JP2023534196A - インテグリン関連疾患の治療のためのアゼチジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、αｖβ６インテグリンアンタゴニストとして作用することができる化学式（Ｉ）の新規化合物又はその薬学的に許容される塩、疾患の治療におけるその使用、該化合物の製造方法、及びそのような目的のための該化合物を含む組成物に関する：TIFF2023534196000167.tif57170［式中、Ｒ１は、Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－ＳＯ２Ｒ１ａから選択され、Ｒ１ａは、各々独立して、各々が置換されていてもよいアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、又は置換されていてもよいアルコキシルから選択され、Ｒ２ａは、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、又は置換されていてもよいアルコキシルから選択され、Ｒ３は、水素、置換されていてもよいアルキル、又は置換されていてもよいアルコキシルから選択され、Ｒ４は、ヒドロキシルであり、Ａｒ１は、置換されていてもよいヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールであり、Ｌは、リンカーである］。

Description

本発明は、αｖβ６インテグリンアンタゴニストとして作用することができる新規化合物、疾患の治療におけるその使用、その製造方法、及びそのような目的のための該化合物を含む組成物に関する。
インテグリンは、α及びβサブ単位から形成されるヘテロ二量体糖タンパク質複合体群で構成される細胞接着受容体である。それらはシグナル伝達経路における役割を有する。インテグリンはしばしば、細胞相互作用を制御し、ビトロネクチン及びラミニンなどの様々なリガンドと協調するために、他の受容体と連携して機能する。
インテグリン受容体は、様々な異なる疾患の病因における役割を果たすことが既知である。特に興味深いのは、ＲＧＤ－インテグリン（配列内にアルギニン－グリシン－アスパラギン酸モチーフを含む）である。例えば、αｖβ３は、その異常な発現が血管新生、がん、及びインビボでの骨吸収の阻害などの疾患に関連しているため、重要な創薬標的として既知である。
Ｄ．Ｂ．Ｗｈｉｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４，４４１１－４４１５は、骨粗鬆症の治療に有効であると考えられている有効なαｖβ３受容体アンタゴニストである化合物を記載している。同様に、米国特許出願公開第２０１８／０００８５８３号は、αｖβ３及びαｖβ５インテグリン受容体に結合する結果として様々ながんを治療するのに有効であると考えられる様々な化合物を開示している。国際公開第２０１８／０８９３５５号は、任意のαｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、及びαｖβ８インテグリンのアンタゴニストであることが疑われる、非常に様々な疾患の治療に使用される様々なアゼチジン含有化合物を同定している。さらに、国際公開第２０１５／０４８８１９号は、αｖβ１への結合に有効な様々な化合物を開示しており、これらは様々な形態の線維症の治療に有効であると考えられ得る。しかしながら、異なる受容体に対する化合物の結合親和性は、化合物間で大きく変動し得る。さらに、ある受容体に結合するのに有効な化合物が必ずしも別の結合に有効であるとは限らない。
疾患の治療を向上させる目的のために、これらのインテグリンを標的とする試みが過去になされてきた。例えば、国際公開第２０１６／０４６２３０号は、これらのタンパク質を標的とするのに好適な様々な化合物を開示している。国際公開第２０１６／０４６２４号、国際公開第２０１４／１５４７２５号、及び国際公開第２０１６／０４６２２５号も同様の結果を示している。
しかしながら、そのような努力にもかかわらず、様々なインテグリン調節疾患に対する有効な治療を提供し、及び／又は様々な既知の状態の治療において改善された効力を提供することができる、新規代替化合物に対する必要性が未だ存在する。
本発明では、この問題を克服するか又は少なくとも改善することが意図される。
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）による化合物が提供される：
Figure 2023534196000002
 ［式中、Ｒ１は、Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ －Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－ＳＯ２Ｒ１ａから選択され、Ｒ１ａは、各々独立して、各々が置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアルコキシ、アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、又は置換されていてもよいアルキルから選択され、Ｒ２ａは、各々独立して、水素又は置換されていてもよいアルキルから選択され、Ｒ３は、水素又は置換されていてもよいアルキルから選択され、Ｒ４は、ヒドロキシルであり、Ａｒ１は、置換されていてもよいヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールであり、Ｌは、リンカーである］。該化合物の薬学的に許容される塩も企図される。
本発明者らにより、式（Ｉ）の化合物がαｖβ６受容体への結合に特に有効であることが発見された。理論に拘束されるものではないが、四員環構造の剛性がこれらの化合物の観察された効力に重要な役割を果たしているという仮説が立てられている。
「アルキル」という用語は、当該技術分野における通常の意味を有することが意図される。特に、アルキル基は、任意選択により置換されており、Ｃ１～Ｃ１２アルキル基であってもよく、ここで、水素の１つ以上が、フッ素又は塩素（しばしばフッ素）などのハロゲンで置き換えられ、例えば、－ＣＨＦ２などのモノ又はジハロアルキルを形成してもよい。典型的には、アルキル基は、Ｃ１～Ｃ１０、より典型的にはＣ１～Ｃ８、さらにより典型的にはＣ１～Ｃ７、より典型的にはＣ１～Ｃ６、通常はＣ１～Ｃ４の範囲の長さを有する。アルキル基は、環状、分枝状、又は直鎖状であってもよく（しかしながら、しばしば直鎖状である）、メチル、エチル、及びプロピルからしばしば選択される。同様に、「アルコキシ」という用語は、当該技術分野における通常の意味を有することが意図される。すなわち、酸素原子を介して結合された上記のアルキル基である。「アルキルアルコキシ」という用語は、アルコキシ基（上で定義した通りである）に結合したアルキル基（上で定義した通りである）を指すことが意図される。アルコキシは、アルキル炭素のいずれかに結合されていてもよいが、通常は末端炭素において結合される。アルキルアルコキシに存在するアルキル基は、典型的にはＣ１～Ｃ１０の範囲の長さであり、より典型的にはＣ１～Ｃ８の範囲の長さであり、より典型的にはＣ１～Ｃ４の範囲の長さであり、最も一般的にはＣ１又はＣ２のいずれかの長さである。
「アルケニル」という用語は、当該技術分野における通常の意味を有することが意図される。特に、アルケニル基は、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含む上記で定義されたアルキル基であってもよい。典型的には、アルケニル基は、１つの二重結合を含む。アルケニル基は、２つ又は３つの二重結合を含む場合がある。
「アルキニル」という用語は、当該技術分野における通常の意味を有することが意図される。特に、アルキニル基は、１つ以上の炭素－炭素三重結合を含む上記で定義されたアルキル基であってもよい。典型的には、アルキニル基は１つの三重結合を含む。アルキニル基は、２つ又は３つの三重結合を含む場合がある。
「アリール」という用語は、当該技術分野における通常の意味を有することが意図される。典型的には、環構造は完全に芳香族である。この用語はまた、２つ以上の環を含む縮合環構造を包含することが意図される。これには、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つの環を含む縮合環が含まれてもよい。縮合アリール環構造は、少なくとも１つの芳香族環又は部分芳香族環と組み合わせて非芳香族環を含んでもよい。環は、３員環から８員環まで選択されてもよい。しばしば、環は、４員環、５員環、６員環、及び７員環から選択される。さらにより典型的には、環は、５員環又は６員環である。典型的には、アリール基は、少なくとも１つの６員環を含む。上述のように、アリール基は、１つ以上の任意の置換基を含んでもよい。１つ以上の水素原子の置換として含まれる典型的な置換基には、ハロゲン（塩素及びフッ素など、通常はフッ素）、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、カルボン酸、アミン、アミド、シアノ、スルホニル基（例えば、ＳＯ２Ｍｅ）、又はそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。置換基の数に特に制限はないが、典型的には環あたり４個以下の置換基、より典型的には環あたり３個以下の置換基、さらにより典型的には環あたり２個以下の置換基が存在する。典型的には、環あたり１つの置換基のみが存在する。
「ヘテロアリール」という用語は、当該技術分野における通常の意味を有することが意図される。特に、これは、環炭素の１つ以上が典型的には窒素、硫黄、又はそれらの組み合わせから選択されるヘテロ原子によって置き換えられた上記で定義されたアリール基を指す。しばしば、ヘテロ原子は、窒素、酸素、又はそれらの組み合わせから選択され、最も典型的には、ヘテロ原子は、窒素である。典型的には環あたり４個未満のヘテロ原子が用いられ、より典型的には２個以下のヘテロ原子が用いられる。ヘテロアリール置換基の殆どは、２個のヘテロ原子を含む。
「アルキルアリール」という用語は、当該技術分野における通常の意味を有することが意図される。特に、上記で定義されたアリール基に共有結合している上記のアルキル基を指してもよい。アリール基は、アルキル炭素のうちのいずれかに結合されてもよいが、典型的には末端炭素に結合される。同様に、「アルキルヘテロアリール」という用語は、当該技術分野における通常の意味を有することが意図される。特に、上記で定義されたヘテロアリール基に共有結合している上記のアルキル基を指してもよい。ヘテロアリール基は、アルキル炭素のうちのいずれかに結合されてもよいが、典型的には末端炭素に結合される。アルキルアリール又はアルキルヘテロアリールに存在するアルキル基は、典型的にはＣ１～Ｃ１０の範囲の長さであり、より典型的にはＣ１からＣ８の範囲の長さであり、より典型的にはＣ１～Ｃ４の範囲の長さであり、最も一般的にはＣ１又はＣ２のいずれかの長さである。
本明細書における「ハロゲン」への言及は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、及びそれらの組み合わせを包含することが意図され、典型的にはフッ素、塩素、臭素、及びそれらの組み合わせであり、より典型的にはフッ素、塩素、及びそれらの組み合わせであり、最も典型的にはフッ素である。
本明細書で使用する場合、「置換されていてもよい」という用語は、当該技術分野における通常の意味を有することが意図される。すなわち、１つ以上の水素が別の種に置き換えられることである。本明細書で別段で示されない限り、任意の置換基（複数の置換基が存在する場合、同一でも又は異なっていてもよい）には、ハロゲン、例えば、フッ素及び塩素、低級アルキル種、例えば、直鎖状、分枝状、又は環状Ｃ１～Ｃ４アルキル基、低級アルコキシ基、例えば、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基（例えば、－ＯＭｅ）、飽和又は不飽和シクロアルキル、例えば、Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル（しばしば、Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の炭素が酸素又は窒素などヘテロ原子で置換されていてもよい）、又はそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。他の任意の置換基には、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミン、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＲ１３、－ＳＯ２Ｒ１３、－ＯＳＯ２Ｒ１３が含まれ、ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルを表し、該Ｒ１１及びＲ１２基は、同じでも又は異なっていてもよく、かつ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、シアノ、アミノ、＝Ｏ、又はトリフルオロメチルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１３は、置換されていてもよいＣ１～６アルキル、例えば、ハロ又はアミノ置換アルキル、又は置換されていてもよいアリールを表す。
本明細書に記載の「薬学的に許容される塩」は、当業者によく知られているもの、すなわち、患者に安全に投与することができる任意の塩形態である。該塩は、酸性又は塩基性であってもよく、有機又は無機であってもよい。典型的な無機塩には、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどが含まれる。
さらに、本発明は、化合物の１つの特定の形態に限定されない。上記化合物の結晶形態及び非晶質形態の両方を含む、化合物の様々な多形が企図される。さらに、上記化合物を１つ以上の水和水又は他の溶媒と一緒に含む複合体も企図される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、又は－ＳＯ２Ｒ１ａから選択される。Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ又はＳＯ２Ｒ１ａであってもよい。いくつかの場合では、Ｒ１は、－ＳＯ２Ｒ１ａである。Ｒ１ａは、各々が置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアルコキシ、アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいシクロアルケニルなどのアルキル又はアルケニル基である。そのような場合では、Ｒ１ａはしばしば、４～８個の炭素、典型的には５又は７個の炭素、最もしばしば６個の炭素を含む、置換されていてもよいシクロアルキルである。他方では、Ｒ１ａは、４～８個の炭素、典型的には５又は７個の炭素、最もしばしば６個の炭素及び１つ以上の二重結合を含む、置換されていてもよいシクロアルケニルであってもよい。
あるいは、Ｒ１ａは、上記のアリール基又はヘテロアリール基であってもよい。そのような実施形態では、Ｒ１ａは、典型的には環中に５～１０個の原子、より典型的には環中に５個又は６個の原子、最もしばしば環中に６個の原子を含む、少なくとも１つの環構造を典型的に含む。Ｒ１ａは、環中に５個の原子を有するアリール又はヘテロアリール基を含む場合もある。しばしば、Ｒ１ａは、各々が置換されていてもよいピラゾイル、チエニル、フリル、ピリジル、イミダゾリル、フェニル、ナフチル、キノリニル、又はそれらの組み合わせから選択される１つ以上の環を含む。通常、Ｒ１ａは、各々置換されていてもよいフェニル、ピラゾイル、チエニル、又はそれらの組み合わせを含む。しばしば、Ｒ１ａは、各々が置換されていてもよいフェニル、ピラゾイル、又はそれらの組み合わせを含み、通常、Ｒ１ａは、単環を含むが、インダンなどの二環式構造も可能である。しかしながら、単環構造として存在する場合、これは典型的には、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいピリジンである。
同様に、Ｒ１ａはまた、アルキルアルコキシ、アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリール基、より典型的にはアルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであってもよい。
典型的には、環構造あたり３つ未満の置換基が提供される。典型的なアリール置換基は、上記の通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキル（典型的にはメチル又はエチル）、及び少なくとも部分的にフッ素化されたＣ１～Ｃ４アルキル（典型的にはメチル又はＣＦ３）、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル（典型的にはメトキシ）、少なくとも部分的にフッ素化されたＣ１～Ｃ４アルコキシル、－ＯＣＦ３フッ素、塩素、スルホニル（例えば、ＳＯ２Ｍｅ）、アリール、アミド、ニトリル、エーテル、ヘテロアリール、又はそれらの組み合わせなどの置換基で置換されていてもよいフェニルである。しばしば、任意の置換基が存在する場合、４つ以下の置換基が提供され、より典型的には３つ以下、さらにより典型的には２つ以下の置換基が提供され、最も典型的には１つ又は２つの置換基である。
しばしば、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、又は置換されていてもよいアルコキシから選択される。いくつかの場合では、Ｒ２は、水素又は置換されていてもよいアルキルから選択される。Ｒ２が置換されていてもよいアルキル及び／又は置換されていてもよいアルコキシである場合、それは、典型的にはＣ１～Ｃ６アルキル又はアルコキシ基であり、より典型的にはＣ１～Ｃ４アルキル又はアルコキシ基であり、最も典型的にはＣ１～Ｃ３アルキル又はアルコキシ基である。典型的には、Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、又はそれらの組み合わせから選択される。いくつかの場合では、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、又はそれらの組み合わせから選択され、最も典型的には、Ｒ２は、水素、メチル、又はそれらの組み合わせから選択される。さらに、Ｒ２はまた、水素であってもよい。
いくつかの場合では、Ｒ２ａは、各々独立して、水素又は置換されていてもよいアルキルから選択される。Ｒ２ａが置換されていてもよいアルキルである場合、それは、典型的にはＣ１～Ｃ６アルキル又はアルコキシ基、より典型的にはＣ１～Ｃ４アルキル又はアルコキシ基、最も典型的にはＣ１～Ｃ３アルキル又はアルコキシ基である。典型的には、Ｒ２ａは、各々独立して、水素、メチル、エチル、又はそれらの組み合わせから選択される。最も典型的には、Ｒ２ａは、各々独立して、水素、メチル、又はそれらの組み合わせから選択される。さらに、Ｒ２ａは、水素であってもよい。しばしば、少なくとも２つのＲ２ａ基が同一であり、より典型的には少なくとも３つが同一であり、最も典型的には４つすべてのＲ２ａ基がすべて同一である。
しばしば、Ｒ３は、水素、置換されていてもよいアルキル又は置換されていてもよいアルコキシから選択される。いくつかの場合では、Ｒ３は、水素又は置換されていてもよいアルキルから選択される。Ｒ３が置換されていてもよいアルキル及び／又は置換されていてもよいアルコキシである場合、それは、典型的にはＣ１～Ｃ６のアルキル基、より典型的にはＣ１～Ｃ４のアルキル基、最も典型的にはＣ１～Ｃ３のアルキル基である。典型的には、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、又はそれらの組み合わせから選択される。いくつかの場合では、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、又はそれらの組み合わせから選択され、最も典型的には、Ｒ３は、水素、メチル、又はそれらの組み合わせから選択される。さらに、Ｒ３はまた、水素であってもよい。
Ｒ４は、ヒドロキシである。理論に拘束されるものではないが、－ＯＨ基又は脱プロトン化－Ｏ－基は、インテグリンの重要な成分との結合又は協調において重要な役割を果たすと考えられている。したがって、代替の実施形態では、該ヒドロキシ基の水素は、ナトリウム又はカリウムなどの好適な対イオン（すなわち、－Ｏ－Ｎａ＋又はＯ－Ｋ＋）によって置き換えられてもよい。
「リンカー」という用語はまた、当該技術分野における通常の意味を有することが意図される。これは、種Ａｒ１を上記の式（Ｉ）に示される化合物の残り部分に共有結合する基である。該リンカーの長さは固定されたものではなく、当業者が理解するように、基Ａｒ１と分子の残り部分との間の間隔は、リンカーの長さを変えることによって変動することができる。リンカーの長さは、２結合長～２０結合長、より典型的には２～１２結合長、さらにより典型的には３～７結合長で変動する。
しばしば、リンカーは式（ＩＩ）～（ＶＩＩＩ）のいずれかから選択される：
Figure 2023534196000003
 式中、Ｈｅｔは、Ｎ又はＣのいずれかを介して結合したＮ、Ｏ、Ｓ又はＣを含む４、５、６、又は７員飽和ヘテロシクリルであり、典型的には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモモルホリン、ホモピペラジン、アゼパンから選択され、Ｒ２は、上記の通りであり、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、各々独立して、水素又は置換されていてもよいアルキルから選択され、ｌ、ｍ、ｎ、及びｐは、各々独立して、０～１０の範囲の整数である。「＊」及び「＊＊」で示される位置は、それぞれ、式（Ｉ）について上記で描かれたリンカーの左側及び右側を表す。したがって、リンカーは、典型的には、リンカーの左側（＊）が式（Ｉ）におけるＡｒ１（テトラヒドロナフチリジン）に結合するように配向される。式（ＶＩＩＩ）において、「アリール又はヘテロアリール」は、上記で定義した通りであり、置換されていてもよい。
Ｒ２がリンカーの一部である（すなわち、式（ＩＩ）～（ＶＩＩＩ）のいずれかの一部を形成する）場合、典型的には、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、又は置換されていてもよいアルキルから選択される。いくつかの場合では、Ｒ２は、水素又は置換されていてもよいアルキルから選択される。Ｒ２が置換されていてもよいアルキルである場合、それは、典型的にはＣ１～Ｃ６アルキル基であり、より典型的にはＣ１～Ｃ４アルキル基であり、最も典型的にはＣ１～Ｃ３アルキル基である。典型的には、Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、フッ素、メチル、エチル、又はそれらの組み合わせから選択される。いくつかの場合では、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、又はそれらの組み合わせから選択され、最も典型的には、Ｒ２は、水素、メチル、又はそれらの組み合わせから選択される。さらに、Ｒ２はまた、水素であってもよい。典型的には、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、各々独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、又は置換されていてもよいアルコキシから選択される。いくつかの場合では、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、水素又は置換されていてもよいアルキルから各々独立して選択される。アルキル又はアルコキシ基は、典型的にはＣ１～Ｃ６アルキル又はアルコキシ基であり、より典型的にはＣ１～Ｃ４又はアルコキシ基であり、最も典型的にはＣ１～Ｃ３又はアルコキシ基である。典型的には、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、各々独立して、水素、メチル、エチル、又はそれらの組み合わせから選択される。いくつかの場合では、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、各々独立して、水素、メチル、エチル、又はそれらの組み合わせから選択され、最も典型的には、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、各々独立して、水素、メチル、又はそれらの組み合わせから選択される。Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、各々独立して、水素であってもよい。
式（ＶＩＩ）において、Ｒ５及びＲ７は一緒に結合していてもよい。典型的には、Ｒ５及びＲ７が一緒に結合する場合、それらは、置換されていてもよい環構造を形成する。典型的には、これは、４員環、５員環、６員環、７員環、又は８員環を含み、最も一般的には５員環又は６員環である。典型的には、環は、置換されていてもよいシクロアルキル環を形成するが、１つ以上のアルケニル基が環構造内に含まれていてもよい。
「ｌ」及び「ｍ」は、各々独立して、典型的な場合では１～９、より典型的には１～６、さらにより典型的には１～４、さらにより典型的には１～３の範囲の整数である。通常、「ｌ」は１又は２であり、しばしば、「ｌ」は２である。いくつかの場合では、「ｍ」は、１又は２であり、しばしば１である。「ｐ」及び「ｎ」に関して、これらは典型的な場合では１～９、より典型的には２～８、さらにより典型的には３～７、さらにより典型的には４～６の範囲の整数値である。「ｐ」は、４～５の範囲の整数であってもよく、最も典型的には、「ｐ」は５である。しばしば、「ｎ」は、４～５の範囲の整数であり、最も典型的には、「ｎ」は４である。典型的には、「ｑ」は、１又は２であり、しばしば２である。
一実施形態では、リンカーは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、又は（ＶＩＩ）による構造、より典型的には式（ＩＩ）、（Ｖ）、又は（ＶＩＩ）による構造を有する。リンカーは、式（Ｖ）又は（ＶＩＩ）による構造を有してもよい。典型的には、式（ＩＩ）又は（Ｖ）の化合物が用いられる。しかしながら、式（ＶＩ）又は式（ＶＩＩＩ）の化合物も用いることができる。リンカーが式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）のものである場合、Ｎ－Ｒ単位（すなわち、式（ＩＩ）についてはＮ－Ｒ５単位、式（Ｖ）についてはＮ－Ｒ６単位、式（ＶＩ）についてはＮ－Ｒ５単位、及び式（ＶＩＩ）についてはＮ－Ｒ５及びＮ－Ｒ７単位のいずれか又は両方）は、しばしば、以下の構造である。
Figure 2023534196000004
 上述したが、しばしば、Ｒ６は、水素又はアルキルであり、しばしば、アルキルは、メチル、エチル、又はプロピルである。
Ａｒ１は、置換されていてもよい単一のヘテロアリール環構造を含んでもよいが、Ａｒ１はまた、少なくとも１つの置換されていてもよいヘテロアリール（上記の通り）を含む縮合環構造であってもよい。典型的には、Ａｒ１は、少なくとも１つの部分的又は完全な芳香族環構造を含む。Ａｒ１は、典型的には、２つの環構造を含む。しばしば、環構造は、５員環又は６員環であり、より典型的には、両方とも６員環である。さらに、Ａｒ１は、典型的には、１つの芳香族環及び１つの非芳香族環を含む。典型的には、芳香族環は、置換されていてもよい複素環式種であり、通常、置換されていてもよいピリジンであり、非芳香族環は、通常、窒素、酸素、硫黄、及びそれらの組み合わせから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでもよい非芳香族ヘテロシクリルである。非芳香族環は、各々が置換されていてもよいピペリジン、ピペラジン、チアン、ジチアン、テトラヒドロピラニル、ジオキサン、モルホリン、又はチオモルホリンから選択されてもよい。典型的には、非芳香族基は、置換されていてもよいピペリジンである。Ａｒ１の置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール種は、典型的には、各々が置換されていてもよいピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、フラン、チオフェン、又はそれらの組み合わせから選択されてもよい。典型的には、Ａｒ１のヘテロアリール種は、ピリジン、ピリミジン、及びピラジンから選択される。最も典型的には、Ａｒ１の置換されていてもよいヘテロアリール種は、ピリジンである。
典型的には、Ａｒ１は、二座配位子として機能することができる。理論に拘束されるものではないが、本発明者らは、Ａｒ１基中の２つのドナー原子の存在が、インテグリンへの効果的な結合をもたらすのに有用であると考えている。したがって、Ａｒ１は、典型的には、少なくとも２つのドナー原子を含み、理想的には、該ドナー原子は、互いに少なくとも２結合長以内にある。通常、Ａｒ１は、各々がドナー原子、典型的には窒素を含む、２つの環構造から構成される。該環は、一緒に融合されてもよく、該環に結合又は融合された追加の環を含んでもよい。好適なＡｒ１基のいくつかの例は、国際公開第２０１８／０８９３５３号、第３頁及び５頁に、その中で「Ｒ１」と標識付けされた「アルギニン模倣部分」に関して示されている。
例えば、Ａｒ１は、以下に示す式（ＩＸａ）～（ＩＸｉ）による構造を有してもよい：
Figure 2023534196000005
 式中、
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、ドナー原子、典型的には窒素であり、
＊は、Ａｒ１と上記のリンカーとの間の可能な結合点を表し、
環Ａ～Ｄは、各々独立して、芳香族ヘテロシクリル又は非芳香族ヘテロシクリルであり、ただし、少なくとも１つの環が芳香族であり、
Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキルアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルアリール、若しくは置換されていてもよいアルキルヘテロアリール、又はそれらの組み合わせから選択される。しばしば、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、及び置換されていてもよいアルコキシから選択され、しばしば、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素又はハロゲンである。各基は、＊位置においてリンカー部分への単一の結合点を含む。
典型的には式（ＩＸａ）～（ＩＸｄ）の化合物、より典型的には式（ＩＸａ）の化合物が用いられる。
しばしば、Ａｒ１は、式（Ｘａ）～（Ｘｒ）による基のうちの１つから選択される：
Figure 2023534196000006
 式中、
Ｒ８は、水素又は置換されていてもよいアルキルから選択され、しばしば、水素であり、
Ｒ９及びＲ１０は、上記の通りである。
Ａｒ１は、しばしば、式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、又は（ＸＩｃ）による基であり、しばしば、式（ＸＩａ）である：
Figure 2023534196000007
 式中、
Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、上記の通りであり、
＊は、リンカーへの結合点を表す。
Ｒ８が置換されていてもよいアルキルである場合、アルキルは、典型的にはＣ１～Ｃ６アルキル基、より典型的にはＣ１～Ｃ４アルキル基、最も典型的にはＣ１～Ｃ３アルキル基である。典型的には、Ｒ８は、水素、メチル、エチル、又はそれらの組み合わせから選択される。いくつかの場合では、Ｒ８は、水素、メチル、エチル、又はそれらの組み合わせから選択され、最も典型的には、Ｒ８は、水素、メチル、又はそれらの組み合わせから選択される。さらに、Ｒ８はまた、水素であってもよい。
Ｒ９及びＲ１０に関して、各々は典型的には、独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、又はそれらの組み合わせから選択される。よりしばしば、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、又はそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素である。
化合物は、鏡像異性的に純粋な形式で、又はラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物として提供することができる。典型的には、化合物は光学的に純粋であるが、いくつかの状況では、ラセミ混合物が使用される。「鏡像異性的に純粋な」という用語は、当業者が理解するように、文字通り解釈されることを意図していない。光学的に純粋な化合物が提供される場合、典型的には提供される他の鏡像異性体、ジアステレオマー、又は他の異性体の１０％未満、より典型的には５％未満、さらにより１％未満が存在する。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、－ＳＯ２Ｒ１ａであってもよく、ここで、Ｒ１ａは、各々独立して、各々が置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリールから選択され、Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、又は置換されていてもよいアルコキシルから選択され、Ｒ２ａは、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、又は置換されていてもよいアルコキシルから選択され、Ｒ３は、水素、置換されていてもよいアルキル、又は置換されていてもよいアルコキシルから選択され、Ｒ４は、ヒドロキシルであり、Ａｒ１は、（ＸＩａ）であり、
Figure 2023534196000008
 式中、Ｒ８は、水素又は置換されていてもよいアルキルから選択され、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキルアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルアリール、若しくは置換されていてもよいアルキルヘテロアリール、又はそれらの組み合わせから選択され、Ｌは、式（ＩＩ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）のいずれかから選択されるリンカーであり、
Figure 2023534196000009
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）による構造を有する：
Figure 2023534196000010
 式中、Ｒ１は、上記の通りである。
この実施形態の化合物は、１つのキラル中心を有する（上記の式Ｉａにおいて＊として印が付けられている）。このキラル中心は、Ｒ又はＳのいずれかであってもよく、典型的にはＳである。
疑義を避けるために、本発明はまた、本発明の化合物の誘導体及び／又は本発明の化合物のプロドラッグを包含する。
本発明の第２の態様では、本発明の第１の態様による化合物を含む組成物が提供される。当業者が理解するように、化合物を含む組成物又は製剤の物理的性質を改変するために、様々な賦形剤及び他の成分が本発明の第１の態様による化合物に添加されてもよい。これは、化合物の安定性（インビトロ及び／又はインビボでの両方）を改善するため、化合物の溶解度を高めるため、又は身体の特定の部分への化合物の送達を改善するためなどの様々な理由で行うことができる。本発明の組成物に導入してもよい典型的な添加剤には、溶媒、界面活性剤、増量剤、緩衝剤、風味剤、薬学的に許容される担体、希釈剤又は充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、及び保存剤が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、広範囲の状態を治療するために使用することができ、そのうちのいくつかは、別の経路よりもある経路を介した投与により好適である。したがって、本発明で用いられる組成物又は製剤の種類は特に限定されないが、組成物は、経口、吸入、注射、経皮送達、局所、舌下、眼、直腸、膣、又は非経口投与経路に適合することが典型的な場合である。これらの方法のうち、経口投与及び吸入が最も好ましい。特に、肺の疾患が治療を必要とする場合、吸入製剤を用いることがしばしば望ましい。いくつかの場合では、複数の経路の組み合わせを用いてもよい。本発明の化合物は、経口投与に特に好適であることが見出されている。
化合物は、典型的には、組成物中に治療有効量で提供される。「治療有効量」は、一般に、疾患の検出可能な軽減をもたらすのに十分な濃度であり、すなわち、疾患の症状及び／又は疾患自体の少なくともいくらかの緩和をもたらすことが当業者には理解されるであろう。典型的には、患者に有害な影響を与える用量はそれから除外される。
化合物は、様々な投与量で組成物中に存在してもよい。さらに、当業者のように、異なる疾患、異なる患者を治療するために、かつ、異なる投与レジメンの下で、異なる投与量がしばしば必要とされる。しばしば、投与量は１日量である。しかしながら、典型的には、化合物は、０．０１～３０００ｍｇの範囲（又はその薬学的な塩）、より典型的には１００～２０００ｍｇの範囲の量で存在する。本明細書で提供される投与量は、経口投与に関する。化合物は、典型的には少なくとも８０％、より典型的には少なくとも９０％、さらにより典型的には少なくとも９５％の純度で提供される。
組成物がどのように製剤化されるかについて特に制限はなく、組成物は、固体、例えば、当業者によく知られているような散剤、錠剤、又はカプセル剤として製剤化されてもよい。あるいは、送達方法に応じて、例えば眼への送達又は局所適用のために、液体製剤を用いてもよい。
本発明の組成物はまた、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、他の抗線維症薬又は抗がん薬とともに提供されてもよい。
本発明の第３の態様では、治療に使用するため、特に、インテグリン関連疾患の治療に使用するための、本発明の第１の態様による化合物又は本発明の第２の態様による組成物も提供される。上記で説明したように、化合物とインテグリンとの結合及び相互作用は、多くの生物学的機能の調節において重要であると考えられている。さらに、多くの状況でこれらのインテグリンを妨げ、又はそれに影響を与えることは、様々な障害に対する価値のある治療を提供することができる。本願の場合、本発明の第１の態様の化合物は、いくつかのインテグリンへの結合に有効である。特に、化合物は、典型的には、少なくともαｖβ６インテグリンとの結合に有効であり、具体的にはαｖβ６インテグリンアンタゴニストとして有効である。化合物はまた、αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、及びαｖβ８のうちの１つ以上などの他のインテグリンとの結合に有効であり得る。
化合物が治療での使用に好適である疾患は特に限定されず、がん、虚血性疾患、線維症、骨粗鬆症、及び再狭窄のうちのいずれかから選択されてもよい。本発明の化合物が治療に特に有効である疾患には、がん及び線維症が含まれる。本発明の化合物を使用して治療することができるがん又は線維症の種類に特に制限はない。線維症は、一般に、身体の過剰な結合組織の形成に起因する疾患を包含する。本発明の化合物及び組成物が治療に特に有効である線維疾患の例には、肺線維症（例えば、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、非特異的間質性肺炎、進行性塊状線維症、及びＡＲＤＳ関連線維症など）、腎線維症（例えば、糖尿病性腎症、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、薬物又は高血圧誘発性腎症、巣状分節性糸球体硬化症など）、肝線維症（例えば、ウイルス誘発性線維症、自己免疫性肝炎、肝硬変、アルコール性肝臓疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、先天性肝線維症、硬化性胆管炎など）、皮膚線維症（肥厚性瘢痕、強皮症、ケロイド、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、デュピュイトラン拘縮、エーラス・ダンロス症候群、ペロニー病、栄養障害性表皮水疱症、口腔粘膜下線維症など）、眼線維症（加齢性黄斑変性、糖尿病黄斑浮腫、乾燥、緑内障）、心臓線維症（先天性心不全、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心内膜心筋線維症、肥大型心筋症）、クローン病、骨髄線維症、子宮平滑筋腫、又はそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。特に、本発明の化合物は、特発性肺線維症を治療するためのものである。
がんに関して、本発明の化合物が治療に有効であり得るがんの種類に特に制限はない。典型的には、がんは、皮膚、肺、肝臓、乳房、結腸、子宮頸部、膵臓、又は卵巣のがんである。
本明細書では疾患の「治療」に言及しているが、本発明は、該疾患及び障害に対する予防的適用も包含する。
本発明の第４の態様では、本発明の第１の態様による化合物を製造する方法であって、
ｉ）式（ＸＩＩ）の第１の化合物：
Figure 2023534196000011
 を式（ＸＩＩＩ）による第２の化合物：
Figure 2023534196000012
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ここで、Ｒ４は、エステルなどの保護されたカルボン酸であり、Ｌ及びＡｒ１は、本発明の第１の態様に従って上述した通りである）と反応させることを含む、方法が提供される。Ｌが構造（ＩＩ）で示される合成経路の一例を以下に示す。この経路における変形は本明細書の他の例及び特許請求の範囲に適用可能であることを当業者は理解する。
中間体Ｂは、メタノールなどの好適なアルコール溶媒又はテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒と水との混合物中、室温で、中間体Ａを水性塩基、例えば、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムと反応させることによって調製することができる。
中間体Ｄは、Ｔ３Ｐ又はＨＡＴＵ又はＥＤＣ・ＨＣｌなどの好適なカップリング剤の存在下、ＮＭＭ又はＮＥＭなどの好適な塩基の存在下、ＴＨＦ、アセトニトリル、又はＤＭＦなどの好適な溶媒中、室温で、中間体Ｂを市販の中間体Ｃと反応させることによって調製することができる。
中間体Ｅは、１０％の比の活性炭上のＰｄなどの水素化触媒の存在下、１５～４５ｐｓｉの圧力の水素の存在下、好適な溶媒中で、中間体Ｄを反応させることによって調製することができる。あるいは、中間体Ｅは、ギ酸アンモニウムなどの水素移動試薬及び１０％の比の活性炭上のＰｄなどの触媒の存在下、エタノールなどのアルコール溶媒中、６０℃～８０℃などの好適な温度で、中間体Ｄを反応させることによって調製することができる。
中間体Ｇは、水酸化ナトリウム水溶液などの好適な塩基の存在下、エーテルの混合物中、０℃～２０℃の温度で、市販の中間体Ｆ及び塩化スルホニルなどの好適な試薬から調製することができる。
中間体Ｈは、Ｔ３Ｐ又はＨＡＴＵ又はＥＤＣ・ＨＣｌなどの好適なカップリング剤の存在下、ＮＭＭ又はＮＥＭなどの好適な塩基の存在下、好適な溶媒中、０～２０℃の温度で、中間体Ｅ及びＧを反応させることによって調製することができる。
中間体Ｉは、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、０℃～２０℃の温度で、中間体Ｈをトリフルオロ酢酸などの試薬と反応させることによって調製することができる。
式Ｊで示されるような化合物は、水酸化ナトリウム水溶液などの好適な塩基の存在下、エタノールなどの好適なアルコール溶媒中、０℃～２０℃の間の温度で、中間体Ｉを反応させることによって調製することができる。
しばしば、リンカーは、典型的には、本発明の第１の態様に関して上述した通りである。
当業者が理解するように、本発明の第４の態様において上述した中間体化合物への多くの異なる合成経路が存在する。さらに、上記の工程を実施するために用いることができる様々な反応条件がある。本発明の第４の態様の方法の工程は、必ずしも連続する順序で行う必要はなく、方法は、合成プロセスのいずれか又はすべての工程で１つ以上の精製段階を含んでもよい。当業者は、本発明の中間体及び化合物を単離するために必要な濾過技術を理解するであろう。
本発明のなおさらなる態様では、本発明の第３の態様による上記のインテグリン関連疾患を治療する方法であって、本発明の第１の態様による化合物又は本発明の第２の態様による組成物を患者に投与する工程を含む、方法が提供される。
より容易に理解することができるように、図面及び以下の例示的な実施例に関して本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
図１は、実施例４のラセミ生成物の超臨界流体クロマトグラフィーを使用したキラル分析である。 図２は、実施例６のキラル濃縮生成物の超臨界流体クロマトグラフィーを使用したキラル分析である。 図３は、超臨界流体クロマトグラフィーを使用して得られた実施例６の一部の第１のピーク（ピーク１、１４０．３ｍｇ）のキラル分析である。 図４は、超臨界流体クロマトグラフィーを使用して得られた実施例６の一部の第２のピーク（ピーク２、３２．６ｍｇ）のキラル分析である。 図５は、中間体７３の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）である。 図６は、実施例２４の１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）である。 図７は、実施例２５の１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）である。 図８は、実施例２６の１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）である。 図９は、実施例２８の１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）である。 図１０は、実施例３１の１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）である。 図１１は、実施例３２の１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）である。 図１２は、中間体７７の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）である。 図１３は、実施例３６の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）である。 図１４は、中間体８１の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）である。 図１５は、実施例３７の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）である。 図１６は、実施例３８の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）である。 図１７は、中間体８３の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）である。 図１８は、実施例３９の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）である。 図１９は、実施例４０の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）である。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩ＋（６００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ－５００（５００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ－４００（４００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ－４００（４００ＭＨｚ）、又はＢｒｕｋｅｒＤＰＸ－３００（３００ＭＨｚ）分光計で、希釈溶液として周囲温度で記録された。化学シフトは、ｐｐｍ（１００万分の１）で表され、多重度は、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｄｔ（ダブルトリプレット）、ｔ（トリプレット）、ｔｄ（トリプルダブレット）、ｔｄｄ（トリプルダブルダブレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎ（クインテット）、及びｍ（マルチプレット）によって表される。いくつかのスペクトルでは、少量の不純物又は残留溶媒のピークが明確であり、生成物に起因するピークのみが報告される。多くのスペクトルでは、交換可能なプロトン（例えば、ＮＨ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ）は観察されない。
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）技術、正イオンモード及び負イオンモードで操作するエレクトロスプレーイオン化を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ ＭｉｃｒｏＴＯＦシステムで記録された。
化合物を液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）によって通常行うようにして分析した。典型的な条件は以下の通りである。
ＬＣ条件：
ＵＰＬＣ分析は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ ｉ．ｄ．１．７μｍパッキング直径）上で４０℃で行った。使用した溶媒は以下通りである：
Ａ＝アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した水中の１０ｍＭ重炭酸アンモニウム；
Ｂ＝アセトニトリル。
使用した勾配は以下の通りである。
Figure 2023534196000014
ＭＳ条件
ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ
イオン化モード：交互スキャン正及び負エレクトロスプレー
スキャン範囲：１００～１０００ＡＭＵ
スキャン時間：０．２７秒
スキャン間遅延：０．１０秒
精製条件
逆相分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ、１０％炭酸アンモニウム水溶液中の０～１００％ＭｅＣＮ）によって、実施例３６を精製した。
質量指向自動分取逆相ＨＰＬＣ（ＭＤＡＰ）を、以下の条件下で以下の実施例に使用した。
実施例２３～３２について：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ ５μｍカラム、炭酸アンモニウム改変剤を含むアセトニトリル水を使用、又はＸｔｅｒｒａ ＲＰ１８分取カラムを使用し、炭酸アンモニウムで改変したＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（１５～５５％）で２０分間溶出することによる
実施例３３について：Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８分取カラム、炭酸アンモニウムで改変したＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（２５～５５％）で３０分間溶出する
実施例３４及び３５について：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８カラム、炭酸アンモニウムで改変したＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（２５～５５％）で３０分間溶出する
実施例３７～４０について：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ ５μｍカラム、炭酸アンモニウム改変剤を含むアセトニトリル水を使用。
他の化合物は、以下の段落に記載されるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
フラッシュクロマトグラフィーは、Ｐｕｒｉｆｌａｓｈシリカカラム及びアミノプロピルシリカカラムで行った。石油エーテルは、軽油（沸点４０～６０℃）を指す。
いくつかの実施例の単離は、Ｗａｔｅｒｓ Ｏａｓｉｓ ＨＬＢを使用し、溶出液として水：メタノールの混合物を使用して行った。
試薬は、標準的な商業供給業者（例えば、Ｆｌｕｋａ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ）から入手し、別段で示さない限り精製せずに使用した。
略語
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＥｔＯＨ エタノール
ＭｅＯＨ メタノール
ＥＤＣ・ＨＣｌ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＮＭＭ ４－メチルモルホリン
ＮＥＭ ４－エチルモルホリン
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＨＡＴＵ （１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
経路１
実施例１：３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）－２－（１－（４－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）プロパン酸
（ａ）中間体１：５－（１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタン酸
Figure 2023534196000016
 ５－（１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタン酸エチル（５ｇ、２０．４７ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ：６７８９８６－１５－７ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４，１０４９－１０５２）をＴＨＦ（１００ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（１ｇ、４１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を食塩水（６０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩酸（１５ｍＬ）を滴加してｐＨ＝４にした。沈殿した固体を濾過によって回収し、真空デシケーター中で３６時間乾燥させて、中間体１（２．９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１（ｂｒ，１Ｈ）、９．０７（ｄｄ，１Ｈ）、８．４２（ｄｄ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，２Ｈ）、２．２７（ｔ，２Ｈ）、１．７９（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．５７（ｑｕｉｎ，２Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ２＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２３１．１１３４、実測値２３１．１１５１。
（ｂ）中間体２：３－（５－（１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）－２－（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）プロパン酸エチル
Figure 2023534196000017
 中間体１（０．５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した。３－アミノ－２－（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）プロパン酸エチル塩酸塩（０．５８０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ：１７９２３７－７０－８、国際公開第９６１００２２号）、ＨＯＢｔ（０．２９０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．５７２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．７２ｍＬ、６．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２２時間撹拌した。溶媒を除去して橙色の油状物を得て、これをジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、橙色の油状物を得た。これを、溶出液としてＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（０～１０％）を使用する４０ｇのシリカカラムで精製して、透明／緑色の油状物を得た。ＬＣＭＳにより、副題化合物及び不純物の微量ピークが示された。油状物をジクロロメタンに溶解し、アミノプロピル２８ｇカラムに充填し、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（１２：１）で溶出して、透明な油状物（３３５ｍｇ）を得た。ＥｔＯＨ（３×２００ｍＬ）でさらに溶出して、中間体２を透明な油状物として得た（合わせた収量、０．６３２ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ９．０７（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，５Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．５０－４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｑ，２Ｈ）、３．８１（ｂｒ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，２Ｈ）、２．３４（ｔ，２Ｈ）、１．９５（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．７４（ｑ，２Ｈ）、１．２３（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ５＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７９．２２９４、実測値４７９．２０７６。
（ｃ）中間体３：２－アミノ－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 2023534196000018
 中間体２（６３２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を減圧下で脱気し、窒素下に置いた。反応混合物を減圧下で脱気し、水素バルーン下に置いた。反応混合物を室温で５８時間撹拌し、濾過した。濾液を回収し、溶媒を除去して、中間体３を透明な緑色の油状物（３５０ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ）、６．１７（ｂｒ，１Ｈ）、４．２９（ｑ，２Ｈ）、３．７１－３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｄｄ，１Ｈ）、３．４３（ｔ，２Ｈ）、３．３８－３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ）、２．２６（ｔ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，２Ｈ）、１．１９（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．７４－１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．２８（ｔ，３Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２８Ｎ４Ｏ３＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３４９．２２４０、実測値３４９．２２３７。
（ｄ）中間体４：１－（４－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸
Figure 2023534196000019
 ３－アゼチジンカルボン酸（１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）をエーテル：水（１：１、４０ｍＬ）に溶解した。４－トルエンスルホニルクロリド（１．８８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（７９．９ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、２４時間激しく撹拌した。エーテル：水（１：１、２０ｍＬ）を添加し、水層を２Ｍ塩酸でｐＨ＝２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、溶媒を除去して、中間体４を無色固体（１．５ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．７（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｄ，２Ｈ）、４．０（ｍ，４Ｈ）、３．３（ｔｔ，１Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ４Ｓ＋ＮａについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値２７８．０４６３、実測値２７８．０４４８。
（ｅ）中間体５：３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）－２－（１－（４－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）プロパン酸エチル
Figure 2023534196000020
 中間体３（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）に溶解した。ＤＭＡＰ（１０４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、中間体４（２１９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、及びＮＥＭ（０．２９ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、溶媒を除去して黄色の油状物を得て、これをジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、乾燥させ、溶媒を除去して黄色の油状物を得た。これを、１２ｇのシリカカラムを使用し、溶出液としてＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（０～８％）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体５を無色の固体（１７０ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；酢酸－ｄ４）δ７．７４（ｄ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、４．６６（ｄｄ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，４Ｈ）、３．６６（ｄｄ，１Ｈ）、３．５８（ｄｄ，１Ｈ）、３．４９（ｔ，２Ｈ）、３．３３（ｑｕｉｎ，１Ｈ）、２．７７（ｔ，２Ｈ）、２．７２（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．２８（ｔ，２Ｈ）、１．９１（ｂｒ，２Ｈ）、１．６５（ｂｒ，４Ｈ）、１．２２（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３９Ｎ５Ｏ６Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５８６．２６９９、実測値５８６．２６９３。
（ｆ）実施例１：３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）－２－（１－（４－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）プロパン酸
Figure 2023534196000021
 中間体５（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ（０．４ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間撹拌した。溶媒を除去して、クリーム色の固体を得た。これを水５ｍＬに溶解し、１２ｇのＯａｓｉｓカートリッジに充填し、水：ＭｅＯＨ（０～５０％）で溶出して、３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）－２－（１－（４－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）プロパン酸を無色固体（１０２ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ７．６５（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，１Ｈ）、４．１９（ｄｄ，１Ｈ）、３．８０－３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｄｄ，１Ｈ）、３．３８－３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｔ，２Ｈ）、２．４５（ｔ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｔ，２Ｈ）、１．８１（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．５６－１．５０（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ６Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５５８．２３８６、実測値５５８．２３７６。
実施例２：２－（１－（４－フルオロベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
（ａ）中間体６：１－（４－フルオロベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸
Figure 2023534196000022
 ４－フルオロベンゼンスルホニルクロリドを使用して中間体４の方法によって調製して、中間体６を無色固体（９７０ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．９（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、４．１（ｔ，４Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１０ＦＮＯ４Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２６０．０３９３、実測値２６０．０３９１。
（ｂ）中間体７：２－（１－（４－フルオロベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 2023534196000023
 中間体６（３７２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び中間体３（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を使用して中間体５の方法によって調製して、中間体７を無色のガム状物（１４０ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，１Ｈ）、４．５４（ｄｄｄ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｔ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，２Ｈ）、２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｓ，１Ｈ）、２．０３（ｄ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３６ＦＮ５Ｏ６Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５９０．２４４９、実測値５９０．２４７７。
（ｃ）実施例２：２－（１－（４－フルオロベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 2023534196000024
 中間体７（１４０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を使用して実施例１（ｆ）の方法によって調製して、２－（１－（４－フルオロベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸を無色のガム状物（６０ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄｄ，３Ｈ）、６．４９（ｄ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，４Ｈ）、３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，２Ｈ）、２．２３（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３２ＦＮ５Ｏ６Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５６２．２１３６、実測値５６２．２１５９。
実施例３：３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）－２－（１－（２－メチルベンゼンスルホニルアゼチジン－３－カルボキサミド）プロパン酸
（ａ）中間体８：１－（２－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸
Figure 2023534196000025
 ２－トルエンスルホニルクロリド（０．７２ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）及び３－アゼチジンカルボン酸（５００ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を使用して中間体４の方法によって調製して、中間体８を無色固体（６９５ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄｔ，１Ｈ）、７．５１（ｔｄ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，２Ｈ）、４．２０－４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．４３（ｔｔ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）。
（ｂ）中間体９：３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）－２－（１－（２－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）プロパン酸エチル
Figure 2023534196000026
 中間体８（３６８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び中間体３（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を使用して中間体５の方法によって調製して、中間体９（３３０ｍｇ）を得て、これを次の工程で直接使用した。
（ｃ）実施例３：３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）－２－（１－（２－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）プロパン酸
Figure 2023534196000027
 中間体９（３００ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を使用して実施例１（ｆ）の方法によって調製して、３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）－２－（１－（２－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）プロパン酸（１５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ７．９０（ｄｄ，１Ｈ）、７．５４（ｔｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄｔ，１Ｈ）、７．４３－７．３４（ｍ，２Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、４．３９－４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．１０－３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｄｄｄ，２Ｈ）、３．５７（ｄｄ，２Ｈ）、３．５０－３．３９（ｍ，３Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．７０－２．５９（ｍ，５Ｈ）、２．３１－２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．９８－１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７４－１．５９（ｍ，４Ｈ）。
実施例４：３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）－２－（１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）プロパン酸
（ａ）中間体１０：１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸
Figure 2023534196000028
 ３－トルエンスルホニルクロリド（０．７３ｍＬ，４．９５ｍｍｏｌ）及び３－アゼチジンカルボン酸（５００ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を使用して中間体４の方法によって調製して、中間体１０を薄片状の無色固体（９４０ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．６９－７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４９－７．４６（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｑｕｉｎ，４Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ４Ｓ－ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ－Ｈ］＋計算値２５４．０４８７、実測値２５４．０４８５。
（ｂ）中間体１１：３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）－２－（１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）プロパン酸エチル
Figure 2023534196000029
 中間体１０（３６７．６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び中間体３（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を使用して中間体５の方法によって調製して、中間体１１を無色のクモの巣状の固体（２２０ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，１Ｈ）、７．６２－７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，１Ｈ）、４．２４（ｑ，１Ｈ）、４．０２（ｑ，２Ｈ）、３．８３－３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．２６－３．１８（ｍ，３Ｈ）、２．６０（ｔ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ）、２．０２（ｔ，２Ｈ）、１．７５（ｔ，２Ｈ）、１．５４－１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３９Ｎ５Ｏ６Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５８６．２６９９、実測値５８６．２７０５。
（ｃ）実施例４：３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）－２－（１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）プロパン酸
Figure 2023534196000030
 中間体１１を使用して実施例１（ｆ）の方法によって調製して、３（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）－２－（１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）プロパン酸を透明な無色のガラス状物（９５ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ７．６８－７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．５６－７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，１Ｈ）、３．９７－３．８６（ｍ，４Ｈ）、３．５５－３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｔ，２Ｈ）、３．３０－３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｔ，２Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｔ，２Ｈ）、１．９４（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ６Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５５８．２３８６、実測値５５８．２４０４。
実施例５：２－（１－（３－フルオロベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
（ａ）中間体１２：３－（３－フルオロベンゼンスルホニル）シクロブタン－１－カルボン酸
Figure 2023534196000031
 ３－フルオロベンゼンスルホニルクロリド（９３６ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）及び３－アゼチジンカルボン酸（５００ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を使用して中間体４の方法によって調製して、中間体１２を無色のガラス状物（１．０８ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄｔ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｔｄｄ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，４Ｈ）、３．３４（ｔｔ，１Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１０ＦＮＯ４Ｓ－ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ－Ｈ］－計算値２５８．０２３６、実測値２５８．０２４２。
（ｂ）中間体１３：２－（１－（３－フルオロベンゼンスルホニル）アゼチジン－３カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 2023534196000032
 アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の中間体１２（３７２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び中間体３（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液を３℃に冷却し、プロピルホスホン酸無水物（≧酢酸エチル中５０ｗｔ％、１．２ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ，３．４４ｍｍｏｌ）を滴下による添加によって添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を炭酸水素飽和水溶液（７５ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル及びトリエチルアミン（９８：２～９１：９）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、中間体１３を無色のガム状物（４００ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄｔ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｔｄｄ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，４Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ）、２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｔ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．２３（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３６ＦＮ５Ｏ６Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５９０．２４４９、実測値５９０．２４７５。
（ｃ）実施例５：２－（１－（３－フルオロベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 2023534196000033
 中間体１３を使用して実施例１（ｆ）の方法によって調製して、２－（１－（３－フルオロベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸を無色のガム状物（１８０ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）、７．９３－７．０６（ｍ，５Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、４．４０－４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．０８－３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．７１－３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．３４－３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｔ，２Ｈ）、２．５７（ｔ，２Ｈ）、２．１８（ｈｅｐｔｅｔ，２Ｈ）、１．８９（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．７３－１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．４２－１．１８（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３２ＦＮ５Ｏ６Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５６２．２１３６、実測値５６２．２１６４。
経路２
Figure 2023534196000034
実施例６Ａ：（Ｓ）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）－２－（１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）ペンタン酸
（ａ）中間体１４：（Ｓ）－３－（５－（１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）－２－（２－フェニルアセトアミド）プロパン酸メチル
Figure 2023534196000035
 中間体１（６．８５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（５．６ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（６．７９ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、２－（Ｓ）－［Ｎ－カルボベンジルオキシ］アミノ－３－アミノプロピオン酸メチル塩酸塩（８．６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ：３５７６１－２７－４）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２．２ｍＬ、７１．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液を約２０ｍＬに濃縮し、水（１００ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム（３×１００ｍＬ）、食塩水（１４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これを酢酸エチル：メタノール（２．５％～１０％）を使用するクロマトグラフィーによって精製して、中間体１４（１３．７９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ９．１（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２９－７．２４（ｍ，５Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）。
（ｂ）中間体１５：（Ｓ）－２－アミノ－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸メチル
Figure 2023534196000036
 酢酸エチル（２０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１０％）（４．５ｇ）の懸濁液に、メタノール（１００ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。懸濁液をアルゴンを使用して３回脱気し、水素雰囲気下に置き、１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、中間体１５を淡褐色の油状物として得て、これは放置すると固化した（３．４３ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ７．３１（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）。
（ｃ）中間体１６：（Ｓ）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）－２－（１－（３－メチルベンゼンスルホニルアゼチジン－３－カルボキサミド）ペンタン酸メチル
Figure 2023534196000037
 アセトニトリル（２５ｍＬ）中の中間体１５（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体１０（３３１．８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％、１．２１ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６６ｍＬ，１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を窒素下、室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ、次いで３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、無色の固体を生成した。粗生成物を、メタノール－ジクロロメタン（５：９５）を使用して溶出するシリカ（４０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体１６を無色固体（３４０ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．６８－７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ）、４．５４（ｑ，１Ｈ）、３．９８－３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｄ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，２Ｈ）、３．２０（ｑｕｉｎ，１Ｈ）、２．７４（ｔ，２Ｈ）、２．５７（ｔ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｔ，２Ｈ）、１．９４（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．６９－１．６０（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５Ｏ６Ｓ－ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ－Ｈ］計算値５７０．２３８６、実測値５７０．２３６８。
（ｄ）実施例６Ａ：（Ｓ）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）－２－（１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）ペンタン酸
Figure 2023534196000038
 エタノール（５ｍＬ）中の中間体１６（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた無色の固体を水（２ｍＬ）に溶解し、水－メタノールを使用してＯａｓｉｓカラムから溶出した。選択画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、（Ｓ）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）－２－（１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）ペンタン酸を無色透明ガラス状物（５５ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ７．６８－７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５６－７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，１Ｈ）、３．９７－３．８６（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｄ，２Ｈ）、３．４６（ｔ，２Ｈ）、３．２８（ｑｕｉｎ，１Ｈ）、２．７９（ｔ，２Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．７６－１．６０（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ６Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５５８．２３８６、実測値５５８．２３６８。
実施例４のラセミ生成物を超臨界流体クロマトグラフィーを使用したキラル分析に供し、予想通り２つの成分が示された（図１）。
キラル分析条件：
Ｗａｔｅｒｓ：ＵＰＣ２
カラムの詳細：Ｌｕｘ Ｃ１（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｕｍ）
カラム温度：４０℃
流量：４ｍＬ／分
検出器波長：２１０～４００ｎｍ
注入量：１．０ｕＬ
ＢＰＲ：１２５ＢａｒＧ
イソクラティック条件：４０：６０ ＭｅＯＨ：ＣＯ２
生成物は１００％キラル純粋ではないが、第１の溶出ピークで濃縮されたことを示したのと同じ条件下で、実施例６の生成物をキラル分析に供した（図２を参照のこと）。クロマトグラムにより、第１の溶出ピークが必要なＳ異性体であることが示された。
実施例６の一部（１９８ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィーを使用するキラル精製に供し、２つの生成物を得た。ピーク１ １４０．３ｍｇ（図３）及びピーク２ ３２．６ｍｇ（図４）。
キラル精製条件：
Ｓｅｐｉａｔｅｃ１００分取ＳＦＣ
カラムの詳細：ＬｕｘＣ１（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｕｍ）
カラム温度：４０℃
流量：５０ｍＬ／分
ＢＰＲ：１２５ＢａｒＧ
検出器波長：２１０ｎｍ
注入量：５００ｕＬ（２５ｍｇ）
イソクラティック条件：４０：６０ ＭｅＯＨ：ＣＯ２
ピーク１ 実施例６Ａ：（Ｓ）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）－２－（１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）ペンタン酸－図３を参照のこと。
ピーク２ 実施例６Ｂ：６：（Ｒ）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）－２－（１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）ペンタン酸（下記）－図４を参照のこと。
Figure 2023534196000039
経路３
Figure 2023534196000040
実施例７：３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）－２－（１－（３－（トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）プロパン酸
（ａ）中間体１７：５－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタン酸リチウム
Figure 2023534196000041
 テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の７－（５－メトキシカルボニルペンチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．３３ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３６時間撹拌し、減圧下で濃縮し、トルエン（１０×２５ｍＬ）と共沸させて、中間体１７をクリーム色の泡状物（１１．５ｇ、１１８％－溶媒残渣）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、３．７４（ｔ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、２．２１（ｔ，２Ｈ）、１．９２（ｑ，２Ｈ）、１．８１－１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２５Ｎ２Ｏ４についてのＨＲＭＳ［Ｍ］－計算値３３３．１８２０、実測値３３３．１８０７。
（ｂ）中間体１８：９－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（５－（（２－（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシカルボニルプロピル）アミノ）－５－オキソペンチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2023534196000042
 アセトニトリル（５００ｍＬ）中の中間体１７（９．７７ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノ－２－（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）プロパン酸エチル（８．６７ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．８３ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０％ｗ／ｗ、２０．５ｍＬ、３４．４４ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間にわたって添加した。反応物を室温で２４時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物を４つのバッチに分け、メタノール－酢酸エチル（５：９５）を使用して溶出するシリカカートリッジ（２００ｇ、５０μ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、中間体１８を無色透明の油状物（１０．５ｇ）として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．３７－７．３０（ｍ，６Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、３．７５（ｑ，２Ｈ）、３．６８－３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ）、２．２４（ｔ，２Ｈ）、１．９２（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．８０－１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４２Ｎ４Ｏ７＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５８３．３１３２、実測値５８３．３１５２。
ｂ１）中間体１９：７－（５－（（２－アミノ－３－エトキシカルボニルプロピル）アミノ）－５－オキソペンチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023534196000043
 エタノール（４５０ｍＬ）中の中間体１８（４．５５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ、４５５ｍｇ）を添加し、窒素下に置いた。フラスコを脱気し、水素下に置き、室温で４８時間撹拌した。水素をフラスコから脱気し、空気に置き換え、反応混合物をガラス繊維濾紙で濾過し、固相をエタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、中間体１９を無色透明の油状物（３．１１ｇ）を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、４．１８（ｑ，２Ｈ）、３．７８－３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．６２－３．２８（ｍ，４Ｈ）、２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｔ，２Ｈ）、１．９３（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３６Ｎ４Ｏ５＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４９．２７５８、実測値４４９．２７５７。
（ｃ）中間体２０：１－（３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸
Figure 2023534196000044
 ３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（０．６９ｍＬ，４．３０ｍｍｏｌ）及びアゼチジン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を使用して中間体４の方法によって調製して、中間体２０をフレーク状の白色固体（６５０ｍｇ）として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，１Ｈ）、４．０７（ｄｔ，４Ｈ）、３．３９－３．３３（ｍ，１Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３ＮＯ４Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３１０．０３６１、実測値３１０．０３６６。
（ｄ）中間体２１：７－（５－（（３－エトキシカルボニル－２－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）プロピル）アミノ）－５－オキソペンチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023534196000045
 アセトニトリル（３０ｍＬ）中の中間体１９（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体２０（３６４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９０μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（０．８０ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間にわたって添加した。反応物を窒素下、室温で４８時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物をシリカ（４０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メタノール－ジクロロメタン（５：９５）使用して溶出して、中間体２１を無色の油状物（６８０ｍｇ）として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、４．３３（ｔｄ，１Ｈ）、４．０８－４．００（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｄｔ，４Ｈ）、３．７５－３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．５９－３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．４７－３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｑｕｉｎ，１Ｈ）、２．７４－２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｔｄ，２Ｈ）、１．９１（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．７３－１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．１５（ｔ，３Ｈ）。Ｃ３４Ｈ４４Ｆ３Ｎ５Ｏ８Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値７４０．２９３５、実測値７４０．２９３８。
（ｅ）中間体２２：３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）－２－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）プロパン酸エチル
Figure 2023534196000046
 ジクロロメタン（３ｍＬ）中の中間体２１（５００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌し、トルエン（５ｍＬ）を添加した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、中間体２２を白色固体（３６０ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｔ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｍ，４Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，２Ｈ）、３．２１（ｑｕｉｎ，１Ｈ）、２．７４（ｔ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，２Ｈ）、２．２４（ｔ，２Ｈ）、１．９３（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６４０．２４１１、実測値６４０．２３９４。
（ｆ）実施例７：３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）－２－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）プロパン酸
Figure 2023534196000047
 エタノール（５ｍＬ）中の中間体２２（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２３ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をメタノール－水を使用してＯａｓｉｓカラムから溶出した。十分な純度の選択された画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）－２－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）プロパン酸を白色固体（８０ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ８．１３（ｄ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｔ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，１Ｈ）、４．０１－３．８８（ｍ，４Ｈ）、３．６２－３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．５１－３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｔ，２Ｈ）、３．３３（ｑｕｉｎ，１Ｈ）、２．７４（ｔ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，２Ｈ）、２．２０（ｔ，２Ｈ）、１．８９（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．６９－１．５９（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６１２．２０９８、実測値６１２．２０６６。
実施例８：３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）－２－（１－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）プロパン酸
（ａ）中間体２３ １－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸
Figure 2023534196000048
 ３－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（０．８４ｍＬ，４．９５ｍｍｏｌ）及び３－アゼチジンカルボン酸（５００ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を使用して中間体４の方法によって調製して、中間体２３を無色のガラス状物（５００ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、４．０３（ｄｔ，４Ｈ）、３．３６－３．２９（ｍ，１Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３ＮＯ５Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３２６．０３０５、実測値３２６．０３１０。
（ｂ）中間体２４：７－（５－（（３－エトキシカルボニル－２－（１－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）プロピル）アミノ）－５－オキソペンチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023534196000049
 中間体２３（３４６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び中間体１９（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を使用して中間体２１の方法によって調製して、中間体２４（４８０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、４．３５（ｄｔ，１Ｈ）、４．１３－４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．９７－３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．７７（ｄｔ，２Ｈ）、３．６２－３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．５０－３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｑｕｉｎ，１Ｈ）、２．７９－２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｔｄ，２Ｈ）、１．９４（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．７５（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．６５（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、１．１９（ｔ，３Ｈ）。Ｃ３４Ｈ４４Ｆ３Ｎ５Ｏ９Ｓ－ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ－Ｈ］－計算値７５４．２７３９、実測値７５４．２７３１。
（ｃ）中間体２５：３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）－２－（１－（３－トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）プロパン酸エチル
Figure 2023534196000050
 中間体２４（４５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を使用して中間体２２の方法によって調製して、中間体２５を白色固体（３８０ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，１Ｈ）、４．４９－４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．１９－４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．９７－３．８７（ｍ，４Ｈ）、３．６３－３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，２Ｈ）、３．１９（ｑｕｉｎ，１Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）、２．４９（ｔ，２Ｈ）、２．１９（ｔ，２Ｈ）、１．８９（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．６７－１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．２３（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ７Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６５６．２３６０、実測値６５６．２３５６。
（ｄ）実施例８：３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）－２－（１－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）プロパン酸
Figure 2023534196000051
 中間体２５（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を使用して実施例７（ｆ）の方法によって調製して、３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）－２－（１－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）プロパン酸を白色固体（１００ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．８６－７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，１Ｈ）、４．０７－４．００（ｍ，１Ｈ）、３．８８－３．７３（ｍ，５Ｈ）、３．３４－３．２０（ｍ，３Ｈ）、３．１４（ｑｕｉｎ，１Ｈ）、２．６２（ｔ，２Ｈ）、２．４２（ｔ，２Ｈ）、２．０５－１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．５４－１．４２（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ７Ｓ＋ＮａについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値６５０．１８６７、実測値６５０．１８５０。
実施例９：２－（１－（フェニルスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
（ｂ）中間体２６：１－（フェニルスルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸
Figure 2023534196000052
 ベンゼンスルホニルクロリド（１．２７ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）及び３－アゼチジンカルボン酸（１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を使用して中間体４の方法によって調製して、中間体２６を無色固体（１．９９ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ７．９０－７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７８－７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．７１－７．６６（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，２Ｈ）、３．９３－３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．３２－３．２４（ｍ，１Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ４Ｓ－ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ］－計算値２４０．０３３６、実測値２４０．０３３６。
（ｃ）中間体２７：７－（５－（（３－エトキシカルボニル－２－（１－（フェニルスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）プロピル）アミノ）－５－オキソペンチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023534196000053
 アセトニトリル（１０ｍＬ）中の中間体２６（０．２４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び中間体１９（０．４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．６７ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。最初は溶液は淡い緑色であったが、数分後に溶液は暗褐色になった。溶液を不活性雰囲気下、室温で５時間撹拌した。得られた暗褐色の溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、５×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を褐色の油状物として生成した。得られた油状物を、１００％酢酸エチルを使用して溶出するシリカカートリッジ（２５ｇ、５０μ）上で精製して、中間体２７の淡黄色の油状物（０．４２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．６２（ｔ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、４．３５－４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．１０－３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．９１－３．８４（ｍ，４Ｈ）、３．７８－３．７１（ｔ，２Ｈ）、３．６３－３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｑｕｉｎ，１Ｈ）、２．７６－２．７１（ｍ，４Ｈ）、２．２２（ｔｄ，２Ｈ）、１．９２（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．７８－１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）、１．１７（ｔ，３Ｈ）。Ｃ３３Ｈ４５Ｎ５Ｏ８ＳについてのＨＲＭＳ［Ｍ］＋計算値６７１．２９８９、実測値６７２．３０５８。
（ｄ）中間体２８：エチル－２－（１－（フェニルスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパノエート
Figure 2023534196000054
 中間体２７（０．３８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を使用して中間体２２の方法によって調製して、中間体２８（０．２４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．８８－７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．６９－７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６１－７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ）、４．４９（ｄｔ，１Ｈ）、４．２０－４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．９６－３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．７０－３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．４１－３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．１９－３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ）、２．５１（ｔ，２Ｈ）、２．２２－２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９４－１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７２－１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５Ｏ６Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５７２．２５３７、実測値５７２．２５３６。
（ｅ）実施例９：２－（１－（フェニルスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 2023534196000055
 中間体２８（０．２４ｇ、０．４２モル）を使用して実施例７（ｆ）の方法によって調製して、２－（１－（フェニルスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸を無色固体（０．１５ｇ）として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．６８（ｔ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，１Ｈ）、３．９３－３．７７（ｍ，４Ｈ）、３．５５－３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．４０－３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２４－３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，２Ｈ）、２．２２－２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．６０－１．５９（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ６ＳについてのＨＲＭＳ［Ｍ］＋計算値５４３．２１５２、実測値５４４．２２２６。
実施例１０：２－（１－（３，５－ジクロロベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
（ａ）中間体２９：１－（３，５－ジクロロベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸
Figure 2023534196000056
 ３，５－ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（０．７３ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及び３－アゼチジンカルボン酸（０．３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を使用して中間体４の方法によって調製して、中間体２９を無色固体（０．８９ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ７．８６（ｔ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、３．９５（ｄｄ，２Ｈ）、３．３８－３．３０（ｍ，１Ｈ）。Ｃ１０Ｈ９Ｃｌ２ＮＯ４Ｓ－ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ－Ｈ］＋計算値３０７．９５５７、実測値３０７．９５５６。
（ｂ）中間体３０：７－（５－（（２－（１－（３，５－ジクロロベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－エトキシカルボニルプロピル）アミノ）－５－オキソペンチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023534196000057
 中間体２９（０．３３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び中間体１９（０．４４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を使用して中間体２１の方法によって調製して、中間体３０を透明の油状物（０．５４ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｄ，２Ｈ）、７．５９（ｔ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、４．３４（ｄｔ，１Ｈ）、４．０７－４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．９９－３．８８（ｍ，４Ｈ）、６．７６－３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．６３－３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２０－３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．７６－２．７１（ｍ，４Ｈ）、２．２８－２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．７６－１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）、１．１７（ｔ，３Ｈ）。Ｃ３３Ｈ４３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ８Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値７４０．２２８８、実測値７４０．２２８２。
（ｃ）中間体３１：２－（１－（３，５－ジクロロベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 2023534196000058
 中間体３１（０．５１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を使用して中間体２２の方法によって調製して、中間体３１を無色の固体（０．１８ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｔ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，１Ｈ）、４．５０（ｔｄ，１Ｈ）、４．２１－４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．０５－３．８６（ｍ，４Ｈ）、３．７４－３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．４４－３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｑｕｉｎ，１Ｈ）、２．６９（ｔ，２Ｈ）、２．５０（ｔ，２Ｈ）、２．１０－１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｄｔ，２Ｈ）、１．７５－１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ６Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６４０．１７５８、実測値６４０．１７５５。
（ｄ）実施例１０：２－（１－（３，５－ジクロロベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 2023534196000059
 中間体３１（０．１８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を使用して実施例７（ｆ）の方法によって調製して、２－（１－（３，５－ジクロロベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸を無色固体（０．０８ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、４．５４－４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．０５－３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．７３－３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．５５－３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．４３－３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ）、２．２８（ｔ，２Ｈ）、１．９５（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．７４－１．６０（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ６Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６１２．１４４５、実測値６１２．１４３０。
実施例１１：２－（１－（３，５－ジメチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
（ａ）中間体３２：１－（３，５－ジメチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸
Figure 2023534196000060
 ３，５－ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（２．０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）及びアゼチジン－３－カルボン酸（１ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を使用して中間体４の方法によって調製して、中間体３２を白色固体（１．７５ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，６Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ４Ｓ＋ＮａについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値２９２．０６１９、実測値２９２．０６１６。
（ｂ）中間体３３：７－（５－（（２－（１－（３，５－ジメチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－エトキシカルボニルプロピル）アミノ）－５－オキソペンチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023534196000061
 中間体３２（０．４ｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）及び中間体１９（０．６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を使用して中間体２７の方法によって調製して、中間体３３を褐色の油状物（０．３６３ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｍ，４Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｔ，２Ｈ）、２．７３（ｔ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，６Ｈ）、２．２１（ｔ，２Ｈ）、１．９４（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、１．２３（ｔ，３Ｈ）。Ｃ３５Ｈ４９Ｎ５Ｏ８Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値７００．３３８０、実測値７００．３３６３。
（ｃ）中間体３４：２－（１－（３，５－ジメチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 2023534196000062
 中間体３３（０．３６３ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を使用して中間体２２の方法によって調製して、中間体３４を褐色の泡状物（０．２ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ７．４５（ｓ，２Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，１Ｈ）、４．４７（ｄｄ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，４Ｈ）、３．４７－３．４１（ｍ，４Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，６Ｈ）、２．２０（ｔ，２Ｈ）、１．９１（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．２４（ｔ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４１Ｎ５Ｏ６Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６００．２８５６、実測値６００．２８５３。
（ｄ）実施例１１：２－（１－（３，５－ジメチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 2023534196000063
 中間体３４（０．２ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を使用して実施例７（ｆ）の方法によって調製して、２－（１－（３，５－ジメチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸を白色のゲルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．７４－３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．６１－３．５（ｍ，２Ｈ）、３．４６－３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．２９－３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｔ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，６Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５Ｏ６Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５７２．２５４３、実測値５７２．２５２６。
実施例１２：２－（１－（３－（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
（ａ）中間体３５：１－（３－（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸
Figure 2023534196000064
 ３－（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（０．５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びアゼチジン－３－カルボン酸（０．２ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を使用して中間体４の方法によって調製して、中間体３５を白色のゲル（０．３５ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｔ，１Ｈ）、４．００（ｍ，４Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ６Ｓ２＋ＮａについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値３４２．００８２、実測値３４２．００６９。
（ｂ）中間体３６：７－（５－（（３－エトキシカルボニル－２－（１－（３－（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－プロピル）アミノ）－５－オキソペンチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023534196000065
 中間体３５（０．３４０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び中間体１９（０．４８０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を使用して中間体２７の方法によって調製して、中間体３６を褐色の油状物（０．４１８ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｔ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，６Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｓ，４Ｈ）、２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）。Ｃ３４Ｈ４７Ｎ５Ｏ１０Ｓ２＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値７５０．２８４３、実測値７５０．２８２６。
（ｃ）中間体３７：２－（１－（３－（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 2023534196000066
 中間体３６（０．３８８ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）を使用して中間体２２の方法によって調製して、中間体３７をつぶれた泡状物（０．２５４ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｑ，２Ｈ）、３．９７（ｍ，４Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｔ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３９Ｎ５Ｏ８Ｓ２＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６５０．２３１８、実測値６５０．２３０８。
（ｄ）実施例１２：２－（１－（３－（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 2023534196000067
 中間体３７（２５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を使用して実施例７（ｆ）の方法によって調製して、２－（１－（３－（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸を淡黄色のゲル（３７ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｔ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，４Ｈ）、３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，２Ｈ）、２．２３（ｔ，２Ｈ）、１．９４（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．６９（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ８Ｓ２＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６２２．２００５、実測値６２２．１９８１。
実施例１３：２－（１－（３－クロロ－５－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
（ａ）中間体３８：１－（３－クロロ－５－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸
Figure 2023534196000068
 ３－クロロ－５－メチルベンゼンスルホニルクロリド（０．４４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びアゼチジン－３－カルボン酸（０．２ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を使用して中間体４の方法によって調製して、中間体３８を無色の油状物（０．３２ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．６５－７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６２－７．５８（ｍ，２Ｈ）、４．０５－４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．９２－３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｑｕｉｎ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮＯ４Ｓ－ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ－Ｈ］計算値２８８．００９７、実測値２８８．０１０３。
（ｂ）中間体３９：７－（５－（（２－（１－（３－クロロ－５－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－エトキシカルボニルプロピル）アミノ）－５－オキソペンチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023534196000069
 中間体３８（０．１７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び中間体１９（０．２６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を使用して中間体２７の方法によって調製して、中間体３９を黄色の油状物（０．０５ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．６２－７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５１－７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４１－７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．５４－７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．９８－６．８７（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｄｔ，１Ｈ）、４．１０－３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．９５－３．８４（ｍ，４Ｈ）、３．８２－３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．６３－３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｄｔ，１Ｈ）、２．７９－２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．３０－２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．７６（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．７０－１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ，）、１．１９（ｔ，３Ｈ）。Ｃ３４Ｈ４６ＣｌＮ５Ｏ８Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値７２０．２８３４、実測値７２０．２８０１。
（ｃ）実施例１３：２－（１－（３－クロロ－５－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 2023534196000070
 ジクロロメタン（３ｍＬ）中の中間体３９（０．０７５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。溶液を不活性雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。トルエン（２０ｍＬ）を得られた赤色の反応混合物に添加し、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して赤色の油状物を得て、これを精製又は完全な特性決定をせずに使用した。粗生成物をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（２Ｍ、０．０８ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水（２０ｍＬ）を添加した。溶液がｐＨ５になるまで、塩酸（１Ｍ）を滴下した。溶液をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、溶媒を除去して、２－（１－（３－クロロ－５－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸を無色固体（０．０４ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．６３－７．５４（ｍ，４Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、４．５４－４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．０１－３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．７３－３．６（ｍ，１Ｈ）、３．５３－３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．４０－３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｔ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｔ，２Ｈ）、１．９４（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．７７－１．５８（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ６Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５９２．１９９１、実測値５９２．１９８７。
実施例１４：２－（１－（３－エチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
（ａ）中間体４０：１－（３－エチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸
Figure 2023534196000071
 ３－エチルベンゼンスルホニルクロリド（０．３６５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びアゼチジン－３－カルボン酸を使用して中間体４の方法によって調製して、中間体４０を淡白色のゲル（０．２８ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｔｔ，１Ｈ）、２．８０（ｑ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，３Ｈ）。
（ｂ）中間体４１：７－（５－（（３－エトキシカルボニル－２－（１－（３－エチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）プロピル）アミノ）－５－オキソペンチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023534196000072
 中間体４０（０．２８０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び中間体１９（０．４６６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を使用して中間体２７の方法によって調製して、中間体４１を淡褐色の油状物（０．５０４ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｔ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．７７（ｔ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｑｕｉｎ，１Ｈ）、２．７６（ｍ，６Ｈ）、２．２５（ｔ，２Ｈ）、１．９５（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）。Ｃ３５Ｈ４９Ｎ５Ｏ８Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値７００．３３８０、実測値７００．３３６２。
（ｃ）中間体４２：２－（１－（３－エチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 2023534196000073
 中間体４１（０．５ｇ；０．７２ｍｍｏｌ）を使用して中間体２２の方法によって調製して、中間体４２を薄褐色の油状物（０．３７２ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、６．５２（ｔ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｔ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｑｕｉｎ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．５４（ｔ，２Ｈ）、２．２２（ｔ，２Ｈ）、１．９２（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４１Ｎ５Ｏ６Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６００．２８５６、実測値６００．２８３２。
（ｄ）実施例１４：２－（１－（３－エチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 2023534196000074
 中間体４２（０．３７ｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）を使用して実施例７（ｆ）の方法によって調製して、２－（１－（３－エチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸を無色の油状物（０．１３ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５Ｏ８Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５７２．２５４３、実測値５７２．２５１４。
実施例１５：２－（３－メチル－１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
（ａ）中間体４３：１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2023534196000075
 トリエチルアミン（３．３ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中のアゼチジン－３－カルボン酸メチル塩酸塩（１．２６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）及び３－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．３２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に０．２５時間にわたって添加し、氷浴中で冷却した。得られた濁った黄色の溶液を窒素下で２１時間撹拌した。溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、中間体４３を淡黄色の油状物（１．６６ｇ）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．７５－７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．５５－７．４３（ｍ，２Ｈ）、４．０８－３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｔｔ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ４Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２７０．０７９５、実測値２７０．０７９３。
（ｂ）中間体４４：３－メチル－１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2023534196000076
 ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１０．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の中間体４３（８００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に－７２℃で添加し、得られた淡黄色の溶液を０．５時間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中のヨウ化メチル（１．６０ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に滴下により添加し、得られた溶液を－７２℃で３時間撹拌した。塩酸溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）を－７２℃で溶液に添加し、水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。形成された油状物を、石油エーテル：酢酸エチル（６５：３５）を使用して溶出するシリカカートリッジ（４０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、中間体４４を橙色の固体（０．３７ｇ）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．６８－７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５０－７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，２Ｈ）、３．６２－３．５７（ｍ，５Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ４Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２８４．０９５１、実測値２８４．０９４７。
（ｃ）中間体４５：７－（５－（（３－エトキシカルボニル－２－（３－メチル－１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）プロピル）アミノ）－５－オキソペンチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023534196000077
 中間体４４（３７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（３．５ｍＬ）、及びメタノール（３．５ｍＬ）の溶液に添加した。水酸化リチウム（４５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた淡黄色溶液を２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留した水をトルエン（５×１０ｍＬ）との共沸により除去して、３－メチル－１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸リチウム（３５６ ｍｇ）を白クリーム色のつぶれた泡状物として得た。
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１３ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の中間体１９（５９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び３－メチル－１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸リチウム（３５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくり添加した。溶液を室温で６８時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、６×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を酢酸エチル（１００％）を使用して溶出するシリカカートリッジ（４０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、中間体４５を薄褐色のゲル（０．６３０ｇ）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．６８－７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．４６－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．２４－７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、４．３２－４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．０８－３．９９（ｍ，４Ｈ）、３．７９－３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６５－３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｄ，２Ｈ）、３．４８－３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．７８－２．６７（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．３４－２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．９８－１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８４－１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．７２－１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｔ，３Ｈ）。Ｃ３５Ｈ４９Ｎ５Ｏ８Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値７００．３３７５、実測値７００．３３６２。
（ｄ）中間体４６：２－（３－メチル－１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２ ｙｌ）ペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 2023534196000078
 中間体４５（６００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を使用して中間体２２の方法によって調製して、中間体４６を橙色のゲル（０．４６０ｇ）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．７０－７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．４６－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｂｔ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，１Ｈ）、４．９８（ｂｓ，１Ｈ）、４．４３－４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．１６－４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．０９－４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．６２－３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｄ，２Ｈ）、３．４１－３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，２Ｈ）、２．５５－２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．２３－２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．９３－１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６９－１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、１．２９－１．１７（ｍ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４１Ｎ５Ｏ６Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６００．２８５６、実測値６００．２８５０。
実施例１５：２－（３－メチル－１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 2023534196000079
 中間体４６（４２０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を使用して実施例７（ｆ）の方法によって調製して、２－（３－メチル－１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸を黄色の油状物（０．１８ｇ）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ７．６７－７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．５６－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．５０－７．４４（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，１Ｈ）、４．２８－４．２３（ｔ，１Ｈ）、４．０５（ｄｄ，２Ｈ）、３．５９－３．４０（ｍ，６Ｈ）、２．７７（ｔ，２Ｈ）、２．６９－２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．２９－２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．９５－１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７５－１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５Ｏ６Ｓ－ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ－Ｈ］＋計算値５７０．２３９２、実測値５７０．２４００。
実施例１６：２－（３－エチル－１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
（ａ）中間体４７：３－エチル－１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2023534196000080
 中間体４３（９４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（２．７５ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を使用して中間体４４の方法によって調製して、中間体４７を黄色の油状物（０．５４０ｇ）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．６７－７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４６－７．４３（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｄ，２Ｈ）、３．６３（ｄ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｑ，２Ｈ）、０．７６（ｔ，３Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ４Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２９８．１１１３、実測値２９８．１１０８。
（ｂ）中間体４８：７－（５－（（３－エトキシカルボニル－２－（３－エチル－１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）プロピル）アミノ）－５－オキソペンチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023534196000081
 中間体４７（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を使用して中間体４５の方法によって調製して、３－エチル－１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸リチウムをクリーム色のつぶれた泡状物（４９０ｍｇ）として得た。一部（４１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び中間体１９（５４４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）により、中間体４８を淡褐色のゲル（０．４４０ｇ）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．６９－７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．４６－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、４．３０－４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．０７－３．９８（ｍ，３Ｈ）、３．９４（ｄ，１Ｈ）、３．７８－３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６４－３．４９（ｍ，３Ｈ）、３．４８－３．３９（ｍ，１Ｈ）、２．８０－２．６４（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．３５－２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．９８－１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８２－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．７１－１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）、０．７５（ｔ，３Ｈ）。Ｃ３６Ｈ５１Ｎ５Ｏ８Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値７１４．３５３１、実測値７１４．３５１５。
（ｃ）中間体４９：２－（３－エチル－１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 2023534196000082
 中間体４８（４４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を使用して中間体２２の方法によって調製して、中間体４９を黄色の油状物（０．２９ｇ）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｂｄ，１Ｈ）、７．６５－７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４４－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．７３－６．６５（ｍ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，１Ｈ）、５．０４（ｂｓ，１Ｈ）、４．４２－４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．１６－４．０５（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｄｄ，２Ｈ）、３．６１－３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．４２－３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ）、２．５４－２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．２４－２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．９１－１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７５－１．５５（６Ｈ，ｍ）、１．２７－１．１６（ｍ，３Ｈ）、０．７６（ｔ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４３Ｎ５Ｏ６Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６１４．３０１２、実測値６１４．３００７。
実施例１６：２－（３－エチル－１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 2023534196000083
 中間体４９（２６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌを使用して実施例７（ｆ）の方法によって調製して、２－（３－エチル－１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸を黄色の油状物（０．２２ｇ）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ７．６５－７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．５８－７．４８（ｍ，３Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄ，１Ｈ）、３．９９（ｄｄ，２Ｈ）、３．６４－３．４０（６Ｈ，ｍ）、２．７９（ｔ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．２８－２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．００－１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７５－１．４７（６Ｈ，ｍ）、０．６９（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３９Ｎ５Ｏ６Ｓ－ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ－Ｈ］＋計算値５８４．２５４８、実測値５８４．２５６２。
実施例１７：２－（３－フルオロ－１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
（ａ）中間体５０：３－フルオロ－１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2023534196000084
 ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の中間体４３（７００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に－７２℃で添加し、得られた淡黄色溶液を０．５時間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のＮ－フルオロベンゼンスルホンイミド（１．２３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に添加し、得られた溶液を－７２℃で４時間撹拌した。溶液を室温に温め、白色固体が溶液から沈殿した。混合物を室温で１５時間撹拌した。塩酸（１Ｍ、３０ｍＬ）を得られた溶液に添加し、水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、褐色の油状物を得た。形成された油状物を、石油エーテル：酢酸エチル（６５：３５）を使用して溶出するシリカカートリッジ（４０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、中間体５０を黄色の油状物（０．２５０ｇ）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．９９－７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．５５－７．４３（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｄｄｄ，２Ｈ）、４．０６（ｄｄｄ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１４ＦＮＯ４Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２８８．０７００、実測値２８８．０６９３。
（ｂ）中間体５１：７－（５－（（３－エトキシカルボニル－２－（３－フルオロ－１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）プロピル）アミノ）－５－オキソペンチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023534196000085
 中間体５０（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を使用して中間体４５の方法によって調製して、３－フルオロ－１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸リチウムを淡黄色の油状物（１０５ｍｇ）として得て、これを精製せずに使用し、中間体１９（２０２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と反応させて、中間体５１を淡褐色のゲル（４５ｍｇ）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ８．０３－７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．６７－７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４８－７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｂｔ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、４．４３－４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．２５－４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．１２－４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．０６－３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７８－３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．６１－３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．７７－２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．２７－２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．９５－１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７６－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６５－１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．１７（ｔ，３Ｈ）。Ｃ３４Ｈ４６ＦＮ５Ｏ８Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値７０４．３１２４、実測値７０４．３１１４。
（ｃ）中間体５２：２－（３－フルオロ－１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 2023534196000086
 中間体５１（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用して中間体２２の方法によって調製して、中間体５２を黄色の油状物（３０ｍｇ）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．９９－７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．７１－７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．５０－７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、６．５４（ｂｓ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，１Ｈ）、５．５１（ｂｓ，１Ｈ）、４．４９（ｔｄ，１Ｈ）、４．３３－３．９４（ｍ，６Ｈ）、３．７７－３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．４５－３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｔ，２Ｈ）、２．５５－２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｔ，２Ｈ）、１．９５－１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６９－１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．３０－１．１５（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３８ＦＮ５Ｏ６Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６０４．２６０５、実測値６０４．２６０１。
（ｄ）実施例１７：２－（３－フルオロ－１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 2023534196000087
 中間体５２（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を使用して実施例７（ｆ）の方法によって調製して、２－（３－フルオロ－１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸を淡黄色の油状物（２５ｍｇ）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ７．７１－７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５９－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，１Ｈ）、４．３２－４．１８（ｍ，３Ｈ）、４．０２－３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｑｄ，２Ｈ）、３．４９－３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．６９－２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．２４－２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．９７－１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７７－１．５５（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３４ＦＮ５Ｏ６Ｓ－ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ－Ｈ］＋計算値５７４．２１４１、実測値５７４．２１５０。
実施例１８：２－（１－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
（ａ）中間体５３：１－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2023534196000088
 アゼチジン－３－カルボン酸メチル（３５０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を氷浴中で冷却した。１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－スルホニルクロリド（５５０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に戻し、１８時間撹拌した。トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液（飽和、７０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（５×２０ｍＬ）で抽出した。水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を水溶液に添加し、次いでこれをジクロロメタン（６×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、真空中で濃縮して、中間体５３を白色固体（０．４４０ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、４．１１－４．００（ｍ，４Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．４０－３．３１（ｍ，１Ｈ）。Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ４Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２６０．０７０５、実測値２６０．０６９９。
（ｂ）中間体５４：１－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸リチウム
Figure 2023534196000089
 中間体５３（４２０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム（７８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。トルエン（３×５ｍＬ）を添加し、反応混合物を真空中で３回濃縮して、中間体５４を無色の油状物（０．４８ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，２Ｈ）、３．９５（ｄ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．１１－３．０２（ｍ，１Ｈ）。Ｃ８Ｈ１０ＬｉＮ３Ｏ４Ｓ－ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ－Ｈ］＋計算値２４４．０３９２、実測値２４４．０３９９。
（ｃ）中間体５５：７－（５－（（３－エトキシカルボニル－２－（１－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）プロピル）アミノ）－５－オキソペンチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023534196000090
 中間体１９（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び中間体５４（１４７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。Ｎ－Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７６４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に戻し、６６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、５０ｍＬ）と酢酸エチル（３×４０ｍＬ）との間で分配した。有機層を回収し、食塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の油状物（７６０ｍｇ）を得た。次いで、粗生成物を０：１００～１０：８０ メタノール：酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体５５を黄色の油状物として得た（３５０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．３９－７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、４．４３－４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．１４－４．０４（ｍ，４Ｈ）、４．０２－３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７７－３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．６５－３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．５３－３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．２０－３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．７８－２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．２２（ｔ，２Ｈ）、１．９３（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．７８－１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．６８－１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４５Ｎ７Ｏ８Ｓ－ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ－Ｈ］＋計算値６７４．２９７８、実測値６７４．２９８６。
（ｄ）中間体５６：２－（１－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 2023534196000091
 中間体５５（２３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を使用して中間体２２の方法によって調製して、中間体５６を黄色の油状物（０．１７８ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ）、５．５１（ｓ，１Ｈ）、４．５２－４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．２１－４．１３（ｍ，４Ｈ）、４．０６－３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６９－３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４４－３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．３０－３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ）、２．５８－２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．２７－２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９５－１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７２－１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３７Ｎ７Ｏ６Ｓ－ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ－Ｈ］＋計算値５７４．２４５３、実測値５７４．２４７３。
（ｅ）実施例１８：２－（１－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 2023534196000092
 中間体５６（１６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を使用して実施例７（ｆ）の方法によって調製して、２－（１－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸を無色の砕けたガラス状物（０．１２３ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＨ３ＯＤ）δ７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，１Ｈ）、４．２９－４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．０４－３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｄｄ，１Ｈ）、３．４６（ｄｄ，１Ｈ）、３．４３－３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．２８－３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ）、２．５９－２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．２３－２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９３－１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６８－１．５７（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３３Ｎ７Ｏ６Ｓ－ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ－Ｈ］＋計算値５４６．２１４０、実測値５４６．２１５９。
実施例１９：２－（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
（ａ）中間体５７：１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸を得る
Figure 2023534196000093
 １－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド（５３６ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解した。アゼチジン－３－カルボン酸（３００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及び２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加し、水層を分離し、塩酸溶液（２Ｍ）でｐＨ６に酸性化した。有機溶媒への抽出は成功しなかったので、水層を真空中で濃縮し、生成物を石油で粉砕して、中間体５７を粘着性の白色固体（８７９ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．９０－３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．１４－３．０３（ｍ，１Ｈ）。Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏ４Ｓ－ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ－Ｈ］－計算値２４４．０４、実測値２４４．０４。
（ｂ）中間体５８：７－（５－（（３－エトキシカルボニル－２－（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）プロピル）アミノ）－５－オキソペンチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023534196000094
 中間体１９（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び中間体５７（１６４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を使用して中間体２７の方法によって調製して、中間体５８を黄色の油状物（０．２８ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｄｄ，１Ｈ）、４．２１－４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．８９－３．６９（ｍ，６Ｈ）、３．５８（ｄｄ，１Ｈ）、３．４５（ｄｄ，１Ｈ）、３．２７－３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ）、２．２０（ｔ，２Ｈ）、１．９６－１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７５－１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）、１．２４（ｔ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４５Ｎ７Ｏ８Ｓ－ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ－Ｈ］＋計算値６７４．２９７２、実測値６７４．２９７８。
（ｃ）中間体５９：２－（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 2023534196000095
 中間体５８（１５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を使用して中間体２２の方法によって調製して、中間体５９を黄色の油状物（０．１３３ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｔｄ，１Ｈ）、４．１８（ｑｄ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．９３－３．８３（ｍ，４Ｈ）、３．７４－３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６４－３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４２－３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．２４－３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）、２．５５－２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．２６－２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．９４－１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６９－１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３７Ｎ７Ｏ６Ｓ－ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ－Ｈ］－計算値５７４．２４５３、実測値５７４．２４６１。
（ｄ）実施例１９：２－（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 2023534196000096
 中間体５９（１１７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を使用して実施例７（ｆ）の方法によって調製して、２－（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸を無色の砕けたガラス状物（７３ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．８９－３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．５７（ｄｄ，１Ｈ）、３．４９（ｄｄ，１Ｈ）、３．４５－３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３０－３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、２．６４－２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．２７－２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．９５－１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７２－１．５９（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３３Ｎ７Ｏ６Ｓ－ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ－Ｈ］－計算値５４６．２１４０、実測値５４６．２１４１。
実施例２０：２－（１－（（５－クロロチオフェン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
（ａ）中間体６０：１－（（５－クロロチオフェン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2023534196000097
 アゼチジン－３－カルボン酸メチル（２６５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及び５－クロロチオフェン－２－スルホニルクロリド（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を使用して中間体５３の方法によって調製して、中間体６０を橙色の油状物（０．６３ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、４．１０－３．９７（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．３６－３．２７（ｍ，１Ｈ）。
（ｂ）中間体６１：１－（（５－クロロチオフェン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸リチウム
Figure 2023534196000098
 中間体６０（６３０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１０２ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を使用して中間体５４の方法によって調製して、中間体６１をピンク色の固体（０．６９ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．１３（ｔｔ，１Ｈ）。
（ｃ）中間体６２：７－（５－（（２－（１－（（５－クロロチオフェン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－エトキシカルボニルプロピル）アミノ）－５－オキソペンチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023534196000099
 中間体６１（１８５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び中間体１９（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を使用して中間体５５の方法によって調製して、中間体６２を黄色の油状物（０．３７ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、６．９６－６．８８（ｍ，２Ｈ）、４．４３－４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．１５－４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．９９－３．８８（ｍ，４Ｈ）、３．８２－３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．６３－３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２３－３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．８１－２．７４（ｍ，４Ｈ）、２．２４（ｔｄ，２Ｈ）、１．９８－１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８０－１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６９－１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ８Ｓ２＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値７１２．２２３６、実測値７１２．２２２４。
（ｄ）中間体６３：２－（１－（（５－クロロチオフェン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 2023534196000100
 中間体６２（３７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を使用して中間体２２の方法によって調製して、中間体６３を黄色の油状物（０．１８６ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、４．５５－４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｑｄ，２Ｈ）、４．０４－３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．７０－３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．４５－３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３０－３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ）、２．５８－２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．２９－２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９６－１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７０－１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ６Ｓ２についてのＨＲＭＳ［Ｍ－Ｈ］＋計算値６１０．１５６６、実測値６１０．１５６７。
（ｅ）実施例２０：２－（１－（（５－クロロチオフェン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 2023534196000101
 中間体６３（１８６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を使用して実施例７（ｆ）の方法によって調製して、２－（１－（（５－クロロチオフェン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸を黄色の砕けたガラス状物（０．１６５ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、４．５６－４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．０２－３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．７４－３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５３－３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．４９－３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．４２－３．３６（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｔ，２Ｈ）、２．７３（ｔ，２Ｈ）、２．３１－２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．９８－１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．７５－１．６０（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ６Ｓ２についてのＨＲＭＳ［Ｍ－Ｈ］＋計算値５８２．１２５３、実測値５８２．１２５７。
実施例２１：２－（１－（ピリジン－３－イルスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
（ａ）中間体６４：１－（ピリジン－３－イルスルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2023534196000102
 アゼチジン－３－カルボン酸メチル（２６９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びピリジン－３－スルホニルクロリド（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を使用して中間体５３の方法によって調製して、中間体６４を黄色の油状物（２５０ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ９．０６（ｄ，１Ｈ）、８．８８（ｄｄ，１Ｈ）、８．１４（ｄｔ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄｄ，１Ｈ）、４．１１－４．０３（ｍ，２Ｈ）、４．００－３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．３６－３．２６（ｍ，１Ｈ）。
（ｂ）中間体６５：１－（ピリジン－３－イルスルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸リチウム
Figure 2023534196000103
 中間体６４（１８１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（３４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を使用して中間体５４の方法によって調製して、中間体６５を白色固体（０．１６０ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ８．９７（ｄｄ，１Ｈ）、８．８４（ｄｄ，１Ｈ）、８．２６（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．９９－３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．９２－３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．１５－３．０５（ｍ，１Ｈ）。Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ４Ｓ－ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ－Ｈ］－計算値２４１．０２８９、実測値２４１．０２９４。
（ｃ）中間体６６：７－（５－（（３－エトキシカルボニル－２－（１－（ピリジン－３－イルスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）プロピル）アミノ）－５－オキソペンチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023534196000104
 中間体６５（１５１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び中間体１９（２７４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を使用して中間体５５の方法によって調製して、中間体６６（１７０ｍｇ）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｄｄ，１Ｈ）、８．８５（ｄｄ，１Ｈ）、８．１４－８．１０（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，２Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、４．３９－４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．１８－４．０２（ｍ，２Ｈ）、４．００－３．８８（ｍ，４Ｈ）、３．８１－３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．６１－３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．２０－３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．８１－２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．２８－２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８０－１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７０－１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ４４Ｎ６Ｏ８Ｓ－ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ－Ｈ］－計算値６７１．２８６３、実測値６７１．２９１４。
（ｄ）中間体６７：２－（１－（ピリジン－３－イルスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 2023534196000105
 中間体６６（１６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用して中間体２２の方法によって調製して、中間体６７を黄色の油状物（０．１１２ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｄｄ，１Ｈ）、８．８６（ｄｄ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．３９－３．６０（ｍ，２Ｈ）、４．５１－４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．２５－４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．０２－３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．７１－３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．６２－３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．４３－３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２４－３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．７３－２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．５７－２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．２５－２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．９７－１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７２－１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．２４（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３６Ｎ６Ｏ６Ｓ－ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ－Ｈ］－計算値５７１．２３４４、実測値５７１．２３４５。
（ｅ）実施例２１：２－（１－（ピリジン－３－イルスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 2023534196000106
中間体６７（１１２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を使用して実施例７（ｆ）の方法によって調製して、２－（１－（ピリジン－３－イルスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸を無色の砕けたガラス状物（５６ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｄｔ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，１Ｈ）、４．２６－４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．９９－３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．５８－３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．４６－３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３３－３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，２Ｈ）、２．２３－２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９５－１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７１－１．５８（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ６Ｏ６－ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ－Ｈ］－計算値５４３．２０３１、実測値５４３．２０２９。
実施例２２：２－（１－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
（ａ）中間体６８：１－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2023534196000107
 アゼチジン－３－カルボン酸メチル（３８９ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及び１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－スルホニルクロリド（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を使用して中間体５３の方法によって調製して、中間体６８を無色の結晶（０．６７０ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｓ，１Ｈ）、４．１８－４．０６（ｍ，４Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｔｔ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｓ＋ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２７４．０８５６、実測値２７４．０８５４。
（ｂ）中間体６９：１－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸リチウム
Figure 2023534196000108
 中間体６８（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（８８ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を使用して中間体５４の方法によって調製して、中間体６９を白色固体（０．５２ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ７．６７（ｓ，１Ｈ）、３．９９－３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．１１－３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ４ＳについてのＨＲＭＳ［Ｍ－Ｈ］－計算値２５８．０５５４、実測値２５８．０５６２。
（ｃ）中間体７０：７－（５－（（２－（１－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－エトキシカルボニルプロピル）アミノ）－５－オキソペンチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023534196000109
 中間体６９（１７８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び中間体１９（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を用いて中間体５５の方法によって調製して、中間体７０を黄色の油状物（０．３３０ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、４．４２－４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．１５－３．９２（ｍ，６Ｈ）、３．７８－３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．６２－３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．５３－３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．１６－３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．７８－２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｔ，２Ｈ）、１．９７－１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７８－１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．６９－１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ４７Ｎ７Ｏ８Ｓ－ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ－Ｈ］－計算値６８８．３１３４、実測値６８８．３１３８。
（ｄ）中間体７１：２－（１－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 2023534196000110
 中間体７０（３１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用して中間体２２の方法によって調製して、中間体７１を黄色の油状物（０．２９７ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，１Ｈ）、４．５３－４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．２１－４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．１４－４．０８（ｍ，２Ｈ）、４．０５－３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７２－３．５９（ｍ，５Ｈ）、３．４４－３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．２７－３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ）、２．５６－２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．２６－２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．９４－１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７０－１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３９Ｎ７Ｏ６Ｓ－ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ－Ｈ］－計算値５８８．２６０４、実測値５８８．２６１０。
（ｅ）実施例２２：２－（１－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 2023534196000111
 中間体７１（２７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を使用して実施例７（ｆ）の方法により調製し、２－（１－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸を無色の砕けたガラス状物（０．１４０ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ）、４．２６（ｄｄ，１Ｈ）、４．０２－３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｄｄ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，１Ｈ）、３．４０－３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．２５－３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）、２．５４－２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．２０－２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９１－１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６５－１．５５（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３５Ｎ７Ｏ６Ｓ－ＨについてのＨＲＭＳ［Ｍ－Ｈ］－計算値５６０．２２９１、実測値５６０．２２７８。
経路４
Figure 2023534196000112
実施例２３：（Ｓ）－２－（１－（３，５－ジクロロベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
（ａ）中間体７３：（Ｓ）－７－（５－（（２－（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）アミノ）－５－オキソペンチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023534196000113
 ５００ｍＬの丸底フラスコに、１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン－３－カルボン酸（２．７８ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）、中間体７２（欧州特許ＥＰ３２７５８８３）（５．１２ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．４９ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（７ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を水（２００ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、真空中で濃縮して、粗生成物を褐色の油状物として得た。粗生成物を１２０ｇのフラッシュシリカカラムに充填し、０～２５％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃにより３５分間精製した。関連する画分を真空中で濃縮して、中間体７３（１０ｇ）を黄色の油状物として得て、さらに精製せずに使用した。Ｃ３７Ｈ５１Ｎ５Ｏ８＋ＨについてのＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６９４．３８、実測値６９４．６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）は、図５に示される通りである。
（ｂ）中間体７４：（Ｓ）－７－（５－（（２－（アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）アミノ）－５－オキソペンチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023534196000114
 １０％Ｐｄ／Ｃ（１．５３４ｇ、１．４４１ｍｍｏｌ）に、エタノール（１４４ｍＬ）中の中間体７３（１０ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）を添加し、Ｈ２ガスの存在下で一晩（１６時間）撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、エタノール（３×２００ｍＬ）でフラッシュし、真空中で濃縮して、中間体７４を黄色の油状物として得て、さらに精製せずに使用した。Ｃ２９Ｈ４５Ｎ５Ｏ６＋ＨについてのＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５６０．３４、実測値５６０．３。
（ｃ）中間体７５：（Ｓ）－２－（アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 2023534196000115
 中間体７４（４．５６ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解した。反応混合物にＴＦＡ（１５ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示され、真空中で濃縮した。１２０ｇのＣ１８カラムを使用し、炭酸アンモニウムで改変されたＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（０～２５％）で３５分間溶出して、粗生成物を精製した。関連する画分を真空中で濃縮して、不純物の白色固体を得た。１２０ｇのＣ１８カラムを使用し、炭酸アンモニウムで改変されたＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（０～２５％）で５０分間溶出して、粗生成物を再び精製した。関連する画分を真空中で濃縮して、中間体７５（１．０３ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ７．２０（ｄ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，１Ｈ）、４．３６（ｄｄ，１Ｈ）、４．２６－４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．１８－４．０８（ｍ，３Ｈ）、３．７４（ｄ，１Ｈ）、３．７１（ｄ，１Ｈ）、３．６８－３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，１Ｈ）、３．４３－３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｔ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，２Ｈ）、２．２２（ｔ，２Ｈ）、１．９４－１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６９－１．６０（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２０Ｈ３０Ｎ５Ｏ４＋ＨについてのＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０４．２３、実測値４０４．２。
実施例２３：（Ｓ）－２－（１－（３，５－ジクロロベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 2023534196000116
 中間体７５（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及びＮａ２ＣＯ３（１８０μＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。３，５－ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（９μＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、懸濁液を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ（１００μＬ）で酸性化し、次いで、Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８分取カラムを使用し、炭酸アンモニウムで改変されたＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（１５～５５％）で２０分間溶出して精製した。関連する画分を真空中で濃縮して、（Ｓ）－２－（１－（３，５－ジクロロベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸（５５．１ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０９（ｔ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．８５－７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．８０－７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，１Ｈ）、４．２１－４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９５－３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．８５－３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．４２－３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｔ，２Ｈ）、３．２１－３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｔ，２Ｈ）、２．４４（ｔ，２Ｈ）、２．０４（ｑｄ，２Ｈ）、１．７７（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．５７－１．４３（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ６Ｓ＋ＨについてのＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６１２．１４、実測値６１２．１。
実施例２４～３２
Figure 2023534196000117
 実施例２４～３２は、アレーンスルホニルクロリドを使用して実施例２３の方法によって調製され、Ｒ基は以下の表に列挙されている。粗生成物は、炭酸アンモニウム改変剤を含むアセトニトリル－水を使用するＷａｔｅｒｓＸ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ ５μｍカラム上での質量指向逆相ＨＰＬＣによって、又はＸｔｅｒｒａ ＲＰ１８分取カラムを使用し、炭酸アンモニウムで改変されたＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（１５～５５％）で２０分間溶出することによって精製した。
Figure 2023534196000118
実施例２４：（Ｓ）－２－（１－（３，５－ジメチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）は、図６に示す通りである。
実施例２５：（Ｓ）－２－（１－（３－クロロ－５－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）は、図７に示す通りである。
実施例２６：（Ｓ）－２－（１－（３－エチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）は、図８に示す通りである。
実施例２７：（Ｓ）－２－（１－（３－クロロベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 2023534196000119
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１０．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８６（ｔ，１Ｈ）、７．８０－７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６８－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５９－７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．３１（ｄ，１Ｈ）、４．３８－４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．０５－３．９３（ｍ，４Ｈ）、３．６１－３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｔ，３Ｈ）、３．３２－３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．８０－２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．６１－２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．３６－２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．９９－１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８９－１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．７５－１．５９（ｍ，３Ｈ）。
実施例２８：（Ｓ）－２－（１－（３－Ｍエトキシベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）は、図９に示す通りである。
実施例２９：（Ｓ）－２－（１－（３－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 2023534196000120
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ９．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０３－７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．７５－７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．６３－７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｔ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，１Ｈ）、４．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．０４－３．８６（ｍ，４Ｈ）、３．６１－３．４３（ｍ，４Ｈ）、３．３０－３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、２．７１－２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．９９－１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
実施例３０：（Ｓ）－２－（１－（３－シクロプロピルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 2023534196000121
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１０．３０－１０．０８（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．５８－７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．５２－７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．９７－６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．８２ －６．７０（ｍ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，１Ｈ）、４．３３（ｔｄ，１Ｈ）、４．０４－３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．６０（ｔｄ，１Ｈ）、３．５０（ｔ，２Ｈ）、３．３６（ｄ，１Ｈ）、３．２８－３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．８０－２．６９（ｍ，３Ｈ）、２．６２－２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．３９－２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．０７－１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．７４－１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．１１－１．０２（ｍ，２Ｈ）、０．８４－０．７５（ｍ，２Ｈ）。
実施例３１：（Ｓ）－２－（１－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）は、図１０に示す通りである。
実施例３２：（Ｓ）－２－（１－（３，４－Ｄｉメトキシベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）は、図１１に示す通りである。
実施例３３：（Ｓ）－２－（１－（（３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－ カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
（ａ）中間体７６：（Ｓ）－７－（５－（（２－（１－（３－ブロモベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）アミノ）－５－オキソペンチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023534196000122
 中間体７４（８２０ｍｇ、１．４６５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．６ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２１ｍＬ）の溶液を０℃に冷却した。反応混合物に３－ブロモベンゼンスルホニルクロリド（４１２ｍｇ、１．６１２ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）で酸性化し、真空中で濃縮した後、水（２０ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空中で濃縮して、中間体７６（９９０ｍｇ）を淡黄色の油状物として得て、これをさらに精製せずに使用した。Ｃ３５Ｈ４８Ｂｒ７９Ｎ５Ｏ８Ｓ＋ＨについてのＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値７７８．２４、実測値７７８．４。
実施例３３：（Ｓ）－２－（１－（（３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 2023534196000123
 ＴＨＦ（０．７ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）中の中間体７６（１２０．２ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、２’－（ジメチルアミノ）－２－ビフェニリル－パラジウム（ＩＩ）クロリドジノルボルニルホスフィン錯体（８．６５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６４．９ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６４．０ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２ガスでパージし、マイクロ波で１００℃で１時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、粗生成物を橙色のガム状物として得て、これをジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（０．３ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩（１６時間）攪拌したままにした。さらにＴＦＡ（０．１８ｍＬ、２．３３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、黒色の油状物を得た。Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８分取カラムを使用し、炭酸アンモニウムで改変されたＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（２５～５５％）で３０分間溶出して、粗混合物を精製した。関連する画分を真空中で濃縮して、（Ｓ）－２－（１－（（３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸（２７．９ｍｇ）を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ １０．１２（ｂｒ．ｓ． １Ｈ）、７．８６（ｔ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．７０－７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６１－７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｂｒ．ｓ． １Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．３５－６．２２（ｍ，２Ｈ）、４．３９－４．２７（ｍ，３Ｈ）、４．０４－３．９１（ｍ，６Ｈ）、３．５８－３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．２４（ｑｕｉｎ，１Ｈ）、２．８０－２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．６１－２．５０（ｍ，３Ｈ）、２．３－２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．９９－１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８６－１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７－１．５７（ｍ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ３９Ｎ５Ｏ７Ｓ＋ＨについてのＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６２６．２、実測値６２６．４。
実施例３４：（Ｓ）－２－（１－（３－（ピペラジン－１－イル）ベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 2023534196000124
 トルエン（１．２ｍＬ）中の中間体７６（９４．２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓＰｄＧ４（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）（１６．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６４．３ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペラジン（７２．２ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２ガスでパージし、マイクロ波で１００℃で４時間加熱した。ＬＣＭＳにより、出発物質がまだ存在することが示されたので、さらにピペラジン（５２．１ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波で１００℃で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。反応混合物を真空中で濃縮して、黄色のガム状物を得て、これをジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．３ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩（１６時間）撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、橙色の固体を得て、Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８カラムを使用して、炭酸アンモニウムで改変されたＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（２５～５５％）で３０分間溶出して、該固体を精製した。関連する画分を合わせ、真空中で濃縮して、（Ｓ）－２－（１－（３－（ピペラジン－１－イル）ベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸（１０．５ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ７．５４（ｄｄ，１Ｈ）、７．３８－７．２８（ｍ，４Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，１Ｈ）、３．９７－３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．９１－３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．５５－３．４５（ｍ，６Ｈ）、３．４５－３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．２９－３．２２（ｍ，５Ｈ）、２．７９－２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，２Ｈ）、２．２３－２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．９５－１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７０－１．６０（ｍ，４Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４１Ｎ７Ｏ６Ｓ＋ＨについてのＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６２８．２、実測値６２８．４。
実施例３５：（Ｓ）－２－（１－（（３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 2023534196000125
 トルエン（１．３ｍＬ）中の中間体７６（１０３．２ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、ＲｏｃｋＰｈｏｓＰｄＧ３（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）（１１．１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７１．２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オール（０．０５３ｍＬ、０．５３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２ガスでパージし、マイクロ波で１００℃で４時間加熱した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。反応混合物を真空中で濃縮して、橙色のゴム状物を得て、これをジクロロメタン（３．００ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．２６ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩（１６時間）撹拌した。さらにＴＦＡ（０．３ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、黄色固体を得て、Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８カラムを使用し、炭酸アンモニウムで改変されたＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（２５～５５％）で３０分間溶出して、該固体を精製した。関連する画分を合わせ、真空中で濃縮して、（Ｓ）－２－（１－（（３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパン酸（８．５ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１０．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５４－７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．９６－６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，１Ｈ）、４．３６－４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，２Ｈ）、４．０５－３．９１（ｍ，４Ｈ）、３．６１－３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．５２－３．３９（ｍ，３Ｈ）、３．２２（ｑｕｉｎ，１Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，３Ｈ）、２．６２－２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．４３－２．３６（ｍ，６Ｈ）、２．３４ －２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．００－１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８９－１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．７４－１．５７（ｍ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４２Ｎ６Ｏ７Ｓ＋ＨについてのＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６３１．７６、実測値６３１．４。
経路５
Figure 2023534196000126
実施例３６：Ｎ４－（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－Ｎ２－（１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－アスパラギン
中間体７７：（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブト－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023534196000127
 ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のトリフェニル（（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）メチル）ホスホニウムブロミド（国際公開第２０１６／０４６２２５号）（６．７１ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＴＨＦ中２Ｍ）（８．９１ｍＬ、１７．８２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、（３－オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した（５分間）。ＬＣＭＳにより、実質的に所望の生成物を示した。混合物をさらに攪拌し（２．５時間）、一晩（１６時間）放置した。混合物をジクロロメタン（約３０ｍＬ）に溶解した。フロリジル（１０ｇ）を添加し、混合物を真空中で濃縮し、乾式充填し、カラムクロマトグラフィー（３４０ｇシリカカートリッジ、シクロヘキサン中の３０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。最も純粋な生成物画分を真空中で濃縮して、幾何異性体の混合物としての中間体７７（３．３６ｇ）を黄色のガム状物として得て、さらに精製せずに使用した。Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ２＋ＨについてのＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３０４．２０、実測値３０４．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６） は、図１２に示す通りである。
中間体７８：（Ｅ）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブト－３－エン－１－アミン
Figure 2023534196000128
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の中間体７７（３．３６ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（７ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた黄色の溶液を室温で撹拌した（２時間）。ＬＣＭＳにより、位置異性体の混合物として所望の中間体７８が示され、さらに精製せずに使用した。Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３＋ＨについてのＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２０４．１５、実測値２０４．２。
中間体７９：（Ｅ）－Ｎ２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ４－（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブト－３－エン－１－イル）－Ｌ－アスパラギン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023534196000129
 ２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（０．３２０ｍＬ、０．５３７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（３ｍＬ）中のＮ－ベンジルオキシカルボニル－（Ｌ）－アスパラギン酸モノ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）（１６５ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、攪拌した（２０℃、３０分間）。トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）中の中間体７８（３３２ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、撹拌し（３０分間）、加熱還流した（９０℃）。酢酸エチル中の活性化された酸の前の混合物を添加し、攪拌した（１分間）。混合物を撹拌しながら（１時間）室温に冷却した。混合物を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、水層を合わせ、酢酸エチル（約１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、炭酸アンモニウム水溶液（約５ｍＬ）で洗浄し、次いで疎水性フリットに通過させ、溶媒を窒素流下で蒸発させて（４０℃）、中間体７９（２１０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ＋ＨについてのＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０９．２７、実測値５０９．２。
中間体８０：Ｎ４－（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－Ｌ－アスパラギン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023534196000130
 メタノール（１０ｍＬ）中の中間体７９（２１０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）（４３．９ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ－Ｃｕｂｅ技術（５ｂａｒ、３０℃、１ｍＬ／分、パラジウム炭素（１０％））を使用して水素化した。生成物溶液を真空中で濃縮して、中間体８０（１２６ｍｇ）を得て、これを精製せずに使用した。Ｃ２０Ｈ３２Ｎ４Ｏ３＋ＨについてのＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３７７．２５、実測値３７７．３。
実施例３６：Ｎ４－（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－Ｎ２－（１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－アスパラギン
Figure 2023534196000131
 ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の中間体１０（２６．１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５．３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で撹拌した（１５分間）。中間体８０（１．４５ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）を、（ＤＭＦ（２．９ｍＬ）中の０．０７１６Ｍ懸濁液として前の溶液に添加し、室温で撹拌した（２０℃、１．５時間）。ＬＣＭＳにより、出発物質が残存していることが示された。追加のＨＡＴＵ（１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及び中間体１０（６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ，０．１１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩（１６時間）撹拌した。反応混合物を窒素流下で蒸発させた（４０℃）。トリフルオロ酢酸（０．２００ｍＬ，２．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の残渣の溶液に添加し、攪拌した（２０℃，１９時間）。追加のトリフルオロ酢酸（０．２００ｍＬ，２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌した（１６時間）。混合物を窒素流下で濃縮乾固させた。試料を逆相ＨＰＬＣ（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ、１０％炭酸アンモニウム水溶液中の０～１００％ＭｅＣＮ）で精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮乾固させて、Ｎ４－（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－Ｎ２－（１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－アスパラギン（２３．９ｍｇ）を黄色固体として得た。Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ６Ｓ＋ＨについてのＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５５８．２３、実測値５５８．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）は、図１３に示す通りである。
経路６
Figure 2023534196000132
実施例３７：（Ｓ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）ブタン酸
（ａ）中間体８１：（Ｓ）－２－アミノ－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル
Figure 2023534196000133
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（７１５ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）（国際公開第２０１９７３６５３号、第１０８頁）の撹拌溶液に、塩酸（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた橙色の溶液を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応がほぼ完了したことが示された。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水溶液のＬＣＭＳにより、それが生成物を含んでいることが示された。水溶液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通過させ、真空中で濃縮して、黄色のガム状物を得て、これをトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、橙色の油状物を得て、これをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、アミノプロピルイオン交換カラム（５０ｇ）に通過させ、ＭｅＯＨで溶出した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、中間体８１（２６５ｍｇ）を橙色のガム状物として得た。Ｃ１８Ｈ３０Ｎ４Ｏ２＋ＨについてのＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３３５．２３、実測値３３５．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）は、図１４に示す通りである。
実施例３７：（Ｓ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）ブタン酸
Figure 2023534196000134
 ジクロロメタン（０．４ｍＬ）中の中間体１０（６５．２ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１４８ｍＬ、０．８５１ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間撹拌し、次いでＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の中間体８１（２１９ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ））を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、アミドカップリングが完了し、所望のメチルエステル中間体が得られたことが示された。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでメタノール（０．３ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（２Ｍ）（０．３ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）の混合物に再溶解した。得られた混合物を室温で６６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が進行しなかったことが示された。混合物を真空中で濃縮してＤＭＦ及びＭｅＯＨを除去し、次いでメタノール（０．３ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（２Ｍ）（０．３ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）に再溶解した。反応物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）に溶解し、ＭＤＡＰによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、（Ｓ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）ブタン酸（２７ｍｇ）を白色固体として得た。Ｃ２８Ｈ３９Ｎ５Ｏ５Ｓ＋ＨについてのＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５５８．２、実測値５５８．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）は、図１５に示す通りである。
実施例３８：（Ｓ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（１－（フェニルスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）ブタン酸
Figure 2023534196000135
 ジクロロメタン（０．４ｍＬ）中の中間体２６（６１．６ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１４８ｍＬ、０．８５１ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間撹拌し、次いで中間体８１（２１９ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ））及びＤＭＦ（０．４ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、アミドカップリングが完了し、所望のメチルエステル中間体が得られたことが示された。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでメタノール（０．３ｍＬ）に再溶解し、水酸化ナトリウム（２Ｍ）（０．３ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で６６時間撹拌し、真空中で濃縮してＤＭＦ及びＭｅＯＨを除去し、メタノール（０．３ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（２Ｍ）（０．３ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）に再溶解した。反応混合物を室温で８時間撹拌し、真空中で濃縮し、ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）に溶解し、ＭＤＡＰによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、（Ｓ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（１－（フェニルスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）ブタン酸（５９ｍｇ）を白色固体として得た。Ｃ２７Ｈ３７Ｎ５Ｏ５Ｓ＋ＨについてのＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４４．２５、実測値５４４．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）は、図１６に示す通りである。
経路７
Figure 2023534196000136
実施例３９：（Ｓ）－２－（１－（（３－クロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸
（ａ）中間体８２：（Ｓ）－３－（（１－メトキシ－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023534196000137
 ジクロロメタン（２ｍＬ）中１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－カルボン酸（１４０ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２９ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５５２ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間撹拌し、ジクロロメタン（２ｍＬ）の中間体８１（２１２ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、２８ｇのＫＰ－ＮＨカートリッジに充填し、、シクロヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ、次いでシクロヘキサン中の０～１００％ ３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、中間体８２（１０８ｍｇ）を橙色固体として得て、これを精製せずに使用した。Ｃ２７Ｈ４３Ｎ５Ｏ５＋ＨについてのＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１７．３２、実測値５１８．４。
（ｂ）中間体８３：（Ｓ）－２－（アゼチジン－３－カルボキサミド）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル・３トリフルオロアセテート
Figure 2023534196000138
 ジクロロメタン（２ｍＬ）中の中間体８２（１０８ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．１６１ｍＬ、２．０８６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応がほぼ完了したことが示された。反応混合物を真空中で濃縮して、中間体８３を橙色のガム状物として得た。Ｃ２２Ｈ３５Ｎ５Ｏ３＋ＨについてのＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１８．２８、実測値４１８．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）は、図１７に示す通りである。
実施例３９：（Ｓ）－２－（１－（（３－クロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸
Figure 2023534196000139
 中間体８３（５７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及び水酸化ナトリウム（２Ｍ）（０．３０１ｍＬ、０．６０３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。３－クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０１３ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了していないことが示された。さらに、３－クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０１３ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して黄色固体を得て、これを１：１ ＤＭＳＯ：水に溶解し、次いでＭＤＡＰによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮し、次いで窒素流下（４０℃）で乾燥させて、（Ｓ）－２－（１－（（３－クロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１０ｍｇ）を白色固体として得た。Ｃ２７Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ＋ＨについてのＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５７８．２、実測値５７８．３。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）は、図１８に示す通りである。
実施例４０：（Ｓ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（４－メチルベンゼンスルホニルアゼチジン－３－カルボキサミド）ブタン酸
Figure 2023534196000140
 中間体８３（５７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及び水酸化ナトリウム（２Ｍ）（０．３０１ｍＬ、０．６０３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１７．２３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して黄色固体を得て、これを１：１ ＤＭＳＯ：水に溶解し、ＭＤＡＰによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮し、次いで窒素流下（４０℃）で乾燥させて、（Ｓ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（４－メチルベンゼンスルホニルアゼチジン－３－カルボキサミド）ブタン酸（１０．５ｍｇ）を白色固体として得た。Ｃ２８Ｈ３９Ｎ５Ｏ５Ｓ＋ＨについてのＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５５７．２６、実測値５５８．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）は、図 １９に示す通りである。
細胞接着データ
アッセイを文献に記載のように行った（Ｐ．Ａ．Ｐｒｏｃｏｐｉｏｕ，Ｎ．Ａ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｔ．Ｎ．Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｍ．Ｈ．Ｊ．Ｃｒａｗｆｏｒｄ，Ｂ．Ｊ．Ｆａｌｌｏｎ，Ａ．Ｐ．Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｊ．Ｌｅ，Ｓ．Ｌｅｍｍａ，Ｒ．Ｐ．Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｊ．Ｍｏｒｒｅｌｌ，Ｊ．Ｍ．Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ，Ｊ．Ｅ．Ｒｏｗｅｄｄｅｒ，Ｐ．Ｓａｋｌａｔｖａｌａ，Ｒ．Ｊ．Ｓｌａｃｋ，Ｓ．Ｌ．Ｓｏｌｌｉｓ，Ｃ．Ｊ．Ｓｕｃｋｌｉｎｇ，Ｌ．Ｒ．Ｔｈｏｒｐ，Ｇ．Ｖｉｔｕｌｌｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１８，６１，８４１７－８４４３；Ｓ．Ｂ．Ｌｕｄｂｒｏｏｋ，Ｓ．Ｔ．Ｂａｒｒｙ，Ｃ．Ｊ．Ｄｅｌｖｅｓ，Ｃ．Ｍ．Ｔ．Ｈｏｒｇａｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００３，３６９，３１１－３１８）。
Figure 2023534196000141
Figure 2023534196000142
Figure 2023534196000143
Figure 2023534196000144
Figure 2023534196000145
Figure 2023534196000146
Figure 2023534196000147
Figure 2023534196000148
立体化学が指定されていない限り、化合物はラセミ体である。
Figure 2023534196000149
Figure 2023534196000150
ＣｈｒｏｍｌｏｇＤ
ＣｈｒｏｍｌｏｇＤは、化合物の親油性の尺度である（Ｒ．Ｊ．Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２０１１，１１６，８８２－８３０）。親油性は、医薬品候補のＡＤＭＥＴ（吸収、分布、代謝、排泄、及び毒性）特性及び全体的な適合性を決定する上で重要な役割を果たす重要な物理化学的特性である。親油性などの物理化学的特性を定義された最適範囲内で制御することによって、化合物の品質及び治療成功の可能性を改善することができることを示唆する証拠が増えている（Ｊ．Ａ．Ａｒｎｏｔｔ ａｎｄ Ｓ．Ｌ．Ｐｌａｎｅｙ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１２，７：１０，８６３－８７５）。
ｈＥＲＧＱパッチ
ヒトｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）は、心臓の再分極に関与する心臓（ＩＫｒ）の内向き整流電位依存性カリウムチャネルをコードする。ｈＥＲＧ電流の阻害は、ＱＴ間隔の延長を引き起こし、これによってトルサード・ド・ポアントと呼ばれる致命的な心室頻脈性不整脈が引き起こされる可能性がある。これらの心毒性効果のために、多くの薬物が後期段階臨床試験から中止されており、したがって、創薬の早い段階で阻害剤を同定することが重要である（Ｗ．Ｈａｖｅｒｋａｍｐ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ．，２０００，２１（１５），１２１６）。このスクリーニングにおける低い効力は、化合物の開発に有利である。
ＧＳＫ３００８３４８についてのデータ及びアッセイの説明は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１８，６１，８４１７－８４４３に見出すことができる。

Claims (23)

  1. 化学式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023534196000151
     又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ１は、Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－ＳＯ２Ｒ１ａから選択され、ここでＲ１ａは、各々独立して、各々が置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリールであり、
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、又は置換されていてもよいアルコキシルから選択され、
    Ｒ２ａは、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、又は置換されていてもよいアルコキシルから選択され、
    Ｒ３は、水素、置換されていてもよいアルキル、又は置換されていてもよいアルコキシルから選択され、
    Ｒ４は、ヒドロキシルであり、
    Ａｒ１は、置換されていてもよいヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールであり、及び、
    Ｌは、リンカーである、
    化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 前記リンカーが、化学式（ＩＩ）～（ＶＩＩＩ）のいずれかから選択され、
    Figure 2023534196000152
     式中、
    Ｈｅｔが、Ｎ又はＣのいずれかを介して結合されたＮ、Ｏ、Ｓ、又はＣを含む４、５、６、又は７員飽和ヘテロシクリルであり、典型的には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモモルホリン、ホモピペラジン、アゼパンから選択され、Ｒ２が、上記の通りであり、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、各々独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、又は置換されていてもよいアルコキシから選択され、ｌ、ｍ、ｎ、及びｐが、各々独立して、０～１０の範囲の整数であり、「＊」及び「＊＊」で示される位置が、それぞれ前記リンカーの左側及び右側を表し、
    化学式（ＶＩＩＩ）において、前記アリール又はヘテロアリールが置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記リンカーが、化学式（ＩＩ）、（Ｖ）、又は（ＶＩＩ）による構造を有する、請求項２に記載の化合物。
  4. Ａｒ１が、化学式（ＩＸａ）～（ＩＸｊ）のいずれかによる基であり、
    Figure 2023534196000153
     式中、
    Ｘ１及びＸ２が、各々独立して、ドナー原子であり、典型的には窒素であり、
    ＊が、Ａｒ１と前記リンカーとの間の可能な結合点を表し、
    環Ａ～Ｄが、各々独立して、芳香族ヘテロシクリル又は非芳香族ヘテロシクリルであり、ただし、少なくとも１つの環が芳香族であり、
    Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキルアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルアリール、若しくは置換されていてもよいアルキルヘテロアリール、又はそれらの組み合わせである、
    請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ａｒ１が、化学式（Ｘａ）～（Ｘｒ）による基の１つから選択され、
    Figure 2023534196000154
     式中、
    Ｒ８が、水素又は置換されていてもよいアルキルから選択され、及び
    Ｒ９及びＲ１０が、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキルアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルアリール、若しくは置換されていてもよいアルキルヘテロアリール、又はそれらの組み合わせである、
    請求項４に記載の化合物。
  6. Ａｒ１が、化学式（ＸＩａ）～（ＸＩｃ）による基であり、
    Figure 2023534196000155
     式中、
    Ｒ８が、水素又は置換されていてもよいアルキルから選択され、及び
    Ｒ９及びＲ１０が、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキルアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルアリール、若しくは置換されていてもよいアルキルヘテロアリール、又はそれらの組み合わせである、
    請求項４に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、－ＳＯ２Ｒ１ａである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. ｌ及びｍが、各々独立して、１～３の範囲の整数である、請求項２～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. ｎ及びｐが、各々独立して、２～７の範囲の整数である、請求項２～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１が、－ＳＯ２Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａが、各々独立して、各々が置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリールから選択され、
    Ｒ２が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、又は置換されていてもよいアルコキシルから選択され、
    Ｒ２ａが、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、又は置換されていてもよいアルコキシルから選択され、
    Ｒ３が、水素、置換されていてもよいアルキル、又は置換されていてもよいアルコキシルから選択され、
    Ｒ４が、ヒドロキシルであり、
    Ａｒ１が、（ＸＩａ）であり、
    Figure 2023534196000156
     式中、
    Ｒ８が、水素又は置換されていてもよいアルキルから選択され、及びＲ９とＲ１０が、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキルアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルアリール、若しくは置換されていてもよいアルキルヘテロアリール、又はそれらの組み合わせであり、及び
    Ｌが、化学式（ＩＩ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）のいずれかから選択されるリンカーである、
    Figure 2023534196000157
     請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. 以下：
    Figure 2023534196000158
    Figure 2023534196000159
    Figure 2023534196000160
    Figure 2023534196000161
    Figure 2023534196000162
     から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 以下：
    Figure 2023534196000163
    Figure 2023534196000164
     から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. （Ｓ）－３－（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）－２－（１－（３－メチルベンゼンスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド）ペンタン酸である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
  15. 吸入用に適応される、請求項１４に記載の組成物。
  16. インテグリン関連疾患の治療に使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１４若しくは１５に記載の組成物。
  17. 前記インテグリンが、αｖβ６である、請求項１６に記載の使用のための化合物又は組成物。
  18. 前記疾患が、がん、虚血性疾患、線維症、骨粗鬆症、再狭窄、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項１６に記載の使用のための化合物又は組成物。
  19. 前記疾患が、特発性肺線維症である、請求項１６に記載の使用のための化合物又は組成物。
  20. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１４若しくは１５に記載の組成物を患者に投与する工程を含む、疾患の治療方法。
  21. 前記疾患が、請求項１８又は１９に記載の通りである、請求項１８に記載の方法。
  22. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって、
    ｉ）化学式（ＸＩＩ）の第１の化合物を、
    Figure 2023534196000165
     化学式（ＸＩＩＩ）による第２の化合物
    Figure 2023534196000166
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、及びＡｒ１は、請求項１に記載の通りであり、Ｒ４は、エステルなどの保護されたカルボン酸である］
    と反応させる工程を含む、方法。
  23. 前記リンカーが、請求項２に記載の通りである、請求項２２に記載の方法。
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