JP2023530037A - 非古典的ｈｌａ－ｉとネオアンチゲンとを含む複合体を標的とする抗体、およびその使用方法 - Google Patents

非古典的ｈｌａ－ｉとネオアンチゲンとを含む複合体を標的とする抗体、およびその使用方法 Download PDF

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Abstract

本明細書には、本明細書に開示されるような重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）と、相補性決定領域（ＣＤＲ）とを有する非古典的ＨＬＡ－Ｉ（例えば、ＨＬＡ－Ｅ）およびネオアンチゲンを含む複合体に、選択的に結合する抗体、ならびにその方法と使用が提供される。【選択図】図１９Ａ

Description

関連出願
本出願は、現在係属中である２０２１年３月１１日出願の米国特許出願第１７／１９９，２５８号、および現在係属中である２０２０年６月１日出願の米国仮特許出願第６３／０３２，８８６号に基づく優先権を主張し、これら出願それぞれの内容はすべて、あらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。
本明細書中のある実施形態では、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＨＬＡ－Ｅ単独に対して結合親和性を有していない。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ネオアンチゲン単独に対して結合親和性を有していない。いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンは、抗原処理機構（ＡＰＭ）熟達細胞（ａｎｔｉｇｅｎ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｍａｃｈｉｎｅｒｙ（ＡＰＭ）－ｐｒｏｆｉｃｉｅｎｔ ｃｅｌｌ）により発現される。いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンはＴＡＰ１／２熟達細胞により発現される。いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンは、配列番号１８（ＶＭＡＰＲＴＬＦＬ）による配列を含むか、当該配列から実質的になるか、または当該配列からなる。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｅは、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１またはＨＬＡ－Ｅ＊０１０３である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体は、（ａ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲン、（ｂ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲン、または（ｃ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲンならびにＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、マウス抗体、キメラ抗体、ラクダ科抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＴＣＲ様抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、多特異性抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ）である。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に関連するＣＤ３タンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、多機能性抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、コンジュゲートされた治療部分をさらに含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体の、ＨＬＡ－Ｅとネオアンチゲンとを含む複合体への選択的な結合は、細胞に免疫応答を誘導する。いくつかの実施形態では、免疫応答は、（ｉ）ＮＫ細胞、（ｉｉ）Ｔ細胞、または（ｉｉｉ）ＮＫ細胞とＴ細胞の活性化を含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、免疫応答は細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の活性化を含む。いくつかの実施形態では、細胞は癌細胞である。
本明細書中のある実施形態では、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＨＬＡ－Ｅ単独に対して結合親和性を有していない。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ネオアンチゲン単独に対して結合親和性を有していない。いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンは、抗原処理機構（ＡＰＭ）熟達細胞により発現される。いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンはＴＡＰ１／２熟達細胞により発現される。いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンは、配列番号１８（ＶＭＡＰＲＴＬＦＬ）による配列を含むか、当該配列から実質的になるか、または当該配列からなる。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｅは、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１またはＨＬＡ－Ｅ＊０１０３である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体は、（ａ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲン、（ｂ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲン、または（ｃ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲンならびにＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、マウス抗体、キメラ抗体、ラクダ科抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＴＣＲ様抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、多特異性抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ）である。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に関連するＣＤ３タンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、多機能性抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、コンジュゲートされた治療部分をさらに含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体の、ＨＬＡ－Ｅとネオアンチゲンとを含む複合体への選択的な結合は、細胞に免疫応答を誘導する。いくつかの実施形態では、免疫応答は、（ｉ）ＮＫ細胞、（ｉｉ）Ｔ細胞、または（ｉｉｉ）ＮＫ細胞とＴ細胞の活性化を含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、免疫応答は細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の活性化を含む。いくつかの実施形態では、細胞は癌細胞である。
本明細書中のある実施形態では、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＨＬＡ－Ｅ単独に対して結合親和性を有していない。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ネオアンチゲン単独に対して結合親和性を有していない。いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンは、抗原処理機構（ＡＰＭ）熟達細胞により発現される。いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンはＴＡＰ１／２熟達細胞により発現される。いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンは、配列番号１８（ＶＭＡＰＲＴＬＦＬ）による配列を含むか、当該配列から実質的になるか、または当該配列からなる。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｅは、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１またはＨＬＡ－Ｅ＊０１０３である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体は、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲン、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲン、またはＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲンならびにＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、マウス抗体、キメラ抗体、ラクダ科抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＴＣＲ様抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、多特異性抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ）である。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に関連するＣＤ３タンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、多機能性抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、コンジュゲートされた治療部分をさらに含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体の、ＨＬＡ－Ｅとネオアンチゲンとを含む複合体への選択的な結合は、細胞に免疫応答を誘導する。いくつかの実施形態では、免疫応答は、（ｉ）ＮＫ細胞、（ｉｉ）Ｔ細胞、または（ｉｉｉ）ＮＫ細胞とＴ細胞の活性化を含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、免疫応答は細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の活性化を含む。いくつかの実施形態では、細胞は癌細胞である。
本明細書中のある実施形態では、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＨＬＡ－Ｅ単独に対して結合親和性を有していない。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ネオアンチゲン単独に対して結合親和性を有していない。いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンは、抗原処理機構（ＡＰＭ）熟達細胞により発現される。いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンはＴＡＰ１／２熟達細胞により発現される。いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンは、配列番号１８（ＶＭＡＰＲＴＬＦＬ）による配列を含むか、当該配列から実質的になるか、または当該配列からなる。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｅは、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１またはＨＬＡ－Ｅ＊０１０３である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体は、（ａ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲン、（ｂ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲン、または（ｃ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲンならびにＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、マウス抗体、キメラ抗体、ラクダ科抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＴＣＲ様抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、多特異性抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ）である。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に関連するＣＤ３タンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、多機能性抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、コンジュゲートされた治療部分をさらに含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体の、ＨＬＡ－Ｅとネオアンチゲンとを含む複合体への選択的な結合は、細胞に免疫応答を誘導する。いくつかの実施形態では、免疫応答は、（ｉ）ＮＫ細胞、（ｉｉ）Ｔ細胞、または（ｉｉｉ）ＮＫ細胞とＴ細胞の活性化を含む。いくつかの実施形態では、細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、免疫応答は細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の活性化を含む。いくつかの実施形態では、細胞は癌細胞である。
本明細書中のある実施形態では、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む、二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメントが、開示される。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。本明細書中のある実施形態では、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、および配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、および配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む、二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメントが、開示される。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、および配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、および配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、ＨＬＡ－Ｅ単独に対して結合親和性を有していない。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、ネオアンチゲン単独に対して結合親和性を有していない。いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンは、抗原処理機構（ＡＰＭ）熟達細胞により発現される。いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンはＴＡＰ１／２熟達細胞により発現される。いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンは、配列番号１８（ＶＭＡＰＲＴＬＦＬ）による配列を含むか、当該配列から実質的になるか、または当該配列からなる。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｅは、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１またはＨＬＡ－Ｅ＊０１０３である。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲン、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲン、またはＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲンならびにＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、マウス抗体、キメラ抗体、ラクダ科抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ）である。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に関連するＣＤ３タンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、多機能性抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、コンジュゲートされた治療部分をさらに含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体の、ＨＬＡ－Ｅとネオアンチゲンとを含む複合体への選択的な結合は、細胞に免疫応答を誘導する。いくつかの実施形態では、免疫応答は、（ｉ）ＮＫ細胞、（ｉｉ）Ｔ細胞、または（ｉｉｉ）ＮＫ細胞とＴ細胞の活性化を含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、免疫応答は細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の活性化を含む。いくつかの実施形態では、細胞は癌細胞である。
本明細書中のある実施形態では、（ａ）本明細書に開示されるモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント、あるいは本明細書に開示される二重特異性抗体または抗原結合性フラグメントと、（ｂ）薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む医薬組成物が、開示される。
本明細書中のある実施形態では、癌の処置を必要とする個体の癌を処置する方法であって、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントを、有効量で個体に投与する工程を含む方法が、開示される。本明細書中のある実施形態では、癌の処置を必要とする個体の癌を処置する方法であって、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントを、有効量で個体に投与する工程を含む方法が、開示される。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、（ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｂ）配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、（ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｂ）配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、（ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｂ）配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、（ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｂ）配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、（ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｂ）配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＨＬＡ－Ｅ単独に対して結合親和性を有していない。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ネオアンチゲン単独に対して結合親和性を有していない。いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンは、抗原処理機構（ＡＰＭ）熟達細胞により発現される。いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンはＴＡＰ１／２熟達細胞により発現される。いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンは、配列番号１８（ＶＭＡＰＲＴＬＦＬ）による配列を含むか、当該配列から実質的になるか、または当該配列からなる。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｅは、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１またはＨＬＡ－Ｅ＊０１０３である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体は、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲン、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲン、またはＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲンならびにＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、マウス抗体、キメラ抗体、ラクダ科抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＴＣＲ様抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、多特異性抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ）である。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に関連するＣＤ３タンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、多機能性抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、コンジュゲートされた治療部分をさらに含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体の、ＨＬＡ－Ｅとネオアンチゲンとを含む複合体への選択的な結合は、細胞に免疫応答を誘導する。いくつかの実施形態では、免疫応答は、（ｉ）ＮＫ細胞、（ｉｉ）Ｔ細胞、または（ｉｉｉ）ＮＫ細胞とＴ細胞の活性化を含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、免疫応答は細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の活性化を含む。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、腎臓癌、肺癌、卵巣癌、大腸癌、膵臓癌、絨毛癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胃癌、子宮頚癌、または頭頸部癌である。いくつかの実施形態では、癌は、骨髄腫（ｍｙｅｌｏｉｍａ）、白血病、またはリンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、または骨髄異形成症候群である。幾つかの実施形態において、癌は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌はマントル細胞リンパ腫である。
本明細書中のある実施形態では、癌の処置を必要とする個体の癌を処置する方法であって、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメントを、有効量で前記個体に投与する工程を含む方法が、開示される。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。本明細書中のある実施形態では、癌の処置を必要とする個体の癌を処置する方法であって、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、および配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、および配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメントを、有効量で前記個体に投与する工程を含む方法が、開示される。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、および配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、および配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＨＬＡ－Ｅ単独に対して結合親和性を有していない。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ネオアンチゲン単独に対して結合親和性を有していない。いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンは、抗原処理機構（ＡＰＭ）熟達細胞により発現される。いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンはＴＡＰ１／２熟達細胞により発現される。いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンは、配列番号１８（ＶＭＡＰＲＴＬＦＬ）による配列を含むか、当該配列から実質的になるか、または当該配列からなる。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｅは、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１またはＨＬＡ－Ｅ＊０１０３である。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲン、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲン、またはＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲンならびにＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメントは、マウス抗体、キメラ抗体、ラクダ科抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＴＣＲ様抗体である。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメントは、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ）である。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に関連するＣＤ３タンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメントは、多機能性抗体である。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメントは、コンジュゲートされた治療部分をさらに含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体の、ＨＬＡ－Ｅとネオアンチゲンとを含む複合体への選択的な結合は、細胞に免疫応答を誘導する。いくつかの実施形態では、免疫応答は、（ｉ）ＮＫ細胞、（ｉｉ）Ｔ細胞、または（ｉｉｉ）ＮＫ細胞とＴ細胞の活性化を含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、免疫応答は細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の活性化を含む。いくつかの例では、二重特異性抗体は、治療有効量で投与される。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、腎臓癌、肺癌、卵巣癌、大腸癌、膵臓癌、絨毛癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胃癌、子宮頚癌、または頭頸部癌である。いくつかの実施形態では、癌は、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、または骨髄異形成症候群である。幾つかの実施形態において、癌は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌はマントル細胞リンパ腫である。
本明細書中のある実施形態では、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。
いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。
本明細書中のある実施形態では、配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。
本明細書中のある実施形態では、配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。
本明細書中のある実施形態では、配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。本明細書中のある実施形態では、配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが開示される。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＨＬＡ－Ｅ単独に対して結合親和性を有していない。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ネオアンチゲン単独に対して結合親和性を有していない。いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンは、抗原処理機構（ＡＰＭ）熟達細胞により発現される。いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンはＴＡＰ１／２熟達細胞により発現される。いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンは、配列番号１８（ＶＭＡＰＲＴＬＦＬ）による配列を含むか、当該配列から実質的になるか、または当該配列からなる。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｅは、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１またはＨＬＡ－Ｅ＊０１０３である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体は、（ａ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲン、（ｂ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲン、または（ｃ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲンならびにＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、マウス抗体、キメラ抗体、ラクダ科抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＴＣＲ様抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、多特異性抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ）である。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に関連するＣＤ３タンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、多機能性抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、コンジュゲートされた治療部分をさらに含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体の、ＨＬＡ－Ｅとネオアンチゲンとを含む複合体への選択的な結合は、細胞に免疫応答を誘導する。いくつかの実施形態では、免疫応答は、（ｉ）ＮＫ細胞、（ｉｉ）Ｔ細胞、または（ｉｉｉ）ＮＫ細胞とＴ細胞の活性化を含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、免疫応答は細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の活性化を含む。いくつかの実施形態では、細胞は癌細胞である。
本発明の新規な特徴を、具体的に添付の特許請求の範囲とともに説明する。本発明の特徴と利点をより良く理解するには、本発明の原理が用いられる例示的実施形態を説明する以下の詳細な説明と添付図面とを参照されたい。
Ｖ－００２５に対するクローンＲ４クローン１（Ｒ４ｃ１）の特定と親和性特徴解析を例証する図である。（図１Ａ）ファージおよび（図１Ｂ）モノクローナル可溶性ＥＬＩＳＡ。抗原は１μｇ／ｍｌである。（図１Ｃ）結合親和性センサーグラムおよび（図１Ｄ）動的データ。 Ｖ－００２５に対するクローンＲ４クローン１（Ｒ４ｃ１）の特定と親和性特徴解析を例証する図である。（図１Ａ）ファージおよび（図１Ｂ）モノクローナル可溶性ＥＬＩＳＡ。抗原は１μｇ／ｍｌである。（図１Ｃ）結合親和性センサーグラムおよび（図１Ｄ）動的データ。 Ｖ－００２５に対するクローンＲ４クローン１（Ｒ４ｃ１）の特定と親和性特徴解析を例証する図である。（図１Ａ）ファージおよび（図１Ｂ）モノクローナル可溶性ＥＬＩＳＡ。抗原は１μｇ／ｍｌである。（図１Ｃ）結合親和性センサーグラムおよび（図１Ｄ）動的データ。 Ｖ－００２５に対するクローンＲ４クローン１（Ｒ４ｃ１）の特定と親和性特徴解析を例証する図である。（図１Ａ）ファージおよび（図１Ｂ）モノクローナル可溶性ＥＬＩＳＡ。抗原は１μｇ／ｍｌである。（図１Ｃ）結合親和性センサーグラムおよび（図１Ｄ）動的データ。 Ｒ４ｃ１から親和性成熟されたクローンを単離するための選別図の例示的な概略図である。図２Ａは、１回目の親和性成熟のための選別の各回数を示す細胞選別プロットを例証する。「星印」は選別された集団を示す。 Ｒ４ｃ１から親和性成熟されたクローンを単離するための選別図の例示的な概略図である。図２Ｂは、１回目の親和性成熟のための選別の各回数を示す細胞選別プロットを例証する。「星印」は選別された集団を示す。 Ｒ４ｃ１から親和性成熟されたクローンを単離するための選別図の例示的な概略図である。図２Ｃは、１回目の親和性成熟のための選別の各回数を示す細胞選別プロットを例証する。「星印」は選別された集団を示す。 Ｒ４ｃ１から親和性成熟されたクローンを単離するための選別図の例示的な概略図である。Ｒ４選別（図２Ｄ）では、抗体シンク（ａｎｔｉｂｏｄｙ ｓｉｎｋ）として様々な時点で１μＭのＲ４ｃ１－ＩｇＧ１を用いて、Ｋｏｆｆを１０ｎＭでＶ－００２５とともに利用した。 Ｒ４ｃ１の親和性成熟から特定されたクローンを例証する図である。図３Ａは、１００ｎＭでの標的抗原（Ｖ－００２５）に対する結合プロファイルを例証する。 Ｒ４ｃ１の親和性成熟から特定されたクローンを例証する図である。図３Ｂは、１００ｎＭでの標的抗原（Ｖ－００２５）に対する結合プロファイルを例証する。 Ｒ４ｃ１の親和性成熟から特定されたクローンを例証する図である。図３Ｃは、１００ｎＭでの標的抗原（Ｖ－００２５）に対する結合プロファイルを例証する。 Ｒ４ｃ１の親和性成熟から特定されたクローンを例証する図である。図３Ｄは、１００ｎＭでの標的抗原（Ｖ－００２５）に対する結合プロファイルを例証する。 Ｒ４ｃ１の親和性成熟から特定されたクローンを例証する図である。図３Ｅは、１０ｎＭでの標的（Ｖ－００２５）、および１００ｎＭでの追加のペプチド／ＨＬＡｅ抗原に対する、クローン（Ｒ２Ａ＿１）の結合プロファイルを例証する。 Ｒ４ｃ１の親和性成熟から特定されたクローンを例証する図である。図３Ｆは、１０ｎＭでの標的（Ｖ－００２５）、および１００ｎＭでの追加のペプチド／ＨＬＡｅ抗原に対する、クローン（Ｒ２Ａ＿１）の結合プロファイルを例証する。 Ｒ４ｃ１の親和性成熟から特定されたクローンを例証する図である。図３Ｇは、１０ｎＭでの標的（Ｖ－００２５）、および１００ｎＭでの追加のペプチド／ＨＬＡｅ抗原に対する、クローン（Ｒ２Ａ＿１）の結合プロファイルを例証する。 Ａ５４９－Ｂ４細胞に結合するＲ２Ａ＿１を例証する図である。 Ｒ２Ａ＿１のＣＤＲＬ３領域の親和性成熟による、クローン改善のための単離プロセスを例証する図である。図５Ａは、親クローン（Ｒ４クローン１）、出発親和性成熟ライブラリ（Ｒ０）、および１回目の選別ライブラリ（Ｒ１）による、標的（Ｖ－００２５）への結合を例証する。標的（Ｖ－００２５）は、１μＭで１５分～最大９０分間、抗体シンクとしてＲ２Ａ＿１－ｈＩｇＧ１を用いて１０ｎＭである。 Ｒ２Ａ＿１のＣＤＲＬ３領域の親和性成熟による、クローン改善のための単離プロセスを例証する図である。図５Ｂは、Ｒ１親和性成熟ライブラリのＫｏｆｆを例証する。標的（Ｖ－００２５）は、１μＭで１５分～最大９０分間、抗体シンクとしてＲ２Ａ＿１－ｈＩｇＧ１を用いて１０ｎＭである。 結合親和性が親よりも高いクローンを単離するための選別の概略を例証する図である。細胞選別プロットは、親和性成熟に対する１回目の選別を示す。アスタリスクは選別した集団を示す。Ｒ２選別では、抗体シンクとしてＲ２Ａ＿１－ＩｇＧ１を１μＭで４５分間使用して、Ｋｏｆｆを１０ｎＭでＶ－００２５とともに利用した。 結合親和性が親よりも高いクローンを単離するための選別の概略を例証する図である。細胞選別プロットは、親和性成熟に対する２回目の選別を示す。アスタリスクは選別した集団を示す。Ｒ２選別では、抗体シンクとしてＲ２Ａ＿１－ＩｇＧ１を１μＭで４５分間使用して、Ｋｏｆｆを１０ｎＭでＶ－００２５とともに利用した。 Ｒ２Ａ＿１のＣＤＲＬ３領域の親和性成熟、および１ｎＭと０．１ｎＭでのＶ－００２５に対する結合プロファイルからのクローンの特定を例証する図である。矢印は上位のクローンを示す。 ＡＢＸ００１１の産出におけるＱＣデータを例証する図である。 ＡＢＸ００１１の産出におけるＱＣデータを例証する図である。 ＡＢＸ００１１の結合特異性、親和性、および安定性を例証する図である。ＥＬＩＳＡ ＨＬＡ－Ｅ（クローン３Ｄ１２）による抗原に対する特異性。ＥＬＩＳＡアッセイでは、抗体を１ｍｇ／ｍｌで使用し、ＨＬＡ－Ｅ／ペプチド抗原を０．５ｍｇ／ｍｌで使用した。 ＡＢＸ００１１の結合特異性、親和性、および安定性を例証する図である。ＡＢＸ００１１による抗原に対する特異性。ＥＬＩＳＡアッセイでは、抗体を１ｍｇ／ｍｌで使用し、ＨＬＡ－Ｅ／ペプチド抗原を０．５ｍｇ／ｍｌで使用した。 ＡＢＸ００１１の結合特異性、親和性、および安定性を例証する図である。Ｖ－００２５を標的とするＡＢＸ００１１の一価親和性は、ＲｅｓｏＳｅｎｓのラベルなしの器機（Ｒｅｓｏｎａｎｔ Ｓｅｎｓｏｒｓ，Ｉｎｃ．Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＴＸ）を使用して決定した。 ＡＢＸ００１１の結合特異性、親和性、および安定性を例証する図である。クローン３Ｄ１２と比較したＡＢＸ００１１に対する検出限界を、ＥＬＩＳＡにより評価した。ＡＢＸ００１１とＨＬＡ－Ｅを１μｇ／ｍＬで使用する一方、Ｖ－００２５は１μｇ／ｍＬから０．００１μｇ／ｍＬまで漸増した。 ＡＢＸ００１１の結合特異性、親和性、および安定性を例証する図である。クローン３Ｄ１２と比較したＡＢＸ００１１に対する検出限界を、ＥＬＩＳＡにより評価した。図９Ｅは、標的Ｖ－００２５を０．２５μｇ／ｍＬで使用する一方、ＡＢＸ００１１とＨＬＡ－Ｅは、２μｇ／ｍＬから３．８ｐｇ／ｍＬ（３．８ｘ１０－６μｇ／ｍＬ）まで漸増したことを示す。 ＡＢＸ００１１の結合特異性、親和性、および安定性を例証する図である。ＡＢＸ００１１の耐熱性をＥＬＩＳＡにより評価した。抗体をマウス血清中、３７℃で７～１４日間インキュベートした後、ＨＬＡ－Ｅ／ＶＭＡＰＲＴＬＦＬに結合するＡＢＸ００１１を評価した。 ＡＢＸ００１１の結合特異性、親和性、および安定性を例証する図である。パルスなしＫ５６２．Ｅ細胞およびペプチドでパルスされたＫ５６２．Ｅ細胞に対するクローン３Ｄ１２およびＡＢＸ００１１の結合の選択性。Ｋ５６２．Ｅ細胞を２０μＭのペプチドで２時間パルスし、続いて１μｇ／ｍＬの抗体で染色を行った。ＡＢＸ００１１の結合選択性に対するさらなる評価を、関連するペプチドと無関係のペプチドとともにＡＢＸ００１２（マウスＩｇＧ１を有するＡＢＸ００１１）を用いて実行した。 ＡＢＸ００１１の結合特異性、親和性、および安定性を例証する図である。ペプチドでパルスされたＫ５６２．Ｅ細胞およびパルスなしのＫ５６２．Ｅ細胞上でのＨＬＡ－Ｅの染色。 ＡＢＸ００１１の結合特異性、親和性、および安定性を例証する図である。ペプチドでパルスされたＫ５６２．Ｅ細胞およびパルスなしのＫ５６２．Ｅ細胞上でのＡＢＸ００１２の染色。 ＡＢＸ００１１の結合特異性、親和性、および安定性を例証する図である。ＡＢＸ００１１に対する検出限界は、標的のＶ－００２５ペプチドでパルスしたＫ５６２．Ｅで決定した。対照はパルスなしのＫ５６２．Ｅ細胞、ならびに無関係のペプチド（Ｖ－００３４、Ｖ－００４４、Ｖ－００４６、およびＰ－０５５０）でパルスされた親Ｋ５６２（ＨＬＡ－Ｅ発現を欠く）およびＫ５６２．Ｅ細胞であった。 ＡＢＸ００１１の結合特異性、親和性、および安定性を例証する図である。ＡＢＸ００１１に対するエピトープマッピングを、アラニンで置換したＶ－００２５ペプチドでパルスしたＫ５６２．Ｅ細胞を用いて実行した。 ＨＬＡ－ＥおよびＨＬＡｇを発現する細胞株に対するＡＢＸ００１１の結合特異性を例証する図である。抗体結合の試験を１μｇ／ｍＬで行った。ＩＦＮγで刺激したＪＥＧ３野生型（ＷＴ、上部パネル）、ＪＥＧ３ Ｅｋｏ（中央部パネル）、およびＪＥＧ３ Ｔａｐ－１ｋｏ（下部パネル）に対する結合。 ＨＬＡ－Ｇを欠くヒト末梢血単核球（ｈｕＰＢＭＣ）および一次ヒト臍帯血管内皮細胞（ｈｕＶＥＣ）に結合は観察されなかったことを例証する図である。抗体結合の試験を１μｇ／ｍＬで行った。ｈｕＰＢＭＣに対する結合。 ＨＬＡ－Ｇを欠くヒト末梢血単核球（ｈｕＰＢＭＣ）および一次ヒト臍帯血管内皮細胞（ｈｕＶＥＣ）に結合は観察されなかったことを例証する図である。抗体結合の試験を１μｇ／ｍＬで行った。ｈｕＶＥＣに対する結合。 ＨＬＡ－ＥとＨＬＡ－Ｇ（ＴＨＰ－１およびＯＣＩ－ＡＭＬ３）の両方を発現するか、ＨＬＡ－Ｅ（ＫＧ－１）のみを発現するＡＭＬ細胞株への結合を例証する図である。３Ｄ１２（ＨＬＡ－Ｅ）、ＭＥＭｇ／０９（ＨＬＡ－Ｇ）、およびＷ６３２（ｐａｎ ＨＬＡ Ｉ）を使用して、ＡＭＬ細胞を１ｕｇ／ｍｌの抗体で染色した。 ＨＬＡ－ＥとＨＬＡ－Ｇ（ＴＨＰ－１およびＯＣＩ－ＡＭＬ３）の両方を発現するか、ＨＬＡ－Ｅ（ＫＧ－１）のみを発現するＡＭＬ細胞株への結合を例証する図である。ＡＢＸ００１２（マウスＩｇＧ１を有するＡＢＸ００１１）を漸増し（１０から０．００４ｍｇ／ｍｌ）、標的である陽性ＡＭＬ細胞株に対する結合を認めた。 ＡＢＸ００１１が、標的を発現する腫瘍細胞株に対するＮＫ細胞毒性を媒介したことを例証する図である。ＮＫ細胞は、Ｖ－００２５ペプチドでパルスしたＫ５６２．Ｅ細胞、またはアイソタイプ対照（ｈＩｇＧ１）を有するＴＨＰ－１細胞で共培養した。ＣＤ１０７ａ陽性ＮＫ細胞とＣＤ１０７ａ陽性ＮＫＧ２Ａ＋ＮＫ細胞の頻度を示す。 ＡＢＸ００１１が、標的を発現する腫瘍細胞株に対するＮＫ細胞毒性を媒介したことを例証する図である。ＮＫ細胞は、Ｖ－００２５ペプチドでパルスしたＫ５６２．Ｅ細胞、またはアイソタイプ対照（ｈＩｇＧ１）を有するＴＨＰ－１細胞で共培養した。ＣＤ１０７ａ陽性ＮＫ細胞とＣＤ１０７ａ陽性ＮＫＧ２Ａ＋ＮＫ細胞の頻度を示す。 ＡＢＸ００１１が、標的を発現する腫瘍細胞株に対するＮＫ細胞毒性を媒介したことを例証する図である。ＮＫ細胞は、Ｖ－００２５ペプチドでパルスしたＫ５６２．Ｅ細胞、またはアイソタイプ対照（ｈＩｇＧ１）を有するＴＨＰ－１細胞で共培養した。死滅した的細胞（Ｋ５６２．Ｅ）の頻度は図１２Ｃに示す。 ＡＢＸ００１１が、標的を発現する腫瘍細胞株に対するＮＫ細胞毒性を媒介したことを例証する図である。ＮＫ細胞は、Ｖ－００２５ペプチドでパルスしたＫ５６２．Ｅ細胞、またはアイソタイプ対照（ｈＩｇＧ１）を有するＴＨＰ－１細胞で共培養した。ＴＨＰ－１細胞の頻度は図１２Ｄに示す。 ＡＢＸ００３０の産出、ならびに抗ＣＤ３ ｓｃＦｖフラグメントに共有結合されたＡＢＸ００１１のＶＬおよびＶＨドメインを含有する二重特異性Ｔ細胞誘導抗体に関するＱＣデータを例証する。 ＡＢＸ００３０の産出、ならびに抗ＣＤ３ ｓｃＦｖフラグメントに共有結合されたＡＢＸ００１１のＶＬおよびＶＨドメインを含有する二重特異性Ｔ細胞誘導抗体に関するＱＣデータを例証する。 ＡＢＸ００３０の親和性解析を例証する図である。 Ｋ５６２．Ｅ細胞に結合するＡＢＸ００３０がペプチドに特異的であることを例証する図である。Ｖ－００２５標的ペプチドでパルスされたＫ５６２．Ｅ細胞のみを、用量依存的にＡＢＸ００３０で染色した。対照細胞である親Ｋ５６２とペプチドなしのＫ５６２．Ｅは、ＡＢＸ００３０で染色しなかった。 ＡＢＸ００３０がＣＤ３ｎｅｇ細胞ではなくヒトＣＤ３＋細胞を染色することを例証する例示的なヒストグラムである。ＰＢＭＣは、ＧＡＨ－ＡＰＣコンジュゲートおよび抗ＣＤ３（クローンＳＫ７）で染色した（左下のヒストグラム）。ＰＢＭＣは、抗ＣＤ４およびＧＡＨ－ＡＰＣで染色した（左上のヒストグラム）。ＣＤ３＋細胞は、ＡＢＸ００３０＋ＧＡＨ－ＡＰＣコンジュゲート（ＳＫ７ Ａｂなし）で染色した（の右上のヒストグラム）。抗ＣＤ－４－ＰＥおよびＡＢＸ００３０＋ＧＡＨ－ＡＰＣコンジュゲートによる二重染色法（右上のヒストグラム）。このパネルには、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞を表す２つのＣＤ３＋細胞集団があることに留意されたい。ＡＢＸ００３０およびクローンＳＫ７－ＰＥを用いたＣＤ３＋細胞の二重染色法（右下のヒストグラム）。 特異的にＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化し、標的陽性細胞のＴ細胞溶解を再配向するＡＢＸ００３０のパフォーマンスを例証する図である。図１７Ａは、ＡＢＸ００３０により、Ｖ－００２５標的ペプチドでパルスされたＫ５６２．Ｅ細胞の特異的に再配向されたＴ細胞溶解を示す。ＡＢＸ００３０を１０，０００ｐＭ（最高濃度）で使用したとき、一部の溶解活性をＫ５６２．Ｅ（パルスなし）細胞で観察した。ＣＤ８＋Ｔ細胞ＣＤ２５およびＣＤ１０７ａの発現も定量し、ＡＢＸ００３０が非特異的にＴ細胞を活性化できたかどうかを判定した。 特異的にＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化し、標的陽性細胞のＴ細胞溶解を再配向するＡＢＸ００３０のパフォーマンスを例証する図である。ＡＢＸ００３０は、Ｋ５６２．Ｅのパルスなし細胞（標的なし）の存在下でＣＤ８＋Ｔ細胞の最小の活性化を呈した。 特異的にＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化し、標的陽性細胞のＴ細胞溶解を再配向するＡＢＸ００３０のパフォーマンスを例証する図である。ＡＢＸ００３０は、Ｋ５６２．Ｅのパルスなし細胞（標的なし）の存在下でＣＤ８＋Ｔ細胞の最小の活性化を呈した。 ＴＨＰ－１細胞のＣＤ８＋Ｔ細胞溶解を再配向するためのＡＢＸ００３０の強力な活性を例証する図である。図１８Ａは、ＴＨＰ－１細胞のＣＤ８＋Ｔ細胞溶解の再配向を行う、ＡＢＸ００３０の用量依存効果（１００００から８０ｐＭ）を示す。ＡＢＸ００３０は、ＴＨＰ－１細胞の存在下でＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化した。 ＴＨＰ－１細胞のＣＤ８＋Ｔ細胞溶解を再配向するためのＡＢＸ００３０の強力な活性を例証する図である。図１８Ｂは、ＣＤ２５＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度に対するＡＢＸ００３０の用量依存効果を示す。 ＴＨＰ－１細胞のＣＤ８＋Ｔ細胞溶解を再配向するためのＡＢＸ００３０の強力な活性を例証する図である。ＴＨＰ－１細胞の存在下でＣＤ８＋Ｔ細胞に対するＡＢＸ００３０の効果を実証する追加のマーカーは、ＣＤ１０７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度の増加である。 ＴＨＰ－１細胞のＣＤ８＋Ｔ細胞溶解を再配向するためのＡＢＸ００３０の強力な活性を例証する図である。ＴＨＰ－１細胞の存在下でＣＤ８＋Ｔ細胞に対するＡＢＸ００３０の効果を実証する追加のマーカーは、パーフォリン陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度の増加である。 ＴＨＰ－１細胞のＣＤ８＋Ｔ細胞溶解を再配向するためのＡＢＸ００３０の強力な活性を例証する図である。ＴＨＰ－１細胞の存在下でＣＤ８＋Ｔ細胞に対するＡＢＸ００３０の効果を実証する追加のマーカーは、ＩＦＮγ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度の増加である。 周辺部にある免疫細胞がＡＢＸ００１２に結合しないことを例証する図である。総ＰＢＭＣ、富化または精製された細胞を、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｇ、またはＡＢＸ００１２の発現について検査した。灰色はアイソタイプ染色を表し、黒色線は抗体染色を表す。血小板染色は２つのドナーを表す。Ｂ細胞染色は６つのドナーを表す。Ｔ細胞およびＮＫ細胞の染色は、１０のドナーを表す。好中球およびエオシン好性の染色は、７つのドナーを表す。ＤＣ染色は４つのドナーを表す。単球染色は４つのドナーを表す。マクロファージ染色は１０のドナーを表す。Ｎ／Ｔは、検査不能を意味する。 周辺部にある免疫細胞がＡＢＸ００１２に結合しないことを例証する図である。総ＰＢＭＣ、富化または精製された細胞を、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｇ、またはＡＢＸ００１２の発現について検査した。灰色はアイソタイプ染色を表し、黒色線は抗体染色を表す。血小板染色は２つのドナーを表す。Ｂ細胞染色は６つのドナーを表す。Ｔ細胞およびＮＫ細胞の染色は、１０のドナーを表す。好中球およびエオシン好性の染色は、７つのドナーを表す。ＤＣ染色は４つのドナーを表す。単球染色は４つのドナーを表す。マクロファージ染色は１０のドナーを表す。Ｎ／Ｔは、検査不能を意味する。 ＩＦＮγによるＰＢＭＣの刺激はＡＢＸ００１２結合を誘導しないことを例証する図である。ＰＢＭＣは、ＩＦＮγなしで一晩染色し、ＨＬＡ－Ｅ（クローン３Ｄ１２）、変性－ＨＬＡ－Ｅ（クローンＭＥＭ－Ｅ／０２）、またはＡＢＸ００２３の発現について検査した。灰色はアイソタイプ染色を表し、黒色線は抗体染色を表す。染色は２つのドナーを表す。 ＩＦＮγによるＰＢＭＣの刺激はＡＢＸ００１２結合を誘導しないことを例証する図である。ＰＢＭＣは、ＩＦＮγを用いて一晩染色し、ＨＬＡ－Ｅ（クローン３Ｄ１２）、変性－ＨＬＡ－Ｅ（クローンＭＥＭ－Ｅ／０２）、またはＡＢＸ００２３の発現について検査した。灰色はアイソタイプ染色を表し、黒色線は抗体染色を表す。染色は２つのドナーを表す。 ＨＬＡ－Ｅ陽性ＨＬＡ－Ｇ陽性細胞株が刺激なしでＡＢＸ００１２結合を呈することを例証する図である。主に細胞株Ｆｃ受容体発現に応じて、ＡＢＸ００１２（マウスＦｃ）またはＡＢＸ００１１（ヒトＦｃ）のいずれかを染色に使用した。灰色はアイソタイプ染色を表し、黒色線は抗体染色を表す。 刺激なしでＡＢＸ００１２結合を呈する細胞株が、ＩＦＮγ刺激によるＡＢＸ００１２結合の増加を示すことを例証する図である。ＩＦＮγで細胞を２４時間刺激した。主に細胞株Ｆｃ受容体発現に応じて、ＡＢＸ００１２（マウスＦｃ）またはＡＢＸ００１１（ヒトＦｃ）のいずれかを染色に使用した。灰色はアイソタイプ染色を表し、黒色線は抗体染色を表す。 ＨＬＡ－Ｅのない細胞株はＡＢＸ００１１結合を呈さないことを例証する図である。ＡＢＸ００１１（ヒトＦｃ）を染色に使用した。灰色はアイソタイプ染色を表し、黒色線は抗体染色を表す。 ＨＬＡ－Ｇのない細胞株はＡＢＸ００１２結合を呈さないことを例証する図である。細胞は刺激しなかった。灰色はアイソタイプ染色を表し、黒色線は抗体染色を表す。Ｎ／Ｔは、検査不能を意味する。 ＨＬＡ－Ｇのない細胞株はＡＢＸ００１２結合を呈さないことを例証する図である。細胞はＩＦＮγで２４時間刺激した。灰色はアイソタイプ染色を表し、黒色線は抗体染色を表す。Ｎ／Ｔは、検査不能を意味する。 ＡＢＸ００１２結合にはＨＬＡ－ＥおよびＴａｐ１ペプチド処理が必要であることを例証する図である。（図２５Ａ）染色前の２４時間、ＪＥＧ３細胞をＩＦＮγで２４時間刺激した。（図２５Ｂ）ＯＣＩ－ＡＭＬ３細胞には刺激を行わなかった。ＡＢＸ００１２（マウスＦｃ）またはＡＢＸ００１１（ヒトＦｃ）のいずれかを染色に使用した。灰色はアイソタイプ染色を表し、黒色線は抗体染色を表す。Ｎ／Ｔは、検査不能を意味する。 ＡＭＬ ＰＢＭＣがＡＢＸ００１２に結合することを例証する図である。ＣＤ４５ｄｉｍ細胞を、健康なＰＢＭＣ（ｎ＝６）、ＡＭＬ ＰＢＭＣ（ｎ＝１８）、臍帯血（ｎ＝３）、および健康な骨髄（ｎ＝３）におけるＡＢＸ００１２結合について検査した。結合の割合は、マウスＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合の割合を差し引いたＡＢＸ００１２による結合の割合として算出する。＊＊ｐ＝０．００７４． ＡＢＸ－００１２が、特異的なペプチドによりパルスされたＫ５６２．Ｅ細胞を染色することを例証する図である。Ｋ５６２およびＫ５６２．ＨＬＡ－Ｅ＋Ｖ－００２５（ＶＭＡＰＲＴＬＦＬ）ペプチドでパルスされた細胞をペレット状にし、ＯＣＩ化合物で処理し、瞬間冷凍することで、免疫組織化学的検査用の凍結細胞ブロックを調製した。ＡＢＸ－００１２抗体（１．９５ｕｇ／ｍｌ）を使用して、Ｋ５６２．Ｅ＋Ｖ－００２５およびＫ５６２細胞を染色した。上部のパネルは陽性ＡＢＸ－００１２の染色を示し、一方で対照細胞（下部のパネル）は染色されない。これらの所見より、凍結組織切片を染色するためにＡＢＸ－００１２を使用する方法を認める。 ヒト胎盤組織、具体的に栄養膜細胞の陽性ＡＢＸ－００１２染色を例証する図である。 頭頸部腫瘍および正常な隣接組織（ｎｏｒｍａｌ ａｄｊａｃｅｎｔ ｔｉｓｓｕｅ：ＮＡＴ）の凍結切片試料を例証する図である。図２９Ａは、抗ＨＬＡ－Ｅ抗体（２．２５ｕｇ／ｍｌ）（左）およびＡＢＸ００１２抗体（１．９５ｕｇ／ｍｌ）（右）による染色を示す。 頭頸部腫瘍および正常な隣接組織（ｎｏｒｍａｌ ａｄｊａｃｅｎｔ ｔｉｓｓｕｅ：ＮＡＴ）の凍結切片試料を例証する図である。図２９Ｂは、ＡＢＸ－００１２抗体（右）ではなく抗ＨＬＡ－Ｅ抗体（左）によるＮＡＴ染色を示す。 結腸腺癌およびＮＡＴの凍結切片試料を例証する図である。左のパネルは抗ＨＬＡ－Ｅ抗体（２．２５ｕｇ／ｍｌ）での染色、右のパネルはＡＢＸ００１２抗体（１．９５ｕｇ／ｍｌ）での染色を示す。 肺扁平上皮癌およびＮＡＴの凍結切片試料を例証する図である。図３１Ａは、抗ＨＬＡ－Ｅ抗体（２．２５ｕｇ／ｍｌ）（左のパネル）およびＡＢＸ００１２抗体（１．９５ｕｇ／ｍｌ）（右のパネル）による染色を示す。 肺扁平上皮癌およびＮＡＴの凍結切片試料を例証する図である。図３１Ｂは、正常な隣接肺組織のＡＢＸ－００１２染色を示さない。
本明細書中のある実施形態では、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む少なくとも１つの重鎖と、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む少なくとも１つの軽鎖とを含む抗体が開示される。ＶＨとＶＬはそれぞれ３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、抗体は二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ）である。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に関連するＣＤ３タンパク質に結合する。さらに本明細書中のある実施形態では、非古典的ＨＬＡ－Ｉ（例えばＨＬＡ－Ｅ）およびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する抗体を投与することにより癌を処置する方法が開示される。いくつかの実施形態では、非古典的ＨＬＡ－Ｉ（例えばＨＬＡ－Ｅ）およびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する抗体は、癌細胞に対する免疫応答を調節することで癌を処置する。いくつかの実施形態では、抗体は二重特異性抗体である。
従来の癌処置方法として、手術、放射線療法、化学療法、およびホルモン療法が挙げられている。しかし、このような治療は、それ自体で有効であるとは証明されていない。癌を予防かつ／または処置するための代替的な治療法を開発することが重要である。ごく最近では、癌を処置するための新規で有望な方法として、抗体およびＴリンパ球を利用する免疫療法ならびに遺伝子療法が見出されている。
ヒトにおいてヒト白血球抗原（ＨＬＡ）と称される主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）分子は、身体の疾患認識、ならびにそれによる癌および侵入抗原に対する免疫応答において重要な役割を果たす。このＨＬＡ遺伝子ファミリーは、２つのサブグループ、すなわちＨＬＡクラスＩ（ＨＬＡ－Ｉ）とＨＬＡクラスＩＩ（ＨＬＡ－ＩＩ）に分けられ、ＨＬＡ－Ｉはさらに古典的ＨＬＡ－Ｉと非古典的ＨＬＡ－Ｉに分けられる。各ＨＬＡ分子は、細胞内から１つのペプチドと複合体を形成する。癌細胞では、免疫系による癌細胞の認識と死滅を可能にするペプチド／ＨＬＡ複合体の一部が固有に提示される。このような固有のペプチド／ＨＬＡ複合体で装飾された細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）により認識され、死滅される。癌細胞は、古典的ＨＬＡ－Ｉ発現ではダウンレギュレーションを示すが、非古典的ＨＬＡ－Ｉ発現（例えば、ＨＬＡ－Ｅ）ではアップレギュレーションを示す。ゆえに、癌細胞上でアップレギュレートされ、かつ固有に提示された非古典的ＨＬＡ－Ｉ－ペプチド複合体は、癌を処置するための革新的な免疫療法を開発するための新たな標的である。
特定の用語
別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術用語と科学用語はすべて、主張される発明特定事項が属する当該技術分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を持つ。前述の一般的な説明と以下の詳細な説明は、典型的かつ例示的なものにすぎず、特許請求の範囲内のいずれの発明特定事項にも制限されないことを理解されたい。本明細書で使用されるセクションの見出しは、単に構成上の目的のために付したものであり、記載される発明特定事項を限定するものと解釈されるべきではない。
本明細書で使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎｄ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上特に明記されていない限り複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば「抗体（ａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」への言及は、複数の抗体を含み、いくつかの実施形態では、「抗体」への言及は多数の抗体などを含む。
本明細書で使用するとき、すべての数値または数値範囲は、文脈上特に明記されていない限り、その範囲内にあるか範囲を包含する整数全体および数値の分数、または範囲内にあるか範囲を包含する整数を含む。ゆえに、例えば９０～１００％の範囲への言及は、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９７％のほか、９１．１％、９１．２％、９１．３％、９１．４、９１．５％など、９２．１％、９２．２％、９２．３％、９２．４％、９２．５％などを含む。別の例では、１～５，０００倍の範囲への言及は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０倍のほか、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５倍など、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５倍などを含む。
「約」の付く数は、本明細書で使用するとき、その数を含む範囲、およびその数の１０％未満～１０％超に及ぶ範囲を表す。「約」の付く範囲は、その範囲の下限の１０％未満～その範囲の上限の１０％超を表す。
本明細書で使用するとき、「ＭＨＣ」という用語は、主要組織適合抗原を特定する一組の遺伝子座である主要組織適合遺伝子複合体を表す。「ＨＬＡ」という用語は、本明細書で使用するとき、ヒトで認められる組織適合抗原であるヒト白血球抗原を表す。本明細書で使用するとき、「ＨＬＡ」は「ＭＨＣ」のヒト形態であり、これらの用語は互換的に使用される。
本明細書で使用するとき、「抗体」という用語は、特異性抗原に対する結合特異性を呈する糖タンパク質を表す。本明細書中の抗体は、抗原に結合可能な抗体の「抗原結合部分」またはそのフラグメントも含む。この用語には、所望の生物活性を呈するものである限り、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、単一特異性抗体、多重特異性（例えば、二重特異性抗体）、天然抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、合成抗体、組換え抗体、交差抗体、変異抗体、移植抗体、抗体フラグメント（例えば、完全長の抗体の一部、通常はその抗原結合領域または可変領域、例えばＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖフラグメント）、およびｉｎ ｖｉｔｒｏで生成された抗体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。この用語はさらに、単鎖抗体、例えば単鎖Ｆｖ（ｓＦｖまたはｓｃＦｖ）抗体も含み、この中では、可変重鎖と可変軽鎖とが（直接またはペプチドリンカーを介して）一体的に結合して、連続的なポリペプチドを形成する。
本明細書で使用するとき、「ＣＤＲ」は、免疫グロブリン（Ｉｇ）超可変ドメインを表す。ＣＤＲは、あらゆる適切な様式により定められる。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングスキーム、Ｋａｂａｔナンバリングスキーム、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａとの組合せ、ＡｂＭ定義、接触定義、ならびに／または、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭ、および／もしくは接触定義の組合せのうちいずれかに従い定めることができ、異なる結果をもたらす場合がある。
本明細書で使用するとき、いずれかの結合剤、例えば抗体の観点から「選択的に結合する」という用語は、高親和性などをもって抗原またはエピトープに結合するが、他の無関係な抗原またはエピトープとは有意に結合しない結合剤を表す。
本明細書で使用するとき、「ネオアンチゲン」または「ネオペプチド」という用語は、互換的に使用され、健康な細胞と比較して罹患したまたはストレスを受けた細胞（例えば癌細胞）により差動的に発現されるペプチドを表す。
「レシピエント」、「個体」、「対象」、「宿主」、および「患者」という用語は、本明細書で互換的に使用され、場合により診断、処置、または治療が望まれるあらゆる哺乳動物対象、具体的にヒトを表す。これらの用語はいずれも医療従事者の監督を必要としない。
本明細書で使用するとき、「処置」や「処置する」などの用語は、場合により、ある効果を得ることを目的とした薬剤の投与または処置の実施を表す。その効果は、疾患もしくはその症状の完全または部分的な予防の観点では予防的であり、ならびに／あるいは、疾患および／もしくはその症状の部分的または完全な治癒の達成の観点では治療的な場合がある。「処置」は、本明細書で使用するとき、哺乳動物、具体的にはヒトの疾患または障害（例えば、癌）の処置を含む場合があり、（ａ）（例えば、原発性疾患に関連するかそれにより引き起こされ得る疾患を含む）疾患に罹患しやすいがその疾患に罹患しているとは診断されていない対象に、疾患またはその症状が生じるのを予防すること、（ｂ）疾患を阻害、すなわち疾患の進行を阻止すること、および（ｃ）疾患を軽減、すなわち疾患の退行を引き起こすことが挙げられる。処置することは、あらゆる客観的または主観的パラメータを含む、癌の処置、軽快、または予防の成功を示すあらゆる指標を表す場合があり、このようなパラメータとして、低減、寛解、症状の軽減もしくは疾患状態に対する患者の忍容性の向上、変性速度の緩徐化または低下、または変性の最終点に対する衰弱低下などがある。症状の処置または警戒は、１または複数の客観的または主観的パラメータに基づき、医師による診察結果を含む。したがって、「処置する」という用語は、疾患（例えば、癌）に関連する症状もしくは疾病の進行を予防または遅延させ、緩和し、あるいは阻止または阻害するための、本発明の化合物または薬剤の投与を含む。「治療効果」という用語は、対象の疾患、疾患症状、または疾患の副作用の低減、排除、または予防を表す。
「治療有効量」は、場合により、疾患を処置するために対象に投与されると疾患の処置を達成するのに十分な量を意味する。
「パーセント（％）同一性」は、２つの配列（ヌクレオチドまたはアミノ酸）がアライメントの同じ位置に同じ残基を有する程度を表す。例えば、「アミノ酸配列は配列番号Ｙに対しＸ％同一である」とは、配列番号Ｙのアミノ酸配列の％同一性を表すとともに、アミノ酸配列におけるＸ％の残基が、配列番号Ｙに開示される配列の残基と同一であるものと詳述される。通常、この算出にはコンピュータープログラムが利用される。配列の対を比較かつアライメントする例示的なプログラムとして、ＡＬＩＧＮ（Ｍｙｅｒｓ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ，１９８８）、ＦＡＳＴＡ（Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ，１９８８；Ｐｅａｒｓｏｎ，１９９０）、ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴ（Ａｌｔｓｃｈｕｌら、１９９７）、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、ＧＣＧ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘら、１９８４）が挙げられる。
主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）またはヒト白血球抗原（ＨＬＡ）
主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）は、ヒトにおけるヒト白血球抗原（ＨＬＡ）とも称され、細胞の健康状態に対する見識を提供することでプロテオミクス走査チップ（ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｃｈｉｐ）として作用する、有核細胞の表面に発現される糖タンパク質である。これらは、正常な宿主細胞タンパク質、癌細胞、炎症した細胞および細菌、ウイルスおよび寄生虫に感染した細胞からペプチドを継続的にサンプリングして、Ｔリンパ球の認識のために細胞表面上で短ペプチドを提示する。提示されたペプチドは、フレームから外れたタンパク質から、イントロンに埋め込まれる配列から、または従来のメチオニンコドン以外のコドンすなわちＡＴＧにおいて翻訳開始されるタンパク質からも誘導される可能性がある。
マウスとヒトには２つのクラスのＭＨＣ、すなわちＭＨＣ ＩとＭＨＣ ＩＩが存在する。ＭＨＣ Ｉは、古典的および非古典的なＭＨＣ Ｉサブグループを含む。
古典的ＭＨＣ ＩまたはＨＬＡ－Ｉ
古典的ＭＨＣ Ｉ分子として、ヒトのＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、およびＨＬＡ－Ｃ、ならびにマウスのＨ－２－Ｋ、Ｈ－２－Ｄ、Ｈ－２－Ｂ、およびＨ－２－Ｌが挙げられる。古典的ＭＨＣ Ｉ分子は高度に多形性であり、ＨＬＡ－Ａのアレルは２，７３５を超え、ＨＬＡ－Ｂのアレルは３，４５５を超え、ＨＬＡ－Ｃのアレルは２，２５９を超える。古典的ＭＨＣ Ｉは、有核細胞、およびＣＤ８Ｔリンパ球に対して提示されるペプチドすべての表面に発現される。細胞機構中の３０％のタンパク質は速やかに分解され、古典的ＭＨＣ Ｉ抗原提示の一次基質となる。
ペプチドが古典的ＭＨＣ Ｉ分子により提示されるために、タンパク質は先ず、プロテアソーム中でのタンパク質分解、およびペプチドの小胞体（ＥＲ）への輸送体関連タンパク質（ＴＡＰ）依存性輸送を開始し、ペプチドのＨＬＡペプチド結合ポケットへの充填に終わる、従来の処理経路（ユビキチンプロテアソーム系）を通じて処理される。従来の処理経路に寄与するタンパク質は、総じて抗原処理機構（ＡＰＭ）として知られており、プロテアソーム、ＴＡＰ複合体、タパシン、小胞体アミノペプチダーゼ（ＥＲＡＡＰ）、結合免疫グロブリンタンパク質（ＢｉＰ）、クラネキシン（ｃｌａｎｅｘｉｎ）、およびカルレティキュリンが挙げられる。プロテアソームサブユニット、ＴＡＰ１／２、ＥｒＰ５７、またはカルレティキュリンのいずれかを欠く細胞は、その表面上で多くの古典的ＭＨＣ Ｉ分子が減少している。
非古典的ＭＨＣ ＩまたはＨＬＡ－Ｉ
非古典的ＭＨＣ Ｉ分子は、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、およびＨＬＡ－Ｇを含み、多形性が限定されている。これらは、先天性免疫応答および適応的免疫反応の調節において役割を果たす。非古典的ＭＨＣ Ｉ分子は、健康状態と疾患状態において従来の処理経路と代替的な処理経路の両方により生成されたペプチドを提示し、疾患状態（例えば、癌）に対する標的化のための新規な一組のマーカーを表す。
ＨＬＡ－Ｅ
非古典的ＭＨＣクラスＩ分子であるＨＬＡ－Ｅは、非多形性である。実際、１３個のＨＬＡ－Ｅアレルが、２つの機能変異体、すなわちＨＬＡＥ＊０１０１とＨＬＡ－Ｅ＊０１０３のみとともに特定されている。ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１（ＨＬＡ－Ｅ１０７Ｒ）とＨＬＡ－Ｅ＊０１０３（ＨＬＡ－Ｅ１０７Ｇ）との差異は、ペプチド結合ポケットの外部にある１０７位での１つのアミノ酸差である。しかし、古典的ＭＨＣ Ｉ分子と同様、ＨＬＡ－Ｅは、通常より低いレベルですべての有核細胞に発現される。細胞および組織中でのＨＬＡ－Ｅ分子発現は、通常はストレスおよび疾患が存在する間に増加する。そのため、ＨＬＡ－Ｅは、健康な細胞と比較して、ストレスを受けたか罹患した細胞（例えば、癌細胞）上で差動的に発現される。
健康な細胞では、ＨＬＡ－Ｅは、受容体ＣＤ９４／ＮＫＧ２の結合を介してＮＫ細胞およびＣＤ８ Ｔ細胞の部分集合の活性を抑制または刺激するために、古典的ＭＨＣ分子および非古典的ＨＬＡ－Ｇ分子に由来するペプチドを提示する。ＨＬＡ－Ｅが提示する特定のペプチドに応じて、ＨＬＡ－Ｅ複合体は、ＮＫ細胞およびＣＤ８ Ｔ細胞の部分集合を阻害するか活性化するために、それぞれＣＤ９４／ＮＫＧ２ＡまたはＣＤ９４／ＮＫＧ２Ｃのいずれかを結合する。
古典的ＨＬＡ－Ｉ分子から生成したシグナルペプチドと同様の特徴を有する他のシグナルペプチドは、非古典的ＨＬＡ－Ｇから生成したシグナルペプチドである。正常な生理的条件下でのＨＬＡ－Ｇ発現は厳密に調節され、体内の比較的少数の組織と細胞に見出される発現は制限されている。ＨＬＡ－Ｇは免疫寛容分子として重要な役割を果たし、その発現は癌組織／細胞で観察される。さらに、ＨＬＡ－Ｇからのシグナルペプチドは従来の抗原処理経路により処理され、ペプチド輸送体ＴＡＰにより小胞体に送達される。いくつかの実施形態では、シグナルペプチドはＶＭＡＰＲＴＬＦＬ（配列番号１８）である。
癌細胞中でのＨＬＡ－Ｅ発現とペプチド提示
ＡＰＭの１または複数の成分が不足する細胞は、ＡＰＭ依存性の従来の処理経路に依存しない代替的な処理経路を介して、ペプチドをＭＨＣクラスＩ分子へと充填する。ＡＰＭを欠く細胞は、その表面上で多くの古典的ＭＨＣ Ｉ分子が減少するだけでなく、ＨＬＡ－Ｅ分子の細胞表面密度の増加のほか、ペプチドレパートリーの増加も示した。代替的な処理経路は構成上開かれており、健康な細胞と異常細胞の両方においてペプチドを産生する。しかし、これらペプチドは健康な細胞により提示されず、代わりに、罹患したまたはストレスを受けた細胞にのみ提示される。そのため、ＡＰＭを欠く細胞により生成された様々なペプチドレパートリーは、「ペプチド処理異常に関連するＴ細胞エピトープ（Ｔ－ｃｅｌｌ ｅｐｉｔｏｐｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ：ＴＥＩＰＰ）」としても知られ、癌細胞に特有の新規な標的を表すとともに、癌処置における治療開発に理想的な標的を表す。
ストレス状態または罹患状態（例えば、癌）では、ストレス受けたか罹患した細胞（例えば、癌細胞）は、ＨＬＡ－Ｅ、および非古典的ＨＬＡ－Ｇ分子に由来するペプチドを含む複合体を差動的に発現する。ＨＬＡ－Ｅ、および非古典的ＨＬＡ－Ｇ分子に由来するペプチドを含む複合体は、健康な細胞と比較して、ストレスを受けたか罹患した細胞上で差動的に発現される。この複合体の標的とは、複合体を発現する細胞に対する免疫応答を誘導する。
ＭＨＣ ＩＩまたはＨＬＡ－ＩＩ
ヒトのＭＨＣ ＩＩ分子として、ＨＬＡ－ＤＭ、ＨＬＡ－ＤＯ、ＨＬＡ－ＤＰ、ＨＬＡ－ＤＱ、およびＨＬＡ－ＤＲが挙げられ、マウスではＨ－２ Ｉ－ＡおよびＨ－２ Ｉ－Ｅが挙げられる。ＭＨＣ ＩＩ発現は、Ｂ細胞、樹状細胞、マクロファージ、活性化Ｔ細胞、および胸腺上皮細胞に対してさらに制限され、ＭＨＣ ＩＩ分子はＣＤ４リンパ球にペプチドを提示する。
非古典的ＨＬＡ－Ｉ（例えばＨＬＡ－Ｅ）およびネオアンチゲンを含む複合体を標的とする抗体
本明細書中のある実施形態では、非古典的ＨＬＡ－Ｉ（例えばＨＬＡ－Ｅ）およびネオアンチゲンを含む複合体を標的とする抗体が開示される。いくつかの実施形態では、抗体は、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む少なくとも１つの重鎖と、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む少なくとも１つの軽鎖とを含む。ＶＨとＶＬはそれぞれ３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。ＶＨ、ＶＬ、およびＣＤＲのアミノ酸配列は、抗体の抗原結合特異性と抗原結合強度を決定する。ＶＨ、ＶＬ、およびＣＤＲのアミノ酸配列を表１に要約する。
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Figure 2023530037000003
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いくつかの実施形態では、抗体は、非古典的ＨＬＡ－Ｉ（例えばＨＬＡ－Ｅ）およびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、非古典的ＨＬＡ－Ｉ単独に対して結合親和性を有していない。いくつかの実施形態では、抗体は、ネオアンチゲン単独に対して結合親和性を有していない。いくつかの実施形態では、抗体は、非古典的ＨＬＡ－Ｉおよび非関連ネオアンチゲンを含む複合体に対して結合親和性を有していない。
いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンは、抗原処理機構（ＡＰＭ）熟達細胞により発現される。いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンはＴＡＰ１／２熟達細胞により発現される。いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンは、配列番号１８（ＶＭＡＰＲＴＬＦＬ）による配列を含むか、当該配列から実質的になるか、または当該配列からなる。
いくつかの実施形態では、非古典的ＨＬＡ－Ｉは、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｇ、またはＨＬＡ－Ｈである。いくつかの実施形態では、非古典的ＨＬＡ－ＩはＨＬＡ－Ｅである。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｅは、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１である。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｅは、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０３である。
いくつかの実施形態では、抗体は、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲンを含む複合体、ならびにＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲンの複合体に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、複合体は、ＨＬＡ－Ｅ、および配列番号１８（ＶＭＡＰＲＴＬＦＬ）によるネオアンチゲンを含む。
いくつかの実施形態では、抗体はマウス抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はキメラ抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はラクダ科抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はヒト抗体である。
いくつかの実施形態では、抗体はＴＣＲ様抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は単一ドメイン抗体である。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、ラクダ科単一ドメイン抗体である。
いくつかの実施形態では、抗体は多重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ）である。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に関連するＣＤ３タンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に関連するＣＤ３εタンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は多機能性抗体である。
いくつかの実施形態では、抗体は、コンジュゲートされた治療部分をさらに含む。治療部分として、細胞毒素、化学療法薬、免疫抑制薬、および放射性同位元素が挙げられるが、これらに限定されるものではない。細胞毒素または細胞毒性薬は、細胞に対して有害な（例えば、それを死滅させる）あらゆる薬剤を含む。例として、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン（ｃｏｌｃｈｉｃｉｎ）、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ ａｎｔｈｒａｃｉｎ ｄｉｏｎｅ）、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ならびにピューロマイシンおよびそのアナログまたはホモログが挙げられるが、これらに限定されるものではない。適切な化学療法剤として、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、フルダラビン、５－フルオロウラシル、ダカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ヒドロキシ尿素、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｐｒｉｎ）、ゲムシタビン、およびクラドリビン）、アルキル化薬（例えば、メクロレタミン、チオテパ（ｔｈｉｏｅｐａ）、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトチン、マイトマイシンＣ、ならびにシス－ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（以前はダウノマイシン）およびドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン（ＡＭＣ））、ならびに抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ドセタキセル、パクリタキセル、およびビノレルビン）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。適切な放射性同位元素として、ヨウ素－１３１、イットリウム－９０、またはインジウム－Ｉｌｌが挙げられるが、これらに限定されるものではない。治療部分のさらなる例は、所望の生体活性を持つタンパク質またはポリペプチドである。このようなタンパク質は、例えば、アブリン、リシンＡ、シュードモナス外毒素、もしくはジフテリア毒素などの酵素的に活性な毒素またはその活性フラグメント、腫瘍壊死因子またはインターフェロン－γなどのタンパク質、あるいは、例えばリンホカイン、インターロイキン－１（ＩＬ－１）、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、果粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、または他の成長因子などの生体応答調節剤を含む場合がある。
いくつかの実施形態では、非古典的ＨＬＡ－Ｉ（例えば、ＨＬＡ－Ｅ）およびネオアンチゲンを含む複合体に対する抗体の選択的な結合は、免疫応答を誘導する。いくつかの実施形態では、免疫応答はＮＫ細胞の活性化を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲに関連するＣＤ３タンパク質に対する抗体の選択的な結合は、免疫応答を誘導する。いくつかの実施形態では、免疫応答はＴ細胞の活性化を含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞はＣＤ８＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、免疫応答は細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の活性化を含む。いくつかの実施形態では、細胞は癌細胞である。
抗体可変ドメイン（ＶＬおよびＶＨ）
本明細書には、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する抗体であって、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む軽鎖を有する抗体が開示される。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、ＶＬは、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＶＬは、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
本明細書には、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する抗体であって、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む重鎖を有する抗体が開示される。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
本明細書には、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する抗体であって、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）と重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む抗体が開示される。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）と、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。いくつかの実施形態では、ＶＬは、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有し、ＶＨは、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＶＬは、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有し、ＶＨは、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
抗体の重鎖と軽鎖
本明細書には、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する抗体であって、軽鎖（ＬＣ）を有する抗体が開示される。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）を含む。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
さらに本明細書には、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する抗体であって、重鎖（ＨＣ）を有する抗体が開示される。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有するＨＣを含む。いくつかの実施形態では、ＨＣは、配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＨＣは、配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
本明細書には、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する抗体であって、軽鎖（ＬＣ）と重鎖（ＨＣ）とを含む抗体が開示される。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有するＬＣと、配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有するＨＣとを含む。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有し、ＨＣは、配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有し、ＨＣは、配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
さらに本明細書には、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する抗体であって、重鎖（ＨＣ）を有する抗体が開示される。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有するＨＣを含む。いくつかの実施形態では、ＨＣは、配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＨＣは、配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
本明細書には、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する抗体であって、軽鎖（ＬＣ）と重鎖（ＨＣ）とを含む抗体が開示される。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有するＬＣと、配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有するＨＣとを含む。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有し、ＨＣは、配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有し、ＨＣは、配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
本明細書には、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する抗体であって、軽鎖（ＬＣ）を有する抗体が開示される。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）を含む。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
さらに本明細書には、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する抗体であって、重鎖（ＨＣ）を有する抗体が開示される。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有するＨＣを含む。いくつかの実施形態では、ＨＣは、配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＨＣは、配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
本明細書には、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する抗体であって、軽鎖（ＬＣ）と重鎖（ＨＣ）とを含む抗体が開示される。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有するＬＣと、配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有するＨＣとを含む。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有し、ＨＣは、配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有し、ＨＣは、配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
抗体相補性決定領域（ＣＤＲ）
本明細書には、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する抗体であって、軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖を有する抗体が開示される。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ配列を含む。
さらに本明細書には、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する抗体であって、重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖を有する抗体が開示される。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ配列を含む。
本明細書には、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する抗体であって、軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む抗体が開示される。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ配列と、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ配列とを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ配列と、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ配列とを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ配列と、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも約１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ配列とを含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合し、配列番号１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３のうち少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３のうち少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号３として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３のうち少なくとも１つを含む。
いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する抗体は、配列番号４として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、および配列番号６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３のうち少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、および配列番号６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３のうち少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号５として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、および配列番号６として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３のうち少なくとも１つを含む。
いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する抗体は、配列番号１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、配列番号３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３、配列番号４として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、および配列番号６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３のうち少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、配列番号３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３、配列番号４として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、および配列番号６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３のうち少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、配列番号３として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３、配列番号４として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号５として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、および配列番号６として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３のうち少なくとも１つを含む。
二重特異性抗体
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗体は二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ）である。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に関連するＣＤ３タンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に関連するＣＤ３εタンパク質に結合する。
いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、ＵＣＨＴ１、ＯＫＴ３、Ｆ６Ａ、Ｌ２Ｋ、ムロモナブ、オテリキシズマブ、テプリズマブ、ビジリズマブ、ＣＤ３－１２、ＭＥＭ－５７、４Ｄ１０Ａ６、ＣＤ３Ｄ、もしくはＴＲ６６などの、抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、および配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、および配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、および配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、および配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、または配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、または配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、または配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、または配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、または配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、または配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、または配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、または配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、または配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、および配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、および配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｂ）配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｂ）配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｂ）配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、および配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｂ）配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、および配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、および配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｂ）配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、および配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、および配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｂ）配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、および配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む。
処置方法
本明細書には、癌の処置を必要とする個体の癌を処置する方法であって、本明細書に開示される非古典的ＨＬＡ－Ｉ（例えば、ＨＬＡ－Ｅ）とネオアンチゲンとを含む複合体に選択的に結合する抗体の投与を含む方法が提供される。
いくつかの実施形態では、抗体は、非古典的ＨＬＡ－Ｉ（例えばＨＬＡ－Ｅ）およびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、非古典的ＨＬＡ－Ｉ単独に対して結合親和性を有していない。いくつかの実施形態では、抗体は、ネオアンチゲン単独に対して結合親和性を有していない。いくつかの実施形態では、抗体は、非古典的ＨＬＡ－Ｉおよび非関連ネオアンチゲンを含む複合体に対して結合親和性を有していない。
いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンは、抗原処理機構（ＡＰＭ）熟達細胞により発現される。いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンはＴＡＰ１／２熟達細胞により発現される。いくつかの実施形態では、ネオアンチゲンは、配列番号１８（ＶＭＡＰＲＴＬＦＬ）による配列を含むか、当該配列から実質的になるか、または当該配列からなる。
いくつかの実施形態では、非古典的ＨＬＡ－Ｉは、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｇ、またはＨＬＡ－Ｈである。いくつかの実施形態では、非古典的ＨＬＡ－ＩはＨＬＡ－Ｅである。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｅは、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１である。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｅは、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０３である。
いくつかの実施形態では、抗体は、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲンを含む複合体、ならびにＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲンの複合体に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、複合体は、ＨＬＡ－Ｅ、および配列番号１８（ＶＭＡＰＲＴＬＦＬ）によるネオアンチゲンを含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）を含む。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖（ＨＣ）を含む。いくつかの実施形態では、ＨＣは、配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＨＣは、配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）と、配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖（ＨＣ）とを含む。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有し、ＨＣは、配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有し、ＨＣは、配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖（ＨＣ）を含む。いくつかの実施形態では、ＨＣは、配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＨＣは、配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）と、配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖（ＨＣ）とを含む。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有し、ＨＣは、配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有し、ＨＣは、配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）を含む。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖（ＨＣ）を含む。いくつかの実施形態では、ＨＣは、配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＨＣは、配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）と、配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖（ＨＣ）とを含む。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有し、ＨＣは、配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有し、ＨＣは、配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、ＶＬは、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＶＬは、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）と、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。いくつかの実施形態では、ＶＬは、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有し、ＶＨは、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＶＬは、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有し、ＶＨは、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ配列と、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ配列とを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ配列と、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ配列とを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ配列と、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも約１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ配列とを含む。
いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む抗体は、配列番号１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３のうち少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３のうち少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号３として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３のうち少なくとも１つを含む。
いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む抗体は、配列番号４として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、および配列番号６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３のうち少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、および配列番号６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３のうち少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号５として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、および配列番号６として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３のうち少なくとも１つを含む。
いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む抗体は、配列番号１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、配列番号３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３、配列番号４として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、および配列番号６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３のうち少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、配列番号３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３、配列番号４として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、および配列番号６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３のうち少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、配列番号３として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３、配列番号４として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号５として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、および配列番号６として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３のうち少なくとも１つを含む。
いくつかの実施形態では、抗体は二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、および配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、および配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、および配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、および配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、および配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、および配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、または配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、または配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、または配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、または配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、または配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、または配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、または配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、または配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、または配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｂ）配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｂ）配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｂ）配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、および配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｂ）配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、および配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、および配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｂ）配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、および配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、および配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｂ）配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、および配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む。
いくつかの実施形態では、抗体はマウス抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はキメラ抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はラクダ科抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はヒト抗体である。
いくつかの実施形態では、抗体はＴＣＲ様抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は単一ドメイン抗体である。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、ラクダ科単一ドメイン抗体である。
いくつかの実施形態では、抗体は多重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ）である。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に関連するＣＤ３タンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、ＢｉＴＥは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に関連するＣＤ３εタンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は多機能性抗体である。
いくつかの実施形態では、抗体は、コンジュゲートされた治療部分をさらに含む。治療部分として、細胞毒素、化学療法薬、免疫抑制薬、および放射性同位元素が挙げられるが、これらに限定されるものではない。細胞毒素または細胞毒性薬は、細胞に対して有害な（例えば、それを死滅させる）あらゆる薬剤を含む。例として、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ならびにピューロマイシンおよびそのアナログまたはホモログが挙げられるが、これらに限定されるものではない。適切な化学療法剤として、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、フルダラビン、５－フルオロウラシル、ダカルバジン、ヒドロキシ尿素、アザチオプリン、ゲムシタビン、およびクラドリビン）、アルキル化薬（例えば、メクロレタミン、チオテパ、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトチン、マイトマイシンＣ、ならびにシス－ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（以前はダウノマイシン）およびドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン（ＡＭＣ））、ならびに抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ドセタキセル、パクリタキセル、およびビノレルビン）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。適切な放射性同位元素として、ヨウ素－１３１、イットリウム－９０、またはインジウム－Ｉｌｌが挙げられるが、これらに限定されるものではない。治療部分のさらなる例は、所望の生体活性を持つタンパク質またはポリペプチドである。このようなタンパク質は、例えば、アブリン、リシンＡ、シュードモナス外毒素、もしくはジフテリア毒素などの酵素的に活性な毒素またはその活性フラグメント、腫瘍壊死因子またはインターフェロン－γなどのタンパク質、あるいは、例えばリンホカイン、インターロイキン－１（ＩＬ－１）、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、果粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、または他の成長因子などの生体応答調節剤を含む場合がある。
いくつかの実施形態では、非古典的ＨＬＡ－Ｉ（例えば、ＨＬＡ－Ｅ）およびネオアンチゲンを含む複合体に対する抗体の選択的な結合は、免疫応答を誘導する。いくつかの実施形態では、免疫応答はＮＫ細胞の活性化を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲに関連するＣＤ３タンパク質に対する抗体の選択的な結合は、免疫応答を誘導する。いくつかの実施形態では、免疫応答はＴ細胞の活性化を含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞はＣＤ８＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、免疫応答は細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の活性化を含む。
いくつかの実施形態では、癌は乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は腎臓癌である。いくつかの実施形態では、癌は肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は卵巣癌である。いくつかの実施形態では、癌は大腸癌である。いくつかの実施形態では、癌は膵臓癌である。いくつかの実施形態では、癌は絨毛癌である。いくつかの実施形態では、癌は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、癌は胃癌である。いくつかの実施形態では、癌は子宮頚癌である。いくつかの実施形態では、癌は頭頸部癌である。いくつかの実施形態では、癌は骨髄腫である。いくつかの実施形態では、癌は白血病である。いくつかの実施形態では、癌はリンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、癌は骨髄異形成症候群である。いくつかの実施形態では、癌はＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌はマントル細胞リンパ腫である。
いくつかの実施形態では、癌細胞はネオアンチゲンを差動的に発現する。いくつかの実施形態では、癌細胞はＨＬＡ－Ｅを差動的に発現する。いくつかの実施形態では、癌細胞は、ＨＬＡ－Ｅとネオアンチゲンとを含む複合体を差動的に発現する。
あらゆる適切な投与経路が、本明細書に開示される方法による使用のために企図される。いくつかの実施形態では、抗体は静脈内投与により投与される。いくつかの実施形態では、抗体は皮下投与により投与される。いくつかの実施形態では、抗体は局所投与される。いくつかの実施形態では、抗体は、全身（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、経口、鼻腔内、舌下）投与される。いくつかの実施形態では、抗体は、軟膏、ローション、またはエマルジョンとして製剤化される。いくつかの実施形態では、抗体は溶液として製剤化される。いくつかの実施形態では、抗体は、局所投与、経口投与、頬側投与、または鼻腔内投与のために製剤化される。
いくつかの実施形態では、個体は抗体の投与前にモニタリングされる。症状が特定され、その重症度が評価される。本明細書に記載される抗体は、単独で、または、本明細書で論じられるか当業者に知られるような単一もしくは複数の追加の処置と組み合わせて経時的に投与される。いくつかの実施形態では、個体は、処置レジメンの有効性が決定されるようにモニタリングされる。いくつかの実施形態では、処置レジメンは予備的な処置アウトカムに応じて改変され、そうすることで、処置の用量または頻度は、症状緩和、副作用軽減、または症状緩和と副作用軽減との組合せの観点から所望のレベルの対象反応に達するように変更される。
医薬組成物
また本明細書には、（ａ）本明細書に開示される非古典的ＨＬＡ－Ｉ（例えば、ＨＬＡ－Ｅ）およびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する抗体と、（ｂ）薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む医薬組成物も、開示される。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）を含む。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖（ＨＣ）を含む。いくつかの実施形態では、ＨＣは、配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＨＣは、配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）と、配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖（ＨＣ）とを含む。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有し、ＨＣは、配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有し、ＨＣは、配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖（ＨＣ）を含む。いくつかの実施形態では、ＨＣは、配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＨＣは、配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）と、配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖（ＨＣ）とを含む。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有し、ＨＣは、配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有し、ＨＣは、配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）を含む。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖（ＨＣ）を含む。いくつかの実施形態では、ＨＣは、配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＨＣは、配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）と、配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖（ＨＣ）とを含む。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有し、ＨＣは、配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＬＣは、配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有し、ＨＣは、配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、ＶＬは、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＶＬは、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）と、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。いくつかの実施形態では、ＶＬは、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有し、ＶＨは、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、ＶＬは、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有し、ＶＨは、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有している。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ配列と、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ配列とを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ配列と、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ配列とを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ配列と、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも約１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ配列とを含む。
いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む抗体は、配列番号１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３のうち少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３のうち少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号３として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３のうち少なくとも１つを含む。
いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む抗体は、配列番号４として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、および配列番号６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３のうち少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、および配列番号６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３のうち少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号５として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、および配列番号６として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３のうち少なくとも１つを含む。
いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む抗体は、配列番号１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、配列番号３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３、配列番号４として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、および配列番号６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３のうち少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、配列番号３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３、配列番号４として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、および配列番号６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも約７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３のうち少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、配列番号３として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３、配列番号４として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号５として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、および配列番号６として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３のうち少なくとも１つを含む。
いくつかの実施形態では、抗体は二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、および配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、および配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、および配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、および配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、および配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、および配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、または配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、または配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、または配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、または配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、または配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、または配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、または配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、または配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、または配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）と、（ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｂ）配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｂ）配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｂ）配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、および配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｂ）配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、および配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、および配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｂ）配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、および配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、および配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｂ）配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、および配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物とともに使用される賦形剤として、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ヒスチジン、グリシン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、水、デキストロース、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および界面活性剤ポリオキシエチレン－ソルビタンモノオレエートが挙げられる。
いくつかの実施形態では、組成物は追加の治療剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、治療剤は化学療法剤である。化学療法剤として、とりわけ、細胞毒性薬、代謝拮抗薬（ａｎｔｉ－ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ａｇｅｎｔｓ）（例えば、葉酸拮抗剤、プリンアナログ、ピリミジンアナログなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、カンプトテシン誘導体、アントラセンジオン、アントラサイクリン、エピポドフィロトキシン、キノリンアルカロイドなど）、微小管阻害薬（例えば、タキサン、ビンカアルカロイド）、タンパク合成阻害薬（例えば、セファロタキシン、カンプトテシン誘導体、キノリンアルカロイド）、アルキル化剤（例えば、スルホン酸アルキル、エチレンイミン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、白金誘導体、トリアゼンなど）、アルカロイド、テルペノイド、およびキナーゼ阻害剤を挙げることができる。
いくつかの実施形態では、抗体と治療剤は同じ製剤にある。いくつかの実施形態では、抗体と治療剤は異なる製剤にある。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体は、他の治療剤の投与前に使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体は、他の治療剤の投与と同時に使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体は、他の治療剤の投与後に使用される。
医薬製剤は、特定の局所、領域、もしくは全身の投与または送達経路に適合するように作製される。このため、医薬製剤は、様々な経路による投与に適した担体、希釈剤、または賦形剤を含む。本明細書中の組成物における投与経路の具体的で非限定的な例は、非経口、例えば、静脈内、動脈内、皮内、筋肉内、皮下、胸膜内、経皮（局所的）、口腔粘膜、頭蓋内、髄内、眼内、直腸、経口（栄養）、粘膜投与、および処置方法または投与プロトコルに適した他のあらゆる製剤である。
非経口用途に使用される溶液または懸濁液として、注射用蒸留水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの滅菌希釈剤、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤、アスコルビン酸または硫化水素ナトリウムなどの抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤、アセテート、シトラート、またはホスフェートなどの緩衝液、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなど張度を調節するための薬剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基により調整される。
注射用の医薬製剤として、滅菌水溶液（ここでは水溶性）または分散液、および、滅菌注射溶液または分散液を速やかに調製するための滅菌粉末が挙げられる。静脈内投与では、適切な担体として、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、もしくはそれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒である。いくつかの実施形態では、流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合では必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持される。抗菌剤と抗真菌剤として、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、およびチメロサールが挙げられる。いくつかの実施形態では、等張剤、例えば糖類、マンニトールやソルビトールなどの多価アルコール、または塩化ナトリウムは、組成物中に含まれる。場合により、吸収を遅らせる薬剤も含まれ、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンは、注射可能な組成物の吸収を引き延ばす。
滅菌注射用製剤は、適切な溶媒中で必要量の活性組成物を、上記の成分のうち１つまたはそれらの組合せに組み込むことにより調製される。通常、分散液は、塩基性分散媒および他のあらゆる成分を含有する滅菌ビヒクルへと活性組成物を組み込むことにより調製される。滅菌注射溶液を調製するための滅菌粉末の場合、調製方法として、例えば真空乾燥や凍結乾燥が挙げられ、これらにより、以前に調製された溶液から追加の所望成分を加えた有効成分の粉末が得られる。
経粘膜投与と経皮投与では、浸透対象の障壁に適切な浸透剤が製剤に使用される。このような浸透剤は当技術分野で知られており、例えば経粘膜投与用に、洗浄剤、胆汁塩、およびフシジン酸誘導体を含む。いくつかの実施形態では、経粘膜投与は、鼻内噴霧、吸入デバイス（例えば、吸気器）、または坐薬の使用により達成される。経皮投与では、活性化合物は膏薬、軟膏、ゲル、クリーム、またはパッチへと製剤化される。
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、モノステアリン酸グリセリンやステアリン酸グリセリルなどの制御放出製剤または時間遅延物質（ｔｉｍｅ ｄｅｌａｙ ｍａｔｅｒｉａｌ）など、身体からの速やかな排泄を防止する担体を用いて調製される。いくつかの実施形態では、製剤はさらに、局所、領域、全身の送達または制御もしくは持続放出を達成するために、インプラントやマイクロカプセル化送達系などの製品を使用して送達される。
以下の実施例は、本発明の様々な実施形態を例証する目的で与えられ、あらゆる様式で本発明を制限することを意図していない。本明細書に記載される方法とともに、本実施例は、好ましい実施形態の代表例かつ典型であり、本発明の範囲を限定するものとして意図されない。特許請求の範囲によって定められる本発明の趣旨の中に包含される変更および他の用途が、当業者に想定される。
実施例１．抗体の生成
先ず、Ｒ４クローン１（Ｒ４ｃ１）を半合成ヒト抗体ファージライブラリから単離した。簡潔に説明すると、これは以下のように行った。Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｂｉｏｌａｂｓが構築したヒトｓｃＦｖ抗体ファージディスプレイライブラリ（１．４２×１０９のクローン）（ＨｕＳｃＬ－２ファージライブラリ）を使用し、ＨＬＡ－Ｇシグナルペプチド／ＨＬＡ－Ｅ＊０１０３複合体（ＡＢＩ－Ｖ－００２５；ＶＭＡＰＲＴＬＦＬ）に対してスクリーニングを行った。簡潔に説明すると、５つの内部ペプチド／ＨＬＡ－Ａ２＊０２０１複合体（ＡＢＩ－ＡＶ－００７－Ｂｉｏｔ、ＡＢＩ－ＡＶ－００１０－Ｂｉｏｔ、ＡＢＩ－ＡＶ－００１４－Ｂｉｏｔ、ＡＢＩ－ＡＶ－００１９、およびＡＢＩ－ＡＢ－００３０－Ｂｉｏｔ）の混合物３０μｇを、枯渇とプレブロッキング、続いて５０μｇのＡＢＩ－Ｖ－００２５での富化に使用した。ファージライブラリの濃縮係数は２．７３ｘ１０６（ファージ入力：５ｘ１０１１、ファージ出力：１．８３ｘ１０５）であった。本プロセスを２回目のバイオパニングのために繰り返し、濃縮係数は４．０３ｘ１０２であった。本プロセスを３回目のバイオパニングのために繰り返したが、枯渇においては複合混合物２０μｇを使用した（濃縮係数２．３１ｘ１０２）。４回目のバイオパニングでは、５０μｇのＡＢＩ－Ｖ－００１８を、枯渇とプレブロッキング、続いて５０μｇのＡＢＩ－Ｖ－００２５（濃縮係数４４）での富化に使用した。４回目のバイオパニングのファージ出力から、４０個のクローンを取り上げてシーケンシングを行うことで、１つの固有配列が明らかになった。このクローンをＲ４クローン１（Ｒ４ｃ１）と指定した（図１Ａ～図１Ｂ）。Ｒ４ｃ１抗体の親和性を判定するために、これを０．１％ＢＳＡ、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０、ＰＢＳ希釈／洗浄緩衝液に希釈し、ＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｏｃｔｅｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａバイオセンサチップ上、２０ｕｇ／ｍｌで５０秒間固定した。引き続きチップを希釈／洗浄緩衝液中で５０秒間洗浄した。６つの濃度（希釈／洗浄緩衝液中、１００ｕｇ／ｍｌで始まる系列希釈）の標準００２５－Ｅ ０１：０３単量体複合体を１５０秒間にわたり使用し、その直後に解離（希釈／洗浄緩衝液）を１５０秒間行うことで、抗体結合関連性（Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）測定した（図１Ｃ）。クローンＲ４（クローン１）の平衡解離定数（ＫＤ）を判定すると４１１ｎＭであった（図１Ｄ）。
Ｒ４ｃ１の親和性成熟：サイクル２：クローンＲ４ｃ１のＶ－００２５に対する結合親和性を増大するために、Ｒ４ｃ１ ｓｃＦｖ構築物を酵母菌ベクターへとクローニングして、ＣＤＲＨ３領域中の２つのアミノ酸を変更することによりＲ４ｃ１突然変異体のライブラリを作製した。簡潔に説明すると、生成された酵母ディスプレイライブラリでは、酢酸リチウム１００ｍＭ（ＬｉＡｃ、Ｓｉｇｍａ）にジチオスレイトール１０ｍＭ（ＤＴＴ、Ｓｉｇｍａ）を加えたものの中でインキュベーションを行うことで形質転換のために調製したＥＢＹ１００酵母菌コンピテント細胞を使用した。１０ｍＭ ＬｉＡｃ中、２ｍｍキュベット（ＢｉｏＲａｄ）ごとに６０のＯＤ調製酵母菌を伴うＧｅｎｅＰｕｌｓｅｒ（ＢｉｏＲａｄ）を使用してエレクトロポレーションを達成し、１μｇのｓｃＦｖクローンと１００ｎｇのｐＹＥＳ３（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）は、ＧＡＬ１プロモータの後にＡｇａ２、およびｓｃＦｖの後にＦｌａｇ（ＤＹＫＤＤＤＤＫ）エピトープタグを含むように改質された。形質転換体の数を判定するために、形質転換酵母の１／１０、１／１００、および１／１０００の希釈１００μＬを、トリプトファンとウラシルを差し引いたグルコースプレート（Ｄ－ＵＴ、Ｔｅｋｎｏｖａ）上で伝播した。３０℃で２日間のインキュベーション後、形質転換効率を算出した。次いで、挿入多様性のためにＰＣＲによりクローンを無作為に取り上げた。トリプトファンとウラシルを差し引いたグルコース（Ｄ－ＵＴ、Ｔｅｋｎｏｖａ）を伴うＣＭブロス中、２００ｒｐｍで振盪しながら酵母を３０℃で成長させた。トリプトファンとウラシルを差し引いたガラクトース（ｇ－ＵＴ、Ｔｅｋｎｏｖａ）に０．１％ラフィノース（Ｓｉｇｍａ）（ＧＲ－ＵＴ）を加えたものを伴うＣＭブロス中、酵母菌を少なくとも２０時間かけて成長させることにより、ｓｃＦｖ表面誘導を達成した。
ＰＢＳ０．０５％Ｔｗｅｅｎ（ブロッキング緩衝液）中、室温で３０分～１時間回転しながら２％ＢＳＡを用いた初回のブロッキングの後、酵母菌を染色した。次いで（ｔｈａｎ）、単量体濃度に応じ氷上で３０分～９０分間、ビオチン化ペプチド／ＨＬＡ複合体単量体を用いて酵母菌をインキュベートした。２回目のラベリングは、氷上で３０分間、Ｓｔｒｅｐｔａｉｖｄｉｎ ＰＥ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）およびＤＹＫＤＤＤＤＫエピトープタグＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて達成した。ＬＳＲ ＩＩフローサイトメータ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）またはＣｙｔｏＦＬＥＸ Ｓ（Ｂｅｃｋｍｅｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して試料を取得した。Ｆｌｏｗｊｏソフトウェア・バージョン１０またはＦＡＣＳＤｉｖａ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用してデータを調製した。
スクリーニングは、少なくとも１０倍の適用範囲のライブラリサイズを使用して、磁気活性化セルソーティング（ＭＡＣＳ）または蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）のいずれかにより達成した。ＭＡＣＳスクリーニングでは、先ずＰＢＳ０．０５％Ｔｗｅｅｎ（ブロッキング緩衝液）中、室温で３０分～１時間回転しながら２％ＢＳＡを用いて、酵母菌をブロッキングした。次いで、ビオチン化ペプチド／ＨＬＡ複合体単量体を、氷上、１μＭで３０分間インキュベートした。２回目のラベリングは、ストレプトアビジンマイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を使用して達成した。標識された酵母菌は、ＭＡＣＳセパレータ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）のＭＡＣＳカラム上に注いだ。カラムに結合した酵母菌を採取し、富化集団であると確認した。ＦＡＣＳスクリーニングでは、酵母菌をフローサイトメトリーのセクションで記載したように調製した。ＦＡＣＳ Ａｒｉａ ＩＩ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して試料を選別した。選別した酵母菌は富化集団であると認めた。
固有のｓｃＦｖクローンはプレーティングにより特定した。３０℃で２日後、個々のコロニーを取り上げてＰＣＲにより解析した。選択したクローンの完全長ヒトＩｇＧ１をＥｘｐｉ２９３Ｆ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）細胞中で産生した。簡潔に説明すると、抗体可変領域を哺乳動物発現ベクターへとサブクローン化し、ヒトκ軽鎖定常領域（ｐＦＵＳＥ２ｓｓ－ＣＬＩｇ－ｈＫ、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）とヒトＩｇＧ１定常領域（ｐＦＵＳＥｓｓ－ＣＨＩｇ－ｈＧ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）配列を一致させた。ベクターは、軽鎖と重鎖の比を２：３としてトランスフェクトした。抗体をタンパク質Ａレジン（Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ）で精製し、電気泳動により還元条件と非還元条件で確認した。
１回目の選択は１μＭのＶ－００２５を用いて行った。ゲーティングは親（Ｒ４ｃ１）による結合に基づき行った。親はＶ－００２５に対し０．１１％を呈したが、サイクル２ライブラリは１．６６％を呈したため、より高い親和性のバインダの存在が示された（図２Ａ）。２回目の選別には１００ｎＭ Ｖ－００２５を使用した。サイクル２のライブラリでは０．２３％の結合を認めたが、親では０％であり、結合は陰性対象（Ｖ－００１８）に対して観察されなかった（図２Ｂ）。３回目の選別には１０ｎＭ Ｖ－００２５を使用し、１．０５％の結合を観察した（図２Ｃ）。最終回の選別にはＫｏｆｆを組み込んだ。簡潔に説明すると、Ｖ－００２５を１００ｎＭで３０分間インキュベートし、続いて完全長ｈＩｇＧ１フォーマット（Ｒ４ｃ１－ＩｇＧ１）でＲ４ｃ１を用いてインキュベーションを行った。抗体シンクとして作用するために、Ｒ４ｃ１－ＩｇＧ１を様々な時点で５００ｎＭ添加した。このため、最終回の選別は、上位クローンを選択するためにＫｏｆｆ圧力を用いて行った（図２Ｄ）。固有のクローンを特定するために、個々のコロニーを取り上げ、シーケンシングを行った（ｎ＝４８）。１０個の固有のクローンを特定し（表２）、結合親和性を親クローンと比較した。固有のクローンのうち６つのクローンでは、親と比較してＶ－００２５に対する結合が少なくとも１００倍大きいことが認められた（図３Ａ～図３Ｄ）。１つのクローン（クローンＲ２Ａ＿１）は、結合親和性が増加したことに加えて、優れた選択性も呈したため、追加の解析に選択した（図３Ｅ～図３Ｇ）。
Figure 2023530037000005
クローンＲ２Ａ＿１の特徴解析：ＥＬＩＳＡによる試験と細胞選別のために、クローンＲ２Ａ＿１をｓｃＦｖから完全長ｈＩｇＧ１へと変換した。ＥＬＩＳＡデータに基づき親和性を約２０ｎＭと測定し（データは示さず）、これにより、親クローンであるＲ４ｃ１と比較して親和性が１０倍より多く増加したことが表される。抗体安定性を確認するべく、結合は、抗体を３７℃で７２時間保管した後に比較した。図４に示すように、Ｒ２Ａ＿１Ａの５４９－Ｂ４細胞への結合は、抗体が３７℃で７２時間保管されているときに大きく損なわれた。
クローンＲ２Ａ＿１の安定化：Ｒ２Ａ＿１の安定性を増加させるべく、いくつかの改質をＶＨとＶＬの両フレームワーク領域中でアミノ酸に対して行った。ＶＬでは、ＣＤＲＬ２を修飾してその生殖細胞系列（ＩＧＫＶ１－３９）を一致させた。これにより、Ｎ結合糖鎖付加部位も除去した。ＶＨでは、フレームワーク領域１中、Ｇｌｎ５を変更して生殖細胞系列（Ｌｅｕ５）を一致させた。フレームワーク領域１では、Ｍｅｔ１８も変更して生殖細胞系列（Ｌｅｕ１８）を一致させた。安定したクローンをＲ４ｃ１ Ｈ１－Ｌ１と称する。ｓｃＦｖ配列を表示のために酵母菌へと挿入し、親（Ｒ２Ａ＿１）と比較した。親和性にいくつか損失が認められたが、特異性に改質はなかった（図示せず）。
親和性がより高く特異性がより広い抗体を生成するべく、酵母菌ディスプレイライブラリをＲ４ｃ１－Ｈ１－Ｌ１に基づき生成して４つのアミノ酸突然変異をＣＤＲＬ３領域に導入し、このことは、ＣＤＲＬ３配列の４４％が親から改質される可能性があることを意味している。図５Ａ（Ｒ０）に示すように、ごくわずかな（ｖｅｒｙ ｖｉｅｗ）クローンが標的に対する結合を呈したが、標的に対する結合が親よりも多い選択群が存在した。選別は標的を１０ｎＭで使用して行い（Ｒ１ ｏｕｔ）、ゲーティングは、結合親和性が親よりも大きいクローンを選択するためにのみ行った（図６Ａ）。標的に対する結合についてＲ１ライブラリを確認し、実質的な増加を、親に比べ親和性が改善したいくつかのクローン結合で観察した（図５Ａ、Ｒ１）。親和性が増強されたクローンを選択するべく、Ｒ１ライブラリをＫｏｆｆ圧力にかけた。簡潔に説明すると、１０ｎＭの標的を用いてライブラリをインキュベートした。洗浄後、完全長ＩｇＧ１としての親クローン１μＭを１５～２０分間かけて添加し、抗体シンクとして作用させた。依然として標的への結合を示す酵母菌はすべて、親クローンより高いＫｏｆｆを示す。図５Ｂに示すように、１２０分後でも抗体シンク中で標的との結合を維持した酵母菌クローンを観察した。これらの高度に改善されたクローンを選択するべく、標的１０ｎＭ、および抗体シンクとして１μＭの親クローン－ＩｇＧ１を４５分間用いたＫｏｆｆを使用して最終選別（Ｒ２ ｏｕｔ）を行い、ソートゲート（ｓｏｒｔ ｇａｔｅ）は、親和性が最高のクローンのみを集めるために行った（図６Ｂ）。選別後、個々のクローンを単離し、シーケンシングを行った（ｎ＝６０）。１２個の固有のクローンを見出し（表３）、１および０．１ｎＭで標的に対する結合を確認した（図７）。標的対象である上位の結合クローンを追加の試験のために選択した（クローンＲ２－Ｃ０２）（図７の黒色矢印）。
Figure 2023530037000006
実施例２．ＥＬＩＳＡ、ＦＡＣＳ、およびラベルなし技術による上位クローンの特徴解析
酵母菌ディスプレイから特定した上位のクローンをｈＩｇＧ１として作製し、特異性と親和性の試験を行った。Ｒ２－Ｃ０２は高親和と微細な特異性を呈した（図示せず）。Ｒ２－Ｃ０２には指定名ＡＢＸ００１１（またはＡＢＸ－１１）を与え、ＣＨＯ細胞中、１－Ｌ一過性トランスフェクションプロトコルを使用し、続いてタンパク質親和性クロマトグラフィーによる精製を行うことで産生した。試料の純度は、還元型（重鎖と軽鎖を表す２本の帯）と非還元型（約１５０ｋＤの単一帯）のＳＤＳ－ＰＡＧＥにより（図８Ａ）、およびサイズ排除クロマトグラフィーにより単一ピークを観察することにより（図８Ｂ）判定した。先ず、ＡＢＸ００１１を広域アレイのペプチド／ＨＬＡ複合体に対して試験した。図９Ａに示すように、ＨＬＡ－Ｅクローン３Ｄ１２は、ペプチドが空の（ｐｅｐｔｉｄｅ－ｅｍｐｔｙ）ＨＬＡ－Ｅを含むすべてのＨＬＡ－Ｅ複合体に結合する。しかし、ＡＢＸ００１１は、非古典的ＨＬＡ、ＨＬＡ－Ｇシグナルペプチド／ＨＬＡ－Ｅ複合体を認識するだけであり、古典的ＨＬＡから密接に関連するシグナルペプチドを認識しなかった（図９Ｂ）。さらに、追加のペプチド／ＨＬＡ－Ｅ複合体、またはペプチド／ＨＬＡ－Ａ２複合体はいずれも認識されなかった。ＥＬＩＳＡの実行では、高度に純粋なＨＬＡ－Ｅ ０１：０３およびＨＬＡ－Ａ２ ０２：０１の単量体複合体（０．１％ＢＳＡ、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０、ＰＢＳ希釈／洗浄緩衝液中で希釈）を、ニュートラアビジンで被覆したマイクロアレイプレート上、０．２５ｕｇ／ｍｌ、室温で１時間固定した。続いて、プレートを５倍希釈／洗浄緩衝液で洗浄した。希釈／洗浄緩衝液中で１ｕｇ／ｍｌに希釈した抗体を室温で１時間インキュベートし、続いてプレートを５倍希釈／洗浄緩衝液で洗浄した。抗マウスと抗ヒトＨＲＰとのコンジュゲートを希釈／洗浄緩衝液中で１：５０００に希釈し、室温で３０分間インキュベートした後、希釈／洗浄緩衝液で５倍洗浄した。ＴＭＢ基質をプレートのウェルに加え、５０ｕｌ／ウェルで１５分間インキュベートした。１Ｎ ＨＣｌ停止液を５０μｌ／ウェルで添加してから、４５０ｎｍの吸光度でプレートを読み取った。
ＡＢＸ００１１が、２つの異なる表現型のＨＬＡ－Ｅ、すなわちＨＬＡ－Ｅ ０１：０３とＨＬＡ－Ｅ ０１：０１により提示される古典的ＨＬＡ Ｉシグナルペプチドを認識したかどうかを判定するべく、それぞれの単量体複合体を上述のＥＬＩＳＡに使用した。２つのＨＬＡ－Ｅアレル、すなわちＨＬＡ－Ｅ＊０１０１と＊０１０３との間でＨＬＡ－Ｇシグナルペプチド結合に差異は観察されなかった（図９Ｂ）。
ＡＢＸ００１１に対する親和性判定：ＡＢＸ００１１の結合親和性は、ラベルなし技術（Ｒｅｓｏｎａｎｔ Ｓｅｎｓｏｒｓ，Ｉｎｃ．，ＲｅｓｏＳｅｎｓ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を使用して判定した。解離平衡定数（ＫＤ）は７．９ｎＭであるか、Ｒ４ｃ１クローンの５０倍を超える改善であることが分かった（図１Ｄ、図９Ｃ）。親和性を判定する方法は以下のとおりであった。Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ Ｃａｐｔｕｒｅ Ｓｅｌｅｃｔ（商標）Ｂｉｏｔｉｎ ａｎｔｉ－ＩｇＧ－Ｆｃ（Ｈｕ）（希釈したＰＢＳ緩衝液）を、ニュートラアビジンで被覆したＢｉｏｔｅｃのラベルなしマイクロアレイプレート上５μｇ／ｍｌで、結合が平衡に達するまで固定した。続いて、プレートを０．１％ＢＳＡ、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０、ＰＢＳ希釈／洗浄緩衝液で３倍洗浄した。ＡＢＸ００１１（希釈／洗浄緩衝液中で５μｇ／ｍｌ）を、結合が平衡に達するまで抗ＩｇＧ－Ｆｃにより捕捉した。続いてプレートを３倍希釈／洗浄緩衝液で洗浄した。Ｖ－００２５ ＨＬＡ－Ｅ ０１：０３単量体複合体（希釈／洗浄緩衝液中５μｇ／ｍｌから始まる系列希釈）をウェルに加え、２０分間インキュベートすることで、結合関連性を判定し、その直後に約２５分間の解離（希釈／洗浄緩衝液）を行った。Ｔｒａｃｅｄｒａｗｅｒ動態解析ソフトウェアを使用して結合親和性を算出した。
ＡＢＸ００１１の検出感度はＥＬＩＳＡにより観察できた。簡潔に説明すると、Ｖ－００２５ ＨＬＡ－Ｅ ０１：０３単量体複合体（０．１％ＢＳＡ、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０、ＰＢＳ緩衝液中２μｇ／ｍｌから始まる系列希釈）を、ニュートラアビジンで被覆したマイクロアレイプレート上、室温で１時間固定した。続いてプレートを５倍希釈／洗浄緩衝液で洗浄した。抗体を希釈／洗浄緩衝液中で１μｇ／ｍｌに希釈し、室温で１時間インキュベートし、続いて５倍希釈／洗浄緩衝液で洗浄した。抗マウスと抗ヒトＨＲＰとのコンジュゲートを希釈／洗浄緩衝液中で１：５０００に希釈し、室温で３０分間インキュベートした後、希釈／洗浄緩衝液で５倍洗浄した。ＴＭＢ基質を５０ｕｌ／ウェルで１５分間インキュベートした。１Ｎ ＨＣｌ停止液を５０μＬ／ウェルで加え、プレートを４５０ｎｍで読み取った。図９Ｄでは、ＡＢＸ００１１とＨＬＡ－Ｅは１μｇ／ｍＬで結合し、抗原Ｖ－００２５の漸増に対する試験を行った。同様に図９Ｅでは、Ｖ－００２５は０．２５μｇ／ｍＬで結合し、図９Ａに記載するのと同様のＥＬＩＳＡプロトコルを使用してＡＢＸ００１１とＨＬＡ－Ｅの漸増に対する試験を行った。安定性を確認するべく、ＡＢＸ００１１を３７℃で７～１４日間放置した後、４℃で保管したＡＢＸ００１１を確認した。ＡＢＸ００１１を、３７℃で７～１４日間インキュベートしたマウス血清中で１μｇ／ｍｌに希釈し（試験時点で４℃の対照を血清中に調製）、固定されたＨＬＡ－Ｅ ０１：０３単量体複合体を伴うウェルに加え、上述のＥＬＩＳＡを実行した。図９Ｆに示すように、結合は改質されず、ＡＢＸ００１１の良好な安定性は認められなかった。
さらに特異性を特徴解析するべく、先ず、ＨＬＡ－Ｅを発現するようトランスフェクトされたＫ５６２細胞に対しＶ－００２５ペプチドでペプチドパルスを行い、次いでＨＬＡ－ＥおよびＡＢＸ００１１に対する結合を試験した。図９Ｇに示すように、Ｖ－００２５ペプチドでパルスされた細胞は、ペプチドなし（パルスなし）と比較したＨＬＡ－Ｅ発現の増加に基づき、負荷を示した。ＡＢＸ００１１は、ＨＬＡ－Ｅに負荷されたＨＬＡ－Ｇに対し特異性を示しが、パルスなしの細胞への結合は認められなかった（図９Ｇ）。次に、ＨＬＡ－Ｅを発現するようトランスフェクトされたＫ５６２細胞を、古典的ＨＬＡシグナルペプチド、非古典的ＨＬＡシグナルペプチド、およびその他２つのＨＬＡ－Ｅ結合ペプチド、すなわちＶ－００３８とＰ－０５５０すべてによりパルスした。ペプチドでパルスした細胞はすべて、ペプチドなし（パルスなし）と比較してＨＬＡ－Ｅ発現の増加に基づき、負荷を示した（図９Ｈ）。再び、ＡＢＸ００１１（ＡＢＸ００１２により例証するもの）は、ＨＬＡ－Ｅを発現するＫ５６２細胞でＶ－００２５ペプチドのみを認識した（図９Ｉ）。バックグラウンド染色は約５００個の抗体分子／細胞であった。さらにＡＢＸ００１１の微細な結合特異性を評価するべく、ＨＬＡ－Ｅを発現するＫ５６２細胞に対し、Ｖ－００２５、Ｖ－００３４、Ｖ－００４４、Ｖ－００４６、Ｐ－０５５０のいずれか２０μｇ／ｍｌでペプチドパルスを行うか、またはパルスを行わず放置して、１０～０．００１μｇ／ｍｌ未満の様々な濃度でＡＢＸ００１１により染色した。再び、ＡＢＸ００１１はＶ－００２５ペプチドに対してのみ選択性を呈し、１０ｕｇ／ｍｌの濃度で使用したときに、２つの密接に関連するペプチドすなわちＶ－００４４とＶ－００４６の検出のみが最小であった（図９Ｊ）。
Ｖ－００２５（ＨＬＡ－Ｇシグナルペプチド）に対するペプチド配列に基づくアラニンスキャンが示すところでは、ペプチド／ＨＬＡ－Ｅ複合体に対するＡＢＸ００１１の結合は、主にアミノ酸８位に依存し、アミノ酸２位、７位、および９位では常に大きく接触するが依存は少ない（図９Ｋ）。全体的に、これらの結果が示すところでは、ＡＢＸ００１１は高い親和性と安定性をもって非古典的ＨＬＡ－Ｇペプチドシグナル配列に対し選択性を呈する。
実施例３．ＡＢＸ００１１は選択性をもって標的陽性癌細胞株に結合する
特異性を確認するべく、ＡＢＸ００１１の結合を様々な腫瘍細胞株、ヒト末梢血単核球（ｈｕＰＢＭＣ）、および初代ヒト臍帯血管内皮細胞（ｈｕＶＥＣ）に対し試験した。ＨＬＡ－Ｅは正常な胎盤栄養膜で高度に発現されると知られるため、絨毛癌の栄養膜細胞株ＪＥＧ－３を、ＨＬＡ－ＥとＡＢＸ００１１両方による結合において陽性対照として使用した（図１０Ａ）。ＨＬＡ－Ｅ／ペプチド複合体に対するＡＢＸ００１１の制限を確認するべく、ＨＬＡ－Ｅを欠くＪＥＧ－３（ＪＥＧ－３ Ｅｋｏ）の結合を試験した。図１０Ａの中央部パネルに示すように、ＨＬＡ－ＥとＡＢＸ００１１は、ＪＥＧ－３ Ｅｋｏ細胞に結合できなかった。ＨＬＡ－ＧシグナルペプチドがＴａｐ１／２発現に依存することを確認するべく、ＡＢＸ００１１を使用してＴａｐ－１ノックアウトＪＥＧ３細胞（ＪＥＧ－３Ｔａｐ－１ｋｏ）を染色した。図１０Ａの下部パネルに示すように、依然としてＴａｐ－１のないＨＬＡ－Ｅの発現がいくつか存在するが、ＡＢＸ００１１は結合を示さないことから、これは従来の経路を介して処理されたＨＬＡ－Ｇシグナルペプチドを認識するだけであることが認められる。同様にｈｕＰＢＭＣとｈｕＶＥＣ細胞を使用して特異性を示した。ヒトＰＢＭＣ、具体的にＢ細胞とＮＫ細胞は、高レベルのＨＬＡ－Ｅを発現する（図１０Ｂ）。対照的に、健康なｈｕＰＢＭＣはＨＬＡ－Ｇを発現せず、ゆえにｈｕＰＢＭＣはＡＢＸ００１１との結合を欠く（図１０Ｂ）。加えて、ＩＦＮ－γでのＯ／Ｎ処置後のｈｕＶＥＣは、高レベルのＨＬＡ－Ｅを発現する。しかし、ＡＢＸ００１１（ＡＢＸ００１０により例証するもの）は、ＩＦＮ－γ処置の有無にかかわらずｈｕＶＥＣｓに結合しない（図１０Ｃ）。
ＨＬＡ－Ｅは、複数種の癌で増加すると知られている。そのため、いくつかの癌細胞株をＨＬＡ－Ｅ発現とＡＢＸ００１１結合において解析した。細胞にストレスまたは刺激を与えるとＨＬＡ－Ｅがアップレギュレートされるため、刺激なしの細胞とＩＦＮγで刺激した細胞の両方で結合を観察した。図１１Ａは、ＨＬＡ－ＥとＨＬＡ－Ｇを発現し、かつ刺激なしでＡＢＸ００１１に結合する２つの細胞株（ＴＨＰ－１とＯＣＩ－ＡＭＬ３）、および、ＨＬＡ－Ｅを発現するがＨＬＡ－Ｇを発現せず、ＡＢＸ００１１に結合しない１つの細胞株（ＫＧ－１）を例示する。さらに、一定範囲の濃度（１０～０．００１μｇ／ｍｌ未満）を用いたＡＢＸ００１１（ＡＢＸ－００１２により例証するもの）によるＡＭＬ細胞株への結合により、ＡＢＸ００１１に対する良好な選択性が明らかになった（図１１Ｂ）。これらの結果が示すところでは、ＡＢＸ００１１は、ＡＭＬ癌に加え、ＨＬＡ－ＥとＨＬＡ－Ｇの両方を発現する他の癌も標的とするべく使用される場合がある。ＨＬＡ－Ｅおよび変異ＪＥＧ３細胞を発現するＫ５６２細胞は、（Ｔｈｏｒｂａｌｄ ｖａｎ Ｈａｌｌ；Ｌｅｉｄｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ）から入手した。いくつかの例では、ＨＬＡ－Ｅ発現を誘導するには、細胞にＩＦＮγ（１０ｎｇ／ｍｌ）で一晩の刺激が必要であった。
すべての細胞結合試験（ＡＢＸ００１２、マウスＩｇＧ１を有するＡＢＸ００１１を除く）では、抗ヒトＣＤ１６（クローンＫＤ１）、抗ヒトＣＤ３２（クローンＡＴ１０）、および抗ヒトＣＤ６４（クローン１０．１）（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を用いて、１μｇ／ｍＬでＡＢＸ００１１またはｈＩｇＧ１（クローンＱＡ１６Ａ１２、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）による表面染色の前に室温で５～１０分間Ｈｕｍａｎ ＴｒｕＳｔａｉｎ ＦｃＸ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）を用いて、またはＡＦ６４７で標識したＡＢＸ００１１またはｈＩｇＧ１を用いて、ならびに、４℃で３０分間、１００μＬでＰＥまたはＰＥ－Ｃｙ７（クローン３Ｄ１２、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）中、ＨＬＡ－Ｅを用いて、細胞をブロッキングした。次いで、細胞を染色緩衝液（２ｍＭ ＥＤＴＡを含有するＰＢＳ）、続いてヤギ抗ヒト／ＡＦ６４７（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）とｚｏｍｂｉｅ／ａｑｕａ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ｓｔａｉｎ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）を含む二次染色カクテルで洗浄した。細胞は４℃で３０分間、１００μＬでインキュベートした。細胞を染色緩衝液で２回洗浄し、ｆｌｕｏｒｏｆｉｘ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）を用いて固定した。ＬＳＲ ＩＩフローサイトメータ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）またはＣｙｔｏＦＬＥＸ Ｓ（Ｂｅｃｋｍｅｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて試料を取得した。Ｆｌｏｗｊｏソフトウェア・バージョン１０（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてデータを調製した。
実施例４．ＡＢＸ００１１は、標的細胞のＮＫ媒介型抗体依存細胞性細胞毒素（ＡＤＣＣ）を誘導する
これら試験の主な目的は、ＡＢＸ００１１が標的細胞のＮＫ細胞媒介型ＡＤＣＣを誘導する能力を判定することであった。ＡＢＸ００１１がＡＤＣＣを誘導する能力を試験するべく、初代ヒトＮＫ細胞をＡＢＸ００１１の存在下、様々な腫瘍標的細胞で共培養した。健康なボランティアの血液をＣａｒｔｅｒ ＢｌｏｏｄＣａｒｅから入手した。Ｆｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅ ＰＬＵＳ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）またはＬｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、ＰＢＭＣを密度勾配遠心分離により単離した。ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、ＥａｓｙＳｅｐヒトＮＫ細胞富化キット（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して精製した。
図１２Ａに示すように、ペプチドでパルスしたＫ５６２．Ｅ細胞でＮＫ細胞を共培養して４時間後、ＡＢＸ００１１は、アイソタイプ対照と比較して用量依存的にＫ５６２．Ｅ細胞の死滅を有意に増加し（図１２Ａ）、ＮＫ ＣＤ１０７ａ発現をアップレギュレートし（図１２Ｂ）、より具体的にはＮＫＧ２Ａ＋ＮＫ細胞上でのＣＤ１０７ａ発現の増加を誘導する（図１２Ｃ）ことができた。ＴＨＰ－１細胞を使用すると、同様の結果を見出した（図１２Ｄ）。これらの結果は、ＡＢＸ００１１を使用して、ＮＫ細胞ＡＤＣＣ活性を誘導することにより腫瘍細胞毒性を促進することができることを示す。
実施例５．腫瘍標的細胞を溶解するためにＴ細胞を再配向可能な二重特異性抗体の作製
腫瘍細胞を死滅させるべくＣＤ３＋Ｔ細胞を活性化可能となるようにＡＢＸ００３０を二重特異性抗体として構築した。ＡＢＸ００３０は、非グリコシル化（Ｎ２９７Ｄ突然変異）ヒトＩｇＧ１スキャフォールド上でクローンＳＰ３４（マウス抗ヒトＣＤ３ｅ）の単鎖（ｓｃＦｖ）に結合したＡＢＸ００１１（Ｆａｂ）を含有するＦａｂ－Ｆｃ－ｓｃＦｖ構築物として作製した。２０個のアミノ酸リンカー（ＧＫＰＧＳＧＫＰＧＳＧＫＰＧＳＧＫＰＧＳ）を使用し、ＡＢＸ００１１ ＦａｂをＳＰ３４ ｓｃＦｖと共有結合した。ＡＢＸ００３０を、一過的にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞中で産生し、タンパク質Ａアフィニティーカラム上で精製した。ＡＢＸ００３０は還元型ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上で実行し、予測したＭＷで予想された２つの帯（ＡＢＸ００１１軽鎖で２５ｋＤ、軽鎖なしのＡＢＸ００３０で約５５ｋＤ）を示す（図１３Ａ）。９１％を超えるＡＢＸ００３０が、単一ピークとして、分析的ＳＥＣ－ＨＰＬＣカラム上を移動する（図１３Ｂ）。
ラベルなしアッセイ（ＲｅｓｏＳｅｎｓ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｒｅｓｏｎａｎｔ Ｓｅｎｓｏｒｓ，Ｉｎｃ）を使用して、ＡＢＸ００３０の結合親和性を判定した。簡潔に説明すると、Ｖ－００２５ ＨＬＡ－Ｅ ０１：０３単量体複合体（０．１％ＢＳＡ、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０、ＰＢＳ緩衝液中で希釈）を、ニュートラアビジンで被覆したＢｉｏｎｅｔｉｃのラベルなしマイクロアレイプレート上、結合が平衡に達するまで５μｇ／ｍｌで固定した。続いてプレートを３倍希釈／洗浄緩衝液で洗浄した。ＡＢＸ００３０（希釈／洗浄緩衝液中、１０μｇ／ｍｌから始まる系列希釈）の結合関連性を約２０分間かけて評価し、その直後に約１５分間の解離（希釈／洗浄緩衝液）を行った。Ｔｒａｃｅｄｒａｗｅｒ動態解析ソフトウェアを使用して結合親和性を算出した。発見により８．９７ｎＭの解離平衡定数が明らかになった（図１４）。
ＡＢＸ００３０の結合特性：標的腫瘍細胞に対するＡＢＸ００３０結合を最初に確認した。図１５に示すように、ＡＢＸ００３０は、親クローン（ＡＢＸ００１１）と同様にＨＬＡ－Ｅを発現する、Ｖ－００２５ペプチドでパルスされたＫ５６２細胞に結合する。ＨＬＡ－Ｅ陰性親Ｋ５６２細胞がＡＢＸ００３０に対し結合を示さないため、この結合はＨＬＡ－Ｅで制限される（図１５）。末梢血単核球（ＰＢＭＣ）中のＴ細胞への結合を使用して、抗ＣＤ３アームを確認した（図１６）。Ｋ５６２細胞株をＡＴＣＣから入手した。ＨＬＡ－Ｅ細胞を発現するＫ５６２細胞を、（Ｄｒ．Ｔｈｏｒｂａｌｄ ｖａｎ Ｈａｌｌ，Ｌｅｉｄｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）から入手した。細胞は供給業者の推奨に従い培養した。細胞結合では、抗ヒトＣＤ１６（クローンＫＤ１）、抗ヒトＣＤ３２（クローンＡＴ１０）、および抗ヒトＣＤ６４（クローン１０．１）（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を用いて、１μｇ／ｍＬで未標識抗体による表面染色の前に室温で５～１０分間Ｈｕｍａｎ ＴｒｕＳｔａｉｎ ＦｃＸ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）を用いて、ならびに、４℃で３０分間、５０～１００μＬでＨＬＡ－Ｅ／ＰＥ－Ｃｙ７（クローン３Ｄ１２、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）を用いて、細胞をブロッキングした。次いで、細胞を染色緩衝液（２ｍＭ ＥＤＴＡを含有するＰＢＳ）、続いてヤギ抗ヒトまたはヤギ抗マウス／ＡＦ６４７（未標識抗体を使用する場合、Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）とｚｏｍｂｉｅ／ａｑｕａ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ｓｔａｉｎ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）を含む二次染色カクテルで洗浄した。細胞は４℃で３０分間、５０μＬでインキュベートした。細胞を染色緩衝液で２回洗浄し、ｆｌｕｏｒｏｆｉｘ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）を用いて固定した。ＣｙｔｏＦＬＥＸ Ｓ（Ｂｅｃｋｍｅｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して試料を入手した。Ｆｌｏｗｊｏソフトウェア・バージョン１０（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてデータを調製した。
ＡＢＸ００３０は、初代ＣＴＬの標的特異的細胞毒性を増強する。ＡＢＸ００３０の活性を評価するべく、初代ヒトＣＴＬを、Ｋ５６２（ＨＬＡ－Ｅ陽性）、またはＶ－００２５ペプチドでパルスしたＫ５６２．Ｅのいずれかで共培養し、ＡＢＸ００３０の漸増により試験を行った。図１７Ａに示すように、ＡＢＸ００３０は、標的に対し特異的に用量依存的な細胞毒性を誘導した。パルスなしのＫ５６２．Ｅ細胞は影響を受けなかった。さらに、ＡＢＸ００３０は、標的陰性Ｋ５６２．Ｅ細胞で培養されたＣＤ８＋Ｔ細胞中、ＣＤ２５（４８時間）（図１７Ｂ）とＩＦＮγ（４８時間）（図１７Ｃ）の発現を誘導しない。
これらの結果を、ＴＨＰ－１細胞（図１１Ａに示すＡＢＸ００１１結合データ）を使用して確認した。４８時間の共培養後、ＡＢＸ０３０は用量依存的に細胞毒性を誘導した（図１８Ａ）。ＣＤ２５、ＣＤ１０７ａ、パーフォリン、およびＩＦＮγの用量依存的な誘導が示すように、ＡＢＸ００３０はＣＤ８＋Ｔ細胞活性化も誘導することが可能であった（図１８Ｂ～図１８Ｅ）。これらの結果は、ＡＢＸ００３０が標的に対し特異的にＣＤ８＋Ｔ細胞により腫瘍細胞の溶解を増強できることを示している。
ｉｎ ｖｉｔｒｏのＴ細胞活性化アッセイを実行するべく、健康なボランティアの血液をＣａｒｔｅｒ ＢｌｏｏｄＣａｒｅ（Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＴＸ）から入手した。Ｆｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅ ＰＬＵＳ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）またはＬｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、ＰＢＭＣを密度勾配遠心分離により単離した。ＥａｓｙＳｅｐヒトＣＤ８＋Ｔ細胞富化キット（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用してＣＤ８＋Ｔ細胞を精製した。富化されたヒトＣＤ８＋Ｔ細胞（ＣＴＬ）を１ｘ１０６／ｍＬで一晩静置した。標的細胞をＣＦＳＥ（ＴｈｅｍｏＦｉｓｈｅｒ）で標識し、静置させたＣＴＬを１０：１（Ｅ：Ｔ）の比で添加した。ＣＤ３／ＣＤ２８刺激（ＩｍｍｕｎｏＣｕｌｔヒトＣＤ３／ＣＤ２８Ｔ細胞アクチベータ、ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を陽性対照として使用した。最後の４時間の培養では、モネンシンと抗ヒトＣＤ１０７ａ／ＢＶ４２１（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）を全ウェルに添加した。細胞を２４～４８時間後に採取した。抗ヒトＣＤ８／ＡＰＣ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、抗ヒトＣＤ２５／ＰＥ－Ｃｙ７（Ｔｏｎｂｏ）、およびＺｏｍｂｉｅ／Ａｑｕａ生存度マーカー（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）を用いて、細胞を染色した。細胞内染色では、ＢＤ ｃｙｔｏｆｉｘ／ｃｙｔｏｐｅｒｍ溶液（ＢＤ）を使用して細胞を固定かつ透過させ、抗ヒト・パーフォリン／ＰｅｒＣＰ－Ｃｙ５．５（ＢｉｏＬＥｇｅｎｄ）と抗ヒトＩＦＮγ／ＰＥ－Ｄａｚｚｌｅ５９４（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）で染色した。ＣｙｔｏＦＬＥＸ Ｓ（Ｂｅｃｋｍｅｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して試料を入手した。Ｆｌｏｗｊｏソフトウェア・バージョン１０（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてデータを調製した。
Figure 2023530037000007
実施例６．ＡＢＸ００１２は周辺部の免疫細胞に結合しない
免疫細胞に対するＡＢＸ００１２の結合を試験するべく、免疫細胞を、後述のようにフローサイトメトリーにより精製、培養、染色、かつ評価した。
ヒト初代細胞
健康なボランティアの血液をＣａｒｔｅｒ ＢｌｏｏｄＣａｒｅから入手した。Ｆｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅ ＰＬＵＳ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）またはＬｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、ＰＢＭＣを密度勾配遠心分離により単離した。ＥａｓｙＳｅｐヒトＴ細胞単離キット（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して全Ｔ細胞を精製した。ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、ＥａｓｙＳｅｐヒトＮＫ細胞富化キット（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して精製した。ＥａｓｙＳｅｐ直接ヒト好中球単離キット（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して好中球を精製した。ＥａｓｙＳｅｐ直接ヒト好酸球単離キット（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して好酸球を精製した。ＥａｓｙＳｅｐヒト全ＤＣプレ富化キット（ＥａｓｙＳｅｐ ｈｕｍａｎ ｐａｎ－ＤＣ ｐｒｅ－ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ ｋｉｔ）（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して樹状細胞（ＤＣ）を精製した。単球（ＭＯ）は、ＥａｓｙＳｅｐヒト単球単離キット、またはＣＤ１６枯渇がないＥａｓｙＳｅｐヒト単球富化キット（ともにＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）のいずれかを使用して精製した。密度勾配分離後にＰＢＭＣを洗浄した後に上清を集めることにより、血小板をＰＢＭＣ処理中に富化した。臍帯血と健康な骨髄をＳｔｅｍＥｘｐｒｅｓｓから入手した。Ｆｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅ ＰＬＵＳ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）またはＬｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、臍帯血ＰＢＭＣを密度勾配遠心分離により単離した。ＡＭＬ患者のＰＢＭＣを集めてＣｈａｍｐｉｏｎｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙにより染色し、フローサイトメトリー解析は院内で行った。
ＩＦＮγで一晩刺激するとき、ＰＢＭＣを、１％ペニシリン－ストレプトマイシン、ＨＥＰＥＳ緩衝液、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１％非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、および１０％ウシ胎仔血清を補足したＲＰＭＩ－６４０培地（ＡＴＣＣ）（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ）中、１ｘ１０６細胞／ｍＬで培養した。ＩＦＮγは１０μｇ／ｍＬで提供し、ＩＦＮγを含まないＰＢＭＣと比較した。
細胞株
ＨＴ－１３７６、ＳＫＢＲ３、ＳＵ．８６．８６、ＲＰＭＩ－８２２６、ＴＨＰ－１、ＯＶＣＡＲ３、ＬＮＣａＰ、ＮＣＩ－Ｈ１３５５、ＣＯＬＯ２０５、ＰＡＮＣ－１、ＨＣＴ－１１６、Ａ５４９、およびＪＥＧ－３細胞は、ＡＴＣＣから入手した。ＮＣＣ－ＳＴＣ－Ｋ１４０とＲＣＣ－１０ＲＧＢ細胞は、Ｓｅｋｉｓｕｉ ＸｅｎｏＴｅｃｈから入手した。ＳＮＵ－８９９細胞は韓国細胞株バンクから入手した。ＯＣＩ－ＡＭＬ３細胞はＤＳＭＺから入手した。ＪＥＧ－３ ＨＬＡ－ＥＫＯとＴａｐ１ＫＯ細胞、およびＯＣＩ－ＡＭＬ３ ＨＬＡ－ＥＫＯは、ＭＴＡの下、Ｐｒｏｆｅｓｓｏｒ Ｔｈｒｏｂａｌｄ ｖａｎ Ｈａｌｌから入手した。一部の細胞は、ＨＬＡ－Ｅ発現を誘導するためにＩＦＮγで一晩の刺激が必要であった。
マクロファージ分化
マクロファージは、５μｇ／ｍＬのＭ－ＣＳＦを補足したＩｍｍｕｎｏｃｕｌｔ－ＳＦマクロファージ培地（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で単球を培養することにより生成した。４日目に追加の培地を添加した。６日目、Ｍ０マクロファージを、Ｍ１活性化ではＬＰＳ（１０ｎｇ／ｍＬ）とＩＦＮγ（５０ｎｇ／ｍＬ）を用いて、またはＭ２ａ活性化ではＩＬ－４（１０ｎｇ／ｍＬ）を用いて活性化した。２日間活性化した後、Ｍ１およびＭ２ａマクロファージを採取した。解離において、Ｍ１マクロファージに対してはａｃｃｕｔａｓｅを使用し、Ｍ２ａマクロファージに対しては２．５ｍＭ ＥＤＴＡを使用した。
フローサイトメトリー
ＳｉｔｅＣｌｉｃｋ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ａｚｉｄｏ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎキット、およびＣｌｉｃｋ－ｉＴ ＡＦ６４７ ｓＤＩＢＯアルキン抗体ラベリングキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、ＡＢＸ００１２、ｍＩｇＧ１、およびＭＥＭ－Ｅ／０２をＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７（ＡＦ６４７）で標識した。
未標識抗体を用いる細胞結合では、１００μＬ中４℃で３０分間、１～５μｇ／ｍＬでＡＢＸ００１２、ＡＢＸ００１１、マウスアイソタイプＩｇＧ１（ＭＯＰＣ－２１、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、ヒトアイソタイプＩｇＧ１（ＱＡ１６Ａ１２、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、３Ｄ１２（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、またはＭＥＭ－Ｅ／０２（ＢｉｏＲａｄ）を用いて細胞を染色した。次いで、細胞を染色緩衝液（２ｍＭ ＥＤＴＡを含有するＰＢＳ）、続いてヤギ抗ヒト／ＡＦ６４７（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）またはヤギ抗ヒトマウス／ＡＦ６４７（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）およびｚｏｍｂｉｅ／ａｑｕａ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ｓｔａｉｎ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）を含む二次染色カクテルで洗浄した。細胞は４℃で３０分間、１００μＬでインキュベートした。細胞を染色緩衝液で２回洗浄し、１００μＬの染色緩衝液中で獲得した。標識抗体を用いる細胞結合では、抗体染色カクテルを用いて細胞を１００μＬ中、４℃で３０分間インキュベートし、続いて染色緩衝液で２回洗浄し、１００μＬの染色緩衝液中で獲得した。細胞を染色と同日に入手できない場合、１００μＬのＦｌｕｏｒｏＦｉｘ緩衝液（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）を用いて細胞を固定した。ＣｙｔｏＦＬＥＸ Ｓ（Ｂｅｃｋｍｅｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して試料を入手した。Ｆｌｏｗｊｏソフトウェア・バージョン１０（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてデータを調製した。
抗ＨＬＡ－Ｅ（３Ｄ１２）／ＰＥ－Ｃｙ７、抗ＣＤ３（ＨＩＴ３ａ）／ＡＰＣ－Ｃｙ７、抗ＣＤ３（ＳＫ７）／ＡＰＣ－Ｃｙ７、抗ＣＤ４（ＲＰＡ－Ｔ４）／ＰｅｒＣＰ－Ｃｙ５．５、抗ＣＤ８（ＲＰＴ－Ｔ８）／ＢＶ６０５、抗ＣＤ１４（Ｍ５Ｅ２）／ＦＩＴＣ、抗ＣＤ１６（３Ｇ８）／ＰａｃｉｆｉｃＢｌｕｅ、抗ＣＤ１９（ＨＩＢ１９）／ＦＩＴＣ、抗ＣＤ２０（２Ｈ７）／ＢＶ４２１、抗ＣＤ３３（ＷＭ５３）／ＢＶ６５０、抗ＣＤ３４（５６１）／ＡＦ７００、抗ＣＤ４５（ＨＩ３０）／ＦＩＴＣ、抗ＣＤ５６（５．１Ｈ１１）／ＡＦ７００、抗系列カクテル／ＦＩＴＣ、および抗Ｓｉｇｌｅｃ－８（７Ｃ９）／ＰＥを、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄから購入した。抗ＣＤ５６（Ｂ１５９）／ＰＥ－ＣＦ５９４をＢＤ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅから購入した。抗ＣＤ３（ＨＩＴ３ａ）／ＦＩＴＣと抗ＣＤ４（ＯＫＴ４）／ＰＥをＴｏｎｂｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入した。抗ＨＬＡ－Ｇ（ＭＥＭ－Ｇ／０９）／ＰＥをＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。
免疫細胞は、ＨＬＡ－Ｅを発現すると知られていることから、ＡＢＸ００１２に対する結合を試験した。すべての免疫細胞はＨＬＡ－Ｅを発現したが、いずれもＨＬＡ－Ｇの発現もＡＢＸ００１２による結合も示さなかった（図１９）。細胞にストレスまたは刺激を与えるとＨＬＡ－Ｅをアップレギュレートすることができるので、ＰＢＭＣ中でのＡＢＸ００１２結合を、ＩＦＮγ刺激を行う場合と行わない場合とで試験した。ＨＬＡ－Ｅクローン３Ｄ１２は刺激によりわずかな増加を示したが、ペプチドまたはＢ２ＭがないＨＬＡ－Ｅを認識するＨＬＡ－ＥクローンＭＥＭ－Ｅ／０２のみがアップレギュレートされた。ＡＢＸ００１２結合に改質は見られなかった（図２０）。このデータが示すところでは、ＡＢＸ００１１は免疫細胞に対してオフターゲット活性を有していないはずである。
実施例７．ＡＢＸ００１２結合にはＨＬＡ－Ｅと古典的ＨＬＡ－Ｇの発現が必要である
ＡＢＸ００１２に結合する細胞株を特定するべく、様々な細胞株をＨＬＡ－ＥとＨＬＡ－Ｇの発現について解析した。いくつかの細胞株を特定し（図２１）、ＡＢＸ００１２結合はＩＦＮγ－刺激により増加した（図２２）。ＨＬＡ－ＥではなくＨＬＡ－Ｇを発現する細胞株（図２３）、およびＨＬＡ－ＧではなくＨＬＡ－Ｅを発現する細胞株（図２４Ａ）を試験することで、ＨＬＡ－Ｅ選択性を確認した。この選択性は、ＩＦＮγで細胞を刺激しても改質されなかった（図２４Ｂ）。これらＦＡＣＳデータは、ＨＬＡ－Ｅを欠く細胞がＡＢＸ００１１／１２で染色されないという点を強調するために使用されることに留意されたい。これらデータは、その癌型の腫瘍細胞すべてを表すものでない。これらは、ＡＢＸ００１２の選択性を強調するためにのみ示される。ＨＬＡ－Ｅ複合体に対するＡＢＸ００１２の追加の選択性は、同質遺伝子型の細胞株を試験することにより確認した。図２５Ａの中央部パネルに示すように、ＨＬＡ－ＥとＡＢＸ００１２は、ＪＥＧ－３ Ｅｋｏ細胞に結合できなかった。ＡＢＸ００１２はＴＡＰ発現を必要とするＨＬＡ－Ｇペプチド／ＨＬＡ－Ｅ複合体を認識するだけであることを確認するために、Ｔａｐ－１ノックアウトＪＥＧ－３細胞（ＪＥＧ－３ Ｔａｐ－１ｋｏ）の結合を試験した。図２５Ａの右パネルに示すように、Ｔａｐ－１のないＨＬＡ－Ｅには依然として発現がいくつか存在したが、ＡＢＸ００１２は結合を示さなかったため、ＡＢＸ００１２は、古典的経路を介して処理されるペプチド（ＨＬＡ－Ｇ）を認識するだけであることを認めた。同様の結果を、ＨＬＡ－Ｅを欠くＯＣＩ－ＡＭＬ３を用いて観察した（図２５Ｂ）。
実施例８．ＡＢＸ００１２は血液中で急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）骨髄芽細胞に結合する
ＡＭＬ細胞株、ＴＨＰ－１、およびＯＣＩ－ＡＭＬ３に対するＡＢＸ００１２の結合に基づき、ＡＭＬ患者のＰＢＭＣをＡＢＸ０１２結合について試験した。図２６に示すように、ＡＭＬ ＰＢＭＣにおけるＡＢＸ００１２陽性細胞の割合は、健康なＰＢＭＣと比較して有意に高かった。造血幹細胞および始原細胞の集団がＡＢＸ００１２で染色されないことを確認するべく、健康な骨髄と臍帯血を試験した。健康な骨髄と臍帯血は、健康なＰＢＭＣと同様のレベルのＡＢＸ００１２を呈した（図２６）。健康な骨髄と臍帯血におけるＡＢＸ００１２のレベルはＡＭＬ ＰＢＭＣほど有意に低くはなかったが、これは少ないドナー数の結果である。このデータが示すところでは、ＡＭＬはＡＢＸ００１１治療法に対する指標とすることができた。
実施例９．凍結細胞ブロックを用いた染色プロトコルの検証
組織試料の免疫組織化学（ＩＨＣ）染色を解析するべく、ＩＨＣ染色をヒト凍結組織ブロックの凍結細胞ブロックに対して試験した（腫瘍およ正常隣接組織（ＮＡＴ）をＰｒｏｔｅｏＧｅｎｅｘ（Ｉｎｇｌｅｗｏｏｄ，ＣＡ）から購入し、ＯＣＴ化合物に埋め込んだ。マイクロトーム・クリオスタットを用いて試料を切り分け、スライドに乗せた。免疫組織化学（ＩＨＣ）染色はＮｏｖｏＶｉｔａ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＬＬＣ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）が行った。簡潔に説明すると、凍結組織のスライドを２０分間風乾してから、Ｖｅｎｔａｎａ ＸＴ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｕｌｔｒａ－ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（ｅｎｔａｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ）に乗せた。次いで、スライドをＶｅｎｔａｎａ反応緩衝液（Ｃａｔ．＃９５０－３００）で１回すすいだ後、ペルオキシダーゼ阻害剤ＣＭ（Ｖｅｎｔａｎａ）で１２分間処理し、内因性ペルオキシダーゼを遮断した。Ｖｅｎｔａｎａ反応緩衝液で１回すすいだ後、スライドを３７℃に温め、２．２５ｕｇ／ｍｌの一次抗体（抗ＨＬＡ－Ｅ（ＭＥＭ－Ｅ／０２（ＡｂＣａｍ）、マウスＩｇＧ１アイソタイプ対照、またはＡＢ００１２）で６０分間インキュベートした。スライドをＶｅｎｔａｎａ反応緩衝液で３回すすぎ、ＦｉｎｅＦｉｘ希釈標準溶液（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩ，Ｃａｔ．＃７０１４７Ｗ）で４分間インキュベートし（固定工程の後）、３回すすいだ。Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ抗マウスＨＱ（Ｖｅｎｔａｎａ，Ｃａｔ．＃７６０－４８１４）をスライドに２４分間適用し、Ｖｅｎｔａｎａ反応緩衝液を用いて３回すすいだ。ＤＩＳＣ抗ＨＱ ＨＲＰ（Ｖｅｎｔａｎａ，Ｃａｔ．＃７６０－４８２０）をスライドに一滴加え、２４時間インキュベートし、Ｖｅｎｔａｎａ反応緩衝液で３回すすいだ。次に、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＣｈｒｏｍｏＭａｐ ＤＡＢキット（Ｖｅｎｔａｎａ，Ｃａｔ．＃７６０－１５９）一滴と、ＣＭ Ｈ２Ｏ２（Ｖｅｎｔａｎａ）一滴をスライドに加え、８分間インキュベートし、続いてＶｅｎｔａｎａ反応緩衝液で３回すすいだ。次いで、銅ＣＭ（Ｖｅｎｔａｎａ）をスライドに一滴加え、４分間インキュベートし、続いてＶｅｎｔａｎａ反応緩衝液で３回すすいだ後、ヘマトキシリン（対比染色）一滴をスライドに１２分間加えた。Ｖｅｎｔａｎａ反応緩衝液で（２回）すすいだ後、Ｂｌｕｉｎｇ試薬（対比染色後）を一滴加え、８分後、スライドをＶｅｎｔａｎａ反応緩衝液で２回すすいだ。次いで、スライドをベンタナＸＴから取り除き、食器洗い（ｄｉｓｈｗａｓｈ）洗剤で洗浄し、アルコールとキシレンで処理して脱水を行った。カバーガラスをスライドに乗せ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｕｌｔｒａ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔでスライドを読み取った。
ＡＢＸ００１２を１．９５ｕｇ／ｍｌで使用し、抗ＨＬＡ－Ｅ（ＭＥＭ－Ｅ／０２）抗体、およびマウスＩｇＧ１アイソタイプ対照抗体を２．２５ｕｇ／ｍｌで使用して、２０ｕｇ／ｍｌのＶ－００２５（ＶＭＰＲＴＬＦＬ）ペプチドで２時間パルスしたＨＬＡ－Ｅ（Ｋ５６２．Ｅ）によりトランスフェクトされたＫ５６２細胞またはＫ５６２細胞の細胞ブロックを染色した（図２７）。画像から、ＡＢＸ００１２は、Ｋ５６２細胞（－）ではなく、Ｋ５６２．Ｅ＋Ｖ－００２５ペプチドでパルスした細胞に強く（３のうち３＋＋＋）染色することが認められる。これらのデータが示すところでは、ＡＢＸ００１２は、ＨＬＡ－Ｅ／Ｖ－００２５を提示する細胞に選択的に結合し、免疫組織化学（ＩＨＣ）染色プロトコルが検証される。
実施例１０．陽性対照組織の染色
新たな凍結ヒト胎盤組織を、ＡＢＸ００１２の陽性対照として使用した。栄養膜細胞がＨＬＡ－ＥとＨＬＡ－Ｇを発現することは公知であるため、ＡＢＸ００１２での染色は胎盤組織において新規ではなかった。図２８では、ＡＢＸ００１２は、胎盤組織中で栄養膜細胞に対し強い（２＋＋～３＋＋＋）染色を示し、ＨＬＡ－Ｅ＋標準リーダー配列ペプチドが栄養膜細胞の表面に存在することを実証する。
実施例１１．ＡＢＸ００１２は頭頸部腫瘍組織を染色する
図２９は、患者の頭頸部から集めたＡＢＸ００１２染色凍結腫瘍組織を表す画像である。図２９Ａの左パネルは、抗ＨＬＡ－Ｅ抗体（クローンＭＥＭ－Ｅ／０２）による強力な腫瘍細胞染色を示す。このパネルは、ＭＥＭ－Ｅ／０２抗体による間質領域の染色を示す。右パネルは、腫瘍組織のＡＢＸ００１２抗体染色を示す。腫瘍間質は強力な染色（３＋＋＋）を示す一方で、腫瘍細胞は弱い～中等度の染色を示す。画像が示すところでは、標的ＨＬＡ－Ｅ＋リーダー配列非古典的ＨＬＡ－Ｇ（ＶＭＡＰＲＴＬＦＬ）は、患者の頭頸部の腫瘍組織に存在する。図２９Ｂは、ＭＥＭ－Ｅ／０２（左パネル）とＡＢＸ００２３（右）により染色された正常隣接組織（ＮＡＴ）の画像を示す。ＮＡＴ上皮はＨＬＡ－Ｅ発現（左パネル）では陽性であるが、ＡＢＸ００１２染色が認められないということは、ＮＡＴ上皮にＨＬＡ－Ｅ／ＶＭＡＰＲＴＬＦＬペプチド複合体が欠如している（右パネル）ことを示すのに留意されたい。
実施例１２．ＡＢＸ００１２染色結腸腺癌腫瘍組織
抗ＨＬＡ－Ｅ（左、倍率１０倍）またはＡＢＸ－００１２（右、倍率１０倍）で染色された新たな凍結ヒト結腸腺癌組織を示す代表的画像。図３０は、腫瘍と間質領域の両方におけるＨＬＡ－Ｅ発現を示し（上部が倍率１．４倍で下部が倍率１４．４倍、左）、ＨＬＡ－Ｅ／ＶＭＡＰＲＴＬＦＬペプチド複合体は、腫瘍（２＋＋）と間質（３＋＋＋）領域両方のＡＢＸ００１２により検出可能である（上部が倍率１．４倍で下部が倍率１４．４倍、右）。
実施例１３．ＡＢＸ００１２は肺扁平上皮癌組織を染色する
代表的画像は、抗ＨＬＡ－Ｅ（左上、倍率１０倍）またはＡＢＸ００１２（右、倍率１０倍）で染色された新たな凍結肺扁平上皮癌組織を示す。図３１Ａは、抗ＨＬＡ－Ｅ抗体（２＋＋）またはＡＢＸ００１２（１＋～２＋＋）の両方での腫瘍および間質の染色を示し、それぞれ肺癌にＨＬＡ－ＥおよびＨＬＡ－Ｅ／ＶＭＡＰＲＴＬＦＬペプチド複合体の発現を示す。図３１Ｂは、ＡＢＸ００１２が正常隣接肺組織を染色しないことを示し、このことから、ＶＭＡＰＲＴＬＦＬペプチドを負荷されたＨＬＡ－Ｅは正常肺組織に存在しない。
本発明の好ましい実施形態を本明細書中で示しかつ記載してきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されるものであることは、当業者に明白である。多数の変形、変更、および置き換えは、本発明から逸脱することなく、当業者によって現在想到されるものである。本明細書に記載される実施形態の様々な代案が利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲とその等価物の範囲内の方法と構造はそれにより包含されることが、意図されている。

Claims (302)

  1. 配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  2. 配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  3. 配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  4. 配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  5. 配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  6. 配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  7. 配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  8. 配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  9. 配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  10. 配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  11. ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する、請求項１から１０のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  12. ＨＬＡ－Ｅ単独に対して結合親和性を有していない、請求項１から１１のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  13. ネオアンチゲン単独に対して結合親和性を有していない、請求項１から１２のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  14. ネオアンチゲンが、抗原処理機構（ＡＰＭ）熟達細胞により発現される、請求項１から１３のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  15. 前記ネオアンチゲンがＴＡＰ１／２熟達細胞により発現される、請求項１４に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  16. ネオアンチゲンが、配列番号１８の配列（ＶＭＡＰＲＴＬＦＬ）による配列を含むか、該配列から実質的になるか、または前記配列からなる、請求項１から１５のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  17. ＨＬＡ－Ｅが、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１またはＨＬＡ－Ｅ＊０１０３である、請求項１から１６のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  18. 前記モノクローナル抗体が、
    （ａ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲン、
    （ｂ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲン、または
    （ｃ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲンならびにＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲン
    を含む複合体に選択的に結合する、請求項１７に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  19. マウス抗体、キメラ抗体、ラクダ科抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、請求項１から１８のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  20. ＴＣＲ様抗体である、請求項１から１９のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  21. 多特異性抗体である、請求項１から２０のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  22. 二重特異性抗体である、請求項１から２１のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  23. 二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ）である、請求項１から２２のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  24. 前記ＢｉＴＥが、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に関連するＣＤ３タンパク質に結合する、請求項２３に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  25. 前記ＢｉＴＥが、配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をさらに含む、請求項２３から２４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  26. 前記ＢｉＴＥが、配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）をさらに含む、請求項２３から２５のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  27. 多機能性抗体である、請求項１から２６のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  28. コンジュゲートされた治療部分をさらに含む、請求項１から２７のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  29. 前記モノクローナル抗体の、ＨＬＡ－Ｅとネオアンチゲンとを含む複合体への選択的な結合が、細胞に免疫応答を誘導する、請求項１から２８のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  30. 前記免疫応答が、（ｉ）ＮＫ細胞、（ｉｉ）Ｔ細胞、または（ｉｉｉ）ＮＫ細胞とＴ細胞の活性化を含む、請求項２９に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  31. 前記Ｔ細胞がＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞である、請求項３０に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  32. 前記免疫応答が細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の活性化を含む、請求項３０に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  33. 前記細胞が癌細胞である、請求項２９に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  34. 配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  35. 配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  36. 配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  37. 配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  38. 配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  39. 配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、請求項３４から３８のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  40. 配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、請求項３４から３８のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  41. 配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、請求項３４から３８のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  42. 配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、請求項３４から３８のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  43. 配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、請求項３４から３８のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  44. ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する、請求項３４から４３のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  45. ＨＬＡ－Ｅ単独に対して結合親和性を有していない、請求項３４から４４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  46. ネオアンチゲン単独に対して結合親和性を有していない、請求項３４から４５のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  47. ネオアンチゲンが、抗原処理機構（ＡＰＭ）熟達細胞により発現される、請求項３４から４６のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  48. 前記ネオアンチゲンがＴＡＰ１／２熟達細胞により発現される、請求項４７に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  49. ネオアンチゲンが、配列番号１８の配列（ＶＭＡＰＲＴＬＦＬ）による配列を含むか、該配列から実質的になるか、または前記配列からなる、請求項３４から４８のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  50. ＨＬＡ－Ｅが、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１またはＨＬＡ－Ｅ＊０１０３である、請求項３４から４９のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  51. 前記モノクローナル抗体が、
    （ａ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲン、
    （ｂ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲン、または
    （ｃ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲンならびにＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲン
    を含む複合体に選択的に結合する、請求項５０に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  52. マウス抗体、キメラ抗体、ラクダ科抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、請求項３４から５１のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  53. ＴＣＲ様抗体である、請求項３４から５２のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  54. 多特異性抗体である、請求項３４から５３のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  55. 二重特異性抗体である、請求項３４から５４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  56. 二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ）である、請求項３４から５５のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  57. 前記ＢｉＴＥが、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に関連するＣＤ３タンパク質に結合する、請求項５６に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  58. 前記ＢｉＴＥが、配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をさらに含む、請求項５６から５７のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  59. 前記ＢｉＴＥが、配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）をさらに含む、請求項５６から５８のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  60. 多機能性抗体である、請求項３４から５９のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  61. コンジュゲートされた治療部分をさらに含む、請求項３４から６０のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  62. 前記モノクローナル抗体の、ＨＬＡ－Ｅとネオアンチゲンとを含む複合体への選択的な結合が、細胞に免疫応答を誘導する、請求項３４から６１のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  63. 前記免疫応答が、（ｉ）ＮＫ細胞、（ｉｉ）Ｔ細胞、または（ｉｉｉ）ＮＫ細胞とＴ細胞の活性化を含む、請求項６２に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  64. 前記Ｔ細胞がＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞である、請求項６３に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  65. 前記免疫応答が細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の活性化を含む、請求項６２に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  66. 前記細胞が癌細胞である、請求項６２に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  67. 配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  68. 配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  69. 配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  70. 配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  71. 配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  72. 配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項６７から７１のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  73. 配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項６７から７１のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  74. 配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項６７から７１のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  75. 配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項６７から７１のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  76. 配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項６７から７１のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  77. 配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、請求項６７から７６のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  78. 配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む、請求項６７から７７のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  79. ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する、請求項６７から７８のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  80. ＨＬＡ－Ｅ単独に対して結合親和性を有していない、請求項６７から７９のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  81. ネオアンチゲン単独に対して結合親和性を有していない、請求項６７から８０のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  82. ネオアンチゲンが、抗原処理機構（ＡＰＭ）熟達細胞により発現される、請求項６７から８１のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  83. 前記ネオアンチゲンがＴＡＰ１／２熟達細胞により発現される、請求項８２に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  84. ネオアンチゲンが、配列番号１８の配列（ＶＭＡＰＲＴＬＦＬ）による配列を含むか、該配列から実質的になるか、または前記配列からなる、請求項６７から８３のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  85. ＨＬＡ－Ｅが、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１またはＨＬＡ－Ｅ＊０１０３である、請求項６７から８４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  86. 前記モノクローナル抗体が、
    （ａ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲン、
    （ｂ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲン、または
    （ｃ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲンならびにＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲン
    を含む複合体に選択的に結合する、請求項８５に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  87. マウス抗体、キメラ抗体、ラクダ科抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、請求項６７から８６のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  88. ＴＣＲ様抗体である、請求項６７から８７のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  89. 多特異性抗体である、請求項６７から８８のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  90. 二重特異性抗体である、請求項６７から８９のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  91. 二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ）である、請求項６７から９０のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  92. 前記ＢｉＴＥが、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に関連するＣＤ３タンパク質に結合する、請求項９１に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  93. 前記ＢｉＴＥが、配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）をさらに含む、請求項９１から９２のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  94. 前記ＢｉＴＥが、配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）をさらに含む、請求項９１から９３のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  95. 前記ＢｉＴＥが、配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をさらに含む、請求項９１から９４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  96. 前記ＢｉＴＥが、配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）をさらに含む、請求項９１から９５のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  97. 多機能性抗体である、請求項６７から９６のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  98. コンジュゲートされた治療部分をさらに含む、請求項６７から９７のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  99. 前記モノクローナル抗体の、ＨＬＡ－Ｅとネオアンチゲンとを含む複合体への選択的な結合が、細胞に免疫応答を誘導する、請求項６７から９８のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  100. 前記免疫応答が、（ｉ）ＮＫ細胞、（ｉｉ）Ｔ細胞、または（ｉｉｉ）ＮＫ細胞とＴ細胞の活性化を含む、請求項９９に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  101. 前記Ｔ細胞がＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞である、請求項１００に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  102. 前記免疫応答が細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の活性化を含む、請求項９９に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  103. 前記細胞が癌細胞である、請求項９９に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  104. 配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  105. 配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  106. 配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  107. 配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  108. 配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  109. 配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項１０４から１０８のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  110. 配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項１０４から１０８のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  111. 配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項１０４から１０８のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  112. 配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項１０４から１０８のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  113. 配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項１０４から１０８のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  114. 配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む、請求項１０４から１１３のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  115. 配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、請求項１０４から１１４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  116. ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する、請求項１０４から１１５のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  117. ＨＬＡ－Ｅ単独に対して結合親和性を有していない、請求項１０４から１１６のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  118. ネオアンチゲン単独に対して結合親和性を有していない、請求項１０４から１１７のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  119. ネオアンチゲンが、抗原処理機構（ＡＰＭ）熟達細胞により発現される、請求項１０４から１１８のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  120. 前記ネオアンチゲンがＴＡＰ１／２熟達細胞により発現される、請求項１１９に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  121. ネオアンチゲンが、配列番号１８の配列（ＶＭＡＰＲＴＬＦＬ）による配列を含むか、該配列から実質的になるか、または前記配列からなる、請求項１０４から１２０のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  122. ＨＬＡ－Ｅが、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１またはＨＬＡ－Ｅ＊０１０３である、請求項１０４から１２１のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  123. 前記モノクローナル抗体が、
    （ａ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲン、
    （ｂ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲン、または
    （ｃ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲンならびにＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲン
    を含む複合体に選択的に結合する、請求項１２２に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  124. マウス抗体、キメラ抗体、ラクダ科抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、請求項１０４から１２３のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  125. ＴＣＲ様抗体である、請求項１０４から１２４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  126. 多特異性抗体である、請求項１０４から１２５のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  127. 二重特異性抗体である、請求項１０４から１２６のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  128. 二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ）である、請求項１０４から１２７のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  129. 前記ＢｉＴＥが、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に関連するＣＤ３タンパク質に結合する、請求項１２８に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  130. 前記ＢｉＴＥが、配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）をさらに含む、請求項１２８から１２９のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  131. 前記ＢｉＴＥが、配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）をさらに含む、請求項１２８から１３０のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  132. 前記ＢｉＴＥが、配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をさらに含む、請求項１２８から１３１のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  133. 前記ＢｉＴＥが、配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）をさらに含む、請求項１２８から１３２のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  134. 多機能性抗体である、請求項１０４から１３３のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  135. コンジュゲートされた治療部分をさらに含む、請求項１０４から１３４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  136. 前記モノクローナル抗体の、ＨＬＡ－Ｅとネオアンチゲンとを含む複合体への選択的な結合が、細胞に免疫応答を誘導する、請求項１０４から１３５のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  137. 前記免疫応答が、（ｉ）ＮＫ細胞、（ｉｉ）Ｔ細胞、または（ｉｉｉ）ＮＫ細胞とＴ細胞の活性化を含む、請求項１３６に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  138. 前記Ｔ細胞がＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞である、請求項１３７に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  139. 前記免疫応答が細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の活性化を含む、請求項１３６に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  140. 前記細胞が癌細胞である、請求項１３６に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  141. 二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、
    （ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、
    （ｂ）配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と
    を含む二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  142. （ａ）配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、
    （ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と
    を含む、請求項１４１に記載の二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  143. 二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、
    （ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、および配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、
    （ｂ）配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、および配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と
    を含む二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  144. （ａ）配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、および配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、
    （ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、および配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と
    を含む、請求項１４３に記載の二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  145. 前記二重特異性抗体が、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する、請求項１４１から１４４のいずれか一項に記載の二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  146. 前記二重特異性抗体が、ＨＬＡ－Ｅ単独に対して結合親和性を有していない、請求項１４１から１４５のいずれか一項に記載の二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  147. 前記二重特異性抗体が、ネオアンチゲン単独に対して結合親和性を有していない、請求項１４１から１４６のいずれか一項に記載の二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  148. ネオアンチゲンが、抗原処理機構（ＡＰＭ）熟達細胞により発現される、請求項１４１から１４７のいずれか一項に記載の二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  149. 前記ネオアンチゲンがＴＡＰ１／２熟達細胞により発現される、請求項１４８に記載の二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  150. ネオアンチゲンが、配列番号１８の配列（ＶＭＡＰＲＴＬＦＬ）による配列を含むか、該配列から実質的になるか、または前記配列からなる、請求項１４１から１４９のいずれか一項に記載の二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  151. ＨＬＡ－Ｅが、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１またはＨＬＡ－Ｅ＊０１０３である、請求項１４１から１５０のいずれか一項に記載の二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  152. 前記二重特異性抗体が、
    （ａ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲン、
    （ｂ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲン、または
    （ｃ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲンならびにＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲン
    を含む複合体に選択的に結合する、請求項１５１に記載の二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  153. 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが、マウス抗体、キメラ抗体、ラクダ科抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、請求項１４１から１５２のいずれか一項に記載の二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  154. 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ）である、請求項１０４から１５３のいずれか一項に記載の二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  155. 前記ＢｉＴＥが、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に関連するＣＤ３タンパク質に結合する、請求項１５４に記載の二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  156. 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが多機能性抗体である、請求項１４１から１５５のいずれか一項に記載の二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  157. 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが、コンジュゲートされた治療部分をさらに含む、請求項１４１から１５６のいずれか一項に記載の二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  158. 前記二重特異性抗体の、ＨＬＡ－Ｅとネオアンチゲンとを含む複合体への選択的な結合が、細胞に免疫応答を誘導する、請求項１４１から１５７のいずれか一項に記載の二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  159. 前記免疫応答が、（ｉ）ＮＫ細胞、（ｉｉ）Ｔ細胞、または（ｉｉｉ）ＮＫ細胞とＴ細胞の活性化を含む、請求項１５８に記載の二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  160. 前記Ｔ細胞がＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞である、請求項１５９に記載の二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  161. 前記免疫応答が細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の活性化を含む、請求項１５８に記載の二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  162. 前記細胞が癌細胞である、請求項１５８に記載の二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  163. （ａ）請求項１から１４０のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント、あるいは請求項１４１から１６２のいずれか一項に記載の二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメントと、（ｂ）薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
  164. 癌の処置を必要とする個体の癌を処置する方法であって、配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントを、有効量で前記個体に投与する工程を含む方法。
  165. 癌の処置を必要とする個体の癌を処置する方法であって、配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントを、有効量で前記個体に投与する工程を含む方法。
  166. 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが、（ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｂ）配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む、請求項１６４または１６５に記載の方法。
  167. 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが、（ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｂ）配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む、請求項１６４から１６６のいずれか一項に記載の方法。
  168. 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが、（ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｂ）配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む、請求項１６４から１６７のいずれか一項に記載の方法。
  169. 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが、（ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｂ）配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む、請求項１６４から１６８のいずれか一項に記載の方法。
  170. 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが、（ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｂ）配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し１００％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む、請求項１６４から１６９のいずれか一項に記載の方法。
  171. 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、請求項１６４から１７０のいずれか一項に記載の方法。
  172. 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む、請求項１６４から１７１のいずれか一項に記載の方法。
  173. 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する、請求項１６４から１７２のいずれか一項に記載の方法。
  174. 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが、ＨＬＡ－Ｅ単独に対して結合親和性を有していない、請求項１６４から１７３のいずれか一項に記載の方法。
  175. 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが、ネオアンチゲン単独に対して結合親和性を有していない、請求項１６４から１７４のいずれか一項に記載の方法。
  176. ネオアンチゲンが、抗原処理機構（ＡＰＭ）熟達細胞により発現される、請求項１６４から１７５のいずれか一項に記載の方法。
  177. 前記ネオアンチゲンがＴＡＰ１／２熟達細胞により発現される、請求項１７６に記載の方法。
  178. ネオアンチゲンが、配列番号１８の配列（ＶＭＡＰＲＴＬＦＬ）による配列を含むか、該配列から実質的になるか、または前記配列からなる、請求項１６４から１７７のいずれか一項に記載の方法。
  179. ＨＬＡ－Ｅが、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１またはＨＬＡ－Ｅ＊０１０３である、請求項１６４から１７８のいずれか一項に記載の方法。
  180. 前記モノクローナル抗体が、
    （ａ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲン、
    （ｂ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲン、または
    （ｃ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲンならびにＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲン
    を含む複合体に選択的に結合する、請求項１７９に記載の方法。
  181. 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが、マウス抗体、キメラ抗体、ラクダ科抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、請求項１６４から１８０のいずれか一項に記載の方法。
  182. 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントがＴＣＲ様抗体である、請求項１６４から１８１のいずれか一項に記載の方法。
  183. 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが多特異性抗体である、請求項１６４から１８２のいずれか一項に記載の方法。
  184. 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが二重特異性抗体である、請求項１６４から１８３のいずれか一項に記載の方法。
  185. 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ）である、請求項１６４から１８４のいずれか一項に記載の方法。
  186. 前記ＢｉＴＥが、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に関連するＣＤ３タンパク質に結合する、請求項１８５に記載の方法。
  187. 前記ＢｉＴＥが、配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）をさらに含む、請求項１８５から１８６のいずれか一項に記載の方法。
  188. 前記ＢｉＴＥが、配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）をさらに含む、請求項１８５から１８７のいずれか一項に記載の方法。
  189. 前記ＢｉＴＥが、配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をさらに含む、請求項１８５から１８８のいずれか一項に記載の方法。
  190. 前記ＢｉＴＥが、配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）をさらに含む、請求項１８５から１８９のいずれか一項に記載の方法。
  191. 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが多機能性抗体である、請求項１６４から１９０のいずれか一項に記載の方法。
  192. 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが、コンジュゲートされた治療部分をさらに含む、請求項１６４から１９１のいずれか一項に記載の方法。
  193. 前記モノクローナル抗体の、ＨＬＡ－Ｅとネオアンチゲンとを含む複合体への選択的な結合が、細胞に免疫応答を誘導する、請求項１６４から１９２のいずれか一項に記載の方法。
  194. 前記免疫応答が、（ｉ）ＮＫ細胞、（ｉｉ）Ｔ細胞、または（ｉｉｉ）ＮＫ細胞とＴ細胞の活性化を含む、請求項１９３に記載の方法。
  195. 前記Ｔ細胞がＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞である、請求項１９４に記載の方法。
  196. 前記免疫応答が細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の活性化を含む、請求項１９３に記載の方法。
  197. 前記癌が、乳癌、腎臓癌、肺癌、卵巣癌、大腸癌、膵臓癌、絨毛癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胃癌、子宮頚癌、または頭頸部癌である、請求項１６４から１９６のいずれか一項に記載の方法。
  198. 前記癌が、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、請求項１６４から１９６のいずれか一項に記載の方法。
  199. 前記癌が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、または骨髄異形成症候群である、請求項１６４から１９６のいずれか一項に記載の方法。
  200. 前記癌がＢ細胞悪性腫瘍である、請求項１６４から１９６のいずれか一項に記載の方法。
  201. 前記癌がマントル細胞リンパ腫である、請求項１６４から１９６のいずれか一項に記載の方法。
  202. 癌の処置を必要とする個体の癌を処置する方法であって、
    （ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、
    （ｂ）配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と
    を含む二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメントを、有効量で前記個体に投与する工程を含む方法。
  203. 前記二重特異性抗体が、
    （ａ）配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、
    （ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と
    を含む、請求項１９９に記載の方法。
  204. 癌の処置を必要とする個体の癌を処置する方法であって、
    （ａ）配列番号１～３として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、および配列番号４～６として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、
    （ｂ）配列番号９～１１として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、および配列番号１２～１４として明記されるアミノ酸配列のうち少なくとも１つに対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と
    を含む二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメントを、有効量で前記個体に投与する工程を含む方法。
  205. 前記二重特異性抗体が、
    （ａ）配列番号７として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、および配列番号８として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、
    （ｂ）配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、および配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と
    を含む、請求項２０４に記載の方法。
  206. 前記二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメントが、ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する、請求項２０２から２０５のいずれか一項に記載の方法。
  207. 前記二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメントが、ＨＬＡ－Ｅ単独に対して結合親和性を有していない、請求項２０２から２０６のいずれか一項に記載の方法。
  208. 前記二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメントが、ネオアンチゲン単独に対して結合親和性を有していない、請求項２０２から２０７のいずれか一項に記載の方法。
  209. ネオアンチゲンが、抗原処理機構（ＡＰＭ）熟達細胞により発現される、請求項２０２から２０８のいずれか一項に記載の方法。
  210. 前記ネオアンチゲンがＴＡＰ１／２熟達細胞により発現される、請求項２０９に記載の方法。
  211. ネオアンチゲンが、配列番号１８の配列（ＶＭＡＰＲＴＬＦＬ）による配列を含むか、該配列から実質的になるか、または前記配列からなる、請求項２０２から２１０のいずれか一項に記載の方法。
  212. ＨＬＡ－Ｅが、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１またはＨＬＡ－Ｅ＊０１０３である、請求項２０２から２１１のいずれか一項に記載の方法。
  213. 前記二重特異性抗体が、
    （ａ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲン、
    （ｂ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲン、または
    （ｃ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲンならびにＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲン
    を含む複合体に選択的に結合する、請求項２１２に記載の方法。
  214. 前記二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメントが、マウス抗体、キメラ抗体、ラクダ科抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、請求項２０２から２１３のいずれか一項に記載の方法。
  215. 前記二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメントがＴＣＲ様抗体である、請求項２０２から２１４のいずれか一項に記載の方法。
  216. 前記二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメントが二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ）である、請求項２０２から２１５のいずれか一項に記載の方法。
  217. 前記ＢｉＴＥが、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に関連するＣＤ３タンパク質に結合する、請求項２１６に記載の方法。
  218. 前記二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメントが多機能性抗体である、請求項２０２から２１７のいずれか一項に記載の方法。
  219. 前記二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメントが、コンジュゲートされた治療部分をさらに含む、請求項２０２から２１８のいずれか一項に記載の方法。
  220. 前記二重特異性抗体の、ＨＬＡ－Ｅとネオアンチゲンとを含む複合体への選択的な結合が、細胞に免疫応答を誘導する、請求項２０２から２１９のいずれか一項に記載の方法。
  221. 前記免疫応答が、（ｉ）ＮＫ細胞、（ｉｉ）Ｔ細胞、または（ｉｉｉ）ＮＫ細胞とＴ細胞の活性化を含む、請求項２２０に記載の方法。
  222. 前記Ｔ細胞がＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞である、請求項２２１に記載の方法。
  223. 前記免疫応答が細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の活性化を含む、請求項２２１に記載の方法。
  224. 前記二重特異性抗体が治療有効量で投与される、請求項２０２から２２３のいずれか一項に記載の方法。
  225. 前記癌が、乳癌、腎臓癌、肺癌、卵巣癌、大腸癌、膵臓癌、絨毛癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胃癌、子宮頚癌、または頭頸部癌である、請求項２０２から２２４のいずれか一項に記載の方法。
  226. 前記癌が、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、請求項２０２から２２４のいずれか一項に記載の方法。
  227. 前記癌が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、または骨髄異形成症候群である、請求項２０２から２２４のいずれか一項に記載の方法。
  228. 前記癌がＢ細胞悪性腫瘍である、請求項２０２から２２４のいずれか一項に記載の方法。
  229. 前記癌がマントル細胞リンパ腫である、請求項２０２から２２４のいずれか一項に記載の方法。
  230. 配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  231. 配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  232. 配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  233. 配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  234. 配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  235. 配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、請求項２３０から２３４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  236. 配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、請求項２３０から２３４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  237. 配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、請求項２３０から２３４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  238. 配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、請求項２３０から２３４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  239. 配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、請求項２３０から２３４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  240. 配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、請求項２３０から２３４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  241. 配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、請求項２３０から２３４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  242. 配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、請求項２３０から２３４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  243. 配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、請求項２３０から２３４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  244. 配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、請求項２３０から２３４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  245. 配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  246. 配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  247. 配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  248. 配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  249. 配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  250. 配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、請求項２４５から２４９のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  251. 配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、請求項２４５から２４９のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  252. 配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、請求項２４５から２４９のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  253. 配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、請求項２４５から２４９のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  254. 配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、請求項２４５から２４９のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  255. 配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  256. 配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  257. 配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  258. 配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  259. 配列番号２０として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  260. 配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  261. 配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  262. 配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  263. 配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  264. 配列番号２１として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  265. 配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、請求項２５５から２６４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  266. 配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、請求項２５５から２６４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  267. 配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、請求項２５５から２６４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  268. 配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、請求項２５５から２６４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  269. 配列番号１９として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、請求項２５５から２６４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  270. 配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  271. 配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  272. 配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  273. 配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  274. 配列番号２３として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  275. 配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、請求項２７０から２７４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  276. 配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、請求項２７０から２７４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  277. 配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、請求項２７０から２７４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  278. 配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、請求項２７０から２７４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  279. 配列番号２２として明記されるアミノ酸配列に対し１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、請求項２７０から２７４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  280. ＨＬＡ－Ｅおよびネオアンチゲンを含む複合体に選択的に結合する、請求項２３０から２７９のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  281. ＨＬＡ－Ｅ単独に対して結合親和性を有していない、請求項２３０から２８０のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  282. ネオアンチゲン単独に対して結合親和性を有していない、請求項２３０から２８１のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  283. ネオアンチゲンが、抗原処理機構（ＡＰＭ）熟達細胞により発現される、請求項２３０から２８２のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  284. 前記ネオアンチゲンがＴＡＰ１／２熟達細胞により発現される、請求項２８３に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  285. ネオアンチゲンが、配列番号１８の配列（ＶＭＡＰＲＴＬＦＬ）による配列を含むか、該配列から実質的になるか、または前記配列からなる、請求項２３０から２８４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  286. ＨＬＡ－Ｅが、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１またはＨＬＡ－Ｅ＊０１０３である、請求項２３０から２８４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  287. 前記モノクローナル抗体が、
    （ａ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲン、
    （ｂ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲン、または
    （ｃ）ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１およびネオアンチゲンならびにＨＬＡ－Ｅ＊０１０３およびネオアンチゲン
    を含む複合体に選択的に結合する、請求項２８６に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  288. マウス抗体、キメラ抗体、ラクダ科抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、請求項２３０から２８７のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  289. ＴＣＲ様抗体である、請求項２３０から２８８のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  290. 多特異性抗体である、請求項２３０から２８９のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  291. 二重特異性抗体である、請求項２３０から２９０のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  292. 二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ）である、請求項２３０から２９１のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  293. 前記ＢｉＴＥが、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に関連するＣＤ３タンパク質に結合する、請求項２９２に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  294. 前記ＢｉＴＥが、配列番号１５として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をさらに含む、請求項２９２から２９３のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  295. 前記ＢｉＴＥが、配列番号１６として明記されるアミノ酸配列に対し少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）をさらに含む、請求項２９２から２９３のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  296. 多機能性抗体である、請求項２８０から２９５のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  297. コンジュゲートされた治療部分をさらに含む、請求項２８０から２９６のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  298. 前記モノクローナル抗体の、ＨＬＡ－Ｅとネオアンチゲンとを含む複合体への選択的な結合が、細胞に免疫応答を誘導する、請求項２８０から２９７のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  299. 前記免疫応答が、（ｉ）ＮＫ細胞、（ｉｉ）Ｔ細胞、または（ｉｉｉ）ＮＫ細胞とＴ細胞の活性化を含む、請求項２９８に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  300. 前記Ｔ細胞がＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞である、請求項２９９に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  301. 前記免疫応答が細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の活性化を含む、請求項３００に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
  302. 前記細胞が癌細胞である、請求項２９８に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
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