JP2023520132A - 子宮内膜症バイオマーカー - Google Patents

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Abstract

（ａ）対象からの試料における、表１、２、又は３から選択される少なくとも１種のタンパク質の発現レベルを評価するステップ（ここで、少なくとも１種のタンパク質は、β－Ａｌａ－Ｈｉｓジペプチダーゼ、アポリポタンパク質Ｌ１、メタンチオールオキシダーゼ、ビタミンＫ依存性プロテインＳ、フォン・ヴィレブランド因子、プラスミノーゲン、セレノプロテインＰ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼＡ６、及びインター－α－トリプシン阻害剤重鎖Ｈ３を含むリストから選択することができる）と、（ｂ）この発現レベルを使用して、対象が子宮内膜症を有するかどうかを決定するステップとを含む方法。

Description

発明の分野
本発明は、子宮内膜症に関連するバイオマーカーに関する。本発明はまた、このバイオマーカーを使用する、スクリーニング、診断、及び予後方法に関する。さらに、本発明は、子宮内膜症に対する医学的介入を評価する方法、及び子宮内膜症に対する薬物標的を特定する方法に関する。
発明の背景
子宮内膜症は、子宮を覆う組織が子宮腔の外側に広がり他の器官（腹膜、卵巣、卵管、胸膜、及び肺内が含まれる）を取り巻く場合に生じる。この状態は、生殖期の女性の１０人に１人が罹患し、その発生率及び健康負荷は、糖尿病に匹敵する。
子宮内膜症は、慢性疼痛及び不妊症を引き起こすが、しばしば、症状が他の多くの婦人科の病気と共通であることから診断が難しい。平均すると、女性が診断されるまでに、その最初の症状から８．５年かかる。画像スキャン及び既存の血液検査は決定的ではなく、つまり、診断のための現在のゴールドスタンダードは、組織学的解析による確認を伴う組織の直接的視覚化によるものである。これは、カメラが腹壁における小切開部を通して骨盤に挿入される、全身麻酔下での侵襲的な腹腔鏡検査／開腹術によってしか達成することができない。
上述のことを考慮すると、改良された子宮内膜症バイオマーカー、及び子宮内膜症を診断するための方法を含めた関連するその使用の方法の必要性が存在する。
発明の概要
本発明は、
（ａ）対象からの試料における、表１、２、又は３から選択される少なくとも１種のタンパク質の発現レベルを評価するステップと、
（ｂ）この発現レベルを使用して、対象が子宮内膜症を有するかどうかを決定するステップと
を含む方法を提供する。
本発明はまた、
（ａ）対象からの試料における、表１、２、又は３から選択される少なくとも１種のタンパク質の発現レベルを得るための手段と；
（ｂ）対象が子宮内膜症を有するかどうかを決定するために、ステップ（ａ）においてもたらされた発現レベルを処理するための手段と
を含む検査を提供する。
本発明はまた、子宮内膜症のバイオマーカーとしての、表１、２、又は３から選択される少なくとも１種のタンパク質の使用を提供する。
本発明はまた、対象における子宮内膜症介入を評価する方法であって、
（ａ）対象に介入を適用するステップと；
（ｂ）対象からの試料における、表１、２、又は３から選択される少なくとも１種のタンパク質の発現レベルを評価するステップと、
（ｃ）この発現レベルを使用して、対象に対する介入の効果を決定するステップと
を含む方法を提供する。
本発明はまた、子宮内膜症のための治療薬の標的としての、表１、２、又は３から選択される少なくとも１種のタンパク質の使用を提供する。
図面の簡単な説明
例として与えられ、本発明を記載された特定の実施形態に限定することを意図しない、以下の本発明の詳細な説明は、添付の図面と併用して解釈することができる。
子宮内膜症のバイオマーカーについての研究デザインの概要を示す（注：等圧（ｉＴＲＡＱ）標識は１１４、１１５、１１６、１１７と示される）。
発明の詳細な説明
第１の態様によれば、本発明は、
（ａ）対象からの試料における、表１、２、又は３から選択される少なくとも１種のタンパク質の発現レベルを評価するステップと、
（ｂ）この発現レベルを使用して、対象が子宮内膜症を有するかどうかを決定するステップと
を含む方法を提供する。
Figure 2023520132000001
Figure 2023520132000002
本発明の目的では、子宮内膜症という用語には、子宮腔の外側の異所性子宮内膜様組織の病的増殖が含まれる。好ましくは、子宮内膜症という用語は、腹膜表在性子宮内膜症、卵巣子宮内膜症、及び深部子宮内膜症のうちの１つ以上を含む。深部子宮内膜症は、仙骨子宮靭帯、直腸膣間隙、後膣壁の上部、腸及び／又は尿路における異所性子宮内膜様組織の１つ以上の病的増殖を含むことができる。
好ましくは、少なくとも１種のタンパク質は、表１の２種、３種、４種、又は５種のタンパク質などの複数のタンパク質を含む。
好ましくは、少なくとも１種のタンパク質は、補体因子Ｈ関連タンパク質２、β－Ａｌａ－Ｈｉｓジペプチダーゼ、性ホルモン結合グロブリン、コルチコステロイド結合グロブリン、アポリポタンパク質Ｌ１、カタラーゼ、Ｃ４ｂ結合タンパク質α鎖、炭酸脱水酵素２、スーパーオキシドジスムターゼ［Ｃｕ－Ｚｎ］、ペルオキシレドキシン－１、アネキシンＡ１、メタンチオールオキシダーゼ、ビスホスホグリセリン酸ムターゼ、プロフィリン－１、アファミン、フォン・ヴィレブランド因子、Ｌ－乳酸脱水素酵素Ａ鎖、プラスミノーゲン、セレノプロテインＰ、プロテオグリカン４、ヒアルロン酸結合タンパク質２、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼＡ６、又はコアクトシン様タンパク質を含む。
好ましくは、少なくとも１種のタンパク質は、補体因子Ｈ関連タンパク質２、β－Ａｌａ－Ｈｉｓジペプチダーゼ、性ホルモン結合グロブリン、コルチコステロイド結合グロブリン、アポリポタンパク質Ｌ１、カタラーゼ、Ｃ４ｂ結合タンパク質α鎖、炭酸脱水酵素２、スーパーオキシドジスムターゼ［Ｃｕ－Ｚｎ］、ペルオキシレドキシン－１、アネキシンＡ１、メタンチオールオキシダーゼ、ビスホスホグリセリン酸ムターゼ、プロフィリン－１、アファミン、フォン・ヴィレブランド因子、Ｌ－乳酸脱水素酵素Ａ鎖、プラスミノーゲン、セレノプロテインＰ、プロテオグリカン４、ヒアルロン酸結合タンパク質２、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼＡ６、又はコアクトシン様タンパク質のうち、少なくとも２つ、３つ、又は４つを含む。
好ましくは、少なくとも１種のタンパク質は、表２から選択される少なくとも１種のタンパク質を含む。
Figure 2023520132000003
いっそうさらに好ましくは、少なくとも１種のタンパク質は、表２から選択される２種、３種、４種、又は５種のタンパク質を含む。
好ましくは、少なくとも１種のタンパク質は、β－Ａｌａ－Ｈｉｓジペプチダーゼ、アポリポタンパク質Ｌ１、メタンチオールオキシダーゼ、及びビタミンＫ依存性プロテインＳを含むリストから選択される、表２の少なくとも１種のタンパク質を含む。
いっそうさらに好ましくは、少なくとも１種のタンパク質は、β－Ａｌａ－Ｈｉｓジペプチダーゼ、アポリポタンパク質Ｌ１、メタンチオールオキシダーゼ、及びビタミンＫ依存性プロテインＳを含むリストから選択される、表２の２種、３種、４種、又は５種のタンパク質を含む。
好ましくは、少なくとも１種のタンパク質は、表３から選択される少なくとも１種のタンパク質を含む。
Figure 2023520132000004
いっそうさらに好ましくは、少なくとも１種のタンパク質は、表３から選択される２種、３種、４種、又は５種のタンパク質を含む。
好ましくは、少なくとも１種のタンパク質は、フォン・ヴィレブランド因子、プラスミノーゲン、セレノプロテインＰ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼＡ６、及びインター－α－トリプシン阻害剤重鎖Ｈ３を含むリストから選択される、表３の少なくとも１種のタンパク質を含む。
いっそうさらに好ましくは、少なくとも１種のタンパク質は、フォン・ヴィレブランド因子、プラスミノーゲン、セレノプロテインＰ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼＡ６、及びインター－α－トリプシン阻害剤重鎖Ｈ３を含むリストから選択される、表３の２種、３種、４種、又は５種のタンパク質を含む。
本発明の別の好ましい形態によれば、少なくとも１種のタンパク質は、β－Ａｌａ－Ｈｉｓジペプチダーゼ、アポリポタンパク質Ｌ１、メタンチオールオキシダーゼ、ビタミンＫ依存性プロテインＳ、フォン・ヴィレブランド因子、プラスミノーゲン、セレノプロテインＰ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼＡ６、及びインター－α－トリプシン阻害剤重鎖Ｈ３を含むリストから選択される少なくとも１種のタンパク質を含む。
いっそうさらに好ましくは、少なくとも１種のタンパク質は、β－Ａｌａ－Ｈｉｓジペプチダーゼ、アポリポタンパク質Ｌ１、メタンチオールオキシダーゼ、ビタミンＫ依存性プロテインＳ、フォン・ヴィレブランド因子、プラスミノーゲン、セレノプロテインＰ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼＡ６、及びインター－α－トリプシン阻害剤重鎖Ｈ３を含むリストから選択される、２種、３種、４種、又は５種のタンパク質を含む。
少なくとも１種のタンパク質の発現レベルを評価するステップ（ａ）は、タンパク質発現を評価するためのあらゆる好適な方法を含むことができる。好ましくは、ステップ（ａ）は、分光法、例えば質量分析法、表面増強ラマン分光法、フローサイトメトリー、ＥＬＩＳＡ、タンパク質アレイ（質量検出ＢｉｏＣＤタンパク質アレイが含まれる）、タンパク質マイクロアレイ、量子ドットに基づく検出、電気化学免疫測定法、ゲル電気泳動、９Ｇ ＤＮＡ技術、ユウロピウムＥｕＮＰなどのランタニドキレートを含むナノ粒子及び金ナノ粒子、免疫親和性質量分析法、並びに免疫捕捉質量分析法のうちの少なくとも１つを含む。
ステップ（ａ）が、質量分析法を含む場合、これは、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）質量分析法又は選択反応モニタリング（ＳＲＭ）質量分析法を含むことができる。
好ましくは、ステップ（ａ）は、少なくとも１種のタンパク質の断片又はペプチドの量を評価することによって、少なくとも１種のタンパク質の発現レベルを評価することを含む。
好ましくは、ステップ（ａ）は、少なくとも１種のタンパク質の発現レベルを定量化することを含む。
好ましくは、ステップ（ａ）は、少なくとも１種のタンパク質の発現レベルを、子宮内膜症を有しない対象における少なくとも１種のタンパク質の発現レベルと比較して定量化することを含む。
ステップ（ａ）はまた、少なくとも１種のタンパク質を標識することを含むことができる。例示的な標識としては、タンパク質標識、例えばビオチン、活性部位プローブ、酵素複合体、例えばＨＲＰ、及び蛍光プローブ、同位体標識化及び等圧標識化が挙げられる。
試料は、生体試料及び／又はその副次試料を含むことができる。好ましくは、生体試料は、血液、血清、血漿、尿、汗、涙、唾液、痰、又はそのあらゆる組み合わせ又は分画などの体液である。生体試料の他の非限定的な例としては、全血、末梢の末梢血、腹水、脳脊髄液、頬側試料、腔洗浄液、器官洗浄液、骨髄、滑液、房水、羊水、耳垢、母乳、気管支肺胞洗浄液（broncheoalveolar lavage fluid）、女性射出液、汗、糞便物質、毛髪、涙、嚢胞液、胸水及び腹水、心膜液、リンパ、粥状液、乳糜、胆汁、間質液、月経分泌物、膿汁、皮脂、嘔吐物、膣分泌物、粘膜分泌物、水様便、膵液、鼻腔からの洗浄液、気管支肺吸引液、又は他の洗浄液が挙げられる。生体試料には、胚盤胞腔（blastocyl cavity）、臍帯血、又は母体循環（これは胎児又は母体由来であり得る）も含まれ得る。生体試料はまた、組織試料又は生検材料であり得る。副次試料には、タンパク質抽出物を含む試料からの抽出物が含まれる。
好ましくは、対象は、ヒトなどの哺乳類である。対象は、子宮内膜症を有すると以前に診断又は特定されており、且つ任意選択的に、治療介入を既に受けているか又は現在受けている対象であり得る。或いは、対象はまた、子宮内膜症を有すると以前に診断又は特定されていない対象であり得る。例えば、対象は、子宮内膜症の１つ以上の危険因子を呈する対象、又はこうした危険因子をまったく呈さない対象、又は子宮内膜症について無症状である対象であり得る。対象はまた、子宮内膜症を患っている、又は子宮内膜症を発症するリスクがある対象であり得る。
ステップ（ｂ）は、対象が子宮内膜症を有するかどうかを決定するための、ステップ（ａ）による発現レベルのあらゆる使用を含む。
好ましくは、ステップ（ａ）による発現レベルは、単独で、対象が子宮内膜症を有するかどうかを決定する。しかし、ステップ（ａ）による発現レベルは、対象が子宮内膜症を有するかどうかを部分的に決定する可能性がある。これについては、ステップ（ａ）による発現レベルを、対象が子宮内膜症を有するかどうかを決定するための第２の尺度と組み合わせることができる。
好ましくは、ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）による発現レベルを、子宮内膜症を示す基準値と比較することを含む。
好ましくは、基準値は、タンパク質発現レベルである。例えば、基準値は、少なくとも１人の第２の対象からの基準タンパク質発現レベル（ここでは、基準タンパク質発現レベルは、子宮内膜症と相関することがわかっている）であり得る。
少なくとも１人の第２の対象は、対象のコホート又は集団であり得る。
ステップ（ａ）による発現レベルの、ステップ（ｂ）による別の使用は、これを、別の時点で取得された同じ対象からの別の発現レベルと比較することである。こうした使用は、対象における経時的な、発現レベル、したがって対象が子宮内膜症を有するかどうかの比較を可能にする。
好ましくは、本発明の方法は、対象が子宮内膜症を有するかどうかを、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９８％、９９％、９９．５％、又は約１００％の感度で決定する。
好ましくは、本発明の方法は、対象が子宮内膜症を有するかどうかを、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９８％、９９％、９９．５％、又は約１００％の特異性で決定する。
好ましくは、本発明の方法は、対象が子宮内膜症を有するかどうかを、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９８％、９９％、９９．５％、又は約１００％の精度で決定する。
この方法は、少なくとも１種のタンパク質の発現レベルをより適切に評価するための対照の使用を含むこと、及び対象が子宮内膜症を有するかどうかを決定するために対照を使用することができる。好ましくは、対照は、子宮内膜症に関して特異的には発現されない対照タンパク質などの対照タンパク質である。
第２の態様によれば、本発明は、対象が子宮内膜症を有するかどうかを決定するための、表１、２、又は３から選択される少なくとも１種のタンパク質の使用を提供する。第１の態様に関する上に記載された方法の他の好ましい特徴も、本発明のこの態様の好ましい特徴を形成する。
本発明の第３の態様によれば、
（ａ）対象からの試料における、表１、２、又は３から選択される少なくとも１種のタンパク質の発現レベルを得るための手段と；
（ｂ）対象が子宮内膜症を有するかどうかを決定するために、ステップ（ａ）においてもたらされた発現レベルを処理するための手段と
を含む検査が提供される。
第１の態様に関する上に記載された方法の他の好ましい特徴も、本発明のこの態様の好ましい特徴を形成する。例えば、発現レベルを得るための手段は、タンパク質の発現を評価するための、あらゆる好適な方法を含むことができる。
好ましくは、検査は、装置を含む。
好ましくは、装置は、分光計を含む。
好ましくは、検査は、キットを含む。
好ましくは、キットは、少なくとも１種のタンパク質を検出するための試薬を含む。
好ましくは、キットは、少なくとも１種のタンパク質の発現レベルを定量化するための、及び／又はその発現レベルに基づいて対象が子宮内膜症を有するかどうかを決定するための、書面の説明書を含む。書面の説明書には、タンパク質発現及び／又はあらかじめ定められた値（例えば、タンパク質の発現レベルが子宮内膜症を示すかどうかを決定するための値）を比較するための説明書が含まれ得る。
好ましくは、キットは、次のもののうちのいずれか１つ以上を含む：検出可能な標識、標準物質、試料緩衝液、及び対照（陽性及び／又は陰性）。
本発明のタンパク質及びその組み合わせは、様々な検査システムで実行することができる。典型的には、検査システムには、試料からの検査結果を得るための手段、通常はデータベース中の、試料についての検査結果を収集する、保管する、処理する、及び／又は追跡する手段、並びに検査結果を報告するための手段が含まれる。検査結果を得るための手段には、生化学的、免疫学的、及びタンパク質検出アッセイの１つ以上を利用する、自動検査に適合したモジュールが含まれ得る。いくつかの検査システムは、複数の試料を処理することができ、また、所与の試料に対する複数の検査を実行することができる。検査結果を収集する、保管する、処理する、及び／又は追跡する手段は、ハードドライブ又はフラッシュメモリなどの物理及び／又は電子データ記憶装置又は用紙への印刷を含むことができる。検査結果を報告するための手段には、可視ディスプレイ、データ構造又はデータベースへのリンク、又はプリンターが含まれ得る。これについては、報告手段は、単に、結果をデータベース、可視ディスプレイ、又はプリンターなどの別の装置に送るように適合されたデータリンクであり得る。
典型的には、本発明のシステムからの検査結果は、本明細書に記載された少なくとも１種のタンパク質の発現レベルに関連するデータを取得し、子宮内膜症を発症する又は既に有するリスクを決定する、コンピュータ、又は機械語を用いてプログラムされたマイクロプロセッサ、又はソフトウェアへのインプットとして働く。
本発明は、子宮内膜症の改良された診断及び予測を提供する。子宮内膜症を有する又は発症するリスクは、表１、２、又は３中の１種以上のタンパク質の発現を測定し、測定された値を基準又は指標値と比較することによって評価することができる。こうした比較は、複数の個々のタンパク質の結果からの情報と他のパラメータを単一の測定値又は指標に統合するために、数学アルゴリズム又は公式を用いて行うことができる。子宮内膜症のリスクが高いと特定された対象を、任意選択的に、予防又は治療化合物の投与などの治療レジメンを受けるように選択することができる。
少なくとも１種のタンパク質の発現レベルを、試料において測定し、カットオフポイントを定義するための基準限界（reference limit）、識別限界、又はリスク定義閾値、及び子宮内膜症についての異常値などの技術を利用して、基準又は正常レベルと比較することができる。正常対照レベルは、子宮内膜症を患っていない対象において典型的に見られる、１種以上のタンパク質又は組み合わせられたバイオマーカー指標のレベルである。正常及び異常レベル並びにカットオフポイントは、少なくとも１種のタンパク質が単独で使用されるか、他のバイオマーカーと共に１つの指標に統合される方式で使用されるかに基づいて変わり得る。或いは、正常又は異常レベルは、臨床的に妥当な時間範囲にわたる、子宮内膜症を発症した又は発症していない、以前に検査された対象からの、バイオマーカーパターン又は「シグネチャー」のデータベースであり得る。
したがって、少なくとも１種のタンパク質の発現レベルは、（ｉ）子宮内膜症を有しない、及び発症する見込みがない、及び／又は（ｉｉ）こうした状態を有する、又は発症することが予想される対象のプロファイル又はシグネチャーをもたらすために使用することができる。対象のプロファイルを、既定の又は基準のバイオマーカープロファイルと比較して、子宮内膜症を発症するリスクがある対象を診断又は特定する、子宮内膜症の進行並びに子宮内膜症の進行の速度をモニタリングする、また、介入の有効性をモニタリングすることができる。本発明のプロファイルは、機械可読媒体に含有されることが好ましく、入手されるさらなるデータで更新され得る（したがって、バイオマーカーの強度及び臨床的有意性が向上する）限りにおいて「生」である。本発明の少なくとも１種のタンパク質のレベルに関するデータはまた、限定はされないが、子宮内膜症についての臨床パラメータの測定値又は他のアルゴリズムなどの、他のデータ又は検査結果と組み合わせる又は相関させることができる。機械可読媒体はまた、病歴及び該当するあらゆる家族歴などの対象の情報を含むことができる。
本発明はまた、子宮内膜症のバイオマーカーとしての、表１、２、又は３から選択される少なくとも１種のタンパク質の使用を提供する。
本発明の方法はまた、子宮内膜症介入を評価することも含むことができる。したがって、別の態様によれば、本発明は、対象における子宮内膜症介入を評価する方法であって、
（ａ）対象に介入を適用するステップと；
（ｂ）対象からの試料における、表１、２、又は３から選択される少なくとも１種のタンパク質の発現レベルを評価するステップと、
（ｃ）この発現レベルを使用して、対象に対する介入の効果を決定するステップと
を含む方法を提供する。
好ましくは、少なくとも１種のタンパク質の発現レベルは、少なくとも２回評価される。これについては、介入後の発現レベルの変化が、介入を、子宮内膜症を治療するための介入と特定することができる。
好ましくは、少なくとも１種のタンパク質の発現レベルは、介入前、介入中、及び／又は介入後に評価される。
好ましくは、介入は、ホルモン療法、ホルモン性避妊薬、アンドロゲン薬剤 性腺刺激ホルモン放出ホルモン（Ｇｎ－ＲＨ）アゴニスト及びアンタゴニスト、プロゲスチン療法、アロマターゼ阻害剤、及びレーザー手術を含めた手術を含むリストから選択される。
本発明はまた、子宮内膜症のための治療薬の標的としての、表１、２、又は３から選択される少なくとも１種のタンパク質の使用を提供する。これについては、本明細書に記載されたタンパク質は、薬物標的として有用であり得る。
本発明の種々の態様は、例えば、子宮内膜症の検出のための比較的経済的な、正確な、非侵襲的な、且つ実行しやすい検査を提供することができる。本開示の方法は、子宮内膜症の早期検出を補助することができる。本開示の方法は、未診断の子宮内膜症を有する対象にとって有用であり得る。本開示の方法は、子宮内膜症を評価する他の手法から得られる偽陽性及び偽陰性の割合を低下させることができ、診断の精度を向上させることができる。
全般
当分野の技術者は、本明細書に記載された本発明が、具体的に記載されたもの以外の変更及び改変を受ける余地があることを理解するであろう。本発明には、すべてのこうした変更及び改変が含まれる。本発明にはまた、個別に又は集合的に、本明細書に言及される又は示されるステップ及び特徴のすべて、及びこれらのステップ及び特徴のいずれか又はすべての組み合わせ又はいずれか２つ以上が含まれる。
このテキストに引用された各文書、参考文献、特許出願、又は特許は、その全体が参照によって本明細書に明示的に組み込まれ、これは、これらが読み手によってこのテキストの一部と解釈される及びみなされるべきであることを意味する。このテキストに引用された文書、参考文献、特許出願、又は特許が、このテキスト内で繰り返されないことは、単に簡潔性のためである。しかし、引用された題材又はその題材に含有される情報はいずれも、通常の一般的知識であると理解されるべきではない。
本発明は、本明細書に記載された具体的実施形態のいずれかによる範囲に限定されるべきではない。これらの実施形態は、単に例示のためだけのものである。機能的に等価な生成物及び方法は、明らかに、本明細書に記載された本発明の範囲内である。
本明細書に記載された本発明は、１つ以上の値の範囲（例えば大きさなど）を含むことができる。値の範囲には、範囲を定義している値、及び範囲の境界を定義する値のすぐ隣の値と同じ又は実質的に同じ結果をもたらす範囲に隣接する値を含めて、範囲内のすべての値が含まれることが理解されよう。
この明細書全体を通して、文脈上そうではないことが必要とされる場合を除いて、単語「含む（comprise）」、又は「含む（comprises）」又は「含むこと（comprising）」などの変化形は、記述された整数又は整数の群の包含を意味するが、他のいずれかの整数又は整数の群を排除しないものと理解されよう。
本明細書で使用される選択された用語に関する他の定義は、本発明の詳細な説明内で参照することができ、全体を通して適用することができる。他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての専門用語は、本発明が属する分野の技術者に共通に理解されるのと同じ意味を有する。
実施例
実施例１－子宮内膜症バイオマーカーの特定
１．材料／方法
研究の人口統計学
この研究は、Belberry Human Research Ethics Committeeによって承認され、すべての参加者はインフォームドコンセントに同意した。参加者からの血液試料を、ＥＤＴＡチューブに収集した。血漿を、収集から２時間以内に遠心分離（１０００ｇ、１０分）によって分離し、－８０℃で保管した。
研究は、Wesley Medical Research Instituteによって集められた２つの独立したコホートに対して実施した。第１のコホートにおいては、３０人を、次の通りに３群に分けた：子宮内膜症群（ｎ＝１０、子宮内膜症）（ここでは、腹腔鏡検査によって子宮内膜症が診断されている）、症状のみの群（ｎ＝１０、診断なし）（ここでは、患者は子宮内膜症の症状を示していたが、腹腔鏡検査によって診断が確定されていない）、及び骨盤内症状を有しない健康な対照群（ｎ＝１０、対照）。第２のコホートにおいては、２６人を、次の通りに３群に分けた：子宮内膜症群（ｎ＝１２）、診断なし群（ｎ＝５）、及び健康な対照群（ｎ＝９）。
血漿調製及び等圧タグ（ｉＴＲＡＱ）標識化
個々の血漿試料を、各群についてプールした。第１のコホートを、単一の反復測定物(replicate)として分析し、第２のコホートを、３つの反復測定物として分析した（図１）。第２のコホートの技術的反復測定物は、それぞれの群を３つの分割量に分けることによって作製した（図１）。
血漿中の１４種の大量のタンパク質を、ＭＡＲＳ１４クロマトグラフィーカラム（Agilent Technologies）を使用して免疫除去し、その後、試料をVivaspin（登録商標）6 １０ｋＤａ遠心濃縮器（Sartorius）で脱塩した。試料を、最初に還元し、アルキル化し、トリプシン消化した。得られた試料のペプチド濃度を測定し、規準化して、製造者の説明書に従って、相対及び絶対定量化用の等圧タグ（ｉＴＲＡＱ）試薬（Sciex）で標識するための相当量を提供した。同時タンパク質同定及び定量化を可能にするｉＴＲＡＱ ４－ｐｌｅｘキットを使用した。試料は、図１中のスキームに従って標識した。
ペプチドを、Strata-X ３３μｍポリマー逆相カラム（Phenomenex）で脱塩し、２％アセトニトリル ０．１％ギ酸を含有する緩衝液に溶解し、その後、Zorbax C18カラム（２．１×１５０ｍｍ）を使用して、Agilent 1100 HPLCシステム上で高ｐＨによる分離を行った。ペプチドを、０．２ｍｌ／分のリニアグラジエントの２０ｍＭギ酸アンモニウム、２％ ＡＣＮ～２０ｍＭギ酸アンモニウム、９０％ ＡＣＮで溶出した。９５分画を、１２分画にまとめ、乾燥させた。各分画を、Q Exactive HF質量分析計（Thermo Scientific）と接続したThermo UltiMate 3000ナノフロUHPLCシステム（Thermo Scientific）を使用して、エレクトロスプレーイオン化質量分析法によって分析した。ペプチドを、Acclaim（商標）PepMap（商標）100 C18 LC カラム、２μｍ粒径×１５０ｍｍ（Thermo Scientific）に負荷し、リニアグラジエントの水／アセトニトリル／０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）で分離した。
データ分析
タンパク質同定及び定量化を、ProteinPilot（商標）５．０（Sciex）を使用して実施した。ＭＳ／ＭＳスペクトルを、ヒトSwissProtデータベースと照合した。探索パラメータは、以下であった：試料の型：ｉＴＲＡＱ ４ｐｌｅｘ（標識化されたペプチド）；Ｃｙｓアルキル化：ＭＭＴＳ；消化：トリプシン；機器：Ｏｒｂｉ ＭＳ及びＯｒｂｉ ＭＳ／ＭＳ；特殊因子：なし；種：ヒト（Homo sapiens）；定量化タブがチェックされる；バイアス補正及びバックグラウンド補正タブがチェックされる；ＩＤフォーカス：生物学的修飾；探索労力（Search effort）：完全（Thorough）；検出されるタンパク質閾値［Unused ProtScore(Conf)］：０．０５（１０．０％）；ＦＤＲ分析タブがチェックされる。
同定されたすべてのタンパク質は、ソフトウェアのPSPEPアルゴリズムを使用してタンパク質レベルで決定される、＞１．３のUnused ProtScore（これは＞９５％信頼度で同定されるタンパク質に相当する）及び＜０．１％の全体的偽陽性率（ＦＤＲ）を有していた。健康な対照群に対して子宮内膜症診断群及び／又は症状あり、診断なし群に対して子宮内膜症診断群において特異的に発現されることが判明したタンパク質は、これが健康な対照群に対して症状あり、診断なし群において特異的に発現されなかった場合にのみ、子宮内膜症のバイオマーカー候補とみなされた。明確に言うと、タンパク質が、健康な対照群に対して症状あり、診断なし群で特異的に発現されたならば、これは、子宮内膜症のバイオマーカーとみなされなかった。
第１の選択基準を確立及び適用し、ここでは、特異的に発現されたタンパク質は、コホートの両方からの少なくとも１つの反復測定物中に、信頼度＞９５％で少なくとも２つの特有のペプチドを有する、且つ有意に異なるタンパク質比率（＞１０％の倍率変化）を有することが必要とされる（≦０．０５のＰ値、ソフトウェアによって算出される場合）。
さらなるバイオマーカーを選択して可能性のある候補のプールを広げるために、第２の選択基準も確立及び適用した。第２の候補とみなされるために、タンパク質は、両方のコホートにわたって２つの規定を満たすことを必要としていた。第１に、２つのコホートデータポイントのうちの１つは、第１の選択基準を満たさなければならない。他のコホートからの第２のデータポイントは、少なくとも２つの高信頼度ペプチド（＞９５％）を有するタンパク質存在量の≧２の倍率変化を有しなければならない、又は倍率変化＞１０％と共に且つ少なくとも２つの高信頼度ペプチド（＞９５％）と共に≦０．１のＰ値を有しなければならない。
結果
２つの独立したコホートを使用して、腹腔鏡検査によって診断された子宮内膜症を有する患者を、ａ）症状のみを有する患者、及びｂ）骨盤内症状を有しない健康な対照群と比較した。
図１に概要を示した４つの実験のそれぞれについてのプロテオームカバレッジ（coverage）を、表Ａに示す。
Figure 2023520132000005
データ分析セクションに記載された選択基準を、タンパク質同定及び定量化結果に適用し、健康な対照に対する子宮内膜症診断、及び症状あり、診断なしに対する子宮内膜症診断におけるタンパク質発現を比較することによって、候補バイオマーカーのリストが有意であると決定した。これらの候補バイオマーカーのさらなる分析は、以下を含んでいた：
・各タンパク質についての反復測定物にわたって、有意な倍率変化を平均すること；
・有意なＰ値は、反復測定物にわたるタンパク質についての最小の有意なＰ値未満として示される。
・平均するために使用されるデータポイントの数が含められている（４つの可能な反復測定物からの）。
・バイオマーカーは、Ｐ値、（等しいならば）次に、有意なデータポイント、（等しいならば）次に、倍率変化の順にランク付けされた
このさらなる分析の結果によって、表Ｂ及びＣに記述されるバイオマーカーがもたらされた。
Figure 2023520132000006
Figure 2023520132000007

Claims (25)

  1. （ａ）対象からの試料における、表１、２、又は３から選択される少なくとも１種のタンパク質の発現レベルを評価するステップと、
    （ｂ）前記発現レベルを使用して、前記対象が子宮内膜症を有するかどうかを決定するステップと
    を含む方法。
  2. 前記少なくとも１種のタンパク質が、β－Ａｌａ－Ｈｉｓジペプチダーゼ、アポリポタンパク質Ｌ１、メタンチオールオキシダーゼ、ビタミンＫ依存性プロテインＳ、フォン・ヴィレブランド因子、プラスミノーゲン、セレノプロテインＰ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼＡ６、及びインター－α－トリプシン阻害剤重鎖Ｈ３を含むリストから選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記少なくとも１種のタンパク質が、複数のタンパク質を含む、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記複数のタンパク質が、２種、３種、４種、又は５種のタンパク質を含む、請求項３に記載の方法。
  5. 前記少なくとも１種のタンパク質が、補体因子Ｈ関連タンパク質２、β－Ａｌａ－Ｈｉｓジペプチダーゼ、性ホルモン結合グロブリン、コルチコステロイド結合グロブリン、アポリポタンパク質Ｌ１、カタラーゼＣＡＴ、Ｃ４ｂ結合タンパク質α鎖、炭酸脱水酵素２、スーパーオキシドジスムターゼ［Ｃｕ－Ｚｎ］、ペルオキシレドキシン－１、アネキシンＡ１、メタンチオールオキシダーゼ、ビスホスホグリセリン酸ムターゼ、プロフィリン－１、アファミン、フォン・ヴィレブランド因子、Ｌ－乳酸脱水素酵素Ａ鎖、プラスミノーゲン、セレノプロテインＰ、プロテオグリカン４、ヒアルロン酸結合タンパク質２、又はタンパク質ジスルフィドイソメラーゼＡ６を含む、請求項１に記載の方法。
  6. ステップ（ａ）が、分光法、例えば質量分析法、表面増強ラマン分光法、フローサイトメトリー、ＥＬＩＳＡ、質量検出ＢｉｏＣＤタンパク質アレイが含まれるタンパク質アレイ、タンパク質マイクロアレイ、量子ドットに基づく検出、電気化学免疫測定法、ゲル電気泳動、９Ｇ ＤＮＡ技術、ユウロピウムＥｕＮＰなどのランタニドキレートを含むナノ粒子及び金ナノ粒子、免疫親和性質量分析法、並びに免疫捕捉質量分析法のうちの少なくとも１つを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. ステップ（ａ）が、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）質量分析法を含む、請求項６に記載の方法。
  8. ステップ（ａ）が、前記少なくとも１種のタンパク質の断片又はペプチドの量を評価することによって、前記少なくとも１種のタンパク質の前記発現レベルを評価することを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. ステップ（ａ）が、前記少なくとも１種のタンパク質の前記発現レベルを定量化することを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. ステップ（ａ）が、前記少なくとも１種のタンパク質の前記発現レベルを、子宮内膜症を有しない対象における前記少なくとも１種のタンパク質の前記発現レベルと比較して定量化することを含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. ステップ（ａ）が、前記少なくとも１種のタンパク質を標識することを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記試料が、生体試料及び／又はその副次試料を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記生体試料が、血液、血清、血漿、尿、汗、涙、唾液、痰、又はそのあらゆる組み合わせ又は分画などの体液である、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記試料が、血液を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. ステップ（ｂ）が、ステップ（ａ）による前記発現レベルを、子宮内膜症を示す基準値と比較することを含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 対象が子宮内膜症を有するかどうかを決定するための、表１、２、又は３から選択される少なくとも１種のタンパク質の使用。
  17. （ａ）対象からの試料における、表１、２、又は３から選択される少なくとも１種のタンパク質の発現レベルを得るための手段と；
    （ｂ）前記対象が子宮内膜症を有するかどうかを決定するために、ステップ（ａ）においてもたらされた前記発現レベルを処理するための手段と
    を含む検査。
  18. 分光計を含む、請求項１７に記載の検査。
  19. キットを含む、請求項１７に記載の検査。
  20. 前記キットが、少なくとも１種のタンパク質を検出するための試薬を含む、請求項１９に記載の検査。
  21. 前記キットが、検出可能な標識、標準物質、試料緩衝液（１種又は複数）、及び対照（陽性及び／又は陰性）のうちのいずれか１つ以上を含む、請求項１９又は２０に記載の検査。
  22. 子宮内膜症のバイオマーカーとしての、表１、２、又は３から選択される少なくとも１種のタンパク質の使用。
  23. 対象における子宮内膜症介入を評価する方法であって、
    （ａ）前記対象に前記介入を適用するステップと；
    （ｂ）前記対象からの試料における、表１、２、又は３から選択される少なくとも１種のタンパク質の発現レベルを評価するステップと、
    （ｃ）前記発現レベルを使用して、前記対象に対する前記介入の効果を決定するステップと
    を含む方法。
  24. 前記介入が、ホルモン療法、ホルモン性避妊薬、アンドロゲン薬剤 性腺刺激ホルモン放出ホルモン（Ｇｎ－ＲＨ）アゴニスト及びアンタゴニスト、プロゲスチン療法、アロマターゼ阻害剤、及びレーザー手術を含めた手術を含むリストから選択される、請求項２３に記載の方法。
  25. 子宮内膜症のための治療薬の標的としての、表１、２、又は３から選択される少なくとも１種のタンパク質の使用。
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