KR20230015343A - 할로겐화된-헤테로아릴 및 다른 헤테로사이클릭 키나제 억제제, 및 이의 용도 - Google Patents

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스테판 비싱어
하네스 로페레르
데이비드 반크로프트
틸만 미셀스
니시트 칸델월
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아이오엠엑스 테라퓨틱스 아게
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Abstract

본 발명을 키나제 억제제, 특히 SIK-계열 CSF1R, ABL/BCR-ABL, SRC, HCK, PDGFR, KIT 및/또는 이의 돌연변이체를 포함하는 단백질 키나제의 억제제에 관한 것이다. 다사티닙과 구조적으로 유사하지만, 본 발명의 키나제 억제제는 명확하며; 할로겐화된 헤테로아릴의 특수한 부류를 지닌다. 이러한 키나제 억제제는 다사티닙 및 다른 구조적으로 유사한 키나제 억제제와 구별되는 하나 이상의 특정의 특성을 나타낼 수 있다. 본 발명의 키나제 억제제 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 장애 또는 상태, 예를 들면, (특히) MEF2C 단백질의 존재, 11q23에서 사람 염색체 전좌, 및/또는 KMT2A 융합 종양단백질의 존재에 의해 특징화되는 증식성 장애, 예를 들면, 백혈병 또는 고형 종양 - 예를 들면, 혼합된 표현형 급성 백혈병(MPAL) - 의 치료에 사용될 수 있다. 본원에 개시된 키나제 억제제 또는 약제학적 조성물은 국소적으로 사용되어 대상체에서 피부 색소화(pigmentation)를 조정하고, 예를 들면, UV 보호를 부여하고 피부 암 위험을 감소시킬 수 있다.

Description

할로겐화된-헤테로아릴 및 다른 헤테로사이클릭 키나제 억제제, 및 이의 용도
설명
본 발명은 키나제 억제제, 특히 SIK-계열, CSF1R, ABL/BCR-ABL, SRC, HCK, PDGFR, KIT 및/또는 이의 돌연변이체(mutant)를 포함하는 단백질 키나제의 억제제에 관한 것이다. 다사티닙과 구조적으로 유사하지만, 본 발명의 키나제 억제제는 독특하고; 할로겐화된 헤테로아릴의 특수한 부류를 지닌다. 이러한 키나제 억제제는 다사티닙 및 다른 구조적으로 유사한 키나제 억제제에 대해 독특한 하나 이상의 특정 특성을 나타낼 수 있다. 본 발명의 키나제 억제제 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 장애 또는 상태, 예를 들면, 증식성 장애(proliferative disorder), 예를 들면, 백혈병(leukaemia) 또는 고형 종양(solid tumour)의 치료에 사용될 수 있다. 특히, 이러한 및 다른 구조적으로 유사한 키나제 억제제는 (특히) MEF2C 단백질의 존재, 11q23에서 사람 염색체 전좌(translocation), 및/또는 KMT2A 융합 종양단백질(oncoprotein)에 의해 특징화되는 증식성 장애 - 예를 들면, 혼합된 표현형 급성 백혈병(mixed phenotype acute leukaemia; MPAL)의 치료에 사용될 수 있다. 본원에 개시된 키나제 억제제 또는 약제학적 조성물은 대상체(subject)에서 피부 색소침착(skin pigmentation)을 조절하기 위해, 예를 들면, UV 보호를 제공하고 피부 암(skin cancer) 위험을 감소시키기 위해 국소적으로 사용될 수 있다.
키나제 억제제는 키나제의 작용을 차단하는 효소 억제제이다. 키나제의 부분적인, 비-제한된 목록은 ABL, AKT, BCR-ABL, BLK, BRK, c-KIT, c-MET, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRAF1, CSF1R, CSK, EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4, ERK, PAK, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, FGR, FIT-1, FPS, FRK, FYN, HCK, IGF-1R, INS-R, JAK, KDR, LCK, LYN, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ROS, SIK1, SIK2, SIK3, SRC, TIE, TIE2, TRK 및 ZAP70을 포함한다. 키나제는 포스페이트 그룹을 단백질 또는 다른 유기 분자에 가하는 효소이며, 세포-신호전달(cell-signalling), 세포-증식, 세포-분화, 세포-대사, 세포-생존, 세포-세포자멸사(cell apoptosis), 세포-운동능, DNA 손상 복구 등을 포함하는 대부분의 세포 기능에서 중요한 조절인자인 것으로 밝혀졌다. 포스포릴화, 특히 단백질 포스포릴화의 결함이 있는 제어로 인한 하향조절된 신호전달(deregulated signalling)은 광범위한 질환; 예를 들면, 키나제의 비정상적인 활성(예컨대, 증가된 활성)과 관련된 질환에 연관되어 있다. 이러한 질환은 증식성 질환(예컨대, 암(cancer), 양성 신생물(benign neoplasm), 병리학적 혈관형성(pathological angiogenesis), 염증 질환(inflammatory disease), 및 자가면역 질환(autoimmune disease), 뿐만 아니라 알레르기(allergy) 및 CNS 장애(CNS disorder)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
단백질-타이로신 키나제(PTK)는 기질로서 ATP와 함께, 펩타이드 및 단백질 내 타이로신 잔기를 포스포릴화하는 효소이다. PTK는 특히, 수용체 단백질-타이로신 키나제(RPTK), 예를 들면, 상피 성장 인자 키나제 계열의 구성원(예컨대, HER1 및 HER2), 혈소판 유래된 성장 인자(PDGF), 및 혈관형성에 역할을 담당하는 키나제(예컨대, TIE2 및 KDR); 및, 또한, 비-수용체 단백질-타이로신 키나제, 예를 들면, SYK, JAK 및 SRC 키나제 계열의 구성원(예컨대, SRC, HCK, FYN, LYN, LCK 및 BLK 키나제)를 포함한다. 단백질-세린/트레오닌 키나제(STK)는 펩타이드 및 단백질 내 세린 또는 트레오닌 측쇄의 산소 원자를 포스포릴화하는 효소이다. STK는 특히, AKT1, 아우로라 키나제, BRAF, MAP 키나제, PLK1, SIK1, SIK2 및 SIK3을 포함한다.
단백질 키나제를 억제하는 것, 및 따라서 기질 펩타이드 또는 단백질의 포스포릴화는 많은 질환을 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, ERBB 억제제인, 아파티닙은 비-소 세포 폐 암(non-small cell lung cancer)을 치료하는데 유용하고; VEGFR, PDGFR, 및 c-KIT 억제제인, 악시티닙은 신장 세포 암종(renal cell carcinoma)을 치료하는데 유용하고; ABL/BCR-ABL 억제제인, 보수티닙은 만성 골수 백혈병(chronic myelogenous leukaemia)를 치료하는데 유용하고; c-MET 및 VEGFR2 억제제인, 카보잔티닙은 갑상선 암(thyroid cancer)을 치료하는데 유용하고; ALK, HGFR, 및 c-MET 억제제인, 크리조티닙은 비-소 세포 폐암을 치료하는데 유용하고; ABL/BCR-ABL, SRC, 및 c-KIT 억제제인, 다사티닙은 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukaemia)을 치료하는데 유용하고; EGFR 억제제인, 에를로티닙은 비-소세포 폐암 및 췌장 암(pancreatic cancer)을 치료하는데 유용하고; EGFR 억제제인, 게피티닙은 비-소 세포 폐암을 치료하는데 유용하고; ABL/BCR-ABL 억제제인, 이마티닙은 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous pancreatic cancer)을 치료하는데 유용하고; HER2 억제제인, 라파티닙은 유방 암(breast cancer)을 치료하는데 유용하고; ABL/BCR-ABL 억제제인, 닐로티닙은 만성 골수성 백혈병을 치료하는데 유용하고; VEGFR, PDGFR, 및 c-KIT 억제제인, 파조파닙은 신장 세포 암종(renal cell carcinoma) 및 연 조직 육종(soft tissue sarcoma)을 치료하는데 유용하고; CDK4 및 CDK6의 억제제인 팔보시클립은 ER-양성 및 HER2-음성 유방암(ER-positive and HER2-negative breast cancer)을 치료하는데 유용하고; ABL/BCR-ABL, BEGFR, PDGFR, FGFR, EPH, SRC, c-KIT, RET, TIE2, 및 FLT3 억제제인, 포나티닙은 만성 골수성 백혈병 및 급성 골수아구성 백혈병(acute lymphoblastic leukaemia)을 치료하는데 유용하고; RET, VEGFR, 및 PDGFR 억제제인, 레가라페닙은 직장결장 암(colorectal cancer) 및 위장 기질 종양(gastrointestinal stromal tumour)을 치료하는데 유용하고; 사이클린 D1/CDK4 및 CDK6의 억제제인, 리보시클립은 HR-양성, HER2-음성의 진전되거나 전이성 유방 암(HR-positive, HER2-negative advanced or metastatic breast cancer)을 치료하는데 유용하고; JAK 억제제인, 룩솔리티닙은 골수섬유증(myelofibrosis)을 치료하는데 유용하고; VEGFR, PDGFR, BRAF, 및 c-KIT 억제제인, 소리페닙은 신장 세포 암종(renal cell carcinoma) 및 간세포 암종(hepatocellular carcinoma)을 치료하는데 유용하고; VEGFR 및 PDGFR 억제제인, 소니티닙은 신장 세포 암종, 위장 기질 종양(gastrointestinal stromal tumour), 및 췌장 내분비 종양(pancreatic neuroendocrine tumour)을 치료하는데 유용하고; JAK 억제제인, 토파시티닙은 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)을 치료하는데 유용하고; VEGFR, EGFR, RET 및 BRK 억제제인, 반데타닙은 갑상선 암(thyroid cancer)을 치료하는데 유용하고; BRAF 억제제인, 베무라페닙은 악성 흑색종(malignant melanoma)을 치료하는데 유용하다.
다수의 키나제 및 관련된 질환의 측면에서, 관련된 질환의 치료에서 유용할 수 있는 다양한 키나제에 대해 선택적인 신규한 억제제에 대한 요구가 항상 존재하고; 특히 하나 이상의 키나제의 비정상적인 활성과 관련된 질환의 치료를 위한 신규한 키나제 억제제, 약제학적 조성물/제형 및 이의 용도(예를 들면, 치료 요법에서)에 대한 요구가 남아있고; 특히, (a) 증식성 장애 - 예를 들면, 혼합된 표현형 급성 백혈병(mixed phenotype acute leukaemia; MPAL) - 이는 (특히) 근세포 인핸서 인자(myocyte enhancer factor) 2C(MEF2C) 단백질, 11q23에서 사람 염색체 전좌, 및/또는 라이신 메틸트랜스퍼라제 2A(KMT2A) 융합 종양단백질의 존재에 의해 특징화되거나; (b) 기존의 키나제 억제제, 예를 들면, 다사티닙에 대한 대안이다 - 의 치료에서 사용하기 위한 신규한 키나제 억제제에 대한 요구가 남아있다.
하나의 특수한 키나제 억제제는 Bristol-Myers Squibb에 의해 "SPRYCEL"로서 시판되는, 다사티닙 (N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[6-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]-2-메틸-4-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카복스아미드, 일수화물; 도 1의 A)이고, (i) 새로이 진단된 만성 상의 필라델피아 염색체 양성(Philadelphia chromosome-positive)(Ph+) 만성 골수성백혈병(chronic myelogenous leukaemia; CML); (ii) 이마티닙을 포함하는 기존의 치료요법(therapy)에 대해 저항성(resistance) 또는 불내성(intolerance)을 지닌 만성의, 가속화된, 또는 (골수 또는 림프구) 아세포 상(chronic, accelerated, or (myeloid or lymphoid) blast phase)(Ph+) CML; 및 (iii) 기존의 치료요법에 대해 저항성 또는 불내성을 지닌 필라델피아 염색체-양성의 급성 림프아구 백혈병(Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia)(Ph+ ALL)을 지닌 선인 환자의 치료용으로 처방된다. EU에서, 다사티닙은 이마티닙을 포함하는 기존의 치료요법에 대해 저항성이거나 불내성인 만성 상 (Ph+ CML-CP) 또는 Ph+ CML-CP에서 새로이 진단된 Ph+ CML을 지닌 소아과 환자의 치료용으로 처방된다.
특히, 다사티닙을 사용하여 수행된 다수의 시도에도 불구하고, 이는 CML 또는 Ph+ ALL 이외의 임의의 암에 대해 미국 또는 유럽에서 처방되지 않으며; 특히 2018년 9월 이후로, 다사티닙은 어떠한 고형 종양에 대해서도 처방되지 않는다. 실제로, 고형 종양을 치료하기 위한 이의 가능한 용도를 시험하기 위해 다사티닙을 사용하는 다수의 임상 시험은 조기에 종결되거나(예를 들면, 독성 문제로 인하여), 강력한 또는 심지어 고무적인 결과를 보고하는데 실패하였다. 예를 들면, 2018년 9월 9일자 clincialtrials.gov에서의 정보에 따르면, 다사티닙은, "READY" 시험(NCT00744497)인, 도세탁셀과 함께 카스트레이트 저항성 전립선 암(castrate resistant prostate cancer)에 대한 단일 시험에서, 다사티닙은 고형 종양에 대해 제3상 시험에 단지 1회 도달하였지만, 조기 단계 시험에서 화학치료요법-나이브 카스트레이트 저항성 전립선(chemotherapy-na
Figure pct00001
ve castrate resistant prostate)에 대한 이의 활성의 일부 제안(예컨대, Araujo et al. 2012, Cancer 118:63)에도 불구하고, 이러한 시험에서 도세탁셀 단독보다 전체 생존율을 증진시키는데 실패하였다(Araujo et al. 2013, Lancet Oncol. 14:13017). 유방 암(breast cancer), 피부 암(skin cancer), 췌장 암(pancreatic cancer), 뇌암(brain cancer) 또는 폐 암(lung cancer)과 같은 다른 암에 대한 수개의 시험에도 불구하고, 다사티닙은 만족스러운 효능 또는 내약성을 나타내지 않았고, 어떠한 이들 암에 대해 제3상 시험으로 진행되지 않았다. 특히, 보다 최근에, 다사티닙은 국소-진전된 절제불가능한 췌장암(locally-advanced unresectable pancreatic) 환자에 대한 이중-블라인트 제2상 시험(double-blinded phase 2 trial)에서 겜시타빈 단독과 비교하여 겜시타빈과 조합시 증가된 전체 생존율을 나타내는데 실패하였다(Evens et al. 2017, Annal. Onc. 28:354). 그러나, 최근에, 특수한 약물 표적을 발현하지 않는 특수 암(예를 들면, 고형 종양)을 가진 환자에 대한 선택된 "표적화된" 치료요법을 목표로 하는 일부 구체화된 시험은 환자의 표적 프로파일에 따라 다사티닙을 잠재적으로 시험할 수 있다. 예를 들면 (i) "TAPUR" 시험("The Targeted Agent and Profiling Utilization Registry", https://www.tapur.org, NCT02693535)은 다음의 표적: BCR-ABL, SRC, KIT, PDGFRB, EPHA2, FYN, LCK, YES1 중 하나 이상을 기반으로 한 하나의 가능한 치료 아암(treatment arm)에서 다사티닙을 포함하고; (ii) 표준 치료요법(일반적으로, 면역치료요법)을 진행 중이거나, 이를 받을 수 없는 BRAF 및 NRAS 야생형의 절제불가능한 제III상 또는 제IV상 전이성 흑색종(BRAF and NRAS wild-type unresectable Stage III or Stage IV metastatic melanoma)을 지닌 환자를 포함하는 흑색종 기관 오스트레일리아 시험(Melanoma Institute Australia trial)(NCT02645149)은 환자의 암에서 발견되는 KIT 돌연변이(들)에 따라 하나의 가능한 치료요법으로서 다사티닙을 포함한다. 다사티닙은 또한 BMS "FRACTION-Lung" 제 2상 시험(NCT02750514)의 하나의 가능한 아암이고, 여기서 이는 진전된 비-소 세포 폐 암을 지닌 환자에서 면역-종양학 약물 니볼루맙과 함께 시험될 수 있다. 이러한 시험의 다른 아암은 다른 면역-종양학 약물과 함께 니볼루맙을 사용한다.
따라서, 다사티닙에 의한 이의 치료가 나타나지 않는 암 - 특히 고형 종양, 및/또는 이에 대해 다사티닙이 촉망되는 결과를 나타내지 않은 암의 치료에서 유용한 신규한 키나제 억제제에 대한 특수한 요구가 존재한다. 특히, 유방 암, 폐 암(예컨대, 비-소 세포), 췌장 암 또는 전립선 암(예컨대, 카스트레이트(castrate) 또는 호르몬 저항성) 암과 같은 하나 이상의 암 뿐만 아니라 흑색종(melanoma)의 치료에 유용한 신규한 키나제 억제제에 대한 요구가 존재한다.
또한 (특히) MEF2C 단백질(예를 들면, 활성 전사 인자로서 포스포릴화된 MEF2C 단백질 및/또는 MEF2C 단백질)의 존재, 11q23에서 사람 염색체 전좌, 및/또는 KMT2A 융합 종양단백질에 의해 특징화되는 증식성 장애 - 예를 들면, 혼합된 표현형 급성 백혈병(MPAL, 또한 혼합된 계통 백혈병(mixed lineage leukaemia) "MLL"로서 공지됨)의 치료에 유용한 신규의 키나제 억제제에 대한 특수한 요구가 존재한다.
또한 "혼합된 계통 백혈병(mixed lineage leukaemia)"(MLL)으로 공지된, 혼합된 표현형 급성 백혈병(MPAL)은 소아과 환자에서 주로 발생하는 매우 공격적인 혈액 암이고, 다른 유형의 유년 급성 백혈병(childhood acute leukaemia)과는 달리, 불량한 예후를 갖는다(참고: Slany 2009, Haematologica 94:984). MPAL의 하나의 형태는 BCR/ABL 재배열에 의해 특징화된다. t(9;22)(q34;q11.2)(또는 BCR/ABL1 재배열)을 지닌 MPAL은 별도의 실체로서 고려된다(Arber et al 2016, Blood 127:2391). t(9;22)(q34;q11.2 전좌는 필라델피아 염색체(Philadelphia chromosome; Ph) 상에 위치한 BCR/ABL1 융합 유전자를 생성하여, 구성적으로 활성인 BCR/ABL1 타이로신 키나제를 유발한다. MPAL의 다른 유형은 11q23에서 KMT2A 유전자(또한 MLL1 유전자로서 공지됨)에 영향을 미치는 염색체 전좌의 결과인 라이신 메틸트랜스퍼라제 2A(KMT2A) 융합 단백질(또한 MLL1 융합 단백질로서 공지됨)의 존재에 의해 특징화된다. 이러한 KMT2A/MLL 재배열은 MPAL 내에서 두번째로 가장 흔한 유전적 병변(MPAL MLL+)이다. 이러한 11q23 해독 현상은 히스톤 메틸트랜스퍼라제 KMT2A의 아미노-말단을 KMT2A의 정상적인 히스톤 메틸트랜스퍼라제 기능을 파괴하여 이를 (전좌) 융합 파트너에 의해 분포된 이종 기능으로 대체하는 다양한 상이한(전좌) 융합 단백질과 병치(juxtapose)시킨다. 수득되는 단백질 키메라는 KMT2A에 의해 일반적으로 제어된 다른 유전자를 제어하는 전사 조절인자이다. 특히, 전사 인자 MEF2C는 KMT2A에 의해 제어될 수 있고 유년 급성 백혈병에서 종양유전자로서 기술되어 있다. MEF2C 발현은 AML에서 KMT2A 융합 유전자의 재배열과 관련되며(Schwieger et al 2009, Blood 114:2476), MEF2C 발현은 불량한 생존 결과를 지닌 AML 환자의 서브세트를 정의한다(Lazlo et al 2015, J Hematol & Oncol 8:115).
타루모토(Tarumoto)와 공동-연구자(2018, Mol Cell 69:1017)는, SIK3-포스포릴화된 HDAC4의 세포질성 보유가, AML 증식과 관련된 종양 생존/유지 유전자의 전사 인자인, MEF2C의 억제성 보조인자(repressive cofactor)로서 작용하는 핵-위치된(포스포릴화되지 않은) HDAC4를 방지함으로써, MEF2C 활성을 조절하므로; AML에서의 MEF2C 활성이 HDAC4의 SIK3-포스포릴화에 의해 유도되고, 작은 분자 도구 화합물 HG-9-91-01을 사용한 SIK3 녹-아웃(knock-out) 또는 화학적 억제가 수개의 MPAL-관련된 AML 세포주(MOLM-13 및 MV4-11를 포함함)의 생존능을 강력하게 감소시킴을 나타내었다(도 19). 실제로, 최근의 연구는, 복강내 투여된 - YKL-05-099 작은 분자 도구 화합물을 사용한 SIK3 억제가 생체 내(in vivo)에서 AML 진행을 억제하였음을 입증하였다(Tarumoto et al 2020, Blood 135:56). 그러나 추가의 SIK3 억제제, 특히 약물-유사 특성을 가진 것 및 특히 증식성 장애(예를 들면, MPAL)의 치료에 사용하기 위해, 경구적으로 투여될 수 있는 것, 특히 암 생존 유전자의 SIK3-유도된 MEF2C-제어된 발현과 관련된 것이 여전히 요구되고 있다.
또한 골수구 암(myeloid cancer) 또는 림프아구 암(lymphoblastic cancer), 예를 들면, 백혈병의 치료에 유용한, 바람직하게는, 하나 이상의 Ph+ 백혈병, 예를 들면, CML 및/또는 ALL의 치료에 유용한 신규한 키나제 억제제에 대한 요구가 남아있다.
다사티닙은 나노몰 농도에서 다음의 키나제: BCR-ABL, SRC 계열(SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2, 및 PDGFR-베타의 억제제로서 기술되어 있고; 여기서 Ph+ 백혈병에 대한 다사티닙 징후(indication)에 대한 특수한 관련성은 하이브리드 단백질 키나제 BCR-ABL에 대한 이의 억제이다.
BCR-ABL 키나제는 "필라델피아 염색체(Philadelphia chromosome)"(또는 필라델피아 전좌)로서 알려진; 백혈병 암 세포(특히 CML 세포)의 염색체 22번에서 특정의 유전적 이상의 존재와 직접 관련되어 있다. 염색체 9번과 염색체 22번 사이의 유전 물질의 이러한 상호간의 전좌는 염색체 22번의 BCR 유전자 상으로 염색체 9번의 ABL1 유전자를 병치시켜, "항상 작동(always on)"하여, 세포가 제어불가능하게 분열하도록 하는 단백질-타이로신 키나제: "BCR-ABL"로 공지된 하이브리드 단백질에 대한 암호화 서열을 생성한다. 거의 대부분의 CML 경우 및 ALL 경우의 20 내지 30%는 Ph+이다. Novartis에 의해 "GLEEVEC/GLIVEC"로서 시판된, 제1의 선택적인 BRC-ABL 억제제인, 이마티닙(STI571)는 Ph+ 백혈병의 치료용 돌파구로 고려되었다. 그러나, 전체 생존율에서의 증가에도 불구하고, 이마티닙 치료 동안 발달한 약물 저항성은 과학자들이 이러한 저항성의 대부분이 BCR-ABL 돌연변이, 특히 ALB-유래된 키나제 도메인 내 아미노산 치환의 출현으로 인하여 발생함을 발견하도록 하였다(검토를 위해, 참고: Rossari & Orciuolo. 2018, J. Hemat. Oncol. 11:84, 이의 전문은 본원에 참고로 포함됨).
BCR-ABL 돌연변이 상태 및 이마티닙을 사용한 환자 치료에 대한 생존 가능성의 분석은 BCR-ABL 키나제의 ABL-위치의 포스파타제 루프(P-루프) 내 돌연변이가 가장 흔하지만, P-루프 밖의 (보다 드문) 돌연변이(특히 키나제 도메인 내의 것)이 이마티닙-치료된 CML 환자의 전체 생존율에서의 감소과 관련되었음을 나타내었다(Jabbour et al. 2006, Leukemia 20:1767). 다수의 위급한 BCR-ABL 돌연변이가 지금까지 확인되고 기술되어 왔다(참고: 문헌: Manley et al. 2005, Biochem. Biophys. Acta 1754:3이 표 1; 및 문헌: Rossari & Orciuolo 2018의 표 1, 당해 문헌은 또한 다사티닙의 다른 키나제-표적의 돌연변이를 기술하고 있으며; 이러한 표 둘 다는 본원에 참고로 구체적으로 포함된다). 특히 다음의 돌연변이가 BCR-ALB의 ATP-결합 영역(야생형 ABL 단백질에 대해 나타낸 위치와 함께)에서 발견된다: V299L, F311L, T315I, T315A, F317L 및 F317V. 실제로, 다사티닙은 초기에 이러한 돌연변이 중 하나 또는 다른 것의 출현으로 인하여 발생하는 것으로 추정된, 이마티닙에 대해 저항성이 된 CML에 대한 제2-라인 치료요법에 대한 "제2 세대" BCR-ABL 억제제로서 개발되었다. 모델린 연구를 기반으로, 다사티닙은 ABL 키나제의 다수의 구조에 결합하는 것으로 예측되며, 이는 ABL의 수개의 구조-변경 돌연변이가 다사티닙에 의해 억제되지만, 이마티닙에 의해서는 억제되지 않는 이유를 설명하는 것으로 사료된다. 실제로, 다사티닙 또는 이마티닙을 사용한 제1-라인 치료 동안 돌연변이 발달을 비교하는 회고 분석(retrospective analysis)은 이마티닙 치료(12개의 상이한 부위)와 비교하여 다사티닙 치료로 등장한 보다 적은 상이한 돌연변이(4개의 상이한 부위)를 나타내었다(Hughes et al. 2015, Leukemia 29:1832, 특히 이의 도 1). 그러나, 중요하게도: (i) 임의의 유형의 돌연변이가 발달한 환자의 총 비율은 대략적으로 동일하였고(17/259명의 다사티닙 환자 및 18/260명의 이마티닙 환자); (ii) 다사티닙 치료 시 등장한 돌연변이 부위의 대부분은 ATP-결합 영역에 존재하며(3/4개의 돌연변이 부위); (iii) 다사티닙 치료 동안 드러나는 훨씬 더 가장일반적인 돌연변이(11/17개)는 소위 "게이트-키퍼(gate-keeper)" 잔기에서의 T315I 돌연변이이고, 이는 여전히 BCR-ABL 키나제에서 다사티닙 억제에 대해 저항성을 제공한다. 키나제 억제제에 대해 시험될 수 있는 BCR-ABL 돌연변이체의 특수한 세트는 ProQinase ABL1 키나제 "야생형 및 돌연변이체 패널"에서 제공되며, ABL1 야생형 단백질(아미노산 P118 내지 S525) 및 BCR-ABL의 가장 우세한 이마티닙-저항성 돌연변이체 형태: G250E, Q252H, Y253F, E255K, T315I, F317I, M351T 및 H396P (www.proqinase.com)를 나타내는 돌연변이체 형태를 포함한다.
T315I 돌연변이는 CML 경우의 2 내지 20%에서 발생하는, 가장 흔히 드러나는 BCR-ABL 돌연변이 중 하나이다(Nicolini et al. 2009, Blood 114:5271). 이러한 돌연변이는 다사티닙 억제에 대해 저항성이며 이는 키나제 억제제로서 다사티닙의 하나의 잠재적인 결점이고, 이는 포나티닙(Incyte & Takeda에 의해 ICLUSIG로서 시판됨)으로 공지된 "제3 세대" BCR-ABL 억제제의 개발을 자극하였다. 그러나, 포나티닙은 실제로 BCR-ABL 키나제의 T315I 돌연변이를 강력하게 억제하므로(2.0nM의 시험관 내(in-vitro) IC50), 이는 다사티닙보다 더 촉망되는 키나제 억제제인 것으로 알려져 있으며, 또한 적어도 VEGFR, PDGFR, FGFR, EPH 수용체의 구성원 및 키나제의 SRC 계열, 및 KIT, RET, TIE2, 및 FLT3에 대해 예를 들면, 0.1 내지 20nM의 시험관 내 IC50 농도로 다수의 다른 키나제를 억제한다. 또한, 포나티닙의 미국 판매는 "생명을 위협하는 혈전(blood clot) 및 혈관의 중증 협소화의 위험"으로 인하여 2013년 10월에 일시적으로 중단되었다. 이러한 중단은 2013년 12월에 부분적으로 취소되었고 포나티닙은 약물의 사용 위험 및 이점을 보다 잘 평가하기 위해 가동중인 역 처방 정보, 신규한 "블랙 박스 경고문(Black Box Warning)" 및 "의약품 위해성 관리 계획(Risk Evaluation and Mitigation Strategy)"으로 쟁점화되고 있다. 또한, 미국에서 포나티닙의 가격(이는 1년에 $138,000의 비용일 들 수 있다)은 비난받아 왔다. 따라서, 실질적인 단점이 포나티닙에 의해 나타나므로, 신규한 키나제 억제제, 특히 Ph+ 백혈병(또는 다른 암)을 보다 효과적으로, 안전하게, 용이하게 및/또는 저렴하게 치료하는 잠재능을 가지고/가지거나 다사티닙 또는 포나티닙과 같은 다른 키나제 억제제보다 SRC, ABL/BCR-ABL 및/또는 LCK에 대해 보다 선택적인 것에 대한 요구가 여전히 존재한다.
그러나, 이마티닙과 비교하여, 다사티닙은 BCR-ABL에 대해 특히 특이적이지 않고, 유의적인 수의 다른 키나제에 결합하고/하거나 이를 억제한다(참고: 문헌: Bantscheff et al. 2007, Nat. Biotech. 25:1035의 도 3; 문헌: Anastassiadis et al. 2012, Nat. Biotech. 29:1039의 보충적인 도 2). 특히, 이마티닙과 비교하여, 다사티닙은 BTK, CSK, EPHB2, EPHB4, FYN, GAK, KIT, LYN, QIK, QSK, RIPK2, SRC, TEC, TESK2, YES 및 ZAK를 포함하는 다수의 다른 키나제에 보다 유의적으로 결합하고/하거나 억제하는 것으로 기술되어 있다. 보다 구체적으로, 다사티닙은 3개의 계열 구성원 SIK1, SIK2 및 SIK3에 대해 각각 <3nM, <3nM 및 18nM의 IC50으로 염-유도성 키나제의 유의적인 억제제임이 밝혀졌다(Ozanne et al. 2015, Biochem. J. 465:271; 또한 동시 계류중인 제PCT/EP2018/060172호에 기술된 바와 같음). 실제로, 다사티닙이 거의 선택적이지 않은 키나제 억제제임을 고려할 때, 이는 여전히 다른 잠재적인 단점이고, 이러한 감소된 선택성은 다사티닙으로 환자를 치료하는 경우 직면한 사소사지 않은 독성 챌린지(toxicity challenge), 특히 저혈소판증(thrombocytopaenia)의 증가된 발생과 인과적으로 관련될 수 있다(Wei et al. 2010, J. Hemat. Oncol. 3:47).
위에서 기술한 바와 같이, 다사티닙은 KIT의 강력한 억제제이며, 이러한 수용체 타이로신 키나제는, 특히 KIT 유전자 내 돌연변이가 백혈병, 난소 암 및 흑색종과 같은 암에서 검출되었으므로, 특정 암의 치료를 위해 관심이 증가하는 표적이 되고 있다(Babei et al. 2016, Drug Des. Dev. Thera., 10:2443). 다사티닙은 또한 흑색종에서 적어도 가장 일반적인 KIT 돌연변이를 억제할 수 있는 것으로 또한 알려져 있다(Woodman et al. 2009, J. Clin. Onc. 27:9019). 그러나, KIT의 억제, 및 특히 특정의 타이로신 키나제 억제제의 FLT3 및 KIT에 대한 상대적인 활성은 골수억제(myelosuppression) 및 모발 탈색(hair depigmentation)과 같은 다른 부작용과 관련되었다(Galanis and Levis 2015: Haematologica 100:e89). 실제로, 다사티닙을 사용한 치료는 중증 골수억제와 관련되어 있다(하기 참고).
염-유도성 키나제(SIK)는 아데노신 모노포스페이트-활성화된 키나제(adenosine monophosphate-activated kinase; AMPK) 계열에 속하는, 세린 타이로신 키나제 서브계열을 구성한다. 3개의 구성원(SIK1, -2, 및 -3)이 지금까지 확인되었다. SIK1과 SIK2 및 SIK3의 아미노산 상동성은 키나제 도메인 내에서 각각 78% 및 68%이다. 고-염, 식이가 공급된 랫트의 부신 내에서 풍부하게 발현된 SIK1(또한 SIK 및 SNF1LK로서 공지됨)의 클로닝은 지방 조직 및 오히려 편재된 SIK3(또한 QSK, KIAA0999 또는 L19로서 공지됨) 내에서 주로 발현된 SIK2(또한 QIK, KIAA0781 및 SNF1LK2로서 공지됨)의 후속적인 클로닝을 이끈다(Katoh et al. 2004, Mol. Cell. Endocrinol. 217:109). 3개의 SIK는 N-말단 키나제 도메인(촉매 도메인), 중간 우비퀴틴-관련 도메인(LKB1에 의한 포스포릴화를 위해 중요한 것으로 여겨짐) 및 긴 C-말단 서열(PKA에 의한 추가의 포스포릴화용 부위인 것으로 여겨짐)과 함께, 유사한 구조를 갖는다. 그러나, 다양한 SIK에 연관된 매우 다양한 역할이 존재한다. 예를 들면, 다양한 SIK는 부갑상선 호르몬에 대한 골세포 반응과 같이 다양한 생물학적 공정에 연관되어(Wein et al. 2016, Nature Commun. 7:13176) 가스트린에 의한 SIK1을 유도하고 위 선암종(gastric adenocarcinoma) 세포의 이주를 억제한다(Selvik et al. 2014, PLoS ONE 9:e112485). 염-유도성 키나제(특히 SIK3)의 다른 잠재적인 역할은, 제WO2018/193084A1호(본 출원인에 대해, 및 2018년 10월 25일자로 공개됨)에, 추가로 SIK3이 세포-매개된 면역 반응에 대한 종양 세포 저항성, 특히 TNF에 대한 종양 세포 저항성에 포함된 유전자인 것으로 기술되어 있다. 최근에, SIK(특히 SIK3)는 TGF베타-매개된 전사 활성 및 세포자멸사를 또한 조절함이 입증되었고, 허친슨(Hutchinson) 등(2010, Cell Death and Disease 11:49)은 SIK3 발현 또는 활성이 TGF베타-매개된 세포자멸사에 대한 저항성을 야기함을 나타내었다.
특히, 다양한 염증 반응(Clark et al 2014; Sundberg et al 2016) 및 종양학에서 역할 - 특히 면역 반응에 대한 종양 세포의 감작화(WO2018/193084A1) - 뿐만 아니라, 이는 2011년 이래로 SKI2의 억제는 B16F10 흑색종 세포에서 멜라닌생성(melanogenesis)을 촉진하는 것으로 알려졌다(Kumagai et al 2011, PLoS ONE 6(10): e26148). 사람 피부 이식체를 포함하는 색소화 경로(pigmentation pathway)는 YKL-05-099와 구조적으로 관련된 것을 포함하는, SIK 억제제를 사용한 (국소) 치료에 의해 효과적으로 유도될 수 있음이 후속적으로 기술되었다(Mujahid et al 2017, Cell Reports 19:2177). 실제로, 이러한 결과를 사용하여, 대상체 피부에 유효량의 SIK 억제제 (WO2018/160774), 예를 들면, SIK 억제제(WO2016/023014)로서 이미 공지된 키나제 억제제를 국소 투여함으로써 대상체 내에서 피부 색소화(의 출현)를 증가시키는 방법을 청구하는 것이 후속적으로 고려되었다.
콜로니-자극 인자 1 수용체(colony-stimulating factor 1 receptor; CSF1R)로서 공지된 키나제는 이의 리간드 CSF1에 결합하며 수득되는 하부 신호전달(downstream signalling)은 CSF1R 수용체를 발현하는 골수 세포의 분화 및 생존을 야기한다. 특히, CSF1-CSF1R 신호전달은 대식구의 보다 억제성인 M2 표현형으로의 분화에 중요하다(Lenzo et al 2012, Immunol Cell Bio 90:429). 실제로, 종양에서 CSF1R+ 대식구의 존재는 위 암(gastric cancer), 유방 암(breast cancer), 난소 암(ovarian cancer), 방광 암(bladder cancer) 등을 포함하는 다양한 징후(indication)에서 불량한 생존과 관련된다(Zhang et al 2012, PLoS One 7:e50946t). 따라서, 항체 또는 작은 분자 억제제를 사용하여 CSF1R을 표적화하는 것은 억제성 M2 대식구를 제거하거나 재-교육(re-educating)함으로써 암의 치료에서 증가된 관심을 얻었다. PLX3397은 CSF1R을 표적화하는 하나의 이러한 억제제이고 흑색종, 교아세포종(glioblastoma), AML 등을 위해 임상 개발 중에 있다(Cannarile et al 2017, J Immunotherapy Cancer 5:53).
조혈 세포 키나제(haematopoietic cell kinase; HCK)로서 공지된 키나제는 세포질성 타이로신 키나제(SFK)의 SRC 계열의 구성원이고, 골수 및 B-림프구 세포 계통에서 발현된다. 과도한 HCK 활성화는 수개 유형의 백혈병과 관련되며 종양원성 융합 단백질과의 물리적 연합에 의해, 및 수용체 타이로신 키나제와의 기능성 상호작용으로, 세포 증식 및 생존을 향상시킨다. 상승된 HCK 활성이 또한 많은 고형 악성종양(solid malignancy), 예를 들면, 유방 ? 및 결장 암에서 관찰되며, 감소된 환자 생존율과 관련된다. HCK는 골수 세포로부터 성장 인자 및 전-염증성 사이토킨(전-염증성 사이토킨)의 분비를 향상시키고, 상처 치유 및 종양을 촉진하는 대안적으로 활성화된 표현형을 향한 대식구 분극화(polarization)를 촉진한다. 종양 관련된 대식구 내에서, HCK는 세포외 매트릭스 분해를 촉진하는 포도솜(podosome)의 형성을 자극하고, 이는 면역 및 상피 세포 침입을 향상시킨다. HCK와 진실되(bona fide) 종양원성 타이로신 키나제 사이의 기능적 협력 덕분에, 과도한 HCK 활성화는 또한 약물 효능을 감소시키고 화학-저항성에 기여하지만, HCK의 유전적 절제(genetic ablation)는 건강한 마우스에서 최소의 생리학적 결과를 야기한다, 이의 공지된 결정 구조를 고려할 때, HCK는 따라서 암 세포의 성장을 직접적으로 억제하고, 종양 미세환경에서 종양을 촉진하는 변화의 공급원을 간접적으로 억제하는 둘다를 위한 매력적인 치료학적 표적을 제공한다(Poh et al 2015, Oncotarget 6:15742).
따라서, 신규한 키나제 억제제, 특히 약물 유사 특성을 억제하고(특히 경구 투여에 적합한 것) 하나 이상의 키나제, 예를 들면, SIK3, ABL/BCR-ABL, SRC, HCK, PDGFR, KIT 및/또는 CSF1R로부터 선택된 것들 중 어느 것을 억제하고/하거나 특히 다사티닙에 의해 억제된 키나제에 대한 키나제의 상이한 프로파일을 억제하는 것에 대한 요구가 여전히 남아있다. 예를 들면, (i) 다른 키나제와 관련하여, 이러한 다른 키나제에 대해 다사티닙에 의해 나타난 특이성보다도 주요 질환-특이적인 키나제(예컨대, ABL/BCR-ABL, SRC, LCK, HCK, PDGFR CSFR1 및/또는 EPHA2, EPHA4, ACK1 및/또는 KIT)에 대해 보다 특이적이고/이거나; (ii) 다사티닙보다 상이한 프로파일에서(예컨대 KIT 및/또는 FLT3에 대해) 질환- 또는 부작용-관련 키나제를 억제하고/하거나; 및/또는 (iii) 질환-관련된 키나제의 하나 이상의 돌연변이체, 특히 하나 또는 다른 키나제에 대해 저항성인 돌연변이체, 예를 들면, ABL/BCR-ABL 또는 KIT의 돌연변이체를 억제하는 신규한 키나제 억제제가 요구된다.
또한, 다사티닙이 사람에서 시토크롬 P450 효소 3A4(CYP3A4)에 의해 주로 대사되지만, 이는 또한 CYP3A4의 시간-의존적인 억제제이다. 실제로, 환자가 강력한 CYP3A4 억제제(예컨대, 케토코나졸, 이트라코나졸, 클라리트로마이신, 아타자나비르, 인디나비르, 네파조돈, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔리트로마이신, 및 보리코나졸)와 함께 동시에 투약된 경우, 이는 다사티닙 혈장 농도를 잠재적으로 불안정한 수준으로 증가시킬 수 있으므로, 다사티닙의 투여량은 유의적으로 감소되어야만 한다(예컨대, 매일 100mg 내지 매일 20mg). 포도 쥬스는 또한 다사티닙의 혈장 농도를 증가시킬 수 있고 또한 피해야 한다. 따라서, 다사티닙보다 상이한 시토크롬 P450 억제의 패턴(예컨대, CYP3A4에 대해)을 나타내는 신규한 키나제 억제제에 대한 필요성이 존재한다.
중요하게는, 다사티닙의 투여량 및 투여는 골수억제의 발생시 중지(또는 감소)될 수 있다. 실제로, 골수억제는, 다사티닙을 사용한 치료가 중증(NCI CTC 등급 3 또는 4) 혈소판감소증(thrombocytopenia), 백혈구감소증(neutropenia), 및 빈혈(anaemia)과 관련되어 있으므로, 다사티닙에 대한 미국 처방 정보(US Prescribing Information)에서 바로 "경고 및 예방조치(Warning and Precaution)"로서 기술된다. 다사티닙을 사용한 모든 임상 연구에서, 사람 대상체에서 혈소판감소증을 유발하는 것 외에, (i) 중증의 신경계(central nervous system; CNS) 출혈(haemorrhage)(예를 들면, 치사율(fatality)이 환자의 1%에서 발생하였고; (ii) 일반적으로 치료 중단 및 투입(transfusion)이 요구되는 중증 위장 출혈(severe gastrointestinal haemorrhage), 예를 들면, 치사율이 환자의 4%에서 발생되었고; (iii) 중증 출혈의 다른 경우가 환자의 2%에서 발생되었다.
여전히 추가의 다사티닙의 "경고 및 예방조치"는: (x) 이것이 체액 저류(fluid retention)와 관련되어 있고, 중증 체액 저류(fluid retention)가 임상 시험에서 환자의 10% 이하에서 보고되었고; (y) 이것이 심장 심실 재분극(cardiac ventricular repolarization)(QT 간격)을 연장시키는 가능성을 가지고, 임상 시험에서 CML 환자의 1% 이하에서 QT 연장을 경험하였고; (z) 심장 부작용(cardiac adverse reaction)이 다사티닙을 섭취한 258명의 환자 중 5.8%에서, 예를 들면, 심근증(cardiomyopathy), 울혈성, 심부전(heart failure congestive), 심장확장성 기능장애(diastolic dysfunction), 치명적 심근 경색(fatal myocardial infarction)을 지닌 환자의 1.6%에서 보고되었고, 심실 기능장애(ventricular dysfunction)로 남았다. 실제로, 다사티닙은 hERG의 억제제인 것으로 알려져 있다(Pharmacological/Toxicity Review and Evaluation of NDA 21-986, 제31면). hERG(사람 "에테르-아-고-고-관련 유전자(에테르-
Figure pct00002
-go-go-Related Gene"))는 심장의 전기적 활성에 기여하고 심장 박동과 조화를 이룬다. 세포 막을 가로질러 전류를 전도하는 이러한 채널의 능력이 억제되거나 절충되는 경우(예컨대, 약물의 투여에 의해) 이는 잠재적으로 치명적일 수 있는 "긴 QT"를 야기할 수 있다. 따라서, 다사티닙과는 상이한 hERG의 억제를 나타내는 신규한 키나제 억제제에 대한 요구가 남아있다. 예를 들면, hERG에 대해 다사티닙의 IC50보다 더 큰 IC50을 나타내는 신규한 키나제 억제제를 제공하는 것이 유리할 수 있다.
실제로, 다사티닙의 주요 물질대사 경로는 다사티닙의 클로로/메틸 페닐 또는 피페라지닐 그룹에서 변형을 따르는 것을 포함한다(예컨대, Christopher et al 2008, Drug Metab & Disp 36:1357), 특이 이의 도 4). 특히, 반응성 에폭사이드 및 퀴논-이민 중간체의 CYP3A4-매개된 형성은 사람에서 다사티닙의 관찰된 독성에 기여할 수 있고/있거나 다른 CYP 기질과의 약물-약물 상호작용을 이끄는 CYP 단백질과 같은 생물분자에 공유결합으로 결합할 수 있는 다사티닙의 반응성 대사산물로서 형성될 수 있다(Duckett & Cameron 2010, Expert Opin Drug Metab Toxicol 6): 1175).
따라서, 다사티닙에 대해 상이한 물질대사 프로파일을 나타내는(예컨대, 사람에서) 추가의 키나제 억제제, 및 특히 특히 다사티닙의 것(특히 이의 클로로/메틸 페닐 및/또는 피페라지닐 그룹에서 변형에 따른 다사티닙의 것)과는 상이한 하나 이상의 1차 물질대사 경로를 갖는 추가의 키나제 억제제에 대한 요구가 존재한다.
다른 BCR-ABL 억제제와 비교하여, 다사티닙은 극도로 짧은 반감기를 갖는다: 전반적인 평균 말단 반감기는 단지 3 내지 5시간이다((section 12.3 "Pharmacokinetics" of the Full Prescribing Information). 아주 대조적으로; 이마티닙의 제거 반감기는 대략 18시간이고; 보수티닙의 평균 말기상 제거 반감기는 22.5 시간이고; 닐로티닙에 대한 겉보기 제거 반감기는 대략 17 시간이고; 포나티닙의 기하 평균 말단 제거 반감기는 대략 24시간이다. 이론에 얽메이지 않고, 1일 1회 투여량에 대해 처방된, 다사티닙의 짧은 반감기는 하루 내에 나중에 보다 낮은 생체 내 약물-농도와 관련된 제한된 활성 및/또는 투여 직후 피크/보다 높은 생체 내 약물-농도와 관련된 부작용의 이유가 된다. 따라서, 보다 긴 반감기(예컨대, 다사티닙에 의해 나타난 것보다)의 특성을 나타내는 신규한 키나제 억제제에 대한 요구가 남아있다. 예를 들면, 유리한 키나제 억제제는 예를 들면, 혈장 및/또는 간-마이크로솜 안전성 검정(plasma and/or liver-microsome stability assay)에서 보다 긴 반감기를 나타냄으로써, 다사티닙보다 더 안정한 것일 수 있다.
다사티닙의 추가의 예방책, 부작용 및 다른 처방 정보는 EMA 및 FDA(2018년 8월 20일에 이용된, 각각 하기 나타내고, 각각의 내용은 본원에서 이의 전문이 참고로 포함됨)의 각각의 웹 사이트로부터 발견될 수 있는 각각의 전체 처방 정보의 생성물 특성의 요약(SmPC)(Summary of Product Characteristics (SmPC) of Full Prescribing Information)으로부터 찾을 수 있다:
(i) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Product_Information/human/000709/
WC500056998.pdf; 및
(ii) https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/021986s7s8lbl.pdf.
다사티닙의 다수의 변이체(variant)가 합성되어 왔고 세포에서 하나 이상의 키나제에 대한 시험관 내 생화학적 억제 활성 및/또는 항증식 효과를 갖는 것으로 입증되었다. 특히, 이러한 변이체는: (i) 이의 구조-활성 관계(structure-activity relationship; SAR)를 이해하고 기술하는 다사티닙의 발견 상(discovery phase) 동안에(Lombardo et al 2004, J Med Chem 47:6658; Das et al 2006, J Med Chem 49:6819); 및 (ii) 대안의 키나제 억제제 및/또는 약물 후보물을 제공하기 위해 합성되었다(예컨대, 제WO 2006/081172호 및 제WO 2008/033746호). 본원에 기술된 다사티닙의 변이체는 카복스아미드에서 페닐 모이어티(moiety)를 수반한다. 이러한 개시내용은 다른 위치, 및 그곳에서 치환될 수 있고, 키나제 억제제인 화합물을 제공하고/하거나 세포 항증식 활성을 지니는 치환체의 실질적인 범위를 입증한다(도 8).
제WO 2018/193084호(본 출원인에 대해, 2018년 10월 25일자로 발표됨)는 피리디닐 모이어티를 수반하는 다사티닙 변이체 및 이의 용도를 개시한다. 공-계류중인 출원 제PCT/EP2019/078751호(본 출원인에 대해)는 다른 헤테로사이클릭 모이어티를 수반하는 추가의 다사티닙 변이체, 및 특히 티아졸릴 모이어티를 수반하는 변이체를 개시한다. 보트너(Beutner) 등(2018, Org Lett 20:4218)은 특정의 피리딘 피라진 및 피리미딘에 대한 것을 포함하는 챌린지(challenge)중인 아미드 결합을 형성하는 방법을 기술한다. 페닝톤(Pennington) 등(2017, J Med Chem 60:3552)은 방향족 및 헤테로방향족 환 시스템에서 CH 그룹이 N 원자에 의한 대체는 분자 및 생리학적 특성에서 효과를 가질 수 있다. 그러나, 이러한 치환을 이루는 것은 단지 변화보다 통계적으로 보다 우수하지 않는 증진된 효능을 야기하는 것으로 실험적으로 밝혀졌다: Abbott에서 내부 데이타의 일치된 분자 쌍 분석(matched molecular pair analysis; MMPA)(Hajduk & Sauer 2008, J Med Chem 51:553)은 대부분의 치환체 대체와 같이, CH 그룹 및 N 원자를 교환함으로써 잠재능을 증가 또는 감소시키는 대략적으로 동등한 가능성이 존재한다. 실제로, 이러한 분석은 결합 친화성을 증진시키기 위한 이러한 대체의 효과를 시험하는 경우 관찰된 가능성과 유사하게; 이러한 대체를 사용하여 효능에서 10배 증가를 실현화시킬 가능성이 10 중 1 미만이고 100배를 달성하는 경우 100 중 1 미만임을 추가로 나타내었다(Hu et al 2014, F1000Research 3:36; de la Vega de Leon et al 2014, MedChemComm 5:64).
따라서, 이러한 또는 다른 문제점들 중 하나 이상에 초점을 맞춘 하나 이상의 특성(시험관 내 및/또는 생체 내 검정에 의해 나타난 것)을 갖는 하나 이상의 키나제 억제제(예컨대 SIK3, ABL/BCR-ABL, SRC, HCK, PDGFR, KIT 및/또는 CSF1R 키나제의 억제제)를 제공하는 것이 본 발명의 하나의 목적이다. 다른 목적에서, 본 발명은 다사티닙에 대한 대안의 및/또는 증진된 키나제 억제제(또는 하나 또는 다른 키나제 억제제, 예를 들면, 본원에 기술된 것)을 제공한다. 예를 들면, 다사티닙(또는 본원에 기술된 것과 같은 하나 또는 다른 키나제 억제제)에 대해 상이하고/하거나 이와 비교하여 증진된 하나 이상의 기능적(예컨대, 키나제 선택성), ADMET, PK 및/또는 약리학적 특성을 나타낼 수 있는 키나제 억제제가 유리할 수 있다. 특히, 약물-유사 특성을 갖는 하나 이상의 SIK-계열 키나제의 억제제 및 특히 MEF2C 단백질(예를 들면, 활성 전사 인자로서 포스포릴화된 MEF2C 단백질 및/또는 MEF2C 단백질), 11q23에서 사람 염색체 전좌, 및/또는 KMT2A 융합 종양단백질의 존재에 의해 특징화된, 증식성 장애(예를 들면, MPAL)의 치료에서 사용하기 위해, 경구적으로 투여될 수 있는 것을 제공하는 것이 유리할 수 있다. 본 발명의 근원적인 목적은 예를 들면, 첨부된 청구범위의 주제에 의해, 본원의 어딘가에 개시되거나 정의된 주제에 의해 해결된다.
발명의 요약
일반적으로, 및 간단할 설명의 방식으로, 본 발명의 주요 양태는 다음과 같이 요약될 수 있다:
제1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 키나제 억제제, 및 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체(complex), 다형체(polymorph), 결정성 형태(crystalline form), 라세미 혼합물(racemic mixture), 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체(tautomer), 이형태체(conformer), 동위원소적으로 표지된 형태(isotopically labeled form), 전구약물(prodrug), 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 제공한다:
Figure pct00003
;
여기서 Hy, R2, R3, R4, R5, A, 및 E는 본원에 정의된 바와 같다.
제2의 양태에서, 본원은 제1 양태의 화합물 및, 임의로, 약제학적으로 허용되는 부형제(excipient)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
제3의 양태에서, 본원은 치료요법(therapy)에서 사용하기 위한 제1의 양태의 화합물 또는 제2의 양태의 약제학적 조성물을 제공한다.
관련된 양태에서, 본 발명은 대상체에게 제1의 양태의 화합물, 또는 제2의 양태의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 대상체에서 질환, 장애 또는 상태(condition)를 치료하기 위한 방법을 제공하고, 임의로 여기서 질환, 장애 또는 상태는 키나제와 관련되어 있다.
제4의 양태에서, 본원은 대상체(특히 사람 환자)에서 증식성 장애의 치료에서 사용하기 위한 제1 양태의 화합물, 또는 사용하기 위한 제2의 양태의 약제학적 조성물을 제공한다.
관련된 양태에서, 본 발명은 대상체에게 제1의 양태의 화합물 또는 제2의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 대상체에서 증식성 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
제5의 양태에서, 본원은 대상체에서 증식성 장애의 치료에서 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공하고, 치료는 대상체에게 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하고, 여기서 화합물은 다음의 화합물: (a) 내지 (c)로부터 선택되거나, 약제학적 조성물은 이러한 화합물 및, 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다:
(a) 제1의 양태의 화합물;
(b) 다음의 화학식을 갖는 화합물, 및 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 및 이의 조합;
Figure pct00004
여기서, Hy, R2, R3, R4, R5', A, 및 E는 본원에 정의된 바와 같다; 및
(c) 다음의 화학식 (Ic)을 갖는 화합물, 및 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 및 이의 조합:
Figure pct00005
여기서, R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5", A, B, 및 E는 본원에 정의된 바와 같다;
여기서 증식성 장애는 (α) 내지 (γ) 중 하나 이상으로부터 선택된다:
(α) 활성 전사 인자로서 근세포 인핸서 인자(myocyte enhancer factor 2C; MEF2C) 단백질, 예를 들면, 포스포릴화된 MEF2C 단백질 및/또는 MEF2C 단백질(또는 이의 양)의 존재에 의해 특징화된 증식성 장애(또는 이에 의해 특징화된 증식성 장애와 연관된 세포)로서; 바람직하게는 여기서 증식성 장애가 포스포릴화된 히스톤 데아세틸라제 4(포스포릴화된 histone deacetylase 4; HDAC4) 단백질, 예를 들면, SIK3에 의해 포스포릴화된 HDAC4 단백질의 존재에 의해 추가로 특징화되고/특징화된 증식성 장애;
(β) (i) 11q23에서 사람 염색체 전좌의 존재; (ii) 라이신 메틸트랜스퍼라제 2A(KMT2A) 유전자의 재배열의 존재; (iii) KMT2A 융합 종양단백질의 존재; 및/또는 (iv) K-RAS 프로토-종양유전자(proto-oncogene) GTPase(KRAS) 유전자 및/또는 RUNX 계열 전사 인자 1(RUNX1) 유전자에서 돌연변이의 존재에 의해 특징화된 증식성 장애(또는 이에 의해 특징화된 증식성 장애와 연관된 세포); 및/또는
(γ) 혼합된 표현형 급성 백혈병(MPAL).
관련된 양태에서, 본 발명은 대상체에게 제5의 양태에 정의된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 대상체에서 증식성 장애를 치료하기 위한 방법을 제공하고, 여기서 증식성 장애는 제5의 양태에서 정의된 바와 같다.
추가의 양태에서, 본원은 증식성 장애를 앓고 있는 대상체가 제5의 양태에 정의된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용한 치료에 적합한지를 측정하기 위한 방법을 제공하고, 이러한 방법은 상기 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 다음을 측정하는 단계를 포함한다:
(X) 활성 전사 인자로서 MEF2C 단백질, 예를 들면, 포스포릴화된 MEF2C 단백질 및/또는 MEF2C 단백질의 존재(바람직하게는 여기서 증식성 장애는 포스포릴화된 HDAC4 단백질, 예를 들면, SIK3에 의해 포스포릴화된 HDAC4 단백질의 존재에 의해 특징화된다); 및/또는
(Y) (i) 11q23에서 사람 염색체 전좌의 존재; (ii) KMT2A 유전자의 재배뎔의 존재; (iii) KMT2A 융합 종양단백질의 존재; 및/또는 (iv) KRAS 유전자내 및/또는 RUNX1 유전자 내 돌연변이의 존재(여기서, 상기 단백질, 전좌, 재배열, 종양단백질 및 또는 생물학적 샘플에서 돌연변이의 존재는 대상체가 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용한 치료에 대해 적합함을 나타낸다).
다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 피부 색소화(skin pigmentation)를 증가시키는 방법(또는 피부 색소화의 출현을 증가시키는 방법)에 관한 것이고, 이러한 방법은 대상체에게 (유효한) 양의 제5의 양태에서 사용된 키나제 억제제(또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물)을 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 양태에서, 본원은 화학식 (Id)를 갖는 화합물, 및 이의 용매화물, 염, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 및 이의 조합으로부터 선택된 중간체를 제공한다:
Figure pct00006
여기서, R40 및 R41는 본원에 정의된 바와 같다.
추가의 양태에서, 본원은 아미드 모이어티를 포함하는 화합물을 제조하는 방법을 제공하고, 이러한 방법은 본 발명의 중간체를 상응하는 카복실산과 반응시키고, 임의로 아미노 보호 그룹을 제거하는 단계를 포함한다.
본 발명의 여전히 추가의 양태가 본원에 개시되어 있다.
도면은 다음을 나타낸다:
도 1: (A) 다사티닙(화합물 A8), N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드; (B) 키나제 억제제 B3, N-(4-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드; (C) 화학식 (Ib)/(Ic) C1 내지 C13의 특정의 다른 키나제 억제제; (D) 화학식 (Ib)/(Ic) D1 내지 D10의 특정의 추가의 키나제 억제제; 및 (E) 화학식 (Ia) E1 내지 E16이 특정의 키나제 억제제의 화학 구조를 나타낸다.
도 2: 키나제 (A) ABL1; (B) SRC; (C) SIK1; (D) SIK2; 및 (E) SIK3에 대한 다사티닙(A8, 우측 컬럼)과 비교하여 화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제(B3, 좌측 컬럼)의 억제 활성을 나타내고(A 내지 E에서); 키나제 (F) ABL1; (G) SRC; (H) SIK1; (I) SIK2; 및 (J) SIK3에 대한 화학식 (Ib)/(Ic)의 다른 키나제 억제제(C3 좌측 컬럼; C12, 우측 컬럼)의 억제 활성을 나타낸다(F 내지 J에서). X-축 화합물 농도(M), 및 Y-축 키나제 활성(%).
도 3: B3(화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제), 다사티닙 (A8) 및 C7(화학식 (Ib)/(Ic)의 다른 키나제 억제제)의 잔류 활성 %(1μM 화합물에서)에 의한 키나제 억제의 선택성을 나타낸다: **** <25% 잔류 활성; *** 25% 내지 <50% 잔류 활성; ** 50% 내지 <75% 잔류 활성; * >75% 잔류 활성. 단백질 키나제 계열의 분류(Manning et al. Science 6 December 2002: Vol. 298 no. 5600 pp. 1912-1934): AGC: PKA, PKG 및 PKC 계열을 함유; CAMK: 칼슘/칼모둘린-의존성 단백질 키나제; CK1: 카세인 키나제-유사; CMGC: CDK, MAPK, GSK3 및 CLK 계열 함유; TK: 타이로신 키나제; TKL: 타이로신 키나제-유사; STE: 무균(Sterile) 효모 동족체 7, 무균 11, 무균 20 키나제. ## 수성적으로 활성인 키나제.
도 4: 다사티닙(A8; Y-축)과 비교하여 화학식 (Ib)/(Ic), B3의 키나제 억제제(X-축)에 의한 키나제 억제의 선택성(1μM의 화합물에서 잔류 활성%에 의해)을 나타낸다: (A) 전체 범위의 잔류 활성을 나타내는 축; 및 (B) 0 내지 50%의 범위의 잔류 활성을 나타내는 축.
도 5: 키나제(A) FLT3; (B) SYK; (C) KIT; 및 (D) LCK에 대한 다사티닙(A8, 우측 컬럼)과 비교하여 화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제의 억제 활성을 나타낸다. X-화합물 농도(M), 및 Y-축 키나제 활성(%).
도 6: (A) 키나제 억제제 B3; 및 (B) A8(다사티닙)에 의한 시험관 내 TNF-공격에 대한 종양-세포의 감작화를 나타낸다. 원형: 화합물(나타낸 바와 같은 농도) 및 rHuTNF(10ng/mL); 사각형: rHuTNF 부재하의 화합물 단독(나타낸 농도).
도 7: 단독(사각형) 및 10ng/mL의 TNF(원형)과 함께 다양한 농도에서 실시예 9에 기술된 M579-A2-luc를 사용하는 검정에서 제PCT/EP2018/060172호에 기술된 특정의 키나제 억제제에 의한 상대적인 종양 세포 생존(세포독성/생존능으로 표준호된 RLU)을 나타낸다. 또한 표 3에 대해 사용된 지표와 함께 나타낸, KIK-계열 구성원 및 관련된 키나제 ABL1 및 SRC에 대해 나타낸 억제 활성을 나타낸다. (A) 판(pan)-SIK 및 ABL1 & SRC 억제제, 화합물 B1; (B) ABL1 & SRC 억제제, 화합물 B8. (C) SIK1, SIK2 및 ABL1 & SRC 억제제, 화합물 B4.
도 8: (A) 나타낸 세포주에 대한 다사티닙의 다양한 유도체의 효능을 나타내는, 문헌: Lombardo et al 2004 (J Med Chem 47:6658)의 표 1로부터 취한 다사티닙 변이체의 세포 항증식 활성을 나타낸다. 항증식 활성은 72시간 화합물 노출 후 테트라졸륨 염료 전환을 기반으로 측정하였다. IC50 값은 적어도 3개의 개개 결정인자의 평균 또는 3회 미만의 측정의 경우에 개개 IC50 값으로 보고된다. 평균 값 주변의 다양성은 괄호 안에 SE 값으로 달리 나타내지 않는 한 <50%이었다; 및 (B) 문헌: Das et al 2006 (J Med Chem 49:6819)의 표 4로부터의 다사티닙 변이체의 생화학적 및 세포 항증식 활성. a n = 3, 개개 값에서의 변화, <20%. b n = 3, 개개 값, <30%.
도 9: (A) 다사티닙(A8; X-축); 및 (B) 화학식 (Ib)/(Ic)의 다른 키나제 억제제, B3(X-축)과 비교하여 화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제, C7(Y-축)에 의한 키나제 억제의 선택성(1μM 화합물에서 잔류 활성%에 의한)을 나타낸다. 사선 범위는 적용가능한 화합물 사이에서 실질적으로 상이하게 억제되는 키나제 그룹을 강조한다.
도 10: 대조군 동물(회색 사각형)과 비교하여, 위관 영양에 의한 C7의 상이한 농도 33mg/kg(검정색 사각형) 및 100mg/kg(회색 다이아몬드)의 1일 1회(QD = A) 및 1일 2회(BID = B) 투여후 암컷 C57Bl/6 마우스의 체중을 나타낸다. X-축: 투여 후 일 수; Y-축 체중 변화(%). (C) LC-MS/MS에 의해 측정된 C7의 혈장-수준. A = 33mg/kg QD; B = 100mg/kg QD; C = 33mg/kg BID; D = 100mg/kg BID. Y-축: C7의 혈장 농도(nM).
도 11: (A) 비히클(검정색 사각형), C7 100mg/kg QD(회색 육각형), C7 100mg/kg BID(회색 삼각형) 및 A8(다사티닙) 30mg/kg QD A8(회색의 원형)을 사용한 치료시 MC38 세포를 이식한 마우스에서 종양 성장 역학을 나타낸다; Y-축 = 평균 종양 용적(mm3). 에러 바아(Error bar) SEM. X-축: 일 수. 통계적 유의성은 터키 다중 비교 분석(Tukey's multiple comparison analysis)을 포함하는 2-원 ANOVA 분석(two-way ANOVA analysis)을 사용하여 계산하였다. ***p<0.001; (B) (A)에서 마우스의 체중 역학. Y-축: 평균 체중 변화(%).
도 12: 면역 세포가 종양 미세환경 속에 존재할 때, C7, 화학식 (Ib)/(Ic)의 화합물의 면역-종양학 효과를 나타낸다. 종양내 면역 침윤물은 종양 내 CD45+ 세포의 퍼센트로서 계산하였다. 통계적 유의성은 터키 다중 비교 분석을 포함하는 일원 ANOVA 분석(one-way ANOVA analysis)으로 계산하였다. (B) 활성화된 CTL(CD25+CD69+); Y-축: CD45+ 세포의 %. (C) 활성화된 CTL(그랜자임 B+); Y-축: CD45+ 세포의 %. (D) 면역억제성 M2-유사 종양-관련된 대식구(TAM)(CD206+MHC-II+); Y-축: CD45+ 세포의 %; *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.00.
도 13: 화합물 C7에 의해 감작화된, TNF에 의한 세포 사멸을 나타낸다. (A) PANC-1 세포의 TNF-유도된 세포자멸사. PANC-1 세포는 100ng/ml rHuTNF의 첨가 전에 120시간 동안 C7으로 370nM("다이아몬드 형"), 3333nM("사각형") 및 DMSO 만("별 형")으로 처리하였다(+rHuTNF = 빈 형태(open shape); -rHuTNF = 채워진 형태(solid shape); 빈 원 형 10ng/mL의 rHuTNF 대조군). 세포 사멸은 YOYO-1 염료의 핵 혼입을 측정하는 실시간 생존 세포 현미경을 사용하여 평가하였다(YOYO-1+ 세포의 영역/웰). Y-축 = 종양 세포 사멸(um2/웰(well)). X-축 = 시간(h); (B) 쥐 MC38의 TNF-유도된(100ng/ml rMuTNF) 세포자멸사에서 C7의 효과(+rMuTNF = "다이아몬드 형"; -rMuTNF = "원 형"). 세포 생존능은 72시간 후에 CellTiter-Glo 검정을 사용하여 측정하였다. 루시퍼라제 값을 억제제의 부재하에(DMSO 만) rMuTNF로 처리한 세포에 대해 표준화하였다. Y-축 = 생존능(%). X-축 = 화합물 농도(nM).
도 14: (A) NFKB 활성에서 화합물 C7의 효과를 나타낸다. NFKB 프로모터의 제어 하에서 루시퍼라제를 발현하는 리포터 PANC-1 세포를 상이한 농도의 C7으로 처리한 후 10ng/ml의 rHuTNF를 8시간 동안 처리하였다(+rHuTNF = "다이아몬드 형"; -rHuTNF = "원 형"). 루시퍼라제 활성을 억제제의 부재하에(DMSO 만) rHuTNF로 처리한 PANC-1 세포에 대해 표준화하였다. Y-축 = NFKB 활성(%). X-축 = 화합물 농도(nM); (B) HDAC4 포스포릴화에서 화합물 C7의 효과. PANC-1 세포를 C7으로 다양한 농도에서 3시간 동안 처리하였다(10ng/mL의 rHuTNF의 존재하에). 전체 세포 분해물을 메소 규모 발견(Meso Scale Discovery; MSD) 검정에서 항-HDAC4 포획(capture) 및 항-pHDAC4 검출 항체를 사용ㅎ여 분석하였다. HDAC4 포스포릴화는 처리되지 않은 PANC-1 세포에 대해 표준화하였다(DMSO 만). Y-축 = HDAC4 포스포릴화(%). X-축 = 화합물 농도(nM).
도 15: WSU-NHL (A) 및 DOHH-2 (B) 세포주의 화합물 C7에 의한 성장 억제를 나타내며, 각각 약 8nM 및 9nM의 GI50을 나타낸다. X-축: 화합물 농도(M); Y-축: 96시간 째의 성장 억제(GI) 퍼센트.
도 16: (A) E10(Y-축)과 비교하여 화학식 (Ia)의 키나제 억제제 E9 (X-축); 및 (B) 화학식 (Ia) E4의 키나제 억제제(Y-축)와 비교하여 C7(X-축)에 의한 키나제 억제의 선택성(0.1μM의 화합물에서 잔류 활성%에 의해)을 나타낸다.
도 17: 화합물 C7(X-축)과 화학식 (Ia)의 키나제 억제제 E10(Y-축: 잔류 활성 %) 사이에 (A) 1uM 화합물 농도; 및 (B) 0.1uM 화합물 농도에서 MAP3K11 및 NEK11 키나제의 차등적인 억제를 나타낸다.
도 18: MEF2C-발현 AML 세포주에 대해 본원에 개시된 AIK3 억제제의 활성을 나타낸다: (A) 포스포릴화된 MEF2C 단백질을 갖는 이러한 세포주의 강력한 분해를 나타내는, AML 세포주의 패널에 대한 화합물 C7; (B) pMEF2C-양성 KASUMI-1 세포주에 대한 화합물 C7의 매우 강력한 세포 사멸; 및 (C) pMEF2C-음성 HEL 세포주에 대한 화합물 C7의 낮은 세포 사멸.
도 19: (a) 포스포릴화된 근세포 인핸서 인자 2C(MEF2C)에의한 생존/유지 유전자의 발현의 SIK3-매개된 제어의 개략도를 나타낸다. MEF2C의 과도한 발현은 전형적으로 11q23에서 사람 염색체 전좌에 의해 발생하는, 라이신 메틸트랜스퍼라제 2A(KMT2A) 단백질(이전에 "MLL"로서 공지됨; (b))의 융합의 존재와 관련되어 있다. MEF2C 활성은 세포질 내에서 이의 보유가 SIK3에 의한 이의 포스포릴화에 의해 일어나는, 억제성 보조-인자(co-factor)로서 작용하는 HDAC4의 핵의 존재에 의해 제어된다. (c) 포스포릴화되지 않은 HDAC4의 핵 도입 및 존재(및 따라서 (a) MEF2C의 전사-인자 활성의 억제에 의한 종양 생존/유지 유전자의 발현의 감소)는 본원에 개시된 화합물 (d)에 의한 SIK3의 억제에 의해 일어날 수 있다.
도 20: (A) MC38 세포가 이식된 마우스에서, 및 다음으로 처리시 종양 성장 역학을 나타낸다: (1) 대조군: ratIgG2a 10mg/kg(검정색으로 채워진 사각형), aPD-1 10mg/kg 3q7d(담회색의 빈 교차-원 형), 및 비히클(담 회색의 채워진 역 삼각형); 및 화합물 E10 30mg/kg BID(회색의 빈 역 삼각형), E4 40mg/kg BID(암회색의 채워진 원 형), E9 25mg/kg BID(담 회색의 채워진 사각형), E9 50mg/kg BID(암 회색의 채워진 삼각형) 및 C7 100mg/kg BID(담 회색의 채워진 다이아몬드형). Y-축 = 평균 종양 용적(mm3). 에러 바아(error bar) SEM 통계적 유의성은 터키 다중 비교 분석을 포함하는 일-원 ANOVA 분석으로 계산하였다. X-축 = 일 수. (B) (A)에서 마우스의 종양 용적 <1000mm3의 가능성. Y-축: 치료 시 종양 용적 <= 1000mm3의 발생 가능성. X-축: 일 수. (A) 및 (B) 둘 다에 대해, 대조군: ratIgG2a (a), aPD-1 10mg/kg (b), 비히클 (c); 및 화합물: C7 100mg/kg (d) BID, E4 40mg/kg BID (e), E9 25mg/kg BID (f), E9 50mg/kg BID (g), 및 E10 30mg/kg BID (h). (C) 내지 (H) 개개 마우스의 종양 성장 곡선; Y-축: 종양 용적(mm3), X-축: 일 수. (C) E9 25mg/kg BID; (D) E9 50mg/kg BID; (E) C7 100mg/kg BID; (F) aPD-1 10mg/kg; (G) ratIgG2a 10mg/kg 및 (H) 비히클(vehicle).
도 21: 면역 세포가 종양 미세환경에 존재하는 경우 화학식 (Ia)의 키나제 억제제의 면역-종양학 효과를 나타낸다. 종양내 면역 침윤물은 종양 내 CD45+ 세포의 퍼센트로서 계산하였다. 통계적 유의성은 터키 다중 비교 분석(Turkey's multiple comparison analysis)을 포함하는 일-원 ANOVA 분석으로 계산하였다. (A) CD3+ T 세포; (B) CD8+ T 세포; (C) 활성화된 CTL(CD8+CD25+); (D) 활성화된 CTL(CD8+그랜자임 B+); (E) 조절성 T 세포(CD25+, FoxP3+). Y-축: CD45+ 세포의 %. (F) CD11b+ 골수 세포; (G) 항-종양 M1 종양-관련된 대식구(종양-associated macrophage; TAM)(CD206-MHC-II+); (H) 면역억제성 M2 종양-관련된 대식구(TAM)(CD206+MHC-II-); (I) mMDSC (Ly6C+); (J) gMDSC (Ly6G+). Y-축: CD45+ 세포의 % *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001. X-축: A = ratIgG2a (10mg/kg, 3q7d); B = aPD-1 (10mg/kg, 3q7d); C = 비히클 (BID); 1 = C7 (100mg/kg, BID); 2 = E4 (40mg/kg, BID); 3 = E9 (25mg/kg, BID); 4 = E9 (50mg/kg, BID); 5 = E10 (30mg/kg, BID).
도 22: SIK3 녹아웃(knockout) MC38 클론(삼각형) 또는 SIK3 야생형 MC38 클론(사각형)에서 5ng/ml의 TNF의 존재하에 (A) 화합물 E9 또는 (B) 화합물 C7에 의해 유도된 TNF-매개된 세포 사멸을 나타낸다. Y-축 = TNF에 대해 표준화된 생존능. X-축 = 억제제 농도(nM).
도 23: 질환(Meyer et al 2018의 도 3으로부터 채택됨)에 의한 모든 여전히 공지된 KMT2A 융합 전좌 파트너 유전자(translocation partner gene; TPG)의 분류를 나타낸다. 모든 TPG를 이의 진단된 질환 유형으로 그룹화한다. 이러한 유전자는 ALL, t-ALL, t-AML, AML, T-ALL, MLL, 이중계통 급성 백혈병(bilineal acute leukaemia; BAL), MDS, t-MDS, 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukaemia; CML), t-CML, 소아 골수단핵구성 백혈병(juvenile myelomonocytic leukaemia; JMML) 및 림프종에서 진단되었다. 교차점에서 유전자는 2개의 상이한 그룹에 속한다. 굵은 글씨체로 표시된 TPG는 가장 흔한 것이다.
도 24: 밀접하게 관련된 화합물 C7(사각형)과 비교하여 30mg/kg po 투여 후 화학식 (Ia)의 화합물 E4(원 형), E9(역 삼각형), 및 E10(다이아몬드 형)의 약동학적 곡선을 나타낸다. Y 축 = 총 혈장 화합물 농도(ng/ml); X 축 = 시간(h).
도 25: 화학식 (Ia)의 화합물 및 C7의 MC38 종양 세포 및 TNF에 대한 실험의 재생능을 나타낸다. Y 축s = EC50 종양 세포 분해(nM).
도 26: 상이한 (뮤린(murine)) TNF 농도(rMuTNF 농도: x = 0ng/ml, y = 10ng/ml 및 y = 100ng/ml)에서 다양한 뮤린 종양 세포 주에 대해 시험된 밀접하게 관련된 화합물 C7과 비교하여 화합물 E9에 대한 예시적인 TNF-의존성 용량-반응 곡선을 나타낸다. 수직 바아: rMuTNF의 나타낸 농도에서 화합물의 부재하에 표준화된 생존능. MC38 (A); CT26 (B); 및 EMT6 (C)에 대한 좌측 컬럼 화합물 E9, 우측 컬럼 화합물 C7. Y 축 = 생존능(화합물의 부재하에 표준화됨); X 축 = 화합물 농도 (nM).
도 27: 다사티닙 (30mg/kg QD) (B)과 비교하여 화합물 E9 (24mg/kg BID) (A)에 의한 MC38 동계종양 모델에서 보다 우세하고 보다 균일한 종양 성장 억제를 나타낸다. 좌측 컬럼 = 화합물 치료 그룹; 및 우측 컬럼 = 비히클 치료 그룹. Y 축 = 종양 용적(mm3); X 축 = 접종 후 일 수.
도 28: NFKB 활성에서 화합물 E9의 (A) 및 (B) 효과를 나타낸다. NFKB 프로모터의 제어 하에서 루시퍼라제를 발현하는 리포터 PANC-1 세포(A) 또는 MC38 세포(B)를 상이한 농도의 E9로 처리한 후 10ng/ml의 rHuTNF를 8시간 동안(+rHuTNF = "다이아몬드 형", EC50 = PANC-1의 경우 405nM 및 MC38의 경우 389nM; -rHuTNF = "환형") 가하였다. 루시퍼라제 활성을 억제제의 부재하에서(DMSO 만) rHuTNF로 처리한 세포에 대해 표준화하였다. Y-축 = NFKB 활성(%). X-축 = 화합물 농도(nM); 화합물 및 TNF의 부재하에서 바아 "A" 생존능; 화합물의 부재하에서 및 10ng/ml TNF의 존재하에서 바아 "B" 생존능; 및 (C) HDAC4 포스포릴화에서 화합물 E9의 효과. PANC-1 세포를 E9로 다양한 농도(10ng/mL의 rHuTNF의 존재하에)로 3시간 동안 처리하였다. 전체 세포 분해물을 메소 규모 발견(Meso Scale Discovery; MSD) 검정으로 항-HDAC4 포획 및 항-pHDAC4 검출 항체를 사용하여 분석하였다. HDAC4 포스포릴화를 처리되지 않은 PANC-1 세포(DMSO 만)에 대해 표준화하였다. Y-축 = HDAC4 포스포릴화(%). X-축 = 화합물 농도(nM).
도 29: MC38 동계 종양 모델에서 생체 내 종양 성장(평균 +/- SEM)에서 화합물 E9 및 항 PD-1 mAB(단독 또는 조합된)의 효과를 나타낸다. (A) Y 축 = 종양 용적(mm3); X 축 = 치료요법의 개시 후 일 수. 비히클 + 항 PD-1 mAB(사각형), 비히클 + mIgG1e ctr(원 형), E9 + 항 PD-1 mAB(역 삼각형), 및 E9 + mIgG1e ctr(삼각형). (B) 중간 전체 생존.) Y 축 = 생존 가능성(%); X 축 = 치료요법의 개시 후 일 수. 비히클 + 항 PD-1 mAB(회색/사선), 비히클 + mIgG1e ctr(검정색/채워짐), E9 + 항 PD-1 mAB(회색/채워짐), 및 E9 + mIgG1e ctr(검정색/사선). (C) 내지 (D) 개개 마우스의 종양 성장 곡선; Y-축: 종양 용적(mm3), X-축: 치료요범 개시 후 일 수. (C) E9 25mg/kg BID; (D) aPD-1 2,5mg/kg; (E) E9 50mg/kg BID + aPD-1 2,5mg/kg; 및 (F) 비히클.
도 30: 면역-배제된 종양 모델(EMT6)에서 생체 내 종양 성장(평균 +/- SEM)에서 화합물 E9의 (A) 및 (B) 효과. Y 축 = 종양 용적(mm3); X 축 = 치료 개시 후 일 수. (A) 비히클 BID(사각형), E9 25mg/kg BID(삼각형), E9 12.5mg/kg BID(다이아몬드형) 및 E9 5mg/kg BID(원형). (B) 비히클 BID(사각형), E9 25mg/kg BID(삼각형), E9 25mg/kg QD(역 삼각형).
본 발명의 설명
본 발명, 및 특수한 비-제한적인 양태 및/또는 이의 구현예는 다음과 같이 보다 상세히 기술될 수 있다.
본 발명은 보다 상세하게 추가로 기술될 수 있지만, 이는 변할 수 있으므로 본원에 기술된 특수한 방법론, 프로토콜(protocol) 및 시약에 한정되지 않음이 이해되어야만 한다. 본원에 사용된 전문용어는 특수한 구현예만을 기술할 목적을 위한 것이며, 본원에 기술되거나, 정의되거나 달리 개시된 것에 의해서만, 특히 임의의 항목화된 구현예 또는 첨부된 청구범위 내에서, 제한될 본 발명의 영역을 한정하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에서, 본 발명의 특정 구현에가 보다 상세히 기술되어 있다. 이러한 성분은 특수한 구현예와 함께 나열되어 있으나, 이는 어떠한 방식으로도 및 어떠한 수로도 조합되어 추가의 구현에를 생성함이 이해될 수 있다. 다양하게 기술된 실시예 및 바람직한 구현예는 본 발명을 명쾌하게 기술된 구현예로만 한정하는 것으로 고려되지 않아야 한다. 본 출원의 이러한 설명은 명쾌하게 기술된 구현예를 임의의 수의 개시되고/되거나 바람직한 성분과 조합시키는 구현에를 뒷받침하고 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 또한, 본 출원에서 모든 기술된 성분의 임의의 추정 및 조합은 문맥이 달리 나타내지 않는 한, 본 출원의 설명에 의해 개시된 것으로 고려될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 일 구현예에서 L이 결합이고 본 발명의 화합물의 다른 구현에에서 R3이 H이면, 본 발명의 바람직한 구현예에서, L은 결합이고 R3은 H이거나, 본 발명의 화합물의 용도의 일 구현예에서 대상체가 성인 사람이고 본 발명의 화합물의 용도의 다른 구현예에서 증식성 장애는 전립선 암이면, 본 발며으이 화합물의 용도의 바람직한 구현예에서, 대상체는 성인 사람이고 증식성 장애는 전립선 암이다.
일반적인 정의
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해된 바와 동일한 의미를 갖는다.
바람직하게는, 본원에 사용된 용어는 문헌: "A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)", H.G.W. Leuenberger, B. Nagel, 및 H.
Figure pct00007
, Eds., Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland, (1995)에 기술된 바와 같이 정의된다.
본 발명의 실시는 달리 나타내지 않는 한, 당해 분야의 문헌에서 설명된 화학, 생화학, 및 재조합 DNA 기술의 통상의 방법을 사용할 것이다(참고: 예컨대, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition, J. Sambrook et al. eds., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor 1989).
이어지는 본 명세서 및 청구범위 전체에서, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함하다(comprise)", 및 "포함하다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"은 기술된 구성원, 정수 또는 단계 또는 구성원, 정수 또는 단계의 그룹을 포함할 뿐 아니라 임의의 다른 구성원, 정수 또는 단계 또는 구성원, 정수 또는 단계의 그룹을 배제하지 않음을 내포하는 것으로 이해될 것이다. 용어 "로 필수적으로 이루어진"은 임의의 필수적인 유의성의 다른 구성원, 정수 또는 단계 또는 임의의 필수적인 유의성의 구성원, 정수 또는 단계의 그룹을 배제함을 의미한다. 예를 들면, 본원에 정의된 바와 같은 구성원/구성성분(예를 들면, 본 발명의 양태 중 어느 것에 정의된 바와 같은 화합물 및 임의로 하나의 추가의 치료학적 제제(agent))로 필수적으로 이루어진 약제학적 조성물은 추가의 치료학적 제제(본 발명의 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 화합물 및 임의로 하나의 추가의 치료학적 제제 외에)를 배제할 수 있지만 미량(예컨대, 오염물의 양(바람직하게는 조성물 속에 존재한 모든 오염물의 양)은 총 조성물과 관련하여, 5 중량% 미만, 예를 들면, 4 중량% 미만, 3 중량% 미만, 2 중량% 미만, 1 중량% 미만, 0.5 중량% 미만, 0.4 중량% 미만, 0.3 중량% 미만, 0.2 중량% 미만, 0.1 중량% 미만, 0.05 중량%의 양이다)의 오염물(예컨대, 단리 및 정제 방법으로부터의 것) 및/또는 약제학적으로 허용되는 부형제(에를 들면, 담체, 예컨대, 포스페이트 완충된 염수, 방부제 등)을 배제하지 않을 수 있다. 용어 "로 이루어진"은 유의성의 모든 다른 구성원, 정수, 또는 단계 또는 유의성의 구성원, 정수 또는 단계의 그룹을 배제함을 의미한다. 예를 들면, 본원에 정의된 바와 같은 구성원/구성성분(예를 들면, 본 발명의 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 화합물, 하나의 부형제, 및 임의로 하나의 추가의 치료학적 제제)은 총 조성물과 관련하여 2중량% 이상(예를 들면, 1중량% 이상, 0.5중량% 이상, 0.4중량% 이상, 0.3중량% 이상, 0.2중량% 이상, 0.1중량% 이상, 0.09중량% 이상, 0.08중량% 이상, 0.07중량% 이상, 0.06중량% 이상, 0.05중량% 이상, 0.04중량% 이상, 0.03중량% 이상, 0.02중량% 이상, 0.01 중량% 이상의 양의 임의의 다른 화합물)의 양의 임의의 다른 화합물(예를 들면, 제2 또는 추가의 부형제)을 배제할 수 있다. 용어 "포함하는"은 궁극적으로 용어 "로 이루어진"을 포함하는, 용어 "로 필수적으로 이루어진"을 포함한다. 따라서, 본 출원의 각각의 존재 시, 용어 "포함하는"은 용어 "로 필수적으로 이루어진" 또는 "로 이루어진"으로 대체될 수 있다. 유사하게, 본 출원에서 각각의 존재시, 용어 "로 필수적으로 이루어진"은 용어 "로 이루어진"으로 대체될 수 있다.
본원에 사용된 경우, "및/또는"은 다른 것과 함께 또는 다른 것의 부재하에 2개의 명시된 특징 또는 구성성분 각각의 구체적인 개시내용으로서 취해져야 한다. 예를 들면, "X 및/또는 Y"는 각각이 본원에 개별적으로 설정된 경우와 같이, (i) X, (ii) Y, 및 (iii) X 및 Y 각각의 구체적인 개시내용으로서 취해져야 한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "약" 및 "대략"은 상호교환적으로 사용되며 통상의 기술자가 여전이 문제의 특징의 기술적 효과를 보증하기 위해 이해할 절밀성의 간격을 나타낸다. 이러한 용어는 전형적으로 나타낸 수치로부터 ±5%, ±4%, ±3%, ±2%, ±1%, ±0.9%, ±0.8%, ±0.7%, ±0.6%, ±0.5%, ±0.4%, ±0.3%, ±0.2%, ±0.1%, ±0.05%, 및 예를 들면 ±0.01% 까지의 편차를 나타낸다. 통상의 기술자가 이해할 바와 같이, 주어진 기술적 효과에 대한 수치에 관한 구체적인 이러한 편차는 기술적 효과의 특성에 의존할 것이다. 예를 들면, 천연의 또는 생물학적 기술적 효과는 일반적으로 인공적인 또는 가공된 기술적 효과에 대한 것보다 보다 큰 이러한 편차를 가질 수 있다.
본 발명을 기술하는 문맥에서(특히 청구범위의 문맥에서) 사용된 용어("a", "an" 및 "the") 및 유사한 참고는 본원에서 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥에 의해 명확하게 부정되지 않는 한, 단수 및 복수 둘 다를 포함하는 것으로 고려되어야 한다.
본원의 값의 범위의 인용은 단지 이러한 범위 내에 속하는 각각의 별개의 값을 개별적으로 지칭하는 단축 방법으로서 제공되기 위해 의도된다. 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 각각의 개개 값은 이것이 본원에 개별적으로 인용되는 바와 같이 명세서 내로 포함된다.
본원에 기술된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 문맥에 의해 달리 명확하게 부정되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다.
본원에 제공된, 임의의 및 모든 실시예, 또는 예시적인 언어(예컨대, "예를 들면(예를 들면,)")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 설명하기 위해 의도되며 달리 청구된 본 발명의 영역을 제한함을 제기하지 않는다. 명세서 내 언어는 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 성분을 나타내는 것으로 고려되지 않아야 한다.
수개의 문헌이 본 명세서의 내용 전체에서 인용되어 있다. 본원에 인용된 문헌 각각(예를 들면, 모든 특허, 특허원, 과학 공보, 제조업자의 명세서, 설명서 등)은 상기 또는 하기에 상관없이, 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 본원의 어느 것도 본 발명이 선행 발명 덕분에 이러한 개시내용을 선행 일자로 하는 권리가 주어지지 않음이 허용되는 것으로 고려되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, "[본] 발명의", "[본] 발명에 따라서", "[본] 발명에 따라" 등은 본원에 기술되고/되거나 청구된 본 발명의 모든 양태 및 구현예를 지칭하는 것으로 의도된다.
본 발명의 교시의 특정 문제 또는 환경에 대한 적용, 및 본 발명 또는 이에 대한 추가의 특징(예를 들면, 추가의 양태 및 구현예)의 변형의 혼입은 본원에 함유된 교시의 측면에서 당해 분야의 통상의 기술자의 능력 내에 있을 것으로 이해되어야 한다.
내용이 달리 나타내지 않는 한, 상기 또는 하기에 설정된 특징의 기술 및 정의는 본 발명의 임의의 특수한 양태 또는 구현예를 제한하지 않으며 기술된 모든 양태 및 구현예에 동등하게 적용된다.
용어 "알킬"은 포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소의 모노라디칼(monoradical)을 지칭한다. 바람직하게는, 알킬 그룹은 1 내지 12개(예를 들면, 1 내지 10개)의 탄소 원자, 즉, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의 탄소 원자(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소 원자), 보다 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자, 예를 들면, 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 예시적인 알킬 그룹은 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 이소-프로필(소위 2-프로필 또는 1-메틸에틸), 부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 2급-펜틸, 네오-펜틸, 1,2-디메틸-프로필, 이소-아밀, n-헥실, 이소-헥실, 2급-헥실, n-헵틸, 이소-헵틸, n-옥틸, 2-에틸-헥실, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실 등을 포함한다. "치환된 알킬"은 알킬 그룹에 결합된 하나 이상(예를 들면, 알킬 그룹에 결합된 1 내지 최대 수의 수소 원자, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, 1 내지 5, 1 내지 4, 또는 1 내지 3, 또는 1 또는 2개)의 수소 원자가 수소 이외의 다른 치환체로 대체된다(하나 이상의 수소 원자가 대체된 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다). 바람직하게는, 수소 이외의 치환체는 본원에 명시된 바와 같은 제1 수준의 치환체, 제2 수준의 치환체, 또는 제3 수준의 치환체, 예를 들면, 할로겐, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CN, -OCH3, -OCF3, 또는 임의 치환된 아릴이다. 치환된 알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-하이드록시에틸, 2-아미노에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 아릴알킬(또한 "아르알킬", 예컨대, 벤질, 클로로(페닐)메틸, 4-메틸페닐메틸, (2,4-디메틸페닐)메틸, o-플루오로페닐메틸, 2-페닐프로필, 2-, 3-, 또는 4-카복시페닐알킬), 또는 헤테로아릴알킬(또한 "헤테로아르알킬"로 불림)을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소의 디라디칼(diradical)을 지칭한다. 바람직하게는, 알킬렌은 1 내지 12개(예를 들면, 1 내지 10개)의 탄소 원자, 즉, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의 탄소 원자(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소 원자), 보다 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자, 예를 들면, 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 예시적인 알킬렌 그룹은 메틸렌, 에틸렌(즉, 1,1-에틸렌, 1,2-에틸렌), 프로필렌(즉, 1,1-프로필렌, 1,2-프로필렌(-CH(CH3)CH2-), 2,2-프로필렌(-C(CH3)2-), 및 1,3-프로필렌), 부틸렌 이성체(예컨대, 1,1-부틸렌, 1,2-부틸렌, 2,2-부틸렌, 1,3-부틸렌, 2,3-부틸렌(시스 또는 트랜스 또는 이의 혼합물), 1,4-부틸렌, 1,1-이소-부틸렌, 1,2-이소-부틸렌, 및 1,3-이소-부틸렌), 펜틸렌 이성체(예컨대, 1,1-펜틸렌, 1,2-펜틸렌, 1,3-펜틸렌, 1,4-펜틸렌, 1,5-펜틸렌, 1,1-이소-펜틸렌, 1,1-2급-펜틸, 1,1-네오-펜틸), 헥실렌 이성체(예컨대, 1,1-헥실렌, 1,2-헥실렌, 1,3-헥실렌, 1,4-헥실렌, 1,5-헥실렌, 1,6-헥실렌, 및 1,1-이소헥실렌), 헵틸렌 이성체(예컨대, 1,1-헵틸렌, 1,2-헵틸렌, 1,3-헵틸렌, 1,4-헵틸렌, 1,5-헵틸렌, 1,6-헵틸렌, 1,7-헵틸렌, 및 1,1-이소헵틸렌), 옥틸렌 이성체(예컨대, 1,1-옥틸렌, 1,2-옥틸렌, 1,3-옥틸렌, 1,4-옥틸렌, 1,5-옥틸렌, 1,6-옥틸렌, 1,7-옥틸렌, 1,8-옥틸렌, 및 1,1-이소옥틸렌) 등을 포함한다. 적어도 3개의 탄소 원자 및 각각의 말단에 유리 원자가(free valence)를 가진 직쇄 알킬렌 모이어티는 또한 다수의 메틸렌으로 지정될 수 있다(예컨대, 1,4-부틸렌은 또한 테트라메틸렌으로 불릴 수 있다). 일반적으로, 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 모이어티에 대해 "일렌"으로 끝나는 것을 사용하는 것 대신에, "디일"로 끝나는 것을 사용할 수 있다(예컨대, 1,2-부틸렌은 또한 부탄-1,2-디일로 불릴 수 있다). "치환된 알킬렌"은 알킬렌 그룹에 결합된 하나 이상(예를 들면, 알킬렌 그룹에 결합된 1 내지 최대 수의 수소 원자, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 수소 원자가 수소 이외의 다른 치환체로 대체됨을 의미한다(하나 이상의 수소 원자가 대체된 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다). 바람직하게는, 수소 이외의 치환체는 본원에 명시된 바와 같은, 제1 수준의 치환체, 제2 수준의 치환체, 또는 제3 수준의 치환체, 예를 들면, 할로겐 또는 임의 치환된 아릴이다. 치환된 알킬렌의 예는 클로로메틸렌, 디클로로메틸렌, 플루오로메틸렌, 및 디플루오로메틸렌을 포함한다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소의 모노라디칼을 지칭한다. 일반적으로, 알케닐 그룹 내 탄소-탄소 이중 결합의 최대 수는 알케닐 그룹 내 탄소 원자의 수를 2로 나누어 계산된 정수와 동일할 수 있고, 알케닐 그룹 내 탄소 원자의 수가 홀수인 경우, 나누기의 결과를 다음 정수로 반올림한다. 예를 들면, 9개의 탄소 원자를 가진 알케닐 그룹의 경우, 탄소-탄소 이중 결합의 최대 수는 4이다. 바람직하게는, 알케닐 그룹은 1 내지 6개(예를 들면, 1 내지 4개), 즉, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의, 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 바람직하게는, 알케닐 그룹은 2 내지 12개(예를 들면, 2 내지 10개)의 탄소 원자, 즉, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의 탄소 원자(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소 원자), 보다 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자, 예를 들면, 2 내지 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 알케닐 그룹은 2 내지 12개(예컨대, 2 내지 10개)의 탄소 원자 및 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개(예컨대, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고, 보다 바람직하게는 이는 2 내지 8개의 탄소 원자 및 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소-탄소 이중 결합, 예를 들면, 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1, 2, 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합(들)은 시스(Z) 또는 트랜스(E) 구조일 수 있다. 예시적인 알케닐 그룹은 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(즉, 알릴), 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 5-헵테닐, 6-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 4-옥테닐, 5-옥테닐, 6-옥테닐, 7-옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 4-노네닐, 5-노네닐, 6-노네닐, 7-노네닐, 8-노네닐, 1-데세닐, 2-데세닐, 3-데세닐, 4-데세닐, 5-데세닐, 6-데세닐, 7-데세닐, 8-데세닐, 9-데세닐, 1-운데세닐, 2-운데세닐, 3-운데세닐, 4-운데세닐, 5-운데세닐, 6-운데세닐, 7-운데세닐, 8-운데세닐, 9-운데세닐, 10-운데세닐, 1-도데세닐, 2-도데세닐, 3-도데세닐, 4-도데세닐, 5-도데세닐, 6-도데세닐, 7-도데세닐, 8-도데세닐, 9-도데세닐, 10-도데세닐, 11-도데세닐 등을 포함한다. 알케닐 그룹이 질소 원자에 부착된 경우, 이중 결합은 질소 원자에 대해 알파일 수 없다. "치환된 알케닐"은 알케닐 그룹의 하나 이상(예를 들면, 알케일 그룹에 결합된 1 내지 최대 수의 수소 원자, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 수소 원자가 수소 이외의 치환체로 대체됨을 의미한다(하나 이상의 수소 원자가 대체된 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다). 바람직하게는, 수소 이외의 치환체는 본원에 명시된 바와 같은 제1 수준의 치환체, 제2 수준의 치환체, 또는 제3 수준의 치환체, 예를 들면, 할로겐 또는 임의 치환된 아릴이다. 치환된 알케닐의 예는 스티릴(즉, 2-페닐비닐)이다.
용어 "알케닐렌"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소의 디라디칼을 지칭한다. 일반적으로, 알케닐렌 그룹 내 탄소-탄소 이중 결합의 최대 수는 알케닐렌 그룹 내 탄소 원자의 수를 2로 나누어 계산되고, 알케닐렌 그룹 내 탄소 원자의 수가 홀수인 경우, 나누기 결과는 다음 정수로 반올림한다. 예를 들면, 9개의 탄소 원자를 가진 알케닐렌 그룹의 경우, 탄소-탄소 이중 결합의 최대 수는 4이다. 바람직하게는, 알케닐렌 그룹은 1 내지 6개(예를 들면, 1 내지 4개), 즉, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의, 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 바람직하게는, 알케닐렌 그룹은 2 내지 12개(예를 들면, 2 내지 10개)의 탄소 원자, 즉, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의 탄소 원자(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소 원자), 보다 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자, 예를 들면, 2 내지 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 알케닐렌 그룹은 2 내지 12개(예를 들면, 2 내지 10개의 탄소) 원자 및 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고, 보다 바람직하게는 이는 2 내지 8개의 탄소 원자 및 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소-탄소 이중 결합, 예를 들면, 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1, 2, 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합(들)은 시스(Z) 또는 트랜스(E) 구조일 수 있다. 예시적인 알케닐렌 그룹은 에텐-1,2-디일, 비닐리덴(또한 에테닐리덴으로 불림), 1-프로펜-1,2-디일, 1-프로펜-1,3-디일, 1-프로펜-2,3-디일, 알릴리덴, 1-부텐-1,2-디일, 1-부텐-1,3-디일, 1-부텐-1,4-디일, 1-부텐-2,3-디일, 1-부텐-2,4-디일, 1-부텐-3,4-디일, 2-부텐-1,2-디일, 2-부텐-1,3-디일, 2-부텐-1,4-디일, 2-부텐-2,3-디일, 2-부텐-2,4-디일, 2-부텐-3,4-디일 등을 포함한다. 알케닐렌 그룹이 질소 원자에 부착된 경우, 이중 결합은 질소 원자에 대해 알파일 수 없다. "치환된 알케닐렌"은 알케닐렌 그룹에 결합된 하나 이상(예를 들면, 알케닐렌 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 수소 원자가 수소 이외의 치환체로 대체됨(하나 이상의 수소 원자가 대체된 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다)을 의미한다. 바람직하게는, 수소 이외의 치환체는 본원에 명시된 바와 같은 제1 수준의 치환체, 제2 수준의 치환체, 또는 제3 수준의 치환체, 예를 들면, 할로겐 또는 임의 치환된 아릴이다. 치환된 알케닐렌의 예는 1-페닐-에텐-1,2-디일 및 2-페닐-에텐-1,2-디일이다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소의 모노라디칼을 지칭한다. 일반적으로, 알키닐 그룹 내 탄소-탄소 삼중 결합의 최대 수는 알키닐 그룹 내 탄소 원자의 수를 2로 나누어 계산된 정수와 동일할 수 있고, 알키닐 그룹 내 탄소 원자의 수가 홀수인 경우 나누기 결과는 다음 정수로 반올림한다. 예를 들면, 9개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 그룹의 경우, 탄소-탄소 삼중 결합의 최대 수는 4이다. 바람직하게는, 알키닐 그룹은 1 내지 6개(예를 들면, 1 내지 4개), 즉, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는다. 바람직하게는, 알키닐 그룹은 2 내지 12개(예를 들면, 2 내지 10개)의 탄소 원자(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소 원자), 즉, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자, 예를 들면, 2 내지 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 알키닐 그룹은 2 내지 12개(예를 들면, 2 내지 10개)의 탄소 원자 및 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5개(바람직하게는 1, 2, 또는 3개))의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하고, 보다 바람직하게는 이는 2 내지 8개의 탄소 원자 및 1, 2, 3, 또는 4개(바람직하게는 1 또는 2개)의 탄소-탄소 삼중 결합, 예를 들면, 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함한다. 예시적인 알키닐 그룹은 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 2-헵티닐, 3-헵티닐, 4-헵티닐, 5-헵티닐, 6-헵티닐, 1-옥티닐, 2-옥티닐, 3-옥티닐, 4-옥티닐, 5-옥티닐, 6-옥티닐, 7-옥티닐, 1-노니닐, 2-노니닐, 3-노니닐, 4-노니닐, 5-노니닐, 6-노니닐, 7-노니닐, 8-노니닐, 1-데시닐, 2-데시닐, 3-데시닐, 4-데시닐, 5-데시닐, 6-데시닐, 7-데시닐, 8-데시닐, 9-데시닐 등을 포함한다. 알키닐 그룹이 질소 원자에 부착된 경우, 삼중 결합은 질소 원자에 대해 알파일 수 없다. "치환된 알키닐"은 알키닐 그룹의 하나 이상(예를 들면, 알키닐 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 수소 원자가 수소 이외의 치환체로 대체됨을 의미한다(하나 이상의 수소 원자가 대체된 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다). 바람직하게는, 수소 이외의 치환체는 본원에 명시된 바와 같은 제1 수준의 치환체, 제2 수준의 치환체, 또는 제3 수준의 치환체, 예를 들면, 할로겐 또는 임의 치환된 아릴일 수 있다.
용어 "알키닐렌"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소의 디라디칼을 지칭한다. 일반적으로, 알키닐렌 그룹 내 탄소-탄소 삼중 결합의 최대 수는 알키닐렌 그룹 내 탄소 원자의 수를 2로 나누어 계상된 정수와 동일할 수 있고, 알키닐렌 그룹 내 탄소원자의 수가 홀수인 경우, 나누기 결과는 다음 정수로 반올림된다. 예를 들면, 9개의 탄소 원자를 갖는 알키닐렌 그룹의 경우, 탄소-탄소 삼중 결합의 최대 수는 4이다. 바람직하게는, 알키닐렌 그룹은 1 내지 6개(예를 들면, 1 내지 4개), 즉, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개(예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4개), 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는다. 바람직하게는, 알키닐렌 그룹은 2 내지 12개(예를 들면, 2 내지 10개)의 탄소 원자, 즉, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의 탄소 원자(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소 원자), 보다 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자, 예를 들면, 2 내지 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 알키닐렌 그룹은 2 내지 12개(예를 들면, 2 내지 10개)의 탄소 원자 및 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5개(바람직하게는 1, 2, 또는 3개))의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하고, 보다 바람직하게는 이는 2 내지 8개의 탄소 원자 및 1, 2, 3, 또는 4개(바람직하게는 1 또는 2개)의 탄소-탄소 삼중 결합, 예를 들면, 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함한다. 예시적인 알키닐렌 그룹은 에틴-1,2-디일, 1-프로핀-1,3-디일, 1-프로핀-3,3-디일, 1-부틴-1,3-디일, 1-부틴-1,4-디일, 1-부틴-3,4-디일, 2-부틴-1,4-디일 등을 포함한다. 알키닐렌 그룹이 질소 원자에 부착된 경우, 삼중 결합은 질소 원자에 대해 알파일 수 없다. "치환된 알키닐렌"은 알키닐렌 그룹의 하나 이상(예를 들면, 알키닐렌 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 수소 원자가 수소 이외의 치환데로 대체됨을 의미한다(하나 이상의 수소 원자가 대체된 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다). 바람직하게는, 수소 이외의 치환체는 본원에 명시된 바와 같은 제1 수준의 치환체, 제2 수준의 치환체, 또는 제3 수준의 치환체, 예를 들면, 할로겐 또는 임의 치환된 아릴이다.
용어 "아릴" 또는 "방향족 환"은 방향족 사이클릭 탄화수소의 모노라디칼을 지칭한다. 바람직하게는, 아릴 그룹은 하나의 환(예컨대, 페닐) 또는 2개 이상의 축합된 환(예컨대, 나프틸) 내에 정렬될 수 있는 3 내지 14개(예컨대, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개, 예를 들면, 5, 6, 또는 10개)의 탄소 원자를 함유한다. 예시적인 아릴 그룹은 사이클로프로페닐륨, 사이클로펜타디에닐, 페닐, 인데닐, 나프틸, 아줄레닐, 플루오레닐, 안트릴, 및 페난트릴을 포함한다. 바람직하게는, "아릴"은 6개의 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭 환 또는 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 비사이클릭 환 시스템을 지칭한다. 바람직한 예는 페닐 및 나프틸이다. 아릴은 풀러렌을 포함하지 않는다. "치환된 아릴"은 아릴 그룹의 하나 이상(예를 들면, 아릴 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 수소 원자가 수소 이외의 다른 치환체로 대체됨을 의미한다(하나 이상의 수소 원자가 대체된 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다). 바람직하게는, 수소 이외의 치환체는 본원에 명시된 바와 같은, 제1 수준의 치환체, 제2 수준의 치환체, 또는 제3 수준의 치환체, 예를 들면, 할로겐, -CN, 니트로, -OR11(예컨대, -OH), -SR11(예컨대, -SH), -N(R12)(R13)(예컨대, -NH2), 알킬(예컨대, C1-6 알킬), 알케닐(예컨대, C2-6 알케닐), 및 알키닐(예컨대, C2-6 알키닐)이다. 치환된 아릴의 예는 비페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 아닐리닐, 3-니트로페닐, 4-하이드록시페닐, 메톡시페닐(즉, 2-, 3-, 또는 4-메톡시페닐), 및 4-에톡시페닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족 환"은 아릴 그룹 내 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자(예를 들면, O, S, 또는 N)로 대체된 상기 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 5 또는 6-원의 방향족 모노사이클릭 환을 지칭하고, 여기서 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자는 O, N, 또는 S의 동일하거나 상이한 헤테로원자로 대체된다. 대안적으로, 이는 방향족 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고 여기서 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 탄소 원자는 O, N, 또는 S의 동일하거나 상이한 헤테로원자로 대체된다. 바람직하게는, 헤테로아릴 그룹의 각각의 환에서 O 원자의 최대 수는 1이고, S 원자의 최대 수는 1이고, O 및 S 원자의 최대 총 수는 2이다. 예를 들면, 3- 내지 14-원의 헤테로아릴은 모노사이클릭 헤테로아릴(예컨대, 5- 또는 6-원), 비사이클릭 헤테로아릴(예컨대, 9- 또는 10-원), 및 트리사이클릭 헤테로아릴(예컨대, 13- 또는 14-원)을 포함한다. 예시적인 헤테로아릴 그룹은 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸린, 옥사디아졸릴(1,2,5- 및 1,2,3-), 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴(1,2,3- 및 1,2,4-), 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴(1,2,3- 및 1,2,5-), 피리딜(또한 피리디닐로 불림), 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐(1,2,3-, 1,2,4-, 및 1,3,5-), 벤조푸라닐(1- 및 2-), 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐(1- 및 2-), 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 인독사지닐, 벤즈이속사졸릴, 벤토티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디아지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤토트리아지닐(1,2,3- 및 1,2,4-벤조트리아지닐), 피리다지닐, 페녹사지닐, 티아졸로피리디닐, 피롤로티아졸릴, 페노티아지닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 피롤리지닐, 인돌리지닐, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐(1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 및 2,6-), 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐(1,7-, 1,8-, 1,10-, 3,8-, 및 4,7-), 페나지닐, 옥사졸로피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 피롤로옥사졸릴, 및 피롤로피롤릴을 포함한다. 예시적인 5- 또는 6-원 헤테로아릴 그룹은 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(1,2,5- 및 1,2,3-), 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴(1,2,3- 및 1,2,4-), 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴(1,2,3- 및 1,2,5), 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐(1,2,3-, 1,2,4-, 및 1,3,5-), 및 피리다지닐을 포함한다. "치환된 헤테로아릴"은 헤테로아릴 그룹의 하나 이상(예를 들면, 헤테로아릴 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 수소 원자는 수소 이외의 다른 치환체로 대체된다(하나 이상의 수소 원자가 대체된 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다). 바람직하게는, 수소 이외의 치환체는 본원에 명시된 바와 같은 제1 수준의 치환체, 제2 수준의 치환체, 또는 제3 수준의 치환체, 예를 들면, 할로겐, CN, 니트로, -OR11(예컨대, -OH), -SR11(예컨대, -SH), -N(R12)(R13)(예컨대, -NH2), 알킬(예컨대, C1-6 알킬), 알케닐(예컨대, C2-6 알케닐), 및 알키닐(예컨대, C2-6 알키닐)이다. 치환된 헤테로아릴의 예는 2,4-디메틸피리딘-3-일, 2-메틸-4-브로모피리딘-3-일, 3-메틸-2-피리딘-2-일, 3-클로로-5-메틸피리딘-4-일, 4-클로로-2-메틸피리딘-3-일, 3,5-디메틸피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-3-일, 2-클로로-4-메틸-티엔-3-일, 1,3,5-트리메틸피라졸-4-일, 3,5-디메틸-1,2-디옥사졸-4-일, 1,2,4-트리메틸피롤-3-일, 3-페닐피롤릴, 2,3'-비푸릴, 4-메틸피리딜, 2-, 또는 3-에틸인돌릴을 포함한다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "사이클로지방족"은 바람직하게는 3 내지 14개의 탄소 원자, 예를 들면, 3 내지 12개 또는 3 내지 10개의 탄소 원자, 즉, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14개의 탄소 원자(예를 들면, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소 원자), 보다 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자를 지닌 "알킬" 및 "알케닐"의 사이클릭 비방향족 버젼(non-aromatic version)을 나타낸다. 예시적인 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로프로페닐, 사이클로부틸, 사이클로부테닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 사이클로옥틸, 사이클로옥테닐, 사이클로노닐, 사이클로노네닐, 사이클로데실(cylcodecyl), 사이클로데세닐(cylcodecenyl), 및 아다만틸을 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 또한 이의 비사이클릴 및 트리사이클릭 버젼을 포함함을 의미한다. 비사이클릭 환이 형성된 경우 각각의 환은 2개의 인접한 탄소 원자에 서로 연결된 것이 바람직하지만, 대안적으로 2개의 환은 동일한 탄소 원자를 통해 연결되는데, 즉, 이는 스피로 환 시스템을 형성하거나 이는 "브릿지된" 환 시스템을 형성한다. 사이클로알킬의 바람직한 예는 C3-8-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 스피로[3,3]헵틸, 스피로[3,4]옥틸, 스피로[4,3]옥틸, 비사이클로[4.1.0]헵틸, 비사이클로[3.2.0]헵틸, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 비사이클로[5.1.0]옥틸, 및 비사이클로[4.2.0]옥틸을 포함한다. 사이클로알킬은 풀러렌을 포함하지 않는다. "치환된 사이클로알킬"은 사이클로알킬 그룹의 하나 이상(예를 들면, 사이클로알킬 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 수소 원자가 수소 이외의 치환체로 대체된다(하나 이상의 수소 원자가 대체된 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다). 바람직하게는, 수소 이외의 치환체는 본원에 명시된 바와 같은 제1 수준의 치환체, 제2 수준의 치환체, 또는 제3 수준의 치환체, 예를 들면, 할로겐, -CN, 니트로, -OR11(예컨대, -OH), -SR11(예컨대, -SH), -N(R12)(R13)(예컨대, -NH2), =X(예컨대, =O, =S, 또는 =NH), 알킬(예컨대, C1-6 알킬), 알케닐(예컨대, C2-6 알케닐), 및 알키닐(예컨대, C2-6 알키닐)이다. 치환된 사이클로알킬의 예는 옥소사이클로헥실, 옥소사이클로펜틸, 플루오로사이클로헥실, 및 옥소사이클로헥세닐을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 환"은 사이클로알킬 그룹 내 1, 2, 3, 또는 4개의 환 탄소 원자가 헤테로원자(예를 들면, O, S, S(O), S(O)2, N, B, Si, 및 P로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 바람직하게는 O, S, S(O)2, 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 보다 바람직하게는 O, S, 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것)에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 헤테로사이클릴 그룹의 환이 단지 하나의 유형의 헤테로원자를 함유한 경우, 상기 헤테로사이클릴 그룹의 환 내 상기 헤테로원자의 최대 수는 다음과 같을 수 있다: 2개의 O 원자(바람직하게는 1개의 O 원자); 2개의 S 원자(바람직하게는 1개의 S 원자); 4개의 N 원자(예를 들면, 1, 2, 또는 3개의 N 원자); 2개의 B 원자(바람직하게는 1개의 B 원자); 1개의 Si 원자; 및/또는 1개의 P 원자. 헤테로사이클릴 그룹의 환이 2개 이상의 유형의 헤테로원자를 함유한 경우, 상기 헤테로사이클릴 그룹의 환 내 상기 헤테로원자의 최대 수는 다음과 같을 수 있다: 1개의 O 원자; 1개의 S 원자; 2개의 N 원자(바람직하게는 1개의 N 원자); 1개의 B 원자; 1개의 Si 원자; 및/또는 1개의 P 원자, 여기서 상기 헤테로사이클릴 그룹의 환 내 헤테로원자의 최대 총 수는 4이고 상기 헤테로사이클릴 그룹의 환 내 각각의 헤테로원자의 최대 총 수는 다음과 같다: 1개의 O 원자; 1개의 S 원자; 1 또는 2개의 N 원자; 1개의 B 원자(바람직하게는 0개의 B 원자); 1개의 Si 원자(바람직하게는 0개의 Si 원자); 및/또는 1개의 P 원자(바람직하게는 0개의 P 원자). 일 구현예에서, 헤테로사이클릴 그룹의 헤테로원자는 O, S, 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이러한 구현예에서, 바람직하게는, 헤테로사이클릴 그룹의 각각의 환 내 O 원자의 최대 수는 1이고, S 원자의 최대 수는 1이고, O 및 S 원자의 최대 총 수는 2이다. 예를 들면, 3- 내지 14-원의 헤테로사이클릴은 모노사이클릭 헤테로사이클릴(예컨대, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원, 바람직하게는 4- 내지 7-원), 비사이클릭 헤테로사이클릴(예컨대, 8-, 9-, 또는 10-원), 및 트리사이클릭 헤테로사이클릴(예컨대, 12-, 13-, 또는 14-원)을 포함한다. 헤테로사이클릴 그룹이 2개 이상의 환을 포함하는 경우, 이러한 환은 융합되거나(예를 들면, 퀴놀리닐 또는 푸리닐), 스피로 모이어티이거나, 브릿지된 구조이거나, 이중 결합을 통해 연결되거나, 이의 조합이다. 다시 말해서, 비치환된 헤테로사이클릴 그룹은 단일 결합을 통해 연결된 2개의 헤테로사이클릴 그룹을 포함하지 않는다. 용어 "헤테로사이클릴"은 또한 상기 언급한 헤테로아릴 그룹의 부분적으로 또는 완전히 수소화된 형태(예를 들면, 디하이드로, 테트라하이드로, 헥사하이드로, 옥타하이드로, 데카하이드로, 도데카하이드로 등, 또는 퍼하이드로 형태)를 포함함을 의미한다. 예시적인 헤테로사이클릴 그룹은 아제티디닐, 모르폴리노, 이소크로마닐, 크로마닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌린, 이소인돌리닐, 트리아지니나닐(1,2,3-, 1,2,4-, 및 1,3,5-), 디- 및 테트라하이드로푸라닐, 디- 및 테트라하이드로티에닐, 디- 및 테트라하이드로옥사졸릴, 디- 및 테트라하이드로이속사졸릴, 디- 및 테트라하이드로옥사디아졸릴(1,2,5- 및 1,2,3-), 디하이드로피롤릴, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로피라졸릴, 디- 및 테트라하이드로트리아졸릴, 디- 및 테트라하이드로티아졸릴, 디- 및 테트라하이드로티아디아졸릴(1,2,3- 및 1,2,5-), 디- 및 테트라하이드로피리딜, 디-, 테트라- 및 헥사하이드로피리미디닐, 디- 및 테트라하이드로피라지닐, 디- 및 테트라하이드로트리아지닐(1,2,3-, 1,2,4-, 및 1,3,5-), 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로벤조푸라닐(1- 및 2-), 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로인돌릴, 디- 테트라, 헥사-, 및 옥타하이드로이소인돌릴, 디-, 테트라-, 헥사 및 옥타하이드로벤조티에닐(1- 및 2), 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로-1H-인다졸릴, 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로벤즈이미다졸릴, 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로벤족사졸릴, 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로인독사지닐, 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로벤조이속사졸릴, 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로벤조티아졸릴, 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로벤즈이소티아졸릴, 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로벤조트리아졸릴, 디-, 테트라-, 헥사-, 옥타- 및 데카하이드로뮈놀리닐, 디-, 테트라-, 헥사-, 옥타- 및 데카하이드로이소퀴놀리닐, 디-, 테트라-, 헥사-, 옥타- 및 데카하이드로벤조디아지닐, 디-, 테트라-, 헥사-, 옥타- 및 데카하이드로퀴녹살리닐, 디-, 테트라-, 헥사-, 옥타- 및 데카하이드로퀴나졸리닐, 디-, 테트라-, 헥사-, 옥타- 및 데카하이드로벤조트리아지닐(1,2,3- 및 1,2,4-), 디-, 테트라-, 및 헥사하이드로피리다지닐, 디-, 테트라-, 헥사-, 옥타-, 데카- 및 데카하이드로페녹사지닐, 디-, 테트라-, 헥사-, 및 옥타하이드로티아졸로피리디닐(예를 들면, 4,5,6-7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리디닐 또는 4,5,6-7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[4,5-c]피리디닐, 예컨대, 4,5,6-7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일 또는 4,5,6-7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일), 디-, 테트라-, 및 헥사하이드로피롤로티아졸릴, 디-, 테트라-, 헥사-, 옥타- 및 데카하이드로페노티아지닐, 디-, 테트라-, 헥사-, 및 옥타하이드로이소벤조푸라닐, 디-, 테트라-, 헥사-, 및 옥타하이드로크로메닐, 디-, 테트라-, 헥사-, 옥타-, 데카-, 및 도데카하이드록산테닐, 디-, 테트라-, 헥사-, 옥타-, 데카-, 및 데카하이드로페녹사티이닐, 디-, 테트라-, 및 헥사하이드로피롤리지닐, 디-, 테트라-, 헥사-, 및 옥타하이드로인돌리지닐, 디-, 테트라-, 헥사-, 및 옥타하이드로인다졸릴, 디-, 테트라-, 헥사-, 및 옥타하이드로푸리닐, 디-, 테트라-, 헥사-, 및 옥타하이드로퀴놀리지닐, 디-, 테트라-, 헥사-, 옥타- 및 데하하이드로프탈라지닐, 디-, 테트라-, 헥사-, 옥타- 및 데카하이드로나프티리디닐(1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 및 2,6-), 디-, 테트라-, 헥사-, 옥타- 및 데카하이드로신놀리닐, 디-, 테트라-, 헥사-, 옥타-, 및 데카하이드로프테리디닐, 디-, 테트라-, 헥사-, 옥타-, 데카- 및 도데카하이드로카르바졸릴, 디-, 테트라-, 헥사-, 옥타-, 데카-, 도데카-, 및 테트라데카하이드로페난트리디닐, 디-, 테트라-, 헥사-, 옥타-, 데카-, 도데카-, 및 테트라데카하이드로아크리디닐, 디-, 테트라-, 헥사-, 옥타-, 데카- 및 도데카하이드로페리미디닐, 디-, 테트라-, 헥사-, 옥타-, 데카-, 도데카-, 및 테트라데카하이드로페난트롤리닐(1,7-, 1,8-, 1,10-, 3,8-, 및 4,7-), 디-, 테트라-, 헥사-, 옥타-, 데카-, 도데카-, 및 테트라데카하이드로페나지닐, 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로옥사졸로피리디닐, 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로이속사졸로피리디닐, 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로사이클로펜타피롤릴, 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로사이클로펜트피라졸릴, 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로사이클로펜타이미다졸릴, 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로사이클로펜타티아졸릴, 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로사이클로펜타옥사졸릴, 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로피롤로피롤릴, 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로피롤로피라졸릴, 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로피롤로이미다졸릴, 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로피롤로티아졸릴(예를 들면, 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-d][1,3]티아졸릴), 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로피롤로옥사졸릴, 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로피라졸로피라졸릴, 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로피라졸로이미다졸릴, 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로피라졸로티아졸릴, 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로피라졸로옥사졸릴, 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로이미다조이미다졸릴, 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로이미다조티아졸릴, 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로이미다조옥사졸릴, 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로티아졸로티아졸릴, 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로티아졸로옥사졸릴, 및 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타하이드로옥사졸로옥사졸릴을 포함한다. 예시적인 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 그룹은 모르폴리노, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디- 및 테트라하이드로푸라닐, 디- 및 테트라하이드로티에닐, 디- 및 테트라하이드로옥사졸릴, 디- 및 테트라하이드로이속사졸릴, 디- 및 테트라하이드로옥사디아졸릴(1,2,5- 및 1,2,3-), 디하이드로피롤릴, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로피라졸릴, 디- 및 테트라하이드로트리아졸릴(1,2,3- 및 1,2,4-), 디- 및 테트라하이드로티아졸릴, 디- 및 테트라하이드로이소티아졸릴, 디- 및 테트라하이드로티아디아졸릴(1,2,3- 및 1,2,5-), 디- 및 테트라하이드로피리딜, 디-, 테트라-, 및 헥사하이드로피리미디닐, 디- 및 테트라하이드로피라지닐, 디- 및 테트라하이드로트리아지닐(1,2,3-, 1,2,4-, 및 1,3,5-), 및 트리아지나닐(1,2,3-, 1,2,4-, 및 1,3,5-)을 포함한다. "치환된 헤테로사이클릴"은 헤테로사이클릴 그룹의 하나 이상(예를 들면, 헤테로사이클릴 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)은 수소 이외의 치환체로 대체된다(하나 이상의 수소 원자가 대체된 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다). 바람직하게는, 수소 이외의 치환체는 본원에 명시된 바와 같이 제1 수준의 치환체, 제2 수준의 치환체, 또는 제3 수준의 치환체, 예를 들면, 할로겐, -CN, 니트로, -OR11(예컨대, -OH), -SR11(예컨대, -SH), -N(R12)(R13)(예컨대, -NH2), =X (예컨대, =O, =S, 또는 =NH), 알킬(예컨대, C1-6 알킬), 알케닐(예컨대, C2-6 알케닐), 및 알키닐(예컨대, C2-6 알키닐)이다.
본원에 사용된 바와 같이 불포화된 화합물 또는 그룹의 표현 "부분적으로 수소화된 형태"는 불포화의 부분이 모든 불포화된 모이어티를 제거하지 않고, 초기에 불포화된 화합물 또는 그룹에 수소를 형식적으로(formally) 가함으로써 제거된 것을 의미한다. 불포화된 화합물 또는 그룹의 어구 "완전히 수소화된 형태"는 본원에서 용어 "퍼하이드로"와 상호교환적으로 사용되고 모든 불포화가 초기 불포화된 화합물 또는 그룹에 수소를 형식적으로 가함에 의해 제거되었음을 의미한다. 예를 들면, 5-원의 헤테로아릴 그룹(환, 예를 들면, 푸란 내에 2개의 이중 결합을 함유)의 부분 수소화된 형태는 상기 5-원 헤테로아릴 그룹(예를 들면, 2,3-디하이드로푸란 또는 2,5-디하이드로푸란)의 디하이드로 형태를 포함하는 반면, 상기 5-원 헤테로아릴 그룹(예컨대, 테트라하이드로푸란, 즉, THF)의 테트라하이드로 형태는 상기 5-원 헤테로아릴 그룹의 완전히 수소화된(또는 퍼하이드로) 형태이다. 유사하게, 환 내에 3중 결합을 갖는 6-원 헤테로아릴 그룹(예를 들면, 피리딜)의 경우, 부분 수소화된 형태는 디- 및 테트라하이드로 형태(예를 들면, 디- 및 테트라하이드로피리딜)이나, 헥사하이드로 형태(예를 들면, 헤테로아릴 피리딜의 경우에 피페리디닐)는 상기 6-원의 헤테로아릴 그룹의 완전히 수소화된(또는 퍼하이드로) 유도체이다. 결과적으로, 아릴 또는 헤테로아릴의 헥사하이드로 형태는 아릴 또는 헤테로아릴이 환 원자 사이에 이중 및 삼중 결합으로 이루어진 적어도 4개의 불포화된 모이어티를 함유하는 경우 본 발명에 따라 단지 부분 수소화된 형태로 고려될 수 있다.
탄화수소의 문맥에서 사용된 바와 같은 용어 "방향족"은 전체 분자가 방향족이어야 함을 의미한다. 예를 들면, 모노사이클릭 아릴이 수소화된 경우(부분적으로 또는 완전히) 수득되는 수소화된 사이클릭 구조는 본 발명의 목적을 위해 사이클로알킬로서 분류된다. 유사하게, 비- 또는 폴리사이클릭 아릴(예를 들면, 나프틸)이 수소화된 경우 수득되는 수소화된 비- 또는 폴리사이클릭 구조(예를 들면, 1,2-디하이드로나프틸)은 본 발명의 목적을 위해 사이클로알킬로 분류된다(심지어 하나의 환은, 예를 들면, 1,2-디하이드로나프틸내에서, 여전히 방향족이다). 유사한 구별이 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 사이에 본 출원 내에서 이루어진다. 예를 들면, 인돌릴, 즉, 인돌릴의 디하이드로 변이체는, 비사이클릭 구조의 단지 하나의 환이 방향족이고 환 중 하나가 헤테로원자이므로, 본 발명의 목적을 위해 헤테로사이클릴로서 분류된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "폴리사이클릭"은 2개 이상(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개), 바람직하게는, 2, 3, 4, 또는 5개, 보다 바람직하게는, 2, 3, 또는 4개의 환을 갖는다. 따라서, 본 발명에 따라서, 용어 "폴리사이클릭"은 모노사이클릭 구조를 포함하지 않고, 여기서 이러한 구조는 하나의 한 만을 함유한다. 폴리사이클릭 그룹의 예는 융합된 구조(예를 들면, 나프틸 또는 안트릴), 스피로 화합물, 단일 또는 이중 결합을 통해 연결된 환(예를 들면, 비페닐), 및 브릿지된 구조(예를 들면, 보르닐)이다. 예시적인 폴리사이클릭 구조는 적어도 2개의 환을 갖는 상기 명시된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴 그룹이다.
용어 "할로겐" 또는 "할로" 또는 "hal"은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 의미한다.
용어 "아지도"는 -N3을 의미한다.
용어 "N-옥사이드"는 작용 그룹 (Rn)3N+-O-, 즉, N-O 배위 공유결합을 함유하는 화학적 화합물인 아민 옥사이드 또는 아민-N-옥사이드를 의미하고, 여기서 Rn은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴 그룹 각각은 하나 이상(예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고 R30은 바람직하게는 본원에 명시된 바와 같이 제1 수준의 치환체, 제2 수준의 치환체, 또는 제3 수준의 치환체이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "카복실산"은 적어도 하나의 카복시 그룹(-COOH) 또는 티오카복시 그룹(-CSOH)을 함유하는 화합물(바람직하게는, 적어도 하나의 카복시 그룹(-COOH), 및 실시예 1.1 및 1.2의 문맥에서, 적어도 하나의 카복시 그룹(-COOH)을 함유하는 화합물)을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "상응하는 카복실산"은 추가의 화합물(예를 들면, 중간체, 에컨대, 본 발명의 중간체)와 반응하는 경우 목적한 화합물(에컨대, 아미드 또는 티오아미드 결합을 갖는 화합물)을 생성하는 (티오)카복실산을 지칭한다. 예를 들면, 화학식 (ID)의 중간체를 사용하여 화학식 (IA)의 화합물을 제조하는 것이 바람직한 경우 상응하는 산은 다음의 화학식 (Ie)을 가질 수 있다:
Figure pct00008
여기서, Hy, R2, R3, A, 및 E는 본원에 정의된 바와 같다(특히 화학식 (Ia), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여). 예를 들면, E가 S인, 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하는 것이 요구되는 경우, 화학식 (Id)의 중산체를 사용하는 것이 바람직하고, 상응하는 산은 상기 화학식 (Ie)을 가질 수 있고, 여기서 E는 S이다. 다른 구현예에서, E가 O인 화학식 (Ia)의 화합물의 화합물을 제조하는 것이 요구되는 경우, 화학식 (Id)의 중간체를 사용하는 것이 바람직하고 상응하는 산은 상기 화학식 (Ie)를 가질 수 있고, 여기서 E는 O이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "불순물"은 목적한 화합물을 포함하는 조성물(예컨대, 본원에 기술된 화합물, 예를 들면, 화학식 (Ia)의 화합물을 포함하는 조성물) 속에 존재할 수 있는 임의의 외부 물질(특히 화학 물질)을 지칭한다. 분순물은 천연적으로 존재하고/하거나 합성 및/또는 목적한 화합물의 정제 동안 가해질 수 있고/있거나, 목적한 화합물의 합성 및/또는 정제 동안 생성될 수 있다. 예시적인 불순물은 하나 이상의 출발 물질, 하나 이상의 용매, 하나 이상의 중간체 또는 반응물, 전술한 목적한 화합물 중 어느 것의 하나 이상의 분해 생성물, 탈보호 후 보호 그룹의 하나 이상의 잔류물, 및 이의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 표현(및 유사한 표현) "R7 중 적어도 하나가 F이고/이거나 R7 중 적어도 하나가 하나 이상의 F 원자로 치환된다"는 R6이 (i) 적어도 하나의 F 원자 및/또는 (ii) 하나 이상(예컨대, 모이어티에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 F 원자를 지닌 하나 이상의 모이어티로 치환됨을 의미한다. 하나 이상의 F 원자를 지닌 예시적인 모이어티는 하나 이상(예컨대, 알킬 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개 또는 3개)의 F 원자를 지닌 알킬 그룹, 예를 들면, 하나 이상(예컨대, 알킬 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7, 또는 6개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개 또는 3개)의 F 원자를 지닌 C1-3알킬, 예컨대, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3를 포함한다. 하나 이상의 F 원자를 지닌 추가의 예시적인 모이어티는 F 치환된 알콕시 그룹(즉, -O(알킬), 예를 들면, -O(C1-3알킬)) 또는 F 치환된 알킬 아미노 그룹(즉, -NH(알킬) 또는 -N(알킬)2, 예를 들면, -NH(C1-3알킬) 또는 -N(C1-3알킬)2)를 포함하고, 여기서 알콕시 및 모노알킬 아미노 그룹의 알킬(예컨대, C1-3알킬) 부위 및 디알킬아미노 그룹의 알킬(예컨대, C1-3알킬) 부위 중 적어도 하나는 하나 이상(예컨대, 알킬 부위에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하 또는 7개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개 또는 3개)의 F 원자로 치환된다.
본원의 어딘가에 기술된 바와 같이, 화학식 (Ic)의 경우 R5"는 -L-R6"이고, R6"는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고 이들 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환된다. 이와 관련하여, 표현 "R6의 동일한 원자에 결합된 임의의 2개의 R7'은 결합하여 함께 =O를 형성할 수 있다"는 R6"의 단지 하나의 환에 결합된 총 2개의 수소 원자 내에서 치환된 경우 2개의 모노라디칼(monoradical)(즉, R7')이 디라디칼 =O를 형성할 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 본 발명에 따라서,
Figure pct00009
(여기서
Figure pct00010
는 이에 의해 R6"이 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다)인 R6"은 (1) R7' 그룹의 각각이 본원에 명시된 특수한 모이어티로부터 독립적으로 선택된 모노라디칼(예컨대, 메틸 또는 Cl)인 가능성 뿐만 아니라 (2) R6"의 동일한 원자에 결합된 임의의 2개의 R7' 그룹이 함께 결합하여 디라디칼 =O을 형성함으로써 화학식
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
을 갖는 R6" 그룹을 형성할 가능성도 포함하고, 여기서 남아있는 R7' 그룹은 모노라디칼이다. 유사하게, R6"가 4개의 R7'로 치환된 3-테트라하이드로티에닐인 경우에, 이러한 치환된 R6"는 다음의 화학식:
Figure pct00013
Figure pct00014
등을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 유사한 용어, 예를 들면, "사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹의 동일한 탄소 원자에 결합된 임의의 2개의 R30은 함께 결합하여 =X1을 형성할 수 있다"는 유사한 방식으로 해석되어야 한다. 이와 관련하여, 이러한 구현예에서 R6"의 동일한 원자에 결합한 임의의 2개의 R7'이 함께 결합하여 =O를 형성하는 경우, R6"은 초기에(즉, 변형 =O 없이) 헤테로사이클릭 환(헤테로방향족 환의 경우에 2개의 유리 원자가를 갖는 탄소 환이 존재하지 않으므로)이어야 한다. 유사하게, 모이어티의 동일한 원자에 결합된 임의의 2개의 R30이 함께 결합하여 =X1을 형성하는 경우, 이러한 모이어티는 초기에(즉, 변형 =X1 없이) 지환족 또는 헤테로사이클릭 환이어야만 한다((헤테로)방향족 환의 경우 2개의 유리 원자가를 가진 탄소 환 원자는 존재하지 않는다).
본원에 사용된 바와 같이, 표현 "하나의 R7' 그룹은 이에 의해 R6'가 화합물의 나머지에 결합된 환 원자에 대해 2번 위치에서 R6'의 환 원자에 결합된다"(및 유사한 표현)은 이에 의해 R6'이 화합물의 나머지에 부착된 환 원자에 바로 인접한 2개의 환 원자 중 적어도 하나가 하나의 R7' 그룹을 생성함을 의미한다. 다시 말해서, 이에 의해 R6'이 화합물의 나머지에 부착된 환 원자와 관련하여, R6'의 오르토 위치 중 적어도 하나(즉, R6'의 "일 위치")는 R7' 그룹을 지닌다. 예를 들면, 상기 표현을 R6'이 하나의 R7'으로 치환된 3-피리딜인 경우에 적용하는 경우(따라서, 일 위치는 환 질소 원자와 관련하여 3번 위치에서 환 탄소이다), 이는 이러한 R7' 그룹이 다음의 화학식에 나타낸 바와 같이 3-피리딜의 2 또는 4번 위치에 존재함을 따른다:
Figure pct00015
및
Figure pct00016
.
여기서,
Figure pct00017
는 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다. 또한, R6'가 하나 이상(예를 들면, 2개 또는 3개)의 R7' 그룹으로 치환된 경우에, 본원에 사용된 바와 같이, 표현 "하나의 R7' 그룹은 이에 의해 R6'이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자에 대해 2번 위치에서 R6'의 환 원자에 결합된"(및 유사한 표현)은 이에 의해 R6'이 화합물의 나머지에 부착된 환 원자에 바로 인접한 2개의 환 원자 각각이 하나의 R7' 그룹을 지니는 상황을 포함한다(즉, k-원 환인 R6'는 이에 의해 R6'이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여, 2번 및 k번 위치 각각에서 하나의 R7' 그룹을 지닌다). 예를 들면, R6'가 2개의 R7' 그룹으로 치환된 3-피롤릴인 경우(다라서, 일 위치가 환 질소 원자와 관련하여 3번 위치에서 환 탄소인 경우), 표현 "하나의 R7' 그룹은 이에 의해 R6'이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여 2번 위치에서 R6'의 환 원자에 결합된다"는 다음의 구조:
Figure pct00018
및
Figure pct00019
를 포함하지만, 다음의 구조:
Figure pct00020
는 배제한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "k-원 환(k-membered ring)"은 환이 k개의 환 원자를 가짐을 의미한다. 예컨대, 피라졸릴의 경우 k는 5이므로; 이에 의해 피라졸릴 그룹이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여(일 위치), 오르토 위치는 2 및 5번 위치이고 k-1번 위치는 4번 위치이다. 또한, 6-원 헤테로아릴인 피리디닐의 경우, 오르토 위치는 2 및 6번 위치이고 k-1번 위치는 이에 의해 피리디닐그룹이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여(일 위치), 5번 위치이다.
적어도 하나의 S 원자를 함유하는 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴인 R6와 관련하여, 본원에 사용된 바와 같이, 표현 "하나의 R7은 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여 2번 위치에서 C 환 원자에 부착된다"(및 유사한 표현)는 바람직하게는 하나의 R7 그룹이 (i) 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 부착된 환 원자에 바로 근접하고 (ii) R6의 환 원자의 넘버링(예컨대, S 환 원자의 경우 번호 "1"로 시작하고 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자의 번호(즉, R6의 "일" 위치)가 가능한 낮아지도록 하는 방식으로 지속하는)하는 경우 보다 작은 수를 부여하는 R6의 C 환 원자에 결합됨을 의미한다. 다시 말해서, R6의 일 위치와 관련하여, R6의 2개의 "오르토" 위치의 C 환 원자는 바람직하게는 S 원자와 일 위치 사이의 가장 짧은 경로를 고려하는 경우 S 환 원자와 R6의 일 위치 사이에 있는 R7 그룹을 지닌다. 예를 들면, 상기 표현을 R6이 하나의 R7로 치환된 3-티에닐인 경우(즉, 일 위치가 S 환 원자와 관련하여 3번 위치에서 환 탄소인 경우), 이러한 R7 그룹은 다음 화학식에 나타낸 바와 같이 3-티에닐 그룹의 2번 위치에 존재함을 따른다:
Figure pct00021
여기서,
Figure pct00022
는 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다.유사하게, 적어도 하나의 S 환 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴인 R6과 관련하여, 본원에 사용된 바와 같이, 표현 "하나의 R7은 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여 5번 위치에서 C 환 원자에 부착된다"(및 유사한 표현)은 바람직하게는 하나의 R7 그룹이 (i) 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 부착된 환 원자에 바로 인접하고 (ii) R6의 환 원자의 넘버링(예컨대, S 환 원자의 경우 번호 "1"로 시작하고 이에 의해 R6의 일 위치의 번호가 가능한 낮아지도록 하는 방식으로 지속하는)하는 경우 보다 큰 수를 부여하는 R6의 C 환 원자에 결합됨을 의미한다. 다시 말해서, R6의 일 위치와 관련하여 C 환 원자는 S 환 원자와 일 위치 사이의 최단 경로를 고려하는 경우 S 환 원자와 R6의 일 위치 사이에 있지 않는 R7 그룹을 지닌다. 예를 들면, 상기 표현("하나의 R7 그룹은 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여 5번 위치에서 C 환 원자에 부착된다")을 R6이 하나의 R7로 치환된 3-티에닐인 경우에 적용시키는 경우(즉, 일 위치는 S 환 원자와 관련하여 3번 위치에서 환 탄소이다), 이는 이러한 R7 그룹이 다음의 화학식에 나타낸 바와 같이, 3-티에닐 그룹의 4번 위치에 존재함을 따른다:
Figure pct00023
여기서,
Figure pct00024
는 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다. 또한 적어도 하나의 S 환 원자를 함유하는 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴인 R6와 관련하여, 본원에 사용된 바와 같이, 표현 "하나의 R7은 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 2번 위치에서 C 환 원자에 부착되고 하나의 R7은 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자에 대해 5번 위치에서 C 원자에 부착된다"(및 유사한 표현)은 바람직하게는 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 부착된 환 원자와 바로 인접한 R6의 2개이 C 환 원자 각각에 대해 하나의 R7이 결합됨을 의미한다. 예를 들면, 상기 표현("하나의 R7은 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여 2번 위치에서 C 환 원자에 부착되고 하나의 R7은 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자에 대해 5번 위치에서 C 원자에 부착된다")을 R6이 적어도 2개의 R7 그룹으로 치환된 3-티에닐인 경우(즉, 일 위치는 S 환 원자와 관련하여 3번 위치에서 환 탄소이다), 이는 이러한 R7 그룹이 다음의 화학식에 나타낸 바와 같이, 3-티에닐 그룹의 2 및 4번 위치에 존재함을 따른다:
Figure pct00025
여기서,
Figure pct00026
는 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 표현 "
Figure pct00027
는 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다"는 이를 통해 R6이 화합물의 나머지에 부착된(즉, (i) L이 결합이 아닌 경우에 L 또는 (ii) L이 결합인 경우에 화학식 (Ia), (Ib), 또는 (Ic)의 카복스(티오)아미드 그룹 -C(=E)N(R4)의 질소 원자에 부착된) 결합을 지칭한다. 예를 들면, R6이
Figure pct00028
이고 L이 (i) 메틸렌 또는 (ii) 결합인 경우에, 화학식 (Ia)의 화합물은 각각 다음의 구조 (A1) 및 (A2)를 갖는다:
Figure pct00029
.
본원에 사용된 바와 같이, 유사한 용어, 예를 들면, "
Figure pct00030
는 이에 의해 Hy가 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다" 또는 "
Figure pct00031
은 이에 의해 R1a가 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다"는 유사한 방식으로 해석되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비-대칭(non-symmetrical)"(예를 들면, R1a와 관련하여)은 바람직하게는 화합물의 나머지에 대한 이의 부착 점과 관련하여, 관련된 모이어티, 특히 비-대칭 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹은 비-대칭(예컨대, 1,4-옥사제판-4-일)이고/이거나 비-대칭과 같이 비-대칭(예컨대, 3-옥소피페라진-1-일 또는 3-메틸피페라진-1-일)인 치환 패턴을 가지지만, 비-대칭 그룹은 대칭 면(symmetry plane)을 가지지 않음을 의미한다. 비-대칭 그룹은 예를 들면, 2-메틸모르폴린-4-일에서와 같이, 비대칭 원자(예컨대, 키랄 C 원자)를 가질 수 있지만, 필수적으로 비대칭 원자을 가지지 않는다(예를 들면, 3-옥소피페라진-1-일에서). 비-대칭인 예시적인 그룹은 다음을 포함한다:
Figure pct00032
여기서, R30 및 X는 본원에 정의된 바와 같고;
Figure pct00033
는 이에 의해 비-대칭 그룹이 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다.
비-대칭인 특수한 그룹은 다음을 포함한다:
Figure pct00034
여기서 R30 및 X는 본원에 정의된 바와 같고;
Figure pct00035
는 비-대칭 그룹이 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다.
"C 환 원자 및 S 환 원자는 인접한 환 원자이다"에서와 같이, 본원에 사용된 바와 같은 표현 "인접한 환 원자"는 바람직하게는 2개의 환 원자가 일반적인 결합을 공유하고 따라서, 서로 직접 결합됨을 의미한다. 예를 들면, 하기 나타낸 구조(즉, 4번 위치에서 R7로 치환된 3-티에닐 그룹)에서, 2번 위치에서 C 환 원자 및 S 환 원자는 인접한 환 원자이지만, 4번 위치에서 C 환 원자 및 S 환 원자는 C 환 원자에 의해 분리된다:
Figure pct00036
여기서,
Figure pct00037
는 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다.
유사하게, 본원에 사용된 바와 같이, 표현 " S 환 원자에 인접한 C 환 원자에 결합된 R40"은 바람직하게는 이에 R40이 부착된 C 환 원자 및 S 환 원자가 인접한 원자임을 의미한다. 예를 들면, 하기 나타낸 구조에서, S 환 원자에 인접한 C 환 원자에 결합된 R40은 2번 위치에서 C 환 원자에 결합된 R40이지만(이러한 C 환 원자는 S 환 원자에 인접하므로), 4번 위치에서 C 환 원자에 결합된 R40은 S 환 원자로부터 분리된(또는 이에 인접하지 않은) C 환 원자에 결합된 R40이다(즉, 4번 위치에서 C 환 원자 및 S 환 원자는 C 환 원자(5번 위치에서))에 의해 분리된다:
Figure pct00038
.
본원에 사용된 바와 같이 표현 "R6의 S 환 원자는 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자에 인접하지 않는다"는 바람직하게는 R6의 S 환 원자가 이에 의해 R6이 적어도 하나의 환 원자에 의해 화합물의 나머지에 결합된(즉, R6의 일 위치로부터) 환 원자로부터 분리된 것을 의미한다. 예를 들면, R6이 하나의 R7로 치환된 티에닐인 경우, 표현 "R6의 S 환 원자는 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자에 인접하지 않는다"는 다음의 구조:
Figure pct00039
를 포함하지만, 특히, 다음 구조:
Figure pct00040
를 배제하고, 여기서,
Figure pct00041
는 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 결합이다.
IUPAC 명명법에 따르면, 바람직하게는 치환된 헤테로사이클릴 그룹의 넘버링(numbering)은 환 헤테로원자에서 시작하고 치환체의 번호가 가능한 낮도록 하는 방식으로 지속한다. 예를 들면, 하기 나나탠 화합물은 환 원자의 다음의 넘버링 및 다음의 명칭을 갖는다:
Figure pct00042
N-(2-플루오로-4-메틸티오펜-3-일)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-아민
용어 "임의 치환된"은 하나 이상(예를 들면, 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 수소 원자(들)은 수소와는 상이한 그룹(즉, 제1 수준의 치환체), 예를 들면, 알킬(바람직하게는, C1-6 알킬), 알케닐(바람직하게는, C2-6 알케닐), 알키닐(바람직하게는, C2-6 알키닐), 아릴(바람직하게는, 6- 내지 14-원 아릴), 헤테로아릴(바람직하게는, 3- 내지 14-원 헤테로아릴), 사이클로알킬(바람직하게는, 3- 내지 14-원 사이클로알킬), 헤테로사이클릴 (바람직하게는, 3- 내지 14-원 헤테로사이클릴), 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -OR71, -N(R72)(R73), -S(O)0-2R71, -S(O)1-2OR71, -OS(O)1-2R71, -OS(O)1-2OR71, -S(O)1-2N(R72)(R73), -OS(O)1-2N(R72)(R73), -N(R71)S(O)1-2R71, -NR71S(O)1-2OR71, -NR71S(O)1-2N(R72)(R73), -OP(O)(OR71)2, -C(=X1)R71, -C(=X1)X1R71, -X1C(=X1)R71, 및 -X1C(=X1)X1R71로 대체될 수 있고/있거나 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹의 동일한 탄소 원자에 결합된 임의의 2개의 제1 수준 치환체는 함께 결합하여 =X1을 형성할 수 있고, 여기서 제1 수준의 치환체의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴 그룹 각각은 자체적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 6- 내지 14-원 아릴, 3- 내지 14-원 헤테로아릴, 3- 내지 14-원 사이클로알킬, 3- 내지 14-원 헤테로사이클릴, 할로겐, -CF3, -CN, 아지도, -NO2, -OR81, -N(R82)(R83), -S(O)0-2R81, -S(O)1-2OR81, -OS(O)1-2R81, -OS(O)1-2OR81, -S(O)1-2N(R82)(R83), -OS(O)1-2N(R82)(R83), -N(R81)S(O)1-2R81, -NR81S(O)1-2OR81, -NR81S(O)1-2N(R82)(R83),
-OP(O)(OR81)2, -C(=X2)R81, -C(=X2)X2R81, -X2C(=X2)R81, 및 -X2C(=X2)X2R81로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체(즉, 제2 수준의 치환체)로 치환될수 있고/있거나 제1 수준의 치환체인 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹의 동일한 탄소 원자에 결합된 임의의 2개의 제2 수준 치환체는 함께 결합하여 =X2를 형성할 수 있고, 여기서 제2 수준의 치환체의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 6- 내지 14-원 아릴, 3- 내지 14-원 헤테로아릴, 3- 내지 14-원 사이클로알킬, 3- 내지 14-원 헤테로사이클릴 그룹 각각은 C1-3 알킬, 할로겐, -CF3, -CN, 아지도, -NO2, -OH, -O(C1-3 알킬), -OCF3, -S(C1-3 알킬), -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NHS(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NH2-z(C1-3 알킬)z, -C(=O)OH,
-C(=O)O(C1-3 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-3 알킬)z, -NHC(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 알킬)z, 및 -N(C1-3 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-3 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체(즉, 제3 수준의 치환체)로 임의 치환되고 여기서 각각의 z는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고 각각의 C1-3 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고/이거나, 제2 수준의 치환체인 3- 내지 14-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹의 동일한 탄소 원자에 결합된 임의의 2개의 제3 수준의 치환체는 함께 결합하여 =O, =S, =NH, 또는 =N(C1-3 알킬)을 형성할 수 있고;
여기서
R71, R72, 및 R73의 각각은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3- 내지 7-원 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3- 내지 7-원 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 C1-3 알킬, 할로겐, -CF3, -CN, 아지도, -NO2, -OH, -O(C1-3 알킬), -OCF3, =O, -S(C1-3 알킬), -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NHS(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NH2-z(C1-3 알킬)z, -C(=O)(C1-3 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-3 알킬)z, -NHC(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 알킬)z, 및 -N(C1-3 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-3 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 3 또는 3개의 치환체로 임의 치환되고, 여기서 각각의 z는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고 각각의 C1-3 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고;
R81, R82, 및 R83의 각각은 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 3- 내지 6-원 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 3- 내지 6-원 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 C1-3 알킬, 할로겐, -CF3, -CN, 아지도, -NO2, -OH, -O(C1-3 알킬), -OCF3, =O, -S(C1-3 알킬), -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NHS(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NH2-z(C1-3 알킬)z, -C(=O)(C1-3 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-3 알킬)z, -NHC(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 알킬)z, 및 -N(C1-3 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-3 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의 치환되고, 여기서 각각의 z는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고 각각의 C1-3 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고;
X1 및 X2의 각각은 O, S, 및 N(R84)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R84는 H 또는 C1-3 알킬이다.
대표적인 제1 수준의 치환체는 바람직하게는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 6- 내지 14-원(예를 들면, 6- 내지 10-원) 아릴, 3- 내지 14-원(예를 들면, 5- 또는 6-원) 헤테로아릴, 3- 내지 14-원(예를 들면, 3- 내지 7-원) 사이클로알킬, 3- 내지 14-원(예를 들면, 3- 내지 7-원) 헤테로사이클릴, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -OR71, -N(R72)(R73), -S(O)0-2R71, -S(O)1-2OR71, -OS(O)1-2R71, -OS(O)1-2OR71,
-S(O)1-2N(R72)(R73), -OS(O)1-2N(R72)(R73), -N(R71)S(O)1-2R71, -NR71S(O)1-2OR71, -C(=X1)R71, -C(=X1)X1R71, -X1C(=X1)R71, 및 -X1C(=X1)X1R7, 예를 들면, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 6-원 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 (예를 들면, 5- 또는 6-원) 헤테로사이클릴, 할로겐, -CF3, -CN, 아지도, -NO2, -OH, -O(C1-3 알킬), -S(C1-3 알킬), -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NHS(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NH2-z(C1-3 알킬)z,
-C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-3 알킬)z, -NHC(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 알킬)z, 및
-N(C1-3 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-3 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 z는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고 각각의 C1-3 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고; 여기서 X1은 O, S, NH 및 N(CH3)로부터 독립적으로 선택되고; R71, R72, 및 R73의 각각은 상기 정의된 바와 같거나, 바람직하게는, H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 5- 또는 6-원 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 C1-3 알킬, 할로겐, -CF3, -CN, 아지도, -NO2, -OH, -O(C1-3 알킬), -S(C1-3 알킬), -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2,
-NHS(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NH2-z(C1-3 알킬)z, -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-3 알킬)z, -NHC(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 알킬)z, 및 -N(C1-3 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-3 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의 치환되고, 여기서 각각의 z는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고 각각의 C1-3 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다. 제1 수준의 치환체의 특수한 예는 C1-3 알킬, 페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 디하이드로티아졸릴, 티아졸리디닐, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -O(C1-3 알킬), -S(C1-3 알킬), -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NHS(O)2(C1-3 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-3 알킬)z, -NHC(=O)(C1-3 알킬),
-NHC(=NH)NHz-2(C1-3 알킬)z, 및 -N(C1-3 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-3 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 z는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고 각각의 C1-3 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다. 특히 바람직한 제1 수준의 치환체는 C1-3 알킬, 페닐, 티아졸리디닐, 할로겐(예를 들면, F, Cl, 또는 Br), -NH2, -NHS(O)2(C1-3 알킬), -NHC(=O)(C1-3 알킬), 및 -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고 각각의 C1-3 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
대표적인 제2 수준의 치환체는 바람직하게는 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 6- 또는 10-원 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, 할로겐, =O, =S, -CF3, -CN, 아지도, -NO2, -OH, -O(C1-3 알킬), -S(C1-3 알킬), -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NHS(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NH2-z(C1-3 알킬)z, -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-3 알킬)z,
-NHC(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 알킬)z, 및 -N(C1-3 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-3 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 z는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고 각각의 C1-3 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다. 제2 수준의 치환체의 특수한 예는 C1-3 알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, 할로겐, =O, =S, -CF3, -CN, -OH, -O(C1-3 알킬), -S(C1-3 알킬), -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NHS(O)2(C1-3 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-3 알킬)z, -NHC(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 알킬)z, 및 -N(C1-3 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-3 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 z는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고 각각의 C1-3 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다. 특히 바람직한 제2 수준의 치환체는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, =O, 및 =S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
대표적인 제3 수준의 치환체는 바람직하게는 C1-3 알킬, 페닐, 할로겐, -CF3, -OH, -OCH3, -SCH3, -NH2-z(CH3)z, -C(=O)OH, 및 -C(=O)OCH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고 C1-3 알킬은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다. 특히 바람직한 제3 수준의 치환체는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 할로겐(예를 들면, F, Cl, 또는 Br), 및 -CF3, 예를 들면, 할로겐(예컨대, F, Cl, 또는 Br), 및 -CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기술된 현상, 상황 또는 상태가 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있고 설명이 상기 현상, 환경, 또는 상태가 발생하는 경우의 예 및 이것이 발생하지 않는 예를 포함함을 의미한다.
"이성체"는 구조에서 상이한("구조 이성체") 또는 작용 그룹 및/또는 원자의 기하학적(공간) 위치화된("입체이성체") 화합물이다. "거울상이성체"는 서로 겹칠수 없는 겨울-상인 입체이성체의 쌍이다. "라세미 혼합물" 또는 "라세메이트"는 동등한 양의 거울상이성체의 쌍을 포함하고 접두어(±)로 나타낸다. "부분입체이성체"는 겹쳐질 수 없고 서로 거울-상이 아닌 입체이성체이다. "호변이성체"는 심지어 개개 원자 또는 원자의 그룹의 이주로 인하여 순수한 경우, 서로 자발적으로 및 역으로 내부전환되는 동일한 화학 물질의 구조 이성체인데; 즉, 호변이성체는 서로 동적 화학 평형 상태에 있다. 호변이성체의 예는 케토-에놀-호변화(keto-enol-tautomerism)의 이성체이다. "이형태체"는 회전에 의해 거의 공식적으로 단일 결합으로 바로 상호전환될 수 있는 입체이성체이고, - 특히 - (헤테로)사이클릭 환의 상이한 3-차원 형태를 포함함으로써, 예를 들면, 사이클로헥산의 체어(chair), 반-체어(half-chair), 보트(boat), 및 트위스트-보트 형태(twist-boat form)를 초래한다.
하나 이상의 이성체를 포함하는 것으로 해석될 수 있는 본 출원에 나타낸 구조식의 경우에, 상기 구조식은 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 모든 가능한 이성체 및, 각각의 개개 이성체를 포함한다. 예를 들면, 화학식 (Ia)의 화합물(여기서 Hy는:
Figure pct00043
이고, 여기서
Figure pct00044
는 이에 의해 Hy가 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타내고; R1a는 3-메틸피페라지닐이다)은 이성체 둘 다, 예컨대, 다음의 화학식 (B1)를 갖는 이성체 및 다음의 화학식 (B2)을 갖는 이성체를 포함한다:
Figure pct00045
또한, 화학식 (Ic)의 화합물(여기서 R6"는 1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일(하나 이상의 R7' 그룹으로 임의 치환된)이다)은 이성체 둘 다, 예컨대, 다음의 화학식 (B3)을 갖는 이성체 및 다음의 화학식 (B4)를 갖는 이성체(여기서 n1은 0, 1, 2, 3 이상이다)를 포함한다:
Figure pct00046
본원에 지칭된 바와 같이 "다형체"는 고체 물질(예를 들면, 화합물)이 하나 이상의 형태 또는 결정 구조, 즉, "다형성 변형" 또는 "다형성 형태"로 존재할 수 있다. 용어 "다형성 변형", "다형성 형태", 및 "다형체"는 본 발명에서 상호교환적으로 사용된다. 본 발명에 따라서, 이러한 "다형성 변형"은 결정성 형태, 무정형 형태, 용매화물, 및 수화물을 포함한다. 주로, 상이한 다형성 형태의 존재에 대한 이유는 결정화 공정 동안 상이한 상태, 예를 들면, 다음의 사용에 있다:
· 용매 효과(결정의 패킹은 극성 및 비극성 용매 속에서 상이할 수 있다);
· 특정의 불순물 억제 성장 패턴 및 대사가능한 다형체의 성장의 선호도;
· 이로부터 물질이 결정화되는 과포화의 수준(여기서 일반적으로 농도가 용해도 이상으로 높으면, 대사가능항 형성의 경향성이 보다 크다);
· 결정화가 수행되는 온도;
· 공유결합성 결합의 기하학(구조적 다형체를 초래하는 차이);
· 교반 상태에서의 변화.
다형체 형태는 상이한 화학적, 물리적, 및/또는 약리학적 특성, 예를 들면 그러나 이에 한정되지 않는, 융점, X-선 결정 및 회절 패턴, 화학 반응성, 용해도, 분해 속도, 증기압, 밀도, 흡습성, 유동능, 안정성, 컴팩트성(compactability), 및 생이용능(bioavailability)을 가질 수 있다. 다형체 형태는 대사가능한 형태(불안정한 형태)로부터 특수한 온도에서 안정한 형태로 자발적으로 전환될 수 있다. 오스트발트 역할(Ostwald's rule)에 따라서, 일반적으로, 이는 거의 안정하지 않지만 먼저 결정화되는 적어도 안정한 다형체이다. 따라서, 화학적 화합물, 예를 들면, 본 발명의 화합물의 품질, 효능, 안전성, 가공능 및/또는 제작은 다형체에 의해 영향받을 수 있다. 흔히, 화합물(예를 들면, 본 발명의 화합물)의 가장 안정한 다형체는 다른 다형체로의 전환을 위한 최소의 가능성으로 인해 선택된다. 그러나, 가장 안정한 다형체 형태가 아닌 다형체 형태는 안정성 이외의 이유, 예컨대, 용해도, 분해 속도, 및/또는 생이용능으로 인해 선택될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "결정성 형태(crystalline form)"는 상기 물질의 가장 작은 구성성분(즉, 원자, 분자 또는 이온)이 결정 구조를 형성함을 의미한다. 본원에 지칭된 바와 같이, "결정 구조"는 결정성 액체 또는 고체 속의 원자 또는 분자의 독특한 3차원 정렬을 의미하고 패턴, 특수한 방식으로 정렬된 원자의 세트, 및 광범위한 차구 및 대칭을 나타내는 격자에 의해 특징화된다. 격자는 3차원 내에서 주기적으로 반복하는 점의 배열이고 패턴은 격자 점 상에 위치한다. 격자의 소단위는 단위 셀(uniT 세포)이다. 격자 매개변수는 단위 셀의 가장자리의 길이 및 이들 사이의 각도이다. 결정의 대칭 특성은 이의 공간 그룹 내에 봉매된다. 결정 구조를 기술하기 위하여 다음의 매개별수가 요구된다: 화학식, 격자 매개변수, 스페이스 그룹, 원자의 배위 및 점 위치의 점유 번호.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 물질의 "무정형 형태"는 상기 물질의 가장 작은 구성성분(즉, 원자, 분자 또는 이온)이 격자 내에 정렬되지 않지만 무작위로 정렬됨을 의미한다. 따라서, 짧은 범위의 차수(다음의 이웃하는 원자에 대해 일정한 거리) 및 긴 범위의 차수(기본 격자의 주기적인 반복)가 존재하는 결정과는 달리, 단지 짧은 범위의 차수가 무정형 형태 속에 존재한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "화합물의 복합체(complex)"는 화합물과 하나 이상의 다른 분자의 연합에 의해 생성된 보다 높은 차수의 화합물을 지칭한다. 화합물의 예시적인 복합체는 용매화물, 클러스터(cluster), 및 상기 화합물의 킬레이트(chelate)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 용매(예를 들면, 유기 용매(예컨대, 지방족 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올), 아세톤, 아세토니트릴, 에테르 등), 물 또는 2개 이상의 이러한 액체의 혼합물) 속의 용해된 물질의 첨가 복합체를 지칭하고, 여기서 첨가 복합체는 결정 또는 혼합된 결정의 형태로 존재한다. 첨가 복합체 속에 함유된 용매의 양은 화학량론적이거나 비-화학량론적일 수 있다. "수화물"은 용매화물이고 여기서 용매는 물이다.
동위원소적으로 표지된 화합물에서 하나 이상의 원자는 동일한 수의 양성자를 가지지만 중성자의 수에서 상이한 상응하는 원자에 의해 대체된다. 예를 들면, 수소 원자는 중수소 원자로 대체될 수 있다. 본 발명의 화합물에서 사용될 수 있는 에시적인 동위원소는 중수소, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 32P, 32S, 35S, 36Cl, 및 125I를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 표현 "아미노 보호 그룹"은 바람직하게는 이에 의해 화합물 내에 함유된 아미노 그룹이 거의 반응성이 아닌(즉, 보호된) 아미노 그룹으로 전환될 수있는 임의의 그룹을 지칭한다. 바람직하게는, 아미노 보호 그룹은 온화한 상태 하에, 화학선택적 및/또는 레지오선택적 방식으로, 및/또는 우수한 수율로 상응하는 화합물 내에 혼입될 수 있다. 또한, 아미노 보호 그룹은 이에 대해 보호된 화합물이 속하는 상태(예컨대, 목적한 반응의상태 및/또는 정제 상태) 하에 안정할 수 있다. 바람직하게는, 아미노 보호 그룹은 화합물 속에 존재하는 경우, 입체중심(stereogenic center)의 라세미화의 위험을 최소화시킬 수 있다. 일 구현예에서, 아미노 보호 그룹은 온화한 상태에서 및 탈보호된 화합물이 고 수율로 수득되는 선택적 방식으로 화합물로부터 제거될 수 있다. 예시적인 아미노 보호 그룹은 3급-부틸옥시카보닐(BOC), 9-플루오레닐메톡시카보닐(FMOC), 벤질옥시카보닐(Cbz), p-메톡시벤질카보닐(MOZ), 아세틸(Ac), 트리플루오로아세틸, 벤조일(Bz), 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 3,4-디메톡시페닐(DMPM), p-메톡시페닐(PMP), 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐(Troc), 트리페닐메틸(트리틸; Tr), 톨루엔설포닐(토실(tosyl); Ts), 파라-브로모페닐설포닐(브로실(brosyl)), 4-니트로벤젠설포닐(노실(nosyl)), 및 2-니트로페닐설페닐(Nps)을 포함한다.
용어 "반감기"는 분자의 활성, 양, 또는 수의 1/2을 제거하는데 필요한 기간에 관한 것이다. 본 발명의 문맥에서, 본원에 개시된 화합물(예컨대, 화학식 (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물)의 반감기는 상기 화합물의 안정성에 대한 지표이다.
용어 "대상체", "환자", "개체(individual)", 또는 "동물"은 다세포 동물, 예를 들면, 척추동물에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명의 문맥에서 척추동물은 포유동물, 조류(예컨대, 가금류), 파충류, 양서류, 경골 어류, 및 연골 어류, 특히, 앞서의 어느 것의 사육 동물 뿐만 아니라 감금된 동물(특히 척추동물), 예를 들면, 동물원의 동물(특히 척추동물)에 관한 것이다. 본 발명의 문맥에서 포유동물은 사람, 비-사람 영장류, 사육된 포유동물, 예를 들면, 개, 고양이, 양, 소, 염소, 돼지, 말 등, 실험 동물, 예를 들면, 마우스, 랫트, 토끼, 기니아 피드 등 뿐만 아니라 감금된 포유동물, 예를 들면, 동물원의 동물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "동물"은 또한 사람을 포함한다. 조류의 특수한 비-제한된 예는 감금된 가금류를 포함하고, 조류, 예를 들면, 닭, 칠면서, 오리, 거위, 불닭(guinea fowl), 비둘기, 꿩 등을 포함하지만; 경골 또는 연골 어류의 특수한 비-제한적 예는 양식에 의한 배양에 적합한 것을 포함하고, 경골 어류, 예를 들면, 연어, 송어, 농어(perch), 붕어, 메기(cat-fish) 등을 포함한다.
화합물 다사티닙(본원에서 또한 화합물 A8로 지칭됨)은 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00047
.
화합물
제1 양태에서, 및 본원에 추가로 기술되거나, 정의되거나 달리 개시될 수 있는 바와 같이, 본 발명은 화학식 (Ia)의 키나제 억제제, 및 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 제공한다:
Figure pct00048
여기서:
Hy는 하나 이상의 독립적으로 선택된 R1e로 임의 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 R 1e 는 R1a, R1b, R1c 및 R1d로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R 1a 및 R 1d 의 각각은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11, 및 -XC(=X)XR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
R 1b 및 R 1c 의 각각은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C6-10 아릴, 3- 내지 7-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -O(CH2)0-2(C3-7 사이클로알킬), -O(CH2)0-2(C6-10 아릴), -O(CH2)0-2(3- 내지 7-원 헤테로아릴), -O(CH2)0-2(3- 내지 7-원 헤테로사이클릴), -NH(CH2)0-2(C3-7 사이클로알킬), -NH(CH2)0-2(C6-10 아릴), -NH(CH2)0-2(3- 내지 7-원 헤테로아릴), -NH(CH2)0-2(3- 내지 7-원 헤테로사이클릴), 할로겐, -CF3, -CN, 아지도, -NO2, -OH, -O(C1-6 알킬), -OCF3, -S(C1-6 알킬), -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHS(O)2(C1-6 알킬), -S(O)2NH2-z(C1-6 알킬)z, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-6 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-6 알킬)z, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-6 알킬)z, 및 -N(C1-6 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-6 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C6-10 아릴, 3- 내지 7-원 헤테로아릴, 및 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 -OH, 메틸, 에틸, -OCH3, -SCH3, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 모이어티로 임의 치환되고;
R 2 는 H이고;
R 3 은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11, 및 -XC(=X)XR11로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
R 4 는 H이고;
R 5 는 -L-R6이고;
L은 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, 및
-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 m은 1 내지 6의 정수이고, n은 0 내지 3 사이의 정수이고, o는 1 내지 3 사이의 정수이고, 여기서 n이 0이면 o는 1이고; Y는 O, S, 및 -N(R13)-으로부터 독립적으로 선택되고; C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, -(CH2)m-, 및 -(CH2)n- 그룹의 각각은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
R 6 은 적어도 하나의 S 환 원자를 함유하고 하나 이상의 독립적으로 선택된 R7로 치환된 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
R 7 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11, 및 -XC(=X)XR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고, 여기서 R7의 적어도 하나는 F이고/이거나 R7의 적어도 하나는 하나 이상의 F 원자로 치환되고;
A는 S, O, NR8, 및 C(R9)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R 8 은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
R 9 는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11, 및 -XC(=X)XR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
X는 O, S, 및 N(R14)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
E는 O 또는 S이고;
R 11 은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
R 12 및 R 13 의 각각은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R12 및 R13은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 그룹 -N=CR15R16을 형성할 수 있고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
R 14 는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 -OR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
R 15 및 R 16 의 각각은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 -NHyR20 2-y로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R15 및 R16은 이들이 부착된 원자와 함께 결합하여 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환된 환을 형성할 수 있고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
y는 0 내지 2의 정수이고;
R 20 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
R 30 은 제1 수준의 치환체이고 각각의 경우에, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -OR71, -N(R72)(R73), -S(O)0-2R71, -S(O)1-2OR71, -OS(O)1-2R71, -OS(O)1-2OR71, -S(O)1-2N(R72)(R73), -OS(O)1-2N(R72)(R73), -N(R71)S(O)1-2R71, -NR71S(O)1-2OR71, -NR71S(O)1-2N(R72)(R73), -OP(O)(OR71)2, -C(=X1)R71, -C(=X1)X1R71, -X1C(=X1)R71, 및 -X1C(=X1)X1R71로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고/되거나, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹의 동일한 탄소 원자에 결합된 임의의 2개의 R30은 함께 결합하여 =X1을 형성할 수 있고, 여기서 제1 수준의 치환체인 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상의 제2 수준의 치환체로 임의 치환되고, 여기서 상기 제2 수준의 치환체는, 각각의 경우에, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3- 내지 14-원 아릴, 3- 내지 14-원 헤테로아릴, 3- 내지 14-원 사이클로알킬, 3- 내지 14-원 헤테로사이클릴, 할로겐, -CF3, -CN, 아지도, -NO2, -OR81, -N(R82)(R83), -S(O)0-2R81, -S(O)1-2OR81, -OS(O)1-2R81, -OS(O)1-2OR81, -S(O)1-2N(R82)(R83), -OS(O)1-2N(R82)(R83), -N(R81)S(O)1-2R81, -NR81S(O)1-2OR81, -NR81S(O)1-2N(R82)(R83), -OP(O)(OR81)2, -C(=X2)R81, -C(=X2)X2R81, -X2C(=X2)R81, 및 -X2C(=X2)X2R81로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고/되거나, 제1 수준의 치환체인 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹의 동일한 탄소 원자에 결합된 임의의 2개의 제2 수준의 치환체는 함께 결합하여 =X2를 형성할 수 있고, 여기서 제2 수준의 치환체인 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3- 내지 14-원 아릴, 3- 내지 14-원 헤테로아릴, 3- 내지 14-원 사이클로알킬, 3- 내지 14-원 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상의 제3 수준의 치환체로 임의 치환되고, 여기서 상기 제3 수준의 치환체는, 각각의 경우에, C1-3 알킬, 할로겐, -CF3, -CN, 아지도, -NO2, -OH, -O(C1-3 알킬), -OCF3, -S(C1-3 알킬), -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NHS(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NH2-z(C1-3 알킬)z, -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-3 알킬)z, -NHC(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 알킬)z, 및 -N(C1-3 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-3 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 z는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고 각각의 C1-3 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고/이거나, 제2 수준의 치환체인 3- 내지 14-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹의 동일한 탄소 원자에 결합된 임의의 2개의 제3 수준의 치환체는 함께 결합하여 =O, =S, =NH, 또는 =N(C1-3 알킬)을 형성할 수 있고;
여기서
R 71 , R 72 , 및 R 73 의 각각은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3- 내지 7-원 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3- 내지 7-원 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 C1-3 알킬, 할로겐, -CF3, -CN, 아지도, -NO2, -OH, -O(C1-3 알킬), -OCF3, =O, -S(C1-3 알킬), -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NHS(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NH2-z(C1-3 알킬)z, -C(=O)(C1-3 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-3 알킬)z, -NHC(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 알킬)z, 및 -N(C1-3 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-3 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의 치환되고, 여기서 각각의 z는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고 각각의 C1-3 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고;
R 81 , R 82 , 및 R 83 의 각각은 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 3- 내지 6-원 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 3- 내지 6-원 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 C1-3 알킬, 할로겐, -CF3, -CN, 아지도, -NO2, -OH, -O(C1-3 알킬), -OCF3, =O, -S(C1-3 알킬), -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NHS(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NH2-z(C1-3 알킬)z, -C(=O)(C1-3 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-3 알킬)z, -NHC(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 알킬)z, 및 -N(C1-3 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-3 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 z는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고 각각의 C 1-3 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고;
X 1 및 X 2 의 각각은 O, S, 및 N(R84)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R84는 H 또는 C1-3 알킬이다.
일 구현예에서, 키나제 억제제는 화학식 (IIa)를 갖는다:
Figure pct00049
여기서 Hy, R2, R3, R4, A, 및 E는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), 및/또는 (VIIIa)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R5는 -L-R6이고, 여기서 L은 상기(특히 화학식 (Ia)와 관련하여) 또는 하기에 정의된 바와 같고 R6은 적어도 하나의 S 환 원자를 함유하고 하나 이상(예를 들면, 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 또는 3개, 바람직하게는 2개)의 독립적으로 선택된 R7로 치환된 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 R7은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11, 및 -XC(=X)XR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 그룹의 각각은 하나 이상(예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고 여기서 R7의 적어도 하나는 F이고/이거나 R7의 적어도 하나는 하나 이상의 F 원자로 치환된다.
화학식 (IIa)의 키나제 억제제의 일 구현예에서, Hy, R2, R3, R4, A, E, L, 및 R7은 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), 및/또는 (VIIIa)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R6은 티에닐, 티아졸릴, 및 티아디아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상(예를 들면, 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 독립적으로 선택된 R7로 임의 치환된다. 예를 들면, R6은 티에닐 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상(예를 들면, 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 독립적으로 선택된 R7로 치환된다. 바람직하게는, R6은 하나 이상(예를 들면, 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 또는 3개, 바람직하게는 2개)의 독립적으로 선택된 R7으로 치환된 티에닐이다.
화학식 (IIa)의 키나제 억제제(예를 들면, 화학식 (Ia)의 것)의 상기 구현예중 어느 것에서, 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 R6의 환 원자가 C 원자인 것이 바람직하다.
화학식 (IIa)의 키나제 억제제(예를 들면, 화학식 (Ia)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, R6이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다:
Figure pct00050
및
Figure pct00051
여기서
Figure pct00052
는 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다.
화학식 (IIa)의 키나제 억제제(예를 들면, 화학식 (Ia)의 것)의 상기 구현예중의 어느 것에서, R6의 S 원자가 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자에 인접하지 않는 것이 바람직하다.
화학식 (IIa)의 키나제 억제제의 일 구현예에서, Hy, R2, R3, R4, A, E, L, 및 R7은 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), 및/또는 (VIIIa)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R6은 티에닐 또는 티아졸릴, 바람직하게는 티에닐이고, 이들의 각각은 적어도 2개의 R7로 치환되고; 이러한 구현예에서, R6이 서로 상이한 2개의 R7로 치환된 것이 바람직하다.
화학식 (IIa)의 키나제 억제제(예를 들면, 화학식 (Ia)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, 하나의 R7(특히, F인 R7 및/또는 하나 이상의 F 원자로 치환된 R7)이 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여 2 또는 5번 위치에서 C 환 원자에 부착된 것이 바람직하다. R6이 적어도 2개의 R7 그룹으로 치환된 경우에, R7 그룹의 하나(특히 F인 R7 및/또는 하나 이상의 F 원자로 치환된 R7)는 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자에 대해 2 및 5번 위치에서 C 환 원자의 하나에 부착되고 R7 그룹의 하나는 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자에 대해 2 및 5번 위치에서 C 환 원자의 다른 것에 부착된다.
화학식 (IIa)의 키나제 억제제의 일 구현예에서, Hy, R2, R3, R4, A, E, L, 및 R6은 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), 및/또는 (VIIIa)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R7의 적어도 하나는 F이고/이거나 R7의 적어도 하나는 알킬, -OR11, 및 -N(R12)(R13)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 R11 그룹의 각각 및 R12 및 R13 그룹의 적어도 하나는 하나 이상(예컨대, 알킬, R11, R12, 또는 R13 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 F 원자로 치환된다.
화학식 (IIa)의 키나제 억제제의 일 구현예에서, Hy, R2, R3, R4, A, E, L, 및 R6은 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), 및/또는 (VIIIa)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R7의 적어도 하나는 F이고/이거나 R7의 적어도 하나는 알킬, -O(알킬), -NH(알킬), 및 -N(알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, -O(알킬) 및 -NH(알킬)의 알킬 그룹 및 -N(알킬)2의 알킬 그룹의 적어도 하나는 하나 이상(예컨대, 알킬 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 F 원자로 치환된다.
화학식 (IIa)의 키나제 억제제의 일 구현예에서, Hy, R2, R3, R4, A, E, L, 및 R6은 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), 및/또는 (VIIIa)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R7의 적어도 하나는 F이고/이거나 R7의 적어도 하나는 C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -NH(C1-3알킬) 또는 -N(C1-3알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-3알킬, -NH(C1-3알킬), 및 -O(C1-3알킬)의 알킬 그룹 및 -N(C1-3알킬)2의 알킬 그룹의 적어도 하나는 하나 이상(예컨대, C1-3알킬 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 6개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 F 원자로 치환된다.
화학식 (IIa)의 키나제 억제제의 일 구현예에서, Hy, R2, R3, R4, A, E, L, 및 R6은 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), 및/또는 (VIIIa)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R7의 적어도 하나는 F이고/이거나 R7의 적어도 하나는 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬의 알킬 그룹은 하나 이상(예컨대, C1-3알킬 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 6개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 F 원자로 치환된다.
화학식 (IIa)의 키나제 억제제의 일 구현예에서, Hy, R2, R3, R4, A, E, L, 및 R6은 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), 및/또는 (VIIIa)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R7의 적어도 하나는 F이고/이거나 R7의 적어도 하나는 -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2F 및 -CHF2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 (IIa)의 키나제 억제제의 일 구현예에서, Hy, R2, R3, R4, A, E, L, 및 R6은 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), 및/또는 (VIIIa)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R6은 적어도 2개의 R7로 치환되고, 여기서 하나의 R7은 -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 하나의 R7은 할로겐, -CH3, -CH2(hal), -CH(hal)2, 및 -C(hal)3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 Cl, Br, F, CH3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 예를 들면, 일 구현예에서, 하나의 R7은 -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2F 및 -CHF2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나의 R7은 Cl이다. 대안의 구현예에서, 하나의 R7은 F이고, 하나의 R7은 할로겐, CH3, -CH2(hal), -CH(hal)2, 및 -C(hal)3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 Cl, Br, F, CH3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 하나의 R7은 F이고 하나의 R7은 Cl이다. 이러한 구현예에서, 이러한 2개의 R7 그룹의 하나는 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여 2 및 5번 위치에서 C 환 원자의 하나에 부착되고 이러한 2개의 R7 그룹의 하나는 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 2 및 5번 위치에서 C 환 원자의 다른 것에 부착된다.
화학식 (IIa)의 키나제 억제제의 일 구현예에서, Hy, R2, R3, R4, A, L, 및 E는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), 및/또는 (VIIIa)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R6은 다음으로 이루어진 그룹:
Figure pct00053
및
Figure pct00054
으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는
Figure pct00055
로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
Figure pct00056
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 경우에
Figure pct00057
는 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다.
화학식 (IIa)의 키나제 억제제(예를 들면, 화학식 (Ia)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, L은 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, 및 -(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고, 여기서 m은 1, 2, 또는 3이고, n은 0, 1, 또는 2이고, o는 1, 2, 또는 3이고, 여기서 n이 0인 경우 o는 1이고; Y는 O, S, 및 NH로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, -(CH2)m-, 및 -(CH2)n- 그룹의 각각은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환된다. 예를 들면, 화학식 (IIa)의 키나제 억제제(예를 들면, 화학식 (Ia)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, L은 결합; 하나의 R30으로 임의 치환된 C1 알킬렌, 하나의 R30으로 임의 치환된 C2 알킬렌(특히 1,2-에틸렌 또는 1,1-에틸렌); 하나의 R30으로 임의 치환된 C3 알킬렌(특히 트리메틸렌); 하나의 R30으로 임의 치환된 C4 알킬렌(특히 테트라메틸렌 또는 2,4-부탄디일); -(CH2)mO-; 및 -(CH2)mNH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 m은 1, 2, 또는 3이다. 특히 화학식 (IIa)의 키나제 억제제(화학식 (Ia)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, L은 결합; 하나의 R30으로 임의 치환된 C1 알킬렌; 하나의 R30으로 임의 치환된 C2 알킬렌(특히 1,2-에틸렌 또는 1,1-에틸렌); -(CH2)O-; 및
-(CH2)NH-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 여기서 L은 결합, -(CH2)-, 및 -(CH2)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, 화학식 (IIa)의 키나제 억제제(예를 들면, 화학식 (Ia)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, L은 결합이다(즉, R5는 R6이다).
일 구현예에서, 키나제 억제제는 화학식 (IIIa)을 갖는다:
Figure pct00058
여기서 Hy, R2, R3, R4, 및 R5는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia)와 관련하여 및/또는 (IIa)) 또는 하기(특히 화학식 (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), 및/또는 (VIIIa)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, E는 O 또는 S(바람직하게는 O)이고; A는 S, O, NH, N(C1-6 알킬), 및 C(C1-6 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 화학식 (IIIa)의 키나제 억제제(예를 들면, 화학식 (Ia) 및 (IIa)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, E는 O 또는 S(바람직하게는 O)이고; A는 S, O, 또는 N(CH3)2일 수 있다. 화학식 (IIIa)의 키나제 억제제(예를 들면, 화학식 (Ia) 및 (IIa)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, E가 O 또는 S(바람직하게는 O)이고; A가 S인 것이 바람직하다. 화학식 (IIIa)의 키나제 억제제(예를 들면, 화학식 (Ia) 및 (IIa)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, E가 O이고; A가 S인 것이 바람직하다.
일 구현예에서, 키나제 억제제는 화학식 (IVa)를 갖는다:
Figure pct00059
여기서 Hy, R2, R4, R5, A, 및 E는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia)와 관련하여, (IIa) 및/또는 (IIIa)) 또는 하기(특히 화학식 (Va), (VIa), (VIIa), 및/또는 (VIIIa)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -O(C1-6 알킬), -OCF3, -S(C1-6 알킬), -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHS(O)2(C1-6 알킬), -S(O)2NH2-z(C1-6 알킬)z, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-6 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-6 알킬)z, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-6 알킬)z, 및 -N(C1-6 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-6 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 페닐 그룹의 각각은 하나 이상(예컨대, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 또는 페닐 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환된다.
화학식 (IVa)의 키나제 억제제의 일 구현예에서, Hy, R2, R4, R5, A, 및 E는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia)와 관련하여, (IIa), 및/또는 (IIIa)) 또는 하기(특히 화학식 (Va), (VIa), (VIIa), 및/또는 (VIIIa)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R3은 H, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 할로겐, -CN, -O(C1-4 알킬), -OCF3, -S(C1-4 알킬), -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -C(=O)(C1-4 알킬),
-C(=O)OH, -C(=O)O(C1-4 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-4 알킬)z, -NHC(=O)(C1-4 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-4 알킬)z, 및 -N(C1-4 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-4 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 페닐 그룹의 각각은 할로겐, 메틸, 이소프로필, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NHC(=O)(C1-3 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-3 알킬)z, -(CH2)1-3NH2, -(CH2)1-3NH(C1-3 알킬), -(CH2)1-3N(C1-3 알킬)2, -(CH2)1-3OH, 및 -(CH2)1-3O(C1-3 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의 치환되고; 여기서 z는 0, 1, 또는 2이다.
화학식 (IVa)의 키나제 억제제의 일 구현예에서, Hy, R2, R4, R5, A, 및 E는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia), (IIa), 및/또는 (IIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (Va), (VIa), (VIIa), 및/또는 (VIIIa)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R3은 H, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 할로겐, -CN, -O(C1-4 알킬), -OCF3, -S(C1-4 알킬), -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -C(=O)(C1-4 알킬),
-C(=O)OH, -C(=O)O(C1-4 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-4 알킬)z, -NHC(=O)(C1-4 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-4 알킬)z, 및 -N(C1-4 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-4 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐 그룹은 할로겐, 메틸, 이소프로필, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NHC(=O)(C1-3 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-3 알킬)z, -(CH2)1-3NH2, -(CH2)1-3NH(C1-3 알킬), -(CH2)1-3N(C1-3 알킬)2, -(CH2)1-3OH, 및 -(CH2)1-3O(C1-3 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의 치환되고; 여기서 z는 0, 1, 또는 2이다.
화학식 (IVa)의 키나제 억제제의 일 구현예에서, Hy, R2, R4, R5, A, 및 E는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia), (IIa), 및/또는 (IIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (Va), (VIa), (VIIa), 및/또는 (VIIIa)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R3은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 (IVa)의 키나제 억제제의 일 구현예에서, Hy, R2, R4, R5, A, 및 E는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia), (IIa), 및/또는 (IIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (Va), (VIa), (VIIa), 및/또는 (VIIIa)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R3은 H이다.
일 구현예에서, 키나제 억제제는 화학식 (Va)를 갖는다:
Figure pct00060
여기서 R2, R3, R4, R5, A, 및 E는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa) 및/또는 (IVa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (VIa), (VIIa), 및/또는 (VIIIa)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, Hy는 3- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이고, 이의 각각은 하나 이상(예컨대, 3- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 독립적으로 선택된 R1e로 임의 치환되고, 여기서 각각의 R1e는 R1a, R1b, R1c 및 R1d로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R1a, R1b R1c 및 R1d의 각각은 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia)와 관련하여), 또는 하기(특히 화학식 (VIa), (VIIa), 및/또는 (VIIIa)와 관련하여)에 정의된 바와 같다. 예를 들면, Hy는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 9- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로아릴, 및 8- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이의 각각은 하나 이상(예컨대, 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 9- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 독립적으로 선택된 R1e로 임의 치환되고, 여기서 각각의 R1e는 R1a, R1b, R1c 및 R1d로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R1a, R1b R1c 및 R1d의 각각은 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia)와 관련하여), 또는 하기(특히 화학식 (VIa), (VIIa), 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 정의된 바와 같다. 바람직하게는, Hy는 적어도 하나의 N 환 원자를 함유하고 하나 이상(예컨대, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 독립적으로 선택된 R1e로 임의 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
화학식 (Va)의 키나제 억제제의 일 구현예에서, R2, R3, R4, R5, A, 및 E는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia)와 관련하여, (IIa), (IIIa) 및/또는 (IVa)) 또는 하기(특히 화학식 (VIa), (VIIa), 및/또는 (VIIIa)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, Hy는
Figure pct00061
이고
여기서,
Figure pct00062
는 이에 의해 Hy가 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타냄으로써, 화학식 (Va)의 키나제 억제제는 화학식 (VIa)를 갖는다:
Figure pct00063
여기서 R1a, R1b, 및 R1c는 상기(특히 화학식 (Ia)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여)에 정의된 바와 같고; B는 N 또는 CR1d이고, 여기서 R1d는 상기(특히 화학식 (Ia)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여)에 정의된 바와 같다.
화학식 (VIa)의 키나제 억제제의 일 구현예에서, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5, A, B, 및 E는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) 및/또는 (Va)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R1a는 알킬, -O(알킬), -S(알킬), -NH(알킬), -N(알킬)2, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상(예컨대, 알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 독립적으로 선택된 R30으임의 치환된다. R1a를 임의 치환시키는 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30은 본원에 정의된 바와 같은 제1 수준의 치환체, 제2 수준의 치환체, 및 제3 수준의 치환체로부터 독립적으로 선택되고; 보다 바람직하게는 R1a를 임의 치환시키는 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30은 메틸, 에틸, -OH, =O, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸,
2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-(메톡시)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, 4-메틸피페라지닐, -C(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=O)(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)C(=O)(C1-3 알킬), -NHS(O)2(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)S(O)2(C1-3 알킬), -(CH2)1-3COOH, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고; C1-3 알킬 그룹의 각각은 -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 피페라지닐, 4-메틸-피페라지닐, 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이다.
화학식 (VIa)의 키나제 억제제의 일 구현예에서, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5, A, B, 및 E는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) 및/또는 (Va)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R1a는 C1-3 알킬, -O(C1-3 알킬), -S(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, 및 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴 그룹은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고, 여기서 R1a를 임의 치환시키는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30은 본원에 명시된 바와 같은 제1 수준의 치환체, 제2 수준의 치환체, 및 제3 수준의 치환체로부터 독립적으로 선택되고; 보다 바람직하게는 R1a를 임의로 치환시키는 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30은 메틸, 에틸, -OH, =O, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-(메톡시)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, 4-메틸피페라지닐, -C(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=O)(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)C(=O)(C1-3 알킬), -NHS(O)2(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)S(O)2(C1-3 알킬), -(CH2)1-3COOH, 및
-NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고; C1-3 알킬 그룹의 각각은 -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 피페라지닐, 4-메틸-피페라지닐, 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이다.
화학식 (VIa)의 키나제 억제제의 일 구현예에서, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5, A, B, 및 E는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) 및/또는 (Va)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R1a는 C1-3 알킬, -O(C1-3 알킬), -S(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), 피페라지닐, 피페리디닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 모르폴리닐, 1,2-옥사지나닐, 1,3-옥사지나닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 아자스피로노나닐, 디아자스피로노나닐, 아자스피로데카닐, 디아자스피로데카닐, 아자스피로운데카닐, 및 디아자스피로운데카닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 피페라지닐, 피페리디닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 모르폴리닐, 1,2-옥사지나닐, 1,3-옥사지나닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 아자스피로노닐, 디아자스피로노닐, 아자스피로데실, 디아자스피로데실, 아자스피로운데실, 및 디아자스피로운데실 그룹의 각각은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고, 여기서 R1a를 임의 치환시키는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30은 본원에 명시된 바와 같은 제1 수준의 치환체, 제2 수준의 치환체, 및 제3 수준의 치환체로부터 독립적으로 선택되고; 보다 바람직하게는 R1a를 임의 치환시키는 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30은 메틸, 에틸, -OH, =O, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-(메톡시)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, 4-메틸피페라지닐, -C(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=O)(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)C(=O)(C1-3 알킬), -NHS(O)2(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)S(O)2(C1-3 알킬), -(CH2)1-3COOH, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고; C1-3 알킬 그룹의 각각은 -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 피페라지닐, 4-메틸-피페라지닐, 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이다.
화학식 (VIa)의 키나제 억제제의 일 구현예에서, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5, A, B, 및 E는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) 및/또는 (Va)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 정의된 바와 같고, R1a는 -NH(C1-3 알킬), 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 및 디아자스피로노닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 및 디아자스피로노닐 그룹의 각각은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고, 여기서 R1a를 임의 치환시키는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30은 메틸, -OH, =O, -OCH3, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에톡시, -C(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=O)(C1-3 알킬), -NHS(O)2(C1-3 알킬), 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이다.
화학식 (VIa)의 키나제 억제제의 일 구현예에서, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5, A, B, 및 E는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) 및/또는 (Va)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R1a는 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 3,4-디메틸피페라지닐, 4-메틸-1,4-디아제판-1-일, 3-옥소피페라진-1-일, 2-메틸모르폴린-4-일, 3-메틸피페라진-1-일, 3-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일, 3-(2-하이드록시에틸)-4-메틸피페라진-1-일, 3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 3-(메톡시)피페리딘-1-일, 3-(하이드록시)피페리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(하이드록시)피롤리딘-1-일, 3-(2-메톡시에톡시)피롤리딘-1-일, 3-(아세틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(메틸설포닐아미노)피롤리딘-1-일, 7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일, 4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,4-디아제판-1-일, 4-(아세틸)-1,4-디아제판-1-일, 5-옥소-1,4-디아제판-1-일, 및 1,4-옥사제판-4-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 (VIa)의 키나제 억제제(예를 들면, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), 및/또는 (Va)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, R1a는 비-대칭일 수 있다. 예를 들면, R1a는 다음의 그룹으로부터 선택되고:
Figure pct00064
여기서 R30 및 X는 본원에 정의된 바와 같고;
Figure pct00065
는 이에 의해 R1a 그룹이 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다. 일 구현예에서, R1a는 비-대칭이고 3,4-디메틸피페라지닐, 4-메틸-1,4-디아제판-1-일, 3-옥소피페라진-1-일, 2-메틸모르폴린-4-일, 3-메틸피페라진-1-일, 3-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일, 3-(2-하이드록시에틸)-4-메틸피페라진-1-일, 3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 3-(메톡시)피페리딘-1-일, 3-(하이드록시)피페리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(하이드록시)피롤리딘-1-일, 3-(2-메톡시에톡시)피롤리딘-1-일, 3-(아세틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(메틸설포닐아미노)피롤리딘-1-일, 7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일, 4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,4-디아제판-1-일, 4-(아세틸)-1,4-디아제판-1-일, 5-옥소-1,4-디아제판-1-일, 및 1,4-옥사제판-4-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 (VIa)의 키나제 억제제(예를 들면, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), 및/또는 (Va)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, 이에 의해 R1a가 화합물의 나머지에 결합된 R1a는 C 이외의 원자일 수 있고; 바람직하게는, 이에 의해 R1a가 화합물의 나머지에 결합된 R1a는 N 원자이다. 이러한 구현예에서, R1a는 바람직하게는 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -XC(=X)R11, 및
-XC(=X)XR11로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 그룹의 각각은 C 이외의 원자를 통해 화합물의 나머지에 결합되고 하나 이상(예를 들면, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환된다. 예를 들면, R1a는 적어도 하나의 N 원자를 함유하고 N 환 원자를 통해 화합물의 나머지에 결합된 헤테로사이클릴일 수 있다.
화학식 (VIa)의 키나제 억제제의 일 구현예에서, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5, A, B, 및 E는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) 및/또는 (Va)와 관련하여) 또는 하기에 정의된 바와 같고, R1a는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
Figure pct00066
여기서,
Figure pct00067
는 이에 의해 R1a이 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다. 바람직하게는, R1a는 다음로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
Figure pct00068
여기서,
Figure pct00069
는 이에 의해 R1a가 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다.
화학식 (VIa)의 키나제 억제제(예를 들면, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), 및/또는 (Va)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, R1b 및 R1c의 각각은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, -NH2-z(CH3)z, 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 페녹시, 피리디닐옥시, 이미다졸릴아미노, 및 테트라하이드로푸라닐메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고; 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 페녹시, 피리디닐옥시, 이미다졸릴아미노, 및 테트라하이드로푸라닐메톡시 그룹의 각각은 메틸, 에틸, -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, 및 -NH2-z(CH3)z로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이다. 바람직하게는, R1b 및 R1c의 적어도 하나는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, -NH2-z(CH3)z, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이다. 일 구현예에서, R1b는 H이고; R1c는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 페닐, 바람직하게는 메틸이다. 대안적인 구현예에서, R1b는 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고, 바람직하게는 메틸이고; R1c는 H이다.
화학식 (VIa)의 키나제 억제제(예를 들면, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), 및/또는 (Va)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, 이에 의해 R1c가 화합물의 나머지에 결합된 R1c는 C 원자일 수 있다. 이러한 구현예에서, 보다 바람직하게는 R1c가 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -CF3, -CN, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-6 알킬), 및 -C(=O)NH2-z(C1-6 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐 그룹의 각각은 -OH, 메틸, 에틸, -OCH3, -SCH3, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 모이어티로 임의 치환된다.
화학식 (VIa)의 키나제 억제제(예를 들면, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), 및/또는 (Va)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서 , B는 N 또는 CR1d이고, 여기서 R1d는 C1-3 알킬, 할로겐, -O(C1-3 알킬), -S(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬 그룹의 각각은 할로겐, -OH, -OCH3, -SCH, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이다. 화학식 (VIa)의 키나제 억제제(예를 들면, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), 및/또는 (Va)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, B는 N 또는 CR1d이고, 여기서 R1d는 C1-3 알킬, 할로겐, -O(C1-3 알킬), -S(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
화학식 (VIa)의 키나제 억제제(예를 들면, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), 및/또는 (Va)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, B가 N인 것이 가장 바람직하다.
일 구현예에서, 키나제 억제제는 화학식 (VIIa) 또는 (VIIIa)를 갖는다:
Figure pct00070
여기서 Hy, R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5, A, B, 및 E는 상기(특히 화학식 (Ia)와 관련하여, (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), 및/또는 (VIa)) 또는 하기에 정의된 바와 같고, L은 결합이다. 화학식 (VIIa) 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제의 바람직한 구현예에서:
(A) R1a는 알킬, -O(알킬), -S(알킬), -NH(알킬), -N(알킬)2, 및 헤테로사이클릴, 바람직하게는 C 이외의 원자를 통해 화합물의 나머지에 결합된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상(예컨대, 알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고, 여기서, 바람직하게는, 각각의 R30은 메틸, 에틸, -OH, =O, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-(메톡시)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, 4-메틸피페라지닐, -C(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=O)(C1-3 알킬),
-N(C1-3 알킬)C(=O)(C1-3 알킬), -NHS(O)2(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)S(O)2(C1-3 알킬), -(CH2)1-3COOH, 및
-NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고; C1-3 알킬 그룹의 각각은 -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 피페라지닐, 4-메틸-피페라지닐, 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고/이거나;
(B) R1b 및 R1c의 각각은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, -NH2-z(CH3)z, 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 페녹시, 피리디닐옥시, 이미다졸릴아미노, 및 테트라하이드로푸라닐메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고; 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 페녹시, 피리디닐옥시, 이미다졸릴아미노, 및 테트라하이드로푸라닐메톡시 그룹의 각각은 메틸, 에틸, -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, 및 -NH2-z(CH3)z로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고, 바람직하게는 여기서 R1b 및 R1c의 하나는 H이고; R1b 및 R1c의 다른 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 페닐이고, 보다 바람직하게는 R1b 및 R1c의 다른 것은 메틸이고/이거나;
(C) R3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -O(C1-6 알킬), -OCF3, -S(C1-6 알킬), -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHS(O)2(C1-6 알킬), -S(O)2NH2-z(C1-6 알킬)z, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-6 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-6 알킬)z, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-6 알킬)z, 및 -N(C1-6 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-6 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 페닐 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고, 바람직하게는 여기서 R3은 H이고/이거나;
(D) R7의 적어도 하나는 F이고/이거나 R7의 적어도 하나는 알킬, -OR11, 및
-N(R12)(R13)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 R11 그룹의 각각 및 R12 및 R13 그룹의 적어도 하나는 하나 이상의 F 원자로 임의 치환되고/되거나;
(E) A는 S, O, NH, N(C1-6 알킬), 및 C(C1-6 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 여기서 A는 S이고/이거나;
(F) B는 N 또는 CR1d이고, 여기서 R1d는 C1-3 알킬, 할로겐, -O(C1-3 알킬), -S(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬 그룹의 각각은 할로겐, -OH, -OCH3, -SCH, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고, 바람직하게는 여기서 B는 N이고/이거나;
(G) E는 O 또는 S, 바람직하게는 O이다.
화학식 (VIIa) 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제의 바람직한 구현예에서, R1a는 (A) 하에 상기 명시된 바와 같고; R1b 및 R1c는 (B) 하에 상기 정의된 바와 같고; R3은 (C)하에 상기 정의된 바와 같고; R7은 (D)하에 상기 정의된 바와 같고, 여기서 R6은 상기(특히 화학식 (IIa)와 관련하여) 명시된 바와 같고; A는 (E) 하에 상기 정의된 바와 같고; B는 (F) 하에 상기 정의된 바와 같고; E는 (G) 하에 상기 명시된 바와 같다.
화학식 (VIIa) 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제의 추가의 바람직한 구현예에서:
(A') R1a는 C1-3 알킬, -O(C1-3 알킬), -S(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, 및 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 C 이외의 원자를 통해 화합물의 나머지에 결합된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴 그룹은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고, 여기서 R1a를 임의로 치환시키는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30은 메틸, 에틸, -OH, =O, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-(메톡시)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, 4-메틸피페라지닐, -C(=O)
(C1-3 알킬), -NHC(=O)(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)C(=O)(C1-3 알킬), -NHS(O)2(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)S(O)2(C1-3 알킬), -(CH2)1-3COOH, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고; C1-3 알킬 그룹의 각각은 -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 피페라지닐, 4-메틸-피페라지닐, 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고/이거나;
(B') R1b 및 R1c의 적어도 하나는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, -NH2-z(CH3)z 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고, R1b 및 R1c의 다른 것은 (B) 하에 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 여기서 R1b 및 R1c의 하나는 H이고; R1b 및 R1c의 다른 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 페닐이고, 보다 바람직하게는 R1b 및 R1c의 다른 것은 메틸이고/이거나;
(C') R3은 H, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 할로겐, -CN, -O(C1-4 알킬), -OCF3, -S(C1-4 알킬), -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -C(=O)(C1-4 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-4 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-4 알킬)z, -NHC(=O)(C1-4 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-4 알킬)z, 및 -N(C1-4 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-4 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐 그룹은 할로겐, 메틸, 이소프로필, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NHC(=O)(C1-3 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-3 알킬)z, -(CH2)1-3NH2, -(CH2)1-3NH(C1-3 알킬), -(CH2)1-3N(C1-3 알킬)2, -(CH2)1-3OH, 및 -(CH2)1-3O(C1-3 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의 치환되고; 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고, 바람직하게는 여기서 R3은 H이고/이거나;
(D') R7의 적어도 하나는 F이고/이거나 R7의 적어도 하나는 C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -NH(C1-3알킬) 또는 -N(C1-3알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-3알킬, -NH(C1-3알킬), 및 -O(C1-3알킬)의 알킬 그룹 및 -N(C1-3알킬)2의 알킬 그룹의 적어도 하나는 하나 이상의 F 원자로 치환되고;
(E') A는 S, O, 또는 N(CH3)2이고, 바람직하게는 여기서 A는 S이고/이거나;
(F') B는 N 또는 CR1d이고, 여기서 R1d는 C1-3 알킬, 할로겐, -O(C1-3 알킬), -S(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 여기서 B는 N이고/이거나;
(G') E는 O 또는 S, 바람직하게는 O이다.
화학식 (VIIa) 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제의 바람직한 구현예에서, R1a는 (A') 하에 상기 정의된 바와 같고; R1b 및 R1c는 (B') 하에 상기 정의된 바와 같고; R3은 (C') 하에 상기 정의된 바와 같고; R7은 (D') 하에 상기 정의된 바와 같고, 여기서 R6은 상기 명시된 바와 같고(특히 화학식 (IIa)와 관련하여); A는 (E') 하에 상기 정의된 바와 같고; B는 (F') 하에 상기 정의된 바와 같고; E는 (G') 하에 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (VIIa) 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제의 추가의 바람직한 구현예에서:
(A") R1a는 C 이외의 원자를 통해 화합물의 나머지에 결합된 헤테로사이클릴이고, 여기서 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴 그룹은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고, 여기서 R1a를 임의 치환시키는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30은 메틸, 에틸, -OH, =O, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-(메톡시)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, 4-메틸피페라지닐, -C(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=O)(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)C(=O)(C1-3 알킬), -NHS(O)2(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)S(O)2(C1-3 알킬), -(CH2)1-3COOH, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고; C1-3 알킬 그룹의 각각은 -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 피페라지닐, 4-메틸-피페라지닐, 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고/이거나;
(B") R1b 및 R1c의 하나는 H이고; R1b 및 R1c의 다른 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 페닐이고, 보다 바람직하게는 R1b 및 R1c의 다른 것은 메틸이고/이거나;
(C") R3는 H이고/이거나;
(D") R7의 적어도 하나는 F이고/이거나 R7의 적어도 하나는 C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -NH(C1-3알킬) 또는 -N(C1-3알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-3알킬, -NH(C1-3알킬), 및 -O(C1-3알킬)의 알킬 그룹 및 -N(C1-3알킬)2의 알킬 그룹의 적어도 하나는 하나 이상의 F 원자로 치환되고;
(E") A는 S이고/이거나;
(F") B는 N이고/이거나;
(G") E는 O이다.
화학식 (VIIa) 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제의 바람직한 구현예에서, R1a는 (A")하에 상기 정의된 바와 같고; R1b 및 R1c는 (B") 하에 상기 정의된 바와 같고; R3은 (C") 하에 상기 정의된 바와 같고; R7은 (D") 하에 상기 정의된 바와 같고, 여기서 R6은 상기(특히 화학식 (IIa)와 관련하여)에 명시된 바와 같고; A는 (E") 하에 상기 정의된 바와 같고; B는 (F") 하에 상기 정의된 바와 같고; E는 (G") 하에 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (VIIa) 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제의 추가의 바람직한 구현예에서(특히 R1a, R1b, R1c, R3, A, B, 및 E는 (A), (B), (C), (E), (F), 및/또는 (G) 하에, 또는 (A'), (B'), (C'), (E'), (F'), 및/또는 (G') 하에, 또는 (A"), (B"), (C"), (E"), (F"), 및/또는 (G") 하에 명시된 바와 같다), 하나의 R7은 -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2F 및 -CHF2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 (VIIa) 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제의 추가의 바람직한 구현예에서(특히 R1a, R1b, R1c, R3, A, B, 및 E는 (A), (B), (C), (E), (F), 및/또는 (G) 하에, 또는 (A'), (B'), (C'), (E'), (F'), 및/또는 (G') 하에, 또는 (A"), (B"), (C"), (E"), (F"), 및/또는 (G") 하에 명시된 바와 같다), 하나의 R7(바람직하게는 F인 R7 및/또는 하나 이상의 F 원자로 치환된 R7)은 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여 2 또는 5번 위치에서 C 환 원자에 부착된다.
화학식 (VIIa) 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제의 추가의 바람직한 구현예에서(특히 R1a, R1b, R1c, R3, A, B, 및 E는 (A), (B), (C), (E), (F), 및/또는 (G) 하에, 또는 (A'), (B'), (C'), (E'), (F'), 및/또는 (G') 하에, 또는 (A"), (B"), (C"), (E"), (F"), 및/또는 (G") 하에 상기 명시된 바와 같다), R6은 적어도 2개의 R7로 치환된다. 예를 들면, R6은 서로 상이한 2개의 R7로 치환된다.
화학식 (VIIa) 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제의 추가의 바람직한 구현예에서(특히 R1a, R1b, R1c, R3, A, B, 및 E는 (A), (B), (C), (E), (F), 및/또는 (G) 하에, 또는 (A'), (B'), (C'), (E'), (F'), 및/또는 (G') 하에, 또는 (A"), (B"), (C"), (E"), (F"), 및/또는 (G") 하에 상기 명시된 바와 같다), R6은 적어도 2개의 R7로 치환되고, 여기서 하나의 R7(바람직하게는 F인 R7 및/또는 하나 이상의 F 원자로 치환된 R7)은 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여 2 및 5번 위치에서 C 환 원자의 하나에 부착되고 하나의 R7은 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여 2 및 5번 위치에서 C 환 원자의 다른 것에 부착된다.
화학식 (VIIa) 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제의 추가의 바람직한 구현예에서(특히 R1a, R1b, R1c, R3, A, B, 및 E는 (A), (B), (C), (E), (F), 및/또는 (G) 하에, 또는 (A'), (B'), (C'), (E'), (F'), 및/또는 (G') 하에, 또는 (A"), (B"), (C"), (E"), (F"), 및/또는 (G") 하에 상기 명시된 바와 같다), R6은 적어도 2개의 R7로 치환되고, 여기서 하나의 R7은 -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 하나의 R7은 할로겐, -CH3, -CH2(hal), -CH(hal)2, 및 -C(hal)3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 Cl, Br, F, -CH3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 하나의 R7은 -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2F 및 -CHF2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나의 R7은 Cl이다. 대안적인 구현예에서, 하나의 R7은 F이고, 하나의 R7은 할로겐, CH3, -CH2(hal), -CH(hal)2, 및 -C(hal)3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 Cl, Br, F, CH3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이러한 대안적인 구현예에서, 하나의 R7이 F이고 하나의 R7이 Cl인 것이 바람직하다.
화학식 (VIIa) 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제의 추가의 바람직한 구현예에서(특히 R1a, R1b, R1c, R3, A, B, 및 E는 (A), (B), (C), (E), (F), 및/또는 (G) 하에, 또는 (A'), (B'), (C'), (E'), (F'), 및/또는 (G') 하에, 또는 (A"), (B"), (C"), (E"), (F"), 및/또는 (G") 하에 명시된 바와 같다), R6은 티에닐, 티아졸릴, 및 티아디아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 티에닐 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 R6은 티에닐이고, 여기서 티에닐, 티아졸릴, 및 티아디아졸릴 그룹의 각각은 하나 이상(예컨대, 티에닐, 티아졸릴, 또는 티아디아졸릴 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 또는 3개, 예를 들면, 1 또는 2개)의 독립적으로 선택된 R7로 임의 치환된다.
화학식 (VIIa) 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제의 추가의 바람직한 구현예에서 (특히 R1a, R1b, R1c, R3, A, B, 및 E는 (A), (B), (C), (E), (F), 및/또는 (G) 하에, 또는 (A'), (B'), (C'), (E'), (F'), 및/또는 (G') 하에, 또는 (A"), (B"), (C"), (E"), (F"), 및/또는 (G") 하에 명시된 바와 같다), 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 R6의 환 원자는 C 원자이다.
화학식 (VIIa) 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제의 추가의 바람직한 구현예에서 (특히 R1a, R1b, R1c, R3, A, B, 및 E는 (A), (B), (C), (E), (F), 및/또는 (G) 하에, 또는 (A'), (B'), (C'), (E'), (F'), 및/또는 (G') 하에, 또는 (A"), (B"), (C"), (E"), (F"), 및/또는 (G") 하에 명시된 바와 같다), R6의 S 환 원자는 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자에 인접하지 않는다.
화학식 (VIIa) 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제의 추가의 바람직한 구현예에서(특히 R1a, R1b, R1c, R3, A, B, 및 E는 (A), (B), (C), (E), (F), 및/또는 (G) 하에, 또는 (A'), (B'), (C'), (E'), (F'), 및/또는 (G') 하에, 또는 (A"), (B"), (C"), (E"), (F"), 및/또는 (G") 하에 명시된 바와 같다), R6은
Figure pct00071
및
Figure pct00072
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는
Figure pct00073
및
Figure pct00074
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서
Figure pct00075
는 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다.
화학식 (VIIa) 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제(예를 들면, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), 및/또는 (VIa)의 것)의 상기 바람직한 구현예 중의 어느 것에서, R1a는 -NH(C1-3 알킬), 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 및 디아자스피로노닐로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고, 여기서 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 및 디아자스피로노닐 그룹의 각각은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고, 여기서 R1a를 임의 치환시키는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30은 메틸, -OH, =O, -OCH3, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에톡시, -C(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=O)(C1-3 알킬), -NHS(O)2(C1-3 알킬), 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이다. 예를 들면, R1a은 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 3,4-디메틸피페라지닐, 4-메틸-1,4-디아제판-1-일, 3-옥소피페라진-1-일, 2-메틸모르폴린-4-일, 3-메틸피페라진-1-일, 3-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일, 3-(2-하이드록시에틸)-4-메틸피페라진-1-일, 3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 3-(메톡시)피페리딘-1-일, 3-(하이드록시)피페리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(하이드록시)피롤리딘-1-일, 3-(2-메톡시에톡시)피롤리딘-1-일, 3-(아세틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(메틸설포닐아미노)피롤리딘-1-일, 7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일, 4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,4-디아제판-1-일, 4-(아세틸)-1,4-디아제판-1-일, 5-옥소-1,4-디아제판-1-일, 및 1,4-옥사제판-4-일로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
화학식 (VIIa) 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제(예를 들면, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), 및/또는 (VIa)의 것, 특히 R1a, R1b, R1c, R3, R7, A, B, 및 E가 (A), (B), (C), (D), (E), (F) 하에, 및/또는 (G), 또는 (A'), (B'), (C'), (D'), (E'), (F'), 및/또는 (G') 하에, 또는 (A"), (B"), (C"), (D"), (E"), (F"), 및/또는 (G") 하에 명시된 바와 같은 경우))의 상기 구현예 중의 어느 것에서, R1a는 비-대칭일 수 있다.
화학식 (VIIa) 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제(예를 들면, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), 및/또는 (VIa)의 것, 특히 R1a, R1b, R1c, R3, R7, A, B, 및 E가 (A), (B), (C), (D), (E), (F), 및/또는 (G) 하에, 또는 (A'), (B'), (C'), (D'), (E'), (F'), 및/또는 (G') 하에, 또는 (A"), (B"), (C"), (D"), (E"), (F"), 및/또는 (G") 하에 명시된 바와 같은 경우)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, 이에 의해 R1a이 화합물의 나머지에 결합된 R1a의 원자는 C 이외의 원자일 수 있고; 바람직하게는, 이에 의해 R1a이 화합물의 나머지에 결합된 R1a의 원자는 N 원자이다.
화학식 (VIIa) 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제(예를 들면, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), 및/또는 (VIa)의 것, 특히 R1a, R1b, R1c, R3, R7, A, B, 및 E가 (A), (B), (C), (D), (E), (F), 및/또는 (G) 하에, 또는 (A'), (B'), (C'), (D'), (E'), (F'), 및/또는 (G') 하에, 또는 (A"), (B"), (C"), (D"), (E"), (F"), 및/또는 (G") 하에 상기 명시된 바와 같은 경우)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, 이에 의한 R1c이 화합물의 나머지에 결합된 경우 R1c의 원자는 C 원자일 수 있다.
화학식 (VIIa) 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제(예를 들면, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), 및/또는 (VIa)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, R1b가 H이고; R1c가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 페닐, 바람직하게는 메틸인 것이 바람직하다.
화학식 (VIIa) 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제(예를 들면, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), 및/또는 (VIa)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, A가 S이고/이거나; B가 N이고/이거나; E가 O인 것이 바람직하다.
보다 바람직하게는, 화학식 (VIIa) 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제(예를 들면, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), 및/또는 (VIa)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, A는 S이고; B는 N이고; E는 O이다.
화학식 (VIIa) 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제(예를 들면, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), 및/또는 (VIa)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, R3은 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, 및 할로겐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 보다 바람직하게는, R3은 H이다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 도 1e에 나타낸 화합물로부터 선택된다.
제5 양태의 문맥에서, 본 출원은 대상체에서 증식성 장애의 치료에서 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공하고, 치료는 화합물 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하고, 여기서 화합물은 (a) 제1 양태의 화합물; (b) 다음의 화학식 (Ib)의 화합물; 및 (c) 다음의 화학식 (Ic)의 화합물로부터 선택되거나, 약제학적 조성물은 이러한 화합물, 및 임의로, 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다:
Figure pct00076
, 및 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 및 이의 조합,
여기서 Hy, R2, R3, R4, A, 및 E는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기에 정의된 바와 같고; R5'는 -L-R6'이고; L은 결합이고; R6'는 하나 이상의 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; R7'은 R7, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11, 및 -XC(=X)XR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고 R11, R12, R13, X, 및 R30은 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia)와 관련하여)에 정의된 바와 같다;
Figure pct00077
, 및 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 및 이의 조합,
여기서 R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, A, B, 및 E는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia)와 관련하여, (IIIa), (IVa), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)) 또는 하기에 정의된 바와 같고; R5"는 -L-R6"이고; L은 상기(특히 화학식 (Ia) 및/또는 (IIa)와 관련하여) 정의된 바와 같고; R6"는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환되고; R7'는 R7, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11, 및 -XC(=X)XR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고/되거나 헤테로사이클릴 그룹인 R6"의 동일한 원자에 결합된 임의의 2개의 R7'는 함께 결합하여 =O를 형성할 수 있고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고; R11, R12, R13, X, 및 R30은 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia)와 관련하여) 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 제1 양태에 따라 사용하기 위한 화학식 (Ib)의 화합물은 화학식 (IIb)를 갖는다:
Figure pct00078
여기서 Hy, R2, R3, R4, A, 및 E는 상기(특히 화학식 (Ib), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IIIb)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R6'는 하나 이상(예를 들면, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5개, 예를 들면, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 독립적으로 선택된 R7'(특히 본원에 정의된 바와 같음, 예컨대, 하기 화학식 (Vc)와 관련하여)로 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 그룹이다.
제5 양태에 따른 화학식 (IIb)의 화합물의 일 구현예에서, Hy, R2, R3, R4, A, 및 E는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ib), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IIIb)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R6'는 R6"에 대해 하기(특히 화학식 (Vc)와 관련하여)에 정의된 바와 같은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 그룹이다.
제5 양태에 따른 화학식 (IIb)의 화합물의 일 구현예에서,, Hy, R2, R3, R4, A, 및 E는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ib), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IIIb)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R6'은 N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴(특히 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴)이고, 여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 하나 이상(예를 들면, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5개, 예를 들면, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 독립적으로 선택된 R7'(특히 본원에 정의된 바와 같음, 예컨대, 하기 화학식 (Vc)와 관련하여)로 임의 치환된다. 예를 들면, R6'는 N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴일 수 있고(즉, 헤테로아릴은 환 헤테로원자로서 S를 함유하지 않고; 일부 구현예에서 환 헤테로원자로서 O를 함유하지 않는데, 즉, R6'는 N-헤테로아릴일 수 있다), 여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴 그룹은 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7'(특히 본원에 정의된 바와 같음, 예컨대, 하기 화학식 (Vc)와 관련하여)로 임의 치환된다.
제5 양태에 따른 화학식 (IIb)의 화합물의 일 구현예에서,, Hy, R2, R3, R4, A, 및 E는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ib), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IIIb)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R6'은 피리디닐, 티에닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 및 옥사디아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7'(특히 본원에 정의된 바와 같음. 예컨대, 하기 화학식 (Vc)와 관련하여)로 임의 치환되고, 바람직하게는 R6'는 피리디닐, 티에닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 및 피롤릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7'(특히 본원에 정의된 바와 같음, 예컨대, 하기 화학식 (Vc)와 관련하여)로 임의 치환된다.
제5 양태에 따라 사용하기 위한 화학식 (IIb)의 화합물(예를 들면, 화학식 (Ib)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, R7'는 R7, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, -CN, -O(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHS(O)1-2(C1-6 알킬), -NHS(O)1-2O(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), 및 -OC(=O)(C1-6 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐 그룹의 각각은 하나 이상(예컨대, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 독립적으로 선택된 R30(여기서 각각의 R30은 바람직하게는 본원에 정의된 바와 같은 제1 수준의 치환체, 제2 수준의 치환체, 및 제3 수준의 치환체로부터 선택된다)으로 임의 치환된다. 예를 들면, R7'은 C1-3 알킬, 할로겐, -CN, -O(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 여기서 C1-3 알킬 그룹의 각각은 하나 이상(예컨대, C1-3 알킬 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 up to 6, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 독립적으로 선택된 R30(여기서 각각의 R30은 바람직하게는 본원에 명시된 바와 같은 제1 수준의 치환체, 제2 수준의 치환체, 및 제3 수준의 치환체로부터 선택된다)로 임의 치환된다. 제5 양태에 따라 사용하기 위한 화학식 (IIb)의 화합물(예를 들면, 화학식 (Ib)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, R7'는 Cl, Br, 메틸, 및 에틸로 이루어진 그룹, 예를 들면, Cl, Br, 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 제5 양태에 따라 사용하기 위한 화학식 (IIb)의 화합물(예를 들면, 화학식 (Ib)의 것)의 상기 구현예의 다른 어느 것에서, R7'는 독립적으로 R7, 예를 들면, 화학식 (Ia)와 관련하여 정의될 수 있는 바와 같은 어느 R7일 수 있다.
제5 양태에 따라 사용하기 위한 화학식 (IIb)의 화합물(예를 들면, 화학식 (Ib)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, R6'가 치환된 경우, 하나의 R7' 그룹이 이에 의해 R6'가 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여 2번 위치에서 R6'의 환 원자에 결합된 것이 바람직하다(즉, R6'이 오르토 R7' 그룹을 지닌 것이 바람직하다). 제5 양태에 따라 사용하기 위한 화학식 (IIb)의 화합물(예를 들면, 화학식 (Ib)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, R6'이 2개 이상(예를 들면, 2, 3, 또는 4개)의 R7' 그룹으로 치환된 경우, 2개 이상의 R7' 그룹의 하나가 이에 의해 R6'가 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여 2번 위치에서 R6'의 환 원자에 결합되고(즉, R6'이 오르토 R7' 그룹을 지니고), 나머지 R7' 그룹(들)이 2번 위치 이외의 위치에서 R6'의 환 원자(들)에 부착된 것이 바람직하다. 예컨대, 제5 양태에 따라 사용하기 위한 화학식 (IIb)의 화합물(예를 들면, 화학식 (Ib)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, R6'이 2개 이상의 R7' 그룹으로 치환된 k-원 환인 경우, 2개 이상의 R7' 그룹의 하나는 이에 의해 R6'가 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여 2번 위치(즉, 일 위치와 관련하여)에서 R6'의 환 원자에 결합되고 나머지 R7' 그룹(들)이 2번 위치 이외의 위치, 예컨대, 3, 4, 5, … k번 위치에서 R6'의 환 원자에 결합된 것이 바람직하다. 예를 들면, R6'가 5-원 환인 경우에, 2개 이상의 R7' 그룹의 하나가 2번 위치(일 위치와 관련하여) R6'의 환 원자에 결합하고 나머지 R7' 그룹(들)이 3, 4, 또는 5번 위치에서(일 이치와 관련하여) R6'의 환 원자에 결합된 것이 바람직하다. 더욱이, 제5 양태에 따라 사용하기 위한 화학식 (IIb)의 화합물(예를 들면, 화학식 (Ib)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, R6'가 2개 이상(예를 들면, 2, 3, 또는 4개)의 R7' 그룹으로 치환된 경우, 이에 의해 R6'가 화합물의 나머지에 부착된 환 원자와 바로 인접한 2개의 환 원자 각각이 하나의 R7' 그룹을 지닌 것이 바람직하다(예컨대, k-원 환을 지닌 R6'는 이에 의해 R6'가 화합물의 나머지에 부착된 환 원자와 관련하여 2 및 k번 위치 각각에서 1개의 R7' 그룹을 지니는데, 예컨대, R6'는 이의 오르토 위치 둘 다에서 치환된다). 또한, 제5 양태에 따라 사용하기 위한 화학식 (IIb)의 화합물(예를 들면, 화학식 (Ib)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, R6'가 3개 이상(예를 들면, 3개 또는 4개)의 R7' 그룹으로 치환된 경우, 이에 의해 R6'가 화합물의 나머지에 부착된 환 원자에 바로 인접한 2개의 환 원자의 각각이 하나의 R7' 그룹을 지니고(예컨대, k-원 환인 R6'는 이에 의해 R6'가 화합물의 나머지에 부착된 환 원자와 관련하여 2 및 k번 위치 각각에서 하나의 R7' 그룹을 지니는데, 예컨대, R6'는 이의 오르토 위치 둘 다에서 치환된다), 제3의 R7' 그룹이 오르토 환 원자의 하나에 바로 인접하지만 이에 의해 R6'가 화합물의 나머지에 결합된 환 원자가 아닌 R6'의 환 원자에 결합된(예컨대, k-원 환을 지닌 R6'는 이에 의해 R6'가 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여 3 및 k-1번 위치의 하나에서 제3의 R7' 그룹을 지닌다) 것이 바람직하다.
제5 양태에 따른 화학식 (IIb)의 화합물의 일 구현예에서, Hy, R2, R3, R4, A, 및 E는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ib), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IIIb)와 관련하여), 및 R6'는 다음의 화학식으로부터 선택되고:
Figure pct00079
여기서
Figure pct00080
는 이에 의해 R6'이 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다.
제5 양태에 따른 화학식 (IIb)의 화합물의 일 구현예에서,, Hy, R2, R3, R4, A, 및 E는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ib), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IIIb)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R6'는 다음의 화학식으로부터 선택되고:
Figure pct00081
여기서
Figure pct00082
는 이에 의해 R6'가 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다.
제5 양태에 따른 화학식 (IIb)의 화합물의 일 구현예에서, Hy, R2, R3, R4, A, 및 E는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ib), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IIIb)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R6'는 다음의 화학식으로부터 선택되고:
Figure pct00083
,
여기서
Figure pct00084
는 이에 의해 R6'이 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다.
제5 양태에 따라 사용하기 위한 화학식 (IIb)의 화합물(예를 들면, 화학식 (Ib)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, R6'가 환 헤테로원자로서 N 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴인 경우, R6'는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 그룹의 N 환 원자를 통해 화합물의 나머지에 부착될 수 있다.
일 구현예에서, 제5 양태에 따라 사용하기 위한 화학식 (Ib)의 화합물은 화학식 (IIIb)를 갖고:
Figure pct00085
여기서 R2, R3, R4, R5', A, 및 E는 상기(특히 화학식 (Ib), (IIb), (IIIa), (IVa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IVc), (VIc) 및/또는 (VIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, Hy는 하나 이상(예를 들면, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, between 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 독립적으로 선택된 R1e로 임의 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고; 각각의 R1e는 R1a, R1b, R1c 및 R1d로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R1a, R1b R1c 및 R1d의 각각은 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ia)와 관련하여, (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IIc), (IIIc), (VIIc) 및/또는 (VIIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같다.
화학식 (IIIb)의 화합물의 일 구현예에서, R2, R3, R4, R5', A, 및 E는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ib), (IIb), (IIIa), (IVa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IVc), (VIc) 및/또는 (VIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, Hy는 상기(특히 화학식 (Va), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여)에 정의된 바와 같다.
화학식 (IIIb)의 화합물의 일 구현예에서, R2, R3, R4, R5', A, 및 E는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ib), (IIb), (IIIa), (IVa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IVc), (VIc) 및/또는 (VIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, Hy는 3- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같은(특히 화학식 (Ib), (IIIb), (Ia), 및/또는 (Va)와 관련하여) 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 독립적으로 선택된 R1e로 임의 치환된다.
화학식 (IIIb)의 화합물의 일 구현예에서, R2, R3, R4, R5', A, 및 E는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ib), (IIb), (IIIa), (IVa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IVc), (VIc) 및/또는 (VIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, Hy는 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴 또는 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 5개의 독립적으로 선택된 R1e(특히 화학식 (Ib), (IIIb), (Ia), 및/또는 (Va)와 관련하여)로 임의 치환된다.
화학식 (IIIb)의 화합물의 일 구현예에서, R2, R3, R4, R5', A, 및 E는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ib), (IIb), (IIIa), (IVa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IVc), (VIc) 및/또는 (VIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, Hy는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 9- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로아릴, 및 8- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 5개의 독립적으로 선택된 R1e로 임의 치환된다(특히 화학식 (Ib), (IIIb), (Ia), 및/또는 (Va)와 관련하여).
화학식 (IIIb)의 화합물의 일 구현예에서, R2, R3, R4, R5', A, 및 E는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ib), (IIb), (IIIa), (IVa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IVc), (VIc) 및/또는 (VIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, Hy는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐 (예컨대, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐), 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 사이클로펜타피리미디닐, 디하이드로사이클로펜타피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 인돌리지닐, 디하이드로인돌리지닐, 테트라하이드로인돌리지닐, 퀴나졸리닐, 디하이드로퀴나졸리닐, 테트라하이드로퀴나졸리닐, 피리도피리미디닐, 피라노피리미디닐, 디하이드로피라노피리미디닐, 테트라하이드로피라노피리미디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 및 1,1-디옥시도테트라하이드로티오피라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 5개의 독립적으로 선택된 R1e(특히 화학식 (Ib), (IIIb), (Ia), 및/또는 (Va)와 관련하여)로 임의 치환된다.
화학식 (IIIb)의 화합물의 일 구현예에서, R2, R3, R4, R5', A, 및 E는 독립적으로 상기(특히 화학식 (Ib), (IIb), (IIIa), (IVa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IVc), (VIc) 및/또는 (VIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, Hy는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
Figure pct00086
여기서 상기 a), b), c), d), e), f), 및 g) 하에 명시된 그룹의 각각은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 5개의 독립적으로 선택된 R1e(특히 화학식 (Ib), (IIIb), (Ia), 및/또는 (Va)와 관련하여)으로 임의 치환되고, 여기서
Figure pct00087
는 이에 의해 Hy가 화학식 (IIIb)의 NR2 모이어티의 질소 원자에 부착된 결합을 나타낸다. Hy가 환 원으로서 NH 모이어티를 함유하는 경우, 수소 원자는 알킬, 예를 들면, C1-6 또는 C1-3 알킬, 보다 바람직하게는 메틸(N 환 원자로 치환된 알킬을 생성한다)로 대체되고, Hy는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 R1e로 임의로 추가로 치환된다. 이러한 N 알킬 치환된 Hy 그룹의 예는
Figure pct00088
를 포함하고, 여기서
Figure pct00089
는 화학식 (Ib)의 NR2 모이어티의 질소 원자에 부착된다.
화학식 (IIIb)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, Hy는 1개의 R1b, 1개의 R1c 및 1 내지 4개의, 예를 들면, 1, 2 또는 3개의, R1a 또는 R1d로 치환될 수 있고; 예를 들면, Hy는 1개(또는 2개)의 R1a 및 (특히 화학식 (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여, 상기에, 화학식 (IIc) 및/또는 (VIIIc)와 관련하여 하기에 정의된 바와 같다), 및 1개(또는 2개)의 R1b 또는 R1c(특히 화학식 (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여 상기에, 또는 화학식 (IIIc) 및/또는 (VIIIc)와 관련하여 하기에 정의된 바와 같다)로 치환될 수 있고, 모든 다른 R1e는 H이다.
화학식 (Ib), (IIb), 및 (IIIb)의 화합물의 상기 구현예 중의 어느 것에서, A가 S이고/이거나 E가 O인 것이 바람직하다.
화학식 (Ib), (IIb), 및 (IIIb)의 화합물의 상기 구현예 중의 어느 것에서, R3이 H인 것이 바람직하다.
화학식 (Ib), (IIb), 및 (IIIb)의 화합물의 상기 구현예 중의 어느 것에서, A가 S이고/이거나 E가 O이고/이거나 R3이 H인 것이 바람직하다. 예를 들면, 화학식 (Ib), (IIb), 및 (IIIb)의 화합물의 일 구현예에서, A는 S이고; E는 O이고; R3은 H이다.
일 구현예에서, 제5 양태에 따라 사용하기 위한 화학식 (Ic)의 화합물은 화학식 (IIc)를 갖고:
Figure pct00090
여기서 R1b, R1c, R2, R3, R4, R5", A, B, 및 E는 상기(특히 화학식 (Ic), (IIIa), (IVa), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IIIc), (IVc), (Vc), (VIc), (VIIc) 및/또는 (VIIIc)와 관련하여)에 정의된 바과 같고, R1a는 알킬, -O(알킬), -S(알킬), -NH(알킬), -N(알킬)2, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환된다. 바람직하게는, 각각의 R30은 독립적으로 본원에 명시된 바와 같은 제1 수준의 치환체, 제2 수준의 치환체, 또는 제3 수준의 치환체, 예를 들면, 알킬(예컨대, C1-6 알킬), -(CH2)1-3OH, 알케닐(예컨대, C2-6 알케닐), 알키닐(예컨대, C2-6 알키닐), 할로겐, -CN, 니트로, -OR11(예컨대, -OH), -SR11(예컨대, -SH), -N(R12)(R13)(예컨대, -NH2), 및 -C(=O)R11 (예컨대, -C(=O)(C1-3 알킬))이다.
화학식 (IIc)의 화합물의 일 구현예에서, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5", A, B, 및 E는 상기(특히 화학식 (Ic), (IIIa), (IVa), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IIIc), (IVc), (Vc), (VIc), (VIIc) 및/또는 (VIIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R1a는 C1-3 알킬, -O(C1-3 알킬), -S(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, 및 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴 그룹은 메틸, 에틸, -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, 4-메틸피페라지닐, -C(=O)(C1-3 알킬), -(CH2)1-3COOH, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고; C1-3 알킬 그룹의 각각은 -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 피페라지닐, 4-메틸-피페라지닐, 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이다.
화학식 (IIc)의 화합물의 일 구현예에서, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5", A, B, 및 E는 상기(특히 화학식 (Ic), (IIIa), (IVa), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IIIc), (IVc), (Vc), (VIc), (VIIc) 및/또는 (VIIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R1a는 C1-3 알킬, -O(C1-3 알킬), -S(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), 피페라지닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 피페라지닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐 그룹의 각각은 메틸, 에틸, -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, 4-메틸피페라지닐, -C(=O)(C1-3 알킬), -(CH2)1-3COOH, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고; C1-3 알킬 그룹의 각각은 -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 피페라지닐, 4-메틸-피페라지닐, 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이다.
화학식 (IIc)의 화합물의 일 구현예에서, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5", A, B, 및 E는 상기(특히 화학식 (Ic), (IIIa), (IVa), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IIIc), (IVc), (Vc), (VIc), (VIIc) 및/또는 (VIIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R1a는 -NH(C1-3 알킬), 피페라지닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 피페라지닐 그룹은 2-하이드록시에틸, 메틸, -CH2COOH, 및 -C(=O)CH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고; 피페리디닐 그룹은 -NH2 및 4-메틸피페라지닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고; 피롤리디닐은 1 또는 2개의 -OH로 임의 치환되고; C1-3 알킬 그룹의 각각은 -OH, -OCH3, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이다.
화학식 (IIc)의 화합물의 일 구현예에서, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5", A, B, 및 E는 상기(특히 화학식 (Ic), (IIIa), (IVa), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IIIc), (IVc), (Vc), (VIc), (VIIc) 및/또는 (VIIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R1a는 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-아세틸피페라지닐, (2-하이드록시에틸)아미노, 4-아미노피페리디닐, 4-(4-메틸피페라지닐)피페리디닐, (4-카복시메틸피페라지닐), 및 3-하이드록시피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-아세틸피페라지닐, 및 (2-하이드록시에틸)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 (IIc)의 화합물의 대안적인 구현예에서, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5", A, B, 및 E는 상기(특히 화학식 (Ic), (IIIa), (IVa), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IIIc), (IVc), (Vc), (VIc), (VIIc) 및/또는 (VIIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R1a는 이탈 그룹(예컨대, 할로겐(예를 들면, Cl, Br, 또는 F), 질소, 벤조트리아졸-1-일옥시, C1-C10 알킬설포네이트, C1-C10 할로알킬설포네이트, 노나플레이트(CF3CF2CF2CF2SO3-), CF3C(=O)O-, 페닐설포네이트(여기서 페닐은 각각 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의 치환된다), 또는 화학식 -[N(Rx)(Ry)(Rz)]+[G]-의 암모늄 염(여기서 Rx, Ry, 및 Rz는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, G는 강산(예컨대, G- is Cl-)의 접합체 염기이다)이다.
일 구현예에서, 제5 양태에 따라 사용하기 위한 화학식 (Ic)의 화합물은 화학식 (IIIc)를 갖는다:
Figure pct00091
여기서 R1a, R2, R3, R4, R5", A, B, 및 E는 상기(특히 화학식 (Ic), (IIc), (IIIa), (IVa), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IVc), (Vc), (VIc), (VIIc) 및/또는 (VIIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R1b 및 R1c의 각각은 H, 메틸, 에틸, -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, -NH2-z(CH3)z, 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 페녹시, 피리디닐옥시, 이미다졸릴아미노, 및 테트라하이드로푸라닐메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고; 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 페녹시, 피리디닐옥시, 이미다졸릴아미노, 및 테트라하이드로푸라닐메톡시 그룹은 메틸, 에틸, -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, 및 -NH2-z(CH3)z로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이다.
화학식 (IIIc)의 화합물의 일 구현예에서, R1a, R2, R3, R4, R5", A, B, 및 E는 상기(특히 화학식 (Ic), (IIc), (IIIa), (IVa), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IVc), (Vc), (VIc), (VIIc) 및/또는 (VIIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R1b 및 R1c의 적어도 하나는 H, 메틸, 에틸, -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, -NH2-z(CH3)z, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이다. 이러한 구현예에서, R1b 및 R1c의 다른 것은 상기(특히 화학식 (Ia), (IIa) 및/또는 (IIIa)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, 예컨대, R1b 및 R1c의 다른 것은 H, 메틸, 에틸, -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, -NH2-z(CH3)z, 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 페녹시, 피리디닐옥시, 이미다졸릴아미노, 및 테트라하이드로푸라닐메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고; 여기서 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 페녹시, 피리디닐oxy, 이미다졸릴아미노, 및 테트라하이드로푸라닐메톡시 그룹의 각각은 메틸, 에틸, -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, 및 -NH2-z(CH3)z로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이다. 대안적으로, R1b 및 R1c의 각각은 H, 메틸, 에틸, -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, -NH2-z(CH3)z, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이다.
화학식 (IIIc)의 화합물의 일 구현예에서, R1a, R2, R3, R4, R5", A, B, 및 E는 상기(특히 화학식 (Ic), (IIc), (IIIa), (IVa), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (IVc), (Vc), (VIc), (VIIc) 및/또는 (VIIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R1b는 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필, 바람직하게는 메틸이고; R1c는 H이다. 대안적인 구현예에서, R1b는 H이고; R1c는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 페닐이고, 바람직하게는 메틸이다.
일 구현예에서, 제5 양태에 따라 사용하기 위한 화학식 (Ic)의 화합물은 화학식 (IVc)를 갖는다:
Figure pct00092
여기서 R1a, R1b, R1c, R2, R4, R5", A, B, 및 E는 상기(특히 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), (IIIa), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (Vc), (VIc), (VIIc) 및/또는 (VIIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -O(C1-6 알킬), -OCF3, -S(C1-6 알킬), -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHS(O)2(C1-6 알킬), -S(O)2NH2-z(C1-6 알킬)z, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-6 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-6 알킬)z, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-6 알킬)z, 및 -N(C1-6 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-6 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 페닐 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환된다.
화학식 (IVc)의 화합물의 일 구현예에서, R1a, R1b, R1c, R2, R4, R5", A, B, 및 E는 상기(특히 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), (IIIa), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (Vc), (VIc), (VIIc) 및/또는 (VIIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R3은 H, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 할로겐, -CN, -O(C1-4 알킬), -OCF3, -S(C1-4 알킬), -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2,
-C(=O)(C1-4 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-4 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-4 알킬)z, -NHC(=O)(C1-4 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-4 알킬)z, 및 -N(C1-4 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-4 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐 그룹은 할로겐, 메틸, 이소프로필, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NHC(=O)(C1-3 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-3 알킬)z, -(CH2)1-3NH2, -(CH2)1-3NH(C1-3 알킬), -(CH2)1-3N(C1-3 알킬)2, -(CH2)1-3OH, 및 -(CH2)1-3O(C1-3 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2개의 그룹으로 임의 치환되고; 여기서 z는 0, 1, 또는 2이다.
화학식 (IVc)의 화합물의 일 구현예에서, R1a, R1b, R1c, R2, R4, R5", A, B, 및 E는 상기(특히 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), (IIIa), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (Vc), (VIc), (VIIc) 및/또는 (VIIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R3은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 (IVc)의 화합물의 일 구현예에서, R1a, R1b, R1c, R2, R4, R5", A, B, 및 E는 상기(특히 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), (IIIa), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (Vc), (VIc), (VIIc) 및/또는 (VIIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R3은 H이다.
일 구현예에서, 제5 양태에 따라 사용하기 위한 화학식 (Ic)의 화합물은 화학식 (Vc)를 갖는다:
Figure pct00093
여기서 R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, A, B, 및 E는 상기(특히 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc), (IIIa), (IVa), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (VIc), (VIIc) 및/또는 (VIIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R5"는 -L-R6"이고, 여기서 R6"는 N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 환 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이거나, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 또는 3개의, 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환된다. 예를 들면, R6"은 N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴(즉, 헤테로아릴은 환 헤테로원자로서 S를 함유하지 않고; 일부 구현예에서 환 헤테로원자로서 O를 함유하지 않는데, 즉, R6"는 N-헤테로아릴일 수 있다)이거나, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴(즉, 헤테로사이클릴은 환 헤테로원자로서 S를 함유하지 않고; 일부 구현예에서 환 헤테로원자로서 O를 함유하지 않는데, 즉, R6"는 N-헤테로사이클릴일 수 있다)이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 또는 3개의, 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환된다.
화학식 (Vc)의 화합물의 일 구현예에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, A, B, 및 E는 상기(특히 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc), (IIIa), (IVa), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (VIc), (VIIc) 및/또는 (VIIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R6"는 3- 내지 10-원 헤테로아릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자를 함유함) 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자를 함유함)이고, 이들 각각은 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 또는 3개의, 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환된다.
화학식 (Vc)의 화합물의 일 구현예에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, A, B, 및 E는 상기(특히 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc), (IIIa), (IVa), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (VIc), (VIIc) 및/또는 (VIIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R6"는 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴 (예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는) 또는 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는)이고, 이들 각각은 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 또는 3개의, 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환된다.
화학식 (Vc)의 화합물의 일 구현예에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, A, B, 및 E는 상기(특히 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc), (IIIa), (IVa), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (VIc), (VIIc) 및/또는 (VIIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R6"은 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는), 4- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는), 7- 내지 9-원 비사이클릭 헤테로아릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는), 및 7- 내지 9-원 비사이클릭 헤테로사이클릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 또는 3개의, 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환된다.
화학식 (Vc)의 화합물의 일 구현예에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, A, B, 및 E는 상기(특히 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc), (IIIa), (IVa), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (VIc), (VIIc) 및/또는 (VIIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R6"는 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 또는 3개의, 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환된 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는)이다.
화학식 (Vc)의 화합물의 일 구현예에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, A, B, 및 E는 상기(특히 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc), (IIIa), (IVa), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (VIc), (VIIc) 및/또는 (VIIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R6"는 7- 내지 9-원 비사이클릭 헤테로사이클릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는)이고, 이는 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 또는 3개의, 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환된다.
화학식 (Vc)의 화합물의 일 구현예에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, A, B, 및 E는 상기(특히 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc), (IIIa), (IVa), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (VIc), (VIIc) 및/또는 (VIIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R6"는 피리디닐, 티에닐, 피리다지닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다조이미다졸릴, 인돌릴, 나프티리디닐, 티에노피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 아자비사이클로헵타닐, 아자비사이클로옥타닐, 아자펜타사이클로옥타닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 및 테트라하이드로티오페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환되고, 바람직하게는 R6"은 피리디닐, 티에닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 및 아자비사이클로옥타닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 또는 3개의, 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환된다.
화학식 (Vc)의 화합물(예를 들면, 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), 및 (IVc)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, R7'은 R7, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, -CN, -O(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHS(O)1-2(C1-6 알킬), -NHS(O)1-2O(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), 및 -OC(=O)(C1-6 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있고/있거나, 헤테로사이클릴 그룹인 R6"의 동일한 원자에 결합된 임의의 2개의 R7'는 함께 결합하여 =O를 형성할 수 있고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환된다. 예를 들면, R7'는 R7, C1-3 알킬, 할로겐, -CN, -O(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2 로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있고/있거나 헤테로사이클릴 그룹인 R6"의 동일한 원자에 결합된 임의의 2개의 R7'는 함께 결합하여 =O를 형성할 수 있고, 여기서 C1-3 알킬 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환된다. 화학식 (Vc)의 화합물(예를 들면, 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), 및 (IVc)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, R7'는 Cl, Br, 메틸, 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, Cl, Br, 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 (Vc)의 화합물(예를 들면, 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), 및 (IVc)의 것)의 상기 구현예의 다른 어느 것에서, R7'는 독립적으로 R7이고, 예를 들면, 임의의 R7은 화학식 (Ia)와 관련하여 정의된 바와 같다.
화학식 (Vc)의 화합물(예를 들면, 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), 및 (IVc)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, R6"이 치환된 경우, 하나의 R7' 그룹이 이에 의해 R6"가 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여 2번 위치에서 R6"의 환 원자에 결합된 것이 바람직하다(즉, R6"이 오르토 R7' 그룹을 지닌 것이 바람직하다). 화학식 (Vc)의 화합물(예를 들면, 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), 및 (IVc)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, R6"가 2개 이상(예를 들면, 2, 3, 또는 4개)의 R7' 그룹으로 치환된 경우, 2개 이상의 R7' 그룹의 하나가 이에 의해 R6"가 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여 2번 위치에서 R6"의 환 원자에 결합되고(즉, R6"는 오르토 R7' 그룹을 지닌다), 및 남아있는 R7' 그룹(들)이 2번 위치 이외의 위치에서 R6"의 환 원자(들)에 부착된 것이 바람직하다. 예컨대, 화학식 (Vc)의 화합물(예를 들면, 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), 및 (IVc)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, R6"가 2개 이상의 R7' 그룹으로 치환된 k-원 환인 경우, 2개 이상의 R7' 그룹의 하나가 이에 의해 R6"가 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여(즉, 일 위치와 관련하여) 2번 위치에서 R6"의 환 원자에 결합되고 남아있는 R7' 그룹(들)이 2번 위치 이외의 위치, 예컨대, 3, 4, 5, … k번 위치에서 R6"의 환 원자에 결합된 것이 바람직하다. 예를 들면, R6"가 5-원 환인 경우에, 2개 이상의 R7' 그룹의 하나가 2번 위치에서 R6"의 환 원자에 결합되고(일 위치와 관련하여) 남아있는 R7' 그룹(들)이 3, 4 또는 5번 위치에서(일 위치와 관련하여) 환 원자에 결합된 것이 바람직하다. 더욱이, 화학식 (Vc)의 화합물(예를 들면, 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), 및 (IVc)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, R6"가 2개 이상(예를 들면, 2, 3 또는 4개)의 R7' 그룹에 의해 치환된 경우, 이에 의해 R6"가 화합물의 나머지에 부착된 환 원자에 바로 인접한 2개의 환 원자 각각은 하나의 R7' 그룹을 지닌다(예컨대, k-원 환인 R6"는 이에 의해 R6"가 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여, 2 및 k번 위치 각각에서 하나의 R7' 그룹을 지니고, 예컨대, R6"는 오르토 위치 둘 다에서 치환된다). 추가로, 화학식 (Vc)의 화합물(예를 들면, 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), 및 (IVc)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, R6"이 3개 이상(예를 들면, 3 또는 4개)의 R7' 그룹으로 치환된 경우, 이에 의해 R6"가 화합물의 나머지에 부착된 환 원자에 바로 인접한 2개의 환 원자 각각이 하나의 R7' 그룹을 지니고(예컨대, k-원 환인 R6"는 이에 의해 R6"가 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여, 2 및 k번 위치 각각에서 하나의 R7' 그룹을 지니고, 예컨대, R6"는 오르토 위치 둘 다에서 치환된다), 제3의 R7' 그룹이 오르토 환 원자의 하나에 바로 인접하지만 이에 의해 R6"가 화합물의 나머지에 결합된 환 원자가 아닌 R6"의 환 원자에 결합된(예컨대, k-원 환인 R6"는 이에 의해 R6"가 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여, 3 및 k-1번의 위치에서 제3의 R7' 그룹을 지닌다) 것이 바람직하다.
화학식 (Vc)의 화합물의 일 구현예에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, A, B, 및 E는 상기(특히 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc), (IIIa), (IVa), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (VIc), (VIIc) 및/또는 (VIIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R6"는 다음의 화학식으로부터 선택되고:
Figure pct00094
여기서
Figure pct00095
는 이에 의해 R6"가 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다.
화학식 (Vc)의 화합물의 일 구현예에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, A, B, 및 E는 상기(특히 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc), (IIIa), (IVa), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (VIc), (VIIc) 및/또는 (VIIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R6"는 다음의 화학식으로부터 선택되고:
Figure pct00096
여기서
Figure pct00097
는 이에 의해 R6"가 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다.
화학식 (Vc)의 화합물의 일 구현예에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, A, B, 및 E는 상기(특히 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc), (IIIa), (IVa), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (VIc), (VIIc) 및/또는 (VIIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R6"는 다음의 화학식으로부터 선택되고:
Figure pct00098
여기서
Figure pct00099
는 이에 의해 R6"가 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다.
화학식 (Vc)의 화합물의 일 구현예에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, A, B, 및 E는 상기(특히 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc), (IIIa), (IVa), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (VIc), (VIIc) 및/또는 (VIIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, R6"는 다음의 화학식으로부터 선택되고:
Figure pct00100
여기서
Figure pct00101
는 이에 의해 R6"가 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다.
화학식 (Vc)의 화합물(예를 들면, 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), 및 (IVc)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, L은 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, 및 -(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 m은 1, 2, 또는 3이고, n은 0, 1, 또는 2이고, o는 1, 2, 또는 3이고, 여기서 n이 0인 경우 o는 1이고; Y는 O, S, 및 NH로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, -(CH2)m-, 및 -(CH2)n- 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환된다. 예를 들면, 화학식 (Vc)의 화합물(예를 들면, 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), 및 (IVc)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, L은 결합; 하나의 R30으로 임의 치환된 C1 알킬렌; 하나의 R30으로 임의 치환된 C2 알킬렌(특히 1,2-에틸렌 또는 1,1-에틸렌); 하나의 R30으로 임의 치환된 C3 알킬렌(특히 트리메틸렌); 하나의 R30으로 임의 치환된 C4 알킬렌(특히 테트라메틸렌 또는 2,4-부탄디일); -(CH2)mO-; 및 -(CH2)mNH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 m은 1, 2, 또는 3이다. 특히, 화학식 (Vc)의 화합물(예를 들면, 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), 및 (IVc)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, L은 결합일 수 있다.
R6"가 환 헤테로원자로서 N 원자를 함유하는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴(예컨대, 5-원 헤테로아릴)인 화학식 (Vc)의 화합물(예를 들면, 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), 및 (IVc)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, L은 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 그룹의 N 환 원자를 통해 R6"에 부착될 수 있다.
일 구현예에서, 제5 양태에 따라 사용하기 위한 화학식 (Ic)의 화합물은 화학식 (VIc)를 갖는다:
Figure pct00102
여기서 R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5", B, 및 E는 상기(특히 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc), (Vc), (IIIa), (IVa), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)) 또는 하기(특히 화학식 (VIIc) 및/또는 (VIIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, A는 S, O, NH, N(C1-6 알킬), 및 C(C1-6 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 화학식 (VIc)의 화합물(예를 들면, 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc), 및 (Vc)의 상기 구현예 중의 어느 것에서), A는 S, O, 또는 N(CH3)2일 수 있다. 화학식 (VIc)의 화합물(예를 들면, 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc), 및 (Vc)의 상기 구현예 중의 어느 것에서), A가 S인 것이 바람직하다.
일 구현예에서, 제5 양태에 따라 사용하기 위한 화학식 (Ic)의 화합물은 화학식 (VIIc)를 갖는다:
Figure pct00103
여기서 R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5", 및 A는 상기(특히 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc), (Vc), (VIc), (IIIa), (IVa), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기(특히 화학식 (VIIIc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, E는 O 또는 S(바람직하게는 O)이고, B는 N 또는 CR1d이고, 여기서 R1d는 C1-3 알킬, 할로겐, -O(C1-3 알킬), -S(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬 그룹의 각각은 할로겐, -OH, -OCH3, -SCH, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이다. 화학식 (VIIc)의 화합물(예를 들면, 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc), (Vc), 및 (VIc)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, E는 O 또는 S(바람직하게는 O)이고, B는 N 또는 CR1d이고, 여기서 R1d는 C1-3 알킬, 할로겐, -O(C1-3 알킬), -S(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 화학식 (VIIc)의 화합물(예를 들면, 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc), (Vc), 및 (VIc)의 것)의 상기 구현예 중의 어느 것에서, B가 N인 것이 바람직하고, E가 O이고 B가 N인 것이 보다 바람직하다.
일 구현예에서, 제5 양태에 따라 사용하기 위한 화학식 (Ic)의 화합물은 화학식 (VIIIc)를 갖는다:
Figure pct00104
여기서 R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5", A, B, 및 E는 상기(특히 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc), (Vc), (VIc), (VIIc), (IIIa), (IVa), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여) 또는 하기에 정의된 바와 같고, L은 결합이다. 화학식 (VIIIc)를 갖는 화합물의 바람직한 구현예에서:
(A) R1a는 알킬, -O(알킬), -S(알킬), -NH(알킬), -N(알킬)2, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환된다. 바람직하게는, 각각의 R30은 독립적으로 본원에 명시된 바와 같은 제1 수준의 치환체, 제2 수준의 치환체, 또는 제3 수준의 치환체, 예를 들면, 알킬 (예컨대, C1-6 알킬), -(CH2)1-3OH, 알케닐 (예컨대, C2-6 알케닐), 알키닐 (예컨대, C2-6 알키닐), 할로겐, -CN, 니트로, -OR11 (예컨대, -OH), -SR11 (예컨대, -SH), -N(R12)(R13) (예컨대, -NH2), 및 -C(=O)R11 (예컨대, -C(=O)(C1-3 알킬))이고;
(B) R1b 및 R1c의 각각은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필, -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, -NH2-z(CH3)z, 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 페녹시, 피리디닐옥시, 이미다졸릴아미노, 및 테트라하이드로푸라닐메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고; 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 페녹시, 피리디닐옥시, 이미다졸릴아미노, 및 테트라하이드로푸라닐메톡시 그룹의 각각은 메틸, 에틸, -OH,
-OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, 및 -NH2-z(CH3)z로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고;
(C) R3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -O(C1-6 알킬), -OCF3, -S(C1-6 알킬), -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHS(O)2(C1-6 알킬), -S(O)2NH2-z(C1-6 알킬)z, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-6 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-6 알킬)z, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-6 알킬)z, 및 -N(C1-6 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-6 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 페닐 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
(D) R6"는 상기(특히 화학식 (Vc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 3- 내지 10-원 헤테로아릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함) 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함)이고, 이들 각각은 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 또는 3개의, 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환되고;
(E) A는 S, O, NH, N(C1-6 알킬), 및 C(C1-6 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
(F) B는 N 또는 CR1d이고, 여기서 R1d는 C1-3 알킬, 할로겐, -O(C1-3 알킬),
-S(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬 그룹의 각각은 할로겐, -OH, -OCH3, -SCH, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고/이거나;
(G) E는 O 또는 S, 바람직하게는 O이다.
화학식 (VIIIc)를 갖는 화합물의 바람직한 구현예에서 R1a 하에 상기 정의된 바와 같고 (A); R1b 및 R1c는 (B) 하에 상기 정의된 바와 같고; R3은 (C) 하에 상기 정의된 바와 같고; R6"는 상기(특히 화학식 (Vc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 3- 내지 10-원 헤테로아릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함) 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함)이고, 이들 각각은 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 또는 3개의, 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환되고; A는 (E) 하에 상기 정의된 바와 같고; B는 (F) 하에 상기 정의된 바와 같고; 및 E는 (G) 하에 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (VIIIc)를 갖는 화합물의 추가로 바람직한 구현예에서:
(A') R1a는 C1-3 알킬, -O(C1-3 알킬), -S(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, 및 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴 그룹은 메틸, 에틸, -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, 4-메틸피페라지닐,
-C(=O)(C1-3 알킬), -(CH2)1-3COOH, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고; C1-3 알킬 그룹 각각은 -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 피페라지닐, 4-메틸-피페라지닐, 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고;
(B') R1b 및 R1c의 적어도 하나는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필, -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, -NH2-z(CH3)z, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고, R1b 및 R1c의 다른 것은 (B) 하에 상기 정의된 바와 같고;
(C') R3은 H, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 할로겐, -CN, -O(C1-4 알킬), -OCF3, -S(C1-4 알킬), -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -C(=O)(C1-4 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-4 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-4 알킬)z, -NHC(=O)(C1-4 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-4 알킬)z, 및 -N(C1-4 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-4 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐 그룹은 할로겐, 메틸, 이소프로필, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NHC(=O)(C1-3 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-3 알킬)z, -(CH2)1-3NH2, -(CH2)1-3NH(C1-3 알킬), -(CH2)1-3N(C1-3 알킬)2, -(CH2)1-3OH, 및 -(CH2)1-3O(C1-3 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2개의 그룹으로 임의 치환되고; 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고;
(D') R6"는 상기(특히 화학식 (Vc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 3- 내지 10-원 헤테로아릴(예컨대, 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 N, O, 및 S로 이루어진 그룹, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된) 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함)이고, 이들 각각은 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 또는 3개의, 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환되고, 보다 바람직하게는 R6"는 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴 또는 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 또는 3개의, 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환되고;
(E') A는 S, O, 또는 N(CH3)2이고/이거나;
(F') B는 N 또는 CR1d이고, 여기서 R1d는 C1-3 알킬, 할로겐, -O(C1-3 알킬),
-S(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고/되거나;
(G') E는 O 또는 S, 바람직하게는 O이다.
화학식 (VIIIc)를 갖는 화합물의 바람직한 구현예에서 R1a는 (A') 하에 상기 정의된 바와 같고; R1b 및 R1c는 (B') 하에 상기 정의된 바와 같고; R3는 (C') 하에 상기 정의된 바와 같고; R6"는 상기(특히 화학식 (Vc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 3- 내지 10-원 헤테로아릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함) 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함)이고, 이들 각각은 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 또는 3개의, 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환되고, 보다 바람직하게는 R6"는 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함) 또는 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함)이고, 이들 각각은 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 또는 3개의, 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환되고; A는 (E') 하에 상기 정의된 바와 같고; B는 (F') 하에 상기 정의된 바와 같고; E는 (G') 하에 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (VIIIc)를 갖는 화합물의 추가로 바람직한 구현예에서:
(A") R1a는 -NH(C1-3 알킬), 피페라지닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 피페라지닐 그룹은 2-하이드록시에틸, 메틸, -CH2COOH, 및 -C(=O)CH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고; 피페리디닐 그룹은 -NH2 및 4-메틸피페라지닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고; 피롤리디닐은 1 또는 2개의 -OH로 임의 치환되고; C1-3 알킬 그룹의 각각은 -OH, -OCH3, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고;
(B") (a) R1b는 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필, 바람직하게는 메틸이고; R1c는 H이거나; (b) R1b는 H이고; R1c는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 페닐, 바람직하게는 메틸이고;
(C") R3은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
(D") R6"는 상기(특히 화학식 (Vc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 3- 내지 10-원 헤테로아릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함) 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함)이고, 이들 각각은 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 또는 3개의, 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환되고, 보다 바람직하게는 R6"는 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함) 또는 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함)이고, 이들 각각은 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 또는 3개의, 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환되고, 보다 바람직하게는 R6"는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함), 4- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함), 7- 내지 9-원 비사이클릭 헤테로아릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함), 및 7- 내지 9-원 비사이클릭 헤테로사이클릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 또는 3개의, 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환되고, 보다 바람직하게는 R6"는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함) 또는 7- 내지 9-원 비사이클릭 헤테로사이클릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함)이고, 이들 각각은 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 또는 3개의, 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환되고;
(E") A는 S이고;
(F") B는 N이고/이거나;
(G") E는 O이다.
화학식 (VIIIc)를 갖는 화합물의 바람직한 구현예에서 R1a는 (A") 하에 상기 정의된 바와 같고; R1b 및 R1c는 (B") 하에 상기 정의된 바와 같고; R3은 (C") 하에 상기 정의된 바와 같고; R6"는 상기(특히 화학식 (Vc)와 관련하여)에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 3- 내지 10-원 헤테로아릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함) 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함)이고, 이들 각각은 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 또는 3개의, 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환되고, 보다 바람직하게는 R6"는 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함) 또는 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함)이고, 이들 각각은 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 또는 3개의, 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환되고, 보다 바람직하게는 R6"는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함), 4- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함), 7- 내지 9-원 비사이클릭 헤테로아릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함), 및 7- 내지 9-원 비사이클릭 헤테로사이클릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 또는 3개의, 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환되고, 보다 바람직하게는 R6"는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함) 또는 7- 내지 9-원 비사이클릭 헤테로사이클릴(예컨대, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터, 예를 들면, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함)이고, 이들 각각은 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 또는 3개의, 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환되고; A는 (E") 하에 상기 정의된 바와 같고; B는 (F") 하에 상기 정의된 바와 같고; E는 (G") 하에 상기 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 A에 나타낸 화합물 및/또는 도 1의 E에 나타낸 것으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명(특히 본 발명의 제5 양태)에 사용된 화합물은 표 A에 나타낸 화합물(또는 도 1의 E에 나타낸 것), 및 도 1의 B, 도 1의 C 및/또는 도 1의 D에 나타낸 것으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물(특히, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa) 및 (VIIIa) 중 어느 하나의 화합물, 예를 들면, 하기 표 A; 및/또는 도 1의 E에 나타낸 화합물) 및/또는 본 발명에서 사용된 화합물(특히, 화학식 (Ib), (IIb), (IIIb), (Ic), (IIc), (IIIc) (IVc), (Vc), (VIc), (VIIc) 및 (VIIIc) 중 어느 하나의 화합물, 예를 들면, 도 1의 B, 도 1의 E 및/또는 도 1의 D에 나타낸 것)은 나타낸 화합물 뿐만 아니라 이의 용매화물(예컨대, 수화물), 염(특히, 약제학적으로 허용되는 염), N-옥사이드(특히, R1a 및/또는 R6"의 N-옥사이드), 복합체, 다형체, 결정성 형태, 비-결정성 형태, 무정형 형태, 라세미 혼합물, 비-라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 및 이의 임의의 조합을 포함하는 것으로 의도된다.
화합물, 예를 들면, 본 발명의 영역내에서 합성되고 시험된, 또는 이의 방법 내에서 사용하기 위한 - 및/또는 각각 개별적으로 또는 임의의 조합으로 다양한 예시적이거나 바람직한 Hy 치환체, R1a 치환체s, R1b 치환체, R1c 치환체, R1d 치환체, R1e 치환체, R2 치환체, R3 치환체, R4 치환체, R5 모이어티, A 모이어티, B 모이어티 및/또는 E 모이어티의 예를 나타내는 - 것의 선택은 하기 표 A에 나열되어 있다.
[표 A]
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
특수한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 E4, E9, E10, 및 E16; 및 또한 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 E9, 또는 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형형, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 또는 이의 조합이다.
다른 특정의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 E4, 또는 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형형, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 또는 이의 조합이다.
다른 특정의 구현예에서, 본 발명의 화합물 E10, 또는 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 또는 이의 조합이다.
다른 특정의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 E16, 또는 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 또는 이의 조합이다.
특정의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 어느 것 또는 본 발명에 사용된 화합물의 어느 것의 용매화물, 이의 염, N-옥사이드, 복합체, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 또는 이의 조합; 예를 들면, 이러한 화합물의 용매화물, 염, 복합체, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 또는 이의 조합이다.
일 구현예에서, 본 발명에 사용된 화합물은 화학식 (Ic)의 다음의 그룹 (1) 내지 (6) 중 하나 이상의 화합물을 포함하지 않는다(그룹 (1) 내지 (6)에서 모이어티(예를 들면, 메틸)는 상기 모이어티가 치환된 것으로 명확하게 명시되지 않는 한 비치환된다):
(1) R1a가 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일 또는 Cl이고; R1b가 H이고; R1c가 메틸이고; B가 N이고; E가 O이고; R3이 H이고; A가 S이고; L이 결합인 경우; R6"는 4-클로로-2-메틸피리딘-3-일이 아니고;
(2) R1a가 메톡시이고; R1b가 H이고; R1c가 메톡시이고; B가 N이고; E가 O이고; R3이 H이고; A가 S이고; L이 결합인 경우; R6"은 2,2-디플루오로-5H-1,3-디옥솔로[4,5-f]벤즈이미다졸-6-일이 아니고;
(3) R3은 H이고; A는 S이고; L은 결합이고; R6"는 1-메틸-4-피페리디닐이고; R1b는 H이고; B는 N이고; E는 O이고;
(i) R1a가 메틸인 경우; R1c는 N-3급-부톡시카보닐피페리딘-4-일가 아니거나;
(ii) R1c가 메틸인 경우; R1a는 N-3급-부톡시카보닐피페리딘-4-일 또는 N-3급-부톡시카보닐피페리딘-3-일이 아니고;
(4) E가 O이고; B가 CR1d이고 R1d가 H, F, Cl 또는 Br인 경우, R1a는 H가 아니고;
(5) R1a가 메틸이고; R1b 및 R1c의 각각은 H이고; B는 CH이고; E는 O이고; A는 S이고; R3이 메틸인 경우; R5"는 1,3-벤조디옥솔-5-일메틸, 2-푸라닐메틸, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2-(2-티에닐)에틸, 2-(4-모르폴리닐)에틸, 2-(2-피리디닐)에틸, 2-피리디닐메틸, 또는 테트라하이드로-2-푸라닐메틸이 아니고;
(6) A가 S이고; R3은 H이고; E는 O이고; L은 결합이고; R6"은 1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1H-피라졸-4-일이고; R1a는 H이고, R1b는 H이고, R1c는 H이고; B가 CR1d인 경우; R1d는 H가 아니다.
일 구현예에서, 본 발명에 사용된 화합물은 화학식 (Ib)를 갖는 다음의 그룹 (7) 내지 (10) 중 하나 이상의 화합물을 포함하지 않는다(그룹 (7) 내지 (10)에서 모이어티(예를 들면, 메틸)는 상기 모이어티가 치환된 것으로 명확하게 명시되지 않은 한, 비치환된다):
(7) Hy가:
Figure pct00108
인 경우 및
(i) R1a가 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일 또는 Cl이고; R1b가 H이고; R1c가 메틸이고; B가 N이고; E가 O이고; R2가 H이고; R3가 H이고; R4가 H이고; A가 S인 경우; R6'는 4-클로로-2-메틸피리딘-3-일이 아니거나;
(ii) E가 O이고; B가 CR1d이고 R1d가 H, F, Cl 또는 Br인 경우; R1a는 H가 아니고;
(8) Hy가 1-{(2E)-4-[(2-메톡시에틸)아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}피페리딘-4-일이고; R2가 H이고; R3가 H이고; R4가 H이고; A가 O이고; E가 O인 경우; R6'는 5-메틸-피리딘-2-일이 아니고;
(9) R2가 H이고; R3이 트리플루오로메틸이고; R4가 H이고; A가 O이고; E가 O이고;
(i) R6'가 6-{4-[(2-플루오로페닐)카바모일]피페라진-1-일}피리딘-3-일인 경우; Hy는 1-(페닐메틸)-피페리딘-4-일, 1-(페닐메틸)피롤리딘-3-일, 또는 테트라하이드로-2H-피란-4-일이 아니거나;
(ii) Hy가 1-(페닐메틸)피페리딘-4-일인 경우; R6'는 6-(3-{[(2-플루오로페닐)카바모일]아미노}-피롤리딘-1-일)피리딘-3-일 또는 6-({1-[(2-플루오로페닐)카바모일]피페리딘-4-일}아미노)피리딘-3-일이 아니거나;
(iii) Hy가 1-(페닐메틸)피롤리딘-3-일인 경우; R6'는 6-({(3S)-1-[(2-플루오로페닐)카바모일]-피롤리딘-3-일}아미노)피리딘-3-일 또는 6-({(3R)-1-[(2-플루오로페닐)카바모일]피롤리딘-3-일}-아미노)피리딘-3-일이 아니고;
(10) A가 S이고; R3이 H이고; E가 O이고; R6'이 1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1H-피라졸-4-일인 경우; Hy는 2-피리딜이 아니다.
특정의 다른 구현예에서, 본 발명에 사용된 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이 아니다:
· 5-티아졸카복스아미드, 2-[(6-클로로-2-메틸-4-피리미디닐)아미노]-N-[2-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]-6-메틸페닐]-(CAS 등록 번호: 2048106-50-7),
· 5-티아졸카복스아미드, 2-[[7-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노]-N-[(1R)-1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]-4-(트리플루오로메틸)-(CAS 등록 번호: 1831086-00-0),
· 5-티아졸카복스아미드, 2-[[6-메톡시-7-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]-4-퀴나졸리닐]아미노]-N-(2-피라지닐메틸)-(CAS 등록 번호: 385780-87-0),
· 5-티아졸카복스아미드, 2-[[6-메톡시-7-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]-4-퀴나졸리닐]아미노]-N-[2-(3-피리디닐)에틸]-(CAS 등록 번호: 385780-82-5),
· 5-티아졸카복스아미드, N-1H-인돌-5-일-2-[[6-메톡시-7-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]-4-퀴나졸리닐]아미노]-(CAS 등록 번호: 385780-79-0),
· 5-티아졸카복스아미드, 2-[[6-메톡시-7-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]-4-퀴나졸리닐]아미노]-N-(2-티에닐메틸)-(CAS 등록 번호: 385780-69-8),
· 5-티아졸카복스아미드, N-(2-푸라닐메틸)-2-[[6-메톡시-7-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]-4-퀴나졸리닐]아미노]-(CAS 등록 번호: 385780-66-5),
· 5-티아졸카복스아미드, 2-[[6-메톡시-7-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]-4-퀴나졸리닐]아미노]-N-2-피리디닐-(CAS 등록 번호: 385780-57-4), 및
· 5-티아졸카복스아미드, 2-[[6-메톡시-7-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]-4-퀴나졸리닐]아미노]-N-4-피리디닐-(CAS 등록 번호: 385779-93-1).
다른 특정의 다른 구현예에서, 본 발명에 사용된 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이 아니다:
· 이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카복스아미드, N,N-디사이클로프로필-6-에틸-1,6-디하이드로-1-메틸-4-[[4-메틸-5-[[(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노]카보닐]-2-티아졸릴]아미노]-(CAS 등록 번호: 1271022-78-6),
· 이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카복스아미드, N,N-디사이클로프로필-6-에틸-1,6-디하이드로-1-메틸-4-[[4-메틸-5-[[(테트라하이드로-1,1-디옥시도-3- 티에닐)아미노]카보닐]-2-티아졸릴]아미노]-(CAS 등록 번호: 1271022-57-1),
· 이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카복스아미드, N,N-디사이클로프로필-6-에틸-1,6-디하이드로-1-메틸-4-[[4-메틸-5-[[[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노]카보닐]-2-티아졸릴]아미노]-(CAS 등록 번호: 1271022-45-7), 및
· 이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카복스아미드, N,N-디사이클로프로필-6-에틸-1,6-디하이드로-1-메틸-4-[[5-[[메틸(테트라하이드로-1,1-디옥시도-3-티에닐)아미노]카보닐]-2-티아졸릴]아미노]-(CAS 등록 번호: 1271021-43-2)
· 2-[(6-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}피리딘-2-일)아미노]-4-메틸-N-[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]-1,3-티아졸-5-카복스아미드(CAS 등록 번호: 302963-64-0)
· 2-[(6-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}피리딘-2-일)아미노]-N-[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]-1,3-티아졸-5-카복스아미드(CAS 등록 번호: 302963-55-9)
본원의 하나 이상의 양태(특히, 본 발명의 제5 양태)의 특정의 대안에서, 화합물은 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드(A8; 도 1의 A), 특히 이의 일수화물(다사티닙)이다.
본원의 하나 이상의 양태(특히 본 발명의 제5 양태)의 다른 특정의 대안에서, 화합물은 ARN-3261(Vankayalapati et al 2017, AACR Cancer Res 77(13 Suppl):Abstract nr LB-296; US 9,260,426, US 9,890,153, US 9,951,062)이다.
기본적인 작용기(functionality)를 함유하는 본 발명의 화합물(및/또는 본 발명에 사용된 화합물)은 다양한 무기 또는 유기 산과 함께 염을 형성할 수 있다. 산성 작용기를 함유하는 본 발명의 화합물(및/또는 본 발명에 사용된 화합물)은 다양한 무기 또는 유기 염기화 함께 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물(또는 본 발명에 사용된 화합물)의 예시적인 무기 및 유기 산/염기 뿐만 아니라 예시적인 산/염기 부가염은 단락 "약제학적 조성물"에서 "약제학적으로 허용되는 염"의 정의로 제공된다. 염기성 및 산성 작용능 둘 다를 함유하는 본 발명의 화합물(및/또는 본 발명에 사용된 화합물)은 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다. 본 발명의 화합물(또는 본 발명에 사용된 화합물)의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모 화합물을 통상의 방식으로 단리함으로써 재생시킬 수 있다.
본 발명의 화합물(및/또는 본 발명에 사용된 화합물)은 N-옥사이드의 형태일 수 있는데, 즉, 이는 작용 그룹 작용 그룹 ≡N+-O-(예컨대, (Rn)3N+-O-, 즉, N-O 배위 공유 결합, 여기서 Rn은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상(예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고 R30은 바람직하게는 본원에 명시된 바와 같은 제1 수준의 치환체, 제2 수준의 치환체, 또는 제3 수준의 치환체이다. 본 발명의 화합물(또는 본 발명에 사용된 화합물)의 N-옥사이드의 특수한 예는 R1a 및/또는 R6(또는 R6' 또는 R6")가 작용 그룹 ≡N+-O-을 함유하는 것이다. N-옥사이드로서 발생할 수 있는 R1a 치환체의 비-제한적 예는 다음을 포함하고:
Figure pct00109
여기서
Figure pct00110
는 이에 의해 R1a 치환체가 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다. N-옥사이드로서 발생할 수 있는 R6" 치환체의 비-제한적인 예는 다음을 포함하고:
Figure pct00111
여기서
Figure pct00112
는 이에 의해 R6" 치환체가 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다.
본 발명의 화합물(및/또는 본 발명에 사용된 화합물)은 전구약물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물(또는 본 발명에 사용된 화합물)의 전구약물은 개체에게 투여 시 생리학적 상태 하에서 화학적 전환을 겪어 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 또한, 전구약물은 생체 외(ex vivo) 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물(또는 본 발명에 사용된 화합물)로 전환될 수 있다. 예를 들면, 전구약물은 예를 들면, 적합한 효소 또는 화학적 시약과 함께경피 패치 저장기(transdermal patch reservoir)에 놓인 경우 본 발명의 화합물(또는 본 발명에 사용된 화합물)로 서서히 전환될 수 있다. 예시적인 전구약물은 생체 내에서 가수분해될 수 있는 에스테르(예를 들면, 본 발명의 키나제 억제제(또는 본 발명에 사용된 화합물)에 함유된 알코올 또는 카복시 그룹) 또는 아미드(본 발명의 키나제 억제제(또는 본 발명에 사용된 화합물)에 함유된 아미노 또는 카복시 그룹을 사용함)이다. 구체적으로, 본 발명의 키나제 억제제(또는 본 발명에 사용된 화합물)에 함유되고 적어도 하나의 수소 원자를 지닌 임의의 아미노 그룹은 전구약물 형태로 전환될 수 있다. 대표적인 N-전구약물 형태는 카바메이트(1), 마니쉬 염기(Mannich base)(2), 엔아민(3), 및 엔아미논(4)을 포함한다:
Figure pct00113
여기서 R18은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상(예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고, 여기서 R30은 본원에 정의된 바와 같다(바람직하게는, 각각의 R30은 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 제1 수준의 치환체, 제2 수준의 치환체, 또는 제3 수준의 치환체이다). 전구약물 특성(예를 들면, 용해도, 투과성, 안정성, 체 내에서 어떠한 상태 하에 분해되는 경우, 신속하게 분해시키는 방법, 표적 특이성 등)은 R18의 변형을 통해 미세-조율될 수 있다.
본 발명의 화합물(또는 본 발명에 사용된 화합물)의 특수한 전구약물 형태는 화학식 (IXa), (Xa), (XIa), 또는 (XIIa)(또는 (IXb), (Xb), (IXc), 또는 (Xc))를 갖는 것(전구약물):
Figure pct00114
Figure pct00115
및 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태 및 이의 조합이고, 여기서 R1a, R1b, R1c, R3, R5, R5', R5", A, B, E, 및 Hy는 상기(특히 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), (VIIIa), (Ib), (IIb), (IIIb), (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc), (Vc), (VIc), (VIIc), 및/또는 (VIIIc)와 관련하여) 또는 하기에 정의된 바와 같고, 및 R2 및 R4의 각각은 H, -P(O)(OR11a)2, -(CH2)1-3-R19, -C(=Xa)R11a, 및 -C(=Xa)XaR11a로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 R2 및 R4 둘 다는 H가 아니고, 여기서 R11a는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상(예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고; R19는 -OP(O)(OR11a)2, -XaC(=Xa)R11a, -XaC(=Xa)XaR11a, 및 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔로-4-일로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Xa는 O, S, 및 NH로부터 독립적으로 선택되고; -(CH2)1-3- 그룹은1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고, 여기서 R30은 본원에 정의된 바와 같다(바람직하게는, 각각의 R30은 본원에 명시된 바와 같은 제1 수준의 치환체, 제2 수준의 치환체, 및 제3 수준의 치환체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다). 화학식 (IXa), (Xa), (XIa), (XIIa), (IXb), (Xb), (IXc), 또는 (Xc)의 전구약물의 일 구현예에서, R1a, R1b, R1c, R3, R5, R5', R5", A, B, E, 및 Hy는 상기(특히 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), (VIIIa), (Ib), (IIb), (IIIb), (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc), (Vc), (VIc), (VIIc), 및/또는 (VIIIc)와 관련하여) 또는 하기에 정의된 바와 같고, R2 및 R4의 각각은 H, -P(O)(OR11a)2, -(CH2)1-3-R19, -C(=O)R11a, 및 -C(=O)OR11a로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고 단, R2 및 R4 둘 다는 H가 아니고, 여기서 R11a는 H 및 C1-6 알킬(바람직하게는 C1-3 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 그룹은 할로겐, -OH, -OCH3, -SCH3, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 및 -NH2-z(CH3)z로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고; R19는 -OP(O)(OR11a)2, -OC(=O)R11a, -OC(=O)OR11a, 및 5-(C1-3 알킬)-2-옥소-1,3-디옥솔로-4-일로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; -(CH2)1-3- 그룹은 할로겐, -OH, -OCH3, -SCH3, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이다.
화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), (VIIIa), (IXa), (Xa), (XIa), 및 (XIIa) 중 어느 하나를 갖고 하나 이상의 하이드록실(즉, -OH) 그룹을 지닌 는 본 발명의 화합물의 경우(또는 화학식 (Ib), (IIb), (IIIb), (IXb), (Xb), (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc), (Vc), (VIc), (VIIc), (VIIIc), (IXc) 및 (Xc)를 갖는 본 발명에서 사용하기 위한 화합물의 경우), 추가의 특수한 전구약물 형태는 이러한 2개 이상의 하이드록실 그룹 중 적어도 하나가 -OP(O)(OR11a)2, -O(CH2)1-3-R19, -OC(=Xa)R11a, 및 -OC(=Xa)XaR11a로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모이어티가 되도록 유도체화된 것이고, 여기서 R11a는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상(예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴 그룹에 결합된 수소 원자의 1 내지 최대 수, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이하, 예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 1 또는 2개)의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고; R19는 -OP(O)(OR11a)2, -XaC(=Xa)R11a, -XaC(=Xa)XaR11a, 및 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔로-4-일로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Xa는 O, S, 및 NH로부터 독립적으로 선택되고; -(CH2)1-3- 그룹은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고, 여기서 R30은 본원에 정의된 바와 같다(바람직하게는, 각각의 R30은 본원에 명시된 바와 같은 제1 수준의 치환체, 제2 수준의 치환체, 및 제3 수준의 치환체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다). 본 발명의 화합물(또는 본 발명에 사용된 화합물)의 이러한 전구약물의 일 구현예에서, 적어도 하나의 유도체화된 하이드록실 그룹은 -OP(O)(OR11a)2, -O(CH2)1-3-R19, -OC(=O)R11a, 및 -OC(O)OR11a로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R11a는 H 및 C1-6 알킬(바람직하게는 C1-3 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 그룹은 할로겐, -OH, -OCH3, -SCH3, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 및 -NH2-z(CH3)z로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고; R19는 -OP(O)(OR11a)2, -OC(=O)R11a, -OC(=O)OR11a, 및 5-(C1-3 알킬)-2-옥소-1,3-디옥솔로-4-일로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; -(CH2)1-3- 그룹은 할로겐, -OH, -OCH3, -SCH3, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이다.
특정의 구현예에서, 본 발명(또는 본 발명, 예를 들면, 본 발명의 제5 양태에서 사용된 화합물)은 화학식 (IXa), (Xa), (XIa), 또는 (XIIa)(또는 (IXb), (Xb), (IXc), 또는 (Xc))를 갖는 전구약물의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 또는 이의 조합; 예를 들면, 이러한 전구약물의 용매화물, 염, 복합체, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 또는 이의 조합에 관한 것일 수 있다.
하나의 특수한 구현예에서, 본 발명의 화합물(또는 본 발명에 사용된 화합물)은 "화합물" 제목 하에 명시된 바와 같은 키나제 억제제(예컨대, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제(또는 화학식 (Ib), (IIb), (IIIb), (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc), (Vc), (VIc), (VIIc), 또는 (VIIIc)를 갖는 화합물), 또는 용매화물, 염(특히 약제학적으로 허용되는 염), N-옥사이드(특히, R1a 및/또는 R6"의 N-옥사이드), 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물(특히 화학식 (IXa), (Xa), (XIa), 또는 (XIIa)(또는 (IXb), (Xb), (IXc), 또는 (Xc)를 갖는 전구약물)), 및/또는 상기 명시된 바와 같은 적어도 하나의 유도체화된 하이드록실 그룹을 갖는 키나제 억제제(예컨대, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제(또는 화학식 (Ib), (IIb), (IIIb), (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc), (Vc), (VIc), (VIIc), 또는 (VIIIc)를 갖는 화합물), 또는 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태 또는 이의 조합) 또는 이의 조합의 수화물, 적합하게는 모노-수화물 또는 디-수화물이다. 다른 적합한 구현예에서, 본 발명의 화합물(또는 본 발명에서 사용된 화합물)은 이러한 키나제 억제제의 반-수화물(semi-hydrate)이다.
본 발명의 화합물(예컨대, 제목 "화합물" 하에 명시된 바와 같은)은, 특정의 구현예에서, 정제된 또는 (예컨대, 실질적으로) 순수한 형태일 수 있다(예컨대, 제공될 수 있다). 예를 들면, 화합물은 약 50% 이상 순수하고, 예를 들면, 약 60%, 70% 또는 80% 이상 순수하고, 적합하게는 약 90% 이상(특히, 약 95%, 97% 98% 및 심지어 99% 이상) 순수하다. 즉, 특정의 이러한 구현예, 예를 들면, 화합물이 불순물이 실질적으로 부재한 형태로 존재하는 구현예에서, 이러한 화합물은 단지 제한된 양의 불순물(예컨대, 예를 들면, 제작 동안 도입된 것)과 함께 존재할 수 있는데, 예를 들면, 단지 소량의 불순물이 존재한다. 화합물의 순도(예컨대, 불순물의 부재, 또는 불순물의 존재 정도)는 통상의 과정, 예컨대, HLPC에 의해 측정할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 HPLC에 의해 약 50 면적(area)%, 40 면적%, 30 면적% 및 적합하게는 10 면적% 또는 5 면적% 미만, 보다 바람직하게는 HPLC에 의해 1 면적% 미만의 총 불순물을 함유하는 이러한 화합물을 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이, "HPLC에 의한 면적%"는 전체 면적의 퍼센트로 나타낸 HPLC 크로마토그램에서 모든 피크의 전체 면적과 비교하여 하나 이상의 피크의 HPLC 크로마토그램내 면적을 지칭한다. 또한, 화합물의 순도는 본원에서 "HPLC" 순도로 표현될 수 있다. 따라서, "HPLC 순도"는 HPLC 크로마토그램에서 곡선 하 총 면적(total area under Curve)으로 나눈 화합물 피크 하 면덕(area under compound peak)의 계산치이다. 적합하게는, 화합물은 HPLC에 의한 약 10 면적% 미만의 총 불순물을 함유한다. 보다 바람직하게는, HPLC에 의해 약 5 면적% 미만의 총 불순물을 함유한다.
관련된 양태, 및 본원에 추가로 기술되거나, 정의되거나, 청구되거나 달리개시된 바와 같이, 본 발명은 하나 이상의 용기(container)를 제공하고, 여기서 용기(각각 독립적으로, 또는 모두 총괄해서)는 제1 양태의 키나제 억제제 또는 제5 양태에서 사용된 화합물(예컨대, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제(또는 화학식 (Ib), (IIb), (IIIb), (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc), (Vc), (VIc), (VIIc), 또는 (VIIIc)를 갖는 화합물), 또는 용매화물, 염(특히 약제학적으로 허용되는 염), N-옥사이드(특히, R1a 및/또는 R6"의 N-옥사이드), 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물(특히 화학식 (IXa), (Xa), (XIa), 또는 (XIIa)(또는 (IXb), (Xb), (IXc), 또는 (Xc)의 전구약물) 및/또는 상기 명시된 바와 같이, 적어도 하나의 유도체화된 하이드록실 그룹을 갖는 키나제 억제제(예컨대, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제(또는 화학식 (Ib), (IIb), (IIIb), (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc), (Vc), (VIc), (VIIc), 또는 (VIIIc)를 갖는 화합물), 또는 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태 또는 이의 조합), 또는 이의 조합을 약 10mg 이상의 양; 특히, 약 50mg 또는 100mg 이상의 양; 적합하게는 약 1g, 10g, 50g 또는 100g 이상; 또는 약 500g 또는 1Kg 이상의 양으로 함유한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 의약(medicament)으로서 사용하기 위한, 예를 들면, 치료요법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물(특히 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), 및 (VIIIa)의 어느 것과 관련하여 상기 명시된 것)을 제공한다. 제5 양태의 일 구현예에서, 본 발명에 사용된 화합물은 상기 명시된 화학식 (Ic)를 갖고 그룹 (1), (2), (3), (4), (5) 및/또는 (6) 중 하나 이상에 속하는 화합물(예를 들면, 그룹 (1)(특히, R1a가 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)인 경우의 그룹 (1)의 화합물), (2) 및/또는 (4)(특히, 화합물 2-[(6-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}피리딘-2-일)아미노]-4-메틸-N-[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]-1,3-티아졸-5-카복스아미드 및 2-[(6-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}피리딘-2-일)아미노]-N-[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]-1,3-티아졸-5-카복스아미드)의 하나 이상의 화합물)을 포함하지 않는다. 이러한 양태의 일 구현예에서, 본 발명의 제5 양태에서 사용된 화합물은 화학식 (Ib)를 갖고 상기 명시된 바와 같은 그룹 (7)(예를 들면, 특히, (i) R1a가 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일인 경우의 그룹 (7)의 화합물), (8), (9) 및/또는 (10)에 속하는 화합물을 포함하지 않는다.
실시예로부터 명백한 바와 같이, 본 발명자는 발명의 화합물 뿐만 아니라 다른 구조적으로 유사한 화합물이 하나 이상의 단백질-타이로신 키나제, 예를 들면, SIK3, ABL/BCR-ABL 및 CSF1R로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 또는 SRC, HCK, PDGFR 및 KIT로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 또는 ABL1/BCR-ABL, SRC, LCK, KIT, FLT3 및 이의 돌연변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것, 및/또는 SIK1, SIK2 및 SIK3, 및/또는 PHA2, EPHA4, CSFR1, HCK 및 ACK1; 및/또는 NEK11, WEE1, WNK2, 아우로라(Aurora)-A, 아우로라-B 및 TBK1의 어느 것을 억제함을 발견하였다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약리학적 특성(선택성, 생이용능, 독성, 부작용, 투여량, 환자 순응도, 사용가능성, 안정성, 반감기 등)을 나타내며, 이는 적어도 하나의 양태에서 다사티닙에 의해 나타난 약리학적 특성보다 더 우수하다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다사티닙에 의해 및/또는 화합물 B3(WO 2018/193084)에 의해 억제된 키나제에 대해 상이한 키나제 프로파일을 나타내고, 특히. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은: (i) 다른 키나제와 관련하여, 하나 이상의 이러한 다른 키나제에 대해 다사티닙(및/또는 화합물 B3)에 의해 나타난 특이성보다, 하나 이상의 주요(key) 질환-관련 키나제(예컨대, ABL/BCR-ABL, SRC, HCK, PDGFR, KIT 및/또는 CSF1R, 및/또는 EPHA2, EPHA4, ACK1 및/또는 KIT, 및/또는 LCK)에 대해 보다 특이적이고/이거나; (ii) 다사티닙(예컨대 KIT 및/또는 FLT3에 대해) 및/또는 화합물 B3보다 상이한 프로파일로 주요 질환- 또는 부작용-관련 키나제를 억제하고/하거나; (iii) 질환-관련된 키나제의 하나 이상의 돌연변이체, 특히 하나 이상의 키나제 억제제에 대해 저항성인 돌연변이체, 예를 들면, ABL/BCR-ABL 또는 KIT의 돌연변이체를 억제하는 키나제 억제제이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다사티닙, 화합물 B3(WO 2018/193084), 및/또는 화합물 C7(PCT/EP2019/078751)의 것과는 상이한 하나 이상의 약리학적 특성을 나타낸다. 약리학적 특성에서 이러한 차이는 본 발명의 화합물의 투여를 예컨대, 다사티닙보다 상이한 치료학적 요법으로 이끌 수 있다. 이러한 특성은 하나 이상의 증진된 DMPK 특성, 예를 들면, 실시예 5.2에 기술된 것(예를 들면, AUC, 혈장 농도 및/또는 유리 혈장 농도)일 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명에 기술된 화합물(특히 상기 명시된 것, 예를 들면, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), 또는 (VIIIa)의 것, 특히 표 A에 제공된 것) 또는 본 발명에서 사용된 화합물(특히 상기 명시된 것, 예를 들면, 화학식 (Ib), (IIb), (IIIb), (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc), (Vc), (VIc), (VIIc), 또는 (VIIIc)의 것)은 바람직하게는 이를 필요로 하는 환자에게 약제학적 조성물을 통해 투여된다. 따라서, 제2 양태에서, 본 발명은 제목 "화합물" 하에 상기 명시된 바와 같은 키나제 억제제(예컨대, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제, 또는 용매화물, 염(특히 약제학적으로 허용되는 염), N-옥사이드(특히, R1a의 N-옥사이드), 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물(특히 화학식 (IXa), (Xa), (XIa), 또는 (XIIa)의 전구약물) 및/또는 상기 명시된 바와 같은 적어도 하나의 유도체화된 하이드록실 그룹을 갖는 키나제 억제제, 또는 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태 또는 이의 조합), 또는 이의 조합 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
따라서, 일 구현예에서 약제학적 조성물은 제목 "화합물" 하에 상기 명시된 바와 같은 키나제 억제제(특히 본 발명의 제1 양태의 화합물) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 또한, 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 치료학적 제제를 추가로 포함한다. 따라서, 특수한 구현예에서, 약제학적 조성물은 (i) 제목 "화합물" 하에 상기 명시된 바와 같은 키나제 억제제(특히 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물) 및 하나 이상의 추가의 치료학적 제제; 또는 (ii) 제목 "화합물" 하에 상기 명시된 바와 같은 키나제 억제제(특히 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물) 및 하나 이상의 추가의 치료학적 제제, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 단독으로 또는 약제학적 조성물의 하나 이상의 치료학적 제제와 함께, 활성 구성성분(예컨대, 본 발명의 키나제 억제제(또는 본 발명에서 사용된 화합물)의 (예컨대, 치료학적) 작용과 상호작용하지 않는 물질의 무-독성(non-toxicity)을 지칭한다.
약제학적 조성물은 임의의 경로, 예를 들면, 장내로 또는 비경구적으로 개체에게 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 표현 "장 투여" 및 "장내로 투여된"은 투여된 약물이 위장 및/또는 장에 의해 흡수됨을 의미한다. 장 투여의 예는 경구 및 직장 투여를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이 표현 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여된"은 일반적으로 주사 또는 국소 적용에 의한, 장 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 제한없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 관절낭내(intracapsular), 골내(intraosseous), 안와내(intraorbital), 심장내, 피내, 복강내, 경기관(transtracheal), 피하(subcutaneous), 표피하(subcuticular), 관절내(intraarticular), 피막하(subcapsular), 뇌내(intracerebral), 뇌실내(intracerebroventricular), 지주막하(subarachnoid), 척수내(intraspinal), 경막외(epidural) 및 흉골내(intrasternal) 투여(예를 들면, 주사 및/또는 주입에 의한) 뿐만 아니라 국소 투여((예컨대, 경피적(epicutaneous), 흡입(inhalational), 또는 점막을 통해(예를 들면, 볼(buccal), 설하(sublingual) 또는 질))를 포함한다.
본원에 기술된 화합물의 국소 및/또는 경피 투여용 투여량 형태는 연고제, 페이스트제(paste), 크림제, 로션제, 겔제, 산제, 스프레이제, 흡입제, 및/또는 패치제(patche)를 포함할 수 있다. 일반적으로, 활성 성분은 멸균 상태하에서, 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 하나 이상의 약제학적 담체) 및/또는 요구될 수 있는 바와 같이 임의의 필요한 방부제 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 또한, 본 개시내용은 경피 패취제의 사용을 고려하며, 이는 흔히 신체로 활성 성분의 제어된 전달을 제공하는 추가의 장점을 갖는다. 이러한 투여량 형태는 예를 들면, 활성 성분을 적절한 매질 속에 용해 및/또는 분산시켜 제조할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 속도는 속도 제어 막을 제공하고/하거나 활성 성분을 중합체 매트릭스 및/또는 겔 속에 분산시킴으로써 제어할 수 있다.
본원에 기술된 피내 약제학적 조성물을 전달하는데 사용하기에 적합한 장치는 짧은 침 장치(short needle device)를 포함한다. 피내 조성물은 피부 내로 침의 효과적인 침투 길이를 제한하는 장치에 의해 투여될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 통상의 주사기를 피내 투여용의 전통적인 만토우 방법(mantoux method)에서 사용할 수 있다. 액체 제형을 액체 제트 주사기((liquid jet injector)를 통하고/통하거나 각질층을 뚫거나 진피에 도달하는 제트를 생산하는 침을 통해 진피에 전달하는 제트 주사 장치가 적합하다. 압착된 가스를 사용하여 분말 형태의 화합물이 피부의 외부 층을 통과하여 진피에 도달하는 것을 가속화시키는 발리스틱 분말/입자 전달 장치(ballistic powder/particle delivery device)가 적합하다.
국소 투여용으로 적합한 제형은 액체 및/또는 반-액체 제제, 예를 들면, 도찰제(liniment), 로션제, 수-중-유(oil-in-water) 및/또는 유-중-수(water-in-oil) 유제, 예를 들면, 크림제, 연고제, 및/또는 페이스트제, 및/또는 액제 및/또는 현탁제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 국소 투여가능한 제형은, 활성 성분의 농도가 용매 속의 활성 성분의 용해도 제한으로 높을 수 있지만, 예를 들면, 약 1% 내지 약 10%(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다. 국소 투여용 제형은 본원에 기술된 추가의 성분 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물(또는 본 발명에서 사용된 화합물)은 일반적으로 "약제학적으로 허용되는 양"으로 및 "약제학적으로 허용되는 제제"로 적용된다. 이러한 조성물은 염, 완충제, 방부제, 담체 및 임의의 다른 치료학적 제제를 함유할 수 있다. "약제학적으로 허용되는 염"은 예를 들면, 화합물의 용액을 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들면, 염산, 황산, 푸마르산, 말산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산,타르타르산, 카본산 또는 인산의 용액과 혼합시켜 형성된 산 부가 염일 수 있다. 또한, 화합물이 산성 모이어티를 수반하는 경우, 이의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염(예컨대, 나트륨 또는 칼륨 염); 알칼리 토 금속 염(예컨대, 칼슘 또는 마그네슘 염); 및 적합한 유기 리간드(예컨대, 암모늄, 4급 암모늄 및 반대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온, 예를 들면, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트)을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예시적인 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘 에데테이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라부라네이트, 사이클로펜타프로피오네이트, 디글루코네이트, 디하이드로클로라이드, 도데실설페이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 갈락테이트, 갈락투로네이트, 글루셉테이트, 글루코펩토네이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 글리코실아르사닐레?, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이브로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 라우실 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 메틸설페이트, 무케이트, 2-나프탈렌설포네이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트/디포스페이트, 프탈레이트, 피크레이트, 피발레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스페아레이트, 설페이트, 수베레이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리쓰요오다이드, 운데카노에이트, 발러레이트 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다(참고, 예를 들면, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66, pp. 1-19 (1977)).
본원에서 사용된 경우 용어 "부형제"는 활설 성분이 아닌(예컨대, 사용된 양/농도에서 어떠한 치료학적 효과도 나타내지 않는 칠료학적으로 불활성인 성분인) 약제학적 조성물 내 모든 물질, 예를 들면, 예컨대, 담체, 결합제, 윤활제, 증점제, 표면활성제, 방부제, 안정화제, 유화제, 완충제, 풍미제, 착색제, 또는 항산화제를 나타내는 것으로 의도된다.
본 발명에 기술된 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 담체"는 생리학적으로 혼용성인, 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. "약제학적으로 허용되는 담체"는 고체, 반고체, 액체, 또는 이의 조합의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 담체는 장(예를 들면, 경구) 또는 비경구 투여(예를 들면, 정맥내, 근육내, 피하, 척수 또는 상피 투(예컨대, 주사 또는 주입에 의해)에 적합하다. 투여 경로에 따라서, 활성 화합물, 예컨대, 본 발명의 화합물(또는 본 발명에 사용된 화합물)은, 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 치료학적 제제와 함께 물질 속에 코팅되어 활성 화합물(들)을 활성 화합물을 불활성화시킬 수 있는 산 및 다른 천연 상태의 작용으로부터 보호할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비-수성 담체의 예는 물(예컨대, 주사용 수(water)), 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 염, 탄수화물, 당 알코올, 또는 아미노산(예를 들면, 염수 또는 수성 아미노산 용액)의 수용액, 및 이의 적합한 혼합물 및/또는 완충된 형태, 식물성 오일(예를 들면, 올리브 오일), 및 주사가능한 유기 에스테르(예를 들면, 에틸 올레이트)를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들면, 코팅 물질, 예를 들면, 레시틴의 사용에 의해, 분산제의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 표면활성제의 사용에 의해 유지시킬 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체는 멸균 주사가능한 액제 또는 분산제의 즉석 제로를 위한 멸균 수성 용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 약제학적으로 활성인 화합물에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당해 분야에 공지되어 있다. 어떠한 통상의 매질 또는 제제가 활성 화합물과 비양립성인 경우, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 내에 이의 사용이 고려된다.
추가의 치료학적 제제는 본 발명의 화합물과 함께, 이전에 또는 후에 또는 본 발명에 사용된 화합물(특히 상기 명시된 것, 예를 들면, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), (VIIIa), (Ib), (IIb), (IIIb), (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc), (Vc), (VIc), (VIIc), 또는 (VIIIc)의 것)과 함께, 전에 또는 후에 투여될 수 있거나 조성물 내로 혼입될 수 있다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 위에서 기술한 바와 같은 본 발명의 키나제 억제제(또는 본 발명에서 사용된 바와 같은 화합물)(예컨대 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), (VIIIa), (Ib), (IIb), (IIIb), (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc), (Vc), (VIc), (VIIc), 또는 (VIIIc)를 갖는 키나제 억제제 또는 용매화물, 염(특히 약제학적으로 허용되는 염), N-옥사이드(특히, R1a, R6' 및/또는 R6"의 N-옥사이드), 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 프로드럭(특히 화학식 (IXa), (Xa), (XIa), (XIIa), (IXb), (Xb), (IXc), 또는 (Xc)의 프로드럭) 및/또는 상기 명시된 바와 같은, 적어도 하나의 유도체화된 하이드록실 그룹을 갖는 키나제 억제제, 또는 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태 또는 이의 조합), 또는 앞서의 어느 것의 조합), 적어도 하나의 추가의 치료학적 제제, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
"추가의 치료학적 제제"(이는 일 구현예에서 본원에 명시된 바와 같은, 화학식 (Ia)의 키나제 억제제가 아니거나, 다른 구현예에서 (i) 본원에 명시된 바와 같은, 화학식 (Ia)의 키나제 억제제가 아니고; (ii) 본원에 명시된 바와 같은, 화학식 (Ib)의 화합물이 아니고; (iii) 본원에 명시된 바와 같은, 화학식 (IIIa)의 화합물이 아니거나, 또는 다른 구현예에서 화학식 (Ia)의 상이한 키나제 억제제일 수 있거나, 다른 구현예에서 화학식 (Ia), (Ib), 및/또는 (Ic)의 키나제 억제제일 수 있다)는 증식성 장애(예컨대, 암, 예를 들면, 본원의 어딘가에 기술되거나, 정의되거나 개시된 것)이고/이거나, (i) 키나제, 예를 들면, SRC, ABL/BCR-ABL, HCK, PDGFR CSFR1, LCK, SIK1, SIK2, SIK3, FLT3 및/또는 KIT; 및/또는 PHA2, EPHA4 및 ACK1; 및/또는 NEK11, WEE1, WNK2, 아우로라-A, 아우로라-B 및 TBK1의 (예컨대, 잘못된) 발현 및/또는 활성 및/또는 (ii) (예컨대, 세포-매개된) 면역 반응에 대한 세포 저항성에 의해 유발되거나 이와 관련된 장애, 질환 또는 상태의 치료에 사용될 수 있는 임의의 화합물로부터 선택될 수 있다. 적합한 추가의 치료학적 제제의 예는 본원의 어딘가에 정의되거나 개시되어 있고, EGFR 억제제, 겜시타빈, 도세탁셀, 및 면역 체크포인트 억제제(예를 들면, PD1, PDL1, CTLA-4, LAG3 또는 IDO1의 억제제, 및 특히 니볼루맙, 렐라틀리맙, 이필리무맙 및 BMS-986205로 이루어진 목록으로부터 선택된 면역 체크포인트 억제제)를 포함하고, TNF 또는 TNFR1- 또는 TNFR2-신호전달의 효능제(agonist), 입양 세포 치료요법, 예를 들면, 종양 항원에 대해 지시된 CAR T 세포, 백신, 예를 들면, 수지 세포-(DC) 기반 예방접종, 또는 TNF 또는 TNFR1-신호전달의 효능제에 대한 증식성 장애에 포함된 세포의 노출을 유도할 수 있거나 유도하는 제제가 대상체(subject)에게 투여된다. 입양 치료학적 제제는 추가의 또는 상승적인 치료학적 효과를 유도할 수 있다.
본원에 기술된 약제학적 조성물은 본 발명의 키나제 억제제(및/또는 본 발명에 사용된 화합물) 외에, 적어도 하나의, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의, 추가의 치료학적 제제를 포함할 수 있다. 본 교시에 따라서, 적어도 하나의 추가의 치료학적 제제는 본 발명의 키나제 억제제(및/또는 본 발명에 사용된 화합물)과 함께 단일의 약제학적 조성물로 제형화(formulating)될 수 있다. 대안적으로, 약제학적 조성물은 부분품의 키트(kit of parts)로서 구성될 수 있고, 여기서 본 발명의 키나제 억제제(또는 본 발명에 사용된 화합물)는 제1의 제형으로 제공되고 적어도 하나의 추가의 치료학적 제제는 제2의 제형, 즉, 제2의 약제학적 조성물으로 제공된다. 제1 및 제2의 약제학적 조성물은 사용 전에 조합될 수 있다. 다시 말해서, 약제학적 조성물의 투여 전에, 추가의 치료학적 제제를 포함하는 제형은 본 발명의 키나제 억제제(또는 본 발명에 사용된 화합물)를 포함하는 제1의 약제학적 조성물에 가해질 수 있다. 대안적으로, 본 교시는 제1의 약제학적 조성물 속에 제형화된 본 발명의 키나제 억제제(또는 본 발명에 사용된 화합물)를 투여하고 제2의 약제학적 조성물로 제형화된 적어도 하나의 추가의 치료학적 제제를 투여하는 것을 고려한다. 약제학적 조성물은 동시에 또는 연속해서 투여될 수 있다. 예를 들면, 제1의 약제학적 조성물이 제1 시점에서 투여될 수 있고 제2의 약제학적 조성물이 제2의 시점에서 투여될 수 있고, 여기서 시점은 예를 들면, 0, 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 10분 이하, 1, 2, 3, 4, 5 또는 10 시간 이하, 1, 2, 3, 4, 5 또는 10일 이하, 1, 2, 3, 4, 5 또는 10주 이하, 1, 2, 3, 4, 5 또는 10개월 이하 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 10년 이하로 분리될 수 있다.
조성물은 또한 보조제(adjuvant), 예를 들면, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, pH 완충제, 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 존재의 방지는 멸균 과정 및/또는 다양한 항세균 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시킴으로써 보증할 수 있다. 등장성 제제, 예를 들면, 당, 염화나트륨 등을 조성물 내로 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시켜 가져올 수 있다.
선택된 투여 경로에 상관없이, 적합한 수화된 형태로 사용될 수 있는 활성 화합물, 및/또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상의 방법에 의해 약제학적으로 허용되는 투여량 형태로 제형화할 수 있다(참고, 예컨대, Remington, "The Science and Practice of Pharmacy" edited by Allen, Loyd V., Jr., 22nd edition, Pharmaceutical Sciences, September 2012; Ansel et al., "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems", 7th edition, Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 1999).
약제학적 조성물은 당해 분야에 공지된 다양한 방법으로 투여할 수 있다. 숙련가에 의해 인식될 바와 같이, 투여 경로 및/또는 투여 방식은 목적한 결과에 따라 변할 것이다. 하나 이상의 활성 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 신속한 방출에 대해 하나 이상의 활성 화합물을 보호할 담체, 예를 들면, 제어된 방출 제형, 예를 들면, 임플란트(implant), 경피 패취(transdermal patch), 및 미세캡슐화된 전달 장치를 사용하여 제조할 수 있다. 생분해가능하고, 생혼용성인 중합체, 예를 들면, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언하이드라이드(polyanhydride), 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산을 사용할 수 있다. 이러한 조성물을 제조하는 방법은 당해 분야의 숙련가에게 일반적으로 알려져 있다. 예컨대, Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978를 참고한다.
본 발명의 화합물(또는 본 발명에서 사용된 화합물)을 특정 투여 경로로 투여하기 위해, 화합물을 이의 불활성화를 방지하는 물질로 코팅하거나 이와 함께 공-투여하는 것이 필수적일 수 있다. 예를 들면, 화합물은 개체에게 적절한 담체, 예를 들면, 리포솜, 또는 희석제 속에서 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 희석제는 염수 및 수성 환충제 용액을 포함한다. 리포좀은 수-중-유-중-수(water-in-oil-in-water) CGF 에멀젼(emulsion) 뿐만 아니라 통상의 리포좀을 포함한다(Strejan et al., J. Neuroimmunol. 7: 27(1984)).
약제학적 조성물은 전형적으로 멸균성이고 제작 및 저장 상태 하에서 안정하다. 조성물은 액제, 미세유제, 리포좀, 또는 고 약물 농도에 적합한 다른 주문된 구조로서 제형화될 수 있다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들면, 코팅제, 예를 들면, 레시틴의 사용에 의해, 분산제의 경우에 요구된 입자 크기의 유지에 의해 및 표면활성제의 사용에 의해 유지시킬 수 있다. 많는 경우에, 등장성 제제, 예를 들면, 당, 폴리알코올, 예를 들면, 만니톨, 소르비톨, 또는 염화나트륨을 조성물 속에 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 조성물 속에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 포함시킴으로써 대략적으로 가져올 수 있다.
주사가능한 조성물은 조성물이 주사기에 의해 전달가능한 정도로 멸균성 및 유체이어야 한다. 물 이외에, 담체는 등장성의 완충된 염수 용액, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물일 수 있다. 멸균 주사가능한 액제는 요구된 양의 활성 화합물을 적절한 용매 속에서 상기 열거한 성분 중 하나 또는 조합을 혼입시키고, 필요한 경우, 멸균 미세여과(sterilization microfiltration)함으로써 제조할 수 있다.
일반적으로, 분산제는 활성 성분을 기본적인 분산 매질 및 상기 열거한 것으로부터 요구된 다른 활성성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시켜 제조한다. 멸균 주사가능한 액제의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 활성 성분의 분말 및 임의의 추가의 목적한 성분을 앞서의 이의 멸균-여과된 용액으로부터 생성하는 진공 건조 및 냉동-건조(freeze-drying)(동결건조(lyophilization))이다.
투여량 요법을 조절하여 최적의 목적한 반응(예컨대, 치료학적 반응)을 제공한다. 예를 들면, 단일의 거환제(bolus)를 투여할 수 있거나, 수개의 분할된 용량을 시간에 걸쳐 투여할 수 있거나 용량을 치료학적 상황의 긴급사태에 의해 나타난 바와 같이 비례적으로 감소시키거나 증가시킬 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여량 단위 형태로 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 투여량 단위 형태는 치료될 개체에 대한 일원화 투여량(unitary dosage)으로서 적합한 생리학적으로 별개인 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 요구된 약제학적 담체와 함께 목적한 치료학적 효과를 생산하도록 계산된 활성 화합물의 예정된 양을 함유한다. 본 발명에 따라 사용된 투여량 단위 형태에 대한 명세는 (a) 활성 화합물의 독특한 특성 및 달성될 특수한 치료학적 효과, 및 (b) 개체에서 민감성의 치료를 위한 이러한 활성 화합물을 조제하는 분야에서 고유한 제한에 의해 조정되며 직접적으로 의존한다.
약제학적으로 허용되는 항산화제의 예는: (1) 수용성 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 지용성 항산화제, 예를 들면, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 메틸 킬레이팅제, 예를 들면, 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.
치료학적/약제학적 제형의 경우, 본 발명에 따른 조성물은 장 투여용(예를 들면, 경구 또는 직장) 또는 비경구 투여용(예를 들면, 비강, 국소(예를 들면, 질, 볼 및 설하))으로 적합한 것을 포함한다. 조성물은 편리하게는 단위 투여량 형태로 제시될 수 있고 약제 분야에 공지된 어떠한 방법에 의해서도 제조될 수 있다. 담체와 조합되어 약제학적 조성물(예를 들면, 단일 투여량 형태)를 생산하는 활성 성분의 양(특히, 본 발명에 따른 화합물의 양)은 치료되는 개체, 및 특수한 투여 방식에 따라서 변할 것이다. 담체 물질과 조합되어 단일 투여량 형태를 생산할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료학적 효과를 생산하는 조성물의 이러한 양일 것이다.
일반적으로, 100%에서(약제학적 제형/조성물의 경우), 활성 성분의 양(특히 약제학적 제형/조성물 속에, 존재하는 경우 임의로 다른 치료학적으로 활성인 제제와 함께, 본 발명에 따른(또는 본 발명에 사용된 화합물)의 양)은 약 0.01% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 1% 내지 약 30%일 것이고, 여기서 나머지는 바람직하게는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제로 구성된다.
활성 성분, 예컨대, 본 발명에 따른 화합물(또는 본 발명에서 사용된 화합물)의 양은, 단위 투여량 형태 속에서 및/또는 개체에게 투여되거나 치료요법에서 사용된 경우, 단위, 투여 또는 치료요법 당 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg(예를 들면, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 예를 들면, 약 10 mg 내지 약 200 mg)의 범위일 수 있다. 특정의 구현예에서, 이러한 활성 성분의 적합한 양은 개체의 체중 또는 체 표면적을 사용하여 계산할 수 있으며, 예를 들면, 약 1 mg/kg 내지 10 mg/kg(예를 들면, 약 2 mg/kg 내지 5 mg/kg), 또는 약 1 mg/m2 내지 약 400 mg/m2(예를 들면, 약 3 mg/m2 내지 약 350 mg/m2 또는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2)의 양을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 속의 활성 성분의 활성 투여량 수준은 환자에게 유독하지 않고, 특수한 환자에 대해 목적한 치료학적 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양, 조성물, 및 투여 방식을 수득하도록 변할 수 있다. 선택된 투여량 수준은 다양한 약동학적 인자, 예를 들면, 사용된 특수한 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특수한 화합물의 배출 시간, 치료 기간, 사용된 특수한 조성물과 함께 사용된 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 이전 의학적 병력, 및 의학 분야에 잘 공지된 유사 인자에 의존할 것이다.
당해 분야에서 통상의 기술을 가진 의사 또는 수의사는 요구되는 약제학적 조성물의 (예컨대, 치료학적) 유효량을 용이하게 측정 및 처방할 수 있다. 예를 들면, 의사 또는 수의사는 본 발명에 따른 화합물(또는 본 발명에 사용된 화합물)의 투여량를 목적한 치료학적 효과를 달성하기 위한 것보다 더 낮은 수준에서 출발하여 목적한 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 조성물의 적합한 1일 용량은 치료학적 효과를 생산하기에 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 위에서 기술한 인자에 의존한다. 투여가 바람직하게는 표적 부위에 대해 근접하게 투여된 경구, 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하인 것이 바람직하다. 요구되는 경우, 약제학적 조성물의 (예컨대, 치료학적) 유효 1일 용량은 임의의 단위 투여량 형태로, 하루 전체에서 적절한 간격에서 2, 3, 4, 6회 이상의 서브-용량(sub-dose)으로 투여될 수 있다. 단독으로 투여될 본 발명에 따른 화합물(또는 본 발명에 사용된 화합물)에 대해 가능하지만, 화합물을 약제학적 제형/조성물로서 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
경구 투여를 위해, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 결합제(예컨대, 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스), 충전제(예컨대, 락토스, 미세결정설 셀룰로스, 인산수소칼슘), 윤활제(예컨대, 스테아르산마그네슘, 활석, 실리카), 붕해제(예컨대, 감자 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트), 또는 습윤제(예컨대, 나트륨 라우릴 설페이트)를 사용하여 통상의 방식에 의해 예를 들면, 정제 또는 캠슐제의 형태를 취할 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 예를 들면, 액제, 시럽제, 또는 현탁제의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클을 사용하여 구성시키기 위한 무수 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면, 현탁제(suspending agent)(예컨대, 소르비톨, 시럽, 셀룰로스 유도체, 수소화된 식용 지방), 유화제(예컨대, 레시틴, 아카시아), 비-수성 비히클(예컨대, 아몬드 오일, 오일성 에스테르, 에틸 알코올, 분획화(fractionating)된 식물성 오일), 방부제(예컨대, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시 카보네이트, 소르브산)과 함께 통상의 방식으로 제조할 수 있다. 제제는 또한 적절한 것으로 고려된 것으로서, 완충제 염, 풍미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수 있다. 경구 투여용 제제는 적합하게 제형화시켜 본 발명의 약제학적 조성물의 제어된 방출을 제공할 수 있다.
일 구현예에서, 화합물은 예를 들면, 최대 100 mg/kg의 체중(예를 들면, 최대 50 mg/kg의 체중, 최대 40 mg/kg의 체중, 최대 30 mg/kg의 체중, 최대 20 mg/kg의 체중, 최대 10 mg/kg의 체중, 최대 5 mg/kg의 체중, 최대 4 mg/kg의 체중, 최대 3 mg/kg의 체중, 최대 2 mg/kg의 체중, 최대 1 mg/kg의 체중)의 농도로 경구 투여된다.
일 구현예에서, 화합물은 예를 들면, 최대 10 mg/kg의 체중(예를 들면, 최대 5 mg/kg의 체중, 최대 4 mg/kg의 체중, 최대 3 mg/kg의 체중, 최대 2 mg/kg의 체중, 최대 1 mg/kg의 체중, 최대 0.5 mg/kg의 체중, 최대 0.4 mg/kg의 체중, 최대 0.3 mg/kg의 체중, 최대 0.2 mg/kg의 체중, 최대 0.1 mg/kg의 체중)의 농도로 비경구(예컨대, 정맥내, 근육내, 또는 피하) 투여된다.
약제학적 조성물은 전통적인 결합제 및 담체, 예를 들면, 트리글리세라이드와 함께 좌제로서 제형화될 수 있다. 경구 제형은 표준 담체, 예를 들면, 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 카본산마그네슘 등을 포함할 수 있다.
흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 적합한 추진제(예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 질소, 또는 다른 적합한 가스)의 사용으로, 가압된 팩 또는 네불라이저(nebulizer)로부터 에어로졸 스프레이 제시의 형태로 편리하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 밸브를 제공하여 계량된 양을 전달함으로써 측정할 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 분말 혼합물 및 적합한 분말 기재, 예를 들면, 락토스 또는 전분을 함유하는 흡입기(inhaler) 또는 취입기(insufflator)에서 사용하기 위한 예를 들면, 젤라틴의 캡슐제 및 카트릿지(cartridge)를 제형화할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 주사, 예를 들면, 거환 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여용으로 제형화할 수 있다. 일 구현예에서, 본 발며엥 따른 화합물 또는 조성물은 긴 기간, 예를 들면, 24시간 이상에 걸쳐서 느린 연속 주입에 의해 투여하여, 독성 부작용을 감소시킬 수 있다. 투여는 또한 연속 주입에 의해 2 내지 24시간의 기간, 예를 들면, 2 내지 12시간의 기간에 걸쳐 수행될 수 있다. 이러한 요법은 필요한 경우 1회 이상, 예를 들면, 6개월 또는 12개월 후에 반복될 수 있다.
여전히 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물은 유지 치료요법에 의해, 예를 들면, 1주당 1회로 6개월 이상 동안 투여된다.
주사용 제형은 단위 투여량 형태(예컨대, 파럴(phial), 다중-용량 용기)로, 및 첨가된 방추제와 함께 제시될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 유성 또는 수성 비히클 속의 현탁제, 액제 또는 유제의 형태를 취할 수 있고, 제형화제, 예를 들면, 현탁제, 안정화제 또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 제제는 사용 전에 적합한 비히클(예컨대, 멸균 발열질이 없는 물)과 함께 구성시키기 위해 분말형일 수 있다. 전형적으로, 정맥내 투여용 조성물은 멸균 등장성 수성 완충제 속의 액제이다. 필요한 경우, 조성물은 또한 안정화제 및 국소 마취제, 예를 들면, 리그노카인을 포함함으로써 주사 부위에서 통증을 완화시킬 수 있다. 일반적으로 성분은 별도로 또는 단위 투여량 형태, 예를 들면, 무수 동결건조된 분말 또는 밀폐된 밀봉 용기, 예를 들면, 앰플 또는 활성제의 양을 나타내는 사쉐(sachette) 속의 물이 없는 농축물로서, 함께 혼합된다. 조성물이 주입에 의해 투여되어야 하는 경우, 이를 멸균 약제학적 등급의 물 또는 염수를 함유하는 주입 병을 사용하여 분배할 수 있다. 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 멸균 주사용 수 또는 염수의 앰플을 제공하여 성분을 투여 전에 혼합시킬 수 있다.
질 투여(vaginal administration)용으로 적합한 본 발명에 따른 조성물은 또한 적절한 것으로 당해 분야에 공지된 바와 같은 이러한 담체를 함유하는 페서리제, 탐폰, 크림제, 젤제, 페이스트제, 발포제(foam) 또는 스프레이 제형을 포함한다. 본 발명에 따른 조성물의 국소 또는 경피 투여용의 투여량 형태는 산제, 스프레이제, 연고제, 페이스트제, 크림제, 로션제, 겔제, 액제, 패튀제 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 상태 하에서 약제학적으로 허용되는 담체, 및 임의의 방부제, 완충제, 또는 요구될 수 있는 추진제와 혼합될 수 있다.
치료학적/약제학적 조성물은 당해 분야에 공지된 의학 장치로 투여될 수 있다. 예를 들면, 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 치료학적/약제학적 조성물은 무바늘 피하 주사 장치(needleless hypodermic injection device), 예를 들면, US 5,399,163; US 5,383,851; US 5,312,335; US 5,064,413; US 4,941,880; US 4,790,824; 또는 US 4,596,556에 개시된장치를 사용하여 투여할 수 있다. 본 발명에서 잘-공지된 임플란트 및 모듈(module)의 예는: 제어된 속도에서 의약을 분배시키는 이식가능한 마이크로-주입 펌프(micro-infusion pump)를 개시하고 있는 US 4,487,603; 피부를 통해 의약을 투여하기 위한 치료학적 장치를 개시하는 US 4,486,194; 정밀한 주입 속도에서 의약을 전달하기 위한 의약 주입 펌프를 개시하고 있는 US 4,447,233; 연속된 약물 전달을 위한 다양한 유동 이식가능한 주입 장치(variable flow implantable infusion apparatus)를 개시하고 있는 US 4,447,224; 다중-챔버 구획(multi-chamber compartment)을 갖는 삼투압 약물 전달 시스템을 개시하고 있는 US 4,439,196; 및 삼투압 약물 전달 시스템을 개시하는 US 4,475,916에 개시된 것을 포함한다.
많은 다른 이러한 임플란트, 전달 시스템, 및 모듈은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 특정의 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물을 제형화하여 생체 내에서 적절한 분포를 보증할 수 있다. 예를 들면, 혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier: BBB)은 많은 고도의 친수성 화합물을 배제한다. 본 발명에 따른 화합물이 BBB를 교차하는 것을 보증하기 위하여(필요한 경우), 이는 예를 들면, 리포좀 속에서 제형화시킬 수 있다. 리포좀을 제조하는 방법에 대해서는, 예컨대, US 4,522,811; US 5,374,548; 및 US 5,399,331를 참고한다. 리포좀은 특정 세포 또는 기관내로 선택적으로 수송되는 하나 이상의 모이어티를 포함할 수 있으므로, 표적화된 약물 전달을 향상시킬 수 있다(참고, 예컨대, V.V. Ranade (1989) J. Clin. Pharmacol. 29: 685). 예시적인 표적화 모이어티는 폴레이트 또는 바이오틴(참고: 예컨대, Low 등에 대한 US 5,416,016); 만노시드(Umezawa et al., (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153: 1038); 항체(P.G. Bloeman et al. (1995) FEBS Lett. 357: 140; M. Owais et al. (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39: 180); 및 표면활성제 단백질 A 수용체(Briscoe et al. (1995) Am. J. Physiol. 1233: 134)를포함한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물(또는 본 발명에 사용된 화합물)은 리포좀 속에 제형화된다. 보다 바람직한 구현예에서, 리포좀은 표적화 모이어티를 포함한다. 가장 바람직한 구현예에서, 리포좀 속의 화합물은 거환 주사에 의해 목적한 부위에 근접한 부위에 전달된다. 이러한 리포좀-기반 조성물은 용이한 주사가능성이 존재하는 정도로 유체이어야 하고, 제조 및 저장 상태 하에서 안정하여야 하고 미생물, 예를 들면, 세균 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다.
치료요법/치료를 위한 "치료학적 유효 투여량"은 완전한 또는 부분적일 수 있는 대상 반응에 의해 측정될 수 있다. 완전한 반응(complete response; CR)은 상태, 장애 또는 질환의 임상적, 방사선적 또는 다른 증거가 없는 것으로 정의되다. 부분 반응(partial response; PR)은 질환에서 50% 이상의 감소로부터 생성된다. 진행에 대한 중간 시간은 목적한 종양 반응의 내구성을 특성화시키는 척도이다.
치료요법/치료를 위한 "치료학적 유효 투여량"은 또한 상태, 장애 또는 질환의 진행을 안정화시키는 이의 능력에 의해 측정할 수 있다. 하나 이상의 단백질 키나제를 억제하거나 증식성 장애, 예를 들면, 암 세포와 관련된 세포의 생존능을 감소시키는 화합물의 능력은 숙련가에게 공지된 적절한 시험관 내 검정, 예를 들면, 본원(특히 하기 실시예)에 기술된 것을 사용함으로써 평가할 수 있다. 대안적으로, 본 발명에 기술된 화합물의 특성은 숙련가에게 공지된 적절한 동물 모델 시스템, 예를 들면, 본원(특히 하기 실시예)에 기술된 것에서 화합물의 능력을 실험으로써 평가할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 치료학적 유효량은 개체에서 상태, 장애 또는 질환 또는 상태, 장애 또는 질환의 증상 또는 상태, 장애 또는 질환을 향한 소인(predisposition)을 치유, 치료(heal), 경감, 완화, 변경, 교정(remedy), 개선(ameliorate), 증진 또는 영향을 미칠 수 있다. 당해 분야의 통상의 기술자는 개체의 체격, 개체의 증상의 중증도, 및 선택된 특수한 조성물 또는 투여 경로와 같은 인자를 기반으로 이러한 양을 결정할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한, 필요한 경우, 활성 화합물을 함유하는 하나 이상(예컨대, 단위) 투여량 형태를 함유할 수 있는 팩, 또는 분배 장치 속에 제시될 수 있다. 팩은 예를 들면, 금속 또는 플라스틱 호일, 예를 들면, 블리스터 팩(blister pack)을 포함할 수 있다. 팩 또는 분배기 장치는 리플렛(leaflet) 또는 다른 정보; 특히 패키지(package) 속에 함유된 약제학적 조성물에 대한 핵심적인 정보(salient information) 또는 세부사항을 (환자 및/또는 투여하는 의사에게) 설명하는 것, 예를 들면, 투여 방법, 추천된 투여량, 안전성 및/또는 부작용 정보를 사용하여 달성할 수 있다.
특수한 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화되며, 대안적인 특수한 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 정맥내 투여용으로 제형화된다.
일 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 단위 용량형(unit dose form)이고, 특히 경구 투여용으로 제형화된 단위 용량형일 수 있다.
단위 용량형의 각각은 1 및 950mg의 화합물, 예를 들면, 제1 양태의 키나제 억제제 또는 제5 양태에서 사용된 화합물(예컨대, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제(또는 화학식 (Ib), (IIb), (IIIb), (Ic), (IIc), (IIIc), (IVc), (Vc), (VIc), (VIIc), 또는 (VIIIc)를 갖는 화합물), 또는 용매화물, 염(특히 약제학적으로 허용되는 염), N-옥사이드(특히, R1a, R6' 및/또는 R6"의 N-옥사이드), 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물(특히 화학식 (IXa), (Xa), (XIa), 또는 (XIIa)(또는 (IXb), (Xb), (IXc), 또는 (Xc)의 전구약물) 및/또는 상기 명시된 바와 같이 적어도 하나의 유도체화된 하이드록실 그룹을 갖는 키나제 억제제, 또는 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태 또는 이의 조합), 또는 이의 조합)을 포함할 수 있다(예컨대, 이는 함유할 수 있다). 특히, (예컨대, 각각의) 이러한 단위 용량형은 2 내지 150mg의 이러한 화합물; 및 적합하게는, 10 및 150mg의 이러한 화합물을 포함할 수 있다(예컨대, 이는 함유할 수 있다).
특히 이러한 구현예 중에서, 단위 용량형인 본 발명의 약제학적 조성물(및 특히 경구 투여용으로 제형화된 단위 용량형으로 존재하는 것)은 - 각각의 단위 용량형에 대해 - 2mg, 5mg, 15mg, 20mg, 50mg, 70mg, 80mg, 100mg 및 140mg으로 이루어진 양의 목록으로부터 선택된 이러한 화합물의 대략적인 양을 포함할 수 있고(예컨대, 이는 함유할 수 있고); 특히 약 20mg, 50mg, 70mg 또는 100mg의 본 발명의 화합물(또는 본 발명에 사용된 화합물)을 포함할 수 있다(예컨대, 함유할 수 있다).
하나의 특수한 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물는 정제, 캐플렛제(caplet) 또는 캡슐제이고(예컨대, 로서 제형화되고); 적합하게는 본 발명의 약제학적 조성물(예컨대, 이의 단위 용량형)은 캐플렛제이다. 정제 및 캐플렛제를 형성시키는 방법(예컨대, 조제 방법)은 예를 들면, 본원의 어딘가에 기술되어 있다.
특히 정제 또는 캐플렛제로서 형성되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물에 적합한 부형제, 및 본 발명의 이러한 약제학적 조성물의 특수한 구현예는 락토스(예컨대, 락토스 일수화물), 미세결정성 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 하이드록시프로필셀룰로스 및 스테아르산마그네슘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 부형제의 하나 이상(예컨대, 이의 모두)를 추가로 포함하는 것을 포함한다.
치료학적 및 다른 적용
제3 양태에서, 본 출원은 의약으로서 사용하기 위한, 예를 들면 치료요법에서 사용하기 위한, 제목 "화합물" 하에 상기 명시된 화합물 또는 제목 "약제학적 조성물" 하에 상기 명시된 약제학적 조성물을 제공한다.
제목 "화합물" 하에 상기 명시된 바와 같은 화합물은: (i) 키나제, 예를 들면, 본원에 기술된 것, 특히 SRC, ABL/BCR-ABL, SRC, HCK, PDGFR, CSFR1, LCK, SIK1, SIK2, SIK3, FLT3 및/또는 KIT, 및/또는 PHA2, EPHA4 및 ACK1, 및/또는 NEK11, WEE1, WNK2, 아우로라-A, 아우로라-B 및 TBK1, 예를 들면, SIK3, ABL/BCR-ABL, SRC, HCK, PDGFR 및/또는 CSF1R; 및/또는 (ii) (예컨대, 세포-매개된) 면역 반응에 대한 세포 저항성의 억제에 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들면, 관련된 양태에서 화합물(특히, 화합물이 본 발명의 제1 양태의 것인 경우)은 대상체에게 화합물을 투여함을 포함하여, 대상체(특히 사람 환자)에서 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법에 사용될 수 있고, 여기서 질환 또는 상태는 이러한 키나제와 관련되어 있다.
특히(및 하기 제1 양태 하에 추가로 기술된 바와 같이), 제목 "화합물" 하에 상기 명시된 바와 같은 화합물은 특히, MEF2C 단백질(예를 들면, 활성 전사 인자로서 포스포릴화된 MEF2C 단백질 및/또는 MEF2C 단백질), 11q23에서 사람 염색체 전좌, 및/또는 KMT2A 융합 종양단백질에 의해 특징화된 증식성 장애(예를 들면, MPAL)(또는 이에 의해 특징화된 증식성 장애에 연관된 세포)의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물(또는 본 발명의 제1 양태에 사용된 화합물)은 단독으로 치료에 사용될 수 있거나, 하나 이상의 추가의 치료제와 함께, 예를 들면, 본원의 어딘가에 정의되거나 개시되고, EGFR 억제제, 겜시타민, 도세탁셀, 및 면역 체크포인트 억제제(예를 들면, PD1, PDLL, CTLA-4, LAG3 또는 IDO1의 억제제, 및 특히 니볼루맙, 렐라틀리맙, 이필리무맙 및 BMS-986205로 이루어진 목록으로부터 선택된 면역 체크포인트 억제제), TNF 또는 TNFR1- 또는 TNFR2-신호전달의 효능제, 입양 세포 치료요법, 예를 들면, 종양 항원에 대해 지시된 CAR T 세포, 백신, 예를 들면 수지 세포-(DC) 기반한 예방접종, 또는 TNF 또는 TNFR1-신호전달의 효능제에 대한 증식성 장애에 연관된 세포의 노출을 유도할 수 있거나 유도하는 제제를 포함하는 것과 함께 대상체에게 투여된다.
이러한 화합물을 포함하거나 활용하는 치료는 가정에서, 의사의 사무실에서, 클리닉(clinic)에서, 병원의 외래 부서에서, 또는 병원에서 제공될 수 있다. 치료는 일반적으로 의학적 감독 하에 시작함으로써 의료인이 치료 효과를 밀접하게 관찰하고 필요한 임의의 판단을 이룰 수 있도록 한다. 치료의 기간은 환자의 연령 및 상태 뿐만 아니라 환자가 치료에 반응하는 방법에 의존한다.
상태, 장애 또는 질환으로 발달하는 위험이 보다 큰 개인은 상태, 장애 또는 질환의 증상을 억제하거나 지연시키는 예방학적 치료를 제공받을 수 있다.
용어 "치료"는 통상의 기술자에게 알려져 있고 상태, 장애 또는 질환, 상태, 장애 또는 질환의 증상 또는 상태, 장애 또는 질환에 대한 성향을 치유, 치료, 경감, 완화, 변경, 교정, 개선, 증진하거나, 영향을 미치거나 예방할 목적으로, 환자에 대한 치료제(예컨대, 상기 제제를 함유하는 약제학적 조성물) 또는 수술의 적용 또는 투여 또는 상태, 장애 또는 질환, 상태, 장애 또는 질환의 증상 또는 상태, 장애 또는 질환에 대한 성향을 가진 환자로부터 단리된 세포, 세포 배양물, 세포주, 샘플, 조직 또는 기관에 대한 치료제(예컨대, 상기 제제를 함유하는 약제학적 조성물)의 적용 또는 투여를 포함한다. 따라서, 용어 "치료"는 상태, 장애 또는 질환, 상태, 장애 또는 질환의 증상의 예방학적 치료를 포함할 수 있다. 치료제는, 치료에서 사용된 경우, 본 발명의 키나제 억제제(또는 본 발명의 제5 양태에서 사용된 화합물)을 포함하고, 작은 분자, 펩타이드, 펩티도미메틱(peptidomimetic), 폴리펩타이드/단백질, 항체, 뉴클레오타이드, 예를 들면, DNA 또는 RNA, 세포, 바이러스, 리보자임, siRNA, 및 안티센스 올리고뉴클레오타이드일 수 있는 추가의 치료학적 제제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
따라서, 하나의 제4 양태에서, 및 본원에서 추가로 정의, 청구 또는 달리 개시될 수 있는 바와 같이, 본 발명은 대상체에서 증식성 장애의 치료에 사용하기 위한 제목 "화합물" 하에 상기 명시된 바와 같은 화합물(예컨대, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제, 또는 용매화물, 염(특히 약제학적으로 허용되는 염), N-옥사이드(특히, R1a의 N-옥사이드), 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물(특히 화학식 (IXa), (Xa), (XIa), 또는 (XIIa)의 전구약물) 및/또는 상기 명시된 바와 같은 적어도 하나의 유도체화된 하이드록실 그룹을 갖는 키나제 억제제, 또는 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태 또는 이의 조합), 또는 이의 조합)에 관한 것이다.
다른 제4 양태에서, 및 본원에 추가로 기술, 정의 청구되거나 달리 개시될 수 있는 바와 같이, 본 발명은 대상체에서 증식성 장애의 치료에서 사용하기 위한 상기와 같은 약제학적 조성물(예컨대, 제목 "화합물" 하에 상기 명시된 바와 같은 화합물(예컨대, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제, 또는 용매화물, 염(특히 약제학적으로 허용되는 염), N-옥사이드(특히, R1a의 N-옥사이드), 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물(특히 화학식 (IXa), (Xa), (XIa), 또는 (XIIa)의 전구약물) 및/또는 상기 명시된 바와 같은 적어도 하나의 유도체화된 하이드록실 그룹을 갖는 키나제 억제제, 또는 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태 또는 이의 조합), 또는 이의 조합을 포함하는 것)에 관한 것이다.
관련된 제4의 양태에서, 및 본원에 추가로 기술, 정의, 청구되거나 달리 개시될 수 있는 바와 같이, 본 발명은 대상체에게 (예컨대, 치료학적 유효량의): (X) 제목 "화합물" 하에 상기 명시된 바와 같은 화합물(예컨대, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제, 또는 용매화물, 염(특히 약제학적으로 허용되는 염), N-옥사이드(특히, R1a의 N-옥사이드), 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물(특히 화학식 (IXa), (Xa), (XIa), 또는 (XIIa)의 전구약물) 및/또는 상기 명시된 바와 같은 적어도 하나의 유도체화된 하이드록실 그룹을 갖는 키나제 억제제, 또는 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태 또는 이의 조합), 또는 이의 조합); 또는 (Y) 위에서 기술한 바와 같은 약제학적 조성물(예컨대, 제목 "화합물" 하에 상기 명시된 바와 같은 화합물(예컨대, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제, 또는 용매화물, 염(특히 약제학적으로 허용되는 염), N-옥사이드(특히, R1a의 N-옥사이드), 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물(특히 화학식 (IXa), (Xa), (XIa), 또는 (XIIa)의 전구약물) 및/또는 상기 명시된 바와 같은 적어도 하나의 유도체화된 하이드록실 그룹을 갖는 키나제 억제제, 또는 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태 또는 이의 조합), 또는 이의 조합을 투여함을 포함하는, 대상체에서 증식성 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 관련된 제4의 양태에서, 및 본원에 추가로 기술, 정의, 청구되거나 달리 개시될 수 있는 바와 같이, 본 발명은 제목 "화합물" 하에 상기 명시된 바와 같은 대상체에서 증식성 장애의 치료용 의약의 제조를 위한, 화합물(예컨대, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제, 또는 용매화물, 염(특히 약제학적으로 허용되는 염), N-옥사이드(특히, R1a의 N-옥사이드), 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물(특히 화학식 (IXa), (Xa), (XIa), 또는 (XIIa)의 전구약물) 및/또는 상기 명시된 바와 같은 적어도 하나의 유도체화된 하이드록실 그룹을 갖는 키나제 억제제, 또는 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태 또는 이의 조합), 또는 이의 조합)의 용도에 관한 것이다.
이러한 제4의 양태에서, 이러한 사용의 치료 또는 방법은 대상체에게 (예컨대, 치료학적 유효량의) 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.
또한, 제5의 양태에서, 및 본원에 추가로 기술, 정의, 청구되거나 달리 개시될 수 있는 바와 같이, 본 발명은 대상체에서 증식성 장애의 치료에서 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이고, 치료는 화합물 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하고, 여기서 화합물은 (a) 제1 양태의 화합물(예컨대, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), 또는 (VIIIa)를 갖는 키나제 억제제, 또는 용매화물, 염(특히 약제학적으로 허용되는 염), N-옥사이드(특히, R1a의 N-옥사이드), 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물(특히 화학식 (IXa), (Xa), (XIa), 또는 (XIIa)의 전구약물) 및/또는 상기 명시된 바와 같은 적어도 하나의 유도체화된 하이드록실 그룹을 갖는 키나제 억제제, 또는 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태 또는 이의 조합), 또는 이의 조합; (b) 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (Ib)의 화합물(예컨대, 화학식 (Ib), (IIb), 또는 (IIIb)를 갖는 화합물 또는 용매화물, 염(특히 약제학적으로 허용되는 염), N-옥사이드(특히, R1a 및/또는 R6'의 N-옥사이드), 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물(특히 화학식 (IXb) 또는 (Xb)의 전구약물) 및/또는 상기 명시된 바와 같은 적어도 하나의 유도체화된 하이드록실 그룹을 갖는 화합물, 또는 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태 또는 이의 조합), 또는 이의 조합); 및 (c) 본원에 정의된 바와 같은, 화학식 (Ic)의 화합물(예컨대, 화학식 (Ic), (IIc), (IIIc) (IVc), (Vc), (VIc), (VIIc), 또는 (VIIIc)를 갖는 화합물 또는 용매화물, 염(특히 약제학적으로 허용되는 염), N-옥사이드(특히, R1a 및/또는 R6'의 N-옥사이드), 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물(특히 화학식 (IXc) 또는 (Xc)의 전구약물) 및/또는 상기 명시된 바와 같은 적어도 하나의 유도체화된 하이드록실 그룹을 갖는 화합물, 또는 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태 또는 이의 조합), 또는 이의 조합)로부터 선택되거나, 약제학적 조성물은 이러한 화합물 및, 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하고; 여기서 증식성 장애는 (α) 내지 (γ) 중의 하나 이상으로부터 선택된다: (α) 활성 전사 인자로서 근세포 인핸서 인자 2C(MEF2C) 단백질, 예를 들면, 포스포릴화된 MEF2C 단백질 및/또는 MEF2C 단백질(또는 이의 양)의 존재에 의해 특징화된 증식성 장애(또는 이에 의해 특징화된 증식성 장애와 연관된 세포)로서; 바람직하게는 여기서 증식성 장애가 포스포릴화된 히스톤 데아세틸라제 4(HDAC4) 단백질, 예를 들면, SIK3에 의해 포스포릴화된 HDAC4 단백질의 존재에 의해 추가로 특징화된 증식성 장애; 및/또는
(β) (i) 11q23에서 사람 염색체 전좌의 존재; (ii) 라이신 메틸트랜스퍼라제 2A(KMT2A) 유전자의 재배열의 존재; (iii) KMT2A 융합 종양단백질(또는 이의 양)의 존재; 및/또는 (iv) K-RAS 프로토-종양유전자 GTPase(KRAS) 유전자 및/또는 RUNX 계열 전사 인자 1(RUNX1) 유전자에서 돌연변이의 존재에 의해 특징화된 증식성 장애; 및/또는 (γ) 혼합된 표현형 급성 백혈병(MPAL). 관련된 양태에서, 본 발명은 대상체에게 제1 양태에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 대상체에서 증식성 장애의 치료 방법을 제공하고, 여기서 증식성 장애는 제5 양태에서 정의된 바와 같다. 제5 양태의 하나의 구현예에서, 화학식 (Ic)의 화합물은 그룹 (1), (2), (3), (4), (5) 및/또는 (6) 중 하나 이상에 속하는 화합물(예를 들면, 그룹 (1)(특히, R1a이 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)인 그룹 (1)의 화합물), (2) 및/또는 (4) (특히, 제목 "화합물" 하에 상기 명시된 화합물, 특히 화합물 2-[(6-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}피리딘-2-일)아미노]-4-메틸-N-[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]-1,3-티아졸-5-카복스아미드 및 2-[(6-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}피리딘-2-일)아미노]-N-[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]-1,3-티아졸-5-카복스아미드) 중 하나 이상의 화합물)을 포함하지 않느다. 제5 양태의 하나의 구현예에서, 화학식 (Ib)의 화합물은 제목 "화합물" 하에 상기 명시된 바와 같은 그룹 (7)(예를 들면, 특히 (i) R1a이 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)인 경우 그룹 (7)의 화합물), (8), (9) 및/또는 (10) 중 하나 이상에 속하는 화합물을 포함하지 않는다.
이러한 양태의 하나의 특수한 구현예에서, 대상체는 사람, 적합하게는 성인 사람이다. 예를 들면, 18세(또는 16세) 이상인 사람, 예를 들면, 연령이 약 18(또는 16)세 내지 90세인 사람, 또는 18(또는 16)세 내지 80세인 사람이다. 특정의 이러한 구현예에서, 성인 사람은 약 20세 이상, 30세 이상, 35세 이상, 40세 이상, 45세 이상, 50세 이상 또는 55세 이상이다. 보다 특히 이러한 구현예에서, 성인 사람은 젊은 성인(예를 들면, 약 18(또는 16)세 내지 45(또는 40)세, 또는 약 30 내지 45(또는 40) 세)이다. 보다 특히 이러한 구현예에서, 성인 사람은 젊은 성인(예를 들면, 약 18(또는 16) 내지 45(또는 40)세, 또는 약 30 내지 45(또는 40)세이고, 중년(예를 들면, 약 45(또는 40) 내지 65(또는 60), 또는 약 45(또는 40) 내지 55(약 50)세, 또는 약 55(또는 50) 내지 65(또는 60)세이거나, 장년(예를 들면, 약 60 내지 90세(또는 보다 더 장년, 예를 들면, 92, 95 또는 98세), 약 65 내지 85세 또는 약 70 내지 88세)이다.
이러한 구현예의 대안으로서, 치료된 대상체는 소아 사람, 예를 들면, 약 18(또는 16)세보다 더 젊은이이다. 예를 들면, 이러한 사람은 약 3 내지 18(또는 16)세, 예를 들면, 약 5 내지 16세 또는 약 10 내지 16세 또는 12 내지 17세일 수 있다. 소아 사람은 영아(예를 들면, 약 2개월 내지 약 2세), 유아(예를 들면, 약 2세 내지 약 4세), 어린 아이(예를 들면, 약 4세 내지 약 9세), 사춘기전(예를 들면, 약 9세 내지 약 12 또는 13(또는 11 또는 14)세) 또는 사춘기(예를 들면, 약 12 또는 13(또는 11 또는 14)세 내지 약 15(또는 16 또는 17)세)일 수 있다.
이러한 양태의 하나의 구현예에서, 치료는 이를 필요로 하는 성인 사람 대상체에게 1일당 약 140mg 미만의 본 발명의 화합물의 양(예를 들면, 약제학적 조성물에 포함된 것으로서)을 투여함을 포함한다. 예를 들면, 임의로, 증식성 장애는 만성 상 Ph+ CML가 아니다(예컨대, 대상체는 이것이 아닌 증식성 장애를 앓고 있다). 이러한 양태의 대안의 구현예에서, 치료는 이를 필요로 하는 성인 사람 대상체에게 1일 약 140mg 이상, 예를 들면, 1일에 150mg 이상의 양의 이러한 화합물(예를 들면, 약제학적 조성물에 포함된 것으로서)을 투여함을 포함한다.
이러한 양태의 다른 구현예에서, 치료는 이를 필요로 하는 성인 사람 대상체에게 1일에 약 100mg 미만의 양의 본 발명의 화합물, 또는 본 발명에 사용된 화합물(예를 들면, 약제학적 조성물에 포함된 것으로서)을 투여함을 포함한다. 예를 들면, 임의로, 증식성 장애는 만성 상 Ph+ CML이다(예컨대, 대상체는 이를 앓고 있다). 이러한 양태의 대안의 구현예에서, 치료는 이를 필요로 하는 성인 사람 대상체에게 1일 약 100mg 이상, 예를 들면, 1일에 120mg 이상의 양의 이러한 화합물, 또는 본 발명에 사용된 화합물(예를 들면, 약제학적 조성물에 포함된 것으로서)을 투여함을 포함한다.
하나의 대안적인 구현예에서, 치료는 이를 필요로 하는 소아 사람에게 다음의 본 발명의 화합물(또는 본 발명에 사용된 화합물)의 양을 투여함을 포함한다:
·체중이 10kg 내지 20kg 미만인 소아 환자의 경우 1일에 약 40mg 미만;
· 체중이 20kg 내지 30kg 미만인 소아 환자의 경우 1일에 약 60mg 미만;
· 체중이 30kg 내지 45kg 미만인 소아 환자의 경우 1일에 약 70mg 미만; 또는
· 체중이 적어도 45kg인 소아 환자의 경우 1일에 약 100mg 미만.
하나의 추가의 대안적인 구현예에서, 치료는 이를 필요로 하는 소아 사람 대상체에게 본 발명의 화합물(또는 본 발명에 사용된 화합물)의 다음의 양을 투여함을 포함한다:
·체중이 10kg 내지 20kg 미만인 소아 환자의 경우 1일에 약 40mg 이상;
· 체중이 20kg 내지 30kg 미만인 소아 환자의 경우 1일에 약 60mg 이상;
· 체중이 30kg 내지 45kg 미만인 소아 환자의 경우 1일에 약 70mg 이상; 또는
· 체중이 적어도 45kg인 소아 환자의 경우 1일에 약 100mg 이상.
이러한 화합물의 양이 사람 환자에게 투여되는(예컨대, 투여될) 구현예와 관련하여, 이러한 양은 1일보다 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 예를 들면, "1일에 40mg 미만"의 주어진 양은 예를 들면, 각각의 날에 35, 30 또는 20mg, 또는 격일에 1회씩 75, 65, 또는 40mg(또는 보다 덜 빈번하게)을 투여함으로써 달성될 수 있다.
특수한 구현예에서, 본 발명의 화합물(또는 본 발명에 사용된 화합물)의 (예컨대, 치료학적으로 유효한) 양의 이러한 투여시(또는 후에), 대상체는 부작용, 예를 들면, 골수억제(myelosuppression)을 가지는(또는 이를 앓는) 경향이 거의 없다(예컨대, 가지지 않는다).
이러한 특수 구현예 중의 하나에서, 대상체에게 화합물의 (예컨대, 치료학적으로 유효한) 양의 이러한 투여 시(투여 후에), 대상체는 비-혈액학적 부작용, 예를 들면, 심장병적 부작용을 가지는(또는 이를 앓는) 경향이 거의 없다(가지지 않는다).
보다 특수한 이러한 구현예에서, (예컨대, 치료학적으로 유효한) 양의 화합물의 이러한 투여 시(또는 투여 후), 대상체는 QT-연장을 가지는(예컨대, 앓는) 경향이 거의 없다(예컨대, 가지지 않는다).
하나의 구현예에서, 대상체는 강력한 CYP3A4 억제제를 부수적으로 사용하지 않음에 의해 특징화된다. 예를 들면, 이는 부수적으로 케토코나졸, 이트라코나졸, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 리토나비르, 텔리트로마이신을 동시에 사용하거나, 포도 주스를 동시에 섭취하지 않는다.
본 발명을 기술한 본원의 문맥에서, 질환, 장애 또는 상태는 특정의 구현예에서, 증식성 장애(예를 들면, 이러한 장애와 관련된 상태 또는 증상)이다.
"증식성 장애"는 세포의 비정상적인 증식에 의해 특징화된 장애를 지칭한다. 증식성 장애는 세포 성장과 관련하여 어떠한 제한도 내포하지 않지만, 단지 성장 및 세포 분열에 영향을 미치는 정상적인제어의 상실을 나타낸다. 따라서, 일부 구현예에서, 증식성 장애의 세포는 정상 세포와 동일한 세포 분열 속도를 가질 수 있지만 이러한 성장을 제한하는 신호에 반응하지 않는다. "증식성 장애"의 영역 내에는 조직 또는 세포의 비정상적인 성장인, 신생물 또는 종양이 있다. 암은 당해 분야에서 이해되어 있고, 주변 조직을 칩입하고/하거나 새로운 콜로니화 부위(colonisation site)로 전이하는 능력을 갖는 세포의 증식에 의해 특징화된 다양한 악성 신생물의 어느 것도 포함한다. 증식성 장애는 암, 죽상경화증(atherosclerosis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis) 및 간의 경화증(cirrhosis of the liver)을 포함한다. 비-암성 증식성 장애는 또한 피부내 세포의 과다증식, 예를 들면, 건선(psoriasis) 및 이의 변화된 임상 형태, 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 모공성홍색비강진(pityriasis rubra pilaris), 및 각질화의 과다증식성 변형(hyperproliferative 변이체s of disorders of keratinisation)(예컨대, 광선각화증(actinic keratosis), 노인성 각화증(senile keratosis)), 경피증(scleroderma) 등을 포함한다.
보다 특수한 구현예에서, 증식성 장애는 암 또는 종양, 특히 고형 종양(예를 들면, 암 또는 종양과 관련된 상태 또는 증상)이다. 이러한 증식성 장애는 두경부 암(head and neck cancer), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 다발 골수종(multiple myeloma), 고립성 형질세포종(solitary plasmacytoma), 신장 세포 암(renal cell cancer), 망막아종(retinoblastoma), 생식 세포 종양(germ cell tumour), 간모세포종(hepatoblastoma), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 흑색종(melanoma), 신장의 막대모양 종양(rhabdoid tumour of the kidney), 유윙 육종(Ewing Sarcoma), 연골육종(chondrosarcoma), 임의의 혈액학적 악성종양(haemotological malignancy)(예컨대, 만성 림프모구 백혈병(chronic lymphoblastic leukemia), 만성 골수단핵구성 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia), 급성 림프모구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia), 급성 골수 백혈병(acute myelogenous leukemia), 급성 골수아구 백혈병(acute myeloblasts leukemia), 만성 골수모구 백혈병(chronic myeloblastic leukemia), 호지킨 질환(Hodgkin's disease), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 털세포 백혈병(hairy cell leukemia), 비만 세포 백혈병(mast cell leukemia), 비만 세포 신생물(mast cell neoplasm), 소포성 림프종(follicular lymphoma), 확산성 거대 세포 림프종(diffuse large cell lymphoma), 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma), 변연부비세포 림프종(marginal zone lymphoma), 버킷 림프종(Burkitt Lymphoma), 균상 식육종(mycosis fungoides), 시저리 증후군(seary syndrome), 피하 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma), 말초 T 세포 림프종(peripheral T cell lymphoma), 만성 골수증식성 장애(chronic myeloproliferative disorder), 골수섬유증(myelofibrosis), 골수양 이형성(myeloid metaplasia), 전신 미만세포증(systemic mastocytosis)), 및 중추신경계 종양(central nervous system tumour)(예컨대, 뇌 암(brain cancer), 교모세포종(glioblastoma), 비-교모세포종 뇌 암(non- glioblastoma brain cancer), 뇌수막종(meningioma), 뇌하수체 선종(pituitary adenoma), 청신경초종(vestibular schwannoma), 원시 신경외배엽 종양(primitive neuroectodermal tumour), 수모세포종(medulloblastoma), 성상세포종(astrocytoma), 역형성 별아교세포종(anaplastic astrocytoma), 희돌기 교종(oligodendroglioma), 상의세포종(ependymoma) 및 맥락얼기 유두종(choroid plexus papilloma)), 골수증식성 장애(myeloproliferative disorder)(예컨대, 진성다혈구증(polycythemia vera), 혈소판증가증(thrombocythemia), 특발성 골수섬유증(idiopathic myelfibrosis)), 연 조직 육종(soft tissue sarcoma), 갑상선 암(thyroid cancer), 자궁내막 암(endometrial cancer), 카르시노이드 암(carcinoid cancer), 또는 간 암(liver cancer)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특수한 구현예에서, 본 발명의 다양한 양태는 본원에 기술된 것을 포함하는 증식성 장애의 치료(예를 들면, 이에 사용된 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물)에 관한 것이다. 따라서, 이러한 구현예에서 증식성 장애는 암 또는 종양일 수 있다.
본 발명의 다양한 양태의 특정 구현예에서, 증식성 장애는 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다:
· 혼합된 표현형 급성 백혈병(mixed phenotype acute leukaemia; MPAL), 특히 MLL(KMT2A) 재배열을 지닌 MPAL; 및/또는
· (i) 11q23에서 사람 염색체 전좌의 존재; (ii) 라이신 메틸트랜스퍼라제 2A(KMT2A) 유전자의 재배열의 존재; (iii) KMT2A 융합 종양단백지의 존재; 및/또는 (iv) K-RAS 프로토-종양유전자 GTPase(KRAS) 유전자 내 및/또는 RUNX 계열 전사 인자 1(RUNX1) 유전자 내 돌연변이의 존재; 및/또는
· 근세포 인핸서 인자 2C(MEF2C) 단백질(또는 이에 의해 특징화된 증식성 장애와 연관된 세포)의 존재에 의해 특징화된 증식성 장애.
특수한 구현예에서, 증식성 장애는 "혼합된 계통 백혈병(mixed lineage leukaemia)"(MLL)으로서 또한 공지된, 혼합된 표현형 급성 백혈병(mixed phenotype acute leukaemia; MPAL)일 수 있다. MPAL는 소아과 환자에서 주로 발생하는 매우 응집성인 혈액 암이고, 다른 유형의 어린이 백혈병과는 달리, 참담한 예후를 갖는다(Slany 2009, Haematologica 94:984에 의해 고찰됨). MPAL의 하나의 형태는 11q23에서 KMT2A 유전자(또한 MLL1 유전자로서 공지됨)에 영향을 미치는 염색체 전좌의 결과인 라이신 메틸트랜스퍼라제 2A(KMT2A) 융합 단백질(또한 MLL 융합 단백질로서 공지됨)의 존재에 의해 특징화된다. 이러한 KMT2A/MLL 재배열은 MPAL(MPAL MLL+)에서 제2의 가장 흔한 유전적 병변이다. 이러한 11q23 해독 현상은 히스톤 메틸트랜스퍼라제 KMT2A의 아미노-말단을 KMT2A의 정상적인 히스톤 메틸트랜스퍼라제 기능을 파괴하고 이를 (전좌) 융합 파트너에 의해 기여된 이종 기능으로 대체하는 다양한 상이한 (전좌) 융합 파트너와 병치시킨다. 수득되는 단백질 키메라는 KMT2A에 의해 정상적으로 제어된 표적을 제어하는 전사 조절인자이다. 특히, 전사 인자 MEF2C는 KMT2A에 의해 제어될 수 있다 어린이 급성 백혈병에서 종양유전자로서 기술되어 있다. MEF2C 발현은 AML에서 KMT2A 융합 유전자 재배열과 관련되어 있고(Schwieger et al 2009, Blood 114:2476), MEF2C 발현은 불량한 생존 결과를 지닌 AML 환자의 서브세트를 정의한다(Lazlo et al 2015, J Hematol & Oncol 8:115). 이러한 구현예의 하나에서, 증식성 장애는 MLL(KMT2A) 재배열을 지닌 MPAL이다.
특수한 구현예에서, 증식성 장애는 11q23에서 사람 염색체 전좌, 예를 들면, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사람 염색체 전좌의 존재에 의해(또는 이에 의해 특징화될 수 있는 증식성 장애와 연관된 세포)에 의해 특징화될 수 있다: t(4,11), t(9,11), t(11,19), t(10,11) 및 t(6,11), 특히 t(4;11)(q21;q23) [TPG: AF4], t(9;11)(p22;q23) [TPG: AF9], t(11;19)(q23;p13.3) [TPG: ENL], ins(10;11)(p12;q23q13) [TPG: AF10], t(11;19)(q23;p13.1) [TPG: ELL] 및 t(6;11)(q27;q23) [TPG: AF6]. 다른 구현예에서, 사람 염색체 전좌는 Meyer et al 2018의 표 2에 확인된 것 중의 어느 것일 수 있다.
사람 염색체 11q23(이미 현재 혼합-계통 백혈병(mix-lineage leukaemia) 1 유전자, MLL1)에서 라이신 메틸트랜스퍼라제 2A(KMT2A) 유전자는 90개 이상의 (공지된) 전좌 파트너 유전자 중 하나와 융합을 생산하는, 이러한 전좌에 의해 파괴될 수 있다(Meyer et al 2018, Leukemia 32:273). 백혈병의 대부분은 KMT2A 융합의 모든 용인되지 않는 재조합의 90% 이상을 차지하는 9개의 특이적인 유전자 융합과 함께(Meyer et al 2018), 약 6개의 일반적인(전좌) 파트너 유전자(Winters & Bernt 2017, Front Ped 5:4에 의해 고찰된 바와 같이)와의 KMT2A 융합으로부터 생성된다. 모든 백혈병의 대략 10%는 이러한 전좌(및 따라서, KMT2A- 융합 유전자)를 지닌다.
특정의 구현예에서, 증식성 장애는 라이신 메틸트랜스퍼라제 2A(KMT2A) 유전자의 재배령의 존재, 및/또는 KMT2A 융합 종양단백질의 존재에 의해(또는 이에 의해 특징화될 수 있는 증식성 장애와 연관된 세포)에 의해 특징화될 수 있다. 예를 들면, KMT2A 융합 종양단백질은 단백질의 발현 또는 과-발현을 포함하는, 양(예컨대, 정량적인 양), 예를 들면, 생리학적 양(예컨대, 이러한 세포 유형 및/또는 시간/단계에 대해)의 가량인 양으로 존재할 수 있다. 다른 구현예에서, 이러한 단백질은 한계량(threshold amount)을 초과하는 양(예컨대, 정량적인 양)으로 존재할 수 있거나 이러한 단백질의 양의 참고 분배로부터의 아웃라이어(outlier)이다. 특수한 이러한 구현예에서, KMT2A 유전자의 재배열은 KMT2A 유전자와 AF4, AF9, ENL, AF10, ELL 및 AF6로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 특히 AF4, AF9 및 ENL로 이루어진 그룹으부터 선택된 전좌 파트너 유전자(translocation partner gene; TPG)의 융합을 포함하거나, KMT2A 융합 종양단백질은 이를 포함하는 재배열로부터 발현된다. 다른 TPG는 EPS15 또는 AF1Q, 또는 계통(line) 10 내지 20, 21 내지 30, 31 내지 40, 41 내지 50, 51 내지 60, 61 내지 70, 71 내지 80, 81, 82 및/또는 83 또는 Meyer et al 2018이 표 1에서 확인된 TPG의 임의의 다른 어느 것을 포함할 수 있다.
특정의 TPG는 특정의 증식성 장애와 관련될 수 있고, 본원의 특수한 구현예에서, 증식성 장애 및 KMT2A 유전자의 TPG는 도 23(Meyer et al 2018로부터)에 나타낸 그룹으로부터 선택된 것이다.
다루모토(Tarumoto) 및 공동-연구자(2018, Mol Cell 69:1017)는 AML에서 MEF2C 활성이 HDAC4의 SIK3-포스포릴화에 의해 구동되고, 작은 분자 도구 화합물 HG-9-91-01을 사용한 SIK3 녹-아웃(knock-out) 또는 화학적 억제는: SIK3-포스포릴화된 HDAC4의 세포질성 보유가 MEF2C 활성을 조절하므로, AML 증식과 관련된 종양 생존/유지 유전자의 처리 인자(transaction factor)인, MEF2C의 억제성 보조인자로서 작용하는 핵-위치된(비-포스포릴화된) HDAC4를 방지함으로써, 수개의 MPAL-관련된 AML 세포주(예를 들면, MOLM-13 및 MV4-11))의 생존능을 강력하게 감소시킨다(도 19).
따라서, 특정의 구현예에서, 증식성 장애는 근세포 인핸서 인자 2c(mef2c)의 존재에 의해(또는 이에 의해 특성화될 수 있는 증식성 장애와 연관된 세포)에 의해 특성화된 것 하나(또는 하나 이상)일 수 있다. 예를 들면, MEF2C 단백질은 단백질의 발현 또는 과-발현을 포함하는, 양(예컨대, 정량적인 양), 예를 들면, 생리학적 양(예컨대, 이러한 세포형 및/또는 이러한 시간/단계에 대해)의 과량인 양에서 존재할 수 있다. 다른 구현예에서, 이러한 단백질은 이러한 단백질의 한계량의 과량인 양(예컨대, 정량적인 양)으로 존재할 수 있거나 이러한 단백질의 양의 참고 분배로부터의 아웃라이어이다. 특수한 이러한 구현예에서, MEF2C 단백질은 포스포릴화된 MEF2C 단백질, 예를 들면, MARK 키나제에 의해 포스포릴화된 것(Vakoc & Kentis 2018, Oncotarget 9:32276), 예를 들면, S222에서 포스포릴화된 MEF2C 단백질이다. MEF2C 단백질은 활성 전사 인자로서 작용하는(예컨대, 활성 전사 인자인) 것일 수 있다. 특수한 구현예에서, 증식성 장애는 바람직하게는 세포의 핵 내에서 히스톤 데아세틸라제 4(HDAC4) 단백질 및/또는 포스포릴화된 HDAC4 단백질(예컨대, SIK3에 의해 포스포릴화된 HDAC4 단백질)의 존재에 의해 추가로 특징화될 수 있다. 이러한 HDAC4 단백질의 어느 것도 단백질의 발현 또는 과-발현으로부터를 포함하는, 양(예컨대, 정량적인 양), 예를 들면, 생리학적 양의 과량인 양(예컨대, 이러한 세포 유형 및/또는 이러한 시간/단계에 대해)으로 존재할 수 있다. 다른 구현예에서, 이러한 단백질은 한계량을 초과하는 양(예컨대, 정량적인 양)으로 존재할 수 있거나 이러한 단백질의 양의 참고 분배로부터의 아웃라이어이다.
또한, 다루모토(Tarumoto) 및 공동-연구자(2020, Blood 135:56)는 다발 골수종(multiple myeloma) 및 AML 세포주가 다른 암 세포주와 비교하는 경우 최고 수준의 MEF2C 및 SIK3를 발현함을 주목하였다. TCGA1에서 162개의 유전적으로 특성화된 사람 AML 샘플에 대한 이들의 분석에서, 이들은 MEF2C 발현이 MLL(11q23) 전좌의 존재와 관련되었을 뿐 아니라 K-RAS 프로토-종양유전자 GTPase(KRAS) 돌연변이 및 RUNX 계열 전사 인자 1(RUNX1) 돌연변이와 관련되었음을 발견하였다.
따라서, 특정의 구현예에서, 증식성 장애는 KRAS 유전자 및/또는 RUNX1 유전자에서 돌연변이의 존재(또는 이에 의해 특징화될 수 있는 증식성 장애와 연관된 세포)에 의해 특징화될 수 있다.
MPAL의 다른 형태는 BCR/ABL 재배열에 의해 특징화된다. t(9;22)(q34;q11.2)(또는 BCR/ABL1 재배열)을 지닌 MPAL은 별도의 실체로 고려된다(Arber et al 2016, Blood 127:2391). t(9;22)(q34;q11.2) 전좌는 필라델피아 염색체(Ph) 상에 위치한 BCR/ABL1 융합 유전자를 생성함으로써, 구성적으로 활성인 BCR/ABL1 타이로신 키나제를 유발한다.
따라서, 본 발명의 다양한 양태의 다른 특정의 구현예에서, 증식성 장애는 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다:
· 혼합된 표현형 급성 백혈병(mixed phenotype acute leukaemia; MPAL), 특히 BCR/ABL1 융합 유전자를 지닌 MPAL; 및/또는
· (i) 사람 염색체 전좌 t(9;22)(q34;q11.2)의 존재; (ii) BCR/ABL1 재배열의 존재; (iii) BCR/ABL1 융합 종양단백질의 존재에 의해 특징화된 증식성 장애(또는 이에 의해 특징화된 증식성 장애와 연관된 세포).
따라서, 및 추가의 양태에서, 본 발명은 대상체에서 증식성 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 치료는 대상체에게 화합물또는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하고, 여기서 화합물은 다음의 화합물 (a) 내지 (c), 또는 (d) 또는 (e), 이러한 화합물, 및 임의로, 약제학적 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로부터 선택된다: (a) 위에서 기술한 바와 같이 화학식 (Ia)의 화합물, 예를 들면, 이의 임의의 구현예; (b) 위에서 기술한 바와 같이 화학식 (Ib)의 화합물, 예를 들면, 이의 임의의 구현예; 및 (c) 위에서 기술한 바와 같이 화학식 (Ic)의 화합물, 예를 들면, 이의 임의의 구현예, 및 각각의 경우에, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 및 이의 조합; 또는 (d) 다사티닙, 특히 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[6-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]-2-메틸-4-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카복스아미드, 일수화물(도 1의 A); 또는 (e) ARN-3261(Vankayalapati et al 2017, AACR Cancer Res 77(13 Suppl):Abstract nr LB-296; US 9,260,426, US 9,890,153, US 9,951,062).
관련된 양태에서, 본 발명은 대상체에게 이러한 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 대상체에서 증식성 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
이러한 추가의 및 관련된 양태의 하나의 특수한 구현예에서, 증식성 장애는 (X) 내지 (Z) 중 하나 이상으로부터 선택된다:
(X) 활성 전사 인자로서 근세포 인핸서 인자 2C(MEF2C) 단백질, 예를 들면, 포스포릴화된 MEF2C 단백질 및/또는 MEF2C 단백질의 존재(및/또는 이의 양)에 의해 특징화된 증식성 장애(또는 이에 의해 특징화된 증식성 장애에 연관된 세포)에 의해 특징화된 증식성 장애로서; 바람직하게는 여기서 증식성 장애는 포스포릴화된 히스톤 데아세틸라제 4(HDAC4) 단백질, 예를 들면, SIK3에 의해 포스포릴화된 HDAC4 단백질(또는 이에 의해 추가로 특징화된 증식성 질환과 연관된 세포)의 존재(및/또는 이의 양)에 의해 추가로 특징화되는, 증식성 장애; 및/또는
(Y) (i) 11q23에서 사람 염색체 전좌의 존재; (ii) 라이신 메틸트랜스퍼라제 2A(KMT2A) 유전자의 재배열의 존재; (iii) KMT2A 융합 종양단백질의 존재(및/또는 이의 양); 및/또는 (iv) K-RAS 프로토-종양유전자 GTPase(KRAS) 유전자 및/또는 RUNX 계열 전사 인자 1(RUNX1) 유전자(또는 이에 의해 특징화된 증식성 장애에 연관된 세포)의 존재에 의해 특징화된 증식성 장애; 및/또는
(Z) 혼합된 표현형 급성 백혈병(MPAL), 특히 MLL(KMT2A) 재배열을 지닌 MPAL.
이러한 추가의 및 관련된 양태의 특수한 구현예에서, 증식성 장애는 (X') 및 (Y') 중 하나 이상으로부터 선택된다:
(X') 혼합된 표현형 급성 백혈병(MPAL), 특히 BCR/ABL1 융합 유전자를 지닌 MPAL; 및/또는
(Y') (i) 사람 염색체 전좌 t(9;22)(q34;q11.2)의 존재; (ii) BCR/ABL1 재배열 유전자의 존재; (iii) BCR/ABL1 융합 종양유전자(또는 이에 의해 특징화된 증식성 장애에 연관된 세포)에 의해 특징화된 증식성 장애.
이러한 양태의 추가의 구현예에서, 화합물은 화학식 (Ib) 또는 (Ic)를 갖는 것이고, 여기서 L은 결합이고 R6은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R7로 임의 치환된 5-원의 헤테로아릴이다. 특정의 이러한 구현예에서, 화합물은 5-티아졸카복스아미드, N-[1-[[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-피라졸-4-일]-2-(2-피리디닐아미노)-(CAS 2377755-04-7)이다.
이러한 양태의 추가의 구현예에서, 화합물은 화학식 (Ib) 또는 (Ic)를 갖는 것이고, 여기서 L은 결합이고 R6은 적어도 하나의 S 원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7로 임의 치환된 5- 또는 6-원의 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 특수한 이러한 구현예에서 여기서 R6은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7로 임의 치환된 티에닐이다.
특수한 이러한 구현예에서, 이러한 R6은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7로 임의 치환되고, 예를 들면, 이러한 구현예에서 여기서 R7은 할로겐 및 C1-2 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-2 알킬은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환된다.
이러한 양태의 특정의 구현예에서, 화합물은 화학식 (Ia), 예를 들면, 표 A에 나타낸(도 1의 E에 나타낸) 것으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이다. 다른 양태에서, 화합물은 C7, E4, E9, E10 및 E16로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 예를 들면, 화합물 E4, E9 또는 E10로부터 선택된 것일 수 있다. 여전히 다른 양태에서, 화합물은 A8(다사티닙)일 수 있거나, ARN-3261(Vankayalapati et al 2017, AACR Cancer Res 77(13 Suppl):Abstract nr LB-296; US 9,260,426, US 9,890,153, US 9,951,062)일 수 있다.
임의의 이러한 양태에서, 증식성 장애는, 예를 들면, 종양의 암, 예를 들면, 본원의 어딘가에 기술된 암 또는 종양이다. 특수한 구현예에서, 증식성 장애는 조혈 악성종양(haematopoietic malignancy)이다. 증식성 장애는 림프구 악성종양(lymphoid malignancy)일 수 있다.
특수한 이러한 구현예에서, 증식성 장애는: (i) 골수종, 바람직하게는 다발 골수종; 또는 (ii) 백혈병, 바람직하게는 급성 골수 백혈병(AML) 또는 급성 림프모구 백혈병(ALL), 보다 바람직하게는 T 세포 급성 림프모구 백혈병(T-ALL), MLL-AML 또는 MLL-ALL일 수 있다. 다른 구현예에서, 증식성 장애는 도 23에 나타낸 그룹으로부터 선택된 것일 수 있다.
이러한 양태와 관련된 치료를 위한 대상체는 적합하게는 사람 소아 환자; 예를 들면, 연령이 약 18세(또는 16세) 미만인 사람 개체일 수 있다. 예를 들면, 이러한 사람은 약 3 내지 18(또는 16)세, 예를 들면, 약 5 내지 16세 또는 약 10 내지 16세 또는 12 내지 17세일 수 있다. 소아 사람은 영아(예를 들면, 연령이 약 2개월 내지 약 2세), 유아(예를 들면, 약 2세 내지 약 4세), 어린 아이(예를 들면, 약 4세 내지 약 9세), 사춘기전(예를 들면, 약 9세 내지 약 12 또는 13(또는 11 또는 14)세) 또는 사춘기(예를 들면, 약 12 또는 13(또는 11 또는 14)세 내지 약 15(또는 16 또는 17)세)일 수 있다.
추가의 구현예에서, 대상체는 KMT2A 재배열(KMT2A-r)을 수반한다. 예를 들면, 대상체는 KMT2A-r 백혈병을 앓는 환자, 특히, 본원의 어딘가에 기술된 바와 같은 (예컨대, 소아) 사람 환자일 수 있다.
하나의 특수한 구현예에서, 암은 조혈 또는 림프구 암(lymphoid cancer)이고, 하나의 이러한 구현예에서, 증식성 장애는 필라델피아 염색체-양성 백혈병; 예를 들면, 필라델피아 염색체-양성 만성 골수 백혈병(Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukaemia)(Ph+ CML) 또는 필라델피아 염색체-양성 급성 림프모구 백혈병(Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia)(Ph+ ALL)이다(예컨대, 대상체는 이를 앓거나, 이를 앓는 것으로 예측된다).
특정의 구현예에서, 증식성 장애는 다음과 같다(예컨대, 대상체(예컨대, 성인 사람 대상체)는 다음을 앓거나, 다음을 앓는 것으로 예측된다):
· 만성 상에서 새로이 진단된(Ph+ CML);
· 이마티닙(예컨대, 이마티닙 메실레이트)을 포함하는 이전 치료요법에 대해 저항성이거나 내성인 만성의, 가속화되거나 모세포상(blast phase)인 CML; 또는
· 이전 치료요법에 대해 저항성이거나 내성인 Ph+ 급성 림프모구 백혈병(ALL) 및 림프 모구(lymphoid blast) CML.
다른 특정의 구현예에서, 대상체는 소아 사람이고 증식성 장애는 다음과 같다(예컨대, 대상체는 다음을 앓거나, 다음을 앓는 것으로 예측된다):
· 만성 상의 새로이 진단된 Ph+ CML(Ph+ CML-CP) 또는 이마티닙을 포함하는 이전 치료요법에 대해 저항성이거나 내성인 Ph+ CML-CP.
다른 특수한 구현예에서, 암은 고형 종양이고, 하나의 이러한 구현예에서, 증식성 장애는 본원의 어딘가에 기술된 것의 하나, 예를 들면, 췌장 암, 유방 암, 폐 암, 전립선 암, 흑색종, 난소 암(ovarian cancer), 식도 암(oesophageal cancer), 육종(sarcoma) 및 결장직장 암(colorectal cancer)인 고형 종양이다(예컨대, 대상체는 이를 앓거나 이를 앓는 것으로 예측된다). 특정의 이러한 구현예에서 증식성 질환은 췌장 암이고(예컨대, 대상체는 이를 앓거나 이를 앓는 것으로 예측된다); 다른 이러한 구현예에서, 증식성 장애는 전립선 암이고(예컨대, 대상체는 이를 앓거나 이를 앓는 것으로 예측된다); 여전히 다른 이러한 구현예에서, 증식성 장애는 폐 암(예컨대, 비-소 세포 폐 암)이다(예컨대, 대상체는 이를 앓거나 이를 앓는 것으로 예측된다).
어딘가에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물(또는 본 발명에서 사용된 화합물)(또는 약제학적 조성물)은 다른 의학적 과정(예컨대, 추가의 치료제, 예를 들면, 본원의 어딘가에 기술된 것, 수술 또는 방사선치료요법)과 함께 대상체에게 투여될 수 있다(예컨대, 조합 치료요법 또는 요법(regimen)으로서). 이후에, 이러한 조합 치료 요법은 이러한 노출/투여가 수반되는 경우의 구현예를 포함할 수 있다. 대안적인 구현예에서, 이러한 투여는 순차적일 수 있고; 특수한 이러한 구현예에서, 본 발명의 화합물(또는 본 발명에 사용된 화합물)(또는 약제학적 조성물)는 이러한 다른 과정 전에 투여된다. 예를 들면, 화합물(또는 약제학적 조성물)은 다른 과정(예컨대, 전)의 약 14일 내, 예를 들면, 다른 과정(예컨대, 전)의 약 10일, 7일, 5일, 2일 또는 1일에 순차적으로 투여될 수 있고; 추가로 예를 들면, 화합물(또는 약제학적 조성물)은 다른 과정(예컨대, 전)의 약 48시간, 24시간, 12시간, 8시간, 6시간, 4시간, 2시간, 1시간, 30분, 15분 또는 5분 내에 순차적으로 투여될 수 있다.
이러한 조합 요법(regimen)은 대상체에게 다음의 (예컨대, 추가의)투여를 포함할 수 있다:
· EGFR 억제제 및/또는 겜시타빈 - 특히 증식성 장애가 췌장암인 경우(예컨대, 대상체는 이를 앓거나, 이를 앓는 것으로 예측된다);
· 도세탁셀 - 특히 증식성 장애가 전립선 암인 경우(예컨대, 대상체는 이를 앓거나, 이를 앓는 것으로 예측된다); 및/또는
· 면역 체크포인트 억제제(immune checkpoint inhibitor) - 특히 증식성 장애가 폐 암, 예를 들면, 비-소세포 폐암인 경우(예컨대, 대상체는 이를 앓거나, 이를 앓는 것으로 예측된다).
이러한 조합 치료요법 또는 요법을 포함할 수 있는 예시적인 면역 체크포인트 억제제는 어딘가에 기술되어 있고, PD1, PDL1, CTLA-4, LAG3 또는 IDO1의 항체 또는 소-분자 억제제를 포함하고, 특히 이러한 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙, 렐라틀리맙, 이필리무맙 및 BMS-986205, 특히 니볼루맙으로 이루어진 목록으로부터 선택된 것일 수 있다.
다른 구현예에서, 조합 요법은 대상체에게 다음의 (예컨대, 추가의) 투여를 포함할 수 있다:
· 면역-활성인자(예컨대, 효능제) 항체, 예를 들면, 항체 효능제 OX40(예컨대, Yang et al 2012, Blood 120:4533), 41BB, CD40 또는 ICOS(예컨대, Deng et al 2004, Hybrid Hybridomics 23:176), 특히, 자극된/자극하는 T 세포에 의해 TNF 수준을 증가시키는 것; 및/또는
· 수지 세포-(DC) 기반 예방접종(예컨대, Lowe et al 2014, Oncoimmunology 3:e27589).
하나의 특수한 구현예에서, 증식성 장애(예컨대, 대상체에서)는 표준 치료요법에서(예컨대, 이에도 불구하고) 진행되었거나, 다른 구현예에서, 예를 들면, 대상체가 표준 치료요법에 대해 내성이므로, 대상체는 표준 치료요법을 제공받을 수 없다. 이러한 구현예 중의 어느 것에서, 대상체는 표준 치료요법에서 진행된 것으로서 또는 표준 치료요법을 제공받을 수 없는(예컨대, 이에 대해 내성인) 것으로 특성화(예컨대, 계층화)될 수 있다.
표준 치료요법의 예로서, 이마티닙(예컨대, CML 또는 ALL의 경우), 도세탁셀(예컨대, 전립선 암의 경우) 또는 면역치료요법, 예를 들면, 본원에 기술된 면역 체크포인트 억제제(예컨대, 흑색종 또는 폐 암의 경우)일 수 있다.
면역 반응의 감작화(sensitisation) 및 키나제의 억제
본 발명의 화합물은 증식성 장애 또는 세포-매개된 면역 반응과 연관된 세포를 감작화시킬 수 있다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 치료는 세포-매개된 면역 반응에 대해 증식성 장애(대상체 내)와 연관된 세포를 감작화시킴을 포함한다(예컨대, 매개되거나, 뒷받침된다).
대안적인 구현예에서, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)을 대상체에게 투여하 것을 포함하는 치료는 세포-매개된 면역 반응에 대한 저항성에 포함된 키나제를 억제, 예를 들면, SIK3을 억제(대상체에서)하는 것을 포함한다(예컨대, 매개되거나, 뒷받침된다).
관련된 구현예에서, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)을 대상체에게 투여하 것을 포함하는 치료는 세포-매개된 면역 반응에 대한 저항성에 포함된 키나제를 억제하고, (예를 들면, 이에 의해) 세포-매개된 면역 반응에 대해 증식성 장애와 연관된 세포(대상체 내에서)를 감작화시키는 것을 포함한다(예컨대, 매개되거나, 뒷받침된다).
추가의 양태에서, 및 본원에 추가로 기술, 정의, 청구되거나 달리 개시될 수 있는 바와 같이, 본 발명은 대상체에서 증식성 장애의 치료에서 세포-매개된 면역 반응에 대해 증식성 장애와 연관된 세포의 감작화 방법에 관한 것이고, 이러한 방법은 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)을 대상체에게 투여함을 포함하고; 다른 추가의 양태에서, 및 본원에 추가로 기술, 정의, 청구되거나 달리 개시될 수 있는 바와 같이, 본 발명은 세포-매개된 면역 반응에 포함된 키나제를 억제하는 방법(대상체 내에서), 예를 들면, 대상체에서 증식성 장애의 치료에서 억제하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)을 대상체에게 투여함을 포함한다.
관련된 추가의 양태에서, 및 본원에 추가로 기술, 정의, 청구되거나 달리 개시될 수 있는 바와 같이, 본 발명은 (i) 세포-매개된 면역 반응에 대해 증식성 장애에 연관된 세포를 감작화(대상체에서)시키고/시키거나; (ii) 세포-매개된 면역 반응에 대한 저항성에 포함된 키나제를 억제하는, 예를 들면, SIK를 억제(대상체에서)하는 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)에 관한 것이다.
여전히 관련된 추가의 양태에서, 및 본원에 추가로 기술, 정의, 청구되거나 달리 개시될 수 있는 바와 같이, 본 발명은 세포-매개된 면역 반응에 대해 증식성 장애(예를 들면, 종양 또는 암)와 연관된 세포를 감작화시키는, 예를 들면, 세포-매개된 면역 반응에 의해 유도될 수 있는 사멸(세포-사멸)에 대해 증식성 장애와 연구된 세포를 감작화(대상체에서)시키는 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)에 관한 것이다. "면역-종양학" 의약은 통상의 기술자에 의해 인식될 수 있는 것이고, 이러한 유기체 속에 존재하는 암성 또는 종양성 세포에 대한 유기체(예를 들면, 사람)의 면역계의 하나 이상의 구성성분을 향상시키기 위해 의도된(예컨대, 구체적으로 설계된) 의약을 포함한다. 면역-종양학 의약은 고유의 면역(억제성) 체크포인트 분자(예를 들면, 본원의 어딘가에 기술된 것)에 결합되고 암성 또는 종양성 세포에 대해 T 세포 기능을 (예컨대, 직접) 억제하는 것(예컨대, 항체)일 수 있거나, 면역-종양학 의약은 암성 또는 종양성 세포에 대해 고유한 면역 조절인자(예를 들면, 본 발명에서와 같은 SIK3)를 억제하는 것일 수 있고 여기서 이러한 고유한 면역 조절인자는 T 세포를 활성적으로(예컨대, 직접) 억제하지 않지만, 저항성 메카니즘을 통해 면역 반응으로부터 종양 또는 암 세포를 보호한다.
이러한 양태의 특수한 구현예에서, 증식성 장애와 연관된 세포(대상체에서)는 감작화되어 세포-매개된 면역 반응에 의한(예를 들면, 이에 의해 유도된) 사멸(세포-사멸)에 대해 감작화될 수 있다.
"염-유도성 키나제 3" 또는 "SIK3"(동의어 QSK 및 KIAA0999)는 세린/트레오닌 단백질 키나제의 서브계열 구성원, 예를 들면, AMP-활성화된 단백질 키나제(AMPK) 계열에 속하는 SIK1, SIK2, 및 SIK3이다. 본 발명의 문맥에서 SIK3 단백질은 전형적으로 단백질 키나제이다. 사람 SIK3 단백질에서 영구적인 정보는UniProt: Q9Y2K2(2017년 3월 15일자의 도입 버젼 138)에서 이용가능하며 본 발명의 문맥에서 SIK3 단백질은 바람직하게는 SIK3에 나타낸 아미노산 서열, 2017년 3월 15일자의 도입 버젼 138 또는 2018년 3월 28일자의 도입 버젼 144를 가지며 이러한 서열은 본원에 참고로 포함된다. SIK3은 LDB1 복합체에 의해 키나제 도메인의 T-루프에서 보존된 트레오닌 잔기(163번 위치)의 포스포릴화; SIK3의 촉매 활성에 필수적인 것으로 보고된 포스포릴화(Lizcano, J. M. et al.; EMBO J. 23, 833-843 (2004))를 통해 조절된 세린/트레오닌 키나제 활성을 지닌 세포질성 단백질이다. 본원에 개시된 발명의 목적을 위해, 용어 "포스포릴화된 SIK3"은 SIK3 단백질이 LKB1에 의해 포스포릴화될 수 있으므로(포스포릴화되므로) 실질적으로 포스포릴화된 SIK3 단백질을 나타낼 수 있고, 여기서 바람직하게는 이러한 포스포릴화된 SIK3은 163번 아미노산 위치에서 인-트레오닌을 포함한다. 본 발명의 문맥에서 포스포릴화된 SIK3은 이의 세포-생물학 문맥에서 활성화된 SIK3 단백질이다. SIK3 유전자 생성물의 대안적인 스플라이싱(splicing)에 의해 생성된 적어도 4개의 단백질 동형(SIK3-001 내지 SIK3-004)이 알려져 있다. 사람 SIK3 유전자는 염색체 위치 11q23.3(HGNC gene Symbol Acc: HGNC:29165)에 위치하고, 많은 종, 예를 들면, 침팬지, 레서스 원숭이(Rhesus monkey), 개, 소, 마우스, 랫트, 닭, 제브라피쉬(zebrafish), 및 개구리에서 보존된다. 본 발명의 일부 구현예에서 용어 SIK3은 또한 예컨대, Tatusova & Madden 1999 (FEMS Microbiol Lett 174: 247-250)에 기술된 "블라스트(Blast) 2 서열" 알고리즘을 사용하여 측정된 것으로서, 위에서 기술한 바와 같은 SIK3의 아미노산 서열에 대해 실질적으로 동일하거나, 적어도 80%, 바람직하게는 85%, 보다 바람직하게는 90, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100%의 서열 동일성인 아미노산 서열을 갖고, 각각의 참고 SIK3과 동일하거나 실질적으로 동일한 생물학적 활성을 (바람직하게는) 보유하는(예컨대, 하나 이상의 제II 부류(예컨대, IIa) HDAC, 예를 들면 HDAC4를 포스포릴화하기 위해) 사람 SIK3 단백질의 변이체에 관한 것이다. SIK3 단백질의 바람직한 변이체는 각각의 종의 집단 사이에 및 집단 내에서 서열 다형성으로 인한 이의 서열 변이체 뿐만 아니라 SIK3의 활성 루프 또는 활서화 루프(T-루프) 내에 또는 이에 대해 매우 근접하게 위치한 SIK3의 야생형 서열과 비교하여 돌연변이를 포함한다. SIK3 단백질의 바람직한 변이체는 SIK3 T163 돌연변이, 예를 들면, SIK3의 활성화에 영향을 미치는 돌연변이를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 SIK3 단백질은 SIK1(동의어: SIK 및 SNF1LK) 단백질이 아니고/아니거나 SIK2(단백질: QIK, KIAA0781 및 SNF1LK2) 단백질이 아니다. 사람 SIK1(UniProt: P57059; 2017년 3월 15일의 도입 버젼 168) 및 사람 SIK2(UniProt: Q9H0K1; 2017년 3월 15일의 도입 버젼 153)의 아미노산 서열은 본원에 참고로 포함된다. 용어 SIK3은 문맥에 적용가능하게는(보다 구체적으로 나타내지 않은 경우), SIK3 단백질(예를 들면, 위에서 기술된 것) 또는 이러한 SIK3 단백질을 암호화하는 mRNA 분자를 의미할 수 있다. "SIK1" 및 "SIK2"와 관련하여 유사한 의미가 이해되어야 한다.
"SIK3의 억제제"(또는 "SIK3 억제제")인 화합물은 SIK3를 억제하는 임의의 모이어티이고, 이는 SIK3, 특히 SIK3의 단백질의 활성의 억제를 의미할 수 있다. SIK3 억제제는 SIK3의 하나 이상의 활성, 예를 들면, 본원에 기술된 활성 중 하나 이상, 예를 들면, 제II 부류(예컨대, IIa) HDAC(예컨대, HDAC4)를 포스포릴화하고/하거나 세포-매개된 면역 반응에 대해 증식성 장애와 연관된 세포를 감작화시키는 SIK3의 활성의 효능, 유효성, 양 또는 속도에 영향을 미칠 수 있다(예컨대, 감소 또는 저하를 유도할 수 있다).
이러한 SIK3 억제 모이어티는 예를 들면, SIK3에 결합하여 SIK3의 특성 중 하나 이상, 예를 들면, 이의 기능, 특히 키나제와 같이 작용하는(예컨대, HDAC4를 포스포릴화하는) 이의 능력의 양 또는 속도를 감소시킴으로써, 예를 들면, 세포 내에서 포스포릴화된 SIK3의 활성을 저하시킴으로써, 직접 작용할 수 있다.
SIK3 억제제인 화합물, 예를 들면, 본원에 설정된 적용가능한 기능적 및/또는 구조적 특징에 의해 특징화될 수 있는 바와 같은 것이 본원의 어딘가에 기술되어 있다.
바람직한 구현예에서, "대상체"는, 특히, 또한 모든 포유동물, 예를 들면, 제한없이 사람 뿐만 아니라, 또한 비-사람 영장류, 예를 들면, 시노몰구스 원숭이를 포함함을 의미한다. 이는 또한 개, 고양이, 말, 양, 염소, 소, 토끼, 돼지 및 설치류(예를 들면, 마우스 및 랫트)를 포함한다. 본 발명에 따른 특히 바람직한 대상체는 사람 대상체, 예를 들면, 장애, 질환 또는 상태을 앓는(또는 앓을 위험이 있는) 사람, 예를 들면, 사람 환자이다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료요법"은 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 것과 유사하며, 이는 질환, 장애 또는 상태의 증상을 저하시키고/시키거나, 질환, 장애 또는 상태의 진행을 억제하고/하거나, 질환, 장애 또는 상태의 회귀를 유발하고/하거나 질환, 장애 또는 상태를 치유하는 것을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에서 "치료"는 특히, 치료요법, 예컨대, 치료학적 치료 뿐만 아니라 질환(또는 장애 또는 상태)에 대한 예방학적 또는 억제성 척도를 포함함을 의미한다. 따라서, 예를 들면, 질환의 발병 전에 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)의 성공적인 투여는 질환의 치료를 야기한다. "치료"는 또한 질환의 출현 후에 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)을 투여하여 질환(또는 이의 증상)을 경감시키거나 근절시킴을 포함한다. 발병 후 및 임상 증상의 발생 후 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)의 투여는, 임상 증상의 가능한 감퇴(abatement) 및 아마도 질환의 경감과 함께, 또한 질환의 치료를 포함한다. "치료가 요구되는" 것은 질환, 장애 또는 상태를 이미 가진 대상체(예를 들면, 사람 대상체), 뿐만 아니라 질환, 장애 또는 상태를 가지는 경향이 있거나 가진 것으로 예측된 것, 예를 들면, 질환, 장애 또는 상태가 예방될 것을 포함한다.
세포-매개된 면역 반응에 대해 감작화되는 세포는 적합하게는 증식성 장애와 연관된 것(예컨대, 증식성 장애와 관련된 세포)(대상체 내에서)이고, 특정의 구현예에서 이러한 세포는 증식성 장애에 포함된 것(예컨대, 비정상적으로 증식하는 세포, 예를 들면, 과-증식하는 세포)이다. 예를 들면, 이러한 세포는 이의 성장 및 세포 분열에 영향을 미치는 정상적인 제어의 상실에 의해 특징화된 세포, 예를 들면, 신생물 또는 종양의 세포일 수 있다. 특수한 구현예에서, 이러한 세포는 암성 세포 또는 유도된 형태인 것일 수 있거나 암 또는 종양의 세포이다. 다른 구현예에서, 이러한 세포는 피부 세포, 예를 들면, 과증식을 나타내는 것, 예를 들면, 건선, 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 모공성홍색비강진(pityriasis rubra pilaris) 또는 경피증에 포함된 것일 수 있다.
세포는 예를 들어, 이것이 이와 관련되거나, 예를 들면, 이것이 이러한 증식성 장애의 유발 인자이거나 이것이 이러한 증식성 장애에 의해 영향받는 경우, "증식성 장애와 연관"될 수 있다. 특히 세포가 비정상적인 증식, 예를 들면, 비정상적인 세포 성장 또는 세포 분열에 의해 특징화되는 경우 및 비정상적인 세포 성장 또는 세포 분열이 증식성 질환의 병리학의 일부이거나, 이의 원인이 되는 경우, "증식성 장애와 연관"된다. 증식성 장애가 종양 또는 암인 이러한 구현예에서, "증식성 장애와 연관된" 세포는 비-제한적인 예로서, 종양(또는 암) 세포, 또는 이러한 종양 또는 암; 특히 고형 종양의 (조직)으로부터 유래된 세일 수 있다.
특정의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 증식성 장애(예컨대, 종양 세포)와 연관된 세포 내에서SIK3을 억제할 수 있다. 특수한 이러한 구현예에서, 화합물은 이러한 세포 내에서 이러한 세포 내에서 SIK3을 억제함으로써 이러한 세포 내에서 SIK1 및/또는 SIK2를 우선적으로 억제할 수 있고/있거나; 이러한 세포에서 SIK3을 억제함으로써 면역 세포의 하나 이상의 유형에서 SIK1 및/또는 SIK2 및/또는 SIK3를 우선적으로 억제할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 증식성 장애(예컨대, 종양 세포)와 연관된 세포 내에서 SIK3을 억제함으로써 대식구 및/또는 수지 세포(특히, IL-10을 생산할 수 있는 것) 내에서 SIK1 및/또는 SIK2 및/또는 SIK3을 우선적으로 억제할 수 있다.
본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)은 대상체에게, 특히 SIK3을 억제하는데 효과적이고/이거나 세포-매개된 면역 반응에 대해 증식성 장애와 연관된 세포를 감작화시키는데 효과적인 양(예를 들면, 용량)으로 투여될 수 있다. 이러한 투여를 위해 적합한 양, 제형 및 수단은 본원의 어딘가에 기술되어 있다.
특수한 구현예에서, 본 발명의 화합물(또는 본 발명에 사용된 화합물)(또는 약제학적 조성물)은 SIK3, 바람직하게는 증식성 장애와 연관된 세포내(의) SIK3의 활성을 저하시키는데 효과적인 양(예를 들면, 치료학적 유효량)으로 투여된다. 이러한 구현예에서, 화합물(또는 약제학적 조성물)의 "치료학적 유효량"은 SIK3의 활성을 적용가능한 수준으로 저하시킬 수 있지만, 유의적인(예컨대, 견딜 수 없는) 부작용 또는 화합물(또는 약제학적 조성물)의 다른 활성과 관련하여 과-투여량(over-dosage)을 초래하지 않는 양일 수 있다.
바람직하게는, SIK3의 활성은 바람직하게는, 증식성 장애와 연관된 세포 내(의) SIK3을 참고하여, 효과적으로 억제(저하)된다. 예를 들면, "효과적인" 억제(또는 저하)는 활성이 생리학적 효과를 갖는 정도(또는 수준)(예컨대, 치료학적 유효 수준)까지 저하되는 것, 예를 들면, 각각의 키나제의 활성의 약 10%, 20%, 50%, 또는 50% 이상, 예를 들면, 70% 또는 90%까지의 감소를 포함할 수 있다.
용어 "면역 세포"는 당해 분야에서 이러한 유기체, 특히 포유동물, 예를 들면, 사람의 면역예에 포함된 유기체의 임의의 세포를 기술하는 것으로 인식된다. 백혈구(백색 혈액 세포)는 선천성 면역계에 포함된 면역 세포이고, 적응성 면역계(adaptive immune system)의 세포는 림프구로 알려진 특수한 유형의 백혈구이다. B 세포 및 T 세포는 림프구의 주요 유형이며 골수내 조혈 줄기 세포로부터 유래된다. B 세포는 체액성 면역 반응에 포함되지만, T 세포는 세포-매개된 면역 반응에 포함된다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 면역 세포는 골수 세포, 예컨대, T 세포, 및 특히(예를 들면, 암을 치료하는 것과 같이, 세포-매개된 면역 반응에서의 증가가 요구되는 경우) T 세포는 세포독성 T 세포(또한 TC, 세포독성 T 림프구, CTL, T-킬러 세포(killer cell), 세포분해성 T 세포, CD8+ T-세포 또는 킬러 T 세포)일 수 있다. CTL은 암 세포, 감염(특히 바이러스로)된 세포, 또는 다른 방식으로 손상된 세포를 사멸시키는데 포함된 T-세포이다. 이러한 구현예에 대해 다른 바람직한 면역 세포는 종양-침윤 림프구(종양-Infiltrating Lymphocyte; TIL)이다. TIL은 혈류에 남아서 종양 내로 이주하는 백색 혈액 세포이다. 전형적으로, TIL은 세포(예컨대, T 세포, B 세포, NK 세포, 대식구)의 상이한 유형의 상이한 비율의 혼합물이고, T 세포는 가장 풍부한 세포이다. TIL은 흔히 간질(stroma)에서 및 종양 자체 내에서 발견될 수 있고, 종양 세포를 사멸시키는데 관여한다. 종양 내 림프구의 존재는 흔히 보다 나은 임상 결과와 관련된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "세포-매개된 면역 반응"은 T 세포 성숙, 증식, 활성화, 이주, 침윤 및/또는 분화, 대식구, 천연 킬러 세포, T 림프구(또는 T 세포), 헬퍼 T 림프구, 기억 T 림프구, 억제인자(suppressor) T 림프구, 조절인자 T 림프구, 및/또는 세포독성 T 림프구(CTL)의 활성화/조율/이주/침윤, 및/또는 하나 이상의 세포-분비가능하거나 세포-분비된 인자, 예를 들면, 사이토킨 또는 오토코이드(autocoid)(특히 전-염증성 사이토킨, 예를 들면, TNF), 및/또는 이러한 공정 중의 어느 것의 하나 이상의 구성성분((예를 들면, 사이토킨 또는 오토코이드, 특히 전-염증성 사이토킨, 예를 들면, TNF)의 생산, 방출, 및/또는 효과 중 어느 하나 또는 조합을 포함하고/하거나, 활용하고/하거나 촉진하는 숙주 유기체 내 반응을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "세포-매개된 면역 반응"은 유전적으로 가공된, 시험관 내 배양된, 자가, 이종, 변형된, 및/또는 형질전달된 T 림프구를 포함하는 세포 반응을 포함할 수 있거나, 이는 유전 가공에 의해 생산된 세포-분비가능한 또는 세포-분비된 인자(예를 들면, 사이토킨 또는 오토코이드, 특히 전-염증성 사이토킨, 예를 들면, TNF)를 포함할 수 있다. 세포-매개된 면역 반응은 바람직하게는 체액성 면역 반응, 예를 들면, 항체의 방출을 포함하는 면역 반응이 아니다. 특정의 구현예에서, 특히 증식성 장애가 암 또는 종양인 경우, 세포-매개된 면역 반응은 항-종양 세포-매개된 면역 반응이다. 예를 들면, 종양(세포) 성장에서의 저하를 초래하는 것, 예를 들면, 암 또는 종양의 세포를 사멸시키는 세포독성 세포-매개된 면역 반응(예를 들면, 세포독성 T 세포 및/또는 TNF 노출)을 초래하는 것이다.
특정의 구현예에서, 세포-매개된 면역 반응은 세포, 예를 들면, 전-염증성 사이토킨, 예를 들면 인터류킨-1(IL-1), IL-8 및 IL-12, 종양 괴사 인자(TNF), 인터페론 감마(IFN-감마), 및 과립구-대식구 콜로니 자극 인자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 분비할 수 있는(예컨대, 분비하는), 면역 세포에 의해 매개될 수 있다. 특수한 이러한 구현예에서, 전-염증성 사이토킨은 종양 괴사 인자(TNF)[알파]이다.
다른 구현예에서, 세포-매개된 면역 반응은 세포-분비가능하거나 세포-분비된 인자(예를 들면, 사이토킨 또는 오토코이드), 특히 면역 세포에 의해 분비가능하거나 분비된 것일 수 있다. 특수한 이러한 구현예에서, 세포-매개된 면역 반응은 전-염증성 사이토킨, 특히 종양 괴사 인자(TNF)이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "감작화하는", "감작화" 및 "감작화하기 위한"(및 유사)는 세포-매개된 면역 반응에 대해 감작화되는 세포(들)의 문맥에서, 통상의 기술자에 의해 이해될 것이고, 이러한 세포가 세포-매개된 면역 반응이 이러한 세포 상에서 가질 수 있는 하나 이상의 효과(예컨대, 치료 효과)을 나타낼 수 있다는 의미를 포함한다. 특히, 이렇게 감작화된 세포는, 세포-매개된 면역 반응의 존재(예컨대, 이에 대한 노출)의 존재하에서, 이렇게 "감작화"되지 않은 자가 세포보다, 용이하게(예를 들면, 보다 신속하게, 죽어가거나 사멸되는 세포의 보다 높은 비율 및/또는 세포-매개된 면역 반응의 보다 적은 양 또는 노출시) 사멸될 수 있다. 예를 들면, 이렇게 감작화된 세포(들)은 보다 적은 수의 T 세포 또는 보다 적은 농도의 T 세포(예컨대, 약 10%, 20%, 30% 40%, 50% 또는 50% 이상 더 적은 T 세포 또는 보다 적은 농도의 TNF)에 대한 노출시 세포-사멸(예컨대, 세포자멸사)로 유도될 수 있다. 이러한 세포가 세포-매개된 면역반응에 대해 감작화되었는지의 여부(및 이에 의한 정도)를 측정하기 위한 방법은 본원, 예를 들면, 실시예에 기술되어 있다. 따라서, 본 발명의 특정의 구현예에서, 증식성 장애에 연관된 세포는 세포-매개된 면역 반응(예를 들면, CTL 또는 전염증성 사이토킨, 예컨대, TNF)에 의한 세포-사멸/사멸(예컨대, 세포자멸사로의 도입에 의해)로 감작화될 수 있다.
용어 "종양 괴사 인자" 및 "TNF"(이미 및 따라서 대안적으로 종양 괴사 인자 알파 및 TNF-알파로서 공지됨)는, 본원에 개시된 발명의 문맥에서, 당해 분야에서 이러한 지시(denotation) 하에 공지된 임의의 단백질을 지칭하는 것으로 이해된다. 특히, 용어 TNF는 이것이 존재하는 임의의 유기체, 및 바람직하게는 동물 또는 포유동물, 예컨대 사람의 내인성 TNF를 포함한다. 예로서 및 제한없이, 사람 TNF는 특히 Pennica et al. 1984 (Nature 312: 724-9)에서 및 UniProtKB/Swiss-Prot 데이타베이스에 도입 번호 P01375(예를 들면, 2017년 3월 15일자의 도입 버젼 224)에 개시된 내인성 단백질 뿐만 아니라 사람 집단 사이의 정상 서열 다형체로 인한 이의 임의의 서열 변이체를 포함할 수 있다. 비-제한적인 예의 수단으로, 용어는 UniProtKB/Swiss-Prot 데이타베이스에서 소(Q06599), 개(P51742), 염소(P13296), 기니아 피그(guinea pig)(P51435), 고양이(P19101), 말(P29553), 마우스(P06804), 침팬지(Q8HZD9), 돼지(P23563), 토끼(P04924), 랫트(P16599) 및 다른 것으로 주석이 달린 것으로서 내인성 TNF 단백질, 뿐만 아니라 각각의 개개 종의 집단 사이와 내에서 서열 다형성으로 인한 이의 임의의 서열 변이체를 포함할 수 있다. 또한, 용어 TNF는 특히 TNF의 가용성의 분비된 사이토킨, 에를 들면, 단량체성 뿐만 아니라, 바람직하게는, 전형적으로 이의 보다 활성인 삼량체성 형태를 포함한다(참고, 예컨대, Smith & Baglioni 1987. J Biol Chem 262: 6951-4). 내인성 TNF의 가용성 형태의 1차 아미노산 서열은 각각의 예시된 유기체에 대해 상기 언급된 UniProtKB/Swiss-Prot 데이타베이스 도입에 나타나 있다. 또한, 용어 TNF는 또한 일부 세포 유형의 표면에서 발현된 TNF의 막-결합된 형태를 포함할 수 있다(참고: 예컨대, Kriegler et al. 1988. Cell 53: 45-53). 또한, 용어 TNF는 또한 이의 1차 아미노산 서열이 예컨대, Tatusova & Madden 1999 (FEMS Microbiol Lett 174: 247-250)에 의해 기술된 "블라스트 2 서열" 알고리즘을 사용하여 측정된 것으로서, 내인성 TNF의 서열에 대해 동일하거나 실질적으로 동일하고(본 명세서 전체에서 사용된 바와 같이, "실질적으로 동일한"은 일반적으로
Figure pct00116
80%, 예컨대,
Figure pct00117
85%, 바람직하게는
Figure pct00118
90%, 보다 바람직하게는
Figure pct00119
95%, 심지어 보다 바람직하게는
Figure pct00120
98% 또는
Figure pct00121
99%의 서열 동일성을 지칭한다) (바람직하게는) 예컨대, Flick & Gifford 1984 (J Immunol Methods 68: 167-75)에 의해 기술된 세포독성 시험을 사용하여 측정된 것으로서, 각각의 내인성 TNF에 대해 동일하거나 실질적으로 동일한 생물학적 활성을 보유하는 합성 또는 재조합 단백질을 포함할 수 있다. 본 발명의 양태 및 구현예의 문맥으로부터 명백해질 바와 같이, 용어 TNF는, 특히, 본원에서 세포, 조직, 기관 또는 유기체, 바람직하게는 사람에 의해 생산된 가용성 및/또는 막 결합된, 바람직하게는 가용성인 내인성 TNF를 지칭할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 또한 용어 "TNF"에 의해 종양 괴사 인자의 외인성 형태, 특히 재조합 기술에 의해 생산된 것 및, 특정의 구현예에서, 대상체에게 투여될 수 있거나, 본 발명의 다양한 양태 및 구현예에서 세포에 노출되거나 이와 접촉할 수 있는 것이 고려된다. 특정의 이러한 구현예에서, TNF는 치료요법으로서 사용된 재조합 TNF, 예를 들면, 타소네르민(BEROMUN)일 수 있다.
특정의 구현예에서, 세포-매개된 면역 반응은 전-염증성 사이토킨-분비 세포, 예를 들면, 림프구(예컨대, T 세포), 특히, 세포독성 T 림프구(CTL)에 의해 매개될 수 있다.
특수한 구현예에서, 세포-매개된 면역 반응은 증식성 장애와 연관된 세포의 사멸(예컨대, 세포자멸사를 통해서와 같은 세포-사멸)을 유도할 수 있다. 예를 들면, 치료(방법)은 세포-매개된 면역 반응이 증식성 장애와 연관된 세포의 이러한 사멸을 유도하는(또는 이에 의해 매개되는) 것을 포함할 수 있다(예컨대, 관련될 수 있다).
증식성 장애와 연관된 세포는 하나 이상의 세포독성 공정, 특히 프로그램화된 세포 사멸(programmed cell death; PCD)과 같이 이러한 세포에 대해 내인성인 것에 의해 사멸될 수 있다(예컨대, 세포 사멸로 유도될 수 있다). 세포 사멸 공정은 괴사(특히, 네크로톱시스(necroptosis)), 세포자멸사, 아노이키스(anoikis), 자식작용(autophagy), 페롭토시스(ferroptosis), 유사분열성 재앙(mitotic catastrophe) 및 활성화-유도된 세포 사멸(activation-induced cell death)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정의 바람직한 구현예에서, 증식성 장애와 연관된 세포(예컨대, 종양 세포)는 세포-매개된 면역 반응(예컨대, TNF)에 의해 에 의해 세포자멸사로 유도된다. 추가의 구현예에서, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)은 세포-매개된 면역 반응의 부재(예컨대, TNF의 부재) 하에서 이러한 세포를 사멸시키지 않기 위해 투여된다. 특히 이러한 추가의 구현예에서, 화합물(또는 약제학적 조성물)은 세포-매개된 면역 반응의 부재하에서 이러한 세포를 사멸시키는데 효과적이지 않은 양(예컨대, 용량)으로 투여될 수 있다. 본원의 예는 이에 의해 이러한 세포 만을, 또는 우선적으로 세포-매개된 면역 반응의 존재하에서 사멸하는데 효과적인 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)의 양이 측정될 수 있는 다양한 검정을 기술한다.
다른 특수한 구현예에서, 세포-매개된 면역 반응은 적어도 하나의 면역 세포 효과기(effector) 분자, 특히, 면역 세포에 의해 분비가능하거나 분비된 효과기 분자를 포함한다. 특수한 이러한 구현예에서, 효과기 분자는 전-염증성 사이토킨, 바람직하게는 종양 괴사 인자(TNF)일 수 있다.
특정의 구현예에서, 효과기 분자는 Fas 리간드(FasL 또는 CD95L) 및 TNF-관련된 세포자멸사-유도 리간드(TRAIL, CD253 또는 TNFSF10)로부터 선택된 세포 효과기 분자가 아니다.
본 발명의 특수한 구현예에서, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)은 대상체에게 증식성 장애와 연관된 세포를 TNF에 의해 유도된 사멸까지 (효과적으로) 감작화시키기 위한 의도로(또는 감작화시키기 위해) 투여될 수 있다. 예를 들면, 화합물(또는 약제학적 조성물)는 치료학적 유효량, 예를 들면, 증식성 장애와 연관된 세포를 TNF에 의해 유도된 사멸(세포-사멸)까지 감작화시키는데 효과적인 양으로 투여될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)은 대상체에게 투여되어(예를 들면, 효과적인 양 또는 용량으로) 이러한 세포가 TNF의 존재하에서 또는 이와 접촉하는 경우, TNF에 의해 매개된 이러한 세포의 세포자멸사를 유도한다. 추가의 구현예에서, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)은 대상체에게 투여되어(예를 들면, 효과적인 양 또는 용량으로) TNF의 존재하에서 - 감소된 양의 세포독성(예를 들면, 세포자멸사)를 유도한다 - 예를 들면, 이러한 세포의 사멸(예컨대, 세포자멸사)을 유도하지 않고; 예를 들면 화합물(또는 약제학적 조성물)은 TNF의 부재하에서 - 세포독성(예컨대, 세포자멸사)에 효과적이지 않은 - 예를 들면, 이러한 사멸을 유도하는데 효과적이지 않은 양 또는 용량으로 투여될 수 있다.
TNF는 종양 괴사 인자 수용체 1(TNFR1) 및/또는 종양 괴사 인자 수용체 2(TNFR2)에 대한 결합을 통한 전-세포자멸사 공정 및/또는 이를 통한 신호전달을 유도한다. 따라서, 특정의 구현예에서 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)은 대상체에게 종양 괴사 인자 수용체 1(TNFR1) 신호전달 및/또는 종양 괴사 인자 수용체 2(TNFR2) 신호전달에 의해 매개된 세포자멸사에 대해 증식성 장애에 연관된 세포를 (효과적으로) 감작화시키는데 (효과적인 양 또는 용량으로) 투여될 수 있다. 바람직하게는, 화합물(또는 약제학적 조성물)은 이에 의해 매개된 특히 TNFR1에 의해 매개된 세포자멸사에 대해 증식성 장애와 연관된 세포를 (효과적으로) 감작화시키는데 (효과적인 양 또는 용량으로) 투여될 수 있다.예를 들면, 화합물(또는 약제학적 조성물)은 TNFR1- 및/또는 TNFR2-신호전달, 및/또는 이에 의해 매개된 세포자멸사를 매개하는데 효과적인 치료학적 유효량으로 투여될 수 있다.
예를 들면, 특정의 구현예에서, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)은 TNFR1 및/또는 TNFR2 신호전달, 예를 들면, 활성 TNFR1 신호전달에 의해 이러한 세포의 세포자멸사를 유도하기 위해 (예컨대, 효과적인 양 또는 용량으로) 투여될 수 있다. 특수한 이러한 구현예에서, 화합물(또는 약제학적 조성물)은 대상체에게 TNFR1 및/또는 TNFR2 신호전달의 부재하에서, 예를 들면, 활성 TNFR1 신호전달의 부재하에서 감소된 양의 세포독성(예컨대, 세포자멸사)를 (효과적으로) 유도하는데 - 예를 들면, 이러한 세포의 세포자멸사를 유도하지 않는 (예컨대, 양 또는 용량, 예를 들면, 치료학적 유효량으로) 투여될 수 있다. 예를 들면, 화합물(또는 약제학적 조성물)은 이러한 신호전달의 부재하에서 세포독성(예컨대, 세포자멸사)에 효과적이지 않은, - 예를 들면, 이러한 세포자멸사를 유도하는데 효과적이지 않은 - 양 또는 용량으로 투여될 수 있다.
따라서, 특정의 구현예에서, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)은 대상체에게 세포-매개된 면역 반응의 부재하에서 증식성 장애와 연관된 세포에 대해 감소된 양의 세포독성(예컨대, 세포자멸사)를 유도하는 - 예를 들면, 세포독성이지 않은 - (예컨대, 양 또는 용량으로) 투여될 수 있다.
특수한 구현예에서, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)은 대상체의 종양이 치료 동안 크기가 증가하는 경우에서조차 대상체에게 지속적으로 투여될 수 있다. 이론에 얽매이지 않고, 종양 크기에서의 증가가 이러한 치료 동안에 관찰되는 경우에서 조차, 이는 종양의 T 세포에 대해 (향상된) 면역 반응을 나타낼 수 있고(예컨대, 세포는 세포-매개된 면역 반응에 대해 감작화될 수 있고; 종양은 이러한 면역 반응으로 인하여 크기가 증가한다), 따라서, 화합물(또는 약제학적 조성물)의 투여는, 이러한 구현예에서, 이러한 민감성 및 관련된(향상된) 면역 반응을 유지하기 위하여 지속적으로 투여될 수 있다.
PCT/EP2018/060172(WO 2018/193084)에 기술된 바와 같이, SIK3의 억제는 다수의 주요 생물학적 공정 또는 표현형, 예를 들면, 세포에 대해 선천성인 세포독성 공정, 예를 들면, 세포자멸사에 놀랍게도 포함된 것과 관련된다. 예를 들면, 종양 세포는 경로 및 이의 구성성분, 예를 들면, 간 키나제 B1(LKB1, STK11 또는 NY-REN-19), 히스톤 데아세틸라제 4(HDAC4), 활성화된 B 세포의 핵 인자 카파-경-쇄-인핸서(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer)(NF-카파B), 및 NF-카파B, 예를 들면, 카스파제 8 및 카스파제 9에 의해 조절된 전-세포자멸사 유전자를 통해 작용하는, SIK3의 억제제 의해 TNF의 세포자멸사/세포독성 효과에 대해 감작화된다.
본 구현예(및 적용가능한 경우, 다른 구현예)의 문맥에서, 용어 "와 관련된"은 2개의 구성성분, 변수, 효과 및 표현성이 서로 상호관련되어 있고/있거나 이것이 서로 관련되어(예컨대 이와 연관되어) 있고/있거나 제1과 제2의 구성성분, 변수, 효과 또는 표현형 사이에 원인적 연결이 존재함을 의미할 수 있다(예를 들어, 제2는 제1에 대한 반응이거나, 제2는 제1의 결과이거나, 제2는 제1에 의해 유발된다).
따라서, 하나의 이러한 구현예에서, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)의 투여는 증식성 장애와 연관된 세포에서 NF-카파B 활성의 손상(예컨대, 핵 밖의 NF-카파B의 전좌에서의 향상 또는 증가에 의해)과 관련될 수 있다.
특수한 이러한 구현예에서, NF-카파B 활성의 이러한 손상(예컨대, 핵 밖의 NF-카파B의 향상 또는 전좌에 의해)은 이러한 세포 내에서 (활성화된) TNF- 및/또는 TNFR1-매개된 신호전달(또는 TNFR2-매개된 신호전달)과 관련될 수 있다.
특정의 구현예에서, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)은 대상체에게 증식성 장애와 연관된 세포 내에서 NF-카파B 활성을 손상시키거나 억제하기에, 예를 들면, 이러한 세포의 핵 밖에서 NF-카파B의 전좌를 향상시키거나 증가시키기에 (예컨대, 효과적인 양 또는 용량으로) 투여될 수 있다. 예를 들면, 화합물(또는 약제학적 조성물)은 대상체에게 증식성 장애와 연관된 세포 내에서 NF-카파B 활성을 (효과적으로) 손상시키기에 효과적인 양(예컨대, 치료학적 유효량), 특히 증식성 장애와 연관된 세포의 핵 밖에서 NF-카파B의 전좌를 (효과적으로)향상시키거나 증가시키기에 효과적인 양으로 투여될 수 있다.
대안적인 또는 추가의 구현예에서, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)의 투여는 투여되는 (예컨대, 화합물(또는 약제학적 조성물))에서의 증가, 예를 들면, 증식성 장애와 연관된 세포에서, 제II 부류(예컨대, IIa) HDAC, 예컨대, HDAC4의 활성; 예를 들면 이러한 세포의 핵으로 또는 핵 내에서 이의 전좌 또는 국재화; 및 특히 이러한 세포 내에서 TNF- 및/또는 TNFR1-매개된 신호전달(또는 TNFR2-매개된 신호전달)을 (증가시키기에 효과적인) 양 또는 용량으로 투여된다.
다른 대안적인 또는 추가의 구현예에서, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)의 투여는 특히 증식성 장애와 연관된 세포에서 TNF- 및/또는 TNFR1-매개된 신호전달(또는 TNFR2-매개된 신호전달) 시, 핵 NF-카파B의 탈-아실화(예컨대, 이의 p65 소단위에서 탈-아실화) 및/또는 하나 이상의 항-세포자멸사 인자의 감소된 전사촉진(transactivation)과 관련될 수 있다. 예를 들면, 화합물(또는 약제학적 조성물)은 핵 NF-카파B의 탈-아실화(예컨대, 이의 p65 소단위에서) 및/또는 하나 이상의 항-세포자멸사 인자의 감소된 전사촉진을 유발하기 위해(예를 들면, 효과적인 양 또는 용량으로) 투여될 수 있다.
다른 대안적인 또는 추가의 구현예에서, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)의 투여는 특히 증식성 장애와 연관된 세포 내에서 TNF- 및/또는 TNFR1-매개된(또는 TNFR2-매개된 신호전달) 신호전달 시, 이러한 세포에서 카스파제 8 및/또는 카스파제 9의 절단에서의 증가(예컨대, 화합물(또는 약제학적 조성물)은 이를 증가시키기에 효과적인 양 또는 용량에서와 같이 투여된다)와 관련될 수 있다.
여전히 다른 대안적인 또는 추가의 구현예에서, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)의 투여는 증식성 장애와 연관된 세포 내에서 TNF- 및/또는 TNFR1-매개된 신호전달(또는 TNFR2-매개된 신호전달)시, 하나 이상의 세포자멸사 인자의 전사에서의 감소, 예를 들면, 이러한 세포 내에서 하나 이상의 NF-카파B 표적 유전자의 전사의 감소와 관련될 수 있다. 특히, 화합물(또는 약제학적 조성물)은 특히 증식성 장애와 연관된 세포 내에서 TNF- 및/또는 TNFR1-매개된 신호전달(또는 TNFR2-매개된 신호전달) 시, 하나 이상의 이러한 항-세포자멸사 인자의 전사를 감소시키기 위해 (예컨대, 효과적인 양으로) 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)의 투여는 특히 증식성 장애와 연관된 세포 내에서 TNF- 및/또는 TNFR1-매개된 신호전달(또는 TNFR2-매개된 신호전달) 시, 이러한 세포 내에서 JNK 활성화(예를 들면, 포스포릴화)에서의 증가와 관련될 수 있다(예컨대, 화합물(또는 약제학적 조성물)은 예를 들면, JNK 활성화(예를 들면, 포스포릴화에 의해)를 증가시키기에 효과적인 양 또는 용량으로 투여된다).
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)은 BREB-경로 신호전달에서의 유의적인 변화 및/또는 CREB-조절에 의해 매개된 유전자 발현에서 유의적인 변화와 관련되지 않을 수 있다.
특수한 구현예에서, 증식성 장애와 연관된 세포 내에서 TNF-(TNFR2-) 및/또는 TNFR1-매개된 신호전달은 이러한 세포 내에서 pLKB1의 증가된 수준과 관련될 수 있다.
본 발명에 이르러 본 발명의 지식을 고려할 때 통상의 기술자에게 이제 명백해질 바와 같이, 본 발명의 치료 양태는 위에서 기술한 하나 이상의 이러한 다른 경로 구성성분의 발현, 활성, 기능 또는 안정성을 적절히 변형시키는 하나 이상의 다른 모이어티를 투여하는 단계를 추가로 포함함으로써, 치료 효과에 부가적으로 또는 상승적으로 기여할 수 있는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 하나의 이러한 구현예에서, 본 발명의 치료 양태는 LKB1의 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 다른 이러한 구현예에서, 본 발명의 치료 양태는 증식성 장애와 연관된 세포의 핵에서, 하나 이상의 제II 부류(예컨대, IIa) HDAC(히스톤 데아세틸라제), 예를 들면, HDAC4를 촉징하거나, 향상시키거나 증가시키는 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 여전히 다른 이러한 구현예에서, 본 발명의 치료 양태는 또한 NF-카파B의 억제제(활성화)를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명은 2개 이상의 이러한 모이어티의 조합을 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)과 함께 및/또는 다른(예컨대, 항-암) 치료학적으로 활성인 제제(예를 들면, 본원의 어딘가에 기술된 추가의 치료제)를 화합물(또는 약제학적 조성물)과 함께 사용하는 치료에서 사용할 수 있음을 또한 고려하고 있다.
추가의 양태에서, 및 본원에 추가로 기술, 정의, 청구되거나 달리 개시될 수 있는 바와 같이, 본 발명은 세포-매개된 면역 반응에 대해 증식성 장애와 연관된 세포를 감작화시키는 방법에 관한 것이고, 이러한 방법은 증식성 장애와 연관된 세포를 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)에 노출(예컨대, 접촉)시킴을 포함한다. 이러한 방법은 전형적으로, 시험관 내 및/또는 생체 외 방법으로서 실시될 수 있다.
특수한 구현예에서, 세포-매개된 면역 반응은 증식성 장애와 연관된 세포를 사멸시키는 단계를 포함하고, 예를 들면, 여기서 상기 사멸은 TNF, TNFR2- 및/또는 TNFR1-매개된 신호전달을 포함한다(예컨대, 이에 의해 매개되거나, 이거나, 이에 의해 뒷받침된다). 예를 들면, 이러한 세포의 사멸은 TNF, TNFR2- 및/또는 TNFR1-매개된 신호전달에 의해 유도된 이러한 세포의 세포자멸사를 포함할 수 있다. 본 발명의 다양한 양태의 이러한 및 다른 적용가능한 구현예에서, TNFR2- 및/또는 TNFR1-매개된 신호전달은 임의의 적절한 트리거링 분자(triggering molecule), 예를 들면, TNF, TNF의 변이체 및 TNFR2 또는 TNFR1 효능제에 의해; 특히 증식성 장애와 관련된 세포를 트리거링 분자(예컨대, TNF, TNF 변이체 또는 TNF1 효능제)에 노출시킴에 의해(예컨대, 접촉시킴에 의해) 트리거링(예컨대, 활성화)시킬 수 있다. 이러한 노출은 TNFR2 및/또는 TNFR1에 결합하는 트리거링 분자(예컨대, TNF, TNF 변이체 또는 TNFR1 효능제) 및, 특히 TNFR1 신호전달의 트리거링(예컨대, 활성화)를 이끌 수 있다.
여전히 추가의 양태에서, 및 본원에 추가로 기술, 정의, 청구되거나 달리 개시될 수 있는 바와 같이, 본 발명은 증식성 장애와 연관된 세포를 사멸시키는 방법에 관한 것이고, 이러한 방법은 증식성 장애와 연관된 세포를: (i) TNF, TNF 변이체 및/또는 TNFR1- 또는 TNFR2-신호전달(바람직하게는, TNFR1-신호전달)의 효능제에 노출(예컨대 접촉)시키는 단계; 및 증식성 장애와 연관된 세포를 (ii) 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)에 노출(예컨대, 접촉)시키는 단계를 포함한다. 통상의 기술자에 의해 인식될 바와 같이, 이러한 방법은 전형적으로 시험관 내 및/또는 생체 외 방법으로서 실시될 수 있다.
관련된 양태에서, 본 발명은 증식성 장애와 연관된 세포를 사멸시킴을 포함하는 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)에 관한 것이고, 치료는 이러한 세포를: (i) TNF, TNF 변이체 및/또는 TNFR1 또는 TNFR2 효능제; 및 (ii) 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)에 노출시킴을 포함한다.
이러한 양태의 특수한 구현예에서, 증식성 장애와 연관된 세포의 사멸은 이러한 세포를 세포-매개된 면역 반응에 대해 감작화시킴에 의해, 특히 TNF, TNFR2 및/또는 TNFR1-매개된 신호전달을 포함하는(예컨대, 이에 의해 매개되거나, 이거나 또는 이에 의해 뒷받침된) 이러한 세포의 세포자멸사에 대한 민감성을 유도함에 의해 매개된다.
증식성 장애와 연관된 세포(들)은 세포를 이러한 트리거링 분자에 접촉시킴으로써 TNF, TNF 변이체 및/또는 TNFR1 또는 TNFR2 효능제에 노출시킬 수 있고/있거나; 이러한 세포(들)은 이러한 세포(들)을 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)과 접촉(또는 내로 도입)시킴에 의해 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)에 노출시킬 수 있다. (i) TNF, TNF 변이체 및/또는 TNFR1 또는 TNFR2 효능제; 및/또는 (ii) 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)의 양(또는 용량)은 전형적으로 효과적인 양; 즉, TNF, TNFR2 및/또는 TNFR1-매개된 신호전달에 의해 유도된 세포자멸사에 대해 세포(들)을 감작화시키는데(예를 들면, 이에 의해 이러한 세포(들)을 사멸시키는데) 효과적인 양(또는 용량)이다. 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)의 추가의 특수한 특징이므로, 본 발명의 이러한 양태에서 혼입될 수 있는 활성제의 적합한 양(또는 이를 측정하기 위한 방법)이 어딘가에 개시되어 있다. 따라서, 특정의 구현예에서: (i) TNF, TNF 변이체 및/또는 TNFR1 또는 TNFR2 효능제; 및 (ii) 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)은 증식성 장애를 앓고 있는 대상체에게 투여될 수 있다(예컨대, 치료는 (i) TNF, TNF 변이체 및/또는 TNFR1 또는 TNFR2 효능제; 및 (ii) 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)의 투여를 포함할 수 있고, 대상체에게 투여될 수 있다).
증식성 장애와 연관된 세포(들)은 본원의 어딘가에 기술된 바와 같은 것일 수 있고, 특히 이러한 세포(들)은 암 세포 또는 종양 세포일 수 있다. 예를 들면, 이러한 세포(들)은 고형 종양인 것, 또는 이로부터 유래된 것일 수 있다.
이러한 양태의 특정의 구현예에서, 방법은 시험관 내(및/또는 생체 외) 방법이다. 이러한 방법의 대안적인 구현예에서, 증식성 장애와 연관된 세포(들)(예를 들어, 종양 세포)는 이러한 대상체, 특히 이러한 치료가 요구되는 대상체 속에 존재한다.
이러한 양태의 추가의 구현예에서, 이러한 방법(예컨대, 증식성 장애와 연관된 세포(들) 상에서)의 (치료) 효과는 SIK3를 억제함으로써; 특히, SIK3 또는 단백질(예컨대, 포스포릴화된 SIK3 단백질, 및/또는 본원의 어딘가에 기술된 바와 같은)의 기능 및/또는 활성을 억제함으로써 매개될 수 있다(예컨대, 치료는 이를 포함하거나 이에 의해 매개될 수 있다). 특히, 이러한 구현예에서, SIK3 활성은 (예컨대, 효과적으로) 감소되거나, 예를 들면, 치료학적 유효 수준으로 감소된다.
이러한 방법의 특정의 구현예에서, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)(예컨대, 이의 이러한 유효량 또는 용량)의 부재하에서, 증식성 장애와 연관된 세포(들)(예를 들면 종양 세포(들))은 TNF, TNFR2- 및/또는 TNFR1-매개된 신호전달 및/또는 TNF, TNF 변이체, TNFR2 또는 TNFR1 효능제(예컨대, 이의 유효량 또는 용량)에 대한 노출 시 사멸되지 않거나 세포자멸사로 들어가도록 유도되지 않는다(예를 들면, 이들은 증식한다).
위에서 기술한 바와 같이, 이러한 방법의 특정의 구현예에서, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)은 증식성 장애와 연관된 세포(들)(예컨대, 종양 세포)내에서(세포(들)의) SIK3을 억제할 수 있다. 특수한 이러한 구현예에서, 화합물(또는 약제학적 조성물)은 이러한 세포(들) 내에서(세포(들)의) SIK3을 억제함으로써 이러한 세포 내에서(세포의) SIK1 및/또는 SIK2 를 우선적으로 억제할 수 있고/있거나 이러한 세포에서 SIK3을 억제하여 면역 세포의 하나 이상의 유형에서(유형의) SIK1 및/또는 SIK2 및/또는 SIK3을 우선적으로 억제한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)은 증식성 장애와 연관된 세포(들)(예컨대, 종양 세포) 내에서(세포(들)의) SIK3을 억제함으로써 대식구 및/또는 수지 세포(특히, IL-10을 생산할 수 있는 것)에서(세포의) SIK1 및/또는 SIK2 및/또는 SIK3을 우선적으로 억제한다. 특수한 구현예에서, (치료) 효과는 증식성 장애와 연관된 세포(들)(예컨대, 종양 세포) 내에서(세포의) SIK3의 억제에 의해 매개되고((예컨대, 치료는 이를 포함하거나, 이에 의하거나, 이에 의해 매개된다); 추가의 이러한 구현예에서, (치료) 효과는 SIK2, 특히 다른 세포(예를 들면, 증식성 장애 또는 면역 세포와 연관된 것) 내에서/세포의 SIK2를 억제함에 의해 매개되지 않고/않거나(예컨대, 치료는 이를 포함하거나, 이에 의하거나, 이에 의해 매개되지 않는다), (치료) 효과는 SIK1, 특히 다른 세포(예를 들면, 증식성 장애 또는 면역 세포와 연관된 것)에서/의 SIK1를 억제함에 의해 매개되지 않는다(예컨대, 치료는 이를 포함하거나, 이에 의하거나, 이를 억제함으로써 매개되지 않는다).
따라서, 일 구현예에서, 증식성 장애와 연관된 세포(들)의(예컨내, 내에서) SIK3는 억제된다(예컨대, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물에 의해). 다른(또는 추가의) 구현예에서, 면역 세포 - 예를 들면, CTL -의(예컨대, 내의) 다른 키나제(예컨대, SIK2, 특히 SIK2)는 SIK3(예컨대, 증식성 장애와 연관된 세포(들) 내에서)보다 더 적은 정도로 억제된다. 여전히 다른(또는 추가의) 구현예에서, SIK1, 특히 면역 세포 - 예를 들면, CTL - 의(예컨대, 내의) SIK1은 이러한 SIK3보다 더 적은 정도로 억제된다.
특정의 이러한 구현예에서, SIK3, SIK1, SIK2, JAK1, RET, ERBB4 PDGFR-알파, 및 EPHB2으로 이루어진 목록으로부터 선택된 키나제의 하나 이상은 ABL1, SRC, BCR-ABL, LCK, LYN, YES, FYN, KIT 및 FLT3으로 이루어진 목록으로부터 선택된 키나제의 하나 이상보다 더 적은 정도로 억제된다(예컨대, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물에 의해).
특정의 이러한 구현예에서, PDGFR-알파, TGFB-R1, B-RA, p38-베타, ACV-R1, BMPR1A 및 RET로 이루어진 목록으로부터 선택된 키나제의 하나 이상은 EPHA2, EPHA4, CSF1R, HCK 및 ACK1으로 이루어진 목록으로부터 선택된 키나제의 하나 이상보다 더 적은 정도로 억제된다(예컨대, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물에 의해).
특정의 이러한 구현예에서, NEK11, WEE1, WNK2, 아우로라(Aurora)-A, 아우로라-B 및 TBK1으로 이루어진 목록으로부터 선택된 키나제의 하나 이상은 ABL1, SRC, BCR-ABL, LCK, LYN, YES, FYN 및 KIT로 이루어진 목록으로부터 선택된 키나제의 하나 이상보다 더 적은 정도로 억제된다(예컨대, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물에 의해).
주어진 키나제(예를 들면, SIK1 또는 SIK2)는 다른 키나제(예를 들면 SIK3)보다 "더 적은 정도"로 억제될 수 있는다면, 예를 들면, 다른 키나제(예를 들면 SIK3)는 주어진 키나제보다 약 2배 더 큰 양으로, 예를 들면 주어진 키나제보다 약 5, 10, 20, 50, 75 또는 100배 더 큰 양으로 억제될 수 있다. 특히 다른 키나제(예를 들면, SIK3)는 주어진 키나제보다 약 5 내지 20배, 20 내지 50배 또는 50 내지 100배 억제된다. . 예를 들면, SIK3(즉, 다른 키나제)는 SIK1 및/또는 SIK2(즉, 주어진 키나제)보다 약 20 내지 50배 억제될 수 있다. 예로서, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)은 다른 키나제(예컨대, SIK3)를 80%를 억제할 수 있지만(즉, 이의 억제되지 않는 활성의 20% 만을 가진다) 주어진 키나제를(예컨대, SIK1) 4% ? 및 SIK2를 8% 만 억제할 수 있다. 따라서, 다른 키나제(예컨대, SIK3)는 주어진 키나제(예컨대, SIK1)보다 약 20배 더 억제되고 주어진 키나제(예컨대, SIK2)보다 약 10배 억제된다. 특수한 구현예에서, 다른 키나제(예컨대, SIK3)는 예컨대, SIK1과 거의 동일한 수준으로(예컨대 서로 약 2 내지 53배) 억제될 수 있고, 예컨대, SIK2는 예컨대, SIK3 및 SIK1 각각(또는 둘 다)보다 더 적은 정도로 억제된다: 예를 들면, 이러한 구현예에서, 예컨대 SIK3 및 SIK1는 예컨대, SIK2(예컨대, 면역 세포 내)가 억제되는 것보다 약 20 내지 50배 더 억제된다.
본 발명의 화합물(특히 화학식 (Ia)의 것) 및/또는 본 발명에 사용된 화합물(특히 화학식 (Ib) 또는 (Ic)의 것)은 하나 이상의 키나제의 강력한 억제제인 것으로 밝혀져 있다(실시예, 및 특히 도 16, 도 17 및 도 3에 의해 나타난 바와 같이). 특히, 약 50% 내지 약 25%의 잔류 활성, 또는 약 25% 미만의 잔류 활성을 갖는 도 16, 도 17 및/또는 도 3에서의 이러한 키나제 중 어느 것(또는 이의 임의의 조합)(및 특히, 약 10% 미만의 잔류 활성을 갖는 것)이, 특정의 구현예에서, 본 발명의 각각의 화합물에 의해 억제된 "주요-키나제(주요-키나제)"인 것으로 고려된다. 이러한 키나제의 돌연변이체는 또한 여기에 고려된다. 특수한 예로서, 주요-키나제는 SIK1, SIK2, SIK3, ABL1/BCR-ABL, SRC, FLT3, KIT, YES, LYN 및 FYN; 및/또는 EPHA2, EPHA4, CSF1R, HCK, ACK1; 및/또는 PDGFR-알파, TGFB-R1, B-RAF 및/또는 p38-베타; 및/또는 ACV-R1 및/또는 BMPR1A; 및/또는 RET; 및/또는 NEK11, WEE1 및/또는 WNK2; 및/또는 아우로라-A 및/또는 아우로라-B; 및/또는 TBK1; 특히, SIK3, ABL1/BCR-ABL, SRC, HCK, PDGFR, KIT 및 CSF1R, 예를 들면 SIK3, SRC, HCK 및 CSF1R로 이루어진 목록으로부터 선택된 하나 이상의 키나제를 포함한다.
본 발명자들은 다사티닙(A8) 및 화합물 B3(WO2018/193084A1)와 비교하여 유의적인 구조적 차이에도 불구하고, 본 발명의 화합물이 키나제, 예를 들면, SIK3, ABL/BCR-ABL SRC, HCK, PDGFR, KIT 및 CSF1R로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것의 강력한 억제제임을 발견하고 있다. 따라서, 일 구현예에서 본 발명의 화합물(또는 이의 방법에서 사용하기 위한 화합물)은 키나제, SIK3, ABL/BCR-ABL, SRC, HCK, PDGFR, KIT 및/또는 CSF1R의 하나 이상의 억제제이다. 하나의 특수한 구현예에서, 이러한 화합물은 SIK3 키나제의 억제제일 수 있다. 하나의 추가의(또는 대안적인) 특수한 구현예에서, 이러한 화합물은 CSF1R 키나제의 억제제일 수 있고/있거나, 예를 들면, MC38 동계 마우스 종양 모델, 예를 들면, 본원의 실시예 8에 기술된 것과 유사한 것에서 M2-유사 종양 관련 대식구(TAM)을 고갈시킬 수 있다(예컨대, 고갈시킨다). 다른 특수한(또는 대안적인) 특수한 구현예에서, 이러한 화합물은 HCK 키나제의 억제제일 수 있고/있거나 예를 들면, TAM(예를 들면 본원의 실시예 8에 기술된 것과 유사한 MC38 동계 마우스 종양 모델에서 TAM) 내에서 포도솜의 형성을 억제할 수 있는 화합물이다.
본 발명자들은 본원에 개시된 화합물이 키나제의 상이한 세트를 억제하고/하거나 각각 다른 키나제와 비교하여 상이한 정도로 억제함을 발견하고 있다. 예를 들면, 화합물 B3 및 A8는 ABL1 및 SRC(및 ABL1의 돌연변이체)의 등가의 억제제이다. 그러나, 실시예에 나타낸 바와 같이, 이는 SIK1, SIK2, SIK3, 및 특히 FLT3, KIT 및 SYK를 상이한 정도로 억제한다.
또한 실시예에 나타낸 바와 같이, 본원에 개시된 화합물은 다사니팁보다 SRC 키나제에 대해 보다 더 선택적이고, 이러한 선택성은 또한 단백질-타이로신 키나제의 부류 내에 적용된다.
특히, 및 실시예에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 화합물 C7보다 덜 강력하게 MAP3K11를 억제하고 화합물 C7보다 더 강력하게 NEK11를 억제하는 것으로 여겨진다.
상이한 키나제 및/또는 키나제를 상이한 정도로 억제하는 화합물은 생체 내에서 상이한 특성을 가질 것이고, 상이한 의학적 징후 위해, 또는 동일한 의학적 징후를 위해 그러나 효능 및 부작용의 측면에서 상이한 특성을 나타내도록 사용될 수 있다. 인식될 바와 같이, 키나제에 대하 상이한 특이성을 지닌 화합물은 놀랍게도 상이한 특성 및 적용을 가질 수 있다.
따라서, 일 구현예에서, 치료는 주요-키나제(예컨대, ABL1/BCR-ABL 및/또는 SRC 키나제 및/또는 HCK 및/또는 PDGFR 및/또는 KIT 및/또는 CSF1R의)의 하나 이상의 억제를 포함한다(예컨대, 이를 포함하거나, 이에 의하거나 이에 의해 매개된다). 특수한 이러한 구현예에서, 치료는 다른 주요-키나제(예컨대, SIK3 및/또는 SIK1 및/또는 SIK2)의 하나 이상의 억제를 포함하는(예컨대, 이를 포함하거나, 이에 의하거나 이에 의해 매개되는) 것보다 이러한 주요-키나제(들)의 억제를 포함한다(예컨대, 이를 포함하거나, 이에 의하거나 이에 의해 매개된다). 예를 들면, 치료는 SIK3, rSRC, HCK, PDGFR, KIT 및/또는 CSF1R 키나제, 및/또는 BCR-ABL, LCK, LYN, YES, FYN 및 KIT로 이루어진 목록으로부터 선택된 하나 이상의 키나제를 억제함을 포함할 수 있다.
특수한(대안적인 또는 추가의) 구현예에서, 치료는 주요-키나제의 하나 이상의 억제를 포함하지 않는다(예컨대, 이를 포함하지 않거나, 이에 의하지 않거나 이에 의해 매개되지 않는다). 특수한 이러한 구현예에서, 치료는 SIK3의 억제를 포함하지 않고/않거나(예컨대, 이를 포함하지 않거나, 이에 의하지 않거나 이에 의해 매개되지 않고) 치료는 SIK1 및/또는 SIK2의 억제를 포함하지 않는다(예컨대, 이를 포함하지 않거나, 이에 의하지 않거나 이에 의해 매개되지 않는다).
추가의 구현예에서, 치료는 다음의 키나제 중 하나 이상의 억제를 포함하지 않는다(예컨대, 이를 포함하지 않거나, 이에 의하지 않거나 이에 의해 매개되지 않는다): JAK1, RET, ERBB4, PDGFR-알파 또는 EPHB2, 또는 MAP3K11.
다른 특수한(대안적인 또는 추가의) 구현예에서, 치료는 SYK의 억제를 포함하지 않는다(예컨대, 이를 포함하지 않거나, 이에 의하지 않거나 이에 의해 매개되지 않는다). 예를 들면, 화합물 B3은 SYK를 25μM의 IC50로 억제하지만, 화합물 A8은 SYK에 대해 5μM 미만의 IC50을 갖는다.
여전히 다른 특수한(대안적인 또는 추가의) 구현예에서, 치료는 KIT의 억제를 포함한다(예컨대, 이를 포함하거나, 이에 의하거나, 이에 의해 매개된다). 예를 들면, 화합물 B3은 KIT를 50nM의 IC50로 억제하지만, 화합물 A8은 KIT에 대해 50nM 미만의 IC50을 갖는다.
하나의 추가의 특수한(대안적인 또는 추가의) 구현예에서, 치료는FLT3의 억제를 포함한다(예컨대, 이를 포함하거나, 이에 의하거나, 이에 의해 매개된다). 예를 들면, 화합물 B3은 FLT3을 10μM의 IC50로 억제하지만, 화합물 A8은 FLT3에 대해 25μM 미만의 IC50을 갖는다.
여전히 다른 특수한(대안적인 또는 추가의) 구현예에서, 치료는 NEK11의 억제를 포함한다(예컨대, 이를 포함하거나, 이에 의하거나, 이에 의해 매개된다). 예를 들면, 화학식(Ia)의 화합물은 NEK11을 화합물 C7보다 더 강력하게 억제한다.
실제로, 특정의(대안적인 또는 추가의) 구현예에서, 치료는 예를 들면, 화합물 B3을 대상체에게 투여함으로써, KIT 및 FLT3 둘 다의 억제를 포함하고(예컨대, 이를 포함하거나, 이에 의하거나, 이에 의해 매개된다), 예를 들면, 치료는 ABL1, SRC 및/또는 SIK3의 억제를 포함한다(예컨대, 이를 포함하거나, 이에 의하거나, 이에 의해 매개된다).
하나의 추가의 구현예에서, 치료는 ABL1 또는 KIT 키나제의 돌연변이체, 예를 들면, BCR-ABL의, 또는 ABL1의 다른 돌연변이체, 예를 들면 G250E, Q252H, Y253F, E255K, F317I, M351T 및 H396P로 이루어진 목록으로부터 선택된 것의 억제를 포함한다(예컨대, 이를 포함하거나, 이에 의하거나, 이에 의해 매개된다).
본원의 어딘가에 기술된 바와 같이, 하나의(대안적인 또는 추가의) 구현예에서, 본 발명의 화합물은 세포-매개된 면역 반응(예를 들면 TNF)에 대해 증식성 장애와 연관된 세포를 감작화한다(예컨대, 치료는 이를 포함하거나, 이에 의하거나, 이에 의해 매개된다). 그러나, 대안적인(대안적인 또는 추가의) 구현예에서, 화합물은 세포-매개된 면역 반응(예를 들면 TNF)에 대해 증식성 장애와 연관된 세포를 감작화하지 않는다(예컨대, 치료는 이의 감작화를 포함하거나, 이의 감작화에 의하지 않거나, 이의 감작화에 의해 매개되지 않는다).
키나제(예컨대, SIK) 억제제를 사용한 다른 연구와는 대조적으로, 본 발명에 따라 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)을 사용한 치료는, 특정의 구현예에서, 하나 이상의 소염성 사이토킨(예를 들면 소염성 사이토킨은 IL-1ra, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGF-베타로 이루어진 목록으로부터 선택된 것일 수 있다)의 생산의 (효과적인) 증가와 관련되지 않을 수 있고, 특히 IL-10의 생산에서 (효과적인) 증가와 관련되지 않을 수 있다. 상응하게, 다른 또는 추가의 구현예에서, 본 발명에 따라 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)을 사용한 치료는 하나 이상의 전-염증성 사이토킨; 예를 들면, IL-1-베타, IL-6, IL-12 및 TNF, IFN-감마 및 과립구-대식구 콜로니 자극 인자로 이루어진 목록으로부터 선택된 것의 생산에서의 (효과적인) 감소와 관련되지 않을 수 있고, 특수한 구현예에서 TNF의 생산에서의 (효과적인) 감소와 관련되지 않을 수 있다. 따라서, 특정의 구현예에서, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)은 대상체에게: (i) 하나 이상의 (예컨대, 이러한) 소염성 사이토킨의 생산을 (효과적으로) 증가시키기에 효과적이지 않은 (치료학적으로 유효한) 양으로; 및/또는 (ii) 하나 이상의(예컨대, 이러한) 전-염증성 사이토킨의 생산을 (효과적으로) 감소시키기에 효과적이지 않은 (치료학적으로 유효한) 양으로 투여된다.
증식성 장애(예컨대, 종양 세포)와 연관된 특정의 세포는 특정의 구현예에서, 본 발명의 다양한 양태에서 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)의 감작화 효과에 보다 민감한 것으로 예측된다. 예를 들면, 이러한 세포는 TNFR2 및/또는 TNFR1 신호전달의 활성화를 나타내는(예컨대, 이에 적용된) 것, 특히 활성화된 TNFR1일 수 있다. 특정의 구현예에서, 이러한 세포는 TNFR2 및/또는 TNFR1을 발현하는 것, 특히 TNFR1을 발현하는 종양 세포이다. 따라서, 특정의 구현예에서, 이러한 세포는 활성화된 TNFR1- 및/또는 TNFR2-신호전달에 의해 구별되거나 특징화된다(또는 대상체는 증식성 장애와 연관된 세포 - 예컨대, 이렇게 구별되거나 특징화된 종양 세포를 가짐에 의해 구별되거나 특징화된다). 통상의 기술자는 이러한 세포(예를 들면, 대상체의 세포) 내에서 TNFR1- 및/또는 TNFR2-활성의 상태를 측정하는 기술을 알 것이다. 예를 들면, TNFR1- 및/또는 TNFR2-신호전달 경로에서 하나 이상의 하부-스트림 단백질(down-stream protein)을 검출하거나 모니터링함으로써. 이러한 단백질은 본원의 어딘가에 기술되어 있고, NF-카파B 및/또는 HDAC4를 포함한다.
하나의 관련된 양태에서, 본 발명은 키나제/주요-키나제(예컨대, SIK3)를 억제함으로써, 대상체에서 증식성 장애(예를 들면 종양)을 치료하는 방법에 관한 것이고, (치료) 방법은 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)을 대상체에게 투여함을 포함하고, 여기서 증식성 장애와 연관된 세포는 활성화된 TNFR2 및/또는 TNFR1 신호전달(예컨대, 활성화된 TNFR1 신호전달)에 의해 특징화된다(예컨대, 이를 나타내거나 이에 적용된다). 다른 관련된 양태에서, 본 발명은 증식성 장애의 치료를 위한 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)에 관한 것이고, 여기서 증식성 장애와 연관된 세포는 활성화된 TNFR2 및/또는 TNFR1 신호전달(예컨대, 활성화된 TNFR1 신호전달)에 의해 구별되거나 특징화된다(예컨대, 이를 나타내거나 이에 적용된다).
본 발명의 다양한 양태의 특정의 구현예에서, 증식성 장애와 연관된 세포는 적절한 트리거링 또는 활성화 분자, 예를 들면 TNF, TNF의 변이체 및 또는 TNFR2- 또는 TNFR1-신호전달의 효능제(바람직하게는, TNFR1-신호전달의 효능제)에 노출된, 특히 이러한 트리거링 또는 활성화 분자의 유효량에 노출된 것이다.
특수한 구현예에서, 트리거링 또는 활성화 분자는 TNF이고, 이는 사람 TNF이다. 특정의 이러한 구현예에서, TNF는 재조합 사람 TNF(rHuTNF)이다. 그러나, 다른 구현예에서, TNF는 대상체(예컨대, 사람 환자)에 의해 생산되거나 달리는 존재하는 내인성 TNF이다.
연구는 혈장 TNF 수준이 다수의 암 유형, 예를 들면, 난소 암(Dobrzycka et al 2009, Eur Cytokine Netw 20:131)에서 상승되며, 예를 들면, 퀀티킨 사람 TNF-알파 면역검정 PDTAOOC(Quantikine human TNF-alpha Immunoassay PDTA00C)에 의해 측정된 것으로서, 건강한 대상체 내 총 TNF의 정상 상한치가 1.8 pg/mL임을 밝혔다. 다른 암 및 검정(예컨대, TNF-알파-EASIA 키트, DIAsource)에서, 식도 암 환자 및 대조군 그룹의 TNF 혈장 수준은 각각 12.35 ± 9.69 및 4.62 ± 3.06 pg/mL이었다(Aydin et al 2012, Turk J Med Sci 42:762). 따라서, 다른 구현예에서, 증식성 장애와 연관된 세포는(예를 들면 종양은) TNF의 혈장 농도가 약 1.5, 2.5 또는 4 pg/mL, 예를 들면, 약 5 pg/mL 초과, 및 특히 약 10 pg/mL 초과(예를 들면, 퀀티킨 사람 TNF-알파 면역검정 PDTA00C 또는 TNF-알파-ELISA 키트, DIAsource에 의해 측정된 것으로서)인 대상체 내에 존재하는 것이다.
따라서, 하나의 특수한 구현예, 본 발명의 치료 방법에 포함된 대상체는 TNF의 혈장 농도가 약 2 pg/mL 또는 약 5 pg/mL 초과일 수 있다(예컨대, 증식성 장애와 연관된 세포는 TNF의 혈장 농도가 약 2 pg/mL 또는 5 pg/mL인 대상체 내에 존재하는 것이다)(즉, 이러한 대상체는 예를 들면, 상기 혈장 농도를 나타내거나, 지니거나 발휘함으로써, 구별될 수 있고, 예를 들면, 본 발명의 치료학적 방법에 적합한 것으로 구별될 수 있다).
실제로, 이러한 구현예에서, 증식성 장애는 종양인 경우, TNF의 종양내 농도는, 예를 들어, 종양이 고형 종양이고 생검에 의해 접근가능한 경우, 종양의 특징화가 될 수 있다(Reissfelder et al 2015, J Clin Inv 125:739). 예를 들면, 종양(예를 들면 고형 종양, 예컨대, 결장직장 암(colorectal cancer))에서 본 발명의 일부 구현예에서, TNF의 종양내 농도(예컨대, 종양 조직내)는 약 0.2, 0.5 또는 1 pg/mL 초과, 예를 들면, 약 2 pg/mL 초과, 및 특히 약 5 pg/mL 초과이다(예를 들면, 퀀티킨 사람 TNF-알파 면역검정에 의해 측정된 것으로서).
따라서, 이러한 구현예에서 증식성 장애가 종양(예컨대, 고형 종양)인 경우, 고형 종양(예컨대, 대상체 내)은 (약) 0.5 pg/mL 초과 또는 약 1 pg/mL 초과의 TNF의 종양내 농도를 가질 수 있다(즉, 이러한 대상체는 이를 나타내거나, 지니거나, 발휘함으로써 구별될 수 있고, 예를 들면, 본 발명의 치료학적 방법에 적합한 것으로 구별될 수 있다).
따라서, 관련된 양태에서, 본 발명은 (i) 약 2 pg/mL 초과(바람직하게는 약 5 pg/mL 초과)의 TNF의 혈장 농도; 및/또는 (ii) 약 0.5 pg/mL 초과, 바람직하게는 약 1 pg/mL 초과의 TNF의 종양내 농도),를 가짐으로써 구별된 대상체에서 증식성 장애의 치료 방법(또는 이러한 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물))에 관한 것일 수 있고, 치료 방법은 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)을 대상체에게 투여함을 포함하고, 여기서 화합물(또는 약제학적 조성물)은: (a) 증식성 장애와 연관된 세포에서 키나제/주요-키나제(예컨대, SIK3)를 억제하고/하거나; (b) 세포-매개된 면역 반응에 대해 증식성 장애와 연관된 대상체내 세포를 감작화시킨다.
특수한 이러한 구현예에서, 증식성 장애와 연관된 세포에 노출되거나, 대상체에게 투여된 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)의 양(또는 용량)은 TNF의 혈장 또는 종양내 농도에 관한 것이고(예컨대, 이와 관련되고), 여기서 화합물(또는 약제학적 조성물)의 보다 큰 양(용량)은 TNF의 보다 큰 혈장 또는 종양내 농도의 경우에서 이러한 세포에 노출된다(또는 이러한 대상체에게 투여된다).
다른 또는 추가의 구현예에서, 종양은 예를 들면, IFN-감마 ELISPOT에 의해 측정될 수 있는 바와 같이, 말초 혈액 또는 골수 내 종양-반응성 T-세포를 가진 대상체 속에 존재할 수 있다. 여전히 다른 또는 추가의 구현예에서, 종양은 Tregs, CD4+ Tconv 및/또는 CD8+ T 세포에 의한 침윤을 나타낸다.
다른 구현예에서, 증식성 장애와 연관된 세포는 TNF의 증가된 발현 및 암 민감성, 예를 들면, TNF의 프로모터 영역내 -308G/A SNP에서 AA 또는 GA 유전형과 관련된 TNF의 프로모터 영역내에에 단일 뉴클레오타이드 다형성(single nucleotide polymorphism; SNP)을 포함하고; 대안적인 구현예에서 종양은 TNF의 감소된 발현 및 감소된 암 위험과 관련된 SNP를 포함하지 않는데, 예를 들면, 각각의 경우에 TNF의 프로모터 영역 내에서 -238G/A SNP 또는 -857T 대립형질에서 AA 또는 GA 유전형을 포함하지 않는다(Wang and Lin 2008, Acta Pharmacol Sin 28:1275).
본 발명은 본원에 의해 본 발명의 화합물에 의한 하나 이상의 키나제, 예를 들면, 하나 이상의 주요-키나제(예컨대, SIK3)의 억제가 TNF의 세포자멸사/세포독성 효과의 민감성에 영향을 미칠 수 있다는 본 발명자의 놀라운 발견을 기반으로 하는 대안적인 조합 치료 요법을 제공한다. 따라서, 추가의 양태에서, 및 본원에 추가로 기술, 정의, 청구되거나 달리 개시될 수 있는 바와 같이, 본 발명은 대상체에서 증식성 장애의 치료 방법에 관한 것이고, 이러한 방법은 증식성 장애와 연관된 세포를 (i) TNF, TNF 변이체 및/또는 TNFR2- 또는 TNFR1-신호전달의 효능제에 노출(예컨대, 접족)시키는 단계; 및 대상체 내의 증식성 장애와 연관된 세포를 (ii) 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)에 노출(예컨대, 접촉)시키는 단계를 포함한다. 특정의 구현예에서, 이러한 방법의 단계 (i)은 대상체 내의 증식성 장애와 연관된 세포를 TNF 변이체에 노출(예컨대, 접촉)시키는 단계를 포함하지 않는다.
특정의 구현예에서, 증식성 장애 및/또는 이러한 세포는 종양의 것이고, 다른 구현예에서, 구성성분은 (i) TNF, 특히 사람 TNF(예를 들면 rHuTNF)이고; 및/또는 구성성분 (i)은 TNFR1-신호전달의 효능제이다.
특수한 구현예에서, 방법은 대상체 내 증식성 장애와 연관된 세포에 노출된 TNF의 양을 증가시키는 단계를 포함한다(예컨대, 치료는 이를 포함하거나, 수반하거나, 이에 의하거나, 이에 의해 매개된다).
이러한 양태의 특정의 구현예에서, 치료는 대상체 내에서 증식성 장애와 연관된 세포 내(의) TNFR1- 및/또는 TNFR2-신호전달을 증가시킴을 포함할 수 있다(예컨대, 이를 포함하거나, 이에 의하거나, 이에 의해 매개될 수 있다). 따라서, 관련된 양태에서, 본 발명은 대상체 내에서 증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이고, 이러한 방법은: (i) 증식성 장애와 연관된 세포 내(의) TNFR1- 및/또는 TNFR2-신호전달을 증가시키는 단계; 및 (ii) 대상체 내에서증식성 장애와 연관된 세포를 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)에 노출(접촉)시키는 단계를 포함한다.
특히, 방법은 예를 들면, 키나제(예컨대, 주요-키나제, 예를 들면, SIK3)의 억제(예를 들면, 포스포릴화된 SIK3의 기능 및/또는 활성의 억제)의 결과(들)을 통해, 특히 예를 들면, TNFR1 또는 TNFR2에 대한 TNF, TNF 변이체 및/또는 TNFR1 효능제의 결합시, TNFR1- 및/또는 TNFR2-신호전달의 활성화의 결과(들)과 함께 달성될 수 있다.
따라서, 치료 효과는, 특정의 구현예에서, 키나제(예컨대, 주요-키나제, 예를 들면 SIK3)를 억제하고/하거나, TNFR1- 또는 TNFR2-신호전달의 세포독성(예컨대, 세포자멸사) 효과에 대해 증식성 장애와 연관된 세포를 감작화시킴을 포함하거나, 이에 의해 매개된다(예컨대, 유발된다). 특수한 이러한 구현예에서, 키나제/주요-키나제 활성은 예들 들면, 치료학적으로 유효한 수준으로 (효과적으로) 감소될 수 있다.
위에서 기술한 바와 같이, 종양 세포 내 키나제, 예를 들면 주요-키나제(예컨대, SIK3)가 억제되고, 임의로, 여기서 하나 이상의 다른 키나제/주요-키나제(예컨대, SIK2 및/또는 SIK1), 예를 들면, 면역 세포의 이러한 다른 키나제(예컨대, SIK2 또는 SIK1)가 보다 적은 정도로 억제되는 구현예가 본원에서 또한 고려된다.
또한, 위에서 기술한 바와 같이, 치료가 키나제/주요-키나제 효과의 억제를 포함하거나, 이를 수반하거나, 이에 의하거나, 이에 의해 매개됨으로써 이것이 (예컨대, 효과적으로) 감소되는, 예를 들면, 치료학적 유효 수준으로 감소되도록 하는 구현예가 본원에서 고려된다(예컨대, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)은 키나제/주요-키나제 활성을 억제하는 양(예를 들면, 이에 효과적인 치료학적 유효량으로 투여된다).
이러한 양태의 특정의 구현예에서, 대상체는 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)을 투여받을 수 있고/있거나 (이러한) TNF, (이러한) TNF 변이체 또는 (이러한) TNFR1- 또는 TNFR2-신호전달의 효능제를 투여받을 수 있다.
이러한 구현예에서, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물) 및 TNF, TNF 변이체 또는 TNFR1 또는 TNFR2 효능제는 본원의 어딘가에 기술된 바와 같은 제형 또는 투여 경로를 포함하는, 유효량(또는 용량)으로 노출(예를 들면, 투여)된다. 특히, TNF, TNF 변이체 또는 TNFR1 또는 TNFR2 효능제가 리포좀으로서 또는 다른 나노입자 제형으로서 캡슐화되는 구현예가 고려된다.
TNF, TNF 변이체 또는 TNFR1 또는 TNFR2 효능제가 노출/투여되고, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)이 노출/투여된 경우, 이러한 조합 치료 요법은 이러한 노출/투여가 동시인 구현예를 포함할 수 있다. 대안적인 구현예에서, 이러한 노출/투여는 순차적일 수 있고; 특히 이러한 구현예에서, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)은 TNF, TNF 변이체 또는 TNFR1 또는 TNFR2 효능제가 노출/투여되기 전에 전에 노출/투여된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)은 다른 구성성분의 약 14일 내(예컨대, 전)에, 예를 들면, 다른 구성성분의 약 10일, 7일, 5일, 2일 또는 1일 내(예컨대, 전)에 순차적으로 노출/투여되며 여기서 화합물(또는 약제학적 조성물)은 다른 구성성분의 약 48 시간, 24 시간, 12 시간, 8 시간, 6 시간, 4 시간, 2 시간, 1 시간, 30 분, 15 분 또는 5 분(예컨대, 전)에 순차적으로 노출/투여될 수 있다.
TNF 또는 TNF 변이체 또는 TNFR1 또는 TNFR2 효능제는 통상의 경로, 예를 들면, 피하, 정맥내, 또는 근육내를 통해 투여될 수 있고, 특정의 구현예에서, 종양내로 또는 단리된 림브 관류(isolated limb perfusion; ILP), 예를 들면, 단리된 간 관류(isolated hepatic perfusion; IHP)에 의해 투여될 수 있고/있거나; 약 5 내지 500 μg/m2/일의 용량에서 이렇게 투여될 수 있다(특히, rHuTNF가 또한 이렇게 투여될 수 있다). 예를 들면, TNF는 약 25 내지 250 μg/m2/일, 예를 들면 약 50 내지 150 μg/m2/일 또는 약 75 내지 100 μg/m2/일로 투여될 수 있거나; 여기서 TNF는 피하 투여된 경우 약 50 및 75 μg/m2/일의 MTD 이하로 투여될 수 있거나 정맥내 또는 근육내 투여된 경우 약 150 및 200 μg/m2/일의 MTD 이하로 투여될 수 있다. 따라서, 특수한 이러한 구현예에서, TNF는 대상체에게 약 5 내지 500 μg/m2/일, 특히 약 20 내지 200 μg/m2/일의 용량에서 투여될 수 있다.
특수한 구현예에서, TNF의 변이체, 예를 들면, rHuTNF보다 보다 높은 항-종양 활성 및 보다 낮은 전신계 독성을 갖는 TNF 변이체가 노출/투여될 수 있다. 예를 들면, TNF 변이체는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것일 수 있다: (i) -K90R TNF의 변이체; (ii) TNF에 접합된 종양-호밍 펩타이드(Tomour-homing peptide); 및 (iii) TNF-항체 접합체.
TNF 변이체를 포함하는 이러한 구현예에서, 이는 보다 높은 세포독성 활성 및 보다 낮은 전신계 독성을 갖는 TNF의 변이체 형태일 수 있다.
다른 구현예에서, TNFR1 또는 TNFR2 효능제, 예를 들면, 항-TNFR1 모노클로날 항체 htr-9(Ferrero et al 2001, Am J Physiol Cell Physiol 281:C1173)가 노출/투여될 수 있고, 다른 구현예에서, 림프독소(lymphotoxin)-알파(Etemadi et al 2013, FEBS J 280:5283) 또는 이의 변이체가 노출/투여될 수 있다.
대안적인 구현예에서, 증식성 장애와 연관된 세포(예컨대, 종양 세포)는 (예컨대, 내인성) TNF, 또는 다른 트리거링 분자, 예를 들면, TNF의 변이체 또는 TNFR1 또는 TNFR2 효능제에 대한 이러한 세포의 노출을 이끌 수 있는 제제의 투여(예컨대, 이러한 세포를 지닌 대상체에게)를 통해 TNF(또는 증가된 TNFR1- 및/또는 TNFR2-신호전달)에 노출시킬 수 있다. 이러한 제제는, 예를 들면, TNF(예컨대, 이의 상승된 수준), 특히 TNF 수준에 대한, 예를 들면, (예컨대, 내인성) TNF의 유효량에 대한, 예를 들면, 본원의 어딘가에 기술된 하나 또는 이러한 수준 보다 더 큰 혈장 또는 종양내 TNF의 수준에 대한 이러한 세포의 노출을 유도하는 제제에 대해 이러한 세포의 노출을 유도할 수 있는(예컨대, 유도하는) 것일 수 있다.
따라서, 본 발명은 대상체가 (이러한) TNF, (이러한) TNF 변이체 또는 TNFR1- 또는 TNFR2-신호전달의 (이러한) 효능제에 대한 증식성 장애와 연관된 세포의 노출을 유도할 수 있는(예컨대, 유도하는) 제제를 투여받는 구현예를 포함한다. 본 발명은 또한 대상체가 대상체 내에서 증식성 장애와 연관된 세포에 노출된 TNFDL TNFR1-신호전달(및/또는 TNFR2-신호전달)을 증가시키고/시키거나, 이에 노출된 TNF의 양을 증가시킬 수 있는 제제를 투여받은 구현예를 포함한다.
특정의 이러한 구현예에서, 제제는 바이러스, 특히 TNF, TNF 변이체 또는 TNFR1 또는 TNFR2 효능제인 트리거링 분자를 생산하도록 가공된 것(특히, 사람 TNF를 생산하도록 가공된 바이러스)일 수 있다. 추가의 이러한 구현예는 이러한 바이러스가 이러한 세포의 문맥(예컨대, 이것이 감염시키는 경우)에서 증식성 장애와 연관된 세포(들)(예컨대, 종양 세포)을 우선적으로 감염시키고/시키거나 트리거링 분자를 우선적으로 생산하는 것을 포함한다. 본 발명에 이르러 명백해질 바와 같이, 이러한 바이러스의 투여는 이러한 트리거링 분자, 및 특히 이러한 트리거링 분자, 예를 들면, TNF의 유효량에 대한 증식성 장애와 연관된 세포(들)의 노출을 초래할 수 있다.
따라서, 특정의 이러한 방법에서, 제제는 TNF, TNF 변이체 또는 TNFR1- 또는 TNFR2-신호전달의 효능제에 대한 증식성 장애와 연관된 세포(들)의 노출을 유도할 수 있는(예컨대, 유도하는) 바이러스일 수 있다.
이러한 바이러스는 트리거링 분자의 노출을 유도하는데 적합한 임의의 것일 수 있고, 특히 재조합 바이러스; 예를 들면, 종양 세포를 감염시키고/시키거나 TNF(예컨대, 종양 세포를 감염시킨 후)를 발현시키도록 가공된 것일 수 있다. 이렇게 가공될 수 있는 바이러스의 예는 종양분해 바이러스(예컨대, 아데노바이러스, HSV, 박시니아 바이러스, 수포성 구내염 바이러스(vesicular stomatitis virus) 또는 뉴캐슬 질환 바이러스(Newcastle disease virus)를 기반으로 한 것), 예를 들면, 전-염증성 사이토킨 및 케모킨, 예를 들면, TNF의 혈장 수준을 증가시키는 아데노바이러스 벡터의 종양내 주사를 포함한다(Bernt et al 2005, Cancer Res 65:4343). 특수한 이러한 구현예에서, 종양분해 바이러스는 Kaufman et al 2015 (Nature Rev Drug Disc 14:642)의 표 1에 기술된 DNA 바이러스를 기반으로 한 것, Kaufman et al 2015의 표 2에 기술된 RNA 바이러스를 기반으로 한 것일 수 있고, 바람직하게는, 임상 시험에서와 같이 Kaufman et al 2015의 표 3에 기술된 종양분해 바이러스이다.
다른 이러한 구현예에서, 투여된(및 TNF, TNF 변이체 또는 TNFR1 또는 TNFR2 효능제인 트리거링 분자에 대한 증식성 장애와 연관된 세포의 노출을 결과적으로 초래하는) 제제는 면역 세포이다. 특정의 이러한 구현예에서, 면역 세포는 IL10-생산 대식구가 아닐 수 있고, 예를 들면, 면역 세포는 전-염증성 면역 세포일 수 있다. 특수한 이러한 구현예에서, 투여되는 면역 세포는 림프 세포, 예컨대, T 세포 또는 천연 킬러(NK) 세포, 예를 들면, TNF를 생산하는 이러한 세포일 수 있다.
본 발명의 이러한 구현예에서 제제로서 투여된 경우, 면역 세포는 입양 세포 전달(adoptive cell transfer; ACT)을 통해 투여될 수 있고; 이는 대상체내로 면역 세포의 전달(예컨대, 주입 또는 다른 전달 기술에 의해)을 의미한다. 이러한 공정은 전형적으로, 대상체 내에서 면역 기능성 및 특성을 증진시키는 목적으로 수행되고, 편리하게는 형질전환된 면역 세포가 동일한 대상체로부터 유래될 경우, 이는 대안적으로 다른(적합한) 개체로부터 유래될 수 있다.
본 발명의 이러한 구현예에서 사용된 경우, 면역 세포는, 본 발명의 치료학적 방법에서와 같이, 대상체로부터 추출된, 유전적으로 변형된 및 시험관 내에서 배양된 및 동일한 대상체로 돌려진 T 세포일 수 있다. 이러한 유전적 변형은 면역 세포의 특이성 또는 표적화, 예를 들면, 증식성 장애와 연관된 세포(들)(예컨대, 종양 세포)에 대한 면역 세포의 표적화를 향상시키는(예컨대, 이의 특이성을 증가시키는) 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, 이러한 구현예에서 사용된 T 세포는 변형되어 T 세포 수용체(TCR)의 특이성을 변경시키거나 키메라 항원 수용체(CAR) 내 항체-유사 인식을 도입시킬 수 있다. CAR 면역 세포는, 특히, 이러한 구현예에서 사용하기 위해 고려된다. CAR 면역 세포는 가공된 수용체를 나타내는 면역 세포이고, 이는 임의적인 특이성(예컨대, 종양 세포에 대한)을 면역 효과기 세포(예컨대, T 세포) 상에 이식시킨다. 전형적으로, 이러한 수용체는 모노클로날 항체의 특이성을 T 세포 상에 이식시키는데 사용될 수 있고; 이의 암호화 서열의 전달은 레트로바이러스 벡터에 의해 촉진된다. CAR T 세포는 암에 대해 촉망되는 치료요법이다(Song et al 2015, Oncotarget. 6:21533): ACT를 사용하여, T 세포는 개체(전형적으로, 대상체)로부터 제거되고 변형됨으로써 이것이 환자의 특수한 암에 대해 특이적인 수용체를 발현하도록 한다. 이후에 대상체의 암 세포를 인식할 수 있는 이러한 T 세포는 대상체 내로 (재)도입되어, 종양 세포에 대한 TNF(예컨대, CAR T 세포에 의해 생산된)의 노출을 초래함으로써 이러한 세포, 특히 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)에 대한 노출(예컨대, 대상체에게 이의 투여 후)에 의해 이러한 TNF-매개된 세포독성에 대해 감작화된 세포를 사멸시킬 수 있다. 따라서, 특수한 이러한 구현예에서, 면역 세포는 CAR T 세포, 예를 들면, 증식성 장애(예를 들면 종양 세포)와 연관된 대상체의 세포에 대해 증가된 특이성을 갖도록 가공된 것일 수 있다.
대안적인 구현예에서, TNF(예컨대, 내인성 TNF)에 대한 증식성 장애와 연관된 세포의 노출은 다른 수단 또는 과정에 의해 유도될 수 있다. 따라서, 이러한 구현예에서, TNF(예컨대, 이의 유효량)에 대한 증식성 장애와 연관된 세포는 대상체의 혈장 내 및/또는 이러한 세포의 환경에서 TNF의 양을 증가시키는 약제, 치료학적 또는 다른 과정에 의해 유도될 수 있다(및/또는 증식성 장애와 연관된 세포 내/의 TNFR1-신호전달(및/또는 TNFR2-신호전달)에서의 증가는 이에 의해 유도된다).
특정의 구현예에서, TNF에 대한 이러한 유도된 노출은 대략 암 면역치료요법의 투여에 의해 야기될 수 있다.
하나의 예에서, TNF에 대한 이러한 유도된 노출은 항-종양 백신(예컨대, 암 백신)에 의해 야기된다. 이러한 암 백신은 이에 의해 항원(예컨대, 암 세포에 대해 특이적이거나 이에 의해 우선적으로 발현된 것)은 대상체내로 직접 또는 간접적으로 도입됨으로써 암 세포에 대해 (보다) 특이적인 것으로 고려되는 대상체 내에서 면역 반응(전형적으로 입양 면역 반응)을 상승시키거나 증가시키는 것을 포함한다. 암 백신은 예를 들면, 특히 이러한 바이러스(예컨대, HPV 또는 HBV)에 의해 유발된 암, 예를 들면, 자국경부 암 또는 간 암에 대해 사용하기 위한, 약독화된 백신을 포함할 수 있다. 암 백신은 대안적으로 특수한 암 항원(예컨대, 암 세포에 대해 특이적인 또는 이에 의해 우선적으로 발현된 것), 예를 들면, 대상체를 면역화시킴으로써 또한 대상체 내에서 면역 반응을 상승시키거나 증가시키도록 하는데 사용된 종양-관련 항원(TAA)의 개개(또는 조합)을 나타낼 수 있다. 암 백신은 TAA(들)을 제시하는 재조합 단백질(예컨대, 이로부터의 펩타이드)를 포함할 수 있거나, 종양 특이적인 탄수화물 항원일 수 있으므로, 투여 시 대상체에게 직접 도입될 수 있다. 암 백신은 대안적으로, 단백질(또는 펩타이드) TAA를 암호화하는 핵산(예를 들면 DNA 또는 mRNA)을 포함하고, 핵산 백신을 대상체 내로 투여시, 암호화된 TAA는 대상체 내에서 세포 표적에 의해 발현되므로, 대상체 내로 간접적으로 도입된다. TAA는 2개의 범주로 분할될 수 있다: 공유된 종양 항원; 및 독특한 종양 항원. 공유된 항원은 많은 종양에 의해 발현된다. 독특한 종양 항원은 물리적 또는 화학적 발암물질(또한 신생항원으로서 알려짐)을 통해 유도된 돌연변이로부터 생성되고; 따라서, 이는 개개 종양에 의해서만 발현된다. 통상의 기술자는 임상 시험에서 암 백신의 예를 알고 있을 것이거나, 사용을 위해 승인될 것이고, PROSTVAC(Bavarian Nordic), PROVENGE(Dendreon) 및 CV9104(CureVac)를 포함할 뿐 아니라, 다양한 TAA(예를 들면, 신생항원)을 인식할 것이고 이러한 종양 항원에 의한 접근법을 암 백신에서 활용할 수 있다. 추가의 예로서: (1) 키홀 림펫 헤모시아닌(keyhole limpet hemocyanin; KLH)과 접합된 종양 항원으로서, 수용체-유래된 모노클로날 골수종 면역글로불린, 유전자형(Id)을 사용한 면역화는 TNF를 포함하는 전-염증성 사이토킨의 실질적인 양을 생산하는 것으로 밝혀졌고(Foglietta et al 2013, Bone Marrow Transplant 48: 269); (2) WT1의 합성의 마이크로-컨센수스(micro-consensus) SynCon DNA 백신은 천연의 WT1 DNA 면역원에 의해 유도된 것보다 보다 우수한 새로운, 신생-항원-유사 반응, 예를 들면, 강력한 CD4 및 CD8 T 세포 반응(예를 들면, IFN-감마, CD107a, 및 TNF 반응)을 유도하였다.
다른 예에서, TNF에 대한 이러한 유도된 노출은 리간드(예를 들면, 항체, 예컨대, 모노클로날 항체), 예를 들면, 증식성 장애와 연관된 세포(들)(예를 들면 종양 세포)의 표면에 결합하는 것에 의해, 예를 들면, TAA 또는 이러한 세포의 표면에서 수용체에 대한 결합에 의해 야기될 수 있다. 세포 표면 수용체는 이러한 리간드(항체) 치료요법에 대한 일반적인 표적이고 CD52 및 CD20을 포함한다. 이러한 암 항원에 결합되면, 예컨대, 항체는 항체-의존성 세포-매개된 세포독성을 유도할 수있거나, 상보체 시스템을 활성화시킬 수 있거나, 이의 리간드와의 상호작용으로부터 수용체를 방지할 수 있고, 이들 모두는 세포 사멸을 초래할 수 있다. 항체인 승인된 이러한 리간드는 알렘투주맙, 오파투무맙 및 리툭시맙을 포함한다. 특정의 구현예에서, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)과 함께 사용된 이러한 리간드는 T 세포 또는 다른 세포-매개된 면역 반응을 활성화시키는 것을 포함할 수 있다. 예를 들면: (1) 항-CD137 모노클로날 항체는 사이토킨-유도된 킬러(cytokine-induced killer; CIK) 세포의 증식 및 TNF의 발현을 현저히 촉진시킬 수 있고(Zhu et al 2009, Biomed Pharmacother 63:509); (2) 효능제 항-OX40 모노클로날 항체는 T-세포 분화를 증강시킴으로써 항종양 면역 반응을 향상시킬 수 있고(Redmond et al 2014, Cancer Immunol Res. 2014, 2:142); (3) 항-ICOS 항체는 T 세포를 활성화시킨다(예컨대, Deng et al 2004, Hybrid Hybridomics 23:176).
여전히 다른 실시예에서, 대상체에게 투여된 리간드는 면역(억제성) 체크포인트 분자에 결합하는 것이다. 예를 들면, 이러한 체크포인트 분자는 A2AR, B7-H3, B7-H4, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1(또는 이의 리간드 PD-L1 및 PD-L2의 하나), TIM-3(또는 이의 리간드 갈렉틴-9), TIGIT 및 VISTA로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것일 수 이다. 특수한 이러한 구현예에서, 리간드는 CTLA-4, PD-1 및 PD-L1으로부터 선택된 체크포인트 분자에 결합한다. 다른 보다 특수한 구현예에서, 리간드는 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, BGB-A317, 아테졸리주맙, 아벨루맙 및 두라발루마로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항체; 특히 이필루무맙(YERVOY), 니볼루맙(OPDIVO), 펩브롤리주맙(KEYTRUDA) 및 아테졸리주맙(TECENTRIQ)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항체이다. 다른 구현예에서, 면역(억제성) 체크포인트 분자에 결합하는 리간드는 비-항체 펩타이드, 예를 들면, 고-친화성 PD-1 변이체(예컨대, Maute et al, 2015; PNAS 112:E6506), 면역 체크포인트 분자를 표적화하는 펩타이드(예를 들면, Aurigene Discovery Technologies의 AUNP-12, US 2011/0318373) 또는 면역 체크포인트 분자 사이의 상호작용(예를 들면, PDL1-PD1 상호작용 및 (D) PPA-1, Chang et al, 2015; Anyeg Chem Int 54:11760)을 차단하는 D 펩타이드일 수 있다. 여전히 다른 구현예에서, 면역(억제성) 체크포인트 분자에 결합하는 리간드는 작은 분자, 예를 들면, PDL1-표적화 BMS-202 또는 BMS-8(Zak et al 2016; Oncotarget 7:30323), BMS-1001 또는 BMS-1166로서 공지된 PDL1/D1의 억제제(Skalniak et al, 2017; Oncotarget 8:72167), 제1상 시험중인 Curis/Aurigen의 PDL1 및 VISTA 길항제 CA-170(Powderly et al, Ann Onc 28: Issue suppl 5, mdx376.007) 또는 PDL1 및 TIM3을 표적화하는 Curis/Aurigen의 CA-327일 수 있다.
여전히 다른 특수한 구현예에서, TNF에 대한 이러한 유도된 노출은 대략 방사선치료요법에 의해 야기될 수 있다.
방사선치료요법은 이들(예를 들면, 죽은 또는 죽어가는 암 세포의 존재에 대한 반응으로서 상승된 것)에 대한 면역 반응을 크게 증가시키고(multiply)/시키거나 자극시킴으로써 암 세포를 파괴하는 조사를 사용하여, 암 또는 종양을 국소 치료하는 방법이다. 방사선치료요법은, 본 발명의 문맥에서 - 특히- 이온화 방사선의 치료학적 사용으로 이루어진다. 이러한 방사선치료요법 및 관련된 이온화 조사는 당해 분야의 숙련가에게 일반적으로 사용되고 공지된 것이다. 방사선치료요법은 특히 이온화 조사, 예를 들면, 방사선동위원소로부터 방사된 감마-선, X-선 및/또는 조사의 사용을 포함한다. 본 발명의 문맥에서, 이는 특히 X-선 조사이다. 방사선치료요법은 하나 이상의 주기, 예를 들면, 1 내지 4주 범위, 보다 특히 3주일 수 있는 주기 동안 분획화되어 투여될 수 있다. 주기는 투여 계힉의 시작과 끝 사이의 간격을 정의한다. 주기가 3주가 걸리는 경우, 방사선치료요법은 3주에 걸쳐, 이들 사이의 1주와 함께 투여될 수 있다. 방사선치료요법은 특히 목적한 수의 주(week) 동안 1일 조사, 7일 중 5일 휴식의 속도에서 투여될 수 있다. (양성자) 방사선 치료요법에 사용된 조사의 양은 그레이(gray; Gy)로 측정하고, 치료되는 암의 유형 및 단계에 따라 변한다. 치유의 경우에, 고체 상피 종양에 대한 대표적인 선량은 60 내지 80 Gy인 반면, 림프종은 20 내지 40 Gy로서 처리된다.
본 발명의 화합물(또는 본 발명의 제5 양태에서 사용된 화합물)(또는 약제학적 조성물)이 이러한 다른 과정(예컨대, 본원에 기술된 바와 같은 각각의 경우에, 다른 제제, 암 면역치료요법, 암 백신, 항체 또는 방사선 치료요법)의 어느 것과 함께 조합 치료에서 사용되면, 이러한 조합 치료 요법은 이러한 노출/투여가 동시인 구현예를 포함할 수 있다. 대안적인 구현예에서, 이러한 투여는 순차적; 특히 화합물(또는 약제학적 조성물)이 이러한 다른 과정 전에 투여되는 구현예일 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물(본 발명에서 사용된 화합물)(또는 약제학적 조성물)은 다른 과정의(예컨대, 전의) 약 14일 이내에, 예를 들면, 다른 과정의(예컨대, 전의) 약 10일, 7일, 5일, 2일 또는 1일 이내에 순차적으로 투여될 수 있고; 또한 예를 들면, 화합물(또는 약제학적 조성물)이 다른 과정의(예컨대, 전의) 약 48 시간, 24 시간, 12 시간, 8 시간, 6 시간, 4 시간, 2 시간, 1 시간, 30 분, 15 분 또는 5 분 이내에 순차적으로 투여될 수 있다.
이론에 얽매이지 않고, TNF, TNF 변이체 또는 TNFR1 또는 TNFR2 효능제의 투여 전에, 또는 이러한 다른 과정(예컨대, 다른 제제, 암 치료요법, 암 백신, 항체 또는 방사선치료요법)의 투여 전에, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)의 투여(및 따라서, 예컨대, 종양 세포 내에서, 키나제/주요-키나제, 예를 들면 SIK3의 발현, 양, 기능, 활성 또는 안정성의 억제)는 세포-매개된 면역 반응의 세포독성 효과에 대해 증식성 장애와 연관된 세포를 감작화시키는데 특히 효과적인 것으로 예견된다.
위에서 기술한 바와 같이, TNF의 투여 및/또는 항-TNF 분자의 사용을 포함하는 기존의 치료요법(또는 임상 시험 하의 것)은 특정의 공지된 단점; 및 특히 부작용을 지닌다. 본 발명은 이러한 단점 및/또는 특히 부작용을 완화(또는 저하)시키는데 사용될 수 있는 방법을 제공한다.
제6의 양태에서, 및 본원에 추가로 기술, 정의, 청구되거나 달리 개시될 수 있는 바와 같이, 본 발명은 증식성 장애(예컨대, 암 질환 또는 종양)에 대해 이와 함께 치료되는 대상체에서 TNF를 사용한 치료의 치료학적 지표를 증가시키는 방법에 관한 것이고, 이러한 방법은 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)을 대상체에게 투여함을 포함한다.
관련된 양태에서, 본 발명은 증식성 장애(예컨대, 암 질환 또는 종양)을 앓고 있는 대상체에서 TNF 치료요법을 뒷받침하는 방법에 관한 것이고, 이러한 방법은 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)을 대상체에게 투여함을 포함한다.
제7의 양태에서, 및 본원에 추가로 기술, 정의, 청구되거나 달리 개시될 수 있는 바와 같이, 본 발명은 증식성 장애(예컨대, 암 질환 또는 종양)를 앓고 있는 대상체에게 TNF의 투여를 포함하는 치료요법에 대해 대상체를 감작화하는 방법에 관한 것이고, 이러한 방법은 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)을 대상체에게 투여함을 포함한다.
치료요법(예컨대, TNF의 투여를 포함하는 것)에 대해 감작화될 대상체의 문맥에서 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "감작화"(및 유사어)는 통상의 기술자에 의해 이해될 것이고 대상체가 이러한 치료요법이 대상체에서 이루어질 수 있는 하나 이상의 (치료) 효과 - 특히 효능 효과 -에 대한 민감성을 증가시킴을 의미한다. 특히, 이렇게 감작화된 대상체는, 이러한 치료요법을 겪을 경우, 이렇게 "감작화"되지 않은 대상체보다 증가된 반응(예를 들면, 보다 신속하고, 보다 큰 정도의 반응 및/또는 이러한 치료요법의 보다 적은 양 또는 노출 시)을 나타낸다.
제8 양태에서, 및 본원에 추가로 기술, 정의, 청구되거나 달리 개시될 수 있는 바와 같이, 본 발명은 항-TNF 제제를 사용하여 치료되는 대상체에서 혈액학적 증식성 장애(예컨대, 제2의 장애)의 위험(로 진행할)을 감소시키는 방법에 관한 것이고, 이러한 방법은 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)을 대상체에게 투여함을 포함한다. 예를 들면, 이러한 양태는 대안적으로 항-TNF 제제를 사용한 치료 중인 대상체에서 혈액학적 증식성 장애(제2 장애로서)의 예방 방법으로서 고려될 수 있고, 이러한 방법은 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)을 대상체에게 투여함을 포함한다.
본 발명의 이러한 양태는 림프종 및 다른 혈액학적 악성종양으로 발달하는 항-TNF 생물제를 제공받은 환자의 보고서가 존재한다는, 위에서 기술한 관찰을 기반으로 한다. 실제로, 이러한 장애는 전형적으로 항-TNF 제제를 사용한 치료의 가능한(그러나 드문) 부작용으로서의 패키지 리플렛/처방 정보에 전형적으로 기술되어 있다. 조혈 악성종양에서의 인지된 증가 및 이러한 및 다른 면역억제제의 광범위한 사용의 직접적인 결과로서, 종양의 WHO 분류는 현재 분류 "이원병 면역결핍성-관련 림프증식성 질환(iatrogenic immunodeficiency-associated lymphoproliferative disease)"을 포함한다.
따라서, 전형적으로, 이러한 양태에서, 대상체는 증식성 장애 이외의 징후에 대한 항-TNF 제제를 사용하여 치료중이고 특수한 이러한 구현예에서 대상체는 - 항-TNF 치료의 개시 시 - 혈액학적 증식성 장애를 앓지 않는다. 실제로, 전형적으로 대상체는 자가면역 장애; 바람직하게는 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 건선 관절염(psoriatic arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 플라크 건선(plaque psoriasis), 염증성 창자 질환(inflammatory bowel disease), 궤양성 결장염(ulcerative colitis), 크론 질환(Crohn's Disease), 건선(psoriasis), 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa) 및 난치성 천식(refractory asthma)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 자가면역 장애; 예를 들면 류마티스 관절염, 건선 관절염, 강직성 척추염, 플라크 건선 및 크론 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것; 및 특히 류마티스 관절염을 앓고 있을 수 있고/있거나 이에 대해 항-TNF 제제로 치료되는 중이다.
특정의 구현예에서, 항-TNF 제제는 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙, 후미케이드, 에타네르셉트, 에타네르셉트, 오네르셉트 및 세르톨리주맙 페골, 특히 인플릭시맙 또는 후미케이드로 이루어진 목록으로부터 선택된 것이다.
특정의 구현예에서, 혈액악적 악성종양 증식성 장애는 림프증식성 질환(lymphoproliferative disease), 특히 이원병 면역결핍성-관련 림프증식성 질환일 수 있다.
이러한 제6 내지 제8 양태의 특정의 구현예에서, (치료) 효과(예컨대, 치료학적 지표, 대상체의 감작화 또는 위험에서의 감소)는: (i) 키나제(예컨대, 주요-키나제, 예를 들면, SIK3)의 억제에 의해(예를 들면, 포스포릴화된 SIK3의 기능 및/또는 활성의 억제에 의해), 특히 증식성 장애와 연관된 세포에서 이러한 키나제(예컨대, 주요-키나제)의 억제에 의해; 및/또는 (ii) TNF에 대한 사멸(세포자멸사/세포독성)에 대한 이러한 세포의 감작화에 의해 매개된다(예컨대, 치료는 이에 의하거나, 이에 의해 매개되거나, 이를 포함한다). 추가의 구현예에서, (치료) 효과는 하나 이상의 다른 주요-키나제(예컨대, ABL1 및/또는 SRC, 또는 SIK2 및/또는 SIK1)를 억제함에 의해 매개되지 않을 수 있고(예컨대, 치료는 이를 포함하거나 수반하지 않을 수 있고), 특히 면역 세포에서 추가의 다른 주요-키나제(예컨대, SIK2 및/또는 SIK1(및/또는 SIK3)에 의해 매개되지 않을 수 있다(예컨대, 치료는 이를 포함하거나 수반하지 않을 수 있다).
전-임상 및 임상 시험
특정의 구현예에서, 대상체는 사람 자원자; 예를 들면, 화합물의 임상 시험 또는 다른 실험 용도를 위해 본 발명의 화합물(또는 약제학적 조성물)이 투여되도록 선택된(예컨대, 동의를 받은) 사람이다. 이러한 사람 자원자는 건강한 사람(예컨대, 건강한 자원자)일 수 있거나 장애, 예를 들면, 증식성 장애(예컨대, 암 환자)를 앓을 수 있다. 다른 구현예에서, 대상체는 실험 동물, 특히 마우스, 랫트, 토끼, 돼지 및 원숭이로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동물이다.
이러한(예컨대, 실험적 치료) 구현예에서, 이러한 대상체 다수; 특히 5명 이상의 대상체, 예를 들면, 약 5 및 20명, 10 및 50명, 25 및 200명, 또는 75 및 250명의 대상체, 또는 약 250명 이상의 대상체이다.
이러한 실험적(또는 임상 시험) 치료는: (i) 적어도 하나의 이러한 대상체에 대한 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 약제학적 조성물의 제형이 투여; 및 (ii) 이러한 대상체의 적어도 한명의 다른 대상체에게 상이한 투여량의 화합물 및/또는 상이한 제형의 약제학적 조성물의 투여를 포함할 수 있다.
추가의 이러한 구현예에서, 이러한 실험적(또는 임상 시험) 치료는: (i) 적어도 1명의 이러한 대상체에 대한 1회 투여량의 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 약제학적 조성물의 1개의 제형의 투여; 및 (ii) 이러한 대상체의 적어도 1명의 대상체에게: (a) 위약; 또는 (b) (i)의 대상체(들)의 화합물 및/또는 약제학적 조성물의 제형의 투여량 뿐만 아니라 추가의 약제학적, 치료학적 또는 다른 과정의 투여를 포함할 수 있다.
용어 "위약(placebo)"은 당해 분야에 인식될 것이고, 의도되지 않은 치료학적 가치의 물질 또는 치료를 포함한다. 이러한 구현예에서, 위약은 다른 투여와 유사하도록 제조함으로써 이것이 예를 들면, 블라인드 시험(blinded trial)에서 기능하도록 할 수 있다.
특정의 이러한 구현예에서, 이러한 실험적(또는 임상 시험) 치료는 구체적으로 본 발명의 화합물의 치료학적 유효 투여량의 시험 및/또는 결정 및/또는 본 발명의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량의 확인을 위해 구체적으로 설계된다.
진단
제9 양태에서, 본 발명은:
· 상기 대상체로부터의 생물학적 샘플에서 하나 이상의 이러한 적용가능한 바이오마커를 검출함으로써, 대상체가 이러한 질환, 장애 또는 상태을 앓고 있는지(또는 앓을 경향이 있는지)의 여부를 검출하는 단계; 및
· 이렇게 진단된 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물(및/또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물)을 투여하고, 특히 대상체에서 본 발명의 치료 방법을 실시하는 단계를 포함하여, 대상체, 예를 들면, 사람 대상체에서 하나 이상의 적용가능한 바이오마커(예를 들면, 키나제)의 존재 또는 이의 양에 의해 특징화되고/되거나, 이의 (예컨대, 비정상적인) 발현 또는 활성에 의해 특징화된 질환, 장애 또는 상태를 진단 및 치료하는 방법에 관한 것이다.
하나의 이러한 구현예에서, 질환, 장애 또는 상태는 증식성 장애, 예를 들면, 본원의 어딘가에 개시된 것(예컨대, 종양 또는 암)이다.
용어 "적용가능한 바이오마커"는 면역 반응(예컨대, 세포-매개된 면역 반응, 예를 들면, TNF)에 대해 (예컨대, 키나제/주요-키나제 매개된) 세포 저항성에 포함된 증식성 장애와 연관된 세포에 의해 발현된 유전자 중 어느 하나(또는 하나 이상)을 의미한다. 이러한 유전자는: (X) 하나 이상의 키나제, 특히 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 주요-키나제, 예를 들면, SIK1, SIK2, SIK3, ABL1 (BCR-ABL), SRC, HCK, PDGFR, FLT3, KIT, YES, LYN 및 FYN(및 LCK)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것; 특히, CSF1R, ABL1 (BCR-ABL), HCK, PDGFR 및 FLT3 및, 특히, 포스포릴화된 SIK3; (Y) 키나제의 돌연변이체, 예를 들면, ABL1 키나제의 돌연변이체(예컨대, BCR-ABL) 또는 KIT 키나제의 돌연변이체; 및/또는 (Z) 하기 (a) 내지 (f) 중 하나 이상을 포함한다:
(a) TNFR1(또는 TNFR2), 예를 들면, TNFR1(또는 TNFR2), 특히 TNFR1의 존재(또는 이의 양) 또는 발현 및/또는 활성;
(b) LKB1, 예를 들면, LKB1의 존재(또는 이의 양) 또는 발현 및/또는 활성, 특히 LKB1 또는 pLKB1의 증가된 양 또는 활성;
(c) 하나 이상의 제II 부류(예컨대, IIa)의 HDAC, 예컨대, HDAC4, 예를 들면, 이러한 HDAC의 존재(또는 이의 양) 또는 발현 및/또는 활성, 특히 종양의 세포의 세포질 내에서, 특히 이러한 HDAC 또는 pHDAC의 증가된 양 또는 활성;
(d) NF-카파-B의 발현, 특히, NF-카파-B의 구성적 발현;
(e) NF-카파-B, 예를 들면, NF-카파-B의 존재(또는 이의 양) 또는 발현 및/또는 활성, 특히 종양의 세포의 핵 내에서 NF-카파-B 또는 아세틸화된 NF-카파-B의 증가도니 양 또는 활성; 및/또는
(f) 하나 이상의 항-세포자멸사 유전자, 예를 들면, 하나 이상의 항-세포자멸사 유전자, 특히 특히 NF-카파-B에 의한 전사 제어하에서 특히 이러한 유전자의 하나 이상의 존재(또는 이의 양) 또는 이의 발현 및/또는 활성.
특정의 구현예에서, 적용가능한 바이오마커는 EPHA2, EPHA4, CSF1R, HCK, ACK1 (특히, CSF1R); 및/또는 PDGFR-알파, TGFB-R1, B-RAF 및/또는 p38-베타; 및/또는 ACV-R1 및/또는 BMPR1A; 및/또는 RET; 및/또는 NEK11, WEE1 및/또는 WNK2; 및/또는 아우로라-A 및/또는 아우로라-B; 및/또는 TBK1로 이루어진 목록으로부터 선택된 하나 이상의 주요-키나제; 및 또한 특히 NEK11이다.
특정의 이러한 구현예에서, 적용가능한 바이오마커는 CSF1R 또는 NEK11이다.
상기 진단 및 치료 방법의 다른 구현예에서, "적용가능한 바이오마커"는 대안적으로, TGF베타이다. 특히, 높은 TFG베타 함량을 지닌 종양형(Hsing et al 1996, Cancer Res 56:5146) 예를 들면, 유방 암, 폐 암, 전립선 암, 간 암, 또는 림프종을 갖는 이러한 대상체가 본원에 개시된 화합물(예컨대, 화학식 (Ia), (Ib) 또는 (Ic) 중 어느 것의 화합물), 예를 들면, SIK3을 억제하고 종양 세포를 세포자멸사에 대해 민감하도록 하는 화합물에 의한 치료에 적합할 수 있다. 최근에, SIK(특히 SIK3)는 또한 TGF베타-매개된 전사 활성 및 세포자멸사를 조절함이 입증되었고, Hutchinson et al (2010, Cell Death and Disease 11:49)은 SIK3 발현 또는 활성이 TGF베타-매개된 세포자멸사를 야기함을 나타내었다. TGF베타는 세포 상에서 이의 유사한 수용체에 결합하는 사이토킨 계열의 구성원이고 증식, 분화, 이주, 세포자멸사로부터 상피-간엽 이행(epithelial-mesenchymal transition)의 범위의 다수의 세포 공정을 매개한다
Figure pct00122
. 종양 설정에서, TGF베타 축은 잘못-조절될 수 있고; 종양원성 공정을 초래한다(Drabsch & ten Dijke 2012, Cancer Metastasis Rev 31:553). TGF베타 축은 T 세포 또는 NK 세포 내에서 전-세포자멸사성 및 세포분해성 인자, 예를 들면 그랜자임, 페르포린, IFN감마의 발현을 억제함으로써 면역 반응을 제한하기 위해 제공될 수 있다. 따라서, 종양학에서 TGF베타를 표적화하는 것은 최근에 중요성이 획득되었다. 그러나, TGF베타는 카스파제 경로를 통해 종양 세포 내에서 세포자멸사를 유도할 수 있다. 실제로, 림프종(Inman & Allday 2000, J Immunol 165:2500), 간 암(Kim et al 2002, Mol Cell Biol 22:1369) 및 전립선 암(http Hsing et al 1996, Cancer Res 56:5146)으로부터의 종양 세포주는 TGF베타-매개된 세포자멸사에 대해 민감한 것으로 밝혀졌다.
일 양태에서, 본 발명은 증식성 장애를 앓고 있는 대상체가 본원의 어딘가에 정의된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하는 치료에 적합한지를 측정하기 위한 방법에 관한 것이고, 특히 여기서 화합물은 다음의 화합물 (a) 내지 (c), 또는 (d) 또는 (e)로부터 선택되거나, 약제학적 조성물은 이러한 화합물 및, 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다: (a) 화학식 (Ia)의 화합물, 예를 들면, 위에서 기술한 바와 같은 이의 임의의 구현예; (b) 화학식 (Ib)의 화합물, 예를 들면, 위에서 기술한 바와 같은 이의 임의의 구현예; 및 (c) 화학식 (Ic)의 화합물, 예를 들면, 위에서 기술한 바와 같은 이의 임의의 구현예, 및 각각의 경우에, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 및 이의 조합; 또는 (d) 다사티닙, 특히 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[6-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]-2-메틸-4-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카복스아미드, 일수화물(도 1의 A); 또는 (e) ARN-3261(Vankayalapati et al 2017, AACR Cancer Res 77(13 Suppl):Abstract nr LB-296; US 9,260,426, US 9,890,153, US 9,951,062).
이러한 측정 방법은 상기 대상체로부터의 (이미)수득된 생물학적 샘플에서, (X) 활성 전사 인자로서 MEF2C 단백질, 예를 들면, 포스포릴화된 MEF2C 단백질 및/또는 MEF2C 단백질의 존재(및/또는 이의 양)(바람직하게는 여기서 증식성 장애는 포스포릴화된 HDAC4 단백질, 예를 들면, SIK3에 의해 포스포릴화된 HDAC4 단백질의 존재(및/또는 이의 양)에 의해 추가로 특징화된다); 및/또는 (Y) (i) 11q23에서 사람 염색체 전좌의 존재; (ii) KMT2A 유전자의 재배열의 존재; (iii) KMT2A 융합 종양단백질의 존재(및/또는 이의 양); 및/또는 (iv) KRAS 유전자 및/또는 RUNX1 유전자 내 돌연변이의 존재를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들면, 단백질 또는 종양단백질은 양(예컨대, 정량적 양), 예를 들면, 단백질의 발현 또는 과-발현을 포함하는, 생리학적 양(예컨대, 이러한 세포형 및/또는 이러한 시간/단계에 대해)의 과량인 양에서 존재할 수 있다. 다른 구현예, 이러한 단백질은 한계량의 과량인 또는 이러한 단백질/종양단백질의 양의 참고 분포로부터의 아웃라이어인 양(예컨대, 정량적인 양)에서 존재할 수 있다.
이러한 방법의 일 구현예에서, 대상체로부터 (이미)수득된 생물학적 샘?은 증식성 장애(예컨대, 암 또는 종양 세포)와 연관된 세포를 포함한다.
이러한 방법은, 예를 들면, 시험관 내 방법: 예를 들면, 사람 또는 동물체에서 실시되지 않는(예컨대, 이러한 대상체의 체에서 실시되지 않는) 방법으로서 수행된다.
생물학적 샘플에서 상기 단백질, 전좌, 재배열, 종양단백질 및 또는 돌연변이(적용가능한)의 존재(및/또는 이의 양)은 대상체가 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용한 치료에 적합함을 나타낼 수 있다.
이러한 측정 방법의 특정 구현예는 본원의 어딘가에 기술된 바와 같은 상기 단백질의 구현예, 전좌, 재배열, 종양단백질 및 또는 돌연변이의 구현예를 포함한다.
다른 구현예에서(및 본원의 어딘가에 추가로 명시될 수 있는 바와 같이), 증식성 장애는 암 또는 종양, 예를 들면 혈액학적 악성종양 및/또는 림프 악성종양(lymphoid malignancy)일 수 있다. 특히, 증식성 장애는: (i) 골수종, 바람직하게는 다발 골수종(multiple myeloma); 또는 (ii) 백혈병, 바람직하게는 급성 골수 백혈병(AML) 또는 급성 림프모구 백혈병(ALL), 보다 바람직하게는 T 세포 급성 림프모구 백혈병(T-ALL), MLL-AML 또는 MLL-ALL일 수 있다. 증식성 장애는 도 23에 설정된 것일 수 있다.
이러한 측정 방법에서 대상체는 예를 들면, 사람 소아 환자일 수 있고/있거나 KMT2A 재배열(KMT2A-r)을 수반하는 대상체일 수 있고; 특수한 구현예에서, 대상체는 KMT2A-r 백혈병을 앓고 있는 환자, 특히 본원의 어딘가에 기술된 바와 같은 (예컨대, 소아) 사람 환자일 수 있다.
특정의 구현예에서, 이러한 측정 방법은, 특히 상기 단백질, 전좌, 종양단백질 및 돌연변이의 존재(및/또는 이의 양)이 상기 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 측정되는 경우, 화합물(예컨대, 화합물 (a) 내지 (c), 또는 (d) 또는 (e)로부터 선택된 화합물)을 대상체에게 투여함을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 구현예는, 대안적으로 대상체를 측정(이에 대한 적합성을 측정)하고 대상체를 치료하는 본 발명의 추가의 양태로서 기술될 수 있고, 이러한 방법은 이러한 구현예의 방법을 포함한다.
이러한 진단 및 치료 방법의 투여(치료) 단계의 추가의 구현예에는 어딘가에; 이러한 방법의 검출, 측정 또는 진단 방법 단계의 방법의 특수한 구현예로서 보다 상세히 기술되어 있다. 특수한 이러한 구현예는 대상체에게 투여된 본 발명의 화합물(및/또는 약제학적 조성물)은 TNF(대상체 내)의 혈장 또는 종양 내 농도에 상응하고, 여기서 화합물(및/또는 약제학적 조성물)의 보다 많은 양(또는 용량)이 TNF의 보다 큰 종양 또는 종양내 농도의 이러한 경우에서 이러한 대상체에게 투여되었다.
특정의 구현예에서, 생물학적 샘플은 대상체의 세포 또는 조직, 또는 이러한 세포 또는 조직의 추출물을 포함할 것이고(바람직하게는), 특히 여기서 이러한 세포는 증식성 장애(예컨대, 종양 세포, 예를 들면, 고형 종양의 세포)와 연관된 것(일반적으로, 전형적으로; 또는 이와 연관된 것으로 예측된 특정 대상체)이다. 종양 또는 이의 세포는 종양의 것일 수 있거나, 이로부터 유래될 수 있거나, 본원의 어딘가에 기술된 종양의 것일 수 있다.
이러한 양태의 특수한 구현예에서, 방법은 또한:
· 대상체로부터의 생물학적 샘플을 제공하는 단계(예를 들면, 수득함으로써)로서, 특히 여기서 이러한 단계가 검출 단계 이전에 수행되는 단계를 포함할 것이다.
특수한 구현예에서, 이러한 검출 및/또는 측정 방법은 진단 방법으로서, 예를 들면, 포유동물 대상체(예를 들면, 사람 대상체 또는 환자)가 질환, 장애 또는 상태, 특히 증식성 장애, 예를 들면, 세포-매개된 면역 반응에 대한 세포 저항성과 관련되고/되거나 적용가능한 바이오마커(예컨대, SIK3)의 (예컨대, 비정상적인) 발현 또는 활성과 관련된 암 또는 종양; 특히 (고형) 종양, 예를 들면, 세포-매개된 면역 반응에 대해 세포 저항성을 갖는 것(의 존재)를 갖는(또는 이러한 질환, 장애 또는 상태로 발달한 위험을 갖는)지의 여부를 진단 방법으로서 실시될 수 있다.
이러한 검출, 측정 및/또는 진단 방법의 특정의 구현예에서, 세포-매개된 면역 반응에 대한 세포 저항성은 T 세포-매개된 면역 반응에 대한 세포 저항성, 특히 TNF이고/이거나 TNFR1 또는 TNFR2 신호전달의 사멸(세포자멸사/세포독성) 효과에 대한 세포 저항성이다.
따라서, 이러한 검출 및/또는 진단 방법의 특수한 구현예는 또한 샘플에서 TNF의 존재 또는 양을 측정하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 샘플의 TNF의 존재(또는 이의 양)은 세포-매개된 면역 반응에 대한 세포 저항성과 관련되고/되거나, 대상체 내에서 키나제(예컨대, SIK3)의 (비정상적인) 발현 또는 활성과 관련된 증식성 장애(또는 증식성 장애로 발달할 위험)을 나타낸다. 특수한 이러한 구현예에서, 샘플의 TNF의 양은 정성적으로 측정된다. 바람직하게는, 대상체는: (i) 대상체로부터의 혈장 샘플에서 약 2 pg/mL 또는 5 pg/mL 보다 큰 TNF의 혈장 농도; 및/또는 (ii) 대상체로부터의 조직 샘플로부터 약 0.5 pg/mL 또는 1 pg/mL 보다 큰 TNF의 종양내 농도를 갖는 것으로 구별되며, 대상체 내에서, 세포-매개된 면역 반응에 대한 세포 저항성과 관련되고/되거나 키나제(예컨대, SIK3)의 발현 또는 활성과 관련된 증식성 장애 또는 증식성 장애로 발달한 위험의 존재를 나타낸다.
샘플에서 TNF의 존재 또는 양을 측정하기 위한 방법론은 본원의 어딘가에 기술되어 있다(특히, ELISA 검정, 예를 들면, 퀀티트킨 TNF-알파 면역검정(Quantitkine TNF-alpha Immunoassay)을 사용한 TNF의 정량적 검정; 샘플에 존재하는 TNF에 의해 초과되는 경우, 대상체내에서, 세포-매개된 면역 반응에 대한 세포 저항성과 관련되고/되거나 키나제(예컨대, SIK3)의 (비정상적인) 발현 또는 활성과 관련된 증식성 장애를 나타내는 TNF의 양이므로).
특정의 구현예에서, 생물학적 샘플은 사람 환자와 같은 포유동물 대상체로부터 수득된 것이다. 용어 "생물학적 샘플"은 이의 광의적인 의미로 사용되며 대상체(예컨대, 사람 환자)로부터 수득된 신체 샘플을 지칭할 수 있다. 예를 들면, 생물학적 샘플은 임상 샘플, 즉, 대상체로부터 유래된 샘플을 포함할 수 있다. 이러한 샘플은 세포를 함유하거나 함유하지 않을 수 있는 말초 체액, 예컨대, 혈액, 뇨, 혈장, 점액, 담즙 체장액, 상층 유액, 및 혈청; 조직 또는 미세침 생검 샘플; 종양 생검 샘플 또는 단면(또는 이의 세포), 및 공지된 진단, 치료 및/또는 결과 이력을 지닌 기록보관소 샘플을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 생물학적 샘플은 조직의 단면, 예를 들면, 조직학적 목적을 위해 취한 동결된 단면을 포함할 수 있다. 용어 "생물학적 샘플"은 또한 샘플을 가공함으로써 유래된 임의의 물질을 포함한다. 유래된 물질은 생물학적 샘플로부터 단리된 세포(또는 이의 자손), 샘플로부터 추출된 핵산 및/또는 단백질을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 생물학적 샘플의 가공은 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 여과, 투석, 추출, 증폭, 농축, 고정, 방해 구성성분의 불활성화, 시약 등의 첨가 등. 특정의 구현예에서, 생물학적 샘플은 장애(예컨대, 증식성 장애), 예를 들면, 암 또는 종양 세포)와 연관된 세포를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 이러한 검출, 측정 및/또는 진단 방법은 컴퓨터-시행된 방법, 또는 컴퓨터에 의해 보조되거나 뒷받침된 것일 수 있다. 일부 구현예에서, 샘플에서 측정될 적용가능한 바이오마커(예컨대, 주요-키나제 예를 들면, ABL1/BCR-ABL, SRC 및/또는 SIK3)의 존재 또는 양(또는 이의 활성)을 반영하는 정보는 적어도 하나의 프로세서에 의해 수득되고/되거나 샘플에서 이러한 마커의 존재 또는 양(또는 이의 활성)을 반영하는 정보는 다른 프로세서에 의한 사용자 판독가능한 양식으로 제공된다. 하나 이상의 프로세서는 컴퓨터 작동 시스템의 제어 하에서 또는 이와 함께 임의 접근 기억장치(random access memory operating)에 커플링될 수 있다. 프로세서는 하나 이상의 서버, 클러스터, 또는 다른 컴퓨터 또는 하드웨어 자원 내에 포함될 수 있거나, 클라우드-기반 자원을 사용하여 실행될 수 있다. 운영 시스템은 예를 들면, Linux™ 운영 시스템, Unix™ 운영 시스템, 또는 다른 개방-원 또는 등록된 운영 시스템 또는 플랫포옴의 분포일 수 있다. 프로세서는 데이타 저장 장치, 예를 들면, 하드 드라이브 또는 드라이브 어레이에 저장된 데이타베이스와 통신하여, 프로그램 지시 다른 데이타에 접근하거나 이를 저장할 수 있다. 프로세서는 또한 네트워크 인터페이스를 통해 추가로 통신할 수 있고, 이는 궁극적으로 하나 이상의 네트워크, 예를 들면, 인터넷 또는 다른 공공의 또는 개인 네트워크를 통해 통신함으로써, 질의 또는 다른 요청이 클라이언트로, 또는 다른 장치 또는 서비스부터 수신되도록 할 수 있다. 일부 구현예에서, 샘플에서 적용가능한 바이오마커의 존재 또는 양(또는 이의 활성)을 검출하는 컴퓨터-시행된 방법은 키트로서 제공된다.
이러한 검출, 측정 및/또는 진단 방법은 시험관내(예컨대, 생체 외) 방법으로서 수행될 수 있고, 예를 들면, 본 발명의 키트(또는 이의 구성성분)을 사용하여 실시될 수 있다. 시험관 내 방법은 영구증식된 세포주(예를 들면, 동물 또는 사람의 신체의 외부에서 복제되거나, 배양되거나 무기한으로 유지되는 것)를 사용하거나, 이를 포함하거나, 이에서 실시될 수 있거나, 이는 동물 또는 사람의 신체로부터 직접 또는 신선하게 수득된 세포(예를 들면, 1차 세포)를 사용하여 시험관 내에서 사용하거나, 포함하거나, 실시될 수 있다(예컨대, 소위 "생체외" 방법으로서 실시됨).
일부 이러한 검출, 측정 및/또는 진단 방법의 구현예에서, 생물학적 샘플은 대상체로부터의 조직 샘플, 예를 들면, 대상체로부터의 종양 또는 암의 샘플이다. 위에서 기술한 바와 같이, 이러한 조직 샘플은 종양 또는 암의 생검 샘플, 예를 들면, 침 생검 샘플, 또는 종양 샘검 단면 또는 이의 기록된 샘플일 수 있다. 이러한 조직 샘플은 예를 들면, 종양 또는 암으로부터의 살아있거나, 죽었거나 고정된 세포를 포함할 수 있고, 이러한 세포는 측정될 (예컨대, 비정상적으로 또는 국재되된) 적용가능한 바이오마커를 발현하는 것으로 예측될 수 있다.
일구 구현예에서, 본 발명의 측정 및/또는 진단 방법은, 예를 들면, 추가의 단계에서, 적용가능한 바이오마커(예컨대, 키나제/주요-키나제, 예를 들면, SIK3, 및 특히 포스포릴화된 SIK3)(예컨대, 이의 단백질 또는 mRNA)의 검출된 양(또는 이의 활성)을 표준 또는 컷-오프 값(cut-off value)과 비교하는 단계로서; 여기서 표준 또는 컷-오프 값보다 큰 검출된 양은 대상체 내에서 세포-매개된 면역 반응에 대한 세포 저항성과 관련되고/되거나 대상체 내에서 키나제/주요-키나제(예컨대, SIK3)의 (비정상적인) 발현 또는 활성과 관련된 표현형(또는 표현형으로 발달할 위험)을 나타내는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 표준 또는 컷-오프 값은 대조군 검정의 사용으로부터 측정할 수 있거나, 공지된 표현형을 갖는 연구 또는 다수의 샘플로부터 수득된 하나 이상의 값으로부터 예비-측정될 수 있다. 예를 들면, 진단 시험을 위한 컷-오프 값은 제어된 임상 연구의 문맥에서 환자로부터 취한 샘플의 분석, 및/또는 시험의 목적한(또는 수득된) 민감성 및/또는 특이성에 따른 컷-오프를 측정함으로써 측정될 수 있다.
적용가능한 바이오마커는, 특정의 구현예에서, 적용가능한 바이오마커의 단백질을 검출함으로써, 또는 적용가능한 바이오마커의 단백질을 암호화하는 mRNA를 검출함으로써 검출할 수 있다. 단백질(예컨대, 항체 검출, 또는 면역조직화학에 의한) 및 mRNA(예컨대, 하이브리드화, qPCR 또는 서열분석에 의한)는 잘 공지되어 있다.
적용가능한 바이오마커(예를 들면, 키나제/주요-키나제, 예컨대, SIK3, 및 특히 포스포릴화된 SIK3)의 검출(예를 들면, 이의 존재 또는 부재, 또는 이의 양)에서 유용한 방법의 예는 면역검정, 예를 들면, 효소 연결된 면역흡착성 검정(enzyme linked immunosorbent assay; ELISA) 및 방사선면역검정(radioimmunoassay; RIA)을 포함하고, 이는 적용가능한 바이오마커에 특이적으로 결합하는, 항원 결합 단백질("ABP"), 예를 들면, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
피부 색소(pigmentation) 및 관련된 양태
cAMP-반응 성분 결합 단백질(CREB)-특이적인 공활성인자(coactivator) 1(TORC1)의 억제를 통한 멜라닌생성의 억제제로서 염 유도성 키나제 2(salt inducible kinase 2; SIK2)의 역할은 Kumagai et al (2011)에 기술되어 있고, SIK2의 이러한 강력한 억제제는 B16F10 흑색종 세포에서 멜라닌생성을 촉진시킬 수 있었다. 무자히드(Mujahid) 등(2017)은 SIK2 억제제 HG-9-91-01(및 본 발명의 것과 구조적으로 관련된 다른 SIK2 억제제)를 사용한 사람 피부 이식체의 국소 치료가 이러한 사람 피부에서 유멜라닌화(eumelanisation)를 유도할 수 있었음을 확인할 수 있었다. 본원의 실시예 12는 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic)의 화합물에 의한 (사람) 피부 세포의 촉진으로의 유사한 연구를 기술하고 있다.
따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 피부 색소를 증가시키는 방법(또는 피부 색소의 외관을 증가시키는 방법)에 관한 것이고 이러한 방법은 제목 "화합물" 하에 명시된 바와 같은 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적 조성물의 (예컨대, 유효한) 양을 투여함을 포함한다. 이러한 문맥에서 화합물(또는 약제학적 조성물)의 양(예컨대, 유효량)은 목적한 생물학적 반응(예컨대, 피부 색소의 정도, 또는 피부 색소의 외관)을 유발시키기에 충분한 양을 지칭하는 것이다.
이러한 양태의 일 구현예에서, 방법은 사람 또는 동물 신체에서 실시된 수술 또는 치료요법(또는 진단 방법)에 의해 사람 또는 동물 신체의 치료 방법으로서 실시되지 않는다. 예를 들면, 방법은 화장 목적으로 실시되어, 예를 들면, 심미적인 이유로 대상체의 피부(및 따라서 피부 색)에서 멜라닌의 생산을 증가시킨다.
이러한 양태의 다른 구현예에서, 이는 의학적 목적(예컨대, 예방하는 것을 포함하는 치료용)을 위해 대상체에서 피부 색소를 증가시키는(또는 피부 색소의 외관을 증가시키는) 방법으로서 실시된다. 예를 들면, 방법은 피부 색소를 증가시키고(예컨대, UV 조사의 요구없이), UV 보호를 증진시키고 예를 들면 피부 암 위험을 감소시키기 위해 실시될 수 있다. 예를 들면, 이러한 문맥에서, 용어 "예방하다"는 질환을 가지지 않고 및 가지지 않았지만 질환으로 발달한 위험에 있거나, 질환을 가졌거나, 질환을 가지지 않지만, 질환의 재발 위험이 있는 대상체의 예방학적 치료를 지칭한다. 특정의 이러한 구현예에서, 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여된 양은 "예방학적으로 유효"한 것일 수 있다. 본원에 기술된 화합물(또는 약제학적 조성물)의 "예방학적 유효량은 상태, 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상을 예방하거나 이의 재발을 예방하기에 충분한 양일 수 있다. 예를 들면, 이러한 문맥에서 예방학적 유효량은, 단독 또는 피부 암의 예방시 예방학적 이점을 제공하는 다른 제제(또는 하나 이상의 약제학적 조성물 속에 존재하는 것)와 함께, 치료제의 양을 의미할 수 있다. 용어 "예방학적 유효량"은 전체 예방을 증진시키거나 다른 예방제의 예방학적 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
따라서, 관련된 양태에서, 본 발명은 대상체에서 피부 색소를 증가시키는(또는 피부 색소의 외관을 증가시키는) 치료에 사용하기 위한, 화합물 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이고, 치료는 화합물 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하고, 여기서 화합물은 제목 "화합물" 하에 명시된 바와 같이 키나제 억제제로부터 선택된다.
이러한 양태의 특정의 구현예에서, 화합물은 화학식 (Ia), 또는 화학식 (Ib) 또는 화학식 (Ic)의 화합물, 및 제목 "화합물" 하에 명시된 바와 같은 이의 임의의 구현예이다.
이러한 다른 및 관련된 양태의 특정의 구현예에서, 화합물(또는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물)은 대상체에게 국소(또는 경피) 투여될 수 있다. 용어 "국소"는 이러한 문맥에서 당해분야에 인식되어 있고 이의 의미는 사람 또는 비-사람 동물의 체표면에 대한 본원에 기술된 화합물의 국소 적용을 포함한다. 특정의 구현예에서, 체 표면은 피부이다. 특정의 구현예에서, 피부는 신체 부분 위에 있다. 특정의 구현예에서, 피부는 얼굴 위에 있다. 특정의 구현예에서, 피부는 목 위에 있다. 특정의 구현예에서, 피부는 몸통 위에 있다. 특정의 구현예에서, 피부는 심장 위에 있다. 특정의 구현예에서, 피부는 등 위에 있다. 특정의 구현예에서, 피부는 팔 위에 있다. 특정의 구현예에서, 피부는 다리 위에 있다.
중간체, 합성, 제조 및 다른 양태
본원에 개시된 화합물은 하기에 기술된 바와 같이 제조될 수 있거나 이와 유사한 방법으로 제조될 수 있고, 이는 유기 합성 분야에서 용이하게 알려져 있고 통상의 기술자에게 이용가능하다.
제10 양태에서, 및 본원에 추가로 기술, 정의, 청구 또는 달리 개시될 수 있는 바와 같이, 본 발명은 화학식 (Id)를 갖는 화합물, 및 이의 용매화물, 염, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 및 이의 조합으로부터 선택된 중간체에 관한 것이다:
Figure pct00123
여기서:
R40의 하나는 F이거나 C1-3알킬, -O(C1-2알킬), -NH(C1-2알킬) 및 -N(C1-2알킬)2로이루어진 그룹으부터 선택되고, 여기서 C1-3알킬, -O(C1-2알킬), 및 -NH(C1-2알킬)의 알킬 그룹 및 -N(C1-2알킬)2의 알킬 그룹의 적어도 하나는 1, 2, 또는 3개의 F 원자로 치환되고, 다른 R40은 할로겐, -Me, -OMe, -Et 및 -OEt로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R41은 H 및 아미노 보호 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제10 양태의 중간체의 일 구현예에서, 2개의 R40은 서로 상이하다.
제10 양태의 중간체의 일 구현예에서, 하나의 R40은 F, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 R40은 할로겐, -Me, -OMe, -Et 및
-OEt로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 다른 R40은 Cl, Br, F, 및 -Me로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 예를 들면, 하나의 R40은 F, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로 이루어진 그룹, 바람직하게는 -CH2F 및 -CHF2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 R40, 임의로, S 환 원자에 인접한 C 환 원자에 결합된 R40은 Cl일 수 있다.
제10 양태의 중간체의 다른 구현예에서, 하나의 R40, 임의로, S 환 원자에 인접한 C 환 원자에 결합된 R40은 F이고, 다른 R40은 할로겐, -Me, 및 -Et로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 다른 R40은 Cl, Br, F, -Me, 및 -Et로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 Cl, -Me, 및 -Et로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 예를 들면, 하나의 R40, S 환 원자에 인접한 C 환 원자에 결합된 R40은 F일 수 있고, 다른 R40은 Cl일 수 있다.
제10 양태의 중간체의 일 구현예에서, 이에 대해 R40이 F이거나 C1-3알킬, -O(C1-2알킬), -NH(C1-2알킬) 및 -N(C1-2알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 C 환 원자는 결합이고 여기서 C1-3알킬, -O(C1-2알킬), 및 -NH(C1-2알킬)의 알킬 그룹 및 -N(C1-2알킬)2의 알킬 그룹의 적어도 하나는 1, 2, 또는 3개의 F 원자로 치환되고 S 환 원자는 환 원자에 인접한다.
제10 양태의 중간체의 대안적인 구현예에서, 이에 대해 R40이 F이거나 C1-3알킬, -O(C1-2알킬), -NH(C1-2알킬) 및 -N(C1-2알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 C 환 원자는 결합이고, 여기서 C1-3알킬, -O(C1-2알킬), 및 -NH(C1-2알킬)의 알킬 그룹 및 -N(C1-2알킬)2의 알킬 그룹의 적어도 하나는 1, 2, 또는 3개의 F 원자로 치환되고, S 환 원자는 C 환 원자에 의해 분리된다.
제10 양태의 중간체의 일 구현예에서, R41은 아미노 보호 그룹이다. 예를 들면, 아미노 보호 그룹은 3급-부틸옥시카보닐(BOC), 9-플루오레닐메톡시카보닐(FMOC), 벤질옥시카보닐 (Cbz), p-메톡시벤질카보닐(MOZ), 아세틸(Ac), 트리플루오로아세틸, 벤조일(Bz), 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 3,4-디메톡시페닐(DMPM), p-메톡시페닐(PMP), 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐(Troc), 트리페닐메틸(트리틸; Tr), 톨루엔설포닐(토실; Ts), 파라-브로모페닐설포닐(브로실), 4-니트로벤젠설포닐(노실), 및 2-니트로페닐설페닐(Nps)로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
제10 양태의 중간체의 대안적인 구현예에서, R41은 H이다.
제10 양태의 중간체의 일 구현예에서, 중간체는 다음 화학식의 화합물, 및 이의 용매화물, 염, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00124
예를 들면, 중간체는 다음 화학식의 화합물, 및 이의 용매화물, 염, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00125
일 구현예에서, 본 발명의 중간체는 다음의 그룹 (1) 내지 (3)(그룹 (1) 내지 (3)에서, 모이어티(예를 들면, 메틸)는 상기 모이어티가 치환되어 있다고 명확하게 명시되지 않는 한, 비치환된다) 중 하나 이상의 화합물을 포함하지 않는다:
(1) 중간체는 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)티오펜-3-아민이 아니고; [CAS 1369240-59-4]
(2) 티에닐 환의 4번 위치에서 C 환 원자에 부착된 R40이 -Me이고, 다른 R40이 -CHF2인 경우, R41은 (1-프로필피페리딘-2-일)카보닐이 아니고; 및 [CAS 2099704-46-6, 2099704-17-1, 2099703-62-3, 2099703-17-8]
(3) 티에닐 환의 4번 위치에서 C 환 원자에 부착된 R40이 -Me이고, 다른 R40이 F인 경우, R41은 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일이 아니다[CAS 1369494-03-0].
제11의 양태에서 및 본원에 추가로 기술, 정의, 청구 또는 달리 개시될 수 있는 바와 같이, 본 발명은 아미드 모이어티(특히 키나제 억제제, 특히 SIK(바람직하게는 SIK3), CSFR1, ABL/BCR-ABL, HCK, PDGRF, LCK, SRC, 및 KIT로 이루어진 목록으로부터 선택된 하나 이상의 단백질 키나제의 억제제를 포함하는 화합물; 바람직하게는 SIK3, ABL/BCR-ABL, HCK, 및 CSF1R 키나제로 이루어진 목록으로부터 선택된 하나 이상의 단백질 키나제, 예를 들면, 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa) 또는 (VIIIa)의 화합물, 또는 용매화물, 염(특히 약제학적으로 허용되는 염), N-옥사이드(특히, R1a의 N-옥사이드), 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물(특히 화학식 (IXa), (Xa) (XIa), 또는 (XIIa)를 갖고/갖거나 상기 명시된 바와 같은 적어도 하나의 유도체화된 하이드록실 그룹을 갖는 전구약물, 또는 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태 또는 이의 조합), 또는 이의 조합))을 제조하기 위한 화학식 (Id)의 중간체의 용도에 관한 것이고, 여기서 이러한 방법은 (Id)의 중간체를 상응하는 카복실산과 반응시키고, 임의로, 아미노 보호 그룹을 제거하는 단계를 포함한다.
제11 양태의 방법의 일 구현예에서, 중간체를 상응하는 카복실산과 반응시키는 (i) 염기 및/또는 (ii) 커플링제의 존재하에서 수행된다.
제11 양태의 방법의 일 구현예에서, 중간체와 상응하는 카복실산의 반응은 용매, 예를 들면, 반 양성자성 용매, 예컨대, 아세토니트릴 속에서 일어난다. 따라서, 제11 양태의 바람직한 구현예에서, 방법은 화학식 (Id)의 중간체를 상응하는 카복실산과 용매 속에서 (i) 염기 및/또는 (ii) 커플링제의 존재하에서 반응시키는 단계를 포함한다.
적합한 반응 매개변수(예컨대, 중간체 및 상응하는 카복실산의 양, 임의로, 염기, 커플링제, 및/또는 용매의 양; 반응 온도; 반응 시간 등)을 측정하여 목적한 생성물을 수득하는 것은 숙련가의 기술 내에 있다. 바람직하게는, 카복실산의 몰 양과 비교하여 염기의 과량이 사용된다(예컨대, 염기는 카복실산의 몰 양의 적어도 약 1.5배, 예를 들면, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 또는 적어도 약 4배, 및 약 5배 이하로 사용된다). 또한, 중간체 및 카복실산은 약 0.8:1 내지 약 1:1.2, 예를 들면, 약 0.9:1 내지 약 1:1.1, 또는 약 등몰량의 카중간체 대 카복실산의 몰 비로 반응시킬 수 있다. 사용된 경우 커플링제의 양은 바람직하게는 카복실산의 몰 양의 약 적어도 약 1.0배, 예를 들면, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.2배, 적어도 약 1.3배, 및 약 2배 이하이다.
제11 양태의 방법의 일 구현예에서, 염기는 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자비사이클로운데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,5,7-트리아자비사이클로[4.4.0]데크-5-엔(TBD), 7-메틸-1,5,7-트리아자비사이클로[4.4.0]데크-5-엔(MTBD), 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(TED), 콜리딘, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(TMG), 퀴누클리딘, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (TMP), 펨피딘(PMP), 2,6-디-3급-부틸피리딘, 2,6-루티딘, 포스파젠 염기(예컨대, t-Bu-P4), 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (NaHMDS), 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(KHMDS), 나트륨 3급-부톡사이드, 및 칼륨 3급-부톡사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비-친핵성 염기이다.
제11 양태의 방법의 일 구현예에서, 커플링제는 N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TCFH), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDCI), 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필카보디이미드(DIC), 1-[bis(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 1-프로판포스폰산 무수물(T3P), 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyAOP), 및 (6-클로로벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(TPTDP)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
이러한 구현예에서 카복실산이 티오카복실산인(예컨대, E는 화학식 (Ie)에서 S이다) 경우, 화학식 (Id)의 중간체와의 반응은 적합한 상태(예를 들면, 마츠노부 상태(Mitsunobu condition) 하에 진행되어 수득되는 티오아미드 화합물의 형성을 유리하게 한다.
제11 구현예의 방법의 일 구현예에서, 상응하는 카복실산은 화학식 (Ie)를 갖는다:
Figure pct00126
여기서, Hy, R2, R3, A, 및 E는 본원에 정의된 바와 같다(특히 화학식 (Ia), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa) 및/또는 (VIIIa)와 관련하여). 바람직하게는 이러한 구현예에서, E는 O이다.
관련 양태에서, 본 발명은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00127
및 이의 용매화물, 염, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 및 이의 조합(의 물질의 조성물)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물(예컨대, 중간체)에 관한 것이고, 특히 여기서 이러한 화합물(예컨대, 중간체)은 약 1g 또는 10g 초과, 예를 들면, 약 100g 초과의 양으로 존재하고/하거나, 정제된 형태(예컨대, 본원의 어딘가에 정의된 바와 같은)로 존재한다.
이러한 관련된 양태의 일 구현예에서, 화합물(예컨대, 중간체)은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00128
및 이의 용매화물, 염, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 특히 여기서 이러한 화합물(예컨대, 중간체)은 약 1g 또는 10g 초과, 예를 들면, 약 100g 초과의 양으로 존재하고/하거나 정제된 형태(예컨대, 본원의 어딘가에 정의된 바와 같은)로 존재한다.
다른 관련된 양태에서, 본 발명은 또한 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00129
및 이의 용매화물, 염, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 및 이의 조합(의 물질의 조성물)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물(예컨대, 중간체)에 관한 것이고, 특히 여기서 이러한 화합물(예컨대, 중간체)은 약 1g 또는 10g 초과, 예를 들면, 약 100g 초과의 양으로 존재하고/하거나 정제된 형태(예컨대, 본원의 어딘가에 정의된 바와 같은)로 존재한다.
이러한 관련된 양태의 일 구현예에서, 화합물(예컨대, 중간체)은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00130
및 이의 용매화물, 염, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으부터 선택되고, 특히 여기서 이러한 화합물(예컨대, 중간체)은 약 1g 또는 10g 초과, 예를 들면, 약 100g 초과의 양으로 존재하고/하거나 정제된 형태(예컨대, 본원의 어딘가에 정의된 바와 같은)로 존재한다. 이러한 관련된 양태의 다른 구현예에서, 화합물(예컨대, 중간체)은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00131
및 이의 용매화물, 염, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 특히 여기서 이러한 화합물(예컨대, 중간체)은 약 1g 또는 10g 초과, 예를 들면, 약 100g 초과의 양으로 존재하고/하거나, 정제된 형태(예컨대, 본원의 어딘가에 정의된 바와 같은)로 존재한다.
제12의 양태에서, 본 발명은 (예컨대, 실질적으로) 순수한 형태인 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa) 또는 (VIIIa)의 화합물)을 제조하는 방법에 관한 것이고, 이러한 방법은:
· 화합물(예컨대, E4, E9, E10 또는 E16)을 하나 이상의 불순물과의 혼합물로서 제공하는 단계; 및
· 혼합물로부터 적어도 불순물의 분획(fraction)을 제거하는 단계를 포함한다.
이러한 양태의 특정의 구현예에서, 불순물의 분획을 제거하는 적합한 방법은 잘 공지되어 있고 예컨대, 목적한 화합물이 가용성이 아닌 적합한 용매를 사용한 불순물의 컬럼 크로마토그래피, 선택적 침전, 연마 및 용출 등을 포함한다.
제거된 불순물의 분획은 화합물이 실질적으로 순수한 형태; 즉, 예를 들면, 위에서 기술한 바와 같은 퍼센트 순도로 제조되도록 제거될 수 있다.
다른 구현예에서, 혼합물은 화합물의 불순물 형태를 합성함으로써 제공된다.
제13 양태에서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa) 또는 (VIIIa)의 화합물)을 약제학적으로 허용되는 부형제(예를 들면, 본원의 어딘가에 기술된 것, 예를 들면, 담체의 약제학적으로 허용되는 안정화제)를 제형화하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
특수한 이러한 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 10g 초과; 예를 들면, 약 100g 초과, 및 적합하게는 약 1Kg 초과(또는 10Kg 초과)인 양으로 제조된다.
이러한 양태의 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 단위 용량 형태로 제조된다.
특정의 이러한 구현예에서, 약제학적 조성물은 정제, 캐플렛제 또는 캡슐제로서; 특히 정제 또는 캡슐제로서 형성된다.
추가의 이러한 구현예에서, 약제학적 조성물은 필름-코팅된 정제로서, 또는 필름-코팅된 캐플렛제로서 형성된다. 예를 들면, 방법은 정제 또는 캐플렛제를 필름, 특히 약제학적으로 유효한 필름-코팅제로 코팅시키는 추가의 단계를 포함할 수 있다.
제14의 양태에서, 본 발명은 또한:
· 본 발명의 약제학적 조성물을 패키징(packaging) 내로 삽입함으로써, 약제학적 조성물을 함유하는 패키지를 형성시키는 단계; 및 임의로,
· 패키지 내로 약제학적 조성물에 대한 처방 정보를 기술하는 리플렛을 삽입시키는 단계를 포함하여, 약제학적 패키지를 제조하는 방법에 관한 것이다.
이러한 구현예의 하나에서, 약제학적 조성물은 예를 들면, 대상체에게 투뎌될 수 있는(또는 투여되도록 미세하게 제조된) 형태인 가공된 약제학적 형태(finished pharmaceutical form)로 존재한다.
패키징은 1차 및/또는 2차 패키징일 수 있다. 예를 들면, 1차 패키징은 유리 바이알 또는 블리스터 스트립(blister strip)일 수 있다. 전형적인(그러나, 비-제한적인) 2차 패키징은 박스 또는 카툰일 수 있고, 이는 특정의 구현예에서, 이것이 함유한 약제학적 조성물의 명칭, 농도 및/또는 브랜드일 수 있다.
패키징은 또한 패키지 속에 함유된 약제학적 조성물의 핵심 정보, 예를 들면, 투여 방법, 추천된 투여량, 안전성 및/또는 부작용 정보를 기술하는(환자 및/또는 투여하는 의사에게) 리플렛 또는 다른 정보를 추가로 포함할 수 있다.
제15의 양태에서, 본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물을 함유하는약제학적 패키지에 관한 것이고; 바람직하게는, 여기서 약제학적 조성물은 가공된 약제학적 형태로 존재한다. 이러한 양태의 특정의 구현예에서, 약제학적 패키지는 약제학적 조성물에 대한 처방 정보를 기술하는 리플렛을 추가로 함유할 수 있다.
상기 측면에서, 본 발명이 또한 다음의 항목화된 구현예에 관한 것임은 명백할 것이다:
항목 1. 다음의 화학식의 키나제 억제제, 및 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물:
Figure pct00132
여기서:
Hy는 하나 이상의 독립적으로 선택된 R1e로 임의 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 R 1e 은 R1a, R1b, R1c 및 R1d로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R 1a 및 R 1d 의 각각은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11, 및 -XC(=X)XR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
R 1b 및 R 1c 의 각각은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C6-10 아릴, 3- 내지 7-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -O(CH2)0-2(C3-7 사이클로알킬), -O(CH2)0-2(C6-10 아릴), -O(CH2)0-2(3- 내지 7-원 헤테로아릴), -O(CH2)0-2(3- 내지 7-원 헤테로사이클릴), -NH(CH2)0-2(C3-7 사이클로알킬), -NH(CH2)0-2(C6-10 아릴), -NH(CH2)0-2(3- 내지 7-원 헤테로아릴), -NH(CH2)0-2(3- 내지 7-원 헤테로사이클릴), 할로겐, -CF3, -CN, 아지도, -NO2, -OH, -O(C1-6 알킬), -OCF3, -S(C1-6 알킬), -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHS(O)2(C1-6 알킬), -S(O)2NH2-z(C1-6 알킬)z, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-6 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-6 알킬)z, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-6 알킬)z, 및 -N(C1-6 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-6 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C6-10 아릴, 3- 내지 7-원 헤테로아릴, 및 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 -OH, 메틸, 에틸, -OCH3, -SCH3, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 모이어티로 임의 치환되고;
R 2 는 H이고;
R 3 은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11, 및 -XC(=X)XR11로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
R 4 은 H이고;
R 5 는 -L-R6이고;
L은 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, 및
-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 m은 1 내지 6의 정수이고, n은 0 내지 3의 정수이고, o는 1 내지 3의 정수이고, 여기서 n이 0인 경우, o는 1이고; Y는 O, S, 및 -N(R13)-으로부터 독립적으로 선택되고; C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, -(CH2)m-, 및 -(CH2)n- 그룹의 각각은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
R 6 은 적어도 하나의 S 환 원자를 함유하고 하나 이상의 독립적으로 선택된 R7으로 치환된 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
R 7 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11, 및 -XC(=X)XR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고, 여기서 R7의 적어도 하나는 F이고/이거나 R7의 적어도 하나는 하나 이상의 F 원자로 치환되고;
A는 S, O, NR8, 및 C(R9)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R 8 은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
R 9 는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11, 및 -XC(=X)XR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
X는 O, S, 및 N(R14)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
E는 O 또는 S이고;
R 11 은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
R 12 및 R 13 의 각각은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R12 및 R13은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 그룹 -N=CR15R16을 형성할 수 있고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
R 14 는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 -OR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
R 15 및 R 16 의 각각은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 -NHyR20 2-y로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R15 및 R16은 이들이 부착된 원자와 함께 결합하여 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환된 환을 형성할 수 있고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
y는 0 내지 2의 정수이고;
R 20 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
R 30 은 제1 수준의 치환체이고 각각의 경우에, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -OR71, -N(R72)(R73), -S(O)0-2R71, -S(O)1-2OR71, -OS(O)1-2R71, -OS(O)1-2OR71, -S(O)1-2N(R72)(R73), -OS(O)1-2N(R72)(R73), -N(R71)S(O)1-2R71, -NR71S(O)1-2OR71, -NR71S(O)1-2N(R72)(R73), -OP(O)(OR71)2, -C(=X1)R71, -C(=X1)X1R71, -X1C(=X1)R71, 및 -X1C(=X1)X1R71로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고/되거나 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹의 동일한 탄소 원자에 결합된 임의의 2개의 R30은 함께 결합하여 =X1을 형성할 수 있고, 여기서 제1 수준의 치환체인 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상의 제2 수준의 치환체로 임의 치환되고, 여기서 상기 제2 수준의 치환체는 각각의 경우에, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3- 내지 14-원 아릴, 3- 내지 14-원 헤테로아릴, 3- 내지 14-원 사이클로알킬, 3- 내지 14-원 헤테로사이클릴, 할로겐, -CF3, -CN, 아지도, -NO2, -OR81, -N(R82)(R83), -S(O)0-2R81, -S(O)1-2OR81, -OS(O)1-2R81, -OS(O)1-2OR81, -S(O)1-2N(R82)(R83), -OS(O)1-2N(R82)(R83), -N(R81)S(O)1-2R81, -NR81S(O)1-2OR81, -NR81S(O)1-2N(R82)(R83), -OP(O)(OR81)2, -C(=X2)R81, -C(=X2)X2R81, -X2C(=X2)R81, 및 -X2C(=X2)X2R81로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고/되거나 제1 수준의 치환체인 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹의 동일한 탄소 원자에 결합된 임의의 2개의 제2 수준의 치환체는 함께 결합하여 =X2를 형성할 수 있고, 여기서 제2 수준의 치환체인 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3- 내지 14-원 아릴, 3- 내지 14-원 헤테로아릴, 3- 내지 14-원 사이클로알킬, 3- 내지 14-원 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상의 제3 수준의 치환체로 임의 치환되고, 여기서 상기 제3 수준의 치환체는 각각의 경우에, C1-3 알킬, 할로겐, -CF3, -CN, 아지도, -NO2, -OH, -O(C1-3 알킬), -OCF3, -S(C1-3 알킬), -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NHS(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NH2-z(C1-3 알킬)z, -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-3 알킬)z, -NHC(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 알킬)z, 및 -N(C1-3 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-3 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 z는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고 각각의 C1-3 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고/이거나 제2 수준의 치환체인 3- 내지 14-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹의 동일한 탄소 원자에 결합된 임의의 제3의 치환체는 함께 결합하여 =O, =S, =NH, 또는 =N(C1-3 알킬)을 형성할 수 있고;
여기서
R 71 , R 72 , 및 R 73 의 각각은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3- 내지 7-원 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3- 내지 7-원 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 C1-3 알킬, 할로겐, -CF3, -CN, 아지도, -NO2, -OH, -O(C1-3 알킬), -OCF3, =O, -S(C1-3 알킬), -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NHS(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NH2-z(C1-3 알킬)z, -C(=O)(C1-3 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-3 알킬)z, -NHC(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 알킬)z, 및 -N(C1-3 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-3 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의 치환되고, 여기서 각각의 z는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고 각각의 C1-3 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고;
R 81 , R 82 , 및 R 83 의 각각은 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 3- 내지 6-원 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 3- 내지 6-원 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 C1-3 알킬, 할로겐, -CF3, -CN, 아지도, -NO2, -OH, -O(C1-3 알킬), -OCF3, =O, -S(C1-3 알킬), -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NHS(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NH2-z(C1-3 알킬)z, -C(=O)(C1-3 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-3 알킬)z, -NHC(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 알킬)z, 및 -N(C1-3 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-3 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의 치환되고, 여기서 각각의 z는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고 각각의 C1-3 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고;
X 1 및 X 2 의 각각은 O, S, 및 N(R84)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R84는 H 또는 C1-3 알킬이다.
항목 2. 항목 1의 화합물로서, 여기서 R7의 적어도 하나는 F이고/이거나 R7의 적어도 하나는 알킬, -OR11, 및 -N(R12)(R13)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 R11 그룹의 각각 및 R12 및 R13 그룹의 적어도 하나는 하나 이상의 F 원자로 치환되는, 화합물.
항목 3. 항목 1 또는 2의 화합물로서, 여기서 R7의 적어도 하나는 F이고/이거나 R7의 적어도 하나는 알킬, -O(알킬), -NH(알킬), 및 -N(알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, -O(알킬) 및
-NH(알킬)의 알킬 그룹 및 -N(알킬)2의 알킬 그룹의 적어도 하나는 하나 이상의 F 원자로 치환되는, 화합물.
항목 4. 항목 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R7의 적어도 하나는 F이고/이거나 R7의 적어도 하나는 C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -NH(C1-3알킬) 또는 -N(C1-3알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-3알킬,
-NH(C1-3알킬), 및 -O(C1-3알킬)의 알킬 그룹 및 -N(C1-3알킬)2의 알킬 그룹의 적어도 하나는 하나 이상의 F 원자로 치환되는, 화합물.
항목 5. 항목 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R7의 적어도 하나는 F이고/이거나 R7의 적어도 하나는 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬의 알킬 그룹은 하나 이상의 F 원자로 치환되는, 화합물.
항목 6. 항목 1 내지 5 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R7의 적어도 하나는 F이고/이거나 R7의 적어도 하나는 -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2F 및 -CHF2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
항목 7. 항목 1 내지 6 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 하나의 R7은 이에 의해 R6의 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여 2번 위치에서 C 환 원자에 부착되고, 바람직하게는 여기서 상기 R7은 F이고/이거나 상기 R7은 하나 이상의 F 원자로 치환되는, 화합물.
항목 8. 항목 1 내지 7 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 하나의 R7은 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여 5번 위치에서 C 환 원자에 부착되고, 바람직하게는 여기서 상기 R7은 F이고/이거나 상기 R7은 하나 이상의 F 원자로 치환된, 화합물.
항목 9. 항목 1 내지 8의 화합물로서, 여기서 R6이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
Figure pct00133
여기서
Figure pct00134
는 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다.
항목 10. 항목 1 내지 9 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R6이 적어도 2개의 R7로 치환되는, 화합물.
항목 11. 항목 1 내지 10 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R6이 서로 상이한 2개의 R7로 치환되는, 화합물.
항목 12. 항목 1 내지 11 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 하나의 R7이 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여 2번 위치에서 C 환 원자에 부착되고 하나의 R7은 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여 5번 위치에서 C 환 원자에 부착되고, 바람직하게는 여기서 상기 R7의 적어도 하나는 F이고/이거나 R7의 적어도 하나는 하나 이상의 F 원자로 치환되는, 화합물.
항목 13. 항목 1 내지 12 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 하나의 R7은 -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나의 R7은 할로겐, -CH3, -CH2(hal), -CH(hal)2, 및 -C(hal)3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 Cl, Br, F, CH3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
항목 14. 항목 1 내지 13 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 하나의 R7은 -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2F 및 -CHF2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나의 R7은 Cl인, 화합물.
항목 15. 항목 1 내지 12 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 하나의 R7은 F이고, 하나의 R7은 할로겐, CH3, -CH2(hal), -CH(hal)2, 및 -C(hal)3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 Cl, Br, F, CH3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
항목 16. 항목 1 내지 12 및 15 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 하나의 R7은 F이고 하나의 R7은 Cl인, 화합물.
항목 17. 항목 1 내지 16 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R6은 티에닐, 티아졸릴, 및 티아디아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R7로 치환되는, 화합물.
항목 18. 항목 1 내지 17 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R6은 티에닐 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R7로 치환되는, 화합물.
항목 19. 항목 1 내지 18 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R6은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R7로 치환된 티에닐인, 화합물.
항목 20. 항목 1 내지 19 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 R6의 환 원자가 C원자인, 화합물.
항목 21. 항목 1 내지 20 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R6의 S 환 원자가 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자에 인접하지 않은, 화합물.
항목 22. 항목 1 내지 21 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R6이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
Figure pct00135
여기서
Figure pct00136
는 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다.
항목 23. 항목 1 내지 22 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R6은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
Figure pct00137
여기서
Figure pct00138
는 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다.
항목 23a. 항목 1 내지 22 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R6이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
Figure pct00139
여기서
Figure pct00140
는 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다.
항목 24. 항목 1 내지 23a 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 L은 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, 및 -(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 m은 1, 2, 또는 3이고, n은 0, 1, 또는 2이고, o는 1, 2, 또는 3이고, 여기서 n이 0인 경우 o는 1이고; Y는 O, S, 및 NH로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, -(CH2)m-, 및 -(CH2)n- 그룹의 각각은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되는, 화합물.
항목 25. 항목 1 내지 24 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 L은 결합; 하나의 R30으로 임의 치환된 C1 알킬렌; 하나의 R30으로 임의 치환된 C2 알킬렌(특히 1,2-에틸렌 또는 1,1-에틸렌); 하나의 R30으로 임의 치환된 C3 알킬렌(특히 트리메틸렌); 하나의 R30으로 임의 치환된 C4 알킬렌(특히 테트라메틸렌 또는 2,4-부탄디일); -(CH2)mO-; 및 -(CH2)mNH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 m은 1, 2, 또는 3인, 화합물.
항목 26. 항목 1 내지 25 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 L은 결합; 하나의 R30으로 임의 치환된 C1 알킬렌; 하나의 R30으로 임의 치환된 C2 알킬렌 (특히 1,2-에틸렌 또는 1,1-에틸렌); -(CH2)O-; 및 -(CH2)NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 여기서 L이 결합, -(CH2)-, 및 -(CH2)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
항목 27. 항목 1 내지 26 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 L이 결합인, 화합물.
항목 28. 항목 1 내지 27 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 E가 O인 화합물.
항목 29. 항목 1 내지 28 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 A가 S, O, NH, N(C1-6 알킬), 및 C(C1-6 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
항목 30. 항목 1 내지 29 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 A가 S, O, 또는 N(CH3)2인, 화합물.
항목 31. 항목 1 내지 30 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 A가 S인, 화합물.
항목 32. 항목 1 내지 31 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 Hy가 3- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R1e로 임의 치환되는, 화합물.
항목 33. 항목 1 내지 32 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 Hy가 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 9- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로아릴, 및 8- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R1e로 임의 치환되는, 화합물.
항목 34. 항목 1 내지 33 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 Hy가 적어도 하나의 N 환 원자를 함유하고 하나 이상의 독립적으로 선택된 R1e로 임의 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴인, 화합물.
항목 35. 항목 1 내지 34 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 Hy가
Figure pct00141
이고, 여기서
Figure pct00142
는 이에 의해 Hy가 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타내고; R1a, R1b, 및 R1c가 항목 1에 정의된 바와 같고; B가 N 또는 CR1d인, 화합물.
항목 36. 항목 1 내지 35 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1a가 알킬, -O(알킬), -S(알킬), -NH(알킬), -N(알킬)2, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각이 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되는, 화합물.
항목 37. 항목 36의 화합물로서, 여기서 R1a을 임의로 치환시키는 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30이 메틸, 에틸, -OH, =O, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-(메톡시)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, 4-메틸피페라지닐, -C(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=O)(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)C(=O)(C1-3 알킬), -NHS(O)2(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)S(O)2(C1-3 알킬), -(CH2)1-3COOH, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z가 0, 1, 또는 2이고; C1-3 알킬 그룹의 각각이 -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 피페라지닐, 4-메틸-피페라지닐, 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2인, 화합물.
항목 38. 항목 1 내지 37 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1a가 C1-3 알킬, -O(C1-3 알킬), -S(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, 및 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴 그룹은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고, 여기서 R1a를 임의로 치환시키는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30은 메틸, 에틸, -OH, =O, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-(메톡시)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, 4-메틸피페라지닐, -C(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=O)(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)C(=O)(C1-3 알킬), -NHS(O)2(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)S(O)2(C1-3 알킬), -(CH2)1-3COOH, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고; C1-3 알킬 그룹의 각각은 -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 피페라지닐, 4-메틸-피페라지닐, 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2인, 화합물.
항목 39. 항목 1 내지 38 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1a가 C1-3 알킬, -O(C1-3 알킬), -S(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), 피페라지닐, 피페리디닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 모르폴리닐, 1,2-옥사지나닐, 1,3-옥사지나닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 아자스피로노나닐, 디아자스피로노나닐, 아자스피로데카닐, 디아자스피로데카닐, 아자스피로운데카닐, 및 디아자스피로운데카닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 피페라지닐, 피페리디닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 모르폴리닐, 1,2-옥사지나닐, 1,3-옥사지나닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 아자스피로노닐, 디아자스피로노닐, 아자스피로데실, 디아자스피로데실, 아자스피로운데실, 및 디아자스피로운데실 그룹의 각각은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고; 여기서 R1a를 임의로 치환시키는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30은 메틸, 에틸, -OH, =O, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-(메톡시)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, 4-메틸피페라지닐, -C(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=O)(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)C(=O)(C1-3 알킬), -NHS(O)2(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)S(O)2(C1-3 알킬), -(CH2)1-3COOH, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고; C1-3 알킬 그룹의 각각은 -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 피페라지닐, 4-메틸-피페라지닐, 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2인, 화합물.
항목 40. 항목 1 내지 39 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1a가 -NH(C1-3 알킬), 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 및 디아자스피로노닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 및 디아자스피로노닐 그룹의 각각은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고, 여기서 R1a를 임의로 치환시키는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30은 메틸, -OH, =O, -OCH3, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에톡시, -C(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=O)(C1-3 알킬), -NHS(O)2(C1-3 알킬), 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2인, 화합물.
항목 41. 항목 1 내지 40 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1a가 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 3,4-디메틸피페라지닐, 4-메틸-1,4-디아제판-1-일, 3-옥소피페라진-1-일, 2-메틸모르폴린-4-일, 3-메틸피페라진-1-일, 3-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일, 3-(2-하이드록시에틸)-4-메틸피페라진-1-일, 3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 3-(메톡시)피페리딘-1-일, 3-(하이드록시)피페리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(하이드록시)피롤리딘-1-일, 3-(2-메톡시에톡시)피롤리딘-1-일, 3-(아세틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(메틸설포닐아미노)피롤리딘-1-일, 7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일, 4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,4-디아제판-1-일, 4-(아세틸)-1,4-디아제판-1-일, 5-옥소-1,4-디아제판-1-일, 및 1,4-옥사제판-4-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
항목 42. 항목 1 내지 41 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1a가 비-대칭인, 화합물.
항목 43. 항목 42 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1a가 3,4-디메틸피페라지닐, 4-메틸-1,4-디아제판-1-일, 3-옥소피페라진-1-일, 2-메틸모르폴린-4-일, 3-메틸피페라진-1-일, 3-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일, 3-(2-하이드록시에틸)-4-메틸피페라진-1-일, 3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 3-(메톡시)피페리딘-1-일, 3-(하이드록시)피페리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(하이드록시)피롤리딘-1-일, 3-(2-메톡시에톡시)피롤리딘-1-일, 3-(아세틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(메틸설포닐아미노)피롤리딘-1-일, 7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일, 4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,4-디아제판-1-일, 4-(아세틸)-1,4-디아제판-1-일, 5-옥소-1,4-디아제판-1-일, 및 1,4-옥사제판-4-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
항목 44. 항목 1 내지 43 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 이에 의해 R1a가 화합물의 나머지에 결합된 R1a의 원자가 C 이외의 원자이고, 바람직하게는 N 원자인, 화합물.
항목 45. 항목 44의 화합물로서, 여기서 R1a가 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -XC(=X)R11, 및 -XC(=X)XR11로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 그룹 각각이 C 이외의 원자를 통해 화합물의 나머지에 결합되고 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되는, 화합물.
항목 46. 항목 44 또는 45의 화합물로서, 여기서 R1a가 적어도 하나의 N 환 원자를 함유하고 N 환 원자를 통해 화합물의 나머지에 결합된 헤테로사이클릴인, 화합물.
항목 47. 항목 44 내지 46 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1a가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00143
여기서
Figure pct00144
는 이에 의해 R1a가 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다.
항목 48. 항목 47의 화합물로서, 여기서 R1a가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
Figure pct00145
여기서
Figure pct00146
는 이에 의해 R1a가 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타낸다.
항목 49. 항목 1 내지 48 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1b 및 R1c의 각각이 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, -NH2-z(CH3)z, 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 페녹시, 피리디닐옥시, 이미다졸릴아미노, 및 테트라하이드로푸라닐메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고; 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 페녹시, 피리디닐옥시, 이미다졸릴아미노, 및 테트라하이드로푸라닐메톡시 그룹의 각각은 메틸, 에틸, -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, 및 -NH2-z(CH3)z로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2인, 화합물.
항목 50. 항목 1 내지 49 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1b 및 R1c의 적어도 하나가 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, -NH2-z(CH3)z, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2인, 화합물.
항목 51. 항목 1 내지 50 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1b가 H이고; R1c가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 페닐, 바람직하게는 메틸인, 화합물.
항목 52. 항목 1 내지 51 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 이에 의해 R1c가 화합물의 나머지에 결합된 R1c의 원자가 C 원자인, 화합물.
항목 53. 항목 52의 화합물로서, 여기서 R1c가 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -CF3, -CN, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-6 알킬), 및 -C(=O)NH2-z(C1-6 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐 그룹의 각각은 -OH, 메틸, 에틸, -OCH3, -SCH3, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 모이어티로 임의 치환되는, 화합물.
항목 54. 항목 1 내지 50 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1b가 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고, 바람직하게는 메틸이고; R1c가 H인, 화합물.
항목 55. 항목 1 내지 54 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 B가 N 또는 CR1d이고, 여기서 R1d가 C1-3 알킬, 할로겐, -O(C1-3 알킬), -S(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬 그룹의 각각이 할로겐, -OH, -OCH3, -SCH, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z가 0, 1, 또는 2인, 화합물.
항목 56. 항목 1 내지 55 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 B가 N인, 화합물.
항목 57. 항목 1 내지 56 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3이 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -O(C1-6 알킬), -OCF3, -S(C1-6 알킬), -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHS(O)2(C1-6 알킬), -S(O)2NH2-z(C1-6 알킬)z, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-6 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-6 알킬)z, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-6 알킬)z, 및 -N(C1-6 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-6 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 페닐 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환된, 화합물.
항목 58. 항목 1 내지 57 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3이 H, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 할로겐, -CN, -O(C1-4 알킬), -OCF3, -S(C1-4 알킬), -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -C(=O)(C1-4 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-4 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-4 알킬)z, -NHC(=O)(C1-4 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-4 알킬)z, 및 -N(C1-4 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-4 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐 그룹은 할로겐, 메틸, 이소프로필, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NHC(=O)(C1-3 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-3 알킬)z, -(CH2)1-3NH2, -(CH2)1-3NH(C1-3 알킬), -(CH2)1-3N(C1-3 알킬)2, -(CH2)1-3OH, 및 -(CH2)1-3O(C1-3 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의 치환되고; 여기서 z는 0, 1, 또는 2인, 화합물.
항목 59. 항목 1 내지 58 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3이 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
항목 60. 항목 1 내지 59 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3이 H인, 화합물.
항목 61. 항목 1 또는 35 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서:
L이 결합이고;
(A) R1a가 알킬, -O(알킬), -S(알킬), -NH(알킬), -N(알킬)2, 및 헤테로사이클릴, 바람직하게는 C 이외의 원자를 통해 화합물의 나머지에 결합된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고, 여기서, 바람직하게는, 각각의 R30은 메틸, 에틸, -OH, =O, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-(메톡시)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, 4-메틸피페라지닐, -C(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=O)(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)C(=O)(C1-3 알킬), -NHS(O)2(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)S(O)2(C1-3 알킬), -(CH2)1-3COOH, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고; C1-3 알킬 그룹의 각각은 -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 피페라지닐, 4-메틸-피페라지닐, 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고/이거나;
(B) R1b 및 R1c의 각각이 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, -NH2-z(CH3)z, 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 페녹시, 피리디닐옥시, 이미다졸릴아미노, 및 테트라하이드로푸라닐메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고; 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 페녹시, 피리디닐옥시, 이미다졸릴아미노, 및 테트라하이드로푸라닐메톡시 그룹의 각각은 메틸, 에틸, -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, 및 -NH2-z(CH3)z로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고, 바람직하게는 여기서 R1b 및 R1c의 하나는 H이고; R1b 및 R1c의 다른 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 페닐이고, 보다 바람직하게는 R1b 및 R1c의 다른 것은 메틸이고/이거나;
(C) R3이 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -O(C1-6 알킬), -OCF3, -S(C1-6 알킬), -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHS(O)2(C1-6 알킬), -S(O)2NH2-z(C1-6 알킬)z, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-6 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-6 알킬)z, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-6 알킬)z, 및 -N(C1-6 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-6 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 페닐 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고, 바람직하게는 여기서 R3은 H이고/이거나;
(D) R7의 적어도 하나가 F이고/이거나 R7의 적어도 하나가 알킬, -OR11, 및
-N(R12)(R13)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 R11 그룹의 각각 및 R12 및 R13 그룹의 적어도 하나는 하나 이상의 F 원자로 치환되고/되거나
(E) A가 S, O, NH, N(C1-6 알킬), 및 C(C1-6 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 여기서 A는 S이고/이거나;
(F) B가 N 또는 CR1d이고, 여기서 R1d는 C1-3 알킬, 할로겐, -O(C1-3 알킬), -S(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬 그룹의 각각은 할로겐, -OH, -OCH3, -SCH, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고, 바람직하게는 여기서 B는 N이고/이거나;
(G) E가 O 또는 S, 바람직하게는 O인, 화합물.
항목 62. 항목 1 또는 35 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서:
L이 결합이고;
(A) R1a이 알킬, -O(알킬), -S(알킬), -NH(알킬), -N(알킬)2, 및 헤테로사이클릴, 바람직하게는 C 이외의 원자를 통해 화합물의 나머지에 결합된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고, 여기서, 바람직하게는, 각각의 R30은 메틸, 에틸, -OH, =O, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-(메톡시)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, 4-메틸피페라지닐, -C(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=O)(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)C(=O)(C1-3 알킬), -NHS(O)2(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)S(O)2(C1-3 알킬), -(CH2)1-3COOH, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고; C1-3 알킬 그룹의 각각은 -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 피페라지닐, 4-메틸-피페라지닐, 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고;
(B) R1b 및 R1c의 각각이 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, -NH2-z(CH3)z, 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 페녹시, 피리디닐옥시, 이미다졸릴아미노, 및 테트라하이드로푸라닐메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고; 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 페녹시, 피리디닐옥시, 이미다졸릴아미노, 및 테트라하이드로푸라닐메톡시 그룹의 각각이 메틸, 에틸, -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, 및 -NH2-z(CH3)z로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고, 바람직하게는 여기서 R1b 및 R1c의 하나는 H이고; R1b 및 R1c의 다른 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 페닐이고, 보다 바람직하게는 R1b 및 R1c의 다른 것은 메틸이고;
(C) R3이 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -O(C1-6 알킬), -OCF3, -S(C1-6 알킬), -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHS(O)2(C1-6 알킬), -S(O)2NH2-z(C1-6 알킬)z, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-6 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-6 알킬)z, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-6 알킬)z, 및 -N(C1-6 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-6 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 페닐 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고, 바람직하게는 여기서 R3은 H이고;
(D) R7의 적어도 하나가 F이고/이거나 R7의 적어도 하나가 알킬, -OR11, 및
-N(R12)(R13)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 R11 그룹의 각각 및 R12 및 R13 그룹의 적어도 하나는 하나 이상의 F 원자로 치환되고;
(E) A가 S, O, NH, N(C1-6 알킬), 및 C(C1-6 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 여기서 A가 S이고;
(F) B가 N 또는 CR1d이고, 여기서 R1d는 C1-3 알킬, 할로겐, -O(C1-3 알킬),
-S(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬 그룹의 각각은 할로겐, -OH, -OCH3, -SCH, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고, 바람직하게는 여기서 B는 N이고;
(G) E가 O 또는 S, 바람직하게는 O인, 화합물.
항목 63. 항목 1 또는 35 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서:
L이 결합이고;
(A') R1a가 C1-3 알킬, -O(C1-3 알킬), -S(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, 및 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 C 이외의 원자를 통해 화합물의 나머지에 결합된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴 그룹은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고, 여기서 R1a를 임의로 치환시키는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30은 메틸, 에틸, -OH, =O, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-(메톡시)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, 4-메틸피페라지닐, -C(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=O)(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)C(=O)(C1-3 알킬), -NHS(O)2(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)S(O)2(C1-3 알킬), -(CH2)1-3COOH, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고; C1-3 알킬 그룹의 각각은 -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 피페라지닐, 4-메틸-피페라지닐, 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고/이거나;
(B') R1b 및 R1c의 적어도 하나는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, -NH2-z(CH3)z, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고, R1b 및 R1c의 다른 것은 항목 61에서 (B) 하에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 여기서 R1b 및 R1c의 하나는 H이고; R1b 및 R1c의 다른 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 페닐이고, 보다 바람직하게는 R1b 및 R1c의 다른 것은 메틸이고/이거나;
(C') R3이 H, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 할로겐, -CN, -O(C1-4 알킬), -OCF3, -S(C1-4 알킬), -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -C(=O)(C1-4 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-4 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-4 알킬)z, -NHC(=O)(C1-4 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-4 알킬)z, 및 -N(C1-4 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-4 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐 그룹은 할로겐, 메틸, 이소프로필, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NHC(=O)(C1-3 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-3 알킬)z, -(CH2)1-3NH2, -(CH2)1-3NH(C1-3 알킬), -(CH2)1-3N(C1-3 알킬)2, -(CH2)1-3OH, 및 -(CH2)1-3O(C1-3 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의 치환되고; 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고, 바람직하게는 여기서 R3은 H이고/이거나;
(D') R7의 적어도 하나가 F이고/이거나 R7의 적어도 하나가 C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -NH(C1-3알킬) 또는 -N(C1-3알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-3알킬, -NH(C1-3알킬), 및
-O(C1-3알킬)의 알킬 그룹 및 -N(C1-3알킬)2의 알킬 그룹의 적어도 하나는 하나 이상의 F 원자로 치환되고;
(E') A가 S, O, 또는 N(CH3)2이고, 바람직하게는 여기서 A가 S이고/이거나;
(F') 가 N 또는 CR1d이고, 여기서 R1d는 C1-3 알킬, 할로겐, -O(C1-3 알킬), -S(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 여기서 B는 N이고/이거나;
(G') E가 O 또는 S, 바람직하게는 O인, 화합물.
항목 64. 항목 1 또는 35 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서:
L이 결합이고;
(A') R1a가 C1-3 알킬, -O(C1-3 알킬), -S(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, 및 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 C 이외의 원자를 통해 화합물의 나머지에 결합된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴 그룹은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고, 여기서 R1a를 임의로 치환시키는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30은 메틸, 에틸, -OH, =O, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-(메톡시)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, 4-메틸피페라지닐, -C(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=O)(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)C(=O)(C1-3 알킬), -NHS(O)2(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)S(O)2(C1-3 알킬), -(CH2)1-3COOH, 및 -NH2-z(CH3)z이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고; C1-3 알킬 그룹의 각각은 -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 피페라지닐, 4-메틸-피페라지닐, 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고;
(B') R1b 및 R1c의 적어도 하나가 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, -NH2-z(CH3)z, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고, R1b 및 R1c의 다른 것은 항목 61에서 (B) 하에 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 여기서 R1b 및 R1c의 하나는 H이고; R1b 및 R1c의 다른 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 페닐이고, 보다 바람직하게는 R1b 및 R1c의 다른 것은 메틸이고;
(C') R3이 H, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 할로겐, -CN, -O(C1-4 알킬), -OCF3, -S(C1-4 알킬), -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -C(=O)(C1-4 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-4 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-4 알킬)z, -NHC(=O)(C1-4 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-4 알킬)z, 및 -N(C1-4 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-4 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐 그룹은 할로겐, 메틸, 이소프로필, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NHC(=O)(C1-3 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-3 알킬)z, -(CH2)1-3NH2, -(CH2)1-3NH(C1-3 알킬), -(CH2)1-3N(C1-3 알킬)2, -(CH2)1-3OH, 및 -(CH2)1-3O(C1-3 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의 치환되고; 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고, 바람직하게는 여기서 R3은 H이고;
(D') R7의 적어도 하나가 F이고/이거나 R7의 적어도 하나가 C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -NH(C1-3알킬) 또는 -N(C1-3알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-3알킬, -NH(C1-3알킬), 및 -O(C1-3알킬)의 알킬 그룹 및 -N(C1-3알킬)2의 알킬 그룹의 적어도 하나는 하나 이상의 F 원자로 치환되고;
(E') A가 S, O, 또는 N(CH3)2이고, 바람직하게는 여기서 A가 S이고;
(F') B가 N 또는 CR1d이고, 여기서 R1d는 C1-3 알킬, 할로겐, -O(C1-3 알킬), -S(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 여기서 B는 N이고;
(G') E가 O 또는 S이고, 바람직하게는 O인, 화합물.
항목 65. 항목 61 내지 64 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 하나의 R7이 -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2F 및 -CHF2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
항목 66. 항목 61 내지 65 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 하나의 R7이 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여 2번 위치에서 C 환 원자에 부착되고, 바람직하게는 여기서 상기 R7은 F이고/이거나 상기 R7은 하나 이상의 F 원자로 치환되는, 화합물.
항목 67. 항목 61 내지 66 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 하나의 R7이 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여 5번 위치에서 C 환 원자에 부착되고, 바람직하게는 여기서 상기 R7은 F이고/이거나 상기 R7은 하나 이상의 F 원자로 치환되는, 화합물.
항목 68. 항목 61 내지 67 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R6이 적어도 2개의 R7로 치환되는, 화합물.
항목 69. 항목 61 내지 68 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R6이 서로 상이한 2개의 R7로 치환되는, 화합물.
항목 70. 항목 61 내지 69 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 하나의 R7이 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여 2번 위치에서 C 환 원자에 부착되고 하나의 R7이 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여 5번 위치에서 C 환 원자에 부착되고, 바람직하게는 여기서 상기 R7의 적어도 하나는 F이고/이거나 상기 R7의 적어도 하나는 하나 이상의 F 원자로 치환되는, 화합물.
항목 71. 항목 61 내지 70중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 하나의 R7이 -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나의 R7이 할로겐, -CH3, -CH2(hal), -CH(hal)2, 및 -C(hal)3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 Cl, Br, F, -CH3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
항목 72. 항목 61 내지 71 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 하나의 R7이 -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2F 및 -CHF2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나의 R7이 Cl인, 화합물.
항목 73. 항목 61 내지 70 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 하나의 R7이 F이고, 하나의 R7이 할로겐, CH3, -CH2(hal), -CH(hal)2, 및 -C(hal)3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 Cl, Br, F, CH3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
항목 74. 항목 61 내지 70 및 73 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 하나의 R7이 F이고 하나의 R7이 Cl인, 화합물.
항목 75. 항목 61 내지 74 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R6이 티에닐, 티아졸릴, 및 티아디아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 티에닐 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 R6이 티에닐이고, 여기서 티에닐, 티아졸릴, 및 티아디아졸릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R7로 치환되는, 화합물.
항목 76. 항목 61 내지 75 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 R6의 환 원자가 C 원자인, 화합물.
항목 77. 항목 61 내지 76 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R6이 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자에 인접하지 않은, 화합물.
항목 78. 항목 61 내지 64 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R6이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
Figure pct00147
여기서
Figure pct00148
는 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 결합이다.
항목 79. 항목 61 내지 64 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R6이
Figure pct00149
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
Figure pct00150
는 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 결합인, 화합물.
항목 80. 항목 61 내지 79 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1a가 -NH(C1-3 알킬), 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 및 디아자스피로노닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 및 디아자스피로노닐 그룹은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고, 여기서 R1a을 임의로 치환시키는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30은 메틸, -OH, =O,
-OCH3, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에톡시, -C(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=O)(C1-3 알킬), -NHS(O)2(C1-3 알킬), 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2인, 화합물.
항목 81. 항목 61 내지 80 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1a이 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 3,4-디메틸피페라지닐, 4-메틸-1,4-디아제판-1-일, 3-옥소피페라진-1-일, 2-메틸모르폴린-4-일, 3-메틸피페라진-1-일, 3-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일, 3-(2-하이드록시에틸)-4-메틸피페라진-1-일, 3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 3-(메톡시)피페리딘-1-일, 3-(하이드록시)피페리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(하이드록시)피롤리딘-1-일, 3-(2-메톡시에톡시)피롤리딘-1-일, 3-(아세틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(메틸설포닐아미노)피롤리딘-1-일, 7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일, 4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,4-디아제판-1-일, 4-(아세틸)-1,4-디아제판-1-일, 5-옥소-1,4-디아제판-1-일, 및 1,4-옥사제판-4-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
항목 82. 항목 61 내지 81 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1a가 비-대칭인, 화합물.
항목 83. 항목 61 내지 82의 화합물로서, 여기서 이에 의해 R1a가 화합물의 나머지에 결합된 R1a가 C 이외의 원자이고, 바람직하게는 N 원자인, 화합물.
항목 84. 항목 61 내지 83 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 이에 이해 R1c가 화합물의 나머지에 결합된 R1c가 C 원자인, 화합물.
항목 85. 항목 61 내지 84 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1b가 H이고; R1c가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 페닐이고, 바람직하게는 메틸인, 화합물.
항목 86. 항목 61 내지 85 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 A가 S이고; B가 N이고/이거나; E가 O인, 화합물.
항목 87. 항목 61 내지 86 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 A가 S이고; B가 N이고; E가 O인, 화합물.
항목 88. 항목 61 내지 87 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3이 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, 및 할로겐, 바람직하게는 H로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
항목 89. 항목 61 내지 88 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3이 H인, 화합물.
항목 90. 항목 1 내지 89 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 화합물이 다음 화학식의 화합물, 및 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00151
.
항목 91. 항목 1 내지 90 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 화합물이
Figure pct00152
, 및 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
항목 92. 항목 1 내지 90 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 화합물이
Figure pct00153
, 및 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
항목 93. 항목 1 내지 90 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 화합물이
Figure pct00154
, 및 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
항목 94. 항목 1 내지 90 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 화합물이
Figure pct00155
, 및 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
항목 95. 항목 1 내지 89 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 화합물이 다음 화학식의 화합물, 및 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00156
.
항목 96. 항목 1 내지 95 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 화합물이 실질적으로 순수한 형태, 특히 약 90%, 95%, 98% 또는 99% 초과로 순수한 형태인, 화합물.
항목 97. 항목 1 내지 96 중 어느 하나의 화합물을 포함하고, 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
항목 98. 경구 투여용으로 제형화된 항목 97의 약제학적 조성물.
항목 99. 단위 용량 형(unit dose form)의 항목 97 또는 98의 약제학적 조성물.
항목 100. 치료요법에서 사용하기 위한, 항목 1 내지 96의 화합물, 또는 항목 97 내지 99 중 어느 하나의 약제학적 조성물.
항목 101. 대상체에게 항목 1 내지 96 중 어느 하나의 화합물, 또는 항목 97 내지 99 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 방법으로서, 임의로 여기서 질환, 장애 또는 상태가 키나제와 관련되는, 방법.
항목 102. 대상체에게 항목 1 내지 96 중 어느 하나의 화합물, 또는 항목 97 내지 99 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 대상체에서 증식성 장애를 치료하기 위한 방법.
항목 103. 대상체에서 증식성 장애의 치료에서 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 치료가 화합물 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 화합물이 항목 1 내지 96 중 어느 하나의 화합물이고, 약제학적 조성물이 항목 97 내지 99 중 어느 하나의 약제학적 조성물인, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
항목 104. 항목 103의 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 여기서 증식성 장애가 암 또는 종양인, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
항목 105. 항목 104의 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 여기서 암이 고형 종양인, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
항목 106. 항목 100 및 103 내지 105 중 어느 하나의, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 여기서 치료가 면역 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여함을 추가로 포함하는, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
항목 107. 항목 100 및 103 내지 106 중 어느 하나의, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 여기서: (i) 증식성 장애가 대상체에서 표준 치료요법에서 진행되거나; (ii) 대상체가 표준 치료요법을 제공받을 수 없는, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
항목 108. 항목 100 및 103 내지 107 중 어느 하나의, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 여기서 치료가 대상체에서 SIK3를 억제함을 포함하는, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
항목 109. 항목 100 및 103 내지 108 중 어느 하나의, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 여기서 치료가 세포-매개된 면역 반응에 대해 대상체에서 증식성 장애와 연관된 세포를 감작화시킴을 포함하는, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
항목 110. 항목 100 및 103 내지 109 중 어느 하나의, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 여기서 화합물 또는 약제학적 조성물이 대상체에게 투여되어 TNF에 의해 유도된 사멸에 대해 증식성 장애와 연관된 세포를 증식성 장애와 연관된 세포를 감작화시키는, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물
항목 111. 항목 100 및 103 내지 110 중 어느 하나의, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 여기서 치료가 대상체에서 증식성 장애와 연관된 세포를 (i) TNF, TNF 변이체, 및/또는 TNFR12 또는 TNFR1-신호전달의 효능제; 및 (ii) 화합물 또는 약제학적 조성물에 노출시킴을 포함하는, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
항목 112. 항목 111의 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 여기서 대상체에서 증식성 장애와 연관된 세포에 노출된 TNF의 양이 증가된, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
항목 113. 항목 111 또는 112에서 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 여기서: (i) TNF, TNF 변이체 또는 TNFR1 또는 TNFR2-신호전달의 효능제가 대상체에게 투여되거나; (ii) TNF, TNF 변이체 또는 TNFR1- 또는 TNFR2-신호전달의 효능제에 대한 증식성 장애와 연관된 세포의 노출을 유도할 수 있거나 유도하는 제제가 대상체에게 투여되거나; (iii) TNF에 대한 증식성 장애와 연관된 세포의 노출이 대상체의 혈장에서 및/또는 이러한 세포의 환경에서 TNF의 양을 증가시키는 약제학적, 치료학적 또는 다른 과정에 의해 유도되는, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
항목 114. 항목 111 내지 113의 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 여기서 TNF에 대한 증식성 장애와 연관된 세포의 노출이 대상체의 혈장에서 및/또는 이러한 세포의 환경에서 TNF의 양을 증가시키는 약제학적, 치료학적 또는 다른 과정에 의해 유도되는, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
항목 114a. 항목 100 및 103 내지 114 중 어느 하나의, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 여기서 치료가 화합물 또는 약제학적 조성물을 주어진 24시간의 기간 내에 1회 또는 1회 이상, 예를 들면, 1일에 1회 또는 1회 이상 투여함을 포함하는, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
항목 114b. 항목 114a의 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 여기서 치료가 화합물 또는 약제학적 조성물을 주어진 24시간의 기간 내에 2회 또는 2회 이상, 예를 들면, 1일에 2회 또는 2회 이상 투여함을 포함하는, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
항목 114c. 항목 100 및 103 내지 114b 중 어느 하나의, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 여기서 치료가 화합물 또는 약제학적 조성물을 1일 2회(bis in die; BID) 투여함을 포함하는, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
항목 114d. 항목 100 및 103 내지 114 중 어느 하나의, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 여기서 치료가 화합물 또는 약제학적 조성물을 2 또는 2 이상의 순차적인 24시간의 기간 동안 24시간 마다 1회 또는 1회 이상, 예를 들면, 2 또는 2 이상의 순차적인 일, 및 임의로 약 28 이하, 예를 들면, 18 이하, 또는 약 14이하의, 순차적인 24시간 기간 또는 순차적인 일 동안 일마다 1회 또는 1회 이상 투여함을 포함하는, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
항목 114e. 항목 100 및 103 내지 114d 중 어느 하나의, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 여기서 치료가 화합물 또는 약제학적 조성물을 약 28, 21, 18, 14, 7, 5 또는 3 이하의 순차적인 24시간의 기간 동안 24시간의 기간마다 1회 또는 1회 이상, 예를 들면, 약 28, 21, 18, 14, 7, 5 또는 3 이하의 순차적인 2 연속일 동안 각각의 날에 1회 또는 1회 이상 투여함을 포함하는, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
항목 114f. 항목 100 및 103 내지 114e 중 어느 하나의, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 여기서 치료가 화합물 또는 약제학적 조성물을 약 18 또는 약 14 또는 약 7(또는, 각각의 경우에 그 이상)의 순차적인 24시간의 기간 동안 각각의 날에 매일 2회(하루 2회(bis in die); BID), 예를 들면, 약 18일 또는 약 14일 또는 약 7일의 순차적인(또는, 각각의 경우에, 그 이상) 일 동안 각각의 날에 매일 2회(하루 2회; bid) 투여함을 포함하는, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
항목 115. 대상체에서 증식성 장애의 치료에서 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 치료가 화합물 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하고, 여기서 화합물이 다음의 화합물 (a) 내지 (c)로부터 선택되고, 약제학적 조성물이 이러한 화합물 및, 임의로, 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물:
(a) 항목 1 내지 96 중 어느 하나의 화합물;
(b) 다음의 화학식의 화합물, 및 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 및 이의 조합:
Figure pct00157
여기서:
Hy, R 2 , R 3 , A, E, 및 R 4 는 항목 1에서 정의된 바와 같고;
R 5 '는 -L-R6'이고;
L은 결합이고;
R 6' 는 하나 이상의 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R 7' 는 R7, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11, 및 -XC(=X)XR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
R 11 , R 12 , R 13 , X, 및 R 30 은 항목 1에서 정의된 바와 같고,
임의로, 단,
(I) A가 S이고; R3이 H이고; E가 O이고; R6'가 1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1H-피라졸-4-일인 경우; Hy는 2-피리딜이 아니고;
(II) Hy가 1-{(2E)-4-[(2-메톡시에틸)아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}피페리딘-4-일이고; R3이 H이고; A가 O이고; E가 O인 경우; R6'는 5-메틸-피리딘-2-일이 아니고;
(III) R3이 트리플루오로메틸이고; A가 O이고; E가 O이고;
(i) R6'가 6-{4-[(2-플루오로페닐)카바모일]피페라진-1-일}피리딘-3-일인 경우; Hy는 1-(페닐메틸)-피페리딘-4-일, 1-(페닐메틸)피롤리딘-3-일, 또는 테트라하이드로-2H-피란-4-일이 아니거나;
(ii) Hy가 1-(페닐메틸)피페리딘-4-일인 경우; R6'는 6-(3-{[(2-플루오로페닐)카바모일]아미노}-피롤리딘-1-일)피리딘-3-일 또는 6-({1-[(2-플루오로페닐)카바모일]피페리딘-4-일}아미노)피리딘-3-일이 아니거나;
(iii) Hy가 1-(페닐메틸)피롤리딘-3-일인 경우; R6'은 6-({(3S)-1-[(2-플루오로페닐)카바모일]-피롤리딘-3-일}아미노)피리딘-3-일 또는 6-({(3R)-1-[(2-플루오로페닐)카바모일]피롤리딘-3-일}-아미노)피리딘-3-일이 아니고/아니거나;
(IV) Hy가
Figure pct00158
이고
(1) R1a이 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일 또는 Cl이고; R1b가 H이고; R1c가 메틸이고; B가 N이고; E가 O이고; R3이 H이고; A가 S인 경우; R6'는 4-클로로-2-메틸피리딘-3-일이 아니고;
(2) E가 O이고; B가 CR1d이고; R1d가 H, F, Cl 또는 Br인 경우, R1a는 H가 아니고;
(c) 다음 화학식 (Ic)의 화합물, 및 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 및 이의 조합:
Figure pct00159
여기서:
R 1a , R 1b , R 1c , R 2 , R 3 , A, E, 및 R 4 는 항목 1에서 정의된 바와 같고;
B는 N 또는 CR1d이고, 여기서 R1d는 항목 1에서 정의된 바와 같고;
R 5" 는 -L-R6"이고;
L은 항목 1에서 정의된 바와 같고;
R 6" 는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환되고;
R 7' 는 R7, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11, 및 -XC(=X)XR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고/되거나, 헤테로사이클릴 그룹인 R6"의 동일한 원자에 결합된 임의의 2개의 R7'은 함께 결합하여 =O를 형성할 수 있고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
R 11 , R 12 , R 13 , X, 및 R 30 은 항목 1에서 정의된 바와 같고,
임의로, 단
(1) R1a가 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일 또는 Cl이고; R1b가 H이고; R1c가 메틸이고; B가 N이고; E가 O이고; R3이 H이고; A가 S이고; L이 결합인 경우; R6"는 4-클로로-2-메틸피리딘-3-일이 아니고;
(2) R1a이 메톡시이고; R1b가 H이고; R1c가 메톡시이고; B가 N이고; E가 O이고; R3이 H이고; A가 S이고; L이 결합인 경우; R6"는 2,2-디플루오로-5H-1,3-디옥솔로[4,5-f]벤즈이미다졸-6-일이 아니고;
(3) R3이 H이고; A가 S이고; L이 결합이고; R6"이 1-메틸-4-피페리디닐이고; R1b가 H이고; B가 N이고; E가 O이고;
(i) R1a가 메틸인 경우; R1c는 N-3급-부톡시카보닐피페리딘-4-일이 아니거나;
(ii) R1c가 메틸인 경우; R1a는 N-3급-부톡시카보닐피페리딘-4-일 또는 N-3급-부톡시카보닐피페리딘-3-일이 아니고;
(4) E가 O이고; B가 CR1d이고 R1d가 H, F, Cl 또는 Br인 경우, R1a는 H가 아니고/아니거나;
(5) R1a가 메틸이고; R1b 및 R1c의 각각이 H이고; B가 CH이고; E가 O이고; A가 S이고; R3이 메틸인 경우; R5"는 1,3-벤조디옥솔-5-일메틸, 2-푸라닐메틸, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2-(2-티에닐)에틸, 2-(4-모르폴리닐)에틸, 2-(2-피리디닐)에틸, 2-피리디닐메틸, 또는 테트라하이드로-2-푸라닐메틸이 아니고;
(6) A가 S이고; R3이 H이고; E가 O이고; L이 결합이고; R6"가 1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1H-피라졸-4-일이고; R1a가 H이고, R1b가 H이고, R1c가 H이고; B가 CR1d인 경우; R1d는 H가 아니고;
여기서 증식성 장애는 (α) 내지 (γ) 중의 하나 이상으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물:
(α) 활성 전사 인자로서 근세포 인핸서 인자 2C (MEF2C) 단백질의 존재, 예를 들면, 포스포릴화된 MEF2C 단백질 및/또는 MEF2C 단백질의 존재에 의해 특징화된 증식성 장애, 또는 증식성 장애와 연관된 세포로서; 바람직하게는 여기서 증식성 장애는 포스포릴화된 히스톤 데아세틸라제 4(HDAC4) 단백질, 예를 들면, SIK3에 의해 포스포릴화된 HDAC4 단백질의 존재에 의해 특징화되거나, 이에 의해 특징화된 증식성 장애와 연관된 세포에 의해 특징화되고/되거나;
(β) (i) 11q23에서 사람 염색체 전좌의 존재; (ii) 라이신 메틸트랜스퍼라제 2A (KMT2A) 유전자의 재배열의 존재; (iii) KMT2A 융합 종양단백질의 존재; 및/또는 (iv) K-RAS 프로토-종양유전자 GTPase(KRAS) 유전자 및/또는 RUNX 계열 전사 인자 1(RUNX1) 유전자 내 돌연변이의 존재에 의해 특징화된 증식성 장애, 또는 이에 의해 특징화된 증식성 장애와 연관된 세포; 및/또는
(γ) 혼합된 표현형 급성 백혈병(MPAL).
항목 115a. 항목 115의 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물로서, 여기서 화합물이 항목 115의 (a)에서 정의한 바와 같은 화합물인, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
항목 115b. 항목 115의 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물로서, 여기서 화합물이 항목 115의 (b)에서 정의된 화합물이고 R6'가 N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7로 임의 치환된’5-원 모노사이클릭 헤테로아릴인, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
항목 115c. 항목 115의 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물로서, 여기서 화합물이 항목 115의 (c)에서 정의된 화합물이고 R6"가 적어도 하나의 S 환 원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7'로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴인, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
항목 116. 항목 115 내지 115c 중 어느 하나의, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물로서, 여기서 화합물이
Figure pct00160
, 및 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물, 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
항목 117. 대상체에게 항목 115 내지 115c 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 대상체에서 증식성 장애를 치료하기 위한 방법으로서, 여기서 증식성 장애가 항목 115에서 정의된 바와 같은, 방법.
항목 118. 항목 115 내지 115c 중 어느 하나의 항목의 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물, 또는 항목 117의 방법으로서, 여기서 증식성 장애가 (i) 11q23에서 사람 염색체 전좌의 존재; (ii) KMT2A 유전자의 재배열의 존재; 및/또는 (iii) KMT2A 융합 종양단백질의 존재에 의해 특징화되거나, 이에 의해 특징화된 증식성 장애와 연관된 세포이고, 바람직하게는 여기서:
(a) 사람 염색체 전좌가 t(4,11), t(9,11), t(11,19), t(10,11) 및 t(6,11)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이고/이거나;
(b) KMT2A 유전자내 재배열이, KMT2A 유전자와 AF4, AF9, ENL, AF10, ELL 및 AF6로 이루어진 그룹으로부터 선택된 전좌 파트너 그룹과의 융합을 포함하거나, KMT2A 융합 종양단백질이 KMT2A 유전자와 AF4, AF9, ENL, AF10, ELL 및 AF6로 이루어진 그룹으로부터 선택된 전좌 파트너 그룹과의 융합을 포함하는 재배열로부터 발현되는, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물 또는 방법.
항목 119. 항목 115 내지 116 및 118 중 어느 하나의, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물, 또는 항목 117 또는 118의 방법으로서, 여기서 증식성 장애가 암 또는 종양, 바람직하게는 조혈 악성종양 및/또는 림프 악성종양인, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물 또는 방법.
항목 120. 항목 115 내지 116, 118 및 119 중 어느 하나의, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물, 또는 항목 117 내지 119 중 어느 하나의, 방법으로서, 여기서 증식성 장애가: (i) 골수종, 바람직하게는 다발 골수종; 또는 (ii) 백혈병, 바람직하게는 급성 골수 백혈병(AML) 또는 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 보다 바람직하게는 T 세포 급성 골수모구성 백혈병(T-ALL), MLL-AML 또는 MLL-ALL인, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물 또는 방법.
항목 121. 항목 115 내지 116 및 118 내지 120 중 어느 하나의, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물, 또는 항목 117 내지 120 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 대상체가 사람 소아 환자이고/이거나 KMT2A 재배열(KMT2A-r)을 수반한 대상체이고; 바람직하게는 여기서 대상체는 KMT2A-r 백혈병을 앓고 있는 환자인, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물 또는 방법.
항목 122. 증식성 장애를 앓고 있는 대상체가 항목 115 내지 115c 중 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용한 치료에 적합한지를 측정하기 위한 방법으로서, 이러한 방법이 상기 대상체로부터 수득되고, 바람직하게는 증식성 장애와 연관된 세포를 포함하는 생물학적 샘플에서:
(X) 활성 전사 인자로서 MEF2C 단백질, 예를 들면, 포스포릴화된 MEF2C 단백질 및/또는 MEF2C 단백질의 존재로서; 바람직하게는 여기서 증식성 장애는 포스포릴화된 HDAC4 단백질, 예를 들면, SIK3에 의해 포스포릴화된 HDAC4 단백질의 존재에 의해 추가로 특징화되는 존재; 및/또는
(Y) (i) 11q23에서 사람 염색체 전좌의 존재; (ii) KMT2A 유전자의 재배열의 존재; (iii) KMT2A 융합 종양단백질의 존재; 및/또는 (iv) KRAS 유전자 내 및/또는 RUNX1 유전자 내 돌연변이의 존재를 측정하는 단계를 포함하고,
여기서, 생물학적 샘플에서 상기 단백질, 전좌, 재배열, 종양단백질 및 또는 돌연변이의 존재는 대상체가 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용한 치료에 적합함을 나타내는, 측정하기 위한 방법.
항목 123. 상기 대상체로부터 수득한 생물학적 샘플에서 (i) 11q23에서 사람 염색체 전좌; (ii) KMT2A 유전자의 재배열의 존재; 및/또는 (iii) KMT2A 융합 종양단백질의 존재를 측정함을 포함하는, 항목 122의 방법으로서, 바람직하게는 여기서:
(a) 사람 염색체 전좌가 t(4,11), t(9,11), t(11,19), t(10,11), 및 t(6,11)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이고/이거나;
(b) KMT2A 유전자의 재배열이, KMT2A 유전자와 AF4, AF9, ENL, AF10, ELL 및 AF6로 이루어진 그룹으로부터 선택된 전좌 파트너 유전자의 융합을 포함하거나, KMT2A 융합 종양단백질이 상기 융합을 포함하는 재배열로부터 발현된, 방법.
항목 124. 항목 122 또는 123의 방법으로서, 여기서 증식성 장애가 암 또는 종양, 바람직하게는 조혈 악성종양 및/또는 림프 악성종양인, 방법.
항목 125. 항목 122 내지 124 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 증식성 장애가: (i) 골수종, 바람직하게는 다발 골수종; 또는 (ii) 백혈병, 바람직하게는 급성 골수 백혈병(AML) 또는 급성 골수모구 백혈병(ALL), 보다 바람직하게는 T 세포 급성 골수모구 백혈병(T-ALL), MLL-AML 또는 MLL-ALL인, 방법.
항목 126. 항목 122 내지 125 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 대상체가 사람 소아 환자이고/이거나 KMT2A 재배열(KMT2A-r)을 수반하는 대상체이고; 바람직하게는 여기서 이러한 대상체는 KMT2A-r 백혈병을 앓고 있는 환자인, 방법.
항목 127. 항목 115 또는 116에 정의된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 항목 122 내지 126 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 상기 단백질의 존재 또는 양, 전좌, 종양단백질 및 또는 돌연변이가 상기 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 측정되는, 방법.
항목 128. 화학식 (Id)를 갖는 화합물, 및 이의 용매화물, 염, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 및 이의 조합으로부터 선택된 중간체:
Figure pct00161
여기서:
R 40 의 하나는 F이거나 C1-3알킬, -O(C1-2알킬), -NH(C1-2알킬) 및 -N(C1-2알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-3알킬, -O(C1-2알킬), 및 -NH(C1-2알킬)의 알킬 그룹 및 -N(C1-2알킬)2의 알킬 그룹의 적어도 하나는 1, 2, 또는 3개의 F 원자로 치환되고, 다른 R 40 은 할로겐, -Me, -OMe, -Et 및 -OEt로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R 41 은 H 및 아미노 보호 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
단,
(1) 중간체는 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)티오펜-3-아민이 아니고;
(2) 티에닐 환의 4번 위치에서 C 환 원자에 부착된 R40이 -Me이고, 다른 R40이
-CHF2인 경우, R41은 (1-프로필피페리딘-2-일)카보닐이 아니고;
(3) 티에닐 환의 4번 위치에서 C 환 원자에 부착된 R40이 -Me이고, 다른 R40이 F인 경우, R41은 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일이 아니다.
항목 129. 항목 128의 중간체로서, 여기서 2개의 R40이 서로 상이한, 방법.
항목 130. 항목 128 또는 129의 중간체로서, 여기서 하나의 R40이 F, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 R40이 할로겐, -Me, -OMe, -Et 및 -OEt로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 Cl, Br, F, 및 -Me로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 중간체.
항목 131. 항목 128 내지 130 중 어느 하나의 중간체로서, 여기서 하나의 R40이 F, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2F 및 -CHF2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 R40, 임의로 S 환 원자에 인접한 C 환 원자에 결합된 R40이 Cl인, 중간체.
항목 132. 항목 128 내지 130 중 어느 하나의 중간체로서, 여기서 하나의 R40, S 환 원자에 인접한 C 환 원자에 결합된 R40이 F이고, 다른 R40이 할로겐, -Me, 및 -Et로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 Cl, Br, F, -Me, 및 -Et로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 Cl, -Me, 및 -Et로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 중간체.
항목 133. 항목 128 내지 130 및 132 중 어느 하나의 중간체로서, 여기서 하나의 R40, 임의로 S 환 원자에 인접한 C 환 원자에 결합된 R40이 F이고 다른 R40이 Cl인, 중간체.
항목 134. 항목 128 내지 133 중 어느 하나의 중간체로서, 여기서 이에 대해 F이거나 C1-3알킬, -O(C1-2알킬), -NH(C1-2알킬) 및 -N(C1-2알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-3알킬, -O(C1-2알킬), 및 -NH(C1-2알킬)의 알킬 그룹 및 -N(C1-2알킬)2의 알킬 그룹 중 적어도 하나는 1, 2, 또는 3개의 F 원자로 치환된 R40이 결합되어 있는 C 환 원자 및 S 환 원자가 인접한 환 원자인, 중간체.
항목 135. 항목 128 내지 133 중 어느 하나의 중간체로서, 여기서 이에 대해 F이거나 C1-3알킬, -O(C1-2알킬), -NH(C1-2알킬) 및 -N(C1-2알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-3알킬, -O(C1-2알킬), 및 -NH(C1-2알킬)의 알킬 그룹 및 -N(C1-2알킬)2의 알킬 그룹 중 적어도 하나는 1, 2, 또는 3개의 F 원자로 치환된 R40이 결합되어 있는 C 환 원자 및 S 환 원자가 C 환 원자에 의해 분리되는, 중간체.
항목 136. 항목 128 내지 135 중 어느 하나의 중간체로서, 여기서 R41이 아미노 보호 그룹인, 중간체.
항목 137. 항목 128 내지 136 중 어느 하나의 중간체로서, 여기서 아미노 보호 그룹이 3급-부틸옥시카보닐(BOC), 9-플루오레닐메톡시카보닐(FMOC), 벤질옥시카보닐(Cbz), p-메톡시벤질카보닐(MOZ), 아세틸(Ac), 트리플루오로아세틸, 벤조일(Bz), 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 3,4-디메톡시페닐(DMPM), p-메톡시페닐 (PMP), 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐(Troc), 트리페닐메틸(트리틸; Tr), 톨루엔설포닐(토실; Ts), 파라-브로모페닐설포닐(브로실), 4-니트로벤젠설포닐(노실), 및 2-니트로페닐설페닐(Nps)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 중간체.
항목 138. 항목 128 내지 135 중 어느 하나의 중간체로서, 여기서 R41이 H인, 중간체.
항목 139. 다음 화학식의 화합물, 및 이의 용매화물, 염, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항목 128의 중간체:
Figure pct00162
항목 140. 다음 화학식의 화합물, 및 이의 용매화물, 염, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항목 128의 중간체:
Figure pct00163
항목 141. 아미드 모이어티를 포함하는 화합물을 제조하는 방법으로서, 이러한 방법이 항목 128 내지 140 중 어느 하나의 중간체를 상응하는 카복실산과 반응시키는 단계, 및, 임의로, 아미노 보호 그룹을 제거하는 단계를 포함하는, 방법.
항목 142. 항목 141의 방법으로서, 여기서 화합물이 키나제 억제제, 특히 SIK(바람직하게는 SIK3), CSFR1, ABL, SRC, HCK, PDGFR 및 KIT로 이루어진 목록으로부터 선택된 하나 이상의 단백질 키나제의 억제제; 바람직하게는 SIK3, ABL/BCR-ABL, HCK 및 CSF1R 키나제로 이루어진 목록으로부터 선택된 키나제의 억제제인, 방법.
항목 143. 항목 141 또는 142의 방법으로서, 여기서 중간체를 상응하는 카복실산과 반응시키는 다계가 (i) 염기 및/또는 (ii) 커플링제의 존재하에 수행되는, 방법.
항목 144. 항목 143의 방법으로서, 여기서 염기성 비-친핵성 염기, 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자비사이클로운데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,5,7-트리아자비사이클로[4.4.0]데크-5-엔(TBD), 7-메틸-1,5,7-트리아자비사이클로[4.4.0]데크-5-엔(MTBD), 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(TED), 콜리딘, 1,1,3,3-테트라메틸구아닌(TMG), 퀴누클리딘, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(TMP), 펨피딘(PMP), 2,6-디-3급-부틸피리딘, 2,6-루티딘, 포스파젠 염기(예컨대, t-Bu-P4), 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(NaHMDS), 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(KHMDS), 나트륨 3급-부톡사이드, 및 칼륨 3급-부톡사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
항목 145. 항목 143 또는 144의 방법으로서, 여기서, 커플링제가 N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TCFH), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDCI), 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필카보디이미드(DIC), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 1-프로판포스폰산 무수물(T3P), 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyAOP), 및 (6-클로로벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(TPTDP)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
항목 146. 다음의 단계를 포함하는, 항목 96의 화합물을 제조하는 방법:
· 항목 1 내지 95 중 어느 하나의 화합물을 하나 이상의 불순물과의 혼합물로서 제공하는 단계; 및
· 혼합물로부터 적어도 불순물의 분획을 제거하는 단계.
항목 147. 항목 1 내지 96 중 어느 하나의 화합물을 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
항목 148. 다음의 단계를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법:
· 항목 141 내지 145 중 어느 하나의 방법을 실시하거나, 실시한 단계; 및
· 제조된 화합물을 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화하는 단계.
항목 149. 다음의 단계를 포함하는, 약제학적 패키지의 제조 방법:
· 항목 97 내지 99 중 어느 하나의 약제학적 조성물(바람직하게는 가공된 약제학적 형태)를 패키징 내로 삽입함으로써, 약제학적 조성물를 함유하는 패키지를 형성시키는 단계; 및 임의로,
· 패키지 내로 약제학적 조성물에 대한 처방 정보를 기술하는 리플렛을 삽입시키는 단계.
항목 150. 항목 97 내지 99 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 함유하는 약제학적 패키지로서; 바람직하게는, 여기서 약제학적 조성물이 가공된 약제학적 형태인, 약제학적 패키지.
실시예
본 발명의 영역내에서, 또는 이의 방법에서 사용하기 위한 화합물의 선택 - 및/또는 다양한 예시적인 또는 바람직한 Hy 치환체, R1a 치환체, R1b 치환체, R1c 치환체, R1d 치환체, R1e 치환체, R2 치환체, R3 치환체, R4 치환체, R5 모이어티, A 모이어티, B 모이어티 및/또는 E 모이어티의 대표적인 예는, 각각 개별적으로 또는 임의의 조합으로 본 발명의 추가의 화합물을 합성하는데 유용하다 - 은 표 A에 나타나 있다(및/또는 도 1의 E에 나타나 있다). 표 A에서의 화합물(및/또는 도 1의 E에 나타낸 것) 및/또는 도 1의 E, 도 1의 C 및/또는 도 1의 D는 본원에 기술된 바와 같이 합성되고 시험된다.
실시예는 다음을 나타낸다:
실시예 1.1: 화학식 (Ia)의 키나제 억제제, 및 화합물 C7을 포함하는, 키나제 억제제의 합성
화학식 (Ia)의 화합물의 R 6 의 불소화된 치환체를 지닌 화합물의 합성
일반적인 방법 및 물질:
MPLC 정제는 기술적 등급의 유기 용매, 즉, 디클로로메탄 및 메탄올, MeOH 중 3 내지 4N NH3를 지닌 KP-Sil 카트릿지를 사용하는, Biotage Isolera Four 시스템을 사용하여 수행되었다. 10 CV에 걸쳐서 0% 내지 25%의 3 N NH3(MeOH 중)에 대한 DCM의 구배는 최종 화합물의 정제를 위해 사용하였다.
1H NMR 스펙트럼을 Bruker DPX 400 MHz 광도계 상에 기록하였고 내부 표준[7.26 ppm에서 CDCl3, 2.50 ppm에서 DMSO-d6]으로서 사용된 용매 공명을 사용하여 ppm으로 보고한다. 피크는(s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선 또는 분해되지 않음, bs = 광범위한 신호, Hz의 커플링 상수(들), 통합)로서 보고한다.
역상 HPLC를 Shimadzu HPLC 시스템 상에서 다음의 시스템 [용매 A: 아세토니트릴, 용매 B: 물 중 0.1% 포름산]을 사용하여 수행하였다. 포름산은 HPLC 등급으로서 사용하였다. 모든 분리는 주위 온도에서 수행하였다. 분석적 RP-HPLC 분석[Interchim: Uptisphere Strategy 100Å, 5 μm, 100x4.6 mm]을 위해, 유동 속도는 1.0 ml.min-1; 주입 용적: 20 μL, 검출 파장: 220 nm 및 254 nm이었다. 다음의 구배를 사용하였다: 100% B로 2분, 10% B까지 8분, 10% B로 5분.
LC-MS 스펙트럼을 Dionex Ultimate 3000 시스템에서 다음의 시스템[용매 A: 아세토니트릴, 용매 B: 0.1% 물 중 포름산]을 사용하여 기록하였다. 포름산은 HPLC 등급으로서 사용하였다. 모든 분리는 주위 온도에서 수행하였다. 분석적 RP-HPLC 분석[Interchim: Uptisphere Strategy C18, 2.6 μm, 50x4.6 mm]의 경우, 유동 속도는 1.0 ml.min-1이었고; 검출 파장: 220 nm 및 254 nm이었다. 다음의 구배를 사용하였다: 5분에 걸쳐 90% B, 내지 5% B. MS는 다음의 설정으로 기록하였다: Dionex Surveyor MSQ plus, ESI+, Probe T(℃) 350, Cone 30 (v), Needle (KV) 3.0.
약어: Boc2O: 디-3급-부틸 데카보네이트; 1-BuOH: 1-부탄올; cHex: 사이클로헥산; CV: 컬럼 값; d: 이중선(NMR); d:일; dd: 이중선의 이중선; DCM = CH2Cl2: 디클로로메탄; DIPEA: N,N-디에틸이소프로필 아민; DMF: N,N-디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸 설폭사이드; EDC HCl: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드; equiv.: 등가; Et2O: 디에틸 에테르; EtOAc: 에틸 아세테이트; g: 그램; h: 시간; H: 양성자; HCl: 염산; H2O: 물; HOBT: 1-하이드록시벤조트리아졸; Hz: 헤르츠(Hertz); IPA: 이소-프로판올; J: 스칼라(scalar) 1H-1H 커플링 상수(coupling constant); K2CO3: 탄산칼륨; KOH: 수산화칼륨; LC-MS: 액체 크로마토그래피 - 질량 분광법; m: 다중선; m: 몰; mAU: 밀리흡수 단위; Me: 메틸; MeCN: 아세토니트릴; MeOH: 메탄올; mg: 밀리그램; MHz: 메가 헤르츠(mega Hertz); min: 분; μw: 극초단파; N2: 질소; NaH: 수소화나트륨e; NaHCO3: 중탄산나트륨; NaOH: 수산화나트륨; Na2SO4: 황산나트륨; NBS: N-브로모 석시네이트; NCS: N-클로로 석시네이트; NMR: 핵 자기 공명; PdCl2(dppf): [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II); Pd2dba3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0); quant.: 정량적; Rf: 체류 인자(TLC); rt: 실온; s: 단일항(singlet); SiO2: 실리카; TCFH: 테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트; TFA: 트리플루오로 아세트산; THF: 테트라하이드로푸란; TLC: 박층 크로마토그래피; XantPhos: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐.
일반적인 반응식:
Figure pct00164
화합물 E2:
N-(4-클로로-2-플루오로티오펜-3-일)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드( E2 )의 합성
Figure pct00165
단계-1: 3급-부틸 (4-클로로-2-플루오로티오펜-3-일)카바메이트
Figure pct00166
SelectfluorTM(1.51 g, 4.3 mmol)을 CH3CN(30 mL) 속에 70℃에서 용해하였다. 당해 용액을 3급-부틸 (4-클로로티오펜-3-일)카바메이트 17(1.0 g, 4.3 mmol)로 질소 대기하에 실온에서 처리하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 에테르로 희석시키고, 물에 이어, NaHCO3의 포화된 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸(4-클로로-2-플루오로티오펜-3-일)카바메이트 21(0.59 g, 수율 55%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: m/z = 152.07 [M-100]+, 83.74 % (3.70 min).
단계-2: 4-클로로-2-플루오로티오펜-3-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00167
무수 디옥산(1.0 mL) 중 3급-부틸(4-클로로-2-플루오로티오펜-3-일)카바메이트 21(252 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 디옥산 중 4.0 N HCl(2.5 mL, 10.0 mmol, 10.0 eq.)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 헥산으로 세척하여 4-클로로-2-플루오로티오펜-3-아민 하이드로클로라이드 22(141 mg, 75%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계-3: N-(4-클로로-2-플루오로티오펜-3-일)-2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드
Figure pct00168
아세토니트릴(3 mL) 중 4-클로로-2-플루오로티오펜-3-아민 하이드로클로라이드 22(100 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq.) 및 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복실산 4(187 mg, 0.69 mmol, 1.3 equiv)의 현탁액에 DIPEA(240 mg 1.86 mmol, 3.5 eq.) 및 TCFH(171 mg, 0.61 mmol, 1.15 eq.)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 수득된 잔사를 컬럼에 통과시켜 조 N-(4-클로로-2-플루오로티오펜-3-일)-2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드 23(230 mg, 순도 약 74%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: m/z = 403.99 [M-100]+, (3.29 min).
단계-4: N-(4-클로로-2-플루오로티오펜-3-일)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸 피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드 ( E2 )
Figure pct00169
2-(피페라진-1-일)에탄올 10(370 mg, 2.84 mmol, 5.0 eq.) 및 DIPEA(30 mg, 0.23 mmol, 0.4 eq.)을 n-BuOH 중 N-(4-클로로-2-플루오로티오펜-3-일)-2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드 23 (230 mg, 0.57 mmol, 1.0 eq.)의 잘 교반된 용액에 가하였다. 이후에 반응 온도를 100℃에서 3시간 동안 상승시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 수득된 잔사를 RP C18로 정제하여 N-(4-클로로-2-플루오로티오펜-3-일)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸 피리미딘-4-일)아미노) 티아졸-5-카복스아미드(E2, 도 1의 E)(69 mg, 2개 단계에 걸쳐 26%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이러한 합성된 화합물 E2의 분석 데이타를 표 1.1에 나타낸다.
화합물 E5:
N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드( E5 )의 합성
Figure pct00170
단계-1: 메틸 2-아미노-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로티오펜-3-카복실레이트
Figure pct00171
수성 NaOH 용액(1M, 20 mL)을 물(16 mL) 중 나트륨 하이드로겐설파이드 수화물(4.1 g, 73 mmol, 1.4 eq.)에 0℃에서 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 질소로 플러싱(flushing)한 후 1-브로모-3,3,3-트리플루오로아세톤 25(10 g, 52 mmol, 1.0 eq.)을 가하였다. 0℃에서 50분 동안 교반한 후, 메틸 시아노아세테이트 24(3.8 mL, 54 mmol, 1.04 eq.)에 이어, 트리에틸아민(7.6 mL, 54 mmol, 1.04 eq.)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 교반한 다음, 여과하고 여과로 수집한 고체를 물로 세척하고 진공 속에서 건조시켜 메틸 2-아미노-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로티오펜-3-카복실레이트 26(4.12 g, 32% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.01 (bs, 2H), 6.19 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.48 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 12.6 Hz, 1H). LCMS: m/z = 244.18 [M+H]+, 99.02 (2.73 min).
단계-2: 메틸 2-아미노-4-(트리플루오로메틸)티오펜-3-카복실레이트
Figure pct00172
메틸 2-아미노-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로티오펜-3-카복실레이트 26(4 g)를 175℃로 용융할 때까지 가열하고 10분 동안 교반한 후 냉각하였다. EtOAc를 가하고 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 진공하에 농축시켜 메틸 2-아미노-4-(트리플루오로메틸)티오펜-3-카복실레이트 27(3.7 g, 수율 99%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.75 (s, 1H), 3.84 (s, 3H). LCMS: m/z = 226.05 [M+H]+, 98.85 (3.37 min).
단계-3: 메틸 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)티오펜-3-카복실레이트
Figure pct00173
NaNO2 용액(1 ml의 물 중 0.20 g, 2.68 mmol, 1.4 eq.)을 메틸 2-아미노-4-(트리플루오로메틸)티오펜-3-카복실레이트 27(0.5 g, 1.92 mmol, 1.0 eq.), 물(7 ml) 및 농 HCl(3 ml)의 혼합물에 0℃에서 20분 동안 가하였다. 빙 욕 속에서 30분 후, 혼합물을 여과하고 디아조늄-염 용액을 농 HCl(20 ml) 중 CuCl-용액(0.80 g, 8.08 mmol, 4.2 eq.)에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, Et2O로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키고 증발시켰다. 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)티오펜-3-카복실레이트 28(201 mg, 수율 37%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.57 (s, 1H), 3.92 (s, 3H).
단계-4: 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)티오펜-3-카복실산
Figure pct00174
KOH(413 mg, 7.37 mmol, 3.0 eq.)를 물(12 ml) 중 메틸 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)티오펜-3-카복실레이트 28(600 mg, 2.46 mmol, 1.0 eq.)의 현탁액에 가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 농 HCl을 가하여 pH 2로 산성화하였다. 형성된 침전물을 진공하에 여과하여 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)티오펜-3-카복실산 29 (550 mg, 수율 97%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계-5: 3급-부틸 (2-클로로-4-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일)카바메이트
Figure pct00175
무수 디메틸포름아미드(25 mL) 중 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)티오펜-3-카복실산 29(1.00 g, 4.35 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 0℃에서 디페닐포스포릴 아지드(1.19 g, 4.35 mmol, 1.0 eq.)를 가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라진 후, 3급-부탄올을 가하고(4.2 mL, 43.5 mmol, 10.0 eq.) 혼합물을 환류에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 조 잔사를 실리카 겔 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (2-클로로-4-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일)카바메이트 30(0.65 g, 50%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.51 (s, 1H), 5.83 (bs, 1H), 1.48 (s, 9H).
단계-6: 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)티오펜-3-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00176
무수 디옥산(1.0 mL) 중 3급-부틸 (2-클로로-4-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일)카바메이트 30(302 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 디옥산 중 4.0 N HCl(2.5 mL, 10.0 mmol, 10.0 eq.)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 헥산으로 세척하여 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)티오펜-3-아민 하이드로클로라이드 31(181 mg, 76%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계-7: 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일) 티아졸-5-카복스아미드
Figure pct00177
아세토니트릴(3 mL) 중 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)티오펜-3-아민 하이드로클로라이드 31(114 mg, 0.48 mmol, 1.0 eq.) 및 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복실산 4(170 mg, 0.63 mmol, 1.3 equiv)의 현탁액에 DIPEA(217 mg 1.68 mmol, 3.5 eq.) 및 TCFH(154 mg, 0.55 mmol, 1.15 eq.)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였따. 반응을 LCMS으로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 수득된 잔사를 컬럼에 통과시켜 조 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸) 티오펜-3-일) 티아졸-5-카복스아미드 32(230 mg, 순도 약 73%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계-8: N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드( E5 )
Figure pct00178
2-(피페라진-1-일)에탄올 10(329 mg, 2.53 mmol, 5.0 eq.) 및 DIPEA (26 mg, 0.20 mmol, 0.4 eq.)를 n-BuOH 중 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일) 티아졸-5-카복스아미드 (230 mg, 0.51 mmol, 1.0 eq.)의 잘 교반된 용액에 가하였다. 이후에 반응 온도를 100℃로 3시간 동안 상승시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 수득된 잔사를 RP C18로 정제하여 N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일) 아미노)티아졸-5-카복스아미드(E5, 도 1의 E)(52 mg, 2개 단계에 걸쳐 20% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 이러한 합성된 화합물 E5에 대한 분석 데이타는 표 1.1에 나타낸다.
화합물 E4:
N-(2-클로로-4-(디플루오로메틸)티오펜-3-일)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드 ( E4 )의 합성
Figure pct00179
단계-1: 메틸 3-((2-메톡시-2-옥소에틸)티오)프로파노에이트
Figure pct00180
메틸 아크릴레이트 34(99.16 mL, 1.1 mol)를 메틸 2-머캅토아세테이트 33(91 mL, 1 mol) 및 피페리딘(2 mL)의 용액에 서서히 가하고 반응 혼합물을 50℃의 온도에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 출발 물질이 완전히 사라진 후, 과량의 메틸 아크릴레이트 및 피페리딘을 고압하에 증류시켜 메틸 3-((2-메톡시-2-옥소에틸)티오)프로파노에이트 35(190 g, 99% 수율)를 무색 점성 액체 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.9 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
단계-2: 메틸 4-옥소테트라하이드로티오펜-3-카복실레이트
Figure pct00181
THF 중 60% NaH (13.2 g, 330 mmol, 1.1 eq.)의 용액에, 무수 THF(800 mL) 중 메틸 3-((2-메톡시-2-옥소에틸) 티오)프로파노에이트 35(58 g, 300 mmol, 1.0 eq.)를 2시간 내에 서서히 가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 이후에, 용매를 감압하에 농축시키고, H2O(300 mL)를 잔사에 가하였다. 용액의 pH 값을 냉 1M HCl 용액을 사용하여 1로 조정하고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-옥소테트라하이드로티오펜-3-카복실레이트 36(17 g, 35%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.94 (s, 1H), 3.75-3.82 (m, 7H).
단계-3: 메틸 4-아미노티오펜-3-카복실레이트
Figure pct00182
메틸 4-옥소테트라하이드로티오펜-3-카복실레이트 36(3.9g, 24.4 mmol, 1.0 eq.), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.69 g, 24.4 mmol, 1.0 eq.) 및 아세토니트릴(20 mL)의 혼합물을 환류 온도 하에 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 냉각시키고 분리된 고체를 여과제거하고 무수 에테르로 세척하여 메틸 4-아미노티오펜-3-카복실레이트 37(2.9 g, 75%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다.
단계-4: 메틸 4-((3급-부톡시카보닐)아미노)티오펜-3-카복실레이트
Figure pct00183
1,4-디옥산(25 mL) 중 메틸 4-아미노티오펜-3-카복실레이트 37(6.57 g, 41.8 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 0℃에서 5% 수성 Na2CO3 용액에 이어서 디옥산(25 mL) 중 디-3급-부틸 디카보네이트(18.26 g, 83.7 mmol, 2.0 eq.)의 용액을 가하였다. 냉 욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 되도록 하고 24시간 동안 교반한 다음, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써 메틸 4-((3급-부톡시카보닐)아미노)티오펜-3-카복실레이트 38(6.45 g, 60% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.06 (s, 1H), 8.34 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
단계-5: 메틸 4-((3급-부톡시카보닐)아미노)-5-클로로티오펜-3-카복실레이트
Figure pct00184
빙초산(80 mL) 중 메틸 4-((3급-부톡시카보닐)아미노)티오펜-3-카복실레이트 38 (16 g 62.2 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 N-클로로석신이미드(8.3 g 62.2 mmol, 1.0 eq.)를 가하고 수득되는 반응 혼합물을 50℃에서 45분 동안 교반하였다. 아세트산을 감압 하에 증류하고 수득된 잔사를 물로 처리하였다. 혼합물을 수산화나트륨 용액으로 알칼리로 만든 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-((3급-부톡시카보닐)아미노)-5-클로로티오펜-3-카복실레이트 39(14.4 g, 80% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.41 (s, 9H). LCMS: m/z: 192.16 [M-100]+, 99.40% (3.71 min).
단계-6: 3급-부틸 (2-클로로-4-(하이드록시메틸)티오펜-3-일)카바메이트
Figure pct00185
톨루엔(51.4 ml, 51.4 mmol, 3.0 eq.) 중 1M DIBAL을 DCM 중 메틸 4-((3급-부톡시카보닐) 아미노)-5-클로로티오펜-3-카복실레이트 39(5 g, 17.14 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 0℃에서 가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N NaOH 용액으로 희석시키고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (2-클로로-4-(하이드록시메틸)티오펜-3-일)카바메이트 40(4 g, 88% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.12 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 1.51 (s, 9H). LCMS: m/z: 190.13 [M-56-18]+, (3.14 min).
단계-7: 3급-부틸 (2-클로로-4-포르밀티오펜-3-일)카바메이트
Figure pct00186
MnO2(3.69 g, 42.4 mmol, 8.0 eq.)을 ACN 중 3급-부틸 (2-클로로-4-(하이드록시메틸) 티오펜-3-일)카바메이트 40(1.4 g, 5.3 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, TLC에 의해 반응 혼합물이 완전히 사라진 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 증류시켜 3급-부틸 (2-클로로-4-포르밀 티오펜-3-일)카바메이트 41(1.32 g, 95% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다.
LCMS: m/z: 162.06 [M+H-100]+, 96.53 % (3.45 min).
단계-8: 3급-부틸 (2-클로로-4-(디플루오로메틸)티오펜-3-일)카바메이트
Figure pct00187
디에틸아미노설푸르 트리플루오라이드(0.9 ml, 6.88 mmol, 2.0 eq.)를 환저 플라스크 내로 디클로로메탄(20 mL) 중 3급-부틸 (2-클로로-4-포르밀 티오펜-3-일)카바메이트 41(0.9 g, 3.44 mmol, 1.0 eq.)을 함유하는 불활성 대기 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음 0℃로 냉각시킨 후, 포화된 수성 중탄산나트륨 용액을 중성 상태에 도달할 때까지 가하였다. 이후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 저 압하에 증류시키고 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (2-클로로-4-(디플루오로메틸) 티오펜-3-일)카바메이트 42(432 mg, 44% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35 (s, 1H), 6.78 (t, J = 56.4 Hz 1H), 6.14 (bs, 1H), 1.41 (s, 9H). LCMS: m/z: 282.13 [M-H]+, 82.84 % (3.87 min).
단계-9: 2-클로로-4-(디플루오로메틸)티오펜-3-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00188
무수 디옥산(1.0 mL) 중 3급-부틸 (2-클로로-4-(디플루오로메틸)티오펜-3-일)카바메이트 42 (284 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 디옥산 중 4.0 N HCl(2.5 mL, 10.0 mmol, 10.0 eq.)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 헥산으로 세척하여 2-클로로-4-(디플루오로메틸)티오펜-3-아민 하이드로클로라이드 백색 고체 43(165 mg, 75%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: m/z: 164.16 [M-19]+, 95.36 % (2.88 min).
단계-10: 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-클로로-4-(디플루오로메틸)티오펜-3-일)티아졸-5-카복스아미드
Figure pct00189
아세토니트릴(3 mL) 중 2-클로로-4-(디플루오로메틸)티오펜-3-아민 하이드로클로라이드 43 (106 mg, 0.48 mmol, 1.0 eq.) 및 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복실산 4 (170 mg, 0.63 mmol, 1.3 equiv)의 현탁액에 DIPEA (217 mg 1.68 mmol, 3.5 eq.) 및 TCFH (154 mg, 0.55 mmol, 1.15 eq.)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 수득된 잔사를 컬럼에 통과시켜 조 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-클로로-4-(디플루오로메틸) 티오펜-3-일)티아졸-5-카복스아미드 44 (225 mg, 순도 약 74%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z: 436.05 [M+H]+, (3.46 min).
단계-11: N-(2-클로로-4-(디플루오로메틸)티오펜-3-일)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드 ( E4 )
Figure pct00190
2-(피페라진-1-일)에탄올 10 (329 mg, 2.53 mmol, 5.0 eq.) 및 DIPEA (26 mg, 0.20 mmol, 0.4 eq.)을 n-BuOH 중 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-클로로-4-(디플루오로메틸)티오펜-3-일)티아졸-5-카복스아미드 44 (225 mg, 0.51 mmol, 1.0 eq.)의 잘 교반된 용액에 가하였다. 이후에, 반응 온도를 100℃로 3시간 동안 상승시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 수득된 잔사를 RP C18로 정제하여 N-(2-클로로-4-(디플루오로메틸)티오펜-3-일)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드 (E4, 도 1의 E)(51 mg, 2개 단계에 걸쳐 20% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 이렇게 합성된 화합물 E4에 대한 분석 데이타를 표 1.1에 나타낸다.
화합물 E3:
N-(2-클로로-4-(플루오로메틸)티오펜-3-일)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드 ( E3 )의 합성
Figure pct00191
단계-1: 3급-부틸 (2-클로로-4-(플루오로메틸)티오펜-3-일)카바메이트
Figure pct00192
디에틸아미노설푸르 트리플루오라이드(DAST)(0.9 ml, 6.82 mmol, 2.0 eq.)를 디클로로메탄(20 mL) 중 3급-부틸 (2-클로로-4-(하이드록시메틸)티오펜-3-일)카바메이트 40 (0.9 g, 3.41 mmol, 1.0 eq.)에 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음 0℃로 냉각시킨 후, 포화된 수성 중탄산나트륨 용액을 중성 상태에 도달할 때까지 가하였다. 이후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 저 압 하에 증류시키고 및 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (2-클로로-4-(플루오로메틸)티오펜-3-일)카바메이트 45 (408 mg, 45% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.09 (bs, 1H), 5.27 (d, J = 47.7 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H). LCMS: m/z: 264.19 [M+H]+, 98.14% (3.75 min).
단계-2: 2-클로로-4-(플루오로메틸)티오펜-3-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00193
무수 디옥산(1.0 mL) 중 3급-부틸 (2-클로로-4-(플루오로메틸)티오펜-3-일)카바메이트 45 (266 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 디옥산 중 4.0 N HCl(2.5 mL, 10.0 mmol, 10.0 eq.)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 헥산으로 세척하여 2-클로로-4-(플루오로메틸)티오펜-3-아민 하이드로클로라이드 46(157 mg, 78%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계-3: 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-클로로-4-(플루오로메틸)티오펜-3-일) 티아졸-5-카복스아미드
Figure pct00194
아세토니트릴(3 mL) 중 2-클로로-4-(플루오로메틸)티오펜-3-아민 하이드로클로라이드 46 (100 mg, 0.49 mmol, 1.0 eq.) 및 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복실산 4 (173 mg, 0.64 mmol, 1.3 equiv)의 현탁액에 DIPEA (224 mg 1.73 mmol, 3.5 eq.) 및 TCFH (160 mg, 0.57 mmol, 1.15 eq.)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 수득된 잔사를 컬럼에 통과시켜 조 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-클로로-4-(플루오로메틸) 티오펜-3-일) 티아졸-5-카복스아미드 47 (220 mg, 순도 약 72%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: m/z: 418.07 [M+H]+, (3.33 min).
단계-4: N-(2-클로로-4-(플루오로메틸)티오펜-3-일)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드 ( E3 )
Figure pct00195
2-(피페라진-1-일)에탄올 10 (343 mg, 2.63 mmol, 5.0 eq.) 및 DIPEA (27 mg, 0.21 mmol, 0.4 eq.)를 n-BuOH 중 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-클로로-4-(플루오로메틸)티오펜-3-일) 티아졸-5-카복스아미드 47 (220 mg, 0.52 mmol, 1.0 eq.)의 잘 교반된 용액에 가하였다. 이후에, 반응 온도를 100℃로 3시간 동안 상승시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 수득된 잔사를 RP C18로 정제하여 N-(2-클로로-4-(플루오로메틸)티오펜-3-일)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일) 아미노)티아졸-5-카복스아미드(E3, 도 1의 E)(55 mg, 2개 단계에 걸쳐 22% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 이렇게 합성된 화합물 E3에 대한 분석 데이타를 표 1.1에 나타낸다.
화합물 E9:
N-(2-클로로-4-(플루오로메틸)티오펜-3-일)-2-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드 ( E9 )의 합성
Figure pct00196
1-메틸피페라진 49(263 mg, 2.63 mmol, 5.0 eq.) 및 DIPEA (27 mg, 0.21 mmol, 0.4 eq.)을 n-BuOH 중 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-클로로-4-(플루오로메틸)티오펜-3-일) 티아졸-5-카복스아미드 47 (220 mg, 0.52 mmol, 1.0 eq.)의 잘 교반된 용액에 가하였다. 반응 온도를 100℃로 3시간 동안 상승시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 수득된 잔사를 RP C18로 정제하여 N-(2-클로로-4-(플루오로메틸)티오펜-3-일)-2-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노) 티아졸-5-카복스아미드 (E9, 도 1의 E)(55 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 이렇게 합성된 화합물 E9의 분석 데이타는 표 1.1에 나타낸다.
화합물 E10(라세미):
N-(2-클로로-4-(플루오로메틸)티오펜-3-일)-2-((6-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드 ( E10 )
Figure pct00197
1,2-디메틸피페라진 50(300 mg, 2.63 mmol, 5.0 eq.) 및 DIPEA (27 mg, 0.21 mmol, 0.4 eq.)를 n-BuOH 중 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-클로로-4-(플루오로메틸)티오펜-3-일) 티아졸-5-카복스아미드 47 (220 mg, 0.52 mmol, 1.0 eq.)의 잘 교반된 용액에 가하였다. 반응 온도를 100℃로 3시간 동안 상승시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 수득된 잔사를 RP C18로 정제하여 N-(2-클로로-4-(플루오로메틸)티오펜-3-일)-2-((6-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노) 티아졸-5-카복스아미드 (E10, 도 1의 E)(50 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 이렇게 합성된 화합물 E10에 대한 분석 데이타는 표 1.1에 나타낸다.
화합물 E10의 거울상이성체 :
N-(2-클로로-4-(플루오로메틸)티오펜-3-일)-2-((6-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드 ( E10 )의 키랄 분리
Figure pct00198
라세미 E10 의 분석적 키랄 HPLC 방법:
컬럼: 키랄 PAK IG, 250 x 4.6 mm, 20 μm
이동상: n-헥산:DCM:MtOH:IPAm (35:60:5:0.10)
유동 속도: 2.0 mL/min.
컬럼 온도: 40℃
체류 시간: 5.067 min 및 6.445 min
라세미 E10 의 분석적 상세한 상황:
LCMS: m/z: 496.24 [M+H]+, 97.75% (13.73 min).
컬럼: LUNA 5μ C18 (4.6 x 100 mm),
이동상: A-물 중 0.1% NH3 용액; B-ACN, (T/%B: 0.01/10,2/10, 20/90, 30/90),
유동 속도: 0.8 mL/min.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.25 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 4.34 (bs, 2H), 3.08 (bs, 2H), 2.80 (bs, 2H), 2.45 (s, 6H), 1.34 (bs, 3H).
라세미 E10 의 키랄 제조-HPLC 방법:
컬럼: 키랄 PAK IG, 250 x 50 mm, 20 μm
이동상: n-헥산:DCM:MtOH:IPAm (35:60:5:0.10)
유동 속도: 50 mL/min
E10 -거울상이성체-I (첫번째로 용출된 거울상이성체)의 키랄 HPLC:
컬럼: 키랄 PAK IG, 250 x 4.6 mm, 20 μm
이동상: n-헥산:DCM:MtOH:IPAm (35:60:5:0.10)
유동 속도: 2.0 mL/min.
컬럼 온도: 40℃
체류 시간: 5.067 min
키랄 순도: 98.77%
E10 -거울상이성체-I(첫번째 용출된 거울상이성체)의 분석적 상세한 사항:
LCMS: m/z: 496.28 [M+H]+, 99.53% (8.08 min).
컬럼: LUNA 5μ C18 (4.6 x 100 mm),
이동상: A-물 중 0.1% FA; B-ACN,
(T/%B: 0.01/10,2/10, 20/90, 30/90),
유동 속도: 0.8 mL/min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.46 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.25 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.01 (bs, 1H), 2.82 (bs, 1H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (bs, 3H), 2.1- 2.07 (m, 2H), 1.05 (d, J = 4Hz, 3H).
E10 -거울상이성체-II(두번째로 용출된 거울상이성체)키랄 HPLC:
컬럼: 키랄 PAK IG, 250 x 4.6 mm, 20 μm
이동상: n-헥산:DCM:MtOH:IPAm (35:60:5:0.10)
유동 속도: 2.0 mL/min.
컬럼 온도: 40℃
체류 시간: 6.445 min
키랄 순도: 99.70%
E10 -거울상이성체-II(두번째로 용출된 거울상이성체)의 분석적 상세한 사항:
LCMS: m/z: 496.24 [M+H]+, 99.62% (8.10 min).
컬럼: LUNA 5μ C18 (4.6 x 100 mm),
이동상: A- 물 중 0.1% FA; B-ACN, (T/%B: 0.01/10,2/10, 20/90, 30/90),
유동 속도: 0.8 mL/min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.46 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.25 (d, J = 48 Hz, 2H), 4.02 (bs, 2H), 3.02 (bs, 1H), 2.82 (bs, 1H), 2.66 - 2.64 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (bs, 3H), 2.1- 2.07 (m, 2H), 1.06 (s, 3H).
화합물 E10의 이렇게 단리된 거울상이성체에 대한 분석 데이타는 표 1.1에 나타낸다.
화합물 E11:
N-(2-클로로-4-(플루오로메틸)티오펜-3-일)-2-((2-메틸-6-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드 ( E11 )의 합성
Figure pct00199
1-메틸-1,4-디아제판 51(300 mg, 2.63 mmol, 5.0 eq.) 및 DIPEA (27 mg, 0.21 mmol, 0.4 eq.)를 n-BuOH 중 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-클로로-4-(플루오로메틸)티오펜-3-일) 티아졸-5-카복스아미드 47 (220 mg, 0.52 mmol, 1.0 eq.)의 잘 교반된 용액에 가하였다. 반응 온도를 100℃로 3시간 동안 상승시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 수득된 잔사를 RP C18로 정제하여 N-(2-클로로-4-(플루오로메틸)티오펜-3-일)-2-((2-메틸-6-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드 (E11, 도 1의 E)(54 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 이렇게 합성된 화합물 E11에 대한 분석 데이타는 표 1.1에 나타낸다.
화합물 E12:
N-(2-클로로-4-(플루오로메틸)티오펜-3-일)-2-((2-메틸-6-(3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드 ( E12 )의 합성
Figure pct00200
피페라진-2-온 52(263 mg, 2.63 mmol, 5.0 eq.) 및 DIPEA(27 mg, 0.21 mmol, 0.4 eq.)를 n-BuOH 중 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-클로로-4-(플루오로메틸)티오펜-3-일) 티아졸-5-카복스아미드 10 (220 mg, 0.52 mmol, 1.0 eq.)의 교반된 용액에 가하였다. 반응 온도를 100℃로 3시간 동안 상승시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 수득된 잔사를 RP C18로 정제하여 N-(2-클로로-4-(플루오로메틸)티오펜-3-일)-2-((2-메틸-6-(3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드 (E12, 도 1의 E)(50 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 이렇게 합성된 화합물 E12에 대한 분석 데이타는 표 1.1에 나타낸다.
화합물 E13:
N-(2-클로로-4-(디플루오로메틸)티오펜-3-일)-2-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드 ( E13 )의 합성
Figure pct00201
1-메틸피페라진 49(253 mg, 2.53 mmol, 5.0 eq.) 및 DIPEA (26 mg, 0.20 mmol, 0.4 eq.)를 n-BuOH 중 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-클로로-4-(디플루오로메틸)티오펜-3-일)티아졸-5-카복스아미드 44 (225 mg, 0.51 mmol, 1.0 eq.)의 잘 교반된 용액에 가하였다. 반응 온도를 100℃로 3시간 동안 상승시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 수득된 잔사를 RP C18로 정제하여 50 mg of N-(2-클로로-4-(디플루오로메틸)티오펜-3-일)-2-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드(E13, 도 1의 E)를 백색 고체로서 수득하였다. 이렇게 합성된 화합물 E13에 대한 분석 데이타는 표 1.1에 나타낸다.
화합물 E15:
N-(4-클로로-2-플루오로티오펜-3-일)-2-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일) 피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드 ( E15 )의 합성
Figure pct00202
1-메틸피페라진 49 (284 mg, 2.84 mmol, 5.0 eq.) 및 DIPEA (30 mg, 0.23 mmol, 0.4 eq.)를 n-BuOH 중 N-(4-클로로-2-플루오로티오펜-3-일)-2-((6-클로로-2-메틸 피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드 23 (230 mg, 0.57 mmol, 1.0 eq.)의 잘 교반된 용액에 가하였다. 반응 온도를 100℃로 3시간 동안 상승시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 수득된 잔사를 RP C18로 정제하여 60 mg의 N-(4-클로로-2-플루오로티오펜-3-일)-2-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일) 피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드(E15, 도 1의 E)를 백색 고체로서 수득하였다. 이렇게 합성된 화합물 E15 에 대한 분석 데이타는 표 1.1에 나타낸다.
화합물 E16:
N-(2-클로로-4-(디플루오로메틸)티오펜-3-일)-2-((6-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드 ( E16 )의 합성
Figure pct00203
1,2-디메틸피페라진 50(291 mg, 2.55 mmol, 5.0 eq.) 및 DIPEA (26 mg, 0.20 mmol, 0.4 eq.)를 n-BuOH 중 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-클로로-4-(디플루오로메틸)티오펜-3-일)티아졸-5-카복스아미드 44 (225 mg, 0.51 mmol, 1.0 eq.)의 잘 교반된 용액에 가하였다. 반응 온도를 100℃로 3시간 동안 상승시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 수득된 잔사를 RP C18로 정제하여 40 mg of N-(2-클로로-4-(디플루오로메틸)티오펜-3-일)-2-((6-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드(E16, 도 1의 E)를 백색 고체로서 수득하였다. 이렇게 합성된 화합물 E16에 대한 분석 데이타는 표 1.1에 나타낸다.
화합물 C7:
N-(2-클로로-4-메틸티오펜-3-일)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드 ( C7 )
Figure pct00204
단계-1: 에틸 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복실레이트 ( 3 )
Figure pct00205
DMF(210 ml) 중 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘 1(10 g, 61.4 mmol, 1.0 eq.) 및 에틸 2-아미노티아졸-5-카복실레이트 2 (10.6 g, 61.4 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 0℃에서 불활성 대기 하에 60% 수소화나트륨(4.9 g, 122.8 mmol, 2.0 eq.)을 일부씩 가하고 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 3일 동안 교반하였다. 과량의 NaH를 포화된 염화암모늄을 첨가하여 퀀칭시키고 반응 혼합물을 물(3000 ml)로 희석시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득된 침전물을 여과 제거하고 공기 건조시켜 에틸 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복실레이트 3 (18 g, 98% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 - 1.51 (t, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 8.14 (s, 1H). LCMS: m/z = 299.17 [M+H]+, (3.45 min).
단계-2: 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복실산 ( 4 )
Figure pct00206
메탄올(350 ml) 및 물(150 ml) 중 에틸 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복실레이트 3 (36.0 g, 120.5 mmol, 1.0 eq.)의 현탁액에 수산화나트륨 (38.6 g, 964 mmol, 8.0 eq.)을 실온에서 가하고 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 용매를 제거한 다음 수성 층을 6M 수성 HCl을 사용하여 산성화하였다. 수득된 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하고 고 진공 하에 3일 동안 건조시켜 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복실산 4(27.0 g, 83% 수율)를 베이지색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.57 (s, 3H), 6.93 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 12.46 (bs. 1H). LCMS: m/z = 271.05 [M+H]+, 99.19 % (2.51 min).
단계-3: 3급-부틸 (4-메틸티오펜-3-일)카바메이트 ( 6 )
Figure pct00207
H2O(5.1 mL) 중 메틸 3-아미노-4-메틸티오펜-2-카복실레이트 5(1.71 g, 10.0 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 KOH 용액(45 %, 1.75 mL, 14.0 mmol, 1.4 eq.)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 당해 용액을 6 M HCl 용액(5.50 mL, 33.0 mmol, 3.3 eq.)에 50℃에서 서서히 가하고 수득되는 혼합물을 60℃에서 15분 동안 교반하였다(가스 방출, 선명한 용액이 수득되었다). 반응물을 헥산(3.5 mL)으로 희석시키고 -10℃로 냉각하고, KOH 용액(45%, 3.4 mL, 27.0 mmol, 2.7 eq.) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(2.40 mL, 10.5 mmol, 1.05 eq.)를 가하고 밤새 당해 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 3급-부틸 (4-메틸티오펜-3-일)카바메이트 6 (2.32 g, 정량적 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하고 추가의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.40 (s, 1H), 6.86 (dq, J = 3.3 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 2.14 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.53 (s, 9H). LCMS: m/z = 158.16 [M+H-56]+, 97.82 % (3.85 min).
단계-4: 3급-부틸 (2-클로로-4-메틸티오펜-3-일)카바메이트 ( 7 )
Figure pct00208
무수 EtOAc(8 mL) 중 (4-메틸-티오펜-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르 6(1.07 g, 5.00 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 NCS(0.70 g, 5.25 mmol, 1.05 eq.) 및 EtOH(1.25 N, 200 μL, 0.25 mmol, 0.05 eq) 중 염산 용액을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하고 1.0 N 수산화나트륨 용액(5.50 mL, 5.50 mmol, 1.1 eq) 및 나트륨 하이드로겐설파이트(40 %, 0.065 mL, 0.25 mmol, 0.05 eq)를 가하여 퀀칭(quenching)시켰다. 보다 낮은 수성 층을 경사제거하였다. 유기 상을 물(10 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (2-클로로-4-메틸티오펜-3-일)카바메이트 7 (734 mg, 2.96 mmol, 59%)를 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.71 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.49 (s, 9H). LCMS: m/z = 233.11 [M+H-56]+, 98.14 % (3.88 min).
단계-5: 2-클로로-4-메틸티오펜-3-아민 하이드로클로라이드 ( 8 )
Figure pct00209
무수 디옥산(2.0 mL) 중 3급-부틸 (2-클로로-4-메틸티오펜-3-일)카바메이트 7 (567 mg, 2.29 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 디옥산 중 4.0 N HCl(5.70 mL, 22.9 mmol, 10.0 eq.)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 헥산으로 세척하여 2-클로로-4-메틸티오펜-3-아민 하이드로클로라이드 8 (360 mg, 86%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.06 (s, 1H), 5.54 (s, 3H), 2.14 (d, J = 1.2 Hz, 3H). LCMS: m/z = 148.18 [M+H]+, (3.18 min).
단계-6: 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-클로로-4-메틸티오펜-3-일)티아졸-5-카복스아미드 ( 9 )
Figure pct00210
아세토니트릴(0.2 M) 중 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복실산 4 (367 mg, 1.36 mmol, 1.0 eq.) 및 2-클로로-4-메틸티오펜-3-아민 하이드로클로라이드 8 (275 mg, 1.5 mmol, 1.1 eq.)의 현탁액에 DIPEA (703 mg, 5.44 mmol, 4.0 eq.) 및 TCFH (457 mg, 1.63 mmol, 1.2 eq.)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아세토니트릴을 감압하에 제거한 다음 반응물을 물에 부었다. 수득되는 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-클로로-4-메틸티오펜-3-일)티아졸-5-카복스아미드 9를 황색 분말로 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다(462 mg, 순도 ca. 70%).
LCMS: m/z = 400.05 [M+H]+, (3.41 min).
단계-7: N-(2-클로로-4-메틸티오펜-3-일)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸 피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드 ( C7 )
Figure pct00211
n-부탄올 (2 ml) 중 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-클로로-4-메틸티오펜-3-일)티아졸-5-카복스아미드 9 (230 mg, 0.575 mmol, 1.0 eq.)의 현탁액에 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올 10(374 mg, 2.87 mmol, 5.0 eq.) 및 DIPEA (30 mg, 0.23 mmol, 0.4 eq.)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 30분 동안 교반하였다. 수득되는 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 컬럼을 통과시키고 Et2O 속에서 연마하여 N-(2-클로로-4-메틸티오펜-3-일)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸) 피페라진-1-일)-2-메틸 피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드 (C7, 도 1의 C)를 회백색 고체로서 수득하였다(92 mg, 2 단계에 걸쳐 33% 수율).
E1 내지 E16으로부터 합성된 화합물 및 화합물 C7을 표 1.1에서 하기 제시한 바와 같이 특성화하였다.
[표 1.1]
Figure pct00212
Figure pct00213
실시예 1.2 [비교]: 화학식 (Ib) 및 (Ic)의 키나제 억제제를 포함하는 키나제 억제제, 및 다른 화합물의 합성
본원에 개시된 다른 화합물의 합성:
일반적인 방법 및 물질:
MPLC 정제를 기술 등급의 유기 용매, 즉, 디클로로메탄 및 메탄올, MeOH 중 3-4 N NH3를 지닌 KP-Sil 카트릿지를 사용하는, Biotage Isolera Four 시스템을 사용하여 수행하였다. 10 CV에 걸쳐 0% 내지 25%의 3 N NH3(MeOH 중)에 대한 DCM의 구배를 최종 화합물의 정제를 위해 사용하였다.
1H NMR 스펙트럼을 Bruker DPX 400 MHz 분광계에 기록하고 내부 표준[7.26 ppm에서 CDCl3, 2.50 ppm에서 DMSO-d6]으로서 사용된 용매 공명을 사용하여 ppm으로 기록하였다. 피크는(s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선 또는 분해되지 않음, bs = 광범위한 신호, Hz의 커플링 상수(들), 통합)로서 보고한다.
역상 HPLC를 Shimadzu HPLC 시스템 상에서 다음의 시스템 [용매 A: 아세토니트릴, 용매 B: 물 중 0.1% 포름산]을 사용하여 수행하였다. 포름산은 HPLC 등급으로서 사용하였다. 모든 분리는 주위 온도에서 수행하였다. 분석적 RP-HPLC 분석[Interchim: Uptisphere Strategy 100Å, 5 μm, 100x4.6 mm]을 위해, 유동 속도는 1.0 ml.min-1; 주입 용적: 20 μL, 검출 파장: 220 nm 및 254 nm이었다. 다음의 구배를 사용하였다: 100% B로 2.0분, 10% B까지 8분, 10% B로 5분.
LC-MS 스펙트럼을 Dionex Ultimate 3000 시스템에서 다음의 시스템[용매 A: 아세토니트릴, 용매 B: 물 중 0.1% 포름산]을 사용하여 기록하였다. 포름산은 HPLC 등급으로서 사용하였다. 모든 분리는 주위 온도에서 수행하였다. 분석적 RP-HPLC 분석[Interchim: Uptisphere Strategy C18, 2.6 μm, 50x4.6 mm]의 경우, 유동 속도는 1.0 ml.min-1이었고; 검출 파장: 220 nm 및 254 nm이었다. 다음의 구배를 사용하였다: 5분에 걸쳐 90% B, 내지 5% B. MS는 다음의 설정으로 기록하였다: Dionex Surveyor MSQ plus, ESI+, Probe T(℃) 350, Cone 30 (v), Needle (KV) 3.0.
과정:
I. 에틸 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복실레이트:
Figure pct00214
DMF(210 ml) 중 0℃에서 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘(10 g, 61.4 mmol, 1.0 eq.) 및 에틸 2-아미노티아졸-5-카복실레이트 (10.6 g, 61.4 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 불활성 대기 하에 수소화나트륨(5.40 g, 135 mmol, 2.0 eq.)을 일부씩 가하고 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 3일 동안 교반하였다. 과량의 NaH를 염화암모늄의 포화된 용액을 첨가하여 퀀칭시키고 반응 혼합물을 물(3000 ml)에 붓고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득된 침전물을 여과 제거하고 공기 건조시켜 에틸 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복실레이트 (18 g, 60.0 mmol, 98% 수율)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 - 1.51 (t, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 8.14 (s, 1H). LCMS: m/z = 297.1 [M-H]-.
II. 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복실산:
Figure pct00215
메탄올 (350 ml) 및 물(150 ml) 중 에틸 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복실레이트 (36.0 g, 121 mmol, 1.0 eq.)의 현탁액에 수산화나트륨(38.6 g, 964 mmol, 8.0 eq.)을 실온에서 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 용매를 제거한 다음 수성 층을 6 M 수성 HCl로 산성화하였다. 수득된 침전물을 여과 제거하고 물로 세척하고, 고 진공 하에 3일 동안 건조시켜 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복실산 (27.0 g, 99.7 mmol, 83% 수율)을 베이지색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.57 (s, 3H), 6.93 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 12.46 (bs. 1H). LCMS: m/z = 269.0 [M-H]-.
일반적인 과정 A1 - GP A1 - 아미드 형성:
Figure pct00216
아세토니트릴 (0.2 m) 중 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복실산(1.0 equiv.) 및 아닐린(1.1 equiv.)의 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.5 equiv.) 및 테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (1.2eq.)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아세토니트릴을 감압하게 제거한 다음 반응물을 물(100 mL/mmol)에 부었다. 수득되는 침전물을 여과 제거하고, 물[5x]로 세척하고, 공기-건조시키고 고 진공 하에 건조시켜 반응성 아미드를 황색 생성물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 모든 물질을 1H NMR 분석으로 확인하였다.
일반적인 과정 B - GP B:
Figure pct00217
n-부탄올(2 ml) 중 클로로피리미딘 유도체(1.0 equiv.)의 현탁액에 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올 (5.0 equiv.) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.4 equiv.)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 튜브를 밀봉시키고 극초단파 상태(Biotage Initiator+)에서 120℃에서 30분 동안 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(200 ml/mmol)에 분고 최소 30분 동안 교반하였다. 수득되는 침전물을 여과 제거하고, 물[5x]로 세척하고, 공기 건조시켜 각각의 표적을 수득하였다. 침전물이 생성되지 않거나 10% 미만의 침전물이 생성된 경우, 수성 층을 DCM/IPA (2:1, 3*)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물 또는 순도가 < 95%인 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(Biotage 카트릿지, 10 CV에 걸쳐 MeOH 중 DCM 100% 1 CV 내지 80% DCM/3 N NH3, 80% DCM/3 N NH3)로 정제하였다. 달리 기술하지 않는 한, 순도가 < 95%인 일부 물질의 경우, Et2O 속에서 연마를 수행하고 모든 물질을 고 진공(필요한 경우 65℃ 이하) 하여 순도 > 95%가 수득될 때까지 건조시켰다. 모든 물질을 1H NMR 및 LC-MS 분석으로 확인하였다.
화합물 A8:
N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드
Figure pct00218
단계 1을 GP A1에 따라 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복실산(750 mg, 2.77 mmol), 2-클로로-6-메틸아닐린(959 mg, 6.77 mmol), 테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (959 mg, 3.42 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.25 g, 9.70 mmol) 및 아세토니트릴 (6.0 mL, 0.42 m)을 사용하여 수행하였다. 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)티아졸-5-카복스아미드 (480 mg, 1.22 mmol)를 H2O로부터 침전 후 황색 고체로서 수득하고 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2를 GP B에 따라 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)티아졸-5-카복스아미드(250 mg, 0.634 mmol), 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올(413 mg, 3.17 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (33 mg, 0.25 mmol) 및 1-부탄올 (2.0 mL, 0.3 m)을 사용하여 수행하였다. A8 (도 1의 A)
화합물 B3:
N-(4-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드
Figure pct00219
단계 1: 2-브로모-4-클로로피리딘-3-아민(화합물 IaB3):
무수 TFA (200 mL, 0.27 m) 중 4-클로로피리딘-3-아민 (7.00 g, 54.0 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 NBS (10.7 g, 60.1 mmol, 1.1 eq.)를 질소 대기하에 실온에서 가하고 용액을 18시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 2 N NaOH (200 mL) 속에 용해하였다. 수성 층을 EtOAc(3* 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(340 g biotage 카트릿지, cHex 100% 1 CV 내지 10 CV에 걸쳐 40% EtOAc, 2 CV 40% EtOAc)로 정제하여 2-브로모-4-클로로피리딘-3-아민 (3.07 g, 14.8 mmol, 27%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. IaB3
Rf = 0.82 (cHex/EtOAc 1:1, UV 254 nm). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 5.70 (s, 2H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
단계 2: 4-클로로-2-메틸피리딘-3-아민 (화합물 IbB3):
10-mL의 극초단파 바이알(vial)에 1,4-디옥산:H2O(10:1, 3.3 mL, 0.28M) 중 2-브로모-4-클로로피리딘-3-아민 (200 mg, 0.96 mmol, 1.0 eq.), 트리메틸보록신 (141 μL, 1.01 mmol, 1.05 eq.), K2CO3 (466 mg, 3.37 mmol, 3.5 eq.) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(79 mg, 0.096 mmol, 0.1 eq.)의 혼합물을 비우고 질소로 3회 역-충전시키고 알루미늄/테플론 크립 톱(aluminum/Teflon crimp top)으로 밀봉하였다. 이후에, 반응 혼합물을 45분 동안 120℃에서 조사하였다. 반응이 완료된 후, 바이알을 실온으로 냉각시키고 개방하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 실리카를 가하고(2 g) 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(25 g biotage 카트릿지 100% cHex 1 CV 내지 10 CV에 걸쳐 100% EtOAc, 5 CV 100% EtOAc)로 정제하여 4-클로로-2-메틸피리딘-3-아민(58 mg, 0.041 mmol, 42%)을 바이올렛 오일로서 수득하였다. IbB3.
Rf = 0.24 (UV 254 nm, cHex/EtOAc 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.34 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
단계 3 및 4: N-(4-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드 (화합물 B3, 도 1의 B):
단계 3을 GP A1에 따라 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복실산 (530 mg, 1.96 mmol), 4-클로로-2-메틸피리딘-3-아민 (363 mg, 2.55 mmol), 테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (659 mg, 2.35 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (886 mg, 6.85 mmol) 및 아세토니트릴 (5.8 mL, 0.3 m)을 사용하여 수행하였다. N-(4-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드 (화합물 IcB3) (326 mg, 0.825 mmol)을 H2O로부터 침전 후 황색 고체로서 수득하고 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. IcB3
단계 4를 GP B에 따라 N-(4-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드 (320 mg, 0.810 mmol), 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올(527 mg, 4.05 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (42 mg, 0.32 mmol) 및 1-부탄올 (2.5 mL, 0.3 m)을 사용하여 수행하였다. B3(90 mg, 0.18 mmol, 2 단계에 걸쳐 10% 수율)을 EtOAc를 사용한 추출, 섬광 정제(10 CV에 걸쳐 100% DCM 내지 85% DCM/MeOH 중 3 N NH3) 및 Et2O 속에서 연마 후 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 C1:
N-(2,4-디메틸피리딘-3-일)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드
Figure pct00220
단계 1을 GP A1에 따라 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복실산 (266 mg, 0.982 mmol), 2,4-디메틸피리딘-3-아민 (120 mg, 0.982 mmol, 1.0 eq.), 테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (331 mg, 1.18 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (444 mg, 3.44 mmol) 및 아세토니트릴 (5.0 mL, 0.2 m)를 사용하여 수행하였다. 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(2,4-디메틸피리딘-3-일)티아졸-5-카복스아미드 (123 mg, 0.328 mmol, 33%)를 섬광 정제(10 CV에 걸쳐 100% DCM 내지 75% DCM/MeOH)하여 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2를 GP B에 따라 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(2,4-디메틸피리딘-3-일)티아졸-5-카복스아미드 (118 mg, 0.315 mmol), 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올(0.205 g, 1.57 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (16 mg, 0.13 mmol) 및 1-부탄올 (2.5 mL, 0.1 m)을 사용하여 수행하였다. C1 (도 1의 C, 133 mg, 0.284 mmol, 2 단계에 걸쳐 21% 수율)을 섬광 정제(10 CV에 걸쳐 100% DCM 내지 75% DCM/MeOH) 후에 베이지색 고체로서 수득하였다.
순도 (HPLC, 254 nm): 90%(연마로 제거할 수 없음, 제2의 실리카 컬럼 또는 RP 컬럼).
화합물 C2:
N-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(3-메틸피리딘-2-일)티아졸-5-카복스아미드
Figure pct00221
단계 1의 GP A1에 따라 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복실산 (530 mg, 1.96 mmol), 3-메틸피리딘-2-아민 (275 mg, 2.55 mmol), 테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (659 mg, 2.35 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (886 mg, 6.85 mmol) 및 아세토니트릴 (5.8 mL, 0.3 m)을 사용하여 수행하였다. 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(3-메틸피리딘-2-일)티아졸-5-카복스아미드 (326 mg, 0.903 mmol)를 EtOAc로 추출한 후 황색 고체로서 수득하고 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2를 GP B에 따라 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(3-메틸피리딘-2-일)티아졸-5-카복스아미드 (510 mg, 1.41 mmol), 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올(920 mg, 7.07 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (73 mg, 0.57 mmol) 및 1-부탄올 (4.3 mL, 0.3 m)을 사용하여 수행하였다. C2 (도 1의 C, 105 mg, 0.231 mmol, 2 단계에 걸쳐 8% 수율)를 섬광 정제(10 CV에 걸쳐 100% DCM 내지 85% DCM/MeOH 중 3 N NH3) 후 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 C3:
N-(4-브로모-2-메틸피리딘-3-일)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드
Figure pct00222
단계 1을 GP A1에 따라 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복실산 (145 mg, 0.535 mmol), 4-브로모-2-메틸피리딘-3-아민 (100 mg, 0.535 mmol), 테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (180 mg, 0.642 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (242 mg, 1.87 mmol) 및 아세토니트릴 (2.7 mL, 0.2 m)를 사용하여 수행하였다. N-(4-브로모-2-메틸피리딘-3-일)-2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드 (67 mg, 0.15 mmol)를 EtOAc를 사용한 추출 후 황색 고체로서 수득하고 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2를 GP B에 따라 N-(4-브로모-2-메틸피리딘-3-일)-2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드 (65 mg, 0.15 mmol), 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올(96 mg, 0.74 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (7.6 mg, 0.059 mmol) 및 1-부탄올 (0.50 mL, 0.3 m)을 사용하여 수행하였다. C3(도 1의 C, 68 mg, 0.13 mmol, 2 단계에 걸쳐 24% 수율)을 섬광 정제(10 CV에 걸쳐 100% DCM 내지 85% DCM/MeOH 중 3 N NH3) 및 Et2O 속에서 연마 후 담황색 고체로서 수득하였다.
화합물 C4:
N-(3-클로로-5-메틸피리딘-4-일)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드
Figure pct00223
단계 1을 GP A1에 따라 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복실산 (530 mg, 1.96 mmol), 3-클로로-5-메틸피리딘-4-아민 (363 mg, 2.55 mmol), 테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (659 mg, 2.35 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (886 mg, 6.85 mmol) 및 아세토니트릴 (5.8 mL, 0.3 m)을 사용하여 수행하였다. 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(3-클로로-5-메틸피리딘-4-일)티아졸-5-카복스아미드 (113 mg, 순도 약 60%)를 EtOAc를 사용한 추출 후 황색 고체로서 수득하고 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2를 GP B에 따라 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(3-클로로-5-메틸피리딘-4-일)티아졸-5-카복스아미드 (110 mg, 0.278 mmol), 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올 (181 mg, 1.39 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (14 mg, 0.11 mmol) 및 1-부탄올 (0.84 mL, 0.3 m)을 사용하여 수행하였다. C4(도 1의 C, 28 mg, 0.058 mmol, 2 단계에 걸쳐 12% 수율, 88% 순도)를 섬광 정제 (10 CV에 걸쳐 100% DCM 내지 80% DCM/MeOH) 및 Et2O 속에서 연마 후 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 C5:
N-(3,5-디메틸피리딘-4-일)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드
Figure pct00224
단계 1을 GP A1에 따라 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복실산 (500 mg, 1.85 mmol), 3,5-디메틸피리딘-4-아민 (271 mg, 2.22 mmol), 테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (622 mg, 2.22 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (836 mg, 6.46 mmol) 및 아세토니트릴 (10 mL, 0.2 m)을 사용하여 수행하였다. 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(3,5-디메틸피리딘-4-일)티아졸-5-카복스아미드 (273 mg)를 H2O로부터 침전시킨 후 녹색 고체로서 수득하고 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2를 GP B에 따라 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(3,5-디메틸피리딘-4-일)티아졸-5-카복스아미드 (270 mg, 0.720 mmol), 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올(469 mg, 3.60 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (37 mg, 0.29 mmol) 및 1-부탄올 (2.5 mL, 0.3 m)을 사용하여 수행하였다. C5 (도 1의 C, 110 mg, 0.235 mmol, 2 단계에 걸쳐 12% 수율)를 섬광 정제(10 CV에 걸쳐 100% DCM 내지 80% DCM/MeOH) 및 Et2O 속에서 연마 후 담황색 고체로서 수득하였다.
화합물 C6:
2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-메틸피리딘-3-일)티아졸-5-카복스아미드
Figure pct00225
단계 1을 GP A1에 따라 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복실산 (530 mg, 1.96 mmol), 2-메틸피리딘-3-아민 (275 mg, 2.55 mmol), 테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (659 mg, 2.35 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (886 mg, 6.85 mmol) 및 아세토니트릴 (5.8 mL, 0.3 m)을 사용하여 수행하였다. 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-메틸피리딘-3-일)티아졸-5-카복스아미드 (442 mg, 1.22 mmol)를 H2O로부터 침전 후 황색 고체로서 수득하고 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2를 GP B에 따라 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-메틸피리딘-3-일)티아졸-5-카복스아미드 (440 mg, 1.41 mmol), 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올(920 mg, 7.07 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (73 mg, 0.57 mmol) 및 1-부탄올 (4.3 mL, 0.3 m)을 사용하여 수행하였다. C6(도 1의 C, 355 mg, 0.781 mmol, 2 단계에 걸쳐 40% 수율)을 H2O로부터 침전 후 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 C7:
N-(2-클로로-4-메틸티오펜-3-일)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드
Figure pct00226
단계 1: 3급-부틸 (4-메틸티오펜-3-일)카바메이트:
H2O(5.1 mL) 중 메틸 3-아미노-4-메틸티오펜-2-카복실레이트 (1.71 g, 10.0 mmol)의 용액에 KOH 용액(45%, 1.90 mL, 14.0 mmol, 1.4 eq.)을 실온에서 가하였다. 반응물을 80℃에서 30분 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 당해 용액을 6 M HCl 용액(5.50 mL, 33.0 mmol, 3.3 eq)에 50℃에서 서서히 가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 60℃에서 15분 동안 교반하였다(가스 방출, 선명한 용액이 수득되었다). 용액을 5℃(냉 욕)로 냉각시키고, 헥산(3.5 mL)을 가하고, 용액을 -10℃(아세톤, 드라이아이스)로 냉각시켰다. KOH(45 %, 3.70 mL, 27.0 mmol, 2.7 eq.) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(2.40 mL, 10.5 mmol, 1.05 eq.)의 용액을 -10℃에서 가하였다. 반응 용액을 밤새 교반하고 실온으로 서서히 가온하였다. 형성된 현탁액을 EtOAc(3*15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3(1*25 mL)의 포화된 수용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시키고 여과하였다. 3급-부틸 (4-메틸티오펜-3-일)카바메이트 (2.32 g, 정량적 수율)를 오렌지색 고체로서 수득하고 추가의 정제없이 사용하였다.
Rf = 0.68 (cHex/EtOAc 9:1, UV 254 nm). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.40 (s, 1H), 6.86 (dq, J = 3.3 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 2.14 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.53 (s, 9H).
단계 2: 3급-부틸 (2-클로로-4-메틸티오펜-3-일)카바메이트:
무수 EtOAc (8 mL) 중 (4-메틸-티오펜-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(1.07 g, 5.00 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 N-클로로석신이미드 (0.700 g, 5.25 mmol, 1.05 eq.) 및 EtOH 중 염산 용액(1.25 N, 200 uL, 0.05 eq)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 5시간 후, TLC은 출발 물질이여전히 존재함을 나타내었다(cHex/EtOAc 9:1: 약간 보다 더 극성인 스폿: 0.76 출발 물질, 생성물: 0.68, 보다 긴 반응 시간이 보다 우수한 전환을 생성하지 않았다). 반응물을 1.0 N 수산화나트륨 (5.50 mL, 5.50 mmol, 1.1 eq) 및 아황산수소나트륨(40 %, 0.05 eq)을 가하여 퀀칭시켰다. 보다 낮은 수성 층을 경사제거하였다. 유기 상을 물(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(100 g biotage 카트릿지, cHex 100% 1 CV, 내지 10 CV에 걸쳐 15% EtOAc, 내지 5 CV에 걸쳐 100 % EtOAc)로 정제하여 3급-부틸 (2-클로로-4-메틸티오펜-3-일)카바메이트 (734 mg, 2.96 mmol, 59%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Rf = 0.76 (cHex/EtOAc 9:1, UV 254 nm). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.71 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 2.13 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H).
단계 3: 2-클로로-4-메틸티오펜-3-아민 하이드로클로라이드:
무수 디옥산(4.6 mL) 중 3급-부틸 (2-클로로-4-메틸티오펜-3-일)카바메이트 (567 mg, 2.29 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 HCl 용액(디옥산 중 4.0 N, 1.70 mL, 6.80 mmol, 3.0 eq.)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(cHex/EtOAc 9:1, UV 254 nm)는 여전히 출발 물질이 존재함을 나타내었다. HCl 용액(디옥산 중 4.0, 1.20 mL, 4.80 mmol, 2.1 eq.) 및 현탁액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 Et2O(5 mL) 속에서 5 min 초음파 추출법(ultrasound sonication)으로 연마하고 실온에서 3시간 교반하였다. 2-클로로-4-메틸티오펜-3-아민 하이드로클로라이드 (360 mg, 1.89 mmol, 86%)를 여과 및 고 압하에 건조시킨 후 회색 고체로서 수득하였다.
Rf = 0.00 (cHex/EtOAc 9:1, UV 254 nm). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.06 (s, 1H), 5.54 (s, 3H), 2.14 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
단계 4를 GP A1에 따라 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복실산 (367 mg, 1.35 mmol), 2-클로로-4-메틸티오펜-3-아민 하이드로클로라이드 (200 mg, 1.16 mmol), 테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (456 mg, 1.63 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (700 mg, 5.42 mmol, 4.0 eq.) 및 아세토니트릴 (6.9 mL, 0.3 m)를 사용하여 수행하였다. 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-클로로-4-메틸티오펜-3-일)티아졸-5-카복스아미드 (462 mg, 1.15 mmol, 순도 약 70%)를 EtOAc로 추출한 후 황색 고체로서 수득하고 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5를 GP B에 따라 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-클로로-4-메틸티오펜-3-일)티아졸-5-카복스아미드 (230 mg, 0.575 mmol), 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올(374 mg, 2.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (30 mg, 0.23 mmol) 및 1-부탄올 (2.0 mL, 0.3 m)을 사용하여 수행하였다. C7(도 1의 C, 92 mg, 0.19 mmol, 2 단계에 걸쳐 33% 수율)을 섬광 정제(10 CV에 걸쳐 100% DCM 내지 25% DCM/MeOH) 및 Et2O 속에서 연마하여 회백색 고체로서 수득하였다. Rf = 0.15 (DCM/MeOH 9:1, UV 254 nm).
화합물 C8:
2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-5-카복스아미드
Figure pct00227
단계 1을 GP A1에 따라 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복실산 (530 mg, 1.96 mmol), 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-아민 (319 mg, 2.55 mmol), 테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (659 mg, 2.35 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (886 mg, 6.85 mmol) 및 아세토니트릴 (5.8 mL, 0.3 m)을 사용하여 수행하였다. 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-5-카복스아미드 (177 mg, 0.468 mmol)를 H2O로부터 침전 후 황색 고체로서 수득하고 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2를 GP B에 따라 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-5-카복스아미드 (175 mg, 0.463 mmol), 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올(301 mg, 2.32 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (24 mg, 0.19 mmol) 및 1-부탄올 (1.4 mL, 0.3 m)을 사용하여 수행하였다. C8 (도 1의 C, 142 mg, 0.301 mmol, 2개 단계에 걸쳐 16% 수율)을 섬광 정제(10 CV에 걸쳐 100% DCM 내지 85% DCM/MeOH 중 3 N NH3, 85% DCM/MeOH 중 3N NH3 10 CV ) 및 Et2O 속에서 연마 후 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 C9:
N-(3,5-디메틸-1,2-이속사졸릴)-3-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드
Figure pct00228
단계 1을 GP A1에 따라 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복실산 (530 mg, 1.96 mmol), 3,5-디메틸이속사졸-4-아민 (285 mg, 2.55 mmol), 테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (659 mg, 2.35 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (886 mg, 6.85 mmol) 및 아세토니트릴 (5.8 mL, 0.3 m)을 사용하여 수행하였다. 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)티아졸-5-카복스아미드 (525 mg, 1.44 mmol)를 H2O로부터 침전 및 Et2O로 세척하여 황색 고체로서 수득하고 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2를 GP B에 따라 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(3,5-디메틸isoxazol-4-일)티아졸-5-카복스아미드 (530 mg, 1.45 mmol), 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올(946 mg, 7.26 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (75 mg, 0.58 mmol) 및 1-부탄올 (4.4 mL, 0.3 m)을 사용하여 수행하였다. C9 (도 1의 C, 280 mg, 0.611 mmol, 2 단계에 걸쳐 31% 수율)를 섬광 정제(10 CV에 걸쳐 100% DCM 내지 75% DCM/MeOH, 75% DCM/MeOH 5 CV) 후 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 C10:
N-(4-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-2-((2-메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드
Figure pct00229
단계 1-3을 B3에 대한 과정에 따라 수행하였다.
단계 4를 GP B에 따라 N-(4-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드 (206 mg, 0.521 mmol), 1-메틸피페라진e (261 mg, 2.61 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (27 mg, 0.21 mmol) 및 1-부탄올 (1.5 mL, 0.3 m)을 사용하여 수행하였다. C10 (도 1의 C, 50 mg, 0.11 mmol, 2 단계에 걸쳐 6% 수율)을 EtOAc를 사용한 추출, 섬광 정제(10 CV에 걸쳐 100% DCM 내지 80% DCM/MeOH 중 3 N NH3) 후 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 C11:
N-(4-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-2-((6-((2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드
Figure pct00230
단계 1 내지 3을 B3에 대한 과정에 따라 수행하였다.
단계 4를 GP B에 따라 N-(4-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드 (200 mg, 0.506 mmol), 2-아미노에탄-1-올(155 mg, 2.30 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (26 mg, 0.20 mmol) 및 1-부탄올 (1.5 mL, 0.3 m)을 사용하여 수행하였다. C11(도 1의 C, 15 mg, 0.036 mmol, 2개 단계에 걸쳐 1% 수율)을 EtOAc를 사용한 추출, 섬광 정제(10 CV에 걸쳐 100% DCM 내지 80% DCM/MeOH 중 3 N NH3) 및 DCM/MeOH (96/4) 속에서 연마하여 회색 고체로서 수득하였다.
화합물 C12:
(R)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(퀴누클리딘-3-일)티아졸-5-카복스아미드
Figure pct00231
단계 1을 GP A1에 따라 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복실산 (500 mg, 1.85 mmol), (R)-퀴누클리딘-3-아민 디하이드로chloride (441 mg, 2.22 mmol), 테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (622 mg, 2.22 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.31 g, 10.2 mmol, 5.5 eq.) 및 아세토니트릴 (10 mL, 0.2 m)을 사용하여 수행하였다. 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(퀴누클리딘-3-일)티아졸-5-카복스아미드 (250 mg, 0.491 mmol)를 H2O로부터 침전 후 황색 고체로서 수득하고 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2를 GP B에 따라 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-( 퀴누클리딘- 3-일)티아졸-5-카복스아미드 (222 mg, 0.540 mmol), 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올(553 mg, 4.25 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (44 mg, 0.34 mmol) 및 1-부탄올 (2.5 mL, 0.3 m)을 사용하여 수행하였다. C12(도 1의 C, 30 mg, 0.063 mmol, 2 단계에 걸쳐 3% 수율)를 제조 TLC(DCM/MeOH 4:1, Rf = 0.00, UV 254 nm) 후 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 C13:
N-(2-에틸-4-메틸피리딘-3-일)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복스아미드
Figure pct00232
단계 1을 GP A1에 따라 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복실산 (170 mg, 0.628 mmol), 2-에틸-4-메틸피리딘-3-아민 (103 mg, 0.754 mmol), 테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (211 mg, 0.754 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (284 mg, 2.20 mmol) 및 아세토니트릴 (5.0 mL, 0.1 m)을 사용하여 수행하였다. 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-에틸-4-메틸피리딘-3-일)티아졸-5-카복스아미드 (90 mg, 0.23 mmol)를 EtOAc를 사용한 추출 후 녹색 고체로서 수득하고 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2를 GP B에 따라 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-에틸-4-메틸피리딘-3-일)티아졸-5-카복스아미드 (87 mg, 0.22 mmol), 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올(150 mg, 1.10 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (12 mg, 0.089 mmol) 및 1-부탄올 (0.7 mL, 0.3 m)을 사용하여 수행하였다. C13(도 1의 C, 48 mg, 0.099 mmol, 2개 단계에 걸쳐 16% 수율)을 섬광 정제(10 CV에 걸쳐 100% DCM 내지 75% DCM/MeOH) 후 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 C1 내지 C15, B3 및 화합물 A8(다사티닙)을 표 1A에서 하기 나타낸 바와 같이 특성화하였다.
[표 1A]
Figure pct00233
Figure pct00234
화합물 D1 내지 D10:
적용가능한 아민을 단계 4(GP A1)에서 사용하고 적용가능한 피페라지닐 유도체를 단계 5(GP B)에서 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 D1 내지 D10(도 1의 D)를 반응식 2를 통해 화합물 C7과 유사하게 제조하였다.
표 B로부터 합성된 화합물을 표 1B에서 하기 나타낸 바와 같이 특성화하였다.
[표 1B]
Figure pct00235
실시예 1.3 [예상]: 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic)의 추가의 키나제 억제제의 합성.
다사티닙(A8)의 구조-활성 관계(SAR)를 기반으로 한 추가의 키나제 억제제 :
추가의 키나제 억제제, 특히 화학식 (Ia), (Ib) 및/또는 (Ic)의 것을 합성하여, 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic)(적용가능하게는)의 치환체의 여전히 추가의 다양한 세트(특히, Hy, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R2, R3, R4, R5, R6, R7, E 및 B에서)가 키나제 억제제이고/이거나 세포 항증식 활성을 지님을 예시한다.
예를 들면: (i) 도 8의 A(Lombardo et al 2004, J Med Chem 47:6658의 표 1로부터)를 참고로, 화학식 (Ia), (Ib) 및/또는 (Ic)의 화합물을 R2, R1 및 X(각각)로부터 독립적으로 선택된 것과 유사한 R1a, R1c 및 B에서의 치환체를 사용하여, 도 8의 A에 나타낸 바와 같이; 및/또는 (ii) 도 8의 B(Das et al 2006, J Med Chem 49:6819의 표 4로부터)로부터, 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic)의 화합물을 R1 및 R(각각)로부터 독립적으로 선택된 것과 유사한 B/R1a/R1c 및 R7에서의 치환체를 사용하여, 도 8의 B에 나타낸 바와 같이, 제조하였다.
실시예 2.1: 화학식 (Ia)의 키나제 억제제에 의한 SIK3, SIK2, CSF1R 및 다른 키나제의 억제.
화학식 (Ia)의 화합물의 R 6 의 불소화된 치환체를 지닌 화합물의 SIK 2/3 억제 활성:
화합물 C7의 불소화된 변이체인, 화학식 (Ia)의 화합물을 합성하고 예를 블면, 검정, 예를 들면, 본원에 기술된 것을 사용하여 본 발명자는 유의적인 구조적 차이에도 불구하고, 본 발명의 불소화된 C7 변이체(예컨대, E4, E9 및 E10)가 또한 SIK 키나제를 강력하게 억제하며, 많은 화합물이 낮은 두자리수의 nM IC50로 SIK3 및/또는 SIK2를 억제하고, 일부 화합물은 심지어 낮은 한자리수 nM IC50로 SIK2를 억제함을 나타내었다. 본 발명자는 놀랍게도 키나제 억제제 E4가 SIK2 및 SIK3을 억제하는데 있어서 다사티닙 및 C7와 비교가능하였고 불소화된-화합물 E9가 심지어 다사티닙 및 C7 둘 다보다 SIK3을 억제하는데 더 우수하였음을 관찰하였다(표 2.1).
[표 2.1]
Figure pct00236
화합물 E10의 2개의 분리된 거울상이성체 각각을 SIK2 및 SIK3에 대한 억제 활성에 대해 시험하였다. 거울상이성체 E10-Ent-I 및 E10-Ent-II는 SIK2에 대해 라세미 E10의 것과 유사한 IC50로 억제하였지만, E10-Ent-I는 E10-Ent-II와 비교하여 SIK2에 대해 중간 정도의 보다 강력한 억제제일 수 있다는 징후와 함께 나타내었다. 대조적으로, 및 놀랍게도, SIK3에 대한 E10-Ent-II의 IC50은 SIK3에 대한 E10-Ent-I의 IC50의 것의 대략 1/2이었다(및 라세미 E10의 IC50은 이의 2개의 거울상 이성체 사이에서 대략 중간(mid-way)이었다).
화학식 ( Ia)의 화합물의 R 6 의 불소화된 치환체를 지닌 화합물의 선택성
본원에 기술된 추가의 화합물을 또한 단일-점(single-point)(0.1uM 또는 1uM) 억제 검정에서 335개의 야생형 단백질(ProQinase "Kinase Profiler"; ProQinase, 독일 프라이부르크 소재)의 다양한 세트에 걸쳐 시험하였다.
이의 R1a 모이어티(이는 노출된 용매인 것으로 여겨지며 따라서 키나제에서 선택적으로 효과를 거의 갖지 않는 것으로 예측되었다)를 제외하고는, 화합물 E9 및 E10은 동일한 구조를 가지며 - 특히 불소화된 치환체를 갖는 이의 R6에서 - 이러한 화합물은 사실상 동일한 키놈 프로파일(kinome profile)을 나타내었다(도 16의 A). 대조적으로, 화합물 C7(이는 R6의 불소화된 치환체를 가지지 않는다)은 C7의 -CH3와 비교하여 R6에서 E4의 이-불소화된 -CHF2 치환체를 제외하고는 C7과 구조적으로 동일한 화합물 E4의 것과 비교하여 이것이 억제한 키나제의 유의적으로 상이한 프로파일을 나타내었다. 더욱이, R6의 불소화된 치환체가 다른 것보다 특정의 키나제에 영향을 미친다는 지적이 존재한다. 예를 들면, 키나제 MAP3K11은 R6의 불소화된 치환체를 가지지 않는 매우 유사한 화합물 C7의 의한 것보다 R6의 불소화된 치환체를 갖는 화학식 (Ia)의 화합물에 의해 거의 억제되지 않는 것으로 나타났으마 키나제 NEK11은 C7에 의한 것보다 R6의 불소화된 치환체를 갖는 화학식 (Ia)의 화합물에 의해 보다 강력하게 억제되는 것으로 나타났다. 이는 1uM(도 17의 A) 및 0.1M(도 17의 B) 둘 다의 화합물 농도에서 관찰되었다. 이러한 지적은 본원에 개시된 다른 화합물에 대한 키나제 프로파일의 유사한 비교로부터 추가로 뒷받침된다(데이타는 나타내지 않음). 후속적인 IC50 시험을 수행하여 특히, 예컨대, R6의 불소화된 치환체를 가지지 않는 화합물 C7과 비교하여 R6의 불소화된 치환체를 갖는 화합물 E4, E9, E10 및/또는 E16, 및 특히 키나제, 예를 들면, MAP311, NEK11 및/또는 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 다른 키나제에 대해 이러한 차이를 연구하였다(예를 들면, 본 실시예 3에서 하기함).
화학식 (Ia)의 화합물의 R 6 의 불소화된 치환체를 지닌 것을 포함하는, 본원에 개시된 화합물에 의한 CSF1R의 억제:
본원에 개시된 화합물(예를 들면, 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib) 및 (Ic)의 것)은 또한 콜로니-자극 인자 1 수용체(CSF1R)의 강력한 억제제이다. 특히, 본원에 기술된 "키나제 프로파일러 검정"의 부분으로서 CSF1R 키나제에 대해 시험한 경우, 화합물 E4, E9 및 E10, 뿐만 아니라 화합물 C7, A8(다사티닙) 및 B3는 각각 키나제 CSF1R(및 유사하게는, HCK)의 1% 미만의 잔류 활성을 생성하였다. 본 발명자는 이에 의해 본원의 화합물(예를 들면, 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib) 및 (Ic)의 화합물)의 활용이 이러한 질환-관련된 키나제의 억제제임을 입증한다. 본원에 개시된 화합물(특히 화합물 E4, E9 및 E10, 뿐만 아니라 화합물 C7 및 B3)은 CSF1R(및/또는 HCK) 효소 및 이의 (각각의) 적용가능한 펩타이드 기질을 사용하는 것을 제외하고는, 표 3e와 관련하여 기술된 것과 유사한 검정에서 CSF1R(및/또는 HCK)에 대한 이의 IC50을 측정함으로써 CSF1R(및 유사하게는, HCK)의 강력한 억제제임이 추가로 밝혀졌다.
CSF1R은 이의 리간드 CSF1에 결합하며 수득되는 하부 신호전달은 CSF1R 수용체를 발현하는 골수 세포의 분화 및 생존을 야기한다. 특히, CSF1-CSF1R 신호전달은 보다 억제성 M2 표현형이 되도록 하는 대식구의 분화에 중요하다(Lenzo et al 2012, Immunol Cell Bio 90:429). 실제로, 종양 내 CSF1R+ 대식구의 존재는 위 암, 유방 암, 난소 암, 방광 암 등을 포함하는 다양한 징후에서 불량한 생존과 관련되어 있다(Zhang et al 2012, PLoS One 7:e50946).
이론에 얽매이지 않고, 실시예 8.1(특히 도 21h)에 기술된 MC38 동계 마우스 종양 모델에서 화합물 E9에 의한 (억제성) M2 종양 관련 대식구(TAM)의 특이적인 고갈이 화합물 E9에 의한 CSF1R 억제로부터 야기될 수 있다.
TAM 내에서, HCK는 세포외 매트릭스 분해를 촉진하는 포도솜의 형성을 자극하며, 이는 면역 및 상피 세포 침입을 향상시킨다(Poh et al 2015, Oncotarget 6:15742). TAM 내에서 포도솜의 형성을 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib) 및 (Ic)의 화합물을 사용한 치료시, 동물 모델, 예를 들면, 본원에 기술된 것에서 연구한다.
실시예 2.2[비교]: 본원에 개시된 다른 키나제 억제제에 의한 SIK; Abl 및 Src 키나제의 억제
화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제(예컨대, C1 내지 C12 및 B3, 및 표B로부터의 화합물, D1 내지 D10)는 SIK, ABL1 및/또는 SRC 키나제를 강력하게 억제하고(표 3A 및 표 3A1), 많은 화합물이 SRC를 낮은 한자리수 nM의 IC50으로 억제하고, SIK(esp SIK3 및/또는 SIK2) 및/또는 ABL1를 낮은 두자리수 nM IC50으로 억제함이 입증되었다. 화합물 C13은 유사하게 시험된다.
다사티닙, C7 및 B3에 의한 ABL1의 억제에 대한 IC50은 대략 1.5nM, 5.1nM 및 1.6nM이고, SRC의 억제에 대한 IC50은 1.5nM, 1.5nM 및 1.5nM이고; 각각은 다사티닙, C7 및 B3에 의한 것이다(표 3A). 화합물 C12는 또한 SRC의 강력한 억제제이고(<100nM IC50), ABL1에 걸쳐 SRC에 대해 선택적이다.
요약하면, 방사측정(radiometric) 단백질 키나제 검정(33PanQinase® 활성 검정)을 5개의 단백질 키나제의 키나제 활성을 측정하기 위해 사용하였다. 모든 키나제 검정을 PerkinElmer(미국 매사츄세츠주 보스턴 소재)로부터의 96-웰 FlashPlatesTM에서 50uL의 반응 용적으로 수행하였다. 반응 칵테일을 다음의 순서로 4개 단계에서 피펫팅하였다:
· 25uL의 검정 완충제(표준 완충제/[감마-33P]-ATP)
· 10uL의 ATP 용액(물 속에서)
· 5uL의 시험 화합물(10% DMSO 속에서)
· 20uL의 효소/기질 혼합물
모든 단백질 키나제에 대한 검정은 70 mM HEPES-NaOH pH7.5, 3mM MgCl2, 3 mM MnCl2, 3μM Na-오르토바나데이트, 1.2mM DTT, ATP(각각의 키나제의 겉보기 ATP-Km에 상응하는, 다양한 농도, 참고: 표 2A), [감마-33P]-ATP(대략 웰 당 8 x 105 cpm), 단백질 키나제(다양한 양, 참고: 표 2A), 및 기질(다양한 양, 참고: 표 2A)을 함유하였다.
다음의 양의 효소 및 적용가능한 기질을 웰 당 사용하였다:
[표 2A]
Figure pct00237
반응 칵테일을 30℃에서 60분 동안 항온처리하였다. 반응을 50uL의 2% (v/v) H3PO4를 사용하여 정지시키고, 플레이트를 흡인하고 200μL의 0.9%(w/v) NaCl로 2회 세척하였다. 33Pi의 혼입을 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(microplate scintillation counter(Microbeta, Wallac)로 측정하였다. 모든 검정을 BeckmanCoulter/SAGIAN(TM) Core 시스템을 사용하여 수행하였다.
실시예 3 [비교]: 화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제의 증진된 키나제 선택성.
화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제(예컨대, C1 내지 C12 및 B3, 및 표 B로부터의 화합물, D1 내지 D10)는 키나제 억제제 다사티닙보다 선택적인(특히, SRC-선택적인) 단백질-타이로신 키나제 억제제(예컨대, ABL1, 및 특히 SRC 키나제의 억제를 선호함)인 것으로 여겨짐이 입증되었다. 화합물 C13이 유사하게 시험된다.
특히, 많은 이러한 키나제 억제제는 키나제(SIK1, SIK2 및 SIK3)의 SIK 계열의 각각(또는 하나 이상)을 억제하였지만, 일부 심지어 서브-마이크로몰 농도에서, 이는 다사티닙보다 이러한 단백질-세린/트레오닌 키나제의 거의 강력하지 않은 억제제이었다(표 3A 및 표 3A1).
특히, 및 예로서, 화합물 C3, C8 및 C12는 다사티닙보다 적어도 SIK1, SIK2, 및 SIK3의 유의적으로 거의 활성이 없는 억제제이고, 여전히 SRC 및 ABL1 둘 다, 특히 SRC의 강력한 억제제로 남는다(IC50: 각각 <2nM, <25nM, 및 <100nM).
[표 3A]
Figure pct00238
[표 3A1]
Figure pct00239
단백질-세린/트레오닌 키나제의 SIK 계열(SIK1, SIK2 및 SIK3)의 각각(또는 하나 이상)에 대한 화합물의 IC50을 실시예 2에 기술된 바와 같이 측정하였고(특히 참고: 표 2A), B3 및 A8에 대한 억제 곡선은 도 2(A 내지 E)에 및 C3 및 C12에 대해서는 도 2(F 내지 J)에 나타내었다. 예를 들면(도 2 F 내지 J), 화합물 C3 및 C12는 SRC(IC50s: 각각 <2nM 및 <100nM)에 대해 강력한 억제 활성을 보유하지만, 다사티닙과 비교하여(참고 도 2 A 내지 E, 우측 컬럼) ABL1에 대해 유의적으로 거의 활성이 없는 억제제이고, 특히 SIK1, SIK2 및 SIK3에 대해 거의 활성이 없다.
또한, 320개의 야생형 단백질의 다양한 세트(ProQinase "키나제 프로파일러"; ProQinase, 독일 프라이부르그)에 걸쳐 단일-점(1uM) 억제 검정(중복)을 수행하는 것은 화학식 (Ib)/(Ic)의 화합물이 다사티닙보다 더 선택적임을 나타낸다(도 3 및 4, 표 3AA). 화학식 (Ib)/(Ic)의 다른 화합물을 유사하게 시험한다(예를 들면, 화합물 D1 내지 D10 중 하나 이상). 실제로, 전체(및 예를 들면, 화학식 (Ib)/(Ic)의 화합물)의 키나제 억제제 B3은 다사티닙(A8)보다 수치적으로 보다 선택적이고, B3은 다사티닙에 대해 0.188인 것과 비교하여 0.163의 선택성 점수를 갖는다. 카라만(Karaman) 등(2008; Nat Biotech 26:127)에 따른 선택성 점수는 키나제의 부위를 기술하는 화합물 농도-의존성 매개변수이고, 이는 특수한 프로젝트의 모든 시험한 키나제와 관련하여, 예정된 정도 이상(예컨대, 50% 이상)까지 억제된다.
[표 3AA]
Figure pct00240
시험한 농도에서 화합물의 선택성 점수를 잔류 활성 <50%; 즉, >50%의 억제에 대해 계산하였다. 특수한 농도에서 특수한 화합물에 대한 선택성 점수를 다음의 화학식을 사용하여 계산하였다:
선택성 점수 = (데이타 점의 카운트(count) < 50 %)/(데이타 점(data point)의 총 수)
실제로, 화학식 (Ib)/(Ic)의 실제적으로 모든 시험한 화합물은 다사티닙보다 유의적으로 향상된 선택성 점수를 나타내었다(즉, 이는 보다 적은 수의 키나제를 50% 이상까지 억제하였다. 이러한 선택성은 모든 320개의 키나제 뿐만 아니라, 키나제 계열-특이적인 선택성 점수에 의해 나타났고; 예를 들면, 화학식 (Ib)/(Ic)의 실제적으로 모든 시험한 화합물은 다사티닙보다 키나제의 단백질-타이로신 및 단백질-타이로신-유사 계열 내에서조차 보다 선택성이었고, 모든 것(예를 들면, C7)이 다사티닙보다 키나제의 CAMK 계열에 대해 보다 선택적이었다. 실제로, 화합물 C9는 임의의 CAMK 키나제(심지어 SIK1, SIK2 또는 SIK3)를 50% 이상까지 억제하지 않는 것으로 밝혀졌다.
화학식 (Ib)/(Ic)의 하나의 특수한 키나제 억제제, 화합물 B3에 대한 추가의 예로서, 특히, 약간의 예외(예컨대, FLT3, 1μM의 화합물 B3를 사용한 처리 후 단지 32%의 잔류 활성을 나타내고, 1uM의 다사티닙을 사용한 처리시 아직 이의 활성의 80% 이상이 남는다)와 함께, 화합물 둘 다에 의해 균등하게 억제되는 키나제, 예를 들면, ABL1 및 SRC와는 달리, 이러한 화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제는 시험한 대부분의 이러한 키나제의 거의 강력하지 않은 억제제이었다(도 3 및 4). 예를 들면, WNK2는 B3에 의해 억제되지 않고(1μM의 B3에서 100% 잔류 활성), 1μM의 다사티닙을 사용한 처리 후 여전히 WNK2 활성의 62% 만이 남고; 유사하게, JAK1은 1μM의 B3에 의해 억제되지 않고, 1μM의 다사티닙을 사용한 처리 후 여전히 활성의 41% 만이 남고; RET 활성의 거의 100%는 1μM의 B3의 처리 후 남고, 여전히, 1μM의 다사티닙을 사용한 처리로 이의 활성의 40% 이하가 남는다. 또한, 1μM의 다사티닙을 사용한 세린/트레오닌 키나제 MAP4K5의 처리는 단지 3%의 잔류 활성을 나타내지만, 1μM의 B3를 사용한 처리는 28%의 잔류 활성을 나타낸다. 실제로, 많은 키나제는 1μM의 다사티닙을 사용한 억제 후 20% 미만의 잔류 활성을 갖고, 1μM의 B3을 사용하여 억제하는 경우 이의 활성의 거의 50%가 여전히 남는다. 예를 들면, B-RAF는 1μM의 B3을 사용하여 억제한 경우 거의 50%의 활성이 남고, 1μM의 다사티닙을 사용하여 억제하는 경우 단지 15%가 여전히 남는다.
화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제는 다사티닙에 의해 억제된 다수의 키나제 및 키나제-계열 구성원의 차등적인 억제; 예를 들면, 및 특히, 화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제, 화합물 B3에 의한 KIT 및 EphA/B 서브계열의 특정 구성원의 억제를 나타낸다, (표 3B).
[표 3B]
Figure pct00241
전반적으로, 1μM의 다사티닙은 23개의 이러한 키나제를 1% 미만의 잔류 활성까지 억제하지만, 1μM의 B3는 단지 13개의 키나제를 1% 미만의 잔류 활성까지 억제한다. 유사하게, <5% 잔류 활성의 한계치를 고려할 때, 다사티닙은 38개의 키나제를 억제하고 1μM의 B3는 단지 30개의 키나제를 억제하고; <10% 한계치의 잔류 활성으로, 다사티닙은 43개의 키나제를 및 1μM의 B3은 단지 34개의 키나제를 억제한다.
표 3C는 1개의 화합물로 처리한 경우 50% 초과의 활성을 보유하는 키나제를 나타내고 다른 화합물로 처리한 경우 50% 미만의 잔류 활성을 나타낸다. 화합물 A8(다사티닙)은 9개의 키나제를 50% 초과로 억제하고, 여기서 이러한 키나제는 화합물 B3, 화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제로 처리하는 경우 이의 활성의 50% 이상을 보유한다. 대조적으로, 시험한 모든 키나제 중, 화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제(B3)는 다사티닙에 의해 50% 초과로 억제되지 않았던 1개의 키나제(FLT3)을 50% 초과까지 억제하였다.
[표 3C]
Figure pct00242
실제로, 다사티닙(A8)과 비교하여, 화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제(예컨대, C2, C4, C7, C8, 및 C9, 및 B3)는, 생화학적 검정에서 시험하여 IC50을 측정하는 경우 상기 키나제 중 하나 이상에 대해 차등적인 생물학적 억제 활성을 나타내는 것으로 확인되고(표 3D), 상응하는 IC50 곡선은 도 5 A 내지 D에 나타낸다(화학식 (Ib)/(Ic)의 다른 화합물도 유사하게 시험된다). 실제로, 화합물 B3 및 A8 둘 다는 (또한) 키나제 LCK 및 KIT의 강력한 억제제이고, 다사티닙 (A8)과는 대조적으로 화합물 B3는 이것이 SYK를 억제하는 것보다(B3의 경우 각각 IC50 6.9μM 및 26.0μM; 및 A8의 경우 각각 25.7μM 및 4.8μM) FLT3를 더 강력하게 억제한다.
따라서, B3(화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제)는 일반적으로 키나제 억제제 A8(다사티닙)보다 더 선택적이고, B3는 화합물 A8(및 도 4 A에서 단일 요약 점에 의해 반영된 것으로서, 이는, FLT3을 나타낸다)보다 FLT3를 보다 더 강력하게 억제한다.
[표 3D]
Figure pct00243
이러한 키나제에 대한 각각의 화합물의 IC50을, 효소 및 적용가능한 기질의 다음의 양을 웰 당 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 2에 기술된 IC50 검정와 유사하게 시험하였다(표 3E):
[표 3E]
Figure pct00244
실제로, 본원에 개시된 하나의 화합물(C7)은 여전히 다른 키나제 억제 프로파일을 가졌고(도 3); 화합물 A8 및 화합물 B3와는 상이한 프로파일을 나타내었다. 도 9는 320개 야생형 단백질 키나제(위에서 기술한 바와 같은, ProQuinase "키나제 프로파일)의 잔류 활성%의 산점도(scatter plot)(중복물 1uM 단일-점 억제 검정의 평균)를 나타내고, 도 9의 A 및 B에 화합물 C7의 잔류 활성%는 각각 Y 축에, 및 화합물 A8 및 B3의 잔류 활성%는 각각 X 축에 나타낸다.
또한, 화합물 C7은 화합물 A8(다사티닙) 및 B3 둘 다보다 다수의 키나제를 억제하는데 유의적으로 보다 강력하였고(각각 표 3F.1 및 3F.2), 예를 들면 이러한 키나제는 도 9 A 및 B에 확인된 사선-그룹(dashed-group)에 포함되었다. 또한, 화합물 C7는 화합물 B3과는 FLT3을 억제하는 C7의 상대적인 불활성에 의해 명확하게 상이하였다(B3의 경우 32% 잔류 활성과 비교하여 C7의 경우 60% 잔류 활성).
[표 3F.1]
Figure pct00245
[표 3F.2]
Figure pct00246
실제로, 특수한 유의성은 다음의 키나제에 대해 화합물 A8 및 B3 둘 다와 비교하여 화합물 C7에 희해 나타낸 억제의 차등적인 패턴이다(표 3G). 화합물 C7은 표 3G에 나타낸 다수의 주요 키나제, 특히 TKL(예컨대, 키나제의 ACV-계열 키나제, RAF1 및 BRAF 및 TBFB-R1)인 이러한 키나제, 및 CMGC 키나제 p38-알파 및 -베타에 대해 선행 분야의 화합물 A8 (다사티닙)보다 더 강력한 것으로 입증된다. 또한, 화합물 C7(화학식 (Ib)/(Ic)의 화합물은 화합물 B3(또한 화학식 (Ib)/(Ic)의 화합물)보다 이러한 키나제에 대한 억제제로서 유의적으로 보다 강력하다. 특히 주목되는 것은, 화합물 C7이 NEK11의 매우 강력한 억제제(단지 10% 잔류 활성)라는 것이지만, 이러한 키나제는 다사티닙에 의해 단지 중간으로 억제되며(50%를 넘는 잔류 활성), 및 전적으로 화합물 B3에 의해 거의 억제되지 않는다(거의 90% 잔류 활성).
[표 3G]
Figure pct00247
IC50 시험은 이러한(또는 다른) 차이의 하나 이상을 반영하며, 화합물 A8 (다사티닙)[및/또는 화합물 B3에 대해]과는 대조적으로, 화학식 (Ib)/(Ic)의 화합물 C7는 다수의 상기 키나제에 대해 억제 활성의 차등적인 프로파일을 나타낸다. 예를 들면, 키나제 TGFB-R1에 대한 화합물 C7의 IC50는 C7의 경우 약 490nM 및 A8의 경우 880nM로 측정되었다(International Centre for Kinase Profiling, Dundee).
실시예 4 [비교]: 화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제 및 다사티닙에 의한 Abl1 키나제 돌연변이체의 억제.
화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제(예컨대, C3, C4 및 C7, 및 B3)는 임상적으로 관련된 ABL1 돌연변이체를 또한 억제할 수 있는데, 예컨대, CLL에 대한 보호표준인, 이마티닙에 대한 CLL 저항성과 관련되어 있음이 입증되었다(표 4A). 예를 들면, 화학식 (Ib)/(Ic)의 억제제는 이마티닙보다 ABL1 야생형(wt)의 보다 강력한 억제제(2.60μM 대 1,060 nM)일 뿐만 아니라, 이는 또한 ABL의 모든 관련된 돌연변이체(T315I 외에 다른 것)의 강력한 억제제이고, A8과 비교가능한 IC50를 나타낸다. 화학식 (Ib)/(Ic)의 다른 화합물을 유사하게 시험한다.
[표 4A]
Figure pct00248
요약하면, [감마-33P]-ATP 활성이 웰 당 대략 7 x 105 cpm이고, ABL1 키나제의 각각의 형태에 대한 양 및 기질은 표 4B에 나타낸 바와 같음을 제외하고는, 실시예 1에 기술된 바와 같은 ABL1 방사성 단백질 키나제 검정을 수행하였다.
[표 4B]
Figure pct00249
실시예 5.1: 화학식 (Ia)의 키나제 억제제의 증진된 ADMET 특성
화학식 (Ia)의 화합물의 R 6 의 불소화된 치환체를 지닌 화합물의 ADMET 특성:
검정, 예를 들면, 본원의 어딘가(예를 들면, 실시예 5.1에서, 예를 들면 표 5A에 나타낸 데이타와 관련하여, 하기)에 나타낸 바와 같이, 본 발명자는 화학식 (Ia)의 키나제 억제제(불소화된 C7-유사 화합물, 예컨대, E4, E9 및 E10)가 비교가능한, 및 다수의 시험관 내 ADMET 검정에서 일부 양태에서 심지어 증진된, 약물-유사 특성, 예를 들면, 혈장-단백질 결합, 안정성, 및 세포 투과를 나타내었음을 입증하였다(표 5.1A 및 5.1B).
전반적으로, 이들은 불소화된 C7 시리즈의 화합물이 높은 사람 및 마우스 혈장 단백질 결합(> 95%)을 나타내었음을 입증하였다. 그러나, C7 및 모든 불소화된 C7-유사 화합물, 뿐만 아니라 다사티닙은 사람 및 마우스 혈장에서 T1/2 >150분으로 탁월한 혈장 안정성을 나타내었다.
따라서, 불소화된 C7-유사 키나제 억제제(예컨대, E4, E9 및 E10)는 사람 및 마우스 간 마이크로솜에서 불안정하였다(10 내지 20분의 반감기, 70 내지 250μL/min/mg의 고유의 청소; 표 5.1A). 이러한 마이크로솜 안정성은 화합물을 고 청소 약물로서 분류하였다.
실제로, 사람 간세포의 존재하에서, E9 및 E10은 21 내지 30분의 반감기를 나타내었으므로, 이들이 높은 청소 약물임을 확인하였다. 그러나, C7 및 E는 대략 1시간의 반감기로 증진된 안정성을 나타내었고, 이는 이들을 오히려 중간 내지 높은 청소 약물로 분류하였다(표 5.1A).
불소화된 C7-유사 유도체는 마우스 간세포의 존재하에서 증진된 안정성을 나타내었고, 50 내지 78분의 범위의 반감기 유형을 지닌 중간 청소 약물로 분류될 수 있다(표 5.1A).
[표 5.1A]
Figure pct00250
동일하거나, 비슷하거나 유사한 검정에서 MDR1-MDCK 유출 비에 대해 하기 기술된 바와 같이(예컨대, 표 5D에 나타낸 바와 같은 데이타와 관련하여) 시험함으로써, 연구자들은 화학식 (Ia)의 키나제 억제제(불소화된 C7 유사 유도체)의 유출 비(MDCK-야생형)는 2 내지 4의 범위이었던 반면, E9 및 E10에 대한 MDCK-MDR1 유출비는 20 내지 30의 보다 적은 범위이었고, 및 C7 및 E4의 경우 40 내지 50의 범위이었다. 모든 이러한 화합물은 > 10의 효과적인 MDCK-MDR1 유출 비를 나타내었으므로, 이는 가장 유사한 P-gp 기질이다(표 5.1B).
[표 5.1B]
Figure pct00251
추가의 불소화된 C7-유사 화학식 (Ia)의 키나제 억제제를 동일한, 비슷한 또는 유사한 검정에서 시험한다.
화학식 ( Ib)/(Ic)를 포함하는, 본원에 개시된 다른 화합물의 ADMET 특성: [비교]
화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제(예컨대, C2, C4, C8, C9 및 C12, 및 B3)는 용해도, 안정성, 혈장-단백질 결합, CYP450 억제 및 hERG 억제 검정(표 5A, 5B, 5C, 및 5D)을 포함하는, 다수의 시험관내 ADMET(흡수, 분포, 물질대사, 배출, 독성) 검정에서 증진된 약물-유사 특성을 나타내었다. 화학식 (Ib)/(Ic)의 다른 화합물을 비슷하게 시험한다.
경구 투여된 약물의 경우, 다사티닙은 난용성 화합물이며, 측정된 역학적 용해도는 심지어 5μM 미만이었다. 그러나, 키나제 억제제 B3는 82μM의 유의적으로 증진된 용해도를 나타낸다.
별개의 실험에서, 화학식 (Ib)/(Ic)의 화합물 C2, C4, C7, C8, C9 및 C12를 유사하게 시험하였고, 모든(C7 제외)것은 128 내지 심지어 195μM(화합물 C12의 경우)의 여전히 추가의 향상된 역학적 용해도를 나타내었다.
또한, 위에서 기술한 바와 같이, 다사티닙은 사람에서 극도로 짧은 반감기를 갖는다(단지 3 내지 5시간의 전반적인 평균 말단 반감기(overall mean terminal half-life); 단락 12.3 SPRYCEL에 대한 총 처방 정보의 "약역학"). 이는 사람(h) 및 마우스(m) 간 마이크로솜(LM) 안정성 검정에서 시험한 경우 매우 짧은 반감기를 나타냄을 반영한다. 대조적으로, 키나제 억제제 B3는 hLM 및 mLM 검정 둘 다에서 다사티닙 보다 유의적으로 증진된 반감기, 고유의 청소 및 40분 항온처리 후 잔류하는 화합물%, 거의 6배 긴 반감기 및 40분째에 10배 더 많은 잔류 약물을 지닌, 유의적으로 증진된 안정성을 나타내었다.
별개의 실험에서, 화합물 C2, C4, C7, C8, C9 및 C12를 유사하게 시험하였고, 모두(C7 제외)는 사람 및 마우스 간 마이크로솜 둘 다에서 증진된 안정성을 나타내었고, 화합물 C8, C9 및 C12는 200분에 걸쳐 반감기를 가졌다.
다사티닙 및 화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제(예컨대, C2, C4, C8 및 C9, 및 B3) 둘 다는 사람 및 뮤린(murine) 혈장-단백질 둘 다에 대해 중간으로 결합함을 나타내었고 특정의 화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제(예컨대, C2, C8 및 C9, 및 B3)는 비결합된 다사티닙의 것보다, 사람 혈장 속에서 유리 약물의 양(즉, 혈장-단백질에 비결합된, 및 약리학적 활성에 대해 잠재적으로 이용가능한)에서 현저한 증가(2 내지 5배까지)를 나타내었고, 이러한 효과는 뮤린 혈장에서 심지어 보다 더 분명하였다. 실제로, 특정의 화학식 (Ib)/(Ic)의 화합물은 매우 낮은 혈장-단백질 결합을 나타내었고: 화합물 C12는 사람 및 뮤린 혈장에서 90% 이상 비결합한 채로 남았다.
따라서, 화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제는, 일부 경우(예컨대, C2, C8, C9 및 C12, 및 B3)에, 이러한 시험관 내 ADMET 매개변수에 대해 다사티닙보다 고도로 증진된 약물-유사 특성을 나타낸다. 화학식 (Ib)/(Ic)의 다른 화합물, 예컨대, 화합물 D1 내지 D10의 하나 이상은 유사하게 연구되어 있다.
[표 5A]
Figure pct00252
용해도 및 안정성 시험은 Charles River Inc.에 의해, 이의 영국 디스커버리 장소(UK Discovery site)(영국 캠프릿지 소재)에서, 이의 적용가능한 표준 운용 규정(용해도의 경우 ADME-SOP-01; 마이크로솜 안정성의 경우 AMDE-SOP-100; 혈장-단백질 결합의 경우 AMDE-SOP-90)에 따라 수행하였다.
다사티닙은 이의 물질대사에 포함된 것을 포함하는, 특정의 시토크롬 P450(CYP450) 효소를 억제하는 것으로 알려져 있다. 실제로, 다사티닙은 시토크롬 p450 효소 3A4(CYP3A4)에 의해 주로 사람에서 대사되지만, 이는 또한 CYP3A4의 시간-의존적인 억제제이다. 실제로, 다사티닙의 투여량은, 환자가 강력한 CYP3A4 억제제를 동시에 투약하는 경우, 유의적으로 감소시켜야만 한다(예컨대, 매일 100mg 내지 매일 20mg)(상기 참고). 그러나, 키나제 억제제 B3는 시험한 어떠한 CYP450도 유의적으로 억제하지 않는 것으로 밝혀졌으며, 중요하게도 B3은 다사티닙에 의해 억제되는 것으로 또한 알려진 CYP3A4 또는 CYP2C8의 억제제가 아니었다(표 5B).
다른 화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제(예컨대, C1 내지 C13하나 이상, 및/또는 D1 내지 D10의 하나 이상)는 CYP450 억제에 대해 비슷하거나 유사한 검정에서 시험된다.
[표 5B]
Figure pct00253
CYP450 억제 검정(A8의 경우는 아님)을 Charles River Inc.에 의해, 이의 영국 디스커버리 장소(영국 캠프릿지 소재)에서, 이의 적용가능한 표준 운용 규정(ADME-SOP-97)에 따라 수행하였다. 다사티닙에 대한 CYP450 억제 값은 SPRYCEL(다사티닙)에 대한 NDA 21-986의 전-임상 고찰의 제33면으로부터 취하였따.
다사티닙에 대한 하나의 "경고 및 예방책"(SPRYCEL에 대한 전체 처방 정보)는 이것이 심장 심실 재분극(cardiac ventricular repolarization)(QT 간격)을 연장시킬 가능성을 가지고 있다는 것이다. 실제로, 여기서, 임상 시험에서 CML 환자의 1% 이하가 QT 연장을 경험하였고, 심장 부작용이 다사티닙을 복용한 258명의 환자 중 5.8%, 예를 들면, 심근증, 울혈성 심부전, 심장확장성 기능장애(diastolic dysfunction), 치명적 심근경색(fatal myocardial infarction), 및 좌심실 기능장애(left ventricular dysfunction)을 지닌 환자의 1.6%에서 보고되었음이 보고되어 있다.
다사티닙의 잠재적인 심장 위험은 DNA 과정 동안 이미 임식되었고, 이의 제3면에 "시험관 내 hERG 및 토끼 푸르킨 파이어 검정(Purkinje fibre assay)을 기반으로, 다사티닙은 QT 연장을 유발할 잠재능을 가진다"라고 요약된 NDA 21-986의 약리학적/독성 고찰 및 평가를 지니며, 다사티닙은 이의 제31면에서 hERG 흐름을 3, 10 및 3uM에서 각각 각각 약 6%, 36% 및 77%까지 억제하고 14.3uM의 계산된 IC50를 가짐이 보고되었다.
매우 대조적으로, 표 5C에 나타낸 바와 같이, 키나제 억제제 B3은 필수적으로 hERG 법적책임을 나타내지 않고, 시험한 상위 농도(30uM) 보다 크거나 이와 동일한 IC50 값을 생성하며, 30uM 다사티닙에서 hERG의 보고된 76.8% (+/-4.5%) 억제와 비교하여 30uM에서 hERG를 단지 7.7%(+/-1.0%)까지 억제하였다.
다른 화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제(예컨대, C1 내지 C13, 및/또는 D1 내지 D10의 하나 이상)를 동일하거나, 비슷하거나 유사한 검정에서 hERG 억제제 대해 시험한다.
[표 5C]
Figure pct00254
hERG 억제 검정(A8에 대해서는 아님)을 Charles River Inc.에 의해, 이의 영국 디스커버리 장소(영국 캠프릿지 소재)에서 수행하였다. 요약하면, hERG 칼륨 채널을 억제하는 시험 화합물에 대한 잠재능을 Charles River ChanTest® hERG-HEK 안정하게 형질감염된 세포 주를 사용하여 Sophion Qube 자동화된 전기생리학 플랫포옴(automated electrophysiology platform)에서 측정하였다. 검정을 실온에서 수행하였고, 개개 세포로부터의 hERG 꼬리 전류의 기록은 단일-홀 Q칩(single-hole QChip)을 사용하여 이루었다. 세포를 -80 mV의 전압에 유지시킨 다음 2초 동안 +40 mV로 옮긴 후, 추가로 2초 동안 -40 mV으로 옮기며, 이는 1개의 실험 스윕(experimental sweep)을 나타낸다. 이러한 전압 프로토콜을 실험 기간 동안 15초마다 적용시켰다. 비히클 및 제2의 화합물 첨가 기간을 20개 스윕에 대해 적용하였다 제1의 화합물 첨가 기간을 10개의 스윕에 대해 적용하였다. hERG 채널을 억제하는 시험 화합물의 효능(IC50)을 농도당 4개 이하의 반복물로 8개 이하의 시험 화합물로부터 생성된 농도-반응 곡선으로부터 측정하였다. 화합물 농도를 시험 웰에 대해 2회 가하여 외부 완충제의 시험 화합물로의 완전한 교환을 보증하였다. 전체적으로, 화합물을 450초 동안 웰에 적용하였다. 사용된 품질 제어 필터를 사용하였다: 전체-세포 막 저항성 ≥200MOhm, 및 비히클 전류 진폭 ≥400pA. 분석 방법은 다음을 포함하였다: -40mV까지 단계 별로 재현된 피크 꼬리 전류를 시험 화합물에 의한 억제 퍼센트의 분석을 위해 측정하였다. 피크 꼬리 전류를 우선 동일한 웰 속에서 비히클 첨가(0.3% DMSO)에 대해 표준화하였다. Log10 화합물 농도 데이타에 대한 억제 퍼센트를 플롯팅하고 IC50를 S자형 용량 반응 방정식을 사용하여 측정하였다. 다사티닙에 대한 hERG 억제 값은 SPRYCEL(다사티닙)에 대한 NDA 21-986의 약리학적/독성 고찰 및 평가의 제31면에서 취하였다.
MDR1-MDCK 유효 유출 비율(effective efflux ratio)을 측정하기 위한 검정은 다사티닙이 MDR1 펌프에 대한 기질이며 유출 펌프를 나타내는 셀을 활성적으로 형성함을 제시하였다(18.3의 효과적인 유출 비). 최종적인 결론이 MDCK-MDR1 세포 내에서 A.B 방향으로 화합물의 검출 한계로 인하여, 화학식 (Ib)/(Ic)의 화합물인 B3의 상대적인 유출(>9.6의 효과적인 유출 비)에서 이루어질 수 있지만, 키나제 억제제 B3는 다사티닙과 비교하여 이러한 검정에서 유의적인 상이한 매개변수를 나타낸다는 지적이 존재한다(표 5D).
화학식 (Ib)/(Ic)의 다른 키나제 억제제(예컨대, C1 내지 C13, 및/또는 D1 내지 D10 중 하나 이상)을 MDR1-MDCK 유효 유출 비에 대해 동일하거나, 비슷하거나 유사한 검정에서 시험한다.
[표 5D]
Figure pct00255
MDR1-MDCK 유효 유출 검정(effective efflux assay)을 Charles River Inc에 의해 이의 영국 디스커버리 장소(영국 캠프릿지 소재)에서, 이의 적용가능한 표준 운용 규정(ADME-SOP-56)에 따라 수행하였다.
실시예 5.2: 본원에 개시된 키나제 억제제의 약동학 및 내성 연구
화학식 (Ia)의 화합물의 R 6 의 불소화된 치환체를 사용한 화합물의 약동학 및 내성 연구:
화학식 (Ia)의 키나제 억제제(불소화된 C7-유사 화합물, 예컨대, E4, E9 및 E10)의 스크리닝 PK 특성을 시험하고(예를 들면, 하기 표 5.2B와 관련하여 기술된 검정을 사용함으로써),C7 및 A8(다사티닙)의 것과 비교할 수 있다.
30mg/Kg(po, 입으로(per os))의 경구 용량 후, 연구자들은 놀랍게도, 마우스에서 화학식 (Ia)의 키나제 억제제(예컨대, E4 및 E9)의 증진된 노출을 C7, B3 및 다사티닙(C8)와 비교하였다. E4 및 E9 둘 다는 감소된 약물 청소를 나타내었으므로, C7이 것과 유사한 PK 특성을 나타내었다(표 5.2C).
따라서, E4는 C7과 비교하여 저하된 약물 청소를 나타내었다. 6h 시점에서 혈청 수준은 전체 및 유리 혈청 농도 각각에 대해 C7보다 9.6배 및 5배 증진을 나타내었다. 또한, 6h에서 E4이 농도는 다사티닙과 비교하여 3배 증가하였다.
다른 한편, E9 및 E11은 C7과 비교하여 약간 증진된 약물 청소를 나타내었다. E9는 전체 및 유리 혈청 농도에 대해 C7보다 각각 4.5배 및 2배 증진을 나타내었고 E11는 전체 및 유리 혈청 농도에 대해 C7보다 각각 3.1배 및 2배 증진을 나타내었다. 그러나, E9 및 E11의 혈청 농도는 다사티닙과 비교가능하였다.
E4, 및 또한 어느 정도로 E3는 A8(다사티닙) 및 C7와 비교하여 약간 증가한 Cmax를 나타내었지만, E9, E10 및 E11에 대한 Cmax에서의 증가는 나타나지 않을 수 있다. E9의 스크리닝 PK 특성은 E4보다 우수하지 않은 것으로 여겨진다.
[표 5.2C]
Figure pct00256
화학식 (Ia)의 다른 키나제 억제제의 스크리닝 PK 특성을 유사하게 시험하고 본원에 개시된 다른 화합물, 예를 들면, C7, A8(다사티닙) 및 B3과 비교할 수 있다.
화학식 (Ia)의 키나제 억제제(불소화된 C7-유사 변이체)의 이러한 유리한 PK 특성을 추가로 연구하기 위하여, 화합물 E4, E9 및 E10를 경구 투여(입으로, po)를 사용한 전체 약동학적 연구에서 시험하였다.
실험 과정 및 약동학적 매개변수의 측정은 후술된 바와 같은 검정을 사용하여 이루었다(하기 표 5.2A에 나타낸 데이타와 관련하여).
본 발명자들은 특히 경구 투여하는 경우, 시험한 화학식 (Ia)의 키나제 억제제가 증진된 생체 내 약물 노출 및 효능을 나타내었음에 특히 놀랐다(표 5.2D).
실제로 놀랍게도, 본 발명자는 화학식 (Ia)의 유리 화합물에 대한 Cmax가 다사티닙(A8)에 대한 것보다 유의적으로 더 높았고, 또한 선행 분야의 헤테로사이클 화합물 B2, 뿐만 아니라, 구조적으로 관련된 화합물 C7보다 특히 더 높음을 관찰하였다. 또한 놀랍게도, 시험한 화합물의 PK 매개변수는 2개 유형의 PK 곡선을 나타내는 것으로 여겨졌다: 화합물 E4는 C7에 대해 유사한 형태의 곡선을 나타내지만(그러나 유리 화합물의 전반적인 증진된 수준), 화합물 E9 및 E10은 보다 짧은 반감기, 그러나 혈장내 유리 화합물의 Cmax를 나타내었다(도 24). PK 곡선의 이러한 상이한 형태는 이러한 화학식 (Ia)의 화합물에 대해 달리 동일한 작용 메카니즘을 갖는 약물로서 상이한 투여량 및 치료 요법에 대한 기회를 제공한다.
특히, E4, E9 및 E10에 대한 전체적인 및 유리 혈장 수준의 유의적으로 증진된 AUC를 이러한 화합물의 경구 투여시 C7와 비교하여 나타내었다. 그러나, 유리 혈장 수준에서의 차이는, 혈장 단백질 결합이 E4, E9 및 E10의 경우 더 높으므로(참고: 표 5.1A), 전체 혈장 수준에서와 같이 중요하지 않다(표 5.2D). 또한, E9 및 E10의 흡수 및/또는 청소는 E4 및 C7와 비교하여 상이하였다. 본 발명자는 놀랍게도 E9가, 특히, C7과 비교하여 유의적으로 증진된 DMPK 특성을 나타내었음을 관찰하였다.
[표 5.2D]
Figure pct00257
화학식 (Ia)의 키나제 억제제(예컨대, E4, E9 및 E10)의 최대 내성 용량maximal tolerable dose; MTD)을 C57BL/6 마우스(예를 들면, 도 10의 A, B 및 C와 관련하여 기술된 검정을 사용함으로써)에서 시험하고 표 5.2E에 나타낸다. 시험한 용량은 특히 특수한 화합물의 용해도에 의해 측정하였다. 수득된 결과를 고려할 때, 각각의 화합물의 관찰된 DMPK 특성 및 SIK3 IC50 값, 뮤린 생체 내 효능 연구(MC38 종양 사용)에 대한 BID 용량이 제안되었다.
[표 5.2E]
Figure pct00258
화학식 (Ib)/(Ic)를 포함하는, 본원에 개시된 다른 화합물의 약동학적 및 내성 연구: [비교]
화합물 C7(화학식 (Ib)/(Ic)의 화합물)이, 시험관 내에서 시험시, 다사티닙 또는 화합물 B3(또한 화학식 (Ib)/(Ic)의 화합물)과 비교하여 거의 양호하지 않은 시험관내 ADMET를 나타내었지만, 화합물 C7은 화합물 B3와 비교하여 실질적으로 증진된 약동학적 특성(및 또한 다사티닙을 참고로 한 적합한 약동학적 프로파일)을 나타내었음이 관찰되었다. 예를 들면, 표 5A(실시예 5.1)는 화합물 C7이 사람 또는 마우스 간 마이크로솜을 사용한 시험관 내 시험시 대사 안정성이 감소하였고 다사티닙(및 또한 화합물 B3)과 비교한 각각의 경우에 사람 및 마우스 혈장에 보다 높게 결합함을 나타낸다. 여전히, 생체 내 시험하는 경우, 화합물 C7은 구조적으로 관련된 화합물 B3보다 유의적으로 증진된 약물 물질대사 및 약동학적(DMPK) 특성을 나타내었다(표 5.2A).
또한, 화합물 C7의 적합한 약동학적 특성은 다사티닙(A8)과 비교하여 여전히 명백하였으며 이는 다사티닙을 사용한 이러한 기회와 비교하여 이러한 활성 화합물 C7을 투여할 새로운 기회를 제공함이 관찰되었다. 예를 들면, 경구 투여 후 화합물 C7은 다사티닙과 비슷한 반감기 및 생이용능을 나타내었고, 여전히 보다 높은 청소 및 다사티닙의 AUC의 약 1/3을 나타내었다(표 5.2A).
특히 다른 치료제와의 조합(이의 순서 및 투여시간)된, 투여량 요법은 많은 중요하고 성공적인 항-암 치료요법을 기반을 형성함은 잘 알려져 있다. 따라서, 화합물, 예를 들면, C7 - 다사티닙과 비슷한 키나제 활성을 갖지만, 여전히 상이한 약동학적 프로파일을 갖는 - 은 암의 치료를 위한 신규하고 (잠재적으로) 치료학적으로 효과적인 치료의 설계, 조사 및 (임상) 시험을 가능하게 한다.
특히, 최근에 다사티닙은 CAR T 세포에 대한 약리학적 온/오프 스위치(on/off switch)로서 작용할 수 있음이 밝혀졌다(Mestermann et al 2019, Sci Transl Med 11: eaau5907). CAR T 세포는 단일-샷(single-shot) "생약(living drug)" 치료로 투여된다. 이는 수년 동안 환자에서 지속할 수 있고 항원에 (재-)노출시 생체 내에서 순차적인 확장, 수축, 및 재-확장을 겪을 수 있고, 그 결과 CAR T 세포 치료요법은 고도로 분화된 암 센터에서 환자에게 의학적으로 맞출 수 있는 제한된 임상 활용을 갖는 실질적인 급성 및 만성 부작용과 관련되어 왔다. CAR T 세포와 관련된 가장 일반적인 급성 독성은 사이토킨 방출 증후군(cytokine release syndrome; CRS)이며, 이는 CAR T 세포, 및 후속적으로 주요 CRS 사이토킨 인터류킨 6(IL-6)을 생산하는 선천성 면역 세포로부터 염증성 사이토킨의 방출에 의해 촉발된다. 메트터만(Mestermann)은 다사티닙을 사용한 치료가 시험관 내 및 생체 내에서 CAR T 세포의 세포분해 활성, 사이토킨 생산 및 증식을 중단시킴을 나타내었다. 다사티닙의 용량은 CAR T 세포 기능의 부분적이거나 완전한 억제를 달성하도록 적정될 수 있다. 다사티닙의 중지 시, 억제 효과는 급속도로 및 완전하게 역전되며, CAR T 세포는 이의 항종양기능을 재개한다. 유사한 억제 프로파일 여전히 상이한 약동학을 지닌 키나제 억제제가 다사티닙에 기여하지만, 화합물 C7을 CAR T 세포의 활성을 실시간으로, 및 다사티닙에 대한 것과는 상이한 시기(timing) 해결책에서 "기능-온-오프-온(function-on-off-on)" 순서로 조정하기 위해 탐구할 수 있었다. 추가의 (전- 및 임상) 시험에서, 화합물 C7 투여량은 이러한 CAR T 세포 "기능 스위칭(function switching)" 효과에 효율적일 수 있고; 이러한 투여량은 예를 들면, 실시예 8에 나타낸 단독치료요법 설정(및 면역 반응의 관련된 변형)에서 종양 성장 억제를 위해 C7에 대해 요구된 투여량 보다 매우 상이할 수(예컨대, 보다 적을 수) 있었음이 측정될 수 있다.
[표 5.2A]
Figure pct00259
C7, B3 및 A8의 약동학적 특성을 수컷 CD1 마우스(Charles River Inc, 영국 디스커버리 장소)에서 위관영양 당 각각의 화합물의 단일 투여 후 시험하였다. 화합물을 프로필렌글리콜 : 물의 1 : 1 혼합물(v:v) 속에 희석시켰다. C7, A8 및 B3의 혈장 수준(약물 투여 후 샘플링 0.25h; 0.5h; 1h; 1,5h; 2h; 4h; 7h; 24h)을 LC-MS/MS로 분석하였고, 약동학적 매개변수를 비-구획 분석 및 30mg/kg의 명목 용량 수준(nominal dose level)을 사용하여 측정하였다. 3마리의 동물을 시점 당 분석하였고 각각의 마우스를 총 혈장 샘플에 대해 사용하였다.
본원에 개시된 다른 키나제 억제제(예컨대, 표 B, D1 내지 D10로부터의 것)의 스크리닝 PK 특성을 유사하게 시험하고, C7, A8(다사티닙) 및 B3의 것과 비교할 수 있다. 예를 들면, 30mg/kg의 po(입으로) 투여된 마우스의 용량 후 화합물의 유리 농도를 투여 후 특정 시점에서 측정할 수 있었다(표 5.2B).
[표 5.2B]
Figure pct00260
화합물 C7의 최대 내성 용량(Maximal tolerable dose; MTD)을 암컷 C57B1/6 마우스에서 7일 연속일 동안 상이한 농도(33 및 100mg/kg)의 C7의 1일 1회(QD) 또는 1일 2회(BID) 투여로 시험하였다. 화합물 C7을 4%(v/v) DMSO, 72%(v/v) 프로필렌글리콜 + 24%(v/v) dd-물 속에 희석시켰다. 화합물 C7은 암컷 C57BL/6 동물에서7일 동안 100mg/kg BID에 대해 내성이었다. 화합물 C7은 안전하였고 불내성(자세, 발성, 취급 용이성, 눈물흘림(lacrimation), 혈루증(chromodacryorrhea), 타액분비(salivation), 완전한 털/외피, 양육(rearing), 자극(arousal), 털세움(piloerection), 정상적인 운동(normal motor movement), 꼬리 핀치(tail pinch), 설사(diarrhoea))의 어떠한 신호도 나타내지 않았다. 체중에서 약간의 감소가 치료되지 않은 대조군 동물과 비교하여 모든 투여 그룹에서 관찰되었고, 이는 2일째에 혈장 샘플링에서 측정되었다(도 10의 A 및 B). C7의 혈장-수준은 LC-MS/MS로 측정되었고 혈장 농도에서 용량-의존성 증가를 나타내었다(도 10의 C).
실시예 5.3 [예상]: 본원에 개시된 키나제 억제제의 물질대사 프로파일
본 발명자들은 본원에 개시된 화합물(특히, 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic)의 화합물)의 물질대사 프로파일을 시험하고 이러한 프로파일(및 개개의 대사산물)을 다사티닙에 대해 알려진 것(예컨대, Christopher et al 2008, Drug Metab & Disp 36:1357)과 비교하였다. 예를 들면, 다사티닙의 클로로/메틸 페닐 또는 피페라지닐 그룹에서 발견된 변형은 특히 화학식(Ia), (Ib) 및 (Ic)의 화합물의 상응하는 헤테로사이클의 물질대사 동안, 특히 예를 들면, 화합물 C7, E4, E9, E10 및 E17(예컨대, E4 또는 E9)의 물질 대사 동안 관찰되지 않는다. 예를 들면, 다사티닙 (A8)의 퀴논-이민 반응성 대사산물(Duckett & Cameron 2010)은 (티오펜-기반) 화합물, 예를 들면, C7, E4, E9, E10 및 E17에 대해 관찰되지 않는다.
다사티닙(A8)가 비교하여 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic)의 화합물(예컨대, E4 및 E9)의 대사산물 프로파일을 다음과 같이 요약된다. 시험관 내 분석의 경우, 화합물을 상이한 종(예컨대, 마우스, 랫트, 개, 미니피그(minipig), 시노몰구스 원숭이(cynomolgus monkey) 및/또는 사람)으로부터의 간세포와 함께 2개의 상이한 농도(예컨대, 청소 연구의 경우 2uM 및 대사산물 생성의 경우 10uM)에서 항온처리(37℃)한다. 잔류하는 모 화합물 %(t0에 대해)를 2uM 항온처리 후 다중 시점에 대해 측정하고, 단일 시점을 10uM 항온처리로부터 취한 대사산물 프로파일링/확인을 위해 선택한다. 대사산물을 고-해상도 분광분석법을 사용하여 확인한다. 생체 내 분석을 위해, 문헌(Christopher et al (2008))에 기술된 방법을 사용하여 사람, 또는 유사한 동물 종, 예를 들면, 위에서 기술된 것 중 하나 이상에서 대사산물 연구를 수행할 수 있다.
실시예 6: 키나제 억제제의 시험관 내 세포-기반한 항-암 또는 항-백혈병 효능, 특히 SIK3 억제제의 항-MPAL 활성.
혼합된 표현형 급성 백혈병 (MPAL)-관련된 세포주에 대해 본원에 기술된 키나제 억제제의 활성:
본 발명자들은 본원에 개시된 화합물(특히 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic)의 것)이 급성 골수구 백혈병(AML) 세포주의 특수한 서브세트에 대해 유의적인 항암 활성을 나타낸다. 특히 이러한 세포주의 서브세트에는 다른 이에 의해 포스포릴화된 근세포 인핸서 인자 2C(MEF2C) 단백질에 대해 양성으로 기술된 것, 예를 들면, KASUMI-1, MOLM-13 및 MV4-11(예컨대, Brown et al 2018, Cancer Discov 8:478, 이의 esp Supp Fg S6a; Tarumoto et al 2020, 이의 esp Fig 2 D); 또는 대조적으로 pMEF2C-음성 세포로 기술된 것, 예를 들면, HL-60 및 HEL, 또는 대조군 PBMC가 있다(도 18의 A). 특히, 화합물 C7은 pMEF2C-양성 KASUMI-1 세포주에 대해 약 2nM의 매우 강력한 GI50을, 여전히 pMEF2C-음성 HEL 세포주에 대해 약 5uM의 높은 GI50을 나타내었다(도 18의 B 및 C). 실제로, 화합물 A8(다사티닙)은 또한 화합물 C7(화합물 C7 1.6nM 및 A8 2.8nM)과 같이 거의 강력하게 이러한 pMEF2C-양성 KASUMI-1 세포주에 대해, 및 또한 pMEF2C-양성 MV4-11 세포주(화합물 C7 480nM 및 A8 325nM)에 대해 강력한 GI50을 나타낸다.
전사 인자 MEF2C의 발현은 혼합된 표현형 급성 백혈병(MPAL)(또한 "혼합된 계통 백혈병", MLL으로 공지됨)의 하나의 특징이다. MPAL의 다른 특징은: (i) 11q23에서 사람 염색체 전좌의 존재; (ii) 라이신 메틸트랜스퍼라제 2A(KMT2A) 유전자의 재배열의 존재; (iii) KMT2A 융합 종양단백질의 존재(또는 이의 양); 및/또는 (iv) K-RAS 프로토-종양유전자 GTPase KRAS) 유전자 내 및/또는 RUNX 계열 전사 인자 1(RUNX1) 유전자 내 돌연변이의 존재(Slany 2009; Schwieger et al 2009; Laszlo et al 2015; Meyer et al 2018; Tarumoto et al 2020)를 포함하고, 특히 MEF2C의 발현은 보조인자로서 HDAC4에 의해 제어되며, 이는 키나제 SIK3에 의해 포스포릴화된 경우 이는 궁극적으로 세포질 내에 보유될 수 있다(Tarumoto et al 2018; 도 19).
본원에 개시된 화합물, 특히 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic)의 화합물(예를 들면, 화합물 E4, E9, E10 및/또는 E16)은 SIK3(및 SIK2)의 억제제이므로, 본 발명자들은 이러한 화합물이 전사 인자 MEF2C의 발현에 의해 특징화되고/되거나, (i) 11q23에서 사람 염색체 전좌의 존재; (ii) 라이신 메틸트랜스퍼라제 2A (KMT2A) 유전자의 재배열의 존재; (iii) KMT2A 융합 종양단백질의 존재(또는 이의 양); 및/또는 (iv) K-RAS 프로토-종양유전자 GTPase(KRAS) 유전자 내 및/또는 RUNX 계열 전사 인자 1(RUNX1) 유전자 내 돌연변이의 존재에 의해 특징화된증식성 장애(예를 들면, MPAL)를 위한 치료에 사용하기에 적합함을 입증한다.
본원에 개시된 다른 화합물을 또한 MEF2C를 과발현하는 암 세포주에 대한 이의 효능에 대해 시험한다. 예를 들면, 강력한 SIK3 억제제 E4, E9, E10 및/또는 E16를 pMEF2C-양성 세포주, 예를 들면, KASUMI-1 및 MV4-11 세포주에 대한 항-암에 대해 시험한다. 실제로, KASUMI-1 세포에 대한 화합물 E4의 GI50은 7.5nM 미만으로 측정되었고, MV4-11 세포에 대한 이의 GI50는 750nM 미만으로 측정되었다.
다른 암 및 백혈병-관련 세포주에 대해 본원에 기술된 다른 키나제 억제제의 활성: [비교]
화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제(예컨대, C1 내지 C13, 또는 B3, 및/또는 D1 내지 D10 중 하나 이상)를 하나 이상의 세포-기반 검정에서 항-암 활성, 및 이러한 검정(들)에서 이의 활성에 대해 시험하고 다사티닙(A8)과 비교하여 이의 분화 및/또는 우월성을 측정하였다.
하나의 방법에서, 이러한 화합물의 하나 이상의 직접적인 세포독성 효과는 시험관 내에서 고형 종양 세포주에 대해 CellTiter-Glo®(CTG) 발광성 세포 생존능 검정(Promega, 제품 번호 G7570)을 사용하여 시험한다. 종양 세포, 예를 들면, MDA-MB-231(유방 암), M579 원발성 흑색종 배양물(Khandelwal et al, 2015, EMBO Mol Med 7:540에 기술된 바와 같음), PANC-1(췌장 암), SW480(결장직장 암), DMS273(폐 암) 또는 뮤린 종양 세포주, 예를 들면, B16.ova, MC38, 4T1, 및 1956 등을 다사티닙(A8) 또는 화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제(예컨대, C2, C8, C9 또는 C12, 또는 B3, 및/또는 D1 내지 D10 중 하나 이상)이 일련의 농도(예컨대, 0, 1, 10, 100, 1,000, 및 10,000 nM)로 들어있는 들어있는 미세역가 플레이트의 웰 속에서 48 시간 동안 항온처리(37℃/5% CO2)한다. 단백질-타이로신 키나제 억제제(TKI)-민감성 K562 세포주를 대조군으로서 100 nM 다사티닙과 함께 사용한다. 살아있는 세포는 100uL의 CTG 시약을 웰에 가하여 측정하고 실온에서 10분 동안 항온처리한 후 발광성을 Tecan Spark 10M 발광계를 사용하여 판독한다.
실제로, 화합물 C7을 대다수의 혈액 암 및 세포주(Oncolead, 독일 칼스필드)를 나타내는 세포-패널에 걸쳐 이의 항암 활성에 대해 시험하였으며 약 5개의 이러한 세포주에서 서브-나모몰 GI50 활성 및 추가로 10개의 이러한 세포주에 대해 10nM 미만의 GI50활성을 나타내는 이러한 다수의 세포의 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 96시간 후, 화합물 C7은 WSU-NKL B 세포 림프종 세포주의 성장에서 약 8nM의 GI50을 나타내었고(도 15의 A), DIHH-2 B 세포 림프종 세포주의 성장에서 약 9nM의 GI50을 나타내었다(도 15의 B). 화학식 (Ib)/(Ic)의 다른 키나제 억제제(예컨대, C1 내지 C13 또는 B3, 및/또는 D1 내지 D10의 하나 이상)를 유사하게 시험한다.
추가의 또는 대안적인 방법에서, 이러한 화합물의 하나 이상의 항-백혈병 활성을, 특히 BCR-ABL 또는 이의 돌연변이체에 의해 구동된 하나 이상의 세포주(들)(예를 들면, Gibbons et al 2014, PNAS 111:3550에 기술됨)에서 시험한다. 야생형(wt) 및 T315I 돌연변이체 Bcr-Abl(eGFP로 C-말단적으로 태그(tag)됨)를 앞서 기술된 바와 같이 작제한다(Donato et al 2004, Cancer Res 64:672). wt 또는 T351I 단일 돌연변이체 pMX/eGFP-Bcr-Abl 주형을 사용하여 부위-지시된 돌연변이유발(Stratagene)에 의한 백혈병의 다양한 TKI를 사용한 약물 치료요법에 대한 저항성과 또한 관련된 BCR-ABL의 추가의 또는 이중 돌연변이체(예를 들면, T315I/V299L, T315I/F317L, T315I/F359V, 또는 표 6의 A에 나타낸 다른 돌연변이)에 대한 주형을 생성한다. 돌연변이유발 후, 돌연변이체(또는 이중 돌연변이체)를수반하는 4-kb XhoI/SgrAI 서열을 서열분석하고 pMX/eGFP-BcrAbl 주형내(XhoI/SgrAI 부위)로 서브클로닝하여 다른 돌연변이가 돌연변이유발 동안 도입되지 않음을 보증한다.
[표 6A]
Figure pct00261
모(parental) Ba/F3 세포(뮤린 IL-3 의존성 뮤린 전(pro) B 세포주)를 10% FBS 및 1 ng/mL 마우스 IL-3이 들어있는 RPMI 배지 속에 유지시킨다. 2.5 × 106에서의 모 Ba/F3 세포를 2.5 μg의 플라스미드로 Amaxa Nucleofector 시스템을 사용하여 전기천공(electroporation)한다. 천기청공 후, Ba/F3 세포를 밤새 유지시킨 다음, 푸로마이신을 배지에 1 μg/mL의 최종 농도로 가한다. 형질감염된 Ba/F3 세포를 RPMI 배지/IL-3/푸로마이신 배지 속에서 1주 이상 동안 배양한다. 야생형과 돌연변이체 세포 사이의 BCR-ABL1의 등가의 발현을 보증하기 위해, Ba/F3 세포를 eGFP 양성(positivity)를 위해 유동 세포분석법으로 분류한다. 분류된 eGFP-양성 Ba/F3 세포를 추가로 IL-3가 들어있는 않은 배지 속에서 추가로 선택한다. 세포 성장율은 모든 BCR-ABL1-형질전환된 세포에서 동일한 것으로 확인된다. IL-3의 부재하에 1주 이상 동안 유지된 세포를 사용하여 억제제 활성을 시험한다. 이를 위해, 세포를 72시간 동안 적용가능한 TKI와 함께 항온처리하여 BaF3 세포의 성장 및 생존에서 이의 효과를 앞서 기술한 바와 같이(Wu et al 2010, Leukemia 24:869); 예를 들면, 일련의 화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제 또는 위에서 기술한 바와 같은 다사티닙의 농도를 사용하여 측정한다.
유사하게, KIT 돌연변이를 수반하는 백혈병 세포 모델에서 화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제(예컨대, C1 내지 C13, 또는 B3, 및/또는 D1 내지 D10) 또는 다사티닙의 효과를 시험할 수있다. 예를 들면, KIT wt 또는 돌연변이(예컨대, 약물 저항성과 관련된 것)를 지닌 벡터를 형질감염 FDC-P1 뮤린 골수 세포 내로 형질감염시키고 화합물의 효과를 FDC-P1/KIT(wt 또는 돌연변이체) 세포의 증식 및 클론원성(clonogenic) 활성에 대해, 예를 들면, Liu et al (2010, Cancer Cell 17:333)에 기술된 것을 기반으로 시험할 수 있다.
실시예 7 [예상]: 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic)의 키나제 억제제 및 다사티닙의 생체 내 항-백혈병 효능.
다사티닙의 생체 내 약리학적 활성, 및 이를 나타내는데 사용된 실험은 EMEA's Committee for Medicinal Products for Human Use (CMHP) Scientific Discussion on dasatinib in 2006에 기술되어 있다. 특히, 다음과 같다:
다사티닙의 종양 억제 활성을 SCID 마우스 내에 피하(SC) 성장시킨 사람 CML 이종이식체 모델에서 평가하였다. 치유는 치료의 중지 후 종양 용적이 2배가 되는 시간의 10배 이상인 시간에서 검출가능한 종양의 부재로 정의하였다.
다사티닙은 "5-일-온 및 2-일 오프(5-days-on 및 2-days off)" 치료 요법을 사용하여 10일 동안 1일 1회 PO 투여된 경우 용량 수준(8-50mg/kg)의 범위에 걸쳐 K562 사람 CML 종양을 지닌 마우스에서 치유적이었다. 치료는 종양이 200 내지 500mg의 크기에 이른 경우 개시하였다. 고 용량의 이마티닙은 비교 반응을 생산하는데 실패하였다. 다사티닙에 대한 최소의 유효 용량은 2.5 mg/kg로서 측정되었다. 또한, 다사티닙은 IV 투여된 경우 이러한 모델에서 매우 유효하였다. 다사티닙은 50mg/kg/일로 5일 동안 치료한 경우 큰 KU812 종양(> 1g 이하의 종양)을 지닌 마우스에서 치유성이었다.
SRC 포스포릴화를 1, 5, 15 또는 50mg/kg 다사티닙을 투여받은 사람 전립선 암 세포(PC-3)을 지닌 마우스로부터 수집한 말초 단핵 세포(PBMC)에서 시험하였다. 다사티닙 치료는 15 및 50mg/kg의 투여 후 5시간 내에 거의 완전한 억제로 SRC 포스포릴화의 용량-의존적 억제를 야기하였다. 5mg/kg의 투여는 SRC 포스포릴화의 44% 억제를 야기한 반면 1mg/kg은 거의 불활성이었다. AUC 0-24h 값을 기반으로 하여, 동물:사람 혈장 노출 비는 5mg/kg 및 15mg/kg 용량 그룹에 대해 각각 0.8 및 1.9이었다. 약동학적 데이타를 기반으로 하여, 포스포-SRC의 50%를 억제하는데 요구된 다사티닙 혈장 농도는 PBMC에서 91nM이었음이 추정되었다.
다사티닙 치료(10mg/kg/일)는 K562 CML 세포를 두개내 접종받은 마우스에서 생존을 증가시켰고 생존 효능을 이마티닙(300 mg/kg/일)으로 관찰된 것보다 더 우수하였다. 유사한 연구에서, 증가된 생존은 10 및 30mg/kg/일의 다사티닙을 사용한 치료 후 관찰된 반면 200mg/kg/일의 이마티닙은 두개내 종양 성장을 억제하는데 실패하였다. 따라서, 다사티닙은 두개내 CML의 치료에서 이마티닙보다 치료학적 장점을 가지는 것으로 여겨진다.
다사티닙은 치료가 10일의 연속일 동안 매일 투여되는지와 상관없이 또는 짧은 치료 중지(treatment break)(5-일-온 및 2-일-오프)가 투여 요법으로 도입된 경우 마우스에서 사람 CML 모델에 대해 활성이었다. 더욱이, 2일 투여 요법은 1일 1회 투여 요법보다 우수한 효능을 생산하였다. 결과적으로, K562 사람 CML 종양을 지닌 마우스에서, 보다 우수한 항-종양 활성(치유)이 2.5mg/kg 다사티닙을 1일 1회 스케쥴로 투여받은 용량 그룹과 비교하는 경우 1일 2회 1.25mg/kg 용량 그룹에서 관찰되었다(성장 억제).
화학식(Ia) (Ib) 및 (Ic)의 하나 이상의 키나제 억제제(예컨대, E1 내지 E16, C1 내지 C13, 또는 B3, 및/또는 D1 내지 D10)을 이러한 조사의 하나 이상(예를 들면, 1, 1.25, 2.5, 5, 10, 25, 30 또는 50mg/Kg/일의 용량)에서 시험하여 다사티닙(A8)과 비교한 이의 분화 및/또는 우월성을 측정하고; 특히, C7, E9, E10 및/또는 E16, 또는 C2, C8, C9 또는 C12, 또는 B3의 하나 이상을 이렇게 시험한다.
또한, 또는 대안적으로, 이러한 화합물 중 하나 이상을 Puttini et al (2006, Cancer Res 66: 11314)에 기술된 동물 모델에서 비교하며, 요약하면 다음과 같다:
5 내지 7주령의 암컷 CD1 nu/nu 마우스를 Charles River Breeding Laboratories로부터 구입하고 표준 실험실 상태 하에 유지시켰다. 사람 KU812Bcr-Abl+ 세포를 0.5mL의 PBS 속에 5천만개의 세포에서 현탁시키고 이러한 세포 현탁액을 각각의 동물의 좌측 옆구리에 피하 주사하였다. 다른 마우스의 그룹에서, Bcr-Abl WT 또는 이마티닙-저항성 점 돌연변이체(Y253F, E255K, D276G, 및 T315I)를 발현하는 뮤린 Ba/F3 전(pro)-B 세포를 0.4mL의 PBS 속에 1천만개의 세포로 현탁하고 동계 누드 마우스에 피하 주사한다. 종양 중량 및 체중을 주당 2 또는 3회 모니터링한다. 종양 중량은 정규 종양 중량(mg) = (d2 D / 2)로 계산하며, 여기서 d 및 D는 밀리미터로 측정된, 각각 종양의 가장 짧은 및 가장 긴 직경이다. 종양 중량은 종양을 지닌 동물 만을 고려하여 계산한다. 다사티닙(A8), 또는 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic)의 키나제 억제제(예컨대, C7, E9, E10 및/또는 E16, 또는 C2, C8, C9 또는 C12, 또는 B3)를 세포를 주입(예를 들면, 1.25, 2.5, 5, 10, 30 또는 50mg/Kg/일의 용량에서)한 후의 날, 종양이 성장 상에 도입된 경우 세포 주입부터 8일째에 또는 측정가능한 종양을 지닌 마우스에 대해 15일째에 경구 위관영양을 제공한다. 위약-치료된 동물에게는 비히클 만을 사용한 동일한 요법을 제공한다.
추가의 부가적이거나 대안적인 구현예로서, 이러한 화합물 중 하나 이상을 Fauvel et al (2013, Am J Can Sci 2:28)에 기술된 동물 모델에서 비교하며, 요약하면 다음과 같다:
이마티닙-저항성 백혈병의 이종이식체 마우스 모델은 Ba/F3 BCR-ABLT315I(1x108개의 세포/mL의 멸균 PBS)를 무흉선 누드 수컷 마우스((athymic nude male mice)(HSD, 6 내지 7주령)의 우측 옆구리 내로 피하 주사함으로써 제조한다. 종양 용적이 대략 50mm3에 이르면, 마우스를 비히클 단독 또는 치료(다사티닙 또는 화합물 B3) 그룹(그룹 당 5마리)로 무작위로 지정한다. 마우스를 비히클(예컨대, DMSO 또는 프로필렌글리콜 : water 1:1) 또는 비히클 중 화합물(예컨대, 5, 10 또는 40mg/kg q.d.; 11 연속일 동안 입으로)로 치료한다. mm3의 종양 용적을 주당 3회 디지탈 캘리퍼(digital calliper)로 측정하고 수학식: 종양 용적(mm3) = 길이(mm) x 너비(mm) x 너비(mm) x ½을 사용하여 계산한다. 체중을 주당 3회 측정하고, 마우스를 스트레스의 신호를 모니터링하기 위해 매일 관찰함으로써 가능한 독성을 검출한다. 일-원 ANOVA(one-way ANOVA)를 본페로니 사후검정(Bonferroni post hoc)을 사용한 일-원 ANOVA에 의해 Prism 5.0b(GraphPad 소프트웨어)를 사용한 통계적 비교에 사용한다.
실시예 8.1: 화학식 (Ia)의 키나제 억제제 및 본원에 개시된 다른 화합물, 예를 들면, 화합물 C7 및 다사티닙의 생체 내 항-암(고형 종양) 효능
화학식 (Ia)의 화합물의 R 6 의 불소화된 치환체를 지닌 화합물의 생체 내 항-암(고형 종양) 효능
검정, 예를 들면, 본원의 어딘가에 기술된 것(예를 들면, 실시예 8.2에서 하기 기술된 것)을 사용하여, 본 발명자들은 화학식 (Ia)의 키나제 억제제(불소화된 C7-유사 변이체, 예컨대, E4, E9 및 E10)가 놀랍게도 유의적인 생체 내 항-암 효능을 나타내었음을 발견하였다.
표 8A에 기술된 바와 유사하게(참고: 실시예 8.2) 다음의 연구 온라인을 사용하였다(표 8.1A). 시험한 화학식 (Ia)의 키나제 억제제의 투여량 및 투여 요법을 이의 각각의 SIK3 키나제 억제 및 DMPK 특성에 따라 채택함으로써, 이의 SIK3 IC50 값과 관련하여 이의 혈장 유리-약물 농도는 C7에 대한 것과 비교가능하였다.
[표 8.1A]
Figure pct00262
또한, 종양 및 혈액 샘플을 사용하여 다양한 면역-반응 마커, 예를 들면, 하기 표 8.1에 설정된(및 실시예 8.2에서 표 8D와 관련하여 하기 기술된 바와 같은) 것을 분석하였다.
[표 8.1B]
Figure pct00263
본 발명자는 놀랍게도 모든 시험한 화학식 (Ia)의 키나제 억제제의 1일 2회 적용이 강력한 종양 성장 억제를 유도하였음을 관찰하였다. 실제로, 화합물 E10은 46% TGI를 나타낸 반면, C7, E9 및 E10은 심지어 60 내지 80% TGI를 나타내었다(표 8.1C). 본 발명자는 또한 이러한 화합물의 항-암 효능이 항-PD-1 치료요법보다 심지어 더 우수하였다는 매우 놀라운 결과를 관찰하였고, 이는 단지 4% TGI를 야기하였다(도 20의 A 및 B, 및 표 8.1C). 실제로, 억제제를 사용한 종양 성장 억제 효과는 항-PD1 치료된 및 대조군 그룹에서 단지 적은 수의 반응하는 동물과 비교하여(도 20의 F 내지 H), 화합물 치료한 코호트(cohort)의 치료된 마우스의 거의 모두에서 관찰되었다(도 20의 C 내지 E).
실제로, 화학식 (Ia)의 화합물(E9, 25mg/kg BID에서 투여됨) 일관성은 다사티닙(A8, 30mg/kg QD에서 투여됨)을 사용한 비교 연구에서 증가된 생존능과 비교하여, 치료 그룹에서 모든 개개 마우스에 걸쳐 종양 성장 억제를 나타내고(평균 TGI = 72%), 여기서 일부 경우에 다사티닙 치료에서 개개 마우스(평균 TGI = 56%)는 유의적인 종양을 성장시켰다(도 27).
추가로, 및 화학식 (Ia)의 키나제 억제제(특히 E4, E9 및 E10)가 경구 투여된 경우 약물-유사 특성을 나타내는 추가의 증가를 제공함으로써, 직접적인 치료 관련된 부작용 및 임상 신호, 예를 들면, 체중 감소가 관찰되지 않았다.
[표 8.1C]
Figure pct00264
또한, 이러한 화학식 (Ia)의 키나제 억제제는 종양 미세환경 내에 존재하는 면역 세포에서 놀랍게도 유의적인 효과를 입증하였다(도 21). 불소화된 C7-유사 키나제 억제제를 사용한 1일 2회 치료는 우세한 항-종양 면역-표현형을 유도하였다. 활성화된 세포독성 T 림프구(CD3+CD8+)의 유의적인 증가(도 21의 A 및 B), 뿐만 아니라 CD25 및 그랜자임 B(도 21의 C 및 D) 및 CD69 및 CD107(데이타는 나타내지 않음)에 의해 나타난 세포독성 T 림프구의 증가된 활성화는, 심지어 항-PD-1 치료와 비교하여, 입증될 수 있었다.
동물을 화합물 E9로 치료한 경우, 그랜자임 B에서의 증가(CTL에서의 증가), 및 면역억제 세포에서의 감소가 특히 놀랍게도 관찰되었다.
따라서, 면역억제성 조절 T 세포(CD3+CD4+CD25+FoxP3+)의 감소가 또한 E4 및 E9, 및 또한 C7에 대해 유도되었다(도 21의 E).
또한, 면역억제성 골수 면역 구획의 놀라운 감소가 본 발명자에 의해 관찰될 수 있었다(도 21의 F 내지 H). 골수 세포의 고갈은 E4 및 E9(25mg/kg에서), 및 또는 C7 (도 21의 F)을 사용한 치료 후 검출될 수 있었다. 실제로, 면역억제성 M2 대식구(CD206+MHC-II-)는 본 발명자에 의해 심지어 항-PD-1와 비교하여(도 21의 H), 화학식 (Ia)의 키나제 억제제를 사용한 1일 2회 치료에 의해 유의적으로 감소됨이 본 발명자에 의해 입증되었다. 항-종양 M1 대식구(CD206-MHC-II+)의 유지가 또한 입증되었다(도 21의 G).
또한, mMDSC의 중간 증가는, gMDSC에서 중간의 감소가 관찰되었지만(도 21의 I 및 J), 본 발명자에 의해 E4 및 E9, 및 E10, 및 또한 C7을 사용한 치료 후 입증될 수 있었다.
화학식 (Ia)의 화합물(예를 들면, E9)을 다른 동계 뮤린 종양 모델, 예를 들면, CT26, RENCA; EMT6 및 4T1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 세포주로부터 생성된 종양을 지닌 것에서 유사하게 시험한다.
실시예 8.2 [비교]: 화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제 및 다사티닙의 생체 내 항-암(고형 종양) 효능.
화학식 (Ib)/(Ic)의 화합물을 포함하는, 본원에 개시된 다른 화합물의 생체 내 항-암(고형 종양) 효능: [비교]
고형 종양에 대한 화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제(예컨대, C1 내지 C13, 또는 B3) 및 다사티닙(A8)의 항-암 활성을 생체 내 동계 마우스 모델에서 시험하며, 이에 의해 뮤린 결장직장 암종 세포 MC38를 C57Bl/6N 마우스의 옆구리에 피하 이식하고 시험 화합물(예컨대, C2, C8, C9 또는 C12, 또는 B3 또는 A8, 예컨대, 2.5mg/mL/일 내지 50, 60 또는 100mg/Kg/일 이하의 용량*)로 치료한다. 상세하게는, 암컷 C57Bl/6N 마우스(4 내지 6주령)에 1x106개의 MC38 결장직장 암종 세포(PBS 중 100μl)를 이식한다. 마우스를 150mm3의 종양 용적에 이른 후 치료 그룹으로 무작위처리하고, 치료 그룹은 예를 들면, 표 8A에 설정된 것을 포함할 수 있고, 치료는 무작위화 후 24시간 내에 시작한다.
[표 8A]
Figure pct00265
마우스를 종결 기준(종양 용적> 2000 mm3)에 도달할 때까지 8주 이하 동안 주당 2회 캘리퍼 측정에 의해 체중 및 종양 용적(mm3)에 대해 측정하였다.
추가로, 그룹 당 5마리의 마우스를 첫번째 치료의 9일 후 희생시켜 다양한 면역-반응 마커, 예를 들면, 하기 표 8B에 설정된 것에 대한 종양 및 혈액 샘플을 분석한다(뿐만 아니라 Aqua Zombie(BioLegend)를 사용하여 생존하는/사멸한 세포를 측정한다).
요약하면, 말초 혈액 샘플을 마우스의 꼬리를 절개함으로써 이러한 마우스로부터 헤파린-예비코팅된 튜브 내로 수집한다(그러나, 희생 전날). 혈액 샘플을 염화암모늄-칼륨(ACK) 분해 완충제(Life Technologies, 제품 번호 A10492-01)로 처리한 후, 세포를 예시적인 면역-표현형 마커(immune-phenotyping marker)(예컨대, 표 8B) 중 하나에 대한 플루오로크롬-접합된 mAb로 염색한다.
종양의 면역-표현형을 위해, 종양을 희생 당일에 스캘펠(scalpel)을 사용하여 외과적으로 제거한 다음 1/2로 나눈다. 종양의 1개 부분을 예시적인 면역-표현형 마커 중 하나 이상에 대한 면역조직화학을 위해 4% 파라포름알데하이드(PFA) 속에서 고정시킨다. IHC를 위해, PFA-고정된 종양 조직을 파라핀 블록으로 봉매하고 4 mm 두께로 절단한다. 유리 슬라이드 위에 고정시키고, 항원-회수 단계 후, 단면을 항-CD8 항체로 염색하고 마이어-해마톡실린(Mayer-Hematoxylin)으로 역염색한다. 종양 침윤 CD8 T 세포의 계수는 관절낭 부위로부터 출발하여 조직의 코어를 향해 3개 부위(field)를 계수하여 50x 확대로 수행한다. 동일한 공정을 3회 반복하였다. 모든 수를 합하고, 중간값을 계산하였다(Hekim et al 2017, Can Imm Res 5:157에 기술된 바와 같음).
종양의 다른 1/2을 RPMI 1640 배지를 함유하는 1.5-mL의 튜브로 이전시킨 다음 마이크로 튜브 펠렛 막자를 사용하여 수동으로 균질화한다. 300xg에서 원심분리한 후, 상층액을 버리고, 세폴르 종양 중량과 동일한 RPMI 배지 속에 재현탁시켰다. 종양 균질물을 PBS 속에서 1:1로 희석시키고 예시적인 면역-표현형 마커 중 하나 이상에 대해 플루오로크롬-표지된 항체로 염색하였다. 모든 Foxp3-특이적인 염색(말초 또는 종양-내)을 위해, 세포를 항-CD4 항체로 우선 표지한 후 항-Foxp3 항체와 함께 세포내 고정 및 침투화 키트(Intracellular Fixation and Permeabilization Kit)를 사용하여 제조업자(eBioscience)가 추천한 바와 같이 항온처리하였다.
[표 8B]
Figure pct00266
생체 내 동계 마우스 모델에서 고형 종양에 대해, 다사티닙(A8)과 비교하여, 키나제 억제제 C7의 항-암 활성 뿐만 아니라 화학식 (Ib)/(Ic)의 이러한 화합물의 면역-종양학 효과 둘 다를 입증하였다. 화학식 (Ib)/(Ic)의 화합물(예컨대, C7)에 대한 투여량 및 투여 요법을 이의 각각의 SIK3 키나제 억제 및 DMPK 특성(참고: 앞서의 실시예)에 따라 채택함으로써, 이의 SIK3 IC50 값과 관련한 이의 혈장 유리된-약물 농도를 다사티닙의 것과 비교가능하도록 하였다. 화합물 A8(다사티닙)로 앞서 기술한 바와 같이 치료하였다(Hekim et al 2017). 다른 화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제(예컨대, C1 내지 C13, 또는 B3, 및/또는 D1 내지 D10) 중 하나 이상을 유사하게 시험한다.
C7(100mg/kg)을 사용한 1일 2회 치료는 유의적인 종양 성장 지연(44%의 TGI)을 입증한 반면 1일 1회 C7 치료는 비히클 대조군과 비교하여 29% 종양 성장 억제를 나타내었다(도 11의 A). 비교하여, A8(30mg/kg)을 사용한 매일 치료는 38%의 종양 성장 억제를 입증하였다. 동물을 연구 완료까지 주당 적어도 2회 칭량하였따. 치료 관련된 부작용 및 임상 신호, 예를 들면, 체중의 감소가 관찰되지 않았다(도 11의 B).
또한, 화합물 C7은 종양 미세환경에 존재하는 면역 세포에서 유의적인 효과를 가진 것으로 입증되었다(도 12). C7을 사용한 1일 2회 치료는 조절성 T 세포(CD3+CD4+CD25+FoxP3+)에 대한 세포독성 T 림프구(CD3+CD8+)의 유의적으로 증가된 비(도 12의 A), 뿐만 아니라, CD25+CD69+(도 12의 B) 및 그랜자임 B(도 12의 C) 발현에 의해 나타난 세포독성 T 림프구의 증가된 활성화와 함께, 우세한 항-종양 면역 표현형을 유도하였다. 또한, 면역억제성 M2 대식구(CD206+MHC-II+)는 C7 뿐만 아니라 A8을 사용한 1일 1회 및 2회 치료에 의해 유의적으로 감소되었다(도 12의 D).
생체 내 동계 마우스 모델을 다음과 같이 수행하였다: 암컷 C57Bl/6N 마우스(4 내지 6주령)에게 5x10e5개의 MC38 결장직장 암종 세포(PBS 중 100ul)를 이식하였다. 마우스를 치료 그룹(표 8C)으로 분배하여 평균 종양 용적이 100mm3에 이르도록 하고 위관영양에 의한 입으로의 치료를 무작위화 24시간 내에 시작하였다.
[표 8C]
Figure pct00267
18일 째에, 마지막 투여 후 2시간 째에, 각각의 그룹내 6마리의 동물의 적어도 100uL의 전혈, 뿐만 아니라 종양 조직을 유동 세포분석법으로 CD4+ 및 CD8+ T 세포, Treg, 과립구 및 단핵구 MDSC, M1 및 M2 대식구 및 NK 세포에 대해 분석하였다. 혈액 수집 직 후에, 종양을 절개하고 유동 세포분석법에 의해 분석을 진행하였다. 종양 및 혈액 샘플을 다양한 면역-반응 마커에 대해서 분석(표 8D)할 뿐만 아니라, 좀비 염료(Zombie dye)(BioLegend)를 사용하여 생존하는/사멸안 세포를 측정하였다. 림프구 패널 내에서 세포내 사이토킨을 PMA/이오노마이신/프레펠딘 A를 사용한 T 세포의 생체 외 자극 후 검출하였다.
[표 8D]
Figure pct00268
유동 세포분석법을 위한 샘플 제조를 다음과 같이 수행하였다: 전혈 샘플을 10배 용적의 암모늄-클로라이트칼륨(ammonium-chloridepotassium; ACK) 완충제를 주위 온도에서 가함으로써 가공하고, 온화하게 혼합하고 실온에서 3 내지 5분 동안 항온처리하였다. 항온처리 직후, 10배 용적의 냉 PBS를 가하여 분해 반응을 중지시키고, 세포를 400g에서 5분 동안 펠렛화하고 다시 PBS로 세척하였다. 마우스 종양 샘플을 제조업자의 설명서에 따라 gentleMACS(TM) 프로토콜 "종양 해리 키트(Tumor Dissociation Kit)"를 사용하여 해리시켰다. 요약하면,종양을 절개하고, 작은 조각(2 내지 4 mm)으로 절단하고, 효소 완충제 속에 두고, gentleMACS 해리기(Dissociator)로 가공하고, 20분 동안 37℃에서 연속 회전시키면서 항온처리한다. 샘플을 70um 세포 염색기를 통해 여과하고 PBS/2.5% FBS 완충제 속에서 2회 세정하여 효소 완충제를 제거하였다. 모든 단일 세포 현탁액을 PBS 속에서 ~1x10e7개의 세포/mL에서 제조하고 빙상에 유지시켰다. 샘플의 생체 외 자극을 T-세포 마커-패널 집단에 대해 PMA/이오노마이신/브레펠딘 A를 사용하여 수행하였다. 100uL의 단일 세포 현탁액을 96-웰 플레이트에 가하고, 염색하고 LSRFortessaTM(BD)으로 분석하고 FlowJo 소프트웨어(Tree Star, Inc.; 버젼 10.0.7r2)로 분석하였다.
실시예 9.1: 화학식 (Ia) 및 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제, 및 다사티닙에 의한 시험관 내 TNF 공격에 대한 종양 세포의 감작화
화학식 (Ia)의 화합물의 R 6 의 불소화된 치환체를 지닌 화합물에 의한 시험관 내 TNF 공격에 대한 종양 세포의 감작화
검정, 예를 들면, 표 9B와 관련하여 기술된 것(참고: 실시예 9.2)을 사용하여, 본 발명자들은 화학식 (Ia)의 키나제 억제제(불소화된 C7-유사 변이체, 예컨대, E4, E9 및 E10)를 사용하여 재조합 마우스의 세포독성 효과에 대한 종양 세포의 놀랄만한 감작화를 입증하였다. 이는 후술된(표 8B) MC38 뮤린 종양 세포주를 사용하는 TNF-감작화된(100ng/mL) 세포 생존능 검정을 사용하여 수행하였다. 화합물을 사람 암 세포주 HCT116 및 PANC1에 대해 유사하게 시험하였다. 실제로, MC38 종양 세포 뿐만 아니라 HCT116 및 PANC1 종양 세포는 A8(다사티닙) 및 C7과 비교하여 화학식 (Ia)의 키나제 억제제 E4, E9, E10 및 E16에 의한 TNF의 세포독성 효과에 대해 놀랍게도 감작화되었다(표 9.1A). HCT116 및 PANC1 세포에서 TNF-유도된 세포 사멸을, 10ng/ml 및 100ng/ml의 사람 TNF을 각각 사용한 것을 제외하고는, MC38 세포(실시예 9.2에 기술된)에서의 검정과 유사하게 측정하였다.
[표 9.1A]
Figure pct00269
연구자들은 또한 화합물 E4, E9 및 E10이 A8 및 C7과 비교하여, MC38 및 PANC1 세포의 TNF-유도된 활성의 현저히 증가된 활성을 나타내었음을 입증하였다(표 9.1C 및 도 14의 A 및 도 28의 A 및 B). 실제로, 도 25는 화학식 (Ia)의 키나제 억제제 E4, E9 및 E10가 TNF-매개된 사멸에 대해 MC38 종양 세포를 감작화시키는데 일관적으로 보다 강력함을 나타내며, 구조적으로 유사한 화합물 C7의 경우 거의 150nM와 비교하여 100nM하의 평균 EC50을 가진다.
화학식 (Ia)의 화합물 (E9)은 또한 TNF-매개된 사멸에 대해 상이한 뮤린 종양 세포를 감작화하는데 강력하였고, 전형적으로 구조적으로 유사한 화합물 C7보다 보다 더 강력하였다(도 25). 화학식 (Ia)의 다른 화합물도 유사하게 시험한다.
생화학적 및 주요 약동학적 특성을 고려할 때, 표 9.1B로부터 화학식 (Ia)의 화합물이 구조적으로 유사한 화합물 C7과 비교하여 상대적으로 우수한 약물-유사 특성을 나타내며, 이는(상기와 비교하여) 자체적으로 당해 분야의 헤테로사이클릭 화합물 B3보다 더 우수하다. 실제로, 화합물 E9는 놀랍게도 SIK3 억제제로서 강력하며, 다른 시험된 화합물(및 또한 다사티닙, A8)과 비교하여 놀랍게도 보다 우수한 PK 특성을 나타낸다.
[표 9.1B]
Figure pct00270
또한, 화합물은 놀랍게도 SIK3 키나제의 직접적인 기질이고 NFkB 활성의 주요 매개인자인, HDAC4의 포스포릴화의 증가된 억제를 나타내었다(표 9.1C, 도 14의 B 및 도 28의 C). MC38 세포 내에서 TNF-유도된 NFKB 활성을 10ng/ml rMuTNF를 사용한 것을 제외하고는 표 9C(실시예 9.2)와 관련하여 기술된 PANC-1 세포내에서 검정과 유사하게 측정하였다.
전반적으로, 연구자들은, 화학식 (Ia)의 화합물, 및 특히 화합물 E9가 구조적으로 관련된 화합물 C7보다 다양한 세포에서 HDAC4의 TNF-유도된 포스포릴화 및 NFkB 활성의 보다 강력한 억제를 야기하는 SIK3 키나제의 향상된 생화학적 억제를 나타냄(표 9.1B)을 입증한다(표 9.1C). 또한, 화합물 E4 및 E10, 및 특히 화합물 E9는 표 9.1B에 요약한 바와 같이, 화합물 C7보다 생체 내에서 보다 우수한 약물-유사 약동학적 프로파일을 나타낸다.
[표 9.1C]
Figure pct00271
온-표적(on-target) SIK3 억제를 C7 및 화학식 (Ia)의 키나제 억제제 E9에 대해 입증하였다. 야생형(WT) 및 SIK3 녹아웃(KO) MC38 클론을 준-최적 농도의 TNF(즉, <10ng/ml)로 처리하여 억제제 적정과 상관없이 보다 많은 용량의 TNF에 대해 충분히 민감하게 될 수 있는 SIK3 KO 세포를 사용하여 충분한 검정 윈도우(assay window)를 허용한다) 및 SIK3 억제제 C7, E4, E9 및 E10로 처리하고, 세포의 생존능을 후속적으로 측정하였다. 본 발명자들은 이에 의해 이러한 화합물이 SIK3 WT 클론에서만 TNF-매개된 사멸을 유도하였고, KO 클론에서는 유도하지 않았음을 나타냄(C7 및 E9에 대해 도 22)으로써, TNF-유도된 사멸을 유도하는데 있어서 억제제의 SIK3-의존성 효과를 입증하였다.
검정은 다음과 같이 수행하였다: MC38 SIK3 KO 클론을 CRISPR를 사용하여 생성시켰다. 세포를 gRNAS 표적화 SIK3 또는 비-표적화 서열(대조군)을 함유하는 RNP 복합체(Cas9 + gRNA)로 형질감염시켰다. 다량의 SIK3 발현을 형질감염 후 72시간 째에 qPCR을 사용하여 입증하였다. 후속적으로, 단일 세포 클론을 제한 희석으로 생성시켰다. 단일 클론에서 CRISPR-유래된 돌연변이를 차-세대 서열 분석으로 검출하고 CRISPResso를 사용하여 분석하였다. 녹아웃 및 야생형 클론을 선택하고 밤새 플레이팅하였다. KO 및 WT 세포를 rMuTNF 및 상이한 농도의 억제제로 72시간 동안 처리하였다. 세포는 상이한 농도의 억제제로 그러나 TNF 대조군이 없는 것으로 제공된 TNF 없이 처리하였다. 세포 생존능을 CTG 검정으로 측정하였다.
실시예 9.2 [비교]: 화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제, 및 다사티닙에 의한 시험관 내 TNF 공격에 대한 종양 세포의 감작화
화학식 (Ib)/(Ic)의 화합물을 포함하는, 본원에 기술된 다음 화합물에 의한 시험관 내 TNF 공격에 대한 종양 세포의 감작화:
시험관 내에서 종양 세포에 대한 TNF의 사멸(세포자멸사/세포독성) 효과에 있어서 화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제(예컨대, C2, C8, C9 또는 C12, 또는 C4, 또는 C7 또는 B3; 또는 특히, C7; 및/또는 D1 내지 D10의 하나 이상), 및 비교용 다사티닙(A8)을 시험하고, TNF 공격에 대한 변형된 PANC1 또는 M579-A2 세포주의 감작화 - 화학식 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제에 의한 - 를 측정한다. 화학식 (Ib)/(Ic)의 다른 화합물, 예를 들면, C5를 유사하게 시험한다.
키나제 억제제(예컨대, C7 또는 B3)(예를 들면, DMSO 중 약 1nM 내지 10,000nM, 예를 들면, 약 10nM, 25nM, 50nM, 100nM, 150nM, 500nM, 1,000nM, 2,500nM 및/또는 5,000nM의 하나 이상의 농도에서 시험됨)를 사용하여 TNF(rHuTNF; R&D Systems)의 세포독성 효과에 대한 PANC-1-luc 또는 M579-A2-luc 종양 세포의 감작화, 및 또한 이러한 효과의 설정을 시험한다. PANC1-luc는 HLA-A2.1+ 루시퍼라제를 발현하는 췌장 선암종(PDAC) 종양 세포주이고, M579-A2-luc는 HLA-A2.1+ 루시퍼라제를 발현하는 흑색종 종양 세포주이다.
나타낸 PANC-1-luc 세포의 생존능에서 rHuTNF 치료의 용량-반응 효과는 각각의 시험 화합물(예컨대, B3 또는 A8) 또는 대조군(예컨대, DMSO)을 사용한 각각의 농도에서 rHuTNF로 치료한 후 종양 세포의 상대적인(세포독성/생존능)의 그래프로서 나타내며(도 6), 및 Y-축은 루시퍼라제-기반 사멸 검정을 사용하여 측정된 +TNF(세포독성)/TNF의 부재하에 대해 상대적인(생존능)의 표준화된(normalised) RLU(세포독성의 척도로서)이다: 세포, 시험 화합물 및 이후에 rHuTNF(10ng/mL)를 24시간 동안 37℃, 5% CO2에서 항온처리하고, 상층액을 배양 후 제거하고, 남아있는 PANC-1-Luc 세포를 루시퍼라제 세포 분해 시약(물 중 0.3% 트리톤-X)으로 10분 동안 항온처리하였다. 분해 후, 루시퍼라제 검정 완충제를 가하고, 즉시 루시퍼라제 강도를TECAN-Spark 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 측정하였다.
세포 사멸의 발생 속도를 측정하기 위해, 종양 세포를 YOYO-1 염료의 핵 혼입으로 예비-표지하고 위에서 기술한 바와 같이 억제제 및 TNF로 처리한다. 종양 사멸 역학은 IncuCyte Zoom이 장착된 실시간 세포 현미경(Essen BioScience)을 사용하여 6시간 자극 후 영상의 YOYO-1+ 세포/웰(μm2/웰)의 부위(즉, 세포자멸사 세포 부위)를 나타내는 그래프에 의해, 동일한 실험으로부터 상이한 사진의 누적 데이타(예컨대, 5 내지 10개)와 함께, 평가한다. 실제로, 화합물 C7은 이러한 실시간 생존 세포 검정에서(도 13의 A), 및 또한 위에서 기술한 루시퍼라제-기반 종양 세포 생존능 판독에서(데이타는 나타내지 않음) rHuTNF의 효과에 대해 PANC-1 세포를 감작화시키는 것으로 밝혀져 있다.
PANC1-luc 세포주를 다음과 같이 작제한다: PANC-1 세포를 아메리칸 타입 세포 컬쳐(American Type Cell Culture; ATCC)로부터 획득한다. 종양 세포를 pEGFP-Luc 플라스미드로, 형질감염 시약으로서 TransIT-LT1(Mirus)을 사용하여 형질감염시켰다. 형질감염된 세포를 1mg/mL의 G418/게네티신을 사용하여 형질감염시키고, 선택 14일 후 EGFP+ 세포를 예컨대, BD FACSARIA II 세포 분류기를 사용하여 분류한다.
종양 면역-종양학 효과는 SIK 계열 구성원에 의해, 및 특히 SIK3에 의해 매개된 것으로 입증된다. 특히. 위에서 기술한 루시퍼라제-기반 종양 세포 생존능 판독을 사용하여, 종양 세포는 억제제 단독(사각형)과 비교하여, 약 10 내지 100 nM(원형)의 농도에서의 TNF (10ng/mL) 및 pan-SIK 및 ABL1 & SRC 억제제(화합물 B1)의 존재하에 증가된 세포독성을 나타낸다(도 7의 A). 그러나, 대조적으로, 강력 ABL1 & SRC 억제제이지만 SIK 계열 구성원(특히 SIK3)에 대해 낮은 억제 활성을 나타내는 화합물 B8은, TNF(원형)와 함께, 이러한 농도 범위에서 억제제 단독(사각형)과 비교하여, M579 A2 세포의 세포독성을 나타내는 데 실패한다(도 7의 B). 실제로, TNF와 조합된 화합물 B4(원형)은 또한, ABL1 & SRC의 강력한 억제제일 뿐만 아니라 SIK1 및 SIK2의 강력한 억제제이지만, SIK3의 단지 약한 억제제임에도 불구하고, 억제제 단독(사각형)과 비교하여, 이러한 농도 범위에서 M579 A2 세포의 세포독성을 나타내는데 실패한다.
이와 함께, 이러한 데이타는 SIK 계열 구성원, 및 특히 SIK3를 항-종양 면역-종양학 효과의 매개인자이며, 다른 키나제 ABL1 또는 SRC에 대해서는 그렇지 않음을 시사한다.
화합물 B1, B4 및 B8은 이의 합성을 포함하여, PCT/EP2018/060172에 기술된 바와 같고, 표 9A에 나타낸다.
[표 9A]
Figure pct00272
화학식 (Ib)/(Ic)의 다른 키나제 억제제(예컨대, C1 내지 C13, 예를 들면, C7이 하나 이상, 및/또는 표 B, D1 내지 D10으로부터의 하나 이상의 화합물)를 사용하여 MC38 뮤린 종양 세포주를 사용한 TNF-감작화된(100ng/mL) 세포 생존능에서를 포함하는, 재조합 사람 TNF의 세포독성 효과에 대한 종양 세포의 감작화를 시험한다(표 9B). 실제로, MC38 종양 세포를 화합물 C7에 의한 TNF의 세포독성 효과에 대해 감작화한다(도 13의 B).
[표 9B]
Figure pct00273
화학식 (Ib)/(Ic)의 화합물이 TNF-매개된 사멸에 대해 MC38 세포를 감작화시킴을 입증하는 검정을 다음과 같이 수행한다. MC38 종양 세포의 세포 생존능을 CellTiter-Glo(CTG) 발광성 세포 생존능 검정(Promega, 미국 매디슨 소재)을 사용하여 제조업자의 프로토콜에 따라 측정하였다. 요약하면, 1x103개의 MC38 세포를 384-웰 플레이트에 24시간 동안 씨딩하고 후속적으로 상이한 농도의 화학식 (Ib)/(Ic)의 화합물/C7 및 100ng/ml의 rMuTNF로 72시간 동안 37℃ 및 5% CO2를 사용하여 처리하였다. 항온처리 후, CTG 시약을 웰에 가하고 세포를 10분 동안 분해하였다. 판독을 Tecan 판독기를 사용하여 0.1sec 카운팅 시간(counting time)으로 수행하였다.
화합물 C7은 또한 NFkB의 TNF-유도된 활성을 용량-의존적 방식으로 억제하고(도 14의 A), 또한 NFkB 활성의 주요 매개인자인, HDAC4의 포스포릴화를 억제하는 것으로 밝혀져 있다(도 14의 B). 본원에 개시된 다른 화합물, 예를 들면, 다사티닙(A8), 및/또는 화합물 C2 내지 C12 및/또는 D1 내지 D10으로부터 선택된 것을 유사한 활성에 대해 시험한다(표 9C).
[표 9C]
Figure pct00274
PANC-1 세포에서 TNF-유도된 NFKB 활성을 NFKB-의존성 루시퍼라제 활성을 사용하여 측정하였다. PANC-1 클론을 생성시켜 NFKB 프로모터의 제어하에서 루시퍼라제를 발현시켰다. NFKB 리포터 PANC-1 세포(웰 당 1,250)를 384-웰 플레이트에 24시간 동안 씨딩(seeding)하였다. 이후에, 세포를 상이한 농도의 화학식 (Ib)/(Ic)/C7/불소화된 C7-유사 변이체(화학식 (Ia))로 1시간 동안 37℃ 및 5% CO2에서 처리한 후 10ng/ml의 rHuTNF를 가하였다. 7시간 항온처리 후, 세포를 분해하고, 루시퍼라제 활성을 앞서와 같이 측정하였다.
PANC-1 세포에서 HDAC4 포스포릴화 수준을 Meso Scale Discovery(MSD) 검정을 사용하여 측정하였다. PANC-1 세포(6x104)를 96-웰 플레이트에서 밤새 씨딩하고 후속적으로 상이한 농도의 화학식 (Ib)/(Ic)/C7/불소화된 C7-유사 변이체(10ng/mL의 rHuTNF의 존재하에서)로 37℃에서 및 5% CO2에서 처리하였다. 전체 세포 분해물을 RIPA 분해 완충제(Thermo Scientific)를 사용하여 생성시키고 항-전체 HDAC4 항체(Abcam ab12171)로 코팅된 GAM 플레이트에서 밤새 4℃에서 항온처리하였다. 이후에, 포스포릴화된 HDAC4를 pHDAC4 항체(CST#3443)를 사용하여 검출하였다. ECL 신호를 MSD 판독기를 사용하여 측정하였다.
실시예 10: 화학식 (Ia) 및 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제의 생체 내 면역-종양학 활성
고형 종양에 대한 키나제 억제제 E9 및 항-PD-1 mAb(무린 항-PD1-mIgGe3, 클론: RMP1-14, Invivogen; 제품 번호: mpd1-mab15)의 항-암 활성 - 단독 및 함께 - 을 생체 내 동계 마우스 모델에서, 특히 실시예 8.2에 기술된 바와 같이 시험함으로써, 뮤린 결장직장 암종 세포 MC38을 C57Bl/6N 마우스의 옆구리에 피하 이식하고 시험 화합물 E9를 25 mg/Kg의 투여량에서 1일 2회 치료하였다. 본 연구에서, 그러나, 100 mm3의 평균 종양 용적에서 MC38 종양을 지닌 동물을 표 10(a)에 요약된 바와 같이, 각각 18마리의 동물의 4개 그룹으로 블록-무작위화(block-randomisation)하였다. 블록-무작위화를 위해, 개개 블록 내 풍부한 자동화된 무작위 수의 세대(robust automated random number generation)를 사용하였다(MS-Excel 2016). 연구 과정 동안 그룹 당 8마리 동물을 위에서 기술한 바와 유사하게, ImmunoPD 분석(PD 연구)를 위한 치료 21일 후에 종결시키고, 검시를 수행하고였다. 전반적인 생존 분석을 위해 연구 동물이 윤리 낙태 기준(ethical abortion criteria)에 도달한 후, 이들을 개별적으로 안락사시켰다. 모든 동물은 검시를 수행하지 않고 경부 탈구(cervical dislocation)로 안락사시켰다.
[표 10(a)]
Figure pct00275
화합물 E9의 1일 2회 적용은 비히클 치료된 동물과 비교하여 강력한 종양 성장 억제(표 10(b) 및 도 29의 A) 및 유의적으로 연장된 중앙의 전반적인 생존(median overall survival)(표 10(b) 및 도 29B)를 유도하였다. 화합물 E9는 모든 치료된 동물에서 73% TGI 및 균질한 반응을 나타내었지만(도 29의 C), 면역 체크포인트 억제제 항-PD-1을 사용한 치료는 상이한 동물에서 다양한 항-종양 효능과 함께(도 29의 D) 단지 59%의 TGI에 이르렀다(표 10(b) 및 도 29의 A). E9 및 항-PD-1의 조합은 81% TGI, 50일의 전반적인 생존을 입증하였다. 이것이 E9 단독치료요법과 비교하여 유의적으로 우수하지 않지만(p=0.0905), 이는 항-PD-1 치료요법(p<0.0001)의 것과 비교하여 TGI를 유의적으로 증진시킬 뿐 아니라 모든 치료된 동물에서 균일한 반응을 나타낼 수 있다(도 29의 E).
[표 10(b)]
Figure pct00276
비교하여(예컨대, 2.5mg/Km/일 내지 50, 60 또는 100mg/Kg/일 이하 사이의 용량*에서) TNF-유도 치료요법(예컨대, 항-PD1 항체, 예를 들면, 뮤린 항-PD1 클론: RMP1-14, BioLegend 또는 Invivogen)과 화학식 (Ia) 및 (Ib)/(Ic)의 다른 키나제 억제제(예컨대, E10 또는 E16, 또는 C2, C7, C8, C9 또는 C12, 또는 B3; 및/또는 화합물 D1 내지 D10의 하나 이상), 및 E9 및/또는 다사티닙(A8)의 상승 효과를 시험하기 위해, 실시예 8.2에 기술된 바와 같은 추가의 생체 내 동계 마우스 모델, 그러나, 적용가능한 조합(및 대조군)에 초점을 맞춘 치료 그룹, 예를 들면, 하기 표 10A에 설정된 바와 같은 것을 포함할 수 있는 치료 그룹을 사용하여 수행하였다.
[표 10A]
Figure pct00277
실시예 8.2에 기술된 바와 같이: (i) 마우스를 체중 및 종양 용적(mm3)에 대해 캘리퍼(calliper)로 1일 2회 8주 이하 동안 종결 기준(종양 용적 > 2000 mm3)이 도달할 때까지 측정하고; (ii) 그룹 당 5마리의 마우스를 첫번째 치료 9일 후 희생시켜 다양한 면역 반응 마커(예컨대, 실시예 8.2에 기술된 바와 같이)에 대한 종양 및 혈액 샘플을 분석한다.
실시예 10.1: 면역-배제된(immune-excluded) 종양 모델에서 화학식 (Ia) 및 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제의 생체 내 항-종양 활성
본원에 개시된 시험한 화합물(예컨대, 화합물 E9)을 면역-배제된("냉(cold)") 종양 모델에 대한 생체 내 항-종양 활성에 대해 시험하였다. 이러한 "냉" 종양은 종양 T 세포 침윤의 결여 및 결핍에 의해 특징화되며, 면역치료요법에 대해 특히 치료학적 챌린지(therapeutic challenge)를 갖는다(Bonaventura et al 1019, Frontiers in Immunology 10: article 168; doi: 10.3389/fimmu.2019.00168). 화합물 E9는 생체 내 모델에서 EMT6 "냉" 종양에 대해 유의적인 항종양 활성을 나타내었고(도 30의 A 및 B; 표 10.1B): 실제로, 단지 5mg/kg의 1일 2회(DIB)에서 마우스에게 투여된 경우 24%의 종양 성장 억제를 야기하였다.
고형 "냉" 종양에 대한 키나제 억제제 E9의 항-종양 활성을 생체 내 동계마우스 모델에서 시험하였고, 이에 의해 뮤린 유방 암 세포 EMT6을 BALB/c 마우스에서 좌측 유방 지방 패드 내로 이식하고 시험 화합물 E9를 각각 25mg/kg, 12.5mg/kg, 5mg/kg의 투여량에서 1일 2회 치료하였다. 암컷 BALB/c 마우스(5 내지 6주령)에게 1x10^6개의 EMT6 유방 암 세포(PBS 중 100ul)를 이식하였다. 마우스를 100mm3의 종양 용적에 이르면 치료 그룹으로 무작위 처리하고, 치료 그룹은 24시간 무작위화 후 시작하여 치료로 표 10.1A에 나타낸 바와 같은 것을 포함하였다.
화합물 E9는 일반적으로 공지된 면역-배제된 종양 모델 EMT6에서 3개의 상이한 용량 수준(5 mg/kg, 12.5mg/kg 및 25mg/kg)에서 비히클 대조군 동물과 비교하여 유의적인 용량 의존성인, 항-종양 효능을 입증하였다(도 30의 A). 흥미롭게도, 12.5mg/kg에서 화합물 E9의 투여는 25mg/kg(40% 대 37% TGI; 각각, 1일 2회 투여; BID)과 필수적으로 동일한 ㅎ능을 나타내었고, 심지어 단지 5mg/kg BID에서 화합물 E9의 투여는 놀랄만한 25% TGI를 나타내었다. 또한, 25mg/kg에서 화합물 E9의 투여는 1일 1회(QD)로 1회 투여한 것보다 1일 2회(BID) 투여시 실질적으로 보다 효율적이었고, 각각 37% 및 9%의 TGI를 나타내었다(도 30의 B).
[표 10.1A]
Figure pct00278
[표 10.1B]
Figure pct00279
실시예 11 [예상]: 경구 투여를 위한 화학식 (Ia) 및 (Ib)/(Ic)의 키나제 억제제의 단위 용량 형을 위한 제형 및 제조
약제학적 조성물의 캐플렛 단위 용량을 제조하며, 요약하면 다음과 같다.
첫째로, 화학식 (Ia)의 키나제 억제제 또는 (Ib)/(Ic (예컨대, E4, E9, E10 또는 E16, 또는 C7, C8 또는 B3)를 포함하는 타정 블렌드(tableting blend)를 E4, E9, E10 또는 E16, 또는 C7 또는 C8(또는 B3)의 양을 하나 이상의 부형제와 함께 무수 과립화함으로써 제조한다. 타정 블렌드 내 예시적인 부형제는 결합제, 예를 들면, 락토스(일수화물), 미세결정성 셀룰로스 및/또는 하이드록시프로필 셀룰로스, 및 임의로 붕해제, 예를 들면, 전분을 포함할 수 있다. 블렌드는 또한 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다. 대안적으로, 타정 블렌드는 습식 과립화 후 건조시켜 제조한다.
둘째로, 회전 정제 프레스(rotary tablet press)를 사용하여, 블렌드를 상기로부터의 적합하게 성형된 다이(die)에 충전시키고, 상부 펀치를 다이로 낮춤으로써 약 5% 내지 20%의 다공성으로 압착한다. 압착은 1 또는 2개의 단계(주요 압착, 및 임의로, 예비-압착 또는 탬핑(tamping))로 일어날 수 있고, 압착은 규모를 이룬 제작을 위해 신속하게 일어난다(예컨대, 캐플렛(caplet) 당 500ms). 상부 펀치는 다이의 상부 및 하부(탈착(decompression))으로 끌어당기고 캐플렛을 다이로부터 사출시킨다.
셋째로, 캐플렛을 자동화 코팅기를 사용하여 코팅한다. 코팅은 하이프로멜로스, 이산화티탄, 폴리에틸렌 글리콜 및 정제수를 포함할 수 있다.
타정 블렌드(tableting blend)는 키나제 억제제(사용된 바와 같은 E4, E9, E10 또는 E16, 또는 C7, C8 또는 B3)를 포함함으로써 각각의 캐플렛이 치료학적 유효량의 C7 또는 C8(또는 B3)을 포함하도록 제조되며, 상이한 투여량의 캐플렛을 제조하여 E4, E9, E10 또는 E16, 또는 C7 또는 C8(또는 B3)의 정확한 전반적인 용량의 투여를 돕는다. 예를 들면, 각각의 캐플렛은 약 20mg, 50mg 또는 70 mg의 E4, E9, E10 또는 E16, 또는 C7 또는 C8(또는 적용가능하게는 B3)를 포함할 수 있고, 이러한 양 미만, 예를 들면, 약 5mg, 10mg 또는 40mg의 E4, E9, E10 또는 E16, 또는 C7 또는 C8(또는 적용가능하게는 B3)을 포함할 수 있다.
실시예 12 [예상]: 화학식 (Ia) 및/또는 (Ib)/(Ic)의 화합물에 의한 사람 피부내 멜라닌의 생산.
Kumagai et al (2011, PLoS ONE 6(10): e26148)에 기술된 방법론에 따라서, 화학식 (Ia) 및/또는 (Ib)/(Ic)의 화합물을 B16F10 흑색종 세포에서 멜라닌생성을 유도하는 능력에 대해 먼저 시험한다.
B16F10 뮤린 흑색종 세포 및 HEK293 세포를 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(미국 버지니아주 마나사스 소재)으로부터 수득한다. B16F10 세포를 37℃에서 5% CO2 하에 10% 소 태아 혈청(FBS), 페니실린(100U/mL), 및 스트렙토마이신(50mg/mL)이 보충된 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium; DMEM; 고 글루코스)(Wako) 속에서 성장시킨다. B16F10을 6-웰 플레이트 속에서 3.4x10**5개의 세포/웰의 밀도로 씨딩한다. 24시간 후, 배양 배지를 시험 화합물이 보충된 신선한 배지로 대체시키고, 48시간 후, 배지를 동일한 화합물을 함유하는 신선한 배지로 교환한다. 추가로 24시간 후, 세포를 멜라닌 또는 mRNA/단백질 검정을 위해 수거한다. 멜라닌을 측정하기 위해, 세포를 포스페이트-완충된 염수(PBS)로 2회 세척하고, PBS 속에 현탁시키고, 8,000 rpm에서 1.5분 동안 원심분리함으로써 회수한다. 세포 펠렛을 300mL의 1N NaOH 속에 재현탁시키고 45℃에서 2시간 동안 항온처리한 다음, 멜라닌을 클로로포름-메탄올 혼합물(2:1)로 추출한다. 멜라닌을 분광광도기(BIO-RAD 모델 680 MICRO PLATE READER; Bio-Rad, 미국 캘리포니아주 허쿨레스 소재)를 사용하여 405 nm에서 검출한다. 표준 곡선을 정제된 멜라닌(0 내지 1,000mg/mL)을 사용하여 측정한다. 세포 펠렛의 단백질 농도를 브래드포드 시약(Bradford reagent)(Bio-Rad)를 사용하여 측정하고 멜라닌 함량의 표준화를 위해 사용한다.
화학식 (Ia) 및/또는 (Ib)/(Ic)의 화합물을 둘째로 불활성 멜라노코르틴 1 수용체를 지닌 멜라닌형성 I 마우스를 구조하는 이의 능력에 대해 Mujahid et al (2017, Cell Reports 19:2177)에 기술된 방법론을 사용하여 시험한다.
요약하면, 불활성화된 Mc1r e/e 돌연변이체 대립형질 및 전이유전자, K14-SCF를 수반하는 앞서 기술된 마우스 "적색 털" 모델을 활용하며, 여기서 줄기 세포 인자 발현은 케라틴-14 프로모터에 의해 구동되어, 멜라닌세포의 상피 호밍(epidermal homing)을 허용한다(D'Orazio et al 2006, Nature 443:430; Kunisada et al 1998, J Exp Med 187:1565). 타이로시나제 유전자 내에 돌연변이를 지닌 알비노 마우스(Albino mice)를 K14-SCF 전이유전자(Tyr c/c ;K14-SCF 마우스)와 조합시켜 국소 SIK 억제제에 의해 제공된 색소화가 기본 타이로시나제-멜라닌 경로(Canonical tyrosinase-melanin pathway)에 의존적인지의 여부를 평가하기 위한 대조군으로서 제공한다. 화학식 (Ia) 및/또는 (Ib)/(Ic))의 SIK 억제제의 7일 동안 매일 적용은 Mc1r e/e ;K14-SCF 마우스에서 다크닝(darkening)을 유발할 수 있다. 피부 색소화에서 가시적인 변화는 비히클로 치료된 Mc1r e/e ;K14-SCF 마우스 또는 비히클 또는 화학식 (Ia) 및/또는 (Ib)/(Ic)의 SIK 억제제로 치료된 Tyr c/c ;K14-SCF 마우스에서 관찰되지 않는다.
세번째 시험에서, 화학식 (Ia) 및/또는 (Ib)/(Ic)의 화합물을 WO2018/160774에 기술된 방법론을 사용하여, 사람 피부 유멜란화(human skin eumelanisation)를 유도하는 이의 능력에 대해 연구한다.
전체 두께의 사람 유방 피부 이식체를 20% 페니실린 스트렙토마이신, 5% 푼기존(fungizone)(Gibco®), 및 10% FBS가 들어있고 고체 상 및 액체 상의 페놀 레드가 없는 DMEM 배지 속에서 배양한다. 이식체를 매일 비히클, HG 9-91-01(MedChemExpress LLC로부터 수득함, 미국 뉴저지 주 몬마우쓰 정션 소재) 또는 화학식 (Ia) 및/또는 (Ib)/(Ic)의 SIK 억제제로 처리하였다. 수동 적용(passive application)은 추가의 문지름(rubbing) 또는 조작없이 피부에 대한 치료를 단순 적용하는 것을 지칭한다. 기계적 적용은 장갑이 착용된 면봉 적용기의 10회 시계방향 회전을 사용한 치료의 추가의 문지름으로 피부에 제제를 적용하는 것을 지칭한다. 피부를 수거하고, 고정시키고, 파라핀 봉매를 위해 가공한다. 단편을 파라핀 블록으로부터 절단하고, 단면을 해마톡실린 및 에오신(형태학) 및 폰타나-메손(Fontana-Masson)(멜라닌의 경우)을 사용하여 염색한다. 화학식 (Ia) 및/또는 (Ib)/(Ic)의 SIK 억제제의 수동 국소 적용을 사용한 사람 피부 이식체의 치료는 8일(1x/일)의 치료 후 임의의 추가의 치료없이 유의적인 색소화를 유도할 수 있지만, 유의적인 전체 색소화는 HG 9-91-01을 사용하여 치료된 피부에서 관찰되지 않는다. 폰타나 메손 염색은 화학식 (Ia) 및/또는 (Ib)/(Ic)의 SIK 억제제로 치료한 피부에서 증가된 멜라닌 함량을 나타내지만 대조군과 비교하여 HG 9-91-01로 치료한 피부에서는 미미하게 증가딘 멜라닌을 나타낸다. HG 9-91-01의 기계적 적용(적용기를 통한 문지름)은 유의적인 전체 색소화를 유도하고, 증가된 멜라닌 함량은 피부 단면의 폰타나 메손 염색 후 관찰된다. HG 9-91-01의 사람 피부 제한된 침투는 이에 의해 기계적 적용을 통해 적어도 부분적으로 극복될 수 있다. 화학식 (Ia) 및/또는 (Ib)/(Ic)의 SIK 억제제는8일(1x/일)의 치료 후 유의적인 사람 상피 다크닝을 유도하는 기계적 적용(문지름)을 요구하지 않을 수 있다. 멜라닌에 대한 폰타나 메손 염색은 화학식 (Ia) 및/또는 (Ib)/(Ic)의 SIK 억제제가 사람 피부 이식체 내 색소화를 유도하는지의 여부를 추가로 나타낸다.

Claims (57)

  1. 화학식 (Ia)의 키나제 억제제, 및 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체(complex), 다형체(polymorph), 결정성 형태(crystalline form), 라세미 혼합물(racemic mixture), 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체(tautomer), 이형태체(conformer), 동위원소적으로 표지된 형태(isotopically labeled form), 전구약물(prodrug), 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00280

    여기서:
    Hy는 하나 이상의 독립적으로 선택된 R1e로 임의 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    각각의 R 1e 는 R1a, R1b, R1c 및 R1d로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R 1a 및 R 1d 의 각각은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11, 및 -XC(=X)XR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
    R 1b 및 R 1c 의 각각은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C6-10 아릴, 3- 내지 7-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -O(CH2)0-2(C3-7 사이클로알킬), -O(CH2)0-2(C6-10 아릴), -O(CH2)0-2(3- 내지 7-원 헤테로아릴), -O(CH2)0-2(3- 내지 7-원 헤테로사이클릴), -NH(CH2)0-2(C3-7 사이클로알킬), -NH(CH2)0-2(C6-10 아릴), -NH(CH2)0-2(3- 내지 7-원 헤테로아릴), -NH(CH2)0-2(3- 내지 7-원 헤테로사이클릴), 할로겐, -CF3, -CN, 아지도, -NO2, -OH, -O(C1-6 알킬), -OCF3, -S(C1-6 알킬), -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHS(O)2(C1-6 알킬), -S(O)2NH2-z(C1-6 알킬)z, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-6 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-6 알킬)z, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-6 알킬)z, 및 -N(C1-6 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-6 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C6-10 아릴, 3- 내지 7-원 헤테로아릴, 및 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 -OH, 메틸, 에틸, -OCH3, -SCH3, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 모이어티(moiety)로 임의 치환되고;
    R 2 는 H이고;
    R 3 은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11, 및 -XC(=X)XR11로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
    R 4 는 H이고;
    R 5 는 -L-R6이고;
    L은 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, 및
    -(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 m은 1 내지 6의 정수이고, n은 0 내지 3 사이의 정수이고, o는 1 내지 3 사이의 정수이고, 여기서 n이 0이면 o는 1이고; Y는 O, S, 및 -N(R13)-으로부터 독립적으로 선택되고; C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, -(CH2)m-, 및 -(CH2)n- 그룹의 각각은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
    R 6 은 적어도 하나의 S 환 원자를 함유하고 하나 이상의 독립적으로 선택된 R7로 치환된 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
    R 7 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11, 및 -XC(=X)XR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고, 여기서 R7의 적어도 하나는 F이고/이거나 R7의 적어도 하나는 하나 이상의 F 원자로 치환되고;
    A는 S, O, NR8, 및 C(R9)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R 8 은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
    R 9 는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11, 및 -XC(=X)XR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
    X는 O, S, 및 N(R14)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    E는 O 또는 S이고;
    R 11 은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
    R 12 및 R 13 의 각각은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R12 및 R13은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 그룹 -N=CR15R16을 형성할 수 있고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
    R 14 는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 -OR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
    R 15 및 R 16 의 각각은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 -NHyR20 2-y로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R15 및 R16은 이들이 부착된 원자와 함께 결합하여 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환된 환을 형성할 수 있고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
    y는 0 내지 2의 정수이고;
    R 20 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
    R 30 은 제1 수준의 치환체이고 각각의 경우에, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -OR71, -N(R72)(R73), -S(O)0-2R71, -S(O)1-2OR71, -OS(O)1-2R71, -OS(O)1-2OR71, -S(O)1-2N(R72)(R73), -OS(O)1-2N(R72)(R73), -N(R71)S(O)1-2R71, -NR71S(O)1-2OR71, -NR71S(O)1-2N(R72)(R73), -OP(O)(OR71)2, -C(=X1)R71, -C(=X1)X1R71, -X1C(=X1)R71, 및 -X1C(=X1)X1R71로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고/되거나, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹의 동일한 탄소 원자에 결합된 임의의 2개의 R30은 함께 결합하여 =X1을 형성할 수 있고, 여기서 제1 수준의 치환체인 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상의 제2 수준의 치환체로 임의 치환되고, 여기서 상기 제2 수준의 치환체는, 각각의 경우에, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3- 내지 14-원 아릴, 3- 내지 14-원 헤테로아릴, 3- 내지 14-원 사이클로알킬, 3- 내지 14-원 헤테로사이클릴, 할로겐, -CF3, -CN, 아지도, -NO2, -OR81, -N(R82)(R83), -S(O)0-2R81, -S(O)1-2OR81, -OS(O)1-2R81, -OS(O)1-2OR81, -S(O)1-2N(R82)(R83), -OS(O)1-2N(R82)(R83), -N(R81)S(O)1-2R81, -NR81S(O)1-2OR81, -NR81S(O)1-2N(R82)(R83), -OP(O)(OR81)2, -C(=X2)R81, -C(=X2)X2R81, -X2C(=X2)R81, 및 -X2C(=X2)X2R81로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고/되거나, 제1 수준의 치환체인 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹의 동일한 탄소 원자에 결합된 임의의 2개의 제2 수준의 치환체는 함께 결합하여 =X2를 형성할 수 있고, 여기서 제2 수준의 치환체인 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3- 내지 14-원 아릴, 3- 내지 14-원 헤테로아릴, 3- 내지 14-원 사이클로알킬, 3- 내지 14-원 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 하나 이상의 제3 수준의 치환체로 임의 치환되고, 여기서 상기 제3 수준의 치환체는, 각각의 경우에, C1-3 알킬, 할로겐, -CF3, -CN, 아지도, -NO2, -OH, -O(C1-3 알킬), -OCF3, -S(C1-3 알킬), -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NHS(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NH2-z(C1-3 알킬)z, -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-3 알킬)z, -NHC(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 알킬)z, 및 -N(C1-3 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-3 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 z는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고 각각의 C1-3 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고/이거나, 제2 수준의 치환체인 3- 내지 14-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹의 동일한 탄소 원자에 결합된 임의의 2개의 제3 수준의 치환체는 함께 결합하여 =O, =S, =NH, 또는 =N(C1-3 알킬)을 형성할 수 있고;
    여기서
    R 71 , R 72 , 및 R 73 의 각각은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3- 내지 7-원 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3- 내지 7-원 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 C1-3 알킬, 할로겐, -CF3, -CN, 아지도, -NO2, -OH, -O(C1-3 알킬), -OCF3, =O, -S(C1-3 알킬), -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NHS(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NH2-z(C1-3 알킬)z, -C(=O)(C1-3 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-3 알킬)z, -NHC(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 알킬)z, 및 -N(C1-3 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-3 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의 치환되고, 여기서 각각의 z는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고 각각의 C1-3 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고;
    R 81 , R 82 , 및 R 83 의 각각은 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 3- 내지 6-원 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 3- 내지 6-원 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 그룹의 각각은 C1-3 알킬, 할로겐, -CF3, -CN, 아지도, -NO2, -OH, -O(C1-3 알킬), -OCF3, =O, -S(C1-3 알킬), -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NHS(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NH2-z(C1-3 알킬)z, -C(=O)(C1-3 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-3 알킬)z, -NHC(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 알킬)z, 및 -N(C1-3 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-3 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된, 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의치환되고, 여기서 각각의 z는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고 각각의 C1-3 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고;
    X 1 및 X 2 의 각각은 O, S, 및 N(R84)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R84는 H 또는 C1-3 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R7의 적어도 하나가 F이고/이거나 R7의 적어도 하나가 C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -NH(C1-3알킬) 또는 -N(C1-3알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-3알킬, -NH(C1-3알킬), 및 -O(C1-3알킬)의 알킬 그룹, 및 -N(C1-3알킬)2의 알킬 그룹의 적어도 하나는 하나 이상의 F 원자로 치환되는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R7의 적어도 하나가 F이고/이거나 R7의 적어도 하나가 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬의 알킬 그룹은 하나 이상의 F 원자로 치환되고/되거나;
    R7의 적어도 하나가 F이고/이거나 R7의 적어도 하나가 -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2F 및 -CHF2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고/되거나;
    하나의 R7이 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여 2번 위치에서 C 환 원자에 부착되고 바람직하게는, 여기서 상기 R7은 F이고/이거나 상기 R7은 하나 이상의 F 원자로 치환되고/되거나;
    하나의 R7이 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 관련하여 5번 위치에서 C 환 원자에 부착되고, 바람직하게는 여기서 상기 R7은 F이고/이거나 상기 R7은 하나 이상의 F 원자로 치환되는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 티에닐, 티아졸릴, 및 티아디아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R7로 임의 치환되고/되거나;
    R6이 티에닐 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R7로 치환되는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 하나 이상의 독립적으로 선택된 R7으로 치환된 티에닐인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자가 C 원자이고/이거나;
    R6의 S 환 원자는 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 환 원자와 인접하지 않은, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6이:
    Figure pct00281
    및
    Figure pct00282
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서
    Figure pct00283
    이 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타내고/나타내거나;
    R6이:
    Figure pct00284
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서
    Figure pct00285
    이 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타내거나;
    R6이:
    Figure pct00286
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서
    Figure pct00287
    이 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타내는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, L이 결합이고; E가 O이고/이거나; A가 S, O, NH, N(C1-6 알킬), 및 C(C1-6 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L이 결합이고; E가 O이고; A가 S인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Hy가 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 9- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로아릴, 및 8- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R1e로 임의 치환되는, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Hy가
    Figure pct00288
    이고, 여기서
    Figure pct00289
    가 이에 의해 Hy가 화합물의 나머지에 결합된 결합이고; R1a, R1b, 및 R1c가 제1항에서 정의한 바와 같고; B가 N 또는 CR1d인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1a가 C1-3 알킬, -O(C1-3 알킬), -S(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), 피페라지닐, 피페리디닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 모르폴리닐, 1,2-옥사지나닐, 1,3-옥사지나닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 아자스피로노나닐, 디아자스피로노나닐, 아자스피로데카닐, 디아자스피로데카닐, 아자스피로운데카닐, 및 디아자스피로운데카닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 피페라지닐, 피페리디닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 모르폴리닐, 1,2-옥사지나닐, 1,3-옥사지나닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 아자스피로노닐, 디아자스피로노닐, 아자스피로데실, 디아자스피로데실, 아자스피로운데실, 및 디아자스피로운데실 그룹의 각각은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고, 여기서 R1a를 임의로 치환시키는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30은 메틸, 에틸, -OH, =O, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-(메톡시)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, 4-메틸피페라지닐, -C(=O)(C1-3 알킬), -NHC(=O)(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)C(=O)(C1-3 알킬), -NHS(O)2(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)S(O)2(C1-3 알킬), -(CH2)1-3COOH, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고; C1-3 알킬 그룹의 각각은 -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 피페라지닐, 4-메틸-피페라지닐, 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1a가 비-대칭이고; 임의로,
    여기서 R1a가 3,4-디메틸피페라지닐, 4-메틸-1,4-디아제판-1-일, 3-옥소피페라진-1-일, 2-메틸모르폴린-4-일, 3-메틸피페라진-1-일, 3-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일, 3-(2-하이드록시에틸)-4-메틸피페라진-1-일, 3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 3-(메톡시)피페리딘-1-일, 3-(하이드록시)피페리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(하이드록시)피롤리딘-1-일, 3-(2-메톡시에톡시)피롤리딘-1-일, 3-(아세틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(메틸설포닐아미노)피롤리딘-1-일, 7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일, 4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,4-디아제판-1-일, 4-(아세틸)-1,4-디아제판-1-일, 5-옥소-1,4-디아제판-1-일, 및 1,4-옥사제판-4-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 이에 의해 R1a가 화합물의 나머지에 결합된 R1a의 원자가 C 이외의 원자이고, 바람직하게는 N 원자이고; 임의로,
    여기서 R1a는 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -XC(=X)R11, 및 -XC(=X)XR11로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 그룹의 각각은 C 이외의 다른 원자를 통해 화합물의 나머지에 결합되고 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고/되거나;
    여기서 R1a는 적어도 하나의 N 환 원자를 함유하고 N 환 원자를 통해 화합물의 나머지에 결합된 헤테로사이클릴인, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R1a가:
    Figure pct00290
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서
    Figure pct00291
    는 이에 의해 R1a가 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타내고; 임의로,
    여기서 R1a는:
    Figure pct00292
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서
    Figure pct00293
    는 이에 의해 R1a가 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타내는, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1b가 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고, 바람직하게는 메틸이고; R1c가 H인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, B가 N인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1b가 H이고; R1c가 메틸이고; B가 N이고; R3이 H인, 화합물.
  19. 제11항에 있어서,
    L이 결합이고;
    (A') R1a가 C1-3 알킬, -O(C1-3 알킬), -S(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, 및 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 C 이외의 다른 원자를 통해 화합물의 나머지에 결합된 헤테로사이클릴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴 그룹은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고, 여기서 R1a를 임의로 치환시키는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30은 메틸, 에틸, -OH, =O, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-(메톡시)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, 4-메틸피페라지닐, -C(=O)
    (C1-3 알킬), -NHC(=O)(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)C(=O)(C1-3 알킬), -NHS(O)2(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)S(O)2(C1-3 알킬), -(CH2)1-3COOH, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고; C1-3 알킬 그룹의 각각은 -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 피페라지닐, 4-메틸-피페라지닐, 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고;
    (B') R1b 및 R1c의 적어도 하나가 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, -NH2-z(CH3)z, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고, R1b 및 R1c의 다른 것은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, -NH2-z(CH3)z, 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 페녹시, 피리디닐옥시, 이미다졸릴아미노, 및 테트라하이드로푸라닐메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고; 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 페녹시, 피리디닐옥시, 이미다졸릴아미노, 및 테트라하이드로푸라닐메톡시 그룹의 각각은 메틸, 에틸, -OH, -OCH3, -SCH3, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(메톡시)에틸, 및 -NH2-z(CH3)z로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 모이어티로 임의 치환되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고, 바람직하게는 여기서 R1b 및 R1c의 하나는 H이고; R1b 및 R1c의 다른 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 페닐이고, 보다 바람직하게는 R1b 및 R1c의 다른 것은 메틸이고;
    (C') R3이 H, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 할로겐, -CN, -O(C1-4 알킬), -OCF3, -S(C1-4 알킬), -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -C(=O)(C1-4 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-4 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-4 알킬)z, -NHC(=O)(C1-4 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-4 알킬)z, 및 -N(C1-4 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-4 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐 그룹은 할로겐, 메틸, 이소프로필, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NHC(=O)(C1-3 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-3 알킬)z, -(CH2)1-3NH2, -(CH2)1-3NH(C1-3 알킬), -(CH2)1-3N(C1-3 알킬)2, -(CH2)1-3OH, 및 -(CH2)1-3O(C1-3 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의 치환되고; 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고, 바람직하게는 여기서 R3은 H이고;
    (D') R7의 적어도 하나가 F이고/이거나 R7의 적어도 하나가 C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -NH(C1-3알킬) 또는 -N(C1-3알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-3알킬, -NH(C1-3알킬), 및 -O(C1-3알킬)의 알킬 그룹 및 -N(C1-3알킬)2의 알킬 그룹의 적어도 하나는 하나 이상의 F 원자로 치환되고;
    (E') A가 S, O, 또는 N(CH3)2이고, 바람직하게는 여기서 A는 S이고;
    (F') B가 N 또는 CR1d이고, 여기서 R1d는 C1-3 알킬, 할로겐, -O(C1-3 알킬), -S(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 여기서 B는 N이고;
    (G') E가 O 또는 S, 바람직하게는 O인, 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 하나의 R7이 -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2F 및 -CHF2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 하나의 R7이 -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2F 및 -CHF2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나의 R7이 Cl인, 화합물.
  22. 제19항에 있어서, 하나의 R7이 F이고 하나의 R7이 Cl인, 화합물.
  23. 제19항에 있어서, R6이
    Figure pct00294
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    Figure pct00295
    이 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타내거나;
    R6이
    Figure pct00296
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    Figure pct00297
    이 이에 의해 R6이 화합물의 나머지에 결합된 결합을 나타내는, 화합물.
  24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1a가 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 3,4-디메틸피페라지닐, 4-메틸-1,4-디아제판-1-일,
    3-옥소피페라진-1-일, 2-메틸모르폴린-4-일, 3-메틸피페라진-1-일, 3-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일, 3-(2-하이드록시에틸)-4-메틸피페라진-1-일, 3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 3-(메톡시)피페리딘-1-일, 3-(하이드록시)피페리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(하이드록시)피롤리딘-1-일, 3-(2-메톡시에톡시)피롤리딘-1-일, 3-(아세틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(메틸설포닐아미노)피롤리딘-1-일, 7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일, 4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,4-디아제판-1-일, 4-(아세틸)-1,4-디아제판-1-일, 5-옥소-1,4-디아제판-1-일, 및 1,4-옥사제판-4-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  25. 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R1a이 비-대칭(non-symmetrical)인, 화합물.
  26. 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 이에 의해 R1a가 화합물의 나머지에 결합된 R1a의 원자가 C 이외의 원자이고, 바람직하게는 N 원자인, 화합물.
  27. 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R1b가 H이고; R1c가 메틸이고; A가 S이고; B가 N이고; E이 O이고; R3이 H인, 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 다음 화학식의 화합물, 및 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00298

    Figure pct00299
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00300
    , 및 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물; 또는
    화합물이
    Figure pct00301
    , 및 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물; 또는
    화합물이
    Figure pct00302
    , 및 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물; 또는
    화합물이
    Figure pct00303
    , 및 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 다음 화학식의 화합물, 및 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00304
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 실질적으로 순수한 형태, 특히 약 90%, 95%, 98% 또는 99% 이상 순수한 형태인, 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하고, 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물로서, 임의로,
    여기서 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화되고/되거나;
    여기서 약제학적 조성물은 단위 용량형(unit dose form)인, 약제학적 조성물.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서; 또는 제32항에 있어서, 치료요법(therapy)에서 사용하기 위한, 화합물; 또는 약제학적 조성물.
  34. 대상체에게 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제32항에 ?른 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 대상체에서 질환, 장애 또는 상태(condition)를 치료하기 위한 방법으로서, 임의로 여기서 질환, 장애 또는 상태가 키나제와 관련되는, 방법.
  35. 대상체에서 증식성 장애(proliferative disorder)의 치료에서, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 이러한 치료가 화합물 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하고, 여기서 화합물은 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물이고, 약제학적 조성물은 제32항에 따른 약제학적 조성물인, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 증식성 장애가 암(cancer) 또는 종양(tumour)이고; 임의로 여기서 암이 고형 종양(solid tumour)인, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 치료가 면역 체크포인트 억제제(immune checkpoint inhibitor)를 대상체에게 투여함을 추가로 포함하는, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  38. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 증식성 장애와 연관된 세포를 (i) TNF, TNF 변이체(variant), 및/또는 TNFR12 또는 TNFR1-신호전달(signalling)의 효능제(agonist); 및 (ii) 화합물 또는 약제학적 조성물에 노출시키는 단계를 포함하는, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물로서; 임의로:
    여기서 대상체에서 증식성 장애와 연관된 세포에 노출된 TNF의 양이 증가되고/되거나;
    여기서: (i) TNF, TNF 변이체 또는 TNFR1 또는 TNFR2-신호전달의 효능제가 대상체에게 투여되거나; (ii) TNF, TNF 변이체 또는 TNFR1- 또는 TNFR2-신호전달의 효능제에 대해 증식성 장애와 연관된 세포의 노출을 유도할 수 있거나 유도하는 제제(agent)가 대상체에게 투여되거나; (iii) TNF에 대한 증식성 장애와 연관된 세포의 노출이 대상체의 혈장에서 및/또는 이러한 세포의 미세환경에서 TNF의 양을 증가시키는 약제학적, 치료학적 또는 다른 과정에 의해 유도되고/되거나;
    여기서 TNF에 대한 증식성 장애와 연관된 세포의 노출이 대상체의 혈장에서 및/또는 이러한 세포의 환경에서 TNF의 양을 증가시키는 약제학적, 치료학적 또는 다른 과정에 의해 유도되는, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  39. 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 화합물 또는 약제학적 조성물을 하루 2번(1일 2회(bis in die); BID) 투여함을 포함하는, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  40. 대상체에서 증식성 장애의 치료에서, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 치료가 화합물 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하고, 여기서 화합물이 다음의 화합물 (a) 내지 (c)로부터 선택되고, 약제학적 조성물이 이러한 화합물 및, 임의로, 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 사용하기 위한 화합물, 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물:
    (a) 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및
    (b) 다음의 화학식의 화합물, 및 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 및 이의 조합:
    Figure pct00305

    여기서:
    Hy, R 2 , R 3 , A, E, 및 R 4 는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    R 5 '는 -L-R6'이고;
    L은 결합이고;
    R 6' 는 하나 이상의 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    R 7' 는 R7, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11, 및 -XC(=X)XR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
    R 11 , R 12 , R 13 , X, 및 R 30 은 제1항에서 정의된 바와 같고,
    임의로, 단,
    (I) A가 S이고; R3이 H이고; E가 O이고; R6'가 1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1H-피라졸-4-일인 경우; Hy는 2-피리딜이 아니고;
    (II) Hy가 1-{(2E)-4-[(2-메톡시에틸)아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}피페리딘-4-일이고; R3이 H이고; A가 O이고; E가 O인 경우; R6'는 5-메틸-피리딘-2-일이 아니고;
    (III) R3이 트리플루오로메틸이고; A가 O이고; E가 O이고;
    (i) R6'가 6-{4-[(2-플루오로페닐)카바모일]피페라진-1-일}피리딘-3-일인 경우; Hy는 1-(페닐메틸)-피페리딘-4-일, 1-(페닐메틸)피롤리딘-3-일, 또는 테트라하이드로-2H-피란-4-일이 아니거나;
    (ii) Hy가 1-(페닐메틸)피페리딘-4-일인 경우; R6'는 6-(3-{[(2-플루오로페닐)카바모일]아미노}-피롤리딘-1-일)피리딘-3-일 또는 6-({1-[(2-플루오로페닐)카바모일]피페리딘-4-일}아미노)피리딘-3-일이 아니거나;
    (iii) Hy가 1-(페닐메틸)피롤리딘-3-일인 경우; R6'은 6-({(3S)-1-[(2-플루오로페닐)카바모일]-피롤리딘-3-일}아미노)피리딘-3-일 또는 6-({(3R)-1-[(2-플루오로페닐)카바모일]피롤리딘-3-일}-아미노)피리딘-3-일이 아니고/아니거나;
    (IV) Hy가
    Figure pct00306
    이고
    (1) R1a이 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일 또는 Cl이고; R1b가 H이고; R1c가 메틸이고; B가 N이고; E가 O이고; R3이 H이고; A가 S인 경우; R6'는 4-클로로-2-메틸피리딘-3-일이 아니고;
    (2) E가 O이고; B가 CR1d이고; R1d가 H, F, Cl 또는 Br인 경우, R1a는 H가 아니고;
    (c) 다음 화학식 (Ic)의 화합물, 및 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 및 이의 조합:
    Figure pct00307

    여기서:
    R 1a , R 1b , R 1c , R 2 , R 3 , A, E, 및 R 4 는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    B는 N 또는 CR1d이고, 여기서 R1d는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    R 5" 는 -L-R6"이고;
    L은 제1항에서 정의된 바와 같고;
    R 6" 는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환되고;
    R 7' 는 R7, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11, 및 -XC(=X)XR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고/되거나, 헤테로사이클릴 그룹인 R6"의 동일한 원자에 결합된 임의의 2개의 R7'은 함께 결합하여 =O를 형성할 수 있고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 그룹의 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;
    R 11 , R 12 , R 13 , X, 및 R 30 은 제1항에서 정의된 바와 같고,
    임의로, 단
    (1) R1a가 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일 또는 Cl이고; R1b가 H이고; R1c가 메틸이고; B가 N이고; E가 O이고; R3이 H이고; A가 S이고; L이 결합인 경우; R6"는 4-클로로-2-메틸피리딘-3-일이 아니고/아니거나;
    (2) R1a이 메톡시이고; R1b가 H이고; R1c가 메톡시이고; B가 N이고; E가 O이고; R3이 H이고; A가 S이고; L이 결합인 경우; R6"는 2,2-디플루오로-5H-1,3-디옥솔로[4,5-f]벤즈이미다졸-6-일이 아니고;
    (3) R3이 H이고; A가 S이고; L이 결합이고; R6"이 1-메틸-4-피페리디닐이고; R1b가 H이고; B가 N이고; E가 O이고;
    (i) R1a가 메틸인 경우; R1c는 N-3급-부톡시카보닐피페리딘-4-일이 아니거나;
    (ii) R1c가 메틸인 경우; R1a는 N-3급-부톡시카보닐피페리딘-4-일 또는 N-3급-부톡시카보닐피페리딘-3-일이 아니거나;
    (4) E가 O이고; B가 CR1d이고 R1d가 H, F, Cl 또는 Br인 경우, R1a는 H가 아니고/아니거나;
    (5) R1a가 메틸이고; R1b 및 R1c의 각각이 H이고; B가 CH이고; E가 O이고; A가 S이고; R3이 메틸인 경우; R5"는 1,3-벤조디옥솔-5-일메틸, 2-푸라닐메틸, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2-(2-티에닐)에틸, 2-(4-모르폴리닐)에틸, 2-(2-피리디닐)에틸, 2-피리디닐메틸, 또는 테트라하이드로-2-푸라닐메틸이 아니고;
    (6) A가 S이고; R3이 H이고; E가 O이고; L이 결합이고; R6"가 1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1H-피라졸-4-일이고; R1a가 H이고, R1b가 H이고, R1c가 H이고; B가 CR1d인 경우; R1d는 H가 아니고;
    여기서 증식성 장애는 (α) 내지 (γ) 중의 하나 이상으로부터 선택된다:
    (α) 활성 전사 인자로서 근세포 인핸서 인자(myocyte enhancer factor) 2C (MEF2C) 단백질의 존재, 예를 들면, 포스포릴화된 MEF2C 단백질 및/또는 MEF2C 단백질의 존재에 의해 특징화된 증식성 장애, 또는 이러한 증식성 장애와 연관된 세포로서; 바람직하게는 여기서 증식성 장애는 포스포릴화된 히스톤 데아세틸라제 4(HDAC4) 단백질, 예를 들면, SIK3에 의해 포스포릴화된 HDAC4 단백질의 존재에 의해 특징화되거나, 이에 의해 특징화된 증식성 장애와 연관된 세포에 의해 추가로 특징화되고/되거나;
    (β) (i) 11q23에서 사람 염색체 전좌의 존재; (ii) 라이신 메틸트랜스퍼라제 2A (KMT2A) 유전자의 재배열의 존재; (iii) KMT2A 융합 종양단백질(fusion oncoprotein)의 존재; 및/또는 (iv) K-RAS 프로토-종양유전자(proto-oncogene) GTPase(KRAS) 유전자 및/또는 RUNX 계열 전사 인자 1(RUNX1) 유전자 내 돌연변이의 존재에 의해 특징화된 증식성 장애, 또는 이에 의해 특징화된 증식성 장애와 연관된 세포; 및/또는
    (γ) 혼합된 표현형 급성 백혈병(MPAL).
  41. 제40항에 있어서,
    화합물이 제19항의 (b)에서 정의된 화합물이고 R6'가 N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7로 임의 치환된’5-원 모노사이클릭 헤테로아릴인 화합물이거나;
    화합물이 제19항의 (c)에서 정의된 화합물이고 R6"가 적어도 하나의 S 환 원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7'로 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴인, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00308
    , 및 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 전구약물, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  43. 증식성 장애(proliferative disorder)를 앓고 있는 대상체가 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용한 치료에 적합한지를 측정하기 위한 방법으로서, 이러한 방법이 상기 대상체로부터 수득되고, 바람직하게는 증식성 장애와 연관된 세포를 포함하는 생물학적 샘플에서:
    (X) 활성 전사 인자로서 MEF2C 단백질, 예를 들면, 포스포릴화된 MEF2C 단백질 및/또는 MEF2C 단백질의 존재로서; 바람직하게는 여기서 증식성 장애는 포스포릴화된 HDAC4 단백질, 예를 들면, SIK3에 의해 포스포릴화된 HDAC4 단백질의 존재에 의해 추가로 특징화되는 존재; 및/또는
    (Y) (i) 11q23에서 사람 염색체 전좌의 존재; (ii) KMT2A 유전자의 재배열의 존재; (iii) KMT2A 융합 종양단백질의 존재; 및/또는 (iv) KRAS 유전자 내 및/또는 RUNX1 유전자 내 돌연변이의 존재를 측정하는 단계를 포함하고,
    여기서, 생물학적 샘플에서 상기 단백질, 전좌, 재배열, 종양단백질 및 또는 돌연변이의 존재는 대상체가 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용한 치료에 적합함을 나타내는, 측정하기 위한 방법.
  44. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서; 또는 제43항에 있어서, 증식성 장애가 (i) 11q23에서 사람 염색체 전좌; (ii) KMT2A 유전자의 재배열의 존재; 및/또는 (iii) KMT2A 융합 종양단백질의 존재에 의해 특징화되거나, 이에 의해 특징화된 증식성 장애와 연관된 세포에 의해 특징화되고, 바람직하게는 여기서:
    (a) 사람 염색체 전좌가 t(4,11), t(9,11), t(11,19), t(10,11), 및 t(6,11)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이고/이거나;
    (b) KMT2A 유전자의 재배열이, KMT2A 유전자와 AF4, AF9, ENL, AF10, ELL 및 AF6로 이루어진 그룹으로부터 선택된 전좌 파트너 유전자의 융합을 포함하거나, KMT2A 융합 종양단백질이 상기 융합을 포함하는 재배열로부터 발현되는, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물; 또는 방법.
  45. 제40항 내지 제42항 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서; 또는 제43항 또는 제44항에 있어서, 증식성 장애가: (i) 골수종(myeloma), 바람직하게는 다발 골수종(multiple myeloma); 또는 (ii) 백혈병(leukaemia), 바람직하게는 급성 골수 백혈병(acute myeloid leukaemia; AML) 또는 급성 골수모구 백혈병(acute lymphoblastic leukaemia; ALL), 보다 바람직하게는 T 세포 급성 골수모구 백혈병(T cell acute lymphoblastic leukaemia; T-ALL), MLL-AML 또는 MLL-ALL인, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물; 또는 방법.
  46. 제40항 내지 제42항, 제44항 및 제45항 중 어느 한 항에 있어서; 또는 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 KMT2A 재배열(KMT2A-r)을 수반하는 대상체이고; 바람직하게는 여기서 이러한 대상체가 KMT2A-r 백혈병을 앓고 있는 환자인, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물; 또는 방법.
  47. 제43항에 있어서, 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법으로서, 여기서 상기 단백질의 존재 또는 양, 전좌, 종양단백질 및 또는 돌연변이가 상기 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 측정되는, 방법.
  48. 화학식 (Id)를 갖는 화합물, 및 이의 용매화물, 염, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 라세미 혼합물 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 및 이의 조합으로부터 선택된 중간체:
    Figure pct00309

    여기서:
    R40의 하나는 F이거나 C1-3알킬, -O(C1-2알킬), -NH(C1-2알킬) 및 -N(C1-2알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-3알킬, -O(C1-2알킬), 및 -NH(C1-2알킬)의 알킬 그룹 및 -N(C1-2알킬)2의 알킬 그룹의 적어도 하나는 1, 2, 또는 3개의 F 원자로 치환되고, 다른 R40은 할로겐, -Me, -OMe, -Et 및 -OEt로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R41은 H 및 아미노 보호 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    단,
    (1) 중간체는 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)티오펜-3-아민이 아니고;
    (2) 티에닐 환의 4번 위치에서 C 환 원자에 부착된 R40이 -Me이고, 다른 R40이 -CHF2인 경우, R41은 (1-프로필피페리딘-2-일)카보닐이 아니고;
    (3) 티에닐 환의 4번 위치에서 C 환 원자에 부착된 R40이 -Me이고, 다른 R40이 F인 경우, R41은 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일이 아니다.
  49. 제48항에 있어서, 하나의 R40이 F, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 R40이 할로겐, -Me, -OMe, -Et 및 -OEt로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 Cl, Br, F, 및 -Me로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    하나의 R40이 F, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2F 및 -CHF2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 R40, 임의로 S 환 원자에 인접한 C 환 원자에 결합된 R40이 Cl인, 중간체.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 아미노 보호 그룹이 3급-부틸옥시카보닐(BOC), 9-플루오레닐메톡시카보닐(FMOC), 벤질옥시카보닐(Cbz), p-메톡시벤질카보닐(MOZ), 아세틸(Ac), 트리플루오로아세틸, 벤조일(Bz), 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 3,4-디메톡시페닐(DMPM), p-메톡시페닐 (PMP), 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐(Troc), 트리페닐메틸(트리틸; Tr), 톨루엔설포닐(토실(tosyl); Ts), 파라-브로모페닐설포닐(브로실(brosyl)), 4-니트로벤젠설포닐(노실(nosyl)), 및 2-니트로페닐설페닐(Nps)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 중간체.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 중간체가
    Figure pct00310
    , 및 이의 용매화물, 염, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중간체; 또는
    중간체가
    Figure pct00311
    , 및 이의 용매화물, 염, 복합체, 다형체, 결정성 형태, 호변이성체, 이형태체, 동위원소적으로 표지된 형태, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 중간체.
  52. 아미드 모이어티를 포함하는 화합물을 제조하는 방법으로서, 이러한 방법이 제48항 또는 제49항에 따른 중간체를 상응하는 카복실산과 반응시키는 단계, 및, 임의로, 아미노 보호 그룹을 제거하는 단계를 포함하고; 임의로,
    여기서 화합물이 키나제 억제제, 특히 SIK(바람직하게는 SIK3), CSFR1, ABL, SRC, HCK, PDGFR 및 KIT로 이루어진 목록으로부터 선택된 하나 이상의 단백질 키나제의 억제제; 바람직하게는 SIK3, ABL/BCR-ABL, HCK 및 CSF1R 키나제로 이루어진 목록으로부터 선택되는, 방법.
  53. 다음의 단계를 포함하는, 제31항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    · 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 하나 이상의 불순물과의 혼합물로서 제공하는 단계; 및
    · 혼합물로부터 적어도 불순물의 분획(fraction)을 제거하는 단계.
  54. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 부형제(excipient)와 함께 제형화(formulating)하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  55. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화하는 단계를 포함하거나; 또는
    · 제52항의 방법을 실시하거나, 실시하였음으로써 화합물을 제조하는 단계; 및
    · 제조된 화합물을 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  56. · 제32항의 약제학적 조성물(바람직하게는 가공된 약제학적 형태(finished pharmaceutical form))를 패키징(packaging) 내로 삽입함으로써, 약제학적 조성물을 함유하는 패키지(package)를 형성시키는 단계; 및 임의로,
    · 패키지 내로 약제학적 조성물에 대한 처방 정보를 기술하는 리플렛(leaflet)을 삽입시키는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  57. 제32항에 따른 약제학적 조성물을 함유하는 약제학적 패키지로서; 바람직하게는, 여기서 약제학적 조성물이 가공된 약제학적 형태인, 약제학적 패키지.
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