JP2023518461A - テトラゾール誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、置換されたテトラゾール誘導体に関する。これらの化合物は、過剰増殖性の障害および疾患を包含する数種の医学的状態の予防および/または処置に有用である。

Description

本発明の分野
本発明は、置換されたテトラゾール誘導体に関する。これらの化合物は、アセチル-CoAシンテターゼ2(ACSS2)の阻害に、ならびにACSS2活性の影響を受ける過剰増殖性の障害および疾患を包含する数種の医学的状態の予防および/または処置に有用である。
本発明の背景
迅速かつ非制御な腫瘍の成長およびがん細胞の増殖が、正常な健常細胞と比較すると、増大したエネルギー(ATP)およびバイオマス(脂質)産生を要することは、十分に確立されている。
近年において、がん細胞増殖にとってのアセタート代謝の役割は、がん研究およびがん治療法の開発において関心を集めている。アセタートを主にエネルギー産生に利用する腫瘍もある一方で、これを主として脂質(すなわち、バイオマス)合成またはヒストンアセチル化の調節、ひいては遺伝子転写に利用する腫瘍もあることが論証されている(Z.T.Schug,et al.,Nature Reviews Cancer 16,707-717(2016))。これらすべてのプロセスにおいて、アセタートは、アセチル-CoAシンテターゼACSSを用い、ミトコンドリアに局在化したACSS1または核/細胞質(nucleocytosol)に局在化したACSS2のいずれかによって変換され、アセチル-CoAになる。よって、アセチル-CoAは、ミトコンドリアにおけるエネルギー産生のみならず、がん細胞の細胞質における脂質および脂肪酸の合成ならびに細胞の核におけるヒストンアセチル化に関してもまた、がん細胞の重要な代謝体である。
研究は、とりわけACSS2が、多くのがん組織において高度に発現されていることを論証する。それが低酸素症および養分低利用性によって上方調節されているというこれら知見および事実は、ACSS2を、がん処置にとって魅力的な標的にさせる(Z.T.Schug,et al.,Cancer Cell(2015)27,57-71;Z.T.Schug,et al.,Nature Reviews Cancer 16,707-717(2016))。
先行技術
WO 2015/175845 A1は、あるベンズイミダゾール誘導体をACSS2のインヒビターとして開示する。
WO 2020/252407 A1は、あるベンズイミダゾール誘導体をACSS2のインヒビターとして開示する。
本発明の記載
医学的状態、障害および/または疾患の、とりわけ過剰増殖性の障害/疾患の予防および/または処置に有用な化合物を提供することが、本発明の目的であり、その化合物は、ACSS2のインヒビターである。
その目的は、驚くべきことに、本発明の化合物によって解決される。本発明は、式I-a、I-b、またはI-c
Figure 2023518461000001
式中、互いに独立して、
R1は、ArAまたはHetarAを示す;
R2は、ArBまたはHetarBを示す;
R3は、C1～6-脂肪族または-O-C1～6-脂肪族を示す;
R4は、H、D、C1～6-脂肪族、または-O-C1～6-脂肪族を示す;
R5は、H、D、C1～6-脂肪族、-O-C1～6-脂肪族、またはハロゲンを示す;
ArAは、5、6、7、8、9、10、11個の環炭素原子をもつモノ-またはビアリールであり、ここでそのアリールは、非置換であっても、あるいは置換基RA1、RA2、RA3、RA4、および/またはRA5で置換されていてもよいが、前記置換基は同じであってもまたは異なっていてもよい;
ArBは、5、6、7、8、9、10、11個の環炭素原子をもつモノ-またはビアリールであり、ここでそのアリールは、非置換であっても、あるいは置換基RB1、RB2、RB3、RB4、および/またはRB5で置換されていてもよいが、前記置換基は同じであってもまたは異なっていてもよい;
HetarAは、5、6、7、8、9、10、11個の環原子をもつ単環式または二環式のヘテロアリールであり、ここで該環原子のうち1、2、3、4、5個は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であって、かつ残りは、炭素原子であり、ここでそのヘテロアリールは、非置換であっても、あるいは置換基RA1、RA2、RA3、RA4、および/またはRA5で置換されていてもよいが、前記置換基は同じであってもまたは異なっていてもよい;
HetarBは、5、6、7、8、9、10、11個の環原子をもつ単環式または二環式のヘテロアリールであり、ここで該環原子のうち1、2、3、4、5個は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であって、かつ残りは、炭素原子であり、ここでそのヘテロアリールは、非置換であっても、あるいは置換基RB1、RB2、RB3、RB4、および/またはRB5で置換されていてもよいが、前記置換基は同じであってもまたは異なっていてもよい;
RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RB1、RB2、RB3、RB4、RB5は、互いに独立して、H、D、ハロゲン、C1～6-脂肪族、-O-C1～6-脂肪族である;
ハロゲンは、F、Cl、Br、またはIを示す;
で表されるアミド誘導体、またはそのいずれの誘導体、いずれのN-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれの薬学的に許容し得る塩を提供するが、あらゆる比率におけるそれらの混合物も包含される。
一般に、すべての残基、ラジカル、置換基、基、部分等々は、1度より多く現れるが、同一であってもまたは異なっていてもよく、すなわち、相互に独立している。以上および以下、残基およびパラメータは、別様にはっきりと指示されていない限り、式I-a、I-b、またはI-cについて指し示された意味を有する。結果的に、本発明は、とりわけ、式I-a、I-b、もしくはI-cで表される化合物に関し、その式中、該残基、ラジカル、置換基のうち少なくとも1つは、下に指し示されている好ましい意味の1つを有する。
下におよびクレームに特定されるとおりの本発明のそれら具体的な態様またはなお好ましい態様のいずれも、特定された式I-a、I-b、もしくはI-cで表される化合物のみならず、その誘導体、N-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、ならびに上記各々の薬学的に許容し得る塩もまた指し、別様に明記されない限り、あらゆる比率におけるそれらの混合物も包含される。
具体的な態様PE1において、本発明の化合物は、式I-a、I-b、もしくはI-cで表されるテトラゾール、またはそのいずれの誘導体、N-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれの薬学的に許容し得る塩であって、あらゆる比率におけるそれらの混合物も包含されるが、その式中R1およびR2は同じ意味を有する。このことは、実例として、R1がArAを示すなら、そのときR2はArBを示すが、これは同様にR1と同じArAを示す、すなわち、これは同じ置換基である;同じく、R1がHetarAを示すなら、そのときR2はHetarBを意味するが、これは同様にR1と同じHetarAを意味する(すなわち、これは同じ置換基である)ことを意味する。
本発明の、PE2と指定されるさらなる具体的な態様は、式I-a、I-b、またはI-cで表されるテトラゾール、またはそのいずれの誘導体、N-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれの薬学的に許容し得る塩であって、あらゆる比率におけるそれらの混合物も包含されるが、その式中R1およびR2は異なる意味を有する。この態様において、置換基R1およびR2は、同一にならないように選ばれる。実例として、R1が、2-メチルフェニル(すなわち、ArAは、単環式の6員の芳香環であって、置換基RA1、RA2、RA3、RA4、および/またはRA5のうち1つが、ArAとこれが付着されてるヒドロキシ置換炭素原子との接続点に対し2位においてメチルである一方、その他が水素である)を示すなら、そのときR2は、本明細書に定義されるとおりのHetarBまたは2-メチルフェニル以外のArBであってもよい。
PE2で表されるいずれのテトラゾール誘導体も、異なる置換基R1およびR2を持つ炭素原子が4つの異なる置換基で置換されているから、この炭素原子にてキラル中心を有することは認識されなければならない。
本発明の、PE3と指定されるさらに別の具体的な態様において、本発明のテトラゾール誘導体は、式I-a、I-b、もしくはI-cで表されるテトラゾール、またはそのいずれの誘導体、N-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれの薬学的に許容し得る塩であって、あらゆる比率におけるそれらの混合物も包含するが、その式中置換基R1およびR2の両方とも、互いに独立して、単環式の環、すなわち、
ArAは、非置換であっても、またはRA1、RA2、RA3、RA4、RA5で単-、二-、三-、四-、もしくは五置換されていてもよいフェニルである;
ArBは、非置換であっても、またはRB1、RB2、RB3、RB4、RB5で単-、二-、三-、四-、もしくは五置換されていてもよいフェニルである;
HetarAは、5個または6個の環原子をもつ単環式ヘテロアリールであり、ここで該環原子のうち1個または2個は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であって、かつ残りが炭素原子であり、ここでそのヘテロアリールは、非置換であっても、あるいはRA1、RA2、RA3、RA4、RA5で単-、二-、三-、四-、もしくは五置換されていてもよい;
HetarBは、5個もしくは6個の環原子をもつ単環式ヘテロアリール、または10個の環原子をもつ二環式ヘテロアリールであり、ここで該環原子のうち1個または2個は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であって、かつ残りが炭素原子であり、ここでそのヘテロアリールは、非置換であっても、あるいはRB1、RB2、RB3、RB4、RB5で単-、二-、三-、四-、もしくは五置換されていてもよい;
ここでRA1、RA2、RA3、RA4、RA5は、同じであっても、または異なっていてもよい;およびRB1、RB2、RB3、RB4、RB5は、同じであっても、または異なっていてもよい。
R1およびR2が同一である、すなわち同じ意味を有するなら、そのときこのPE3もまた、PE1の範囲内にある。同じく、R1およびR2が同じ意味を有さないなら、このPE3は、PE2の範囲内にある。
PE3の、好ましい具体的な態様PE3aにおいて、
ArAは、非置換であっても、あるいはRA1および/またはRA2で単-または二-置換されていてもよいフェニルである;
ArBは、非置換であっても、あるいはRB1および/またはRB2で単-または二-置換されていてもよいフェニルである;
HetarAは、5個または6個の環原子をもつ単環式ヘテロアリールであり、ここで該環原子のうち1個または2個は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であって、かつ残りが炭素原子であり、ここでそのヘテロアリールは、非置換であっても、あるいは置換基RA1および/またはRA2で置換されていてもよいが、前記置換基は同じであってもまたは異なっていてもよい;
HetarBは、5個もしくは6個環原子をもつ単環式ヘテロアリールであり、ここで該環原子のうち1個または2個は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であって、かつ残りが炭素原子であり、ここでそのヘテロアリールは、非置換であっても、あるいは置換基RB1および/またはRB2で置換されていてもよいが、前記置換基は同じであってもまたは異なっていてもよい。
PE3aの、さらに別の好ましい具体的な態様PE3bにおいて、
RA1、RA2、RB1、RB2は、互いに独立して、H、F、Cl、C1～4-脂肪族、-O-C1～4-脂肪族である。
PE3aにおいて、フェニルである置換基ArAが、置換基RA1またはRA2で単置換されているなら、そのときこの置換基RA1またはRA2は、好ましくは、フェニル環の2位または4位に位置付けられる。そのフェニル環ArAが、RA1およびRA2で二置換されているなら、そのときこれら2個の置換基は、同じであってもまたは異なっていてもよいが、好ましくは、そのフェニル環の2-および4-位にある。
同じく、PE3aにおいて、フェニルである置換基ArBが、置換基RB1またはRB2で単置換されているなら、そのときこの置換基RB1またはRB2は、好ましくは、フェニル環の2位または4位に位置付けられる。そのフェニル環ArBが、RB1およびRB2で二置換されているなら、そのときこれら2個の置換基は、同じであってもまたは異なっていてもよいが、好ましくは、そのフェニル環の2-および4-位にある。
さらに別の具体的な態様PE4において、本発明のテトラゾール誘導体は、式I-a、I-b、またはI-cで表されるテトラゾール、またはそのいずれの誘導体、N-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれの薬学的に許容し得る塩であって、あらゆる比率におけるそれらの混合物も包含されるが、その式中、互いに独立して、
R3は、C1～4-アルキル、好ましくは、非置換であるか、または-OHもしくは-NH2で単置換されたC1～2-アルキルを示す;
R4は、Hを示す;
R5は、H、C1～4-アルキル、-O-C1～4-アルキル、F、またはCl;好ましくは、H、C1～2-アルキル、-O-C1～2-アルキル、F、またはClを示す;
ここで残りのラジカル、残基、基、または置換基は、式I-a、I-b、およびI-cについて上に一般に定義されるとおりであるか、または上に言及されたいずれの他の具体的な態様、すなわちPE1、PE2、PE3、PE3a、PE3bについて定義されるとおりである。
なおも別の具体的な態様PE5において、本発明のテトラゾール誘導体は、式I-a、I-b、またはI-cで表されるテトラゾール、またはそのいずれの誘導体、N-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれの薬学的に許容し得る塩であって、あらゆる比率におけるそれらの混合物も包含されるが、その式中、互いに独立して、
R1は、ArAまたはHetarAを示す;
R2は、ArBまたはHetarBを示す;
R3は、メチル、エチル、2-アミノエチル、または2-ヒドロキシエチルを示す;
R4は、Hを示す;
R5は、H、メチル、エチル、メトキシ、F、またはClを示す;
ArAは、フェニル;ジュウテロフェニル、好ましくは、ペンタジュウテロフェニル;フルオロフェニル、好ましくは、2-フルオロフェニル;メチルフェニル(トリル)、好ましくは、2-メチルフェニル;ジフルオロメトキシ、好ましくは、4-ジフルオロメトキシ;4-ジフルオロメトキシ-2-フルオロフェニルである;
ArBは、フェニル;ジュウテロフェニル、好ましくは、ペンタジュウテロフェニル;フルオロフェニル、好ましくは、2-フルオロフェニル;メチルフェニル(トリル)、好ましくは、2-メチルフェニル;ジフルオロメトキシ、好ましくは、4-ジフルオロメトキシ;4-ジフルオロメトキシ-2-フルオロフェニルである;
HetarAは、メチルピラゾリル、好ましくは、1-メチルピラゾール-3-イル、1-メチルピラゾール-4-イル;チエン-2-イル、チエン-3-イル;メチルチエニル、好ましくは、5-メチルチエン-2-イル;チアゾリル、好ましくは、1,3-チアゾール-2-イル;ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル;ピリミジニル、好ましくは、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル;ピリダジニル、好ましくは、ピリダジン-3-イルである;
HetarBは、メチルピラゾリル、好ましくは、1-メチルピラゾール-3-イル、1-メチルピラゾール-4-イル;チエン-2-イル、チエン-3-イル;メチルチエニル、好ましくは、5-メチルチエン-2-イル;チアゾリル、好ましくは、1,3-チアゾール-2-イル;ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル;ピリミジニル、好ましくは、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル;ピリダジニル、好ましくは、ピリダジン-3-イルである。
R1およびR2が同一である、すなわち同じ意味を有するなら、そのときこれは、PE5の、別の具体的な態様PE5aである。同じく、R1およびR2が同じ意味を有さないなら、これは、PE5の、もう1つの具体的な態様PE5bである。
もう1つの具体的な態様PE6において、本発明のテトラゾール誘導体は、式I-aで表される化合物(すなわち、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン誘導体)、またはそのいずれの誘導体、N-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれの薬学的に許容し得る塩から選択され、あらゆる比率におけるそれらの混合物も包含されるが、その式中R1、R2、R3、R4、およびR5は、請求項1において、または具体的な態様PE1、PE2、PE3、PE3a、PE3b、PE4、PE5、PE5a、PE5bのいずれかについて定義されるとおりである。PE6の、特定の具体的な態様PE6aにおいて、
R1は、フェニル、2-メチルフェニル、2-フルオロフェニル、1-メチルピラゾール-4-イル、チエン-2-イル、チエン-3-イル、1,3-チアゾール-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル;ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリダジン-3-イル、4-ジフルオロメトキシ;4-ジフルオロメトキシ-2-フルオロフェニルを示す;
R2は、フェニル、2-メチルフェニル、2-フルオロフェニル、チエン-2-イル、チエン-3-イルを示す;
R3は、メチル、エチル、2-アミノエチル、2-ヒドロキシエチル;好ましくは、メチルまたはエチルを示す;
R4は、Hを示す;
R5は、H、メチル、メトキシ、Cl;好ましくは、メトキシを示す。
PE6またはPE6aの、別の特定の具体的な態様PE6bにおいて、R1およびR2は同じである。PE6またはPE6aの、別の特定の具体的な態様PE6cにおいて、R1およびR2は異なる。
もう1つの具体的な態様PE7において、本発明のテトラゾール誘導体は、式I-bで表される化合物(すなわち、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン誘導体)、またはそのいずれの誘導体、N-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれの薬学的に許容し得る塩から選択され、あらゆる比率におけるそれらの混合物も包含されるが、その式中R1、R2、R3、R4、およびR5は、請求項1において、または具体的な態様PE1、PE2、PE3、PE3a、PE3b、PE4、PE5、PE5a、PE5bのいずれかについて定義されるとおりである。PE7の、特定の具体的な態様PE7aにおいて、
R1は、フェニル、2-フルオロフェニルを示す;
R2は、フェニル、2-フルオロフェニルを示す;
R3は、エチルを示す;
R4は、Hを示す;
R5は、H、メトキシ、F、Clを示す。
PE7またはPE7aの、別の特定の具体的な態様PE7bにおいて、R1およびR2は同じである。PE7またはPE7aの、別の特定の具体的な態様PE7cにおいて、R1およびR2は異なる。
もう1つの具体的な態様PE8において、本発明のテトラゾール誘導体は、式I-cで表される化合物(すなわち、イミダゾ[1,2-a]ピリジン誘導体)、またはそのいずれの誘導体、N-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれの薬学的に許容し得る塩から選択され、あらゆる比率におけるそれらの混合物も包含されるが、その式中R1、R2、R3、R4、およびR5は、請求項1において、または具体的な態様PE1、PE2、PE3、PE3a、PE3b、PE4、PE5、PE5a、PE5bのいずれかについて定義されるとおりである。PE8の、特定の具体的な態様PE8aにおいて、
R1は、フェニル、2-フルオロフェニル、1-メチルピラゾール-3-イル、5-メチルチエン-2-イル、1,3-チアゾール-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリミジン-2-イルを示す;
R2は、フェニル、2-フルオロフェニルを示す;
R3は、エチルを示す;
R4は、Hを示す;
R5は、エチル、メトキシ、F、Cl;好ましくは、メトキシを示す。
PE8またはPE8aの、別の特定の具体的な態様PE8bにおいて、R1およびR2は同じである。PE8またはPE8aの、別の特定の具体的な態様PE8cにおいて、R1およびR2は異なる。
さらに別の具体的な態様PE9において、式I-a、I-b、またはI-cで表されるテトラゾール誘導体は、表1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、および1jに分けられた表1に表示される化合物、ならびにそのいずれの誘導体、いずれのN-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択され、あらゆる比率におけるそれらの混合物も包含される。
本明細書に使用されるとき、特定の置換基、ラジカル、残基、基、または部分について記載および/またはクレームのどこかにおいて別様に具体的に指し示されていないかまたは定義されていない限り、以下の定義が適用されるものとする。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書に使用されるとき、完全に飽和であるか、または1以上の不飽和単位を含有する、直鎖の(すなわち、非分枝の)もしくは分枝の、置換または非置換の炭化水素鎖、あるいは、単環式の炭化水素または二環式の炭化水素または三環式の炭化水素であって、これらは完全に飽和であるか、または1以上の不飽和単位(1以上のC=C二重結合(単数もしくは複数)および/またはC≡C三重結合(単数もしくは複数)など)を含有するが、芳香族ではないもの(また本明細書中、「カルボシクル」、「シクロ脂肪族」、または「シクロアルキル」とも言及される)を意味するが、これらは - 一般に、および本明細書または添付のクレームにおいて別様に定義されていない場合 - 分子の残部に対して単一の付着点を有する。別様に特定されない限り、脂肪族基は、1～8個または1～6個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの態様において、脂肪族基は、1～5個の脂肪族炭素原子を含有する。他の態様において、脂肪族基は、1～4個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の態様において、脂肪族基は、1～3個の脂肪族炭素原子を含有し、もう1つの他の態様において、脂肪族基は、1～2個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの態様において、「シクロ脂肪族」(「シクロアルキル」)は、単環式C3～C7炭化水素であって、完全に飽和であるか、または1以上の不飽和単位を含有するが、これは芳香族ではなく、分子の残部に対し単一の付着点を有するものを指す。別の態様において、用語「カルボシクル」は、単環式または二環式のシクロ脂肪族の環系であって、これは、芳香族の、ヘテロ芳香族の、もしくは複素環式の環または環系と、その芳香族の、ヘテロ芳香族の、もしくは複素環式の環または環系の2個の隣接環原子を介して、縮合されたものを指す;換言すれば、かかるカルボシクルは、それが縮合した環または環系と2個の環原子を共有し、それによって、分子の残部に対して2個の付着点を有する。好適な脂肪族基は、これらに限定されないが、線状もしくは分枝状の置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらのハイブリッド、たとえば、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、または(シクロアルキル)アルケニルを包含する。
用語「アルキル」は大抵、飽和の脂肪族かつ非環式の部分を指す一方、用語「アルケニル」は大抵、1以上のC=C二重結合をもつ不飽和の脂肪族かつ非環式の部分を指し、および用語「アルキニル」は大抵、1以上のC≡C三重結合をもつ脂肪族かつ非環式の部分を指す。例示の脂肪族基は、線状もしくは分枝状の、置換または非置換のC1～8-アルキル基、C1～6-アルキル基、C1～4-アルキル基、C2～8-アルケニル基、C2～6-アルケニル基、C2～8-アルキニル基、C2～6-アルキニル基、およびそれらのハイブリッド、たとえば、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、または(シクロアルキル)アルケニルである。
とりわけ、用語「C1～3-アルキル」は、アルキル基、すなわち、1個、2個、または3個の炭素原子を有する、飽和の非環式の脂肪族基を指す。例示のC1～3-アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルである。用語「C1～4-アルキル」は、1個、2個、3個、または4個の炭素原子を有するアルキル基を指す。例示のC1～4-アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびtert-ブチルである。用語「C1～6-アルキル」は、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を有するアルキル基を指す。例示のC1～6-アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、n-ヘキシル、および2-ヘキシルである。用語「C1～8-アルキル」は、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、または8個の炭素原子を有するアルキル基を指す。例示のC1～8-アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、n-ヘキシル、2-ヘキシル、n-へプチル、2-へプチル、n-オクチル、2-オクチル、および2,2,4-トリメチルペンチルである。これらアルキル基の各々は、直鎖であってもよく、または - C1-アルキルおよびC2-アルキルを除き - 分枝であってもよく、かつ非置換であってもよく、または1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されていてもよいが、前記置換基は、同じであってもまたは異なっていてもよく、本明細書のどこかに異なるものとして特定されていない場合、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、非置換アミノ、または単-もしくは二置換されたアミノを含む群から選択される。
いくつかの場合において、C1～3-アルキル基、C1～4-アルキル基、C1～6-アルキル基、C1～8-アルキル基はまた、1個もしくは2個の非末端かつ非隣接の-CH2-(メチレン)基が、-O-、-S-によって置き換えられているか、および/または1個もしくは2個の非末端かつ非隣接の-CH2-基または-CH-基が、-NH-または-N-によって置き換えられている、それらの残基も含んでいてもよい。これらの置き換えは、実例として、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-CH2-S-CH3、CH2-CH2-NH-CH2-CH3、CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH3等といった(修飾された)アルキル基を生産する。-CH-基および-CH2-基の、さらなる置き換えおよび/または異なる置き換えは、記載および/またはクレームのどこかにおいて、特定のアルキル置換基またはラジカルについて定義されることもある。
用語「C3～7-シクロアルキル」は、3個、4個、5個、6個、または7個の環炭素原子をもつ、上に定義されるとおりのシクロ脂肪族炭化水素を指す。C3～7-シクロアルキル基は、非置換であってもよく、あるいは - 本明細書のどこかにおいて異なるように特定されていない限り - 同じであってももしくは異なっていてもよい1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ前記基は、 - 本明細書のどこかにおいて異なるように特定されていない限り - C1～6-アルキル、O-C1～6-アルキル(アルコキシ)、ハロゲン、ヒドロキシ、非置換のまたは単-もしくは二-置換されたアミノを含む群から選択される。例示のC3～7-シクロアルキル基は、シクロプロピル、2-メチル-シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロへプチル、シクロヘプテニルである。
用語「アリファトキシ(aliphatoxy)」は、酸素原子(-O-)を介して別の構造的部分へ接続されている、上に定義されるとおりの飽和もしくは不飽和の脂肪族の基または置換基を指す。用語「アルコキシ」は、飽和アリファトキシの具体的な下位群を、すなわち、酸素原子(-O-)を介して別の構造的部分へ接続されているアルキル置換基および残基を指す。ときに、これはまた、「O-アルキル」、より具体的に言うと「O-C1～4-アルキル」、「O-C1～6-アルキル」、「O-C1～8-アルキル」とも称される。同様のアルキル基のように、それは、直鎖であってもよく、または- -O-C1～アルキルおよび-O-C2～アルキルを除き - 分枝であってもよく、かつ非置換であっても、あるいは同じであってももしくは異なっていてもよい1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ本明細書のどこかに異なるように特定されていない場合、ハロゲン、非置換のまたは単-もしくは二-置換されたアミノを含む群から選択される。例示のアルコキシ基は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシである。
用語「アルキレン」は、二価の脂肪族基、とりわけ、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、-(CH2)x-であって、ここでxは、正の整数、好ましくは、1、2、3、4、5、または6である。本発明という文脈において、「C1～3-アルキレン」は夫々、1個、2個、および3個の-CH2-基をもつアルキレン部分を指す;しかしながら、用語「アルキレン」は、線状のアルキレン基、すなわち「アルキレン鎖」のみならず、分枝状のアルキレン基もまた含む。用語「C1～6-アルキレン」は、線状のもの、すなわちアルキレン鎖、または分枝状のもののいずれかであって、かつ1個、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を有するアルキレン部分を指す。置換アルキレン鎖は、1個以上のメチレン水素原子が置換基によって(または置換基で)置き換えられているポリメチレン基である。好適な置換基は、置換アルキル基について本明細書に記載されたものを包含する。いくつかの場合において、アルキレン鎖の1個または2個のメチレン基は、実例として、O、S、および/またはNH、またはN-C1～4-アルキルによって置き換えられていてもよい。例示のアルキレン基は、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-NH-CH2-CH2-、-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-である。
用語「アルケニレン」は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、1個以上の水素原子が置換基に置き換えられている、少なくとも1つの二重結合を含有するポリメチレン基である。好適な置換基は、置換された脂肪族基について本明細書に記載されたものを包含する。
用語「アルキニレン」は、二価のアルキニル基を指す。置換アルキニレン鎖は、1個以上の水素原子が置換基に置き換えられている、少なくとも1つの三重結合を含有するポリメチレン基である。好適な置換基は、置換された脂肪族基について本明細書に記載されたものを包含する。
用語「ハロゲン」は、F、Cl、Br、またはIを意味する。
用語「ヘテロ原子」は、酸素(O)、硫黄(S)、または窒素(N)の1個以上を意味し、窒素または硫黄のいずれの酸化型、例として、N-オキシド、スルホキシド、およびスルホン;複素環式の環もしくはヘテロ芳香環のいずれの塩基性窒素または置換可能な窒素の四級化形態、例えば、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルに見られるような)、NH(ピロリジニルに見られるような)、またはSUBが好適な置換基であるN-SUB(N-置換ピロリジニルに見られるような)も包含する。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」に見られるようなより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計5～14個の環員(その環員は炭素原子である)を有する単環式の、二環式の、および三環式の環系を指すが、ここで系中の少なくとも1個の環は、芳香族である、すなわち、それは(4n+2)個のπ(パイ)電子(ここでnは、0、1、2、3から選択される整数)を有し、それらの電子は系にわたって非局在化されており、およびここで系中の各環は、3～7個の環員を含有する。好ましくは、アリール系中のすべての環または環系全体が、芳香族である。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用される。本発明のある態様において、「アリール」は、「芳香環系」を指す。より具体的に言うと、それらの芳香環系は、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個の環炭素原子をもつ、単-、二-、または三環式であってもよい。さらにいっそう具体的に言うと、それらの芳香環系は、6個、7個、8個、9個、10個の環炭素原子をもつ、単環式または二環式であってもよい。用語「モノアリール」は、単環式のアリールを指す。用語「ビアリール」は、二環式のアリールを指す。例示のアリール基は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等であって、これらは、非置換であっても、または1以上の同一のもしくは異なる置換基で置換されていてもよい。また、用語「アリール」または「芳香環系」の範囲内に包含されるものには、これらが本明細書に使用されるとき、1以上の非芳香環、たとえば、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル(naphthimidyl)、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチル等と縮合した芳香環の基もある。後者のケースにおいて、「アリール」基または置換基は、そのペンダント(pendant)基へ、環系の芳香族部分を介して付着されている。
用語「ベンゾ」は、2個の隣接炭素原子を介して別の環へ縮合した6員芳香環(炭素環原子をもつ)を指し、その別の環は、シクロ脂肪族の、芳香族の、ヘテロ芳香族の、または複素環式の(ヘテロ脂肪族)環である;結果として、少なくとも2つの環をもつ環系が形成され、前記環系中ベンゾ環は、2個の共通の炭素原子を、ベンゾ環が縮合した他の環と共有する。例えば、ベンゾ環がフェニル環と縮合した場合、ナフタリン環系が形成される一方、ベンゾ環がピリジンと縮合すると、キノリンまたはイソキノリンのいずれかが提供される。
単独で、またはより大きな部分、例として、「ヘテロアラルキル」、もしくは「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ-(heteroar-)」は、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個の環原子(その原子は、炭素原子およびヘテロ原子である)、好ましくは、5個、6個、9個、または10個の環原子を有する;環状アレイ(cyclic array)中に共有された6個、10個、または14個のπ(パイ)電子を有する;ならびに、炭素原子に加えて、1個、2個、3個、4個、または5個のヘテロ原子を有する、基を指す。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄のいずれの酸化型、および塩基性窒素のいずれの四級化形態を包含する。ヘテロアリール基は、限定せずに、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ピリジル(ピリジニル)、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、およびピロロピリジニル、とりわけ、ピロロ[2,3-b]ピリジニルを包含する。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ-」はまた、本明細書に使用されるとき、ヘテロ芳香環が1以上のアリール環、シクロ脂肪族環、またはヘテロシクリル環と縮合した基も包含するが、ここでラジカルまたは付着点は、好ましくは、ヘテロ芳香族上に、または存在するなら、アリール環上にある。非限定例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H-キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、9H-カルバゾリル、ジベンゾフラニル、およびピリド[2,3-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オンを包含する。例えば、インドリル環が、6員アリール環の環原子の1個を介して、または5員ヘテロアリール環の環原子の1個を介して、付着されていてもよい。ヘテロアリール基は、任意に、単-、二-、または三環式である。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され、これら用語のいずれも、非置換の環か、または1以上の同一のもしくは異なる置換基で置換されている環を包含する。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指すが、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は、独立して、任意に置換されていてもよい。
ヘテロアリール環は、そのペンダント基へ、そのヘテロ環原子または炭素環原子のいずれかにて付着され得、その付着によって、安定した構造または分子がもたらされる:環原子のいずれも、非置換であってもよく、または置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」置換基の典型例の構造は、本発明において使用されるとき、下に描かれる:
Figure 2023518461000002
Figure 2023518461000003
Figure 2023518461000004
それらヘテロアリール置換基は、いずれのペンダント基へも付着され得るが、かかる付着に好適なその環原子のいずれかを介する。
ヘテロ環の環原子に関して使用されるとき、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される1～3個のヘテロ原子を有する飽和の環または部分的に不飽和の環において、窒素は、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルに見られるような)、NH(ピロリジニルに見られるような)、またはSUBが好適な置換基であるN-SUB(N-置換ピロリジニルに見られるような)である。
用語「不飽和の」は、本明細書に使用されるとき、部分または基または置換基が1以上の不飽和単位を有することを意味する。
本明細書に使用されるとき、用語「二環式(の)」、「二環式の環」、または「二環式の環系」は、いずれの二環式の環系も指す、すなわち、炭素環式または複素環式のもの、飽和のまたは1以上の不飽和単位を有するもの(すなわち、部分的に不飽和もしくは芳香族のもの)であって、環系の2つの環同士間に共通する1個以上の原子を有するものを指す。よって、用語は、オルト縮合またはスピロ環状などの、容認できるいずれの環縮合も包含する。本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロ二環式(の)」は、1個以上のヘテロ原子がビシクルの一方または両方の環に存在することを要する「二環式(の)」の部分集合である。かかるヘテロ原子は、環の接合部(ring junctions)に存在していてもよく、任意に置換されていてもよく、窒素(N-オキシドを包含する)、酸素、硫黄(スルホンおよびスルホナートなどの酸化型を包含する)、リン(ホスファートなどの酸化型を包含する)、ホウ素等々から選択されてもよい。いくつかの態様において、二環式の基は、7～12個の環員と、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される0～4個のヘテロ原子とを有する。同じく、用語「三環式(の)」、「三環式の環」、または「三環式の環系」は、いずれの三環式の環系も指す、すなわち、炭素環式または複素環式のもの、飽和のまたは1以上の不飽和単位を有するもの(すなわち、部分的に不飽和もしくは芳香族のもの)を指し、二環式の環系(上に定義されるとおり)が、別の、第3の環と縮合したものである。よって、用語は、容認できるいずれの環縮合も包含する。本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロ三環式(の)」は、1個以上のヘテロ原子がトリシクルの一方または両方の環に存在することを要する「三環式(の)」の部分集合である。かかるヘテロ原子は、環の接合部(ring junctions)に存在していてもよく、任意に置換されていてもよく、窒素(N-オキシドを包含する)、酸素、硫黄(スルホンおよびスルホナートなどの酸化型を包含する)、リン(ホスファートなどの酸化型を包含する)、ホウ素等々から選択されてもよい。いくつかの態様において、三環式の基は、10～14個の環員と、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される0～5個のヘテロ原子とを有する。
本明細書に記載のとおり、本発明のある化合物は、「置換された」部分または「任意に置換された」部分を含有する。一般に、用語「置換(された/されている)」は、用語「任意に」が先行しているか否かにかかわらず、指定された部分の1個以上の水素が好適な置換基に置き換えられていることを意味する。「置換(された/されている)」は、明示的または暗示的のいずれかの、構造体からの1個以上の水素に適用される。別様に指し示されていない限り、「置換(された/されている)」基または「任意に置換された/されていてもよい」基は、好適な置換基を、当該基の置換可能な各位置にて有し、いずれか所定の構造中1より多くの位置が、特定の基から選択される1より多くの置換基で置換されているとき、置換基は、その位置ごとにて、同じかまたは異なるかのいずれかである。ある基、ある置換基、ある部分、またはあるラジカルが「単置換された/されている」場合、これは1つの(1)置換基を持つ。これが「二置換された/されている」場合は、同じかまたは異なるかのいずれかである2つの(2)置換基を持つ;これが「三置換された/されている」場合は、3つの(3)置換基を持ち、ここで3つすべてが同じであるか、または2つが同じであって3つ目が異なるか、または3つすべてが互いに異なる。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定した化合物または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす置換基の組み合わせである。用語「安定した」は、本明細書に使用されるとき、それらの産生、検出、ならびに、ある態様において、それらの回収、精製、および本明細書に開示の目的の1以上のための使用を可能にする条件に供されたとき、実質的に変更されない化合物を指す。
本明細書または添付のクレームのどこかに別様に特定されていない限り、置換可能な炭素上の任意の各置換基は、独立して、ハロゲン;-(CH2)0～4Ro;-(CH2)0～4ORo;-O(CH2)0～4Ro、-O-(CH2)0～4C(O)ORo;-(CH2)0～4CH(ORo)2;-(CH2)0～4SRo;1以上のRoで置換されていてもよい、-(CH2)0～4Ph;1以上のRoで置換されていてもよい、-(CH2)0～4O(CH2)0～1Ph;1以上のRoで置換されていてもよい、-CH=CHPh;1以上のRoで置換されていてもよい、-(CH2)0～4O(CH2)0～1-ピリジル;-NO2;-CN;-N3;-(CH2)0～4N(Ro)2;-(CH2)0～4N(Ro)C(O)Ro;-N(Ro)C(S)Ro;-(CH2)0～4N(Ro)C(O)NRo 2;-N(Ro)C(S)NRo 2;-(CH2)0～4N(Ro)C(O)ORo;-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro;-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2;-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo;-(CH2)0～4C(O)Ro;-C(S)Ro;-(CH2)0～4C(O)ORo;-(CH2)0～4C(O)SRo;-(CH2)0～4C(O)OSiRo 3;-(CH2)0～4OC(O)Ro;-OC(O)(CH2)0～4SR-、SC(S)SRo;-(CH2)0～4SC(O)Ro;-(CH2)0～4C(O)NRo 2;-C(S)NRo 2;-C(S)SRo;-SC(S)SRo、-(CH2)0～4OC(O)NRo 2;-C(O)N(ORo)Ro;-C(O)C(O)Ro;-C(O)CH2C(O)Ro;-C(NORo)Ro;-(CH2)0～4SSRo;-(CH2)0～4S(O)2Ro;-(CH2)0～4S(O)2ORo;-(CH2)0～4OS(O)2Ro;-S(O)2NRo 2;-S(O)(NRo)Ro;-S(O)2N=C(NRo 2)2;-(CH2)0～4S(O)Ro;-N(Ro)S(O)2NRo 2;-N(Ro)S(O)2Ro;-N(ORo)Ro;-C(NH)NRo 2;-P(O)2Ro;-P(O)Ro 2;-OP(O)Ro 2;-OP(O)(ORo)2;SiRo 3;-(C1～4直鎖状もしくは分枝状のアルキレン)O-N(Ro)2;または-(C1～4直鎖状または分枝状のアルキレン)C(O)O-N(Ro)2から選択される一価の置換基であることが理解される。「Ph」は、フェニルを意味すること;および「-(CH2)0～4」は、下付き文字が「0」(ゼロ)である場合いずれのアルキレン基もなく、または1、2、3、もしくは4つのCH2単位をもつアルキレン基であることを意味することが理解される。
各Roは、独立して、水素、ハロゲン、C1～6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0～1Ph、-CH2-(5～6員のヘテロアリール環)、または5～6員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの環(独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される、0～4個のヘテロ原子を有する)、あるいは、上の定義にもかかわらず、独立して2つ存在するRoは、それらの介在原子(単数もしくは複数)と一緒になって、3～12員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの、単環式または二環式の環を形成するが、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される、0～4個のヘテロ原子を有し、これらは、=Oおよび=Sから選択されるRoの飽和炭素原子上の二価の置換基によって置換されていてもよい;あるいは各Roは、独立して、ハロゲン、-(CH2)0～2R●、-(ハロR●)、-(CH2)0～2OH、-(CH2)0～2OR●、-(CH2)0～2CH(OR●)2;-O(ハロR●)、-CN、-N3、-(CH2)0～2C(O)R●、-(CH2)0～2C(O)OH、-(CH2)0～2C(O)OR●、-(CH2)0～2SR●、-(CH2)0～2SH、-(CH2)0～2NH2、-(CH2)0～2NHR●、-(CH2)0～2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1～4直鎖状もしくは分枝状のアルキレン)C(O)OR●、または-SSR●から選択される一価の置換基で任意に置換されていてもよい。「Ph」は、フェニルを意味すること;「ハロ」は、ハロゲンを意味すること;および「-(CH2)0～2」は、下付き文字が「0」(ゼロ)である場合いずれのアルキレン基もなく、または1つもしくは2つのCH2単位をもつアルキレン基であることを意味することが理解される。
各R●は、独立して、C1～4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0～1Ph、または5～6員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの環(独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される、0～4個のヘテロ原子を有する)から選択され、ここで各R●は、非置換であるか、またはハロが先行する場合1個以上のハロゲンでのみ置換されている;あるいは、ここで飽和炭素上の任意の置換基は、独立して、=O、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R* 2))2～3O-、もしくは-S(C(R* 2))2～3S-から選択される二価の置換基であるか、または「任意に置換されていてもよい」基の近接する置換可能な炭素へ結合した二価の置換基は、-O(CR* 2)2～3O-であり、ここで独立して存在する各R*は、水素、C1～6脂肪族、または非置換の5～6員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの環(独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される、0～4個のヘテロ原子を有する)から選択される。
R*がC1～6脂肪族である場合、R*は、ハロゲン、-R●、-(ハロR●)、-OH、-OR●、-O(ハロR●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2、または-NO2で任意に置換されていてもよく、ここで各R●は、独立して、C1～4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0～1Ph、または5～6員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの環(独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される、0～4個のヘテロ原子を有する)から選択され、およびここで各R●は、非置換であるか、またはハロが先行する場合1個以上のハロゲンでのみ置換されている。
置換可能な窒素上の任意の置換基は、独立して、-R†、-NR† 2、-C(O)R†、-C(O)OR†、-C(O)C(O)R†、-C(O)CH2C(O)R†、-S(O)2R†、-S(O)2NR† 2、-C(S)NR† 2、-C(NH)NR† 2、または-N(R†)S(O)2R†である;ここで各R†は、独立して、水素、C1～6脂肪族、非置換の-OPh、または非置換の5～6員の飽和の、部分的に不飽和の、またはアリールの環(独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される、0～4個のヘテロ原子を有する)であるか、あるいは、独立して存在する2つのR†は、それらの介在原子(単数もしくは複数)と一緒になって、非置換の3～12員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの単環式または二環式の環(独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される、0～4個のヘテロ原子を有する)を形成する;ここでR†がC1～6脂肪族であるとき、R†は、ハロゲン、-R●、-(ハロR●)、-OH、-OR●、-O(ハロR●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2、または-NO2で任意に置換されていてもよく、ここで各R●は、独立して、C1～4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0～1Ph、または5～6員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの環(独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される、0～4個のヘテロ原子を有する)から選択され、およびここで各R●は、非置換であるか、またはハロが先行する場合1以上のハロゲンでのみ置換されている。「Ph」は、フェニルを意味する;および「ハロ」は、ハロゲンを意味することが理解される。
本発明の文脈において、用語「誘導体」は、レシピエントへの投与の際に、本発明の化合物または阻害活性のある代謝体もしくはその残基を、直接的または間接的のいずれかで提供することが可能である本発明の化合物の、いずれの非毒性の塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味する。
本発明の化合物は、プロドラッグ化合物の形態であり得る。「プロドラッグ」および「プロドラッグ化合物」は、生体における生理学的条件下で、例として、酸化、還元、加水分解、または同種のもの(これらの各々は、酵素的に実行されるか、もしくは酵素が関与せずに実行される)によって、本発明に従う生物学的に活性な化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は、本発明の化合物において、アミノ基が、アシル化、アルキル化、またはリン酸化された(例として、エイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノ)化合物、あるいはヒドロキシル基が、アシル化、アルキル化、リン酸化された化合物、またはボラートに変換された(例として、アセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ(fumaryloxy)、アラニルオキシ)化合物、あるいはカルボキシル基が、エステル化またはアミド化された化合物、あるいはスルフヒドリル基が、ジスルフィド架橋を、薬物を選択的に標的へおよび/または細胞の細胞質へ送達する担体分子(例として、ペプチド)とともに形成する化合物である。これらの化合物は、周知の方法に従って本発明の化合物から産生され得る。プロドラッグの他の例は、本発明の化合物におけるカルボキシラートが、例えば、アルキル-、アリール-、コリン-、アミノ-、アシルオキシメチルエステル、リノレノイル-エステルに変換された化合物である。
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の、溶媒、好ましくは、化学量論量の溶媒または非化学量論量の溶媒のいずれかを含有する薬学的に許容し得る溶媒との付加形態を意味する。いくつかの化合物は、固定されたモル比の溶媒分子を結晶固体状態に閉じ込め(trap)、よって溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は、水和物、例として、一-または二水和物である。溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物は、アルコラート、例として、メタノラートまたはエタノラートである。溶媒がエーテルである場合、形成される溶媒和物は、エーテラート、例として、ジエチルエーテラートである。
用語「N-オキシド」は、アミンオキシド部分、すなわち、三級アミン基のオキシドを含有する、本発明のかかる化合物を意味する。
式I-a、I-b、またはI-cで表される化合物は、1以上のキラリティーの中心を有していてもよい。それらは結果的に、様々な鏡像異性のおよびジアステレオマーの形態を生じさせてもよく、場合によっては(as the case may be, and be)ラセミ形態または光学活性形態を生じさせてもよい。したがって、本発明はまた、光学活性形態、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、あらゆる比率におけるそれらの混合物にも関し、集合的に:本発明の目的上、これらの化合物の「立体異性体」ともいう。本発明に従う化合物のラセミ化合物または立体異性体の医薬活性が相違することもあるところ、特定の立体異性体、例として、1つの特定の鏡像異性体またはジアステレオマーを使用することが所望されることもある。これらのケースにおいて、ラセミ化合物として得られた本発明に従う化合物 -またはその中間体でさえも - 当業者に知られている化学的または物理的な手段によって立体異性の(鏡像異性の、ジアステレオ異性の)化合物に分離されてもよい。本発明の化合物の濃縮された形態または純粋な形態での1以上の特定の立体異性体を得るために適用されてもよい別のアプローチは、立体選択的合成手順を使用する、例として、立体異性体的に濃縮された形態または純粋な形態での出発材料を適用する(実例として、キラル中心を持つ具体的な出発材料の、純粋なもしくは濃縮された(R)-または(S)-鏡像異性体を使用する)か、あるいはキラルの試薬または触媒、とりわけ酵素を利用する。本発明の文脈において、用語「純粋な鏡像異性体」は大抵、95％、好ましくは≧98％、より好ましくは≧98.5％、さらにより好ましくは≧99％と等しいかまたはこれより大きい、一方の鏡像異性体の、他方の鏡像異性体(その対掌体)に対する相対的な純度を指す。
よって、例えば、1以上のキラリティーの中心を有し、かつラセミ化合物としてか、または鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の混合物として存在する本発明の化合物は、それ自体知られている方法によって、それらの光学的に純粋なもしくは濃縮された異性体、すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマーに分画あるいは分割され得る。本発明の化合物の分離は、クロマトグラフ法、例として、キラル相もしくは非キラル相上のカラム分離によってか、または任意の光学活性溶媒からの再結晶によってか、または光学活性のある酸もしくは塩基の使用によってか、または光学活性のある試薬(例えば、光学活性アルコールなど)での誘導体化、およびこれに続くラジカルの脱離によって、行われ得る。
本発明の文脈において、用語「互変異性体」は、互変異性体の形態で存在していてもよく、かつ互変異性を示してもよい本発明の化合物を指す;実例として、カルボニル化合物は、それらのケト形態および/またはそれらのエノール形態で存在していてもよく、かつケト-エノール互変異性を示してもよい。それらの互変異性体は、それらの個々の形態、例として、ケト形態もしくはエノール形態で、またはそれらの混合物として存在していてもよく、個別に、およびあらゆる比率の混合物として一緒にクレームされる。同じことが、cis/trans異性体、E/Z異性体、立体構造異性体(conformer)等にも適用される。
一態様において、本発明の化合物は、遊離の塩基または酸の形態にある - 場合によっては -、すなわち、それらの非塩(または塩のない(salt-free))形態にある。別の態様において、本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩、薬学的に許容し得る溶媒和物、または薬学的に許容し得る塩の薬学的に許容し得る溶媒和物の形態にある。
用語「薬学的に許容し得る塩」は、無機の塩基または酸および有機の塩基または酸を包含する、薬学的に許容し得る塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が、1以上の酸性基または塩基性基を含有するケースにおいて、本発明はまた、それらの対応する薬学的に許容し得る塩も含む。よって、カルボキシル基などの酸性基を含有する本発明の化合物は、塩の形態で存在し得、本発明に従い、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アルミニウム塩として、またはアンモニウム塩として使用され得る。かかる塩のより正確な例は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、あるいはアンモニアとの塩、または、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ピペリジン、N-メチルグルタミン、もしくはアミノ酸などの有機アミンとの塩を包含する。これらの塩は、実例として、酸性基を有する化合物を、好適な塩基、例として、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムプロポキシド、水酸化カリウム、カリウムエトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、または水酸化バリウムと反応させることによって、容易に入手可能である。本発明の化合物の他の塩基性塩は、これらに限定されないが、銅(I)、銅(II)、鉄(II)、鉄(III)、マンガン(II)、および亜鉛の塩を包含する。1以上の塩基性基、例として、プロトン化され得る基を含有する本発明の化合物は、塩の形態で存在し得、本発明に従い、それら付加塩の無機酸または有機酸との形態で使用され得る。好適な酸の例は、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、スルホ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、炭酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マロン酸、マレイン酸、リンゴ酸、エンボン酸、マンデル酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、タウロコール酸、グルタル酸、ステアリン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸、および当業者に知られている他の酸を包含する。形成される塩は、なかでも、塩酸塩、塩化物、臭化水素酸塩、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、トシル酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、スルホ酢酸塩、トリフル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、エンボン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタル酸、ステアリン酸塩、アスパラギン酸塩、およびグルタミン酸塩である。その上、本発明の化合物から形成される塩の化学量論は、1の整数倍であっても、または非整数倍であってもよい。
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物は、(C1～C4)アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、およびtert-ブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物;ジ(C1～C4)アルキル硫酸塩、例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジアミル;(C10～C18)アルキルハロゲン化物、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物;ならびに、アリール(C1～C4)アルキルハロゲン化物、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの剤を使用して四級化され得る。水および油に可溶性の本発明に従う化合物の両方とも、かかる塩を使用して調製され得る。
本発明の化合物が、分子中に酸性基および塩基性基を同時に(simultaneously)含有している場合、本発明はまた、言及された塩の形態に加えて、分子内塩またはベタイン(両性イオン)も包含する。夫々の塩は、当業者に知られている慣習的方法によって、例えば、溶媒または分散剤中でこれらを有機もしくは無機の酸または塩基と接触させることによって、あるいは他の塩とのアニオン交換またはカチオン交換によって得られることができる。本発明はまた、生理学的相溶性が低いせいで、医薬における使用には直接的に好適ではないが、例えば、化学反応のためのまたは薬学的に許容し得る塩の調製のための中間体として使用され得る本発明の化合物のすべての塩を包含する。
したがって、以下の項目もまた、本発明に従う:
(a) 化合物のすべての立体異性体または互変異性体(あらゆる比率におけるそれらの混合物も包含される);
(b) 化合物のプロドラッグ、またはこれらプロドラッグの立体異性体もしくは互変異性体;
(c) 化合物の薬学的に許容し得る塩、ならびに(a)および(b)の下で言及された項目の薬学的に許容し得る塩;
(d) 化合物の薬学的に許容し得る溶媒和物、ならびに(a)、(b)、および(c)の下で言及された項目の薬学的に許容し得る溶媒和物;
(e) 化合物のN-オキシド、ならびに(a)、(b)、(c)、および(d)の下で言及された項目のN-オキシド。
以上以下、化合物に対して言及したすべてのものは、これらの項目、とりわけ、化合物の薬学的に許容し得る溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩の薬学的に許容し得る溶媒和物を包含することが意図されることは理解されるはずである。
さらにまた、本発明の化合物は、同位体標識されたその形態を包含することを意図する。式I-a、I-b、またはI-cで表される化合物の同位体標識された形態は、この化合物と、以下の事実とは別にして同一である:化合物の1個以上の原子が、天然に存在する大抵の原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子(単数)または原子(複数)によって置き換えられているという事実。商業的に容易に入手可能であって、周知の方法によって本発明の化合物中へ組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体、例えば、2H(D)、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、33S、34S、35S、36S、18F、および36CIを夫々包含する。上述の同位体および/または他の原子の他の同位体の1以上を含有する、式I-a、I-b、もしくはI-cで表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩は、本発明の一部であることを意図する。同位体標識された本発明の化合物は、数多の有益な手段(ways)において使用され得る。例えば、3Hまたは14Cなどの放射性同位体が組み込まれている同位体標識された式Iで表される化合物は、医薬および/または基質組織分布アッセイに好適である。これらの放射性同位体、すなわちトリチウム(3H)および炭素14(14C)は、単純な調製および優れた可検出性のため、特に好ましい。より重い同位体(例えば、重水素(2H))の式I-a、I-b、またはI-cで表される化合物中への組み込みは、同位体標識されたこの化合物のより高い代謝安定性のため、治療的利点を有する。より高い代謝安定性は直接、増大したin vivo半減期またはより低い投薬量に言い換えられるが、このことはほとんどの状況下で本発明の好ましい態様を表すであろう。同位体標識された式Iで表される化合物は大抵、本文中の合成スキームおよびその関連記載に、例の部に、ならびに調製の部に開示された手順を実行して、同位体標識されていない反応物を、容易に入手可能な同位体標識された反応体によって置き換えることによって調製され得る。
重水素(2H;D)はまた、一次反応速度論的同位体効果(primary kinetic isotope effect)によって化合物の酸化的代謝を操るという目的のため、式I-a、I-b、もしくはI-cで表される化合物中へも組み込まれ得る。一次反応速度論的同位体効果は、同位体核の交換に起因する化学反応の速度変化であって、これは、この同位体交換後に共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化の次に引き起こされる。より重い同位体の交換は大抵、化学結合のための基底状態エネルギーの低下をもたらし、ひいては律速的な結合破壊における速度の低減を引き起こす。結合破壊が、複数生成物(multi-product)反応の座標に沿った鞍点領域においてまたはその付近において生じる場合、生成物分布比は実質的に変更され得る。説明のため:重水素が、炭素原子へ交換不能な位置にて結合されている場合、kM/kD＝2～7の速度差が典型的である。この速度差が、酸化を起こしやすい式IaおよびIbで表される化合物へ首尾よく適用された場合、この化合物のin vivoプロフィールは劇的に改変され、改善された薬物動態特性をもたらし得る。
治療剤を発見、開発するとき、当業者は、所望のin vitro特性を保持しつつ、薬物動態パラメータを最適化することを試みる。薬物動態プロフィールの乏しい多くの化合物が、酸化的代謝を起こしやすいものと推測することは、合理的である。目下入手可能なin vitro肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過についての貴重な情報を提供するが、これによって次に、かかる酸化的代謝への耐性を通して改善された安定性をもつ式I-a、I-b、またはI-cで表される重水素化化合物の合理的な設計が可能になる。式I-a、I-b、またはI-cで表される化合物の薬物動態プロフィールにおける有意な改善が、それによって得られ、in vivo半減期(t1/2)、最大治療効果での濃度(Cmax)、用量反応曲線下面積(AUC)、およびFの増大の観点から;ならびに低下したクリアランス、用量、および材料費の観点から、定量的に表現され得る。
以下は、上に記載されたものを説明することを意図する:酸化的代謝に対する複数の潜在的攻撃部位(例えば、ベンジル型水素原子および窒素原子へ結合した水素原子)を有する式I-a、I-b、またはI-cで表される化合物は、様々な組み合わせの水素原子が重水素原子によって(これらの水素原子のいくつか、ほとんど、またはすべてが、重水素原子によって置き換えられ得るように)置き換えられている一連の類似体として調製される。半減期の決定は、酸化的代謝への耐性の改善についてどの程度まで改善されたかの、好ましくかつ正確な決定をできるようにする。このように、親化合物の半減期は、このタイプの重水素-水素交換の結果として、最大100％まで延長され得ることが決定される。
本発明の化合物における重水素-水素交換はまた、望ましくない有毒な代謝体を減少または消失させるために、出発化合物の代謝体範囲の好ましい改変を達成するためにも使用され得る。例えば、有毒な代謝体が、酸化的炭素-水素(C-H)結合切断を通して生じる場合、重水素化類似体が、具体的な酸化が律速ステップにない場合であっても、不要な代謝体の生成を大幅に減少または消失させるであろうことは、合理的に推測され得る。重水素-水素交換に関する技術水準のさらなる情報は、例えば、Hanzlik et al.,J.Org.Chem.55,3992-3997,1990、Reider et al.,J.Org.Chem.52,3326-3334,1987、Foster,Adv.Drug Res.14,1-40,1985、Gillette et al,Biochemistry 33(10)2927-2937,1994、およびJarman et al.Carcinogenesis 16(4),683-688,1995に見出されることもある。
さらにまた、本発明は、式I-a、I-b、もしくはI-cで表される少なくとも1つの化合物、またはその誘導体、そのプロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、ならびに上記各々の薬学的に許容し得る塩(あらゆる比率におけるそれらの混合物も包含される)を活性成分として、薬学的に許容し得る担体と一緒に含む医薬組成物に関する。
本発明の目的上、用語「医薬組成物」(または「医薬製剤」)は、1以上の活性成分、および担体を構成する1以上の不活性成分、ならびに成分のいずれか2以上の組み合わせ、錯体形成、もしくは凝集の結果から、または成分の1以上の解離の結果から、または成分の1以上の他のタイプの反応もしくは相互作用の結果から、直接的または間接的に生じるいずれの産物を含む組成物あるいは産物を指す。結果的に、本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの本発明の化合物と薬学的に許容し得る担体とを混和することによって作製されたいずれの組成物も網羅する。これはさらに、薬学的に許容し得る賦形剤、助剤(auxiliaries)、アジュバント、希釈剤、および/または本発明の化合物以外の追加の薬学的活性物質を含んでいてもよい。
医薬組成物は、経口投与、経直腸投与、局所投与、非経口投与(皮下投与、筋肉内投与、および静脈内投与を包含する)、経眼投与(点眼)、経肺投与(経鼻吸入もしくは口腔内吸入)、または経鼻投与に好適な組成物および医薬製剤を包含するが、所定のいずれのケースにおいても、最も好適なルートは、処置される疾病の性質および重症度と、活性成分の性質とに依存するであろう。これらは便宜上、単位剤形で提示されていてもよく、薬学技術分野において周知である方法のいずれによっても調製されてもよい。
本発明の医薬組成物は加えて、1以上の追加の本発明の化合物などの、1以上の他の化合物を、活性成分(薬物)として含んでいてもよい。具体的な態様において、医薬組成物はさらに、第2の活性成分、またはその誘導体、そのプロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、ならびに上記各々の薬学的に許容し得る塩(あらゆる比率におけるそれらの混合物も包含される)を含むが、ここで第2の活性成分は、式I-a、I-b、もしくはI-cで表される化合物以外である;好ましくは、第2の活性成分は、本発明の化合物も有用であってかつ上文もしくは下文のどこかに列挙される病状または病的状態の処置、予防、抑制、および/または回復に有用である化合物である。2以上の活性成分または薬物のかかる組み合わせは、薬物もしくは活性成分のいずれか単独より安全または有効であってもよく、あるいは組み合わせは、個々の薬物の加成性に基づき予測されるであろうものより安全または有効である。他のかかる薬物(単数もしくは複数)は、本発明の化合物と同時に(contemporaneously)または連続して一般的に使用されるルートによって、かつその量で、投与されてもよい。本発明の化合物が、1以上の他の薬物または活性成分と同時に(contemporaneously)使用されるとき、かかる他の薬物(単数もしくは複数)および本発明の化合物を含有する組み合わせ産物 - また「固定された用量の組み合わせ」とも称される -は、好ましい。しかしながら、組み合わせ治療はまた、本発明の化合物および1以上の他の薬物が、異なって重複したスケジュールで投与される治療も包含する。他の活性成分と組み合わせて使用されるとき、本発明の化合物もしくは他の活性成分またはその両方は、各々が単独で使用されたときより低い用量で有効に使用されてもよいことが企図される。結果的に、本発明の医薬組成物は、1以上の他の活性成分を本発明の化合物に加えて含有するものも包含する。
本発明の化合物 - またはその誘導体、N-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物 - は、医薬として使用され得る。これらは、アセチル-CoAシンテターゼ(ACSS2)を阻害することによって薬理学的な活性を呈することが見出されている。それらはまた、当該技術分野において知られている他のACSS2インヒビターと比較すると、より低レベルのCYP誘導(もしあるなら)、とりわけCYP3A4誘導も呈することがある。さらにまた、遺伝毒性に対しMNT(マイクロ核)in-vitroアッセイで試験されたとき、それらは、先行技術のACSS2インヒビターとの比較において、改善された特性、すなわちMNTアッセイの陰性の出力値を呈してもよい。
よって、ACSS2インヒビターである本発明の化合物は、膀胱、乳房、結腸直腸(colorectal)、結腸、腎臓、肝臓、肺、頭頸部、食道、膀胱、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸、甲状腺、前立腺、および皮膚の過剰増殖性の障害ならびにがんの、とりわけ固形腫瘍を包含する腫瘍の、処置、予防、抑制、および/または回復にとりわけ有用であり、前記障害ならびにがんは、扁平上皮細胞癌;白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーキットリンパ腫;慢性リンパ球性白血病(「CLL」)、急性および慢性の骨髄性(myelogenous)白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病;線維肉腫、横紋筋肉腫;マントル細胞リンパ腫、骨髄腫;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫(glioma)、膠芽腫(glioblastoma)、悪性神経膠腫(malignant glial tumors)、星状細胞腫、肝細胞癌、消化管間質腫瘍(「GIST」)、および神経鞘腫;黒色腫、多発性骨髄腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺がん、子宮内膜がん、胃腸管がん、およびカポジ肉腫;棘細胞腫、腺房細胞癌、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性骨髄芽球性白血病分化型、急性骨髄樹状細胞白血病、急性骨髄性(myeloid)白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質癌、成人T細胞白血病、侵攻性NK細胞白血病、AIDS関連のがん、AIDS関連のリンパ腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、肛門がん、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺がん、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様/横紋筋肉腫様腫瘍、基底細胞癌、ベーサル様(basallike)癌、B細胞白血病、B細胞リンパ腫、ベリーニ管癌、胆道がん、膀胱がん、芽腫、骨がん、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、ブレンナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞上皮癌、褐色腫、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、癌、癌肉腫、キャッスルマン病、中枢神経系胎児性腫瘍、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、子宮頸がん、胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ球性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性(myelogenous)白血病、慢性骨髄増殖性障害、慢性好中球性白血病、腎明細胞癌、透明細胞腫瘍、結腸がん、大腸(colorectal)がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞性リンパ腫、隆起性皮膚線維肉腫、類皮嚢腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胚性癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜がん、子宮内膜の子宮がん、子宮内膜性腫瘍、腸症関連T細胞リンパ腫、上衣芽腫、上衣腫、類上皮肉腫、赤白血病、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、乳房外パジェット病、卵管がん、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺がん、胆嚢がん、神経節膠腫、神経節腫、胃(gastric)がん、胃リンパ腫、胃腸がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛癌、妊娠性絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形性膠芽腫、神経膠腫(glioma)、大脳神経膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、血管芽腫、血管外皮腫、血管肉腫、血液悪性腫瘍、肝細胞癌、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、視床下部神経膠腫、炎症性乳がん、眼球内黒色腫、島細胞癌、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、腎臓がん、クラツキン腫瘍、クルケンベルグ腫瘍、喉頭がん、悪性黒子黒色腫、白血病、口唇および口腔の(oral)がん、脂肪肉腫、肺がん、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ様白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫(malignant glioma)、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性横紋筋様腫瘍、悪性トリトン腫瘍、maltリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肥満細胞性白血病、縦隔胚細胞腫、縦隔腫瘍、甲状腺髄様がん、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口腔(mouth)がん、粘液性腫瘍、多発性内分泌腺腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成疾患、骨髄性(myeloid)白血病、骨髄肉腫、骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔がん、鼻咽腔がん、新生物、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚がん、非小細胞肺がん、眼の腫瘍学、オリゴ星状細胞腫、希突起神経膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔(oral)がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、パンコースト腫瘍、膵臓がん、甲状腺乳頭がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭がん、褐色細胞腫、中分化型の松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、胸膜肺芽腫、多胚腫、前駆体Tリンパ芽球性リンパ腫、原始神経外胚葉腫瘍、前立腺がん、腹膜偽粘液腫、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、仙尾部奇形腫、唾液腺がん、肉腫、神経鞘腫症、脂腺癌、続発性新生物、精上皮腫、漿液性腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、性索間質性腫瘍、セザリー症候群、印環細胞癌、皮膚がん、小円形青色細胞腫(small blue round cell tumor)、小細胞癌、小細胞肺がん、小細胞リンパ腫、小腸がん、軟組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性いぼ、脊椎腫瘍、脾臓周辺帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、胃(stomach)がん、表在拡大型黒色腫、テント上の原始神経外胚葉腫瘍、表層上皮性・間質性腫瘍、滑膜肉腫、T細胞急性リンパ芽球性白血病、T細胞大顆粒リンパ球性白血病、T細胞白血病、T細胞リンパ腫、T細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、終末リンパ腺がん(terminal lymphatic cancer)、精巣がん、莢膜細胞腫、咽喉がん、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行上皮がん、移行上皮癌、尿膜管がん、尿道がん、泌尿生殖器新生物、子宮肉腫、ぶどう膜黒色腫、膣がん、ヴェルナー・モリソン症候群、疣状癌、視経路グリオーマ(visual pathway glioma)、外陰がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、またはそれらいずれの組み合わせを包含する。しかしながら、ACSS2の活性は、正常な細胞中、すなわち非がん細胞中のアセチル-CoA合成における役割も果たすところ、本発明の化合物は、炎症性の障害または疾患、とりわけ、クローン病、潰瘍性大腸炎、特発性肺線維症、筋ジストロフィー、リウマチ性関節炎、および全身性硬化症(強皮症);神経変性の障害または疾患、とりわけ、ハンチントン病;脂質代謝障害、例として、NASH(非アルコール性の脂肪性肝炎)、NAFLD(非アルコール性の脂肪性肝疾患)、脂肪性肝疾患;ウイルス感染症、例として、サイトメガロウイルスによるもの;心的外傷後ストレス障害(PTSD);双極性障害、うつ病、トゥレット症候群、統合失調症、強迫性障害、不安障害、パニック障害、恐怖症、例として、アルコール、タバコ、オピオイド、鎮静薬、睡眠薬、抗不安薬、コカイン、大麻、アンフェタミン、幻覚剤、吸入薬、フェンシクリジン、衝動制御障害、行動嗜癖への依存症の処置、予防、抑制、および/または回復にも有用である。
具体的な態様において、本発明の化合物は、予防および/または処置における、とくに、上に列挙された障害または疾患のいずれの、好ましくは、がん、とりわけ固形腫瘍を包含する腫瘍の、先の段落に開示された特定のタイプのがんの;炎症性の障害または疾患、とりわけ、クローン病、潰瘍性大腸炎、特発性肺線維症、筋ジストロフィー、リウマチ性関節炎、および全身性硬化症(強皮症);神経変性の障害または疾患、とりわけ、ハンチントン病;脂質代謝障害、例として、NASH(非アルコール性の脂肪性肝炎)、NAFLD(非アルコール性の脂肪性肝疾患)、脂肪性肝疾患;ウイルス感染症、例として、サイトメガロウイルスによるもの;心的外傷後ストレス障害(PTSD);双極性障害、うつ病、トゥレット症候群、統合失調症、強迫性障害、不安障害、パニック障害、恐怖症、例として、アルコール、タバコ、オピオイド、鎮静薬、睡眠薬、抗不安薬、コカイン、大麻、アンフェタミン、幻覚剤、吸入薬、フェンシクリジン、衝動制御障害、行動嗜癖への依存症の処置における、使用のためのものである
本発明の別の具体的な態様は、過剰増殖性の障害およびがん、とりわけ、固形腫瘍を包含する腫瘍からなる、先の段落に開示された特定のタイプのがんからなる;炎症性の障害または疾患、とりわけ、クローン病、潰瘍性大腸炎、特発性肺線維症、筋ジストロフィー、リウマチ性関節炎、および全身性硬化症(強皮症);神経変性の障害または疾患、とりわけ、ハンチントン病;脂質代謝障害、例として、NASH(非アルコール性の脂肪性肝炎)、NAFLD(非アルコール性の脂肪性肝疾患)、脂肪性肝疾患;ウイルス感染症、例として、サイトメガロウイルスによるもの;心的外傷後ストレス障害(PTSD);双極性障害、うつ病、トゥレット症候群、統合失調症、強迫性障害、不安障害、パニック障害、恐怖症、例として、アルコール、タバコ、オピオイド、鎮静薬、睡眠薬、抗不安薬、コカイン、大麻、アンフェタミン、幻覚剤、吸入薬、フェンシクリジン、衝動制御障害、行動嗜癖への依存症からなる群から選択される障害または疾患を予防および/または処置する、好ましくは処置するための方法である。
本発明のさらに別の具体的な態様は、本発明の化合物 -またはその誘導体、N-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物 - の、医薬の、とりわけ、過剰増殖性の障害およびがん、とりわけ固形腫瘍を包含する腫瘍からなる、先の段落に開示された特定のタイプのがんからなる;炎症性の障害または疾患、とりわけ、クローン病、潰瘍性大腸炎、特発性肺線維症、筋ジストロフィー、リウマチ性関節炎、および全身性硬化症(強皮症);神経変性の障害または疾患、とりわけ、ハンチントン病;脂質代謝障害、例として、NASH(非アルコール性の脂肪性肝炎)、NAFLD(非アルコール性の脂肪性肝疾患)、脂肪性肝疾患;ウイルス感染症、例として、サイトメガロウイルスによるもの;心的外傷後ストレス障害(PTSD);双極性障害、うつ病、トゥレット症候群、統合失調症、強迫性障害、不安障害、パニック障害、恐怖症、例として、アルコール、タバコ、オピオイド、鎮静薬、睡眠薬、抗不安薬、コカイン、大麻、アンフェタミン、幻覚剤、吸入薬、フェンシクリジン、衝動制御障害、行動嗜癖への依存症からなる群から選択される障害または疾患を予防および/または処置する、好ましくは処置するための医薬の製造のための使用である。
好ましくは、本発明は、疾患の予防および/または処置における使用のための本発明の化合物 - あるいは、代替的に、有効量の本発明の化合物を投与することによって疾患を予防および/または処置するための方法;あるいは、別の代替手段において、疾患の予防および/または処置のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用 - に関し、ここでその疾患は、がん、とりわけ、先の段落に開示された特定のタイプのがんの固形腫瘍を包含する腫瘍;より好ましくは、ここで化合物の投与は、少なくとも1つの他の活性薬剤の投与と同時、逐次的、または交互である。
開示された式Ia、I-b、およびI-cで表される化合物は、抗がん剤を包含する他の知られている治療剤と組み合わせて投与され得る。ここで使用されるとき、用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的でがんペイシェント(patient)へ投与されるいずれの剤にも関する。上に定義される抗がん処置は、単剤治療として適用されてもよく、または本明細書に開示の式I-a、I-b、およびI-cで表される化合物に加えて、従来の外科手術または放射線治療または薬物治療(medicinal therapy)を伴ってもよい。かかる薬物治療(例として、化学治療または標的治療)は、以下の抗腫瘍剤のうち1種以上を包含していてもよいが、好ましくはそのうち1種を包含していてもよい:
アルキル化剤
アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシラート(tosilate)、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン;
アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド、パリホスファミド、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、TH-3024、VAL-0834など;
白金化合物
カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;
ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンなど;
DNA改変剤
アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン;
アムサクリン、ブロスタリシン、ピクサントロン、ラロムスチン1,3など;
トポイソメラーゼインヒビター
エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン;アモナファイド、ベロテカン、エリプチニウムアセタート、ボレロキシンなど;
微小管修飾因子
カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンプラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン;
フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel)など;
抗代謝生成物
アスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリナート カルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール;
ドキシフルリジン、エラシタビン、ラルチトレキセド、セパシタビン、テガフール2,3、トリメトトレキサートなど;
抗がん抗生物質
ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ステレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン;
アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシンなど;
ホルモン/アンタゴニスト
アバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトニアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルトコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲステロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール;
アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルタミド1,3など;
アロマターゼインヒビター
アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン;
ホルメスタンなど;
小分子キナーゼインヒビター
クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ;
アファチニブ、アリセルチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ディナシクリブ、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴサチブ、テポチニブ、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ4、カボザンチニブS-マラート1,3、イブルチニブ1,3、イコチニブ4、ブパルリシブ2、シパチニブ(cipatinib)4、コビメチニブ1,3、イデラリシブ1,3、フェドラチニブ1、XL-6474など;
光増感剤
メトキサレン3;
ポリフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィンなど;
抗体
アレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ2,3;
カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ1,2,3、オナルツズマブ1,3、ラコツモマブ(racotumomab)1、
タバルマブ1,3、EMD-5257974、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ1,3など;
サイトカイン
アルデスロイキン、インターフェロン アルファ2、インターフェロン アルファ2a3、インターフェロン アルファ2b2,3;セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オペレルベキン1,3、組み換えインターフェロン ベータ-1a4など;
薬物コンジュゲート
デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブ チウキセタン、ヨーベングアン(iobenguane)I123、プレドニムスチン、トラスツズマブ エムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト;
シントレデキン ベスドトクス、エドトレオチド、イノツズマブ オゾガマイシン、ナプツモマブ エスタフェナトクス、オポルツズマブ モナトクス、テクニチウム(99mTc)アルシツモマブ1,3、ビンタフォリド1,3など;
ワクチン
シプリューセル3;ビテスペン3、エメペピムト-S3、オンコバックス(oncoVAX)4、リンドペピムト3、トロバックス(troVax)4、MGN-16014、MGN-17034など;
その他
アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプリューセル3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット;
セレコキシブ、シレンジタイド、エンチノスタット、エタニダゾール、ガネテスピブ、イドロノキシル、イニパリブ、イキサゾミブ、ロニダミン、ニモラゾール、パラビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド、テロトリスタット、サイマルファシン、チラパザミン、トセドスタット、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンディシン4、ピシバニール4、レオライシン4、レタスピマイシン塩酸塩1,3、トレバナニブ2,3、ビリルジン4、カーフィルゾミブ1,3、エンドスタチン4、イムノコテル(immucothel)4、ベリノスタット3、MGN-17034;
PARPインヒビター
オラパリブ、ベリパリブ。
MCT1インヒビター
AZD39654、BAY-80024。
1 Prop.INN(提案された国際一般名)
2 Rec.INN(推奨された国際一般名)
3 USAN(米国一般名)
4 INNなし。
本発明のさらなる態様は、本発明に従う1以上の化合物と、固体、液体、または半液体の賦形剤、助剤、アジュバント、希釈剤、担体、および本発明に従う化合物以外の薬学的活性剤からなる群から選択される1以上の化合物とが、好適な剤形に変換されることを特徴とする、本発明の医薬組成物の製造のためのプロセスである。
本発明の別の側面において、治療的に有効な量の、少なくとも1つの本発明の化合物、および/または本明細書に記載のとおりの少なくとも1つの医薬組成物と、治療的に有効な量の、本発明の化合物以外の少なくとも1つのさらなる薬理学的活性物質とを含む、セットあるいはキットが提供される。このセットまたはキットは、
a) 有効量の、式I-a、I-b、もしくはI-cで表される化合物、またはその誘導体、そのプロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、ならびに上記各々の生理学的に許容し得る塩(あらゆる比率におけるそれらの混合物も包含される)、ならびに
b) 有効量の、さらなる活性成分であって、式I-a、I-b、またはI-cで表される化合物ではないさらなる活性成分
の別々のパックを含むことが好ましい。
本発明の医薬組成物(製剤)は、それら本来の目的を達成するいずれの手段によっても投与されてもよい。例えば、投与は、経口の、非経口の、局所の、腸内の、静脈内の、筋肉内の、吸入の、経鼻の、関節内の、髄腔内の、経気管の、経眼の、皮下の、腹腔内の、経皮の、または口腔内のルートを介してもよい。代替的に、または並行して、投与は、経口ルートを介してもよい。投与される投薬量は、レシピエントの齢(age)、健康状態、および重量、現行処置の種類(もしあれば)、処置の頻度、ならびに所望される効果の性質に依存するであろう。非経口投与は、好ましい。経口投与は、とくに好ましい。
好適な剤形は、これらに限定されないが、カプセル、錠剤、ペレット、糖衣錠、半固体、粉末、顆粒、坐薬、軟膏、クリーム、ローション、吸入薬、注射、パップ、ゲル、テープ、点眼薬、溶液、シロップ、エアロゾル、懸濁液、エマルションを包含するが、これらは当該技術分野において知られている方法に従って産生され得るものであって、例えば、下に記載されるとおりである:
錠剤:活性成分(単数または複数)と助剤とを混合し、該混合物を錠剤に圧縮(直接圧縮)し、任意に圧縮前一部の混合物を造粒する。
カプセル:活性成分(単数または複数)と助剤とを混合し、流動性粉末を得、任意に粉末を造粒し、粉末/粒子を開放カプセル中へ充填し、カプセルに蓋をする。
半固体(軟膏、ゲル、クリーム):活性成分(単数もしくは複数)を水性または脂肪性の担体に溶解/分散させる;これに続き水相/脂肪相を、補い合える(complementary)脂肪相/水相と混合し、均質化(homogenization)(クリームのみ)。
坐薬(経直腸および膣内):活性成分(単数または複数)を、加熱によって液化された担体材料(経直腸:担体材料は通常、ワックス;膣内:担体は通常、ゲル化剤の加熱された溶液)に溶解/分散させ、該混合物を坐薬形態に成型し、焼きなまして(annealing)型から坐薬を引き抜く。
エアロゾル:活性成分(単数または複数)を噴霧剤に溶解/分散させ、該混合物を噴霧器中へ詰める。
一般に、医薬組成物および/または医薬調製物の産生のための非化学的なルートは、1以上の本発明の化合物をかかる処置を必要とするペイシェントへの投与に好適な剤形へ変える、当該技術分野において知られている好適な機械的手段による処理ステップを含む。大抵、1以上の本発明の化合物をかかる剤形へ変えることは、担体、賦形剤、助剤、および本発明の化合物以外の医薬活性成分からなる群から選択される1以上の化合物の添加を含む。好適な処理ステップは、これらに限定されないが、活性成分および非活性成分を夫々、組み合わせ、製粉、混合、造粒、溶解、分散、均質化、成型、および/または圧縮することを包含する。該処理ステップを実施するための機械的手段は、当該技術分野において、例えば、Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry,5th Editionから、知られている。この点において、活性成分は、好ましくは、少なくとも1つの本発明の化合物、および任意に本発明の化合物以外の、貴重な医薬特性を示す1以上の追加の化合物、好ましくは、本発明の化合物以外の、本明細書に開示のそれら医薬活性剤である。
経口使用に具体的に好適なものは、錠剤、丸薬、コーティングされた錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、果汁、または点滴薬であり、直腸使用に好適なものは、坐薬であり、非経口使用に好適なものは、溶液、好ましくは、油ベースのもしくは水性の溶液、さらにまた懸濁液、エマルション、または植込剤(implants)であり、局所使用に好適なものは、軟膏、クリーム、または粉末である。本発明の化合物はまた、凍結乾燥され(lyophilised)ていてもよく、結果として生じる凍結乾燥物は、例えば、注射用調製物の調製に使用される。指し示された調製物は、滅菌されてもよく、および/または、潤滑剤、保存料、安定剤および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変更する(modifying)ための塩、緩衝物質、染料、フレーバー、および/または複数のさらなる活性成分、例えば1以上のビタミンなどの補助物(assistants)を含んでいてもよい。
好適な賦形剤は、腸内投与(例えば、経口投与)、非経口投与、もしくは局所投与に好適な有機または無機の物質であり、本発明の化合物とは反応せず、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセタート、ゼラチン、炭水化物、たとえば、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、もしくはデンプン(トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン)、セルロース調製物、および/またはリン酸カルシウム、例えば、トリリン酸カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、および/またはワセリン(vaseline)である。
所望の場合、崩壊剤は、上述のデンプンなど、またカルボキシメチル-デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩(アルギン酸ナトリウムなど)へも加えられてもよい。助剤は、限定せずに、流量調整剤(flow-regulating agents)および潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはそれらの塩(ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなど)、および/またはポリエチレングリコールを包含する。糖衣錠のコアは、好適なコーティングとともに提供され、前記コーティングは、所望の場合、胃液に耐性がある。このために、濃縮された糖類溶液が使用されることもあるが、前記糖類溶液は、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有していてもよい。胃液に耐性があるコーティングを産生するため、または持続性作用の利点を供する剤形を提供するため、錠剤、糖衣錠、または丸薬は、内部投薬量および外部投薬量の構成要素を含み得、後者は前者を覆うエンベロープの形態である。2つの構成要素は、胃中での崩壊に抵抗するように働き、かつ内部の構成要素が無傷のまま十二指腸へ通過できるかまたは放出が遅延させられる腸溶性の層によって分離され得る。様々な材料が、かかる腸溶性の層またはコーティングへ使用され得、かかる材料は、数多のポリマー酸を包含し、ポリマー酸の、シェラック、アセチルアルコール、好適なセルロース調製物(フタル酸アセチル-セルロース、酢酸セルロース、またはフタル酸ヒドロキシプロピルメチル-セルロースなど)の溶液などの材料との混合物が使用される。染薬または色素は、例えば、同定のためまたは活性化合物用量の組み合わせを特徴付けるため、錠剤または糖衣錠コーティングへ加えられていてもよい。
好適な担体物質は、腸内投与(例として、経口投与)もしくは非経口投与または局所適用に好適であって、かつ新規化合物とは反応しない有機あるいは無機の物質、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物(ラクトースまたはデンプンなど)、ステアリン酸マグネシウム、タルク、および黄色ワセリン(petroleum jelly)である。とりわけ、錠剤、コーティングされた錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液、点滴薬、または坐薬は、腸内投与のために使用され、溶液、好ましくは、油性または水性の溶液、さらにまた懸濁液、エマルション、または植込剤は、非経口投与のために使用され、軟膏、クリーム、または粉末は、局所適用のために使用される。本発明の化合物はまた、凍結乾燥もされ得、得られた凍結乾燥物は、例えば、注射用調製物の産生のために使用され得る。
経口的に使用され得る他の医薬調製物は、ゼラチンで作られている押し込み型のカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤(グリセロールまたはソルビトールなど)で作られている軟質の密封カプセルを包含する。押し込み型のカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意に、安定剤と混合されることもある活性化合物を顆粒の形態で含有し得る。軟質カプセル中、活性化合物は、好ましくは、脂肪油などの好適な液体、もしくは液体パラフィンに溶解または懸濁されている。加えて、安定剤も、加えられていてもよい。
経口投与のために本発明の新規組成物が組み込まれていてもよい液体形態は、水性溶液、好適にフレーバー付けされたシロップ、水性のまたは油の懸濁液、および 綿実油、ゴマ油、ヤシ油、または落花生油などの食用油とのフレーバー付けされたエマルション、ならびにエリキシル剤、および同様の医薬用ビヒクルを包含する。水性の懸濁液に好適な分散剤または懸濁化剤は、合成および天然のゴム、たとえば、トラガカント、アカシア、アルギン酸、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル-ピロリドン、またはゼラチンを包含する。
非経口投与に好適な製剤は、水可溶性形態の活性化合物の水性溶液、例えば、水可溶性塩およびアルカリ性の溶液を包含する。加えて、適切な油性の注射用懸濁液としての、活性化合物の懸濁液も、投与されてもよい。好適な親油性の溶媒またはビヒクルは、脂肪油(例えば、ゴマ油)、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドもしくはポリエチレングリコール-400(この化合物は、PEG-400に可溶性である)を包含する。
水性の注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有していてもよく、前記物質は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、および/またはデキストランを包含し、任意に懸濁液はまた、安定剤を含有していてもよい。
吸入スプレーとしての投与のため、活性成分が、噴霧ガスまたは噴霧剤ガス混合物(例えば、CO2もしくはクロロフッ化炭素)中に溶解あるいは懸濁のいずれかがなされているスプレーを使用することができる。活性成分は、ここでは有利に微粉化された形態で使用され、そのケースにおいて、1以上の追加の生理学的に許容し得る溶媒、例えば、エタノールが存在していてもよい。吸入溶液は、従来の吸入器を活用して投与され得る。
経直腸的に使用され得る実行可能な医薬調製物は、例えば、1以上の活性化合物の坐薬基材との組み合わせからなる坐薬を包含する。好適な坐薬基材は、例えば、天然もしくは合成のトリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。加えて、活性化合物の基材との組み合わせからなるゼラチン経直腸カプセルを使用することもまた、実行可能である。実行可能な基材は、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素を包含する。
薬における使用ため、本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態であってもよい。しかしながら、他の塩も、本発明の化合物のまたはそれら薬学的に許容し得る塩の調製において有用なこともある。本発明の化合物の好適な薬学的に許容し得る塩は、本明細書に前に記載されたものであって、例えば、本発明に従う化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、またはリン酸などの薬学的に許容し得る酸の溶液と混合することによって形成されてもよい酸付加塩を包含する。さらにまた、本発明の化合物が酸性部分を抱えている場合、好適なその薬学的に許容し得る塩は、アルカリ金属塩、例として、ナトリウム塩またはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例として、カルシウム塩またはマグネシウム塩;および好適な有機塩基とともに形成される塩、例として、四級アンモニウム塩を包含していてもよい。
医薬調製物は、ヒトにおける医薬および獣医学用薬として採用され得る。本明細書に使用されるとき、用語「有効量」は、組織、系、動物、もしくはヒト(これらは、実例として、研究者または臨床医によって、求められている)の生物学的応答または医学的応答を惹起するであろう薬物あるいは医薬品の量を意味する。さらにまた、用語「治療的に有効な量」は、かかる量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の改善された処置、治癒、予防、または回復、あるいは疾患または障害の進展速度の減少をもたらす、いずれの量も意味する。用語はまた、その範囲内で、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量も包含する。該治療的有効量の本発明の化合物の1以上は、当業者に知られているか、または当該技術分野において知られている標準的な方法によって容易に決定され得る。
本発明の化合物および任意の追加の活性物質は一般に、商用の調製物と類似して投与される。大抵、治療的に有効である好適な用量は、用量単位につき0.0005mgと1000mgとの間、好ましくは0.005mgと500mgとの間、とくに0.5mgと100mgとの間の範囲にある。毎日の用量は、好ましくは、約0.001mg/kg体重と約10mg/kg体重との間である。
当業者は、用量レベルが、特定の化合物、症状の重症度、および副作用に対する対象の感受性に応じて変動し得ることを、容易に解するであろう。特定の化合物のなかには、他より強力なものもある。所定の化合物のための好ましい投薬量は、様々な手段により、当業者によって容易に決定される。好ましい手段は、所定の化合物の生理学的な効能を測定することである。
しかしながら、個々のペイシェントのための、とりわけ個々のヒトペイシェントのための特定の用量は、数多くの因子に、例えば、採用された特定の化合物の効き目に、齢、体重、一般健康状態(general state of health)、性別、食餌の種類に、投与の時間およびルートに、排出速度、投与の種類および投与される剤形、医薬の組み合わせ、ならびに治療が関する具体的な障害の重症度に依存する。個々のペイシェントのための特定の治療的有効用量は、定型的な実験法によって、例えば、助言するかもしくは治療的処置に参加する医師または医者によって、容易に決定され得る。
本発明の化合物は、以下のスキームおよび例の手順に従い適切な材料を使用し、以下の特定例によってさらに例示されるとおりに調製され得る。これらはまた、文献において(例えば、Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry],Georg Thieme Verlag,Stuttgart;Organic Reactions,John Wiley & Sons,Inc.,New Yorkなどの標準的な著作物において)記載されるとおり、それ自体知られている方法によって、正確に言うと、知られていてかつ該反応に好適な反応条件下で調製されてもよい。それ自体知られているが、ここではより詳細には言及されていない変形もまた、使用され得る。
同じく、本発明の化合物の調製のための出発材料は、例に記載されるとおりの方法によってもしくはそれ自体知られている方法によって、合成有機化学の文献に記載されかつ当業者に知られているとおり調製され得るか、または商業的に得られることができる。クレームされるプロセスおよび/または利用されるプロセスのための出発材料はまた、所望の場合、それらを反応混合物から単離することによってではなく、代わりにそれらを即時に変換してさらに本発明の化合物または中間体化合物にすることによって、in situで形成されてもよい。他方、一般に、反応を段階的に実行することもできる。
好ましくは、化合物の反応は、好適な溶媒(これは、好ましくは、夫々の反応条件下で不活性である)の存在下で実行される。好適な溶媒の例は、これらに限定されないが、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、またはキシレンなどの、炭化水素;トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム、またはジクロロメタンなどの、塩素化炭化水素;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール、またはtert-ブタノールなどの、アルコール;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、またはジオキサンなどの、エーテル;エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、またはエチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)などの、グリコールエーテル;アセトンまたはブタノンなどの、ケトン;アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド(DMF)、またはN-メチルピロリジノン(NMP)などの、アミド;アセトニトリルなどの、ニトリル;ジメチルスルホキシド(DMSO)などの、スルホキシド;ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどの、ニトロ化合物;酢酸エチルなどの、エステル、あるいは該溶媒の混合物または水との混合物を含む。
反応温度は、使用される反応のステップおよび条件に依存して、約-100℃と300℃との間にある。
反応時間は一般に、夫々の化合物の反応性および夫々の反応条件に依存して、ほんの数分と数日との間の範囲にある。好適な反応時間は、当該技術分野において知られている方法、例えば、反応モニタリングによって容易に決定可能である。上に与えられた反応温度に基づき、好適な反応時間は一般に、10分間と48時間との間の範囲にある。
その上、本明細書に記載の手順を、当該技術文献における通常の技能と併せて利用することによって、本明細書にクレームされる追加の本発明の化合物は、容易に調製され得る。しかしながら、例に説明される化合物は、本発明と見なされる属のみを形成するとして解釈されるべきではない。例はさらに、本発明の化合物の調製について詳細を説明する。当業者は、以下の調製手順の条件およびプロセスの知られているバリエーションも、これらの化合物を調製するのに使用され得ることを容易に理解するであろう。
本発明はまた、式I-a、I-b、またはI-cで表される化合物をその最も一般的な形態で製造するためのプロセス、ならびに本明細書に記載の具体的な態様PE1、PE2、PE3、PE3a、PE3b、PE4、PE5、PE5a、PE5b、PE6、PE6a、PE6b、PE6c、PE7、PE7a、PE7b、PE7c、PE8、PE8a、PE8b、PE8c、PE9、またはその誘導体、N-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、ならびに上記各々の薬学的に許容し得る塩のいずれも製造するためのプロセスも指し、プロセスは、
(a) 式I-aで表されるテトラゾール-1H-イミダゾ[4.5-b]ピリジン誘導体のケースにおいて、一般式II-a
Figure 2023518461000005
(式中R1、R2、R3、R4、およびR5は、上の式I-aについて、および添付のクレームにおいて、記載されるとおりである)
で表されるカルボニトリルが、好適なアジド試薬、例として、アジ化ナトリウムとの環化反応へ、任意に、好適な触媒、例として、塩化亜鉛の存在下で供されることで、式I-a:
Figure 2023518461000006
(式中R1、R2、R3、R4、およびR5は、上の式I-aについて、および添付のクレームにおいて、記載されるとおりである)
で表されるテトラゾール誘導体が生産される;
あるいは
(b) 式I-bで表されるテトラゾール-1-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン誘導体のケースにおいて、一般式II-b
Figure 2023518461000007
(式中R1、R2、R3、R4、およびR5は、上の式I-bについて、および添付のクレームにおいて、記載されるとおりである)
で表されるカルボニトリルが、好適なアジド試薬、例として、アジ化ナトリウムとの環化反応へ、任意に、好適な触媒、例として、塩化亜鉛の存在下で供されることで、式I-b:
Figure 2023518461000008
(式中R1、R2、R3、R4、およびR5は、上の式I-aについて、および添付のクレームにおいて、記載されるとおりである)
で表されるテトラゾール誘導体が生産される;
あるいは
(c) 式I-cで表されるテトラゾール-イミダゾ[1,2-a]ピリジン誘導体のケースにおいて、一般式II-c
Figure 2023518461000009
(式中R1、R2、R3、R4、およびR5は、上の式I-aについて、および添付のクレームにおいて、記載されるとおりである)
で表されるカルボニトリルが、好適なアジド試薬、例として、アジ化ナトリウムとの環化反応へ、任意に、好適な触媒、例として、塩化亜鉛の存在下で供されることで、式I-a
Figure 2023518461000010
(式中R1、R2、R3、R4、およびR5は、上の式I-aについて、および添付のクレームにおいて、記載されるとおりである)
で表されるテトラゾール誘導体が生産される
ことを特徴とする。
有機合成の当業者によって理解されるであろうが、本発明の化合物、とりわけ、式I-a、I-b、またはI-cで表される化合物は、様々な合成ルートによって容易にアクセスしやすいものであって、これらのいくつかは、添付の実験パートにおいて例示されている。当業者は、どの種類の試薬および反応条件を使用すべきか、本発明の化合物を得るため - 必要または有用であればどのような場合でも(wherever necessary or useful) - いずれの具体的な場合においても、これらをどのように適用かつ適応すべきか、容易に認識するであろう。さらにまた、本発明のある化合物は、本発明の他の化合物を好適な条件下で反応させることによって、実例として、本発明の化合物に存在するある具体的な官能基、または好適なその前駆体分子を、還元反応、酸化反応、付加反応、もしくは置換反応といった標準的な合成方法(これらの方法は、当業者に周知である)を適用することにより別のものに変換することによって、容易に合成され得る。同じく、当業者は、- 必要または有用であればどのような場合でも - 合成保護(protecting)(または保護(protective))基;好適な保護基を適用し、ならびにこれらを導入して除去する方法は、化学合成の当業者に周知であって、例として、P.G.M.Wuts,T.W.Greene,“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”,4th edition(2006)(John Wiley & Sons)においてより詳細に記載されている。
本発明の化合物を調製するのに利用されてもよい以下の一般合成ルートを、スキームA～Eにおいてより詳細に記載する:
Figure 2023518461000011
スキームA
上のスキームAは、式I-aで表されるテトラゾール化合物を調製するための一般合成ルートを描く。2-アミノ-3-ニトロ-ピリジン誘導体A-aは、十分に知られている合成方法を利用することによってまたは商業的供給源を通して容易に入手可能であるが、好適な臭素化反応(ステップa)を用いて、実例として、N-ブロモスクシンイミド(NBS)を好適な溶媒(例として、ジメチルホルムアミド(DMF))中、好ましくはA-aに関してわずかな過剰量の約1.05～1.15当量で使用することによって、5-ブロモ-置換誘導体B-aに変換される。次いで、ブロモ-置換ピリジン誘導体B-aのニトロ-置換基は、好適な金属触媒(例として、スポンジニッケル触媒)の存在下でガス状の水素とともに還元反応(ステップb)を用いて、アミノ基へ変換されてもよく、それによって2,3-ジアミノ-5-ブロモ-置換ピリジン誘導体C-aが生産される。この誘導体は、単離されてもよく、または、好ましくは、単離せずに、適正な反応条件下での所望される環化に好適な反応パートナーと反応させられて、式D-aで表される3H-イミダゾ[4.5-b]ピリジン誘導体が生産されてもよい(ステップc);かかる反応パートナーおよび条件は夫々、実例として、トリエチルオルトホルマートおよびギ酸の付加、およびこれに続く加熱であり得る。通例のワークアップ(work-up)の後に化合物D-aが得られ、続いてこれは、式E-aで表される1H-イミダゾ[4.5-b]ピリジン誘導体ならびにその位置異性体E-a-イソへ変換され得る(ステップd)。E-a(およびE-a-イソ)へのかかる変換のための例は、好適なアルキルハロゲン化物R3-Hal、実例として、強塩基(例として、水素化ナトリウム)の存在下でのアルキルヨウ化物でのアルキル化、これに続く中和(例として、塩化アンモニウム溶液での中和)である。大抵、所望される位置異性体E-aは主産物として、他の異性体E-a-イソは副産物として得られ、前記副産物は続いて、通例の技法、例として、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって分離される。次いで、1H-イミダゾ[4.5-b]ピリジン誘導体E-aは、臭素/シアン化物交換によって式F-aで表されるカルボニトリル誘導体へ変換される(ステップe);この交換は、好適な溶媒(例として、ジオキサン)中K4[Fe(CN)6]および酢酸カリウムを加え、次いで好適な触媒(例として、tBuBrettPhos Pd G3といった適切なパラジウム触媒)を加え、続いてその結果得られる反応混合物を加熱することによって、達成させられ得る。次いで、カルボニトリルF-aは、カルボニトリルを、好適な溶媒(例として、THF)中、強塩基(例として、リチウムジメチルシリルアミド)の存在下で、式R1-C(=O)-R2(式中R1およびR2は、式I-aで表されるテトラゾールについて定義されるとおりであって、同じであってもまたは異なっていてもよい)で表されるケトンと反応させることによって、三級アルコールG-aへ変換されてもよい(ステップf)。最終ステップ(ステップg)において、所望されるテトラゾール誘導体I-aは、式II-aで表される化合物を、塩化亜鉛またはアジドトリブチルスタンナンの存在下、好適なアジド試薬、例として、アジ化ナトリウムへ供することによって、得られてもよい。
Figure 2023518461000012
スキームB
R1およびR2が同一である、式I-bで表されるテトラゾール化合物は、上のスキームBに描かれる合成ルートを介して容易に入手可能である:商業的供給源からかまたは当業者に周知の合成手順を介してかのいずれかで入手可能である、2-プロピル-4-カルボニトリル置換されたピリジン誘導体A-bは、ジクロロメタン中の好適な試薬(例として、アミノ2,4,6-トリメチルベンゼン-1-スルホナート)を使用することによって、夫々、1-アミノ-ピリジニウム化合物B-bへ変換される(ステップa)。次いでB-bは、典型的な条件下、エチルオキサロクロリダート(H5C2-O-C(=O)-C(=O)-Cl)といった適切な反応パートナーとの環化反応へ供され、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン誘導体C-b(ステップb)が生産される。次いでC-bは、好適なC-求核試薬と反応させることによって、実例として、古典的なグリニャール反応(例として、R1-Mg-Cl(またはR2-Mg-Cl)での前記反応)において、三級アルコールII-bへ変換されてもよい(ステップc)。スキームAにおけるステップgと同様、カルボニトリルII-bは、これを塩化亜鉛またはアジドトリブチルスタンナンの存在下で好適なアジド試薬、例として、アジ化ナトリウムと反応させることによって、式I-bで表される所望のテトラゾールへ変換される。
Figure 2023518461000013
スキームC
R1およびR2が同一ではなく異なっている、式I-bで表されるテトラゾール化合物は、上のスキームCに描かれる合成ルートを介して容易に入手可能である:商業的供給源からかまたは当業者に周知の合成手順を介してかのいずれかで入手可能である、2-プロピル-4-ブロモ置換されたピリジン誘導体E-bは、ジクロロメタン中の好適な試薬(例として、アミノ2,4,6-トリメチルベンゼン-1-スルホナート)を使用することによって、夫々、1-アミノ-ピリジニウム化合物F-bへ変換される(ステップa)。次いでF-bは、典型的な条件下、エチルオキサロクロリダート(H5C2-O-C(=O)-C(=O)-Cl)といった適切な反応パートナーとの環化反応へ供され、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン誘導体G-bが生産される(ステップb)。次いでG-bは、通例の鹸化条件下、例として、塩基、実例として、LiOH、NaOH、またはKOHを加えることによって、そのカルボン酸H-bへ変換される。続いて、そのカルボン酸H-bは、適切な条件下でのメトキシ(メチル)アミン塩酸塩との反応において、実例として、EDCであるN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩、HOBt(1-ヒドロキシベンゾトリアゾール)、およびトリエチルアミンといったアミン塩基の存在下でカルボキサミドJ-bへ変換される。次いで、カルボキサミドJ-bは、1当量の好適なグリニャール試薬R1-Mg-Halと反応させられて、ケトンK-bが提供され得る(ステップe)。これに続き、K-bを、実例として、DMF中Zn(CN)2ならびにPd2(dba)3およびXantPhosといったパラジウム触媒と反応させることによる臭素-シアン化物交換(ステップf)は、カルボニトリルL-bを生産するが、これは次に、好適な有機金属化合物、例として、R2-Li - これは、適切なハロゲン化物R2-Halを好適なリチウム-有機塩基(例として、n-ブチルリチウム)と反応させることによってin situで調製されてもよい - と反応させられて、三級アルコールII-bが提供される(ステップg)。その化合物II-bは最終的に、スキームAおよびBについて記載されたとおり、アジド試薬、例として、アジ化ナトリウムと、または塩化亜鉛もしくはアジドトリブチルスタンナンの存在下で反応させることによって、式I-bで表される所望のテトラゾール誘導体へ変換される(ステップh)。
Figure 2023518461000014
スキームD
R1およびR2が同一である、式I-cで表されるテトラゾール化合物は、上のスキームDに描かれる合成ルートを介して容易に入手可能である:商業的供給源からかまたは当業者に周知の合成手順を介してかのいずれかで入手可能である、2-アミノ-5-ブロモ-置換されたピリジン誘導体A-cは、典型的な条件下、置換されたアルファ-ハロゲン-シュウ酸エチルエステル(C2H5-O-C(=O)-C(=O)-CHHal-R3、例として、Hal=BrでありおよびR3=エチルである場合のC2H5-O-C(=O)-C(=O)-CHBr-C2H5(B-c))といった適切な反応パートナーとの環化反応へ供されて、イミダゾ[1,2-a]ピリジン誘導体C-cが生産される(ステップa)。続いてC-cは、C-cを好適なC-求核試薬と反応させることによって、実例として、古典的なグリニャール反応(例として、R1-Mg-Cl(またはR2-Mg-Cl)との前記反応)において、三級アルコールD-cへ変換される(ステップb)。これに続き、D-cを、実例として、DMF中のZn(CN)2とPd(PPh3)4といったパラジウム触媒と反応させることによる臭素-シアン化物交換(ステップc)は、カルボニトリルII-cを生産するが、次いでこれは、II-cを塩化亜鉛またはアジドトリブチルスタンナンの存在下で好適なアジド試薬、例として、アジ化ナトリウムと反応させることによって、式I-cで表される所望のテトラゾールへ変換される(ステップd)。
Figure 2023518461000015
スキームE
R1およびR2が同じではなく異なっている、式I-cで表されるテトラゾール化合物は、上のスキームEに描かれる合成ルートを介して容易に入手可能である:スキームDに示され記載されるとおり、2-アミノ-5-ブロモ-置換されたピリジン誘導体A-cは、イミダゾ[1,2-a]ピリジン誘導体C-cへ変換される(ステップa)。次いでエステルC-cは、通例の鹸化条件下、例として、塩基、実例として、LiOH、NaOH、またはKOHを加えることによって、そのカルボン酸E-cへ変換される(ステップb)。続いてそのカルボン酸E-cは、適切な条件下、実例として、EDCであるN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩、HOBt(1-ヒドロキシベンゾトリアゾール)、およびトリエチルアミンといったアミン塩基の存在下でのメトキシ(メチル)アミン塩酸塩との反応において、カルボキサミドF-cへ変換される(ステップc)。次いでカルボキサミドF-cは、1当量の好適なグリニャール試薬R1-Mg-Halと反応させられて、ケトンG-cが提供され得る(ステップd)。これに続き、K-bを、実例として、Zn(CN)2と、DMF中Pd2(dba)3およびXantPhosといったパラジウム触媒の存在下で反応させることによる臭素-シアン化物交換(ステップe)は、カルボニトリルH-cを生産するが、これは次に、好適な有機金属化合物、例として、R2-Li - これは、適切なハロゲン化物R2-Halを好適なリチウム-有機塩基(例として、n-ブチルリチウム)と反応させることによってin situで調製されてもよい - と反応させられて、三級アルコールII-cが提供される(ステップf)。その化合物II-cは最終的に、例として、スキームAおよびBについて記載されたとおり、アジド試薬、例として、アジ化ナトリウムと、または塩化亜鉛もしくはアジドトリブチルスタンナンの存在下で反応させることによって、式I-cで表される所望されるテトラゾール誘導体へ変換される(ステップg)。
本発明はまた、式I-a、I-b、またはI-cで表される本発明のテトラゾールを夫々作製するのに有用な中間体である、式II-a、II-b、またはII-cで表されるカルボニトリルも指す:
Figure 2023518461000016
式中R1、R2、R3、R4、およびR5は、式I-a、I-b、およびI-cについて上に定義されるとおりである。
「処置すること」または「処置」は、本明細書に使用されるとき、障害もしくは疾患に関連する症状の全部または一部の緩和、あるいはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の鈍化または停止、あるいは疾患もしくは障害を発症するリスクのある対象における疾患もしくは障害の予防(prevention)または予防法(prophylaxis)を意味する。
式I-a、I-b、またはI-cで表されるテトラゾールに関係する用語「有効量」は、障害もしくは疾患に関連する症状を全部または一部緩和するか、あるいはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化を鈍化または停止するか、あるいは炎症性の疾病、免疫学的疾病、がん、もしくは代謝の疾病などの本明細書に開示の疾患を有するかまたはこれを発症するリスクのある対象における疾患または障害を予防するか、または前記疾患または障害のための予防法を提供することが可能な(化合物、薬物、医薬組成物等々の)量を指す。
- 具体的に規定された場合または文脈が異なる意味を提供する場合を除き - 一般に、用語の数、すなわち、その単数形および複数形は、互換的に使用され、互換的に読まれ得ることに留意すべきである。例えば、その単数形の用語「化合物」はまた、複数の化合物も含むかまたは指してもよい一方で、その複数形の用語「化合物」はまた、単数形の化合物も含むかまたは指してもよい。
実験パート
略語
本発明の化合物は、適切な材料を使用し以下のスキームの手順および例に従って調製され得、以下の特定の例によってさらに例示される。化合物は、表1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、および1jに分けられた表1に表示される。以下の例に従って作製された化合物の分析データも、表1(表1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、および1j)に表示される。
本発明は、以下の例に記載される特定の態様を参照することによって解説されるが、これらに限定されない。スキームにおいて別様に指し示されていない限り、可変のもの(variables)は、上におよびクレームに記載されるのと同じ意味を有する。
別様に特定されない限り、すべての出発材料は、商業的供給者から得られ、さらなる精製はせずに使用される。別様に特定されない限り、すべての温度は、℃単位で表現され、すべての反応は、rt(室温)にて行われる。化合物は、シリカクロマトグラフィーまたは分取HPLCのいずれかによって精製される。
1 H NMR:
1H-NMRデータは、下の表1に提供される。1H NMRスペクトルは大抵、別様に報告されないかぎり、TMS(テトラメチルシラン)を内部標準として、およびDMSO-d6を標準的な溶媒として使用する標準的な条件下で、Bruker Avance DRX 500、Bruker Avance 400、またはBruker DPX 300 NMRの分光計上で取得した。NS(スキャン数):32、SF(分光計の周波数)は指し示さるとおりである。TE(温度):297K。化学シフト(δ)は、残存溶媒シグナル(DMSO-d6における1H NMRの場合δ=2.5ppm、CDCl3における1H NMRの場合δ=7.27ppm、メタノール-d4の場合δ=3.31ppm)に対してppm単位で報告する。1H NMRデータは、以下のとおりに報告する:化学シフト(多重度、カップリング定数、および水素数)。多重度は、以下のとおりに略される:s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)、dd(二重項の二重項)、tt(三重項の三重項)、td(二重項の三重項)、br(ブロード)、およびカップリング定数(J)はHz単位で報告する。
HPLC-MS:
表1に提供されるHPLC-MSデータは、m/z単位の質量で与える。結果は、下に記載の方法の1つによって得られることができる。HPLC-MS分析は大抵、以下のカラム:Shim-pack VP-ODS、Shim-pack XR-ODS、Kinetex XB-C18 100A、Xbridge BEH C18、Gemini-NX 3u C18 110A、もしくはACE UltraCore 2.5 SuperC18のうち1を利用する、Shimadzu LCMS-2020系、Shimadzu SP-M20A 2010EV系、またはShimadzu UFLC-MS 2010EV系上で実施した。適用された標準的な条件:
A:水+0.1vol.％ギ酸、B:アセトニトリル+0.1vol.％ギ酸;または
A:水+0.05vol.％トリフルオロ酢酸、B:アセトニトリル+0.05vol.％トリフルオロ酢酸
を使用する標準的な溶媒勾配
検出波長:220nm、MS-Typ:API-ES
一般合成1
Figure 2023518461000017
例1
[3-エチル-7-メトキシ-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-ジフェニル-メタノール
Figure 2023518461000018
a)方法A:
EtOH(40mL)中5-ブロモ-4-メトキシピリジン-2-アミン(4g、19.70mmol)およびエチル3-ブロモ-2-オキソペンタノアート(8g、35.86mmol)の混合物を80℃にて16h撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却しpH値をNaHCO3で8まで調整した。混合物を水(100mL)で希釈し、DCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を石油エーテル中EtOAcで溶離するフラッシュクロマトグラフィー(5％～30％勾配)によって精製することで、エチル6-ブロモ-3-エチル-7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラートが薄黄色固体として生産された(2.8g、38％)。LC/MS:[M+H]+ 327.1/329.1。
b)方法B:
THF(130mL)中エチル6-ブロモ-3-エチル-7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート(1.3g、3.97mmol)の溶液へ、PhMgBr(THF中1M、11.9mL、11.9mmol)を0℃にて滴加した。その結果得られた混合物を0℃にて1h撹拌し続けた。次いで反応混合物を飽和NH4Cl溶液(20mL)で慎重にクエンチし、水(100mL)で希釈した。水性相をDCM(150mL×2)で抽出し、有機相を合せ、ブラインで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCM中MeOHで溶離するフラッシュクロマトグラフィー(1％～5％勾配)によって精製することで、[6-ブロモ-3-エチル-7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ジフェニルメタノールが黄色固体として生産された(1.4g、80％)。LC/MS[M+H]+ 437.1/439.1。
c) DMF(5mL)中の[6-ブロモ-3-エチル-7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ジフェニルメタノール(100mg、0.22mmol)、Zn(CN)2(27mg、0.23mmol)、およびPd(PPh3)4(53mg、0.046mmol)の混合物を、窒素雰囲気下120℃にて2h撹拌した。次いで反応混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(30mL×3)で抽出した。有機相を合せてブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を石油エーテル中EtOAcで溶離するフラッシュクロマトグラフィー(20％～80％勾配)によって精製することで、3-エチル-2-(ヒドロキシジフェニルメチル)-7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリルが黄色固体として生産された(50mg、57％)。LC/MS[M+H]+ 384.3。
d) [3-エチル-7-メトキシ-6-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ジフェニルメタノールを、方法Cを使用することで3-エチル-2-(ヒドロキシジフェニルメチル)-7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリルおよびアジドトリブチルスタンナンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件下:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、30×150mm、5μm;移動相、水中MeCN(10mM NH4HCO3および0.1％NH3・H2Oあり)、8minまでに5％～45％勾配;検出器、UV 254/220nmで精製することで、[3-エチル-7-メトキシ-6-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ジフェニルメタノールが白色固体として生産された(12.5mg、22.5％)。LC/MS[M+H]+ 427.0。
例2
[3-エチル-7-メトキシ-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-ビス-(2-フルオロ-フェニル)-メタノール
Figure 2023518461000019
a)方法D:
DMF(30mL)中のエチル6-ブロモ-3-エチル-7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート(1.5g、4.58mmol)、Zn(CN)2(0.3g、2.51mmol)、Pd2(dba)3(1.2g、1.3mmol)、およびXantPhos(0.7g、1.3mmol)の混合物を窒素雰囲気下90℃にて3h撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機相を合せ、ブラインで洗浄してNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCM中MeOHで溶離するフラッシュクロマトグラフィー(1％～7％勾配)によって精製することで、エチル6-シアノ-3-エチル-7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラートが黄色固体として生産された(1.2g、92％)。LC/MS[M+H]+ 274.1。
b)方法E:
THF(30mL)中1-ブロモ-2-フルオロベンゼン(2.37g、13.54mmol)の溶液へ、iPrMgCl・LiCl(10.4mL、THF中1.3M)を-15℃にて滴加した。その結果得られた混合物を-15℃にて2h撹拌し、その後THF(10mL)中エチル6-シアノ-3-エチル-7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート(1.2g、4.40mmol)の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を-15℃にてもう2h撹拌し続けた。次いで反応混合物を飽和NH4Cl溶液(20mL)で慎重にクエンチし、水(30mL)で希釈した。その結果得られた混合物をDCM(80mL×3)で抽出し、有機相を合せ、ブラインで洗浄してNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCM中MeOHで溶離するフラッシュクロマトグラフィー(1％～5％勾配)によって精製することで、2-[ビス(2-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-3-エチル-7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリルが黄色固体として生産された(900mg、44％)。LC/MS[M+H]+ 420.1。
c) [3-エチル-7-メトキシ-6-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ビス(2-フルオロフェニル)メタノールを、方法Cを使用して2-[ビス(2-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-3-エチル-7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリルおよびアジドトリブチルスタンナンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件下で精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、30×150mm、5μm;移動相、水中MeCN(10mM NH4HCO3および0.1％NH3・H2Oあり)、8minまでに15％～45％勾配;検出器、UV 254/220nm。[3-エチル-7-メトキシ-6-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ビス(2-フルオロフェニル)メタノールが、白色固体として得られた(15mg、42％)。LC/MS[M+H]+ 463.0。
例3
[7-クロロ-3-エチル-6-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル](フェニル)(ピリジン-2-イル)メタノール
Figure 2023518461000020
エチル6-ブロモ-7-クロロ-3-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラートを、方法Aを使用して5-ブロモ-4-クロロピリジン-2-アミンから調製した。
a) THF(50mL)およびH2O(10mL)中のエチル6-ブロモ-7-クロロ-3-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート(2.5g、7.54mmol)の溶液へ、LiOH(632mg、26.4mmol)を分けて(in portions)加えた。その結果得られた混合物を室温にて16h撹拌した。次いで反応混合物のpH値を慎重に5～6まで6M HCl aq.で調整し、有機溶媒を減圧下で除去し、その結果得られた固体を濾過によって収集した。固体を水で洗浄し、高真空下で乾燥させることで、6-ブロモ-7-クロロ-3-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸が黄色固体として生産された(2.1g、91％)。LC/MS[M+H]+ 302.8/304.8。
b) CH2Cl2(200mL)中6-ブロモ-7-クロロ-3-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(2.1g、6.91mmol)の溶液へ、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.65g、13.8mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.87g、13.8mmol)、NEt3(2.8g、27.7mmol)、およびメトキシ(メチル)アミン塩酸塩(2.02g、20.76mmol)を加えた。反応混合物を室温にて16h撹拌した。次いでこれを水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を石油エーテル中EtOAcで溶離するフラッシュクロマトグラフィー(5％～50％勾配)によって精製することで、6-ブロモ-7-クロロ-3-エチル-N-メトキシ-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミドが黄色固体として生産された(1.5g、63％)。LC/MS[M+H]+ 345.8./347.9。
c)方法F:
THF(200mL)中6-ブロモ-7-クロロ-3-エチル-N-メトキシ-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(1.5g、4.33mmol)の溶液へ、PhMgBr(5.8mL、THF中1M)を-78℃にて滴加した。混合物を-78℃にて2h撹拌し続け、その後これを飽和NH4Cl溶液で慎重にクエンチし、水で希釈した。水性層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄してNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を石油エーテル中EtOAcで溶離するフラッシュクロマトグラフィー(10％～50％勾配)によって精製することで、2-ベンゾイル-6-ブロモ-7-クロロ-3-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンが黄色固体として生産された(1.2g、72％)。LC/MS[M+H]+ 362.9./364.9。
d) 2-ベンゾイル-7-クロロ-3-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリルを、方法Dを使用して2-ベンゾイル-6-ブロモ-7-クロロ-3-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンから調製した。LC/MS[M+H]+ 310.0。
e)方法G:
THF(100mL)中2-ブロモピリジン(893mg、5.65mmol)の溶液へ、nBuLi(1.72mL、THF中2.5M)を-78℃にて滴加した。その結果得られた混合物を-78℃にて1h撹拌し続け、THF(20mL)中2-ベンゾイル-7-クロロ-3-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリル(700mg、2.26mmol)のゆっくりとした添加をこれに続けた。混合物を-78℃にてもう1h撹拌し続け、その後これを飽和NH4Cl溶液で慎重にクエンチし、水で希釈した。水性層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄してNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCM中MeOHで溶離するフラッシュクロマトグラフィー(1％～8％勾配)によって精製することで、7-クロロ-3-エチル-2-[ヒドロキシ(フェニル)(ピリジン-2-イル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリルが黄色固体として生産された(500mg、53％)。LC/MS[M+H]+ 389.1。
f) [7-クロロ-3-エチル-6-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル](フェニル)(ピリジン-2-イル)メタノールを、方法Cを使用して7-クロロ-3-エチル-2-[ヒドロキシ(フェニル)(ピリジン-2-イル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリルおよびアジドトリブチルスタンナンから調製した。
例4
Figure 2023518461000021
[3-エチル-7-メトキシ-6-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル](フェニル)(ピリジン-2-イル)メタノールを、方法F、G、およびCを使用してエチル6-シアノ-3-エチル-7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラートから調製した。
例5
Figure 2023518461000022
a) THF(100mL)中3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール(3.96g、19.0mmol)の溶液へ、iPrMgCl・LiCl(11.6mL、THF中1.3M)を-15℃にて滴加した。混合物を-15℃にて1h撹拌し続け、その後これを-70℃まで冷却した。THF(40mL)中2-ベンゾイル-3-エチル-7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリル(2.00g、6.55mmol)を反応混合物へゆっくり加えた。反応物を最大0℃まで加温させて2h撹拌した。反応を飽和NH4Cl溶液で慎重にクエンチし、水で希釈した。水性層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2中MeOHで溶離するフラッシュクロマトグラフィー(1％～8％勾配)によって精製することで、3-エチル-2-[ヒドロキシ(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニルメチル]-7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリルが黄色固体として生産された(1.10g、40％)。LC/MS[M+H]+ 388.1。
b) [3-エチル-7-メトキシ-6-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル](1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニルメタノールを、方法Cを使用して3-エチル-2-[ヒドロキシ(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニルメチル]-7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリルから調製した。
一般合成2
Figure 2023518461000023
例6
[3-エチル-6-メトキシ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-ジフェニル-メタノール
Figure 2023518461000024
a) THF(250mL)中2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(15g、106.19mmol)の溶液へ、nBuLi(42.5mL、2.5M)を-30℃にて滴加した。その結果得られた混合物を-30℃にて30min撹拌し、次いで-78℃まで冷却した。THF(20mL)中2-プロピルピリジン-4-カルボニトリル(7.8g、53.36mmol)の溶液を混合物へゆっくり加えた。反応混合物を-78℃にて30min撹拌し、その後ヘキサクロロエタン(25g、105.6mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温までゆっくり加温し、室温にて30min撹拌した。次いで反応混合物を飽和NH4Cl溶液(100mL)で慎重にクエンチし、水(300mL)で希釈した。その結果得られた混合物をEtOAc(300mL×3)で抽出し有機相を合せ、ブラインで洗浄してNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を石油エーテル中EtOAcで溶離するフラッシュクロマトグラフィー(1％～10％勾配)によって精製することで、5-クロロ-2-プロピルピリジン-4-カルボニトリルを茶色油として生産した(1g、10.4％)。LC/MS[M+H]+ 181.1。
b) DMSO(8mL)中5-クロロ-2-プロピルピリジン-4-カルボニトリル(500mg、2.77mmol)の溶液へ、NaOMe溶液(MeOH中30％wt、1.35g、9.1mmol)をゆっくり加えた。その結果得られた混合物を室温にて2h撹拌した。次いで反応混合物を水(30mL)でクエンチし、EtOAc(40mL×3)で抽出した。有機相を合せ、ブラインで洗浄してNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を石油エーテル中EtOAcで溶離するフラッシュクロマトグラフィー(5％～50％勾配)によって精製することで、5-メトキシ-2-プロピルピリジン-4-カルボニトリルが黄色油として生産された(700mg、90％)。LC/MS[M+H]+ 177.1。
c) DCM(10mL)中5-メトキシ-2-プロピルピリジン-4-カルボニトリル(650mg、3.69mmol)の溶液へ、アミノ2,4,6-トリメチルベンゼン-1-スルホナート(3.68g、17.08mmol)をゆっくり加えた。その結果得られた混合物を室温にて2h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、1-アミノ-4-シアノ-5-メトキシ-2-プロピルピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼン-1-スルホナートが白色固体として生産されたが(700mg、98％)、これをさらなる精製はせずに次のステップに使用した。LC/MS[M]+ 192.1。
d) ピリジン(10mL)中の1-アミノ-4-シアノ-5-メトキシ-2-プロピルピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼン-1-スルホナート(2.8g、6.16mmol)とエチルオキサロクロリダート(4.0g、27.8mmol)との混合物を100℃にて2h撹拌した。次いで反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(40mL×4)で抽出した。有機相を合せ、ブラインで洗浄してNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を石油エーテル中EtOAcで溶離するフラッシュクロマトグラフィー(10％～50％勾配)によって精製することで、エチル5-シアノ-3-エチル-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシラートが黄色油として生産された(500mg)。LC/MS[M+H]+ 274.0。
e) 2-[ビス(2-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-3-エチル-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボニトリルを、例5について下に記載の方法Eを使用してエチル5-シアノ-3-エチル-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシラートから調製した。LC/MS[M-OH]+ 366.0。
f) 方法C:
トルエン(3mL)中の2-[ビス(2-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-3-エチル-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボニトリル(90mg、0.21mmol)とアジドトリブチルスタンナン(459.0mg、1.38mmol)との混合物を80℃にて18h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって以下の条件下で精製した:カラム、Kinetex EVO C18カラム、21.2×150mm、5μm;移動相、水中MeCN(10mM NH4HCO3および0.1％NH3・H2Oあり)、13minまでに19％～31％勾配;検出器、UV 254/220nm。[3-エチル-6-メトキシ-5-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]ビス(2-フルオロフェニル)メタノールが、薄黄色固体として得られた(9.1mg、9.2％)。LC/MS[M+H]+ 463.1。
例7
[3-エチル-6-メトキシ-5-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]ジフェニルメタノール
Figure 2023518461000025
[3-エチル-6-メトキシ-5-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]ジフェニルメタノールを、方法Bおよび方法Cを使用してエチル5-シアノ-3-エチル-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシラート、PhMgBr、およびアジドトリブチルスタンナンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件下で精製した:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm、5μm;移動相、水中MeCN(10mM NH4HCO3および0.1％NH3・H2Oあり)、8minまでに30％～45％勾配;検出器、UV 254/220nm。[3-エチル-6-メトキシ-5-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]ジフェニルメタノールが、薄黄色固体として得られた(2ステップにつき34.9mg、16.7％)。LC/MS[M+H]+ 427.1。
例8
[3-エチル-6-フルオロ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-ジフェニル-メタノール
Figure 2023518461000026
a) 不活性雰囲気下のフラスコ中へ、MeCN(50mL)中の2-ブロモ-5-フルオロピリジン-4-カルボニトリル(1.00g、4.73mmol、1.00当量、95％)、トリブチル(プロパ-2-エン-1-イル)スタンナン(1.80g、5.16mmol、1.10当量、90％)、Pd(amphos)Cl2(354mg、0.47mmol、0.10当量、90％)を入れた。反応混合物を100℃にて24h撹拌し、その後これを室温まで冷却して真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(4:96)でのシリカゲルカラム上へ適用することで、500mg(46％)の5-フルオロ-2-(プロパ-2-エン-1-イル)ピリジン-4-カルボニトリルが黄色油として生産された(70％純度)。LC/MS[M+H]+ 163.0。
b) 不活性雰囲気下のフラスコ中へ、EtOAC(6mL)中の5-フルオロ-2-(プロパ-2-エン-1-イル)ピリジン-4-カルボニトリル(490mg、2.12mmol、1.00当量、70％純度)およびPd/C(50mg、0.42mmol、0.15当量、90％)を入れた。反応混合物を水素雰囲気下(8mg、3.77mmol、1.31当量)にセットし、室温にて1h撹拌した。固体を濾別し、溶液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル/石油エーテル(1:100))上へ適用することで、300mg(82％)の5-フルオロ-2-プロピルピリジン-4-カルボニトリルが黄色液体として生産された。LC/MS[M+H]+ 165.1。
c)～f) [3-エチル-6-フルオロ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-ジフェニル-メタノールを、例えば、5-フルオロ-2-プロピルピリジン-4-カルボニトリルから出発する、6([3-エチル-6-メトキシ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-ジフェニル-メタノールと同じ反応順序を使用して調製した。[M-OH]+ 397.1
一般スキーム3および例9
1-エチル-5-メトキシ-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-イミダゾ[4.5-b]ピリジン-2-イル]-ジフェニル-メタノールの合成
Figure 2023518461000027
a．5-ブロモ-6-メトキシ-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミンの合成
1L二首フラスコ中、6-メトキシ-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン(50g、286.75mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(500ml)に溶解した。N-ブロモスクシンイミド(56.40g、313.69mmol)を分けて14～18℃にて20minの時間経過にわたり加えた。反応混合物を室温にて1hr撹拌したが、所望される産物への完全な変換が観察された。
反応混合物を1.5Lの水中へ注ぎ、室温にてさらに30min撹拌した。固体を吸引濾別し、水で洗浄した。残存する残渣を真空下で50℃にて終夜乾燥させることで、純粋な5-ブロモ-6-メトキシ-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン(69.76g。280.14mmol)が生産された。[M+H]+=247.0～249.9(単一臭素同位体分布)。
b．5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-2,3-ジアミン、および
c．6-ブロモ-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4.5-b]ピリジンの合成
5-ブロモ-6-メトキシ-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン(10g、40.32mmol)をテトラヒドロフラン(100ml)に溶解した。続いて反応混合物を室温にてスポンジニッケル触媒(3g、中性のpH、THF)および水素で終夜(16時間)標準的な圧力下で処置した。濾過して追加のテトラヒドロフランで濾過ケークをすすいだ後、およそ300mLのTHF中5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-2,3-ジアミン(8.79g、40.3mmol)の溶液が得られ、さらなる精製はせずに次のステップに使用した。凝縮器(condenser)付1L三首フラスコ中の溶液へ、トリエチルオルトホルマート(219.75ml)およびギ酸(強度98～100％、3.84ml、100.78mmol)を加えた。次いで反応混合物をアルゴン雰囲気下90℃にて3時間加熱した。ワークアップのため、反応混合物をin vacuoで蒸発させた。続いて残渣をメタノール(およそ150ml)に溶解し、水性のHCl溶液(強度2.0M、およそ500ml)および脱灰された水(およそ300ml)で希釈し、酢酸エチル(2度、各300ml)での抽出をこれに続けた。有機層を捨てた。水性層を氷浴中で冷却し、30minの時間経過の最中撹拌しながら水性のKOH溶液(強度47％、およそ50ml)で中性にすることでpH6の溶液が得られた。形成された沈殿物を吸引濾別し、脱灰された水(各50ml)で2度洗浄して真空乾燥キャビネット中で乾燥させることで(65℃にて63時間およそ60mbar)、6-ブロモ-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4.5-b]ピリジンが固体として生産された(6.39g、純度97.9％、27.44mmol、収率68.1％)。残存する水性層を酢酸エチル(2度、各200ml)で抽出することによって、二番作の表題の産物が得られた。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて吸引濾過し、in vacuoで蒸発させることで、6-ブロモ-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4.5-b]ピリジン(1.17g、純度83.9％、4.30mmol、収率10.7％)が生産された。[M+H]+=228.0/230.0(単一臭素同位体分布)。
d．6-ブロモ-1-エチル-5-メトキシ-1H-イミダゾ[4.5-b]ピリジンの合成
6-ブロモ-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4.5-b]ピリジン(11.50g、47.86mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(20.13ml)と乾燥1.4-ジオキサン(60.38ml)との混合物に懸濁させた。フラスコをアルゴンで不活性状態にし、懸濁液を0～5℃に保ちつつ氷浴中で冷却した。続いて水素化ナトリウム懸濁液(強度 パラフィン油中60％、2.39g、59.82mmol)を分けて加えた(2度 各1.20g、警告:水素形成)。完全に添加した後、フラスコをアルゴンで再度不活性な状態にし、懸濁液を0～5℃の温度にて15min撹拌した。次いでヨードエタン(4.54ml、55.04mmol、銀で安定化させた)を5分以内に滴加し、撹拌を30min継続した。撹拌を63時間継続させつつ、反応混合物を最大室温まで加温させた(およそ50％変換)。二番作の水素化ナトリウム懸濁液(強度 パラフィン油中60％、2.39g、59.82mmol)を2つに分けて加え(各1.12g)、撹拌を15min継続し、ヨードエタン(4.54ml、55.04mmol)の添加をこれに続けた。室温にて19時間撹拌後(出発材料のおよそ32％が残存)、手順を反復し3回目は水素化ナトリウム懸濁液(強度 パラフィン油中60％、4.31g、107.68mmol)およびヨードエタン(8.48ml、102.89mmol)とし、懸濁液を追加の乾燥テトラヒドロフラン(20.13ml)で希釈した。最大室温まで加温させた後、反応が完了するまで撹拌をさらに17時間継続した。
ワークアップのため、反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウム溶液(およそ20ml)を使用し撹拌しながらクエンチし、脱灰された水(およそ300ml)および酢酸エチル(およそ500ml)での希釈をこれに続けた。追加の30minの撹拌後、混合物を濾過し、2度酢酸エチル(各200ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて吸引濾過し、蒸発乾固させた。得られた粗産物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(330g、溶媒勾配 ジクロロメタン/0～0.6vol.％エタノール)によって精製することで、表題の産物6-ブロモ-1-エチル-5-メトキシ-1H-イミダゾ[4.5-b]ピリジン(7.95g、純度96.7％、29.99mmol、収率62.7％、Rfが0.61であるHPTLC Silica Gel 60 F254、溶媒混合物ジクロロメタン-エタノール10:1、vol./vol.を使用した)および副産物6-ブロモ-3-エチル-5-メトキシ-3Hイミダゾ[4.5-b]ピリジン(2.40g、純度94.7％、8.88mmol、収率18.6％)が生産された。[M+H]+=256.0/258.0(単一臭素同位体分布)。
e．1-エチル-5-メトキシ-1H-イミダゾ[4.5-b]ピリジン-6-カルボニトリルの合成
200mlガラスオートクレーブ(Buechi)中、6-ブロモ-1-エチル-5-メトキシ-1H-イミダゾ[4.5-b]ピリジン(11.83g、46.21mmol)、K4[Fe(CN)6](7.82g、18.51mmol)、および酢酸カリウム(570mg、5.81mmol)を、ジオキサン(100ml)および水(100ml)に溶解した。続いてフラスコを、真空にしてアルゴンを加えるサイクルを繰り返すことによって脱気した。その後ジオキサン(10ml、酸素なし;超音波浴中で処置された懸濁液)中の触媒tBuBrettPhos Pd G3(202mg、0.236mmol)の懸濁液を反応混合物へ加えた。次いで混合物を撹拌しながら114℃まで(油浴)22時間加熱した。ワークアップのため、帯黄色混合物を、脱灰された水、酢酸エチル(各200ml)、およびメタノール(100ml)で希釈した。混合物を珪藻土に通して濾過し、さらなる産物が水性層中に残存しなくなるまで水性層を3回酢酸エチル(各300ml)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて吸引濾過し、減圧下で濃縮することで、1-エチル-5-メトキシ-1H-イミダゾ[4.5-b]ピリジン-6-カルボニトリルが得られた(7.80g、純度92.0％、35.49mmol、収率73.9％)。[M+H]+=203。
f．1-エチル-2-(ヒドロキシ-ジフェニル-メチル)-5-メトキシ-1H-イミダゾ[4.5-b]ピリジン-6-カルボニトリルの合成
アルゴン雰囲気下、1-エチル-5-メトキシ-1H-イミダゾ[4.5-b]ピリジン-6-カルボニトリル(100mg、0.476mmol)およびベンゾフェノン(109.48mg、0.595mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(1.5ml)に懸濁し、氷浴中0～5℃まで冷却した。続いてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(THF中1.0M、571μl、0.571mmol)を2分以内に滴加し、得られた溶液をさらに1h撹拌した。ワークアップのため、反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液(5ml)で、これに続き脱灰された水(10ml)で希釈し、続いて3回酢酸エチル(各10ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、吸引濾過して蒸発乾固させる。残存する残渣をシリカゲル(4g、溶媒勾配 ジクロロメタン/0～2vol.％エタノール)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、1-エチル-2-(ヒドロキシ-ジフェニル-メチル)-5-メトキシ-1Hイミダゾ[4.5-b]ピリジン-6-カルボニトリルが生産された(166.4mg、純度97.1％、0.42mmol、収率88.3％)。[M+H]+=385.1;HPTLC:ジクロロメタン/エタノール(vol./vol.20:1/Rf 0.68)。
g．1-エチル-5-メトキシ-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-イミダゾ[4.5-b]ピリジン-2-イル]-ジフェニル-メタノールの合成
アルゴン雰囲気下、1-エチル-2-(ヒドロキシ-ジフェニル-メチル)-5-メトキシ-1H-イミダゾ[4.5-b]ピリジン-6-カルボニトリル(66mg、0.167mmol)、無水塩化亜鉛(625.5mg、4.59mmol)、およびアジ化ナトリウム(361.4mg、5.50mmol、超純粋グレード)を1-プロパノール(9.8ml)に懸濁した。続いて反応混合物を100℃にて10時間撹拌した。ワークアップのため、混合物を脱灰された水(50ml)中へ注ぎ、30min撹拌した。得られた沈殿物を吸引濾別し、脱灰された水で3回(各15ml)すすいだ。続いて沈殿物をHCl(2.0M、30ml)と脱灰された水(20ml)との混合物に溶解し、3回酢酸エチル(各50ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて吸引濾過し、in vacuoで蒸発させた。粗産物をクロマトグラフィー(pHPLC、溶媒勾配:水+0.1vol.％TFA/20～38vol.％アセトニトリル+0.1vol.％TFA)によって精製することで、無色[1-エチル-5-メトキシ-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-イミダゾ[4.5-b]ピリジン-2-イル]-ジフェニル-メタノールが生産された(例9、400mg、純度99.4％、0.93mmol、収率81.1％)。[M+H]+=428.1;HPTLC:ジクロロメタン/エタノール10:1(vol./vol.) Rf 0.49。
参照化合物
参照化合物3-エチル-2-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズイミダゾール-5-カルボキサミドは、WO 2015/175845に記載されるとおり入手可能である(化合物番号79)。
表1
表1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、および1jに分けられた表1は、本発明の例示化合物を表示する。
一般合成1に従って、および例1に従うかまたは例1と同様に合成された式I-cで表される化合物を、下の表1aに表示する。
表1a
Figure 2023518461000028
Figure 2023518461000029
一般合成1に従って、および例2に従うかまたは例2と同様に合成された式I-cで表される化合物を、下の表1bに表示する。
表1b
Figure 2023518461000030
Figure 2023518461000031
一般合成1に従って、および例3に従うかまたは例3と同様に合成された式I-cで表される化合物を、下の表1cに表示する。
表1c
Figure 2023518461000032
Figure 2023518461000033
一般合成1に従って、および例4に従うかまたは例4と同様に合成された式I-cで表される化合物を、下の表1dに表示する。
表1d
Figure 2023518461000034
Figure 2023518461000035
Figure 2023518461000036
一般合成1に従って、および例5に従うかまたは例5と同様に合成された式I-cで表される化合物を、下の表1eに表示する。
表1e
Figure 2023518461000037
一般合成2に従って、および例6に従うかまたは例6と同様に合成された式I-cで表される化合物を、下の表1fに表示する。
表1f
Figure 2023518461000038
一般合成2に従って、および例7に従うかまたは例7と同様に合成された式I-bで表される化合物を、下の表1gに表示する。
表1g
Figure 2023518461000039
一般合成2に従って、および例8に従うかまたは例8と同様に合成された式I-bで表される化合物を、下の表1iに表示する。
表1i
Figure 2023518461000040
一般合成3に従って、および例9に従うかまたは例9と同様に合成された式I-aで表される化合物を、下の表1jに表示する。
表1j
Figure 2023518461000041
Figure 2023518461000042
Figure 2023518461000043
Figure 2023518461000044
Figure 2023518461000045
Figure 2023518461000046
Figure 2023518461000047
Figure 2023518461000048
Figure 2023518461000049
Figure 2023518461000050
Figure 2023518461000051
Figure 2023518461000052
Figure 2023518461000053
生物活性
生化学的活性ACSS2アッセイ(IC 50 ACSS2生化学物質)
ACSS2のための生化学的活性アッセイは、AMP-Glo(商標) Assay kit(Promega,Madison)による放出されたAMPの検出に基づく。アッセイは3ステップで行われる:ヒト組換え(rec)ACSS2が、アセタートを、ATPとアセチル-CoAに対する補基質としての補酵素Aとともに活性化し、それによってAMPが放出される酵素反応、およびAMP Glo試薬1での残余ATPの破壊後に産生されたAMPがATPへ変換されるAMP GloアッセイによるAMPの検出反応、そのATPは、ルシフェラーゼアッセイ系(検出試薬)において測定される。ACSS2活性は、検出されたルミネセンスシグナルと相関する。
アッセイは、Perkin Elmer 384ウェル白色Proxiplates中、8μlの総体積で実施した。
1nM(fc)C末(-term)mycタグ付けACSS2(ヒト,組換え,Origene,Rockville,US)と、100μM(fc)ATP、100μM(fc)補酵素A、および500μM(fc)酢酸ナトリウムの混合物とを、5μlの総体積(50mM Hepes、1mM Mg-塩化物、150mM NaCl、1mM DTT、0.01％(w/v)BSA、0.3％DMSO、pH7.5)で、試験化合物(10希釈濃度、開始濃度30μM)の不在下または存在下37℃にて180minインキュベートした。反応を止め、残余ATPを1μl AMP Glo試薬溶液(Promega,Madison,US)の添加によって破壊した。室温での1hインキュベーション後、2μlのAMP Glo検出試薬を加え、アッセイを室温にて0.75hrインキュベートした。ルミネセンスシグナルを、Envisionマルチモードリーダー(Perkin Elmer LAS Germany GmbH)で、ルミネセンスモードにおいて700nmにて測定した。使用された最大(full)値は、インヒビターがない反応であった。薬理学的なゼロ値を、ACSS2インヒビター(Ac-CoA Synthase Inhibitor - CAS 508186-14-9 - Calbiochem)の、5μMの最終濃度での添加によって生成した。阻害値(IC50)を、GeneDataからのプログラムAssay Analyzer(登録商標)を使用して決定した。
表1に表示される化合物の、IC50 ACSS2生化学アッセイにおける実験データを、下の表2に表示し、以下の群に分類する:
群A IC50は、0.01nM～＜1nMの範囲にある
群B IC50は、1nM～＜10nMの範囲にある
群C IC50は、10nM～＜100nMの範囲にある
群D IC50は、100nM～＜10000nMの範囲にある
14 Cアセタートの脂肪酸中への組み込みの細胞アッセイ(IC 50 ACSS2細胞脂質)
このプロトコルは、細胞外に投与された放射性標識14Cアセタートの組み込みを受けたヒトHCT-15がん細胞株における内在性の脂肪酸合成活性を、抽出された脂肪酸に対するシンチレーション近接ベースの出力値で定量化することが可能な細胞アッセイを記載する。
HCT-15細胞を、2mMグルタミン、1mMピルビン酸ナトリウム、10mM HEPES、および10％FCS(熱失活された)で補充されたRPMI 1640(Gibco)中で成長させ、2～3日毎に継代し、サブコンフルエントで活気のある(vital)培養物を残した。作業用(working)細胞バンクを、1×107生存細胞を含有する各アリコートで調製した。解凍後これらの細胞を、予め加温された(37℃)培養培地中、即座に1:20に希釈する。細胞を遠心分離によって200×gにて5min収集し、上清をアリコートにつき30mLの新たな培養培地によって置き換えて350000細胞/mlを含有する細胞懸濁液を得る。この細胞懸濁液から100μLを、コラーゲンコーティングされた96ウェルプレート(黒色,透明底,PS,F-bottom,Greiner)の各ウェル中へ分散させ、24h(37℃、5％CO2)培養する。インキュベーション後、培養培地を除去し、ウェルを100μL PBS++(Mg2+/Ca2+で補充,Gibco)で1度洗浄し、50μLアッセイ培地(RPMI 1640+10mM HEPES)を各ウェルへ加える。
化合物の段階希釈物を、固定された希釈倍率(大抵1:3)を使用し、DMSO中10mM貯蔵溶液から調製する。DMSOでの希釈シリーズの調製後、個々の希釈物をさらに、アッセイ培地中に希釈する。この作業用希釈物を、アッセイにおける濃度が7×の最終濃度であるように調製する。最終的なアッセイにおける最高DMSO濃度は、0.1％である。
各ウェルへ、10μLの化合物の作業用希釈物またはDMSOブランクを加え、細胞を2h(37℃、5％CO2)培養する。次いで、14μCi/mL 14C-アセタート(Perkin Elmer)を含有する10μL AlamarBlue試薬(Invitrogen)を各ウェルへ加え(70μl総体積)、細胞を再度2h培養する。細胞生存率を、AlamarBlue蛍光(Tecan Safire,ex:544nm/em:590nm)を測定することによって検証する。インキュベーション後に培養培地を除去し、ウェルを例100μL PBS++で1度慎重に洗浄する。細胞のリシス(lysis)および脂肪酸回収のため、50μl 0.1M NaOHおよび0.1％Triton-X100をウェルごとに加える。プレートをPlateLoc(剥離可能な透明のヒートシール,Agilent)でシールし、70℃にて16～24hインキュベートする。室温まで冷却した後にプレートを1000rpmにて1min遠心分離し、プレートのシールを除去する。酸性化のため150μL 0.1M HClを各ウェルへ加えて混合し、150μLの混合物を96ウェルFlashPlate(Perkin Elmer)中へ移す。プレートをTopSeal-A(Perkin Elmer)でシールする。脂肪酸がウェル表面へ結合できるようにするため、プレートを70℃にて4hインキュベートする。室温まで冷却した後にプレートを1000rpmにて1min遠心分離し、室温にて暗中0.5～2h保管する。ウェル中での14Cの脂肪酸中への組み込みからの放射能を、MicroBetaシンチレーションカウンター(Perkin Elmer)においてCPMカウントとして測定する。
表1に表示された化合物の、IC50 ACSS2細胞脂質アッセイにおける実験データを、下の表2に表示し、以下の群に分類する:
群A IC50は、0.01nM～＜1nMの範囲にある
群B IC50は、1nM～＜10nMの範囲にある
群C IC50は、10nM～＜100nMの範囲にある
群D IC50は、100nM～＜10000nMの範囲にある
14 Cアセタートのヒストン中への組み込みの細胞アッセイ(IC 50 ACSS2細胞ヒストン)
このプロトコルは、細胞外に投与された放射性標識14Cアセタートの組み込みを受けたヒトHCT-15がん細胞株における内在性のヒストンアセチル化合成活性を、酸抽出されたヒストンに対するシンチレーションベースの出力値で定量化することが可能な細胞アッセイを記載する。
HCT-15細胞を、トリプシン処理して洗浄し、ペニシリン/ストレプトマイシン(100U/mL)、ピルビン酸ナトリウム(1mM)、および10％FBSで補充されたDMEM培養培地に懸濁する。
化合物の段階希釈物を、96ウェルV底マイクロプレートにおいてDMSO中10mM貯蔵溶液から調製する。これらの希釈物から0.5μlを、純粋なDMSOを陰性対照として包含する新たなプレートへ移す。希釈物を、アッセイにおける最終濃度が段階希釈物中1/400の濃度になるように調製する。アッセイにおける最終DMSO濃度は、0.25％である。
細胞懸濁液を、170μlにつき2×105細胞の密度にて、96ウェルプレートの個々のウェル(各々が、化合物の段階希釈物の0.5μlアリコートを含有する)中へ播種し、細胞インキュベーター中で1h保つ。各ウェルへ、0,5m Ci/mLの14C-アセタートを完全培地(full medium)とともに含有する30μLの混合物を加える。次いで、ウェルを細胞インキュベーター中3hrsインキュベートする。
手順のさらなるステップは、氷上で行うか、または機器を4℃まで予め冷却したものとする。細胞を、1200rpmでの5minの遠心分離(Eppendorf 5804 R)によって96ウェルV底マイクロプレート中に堆積させる。上清を除去し、細胞を200μLのPBS-NaB(5mM酪酸ナトリウム)緩衝剤で、再懸濁および遠心分離を繰り返すことによって2度洗浄する。最終的に細胞を50μLのTEB(PBS-NaB+0.5％Triton X-100)に再懸濁し、氷上で10分放置する。2300rpmでの10分4℃での遠心分離後に上清を除去し、残存ペレットを50μLの0,2M HClに懸濁し、4℃にて終夜インキュベートする。インキュベーション後にウェルプレートを、1200rpmに設定されたMTPプレートシェーカーにおいて2分振盪し、次いで3700rpmにて10min遠心分離する。ライセート(lysate)を慎重に吸引し(～43μL)、白色MTPプレート(Greiner bio-one 65509)中へ移す。90μLのUltima Gold XRシンチレーションカクテルを加え、プレートを、1200rpmに設定されたプレートシェーカーを使用して激しく混合する前に、透き通ったカバーテープでシールする。ウェル中の14Cの組み込みからの放射能を、MicroBeta Triluxルミネセンスカウンターにおいて、CPMカウントとして測定する。
表1に表示された化合物の、IC50 ACSS2細胞ヒストンアッセイにおける実験データを、下の表2に表示し、以下の群に分類する:
群A IC50は、0.01nM～＜1nMの範囲にある
群B IC50は、1nM～＜10nMの範囲にある
群C IC50は、10nM～＜100nMの範囲にある
群D IC50は、100nM～＜10000nMの範囲にある
マイクロ核アッセイ(MNT)
in vitro MNTアッセイを、CHO-K1細胞において、それらの安定しかつ十分に特徴付けられた核型、高い感度、およびハイコンテンツな(high content )イメージングアプローチへの好適性に起因するため、実施する。それらは、3～4％という基底の(basal)自発的マイクロ核頻度を有する。
CHO-K1細胞を播いてから24hr後に、試験化合物で24hr処置する(二通りに;固定された濃度は2倍希釈ステップで0.2μMから100μMまで及ぶ)。培地を変えた後に細胞を、細胞質分裂を遮断するためサイトカラシンBとともに24hrインキュベートし、次いで固定して、DNA染色で核/マイクロ核を視覚化する。画像をMolecular DevicesハイコンテンツイメージャーIXUまたはIXMで取得し、専用のMetaXpressソフトウェアマイクロ核モジュールで分析する。マイクロ核(MN)の採点法の基準は、以下:
・MNの直径は、大核の1/3未満であるものとする
・MNは、大核(=ブレブ(blebs)がない)と分離されているか、またはわずかに重なっているものとする
・MNは、大核と同様の染色を有するものとする
少なくとも1000の二核化(binucleated)細胞を、処置の再現ごとに評価する。マイトマイシンCを、マイクロ核形成の参照刺激要因として使用する。細胞毒性を並行して評価し、化合物で処置された試料における核カウント総数を、ビヒクル(1％DMSO)のみで処置されたニュートラルの対照試料に対して比較することによって定義する(100％細胞毒性は、すべての細胞が死んでいるかまたは失われていることを意味する)。
試験化合物を、マイクロ核の生成および60％未満の細胞毒性の呈示を同じ濃度にて観察することができた場合、陽性(POSITIVE)と見なす。(データ値は、ニュートラルの対照の平均値に3×標準偏差を加算したものより多くのマイクロ核を含有する場合、陽性と考える。)
化合物を、60％未満の細胞毒性を呈する濃度にてマイクロ核の生成を観察することができず、かつ少なくとも1つの試験された濃度が60％超の細胞毒性を与えた場合、陰性(NEGATIVE)と報告する。
化合物を、試験されたいずれの濃度でもマイクロ核を生成せずかつ60％未満の細胞毒性を呈する場合、PN(推定陰性)として報告する。
化合物を、60％超の細胞毒性をある濃度 - マイクロ核を生成するか否かとは無関係 - にて呈した場合、この濃度にてND(決定できない)として報告する。
化合物を、可溶の濃度範囲においてのみ採点する。表1に表示された化合物の、MNTアッセイにおける実験データを、下の表2に表示し、以下の群に分類する:
群A 陰性、推定陰性(60％細胞毒性という閾値を超えて検出されたマイクロ核)
群B 陽性
HepaRG細胞における、Affymetrix(Thermo Scientific)からのQuantiGene Plex 2.0 Reagent System(分枝状DNAアッセイ)でのCYP誘導アッセイ(CYP3A4誘導)
QuantiGene Plex 2.0アッセイは、分枝状DNA(bDNA)シグナル増幅技術と、マルチアナライトプロファイリングビーズ(xMAP(登録商標))技術とを組み合わせることで、複数のRNA標的の検出および計量が同時にできるようになる。xMAP系は、フローサイトメーター、蛍光染色化(fluorescent-dyed)ミクロスフェア(ビーズ)、レーザー、およびデジタル式シグナルプロセシングを組み合わせることで、単一試料内で最大100までのユニークなアッセイの多重化が可能になる。
アッセイを、Luminex 200分析器および7-plex QuantiGene Plex 2.0アッセイを、以下のアナライト:CYP1A2(NM_000761)、CYP2B6(NM_000767)、CYP2C19(NM_000769)、CYP2C9(NM_000771)、CYP3A4(NM_017460)、HPRT1(NM_000194)、およびTFRC(NM003234)とともに使用して実施した。
ヒトHepaRG細胞(Thermo Scientific)を解凍し、コラーゲンで予めコーティングされた96ウェルプレートに0.72E6細胞/mlの密度で播種した。最初のWilliams E培地(Gibco+解凍用補充物(thawing supplement),Thermo Scientific)中での3日間の適応段階の後、培地を第2のWilliams E培地(Gibco+毒物補充物(tox supplement),Thermo Scientific)へ変えた。試験物質の4つの濃度での毎日の処置を、培養の第3～10日の間に始めて、48hrのインキュベーション時間で実施した。48hr後、細胞を100μl/ウェル(Williams E培地(Gibco)で1:2に希釈されたリシス(Lysis)混合物(Affymetrix)、混合物(Affymetrix)の5μlプロテイナーゼK/mlを添加した)でライスした(lysed)。
QuantiGene Plex 2.0アッセイは、蛍光捕捉ビーズを利用して、特定のRNA分子を捕まえる(trap)。標的RNAにハイブリダイズしてその連続した配列に架かる(span)ために、3タイプの合成プローブ(Capture Extenders(捕捉増量剤)、Label Extenders(標識増量剤)、およびBlockers(遮断剤))を含有するプローブセットを、試料およびビーズとともに600rpmにて54℃にて16～20hインキュベートした。シグナル増幅は、標識増量剤のテール(tails)へハイブリダイズするDNA増幅分子によって媒介された(終夜ハイブリダイズされたビーズの、事前増幅(pre-amplifier)試薬および増幅試薬との50℃にて1hの各インキュベーション、その間の洗浄ステップ)。各増幅単位は、複数のハイブリダイゼーション部位を、ビオチン化標識プローブ(標識プローブ試薬との50℃にて1hのインキュベーション、その間の洗浄ステップ)に対して含有しており、前記プローブは、ストレプトアビジン抱合R-フィコエリトリン(SAPE、室温にて30minの最後のインキュベーションステップ)に結合する。SAPEインキュベーション後、SAPE緩衝剤での最後の洗浄ステップを実施した(ウェル中120μl残した)。個々の捕捉ビーズに関連する、その結果得られた蛍光シグナルを、Luminex 200フローサイトメーター(パラメータ:体積 100μl、中断(timeout) 45sec.、DDゲート 5,000～25,000、ビーズ事象 50)上で検出した。シグナルは、蛍光強度中央値(MFI)として報告し、試料中に存在する標的RNA分子の数に比例した。
結果の分析のため、3つの技術的反復実験(technical replicates)の平均値ならびに標準偏差(％SD、最大30％までの許容し得るもの)の算出を実行した。ブランクの平均値を試料の平均値から差し引いた。遺伝子HPRT1およびTFRCはハウスキーピング遺伝子であるところ、これを使用して試料平均値を正規化する[(試料平均-ブランク)/ハウスキーパー(平均-ブランク)=正規化された値(HPRT1またはTFRC)]。倍率変化(fold-change)の算出を、正規化された試料値をDMSO対照の正規化された平均値によって割ることによって実施した[(試料平均-ブランク)/ハウスキーパー(平均-ブランク)=fc;(DMSO平均-ブランク)/ハウスキーパー(平均-ブランク)]。
表1に表示された化合物の、CYP3A4アッセイにおける実験データを、下の表2に表示し、μM単位で与える(20％閾値を上回る有意な誘導;丸括弧中:少なくとも2倍の誘導を引き起こす最低濃度):
表2
Figure 2023518461000054
Figure 2023518461000055
Figure 2023518461000056
Figure 2023518461000057
以下の例は医薬に関する:
例A:注射バイアル
3lの2回蒸留水中の、100gの式I-a、I-b、またはI-cで表される活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、2N塩酸を使用してpH 6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは5mgの活性成分を含有する。
例B:座薬
20gの式I-a、I-b、またはI-cで表される活性成分の、100gの大豆レシチンと1400gのココアバターとの混合物を、溶融して型中へ注ぎ、放冷する。各座薬は20mgの活性成分を含有する。
例C:溶液
940mLの2回蒸留水中、1gの式I-a、I-b、またはI-cで表される活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2O、および0.1gの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lまでとして、照射によって滅菌する。この溶液は点眼薬の形態で使用され得る。
例D:軟膏
500mgの式I-a、I-b、またはI-cで表される活性成分を無菌条件下99.5gのワセリンと混合する。
例E:錠剤
1kgの式I-a、I-b、またはI-cで表される活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルク、および0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を従来のやり方で圧縮することで錠剤が与えられるが、各錠剤は10mgの活性成分を含有するようにする。
例F:糖衣錠
例Eと類似して錠剤を圧縮し、続いて、従来のやり方で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント、および染料のコーティングで被覆する。
例G:カプセル
2kgの式I-a、I-b、またはI-cで表される活性成分を、従来のやり方で硬質ゼラチンカプセル中へ導入するが、各カプセルが20mgの活性成分を含有するようにする。
例H:アンプル
60lの2回蒸留水中の1kgの式I-a、I-b、またはI-cで表される活性成分の溶液を、滅菌濾過してアンプル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各アンプルは10mgの活性成分を含有する。

Claims (16)

  1. 式I-a、I-b、またはI-c
    Figure 2023518461000058
    式中、互いに独立して、
    R1は、ArAまたはHetarAを示す;
    R2は、ArBまたはHetarBを示す;
    R3は、C1～6-脂肪族または-O-C1～6-脂肪族を示す;
    R4は、H、D、C1～6-脂肪族、または-O-C1～6-脂肪族を示す;
    R5は、H、D、C1～6-脂肪族、-O-C1～6-脂肪族、またはハロゲンを示す;
    ArAは、5、6、7、8、9、10、11個の環炭素原子をもつモノ-またはビアリールであり、ここでそのアリールは、非置換であっても、あるいは置換基RA1、RA2、RA3、RA4、および/またはRA5で置換されていてもよいが、前記置換基は同じであってもまたは異なっていてもよい;
    ArBは、5、6、7、8、9、10、11個の環炭素原子をもつモノ-またはビアリールであり、ここでそのアリールは、非置換であっても、あるいは置換基RB1、RB2、RB3、RB4、および/またはRB5で置換されていてもよいが、前記置換基は同じであってもまたは異なっていてもよい;
    HetarAは、5、6、7、8、9、10、11個の環原子をもつ単環式または二環式のヘテロアリールであり、ここで該環原子のうち1、2、3、4、5個は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であって、かつ残りは、炭素原子であり、ここでそのヘテロアリールは、非置換であっても、あるいは置換基RA1、RA2、RA3、RA4、および/またはRA5で置換されていてもよいが、前記置換基は同じであってもまたは異なっていてもよい;
    HetarBは、5、6、7、8、9、10、11個の環原子をもつ単環式または二環式のヘテロアリールであり、ここで該環原子のうち1、2、3、4、5個は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であって、かつ残りは、炭素原子であり、ここでそのヘテロアリールは、非置換であっても、あるいは置換基RB1、RB2、RB3、RB4、および/またはRB5で置換されていてもよいが、前記置換基は同じであってもまたは異なっていてもよい;
    RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RB1、RB2、RB3、RB4、RB5は、互いに独立して、H、D、ハロゲン、C1～6-脂肪族、-O-C1～6-脂肪族である;
    ハロゲンは、F、Cl、Br、またはIを示す;
    で表されるテトラゾール誘導体、またはそのいずれの誘導体、いずれのN-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれの薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
  2. 式中R1およびR2が、同じ意味を有する、請求項1に記載のテトラゾール誘導体、またはそのいずれの誘導体、いずれのN-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれの薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
  3. 式中R1およびR2が、異なる意味を有する、請求項1に記載のテトラゾール誘導体、またはそのいずれの誘導体、いずれのN-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれの薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
  4. 式中
    ArAが、非置換であっても、あるいはRA1および/またはRA2で単-または二-置換されていてもよいフェニルである;
    ArBが、非置換であっても、あるいはRB1および/またはRB2で単-または二-置換されていてもよいフェニルである;
    HetarAが、5個または6個の環原子をもつ単環式ヘテロアリールであり、ここで該環原子のうち1個または2個は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であって、かつ残りが炭素原子であり、ここでそのヘテロアリールは、非置換であっても、あるいは置換基RA1および/またはRA2で置換されていてもよいが、前記置換基は同じであってもまたは異なっていてもよい;
    HetarBが、5個もしくは6個環原子をもつ単環式ヘテロアリールであり、ここで該環原子のうち1個または2個は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であって、かつ残りが炭素原子であり、ここでそのヘテロアリールは、非置換であっても、あるいは置換基RB1および/またはRB2で置換されていてもよいが、前記置換基は同じであってもまたは異なっていてもよい、
    請求項1～3のいずれか一項に記載のテトラゾール誘導体、またはそのいずれの誘導体、いずれのN-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれの薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
  5. 式中RA1、RA2、RB1、RB2が、互いに独立して、H、F、Cl、C1～4-脂肪族、-O-C1～4-脂肪族である、請求項4に記載のテトラゾール誘導体、またはそのいずれの誘導体、いずれのN-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれの薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
  6. 式中、互いに独立して、
    R3が、置換または非置換のC1～4-アルキルを示す;
    R4が、Hを示す;
    R5が、H、C1～4-アルキル、-O-C1～4-アルキル、F、またはClを示す、
    請求項1～5のいずれか一項に記載のテトラゾール誘導体、またはそのいずれの誘導体、いずれのN-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれの薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
  7. 式中、互いに独立して、
    R3が、メチル、エチル、2-アミノエチル、または2-ヒドロキシエチルを示す;
    R4が、Hを示す;
    R5が、H、メチル、エチル、メトキシ、F、またはClを示す;
    ArAが、フェニル;ジュウテロフェニル、好ましくは、ペンタジュウテロフェニル;フルオロフェニル、好ましくは、2-フルオロフェニル;メチルフェニル(トリル)、好ましくは、2-メチルフェニル;ジフルオロメトキシ、好ましくは、4-ジフルオロメトキシ;4-ジフルオロメトキシ-2-フルオロフェニルである;
    ArBが、フェニル;ジュウテロフェニル、好ましくは、ペンタジュウテロフェニル;フルオロフェニル、好ましくは、2-フルオロフェニル;メチルフェニル(トリル)、好ましくは、2-メチルフェニル;ジフルオロメトキシ、好ましくは、4-ジフルオロメトキシ;4-ジフルオロメトキシ-2-フルオロフェニルである;
    HetarAが、メチルピラゾリル、好ましくは、1-メチルピラゾール-3-イル、1-メチルピラゾール-4-イル;チエン-2-イル、チエン-3-イル;メチルチエニル、好ましくは、5-メチルチエン-2-イル;チアゾリル、好ましくは、1,3-チアゾール-2-イル;ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル;ピリミジニル、好ましくは、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル;ピリダジニル、好ましくは、ピリダジン-3-イルである;
    HetarBが、メチルピラゾリル、好ましくは、1-メチルピラゾール-3-イル、1-メチルピラゾール-4-イル;チエン-2-イル、チエン-3-イル;メチルチエニル、好ましくは、5-メチルチエン-2-イル;チアゾリル、好ましくは、1,3-チアゾール-2-イル;ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル;ピリミジニル、好ましくは、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル;ピリダジニル、好ましくは、ピリダジン-3-イルである、
    請求項1～6のいずれか一項に記載のテトラゾール誘導体、またはそのいずれの誘導体、いずれのN-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれの薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
  8. テトラゾール誘導体が、表1(これは、表1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、および1jに分けられている)に表示される化合物からなる群から選択される、
    請求項1～7のいずれか一項に記載のテトラゾール誘導体、またはそのいずれの誘導体、いずれのN-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれの薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
  9. 医薬としての使用のための、請求項1～8のいずれか一項に記載のテトラゾール誘導体、またはそのいずれの誘導体、いずれのN-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれの薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
  10. ACSS2を阻害することによって影響が及ぼされる医学的状態もしくは疾患の予防および/または処置における使用のための、請求項1～8のいずれか一項に記載の化合物、またはそのいずれの誘導体、いずれのN-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれの薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
  11. 以下:がん、とりわけ、固形腫瘍を包含する腫瘍;炎症性の障害または疾患、とりわけ、クローン病、潰瘍性大腸炎、特発性肺線維症、筋ジストロフィー、リウマチ性関節炎、および全身性硬化症(強皮症);神経変性の障害または疾患、とりわけ、ハンチントン病;脂質代謝障害、例として、NASH(非アルコール性の脂肪性肝炎)、NAFLD(非アルコール性の脂肪性肝疾患)、脂肪性肝疾患;ウイルス感染症、例として、サイトメガロウイルスによるもの;心的外傷後ストレス障害(PTSD);双極性障害、うつ病、トゥレット症候群、統合失調症、強迫性障害、不安障害、パニック障害、恐怖症、例として、アルコール、タバコ、オピオイド、鎮静薬、睡眠薬、抗不安薬、コカイン、大麻、アンフェタミン、幻覚剤、吸入薬、フェンシクリジンへの依存症、衝動制御障害、行動嗜癖からなる群から選択される医学的状態もしくは疾患の予防および/または処置における使用のための、請求項1～8のいずれか一項に記載の化合物、またはそのいずれの誘導体、いずれのN-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれの薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
  12. 請求項1～8のいずれか一項に記載の少なくとも1つのテトラゾール誘導体、またはそのいずれの誘導体、いずれのN-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれの薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物を活性成分として、薬学的に許容し得る担体と一緒に含む、医薬組成物。
  13. 第2の活性成分、またはその誘導体、N-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体のいずれか、ならびに上記各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物をさらに含む、請求項12に記載の医薬組成物であり、ここでその第2の活性成分は、請求項1～10のいずれか一項に定義されるとおりの式I-a、I-b、またはI-cで表されるテトラゾール誘導体以外のものである、前記医薬組成物。
  14. a) 有効量の、請求項1～8のいずれか一項に記載の式I-a、I-b、もしくはI-cで表されるテトラゾール誘導体、またはそのいずれの誘導体、いずれのN-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれの薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物;および
    b) 請求項1～8のいずれか一項に定義されるとおりの式I-a、I-b、またはI-cで表されるテトラゾール誘導体のいずれでもない、有効量のさらなる活性成分
    の別々のパックを含む、セット(キット)。
  15. 請求項1～8のいずれか一項に記載の式I-a、I-b、もしくはI-cで表されるテトラゾール誘導体、またはそのいずれの誘導体、いずれのN-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれの薬学的に許容し得る塩の製造のためのプロセスであって、プロセスが、
    (a) 一般式II-a
    Figure 2023518461000059
    (式中R1、R2、R3、R4、およびR5は、請求項1～8のいずれか一項に定義されるとおりである)
    で表されるカルボニトリルが、好適なアジド試薬との環化反応へ、任意に好適な触媒の存在下で、供されることで、式I-a:
    Figure 2023518461000060
    (式中R1、R2、R3、R4、およびR5は、請求項1～8のいずれか一項に定義されるとおりである)
    で表されるテトラゾール誘導体が生産される;
    あるいは
    (b) 一般式II-b
    Figure 2023518461000061
    (式中R1、R2、R3、R4、およびR5は、請求項1～8のいずれか一項に定義されるとおりである)、
    で表されるカルボニトリルが、好適なアジド試薬との環化反応へ、任意に好適な触媒の存在下で、供されることで、式I-b:
    Figure 2023518461000062
    (式中R1、R2、R3、R4、およびR5は、請求項1～8のいずれか一項に定義されるとおりである)
    で表されるテトラゾール誘導体が生産される;
    あるいは
    (c) 一般式II-c
    Figure 2023518461000063
    (式中R1、R2、R3、R4、およびR5は、請求項1～8のいずれか一項に定義されるとおりである)
    で表されるカルボニトリルが、好適なアジド試薬との環化反応へ、任意に好適な触媒の存在下で、供されることで、式I-c:
    Figure 2023518461000064
    (式中R1、R2、R3、R4、およびR5は、請求項1～8のいずれか一項に定義されるとおりである)
    で表されるテトラゾール誘導体が生産される
    ことを特徴とする、前記プロセス。
  16. 式II-a、II-b、またはII-c
    Figure 2023518461000065
    (式中R1、R2、R3、R4、およびR5は、請求項1～8のいずれか一項に定義されるとおりである)
    で表される、カルボニトリル。

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