JP2023522124A - ハロゲン化ヘテロアリール及び他のヘテロ環系キナーゼ阻害剤、及びその用途 - Google Patents

ハロゲン化ヘテロアリール及び他のヘテロ環系キナーゼ阻害剤、及びその用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、キナーゼ阻害剤に関する。ダサチニブと構造的に類似しているが、本発明の特定のクラスのハロゲン化ヘテロアリールを有する。このようなキナーゼ阻害剤は、ダサチニブ及び他の構造的に類似したキナーゼ阻害剤とは異なる1つ以上の特定の特性を示し得る。 本発明のキナーゼ阻害剤、又は、それらを含む医薬組成物は、増殖性障害又は状態の治療に使用することができる。本キナーゼ阻害剤は、11q23でのヒト染色体転座、及び/又はKMT2A融合腫瘍タンパク質のMEF2Cタンパク質の存在によって特徴付けられる混合表現型急性白血病(MPAL)のような増殖性障害の治療に使用され得る。本キナーゼ阻害剤・該医薬組成物は対象における皮膚色素沈着を調節するために、例えば、UV保護を付与し、そして皮膚癌リスクを減少させるために、局所的に使用され得る。

Description

本発明は、キナーゼ阻害剤、特にSIKファミリー、CSF1R、ABL/BCR-ABL、SRC、 HCK、 PDGFR、 KIT及び/又はそれらの変異体を含むタンパク質キナーゼの阻害剤に関する。ダサチニブと構造的に類似しているが、本発明のキナーゼ阻害剤は特有であり、特定のクラスのハロゲン化ヘテロアリールを有する。このようなキナーゼ阻害剤は、ダサチニブ及び他の構造的に類似したキナーゼ阻害剤とは異なる1つ以上の特定の特性を示し得る。
本発明のキナーゼ阻害剤、又は、それらを含む医薬組成物は、増殖性障害、例えば、白血病又は固形腫瘍などの障害又は状態の治療に使用することができる。
特に、これら及び他の構造的に類似したキナーゼ阻害剤は、11q23でのヒト染色体転座、及び/又はKMT2A融合腫瘍タンパク質のMEF2Cタンパク質の存在によって特徴付けられる混合表現型急性白血病(MPAL)のような増殖性障害の治療に使用され得る。
本明細書中に開示されるキナーゼ阻害剤又は、該医薬組成物は対象における皮膚色素沈着を調節するために、例えば、UV保護を付与し、そして皮膚癌リスクを減少させるために、局所的に使用され得る。
キナーゼ阻害薬は、キナーゼの作用を阻害する酵素阻害薬である。キナーゼの部分的な非限定的な一覧には、ABL、AKT、BCR-ABL、 BLK、BRK、c-KIT、c-MET、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRAF1、CSF1R、CSK、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERK、PAK、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、FGR、FIT-1、FPS、FRK、FYN、HCK、IGF-1R、INS-R、JAK、KDR、LCK、LYN、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ROS、SIK1、SIK2、SIK3、SRC、TIE、TIE2、TRK 及び ZAP70が含まれる。キナーゼは、タンパク質又は他の有機分子にリン酸基を付加する酵素であり、細胞シグナル伝達、増殖、分化、代謝、生存、アポトーシス、運動性、DNA損傷修復などのほとんどの細胞機能において重要な調節因子であることが示されている。リン酸化、特に、タンパク質リン酸化の制御欠損による脱調節シグナル伝達は、キナーゼの異常な活性(例えば、活性の増加)に関連する疾患など、広範囲の疾患に関係している。このような疾患としては、アレルギ-及びCNS障害と同様に、増殖性障害(例えば、癌、良性新生物、病的血管新生、炎症性疾患、及び自己免疫疾患)が挙げられるが、これらに限定されない。
プロテイン-チロシンキナーゼ(PTK)は、基質としてのATPと併せて、ペプチド及び蛋白質のチロシン残基をリン酸化する酵素である。PTKは特に、上皮成長因子キナーゼファミリーのメンバー(例えば、HER1及びHER2)、血小板由来成長因子(PDGF)、及び血管新生において役割を果たすキナーゼ(例えば、TIE2及びKDR)を含む受容体タンパク質チロシンキナーゼ(RPTK)、ならびに加えて、SYK、JAK及びSRCキナーゼファミリー (e.g.、SRC、HCK、FYN、LYN、LCK及び BLK キナーゼ)のメンバーを含む非受容体タンパク質チロシンキナーゼを含む。タンパク質セリン/トレオニンキナーゼ(STK)は、ペプチドやタンパク質のセリンあるいはトレオニン側鎖の酸素原子をリン酸化する酵素である。STKは、とりわけ、AKT1、オーロラキナーゼ(Aurora kinase)、 BRAF、MAP kinases、PLK1、SIK1、SIK2 及び SIK3を含む。
タンパク質キナーゼの阻害、したがって基質ペプチド又はタンパク質のリン酸化は、多くの疾患の治療に有用であることが示されている。例えば、ERBB阻害薬のアファチニブは、非小細胞肺がんの治療に、VEGFR、PDGFR、c-KIT阻害薬のアキシチニブは、腎細胞がんの治療に、ABL/BCR-ABL阻害薬のボスチニブは、慢性骨髄性白血病の治療に、c-METとVEGFR2阻害薬のカボザンチニブは、甲状腺がんの治療に、ALK、HGFR、c-MET阻害薬のクリゾチニブは、非小細胞肺がんの治療に、ABL/BCR-ABL、SRC、c-KIT阻害薬のダサチニブは、慢性骨髄性白血病の治療に、EGFR阻害薬のエルロチニブは、非小細胞肺がんと膵がんの治療に有用である。ABL/BCR-ABL阻害薬のイマチニブは、慢性骨髄性白血病の治療に有用、HER2阻害薬のラパチニブは、乳癌の治療に有用、ABL/BCR-ABL阻害薬のニロチニブは、乳癌の治療に有用パゾパニブは、慢性骨髄性白血病の治療に有用であり、パゾパニブは、腎細胞癌及び軟部肉腫の治療に有用であり、パルボシクリブは、CDK4及びCDK6の阻害薬であり、ABL/BCR-ABL、BEGFR、FGFR、EPH、c-KIT、RET、TIE2及びFLT3阻害薬は、慢性骨髄性白血病の治療に有用であり、レゴラフェニブ、RET、VEGFR及びPDGFR阻害薬は、大腸癌及び消化管間質腫瘍の治療に有用であり、リボシクリブ、サイクリンD1/CDK4及びCDK6の阻害薬は、HR陽性、HER2陰性の進行性又は転移性乳癌に有用;JAK阻害薬のルキソリチニブは、骨髄線維症の治療に有用;ソラフェニブ、VEGFR、PDGFR、BRAF、及びc-KIT阻害薬は、腎細胞癌及び肝細胞癌の治療に有用;VEGFR及びPDGFR阻害薬のスニチニブは、腎細胞がん、消化管間質腫瘍、膵神経内分泌腫瘍の治療に有用；JAK阻害薬、トファシチニブは、関節リウマチの治療に有用；VEGFR、EGFR、RET、BRK阻害薬、バンデータニブは、甲状腺がんの治療に有用；BRAF阻害薬、ベムラフェニブは、悪性黒色腫の治療に有用；である。
多数のキナーゼ及び関連する疾患を考慮すると、関連する疾患の治療に有用であり得る種々のキナーゼに選択的な新規の阻害剤に対する既存の必要性が存在する; 特に、1つ又は複数のキナーゼの異常な活性に関連する疾患の治療のための新規キナーゼ阻害剤、医薬組成物/製剤及びその使用(治療レジメンにおける使用を含む)の必要性が依然として存在する; 特に、(a)混合表現型急性白血病(MPAL)のような増殖性障害の治療に使用するための、(とりわけ)筋細胞エンハンサー因子2C(MEF2C)タンパク質、11q23におけるヒト染色体転座、及び/又はリジン-メチルトランスフェラーゼ2A(KMT2A)融合腫瘍タンパク質の存在; 又は、(b)ダサチニブのような既存のキナーゼ阻害剤の代替で新規キナーゼ阻害剤の必要性が依然として存在する。
１つの特別なキナーゼ阻害剤は、ダサチニブ(N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolecarboxamide、 monohydrate;図 1A)、であり、Bristol-MyersSquibbによって、"SPRYCEL"として商品化されている。これは、(i)初発のフィラデルフィア染色体陽性(Ph+)慢性骨髄性白血病(CML)の慢性期、(ii)イマチニブを含む前治療に抵抗性又は不耐容の慢性期、移行期又は(骨髄性又はリンパ性)急性期(Ph+)CML、(iii)前治療に抵抗性又は不耐容のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ph+ALL)の成人患者の治療に適応される。EUではダサチニブが、慢性期の初発Ph+ CML(Ph+ CML-CP)、又は、イマチニブを含む前治療に抵抗性又は不耐容のPh+CML-CPの小児患者の治療にも適応可とされ、米国では慢性期のPh+CMLの小児患者にも適応可とされている。
特に、ダサチニブについては、多くの試験が実施されているにもかかわらず、米国及び欧州では、CML及びPh+ ALL以外の癌に対する適応は認められておらず、特に2018年9月現在、ダサチニブは、固形癌に対する適応を有していない。実際、ダサチニブを用いて固形腫瘍の治療への使用の可能性を検討した多数の臨床試験は、(毒性の問題などにより)早期に中止されたか、強力な結果や有望な結果さえ報告されなかった。例えば、2018年9月～9月のclincialtrials.govに関する情報によれば、ダサチニブは、固形腫瘍に対する第3相試験に1回しか到達していない:去勢抵抗性前立腺癌に対するドセタキセルとの併用の単一試験では、「READY」試験(NCT00744497)であるが、ダサチニブは、化学療法未経験去勢抵抗性前立腺に対する有効性を示唆する早期試験(Araujoら、2013年、LancetOncol 14:13017)にもかかわらず、ドセタキセル単独よりも全生存率を改善することはできなかった(e.g.、 Araujo et al. 2012、 Cancer 118:63)。乳癌、皮膚癌、膵癌、脳癌又は肺癌などの他の癌に対するいくつかの試験にもかかわらず、ダサチニブは、満足のいく有効性又は忍容性を示しておらず、これらの癌のいずれに対しても第3相試験に進んでいない。特に、最近では、局所進行切除不能膵臓患者を対象とした二重盲検フェーズ2試験において、ダサチニブは、ゲムシタビン単独と比較して、ゲムシタビンとの併用で全生存期間の延長を示すことができなかった(Evens et al. 2017、 Annal. Onc. 28:354)。しかしながら、最近、特定の薬物標的を発現する特定の癌(固形腫瘍を含む)を有する患者に選択された「標的化」治療を目的とするいくつかの特殊な試験は、患者の標的プロファイルに応じてダサチニブを潜在的に試験する可能性がある。「TAPUR」試験 ("The Targeted Agent and Profiling Utilization Registry"、https://www.tapur.org、 NCT02693535)には、以下の標的: BCR-ABL、SRC、KIT、PDGFRB、EPHA2、FYN、LCK、YES1の1つ以上に基づいて可能性のある1つの治療群に、ダサチニブが含まれている; 及び(ii)BRAF及びNRAS野生型の切除不能なIII期又はIV期の転移性黒色腫で、標準治療(一般に、免疫療法)を受けて進行したか、又は受けられない患者を対象としたメラノーマ研究所のオ-ストラリア試験(NCT02645149)には、患者の癌に認められるKIT突然変異に応じて可能な1つの治療法として、ダサチニブが含まれる。ダサチニブは、BMSの「FRACTION-lung」のフェーズ2試験(NCT02750514)の治療群の一つでもあり、進行性非小細胞肺癌患者を対象に、免疫腫瘍薬ニボルマブとの併用試験が行われる可能性がある。この試験の他の治療群では、ニボルマブを他の免疫腫瘍薬と使用している。
したがって、癌、特に、ダサチニブが適応されない固形腫瘍及び/又はダサチニブが有望な結果を示していない癌の治療に有用な新しいキナーゼ阻害剤が特に必要とされている。特に、メラノーマと同様に、乳癌、肺癌(例えば、非小細胞癌)、膵臓又は前立腺癌(例えば、去勢癌又はホルモン抵抗性)癌などの1つ以上の癌の治療に有用な新しいキナーゼ阻害剤が必要とされている。
又、11q23でのヒト染色体転座、及び/又はKMT2A融合腫瘍タンパク質としてのMEF2Cタンパク質(リン酸化MEF2Cタンパク質及び/又はMEF2Cタンパク質などの活性転写因子)の存在によって(特に)特徴付けられる混合表現型急性白血病(MPAL、混合細胞系列白血病「MLL」としても知られる)等の増殖性障害の治療に有用な新しいキナーゼ阻害剤が、特に必要とされている。
混合表現型急性白血病(MPAL)-"Mixed lineage leukaemia"(MLL)としても知られる-は、主に、小児患者に発生する非常に侵攻性の血液癌であり、他の種類の小児急性白血病とは異なり、予後不良である (reviewed by Slany 2009、 Haematologica 94:984)。MPALの1つの形態は、BCR/ABL転位（rearrangement）を特徴とする。t(9;22)(q34;q11.2)(又はBCR/ABL1転位)を有するMPALは、別個のエンティティ(entity)とみなされる(Arber et al 2016、 Blood 127:2391)。t(9;22)(q34;q11.2転座)により、フィラデルフィア染色体(Ph)に位置するBCR/ABL1融合遺伝子が生じ、恒常的活性型BCR/ABL1チロシンキナーゼが引き起こされる。
MPALの別の形態は、11q23にKMT2A遺伝子(MLL1遺伝子としても知られる)に影響を及ぼす染色体転座の結果であるリシン-メチルトランスフェラーゼ2A(KMT2A)融合タンパク質(MLL1融合タンパク質としても知られる)の存在によって特徴づけられる。このKMT2A/MLL転位は、MPAL(MPAL MLL+)における2番目に頻度の高い遺伝的病変である。
これらの11q23翻訳事象は、ヒストン-メチルトランスフェラーゼKMT2Aのアミノ末端と、KMT2Aの正常なヒストン-メチルトランスフェラーゼ機能を破壊し、(転座)融合パートナーが寄与する異種機能によってそれを置換する、様々な異なる(転座)融合パートナーと、を並存させる。
得られたタンパク質キメラは、通常KMT2Aによって制御される他の遺伝子の制御を受ける転写調節因子である。特に、転写因子MEF2Cは、KMT2Aにより制御可能であり、小児急性白血病における癌遺伝子として記載されている。MEF2Cの発現は、AMLにおけるKMT2A融合遺伝子再編成(rearrangement)と関連しており(Schw例えばgeret al 2009、 Blood 114:2476)、MEF2Cの発現は、生存転帰不良のAML患者のサブセットを規定している(Lazlo et al 2015、 J Hematol & Oncol 8:115)。
Tarumoto 及び co-workers(2018、Mol Cell 69:1017)は、 AMLにおけるMEF2C活性は、HDAC4のSIK3-リン酸化によって駆動され、SIK3ノックアウト又は低分子ツール化合物HG-9-91-01による化学的阻害は、いくつかのMPAL関連AML細胞株(MOLM-13及びMV4-11を含む)の生存率を強力に低下させることが示された; SIK3-リン酸化HDAC4の細胞質保持は、MEF2C活性を調節するため、AML増殖に関連する腫瘍生存/維持遺伝子の転写因子であるMEF2Cの抑制性補因子として作用する核に位置する(リン酸化されていない)HDAC4を妨げることによって調節される(図19)。実際、最近の研究は、低分子ツール化合物YKL-05-099-を腹腔内投与するSIK3阻害が、in vivoでAMLの進行を抑制することを実証した(Tarumoto et al 2020、 Blood 135:56)。
しかしながら、更なるSIK3阻害剤、特に薬物様特性を有するもの、及び、特に経口投与可能なもの、特に増殖性障害(MPALなど)、特にSIK3駆動MEF2Cが制御する癌生存遺伝子の発現に関連するもの治療に使用するためのものが、必要である。
又、好ましくは、CML及び/又はALLのような1つ以上のPh+白血病の治療に有用である、白血病のような骨髄性又はリンパ芽球性癌の治療に有用な新しいキナーゼ阻害剤の必要性も依然として存在する。
ダサチニブは、以下のキナーゼをナノモル濃度で阻害する薬剤であると記載されている: BCR-ABL、 SRCfamily (SRC、 LCK、 YES、 FYN)、 c-KIT、 EPHA2、 及びPDGFR-beta；ダサチニブのPh+白血病への適応と特に関連があるは、ハイブリッドプロテインキナーゼBCR-ABLのその阻害である。
BCR-ABLキナーゼは、「フィラデルフィア染色体」(又はフィラデルフィア転座)として知られる白血病癌細胞(特にCML細胞)の22番染色体における特異的な遺伝子異常の存在に直接結びついている。
この9番染色体と22番染色体との間の遺伝物質の相互転座(translocation)は、9番染色体のABL1遺伝子を22番染色体のBCR遺伝子上に並列させ、"BCR-ABL"として知られるハイブリッドタンパク質のコード配列(protein-tyrosine kinase、常時オン)を生じさせ、細胞を制御不能に分裂させる。
CML症例の大多数及びALL症例の20～30%は、Ph+である。Novartisによって「GLEEVEC/GLIVEC」として市販されている最初の選択的BRC-ABL阻害剤であるイマチニブ(STI571)は、Ph+白血病の治療のためのブレークスルーと考えられた。しかし、全生存期間の延長にもかかわらず、イマチニブ治療中に発現した薬剤耐性は、そのような耐性のほとんどが、BCR-ABL変異(mutations)、特にABL由来キナーゼドメイン内のアミノ酸置換(substitutions)の出現により生じることを科学者らが発見した(参照、Rossari & Orciuolo. 2018、 J. Hemat.Oncol.11:84、 参照によりそのすべてが本明細書に組み込まれる) 。
BCR-ABLの突然変異状態及びイマチニブによる治療を受けた患者の生存確率を解析したところ、BCR-ABLキナーゼのABL位のホスファタ-ゼループ(Pループ)内の突然変異が、最も頻度が高かったが、Pループ以外の(特にキナーゼドメイン内の)(まれな)突然変異は、イマチニブ治療を受けたCML患者の全生存期間の短縮と関連していた(Jabbourら、2006年、Leukemia 20:1767)。多数の出現したBCR-ABL突然変異が以前に同定され、記載されている(Manleyら、2005、Biochem. Biophys. Acta 1754:3の表1; 及びRossari & Orciuolo 2018の表1を参照のこと; これは又、ダサチニブの他のキナーゼ標的の突然変異を記載する; 両方のこのような表は、参照により本明細書に特に組み込まれる)。特に、BCR-ABLのATP結合領域に以下の突然変異が認められる(野生型ABLタンパク質に示される位置を有する): V299L、 F311L、 T315I、 T315A、 F317L 及び F317V。
実際、ダサチニブは、当初、イマチニブに抵抗性となったCMLに対する二次治療の「第2世代」BCR-ABL阻害剤として開発されたが、これは、これらの突然変異の1つ又は他の突然変異の出現により生じたと推定される。モデリング研究に基づくと、ダサチニブは、ABLキナーゼの複数の立体構造に結合すると予測され、このことが、ABLのいくつかの立体構造変化変異が、ダサチニブにより阻害されるが、イマチニブでは、阻害されない理由を説明していると考えられる。実際、ダサチニブ又はイマチニブによる一次治療中の突然変異発生を比較したレトロスペクティブ解析では、イマチニブ治療(12の異なる部位)と比較して、ダサチニブ治療(4つの異なる部位)で出現する異なる突然変異部位は、少なかったことが明らかになった(Hughes et al. 2015、 Leukemia 29:1832、特にその図1)。
しかし、重要なことは、(i)どのようなタイプの突然変異を展開している患者も、総比率がほぼ同じであった(ダサチニブの患者の17人/259人とイマチニブ患者の18人/260人)、(ii)ダサチニブの治療に出現した突然変異部位の大半は、ATP結合領域にある(3/4の突然変異部位)、(iii)ダサチニブの治療中に出現した突然変異(11/17)は、いわゆる「ゲ-ト・キ-パ-」の残存物におけるT315i突然変異であり、それでもダサチニブの阻害が、BCR-ABLキナーゼに対して抵抗を与える。キナーゼ阻害剤に対する試験が、可能なBCR-ABL突然変異体の特定のセットは、ProQinase ABL1キナーゼ"Wildtype and Mutant Panel"によって提供され、ABL1野生型タンパク質(アミノ酸P118-S525)及びBCR-ABLの最も一般的なイマチニブ耐性突然変異型を代表する突然変異型を含む: G250E、Q252H、 Y253F、 E255K、 T315I、 F317I、 M351T 及びH396P(www.proqinase.com)。
T315Iの突然変異は、最も頻繁に出現するBCR-ABLの突然変異の一である：2～20%のCMLのケースで生じる(Nicolini他2009、Blood 114:5271)。このような突然変異が、ダサチニブ阻害に抵抗性を示すことは、キナーゼ阻害薬としてのダサチニブの潜在的な欠点であり、ポナチニブとして知られる「第3世代」BCR-ABL阻害薬(インサイト&タケダ社によりICLUSIGとして市販されている)の開発を促した。しかし、ポナチニブは、確かにBCR-ABLキナーゼのT315I突然変異を強く阻害した(2.0nMのインビトロIC50)が、それは、ダサチニブよりも有望なキナーゼ阻害薬であることが知られており、又、少なくともVEGFR、PDGFR、FGFR、EPH受容体及びSRCファミリーのキナ-ズ、KIT、RET、TIE2、及びFLT3の少なくともメンバーにとっては、0.1から20nMの間のインビトロIC50濃度をもち、多くの他のキナーゼを阻害している。
又、米国では、「生命を脅かす血餅の危険性及び血管の著しい狭窄」により、2013年10月にポナチニブの販売を一時停止した。2013年12月、この停止は、部分的に解除され、ポナチニブは、処方情報の改訂、新たな「ブラックボックス警告」及び「リスク評価及び軽減処方」を発表され、薬物使用のリスク及び利益をより良く評価した。さらに、米国におけるポナチニブの価格(年間138、000ドルの費用がかかり得る)が、批判されている。
従って、Ph+白血病(又は他の癌)をより効果的に、安全に、容易に及び/又は安価に治療する可能性を有する新規キナーゼ阻害剤、及び/又はダサチニブ又はポナチニブのような他のキナーゼ阻害剤よりもSRC、ABL/BCR-ABL及び/又はLCKに対してより選択的である潜在能力を有する新規キナーゼ阻害剤の必要性が、依然として存在するという、実質的な欠点が、ポナチニブにはある。
しかしながら、イマチニブと比較して、ダサチニブは、BCR-ABLに、特に特異的ではなく、有意な数の他のキナーゼに結合及び/又は阻害する(Bantscheff et al. 2007、 Nat. Biotech. 25:1035の図3;Anastassiadis et al. 2012、 Nat. Biotech. 29:1039の補足図2を参照)。特に、ダサチニブは、イマチニブと比較して、BTK、CSK、EPHB2、EPHB4、FYN、GAK、KIT、LYN、QIK、QSK、RIPK2、SRC、TEC、TESK2、YES及びZAKを含む多数の他のキナーゼに、より有意に結合及び/又は阻害することが記載されている。より具体的には、ダサチニブが、3つのファミリーメンバーSIK1、SIK2、及びSIK3について、それぞれ、＜3nM、＜3nM、及び18nMのIC50値を有する塩誘導性(salt-inducible)キナーゼの有意な阻害剤であることが示されている(Ozanneら、2015、 Biochem. J. 465:271;又、同時係属中のPCT/EP2018/060172に記載)。実際、ダサチニブは、選択性の低いキナーゼ阻害薬であることを考慮すると、さらにもう一つの潜在的な欠点があり、この低下は、ダサチニブで患者を治療する際に直面する非重大な毒性上の課題、特に血小板減少症の発現率の増加と因果関係があると考えられる (Wei et al. 2010、 J. Hemat. Oncol. 3:47)。
上記のように、ダサチニブは、KITの強力な阻害剤であり、この受容体チロシンキナーゼは、少なくとも白血病、卵巣癌及び黒色腫のような癌において、KIT遺伝子の突然変異が、検出されているためではなく、ある種の癌の治療のためにますます興味深い標的になりつつある(Babeiら2016、 Drug Des. Dev. Thera.、10:2443)。又、ダサチニブは、黒色腫において、少なくとも最もよくみられるKIT変異を阻害することも知られている(Woodman et al. 2009、 J. Clin. Onc. 27:9019)。しかし、KITの阻害、特にある種のチロシンキナーゼ阻害剤のFLT3及びKITに対する相対的活性は、骨髄抑制及び毛髪色素脱失のような他の副作用と関連している(Galanis及びLevis 2015: Haematologica100: e89)。実際、ダサチニブによる治療は、重度の骨髄抑制と関連している(後述参照)。
塩誘導性キナーゼ(SIK)は、アデノシン-リン酸活性化キナーゼ(AMPK)ファミリーに属するセリン-チロシン-キナーゼサブファミリーを構成する。これまでに3つのメンバー(SIK1、2-3)が同定されている。SIK1のSIK2及びSIK3とのアミノ酸相同性は、キナーゼドメインにおいてそれぞれ78%及び68%である。高塩-摂取ラットの副腎に豊富に発現するSIK1(SIK及びSNF1LKとしても知られる)のクローニングは、主に脂肪組織に発現するSIK2(QIK、KIAA781及びSNF1LK2としても知られる)及びむしろ遍在するSIK3(QSK、KIAA999又はL19としても知られる)のその後のクローニングにつながった(Katohら2004、 Mol. Cell. Endocrinol.217:109)。3種類のSIKは類似した構造をしており、N末端キナーゼドメイン(触媒ドメイン)、中部ユビキチン関連ドメイン(LKB1によるリン酸化に重要と考えられている)及び長いC末端配列(PKAによるさらなるリン酸化のための部位と考えられている)を有している。
しかしながら、種々SIKには、関係する非常に多様な役割がある。例えば、種々のSIKは、ガストリンによるSIK1の誘導及び胃腺癌細胞の遊走の阻害に対する副甲状腺ホルモンに対する骨細胞応答(Weinら、2016、 Nature Commun.7:13176)のような多様な生物学的プロセスに関与している(Selvikら、2014、 PLoS ONE 9:e112485)。塩誘発性キナーゼのその他の潜在的役割(特にSIK3)については、WO2018/193084A1(本出願人)に記述されており、さらにSIK3 は、特にTNFに対する口腔細胞の反応、とくに、口腔細胞の抵抗性に関与する遺伝子であることを発表した(2018年10 月25 日)。最近、SIK(特にSIK3)が、TGFβを介した転写活性及びアポトーシスも調節することが実証されており、Hutchinsonら(2010、 Cell Death and Disease11:49)は、SIK3の発現又は活性が、TGFβを介したアポトーシスに対する耐性をもたらすことを示している。
特に、種々の炎症応答(Clarkら、2014;Sundbergら、2016)及び腫瘍学〔特に、免疫応答に対する腫瘍細胞の感作(WO2018/193084A1) 〕において役割を果たすことと同様に、SIK2の阻害が、B16F10メラノーマ細胞におけるメラニン形成を促進することが2011年から知られている(Kumagaiら、2011、PLoS ONE6(10):e26148)。続いて、ヒト皮膚外植片を含む色素沈着経路は、YKL-05-099に構造的に関連するものを含み、SIK阻害剤による(局所)処置によって有効に誘導され得ることが記述された(Mujahidら、2017、Cell Reports 19:2177)。実際、そのような結果を用いて、SIK阻害剤であることが以前から知られているキナーゼ阻害剤(WO2016/023014)を用いることを含み、SIK阻害剤の有効な量を、対象の皮膚に局所的に投与することによって、対象における皮膚色素沈着を増加させる(の出現)方法を指向することが継続的におこなわれている(WO2018/160774)。
コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)として知られるキナーゼは、そのリガンドであるCSF1に結合し、その結果、生じる下流へのシグナル伝達により、CSF1R受容体を発現する骨髄細胞の分化及び生存が、もたらされる。特に、CSF1-CSF1Rシグナル伝達は、マクロファージのより抑制的なM2表現型への分化に重要である(Lenzo et al 2012、 Immunol Cell Bio90:429)。実際、腫瘍にCSF1R+マクロファージが存在することは、腸内がん、乳癌、網膜がん、泌尿器疾患等、さまざまな適応症で生存率が悪いことと相関している(Zhang et al 2012、 PLoS One 7:e50946t)。したがって、抗体又は低分子阻害剤のいずれかで、CSF1Rを標的とすることは、抑制性M2マクロファージを除去又は再育（re-educating）することによって、癌の治療において注目を集めている。PLX3397は、CSF1Rを標的とするそのような阻害剤の1つであり、黒色腫、膠芽腫、AMLなどに対して臨床開発中である(Cannarile et al 2017、 J Immunotherapy Cancer 5:53)。
造血細胞キナーゼ(HCK)として知られるキナーゼは、細胞質チロシンキナーゼ(SFK)のSRCファミリーのメンバーであり、骨髄細胞系列及びBリンパ球細胞系列の細胞で発現する。過剰なHCK活性化は、いくつかのタイプの白血病と関連し、発癌性融合蛋白質との物理的関連、及び、受容体チロシンキナーゼとの機能的相互作用により、細胞増殖及び生存を増強する。HCK活性の上昇は、乳癌や結腸癌を含む多くの固形悪性腫瘍でも観察され、患者の生存率の低下と相関する。HCKは、骨髄細胞からの増殖因子及び炎症誘発性サイトカインの分泌を増強し、創傷治癒及び腫瘍促進代替活性化表現型へのマクロファージの分裂（polarization）を促進する。
腫瘍関連マクロファージ内では、HCKは、細胞外マトリックスの分解を促進するポドソーム(podosome)の形成を刺激し、これにより免疫及び上皮細胞の侵入が増強される。HCKと真の発がん性チロシンキナーゼとの機能的協調(functional cooperation)のおかげで、過剰なHCK活性化は、薬効を低下させ、化学耐性に寄与することもできるが、一方、HCKの遺伝的除去は、健康なマウスにおいて、最小限の生理学的結果をもたらす。HCKは、既知の結晶構造を有することから、癌細胞の増殖を直接阻害し、間接的に腫瘍微小環境における腫瘍プロモーション変化の発生源を抑制するので、両者にとって魅力的な治療標的となりうる(Poh et al 2015、 Oncotarget6:15742)。
したがって、特に、薬物様特性(特に経口投与に適したもの)を示し、SIK3、ABL/BCR-ABL、SRC、HCK、PDGFR、KIT及び/又はCSF1Rから選択されるもの、及び/又は、特にダサチニブによって阻害されるキナーゼに対して異なるプロファイルのキナーゼを示すものを含む1つ以上のキナーゼを阻害する、新しいキナーゼ阻害剤が依然として必要である。
例えば、(i)他のキナーゼと比較して、重要な疾患関連キナーゼ(例えば、ABL/BCR-ABL、SRC、LCK、HCK、PDGFR CSFR1及び/又はEPHA2、EPHA4、ACK1及び/又はKIT)に対してより特異的である新規キナーゼ阻害剤、(ii)ダサチニブとは異なるプロファイル(例えば、KIT及び/又はFLT3に対する)で重要な疾患又は副作用関連キナーゼを阻害する阻害剤、(iii)疾患関連キナーゼの1つ又は複数の変異体、特に、ABL/BCR-ABL又はKITの変異体など、1つ又は他のキナーゼ阻害剤に耐性である変異体を阻害する阻害剤が、例示される。
さらに、ダサチニブは、ヒトにおいて、主にチトクロームP450酵素3A4(CYP3A4)により代謝されるが、時間依存的なCYP3A4の阻害剤でもある。実際、患者が強力なCYP3A4阻害剤(例:ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、アタザナビル、インジナビル、ネファゾドン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、テリスロマイシン、ボリコナゾール)を併用している場合、ダサチニブの血漿中濃度が、危険なレベルまで上昇する可能性があるため、ダサチニブの用量を有意に減量しなければならない(例:1日100mgから1日20mgへ)。グレープフルーツジュースもダサチニブの血漿中濃度を上昇させる可能性があるため、避けるべきである。したがって、ダサチニブとは異なるチトクロームP450阻害パターン(例、CYP3A4に対する阻害パターン)を示す新たなキナーゼ阻害薬が依然として必要である。
重要なことに、ダサチニブの用法・用量は、骨髄抑制が発現した場合には、中止(又は減量)される。実際、ダサチニブによる治療は、重度(NCI CTCグレード3又は4)の血小板減少症、好中球減少症、貧血を伴うことから、骨髄抑制は、ダサチニブの米国処方情報において1つの「警告及び使用上の注意」として記載されている。ダサチニブの臨床試験では、ヒト被験者に血小板減少症を引き起こしたことに加え、以下の試験が実施された。(i)重度の中枢神経系(CNS)出血(死亡例を含む)が患者の1%に発現した。(ii)死亡例を含む重度の消化管出血が患者の4%に発現し、一般的に治療の中断と輸血を必要とした。(iii)その他の重度の出血が患者の2%に発現した。
しかし、ダサチニブのさらなる「警告及び使用上の注意」には、(x)体液貯留と関連しており、臨床試験では最大10%の患者で重度の体液貯留が報告されている、(y)心室再分極(QT間隔)を延長させる可能性があり、臨床試験では、最大1%のCML患者でQT延長が認められている、(z)心臓の副作用は、ダサチニブ服用患者258例中5.8%で報告されており、その内訳は、心筋症、うっ血性心不全、拡張機能不全、致死性心筋梗塞、左室機能不全患者の1.6%であった、等が含まれている。
実際、ダサチニブは、hERGの阻害剤であることが知られている(NDA 21-986の薬理学的/毒性レビュー及び評価、31ページ)。hERG (ヒト「Ether-a-go-go-Related Gene」)は、心臓の電気的活動に寄与し、心臓の鼓動を調整するイオンチャネルである。このチャネルが、細胞膜を通る電流を伝導する能力が阻害されたり、損なわれたりすると(例えば、薬物の投与により)、潜在的に致命的となりうる「QT延長症候群」を引き起こす可能性がある。したがって、ダサチニブとは異なるhERGの阻害を示す新しいキナーゼ阻害剤が依然として必要である。例えば、ダサチニブのIC50より大きいhERGに対するIC50を示す新規キナーゼ阻害剤を提供することが有利であろう。
実際、ダサチニブの主要な代謝経路には、ダサチニブのクロロ/メチルフェニル又はピペラジニル基における修飾に続くものが含まれる(例えば、Christopher et al 2008、 Drug Metab & Disp 36:1357、特にその図4)。
特に、CYP3A4を介した反応性エポキシド及びキノンイミン中間体は、ヒトにおけるダサチニブの観察された毒性に寄与し、及び/又は、他のCYP基質(例えば、シムバスチン)との薬物-薬物相互作用をもたらしうるCYPタンパク質(Duckett & Cameron 2010、 Expert Opin Drug Metab Toxicol 6:1175)等の、生体分子に、共有結合する、ダサチニブの反応性代謝産物として形成することができる。
したがって、(例、ヒトにおいて）、ダサチニブとは異なる代謝産物プロファイルを示すさらなるキナーゼ阻害剤、特にダサチニブとは異なる1つ以上の一次代謝経路を有するさらなるキナーゼ阻害剤(特に、クロロ/メチルフェニル及び/又はピペラジニル基で修飾された後のダサチニブのもの)が、依然として必要とされている。
他のBCR-ABL阻害薬と比較して、ダサチニブの半減期は、極めて短く、全平均終末半減期は、わずか3～5時間である(添付文書全文の「12.3.薬物動態」の項参照)。対照的に、イマチニブの消失半減期は、約18時間である。ボスチニブの平均終末消失半減期は、22.5時間である。ニロチニブの見かけの消失半減期は、約17時間である。ポナチニブの幾何平均終末消失半減期は、約24時間である。理論に束縛されるものではないが、ダサチニブの短い半減期(1日1回の投薬に適応)は、その日の遅い時間でのより低いインビボ薬物濃度に関連する限定された活性、及び/又は投薬直後のピーク/より高いインビボ薬物濃度に関連する副作用を説明し得る。したがって、より長い半減期の特性(例えば、ダサチニブによって示されるものよりも)を示す新規キナーゼ阻害剤が、依然として必要とされている。例えば、有利なキナーゼ阻害剤は、例えば、血漿及び/又は肝マイクロソーム安定性アッセイにおいてより長い半減期を示すことによって、ダサチニブよりも安定であるものであり得る。
ダサチニブのさらなる注意事項、有害事象及び他の処方情報は、EMA及びFDAのそれぞれのウェブサイト(それぞれ以下に示され、2018年8月20日にアクセスされ、それぞれの内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる)から見出すことができるように、完全処方情報のそれぞれの製品特性概要(SmPC)から見出すことができる:
(i)http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docμMent_library/EPAR_Product_Information/hμMan/000709/WC500056998.pdf;及び
(ii)https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/021986s7s8lbl.pdf.
ダサチニブの多数の変異体が合成され、1つ以上のキナーゼに対するin-vitro生化学的阻害活性、及び/又は、細胞に対する抗増殖作用を有することが実証されている。特に、このような変異体は、(i)ダサチニブの発見段階において、その構造活性相関(SAR)を理解し、説明するために合成された(Lombardo et al 2004、J Med Chem 47:6658; Das et al 2006、 J Med Chem 49:6819);及び(ii)代替のキナーゼ阻害剤、及び/又は、薬物候補を提供するために合成された(例、WO 2006/081172及びWO2008/033746)。そこに記載されているダサチニブの変異体は、カルボキサミドにフェニルモイエティ(moiety)を有する。これらの開示は、キナーゼ阻害剤であり、及び/又は、細胞抗増殖活性を有する化合物を提供する、他の位置、及びそこで置換され得る実質的な範囲の置換基を実証する(図8)。
国際公開第2018/193084号パンフレット(本出願人、2018年10月25日公開)は、ピリジニルモイエティ（moiety:モイエティ：部分）を有するダサチニブ変異体及びその使用を開示する。
同時係属出願PCT/EP2019/078751(本出願人)は、他の複素環モイエティを有するさらなるダサチニブ変異体、特にチアゾリルモイエティを有する変異体を開示している。Beutnerら(2018、 Org Lett 20:4218)は、特定のピリジン ピラジン及びピリミジンに対するものを含む、チャレンジングなアミド結合を形成する方法を記載している。Penningtonら(2017、 J Med Chem 60:3552)は、芳香族及びヘテロ芳香族環系におけるCH基のN原子による置換が、分子及び生理学的特性に影響を及ぼし得ることを記載する。
しかしながら、そのような置換を行うことは、単なる機会よりも統計的に優れていない改善された効力をもたらすことが経験的に示されている:イリノイ(Hajduk & Sauer 2008、 J MedChem51:553)における内部データの一致した分子対分析(MMPA)が、ほとんどの置換基置換(substituent replacement)と同様に、CH基及びN原子を交換することによって効力を増加又は減少させるほぼ等しい確率があることを見出した。実際、この分析は、さらに、このような置換で効力の10倍の増加を実現する確率が、10分の1未満であり、100倍を実現する確率が100分の1未満であることを明らかにした; 結合親和性を改善するためのこのような置換の効果を調査する場合に観察される確率と同様である (Hu et al 2014、 F1000 Research 3:36; de la Vega de Leon et al 2014、 Med Chem Comm 5:64)。
したがって、本発明の1つの目的は、これら又は他の問題の1つ以上に対処する1つ以上の特性(例えば、インビトロ及び/又はインビボアッセイによって示される特性)を有する1つ以上のキナーゼ阻害剤(例えば、SIK3、ABL/BCR-ABL、SRC、HCK、PDGFR、KIT及び/又はCSF1Rキナーゼの阻害剤)を提供することである。
他の目的は、本発明が、ダサチニブ(又は本明細書に記載されるものなどの1つ又は他のキナーゼ阻害剤)に対する代替及び/又は改善されたキナーゼ阻害剤を提供する。例えば、ダサチニブ(又は本明細書に記載されるものなどの1つ又は他のキナーゼ阻害剤)とは異なる、及び/又は、それと比較して改善される、1つ又は複数の官能基(例えば、キナーゼ選択性)、ADMET、PK、及び/又は薬理学的特性を示すことができるキナーゼ阻害剤が有利であろう。
特に、MEF2Cタンパク質(リン酸化MEF2Cタンパク質及び/又は活性転写因子としてのMEF2Cタンパク質など)、11q23でのヒト染色体転座、及び/又はKMT2A融合腫瘍タンパク質の存在によって、特に特徴付けられる増殖性障害(MPALなど)の治療に使用するために、薬物様特性を有する1つ以上のSIKファミリーキナーゼの阻害剤、及び、特に経口投与可能なものを提供することが有利であろう。本発明の根底にある目的は、本明細書のどこかで開示又は定義される主題によって、例えば添付の特許請求の範囲の主題によって解決される。
一般的に、本発明の主要な概要は、簡単な記述によって、以下のように要約される：
第一の態様において、本発明は、式Iaのキナーゼ阻害剤、その溶媒和物、その塩、そのN-酸化物、その錯体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物を提供する：
Figure 2023522124000001
 ここで、
Hy、 R2、R3、 R4、 R5、A、 及び Eは、以下で定義される。
第２の態様において、本願発明は、第１の態様の化合物を含む医薬組成物、又は第１の態様の化合物と薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
第３の態様において、本願発明は、治療用である、第１の態様の化合物又は第２の態様の医薬組成物を提供する。
関連の態様において、本願発明は、第１の態様の化合物を、若しくは、第２の態様の医薬組成物を、対象に投与すること、を含む、又は、疾病、障害若しくは状態が、キナーゼと関連がある、第１の態様の化合物を、若しくは、第２の態様の医薬組成物を、対象に投与すること、を含む、疾病、障害若しくは状態の処置のための方法を提供する。
第４の態様において、本願発明は、対象、特に、人患者における、増殖性障害の処置において、使用のための第１の態様の化合物を、又は、使用のための第２の態様の医薬組成物を、提供する。
関連の態様において、本願発明は、第１の態様の化合物を、若しくは、第２の態様の医薬組成物を、対象に投与すること、を含む、対象における増殖性障害の処置のための方法を提供する。
第５の態様において、本願発明は、対象における、増殖性障害の処置において、使用のための化合物を、又は、使用のための医薬組成物を、提供し、該処置は、対象へ、該化合物若しくは該医薬組成物を、投与するものであり、ここで、該化合物は、次の化合物群から選択される：(a)～(c)、又はこのような化合物を含む医薬組成物及びこのような化合物と薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物：
(a)第１の態様の化合物；
(b)次式をもつ化合物：
Figure 2023522124000002
 及び 、
その溶媒和物、その塩、そのN-酸化物、その錯体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物、
ここで、
Hy、 R2、R3、 R4 、R5、 A、 及びEは、本明細書に定義されるとおりである；及び
(c)次式Icをもつ化合物：
Figure 2023522124000003
 及び 、
その溶媒和物、その塩、そのN-酸化物、その錯体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物、
ここで:
R1a、 R1b、 R1c、 R2、 R3、 R4、 R5、 A、 B及び E は、本明細書に定義されるとおりである；及び、ここで、増殖性障害は、（α）～（γ）の1以上から選択される：
(α)リン酸化MEF2Cタンパク質及び/又は活性転写因子としてのMEF2Cタンパク質のような、筋細胞エンハンサー因子2C(MEF2C)タンパク質の存在によって(若しくは、増殖性障害に関与する細胞によって)特徴付けられる増殖性障害；好ましくは、増殖性障害が、SIK3によってリン酸化されるHDAC4タンパク質のようなリン酸化ヒストンデアセチラーゼ4(HDAC4)タンパク質の存在によってさらに特徴付けられる；及び/又は
(β)以下によって、若しくは、以下によって特徴付けられる増殖性障害に関与する細胞によって、特徴付けられる増殖性障害：
(i)11q23におけるヒト染色体転座の存在；
(ii)リジン-メチルトランスフェラーゼ2A(KMT2A)遺伝子の再編成(rearrangement)の存在；(iii)KMT2A融合がんタンパク質の存在；及び/又は
(iv)K-RASがん原遺伝子GTPase(KRAS)遺伝子における及び/又はRUNXファミリー転写因子1(RUNX1)遺伝子における、突然変異の存在；及び/又は
(γ)混合表現型急性白血病(MPAL)。
関連する態様において、本発明は、対象における増殖性障害の処置のための方法を提供し、この方法は、第5の態様において定義されるような化合物又は医薬組成物を対象に投与することを含み、ここで、増殖性障害は、第5の態様において定義される。
さらなる態様において、本願発明は、増殖性障害に罹患している対象が、第5の態様において定義される化合物又は医薬組成物での治療に適していることを決定するための方法を提供し、この方法は前記対象から得られた生体試料において以下を決定することを含む：
(X)
MEF2Cタンパク質の存在、例えば、リン酸化MEF2Cタンパク質及び/又はMEF2Cタンパク質の活性転写因子としての存在；好ましくは、ここで、増殖性障害がリン酸化HDAC4タンパク質、例えば、SIK3によってリン酸化されたHDAC4タンパク質の存在によって、さらに、特徴付けられる；及び/又は
(Y)
(i)11q23におけるヒト染色体転座の存在；
(ii)KMT2A遺伝子の再編成の存在；
(iii)KMT2A融合癌タンパク質の存在；及び/又は
(iv)KRAS遺伝子及び/又はRUNX1遺伝子における突然変異の存在であって、
ここで、生体試料における前記タンパク質、転座、再編成、癌タンパク質及び/又は突然変異の存在は、対象が化合物又は医薬組成物による治療に適していることを示す。
別の態様において、本発明は、対象における皮膚色素沈着を増加させる(又は皮膚色素沈着の外観を増加させる)方法に関し、この方法は、第５の態様において使用されるキナーゼ阻害剤(又はこのような化合物を含む医薬組成物)の(例えば、有効な)量を対象に投与する工程を包含する。
さらなる態様において、本出願は、式(Id)を有する化合物から選択される中間体を提供する：
Figure 2023522124000004
 及び、
その溶媒和物、その塩、その錯体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物、
ここで、R40及びR41は本明細書に定義されるとおりである。
さらなる態様において、本出願は、アミドモイエティを含む化合物を製造する方法を提供し、この方法は本発明の中間体を、相応するカルボン酸と反応させ、任意に、アミノ保護基を除去する工程を含む。
本発明のさらなる態様が本明細書に開示される。
図面は、以下を示す：
図１は、以下の化学構造を示す：（A）ダサチニブ（化合物A8）、N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-((6-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-yl)amino)thiazole-5-carboxamide； (B) キナーゼ阻害剤B3、 N-(4-chloro-2-methylpyridin-3-yl)-2-((6-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-yl)amino)thiazole-5-carboxamide； (C)式(Ib)/(Ic) C1 ～ C13の確認された他のキナーゼ阻害剤；(D)式(Ib)/(Ic) D1 ～ D10の確認されたさらなるキナーゼ阻害剤； 及び (E)式(Ia) E1 ～ E16の確認されたさらなるキナーゼ阻害剤。 同上 同上
図２は、キナーゼ(A) ABL1; (B) SRC; (C) SIK1; (D) SIK2; 及び (E) SIK3に対する、ダサチニブ（A８、右カラム）に比較しての、式(Ib)/(Ic) (B3、 左カラム)のキナーゼ阻害剤の阻害活性を（A～Eにおいて）示し、キナーゼ (F) ABL1; (G) SRC; (H) SIK1; (I) SIK2; 及び (J) SIK3に対する、式(Ib)/(Ic) (C3、 左カラム；C12右カラム)の他のキナーゼ阻害剤の阻害活性を（F～Jにおいて）示す。X-軸は、化合物濃度（M）、及びY-軸は、キナーゼ活性（％）を示す。 同上
図３は、各キナーゼ阻害剤の（１μM化合物での）％残存活性によって、キナーゼ阻害剤の選択性を示す：B3 ( 式(Ib)/(Ic)のキナーゼ阻害剤)、 ダサチニブ(A8) 及び C7 (式(Ib)/(Ic)の別のキナーゼ阻害剤): **** ＜25%残存活性; *** 25% to ＜50%残存活性; ** 50% to ＜75%残存活性; * ＞75%残存活性。タンパク質キナーゼファミリーの分類 (Manning et al. Science 6 December 2002: Vol. 298 no. 5600 pp. 191、2-1934): AGC: PKA、 PKG及びPKCファミリーを含む; CAMK: カルシウム・カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ; CK1: カゼインキナーゼ様; CMGC: CDK、 MAPK、 GSK3 及び CLK ファミリーを含む; TK: チロシンキナーゼ; TKL: チロシンキナーゼ様; STE: 酵母Sterile（殺菌） 7、 Sterile（殺菌） 11、 Sterile（殺菌） 20 キナーゼのホモログ. ## 恒常的に（Constitutively）活性キナーゼ。 同上 同上 同上 同上 同上 同上 同上
図４は、ダサチニブ（A8；Y-軸）に比較しての、式(Ib)/(Ic)、 B3 (X-軸)のキナーゼ阻害剤による、（１μM化合物での％残存活性による）キナーゼ阻害剤の選択性を示す：（A）軸は、残存活性の全域を示し、及び（B）軸は、０～５０％域での残存活性を示す。
図５は、ダサチニブ（A8；右カラム）に比較しての、キナーゼ(A) FLT3; (B) SYK; (C) KIT; 及び (D) LCKに対する、式(Ib)/(Ic)（B3、左カラム)のキナーゼ阻害剤の阻害活性を示す。X-軸は、化合物濃度（M）、及びY-軸は、キナーゼ活性（％）を示す。
図６は、 (A)キナーゼ阻害剤B3、(B)A8(ダサチニブ)によるin vitro TNF-アタックに対する、腫瘍細胞の感作を示す。円： 化合物(示される濃度) + rHuTNF(10ng/mL)； 四角： rHuTNFを含まない化合物単独(示される濃度)。
図7は、実施例9に記載のM579-A2-lucを、単独(四角)又は10ng/mLのTNF(丸)と組み合わせて用いた、アッセイにおける、PCT/EP2018/060172に記載の特定のキナーゼ阻害剤の相対腫瘍細胞生存率(細胞毒性/生存率による正規化RLU)を示す。又、SIKファミリーメンバー及び関連キナーゼABL1及びSRCに対する化合物の阻害活性を示し、表3に使用した指標を示した。(A)pan-SIK及びABL1 & SRC阻害剤、化合物B1；(B)ABL1 & SRC阻害剤、化合物B8；(C)SIK1、SIK2及びABL1 & SRC阻害剤、化合物B4。
図8は、(A)Lombardo et al 2004(J Med Chem 47: 6658)の表1から得られたダサチニブ変異体の細胞抗増殖活性を示し、示された細胞株に対するダサチニブの種々の誘導体の効力を示す。抗増殖活性を、72時間の化合物暴露後のテトラゾリウム色素変換に基づいて決定した。IC50値は、少なくとも3回の個々の測定の平均として、又は、3回未満の測定の場合には、個々のIC50値として報告される。括弧内のSE値で別段の指示がない限り、平均値付近の変動性は＜50%であった；及び(B)Das et al 2006(J Med Chem 49: 6819)の表4からのダサチニブ変異体の生化学的及び細胞の抗増殖活性。an = 3、個々の値の変動、＜20%。bn = 3、個々の値、＜30%。
図9は、(A)ダサチニブ(A8; X軸)；及び(B)式(Ib)/(Ic)、B3(X軸)の別のキナーゼ阻害剤と比較した、式(Ib)/(Ic)、C7(Y軸)のキナーゼ阻害剤によるキナーゼ阻害の選択性(1μM化合物における%残存活性による)を示す。破線領域は、適用可能な化合物間で、実質的に、差次的に阻害されるキナーゼの群を強調して示す。
図10は、コントロール動物(灰色四角)と比較した、強制経口投与による、異なる濃度の33mg/kg(黒色四角)及び100mg/kg(灰色菱形)のC7の1日1回(QD = A)及び2回(BID = B)投与後の雌C57Bl/6マウスの体重を示す。X軸: 投与後の日数；Y軸： 体重変化(%)。(C)LC-MS/MSにより測定したC7の血漿レベル。A = 33mg/kg QD; B = 100mg/kg QD; C = 33mg/kg BID; D = 100mg/kg BID。Y軸：C7の血漿濃度(nM)。
図11:(A)ビヒクル(黒い四角)、C7 100mg/kg QD(灰色の六角形)、C7 100mg/kg BID(灰色の三角形)及びA8(ダサチニブ)30mg/kg QD A8(灰色の丸)で、処理した際のMC38細胞を移植したマウスにおける腫瘍増殖動態を示す。Y軸=平均腫瘍体積(mm3)。エラーバーはSEMである。X軸：日。統計的有意性は、Tukeyの多重比較分析を含む二元配置ANOVA分析で算出した。***p＜0.001；(B) (A)におけるマウスの体重動態。Y軸：平均体重変化(%)。
図12は、腫瘍微小環境中に存在する免疫細胞に対する、式(Ib)/(Ic)の化合物であるC7の免疫腫瘍学的効果を示す。腫瘍内免疫浸潤は、腫瘍内CD45+細胞の割合として計算した。統計的有意性は、Tukeyの多重比較分析を含む一元配置ANOVA分析で算出した。(A)Y軸：Treg細胞に対するCTLの比。(B)活性化CTL(CD25+CD69+)； Y軸：CD45+細胞の%。(C)活性化CTL(グランザイムB+)； Y軸：CD45+細胞の%。(D)免疫抑制M2様腫瘍関連マクロファージ(TAM)(CD206+MHC-II+)； Y軸：CD45+細胞の%；* p＜0.05； ** p＜0.01； *** p＜0.00。
図13は、化合物C7によって感作された(sensitized)、TNFによる細胞死を示す。(A)PANC-1細胞のTNF誘導アポトーシス。PANC-1細胞は、120h の間、100ng/mlのrHuTNFを添加する前に、C7の370nM(「菱形」)及び3333nM(「正方形」)、及びDMSOのみ(「星形」)で処理した(+rHuTNF = open shapes；-rHuTNF =solid shapes；open circles 10ng/mL rHuTNFコントロール)。細胞死は、リアルタイム生細胞顕微鏡を用いて評価し、YOYO-1色素の核取り込み(YOYO-1 + 細胞の面積/ウェル)を測定した。Y軸 = 腫瘍細胞死(μm2/well)。X軸 = 時間(h)；(B)マウスMC38のTNF誘導(100ng/ml rMuTNF)アポトーシスに対するC7の効果(+rMuTNF = 「菱形」;-rMuTNF = 「円」)。細胞生存率は、CellTiter-Gloアッセイを用いて72時間後に測定した。ルシフェラーゼ値を、阻害剤を含まないrMuTNF(DMSOのみ)で処理した細胞に対して正規化した。Y軸 = 生存率(%)。X軸 = 化合物濃度(nM)。
図14は、(A)NFKB活性に対する化合物C7の効果を示す。NFKBプロモーターの制御下でルシフェラーゼを発現するレポーターPANC-1細胞を異なる濃度のC7で処理した後、10ng/mlのrHuTNFを8時間添加した(+rHuTNF=「菱形」;-rHuTNF=「円」)。ルシフェラーゼ活性は、阻害剤を含まないrHuTNF(DMSOのみ)で処理したPANC-1細胞に対して正規化した。Y軸 = NFKB活性(%)。X軸=化合物濃度(nM)；(B)HDAC4リン酸化に対する化合物C7の効果。PANC-1 細胞を様々な濃度(10ng/mL rHuTNFの存在下)のC7で3時間処理した。全細胞溶解物を、抗HDAC4捕捉(capture)及び抗pHDAC4検出抗体を用いたMeso Scale Discovery(MSD)アッセイで分析した。HDAC4リン酸化は、未処理のPANC-1細胞(DMSOのみ)に対して標準化された。Y軸 = HDAC4リン酸化(%)。X軸 = 化合物濃度(nM)。
図15は、化合物C7によるWSU-NHL(A)及びDOHH-2(B)細胞株の増殖阻害を示し、それぞれ約8nM及び9nMのGI50を示す。X軸：化合物濃度(M)； Y軸：96時間での増殖阻害割合(GI)。
図16は、(A)E10(Y軸)と比較した、式(Ia)E9(X軸)のキナーゼ阻害剤、及び(B)式(Ia)E4(Y軸)のキナーゼ阻害剤と比較した、C7(X軸)：による、キナーゼ阻害の (0.1μM化合物での残存活性%による) 選択性を示す。
図17は、(A)1μM化合物濃度；及び(B)0.1μM化合物濃度における、化合物C7(X軸)と式(Ia)E10(Y軸：%残存活性)のキナーゼ阻害剤の間での、MAP3K11及びNEK11キナーゼの示差的阻害を示す。
図18は、MEF2C発現AML細胞株に対する本明細書中に開示されるSIK3阻害剤の活性を示す：(A)AML細胞株のパネルに対する化合物C7(リン酸化されたMEF2Cタンパク質を有するこのような細胞株の強力な溶解を示す)；(B)pMEF2C陽性KASΜMI-1細胞株に対する化合物C7の非常に強力な細胞殺傷；及び(C)pMEF2C陰性HEL細胞株に対する化合物C7の低い細胞殺傷。 同上
図19は、リン酸化された筋細胞エンハンサー因子2C(MEF2C)転写因子による生存/維持遺伝子(a)の発現のSIK3を介した制御の模式図を示す。MEF2Cの過剰発現は、典型的には、11q23におけるヒト染色体転座によってもたらされる、リジン-メチルトランスフェラーゼ2A(KMT2A)タンパク質(以前は「MLL」；(b)として知られている)の融合の存在に関連する。MEF2C活性は、抑制性補因子として作用するHDAC4の核内存在によって制御され、その細胞質内保持は、SIK3によるそのリン酸化によってもたらされる。非リン酸化HDAC4の核侵入及び存在(c)(したがって、MEF2cの転写因子活性の阻害による腫瘍生存/維持遺伝子の発現の減少(a))は、本明細書中に開示される化合物によるSIK3の阻害によってもたらされ得る(d)。
図20は、(A) MC38細胞を移植したマウスにおける腫瘍増殖動態を示し、(1)コントロール: ラットIgG2A 10mg/kg(黒く塗りつぶされた正方形)、aPD-1 10mg/kg 3q7d(明るい灰色の開放交差円)、及びビヒクル(明るい灰色の塗りつぶされた逆三角形)； 及び、化合物E10 30mg/kg BID(灰色の開放逆三角形)、E4 40mg/kg BID(暗い灰色の塗りつぶされた円)、E9 25mg/kg BID(明るい灰色の塗りつぶされた正方形)、E9 50mg/kg BID(暗い灰色の塗りつぶされた三角形)及びC7 100mg/kg BID(明るい灰色の塗りつぶされたダイアモンド)。Y軸 = 平均腫瘍体積(mm3)。エラーバーSEM統計的有意性は、Tukeyの多重比較分析を含む一元配置ANOVA分析を用いて計算した。X軸 = 日。(B) (A)におけるマウスの腫瘍体積が1000mm3未満である確率。Y軸：投与時の腫瘍体積 ＜=1000mm3の発現確率。X軸：日。 (A)及び(B)の両方について、コントロール： ラットIgG2A(A)、aPD-1 10mg/kg(b)、ビヒクル（溶媒）(c)；及び、化合物: C7 100mg/kg(d)BID、E4 40mg/kg BID(e)、E9 25mg/kg BID(f)、E9 50mg/kg BID(g)、及びE10 30mg/kg BID(h)。(C)～(H) 個々のマウスの腫瘍増殖曲線；Y軸：腫瘍体積(mm3)、X軸:日。(C)E9 25mg/kg BID；(D)E9 50mg/kg BID；(E)C7 100mg/kg BID；(F)aPD-1 10mg/kg；(G)ラットIgG2a 10mg/kg及び(H)ビヒクル。 同上
図21は、腫瘍微小環境中に存在する免疫細胞に対する式(Ia)のキナーゼ阻害剤の癌免疫治療効果を示す。腫瘍内免疫浸潤（infiltrate）は、腫瘍内CD45+細胞の割合として計算した。統計的有意性は、Tukeyの多重比較分析を含む一元配置ANOVA分析で算出した。(A)CD3+ T細胞； (B)CD8+ T細胞； (C)活性化CTL(CD8+CD25+)；(D)活性化CTL(CD8+グランザイムB+)； (E)制御性T細胞(CD25+、 FoxP3+)。Y軸：CD45陽性細胞の割合％。 (F)CD11b+骨髄細胞； (G)抗腫瘍M1腫瘍関連マクロファージ(TAM)(CD206-MHC-II+)； (H)免疫抑制M2腫瘍関連マクロファージ(TAM)(CD206+MHC-II-)； (I) mMDSC(Ly6C+)； (J) gMDSC(Ly6G+)。Y軸：CD45陽性細胞の％、* p＜0.05; ** p＜0.01; *** p＜0.001。X軸： A = ラットIgG2A(10mg/kg、3q7d)； B = aPD-1(10mg/kg、3q7d)； C =ビヒクル(BID)； 1 = C7(100mg/kg、BID)； 2 = E4(40mg/kg、BID)； 3 = E9(25mg/kg、BID)； 4 = E9(50mg/kg、BID)； 5 = E10(30mg/。 同上
図22は、5ng/mlのTNFの存在下で、SIK3ノックアウトMC38クローン(三角形)又はSIK3野生型MC38クローン(四角形)において、(A)化合物E9又は(B)化合物C7のいずれかによって誘導されたTNF媒介細胞殺傷を示す。Y軸 = 生存率、TNFなしに対し正規化した。X軸 = 阻害剤濃度(nM)。
図23は、疾患(図3 Meyer et al 2018から適合された)による、全ての既に知られているKMT2A融合転座パートナー遺伝子(TPG)の分類を示す。TPGは、すべて診断された病型によって分類される。このような遺伝子は、ALL、t-ALL、t-AML、AML、T-ALL、MLL、bilineal acute leukaemia(2系統急性白血病：BAL)、MDS、t-MDS、慢性骨髄性白血病(CML)、t-CML、若年性骨髄単球性白血病(JMML)及びリンパ腫において診断されている。交差部の遺伝子は2つの異なる群に属している。太印のTPGが最も多いものである。
図24は、30mg/kg経口投与後の密接に関連する化合物C7(四角)と比較した、式(Ia)E4(丸)、E9(逆三角)、及びE10(菱形)の化合物の薬物動態曲線を示す。Y軸 = 総血漿化合物濃度(ng/ml)； X軸 = 時間(h)。
図25は、MC38腫瘍細胞 + TNFに対する、式(Ia)及びC7の化合物の実験の再現性を示す。Y軸 = EC50腫瘍細胞溶解(nM)。
図26は、異なる(マウス)TNF濃度(rMuTNF濃度： x = 0ng/ml、y = 10ng/ml及びy = 100ng/ml)で、種々のマウス腫瘍細胞株に対して試験した密接に関連する化合物C7と比較した、化合物E9についての例示的なTNF依存性用量応答曲線を示す。縦棒：示されたrMuTNFの濃度で化合物なしで正規化された生存率。左側のカラム化合物E9、右側のカラム化合物C7: MC38(A)； CT26(B)；及びEMT6(C)に対する。Y軸 = 生存率(化合物なしに対し正規化)； X軸 = 化合物濃度(nM)。
図27は、化合物E9(24mg/kg BID)(A)によるMC38同系腫瘍モデルにおいて、ダサチニブ(30mg/kg QD)(B)と比較して、より優れた、より均一な腫瘍増殖抑制を示している。左側のカラム = 化合物処置群；及び、右側のカラム = ビヒクル処置群。Y軸 = 腫瘍体積(mm3)； X軸 = 接種後の日数。
図28は、(A)及び(B)が、NFKB活性に対する化合物E9の効果を示す。NFKBプロモーターの制御下で、ルシフェラーゼを発現するMC38細胞(B)若しくはレポーターPANC-1細胞(A)を、10ng/mlのrHuTNFを8時間添加する前に、異なる濃度のE9で処理した(+rHuTNF=「ダイヤモンド」、PANC-1についてEC50s = 405nM及びMC38についてEC50s = 389nM；-rHuTNF=「円」)。ルシフェラーゼ活性は、阻害剤を含まないrHuTNF(DMSOのみ)で処理した細胞に対して標準化した。Y軸 = NFKB活性(%)。X軸 = 化合物濃度(nM)；化合物なし及びTNFなしの、バー「A」生存率；化合物なし及び10ng/ml TNFありの、バー「B」生存率；及び(C)HDAC4リン酸化に対する化合物E9の効果。PANC-1 細胞を、種々の濃度(10ng/mL rHuTNFの存在下)で、3時間E9で処理した。全細胞溶解物を、抗HDAC4捕捉及び抗pHDAC4検出抗体を用いたMeso Scale Discovery(MSD)アッセイで分析した。HDAC4リン酸化は、未処理のPANC-1細胞(DMSOのみ)に対して標準化された。Y軸 = HDAC4リン酸化(%)。X軸 = 化合物濃度(nM)。
図29は、MC38同系腫瘍モデルにおけるインビボ腫瘍増殖(平均+/SEM)に対する化合物E9及び抗PD-1 mAB(単独又は組み合わせ)の効果を示す。(A) Y軸 = 腫瘍体積(mm3)；X軸 = 治療開始後の日数。ビヒクル + 抗PD-1 mAB(四角)、ビヒクル + mIgG1e ctr(丸)、E9 + 抗PD-1 mAB(逆三角)、及びE9 + mIgG1e ctr(三角)。(B) 全生存期間中央値。Y軸 = 生存の確率(%)； X軸 = 治療開始後の日数。ビヒクル + 抗PD-1 mAB(灰色/破線)、ビヒクル + mIgG1e ctr(黒/固体)、E9 + 抗PD-1 mAB(灰色/固体)、及びE9 + mIgG1e ctr(黒/破線)。(C)～(D) 個々のマウスの腫瘍増殖曲線；Y軸：腫瘍体積(mm3)、X軸：治療開始後の日数。(C) E9 25mg/kg BID；(D) aPD-1 2、5mg/kg；(E) E9 50mg/kg BID + aPD-1 2、5mg/kg;及び、(F) ビヒクル。 同上
図30は、(A)及び(B) 免疫排除腫瘍モデル(EMT6)におけるインビボ腫瘍増殖に対する化合物E9の効果(平均+/SEM)を示す。Y軸 = 腫瘍体積(mm3)； X軸 = 治療開始後の日数。(A) ビヒクルBID(正方形)、E9 25mg/kg BID(三角形)、E9 12.5mg/kg BID(ダイヤモンド)及びE9 5mg/kg BID(円)。(B) ビヒクルBID(正方形)、E9 25mg/kg BID(三角形)、E9 25mg/kg QD(逆三角形)。
本発明、及びその特定の非限定的な態様及び/又は実施形態は、以下でより詳細に説明する。
本発明をさらに詳細に説明することができるが、本発明は、これらが変化し得るので、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコール及び試薬に限定されないことを理解されたい。又、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、本明細書で説明、定義、又は他の方法で開示されるもの、特に、任意の項目別の実施形態又は添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を、限定することを意図するものではないことを理解されたい。
本明細書では、本発明の特定の要素をより詳細に説明する。これらの要素は特定の実施形態と共に列挙されているが、追加の実施形態を作成するために、任意の方法及び任意の数で、組み合わせることができることを理解されたい。様々に記載された例及び好ましい実施形態は、明示的に記載された実施形態のみに本発明を限定するように解釈されるべきではない。本出願のこの説明は、明示的に説明された実施形態を、開示された及び/又は好ましい要素の任意の数と組み合わせる実施形態をサポートし、包含するものと理解されるべきである。さらに、本出願において記載されるすべての要素の任意の置換及び組み合わせは、文脈が別段の指示をしない限り、本出願の記載によって開示されるとみなされるべきである。
例えば、本発明の化合物の一実施形態において、Lが結合であり、本発明の化合物の別の実施形態において、R3がHである場合、本発明の化合物の好ましい実施形態において、Lは結合であり、R3はHであり、又は本発明の化合物の使用の一実施形態において、対象は成体であり、本発明の化合物の使用の別の実施形態において、増殖性障害は前立腺癌であり、次いで、本発明の化合物の使用の好ましい実施形態において、対象は成体であり、増殖性障害は前立腺癌である。
一般的な定義
別途定義しない限り、本明細書で使用するすべての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
好ましくは、本明細書で使用される用語が「A multilingual glossary of biotechnological terms:(IUPAC Recommendations)」、H.G.W.に記載されるように定義される。
Leuenberger、 B. Nagel、 and H. Klobl、 Eds.、 Helvetica Chimica Acta、 CH-4010 Basel、 Switzerland、 (1995).
本発明の実施は、特に断らない限り、当分野の文献に説明されている化学、生化学、及び組換えDNA技術の従来の方法を使用する(例えば、Molecular Cloning: A Laboratory Manual、第2版、J. Sambrookら編、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor 1989を参照のこと)。
文脈上別段の要求がない限り、本明細書及び後続の特許請求の範囲を通して、語「含む:comprise」、及び「含む：comprises」及び「含んでいる：comprising」などの変形は、一つの記載されたメンバー、メンバーの整数若しくはステップ若しくは群、複数の整数若しくは複数のステップを含むことを意味するものと理解されるが、他のメンバー、メンバーの整数若しくはステップ若しくは群、複数の整数若しくは複数のステップを除外するものではない。
「から本質的になる：consisting essentially of」という用語は、任意の本質的な意味の他のメンバー、整数、若しくはステップ、又は任意の本質的な意味の複数メンバー、複数の整数、若しくは複数のステップの群を除外することを意味する。例えば、本明細書で定義されるメンバー/成分(本発明の態様のいずれかで定義される化合物及び任意に1つの追加の治療剤など)から本質的になる医薬組成物は、さらなる治療剤（本発明の態様及び任意に1つの追加の治療剤のいずれかで定義される化合物の他に)を排除するが、微量〔例えば、汚染物質の量(好ましくは組成物中に存在する全ての汚染物質の量)が5重量%未満、例えば4重量%未満、3重量%未満、2重量%、1重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%など〕の汚染物質(例えば、単離及び精製方法からのもの)及び/又は薬学的に許容される賦形剤(担体、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、防腐剤など)を排除しない。。
用語「からなる：consisting of」は、すべての他のメンバー、重要な整数又はステップ、又は重要なメンバー、整数又はステップの群を除外することを意味する。例えば、本明細書で定義される構成要素/成分(本発明の態様のいずれかで定義される化合物、1つの賦形剤、及び任意選択で1つの追加の治療薬など)からなる医薬組成物は、全組成物に対して、2重量%を超える量の任意の他の化合物(1重量%を超える、0.5重量%を超える、0.4重量%を超える、0.3重量%を超える、0.2重量%を超える、0.1重量%を超える、0.09重量%を超える、0.08重量%を超える、0.07重量%を超える、0.06重量%を超える、0.05重量%を超える、0.04重量%を超える、0.03重量%を超える、0.02重量%を超える、0.01重量%を超える、0.02重量%を超える)を除外する。用語「含む：comprising」は、用語「本質的にからなる：consisting essentially of」を包含し、これは、次に、用語「からなる：consisting of」を包含する。したがって、本出願における各出現において、用語「含む：comprising」は、用語「本質的にからなる：consisting essentially of」又は「からなる：consisting of」と置き換えることができる。同様に、本出願における各出現において、「から本質的になる：consisting essentially of」という用語は、「からなる：consisting of」という用語で置き換えることができる。
本明細書で使用される場合、「及び/又は」は、2つの指定された特徴又は構成要素のそれぞれの、他の特徴又は構成要素の有無にかかわらず、特定の開示として解釈されるべきである。例えば、「X及び/又はY」は、(i)X、(ii)Y、及び、(iii)X及びYのそれぞれの特定の開示として解釈されるべきであり、それぞれは、あたかも本明細書において個々に記載されるかのように、X及びYのそれぞれの特定の開示として解釈されるべきである。
本発明の文脈において、用語「約：about」及び「ほぼ：approximately」は、互換的に使用され、当業者が問題の特徴の技術的効果をなお確実にすることを理解する精度の間隔を示す。用語は、典型的には指示数値からのずれを±5%、±4%、±3%、±2%、±1%、±0.9%、±0.8%、±0.7%、±0.6%、±0.5%、±0.4%、±0.3%、±0.2%、±0.1%、±0.05%、及び、例えば±0.01%で示す。当業者には理解されるように、所与の技術的効果に対する数値の特定のそのような逸脱は、技術的効果の性質に依存する。例えば、天然又は生物学的な技術的効果は、一般に、人工又は工学的な技術的効果に対するものよりも大きなそのような逸脱を有し得る。
用語「a」、「an」及び「The」、ならびに本発明を説明する文脈において(特に特許請求の範囲の文脈において)使用される同様の参照は、本明細書において別段の指示がない限り、又は、文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈されるべきである。
本明細書における値の範囲の記載は、単に、その範囲内に入る各別個の値を個別に参照する簡潔な方法として役立つことを意図している。本明細書中で特に示さない限り、各個々の値はあたかもそれが本明細書中で個々に列挙されたかのように、本明細書中に組み込まれる。
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。
本明細書で提供される任意の及びすべての例、又は例示的な言語(例えば、「そのような」)の使用は、単に本発明をより良く例示することを意図したものであり、その他の内容で、特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。本明細書におけるいかなる言語も、本発明の実施に不可欠な請求項に記載されていない要素を示すものと解釈されるべきではない。
本明細書の本文中には、いくつかの文書が引用されている。本明細書中で引用される文献(全ての特許、特許出願、科学刊行物、製造業者の仕様、指示書等を含む)の各々は、上記又は下記のいずれであっても、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書のいかなる内容も、本発明が、先の発明を根拠にそのような開示より先行する権利がないことを認めるものとして解釈されない。
「[本]発明の」、「[本]発明に従う」、「[本]発明による」などの用語は本明細書中で使用されるように、本明細書中に記載及び/又は特許請求される、本発明のすべての態様及び実施形態を指すことを意図している。
特定の問題又は環境への本発明の教示の適用、及び本発明の変形形態又はそれに対する追加の特徴(さらなる態様及び実施形態など)の包含は、本明細書に含まれる教示に照らして当業者の能力の範囲内であることを理解されたい。
文脈が別段の指示をしない限り、上記又は以下に記載される特徴の説明及び定義は、本発明の任意の特定の態様又は実施形態に限定されず、記載されるすべての態様及び実施形態に等しく適用される。
「アルキル」という用語は、飽和直鎖又は分枝鎖炭化水素のモノラジカルを指す。好ましくは、アルキル基が、1～12個(例えば、1～10個)の炭素原子、すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12個の炭素原子(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個の炭素原子)、より好ましくは1～8個の炭素原子、例えば、1～6個又は1～4個の炭素原子を含む。例示的なアルキル基は、以下を含む：methyl (Me)、 ethyl (Et)、 propyl、 iso-propyl (2-propyl 若しくは 1-methylethylとも呼ばれる)、 butyl、 iso-butyl、 tert-butyl、 n-pentyl、 iso-pentyl、 sec-pentyl、 neo-pentyl、 1,2-dimethyl-propyl、 iso-amyl、 n-hexyl、 iso-hexyl、 sec-hexyl、 n-heptyl、 iso-heptyl、 n-octyl、 2-ethyl-hexyl、 n-nonyl、 n-decyl、 n-undecyl、 n-dodecyl、 等。
「置換アルキル」は、アルキル基の水素原子の1個以上(アルキル基に結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個まで、例えば、1～5、1～4、又は1～3、又は1～2個)が、水素以外の置換基で置換されていることを意味する(2個以上の水素原子が置換されている場合、置換基は同じであっても異なっていてもよい)。好ましくは、水素以外の置換基が、ハロゲン、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CN、-OCH3、-OCF3、又は任意選択的に置換されうるアリールなどの、本明細書で特定される、第1レベルの置換基、第2レベルの置換基、又は第3レベルの置換基である。置換アルキルの例示は、以下を含む：trifluoromethyl、 difluoromethyl、 fluoromethyl、 2,2,2-trichloroethyl、 2-hydroxyethyl、 2-aminoethyl、 2-(dimethylamino)ethyl、 arylalkyl (又 "aralkyl"とも呼ばれ、 例えば benzyl、 chloro(phenyl)methyl、 4-methylphenylmethyl、 (2,4-dimethylphenyl)methyl、 o-fluorophenylmethyl、 2-phenylpropyl、 2-、 3-、 又は 4-carboxyphenylalkylが例示される)、 又は heteroarylalkyl (又"heteroaralkyl"とも呼ばれる)。
「アルキレン」という用語は、飽和直鎖又は分枝鎖炭化水素のジラジカルを指す。好ましくは、アルキレンが1～12個(例えば、1～10個)の炭素原子、すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12個の炭素原子(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個の炭素原子)、より好ましくは1～8個の炭素原子、例えば、1～6個又は1～4個の炭素原子を含む。アルキレン基の例示は以下を含む：methylene、 ethylene (例えば 1,1-ethylene、 1,2-ethylene)、 propylene (例えば.、 1,1-propylene、 1,2-propylene (-CH(CH3)CH2-)、 2,2-propylene (-C(CH3)2-)、 及び 1,3-propylene)、 butylene isomers (例えば1,1-butylene、 1,2-butylene、 2,2-butylene、 1,3-butylene、 2,3-butylene (cis 若しくは trans 若しくは その混合物)、 1,4-butylene、 1,1-iso-butylene、 1,2-iso-butylene、 及び1,3-iso-butylene)、 pentylene isomers (例えば1,1-pentylene、 1,2-pentylene、 1,3-pentylene、 1,4-pentylene、 1,5-pentylene、 1,1-iso-pentylene、 1,1-sec-pentyl、 1,1-neo-pentyl)、 hexylene isomers (例えば1,1-hexylene、 1,2-hexylene、 1,3-hexylene、 1,4-hexylene、 1,5-hexylene、 1,6-hexylene、 及び1,1-isohexylene)、 heptylene isomers (例えば1,1-heptylene、 1,2-heptylene、 1,3-heptylene、 1,4-heptylene、 1,5-heptylene、 1,6-heptylene、 1,7-heptylene、 及び 1,1-isoheptylene)、 octylene isomers (例えば1,1-octylene、 1,2-octylene、 1,3-octylene、 1,4-octylene、 1,5-octylene、 1,6-octylene、 1,7-octylene、 1,8-octylene、 及び 1,1-isooctylene)、 等。
少なくとも3個の炭素原子及び各末端に自由原子価を有する直鎖アルキレンモイエティ（部分）は、又、メチレンの倍数として指定され得る(例えば、1,4-ブチレンは、又、テトラメチレンと呼ばれ得る)。一般に、上記で特定したようなアルキレン部分について末端「ylene:イレン」を使用する代わりに、末端「diyl:ジイル」(例えば、1,2-ブチレンはブタン-1,2-ジイルとも呼ばれ得る)を使用することもできる。「置換アルキレン」は、アルキレン基の1個以上(例えば、アルキレン基に結合した水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個まで、例えば、1～5、1～4、又は1～3、又は1～2個)の水素原子が、水素以外の置換基で置換されていることを意味する(2個以上の水素原子が置換されている場合、置換基は同じであっても異なっていてもよい)。好ましくは、水素以外の置換基が、ハロゲン若しくは任意選択的に置換されうるアリールのような、本明細書中に特定されるような、第1レベルの置換基、第2レベルの置換基、又は第3レベルの置換基である。置換アルキレンの実施例には、クロロメチレン、ジクロロメチレン、フルオロメチレン、及びジフルオロメチレンが含まれる。
「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する不飽和直鎖又は分枝鎖炭化水素のモノラジカルを指す。一般に、アルケニル群中の炭素-炭素二重結合の最大数は、アルケニル群中の炭素原子の数を2で割ることによって計算される整数に等しくすることができ、アルケニル群中の炭素原子の数が不均一である場合、除算の結果を次の整数に丸める。例えば、9個の炭素原子を有するアルケニル基については、炭素-炭素二重結合の最大数は4である。好ましくは、アルケニル基が、1～6(例えば、1～4)、すなわち、1、2、3、4、5、又は6個の炭素-炭素二重結合を有する。好ましくは、アルケニル基が、2～12個(例えば、2～10個)の炭素原子、すなわち、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12個の炭素原子(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個の炭素原子)、より好ましくは2～8個の炭素原子、例えば、2～6個の炭素原子又は2～4個の炭素原子を含む。従って、好ましい実施形態において、アルケニル基は、2～12個(例えば、2～10個)の炭素原子及び1、2、3、4、5、又は6個(例えば、1、2、3、4、又は5個)の炭素-炭素二重結合を含み、より好ましくは、2～8個の炭素原子及び1、2、3、又は4個の炭素-炭素二重結合(例えば、2～6個の炭素原子及び1、2、又は3個の炭素-炭素二重結合又は2～4個の炭素原子及び1又は2個の炭素-炭素二重結合)を含む。炭素-炭素二重結合は、シス(Z)又はトランス(E)配置であってもよい。
例示的なアルケニル基は、以下を含む：ethen-1,2-diyl、 vinylidene (ethenylideneとも呼ぶ)、 1-propen-1,2-diyl、 1-propen-1,3-diyl、 1-propen-2,3-diyl、 allylidene、 1-buten-1,2-diyl、 1-buten-1,3-diyl、 1-buten-1,4-diyl、 1-buten-2,3-diyl、 1-buten-2,4-diyl、 1-buten-3,4-diyl、 2-buten-1,2-diyl、 2-buten-1,3-diyl、 2-buten-1,4-diyl、 2-buten-2,3-diyl、 2-buten-2,4-diyl、 2-buten-3,4-diyl、 等。
アルケニル基が、窒素原子に結合している場合、二重結合は、窒素原子に対してαであることはできない。「置換アルケニル」は、アルケニル基の1個以上(例えば、アルケニル基に結合した水素原子の最大数に対する1個、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個まで、例えば、1～5、1～4、又は1～3、又は1個又は2個)の水素原子が、水素以外の置換基で置換されていることを意味する(2個以上の水素原子が置換されている場合、置換基は同じであっても異なっていてもよい)。好ましくは、水素以外の置換基が、ハロゲン若しくは任意選択的に置換されうるアリールのような、本明細書中に特定されるような、第1レベルの置換基、第2レベルの置換基、又は第3レベルの置換基である。置換アルケニルの具体例は、スチリル(すなわち、2-フェニルビニル)である。
「アルケニレン」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する不飽和直鎖又は分枝鎖炭化水素のジラジカルを指す。一般に、アルケニレン基中の炭素-炭素二重結合の最大数は、アルケニレン基中の炭素原子の数を2で割ることによって計算される整数に等しくすることができ、アルケニレン基中の炭素原子の数が、不均一である場合、除算の結果を次の整数に丸める。例えば、9個の炭素原子を有するアルケニレン基については、炭素-炭素二重結合の最大数は、4である。好ましくは、アルケニレン基が、1～6(例えば、1～4)、すなわち、1、2、3、4、5、又は6個の炭素-炭素二重結合を有する。好ましくは、アルケニレン基が、2～12個(例えば、2～10個)の炭素原子、すなわち、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12個の炭素原子(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個の炭素原子)、より好ましくは2～8個の炭素原子、例えば、2～6個の炭素原子又は2～4個の炭素原子を含む。従って、好ましい実施形態において、アルケニレン基は、2～12個(例えば、2～10個)の炭素原子及び1、2、3、4、5、又は6個(例えば、1、2、3、4、又は5個)の炭素-炭素二重結合を含み、より好ましくは、2～8個の炭素原子及び1、2、3、又は4個の炭素-炭素二重結合(例えば、2～6個の炭素原子及び1、2、又は3個の炭素-炭素二重結合又は2～4個の炭素原子及び1又は2個の炭素-炭素二重結合)を含む。炭素-炭素二重結合は、シス(Z)又はトランス(E)配置であってもよい。
例示的なアルケニレン基は、以下である：ethen-1,2-diyl、 vinylidene (ethenylideneとも呼ばれる)、 1-propen-1,2-diyl、 1-propen-1,3-diyl、 1-propen-2,3-diyl、 allylidene、 1-buten-1,2-diyl、 1-buten-1,3-diyl、 1-buten-1,4-diyl、 1-buten-2,3-diyl、 1-buten-2,4-diyl、 1-buten-3,4-diyl、 2-buten-1,2-diyl、 2-buten-1,3-diyl、 2-buten-1,4-diyl、 2-buten-2,3-diyl、 2-buten-2,4-diyl、 2-buten-3,4-diyl、 等。
アルケニレン基が、窒素原子に結合している場合、二重結合は窒素原子に対してαであることはできない。「置換アルケニレン」は、アルケニレン基の1個以上(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個まで、例えば、1～5、1～4、又は1～3、又は1～2個など)の水素原子が、水素以外の置換基で置換されていることを意味する(2個以上の水素原子が置換されている場合、置換基は同じであっても異なっていてもよい)。好ましくは、水素以外の置換基が、ハロゲン若しくは任意選択的に置換されうるアリールのような、本明細書中に特定されるような、第1レベルの置換基、第2レベルの置換基、又は第3レベルの置換基である。置換アルケニレンの具体例は、1-フェニルエチレン-1,2-ジイル及び2-フェニルエチレン-1,2-ジイルである。
「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する不飽和直鎖又は分枝鎖炭化水素のモノラジカルを指す。一般に、アルキニル群中の炭素-炭素三重結合の最大数は、アルキニル群中の炭素原子の数を2で割ることによって計算される整数に等しくすることができ、アルキニル群中の炭素原子の数が、不均一である場合、除算の結果を次の整数に丸める。例えば、9個の炭素原子を有するアルキニル基については、炭素-炭素三重結合の最大数は、4である。好ましくは、アルキニル基が、1～6個(例えば、1～4個)、すなわち、1、2、3、4、5、又は6個、より好ましくは1又は2個の炭素-炭素三重結合を有する。好ましくは、アルキニル基が、2～12(例えば、2～10)個の炭素原子(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個の炭素原子)、すなわち、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12個の炭素原子、より好ましくは2～8個の炭素原子、例えば、2～6個の炭素原子又は2～4個の炭素原子を含む。したがって、好ましい実施形態では、アルキニル基が、2～12個(2～10個など)の炭素原子及び1、2、3、4、5、又は6個(1、2、3、4、又は5個(好ましくは1、2、又は3)など)の炭素-炭素三重結合を含み、より好ましくは2～8個の炭素原子及び1、2、3、又は4個(好ましくは1又は2個)の炭素-炭素三重結合、例えば2～6個の炭素原子及び1、2又は3個の炭素-炭素三重結合又は2～4個の炭素原子及び1又は2個の炭素-炭素三重結合を含む。アルキニル基の具体例は、以下を含む：ethynyl、 1-propynyl、 2-propynyl、 1-butynyl、 2-butynyl、 3-butynyl、 1-pentynyl、 2-pentynyl、 3-pentynyl、 4-pentynyl、 1-hexynyl、 2-hexynyl、 3-hexynyl、 4-hexynyl、 5-hexynyl、 1-heptynyl、 2-heptynyl、 3-heptynyl、 4-heptynyl、 5-heptynyl、 6-heptynyl、 1-octynyl、 2-octynyl、 3-octynyl、 4-octynyl、 5-octynyl、 6-octynyl、 7-octynyl、 1-nonylyl、 2-nonynyl、 3-nonynyl、 4-nonynyl、 5-nonynyl、 6-nonynyl、 7-nonynyl、 8-nonynyl、 1-decynyl、 2-decynyl、 3-decynyl、 4-decynyl、 5-decynyl、 6-decynyl、 7-decynyl、 8-decynyl、 9-decynyl、 等。
アルキニル基が、窒素原子に結合している場合、三重結合は、窒素原子に対してαであることはできない。「置換アルキニル」は、アルキニル基の1個以上(例えば、アルキニル基に結合した水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個まで、例えば、1～5、1～4、又は1～3、又は1～2個)の水素原子が、水素以外の置換基で置換されていることを意味する(2個以上の水素原子が置換されている場合、置換基は同じであっても異なっていてもよい)。好ましくは、水素以外の置換基が、ハロゲン若しくは任意選択的に置換されうるアリールのような、本明細書中に特定されるような、第1レベルの置換基、第2レベルの置換基、又は第3レベルの置換基である。
「アルキニレン」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する不飽和直鎖又は分枝鎖炭化水素のジラジカルを指す。一般に、アルキニレン基中の炭素-炭素三重結合の最大数は、アルキニレン基中の炭素原子の数を2で割ることによって計算される整数に等しくすることができ、アルキニレン基中の炭素原子の数が、不均一である場合、除算の結果を次の整数に丸める。例えば、9個の炭素原子を有するアルキニレン基については、炭素-炭素三重結合の最大数は4である。好ましくは、アルキニレン基が1～6(1～4など)、すなわち1、2、3、4、5、又は6(1、2、3、又は4など)、より好ましくは1又は2個の炭素-炭素三重結合を有する。好ましくは、アルキニレン基が、2～12個(2～10個など)の炭素原子、すなわち2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12個の炭素原子(2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個の炭素原子など)、より好ましくは、2～8個の炭素原子、例えば2～6個の炭素原子又は2～4個の炭素原子を含む。したがって、好ましい態様において、アルキニレン基は、2～12個(例えば2～10個)の炭素原子及び1、2、3、4、5、又は6個(例えば1、2、3、4、又は5個(好ましくは1、2、又は3個)の炭素炭素三重結合を含み、より好ましくは、2～8個の炭素原子及び1、2、3、又は4個(好ましくは1又は2個)の炭素炭素三重結合、例えば、2～6個の炭素原子及び1、2又は3個の炭素炭素三重結合又は2～4個の炭素原子及び1又は2個の炭素-炭素三重結合を含む。
アルキニレン基の具体例は、以下を含む：ethyn-1,2-diyl、 1-propyn-1,3-diyl、 1-propyn-3,3-diyl、 1-butyn-1,3-diyl、 1-butyn-1,4-diyl、 1-butyn-3,4-diyl、 2-butyn-1,4-diyl 等。
アルキニレン基が、窒素原子に結合している場合、三重結合は、窒素原子に対してαであることはできない。「置換アルキニレン」は、アルキニレン基の1個以上(例えば、アルキニレン基に結合した水素原子の最大数の1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、又は10個まで、例えば、1～5個、1～4個、又は1～3個、又は1個～2個)の水素原子が、水素以外の置換基で置換されていることを意味する(1個を超える水素原子が置換されている場合、置換基は同じであっても異なっていてもよい)。好ましくは、水素以外の置換基が、ハロゲン若しくは任意選択的に置換されうるアリールのような、本明細書中に特定されるような、第1レベルの置換基、第2レベルの置換基、又は第3レベルの置換基である。
「アリール」又は「芳香環」という用語は、芳香族環状炭化水素のモノラジカルを指す。好ましくは、アリール基が、1つの環(例えば、フェニル)又は2つ以上の縮合環(例えば、ナフチル)に配置され得る3～14個(例えば、5、6、7、8、9、又は10個、例えば、5、6、又は10個)の炭素原子を含む。例示的なアリール基としては、シクロプロペニリウム、シクロペンタジエニル、フェニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、フルオレニル、アントリル、及びフェナントリルが挙げられる。好ましくは、「アリール」が、6個の炭素原子を含有する単環又は10個の炭素原子を含有する芳香族二環系を指す。好ましい例は、フェニル及びナフチルである。アリールは、フラ-レン(fullerenes)を包含しない。「置換アリール」は、アリール基の1個以上(アリール基に結合した水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個まで、例えば、1～5、1～4、又は1～3、又は1～2個)の水素原子が、水素以外の置換基で置換されていることを意味する(2個以上の水素原子が置換されている場合、置換基は同じであっても異なっていてもよい)。好ましくは、水素以外の置換基が、第1レベルの置換基、第2レベルの置換基、又は第3レベルの置換基であり、本明細書中に特定されるような、ハロゲン、-CN、Nitro、 -OR11 (例えば -OH)、 -SR11 (例えば -SH)、 -N(R12)(R13) (例えば-NH2)、 alkyl (例えばC1-6 alkyl)、 alkenyl (例えばC2-6 alkenyl)、 及びalkynyl (例えばC2-6 alkynyl)である。置換アリール（aryl）は、以下を含む： biphenyl、 2-fluorophenyl、 2-chloro-6-methylphenyl、 anilinyl、 3-nitrophenyl、 4-hydroxyphenyl、 methoxyphenyl (例えば 2-、 3-、 若しくは 4-methoxyphenyl)、 及び 4-ethoxyphenyl等である。
「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族環状」という用語は、アリール基中の1個以上の炭素原子が、ヘテロ原子(O、S、又はNなど)で置換されている上記定義のアリール基を意味する。好ましくは、ヘテロアリールが、5員又は6-員の芳香族単環であり、1、2、又は3個の炭素原子がO、N、又はSの同一又は異なるヘテロ原子で置換されている。あるいは、1、2、3、4、又は5個の炭素原子がO、N、又はSの同一又は異なるヘテロ原子で置換されている芳香族二環式又は三環式環状系を意味する。好ましくは、ヘテロアリール基の各環状において、O原子の最大数は1であり、S原子の最大数は、1であり、O及びS原子の最大総数は、2である。例えば、3-～14-員環ヘテロアリールは、以下を包含する：monocyclic heteroaryl (例えば 5- 若しくは 6-員環)、 bicyclic heteroaryl (例えば9- 若しくは 10-員環)、 及びtricyclic heteroaryl (例えば 13- 若しくは 14-員環)。 ヘテロアリール基の例示は、以下を含む： furanyl、 thienyl、 oxazolyl、 isoxazolyl、 oxadiazolyl (1,2,5- 及び 1,2,3-)、 pyrrolyl、 imidazolyl、 pyrazolyl、 triazolyl (1,2,3- 及び 1,2,4-)、 tetrazolyl、 thiazolyl、 isothiazolyl、 thiadiazolyl (1,2,3- 及び 1,2,5-)、 pyridyl (pyridinylとも呼ばれる)、 pyrimidinyl、 pyrazinyl、 triazinyl (1,2,3-、 1,2,4-、 及び 1,3,5-)、 benzofuranyl (1- 及び 2 )、 indolyl、 isoindolyl、 benzothienyl (1- 及び 2-)、 1H-indazolyl、 benzimidazolyl、 benzoxazolyl、 indoxazinyl、 benzisoxazolyl、 benzothiazolyl、 benzisothiazolyl、 benzotriazolyl、 quinolinyl、 isoquinolinyl、 benzodiazinyl、 quinoxalinyl、 quinazolinyl、 benzotriazinyl (1,2,3- 及び 1,2,4-benzotriazinyl)、 pyridazinyl、 phenoxazinyl、 thiazolopyridinyl、 pyrrolothiazolyl、 phenothiazinyl、 isobenzofuranyl、 chromenyl、 xanthenyl、 phenoxathiinyl、 pyrrolizinyl、 indolizinyl、 indazolyl、 purinyl、 quinolizinyl、 phthalazinyl、 naphthyridinyl (1,5-、 1,6-、 1,7-、 1,8-、 及び 2,6-)、 cinnolinyl、 pteridinyl、 carbazolyl、 phenanthridinyl、 acridinyl、 perimidinyl、 phenanthrolinyl (1,7-、 1,8-、 1,10-、 3,8-、 及び 4,7-)、 phenazinyl、 oxazolopyridinyl、 isoxazolopyridinyl、 pyrrolooxazolyl、 及び pyrrolopyrrolyl。 5- 若しくは 6-員環ヘテロアリールの例示は、以下を含む： furanyl、 thienyl、 oxazolyl、 isoxazolyl、 oxadiazolyl (1,2,5- 及び 1,2,3-)、 pyrrolyl、 imidazolyl、 pyrazolyl、 triazolyl (1,2,3- 及び 1,2,4-)、 thiazolyl、 isothiazolyl、 thiadiazolyl (1,2,3- 及び 1、2、5 )、 pyridyl、 pyrimidinyl、 pyrazinyl、 triazinyl (1,2,3-、 1,2,4-、 及び 1,3,5-)、 及び pyridazinyl。
「置換ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の1個以上(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個まで、例えば、1～5、1～4、又は1～3、又は1～2個など)の水素原子が、水素以外の置換基で置換されていることを意味する(2個以上の水素原子が置換されている場合、置換基は同じであっても異なっていてもよい)。
好ましくは、水素以外の置換基が、第1レベルの置換基、第2レベルの置換基、又は第3レベルの置換基であり、本明細書中に特定されるような、ハロゲン、-CN、Nitro、 -OR11 (例えば -OH)、 -SR11 (例えば -SH)、 -N(R12)(R13) (例えば-NH2)、 alkyl (例えばC1-6 alkyl)、 alkenyl (例えばC2-6 alkenyl)、 及びalkynyl (例えばC2-6 alkynyl)である。置換ヘテロアリールの具体例は、以下である：2,4-dimethylpyridin-3-yl、 2-methyl-4-bromopyridin-3-yl、 3-methyl-2-pyridin-2-yl、 3-chloro-5-methylpyridin-4-yl、 4-chloro-2-methylpyridin-3-yl、 3,5-dimethylpyridin-4-yl、 2-methylpyridin-3-yl、 2-chloro-4-methyl-thien-3-yl、 1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl、 3,5-dimethyl-1,2-dioxazol-4-yl、 1,2,4-trimethylpyrrol-3-yl、 3-phenylpyrrolyl、 2,3'-bifuryl、 4-methylpyridyl、 2- 若しくは 3-ethylindolyl。
用語「シクロアルキル」又は「脂環式」は、好ましくは3～14個の炭素原子、例えば3～12個又は3～10個の炭素原子、すなわち3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14個の炭素原子(例えば3、4、5、6、7、8、9又は10個の炭素原子)、より好ましくは、3～7個の炭素原子を有する「アルキル」及び「アルケニル」の環状非芳香族バージョンを表す。シクロアルキル基の例示は、以下を含む：cyclopropyl、 cyclopropenyl、 cyclobutyl、 cyclobutenyl、 cyclopentyl、 cyclopentenyl、 cyclohexyl、 cyclohexenyl、 cycloheptyl、 cycloheptenyl、 cyclooctyl、 cyclooctenyl、 cyclononyl、 cyclononenyl、 cylcodecyl、 cylcodecenyl、 及び adamantyl。
用語「シクロアルキル」は、又、その二環式及び三環式バージョンを含むことを意味する。二環式環が形成される場合、それぞれの環は、2つの隣接する炭素原子で互いに連結されることが好ましいが、代替的に、2つの環は、同じ炭素原子を介して連結される、すなわち、それらはスピロ環系を形成するか、又は「架橋」環系を形成する。好適なシクロアルキルの例示は以下を含む：C3-8-cycloalkyl、 特にcyclopropyl、 cyclobutyl、 cyclopentyl、 cyclohexyl、 cycloheptyl、 cyclooctyl、 spiro[3,3]heptyl、 spiro[3,4]octyl、 spiro[4,3]octyl、 bicyclo[4.1.0]heptyl、 bicyclo[3.2.0]heptyl、 bicyclo[2.2.1]heptyl、 bicyclo[2.2.2]octyl、 bicyclo[5.1.0]octyl、 及び bicyclo[4.2.0]octyl。シクロアルキルは、フラ-レン(fullerenes)を包含しない。
「置換シクロアルキル」は、シクロアルキル基の1個以上(例えば、シクロアルキル基に結合した水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個まで、例えば、1～5、1～4、又は1～3、又は1～2個)の水素原子が、水素以外の置換基で置換されていることを意味する(1個以上の水素原子が置換されている場合、置換基は同じであっても異なっていてもよい)。好ましくは、水素以外の置換基が、第1レベルの置換基、第2レベルの置換基、又は第3レベルの置換基であり、本明細書中に特定されるような、ハロゲン、-CN、Nitro、 -OR11 (例えば -OH)、 -SR11 (例えば -SH)、 -N(R12)(R13) (例えば-NH2)、 =X (例えば =O、 =S、 若しくは =NH)、alkyl (例えばC1-6 alkyl)、 alkenyl (例えばC2-6 alkenyl)、 及びalkynyl (例えばC2-6 alkynyl)である。置換シクロアルキルの具体例は、以下である：oxocyclohexyl、 oxocyclopentyl、 fluorocyclohexyl、 及びoxocyclohexenyl。
「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、シクロアルキル基中の1、2、3、又は4個の環炭素原子が、ヘテロ原子(O、S、S(O)、S(O)2、N、B、Si、及びPからなる群から選択されるもの、好ましくはO、S、S(O)2、及びNからなる群から選択されるものなど)で置換されている、上記で定義したシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクリル基の環が、1つのタイプのヘテロ原子のみを含有する場合、前記ヘテロシクリル基の環中の前記ヘテロ原子の最大数は、以下の通りであり得る: 2 O原子(好ましくは、1 O原子);2 S原子(好ましくは、1 S原子);4 N原子(例えば1、2、又は3 N原子);2 B原子(好ましくは1 B原子);1 Si原子;及び/又は1 P原子。ヘテロシクリル基の環が、2種以上のヘテロ原子を含有する場合、該ヘテロシクリル基の環中の該ヘテロ原子の最大数は以下の通りであり得る: 1 O原子; 1 S原子; 2 N原子(好ましくは、1 N原子); 1 B原子; 1 Si原子;及び/又は1 P原子(ここで、該ヘテロシクリル基の環中のヘテロ原子の最大総数は、4であり、該ヘテロシクリル基の環中の各ヘテロ原子の最大総数は、以下の通りである: 1 O原子; 1 S原子;1又は2 N原子; 1 B原子(好ましくは、0 B原子); 1 Si原子(好ましくは、0 Si原子);及び/又は1 P原子(好ましくは、0 P原子)。
一実施形態では、ヘテロシクリル基のヘテロ原子が、O、S、及びNからなる群から選択される。この実施形態では、好ましくは、ヘテロシクリル基の各環において、O原子の最大数は、1であり、S原子の最大数は、1であり、O及びS原子の最大総数は、2である。例えば、3～14員環ヘテロシクリルは、単環ヘテロシクリル(例えば、3、4、5、6、又は7員、好ましくは4～7員)、二環ヘテロシクリル(例えば、8、9、又は10員)、及び三環ヘテロシクリル(例えば、12、13、又は14員)を包含する。ヘテロシクリル基が、2つ以上の環を含む場合、これらの環は、縮合しているか(キノリニル又はプリニル中など)、スピロ部分であるか、架橋構造であるか、二重結合を介して連結されているか、又はそれらの組み合わせであるかのいずれかである。換言すれば、非置換ヘテロシクリル基は、単結合を介して連結された2つのヘテロシクリル基を包含しない。用語「ヘテロシクリル」は、又、上記のヘテロアリール基の、部分的又は完全に、水素化された形態(例えば、ジヒドロ、テトラヒドロ、ヘキサヒドロ、オクタヒドロ、デカヒドロ、ドデカヒドロ等、又はペルヒドロ形態)を包含することを意味する。ヘテロシクリル基の例示は以下である：azetidinyl、 morpholino、 isochromanyl、 chromanyl、 pyrrolidinyl、 imidazolidinyl、 pyrazolidinyl、 piperidinyl、 piperazinyl、 indolinyl、 isoindolinyl、 triazininanyl (1,2,3-、 1,2,4-、 及び 1,3,5-)、 di- 及び tetrahydrofuranyl、 di- 及び tetrahydrothienyl、 di- 及び tetrahydrooxazolyl、 di- 及び tetrahydroisoxazolyl、 di- 及び tetrahydrooxadiazolyl (1,2,5- 及び 1,2,3-)、 dihydropyrrolyl、 dihydroimidazolyl、 dihydropyrazolyl、 di- 及び tetrahydrotriazolyl (1,2,3- 及び 1,2,4-)、 di- 及び tetrahydrothiazolyl、 di- 及び tetrahydrothiazolyl、 di- 及び tetrahydrothiadiazolyl (1,2,3- 及び 1,2,5-)、 di- 及び tetrahydropyridyl、 di-、 tetra- 及び hexahydropyrimidinyl、 di- 及び tetrahydropyrazinyl、 di- 及び tetrahydrotriazinyl (1,2,3-、 1,2,4-、 及び 1,3,5-)、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydrobenzofuranyl (1- 及び 2-)、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydroindolyl、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydroisoindolyl、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydrobenzothienyl (1- 及び 2)、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydro-1H-indazolyl、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydrobenzimidazolyl、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydrobenzoxazolyl、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydroindoxazinyl、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydrobenzisoxazolyl、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydrobenzothiazolyl、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydrobenzisothiazolyl、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydrobenzotriazolyl、 di-、 tetra-、 hexa-、 octa- 及び decahydroquinolinyl、 di-、 tetra-、 hexa-、 octa- 及び decahydroisoquinolinyl、 di-、 tetra-、 hexa-、 octa- 及び decahydrobenzodiazinyl、 di-、 tetra-、 hexa-、 octa- 及び decahydroquinoxalinyl、 di-、 tetra-、 hexa-、 octa- 及び decahydroquinazolinyl、 di-、 tetra-、 hexa-、 octa- 及び decahydrobenzotriazinyl (1,2,3- 及び 1,2,4-)、 di-、 tetra-、 及び hexahydropyridazinyl、 di-、 tetra-、 hexa-、 octa-、 deca- 及び dodecahydrophenoxazinyl、 di-、 tetra-、 hexa-、 及び octahydrothiazolopyridinyl (例えば、 4,5,6,7-tetrahydro[1,3]ｔhiazolo[5,4-c]pyridinyl 又は 4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridinyl、 例えば、4,5,6,7- tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl 又は 4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-2-yl)、 di-、 tetra-、 及び hexahydropyrrolothiazolyl、 di-、 tetra-、 hexa-、 octa- 及び decahydrophenothiazinyl、 di-、 tetra-、 hexa-、 及び octahydroisobenzofuranyl、 di-、 tetra-、 hexa-、 及び octahydrochromenyl、 di-、 tetra-、 hexa-、 octa-、 deca-、 及び dodecahydroxanthenyl、 di-、 tetra-、 hexa-、 octa-、 deca-、 及び dodecahydrophenoxathiinyl、 di-、 tetra-、 及び hexahydropyrrolizinyl、 di-、 tetra-、 hexa-、 及び octahydroindolizinyl、 di-、 tetra-、 hexa-、 及び octahydroindazolyl、 di-、 tetra-、 hexa-、 及び octahydropurinyl、 di-、 tetra-、 hexa-、 及び octahydroquinolizinyl、 di-、 tetra-、 hexa-、 octa- 及び decahydrophthalazinyl、 di-、 tetra-、 hexa-、 octa- 及び decahydronaphthyridinyl (1,5-、 1,6-、 1,7-、 1,8-、 及び 2,6-)、 di-、 tetra-、 hexa-、 octa- 及び decahydrocinnolinyl、 di-、 tetra-、 hexa-、 octa-、 及び decahydropteridinyl、 di-、 tetra-、 hexa-、 octa-、 deca- 及び dodecahydrocarbazolyl、 di-、 tetra-、 hexa-、 octa-、 deca-、 dodeca-、 及び tetradecahydrophenanthridinyl、 di-、 tetra-、 hexa-、 octa-、 deca-、 dodeca-、 及び tetradecahydroacridinyl、 di-、 tetra-、 hexa-、 octa-、 deca- 及び dodecahydroperimidinyl、 di-、 tetra-、 hexa-、 octa-、 deca-、 dodeca-、 及び tetradecahydrophenanthrolinyl (1,7-、 1,8-、 1,10-、 3,8-、 及び 4,7-)、 di-、 tetra-、 hexa-、 octa-、 deca-、 dodeca-、 及び tetradecahydrophenazinyl、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydrooxazolopyridinyl、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydroisoxazolopyridinyl、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydrocyclopentapyrrolyl、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydrocyclopentpyrazolyl、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydrocyclopentaimidazolyl、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydrocyclopentathiazolyl、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydrocyclopentaoxazolyl、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydropyrrolopyrrolyl、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydropyrrolopyrazolyl、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydropyrroloimidazolyl、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydropyrrolothiazolyl (5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d][1,3]thiazolylが例示される)、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydropyrrolooxazolyl、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydropyrazolopyrazolyl、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydropyrazoloimidazolyl、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydropyrazolothiazolyl、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydropyrazolooxazolyl、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydroimidazoimidazolyl、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydroimidazothiazolyl、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydroimidazooxazolyl、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydrothiazolothiazolyl、 di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydrothiazolooxazolyl、 及び di-、 tetra-、 hexa- 及び octahydrooxazolooxazolyl。
5- 若しくは 6-員環ヘテロシクリル基の例示は、以下を含む： morpholino、 pyrrolidinyl、 imidazolidinyl、 pyrazolidinyl、 piperidinyl、 piperazinyl、 di- 及び tetrahydrofuranyl、 di- 及び tetrahydrothienyl、 di- 及び tetrahydrooxazolyl、 di- 及び tetrahydroisoxazolyl、 di- 及び tetrahydrooxadiazolyl (1,2,5- 及び 1,2,3-)、 dihydropyrrolyl、 dihydroimidazolyl、 dihydropyrazolyl、 di- 及び tetrahydrotriazolyl (1,2,3- 及び 1,2,4-)、 di- 及び tetrahydrothiazolyl、 di- 及び tetrahydroisothiazolyl、 di- 及び tetrahydrothiadiazolyl (1,2,3- 及び 1,2,5-)、 di- 及び tetrahydropyridyl、 di-、 tetra-、 及び hexahydropyrimidinyl、 di- 及び tetrahydropyrazinyl、 di- 及び tetrahydrotriazinyl (1,2,3-、 1,2,4-、 及び 1,3,5-)、 及び triazinanyl (1,2,3-、 1,2,4-、 及び 1,3,5-)。
「置換ヘテロシクリル」は、ヘテロシクリル基の1個以上(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個まで、例えば、1～5、1～4、又は1～3、又は1～2個など)の水素原子が水素以外の置換基で置換されていることを意味する(2個以上の水素原子が置換されている場合、置換基は、同じであっても異なっていてもよい)。好ましくは、水素以外の置換基が、第1レベルの置換基、第2レベルの置換基、又は第3レベルの置換基であり、本明細書中に特定されるような、ハロゲン、-CN、Nitro、 -OR11 (例えば -OH)、 -SR11 (例えば -SH)、 -N(R12)(R13) (例えば-NH2)、 =X (例えば =O、 =S、 若しくは =NH)、alkyl (例えばC1-6 alkyl)、 alkenyl (例えばC2-6 alkenyl)、 及びalkynyl (例えばC2-6 alkynyl)である。
本明細書で使用される不飽和化合物又は基の「部分的に水素化された形態」という表現は、全ての不飽和部分を除去することなく、最初に不飽和の化合物又は基に水素を形式的に添加することによって、不飽和の一部が除去されたことを意味する。不飽和化合物又は基の「完全に水素化された形態」という語句は、本明細書では「ペルヒドロ:perhydro」という用語と互換的に使用され、すべての不飽和が、最初に不飽和化合物又は基に、水素を、正式に(formally)添加することによって除去されたことを意味する。例えば、部分的に水素化された形態の5員環ヘテロアリール基(フランのような、環に2つの二重結合を含有する)は、前記5員環ヘテロアリール基のジヒドロ形態(2、3-ジヒドロフラン又は2、5-ジヒドロフランのような)を含み、一方、前記5員環ヘテロアリール基のテトラヒドロ形態(例えば、テトラヒドロフラン、すなわち、THF)は、完全に水素化された(又はペルヒドロ)形態の前記5員環ヘテロアリール基である。同様に、環内に3つの二重結合を有する6員環ヘテロアリール基(ピリジルなど)については、部分的に水素化された形態が、ジ及びテトラヒドロ形態(ジ及びテトラヒドロピリジルなど)を含み、一方、ヘキサヒドロ形態(ヘテロアリールピリジルの場合のピペリジニルなど)は、前記6員環ヘテロアリール基の完全に水素化された(又はペルヒドロ)誘導体である。結果として、アリール又はヘテロアリールのヘキサヒドロ形態は、アリール又はヘテロアリールが、環原子間の二重結合及び三重結合からなる少なくとも4つの不飽和部分を含有する場合にのみ、本発明に従う部分的に水素化された形態と考えることができる。
炭化水素の文脈において使用される「芳香族」という用語は、分子全体が芳香族でなければならないことを意味する。例えば、単環アリールが水素化(部分的又は完全のいずれか)される場合、得られる水素化環状構造は、本発明の目的のためにシクロアルキルとして分類される。同様に、二環又は多環アリール(例えば、ナフチル)が、水素化される場合、得られる水素化二環又は多環構造(例えば、1,2-ジヒドロナフチル)は、本発明の目的のためにシクロアルキルとして分類される(1,2-ジヒドロナフチルにおけるような、1つの環が、依然として芳香族である場合でさえ)。本出願において、ヘテロアリールとヘテロシクリルとの間にも同様の区別がなされる。例えば、インドリニル、すなわちインドリルのジヒドロ変異体は、二環状構造の1つの環状のみが、芳香族であり、環状原子の1つが、ヘテロ原子であるので、本発明の目的のためにヘテロシクリルとして分類される。
本明細書で使用される「多環」という用語は、構造が2個以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個)、好ましくは、2、3、4、又は5個、より好ましくは、2、3、又は4個の環を有することを意味する。したがって、本発明によれば、用語「多環」は、構造が1つの環のみを含む単環構造を包含しない。多環基の実施例は、縮合構造(実施例えば、ナフチル又はアントリル)、スピロ化合物、単結合又は二重結合(実施例えば、ビフェニル)を介して連結される環、及び架橋構造(実施例えば、ボルニル)である。例示的な多環構造は、少なくとも2つの環を有する、上記で特定されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基である。
用語「ハロゲン」又は「ハロ：halo」又は「ハル：hal」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨ-ドを意味する。
用語「アジド」は、-N3を意味する。
用語「N-オキサイド」は、官能基(Rn)3N+-O-、すなわちN-O配位共有結合を含む化合物である、アミン酸化物又はアミン-N-オキサイドを意味し、ここで、Rnは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基の各々は、独立に選択されたR30、好ましくは、本明細書で特定される、第1レベルの置換基、第2レベルの置換基、又は第3レベルの置換基である、R30の１以上（アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基に結合した水素原子の１～最大数のように、例えば、1～5、1～4、又は1から3の間、又は1若しくは2のような、最大10までの、1、2、3、4、5、6、7、8、9）で、任意選択的に置換されうる。
本明細書で使用される「カルボン酸」という用語は、少なくとも1つのカルボキシ基(-COOH)又はチオカルボキシ基(-CSOH)を含有する化合物〔好ましくは少なくとも1つのカルボキシ基(-COOH)を含有する化合物、実施例1.1及び1.2の文脈では少なくとも1つのカルボキシ基(-COOH)を含有する化合物のみ〕を指す。本明細書で使用される「対応するカルボン酸」という用語は、(チオ)カルボン酸を指し、これは、さらなる化合物(例えば、中間体、例えば、本発明の中間体)と反応すると、所望の化合物(例えば、アミド又はチオアミド結合を有する化合物)を生じる。例えば、式(Id)の中間体を使用して、式(Ia)の化合物を調製することが所望される場合、対応する酸は、以下の式(Ie)を有する可能性がある:
Figure 2023522124000005
 式中、Hy、R2、R3、A及びEは、本明細書で定義される通りである(特に、式(Ia)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して)。例えば、EがSである式(Ia)の化合物を調製することが所望される場合、式(Id)の中間体を使用することが好ましく、対応する酸は、EがSである上記式(Ie)を有することができ、別の実施形態ではEがOである式(Ia)の化合物を調製することが所望される場合、式(Id)の中間体を使用することが好ましく、対応する酸は、EがOである上記式(Ie)を有することができる。
「不純物」という用語は、本明細書中で使用される場合、所望の化合物(例えば、本明細書中に記載される化合物、このような式(Ia)の化合物を含む組成物)を含む組成物中に存在し得る任意の異物(特に化学物質)を指す。 不純物は、天然に存在してもよく、所望の化合物の合成及び/又は精製の間に添加されてもよく、又は所望の化合物の合成及び/又は精製の間に生成されてもよい。例示的な不純物には、1つ以上の出発物質、1つ以上の溶媒、1つ以上の中間体又は反応体、前述の化合物又は所望の化合物のいずれかの1つ以上の分解生成物、脱保護後の保護基の1つ以上の残留物、及びそれらの組み合わせが含まれる。
「R7の少なくとも1つはFであり、及び/又はR7の少なくとも1つは1つ以上のF原子で置換される」という表現(及び同様の表現)は、R6が(i)少なくとも1つのF原子及び/又は(ii)1つ以上(例えば、1～2、3、4、5、6、7、8、9、又は10まで、例えば、1～5、1～4、又は1～3、又は1又は2)のF原子を有する部分で置換されることを意味する。1個以上のF原子を有する例示的な部分は、1個以上(例えば、1～2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、又は10個まで、例えば、1～5個、1～4個、又は1～3個、又は1個又は2個又は3個)のF原子、例えば、1個以上(例えば、1～2個、3個、4個、5個、6個、又は7個まで、又は6個まで、例えば、1～5個、1～4個、又は1～3個、又は1個又は2個又は3個)のF原子、例えば、-CH2F、-CHF2又は-CF3個を有するアルキル基を含む。1つ以上のF原子を有するさらなる例示的な部分にはF置換アルコキシ基〔すなわち、-O(C1-3アルキル)などの-O(アルキル) 〕、又はF置換アルキルアミノ基〔すなわち、-NH(アルキル)又は-N(アルキル)2、例えば、-NH(C1-3アルキル)又は-N(C1-3アルキル)2〕が含まれ、ここで、アルコキシ及びモノアルキルアミノ基のアルキル(例えば、C1-3アルキル)部分及びジアルキルアミノ基のアルキル(例えば、C1-3アルキル)部分の少なくとも1つは1個以上(例えば、アルキル部分に結合した水素原子の最大数に対して1個、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個まで、又は7個まで、例えば、1～5、1～4、又は1～3、又は2個又は3個)のF原子で置換される。
本明細書の他の箇所に記載されるように、式(Ic) R5"は、-L-R6"であり、R6"はヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、それらの各々は、1つ以上の独立に選択されたR7'で任意選択的に置換されていてもよい。それに関連して、本明細書で使用される「R6"の同じ原子に結合する任意の2つのR7'」という表現は、R6"の1つの環原子のみに結合する合計2つの水素原子で置換する場合に、2つのモノラジカル(すなわち、R7')が、ジラジカル=Oを形成することができることを意味する。
例えば、本発明によれば、
Figure 2023522124000006
 である、R6" (ここで、破線は、R6"が化合物の残りに結合する結合を表す)は、 (1)R7'基の各々が、本明細書で特定される特定の部分(moieties)(例えば、メチル又はCl)から独立に選択されるモノラジカルである可能性のみならず、(2)R6"の同じ原子に結合する任意の2つのR7'基が互いに結合する可能性をも包含し、それは、式
Figure 2023522124000007
 を有するR6''基になるジラジカル=Oを形成する。ここで、残るR7'基が、モノラジカルである。
同様に、R6''が4個のR7'で置換された3-テトラヒドロチエニルである場合、そのような置換R6''は、以下の式等を包含する:
Figure 2023522124000008
 。
本明細書で使用されるように、「シクロアルキル又はヘテロシクリル基の同じ炭素原子に結合する任意の2つのR30は、一緒に結合して、=X1を形成し得る」などの類似の用語は、類似の様式で解釈されるべきである。この点に関して、R6''の同じ原子に結合する任意の2つのR7'が、一緒に結合して、=Oを形成し得る実施形態では、前提として(すなわち、修飾なしに=O)R6'は、複素環でなければならない(複素芳香族環において、2つの遊離原子価を有する炭素環原子が存在しないため)。
同様に、部分(moiety)の同じ原子に結合した任意の2つのR30が、一緒に結合して=X1を形成し得る場合、この部分は、前提において(すなわち、修飾なしに=X1)脂環又は複素環でなければならない〔 (ヘテロ)芳香族環において、2つの遊離原子価を有する炭素環原子が存在しないため〕。
「1つのR7'基が、それによってR6'が化合物の残りに結合される環原子、に対して2位のR6'の環原子に、結合される」という表現(及び類似の表現)は、本明細書で使用される場合、それによってR6'が化合物の残りに結合される環原子に直接隣接する2つの環原子のうちの少なくとも1つが、1つのR7'基を有することを意味する。
言い換えれば、それによってR6'が化合物の残り(すなわち、R6'の「イル位」)に結合する環原子、に対して、R6'のオルト位の少なくとも1つは、R7'基を有する。
例えば、R6'が1個のR7'で置換された3-ピリジル(従って、環窒素原子に対して3位の環炭素)である場合に、上記式を適用すると、このR7'基は以下の式に示されるように、3-ピリジル基の2位又は4位にあることになる:
Figure 2023522124000009
 式中、波線は、それによって、R6が化合物の残りに結合する結合を表す。
さらに、R6'が2個以上(2個又は3個など)のR7'基で置換されている場合、式「それによってR6'が化合物の残りの部分に結合している環原子、に対して2位のR6'の環原子に1個のR7'基が結合している」(及び同様の式)は、それによってR6'が化合物の残りの部分に結合している環原子に直接隣接している2個の環原子の各々が1個のR7'基を有する(すなわち、R6'が2位及びk位の各々に1個のR7'基を有するk員環であり、それによってR6'が化合物の残りの部分に結合している環原子、に対して、すなわち、R6'がそのオルト位の両方で置換されている)状況を包含する。
例えば、R6'が2つのR7'基で置換された3-ピロリル(したがって、イル位置は、環窒素原子に対して3位の環炭素)である場合、「1つのR7'基は、それによってR6'が化合物の残りに結合される環原子、に対して2位のR6'の環原子に結合される」という表現が、以下の構造を包含し、
Figure 2023522124000010
 しかし、以下の構造を除外する:
Figure 2023522124000011
本明細書で使用される「k員環」という用語は、環がk個の環原子を有することを意味する。例えば、ピラゾリルのkは、5であり、したがって、それによって、ピラゾリル基が、化合物の残りに結合する環原子(イル位)に対して、オルト位は2位及び5位であり、k-1位は4位である。さらに、ピリジニルが6員ヘテロアリールである場合、それによって、ピリジニル基が化合物の残りに結合される環原子(イル位置)に対して、オルト位置は2及び6であり、位置k-1は5である。
R6が、少なくとも1つのS環原子を含有する5員単環ヘテロアリールであることに関して、表現「1つのR7が、それによって、R6が化合物の残りに結合する環原子、に対して、位置2でC環原子に結合される」(及び同様の表現)は、好ましくは、1つのR7基が、(i) それによって、R6が化合物の残りに結合する環原子に直接隣接し、(ii)R6の環原子に番号を付ける場合に、より低い数であり(例えば、S環原子については、数「1」で開始し、それによって、R6が化合物の残りに結合する環原子の数(すなわち、R6の「イル」位置)が可能な限り低いように続く)R6のC環原子に結合されることを意味する。言い換えれば、R6のイル(yl)位置に対して、R6の2つの「オルト」位のC環原子は、好ましくは、S環原子とyl位置との間の最短(shortest path)を考慮する場合、S環原子とR6のイル(yl)位置との間にあるR7基を有する。例えば、R6が、1個のR7で置換された3-チエニル〔従って、イル(yl)位置は、S環原子、に対して3位の環炭素〕である場合に上記の表現を適用すると、このR7基は、以下の式に示されるように、3-チエニル基の2位にあることになる：
Figure 2023522124000012
 式中、波線は、それによって、R6が化合物の残りに結合する結合を表す。
同様に、R6が、少なくとも1つのS環原子を含有する5員単環ヘテロアリールであることに関して、表現「1つのR7が、それによって、R6が化合物の残りに結合する環原子、に対して、位置5でC環原子に結合される」(及び同様の表現)は、好ましくは1つのR7基が、(i) それによって、R6が化合物の残りに結合する環原子に直接隣接し、かつ(ii) R6の環原子に番号を付ける場合(例えば、S環原子について番号「1」で開始し、R6のイル位置の数ができるだけ低いように続く)、より高い数であるR6のC環原子に結合されることを意味する。換言すれば、R6のイル(yl)位置に対して、そのC環原子は、好ましくはS環原子とyl位置との間の最短(shortest path)を考慮する場合、S環原子とR6のyl位置との間にない(not lie)、R7基を有する。例えば、上記の式(「それによって、R6が化合物の残りの部分に結合する環原子、に対して5位のC環原子に1個のR7基が結合する」)を、R6が1個のR7で置換された3-チエニル(したがって、S環原子、に対して3位の環炭素)である場合に適用すると、このR7基は、以下の式に示すように、3-チエニル基の4位にあることになる：
Figure 2023522124000013
 式中、波線は、それによって、R6が化合物の残りに結合する結合を表す。
さらに、R6が、少なくとも1つのS環原子を含有する5員単環ヘテロアリールであることに関して、「1つのR7は、それによって、R6が化合物の残りに結合される環原子、に対して、2位のC環原子に結合され、1つのR7は、それによって、R6が化合物の残りに結合される環原子、に対して、5位のC環原子に結合され」という表現(及び同様の表現)が、好ましくは、それによって、R6が化合物の残りに結合される環原子、に直接隣接する、R6の2つのC環原子のそれぞれに、1つのR7が結合されることを意味する。例えば、以下の式に示すように、R6が少なくとも2個のR7基で置換された3-チエニル(したがって、S環原子、に対して3位の環炭素)である場合に、上記の式(「それによって、R6が化合物の残りに結合する環原子、に対して、2位のC環原子に1個のR7が結合し、それによって、R6が化合物の残りに結合する環原子、に対して、5位のC環原子に1個のR7が結合する」)を適用すると、これらのR7基は3-チエニル基の2位及び4位にあることになる:
Figure 2023522124000014
 式中、波線は、それによって、R6が化合物の残りに結合する結合を表す。
“波線は、それによって、R6が化合物の残りの部分に結合する結合を表す”、という表現は、本明細書で使用される「それにより、R6が化合物の残りの部分に結合する結合」に参照される (すなわち、(i)Lが結合でない場合のL、又は(ii) Lが結合である場合の、式(Ia)、(Ib)若しくは（Ic)のカルボキシ(チオ)アミド基-C(=E)N(R4)の窒素原子、のいずれかに結合する)。
例えば、R6が
Figure 2023522124000015
 であり、Lが(i)メチレン又は(ii)結合である場合、式(Ia)の化合物は、それぞれ以下の構造(A1)及び(A2)を有する:
Figure 2023522124000016
 “波線は、それによって、Hyが化合物の残りの部分に結合する結合を表す”、又は、“波線は、それによって、R1aが化合物の残りの部分に結合する結合を表す”のような、同様の文言は、本明細書中で使用される場合、類似の様式で解釈されるべきである。
本明細書で使用される(例えば、R1aに関連して)用語「非対称」は、好ましくは関係する部分(moiety)、特に非対称シクロアルキル又はヘテロシクリル基が、化合物の残りの部分へのその結合点に対して、非対称である(例えば、1,4-オキサゼパン-4-イル)、及び/又は非対称である置換パターンを有する(例えば、3-オキソピペラジン-1-イル又は3-メチルピペラジン-1-イル)ことを意味する。例えば、化合物の残りの部分への結合点に対して、対称基は、対称面を有する(4-メチルピペラジニルにおけるように)が、非対称基は対称面を有さない。非対称基は、2-メチルモルホリン-4-イルのような不斉原子(例えば、キラルC原子)を有していてもよいが、必ずしも不斉原子(3-オキソピペラジン-1-イルのような)を有していなくてもよい。非対称である例示的な群には、以下が含まれる:
Figure 2023522124000017
 式中、R30及びXは、本明細書で定義される通りであり、波線は、それによって、非対称基が、化合物の残りに結合する結合を表す。
非対称である特定の基は、以下を含む:
Figure 2023522124000018
 式中、R30及びXは、本明細書で定義される通りであり、波線は、それによって、非対称基が、化合物の残りに結合する結合を表す。
「隣接環原子」という表現は、本明細書で使用される場合、「C環原子及びS環原子が隣接環原子である」におけるように、好ましくは、これらの2つの環原子が共通の結合を共有し、したがって、互いに直接結合されることを意味する。例えば、以下に示す構造(すなわち、4位で、R7で置換された3-チエニル基)において、2位のC環原子及びS環原子は、隣接する環原子であり、一方、4位のC環原子及びS環原子は、C環原子によって分離されている:
Figure 2023522124000019
 ここで、波線は、それによって、R6が化合物の残りに結合する結合を表す。
同様に、本明細書で使用される「S環原子に隣接するC環原子に結合したR40」という表現は、好ましくは、R40が結合したC環原子及びS環原子が、隣接原子であることを意味する。例えば、以下に示す構造において、S環原子に隣接するC環原子に結合したR40は、(このC環原子はS環原子に隣接しているので)位置2のC環原子に結合したR40であり、一方、位置4のC環原子に結合したR40は、S環原子から分離された(又は隣接していない)C環原子に結合したR40である(すなわち、位置4のC環原子及びS環原子は、(位置5の)C環原子によって分離されている):
Figure 2023522124000020
本明細書中で使用される「R6のS環原子は、それによって、R6が化合物の残りに結合される環原子、に隣接していない」という表現は、好ましくは、R6のS環原子が、それによって、R6が化合物の残りの部分(すなわち、R6のイル位置から)に少なくとも1つの環原子によって結合される環原子、から分離されることを意味する。例えば、R6が1つのR7で任意選択的に置換されうるチエニルである場合、「R6のS環原子は、それによって、R6が化合物の残りの部分に結合する環原子、に隣接していない」という表現は、以下の構造を包含する:
Figure 2023522124000021
 、ただし、とりわけ、次の構造を除く:
Figure 2023522124000022
 ここで、波線は、それによって、R6が化合物の残りに結合する結合を表す。
IUPAC命名法によれば、好ましくは、置換ヘテロシクリル基の番号付けは、環ヘテロ原子で開始し、置換基の数が可能な限り少なくなるように継続する。例えば、以下に示す化合物は、環原子の以下の番号及び以下の名称を有する:
Figure 2023522124000023
「任意選択的に置換されていてもよい、任意選択的に置換されえ、任意選択的に置換されうる」という用語は、1個以上(例えば、1～5、1～4、又は1～3、又は1個若しくは2個の間など、1～10個までの基、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個までの基に結合した水素原子の最大数に対して1個など)の水素原子が、以下のような水素とは異なる基(すなわち、第１レベルの置換基)によって置換されてもよい：〔アルキル(好ましくはC1～6アルキル)、アルケニル(好ましくはC2～6アルケニル)、アルキニル(好ましくはC2～6アルキニル)、アリール(好ましくは6～14員アリール)、ヘテロアリール(好ましくは3～14員ヘテロアリール)、シクロアルキル(好ましくは3～14員シクロアルキル)、ヘテロシクリル(好ましくは3～14員ヘテロシクリル)、ハロゲン、 -CN、 アジド、 -NO2、 -OR71、 -N(R72)(R73)、 -S(O)0-2R71、 -S(O)1-2OR71、 -OS(O)1-2R71、 -OS(O) 1-2OR71、 -S(O)1-2N(R72)(R73)、 -OS(O)1-2N(R72)(R73)、 -N(R71)S(O)1-2R71、 -NR71S(O)1-2OR71、 -NR71S(O)1-2N(R72)(R73)、 -OP(O)(OR71)2、 -C(=X1)R71、 -C(=X1)X1R71、 -X1C(=X1)R71、 及び -X1C(=X1)X1R71〕、
及び/又は、シクロアルキル又はヘテロシクリル基の同じ炭素原子に結合した任意の2つの第1レベルの置換基は共に結合して、=X1を形成し得、ここで、該第１レベルの置換基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルは、それ自身、以下から群から選択される1以上(例えば、1つ、2つ又は3つの)の置換基(すなわち、第2レベルの置換基)によって置換されてもよい： 〔C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、6～14員アリール、3～14員ヘテロアリール、3～14員シクロアルキル、3～14員ヘテロシクリル、ハロゲン、 -CF3、 -CN、 アジド、 -NO2、 -OR81、 -N(R82)(R83)、 -S(O)0-2R81、 -S(O)1-2OR81、 -OS(O)1-2R81、 -OS(O)1-2OR81、 -S(O)1-2N(R82)(R83)、 -OS(O)1-2N(R82)(R83)、 -N(R81)S(O)1-2R81、 -NR81S(O)1-2OR81、 -NR81S(O)1-2N(R82)(R83)、 -OP(O)(OR81)2、 -C(=X2)R81、 -C(=X2)X2R81、 -X2C(=X2)R81、 及び -X2C(=X2)X2R81〕、
及び/又は、第1レベルの置換基であるシクロアルキル又はヘテロシクリル基の同じ炭素原子に結合した任意の2つの第2レベルの置換基は、=X2を形成し得、ここで、第２レベルの置換基である、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、6～14員アリール、3～14員ヘテロアリール、3～14員シクロアルキル、3～14員ヘテロシクリルの各々は、以下からなる群から選ばれる1以上(例えば、1個、2個又は3個の)置換基(すなわち、第3級置換基)で任意選択的に置換されていてもよい：〔C1～3アルキル、ハロゲン、 -CF3、 -CN、 アジド、 -NO2、 -OH、 -O(C1-3 アルキル)、 -OCF3、 -S(C1-3 アルキル)、 -NH2、 -NH(C1-3 アルキル)、 -N(C1-3 アルキル)2、 -NHS(O)2(C1-3 アルキル)、 -S(O)2NH2-z(C1-3 アルキル)z、 -C(=O)OH、 -C(=O)O(C1-3 アルキル)、 -C(=O)NH2-z(C1-3 アルキル)z、 -NHC(=O)(C1-3 アルキル)、 -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 アルキル)z、及び -N(C1-3 アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-3 アルキル)z 〕、
ここで、各zは、独立して0、1又は2であり、各C1～3アルキルは、独立して、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、及び/又は、第2レベル置換基である3～14員シクロアルキル又はヘテロシクリル基の同じ炭素原子に結合した任意の2つの第3レベル置換基は、一緒に結合して=O、=S、=NH、若しくは=N(C1～3アルキル)を形成することができる;
ここで、R71、R72、及びR73のそれぞれは、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、3-7員シクロアルキル、5-又は6-員アリール、5-又は6-員ヘテロアリール、及び3-7員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、3-7員シクロアルキル、5-又は6-員アリール、5-又は6-員ヘテロアリール、及び3-7員ヘテロシクリル基のそれぞれは、C1-3アルキル、ハロゲン、 -CF3、 -CN、 アジド、 -NO2、 -OH、 -O(C1-3 アルキル)、 -OCF3、 =O、 -S(C1-3 アルキル)、 -NH2、 -NH(C1-3 アルキル)、 -N(C1-3 アルキル)2、 -NHS(O)2(C1-3 アルキル)、 -S(O)2NH2-z(C1-3 アルキル)z、 -C(=O)(C1-3 アルキル)、 -C(=O)OH、 -C(=O)O(C1-3 アルキル)、 -C(=O)NH2-z(C1-3 アルキル)z、 -NHC(=O)(C1-3 アルキル)、 -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 アルキル)z、 及び -N(C1-3 アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-3 アルキル)z、からなる群から独立して選択される1、2又は3個の置換基で、任意選択的に、置換されていてもよく、式中、各zは独立して0、1又は2であり、各C1～3アルキルは、独立してメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである;
R81、R82、及びR83の各々は、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキルニル、3-6員シクロアルキル、5-又は6-員アリール、5-又は6-員ヘテロアリール、及び3-から6-員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、3-から6-員シクロアルキル、5-又は6-員アリール、5-又は6-員ヘテロアリール、及び3-から6-員ヘテロシクリル基の各々は、C1-3アルキル、ハロゲン、 -CF3、 -CN、 アジド、 -NO2、 -OH、 -O(C1-3 アルキル)、 -OCF3、 =O、 -S(C1-3 アルキル)、 -NH2、 -NH(C1-3 アルキル)、 -N(C1-3 アルキル)2、 -NHS(O)2(C1-3 アルキル)、 -S(O)2NH2-z(C1-3 アルキル)z、 -C(=O)(C1-3 アルキル)、 -C(=O)OH、 -C(=O)O(C1-3 アルキル)、 -C(=O)NH2-z(C1-3 アルキル)z、 -NHC(=O)(C1-3 アルキル)、 -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 アルキル)z、 及び -N(C1-3 アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-3 アルキル)z、からなる群から独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意選択的に置換されていてもよく、式中、各zは独立して0、1又は2であり、各C1～3アルキルは、独立してメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり；及び、X1及びX2の各々は、独立してO、S及びN(R84)から選択される。
典型的な、第1レベルの置換基は、好適には、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、6-員アリール、5-若しくは6-員ヘテロアリール、3-～7-員シクロアルキル、3-～7-員(5-若しくは6-員の様な)ヘテロシクリル、ハロゲン、-CF3、-CN、アジド、-NO2、-OH、-O(C1-3アルキル)、-S(C1-3アルキル)、-NH2、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1-3アルキル)z、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-3アルキル)z、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1-3アルキル)z、及び-N(C1-3アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-3アルキル)zの様な、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、6-～14-員(6-～10-員の様な)アリール、3-～14-員(5-若しくは6-員の様な)ヘテロアリール、3-～14-員(3-～7-員の様な)シクロアルキル、3-～14-員(3-～7-員の様な)ヘテロシクリル、ハロゲン、-CN、アジド、-NO2、-OR71、-N(R72)(R73)、-S(O)0-2R71、-S(O)1-2OR71、-OS(O)1-2R71、-OS(O)1-2OR71、-S(O)1-2N(R72)(R73)、-OS(O)1-2N(R72)(R73)、-N(R71)S(O)1-2R71、-NR71S(O)1-2OR71、-C(=X1)R71、-C(=X1)X1R71、-X1C(=X1)R71、及び-X1C(=X1)X1R71からなる群から選ばれ、ここで、各zは、独立して、0、1若しくは2であり、及び、各C1-3アルキルは、独立して、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピルである;ここで、X1は、独立して、O、S、NH及びN(CH3)から選択される;そして、各R71、R72、及びR73は、上記定義のように、又は、好適には、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、5-若しくは6-員シクロアルキル、5-若しくは6-員アリール、5-若しくは6-員ヘテロアリール、及び5-若しくは6-員ヘテロシクリルの群から、独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、C1-3アルキル、ハロゲン、-CF3、-CN、アジド、-NO2、-OH、-O(C1-3アルキル)、-S(C1-3アルキル)、-NH2、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1-3アルキル)z、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-3アルキル)z、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1-3アルキル)z、及び-N(C1-3アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-3アルキル)zからなる群から、独立して、選択されえ、１、2若しくは3の置換基で、任意選択的に、置換されえ、ここで、各ｚは、独立して、0、1若しくは2であり、及び、各C1-3アルキルは、独立して、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピルである。第１レベルの置換基の特定の例示は、C1-3アルキル、フェニル、イミダゾリル、チアゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジヒドロチアゾリル、チアゾリジニル、ハロゲン、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-3アルキル)、-S(C1-3アルキル)、-NH2、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-3アルキル)z、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1-3アルキル)z、及び-N(C1-3アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-3アルキル)zからなる群から独立して、選択され、ここで、各ｚは、独立して、0、1若しくは2であり、及び、各C1-3アルキルは、独立して、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピルである。特に、好適な、第１レベルの置換基は、C1-3アルキル、フェニル、チアゾリジニル、ハロゲン(F、Cl、若しくはBrの様な)、-NH2、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、及び-NHC(=NH)NHz-2(C1-3アルキル)zからなる群から、独立して、選択され、ここで、ｚは、独立して、0、1若しくは2であり、及び、各C1-3アルキルは、独立して、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピルである。
典型的な、第２レベルの置換基は、好適には、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、6-若しくは10-員アリール、5-若しくは6-員ヘテロアリール、5-若しくは6-員シクロアルキル、5-若しくは6-員ヘテロシクリル、ハロゲン、=O、=S、-CF3、-CN、アジド、-NO2、-OH、-O(C1-3アルキル)、-S(C1-3アルキル)、-NH2、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1-3アルキル)z、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-3アルキル)z、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1-3アルキル)z、及び-N(C1-3アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-3アルキル)zからなる群から選択され、ここで、各ｚは、独立して、0、1若しくは2であり、及び、各C1-3アルキルは、独立して、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピルである。第２レベルの置換基の特定の例示は、C1-3アルキル、フェニル、5-若しくは6-員ヘテロアリール、5-若しくは6-員シクロアルキル、5-若しくは6-員ヘテロシクリル、ハロゲン、=O、=S、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-3アルキル)、-S(C1-3アルキル)、-NH2、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-3アルキル)z、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1-3アルキル)z、及び-N(C1-3アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-3アルキル)zからなる群から、独立して選択され、ここで、各ｚは、独立して、0、1若しくは2であり、及び、各C1-3アルキルは、独立して、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピルである。特に、好適な第2レベルの置換基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、=O、及び=Sからなる群から、独立して、選択される。
典型的な、第３レベルの置換基は、好適には、C1-3アルキル、フェニル、ハロゲン、-CF3、-OH、-OCH3、-SCH3、-NH2-z(CH3)z、-C(=O)OH、及び-C(=O)OCH3からなる群から選択され、各ｚは、0、1若しくは2であり、及び、各C1-3アルキルは、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピルである。特に、好適な第３レベルの置換基は、ハロゲン(例えばF、Cl、若しくはBr)、及び-CF3の様な、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ハロゲン(F、Cl、若しくはBrのような)、及び-CF3からなる群から選択される。
本明細書で、使用される、用語「任意選択的」若しくは「選択的」は、以降に記述する事項、条件、状態が、適用されても、適用されなくとも、いずれでもよいという意味である。記述が、事項、条件又は状態が発生する場合、及びそれが発生しない場合を含むことを意味する。
「異性体」は、同じ分子式を有するが、官能基及び/又は原子の構造(「構造異性体」)又は幾何学的(空間)位置(「立体異性体」)が異なる化合物である。「鏡像異性体」は、互いに重なり合わない鏡像である一対の立体異性体である。「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」は、等量の一対のエナンチオマーを含み、接頭辞(±)によって示される。「ジアステレオマー」は、重ね合わせることができず、互いに鏡像ではない立体異性体である。「互変異性体」は、個々の原子又は原子の基の移動のために、純粋である場合でさえ、自発的かつ可逆的に相互変換する同じ化学物質の構造異性体である;すなわち、互変異性体は、互いに動的化学平衡にある。互変異性体の実施例は、ケト-エノール-互変異性体の異性体である。「立体配座異性体」は、正式な単結合の周りの回転によってのみ相互変換され得る立体異性体であり、特に、シクロヘキサンの椅子、半椅子、ボート、及びツイストボート形態などの、(複素)環の異なる3次元形態をもたらす立体異性体を含む。
本出願に示される構造式は、2つ以上の異性体を包含すると解釈することができる場合、前記構造式は、特に明記しない限り、全ての可能な異性体、従って、個々の異性体を包含する。例えば、式(Ia）の化合物は、Hyが以下：
Figure 2023522124000024
 であり、ここで、波線は、それによって、Hyが、化合物の残りに結合する、結合を表し；及び、R１aは、3-メチルピペラジニルであり、次式（B1）をもつ異性体と次式（B2）をもつ異性体のような、両異性体を包含する：
Figure 2023522124000025
 さらに、式（Iｃ）の化合物は、Ｒ６‘’が1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(任意選択的に1以上のＲ７‘で置換されえる)であり、次式（B3）をもつ異性体と次式（B4）をもつ異性体のような、両異性体を包含する（ここで、ｎ1は0、1、2、3若しくは以上）：
Figure 2023522124000026
本明細書で言及される「多型性:polymorphism」は、固体物資(化合物など)が2つ以上の形態又は結晶構造、すなわち「多型修飾」又は「多型形態」で存在することができることを意味する。用語「多型修飾」、「多型形態」、及び「多型」は、本発明において互換可能に使用される。本発明によれば、これらの「多型修飾」は、結晶形、非晶質形態、溶媒和物、及び水和物を含む。主に、異なる多型形態が、存在する理由は、以下のような、結晶化プロセスの間の異なる状態の使用にある:
溶媒(solvent)効果(極性溶媒と非極性溶媒では、クリスタルの充填が異なりうる);
ある不純物は成長様式を阻害し、準安定多型体の成長に有利である;
物質が、それから、結晶化される過飽和のレベル(一般に、溶解度を超える濃度が高いほど、準安定生成の可能性が高い);
結晶化が、行われる温度;
共有結合の構造(geometry)(コンホメーション多型につながる差);
攪拌状態における変化。
多型体は、融点、X線結晶及び回折パターン、化学反応性、溶解度、溶解速度、蒸気圧、密度、吸湿性、流動性、安定性、圧縮性、及びバイオアベイラビリティを含むが、これらに限定されない、異なる化学的、物理的、及び/又は薬理学的特性を有する可能性がある。多型体は、特定の温度で、準安定形態(不安定形態)から安定形態に自発的に変換することができる。オストワルドの法則によれば、一般に、最初に結晶化するのは、最も安定ではなく、最も安定でない多型である。したがって、本発明の化合物などの化合物の品質、有効性、安全性、加工性及び/又は製造は、多型によって影響され得る。化合物(本発明の化合物など)の最も安定な多型は、他の多型への変換の可能性が最小であるために選択されることが多い。しかし、安定性以外の理由、例えば、溶解度、溶解速度、及び/又はバイオアベイラビリティのために、最も安定な多型ではない多型を選択することができる。
本明細書で使用される材料の「結晶形」という用語は、前記材料の最小成分(すなわち、原子、分子又はイオン)が、結晶構造を形成することを意味する。本明細書で言及される「結晶構造」は、結晶性液晶又は固体中の原子又は分子の独特の三次元配列を意味し、パターン、特定の様式で配列された原子のセット、及び長範囲秩序及び対称性を示す格子によって特徴付けられる。格子は、3次元で周期的に繰り返される点の配列であり、パターンは、格子の点の上に位置する。格子のサブユニットは、単位格子である。格子パラメータは、単位胞の端の長さと、その間の角度である。結晶の対称性は、その空間群において具体化される。結晶構造を記述するためには、化学式、格子パラメータ、空間群、原子の座標及び点位置の占有数のパラメータが必要である。
本明細書で使用される材料の「非晶質形態」という用語は、前記材料の最小成分(すなわち、原子、分子、又はイオン)が格子状に配置されておらず、ランダムに配置されていることを意味する。したがって、短範囲秩序(次の隣接原子までの距離が一定)と長範囲秩序(基本格子の周期的繰返し)が存在する結晶とは異なり、短範囲秩序だけが非晶質の形で存在する。
本明細書で使用される「化合物の錯体」という用語は、化合物と1つ以上の他の分子との会合によって生成される、より高次の化合物を指す。化合物の例示的な錯体には、前記化合物の溶媒和物、クラスター、及びキレートが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、溶媒(例えば、有機溶媒(例えば、脂肪族アルコール(例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール)、アセトン、アセトニトリル、エーテルなど)、水、又はこれらの液体の2つ以上の混合物)中に溶解した物質の付加錯体を指し、付加錯体は、結晶又は混晶の形態で存在する。付加錯体に含まれる溶媒の量は、化学量論的であっても、非化学量論的であってもよい。「水和物」は、溶媒が水である溶媒和物である。
同位体標識化合物において、1つ以上の原子は、同じ数の陽子を有するが、中性子の数が、異なる対応する原子によって置換される。例えば、水素原子を重水素原子で置き換えてもよい。本発明の化合物に使用することができる例示的な同位体には、重水素、11C、13C、14C、15N、18F、32P、32S、35S、36Cl、及び125Iが含まれる。
本明細書で使用される「アミノ保護基」という表現は、好ましくは、化合物に含まれるアミノ基が、より反応性の低い(すなわち、保護された)アミノ基に転移され得る任意の基を指す。好ましくは、アミノ保護基が、穏和な条件下で、化学選択的及び/又は位置選択的様式で、及び/又は、良好な収率で、対応する化合物に組み込まれ得る。さらに、アミノ保護基は、保護化合物がさらされる状態(例えば、所望の反応及び/又は精製状態)下で安定であるべきである。好ましくは、アミノ保護基が、化合物中に存在する場合、立体中心のラセミ化のリスクを最小限にすべきである。一実施形態では、アミノ保護基が、穏やかな状態で、かつ脱保護化合物が高収率で得られるような選択的様式で、保護化合物から除去可能であるべきである。例示的なアミノ保護基としては、以下が挙げられる：tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、9-フルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、p-メトキシベンジルカルボニル(MOZ)、アセチル(Ac)、トリフルオロアセチル、ベンゾイル(Bz)、ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル(PMB)、3,4-ジメトキシフェニル(DMPM)、p-メトキシフェニル(PMP)、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、トリフェニルメチル(trityl;Tr)、トルエンスルフォニル(tosyl;Ts)、para-ブロモフェニルスルフォニル(brosyl)、4-ニトロベンゼンスルフォニル(nosyl)、及び2-ニトロフェニルスルフェニル(Nps)。
用語「半減期」は、分子の活性、量、又は数の半分を消失するために必要とされる期間に関する。
本発明の文脈において、本明細書に開示される化合物(例えば、式(Ia)、(Ib)又は(Ic)の化合物)の半減期は、前記化合物の安定性を示す。
用語「被験体」、「患者」、「個体」、又は「動物」は、脊椎動物のような多細胞動物に関するものである。例えば、本発明の文脈における脊椎動物は、哺乳動物、鳥類(例えば、家禽)、は虫類、両生類、骨魚類、及び軟骨魚類、特に上記のいずれかの家畜動物、ならびに動物園の動物(特に脊椎動物)のような捕獲性の動物(特に脊椎動物)である。本発明の文脈における哺乳動物には、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、ヤギ、ブタ、ウマなどの家畜哺乳動物、マウス、ラット、ウサギ、モルモットなどの実験用哺乳動物、ならびに動物園の哺乳動物などの捕獲性の哺乳動物が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される「動物」という用語は、ヒトも含む。鳥の特定の非限定的な例としては、家禽が挙げられ、鳥類(例えば、ニワトリ、七面鳥、アヒル、ガチョウ、モルモット、ハト、キジなど)が挙げられるが、骨性又は軟骨性魚類の特定の非限定的な例としては、水産養殖による養育に適切なものが挙げられ、骨性魚類(例えば、サケ、マス、パ-チ、コイ、ネズミなど)が挙げられる。
化合物ダサチニブ(本明細書では化合物A8とも呼ばれる)は、以下の構造を有する:
Figure 2023522124000027
化合物
第一の態様において、ここに、さらに記述され、定義され、クレイムされ、その他開示されるように、本発明は、以下の式Iaのキナーゼ阻害剤、その溶媒和物、その塩、そのN-酸化物、その錯体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物を提供する：
Figure 2023522124000028
 ここで、
Hyは、1つ以上の、独立して、選択されるR1eで任意選択的に置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロシクリルである;
各R1eは、独立して、R1a、R1b、R1c及びR1dからなる群から選択される;
R1aとR1dは、各々以下からなる群から独立して選択される：
H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、アジド、-NO2、-OR11、-N(R12)(R13)、-N(R11)(OR11)、-S(O)0-2R11、-S(O)1-2OR11、-OS(O)1-2R11、-OS(O)1-2OR11、-S(O)1-2N(R12)(R13)、-OS(O)1-2N(R12)(R13)、-N(R11)S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2OR11、-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、-P(O)(OR11)2、-OP(O)(OR11)2、-C(=X)R11、-C(=X)XR11、-XC(=X)R11、及び-XC(=X)XR11、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、及びヘテロアリール基の各々は、独立して選択される1つ以上のR30で任意選択的に置換されていてもよい；
R1bとR1cは、各々以下からなる群から独立して選択される：
H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-10アリール、3-～7-員ヘテロアリール、3-～7-員ヘテロシクリル、-O(CH2)0-2(C3-7シクロアルキル)、-O(CH2)0-2(C6-10アリール)、-O(CH2)0-2(3-～7-員ヘテロアリール)、-O(CH2)0-2(3-～7-員ヘテロシクリル)、-NH(CH2)0-2(C3-7シクロアルキル)、-NH(CH2)0-2(C6-10アリール)、-NH(CH2)0-2(3-～7-員ヘテロアリール)、-NH(CH2)0-2(3-～7-員ヘテロシクリル)、ハロゲン、-CF3、-CN、アジド、-NO2、-OH、-O(C1-6アルキル)、-OCF3、-S(C1-6アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)2、-NHS(O)2(C1-6アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1-6アルキル)z、-C(=O)(C1-6アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-6アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-6アルキル)z、-NHC(=O)(C1-6アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1-6アルキル)z、及び-N(C1-6アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-6アルキル)z、ここでzは0、1、若しくは2、及び、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-10アリール、3-～7-員ヘテロアリール、及び3-～7-員ヘテロシクリルの各々の基は、-OH、メチル、エチル、-OCH3、-SCH3、及び-NH2-z(CH3)zからなる群から独立して選択される1、2若しくは3のモイエティ（部分：moiety）で、任意選択的に置換されていてもよい；
R2は、H；
R3は、以下からなる群から選択される：H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、アジド、-NO2、-OR11、-N(R12)(R13)、-N(R11)(OR11)、-S(O)0-2R11、-S(O)1-2OR11、-OS(O)1-2R11、-OS(O)1-2OR11、-S(O)1-2N(R12)(R13)、-OS(O)1-2N(R12)(R13)、-N(R11)S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2OR11、-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、-P(O)(OR11)2、-OP(O)(OR11)2、-C(=X)R11、-C(=X)XR11、-XC(=X)R11、及び-XC(=X)XR11、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、及びヘテロアリール基の各々は、独立して選択される1つ以上のR30で任意選択的に置換されていてもよい；
R4は、H;
R5は、-L-R6;
Lは、以下からなる群から選択される：結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、及び-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-、ここで、ｍは、1と6の間の整数、nは、0と3の間の整数、oは、1と3の間の整数、ここで、ｎが0でoが1のとき;Yは、独立してO、S、及び-N(R13)-から選択され;及びC1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、-(CH2)m-、及び-(CH2)n-の各々の基は、独立して選択される1つ以上のR30で任意選択的に置換されていてもよい；
R6は、5-員単環ヘテロアリールであり、それはすくなくとも一つのＳ環原子を含み、及びそれは独立して選択される1つ以上のR7で置換されている、
R7は、以下の群から独立して選択される：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、アジド、-NO2、-OR11、-N(R12)(R13)、-N(R11)(OR11)、-S(O)0-2R11、-S(O)1-2OR11、-OS(O)1-2R11、
-OS(O)1-2OR11、-S(O)1-2N(R12)(R13)、-OS(O)1-2N(R12)(R13)、-N(R11)S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2OR11、-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、-P(O)(OR11)2、-OP(O)(OR11)2、-C(=X)R11、-C(=X)XR11、-XC(=X)R11、及び-XC(=X)XR11、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールの基の各々は、独立して選択される1つ以上のR30で任意選択的に置換されていてもよい；
ここで、R7の少なくとも一つはFであり、及び/又は、R7の少なくとも一つは一つ以上のF原子で置換される；
Aは、S、O、NR8、及びC(R9)2からなる群から選択される；
R8は、以下からなる群から選択される：H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールの基の各々は、独立して選択される1つ以上のR30で任意選択的に置換されていてもよい；
R9は、独立して、以下からなる群から選択される：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、アジド、-NO2、-OR11、-N(R12)(R13)、-S(O)0-2R11、-S(O)1-2OR11、-OS(O)1-2R11、-OS(O)1-2OR11、-S(O)1-2N(R12)(R13)、-OS(O)1-2N(R12)(R13)、-N(R11)S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2OR11、-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、-C(=X)R11、-C(=X)XR11、-XC(=X)R11、及び-XC(=X)XR11、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールの基の各々は、独立して選択される1つ以上のR30で任意選択的に置換されていてもよい；
Xは、独立して、O、S、及びN(R14)の群から選択される;
Eは、O又はSである;
R11は、独立して、以下からなる群から選択される：
H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの基の各々は、独立して選択される1つ以上のR30で任意選択的に置換されていてもよい；
R12及びR13の各々は、独立して、以下からなる群から選択される：H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、又は、R12及びR13は、それらが結合して基-N=CR15R16を形成する窒素原子と共に結合することができる、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの基の各々は、独立して選択される1つ以上のR30で任意選択的に置換されていてもよい；
R14は、独立して、以下からなる群から選択される：H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及び-OR11、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの基の各々は、独立して選択される1つ以上のR30で任意選択的に置換されていてもよい;
R15及びR16の各々は、独立して、以下からなる群から選択される：H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及び-NHyR20 2-y、又は、R15及びR16は、それらが結合して、独立して選択される1つ以上のR30で任意選択的に置換されていてもよい環を形成する原子と共に結合することができる、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの基の各々は、独立して選択される1つ以上のR30で任意選択的に置換されていてもよい；
yは、0～2の整数である;
R20は、独立して、以下からなる群から選択される：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの基の各々は、独立して選択される1つ以上のR30で任意選択的に置換されていてもよい；及び
R30は、第一レベルの置換基であり、及び、各ケースにおいて、独立して、以下からなる群から選択される：アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、-CN、アジド、-NO2、-OR71、-N(R72)(R73)、-S(O)0-2R71、-S(O)1-2OR71、-OS(O)1-2R71、-OS(O)1-2OR71、-S(O)1-2N(R72)(R73)、-OS(O)1-2N(R72)(R73)、-N(R71)S(O)1-2R71、-NR71S(O)1-2OR71、-NR71S(O)1-2N(R72)(R73)、-OP(O)(OR71)2、-C(=X1)R71、-C(=X1)X1R71、-X1C(=X1)R71、及び-X1C(=X1)X1R71、及び/又は、シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基の同じ炭素原子に結合するいずれかの２つのR30は、=X1を形成するように共に結合しうる、ここで、第１レベルの置換基である、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルの基の各々は、1以上の第２レベルの置換基によって任意選択的に置換されていてもよい、ここで該第２レベルの置換基は、各ケースにおいて、独立して以下からなる群から選択される：C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、3-～14-員アリール、3-～14-員ヘテロアリール、3-～14-員シクロアルキル、3-～14-員ヘテロシクリル、ハロゲン、-CF3、-CN、アジド、-NO2、-OR81、-N(R82)(R83)、-S(O)0-2R81、-S(O)1-2OR81、-OS(O)1-2R81、-OS(O)1-2OR81、-S(O)1-2N(R82)(R83)、-OS(O)1-2N(R82)(R83)、-N(R81)S(O)1-2R81、-NR81S(O)1-2OR81、-NR81S(O)1-2N(R82)(R83)、-OP(O)(OR81)2、-C(=X2)R81、-C(=X2)X2R81、-X2C(=X2)R81、及び-X2C(=X2)X2R81、及び/又は、第１レベルの置換基であるシクロアルキル若しくはヘテロシクリル基の同じ炭素原子に結合するいずれか２つの第２レベルの置換基が、＝X2を形成するように共に結合されうる、ここで、第２レベルの置換基であるC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、3-～14-員アリール、3-～14-員ヘテロアリール、3-～14-員シクロアルキル、3-～14-員ヘテロシクリルの基の各々は、1以上の第３レベルの置換基で置換されうる、ここで、該第３レベルの置換基は、各ケースにおいて、独立して、以下からなる群から選択される：C1-3アルキル、ハロゲン、-CF3、-CN、アジド、-NO2、-OH、-O(C1-3アルキル)、-OCF3、-S(C1-3アルキル)、-NH2、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1-3アルキル)z、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-3アルキル)z、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1-3アルキル)z、及び-N(C1-3アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-3アルキル)z、ここで、各zは、独立して0、1、若しくは2であり、及び各C1-3アルキルは、独立して、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピルであり、及び/又は
第２レベルの置換基である3-～14-員シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基の同じ炭素原子に結合するいずれかの２つの第３レベルの置換基が、=O、=S、=NH、若しくは=N(C1-3アルキル)を形成するように共に結合されうる；
ここで、R71、R72、及びR73の各々は、独立して、以下からなる群から選択される：H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、3-～7-員シクロアルキル、5-若しくは6-員アリール、5-若しくは6-員ヘテロアリール、及び3-～7-員ヘテロシクリル、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、3-～7-員シクロアルキル、5-若しくは6-員アリール、5-若しくは6-員ヘテロアリール、及び3-～7-員ヘテロシクリルの基の各々は、以下から独立して選択される１、２若しくは３の置換基で任意選択的に置換されうる：C1-3アルキル、ハロゲン、-CF3、-CN、アジド、-NO2、-OH、-O(C1-3アルキル)、-OCF3、=O、-S(C1-3アルキル)、-NH2、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1-3アルキル)z、-C(=O)(C1-3アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-3アルキル)z、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1-3アルキル)z、及び-N(C1-3アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-3アルキル)z、ここで、各zは、独立して、0、1、若しくは2であり、及び各C1-3アルキルは、独立して、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピルである;
各R81、R82、及びR83は、独立して、以下からなる群から選択される：H、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、3-～6-員シクロアルキル、5-若しくは6-員アリール、5-若しくは6-員ヘテロアリール、及び3-～6-員ヘテロシクリル、ここで、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、3-～6-員シクロアルキル、5-若しくは6-員アリール、5-若しくは6-員ヘテロアリール、及び3-～6-員ヘテロシクリルの基の各々は、以下からなる群から独立して選択される１、２若しくは３の置換基で任意選択的に置換されうる：C1-3アルキル、ハロゲン、-CF3、-CN、アジド、-NO2、-OH、-O(C1-3アルキル)、-OCF3、=O、-S(C1-3アルキル)、-NH2、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1-3アルキル)z、-C(=O)(C1-3アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-3アルキル)z、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1-3アルキル)z、及び-N(C1-3アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-3アルキル)z、ここで、各zは、独立して、0、1、若しくは2であり、及び各C1-3アルキルは、独立して、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピルである;及び、
各X1及びX2は、独立して、O、S、及びN(R84)から選択され、ここで、R84は、H若しくはC1-3アルキルである。
一つの態様において、該キナーゼ阻害剤は、次式（IIa）をもつ：
Figure 2023522124000029
 ここで、Hy、R2、R3、R4、A、及びEは、上記（特に、式Iaにおいて）、又は以下（特に式IIIa、IVa、Va、VIa、VIIa、及び/又はVIIIaにおいて）に独立して定義され、及びR５は、-L-R6であり、ここでLは、上記（特に式Iaにおいて）又は以下で定義され、R6は、少なくとも一つのS環原子を含む５-員単環ヘテロアリールであり、それは、独立して選択されるR７の１以上（５-員単環ヘテロアリール基に結合する水素原子の最大数に対する１のように、例えば、1、2若しくは3、好適には2）で置換され、ここで、R7は、以下の群から独立して選択される：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、アジド、-NO2、-OR11、-N(R12)(R13)、-N(R11)(OR11)、-S(O)0-2R11、-S(O)1-2OR11、-OS(O)1-2R11、-OS(O)1-2OR11、-S(O)1-2N(R12)(R13)、-OS(O)1-2N(R12)(R13)、-N(R11)S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2OR11、-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、-P(O)(OR11)2、-OP(O)(OR11)2、-C(=X)R11、-C(=X)XR11、-XC(=X)R11、及び-XC(=X)XR11、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールの基の各々は、独立して選択される1つ以上（アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールの基に結合する水素原子の最大数に対する１のように、例えば、1～５、1～４、若しくは1～３、又は１若しくは２のような、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０まで）のR30で任意選択的に置換されていてもよい；ここで、R7の少なくとも一つはFであり及び/又はR7の少なくとも一つは一つ以上のF原子で置換される。
式（IIa）の該キナーゼ阻害剤の、一つの態様において、Hy、R2、R3、R4、A、E、L、及びR7は、上記（特に、式Iaにおいて）又は以下（特に式IIIa、IVa、Va、VIa、VIIa、及び/又はVIIIaにおいて）に、独立して定義され、R６は、その各々が、1以上（5-員単環ヘテロアリール基に結合する水素原子の最大数に対する１のように、例えば、１、２若しくは３）の、独立して、選択されるR7で、置換される、チエニル、チアゾリル、及びチアジアゾリルからなる群から選択される。例えば、R6は、その各々が、1以上（5-員単環ヘテロアリール基に結合する水素原子の最大数に対する１のように、例えば、１、２若しくは３）の、独立して、選択されるR7で、置換される、チエニル及びチアゾリルからなる群から選択される。好適には、R6は、1以上（5-員単環ヘテロアリール基に結合する水素原子の最大数に対する１のように、例えば、１、２若しくは３、好適には2）の、独立して、選択されるR7で、置換される、チエニルである。
式（IIa）(式Iaのものを含む)のキナーゼ阻害剤の上記態様のいずれかにおいて、それによって、R6が、化合物の残りに結合するR6の環原子は、C原子であるのが好ましい。
式（IIa）(式Iaのものを含む)のキナーゼ阻害剤の上記態様のいずれかにおいて、R6が、以下の群のから選択されることが好適である：
Figure 2023522124000030
 ここで、波線は、それによって、R６が、化合物の残りに結合する、結合を表す。
式（IIa）(式Iaのものを含む)のキナーゼ阻害剤の上記態様のいずれかにおいて、R６のS環原子は、それによって、R６が化合物の残りに結合する環原子に隣接していないことが好適である。
式（IIa）の該キナーゼ阻害剤の、一つの態様において、Hy、R2、R3、R4、A、E、L、及びR7（6？）は、上記（特に、式Iaにおいて）又は以下（特に式IIIa、IVa、Va、VIa、VIIa、及び/又はVIIIaにおいて）に、独立して定義され、R６は、その各々が、少なくとも２つのR7で、置換される、チエニル若しくはチアゾリル、好適には、チエニルである；この態様において、R６は、お互い、異なる２つのR7で、置換されることが好適である。
式(IIa)のキナーゼ阻害剤〔式(Ia)のキナーゼ阻害剤を含む)〕の上記の実施形態のいずれにおいても、1つのR7(特に、FであるR7及び/又は1つ以上のF原子で置換されたR7)が、それによって、R6が化合物の残りに結合する環原子、に対して、2位又は5位のC環原子に結合していることが好ましい。R6が、少なくとも2つのR7基で置換されている場合、R7基の一方(特に、FであるR7及び/又は1つ以上のF原子で置換されているR7)が、それによって、R6が化合物の残りに結合する環原子、に対して、2位及び5位のC環原子の一方に結合し、R7基の一方が、それによって、R6が化合物の残りに結合する環原子、に対して、2位及び5位のC環原子の他方に結合することが好ましい。
式（IIa）の該キナーゼ阻害剤の、一つの態様において、Hy、R2、R3、R4、A、E、L、及びR6は、上記（特に、式Iaにおいて）又は以下（特に式IIIa、IVa、Va、VIa、VIIa、及び/又はVIIIaにおいて）に、独立して定義され、そして、R７の少なくとも１はFであり、及び/又は、R７の少なくとも１は、アルキル、-OR11、及び-N(R12)(R13)からなる群から選択され、ここで、アルキル、R11基及びR12とR13基の少なくとも１つの各々は、1以上（アルキル、R11基、R12若しくはR13基に結合する水素原子の最大数に対する１のように、例えば、1～５、1～４、若しくは1～３、又は１若しくは２のような、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０まで）のＦ原子で置換される。
式（IIa）の該キナーゼ阻害剤の、一つの態様において、Hy、R2、R3、R4、A、E、L、及びR6は、上記（特に、式Iaにおいて）又は以下（特に式IIIa、IVa、Va、VIa、VIIa、及び/又はVIIIaにおいて）に、独立して定義され、そして、R７の少なくとも１はFであり、及び/又は、R７の少なくとも１は、アルキル、-O(アルキル)、-NH(アルキル)、及び-N(アルキル)2からなる群から選択され、ここで、アルキル、-O(アルキル)、及び-NH(アルキル)のアルキル基、及び、-N(アルキル)2のアルキル基の少なくとも１は、1以上（アルキル基に結合する水素原子の最大数に対する１のように、例えば、1～５、1～４、若しくは1～３、又は１若しくは２のような、１、２、３、４、５、６、７、8、9若しくは10まで）のＦ原子で置換される。
式（IIa）の該キナーゼ阻害剤の、一つの態様において、Hy、R2、R3、R4、A、E、L、及びR6は、上記（特に、式Iaにおいて）又は以下（特に式IIIa、IVa、Va、VIa、VIIa、及び/又はVIIIaにおいて）に、独立して定義され、そして、R７の少なくとも１はFであり、及び/又は、R７の少なくとも１は、C1-3アルキル、-O(C1-3アルキル)、-NH(C1-3アルキル)若しくは-N(C1-3アルキル)2からなる群から選択され、ここで、C1-3アルキル、-NH(C1-3アルキル)、及び-O(C1-3アルキル)のアルキル基、及び-N(C1-3アルキル)2のアルキル基の少なくとも１つは、1以上（C1-3アルキル基に結合する水素原子の最大数に対する１のように、例えば、1～５、1～４、若しくは1～３、又は１若しくは２のような、１、２、３、４、５、６、７若しくは6まで）のＦ原子で置換される。
式（IIa）の該キナーゼ阻害剤の、一つの態様において、Hy、R2、R3、R4、A、E、L、及びR6は、上記（特に、式Iaにおいて）又は以下（特に式IIIa、IVa、Va、VIa、VIIa、及び/又はVIIIaにおいて）に、独立して定義され、そして、R７の少なくとも１はFであり、及び/又は、R７の少なくとも１は、C1-3アルキルであり、ここで、C1-3アルキルのアルキル基は、1以上（C1-3アルキル基に結合する水素原子の最大数に対する１のように、例えば、1～５、1～４、若しくは1～３、又は１若しくは２のような、１、２、３、４、５、６、７若しくは6まで）のＦ原子で置換される。
式（IIa）の該キナーゼ阻害剤の、一つの態様において、Hy、R2、R3、R4、A、E、L、及びR6は、上記（特に、式Iaにおいて）又は以下（特に式IIIa、IVa、Va、VIa、VIIa、及び/又はVIIIaにおいて）に、独立して定義され、そして、R７の少なくとも１はFであり、及び/又は、R７の少なくとも１は、-CH2F、-CHF2、及び-CF3からなる群から選択され、好適には、-CH2F及び-CHF2からなる群から選択される。
式（IIa）の該キナーゼ阻害剤の、一つの態様において、Hy、R2、R3、R4、A、E、L、及びR6は、上記（特に、式Iaにおいて）又は以下（特に式IIIa、IVa、Va、VIa、VIIa、及び/又はVIIIaにおいて）に、独立して定義され、R６は、その各々が、少なくとも２つのR7で、置換され、ここで、一つのR7は、-CH2F、-CHF2、及び-CF3からなる群から選択され、及び一つのR7は、ハロゲン、-CH3、-CH2(hal)、-CH(hal)2、及び-C(hal)3からなる群から選択され、より好適には、Cl、Br、F、CH3、-CH2F、-CHF2、及び-CF3からなる群から選択される。例えば、一態様において、１つのR7は、CH2F、-CHF2、及び-CF3からなる群から選択され、好適には-CH2F及び-CHF2からなる群から選択され、及び１つのR7は、Clである。
代替え的な態様において、１つのR7は、Fであり、及び１つのR7は、ハロゲン、CH3、-CH2(hal)、-CH(hal)2、及び-C(hal)3からなる群から選択され、より好適には、Cl、Br、F、CH3、-CH2F、-CHF2、及び-CF3;からなる群から選択される。さらに好適には、１つのR7は、Fであり、及び１つのR7はClである。
これらの実施形態において、これらの2つのR7基のうちの1つは、それによって、R6が化合物の残りに結合される環原子、に対して、2位及び5位のC環原子の1つに結合され、これらの2つのR7基のうちの他方は、それによって、R6が化合物の残りに結合される環原子、に対して2位及び5位のC環原子の他方に結合されることが好ましい。
式（IIa）の該キナーゼ阻害剤の、一つの態様において、Hy、R2、R3、R4、A、L、及びＥは、上記（特に、式Iaにおいて）又は以下（特に式IIIa、IVa、Va、VIa、VIIa、及び/又はVIIIaにおいて）に、独立して定義され、及び、R６は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023522124000031
 より好適には、以下からなる群から選択され、
Figure 2023522124000032
 若しくは、以下からなる群から選択される。
Figure 2023522124000033
 ここで、各ケースの波線は、それによって、R6が、化合物の残りに結合する、結合を示す。
式（IIa）(式Iaのものを含む)のキナーゼ阻害剤の上記態様のいずれかにおいて、Lは、結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、及び-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-からなる群から選択されることができ、ここで、mは、1、2、若しくは3、nは0、1、若しくは2、oは、1、2、若しくは3であり、ここで、nが0であるときoは1である;Yは、独立して、O、S、及びNHから選択され、ここで、該C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、-(CH2)m-、及び-(CH2)n-基の各々は、任意選択的に、独立して選択される1若しくは２のR30で、置換されうる。例えば、式（IIa）(式Iaのものを含む)のキナーゼ阻害剤の上記態様のいずれかにおいて、Lは、結合；一つのR30で任意選択的に置換されうるC1アルキレン;一つのR30で任意選択的に置換されうるC2アルキレン(特に1、2-エチレン若しくは1、1-エチレン);一つのR30で任意選択的に置換されうるC3アルキレン(特に、トリメチレン)、一つのR30で任意選択的に置換されうるC4アルキレン(特に、テトラメチレン若しくは2、4-ブタンジイル);-(CH2)mO-;及び-(CH2)mNH-、ここでmは1、2、若しくは3である、からなる群から選択されることができる。特に、式（IIa）(式Iaのものを含む)のキナーゼ阻害剤の上記態様のいずれかにおいて、Lは、結合；一つのR30で任意選択的に置換されうるC1アルキレン;一つのR30で任意選択的に置換されうるC2アルキレン(特に1、2-エチレン若しくは1、1-エチレン)；-(CH2)O-;及び-(CH2)NH-、からなる群から選択されることができ；好適には、ここで、Lは、結合、-(CH2)-、及び-(CH2)2-からなる群から選択される。
より好適には、式（IIa）(式Iaのものを含む)のキナーゼ阻害剤の上記態様のいずれかにおいて、Lは、結合（例えば、R5はR6)である。
一つの態様において、キナーゼ阻害剤は、式（IIIa）をもつ：
Figure 2023522124000034
 ここで、Hy、R2、R3、R4及びR５は、上記（特に、式Ia及び/又はIIaにおいて）、又は以下（特に式IVa、Va、VIa、VIIa、及び/又はVIIIaにおいて）に独立して定義され、Eは、O若しくはS(好適にはO);及びAは、S、O、NH、N(C1-6アルキル)、及びC(C1-6アルキル)2からなる群から選択される。式（IIIa）（式Ia及びIIaの物を含む）のキナーゼ阻害剤の上記態様のいずれかにおいて、EはO若しくはS(好適にはO);及びAは、S、O、若しくはN(CH3)2でありうる。式（IIIa）（式Ia及びIIaの物を含む）のキナーゼ阻害剤の上記態様のいずれかにおいて、Eは、O若しくはS(好適にはO);及びAは、Sであることが、好適である。式（IIIa）（式Ia及びIIaの物を含む）のキナーゼ阻害剤の上記態様のいずれかにおいて、Eは、O;及びAは、Sであることが、好適である。
一つの態様において、キナーゼ阻害剤は、式（IVa）をもつ：
Figure 2023522124000035
 ここで、Hy、R2、R4、R５、A及びEは、上記（特に、式Ia、IIa及び/又はIIIaにおいて）、又は以下（特に式Va、VIa、VIIa、及び/又はVIIIaにおいて）に独立して定義され、R3は、以下からなる群から選択される：H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、-CN、アジド、-NO2、-O(C1-6アルキル)、-OCF3、-S(C1-6アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)2、-NHS(O)2(C1-6アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1-6アルキル)z、-C(=O)(C1-6アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-6アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-6アルキル)z、-NHC(=O)(C1-6アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1-6アルキル)z、及び-N(C1-6アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-6アルキル)z、ここで、zは、0、1、若しくは2、及びここで、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、及びフェニル基の各々は、独立して、選択された1以上(例えば、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、若しくはフェニル基に結合する水素原子の最大数に対する１のように、例えば、1～５、1～４、若しくは1～３、又は１若しくは２のような、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０まで)のR30で置換されうる。
式(IVa)のキナーゼ阻害剤の一態様において、Hy、R2、R4、R５、A及びEは、上記（特に、式Ia、IIa及び/又はIIIaにおいて）、又は以下（特に式Va、VIa、VIIa、及び/又はVIIIaにおいて）に独立して定義され、R3は、以下からなる群から選択される：H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、-CN、-O(C1-4アルキル)、-OCF3、-S(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)(C1-4アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-4アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-4アルキル)z、-NHC(=O)(C1-4アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1-4アルキル)z、及び-N(C1-4アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-4アルキル)z、ここで、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、及びフェニル基の各々は、以下からなる群から独立して選択される１、２若しくは３で、任意選択的に、置換されうる：ハロゲン、メチル、イソプロピル、-CN、-CF3、-OCF3、-OH、-NH2、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-3アルキル)z、-(CH2)1-3NH2、-(CH2)1-3NH(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3N(C1-3アルキル)2、-(CH2)1-3OH、and-(CH2)1-3O(C1-3アルキル);及びここで、zは、0、1、若しくは2である。
式(IVa)のキナーゼ阻害剤の一態様において、Hy、R2、R4、R５、A及びEは、上記（特に、式Ia、IIa及び/又はIIIaにおいて）、又は以下（特に式Va、VIa、VIIa、及び/又はVIIIaにおいて）に独立して定義され、R3は、以下からなる群から選択される：H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、-CN、-O(C1-4アルキル)、-OCF3、-S(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)(C1-4アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-4アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-4アルキル)z、-NHC(=O)(C1-4アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1-4アルキル)z、及び-N(C1-4アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-4アルキル)z、ここで、該フェニル基は、以下からなる群から、独立して、選択される１、２若しくは３の基で、任意選択的に、置換されうる：ハロゲン、メチル、イソプロピル、-CN、-CF3、-OCF3、-OH、-NH2、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-3アルキル)z、-(CH2)1-3NH2、-(CH2)1-3NH(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3N(C1-3アルキル)2、-(CH2)1-3OH、and-(CH2)1-3O(C1-3アルキル);及びここで、zは、0、1、若しくは2である。
式(IVa)のキナーゼ阻害剤の一態様において、Hy、R2、R4、R５、A及びEは、上記（特に、式Ia、IIa及び/又はIIIaにおいて）、又は以下（特に式Va、VIa、VIIa、及び/又はVIIIaにおいて）に独立して定義され、R3は、以下からなる群から選択される：
H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、及びハロゲン。
式(IVa)のキナーゼ阻害剤の一態様において、Hy、R2、R4、R５、A及びEは、上記（特に、式Ia、IIa及び/又はIIIaにおいて）、又は以下（特に式Va、VIa、VIIa、及び/又はVIIIaにおいて）に独立して定義され、R3は、Hである。
一つの態様において、キナーゼ阻害剤は、式（Va）をもつ：
Figure 2023522124000036
 ここで、R2、R3、R4、R５、A及びEは、上記（特に、式Ia、IIa、IIIa及び/又はIVaにおいて）、又は以下（特に式VIa、VIIa、及び/又はVIIIaにおいて）に独立して定義され、
Hyは、3-～10-員ヘテロアリール若しくは3-～10-員ヘテロシクリルであり、その各々は、独立して、選択されるR1eの１以上（3-～10-員ヘテロアリール若しくは3-～10-員ヘテロシクリル基に結合する水素原子の最大数に対する１のように、例えば、1～５、1～４、若しくは1～３、又は１若しくは２のような、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０まで）で、任意選択的に、置換されえ、ここで、各R1eは、独立して、以下からなる群から選択され：R1a、R1b、R1c及びR1d；及び各R1a、R1b、R1c及びR1dは、独立して、上記(式(Ia)に関して)、若しくは以下(特に、式(VIa)、(VIIa)、及び/又は(VIIIa))に定義される。
例えば、Hyは、以下からなる群から選択されえる：5-～6-員モノサイクリックヘテロアリール、5-～6-員モノサイクリックヘテロシクリル、9-～10-員ビサイクリックヘテロアリール、及び8-～10-員ビサイクリックヘテロシクリル。ここで、その各々は、独立して、選択されるR1eの1以上（5-～6-員モノサイクリックヘテロアリール、5-～6-員モノサイクリックヘテロシクリル、9-～10-員ビサイクリックヘテロアリール、若しくは8-～10-員ビサイクリックヘテロシクリル基に結合する水素原子の最大数に対する１のように、例えば、1～５、1～４、若しくは1～３、又は１若しくは２のような、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０まで）で、任意選択的に置換されえる。ここで、R1eは、独立して以下からなる群から選択され得：R1a、R1b、R1c及びR1d;及び各R1a、R1bR1c及びR1dは、上記（特に、式Iaにおいて）、又は以下（特に式VIa、VIIa、及び/又はVIIIaにおいて）に独立して定義されえる。好適には、Hyは、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルであって、それは、少なくとも１つのN環原子を含み、及び、それは、独立して、選択されるR1eの1以上（ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基に結合する水素原子の最大数に対する１のように、例えば、1～５、1～４、若しくは1～３、又は１若しくは２のような、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０まで）で、任意選択的に置換され得る。
式(Va)のキナーゼ阻害剤の一態様において、ここで、R2、R3、R4、R5、A及びEは、上記（特に、式Ia、IIa、IIIa及び/又はIVaにおいて）、又は以下（特に式VIa、VIIa、及び/又はVIIIaにおいて）に独立して定義され、
Hyは、以下である：
Figure 2023522124000037
 ここで、波線は、式(Va)の該キナーゼ阻害剤が、次の式(VIa)を有するように、それによって、Hyが化合物の残りに結合する結合を表す。
Figure 2023522124000038
 ここで、R1a、R1b、及びR1cは、上記（特に、式Iaにおいて）、又は以下（特に式VIIa、及び/又はVIIIaにおいて）で定義され；Bは、N若しくはCR1dであり、ここでR1dは、上記（特に、式Iaにおいて）、又は以下（特に式VIIa、及び/又はVIIIaにおいて）で定義される。
式(VIa)の該キナーゼ阻害剤の、一つの態様において、R1b、R1c、R2、R3、R4、R5、A、B、及びEは、上記〔特に、式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)及び/又は(Va)において〕、又は以下〔特に式(VIIa)及び/又は(VIIIa)において〕に、独立して定義され、そして、R1aは、以下からなる群から選択される：アルキル、-O(アルキル)、-S(アルキル)、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、及びヘテロシクリル。ここで、アルキル及びヘテロシクリル基の各々は、独立して選択されるR30の1以上（例えば、アルキル若しくはヘテロシクリル基に結合する水素原子の最大数に対する１のように、例えば、1～５、1～４、若しくは1～３、又は１若しくは２のような、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０まで）で、任意選択的に置換されうる。R1aを任意選択的に置換しうる1以上の、独立して、選択されるR30は、ここに定義される、第1レベルの置換基、第２レベルの置換基、及び第３レベルの置換基から、独立して選択されることが好適である。R1aを任意選択的に置換しうる1以上の、独立して、選択されるR30は、より好適には、以下からなる群から独立して、選択される：メチル、エチル、-OH、=O、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、
2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-(メトキシ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、4-メチルピペラジニル、-C(=O)(C1-3アルキル)、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)C(=O)(C1-3アルキル)、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3COOH、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2;及びC1-3アルキル基の各々は、以下からなる群から独立して選択される１若しくは２のモイエティ（moiety）で、任意選択的に置換されうる：-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、ピペラジニル、4-メチル-ピペラジニル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、及び-NH2-z(CH3)z、ここでzは、0、1、若しくは2である。
式(VIa)の該キナーゼ阻害剤の、一つの態様において、R1b、R1c、R2、R3、R4、R5、A、B、及びEは、上記〔特に、式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)及び/又は(Va)において〕、又は以下〔特に式(VIIa)及び/又は(VIIIa)において〕に、独立して定義され、そして、R1aは、以下からなる群から選択される：C1-3アルキル、-O(C1-3アルキル)、-S(C1-3アルキル)、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、及び3-～11-員ヘテロシクリル。ここで、該3-～11-員ヘテロシクリル基は、１若しくは２の、独立して選択されるR30で任意選択的に置換されえ、該１若しくは２の、独立して選択されるR30は、ここに定義される、第1レベルの置換基、第２レベルの置換基、及び第３レベルの置換基から、独立して選択されることが好適である。R1aを任意選択的に置換しうる1以上の、独立して、選択されるR30は、より好適には、以下からなる群から独立して、選択される：メチル、エチル、-OH、=O、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-(メトキシ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、4-メチルピペラジニル、-C(=O)(C1-3アルキル)、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)C(=O)(C1-3アルキル)、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3COOH、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である;及びC1-3アルキル基の各々は、以下からなる群から独立して選択される１若しくは２のモイエティ（部分：moiety）で、任意選択的に置換されうる：-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、ピペラジニル、4-メチル-ピペラジニル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、及び-NH2-z(CH3)z、ここでzは、0、1、若しくは2である。
式(VIa)の該キナーゼ阻害剤の、一つの態様において、R1b、R1c、R2、R3、R4、R5、A、B、及びEは、上記〔特に、式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)及び/又は(Va)において〕、又は以下〔特に式(VIIa)及び/又は(VIIIa)において〕に、独立して定義され、そして、R1aは、以下からなる群から選択される：C1-3アルキル、-O(C1-3アルキル)、-S(C1-3アルキル)、-NH(C1-3アルキル)、ピペラジニル、ピペリジニル、ヘクサハイドロピリミジニル、ヘクサハイドロピリダジニル、モルフォリニル、1,2-オクサジナニル、1,3-オクサジナニル、ピロロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジアゼパニル、オクサゼパニル、アザスピロノナニル、ジアザスピロノナニル、アザスピロデカニル、ジアザスピロデカニル、アザスピロウンデカニル、及びジアザスピロウンデカニル。ここで、該ピペラジニル、ピペリジニル、ヘクサハイドロピリミジニル、ヘクサハイドロピリダジニル、モルフォリニル、1、2-オクサジナニル、1,3-オクサジナニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジアゼパニル、オクサゼパニル、アザスピロノニル、ジアザスピロノニル、アザスピロデシル、ジアザスピロデシル、アザスピロウンデシル、及びジアザスピロウンデシル基の各々は、１若しくは２の、独立して選択されるR30で任意選択的に置換され得、R1aを任意選択的に置換しうる、該１若しくは２の、独立して選択されるR30は、ここに定義される、第1レベルの置換基、第２レベルの置換基、及び第３レベルの置換基から、独立して選択されることが好適である。R1aを任意選択的に置換しうる1以上の、独立して、選択されえるR30は、より好適には、以下からなる群から独立して、選択される：メチル、エチル、-OH、=O、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-(メトキシ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、4-メチルピペラジニル、-C(=O)(C1-3アルキル)、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)C(=O)(C1-3アルキル)、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3COOH、及び-NH2-z(CH3)z、ここでzは、0、1、若しくは2である;及び該C1-3アルキル基の各々は、以下からなる群から独立して選択される１若しくは２のモイエティ（部分：moiety）で、任意選択的に置換されうる：-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、ピペラジニル、4-メチル-ピペラジニル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、及び-NH2-z(CH3)z、ここでzは、0、1、若しくは2である。
式(VIa)の該キナーゼ阻害剤の、一つの態様において、R1b、R1c、R2、R3、R4、R5、A、B、及びEは、上記〔特に、式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)及び/又は(Va)において〕、又は以下〔特に式(VIIa)及び/又は(VIIIa)において〕に、独立して定義され、そして、R1aは、以下からなる群から選択される：-NH(C1-3アルキル)、ピペラジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピロリジニル、ジアゼパニル、オクサゼパニル、及びジアザスピロノニル、ここで、各ピペラジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピロリジニル、ジアゼパニル、オクサゼパニル、及びジアザスピロノニル基は、１若しくは２の、独立して選択されたR30で、任意選択的に置換され得、R1aを任意選択的に置換しうる、１若しくは２の、独立して選択されたR30は、独立して、以下からなる群から選択される：メチル、-OH、=O、-OCH3、2-ハイドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エトキシ、-C(=O)(C1-3アルキル)、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、及び-NH2-z(CH3)z、ここでzは、0、1若しくは2である。
式(VIa)の該キナーゼ阻害剤の、一つの態様において、R1b、R1c、R2、R3、R4、R5、A、B、及びEは、上記〔特に、式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)及び/又は(Va)において〕、又は以下〔特に式(VIIa)及び/又は(VIIIa)において〕に、独立して定義され、そして、R1aは、以下からなる群から選択される：4-(2-ハイドロキシエチル)ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、3,4-ジメチルピペラジニル、4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-yl、3-オキソピペラジン-1-yl、2-メチルモルフォリン-4-yl、3-メチルピペラジン-1-yl、3-(2-ハイドロキシエチル)ピペラジン-1-yl、3-(2-ハイドロキシエチル)-4-メチルピペラジン-1-yl、3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-yl、3-(メトキシ)ピペリジン-1-yl、3-(ヒドロキシ)ピペリジン-1-yl、3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-yl、3-(ヒドロキシ)ピロリジン-1-yl、3-(2-メトキシエトキシ)ピロリジン-1-yl、3-(アセチルアミノ)ピロリジン-1-yl、3-(メチルスルフォニルアミノ)ピロリジン-1-yl、7-メチル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-2-yl、4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1,4-ジアゼパン-1-yl、4-(アセチル)-1,4-ジアゼパン-1-yl、5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-yl、及び1,4-オキサゼパン-4-yl。
式(VIa)〔式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)及び/又は(Va)のものを含む〕の該キナーゼ阻害剤の、上記態様のいずれかにおいて、R1aは、非対称でありうる。例えば、R1aは、以下の群から選択され得る：
Figure 2023522124000039
 ここで、R30及びXは、ここに定義され；及び、波線は、それによって、R1a基が、化合物の残りに結合する結合を表す。一態様において、R1aは、非対称であり、及び、以下の群から選択される：3,4-ジメチルピペラジニル、4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-yl、3-オキソピペラジン-1-yl、2-メチルモルフォリン-4-yl、3-メチルピペラジン-1-yl、3-(2-ハイドロキシエチル)ピペラジン-1-yl、3-(2-ハイドロキシエチル)-4-メチルピペラジン-1-yl、3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-yl、3-(メトキシ)ピペリジン-1-yl、3-(ヒドロキシ)ピペリジン-1-yl、3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-yl、3-(ヒドロキシ)ピロリジン-1-yl、3-(2-メトキシエトキシ)ピロリジン-1-yl、3-(アセチルアミノ)ピロリジン-1-yl、3-(メチルスルフォニルアミノ)ピロリジン-1-yl、7-メチル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-2-yl、4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1,4-ジアゼパン-1-yl、4-(アセチル)-1,4-ジアゼパン-1-yl、5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-yl、及び1,4-オキサゼパン-4-yl。
式(VIa)〔式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)及び/又は(Va)のものを含む〕の該キナーゼ阻害剤の、上記態様のいずれかにおいて、それによって、R1aが、化合物の残り結合するR1aの原子は、C以外の原子であり得、好適には、それによって、R1aが、化合物の残り結合するR1aの原子は、N原子である。この態様において、R1aは、好適には、以下からなる群から選択される：ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OR11、-N(R12)(R13)、-N(R11)(OR11)、-S(O)0-2R11、-S(O)1-2OR11、-OS(O)1-2R11、-OS(O)1-2OR11、-S(O)1-2N(R12)(R13)、-OS(O)1-2N(R12)(R13)、-N(R11)S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2OR11、-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、-P(O)(OR11)2、-OP(O)(OR11)2、-XC(=X)R11、及び-XC(=X)XR11、ここで、各ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、C以外の原子を経て化合物の残りに結合し、及び、1以上（例えば、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール基に結合する水素原子の最大数に対する１のように、例えば、1～５、1～４、若しくは1～３、又は１若しくは２のような、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０まで）の、独立して、選択されたR30で、任意選択的に置換されえる。例えば、R1aは、ヘテロシクリルでありえ、それは、少なくとも１つのN環原子を含み、及び、それは、N環原子を経て、化合物の残りに結合する。
式(VIa)の該キナーゼ阻害剤の、一つの態様において、R1b、R1c、R2、R3、R4、R5、A、B、及びEは、上記〔特に、式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)及び/又は(Va)において〕、又は以下〔特に式(VIIa)及び/又は(VIIIa)において〕に、独立して定義され、そして、R1aは、以下からなる群から選択される：
Figure 2023522124000040
 ここで、波線は、それによって、R1a基が、化合物の残りに結合する結合を表す。好適には、R1aは、以下からなる群から選択される：
Figure 2023522124000041
 ここで、波線は、それによって、R1a基が、化合物の残りに結合する結合を表す。
式(VIa)〔式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)及び/又は(Va)のものを含む〕の該キナーゼ阻害剤の、上記態様のいずれかにおいて、各R1b及R1cは、独立して、以下からなる群から、選択され得る：H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ハイドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、-NH2-z(CH3)z、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、フェノキシ、ピリジニルオキシ、イミダゾリルアミノ、及びテトラヒドロフラニルメトキシ、ここで、zは、0、1、若しくは2である;及び各フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、フェノキシ、ピリジニルオキシ、イミダゾリルアミノ、及びテトラヒドロフラニルメトキシ基は、任意選択的に、以下から、独立して選択される１、２若しくは３のモイエティ(部分：moiety)で置換されえる：メチル、エチル、-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ハイドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、及び-NH2-z(CH3)z、ここでzは、0、1、若しくは2である。好適には、R1b及びR1cの少なくとも１つは、以下からなる群から選択される：H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ハイドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、-NH2-z(CH3)z、及びフェニル、ここで、zは、0、1、若しくは2である。1つの態様において、R1bはH;及び、R1cは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、若しくはフェニルであり、好適にはメチルである。代替え的な1態様において、R1bは、メチル、エチル、プロピル、若しくはイソプロピルであり、好適には、メチルである;及び、R1cはHである。
式(VIa)〔式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)及び/又は(Va)のものを含む〕の該キナーゼ阻害剤の、上記態様のいずれかにおいて、それによって、R1cが、化合物の残り結合するR1cの原子は、C原子であり得る。この態様において、R1cは、以下からなる群から、独立して、選択されることが好適である：C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-CF3、-CN、-C(=O)(C1-6アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-6アルキル)、及び-C(=O)NH2-z(C1-6アルキル)z、ここで、zは、0、1、若しくは2であり、及び各C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニル基は、以下からなる群から、独立して、選択された、１、２若しくは３のモイエティ(部分：moieties)で、任意選択的に置換されえる：-OH、メチル、エチル、-OCH3、-SCH3、及び-NH2-z(CH3)z。
式(VIa)〔式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)及び/又は(Va)のものを含む〕の該キナーゼ阻害剤の、上記態様のいずれかにおいて、Bは、N若しくはCR1dであり、ここで、R1dは、以下からなる群から選択されうる：C1-3アルキル、ハロゲン、-O(C1-3アルキル)、-S(C1-3アルキル)、-NH(C1-3アルキル)、及び-N(C1-3アルキル)2、ここで、各C1-3アルキル基は、以下からなる群から、独立して、選択される１、２若しくは３のモイエティ(部分：moieties)で、任意選択的に置換されえる：ハロゲン、-OH、-OCH3、-SCH、and-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である。式(VIa)〔式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)及び/又は(Va)のものを含む〕の該キナーゼ阻害剤の、上記態様のいずれかにおいて、Bは、N若しくはCR1dであり、ここで、R1dは、以下からなる群から選択されうる：C1-3アルキル、ハロゲン、-O(C1-3アルキル)、-S(C1-3アルキル)、-NH(C1-3アルキル)、及び-N(C1-3アルキル)2。
式(VIa)〔式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)及び/又は(Va)のものを含む〕の該キナーゼ阻害剤の、上記態様のいずれかにおいて、Bは、Nであることが、好適である。
一態様において、当該キナーゼ阻害剤は、式(VIIa)若しくは(VIIIa)をもつ：
Figure 2023522124000042
 ここで、Hy、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、R5、A、B、及びEは、上記（特に、式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、及び/又は(VIa)において）、又は以下で定義され；Lは結合である。式(VIIa)若しくは(VIIIa)を持つ該キナーゼ阻害剤の好適な一態様において：
(A)
R1aは、以下からなる群から選択される：アルキル、-O(アルキル)、-S(アルキル)、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、及びヘテロシクリル、好適にはC以外の原子を経て化合物の残りに結合するヘテロシクリル、ここで、各アルキル及びヘテロシクリル基は、独立して、選択されるR30の１以上（例えば、アルキル若しくはヘテロシクリル基に結合する水素原子の最大数に対する１のように、例えば、1～５、1～４、若しくは1～３、又は１若しくは２のような、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０まで）で、任意選択的に、置換されえ、ここで、好適には、各R30は、以下からなる群から選択される：メチル、エチル、-OH、=O、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-(メトキシ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、4-メチルピペラジニル、-C(=O)(C1-3アルキル)、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)C(=O)(C1-3アルキル)、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3COOH、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である；及び、各C1-3アルキル基は、以下からなる群から選択される１若しくは２のモイエティ（部分：moiety）で、任意選択的に置換されえる：-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、ピペラジニル、4-メチル-ピペラジニル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である；及び/又は
(B)
各R1b及びR1cは、独立して、以下からなる群から選択される：H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、-NH2-z(CH3)z、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、フェノキシ、ピリジニルオキシ、イミダゾリルアミノ、及びテトラヒドロフラニルメトキシ、ここで、zは、0、1、若しくは2である；及び、各フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、フェノキシ、ピリジニルオキシ、イミダゾリルアミノ、及びテトラヒドロフラニルメトキシ基は、以下からなる群から選択される１若しくは２のモイエティ（部分：moiety）で、任意選択的に置換されえる：メチル、エチル、-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2であり、好適には、ここで、R1b及びR1cの一つはHである；及び、R1b及びR1cの他は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、若しくはフェニルであり、より好適には、R1b及びR1cの他は、メチルである；及び/又は
(C)
R3は、以下からなる群から選択される：H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、-CN、アジド、-NO2、-O(C1-6アルキル)、-OCF3、-S(C1-6アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)2、-NHS(O)2(C1-6アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1-6アルキル)z、-C(=O)(C1-6アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-6アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-6アルキル)z、-NHC(=O)(C1-6アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1-6アルキル)z、及び-N(C1-6アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-6アルキル)z、ここで、zは、0、1、若しくは2であり、及び、各C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、及びフェニル基は、1以上の、独立して選択されるR30で、任意選択的に置換されえ、好適には、ここでR3はHである；及び/又は
(D)
少なくとも１つのR7は、F、及び/又は、少なくとも１つのR7は、以下からなる群から選択される：アルキル、-OR11、及び-N(R12)(R13)、ここで、各アルキル及びR11基及びR12及びR13基の少なくとも１は、1以上のF原子で置換される；及び/又は
(E)
Aは、以下からなる群から選択される：S、O、NH、N(C1-6アルキル)、及びC(C1-6アルキル)2、好適には、ここで、Aは、Sである；及び/又は
(F)
Bは、N若しくはCR1d、ここで、R1dは、以下からなる群から選択される：C1-3アルキル、ハロゲン、-O(C1-3アルキル)、-S(C1-3アルキル)、-NH(C1-3アルキル)、及び-N(C1-3アルキル)2、ここで各C1-3アルキル基は、以下からなる群から選択される１若しくは２のモイエティ（部分：moiety）で、任意選択的に置換されえる：ハロゲン、-OH、-OCH3、-SCH、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である、好適には、ここで、Bは、Nである；及び/又は
(G)
Eは、O若しくはSであり、好適にはOである。
式(VIIa)若しくは(VIIIa)を持つキナーゼ阻害剤の好適な態様において、R1aは、上記(A)のように定義される；R1b及び/又はR1c上記(B)のように定義される；R3は、上記(C)のように定義される；R7は、上記(D)のように定義される、ここで、R6は、上記(特に式(IIa)に関連して)に定義される；Aは、上記(E)のように定義される；Bは上記(F)のように定義される；及びEは、上記(G)のように定義される。
式(VIIa)若しくは(VIIIa)をもつキナーゼ阻害剤の、さらに好適な態様において：
(A')
R1aは、以下からなる群から選択される：C1-3アルキル、-O(C1-3アルキル)、-S(C1-3アルキル)、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、及び3-～11-員ヘテロシクリル、好適には、C以外の原子を経て化合物の残りに結合するヘテロシクリル、ここで、3-～11-員ヘテロシクリル基は、独立して、選択されるR30の１以上で、任意選択的に、置換されえ、ここで、任意選択的にR1aを置換する、独立して、選択されえるR30の１以上は、独立して、以下からなる群から選択される：メチル、エチル、-OH、=O、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-(メトキシ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、4-メチルピペラジニル、-C(=O)(C1-3アルキル)、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)C(=O)(C1-3アルキル)、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3COOH、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1若しくは２である；及び、各C1-3アルキルは、任意選択的に、以下からなる群から選択される１若しくは２のモイエティ（部分：moiety）で、置換されえる：-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、ピペラジニル、4-メチル-ピペラジニル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1若しくは２である；及び/又は
(B')
R1b及びR1cの少なくとも１つは、以下からなる群から選択される：H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、-NH2-z(CH3)z、及びフェニル、ここで、zは、0、1若しくは２である、及び、R1b及びR1cの他は、上記（B）に定義され、好適には、ここで、R1b及びR1cの１つは、Hであり；及び、R1b及びR1cの他は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、若しくはフェニルであり、より好適には、R1b及びR1cの他は、メチルである；及び/又は
(C')
R3は、以下からなる群から選択される：H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、-CN、-O(C1-4アルキル)、-OCF3、-S(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)(C1-4アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-4アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-4アルキル)z、-NHC(=O)(C1-4アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1-4アルキル)z、及び-N(C1-4アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-4アルキル)z、ここで、フェニル基は、任意選択的に、以下からなる群から、独立して、選択される１、２若しくは３つの基で置換されえる：ハロゲン、メチル、イソプロピル、-CN、-CF3、-OCF3、-OH、-NH2、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-3アルキル)z、-(CH2)1-3NH2、-(CH2)1-3NH(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3N(C1-3アルキル)2、-(CH2)1-3OH、及び-(CH2)1-3O(C1-3アルキル)；及びここで、zは、0、1若しくは２である、好適には、ここで、R3は、Hである；及び/又は
(D')
R7の少なくとも１つは、Fである、及び/又はR7の少なくとも１つは、以下からなる群から選択される：C1-3アルキル、-O(C1-3アルキル)、-NH(C1-3アルキル)若しくは-N(C1-3アルキル)2、ここで、C1-3アルキル、-NH(C1-3アルキル)、及び-O(C1-3アルキル)のアルキル基、及び-N(C1-3アルキル)2のアルキル基の少なくとも１は、1以上のF原子で置換される；
(E')
Aは、S、O、若しくはN(CH3)2であり、好適には、ここで、Aは、Sである；及び/又は
(F')
Bは、N若しくはCR1dであり、ここでR1dは、以下からなる群から選択される：C1-3アルキル、ハロゲン、-O(C1-3アルキル)、-S(C1-3アルキル)、-NH(C1-3アルキル)、及び-N(C1-3アルキル)2、好適には、ここで、Bは、Nである；及び/又は
(G')
Eは、O若しくはSであり、好適にはOである。
式(VIIa)若しくは(VIIIa)をもつキナーゼ阻害剤の、さらに好適な態様において、R1aは、上記(A')に定義され；R1b及びR1cは、上記(B')に定義され；R3は、上記(C')に定義され；R7は、上記(D')に定義され、ここで、R6は、上記(特に(IIa)に関連して) に定義され；Aは、上記(E')に定義され；Bは、上記(F')に定義され；及び、Eは、上記(G')に定義される。
式(VIIa)若しくは(VIIIa)をもつキナーゼ阻害剤の、さらに好適な態様において：
(A'')
R1aは、C以外の原子を経て化合物の残りに結合するヘテロシクリルであり、ここで、3-～11-員ヘテロシクリル基は、任意選択的に、1若しくは２の、独立して、選択されたR30で、置換されえ、ここで、R1aを任意選択的に置換しうる1若しくは２の、独立して、選択されたR30は、以下からなる群から選択される：メチル、エチル、-OH、=O、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-(メトキシ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、4-メチルピペラジニル、-C(=O)(C1-3アルキル)、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)C(=O)(C1-3アルキル)、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3COOH、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1若しくは２である；及び、各C1-3アルキル基は、以下からなる群から、独立して、選択される、１若しくは２のモイエティ（部分：moiety）で、任意選択的に置換されえる：-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、ピペラジニル、4-メチル-ピペラジニル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1若しくは２である；及び/又は
(B'')
R1b及びR1cの一つは、Hであり；及び、R1b及びR1cの他は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、若しくはフェニルであり、より好適には、R1b及びR1cの他は、メチルである；及び/又は
(C'')
R3はHである；及び/又は
(D'')
R7の少なくとも１は、Fであり、及び/又は、R7の少なくとも１つは、以下からなる群から選択される：C1-3アルキル、-O(C1-3アルキル)、-NH(C1-3アルキル)若しくは-N(C1-3アルキル)2、ここで、C1-3アルキル、-NH(C1-3アルキル)、及び-O(C1-3アルキル)のアルキル基、及び、-N(C1-3アルキル)2のアルキル基の少なくとも１は、1以上のＦ原子で置換される；
(E'')
Aは、Sである；及び/又は
(F'')
Bは、Nである；及び/又は
(G'')
Eは、Oである。
式(VIIa)若しくは(VIIIa)をもつキナーゼ阻害剤の、好適な態様において、R1aは、上記(A'')に定義され；R1b及びR1cは、上記(B'')に定義され；R3は、上記(C'')に定義され；R7は、上記(D'')に定義され、ここで、R6は、上記(特に、式(IIa)に関連して)に定義され；Aは、上記(E'')に定義され；Bは、上記(F'')に定義され；及び、Eは、上記(G'')に定義される。
式(VIIa)若しくは(VIIIa)をもつキナーゼ阻害剤の、さらに好適な態様において、〔特に、R1a、R1b、R1c、R3、A、B、及びEが上記(A)、(B)、(C)、(E)、(F)、及び/又は(G)、又は、上記(A')、(B')、(C')、(E')、(F')、及び/又は(G')、又は、上記(A'')、(B'')、(C'')、(E'')、(F'')、及び/又は(G'')に定義されるときにおいて〕、一つのR7は、-CH2F、-CHF2、及び-CF3からなる群から選択され、好適には、-CH2F及び-CHF2から選択される。
式(VIIa)若しくは(VIIIa)をもつキナーゼ阻害剤の、さらに好適な態様において、〔特に、R1a、R1b、R1c、R3、A、B、及びEが上記(A)、(B)、(C)、(E)、(F)、及び/又は(G)、又は、上記(A')、(B')、(C')、(E')、(F')、及び/又は(G')、又は、上記(A'')、(B'')、(C'')、(E'')、(F'')、及び/又は(G'')に定義されるときにおいて〕、一つのR7(好適には、FであるR7、及び/又は1以上のＦ原子で置換されるR7)は、それによって、R6が、化合物の残りに結合する環原子、に対して２若しくは５位にあるC環原子に結合する。
式(VIIa)若しくは(VIIIa)をもつキナーゼ阻害剤の、さらに好適な態様において、〔特に、R1a、R1b、R1c、R3、A、B、及びEが上記(A)、(B)、(C)、(E)、(F)、及び/又は(G)、又は、上記(A’)、(B’)、(C’)、(E’)、(F’)、及び/又は(G’)、又は、上記(A’’)、(B’’)、(C’’)、(E’’)、(F'')、及び/又は(G'')に定義されるときにおいて〕、R6は、少なくとも２つのR7で置換される。例えば、R6は、お互い異なる２つのR7で置換されうる。
式(VIIa)若しくは(VIIIa)をもつキナーゼ阻害剤の、さらに好適な態様において、〔特に、R1a、R1b、R1c、R3、A、B、及びEが上記(A)、(B)、(C)、(E)、(F)、及び/又は(G)、又は、上記(A’)、(B’)、(C’)、(E’)、(F’)、及び/又は(G’)、又は、上記(A’’)、(B’’)、(C’’)、(E’’)、(F'')、及び/又は(G'')に定義されるときにおいて〕、R6は、少なくとも２つのR7で置換され、ここで、１つのR7(好適には、FであるR7、及び/又は1以上のＦ原子で置換されるR7)は、それによって、R6が、化合物の残りに結合する環原子、に対して２若しくは５位にあるC環原子の一つに結合し、及び1つのR7は、それによって、R6が、化合物の残りに結合する環原子、に対して２若しくは５位にあるC環原子の他に結合する。
式(VIIa)若しくは(VIIIa)をもつキナーゼ阻害剤の、さらに好適な態様において、〔特に、R1a、R1b、R1c、R3、A、B、及びEが上記(A)、(B)、(C)、(E)、(F)、及び/又は(G)、又は、上記(A’)、(B’)、(C’)、(E’)、(F’)、及び/又は(G’)、又は、上記(A’’)、(B’’)、(C’’)、(E’’)、(F'')、及び/又は(G'')に定義されるときにおいて〕、R6は、少なくとも２つのR7で、置換され、ここで一つのR7は、-CH2F、-CHF2、及び-CF3からなる群から選択され、及び１つのR7は、ハロゲン、-CH3、-CH2(hal)、-CH(hal)2、及び-C(hal)3からなる群から選択され、より好適には、Cl、Br、F、-CH3、-CH2F、-CHF2、及び-CF3からなる群から選択される。1つの態様において、１つのR7は、-CH2F、-CHF2、及び-CF3からなる群から選択され、好適には、-CH2F及び-CHF2からなる群から選択され、及び、一つのR7はClである。代替え的な態様において、1つのR7は、Fであり、及び１つのR7は、ハロゲン、CH3、-CH2(hal)、-CH(hal)2、及び-C(hal)3からなる群から選択され、より好適には、Cl、Br、F、CH3、-CH2F、-CHF2、及び-CF3からなる群から選択される。この代替え的に態様において、１つのR7はFであり、及び１つのR7はClであることが、好適である。
式(VIIa)若しくは(VIIIa)をもつキナーゼ阻害剤の、さらに好適な態様において、〔特に、R1a、R1b、R1c、R3、A、B、及びEが上記(A)、(B)、(C)、(E)、(F)、及び/又は(G)、又は、上記(A')、(B')、(C')、(E')、(F')、及び/又は(G')、又は、上記(A'')、(B'')、(C'')、(E'')、(F'')、及び/又は(G'')に定義されるときにおいて〕、R6は、チエニル、チアゾリル、及びチアジアゾリルからなる群から選択され、好適には、チエニル及びチアゾリルからなる群から選択され、より好適には、R6はチエニルである、ここで、各チエニル、チアゾリル、及びチアジアゾリル基は、1以上（例えば、チエニル、チアゾリル、若しくはチアジアゾリル基に結合する水素原子の最大数に対する１のように、例えば、１若しくは２のような、１、２、若しくは３）の、独立して、選択されるR7で、置換される。
式(VIIa)若しくは(VIIIa)をもつキナーゼ阻害剤の、さらに好適な態様において、〔特に、R1a、R1b、R1c、R3、A、B、及びEが上記(A)、(B)、(C)、(E)、(F)、及び/又は(G)、又は、上記(A’)、(B’)、(C’)、(E’)、(F’)、及び/又は(G’)、又は、上記(A'')、(B'')、(C'')、(E'')、(F'')、及び/又は(G'')に定義されるときにおいて〕、それによって、R6が、化合物の残りに結合するR6の環原子は、C原子である。
式(VIIa)若しくは(VIIIa)をもつキナーゼ阻害剤の、さらに好適な態様において、〔特に、R1a、R1b、R1c、R3、A、B、及びEが上記(A)、(B)、(C)、(E)、(F)、及び/又は(G)、又は、上記(A’)、(B’)、(C’)、(E’)、(F’)、及び/又は(G’)、又は、上記(A'')、(B'')、(C'')、(E'')、(F'')、及び/又は(G'')に定義されるときにおいて〕、R6のS環原子は、それによって、R6が、化合物の残りに結合する環原子に隣接しない。
式(VIIa)若しくは(VIIIa)をもつキナーゼ阻害剤の、さらに好適な態様において、〔特に、R1a、R1b、R1c、R3、A、B、及びEが上記(A)、(B)、(C)、(E)、(F)、及び/又は(G)、又は、上記(A’)、(B’)、(C’)、(E’)、(F’)、及び/又は(G’)、又は、上記(A'')、(B'')、(C'')、(E'')、(F'')、及び/又は(G'')に定義されるときにおいて〕、R6は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023522124000043
 より好適には、以下からなる群から選択される：
Figure 2023522124000044
 ここで、波線は、それによって、R6が、化合物の残りに結合する結合を表す。
式(VIIa)、若しくは(VIIIa)〔式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)及び/又は(VIa)のものを含む〕の該キナーゼ阻害剤の、上記態様のいずれかにおいて、R1aは、以下からなる群から選択され得る：-NH(C1-3アルキル)、ピペラジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピロロリジニル、ジアゼパニル、オクサゼパニル、及びジアザスピロノニル、ここで、各ピペラジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピロロリジニル、ジアゼパニル、オクサゼパニル、及びジアザスピロノニル基は、任意選択的に、１若しくは２の、独立して選択されるR30で、置換されえ、ここで、R1aを任意選択的に置換しうる、該１若しくは２の、独立して選択されるR30は、独立して、以下からなる群から選択される：メチル、-OH、=O、-OCH3、2-ヒドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エトキシ、-C(=O)(C1-3アルキル)、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは２である。例えば、R1aは、以下からなる群から選択され得る：4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、3,4-diメチルピペラジニル、4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-yl、3-オキソピペラジン-1-yl、2-メチルモルフォリン-4-yl、3-メチルピペラジン-1-yl、3-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-yl、3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルピペラジン-1-yl、3-(ジメチルアミノ)ピぺリジン-1-yl、3-(メトキシ)ピぺリジン-1-yl、3-(ヒドロキシ)ピぺリジン-1-yl、3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-yl、3-(ヒドロキシ)ピロリジン-1-yl、3-(2-メトキシエトキシ)ピロリジン-1-yl、3-(アセチルアミノ)ピロリジン-1-yl、3-(メチルスルフォニルアミノ)ピロリジン-1-yl、7-メチル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-2-yl、4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1,4-ジアゼパン-1-yl、4-(アセチル)-1,4-ジアゼパン-1-yl、5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-yl、及び1,4-オキサゼパン-4-yl。
式(VIIa)、若しくは(VIIIa)〔式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)及び/又は(VIa)のものを含み、特にR1a、R1b、R1c、R3、R7、A、B、及びEが、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、及び/又は(G)で定義され、又は(A')、(B')、(C')、(D')、(E')、(F')、及び/又は(G')で定義され、又は(A'')、(B'')、(C'')、(D'')、(E'')、(F'')、及び/又は(G'')で定義されるとき〕の該キナーゼ阻害剤の、上記態様のいずれかにおいて、R1aは、非対称でありうる。
式(VIIa)、若しくは(VIIIa)〔式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)及び/又は(VIa)のものを含み、特にR1a、R1b、R1c、R3、R7、A、B、及びEが、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、及び/又は(G)で定義され、又は(A')、(B')、(C')、(D')、(E')、(F')、及び/又は(G')で定義され、又は(A'')、(B'')、(C'')、(D'')、(E'')、(F'')、及び/又は(G'')で定義されるとき〕の該キナーゼ阻害剤の、上記態様のいずれかにおいて、それによって、R1aが、化合物の残りに結合する、R1aの原子は、C以外の原子であり得；好適には、それによって、R1aが、化合物の残りに結合する、R1aの原子は、N原子である。
式(VIIa)、若しくは(VIIIa)〔式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)及び/又は(VIa)のものを含み、特にR1a、R1b、R1c、R3、R7、A、B、及びEが、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、及び/又は(G)で定義され、又は(A')、(B')、(C')、(D')、(E')、(F')、及び/又は(G')で定義され、又は(A'')、(B'')、(C'')、(D'')、(E'')、(F'')、及び/又は(G'')で定義されるとき〕の該キナーゼ阻害剤の、上記態様のいずれかにおいて、それによって、R1aが、化合物の残りに結合する、R1aの原子は、C原子であり得る。
式(VIIa)、若しくは(VIIIa)〔式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)及び/又は(VIa)のものを含む〕の該キナーゼ阻害剤の、上記態様のいずれかにおいて、R1bは、Hであり；及びR1cはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、若しくはフェニルであり、好ましくはメチルであることが好ましい。
式(VIIa)、若しくは(VIIIa)〔式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)及び/又は(VIa)のものを含む〕の該キナーゼ阻害剤の、上記態様のいずれかにおいて、Aは、Sであり；Bは、Nであり；及び/又は、Eは、Oであることが好ましい。
より好ましくは、式(VIIa)、若しくは(VIIIa)〔式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)及び/又は(VIa)のものを含む〕の該キナーゼ阻害剤の、上記態様のいずれかにおいて、Aは、Sであり；Bは、Nであり；及びEは、Oであることが好ましい。
式(VIIa)、若しくは(VIIIa)〔式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)及び/又は(VIa)のものを含む〕の該キナーゼ阻害剤の、上記態様のいずれかにおいて、R3は、好適には、以下からなる群から選択される：H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、及びハロゲン；より好適には、R3は、Hである。
1態様において、本発明の化合物は、図１Eに示される化合物から選択される。
本件内容における第５の様相において、本願発明は、対象における増殖性障害の処置、該対象への化合物若しくは医薬組成物を投与することを含む処置において、使用のための化合物若しくは医薬組成物を提供する。ここで、該化合物は、(a)第一の態様の化合物；(b)次式(Ib)の化合物；及び(c)次式(Ic)の化合物、又はこのような化合物及び任意選択的に薬学的に許容される賦形剤を含みうる医薬組成物、から選択される：
式（Ib）
Figure 2023522124000045
 及び、その溶媒和物、その塩、そのN-酸化物、その錯体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせ。
ここで、Hy、R2、R3、R4、A、及びEは、上記〔特に、式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、（VIa)、（VIIa)及び/又は(VIIIa)において〕、又は、以下で定義され；R5'は、-L-R6'であり；Lは、結合であり；R6'は、1以上の、独立して選択されるR7'で、任意選択的に置換されうる5-若しくは6-員ヘテロアリールであり；R7'は、以下からなる群から、独立して、選択される：R7、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、アジド、-NO2、-OR11、-N(R12)(R13)、-N(R11)(OR11)、-S(O)0-2R11、-S(O)1-2OR11、-OS(O)1-2R11、-OS(O)1-2OR11、-S(O)1-2N(R12)(R13)、-OS(O)1-2N(R12)(R13)、-N(R11)S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2OR11、-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、-P(O)(OR11)2、-OP(O)(OR11)2、-C(=X)R11、-C(=X)XR11、-XC(=X)R11、及び-XC(=X)XR11、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基は、1以上の、独立して選択されるR30で、任意選択的に置換されえる；及びR11、R12、R13、X、及びR30は、独立して、上記のように定義される(特に(Ia)に関して)；
Figure 2023522124000046
 及び、その溶媒和物、その塩、そのN-酸化物、その錯体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせ。
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、A、B、及びEは、独立して、上記に〔特に、式(Ia)、(IIIa)、(IVa)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、若しくは、下記に定義される；R5''は、-L-R6''であり；Lは、上記に定義され〔特に式(Ia)及び/又は(IIa)に関して〕；R6''は、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルであり、その各々は、1以上の、独立して選択されるR7'で、任意選択的に置換されえる；R7'は、以下からなる群から、独立して、選択される：R7、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、アジド、-NO2、-OR11、-N(R12)(R13)、-N(R11)(OR11)、-S(O)0-2R11、-S(O)1-2OR11、-OS(O)1-2R11、-OS(O)1-2OR11、-S(O)1-2N(R12)(R13)、-OS(O)1-2N(R12)(R13)、-N(R11)S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2OR11、-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、-P(O)(OR11)2、-OP(O)(OR11)2、-C(=X)R11、-C(=X)XR11、-XC(=X)R11、及び-XC(=X)XR11、及び/又は、ヘテロシクリル基であるR6''の同じ原子に結合するいずれか2つのR7'は、共に結合し、=Oを形成し得、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基は、任意選択的に、1以上の、独立して選択されるR30で、置換されうる；及びR11、R12、R13、X、及びR30は、独立して、上記に定義される〔特に式(Ia)に関して〔〕。
1つの態様において、第５の様相による使用のための式(Ib)の化合物は、以下の一般式(IIb)である：
Figure 2023522124000047
 ここで、Hy、R2、R3、R4、A、及びEは、上記〔特に、式(Ib)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、若しくは、以下〔特に式(IIIb)に関して〕に定義され、及びR6'は、独立して、選択されるR7'〔特に、本明細書、例えば、以下の式(Vc)に関して、定義される〕の1以上（例えば、5-若しくは6-員ヘテロアリール基に結合する水素原子の最大数に対する１のように、例えば1～４、若しくは1～３、又は１若しくは２のような、１、２、３、４、５）で、任意選択的に、置換されえる5-若しくは6-員ヘテロアリールである。
第５の様相による使用のための式(IIb)の化合物の1つの態様において、Hy、R2、R3、R4、A、及びEは、独立して、上記〔特に、式(Ib)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、若しくは、以下〔特に式(IIIb)に関して〕に定義され、及びR6'は、以下のR6''で、定義される5-若しくは6-員ヘテロアリール基である〔特に、式(Vc)に関して〕。
第５の様相による使用のための式(IIb)の化合物の１つの態様において、Hy、R2、R3、R4、A、及びEは、独立して、上記〔特に、式(Ib)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、若しくは、以下〔特に式(IIIb)に関して〕に定義され、及びR6'は、N、O、及びSからなる群から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む、5-若しくは6-員ヘテロアリール(特に、5-～6-員モノサイクリックヘテロアリール)であり、ここで、該5-若しくは6-員ヘテロアリールは、独立して、選択されるR7'〔特に、本明細書、例えば、以下の式(Vc)で、定義される〕の1以上（例えば、5-若しくは6-員ヘテロアリール基に結合する水素原子の最大数に対する１のように、例えば1～４、若しくは1～３、又は１若しくは２のような、１、２、３、４、５）で、任意選択的に、置換されうる。例えば、R6'は、N及びOからなる群から選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む5-若しくは6-員ヘテロアリール〔例えば、該ヘテロアリールは、環ヘテロ原子としてSを含んでいない；及び、ある態様において、環ヘテロ原子としてOを含んでいない、例えば、R6'は、N-ヘテロアリールであり得る（may by）〕でありえ、ここで、該5-若しくは6-員ヘテロアリール基は、独立して、選択されるR7'〔特に、本明細書、例えば、以下の式(Vc)に関して、定義される〕の１、２若しくは３で、任意選択的に置換されえる。
第５の様相による使用のための式(IIb)の化合物の１つの態様において、Hy、R2、R3、R4、A、及びEは、独立して、上記〔特に、式(Ib)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、若しくは、以下〔特に式(IIIb)に関して〕に定義され、及びR6'は、以下からなる群から選択される：ピリジニル、チエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びオキサジアゾリル、その各々は、１、２若しくは３の、独立して、選択されるR7'〔特に、本明細書で定義されるように、例えば、以下の式(Vc)に関して〕で任意選択的に置換されえ、好適には、R6'は、以下からなる群から選択される：ピリジニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、及びピロリル、その各々は、１、２若しくは３の、独立して、選択されるR7'〔特に、本明細書で定義されるように、例えば、以下の式(Vc)に関して〕で任意選択的に置換されえる。
第５の様相による使用のための式(IIb)の化合物の上記の態様のいずれかにおいて〔式(Ib)のものを含む〕、R7'は、以下からなる群から、独立して、選択される：R7、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、-CN、-O(C1-6アルキル)、-NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)2、-NHS(O)1-2(C1-6アルキル)、-NHS(O)1-2O(C1-6アルキル)、-C(=O)(C1-6アルキル)、及び-OC(=O)(C1-6アルキル)、ここで、各C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニル基は、1以上(例えば、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、若しくはC2-6アルキニル基に結合する水素原子の最大数に対する１のように、例えば1～５、1～４、若しくは1～３、又は１若しくは２のような、1、2、3、4、5、6、7、8、9、若しくは10まで)の、独立して、選択されるR30で、任意選択的に置換されえる(ここで、各R30は、好適には、ここに定義される第一レベルの置換基、第二レベルの置換基及び第三レベルの置換基から選択される)。例えば、R7'は、独立して、以下からなる群から選択される：C1-3アルキル、ハロゲン、-CN、-O(C1-3アルキル)、-NH(C1-3アルキル)、及び-N(C1-3アルキル)2、ここで、各C1-3アルキル基は、1以上(例えば、C1-３アルキル基に結合する水素原子の最大数に対する１のように、例えば1～５、1～４、若しくは1～３、又は１若しくは２のような、1、2、3、4、5、6、7、若しくは６まで)の、独立して、選択されるR30で、任意選択的に置換されえる(ここで、各R30は、好適には、ここに定義される第一レベルの置換基、第二レベルの置換基及び第三レベルの置換基から選択される)。第５の様相による使用のための式(IIb)の化合物の上記の態様のいずれかにおいて〔式(Ib)のものを含む〕、R7'は、独立して、Cl、Br、及びメチルからなる群からのような、Cl、Br、メチル、及びエチルからなる群から選択される。式(IIb)の化合物の上記の態様のいずれかの別のものにおいて〔式(Ib)のものを含む〕、R7'は、式(Ia)との関係で定義されうるいずれかのR7のような、独立して、R7でありうる。
第５の様相による使用のための式(IIb)の化合物の上記の態様のいずれかにおいて〔式(Ib)のものを含む〕、R6'は、置換されており、一つのR7'基は、それによって、R6'が、化合物の残りに結合する、環原子に関連して2位で、R6'の環原子に結合することが好適である（例えば、R6'は、オルソR7'基をもつことが好適である）。第５の様相による使用のための式(IIb)の化合物の上記の態様のいずれかにおいて〔式(Ib)のものを含む〕、R6'は、2以上（２、３若しくは４のような）のR7'基で置換されており、2以上のR7'基の一つは、それによって、R6'が、化合物の残りに結合する、環原子に関連して2位でR6'の環原子に結合し（例えば、R6'は、オルソR7'基を持つ）、及び、残りのR7'基（単数若しくは複数）は、2位以外の位置で、R6'の環原子（単数若しくは複数）に結合する、ことが好適である。例えば、第５の様相による使用のための式(IIb)の化合物の上記の態様のいずれかにおいて〔式(Ib)のものを含む〕、R6'は、2以上のR7'基で置換されたk-員環であり、2以上のR7'基の一つは、それによって、R6'が、化合物の残りに結合する還原子に関連して、2位で、R6'の環原子に結合し（例えば、yl位に関連する）、及び、残りのR7'基（単数若しくは複数）は、2位以外の位置、例えば、３、４、５、・・ｋ位で、R6'の環原子（単数若しくは複数）に結合する、ことが好適である。例えば、R6'が5-員環のケースでは、2以上のR7'基の一つは、2位（yl位に関連して）でR6'の環原子に結合し、及び、残りのR7'基（単数若しくは複数）は、３、４、若しくは５位（yl位に関連して）で、R6'の環原子（複数）に結合する、ことが好適である。さらに、第５の様相による使用のための式(IIb)の化合物の上記の態様のいずれかにおいて〔式(Ib)のものを含む〕、R6'は、2以上(２、３若しくは４のような)のR7'基で置換されており、それにより、R6'が、化合物の残りに結合する、環原子に直接隣接している２つの環原子の各々が、１つのR7'基をもつことが好適である（例えば、k-員環であるR6'は、それによって、R6'が、化合物の残りに結合する環原子に関連して、２とｋ位の各々に、一つのR7'基をもつ。例えば、R6'は、そのオルソ位の両方で置換される）。加えて、第５の様相による使用のための式(IIb)の化合物の上記の態様のいずれかにおいて〔式(Ib)のものを含む〕、R6'は、2以上(３若しくは４のような)のR7'基で置換されており、それにより、R6'が、化合物の残りに結合する、環原子に直接隣接している２つの環原子の各々が、１つのR7'基をもつこと(例えば、k-員環であるR6'は、それによって、R6'が、化合物の残りに結合する環原子に関連して、２とｋ位の各々に、一つのR7'基をもつ。例えば、R6'は、そのオルソ位の両方で置換される)、及び、第３のR7'基が、オルソ環原子の一つに直接隣接するR6'の環原子に結合するが、それは、それによって、R6'が、化合物の残りに結合する環原子ではない(例えばk-員環であるR6'は、それによって、R6'が、化合物の残りに結合する環原子に関連して、３とｋ-1位の一つに第３のR7'基をもつ)ことが、好適である。
第５の様相による使用のための式(IIb)の化合物の１つの態様において、Hy、R2、R3、R4、A、及びEは、独立して上記〔特に式(Ib)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)の観点で〕、若しくは、以下〔特に式(IIIb)の観点で〕に定義され、及びR6'は、次式から選択される：
Figure 2023522124000048
 ここで、波線は、それによって、R6'が、化合物の残りに結合する、結合を表す。
第５の様相による使用のための式(IIb)の化合物の１つの態様において、Hy、R2、R3、R4、A、及びEは、独立して上記〔特に式(Ib)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)の観点で〕、若しくは、以下〔特に式(IIIb)の観点で〕に定義され、及びR6'は、次式から選択される：
Figure 2023522124000049
 ここで、波線は、それによって、R6'が、化合物の残りに結合する、結合を表す。
第５の様相による使用のための式(IIb)の化合物の１つの態様において、Hy、R2、R3、R4、A、及びEは、独立して上記〔特に式(Ib)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)の観点で〕、若しくは、以下〔特に式(IIIb)の観点で〕に定義され、及びR6'は、次式から選択される：
Figure 2023522124000050
 ここで、波線は、それによって、R6'が、化合物の残りに結合する、結合を表す。.
第５の様相による使用のための式(IIb)の化合物の１つの態様において〔式(Ib)の物を含む〕、R6'は、環ヘテロ原子としてN原子を含む5-若しくは6-員ヘテロアリールであって、R6'は、ヘテロアリール基のN環原子を経て、化合物の残りに結合しうる。
一つの態様において、第五の様相による使用のための、式(Ib)の化合物は、一般式(IIIb)をもつ：
Figure 2023522124000051
 ここで、R2、R3、R4、R5'、A、及びEは、上記〔特に、式(Ib)、(IIb)、(IIIa)、(IVa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、若しくは、以下〔特に、式(IVc)、(VIc)及び/又は(VIIc)に関して〕に定義され、及び、Hyは、独立して選択されるR1eの1以上（ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルの基に結合する水素原子の最大数に対する１のように、例えば、1～５、1～４、若しくは1～３、又は１若しくは２のような、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０まで）で、任意選択的に置換されえるヘテロアリール若しくはヘテロシクリルである;各R1eは、R1a、R1b、R1c及びR1dからなる群から独立して選択される；及び、各R1a、R1bR1c及びR1dは、独立して、上記〔特に、式(Ia)、(IVa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、若しくは、以下〔特に、式(IIc)、(IIIc)、(VIIc)及び/又は(VIIIc)に関して〕に定義される。
式(IIIb)の化合物の１態様において、R2、R3、R4、R5'、A、及びEは、独立して、上記〔特に、式(Ib)、(IIb)、(IIIa)、(IVa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、若しくは、以下〔特に、式(IVc)、(VIc)及び/又は(VIIc)に関して〕に定義され、及び、Hyは、上記〔特に、式(Va)、(VIa)、(VIIa)、及び/又は(VIIIa)に関して〕のように定義される。
式(IIIb)の化合物の１態様において、R2、R3、R4、R5'、A、及びEは、独立して、上記〔特に、式(Ib)、(IIb)、(IIIa)、(IVa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、若しくは、以下〔特に、式(IVc)、(VIc)及び/又は(VIIc)に関して〕に定義され、及び、Hyは、3-～10-員ヘテロアリール若しくは3-～10-員ヘテロシクリルであって、その各々は、任意選択的に、１、２、３、４、５、若しくは６の、独立して、選択された、ここに定義されるR1e〔特に、式(Ib)、(IIIb)、(Ia)、及び/又は(Va)に関して〕で置換されえる。
式(IIIb)の化合物の１態様において、R2、R3、R4、R5'、A、及びEは、独立して、上記〔特に、式(Ib)、(IIb)、(IIIa)、(IVa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、若しくは、以下〔特に、式(IVc)、(VIc)及び/又は(VIIc)に関して〕に定義され、及び、Hyは、モノ-若しくはビ-サイクリックヘテロアリール又はモノ-若しくはビ-サイクリックヘテロシクリルであって、その各々は、任意選択的に、１、２、３、４、５、若しくは６の、独立して、選択された、ここに定義されるような〔特に、式(Ib)、(IIIb)、(Ia)、及び/又は(Va)に関して〕R1eで、置換されえる。
式(IIIb)の化合物の１態様において、R2、R3、R4、R5'、A、及びEは、独立して、上記〔特に、式(Ib)、(IIb)、(IIIa)、(IVa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、若しくは、以下〔特に、式(IVc)、(VIc)及び/又は(VIIc)に関して〕に定義され、及び、Hyは、以下からなる群から選択される：5-～6-員モノサイクリックヘテロアリール、5-～6-員モノサイクリックヘテロシクリル、9-～10-員ビサイクリックヘテロアリール、及び8-～10-員ビサイクリックヘテロシクリルであって、その各々は、任意選択的に、１、２、３、４、５、若しくは６の、独立して、選択されたR1e〔特に、式(Ib)、(IIIb)、(Ia)、及び/又は(Va)に関して〕で、置換されえる。
式(IIIb)の化合物の１態様において、R2、R3、R4、R5'、A、及びEは、独立して、上記〔特に、式(Ib)、(IIb)、(IIIa)、(IVa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、若しくは、以下〔特に、式(IVc)、(VIc)及び/又は(VIIc)に関して〕に定義され、及び、Hyは、以下からなる群から選択される：ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル(例えば、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル)、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、シクロペンタピリミジニル、ジヒドロシクロペンタピリミジニル、ピロロピリミジニル、インドリジニル、ジヒドロインドリジニル、テトラヒドロインドリジニル、キナゾリニル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ピリドピリミジニル、ピラノピリミジニル、ジヒドロピラノピリミジニル、テトラヒドロピラノピリミジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及び1、1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、その各々は、任意選択的に、１、２、３、４、５、若しくは６の、独立して、選択されたR1e〔特に、式(Ib)、(IIIb)、(Ia)、及び/又は(Va)に関して〕で、置換されえる。
式(IIIb)の化合物の１態様において、R2、R3、R4、R5'、A、及びEは、独立して、上記〔特に、式(Ib)、(IIb)、(IIIa)、(IVa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、若しくは、以下〔特に、式(IVc)、(VIc)及び/又は(VIIc)に関して〕に定義され、及び、Hyは、以下からなる群から選択される：
Figure 2023522124000052
 ここで、上記、a)、b)、c)、d)、e)、f)、及びg)によって特定された基の各々は、１、２、３、４、５、若しくは６の、独立して、選択されたR1e〔特に、式(Ib)、(IIIb)、(Ia)、及び/若しくは(Va)に関して〕で、任意選択的に置換されえ、及び、ここで、波線は、それによって、Hyが、式(IIIb)におけるNR2モイエティ(部分：moiety)の窒素原子に結合する結合を表す。Hyが、環メンバーとしてNHを含む場合、水素原子は、C1-6若しくはC1-3アルキルのようなアルキルで、より好適にはメチルで、置換されることが好適であり(アルキル置換N環原子となる)、及びHyは、１、２、３、４、若しくは５の、独立して、選択されたR1eで、任意選択的に、さらに置換されえる。このようなNアルキル置換Hy基の例は、以下を含む：
Figure 2023522124000053
 、ここで、波線は、Hyが、それによって、式(Ib)におけるNR2モイエティ(部分：moiety)の窒素原子に結合する結合を示す。
式(IIIb)の化合物の上記態様のいずれかにおいて、Hyは、一つのR1b、一つのR1c、及び、１、２若しくは３のような、1及び4の間の、R1a若しくはR1dで、任意選択的に置換されうる;例えば、Hyは、１（若しくは２）のR1a〔上記、特に、式(VIa)、(VIIa)及び/若しくは(VIIIa)に関して、又は、以下、特に、式(IIc)及び/若しくは(VIIIc)に関して、定義されるように〕で、及び、１（若しくは２）のR1b若しくはR1c〔上記、特に、式(VIa)、(VIIa)及び/若しくは(VIIIa)に関して、又は、以下、特に、式(IIIc)及び/若しくは(VIIIc)に関して、定義されるように〕で、置換され得、及び全ての他のR1eは、Hである。
式(Ib)、(IIb)、及び(IIIb)の化合物の上記態様のいずれかにおいて、Aは、Sであり、及び/又は、Eは、Oであることが、好適である。
式(Ib)、(IIb)、及び(IIIb)の化合物の上記態様のいずれかにおいて、R3はHであることが好適である。
式(Ib)、(IIb)、及び(IIIb)の化合物の上記態様のいずれかにおいて、Aは、Sであり、及び/又は、Eは、Oであり、及び/又は、R3はHであることが好適である。例えば、式(Ib)、(IIb)、及び(IIIb)の化合物の一つの態様において、Aは、Sであり;Eは、Oであり;及び、R3は、Hである。
一態様において、第5の様相による使用のための式(Iｃ）の化合物は、一般式、（ＩＩｃ）をもつ：
Figure 2023522124000054
 ここで、R1b、R1c、R2、R3、R4、R5''、A、B、及びEは、上記〔特に、式(Ic)、(IIIa)、(IVa)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、又は、以下〔特に、式(IIIc)、(IVc)、(Vc)、(VIc)、(VIIc)及び/又は(VIIIc）に関して〕に定義され、及びR1aは、以下からなる群から選択される：アルキル、-O(アルキル)、-S(アルキル)、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、及びヘテロシクリル、ここで、各アルキル及びヘテロシクリル基は、任意選択的に、1以上（例えば、１、２若しくは３）の、独立して、選択されるR30で、置換されえる。好適には、各R30は、独立して、以下の様な、第一レベルの置換基、第二レベルの置換基若しくは第三レベルの置換基である：アルキル(例えば、C1-6アルキル)、-(CH2)1-3OH、アルケニル(例えば、C2-6アルケニル)、アルキニル(例えば、C2-6アルキニル)、ハロゲン、-CN、ニトロ、-OR11(例えば、-OH)、-SR11(例えば、-SH)、-N(R12)(R13)(例えば、-NH2)、及び-C(=O)R11(例えば、-C(=O)(C1-3アルキル))。
式(IIc)の化合物の一態様において、R1b、R1c、R2、R3、R4、R5''、A、B、及びEは、上記〔特に、式(Ic)、(IIIa)、(IVa)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、又は、以下〔特に、式(IIIc)、(IVc)、(Vc)、(VIc)、(VIIc)及び/又は(VIIIc）に関して〕で定義され、及びR1aは、以下からなる群から選択される：C1-3アルキル、-O(C1-3アルキル)、-S(C1-3アルキル)、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、及び3-～7-員ヘテロシクリル、ここで、該3-～7-員ヘテロシクリル基は、任意選択的に、以下からなる群から、独立して、選択される１若しくは２のモイエティ(部分：moieties)で、置換されえる：メチル、エチル、-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ハイドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、4-メチルピペラジニル、-C(=O)(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3COOH、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2であり; 及び、各該C1-3アルキル基は、任意選択的に、以下からなる群から、独立して、選択される１若しくは２のモイエティ(部分：moieties)で、置換されえる：-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、ピペラジニル、4-メチル-ピペラジニル、4-(2-ハイドロキシエチル)ピペラジニル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である。
式(IIc)の化合物の一態様において、R1b、R1c、R2、R3、R4、R5''、A、B、及びEは、上記〔特に、式(Ic)、(IIIa)、(IVa)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、又は、以下〔特に、式(IIIc)、(IVc)、(Vc)、(VIc)、(VIIc)及び/又は(VIIIc）に関して〕で定義され、及びR1aは、以下からなる群から選択される：C1-3アルキル、-O(C1-3アルキル)、-S(C1-3アルキル)、-NH(C1-3アルキル)、ピペラジニル、モルフォリニル、ピペリジニル、及びピロリジニル、ここで、各該ピペラジニル、モルフォリニル、ピペリジニル、及びピロリジニル基は、任意選択的に、以下からなる群から、独立して、選択される１若しくは２のモイエティ(部分：moieties)で、置換されえる：メチル、エチル、-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ハイドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、4-メチルピペラジニル、-C(=O)(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3COOH、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2であり;及び、各該C1-3アルキル基は、任意選択的に、以下からなる群から、独立して、選択される１若しくは２のモイエティ(部分：moieties)で、置換されえる：-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、ピペラジニル、4-メチル-ピペラジニル、4-(2-ハイドロキシエチル)ピペラジニル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である。
式(IIc)の化合物の一態様において、R1b、R1c、R2、R3、R4、R5''、A、B、及びEは、上記〔特に、式(Ic)、(IIIa)、(IVa)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、又は、以下〔特に、式(IIIc)、(IVc)、(Vc)、(VIc)、(VIIc)及び/又は(VIIIc）に関して〕に定義され、及びR1aは、以下からなる群から選択される：-NH(C1-3アルキル)、ピペラジニル、ピペリジニル、及びピロリジニル、ここで、該ピペラジニル基は、任意選択的に、以下からなる群から、独立して、選択される１若しくは２のモイエティ(部分：moieties)で、置換されえる：2-ハイドロキシエチル、メチル、-CH2COOH、及び-C(=O)CH3;該ピペリジニル基は、任意選択的に、以下からなる群から、独立して、選択される１若しくは２のモイエティ(部分：moieties)で、置換されえる：-NH2及び4-メチルピペラジニル;該ピロリジニルは、１若しくは２の-OHで、任意選択的に置換されえる;及び、各該C1-3アルキル基は、任意選択的に、以下からなる群から、独立して、選択される１若しくは２のモイエティ(部分：moieties)で、置換されえる：-OH、-OCH3、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である。
式(IIc)の化合物の一態様において、R1b、R1c、R2、R3、R4、R5''、A、B、及びEは、上記〔特に、式(Ic)、(IIIa)、(IVa)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、又は、以下〔特に、式(IIIc)、(IVc)、(Vc)、(VIc)、(VIIc)及び/又は(VIIIc）に関して〕に定義され、及びR1aは、以下からなる群から選択される：4-(2-ハイドロキシエチル)ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、4-アセチルピペラジニル、及び(2-ハイドロキシエチル)アミノからなる群からのような、4-(2-ハイドロキシエチル)ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、4-アセチルピペラジニル、(2-ハイドロキシエチル)アミノ、4-アミノピペリジニル、4-(4-メチルピペラジニル)ピペリジニル、(4-カルボキシメチルピペラジニル)、及び3-ハイドロキシピロリジニル。
式(IIc)の化合物の互換的な態様において、R1b、R1c、R2、R3、R4、R5''、A、B、及びEは、上記〔特に、式(Ic)、(IIIa)、(IVa)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、又は、以下〔特に、式(IIIc)、(IVc)、(Vc)、(VIc)、(VIIc)及び/又は(VIIIc）に関して〕に定義され、及びR1aは、脱離基である〔例えば、ハロゲン(Cl、Br、若しくはFのような)、ニトロ、ベンゾトリアゾール1-イルオキシ、C1-C10アルキルスルフォネート、C1-C10ハロアルキルスルフォネート、ノナフレ-ト(CF3CF2CF2CF2SO3-)、CF3C(=O)O-、フェニルスルフォネート(ここで、該フェニルは、ハロゲン及びC1-C4アルキルから、各々、独立して、選択される、１、２若しくは３基で、任意選択的に置換されえる)、又は、式-[N(Rx)(Ry)(Rz)]+[G]-のアンモニウム塩、ここで、Rx、Ry、及びRzは、独立して、水素若しくはアルキルであり、及び、Gは、強い酸の共役塩基である(例えば、G-は、Cl-である)〕。
一態様において、第5の様相による使用のための式(Iｃ）の化合物は、一般式、（ＩIＩｃ）をもつ：
Figure 2023522124000055
 ここでR1a、R2、R3、R4、R5''、A、B、及びEは、上記〔特に、式(Ic)、(IIc)、(IIIa)、(IVa)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、又は、以下〔特に、式(IVc)、(Vc)、(VIc)、(VIIc)及び/又は(VIIIc)に関して〕に定義され、及び、各R1b及びR1cは、以下からなる群から、独立して、選択される：H、メチル、エチル、-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ハイドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、-NH2-z(CH3)z、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、フェノキシ、ピリジニルオキシ、イミニダゾリルアミノ、及びテトラヒドロフラニルメトキシ、ここで、zは、0、1、若しくは2であり;及び、各該フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、フェノキシ、ピリジニルオキシ、イミニダゾリルアミノ、及びテトラヒドロフラニルメトキシ基は、任意選択的に、以下から、独立して、選択される１、２若しくは３のモイエティ(部分:moieties)で置換されえる：メチル、エチル、-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ハイドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である。
式(IIIc)の化合物の一態様において、R1a、R2、R3、R4、R5''、A、B、及びEは、上記〔特に、式(Ic)、(IIc)、(IIIa)、(IVa)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、又は、以下〔特に、式(IVc)、(Vc)、(VIc)、(VIIc)及び/又は(VIIIc)に関して〕に定義され、及び少なくとも一つのR1b及びR1cは、以下からなる群から選択される：H、メチル、エチル、-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ハイドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、-NH2-z(CH3)z、及びフェニル、ここで、zは、0、1、若しくは2である。この態様において、他のR1b及びR1cは、上記〔特に、式(Ia)、(IIa)及び/又は(IIIa)に関して〕に定義され得、例えば、該他のR1b及びR1cは、以下からなる群から選択されうる：H、メチル、エチル、-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ハイドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、-NH2-z(CH3)z、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、フェノキシ、ピリジニルオキシ、イミニダゾリルアミノ、及びテトラヒドロフラニルメトキシ、ここで、zは、0、1、若しくは2であり;及び、ここで、各該フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、フェノキシ、ピリジニルオキシ、イミニダゾリルアミノ、及びテトラヒドロフラニルメトキシ基は、任意選択的に、以下から、独立して、選択される１、２若しくは３のモイエティ(部分：moieties)で置換されえる：メチル、エチル、-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ハイドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である。互換的に、各R1b及びR1cは、以下からなる群から、独立して、選択される：H、メチル、エチル、-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ハイドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、-NH2-z(CH3)z、及びフェニル、ここで、zは、0、1、若しくは2である。
式(IIIc)の化合物の一態様において、R1a、R2、R3、R4、R5''、A、B、及びEは、上記〔特に、式(Ic)、(IIc)、(IIIa)、(IVa)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、又は、以下〔特に、式(IVc)、(Vc)、(VIc)、(VIIc)及び/又は(VIIIc)に関して〕で定義され、及びR1bは、メチル、エチル、プロピル、若しくはイソプロピル、好適にはメチルであり;及びR1cは、Hである。代替えの態様において、R1bは、Hである;及びR1cは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、若しくはフェニル、好適にはメチルである。
一態様において、第5の様相による使用のための式(Ic)の化合物は、一般式(IVc)をもつ。
Figure 2023522124000056
 ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R4、R5''、A、B、及びEは、上記〔特に、式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IIIa)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、又は、以下〔特に、式(Vc)、(VIc)、(VIIc)及び/又は(VIIIc)に関して〕に定義され、及び、R3は、以下からなる群から選択される：H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、-CN、アジド、-NO2、-O(C1-6アルキル)、-OCF3、-S(C1-6アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)2、-NHS(O)2(C1-6アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1-6アルキル)z、-C(=O)(C1-6アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-6アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-6アルキル)z、-NHC(=O)(C1-6アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1-6アルキル)z、及び-N(C1-6アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-6アルキル)z、ここで、zは、0、1、若しくは2であり、及び、ここで、各C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、及び、フェニル基は、任意選択的に、1以上の、独立して、選択されるR30で置換されえる。
式(IVc)の化合物の一態様において、R1a、R1b、R1c、R2、R4、R5''、A、B、及びEは、上記〔特に、式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IIIa)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、又は、以下〔特に、式(Vc)、(VIc)、(VIIc)及び/又は(VIIIc)に関して〕で定義され、及び、R3は、以下からなる群から選択される：H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、-CN、-O(C1-4アルキル)、-OCF3、-S(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)(C1-4アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-4アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-4アルキル)z、-NHC(=O)(C1-4アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1-4アルキル)z、及び-N(C1-4アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-4アルキル)z、ここで、該フェニル基は、任意選択的に、以下からなる群から、独立して、選択される１、２若しくは群で、置換されえる：ハロゲン、メチル、イソプロピル、-CN、-CF3、-OCF3、-OH、-NH2、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-3アルキル)z、-(CH2)1-3NH2、-(CH2)1-3NH(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3N(C1-3アルキル)2、-(CH2)1-3OH、及び-(CH2)1-3O(C1-3アルキル);及び、ここで、zは、0、1、若しくは2である。
式(IVc)の化合物の一態様において、R1a、R1b、R1c、R2、R4、R5''、A、B、及びEは、上記〔特に、式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IIIa)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、又は、以下〔特に、式(Vc)、(VIc)、(VIIc)及び/又は(VIIIc)に関して〕で定義され、及び、R3は、以下からなる群から選択される：H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、及びハロゲン。
式(IVc)の化合物の一態様において、R1a、R1b、R1c、R2、R4、R5''、A、B、及びEは、上記〔特に、式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IIIa)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、又は、以下〔特に、式(Vc)、(VIc)、(VIIc)及び/又は(VIIIc)に関して〕で定義され、及び、R3は、Hである。
一態様において、第５の様相による使用のための式(Ic)の化合物は、一般式(Vc)をもつ：
Figure 2023522124000057
 ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、A、B、及び、Eは、上記〔特に、式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)、(IIIa)、(IVa)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、又は、以下〔特に、式(VIc)、(VIIc)及び/又は(VIIIc)に関して〕に定義され、及び、R5''は、-L-R6''であり、ここで、R6''は、N、O及びSからなる群から選択される、少なくとも一つの環ヘテロ原子を含むヘテロアリールである、又は、N、O及びSからなる群から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含むヘテロシクリルである、ここで、各ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は、任意選択的に、１、２、若しくは３のような、1以上の、独立して、選択されたR7’で、置換されえる。例えば、R6''は、N及びOからなる群から選択される少なくとも1つの環ヘテロ原子を含むヘテロアリールであり得る(例えば、該ヘテロアリールは、環ヘテロ原子としてSを含まない；及び、ある態様において、それは、環ヘテロ原子としてOを含まない、例えば、R6''は、N-ヘテロアリールでありうる(may by))、又は、N及びOからなる群から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含むヘテロシクリルである(例えば、該ヘテロシクリルは、環ヘテロ原子としてSを含まない；及び、ある態様においては、環ヘテロ原子としてOを含まない、例えば、R6''は、N-ヘテロシクリルでありうる(may by))、ここで、各ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は、任意選択的に、１、２、若しくは３のような、1以上の、独立して、選択されたR7’で、置換されえる。
式(Vc)の化合物の一態様において、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、A、B、及び、Eは、上記〔特に、式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)、(IIIa)、(IVa)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、又は、以下〔特に、式(VIc)、(VIIc)及び/又は(VIIIc)に関して〕に定義され、及び、R6''は、3-～10-員ヘテロアリールである(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)又は、3-～10-員ヘテロシクリルであり(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)、その各々は、任意選択的に、１、２、若しくは３のような、1以上の、独立して、選択されたR7’で、置換されえる。
式(Vc)の化合物の一態様において、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、A、B、及び、Eは、上記〔特に、式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)、(IIIa)、(IVa)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、又は、以下〔特に、式(VIc)、(VIIc)及び/又は(VIIIc)に関して〕に定義され、及び、R6''が、モノ-若しくはビ-サイクリックヘテロアリール(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)であり、又は、モノ-若しくはビ-サイクリックヘテロシクリル(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)であり、その各々は、任意選択的に、１、２、若しくは３のような、1以上の、独立して、選択されたR7’で、置換されえる。
式(Vc)の化合物の一態様において、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、A、B、及び、Eは、上記〔特に、式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)、(IIIa)、(IVa)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、又は、以下〔特に、式(VIc)、(VIIc)及び/又は(VIIIc)に関して〕に定義され、及び、R6''は、以下からなる群から選択される：5-～6-員モノサイクリックヘテロアリール(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)、4-～6-員モノサイクリックヘテロシクリル(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)、7-～9-員ビサイクリックヘテロアリール(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)、及び、7-～9-員ビサイクリックヘテロシクリル(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)であり、その各々は、任意選択的に、１、２、若しくは３のような、1以上の、独立して、選択されたR7’で、置換されえる。
式(Vc)の化合物の一態様において、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、A、B、及び、Eは、上記〔特に、式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)、(IIIa)、(IVa)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、又は、以下〔特に、式(VIc)、(VIIc)及び/又は(VIIIc)に関して〕に定義され、及び、R6''は、5-～6-員モノサイクリックヘテロアリール(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)であって、それは、任意選択的に、１、２、若しくは３のような、1以上の、独立して、選択されたR7’で、置換されえる。
式(Vc)の化合物の一態様において、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、A、B、及び、Eは、上記〔特に、式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)、(IIIa)、(IVa)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、又は、以下〔特に、式(VIc)、(VIIc)及び/又は(VIIIc)に関して〕に定義され、及び、R6''は、7-～9-員ビサイクリックヘテロシクリルであって(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)、それは、任意選択的に、１、２、若しくは３のような、1以上の、独立して、選択されたR7’で、置換されえる。
式(Vc)の化合物の一態様において、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、A、B、及び、Eは、上記〔特に、式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)、(IIIa)、(IVa)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、又は、以下〔特に、式(VIc)、(VIIc)及び/又は(VIIIc)に関して〕に定義され、及び、R6''は、以下からなる群から選択される：ピリジニル、チエニル、ピリダジニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイミダゾリル、インドリル、ナフチリジニル、チエノピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アザビシクロヘプタニル、アザビシクロオクタニル、アザペンタシクロオクタニル、ピペラジニル、モルフォリニル、及び、テトラヒドロチオフェニル、その各々は、任意選択的に、１、２若しくは３の、独立して、選択されたR7'で置換されえ、好適には、R6''は、以下からなる群から選択されえる：ピリジニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、及び、アザビシクロオクタニルであり、その各々は、任意選択的に、１、２、若しくは３のような、1以上の、独立して、選択されたR7’で、置換されえる。
式(Vc)の化合物の上記態様のいずれかにおいて〔以下の式の化合物を含む：(Ic)、(IIc)、(IIIc)、及び、(IVc)〕、R7'は、以下からなる群から、独立して、任意選択的に選択されうる：R7、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、-CN、-O(C1-6アルキル)、-NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)2、-NHS(O)1-2(C1-6アルキル)、-NHS(O)1-2O(C1-6アルキル)、-C(=O)(C1-6アルキル)、及び、-OC(=O)(C1-6アルキル)、及び/又は何れか２つのR7'、それはヘテロシクリル基であるR6''の同じ原子に結合する、は、=Oを形成するように共に結合しうる、ここで、各々のC1-6アルキル、C2-6アルケニル、及び、C2-6アルキニル基は、任意選択的に、1以上の、独立して、選択されるR30で、置換されうる。例えば、R7'は、以下からなる群から、独立して、選択され得る：R7、C1-3アルキル、ハロゲン、-CN、-O(C1-3アルキル)、-NH(C1-3アルキル)、及び、-N(C1-3アルキル)2、及び/又は何れか２つのR7'、それはヘテロシクリル基であるR6''の同じ原子に結合する、は、=Oを形成するように共に結合しうる、ここで、各々のC1-3アルキル基は、任意選択的に、1以上の、独立して、選択されるR30で、置換されうる。式(Vc)の化合物の上記態様のいずれかにおいて〔式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、及び、(IVc)のものを含む〕、R7'は、以下からなる群から、独立して、任意選択的に選択されうる：Cl、Br、及び、メチルからなる群からのように、Cl、Br、メチル、及び、エチル。式(Vc)の化合物の上記態様の何れかの別の態様において〔式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、及び、(IVc)のものを含む〕、R7'は、独立したR7であって、式（Ia）との結合において定義さるうるようなR7のようなものである。
式(Vc)の化合物の上記態様のいずれかにおいて〔式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、及び、(IVc)のものを含む〕、ここで、R6''は、置換され、それは好適には、１つのR7'基が、それによって、R6''が、化合物の残りに結合する、環原子に関して2位で、R6''の環原子に結合する(例えば、それは好適には、R6''が、オルソR7'基を保持する)。式(Vc)の化合物の上記態様のいずれかにおいて〔式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、及び、(IVc)のものを含む〕、ここで、R6''は、2以上（２、３若しくは４のような）のR7'基で置換され、それは好適には、2以上のR7'基の１つが、それによって、R6''が、化合物の残りに結合する、環原子に関して2位の環原子に結合し(例えば、R6''が、R7'基を保持する)、及び、残りのR7'基が、2位以外の位置でR6''の環原子に結合する（複数を含む）。
例えば、式(Vc)の化合物の上記態様のいずれかにおいて〔式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、及び、(IVc)のものを含む〕、ここで、R6''は、２以上のR7'基で置換されたｋ-員環である、それは好適には、2以上のR7'基の１つが、それによって、R6''が、化合物の残りに結合する、環原子に関して2位の環原子に結合する(例えば、yl位に関して)及び、残りのR7'基が、2位以外、例えば、3、4、5、…k位、の位置でR6''の環原子に結合する（複数を含む）、例えば、R6''が、５-員環である場合、それは好適には、2以上のR7'基の１つが、2位でR6''の環原子に結合する(yｌ位に関連して)及び、残りのR7'基が、3、4、若しくは5位で、R6''の環原子に結合する（複数を含む）(yｌ位に関連して)。
さらに、式(Vc)の化合物の上記態様のいずれかにおいて〔式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、及び、(IVc)のものを含む〕、ここで、R6''は、2以上（２、３若しくは４のような）のR7'基で置換される、それは好適には、それによって、R6''が、化合物の残りに結合する、環原子に直接隣接する2つの環原子の各々が、１つのR7'基を保持する〔例えば、ｋ員環である、R6''は、それによって、R6''が、化合物の残りに結合する、環原子に関連して2及びｋ位の各々で、一つのR7'基を保持する。例えば、R6''は、そのオルソ位置（複数）の両方で置換される。〕。
加えて、式(Vc)の化合物の上記態様のいずれかにおいて〔式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、及び、(IVc)のものを含む〕、ここで、R6''は、3以上（3若しくは4のような）のR7'基で置換される、それは、好適には、それによって、R6''が、化合物の残りに結合する、環原子に直接隣接する2つの環原子の各々が、１つのR7'基を保持する〔例えば、ｋ員環である、R6''は、それによって、R6''が、化合物の残りに結合する、環原子に関連して2及びｋ位の各々で、一つのR7'基を保持する。例えば、R6''は、そのオルソ位置（複数）の両方で置換される。〕、及び、第３のR7'基が、それによって、R6''が、化合物の残りに結合する環原子ではないが、オルソ環原子の1つに直接隣接する、R6''の環原子に結合する(例えば、ｋ員環であるR6''は、それによって、R6''が、化合物の残りに結合する、環原子に関連して、３とｋ-1位の１つに第三のR7'基を保持する)。
式(Vc)の化合物の一態様において、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、A、B、及び、Eは、上記〔特に、式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)、(IIIa)、(IVa)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、又は、以下〔特に、式(VIc)、(VIIc)及び/又は(VIIIc)に関して〕に定義され、及び、R6''は、次の式から選択される：
Figure 2023522124000058
 ここで、波線は、それによって、R6''が、化合物の残りに結合する、結合を表す。
式(Vc)の化合物の一態様において、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、A、B、及び、Eは、上記〔特に、式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)、(IIIa)、(IVa)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)関して〕、又は、以下〔特に、式(VIc)、(VIIc)及び/又は(VIIIc)関して〕に定義され、及び、R6''は、次の式から選択される：
Figure 2023522124000059
 ここで、波線は、それによって、R6''が、化合物の残りに結合する、結合を表す。
式(Vc)の化合物の一態様において、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、A、B、及び、Eは、上記〔特に、式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)、(IIIa)、(IVa)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、又は、以下〔特に、式(VIc)、(VIIc)及び/又は(VIIIc)に関して〕に定義され、及び、R6''は、次の式から選択される：
Figure 2023522124000060
 ここで、波線は、それによって、R6''が、化合物の残りに結合する、結合を表す。.
式(Vc)の化合物の一態様において、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、A、B、及び、Eは、上記〔特に、式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)、(IIIa)、(IVa)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、又は、以下〔特に、式(VIc)、(VIIc)及び/又は(VIIIc)に関して〕に定義され、及び、R6''は、次の式から選択される：
Figure 2023522124000061
 ここで、波線は、それによって、R6''が、化合物の残りに結合する、結合を表す。
式(Vc)の化合物の上記態様のいずれかにおいて〔式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、及び、(IVc)のものを含む〕、Lは、以下からなる群から選択されうる：結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、及び、-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-、ここで、mは、1、2、若しくは３であり、nは、0、1、若しくは２であり、oは、1、2、若しくは3である、ここで、もし、nが0であるとき、oは1である；Yは、以下から独立して選択される：O、S、及びNH、ここで、各々のC1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、-(CH2)m-、及び-(CH2)n-基は、任意選択的に、1以上の、独立して、選択されるR30で、置換されうる。例えば、式(Vc)の化合物の上記態様のいずれかにおいて〔式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、及び、(IVc)のものを含む〕、Lは、以下からなる群から選択されうる：結合；任意選択的に、１つのR30で、置換されうるC1アルキレン；任意選択的に、１つのR30で置換されうるC2アルキレン〔特に、1、2-エチレン若しくは1、1-エチレン)；任意選択的に、１つのR30で置換されうるC3アルキレン〔特に、トリメチレン)；任意選択的に、１つのR30で置換されうるC4アルキレン〔特に、テトラメチレン若しくは2、4-ブタンジイル)；-(CH2)mO-；及び、-(CH2)mNH-、ここで、mは、1、2、若しくは3である。特に、式(Vc)の化合物の上記態様のいずれかにおいて〔式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、及び、(IVc)のものを含む〕、Lは、結合である。
式(Vc)の化合物の上記態様のいずれかにおいて〔式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、及び、(IVc)のものを含む〕、ここで、R6''は、環ヘテロ原子として、N原子を含む、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール(例えば、5-員ヘテロアリール)であり、Lは、該ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール基のN環原子を経て、R6''に結合されうる。
一態様において、第５の様相による使用のための式(Ic)の化合物は、一般式(VIc)である：
Figure 2023522124000062
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、R5''、B、及び、Eは、上記〔特に、式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)、(Vc)、(IIIa)、(IVa)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、又は、以下〔特に、式(VIIc)及び/又は(VIIIc)に関して〕に定義され、及び、Aは、以下からなる群から選択される：S、O、NH、N(C1-6アルキル)、及び、C(C1-6アルキル)2 。式(VIc)の化合物の上記態様のいずれかにおいて〔式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)、及び、(Vc)のものを含む〕、Aは、S、O、若しくはN(CH3)2でありうる。式(VIc)の化合物の上記態様のいずれかにおいて〔式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)、及び、(Vc)のものを含む〕、それは好適には、Aは、Sである。
一態様において、第５の様相による使用のための式(Ic)の化合物は、一般式(VIIc)である：
Figure 2023522124000063
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、R5''、及び、Aは、上記〔特に、式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)、(Vc)、(VIc)、(IIIa)、(IVa)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、又は、以下〔特に、式(VIIIc)に関して〕に定義され、Eは、O若しくはS(好適には、O)であり、及び、Bは、N若しくはCR1dである、ここで、R1dは、以下からなる群から選択される：C1-3アルキル、ハロゲン、-O(C1-3アルキル)、-S(C1-3アルキル)、-NH(C1-3アルキル)、及び、-N(C1-3アルキル)2、ここで、各々のC1-3アルキル基は、任意選択的に、以下からなる群から、独立して、選択される、１つ若しくは２つのモイエティ(部分：moieties)で、置換されうる：ハロゲン、-OH、-OCH3、-SCH、及び、-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である。式(VIIc)〔式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)、(Vc)、及び、(VIc)をふくむ〕の化合物の上記態様のいずれかにおいて、Eは、O若しくはS(好適には、O)であり、及び、Bは、N若しくはCR1dである、ここで、R1dは、以下からなる群から選択されうる：C1-3アルキル、ハロゲン、-O(C1-3アルキル)、-S(C1-3アルキル)、-NH(C1-3アルキル)、及び、-N(C1-3アルキル)2 。式(VIIc)〔式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)、(Vc)、及び、(VIc)をふくむ〕の化合物の上記態様のいずれかにおいて、それは好適には、Bは、Nであり、及び、より好適には、Eは、Oであり、及び、Bは、Nである。
一態様において、第５の様相による使用のための式(Ic)の化合物は、一般式(VIIIc)である：
Figure 2023522124000064
 ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、R5''、A、B、及び、Eは、上記〔特に、式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)、(Vc)、(VIc)、(VIIc)、(IIIa)、(IVa)、(VIa)、(VIIa)及び/又は(VIIIa)に関して〕、又は、以下に定義され、及び、Lは、結合である。一般式(VIIIc)をもつ化合物の好適な態様において：
(A)
R1aは、以下からなる群から選択される：アルキル、-O(アルキル)、-S(アルキル)、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、及び、ヘテロシクリル、ここで、各々のアルキル及び、ヘテロシクリル基が、任意選択的に、1以上(例えば、１、２若しくは３)の、独立して、選択されたR30で置換されうる。好適には、各R30は、独立して、ここに定義される、アルキル(例えば、C1-6アルキル)、-(CH2)1-3OH、アルケニル(例えば、C2-6アルケニル)、アルキニル(例えば、C2-6アルキニル)、ハロゲン、-CN、ニトロ、-OR11(例えば、-OH)、-SR11(例えば、-SH)、-N(R12)(R13)(例えば、-NH2)、及び、-C(=O)R11〔例えば、-C(=O)(C1-3アルキル)〕のような、第1レベル置換基、第2レベル置換基、若しくは第3レベル置換基である；
(B)
各R1b及びR1cは、独立して、以下からなる群から選択される：H、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピル、-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、-NH2-z(CH3)z、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、フェノキシ、ピリジニルオキシ、イミダゾリルアミノ、及び、テトラヒドロフラニルメトキシ、ここで、zは、0、1、若しくは2である；及び、各々のフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、フェノキシ、ピリジニルオキシ、イミダゾリルアミノ、及び、テトラヒドロフラニルメトキシ基は、以下から、独立して、選択された、１、２若しくは３のモイエティ(部分：moieties)で、任意選択的に置換されえる：メチル、エチル、-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、及び、-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である；
(C)
R3は、以下からなる群から選択される：H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、-CN、アジド、-NO2、-O(C1-6アルキル)、-OCF3、-S(C1-6アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)2、-NHS(O)2(C1-6アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1-6アルキル)z、-C(=O)(C1-6アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-6アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-6アルキル)z、-NHC(=O)(C1-6アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1-6アルキル)z、及び、-N(C1-6アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-6アルキル)z、ここで、zは、0、1、若しくは2であり、及び、ここで、各々のC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、及び、フェニル基は、任意選択的に、1以上の、独立して、選択されるR30で、置換されえる；
(D)
R6''は、上記〔特に、式(Vc)に関して〕に定義され、及び、好適には、3-～10-員ヘテロアリール(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)若しくは3-～10-員ヘテロシクリル(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)であり、その各々は、任意選択的に、１、２、若しくは３のような、1以上の、独立して、選択されたR7’で、置換されえる；
(E)
Aは、以下からなる群から選択される：S、O、NH、N(C1-6アルキル)、及び、C(C1-6アルキル)2；
(F)
Bは、N若しくはCR1d、ここで、R1dは、以下からなる群から選択される：C1-3アルキル、ハロゲン、-O(C1-3アルキル)、-S(C1-3アルキル)、-NH(C1-3アルキル)、及び、-N(C1-3アルキル)2、ここで、各々のC1-3アルキル基は、独立して、以下からなる群から選択される、1若しくは２のモイエティ(部分：moieties)で、任意選択的に置換されえる：ハロゲン、-OH、-OCH3、-SCH、及び、-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である；及び/又は
(G)
Eは、O若しくはS、好適には、Oである。
一般式(VIIIc)をもつ化合物の好適な態様において、R1aは、上記(A)で定義される；R1b及びR1cは、上記(B)で定義される；R3は、上記(C)で定義される；R6''は、上記〔特に、式(Vc)に関して〕で定義され、及び、好適には、3-～10-員ヘテロアリール(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)若しくは3-～10-員ヘテロシクリル(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)であり、その各々は、任意選択的に、１、２、若しくは３のような、1以上の、独立して、選択されたR7’で、置換されえる；Aは、上記(E)で定義される；Bは、上記(F)で定義される；及び、Eは、上記(G)で定義される。
一般式(VIIIc)をもつ化合物の、さらに好適な態様において：
(A')
R1aは、以下からなる群から選択される：C1-3アルキル、-O(C1-3アルキル)、-S(C1-3アルキル)、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、及び、3-～7-員ヘテロシクリル、ここで、3-～7-員ヘテロシクリル基は、独立して、以下からなる群から選択される、１若しくは２のモイエティ(部分：moieties)で、任意選択的に置換されえる：メチル、エチル、-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、4-メチルピペラジニル、-C(=O)(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3COOH、及び、-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である；及び、各々のC1-3アルキル基は、独立して、以下からなる群から選択される１若しくは２のモイエティ(部分：moieties)で、任意選択的に置換されえる：-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、ピペラジニル、4-メチル-ピペラジニル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、及び、-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である；
(B')
少なくとも一つのR1b及びR1cは、以下からなる群から選択される：H、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピル、-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、-NH2-z(CH3)z、及び、フェニル、ここで、zは、0、1、若しくは2である、及び、他のR1b及びR1cは、上記(B)で定義される；
(C')
R3は、以下からなる群から選択される：H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、-CN、-O(C1-4アルキル)、-OCF3、-S(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)(C1-4アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-4アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-4アルキル)z、-NHC(=O)(C1-4アルキル)、NHC(=NH)NHz-2(C1-4アルキル)z、及び、-N(C1-4アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-4アルキル)z、ここで、フェニル基は、独立して、以下からなる群から選択される１、２若しくは複数の基で、任意選択的に置換されえる：ハロゲン、メチル、イソプロピル、-CN、-CF3、-OCF3、-OH、-NH2、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-3アルキル)z、-(CH2)1-3NH2、-(CH2)1-3NH(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3N(C1-3アルキル)2、-(CH2)1-3OH、及び、-(CH2)1-3O(C1-3アルキル)；及び、ここで、zは、0、1、若しくは2である；
(D')
R6''は、上記〔特に、式(Vc)に関して〕に定義され、及び、好適には、3-～10-員ヘテロアリール(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)若しくは3-～10-員ヘテロシクリル(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)であり、その各々は、任意選択的に、１、２、若しくは３のような、1以上の、独立して、選択されたR7’で、置換されえ、より好適には、R6''は、モノ-若しくはビ-サイクリックヘテロアリールであり又は、モノ-若しくはビ-サイクリックヘテロシクリルであり、その各々は、任意選択的に、１、２、若しくは３のような、1以上の、独立して、選択されたR7’で、置換されえる；
(E')
Aは、S、O、若しくはN(CH3)2である；及び/又は
(F’)
Bは、N若しくはCR1d、ここで、R1dは、以下からなる群から選択される：C1-3アルキル、ハロゲン、-O(C1-3アルキル)、-S(C1-3アルキル)、-NH(C1-3アルキル)、及び、-N(C1-3アルキル)2；及び/又は
(G')
Eは、O若しくはS、好適には、Oである。
一般式(VIIIc)をもつ化合物の好適な態様において、R1aは、上記(A’)で、特定される；R1b及びR1cは、上記(B’)で、特定される；R3は、上記(C’)で特定される；R6''は、上記〔特に、式(Vc)に関して〕に定義され、及び、好適には、3-～10-員ヘテロアリール(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)若しくは3-～10-員ヘテロシクリル(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)であり、その各々は、任意選択的に、１、２、若しくは３のような、1以上の、独立して、選択されたR7’で、置換されえ、より好適には、R6''は、モノ-若しくはビ-サイクリックヘテロアリール(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)であり又は、モノ-若しくはビ-サイクリックヘテロシクリル(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)であり、その各々は、任意選択的に、１、２、若しくは３のような、1以上の、独立して、選択されたR7’で、置換されえる；Aは、上記(E’)で特定される；Bは、上記(F’)で特定される；及び、Eは、上記(G’)で特定される。
一般式(VIIIc)をもつ化合物のさらに好ましい態様において：
(A'')
R1aは、以下からなる群から選択される：-NH(C1-3アルキル)、ピペラジニル、ピペリジニル、及び、ピロリジニル、
ここで、該ピペラジニル基が、独立して、以下からなる群から選択される１若しくは２のモイエティ(部分：moieties)で、任意選択的に置換されえる：2-ヒドロキシエチル、メチル、-CH2COOH、及び、-C(=O)CH3；
該ピペリジニル基が、独立して、以下からなる群から選択される１若しくは２のモイエティ(部分：moieties)で、任意選択的に置換されえる：-NH2及び、4-メチルピペラジニル；
該ピロリジニルは、１若しくは２の-OHで、任意選択的に置換されえる；及び、
各々のC1-3アルキル基が、以下からなる群から選択される１若しくは２のモイエティ(部分：moieties)で、任意選択的に置換されえる：-OH、-OCH3、及び、-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である；
(B'')
(a)R1bは、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピル、好適には、メチルである；及び、R1cは、Hである；又は、(b)R1bは、Hである；及び、R1cは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、若しくはフェニル、好適には、メチルである；
(C'')
R3は、以下からなる群から選択される：H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、及び、ハロゲン；
(D'')
R6''は、上記〔特に、式(Vc)に関して〕に定義され、及び、好適には、3-～10-員ヘテロアリール(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)若しくは3-～10-員ヘテロシクリル(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)であり、その各々は、任意選択的に、１、２、若しくは３のような、1以上の、独立して、選択されたR7'で、置換されえ、
より好適には、R6''が、モノ-若しくはビ-サイクリックヘテロアリール(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)であり、又は、モノ-若しくはビ-サイクリックヘテロシクリル(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)であり、その各々は、任意選択的に、１、２、若しくは３のような、1以上の、独立して、選択されたR7'で、置換されえ、
より好適には、R6''は、以下からなる群から選択される：5-～6-員モノサイクリックヘテロアリール(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)、4-～6-員モノサイクリックヘテロシクリル(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)、7-～9-員ビサイクリックヘテロアリール(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)、及び、7-～9-員ビサイクリックヘテロシクリル(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)、その各々は、任意選択的に、１、２、若しくは３のような、1以上の、独立して、選択されたR7'で、置換されえ、
より好適には、R6''は、5-～6-員モノサイクリックヘテロアリール(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)若しくは7-～9-員ビサイクリックヘテロシクリル(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)であり、その各々は、任意選択的に、１、２、若しくは３のような、1以上の、独立して、選択されたR7’で、置換されえる；
(E'')
Aは、Sである；
(F'')
Bは、Nである；及び/又は
(G'')
Eは、Oである。
一般式(VIIIc)をもつ化合物の好適な態様において、R1aは、上記(A’’)で特定される；R1b及びR1cは、上記(B'')で特定される；R3は、上記(C'')で特定される；R6''は、上記〔特に、式(Vc)に関して〕に定義され、及び、好適には、3-～10-員ヘテロアリール(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)若しくは3-～10-員ヘテロシクリル(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)であり、その各々は、任意選択的に、１、２、若しくは３のような、1以上の、独立して、選択されたR7'で置換されえ、
より好適には、R6''が、モノ-若しくはビ-サイクリックヘテロアリール(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)であり又は、モノ-若しくはビ-サイクリックヘテロシクリル(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)であり、その各々は、任意選択的に、１、２、若しくは３のような、1以上の、独立して、選択されたR7'で置換されえ、
より好適には、R6''は、以下からなる群から選択される：5-～6-員モノサイクリックヘテロアリール(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)、4-～6-員モノサイクリックヘテロシクリル(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)、7-～9-員ビサイクリックヘテロアリール(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)、及び、7-～9-員ビサイクリックヘテロシクリル(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)、その各々は、任意選択的に、１、２、若しくは３のような、1以上の、独立して、選択されたR7'で置換されえ、
より好適には、R6''は、5-～6-員モノサイクリックヘテロアリール(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)若しくは7-～9-員ビサイクリックヘテロシクリル(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)、その各々は、任意選択的に、１、２、若しくは３のような、1以上の、独立して、選択されたR7'で置換されえ；
Aは、上記(E'')で特定される；Bは、上記(F'')で特定される；及び、Eは、上記(G'')で特定される。
一態様において、本発明の化合物は、表A及び/又は図１Eに描かれたものから選択される。
一態様において、本発明の化合物〔特に、本発明の第5の様相において)は、以下の化合物から選択される：表A(及び/又は図1Eに描かれるもの)、及び、図1B、図1C及び/又は図1Dに描かれるもの。
本発明の化合物〔特に、表A、以下、及び/又は、図1Eに描かれるもののような式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)及び、(VIIIa)のいずれか一つの化合物〕、及び/又は、本発明で使用される化合物〔特に、図1B、図1C及び/又は図1Dに描かれるもののような、式(Ib)、(IIb)、(IIIb)、(Ic)、(IIc)、(IIIc)(IVc)、(Vc)、(VIc)、(VIIc)及び、(VIIIc)のいずれか一つの化合物〕は、そこに描かれた化合物のみでなく、その溶媒和物(例えば、水和物)、その塩（特に、薬学的に許容される塩）、そのN-酸化物（特に、R1a及び/又はR6''のN-酸化物）、その錯体、その多形体、その結晶形、その非結晶形、そのアモルフォス形、そのラセミ混合物、その非ラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物を包含することを意図する。
本発明の範囲内で、若しくは、本発明の方法の範囲内で使用のために、合成され、試験された化合物を含む、及び/又は、本発明の様々な例示的若しくは好ましい、Hy置換基、R1a置換基、R1b置換基、R1c置換基、R1d置換基、R1e置換基、R2置換基、R3置換基、R4置換基、R5モイエティ、Aモイエティ、Bモイエティ及び/又はEモイエティの実施例を表す、又は、個々に、又は任意の組み合わせで、本発明のさらなる化合物の合成のために有用である、化合物の選択を、以下の表Aに列挙する。
表A：式(Ia)のキナーゼ阻害剤
Figure 2023522124000065
Figure 2023522124000066
Figure 2023522124000067
特別な態様において、本発明の化合物は、以下からなる群から選択される：E4、E9、E10、及び、E16；及び、以下も、又、包含する：その溶媒和物、その塩、そのN-酸化物、その錯体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物。
ある態様において、本発明の化合物は、E9であり、又は、その溶媒和物、その塩、そのN-酸化物、その錯体、その多形体、その結晶形、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物である。
別のある態様において、本発明の化合物は、E4であり、又は、その溶媒和物、その塩、そのN-酸化物、その錯体、その多形体、その結晶形、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物である。
別のある態様において、本発明の化合物は、E10であり、又は、その溶媒和物、その塩、そのN-酸化物、その錯体、その多形体、その結晶形、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物である。
別のある態様において、本発明の化合物は、E16であり、又は、その溶媒和物、その塩、そのN-酸化物、その錯体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物である。
ある態様において、本発明は、本発明の化合物のいずれかの、若しくは、本発明で使用される化合物のいずれかの、その溶媒和物、その塩、そのN-酸化物、その錯体、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物に関係しうる；例えば、そのような化合物の、その溶媒和物、その塩、その錯体、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物のような、化合物。
一つの態様において、本発明において使用される化合物は、式(Ic)の次の群(1)～(6)の１以上の化合物を包含しない〔群(1)～(6)において、モイエティ（メチルの様な）は、該モイエティが置換されると明確に特定されないならば、置換されない〕:
(1) R1aが、4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl若しくはClであり；R1bが、Hであり；R1cが、メチルであり；Bが、Nであり；Eが、Oであり；R3がHであり；Aが、Sであり；及び、Lが、結合であるとき；その場合、R6''は、4-chloro-2-methylpyridin-3-ylではない；
(2) R1aが、メトキシであり；R1bが、H；R1cが、メトキシであり；Bが、Nであり；Eが、Oであり；R3が、Hであり；Aが、Sであり；及び、Lが、結合であるとき；その場合、R6''は、2,2-difluoro-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]benzimidazol-6-ylではない；
(3) R3が、Hであり；Aが、Sであり；Lが、結合であり；R6''が、1-methyl-4-piperidinylであり；R1bが、Hであり；Bが、Nであり；Eが、Oであり；及び
(i) R1aが、メチルであるとき；その場合、R1cは、N-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-ylではない；又は、
(ii) R1cが、メチルであるとき；その場合、R1aは、N-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl若しくはN-tert-butoxycarbonylpiperidin-3-ylではない；
(4) Eが、Oであり；Bが、CR1d及びR1dが、H、F、Cl若しくはBrのいずれかであるとき、その場合、R1aは、Hではない；
(5) R1aが、メチルであり；各R1b及びR1cが、Hであり；Bが、CHであり；Eが、Oであり；Aが、Sであり；及び、R3が、メチルであるとき；その場合、R5''は、1,3-benzodioxol-5-ylmethyl、2-furanylmethyl、1,3-benzodioxol-5-yl、2-(2-thienyl)ethyl、2-(4-morpholinyl)ethyl、2-(2-pyridinyl)ethyl、2-pyridinylmethyl、若しくはtetrahydro-2-furanylmethylではない；及び、
(6) Aが、Sであり；R3が、Hであり；Eが、Oであり；Lが、結合であり；R6''が、1-[2,4-bis(trifluoromethyl)benzyl]-1H-pyrazol-4-ylであり；R1aが、Hであり、R1bが、Hであり、R1cが、Hであり；及び、Bが、CR1dであるとき；その場合、R1dは、Hではない。
一つの態様において、本発明において使用される化合物は、式(Ib)の次の群(7)～(10)の１以上の化合物を包含しない〔群(7)～(10)において、モイエティ（メチルの様な）は、該モイエティが置換されると明確に特定されないならば、置換されない〕:
(7) Hyが:
Figure 2023522124000068
 であり、及び
(i) R1aが、4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl若しくはClであり；R1bが、Hであり；R1cが、メチルであり；Bが、Nであり；Eが、Oであり；R2が、Hであり；R3が、Hであり；R4が、Hであり；及び、Aが、Sであるとき；その場合、R6'は、4-chloro-2-methylpyridin-3-ylではない；又は、
(ii) Eが、Oであり；Bが、CR1d及びR1dが、H、F、Cl若しくはBrのいずれかであるとき；その場合、R1aは、Hではない；
(8) Hyが、1-{(2E)-4-[(2-mエトキシethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}piperidine-4-ylであり；R2が、Hであり；R3が、Hであり；R4が、Hであり；Aが、Oであり；Eが、Oであるとき；その場合、R6'は、5-methyl-pyridin-2-ylではない；
(9) R2が、Hであり；R3が、トリフロロメチルであり；R4が、Hであり；Aが、Oであり；Eが、Oであり；及び、
(i) R6'が、6-{4-[(2-fluorophenyl)carbamoyl]piperazin-1-yl}pyridine-3-ylであるとき；その場合、Hyは、1-(phenylmethyl)-piperidine-4-yl、1-(phenylmethyl)pyrrolidine-3-yl、若しくはtetrahydro-2H-pyran-4-ylではない；又は、
(ii) Hyが、1-(phenylmethyl)piperidine-4-ylであるとき；その場合、R6'は、6-(3-{[(2-fluorophenyl)carbamoyl]amino}-pyrrolidin-1-yl)pyridine-3-yl若しくは6-({1-[(2-fluorophenyl)carbamoyl]piperidin-4-yl}amino)pyridine-3-ylではない；又は、
(iii) Hyが、1-(phenylmethyl)pyrrolidine-3-ylであるとき；その場合、R6'は、6-({(3S)-1-[(2-fluorophenyl)carbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}amino)pyridine-3-yl若しくは6-({(3R)-1-[(2-fluorophenyl)carbamoyl]pyrrolidin-3-yl}-amino)pyridine-3-ylではない；
(10) Aが、Sであり；R3が、Hであり；Eが、Oであり；及び、R6'が、1-[2、4-bis(trifluoromethyl)benzyl]-1H-pyrazol-4-ylであるとき；その場合、Hyは、2-ピロジルではない。
ある他の態様において、本発明で使用される化合物は、次からなる群からは選択されない：
5-Thiazolecarboxamide、2-[(6-chloro-2-methyl-4-pyrimidinyl)amino]-N-[2-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-6-methylphenyl]-(CAS Registry No:2048106-50-7)、
5-Thiazolecarboxamide、2-[[7-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]-N-[(1R)-1-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-4-(trifluoromethyl)-(CAS Registry No:1831086-00-0)、
5-Thiazolecarboxamide、2-[[6-mエトキシ-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinazolinyl]amino]-N-(2-pyrazinylmethyl)-(CAS Registry No:385780-87-0)、
5-Thiazolecarboxamide、2-[[6-mエトキシ-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinazolinyl]amino]-N-[2-(3-pyridinyl)ethyl]-(CAS Registry No:385780-82-5)、
5-Thiazolecarboxamide、N-1H-indol-5-yl-2-[[6-mエトキシ-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinazolinyl]amino]-(CAS Registry No:385780-79-0)、
5-Thiazolecarboxamide、2-[[6-mエトキシ-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinazolinyl]amino]-N-(2-thienylmethyl)-(CAS Registry No:385780-69-8)、
5-Thiazolecarboxamide、N-(2-furanylmethyl)-2-[[6-mエトキシ-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinazolinyl]amino]-(CAS Registry No:385780-66-5)、
5-Thiazolecarboxamide、2-[[6-mエトキシ-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinazolinyl]amino]-N-2-pyridinyl-(CAS Registry No:385780-57-4)、及び、
5-Thiazolecarboxamide、2-[[6-mエトキシ-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinazolinyl]amino]-N-4-pyridinyl-(CAS Registry No:385779-93-1)。
別のある他の態様において、本発明で使用される化合物は、次からなる群からは選択されない：
Imidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide、N,N-dicyclopropyl-6-ethyl-1,6-dihydro-1-methyl-4-[[4-methyl-5-[[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]carbonyl]-2-thiazolyl]amino]-(CAS Registry No:1271022-78-6)、
Imidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide、N,N-dicyclopropyl-6-ethyl-1,6-dihydro-1-methyl-4-[[4-methyl-5-[[(tetrahydro-1,1-dioxido-3-thienyl)amino]carbonyl]-2-thiazolyl]amino]-(CAS Registry No:1271022-57-1)、
Imidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide、N,N-dicyclopropyl-6-ethyl-1,6-dihydro-1-methyl-4-[[4-methyl-5-[[[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino]carbonyl]-2-thiazolyl]amino]-(CAS Registry No:1271022-45-7)、及び、
Imidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide、N,N-dicyclopropyl-6-ethyl-1,6-dihydro-1-methyl-4-[[5-[[methyl(tetrahydro-1,1-dioxido-3-thienyl)amino]carbonyl]-2-thiazolyl]amino]-(CAS Registry No:1271021-43-2)
2-[(6-{[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino}pyridin-2-yl)amino]-4-methyl-N-[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]-1,3-thiazole-5-carboxamide(CAS Registry No:302963-64-0)
2-[(6-{[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino}pyridin-2-yl)amino]-N-[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]-1,3-thiazole-5-carboxamide(CAS Registry No:302963-55-9)。
1以上のここに開示の様相のある代替え物において（特に、本発明の第５の様相において）化合物は、N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-((6-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-yl)amino)thiazole-5-carboxamide(A8；図1A)であり、特に、その一水和物である(ダサチニブ：dasatinib)。
1以上のここに開示の様相の他のある代替え物において（特に、本発明の第５の様相において）化合物は、ARN-3261である(Vankayalapatiet al 2017、AACR Cancer Res 77(13Suppl):Abstract nr LB-296；US9260426、US9890153、US9951062)。
塩基性官能基を含む、本発明の化合物(及び/又は、本発明において使用される化合物)は、多様な無機若しくは有機酸と塩を形成することができる。酸性官能基を含む、本発明の化合物(及び/又は本発明において使用される化合物)は、多様な無機若しくは有機酸と塩を形成することができる。本発明の化合物（若しくは、本発明で使用される化合物）の例示的な酸/塩基付加塩と同様に、例示的な無機及び有機酸/塩基は、以下の、医薬組成物の項における、薬学的に許容可能な塩の定義で特定される。塩基及び酸の両官能基を含む、本発明の化合物(及び/又は本発明において使用される化合物)は、塩基若しくは酸付加塩に、変換されうる。本発明の化合物(本発明において使用される化合物)の中性型は、塩基若しくは酸と、塩を接触させ、そして、慣例的な方法で親化合物を単離することにより、再生できる。
本発明の化合物(及び/又は、本発明において使用される化合物)は、N-オキシドの形態でありうる。すなわち、それらは、次の官能基を含みうる：≡N+-O-〔例えば、(Rn)3N+-O-、すなわちN-O配位共有結合（coordinate covalent bond）、ここで、Rnは、以下からなる群から、独立して選択される：水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル、ここで、各該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、1以上（該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、若しくはヘテロシクリル基に結合する水素原子の最大数に対する１のように、例えば、1～5、1～4、1～3、又は1若しくは2のような、1、2、3、4、5、6、7、8、9、若しくは10まで）の、独立して、選択されるR30で、任意選択的に置換されえ、該R30は、好適には、ここに、定義される、第1レベルの置換基、第2レベルの置換基、若しくは第3レベルの置換基である。〕。
本発明の化合物(若しくは、本発明において使用される化合物)のＮ-オキシドの、特別な例示は、R1a及び/又はR6(又はR6'若しくはR6'')が、官能基≡N+-O-を含むものである。N-オキシドとして、存在しうるR1a置換基の非制限的な例示は次を含む:
Figure 2023522124000069
 、ここで、波線は、それによって、R1a置換基が、化合物の残りに結合する、結合を表す。
N-オキシドとして存在しうるR6''置換基の非限定的な例は、以下を含む：
Figure 2023522124000070
 、ここで、波線は、それによって、R6''置換基が、化合物の残りに結合する、結合を表す。
本発明の化合物(及び/又は本発明において使用される化合物)は、プロドラッグの形態でありうる。本発明の化合物(又は、本発明において使用される化合物)のプロドラッグは、個体への投与において、本発明化合物を提供するように、生理的条件下で、化学的変化を受けるような化合物である。付加的に、プロドラッグは、本発明の化合物(又は、本発明において使用される化合物)に、エクソビボ(ex vivo)環境で、化学的若しくは生化学的な方法によって、変換されうる。例えば、プロドラッグは、適当な酵素若しくは化学的薬剤と共に、経皮吸収パッチ貯蔵器におかれたようなときに、本発明の化合物(又は、本発明において使用される化合物)に、ゆっくりと変換されうる。例示的なプロドラッグは、インビボで、加水分解されうる、エステル〔本発明のキナーゼ阻害剤（若しくは本発明において使用される化合物）に含まれるアルコール若しくはカルボキシ基を使う〕、又は、アミド〔本発明のキナーゼ阻害剤（若しくは本発明において使用される化合物）に含まれるアミノ若しくはカルボキシ基を使う〕である。特に、本発明のキナーゼ阻害剤（若しくは本発明において使用される化合物）に含まれる、そして、少なくとも一つの水素原子をもつ、何らかのアミノ基は、プロドラッグ形態へ変換できる。典型的なN-プロドラッグは、カルバメート（１）、マンニッヒ塩基（2）、エナミン（3）、エナミノン（4）を含む。
Figure 2023522124000071
 ここで、R18は、以下からなる群から、独立して選択される：H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ここで、各該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1以上（該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、若しくはヘテロシクリル基に結合する水素原子の最大数に対する１のように、例えば、1～5、1～4、1～3、又は1若しくは2のような、1、2、3、4、5、6、7、8、9、若しくは10まで）の、独立して、選択されるR30で、任意選択的に置換されえ、該R30は、ここに、定義される（好適には、該R30は、独立して、ここに定義される、第1レベルの置換基、第2レベルの置換基、若しくは第3レベルの置換基である）。プロドラッグの特性（溶解性；透過性；安定性；生体において、どのような条件で、標的特異性等により分解される分解速度）は、R18の修飾により、微調整されうる。
本発明の化合物(若しくは、本発明において使用される化合物)の特別なプロドラッグの形態は、次の式(IXa)、(Xa)、(XIa)、若しくは(XIIa)〔又は(IXb)、(Xb)、(IXc)、若しくは(Xc)〕をもつようなもの（プロドラッグ）である:
Figure 2023522124000072
 、及び、その溶媒和物、その塩、そのN-酸化物、その錯体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、及びそれらの組み合わせ。ここで、R1a、R1b、R1c、R3、R5、R5'、R5''、A、B、E、及びHyは、上記〔特に、式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(Ib)、(IIb)、(IIIb)、(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)、(Vc)、(VIc)、(VIIc)、及び/又は(VIIIc)に関して〕、又は、下記に定義される。及び、各R2及びR4は、R2及びR4の両方がHではないという条件で、以下からなる群から、独立して選択される：H、-P(O)(OR11a)2、-(CH2)1-3-R19、-C(=Xa)R11a、及び-C(=Xa)XaR11a、ここで、R11aは、以下からなる群から、独立して選択される：H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ここで、各該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、任意選択的に、1以上（該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、若しくはヘテロシクリル基に結合する水素原子の最大数に対する１のように、例えば、1～5、1～4、1～3、又は1若しくは2のような、1、2、3、4、5、6、7、8、9、若しくは10まで）の、独立して選択されるR30で、置換されえる；R19は、以下からなる群から、独立して選択される：-OP(O)(OR11a)2、-XaC(=Xa)R11a、-XaC(=Xa)XaR11a、及び5-アルキル-2-oxo-1,3-dioxolo-4-yl；Xaは、O、S、及びNHから独立して選択される；及び該-(CH2)1-3-基は、任意選択的に、１若しくは２の、独立して、選択されるR30で置換されえる、ここで、R30は、本明細書において定義される(好適には、各R30は、以下からなる群から、独立して選択される：ここに、定義される、第1レベルの置換基、第2レベルの置換基、若しくは第3レベルの置換基である)。式(IXa)、(Xa)、(XIa)、(XIIa)、(IXb)、(Xb)、(IXc)、若しくは(Xc)のプロドラッグ形態の一つの態様において、R1a、R1b、R1c、R3、R5、R5'、R5''、A、B、E、及びHyは、上記〔特に、式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(Ib)、(IIb)、(IIIb)、(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)、(Vc)、(VIc)、(VIIc)、及び/又は(VIIIc)に関して〕、又は、下記に定義される。及び、各R2及びR4は、R2及びR4の両方がHではないという条件で、以下からなる群から、独立して選択される：H、-P(O)(OR11a)2、-(CH2)1-3-R19、-C(=O)R11a、及び-C(=O)OR11a：H及びC1-6アルキル(好適には、C1-3アルキル)、ここで、該アルキル基は、以下から、独立して、選択される、１若しくは２の置換基で、任意選択的に置換されえる：ハロゲン、-OH、-OCH3、-SCH3、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である；R19は、以下からなる群から、独立して選択される：-OP(O)(OR11a)2、-OC(=O)R11a、-OC(=O)OR11a、及び5-(C1-3アルキル)-2-oxo-1,3-dioxolo-4-yl；及び該-(CH2)1-3-基は、以下からなる群から、独立して選択される１若しくは２の置換基で、任意選択的に置換されえる：ハロゲン、-OH、-OCH3、-SCH3、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である。
1以上のハイドキシル（例えば、-OH）を担持し、式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、(XIa)、及び(XIIa)の何れか１つをもつ、本発明の化合物〔若しくは、式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、(XIa)、及び(XIIa)の何れか１つをもつ、本発明における使用のための化合物〕にとって、さらなる特別なプロドラッグ形態は、ここで、これら2以上のヒドロキシル基の少なくとも１は、以下からなる群から選択されるモイエティ(部分：moieties)であるように、誘導体化される：-OP(O)(OR11a)2、-O(CH2)1-3-R19、-OC(=Xa)R11a、及び-OC(=Xa)XaR11a、ここで、R11aは、以下からなる群から、独立して選択される：H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ここで、各該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、任意選択的に、1以上（該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、若しくはヘテロシクリル基に結合する水素原子の最大数に対する１のように、例えば、1～5、1～4、1～3、又は1若しくは2のような、1、2、3、4、5、6、7、8、9、若しくは10まで）の、独立して、選択されるR30で置換される；R19は、以下からなる群から、独立して選択される：-OP(O)(OR11a)2、-XaC(=Xa)R11a、-XaC(=Xa)XaR11a、及び5-アルキル-2-oxo-1,3-dioxolo-4-yl； Xaは、O、S、及びNHから、独立して、選択される；及び、該-(CH2)1-3-基は、任意選択的に、１若しくは２の、独立して、選択されるR30で置換されえる、ここで、R30は、本明細書に定義される(好適には、各R30は、ここに、定義される、第1レベルの置換基、第2レベルの置換基、若しくは第3レベルの置換基から、独立して、選択される)。本発明の化合物(若しくは、本発明において使用される化合物)のこのプロドラッグ形態の一つの態様において、該少なくとも１つの誘導体化ハイドロキシル基は、以下からなる群から選択される：-OP(O)(OR11a)2、-O(CH2)1-3-R19、-OC(=O)R11a、及び-OC(O)OR11a、ここで、R11aは、以下からなる群から、独立して選択される：H及びC1-6アルキル(好適には、C1-3アルキル)、ここで、該アルキル基は、任意選択的に、以下から、独立して、選択される、１若しくは２の置換基で、置換されえる：ハロゲン、-OH、-OCH3、-SCH3、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である；R19は、以下からなる群から、独立して選択される：-OP(O)(OR11a)2、-OC(=O)R11a、-OC(=O)OR11a、及び5-(C1-3アルキル)-2-oxo-1,3-dioxolo-4-yl；及び、該-(CH2)1-3-基は、任意選択的に、以下から、独立して、選択される、１若しくは２の置換基で、置換されえる：ハロゲン、-OH、-OCH3、-SCH3、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である。
ある態様において、本発明（若しくは、本発明の第５の様相にあるような、本発明において使用される化合物）は、このようなプロドラッグのその溶媒和物、その塩、そのN-酸化物、その錯体、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、及びそれらの組み合わせのような、式(IXa)、(Xa)、(XIa)、若しくは(XIIa)〔又は(IXb)、(Xb)、(IXc)、若しくは(Xc) 〕をもつプロドラッグのその溶媒和物、その塩、そのN-酸化物、その錯体、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、及びそれらの組み合わせに関係する。
一つの特別な態様において、本発明の化合物（若しくは発明において使用される化合物）は、表題「化合物」において特定化されたキナーゼ阻害剤の水和物、好適には、一水和物若しくは二水和物である[例えば、〔一般式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、若しくは(VIIIa)をもつキナーゼ阻害剤、又は、一般式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、若しくは(VIIIa)をもつ化合物〕、又は、その溶媒和物、その塩(特に、薬学的に許容される塩)、そのN-酸化物(特に、R1a及び/又はR6''のN-酸化物)、その錯体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ〔特に、式(IXa)、(Xa)、(XIa)、若しくは(XIIa)(又は(IXb)、(Xb)、(IXc)、若しくは(Xc))のプロドラッグ及び/又は、上記に特定された少なくとも１つの誘導体化ヒドロキシル基をもつプロドラッグ、又は、その溶媒和物、その塩、そのN-酸化物、その錯体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、又はそれらの組み合わせであるプロドラッグ〕、又は、それらの組み合わせ]。別の適当な態様において、本発明の化合物（若しくは、本発明で使用される化合物）は、このようなキナーゼ阻害剤のセミ水和物である。
本発明の化合物（例えば、表題「化合物」で特定されような）は、ある態様において、精製された、若しくは、（例えば、実質的に）純品の形態、でありうる（例えば、で提供されうる）。例えば、化合物は、約６０％、７０％若しくは８０％純品より以上、好適には、約９０％純品より以上（特に、95%、97%、98%及び、99%以上）のような、約５０％純品以上である。すなわち、このような態様の特定において、このようなある化合物は、該化合物がそこに不純物が実質的に欠如するような形態で存在するような態様を含む、不純物の極少量のみが存在するような、不純物（例えば、製造工程中に生ずるもののような）の限られた量のみと共に存在する。該化合物の該純度（例えば、欠如、若しくは、不純物の存在の程度）は、例えば、HLPCによって、通例的方法で、決定されうる。
一つの態様において、本発明は、全不純物の、HPLCによって、約50%、40%、30%及び、好適には10%若しくは5%領域(area)より少なく、もっと好適には、HPLCによって、約3及び２％領域より少なく、さらに好適には、HPLCによって、１％領域より少なく、含むこのような化合物を提供する。本明細書で使用される「HPLCによって、%領域」という用語は、HPLCクロマトグラムにおける1つ以上のピークの領域を、全領域のパーセントで表される、HPLCクロマトグラムにおける全てのピークの全領域と比較したものを意味する。さらに、化合物の純度は、本明細書中では「HPLC」純度として表すことができる。そのようなものとして、「HPLC純度」は、化合物ピーク下の領域をHPLCクロマトグラムにおける曲線下の総領域で割った計算である。適切には、該化合物は、HPLCにより約10%領域未満の総不純物を含有する。より好ましくは、総数不純物のHPLCによる約5%領域未満である。
関連する様相において、及び、さらに記述され、定義され、クレイムされ、若しくはここに開示されるその他でありうるように、本発明は、1以上の容器を提供し、ここで、該容器は（各々独立して、又は、全てを集約して）、第１の様相のキナーゼ阻害剤若しくは第５の様相で使用される化合物[例えば、〔一般式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、若しくは(VIIIa)をもつキナーゼ阻害剤、又は、一般式(Ib)、(IIb)、(IIIb)、(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)、(Vc)、(VIc)、(VIIc)、若しくは(VIIIc)をもつ化合物〕、又は、その溶媒和物、その塩(特に、薬学的に許容される塩)、そのN-酸化物(特に、R1a及び/又はR6''のN-酸化物)、その錯体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ〔特に、式(IXa)、(Xa)、(XIa)、若しくは(XIIa)(又は(IXb)、(Xb)、(IXc)、若しくは(Xc))のプロドラッグ)、及び/又は、上記定義する、少なくとも一つのヒドロキシル基をもつプロドラッグ、若しくは、その溶媒和物、その塩、そのN-酸化物、その錯体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、それらの組み合わせ〕、又は、それらの組み合わせ]を、約１０mgより以上である量で；特に、５０ｍｇ若しくは100mｇより以上の量で；好適には、約１ｇ、５０ｇ、若しくは１００ｇより以上の量；又は、約５００ｇ若しくは１ｋｇ以上の量で、含有する。
さらなる様相において、本発明は、医薬として使用、例えば、治療における使用のための発明の化合物〔特に、式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、及び(VIIIa)の何れかに関して上記で特定されたもの〕を提供する。第5の様相の一つの態様において、本発明で使用される化合物は、式(Ic)をもつ、及び、上記特定される群(1)、(2)、(3)、(4)、(5)及び/又は(6)の1以上に属する、化合物を包含しない〔たとえば、群(1)(特に、R1aが、4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)の時の群（１）の化合物、群(2)及び/又は群(4)(特に、化合物2-[(6-{[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino}pyridin-2-yl)amino]-4-methyl-N-[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]-1,3-thiazole-5-carboxamide及び2-[(6-{[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino}pyridin-2-yl)amino]-N-[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]-1,3-thiazole-5-carboxamideの、1以上の化合物のような〕。
この様相の一つの態様において、本発明の第5の様相で使用される化合物は、式(Ib)を持ち、及び、上記特定されるように、群（７）（例えば、特に、R1aが、4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-ylであるときの群(7)(i)の化合物)、(8)、(9)及び/又は(10)の1つ以上に属する、化合物を包含しない。
本発明から明らかなように、本発明者は、他の構造的に類似の化合物と同様に本発明の化合物は、1つ以上のプロテイン-チロシンキナーゼを阻害することを見出し、それらは、以下からなる群から選択されるもののいずれかを包含する：SIK3、ABL/BCR-ABL及びCSF1R、又は、SRC、HCK、PDGFR及びKIT、又は、ABL1/BCR-ABL、SRC、LCK、KIT、FLT3及びそれらの変異体、及び/又はSIK1、SIK2及びSIK3、及び/又はPHA2、EPHA4、CSFR1、HCK及びACK1；及び/又はNEK11、WEE1、WNK2、Aurora-A、Aurora-B及びTBK1。一つの態様において、本発明の化合物は、ダサチニブによって示される薬理学的特性よりも少なくとも1つの態様において優れた薬理学的特性(選択性、バイオアベイラビリティ、毒性、副作用、投薬、患者の服薬遵守、適合性、安定性、半減期など)を示す。
別の態様では、本発明の化合物は、特に、ダサチニブ及び/又は化合物B3によって阻害されるキナーゼに対して、キナーゼの異なるプロファイルを示す(WO2018/193084)。
一態様では、本発明の化合物が、(i)ダサチニブによって(及び/又は化合物B3によって)示される特異性よりも、他のキナーゼと比較して、1つ以上の重要な疾患関連キナーゼ(例えば、ABL/BCR-ABL、SRC、HCK、PDGFR、PDGFR、KIT及び/又はCSF1R、及び/又はEPHA2、EPHA4、ACK1及び/又はKIT)に対して、1つ以上のそのような他のキナーゼに対してより特異的である；(ii)ダサチニブとは異なるプロファイルで重要な疾患又は副作用関連キナーゼを阻害する(例えば、KIT及び/又はFLT3)；及び/又は(iii)疾患関連キナーゼの1つ以上の変異体、特に、ABL/BCR-ABL又はKITの変異体などの1つ又は他のキナーゼ阻害剤に対して耐性である変異体を阻害する、キナーゼ阻害剤である。
別の態様において、本発明の化合物は、ダサチニブ、化合物B3(WO2018/193084)、及び/又は化合物C7(PCT/EP2019/078751)の薬理学的特性とは異なる1つ以上の薬理学的特性を示す。薬理学的特性におけるこのような差異は、例えばダサチニブとは異なる治療レジメンにおける本発明の化合物の投与をもたらし得る。このような特性は、実施例5.2に記載されているような1つ以上の改善されたDMPK特性(例えば、AUC、血漿濃度及び/又は遊離血漿濃度)であり得る。
医薬組成物
本発明において記述された化合物〔特に、式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、若しくは(VIIIa)、より特別に表Aに示されたものように、上記特定されたもの〕又は、本発明において使用された化合物〔特に、式(Ib)、(IIb)、(IIIb)、(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)、(Vc)、(VIc)、(VIIc)、若しくは(VIIIc)のように上記特定されたもの〕は、好適には、医薬組成物の形態を経て、それらを必要とする患者に投与される。かくして、第2の様相において、本発明は、表題「化合物」において、特定されたようなキナーゼ阻害剤[例えば、以下のキナーゼ阻害剤：一般式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、若しくは(VIIIa)をもつもの、又は、その溶媒和物、その塩(特に、薬学的に許容される塩)、そのN-酸化物(特に、R1aのN-酸化物)、その錯体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、プロドラッグ〔特に、式(IXa)、(Xa)、(XIa)、若しくは(XIIa)をもつプロドラッグ及び/又は、上記に特定された少なくとも１つの誘導体化ヒドロキシル基をもつプロドラッグ、又は、その溶媒和物、その塩、そのN-酸化物、その錯体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、又はそれらの組み合わせであるプロドラッグ〕、又は、それらの組み合わせ]及び、任意選択的に、1以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
したがって、一実施態様では、医薬組成物が、表題「化合物」(特に、本発明の第1の様相の化合物)として上記に特定されるキナーゼ阻害剤と、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む。さらに、医薬組成物は、1つ以上の追加の治療薬をさらに含んでもよい。したがって、特定の実施態様では、医薬組成物が、(i)表題「化合物」として上記に特定されたキナーゼ阻害剤(特に、本発明の第1の様相の化合物)及び1つ以上の追加の治療薬；又は(ii)表題「化合物」として上記に特定されたキナーゼ阻害剤(特に、本発明の第1の様相の化合物)、1つ以上の追加の治療薬、及び1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。
用語「薬学的に許容される」は、医薬組成物の活性成分〔例えば、本発明のキナーゼ阻害剤(又は本発明で使用される化合物)の単独で、又は1つ以上の追加の治療剤と組み合わせて〕の(例えば、治療的)作用と相互作用しないというような物質の非毒性をいう。
医薬組成物は、経腸又は非経口などの任意の経路によって個体に投与することができる。
本明細書で使用される「経腸投与」及び「経腸投与される」という表現は、投与される薬物が、胃及び/又は腸によって取り込まれることを意味する。経腸投与の実施例には、経口及び直腸投与が含まれる。本明細書で使用される「非経口投与」及び「非経口的に投与される」という表現は、通常、注射又は局所適用による経腸投与以外の投与の様相を意味し、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節内、骨髄内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、脳内、脳室内、クモ膜下、脊髄内、硬膜外及び胸骨内投与(例えば、注射及び/又は注入による)、ならびに局所投与(例えば、皮上、吸入、又は口腔内、舌下又は膣など)による投与を含む。
本明細書中に記載される化合物の局所及び/又は経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、及び/又はパッチを含み得る。一般に、活性成分は無菌条件下で、必要に応じて、薬学的に許容される賦形剤(例えば、1つ以上の医薬担体)及び/又は任意の必要な保存剤及び/又は緩衝液と混合される。さらに、本開示は、経皮パッチ剤の使用を意図し、これは、しばしば、身体への活性成分の制御された送達を提供するさらなる利点を有する。このような剤形は、例えば、活性成分を適切な媒体に溶解及び/又は分配することによって調製され得る。代替え的に、又は、付加的に、レート（Rate）は、レート制御膜を提供することによって、及び/又は、ポリマーマトリックス及び/又はゲル中に活性成分を分散させることによって、制御され得る。
本明細書に記載される皮内医薬組成物を送達する際に使用するための適切なデバイスには、短針デバイスが含まれる。皮内組成物は、皮膚への針の有効貫通長を制限する装置によって投与することができる。代替的に、又は、付加的に、従来のシリンジを、皮内投与の古典的マント-クス方法において使用することができる。液体ジェット注射器を介して、及び/又は、角質層を貫通し、真皮に到達するジェットを生成する針を介して、真皮に液体製剤を送達するジェット注射装置が好適である。粉末形態の化合物を皮膚の外層を通って真皮まで加速するために圧縮ガスを使用する弾道粉末/粒子送達デバイスが好適である。
局所投与に適した製剤には、リニメント、ローション、クリーム、軟膏、及び/又はペーストなどの水中油及び/又は油中水型エマルジョン、及び/又は溶液及び/又は懸濁剤などの液体及び/又は半液体製剤が含まれるが、これらに限定されない。局所投与可能な製剤は、例えば、約1%～約10%(w/w)の活性成分を含むことができるが、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限界と同じくらい高くすることができる。局所投与用の製剤はさらに、本明細書中に記載される1又は複数の追加の成分を含み得る。
本発明の化合物(又は本発明で使用される化合物)は、一般に、「薬学的に許容される量」及び「薬学的に許容される調製物」において、適用される。このような組成物は、塩、緩衝液、保存剤、担体、及び任意に他の治療剤を含み得る。「薬学的に許容される塩」は、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸などの、薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩を含む。さらに、化合物が、酸性部分（モイエティ）を有する場合、その適切な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩)；アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩)；及び適切な有機リガンド(例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対アニオンを使用して形成されるアンモニウム、第4級アンモニウム及びアミンカチオン)で形成される塩、を含み得る。薬学的に許容される塩の例としては、以下に例示されるが、これに限定されない： 酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、カルシウムエデテート、カムフォレート（樟脳酸塩）、樟脳スルホン酸塩、カンシレート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、シクロペンタプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ジヒドロクロリド、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクテート、ガラクツロン酸塩、グルセプテ-ト、グルコヘプトネート、グルコネート、グルタミン酸塩、グリセロホスフェート、グリコリラルサニレート（glycolylarsanilate）、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヨウ化物、イソブチレート、イソチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデレート、メシレート、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ムカテ、2-ナフタレンスルホン酸塩、ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エムボネート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、フタル酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スベレート、スクシネート、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオジド、ウンデカノエート、バレレートなど(例えば、Bergeら、「Pharmaceutical salts」、J.Pharm.Sci.、66、pp.1-19(1977)を参照されたい)。
「賦形剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、例えば、担体、結合剤、滑沢剤、増粘剤、界面活性剤、防腐剤、安定剤、乳化剤、緩衝剤、香味剤、着色剤、又は抗酸化剤などの、活性成分ではない(例えば、使用される量/濃度において治療効果を全く示さない治療的に不活性な成分)医薬組成物中の全ての物質を示すことが意図される。
本発明に記載の組成物は、薬学的に許容される担体を含むことができる。本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合性である任意の、及び、すべての溶媒、分散媒体、コーティング、等張剤及び吸収遅延剤等を含む。「薬学的に許容される担体」は、固体、半固体、液体、又はそれらの組み合わせの形態であり得る。好ましくは、担体が、経腸(例えば、経口)又は非経口投与〔例えば、静脈内、筋肉内、皮下、脊髄又は表皮投与(例えば、注射又は注入による)〕に適している。投与経路に応じて、活性化合物、例えば、本発明の化合物(又は本発明で使用される化合物)は、単独で、又は1つ以上の追加の治療薬と組み合わせて、活性化合物を、活性化合物を不活性化し得る酸及び他の自然条件の作用から保護するために、材料でコーティングされ得る。
本発明による医薬組成物に使用することができる適切な水性及び非水性担体の例には、水(例えば、注射用水)、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等)、塩、炭水化物、糖アルコール、又はアミノ酸の水溶液(例えば、生理食塩水又はアミノ酸水溶液)、及びそれらの適切な混合物及び/又は緩衝形態、植物油(例えば、オリーブ油)、ならびに、注射可能な有機エステル(例えば、オレイン酸エチル)が含まれる。適切な流動性は、例えばコーティング物質を使用して、分散剤の場合は、必要な粒子サイズを維持して、及び界面活性剤を使用することにより維持される。
薬学的に許容される担体は、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射溶液又は分散液の要時調製のための滅菌粉末を含む。薬学的に活性な化合物のためのこのような媒体及び薬剤の使用は、当該分野で公知である。任意の従来の媒体又は薬剤が活性化合物と不適合である限りを除いて、本発明による医薬組成物におけるそれらの使用が意図される。
追加の治療薬は、本発明の化合物と一緒に、前に、又は後に、又は本発明で使用される化合物〔特に、式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(Ib)、(IIb)、(IIIb)、(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)、(Vc)、(VIc)、(VIIc)、又は(VIIIc)のもの等の上記で特定されたもの〕と一緒に、又は前に、又は後に投与することができ、又は組成物に組み込むことができる。一実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物が、上記のような本発明のキナーゼ阻害剤(又は本発明において使用されるような化合物)[たとえば、一般式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(Ib)、(IIb)、(IIIb)、(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)、(Vc)、(VIc)、(VIIc)、又は(VIIIc)(VIIIc)、又は、その溶媒和物、その塩(特に、薬学的に許容される塩)、そのN-オキシド（特に、R1a、R6'及び/又はR6''のN-オキシド)、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ〔特に、式(IXa)、(Xa)、(XIa)、(XIIa)、(IXb)、(Xb)、(IXc)、若しくは(Xc)のプロドラッグ、及び/又は、上記で特定されるような、少なくとも１つの誘導体化ハイドロキシル基をもつプロドラッグ、又は、その溶媒和物、その塩、そのN-オキシド、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体又はそれらの組み合わせ〕、又は、前記のいずれかとの組み合わせ]、少なくとも1つの追加の治療剤、及び1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。
「追加の治療薬」〔一実施形態では、本明細書で特定されるように、式(Ia)のキナーゼ阻害剤ではない、又は、別の実施形態(i)では、本明細書で特定されるように、式(Ia)のキナーゼ阻害剤ではない；(ii)では、本明細書で特定されるように、式(Ib)の化合物ではない；及び(iii)では、本明細書で特定されるように、式(IIIa)の化合物ではなく、又は、別の実施形態では、式(Ia)の異なるキナーゼ阻害剤であり得、又は、別の実施形態では、式(Ia)、(Ib)、及び/又は(Ic)の異なるキナーゼ阻害剤であってもよい〕は、増殖性障害(例えば、本明細書の他の場所で記載、定義又は開示されるものなどの癌)である、及び/又は、(i)例えば、SRC、ABL/BCR-ABL、HCK、PDGFRCSFR1、LCK、SIK1、SIK2、SIK3、FLT3及び/又はKIT；及び/又はPHA2、EPHA4及びACK1；及び/又はNEK11、WEE1、WNK2、Aurora-A、Aurora-B及びTBK1のような、キナーゼの(例えば、誤った)発現及び/又は活性、及び/又は(ii)(細胞性)免疫応答に対する細胞性抵抗性、によって起こされる、及び/又は、と関連のある、障害、疾患又は状態の治療に、使用されうるいずれかの化合物から選択される。
適切な追加の治療薬の実施例は、本明細書の別の場所で定義又は開示されており、EGFR阻害剤、ゲムシタビン、ドセタキセル、及び免疫チェックポイント阻害剤(例えば、PD1、PDL1、CTLA-4、LAG3若しくはIDO1の阻害剤、及び、特に、ニボルマブ、レラトリマブ、イピリムマブ及びBMS-986205からなる一覧から選択される免疫チェックポイント阻害剤)、TNF又は、TNFR1-若しくはTNFR2-シグナリングのアゴニスト、腫瘍抗原に対して向けられるCART細胞を含む養子細胞療法、樹状細胞(DC)ベースのワクチン化を含むワクチン、又は、TNF又はTNFR1シグナリングのアゴニストに対する増殖性障害に関与する細胞の曝露を誘導又は誘導することができる薬剤を、被験体に投与する。追加の治療薬は、付加的又は相乗的な治療効果を誘導することができる。
本明細書中に記載される医薬組成物は本発明のキナーゼ阻害剤(及び/又は本発明において使用される化合物)に加えて、少なくとも1つ、例えば、1、2、3、4、5、6、7又は8の追加の治療薬を含み得る。本教示によれば、少なくとも1つの追加の治療薬は、本発明のキナーゼ阻害剤と共に(及び/又は本発明で使用される化合物と共に)単一の医薬組成物中に製剤化することができる。代替え的に、医薬組成物が、本発明のキナーゼ阻害剤(又は本発明で使用される化合物)が第1の製剤で提供され、少なくとも1つの追加の治療薬が第2の製剤、すなわち第2の医薬組成物で提供される、部品のキットとして構造化されてもよい。第1及び第2の医薬組成物は、使用前に組み合わせることができる。換言すれば、医薬組成物を投与する前に、追加の治療剤を含む製剤を、本発明のキナーゼ阻害剤(又は本発明において使用される化合物)を含む第1の医薬組成物に添加してもよい。代替え的に、本教示は、第1の医薬組成物中に製剤化された本発明のキナーゼ阻害剤(又は本発明において使用される化合物)を投与すること、及び第2の医薬組成物中に製剤化された少なくとも1つの追加の治療剤を投与することを想定している。医薬組成物は、同時に又は連続して投与することができる。例えば、第1の医薬組成物は、第1の時点で投与されてもよく、第2の医薬組成物は、第2の時点で投与されてもよく、その時点は、例えば、0で、又は1、2、3、4、5、若しくは10分まで、1、2、3、4、5、若しくは10時間まで、1、2、3、4、5、若しくは10日まで、1、2、3、4、5、若しくは10週間まで、1、2、3、4、5、若しくは10ヶ月まで、又は1、2、3、4、5、若しくは10年までであってもよい。
本発明の組成物は、又、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、pH緩衝剤、及び分散剤等のアジュバントを含有する可能性がある。微生物の存在の防止は、滅菌手順によって、及び/又は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤(例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等)の含有によって確実にされ得る。砂糖、塩化ナトリウム及び類似物等の等張剤を組成物中に含むことも望ましい。さらに、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の吸収を遅くする薬剤を含ませることによって、注射可能剤型の吸収を長期化してよい。
選択された投与経路にかかわらず、適切な水和形態で使用され得る活性化合物、及び/又は、本発明による医薬組成物は、当業者に公知の従来の方法によって薬学的に許容される剤型に製剤化される(例えば、Allen、 Loyd V.、 Jr.、 22nd edition、 pharmaceutical Sciences、 September 2012; Ansel et al.、 "pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems"、 7th edition、 Lippincott Williams & Wilkins Publishers、 1999)。
医薬組成物は、当技術分野で公知の種々の方法によって投与することができる。当業者によって理解されるように、投与の経路及び/又は様式は、所望の結果に依存して変化する。1つ又は複数の活性化合物を含有する医薬組成物は、1つ又は複数の活性化合物を急速放出から保護する担体、例えば、インプラント、経皮パッチ、及びマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤を用いて調製することができる。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸のような、生分解性の、生体適合性ポリマーを使用することができる。このような組成物の調製方法は、当業者に一般的に知られている。例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems、 J. R. Robinson、 ed.、 Marcel Dekker、 Inc.、 New York、 1978を参照されたい。
本発明の化合物(又は本発明において使用される化合物)を特定の投与経路によって投与するために、化合物を、その不活性化を防止するための材料でコーティングするか、又は、化合物と共に該材料を投与することが必要であり得る。例えば、この化合物は、適切なキャリア(例えば、リポソーム、又は希釈剤)中で対象に投与され得る。薬学的に許容される希釈剤には、生理食塩水及び水性緩衝液が含まれる。リポソームとしては、水中油中水型CGF乳剤ならびに従来のリポソームが挙げられる(Strejanら、J. Neuroimmunol. 7: 27(1984))。
医薬組成物は、典型的には無菌であり、製造及び貯蔵の条件下で安定である。この組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、又は高薬物濃度に適切な他の制御構造として処方され得る。キャリア-（担体ともいう）は、例えば、水、エタノール、ポリオール及びこれらの適当な混合物を含む溶媒又は分散媒であってよい。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用、分散液の場合に必要な粒径の維持及び界面活性剤の使用によって維持される。多くの場合に、等張剤例えば糖質、ポリアルコール例えばマンニトール、ソルビトール、又は、塩化ナトリウムを組成物中に含むのが好ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、組成物の中にモノステアリン酸塩やゼラチン等の吸収を遅らせる物質を含める事により達成できる。
注射可能な組成物は、無菌であり、組成物が注射器によって送達可能である程度まで液であるべきである。担体は、水に加えて、等張緩衝食塩水溶液、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等)、及び、それらの適切な混合物であり得る。滅菌注射溶液は、必要な量の活性化合物を、適切な溶媒中に、必要に応じて、上記に列挙した成分の1つ又は組み合わせと共に組み込み、続いて滅菌マイクロ濾過することによって調製することができる。
一般に分散液は、分散媒体や上述の必要成分を含む無菌媒体に活性化合物を組み入れる事により調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分の粉末＋その予め滅菌濾過された溶液から任意の付加的所望の成分を、調製できる、真空乾燥及び凍結乾燥(凍結乾燥)である。
投与方法は、最適な所望の応答(例えば、治療応答)を達成するように調節される。例えば、ボラスを単回投与しても、時間をかけ数回に分けて投与してもよいし、あるいは、治療状態の必要にあわせて投与量を増やしたり減らしたりしてもよい。投与を容易かつ用量を均一化する上では、該成分を用量単位形態に組成することが特に有用である。本明細書で使用される投薬単位形態は、治療される個体のための単位投薬量として適した物理的に別々の個々の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体と関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明に従って使用される投薬単位形態のためのスペック明細は、(a)活性化合物の独特の特徴及び達成されるべき特定の治療効果、ならびに(b)個体における感受性の処置のためにこのような活性化合物を配合する技術に固有の制限に、よって決定され、及び、直接に依存する。
薬学的に許容される酸化防止剤の実施例としては、(1)アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性酸化防止剤;(2)パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロール等の油溶性酸化防止剤;及び(3)クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤が挙げられる。
治療用/薬学的製剤については、本発明による組成物が経腸投与(経口又は直腸等)又は注射〔鼻、局所(膣、口腔及び舌下を含む)等〕に適したものを含む。組成物は、単位剤形で簡便に提供することができ、薬学の分野で公知の任意の方法によって調製することができる。医薬組成物(単一剤形等)を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量(特に、本発明による化合物の量)は、治療される個体、及び、特定の投与様式に依存して変化する。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる組成物の量でありうる。
一般に、100%(医薬製剤/組成物について)のうち、活性成分の量〔特に、本発明に従う化合物(又は本発明に使用される化合物の)は、任意選択的に、医薬製剤/組成物中に存在する場合、他の治療活性剤と共に〕は、約0.01%～約99%、好ましくは約0.1%～約70%、最も好ましくは約1%～約30%の範囲であり、ここで、残りは、好ましくは、1つ以上の医薬上許容される賦形剤から構成される。
単位剤形における、及び/又は個体に投与されるか、又は治療において使用される場合の活性成分〔例えば、本発明による化合物(又は本発明において使用される化合物) 〕の量は、単位、投与又は治療当たり約0.1mg～約1000mg(例えば、約1mg～約500mg、例えば、約10mg～約200mg)の範囲であり得る。特定の実施態様では、このような活性成分の適切な量は、個体の質量又は体表面積を使用して算出され得、これには約1mg/kgと10mg/kgとの間(例えば、約2mg/kgと5mg/kgとの間)、又は約1mg/m2と約400mg/m2との間(例えば、約3mg/m2と約350mg/m2との間、又は約10mg/m2と約200mg/m2との間)の量が含まれる。
本発明による医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に毒性であることなく、特定の患者、組成物、及び投与様式について所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るように変更され得る。選択される用量レベルは、使用される特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排泄速度、治療の期間、使用される特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び/又は材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全身の健康及び以前の病歴、ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む種々の薬物動態因子に依存する。
当業者技術を有する医師又は獣医師は、必要とされる医薬組成物の(例えば、治療的に)有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師又は獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要とされるよりも低いレベルの本発明の化合物(又は本発明で使用される化合物)の用量（投与量）で開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることができる。一般に、本発明による組成物の適切な1日用量は、治療効果を生じるのに有効な最低用量である化合物の量であろう。このような有効用量は一般に、上記の因子に依存する。投与は、経口、静脈内、筋肉内、腹腔内、又は皮下であることが好ましく、好ましくは標的部位の近位に投与される。所望であれば、医薬組成物の(例えば、治療的に)有効な1日用量は、2、3、4、5、6又はそれ以上のサブ用量として、1日を通して適切な間隔で別々に、必要に応じて単位投薬形態で投与され得る。本発明に係る化合物(又は本発明に用いる化合物)を単独で投与することも可能であるが、医薬製剤/組成物として投与することが好ましい。
経口投与のために、本発明による医薬組成物は、例えば、結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、充填剤(例えば、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸MG、タルク、シリカ)、崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム)、又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)等の医薬上許容される賦形剤と共に通常の手段によって調製された錠剤又はカプセルの形態をとることができる。経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップ剤、又は懸濁液の形態であり得るか、又は使用前に水又は他の適切なビヒクルで構成するための乾燥製品として提供され得る。このような液体調製物は、懸濁剤(例えば、ソルビトール、シロップ、セルロース誘導体、水素化食用脂肪)、乳化剤(例えば、レシチン、アカシア)、非水性ビヒクル(例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、分画植物油)、防腐剤(例えば、メチル又はプロピル-p-ヒドロキシカーボネート、ソルビン酸)等の薬学的に許容される添加剤を用いて通常の手段によって調製することができる。調製物は、又、適切と考えられる緩衝塩、香料、着色剤及び甘味剤を含有し得る。経口投与のための調製物は、本発明の医薬組成物の制御された放出を与えるように適切に製剤化することができる。
一実施態様では、化合物が、例えば、最大100mg/kg体重(例えば、最大50mg/kg体重、最大40mg/kg体重、最大30mg/kg体重、最大20mg/kg体重、最大10mg/kg体重、最大5mg/kg体重、最大4mg/kg体重、最大3mg/kg体重、最大2mg/kg体重、最大1mg/kg体重)の濃度で経口投与される。
一実施態様では、化合物が、非経口的に(例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下)、例えば、最大10mg/kg体重(例えば、最大5mg/kg体重、最大4mg/kg体重、最大3mg/kg体重、最大2mg/kg体重、最大1mg/kg体重、最大0.5mg/kg体重、最大0.4mg/kg体重、最大0.3mg/kg体重、最大0.2mg/kg体重、最大0.1mg/kg体重)の濃度で投与される。
医薬組成物は、伝統的な結合剤及び担体(例えば、トリグリセリド)と共に、坐剤として製剤化することができる。経口製剤は、薬剤グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム、等の標準的担体を包むことができる。
吸入による投与のために、本発明による医薬組成物は適切な噴射剤(例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、窒素、又は他の適切な気体)を使用して、加圧パック又はネブライザーからエアロゾルスプレー体裁の形態で適宜よく投与送達される。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。吸入器又は注入器で使用するための、例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、本発明による医薬組成物と、ラクトース又はデンプン等の適切な粉末基剤との粉末混合物を含有するように製剤化することができる。
本発明による医薬組成物は、注射、例えば、ボラス注射又は連続注入による非経口投与のために製剤化することができる。1つの実施態様において、本発明による化合物又は組成物は、毒性的副作用を低減するために、長期間(例えば、24時間を超える)にわたるゆっくりとした連続注入によって投与され得る。投与は、又、2～24時間、例えば、2～12時間の期間にわたる連続注入によって実施されてもよい。このような処方は、必要に応じて1回以上、例えば、6ヶ月又は12ヶ月後に繰り返され得る。
さらに別の実施態様において、本発明の化合物又は組成物は、維持療法(例えば、6ヶ月以上の期間にわたって週に1回)によって投与される。
注射用製剤は、単位剤形(例えば、アンプル、複数回投与用容器)で、及び添加された防腐剤と共に提供することができる。本発明による医薬組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形態をとることができ、懸濁剤、安定剤、又は分散剤のような製剤化剤を含有することができる。あるいは、薬剤が使用前に適切なビヒクル(例えば、無菌の発熱物質を含まない水)で構成するための粉末形態であり得る。典型的には、静脈内投与のための組成物が、滅菌等張水性緩衝液中の溶液である。必要に応じて、組成物は、又、可溶化剤及び局所麻酔薬(例えば、リグノカイン)を含み得、注射部位での疼痛を緩和する。一般に成分は、個別にあるいは一緒に混合された単一用量形態として、例えば、活性剤の量を示すアンプルあるいは小容器として気密封入容器内で減圧凍結乾燥粉あるいは無水濃縮物として供給される。この組成物を輸注によって投与する場合は、それを無菌医薬用水又は生理食塩水を含有する輸注ビンで調剤してもよい。組成物が、注射によって投与される場合、投与前に成分を混合することができるように、注射用又は生理食塩水のための滅菌水のアンプルを提供することができる。
膣内投与に適した本発明による組成物は、又、当技術分野で適切であることが知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤を含む。本発明による組成物の局所投与又は経皮投与のための投与形態としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤が挙げられる。活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリア、及び必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、又は噴射剤と混合され得る。
治療用/医薬組成物は、当技術分野で公知の医療デバイスと共に投与することができる。例えば、好ましい実施態様では、本発明による治療/医薬組成物が、米国特許第5、399、163号;米国特許第5、383、851号;米国特許第5、312、335号;米国特許第5、064、413号;米国特許第4、941、880号;米国特許第4、790、824号;又は米国特許第4、596、556号に開示されている装置等の無針皮下注射装置で投与することができる。本発明において有用な既知のインプラント（注入）及びモジュールの実施例としては、制御された速度で薬物を投与するための注入可能なマイクロ注入ポンプを開示する米国特許第4、487、603号;皮膚を通して薬物を投与するための治療デバイスを開示する米国特許第4、486、194号;正確な注入速度で薬物を送達するための薬物注入ポンプを開示する米国特許第4、447、233号;連続薬物送達のための可変流量投与可能注入装置を開示する米国特許第4、447、224号;マルチチャンバ区画を有する浸透性薬物送達システムを開示する米国特許第4、439、196号;及び浸透性薬物送達システムを開示する米国特許第4、475、916号に記載されるものが挙げられる。
多くの他のこのようなインプラント、送達システム、及びモジュールは、当業者に公知である。特定の実施態様において、本発明による化合物は、インビボでの適切な分配を確実にするように処方され得る。例えば、血液脳関門(BBB)は、多くの高親水性化合物を排除する。本発明の化合物が(所望により)BBBを通過することを確実にするために、それらは、例えば、リポソーム中に製剤化され得る。リポソームを製造する方法については、例えば、US 4、522、811; US 5、374、548;及びUS 5、399、331を参照のこと。リポソームは、特異的細胞又は器官に任意選択的に輸送され、したがって標的薬物送達を増強する1つ以上の部分を含み得る(例えば、V.V. Ranade(1989)J. Clin. Pharmacol. 29: 685を参照のこと)。例示的な標的化部分としては、葉酸又はビオチン(例えば、Lowらの米国特許第5、416、016号を参照のこと);マンノシド(Umezawa等(1988)Biochem. Biophys. Res. Commun. 153: 1038); 抗体(P.G. Bloeman 等(1995)FEBS Lett.357: 140; M. Owaisら(1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39: 180);及び界面活性剤タンパク質A受容体(Briscoeら(1995)Am. J. Physiol. 1233: 134)。
1つの実施態様において、本発明による化合物(又は本発明において使用される化合物)は、リポソーム中に処方される。より好ましい実施態様において、リポソームは、標的化部分を含む。最も好ましい態様において、リポソーム中の化合物は、所望の領域の近位の部位へのボラス注射によって送達される。このようなリポソームベースの組成物は、容易な注射可能性がありえる程度まで液であるべきであり、製造及び貯蔵の条件下で安定であるべきであり、そして微生物(例えば、細菌及び真菌)の汚染作用に抗して保存されるべきである。
治療/治療のための「治療的に有効な用量」は、完全であっても部分的であってもよい客観的応答によって測定することができる。完全奏効(CR)とは、病態、障害又は疾患の臨床的、放射線学的又はその他のエビデンスがないことと定義される。部分奏効(PR)は、50%を超える疾患の減少に起因する。無増悪期間の中央値(Median Time)は、客観的な腫瘍縮小効果の持続性を特徴づける指標である。
治療/処置のための「治療的に有効な投薬量」は、又、状態、障害又は疾患の進行を安定化させるその能力によって測定され得る。1つ以上のタンパク質キナーゼを阻害するか、又は、増殖性障害に関連する細胞(例えば、癌細胞)の生存率を減少させる化合物の能力は、本明細書中に記載されるもの(特に、以下の実施例において)のような、当業者に公知の適切なインビトロアッセイを使用することによって評価され得る。あるいは、本発明に記載される化合物の特性が、本明細書に記載されるもの等の当業者に公知の適切な動物モデル系(特に以下の実施例において)における化合物の能力を試験することによって評価することができる。本発明による化合物の治療有効量は、個体における状態、障害若しくは疾患、又は状態、障害若しくは疾患の症状、又は状態、障害若しくは疾患に対する素因を治癒、治癒、軽減、軽減、改変、改善、改善又は影響し得る。当業者は、個体の大きさ、個体の症状の重症度、及び選択される特定の組成物又は投与経路のような因子に基づいて、このような量を決定し得る。
本発明による医薬組成物は、又、所望であれば、活性化合物を含有する1つ以上の(例えば、単位)剤形を含有し得るパック又はディスペンサーデバイス中に提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパック等の金属又はプラスチック箔を含むことができる。パック又はディスペンサー装置は、リーフレット又は他の情報、特に、どのように投与するか、推奨される用量、安全性及び/又は副作用情報等、パッケージに含まれる医薬組成物に関する顕著な情報又は詳細を(患者及び/又は投与医師のいずれかに)記述する情報を伴い得る。
特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、経口投与のために製剤化され、代替の特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、静脈内投与のために製剤化される。
一実施態様では、本発明の医薬組成物が、単位用量形態であり、特に、経口投与用に製剤化された単位用量形態であってもよい。
そのような単位用量形態の各々は、第1の態様のキナーゼ阻害剤又は第5の態様で使用される化合物等の化合物1～950mgを含み得る(例えば、含有し得る) 〔例えば、一般式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、若しくは(VIIIa)をもつキナーゼ阻害剤、（又は、一般式(Ib)、(IIb)、(IIIb)、(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)、(Vc)、(VIc)、(VIIc)、若しくは(VIIIc)をもつ化合物）、又は、その溶媒和物、その塩(特に、薬学的に許容される塩)、そのN-オキシド（特に、R1a、R6'及び/又はR6''のN-オキシド)、その複合体（錯体ともいう）、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ(特に、式(IXa)、(Xa)、(XIa)、若しくは(XIIa)、（又は(IXb)、(Xb)、(IXc)、若しくは(Xc)）、及び/又は、上記で特定されるような、少なくとも１つの誘導体化ハイドロキシル基をもつプロドラッグ、又は、その溶媒和物、その塩、そのN-オキシド、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体又はそれらの組み合わせ)、又は、前記のいずれかとの組み合わせ〕。特に、このような単位用量形態は（例えば、その各々は）、このような化合物の２と１５０ｍｇの間；及び、好適には、このような化合物の１０と１５０ｍｇの間で、含むことができる（例えば、含有できる）。
そのような実施態様の、特に、単位用量形態(特に、経口投与用に製剤化された単位用量形態であるもの)である本発明の医薬組成物は、それぞれの単位用量形態について、以下からなる量の一覧から選択されるそのような化合物の量を含んでもよい(例えば、含有する可能性がある)：本発明の化合物の（又は、本発明で使用される化合物の）2mg、 5mg、 15mg、 20mg、 50mg、 70mg、 80mg、 100mg 及び140mg; 特に、 約20mg、 50mg、 70mg 若しくは100mgの量を含む（例えば、含有する） 。
1つの特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、錠剤、カプレット又はカプセルであり(例えば、そのように形成される)、適切には、本発明の医薬組成物(例えば、その単位用量形態)は、カプレットである。錠剤及びカプレットを形成する(例えば、製造する)方法は、例えば、本明細書の他の箇所に記載されている。
本発明の医薬組成物のための適切な賦形剤は、特に錠剤又はカプレットとして形成される場合、ラクトース(例えば、ラクトース一水和物)、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムからなるリストから選択される1つ以上(例えば、全て)の賦形剤をさらに含むものを含み、本発明のそのような医薬組成物の特定の実施態様は、それらを含む。
治療及びその他の用途：
第3の様相では、本願発明は、例えば治療に使用するための薬剤として使用するための、「化合物」という標題の下で上記に特定された化合物、又は「医薬組成物」という標題の下で上記に特定された医薬組成物を提供する。
「化合物」という標題の下で上記に特定した化合物を、(i)キナーゼ、例えば、本明細書中に記載されるもの、特に、SIK3、 ABL/BCR-ABL、 SRC、 HCK、 PDGFR 及び/又は CSF1R のような、SRC、 ABL/BCR-ABL、 SRC、 HCK、 PDGFR、 CSFR1、 LCK、 SIK1、 SIK2、 SIK3、 FLT3 及び/又は KIT、 及び/又は PHA2、 EPHA4 及び ACK1、 及び/又は NEK11、 WEE1、 WNK2、 Aurora-A、 Aurora-B 及びTBK1;及び/又は(ii)(例えば、細胞性)免疫応答に対する細胞性抵抗性の、阻害のために使用し得ることが意図される。例えば、関連する様相において、化合物(特に、化合物が本発明の第1の様相の1つの場合)は、対象(特に、ヒト患者)における疾患、障害又は状態の処置のための方法において使用され得、この化合物を対象に投与する工程を包含し、ここで、この疾患又は状態は、このようなキナーゼに関連する。
特に(及び以下の第5の様相においてさらに記載されるように)、標題「化合物」の下で上記に特定される化合物は、とりわけ、MEF2Cタンパク質(活性転写因子としてのリン酸化MEF2Cタンパク質及び/又はMEF2Cタンパク質等)、11q23でのヒト染色体転座、及び/又はKMT2A融合腫瘍タンパク質の存在 (又はそれによって特徴付けられる、増殖性障害に関与する細胞)によって特徴付けられる増殖性障害(MPAL等)の治療のために使用され得ることが意図される。
本発明の化合物(又は本発明の第5の様相において使用される化合物)は、単独で、又は1つ以上のさらなる治療剤(例えば、本明細書中の他の場所で定義又は開示されるものとの組合せにおいて)の処置のために使用され得、そして、EGFR阻害剤、ゲムシタビン、ドセタキセル、及び免疫チェックポイント阻害剤(PD1、PDLL、CTLA-4、LAG3又はIDO1の阻害剤、及び、特に、ニボルマブ、レラトリマブ、イピリムマブ及びBMS-986205からなる一覧から選択される免疫チェックポイント阻害剤、を含む)、TNF、又はTNFR1-若しくはTNFR2-シグナル伝達のアゴニスト、腫瘍抗原に対するCAR T細胞を含む養子細胞療法、樹状細胞(DC)ベースのワクチン接種を含むワクチン、又はTNFR1シグナル伝達のアゴニストに関与する細胞のTNF又はTNFR1-シグナル伝達のアゴニストへの曝露を誘導又は誘導し得る薬剤が、対象に投与される。
このような化合物を含むか又は利用する治療は、家庭、診療所、診療所、病院の外来患者部門、又は、病院で提供され得る。治療は、一般に、医療従事者が治療の効果を綿密に観察し、必要な調整を行うことができるように、医学的監視下で開始する。治療の期間は、患者の年齢や状態、治療に対する反応等によって異なる。
状態、障害又は疾患を発症するより大きなリスクを有する人は、その状態、障害又は疾患の症状を阻害又は遅延させるための予防的治療を受けることができる。
用語「治療」は、当業者に公知であり、状態、障害若しくは疾患、障害、疾患若しくは状態の症状、又は、障害、疾患若しくは疾患に対する素因をもつ、患者への、治療剤(例えば、前記薬剤を含有する医薬組成物)の適用若しくは投与又は方法、又は、状態、障害若しくは疾患、障害、疾患若しくは状態の症状、又は、障害、疾患若しくは疾患に対する素因をもつ、患者から、単離された細胞、細胞培養物、細胞株、試料、組織若しくは器官への、治療剤(例えば、前記薬剤を含有する医薬組成物)の適用若しくは投与又は方法を含み、これらは、状態、障害若しくは疾患、障害、疾患若しくは状態の症状、又は、障害、疾患若しくは疾患に対する素因を治癒、治癒、軽減、軽減、改変、改善、改善又は予防することを目的とする。したがって、用語「治療」は、状態、障害若しくは疾患、又は状態、障害若しくは疾患の症状の予防的治療を含むことができる。治療剤は、治療に使用される場合、本発明のキナーゼ阻害剤(又は本発明の第5の様相で使用される化合物)を含み、小分子、ペプチド、ペプチド模倣物、ポリペプチド/タンパク質、抗体、DNA又はRNA等のヌクレオチド、細胞、ウイルス、リボザイム、siRNA、及びアンチセンスオリゴヌクレオチドであり得る追加の治療剤を含むが、これらに限定されない。
したがって、1つの第4の様相では、本明細書でさらに説明、定義、特許請求の範囲、又は他の方法で開示することができるように、本発明は、対象における、増殖性障害の処置に使用のための、以下の様な「化合物」という標題で特定される化合物に関する〔例えば、一般式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、若しくは(VIIIa)をもつキナーゼ阻害剤、又は、その溶媒和物、その塩(特に、薬学的に許容される塩)、そのN-オキシド（特に、R1aのN-オキシド)、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ(特に、式(IXa)、(Xa)、(XIa)、若しくは(XIIa)、及び/又は、上記で特定されるような、少なくとも１つの誘導体化ハイドロキシル基をもつプロドラッグ、又は、その溶媒和物、その塩、そのN-オキシド、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体又はそれらの組み合わせ)、又は、前記のいずれかとの組み合わせ〕。
別の第4の様相では、本明細書でさらに説明、定義、特許請求の範囲、又は他の方法で開示することができるように、本発明は、対象における、増殖性障害の処置に使用のための、上述の医薬組成物に関する[例えば、以下の様な「化合物」という標題で特定される化合物を含む〔一般式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、若しくは(VIIIa)をもつキナーゼ阻害剤、又は、その溶媒和物、その塩(特に、薬学的に許容される塩)、そのN-オキシド（特に、R1aのN-オキシド)、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ(特に、式(IXa)、(Xa)、(XIa)、若しくは(XIIa)、及び/又は、上記で特定されるような、少なくとも１つの誘導体化ハイドロキシル基をもつプロドラッグ、又は、その溶媒和物、その塩、そのN-オキシド、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体又はそれらの組み合わせ)、又は、前記のいずれかとの組み合わせ〕]。
関連する第4の様相では、本明細書でさらに説明、定義、特許請求の範囲、又は他の方法で開示することができるように、本発明は、対象における、以下の（X）若しくは（Y）の化合物（例えば、治療有効量）を投与することを含む、対象における増殖性障害の処置の方法にかんする：（X）「化合物」という標題で特定される化合物〔例えば、一般式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、若しくは(VIIIa)をもつキナーゼ阻害剤、又は、その溶媒和物、その塩(特に、薬学的に許容される塩)、そのN-オキシド（特に、R1aのN-オキシド)、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ(特に、式(IXa)、(Xa)、(XIa)、若しくは(XIIa)、及び/又は、上記で特定されるような、少なくとも１つの誘導体化ハイドロキシル基をもつプロドラッグ、又は、その溶媒和物、その塩、そのN-オキシド、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体又はそれらの組み合わせ)、又は、前記のいずれかとの組み合わせ〕、又は（Y）上述の医薬組成物に関する〔例えば、「化合物」という標題で特定される化合物を含むもの〔例えば、一般式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、若しくは(VIIIa)をもつキナーゼ阻害剤、又は、その溶媒和物、その塩(特に、薬学的に許容される塩)、そのN-オキシド（特に、R1aのN-オキシド)、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ(特に、式(IXa)、(Xa)、(XIa)、若しくは(XIIa)、及び/又は、上記で特定されるような、少なくとも１つの誘導体化ハイドロキシル基をもつプロドラッグ、又は、その溶媒和物、その塩、そのN-オキシド、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体又はそれらの組み合わせ)、又は、前記のいずれかとの組み合わせ〕〕。
別の関連する第4の様相では、本明細書でさらに説明、定義、特許請求の範囲、又は他の方法で開示することができるように、本発明は、対象における、以下の「化合物」という標題で特定される化合物の増殖性障害の処置用の医薬の製造のための方法に関する〔例えば、一般式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、若しくは(VIIIa)をもつキナーゼ阻害剤、又は、その溶媒和物、その塩(特に、薬学的に許容される塩)、そのN-オキシド（特に、R1aのN-オキシド)、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ(特に、式(IXa)、(Xa)、(XIa)、若しくは(XIIa)、及び/又は、上記で特定されるような、少なくとも１つの誘導体化ハイドロキシル基をもつプロドラッグ、又は、その溶媒和物、その塩、そのN-オキシド、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体又はそれらの組み合わせ)、又は、前記のいずれかとの組み合わせ〕。
このような第4の様相において、このような使用若しくは方法における処置は、本発明の化合物若しくは医薬組成物を、（例えば、その治療的有効量で）、対象に投与することを含む。
さらに、第５の様相において、本明細書でさらに説明、定義、特許請求の範囲、又は他の方法で開示することができるように、本発明は、対象における増殖性障害の処置、対象における当該化合物若しくは当該医薬組成物を投与することを含む該処置、における、使用用の化合物若しくは使用用の医薬組成物に関しており、ここで、該化合物は、以下の第一の様相の化合物（a）と本明細書で定義される式（Ib）の化合物（ｂ）と本明細書で定義される式（Ｉｃ）の化合物（ｃ）から選択される：(a) 第一の様相の化合物〔例えば、一般式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、若しくは(VIIIa)をもつキナーゼ阻害剤、又は、その溶媒和物、その塩(特に、薬学的に許容される塩)、そのN-オキシド（特に、R1aのN-オキシド)、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ(特に、式(IXa)、(Xa)、(XIa)、若しくは(XIIa)、及び/又は、上記で特定されるような、少なくとも１つの誘導体化ハイドロキシル基をもつプロドラッグ、又は、その溶媒和物、その塩、そのN-オキシド、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体又はそれらの組み合わせ)、又は、前記のいずれかとの組み合わせ〕;(b) 本明細書で定義される式（Ib）の化合物〔例えば、一般式(Ib)、(IIb)若しくは(IIIb)をもつ化合物、又は、その溶媒和物、その塩(特に、薬学的に許容される塩)、そのN-オキシド（特に、R1a及び/又はR6'のN-オキシド)、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ(特に、式(IXb)若しくは(Xb)）、及び/又は、上記で特定されるような、少なくとも１つの誘導体化ハイドロキシル基をもつプロドラッグ、又は、その溶媒和物、その塩、そのN-オキシド、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体又はそれらの組み合わせ)、又は、前記のいずれかとの組み合わせ〕；及び（ｃ）本明細書で定義される式（Ｉｃ）の化合物〔例えば、一般式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)、(Vc)、(VIc)、(VIIc)、若しくは(VIIIc)をもつ化合物、又は、その溶媒和物、その塩(特に、薬学的に許容される塩)、そのN-オキシド（特に、R1a及び/又はR6''のN-オキシド)、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ(特に、式 (IXc)若しくは(Xc)）、及び/又は、上記で特定されるような、少なくとも１つの誘導体化ハイドロキシル基をもつプロドラッグ、又は、その溶媒和物、その塩、そのN-オキシド、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体又はそれらの組み合わせ)、又は、前記のいずれかとの組み合わせ〕；ここで、増殖性障害は、次の(α)～(γ)の1以上から選択される：（α）リン酸化MEF2Cタンパク質及び/又は活性転写因子としてのMEF2Cタンパク質のような、筋細胞エンハンサー因子2C(MEF2C)タンパク質の存在(又は、その量)によって（又は、それらによって特徴づけられる、増殖性障害に関与する細胞によって）特徴づけられる増殖性障害;好適には、ここで、増殖性障害が、 (又は、増殖性障害に関与する細胞が)、例えば、SIK3によってリン酸化されるHDAC4タンパク質のような、リン酸化ヒストンデアセチラーゼ4(HDAC4)タンパク質の存在（又は、その量）によって特徴づけられる;及び/又は、(β)以下によって特徴づけられる増殖性障害：(i)11q23におけるヒト染色体転座の存在;(ii)リジン-メチルトランスフェラーゼ2A(KMT2A)遺伝子の再編成の存在;(iii)KMT2A融合腫瘍タンパク質の存在(又は、その量);及び/又は(iv)K-RASプロトオンコジーンGTPアーゼ(KRAS)遺伝子及び/又はRUNXファミリー転写因子1(RUNX1)遺伝子における突然変異の存在;及び/又は(γ)混合表現型急性白血病(MPAL)。関連する様相において、本発明は、対象における増殖性障害の処置のための方法を提供し、この方法は第5の様相において定義されるような化合物又は医薬組成物を対象に投与することを含み、ここで、増殖性障害は、第5の態様において定義される。第５の様相の一つの態様において、式（Ic）の化合物は、「化合物」という標題で特定されるように、群(1)、 (2)、 (3)、 (4)、 (5) 及び/又は (6) を1以上に属する化合物を包含しない〔例えば、群(1) (特に、 R1a が、4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)であるときの群（１）の化合物、 (2)及び/又は(4) (特に、 特に化合物2-[(6-{[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino}pyridin-2-yl)amino]-4-methyl-N-[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]-1,3-thiazole-5-carboxamide 及び 2-[(6-{[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino}pyridin-2-yl)amino]-N-[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]-1,3-thiazole-5-carboxamide)の1以上の化合物のような〕。第５の様相における一態様において、式(Ib)の化合物は、「化合物」という標題で特定されるように、群（7）（例えば、R1a が、 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-ylであるときの群(7)(i)の化合物）、(8)、(9) 及び/又は (10)の1以上に属する化合物を包含しない。
このような様相の1つの特定の実施態様において、対象は、ヒト、適切には成人ヒトである。例えば、18(又は16)歳以上のヒト、例えば、約18(又は16)～90歳、又は18(又は16)～80歳のヒトである。このような実施態様のあるものでは、成人ヒトが、約20歳以上、30歳以上、35歳以上、40歳以上、45歳以上、50歳以上、55歳以上である。そのような実施態様のより特定的なものでは、成人ヒトが、若年成人(約18(又は16)～45(又は40)、又は約30～45(又は40))であり、中年(約45(又は40)～65(又は60)、又は約45(又は40)～55(又は50)、又は約55(又は50)～65(又は60)であり、又は高齢者(約60～90(又は92、95又は98等の高齢者)、約65～85又は約70～88)である。
このような実施態様の代替として、処置される対象は、約18(又は16)未満であるような小児ヒトである。例えば、このようなヒトは約3～18(又は16)、例えば、約5～16、又は約10～16、又は12～17であり得る。小児ヒトは、乳児(約2ヶ月齢から約2歳若しくは齢の間等)、幼児(約2歳から約4歳の間等)、早産児(約4歳から約9歳の間等)、青少年早期(約9歳から約12若しくは13(又は11若しくは14)歳の間等)、又は青少年(約12若しくは13(又は11若しくは14)歳から約15(又は16若しくは17)歳の間等)であってもよい。
このような様相の一実施態様において、治療は、それを必要とする成人ヒト対象に、約140mg/日未満の量の本発明の化合物(例えば、医薬組成物に含まれる)を投与することを含む。例えば、任意選択的に、増殖性障害が (例えば、対象が、慢性期Ph+ CMLでない増殖性障害に罹患している場合)慢性期Ph+ CMLでない場合。そのような様相の代替の実施態様において、処置はそれを必要とする成人ヒト対象に、約140mg/日を超える、例えば150mg/日を超える量のそのような化合物(例えば、医薬組成物に含まれるような)を投与することを含む。
このような様相の別の実施態様において、治療は、それを必要とする成人ヒト対象に、約100mg/日未満の量の本発明の化合物、又は本発明において使用される化合物(例えば、医薬組成物に含まれる)を投与することを含む。例えば、任意選択的に、増殖性障害が、慢性期Ph+ CMLである(例えば、対象が罹患している)。そのような様相の代替の実施態様において、処置は、それを必要とする成人ヒト対象に、約100mg/日を超える、例えば120mg/日を超える量のそのような化合物、又は本発明において使用される化合物(例えば、医薬組成物に含まれる)を投与することを含む。
1つの代替の実施態様において、処置はそれを必要とする小児ヒト対象に、以下の量の本発明の化合物(又は、本発明において使用される化合物)を投与する工程を包含する:
体重10kg以上20kg未満の小児には1日40mg程度未満;
体重20kg以上30kg未満の小児には1日60mg程度未満;
体重30kg以上45kg未満の小児には1日約70mg未満；又は
体重45kg以上の小児には1日約100mg未満。
1つのさらなる代替実施態様では、治療がそれを必要とする小児ヒト対象に、以下の量の本発明の化合物(又は、本発明で使用される化合物)を投与することを含む:
体重10kg以上20kg未満の小児には1日40mg程度以上;
体重20kg以上30kg未満の小児には1日60mg程度以上;
体重30kg以上45kg未満の小児には1日約70mg以上；又は
体重45kg以上の小児には1日約100mg以上。
このような化合物の量が、ヒト対象に投与される(例えば、投与されるべき)実施態様に関して、このような量は、毎日より少ない頻度で投与され得る。例えば、所定量の「1日40mg未満」は、例えば、1日35、30又は20mg、又は2日に1回(又は、それ以下の頻度で)75、65又は40mgを投与することによって達成され得る。
特定の実施態様では、本発明の化合物(又は、本発明で使用される化合物)の(例えば、治療有効量)のそのような投与の際(又は、投与後)、対象は有害反応(例えば、骨髄抑制)を有する(又は、受けない)可能性が低い。
そのような特定の実施態様の1つでは、そのような(例えば、治療有効)量の化合物の対象への投与の際(又は、投与後)に、心臓学的有害反応等の非血液学的有害反応を有する(又は、罹患しない)可能性が低い。
このような実施態様のより具体的には、このような化合物(例えば、治療有効量)の対象へのこのような投与の際(又は、投与後)に、対象はQT延長を有する(又は、受けない)可能性がより低い。
一実施態様では、対象が、強力なCYP3A4阻害剤を同時に使用しないことを特徴とする。例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビル、テリスロマイシンを併用せず、グレープフルーツジュースを摂取しない。
疾患、障害又は状態は、本明細書中に記載される本発明の文脈において、特定の実施態様において、増殖性障害(このような障害に関連する状態又は症状を含む)である。
「増殖性障害」とは、細胞の異常な増殖を特徴とする疾患をいう。増殖性障害は細胞増殖の速度に関していかなる制限も意味しないが、単に、増殖及び細胞分裂に影響を及ぼす正常なコントロールの喪失を示す。従って、いくつかの実施態様において、増殖性障害の細胞は、正常細胞と同じ細胞分裂速度を有し得るが、このような増殖を制限するシグナルに応答しない。「増殖性障害」の範囲内には、組織又は細胞の異常な増殖である新生物又は腫瘍がある。癌は当技術分野で理解されており、周囲の組織に侵入し、及び/又は、新しいコロニー形成部位に転移する能力を有する細胞の増殖を特徴とする様々な悪性新生物のいずれかを含む。増殖性障害には、癌、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、特発性肺線維症及び肝硬変がある。非癌性増殖性疾患には、又、乾癬及びその多様な臨床形態のような皮膚における細胞の過剰増殖、ライター症候群、毛孔性紅色粃糠疹、及び角化の障害の過剰増殖性変異体(例えば、日光角化症、老人性角化症)、強皮症等が含まれる。
より特別の実施態様では、増殖性障害は、癌若しくは腫瘍、特に固形腫瘍(そのような癌若しくは腫瘍に関連した状態若しくは症状を含む)である。このような増殖性障害は、以下を含み、それらに限定されない；
頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、生殖細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、任意の血液学的悪性腫瘍(例えば慢性のリンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリー・セル白血病、肥満細胞白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、拡散した大細胞型リンパ腫、外套細胞リンパ腫、帯域リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、悪性皮膚T細胞リンパ腫、辺縁のT細胞性リンパ腫、慢性骨髄増殖症候群、骨髄繊維症、骨髄様異形成、全身性肥満細胞症）、及び、中枢神経系腫瘍(例えば、脳腫瘍、膠芽腫、非-膠芽腫脳腫瘍、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始的神経外胚葉腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星細胞腫、乏突起膠腫、脳室上衣腫及び脈絡叢乳頭腫)、骨髄増殖症候群(例えば、真性赤血球増加、血小板血症)、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、癌腫のような癌若しくは肝臓癌。
特別の実施態様では、発明の様々な様相は、ここに記述されたものを含む増殖性障害の治療(において使用される、例えば、本願発明の化合物若しくは本願発明の医薬品組成物)に関係がある。従って、そのような実施態様では、増殖性障害は、癌若しくは腫瘍であり得る。
本発明の様々な様相のある実施態様では、増殖性障害は、次の1つ以上から選ばれる:
* 混合表現型急性白血病(MPAL)、特にMLL(KMT2A)再配列を保持するMPAL;及び/又は
* 次のもの(若しくは、次のもので特徴づけられる増殖性障害に関連した細胞)によって特徴付けされる増殖性障害:
(i) 11q23におけるヒト染色体転座の存在;
(ii) リジン-メチルトランスフェラーゼ2A(KMT2A)遺伝子の再配列の存在;
(iii) KMT2A融合オンコプロテインの存在;及び/又は
(iv) K-RAS癌原遺伝子GTPアーゼ(KRAS)遺伝子、及び/又はRUNX家族転写因子1(RUNX1)遺伝子中の突然変異の存在;
及び/又は
* 筋細胞エンハンサー因子2C(MEF2C)のタンパク質の存在(若しくは、該タンパク質の存在によって特徴づけされる増殖性障害に関連した細胞)によって特徴づけされる細胞性障害。
特別の実施態様では、増殖性障害は、混合表現型急性白血病(MPAL)であり得る;又「混合血統白血病」(MLL)として知られている。MPALは、小児科の患者に、主に、生じ、他のタイプの幼年期急性白血病と異なり、悪い予後(Slany、Haematologica 94:984 2009によってレビュー)がある、非常に攻撃的な白血病である。MPALの1つの形式は、11q23において、KMT2A遺伝子(さらにMLL1遺伝子として知られている)に影響する染色体転座の結果であるリジン-メチルトランスフェラーゼ2A(KMT2A)融合蛋白質(さらにMLL融合蛋白質として知られている)の存在が特徴である。このKMT2A/MLL再配列は、MPAL(MPAL MLL+)において、2番目によく起こる遺伝病変である。これらの11q23翻訳の事象は、KMT2Aの正常なヒストン・メチルトランスフェラーゼ機能を破壊し、それを(転座)融合パートナーによって寄与された異種の機能に取り替えるような、種々の異なる(転座)融合パートナーで、ヒストン・メチルトランスフェラーゼKMT2Aのアミノ末端を並置する。結果として生じるタンパク質キメラは、KMT2Aによって通常コントロールされる標的を管理する転写レギュレーターである。特に、転写因子MEF2Cは、KMT2Aによってコントロールすることができ、幼年期急性白血病に腫瘍誘発遺伝子として述べられている。MEF2Cの発現は、AML(シュビーガーら、2009年、血液114:2476)における、KMT2A融合遺伝子再配列に関係している。又、MEF2Cの表現は、プアーな生存結果(Lazloら、2015年及びJ Hematol & Oncol 8:115)を持つAML患者のサブセット（部分集合）を定義する。そのような実施態様のうちの1つでは、増殖性障害は、MLL(KMT2A)再配列を保持するMPALである。
特別の実施態様では、増殖性障害は、次から成る群から選ばれた人の染色体転座のような、11q23における人間の染色体転座の存在(若しくは、その存在によって特徴づけられる増殖性障害に関連した細胞)が特徴であり得る:
t(4、11)、t(9、11)、t(11、19)、t(10、11)及び、t(6、11)、特に、t(4;11)(q21;q23)[TPG:AF4]、t(9;11)(p22;q23)[TPG:AF9]、t(11;19)(q23;p13.3)[TPG:ENL]、ins(10;11)(p12;q23q13)[TPG:AF10]、t(11;19)(q23;p13.1)[TPG:ELL]及びt(6;11)(q27;q23)[TPG:AF6]。他の実施態様では、人間の染色体転座は、マイヤーら（2018）のテーブル2に同定されたもののいずれかであり得る。
人の染色体11q23上のリジン-メチルトランスフェラーゼ2A(KMT2A)遺伝子（以前は、ミックス血統白血病1遺伝子、MLL1として既知)は、次のような転座によって崩壊されうる; 90を超える(既知)転座パートナー遺伝子のうちの1つとの融合(Mayer等、2018年、Leukemia 32:273)。大多数の白血病は、(Winter & Bernt 2017年、Front Ped 5:4に概説されるように)約6つの共通(転座)パートナー遺伝子のうちの1つとのKMT2A融合から生じ、9つの特異的遺伝子融合が、KMT2A融合の全ての異常な組換えの90%以上を占める(Meyer等 2018)。およそ１０％若しくは全ての白血病は、このような転座（translocations）を担持(harbour）している（以降、ＫＭＴ2Ａ-融合遺伝子）。
ある態様では、増殖性障害は、リジン-メチルトランスフェラーゼ2A(KMT2A)遺伝子の再配列(rearrangement)の存在、及び/又は、KMT2A融合癌タンパク質(腫瘍性タンパク質)の存在(あるいは、それらの存在によって特徴づけられうる増殖性障害に関連した細胞)によって、特徴付けされうる。例えば、KMT2A融合癌タンパク質は、該タンパク質の発現若しくは過剰発現から含まれる、生理的な(例えば、その細胞型及び/又はその時/病期での)量の、過剰にある量のような、量(例えば、定量的な量)で存在しうる。別の態様では、このようなタンパク質は、閾値より多い、又は、このようなタンパク質の量の基準的分布から外れている、量(例えば、定量的な量)で存在しうる。特に、この様な態様において、KMT2A遺伝子の再配列は、AF4、AF9及びENLから成る群から特に選ばれたAF4、AF9、ENL、AF10、ELL及びAF6からなる群から選択される転座パートナー遺伝子(TPG)とKMT2A遺伝子の融合を含むか、又は、KMT2A融合癌タンパク質が、KMT2A遺伝子とAF4からなる群から選択される転座パートナー遺伝子(TPG)との融合を含む再配列から発現(express)される。他のTPGは、EPS15若しくはAF1Qを含み得、又は、Meyer等(2018)の行10～20、21～30、31～40、41～50、51～60、61～70、71～80、81、82、及び/又は８３又は表1に同定されるようなTPGｓのいずれか他のものを含み得る。
あるTPGsは、ある増殖性障害に関係していることができる。又、ここに特別の態様では、増殖性障害及びKMT2A遺伝子のTPGは、図23(Ｍｅｙｅｒ等、2018)に示される群から選ばれたものである。
Tarumoto及び同僚(2018年、Mol Cell 69:1017)は、AMLでのMEF2C活性が、HDAC4のSIK3リン酸化によって導かれること、又、SIK3ノックアウトあるいは低分子ツール（tool）化合物HG-9-91-01での化学的阻害は、強く、いくつかのMPALに関連するAML細胞株(MOLM-13及びMV4-11を含む)の生存度を減少させること、を示した：というのは、AML増殖と関連ある腫瘍生存/維持遺伝子の処理因子(transaction factor)である、MEF2C、の抑圧的な補助因子として働く、核-局在（非リン酸化）HDAC4 を阻害することによって、SIK3-燐酸化HDAC4の細胞質保持が、MEF2C活性を制御するからである(図19)。
従って、特定の実施態様において、増殖性障害は、筋細胞エンハンサー因子2C(MEF2C)タンパク質の存在によって、(又は、その存在によって特徴付けられ得る増殖性障害に関連する細胞によって)、特徴付けられ得る1つ(以上)であり得る。例えば、MEF2Cタンパク質は、タンパク質の発現又は過剰発現からのものを含む、生理学的量(例えば、その細胞型及び/又はその時間/ステージについて)を超える量等の量(例えば、定量的量)で存在し得る。別の実施態様において、このようなタンパク質は閾値量を超える量(例えば、定量的量)で存在し得るか、又は、このようなタンパク質の量の基準的分布からの外れ値である。特に、このような実施態様では、MEF2Cタンパク質は、S222でリン酸化されたMEF2Cタンパク質等の、MARKキナーゼによってリン酸化されたもの(Vakoc & Kentis 2018、 Oncotarget 9:32276)等の、リン酸化されたMEF2Cタンパク質である。MEF2Cタンパク質は、活性な転写因子として働くもの(例えば、活性な転写因子)である可能性がある。特定の実施態様において、増殖性障害は、好ましくは、細胞の核におけるヒストンデアセチラーゼ4(HDAC4)タンパク質及び/又はリン酸化HDAC4タンパク質(例えば、SIK3によってリン酸化されたHDAC4タンパク質)の存在、(又は、その存在によって、さらに特徴付けられ得る、増殖性障害に関与する細胞)によって、さらに特徴付けられ得る。そのようなHDAC4タンパク質のいずれも、タンパク質の発現又は過剰発現からのものを含む、生理学的量(例えば、その細胞型及び/又はその時間/ステージについて)を超える量等の量(例えば、定量的量)で存在し得る。別の実施態様において、このようなタンパク質は、閾値量を超える量(例えば、定量的量)で存在し得るか、又は、このようなタンパク質の量の基準的分布からの外れ値である。
更に、Tarumoto及び同僚(2020年、Blood 135:56)は、他の癌細胞株と比較された時、多発性骨髄腫とAML細胞株が、MEF2CとSIK3の最高水準を示すと報告した。TCGA1での162のゲノム的に特徴づけられたヒトAMLサンプルの分析では、それらは、MEF2C発現が、MLL(11q23)転座の存在と関連していただけでなく、K-RAS癌原遺伝子GTPアーゼ(KRAS)突然変異及びRUNX家族転写因子1(RUNX1)突然変異とも関連していることを見出した。
したがって、ある態様では、増殖性障害は、KRAS遺伝子及び/又はRUNX1遺伝子での突然変異の存在(又は、その存在によって特徴づけられる増殖性障害に関連した細胞)、によって特徴付けをなされうる。
MPALの別のフォームは、BCR/ABL再配列が特徴である。t(9; 22)(q34; q11.2)(あるいはBCR/ABL1再配列)を持つMPALは、異なる別個の存在(アルバーら、2016年、Blood 127:2391)と見なされる。t(9;)22)(q34;q11.2)転座は、その結果、本質的に活性なBCR/ABL1チロシンキナーゼとなる、フィラデルフィア染色体(Ph)に局在する、BCR/ABL1融合遺伝子に帰着する。
従って、本発明の様々な様相の別のある態様において、増殖性障害は、次の1つ以上から選ばれる：
* 混合表現型急性白血病(MPAL)、特に、BCR/ABL1融合遺伝子を持つMPAL;
及び/又は、
* 次の存在(又はその存在によって特徴付けをなされた増殖性障害に関連した細胞)によって特徴付けられる増殖性障害:
(i) 人間の染色体転座t(9; 22)(q34; q11.2)の存在;
(ii) BCR/ABL1再配列遺伝子の存在;
(iii) BCR/ABL1融合癌タンパク質の存在。
従って、さらなる様相において、本発明は、対象における増殖性障害の処置における使用のための化合物若しくは医薬組成物に関し、該処置は、対象への化合物若しくは医薬組成物を投与することを含み、ここで、該化合物は、次の化合物 (a)～(c)、又は(d)若しくは(e)から選択され、又は、医薬組成物は、そのような化合物、そして、任意に、薬学的に許容される賦形剤を含む:
(a) 上に記述される、その任意の態様のような、式(Ia)の化合物;
(b) 上に記述される、その任意の態様のような、式(Ib)の化合物;及び
(c) 上に記述される、その任意の態様のような、式(Ic)の化合物、及び
各場合における、その塩、そのN-酸化物、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ及びそれらの組み合わせ;又は、
(d) ダサチニブ、特に、N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-[[6-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル]-2-メチル-4-ピリミジニル]アミノ]-5-チアゾール-カルボキサミド、一水和物（N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolecarboxamide、 monohydrate） (図1A)；又は
(e) ARN-3261(Vankayalapatiら、2017年、AACR Cancer Res 77(13 Suppl):Abstract nr LB-296; US9、260、426、US9、890、153、US9、951、062)。
関連する様相において、本発明は、対象に本発明に係る化合物又は医薬組成物を投与することを含む、対象における増殖性障害の処置のための方法に関する。
このようなさらなる及び関連する様相の1つの特定の実施態様において、増殖性障害は、(X)～(Z)の1つ以上から選択される:
(X)活性転写因子としてのリン酸化MEF2Cタンパク質及び/又はMEF2Cタンパク質のような、筋細胞エンハンサー因子2C(MEF2C)タンパク質の存在(及び/又は量)（又は、それらの存在及び/又は量によって特徴付けられる増殖性疾患に関与する細胞)によって特徴づけられる増殖性疾患; 好ましくは、ここで、増殖性疾患が、SIK3によってリン酸化されるHDAC4タンパク質のようなリン酸化ヒストン脱アセチル化酵素4(HDAC4)タンパク質の存在(及び/又は量)(又は、それらの存在及び/又は量によって特徴づけられる増殖性疾患に関与する細胞)によってさらに特徴づけられる;及び/又は、
(Y) (i)11q23におけるヒト染色体転座の存在、(ii)リジン-メチルトランスフェラーゼ2A(KMT2A)遺伝子の再編成の存在、(iii)KMT2A融合癌タンパク質の存在(及び/又は量)、及び/又は(iv)K-RAS癌原遺伝子GTPase(KRAS)遺伝子及び/又はRUNXファミリー転写因子1(RUNX1)遺伝子における突然変異の存在(又は、それらの存在及び/又は量によって特徴づけられる増殖性疾患に関与する細胞)によってさらに特徴づけられる、増殖性疾患;及び/又は、
(Z)混合表現型急性白血病(MPAL)、特にMLL(KMT2A)再構成を伴うMPAL。
このようなさらなる及び関連する様相の別の特定の実施態様において、増殖性障害は、(X')及び(Y')のうちの1つ以上から選択される:
(X')混合表現型急性白血病(MPAL)、特にBCR/ABL1融合遺伝子を伴うMPAL;及び/又は、
(Y')(i)ヒト染色体転座t(9;22)(q34;q11.2)の存在;(ii)BCR/ABL1再構成遺伝子の存在;(iii)BCR/ABL1融合がんタンパク質の存在（又は、それらの存在によって特徴づけられる増殖性疾患に関与する細胞) によってさらに特徴づけられる、増殖性疾患。
このような様相のさらなる実施態様において、本発明の化合物は、式(Ib)又は式(Ic)を有する化合物であり、ここで、Lは結合であり、そしてR6は、1つ以上の、独立して、選択されるR7で任意選択的に置換されうる5員ヘテロアリールである。特定のこのような実施態様では、化合物は、5-チアゾール-カルボキサミド、N-[1-[[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-(2-pyridinylamino)- (CAS 2377755-04-7)ではない。
このような様相のさらなる実施態様において、本発明の化合物は(Ib)又は(Ic)の式を有するものであり、式中、Lは結合であり、R6は、少なくとも1つのS環原子を含有し、1つ、2つ又は3つの、独立して、選択されたR7で、任意選択的に置換された5又は6員の単環式ヘテロアリールであり、特に、このような態様において、R6は、1つ、2つ又は3つの、独立して、選択されたR7で、任意選択的に、置換されたチエニルである。
このような実施態様の特別な場合、そのようなR6は、1つ、2つ又は3つの、独立して、選択されたR7で置換されており、ここで、R7は、ハロゲン及びC1-2アルキルからなる群から、独立して、選択され、ここで、C1-2アルキルは、独立して、選択された1つ、2つ又は3つのR30で任意選択的に置換されている、実施態様を含む。
このような様相の特定の実施態様において、本発明の化合物は、式(Ia)の化合物、例えば、表Aに示されるもの(又は図1Eに示されるもの)からなる群から選択されるものである。他の様相において、本発明の化合物は、化合物E4、E9又はE10から選択されるような、C7、E4、E9、E10及びE16からなる群から選択される1であり得る。さらに他の様相において、当該化合物は、A8(ダサチニブ)であり得る、又はARN-3261〔Vankayalapatiら、2017、AACR Cancer Res 77(13 Suppl):Abstract nr LB-296; US 9、260、426、 US 9、890、153、 US 9、951、062〕であり得る。
そのような様相のいずれかにおいて、増殖性障害は、例えば、本明細書の他の箇所に記載される癌又は腫瘍などの、腫瘍の癌である。特定の実施態様において、増殖性障害は、造血悪性腫瘍である。増殖性障害は、リンパ系悪性腫瘍でありえる。
特に、このような実施態様では、増殖性障害は、(i)骨髄腫、好ましくは多発性骨髄腫;又は、(ii)白血病、好ましくは急性骨髄性白血病(AML)又は急性リンパ芽球性白血病(ALL)、より好ましくはT細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、MLL-AML又はMLL-ALLであり得る。他の実施態様では、増殖性障害は、図23に示す群から選択されるものであってもよい。
このような様相に関連する治療のための対象は、適切にはヒト小児患者;例えば、約18歳(又は16歳又は年齢)未満のヒト個体であり得る。例えば、このようなヒトの年齢は、約3～18(又は16)、例えば、約5～16、又は約10～16、又は12～17歳であり得る。小児ヒトは、乳児(約2ヶ月齢から約2歳若しくは２年齢の間など)、幼児(約2歳から約4歳の間など)、早期児童(約4歳から約9歳の間など)、早期青少年〔約9歳から約12又は13(又は11又は14)歳の間など〕、又は青少年〔約12又は13(又は11又は14)歳から約15(又は16又は17)歳の間など〕であってもよい。
さらなる実施態様において、対象は、KMT2A再配列(KMT2A-r)を保有する。例えば、対象は、KMT2A-r白血病に罹患している患者、特に本明細書の他の箇所に記載されるような(例えば、小児)ヒト患者でありえる。
1つの特定の実施態様では、癌は、造血性又はリンパ性癌であり、そのような1つの実施態様では、増殖性障害は、フィラデルフィア染色体陽性白血病;例えば、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病(Ph＋ CML)又はフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病(Ph＋ ALL)を患っているか、患っていることが疑われる。
特定の実施態様では、増殖性障害は、〔例えば、対象(例えば、成人ヒト対象)が、以下を、罹患しているか、又は罹患していると疑われる〕:
・ 慢性期において、新規に診断された (Ph＋CML);
・ イマチニブ(例、メシル酸イマチニブ)を含む前治療に抵抗性又は不耐容の、慢性、移行期又は急性期CML;又は、
・ 前治療に抵抗性又は不耐容のPh＋急性リンパ芽球性白血病(ALL)及びリンパ芽球性急性期CML。
別の特定の実施態様では、対象は、小児ヒトであり、及び増殖性障害は、(例えば、対象が、以下を、罹患しているか、又は罹患している疑いがある):
・ 慢性期(Ph＋CML-CP)又はイマチニブを含む前治療に抵抗性又は不耐容のPh＋CML-CPである、新規に診断されたPh＋ CML。
別の特定の実施態様では、癌は、固形腫瘍であり、1つのそのような実施態様では、増殖性障害が、膵臓癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、食道癌、肉腫及び結腸直腸癌など、本明細書の他の箇所に記載されるものうちの1つ固形腫瘍である(例えば、対象が罹患しているか、又は罹患していることが疑われる)。このような実施態様のあるものでは、増殖性障害は、(例えば、対象が罹患しているか、又はその疑いがある)膵臓癌であり;このような実施態様の別のものでは、増殖性障害は、(例えば、対象が罹患しているか、又はその疑いがある)前立腺癌であり;このような実施態様の別のものでは、増殖性障害は、（例えば、対象が罹患しているか、又はその疑いがある）肺癌(例えば、非小細胞肺癌)である。
他の箇所に記載されているように、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)(又は、本発明で使用される化合物)は、別の医学的処置(例えば、本明細書の他の箇所に記載されているような追加の治療薬、手術又は放射線療法)を用いて、対象に〔例えば、併用療法若しくはレジメン（摂生）として〕投与することができる。次いで、このような併用治療レジメンは、このような曝露/投与が付随する実施態様を含み得る。代替の実施態様では、このような投与が、連続的であり得;特に、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)(又は、本発明で使用される化合物)がこのような他の手順の前に投与されるような実施態様である。例えば、該化合物(又は、該医薬組成物)は、他の手順の約10日、7日、5日、2日又は1日以内(例えば、前)など、他の手順の約14日以内(例えば、前)に連続的に投与することができ、該化合物(又は、該医薬組成物)を、他の手順の約48時間、24時間、12時間、8時間、6時間、4時間、2時間、1時間、30分、15分又は5分以内(例えば、前)に連続的に投与することができる場合をさらに含む。
このような併用レジメンは、以下の、対象への(例えば、さらなる)投与を含み得る:
EGFR阻害薬及び/又はゲムシタビン、特に、増殖性疾患が、(例えば、被験者が罹患しているか、又は罹患している疑いがある)膵臓癌である場合;
ドセタクセル(docetaxel)、特に、増殖性疾患が、(例えば、対象が罹患しているか、又は罹患していることが疑われる)前立腺癌である場合;及び/又は、
免疫チェックポイント阻害薬、特に、増殖性疾患が、(例えば、対象が罹患している、又は罹患している疑いがある) 非小細胞肺癌などの、肺癌である場合。
そのような併用療法又はレジメンを含み得る例示的な免疫チェックポイント阻害剤は、他の箇所に記載されており、PD1、PDL1、CTLA-4、LAG3若しくはIDO1の“抗体若しくは小分子阻害剤”を含み、特に、そのような免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、レラトリマブ、イピリムマブ及びBMS-986205、特に、ニボルマブからなる一覧から選択されるものであり得る。
他の実施態様では、併用レジメンが、以下の、対象への(例えば、さらなる)投与を含むことができる:
免疫アクチベーター(例えば、アゴニスト)抗体、例えばOX40 (例えば、Yang et al 2012、 Blood 120:4533)、41BB、 CD40若しくはICOS(例えば、Deng et al 2004、 Hybrid Hybridomics 23:176)に対する抗体、特にT細胞を、刺激/刺激すること、によってTNFレベルを増大させる抗体；及び/又は、
樹状(dendritic)細胞(DC)ベースのワクチン接種(例えば、Loweら2014、Oncoimmunology 3:e27589)。
1つの特定の実施態様において、増殖性障害(例えば、対象における)は、(例えば、標準的な治療にもかかわらず)進行しており、又は、別の実施態様において、対象は、例えば、対象がそれに対して不耐性であるため、標準的な治療を受けることができない。そのような実施態様のいずれにおいても、対象は標準的な治療で進行したか、又は、標準的な治療を受けることができない(例えば、不耐性)として、そのように特徴付けられる(例えば、層別化される)ことができる。
標準的な治療の実施例としては、イマチニブ(例えば、CML又はALLに対して)、ドセタキセル(例えば、前立腺癌に対して)、又は本明細書に記載されている免疫チェックポイント阻害剤などの免疫療法(例えば、黒色腫又は肺癌に対して)での治療であり得る。
免疫応答に対する感作とキナーゼの阻害
本発明の化合物は、増殖性障害に関与する細胞を、細胞媒介性免疫応答に対して、感作（sensitise:敏感に）することができる。
したがって、一実施態様では、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)を対象に投与することを含む治療が、細胞媒介性免疫応答に対する(対象における)、増殖性障害に関与する細胞の感作を含む(例えば、～を媒介される、である、又は～をサポートする)。
代替的な実施態様では、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)を対象に投与することを含む治療が、SIK3(対象における)の阻害などの、細胞媒介性免疫応答に対する耐性に関与するキナーゼの阻害を含む(例えば、～を媒介される、である又は～をサポートする)。
関連する実施態様では、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)を対象に投与することを含む治療が、SIK3の阻害などの、細胞媒介性免疫応答に対する抵抗性に関与するキナーゼの阻害を含む(例えば、～を媒介される、である、又は～をサポートする)、及び(例えば、それによって)細胞媒介性免疫応答に対する(対象における)増殖性障害に関与する細胞の感作（sensitising:敏感化）を含む。
さらなる態様において、そして本明細書中にさらに記載され、定義され、請求され、又は開示され得るように、本発明は対象における増殖性障害の処置において、細胞媒介性免疫応答に対する、増殖性障害に関与する細胞の感作のための方法に関し、この方法は、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)を対象に投与する工程を包含し;そして、別のさらなる態様において、そして本明細書中にさらに記載され、定義され、請求され、又は開示され得るように、本発明は、対象における増殖性障害の処置において、阻害の様な、細胞媒介免疫応答に対する耐性に関与するキナーゼ(対象における)の阻害のための方法に関係し、該方法は、例えば、対象への、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)を投与する工程を包含する。
関連するさらなる態様において、及び、本明細書においてさらに記載、定義、特許請求、又は他の方法で開示され得るように、本発明は、(i)増殖性障害に関与する細胞(対象において)を、細胞媒介性免疫応答に対して、感作させる;及び/又は(ii)SIK(対象において)を阻害するなど、細胞媒介性免疫応答に対する耐性に関与するキナーゼを阻害する、ための医薬として使用するための本発明の化合物(又は、該医薬組成物)に関する。
さらに関連するさらなる態様において、及び、本明細書においてさらに記載、定義、特許請求、又は開示され得るように、本発明は、細胞媒介性免疫応答に対して、増殖性障害(例えば、腫瘍又は癌)に関与する細胞を感作する、例えば、細胞媒介性免疫応答によって誘導され得る死滅(細胞死)へ、増殖性障害(対象における)に関与する細胞を感作する、薬剤(例えば、免疫腫瘍学的薬剤)として使用するための本発明の化合物(又は、該医薬組成物)に関する。「免疫腫瘍学的」薬剤は、当業者によって認識されるものであり、そのような生物に存在する癌性若しくは腫瘍性細胞に対して生物(例えば、ヒト)の免疫系の1つ以上の成分を増強することを意図する(例えば、特異的に設計される)医薬を含む。
免疫腫瘍学的薬剤は、外因性免疫(阻害性)チェックポイント分子(例えば、本明細書の他の箇所に記載されるものなど)に結合し、(例えば、直接的に)癌性若しくは腫瘍性細胞に対するT細胞機能を抑制するもの(抗体)であってもよく、又は、免疫腫瘍学的薬剤は、癌性若しくは腫瘍性細胞に内因性である免疫調節因子(例えば、本発明におけるように、SIK3)を阻害するものであってもよく、そのような内因性免疫調節因子は、T細胞を能動的に(例えば、直接的に)抑制せず、むしろ、耐性機構を介して免疫応答から腫瘍若しくは癌細胞を保護する。
そのような態様の特定の実施態様では、(対象における)増殖性障害に関与する細胞が、細胞媒介性免疫応答によって(それによって誘導されるような)、死滅(細胞死)に対して感作され得る。
「塩誘導性キナーゼ3」又は「SIK3」(同義語QSK及びKIAA999)は、AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)ファミリーに属するSIK1、SIK2、及びSIK3を含むセリン/トレオニンプロテインキナーゼのサブファミリーのメンバーである。本発明の文脈におけるSIK3タンパク質は、典型的にはタンパク質キナーゼである。
ヒトSIK3タンパク質に関する関連情報はアクセス可能なUniProt: Q9Y2K2(15-Mar-2017のエントリーバージョン138)であり、本発明の文脈におけるSIK3タンパク質は、好ましくは、SIK3、15-Mar-2017のエントリーバージョン138、又は28-Mar-2018のエントリーバージョン144に示されるアミノ酸配列を有し、これらの配列は、参照により本明細書に組み込まれる。
SIK3は、セリン/トレオニンキナーゼ活性を有する細胞質タンパク質であり、LKB1複合体によるキナーゼドメインのTループ中の保存されたトレオニン残基(163位)のリン酸化によって調節される;それは、SIK3の触媒活性に必須であると報告されているリン酸化である(Lizcano、 J. M. et al.; EMBO J. 23、 833-843(2004))。本明細書中に開示される本発明の目的のために、用語「リン酸化SIK3」は、SIK3タンパク質がLKB1によってリン酸化され得る(例えば)ときに実質的にリン酸化されるSIK3タンパク質を意味し、ここで、好ましくは、このようなリン酸化SIK3が、アミノ酸位置163でのリン酸化トレオニンを含む。本発明の文脈におけるリン酸化SIK3は、その細胞生物学的状況において活性化されるSIK3タンパク質である。SIK3遺伝子産物の択一的スプライシングによって生成される少なくとも4つのタンパク質アイソフォーム(SIK3-001～SIK3-004)が知られている。ヒトのSIK3 geneは、11q23.3(HGNC gene Symbol Acc: HGNC:29165)の染色体位置にあり、チンパンジー、レサスモンキー、イヌ、牛、マウス、ネズミ、鶏、ゼブラフィッシュ、カエルなど多くの種で保存されている。
本発明のいくつかの実施態様におけるSIK3という用語は、又、例えば、Tatusova & Madden 1999(FEMS Microbiol Lett 174: 247-250)によって記載される「Blast 2 sequences」アルゴリズムを用いて決定されるように、上記のSIK3のアミノ酸配列と実質的に同一であるか、又は少なくとも80%、好ましくは85%、より好ましくは90、95、96、97、98、99、又は100%の配列同一性があり、それぞれの参照SIK3と同一であるか、又は実質的に同一である〔例えば、1つ又は複数のクラスII(例えば、IIa)HDACをリン酸化するための、HDAC4など〕生物学的活性を(好ましくは)保持するアミノ酸配列を有するヒトSIK3タンパク質の変異体に関係する。
SIK3タンパク質の好ましい変異体は、それぞれの種の集団間及び集団内の配列多型に起因するその配列変異体、ならびにSIK3の活性ループ又は活性化ループ(Tループ)中又はその近傍に位置するSIK3の野生型配列と比較した突然変異体を含む。SIK3タンパク質の好ましい変異体は、SIK3の活性化に影響を及ぼす変異などのSIK3 T163変異である。好ましい実施態様において、本発明のSIK3タンパク質は、SIK1(同義語: SIK及びSNF1LK)タンパク質ではなく、及び/又はSIK2(同義語: QIK、KIAA0781及びSNF1LK2)タンパク質ではない。
ヒトSIK1(UniProt: P57059;15-Mar-2017のエントリーバージョン168)及びヒトSIK2(UniProt: Q9H0K1;15-Mar-2017のエントリーバージョン153)のアミノ酸配列は、参照により本明細書に組み込まれる。SIK3という用語は、文脈(より具体的に示されていない場合)に適用可能な場合、SIK3タンパク質(上記のものなど)又はそのようなSIK3タンパク質をコードするmRNA分子を意味することができる。「SIK1」及び「SIK2」に関する類似の意味は理解されるべきである。
「SIK3の阻害剤」(又は「SIK3阻害剤」)である化合物は、SIK3、特にSIK3のタンパク質、及び、特にリン酸化SIK3の活性の阻害を意味し得る、SIK3を阻害する任意のモイエティ(部分：moieties)である。SIK3阻害剤は、SIK3の1つ以上の活性、例えば、本明細書に記載される1つ以上の活性のような、例えば、クラスII(例えば、IIa)HDAC(例えば、HDAC4)をリン酸化するSIK3の活性、及び/又は “増殖性障害に関与する細胞”を、細胞媒介性免疫応答に対して感作するSIK3の活性、の効率、有効性、量、若しくは速度を損なう(例えば、減少若しくは削減を誘導する)ことができる。
そのようなSIK3阻害モイエティは、例えば、SIK3に結合し、その機能、特にキナーゼとして作用する能力(例えば、HDAC4をリン酸化する能力)等のSIK3の1つ又は複数の特性の量又は速度を減少させることによって、例えば、細胞におけるリン酸化SIK3の活性を減少させることによって、直接作用することができる。
SIK3阻害剤である化合物は、本明細書に記載の適用可能な官能基及び/又は構造的特徴によって特徴付けられ得るものを含み、本明細書の他の箇所に記載されている。
好ましい実施態様では「対象」が、特に、ヒトを含むがこれに限定されない全ての哺乳動物を含むが、カニクイザル等の非ヒト霊長類も含むことも意味する。イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウサギ、ブタ及び齧歯類(マウス及びラット等)も含む。本発明による特に好ましい対象は、障害、疾患又は状態に罹患している(又は罹患するリスクがある)ヒト等のヒト対象、例えばヒト患者であることが理解されるのであろう。
本明細書で使用される場合、「治療」は、疾患、障害又は状態の症状を低減すること、疾患、障害又は状態の進行を阻害すること、疾患、障害又は状態の退縮を引き起こすこと、及び/又は疾患、障害又は状態を治癒することを含む、疾患、障害又は状態を処置することと同義である。
好ましい実施態様では、本発明における「治療」が、特に、治療、例えば治療的処置、ならびに疾患(又は障害若しくは状態)の予防的又は抑制的手段を含むことも意味する。したがって、例えば、疾患の発症前の本発明の化合物(又は、該医薬組成物)の投与の成功は、疾患の治療をもたらす。「治療」は、又、疾患(又はその症状)を改善又は根絶するために、疾患の出現後に本発明の化合物(又は、該医薬組成物)を投与することを包含する。臨床症状の可能な軽減及びおそらく疾患の改善を伴う、臨床症状の兆候後及び発症後の本発明の化合物(又は、該医薬組成物)の投与は、疾患の治療も含む。「治療を必要とする対象」は、疾患、障害又は状態を既に有する対象(例えば、ヒト対象)、ならびに疾患、障害又は状態が予防されるべき対象を含み、疾患、障害又は状態を有する傾向がある又は有することが疑われる対象を含む。
細胞媒介性免疫応答に対して感作される細胞は、適切には増殖性疾患に関与する細胞(例えば、増殖性疾患に関連する細胞)(被験体において)であり、このような細胞は、ある実施態様においては増殖性疾患に関与する細胞(例えば、過剰増殖性の細胞等、異常に増殖している細胞)である。例えば、そのような細胞は、新生物又は腫瘍の細胞等の、その成長及び細胞分裂に影響を及ぼす正常な制御の喪失を特徴とする細胞であり得る。特定の実施態様では、そのような細胞が、癌性細胞、又は癌若しくは腫瘍の細胞から誘導されるか、若しくはその細胞であり得る。他の実施態様では、そのような細胞が、乾癬、ライター症候群、毛包性紅斑症又は強皮症に関与するもの等の過剰増殖を示すもの等の皮膚細胞であってもよい。
細胞は、例えば、それが、そのような増殖性障害の原因因子であるか、又はそのような増殖性障害によって影響を受けるかのように、それと関連する場合、「増殖性障害に関与する」とすることができる。特に、細胞が、異常な細胞成長又は細胞分裂のような異常な増殖によって特徴付けられ、異常な細胞成長若しくは細胞分裂が増殖性疾患の病理の一部であるか、又はその原因である場合、細胞は「増殖性疾患に関与する」といえる。増殖性障害が、腫瘍又は癌である実施態様において「増殖性障害に関与する」細胞は、非限定的な例として、腫瘍(又は癌)細胞、又はそのような腫瘍又は癌、特に固形腫瘍の(組織)に由来する細胞であり得る。
特定の実施態様では、本発明の化合物が、増殖性障害に関与する細胞(例えば、腫瘍細胞)においてSIK3を阻害し得る。このような実施態様の、特に、化合物は、このような細胞におけるSIK3を、このような細胞におけるSIK1及び/又はSIK2に優先して、阻害することができ;及び/又はこのような細胞におけるSIK3を、1つ以上のタイプの免疫細胞におけるSIK1及び/又はSIK2及び/又はSIK3に優先して、阻害することができる。例えば、本発明の化合物は、マクロファージ及び/又は樹状細胞(特に、IL-10を産生することができるもの)においてSIK1及び/又はSIK2及び/又はSIK3を阻害することに優先して、増殖性障害に関与する細胞(例えば、腫瘍細胞)においてSIK3を阻害し得る。
本発明の化合物(又は、該医薬組成物)(又は本発明において使用される化合物)は、対象に、特に、SIK3を阻害するのに有効であり、及び/又は、細胞媒介性免疫応答に対して増殖性障害に関与する細胞を感作するのに有効である量(用量等)で投与され得る。そのような投与のための適切な量、製剤及び平均は、本明細書の他の箇所に記載されている。
特定の実施態様において、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)(又は本発明において使用される化合物)は、増殖性障害に関与する細胞における(の)SIK3、好ましくはSIK3の活性を低下させるのに有効な量(治療有効量等)で投与される。そのような実施態様では、該化合物(又は、該医薬組成物)の「治療有効量」が、SIK3の活性を適用可能なレベルまで低下させることができるが、該化合物(又は、該医薬組成物)の他の活性に関して有意な(例えば、耐えられない)副作用又は過量をもたらさない量であり得る。
好ましくは、SIK3の活性を、好ましくは増殖性障害に関与する(の)細胞におけるSIK3キナーゼを、効果的に阻害(低下)される。例えば、「有効な」阻害(又は低減)は、活性がそれぞれのキナーゼの活性の約10%、20%、50%、又は50%超、例えば70%又は90%の低減等、生理学的効果を有する程度(又はレベル)だけ低下するものを含み得る。SIK3に関して、そのような低減の1つは、治療応答を誘発するために望ましい場合がある。
「免疫細胞」という用語は、当該生物、特にヒト等の哺乳動物の免疫系に関与する生物の任意の細胞を記載することが当該技術分野で認識されている。白血球(Leukocytes 若しくは white blood cells)は、自然免疫系に関与する免疫細胞であり、適応免疫系の細胞は、リンパ球として知られる特殊なタイプの白血球である。B細胞とT細胞は、リンパ球の主要な種類であり、骨髄中の造血幹細胞に由来する。B細胞は、体液性免疫応答に関与するが、T細胞は、細胞性免疫応答に関与する。本発明の好ましい態様において、免疫細胞は、骨髄細胞、例えばT細胞であり得、特に(癌を治療するため等、細胞性免疫応答の増加が必要とされる場合のように)、T細胞は、細胞傷害性T細胞(TC、細胞傷害性Tリンパ球、CTL、Tキラー細胞、細胞傷害性T細胞、CD8+ T細胞又はキラーT細胞としても知られる)であり得る。CTLは、癌細胞、感染した細胞(特にウイルス)、あるいは他の方法で損傷を受けた細胞の殺傷に関与するT細胞である。そのような実施態様のための他の好ましい免疫細胞は、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を含むことができる。TILとは、血流を離れて腫瘍に移行した白血球のことである。典型的には、TILは、様々な割合で異なる種類の細胞(例えば、T細胞、B細胞、NK細胞、マクロファージ)の混合物であり、T細胞が最も豊富な細胞である。TILは、しばしば間質や腫瘍自体に見出され、腫瘍細胞の殺傷に関係している。腫瘍中のリンパ球の存在は、しばしばより良好な臨床転帰と関連している。
本明細書で使用される用語「細胞性免疫応答（細胞性媒介免疫応答）」は、T細胞の成熟、増殖、活性化、遊走、浸潤及び/若しくは分化、及び/又は、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、Tリンパ球(又はT細胞)、ヘルパーTリンパ球、記憶Tリンパ球、サプレッサーTリンパ球、レギュレーターTリンパ球、及び/若しくは細胞傷害性Tリンパ球(CTL)の活性化・調節・遊走・浸潤、及び/又は、サイトカイン若しくはオートコイド(特にTNF等の炎症誘発性サイトカイン)等の1つ又は複数の細胞分泌性若しくは細胞分泌性因子の産生、放出、及び/若しくは効果、及び/又は、そのようなプロセス〔サイトカイン又はオートコイド(autocoid)等の特定の炎症誘発性サイトカイン、特に、TNF等の特定の炎症誘発性サイトカイン等〕の1つ又は複数の要素、のいずれか若しくはこれらの組み合わせを、含む、利用する及び/若しくは促進する、宿主生物における応答を含み、これらに限定されない。
「細胞媒介性免疫応答」という用語は、本明細書で使用される場合、遺伝子操作された、インビトロで培養された、自家、異種、修飾された、及び/又は、移入されたTリンパ球を含む細胞応答を含み得、又は、それは、遺伝子操作によって産生される細胞分泌性若しくは細胞分泌性因子(例えば、サイトカイン又はオートコイド、特に、TNF等の炎症誘発性サイトカイン)を含み得る。
細胞媒介性免疫応答は、好適には、体液性免疫応答、例えば、抗体の放出を伴う免疫応答ではない。特定の実施態様では、特に増殖性障害が、癌又は腫瘍である場合、細胞媒介性免疫応答は、抗腫瘍細胞媒介性免疫応答である。例えば、癌又は腫瘍の細胞を殺傷する細胞傷害性細胞媒介性免疫応答(細胞傷害性T細胞及び/又はTNF曝露のような)のような、腫瘍(細胞)成長の減少につながるものである。
特定の実施態様では、細胞媒介性免疫応答は、インターロイキン-1(IL-1)、IL-8及びIL-12、腫瘍壊死因子(TNF)、インターフェロンγ(IFN-γ)、及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子からなる群より選択される1つ等の、炎症誘発性サイトカインを分泌することができる(例えば、分泌する)免疫細胞等の細胞によって媒介され得る。このような実施態様の、特に、炎症誘発性サイトカインは、腫瘍壊死因子(TNF)[α]である。
他の実施態様では、細胞媒介性免疫応答は、細胞分泌性又は細胞分泌性因子(例えば、サイトカイン又は自己コイド)、特に、免疫細胞によって分泌又は分泌される因子であってもよい。このような実施態様の、特に、細胞媒介性免疫応答は、炎症誘発性サイトカイン、特に、腫瘍壊死因子(TNF)である。
細胞媒介性免疫応答に感作される細胞（cells being sensitised)の文脈において、本明細書で使用される用語「感作する：sensitising」、「感作:sensitisation」、及び「感作すること:to sensitise」（等)は、通常の熟練者によって理解され、そのような細胞が、そのような細胞に対して、細胞媒介性免疫応答が有し得る1つ以上の効果(例えば、治療効果)に対する感受性の増大を示すことができるという意味を含みうる。特に、非常に感作された細胞は、細胞媒介性免疫応答の存在下(例えば、曝露)では、それほど「感作」されていない類似の細胞よりも、より容易に殺され得る(例えば、より急速に、死滅するか、又は殺される細胞のより大きな割合、及び/又は細胞媒介性免疫応答のより低い量又は曝露時)。例えば、そのように感作された細胞は、より少ない数のT細胞又はより低い濃度のTNF(例えば、約10%、20%、30%、40%、50%若しくは50%より少ないT細胞又はより低い濃度のTNF)に曝露されると、細胞死(例えば、アポトーシス)に誘導され得る。そのような細胞が、細胞媒介性免疫応答に対して感作されたかどうか(及びどの程度か)を決定するための方法は、本明細書において、例えば、実施例において記載される。したがって、本発明の特定の実施態様において、増殖性障害に関与する細胞は、細胞媒介性免疫応答(例えば、CTL又は炎症誘発性サイトカイン、例えば、TNF)による細胞死/死滅(例えば、アポトーシスへの開始による)に対して感作され得る。
用語「腫瘍壊死因子」及び「TNF」(以前に、したがって代替的に腫瘍壊死因子α及びTNF-αとして知られている)は、本明細書に開示される発明の文脈において、当技術分野においてこれらの表現の下で知られている任意のタンパク質を指すと理解されるべきである。特に、TNFという用語は、そのようなものが存在する任意の生物、好ましくは、ヒト等の動物又は哺乳動物の内因性TNFを包含する。限定ではなく、例示として、ヒトTNFはとりわけPennica et al. 1984(Nature 312: 724-9)及びUniProtKB/Swiss-Prot database with entry No P01375(例えば、15-Mar-2017のエントリーバージョン224)に開示されているような内因性タンパク質、ならびにヒト集団間及び集団内の正常な配列多型に起因するその任意の配列変異体を包含し得る。
さらなる非限定的な例によって、この用語は、ウシ(Q06599)、イヌ(P51742)、ヤギ(P13296)、モルモット(P51435)、ネコ(P19101)、ウマ(P29553)、マウス(P06804)、チンパンジー(Q8HZD9)、ブタ(P23563)、ウサギ(P04924)、ラット(P16599)及びその他についてのUniProtKB/Swiss-Protデータベースにおいて注釈が付されているような内因性TNFタンパク質、ならびに、それぞれの種の集団間及び集団内の配列多型に起因するその任意の配列変異体を包含し得る。さらに、TNFという用語は、特に、TNFの可溶性の分泌型サイトカイン形態(単量体を含む)、ならびに、好ましくは、その典型的により活性な三量体形態を包含する(例えば、Smith & Baglioni 1987. J Biol Chem 262: 6951-4を参照されたい)。内因性TNFの可溶性形態の一次アミノ酸配列は、それぞれの例示された生物についての上述のUniProtKB/Swiss-Protデータベース項目に示される。
さらに、TNFという用語はいくつかの細胞型の表面上に発現されるTNFの膜結合型も包含し得る(例えば、Kriegler et al. 1988. Cell 53: 45-53を参照されたい)。さらに、TNFという用語は、又、その一次アミノ酸配列が、例えば、Tatusova & Madden 1999(FEMS Microbiol Lett 174: 247-250)によって記載される「Blast 2配列」アルゴリズムを用いて決定され、かつ、(好ましくは)例えば、Flick & Gifford 1984(J Immunol Methods 68: 167-75)によって記載される細胞毒性試験を用いて決定されるそれぞれの内因性TNFと同一又は実質的に同一の生物学的活性を保持する、内因性TNFの配列に対して、同一又は実質的に同一である(実質的に同一：本明細書を通して使用される場合、一般に、≧80%、例えば、≧85%、好ましくは、≧90%、より好ましくは≧95%、さらにより好ましくは≧98%又は≧99%配列同一)、合成又は組換えタンパク質を包含する。
本発明の態様及び実施態様の文脈から明らかなように、TNFという用語は、特に、本明細書において、細胞、組織、器官又は生物、好ましくは、ヒトによって産生される、内因性TNF、可溶性及び/又は膜結合型、好ましくは、可溶性を指し得る。それにもかかわらず、用語「TNF」によっても想定されるのは、腫瘍壊死因子の外因性形態、特に組換え技術によって産生されるものであり、特定の実施態様において、本発明の様々な態様及び実施態様において、対象に投与され得るか、又は、細胞に曝露され得るか、又は、細胞と接触され得る。そのような実施態様のあるものにおいて、TNFは、タソネルミン(BEROMUN)等の治療薬として使用される組換えTNFであってもよい。
特定の実施態様では、細胞媒介性免疫応答は、リンパ球(例えば、T細胞)、特に細胞傷害性Tリンパ球(CTL)等の炎症誘発性サイトカイン分泌細胞によって媒介され得る。
特定の実施態様では、細胞媒介性免疫応答は、増殖性障害に関与する細胞の死滅(例えば、アポトーシスを介する細胞死)を誘導し得る。例えば、処置(方法)は、細胞媒介性免疫応答が、増殖性障害に関与する細胞のそのような死滅を誘導すること(例えば、関与し得る)を含み得る(又はそれによって媒介され得る)。
増殖性障害に関与する細胞は、1つ又は複数の細胞傷害性プロセス、特に、プログラム細胞死(PCD)等のそのような細胞に対して内因性である細胞によって死滅(例えば、細胞死に誘導)され得る。細胞死プロセスにはネクローシス(特に、壊死)、アポトーシス、アノイキス、オートファジー、フェロトーシス、有糸分裂カタストロフィー及び活性化誘導細胞死が含まれ得るが、これらに限定されない。特定の好ましい実施態様では、増殖性障害に関与する細胞(例えば、腫瘍細胞)は、細胞媒介性免疫応答(例えば、TNFによる)によってアポトーシスに誘導される。さらなる実施態様において、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)は、細胞媒介性免疫応答の非存在下(例えば、TNFの非存在下)でそのような細胞を死滅させないように投与される。このようなさらなる実施態様の詳細において、化合物(又は、該医薬組成物)は、細胞媒介性免疫応答の非存在下でこのような細胞を死滅させるのに有効でない量(例えば、用量)で投与され得る。本明細書の実施例は、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)の量が、細胞媒介性免疫応答の存在下でのみ、又は優先的に、そのような細胞を死滅させるのに有効であると決定され得る、様々なアッセイを記載する。
他の特定の実施態様では、細胞媒介性免疫応答は、少なくとも1つの免疫細胞エフェクター分子、特に、免疫細胞によって分泌可能又は分泌されるエフェクター分子を含み得る。このような実施態様の、特に、エフェクター分子は、炎症誘発性サイトカイン、好ましくは腫瘍壊死因子(TNF)であり得る。
特定の実施態様では、エフェクター分子は、Fasリガンド(FasL又はCD95L)及びTNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL、CD253又はTNFSF10)から選択される細胞エフェクター分子ではない。
本発明の特定の実施態様では、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)は、TNFによって誘導される死滅に対して増殖性障害に関与する細胞を(効果的に)感受性にすることを目的として(又はそのように)、対象に(例えば、有効な量又は用量で)投与され得る。例えば、該化合物(又は該医薬組成物)は、TNFによって誘導される死滅(細胞死)に対して増殖性障害に関与する細胞を感作するのに有効な量等の治療有効量で投与され得る。
例えば、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)は、TNFによって媒介されるこのような細胞のアポトーシスを誘導するために、このような細胞が、TNFの存在下又はTNFと接触している場合等に、対象に(例えば、有効な量又は用量で)投与され得る。さらなる実施態様では、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)は、TNFの非存在下で、そのような細胞の死滅(例えば、アポトーシス)を誘導しないような、減少した量の細胞毒性(例えば、アポトーシス)を誘導するために、対象に(例えば、量又は用量で)投与されてもよく、例えば、当該化合物(又は、該医薬組成物)は、TNFの非存在下で、そのような死滅を誘導するのに有効ではない、細胞毒性(例えば、アポトーシス)に有効ではない量又は用量で投与されてもよい。
TNFは、腫瘍壊死因子受容体1(TNFR1)及び/又は腫瘍壊死因子受容体2(TNFR2)への結合及び/又はそれを介したシグナル伝達を介してアポトーシス促進プロセスを誘導することができる。したがって、特定の実施態様において、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)は、腫瘍壊死因子受容体1(TNFR1)シグナル伝達及び/又は腫瘍壊死因子受容体2(TNFR2)シグナル伝達によって媒介されるアポトーシスに対して増殖性障害に関与する細胞を(効果的に)感受性にするために、対象に(例えば、有効な量又は用量で)投与され得る。好ましくは、当該化合物(又は、該医薬組成物)は、増殖性障害に関与する細胞を、それによって媒介される、特にTNFR1によって媒介されるアポトーシスに対して(効果的に)感受性にするために、対象に(例えば、有効な量又は用量で)投与することができる。例えば、当該化合物(又は、該医薬組成物)は、TNFR1-及び/又はTNFR2-シグナル伝達、及び/又はそれによって媒介されるアポトーシスを媒介するのに有効な治療有効量で投与され得る。
例えば、ある特定の実施態様では、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)は、TNFR1及び/又はTNFR2シグナル伝達(例えば、活性TNFR1シグナル伝達下)によって、当該細胞のアポトーシスを誘導するために(例えば、有効な量又は用量で)投与され得る。このような実施態様の具体的なものでは、化合物(又は、該医薬組成物)は、TNFR1及び/又はTNFR2シグナル伝達の非存在下、例えば、活性TNFR1シグナル伝達の非存在下で、(効果的に)細胞毒性(例えば、アポトーシス)の減少した量を誘導するために(例えば、アポトーシス)、(例えば、このような細胞のアポトーシスを誘導しないために)対象に(例えば、治療有効量等の量又は用量で)投与され得る。例えば、該化合物(又は該医薬組成物)は、そのようなシグナル伝達の非存在下で、細胞毒性(例えば、アポトーシス)において有効ではない(例えば、そのようなアポトーシスを誘導するのに有効ではない)量で、又はそれほど有効ではない量で投与され得る。
したがって、特定の実施態様では、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)は、細胞媒介性免疫応答の非存在下で増殖性障害に関与する細胞に対して、減少した量の細胞毒性(例えば、アポトーシス)(例えば、細胞毒性ではない)を誘導するために、対象に(例えば、量又は用量で)投与され得る。
特定の実施態様では、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)は、対象の腫瘍が、治療中にサイズが増加した場合であっても、対象に投与され続けることができる。理論に束縛されるものではないが、例え、そのような治療中に腫瘍サイズの増加が観察されたとしても、これは腫瘍の細胞に対する(増強された)免疫反応を示し得(例えば、細胞は細胞媒介性免疫反応に対して感作されており;腫瘍はそのような免疫反応のためにサイズが増加している)、したがって、該化合物(又は、該医薬組成物)の投与はそのような実施態様ではそのような感受性及び関連する(増強された)免疫反応を維持するように投与され続けることができる。
PCT/EP2018/060172(WO 2018/193084)に記載されているように、SIK3の阻害は、アポトーシス等の細胞に先天的な細胞傷害性プロセスの制御及び/又は誘発に驚くほど関与するものを含む、多くの重要な生物学的プロセス又は表現型と関連している。例えば、肝臓キナーゼB1(LKB1、STK11又はNY-REN-19)、ヒストンデアセチラーゼ4(HDAC4)、活性化B細胞の核因子κ軽鎖エンハンサー(NF-κB)、ならびにカスパーゼ8及びカスパーゼ9等のNF-κBによって調節されるアポトーシス促進遺伝子を含む経路及びその成分を介して作用する、SIK3の阻害によって、TNFのアポトーシス/細胞傷害作用に対して、腫瘍細胞を感作することができる。なお、c-Jun N末端キナーゼ(JNK)は、SIK3の阻害によるTNFのアポトーシス/細胞毒性効果に対する感作に関連する（associated with）シグナル伝達成分である。
「関連する（associated with）」という用語は、この実施態様(及び他の実施態様、適用可能な場合)の文脈において、2つの成分、変数、効果又は表現型が互いに相互に関連していること、及び/又は、それらが互いに関連している(例えば、相関している)こと、及び/又は、第1の成分、変数、効果又は表現型と第2の成分、変数、効果又は表現型との間に因果関係があること(例えば、第2の内容が第1の内容に応答している、第2の内容が第1の内容の結果である又は第2の内容が第1の内容によって起される)を意味しうる。
したがって、このような一実施態様では、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)の投与は、増殖性障害に関与する細胞におけるNF-κB活性の障害(例えば、核外へのNF-κBの移行の増強又は増加による)と関連し得る。
このような実施態様の、特に、NF-κB活性のこのような障害(例えば、核外へのNF-κBの移行の増強又は増加による)は、このような細胞における(活性化された)TNF-及び/又はTNFR1-媒介性シグナル伝達(又はTNFR2-媒介性シグナル伝達)と関連し得る。
特定の実施態様では、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)は、増殖性障害に関与する細胞におけるNF-κB活性を損なうか又は阻害するために、例えば、そのような細胞の核外へのNF-κBの移行を増強又は増加させるために、対象に(例えば、有効量又は用量で)投与され得る。例えば、該化合物(又は該医薬組成物)は、増殖性障害に関与する細胞におけるNF-κB活性を(効果的に)損なうのに有効な(例えば、治療的に有効な)量で、特に、増殖性障害に関与する細胞の核からのNF-κBの移行を(効果的に)増強又は増加させるのに有効な量で、対象に投与され得る。
代替又はさらなる実施態様では、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)の投与は、増殖性障害に関与する細胞におけるクラスII(例えばIIa)HDAC、例えばHDAC4の活性、例えばその移行又はそのような細胞の核への局在化又はその活性の増加、特にそのような細胞におけるTNF-及び/又はTNFR1-媒介シグナル伝達(又はTNFR2-媒介シグナル伝達)の増加(例えば、有効量又は用量で)に関連し得る。
他の代替的又はさらなる実施態様において、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)の投与は、増殖性障害に関与する細胞における、核NF-κBの脱アシル化(例えば、そのp65サブユニットにおける脱アシル化)及び/又は1つ若しくは複数の抗アポトーシス因子の低下したトランス活性化、特にTNF-及び/又はTNFR1-媒介シグナル伝達(又はTNFR2-媒介シグナル伝達)に関連し得る。例えば、該化合物(又は該医薬組成物)は、核NF-κBの脱アシル化(例えば、そのp65サブユニットで)及び/又は1つ以上の抗アポトーシス因子のトランス活性化の減少を引き起こすために(例えば、有効な量又は用量で)投与され得る。
別の代替又はさらなる実施態様では、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)の投与は、増殖性障害に関与する細胞におけるカスパーゼ8及び/又はカスパーゼ9の裂開の増加〔例えば、有効量又は用量等で、化合物(又は、該医薬組成物)は、投与される〕、特に、そのような細胞におけるTNF-及び/又はTNFR1-媒介性(又はTNFR2-媒介性シグナル伝達)シグナル伝達の増加と関連し得る。
さらに他の代替又はさらなる実施態様では、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)の投与は、増殖性障害に関与する細胞における、特定TNF-及び/又はTNFR1-媒介性シグナル伝達(又はTNFR2-媒介性シグナル伝達)による、1つ又は複数の抗アポトーシス因子の転写の減少、例えば、そのような細胞における1つ又は複数のNF-κB標的遺伝子の転写の減少に関連し得る。特に、該化合物(又は該医薬組成物)は、増殖性障害に関与する細胞における1つ又は複数のそのような抗アポトーシス因子の転写を、特にTNF-及び/又はTNFR1-媒介シグナル伝達(又はTNFR2-媒介シグナル伝達)の際に低減するために(例えば、有効量で)投与され得る。
一実施態様では、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)の投与は、増殖性障害に関与する細胞におけるJNK活性化(リン酸化等による)を、特に、そのような細胞におけるTNF-及び/又はTNFR1-媒介性シグナル伝達(又はTNFR2-媒介性シグナル伝達)の際に、増加(例えば、有効量又は用量で)させることに関連し得る。
別の実施態様では、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)の投与は、CREB-経路シグナル伝達の有意な変化、及び/又はCREB-及び/又はCREB-調節によって媒介される遺伝子発現の有意な変化に関連しない場合がある。
特定の実施態様では、増殖性障害に関与する細胞におけるTNF-(TNFR2-)及び/又はTNFR1-媒介性シグナル伝達は、そのような細胞におけるpLKB1のレベルの増加と関連し得る。
本発明の知識を与えられた当業者には、今や明らかであるように、本発明の治療態様は、治療効果に相加的又は相乗的に寄与するように、上記の1つ又は複数の他の経路成分の発現、活性、機能又は安定性を適切に修飾する1つ又は複数の他のモイエティを投与する工程をさらに含み得る。例えば、1つのそのような実施態様において、本発明の治療態様は、LKB1の阻害剤を投与するステップをさらに含み得る。そのような実施態様の別のものにおいて、本発明の治療態様は、増殖性障害に関与する細胞の核において、HDAC4等の1つ又は複数のクラスII(例えば、IIa)HDAC(ヒストンデアセチラーゼ)を促進、増強又は増加させる本発明の化合物を投与する工程をさらに含み得る。そのような実施態様のさらに別のものにおいて、本発明の治療態様は、NF-κB(活性化)の阻害剤を投与する手順をさらに含み得る。本発明は、又、2つ以上のそのような他の部分の組み合わせが、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)と一緒の処置において、及び/又は、該化合物(又は該医薬組成物)と一緒に他の(例えば、抗癌)治療活性剤(本明細書の他の箇所に記載されるような追加の治療剤等)を使用することにおいて使用され得ることを想定する。
さらなる態様において、及び、本明細書においてさらに記載、定義、特許請求、又は開示され得るように、本発明は、細胞媒介性免疫応答に対する増殖性障害に関与する細胞の感作のための方法であって、増殖性障害に関与する細胞を本発明の化合物(又は、該医薬組成物)に曝露する(例えば、接触させる)ことを含む方法に関する。そのような方法は、典型的にはインビトロ及び/又はエクスビボ方法として実施され得る。
特定の実施態様では、細胞媒介性免疫応答は、増殖性障害に関与する細胞を死滅させることを含み、例えば、前記死滅は、TNF、TNFR2-及び/又はTNFR1-媒介性シグナル伝達を含む(例えば、媒介される、又は支持される)。例えば、そのような細胞の死滅は、TNF、TNFR2-及び/又はTNFR1-媒介シグナル伝達によって誘導されるそのような細胞のアポトーシスを含み得る。本発明の様々な態様の、この及び他の適用可能な実施態様において、TNFR2-及び/又はTNFR1-媒介性シグナル伝達は、TNF、TNFの変異体及び/又はTNFR2若しくはTNFR1アゴニスト等の任意の適切な誘発分子によって、特に、増殖性障害に関連する細胞を誘発分子(例えば、TNF、TNF変異体又はTNFR1アゴニスト)に曝露することによって(例えば、接触させることによって)誘発され得る(例えば、活性化され得る)。そのような曝露は、TNFR2及び/又はTNFR1への誘発分子(例えば、TNF、TNF変異体又はTNFR1アゴニスト)の結合、特に、TNFR1シグナル伝達の誘発(例えば、活性化)をもたらし得る。
なお、さらなる態様において、及び、本明細書においてさらに記載、定義、特許請求、若しくは、開示され得るように、本発明は、増殖性障害に関与する細胞を死滅させるための方法に関し、この方法は、増殖性障害に関与する細胞を、(i)TNF、TNF変異体及び/又はTNFR1-若しくはTNFR2-シグナル伝達のアゴニスト(好ましくは、TNFR1-シグナル伝達)に曝露すること(例えば、接触させること)；ならびに増殖性障害に関与する細胞を、(ii)本発明の化合物(若しくは医薬組成物)に曝露すること(例えば、接触させること)を含む。ヒト若しくは当業者によって理解されるように、そのような方法は、典型的には、インビトロ及び/又はエクスビボ方法として実施され得る。
関連する態様において、本発明は、増殖性障害に関与する細胞の死滅を含む増殖性疾患の治療において使用するための本発明の化合物(若しくは医薬組成物)に関し、この治療は、このような細胞を、(i)TNF、TNF変異体及び/又はTNFR1若しくはTNFR2アゴニスト；ならびに(ii)本発明の化合物(若しくは医薬組成物)、に曝露する工程を包含する。
そのような態様の特定の実施態様では、増殖性障害に関与する細胞の死滅が、細胞媒介性免疫応答に対して、そのような細胞を感作することによって媒介され、特に、TNF、TNFR2及び/若しくはTNFR1-媒介性シグナル伝達に関与する(例えば、を媒介する、である、若しくは、よってサポートされる)、このような細胞のアポトーシスへの感受性を誘導することによって、媒介される。
増殖性障害に関与する細胞は、そのような誘発分子に細胞を接触させることによって、TNF、TNF変異体及び/又はTNFR1若しくはTNFR2アゴニストに曝露され得；及び/又は、そのような細胞は、そのような細胞を、本発明の化合物(若しくは医薬組成物)と接触させる(又は導入する)ことによって、本発明の化合物(若しくは医薬組成物)に曝露され得る。
(i)TNF、TNF変異体、及び/又はTNFR1若しくはTNFR2アゴニスト；及び/又は (ii) 本発明の化合物(又は、該医薬組成物)の、量(又は用量)は、典型的には有効量であり；すなわち、例えば、TNF、TNFR2、及び/又はTNFR1-媒介性シグナル伝達によって誘導されるアポトーシスに対する(によって、そのような細胞を死滅させる等の)細胞の感作に有効な量(又は用量)である。
本発明の化合物(若しくは医薬組成物)のさらなる特定の特徴と同様に、本発明のこれらの態様に組み込むことができるこれらの活性剤の適切な量(若しくはそれらを決定する方法)が開示されている。したがって、特定の実施態様では、(i)TNF、TNF変異体及び/又はTNFR1若しくはTNFR2アゴニスト；ならびに(ii)本発明の化合物(若しくは医薬組成物)を、増殖性障害に罹患している対象に投与することができる〔例えば、治療は、(i)TNF、TNF変異体及び/又はTNFR1若しくはTNFR2アゴニスト；ならびに(ii)本発明の化合物(若しくは医薬組成物)を対象に投与することができる〕。
増殖性障害に関与する細胞は、本明細書の他の箇所に記載されるものであってもよく、特に、そのような細胞は、癌性又は腫瘍細胞であってもよい。例えば、そのような細胞は、固形腫瘍のもの、又は、固形腫瘍に由来するものであり得る。
これらの態様の特定の実施態様では、該方法が、インビトロ(及び/又はエクスビボ)方法である。そのような方法の代替の実施態様では、増殖性障害に関与する細胞(腫瘍細胞等)が、そのような対象、特にその治療を必要とする対象に存在する。
これらの態様の方法のさらなる実施態様では、そのような方法(例えば、増殖性障害に関与する細胞)の(治療)効果は、SIK3を阻害することによって媒介されうる（例えば、治療は、SIK3を阻害すること、を含む、に関与する、若しくは、によって媒介される）；特に、SIK3タンパク質(例えば、リン酸化SIK3タンパク質、及び/又は本明細書の他の箇所に記載のもの)の機能及び/又は活性を阻害することによって媒介され得る。特に、そのような実施態様では、SIK3活性が(例えば、効果的に)低減され、例えば、治療上有効なレベルに低減される。
そのような方法のある特定の実施態様では、本発明の化合物(若しくは医薬組成物)の(例えば、そのような有効量又は用量の)非存在下では、増殖性障害に関与する細胞(例えば、腫瘍細胞)は、TNF、TNFR2及び/又はTNFR1媒介性シグナル伝達、及び/又はTNF、TNF変異体、TNFR2若しくはTNFR1アゴニストへの曝露(例えば、有効量又は用量)の際に、死滅又はアポトーシスに入るように誘導されない(例えば、増殖する)。
上記のように、これらの方法の特定の実施態様において、本発明の化合物(若しくは医薬組成物)は、増殖性障害に関与する(1つ又は複数の)細胞(例えば、腫瘍細胞)において、SIK3を阻害し得る。このような実施態様の、特に、該化合物(又は該医薬組成物)は、このような細胞(複数可)における（の）SIK3を、このような細胞(複数可)における（の）SIK1及び/又はSIK2を阻害することに対し、優先的に、阻害することができ；及び/又は、このような細胞におけるSIK3を、1つ以上のタイプの免疫細胞(の)におけるSIK1及び/又はSIK2及び/又はSIK3を阻害することに対し、優先的に阻害することができる。
例えば、本発明の化合物(若しくは医薬組成物)は、増殖性障害に関与する細胞(例えば、腫瘍細胞)における（の）SIK3を、マクロファージ及び/又は樹状細胞(特に、IL-10を産生することができるもの)における（の）SIK1及び/又はSIK2及び/又はSIK3を阻害することに対し、優先的に、阻害することができる。
特定の実施態様では、(治療)効果が、増殖性障害に関与する(1つ又は複数の)細胞(例えば、腫瘍細胞)における、SIK3の阻害によって媒介される(例えば、治療は、阻害を含み、関与し、であり、若しくは、によって媒介される)；及び、さらなるこのような態様において、(例えば、治療)効果は、SIK2、特に、他の細胞(例えば、増殖性障害若しくは免疫細胞に関与するもの)における/の、SIK2を、阻害することによっては、媒介されない(例えば、治療は、該阻害、を含まない、に関与しない、若しくは、によって媒介されない)、及び/又は、(治療)効果は、SIK1、特に、特に他の細胞(例えば、増殖性障害若しくは免疫細胞に関与するもの)における/の、SIK1、を阻害することによって媒介されない(例えば、SIK1を阻害しないことによって媒介される)（例えば、治療は、SIK1を阻害すること、を含まない、に関与しない、若しくは、によって媒介されない。）。
したがって、一実施態様では、増殖性障害に関与する細胞の(例えば、における)SIK3は、(例えば、本発明の化合物又は医薬組成物によって)阻害される。別の(又は、さらなる)実施態様では、(例えば、CTL等の)免疫細胞の（例えば、における）別のキナーゼ(例えば、SIK2、特にSIK2)は、 (例えば、増殖性障害に関与する細胞における) SIK3よりも、少ない程度で阻害される。さらに別の(又はさらなる)実施態様ではSIK1、特に(例えば、CTL等の)免疫細胞のSIK1は、そのようなSIK3よりも少ない程度で阻害される。
そのような実施態様のある特定のものでは、SIK3、SIK1、SIK2、JAK1、RET、ERBB4 PDGFR-α、及びEPHB2からなるリストから選択される1つ又は複数のキナーゼが、ABL1、SRC、BCR-ABL、LCK、LYN、YES、FYN、KIT、及びFLT3からなるリストから選択される1つ又は複数のキナーゼよりも少ない程度まで(例えば、本発明の化合物又は医薬組成物によって)阻害される。
そのような実施態様のある特定のものでは、PDGFR-α、TGFB-R1、B-RA、p38-β、ACV-R1、BMPR1A及びRETからなるリストから選択されるキナーゼの1つ又は複数は、EPHA2、EPHA4、CSF1R、HCK及びACK1からなるリストから選択される1つ又は複数のキナーゼよりも少ない程度まで(例えば、本発明の化合物又は医薬組成物によって)阻害される。
このような実施態様のある特定のものでは、NEK11、WEE1、WNK2、Aurora-A、Aurora-B及びTBK1からなるリストから選択される1つ又は複数のキナーゼは、ABL1、SRC、BCR-ABL、LCK、LYN、YES、FYN及びKITからなるリストから選択される1つ又は複数のキナーゼよりも少ない程度まで(例えば、本発明の化合物又は医薬組成物によって)阻害される。
所与のキナーゼ(SIK1又はSIK2等)は、例えば、他のキナーゼ(SIK3等)が、所与のキナーゼよりも約2倍を超える量、例えば、所与のキナーゼよりも約5、10、20、50、75又は100倍を超える量だけ阻害される場合、他のキナーゼ(SIK3等)よりも「少ない程度」まで阻害され得る。
特に、他のキナーゼ(SIK3等)は、所与のキナーゼの約5～20倍、20～50倍、又は50～100倍の量で阻害され得る。例えば、SIK3(すなわち、他のキナーゼ)は、SIK1及び/又はSIK2(すなわち、所与のキナーゼ)よりも約20～50倍多く阻害され得る。例として、本発明の化合物(若しくは医薬組成物)は、他のキナーゼ(例えば、SIK3)を80%阻害し得る(すなわち、その非阻害活性のわずか20%を有する)が、所与のキナーゼ(例えば、SIK1)をわずか4%及びSIK2をわずか8%阻害し得る。したがって、他のキナーゼ(例えば、SIK3)は、所定のキナーゼ(例えば、SIK1)よりも約20倍多く、別の所定のキナーゼ(例えば、SIK2)よりも10倍多く、阻害される。
特定の実施態様では、他のキナーゼ(例えば、SIK3)は、例えばSIK1(例えば、互いに約2～53倍)とほぼ同じ程度まで阻害され得、そして例えば、SIK2は、例えば、SIK3及びSIK1のいずれか(又は両方)が阻害されるよりも少ない程度まで阻害される:例えば、そのような実施態様では、例えば、SIK3及びSIK1は、例えば、SIK2(例えば、免疫細胞において)が阻害されるよりも約20～50倍多く阻害される。
本発明の化合物(特に、式(Ia)の化合物)及び/又は本発明において使用される化合物(特に、式(Ib)又は(Ic)の化合物)は、1つ又は複数のキナーゼの強力な阻害剤であることが示されている(実施例において、特に、図16、図17及び図3によって示されるように)。特に、図16、図17及び/又は図3における、約50%～約25%の残存活性、又は約25%未満の残存活性を有するキナーゼ(特に、約10%未満の残存活性を有するキナーゼ)のいずれか(又はそれらの任意の組み合わせ)は、特定の実施態様において、本発明のそれぞれの化合物によって阻害される「キーキナーゼ（key-kinases」であると考えられる。そのようなキナーゼの変異体も又、本明細書において考慮される。
特定の例として、キーキナーゼは、SIK1、SIK2、SIK3、ABL1/BCR-ABL、SRC、FLT3、KIT、YES、LYN及びFYN；及び/又はEPHA2、EPHA4、CSF1R、HCK、ACK1；及び/又はPDGFR-α、TGFB-R1、B-RAF及び/又はp38-β；及び/又はACV-R1及び/又はBMPR1A；及び/又はRET；及び/又はNEK11、WEE1及び/又はWNK2；及び/又はAurora-A及び/又はAurora-B；及び/又はTBK1；特にSIK3、SRC、HCK及びCSF1R等のSIK3、ABL1/BCR-ABL、SRC、HCK、PDGFR、KIT及びCSF1Rからなるリストから選択される1つ又は複数のキナーゼを含む。
本発明者は、ダサチニブ(A8)及び化合物B3(WO2018/193084A1)と比較して著しい構造上の相違があるにもかかわらず、本発明の化合物は、SIK3、ABL/BCR-ABL SRC、HCK、PDGFR、KIT及びCSF1Rからなる群から選択された1つのような様々な疾患関連キナーゼの強力な阻害剤であることを見出した。したがって、一実施態様では、本発明の化合物(又は本発明の方法で使用するためのもの)は、キナーゼSIK3、ABL/BCR-ABL、SRC、HCK、PDGFR、KIT及び/又はCSF1Rの1つ又は複数の阻害剤である。
1つの特定の実施態様において、そのような化合物は、SIK3キナーゼの阻害剤であり得る。さらなる(又は代替の)特定の一実施態様では、そのような化合物が、CSF1Rキナーゼの阻害剤であってもよく、及び/又は、例えば、本明細書の実施例8に記載のものと類似のもの等のMC38同系マウス腫瘍モデルにおいてM2様腫瘍関連マクロファージ(TAM)を枯渇する(例えば、枯渇させる)ことができる化合物である。別のさらなる(又は代替の)特定の実施態様では、このような化合物は、HCKキナーゼの阻害剤であってもよく、及び/又は、例えば、TAM内のポドソームの形成を阻害することができる化合物(例えば、本明細書の実施例8に記載のものと類似のMC38同系マウス腫瘍モデルにおけるTAM)である。
本発明者らは、本明細書に開示される化合物が、他のキナーゼ阻害剤と比較して、キナーゼの異なるタイプセット及び/又はそれぞれを異なる程度で阻害することを見出した。例えば、化合物B3及びA8は、ABL1及びSRC(ならびにABL1の変異体)の同等の阻害剤である。しかしながら、実施例に示されるように、それらは、SIK1、SIK2、SIK3、特にFLT3、KIT及びSYKを異なる程度で阻害する。
又、実施例に示されるのは、本明細書に開示される化合物が、ダサチニブよりもABL1に対してより選択的であり、SRCキナーゼに対して(特に)より選択的であり、この選択性が、タンパク質チロシンキナーゼのクラス内にも適用されることである。
特に、実施例に示されるように、本発明の化合物は、化合物C7よりもMAP3K11をより強く阻害し、化合物C7よりもNEK11をより強く阻害するようである。
異なるキナーゼ及び/又は異なる程度までキナーゼを阻害する化合物は、インビボで異なる特性を有し、異なる医学的適応症のために、又は、同じ医学的適応症のために使用され得るが、有効性及び副作用に関して異なる特性を示す。理解されるように、キナーゼに対して異なる特異性を有する化合物は、驚くほど異なる特性及び用途を有することができる。
したがって、一実施態様では、治療は、1つ又は複数のキーキナーゼ(例えば、ABL1/BCR-ABL及び/又はSRCキナーゼ及び/又はHCK及び/又はPDGFR及び/又はKIT及び/又はCSF1R)の阻害を含む(例えば、～に関与する、～による、又は、～よって媒介される)。そのような実施態様の具体的なものでは、治療は、1つ以上の他のキーキナーゼ(例えば、SIK3及び/又はSIK1及び/又はSIK2)の阻害を含む(例えば、～に関与する、～による、又は、～よって媒介される)より以上の多くのそのようなキーキナーゼ(複数可)の阻害を含む(例えば、～に関与する、～による、又は、～よって媒介される)。例えば、治療は、SIK3、rSRC、HCK、PDGFR、KIT及び/又はCSF1rキナーゼ、及び/又はBCR-ABL、LCK、LYN、YES、FYN及びKITからなるリストから選択される1つ又は複数のキナーゼを阻害することを含むことができる。
特定の(代替又は追加の)実施態様では、治療は、1つ又は複数のキーキナーゼの阻害を含まない(例えば、～を関与しない、～でない、又は～によって媒介されない)。このような実施態様の、特に、治療は、SIK3の阻害を含まず(例えば、～を関与しない、しない、又は、～よって介在しない)、及び/又は、治療は、SIK1及び/又はSIK2の阻害を含まない(例えば、～を関与しない、しない、又は、～よって介在しない)。
さらなる実施態様において、治療は、以下のキナーゼ: JAK1、RET、ERBB4、PDGFR-α若しくはEPHB2、又はMAP3K11の1つ又は複数の阻害を含まなくてもよい(例えば、～を関与しない、～でない、又は、～によって媒介されない)。
別の特定の(代替又は追加の)実施態様では、治療は、SYKの阻害を含まない（例えば、～を関与しない、～でない、又は、～によって媒介されない)。例えば、化合物B3は、25μMを超えるIC50でSYKを阻害し、一方、化合物A8は、5μM未満のSYKに対するIC50を有する。
さらに別の特定の(代替又は追加の)実施態様では、治療は、KITの阻害を含む(例えば、～に関与する、～による、又は、～よって媒介される)。例えば、化合物B3は50nM未満のIC50でKITを阻害し、化合物A8は、50nM未満のKITに対するIC50も有する。
1つのさらなる特定の(代替又は追加の)実施態様において、治療は、FLT3の阻害を含む(例えば、～に関与する、～による、又は、～よって媒介される)。例えば、化合物B3は、10μM未満のIC50でFLT3を阻害し、一方、化合物A8は、25μMを超えるFLT3のIC50を有する。
さらに別の特定の(代替的又は追加的)実施態様では、治療は、NEK11の阻害を含む(例えば、～に関与する、～による、又は、～よって媒介される)。例えば、式(Ia)の化合物は、化合物C7よりもNEK11を強く阻害するようである。
実際、ある特定の(代替的又は追加的な)実施態様では、治療は、KIT及びFLT3の両方の阻害を含む(例えば、～に関与する、～による、又は、～よって媒介される)；例えば、化合物B3を対象に投与することによって、例えば、治療は、ABL1、SRC及び/又はSIK3の阻害を含む(例えば、～に関与する、～による、又は、～よって媒介される)。
さらなる一実施態様では、治療は、BCR-ABLの阻害等の、ABL1若しくはKITキナーゼのいずれかのミュータント、又は、G250E、Q252H、Y253F、E255K、F317I、M351T及びH396Pからなるリストから選択されるもの等のABL1のもう1つのミュータント、の阻害を含む(例えば、～に関与する、～による、又は、～よって媒介される)。
本明細書の他の箇所に記載されるように、1つの(代替又は追加の)実施態様では、本発明の化合物が、細胞媒介性免疫応答(例えば、TNF)に対して、増殖性障害に関与する細胞を感作する(例えば、治療は、細胞の感作を含む、細胞の感作に関与する、細胞の感作による、又は、細胞の感作によって媒介される)。しかしながら、代替的(代替的又は追加的)実施態様では、該化合物が、細胞媒介性免疫応答(例えば、TNF)に対して、増殖性障害に関与する細胞を感作しない(例えば、治療は、細胞の感作を含まない、細胞の感作に関与しない、細胞の感作によらない、又は、細胞の感作によって媒介されない)。
キナーゼ(例えば、SIK)阻害剤を使用する他の研究とは対照的に、本発明による本発明の化合物(若しくは医薬組成物)による治療は、1つ又は複数の抗炎症性サイトカインの産生の(有効な)増加と関連しなくてもよく(例えば、抗炎症性サイトカインはIL-1ra、IL-4、IL-10、IL-11、IL-13及びTGF-βからなるリストから選択されるものであってもよく)、特に、IL-10の産生の(有効な)増加と関連しなくてもよい。
それに対応して、他の又はさらなる実施態様では、本発明による本発明の化合物(若しくは医薬組成物)による治療は、1つ又は複数の炎症誘発性サイトカイン（例えば、IL-1-β、IL-6、IL-12及びTNF、IFN-γ及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子からなるリストから選択されるもの）の産生の(有効な)減少に関連しなくてもよく；特定の実施態様では、TNFの産生の(有効な)減少に関連していない。
したがって、特定の実施態様では、本発明の化合物(若しくは医薬組成物)は、(i)、1つ又は複数の(例えば、そのような)抗炎症性サイトカインの産生を(効果的に)増加させるのに有効ではない(治療的に有効な)量で、；及び/又は(ii) 1つ又は複数の(例えば、そのような)炎症性サイトカインの産生を(効果的に)減少させるのに有効ではない(治療的に有効な)量で、対象に投与され得る。
増殖性障害に関与する特定の細胞(例えば、腫瘍細胞)は、特定の実施態様において、本発明の様々な態様における本発明の化合物(若しくは医薬組成物)の感作効果に対してより感受性であると予想され得る。例えば、そのような細胞は、TNFR2及び/又はTNFR1シグナル伝達の活性化、特に活性化TNFR1、を示す(例えば、それに供される)細胞であり得る。
特定の実施態様では、そのような細胞が、TNFR2及び/又はTNFR1を発現する細胞、特にTNFR1を発現する腫瘍細胞である。したがって、特定の実施態様では、そのような細胞が、活性化TNFR1-及び/又はTNFR2-シグナル伝達によって、区別される又は特徴付けられる(又は、対象は、そのように区別されるか又は特徴付けられる、増殖性障害に関与する細胞、例えば腫瘍細胞、と関与する細胞を有することによって区別される又は特徴付けられる)。
当業者は、そのような細胞(例えば、対象の)における、TNFR1-及び/又はTNFR2-活性化の状態を決定するための技術を知っているであろう。例えば、TNFR1-及び/又はTNFR2-シグナル伝達経路における1つ又は複数の下流タンパク質を検出又はモニタリングすることによる。そのようなタンパク質は、本明細書の他の箇所に記載されており、NF-κB及び/又はHDAC4を含む。
1つの関連する態様において、本発明は、対象における増殖性障害(例えば、腫瘍)の治療のための方法に関し、この(治療)方法は、キナーゼ/キーキナーゼ(例えば、SIK3)を阻害することによって、本発明の化合物(若しくは医薬組成物)を対象に投与する工程を包含し、ここで、増殖性障害に関与する細胞は、活性化TNFR2及び/又はTNFR1シグナル伝達(例えば、活性化TNFR1シグナル伝達)を特徴とする(例えば、示す、又は、受ける)。
別の関連する態様において、本発明は、増殖性障害の治療において使用するための本発明の化合物(若しくは医薬組成物)に関し、ここで、増殖性障害に関与する細胞は、活性化TNFR2及び/又はTNFR1シグナル伝達(例えば、活性化TNFR1シグナル伝達)によって区別されるか、又は特徴付けられる(例えば、示す、又は、受ける)。
本発明の様々な態様のある特定の実施態様では、増殖性障害に関与する細胞は、TNF、TNFの変異体、及び/又はTNFR2-若しくはTNFR1-シグナル伝達のアゴニスト(好ましくはTNFR1-シグナル伝達のアゴニスト)等の適切な誘発分子又は活性化分子に曝露された細胞であり、特に、そのような誘発分子又は活性化分子の有効量に曝露される。
特定の実施態様では、誘発分子又は活性化分子がTNFである場合、それはヒトTNFである。そのような実施態様のあるものにおいて、TNFは組換えヒトTNF(rHuTNF)である。しかしながら、他の実施態様では、TNFが対象(例えば、ヒト患者)によって産生されるか、又は他の方法で存在する内因性TNFである。
複数の研究は、卵巣癌を含む多数のタイプの癌において、血漿TNFレベルは上昇し(Dobrzycka et al 2009、 Eur Cytokine Netw 20:131)、例えば、健康な対象における総数TNFの正常上限は、QuantikineヒトTNF-α免疫アッセイPDTA00Cを用いて測定した場合、1.8pg/mLであることを示している。
他の癌及びアッセイ(例えば、TNF-α-EASIAキット、DIAソース)では、食道癌患者及び対照群のTNF血漿レベルが、それぞれ12.35±9.69及び4.62±3.06pg/mLであった(Aydinら、2012、 Turk J Med Sci 42:762)。したがって、他の実施態様では、増殖性障害に関与する細胞は、TNFの血漿濃度が、約1.5、2.5又は4pg/mLを超える、例えば約5pg/mLを超える、特に約10pg/mLを超える(例えば、Quantikine human TNF-α Immunoassay PDTA00C又はTNF-α-ELISAキット、DIAソースによって測定される)レベルで対象に存在する(例えば、腫瘍)。
したがって、1つの特定の実施態様では、本発明の治療方法に関与する対象は、約2pg/mLを超える、又は約5pg/mLを超える（すなわち、増殖性障害に関与する細胞は、約2pg/mL又は5pg/mLを超えるTNFの血漿濃度を有する対象に存在するものである）TNFの血漿濃度を持つ（すなわち、このような対象は、該濃度を、示す、有する、又は表示すことによって、本発明の治療方法に適したものとして区別することができる）。
実際、増殖性障害が腫瘍である実施態様では、TNFの腫瘍内濃度は、腫瘍が固形腫瘍であり、生検にアクセス可能である場合等、腫瘍の特徴付けであり得る(Reissfelder et al 2015、 J Clin Inv 125:739)。例えば、腫瘍(例えば、結腸直腸癌等の固形腫瘍)は、本発明のいくつかの実施態様において、約0.2、0.5又は1pg/mLより大きい、例えば、約2pg/mLより大きい、特に、約5pg/mLより大きい(例えば、QuantikineヒトTNF-α免疫アッセイによって測定される)TNFの腫瘍内濃度(例えば、腫瘍組織内)を有することができる。
したがって、そのような実施態様では、増殖性障害が、腫瘍(例えば、固形腫瘍)である場合、固形腫瘍(例えば、対象内)は、(約)0.5pg/mLを超える、又は約1pg/mLを超えるTNFの腫瘍内濃度を有しうる（例えば、示す、保有する、又は提示することによって、本発明の治療方法に適したものとして区別することができるように、すなわち、そのような対象を区別することができる)。
したがって、関連する態様において、本発明は、(i)約2pg/mLを超える(好ましくは約5pg/mLを超える)TNFの血漿濃度；及び/又は、(ii)約0. 5pg/mLを超える、好ましくは約1pg/mLを超えるTNFの腫瘍内濃度を有することによって区別される、対象における増殖性障害の治療のための方法〔又は、そのような治療において使用するための本発明の化合物(若しくは、医薬組成物)〕、及び、本発明の化合物(若しくは医薬組成物)を対象に投与することを含み、該化合物(又は、該医薬組成物)が、(a)増殖性障害に関与する細胞においてキナーゼ/キーキナーゼ(例えば、SIK3)を阻害すること；及び/又は、(b)細胞媒介性免疫応答に対して増殖性障害に関与する対象における細胞を感受性にする、治療方法に関する。
特に、そのような態様において、増殖性障害に関係する細胞に曝露されるか、又は対象に投与される、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)の量(又は用量)は、TNFの血漿又は腫瘍内濃度に関連し(例えば、相関し)、ここで、より多い血漿又は腫瘍内濃度のTNFの場合、より多くの量(又は用量)の該化合物(又は、該医薬組成物)が、そのような細胞に曝露される(又は、そのような対象に投与される)。
他の、又は、さらなる実施態様において、腫瘍は、例えば、IFN-γ“ELISPOT”によって決定され得るように、末梢血又は骨髄中に、腫瘍反応性T細胞を有する対象中に存在し得る。さらに、他の、又は、さらなる実施態様では、該腫瘍は、Treg、CD4+ Tconv及び/又はCD8+ T細胞による浸潤を示す。
他の実施態様では、増殖性障害に関係する細胞は、TNFの発現増大と癌感受性に関連するTNFのプロモーター領域における単一核酸型多変形(SNP)を含む(例えば、TNFのプロモーター領域における-308G/A SNPでのAA又はGAゲノムタイプと関連する)；代替実施態様においては、腫瘍は、TNFのプロモーター領域におけるそれぞれのケースにおいて、-238G/A又は-857TアレルでのAA又はGAゲノムタイプを含まない等の、TNFの発現減少及び癌リスクの低下、に関連するSNPを含まない(Wang及びLin 2008、Acta Pharmacol Sin 28:1275)。
本発明は、本発明の化合物による1つ以上のキナーゼ、例えば1つ以上のキーキナーゼ(例えばSIK3)の阻害は、TNFのアポトーシス/細胞毒性効果に対する細胞の感受性に影響を及ぼし得るという、本発明者らの驚くべき知見に基づく、代替の併用治療レジメンを本明細書において提供する。
従って、さらなる態様において、及び、本明細書においてさらに記載、定義、特許請求、又は開示され得るように、本発明は、対象における増殖性障害の治療のための方法に関し、この方法は、対象における増殖性障害に関係する細胞を、(i)TNF、TNF変異体及び/又はTNFR2-若しくはTNFR1-シグナル伝達のアゴニストに曝露すること(例えば、接触させること);ならびに対象における増殖性障害に関係する細胞を、(ii)本発明の化合物(又は、該医薬組成物)に曝露すること(例えば、接触させること)を含む。
特定の実施態様では、そのような方法のステップ(i)は、対象における増殖性障害に関係する細胞を、TNF変異体に曝露する(例えば接触させる)ことを含まない。
特定の実施態様では、増殖性障害及び/又はそのような細胞は、腫瘍のものであり、他の実施態様では、要素(i)が、TNF、特にヒトTNF(rHuTNF等)であり;及び/又は要素(i)が、TNFR1-シグナル伝達のアゴニストである。
特定の実施態様では、該方法は、対象における増殖性障害に関係する細胞に曝露されるTNFの量を増加させることを含む(例えば、治療は、対象における増殖性障害に関係する細胞に曝露されるTNFの量を増加させること、を含む、に関連する、による、又は、によって媒介される)。
そのような局面のある特定の実施において、処置は対象における増殖性障害に関係する細胞における(の)TNFR1-及び/又はTNFR2-シグナル伝達を増加させることを含み得る(例えば、それに関連する、それによる、又は、それによって媒介される)。
従って、関連する態様において、本発明は、対象における増殖性障害の治療のための方法であって、(i)増殖性障害に関係する細胞における(の)TNFR1-及び/又はTNFR2-シグナル伝達を増加させること;及び(ii)対象における増殖性障害に関係する細胞を、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)に曝露すること(例えば、接触させること)を含む方法に関する。
特に、本発明の方法は、例えば、キナーゼ(例えば、SIK3等のキーキナーゼ)の阻害の結果(例えば、リン酸化SIK3の機能及び/又は活性の阻害等)、特に、TNFR1-及び/又はTNFR2-シグナル伝達の活性化の結果(例えば、TNF、TNF変異体、及び/又はTNFR1アゴニストの、TNFR1若しくはTNFR2への結合等)と組み合わせて行うことができる。
従って、処置の効果は、特定の実施態様において、キナーゼ(例えば、SIK3等のキーキナーゼ)を阻害することによって、及び/又はTNFR1-若しくはTNFR2-シグナル伝達の細胞傷害性(例えば、アポトーシス)効果に対して増殖性障害に関係する細胞を感作することによって、関連し得る、又は媒介され得る(例えば、引き起こされ得る)。このような実施態様の、特に、キナーゼ/キーキナーゼ活性は、治療上有効なレベルまで、(効果的に)低減され得る。
上記のように、本明細書では、又、腫瘍細胞中のキーキナーゼ(例えば、SIK3)等のキナーゼが阻害されるような態様も含み、場合により、免疫細胞の他のキナーゼ(例えば、SIK2又はSIK1)等のような、1つ又は複数の他のキナーゼ/キーキナーゼ(例えば、SIK2及び/又はSIK1)が、はるかに少ない程度で阻害される。
又、上記のように、治療が、例えば、キナーゼ/キーキナーゼ活性が治療有効レベルに低減されるような、 (例えば、効果的に)低減されるような、キナーゼ/キーキナーゼ活性の阻害を含む、に関連する、による、又は、によって媒介される〔例えば、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)が、キナーゼ/キーキナーゼ活性が、治療有効レベルに低減されるような、キナーゼ/キーキナーゼ活性が(例えば、効果的に)低減されるような、キナーゼ/キーキナーゼ活性の阻害に効果がある治療有効量等の量で投与される〕実施態様も、本明細書において想定される。
そのような態様のある特定の実施態様では、対象は、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)を投与することができ、及び/又は、TNF、TNF変異体、又は、TNFR1-若しくはTNFR2-シグナル伝達のアゴニストを投与することができる。
そのような実施態様において、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)及びTNF、TNF変異体又はTNFR1若しくはTNFR2アゴニストは、本明細書の他の箇所に記載されるような製剤又は投与経路を含めて、有効量(又は用量)に曝露され得る(例えば、投与され得る)。特に、TNF、TNF変異体又はTNFR1若しくはTNFR2アゴニストは、リポソーム又は他のナノ粒子製剤としてカプセル化される実施態様が想定される。
TNF、TNF変異体又はTNFR1若しくはTNFR2アゴニストが、曝露/投与され、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)が、曝露/投与される場合、そのような併用治療レジメンは、そのような曝露/投与が、同時である実施態様を含み得る。代替の実施態様では、そのような曝露/投与が、連続的であってもよく、特に、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)が、TNF、TNF変異体又はTNFR1若しくはTNFR2アゴニストが、曝露/投与される前に曝露/投与される実施態様では連続的であってもよい。例えば、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)は、他の成分の約14日以内(例えば、前)、例えば、他の成分の約10日以内、7日以内、5日以内、2日以内、又は1日以内(例えば、前)に、連続的に曝露/投与され得;さらに、該化合物(又は、該医薬組成物)は、他の成分の約48時間、24時間、12時間、8時間、6時間、4時間、2時間、1時間、30分、15分又は5分以内(例えば、前)に、連続的に曝露/投与され得る。
TNF又はTNF変異体又はTNFR1若しくはTNFR2アゴニストは、従来の経路、例えば、皮下、静脈内又は筋肉内に、特定の実施態様では、腫瘍内に、又は分離肝潅流(IHP)等の分離四肢潅流(ILP)によって投与することができ;及び/又は、約5～500μg/m2/日の用量でそのように投与することができる(特に、rHuTNFをそのように投与することができる)。
例えば、TNFは、約50から150μg/m2/日の間、又は、約75から100μg/m2/日の間等、約25から250μg/m2/日の間で投与されてもよく;又は、TNFは皮下投与される場合には、約50から75μg/m2/日のMTD（最大耐容量）まで、又は、静脈内又は筋肉内投与される場合には、約150から200μg/m2/日のMTDまで投与される。従って、特に、そのような実施態様の場合、TNFは、約5～500μg/m2/日、特に約20～200μg/m2/日の用量で対象に投与することができる。
特定の実施態様において、より高い抗腫瘍活性及びより低い全身毒性を有する、TNFの変異体、例えば、rHuTNFが、曝露/投与され得る。例えば、TNF変異体は、(i)TNFの-K90R変異体;(ii)TNFにコンジュゲートされた腫瘍ホーミングペプチド;及び(iii)TNF抗体コンジュゲートからなる群から選択される1つであってもよい。
TNF変異体を含む本発明の実施態様では、それは、より高い細胞傷害活性及びより低い全身毒性を有するTNFの変異型であってもよい。
他の実施態様では、TNFR1若しくはTNFR2アゴニスト、例えば抗TNFR1モノクローナル抗体htr-9(Ferreroら2001、Am J Physiol Cell Physiol 281:C1173)を暴露/投与することができ、他の実施態様では、リンホトキシン-α(Etemadiら2013、FEBS J 280:5283)又はその変異体を暴露/投与することができる。
代替的な実施態様では、増殖性障害に関係する細胞(例えば、腫瘍細胞)は、そのような細胞の(例えば、内因性)TNFへの曝露をもたらし得る薬剤(例えば、そのような細胞を保有する対象への)の投与によって、TNF(又はTNFR1及び/若しくはTNFR2シグナル伝達の増加)へ、又はTNFの変異体若しくはTNFR1若しくはTNFR2アゴニスト等の別の誘発分子へ、曝露され得る。
そのような薬剤は、例えば、そのような細胞のTNFへの曝露(例えば、上昇したレベルのTNF)を誘導することことができる(例えば、誘導する)薬剤であり、特に、例えば、有効量の(例えば、内因性)TNF、例えば、1を超える血漿又は腫瘍内TNFのレベル、又は本明細書の他の箇所に記載されるレベルであるような、そのような細胞のTNFレベルへの曝露を誘導する薬剤である。
従って、本発明は、TNF、TNF変異体又はTNFR1-若しくはTNFR2-シグナル伝達のアゴニストへの、増殖性障害に関係する細胞の曝露を誘導することができる(例えば、誘導する)薬剤を対象に投与する実施態様を含む。本発明は、又、対象が、対象における増殖性障害に関係する細胞のTNFR1シグナル伝達(及び/又は、TNFR2シグナル伝達)を増加させることができる、及び/又は、該細胞に曝露されるTNFの量を増加させることができる薬剤を投与される実施態様を含む。
そのような実施態様のあるものにおいて、薬剤は、ウイルスであり、特に、TNF、TNF変異体、又はTNFR1若しくはTNFR2アゴニスト(特に、ヒトTNFを産生するように操作されたウイルス)である誘発分子を産生するように操作されたものである。そのような実施態様のさらなるものには、そのようなウイルスが、増殖性障害に関係する細胞(例えば、腫瘍細胞)に優先的に感染する、及び/又は、そのような細胞 (例えば、それが感染する場合)に関し、誘発分子を優先的に産生するものが含まれる。ここで明らかになるように、このようなウイルスの投与は、増殖性障害に関係する細胞のこのような誘発分子への曝露、特に、TNF等のこのような誘発分子の有効量への曝露をもたらすことができる。
従って、そのような方法のあるものでは、薬剤は、TNF、TNF変異体、又はTNFR1-若しくはTNFR2-シグナル伝達のアゴニストを、増殖性障害に関係する細胞への曝露を誘導できる(例えば誘導する)、ウイルスであり得る。
そのようなウイルスは、誘発分子の曝露を誘導するのに適した任意のものであり得、特に、組換えウイルスであり得;例えば、腫瘍細胞に感染し、及び/又はTNFを発現するように操作されたものであり得る(例えば、腫瘍細胞に感染した後)。そのように操作され得るウイルスの例は、TNFを含む炎症誘発性サイトカイン及びケモカインの血漿レベルを増加させるためのアデノウイルスベクターの腫瘍内注射のような腫瘍溶解性ウイルス(例、アデノウイルス、HSV、ワクシニアウイルス、水疱性口内炎ウイルス又はニューカッスル病ウイルスに基づくもの)を含む(Berntら、2005、Cancer Res 65:4343)。
このような実施態様の、特に、腫瘍溶解性ウイルスは、Kaufman et al 2015(Nature Rev Drug Disc 14:642)の表1に記載されているDNAウイルスに基づくものであってもよく、Kaufman et al 2015 の表2に記載されているRNAウイルスに基づくものであってもよく、好ましくはKaufman et al 2015 の表3に記載されている腫瘍溶解性ウイルスである。
このような実施態様の他のものでは、投与される(そして結果的に増殖性障害に関係する細胞の、TNF、TNF変異体又はTNFR1若しくはTNFR2アゴニストである誘発分子への曝露をもたらす)薬剤は、免疫細胞である。特定のそのような実施態様において、免疫細胞は、IL10産生マクロファージでなくてもよく、例えば、免疫細胞は、炎症誘発性免疫細胞であってもよい。このような実施態様の、特に、投与される免疫細胞は、リンパ系細胞、例えば、T細胞又はナチュラルキラー(NK)細胞、例えば、TNFを産生するような細胞であり得る。
本発明のそのような実施態様において、薬剤として投与される場合、免疫細胞は養子細胞移入(ACT) を介して投与され得る;それは、対象への免疫細胞の移入(例えば、注入又は他の送達技術による)を意味する。そのようなプロセスは、典型的には対象における免疫機能及び特徴を改善する目的で行われ、従来、移入される免疫細胞は、同一対象に由来する一方、代替的に、別の（適当な）個体から由来する。
本発明のこの実施態様において使用される場合、免疫細胞は、対象から抽出され、遺伝子改変され、インビトロで培養され、本発明の治療方法等において、同じ対象に戻されたT細胞であり得る。そのような遺伝子改変は、増殖性障害に関係する細胞(例えば、腫瘍細胞)に対する免疫細胞の標的化(例えば、その特異性の増大)等、免疫細胞の特異性又は標的化を増強するものを含み得る。
例えば、そのような実施態様において使用されるT細胞は、T細胞受容体(TCR)の特異性を変化させるために、又は、キメラ抗原受容体(CAR)における抗体様認識を導入するために、改変され得る。CAR免疫細胞は、特に、そのような実施態様での使用が想定される。CAR免疫細胞は、任意の特異性(例えば、腫瘍細胞)を免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞)に植え込む(graft)、操作された受容体を提示する免疫細胞である。典型的には、これらの受容体が、モノクローナル抗体の特異性をT細胞に植え込む(graft)ために使用され、それらのコード配列の移入はレトロウイルスベクターによって促進される。
CAR T細胞は、癌の有望な治療法 (Song et al 2015、 Oncotarget. 6:21533)であって:ACTを用いて、T細胞を個体(典型的には対象)から取り出し、患者の特定の癌に特異的な受容体を発現するように改変する。次いで、対象の癌細胞を認識することができるこれらのT細胞は、対象に(再)導入され、腫瘍細胞へのTNF(例えば、CAR T細胞によって産生される)の曝露をもたらし、従って、このような細胞、特に、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)の(例えば、対象への投与後の)曝露によってこのようなTNF媒介性細胞毒性に感作される細胞を死滅させる。従って、特にそのような実施態様の場合、免疫細胞は、増殖性障害に関係する対象の細胞(腫瘍細胞等)に対する特異性が増加するように操作されたもの等のCAR T細胞であり得る。
代替の実施態様では増殖性障害に関係する細胞のTNF(例えば、内因性TNF)への曝露は、他の手段又は手順によって誘導され得る。従って、そのような実施態様では、増殖性障害に関係する細胞のTNFへの(例えば、有効量の)曝露は、対象の血漿中及び/又はそのような細胞の環境中のTNFの量を増加させる薬学的、治療的又は他の手順によって、増殖性障害に関係する細胞のTNFR1-シグナル伝達(及び/又はTNFR2-シグナル伝達)の増加が誘導され得る。
特定の実施態様では、TNFへのそのような誘導曝露は、癌免疫療法による投与によってもたらされ得る。
一例では、TNFへのそのような誘導曝露は、抗腫瘍ワクチン(例えば、癌ワクチン)によってもたらされる。そのような癌ワクチンには、癌細胞に(より)特異的であると想定される対象における免疫応答〔典型的には適応(adaptive)免疫応答〕を上昇又は増加させるために、抗原(例えば、癌細胞に特異的又は優先的に発現される抗原)が、直接的又は間接的に対象に導入されるものが含まれる。
癌ワクチンは、例えば、特に、そのようなウイルス(例えば、HPV又はHBV)によって引き起こされる子宮頸癌又は肝臓癌等の癌に対する使用のための弱毒化ウイルスを含み得る。癌ワクチンは、代替的に、対象における免疫応答も上昇又は増加させるように対象を免疫するために使用される腫瘍関連抗原(TAA)等の特定の腫瘍抗原(例えば、癌細胞に特異的又は優先的に発現されるもの)の個々(又は組み合わせ)でありえる。癌ワクチンは、TAA(複数可)を表す組換えタンパク質(例えば、TAA由来のペプチド)を含んでもよく、又は、腫瘍特定炭水化物抗原であってもよく、従って、投与時に対象に直接導入される。
あるいは、癌ワクチンは、タンパク質(又はペプチド)TAAをコードする核酸(DNA又はmRNA等)を含んでもよく、核酸ワクチンを対象に投与すると、コードされたTAAは対象における細胞標的によって発現され、従って、対象に間接的に導入される。TAAは、2つのカテゴリー:共有腫瘍抗原;及び固有の腫瘍抗原、に分けることができる。共有腫瘍抗原は、多くの腫瘍によって発現される。固有の腫瘍抗原は、物理的又は化学的発癌物質(ネオ抗原としても知られる)によって誘導される突然変異から生じる;従って、それらは個々の腫瘍によってのみ発現される。
当業者は、臨床試験における癌ワクチンの実施例を知っているか、又は使用を承認されている、PROSTVAC(Bavarian Nordic)、PROVENGE(Dendreon)及びCV9104(CureVac)を含み、さらに、種々のTAA(新生抗原を含む)を知っており、このような腫瘍抗原によるアプロ-チは、癌ワクチンにおいて利用され得る。さらなる例としては、以下がある：(1) キーホール・リンペット・ヘモシアニン(KLH)と結合する、癌抗原として、受容者由来クローン性ミエローマ免疫グロブリン、イディオタイプ（Id）での、免疫化処理は、TNFを含む、かなりの量のサイトカイン又は炎症誘発性サイトカインを生産することが示されている(Foglietta et al 2013、 Bone Marrow Transplant 48: 269)。(2) WT1抗原の合成マイクロ・コンセンサス・SynCon・DNAワクチンは、ネィテイブWT1DNA免疫原によって誘導されるものに対して、強力なCD4及びCD8のT細胞反応(IFN-ガンマ、 CD107a及びTNF反応を含む)のような、優れた、新規な、ネオ・抗原様反応を誘発した。
別の例では、TNFへのそのような誘導曝露は、リガンド、例えば増殖性障害に関係する細胞(例えば腫瘍細胞)の表面に結合するリガンド(例えば、抗体、例えば、モノクローナル抗体)の投与によって、例えば、TAA又はそような細胞の表面上の受容体に結合することによって、もたらされ得る。細胞表面受容体は、そのようなリガンド(抗体)療法のための一般的な標的であり、CD52及びCD20を含む。このような癌抗原に結合すると、例えば、抗体は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害を誘導し、補体系を活性化し、又は、受容体がそのリガンドと相互作用するのを防ぐことができ、その全てが細胞死をもたらし得る。抗体であるこのようなリガンドとしては、アレムツズマブ、オファツムマブ及びリツキシマブが承認されている。特定の実施態様では、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)と組み合わせて使用されるそのようなリガンドは、T細胞又は他の細胞媒介性免疫応答を活性化するリガンドを含むことができる。
例えば、(1)抗CD137モノクローナル抗体は、サイトカイン誘導キラー(CIK)細胞の増殖及びTNFの発現を劇的に促進することができ(Zhu et al 2009、 Biomed Pharmacother 63:509);(2)アゴニスト抗OX40モノクローナル抗体は、T細胞分化を増強することによって抗腫瘍免疫応答を増強することができ(Redmond et al 2014、 Cancer Immunol Res. 2014、 2:142);及び(3)T細胞を活性化する抗ICOS抗体(例えば、Deng et al 2004、 Hybrid Hybridomics 23:176)が例示される。
さらに別の例では、対象に投与されるリガンドは、免疫(阻害)チェックポイント分子に結合するリガンドである。例えば、そのようなチェックポイント分子は、A2AR、B7-H3、B7-H4、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1(又は、そのリガンドPD-L1及びPD-L2のうちの1つ)、TIM-3(又は、そのリガンドガレクチン-9)、TIGIT及びVISTAからなる群から選択され得る。このような実施態様の、特に、リガンドは、CTLA-4、PD-1及びPD-L1から選択されるチェックポイント分子に結合する。他のより特定の実施態様では、リガンドは、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、BGB-A317、アテゾリズマブ、アベルマブ及びデュルマからなる群より選択される抗体であり;特に、イピリムマブ(YERVOY)、ニボルマブ(OPDIVO)、ペムブロリズマブ(KEYTRUDA)及びアテゾリズマブ(TECENTRIQ)からなる群より選択される抗体である。
他の実施態様では、免疫(阻害)チェックポイント分子に結合するリガンドは、非抗体ペプチド、例えば、高親和性PD-1変異体(例えば、Mauteら、2015年; PNAS 112:E6506)、免疫チェックポイント分子を標的とするペプチド(例えば、Aurigene Discovery TechnologiesのAUNP-12、US 2011/0318373)、又は、免疫チェックポイント分子間の相互作用を遮断するDペプチド〔例えば、PDL1-PD1相互作用及び(D)PPA-1、Changら、2015年; Anyeg Chem Int 54:11760〕であり得る。
さらに他の実施態様では、免疫(阻害)チェックポイント分子に結合するリガンドは、PDL1標的化BMS-202又はBMS-8(Zak et al 2016; Oncotarget 7:30323)、BMS-1001又はBMS-1166として知られるPDL1/D1の阻害剤(Skalniak et al、 2017; Oncotarget 8:72167)、第1相試験を受けるCuris/AurigenのPDL1及びVISTAアンタゴニストCA-170(Powderly et al、 Ann Onc 28: Issue suppl 5、 mdx376.007)、又はPDL1及びTIM3を標的化とするCuris/AurigenのCA-327等の小分子であり得る。
さらに別の特定の実施態様では、TNFへのそのような誘導曝露が、放射線療法によってもたらされ得る。
放射線療法は、癌又は腫瘍の局所領域治療の方法であり、放射線を使用して、癌細胞を増殖及び/又はそれらに対する免疫反応を刺激する能力を遮断することによって、癌細胞を破壊する(例えば、死んだ癌細胞又は死んだ癌細胞の存在に対する応答として生じる)。放射線療法は、本発明の文脈において、特に、電離放射線の治療的使用からなる。前記放射線療法及び関連する電離放射線は、一般に使用され、当業者に公知である。放射線療法は、特に、電離放射線、例えばガンマ線、X線及び/又は放射性同位元素から発する放射線の使用を含む。本発明の文脈において、それは、より具体的にはX線放射である。
放射線療法は、1回以上のサイクル、例えば1～4週間、より具体的には3週間の範囲であり得るサイクルの間、分割形態で投与され得る。サイクルは、管理スキームの開始から終了までの間隔を定義する。サイクルが3週間かかる場合、放射線療法は、3週間にわたって、その間に1週間を置いて投与することができる。放射線療法は、特に、所望の週数の間、7日のうち5日間、1日1回の照射の速度で投与され得る。 (光子)放射線療法に使用される放射線の量は、グレイ(Gy)で測定され、治療される癌の種類及び病期に応じて変化する。治癒例では、固体上皮腫瘍の典型的な線量は60～80Gyの範囲であるが、リンパ腫は20～40Gyで治療される。
本発明の化合物(又は、該医薬組成物)(又は本発明の第5の態様において使用される化合物)は、そのような他の手順(例えば、本明細書に記載されるような各場合において、他の薬剤、癌免疫療法、癌ワクチン、抗体、又は放射線療法)のいずれかと併用治療において使用される場合、そのような併用治療レジメンは、そのような曝露/投与が同時である実施態様を含む。
代替の実施態様では、そのような投与が連続的であってもよく、特に、該化合物(又は該医薬組成物)がそのような他の手順の前に投与される実施態様では連続的であってもよい。例えば、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)(又は本発明において使用される化合物)は、他の手順の約14日以内(例えば、前)、例えば、他の手順の約10日以内、7日以内、5日以内、2日以内、又は1日以内(例えば、前)に、連続的に投与され得;さらに、化合物(又は、該医薬組成物)は、他の手順の約48時間以内、24時間以内、12時間以内、8時間以内、6時間以内、4時間以内、2時間以内、1時間以内、30分以内、15分以内、又は5分以内に投与されうる。
理論に束縛されるものではないが、TNF、TNF変異体又はTNFR1若しくはTNFR2アゴニストの投与前、又は、そのような他の手技(例えば、他の薬剤、癌免疫療法、癌ワクチン、抗体又は放射線療法)の投与前での、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)の投与 (従って、癌細胞における、SIK3等のキナーゼ/キーキナーゼの発現、量、機能、活性又は安定性の阻害)が、増殖性障害に関係する細胞を、細胞媒介性免疫応答の細胞傷害性効果に対して感作するのに、特に、有効であると予測される。
上述のように、TNFの投与及び/又は抗TNF分子の使用を伴う既存の治療法(又は臨床試験中のもの)は、特定の既知の欠点;及び特定の副作用を被る。本発明は、そのような欠点及び/又は特定の副作用を軽減(又は低減)するために使用され得る方法を提供する。
第6の態様では、本明細書において、さらに記載、定義、特許請求、又は他の方法で開示され得るように、本発明は、増殖性障害(例えば、癌疾患又は腫瘍)の治療を受けている対象における、TNFによる治療の治療指数(therapeutic index)を増加させるための方法であって、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)を対象に投与することを含む方法に関する。
関連する態様において、本発明は、増殖性障害(例えば、癌疾患又は腫瘍)に罹患している対象における、TNF療法をサポートするための方法であって、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)を対象に投与する工程を含む方法に関する。
第7の態様では、本明細書において、さらに記載、定義、特許請求、又は他の方法で開示され得るように、本発明は、対象へのTNFの投与を含む治療に、増殖性障害(例えば、癌疾患又は腫瘍)に罹患している対象の感作(sensitization:鋭敏化ともいう)をさせるための方法であって、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)を対象に投与することを含む方法に関する。
「感作（sensitization)」(等)という用語は、治療に対して感作されている対象(例えば、TNFの投与を含むもの)の文脈において、本明細書で使用される場合、当業者によって理解されように、そのような治療が対象に対して有し得る、1つ又は複数の(治療)効果(特に、有効性効果)に対する感受性を増加させるという意味を含む。
特に、そのように感作されている対象は、そのような治療を受けているとき、そのように感作されていない類似の対象よりも高い応答(例えば、より急速に、より高い程度の応答、及び/又はそのような治療のより低い量若しくは曝露)を示し得る。
第8の態様では、本明細書において、さらに記載、定義、請求、又は他の方法で開示され得るように、本発明は、抗TNF剤で治療されている対象における血液増殖性障害(例えば、二次障害として)のリスクを低減するための方法であって、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)を対象に投与することを含む方法に関する。例えば、そのような態様は、代替え的に、抗TNF剤で治療されている対象における(二次障害としての)血液増殖性障害の予防のための方法として考えることができ、この方法は、本発明の化合物(又は、該医薬組成物)を対象に投与することを含む。
本発明のこの態様は、リンパ腫及び他の血液悪性腫瘍を発症する、抗TNF生物学的製剤投与を受けている患者の報告があるという上記の観察に基づく。実際、そのような障害は、典型的には、抗TNF剤での治療の可能な(しかし、まれな)副作用として、パッケージリーフレット/処方情報に記載される。血液悪性腫瘍の認められる増加と、これら及び他の免疫抑制剤の広範な使用の直接的な結果として、腫瘍に関するWHO分類は、現在、「医原性免疫不全関連リンパ増殖性障害」のカテゴリーを含んでいる。
従って、典型的には、そのような態様では、対象が増殖性障害以外の適応症について抗TNF剤で治療されており、特定そのような実施態様では、対象が抗TNF治療の開始時に、血液増殖性障害を患っていない。実際に、典型的には、対象が自己免疫障害;好ましくは、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、尋常性乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、汗腺化膿性炎及び難治性喘息からなる群から選択される自己免疫障害;例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、尋常性乾癬及びクローン病;ならびに、特に、関節リウマチからなる群から選択される1つに罹患し、かつ/又はそれで治療されている。
ある特定の実施態様では、抗TNF剤は、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、フミケード、エタネルセプト、オネルセプト及びセルトリズマブペゴール、特にインフリキシマブ又はフミケードからなるリストから選択されるものである。
特定の実施態様では、血液悪性腫瘍増殖性障害は、リンパ増殖性障害、特に医原性免疫不全関連リンパ増殖性障害であり得る。
このような第6～第8の態様のある特定の実施態様において、(治療)効果(例えば、対象の治療指数の増加、対象の感作、又はリスクの減少)は、(例えば、治療が以下を含むか、それによる、それによって媒介されるか、又はそれを伴う):(i)キナーゼ(例えば、SIK3等のキーキナーゼ)を阻害すること(例えば、リン酸化SIK3の機能及び/又は活性の阻害によって)、特に、増殖性障害に関係する細胞においてこのようなキナーゼ(例えば、キーキナーゼ)を阻害することによって、及び/又は(ii)このような細胞をTNFの死滅(アポトーシス/細胞傷害)効果に対して感作することを含む。
さらなる実施態様において、(処置)効果は、1つ又は複数の他のキーキナーゼ(例、ABL1及び/又はSRC、又はSIK2及び/又はSIK1)を阻害することによって媒介されなくてもよく、特に、処置は、免疫細胞における一つ又は複数の他のキーキナーゼ〔例、SIK2及び/又はSIK1(及び/又はSIK3) 〕を阻害することによって媒介されなくてもよい(例、処置は含まない若しくは伴わない)。
前臨床及び臨床試験
特定の実施態様では、対象が、ヒトボランティアであり;例えば、化合物の臨床試験、又は、他の実験的使用のために、本発明の化合物(又は医薬組成物)を投与することを選択した(例えば、同意した)ヒトである。そのようなヒトボランティアは、健康なヒト(例えば、健康なボランティア)であってもよく、又は、増殖性障害(例えば、癌患者)などの障害を患っていてもよい。別の実施態様では、対象が、実験動物、特に、マウス、ラット、ウサギ、ブタ及びサルからなる群から選択される動物である。
そのような(例えば、実験的治療)実施態様では、複数のそのような対象、特に、5人以上の対象、例えば、約5～20人、10～50人、25～200人、又は75～250人の対象、又は約250人を超える対象を治療することができる。
そのような実験的(又は臨床試験)処置は、(i)本発明の化合物の1つの投薬量及び/又は本発明の医薬組成物の1つの製剤のそのような対象の少なくとも1への投与;ならびに(ii)該化合物の異なる投薬量及び/又は該医薬組成物の異なる製剤のそのような対象の少なくとも1つの他のものへの投与を含み得る。
そのような実施態様のさらなるものにおいて、そのような実験的(又は、臨床試験)処置は、(i)本発明の化合物の1つの投薬量及び/又は本発明の医薬組成物の1つの製剤のそのような対象の少なくとも1への投与;及び(ii) (a)プラセボ;又は(b) 追加の医薬、治療又は他の手順と共に、(i)の対象の該化合物及び/又は該医薬組成物の製剤の投薬量、のいずれかを、そのような対象の少なくとも1の他の対象への投与;を含み得る。
「プラセボ」という用語は、当技術分野で認識されており、意図される治療的価値のない物質又は治療を含む。そのような実施態様では、プラセボが、盲検試験などにおいて対照として機能するように、他の投与に類似するように作製することができる。
特定のそのような実施態様において、そのような実験的(又は臨床試験)処置は、本発明の化合物の治療有効用量の検討及び/又は判定、及び/又は本発明の医薬組成物の治療有効製剤の同定のために特に設計される。
診断
第9の態様では、本発明は、ヒト患者などの被験体における1つ以上の適用可能なバイオマーカー(キナーゼなど)の発現又は活性の存在又は量によって特徴付けられる、及び/又は(例えば、異常な)発現又は活性によって特徴付けられる、疾患、障害又は状態を、診断及び治療する方法であって、以下を含む:
＊ 生体試料中の1つ又は複数のそのような適用可能なバイオマーカーを前記対象から検出し、それによって、対象がそのような疾患、障害又は状態に罹患している(又は、罹患する可能性が高い)かどうかを診断し；
＊ 並びにそのように診断された対象に、有効量の本発明の化合物(及び/又は、そのような化合物を含む医薬組成物)を投与すること、特に対象に対して本発明の治療法を実施する。
そのような実施態様の1つにおいて、疾患、障害又は状態は、増殖性障害、例えば、本明細書の他の箇所に開示されるもの(例えば、腫瘍又は癌)である。
「適用可能なバイオマーカー」という用語は、免疫応答(例えば、TNFなどの細胞媒介性免疫応答)に対する(例えば、キナーゼ/キーキナーゼ媒介性)細胞耐性に関与する増殖性障害に関係ある細胞によって発現される遺伝子のいずれか1つ(又は複数)を意味する。
そのような遺伝子には、(X)1つ以上のキナーゼ、特に、本明細書に記載される1つ以上のキーキナーゼ、例えば、SIK1、SIK2、SIK3、ABL1(BCR-ABL)、SRC、HCK、PDGFR、FLT3、KIT、YES、LYN及びFYN(及びLCK);特に、CSF1R、ABL1(BCR-ABL)、HCK、PDGFR及びFLT3、ならびに、特に、リン酸化SIK3からなる群から選択されるもの;(Y)キナーゼの変異体、例えば、変異体ABL1キナーゼ(例えば、BCR-ABL)又はキットキナーゼの変異体;ならびに/又は(Z)以下の(a)～(f)の1つ以上が含まれる:
(a)TNFR1(又はTNFR2)、例えば、TNFR1(又は、TNFR2)、特にTNFR1の存在(又は、その量)又は発現及び/又は活性;
(b)LKB1、例えば、LKB1の存在(又は、量)、又は、LKB1の発現及び/又は活性、特に、LKB1又はpLKB1の増加した量又は活性;
(c)1つ又は複数のクラスII(例えばIIa)HDAC、例えば、HDAC4、例えば、そのようなHDACの存在(又は、その量)、又は、発現及び/又は活性、特にそのようなHDAC又はpHDACの増加した量又は活性、特に、腫瘍の細胞質におけるそのようなもの;
(d)NF-κ-Bの発現、特に、NF-κ-Bの構成的発現;
(e)NF-κ-Bの存在(又は、その量)、又は、NF-κ-Bの発現及び/又は活性、特に腫瘍細胞の核におけるNF-κ-B又はアセチル化NF-κ-Bの量又は活性の増加;及び/又は、
(f)1つ又は複数の抗アポトーシス遺伝子、例えば、1つ又は複数の抗アポトーシス遺伝子、特に、NF-κ-Bによる転写制御下にある1つ又は複数のそのような遺伝子の存在(又はその量)、又は、発現及び/又は活性。
特定の実施態様では、適用可能なバイオマーカーは、EPHA2、EPHA4、CSF1R、HCK、ACK1(特に、CSF1R);及び/又はPDGFR-α、TGFB-R1、B-RAF及び/又はp38-β;及び/又はACV-R1及び/又はBMPR1A;及び/又はRET;及び/又はNEK11、WEE1及び/又はWNK2;及び/又はAurora-A及び/又はAurora-B;及び/又はTBK1;及び、特に、NEK11からなるリストから選択される1つ又は複数のキーキナーゼである。
そのような実施態様のあるものにおいて、適用可能なバイオマーカーは、CSF1R又はNEK11である。
上記の診断及び治療方法の別の実施態様では、「適用可能なバイオマーカー」が代替的に、TGFβである。特に、乳房、肺、前立腺、肝臓癌、又はリンパ腫などの高TGFβ含量を有する腫瘍型をもつ被験体(Hsing et al 1996、 Cancer Res 56:5146)は、本明細書に開示される化合物〔例えば、式(Ia)、(Ib)又は(Ic)のいずれかの化合物〕による、例えばSIK3を阻害し、腫瘍細胞をアポトーシスに感受性にする該化合物による治療に適し得る。
最近、SIK(特にSIK3)は、TGFβ媒介転写活性及びアポトーシスも調節することが実証されており、Hutchinsonら(2010、 Cell Death 及び Disease 11：49)は、SIK3の発現又は活性が、TGFβ媒介アポトーシスに対する耐性をもたらすことを示している。TGFβは、細胞上のその同族受容体に結合し、増殖、分化、遊走、アポトーシスから上皮間葉転換までの範囲の複数の細胞プロセスを媒介するサイトカインファミリーのメンバーである(Massagueら、2012年、Nat Rev Mol Cell Biol 13巻:616頁)。腫瘍状態化（tumor setting）において、TGFβ系(axis)は、誤調節され得、発癌プロセスをもたらす(Drabsch & ten Dijke 2012、 Cancer Metastasis Rev 31:553)。TGFβ系は、T細胞若しくはNK細胞におけるグランザイム、パーフォリン、IFNγなどのアポトーシス促進因子及び細胞溶解因子の発現を阻害することによって、免疫応答を制限する働きをすることができる。したがって、腫瘍学におけるTGFβの標的化は、最近、顕著になっている。
しかしながら、TGFβは、カスパーゼ経路を介して、腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘導することもできる。実際、リンパ腫(Inman & Allday 2000、 J Immunol 165:2500)、肝臓癌(Kim et al 2002、 Mol Cell Biol 22:1369)及び前立腺癌(http Hsing et al 1996、 Cancer Res 56:5146)由来の腫瘍細胞株は、TGFβ媒介アポトーシスに感受性であることが示されている。
一態様では、本発明は、増殖性障害に罹患している対象が、本明細書の他の箇所で定義される化合物若しくは医薬組成物、特に、該化合物が以下の化合物(a)～(c)、又は(d)又は(e)から選択されるか、又は該医薬組成物は、そのような化合物、及び、場合により、薬学的に許容される賦形剤を含む、本明細書の他の箇所で定義される化合物若しくは医薬組成物での処置に適していることを決定するための方法に関する:
(a)上記の任意の実施態様などの式(Ia)の化合物;
(b)上記の任意の実施態様などの式(Ib)の化合物;及び
(c)上記の任意の実施態様などの式(Ic)の化合物、及び
それぞれの場合において、その塩、そのN-酸化物、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる化合物、
(ｄ)ダサチニブ、特に、N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-[[6-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル]-2-メチル-4-ピリミジニル]アミノ]-5-チアゾール-カルボキサミド、一水和物(図1A);又は
(e)ARN-3261(Vankayalapati et al 2017、 AACR Cancer Res 77(13 Suppl):Abstract nr LB-296; US 9、260、426、 US 9、890、153、 US 9、951、062)。
そのような決定方法は、(あらかじめ)前記対象から得られた生体試料において、(X)MEF2Cタンパク質、例えば、活性転写因子としてのMEF2Cタンパク質及び/又はリン酸化MEF2Cタンパク質、の存在(及び/又は量)を決定すること;好ましくは増殖性障害が、リン酸化HDAC4タンパク質、例えばSIK3によってリン酸化されたHDAC4タンパク質の存在(及び/又は量);及び/又は
(Y)(i)11q23におけるヒト染色体転座の存在;(ii)KMT2A遺伝子の再構成の存在;(iii)KMT2A融合癌タンパク質の存在(及び/又は量);及び/又は(iv)KRAS遺伝子及び/又はRUNX1遺伝子における変異の存在をさらに特徴とする。
例えば、タンパク質又は腫瘍性タンパク質は、タンパク質の発現又は過剰発現を含む、生理学的量を超える量(例えば、その細胞型及び/又はその時間/段階)などの量(例えば、定量的量)で存在し得る。別の実施態様では、そのようなタンパク質が、閾値量を超える量(例えば、定量的量)で存在してもよく、又はそのようなタンパク質/癌タンパク質の量の基準分布からの外れ値であってもよい。
そのような方法の一実施態様では、対象から(あらかじめ)得られた生物学的試料は、増殖性障害に関与する細胞(例えば、癌又は腫瘍細胞)を含む。
そのような方法は、例えば、ヒト又は動物の身体に対して実施されない(例えば、そのような対象の身体に対して実施されない)方法のような、インビトロ方法として行われる。
生体試料中の、前記タンパク質、転座、再配列、癌タンパク質及び/又は突然変異(適用可能な場合)の存在(及び/又は量)は、対象が、本願化合物又は本願医薬組成物による治療に適していることを示すことができる。
そのような決定方法の特定の実施態様は、本明細書の他の箇所に記載されるような、前記タンパク質、転座、再配列、癌タンパク質及び/又は変異の実施態様を含む。
他の実施態様では(及び、本明細書の他の箇所でさらに特定され得るように)、増殖性障害は、癌又は腫瘍、例えば、造血器悪性腫瘍及び/又はリンパ系悪性腫瘍であり得る。特に、増殖性障害は、(i)骨髄腫、好ましくは、多発性骨髄腫;又は(ii)白血病、好ましくは、急性骨髄性白血病(AML)又は急性リンパ芽球性白血病(ALL)、より好ましくは、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、MLL-AML若しくはMLL-ALLであり得る。増殖性疾患は、図23に示されるものであり得る。
そのような決定方法における対象は、例えば、ヒト小児患者であり得、及び/又はKMT2A再構成(KMT2A-r)を保有する対象であり得;特定の実施態様において、対象は、KMT2A-r白血病に罹患している患者、特に、本明細書の他の箇所に記載される(例えば、小児)ヒト患者であり得る。
特定の実施態様において、そのような決定方法は、特に、前記タンパク質、転座、癌タンパク質及び/又は突然変異の存在(及び/又は量)が、前記対象から得られた生体試料において決定される場合、化合物〔例えば、化合物(a)～(c)、又は(d)若しくは(e)から選択される化合物〕を対象に投与することをさらに含み得る。そのような実施態様は、代替え的に、被験体を決定(適合性)及び治療する方法を提供する本発明のさらなる態様として記載され得、そのような方法はそのような実施態様のステップを含む。
診断及び治療のこの方法の、投与(又は、治療)ステップのさらなる実施態様は、この方法の検出、測定又は診断方法ステップの特定の実施態様と同様に、他の箇所でより詳細に記載される。そのような実施態様の具体的なものには、対象に投与される本発明の化合物(及び/又は、医薬組成物)の量が(対象における)TNFの血漿又は腫瘍内濃度と相関するものが含まれ、その場合、TNFの血漿又は腫瘍内濃度がより高い場合にはそのような対象に投与される化合物(及び/又は、医薬組成物)の量(又は、用量)がより多い。
特定の実施態様では、生物学的試料が、(好ましくは)対象の細胞若しくは組織、又はそのような細胞若しくは組織の抽出物を含み、特に、そのような細胞が、増殖性障害に関与するもの(通常、又はその場合、又は疑わしい特定の対象)である場合(例えば、固形腫瘍の細胞などの腫瘍細胞)である。腫瘍又はその細胞は、本明細書の他の箇所に記載される腫瘍の1つであってもよく、又は、それに由来してもよい。
このような態様の特定の実施態様では、本方法は、以下の工程を含む：
(例えば、取得することによる)生物学的試料を対象から取得すること、特に、このような工程が検出工程の前に行われる。
特定の実施態様では、このような検出及び/又は決定方法は、哺乳動物被験体(ヒト被験体又は患者など)が、細胞媒介性免疫応答に対する細胞抵抗性に関連する、及び/又は、適用可能なバイオマーカー(例えばSIK3)の(異常な)発現又は活性に関連する、特に、癌又は腫瘍などの増殖性障害(又は、このような疾患、障害又は状態を発症するリスクを有する)の（の存在）ような、疾患、障害又は状態をもつか;特に、細胞媒介性免疫応答に対する細胞抵抗性を有するものなどの(固形)腫瘍を有するか、を診断する方法などの、診断方法として実施することができる。
これらの検出、測定及び/又は診断方法の特定の実施態様では、細胞媒介性免疫応答に対する細胞抵抗性は、T細胞媒介性免疫応答に対する細胞抵抗性、特にTNF及び/又はTNFR1若しくはTNFR2シグナル伝達の殺傷(アポトーシス/細胞傷害性)効果に対する細胞抵抗性である。
したがって、これらの検出及び/又は診断方法の特定の実施態様は、又、試料中のTNFの存在又は量を決定するステップを含んでもよく、試料中のTNFの存在(又は量)は、対象における細胞媒介性免疫応答に対する細胞抵抗性に関連する、及び/又はキナーゼ(例えば、SIK3)の(異常な)発現又は活性に関連する増殖性障害(又は増殖性障害を発症するリスク)を示す。このような実施態様の、特に、試料中のTNFの量は、定性的に決定される。好ましくは、被験体は、(i)被験体由来の血漿試料中の約2pg/mL又は5pg/mLを超えるTNFの血漿濃度;及び/又は(ii)被験体由来の組織試料からの約0.5pg/mL又は1pg/mLを超えるTNFの腫瘍内濃度を有すると、特徴づけられ、被験体における、細胞媒介性免疫応答に対する細胞性耐性に関連する、及び/又は、キナーゼ(例えば、SIK3)の発現若しくは活性に関連する、増殖性障害又は増殖性障害を発症するリスクの存在を示す。
試料中のTNFの存在又は量を決定するための方法は、本明細書の他の箇所に記載されている〔特に、Quantitkine TNF-αイムノアッセイなどのELISAアッセイを用いたTNFの定量的検出; TNFの量が、試料中に存在するTNFを超える場合、細胞媒介性免疫応答に対する細胞抵抗性に関連する、及び/又は、対象におけるキナーゼ(例えば、SIK3)の(異常な)発現若しくは活性に関連する、増殖性障害を示す、TNFの量である〕。
特定の実施態様では、生物学的試料（biological sample）が、ヒト患者のような哺乳動物対象から得られるものである。「生物学的試料」という用語は、その最も広い意味で使用され、対象(例えば、ヒト患者)から得られた具体的な試料を指すことができる。例えば、生物学的試料は、臨床試料、すなわち、対象（被験者）に由来する試料を含むことができる。そのような試料は、限定されるものではないが、細胞、例えば、血液、尿、血漿、粘液、胆汁膵液、上清液、及び血清を、含み得る若しくは含み得ない、末梢体液;組織又は細針生検試料;腫瘍生検試料又は切片(又はその細胞)、ならびに既知の診断、処置、及び/又は転帰歴を有する保管試料を含み得る。生物学的試料は又、組織学的目的のために採取された凍結切片などの組織の切片を含んでもよい。用語「生物学的試料」は、又、試料を処理することによってえられる任意の材料を包含し得る。このような物質は、生物学的試料から単離された細胞(又はそれらの子孫)、試料から抽出された核酸及び/又はタンパク質を含むことができるが、これらに限定されない。生物学的試料の処理は、濾過、蒸留、抽出、増幅、濃縮、固定、妨害成分の不活性化、試薬の添加などのうちの1つ以上を含み得る。特定の実施態様では、生物学的試料は、癌又は腫瘍細胞などの障害(例えば、増殖性障害)に関与する細胞を含み得る。
いくつかの実施態様では、これらの検出、測定、及び/又は診断方法は、コンピュータによって実施される方法、又は、コンピュータによって支援又はサポートされる方法であり得る。いくつかの実施態様では試料中の決定されるべき適用可能なバイオマーカー(例えば、ABL1/BCR-ABL、SRC及び/又はSIK3などのキーキナーゼ)の存在又は量を反映する情報(又はその活性)は、少なくとも1つのプロセッサ（processors）によって得られ、及び/又は、試料中のそのようなマーカー(又はその活性)の、存在又は量を、反映する情報は、別のプロセッサによってユ-ザ可読フォーマットで提供される。1つ又は複数のプロセッサは、コンピュータ・オペレーティング・システムの制御下で動作する、又はコンピュータ・オペレーティング・システムと連動するランダム・アクセス・メモリに結合することができる。プロセッサは、1つ又は複数のサーバー、クラスター(clusters)、又は他のコンピュータ若しくはハードウェアリソースに含まれ得るか、又はクラウドベースのリソースを使用して実装され得る。オペレーティングシステムは、例えば、Linux(商標)オペレーティングシステム、Unix(商標)オペレーティングシステム、又は他のオープンソース若しくは独自のオペレーティングシステム若しくはプラットフォームの提供物であってもよい。プロセッサは、ハードドライブ又はドライブアレイ上に記憶されたデータベースなどのデータ記憶デバイスと通信して、プログラム命令に他のデータをアクセス又は記憶することができる。プロセッサは、ネットワークインターフェースを介してさらに通信することができ、ネットワークインターフェースは、インターネット又は他の公衆若しくは私設ネットワークなどの1つ又は複数のネットワークを介して通信することができ、その結果、クエリ又は他の要求を、クライアント、又は他のデバイス若しくはサービスから受信することができる。いくつかの実施態様では、試料中の適用可能なバイオマーカー(又は、その活性)の存在又は量を検出するコンピュータ実施方法が、キットとして提供される。
そのような検出、測定及び/又は診断方法は、インビトロ(例えば、エクスビボ)方法として実施することができ、例えば、本発明のキット(又はその成分)を使用して実施することができる。インビトロ法は、不死化細胞株(動物又はヒトの体外で複製され、培養され、又は、無期限に維持されたものなど)を使用するか、関与するか、又は実施することができ、又は、直接的に、又は、ヒト若しくは動物の体から新たに得られた細胞(初代細胞など)を用いて、インビトロで使用するか、関与するか、又は実施することができる(例えば、いわゆる「エクスビボ」法として実施される)。
これらの検出、測定及び/又は診断方法のいくつかの実施態様において、生物学的試料は、対象由来の組織試料、例えば、対象由来の腫瘍又は癌の試料である。上述のように、そのような組織試料は、腫瘍の生検試料、又は針生検試料などの癌、又は腫瘍生検切片若しくはその保管試料であってもよい。そのような組織試料は、腫瘍又は癌由来などの生細胞、死細胞、又は固定化細胞を含むことができ、そのような細胞は、決定される適用可能なバイオマーカーを発現する(例えば、異常に又は局在する)ことが疑われ得る。
いくつかの実施態様では、本発明の測定及び/又は診断方法は、さらなるステップにおいて、適用可能なバイオマーカー(例えば、SIK3などのキナーゼ/キーキナーゼ、特に、リン酸化SIK3)の(例えば、タンパク質又はmRNAの)検出された量(又は、活性)を標準値又はカットオフ値と比較することを含むことができ、検出された量が標準値又はカットオフ値よりも大きいことは、対象における細胞媒介性免疫応答に対する細胞性耐性に関連し、かつ/又は対象におけるキナーゼ/キーキナーゼ(例えば、SIK3)の(異常な)発現又は活性に関連する表現型(又は表現型を発症するリスク)を示す。そのような標準値又はカットオフ値は、対照アッセイの使用から決定されてもよく、又は、既知の表現型を有する研究又は複数の試料から得られた1つ又は複数の値から予め決定されてもよい。例えば、診断試験のためのカットオフ値は、対照臨床試験の文脈において患者から採取された試料の分析、及び試験の所望の(又は得られた)感度及び/又は特異性に応じたカットオフの決定によって決定され得る。
適用可能なバイオマーカーは、特定の実施態様では、適用可能なバイオマーカーのタンパク質を検出することによって、又は、適用可能なバイオマーカーのタンパク質をコードするmRNAを検出することによって検出することができる。タンパク質(例えば、抗体検出、特に免疫組織化学)及びmRNA(例えば、ハイブリダイゼ-ション、qPCR又は配列決定)を検出する方法は周知である。
適用可能なバイオマーカー(例えば、キナーゼ/キーキナーゼ、例えばSIK3、特に、リン酸化SIK3)の検出(例えば、その存在又は非存在又は量)に有用な方法の例としては、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)及びラジオイムノアッセイ(RIA)などのイムノアッセイが挙げられ、このような適用可能なバイオマーカーに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片などの抗原結合タンパク質(「ABP」)を用いる。
皮膚色素沈着及び関連する様相
cAMP応答エレメント結合タンパク質(CREB)特異的コアクチベーター1(TORC1)の抑制を介したメラニン形成の阻害剤としての塩誘導性キナーゼ2(SIK2)の役割は、Kumagaiら(2011)によって記載されており、SIK2の強力な阻害剤は、B16F10黒色腫細胞においてメラニン形成を促進することができた。Mujahidら(2017)は、SIK2阻害剤HG-9-91-01(及び、本発明のものと構造的に関連する他のSIK2阻害剤)によるヒト皮膚外植片の局所処置が、そのようなヒト皮膚においてユーメラニン化(eumelanisation)を誘導することができたことを確認することができた。本明細書の実施例12は、式(Ia)、(Ib)及び(Ic)の化合物による(ヒト)皮膚細胞におけるメラニン形成の促進に関する類似の研究を記載する。
したがって、別の態様において、本発明は、対象における皮膚色素沈着を増加させる(又は、皮膚色素沈着の外観を増加させる)方法に関し、この方法は、対象に、本発明「化合物」の下で特定されるキナーゼ阻害剤、又は、その医薬組成物の(例えば、有効)量を投与することを含む。該化合物(又は医薬組成物)の量(有効量など)は、この文脈において、所望の生物学的応答(例えば、皮膚色素沈着の程度、又は皮膚色素沈着の出現)を誘発するのに十分な量を指すものである。
このような態様の一実施態様では、この方法は、ヒト又は動物の身体に対して実施される手術又は治療(又は診断方法)による、ヒト又は動物の身体の治療のための方法としては、実施されない。例えば、この方法は美観上の理由から、対象の皮膚(したがって皮膚の色)におけるメラニンの産生を増加させるなどの化粧目的で実施される。
そのような態様の別の実施態様において、それは、医学的目的(例えば、予防を含む治療のため)のために、対象における皮膚色素沈着を増加させる(又は、皮膚色素沈着の外観を増加させる)方法として実施される。例えば、本方法は、皮膚色素沈着を増加させ(例えば、UV照射を必要とせずに)、UV保護を改善し、例えば、皮膚癌のリスクを低減するために実施され得る。例えば、そのような文脈において、用語「予防する」は、疾患ではないが、疾患を発症するリスクがあるか、又は疾患を有し、疾患を有しないが、疾患の退縮のリスクがある対象の予防的処置を指すことができる。特定のこのような実施態様において、該化合物若しくは医薬組成物の投与量は、「予防的に有効な」ものであり得る。本明細書に記載される化合物(又は医薬組成物)の「予防有効量」は、状態、又は状態に関連する1つ若しくは複数の症状を予防するか、又はその再発を予防するのに十分な量であり得る。例えば、この文脈における予防的有効量は、皮膚癌の予防において予防的利益を提供する、単独又は他の薬剤(又は、1つ以上の医薬組成物中に存在するもの)と組み合わせた治療剤の量を意味し得る。用語「予防有効量」は、全体的な予防を改善するか、又は別の予防薬の予防有効性を増強する量を包含し得る。
したがって、関連する態様において、本発明は、対象における皮膚色素沈着を増加させる(又は、皮膚色素沈着の外観を増加させる)処置において、使用するための化合物、又は、使用するための医薬組成物に関し、処置は該化合物若しくは医薬組成物を対象に投与することを含み、該化合物は、本発明の「化合物」の表題の下で特定されるキナーゼ阻害剤から選択される。
このような態様の特定の実施態様では、化合物が表題「化合物」の下で特定されるような、式(Ia)又は式(Ib)又は式(Ic)の任意の化合物、及びその任意の実施態様である。
そのような別の態様及び関連する態様のある特定の実施態様において、該化合物(又は、該化合物を含む医薬組成物)は、対象への局所(又は経皮)投与であり得る。「局所」という用語は、この文脈において当技術分野で認識されており、その意味は、本明細書に記載の化合物を、ヒト若しくは非ヒト動物の体表面に局所適用することを含む。特定の実施態様では、体表面は皮膚である。特定の実施態様では、皮膚は、身体部分上にある。特定の実施態様では、皮膚は、顔面にある。特定の実施態様では、皮膚は、頸部にある。特定の実施態様では、皮膚は、胴体上にある。特定の実施態様では、皮膚は、胸部にある。特定の実施態様では、皮膚は、背中にある。特定の実施態様では、皮膚は、腕にある。特定の実施態様では、皮膚は、脚にある。
中間体、合成、製造及び他の態様
ここに開示の化合物は、以下に記述されるように、又は、有機合成の分野で、当業者に、既に既知である及び可能である、その類似の方法によって、調製されうる。
第１０の様相において、そして、さらに記述され、定義され、クレイムされ若しくはここで他で開示されるように、本発明は、以下の式（Id）をもつ化合物から選択される中間体に関係する：
Figure 2023522124000073
 及び、その溶媒和物、その塩、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体又はそれらの組み合わせ、ここで：
R40の一つは、F 又は 以下からなる群から選択される：C1-3アルキル、 -O(C1-2アルキル)、 -NH(C1-2アルキル) 及び、 -N(C1-2アルキル)2、 ここで、 C1-3アルキル、-O(C1-2アルキル)、 及び-NH(C1-2アルキル)のアルキル基、及び、-N(C1-2アルキル)2 のアルキル基の少なくとも１つは、１、２若しくは３のF原子で置換され、及び、他のR40 は、ハロゲン、-Me、-OMe、-Et及び-OEtからなる群から選択され; 及び、R41は、H及びアミノ保護基からなる群から選択される。
第１０の様相の中間体の一つの態様において、該２つのR40は、お互いに、異なっている。
第１０の様相の中間体の一つの態様において、一つのR40は、F、-CH2F、-CHF2、及び-CF3からなる群から選択され、及び、他のR40は、ハロゲン、-Me、-OMe、-Et及び-OEtからなる群から選択され、好適には、該他のR40は、Cl、Br、F、及び-Meからなる群から選択される。例えば、一つのR40は、F、-CH2F、-CHF2、及び-CF3からなる群から選択され、好適には、-CH2F及び-CHF2からなる群から選択され、及び、他のR40は、Clでありえ、任意選択的には、該R40は、S環原子に隣接するC環原子に結合する。
第１０の様相の中間体の別の態様において、一つのR40は、Fであり、任意選択的に、該R40は、S環原子に隣接するC環原子に結合し、及び、他のR40は、ハロゲン、-Me、及び-Etからなる群から選択され、好適には、該他のR40は、Cl、Br、F、-Me及び-Etからなる群から選択され、より好適には、Cl、-Me及び-Etからなる群から選択される。例えば、一つのR40は、Fであり、任意選択的に、該R40は、S環原子に隣接するC環原子に結合し、及び、他のR40は、Clでありえる。
第10の様相の中間体の一実施態様では、R40が、Fであるか、又はC1-3アルキル、-O(C1-2アルキル)、-NH(C1-2アルキル)及び-N(C1-2アルキル)2からなる群から選択され、C環原子がそれに結合し、ここで、C1-3アルキル、-O(C1-2アルキル)、-NH(C1-2アルキル)のアルキル基及びN(C1-2アルキル)2のアルキル基の少なくとも1つは、1個、2個、若しくは3個のF原子で置換されており、及び、該S環原子は、隣接する環原子である。
第10の様相の中間体の代替え的な実施態様では、R40が、Fであるか、又はC1-3アルキル、-O(C1-2アルキル)、-NH(C1-2アルキル)及び-N(C1-2アルキル)2からなる群から選択され、C環原子がそれに結合し、ここで、C1-3アルキル、-O(C1-2アルキル)、-NH(C1-2アルキル)のアルキル基及びN(C1-2アルキル)2のアルキル基の少なくとも1つは、1個、2個、若しくは3個のF原子で置換されており、及び、該S環原子は、C環原子によって分離されている。
第10の様相の中間体の一実施態様では、R4１が、アミノ保護基である。例えば、該アミノ保護基は、以下からなる群から選択されうる： tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、9-フルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、p-メトキシベンジルカルボニル(MOZ)、アセチル(Ac)、トリフルオロアセチル、ベンゾイル(Bz)、ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル(PMB)、3,4-ジメトキシフェニル(DMPM)、p-メトキシフェニル(PMP)、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、トリフェニルメチル(trityl;Tr)、トルエンスルフォニル(tosyl;Ts)、para-ブロモフェニルスルフォニル(brosyl)、4-ニトロベンゼンスルフォニル(nosyl)、及び2-ニトロフェニルスルフェニル(Nps)。
第10の様相の中間体の代替え的な実施態様では、R4１が、Hである。
第10の様相の中間体の一実施態様では、該中間体は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023522124000074
 及び、 その溶媒和物、その塩、その複合体、その多形体、その結晶形、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体又はそれらの組み合わせ。
例えば、該中間体は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023522124000075
 及び、 その溶媒和物、その塩、その複合体、その多形体、その結晶形、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体又はそれらの組み合わせ。
一実施態様において、本発明の中間体は、以下の（１）～（３）の群の一つ以上の化合物を包含しない〔群（１）～（３）において、モイエティ（メチルような）は、該モイエティが置換されると明確に特定されないなら、非置換である〕：
(1)該中間体は、2-ブロモ-4-(トリフロロメチル)チオフェン-3-アミンではない; [CAS 1369240-59-4]
(2)チエニル環の4位のC環原子に結合するR40が、-Meであり、及び、他のR40が、-CHF2であるとき、R41 は、(1-プロピルピぺリジン-2-yl)カルボニルではない; 及び [CAS 2099704-46-6、 2099704-17-1、 2099703-62-3、 2099703-17-8]
(3)チエニル環の4位のC環原子に結合するR40が、-Meであり、及び、他のR40が、Fであるとき、R41 は、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-ylではない [CAS 1369494-03-0]。
第11の様相において、及び、本明細書にさらに記載、定義、特許請求、又は開示され得るように、本発明は、アミド部分（モイエティ）を含む化合物[特に、キナーゼ阻害剤、特に、SIK(好ましくは、SIK3)、CSFR1、ABL/BCR-ABL、HCK、PDGRF、LCK、SRC、及びKITからなるリストから選択される1つ又は複数のプロテインキナーゼ;好ましくは、SIK3、ABL/BCR-ABL、HCK、及びCSF1Rキナーゼからなるリストから選択される1つ又は複数のプロテインキナーゼであって、例えば、キナーゼ阻害剤は本発明の化合物[例えば、式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIa)、又は(VIIIa)、又はその溶媒和物、その塩(特に、薬学的に許容される塩)、そのN-オキシド(特に、R1aのN-オキシド)、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、そのエナンチオマー、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ〔特に、式(IXa)、(Xa)、(XIa)、若しくは(XIIa)を有するプロドラッグ、及び/又は上記で特定された少なくとも1つの誘導体化ヒドロキシル基を有するプロドラッグ、又は、その溶媒和物、その塩、そのN-オキシド、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、そのエナンチオマー、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体若しくはそれらの組み合わせ〕、又は、それらの組み合わせ]を調製するために、式(Id)の中間体を使用することに関係するものであって、該方法は、式(Id)の中間体を対応するカルボン酸と反応させ、場合により、アミノ保護基を除去することを含む。
第11の様相における、該方法の一実施態様において、中間体を対応するカルボン酸と反応させる工程は、(i)塩基及び/又は(ii)カップリング剤の存在下で行われる。
第11の様相における、該方法の一実施態様では、中間体と対応するカルボン酸との反応は、非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリルなどの溶媒中で行われる。したがって、第11の様相の好ましい実施態様において、本方法は、(i)塩基及び/又は(ii)カップリング剤の存在下、溶媒中で式(Id)の中間体を対応するカルボン酸と反応させることを含む。
所望の生成物を得るために、適切な反応パラメータ(例えば、中間体及び対応するカルボン酸の量、場合により、塩基、カップリング剤、及び/又は溶媒の量;反応温度;反応時間など)を決定することは、当業者の技術の範囲内である。好ましくは、カルボン酸のモル量に対する過剰の塩基が使用される(例えば、塩基はカルボン酸のモル量の少なくとも約1.5倍、例えば、少なくとも約2倍、少なくとも約2.5倍、少なくとも約3倍、少なくとも約3.5倍、又は少なくとも約4倍、及び最大約5倍で使用される)。さらに、中間体及びカルボン酸は、約0. 8:1～約1:1. 2、例えば約0. 9:1～約1:1. 1の中間体対カルボン酸のモル比で、又は、約等モル量で反応させることができる。使用される場合のカップリング剤の量は、好ましくは、カルボン酸のモル量の少なくとも約1.0倍、例えば、少なくとも約1.1倍、少なくとも約1.2倍、少なくとも約1.3倍、及び最大約2倍である。
第１１の様相における該方法の一つの実施態様において、塩基は、非求核塩基であり、好適には、以下からなる群から選択される：
N,N-diisopropylethylamine(DIPEA)、2,2,6,6-tetramethylpiperidine、triethylamine、tributylamine、1,8-diazabicycloundec-7-ene(DBU)、1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene(DBN)、1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene(TBD)、7-methyl-1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene(MTBD)、1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane(TED)、collidine、1,1,3,3-tetramethylguanidine(TMG)、quinuclidine、2,2,6,6-tetramethylpiperidine(TMP)、pempidine(PMP)、2,6-di-tert-butylpyridine、2,6-lutidine、phosphazene bases(例えば、 t-Bu-P4)、lithium diisopropylamide(LDA)、sodium bis(trimethylsilyl)amide(NaHMDS)、potassium bis(trimethylsilyl)amide(KHMDS)、sodium tert-butoxide、及びpotassium tert-butoxide.
第１１の様相における該方法の一つの実施態様において、カップリング剤は、以下からなる群から選択される：
N,N,N',N'-tetramethylchloroformamidinium hexafluorophosphate(TCFH)、1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide(EDCI)、dicyclohexylcarbodiimide(DCC)、diisopropylcarbodiimide(DIC)、1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4、5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate(HATU)、2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate(HBTU)、2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethylaminium tetrafluoroborate(TBTU)、1-propanephosphonic anhydride(T3P)、benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate(PyBOP)、7-azabenzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate(PyAOP)、及び(6-chlorobenzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate(TPTDP)。
カルボン酸が、チオカルボン酸である実施態様〔例えば、式(Ie)においてEがSである場合〕では、式(Id)の中間体との反応が適切な状態(例えば、光延状態：Mitsunobu condition)下で進行して、得られるチオアミド化合物の形成に有利になり得る。
第11の様相における、該方法の一実施態様では、対応するカルボン酸が一般式(Ie)：
Figure 2023522124000076
 を有し、式中、Hy、R2、R3、A、及びEは、本明細書で定義されるとおりである〔特に、式(Ia)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、及び/又は(VIIIa)に関して〕。好ましくは、このような実施態様において、EはOである。
関連する様相において、本発明は、又、以下からなる群から、選択される化合物(例えば中間体)（物質の組成物）に関係する：
Figure 2023522124000077
 及び、その溶媒和物、その塩、その複合体、その多形体、その結晶形、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、及びそれらの組合せ、特に、このような化合物(例えば中間体)は、約100gより大きいような、約1g又は約10g以上の量で存在し、及び/又は精製された形態(例えば、本明細書で定義する)である。
このような関連様相の一実施態様において、該化合物(例えば、中間体)は以下からなる群から選択される:
Figure 2023522124000078
 及び、その溶媒和物、その塩、その複合体、その多形体、その結晶形、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、及びそれらの組合せ、特に、このような化合物(例えば、中間体)は、約100gより大きいような、約1g又は約10g以上の量で存在し、及び/又は精製された形態(例えば、本明細書で定義する)である。
別の関連する様相では、本発明は、又、該化合物(例えば、中間体)は、以下からなる群から選択される(物質の組成物)に関する：
Figure 2023522124000079
 及び、その溶媒和物、その塩、その複合体、その多形体、その結晶形、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、及びそれらの組合せ、特に、このような化合物(例えば中間体)は、約100gより大きいような、約1g又は約10g以上の量で存在し、及び/又は精製された形態(例えば、本明細書で定義する)である。
このような関連する様相の一つの実施態様において、該化合物(例えば、中間体)は、以下からなる群から選択される(物質の組成物)に関する：
Figure 2023522124000080
 及び、その溶媒和物、その塩、その複合体、その多形体、その結晶形、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、及びそれらの組合せ、特に、このような化合物(例えば中間体)は、約100gより大きいような、約1g又は約10g以上の量で存在し、及び/又は精製された形態(例えば、本明細書で定義する)である。
このような関連する様相の一つの実施態様において、該化合物(例えば、中間体)は、以下からなる群から選択される(物質の組成物)に関する：
Figure 2023522124000081
 及び、その溶媒和物、その塩、その複合体、その多形体、その結晶形、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、及びそれらの組合せ、特に、このような化合物(例えば中間体)は、約100gより大きいような、約1g又は約10g以上の量で存在し、及び/又は精製された形態(例えば、本明細書で定義する)である。
第１２の様相において、（例えば、実質的に）精製された形態にある本発明の化合物〔例えば、式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIa)、又は(VIIIa)〕を調製するための方法に関し、該方法は、以下の工程を含む：
＊ 1以上の不純物との混合物にある化合物（例えば、E4、E9、E10若しくはE16）を提供し、
＊ 該混合物から少なくとも不純物の画分を除去する。
このような様相の特定の実施態様では、不純物の画分を除去するための適切な方法は周知であり、例えば、カラムクロマトグラフィー、選択的沈殿、粉砕、及び所望の化合物が溶解しない適切な溶媒による不純物の溶出などが挙げられる。
除去される不純物の画分は化合物が実質的に純粋な形態、すなわち、例えば、上記のような割合の純度で調製されるようなものであってもよい。
他の実施態様では、混合物が化合物の不純な形態を合成することによって提供される。
第13の態様では、本発明は、又、本発明の化合物〔例えば、式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)又は(VIIIa)の化合物〕を、薬学的に許容される賦形剤(例えば、本明細書の他の箇所に記載されるもの、例えば、担体の薬学的に許容される安定剤)と一緒に製剤化する工程を含む、医薬組成物を製造するための方法に関する。
このような実施態様の中では、医薬組成物は、約10gより大きい量、例えば、約100gより大きい量、及び約1Kg(又は10Kgより大きい量)より適当に大きい量で製造される。
このような態様の一実施態様では、医薬組成物は、単位用量形態で製造される。
このような実施態様のあるものでは、医薬組成物は、錠剤、カプレット又はカプセルとして、特に錠剤又はカプセルとして形成される。
このような実施態様のさらなるものにおいて、医薬組成物は、膜コーティング錠として、又は、膜コーティングカプレットとして形成される。例えば、本方法は、錠剤又はカプレットをフィルムで、特に、薬学的に有効なフィルムコーティングでコーティングするさらなる工程を含んでもよい。
第14の態様では、本発明は、又、医薬パッケージ（包装ともいう）を調製する方法であって、以下の工程を含む:
＊ 本発明の医薬組成物をパッケージに装填し、それによって、医薬組成物を含む包装を形成する;及び、場合により、
＊ 医薬組成物の処方情報を記載するリーフレットをパッケージに装填すること。
そのような実施態様の1つでは、医薬組成物は、最終医薬形態;例えば、対象に投与される(又は投与されるように最終的に調製される)形態である。
包装は、一次及び/又は二次包装とすることができる。例えば、一次包装は、ガラスバイアル又はブリスタ-ストリップであってもよい。典型的な(しかし、非限定的な)二次包装は、特定の実施態様において、それが含有する医薬組成物の名称、特徴、及び/又はブランドでマ-クされ得る箱又はカ-トンであり得る。
パッケージングは、リーフレット又は他の情報をさらに含んでもよい。特に、(患者及び/又は投与する医師のいずれかに)顕著な情報又はパッケージに含まれる医薬組成物の詳細、例えば、投与方法、推奨用量、安全性及び/又は副作用情報を記載する。
第15の態様において、本発明は、本発明の医薬組成物を含有する医薬パッケージにも関し、好ましくは、医薬組成物は、最終医薬形態である。このような態様の特定の実施態様では、医薬パッケージは、医薬組成物の処方情報を記載するリーフレットをさらに含有することができる。
上記の観点で、本発明は、次のような項目態様にも関係するということも認識される：
項目１ 次式のキナーゼ阻害剤からなる群から選択される化合物：
Figure 2023522124000082
 及び、その溶媒和物、その塩、そのN-酸化物、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、プロドラッグ及びそれらの組み合わせ；
ここで：
Hy は、独立して選択される1以上のR1eで任意選択的に置換されたヘテロアリール若しくはヘテロシクリルである;
各R1e は、R1a、 R1b、 R1c 及び R1dからなる群から独立して選択される;
R1a 及びR1d の各々は、以下からなる群から独立して選択される： H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、アジド、-NO2、-OR11、-N(R12)(R13)、-N(R11)(OR11)、-S(O)0-2R11、-S(O)1-2OR11、 -OS(O)1-2R11、-OS(O)1-2OR11、-S(O)1-2N(R12)(R13)、-OS(O)1-2N(R12)(R13)、-N(R11)S(O)1-2R1、-NR11S(O)1-2OR11、-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、-P(O)(OR11)2、-OP(O)(OR11)2、-C(=X)R11、-C(=X)XR11、-XC(=X)R11、 及び -XC(=X)XR11、 ここで以下の各々の 該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及び ヘテロアリール基 は、1以上の、独立して選択されるR30で、任意選択的に置換されえる;
各々の R1b及び R1cは、以下からなる群から独立して選択される： H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-10アリール、3-～7-員 ヘテロアリール、3-～7-員ヘテロシクリル、-O(CH2)0-2(C3-7シクロアルキル)、 -O(CH2)0-2(C6-10 アリール)、-O(CH2)0-2(3-～7-員ヘテロアリール)、-O(CH2)0-2(3-～7-員ヘテロシクリル)、-NH(CH2)0-2(C3-7シクロアルキル)、-NH(CH2)0-2(C6-10アリール)、-NH(CH2)0-2(3- ～7-員ヘテロアリール)、-NH(CH2)0-2(3-～7-員ヘテロシクリル)、ハロゲン、-CF3、-CN、アジド、-NO2、-OH、-O(C1-6アルキル)、-OCF3、-S(C1-6アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)2、-NHS(O)2(C1-6アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1-6アルキル)z、-C(=O)(C1-6アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-6アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-6アルキル)z、-NHC(=O)(C1-6アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1-6アルキル)z、及び -N(C1-6アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-6アルキル)z、 ここで、zは0、 1、若しくは2である、 及び 各々の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-10アリール、3-～7-員ヘテロアリール、及び 3-～7-員ヘテロシクリル 基は、以下からなる群から、独立して選択される、0、 1、若しくは3のモイエティ(部分：moieties)で、任意選択的に置換されえる：-OH、メチル、エチル、-OCH3、-SCH3、及び-NH2-z(CH3)z;
R2 は H;
R3 は、以下からなる群から選択される： H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、アジド、-NO2、-OR11、-N(R12)(R13)、-N(R11)(OR11)、-S(O)0-2R11、-S(O)1-2OR11、-OS(O)1-2R11、-OS(O)1-2OR11、-S(O)1-2N(R12)(R13)、-OS(O)1-2N(R12)(R13)、-N(R11)S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2OR11、-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、-P(O)(OR11)2、-OP(O)(OR11)2、-C(=X)R11、-C(=X)XR11、-XC(=X)R11、及び-XC(=X)XR11、 ここで以下の各々の 該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、 ヘテロシクリル、 及び ヘテロアリール基 は、1以上の、独立して選択されるR30で、任意選択的に置換されえる;
R4 は、H;
R5 は、-L-R6;
L は、以下からなる群から選択される： 結合、 C1-6アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、 及び -(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-、 ここで、mは、１と６の間の整数、 nは、0と3の間の整数、 o は、1と3の間の整数、 ここでｎが０であれば、oは1である; Yは、独立して、O、S、及び -N(R13)-から選択される; 及び 各々の該C1-6アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、-(CH2)m-、及び-(CH2)n- 基は、１若しくは２の、独立して選択されるR30で任意選択的に置換されえる;
R6 は、5-員 モノサイクリック ヘテロアリールであり、それは、少なくとも1つのS環原子を含み、及び 、1以上の、独立して選択されるR7で置換される;
R7 は、以下からなる群から独立して選択される：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、アジド、-NO2、-OR11、-N(R12)(R13)、-N(R11)(OR11)、-S(O)0-2R11、-S(O)1-2OR11、-OS(O)1-2R11、-OS(O)1-2OR11、-S(O)1-2N(R12)(R13)、-OS(O)1-2N(R12)(R13)、-N(R11)S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2OR11、-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、-P(O)(OR11)2、-OP(O)(OR11)2、-C(=X)R11、 -C(=X)XR11、-XC(=X)R11、及び -XC(=X)XR11、ここで以下の各々の 該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、 ヘテロシクリル、 及び ヘテロアリール基 は、1以上の、独立して選択されるR30で、任意選択的に置換されえる、 ここで少なくとも1の R7 はFであり、 及び/又は、少なくとも１のR7 は、1以上のF原子で置換される ;
A は、以下からなる群から選択される： S、O、NR8、及び C(R9)2;
R8 は、以下からなる群から選択される： H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール、 ここで以下の各々の 該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、 及びヘテロアリール基は、1以上の、独立して選択されるR30で、任意選択的に置換されえる;
R9 は、以下からなる群から独立して選択される：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、アジド、-NO2、-OR11、-N(R12)(R13)、-S(O)0-2R11、-S(O)1-2OR11、-OS(O)1-2R11、-OS(O)1-2OR11、-S(O)1-2N(R12)(R13)、-OS(O)1-2N(R12)(R13)、-N(R11)S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2OR11、-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、-C(=X)R11、-C(=X)XR11、-XC(=X)R11、及び-XC(=X)XR11、ここで以下の各々の 該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及び ヘテロアリール基 は、1以上の、独立して選択されるR30で、任意選択的に置換されえる;
X は、O、S、及び N(R1、4)からなる群から独立して選択される;
Eは、O若しくはS;
R11 は、以下からなる群から独立して選択される：H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ここで以下の各々の該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1以上の、独立して選択されるR30で、任意選択的に置換されえる;
各々の R12 及び R13 は、以下からなる群から独立して選択される： H、 アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、 ヘテロアリール、 及び ヘテロシクリル、 又は、R12及びR13は、それらが結合して基-N=CR15R16を形成する窒素原子と共に結合することができる、 ここで以下の各々の 該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、 ヘテロアリール、 及び ヘテロシクリル基は、1以上の、独立して選択されるR30で、任意選択的に置換されえる;
R14 は、以下からなる群から独立して選択される： H、 アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、 ヘテロアリール、 ヘテロシクリル、 及び -OR11、 ここで以下の各々の 該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、 ヘテロアリール、 及び ヘテロシクリル基は、1以上の、独立して選択されるR30で、任意選択的に置換されえる;
各々の R15 及び R16 は、以下からなる群から独立して選択される： H、 アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、 ヘテロアリール、 ヘテロシクリル、 及び -NHyR20 2-y、 又は、R15及びR16は、それらが結合して、独立して選択される1つ以上のR30で任意選択的に置換されていてもよい環を形成する原子と共に結合することができる、ここで以下の各々の 該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、 ヘテロアリール、 及び ヘテロシクリル基は、1以上の、独立して選択されるR30で、任意選択的に置換されえる;
yは、0～2の整数である;
R20 は、以下からなる群から独立して選択される：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、 ヘテロアリール、 及び ヘテロシクリル、 ここで以下の各々の該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、 ヘテロアリール、 及び ヘテロシクリル基は、1以上の、独立して選択されるR30で、任意選択的に置換されえる; 及び、
R30は、第一レベルの置換基であり、及び、各ケースにおいて、独立して、以下からなる群から選択される：アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、-CN、アジド、-NO2、-OR71、-N(R72)(R73)、-S(O)0-2R71、-S(O)1-2OR71、-OS(O)1-2R71、-OS(O)1-2OR71、-S(O)1-2N(R72)(R73)、-OS(O)1-2N(R72)(R73)、-N(R71)S(O)1-2R71、-NR71S(O)1-2OR71、-NR71S(O)1-2N(R72)(R73)、-OP(O)(OR71)2、-C(=X1)R71、-C(=X1)X1R71、-X1C(=X1)R71、及び-X1C(=X1)X1R71、及び/又は、シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基の同じ炭素原子に結合するいずれかの２つのR30は、=X1を形成するように共に結合しうる、ここで、第１レベルの置換基である、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルの基の各々は、1以上の第２レベルの置換基によって任意選択的に置換されていてもよい、ここで該第２レベルの置換基は、各ケースにおいて、独立して以下からなる群から選択される：C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、3-～14-員アリール、3-～14-員ヘテロアリール、3-～14-員シクロアルキル、3-～14-員ヘテロシクリル、ハロゲン、-CF3、-CN、アジド、-NO2、-OR81、-N(R82)(R83)、-S(O)0-2R81、-S(O)1-2OR81、-OS(O)1-2R81、-OS(O)1-2OR81、-S(O)1-2N(R82)(R83)、-OS(O)1-2N(R82)(R83)、-N(R81)S(O)1-2R81、-NR81S(O)1-2OR81、-NR81S(O)1-2N(R82)(R83)、-OP(O)(OR81)2、-C(=X2)R81、-C(=X2)X2R81、-X2C(=X2)R81、及び-X2C(=X2)X2R81、及び/又は、第１レベルの置換基であるシクロアルキル若しくはヘテロシクリル基の同じ炭素原子に結合するいずれか２つの第２レベルの置換基が、＝X2を形成するように共に結合されうる、ここで、第２レベルの置換基であるC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、3-～14-員アリール、3-～14-員ヘテロアリール、3-～14-員シクロアルキル、3-～14-員ヘテロシクリルの基の各々は、1以上の第３レベルの置換基で置換されうる、ここで、該第３レベルの置換基は、各ケースにおいて、独立して、以下からなる群から選択される：C1-3アルキル、ハロゲン、-CF3、-CN、アジド、-NO2、-OH、-O(C1-3アルキル)、-OCF3、-S(C1-3アルキル)、-NH2、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1-3アルキル)z、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-3アルキル)z、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1-3アルキル)z、及び-N(C1-3アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-3アルキル)z、ここで、各zは、独立して0、1、若しくは2であり、及び各C1-3アルキルは、独立して、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピルであり、及び/又は
第２レベルの置換基である3-～14-員シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基の同じ炭素原子に結合するいずれかの２つの第３レベルの置換基が、=O、=S、=NH、若しくは=N(C1-3アルキル)を形成するように共に結合されうる；
ここで、R71、R72、及びR73の各々は、独立して、以下からなる群から選択される：H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、3-～7-員シクロアルキル、5-若しくは6-員アリール、5-若しくは6-員ヘテロアリール、及び3-～7-員ヘテロシクリル、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、3-～7-員シクロアルキル、5-若しくは6-員アリール、5-若しくは6-員ヘテロアリール、及び3-～7-員ヘテロシクリルの基の各々は、以下から独立して選択される１、２若しくは３の置換基で任意選択的に置換されうる：C1-3アルキル、ハロゲン、-CF3、-CN、アジド、-NO2、-OH、-O(C1-3アルキル)、-OCF3、=O、-S(C1-3アルキル)、-NH2、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1-3アルキル)z、-C(=O)(C1-3アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-3アルキル)z、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1-3アルキル)z、及び-N(C1-3アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-3アルキル)z、ここで、各zは、独立して、0、1、若しくは2であり、及び各C1-3アルキルは、独立して、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピルである;
各R81、R82、及びR83は、独立して、以下からなる群から選択される：H、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、3-～6-員シクロアルキル、5-若しくは6-員アリール、5-若しくは6-員ヘテロアリール、及び3-～6-員ヘテロシクリル、ここで、C1、4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、3-～6-員シクロアルキル、5-若しくは6-員アリール、5-若しくは6-員ヘテロアリール、及び3-～6-員ヘテロシクリルの基の各々は、以下からなる群から独立して選択される１、２若しくは３の置換基で任意選択的に置換されうる：C1-3アルキル、ハロゲン、-CF3、-CN、アジド、-NO2、-OH、-O(C1-3アルキル)、-OCF3、=O、-S(C1-3アルキル)、-NH2、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1-3アルキル)z、-C(=O)(C1-3アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-3アルキル)z、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1-3アルキル)z、及び-N(C1-3アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-3アルキル)z、ここで、各zは、独立して、0、1、若しくは2であり、及び各C1-3アルキルは、独立して、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピルである; ;及び、
各X1及びX2は、独立して、O、S、及びN(R84)から選択され、ここで、R84は、H若しくはC1-3アルキルである。
項目２ 項目１の化合物であって、ここで、R７の少なくとも１はFであり、及び/又は、R７の少なくとも１は、アルキル、-OR11、及び-N(R12)(R13)からなる群から選択され、ここで、該アルキル、R11基及びR12とR13基の少なくとも１つの各々は、1以上のＦ原子で置換される。
項目３ 項目１若しくは２の化合物であって、ここで、R７の少なくとも１はFであり、及び/又は、R７の少なくとも１は、アルキル、-O(アルキル)、-NH(アルキル)、及び-N(アルキル)2からなる群から選択され、ここで、該アルキル、-O(アルキル)、及び-NH(アルキル)のアルキル基、及び、-N(アルキル)2のアルキル基の少なくとも１は、1以上のＦ原子で置換される。
項目４ 項目１から３のいずれか１の化合物であって、ここで、R７の少なくとも１は、Fであり、及び/又は、R７の少なくとも１は、C1-3アルキル、-O(C1-3アルキル)、-NH(C1-3アルキル)若しくは-N(C1-3アルキル)2からなる群から選択され、ここで、C1-3アルキル、-NH(C1-3アルキル)、及び-O(C1-3アルキル)のアルキル基、及び-N(C1-3アルキル)2のアルキル基の少なくとも１つは、1以上のＦ原子で置換される。
項目５ 項目１～４のいずれか１の化合物であって、ここで、R７の少なくとも１は、Fであり、及び/又は、R７の少なくとも１は、C1-3アルキルであり、ここで、C1-3アルキルのアルキル基は、1以上のＦ原子で置換される。
項目６ 項目１～５のいずれか１の化合物であって、R７の少なくとも１は、Fであり、及び/又は、R７の少なくとも１は、-CH2F、-CHF2、及び-CF3からなる群から選択され、好適には、-CH2F及び-CHF2からなる群から選択される。
項目７ 項目１～６のいずれか１の化合物であって、R7のうちの1つは、それによって、R6が化合物の残りに結合される環原子、に対して、2位のC環原子に結合され、好適には、ここで、該R7は、Fであり、及び/又は、該R7は、1つ以上のF原子で置換される。
項目８ 項目１～７のいずれか１の化合物であって、R7のうちの1つは、それによって、R6が化合物の残りに結合される環原子、に対して、５位のC環原子に結合され、好適には、ここで、該R7は、Fであり、及び/又は、該R7は、1つ以上のF原子で置換される。
項目９ 項目１～８のいずれか１の化合物であって、R６は、以下からなる群から選択される。
Figure 2023522124000083
 ここで、波線は、それによって、R6が、化合物の残りに結合する結合を表す。
項目10 項目１～９のいずれか１の化合物であって、ここで、R6は、少なくとも2つのR7で置換されている。
項目１１ 項目１～１０のいずれか１の化合物であって、R6は、お互い異なる2つのR7で置換されている。
項目１２ 項目１～１１のいずれか１の化合物であって、一つのR7は、それによって、R6が化合物の残りに結合される環原子、に対して、2位のC環原子に結合され、一つのR7は、それによって、R6が化合物の残りに結合される環原子、に対して、５位のC環原子に結合され、好適には、ここで、該R7の少なくとも１つは、Fであり、及び/又は、R7の少なくとも１つは、1つ以上のF原子で置換される。
項目１３ 項目１～１2 のいずれか１の化合物であって、一つのR7は、-CH2F、-CHF2、及び-CF3からなる群から選択され、及び一つのR7は、ハロゲン(hal)、-CH3、-CH2(hal)、-CH(hal)2、及び-C(hal)3からなる群から選択され、より好適には、Cl、Br、F、CH3、-CH2F、-CHF2、及び-CF3からなる群から選択される。
項目14 項目１～１３ のいずれか１の化合物であって、一つのR7は、CH2F、-CHF2、及び-CF3からなる群から選択され、好適には-CH2F及び-CHF2からなる群から選択され、及び１つのR7は、Clである。
項目１５ 項目１～１２ のいずれか１の化合物であって、一つのR7は、Fであり、及び１つのR7は、ハロゲン、CH3、-CH2(hal)、-CH(hal)2、及び-C(hal)3からなる群から選択され、より好適には、Cl、Br、F、CH3、-CH2F、-CHF2、及び-CF3;からなる群から選択される。
項目１６ 項目１～１２及び１５ のいずれか１の化合物であって、一つのR7は、Fであり、及び１つのR7は、Clである。
項目１７ 項目１～１６ のいずれか１の化合物であって、R６は、その各々が、1以上の、独立して、選択されるR7で、置換される、チエニル、チアゾリル、及びチアジアゾリルからなる群から選択される。
項目１８ 項目１～１７ のいずれか１の化合物であって、R６は、その各々が、1以上の、独立して、選択されるR7で、置換される、チエニル及びチアゾリルからなる群から選択される。
項目１９ 項目１～１８ のいずれか１の化合物であって、R６は、その各々が、1以上の、独立して、選択されるR7で、置換される、チエニルである。
項目２０ 項目１～１９のいずれか１の化合物であって、それによって、R6が、化合物の残りに結合するR6の環原子は、C原子である。
項目２１ 項目１～２０のいずれか１の化合物であって、R６のS環原子は、それによって、R６が化合物の残りに結合する環原子に隣接していない。
項目２２ 項目１～２１のいずれか１の化合物であって、R６は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023522124000084
 ここで、波線は、それによって、R６が、化合物の残りに結合する、結合をあらわす。
項目２３ 項目１～２２のいずれか１の化合物であって、R６は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023522124000085
 ここで、波線は、それによって、R６が、化合物の残りに結合する、結合をあらわす。
項目２３a 項目１～２２のいずれか１の化合物であって、R６は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023522124000086
 ここで、波線は、それによって、R６が、化合物の残りに結合する、結合をあらわす。
項目２４ 項目１～２３aのいずれか１の化合物であって、Lは、結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、及び-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-からなる群から選択されることができ、ここで、mは、1、2、若しくは3、nは0、1、若しくは2、oは、1、2、若しくは3であり、ここで、nが0であるときoは1である;Yは、独立して、O、S、及びNHから選択され、ここで、該C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、-(CH2)m-、及び-(CH2)n-基の各々は、任意選択的に、独立して選択される1若しくは２のR30で、置換されうる。
項目２５ 項目１～２４のいずれか１の化合物であって、Lは、結合；一つのR30で任意選択的に置換されうるC1アルキレン;一つのR30で任意選択的に置換されうるC2アルキレン(特に1,2-エチレン若しくは1,1-エチレン);一つのR30で任意選択的に置換されうるC3アルキレン(特に、トリメチレン)、一つのR30で任意選択的に置換されうるC4アルキレン(特に、テトラメチレン若しくは2,4-ブタンジイル);-(CH2)mO-;及び-(CH2)mNH-、ここでmは1、2、若しくは3である）からなる群から選択される。
項目２６ 項目１～２５のいずれか１の化合物であって、Lは、結合；一つのR30で任意選択的に置換されうるC1アルキレン;一つのR30で任意選択的に置換されうるC2アルキレン(特に1,2-エチレン若しくは1,
1-エチレン)；-(CH2)O-;及び-(CH2)NH-、からなる群から選択されることができ；好適には、ここで、Lは、結合、-(CH2)-、及び-(CH2)2-からなる群から選択される。
項目２７ 項目１～２６のいずれか１の化合物であって、Lは、結合である。
項目２８ 項目１～２７のいずれか１の化合物であって、Eは、Oである。
項目２９ 項目１～２８のいずれか１の化合物であって、Aは、S、O、NH、N(C1-6アルキル)、及びC(C1-6アルキル)2からなる群から選択される。
項目３０ 項目１～２９のいずれか１の化合物であって、Aは、S、O、若しくはN(CH3)2である。
項目３１ 項目１～３０のいずれか１の化合物であって、Aは、Sである。
項目３２ 項目１～３１のいずれか１の化合物であって、Hyは、3-～10-員ヘテロアリール若しくは3-～10-員ヘテロシクリルであり、その各々は、独立して、選択されるR1eの１以上で、任意選択的に、置換されえる。
項目３３ 項目１～３２のいずれか１の化合物であって、Hyは、5-～6-員モノサイクリックヘテロアリール、5-～6-員モノサイクリックヘテロシクリル、9-～10-員ビサイクリックヘテロアリール、及び8-～10-員ビサイクリックヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、その各々は、独立して、選択されるR1eの1以上で、任意選択的に置換されえる。
項目３４ 項目１～３３のいずれか１の化合物であって、Hyは、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルであって、それは、少なくとも１つのN環原子を含み、及び、それは、独立して、選択されるR1eの1以上で、任意選択的に置換されえる。
項目３５ 項目１～３４のいずれか１の化合物であって、Hyは、以下である：
Figure 2023522124000087
 ここで、波線は、それによって、Hyが化合物の残りに結合する結合を表す；
ここで、R1a、R1b、及びR1cは、項目１で定義され；BはN若しくはCR1dである。
項目３６ 項目１～３５のいずれか１の化合物であって、R1aは、以下からなる群から選択される：アルキル、-O(アルキル)、-S(アルキル)、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、及びヘテロシクリル。ここで、アルキル及びヘテロシクリル基の各々は、独立して選択されるR30の1以上で、任意選択的に置換されうる。
項目３７ 項目３６の化合物であって、R1aを任意選択的に置換しうる1以上の、独立して、選択されるR30は、以下からなる群から独立して、選択される：メチル、エチル、-OH、=O、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-(メトキシ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、4-メチルピペラジニル、-C(=O)(C1-3アルキル)、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)C(=O)(C1-3アルキル)、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3COOH、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは0、1、若しくは2;及びC1-3アルキル基の各々は、以下からなる群から独立して選択される１若しくは２のモイエティ（moiety）で、任意選択的に置換されうる：-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、ピペラジニル、4-メチル-ピペラジニル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、及び-NH2-z(CH3)z、ここでzは0、1、若しくは2である。
項目３８ 項目１～３７のいずれか１の化合物であって、R1aは、以下からなる群から選択される：C1-3アルキル、-O(C1-3アルキル)、-S(C1-3アルキル)、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、及び3-～11-員ヘテロシクリル。ここで、該3-～11-員ヘテロシクリル基は、１若しくは２の、独立して選択されるR30で任意選択的に置換されえ、R1aを任意選択的に置換しうる1以上の、独立して、選択されえるR30は、以下からなる群から独立して、選択される：メチル、エチル、-OH、=O、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-(メトキシ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、4-メチルピペラジニル、-C(=O)(C1-3アルキル)、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)C(=O)(C1-3アルキル)、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3COOH、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは0、1、若しくは2である;及びC1-3アルキル基の各々は、以下からなる群から独立して選択される１若しくは２のモイエティ（moiety）で、任意選択的に置換されうる：-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、ピペラジニル、4-メチル-ピペラジニル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、及び-NH2-z(CH3)z、ここでzは0、1、若しくは2である。
項目３９ 項目１～３８のいずれか１の化合物であって、R1aは、以下からなる群から選択される：C1-3アルキル、-O(C1-3アルキル)、-S(C1-3アルキル)、-NH(C1-3アルキル)、ピペラジニル、ピペリジニル、ヘクサハイドロピリミジニル、ヘクサハイドロピリダジニル、モルフォリニル、1,2-オクサジナニル、1,3-オクサジナニル、ピロロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジアゼパニル、オクサゼパニル、アザスピロノナニル、ジアザスピロノナニル、アザスピロデカニル、ジアザスピロデカニル、アザスピロウンデカニル、及びジアザスピロウンデカニル。ここで、該ピペラジニル、ピペリジニル、ヘクサハイドロピリミジニル、ヘクサハイドロピリダジニル、モルフォリニル、1,2-オクサジナニル、1,3-オクサジナニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジアゼパニル、オクサゼパニル、アザスピロノニル、ジアザスピロノニル、アザスピロデシル、ジアザスピロデシル、アザスピロウンデシル、及びジアザスピロウンデシル基の各々は、１若しくは２の、独立して選択されるR30で任意選択的に置換されえ、R1aを任意選択的に置換しえる、該１若しくは２の、独立して選択されるR30は、以下からなる群から独立して、選択される：メチル、エチル、-OH、=O、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-(メトキシ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、4-メチルピペラジニル、-C(=O)(C1-3アルキル)、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)C(=O)(C1-3アルキル)、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3COOH、及び-NH2-z(CH3)z、ここでzは0、1、若しくは2である;及び該C1-3アルキル基の各々は、以下からなる群から独立して選択される１若しくは２のモイエティ（moiety）で、任意選択的に置換されうる：-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、ピペラジニル、4-メチル-ピペラジニル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、及び-NH2-z(CH3)z、ここでzは0、1、若しくは2である。
項目４０ 項目１～３９のいずれか１の化合物であって、R1aは、以下からなる群から選択される：-NH(C1-3アルキル)、ピペラジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピロリジニル、ジアゼパニル、オクサゼパニル、及びジアザスピロノニル、ここで、各ピペラジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピロリジニル、ジアゼパニル、オクサゼパニル、及びジアザスピロノニル基は、１若しくは２の、独立して選択されたR30で、任意選択的に置換されえ、R1aを任意選択的に置換しえる、１若しくは２の、独立して選択されたR30は、独立して、以下からなる群から選択される：メチル、-OH、=O、-OCH3、2-ハイドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エトキシ、-C(=O)(C1-3アルキル)、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、及び-NH2-z(CH3)z、ここでzは0、1若しくは2である。
項目４１ 項目１～４０のいずれか１の化合物であって、R1aは、以下からなる群から選択される：4-(2-ハイドロキシエチル)ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、3,4-ジメチルピペラジニル、4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-yl、3-オキソピペラジン-1-yl、2-メチルモルフォリン-4-yl、3-メチルピペラジン-1-yl、3-(2-ハイドロキシエチル)ピペラジン-1-yl、3-(2-ハイドロキシエチル)-4-メチルピペラジン-1-yl、3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-yl、3-(メトキシ)ピペリジン-1-yl、3-(ヒドロキシ)ピペリジン-1-yl、3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-yl、3-(ヒドロキシ)ピロリジン-1-yl、3-(2-メトキシエトキシ)ピロリジン-1-yl、3-(アセチルアミノ)ピロリジン-1-yl、3-(メチルスルフォニルアミノ)ピロリジン-1-yl、7-メチル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-2-yl、4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1,4-ジアゼパン-1-yl、4-(アセチル)-1,4-ジアゼパン-1-yl、5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-yl、及び1,4-オキサゼパン-4-yl。
項目４２ 項目１～４１のいずれか１の化合物であって、R1aは、非対称である。
項目４３ 項目４２の化合物であって、R1aは、以下からなる群から選択される：3,4-ジメチルピペラジニル、4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-yl、3-オキソピペラジン-1-yl、2-メチルモルフォリン-4-yl、3-メチルピペラジン-1-yl、3-(2-ハイドロキシエチル)ピペラジン-1-yl、3-(2-ハイドロキシエチル)-4-メチルピペラジン-1-yl、3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-yl、3-(メトキシ)ピペリジン-1-yl、3-(ヒドロキシ)ピペリジン-1-yl、3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-yl、3-(ヒドロキシ)ピロリジン-1-yl、3-(2-メトキシエトキシ)ピロリジン-1-yl、3-(アセチルアミノ)ピロリジン-1-yl、3-(メチルスルフォニルアミノ)ピロリジン-1-yl、7-メチル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-2-yl、4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1,4-ジアゼパン-1-yl、4-(アセチル)-1,4-ジアゼパン-1-yl、5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-yl、及び、1,4-オキサゼパン-4-yl。
項目４４ 項目１～４３のいずれか１の化合物であって、それによって、R1aが、化合物の残りに結合するR1aの原子は、C以外の原子であり、好適には、それによって、R1aが、化合物の残りに結合するR1aの原子は、N原子である。
項目４５ 項目４４の化合物であって、R1aは、以下からなる群から選択される：ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OR11、-N(R12)(R13)、-N(R11)(OR11)、-S(O)0-2R11、-S(O)1-2OR11、-OS(O)1-2R11、-OS(O)1-2OR11、-S(O)1-2N(R12)(R13)、-OS(O)1-2N(R12)(R13)、-N(R11)S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2OR11、-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、-P(O)(OR11)2、-OP(O)(OR11)2、-XC(=X)R11、及び-XC(=X)XR11、ここで、各ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、C以外の原子を経て化合物の残りに結合し、及び、1以上の、独立して、選択されたR30で、任意選択的に置換されえる。
項目４６ 項目４４若しくは４５の化合物であって、R1aは、ヘテロシクリルであり、それは、少なくとも１つのN環原子を含み、及び、それは、N環原子を経て、化合物の残りに結合する。
項目４７ 項目４４～４６のいずれか１の化合物であって、R1aは、以下からなる群から選択される：
Figure 2023522124000088
 ここで、波線は、それによって、R1aが、化合物の残りに結合する結合を表す。
項目４８ 項目４７の化合物であって、R1aは、以下からなる群から選択される：
Figure 2023522124000089
 ここで、波線は、それによって、R1aが、化合物の残りに結合する結合を表す。
項目４９ 項目１～４８のいずれか１の化合物であって、各R1b及R1cは、独立して、以下からなる群から、選択される：H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ハイドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、-NH2-z(CH3)z、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、フェノキシ、ピリジニルオキシ、イミダゾリルアミノ、及びテトラヒドロフラニルメトキシ、ここで、zは0、1、若しくは2である;及び各フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、フェノキシ、ピリジニルオキシ、イミダゾリルアミノ、及びテトラヒドロフラニルメトキシ基は、任意選択的に、以下から、独立して選択される１、２若しくは３のモイエティ(moiety)で置換されえる：メチル、エチル、-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ハイドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、及び-NH2-z(CH3)z、ここでzは、0、1、若しくは2である。
項目５０ 項目１～４９のいずれか１の化合物であって、各R1b及R1cは、以下からなる群から選択される：H、メチル、エチル、-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ハイドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、-NH2-z(CH3)z、及びフェニル、ここで、zは、0、1、若しくは2である
項目５１ 項目１～５０のいずれか１の化合物であって、R1bは、Hである;及びR1cは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、若しくはフェニル、好適にはメチルである。
項目５２ 項目１～５１のいずれか１の化合物であって、それによって、R1cが、該化合物の残りに結合するR1cの原子は、炭素原子である。
項目５３ 項目５２の化合物であって、R1cは、以下からなる群から、独立して、選択される：C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-CF3、-CN、-C(=O)(C1-6アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-6アルキル)、及び-C(=O)NH2-z(C1-6アルキル)z、ここで、zは0、1、若しくは2であり、及び各C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニル基は、以下からなる群から、独立して、選択された、１、２若しくは３のモイエティ(部分：moieties)で、任意選択的に、置換されえる：-OH、メチル、エチル、-OCH3、-SCH3、及び-NH2-z(CH3)z 。
項目５４ 項目１～５０のいずれか１の化合物であって、R1bは、メチル、エチル、プロピル、若しくはイソプロピル、好適にはメチルであり;及びR1cは、Hである。
項目５５ 項目１～５４のいずれか１の化合物であって、Bは、N若しくはCR1dである、ここで、R1dは、以下からなる群から選択される：C1-3アルキル、ハロゲン、-O(C1-3アルキル)、-S(C1-3アルキル)、-NH(C1-3アルキル)、及び、-N(C1-3アルキル)2、ここで、各々のC1-3アルキル基は、任意選択的に、以下からなる群から、独立して、選択される、１つ若しくは２つのモイエティ(部分：moieties)で、置換されえる：ハロゲン、-OH、-OCH3、-SCH、及び、-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である。
項目５６ 項目１～５５のいずれか１の化合物であって、Bは、Nである。
項目５７ 項目１～５６のいずれか１の化合物であって、R3は、以下からなる群から選択される：H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、-CN、アジド、-NO2、-O(C1-6アルキル)、-OCF3、-S(C1-6アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)2、-NHS(O)2(C1-6アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1-6アルキル)z、-C(=O)(C1-6アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-6アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-6アルキル)z、-NHC(=O)(C1-6アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1-6アルキル)z、及び、-N(C1-6アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-6アルキル)z、ここで、zは、0、1、若しくは2であり、及び、ここで、各々のC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、及び、フェニル基は、任意選択的に、1以上の、独立して、選択されるR30で、置換されえる。
項目５８ 項目１～５７のいずれか１の化合物であって、R3は、以下からなる群から選択される：H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、-CN、-O(C1-4アルキル)、-OCF3、-S(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)(C1-4アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-4アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-4アルキル)z、-NHC(=O)(C1-4アルキル)、NHC(=NH)NHz-2(C1-4アルキル)z、及び、-N(C1-4アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-4アルキル)z、ここで、フェニル基は、独立して、以下からなる群から選択される１、２若しくは複数の基で、任意選択的に、置換されえる：ハロゲン、メチル、イソプロピル、-CN、-CF3、-OCF3、-OH、-NH2、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-3アルキル)z、-(CH2)1-3NH2、-(CH2)1-3NH(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3N(C1-3アルキル)2、-(CH2)1-3OH、及び、-(CH2)1-3O(C1-3アルキル)；及び、ここで、zは、0、1、若しくは2である。
項目５９ 項目１～５８のいずれか１の化合物であって、R3は、以下からなる群から選択される：H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、及び、ハロゲン。
項目６０ 項目１～５９のいずれか１の化合物であって、R3は、Hである。
項目６１ 項目１若しくは３５の化合物であって、ここで、Lは、結合であり；及び、
(A)
R1aは、以下からなる群から選択される：アルキル、-O(アルキル)、-S(アルキル)、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、及びヘテロシクリル、好適には、C以外の原子を経て化合物の残りに結合するヘテロシクリル、ここで、各アルキル及びヘテロシクリル基は、独立して、選択されるR30の１以上で、任意選択的に、置換されえ、ここで、好適には、各R30は、以下からなる群から選択される：メチル、エチル、-OH、=O、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-(メトキシ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、4-メチルピペラジニル、-C(=O)(C1-3アルキル)、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)C(=O)(C1-3アルキル)、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3COOH、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である；及び、各C1-3アルキル基は、以下からなる群から選択される１若しくは２のモイエティ（moiety）で、任意選択的に置換されえる：-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、ピペラジニル、4-メチル-ピペラジニル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である；及び/又は
(B)
各R1b及びR1cは、独立して、以下からなる群から選択される：H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、-NH2-z(CH3)z、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、フェノキシ、ピリジニルオキシ、イミダゾリルアミノ、及びテトラヒドロフラニルメトキシ、ここで、zは、0、1、若しくは2である；及び、各フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、フェノキシ、ピリジニルオキシ、イミダゾリルアミノ、及びテトラヒドロフラニルメトキシ基は、以下からなる群から選択される１若しくは２のモイエティ（moiety）で、任意選択的に置換されえる：メチル、エチル、-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2であり、好適には、ここで、R1b及びR1cの一つはHである；及び、R1b及びR1cの他は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、若しくはフェニルであり、より好適には、R1b及びR1cの他は、メチルである；及び/又は
(C)
R3は、以下からなる群から選択される：H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、-CN、アジド、-NO2、-O(C1-6アルキル)、-OCF3、-S(C1-6アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)2、-NHS(O)2(C1-6アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1-6アルキル)z、-C(=O)(C1-6アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-6アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-6アルキル)z、-NHC(=O)(C1-6アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1-6アルキル)z、及び-N(C1-6アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-6アルキル)z、ここで、zは、0、1、若しくは2であり、及び、各C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、及びフェニル基は、1以上の、独立して選択されるR30で、任意選択的に置換されえ、好適には、ここでR3はHである；及び/又は
(D)
少なくとも１つのR7は、F、及び/又は、少なくとも１つのR7は、以下からなる群から選択される：アルキル、-OR11、及び-N(R12)(R13)、ここで、各アルキル及びR11基及びR12及びR13基の少なくとも１は、1以上のF原子で置換される；及び/又は
(E)
Aは、以下からなる群から選択される：S、O、NH、N(C1-6アルキル)、及びC(C1-6アルキル)2、好適には、ここで、Aは、Sである；及び/又は
(F)
Bは、N若しくはCR1d、ここで、R1dは、以下からなる群から選択される：C1-3アルキル、ハロゲン、-O(C1-3アルキル)、-S(C1-3アルキル)、-NH(C1-3アルキル)、及び-N(C1-3アルキル)2、ここで各C1-3アルキル基は、以下からなる群から選択される１若しくは２のモイエティ（moiety）で、任意選択的に置換されえる：ハロゲン、-OH、-OCH3、-SCH、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である、好適には、ここで、Bは、Nである；及び/又は
(G)
Eは、O若しくはSであり、好適にはOである。
項目６２ 項目１若しくは３５の化合物であって、ここで、Lは、結合であり；及び、
(A)
R1aは、以下からなる群から選択される：アルキル、-O(アルキル)、-S(アルキル)、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、及びヘテロシクリル、好適にはC以外の原子を経て化合物の残りに結合するヘテロシクリル、ここで、各アルキル及びヘテロシクリル基は、独立して、選択されるR30の１以上で、任意選択的に、置換されえ、ここで、好適には、各R30は、以下からなる群から選択される：メチル、エチル、-OH、=O、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-(メトキシ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、4-メチルピペラジニル、-C(=O)(C1-3アルキル)、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)C(=O)(C1-3アルキル)、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3COOH、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である；及び、各C1-3アルキル基は、以下からなる群から選択される１若しくは２のモイエティ（moiety）で、任意選択的に置換されえる：-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、ピペラジニル、4-メチル-ピペラジニル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である；及び/又は
(B)
各R1b及びR1cは、独立して、以下からなる群から選択される：H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、-NH2-z(CH3)z、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、フェノキシ、ピリジニルオキシ、イミダゾリルアミノ、及びテトラヒドロフラニルメトキシ、ここで、zは、0、1、若しくは2である；及び、各フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、フェノキシ、ピリジニルオキシ、イミダゾリルアミノ、及びテトラヒドロフラニルメトキシ基は、以下からなる群から選択される１若しくは２のモイエティ（moiety）で、任意選択的に置換されえる：メチル、エチル、-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2であり、好適には、ここで、R1b及びR1cの一つはHである；及び、R1b及びR1cの他は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、若しくはフェニルであり、より好適には、R1b及びR1cの他は、メチルである；及び/又は
(C)
R3は、以下からなる群から選択される：H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、-CN、アジド、-NO2、-O(C1-6アルキル)、-OCF3、-S(C1-6アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)2、-NHS(O)2(C1-6アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1-6アルキル)z、-C(=O)(C1-6アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-6アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-6アルキル)z、-NHC(=O)(C1-6アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1-6アルキル)z、及び-N(C1-6アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-6アルキル)z、ここで、zは、0、1、若しくは2であり、及び、各C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、及びフェニル基は、1以上の、独立して選択されるR30で、任意選択的に置換されえ、好適には、ここでR3はHである；及び/又は
(D)
少なくとも１つのR7は、F、及び/又は、少なくとも１つのR7は、以下からなる群から選択される：アルキル、-OR11、及び-N(R12)(R13)、ここで、各アルキル及びR11基及びR12及びR13基の少なくとも１は、1以上のF原子で置換される；及び/又は
(E)
Aは、以下からなる群から選択される：S、O、NH、N(C1-6アルキル)、及びC(C1-6アルキル)2、好適には、ここで、Aは、Sである；及び/又は
(F)
Bは、N若しくはCR1d、ここで、R1dは、以下からなる群から選択される：C1-3アルキル、ハロゲン、-O(C1-3アルキル)、-S(C1-3アルキル)、-NH(C1-3アルキル)、及び-N(C1-3アルキル)2、ここで各C1-3アルキル基は、以下からなる群から選択される１若しくは２のモイエティ（moiety）で、任意選択的に置換されえる：ハロゲン、-OH、-OCH3、-SCH、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である、好適には、ここで、Bは、Nである；及び/又は
(G)
Eは、O若しくはSであり、好適にはOである。
項目６３ 項目１若しくは３５の化合物であって、ここで、Lは、結合であり；及び、
(A')
R1aは、以下からなる群から選択される：C1-3アルキル、-O(C1-3アルキル)、-S(C1-3アルキル)、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、及び、3-～7-員ヘテロシクリル、ここで、3-～7-員ヘテロシクリル基は、独立して、以下からなる群から選択される、１若しくは２のモイエティ(部分：moieties)で、任意選択的に置換されえる：メチル、エチル、-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、4-メチルピペラジニル、-C(=O)(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3COOH、及び、-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である；及び、各々のC1-3アルキル基は、独立して、以下からなる群から選択される１若しくは２のモイエティ(部分：moieties)で、任意選択的に置換されえる：-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、ピペラジニル、4-メチル-ピペラジニル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、及び、-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である；
(B')
少なくとも一つのR1b及びR1cは、以下からなる群から選択される：H、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピル、-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、-NH2-z(CH3)z、及び、フェニル、ここで、zは、0、1、若しくは2である、及び、他のR1b及びR1cは、上記(B)で定義される；
(C')
R3は、以下からなる群から選択される：H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、-CN、-O(C1-4アルキル)、-OCF3、-S(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)(C1-4アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-4アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-4アルキル)z、-NHC(=O)(C1-4アルキル)、NHC(=NH)NHz-2(C1-4アルキル)z、及び、-N(C1-4アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-4アルキル)z、ここで、フェニル基は、独立して、以下からなる群から選択される１、２若しくは複数の基で、任意選択的に置換されえる：ハロゲン、メチル、イソプロピル、-CN、-CF3、-OCF3、-OH、-NH2、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-3アルキル)z、-(CH2)1-3NH2、-(CH2)1-3NH(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3N(C1-3アルキル)2、-(CH2)1-3OH、及び、-(CH2)1-3O(C1-3アルキル)；及び、ここで、zは、0、1、若しくは2である；
(D')
R6''は、上記〔特に、式(Vc)に関して〕に定義され、及び、好適には、3-～10-員ヘテロアリール(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)若しくは3-～10-員ヘテロシクリル(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)であり、その各々は、任意選択的に、１、２、若しくは３のような、1以上の、独立して、選択されたR7’で、置換されえ、より好適には、R6''は、モノ-若しくはビ-サイクリックヘテロアリールであり又は、モノ-若しくはビ-サイクリックヘテロシクリルであり、その各々は、任意選択的に、１、２、若しくは３のような、1以上の、独立して、選択されたR7’で、置換されえる；
(E')
Aは、S、O、若しくはN(CH3)2である；及び/又は
(F’)
Bは、N若しくはCR1d、ここで、R1dは、以下からなる群から選択される：C1-3アルキル、ハロゲン、-O(C1-3アルキル)、-S(C1-3アルキル)、-NH(C1-3アルキル)、及び、-N(C1-3アルキル)2；及び/又は
(G')
Eは、O若しくはS、好適には、Oである。
項目６４ 項目１若しくは３５の化合物であって、ここで、Lは、結合であり；及び、
(A')
R1aは、以下からなる群から選択される：C1-3アルキル、-O(C1-3アルキル)、-S(C1-3アルキル)、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、及び、3-～7-員ヘテロシクリル、ここで、3-～7-員ヘテロシクリル基は、独立して、以下からなる群から選択される、１若しくは２のモイエティ(部分：moieties)で、任意選択的に置換されえる：メチル、エチル、-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、4-メチルピペラジニル、-C(=O)(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3COOH、及び、-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である；及び、各々のC1-3アルキル基は、独立して、以下からなる群から選択される１若しくは２のモイエティ(部分：moieties)で、任意選択的に置換されえる：-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、ピペラジニル、4-メチル-ピペラジニル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、及び、-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは2である；
(B')
少なくとも一つのR1b及びR1cは、以下からなる群から選択される：H、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピル、-OH、-OCH3、-SCH3、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、2-アミノエチル、2-(N-メチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エチル、-NH2-z(CH3)z、及び、フェニル、ここで、zは、0、1、若しくは2である、及び、他のR1b及びR1cは、上記(B)で定義される；
(C')
R3は、以下からなる群から選択される：H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、-CN、-O(C1-4アルキル)、-OCF3、-S(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)(C1-4アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-4アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-4アルキル)z、-NHC(=O)(C1-4アルキル)、NHC(=NH)NHz-2(C1-4アルキル)z、及び、-N(C1-4アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-4アルキル)z、ここで、フェニル基は、独立して、以下からなる群から選択される１、２若しくは複数の基で、任意選択的に置換されえる：ハロゲン、メチル、イソプロピル、-CN、-CF3、-OCF3、-OH、-NH2、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1-3アルキル)z、-(CH2)1-3NH2、-(CH2)1-3NH(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3N(C1-3アルキル)2、-(CH2)1-3OH、及び、-(CH2)1-3O(C1-3アルキル)；及び、ここで、zは、0、1、若しくは2である；
(D')
R6''は、上記〔特に、式(Vc)に関して〕に定義され、及び、好適には、3-～10-員ヘテロアリール(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)若しくは3-～10-員ヘテロシクリル(例えば、N及びOからなる群からのような、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む)であり、その各々は、任意選択的に、１、２、若しくは３のような、1以上の、独立して、選択されたR7’で、置換されえ、より好適には、R6''は、モノ-若しくはビ-サイクリックヘテロアリールであり又は、モノ-若しくはビ-サイクリックヘテロシクリルであり、その各々は、任意選択的に、１、２、若しくは３のような、1以上の、独立して、選択されたR7’で、置換されえる；
(E')
Aは、S、O、若しくはN(CH3)2である；及び/又は
(F’)
Bは、N若しくはCR1d、ここで、R1dは、以下からなる群から選択される：C1-3アルキル、ハロゲン、-O(C1-3アルキル)、-S(C1-3アルキル)、-NH(C1-3アルキル)、及び、-N(C1-3アルキル)2；及び/又は
(G')
Eは、O若しくはS、好適には、Oである。
項目６５ 項目61～64のいずれか１の化合物であって、ここで、１つのR7は、CH2F、-CHF2、及び-CF3からなる群から選択され、好適には-CH2F及び-CHF2からなる群から選択される。
項目６６ 項目61～65のいずれか１の化合物であって、ここで、１つのR7は、それによって、R6が化合物の残りに結合される環原子、に対して、2位のC環原子の1つに結合され、好適には、該R7は、Fであり、及び/又は、該R7は、1以上のF原子で置換される。
項目６７ 項目61～6６のいずれか１の化合物であって、ここで、１つのR7は、それによって、R6が化合物の残りに結合される環原子、に対して、５位のC環原子の1つに結合され、好適には、該R7は、Fであり、及び/又は、該R7は、1以上のF原子で置換される。
項目６８ 項目61～6７のいずれか１の化合物であって、ここで、R６は、少なくとも２つのR7で、置換される。
項目６９ 項目61～6８のいずれか１の化合物であって、ここで、R６は、お互い異なる、２つのR7で、置換される。
項目７０ 項目61～6９のいずれか１の化合物であって、ここで、1つのR7は、それによって、R6が、化合物の残りに結合する環原子、に対して２位にあるC環原子に結合し、及び、1つのR7は、それによって、R6が、化合物の残りに結合する環原子、に対して５位にあるC環原子に結合し、好適には、該R7のすくなくとも一は、Fであり、及び/又は、該R7のすくなくとも一は、1以上のF原子で置換される。
項目７１ 項目61～70のいずれか１の化合物であって、ここで、一つのR7は、-CH2F、-CHF2、及び-CF3からなる群から選択され、及び、一つのR7は、ハロゲン、-CH3、-CH2(hal)、-CH(hal)2、及び-C(hal)3からなる群から選択され、より好適には、Cl、Br、F、CH3、-CH2F、-CHF2、及び-CF3からなる群から選択される。
項目７２ 項目61～71のいずれか１の化合物であって、ここで、１つのR7は、CH2F、-CHF2、及び-CF3からなる群から選択され、好適には-CH2F及び-CHF2からなる群から選択され、及び１つのR7は、Clである。
項目７３ 項目61～70のいずれか１の化合物であって、ここで、１つのR7は、Fであり、及び１つのR7は、ハロゲン、CH3、-CH2(hal)、-CH(hal)2、及び-C(hal)3からなる群から選択され、より好適には、Cl、Br、F、CH3、-CH2F、-CHF2、及び-CF3;からなる群から選択される。
項目７４ 項目61～71のいずれか１の化合物であって、ここで、１つのR7は、Fであり、及び１つのR7は、Clである。
項目７５ 項目61～74のいずれか１の化合物であって、R6は、チエニル、チアゾリル、及びチアジアゾリルからなる群から選択され、好適には、チエニル及びチアゾリルからなる群から選択され、より好適には、R6はチエニルである、ここで、各チエニル、チアゾリル、及びチアジアゾリル基は、1以上の、独立して、選択されるR7で、置換される。
項目７６ 項目61～75のいずれか１の化合物であって、それによって、R6が、化合物の残りに結合するR6の環原子は、C原子である。
項目７７ 項目61～7６のいずれか１の化合物であって、R6のS環原子は、それによって、R6が、化合物の残りに結合する環原子に、隣接しない。
項目７８ 項目61～64のいずれか１の化合物であって、ここで、R6は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023522124000090
 ここで、波線は、それによって、R6が、化合物の残りに結合する結合を表す。
項目７９ 項目61～64のいずれか１の化合物であって、ここで、R6は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023522124000091
 ここで、波線は、それによって、R6が、化合物の残りに結合する結合を表す。
項目８０ 項目61～79のいずれか１の化合物であって、ここで、R1aは、以下からなる群から選択される：-NH(C1-3アルキル)、ピペラジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピロロリジニル、ジアゼパニル、オクサゼパニル、及びジアザスピロノニル、ここで、各ピペラジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピロロリジニル、ジアゼパニル、オクサゼパニル、及びジアザスピロノニル基は、任意選択的に、１若しくは２の、独立して選択されるR30で、置換されえ、ここで、R1aを任意選択的に置換されえる、該１若しくは２の、独立して選択されるR30は、独立して、以下からなる群から選択される：メチル、-OH、=O、-OCH3、2-ヒドロキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(メトキシ)エトキシ、-C(=O)(C1-3アルキル)、-NHC(=O)(C1-3アルキル)、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、及び-NH2-z(CH3)z、ここで、zは、0、1、若しくは２である。
項目８１ 項目61～80のいずれか１の化合物であって、ここで、R1aは、以下からなる群から選択される：4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、3,4-ジメチルピペラジニル、4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-yl、3-オキソピペラジン-1-yl、2-メチルモルフォリン-4-yl、3-メチルピペラジン-1-yl、3-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-yl、3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルピペラジン-1-yl、3-(ジメチルアミノ)ピぺリジン-1-yl、3-(メトキシ)ピぺリジン-1-yl、3-(ヒドロキシ)ピぺリジン-1-yl、3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-yl、3-(ヒドロキシ)ピロリジン-1-yl、3-(2-メトキシエトキシ)ピロリジン-1-yl、3-(アセチルアミノ)ピロリジン-1-yl、3-(メチルスルフォニルアミノ)ピロリジン-1-yl、7-メチル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-2-yl、4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1,4-ジアゼパン-1-yl、4-(アセチル)-1,4-ジアゼパン-1-yl、5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-yl、及び1,4-オキサゼパン-4-yl。
項目８２ 項目61～81のいずれか１の化合物であって、ここで、R1aは、非対称でありえる。
項目８３ 項目61～82のいずれか１の化合物であって、それによって、R1aが、化合物の残りに結合する、R1aの原子は、C以外の原子であり；好適には、N原子である。
項目８４ 項目61～83のいずれか１の化合物であって、それによって、R1cが、化合物の残り結合するR1cの原子は、C原子である。
項目８５ 項目61～84のいずれか１の化合物であって、ここで、R1bは、Hであり；及びR1cはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、若しくはフェニルであり、好ましくはメチルである。
項目８６ 項目61～85のいずれか１の化合物であって、ここで、Aは、Sであり；Bは、Nであり；及び/又はEは、Oである。
項目８７ 項目61～86のいずれか１の化合物であって、ここで、Aは、Sであり；Bは、Nであり；及び、Eは、Oである。
項目８８ 項目61～87のいずれか１の化合物であって、ここで、R3は、以下からなる群から選択される：H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、及びハロゲン；好適には、R3は、Hである。
項目８９ 項目61～88のいずれか１の化合物であって、ここで、R3は、Hである。
項目９０ 項目1～89のいずれか１の化合物であって、ここで、該化合物は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023522124000092
及び、その溶媒和物、その塩、そのN-オキシド、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ又はそれらの組み合わせ。
項目９１ 項目1～90のいずれか１の化合物であって、ここで、該化合物は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023522124000093
 及び、その溶媒和物、その塩、そのN-オキシド、その複合体、その多形体、その結晶形、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ又はそれらの組み合わせ。
項目９２ 項目1～90のいずれか１の化合物であって、ここで、該化合物は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023522124000094
 及び、その溶媒和物、その塩、そのN-オキシド、その複合体、その多形体、その結晶形、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ又はそれらの組み合わせ。
項目９３ 項目1～90のいずれか１の化合物であって、ここで、該化合物は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023522124000095
 及び、その溶媒和物、その塩、そのN-オキシド、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ又はそれらの組み合わせ。
項目９４ 項目1～90のいずれか１の化合物であって、ここで、該化合物は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023522124000096
 及び、その溶媒和物、その塩、そのN-オキシド、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ又はそれらの組み合わせ。
項目９５ 項目1～89のいずれか１の化合物であって、ここで、該化合物は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023522124000097
 及び、その溶媒和物、その塩、そのN-オキシド、その複合体、その多形体、その結晶形、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ又はそれらの組み合わせ。
項目９６ 項目1～95のいずれか１の化合物であって、ここで、該化合物は、実質的に純品の形態、であり、特に、約90%、95%、98%若しくは99%純品の形態である。
項目９７ 項目1～96のいずれか１の化合物を含む医薬組成物であって、任意選択的に、さらに薬学的に許容される賦形剤を含みうる組成物。
項目９８ 項目９７の医薬組成物であって、経口投与用に製剤化された組成物。
項目９９ 項目９７又は９８の医薬組成物であって、単位用量形態である組成物。
項目１００ 治療用である、項目１～９６のいずれか１の化合物又は項目９７～９９のいずれか１の医薬組成物。
項目１０１ 項目１～９６のいずれか１の化合物又は項目９７～９９のいずれか１の医薬組成物を、対象に投与することを含む、対象における疾患、障害又は状態の処置方法、任意選択的に、ここで、当該疾患、障害又は状態は、キナーゼと関連する、方法。
項目１０２ 項目１～９６のいずれか１の化合物又は項目９７～９９のいずれか１の医薬組成物を、対象に投与することを含む、対象における増殖性障害の処置方法。
項目１０３ 化合物が、項目１～９６のいずれか１の化合物であり、医薬組成物が、項目９７～９９のいずれか１の医薬組成物であり、処置が、対象に該化合物若しくは医薬組成物を投与することを含む、対象における増殖性障害の該処置における使用のための化合物若しくは医薬組成物。
項目１０４ 該増殖性障害が、癌若しくは腫瘍である、項目103の使用のための化合物若しくは医薬組成物。
項目１０５ 癌が、固形腫瘍である、項目104の使用のための化合物若しくは医薬組成物。
項目１０６ 処置が、さらに、対象への免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む、項目100及び103～105のいずれか１の使用のための化合物若しくは医薬組成物。
項目１０７ (i) 対象が、標準的な治療で、増殖性障害が進行したものである；又は(ii)対象が、標準的な治療を受けることができないものである、項目100及び103～106のいずれか１の使用のための化合物若しくは医薬組成物。
項目１０８ 処置が、対象における、SIK3を阻害することと関係する、項目100及び103～107のいずれか１の使用のための化合物若しくは医薬組成物。
項目１０９ 処置が、対象における、増殖性障害と関係する細胞を、細胞性媒介免疫反応に対して、感受性にする（感作する）ことと関係する、項目100及び103～108のいずれか１の使用のための化合物若しくは医薬組成物。
項目１１０ 本発明化合物若しくは医薬組成物が、TNFによって誘導される死滅に対して増殖性障害に関与する細胞を感受性にするために、投与される、項目100及び103～10９のいずれか１の使用のための化合物若しくは医薬組成物。
項目１１１ 処置が、対象における、増殖性障害と関係する細胞を、：(i) TNF、TNF変異体及び/又はTNFR1-若しくはTNFR2-シグナル伝達のアゴニスト；及び(ii) 本発明化合物若しくは医薬組成物へ、曝露することを含む、項目100及び103～110のいずれか１の使用のための化合物若しくは医薬組成物。
項目１１２ 対象における、増殖性障害と関係する細胞へ曝露されるTNFの量が、増加される、項目111の使用のための化合物若しくは医薬組成物。
項目１１３ (i) TNF、TNF変異体及び/又はTNFR1-若しくはTNFR2-シグナル伝達のアゴニストが、対象に投与される；(ii) 増殖性障害と関係する細胞への、TNF、TNF変異体及び/又はTNFR1-若しくはTNFR2-シグナル伝達のアゴニストへの曝露を、誘導できる若しくは誘導する薬剤が、対象へ投与される；又は(iii) TNFへの増殖性障害と関係する細胞の曝露が、対象における血漿中の及び/又はこのような細胞の環境での、TNF量を増加する薬学的、治療的若しくは他の手段による誘導である、項目111若しくは112の使用のための化合物若しくは医薬組成物。
項目１１４ TNFへの増殖性障害と関係する細胞の曝露が、対象における血漿中の及び/又はこのような細胞の環境での、TNF量を増加する薬学的、治療的若しくは他の手段による誘導である、項目111～113のいずれか１の使用のための化合物若しくは医薬組成物。
項目１１４a 処置が、一日一度若しくは一日一度より以上のように、24時間に一度若しくは一度より以上、本発明化合物若しくは医薬組成物を投与することを含む、項目100及び103～114のいずれか１の使用のための化合物若しくは医薬組成物。
項目１１４b 処置が、一日二度若しくは一日二度より以上のように、24時間に二度若しくは二度より以上、本発明化合物若しくは医薬組成物を投与することを含む、項目114aの使用のための化合物若しくは医薬組成物。
項目１１４c 処置が、一日二度（bis in die ; BID）、本発明化合物若しくは医薬組成物を投与することを含む、項目100及び103～114bのいずれか１の使用のための化合物若しくは医薬組成物。
項目114d 処置は、本発明化合物若しくは医薬組成物を、2日又は2日以上の連続する日にわたって、1回若しくは1回以上／各日のように、2若しくは２以上の連続する24時間の期間にわたって、及び、任意選択的に、約18又は約14まで、連続する24時間の期間若しくは連続する日までのように、約28日まで、各24時間の間に1回若しくは1回以上の、投与すること含む、項目100及び103～114のいずれか１の使用のための化合物若しくは医薬組成物。
項目114e 処置は、本発明化合物若しくは医薬組成物を、例えば、約28、21、18、14、7、5、若しくは3日又はそれ未満の連続する2日間の間、1日1回又は2回以上のように、約28、21、18、14、7、5、若しくは3日又はそれ未満の連続する24時間期間の間、各24時間に、1回若しくは1回以上、投与することを含む、項目100及び103～114ｄのいずれか１の使用のための化合物若しくは医薬組成物。
項目114f 処置は、本発明化合物若しくは医薬組成物を、例えば、約18、又は約14、又は約7の連続的(又は各場合において、それ以上)な日の間、各毎日2回(bis in die: bid)のように、約18、又は約14、又は約7の (又は各場合において、それ以上) 連続的な24時間の間、各毎日2回(bis in die: bid)、投与することを含む、項目100及び103～114eのいずれか１の使用のための化合物若しくは医薬組成物。
項目１１５ 対象における、増殖性障害の処置において、使用のための化合物若しくは使用のための医薬組成物（を含む医薬）であって、ここで、処置は、該化合物若しくは該医薬組成物を投与することを含み、ここで、該化合物は、以下の(a) ～ (c)から選択され、及び、該医薬組成物は、このような化合物に加えて、任意選択的に薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい：
(a) 項目１～９６のいずれか１に記載の化合物; 及び
(b)以下の式の化合物:
Figure 2023522124000098
 及び
その溶媒和物、その塩、そのN-酸化物（オキシド）、その複合体（錯体）、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物
ここで、
Hy、 R2、 R3、 A、 E、 及び R4 は、項目１に定義される；
R5' は、 -L-R6'であり；
L は、 結合であり；
R6' は、 5- 若しくは 6-員 ヘテロアリール であり、1以上の、独立して、選択される、R7'で、任意選択的に置換されていてもよい； R7' は、独立して、以下からなる群から選択される： R7、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 アリール、 ヘテロシクリル、 ヘテロアリール、 ハロゲン、 -CN、 アジド、 -NO2、 -OR11、 -N(R12)(R13)、 -N(R11)(OR11)、 -S(O)0-2R11、 -S(O)1-2OR11、 -OS(O)1-2R11、 -OS(O)1-2OR11、 -S(O)1-2N(R12)(R13)、 -OS(O)1-2N(R12)(R13)、 -N(R11)S(O)1-2R11、 -NR11S(O)1-2OR11、 -NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、 -P(O)(OR11)2、 -OP(O)(OR11)2、 -C(=X)R11、 -C(=X)XR11、 -XC(=X)R11、 及び -XC(=X)XR11、 ここで、各アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 アリール、 ヘテロシクリル、 及び ヘテロアリール の基の各々は、 独立して選択される1つ以上のR30で任意選択的に置換されていてもよい；及び
R11、 R12、 R13、 X、 及び R30 は、項目１に定義される、
加えて、以下の条件が付加されてもよい：
(I) A が、 S; R3 が H; E が O; 及び R6' が 1-[2,4-ビス(トリフロロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾール4-イルであるとき; Hy は 2-ピリジルではない;
(II) Hy が、1-{(2E)-4-[(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}ピペリジン-4-イル; R3 が H; A が O; E が Oであるとき; R6' は、5-メチル-ピリジン-2-イルではない;
(III) R3 が トリフロロメチル; A が O; E が O; 及び
(i) R6' が 6-{4-[(2-フロロフェニル)カルバモイル]ピペラジン-1-イル}ピリジン-3-イルであるとき; Hy は、 1-(フェニルメチル)-ピペリジン-4-イル、 1-(フェニルメチル)ピロロリジン-3-イル、 若しくは テトラハイドロ-2H-ピラン-4-イルではない; 又は
(ii) Hy が 1-(フェニルメチル)ピペリジン-4-イルであるとき; R6' は、 6-(3-{[(2-フロロフェニル)カルバモイル]アミノ}-ピロロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル 若しくは 6-({1-[(2-フロロフェニル)カルバモイル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリジン-3-イルではない; 又は
(iii) Hy が 1-(フェニルメチル)ピロロリジン-3-イルであるとき; R6'は、 6-({(3S)-1-[(2-フロロフェニル)カルバモイル]-ピロロリジン-3-イル}アミノ)ピリジン-3-イル 若しくは 6-({(3R)-1-[(2-フロロフェニル)カルバモイル]ピロロリジン-3-イル}-アミノ)ピリジン-3-イルではない; 及び/又は
(IV) Hy が、
Figure 2023522124000099
 、
及び
(1) R1a が 4-(2-ハイドロキシエチル)ピペラジン-1-イル 若しくは Cl; R1b が H; R1c が メチル; B が N; E が O; R3 が H; 及び A が Sであるとき; R6' は、 4-クロロ-2-メチルピリジン-3-イルではない;
(2) E が O; B が CR1d 及び R1d が H、 F、 Cl 若しくは Brのいずれかであるとき、 R1a は Hではない;
(c) 次の式(Ic)をもつ化合物:
Figure 2023522124000100
 及び 、
その溶媒和物、その塩、そのN-酸化物、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物、
ここで:
R1a、 R1b、 R1c、 R2、 R3、 A、 E、 及び R4 は、項目１に定義された;
B は、N 若しくは CR1d、 ここで R1d は、項目１に定義された;
R5'' は -L-R6'';
L は、項目１に定義された;
R6'' は、 ヘテロアリール 若しくは ヘテロシクリル、 各々は、1以上の、独立して、選択されるR7'で任意選択的に置換されていてもよい;
R7' は、独立して、以下からなる群から選択される： R7、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 アリール、 ヘテロシクリル、 ヘテロアリール、 ハロゲン、 -CN、 アジド、 -NO2、 -OR11、 -N(R12)(R13)、 -N(R11)(OR11)、 -S(O)0-2R11、 -S(O)1-2OR11、 -OS(O)1-2R11、 -OS(O)1-2OR11、 -S(O)1-2N(R12)(R13)、 -OS(O)1-2N(R12)(R13)、 -N(R11)S(O)1-2R11、 -NR11S(O)1-2OR11、 -NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、 -P(O)(OR11)2、 -OP(O)(OR11)2、 -C(=X)R11、 -C(=X)XR11、 -XC(=X)R11、 及び -XC(=X)XR11、 及び/又は ヘテロシクリル基であるR6''の同じ原子に結合するいずれかの２つのR7'は、=Oを形成するように共に結合できる、
ここで、 各アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 アリール、 ヘテロシクリル、 及び ヘテロアリール の基の各々は、 独立して選択される1つ以上のR30で任意選択的に置換されていてもよい；及び
R11、 R12、 R13、 X、 及び R30 は、項目１に定義され、
加えて、以下の条件が付加されてもよい：
(1) R1aが 4-(2-ハイドロキシエチル)ピペラジン-1-イル 若しくは Cl; R1b が H; R1c が メチル; B が N; E が O; R3 が H; A が S; 及び L が 結合であるとき; R6'' は、 4-クロロ-2-メチルピリジン-3-イルではない;
(2) R1a が メトキシ; R1b が H; R1c が メトキシ; B が N; E が O; R3 が H; A が S; 及び 、L が 結合であるとき; R6'' は、 2,2-ジフロロ5H-1,3-ジオキソロ[4,5-f]ベンズイミダゾール-6-イルではない;
(3) R3 が H; A が S; L が 結合; R6'' が 1-メチル-4-ピペリジニル; R1b が H; B が N; E が O; 及び
(i) R1a が メチルであるとき; R1c は、N-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルではない; 又は
(ii) R1c が メチルであるとき; R1a は、 N-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル 若しくは N-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-3-イルではない;
(4) E が O; B が CR1d 及び R1d がH、 F、 Cl 若しくは Brの何れかであるとき、R1a は、 Hではない; 及び/又は
(5) R1a が メチル; 各 R1b 及び R1c が H; B が CH; E が O; A が S; 及び R3 が メチルであるとき; R5'' は、 1,3-ベンゾジオキソ-ル-5-イルメチル、 2-フラニルメチル、 1,3-ベンゾジオキソ-ル-5-イル、 2-(2-チエニル)エチル、 2-(4-モルフォリニル)エチル、 2-(2-ピリジニル)エチル、 2-ピリジニルメチル、 若しくは テトラハイドロ-2-フラニルメチルではない;
(6) A が S; R3 が H; E が O; L が結合; R6'' が 1-[2,4-ビス(トリフロロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾール4-イル; R1a が H、 R1b が H、 R1c が H; 及び B が CR1dであるとき; R1d は、 Hではない; 及び、
ここで、増殖性障害は、(α) ～ (γ)の１以上から選択される:
(α) 以下によって、若しくは、以下によって特徴づけられる増殖性障害と関係ある細胞によって、特徴づけられる増殖性障害：
リン酸化エステル化した筋細胞エンハンサー因子 2C (MEF2C) タンパク質 及び/又は 活性型転写因子としてのMEF2C タンパク質のような、MEF2Cタンパク質の存在、
又は、
増殖性障害が、さらに、以下によって、若しくは、以下によって特徴づけられる増殖性障害と関係ある細胞によって、特徴づけられる増殖性障害：
ＳＩＫ３によって、リン酸エステル化されたヒストン脱アセチル化酵素 4 (HDAC4) タンパク質のような、リン酸エステル化HDAC4タンパク質の存在；及び／又は
(β) 以下によって、若しくは、以下によって特徴づけられる増殖性障害と関係ある細胞によって、特徴づけられる増殖性障害: (i) 11q23における、ヒト染色体転座の存在; (ii) リシンメチル転移酵素 2A(KMT2A)遺伝子の転移の存在; (iii) KMT2A 融合腫瘍タンパク質の存在; 及び/又は (iv) K-RAS 癌原遺伝子 GTPase (KRAS) 遺伝子及び/又は RUNX ファミリー転写因子 1 (RUNX1) 遺伝子における変異の存在; 及び/又は
(γ) 混合フェノタイプ急性白血病 (MPAL)。
項目１１５a 該化合物が、項目115の(a)に定義される化合物である、項目１１５の使用のための化合物若しくは使用のための医薬組成物（を含む医薬）。
項目１１５b 該化合物が、項目115の(ｂ)に定義される化合物であって、及び、R6'は、５-員単環ヘテロアリールであり、N、O、及びSからなる群から選ばれた少なくとも一つの環ヘテロ原子を含み、それは、任意選択的に、１、２、若しくは３の、独立して、選択されたR7'で、置換されうる、項目115の使用のための化合物若しくは使用のための医薬組成物（を含む医薬）。
項目１１５ｃ 該化合物が、項目115の(ｃ)に定義される化合物であって、及び、R6“は、５-若しくは6-員ヘテロアリールであり、少なくとも一つのＳ環原子を含み、それは、任意選択的に、１、２、若しくは３の、独立して、選択されたR7'で、置換されえる、項目115の使用のための化合物若しくは使用のための医薬組成物（を含む医薬）。
項目１１６ 項目１１５～１１５ｃのいずれか１の使用のための化合物若しくは使用のための医薬組成物（を含む医薬）であって、該化合物は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023522124000101
 及び、その溶媒和物、その塩、そのN-オキシド、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、そのエナンチオマー、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせ。
項目１１７ 対象における増殖性障害の処置のための方法であって、項目115～115ｃのいずれか１に定義の化合物若しくは医薬組成物（を含む医薬）を対象に投与することを含み、該増殖性障害は、項目115に定義されるものである、方法。
項目１１８ 項目115～115ｃのいずれか１の項目の使用のための化合物若しくは医薬組成物（を含む医薬）又は項目117の方法であって、該増殖性障害が、以下によって特徴づけられる、又は、以下によって特徴づけられる増殖性障害と関係ある細胞によって、特徴づけられる: (i) 11q23における、ヒト染色体転座の存在; (ii) リシンメチル転移酵素 2A(KMT2A)遺伝子の転移の存在; 及び/又は、(iii) KMT2A 融合腫瘍タンパク質の存在; 好適には、ここで：
(a) ヒト染色体転座(translocation)は、以下からなる群から選択される１である： t(4、11)、 t(9、11)、 t(11、19)、 t(10、11) 及び t(6、11); 及び/又は
(b) KMT2A 遺伝子の再編成(rearrangement)は、以下を含み、又は、KMT2A 融合腫瘍タンパク質は以下を含む、再編成から発現される； AF4、 AF9、 ENL、 AF10、 ELL 及び AF6からなる群から選択される転座パートナー遺伝子とKMT2A遺伝子の融合。
項目１１９ 項目115～116及び118のいずれか１の項目の使用のための化合物若しくは医薬組成物（を含む医薬）、又は項目117若しくは118の方法であって、該増殖性障害が、癌若しくは腫瘍、好適には、造血性悪性腫瘍及び/又はリンパ球悪性腫瘍である。
項目１２０ 項目115～116、118及び119のいずれか１の項目の使用のための化合物若しくは医薬組成物（を含む医薬）、又は項目117～119のいずれか１の方法であって、該増殖性障害が、以下である：
i)骨髄腫、好適には多発性骨髄腫；又は、(ii)白血病、好適には、急性骨髄性白血病(AML)若しくは急性リンパ芽球性白血病(ALL)、さらに好適には、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、MLL-AML若しくはMLL-ALLである。
項目１２１ 項目115～116、118～120のいずれか１の項目の使用のための化合物若しくは医薬組成物（を含む医薬）、又は項目117～120のいずれか１の方法であって、対象が、ヒト小児患者である、及び/又は、KMT2A再編成(KMT2A-r)を担持する対象である；好適には、該対象が、KMT2A-r白血病を患う患者である。
項目１２２ 増殖性障害である対象が、項目115～115cのいずれか１に定義する、化合物若しくは医薬組成物での処置に適しているということを決定するための(検査)方法であって、該方法は、対象から得られた又は増殖性障害と関係する細胞を含む、生物学的サンプルにおいて決定することを含む：
（X）リン酸化エステル化した筋細胞エンハンサー因子 2C (MEF2C) タンパク質 及び/又は 活性型転写因子としてのMEF2C タンパク質のような、MEF2Cタンパク質の存在；及び、
好適には、ここで、増殖性障害が、さらに、ＳＩＫ３によって、リン酸エステル化されたヒストン脱アセチル化酵素 4 (HDAC4) タンパク質のような、リン酸エステル化HDAC4タンパク質の存在を付加してもよい、によって特徴づけられる；
及び／又は
(Y) (i) 11q23における、ヒト染色体転座の存在; (ii) リシンメチル転移酵素 2A(KMT2A)遺伝子の転移の存在; (iii) KMT2A 融合腫瘍タンパク質の存在; 及び/又は (iv) K-RAS 癌原遺伝子 GTPase (KRAS) 遺伝子及び/又は RUNX ファミリー転写因子 1 (RUNX1) 遺伝子における変異の存在、
ここで、該生物学的サンプル中の該タンパク質の存在、転座、再編成、腫瘍タンパク質及び/又は変異が、当該対象が、該化合物若しくは医薬組成物での処置に適していることを示す。
項目１２３ 項目122の方法であって、該対象から得られた生物学的試料における決定は以下を含む：(i)11q23における、ヒト染色体転座の存在; (ii) KMT2A 遺伝子の再編成の存在; 及び/又は (iii) KMT2A 融合腫瘍タンパク質の存在、 好適には、ここで:
(a) ヒト染色体転座(translocation)は、以下からなる群から選択される１である： t(4、11)、 t(9、11)、 t(11、19)、 t(10、11) 及び t(6、11); 及び/又は
(b) KMT2A 遺伝子の再編成(rearrangement)は、以下を含み、又は、KMT2A 融合腫瘍タンパク質は以下を含む、再編成から発現される； AF4、 AF9、 ENL、 AF10、 ELL 及び AF6からなる群から選択される転座パートナー遺伝子とKMT2A遺伝子の融合。
項目１２４ 項目122又は123の方法であって、該増殖性障害が、癌若しくは腫瘍であり、好適には、造血器悪性腫瘍及び/又はリンパ系悪性腫瘍である。
項目１２５ 項目122～124のいずれか1の方法であって、増殖性障害が、(i)骨髄腫、好適には、多発性骨髄腫；又は、(ii)白血病、好適には、急性骨髄性白血病(AML)若しくは急性リンパ芽球性白血病(ALL)、さらに好適には、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、MLL-AML若しくはMLL-ALLである。
項目１２６ 項目122～125のいずれか1の方法であって、対象が、ヒト小児患者であり、及び/又はKMT2A再構成(KMT2A-r)を保有する対象であり;好適には、対象は、KMT2A-r白血病に罹患している患者である。
項目１２７ 項目122～126のいずれか1の方法であって、さらに、前記タンパク質、転座、腫瘍タンパク質及び/又は変異の存在又は量が、前記対象から得られた生体試料において決定される、対象への、項目115～116のいずれか1項に定義の化合物又は医薬組成物を投与する工程を含む。
項目１２８ 次式(Id)をもつ化合物から選択される中間体:
Figure 2023522124000102
 、及び、 その溶媒和物、その塩、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物、
ここで:
R40 の１は、F である、若しくは、以下からなる群から選択される： C1-3アルキル、 -O(C1-2アルキル)、 -NH(C1-2アルキル) 及び -N(C1-2アルキル)2、 ここで、C1-3アルキル、 -O(C1-2アルキル)、 及び -NH(C1-2アルキル) のアルキル基及び -N(C1-2アルキル)2のアルキル基の少なくとも１は、１、２若しくは３のF原子で、置換されており、及び 他の R40 は、 ハロゲン、 -Me、 -OMe、 -Et 及び -OEtからなる群から選択される; 及び
R41 は、H及びアミノ保護基からなる群から選択され、そして、以下の条件をもつ：
(1) 中間体は、2-ブロモ-4-(トリフロロメチル)チオフェン-3-アミンではない;
(2) チエニル環の4位のC環原子に結合するR40が、-Meであり、及び 他のR40が 、-CHF2であるとき、R41は、(1-プロピルピペリジン-2-イル)カルボニルではない、 及び
(3) チエニル環の4位のC環原子に結合するR40が、-Meであり、及び 他のR40が 、Fであるとき、R41は、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルではない。
項目１２９ ２つのR40 がお互い異なる、項目128の中間体。
項目１３０ 項目128若しくは129の中間体であって、ここで １つの R40 が、以下からなる群から選択される：F、-CH2F、-CHF2、及び -CF3、及び他のR40 が、以下からなる群から選択される：ハロゲン、-Me、-OMe、-Et 及び-OEt、より好適には、Cl、Br、F、 及び-Meからなる群から選択される。
項目１３１ 項目128～１３０のいずれか１の中間体であって、ここで、１つの R40 は、以下からなる群から選択される：F、-CH2F、-CHF2、及び-CF3、好適には-CH2F及び-CHF2、及び 他の R40 、任意選択的にS 環原子に隣接するC 環原子に結合しうるR40は、Cｌである。
項目１３２ 項目128～130のいずれか１の中間体であって、ここで、１つの R40、任意選択的にS 環原子に隣接するC 環原子に結合しうるR40は、Fであり、及び、他のR40は、ハロゲン、-Me、及び-Etからなる群から選択される、好適には、Cl、 Br、 F、-Me及び-Etからなる群から選択される、もっと好適には、Cl、-Me及び-Etからなる群から選択される。
項目１３３ 項目128～130及び132のいずれか１の中間体であって、ここで、１つの R40、任意選択的にS 環原子に隣接するC 環原子に結合しうるR40は、Fであり、及び、他のR40は、Ｃｌである。
項目１３４ 項目128～133のいずれか１の中間体であって、ここで、C 環原子は、R40が、Fであり、又は、C1-3アルキル、-O(C1-2アルキル)、-NH(C1-2アルキル) 及び-N(C1-2アルキル)2からなる群から選択され、 ここで、C1-3アルキル、-O(C1-2アルキル)、 及び-NH(C1-2アルキル) のアルキル基及び-N(C1-2アルキル)2のアルキル基の少なくとも１は、１、２若しくは３のF原子で、置換されている、このR40に結合し、及び、該Ｓ環原子は、隣接する環原子である。
項目１３５ 項目128～133のいずれか１の中間体であって、ここで、C 環原子は、R40が、Fであり、又は、C1-3アルキル、-O(C1-2アルキル)、-NH(C1-2アルキル) 及び-N(C1-2アルキル)2からなる群から選択され、 ここで、C1-3アルキル、-O(C1-2アルキル)、 及び-NH(C1-2アルキル) のアルキル基及び-N(C1-2アルキル)2のアルキル基の少なくとも１は、１、２若しくは３のF原子で、置換されている、このR40に結合し、及び、該Ｓ環原子は、Ｃ環原子によって分離される。
項目１３６ 項目128～135のいずれか１の中間体であって、ここで、R4１は、アミノ保護基である。
項目１３７ 項目128～136のいずれか１の中間体であって、ここで、アミノ保護基は、以下からなる群から選択される：タート（tert）-ブチルオキシカルボニル (BOC)、 9-フルオレニルメトキシカルボニル (FMOC)、ベンジルオキシカルボニル (Cbz)、p-メトキシベンジルカルボニル (MOZ)、アセチル (Ac)、トリフロロアセチル、ベンゾイル (Bz)、ベンジル (Bn)、p-メトキシベンジル (PMB)、3,4-ジメトキシフェニル (DMPM)、p-メトキシフェニル (PMP)、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル (Troc)、トリフェニルメチル (トリチル; Tr)、トルエンスルフォニル (トシル; Ts)、para-ブロモフェニルスルフォニル (brosyl)、4-ニトロベンゼンスルフォニル (nosyl)、及び 2-ニトロフェニルスルフェニル (Nps)。
項目１３8 項目128～135のいずれか１の中間体であって、ここで、R4１は、Hである。
項目１３９ 項目128の中間体は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023522124000103
 及び、
その溶媒和物、その塩、その複合体、その多形体、その結晶形、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、及びそれらの組み合わせ。
項目１４０ 項目128の中間体は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023522124000104
 及び、
その溶媒和物、その塩、その複合体、その多形体、その結晶形、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、及びそれらの組み合わせ。
項目１４１ アミドモイエティを含む化合物を製造の方法であって、該方法は、相当するカルボン酸と項目128～140のいずれか１の中間体を反応させる工程を含み、及び、任意選択的に、アミノ保護基を除去しうる。
項目１４２ 項目141の方法であって、ここで、該化合物は、キナーゼ阻害剤、特に、以下からなるリストから選択される1以上のタンパク質キナーゼの阻害剤である： SIK 好適にはSIK3、CSFR1、ABL、SRC、HCK、PDGFR及びKIT、好適には、SIK3、ABL/BCR-ABL、HCK及びCSF1R キナーゼ。
項目１４３ 項目141若しくは142の方法であって、相当するカルボン酸と該中間体の反応工程は、(i)塩基及び/又は(ii) カップリング剤の存在下で行われる。
項目144 項目143の方法であって、ここで、塩基は、非求核塩基であり、好適には、以下からなる群から選択される：
N,N-diisopropylethylamine(DIPEA)、2,2,6,6-tetramethylpiperidine、triethylamine、tributylamine、1,8-diazabicycloundec-7-ene(DBU)、1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene(DBN)、1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene(TBD)、7-methyl-1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene(MTBD)、1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane(TED)、collidine、1,1,3,3-tetramethylguanidine(TMG)、quinuclidine、2,2,6,6-tetramethylpiperidine(TMP)、pempidine(PMP)、2,6-di-tert-butylpyridine、2,6-lutidine、phosphazene bases(eg t-Bu-P4)、lithium diisopropylamide(LDA)、sodium bis(trimethylsilyl)amide(NaHMDS)、potassium bis(trimethylsilyl)amide(KHMDS)、sodium tert-butoxide、及びpotassium tert-butoxide。
項目14５ 項目143若しくは144の方法であって、ここで、
カップリング剤は、以下からなる群から選択される：
N,N,N',N'-tetramethylchloroformamidinium hexafluorophosphate(TCFH)、1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide(EDCI)、dicyclohexylcarbodiimide(DCC)、diisopropylcarbodiimide(DIC)、1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate(HATU)、2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate(HBTU)、2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethylaminium tetrafluoroborate(TBTU)、1-propanephosphonic anhydride(T3P)、benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate(PyBOP)、7-azabenzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate(PyAOP)、及び(6-chlorobenzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate(TPTDP).
項目14６ 項目96の化合物を調製する方法であって、1以上の不純物をもつ混合物において、項目1～95のいずれか１に記載の化合物を提供する；及び、
混合物から該不純物の分画を少なくとも除去する。
項目１４７ 薬学的に許容される賦形剤と共に、項目1～96のいずれか１に記載の化合物を製剤化する工程を含む、医薬組成物の製造方法。
項目１４８ 化合物の製造のために、項目141～145のいずれか１の方法を履行する若しくは履行したこと、及び、薬学的に許容される賦形剤と共に、製造された化合物を製剤化することを含む、医薬組成物の製造方法。
項目１４９ 次の工程を含む、薬学的パッケージを製造する方法；項目97～99のいずれか１の医薬組成物、好適には、最終薬学的形態にある医薬組成物をパッケージ内に装填すること、それにより、医薬組成物を内包するパッケージを調製する、及び、任意選択的に、該パッケージには、医薬組成物の処方情報が記載された織り込み印刷物を装填されうる。
項目１５０ 項目97～99のいずれか１の医薬組成物を含む、薬学的パッケージであって、ここで、医薬組成物は、最終薬学的剤型である。
実施例
本発明の範囲内の、又は、本発明の方法内での使用のための、及び/又は、種々の例示の、又は、好ましいHy置換基、R1a置換基、R1b 置換基、R1c置換基、R1d置換基、R1e置換基、R2置換基、R3置換基、R4置換基、R5部分(モイエティ)、A部分、B部分、及び/又はE部分、（それぞれの個々又は任意の組み合わせは、本発明のさらなる化合物を合成するために有用である）、の実施例を表す化合物の選択は、表A(及び/又は図1Eに示す)に列挙する。表Aの化合物(及び/又は図1Eに示す化合物)及び/又は図1B、図1C及び/又は図1Dに示す化合物を合成し、本明細書に記載のように試験した。
実施例を以下で示す:
実施例1. 1:式(Ia)のキナーゼ阻害剤含むキナーゼ阻害剤の合成、及び化合物C7
式(Ia)の化合物のR6のフッ素化置換基を有する化合物の合成:
一般的な方法及び材料:
MPLC精製は、Biotage Isolera Fourシステムを使用し、KP-Silカートリッジを用いて、工業グレードの有機溶媒、すなわち、MeOH中のジクロロメタン及びメタノール、3～4N NH3で実施した。最終化合物の精製には、DCMの3N NH3(MeOH中)に対する10 CVで0%～25%の勾配を用いた。
1H NMRスペクトルを、Bruker DPX 400MHz分光計で記録し、内部標準[7.26ppmのCDCl3、2.50ppmのDMSO-d6]として用いた溶媒共鳴を用いてppmで記述した。ピークは、〔s =一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、m=多重項又は未解決、bs =広域シグナル、結合定数(Hz)、積分〕として記述される。
逆相HPLCを、以下のシステム[溶媒A:アセトニトリル、溶媒B:水中0.1%ギ酸]を使用して、Shimadzu HPLCシステムで行った。ギ酸をHPLCグレードとして使用した。全ての分離は、周囲温度で行った。分析RP-HPLC分析用[Interchim: Uptisphere Strategy 100Å、5μm、100x4.6mm]では、流量は1.0ml.min-1、注射容量は20μL、検出波長は220nm及び254nmであった。以下の勾配を使用した:2.0分100% B、8分～10%B、5分10% B。
LC-MSスペクトルは、以下のシステム[溶媒A:アセトニトリル、溶媒B:水中0.1%ギ酸]を使用して、Dionex Ultimate 3000システムで記録した。ギ酸をHPLCグレードとして使用した。全ての分離は、周囲温度で行った。分析用RP-HPLC分析[Interchim: Uptisphere Strategy C18、 2.6μm、 50x4.6mm]のために、流速は1.0ml.min-1;検出波長: 220nm及び254nmであった。以下の勾配を使用した: 90% B、5分～5%B。 MSを、以下の設定で記録した: Dionex Surveyor MSQ plus、 ESI+、 Probe T(℃)350、 Cone 30(v)、 針(KV)3.0。
略語: Boc2O:ジ-tert-ブチルデカルボネート; 1-BuOH:1-ブタノール; cHex：シクロヘキサン; CV:カラム値; d:ダブレット（NMR）; ｄ：日； ｄｄ： doublet of doublets; DCM = CH2Cl2:ジクロロメタン; DIPEA: N,N-ジエチルイソプロピルアミン; DMF:N,N-ジメチルフォルムアミド； DMSO:ジメチルスルホキシド; EDC HCl: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド; equiv:等価物; Et2O:ジエチルエーテル; EtOAc:酢酸エチル; g：グラム； ｈ：時間; H:プロトン; HCl:塩酸; H2O:水; HOBT: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ-ル; Hz;ヘルツ； IPA:イソプロパノール; J:スカラ-（数量）1H-1Hカップリング定数; K2CO3:炭酸カリウム; KOH:水酸化カリウム; LC-MS:液体クロマトグラフィー質量分析; m:多重項; M:モル; mAU：ミリ吸収単位; Me:メチル; MeCN:アセトニトリル; MeOH:メタノール; mg: ミリグラム; MHz : メガヘルツ; min：分； μw：マイクロ波; N2：窒素； NaH:水素化ナトリウム; NaHCO3:水素化ナトリウム; NaOH:水酸化ナトリウム; Na2SO4:硫酸ナトリウム; NBS: N-ブロモスクシンイミド; NCS: N-クロロスクシンイミド; NMR:核磁気共鳴; PdCl2(dppf):[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II); Pd2dba3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0); quant.:定量（quantitative）; Rf:保持因子(TLC); rt:室温; s:一重項; SiO2:シリカ; TCFH:テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート; TFA:トリフルオロ酢酸; THF:テトラヒドロフラン; TLC:薄層クロマトグラフィー; XantPhos: 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン。
一般スキーム:
Figure 2023522124000105
化合物E2:
N-(4-クロロ-2-フルオロチオフェン-3-イル)-2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(E2)の合成
Figure 2023522124000106
工程-1: tert-ブチル(4-クロロ-2-フルオロチオフェン-3-イル)カルバミン酸塩
Figure 2023522124000107
 SelectfluorTM (1.51g、4.3mmol)を、CH3CN(30mL)に70℃で溶解した。この溶液を、窒素雰囲気下、室温でtert-ブチル(4-クロロチオフェン-3-イル)カルバメート（17）(1.0g、4.3mmol)で処理し、1h撹拌した。反応混合物をエチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、次いでNaHCO3の飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル(4-クロロ-2-フルオロチオフェン-3-イル)カルバメート（21）(0.59g、収率55%)を白色固体として得た。
LCMS: M/z = 152.07[M-100]+、83.74%(3.70分)。
工程-2: 4-クロロ-2-フルオロチオフェン-3-アミン塩酸塩
Figure 2023522124000108
 無水ジオキサン(1.0mL)中のtert-ブチル(4-クロロ-2-フルオロチオフェン-3-イル)カルバメート（21）(252mg、1.0mmol、1.0当量)の溶液に、ジオキサン(2.5mL、10.0mmol、10.0当量)中の4.0N HClを、窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して、4-クロロ-2-フルオロチオフェン-3-アミン塩酸塩（22）(141mg、75%)をオフホワイトの固体として得た。
工程-3: N-(4-クロロ-2-フルオロチオフェン-3-イル)-2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2023522124000109
 アセトニトリル(3mL)中の4-クロロ-2-フルオロチオフェン-3-アミン塩酸塩（22）(100mg、0.53mmol、1.0当量)及び2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボン酸（4）(187mg、0.69mmol、1.3当量)の懸濁液に、DIPEA(240mg、1.86mmol、3.5当量)及びTCFH(171mg、0.61mmol、1.15当量)を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をカラムに通し、粗N-(4-クロロ-2-フルオロチオフェン-3-イル)-2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（23）(230mg、純度約74%)を黄色固体として得た。
LCMS: M/z = 403.99[M-100]+、(3.29分)。
工程-4: N-(4-クロロ-2-フルオロチオフェン-3-イル)-2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(E2)
Figure 2023522124000110
2-(ピペラジン-1-イル)エタノール（10）(370mg、2.84mmol、5.0当量)及びDIPEA(30mg、0.23mmol、0.4当量)を、n-BuOH中のN-(4-クロロ-2-フルオロチオフェン-3-イル)-2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（23）(230mg、0.57mmol、1.0当量)の十分に撹拌された溶液に加えた。次いで、反応温度を100℃に3時間上昇させた。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をRP C18により精製して、N-(4-クロロ-2-フルオロチオフェン-3-イル)-2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(E2、図1E)(69mg、2段階で収率26%)を白色固体として得た。この合成化合物E2の分析データを表1. 1に示す。
化合物E5:
N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル)-2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(E5)の合成
Figure 2023522124000111
 工程-1: 2-アミノ-4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロチオフェン-3-カルボン酸メチル
Figure 2023522124000112
 NaOH水溶液(1M、20mL)を、水(16mL)中の硫化水素ナトリウム水和物(4.1g、73mmol、1.4当量)の溶液に0℃でゆっくりと添加した。反応混合物を脱気し、窒素でフラッシュした後、1-ブロモ-3,3,3-トリフルオロアセトン(25)(10g、52mmol、1.0当量)を添加した。0℃で50分間撹拌した後、シアノ酢酸メチル(24)(3.8mL、54mmol、1.04当量)を加え、続いてトリエチルアミン(7.6mL、54mmol、1.04当量)を加え、反応混合物を室温に温めた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで濾過し、濾過により集めた固体を水で洗浄し、真空乾燥して、2-アミノ-4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロチオフェン-3-カルボン酸メチル（26）(4.12g、収率32%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (300 MHz、 DMSO-d6): δ 8.01(bs、 2H)、 6.19(s、 1H)、 3.59(s、 3H)、 3.48(d、 J = 12.6 Hz、 1H)、 3.17(d、 J = 12.6 Hz、 1H).LCMS: m/z = 244.18[M+H]+、99.02(2.73分)。
工程-2: 2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-カルボン酸メチル
Figure 2023522124000113
2-アミノ-4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロチオフェン-3-カルボン酸メチル（26）(4g)を、融解するまで175℃に加熱し、10分間撹拌した後、冷却した。EtOAcを添加し、有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-カルボン酸メチル27(3.7g、収率99%)を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz、 CDCl3): δ 6.75(s、 1H)、 3.84(s、 3H). LCMS: m/z = 226.05[M+H]+、98.85(3.37分)。
工程-3: 2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-カルボン酸メチル
Figure 2023522124000114
NaNO2溶液(1mlの水中0.20g、2.68mmol、1.4当量)を、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-カルボン酸メチル（27）(0.5g、1.92mmol、1.0当量)、水(7ml)及び濃縮HCl(3ml)の混合物に、20分間、0℃で、加えた。氷浴中でさらに30分後、混合物を濾過し、ジアゾニウム塩溶液を、0℃で、濃縮HCl(20ml)中のCuCl溶液(0.80g、8.08mmol、4.2当量)にドロップワイスに滴下した。反応混合物を30分間撹拌し、Et2Oで抽出し、乾燥させ (Na2SO4)、そして、蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-カルボン酸メチル（28）(201mg、収率37%)を得た。
1H NMR (300 MHz、 CDCl3): δ 7.57(s、 1H)、 3.92(s、 3H).
工程-4: 2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-カルボン酸
Figure 2023522124000115
 KOH (413mg、7.37mmol、3.0当量)を、水(12ml)中のメチル2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-カルボキシレート（28）(600mg、2.46mmol、1.0当量)の懸濁液に添加し、得られた反応混合物を1時間還流した。反応混合物を0℃に冷却し、濃縮HCｌの添加によりpH 2に酸性化した。形成された沈殿物を真空下で濾過して、2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-カルボン酸（29）(550mg、収率97%)を白色固体として得た。
工程-5: (2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2023522124000116
乾燥ジメチルホルムアミド(25mL)中の2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-カルボン酸29(1.00g、4.35mmol、1.0当量)の溶液に、0℃でジフェニルホスホリルアジド(1.19g、4.35mmol、1.0当量)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。出発物質が消失した後、tert-ブタノール(4.2mL、43.5mmol、10.0当量)を加え、混合物を還流下で17時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル)カルバメート30(0.65g、50%)を得た。
1H NMR (300 MHz、 CDCl3): δ 7.51(s、 1H)、 5.83(bs、 1H)、 1.48(s、 9H).
工程-6: 2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-アミン塩酸塩
Figure 2023522124000117
無水ジオキサン(1.0mL)中のtert-ブチル(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル)カルバメート(30)(302mg、1.0mmol、1.0当量)の溶液に、ジオキサン(2.5mL、10.0mmol、10.0当量)中の4.0N HClを、窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して、2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-アミン塩酸塩(31)(181mg、76%)をオフホワイトの固体として得た。
工程-7: 2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2023522124000118
 アセトニトリル(3mL)中の2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-アミン塩酸塩(31)(114mg、0.48mmol、1.0当量)及び2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボン酸(4)(170mg、0.63mmol、1.3当量)の懸濁液に、DIPEA(217mg、1.68mmol、3.5当量)及びTCFH(154mg、0.55mmol、1.15当量)を窒素雰囲気下室温で加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をカラムに通して、黄色固体として粗2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(32)(230mg、純度約73%)を得た。
工程-8: N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル)-2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(E5)
Figure 2023522124000119
 2-(ピペラジン-1-イル)エタノール(10)(329mg、2.53mmol、5.0当量)及びDIPEA(26mg、0.20mmol、0.4当量)を、n-BuOH中の2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(230mg、0.51mmol、1.0当量)の十分に撹拌された溶液に加えた。次いで、反応温度を100℃に3時間上昇させた。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をRP C18により精製して、N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル)-2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(E5、図1E)(52mg、2段階で収率20%)を白色固体として得た。この合成化合物E5の分析データを表1. 1に示す。
化合物E4:
N-(2-クロロ-4-(ジフルオロメチル)チオフェン-3-イル)-2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(E4)の合成
Figure 2023522124000120
工程-1: 3-((2-メトキシ-2-オキソエチル)チオ)プロパン酸メチル
Figure 2023522124000121
 メチル2-メルカプトアセテート(33)(91mL、1mol)及びピペリジン(2mL)の溶液に、メチルアクリレート(34)(99.16mL、1.1mol)をゆっくりと加え、反応混合物を温度50℃で2時間撹拌した。TLCによる出発物質の完全な消失後、過剰のメチルアクリレート及びピペリジンを高真空下で蒸留して、メチル3-((2-メトキシ-2-オキソエチル)チオ)プロパノエート(35)(190g、収率99%)を無色の粘性液体油として得た。
1H NMR (300 MHz、 CDCl3): δ 3.73(s、 3H)、 3.69(s、 3H)、 3.25(s、 2H)、 2.9(t、 J = 7.2 Hz、 2H)、 2.64(t、 J = 7.2 Hz、 2H).
工程-2: メチル4-オキソテトラヒドロチオフェン-3-カルボキシレート
Figure 2023522124000122
 THF中の60% NaH(13.2g、330ミリモル、1.1当量)の溶液に、乾燥THF(800mL)中のメチル3-(((2-メトキシ-2-オキソエチル)チオ)プロパン酸(35)(58g、300ミリモル、1.0当量)を2時間以内にゆっくり加え、反応混合物を5時間還流した。次いで、溶媒を減圧下で濃縮し、H2O(300mL)を残渣に加えた。溶液のpH値を、冷1M HCl溶液によって1に調整し、DCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 4-オキソテトラヒドロチオフェン-3-カルボキシレート(36)(17g、35%)を無色の粘性油状物として得た。
1H NMR (300 MHz、 CDCl3): δ 10.94(s、 1H)、 3.75-3.82(m、 7H).
工程-3: メチル 4-アミノチオフェン-3-カルボキシレート
Figure 2023522124000123
メチル 4-オキソテトラヒドロチオフェン-3-カルボキシレート(36)(3.9g、24.4ミリモル、1.0当量)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.69g、24.4ミリモル、1.0当量)及びアセトニトリル(20mL)の混合物を還流温度下で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、分離した固体を濾別し、乾燥エーテルで洗浄して、メチル 4-アミノチオフェン-3-カルボキシレート(37)(2.9g、75%)を無色の粘性液体油状物として得た。
工程-4: メチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)チオフェン-3-カルボキシレート
Figure 2023522124000124
 0℃の1,4-ジオキサン(25mL)中のメチル4-アミノチオフェン-3-カルボキシレート(37)(6.57g、41.8mmol、1.0当量)の溶液に、5%Na2CO3水溶液、続いてジオキサン(25mL)中のジ-tert-ブチルジカーボネート(18.26g、83.7mmol、2.0当量)の溶液を加えた。冷浴を除去し、反応混合物を室温に放置し、24時間撹拌し、次いで水及びEtOAcで希釈した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を水及びブライン（brine）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、メチル4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)チオフェン-3-カルボキシレート(38)(6.45g、収率60%)を得た。
1H NMR (400 MHz、 DMSO-d6): δ 9.06(s、 1H)、 8.34(d、 J= 3.6 Hz、 1H)、 7.58(s、 1H)、 3.83(s、 3H)、 1.47(s、 9H).
工程-5: メチル4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-クロロチオフェン-3-カルボキシレート
Figure 2023522124000125
メチル4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)チオフェン-3-カルボキシレート(38)(16g、62.2mmol、1.0当量)の氷酢酸(80mL)溶液に、N-クロロスクシンイミド(8.3g、62.2mmol、1.0当量)を加え、得られた反応混合物を50℃で45分間撹拌した。酢酸を減圧下で蒸留し、得られた残渣を水で処理した。混合物を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、メチル4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-クロロチオフェン-3-カルボキシレート(39)(14.4g、収率80%)を無色液体として得た。
1H NMR (300 MHz、 DMSO-d6): δ 8.78(s、 1H)、 8.13(s、 1H)、 3.73(s、 3H)、 1.41(s、 9H). LCMS: M/z: 192.16[M-100]+、 99.40%(3.71分)。
工程-6: (2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)チオフェン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2023522124000126
トルエン中の1M DIBAL(51.4ml、51.4mmol、3.0当量)を、DCM中のメチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-クロロチオフェン-3-カルボキシレート(39)(5g、17.14mmol、1.0当量)の溶液に0℃でゆっくりと加え、反応混合物を室温で4h撹拌した。反応合混物を2N NaOH溶液で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル(2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)チオフェン-3-イル)カルバメート(40)(4g、収率88%)を得た。
1H NMR (300 MHz、 CDCl3): δ 7.12(s、 1H)、 6.18(s、 1H)、 4.43(s、 2H)、 1.51(s、 9H). LCMS: M/z: 190.13[M-56-18]+、(3.14分)。
工程-7: (2-クロロ-4-ホルミルチオフェン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2023522124000127
MnO2(3.69g、42.4mmol、8.0当量)を、ACN中のtert-ブチル(2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)チオフェン-3-イル)カルバメート(40)(1.4g、5.3mmol、1.0当量)の溶液に添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、TLCによる出発物質の完全な消失後、反応混合物を濾過し、次いで濾液を減圧下で蒸留して、無色液体としてtert-ブチル(2-クロロ-4-ホルミルチオフェン-3-イル)カルバメート(41)(1.32g、収率95%)を得た。
LCMS: m/z: 162.06[M+H-100]+、96.53%(3.45分)。
工程-8: (2-クロロ-4-(ジフルオロメチル)チオフェン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2023522124000128
ジエチルアミノサルファ トリフルオリド(0.9ml、6.88ミリモル、2.0当量)を、ジクロロメタン(20mL)中のtert-ブチル(2-クロロ-4-ホルミルチオフェン-3-イル)カルバメート(41)(0.9g、3.44ミリモル、1.0当量)を含有する不活性雰囲気下、丸底フラスコ中に0℃で滴下した。混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いで0℃に冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を中性状態に達するまで添加した。次いで、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を低圧下で蒸留し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色液体としてtert-ブチル(2-クロロ-4-(ジフルオロメチル)チオフェン-3-イル)カルバメート(42)(432mg、収率44%)を得た。
1H NMR (300 MHz、 CDCl3): δ 7.35(s、 1H)、 6.78(t、 J = 56.4 Hz 1H)、 6.14(bs、 1H)、 1.41(s、 9H). LCMS: M/z: 282.13[M-H]+、82.84%(3.87分)。
工程-9: 2-クロロ-4-(ジフルオロメチル)チオフェン-3-アミン塩酸塩
Figure 2023522124000129
無水ジオキサン(1.0mL)中のtert-ブチル(2-クロロ-4-(ジフルオロメチル)チオフェン-3-イル)カルバメート(42)(284mg、1.0mmol、1.0当量)の溶液に、ジオキサン(2.5mL、10.0mmol、10.0当量)中の4.0N HClを、窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して、2-クロロ-4-(ジフルオロメチル)チオフェン-3-アミン塩酸塩を白色固体(43)として得た(165mg、75%)。LCMS: M/z: 164.16[M-19]+、95.36%(2.88分)。
工程-10: 2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-クロロ-4-(ジフルオロメチル)チオフェン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2023522124000130
アセトニトリル(3mL)中の2-クロロ-4-(ジフルオロメチル)チオフェン-3-アミン塩酸塩(43)(106mg、0.48mmol、1.0当量)及び2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボン酸(4)(170mg、0.63mmol、1.3当量)の懸濁液に、DIPEA (217mg、1.68mmol、3.5当量)及びTCFH(154mg、0.55mmol、1.15当量)を窒素雰囲気下室温で加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をカラムに通して、粗製2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-クロロ-4-(ジフルオロメチル)チオフェン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(44)(225mg、純度約74%)を黄色固体として得た。
LC-MS: m/z: 436.05[M+H]+、(3.46分)。
工程-11: N-(2-クロロ-4-(ジフルオロメチル)チオフェン-3-イル)-2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2023522124000131
2-(ピペラジン-1-イル)エタノール(10)(329mg、2.53mmol、5.0当量)及びDIPEA (26mg、0.20mmol、0.4当量)を、n-BuOH中の2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-クロロ-4-(ジフルオロメチル)チオフェン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(44)(225mg、0.51mmol、1.0当量)のよく撹拌された溶液に加えた。次いで、反応温度を100℃に3時間上昇させた。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をRP C18により精製して、N-(2-クロロ-4-(ジフルオロメチル)チオフェン-3-イル)-2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(E4、図1E)(51mg、2段階で収率20%)を白色固体として得た。この合成化合物E4の分析データを表1. 1に示す。
化合物E3:
N-(2-クロロ-4-(フルオロメチル)チオフェン-3-イル)-2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(E3)の合成
Figure 2023522124000132
 工程-1: (2-クロロ-4-(フルオロメチル)チオフェン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2023522124000133
ジクロロメタン(20mL)中のtert-ブチル(2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)チオフェン-3-イル)カルバメート(40)(0.9g、3.41mmol、1.0当量)の溶液に、ジエチルアミノサルファ トリフルオリド(DAST)(0.9mL、6.82mmol、2.0当量)を0℃で滴下した。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いで0℃に冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を中性状態に達するまで添加した。次いで、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を低圧下で蒸留し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色液体としてtert-ブチル(2-クロロ-4-(フルオロメチル)チオフェン-3-イル)カルバメート(45)(408mg、収率45%)を得た。
1H NMR (300 MHz、 CDCl3): δ 7.14(d、 J = 2.7 Hz、 1H)、 6.09(bs、 1H)、 5.27(d、 J = 47.7 Hz、 2H)、 1.49(s、 9H). LCMS: m/z: 264.19[M+H]+、98.14%(3.75分)。
工程-2: 2-クロロ-4-(フルオロメチル)チオフェン-3-アミン塩酸塩
Figure 2023522124000134
 無水ジオキサン(1.0mL)中のtert-ブチル(2-クロロ-4-(フルオロメチル)チオフェン-3-イル)カルバメート(45)(266mg、1.0mmol、1.0当量)の溶液に、ジオキサン(2.5mL、10.0mmol、10.0当量)中の4.0N HClを、窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して、2-クロロ-4-(フルオロメチル)チオフェン-3-アミン塩酸塩(46)(157mg、78%)をオフホワイトの固体として得た。
工程-3: 2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-クロロ-4-(フルオロメチル)チオフェン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2023522124000135
 アセトニトリル(3mL)中の2-クロロ-4-(フルオロメチル)チオフェン-3-アミン塩酸塩(46)(100mg、0.49mmol、1.0当量)及び2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボン酸(4)(173mg、0.64mmol、1.3当量)の懸濁液に、DIPEA (224mg、1.73mmol、3.5当量)及びTCFH(160mg、0.57mmol、1.15当量)を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をカラムに通して、粗製2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-クロロ-4-(フルオロメチル)チオフェン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(47)(220mg、純度約72%)を黄色固体として得た。LCMS: m/z: 418.07[M+H]+、(3.33分)。
工程-4: N-(2-クロロ-4-(フルオロメチル)チオフェン-3-イル)-2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(E3)
Figure 2023522124000136
2-(ピペラジン-1-イル)エタノール(10)(343mg、2.63mmol、5.0当量)及びDIPEA (27mg、0.21mmol、0.4当量)を、n-BuOH中の2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-クロロ-4-(フルオロメチル)チオフェン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(47)(220mg、0.52mmol、1.0当量)のよく撹拌された溶液に加えた。次いで、反応温度を100℃に3時間上昇させた。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をRP C18で精製して、N-(2-クロロ-4-(フルオロメチル)チオフェン-3-イル)-2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(E3、図1E) (55 mg、22%収率、2段階にわたり)を白色固体として得る。この合成化合物E3の分析データを表1. 1に示す。
化合物E9::
N-(2-クロロ-4-(フルオロメチル)チオフェン-3-イル)-2-((2-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(E9)の合成
Figure 2023522124000137
 1-メチルピペラジン(49)(263mg、2.63mmol、5.0当量)及びDIPEA(27mg、0.21mmol、0.4当量)を、n-BuOH中の2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-クロロ-4-(フルオロメチル)チオフェン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(47)(220mg、0.52mmol、1.0当量)のよく撹拌された溶液に加えた。次いで、反応温度を100℃に3時間上昇させた。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をRP C18により精製して、N-(2-クロロ-4-(フルオロメチル)チオフェン-3-イル)-2-((2-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(E9、図1E)(55mg)を白色固体として得た。この合成化合物E9の分析データを表1. 1に示す。
化合物E10(ラセミ体):
N-(2-クロロ-4-(フルオロメチル)チオフェン-3-イル)-2-((6-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(E10)の合成
Figure 2023522124000138
 1、2-ジメチルピペラジン(50)(300mg、2.63mmol、5.0当量)及びDIPEA(27mg、0.21mmol、0.4当量)を、n-BuOH中の2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-クロロ-4-(フルオロメチル)チオフェン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(47)(220mg、0.52mmol、1.0当量)のよく撹拌された溶液に加えた。次いで、反応温度を100℃に3時間上昇させた。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をRP C18により精製して、N-(2-クロロ-4-(フルオロメチル)チオフェン-3-イル)-2-((6-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(E10、図1E)(50mg)を白色固体として得た。この合成化合物E10の分析データを表1. 1に示す。
化合物E10の鏡像異性体:
N-(2-クロロ-4-(フルオロメチル)チオフェン-3-イル)-2-((6-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(E10)のキラル分離
Figure 2023522124000139
 ラセミ体E10の分析キラルHPLC方法:
カラム: CHIRAL PAK IG、250x 4.6mm、20μm
移動相: n-ヘキサン: DCM: MtOH: IPAm (35:60:5:0.10)
流速:2. 0mL/分。
カラム温度: 40℃
保持時間:5.067分、6.445分
ラセミ体E10の分析の詳細:
LCMS: m/z: 496.24[M+H]+、97.75%(13.73分)。
カラム: LUNA 5μC18(4.6ｘ100mm)、移動相: A-0.1% NH3水溶液; B-ACN(T/%B: 0.01/10、2/10、20/90、30/90)、流速: 0. 8mL/分。
1H NMR (400 MHz、 DMSO-d6): δ11.62(s、 1H)、 9.99(s、 1H)、 8.24(s、 1H)、 7.67(d、 J = 2.8 Hz、 1H)、 6.15(s、 1H)、 5.25(d、 J = 47.6 Hz、 2H)、 4.34(bs、 2H)、 3.08(bs、 2H)、 2.80(bs、 2H)、 2.45(s、 6H)、 1.34(bs、 3H).
ラセミ体E10のキラルPrep-HPLC方法:
カラム: CHIRAL PAK IG、250x 50mm、20μm
移動相: n-ヘキサン: DCM: MtOH: IPAm (35:60:5:0.10)
流量: 50mL/min
E10-鏡像異性体-I (第1溶出鏡像異性体)のキラルHPLC:
カラム: CHIRAL PAK IG、250x 4.6mm、20μm
移動相: n-ヘキサン: DCM: MtOH: IPAm (35:60:5:0.10)
流速: 2.0mL/分。
カラム温度: 40℃
保持時間: 5.067分
キラル純度: 98.77%
E10-エナチオマー-I (第1溶出エナンチオマー)の分析的詳細:
LCMS: m/z: 496.28[M+H]+、99.53%(8.08分)。
カラム: LUNA 5μ C18(4. 6ｘ100mm)、移動相:水中A-0.1%FA; B-ACN(T/%B: 0.01/10、2/10、20/90、30/90)、流速:0. 8mL/分
1H NMR (400 MHz、 DMSO-d6): δ 11.46(s、 1H)、 9.95(s、 1H)、 8.21(s、 1H)、 7.67(d、 J = 3.2 Hz、 1H)、 6.06(s、 1H)、 5.25(d、 J = 47.6 Hz、 2H)、 4.01(m、 2H)、 3.01(bs、 1H)、 2.82(bs、 1H)、 2.67-2.64(m、 1H)、 2.41(s、 3H)、 2.22(bs、 3H)、 2.12.07(m、 2H)、 1.05(d、 J = 4Hz、 3H).
E10-鏡像異性体-II(第2溶出鏡像異性体)のキラルHPLC:
カラム: CHIRAL PAK IG、250x 4.6mm、20μm
移動相: n-ヘキサン: DCM: MtOH: IPAm (35:60:5:0.10)
流速:2.0mL/分。
カラム温度: 40℃
保持時間: 6.445分
キラル純度: 99.70%
E10-エナチオマー-II (第2溶出エナンチオマー)の分析的詳細:
LCMS: m/z: 496.24[M+H]+、99.62%(8.10分)。
カラム: LUNA 5μ C18(4. 6x100mm)、移動相:水中A-0. 1%FA; B-ACN(T/%B：0.01/10、2/10、20/90、30/90)、流速:0. 8mL/分
1H NMR (400 MHz、 DMSO-d6): δ 11.46(s、 1H)、 9.94(s、 1H)、 8.21(s、 1H)、 7.67(d、 J = 2.8 Hz、 1H)、 6.06(s、 1H)、 5.25(d、 J = 48 Hz、 2H)、 4.02(bs、 2H)、 3.02(bs、 1H)、 2.82(bs、 1H)、 2.66-2.64(m、 1H)、 2.41(s、 3H)、 2.22(bs、 3H)、 2.12.07(m、 2H)、 1.06(s、 3H).
化合物E10のこれらの単離されたエナンチオマーの分析データを表1. 1に示す。
化合物E11:
N-(2-クロロ-4-(フルオロメチル)チオフェン-3-イル)-2-((2-メチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(E11)の合成
Figure 2023522124000140
 1-メチル-1,4-ジアゼパン(51)(300mg、2.63mmol、5.0当量)及びDIPEA(27mg、0.21mmol、0.4当量)を、n-BuOH中の2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-クロロ-4-(フルオロメチル)チオフェン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(47)(220mg、0.52mmol、1.0当量)のよく撹拌された溶液に加えた。次いで、反応温度を100℃に3時間上昇させた。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をRP C18により精製して、N-(2-クロロ-4-(フルオロメチル)チオフェン-3-イル)-2-((2-メチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(E11、図1E)(54mg)を白色固体として得た。この合成化合物E11の分析データを表1. 1に示す。
化合物E12:
N-(2-クロロ-4-(フルオロメチル)チオフェン-3-イル)-2-((2-メチル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(E12)の合成
Figure 2023522124000141
 ピペラジン-2-オン(52)(263mg、2.63mmol、5.0当量)及びDIPEA(27mg、0.21mmol、0.4当量)を、n-BuOH中の2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-クロロ-4-(フルオロメチル)チオフェン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(10)(220mg、0.52mmol、1.0当量)の十分に撹拌された溶液に加えた。次いで、反応温度を100℃に3時間上昇させた。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をRP C18により精製して、N-(2-クロロ-4-(フルオロメチル)チオフェン-3-イル)-2-((2-メチル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(E12、図1E)(50mg)を白色固体として得た。この合成化合物E12の分析データを表1. 1に示す。
化合物E13:
N-(2-クロロ-4-(ジフルオロメチル)チオフェン-3-イル)-2-((2-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(E13)の合成
Figure 2023522124000142
 1-メチルピペラジン(49)(253mg、2.53mmol、5.0当量)及びDIPEA(26mg、0.20mmol、0.4当量)を、n-BuOH中の2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-クロロ-4-(ジフルオロメチル)チオフェン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(44)(225mg、0.51mmol、1.0当量)のよく撹拌された溶液に加えた。次いで、反応温度を100℃に3時間上昇させた。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をRP C18により精製して、50mgのN-(2-クロロ-4-(ジフルオロメチル)チオフェン-3-イル)-2-((2-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(E13、図1E)を白色固体として得た。この合成化合物E13の分析データを表1. 1に示す。
化合物E15:
N-(4-クロロ-2-フルオロチオフェン-3-イル)-2-((2-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(E15)の合成
Figure 2023522124000143
 1-メチルピペラジン(49)(284mg、2.84mmol、5.0当量)及びDIPEA(30mg、0.23mmol、0.4当量)を、n-BuOH中のN-(4-クロロ-2-フルオロチオフェン-3-イル)-2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(23)(230mg、0.57mmol、1.0当量)のよく撹拌された溶液に加えた。次いで、反応温度を100℃に3時間上昇させた。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をRP C18により精製して、60mgのN-(4-クロロ-2-フルオロチオフェン-3-イル)-2-((2-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(E15、図1E)を白色固体として得た。この合成化合物E15の分析データを表1. 1に示す。
化合物E16:
N-(2-クロロ-4-(ジフルオロメチル)チオフェン-3-イル)-2-((6-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(E16)の合成
Figure 2023522124000144
 1,2-ジメチルピペラジン(50)(291mg、2.55mmol、5.0当量)及びDIPEA(26mg、0.20mmol、0.4当量)を、n-BuOH中の2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-クロロ-4-(ジフルオロメチル)チオフェン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(44)(225mg、0.51mmol、1.0当量)のよく撹拌された溶液に加えた。次いで、反応温度を100℃に3時間上昇させた。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をRP C18により精製して、40mgのN-(2-クロロ-4-(ジフルオロメチル)チオフェン-3-イル)-2-((6-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(E16、図1E)を白色固体として得た。この合成化合物E16の分析データを表1. 1に示す。
化合物C7:
N-(2-クロロ-4-メチルチオフェン-3-イル)-2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(C7)
Figure 2023522124000145
工程-1: 2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボン酸エチル(3)
Figure 2023522124000146
 DMF (210ml)中の4、6-ジクロロ-2-メチルピリミジン(1)(10g、61.4mmol、1.0当量)及び2-アミノチアゾール-5-カルボン酸エチル(2)(10.6g、61.4mmol、1.0当量)の溶液に、不活性雰囲気下、0℃で、60%水素化ナトリウム(4.9g、122.8mmol、2.0当量)を少しずつ加え、反応混合物をゆっくりと室温に温め、3日間撹拌した。過剰のNaHを飽和塩化アンモニウム溶液の添加によりクエンチ(quench)し、反応混合物を水(3000ml)で希釈し、室温で1h撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、風乾して、2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボン酸エチル(3)(18g、収率98%)をベージュ色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3)δ 1.34-1.51(t、 3H)、 2.75(s、 3H)、 4.41(q、 J = 7.1 Hz、 2H)、 6.73(s、 1H)、 8.14(s、 1H).
LCMS: m/z = 299.17[M+H]+、(3.45分)。
工程-2: 2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボン酸(4)
Figure 2023522124000147
 2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボン酸エチル(3)(36.0g、120.5mmol、1.0当量)のメタノ-ル(350ml)及び水(150ml)懸濁液に、室温で水酸化ナトリウム(38.6g、964mmol、8.0当量)を加え、混合物を16時間撹拌した。LCMS分析は、出発物質の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を濃縮して溶媒の大部分を除去し、次いで水層を6M HCl水溶液を用いて酸性化した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、高真空下で3日間乾燥させて、2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボン酸(4)(27.0g、収率83%)をベージュ色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz、 DMSO-d6)δ 2.57(s、 3H)、 6.93(s、 1H)、 8.04(s、 1H)、 12.46(bs. 1H).
LCMS: m/z = 271.05[M+H]+、99.19%(2.51分)。
工程-3: (4-メチルチオフェン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(6)
Figure 2023522124000148
H2O(5.1mL)中のメチル3-アミノ-4-メチルチオフェン-2-カルボキシレート(5)(1.71g、10.0mmol、1.0当量)の溶液に、室温でKOH溶液(45%、1.75mL、14.0mmol、1.4当量)を加えた。反応混合物を80℃で30分間撹拌し、その後室温に冷却した。この溶液を6M HCl溶液(5.50mL、33.0mmol、3.3当量)に50℃でゆっくりと加え、得られた反応混合物を60℃で15分間撹拌した(ガス発生、透明溶液が得られた)。反応物をヘキサン(3.5mL)で希釈し、-10℃に冷却し、KOH溶液(45%、3.4mL、27.0mmol、2.7当量)及びジ-tert-ブチルジカーボネート(2.40mL、10.5mmol、1.05当量)を加え、この温度で一晩撹拌した。反応混合物を室温に温め、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、tert-ブチル(4-メチルチオフェン-3-イル)カルバメート(6)(2.32g、定量的収率)を橙色固体として得、さらに精製することなく使用した。
1H NMR (CDCl3、 400 MHz): δ 7.40(s、 1H)、 6.86(dq、 J = 3.3 Hz、 J = 1.1 Hz、 1H)、 6.36(s、 1H)、 2.14(d、 J = 1.1 Hz、 3H)、 1.53(s、 9H).
LCMS: m/z = 158.16[M+H-56]+、97.82%(3.85分)。
工程-4: (2-クロロ-4-メチルチオフェン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(7)
Figure 2023522124000149
(4-メチルチオフェン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(6)(1.07g、5.00mmol、1.0当量)の無水EtOAc(8mL)溶液に、NCS(0.70g、5.25mmol、1.05当量)及びEtOH(1.25 N、200μL、0.25mmol、0.05当量)中の希塩酸溶液を、窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を5時間撹拌し、1.0 N水酸化ナトリウム溶液(5.50mL、5.50mmol、1.1当量)及び亜硫酸水素ナトリウム(40%、0.065mL、0.25mmol、0.05当量)の添加によりクエンチした。下層の水層を廃棄した。有機相を水(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル(2-クロロ-4-メチルチオフェン-3-イル)カルバメート(7)(734mg、2.96mmol、59%)を橙色固体として得た。
1H NMR (CDCl3、 300 MHz): δ 6.71(s、 1H)、 5.83(s、 1H)、 2.14(s、 3H)、 1.49(s、 9H).
LCMS: m/z = 233.11[M+H-56]+、98.14%(3.88分)。
工程-5: 2-クロロ-4-メチルチオフェン-3-アミン塩酸塩(8)
Figure 2023522124000150
無水ジオキサン(2.0mL)中のtert-ブチル(2-クロロ-4-メチルチオフェン-3-イル)カルバメート(7)(567mg、2.29mmol、1.0当量)の溶液に、ジオキサン(5.70mL、22.9mmol、10.0当量)中の4.0 N HClを、窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して、2-クロロ-4-メチルチオフェン-3-アミン塩酸塩(8)(360mg、86%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6、 400 MHz): δ 7.06(s、 1H)、 5.54(s、 3H)、 2.14(d、 J = 1.2 Hz、 3H).
LCMS: m/z = 148.18[M+H]+、(3.18分)。
工程-6: 2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-クロロ-4-メチルチオフェン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(9)
Figure 2023522124000151
アセトニトリル(0.2 M)中の2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボン酸(4)(367mg、1.36mmol、1.0当量)及び2-クロロ-4-メチルチオフェン-3-アミン塩酸塩(8)(275mg、1.5mmol、1.1当量)の懸濁液に、DIPEA(703mg、5.44mmol、4.0当量)及びTCFH(457mg、1.63mmol、1.2当量)を窒素雰囲気下室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。アセトニトリルを真空下で除去し、次いで反応物を水に注いだ。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、風乾して、2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-クロロ-4-メチルチオフェン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(9)を黄色粉末として得、これを、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した(462mg、純度約70%)。
LCMS: m/z = 400.05[M+H]+、(3.41分)。
工程-7: N-(2-クロロ-4-メチルチオフェン-3-イル)-2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(C7)
Figure 2023522124000152
2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-クロロ-4-メチルチオフェン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(9)(230mg、0.575mmol、1.0当量)のn-ブタノール(2ml)懸濁液に、2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オ-ル（ｏｌとも記載）(10)(374mg、2.87mmol、5.0当量)及びDIPEA(30mg、0.23mmol、0.4当量)を窒素雰囲気下室温で加えた。反応混合物を12時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、30分間撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、カラムを通過させ、Et2O中で粉砕して、N-(2-クロロ-4-メチルチオフェン-3-イル)-2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(C7、図1C)をオフホワイトの固体として得た(92mg、2工程で33%の収率)。
E1～E16及び化合物C7から合成された化合物を、以下の表1. 1に示すように特徴付けた。
表1. 1: 式(Ia)の化合物及び化合物C7の合成。
Figure 2023522124000153
Figure 2023522124000154
実施例1. 2[比較]: 式(Ib)及び(Ic)のキナーゼ阻害剤及び他の化合物を含むキナーゼ阻害剤の合成。
本明細書に開示される他の化合物の合成:
一般的な方法及び材料:
MPLC精製は、Biotage Isolera Fourシステムを使用し、KP-Silカートリッジを用いて、工業グレードの有機溶媒、すなわち、MeOH中のジクロロメタン及びメタノール、3～4N NH3と共に実施した。最終化合物の精製には、DCMの3N NH3(MeOH中)に対する10 CVでの0%～25%の勾配を用いた。
1H NMRスペクトルをBruker DPX 400MHz分光計で記録し、内部標準[7.26ppmのCDCl3、2.50ppmのDMSO-d6]として用いた溶媒共鳴を用いてppmで報告する。ピークは、(s =一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重、m=多重項又は未解決、bs =広域シグナル、結合定数(Hz)、積分)として報告される。
逆相HPLCを、以下のシステム[溶媒A: アセトニトリル、溶媒B: 水中0.1%ギ酸]を使用して、Shimadzu HPLCシステムで行った。 ギ酸をHPLCグレードとして使用した。全ての分離は、周囲温度で行った。分析RP-HPLC分析用[Interchim: Uptisphere Strategy 100A、 5μm、 100 x 4.6mm]では、流量は1.0ml.min-1、注射容量は20μL、検出波長は220nm、254nmであった。以下の勾配を使用した: 2.0分100% B、8分～10%B、5分10% B。
LC-MSスペクトルは、以下のシステム[溶媒A: アセトニトリル、溶媒B: 水中0.1%ギ酸]を使用して、Dionex Ultimate 3000システムで記録した。 ギ酸をHPLCグレードとして使用した。全ての分離は周囲温度で行った。分析用RP-HPLC分析[Interchim: Uptisphere Strategy C18、 2.6μm、 50 x 4.6mm]のために、流速は1.0ml.min-1; 検出波長: 220nm及び254nmであった。以下の勾配を使用した: 90% B、5分～5%B MSを、以下の設定で記録した: Dionex Surveyor MSQ plus、 ESI+、 Probe T(℃)350、 Cone 30(v)、 針(KV)3.0。
手順:
I. 2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボン酸エチル:
Figure 2023522124000155
 4、6-ジクロロ-2-メチルピリミジン(10g、61.4mmol、1.0当量)及び2-アミノチアゾール-5-カルボン酸エチル(10.6g、61.4mmol、1.0当量)のDMF(210ml)溶液に、不活性雰囲気下、0℃で、水素化ナトリウム(5.40g、135mmol、2.0当量)を少しずつ加え、反応混合物をゆっくりと室温に温め、3d撹拌した。過剰のNaHを塩化アンモニウムの飽和溶液の添加によりクエンチし、反応混合物を水(3000ml)に注ぎ、室温で1h撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、風乾して、2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボン酸エチル(18g、60.0mmol、収率98%)をベージュ色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3)δ 1.34-1.51(t、 3H)、 2.75(s、 3H)、 4.41(q、 J = 7.1 Hz、 2H)、 6.73(s、 1H)、 8.14(s、 1H). LCMS: M/z = 297.1[M-H]-.
II. 2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボン酸:
Figure 2023522124000156
2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボン酸エチル(36.0g、121mmol、1.0当量)のメタノール(350ml)及び水(150ml)懸濁液に、室温で水酸化ナトリウム(38.6g、964mmol、8.0当量)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。LCMS分析は、出発物質の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を濃縮して溶媒の大部分を除去し、次いで水層を6M HCl水溶液を用いて酸性化した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、高真空下で3分間乾燥させて、2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボン酸(27.0g、99.7mmol、収率83%)をベージュ色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz、 DMSO-d6)δ 2.57(s、 3H)、 6.93(s、 1H)、 8.04(s、 1H)、 12.46(bs. 1H). LCMS: M/z = 269.0[M-H]-.
一般手順A1-GP A1-アミド形成:
Figure 2023522124000157
2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボン酸(1.0当量)及びアニリン(1.1当量)のアセトニトリル(0.2M)懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.5当量)及びヘキサフルオロリン酸テトラメチルクロロホルムアミジニウム(1.2当量)を、窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。アセトニトリルを真空下で除去し、次いで反応物を水(100mL/mmol)に注いだ。得られた沈殿物を濾別し、水[5x]で洗浄し、風乾し、高真空下で乾燥させて、それぞれのアミドを黄色粉末として得、これを、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。全ての物質は、1H NMR分析によって確認した。
一般手順B-GP B:
Figure 2023522124000158
 クロロピリミジン誘導体(1.0当量)のn-ブタノール(2ml)懸濁液に、2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-ol(5.0当量)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.4当量)を窒素雰囲気下、室温で加えた。チューブを密封し、マイクロ波状態(Biotage Initiator+)、120℃で30分間照射した。室温に冷却した後、反応混合物を水(200ml/mmol)に注ぎ、最低30分間撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、水[5x]で洗浄し、風乾して、それぞれの目的物を得た。沈殿物が生じないか、又は、10%未満の場合、水層をDCM/IPA(2:1、3*)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。純度が95%未満の粗生成物又は粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotageカートリッジ、10 CVでの、メタノール中DCM 100% 1 CV～80% DCM/3N NH3、80% DCM/3N NH3)で精製した。純度が95%未満の一部の物質については、Et2O中で粉砕を行い、特に明記しない限り、純度が95%を超えるまですべての物質を高真空下(必要に応じて65℃まで)で乾燥させた。すべての物質は、1H NMR及びLC-MS分析によって確認した。
化合物A8:
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2023522124000159
 工程1は、GP A1に従って、2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキシル酸(750mg、2.77mmol)、2-クロロ-6-メチルアニリン(959mg、6.77mmol)、テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(959mg、3.42mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.25g、9.70mmol)及びアセトニトリル(6.0mL、0.42 M)を用いて実施した。2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)チアゾール-5-カルボキサミド(480mg、1.22mmol)は黄色固体としてH2Oから沈殿させた後得られ、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
工程2は、2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)チアゾール-5-カルボキサミド(250mg、0.634mmol)、2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-ol(413mg、3.17mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(33mg、0.25mmol)及び1-ブタノール(2.0mL、0.3M)を用いてGP Bに従って行った。 A8(図1A)
化合物B3:
N-(4-クロロ-2-メチルピリジン-3-イル)-2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2023522124000160
スキーム1: B3の合成
工程1: 2-ブロモ-4-クロロピリジン-3-アミン(化合物IaB3):
無水TFA(200mL、0.27 M)中の4-クロロピリジン-3-アミン(7.00g、54.0mmol、1.0当量)の溶液に、窒素雰囲気下、室温でNBS(10.7g、60.1mmol、1.1当量)を添加し、溶液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を2N NaOH(200mL)に溶解した。水層をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(340gのバイオタージカートリッジ、10 CVでのcHex 100% 1 CV～40% EtOAc、2 CV 40% EtOAc)により精製して、2-ブロモ-4-クロロピリジン-3-アミン(3.07g、14.8mmol、27%)をベージュ色の固体として得た。IaB3
Rf = 0.82(cHex/EtOAc 1:1、 UV 254 nm). 1H NMR (400 MHz、 DMSO-d6)δ 5.70(s、 2H)、 7.35(d、 J = 5.0 Hz、 1H)、 7.56(d、 J = 5.0 Hz、 1H).
工程2: 4-クロロ-2-メチルピリジン-3-アミン(化合物IbB3):
10mLマイクロ波バイアル、1,4-ジオキサン: H2O (10:1、3.3mL、0.28M)中の2-ブロモ-4-クロロピリジン-3-アミン(200mg、0.96mmol、1.0当量)、トリメチルボロキシン(141μL、1.01mmol、1.05当量)、K2CO3(466mg、3.37mmol、3.5当量)及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(79mg、0.096mmol、0.1当量)の混合物を排気し、窒素で3回充填し、アルミニウム/テフロン登録商標クリンプトップで密封した。次いで、反応混合物を120℃で45分間照射した。反応終了後、バイアルを室温に冷却し、開封した。反応混合物をEtOAcで希釈し、シリカを加え(2g)、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(25gのバイオタージカートリッジ 10 CVで100% cHex 1 CV～100% EtOAc、5CV 100% EtOAc)により精製して、4-クロロ-2-メチルピリジン-3-アミン(58mg、0.041mmol、42%)を紫色油状物として得た。IbB3.
Rf = 0.24(UV 254 nm、 cHex/EtOAc 1:1).
1H NMR (400 MHz、 DMSO-d6)δ 2.34(s、 3H)、 5.28(s、 2H)、 7.11(d、 J = 5.2 Hz、 1H)、 7.61(d、 J = 5.2 Hz、 1H).
工程3及び4: N-(4-クロロ-2-メチルピリジン-3-イル)-2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(化合物B3、図1B):
工程3を、2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキシル酸(530mg、1.96mmol)、4-クロロ-2-メチルピリジン-3-アミン(363mg、2.55mmol)、テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(659mg、2.35mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(886mg、6.85mmol)及びアセトニトリル(5.8mL、0.3M)を用いてGP A1に従って行った。 N-(4-クロロ-2-メチルピリジン-3-イル)-2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(化合物IcB3)(326mg、0.825mmol)を、黄色固体としてH2Oから沈殿後に得、さらに精製することなく、次の工程で使用した。IcB3
工程4は、N-(4-クロロ-2-メチルピリジン-3-イル)-2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(320mg、0.810mmol)、2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-ol(527mg、4.05mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(42mg、0.32mmol)及び1-ブタノール(2.5mL、0.3M)を用いてGP Bに従って実施した。 B3(90mg、0.18mmol、2工程にわたる収率10%)は、EtOAcでの抽出、フラッシュ精製(10 CVでMeOH中の100% DCM～85% DCM/3N NH3)及びEt2O中での研和後、白色個体として得られた。
化合物C1:
N-(2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2023522124000161
工程1は、2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキシル酸(266mg、0.982mmol)、2,4-ジメチルピリジン-3-アミン(120mg、0.982mmol、1.0当量)、テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(331mg、1.18mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(444mg、3.44mmol)及びアセトニトリル(5.0mL、0.2M)を用いて、GP A1に従って実施した。 2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,4-ジメチルピリジン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(123mg、0.328mmol、33%)は、フラッシュ精製(10 CVでの100％DCM～75% DCM/MeOH)後、黄色固体として得られた。
2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,4-ジメチルピリジン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(118mg、0.315mmol)、2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-ｏｌ(0.205g、1.57mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(16mg、0.13mmol)及び1-ブタノール(2.5mL、0.1M)を用いて、GP Bに従って工程2を行った。C1(図1C、133mg、0.284mmol、2段階を経て21%収率)は、フラッシュ精製(10 CVでの100%DCM～75% DCM/MeOH)後に、ベージュ色固体として得られた。純度(HPLC、254nm):90%(研和、第2シリカカラム又はRPカラムによって除去することができなかった)。
化合物C2:
N-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(3-メチルピリジン-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2023522124000162
工程1を、2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキシル酸(530mg、1.96mmol)、3-メチルピリジン-2-アミン(275mg、2.55mmol)、テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(659mg、2.35mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(886mg、6.85mmol)及びアセトニトリル(5.8mL、0.3M)を用いて、GP A1に従って行った。 2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(3-メチルピリジン-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(326mg、0.903mmol)が、黄色固体としてEtOAcで抽出した後、得られ、さらに精製することなく、次のステップで、使用された。
工程2を、2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(3-メチルピリジン-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(510mg、1.41mmol)、2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-ol(920mg、7.07mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(73mg、0.57mmol)及び1-ブタノール(4.3mL、0.3M)を用いて、GP Bに従って行った。 C2(図1C、105mg、0.231 mmol、2段階を経て8%収率)は、フラッシュ精製(10 CVでの、MeOH中100%DCM～85% DCM/3N NH3)後に、オフ-ホワイト固体として得られた。
化合物C3:
N-(4-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)-2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2023522124000163
工程1を、2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキシル酸(145mg、0.535mmol)、4-ブロモ-2-メチルピリジン-3-アミン(100mg、0.535mmol)、テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(180mg、0.642mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(242mg、1.87mmol)及びアセトニトリル(2.7mL、0.2M)を用いて、GP A1に従って行った。 N-(4-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)-2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(67mg、0.15mmol)を、黄色固体としてEtOAcで抽出後に得、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
工程2は、N-(4-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)-2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(65mg、0.15mmol)、2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-ｏｌ(96mg、0.74mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(7.6mg、0.059mmol)及び1-ブタノール(0.50mL、0.3M)を用いて、GP Bに従って行った。 C3(図1C、68mg、0.13mmol、2工程にわたる収率24%)は、フラッシュ精製(10 CVでのMeOH中の85%DCM～85% DCM/3N NH3)及びEt2Oでの研和で、薄い黄色固体として得られた。
化合物C4:
N-(3-クロロ-5-メチルピリジン-4-イル)-2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2023522124000164
工程1を、2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキシル酸(530mg、1.96mmol)、3-クロロ-5-メチルピリジン-4-アミン(363mg、2.55mmol)、テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(659mg、2.35mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(886mg、6.85mmol)及びアセトニトリル(5.8mL、0.3M)を用いて、GP A1に従って行った。 2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(3-クロロ-5-メチルピリジン-4-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(113mg、純度約60%)を、黄色固体としてEtOAcで抽出した後に得て、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(3-クロロ-5-メチルピリジン-4-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(110mg、0.278mmol)、2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-ｏｌ(181mg、1.39mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(14mg、0.11mmol)及び1-ブタノール(0.84mL、0.3M)を用いて、GP Bに従って工程2を実施した。C4(図1C、28mg、0.058mmol、2工程にわたる12%収率、88%純度)は、フラッシュ精製(10 CVでの100%DCM～80% DCM/MeOH)及びEt2O中での研和後、黄色固体として得られた。
化合物C5:
N-(3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2023522124000165
 工程1は、GP A1に従って、2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキシル酸(500mg、1.85mmol)、3,5-ジメチルピリジン-4-アミン(271mg、2.22mmol)、テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(622mg、2.22mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(836mg、6.46mmol)及びアセトニトリル(10mL、0.2M)を用いて実施した。2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(3,5-ジメチルピリジン-4-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(273mg)は緑色固体としてH2Oから沈殿後得られ、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(3,5-ジメチルピリジン-4-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(270mg、0.720mmol)、2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-ｏｌ(469mg、3.60mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(37mg、0.29mmol)及び1-ブタノール(2.5mL、0.3M)を用いて、工程2を、GP Bに従って行った。 C5(図1C、110mg、0.235mmol、2工程にわたる収率12%)を、フラッシュ精製(10 CVでの、100% DCM ～80% DCM/MeOH)及びEt2O中での研和後、薄い黄色の固体として得られた。
化合物C6:
2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-メチルピリジン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2023522124000166
 工程1を、2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキシル酸(530mg、1.96mmol)、2-メチルピリジン-3-アミン(275mg、2.55mmol)、テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(659mg、2.35mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(886mg、6.85mmol)及びアセトニトリル(5.8mL、0.3M)を用いて、GP A1に従って実施した。 2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-メチルピリジン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(442mg、1.22mmol)を、黄色固体としてH2Oから沈殿後に得、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
工程2は、2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-メチルピリジン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(440mg、1.41mmol)、2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-ｏｌ(920mg、7.07mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(73mg、0.57mmol)及び1-ブタノール(4.3mL、0.3M)を用いて、GP Bに従って実施した。 C6(図1C、355mg、0.781mmol、2工程にわたる収率40%)は、H2Oから沈殿させた後、オフ-ホワイト固体として得られた。
化合物C7:
N-(2-クロロ-4-メチルチオフェン-3-イル)-2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2023522124000167
スキーム2: C7の合成
工程1: (4-メチルチオフェン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル:
H2O(5.1mL)中のメチル3-アミノ-4-メチルチオフェン-2-カルボキシレート(1.71g、10.0mmol)の溶液に、室温でKOH溶液(45%、1.90mL、14.0mmol、1.4当量)を加えた。反応物を80℃で30分間撹拌し、その後室温に冷却した。この溶液を6M HCl溶液(5.50mL、33.0mmol、3.3当量)に50℃でゆっくりと加えた。添加の完了後、反応物を60℃で15分間撹拌した(ガス発生、透明溶液が得られた)。溶液を5℃(氷浴)に冷却し、ヘキサン(3.5mL)を加え、溶液を-10℃(アセトン、ドライアイス)に冷却した。KOH (45%、3.70mL、27.0mmol、2.7当量)及びジ-tert-ブチルジカーボネート(2.40mL、10.5mmol、1.05当量)の溶液を-10℃で添加した。反応溶液を一晩撹拌し、ゆっくりと室温に温めた。形成された懸濁液をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3の飽和水溶液(1*25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、濾過した。(4-メチルチオフェン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(2.32g、定量的収率)をオレンジ色の固体として得、さらに精製することなく次の工程で使用した。
Rf = 0.68(cHex/EtOAc 9:1、 UV 254 nm).
1H NMR (CDCl3、 400 MHz): δ 7.40(s、 1H)、 6.86(dq、 J = 3.3 Hz、 J = 1.1 Hz、 1H)、 6.36(s、 1H)、 2.14(d、 J = 1.1 Hz、 3H)、 1.53(s、 9H).
工程2: (2-クロロ-4-メチルチオフェン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル:
(4-メチルチオフェン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.07g、5.00mmol、1.0当量)の無水EtOAc(8mL)溶液に、N-クロロスクシンイミド(0.700g、5.25mmol、1.05当量)及びEtOH(1.25 N、200 μL、0.05当量)中の希塩酸溶液を、窒素雰囲気下、室温で加えた。5時間後、TLCは依然として出発物質が存在することを示した(cHex/EtOAc 9:1:わずかにより極性の高いスポット:0.76出発物質、生成物:0.68、より長い反応時間は、より良好な転化をもたらさなかった)。反応を、1.0Nの水酸化ナトリウム(5.50mL、5.50mmol、1.1当量)及び亜硫酸水素ナトリウム(40%、0.05当量)の溶液の添加によってクエンチした。下層の水層を廃棄した。有機相を水(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(100gバイオタージ カートリッジ、cHex 100% 1 CV、10 CVでの15% EtOAcへ、5 CVでの100% EtOAcへ)により精製して、tert-ブチル(2-クロロ-4-メチルチオフェン-3-イル)カルバメート(734mg、 2.96mmol、 59%)を橙色固体として得た。
Rf = 0.76(cHex/EtOAc 9:1、 UV 254 nm).
1H NMR (CDCl3、 400 MHz): δ 6.71(s、 1H)、 5.91(s、 1H)、 2.13(d、 J = 1.2 Hz、 3H)、 1.49(s、 9H).
工程3: 2-クロロ-4-メチルチオフェン-3-アミン塩酸塩:
無水ジオキサン(4.6mL)中のtert-ブチル(2-クロロ-4-メチルチオフェン-3-イル)カルバメート(567mg、2.29mmol、1.0当量)の溶液に、窒素雰囲気下、室温でHCl溶液(ジオキサン中4.0N、1.70mL、6.80mmol、3.0当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLC (cHex/EtOAc 9:1、UV 254nm)は、依然として出発物質が存在することを示した。HCl溶液(ジオキサン中4.0N、1.20mL、4.80mmol、2.1当量)及び懸濁液を室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をEt2O(5mL)中で5分間超音波処理し、室温で3時間撹拌しながら粉砕した。2-クロロ-4-メチルチオフェン-3-アミン塩酸塩(360mg、1.89mmol、86%)を、濾過及び高真空下での乾燥後、灰色固体として得た。
Rf = 0.00(cHex/EtOAc 9:1、 UV 254 nm).
1H NMR (DMSO-d6、 400 MHz): δ 7.06(s、 1H)、 5.54(s、 3H)、 2.14(d、 J = 1.2 Hz、 3H).
工程4は、GP A1に従って、2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキシル酸(367mg、1.35mmol)、2-クロロ-4-メチルチオフェン-3-アミン塩酸塩(200mg、1.16mmol)、テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(456mg、1.63mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(700mg、5.42mmol、4.0当量)及びアセトニトリル(6.9mL、0.3M)を用いて行った。2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-クロロ-4-メチルチオフェン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(462mg、1.15mmol、純度約70%)を、黄色固体としてEtOAcでの抽出後に得、さらに精製することなく次の工程で使用した。
工程5は、2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-クロロ-4-メチルチオフェン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(230mg、0.575mmol)、2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-ol(374mg、2.87mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(30mg、0.23mmol)及び1-ブタノール(2.0mL、0.3M)を用いて、GP Bに従って行った。 C7(図1C、92mg、0.19 mmol、2段階を経て33%収率)は、フラッシュ精製(10 CVでの、MeOH中100%DCM～25% DCM)及びET2Oでの研和後に、オフ-ホワイト固体として得られた。
Rf = 0.15(DCM/MeOH 9:1、 UV 254 nm).
化合物C8:
2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール4-イル)チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2023522124000168
工程1は、GP A1に従って、2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキシル酸(530mg、1.96mmol)、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-アミン(319mg、2.55mmol)、テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(659mg、2.35mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(886mg、6.85mmol)及びアセトニトリル(5.8mL、0.3M)を用いて実施した。2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(177mg、0.468mmol)が、黄色固体としてH2Oからの沈殿後に得られ、さらに精製することなく次の工程で使用した。
工程2は2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(175mg、0.463mmol)、2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-ol(301mg、2.32mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(24mg、0.19mmol)及び1-ブタノール(1.4mL、0.3M)を用いて、GP Bに従って行った。 C8(図1C、142mg、0.301mmol、2工程にわたる収率16%)は、フラッシュ精製(10 CVでの100%DCM～85% DCM/MeOH 中の3N NH3、85% DCM/MeOH 10CVでの3N NH3)及びET2O研和後、オフ-ホワイト固体として得られた。
化合物C9:
N-(3,5-ジメチル-1,2-イソオキサゾリル)-3-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2023522124000169
工程1はGP A1に従って、2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキシル酸(530mg、1.96mmol)、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-アミン(285mg、2.55mmol)、テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(659mg、2.35mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(886mg、6.85mmol)及びアセトニトリル(5.8mL、0.3M)を用いて実施した。2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(525mg、1.44mmol)はH2Oから沈殿させた後、Et2Oで洗浄し、黄色固体として得、さらに精製することなく次の工程で使用した。
工程2は、GP Bに従って、2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(530mg、1.45mmol)、2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-ｏｌ(946mg、7.26mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(75mg、0.58mmol)及び1-ブタノール(4.4mL、0.3M)を用いて行った。C9(図1C、280mg、0.611mmol、31%収率2段階)は、フラッシュ精製(10 CVでの、100%DCM～75% DCM/MeOH 、75%DＣM/MeOH 5CV)後、オフ-ホワイト固体として得た。
化合物C10:
N-(4-クロロ-2-メチルピリジン-3-イル)-2-((2-メチル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2023522124000170
工程1～3は、B3の手順に従って行った。
工程4は、N-(4-クロロ-2-メチルピリジン-3-イル)-2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(206mg、0.521mmol)、1-メチルピペラジン(261mg、2.61mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(27mg、0.21mmol)及び1-ブタノール(1.5mL、0.3M)を用いて、GP Bに従って実施した。 C10(図1C、50mg、0.11mmol、2工程にわたる収率6%)は、EtOAcで抽出、フラッシュ精製(10 CVでのMeOH中の100%DCM～80% DCM/3N NH3) した後、白色固体として得られた。
化合物C11:
N-(4-クロロ-2-メチルピリジン-3-イル)-2-((6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2023522124000171
工程1～3は、B3の手順に従って行った。
工程4は、N-(4-クロロ-2-メチルピリジン-3-イル)-2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(200mg、0.506mmol)、2-アミノエタン-1-ol(155mg、2.30mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(26mg、0.20mmol)及び1-ブタノール(1.5mL、0.3M)を用いて、GP Bに従って行った。 C11(図1C、15mg、0.036mmol、2工程にわたる収率1%)は、EtOAcでの抽出、フラッシュ精製(10 CVでの100%DCM～80% DCM/MeOH中の3N NH3)、及びDCM/MeOH(96/)及びDCM/MeOH（96/4）での研和後、灰色固体として得られた。
化合物C12:
(R)-2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(キヌクリジン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2023522124000172
工程1を、2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキシル酸(500mg、1.85mmol)、(R)-キヌクリジン-3-アミン二塩酸塩(441mg、2.22mmol)、テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(622mg、2.22mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.31g、10.2mmol、5.5当量)及びアセトニトリル(10mL、0.2M)を用いて、GP A1に従って行った。 2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(キヌクリジン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(250mg、0.491mmol)を、黄色固体としてH2Oから沈殿後に得、さらに精製することなく次の工程で使用した。
2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(キヌクリジン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(222mg、0.540mmol)、2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-ｏｌ(553mg、4.25mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(44mg、0.34mmol)及び1-ブタノール(2.5mL、0.3M)を用いて、GP Bに従って工程2を行った。C12(図1C、30mg、0.063mmol、2工程にわたる3%収率)は、分取TLC後白色固体として得た(DCM/MeOH 4:1、Rf = 0.00、UV 254 nm)。
化合物C13:
N-(2-エチル-4-メチルピリジン-3-イル)-2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2023522124000173
工程1は、GP A1に従って、2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキシル酸(170mg、0.628mmol)、2-エチル-4-メチルピリジン-3-アミン(103mg、0.754mmol)、テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(211mg、0.754mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(284mg、2.20mmol)及びアセトニトリル(5.0mL、0.1M)を用いて実施した。2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-エチル-4-メチルピリジン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(90mg、0.23mmol)は、EtOAcで抽出後、緑色固体として得られ、さらに精製することなく次の工程で使用した。
2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-エチル-4-メチルピリジン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(87mg、0.22mmol)、2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-ol(150mg、1.10mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(12mg、0.089mmol)及び1-ブタノール(0.7mL、0.3M)を用いて、GP Bに従って工程2を実施した。C13(図1C、48mg、0.099mmol、2工程にわたる16%収率)は、フラッシュ精製(10 CVでの100% DCMから75% DCM/MeOH)後、オフ-ホワイト固体として得た。
化合物C1～C15、B3及び化合物A8(ダサチニブ)を、以下の表1Aに示すように特徴付けた。
表1A: キナーゼ阻害剤の合成。
Figure 2023522124000174
Figure 2023522124000175
化合物D1～D10:
化合物D1～D10(図1D)は、スキーム2を介して化合物C7と同様に作製されるが、但し、適用可能なアミンが工程4(GP A1)で使用され、適用可能なピペラジニル誘導体が工程5(GP B)で使用される。
表Bから合成した化合物を、以下の表1Bに示すように特性決定をした。
表1B:さらなるキナーゼ阻害剤の合成。
Figure 2023522124000176
 * Bruker AV300機を用いて300MHzで決定した。
実施例1. 3[予言]: 式(Ia)、(Ib)及び(Ic)のさらなるキナーゼ阻害剤の合成。
ダサチニブ(A8)の構造活性相関(SAR)に基づく追加のキナーゼ阻害剤:
さらなるキナーゼ阻害剤、特に式(Ia)、(Ib)及び/又は(Ic)のキナーゼ阻害剤を合成して、式(Ia)、(Ib)及び(Ic)のさらなる多様な置換のセット(特に、Hy、 R1a、 R1b、 R1c、 R1d、 R1e、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6 、 R7、E及びBにおける)(適用可能な場合)が、キナーゼ阻害剤であり及び/又は細胞性抗増殖活性を有する、化合物を提供することを例示する。
例えば、(i)図8A(Lombardo et al 2004、 J Med Chem 47:6658の表1から)を参照することにより、式(Ia)、(Ib)及び/又は(Ic)の化合物は、図8Aに示されるように、R2、R1及びX(それぞれ)から独立して選択されるものに類似するR1a、R1c及びBにおける置換基で作製され;及び/又は(ii)図8B(Das et al 2006、 J Med Chem 49:6819の表4から)を参照することにより、式(Ia)、(Ib)及び(Ic)の化合物は、図8Bに示されるように、R1及びR(それぞれ)から独立して選択されるものに類似するB/ R1a/R1c及びR7における置換基で作製される。
実施例2. 1: 式(Ia)のキナーゼ阻害剤によるSIK3、SIK2、CSF1R及び他のキナーゼの阻害。
式(Ia)の化合物のR6のフッ素化置換基を有する化合物のSIK 2/3阻害活性:
式(Ia)の化合物、化合物C7のフッ素化変異体を合成し、本明細書に記述のアッセイを用いて、本発明者らは、有意な構造変化にもかかわらず、本発明のフッ素化C7変異体(例えば、E4、E9及びE10)も、SIKキナーゼを強力に阻害することを示し、多くの化合物は、低い二桁nM IC50で、SIK3及び/又はSIK2を阻害し、いくつかの化合物は、低い一桁nM IC50でSIK2を阻害しえることを示した。本発明者らは、キナーゼ阻害剤E4が、SIK2及びSIK3の阻害において、ダサチニブ及びC7に匹敵すること、並びにフッ素化化合物E9がダサチニブ及びC7の両方よりもSIK3の阻害においてさらに優れていることを見出したことに驚いた(表2. 1)。
表2. 1: 本明細書に開示される他の化合物と比較した式(Ia)のキナーゼ阻害剤の生物学的活性
Figure 2023522124000177
化合物E10の2つの分離されたエナンチオマーのそれぞれを、SIK2及びSIK3に対するそれらの阻害活性についても試験した。
エナンチオマーE10-Ent-I及びE10-Ent-IIは、ラセミ体E10と同様のSIK2に対するIC50を示したが、E10-Ent-Iは、E10-Ent-IIと比較してSIK2に対して中程度に強力な阻害剤であり得ることを示した。対照的に、驚くべきことに、SIK3に対するE10-Ent-IIのIC50は、SIK3に対するE10-Ent-IのIC50の約半分であることが実証された(そしてラセミE10のIC50が、その2つの鏡像異性体のIC50のほぼ中間)。
式(Ia)の化合物のR6のフッ素化置換基を有する化合物の選択性:
本明細書に記載されるさらなる化合物は、又、335種の野生型タンパク質の多様な組(ProQinase "Kinase Profiler"; ProQinase、 フライブルク、 Germany)に対して単一点(0. 1μM又は1μM)抑制試験で試験された。
化合物E9とE10は、R1a部分（モイエティともいう）(溶媒にさらされていると考えられ、キナーゼに任意選択的にほとんど影響を与えないと予想されうる)を除いて、同一の構造、特にフッ素化された置換基を有するR6で、ほぼ同一のキノーム(kinome)プロファイルを示した(図16A)。対照的に、化合物C7(R6のフッ素化置換基を有さない)は、C7の-CH3と比較して、R6におけるE4の二フッ素化-CHF2置換基を除いて、C7と構造的に同一である化合物E4のものと比較して、阻害するキナーゼの有意に異なるプロファイルを示した(図16B)。さらに、R6のフッ素化置換基は、他のキナーゼよりも特定のキナーゼに影響を及ぼし得ることが示唆された。例えば、キナーゼMAP3K11は、R6のフッ素化置換基を有する式(Ia)の化合物によって、R6のフッ素化置換基を有さない高度に類似の化合物C7によるよりも阻害されにくいように見え、対照的に、キナーゼNEK11は、C7によるよりもR6のフッ素化置換基を有する式(Ia)の化合物によってより強く阻害されるように見えた。これは1μM(図17A)と0.1M(図17B)の両方の化合物濃度で見られた。この適応症は、本明細書に開示される他の化合物についてのキナーゼプロファイルの類似の比較からさらに支持される(データは示さず)。その後のIC50試験は、特にR6のフッ素化置換基を有さない、例えば、化合物C7、特にMAP311、NEK11及び/又は本明細書に開示される1つ若しくは複数の他のキナーゼ(例えば、この実施例3において以下に記載される)と比較して、R6のフッ素化置換基を有する化合物E4、E9、E10及び/又はE16について、これらの差異をさらに検討するために実施された。
式(Ia)の化合物のR6のフッ素化置換基を有するものを含む、本明細書に開示される化合物によるCSF1Rの阻害:
本明細書に開示される化合物〔式(Ia)、並びに式(Ib)及び(Ic)の化合物を含む〕は、又、コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)の強力な阻害剤である。特に、本明細書に記載の「キナーゼプロファイラー（プロファイル）アッセイ」の一部としてCSF1Rキナーゼに対して試験した場合、化合物E4、E9及びE10、並びに化合物C7、A8(ダサチニブ)及びB3は、それぞれ、キナーゼCSF1R(及び同様にHCK)の1%未満の残存活性をもたらした。したがって、本発明者らは、本明細書中の化合物〔式(Ia)、並びに式(Ib)及び(Ic)の化合物を含む〕の、この疾患関連キナーゼの阻害剤である有用性を実証した。本明細書に開示される化合物(特に、化合物E4、E9及びE10、並びに化合物C7及びB3)は、CSF1R(及び/又はHCK)酵素及びその(それぞれの)適用可能なペプチド基質を使用することを除いて、表3Eに関連して記載されるアッセイと類似のアッセイにおいて、CSF1R(及び/又はHCK)に対するそれらのIC50の測定によって、CSF1R(及び同様にHCK)の強力な阻害剤であることがさらに示された。
CSF1Rは、そのリガンドCSF1に結合し、結果として生じる下流のシグナル伝達は、CSF1R受容体を発現する骨髄細胞の分化及び生存をもたらす。特に、CSF1-CSF1Rシグナル伝達は、より抑制的なM2表現型へのマクロファージの分化に重要である(Lenzo et al 2012、 Immunol Cell Bio 90:429)。実際、腫瘍中のCSF1R+マクロファージの存在は、胃癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌などを含む様々な適応症における生存不良と相関する(Zhang et al 2012、 PLoS One 7:e50946)。
理論に束縛されるものではないが、実施例8.1に記載のMC38同系マウス腫瘍モデル(特に図21H)における化合物E9による(抑制性)M2腫瘍関連マクロファージ(TAM)の特定枯渇は、化合物E9によるCSF1R阻害から生じ得る。TAM内で、HCKは細胞外マトリックス分解を促進するポドソームの形成を刺激し、これは、免疫及び上皮細胞浸潤を増強する(Poh et al 2015、 Oncotarget 6:15742)。TAM内でのポドソームの形成は、式(Ia)、並びに式(Ib)及び(Ic)の化合物での治療の際に、本明細書に記載されるものなどの動物モデルにおいて検討された。
実施例2. 2[比較]: 本明細書に開示される他のキナーゼ阻害剤によるSIK; Abl及びSrcキナーゼの阻害
式(Ib)/(Ic)のキナーゼ阻害剤(例えば、C1～C12及びB3、並びに表B、D1～D10の化合物)は、SIK、ABL1及び/又はSRCキナーゼ(表3A及び表3A1)を強力に阻害し、多くの化合物は、低い1桁nM IC50でSRCを阻害し、低い2桁nM IC50でSIK(esp SIK3及び/又はSIK2)及び/又はABL1を阻害することが実証された。化合物C13を同様に試験した。
ダサチニブ、C7及びB3によるABL1の阻害のIC50は、約1.5nM、5.1nM及び1.6nMであり、SRCのIC50は、それぞれダサチニブ、C7及びB3について1.5nM、1.5nM及び1.5nMである(表3A)。化合物C12は、SRC(＜100nM IC50)の強力な阻害剤でもあり、ABL1よりもSRCに選択的である。
簡潔に述べると、放射測定プロテインキナーゼアッセイ(33PanQinase登録商標活性アッセイ)を、5つのプロテインキナーゼのキナーゼ活性を測定するために使用した。全てのキナーゼアッセイは、PerkinElmer(Boston、 MA、 USA)からの96ウェルFlashPlatesTMにおいて、50μLの反応容量で行った。反応カクテルを、以下の順序の4段階で、ピペットで移した:
・分析用緩衝液(スタンダード緩衝液/[γ-33P]-ATP)の25μL
・ATP水溶液(水中)の10μL
・試験化合物の5μL(10% DMSO中)
・20μL酵素/基質混合物
全てのプロテインキナーゼについてのアッセイは、70mM HEPES-NaOH pH7. 5、3mM MgCl2、3mM MnCl2、3μM Na-オルトバナジン酸塩、1. 2mM DTT、ATP(それぞれのキナーゼの見かけのATP-Kmに対応する可変濃度、表2Aを参照)、[γ-33P]-ATP(ウェル当たり約8×105 cpm)、プロテインキナーゼ(可変量、表2Aを参照)、及び基質(可変量、表2Aを参照)。
ウェル当たり、以下の量の酵素及び適用可能な基質を使用した:
表2A:試験したプロテインキナーゼのアッセイパラメータ。
Figure 2023522124000178
 * 最大モル酵素アッセイ濃度、100%活性酵素のみを含有する酵素調製物を意味する
反応混合物を30℃で60分間インキュベートした。2%(v/v)H3PO4の50μLで反応を止め、200μLの0.9%(w/v)NaClでプレートを2回吸引し洗浄した。33Piの取り込みを、マイクロプレートシンチレーションカウンター(Microbeta、 Wallac)を用いて決定した。全てのアッセイは、BeckmanCoulter/SAGIAN(TM)Core Systemを用いて行った。
実施例3[比較]: 式(Ib)/(Ic)のキナーゼ阻害剤のキナーゼ選択性の改善
式(Ib)/(Ic)のキナーゼ阻害剤(例えば、C1～C12及びB3、並びに表Bの化合物、D1～D10)は、キナーゼ阻害剤ダサチニブよりも選択的(特に、SRC選択的)タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ABL1、特に、SRCキナーゼの阻害に好ましい)であると思われることが実証された。化合物C13を同様に試験した。
特に、これらのキナーゼ阻害剤の多くは、SIKファミリーのキナーゼ(SIK1、SIK2及びSIK3)のそれぞれ(又は1つ以上)を阻害したが、マイクロモル以下の濃度であっても、これらのタンパク質セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤はダサチニブよりも効力が低かった(表3A及び表3A1)。
特に、例えば、化合物C3、C8、C12は、ダサチニブに比べて、少なくともSIK1、SIK2、SIK3の著しく少ない活性の阻害剤であるが、SRC、ABL1、特にSRCの強力な阻害能(それぞれIC50s: ＜2nM、＜25nM、＜100nM)は、依然として存在している。
表3A: 式(Ib)/(Ic)のキナーゼ阻害剤の生物学的活性
Figure 2023522124000179
 表3A1: 式(Ib)/(Ic)のさらなるキナーゼ阻害剤の生物学的活性。
Figure 2023522124000180
タンパク質セリン/スレオニンキナーゼ(SIK1、SIK2及びSIK3)のSIKファミリーに対する化合物のIC50sは、実施例2(特に、表2Aを参照のこと)に記載されているように決定され、図2(AからE)に示すB3及びA8、並びに図2(FからJ)に示すC3及びC12についての阻害曲線を有し、例えば(図2FからJ)、化合物C3及びC12は、SRC(IC50s: ＜2nM及び＜100nM、それぞれ)に対する潜在的抑制活性を保持するが、ダサチニブ(図2AからE、右列を参照のこと)と比較すると、ABL1に対する活性抑制能は、有意に少なく、特にSIK1、SIK2及びSIK3に対して活性が低い。
さらに、320種の野生型蛋白質(ProQinase "Kinase Profiler"; ProQinase、 フライブルク、 Germany)の多様な組に対して単一点(1μM)抑制試験(2連)を実施すると、式(Ib)/(Ic)の化合物が、ダサチニブよりも選択的であることが示される(図3及び4、表3AA)。式(Ib)/(Ic)の他の化合物を同様に試験した(例えば、化合物D1～D10の1つ以上)。実際、全体的に〔及び1つの実施例として式(Ib)/(Ic)の化合物について〕、キナーゼ阻害剤B3はダサチニブ(A8)よりも数値的により選択的であり、B3は、ダサチニブについての0.188と比較して0.163の選択性スコアを有する。Karamanら(2008; Nat Biotech 26:127)による選択性スコアは、特定のプロジェクトの全ての試験されたキナーゼに関して、所定の程度(例えば、50%超)を超えて阻害されるキナーゼの部分を記述する化合物濃度依存性パラメータである。
表3AA: 式(Ib)/(Ic)及びダサチニブ(A8)の化合物についての320キナーゼにわたる選択性スコア。
Figure 2023522124000181
 * TK:チロシンキナーゼ; TKL:チロシンキナーゼ様; CAMK:カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ。
試験濃度での化合物の選択性スコアを、＜50%の残留活性、すなわち＞50%の阻害について計算した。特定の濃度での特定の化合物についての選択性スコアを、以下の式を使用することによって計算した:
選択性スコア = (データ点数＜50%)／(データ点数合計)
実際、実質的に全ての試験した式(Ib)/(Ic)の化合物は、ダサチニブよりも有意に増強された選択的スコアを示した(すなわち、それらはダサチニブよりも少数のキナーゼを50%以上阻害した)。この選択性は、全320キナーゼにわたって示されただけでなく、キナーゼファミリー特異的選択性スコアによっても示された; 例えば、式(Ib)/(Ic)の実質的に全ての試験化合物は、キナーゼのタンパク質チロシン及びタンパク質チロシン様ファミリー内でさえ、ダサチニブよりもより選択的であり、全て(C7を含む)は、ダサチニブよりもキナーゼのCAMKファミリーに対してより選択的であった。実際、化合物C9は、いかなるCAMKキナーゼ(SIK1、SIK2又はSIK3でさえも)も50%を超えて阻害しないことが示された。
さらなる例として、式(Ib)/(Ic)の1つの特定のキナーゼ阻害剤、特に、少数の例外を除いて、化合物B3(例えば、FLT3は1μMの化合物B3での治療後にわずか32%の残存活性を示すが、その活性の80%超は1μMダサチニブでの治療に残存する)は、両方の化合物によって同等に阻害されるABL1及びSRCなどのキナーゼとは異なり、式(Ib)/(Ic)のこのキナーゼ阻害剤は、試験されたこれらのキナーゼの大部分のより効力の低い阻害剤であった(図3及び4)。例えば、WNK2は、B3によって阻害されない(1μM B3で100%の残存活性)が、1μMダサチニブでの治療後には62%のWNK2活性しか残らない; 同様に、JAK1は、1μM B3によって阻害されないが、1μMダサチニブでの治療後には、41%の活性しか残らない; 1μM B3での治療後にはほぼ100%のRET活性が残るが、1μMダサチニブでの治療では40%未満の活性が残る。又、セリン/トレオニンキナーゼMAP4K5の1μMダサチニブによる治療は、3%の残存活性しか示さず、一方、1μMのB3による治療は、28%の残存活性を示す。実際、多くのキナーゼは、1μMのダサチニブで阻害した後に、20%未満の残存活性を有するが、1μMのB3で阻害した場合、その活性のほぼ50%を保持する。例えば、B-RAFは、1μM B3で阻害した場合、ほぼ50%の活性を保持するが、1μMダサチニブで阻害した場合、わずか15%しか保持しない。
式(Ib)/(Ic)のキナーゼ阻害剤は、ダサチニブによって阻害される多くの他のキナーゼ及びキナーゼファミリーメンバーの差次的阻害; 例えば、特に、式(Ib)/(Ic)のキナーゼ阻害剤、化合物B3(表3B)による、KIT及びEphA/Bサブファミリーの特定のメンバーの阻害、を示す。
表3B: 式(Ib)/(Ic)の化合物とダサチニブ(A8)との間で差次的阻害を示す特定のキナーゼ/キナーゼサブファミリー。
Figure 2023522124000182
 * TK:チロシンキナーゼ; STE:酵母滅菌7、滅菌11、滅菌20キナーゼの相同体
全体として、1μMのダサチニブは、これらのキナーゼのうちの23種を1%未満 残存活性まで阻害し、一方、1μMのB3は、13種のキナーゼのみを1%未満の残存活性まで阻害する。同様に、5%未満の残存活性の閾値が与えられると、ダサチニブは、38のキナーゼを阻害し、1μMのB3は、30のキナーゼのみを阻害し、10%未満の残存活性の閾値では、ダサチニブは、43のキナーゼを阻害し、1μMのB3は、34のキナーゼのみを阻害する。
表3Cは、一方の化合物で処理した場合に50%を超える活性を保持し、他方の化合物で処理した場合に50%以下の残存活性を示すキナーゼを示す。化合物A8(ダサチニブ)は、式(Ib)/(Ic)のキナーゼ阻害剤である化合物B3で処理した場合、9個のキナーゼを50%超阻害し、そのようなキナーゼは、その活性の50%超を保持する。対照的に、試験した全てのキナーゼのうち、式(Ib)/(Ic)(B3)のキナーゼ阻害剤は、ダサチニブによっても50%を超えて阻害されなかった1つのキナーゼ(FLT3)のみを50%を超えて阻害した。
表3C: B3、式(Ib/)(Ic)の化合物、及びダサチニブ(A8)の間で差次的阻害(50%の残存活性)を示すキナーゼ
Figure 2023522124000183
 * TK:チロシンキナーゼ; STE:酵母滅菌7、滅菌11、滅菌20キナーゼの相同体; TKL:チロシンキナーゼ様; CMGC:CDK、MAPK、GSK3及びCLKファミリーを含有する。
実際、ダサチニブ(A8)と比較して、式(Ib)/(Ic)のキナーゼ阻害剤(例えば、C2、C4、C7、C8、及びC9、並びにB3)は、IC50を決定するために生化学的アッセイで試験した場合、上記キナーゼの1つ又は複数に対して異なる生物学的阻害活性を示すことが確認され(表3D)、対応するIC50曲線を図5A～Dに示す〔式(Ib)/(Ic)の他の化合物も同様に試験した〕。実際、B3とA8の両化合物は、キナーゼLCKとKITの強力な阻害剤であるが、ダサチニブ(A8)化合物B3は、SYKをはるかに強く阻害している(B3については、それぞれIC50s 6.9μMと26.0μM; A8については、それぞれ25.7μMと4.8μM)。
したがって、B3〔式(Ib)/(Ic)のキナーゼ阻害剤〕は、一般に、キナーゼ阻害剤A8(ダサチニブ)よりも選択的であるが、B3は、化合物A8よりも強力にFLT3を阻害することが示されている(そして、FLT3を表す、図4Aにおける単一の外れた点によって反映される)。
表3D:さらなるキナーゼに対して試験したダサチニブ(A8)と比較した式(Ib)/(Ic)の化合物の生物学的活性
Figure 2023522124000184
これらのキナーゼに対する各化合物のIC50を、ウェル当たり以下の量の酵素及び適用可能な基質を使用したことを除いて、上記実施例2に記載のIC50アッセイと同様に試験した(表3E):
表3E: 追加の試験したプロテインキナーゼのアッセイパラメータ。
Figure 2023522124000185
 * 最大モル酵素アッセイ濃度、100%活性酵素のみを含有する酵素調製物を意味する。
実際、本明細書に開示される1つの化合物(C7)は、キナーゼ阻害のさらに他のプロファイルを有し(図3)、化合物A8及び化合物B3の両方と異なるプロファイルを示した。図9は、320個の野生型プロテインキナーゼ(上記のようなプロキナーゼ(ProQuinase)「キナーゼプロファイラー(プロファイル)」)の多様なセットの%残存活性(1μM単一点阻害アッセイの2回の平均)の散布図を示し、化合物C7の%残存活性は、それぞれY軸に示され、化合物A8及びB3の%残存活性は、それぞれ図9A及び9BのX軸に示される。
さらに、化合物C7は、化合物A8(ダサチニブ)及びB3(それぞれ表3F.1及び3F.2)の両方よりも、例えば、図9A及び9Bにおいて同定された破線枠群に含まれるキナーゼに対して、多くのキナーゼを阻害することにおいて有意により強力であった。加えて、化合物C7は、FLT3の阻害におけるC7の相対的不活性(B3についての32%残存活性と比較して、C7についての60%残存活性)によって、化合物B3と顕著に異なった。
表3F.1: 化合物C7とダサチニブ(A8)との間の差異的阻害(differential inhibition)を示す特定のキナーゼ/キナーゼサブファミリー。
Figure 2023522124000186
 表3F. 2: 化合物C7と化合物B3との間の差異的阻害を示す特定のキナーゼ/キナーゼサブファミリー。
Figure 2023522124000187
実際、特に重要なのは、以下のキナーゼについての、化合物A8及びB3の両方と比較して、化合物C7によって示される阻害の異なるパターンである(表3G)。化合物C7は、先行技術の化合物A8(ダサチニブ)よりも、表3Gに列挙されているいくつかの重要なキナーゼ、特にTKL(例えば、ACVファミリーのキナーゼ、RAF1及びBRAF並びにTBFB-R1)であるキナーゼ、並びにCMGCキナーゼp38-α及びβに対してより強力であることが実証されている。さらに、化合物C7〔式(Ib)/(Ic)の化合物〕は、化合物B3〔又、式(Ib)/(Ic)の化合物〕よりも、このようなキナーゼの阻害剤として著しく強力である。特に注目すべきは、化合物C7が、NEK11の非常に強力な阻害剤である(わずか10%の残存活性)が、そのようなキナーゼは、ダサチニブによって中程度にしか阻害されず(50%を超える残存活性)、化合物B3によっては、ほとんど阻害されない(ほぼ90%の残存活性)ことである。
表3G: ダサチニブ(A8)及び化合物B3と比較して化合物C7によって示される阻害の差異パターン
Figure 2023522124000188
IC50試験は、これらの(又は他の)差異の1つ又は複数を反映し、化合物A8(ダサチンb)[及び/又は化合物B3]と比較して、式(Ib)/(Ic)の化合物C7が、上記キナーゼの多数に対する阻害活性の差異プロファイルを示すことを確認する。例えば、キナーゼTGFB-R1に対する化合物C7のIC50は、C7に対して約490nM、A8に対して880nMであることが決定された(キナーゼプロファイリングの国際センター、Dundee)。
実施例4[比較]: 式(Ib)/(Ic)のキナーゼ阻害剤及びダサチニブによるAbl1キナーゼ変異体の阻害。
式(Ib)/(Ic)のキナーゼ阻害剤(例えば、C3、C4及びC7、並びにB3)は、又、臨床的に関連するABL1変異体、例えば、CLLに対する標準治療であるイマチニブに対するCLL耐性に関連するABL1変異体を阻害することができることが実証された(表4A)。例えば、式(Ib)/(Ic)の阻害剤は、イマチニブ(2.60μM対1、060 nM)よりもABL1ワイルドタイプ(wt)の潜在的阻害剤であるだけでなく、(T315I以外の)ABLのこれらすべての関連する変種の潜在的阻害剤でもあり、IC50は、A8に匹敵するものである。式(Ib)/(Ic)の他の化合物も同様に試験した。
表4A: Abl1キナーゼ変異体の阻害。
Figure 2023522124000189
簡単に述べると、[γ-33P]-ATP活性が、ウェルあたり約7×105 cpmであり、ABL1キナーゼの各形態についての量及び基質が、表4Bに示される通りであったことを除いて、実施例1に記載のABL1放射測定プロテインキナーゼアッセイを行った。
表4B: ABL1変異体プロテインキナーゼのアッセイパラメータ。
Figure 2023522124000190
 * 最大モル酵素アッセイ濃度、100%活性酵素のみを含有する酵素調製物を意味する。
実施例5. 1: 式(Ia)のキナーゼ阻害剤のADMET特性の改善。
式(Ia)の化合物のR6のフッ素化置換基を有する化合物のADMET特性:
本明細書の他の箇所に記載されるアッセイ(例えば、実施例5. 1において、例えば、表5Aに提示されるデータに関連して)を使用して、本発明者らは、式(Ia)のキナーゼ阻害剤(フッ素化C7様化合物、例えば、E4、E9及びE10)が、血漿タンパク質結合、安定性、及び細胞透過を含む、いくつかのインビトロADMETアッセイにおいて、同等であり、いくつかの態様において、改善された薬物様特性さえも示すことを実証した(表5. 1A及び5. 1B)。
全体として、それらは、フッ素化C7シリ-ズ化合物が、高いヒト及びマウス血漿タンパク質結合(＞95%)を示すことを示した。しかし、C7及びすべてのフッ素化C7様化合物、並びにダサチニブは、T1/2＞150分でヒト及びマウス血漿中で優れた血漿安定性を示した。
したがって、フッ素系C7類似キナーゼ阻害剤(E4、E9、E10等)は、ヒト及びマウスの肝臓のマイクロソームにおいて不安定であった(半減期は、10-20minの範囲で、70-250μL/min/mgの間での固有クリアランス;表5.1A)。これらのマイクロソーム安定性は、化合物を、高クリアランス薬物として分類した。
実際、ヒト肝細胞の存在下では、E9及びE10は、21～30分の範囲の半減期を示し、したがって、それらが、高クリアランス薬物であることが確認された。しかしながら、C7及びE4は、約1時間の半減期であり、改善された安定性を示し、中～高クリアランス薬物として分類された(表5.1A)。フッ素化C7様誘導体は、マウス肝細胞の存在下で改善された安定性を示し、50～78分の範囲の典型的な半減期を有する中程度のクリアランス薬物として分類することができる(表5.1A)。
表5. 1A: C7と比較した式(Ia)のキナーゼ阻害剤の同等の安定性及び溶解度。
Figure 2023522124000191
 NT = テストなし
以下に記載されるMDR1-MDCK流出比(例えば、表5Dに示されるデータに関連して)について、同じ、同様の又は類似のアッセイで試験することによって、研究者らは式(Ia)のキナーゼ阻害剤(フッ素化C7様誘導体)の流出比(efflux ratios)(MDCK-野生型)が、2～4の範囲内であったのに対し、E9及びE10についてのMDCK-MDR1流出比は、20～30のより低い範囲内であり、C7及びE4については、40～50の範囲内であったことを示した。これらの化合物は、全て、＞10の有効なMDCK-MDR1流出比を示したので、それらは最も可能性が高いP-gp基質である(表5.1B)。
表5.1B: MDCK野生型及びMDCK-MDR1細胞におけるC7及び式(Ia)のキナーゼ阻害剤の平均流出比。
Figure 2023522124000192
式(Ia)のさらなるフッ素化C7様キナーゼ阻害剤を、同じ、同様の、又は類似のアッセイで試験した。
式(Ib)/(Ic)を含む、本明細書に開示される他の化合物のADMET特性:[比較例]
式(Ib)/(Ic)のキナーゼ阻害剤(例えば、C2、C4、C8、C9及びC12及びB3)は、溶解度、安定性、血漿タンパク質結合、CYP450阻害及びhERG阻害アッセイ(表5A、5B、5C及び5D)を含む複数インビトロADMET(吸収、分布、代謝、排泄、毒性)アッセイにおいて改善された薬物様特性を示したことが実証された。式(Ib)/(Ic)の他の化合物を同様に試験した。
経口投与される薬物について、ダサチニブは、測定された動力学的溶解度が、5μM未満でさえある、難溶性化合物である。しかしながら、キナーゼ阻害剤B3は、82μMの著しく改善された溶解度を示す。
別の実験では、(Ib)/(Ic)式のC2、C4、C7、C8、C9、及びC12が同様にテストされ、(C7を除く)すべてが、さらに強化された速度論的可溶性を示し、(化合物C12について)128～195μMの間であった。
さらに、上記のように、ダサチニブのヒトにおける半減期は、極めて短い(全体の平均終末半減期は、わずか3～5時間である; SPRYCELの全処方情報のセクション12.3「薬物動態」)。これは、ヒト(h)及びマウス(m)生マイクロソーム(LM)安定性アッセイで試験した場合、非常に短い半減期を示すことに反映される。対照的に、キナーゼ阻害剤B3は、hLM及びmLMアッセイの両方において有意に改善された安定性を示し、半減期、内因性クリアランス及び40分間のインキュベーション後に残存する化合物の%が有意に改善され、hLMアッセイにおいてダサチニブよりもほぼ6倍長い半減期及び10倍多い薬物が40分間で残存する。
別の実験では、化合物C2、C4、C7、C8、C9及びC12を同様に試験し、すべて(C7を除く)が、ヒト及びマウスの肝マイクロソームの両方において改善された安定性を示し、化合物C8、C9及びC12は、100分を超える半減期を有する。
式(Ib)/(Ic)のダサチニブ及びキナーゼ阻害剤(例えば、C2、C4、C8及びC9、並びにB3)は、式(Ib)/(Ic)のキナーゼ阻害剤(例えば、C2、C8及びC9、並びにB3)のある種のキナーゼ阻害剤とともに、ヒト及びマウスの血漿タンパク質の両方に中程度に結合することが示され、非結合ダサチニブのものよりも、ヒト血漿中の遊離薬物の量(すなわち、血漿タンパク質に結合せず、薬理学的活性に利用可能である可能性がある)の顕著な増加(2～5倍まで)を示し、この効果は、マウス血漿中でさらにより顕著であった。実際、式(Ib)/(Ic)の特定の化合物は、非常に低い血漿タンパク質結合を示した: 化合物C12がヒト血漿及びマウス血漿の両方において90%を超えて未結合のままであった。
したがって、式(Ib)/(Ic)のキナーゼ阻害剤は、場合によっては(例えば、C2、C8、C9及びC12、並びにB3)、これらのインビトロADMETパラメータについて、ダサチニブよりも高度に改善された薬物様特性を示す(表5A)。式(Ib)/(Ic)の他の化合物、例えば、化合物D1～D10の1つ又は複数を同様に試験した。
表5A: 式(Ib)/(Ic)のものを含むキナーゼ阻害剤の溶解度及び安定性の改善。
Figure 2023522124000193
溶解性及び安定性試験は、Charles River Inc.により、それらのUK Discovery site(Cambridge、UK)で、それらの適用可能な標準操作手順(溶解性についてはADME-SOP-01; マイクロソーム安定性については、AMDE-SOP-100; 血漿タンパク質結合については、AMDE-SOP-90)に従って行った。
ダサチニブは、ある種のチトクロームP450(CYP450)酵素(その代謝に関与するものを含む)を阻害することが知られている。実際、ダサチニブは、ヒトにおいて、主にチトクロームP450酵素3A4(CYP3A4)によって代謝されるが、CYP3A4の時間依存性阻害剤でもある。実際、患者に強力なCYP3A4阻害剤を併用する場合(上記参照)、ダサチニブの用量を有意に減量しなければならない(例、1日100mgから1日20mg)。しかしながら、キナーゼ阻害剤B3は、試験したCYP450酵素のいずれも有意に阻害しないことが示され、重要なことに、B3は、ダサチニブによって阻害されることも知られているCYP3A4又はCYP2C8の阻害物質ではなかった(表5B)。
式(Ib)/(Ic)の他のキナーゼ阻害剤(例えば、C1～C13及び/又はD1～D10の1つ又は複数)を、CYP450阻害について、同じ、同様又は類似のアッセイで試験した。
表5B: キナーゼ阻害剤B3は、CYP450酵素2C8及び3A4を阻害しない。
Figure 2023522124000194
 *「NDA 21-986 SPRYCEL(ダサチニブ)の前臨床試験成績」P.33より得られた数値
CYP450阻害アッセイ(A8についてではない)は、Charles River Inc、 UK Discovery site(Cambridge、 UK)によって、それらの適用可能な標準操作手順(ADME-SOP-97)に従って行った。ダサチニブについてのCYP450阻害値は、SPRYCEL(ダサチニブ)についてのNDA 21-986の前臨床レビューの33ページから得られる。
ダサチニブ(SPRYCELの全処方情報)の1つの「警告と注意」は、心室再分極(QT間隔)を延長する可能性があることである。実際に、臨床試験においてCML患者の1%までがQT延長を経験し、心筋症、うっ血性心不全、拡張機能障害、致死的心筋梗塞、及び左室機能不全を有する患者の1.6%を含む、ダサチニブを服用している患者258人の5.8%において心副作用が報告されたことが報告されている。
ダサチニブの潜在的な心臓リスクは、新薬承認プロセスの間に既に認識されており、3ページに要約された新薬承認申請21-986:「インビトロ・hERG及びラブビット・パーキンジェファイバー・アッセイに基づくと、ダサチニブはQTの長期化を引き起こす可能性がある」と、31ページに報告されており、3、10及び3μMでそれぞれ約6%、36%及び77%のhERG現象を阻害し、14.3μMの計算IC50を報告した。
明確に対照的に、表5Cに示されるように、キナーゼ阻害剤B3は、本質的にhERG障害を示さず、試験された最高濃度(30μM)以上のIC50値を生じ、30μMでは30μMダサチニブでのhERGの報告された76.8%(+/-4.5%)阻害と比較して、hERGを7.7%(+/-1.0%)のみ阻害した。
式(Ib)/(Ic)の他のキナーゼ阻害剤(例えば、C1～C13及び/又はD1～D10の1つ又は複数)を、hERG阻害について、同じ、同様又は類似のアッセイで試験した。
表5C： キナーゼ阻害剤B3は、hERGを阻害しない。
Figure 2023522124000195
 *「NDA 21-986 SPRYCELの薬理・毒性試験及び評価」P.31より得られた値
hERG阻害アッセイ(A8についてではない)は、Charles River Inc.(UK Discovery site)(Cambridge、 UK)によって行った。簡潔には、試験化合物が、hERGカリウムチャネルを阻害する可能性を、Sophion Qube自動電気生理学プラットフォーム上でCharles River ChanTest(登録商標)hERG-HEK安定トランスフェクト細胞株を使用して決定した。アッセイを室温で実施し、単一ホールQChipを用いて個々の細胞からのhERGテール電流の記録を行った。細胞を-80mVの電圧に保持し、次いで、さらに2秒間-40mVにステップする前に、+40mVに2秒間ステップし、これは、1回の実験的スウィープ(sweep)を表す。この電圧プロトコールを、実験期間中、15秒毎に適用した。ビヒクル及び第2の化合物添加期間の両方を20回のスウィープに適用した。1回目の化合物添加期間(1st compound addition period)を10回適用した。hERGチャネルを阻害する試験化合物の効力(IC50)を、1濃度当たり最大4回の反復で、最大8つの試験化合物濃度から生成された濃度応答曲線から決定した。化合物濃度を試験ウェルに2回添加して、外部緩衝液と試験化合物との完全な交換を確実にした。合計で、化合物をウェルに450秒間適用した。品質管理フィルターを用いた: 全細胞膜耐性≧200MOhm、車体電流増幅≧400pA。分析方法論は、-40mVまでのステップによって誘発されたピークテール電流を、試験化合物による阻害割合の分析のために測定した。ピークテール電流を、最初に、同じウェル中のビヒクル添加(0.3% DMSO)に対して正規化した。阻害パーセント対Log10化合物濃度データをプロットし、シグモイド用量応答式を用いてIC50を決定した。ダサチニブのhERG阻害値は、SPRYCEL(ダサチニブ)の薬理学的/毒性レビュー及びNDA 21-986の評価の31ページから得られる。
MDR1-MDCK有効流出比を決定するためのアッセイは、ダサチニブがMDR1ポンプの基質であり、この流出ポンプを発現する細胞から能動的に得られることを示唆した(有効流出比18.3)。B3の相対流出、式(Ib)/(Ic)の化合物(＞9. 6の有効流出比)についてはMDCK-MDR1細胞におけるA＞B方向の化合物の検出限界のため、決定的な結論を下すことができないが、キナーゼ阻害剤B3が、ダサチニブと比較して、このアッセイにおいて有意に異なるパラメータを示すことを示す(表5D)。
式(Ib)/(Ic)の他のキナーゼ阻害剤(例えば、C1～C13及び/又はD1～D10の1つ以上)を、MDR1-MDCK有効流出比について、同じ、同様又は類似のアッセイで試験した。
表5D: MDCK野生型及びMDCK-MDR1細胞における平均流出比。
Figure 2023522124000196
MDR1-MDCK有効流出アッセイは、Charles River Inc、 UK Discovery site(Cambridge、 UK)によって、それらの適用可能な標準操作手順(ADME-SOP-56)に従って実施された(又は実施される)。
実施例5. 2: 本明細書に開示されるキナーゼ阻害剤の薬物動態及び忍容性試験。
式(Ia)の化合物のR6のフッ素化置換基を有する化合物の薬物動態及び忍容性研究:
式(Ia)のキナーゼ阻害剤(フッ素化C7様化合物、例えば、E4、E9及びE10)のスクリーニングPK特性を試験し(例えば、以下の表5.2Bに関連して記載されるアッセイを使用することによって)、C7及びA8(ダサチニブ)のものと比較することができる。
30mg/Kg (per os、 po.)の経口投与後、研究者らは驚くべきことに、C7、B3及びダサチニブ(C8)と比較して、マウスにおける式(Ia)のキナーゼ阻害剤(例えば、E4及びE9)の改善された状態を実証した。E4及びE9は、両方とも、低下した薬物クリアランスを示し、したがって、PK特性は、C7のものよりも優れていた(表5.2C)。
したがって、E4は、C7と比較して減少した薬物クリアランスを示した。6時間の時点での血清レベルは、C7を上回る総数及び遊離血清濃度について、それぞれ9.6倍及び5倍の改善を示した。さらに、6時間後のE4濃度はダサチニブの3倍に上昇した。
一方、E9及びE11は、C7と比較してわずかに改善された薬物クリアランスを示した。E9は、総血清濃度及び遊離血清濃度について、それぞれC7よりも4.5倍及び2倍の改善を示し、E11は、総血清濃度及び遊離血清濃度について、それぞれC7よりも3.1倍及び2倍の改善を示した。しかし、E9及びE11の血清濃度は、ダサチニブと同等であった。
E4、並びに、ある程度E3は、A8(ダサチニブ)及びC7と比較してわずかに増加したCmaxを示したが、E9、E10及びE11についてのCmaxの増加は示され得なかった。E9のスクリーニングPK特性は、E4より優れていないようであった。
表5.2C: ダサチニブ及びC7と比較したマウスにおける式(Ia)のキナーゼ阻害剤のPK特性のスクリーニング
Figure 2023522124000197
式(Ia)の他のキナーゼ阻害剤のPK特性スクリーニングを同様に試験し、C7、A8(ダサチニブ)及びB3等の本明細書に開示される他の化合物のものと比較することができる。
式(Ia)のキナーゼ阻害剤(フッ素化C7様変異体)のこれらの有利なPK特性をさらに検討するために、化合物E4、E9及びE10を、経口投与(per os、 po.)を用いた完全な薬物動態試験で試験した。
実験手順及び薬物動態パラメータの測定は、以下に記載されるアッセイを用いて行った(以下の表5.2Aに示されるデータに関連して)。
本発明者らは、経口投与した場合、試験した式(Ia)のキナーゼ阻害剤が改善されたインビボ薬物曝露及び効力を示すことに特に驚いた(表5.2D)。
驚くべきことに、本発明者らは、式(Ia)の遊離化合物についてのCmaxが、ダサチニブ(A8)についてのCmaxよりも著しく高く、並びに先行技術の複素環化合物B2、並びに構造関連化合物C7についてのCmaxよりも、特に高いことを見出した。
さらに驚くべきことに、これら試験化合物のPKパラメータは、2つの形状のPK曲線を示すように見えた: 化合物E4が、C7と同様の形状の曲線を示す(しかし、全体的に改善されたレベルの遊離化合物)が、一方、化合物E9及びE10は、より短い半減期を示したが、血漿中の遊離化合物のCmaxを示した(図24)。
これらの異なる形状のPK曲線は、他の点では、同じ作用メカニズムを有する薬物候補として、式(Ia)のこれらの化合物について、開発されるべき異なる投薬量及び治療処方の機会を可能にする。
特に、これらの化合物の経口投与時に、E4、E9及びE10についての総血漿レベル及び遊離血漿レベルの有意に改善されたAUCが、C7と比較して示された。しかしながら、血漿タンパク質結合が、E4、E9及びE10について、より高いので(表5.1A参照)、遊離血漿レベルの差は、総血漿レベルにおけるほど顕著ではない(表5.2D)。さらに、E9及びE10の吸収及び/又はクリアランスは、E4及びC7と比較して異なっていた。一般に、本発明者らは、化合物E9が、特に、C7と比較して有意に改善されたDMPK特性を示したことを観察することに驚いた。
表5.2D: C7、B3及びA8(ダサチニブ)と比較した式(Ia)のキナーゼ阻害剤(E4、E9及びE10)のDMPK特性
Figure 2023522124000198
 NC = 計算されない
式(Ia)のキナーゼ阻害剤(例えば、E4、E9及びE10)の最大耐用量(MTD)を、C57BL/6マウスにおいて検討し(例えば、図10A、B及びCに関連して記載されるアッセイを使用することによって)、表5.2Eに示す。検討した用量は、とりわけ、特定の化合物の溶解度によって決定した。得られた結果を考慮すると、各化合物の観察されたDMPK特性及びSIK3 IC50値、マウスインビボ有効性試験のためのBID用量〔MC38 tumors(tuomurs)を使用〕が提案された。
表5.2E: C7と比較した式(Ia)のキナーゼ阻害剤の投与に対するDLT
Figure 2023522124000199
 n.d. = 検出されない; DLT =用量制限毒性; HRD =最高推奨用量
式(Ib)/(Ic)を含む、本明細書に開示される他の化合物の薬物動態及び忍容性試験:[比較例]
化合物C7(式(Ib)/(Ic)の化合物)は、ダサチニブ又は化合物B3(式(Ib)/(Ic)の化合物でもある)と比較して、より好ましくないインビトロADMET特性を示したが、インビボで試験した場合、化合物C7は、化合物B3と比較して、実質的に改善された薬物動態特性(及びダサチニブに関しても適切な薬物動態プロファイル)を示したことが観察された。例えば、表5A(実施例5.1)は、化合物C7が、ダサチニブ(及び化合物B3)と比較して、ヒト又はマウス肝マイクロソームを用いてin vitroで試験した場合、代謝安定性が低下し、ヒト及びマウス血漿タンパク質に対する結合がそれぞれ高いことを示している。しかし、インビボで試験した場合、化合物C7は、構造的に関連する化合物B3よりも有意に改善された薬物代謝及び薬物動態(DMPK)特性を示した(表5.2A)。
又、化合物C7の適切な薬物動態学的特性は、ダサチニブ(A8)と比較して、なお明確であり、これは、ダサチニブを使用する機会と比較して、この活性化合物C7を投与する新たな機会を提供することも観察された。例えば、経口投与後、化合物C7は、ダサチニブと同様の半減期及びバイオアベイラビリティを示したが、ダサチニブのAUCの約1/3及びより高いクリアランスを示した(表5.2A)。
投与方法、特に他の治療薬との組み合わせ(順序及びタイミング)が、多くの重要かつ成功した抗癌治療の基礎を形成することは周知である。したがって、ダサチニブに類似のキナーゼ活性を有するが、異なる薬物動態プロファイルを有するC7等の化合物を得ることは、癌の治療のための新規及び(潜在的に)治療上有効な治療処方の設計、研究及び(臨床)検査を可能にする。
特に、ダサチニブが、CAR T細胞の薬理学的オン/オフスイッチとして作用し得ることが最近示された(Mestermann et al 2019、 Sci Transl Med 11: eaau5907)。CAR T細胞は、単一ショットの「生きた薬物：living drug」治療として投与される。それらは数年間、患者に存続する（生き残る）ことができ、抗原への(再)曝露時にインビボで連続的な膨張（expansion）、収縮(contraction)、及び再膨張（re-expansion）を受けることができ、その結果、CAR T細胞療法は、高度に専門化された癌センターで、医学的に適合する患者に臨床的利用を制限し、実質的な急性及び慢性の副作用と関連付けられている。CAR T細胞治療に関連する最も一般的な急性毒性は、サイトカイン放出症候群(CRS)であり、これは、CAR T細胞からの炎症性サイトカインの放出、及び続いて、重要なCRSサイトカインインターロイキン6(IL-6)を産生する自然免疫細胞からの炎症性サイトカインの放出によって誘発される。Mestermannは、ダサチニブによる治療が、インビトロ及びインビボで、CAR T細胞の細胞溶解活性、サイトカイン産生、及び増殖を停止させたことを示した。ダサチニブの用量は、CAR T細胞機能の部分的又は完全な阻害を達成するために用量設定され得る。ダサチニブの中止により、阻害作用は、急速かつ完全に回復し、CAR T細胞はその抗腫瘍機能を再開した。ダサチニブに対して類似の阻害プロファイルを有するが異なる薬力学的属性を有するキナーゼ阻害剤として、化合物C7を利用して、「機能-オン-オフ-オン：function-on-off-on」順でのCAR T細胞の活性をリアルタイムで、かつダサチニブに対するものとは異なるタイミングの分解能で導くことができた。さらなる(前臨床及び臨床)検査によって、化合物C7のどの用量が、そのようなCAR T細胞「機能スイッチング」効果に有効であるかが決定され、この用量は、実施例8によって示されるもの等の単独療法設定(及び関連する免疫応答の修飾)における腫瘍増殖阻害のためにC7に必要とされる用量とは非常に異なる(例えば、より低い)可能性がある。
表5.2A: ダサチニブ及びB3と比較した化合物C7のDMPK特性。
Figure 2023522124000200
雄CD1マウス(Charles River Inc、 UK Discovery site)に、各化合物を強制経口投与した後、C7、B3及びA8の薬物動態特性を調べた。化合物をプロピレングリコール:水の1:1混合物(v:v)で希釈した。C7、A8及びB3の血漿レベル(試料採取0.25時間;0.5時間;1時間;1.5時間;2時間;4時間;7時間;24時間後)をLC-MS/MSにより分析し、薬物動態パラメータをノンコンパートメント分析及び30mg/kgの名目用量レベル(nominal dose leves)を用いて決定した。各時点につき3匹の動物を分析し、各マウスを合計3回の血漿試料採取に使用した。
本明細書に開示される他のキナーゼ阻害剤(例えば、表Bのもの、D1～D10)のスクリーニングPK特性を同様に試験し、C7、A8(ダサチニブ)及びB3のものと比較した。例えば、30mg/kg経口(per os)投与マウスの用量後の化合物の遊離濃度は、投与後の特定の時点について決定することができる(表5.2B)。
表5.2B: ダサチニブ及びB3と比較した式(Ib)/(Ic)の特定のキナーゼ阻害剤のPK特性のスクリーニング。
Figure 2023522124000201
 ND = 決定不可
NT = テストなし
化合物C7の最大耐用量(MTD)を、雌C57Bl/6マウスに異なる濃度(33及び100mg/kg)のC7を連続7日間強制経口投与して、1日1回(QD)又は2回(BID)投与することによって調べた。化合物C7を、4%(v/v)DMSO、72%(v/v)プロピレングリコール+24%(v/v)dd-水で希釈した。化合物C7は、雌のC57BL/6動物において、100mg/kg BIDまで7日間耐容であった。化合物C7は、安全であり、不耐容性の徴候(姿勢、発声、取扱いの容易さ、流涙、色素性鼻出血、流涙、完全毛皮/被毛、飼育、覚醒、立毛、正常な運動運動、尾部ピンチ、下痢)を示さなかった。全投与群において、非投与対照群と比較して軽微な体重減少が認められたが、これは2日目の血漿試料採取によるものであり(図10A及びB)、C7の血漿中濃度はLC-MS/MSにより測定され、血漿中濃度は用量依存的に増加していた(図10C)。
実施例5. 3[予言的]:本明細書に開示されるキナーゼ阻害剤の代謝プロファイル。
本発明者らは本明細書に開示される化合物〔特に、式(Ia)、(Ib)及び(Ic)の化合物〕の代謝プロファイルを検討し、そのようなプロファイル(及び個々の代謝産物)をダサチニブについて知られているものと比較した(例えば、Christopher et al 2008、 Drug Metab & Disp 36:1357)。例えば、ダサチニブのクロロ/メチルフェニル又はピペラジニル基で見られる修飾は、式(Ia)、(Ib)及び(Ic)の化合物の対応する複素環の代謝中、特に化合物C7、E4、E9、E10及びE17(例えば、E4又はE9)の代謝中等には観察されない。例えば、ダサチニブ(A8)のキノンイミン反応性代謝産物(Duckett & Cameron 2010)は、C7、E4、E9、E10及びE17等の(チオフェン系)化合物については観察されない。
ダサチニブ(A8)と比較した式(Ia)、(Ib)及び(Ic)の化合物(例えば、E4及びE9)の代謝産物プロファイルを、以下のように要約した。in vitro分析のために、化合物を、異なる種(例、マウス、ラット、イヌ、ミニブタ、カニクイザル及び/又はヒト)から供給された肝細胞と共に、2つの異なる濃度(例、クリアランス試験のために2μM、代謝産物生成のために10μM)でインキュベートする(37℃)。 (t0に対して)残存する％親化合物を、2μMインキュベーションからの複数の時点について決定し、10μMインキュベーションから採取した試料からの代謝産物プロファイリング/同定のために単一の時点を選択した。代謝産物は、高分解能質量分析を用いて同定した。インビボ分析のために、Christopherら(2008)によって記載されている方法を使用して、ヒトにおける代謝産物研究を追跡することができ、又は上記のもの1つ以上等の動物種において同様に追跡することができる。
実施例6: キナーゼ阻害剤、特にSIK3阻害剤の抗MPAL活性のインビトロ細胞ベースの抗癌及び抗白血病効果。
混合表現型急性白血病(MPAL)関連細胞株に対する本明細書に記載のキナーゼ阻害剤の活性:
本発明者らは本明細書に開示される化合物〔特に、式(Ia)、(Ib)及び(Ic)の化合物〕が、急性骨髄性白血病(AML)細胞株の特定のサブセットに対して有意な抗癌活性を示すことを実証した。特に、この細胞株のサブセットは、他者によって記述されるようなもので、KASUMI-1、MOLM-13及びMV4-11等のリン酸化筋細胞エンハンサー因子2C(MEF2C)タンパク質に対して陽性であること(例えば、Brown et al 2018、 Cancer Discov 8:478、 esp Supp Fg S6a; Tarumoto et al 2020、 esp Fig 2D);又は、HL-60及びHEL等のpMEF2C陰性細胞株、又はコントロールPBMCに、対照的であること(図18A)が、記載されている。
特に、化合物C7は、pMEF2C陽性KASUMI-1細胞系に対して約2nMの強力なGI50を示し、しかも、pMEF2C陰性HEL細胞系(図18B及びC)に対して、約5μMの高さのGI50を示した。実際、化合物A8(ダサチニブ)は、ほぼ化合物C7(化合物C7 1.6nM及びA8 2.8nM)と同等の、強力な、このpMEF2C陽性KASUMI-1細胞系、及びpMEF2C陽性MV4-11細胞系(化合物C7 480nM及びA8 325nM)に対しても、強力なGI50を示した。
転写因子MEF2Cの発現は、混合表現型急性白血病(MPAL)(「混合系列白血病」、MLLとしても知られる)の1つの特徴である。MPALの他の特徴は、以下である(i)11q23におけるヒト染色体転座の存在;(ii)リジン-メチルトランスフェラーゼ2A(KMT2A)遺伝子の再構成の存在;(iii)KMT2A融合癌タンパク質の存在(又はその量);及び/又は(iv)K-RAS癌原遺伝子GTPase(KRAS)遺伝子及び/又はRUNXファミリー転写因子1(RUNX1)遺伝子(Slany 2009; Schwieger et al 2009; Laszlo et al 2015; Meyer et al 2018; Tarumoto et al 2020)における変異の存在、特に補因子としてのHDAC4によってMEF2Cの発現が制御され、これは次に、キナーゼSIK3によってリン酸化されたときに細胞質に保持され得る(Tarumoto et al 2018;図19)。
本明細書に開示される化合物、特に式(Ia)、(Ib)及び(Ic)(例えば化合物E4、E9、E10及び/又はE16)の化合物は、SIK3(及びSIK2)の阻害剤であり、したがって、本発明者らは、そのような化合物が、転写因子MEF2Cの発現によって特徴づけられる増殖性疾患(MPAL等)の治療に使用するのに適していること、及び/又は(i)11q23におけるヒト染色体転座の存在、(ii)リジン-メチルトランスフェラーゼ2A(KMT2A)遺伝子の再編成の存在、(iii)KMT2A融合癌タンパク質の存在(又は量)、及び/又は(iv)K-RASプロト癌遺伝子GTPアーゼ(KRAS)遺伝子及び/又はRUNXファミリー転写因子1(RUNX1)遺伝子における突然変異の存在によって特徴づけられることを示す。
本明細書に開示される他の化合物は、又、MEF2Cを過剰発現する癌細胞株に対するそれらの効力について試験された。例えば、強力なSIK3阻害剤E4、E9、E10及び/又はE16の、KASUMI-1及びMV4-11細胞株等のpMEF2C陽性細胞株に対する抗癌効果について試験した。実際、KASUMI-1細胞に対する化合物E4のGI50は、7.5nM未満と決定され、そのMV4-11細胞に対するGI50は750nM未満と決定された。
他の癌及び白血病関連細胞株に対する本明細書に記載の他のキナーゼ阻害剤の活性:[比較]
式(Ib)/(Ic)のキナーゼ阻害剤(例えば、C1～C13、若しくはB3、及び/又はD1～D10の1つ又は複数)を、1つ又は複数の細胞ベースのアッセイにおける抗癌活性について試験し、そのようなアッセイにおけるそれらの活性を、ダサチニブ(A8)と比較して、その差別化及び/又は優位性を決定した。
1つの方法では、CellTiter-Glo(登録商標)(CTG)発光細胞生存率アッセイ(Promega、 Cat. G7570)を用いて、1つ又は複数のそのような化合物の直接的な細胞毒性効果を、インビトロで固形腫瘍細胞株に対して試験した。MDA-MB-231(乳癌)、M579初代黒色腫培養物(Khandelwal et al、 2015、 EMBO Mol Med 7:540に記載)、PANC-1(膵臓癌)、SW480(結腸直腸癌)、DMS273(肺癌)、又はB16.ova、MC38、4T1、及び1956等のマウス腫瘍細胞株を、ダサチニブ(A8)又は式(Ib)/(Ic)のキナーゼ阻害剤(例えば、C2、C8、C9、若しくはC12、若しくはB3、及び/又はD1～D10の1つ若しくは複数)を含むマイクロタイタープレートのウェル中で、濃度系列(例えば、0、1、10、100、1、000、及び1万nM)で48時間インキュベートした(37℃/5% CO2)。タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)感受性K562細胞株を、100 nMダサチニブを含む対照として使用した。生きた細胞は、ウェルにCTG試薬100μLを加え、テカンスパーク10Mルミノメーターを用いて発光リードアウト前に常温で10分間インキュベートすることにより決定した。
実際、化合物C7は、多数の血液癌及び細胞株(Oncolead、 Karlsfeld Germany)を表す細胞パネルにわたってその抗癌活性について試験され、そのような細胞株の多くの増殖を阻害することが見出され、約5種のそのような細胞株に対するナノモル以下のGI50活性、及び約10種のそのような細胞株に対する10nM未満のGI50活性を示した。例えば、96時間後、化合物C7は、WSU-NKL B細胞リンパ腫細胞株の増殖に対して約8nMのGI50を示し(図15A)、DIHH-2 B細胞リンパ腫細胞株の増殖に対して約9nMのGI50を示した(図15B)。式(Ib)/(Ic)の他のキナーゼ阻害剤(例えば、C1～C13、若しくはB3、及び/又はD1～D10の1つ又は複数)も同様に試験された。
さらなる又は代替の方法において、1つ以上のそのような化合物の抗白血病活性、特に、BCR-ABL又はその変異体(例えば、Gibbons et al 2014、 PNAS 111:3550によって記載される)によってもたらされる1つ以上の細胞株を試験した。ワイルドタイプ(wt)とT315I mutant Bcr-Abl(eGFPを付したC端末タグ付き)の遺伝子構築物は、前述したように構築された(Donato et al 2004、 Cancer Res 64:672)。wt又はT351I単一ミュータントpMX/eGFP-Bcr-Ablテンプレートは、白血病の種々TKI(例えば、T315I/V299L、T315I/F317L、T315I/F359V、又は表6Aに記載されている他のミューテーション)に対する薬物治療への抵抗性にも関連するBCR-ABLのさらなる又は二重ミュータントのためのテンプレートを生成するために使用された。突然変異誘発後、突然変異体(又は二重突然変異体)を保有する4kbのXhoI/SgrAI配列を配列決定し、pMX/eGFP-BcrAbl鋳型(XhoI/SgrAI部位)にサブクローニングして、突然変異誘発中に他の突然変異が導入されないことを確実にした。
表6A: *TKIに対する耐性及び治療選択肢に関連するBCR-ABL変異。細胞株モデルを用いて得られたIC50値を報告した研究から作成。
Figure 2023522124000202
 * Pophali & Patnik 2016、 Canc J 22:40から取得
親Ba/F3細胞(マウスIL-3依存性マウスプロB細胞株)を、10% FBS及び1ng/mLマウスIL-3を含むRPMI培地中で維持した。2.5×106の親Ba/F3細胞を、Amaxa Nucleofectorシステムを用いて2.5μgプラスミドでエレクトロポレーションした。エレクトロポレーション後、Ba/F3細胞を一晩静置し、次いでピューロマイシンを培地に1μg/mLの最終濃度で添加した。トランスフェクトしたBa/F3細胞を、RPMI培地/IL-3/ピューロマイシン培地中で1週間以上培養した。野生型細胞と変異細胞との間のBCR-ABL1の同等の発現を確実にするために、Ba/F3細胞を、eGFP陽性についてフローサイトメトリーによって選別した。選別されたeGFP陽性Ba/F3細胞を、IL-3を含まない培地中でさらに選択した。細胞増殖速度は、全てのBCR-ABL1形質転換細胞において同等であることが確認された。IL-3の非存在下で1週間以上維持された細胞を用いて、阻害剤活性を調べた。このために、細胞を適用可能なTKIと共に72時間インキュベートして、以前に記載されているように(Wu et al 2010、 Leukemia 24:869)、例えば、上記のような式(Ib)/(Ic)のキナーゼ阻害剤又はダサチニブの濃度系列を使用することによって、BaF3細胞の増殖及び生存に対するそれらの効果を決定した。
同様に、KIT突然変異を有する白血病細胞モデルにおける式(Ib)/(Ic)のキナーゼ阻害剤(例えば、C1～C13、又はB3、及び/又はD1～D10のうちの1つ又は複数)又はダサチニブの効果を試験することができる。例えば、KIT wt又は突然変異(例えば、薬物耐性に関連するもの)を有するベクターを、トランスフェクトFDC-P1マウス骨髄細胞にトランスフェクトすることができ、FDC-P1/KIT(wt又は突然変異体)細胞の増殖及びクローン形成活性〔例えば、Liuら(2010年、Cancer Cell 17巻:333頁〕によって記載されているものに基づく)に対する、調査された化合物の効果をトランスフェクトすることができる。
実施例7[予測]: 式(Ia)、(Ib)及び(Ic)のキナーゼ阻害剤及びダサチニブのインビボ抗白血病効果。
ダサチニブのin vivo薬理活性及びそれを示すために用いた実験は、2006年のダサチニブに関するEMEA's Committee for Medicinal Products for Human Use(CMHP)Scientific Discussionに記載されている。特に、以下の通りである:
ダサチニブの腫瘍阻害活性を、SCIDマウスにおいて皮下(SC)で増殖させたヒトCML異種移植モデルにおいて評価した。治癒は、治療停止後の腫瘍体積倍加時間の10倍を超える時間で検出可能な腫瘍が存在しないこととして定義した。
ダサチニブは、「5日間オン及び2日間オフ」治療処方を用いて1日1回10日間経口投与した場合、ある範囲の用量レベル(8～50mg/kg)にわたってK562ヒトCML腫瘍を有するマウスにおいて治癒的であった。腫瘍が200～500mgの大きさに達した時点で治療を開始した。高用量のイマチニブは、比較できる反応を生じなかった。ダサチニブの最小有効用量は2.5mg/kgと決定された。さらに、ダサチニブは、静脈内投与した場合、このモデルにおいて非常に効率的であった。ダサチニブは、50mg/kg/日で5日間処置した場合、大きなKU812腫瘍(1gを超える腫瘍まで)を有するマウスにおいて治癒的であった。
1、5、15又は50mg/kgのダサチニブを投与されたヒト前立腺癌細胞(PC-3)保有マウスから採取された末梢単核細胞(PBMC)において、SRCリン酸化を調べた。ダサチニブ処置は、SRCリン酸化の用量依存的阻害をもたらし、15及び50mg/kgの投与後5時間以内にほぼ完全な阻害をもたらした。5mg/kgの投与は、SRCリン酸化の44%阻害をもたらしたが、1mg/kgは、ほとんど不活性であった。AUC 0-24h値に基づいて、動物：ヒトの血漿曝露比(plasma exposure ratios)は、5mg/kg及び15mg/kg用量群でそれぞれ0.8及び1.9であった。薬物動態データに基づいて、ホスホ-SRCの50%を阻害するのに必要なダサチニブ血漿濃度は、PBMCにおいて91nMであると推定された。
ダサチニブ治療(10mg/kg/日)は、K562 CML細胞を頭蓋内接種したマウスの生存を増加させ、生存有効性は、イマチニブ(300mg/kg/日)で観察されたものよりも優れていた。同様の試験では、ダサチニブ10及び30mg/kg/日の治療後に生存率の上昇が認められたが、イマチニブ200mg/kg/日は、頭蓋内腫瘍増殖を阻害しなかった。したがって、ダサチニブは、頭蓋内CMLの治療においてイマチニブよりも治療上の利点を有するようである。
ダサチニブは、処置が、10日間連続して毎日投与されたか、又は短い処置休止(5日間の休止及び2日間の休止)が投与処方に導入されたかにかかわらず、マウスにおけるヒトCMLモデルに対して活性であった。さらに、1日2回投与処方は、1日1回投与処方よりも優れた効力を生じた。その結果、K562ヒトCML腫瘍を有するマウスにおいて、ダサチニブ2.5mg/kgを1日1回投与した用量群(成長阻害)と比較して、1日2回1.25mg/kg用量群で優れた抗腫瘍活性(治癒)が観察された。
式(Ia)(Ib)及び(Ic)(例えば、E1～E16、C1～C13、又はB3、及び/又はD1～D10)の1つ又は複数のキナーゼ阻害剤は、ダサチニブ(A8)と比較して、その差別化及び/又は優位性を決定するために、1つ又は複数の同様の検討(例えば、1、1.25、2.5、5、10、25、30、又は50mg/Kg/日の用量)において試験され;特に、C7、E9、E10、及び/又はE16、又はC2、C8、C9、又はC12、又はB3の1つ又は複数がそのように試験された。
加えて、又は、代わりに、そのような化合物の1つ以上を、Puttini et al(2006、 Cancer Res 66: 11314)によって記載されている動物モデルにおいて、簡単に以下のように比較した:
5～7週齢の雌CD1 nu/nuマウスをCharles River Breeding Laboratoriesから購入し、標準的な実験室条件下で保管した。ヒトKU812Bcr-Abl+細胞を、5000万細胞で0.5mL PBSに懸濁し、この細胞懸濁液を各動物の左側腹部に皮下注射した。もう1つの集団では、Bcr-Abl WT又はイマチニブ-耐性点変異、を表すマウスBa/F3プロB細胞(Y253F、E255K、D276G及びT315I)を、0.4mLのPBSで1、000万個の細胞でサスペンド（浮遊）させ、有性生殖ヌードマウスに皮下注入した。腫瘍重量及び体重は、週に2回又は月に1回、測定した。腫瘍重量は、式（腫瘍重量mg)=(d2 D/2)によって計算され、ここで、d及びDは、それぞれ、ミリメートルで測定された腫瘍の最短及び最長直径である。腫瘍重量は、腫瘍を有する動物のみを考慮して計算された。ダサチニブ(A8)、又は、式(Ia)のキナーゼ阻害剤(Ib)及び(Ic)(例えば、C7、E9、E10及び/又はE16、又はC2、C8、C9又はC12、又はB3)は、細胞注入後の日(例えば、1.25、2.5、5、10、30又は50mg/Kg/日の投与量)から、マウスが成長相に入ったときである細胞注入後8日目に、又は、測定可能な腫瘍を有する15日目に、マウスに口腔から与えられた。プラセボ処置動物は、ビヒクル単独で同じ処方を受けた。
さらなる追加的又は代替的な方法として、このような化合物の1つ以上を、Fauvelら(2013、 Am J Can Sci 2:28)によって記載された動物モデルにおいて、簡単に以下のように比較した:
Ba/F3 BCR-ABLT315I(1x108cell/mlの滅菌PBS)を、胸腺欠損ヌード雄マウスの右側片側(6～7週歳のHSD)に皮下注射して、イマチニブ-耐性白血病の異種移植マウスモデルを作製した。腫瘍体積が、約50mm3に達したら、マウスをビヒクル単独又は処置(ダサチニブ又は化合物B3)群(群あたり5匹のマウス)に無作為に割り当てた。マウスを、ビヒクル(例、DMSO又はプロピレングリコール:水の1:1)又はビヒクル中化合物(例、5、10又は40mg/kg、毎日;経口で11連続日)のいずれかで、処置した。mm3単位の腫瘍体積は、デジタルカリパス(calliper：ノギス)を用いて週に3回決定され、以下の式を用いて計算された: 腫瘍体積(mm3)=長さ(mm)×幅(mm)×幅(mm)×1/2。体重を週に3回測定し、マウスのストレス徴候をモニタリングするために毎日観察し、毒性の可能性を検出した。Prism 5.0b (GraphPad Software)を用いて、Bonferroni post hocを用いた一方向ANOVAによる統計的比較に、一方向ANOVAを用いた。
実施例8. 1: 式(Ia)のキナーゼ阻害剤及び化合物C7及びダサチニブを含む本明細書に開示の他の化合物のインビボ抗癌(固形腫瘍)効力
式(Ia)の化合物のR6のフッ素化置換基を有する化合物のインビボ抗癌(固形腫瘍)効力:
本明細書の他の箇所に記載されているようなアッセイ(例えば、実施例8. 2に記載されているような)を用いて、本発明者らは、式(Ia)のキナーゼ阻害剤(フッ素化C7様変異体、例えば、E4、E9及びE10)が、驚くほど有意なインビボ抗癌効力を示したことを見出した。
表8A(実施例8. 2を参照されたい)に記載されたものと同様に、以下の試験概要を使用した(表8. 1A)。式(Ia)の試験されたキナーゼ阻害剤のための投薬量及び投与処方はそれらのそれぞれのSIK3キナーゼ阻害及びDMPK特性(先の実施例を参照されたい)に従って適合され、その結果、それらのSIK3 IC50値に関するそれらの血漿遊離薬物濃度はC7のそれと同等であった。
表8.1A: 処置群の実施例。
Figure 2023522124000203
 * = 10% DMSO +5%ソルト-ル+40% PEG +45%水
さらに、腫瘍及び血液試料を用いて、様々な免疫応答マーカー、例えば、以下の表8.1Bに記載されるもの(及び実施例8.2の表8Dに関連して以下に記載されるもの)を分析した。
表8.1B: 免疫表現型マーカーの実施例。
Figure 2023522124000204
本発明者らは、式(Ia)の全ての試験されたキナーゼ阻害剤の1日2回の適用が、強力な腫瘍増殖阻害を誘導したことを観察することに驚いた。実際、化合物E10は、46%のTGIを示したが、C7、E9及びE10は、60～80%のTGIを示した(表8.1C)。本発明者らは、又、これらの化合物の抗癌効力が、抗PD-1治療よりもさらに優れており、その結果4%のTGIしかもたらさなかったという非常に驚くべき結果を観察した(図20 A及びB、並びに表8.1C)。実際に、阻害剤による腫瘍増殖阻害効果は、抗PD1処置群及び対照群におけるごくわずかな応答と比較して、化合物処置群の処置マウスのほぼ全てにおいて見られた(図20C～E)(図20F～H)。
実際に、式(Ia)の化合物(E9、25mg/kg BIDで治療)の一貫性は、ダサチニブ(A8、30mg/kg QDで治療)を用いた比較研究における増大した変動性と比較して、処置群における全ての個々のマウス(平均TGI =72%)にわたって腫瘍増殖阻害を示し、いくつかの場合において、ダサチニブ処置における個々のマウス(平均TGI =56%)が有意な腫瘍を増殖させた(図27)。
さらに、式(Ia)のキナーゼ阻害剤(特に、E4、E9及びE10)は経口投与された場合、薬物様特性を示すというさらなる証拠を提供し、直接的な治療に関連する副作用及び体重減少等の臨床的徴候は観察されなかった。
表8.1C: PD-1と比較した式(Ia)のキナーゼ阻害剤のインビボデータ。
Figure 2023522124000205
さらに、式(Ia)のこれらのキナーゼ阻害剤は、腫瘍微小環境に存在する免疫細胞に対して驚くほど有意な効果を示した(図21)。フッ素化C7様キナーゼ阻害剤による1日2回の処置は、顕著な抗腫瘍免疫表現型を誘導した。活性化細胞傷害性Tリンパ球(CD3+CD8+)の有意な増加(図21 A及びB)、並びにCD25及びグランザイムB、並びにCD69及びCD107(データは示さず)によって示される細胞傷害性Tリンパ球の活性化の増加(図21 C及びD)は、抗PD-1治療と比較してさえも実証することができた。
動物を化合物E9で処置した場合、グランザイムBの増加(CTLの増加)及び免疫抑制細胞の減少(Treg及びM1 TAM)を観察することは、特に驚くべきことであった。
したがって、免疫抑制調節性T細胞(CD3+CD4+CD25+FoxP3+)の減少も、E4及びE9、並びにC7について誘導された(図21 E)。
さらに、免疫抑制骨髄性免疫コンパートメントの驚くべき減少が本発明者らによって観察され得る(図21F～H)骨髄性細胞の枯渇は、E4及びE9(25mg/kgで)、並びにC7(図21 F)での治療後に検出され得る。実際に、免疫抑制M2マクロファージ(CD206+MHC-II-)は、抗PD-1と比較しても、式(Ia)のキナーゼ阻害剤による1日2回の処置によって有意に減少することが、本発明者らによって実証された(図21 H)抗腫瘍M1マクロファージ(CD206-MHC-II+)の維持も実証された(図21 G)。
さらに、本発明者らはE4及びE9、並びにE10、並びにC7による治療後に、mMDSCの中等度の増加を実証することができたが、gMDSCの中等度の減少が観察された(図21 I及びJ)。
式(Ia)の化合物(例えば、E9)は、CT26、RENCA; EMT6及び4T1からなる群から選択される細胞株から生成される腫瘍を含む他の同系マウス腫瘍モデルにおいて同様に試験した。
実施例8.2[比較]:
式(Ib)/(Ic)のキナーゼ阻害剤及びダサチニブのインビボ抗癌(固形腫瘍)効力。
式(Ib)/(Ic)の化合物を含む、本明細書に開示される他の化合物のインビボ抗癌(固形腫瘍)効力:[比較]
固形腫瘍に対する、式(Ib)/(Ic)(例えば、C1～C13、又はB3)及びダサチニブ(A8)のキナーゼ阻害剤の抗癌活性を、in vivo同系マウスモデルにおいて検討した。マウス結腸直腸癌細胞MC38を、C57Bl/6Nマウスの側腹部に皮下移植し、試験化合物(例えば、2. 5mg/mL/日～50、60又は100mg/Kg/日＊までの用量で、例えば、C2、C8、C9又はC12、又はB3又はA8)で処置した。具体的には、雌C57Bl/6Nマウス(4～6週齢)に、1x106 MC38結腸直腸がん細胞(PBSでは100μl)を植え込んだ。マウスは、150mm3の腫瘍体積に達した後に、治療群に無作為化され、治療群は、例えば、表8Aに示されるものを含み得、治療は無作為化の24時間以内に開始した。
表8A: 実施例処置群。
Figure 2023522124000206
 * 最終体重測定に基づく;
** po = 経口、強制経口投与
# 少なくとも3週間、最大約5～8週間。C2、C8、C9及びC12の低用量(例、10、15又は20mg/Kg)は、ADMET/PK特性に応じて適合させることができる。
** プロピレングリコール:水 ＝ 1:1
マウスの体重及び腫瘍体積(mm3)を、終了基準(腫瘍体積＞2000mm3)に達する、8週間まで、週2回のキャリパー測定によって測定した。さらに、種々の免疫応答マーカー、例えば、以下の表8Bに示すものについて、腫瘍及び血液試料を分析するために、一群当たり5匹のマウスを最初の処置9日後に屠殺した〔並びに生/死細胞を決定するためにAqua Zombie(BioLegend)を使用した〕。
手短に言えば、末梢血試料を、マウスの尾部に切開を行うことによって、これらのマウスからヘパリンプレコートチューブへ採取した(屠殺前日)。血液試料を、塩化アンモニウムカリウム(ACK)溶解緩衝液(Life Technologies、 Cat. A10492-01)で処理した後、細胞を、1つ以上の例示(example)免疫表現型マーカー(例えば、表8B)への蛍光色素結合mAbを使い、染色した。
腫瘍の免疫表現型検査のために、腫瘍は、殺処分の日に、メスで外科的に除去され、次いで半分に分割された。1つ以上の例示免疫表現型マーカーについて、免疫組織化学のために、腫瘍の一部を、4%パラホルムアルデヒド(PFA)に固定した。IHCについては、PFA固定腫瘍組織をパラフィンブロックに包埋し、4mmの厚さで切断した。スライドガラス上に固定し、抗原回収工程を行った後、切片を抗CD8抗体で染色し、Mayer-Hematoxylinで対比染色した。腫瘍浸潤CD8 T細胞の計数は、カプセル領域から始まり、組織のコアに向かって3つの電界を計数する、50倍の倍率で、行われた。同じプロセスを3回繰り返した。全ての数を合計し、中央値を計算した(Hekim et al 2017、 Can Imm Res 5:157に記載されているように)。
腫瘍の他の半分を、RPMI 1640培地を含む1.5mLチューブに移し、次いで、マイクロチューブペレット乳棒を用いて、手動でホモジナイズした。300xgで遠心分離した後、上清を捨て、腫瘍重量に等しいRPMI媒体で細胞を再懸濁した。腫瘍ホモジネートをPBS中で1:1に希釈し、1つ以上の例示免疫表現型マーカーについて蛍光色素標識抗体で染色した。すべてのFoxp3-特異的染色(末梢又は腫瘍内)について、細胞をまず抗CD4抗体で標識した後、製造業者(eBioscience)が推奨する細胞内固定及び透過性付与キットを用いて、抗-Foxp3抗体とインキュベートした。
表8B: 例示免疫表現型マーカー。
Figure 2023522124000207
インビボ同系マウスモデルにおいて、固体腫瘍に対する、ダサチニブ(A8)と比較したキナーゼ阻害剤C7の抗癌活性、並びに、式(Ib)/(Ic)の化合物の免疫腫瘍学的効果、の両方が実証された。式(Ib)/(Ic)の化合物(例えば、C7)の用量及び投与レジメンは、それらのそれぞれのSIK3キナーゼ阻害及びDMPK特性(先の実施例を参照されたい)に従って適合され、その結果、それらのSIK3 IC50値に関するそれらの血漿遊離薬物濃度は、ダサチニブのそれと同等であった。化合物A8(ダサチニブ)を、以前に記載されたように処理した(Hekim et al 2017)。式(Ib)/(Ic)の1つ以上の他のキナーゼ阻害剤(例えば、C1～C13、又はB3、及び/又はD1～D10)を同様に検討した。
C7(100mg/kg)による1日2回の処置は、有意な腫瘍成長遅延(44% TGI)を示し、C7処置は、ビヒクル対照と比較して29%の腫瘍成長阻害を示した(図11A)。比較して、A8(30mg/kg)による毎日の治療は、38%の腫瘍増殖阻害を示した。試験が完了するまで、動物の体重を少なくとも週2回測定した。治療に関連した副作用及び体重減少等の臨床徴候は、観察されなかった(図11B)。
さらに、化合物C7は、腫瘍微小環境に存在する免疫細胞に対して有意な効果を有することが実証された(図12)。C7による1日2回の処置は、顕著な抗-腫瘍免疫表現型を誘導し、制御性T細胞(CD3+CD4+CD25+FoxP3+)に対する細胞傷害性Tリンパ球(CD3+CD8+)の比(図12A)、並びにCD25+CD69+(図12B)及びグランザイムB(図12C)発現によって示される細胞傷害性Tリンパ球の活性化、の増加を伴った。さらに、免疫抑制性M2マクロファージ(CD206+MHC-II+)は、C7並びにA8での1日1回及び2回の処置によって有意に減少した(図12D)。
インビボ同系マウスモデルを以下のように調製した: 雌C57Bl/6Nマウス(4～6週齢)に5x10e5 MC38結腸直腸がん細胞(PBSで100μL)を植え付けた。マウスを平均腫瘍体積100mm3に達するように処置群に分け(表8C)、強制経口投与による経口処置を無作為化の24時間以内に開始した。
表8C: 処置群。
Figure 2023522124000208
 * 前回の体重測定に基づく;
** p. o. = 経口、強制経口投与;
# 4%(v/v)DMSO、72%(v/v)プロピレングリコール及び24%(v/v)dd-水
各群6匹の動物群の、全血及び腫瘍組織の少なくとも100μLについて、最後の投与の2時間後の18日目に、CD4+及びCD8+ T細胞、制御性T細胞（トレグス）、グラノサイト系及び単球系MDSC、M1及びM2マクロファージ及びNK細胞のフローサイトメトリーによって、解析した。血液採取の直後に、腫瘍を切除し、フローサイトメトリーによる分析のために処理した。腫瘍及び血液試料を、種々の免疫応答マーカー(表8D)について、並びに、Zombie色素(BioLegend)を用いて、分析し、生/死細胞を決定した。リンパ系パネル内の細胞内サイトカインは、PMA/イオノマイシン/ブレフェルジンAによるT細胞のエクスビボ刺激後に検出された。
表8D: 免疫表現型マーカー。
Figure 2023522124000209
フローサイトメトリーのための試料調製を以下のように行った: 全血試料を、周囲温度で、10倍容量のアンモニウム塩化カリウム(ammonium-chloridepotassium:ACK)緩衝液を添加することによって処理し、穏やかに混合し、室温で3～5分間インキュベートした。インキュベーション直後に10倍の寒冷PBSを加えて、溶解反応を止め、5分間400gで細胞をペレット化し、PBSで再度洗浄した。マウス腫瘍試料を、gentleMACS(TM)プロトコール「Tumor Dissociation Kit」を使用して、製造業者の指示に従ってバラバラにした。簡単に説明すると、腫瘍を切除し、小片(2～4mm)に切断し、酵素緩衝液に入れ、gentleMACS解離器で処理し、連続回転しながら37℃で20分間インキュベートした。試料を、70μmセルストレ-ナ-を通して濾過し、PBS/2.5% FBS緩衝液中で2回すすぎ、酵素緩衝液を除去した。全ての単一細胞懸濁液は、PBS中～1×10e7細胞/mLで調製し、氷上に保持した。試料のEx vivo刺激を、PMA/イオンマイシン/ブルフェルディンAを有するT-細胞マーカーパネル集団に対して実施し、100μLの単一細胞懸濁液を96ウェルプレートに加え、染色処理し、LSRFortessaTM(BD)を用いて分析し、FlowJoソフトウェア(Tree Star、 Inc.; バージョン10.0.7r2)を用いて解析した。
実施例9. 1: 式(Ia)及び(Ib)/(Ic)のキナーゼ阻害剤、並びにダサチニブによる、インビトロTNF攻撃に対する、腫瘍細胞の感作
式(Ia)の化合物のR6のフッ素化置換基を有する化合物による、インビトロTNF攻撃に対する、腫瘍細胞の感作:
表9B(実施例9. 2参照)に関連して記載されたもの等のアッセイを使用して、本発明者らは、式(Ia)のキナーゼ阻害剤(フッ素化C7様変異体、例えばE4、E9及びE10)を使用して、組換えマウスTNFの細胞傷害性効果に対する腫瘍細胞の驚くべき感作を実証した。それは、下記(表9B)に記載されているMC38のマウス腫瘍細胞ラインを用いたTNF感受性(100ng/ml)細胞生存性アッセイで行われた。当該化合物を、ヒト癌細胞株HCT116及びPANC1に対して同様に試験した。実際、MC38腫瘍細胞並びにHCT116及びPANC1腫瘍細胞は、驚くべきことに、式(Ia)E4、E9、E10及びE16のキナーゼ阻害剤によって、A8(ダサチニブ)及びC7(表9.1A)と同等に、TNFの細胞毒性効果に対して、感作された。HCT116及びPANC1細胞におけるTNF誘発(induced)細胞殺傷(killing)は、それぞれ10ng/ml及び100ng/mlのヒトTNFを用いた以外、MC38細胞におけるアッセイ(実施例9.2に記載)と同様に測定された。
表9.1A: C7及びダサチニブと比較しての、フッ素化C7様化合物による、MC38及びHCT116細胞のTNF媒介性(mediated)殺傷に対する、感作
Figure 2023522124000210
 ++ = ＜100nM; + = ＜200nM;
NT = テストなし
研究者らは、又、化合物E4、E9及びE10が、A8及びC7と比較して、MC38及びPANC1細胞における、NFkBのTNF誘発活性の驚くべき増加阻害を示すことを実証した(表9.1C及び図14A並びに図28 A及びB)。実際、図25は、式(Ia)E4、E9及びE10のキナーゼ阻害剤が、TNF媒介性殺傷に対して、MC38腫瘍細胞を感作することにおいて、一貫して、強力であり、構造的に類似の化合物C7の殆ど150ｎMに比較して、100ｎM以下(under)のウェルの平均EC50sを有した。
式(Ia)の化合物(E9)は、又、TNF媒介性死滅に対して、異なるマウス腫瘍細胞を感作することにおいても強力であり、典型的には、構造的に類似の化合物C7よりも強力であった(図25)。式(Ia)の他の化合物も同様に試験した。
生化学的特性及び重要な薬物動態学的特性を考慮すると、式(Ia)の化合物が、構造的に類似する化合物C7と比較して、比較的優れた薬物様特性を示し、これは(上記と比較して)それ自体が、従来技術の複素環式化合物B3より優れていることが、表9.1Bから明らかに分かる。実際、化合物E9は、SIK3阻害剤として驚くほど強力であり、他の試験化合物(及びダサチニブ、A8とも)と比較して驚くほど優れたPK特性を示す。
表9.1B: 化合物C7に対する式(Ia)の化合物の相対的優位性
Figure 2023522124000211
さらに、当該化合物は、又、驚くべきことに、HDAC4のリン酸化、SIK3キナーゼの直接基質、及びNFkB活性のキーメディエーター、の増加した阻害を示した(表9.1C、図14 B及び図28 C)。MC38細胞におけるTNF誘発NFKB活性は、10ng/mlのrMuTNFを使用したことを除いて、表9C(実施例9.2)に関連して記載されたPANC-1細胞におけるアッセイと同様に測定した。
全体として、本研究者らは、式(Ia)の化合物、特に化合物E9が、SIK3キナーゼの増強された生化学的阻害を示し(表9.1B)、その結果、構造的に関連する化合物C7よりも、多様な細胞における、HDAC4 のTNF誘導性リン酸化及びNFkB活性のより強力な阻害をもたらすことを実証した(表9.1C)。さらに、化合物E4及びE10は、表9. 1Bに要約されるように、化合物C7よりも、インビボで、優れた薬物様薬理動態プロファイルを示し、特に、化合物E9は、優れた薬物様薬理動態プロファイルを示す。
表9.1C: C7及びダサチニブと比較しての、式(Ia)のキナーゼ阻害剤によるNFKB活性及びHDAC4リン酸化の阻害の増加
Figure 2023522124000212
 + = 有意な阻害; ++ = 強力かつ有意な阻害
オンターゲットSIK3阻害は、C7及び式(Ia)E9のキナーゼ阻害剤について実証された。野生型(WT)及びSIK3ノックアウト(KO)MC38クローンを、最適以下の濃度のTNF(すなわち、阻害剤用量設定にかかわらず、より高用量のTNFに対して完全に感受性であるSIK3 KO細胞を用いた十分なアッセイウィンドウを可能にするために＜10ng/ml)、及び、SIK3阻害剤C7、E4、E9及びE10で処理し、そして、細胞の生存率をその後決定した。それによって、本発明者らは、これらの化合物が、SIK3 WTクローンにおいてのみ、TNF媒介性死滅を誘導したが、KOクローンにおいては誘導しなかったことを示し(C7及びE9についての図22)、それによって、TNF誘導性死滅を媒介する阻害剤のSIK3依存性効果を実証した。
アッセイを、以下のように行った: MC38 SIK3 KOクローンを、CRISPRを用いて作製した。SIK3を標的とするgRNAS又は非標的配列(対照)を、含有するRNP複合体(Cas9 + gRNA)で細胞をトランスフェクトした。バルク中のSIK3発現は、トランスフェクションの72時間後にqPCRを用いて検証した。続いて、単一細胞クローンを、限界希釈によって作製した。単一クローンにおけるCRISPR由来突然変異を、次世代配列決定によって検出し、CRISPRessoを使用して分析した。ノックアウトクローン及び野生型クローンを選択し、一晩プレーティングした（plated overnight）。KO及びWT細胞を、rMuTNF及び異なる濃度の阻害剤で、72時間処理した。異なる濃度の阻害剤で処理したが、TNFなしで処理した細胞は、TNF対照として役立たなかった。細胞生存率をCTGアッセイによって測定した。
実施例9. 2[比較]: 式(Ib)/(Ic)のキナーゼ阻害剤及びダサチニブによる、インビトロTNF攻撃に対する腫瘍細胞の感作
式(Ib)/(Ic)の化合物を含む、本明細書に記載の他の化合物による、インビトロTNF攻撃に対する腫瘍細胞の感作:
試験したのは、式(Ib)/(Ic)のキナーゼ阻害剤(例、C2、C8、C9又はC12、又はC4、又はC7又はB3;特に、C7;及び/又はD1～D10の1つ以上)、及びダサチニブ(A8)の、in vitroでの腫瘍細胞に対するTNFの殺傷(アポトーシス/細胞毒性)効果に対する効果であり、TNF攻撃に対する改変PANC1又はM579-A2細胞株の、式(Ib)/(Ic)のキナーゼ阻害剤による、感作性を決定した。式(Ib)/(Ic)の他の化合物、例えばC5を同様に試験した。
(例えば、DMSO中、約1nM～1万nM、例えば、約10nM、25nM、50nM、100nM、150nM、500nM、1、000nM、2、500nM及び/又は5、000nMの1つ以上の濃度のキナーゼ阻害剤で試験された)キナーゼ阻害剤(例えば、C7又はB3)が、組換えヒトTNF(rHuTNF; R&D Systems)の細胞毒性効果に対する、PANC-1-luc又はM579-A2-luc腫瘍細胞の、感作性、並びに、この効果の発現速度、を検討するために使用された。PANC1-lucは、HLA-A2.1+ルシフェラーゼ発現膵臓腺癌(PDAC)腫瘍細胞株であり、M579-A2-lucは、HLA-A2.1+ルシフェラーゼ発現黒色腫瘍細胞株である。
示されたPANC-1-luc細胞の生存率に対するrHuTNF治療の用量応答効果を、それぞれの試験化合物(例えば、B3又はA8)又は対照(例えば、DMSO)でのそれぞれの濃度でのrHuTNFでの治療後の腫瘍細胞の相対 〔細胞毒性（cytotoxicity）/生存率(viability)〕のグラフ(図6)として示し、及び、Y軸は、ルシフェラーゼに基づく殺傷アッセイを使用して測定された、+TNF(細胞毒性)の(細胞毒性の尺度としての)正規化RLU/TNFなし(生存率)への相対、である: 細胞、試験化合物、及びrHuTNF(10ng/mL)を、37℃で24時間インキュベートし、5% CO2、培養後に上清を除去し、残りのPANC-1-Luc細胞をルシフェラーゼ細胞溶解試薬(水中0.3% Triton-X)で10分間溶解した。溶解後、ルシフェラーゼアッセイ緩衝液を加え、直ちにルシフェラーゼ強度をTECAN-Sparkマイクロプレートリーダーを用いて測定した。
細胞死の開始の速度を決定するために、腫瘍細胞をYOYO-1色素の核取り込みで予め標識し、上記のように阻害剤及びTNFで処理した。腫瘍の死動態は、IncuCyte Zoom(Essen BioScience)を用いたリアルタイム生細胞顕微鏡を用いて、6時間刺激後の画像のYOYO-1 + 細胞/ウェル(μm2/ウェル)の面積(すなわち、アポトーシス細胞面積)を示すグラフによって評価し、同じ実験からの(例えば、5～10)異なる画像の累積データを用いた。実際、化合物C7は、このようなリアルタイム生細胞アッセイにおいて(図13A)、又、上記のルシフェラーゼに基づく腫瘍細胞生存率の読み取りにおいて(データは示さず)、rHuTNFの効果に対して、PANC-1細胞を、感作することが示された。
PANC1-luc細胞株は、以下のように構築される: American Type Cell Culture(ATCC)から取得されたPANC-1細胞。トランスフェクション試薬としてTransIT-LT1(Mirus)を用いて、腫瘍細胞を、pEGFP-Lucプラスミドでトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を、1mg/mLのG418/ジェネティシン(Geneticin)で選択し、選択の14日後に、EGFP+細胞を、例えば、BD FACSARIA II細胞選別機を用いて選別した。
腫瘍の癌免疫療法効果は、SIKファミリーメンバー、特にSIK3によって媒介されることが実証されている。上記のルシフェラーゼに基づく腫瘍細胞生存率の読み取りを用いて、腫瘍細胞は、阻害剤単独(四角)の存在下と比較して、約10～100nM(丸)の濃度で、TNF(10ng/mL)及びpan-SIK及びABL1 ＆ SRC阻害剤(化合物B1)の存在下で増加した細胞傷害性を示す(図7A)。しかしながら、対照的に、強力なABL1及びSRC阻害剤であるが、SIKファミリーメンバー(特にSIK3)に対して低い阻害活性を有する化合物B8は、TNF(丸)と組み合わせて、阻害剤単独(四角)と比較して、そのような濃度範囲で、M579 A2細胞の細胞傷害性を示すことができない(図7B)。実際、TNF化合物B4(丸)と組み合わせて、阻害剤単独(四角)と比較して、このような濃度範囲でM579 A2細胞の細胞傷害性を示すこともできない(図7C)(化合物B4は、ABL1及びSRCの強力な阻害剤であるだけでなく、強力な阻害剤又はSIK1及びSIK2でもあるが、SIK3には弱い阻害剤に過ぎない)。
まとめると、これらのデータは、SIKファミリーメンバー、特にSIK3が、抗-腫瘍癌免疫療法効果のメディエーターであり、他のキナーゼABL1又はSRCは、そうではないことを示唆している。
化合物B1、B4及びB8は、PCT/EP2018/060172に記載されている通りであり、それらの合成を含めて、表9Aに示されている。
表9A: 化合物B1、B4及びB8
Figure 2023522124000213
式(Ib)/(Ic)(例えば、C7等のC1～C13のうちの1つ以上、及び/又は、表B、D1～D10からの1つ以上の化合物)の他のキナーゼ抑制剤を用いて、MC38マウス細胞系統を用いるTNF感作(100ng/mL)細胞生存性アッセイにおける場合を含め、再結合ヒトTNFの細胞毒性効果に対するマウス細胞の感作を調べた(表9B)。実際、MC38腫瘍細胞は、化合物C7によるTNFの細胞傷害作用に対して感作された(図13B)。
表9B: 式(Ib)/(Ic)の化合物によるMC38細胞のTNF媒介性殺傷に対する感作
Figure 2023522124000214
 ++ = ＜100nM; + = ＜200nM; / = ＞200nM
式(Ib)/(Ic)の化合物が、MC38細胞をTNF媒介性殺傷に対して感作することを実証するアッセイは、以下の様に行われる。MC38腫瘍細胞の細胞生存率を、CellTiter-Glo(CTG)発光細胞生存率アッセイ(Promega、 Madison、 USA)を製造業者のプロトコールに従って使用して測定した。要するに、1x103 MC38細胞を、24時間、384ウェルプレートに播種し、その後、37℃及び5% CO2で、72時間、(Ib)/(Ic)/(C7) の異なった濃度の化合物、及び100ng/ml rMuTNF、で処理した。インキュベーション後、CTG試薬をウェルに添加し、細胞を10分間溶解した。読み取りは、0.1秒の計数時間でTecan読取装置を用いて行った。
化合物C7は、又、用量依存的に、NFkBのTNF誘導活性を阻害し(図14A)、NFkB活性の重要なメディエーターであるHDAC4のリン酸化を阻害することも示されている(図14B)。ダサチニブ(A8)等の、本明細書に開示される他の化合物、及び/又は化合物C2～C12及び/又はD1～D10から選択されるものを、類似の活性について検討した(表9C)。
表9C: 式(Ib)/(Ic)の化合物による、NFKB活性の阻害及びHDAC4リン酸化
Figure 2023522124000215
 + = 有意な阻害; ++ = 強力かつ有意な阻害
PANC-1細胞におけるTNF誘導NFKB活性を、NFKB依存性ルシフェラーゼ活性を用いて測定した。PANC-1 NFKBプロモーターの制御下でルシフェラーゼを発現するためにクローンを作製した。NFKBレポーターPANC-1細胞(ウェルあたり1、250個)を384ウェルプレートに24時間播種した。その後、細胞を、異なる濃度の式(Ib)/(Ic)/ C7/フッ素化C7様変異体(式(Ia))の化合物を使い、37℃及び5%CO2で1時間処理した後、10ng/mlのrHuTNFを添加した。7時間のインキュベーション後、細胞を溶解し、ルシフェラーゼ活性を前述のように測定した。
PANC-1細胞におけるHDAC4リン酸化レベルを、Meso Scale Discovery(MSD)アッセイを用いて測定した。PANC-1 セル(6 x 104)は、翌日に、96-ウェルプレートに播種され、その後、(Ib)/(Ic)/(C7)/フッ素系C7様変種(10ng/ml rHuTNFの存在時)の異なる濃度の化合物で、37℃、5%CO2で3時間処理した。RIPA溶解緩衝液(Thermo Scientific)を用いて全細胞溶解物を生成し、抗-総HDAC4抗体(Abcam ab12171)でコーティングされたGAM皿上で、4℃で一晩インキュベートした。その後、リン酸化HDAC4を、pHDAC4抗体(CST#3443)を用いて検出した。ECLシグナルは、MSD読取装置を用いて測定した。
実施例10: 式(Ia)及び(Ib)/(Ic)のキナーゼ阻害剤のインビボ免疫腫瘍学的活性
キナーゼ阻害剤E9及び抗-PD-1 mAb(マウス抗-PD1-mIgGe3、クローン: RMP1-14、Invivogen; カタログ番号: mpd1-mab15)の固形腫瘍に対する抗癌活性を、単独及び組み合わせで、本質的に実施例8. 2に記載されるように、in vivo同系マウスモデルにおいて検討した。マウス結腸直腸癌細胞MC38をC57Bl/6Nマウスの側腹部に皮下移植し、用量25mg/Kgの試験化合物E9で1日2回処置した。この研究では、表10(a)に要約されるように、100mm3の平均腫瘍体積で、MC38腫瘍を有する動物を、それぞれ18匹の動物の4つの群にブロックランダム化した。ブロックランダム化のために、個々のブロック内のロバストな自動化乱数生成を使用した(MS-Excel 2016)。試験期間中、1群当たり8匹の動物を、上記と同様に、免疫PD分析(PD試験)のために、処置21日後に終了し、剖検を行った。研究動物の全生存分析のために、倫理的な流産基準に達した後、動物を個別に安楽死させた。全ての動物を、剖検を実施することなく、頸椎脱臼によって安楽死させた。
表10(a): 処置群。
Figure 2023522124000216
 * 前回の体重測定に基づく;
** p.o. = 経口、強制経口投与;
*** i.p. = 腹腔内
# ビヒクル(vehicle) = 10% DMSO + 5% Solutol + 40% PEG + 45% 水;
## 少なくとも3週間、最大約5～8週間;
### マウス抗-β-Gal-mIgG1e3、Invivogen; カタログ番号: bgal-mab15。
化合物E9の1日2回の適用は、ビヒクル処置動物と比較して、強力な腫瘍増殖阻害〔表10(b)及び図29A〕並びに有意に延長した全生存期間中央値(median overall survival)〔表10(b)及び図29B〕をもたらした。化合物E9は、全ての処置動物において73%のTGI及び均質な応答を示したが(図29C)、免疫チェックポイント阻害剤抗-PD-1での処置は、59%のTGI〔表10(b)及び図29A〕にしか達せず、異なる動物において多様な抗-腫瘍効力を示した(図29D)。E9及び抗-PD-1の組み合わせは、81%のTGI、50日間の全生存（overall survival）を示した。E9単独療法と比較して、有意に優れているわけではないが(p=0.0905)、抗-PD-1療法と比較して、TGIを有意に改善することができ(p＜0.0001)、又、全ての処置動物において均一な応答を示すことができた(図29E)。
表10(b): Tukeyの多重比較検定。
Figure 2023522124000217
 ns =有意ではない
TNF誘導治療(例えば、抗-PD1抗体、例えば、マウス抗-PD1クローン: RMP1-14、BioLegend又はInvivogen)と、式(Ia)及び(Ib)/(Ic)の別のキナーゼ阻害剤(例えば、E10又はE16、又はC2、C7、C8、C9又はC12又はB3;並びに/又は化合物D1～D10のうちの1つ若しくは複数)、並びにE9及び/又はダサチニブ(A8)との相乗効果を、(例えば、2. 5mg/Km/日～50、60又は100mg/Kg/日*の間の用量で)比較して検討するために、実施例8. 2に記載されるさらなるインビボ同系マウスモデルを実施した。
例えば、以下の表10Aに記載されるものを含み得る、適用可能な組み合わせ(及び対照)に対処する処置群を用いて、実施した。
表10A: 実施例処置群。
Figure 2023522124000218
 * 前回の体重測定に基づく;
** po = 経口、強制経口、ip = 腹腔内
# 化合物は、少なくとも3週間、最大5～8週間投与された。
抗-PD-1及びビヒクル処置は、期間中。C2、C7、C8、C9及びC12の低用量(例、10、15又は20mg/Kg)又は高用量(例、50、75又は100mg/Kg)は、ADMET/PK特性に応じて適合させることができる。
** プロピレングリコール:水 ＝ 1:1
実施例8. 2に記載されるように、(i)マウスの体重及び腫瘍体積(mm3)を、終了基準(腫瘍体積＞2000mm3)に達するまで、8週間、週2回のキャリパー測定によって測定し、(ii)1群あたり5匹のマウスを、様々な免疫応答マーカーについて腫瘍及び血液試料を分析するために(例えば、実施例8. 2に記載されるように)、最初の処置9日後に屠殺した。
実施例10.1: 免疫排除腫瘍モデルにおける式(Ia)及び(Ib)/(Ic)のキナーゼ阻害剤のインビボ抗-腫瘍活性
本明細書に開示される化合物(例えば、化合物E9)を、免疫排除(「cold」)腫瘍モデルに対するインビボ抗-腫瘍活性について検討した。そのような「cold」腫瘍は、腫瘍T細胞浸潤(infiltration:侵入)の欠如又は不足を特徴とし、免疫療法のための特定の治療上の課題をもたらす(Bonaventura et al 1019、 Frontiers in Immunology 10: article 168; doi: 10.3389/fimmu.2019.00168)。化合物E9は、EMT6「cold」腫瘍インビボモデルに対して有意な抗-腫瘍活性を示した(図30A及びB;表10. 1B): 実際に、1日2回のみ5mg/kgで、マウスに投与した場合(DIB)、安定した、24%の腫瘍増殖阻害を、もたらした。
固体「cold」腫瘍に対するキナーゼ阻害剤E9の抗癌活性を、in vivo同系マウスモデルにおいて検討した。マウス乳癌細胞EMT6をBALB/cマウスの左乳房脂肪パッドに移植し、試験化合物E9で25mg/kg、12. 5mg/kg、5mg/kg、1日2回、並びに25mg/kg、1日1回で処置した。雌のBALB/c(5～6週齢)は、EMT6乳がん細胞(PBSでは100μL)を植え込んだ (1x106)。マウスは、100mm3の腫瘍体積に達した後に治療群をランダムに選定され、治療群はランダム化の24時間以内に始まる治療で、表10.1Aに記載されたもので処置された。
化合物E9は、一般に知られている免疫排除腫瘍モデルEMT6において、3つの異なる用量レベル(5mg/kg、12.5mg/kg及び25mg/kg)で、ビヒクル対照動物と比較して、有意な用量依存性の抗-腫瘍効力を示した(図30A)。興味深いことに、12.5mg/kgでの化合物E9の投与は、25mg/kgと本質的に同じ効力(腫瘍増殖阻害; TGI)を示し(40%対37% TGI;それぞれ、1日2回の投与; BID)、5mg/kg BIDのみでの化合物E9の投与でさえ、驚くべき25% TGIを示した。さらに、25mg/kgの化合物E9の投与は、1日2回(BID)投与した場合、1日1回(QD)投与した場合よりも実質的に有効であり、それぞれ37%及び9%のTGIを示した(図30B)。
表10.1A: 処置群。
Figure 2023522124000219
 * 前回の体重測定に基づく;
** p. o. = 経口、強制経口投与;
## 最低3週間、最長約5～8週間;
# ビヒクル = 10% DMSO + 5% Solutol + 40% PEG + 45% 水
表10.1B: Tukeyの多重比較検定。
Figure 2023522124000220
 ns = 有意ではない
実施例11[予測]: 経口投与のための式(Ia)及び(Ib)/(Ic)のキナーゼ阻害剤の単位用量形態の製剤及び調製。
医薬組成物のカプレット単位用量形態を、簡単に以下のように作製した。
第1に、式(Ia)又は(Ib)/(Ic)(例えば、E4、E9、E10又はE16、又はC7、C8又はB3)のキナーゼ阻害剤を含む錠剤配合物は、ある量のE4、E9、E10又はE16、又はC7又はC8(又はB3)を1種以上の賦形剤と一緒に乾式造粒することによって調製される。錠剤配合物中の賦形剤の実施例としては、結合剤、例えば、ラクトース(一水和物)、微結晶性セルロース及び/又はヒドロキシプロピルセルロース、並びに場合により崩壊剤、例えば、デンプンを挙げることができる。ブレンドは、又、ステアリン酸マグネシウム等の滑剤を含んでもよい。代替え的に、錠剤化ブレンドは、湿式造粒、続いて乾燥によって調製される。
第2に、回転錠剤プレスを使用して、ブレンドを上から適切に成形されたダイに充填し、上部パンチをダイに下降させることによって、約5%～20%の間の多孔度に圧縮した。圧縮は、スケ-リングされた製造のために急速に生じた圧縮(例えば、キャプレット当たり500ms以内)で、1つ又は2つの段階(主圧縮、及び任意選択で事前圧縮又はタンピング)で処理できる。上パンチを引き上げ、金型から抜き出し(減圧)、金型からキャプレット(caplet)を排出した。
第3に、キャプレットを、自動コーターを用いてコーティングした。コーティングは、ヒプロメロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール及び精製水を含むことができる。
錠剤配合物は、各カプレットが、C7又はC8(又はB3)の治療有効量を含むように作製されるような量のキナーゼ阻害剤(使用される場合、E4、E9、E10又はE16、又はC7、C8又はB3)を含み、E4、E9、E10又はE16、又はC7又はC8(又はB3)の正確な全体用量の投与を補助するために、異なる用量のカプレットを作製することができる。例えば、各カプレットは、約20mg、50mg若しくは70mgのE4、E9、E10若しくはE16、又はC7若しくはC8(又は適用可能な場合、B3)を含んでもよく、又は約5mg、10mg若しくは40mgのE4、E9、E10若しくはE16、又はC7若しくはC8(又は適用可能な場合、B3)等のこれらの量未満を含んでもよい。
実施例12[予測]: 式(Ia)及び/又は(Ib)/(Ic)の化合物によるヒト皮膚におけるメラニンの生成。
Kumagai et al (2011、 PLoS ONE 6(10): e26148)によって記載された方法に従って、式(Ia)及び/又は(Ib)/(Ic)の化合物を、B16F10メラノーマ細胞においてメラニン形成を誘導するそれらの能力について、最初に、試験した。
B16F10マウスメラノーマ細胞及びHEK293細胞は、American Type Culture Collection(Manassas、 VA、 USA)から入手した。B16F10細胞は、Dulbecco社の改良型Eagleの培地(DMEM;高グルコース)(Wako)に、10%の胎児ウシ血清(FBS)、ペニシリン(100U/mL)、及びストレプトマイシン(50mg/mL)を添加したCO2を5%下で、37℃で増殖した。B16F10を、3.4×105細胞/ウェルの濃度で、6ウェルプレートに播種した。24時間後、培地を、試験化合物を補充した新鮮な培地と交換し、48時間後、培地を同じ化合物を含有する新鮮な培地と再度交換した。さらに24時間後、メラニン又はmRNA/タンパク質アッセイのために細胞を採取した。メラニンを測定するために、細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で2回洗浄し、PBSに懸濁し、8、000rpmで1.5分間の遠心分離によって回収した。細胞ペレットを、300mLの1N NaOHに懸濁し、45℃で2時間インキュベートし、次いで、メラニンを、クロロホルムメタノール混合物(2:1)で抽出した。メラニンは、分光光度計(BIO-RAD Model 680 MICRO PLATE READER; Bio-Rad、 Hercules、 CA、 USA)を用いて405nmで検出した。精製メラニン(0～1、000mg/mL)を用いて検量線を得る。細胞ペレットのタンパク質濃度を、Bradford試薬(Bio-Rad)を用いて決定し、メラニン含有量の正規化に使用した。
式(Ia)及び/又は(Ib)/(Ic)の化合物を、Mujahid et al(2017、 Cell Reports 19:2177)に記載されている方法論を用いて、不活性メラノコルチン1受容体を有するメラニン形成Iマウスを再活性する能力について、次いで、試験した。
簡潔に述べると、不活性化Mc1re/e変異対立遺伝子及び導入遺伝子K14-SCFを保有する前述のマウス「赤毛」モデルが利用され、ここで幹細胞因子発現は、ケラチン-14プロモーターによって駆動され、メラノサイトの表皮ホーミングを可能にした(D'Orazio et al 2006、 Nature 443:430; Kunisada et al 1998、 J Exp Med 187:1565)。チロシナーゼ遺伝子に突然変異を有するアルビノマウスを、K14-SCF導入遺伝子(Tyrc/c;K14-SCFマウス)と組み合わせ、これを、局所SIK阻害剤によってもたらされる色素沈着が、標準的なチロシナーゼメラニン経路に依存するかどうかを評価するための対照として役立てた。式(Ia)及び/又は(Ib)/(Ic)のSIK阻害剤の7日間の毎日の投与は、Mc1re/e;K14-SCFマウスにおいて、暗色化を引き起こし得る。ビヒクルで処置したMc1re/e;K14-SCFマウス、又は、ビヒクル若しくは式(Ia)及び/又は(Ib)/(Ic)のSIK阻害剤で処置したTyrc/c;K14-SCFマウス、において、皮膚色素沈着の目に見える変化は観察されなかった。
第3の検討では、式(Ia)及び/又は(Ib)/(Ic)の化合物を、WO2018/160774に記載されている方法論を用いて、ヒト皮膚好メラニン化(eumelanisation)を誘導するそれらの能力について試験した。
全層ヒト乳房皮膚外植片を、20%ペニシリンストレプトマイシン、5%ファンギゾン(fungizone)(Gibco(登録商標))、及び10% FBSを含む、固相及び液相-フェノールレッド不含-DMEM培地を有する、ペトリ皿中で培養した。
移植片を、ビヒクル、HG 9-91-01(MedChemExpress LLC、Monmouth Junction NJ、USAから入手)、又は、式(Ia)及び/若しくは(Ib)/(Ic)のSIK阻害剤で、毎日処置した。受動的適用(passive application)とは、さらなる擦り(rubbing)又は操作(manipulation)なしに、単に、処置を皮膚に施すこと、を指す。機械的適用(mechanical application)とは、蓋つき(gloved)綿棒アプリケーターを時計回りに10回転させるという処置で、さらに擦りながら皮膚に薬剤を適用すること、を指す。皮膚を採取し、固定し、パラフィン包埋のために処理した。切片をパラフィンブロックから切り出し、ヘマトキシリン及びエオシン(形態)及びFontana-Masson(メラニン用)を用いて染色した切片を作製した。式(Ia)及び/又は(Ib)/(Ic)のSIK阻害剤の受動的局所適用によるヒト皮膚外植片の処置は、処置の8日間(1x/日)後に、いかなる追加の処置もなしに、有意な色素沈着を誘導することができるが、HG 9-91-01で処置された皮膚においては、有意な肉眼的色素沈着は、観察されない。
Fontanna Mason染色は、対照と比較して、式(Ia)及び/又は(Ib)/(Ic)のSIK阻害剤で処置された皮膚におけるメラニン含量の増加、並びにHG 9-91-01で処置された皮膚におけるメラニンのわずかな増加を明らかにした。HG 9-91-01の機械的適用〔アプリケーターを介した擦り(ラビング)による〕は、有意な肉眼的色素沈着を誘発し、皮膚切片のFontana Masson染色でメラニン含量の増加が観察される。それによって、HG 9-91-01のヒト皮膚限定浸透は、機械的適用によって少なくとも部分的に克服することができる。式(Ia)及び/又は(Ib)/(Ic)のSIK阻害剤は、治療の8日間(1x/日)後に有意なヒト表皮の暗色化を誘導するために機械的適用(擦り)を必要としない（may not require）。メラニンのFontanna Mason染色は、式(Ia)及び/又は(Ib)/(Ic)の例示的なSIK阻害剤が、ヒト皮膚外植片において色素沈着を誘導するかどうかをさらに示す。

Claims (57)

  1. 式Iaのキナーゼ阻害剤、その溶媒和物、その塩、そのN-酸化物（N-オキシドともいう）、その複合体（錯体ともいう）、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物：
    Figure 2023522124000221
     ここで、
    Hyは、1つ以上の、独立して、選択されるR1eで任意選択的に置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロシクリルである;
    各R1eは、独立して、R1a、R1b、R1c及びR1dからなる群から選択される;
    R1aとR1dは、各々以下からなる群から独立して選択される：
    H、 アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、 アジド、 -NO2、 -OR11、 -N(R12)(R13)、 -N(R11)(OR11)、 -S(O)0-2R11、 -S(O)1-2OR11、 -OS(O)1-2R11、 -OS(O)1-2OR11、 -S(O)1-2N(R12)(R13)、 -OS(O)1-2N(R12)(R13)、 -N(R11)S(O)1-2R11、 -NR11S(O)1-2OR11、 -NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、 -P(O)(OR11)2、 -OP(O)(OR11)2、 -C(=X)R11、 -C(=X)XR11、 -XC(=X)R11、 及び -XC(=X)XR11、 ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、及びヘテロアリール基の各々は、独立して選択される1つ以上のR30で任意選択的に置換されていてもよい；
    R1bとR1cは、各々以下からなる群から独立して選択される：
    H、 C1-6 アルキル、 C2-6 アルケニル、 C2-6 アルキニル、C3-7 シクロアルキル、 C6-10 アリール、 3- ～ 7-員 ヘテロアリール、 3- ～ 7-員 ヘテロシクリル、 -O(CH2)0-2(C3-7 シクロアルキル)、 -O(CH2)0-2(C6-10 アリール)、 -O(CH2)0-2(3- ～ 7-員 ヘテロアリール)、 -O(CH2)0-2(3- ～ 7-員 ヘテロシクリル)、 -NH(CH2)0-2(C3-7 シクロアルキル)、 -NH(CH2)0-2(C6-10 アリール)、 -NH(CH2)0-2(3- ～ 7-員 ヘテロアリール)、 -NH(CH2)0-2(3- ～ 7-員 ヘテロシクリル)、 ハロゲン、 -CF3、 -CN、 アジド、 -NO2、 -OH、 -O(C1-6 アルキル)、 -OCF3、 -S(C1-6 アルキル)、 -NH2、 -NH(C1-6 アルキル)、 -N(C1-6 アルキル)2、 -NHS(O)2(C1-6 アルキル)、 -S(O)2NH2-z(C1-6 アルキル)z、 -C(=O)(C1-6 アルキル)、 -C(=O)OH、 -C(=O)O(C1-6 アルキル)、 -C(=O)NH2-z(C1-6 アルキル)z、 -NHC(=O)(C1-6 アルキル)、 -NHC(=NH)NHz-2(C1-6 アルキル)z、 及び -N(C1-6 アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-6 アルキル)z、 ここで z は 0、 1、 若しくは 2 、及びC1-6 アルキル、 C2-6 アルケニル、 C2-6 アルキニル、 C3-7 シクロアルキル、 C6-10 アリール、 3- ～ 7-員 ヘテロアリール、 及び 3- ～ 7-員 ヘテロシクリル の各々の基は、-OH、 メチル、 エチル、 -OCH3、 -SCH3、 及び -NH2-z(CH3)zからなる群から独立して選択される1、2若しくは3のモイエティ（moiety）で、任意選択的に置換されていてもよい；
    R2は 、H；
    R3 は、 以下からなる群から選択される： H、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 アリール、 ヘテロシクリル、 ヘテロアリール、 ハロゲン、 -CN、 アジド、 -NO2、 -OR11、 -N(R12)(R13)、 -N(R11)(OR11)、 -S(O)0-2R11、 -S(O)1-2OR11、 -OS(O)1-2R11、 -OS(O)1-2OR11、 -S(O)1-2N(R12)(R13)、 -OS(O)1-2N(R12)(R13)、 -N(R11)S(O)1-2R11、 -NR11S(O)1-2OR11、 -NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、 -P(O)(OR11)2、 -OP(O)(OR11)2、 -C(=X)R11、 -C(=X)XR11、 -XC(=X)R11、 及び -XC(=X)XR11、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、及びヘテロアリール基の各々は、独立して選択される1つ以上のR30で任意選択的に置換されていてもよい；
    R4 は、 H;
    R5 は、 -L-R6;
    L は、以下からなる群から選択される：結合、 C1-6 アルキレン、 C2-6 アルケニレン、 C2-6 アルキニレン、 及び -(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-、 ここで、ｍは、1と6の間の整数、nは、0と3の間の整数、 o は、 1と3の間の整数、 ここで、ｎが0でo が 1のとき; Yは、独立してO、 S、 及び -N(R13)-から選択され; 及び C1-6 アルキレン、 C2-6 アルケニレン、 C2-6 アルキニレン、 -(CH2)m-、 及び -(CH2)n- の各々の基は、独立して選択される1つ以上のR30で任意選択的に置換されていてもよい；
    R6 は、 5-員 単環 ヘテロアリール であり、それはすくなくとも一つのＳ環原子を含み、及びそれは独立して選択される1つ以上のR7で置換 されている、
    R7 は、以下の群から独立して選択される：アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 アリール、 ヘテロシクリル、 ヘテロアリール、 ハロゲン、 -CN、 アジド、 -NO2、 -OR11、 -N(R12)(R13)、 -N(R11)(OR11)、 -S(O)0-2R11、 -S(O)1-2OR11、 -OS(O)1-2R11、 -OS(O)1-2OR11、 -S(O)1-2N(R12)(R13)、 -OS(O)1-2N(R12)(R13)、 -N(R11)S(O)1-2R11、 -NR11S(O)1-2OR11、 -NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、 -P(O)(OR11)2、 -OP(O)(OR11)2、 -C(=X)R11、 -C(=X)XR11、 -XC(=X)R11、 及び -XC(=X)XR11、 ここで アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 アリール、 ヘテロシクリル、 及び ヘテロアリールの基の各々は、 独立して選択される1つ以上のR30で任意選択的に置換されていてもよい；ここで、R7 の少なくとも一つは 、Fであり 、及び/又は 、R7 の少なくとも一つは、一つ以上のF原子で置換される；
    A は、 S、 O、 NR8、 及び C(R9)2からなる群から選択される；
    R8 は、以下からなる群から選択される： H、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 アリール、 ヘテロシクリル、 及び ヘテロアリール、 ここで 各アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 アリール、 ヘテロシクリル、 及び ヘテロアリールの基の各々は、独立して選択される1つ以上のR30で任意選択的に置換されていてもよい；
    R9 は、独立して、以下からなる群から選択される： アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 アリール、 ヘテロシクリル、 ヘテロアリール、 ハロゲン、 -CN、 アジド、 -NO2、 -OR11、 -N(R12)(R13)、 -S(O)0-2R11、 -S(O)1-2OR11、 -OS(O)1-2R11、 -OS(O)1-2OR11、 -S(O)1-2N(R12)(R13)、 -OS(O)1-2N(R12)(R13)、 -N(R11)S(O)1-2R11、 -NR11S(O)1-2OR11、 -NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、 -C(=X)R11、 -C(=X)XR11、 -XC(=X)R11、 及び -XC(=X)XR11、ここで、アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 アリール、 ヘテロシクリル、 及び ヘテロアリールの基の各々は、 独立して選択される1つ以上のR30で任意選択的に置換されていてもよい；
    X は、独立して、O、 S、 及び N(R14)の群から選択される;
    E は、 O 又は Sである;
    R11 は、独立して、以下からなる群から選択される：H、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 アリール、 ヘテロアリール、 及び ヘテロシクリル、 ここで、アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 アリール、 ヘテロアリール、 及び ヘテロシクリルの基の各々は、 独立して選択される1つ以上のR30で任意選択的に置換されていてもよい；
    R12 及び R13の各々は、 独立して、以下からなる群から選択される： H、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 アリール、 ヘテロアリール、 及び ヘテロシクリル、 又は、R12 及び R13 は、それらが結合して基-N=CR15R16を形成する窒素原子と共に結合することができる、ここで、アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 アリール、 ヘテロアリール、 及び ヘテロシクリル の基の各々は、 独立して選択される1つ以上のR30で任意選択的に置換されていてもよい；
    R14 は、独立して、以下からなる群から選択される： H、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 アリール、 ヘテロアリール、 ヘテロシクリル、 及び -OR11、ここで、アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 アリール、 ヘテロアリール、 及び ヘテロシクリル の基の各々は、 独立して選択される1つ以上のR30で任意選択的に置換されていてもよい;
    R15 及び R16 の各々は、独立して、以下からなる群から選択される： H、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 アリール、 ヘテロアリール、 ヘテロシクリル、 及び -NHyR20 2-y、又は、R15 及び R16 は、それらが結合して、独立して選択される1つ以上のR30で任意選択的に置換されていてもよい環を形成する原子と共に結合することができる、ここで、アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 アリール、 ヘテロアリール、 及び ヘテロシクリル の基の各々は、 独立して選択される1つ以上のR30で任意選択的に置換されていてもよい；
    y は、 0 ～ 2の整数である;
    R20 は、独立して、以下からなる群から選択される： アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 アリール、 ヘテロアリール、 及び ヘテロシクリル、 ここで、アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 アリール、 ヘテロアリール、 及び ヘテロシクリル の基の各々は、 独立して選択される1つ以上のR30で任意選択的に置換されていてもよい；及び
    R30 は、第一レベルの置換基であり、及び 、各ケースにおいて、独立して、以下からなる群から選択される：アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 アリール、 ヘテロアリール、 シクロアルキル、 ヘテロシクリル、 ハロゲン、 -CN、 アジド、 -NO2、 -OR71、 -N(R72)(R73)、 -S(O)0-2R71、 -S(O)1-2OR71、 -OS(O)1-2R71、 -OS(O)1-2OR71、 -S(O)1-2N(R72)(R73)、 -OS(O)1-2N(R72)(R73)、 -N(R71)S(O)1-2R71、 -NR71S(O)1-2OR71、 -NR71S(O)1-2N(R72)(R73)、 -OP(O)(OR71)2、 -C(=X1)R71、 -C(=X1)X1R71、 -X1C(=X1)R71、 及び -X1C(=X1)X1R71、 及び/又は、 シクロアルキル 若しくは ヘテロシクリル基の同じ炭素原子に結合するいずれかの２つのR30は、=X1を形成するように共に結合しうる、ここで、第１レベルの置換基である、アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 アリール、 ヘテロアリール、 シクロアルキル、 及び ヘテロシクリルの基の各々は、1以上の第２レベルの置換基によって任意選択的に置換されていてもよい、ここで該第２レベルの置換基は、各ケースにおいて、独立して以下からなる群から選択される： C1-6 アルキル、 C2-6 アルケニル、 C2-6 アルキニル、 3- ～ 14-員 アリール、 3- ～ 14-員 ヘテロアリール、 3- ～ 14-員 シクロアルキル、 3- ～ 14-員 ヘテロシクリル、 ハロゲン、 -CF3、 -CN、 アジド、 -NO2、 -OR81、 -N(R82)(R83)、 -S(O)0-2R81、 -S(O)1-2OR81、 -OS(O)1-2R81、 -OS(O)1-2OR81、 -S(O)1-2N(R82)(R83)、 -OS(O)1-2N(R82)(R83)、 -N(R81)S(O)1-2R81、 -NR81S(O)1-2OR81、 -NR81S(O)1-2N(R82)(R83)、 -OP(O)(OR81)2、 -C(=X2)R81、 -C(=X2)X2R81、 -X2C(=X2)R81、 及び -X2C(=X2)X2R81、 及び/又は、第１レベルの置換基であるシクロアルキル 若しくは ヘテロシクリル基の同じ炭素原子に結合するいずれか２つの第２レベルの置換基が、＝X2を形成するように共に結合されうる、ここで、第２レベルの置換基であるC1-6 アルキル、 C2-6 アルケニル、 C2-6 アルキニル、 3- ～ 14-員 アリール、 3- ～ 14-員 ヘテロアリール、 3- ～ 14-員 シクロアルキル、 3- ～ 14-員 ヘテロシクリルの基の各々は、1以上の第３レベルの置換基で任意選択的に置換されうる、ここで、該第３レベルの置換基は、各ケースにおいて、独立して、以下からなる群から選択される： C1-3 アルキル、 ハロゲン、 -CF3、 -CN、 アジド、 -NO2、 -OH、 -O(C1-3 アルキル)、 -OCF3、 -S(C1-3 アルキル)、 -NH2、 -NH(C1-3 アルキル)、 -N(C1-3 アルキル)2、 -NHS(O)2(C1-3 アルキル)、 -S(O)2NH2-z(C1-3 アルキル)z、 -C(=O)OH、 -C(=O)O(C1-3 アルキル)、 -C(=O)NH2-z(C1-3 アルキル)z、 -NHC(=O)(C1-3 アルキル)、 -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 アルキル)z、 及び -N(C1-3 アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-3 アルキル)z、ここで、各 z は、独立して 0、 1、 若しくは 2 であり、及び 各 C1-3 アルキル は、独立して、メチル、 エチル、 プロピル 若しくは イソプロピルであり、 及び/又は、第２レベルの置換基である3- ～ 14-員 シクロアルキル 若しくは ヘテロシクリル 基の同じ炭素原子に結合するいずれかの２つの第３レベルの置換基が、=O、 =S、 =NH、 若しくは =N(C1-3 アルキル)を形成するように共に結合されうる；
    ここで、
    R71、 R72、 及び R73 の各々は、独立して、以下からなる群から選択される： H、 C1-6 アルキル、 C2-6 アルケニル、 C2-6 アルキニル、 3- ～ 7-員 シクロアルキル、 5- 若しくは 6-員 アリール、 5- 若しくは 6-員 ヘテロアリール、 及び 3- ～ 7-員 ヘテロシクリル、 ここで、C1-6 アルキル、 C2-6 アルケニル、 C2-6 アルキニル、 3- ～ 7-員 シクロアルキル、 5- 若しくは 6-員 アリール、 5- 若しくは 6-員 ヘテロアリール、 及び 3- ～ 7-員 ヘテロシクリルの基の各々は、以下から独立して選択される１、２若しくは３の置換基で任意選択的に置換されうる： C1-3 アルキル、 ハロゲン、 -CF3、 -CN、 アジド、 -NO2、 -OH、 -O(C1-3 アルキル)、 -OCF3、 =O、 -S(C1-3 アルキル)、 -NH2、 -NH(C1-3 アルキル)、 -N(C1-3 アルキル)2、 -NHS(O)2(C1-3 アルキル)、 -S(O)2NH2-z(C1-3 アルキル)z、 -C(=O)(C1-3 アルキル)、 -C(=O)OH、 -C(=O)O(C1-3 アルキル)、 -C(=O)NH2-z(C1-3 アルキル)z、 -NHC(=O)(C1-3 アルキル)、 -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 アルキル)z、 及び -N(C1-3 アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-3 アルキル)z、 ここで、各z は、独立して、0、 1、 若しくは 2 であり、及び 各C1-3 アルキル は、独立して、メチル、 エチル、 プロピル 若しくは イソプロピルである;
    各R81、 R82、 及び R83 は、独立して、以下からなる群から選択される： H、 C1-4 アルキル、 C2-4 アルケニル、 C2-4 アルキニル、 3- ～ 6-員 シクロアルキル、 5- 若しくは 6-員 アリール、 5- 若しくは 6-員 ヘテロアリール、 及び 3- ～ 6-員 ヘテロシクリル、 ここで、C1-4 アルキル、 C2-4 アルケニル、 C2-4 アルキニル、 3- ～ 6-員 シクロアルキル、 5- 若しくは 6-員 アリール、 5- 若しくは 6-員 ヘテロアリール、 及び 3- ～ 6-員 ヘテロシクリルの基の各々は、以下からなる群から独立して選択される１、２若しくは３の置換基で任意選択的に置換されうる： C1-3 アルキル、 ハロゲン、 -CF3、 -CN、 アジド、 -NO2、 -OH、 -O(C1-3 アルキル)、 -OCF3、 =O、 -S(C1-3 アルキル)、 -NH2、 -NH(C1-3 アルキル)、 -N(C1-3 アルキル)2、 -NHS(O)2(C1-3 アルキル)、 -S(O)2NH2-z(C1-3 アルキル)z、 -C(=O)(C1-3 アルキル)、 -C(=O)OH、 -C(=O)O(C1-3 アルキル)、 -C(=O)NH2-z(C1-3 アルキル)z、 -NHC(=O)(C1-3 アルキル)、 -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 アルキル)z、 及び -N(C1-3 アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-3 アルキル)z、 ここで、各z は、独立して、0、 1、 若しくは 2 であり、及び 各C1-3 アルキル は、 独立して、 メチル、 エチル、 プロピル若しくはイソプロピルである; 及び、
    各 X1 及び X2 は、 独立して、 O、 S、 及び N(R84)から選択され、 ここで、R84 は、 H 若しくは C1-3 アルキルである。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、
    ここで、R7 の少なくとも１は、F であり、及び/又は R7 の少なくとも１は、以下からなる群から選択される： C1-3アルキル、 -O(C1-3アルキル)、 -NH(C1-3アルキル) 若しくは -N(C1-3アルキル)2、 ここで、C1-3アルキル、 -NH(C1-3アルキル)、 及び -O(C1-3アルキル)のアルキル基、及び -N(C1-3アルキル)2 のアルキル基の少なくとも１は、1以上のF原子で置換される、化合物。
  3. 請求項１又は２に記載の化合物であって、
    ここで、R7 の少なくとも１は、F であり、及び/又は、R7 の少なくとも１は、C1-3アルキルであり、C1-3アルキルのアルキル基 は、1以上のF原子で置換されている；及び/又は、
    ここで、R7 の少なくとも１は、F であり、及び/又は、R7 の少なくとも１は、-CH2F、 -CHF2、 及び -CF3の群から選択される、又は-CH2F 及び -CHF2群から選択される；及び/又は、
    ここで、一つのR7は、それによって、R6が化合物の残余に結合し、環原子の２位のC環原子に結合する、好適には、該R7は、Fである、及び/又は、該R7は、1以上のF原子で置換されている；及び/又は、
    ここで、一つの R7は、それによって、R6が化合物の残余に結合し、環原子の５位のC環原子に結合する、好適には、ここで該R7 は、 Fであり 及び/又は 該R7 は、 一つ以上のF原子で置換される、化合物。
  4. 請求項１～３のいずれか１に記載の化合物であって、
    ここで、R6 は、その各々が、1以上の、独立して、選択されるR7で、置換される、チエニル、チアゾリル、及びチアジアゾリルからなる群から選択される；及び/又は、
    ここで、R6 は、その各々が、1以上の、独立して、選択されるR7で、置換される、チエニル及びチアゾリルからなる群から選択される、化合物。
  5. 請求項１～４のいずれか１に記載の化合物であって、ここで、R6 は、その各々が、1以上の、独立して、選択されるR7で、置換される、チエニルである、化合物。
  6. 請求項１～５のいずれか１に記載の化合物であって、ここで、R6が、それによって、化合物の残余に結合する、R6の環原子は、C原子である；及び/又は、R6が、それによって、化合物の残余に結合する、R6のS環原子は、環原子に隣接しない。
  7. 請求項１～６のいずれか１に記載の化合物であって、ここで、R6が、以下から群から選択される：
    Figure 2023522124000222
     ここで、波線は、それにより、R6 が化合物の残余に結合する、結合を表す；及び/又は、ここで、R6 は、以下の群から選択される：
    Figure 2023522124000223
     ここで、波線は、それにより、R6 が化合物の残余に結合する、結合を表す； 又は、
    ここで、R6 は、 以下の群から選択される：
    Figure 2023522124000224
     ここで、波線は、それにより、R6 が化合物の残余に結合する、結合を表す、
    化合物。
  8. 請求項１～７のいずれか１に記載の化合物であって、ここで、L は、 結合であり; E は、 Oであり; 及び/又は A は、S、 O、 NH、 N(C1-6 アルキル)、 及び C(C1-6 アルキル)2の群から選択される、化合物。
  9. 請求項１～８のいずれか１に記載の化合物であって、ここで、L は、 結合であり; E は、 Oであり; 及び/又は A は、Sである、化合物。
  10. 請求項１～９のいずれか１に記載の化合物であって、ここで、Hyは、各々が、1以上の、独立して、選択されるR1eで任意選択的に置換されうる、5- ～ 6-員単環ヘテロアリール、 5- ～ 6-員単環ヘテロシクリル、 9- ～ 10-員二環ヘテロアリール、 及び 8- ～ 10-員二環ヘテロシクリル から選択される、化合物。
  11. 請求項１～１０のいずれか１に記載の化合物であって、ここで、Hyは以下である：
    Figure 2023522124000225
     ここで、波線は、それにより、Hy が化合物の残余に結合する、結合を表す； R1a、 R1b、 及び R1c は、請求項１に定義した内容である; 及び B は N 若しくは CR1dである、
    化合物。
  12. 請求項１～１１のいずれか１に記載の化合物であって、ここで、R1a は、以下からなる群から選択される：
    C1-3 アルキル、 -O(C1-3 アルキル)、 -S(C1-3 アルキル)、 -NH(C1-3 アルキル)、 ピペラジニル、 ピペリジニル、 ヘクサヒドロピリミジニル、 ヘクサヒドロピリダジニル、 モルフォリニル、 1,2-オクサジナニル、 1,3-オクサジナニル、 ピロロリジニル、 イミダゾリジニル、 ピラゾリジニル、 ジアゼパニル、 オクサゼパニル、 アザスピロノナニル、 ジアザスピロノナニル、 アザスピロデカニル、 ジアザスピロデカニル、 アザスピロウンデカニル、 及び ジアザスピロウンデカニル、 ここで、各ピペラジニル、 ピペリジニル、 ヘクサヒドロピリミジニル、 ヘクサヒドロピリダジニル、 モルフォリニル、 1,2-オクサジナニル、 1,3-オクサジナニル、 ピロロリジニル、 イミダゾリジニル、 ピラゾリジニル、 ジアゼパニル、 オクサゼパニル、 アザスピロノニル、 ジアザスピロノニル、 アザスピロデシル、 ジアザスピロデシル、 アザスピロウンデシル、 及び ジアザスピロウンデシル の基は、１若しくは２の 独立して、選択されたR30で任意選択的に置換されていてもよい、 ここで、R1a を任意選択的に置換してもよい、１若しくは２の、独立して、選択されたR30は、独立して、以下からなる群から選択される： メチル、 エチル、 -OH、 =O、 -OCH3、 -SCH3、 シクロプロピル、 2-ハイドロキシエチル、 2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、 2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、 2-(メトキシ)エトキシ、 2-アミノエチル、 2-(N-メチルアミノ)エチル、 2-(メトキシ)エチル、 4-メチルピペラジニル、 -C(=O)(C1-3 アルキル)、 -NHC(=O)(C1-3 アルキル)、 -N(C1-3 アルキル)C(=O)(C1-3 アルキル)、 -NHS(O)2(C1-3 アルキル)、 -N(C1-3 アルキル)S(O)2(C1-3 アルキル)、 -(CH2)1-3COOH、 及び-NH2-z(CH3)z、 ここで、 z は 0、 1、 若しくは 2であり; 及び、 各 C1-3 アルキル基は、以下からなる群 から、独立して、選択される、1若しくは２のモイエティ(部分：moieties)で任意選択的に置換されていてもよい： -OH、 -OCH3、 -SCH3、 シクロプロピル、 ピペラジニル、 4-メチル-ピペラジニル、 4-(2-ハイドロキシエチル)ピペラジニル、 2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、 及び -NH2-z(CH3)z、 ここで、 z は 0、 1、 若しくは 2である、
    化合物。
  13. 請求項１～１２のいずれか１に記載の化合物であって、ここで、R1a は、 非対称 であり; 任意選択的に、ここで、 R1a は、以下からなる群から選択されえる： 3,4-ジメチルピペラジニル、 4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル、 3-オキソピペラジン-1-イル、2-メチルモルフォリン-4-イル、3-メチルピペラジン-1-イル、3-(2-ハイドロキシエチル)ピペラジン-1-イル、3-(2-ハイドロキシエチル)-4-メチルピペラジン-1-イル、3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル、3-(メトキシ)ピペリジン-1-イル、3-(ハイドロキシ)ピペリジン-1-イル、3-(ジメチルアミノ)ピロロリジン-1-イル、3-(ハイドロキシ)ピロロリジン-1-イル、3-(2-メトキシエトキシ)ピロロリジン-1-イル、3-(アセチルアミノ)ピロロリジン-1-イル、3-(メチルスルフォニルアミノ)ピロロリジン-1-イル、7-メチル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-2-イル、4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1,4-ジアゼパン-1-イル、4-(アセチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル、5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル及び 1,4-オキサゼパン-4-イル。
  14. 請求項１～１３のいずれか１に記載の化合物であって、ここで、それによって、R1a が化合物の残余に結合する、R1a の原子は、C以外の原子であり、又は、N原子であり; 任意選択的に、ここで、 R1a は、以下からなる群から選択されえる：ヘテロシクリル、 ヘテロアリール、 -OR11、 -N(R12)(R13)、 -N(R11)(OR11)、 -S(O)0-2R11、 -S(O)1-2OR11、 -OS(O)1-2R11、 -OS(O)1-2OR11、 -S(O)1-2N(R12)(R13)、 -OS(O)1-2N(R12)(R13)、 -N(R11)S(O)1-2R11、 -NR11S(O)1-2OR11、 -NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、 -P(O)(OR11)2、 -OP(O)(OR11)2、 -XC(=X)R11、 及び -XC(=X)XR11、 ここで、各ヘテロシクリル 及び ヘテロアリール 基は、C以外の原子を経て、化合物の残余に結合し、及び、該基は、1以上の、独立して、選択された R30 で任意選択的に置換されていてもよい；及び/又は、ここで、R1a は 少なくとも１のN環原子を含むヘテロシクリルであり、及び N原子を経て化合物の残余に結合する、
    化合物。
  15. 請求項１４に記載の化合物であって、ここで、 R1a は、以下からなる群から選択される：
    Figure 2023522124000226
     ここで、波線は、それによって、 R1a が、化合物の残余に結合する結合を表す；任意選択的に、R1a は、以下からなる群から選択されうる：
    Figure 2023522124000227
     ここで、波線は、それによって、 R1a が、化合物の残余に結合する結合を表す。
  16. 請求項１～１５のいずれか１に記載の化合物であって、ここで、R1b は、 メチル、 エチル、 プロピル 若しくは イソプロピルから選択される、又はメチルである; 及び R1c は、 Hである、
    化合物。
  17. 請求項１～１６のいずれか１に記載の化合物であって、ここで、B は、 Nである、
    化合物。
  18. 請求項１～１７のいずれか１に記載の化合物であって、ここで、R1b は、Hであり; R1c は、 メチルであり; B は、 Nであり; 及び R3 は Hである、
    化合物。
  19. 請求項１１に記載の化合物であって、ここで：
    L は、結合であり; 及び
    (A') R1a は、C1-3 アルキル、 -O(C1-3 アルキル)、 -S(C1-3 アルキル)、 -NH(C1-3 アルキル)、 -N(C1-3 アルキル)2、 及び 3- ～ 11-員 ヘテロシクリルからなる群から選択され、又は、C以外の原子を化合物の残余に結合するヘテロシクリルであり、ここで、3- ～ 11-員ヘテロシクリル基は、1又は２の、独立して、選択されたR30で任意選択的に置換されていてもよい、 ここで、R1aを任意選択的に置換してもよい、1又は２の、独立して、選択されたR30は、 独立して、 以下からなる群から選択される：メチル、 エチル、 -OH、 =O、 -OCH3、 -SCH3、 シクロプロピル、 2-ハイドロキシエチル、 2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、 2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、 2-(メトキシ)エトキシ、 2-アミノエチル、 2-(N-メチルアミノ)エチル、 2-(メトキシ)エチル、 4-メチルピペラジニル、 -C(=O)(C1-3 アルキル)、 -NHC(=O)(C1-3 アルキル)、 -N(C1-3 アルキル)C(=O)(C1-3 アルキル)、 -NHS(O)2(C1-3 アルキル)、 -N(C1-3 アルキル)S(O)2(C1-3 アルキル)、 -(CH2)1-3COOH、 及び -NH2-z(CH3)z、 ここで、z は 0、 1、 若しくは 2である; 及び 各 C1-3 アルキル基は、以下からなる群から、独立して、選択される１若しくは２のモイエティ(部分：moieties)で任意選択的に置換されていてもよい：-OH、 -OCH3、 -SCH3、 シクロプロピル、 ピペラジニル、 4-メチル-ピペラジニル、 4-(2-ハイドロキシエチル)ピペラジニル、 2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、 及び -NH2-z(CH3)z、 ここで、 z は 0、 1、 若しくは 2である; 及び
    (B') R1b 及び R1c の少なくとも１は、以下からなる群から選択される： H、 メチル、 エチル、 プロピル、 イソプロピル、 -OH、 -OCH3、 -SCH3、 シクロプロピル、 2-ハイドロキシエチル、 2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、 2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、 2-アミノエチル、 2-(N-メチルアミノ)エチル、 2-(メトキシ)エチル、 -NH2-z(CH3)z、 及び フェニル、 ここで、z は 0、 1、 若しくは2である、 及び R1b 及び R1c の他は、独立して、以下からなる群から選択される：H、 メチル、 エチル、 プロピル、 イソプロピル、 -OH、 -OCH3、 -SCH3、 シクロプロピル、 2-ハイドロキシエチル、 2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、 2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、 2-アミノエチル、 2-(N-メチルアミノ)エチル、 2-(メトキシ)エチル、 -NH2-z(CH3)z、 フェニル、 ピリジニル、 ピラゾリル、 フェノキシ、 ピリジニルオキシ、 イミダゾリルアミノ、 及び テトラハイドロフラニルメトキシ、 ここで、z は0、 1、 若しくは2; 及び 各フェニル、 ピリジニル、 ピラゾリル、 フェノキシ、 ピリジニルオキシ、 イミダゾリルアミノ、 及び テトラハイドロフラニルメトキシの基は、以下から独立して選択される１、２若しくは３のモイエティ(部分：moieties)で任意選択的に置換されていてもよい：メチル、 エチル、 -OH、 -OCH3、 -SCH3、 シクロプロピル、 2-ハイドロキシエチル、 2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、 2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、 2-アミノエチル、 2-(N-メチルアミノ)エチル、 2-(メトキシ)エチル、 及び -NH2-z(CH3)z、 ここで、z は0、 1、 若しくは2、 又はR1b 及び R1c の１は Hである; 及び R1b 及び R1c の他は、メチル、 エチル、 プロピル、 イソプロピル、 若しくはフェニルであり、又は R1b 及び R1c の他は、 メチルである; 及び
    (C') R3 は、以下からなる群から選択される：H、 C1-4 アルキル、 C3-6 シクロアルキル、 フェニル、 ハロゲン、 -CN、 -O(C1-4 アルキル)、 -OCF3、 -S(C1-4 アルキル)、 -NH2、 -NH(C1-4 アルキル)、 -N(C1-4 アルキル)2、 -C(=O)(C1-4 アルキル)、 -C(=O)OH、 -C(=O)O(C1-4 アルキル)、 -C(=O)NH2-z(C1-4 アルキル)z、 -NHC(=O)(C1-4 アルキル)、 -NHC(=NH)NHz-2(C1-4 アルキル)z、 及び -N(C1-4 アルキル)C(=NH)NH2-z(C1-4 アルキル)z、 ここで、フェニル基は以下からなる群から独立して選択される１、２若しくは３の基で任意選択的に置換されていてもよい：ハロゲン、 メチル、 イソプロピル、 -CN、 -CF3、 -OCF3、 -OH、 -NH2、 -NH(C1-3 アルキル)、 -N(C1-3 アルキル)2、 -NHC(=O)(C1-3 アルキル)、 -C(=O)NH2-z(C1-3 アルキル)z、 -(CH2)1-3NH2、 -(CH2)1-3NH(C1-3 アルキル)、 -(CH2)1-3N(C1-3 アルキル)2、 -(CH2)1-3OH、 及び -(CH2)1-3O(C1-3 アルキル); 及び ここでz は 0、 1、 若しくは 2であり、又は、ここでR3 は Hである; 及び
    (D') R7 の少なくとも１は、F であり、及び/又は R7 の少なくとも１は、以下からなる群から選択される： C1-3アルキル、 -O(C1-3アルキル)、 -NH(C1-3アルキル) 又は -N(C1-3アルキル)2、 ここで、C1-3アルキル、 -NH(C1-3アルキル)、 及び
    -O(C1-3アルキル) のアルキル基、及び -N(C1-3アルキル)2 のアルキル基の少なくとも１は、1以上のF原子で置換される；
    (E') A は、 S、 O、 若しくは N(CH3)2である、 又は、 A は Sである; 及び
    (F') B は、 N 若しくは CR1d、 ここで R1d は、以下からなる群から選択される： C1-3 アルキル、 ハロゲン、 -O(C1-3 アルキル)、 -S(C1-3 アルキル)、 -NH(C1-3 アルキル)、 及び -N(C1-3 アルキル)2、 又は、ここで、B は Nである; 及び
    (G') E は、 O 若しくは Sであり、 又は、Eは、Oである。
  20. 請求項１９に記載の化合物であって、ここで１つのR7 は、 -CH2F、 -CHF2、 及び -CF3からなる群から選択される、 又は、-CH2F 及び -CHF2からなる群から選択される。
  21. 請求項１９又は２０に記載の化合物であって、ここで１つのR7 が、-CH2F、 -CHF2、 及び -CF3、 からなる群から選択され、又は、-CH2F 及び -CHF2 から選択され、及び １つのR7 が Clである、化合物。
  22. 請求項１９に記載の化合物であって、ここで１つのR7 が Fであり 及び １つの R7 が Clである、化合物。
  23. 請求項１９に記載の化合物であって、ここでR6 は、以下からなる群から選択される：
    Figure 2023522124000228
     ここで、波線は、それによって、R6 が化合物の残余に結合する結合を表す；
    又は、
    ここで、R6 は、以下からなる群から選択される：
    Figure 2023522124000229
     ここで、波線は、それによって、R6 が化合物の残余に結合する結合を表す。
  24. 請求項１９～２３のいずれか１に記載の化合物であって、ここでR6 は、以下からなる群から選択される：
    4-(2-ハイドロキシエチル)ピペラジニル、 4-メチルピペラジニル、 3,4-ジメチルピペラジニル、 4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル、 3-オキソピペラジン-1-イル、 2-メチルモルフォリン-4-イル、 3-メチルピペラジン-1-イル、 3-(2-ハイドロキシエチル)ピペラジン-1-イル、 3-(2-ハイドロキシエチル)-4-メチルピペラジン-1-イル、 3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル、 3-(メトキシ)ピペリジン-1-イル、 3-(ハイドロキシ)ピペリジン-1-イル、 3-(ジメチルアミノ)ピロロリジン-1-イル、 3-(ハイドロキシ)ピロロリジン-1-イル、 3-(2-メトキシエトキシ)ピロロリジン-1-イル、 3-(アセチルアミノ)ピロロリジン-1-イル、 3-(メチルスルフォニルアミノ)ピロロリジン-1-イル、 7-メチル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-2-イル、 4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1,4-ジアゼパン-1-イル、 4-(アセチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル、 5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル、 及び 1,4-オキサゼパン-4-イル。
  25. 請求項１９～２４のいずれか１に記載の化合物であって、ここで、R1a は、非-対称である、化合物。
  26. 請求項１９～２５のいずれか１に記載の化合物であって、ここで、それによって、R1a が、化合物の残余に結合する、R1aの原子は、Ｃ以外の原子である、又は、Ｎ原子である、化合物。
  27. 請求項１９～２６のいずれか１に記載の化合物であって、ここで、R1b は Hであり; R1c は、 メチルであり; A は Sであり; B は Nであり; E は Oであり; 及び R3 は Hである、化合物。
  28. 請求項１～２７のいずれか１に記載の化合物であって、ここで、化合物は、以下からなる群から選択される：
    Figure 2023522124000230
     及び 、
    その溶媒和物、その塩、そのN-酸化物、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物。
  29. 請求項１～２８のいずれか１に記載の化合物であって、ここで、化合物は、以下からなる群から選択される：
    Figure 2023522124000231
     及び 、その溶媒和物、その塩、そのN-酸化物、その複合体、その多形体、その結晶形、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物；
    又は、
    ここで、化合物は、以下からなる群から選択される：
    Figure 2023522124000232
     及び、その溶媒和物、その塩、そのN-酸化物、その複合体、その多形体、その結晶形、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物；
    又は、
    ここで、化合物は、以下からなる群から選択される：
    Figure 2023522124000233
     及び、その溶媒和物、その塩、そのN-酸化物、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物；
    又は、
    ここで、化合物は、以下からなる群から選択される：
    Figure 2023522124000234
     及び、その溶媒和物、その塩、そのN-酸化物、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物。
  30. 請求項１～２７のいずれか１に記載の化合物であって、ここで、化合物は、以下からなる群から選択される：
    Figure 2023522124000235
     及び、その溶媒和物、その塩、そのN-酸化物、その複合体、その多形体、その結晶形、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物。
  31. 請求項１～３０のいずれか１に記載の化合物であって、ここで、化合物は、実質的に純品型である、又は、約90%、 95%、 98% 若しくは 99%純品型より以上である、化合物。
  32. 請求項１～３１のいずれか１に記載の化合物を含む医薬組成物、又は、請求項１～３１のいずれか１に記載の化合物と、さらに、薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む医薬組成物、
    ここで、 医薬組成物は、経口投与用に製剤化されていてもよく; 及び/又は 、ここで、医薬組成物は、単位投与剤型であってもよい、
    医薬組成物。
  33. 医療処置用である、請求項１～３１のいずれか１に記載の化合物又は請求項３２に記載の医薬組成物。
  34. 請求項１～３１のいずれか１に記載の化合物又は請求項３２に記載の医薬組成物を、対象に投与することを含む、対象の疾病、障害若しくは状態の処置のための方法(医薬)、又は、請求項１～３１のいずれか１に記載の化合物又は請求項３２に記載の医薬組成物を、対象に投与することを含む、対象の、キナーゼと関連がある疾病、障害若しくは状態の処置のための方法(医薬)。
  35. 対象における、増殖性障害の処置における使用のための化合物若しくは医薬組成物（を含む医薬）であって、該処置は、対象への当該化合物若しくは当該医薬組成物を投与することを含み、ここで、当該化合物が、請求項１～３１のいずれか１に記載の化合物であり、及び、当該医薬組成物が、請求項３２に記載の医薬組成物である、医薬。
  36. 請求項３５に記載の、使用のための化合物若しくは使用のための医薬組成物（を含む医薬）であって、ここで、該増殖性障害が、癌若しくは腫瘍であり、又は、固形腫瘍である癌である、医薬。
  37. 請求項３５若しくは３６に記載の、使用のための化合物若しくは使用のための医薬組成物（を含む医薬）であって、ここで、処置が、さらに、対象への免疫チェックポイント阻害剤の投与をふくむ、医薬。
  38. 請求項３５～３７のいずれか１に記載の、使用のための化合物若しくは使用のための医薬組成物（を含む医薬）であって、処置が、対象における増殖性障害と関連ある細胞を、(i) TNF、 a TNF変異体、 及び/又は TNFR12 若しくは TNFR1-シグナル伝達のアゴニスト、及び (ii) 該化合物若しくは該医薬組成物と、接触させることを含み；そして、任意選択的に、以下から選ばれる内容であってもよい：
    ここで、対象における、増殖性障害と関連ある細胞へ接触させるTNF量が、増加される；及び/又は、
    ここで、 (i) TNF、 TNF変異体 又はTNFR1 若しくは TNFR2-シグナル伝達アゴニストが、対象に投与され; (ii) TNF、 TNF変異体 又は TNFR1- 若しくは TNFR2-シグナル伝達のアゴニストへの、増殖性障害と関連ある細胞の接触を誘導することができる若しくは誘導する作用剤が、対象に投与され; 又は (iii) TNFへの増殖性障害と関連ある細胞の接触が、対象の血漿中における及び/又はこのような細胞の環境中において、TNFの量を増加させる薬学的、治療的若しくは他の方法によって誘導される； 及び/又は、
    ここで、TNFへの増殖性障害と関連ある細胞の接触が、 対象の血漿中における及び/又はこのような細胞の環境中において、TNFの量を増加させる薬学的、治療的若しくは他の方法によって誘導される。
  39. 請求項３５～３８のいずれか１に記載の、使用のための化合物若しくは使用のための医薬組成物（を含む医薬）であって、ここで、処置は、該化合物若しくは該医薬組成物を、一日2回（bis in die; BID)、投与することを含む。
  40. 対象における、増殖性障害の処置において、使用のための化合物若しくは使用のための医薬組成物（を含む医薬）であって、ここで、処置は、該化合物若しくは該医薬組成物を投与することを含み、ここで、該化合物は、以下の(a) ～ (c)から選択され、及び、該医薬組成物は、このような化合物に加えて、薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい：
    (a) 請求項１～３１のいずれか１に記載の化合物; 及び
    (b)以下の式の化合物:
    Figure 2023522124000236
    及び
    その溶媒和物、その塩、そのN-酸化物、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物
    ここで、
    Hy、 R2、 R3、 A、 E、 及び R4 は、請求項１に定義される；
    R5' は、 -L-R6'であり；
    L は、 結合であり；
    R6' は、 5- 若しくは 6-員 ヘテロアリール であり、1以上の、独立して、選択される、R7'で、任意選択的に置換されていてもよい； R7' は、独立して、以下からなる群から選択される： R7、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 アリール、 ヘテロシクリル、 ヘテロアリール、 ハロゲン、 -CN、 アジド、 -NO2、 -OR11、 -N(R12)(R13)、 -N(R11)(OR11)、 -S(O)0-2R11、 -S(O)1-2OR11、 -OS(O)1-2R11、 -OS(O)1-2OR11、 -S(O)1-2N(R12)(R13)、 -OS(O)1-2N(R12)(R13)、 -N(R11)S(O)1-2R11、 -NR11S(O)1-2OR11、 -NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、 -P(O)(OR11)2、 -OP(O)(OR11)2、 -C(=X)R11、 -C(=X)XR11、 -XC(=X)R11、 及び -XC(=X)XR11、 ここで、各アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 アリール、 ヘテロシクリル、 及び ヘテロアリール の基の各々は、 独立して選択される1つ以上のR30で任意選択的に置換されていてもよい；及び
    R11、 R12、 R13、 X、 及び R30 は、請求項１に定義される、
    加えて、任意選択的に、以下の条件が付加されてもよい：
    (I) A がS; R3 が H; E が O; 及び R6' がs 1-[2,4-ビス(トリフロロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾール-4-イルであるとき; Hy は 2-ピリジルではない;
    (II) Hy が、1-{(2E)-4-[(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}ピペリジン-4-イル; R3 が H; A が O; E が Oであるとき; R6' は、5-メチル-ピリジン-2-イルではない;
    (III) R3 が トリフロロメチル; A が O; E が O; 及び
    (i) R6' が 6-{4-[(2-フロロフェニル)カルバモイル]ピペラジン-1-イル}ピリジン-3-イルであるとき; Hy は、 1-(フェニルメチル)-ピペリジン-4-イル、 1-(フェニルメチル)ピロロリジン-3-イル、 若しくは テトラハイドロ-2H-ピラン-4-イルではない; 又は
    (ii) Hy が 1-(フェニルメチル)ピペリジン-4-イルであるとき; R6' は、 6-(3-{[(2-フロロフェニル)カルバモイル]アミノ}-ピロロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル 若しくは 6-({1-[(2-フロロフェニル)カルバモイル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリジン-3-イルではない; 又は
    (iii) Hy が 1-(フェニルメチル)ピロロリジン-3-イルであるとき; R6'は、 6-({(3S)-1-[(2-フロロフェニル)カルバモイル]-ピロロリジン-3-イル}アミノ)ピリジン-3-イル 若しくは 6-({(3R)-1-[(2-フロロフェニル)カルバモイル]ピロロリジン-3-イル}-アミノ)ピリジン-3-イルではない; 及び/又は
    (IV) Hy が、
    Figure 2023522124000237
     及び
    (1) R1a が 4-(2-ハイドロキシエチル)ピペラジン-1-イル 若しくは Cl; R1b が H; R1c が メチル; B が N; E が O; R3 が H; 及び A が Sであるとき; R6' は、 4-クロロ-2-メチルピリジン-3-イルではない;
    (2) E が O; B が CR1d 及び R1d が H、 F、 Cl 若しくは Brのいずれかであるとき、 R1a は Hではない;
    (c) 次の式(Ic)をもつ化合物:
    Figure 2023522124000238
     及び 、
    その溶媒和物、その塩、そのN-酸化物、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物、
    ここで:
    R1a、 R1b、 R1c、 R2、 R3、 A、 E、 及び R4 は、請求項１に定義された;
    B は、N 若しくは CR1d、 ここで R1d は、請求項１に定義された;
    R5'' は -L-R6'';
    L は、請求項１に定義された;
    R6'' は、 ヘテロアリール 若しくは ヘテロシクリル、 各々は、1以上の、独立して、選択されるR7'で任意選択的に置換されていてもよい;
    R7' は、独立して、以下からなる群から選択される： R7、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 アリール、 ヘテロシクリル、 ヘテロアリール、 ハロゲン、 -CN、 アジド、 -NO2、 -OR11、 -N(R12)(R13)、 -N(R11)(OR11)、 -S(O)0-2R11、 -S(O)1-2OR11、 -OS(O)1-2R11、 -OS(O)1-2OR11、 -S(O)1-2N(R12)(R13)、 -OS(O)1-2N(R12)(R13)、 -N(R11)S(O)1-2R11、 -NR11S(O)1-2OR11、 -NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、 -P(O)(OR11)2、 -OP(O)(OR11)2、 -C(=X)R11、 -C(=X)XR11、 -XC(=X)R11、 及び -XC(=X)XR11、 及び/又は ヘテロシクリル基であるR6''の同じ原子に結合するいずれかの２つのR7'は、=Oを形成するように共に結合できる、
    ここで、 各アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 アリール、 ヘテロシクリル、 及び ヘテロアリール の基の各々は、 独立して選択される1つ以上のR30で任意選択的に置換されていてもよい；及び
    R11、 R12、 R13、 X、 及び R30 は、請求項１に定義され、
    加えて、任意選択的に、以下の条件が付加されてもよい：
    (1) R1aが 4-(2-ハイドロキシエチル)ピペラジン-1-イル 若しくは Cl; R1b が H; R1c が メチル; B が N; E が O; R3 が H; A が S; 及び L が 結合であるとき; R6'' は、 4-クロロ-2-メチルピリジン-3-イルではない;
    (2) R1a が メトキシ; R1b が H; R1c が メトキシ; B が N; E が O; R3 が H; A が S; 及び L が 結合であるとき; R6'' は、 2,2-ジフロロ-5H-1,3-ジオキソロ[4,5-f]ベンズイミダゾール-6-イルではない;
    (3) R3 が H; A が S; L が 結合; R6'' が 1-メチル-4-ピペリジニル; R1b が H; B が N; E が O; 及び
    (i) R1a が メチルであるとき; R1c は、N-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルではない; 又は
    (ii) R1c が メチルであるとき; R1a は、 N-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル 若しくは N-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-3-イルではない;
    (4) E が O; B が CR1d 及び R1d がH、 F、 Cl 若しくは Brの何れかであるとき、 R1a は、 Hではない; 及び/又は
    (5) R1a が メチル; 各 R1b 及び R1c が H; B が CH; E が O; A が S; 及び R3 が メチルであるとき; R5'' は、 1,3-ベンゾジオキソ-ル-5-イルメチル、 2-フラニルメチル、 1,3-ベンゾジオキソ-ル-5-イル、 2-(2-チエニル)エチル、 2-(4-モルフォリニル)エチル、 2-(2-ピリジニル)エチル、 2-ピリジニルメチル、 若しくは テトラハイドロ-2-フラニルメチルではない;
    (6) A が S; R3 が H; E が O; L が結合; R6'' が 1-[2,4-ビス(トリフロロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾール-4-イル; R1a が H、 R1b が H、 R1c が H; 及び B が CR1dであるとき; R1d は、 Hではない; 及び、
    ここで、増殖性障害は、(α) ～ (γ)の１以上から選択される:
    (α) 以下によって、若しくは、以下によって特徴づけられる増殖性障害と関係ある細胞によって、特徴づけられる増殖性障害：
    リン酸化エステル化した筋細胞エンハンサー因子 2C (MEF2C) タンパク質 及び/又は 活性型転写因子としてのMEF2C タンパク質のような、MEF2Cタンパク質の存在、
    又は、
    増殖性障害が、さらに、以下によって、若しくは、以下によって特徴づけられる増殖性障害と関係ある細胞によって、特徴づけられる増殖性障害：
    ＳＩＫ３によって、リン酸エステル化されたヒストン脱アセチル化酵素 4 (HDAC4) タンパク質のような、リン酸エステル化HDAC4タンパク質の存在；及び／又は
    (β) 以下によって、若しくは、以下によって特徴づけられる増殖性障害と関係ある細胞によって、特徴づけられる増殖性障害: (i) 11q23における、ヒト染色体転座の存在; (ii) リシンメチル転移酵素 2A(KMT2A)遺伝子の転移(rearrangement)の存在; (iii) KMT2A 融合腫瘍タンパク質の存在; 及び/又は (iv) K-RAS 癌原遺伝子(proto-oncogene) GTPase (KRAS) 遺伝子及び/又は RUNX ファミリー転写因子 1 (RUNX1) 遺伝子における変異の存在; 及び/又は
    (γ) 混合フェノタイプ急性白血病 (MPAL).
  41. 請求項４０に記載の、使用のための化合物若しくは使用のための医薬組成物（を含む医薬）であって、
    ここで、該化合物が、請求項１９の（ｂ）において、定義される化合物であり、及び R6’ が、 N、 O、 及び S からなる群から選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む5-員 単環 ヘテロアリール であり、それは、１、２若しくは３の、独立して、選択されるR7’で任意選択的に、置換していてもよい；又は、
    ここで、該化合物が、請求項１９の（ｃ）において、定義される化合物であり、及び R6‘’ が、少なくとも１つのＳ環原子を含む5-員 若しくは 6-員ヘテロアリール であり、それは、１、２若しくは３の、独立して、選択されるR7’で任意選択的に、置換していてもよい。
  42. 請求項４０若しくは４１に記載の、使用のための化合物若しくは使用のための医薬組成物（を含む医薬）であって、
    ここで、該化合物が、以下からなる群から選択され、
    Figure 2023522124000239
     及び、
    その溶媒和物、その塩、そのN-酸化物、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、そのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物。
  43. 増殖性障害である対象が、請求項４０～４２のいずれか１に記載の、化合物若しくは医薬組成物での処置に適しているということを決定するための(検査)方法であって、該方法は、対象から得られた又は増殖性障害と関係する細胞を含む、生物学的サンプルにおいて決定することを含む：
    （X）リン酸化エステル化した筋細胞エンハンサー因子 2C (MEF2C) タンパク質 及び/又は 活性型転写因子としてのMEF2C タンパク質のような、MEF2Cタンパク質の存在；及び、
    ここで、増殖性障害が、さらに、ＳＩＫ３によって、リン酸エステル化されたヒストン脱アセチル化酵素 4 (HDAC4) タンパク質のような、リン酸エステル化HDAC4タンパク質の存在を付加してもよい、によって特徴づけられる；
    及び／又は
    (Y) (i) 11q23における、ヒト染色体転座の存在; (ii) リシンメチル転移酵素 2A(KMT2A)遺伝子の転移の存在; (iii) KMT2A 融合腫瘍タンパク質の存在; 及び/又は (iv) K-RAS 癌原遺伝子 GTPase (KRAS) 遺伝子及び/又は RUNX ファミリー転写因子 1 (RUNX1) 遺伝子における変異の存在、
    ここで、該生物学的サンプル中の該タンパク質の存在、 転座、 再編成、 腫瘍タンパク質 及び/又は 変異が、 当該対象が、該化合物若しくは医薬組成物での処置に適していることを示す。
  44. 請求項４０～４２のいずれか１の使用のための化合物若しくは医薬組成物（を含む医薬）、又は請求項４３の方法であって、ここで、増殖性障害が、以下によって特徴付けられる又は増殖性障害と関連ある細胞が以下によって特徴付けられる：
    (i)11q23における、ヒト染色体転座の存在; (ii) KMT2A 遺伝子の再編成の存在; 及び/又は (iii) KMT2A 融合腫瘍タンパク質の存在、 又は、
    ここで:
    (a) ヒト染色体転座(translocation)は、以下からなる群から選択される１である： t(4、11)、 t(9、11)、 t(11、19)、 t(10、11) 及び t(6、11); 及び/又は
    (b) KMT2A 遺伝子の再編成(rearrangement)は、以下を含み、又は、KMT2A 融合腫瘍タンパク質は以下を含む、再編成から発現される； AF4、 AF9、 ENL、 AF10、 ELL 及び AF6からなる群から選択される転座パートナー遺伝子とKMT2A遺伝子の融合。
  45. 請求項４０～４２及び４４のいずれか1項に記載の使用のための化合物又は医薬組成物（含む医薬）、又は請求項４３又は４４に記載の方法であって、ここで、増殖性障害が、(i)骨髄腫若しくは多発性骨髄腫；又は、(ii)白血病、又は急性骨髄性白血病(AML)若しくは急性リンパ芽球性白血病(ALL)、又はT細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、MLL-AML若しくはMLL-ALLである。
  46. 請求項４０～４２、４４及び４５のいずれか1項に記載の使用のための化合物又は医薬組成物（含む医薬）、又は請求項４３～４５のいずれか1項に記載の方法であって、ここで、対象が、KMT2A再編成(KMT2A-r)を担持する対象である；又は、該対象が、KMT2A-r白血病を患う患者である。
  47. 請求項４３に記載の方法であって、さらに、前記タンパク質、転座、腫瘍タンパク質及び/又は変異の存在又は量が、前記対象から得られた生体試料において決定される、対象への、請求項40～42のいずれか1項に記載の化合物又は医薬組成物を投与する工程を含む。
  48. 次式(Id)をもつ化合物から選択される中間体:
    Figure 2023522124000240
     及び、
    その溶媒和物、その塩、その複合体、その多形体、その結晶形、そのラセミ混合物、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物、
    ここで:
    R40 の１は、F である、若しくは、以下からなる群から選択される： C1-3アルキル、 -O(C1-2アルキル)、 -NH(C1-2アルキル) 及び -N(C1-2アルキル)2、 ここで、C1-3アルキル、 -O(C1-2アルキル)、 及び -NH(C1-2アルキル) のアルキル基及び -N(C1-2アルキル)2のアルキル基の少なくとも１は、１、２若しくは３のF原子で、置換されており、及び 他の R40 は、 ハロゲン、 -Me、 -OMe、 -Et 及び -OEtからなる群から選択される; 及び
    R41 は、H及びアミノ保護基からなる群から選択され、そして、以下の条件をもつ：
    （１）中間体は、 2-ブロモ-4-(トリフロロメチル)チオフェン-3-アミンではない;
    （２）チエニル環の4位のC環原子に結合するR40 が、 -Meであり、及び 他のR40 が 、-CHF2であるとき、 R41 は、 (1-プロピルピペリジン-2-イル)カルボニルではない、 及び
    （３）チエニル環の4位のC環原子に結合するR40 が、 -Meであり、及び 他のR40 が 、Fであるとき、R41 は、 4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルではない。
  49. 請求項48に記載の中間体であって、ここで １つの R40 が、以下からなる群から選択される：F、 -CH2F、 -CHF2、 及び -CF3、及び 他のR40 が、以下からなる群から選択される： ハロゲン、 -Me、 -OMe、 -Et 及び -OEt、又はCl、 Br、 F、 及び -Me；
    及び/又は、
    ここで、１つの R40 は、以下からなる群から選択される： F、 -CH2F、 -CHF2、 及び -CF3、 又は -CH2F 及び -CHF2、 及び 他の R40 若しくは任意選択的にS 環原子に隣接するC 環原子に結合しうるR40は、Cｌである。
  50. 請求項４８若しくは４９に記載の中間体であって、ここで、アミノ保護基は、以下からなる群から選択される： tert-ブチルオキシカルボニル (BOC)、 9-フルオレニルメトキシカルボニル (FMOC)、 ベンジルオキシカルボニル (Cbz)、 p-メトキシベンジルカルボニル (MOZ)、 アセチル (Ac)、 トリフロロアセチル、 ベンゾイル (Bz)、 ベンジル (Bn)、 p-メトキシベンジル (PMB)、 3,4-ジメトキシフェニル (DMPM)、 p-メトキシフェニル (PMP)、 2、2、2-トリクロロエトキシカルボニル (Troc)、 トリフェニルメチル （ｔｒityl; Tr)、 トルエンスルフォニル (ｔosyl; Ts)、 para-ブロモフェニルスルフォニル (brosyl)、 4-ニトロベンゼンスルフォニル (nosyl)、 及び 2-ニトロフェニルスルフェニル (Nps)。
  51. 請求項４８～５０のいずれか１に記載の中間体であって、ここで、中間体は、以下からなる群から選択される：
    Figure 2023522124000241
     及び、
    その溶媒和物、その塩、その複合体、その多形体、その結晶形、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物、
    又は、
    ここで、中間体は、以下からなる群から選択される：
    Figure 2023522124000242
     及び、
    その溶媒和物、その塩、その複合体、その多形体、その結晶形、その互変異性体、その配座異性体、その同位体標識体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物。
  52. アミドモイエティを含む化合物を製造の方法であって、該方法は、相当するカルボン酸と請求項４８若しくは４９の中間体を反応させる工程を含み、及び、ここで、任意選択的に、アミノ保護基を除去してもよい；
    ここで、任意選択的に、該化合物は、キナーゼ阻害剤又は以下からなるリストから選択される1以上のタンパク質キナーゼの阻害剤であってもよい： SIK 若しくはSIK3、 CSFR1、 ABL、 SRC、 HCK、 PDGFR 及び KITキナーゼ; 又はSIK3、 ABL/BCR-ABL、 HCK 及び CSF1R キナーゼ。
  53. 以下の工程を含む、請求項３１の化合物を調製する方法；
    1以上の不純物をもつ混合物において、請求項１～３０のいずれか１に記載の化合物を提供する；及び、
    混合物から該不純物の分画を少なくとも除去する。
  54. 薬学的に許容される賦形剤と共に、請求項１～３１のいずれか１に記載の化合物を処方する工程を含む、医薬組成物の製造方法。
  55. 薬学的に許容される賦形剤と共に、請求項１～２９のいずれか１に記載の化合物を製剤化する工程を含む、医薬組成物の製造方法、又は
    化合物の製造のために、請求項５２に記載の方法を履行する若しくは履行したこと、及び、薬学的に許容される賦形剤と共に、製造された化合物を製剤化することを含む、医薬組成物の製造方法。
  56. 次の工程を含む、薬学的パッケージを製造する方法；
    請求項32に記載の医薬組成物若しくは最終薬学的形態にある医薬組成物をパッケージ内に装填すること、それにより、医薬組成物を内包するパッケージを調製する、ここで、該パッケージには、任意選択的に、医薬組成物の処方情報が記載された織り込み印刷物を装填してもよい。
  57. 請求項３２に記載の医薬組成物を含む、薬学的パッケージであって、ここで、医薬組成物は、最終薬学的剤型である。
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