CN115335371A - 四唑衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及取代的四唑衍生物。这些化合物可用于预防和/或治疗若干医疗病况，包括过度增殖病症和疾病。

Description

四唑衍生物

技术领域

本发明涉及取代的四唑衍生物。这些化合物可用于抑制乙酰基-CoA合成酶2(ACSS2)和用于预防和/或治疗若干医学病况，包括过度增殖病症和受ACSS2活性影响的疾病。

背景技术

已经充分确定，当与正常的健康细胞相比时，肿瘤的快速和不受控制的生长和癌细胞的增殖需要增加的能量(ATP)和生物量(脂质)产生。

近年来，乙酸盐代谢对癌细胞增殖的作用在癌症研究和癌症疗法的开发中已经变得越来越受关注。已经显示，一些肿瘤主要利用乙酸盐来产生能量，而其它肿瘤主要利用乙酸盐来合成脂质(即生物量)或调节组蛋白乙酰化并因此基因转录(Z.T.Schug,等人,Nature Reviews Cancer 16,707-717(2016))。在所有这些过程中，乙酸盐通过乙酰基-CoA合成酶ACSS通过线粒体定位的ACSS1或核胞质定位的ACSS2转化为乙酰基-CoA。因此，乙酰基-CoA是癌细胞的重要代谢物，不仅与线粒体中的能量产生有关，而且与癌细胞胞质溶胶中的脂质和脂肪酸合成以及细胞核中的组蛋白乙酰化有关。

研究已经显示，特别是ACSS2在许多癌组织中高度表达。这些发现和通过低氧和低营养利用度使ACSS2上调的事实使得ACSS2成为癌症治疗的有吸引力的靶标(Z.T.Schug,等人,Cancer Cell(2015)27,57-71；Z.T.Schug,等人,Nature Reviews Cancer 16,707-717(2016))。

现有技术

WO 2015/175845 A1公开了某些苯并咪唑衍生物作为ACSS2的抑制剂。

WO 2020/252407 A1公开了某些苯并咪唑衍生物作为ACSS2的抑制剂。

发明内容

本发明的目的是提供可用于预防和/或治疗医疗病况、病症和/或疾病(特别是过度增殖病症/疾病)的化合物，所述化合物是ACSS2的抑制剂。

通过本发明的化合物意外地解决了该目标。本发明提供了式I-a、I-b或I-c的四唑衍生物

其中彼此独立地

R¹表示Ar^A或Hetar^A；

R²表示Ar^B或Hetar^B；

R³表示C_1-6-脂族或-O-C_1-6-脂族；

R⁴表示H、D、C_1-6-脂族或-O-C_1-6-脂族；

R⁵表示H、D、C_1-6-脂族、-O-C_1-6-脂族或卤素；

Ar^A为具有5、6、7、8、9、10、11个环碳原子的单芳基或二芳基，其中该芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基R^A1、R^A2、R^A3、R^A4和/或R^A5取代；

Ar^B为具有5、6、7、8、9、10、11个环碳原子的单芳基或二芳基，其中该芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基R^B1、R^B2、R^B3、R^B4和/或R^B5取代；

Hetar^A为具有5、6、7、8、9、10、11个环原子的单环或二环杂芳基，其中所述环原子中的1、2、3、4、5个是选自N、O和/或S的杂原子并且剩余的是碳原子，其中该杂芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基R^A1、R^A2、R^A3、R^A4和/或R^A5取代；

Hetar^B为具有5、6、7、8、9、10、11个环原子的单环或二环杂芳基，其中所述环原子中的1、2、3、4、5个是选自N、O和/或S的杂原子并且剩余的是碳原子，其中该杂芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基R^B1、R^B2、R^B3、R^B4和/或R^B5取代；

R^A1、R^A2、R^A3、R^A4、R^A5、R^B1、R^B2、R^B3、R^B4、R^B5彼此独立地为H、D、卤素、C_1-6-脂族、-O-C_1-6-脂族；

卤素表示F、Cl、Br或I；

或其任何衍生物、任何N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物。

通常，出现多于一次的所有残基、自由基、取代基、基团、部分等可以相同或不同，即，彼此独立。除非明确另外指示，否则上文和下文的残基和参数具有对于式I-a、I-b或I-c所指示的含义。因此，本发明特别涉及式I-a、I-b或I-c的化合物，其中所述残基、自由基、取代基中的至少一个具有下文指示的优选的含义中的一种。

除非另外指示，否则如以下或在权利要求书中指定的本发明的那些特定的或甚至优选的实施方案中的任一项不仅指式I-a、I-b或I-c的指定的化合物，而且指其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及前述的每一种的药学上可接受的盐，也包括其所有比率的混合物。

在特定实施方案PE1中，本发明的化合物是式I-a、I-b或I-c的四唑，或其任何衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中R¹和R²具有相同的含义。这意味着，例如，如果R¹表示Ar^A，则R²表示Ar^B，其进而表示与对于R¹相同的Ar^A，即，它是相同的取代基；同样，如果R¹表示Hetar^A，则R²是指Hetar^B，其进而是指与对于R¹相同的Hetar^A(即，它是相同的取代基)。

本发明的其它特定实施方案(指定为PE2)是式I-a、I-b或I-c的四唑，或其任何衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中R¹和R²具有不同的含义。在该实施方案中，取代基R¹和R²选择为不同的。例如，如果R¹表示2-甲基苯基(即，Ar^A为单环6元芳环，并且取代基R^A1、R^A2、R^A3、R^A4和/或R^A5中的一个为相对于与羟基取代的碳原子附着的Ar^A的附着点在2-位的甲基，而其它为氢)，则R²可以是如本文所定义的Hetar^B或除2-甲基苯基以外的Ar^B。

必须认识到，PE2的任何四唑衍生物在携带不同的取代基R¹和R²的碳原子处具有手性中心，因为该碳原子然后将被四个不同的取代基取代。

在本发明的再另一个特定实施方案(指定为PE3)中，本发明的四唑衍生物是式I-a、I-b或I-c的四唑，或其任何衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中取代基R¹和R²均彼此独立地为单环，即，

Ar^A为苯基，其可以是未取代的或被R^A1、R^A2、R^A3、R^A4、R^A5单-、二-、三-、四-或五取代；

Ar^B为苯基，其可以是未取代的或被R^B1、R^B2、R^B3、R^B4、R^B5单-、二-、三-、四-或五取代；

Hetar^A为具有5或6个环原子的单环杂芳基，其中所述环原子中的1或2个是选自N、O和/或S的杂原子并且剩余的是碳原子，其中该杂芳基可以是未取代的或被R^A1、R^A2、R^A3、R^A4、R^A5单-、二-、三-、四-或五取代；

Hetar^B为具有5或6个环原子的单环杂芳基，其中所述环原子中的1或2个是选自N、O和/或S的杂原子并且剩余的是碳原子，其中该杂芳基可以是未取代的或被R^B1、R^B2、R^B3、R^B4、R^B5单-、二-、三-、四-或五取代；

其中R^A1、R^A2、R^A3、R^A4、R^A5可以相同或不同；和R^B1、R^B2、R^B3、R^B4、R^B5可以相同或不同。

如果R¹和R²相同，即，具有相同的含义，则该PE3也在PE1的范围内。同样，如果R¹和R²不具有相同的含义，该PE3在PE2的范围内。

在PE3的优选的特定实施方案PE3a中，

Ar^A为苯基，其可以是未取代的或被R^A1和/或R^A2单-或二取代；

Ar^B为苯基，其可以是未取代的或被R^B1和/或R^B2单-或二取代；

Hetar^A为具有5或6个环原子的单环杂芳基，其中所述环原子中的1或2个是选自N、O和/或S的杂原子并且剩余的是碳原子，其中该杂芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基R^A1和/或R^A2取代；

Hetar^B为具有5或6个环原子的单环杂芳基，其中所述环原子中的1或2个是选自N、O和/或S的杂原子并且剩余的是碳原子，其中该杂芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基R^B1和/或R^B2取代。

在PE3a的再另一个优选的特定实施方案PE3b中，

R^A1、R^A2、R^B1、R^B2彼此独立地为H、F、Cl、C_1-4-脂族、-O-C_1-4-脂族。

如果在PE3a中为苯基的取代基Ar^A被取代基R^A1或R^A2单取代，则该取代基R^A1或R^A2优选位于苯环的2-位或4-位。如果该苯环Ar^A被R^A1和R^A2二取代，则可以相同或不同的这两个取代基优选在该苯环的2-位和4-位。

同样，如果在PE3a中为苯基的取代基Ar^B被取代基R^B1或R^B2单取代，则该取代基R^B1或R^B2优选位于苯环的2-位或4-位。如果该苯环Ar^B被R^B1和R^B2二取代，则可以相同或不同的这两个取代基优选在该苯环的2-位和4-位。

在再另一个特定实施方案PE4中，本发明的四唑衍生物是式I-a、I-b或I-c的四唑，或其任何衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中彼此独立地

R³表示C_1-4-烷基，优选C_1-2-烷基，其未被取代或被-OH或-NH₂单取代；

R⁴表示H；

R⁵表示H、C_1-4-烷基、-O-C_1-4-烷基、F或Cl；优选H、C_1-2-烷基、-O-C_1-2-烷基、F或Cl；

和，其中剩余的自由基、残基、基团或取代基如以上一般性对于式I-a、I-b和I-c或对于上述任何其它特定实施方案(即，PE1、PE2、PE3、PE3a、PE3b)所定义。

在又另一个特定实施方案PE5中，本发明的四唑衍生物是式I-a、I-b或I-c的四唑，或其任何衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中彼此独立地

R¹表示Ar^A或Hetar^A；

R²表示Ar^B或Hetar^B；

R³表示甲基、乙基、2-氨基乙基或2-羟基乙基；

R⁴表示H；

R⁵表示H、甲基、乙基、甲氧基、F或Cl；

Ar^A为苯基；氘苯基，优选五氘苯基；氟苯基，优选2-氟苯基；甲基苯基(甲苯基)，优选2-甲基苯基；二氟甲氧基，优选4-二氟甲氧基；4-二氟甲氧基-2-氟苯基；

Ar^B为苯基；氘苯基，优选五氘苯基；氟苯基，优选2-氟苯基；甲基苯基(甲苯基)，优选2-甲基苯基；二氟甲氧基，优选4-二氟甲氧基；4-二氟甲氧基-2-氟苯基；

Hetar^A为甲基吡唑基，优选1-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-4-基；噻吩-2-基、噻吩-3-基；甲基噻吩基，优选5-甲基噻吩-2-基；噻唑基，优选1,3-噻唑-2-基；吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基；嘧啶基，优选嘧啶-2-基、嘧啶-4-基；哒嗪基，优选哒嗪-3-基；

Hetar^B为甲基吡唑基，优选1-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-4-基；噻吩-2-基、噻吩-3-基；甲基噻吩基，优选5-甲基噻吩-2-基；噻唑基，优选1,3-噻唑-2-基；吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基；嘧啶基，优选嘧啶-2-基、嘧啶-4-基；哒嗪基，优选哒嗪-3-基。

如果R¹和R²相同，即，具有相同的含义，则这是PE5的另一个特定实施方案PE5a。同样，如果R¹和R²不具有相同的含义，这是PE5的又另一个特定实施方案PE5b。

在又另一个特定实施方案PE6中，本发明的四唑衍生物选自式I-a的化合物(即，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物)，或其任何衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如在权利要求1中或对于任何特定实施方案PE1、PE2、PE3、PE3a、PE3b、PE4、PE5、PE5a、PE5b所定义。在PE6的具体的特定实施方案PE6a中，

R¹表示苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、1-甲基吡唑-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、1,3-噻唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基；嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、4-二氟甲氧基；4-二氟甲氧基-2-氟苯基；

R²表示苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基；

R³表示甲基、乙基、2-氨基乙基、2-羟基乙基；优选甲基或乙基；

R⁴为H；

R⁵为H、甲基、甲氧基、Cl；优选甲氧基。

在PE6或PE6a的另一个具体的特定实施方案PE6b中，R¹和R²是相同的。在PE6或PE6a的另一个具体的特定实施方案PE6c中，R¹和R²是不同的。

在又另一个特定实施方案PE7中，本发明的四唑衍生物选自式I-b的化合物(即，吡唑并[1,5]a]吡啶衍生物)，或其任何衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如在权利要求1中或对于任何特定实施方案PE1、PE2、PE3、PE3a、PE3b、PE4、PE5、PE5a、PE5b所定义。在PE7的具体的特定实施方案PE7a中，

R¹表示苯基、2-氟苯基；

R²表示苯基、2-氟苯基；

R³表示乙基；

R⁴为H；

R⁵为H、甲氧基、F、Cl；

在PE7或PE7a的另一个具体的特定实施方案PE7b中，R¹和R²是相同的。在PE7或PE7a的另一个具体的特定实施方案PE7c中，R¹和R²是不同的。

在又另一个特定实施方案PE8中，本发明的四唑衍生物选自式I-c的化合物(即，咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物)，或其任何衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如在权利要求1中或对于任何特定实施方案PE1、PE2、PE3、PE3a、PE3b、PE4、PE5、PE5a、PE5b所定义。在PE8的具体的特定实施方案PE8a中，

R¹表示苯基、2-氟苯基、1-甲基吡唑-3-基、5-甲基噻吩-2-基、1,3-噻唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基；

R²表示苯基、2-氟苯基；

R³表示乙基；

R⁴为H；

R⁵为乙基、甲氧基、F、Cl；优选甲氧基。

在PE8或PE8a的另一个具体的特定实施方案PE8b中，R¹和R²是相同的。在PE8或PE8a的另一个具体的特定实施方案PE8c中，R¹和R²是不同的。

在再另一个特定实施方案PE9中，式I-a、I-b或I-c的四唑衍生物选自在表1(其分成表1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i和1j)中所示的化合物以及其任何衍生物、任何N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物。

除非另有说明或在说明书和/或权利要求书中其它地方具体定义，否则本文所用的以下定义将适用于具体的取代基、自由基、残基、基团或部分。

本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”是指直链(即，非支链的)或支链的、取代或未取代的烃链，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，或单环烃或双环烃或三环烃，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，例如一个或多个C＝C双键和/或C≡C三键，但不是芳族的(本文也称为“碳环”、“脂环族”或“环烷基”)，其通常并且如果在本说明书或所附权利要求书中没有另外定义，具有与分子其余部分的单个附着点。除非另有说明，否则脂族基团含有1-8或1-6个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-5个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在再其它实施方案中，脂族基团含有1-3个脂族碳原子，并且在又其它实施方案中，脂族基团含有1-2个脂族碳原子。在一些实施方案中，“脂环族”(“环烷基”)是指单环C₃-C₇烃，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，其具有与分子其余部分的单个附着点。在另一个实施方案中，术语“碳环”是指单环或双环的脂环族环体系，其经由芳族、杂芳族或杂环或环体系的2个相邻的环原子与该芳族、杂芳族或杂环或环体系稠合；换句话说，这样的碳环与它所稠合的环或环体系共享两个环原子，从而具有两个与分子其余部分的附着点。合适的脂族基团包括但不限于直链或支链的、取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。

术语“烷基”通常是指饱和的脂族和无环部分，而术语“烯基”通常是指具有一个或多个C＝C双键的不饱和的脂族和无环部分，并且术语“炔基”通常是指具有一个或多个C≡C三键的脂族和无环部分。示例性脂族基团是直链或支链的、取代或未取代的C_1-8-烷基、C_1-6-烷基、C_1-4-烷基、C_2-8-烯基、C_2-6-烯基、C_2-8-炔基、C_2-6-炔基及其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。

特别地，术语“C_1-3-烷基”是指具有1、2或3个碳原子的烷基，即饱和的无环脂族基团。示例性C_1-3-烷基是甲基、乙基、丙基和异丙基。术语“C_1-4-烷基”是指具有1、2、3或4个碳原子的烷基。示例性C_1-4烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。术语“C_1-6-烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。示例性C_1-6-烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、正己基和2-己基。术语“C_1-8-烷基”是指具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基。示例性C_1-8-烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、正己基、2-己基、正庚基、2-庚基、正辛基、2-辛基和2,2,4-三甲基戊基。这些烷基中的每一个可以是直链的或(除了C₁-烷基和C₂-烷基外)支链的，并且可以是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，并且如果在本说明书的其它地方没有不同地规定，则选自卤素、羟基、烷氧基、未取代的或单-或二取代的氨基。

在一些情况下，C_1-3-烷基、C_1-4-烷基、C_1-6-烷基、C_1-8-烷基也可以包含其中非末端和非相邻的-CH₂-(亚甲基)基团中的1或2个被-O-、-S-替代和/或1或2个非末端且非相邻的-CH₂-或-CH-基团中的被-NH-或-N-替代的那些残基。这些替代产生例如(改性的)烷基，如-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-CH₂-S-CH₃、CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₃、CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₃、CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₂-CH₃等。对于说明书和/或权利要求书中其它地方的具体的烷基取代基或自由基，可以定义-CH-和-CH₂-基团的进一步和/或不同的替代。

术语“C_3-7-环烷基”是指具有3、4、5、6或7个环碳原子的如上定义的脂环族烃。C_3-7-环烷基可以是未取代的或被1、2或3个取代基取代(除非在本说明书其它地方不同地规定)，所述取代基可以相同或不同，并且除非在本说明书其它地方不同地规定，否则选自C_1-6-烷基、O-C_1-6-烷基(烷氧基)、卤素、羟基、未取代的或单-或二-取代的氨基。示例性C_3-7-环烷基是环丙基、2-甲基-环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基。

术语“脂族氧基”是指经由氧原子(-O-)连接到另一个结构部分的如上定义的饱和或不饱和的脂族基团或取代基。术语“烷氧基”是指饱和脂族氧基的特定亚组，即经由氧原子(-O-)连接到另一个结构部分的烷基取代基和残基。有时，它也称为“O-烷基”，并且更具体地为“O-C_1-4-烷基”、“O-C_1-6-烷基”、“O-C_1-8-烷基”。与类似的烷基类似，它可以是直链的或(除-O-C₁-烷基和-O-C₂-烷基外)支链的，并且可以是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，并且如果在本说明书的其它地方没有不同地规定，则选自卤素、未取代的或单-或二-取代的氨基。示例性烷氧基是甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基。

术语“亚烷基”是指二价脂族基团，并且特别是二价烷基。“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(CH₂)_x-，其中x为正整数，优选1、2、3、4、5或6。在本发明的上下文中，“C_1-3-亚烷基”是指分别具有1、2和3个-CH₂-基团的亚烷基部分；然而，术语“亚烷基”不仅包含直链亚烷基，即“亚烷基链”，而且包含支链亚烷基。术语“C_1-6-亚烷基”是指亚烷基部分，其为直链的，即亚烷基链，或支链的并具有1、2、3、4、5或6个碳原子。取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基替代(或被取代基取代)的聚亚甲基。合适的取代基包括本文中对于取代的烷基所述的那些。在一些情况下，亚烷基链的1或2个亚甲基可以被例如O、S和/或NH或N-C_1-4-烷基替代。示例性亚烷基是-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-CH₂-O-、-CH₂-NH-CH₂-CH₂-、-CH₂-N(CH₃)-CH₂-CH₂-。

术语“亚烯基”是指二价烯基。取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一个或多个氢原子被取代基替代。合适的取代基包括本文中对于取代的脂族基团所述的那些。

术语“亚炔基”是指二价炔基。取代的亚炔基链是含有至少一个三键的聚亚甲基，其中一个或多个氢原子被取代基替代。合适的取代基包括本文中对于取代的脂族基团所述的那些。

术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。

术语“杂原子”是指氧(O)、硫(S)或氮(N)中的一种或多种，包括氮或硫的任何氧化形式，例如N-氧化物、亚砜和砜；杂环或杂芳环的任何碱性氮或可取代的氮的季铵化形式，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或N-SUB，其中SUB是合适的取代基(如在N-取代的吡咯烷基中)。

单独使用或作为如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中的较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共5-14个环成员的单环、双环和三环环体系，该环成员为碳原子，其中体系中的至少一个环为芳族的，即其具有(4n+2)π(π)个电子(其中n为选自0、1、2、3的整数)，所述电子在体系上离域，并且其中体系中的每个环含有3-7个环成员。优选地，芳基体系中的所有环或整个环体系是芳族的。术语“芳基”与术语“芳环”可互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指“芳环体系”。更具体地，那些芳环体系可以是具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环碳原子的单环、双环或三环。甚至更具体地，那些芳环体系可以是具有6、7、8、9、10个环碳原子的单环或双环。术语“单芳基”是指单环芳基。术语“联芳基”是指双环芳基。示例性芳基是苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其可以是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基取代。本文所用的术语“芳基”或“芳环体系”的范围内还包括其中芳环与一个或多个非芳环稠合的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。在后一种情况下，“芳基”或取代基经由环体系的芳族部分附着于其侧基。

术语“苯并”是指经由两个相邻的碳原子与另一个环稠合的六元芳环(具有碳环原子)，其为脂环族、芳族、杂芳族或杂环(杂脂族)环；结果形成具有至少两个环的环体系，其中苯并环与它所稠合的另一个环共享两个共同的碳原子。例如，如果苯并环稠合到苯环，则形成萘环体系，而将苯并环稠合到吡啶则提供喹啉或异喹啉。

单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”中的较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环原子(所述原子为碳和杂原子)，优选5、6、9或10个环原子的基团；在循环阵列中共享6、10或14个π(pi)电子；并且除碳原子外还具有1、2、3、4或5个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式，以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、呋咱基、吡啶基(吡啶基)、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基和吡咯并吡啶基，特别是吡咯并[2,3-b]吡啶基。本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括其中杂芳环稠合到一个或多个芳基、脂环族或杂环基环的基团，其中附着的自由基或点优选在杂芳族上，或如果存在的话，在芳基环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、9H-咔唑基、二苯并呋喃基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。例如，吲哚基环可以经由六元芳基环的一个环原子或经由五元杂芳基环的一个环原子附着。杂芳基任选地是单环、双环或三环。术语“杂芳基”与术语“杂芳基环”、“杂芳基”或“杂芳族”可互换使用，任何所述术语包括未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选被取代。

杂芳基环可以在其任何杂环原子或碳环原子处与其侧基附着，这种附着产生稳定的结构或分子：任何环原子可以是未取代的或取代的。

本发明中使用的“杂芳基”取代基的典型实例的结构如下所示：

那些杂芳基取代基可以经由其适于这样的附着的任何环原子附着于任何侧基。

当提及杂环的环原子使用时，术语“氮”包括取代的氮。作为实例，在具有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和的环中，氮为N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或N-SUB，其中SUB为合适的取代基(如在N-取代的吡咯烷基中)。

本文所用的术语“不饱和”是指部分或基团或取代基具有一个或多个不饱和单元。

本文所用的术语“双环”、“双环的环”或“双环体系”是指任何双环体系，即碳环或杂环、饱和的或具有一个或多个不饱和单元(即部分不饱和)或芳族的，在该环体系的两个环之间具有一个或多个共同的原子。因此，该术语包括任何可允许的环稠合，例如邻位稠合或螺环。本文所用的术语“杂双环”是“双环”的子集，其要求一个或多个杂原子存在于双环的一个或两个环中。这样的杂原子可以存在于环结处并且任选地被取代，并且可以选自氮(包括N-氧化物)、氧、硫(包括氧化形式，例如砜和磺酸盐)、磷(包括氧化形式，例如磷酸盐)、硼等。在一些实施方案中，双环基团具有7-12个环成员和0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。同样，术语“三环”、“三环的环”或“三环体系”是指任何三环体系，即碳环或杂环、饱的和或具有一个或多个不饱和单元(即部分不饱和)或芳族的，其中双环体系(如上定义)与另一个第三环稠合。因此，该术语包括任何可允许的环稠合。本文所用的术语“杂三环”是“三环”的子集，其要求一个或多个杂原子存在于三环的一个或两个环中。这样的杂原子可以存在于环结处并且任选地被取代，并且可以选自氮(包括N-氧化物)、氧、硫(包括氧化形式，例如砜和磺酸盐)、磷(包括氧化形式，例如磷酸盐)、硼等。在一些实施方案中，三环基团具有10-14个环成员和0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。

如本文所述，本发明的某些化合物含有“取代的”或“任选取代的”部分。通常，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，是指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。“取代的”适用于从结构中明确或隐含的一个或多个氢。除非另有说明，否则“取代的”或“任选取代的”基团在该基团的每个可取代位置具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置被选自指定基团的多于一个取代基取代时，该取代基在每个位置是相同或不同的。如果某一基团、取代基、部分或自由基是“单取代的”，则它带有一个(1)取代基。如果它是“二取代的”，它带有两个(2)相同或不同的取代基；如果它是“三取代的”，它带有三(3)个取代基，其中所有三个是相同的，或两个是相同的并且第三个是不同的，或所有三个是彼此不同的。本发明所设想的取代基的组合优选是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。本文所用的术语“稳定的”是指当经受允许其生产、检测的条件，并且在某些实施方案中，其回收、纯化和用于本文所公开的一种或多种目的的用途时，基本上不改变的化合物。

如果在说明书或所附权利要求中的其它地方没有另外说明，则应理解，在可取代的碳上的每个任选的取代基是独立地选自以下的单价取代基：卤素；-(CH₂)_0-4R^o；-(CH₂)_{0- 4}OR^o；-O(CH₂)_0-4R^o，-O-(CH₂)_0-4C(O)OR^o；-(CH₂)_0-4CH(OR^o)₂；-(CH₂)_0-4SR^o；-(CH₂)_0-4Ph，其可以被一个或多个R^o取代；-(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph，其可以被一个或多个R^o取代；-CH＝CHPh，其可以被一个或多个R^o取代；-(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1-吡啶基，其可以被一个或多个R^o取代；-NO₂；-CN；-N₃；-(CH₂)_0-4N(R^o)₂；-(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)R^o；-N(R^o)C(S)R^o；-(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)NR^o ₂；-N(R^o)C(S)NR^o ₂；-(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)OR^o；-N(R^o)N(R^o)C(O)R^o；-N(R^o)N(R^o)C(O)NR^o ₂；-N(R^o)N(R^o)C(O)OR^o；-(CH₂)_0-4C(O)R^o；-C(S)R^o；-(CH₂)_0-4C(O)OR^o；-(CH₂)_0-4C(O)SR^o；-(CH₂)_0-4C(O)OSiR^o ₃；-(CH₂)_0-4OC(O)R^o；-OC(O)(CH₂)_0-4SR-；SC(S)SR^o；-(CH₂)_0-4SC(O)R^o；-(CH₂)_0-4C(O)NR^o ₂；-C(S)NR^o ₂；-C(S)SR^o；-SC(S)SR^o，-(CH₂)_0-4OC(O)NR^o ₂；-C(O)N(OR^o)R^o；-C(O)C(O)R^o；-C(O)CH₂C(O)R^o；-C(NOR^o)R^o；-(CH₂)_0-4SSR^o；-(CH₂)_0-4S(O)₂R^o；-(CH₂)_0-4S(O)₂OR^o；-(CH₂)_0-4OS(O)₂R^o；-S(O)₂NR^o ₂；-S(O)(NR^o)R^o；-S(O)₂N＝C(NR^o ₂)₂；-(CH₂)_0-4S(O)R^o；-N(R^o)S(O)₂NR^o ₂；-N(R^o)S(O)₂R^o；-N(OR^o)R^o；-C(NH)NR^o ₂；-P(O)₂R^o；-P(O)R^o ₂；-OP(O)R^o ₂；-OP(O)(OR^o)₂；SiR^o ₃；-(C_1-4直链或支链亚烷基)O-N(R^o)₂；或-(C_1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R^o)₂。应理解“Ph”是指苯基；和“-(CH₂)_0-4”是指不存在亚烷基(如果下标为“0”(零))或具有1、2、3或4个CH₂单元的亚烷基。

每个R^o独立地为氢、卤素、C_1-6脂族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph、-CH₂-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基的环，或者尽管具有上述定义，两个独立出现的R^o与它们的一个或多个插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和的、部分不饱和的或芳基的单环或双环，其可以被选自＝O和＝S的R^o的饱和碳原子上的二价取代基取代；或每个R^o任选地被独立地选自以下的单价取代基取代：卤素、-(CH₂)_0-2R^·、-(haloR^·)、-(CH₂)_0-2OH、-(CH₂)_0-2OR^·、-(CH₂)_0-2CH(OR^·)₂、-O(haloR^·)、-CN、-N₃、-(CH₂)_0-2C(O)R^·、-(CH₂)_0-2C(O)OH、-(CH₂)_0-2C(O)OR^·、-(CH₂)_0-2SR^·、-(CH₂)_0-2SH、-(CH₂)_0-2NH₂、-(CH₂)_0-2NHR^·、-(CH₂)_0-2NR^· ₂、-NO₂、-SiR^· ₃、-OSiR^· ₃、-C(O)SR^·、-(C_1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR^·或-SSR^·。应理解“Ph”是指苯基；“halo”是指卤素；和“-(CH₂)_0-2”是指不存在亚烷基(如果下标为“0”(零))或具有1或2个CH₂单元的亚烷基。

每个R^·独立地选自C_1-4脂族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基的环，并且其中每个R^·是未取代的或在前面有halo时仅被一个或多个卤素取代；或其中饱和碳上的任选的取代基为独立地选自以下的二价取代基：＝O、＝S、＝NNR^* ₂、＝NNHC(O)R^*、＝NNHC(O)OR^*、＝NNHS(O)₂R^*、＝NR^*、＝NOR^*、-O(C(R^* ₂))_2-3O-或-S(C(R^* ₂))_2-3S-，或者与“任选取代的”基团的相邻可取代的碳键合的二价取代基为-O(CR^* ₂)_2-3O-，其中每次独立出现的R^*选自氢、C_1-6脂族或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基的环。

当R^*为C_1-6脂族时，R^*任选地被卤素、-R^·、-(haloR^·)、-OH、-OR^·、-O(haloR^·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^·、-NH₂、-NHR^·、-NR^· ₂、或-NO₂取代，其中每个R^·独立地选自C_1-4脂族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基的环，并且其中每个R^·是未取代的或在前面有halo时仅被一个或多个卤素取代。

可取代的氮上的任选的取代基独立地为

其中每个

独立地为氢、C_1-6脂族、未取代的-OPh、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基的环、或者两个独立出现的

与它们的一个或多个插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的3-12元饱和的、部分不饱和的或芳基的单环或双环；其中当

为C_1-6脂族时，

任选地被卤素、-R^·、-(haloR^·)、-OH、-OR^·、-O(haloR^·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^·、-NH₂、-NHR^·、-NR^· ₂或-NO₂取代，其中每个R^·独立地选自C_1-4脂族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基的环，并且其中每个R^·是未取代的或在前面有halo时仅被一个或多个卤素取代。应理解“Ph”是指苯基；和“halo”是指卤素。

在本发明的上下文中，术语“衍生物”是指本发明的化合物的任何无毒盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在给予接受者后能够直接或间接地提供本发明的化合物或其抑制活性的代谢物或残余物。

本发明的化合物可以是前药化合物的形式。“前药”和“前药化合物”是指在活体中的生理条件下转化为根据本发明的生物活性化合物的衍生物，例如通过氧化、还原、水解等，其中每种都是酶促进行的，或无酶参与。前药的实例是这样的化合物，其中本发明的化合物中的氨基被酰化、烷基化或磷酸化，例如二十烷酰基氨基、丙氨酰氨基、新戊酰氧基甲基氨基，或其中羟基被酰化、烷基化、磷酸化或转化为硼酸盐，例如乙酰氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基，或其中羧基被酯化或酰胺化，或其中巯基与载体分子(例如肽)形成二硫桥，所述载体分子将药物选择性地递送至靶标和/或细胞的胞质溶胶。这些化合物可以根据公知的方法由本发明的化合物生产。前药的其它实例是这样的化合物，其中本发明的化合物中的羧酸酯例如转化为烷基-、芳基-、胆碱-、氨基-、酰氧基甲酯、亚麻酰基酯。

术语“溶剂化物”是指本发明的化合物与溶剂的加成形式，优选含有化学计量或非化学计量量的溶剂的药学上可接受的溶剂。一些化合物具有在结晶固态中捕获固定摩尔比的溶剂分子的倾向，因此形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，例如一水合物或二水合物。如果溶剂是醇，则形成的溶剂化物是醇化物，例如甲醇化物或乙醇化物。如果溶剂是醚，则形成的溶剂化物是醚合物，例如乙醚合物。

术语“N-氧化物”是指含有氧化胺部分的本发明的化合物，即叔胺基团的氧化物。

式I-a、I-b或I-c的化合物可以具有一个或多个手性中心。因此，它们可以以各种对映异构和非对映异构形式存在，视情况而定，并且可以是外消旋或光学活性形式。因此，本发明还涉及光学活性形式、对映异构体、外消旋物、非对映异构体、其所有比率的混合物，对于本发明的目的，总称这些化合物的“立体异构体”。由于根据本发明的化合物的外消旋物或立体异构体的药物活性可能不同，可能期望使用特定的立体异构体，例如一种特定的对映异构体或非对映异构体。在这些情况下，作为外消旋物或甚至其中间体获得的根据本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的化学或物理措施分离成立体异构(对映异构、非对映异构)化合物。可以用于获得富集或纯形式的本发明的化合物的一种或多种特定立体异构体的另一种方法利用立体选择性合成程序，例如应用立体异构富集或纯形式的原料(例如使用带有手性中心的特定原料的纯的或富集的(R)-或(S)-对映异构体)或利用手性试剂或催化剂，特别是酶。在本发明的上下文中，术语“纯的对映异构体”通常是指一种对映异构体相对于另一种对映异构体(其对映体)的相对纯度等于或大于95％，优选≥98％，更优选≥98.5％，还更优选≥99％。

因此，例如，具有一个或多个手性中心并且作为外消旋物或作为对映异构体或非对映异构体的混合物存在的本发明的化合物可以通过本身已知的方法分级或拆分成它们的光学纯的或富集的异构体，即对映异构体或非对映异构体。本发明的化合物的分离可以通过色谱法进行，例如在手性或非手性相上柱分离，或通过从任选的光学活性溶剂中重结晶或通过使用光学活性酸或碱或通过用光学活性试剂(例如光学活性醇)衍生，并随后消除自由基。

在本发明的上下文中，术语“互变异构体”是指可以以互变异构形式存在并显示互变异构的本发明的化合物；例如，羰基化合物可以以它们的酮和/或它们的烯醇形式存在，并且显示酮-烯醇互变异构。这些互变异构体可以以其单独的形式存在，例如酮或烯醇形式，或作为其混合物，并且单独地和一起作为任何比率的混合物要求保护。这同样适用于顺/反异构体、E/Z异构体、构象异构体等。

在一个实施方案中，本发明的化合物为游离碱或酸的形式，根据情况可以是，即它们的非盐(或无盐)形式。在另一个实施方案中，本发明的化合物是药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物的形式。

术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的碱或酸制备的盐，所述碱或酸包括无机碱或酸和有机碱或酸。在本发明的化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本发明还包含它们的相应的药学上可接受的盐。因此，含有酸性基团(例如羧基)的本发明的化合物可以以盐的形式存在，并且可以根据本发明例如作为碱金属盐、碱土金属盐、铝盐或铵盐使用。这样的盐的更精确的实例包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、钡盐或与氨或有机胺(例如乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、哌啶、N-甲基谷氨酰胺或氨基酸)的盐。这些盐是可容易获得的，例如，通过使具有酸性基团的化合物与合适的碱反应，所述碱例如氢氧化锂、氢氧化钠、丙醇钠、氢氧化钾、乙醇钾、氢氧化镁、氢氧化钙或氢氧化钡。本发明的化合物的其它碱盐包括但不限于铜(I)、铜(II)、铁(II)、铁(III)、锰(II)和锌盐。含有一个或多个碱性基团(例如可以被质子化的基团)的本发明的化合物可以盐形式存在，并且根据本发明可以以它们与无机或有机酸的加成盐形式使用。合适的酸的实例包括氯化氢、溴化氢、碘化氢、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、磺基乙酸、三氟乙酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、碳酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、丙二酸、马来酸、苹果酸、扑酸、扁桃酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸、牛磺胆酸、戊二酸、硬脂酸、谷氨酸或天冬氨酸，以及本领域技术人员已知的其它酸。所形成的盐尤其是盐酸盐、氯化物、氢溴酸盐、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐(甲磺酸盐)、甲苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、磺基乙酸盐、三氟甲磺酸盐、草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扑酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、戊二酸盐、硬脂酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐。此外，由本发明的化合物形成的盐的化学计量可以是一的整数倍或非整数倍。

含有碱性含氮基团的本发明的化合物可以使用试剂季铵化，所述试剂例如(C₁-C₄)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C₁-C₄)烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸盐；(C₁₀-C₁₈)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(C₁-C₄)烷基卤化物，例如苄氯和苯乙基溴。根据本发明的水溶性和油溶性化合物都可以使用这样的盐制备。

如果本发明的化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，则除了所述的盐形式之外，本发明还包括内盐或甜菜碱(两性离子)。相应的盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法获得，例如通过使这些与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中接触，或通过与其它盐的阴离子交换或阳离子交换。本发明还包括本发明的化合物的所有盐，由于其生理相容性低，不直接适用于药物，但其可以用作例如化学反应的中间体或用于制备药学上可接受的盐。

因此，下列项目也符合本发明：

(a)化合物的所有立体异构体或互变异构体，包括其所有比率的混合物；

(b)化合物的前药，或这些前药的立体异构体或互变异构体；

(c)化合物和在(a)和(b)中提及的项目的药学上可接受的盐；

(d)化合物和在(a)、(b)和(c)中提及的项目的药学上可接受的溶剂化物；

(e)化合物和在(a)、(b)、(c)和(d)中提及的项目的N-氧化物。

应当理解，所有上文和下文提及的化合物是指包括这些项目，特别是化合物的药学上可接受的溶剂化物，或其药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物。

此外，旨在本发明的化合物包括其同位素标记的形式。同位素标记的形式的式I-a、I-b或I-c的化合物与该化合物相同，除了该化合物的一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常天然存在的原子质量或质量数的原子替代。容易可商购获得并且可以通过公知方法并入本发明的化合物中的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如²H(D)、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F和³⁶Cl。含有一种或多种上述同位素和/或其它原子的其它同位素的式I-a、I-b或I-c的化合物或其药学上可接受的盐旨在是本发明的一部分。式I-a、I-b或I-c的同位素标记的化合物可以以许多有益的方式使用。例如，其中已掺入了例如放射性同位素(例如³H或¹⁴C)的本发明的同位素标记的化合物适用于药物和/或底物组织分布测定。这些放射性同位素(即，氚(³H)和碳-14(¹⁴C))由于制备简单和优异的可检测性而是特别优选的。将较重同位素(例如氘(²H))掺入式I-a、I-b或I-c的化合物中由于该同位素标记的化合物具有较高的代谢稳定性而具有治疗优势。较高的代谢稳定性直接转化为增加的体内半衰期或较低的剂量，这在大多数情况下代表本发明的优选的实施方案。式I-a、I-b或I-c的同位素标记的化合物通常可以通过进行合成方案和本文实施例部分和制备部分中的相关描述中公开的程序，用可容易获得的同位素标记的反应物代替非同位素标记的反应物来制备。

氘(²H；D)也可以掺入到式I-a、I-b或I-c的化合物中，用于通过主要动力学同位素作用来操纵化合物的氧化代谢的目的。主要动力学同位素作用是由同位素核的交换引起的化学反应速率的变化，其进而由在该同位素交换之后形成共价键所必需的基态能量的变化引起的。较重同位素的交换通常导致化学键的基态能量的降低，并因此引起速度限制键断裂的速率降低。如果键断裂发生在沿着多产物反应的坐标的鞍点区域中或鞍点区域附近，则产物分布比可以显著改变。为了解释：如果氘在不可交换位置键合到碳原子，则典型的速率差异为k_M/k_D＝2-7。如果这种速率差异成功地应用于对氧化敏感的式Ia和Ib化合物，则该化合物的体内特性可以显著改变，并导致改进的药代动力学性质。

当发现和开发治疗剂时，本领域技术人员试图优化药代动力学参数，同时保持期望的体外性质。合理地假定药代动力学特性差的许多化合物对氧化代谢敏感。目前可用的体外肝微粒体测定提供了关于这种类型的氧化代谢过程的有价值的信息，其进而允许合理地设计具有通过对这样的氧化代谢的抗性而改进的稳定性的式I-a、I-b或I-c的氘化的化合物。从而获得式I-a、I-b或I-c的化合物的药代动力学特性的显著改进，并且可以根据体内半衰期(t1/2)、最大治疗作用浓度(C_max)、剂量响应曲线下面积(AUC)和F的增加；以及关于降低的清除率、剂量和材料成本而定量表示。

以下旨在说明上述内容：具有多个氧化代谢的攻击潜在的位点，例如苄基氢原子和与氮原子键合的氢原子的式I-a、I-b或I-c的化合物被制备成一系列类似物，其中氢原子的各种组合被氘原子替代，使得这些氢原子中的一些、大部分或全部被氘原子替代。半衰期确定使得能够有利和准确地确定抗氧化代谢的改进程度。这样，确定了母体化合物的半衰期由于这种类型的氘-氢交换而可以延长高达100％。

本发明的化合物中的氘-氢交换也可以用于实现起始化合物的代谢物谱的有利修改，以减少或消除不期望的毒性代谢物。例如，如果毒性代谢物通过氧化性碳-氢(C-H)键断裂而产生，则可以合理地假定氘化的类似物将大大减少或消除不需要的代谢物的产生，即使特定的氧化不是速率决定步骤。关于氘-氢交换的现有技术的进一步信息可以在例如Hanzlik等人,J.Org.Chem.55,3992-3997,1990,Reider等人,J.Org.Chem.52,3326-3334,1987,Foster,Adv.Drug Res.14,1-40,1985,Gillette等人,Biochemistry 33(10)2927-2937,1994,和Jarman等人Carcinogenesis 16(4),683-688,1995中找到。

此外，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种式I-a、I-b或I-c的化合物或其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及前述的每一种的药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，以及药学上可接受的载体。

为了本发明的目的，术语“药物组合物”(或“药物制剂”)是指包含一种或多种活性成分和构成载体的一种或多种惰性成分的组合物或产品，以及直接或间接由任意两种或更多种成分的组合、络合或聚集，或由一种或多种成分的解离，或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用产生的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括通过混合至少一种本发明的化合物和药学上可接受的载体而制备的任何组合物。它可以进一步包含生理学上可接受的赋形剂、助剂、佐剂、稀释剂和/或除本发明的化合物之外的另外的药学活性物质。

药物组合物包括适于口服、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)、眼部(眼)、肺部(鼻或颊吸入)或鼻给药的组合物和药物制剂，尽管在任何给定的情况下最合适的途径将取决于所治疗病况的性质和严重性以及活性成分的性质。它们可以方便地以单位剂型存在，并通过药学领域公知的任何方法制备。

本发明的药物组合物可以另外包含一种或多种其它化合物作为活性成分(药物)，例如一种或多种本发明的另外的化合物。在特定实施方案中，药物组合物进一步包含第二活性成分或其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及前述的每一种的药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中该第二活性成分不是式I-a、I-b或I-c的化合物；优选地，第二活性成分是可用于治疗、预防、抑制和/或改善医疗病况或病理的化合物，本发明的化合物也可用于所述病况或病理，并且所述病况或病理在上文或下文中别处列出。两种或更多种活性成分或药物的这样的组合可以比单独的药物或活性成分更安全或更有效，或者该组合比基于单个药物的加合性质所预期的更安全或更有效。这样的一种或多种其它药物可以通过通常与本发明的化合物同时或相继使用的途径和量给药。当本发明的化合物与一种或多种其它药物或活性成分同时使用时，优选含有这样的一种或多种其它药物和本发明的化合物的组合产品，也称为“固定剂量组合”。然而，组合疗法还包括其中本发明的化合物和一种或多种其它药物以不同的重叠时间表给药的疗法。预期当与其它活性成分组合使用时，本发明的化合物或其它活性成分或两者可以以比各自单独使用时更低的剂量有效使用。因此，除了本发明的化合物之外，本发明的药物组合物包括还含有一种或多种其它活性成分的那些。

本发明的化合物或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的药学上可接受的盐(包括其所有比率的混合物)可以用作药物。已经发现它们通过抑制乙酰-CoA合成酶(ACSS2)表现出药理学活性。与本领域已知的其他ACSS2抑制剂相比，它们还可能表现出较低水平(如果有)的CYP诱导，特别是CYP3A4诱导。此外，当在MNT(微核)体外测定中测试基因毒性时，与现有技术的ACSS2抑制剂相比，它们可以表现出改进的性质，即阴性MNT测定读出。

因此，本发明的化合物作为ACSS2抑制剂可特别用于治疗、预防、抑制和/或改善过度增殖病症和癌症，特别是肿瘤，包括膀胱、乳腺、结肠直肠、结肠、肾、肝、肺、头颈、食道、膀胱、胆囊、卵巢、胰腺、胃、子宫颈、甲状腺、前列腺和皮肤的实体瘤，包括鳞状细胞癌；白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤；慢性淋巴细胞性白血病(“CLL”)、急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；套细胞淋巴瘤、骨髓瘤；星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、恶性神经胶质瘤、星形细胞瘤、肝细胞癌、胃肠道间质瘤(“GIST”)和神经鞘瘤；黑素瘤、多发性骨髓瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性异皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌、子宫内膜癌、胃肠道癌和卡波西肉瘤；棘皮瘤、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端着色性黑素瘤、顶端螺旋瘤、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性成巨核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性成髓细胞白血病伴成熟、急性髓性树突状细胞白血病、急性髓性白血病、急性早幼粒细胞白血病、釉质上皮瘤、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、腺瘤样牙源性肿瘤、肾上腺皮质癌、成人T细胞白血病、侵袭性NK细胞白血病、AIDS相关癌、AIDS相关淋巴瘤、肺泡软组织肉瘤、成釉细胞纤维瘤、肛门癌、间变性大细胞淋巴瘤、间变性甲状腺癌、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样杆状瘤、基底细胞癌、基底样癌、B细胞白血病、B细胞淋巴瘤、肾直小管癌、胆道癌、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、骨肿瘤、脑干神经胶质瘤、脑瘤、乳腺癌、卵巢纤维上皮瘤、支气管瘤、细支气管肺泡癌、褐色肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、癌、癌肉瘤、巨大淋巴结增生症、中枢神经体系胚胎性肿瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、宫颈癌、胆管癌、软骨瘤、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛乳头状瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性单核细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性骨髓增殖病症、慢性嗜中性细胞白血病、透明细胞肾细胞癌、透明细胞瘤、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、隆起皮肤纤维肉瘤、皮样囊肿、结缔组织增生性小圆细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胚胎发育不良神经上皮瘤、胚胎性癌、内胚层窦瘤、子宫内膜癌、子宫内膜子宫癌、子宫内膜样瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、上皮样肉瘤、红白血病、食道癌、感觉成神经细胞瘤、尤文氏肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、乳房外佩吉特氏病、输卵管癌、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡性甲状腺癌、胆囊癌、神经节神经胶质瘤、神经节瘤、胃癌、胃淋巴瘤、胃肠癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤、生殖细胞瘤、生殖细胞瘤、妊娠期绒毛膜癌、妊娠期滋养层肿瘤、骨巨细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、大脑神经胶质瘤病、血管球瘤、胰高血糖素瘤、性腺胚细胞瘤、粒层细胞瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、成血管细胞瘤、血管外皮细胞瘤、血管肉瘤、血液恶性肿瘤、肝细胞癌、肝脾T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、下丘脑神经胶质瘤、炎性乳腺癌、眼内黑素瘤、岛细胞癌、青少年骨髓单核细胞白血病、卡波西肉瘤、肾癌、克拉斯金瘤、克鲁肯贝格瘤、喉癌、恶性小痣黑素瘤、白血病、唇和口腔癌、脂肪肉瘤、肺癌、黄体瘤、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴样白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、恶性纤维组织细胞瘤、恶性神经胶质瘤、恶性间皮瘤、恶性周围神经鞘瘤、恶性杆状瘤、恶性蝾螈瘤、麦芽淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵隔生殖细胞瘤、纵隔肿瘤、髓状甲状腺癌、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、脑膜瘤、默克尔细胞癌、间皮瘤、转移性鳞状颈癌伴隐匿性原发性癌、转移性泌尿道上皮癌、混合性苗勒肿瘤、单核细胞性白血病、口腔癌、粘液性肿瘤、多发性内分泌瘤形成综合征、多发性骨髓瘤、蕈样霉菌病、骨髓增生异常疾病、髓性白血病、髓性肉瘤、骨髓增殖疾病、粘液瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、赘生物、神经鞘瘤、成神经细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌、非小细胞肺癌、眼睛肿瘤学、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、大嗜酸粒细胞瘤、视神经鞘脑膜瘤、口癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低恶性可能肿瘤、潘克斯特肿瘤、胰腺癌、乳头状甲状腺癌、乳头瘤病、神经节细胞瘤、副鼻窦癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、血管周上皮样细胞瘤、咽癌、嗜铬细胞瘤、中间体分化的松果体主质肿瘤、松果体母细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体肿瘤、浆细胞赘生物、胸膜肺胚细胞瘤、多胚瘤、前体T-成淋巴细胞性淋巴瘤、原始神经外胚层瘤、前列腺癌、腹膜假粘液瘤、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、里克特转化、骶尾畸胎瘤、唾液腺癌、肉瘤、神经鞘瘤病、皮脂腺癌、继发性赘生物、精原细胞瘤、浆液性肿瘤、塞托利-莱迪希细胞瘤、生殖索-间质瘤、赛塞利综合征、印戒细胞癌、皮肤癌、蓝小圆细胞瘤、小细胞癌、小细胞肺癌、小细胞淋巴瘤、小肠癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、烟灰疣瘤、脊柱瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状细胞癌、胃癌、表面扩散黑素瘤、幕上原始神经外胚层瘤、表面上皮-间质瘤、滑液肉瘤、T细胞急性成淋巴细胞性白血病、T细胞大颗粒淋巴细胞白血病、T细胞白血病、T细胞淋巴瘤、T细胞前淋巴细胞性白血病、畸胎瘤、晚期淋巴癌、睾丸癌、泡膜细胞瘤、喉癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲状腺癌、肾盂和输尿管的过渡细胞癌、过渡细胞癌、脐尿管癌、尿道癌、尿道生殖赘生物、子宫肉瘤、葡萄膜黑素瘤、阴道癌、弗莫综合征、疣癌、视通路神经胶质瘤、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、沃辛瘤、维尔姆斯瘤或其任何组合。然而，由于ACSS2的活性在正常细胞(即，非癌症)细胞中也在乙酰-CoA合成中起作用，本发明的化合物还可用于治疗、预防、抑制和/或改善炎性病症或疾病，特别是克罗恩病、溃疡性结肠炎、特发性肺纤维化、肌营养不良、类风湿性关节炎和系统性硬化症(硬皮病)；神经组织生成病症或疾病，特别是亨廷顿舞蹈病；脂质代谢病症，例如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、NAFLD(非酒精性脂肪肝病)、脂肪肝病；病毒感染，例如被巨细胞病毒感染；创伤后应激障碍(PTSD)；双相性精神障碍、抑郁、图雷特综合征、精神分裂症、强迫症、焦虑症、惊恐症、恐怖症、成瘾，对例如酒精、烟草、阿片样物质、镇静剂、催眠药、抗焦虑药、可卡因、大麻、苯丙胺、迷幻剂、吸入剂、苯环己哌啶的成瘾，冲动控制障碍、行为成瘾。

在特定实施方案中，本发明的化合物用于预防和/或治疗(尤其是治疗)上文列出的任何病症或疾病，优选癌症，特别是肿瘤，包括在前述段落中公开的特定类型的癌症的实体瘤；炎性病症或疾病，特别是克罗恩病、溃疡性结肠炎、特发性肺纤维化、肌营养不良、类风湿性关节炎和系统性硬化症(硬皮病)；神经组织生成病症或疾病，特别是亨廷顿舞蹈病；脂质代谢病症，例如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、NAFLD(非酒精性脂肪肝病)、脂肪肝病；病毒感染，例如被巨细胞病毒感染；创伤后应激障碍(PTSD)；双相性精神障碍、抑郁、图雷特综合征、精神分裂症、强迫症、焦虑症、惊恐症、恐怖症、成瘾，对例如酒精、烟草、阿片样物质、镇静剂、催眠药、抗焦虑药、可卡因、大麻、苯丙胺、迷幻剂、吸入剂、苯环己哌啶的成瘾，冲动控制障碍、行为成瘾。

本发明的另一个特定实施方案是用于预防和/或治疗(优选治疗)选自以下的病症或疾病的方法：过度增殖病症和癌症，特别是肿瘤，包括在前述段落中公开的特定类型的癌症的实体瘤；炎性病症或疾病，特别是克罗恩病、溃疡性结肠炎、特发性肺纤维化、肌营养不良、类风湿性关节炎和系统性硬化症(硬皮病)；神经组织生成病症或疾病，特别是亨廷顿舞蹈病；脂质代谢病症，例如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、NAFLD(非酒精性脂肪肝病)、脂肪肝病；病毒感染，例如被巨细胞病毒感染；创伤后应激障碍(PTSD)；双相性精神障碍、抑郁、图雷特综合征、精神分裂症、强迫症、焦虑症、惊恐症、恐怖症、成瘾，对例如酒精、烟草、阿片样物质、镇静剂、催眠药、抗焦虑药、可卡因、大麻、苯丙胺、迷幻剂、吸入剂、苯环己哌啶的成瘾，冲动控制障碍、行为成瘾。

本发明的再另一个特定实施方案是本发明的化合物或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的药学上可接受的盐(包括其所有比率的混合物)用于制造药物的用途，所述药物特别是用于预防和/或治疗(优选治疗)选自以下的病症或疾病：过度增殖病症和癌症，特别是肿瘤，包括在前述段落中公开的特定类型的癌症的实体瘤；炎性病症或疾病，特别是克罗恩病、溃疡性结肠炎、特发性肺纤维化、肌营养不良、类风湿性关节炎和系统性硬化症(硬皮病)；神经组织生成病症或疾病，特别是亨廷顿舞蹈病；脂质代谢病症，例如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、NAFLD(非酒精性脂肪肝病)、脂肪肝病；病毒感染，例如被巨细胞病毒感染；创伤后应激障碍(PTSD)；双相性精神障碍、抑郁、图雷特综合征、精神分裂症、强迫症、焦虑症、惊恐症、恐怖症、成瘾，对例如酒精、烟草、阿片样物质、镇静剂、催眠药、抗焦虑药、可卡因、大麻、苯丙胺、迷幻剂、吸入剂、苯环己哌啶的成瘾，冲动控制障碍、行为成瘾。

优选地，本发明涉及用于预防和/或治疗疾病的本发明的化合物，或者，通过给予有效量的本发明的化合物来预防和/或治疗疾病的方法；或者，在另一替代方案中，本发明的化合物用于制造用于预防和/或治疗疾病的药物的用途，其中该疾病是癌症，特别是肿瘤，包括在前述段落中公开的特定类型的癌症的实体瘤；并且更优选地，其中所述化合物的给药与至少一种其它活性药剂的给药同时、相继或交替进行。

所公开的式I-a、I-b和I-c的化合物可以与其它已知的治疗剂(包括抗癌剂)组合给药。本文所用的术语“抗癌剂”涉及为了治疗癌症的目的而给予患有癌症患者的任何药剂。上述定义的抗癌治疗可以作为单一疗法应用，或者除了本文公开的式I-a、I-b和I-c的化合物外，可以涉及常规手术或放射疗法或药物疗法。这样的药物治疗(例如化学疗法或靶向疗法)可以包括一种或多种(但优选一种)以下抗肿瘤剂：

烷基化剂

例如六甲蜜胺、苯达莫司汀、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、达卡巴嗪、异环磷酰胺、英丙舒凡、对甲苯磺酸盐、洛莫司汀、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派、曲奥舒凡、氮芥、卡波醌、apaziquone、福莫司汀、葡磷酰胺、palifosfamide、哌泊溴烷、曲膦胺、乌拉莫司汀、TH-302⁴、VAL-083⁴；

铂化合物

例如卡铂、顺铂、依他铂、米铂水合物、奥沙利铂、洛铂、奈达铂、吡铂、沙铂；

洛铂、奈达铂、吡铂、沙铂；

DNA改变剂

例如氨柔比星、比生群、地西他滨、米托蒽醌、丙卡巴肼、曲贝替定、氯法拉滨；

安吖啶、brostallicin、匹克生琼、laromustine^1,3；

拓扑异构酶抑制剂

例如依托泊苷、伊立替康、雷佐生、索布佐生、替尼泊苷、托泊替康；

氨萘非特、贝洛替康、依利醋铵、voreloxin；

微管修饰剂

例如卡巴他赛、多西他赛、艾日布林、伊沙匹隆、紫杉醇、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、长春氟宁、fosbretabulin、tesetaxel；

抗代谢物

例如天冬酰胺酶³、阿扎胞苷、左亚叶酸钙、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、依诺他滨、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、巯嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、普拉曲沙、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟、去氧氟尿苷、艾西拉宾、雷替曲塞、sapacitabine、替加氟^2,3、三甲曲沙；

抗癌抗生素

例如博来霉素、放线菌素D、阿霉素、表柔比星、伊达比星、左旋咪唑、米替福新、丝裂霉素C、罗米地辛、链佐星、戊柔比星、净司他丁、佐柔比星、柔红霉素、普卡霉素；阿柔比星、培洛霉素、吡柔比星；

激素/拮抗剂

例如阿巴瑞克、阿比特龙、比卡鲁胺、布舍瑞林、卡鲁睾酮、氯烯雌醚、地加瑞克、地塞米松、雌二醇、氟可龙、氟甲睾酮、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、米托坦、那法瑞林、诺龙、尼鲁米特、奥曲肽、泼尼松龙、雷洛昔芬、他莫昔芬、促甲状腺素α、托瑞米芬、曲洛司坦、曲普瑞林、己烯雌酚、acolbifene、达那唑、地洛瑞林、环硫雄醇、orteronel、恩杂鲁胺^1,3；

芳香酶抑制剂

例如氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔唑、来曲唑、睾内酯、福美司坦；

小分子激酶抑制剂

例如克里唑替尼、达沙替尼、埃罗替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、帕唑帕尼、瑞戈非尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、维莫非尼、博舒替尼、吉非替尼、阿昔替尼、阿法替尼、阿立替尼、达拉菲尼、达克替尼、地那西利、多韦替尼、恩沙司他汀、尼达尼布、乐伐替尼、linifanib、linsitinib、马赛替尼、米哚妥林、莫特塞尼、来那替尼、orantinib、哌立福辛、帕纳替尼、radotinib、rigosertib、替泊替尼、替吡法尼、tivantinib、tivozanib、曲美替尼、匹马司替尼、brivanib alaninate、西地尼布、阿帕替尼⁴、卡博替尼S-苹果酸盐^1,3、依鲁替尼^1,3、埃克替尼⁴、布帕拉替尼²、环丙替尼⁴、考比替尼^1,3、艾利替尼^1,3、非达替尼¹、XL-647⁴；

光敏剂

例如甲氧沙林³；卟吩姆钠、他拉泊芬、替莫泊芬；

抗体

例如阿仑单抗、贝索单抗、本妥昔单抗、西妥昔单抗、地诺单抗、伊匹单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥单抗、贝伐单抗、帕妥珠单抗^2,3；卡索妥单抗、埃罗妥珠单抗、依帕珠单抗、farletuzumab、莫卡珠单抗、耐昔妥珠单抗、尼妥珠单抗、obinutuzumab、ocaratuzumab、奥戈伏单抗、雷莫芦单抗、rilotumumab、司妥昔单抗、托珠单抗、zalutumumab、zanolimumab、马妥珠单抗、dalotuzumab^1,2,3、onartuzumab^1,3、racotumomab¹、tabalumab^1,3、EMD-525797⁴、阿特珠单抗、德鲁瓦单抗、派姆单抗、纳武单抗^1,3；

细胞因子

例如阿地白介素、干扰素α²、干扰素α2a3、干扰素α2b^2,3；

西莫白介素、他索纳明、替西白介素、奥普瑞白介素^1,3、重组干扰素β-1a⁴；

药物缀合物

例如地尼白介素、替伊莫单抗、碘苄胍I123、泼尼莫司汀、曲妥珠单抗、雌莫司汀、吉妥单抗、奥佐米星、阿柏西普、cintredekin besudotox、依度曲肽、inotuzumabozogamicin、naptumomab estafenatox、oportuzumab monatox、锝(99mTc)阿西莫单抗^1,3、vintafolide^1,3；

疫苗

例如sipuleucel³；vitespen³、emepepimut-S³、oncoVAX⁴、rindopepimut³、troVax⁴、MGN-1601⁴、MGN-1703⁴；

混杂

阿利维A酸、贝沙罗汀、硼替佐米、依维莫司、伊班膦酸、咪喹莫特、来那度胺、香菇多糖、甲酪氨酸、米伐木汀、帕米膦酸、培门冬酶、喷司他丁、sipuleucel³、西佐喃、他米巴罗汀、替西罗莫司、沙利度胺、维甲酸、维莫德吉、唑来膦酸、伏立诺他、塞来昔布、西仑吉肽、恩替诺特、依他硝唑、加奈多司、伊立帕醇、伊尼帕尼、伊沙佐米、氯尼达明、尼莫拉唑、帕比司他、多维A酸、plitidepsin、泊马度胺、丙考达唑、地磷莫司、他喹莫德、telotristat、胸腺法新、替拉扎明、tosedostat、trabedersen、乌苯美司、伐司朴达、gendicine⁴、溶血性链球菌制剂⁴、reolysin⁴、retaspimycin hydrochloride^1,3、trebananib^2,3、维鲁利秦⁴、卡非佐米^1,3、内皮抑素⁴、immucothel⁴、贝利司他³、MGN-1703⁴；

PARP抑制剂

奥拉帕尼、Veliparib。

MCT1抑制剂

AZD3965⁴、BAY-8002⁴。

¹Prop.INN(提议的国际非专属名称)

²Rec.INN(推荐的国际非专属名称)

³USAN(美国采用的名称)

⁴无INN。

本发明的其它实施方案是用于制造本发明的药物组合物的方法，其特征在于一种或多种根据本发明的化合物和根据本发明的化合物以外的选自固体、液体或半液体赋形剂、助剂、佐剂、稀释剂、载体和药学活性剂的一种或多种化合物在合适的剂型中转化。

在本发明的另一方面，提供了套装或试剂盒，其包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物和/或至少一种本文所述的药物组合物和治疗有效量的至少一种除本发明的化合物以外的其它药理学上活性物质。优选该套装或试剂盒包含以下的单独的包装

a)有效量的式I-a、I-b或I-c的化合物，或其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及前述的每一种的生理学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，和

b)有效量的不是式I-a、I-b或I-c的化合物的其它活性成分。

本发明的药物组合物(制剂)可以通过实现其预期目的任何方式给药。例如，给药可以经由口服、肠胃外、局部、肠内、静脉内、肌内、吸入、鼻、关节内、脊柱内、经气管、经眼、皮下、腹膜内、经皮或颊途径。或者，或同时，给药可以经由口服途径。给药的剂量将取决于接受者的年龄、健康和体重、同时的治疗(如果有的话)的种类、治疗的频率和期望的作用的性质。优选肠胃外给药。尤其优选口服给药。

合适的剂型包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、半固体、粉末、颗粒、栓剂、软膏、乳膏、洗剂、吸入剂、注射剂、糊剂、凝胶、胶带、滴眼剂、溶液、糖浆、气雾剂、悬浮液、乳液，其可以根据本领域已知的方法制备，例如如下所述：

片剂：将一种或多种活性成分和助剂混合，将所述混合物压制成片剂(直接压片)，任选地在压片之前将部分混合物制粒。

胶囊：将一种或多种活性成分和助剂混合以获得可流动的粉末，任选地将粉末制粒，将粉末/颗粒填充到开口的胶囊中，给胶囊加盖。

半固体(软膏、凝胶、乳膏)：将一种或多种活性成分溶解/分散在水性或脂肪载体中；随后将水相/脂肪相与补充的脂肪相/水相混合，均化(仅乳膏)。

栓剂(直肠和阴道)：将一种或多种活性成分溶解/分散在通过加热液化的载体材料(直肠：载体材料通常是蜡；阴道：载体通常是胶凝剂的加热的溶液)中，将所述混合物浇铸成栓剂形式，退火并从该形式中取出栓剂。

气雾剂：将一种或多种活性剂分散/溶解于推进剂中，将所述混合物装瓶到喷雾器中。

通常，用于生产药物组合物和/或药物制剂的非化学途径包括在本领域已知的合适的机械装置上的加工步骤，其将一种或多种本发明的化合物转移到适于给予需要这样的治疗的患者的剂型。通常，将一种或多种本发明的化合物转移到这样的剂型中包括加入选自载体、赋形剂、助剂和除本发明的化合物以外的药物活性成分的一种或多种化合物。合适的加工步骤包括但不限于组合、研磨、混合、造粒、溶解、分散、均化、浇铸和/或压制相应的活性和非活性成分。用于进行所述加工步骤的机械装置是本领域已知的，例如得自Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry，第5版。在这方面，活性成分优选是至少一种本发明的化合物和任选的除本发明的化合物以外的一种或多种另外的化合物，其显示有价值的药物性质，优选在本文中公开的除本发明的化合物以外的那些药学活性剂。

特别适合口服使用的是片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊、粉末、颗粒、糖浆、汁液或滴剂，适合直肠使用的是栓剂，适合肠胃外使用的是溶液，优选油基或水性溶液，此外还有悬浮液、乳液或植入剂，并且适合局部使用的是软膏、乳膏或粉末。本发明的化合物也可以被冻干，并且所得冻干物用于例如制备注射制剂。所述制剂可以是无菌的和/或包含助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物质、染料、调味剂和/或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素。

合适的赋形剂是有机或无机物质，其适于肠内(例如口服)、胃肠外或局部给药并且不与本发明的化合物反应，例如水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、碳水化合物例如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇或淀粉(玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉)、纤维素制剂和/或磷酸钙(例如磷酸三钙或磷酸氢钙)、硬脂酸镁、滑石、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或凡士林。

如果期望，可以加入崩解剂，例如上述淀粉以及羧甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，例如藻酸钠。助剂包括但不限于流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖衣丸芯提供有合适的包衣，如果期望，其可以抵抗胃液。为此，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了生产耐胃液的包衣或提供具有延长作用优点的剂型，片剂、糖衣丸或丸剂可以包含内剂量和外剂量组分，后者为包裹前者的包膜形式。这两种组分可以被肠溶层分开，该肠溶层用于抵抗在胃中崩解并允许内组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可以用于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括多种聚合酸和聚合酸与例如虫胶、乙酰醇的材料的混合物，使用合适的纤维素制剂的溶液，例如邻苯二甲酸乙酰基纤维素、醋酸纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。例如，为了识别或为了表征活性化合物剂量的组合，可以将染料或颜料加入到片剂或糖衣丸包衣中。

合适的载体物质是有机或无机物质，其适合肠内(例如口服)或肠胃外给药或局部施用并且不与新化合物反应，例如水、植物油、苄醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石和凡士林。特别是，片剂、包衣片剂、胶囊、糖浆、悬浮液、滴剂或栓剂用于肠内给药，溶液(优选油性或水性溶液)、此外悬浮液、乳液或植入剂用于肠胃外给药，并且软膏、乳膏或粉末用于局部施用。本发明的化合物也可以被冻干，并且获得的冻干物可以用于例如生产注射制剂。

可以口服使用的其它药物制剂包括由明胶制成的推入配合式胶囊，以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制成的软的密封胶囊。推入配合式胶囊可以含有颗粒形式的活性化合物，其可以与填料(例如乳糖)、粘结剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物优选溶解或悬浮于合适的液体(例如脂肪油或液体石蜡)中。此外，可以加入稳定剂。

本发明的新组合物可以掺入其中用于口服给药的液体形式包括水性溶液、适当矫味的糖浆、水性或油悬浮液、和具有食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的矫味的乳液、以及酏剂和类似的药物媒介物。用于水性悬浮液的合适的分散剂或悬浮剂包括合成和天然树胶，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。

适合肠胃外给药的制剂包括水溶性形式的活性化合物的水性溶液，例如水溶性盐和碱性溶液。此外，可以给予活性化合物的悬浮液，作为适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，例如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(化合物可溶解于PEG-400)。

水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖，任选地，悬浮液还可以含有稳定剂。

对于作为吸入喷雾剂给药，可以使用其中活性成分溶解或悬浮于推进气体或推进气体混合物(例如CO₂或氯氟烃)中的喷雾剂。活性成分在此有利地以微粉化形式使用，在这种情况下，可以存在一种或多种另外的生理学上可接受的溶剂，例如乙醇。吸入溶液可以借助于常规吸入器来给药。

可以直肠使用的可能的药物制剂包括例如栓剂，其由一种或多种活性化合物与栓剂基质的组合组成。合适的栓剂基质是例如天然或合成的甘油三酯或链烷烃。此外，也可以使用明胶直肠胶囊，其由活性化合物与基质的组合组成。可能的基质材料包括例如液体甘油三酯、聚乙二醇或链烷烃。

对于在药物中的应用，本发明的化合物可以是药学上可接受的盐的形式。然而，其它盐可以用于制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐是上文所述的那些，并且包括酸加成盐，其可以例如通过将根据本发明的化合物的溶液与药学上可接受的酸(例如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)的溶液混合而形成。此外，当本发明的化合物携带酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；和与合适的有机碱形成的盐，例如季铵盐。

药物制剂可以用作人和兽医医学中的药物。本文所用的术语“有效量”是指将引起组织、系统、动物或人的生物或医学反应的药物或药剂的量，所述生物或医学反应是例如研究人员或临床医生所寻求的。此外，术语“治疗有效量”是指与未接受这样的量的相应的受试者相比，导致疾病、病症或副作用的改进的治疗、愈合、预防或改善，或者疾病或病症的进展速率的降低的任何量。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。一种或多种本发明的化合物的所述治疗有效量是专业技术人员已知的，或者可以通过本领域已知的标准方法容易地确定。

本发明的化合物和任选的另外的活性物质通常以类似于商业制剂的方式给药。通常，治疗有效的合适剂量在每个剂量单位在0.0005mg至1000mg之间，优选在0.005mg至500mg之间，并且尤其是在0.5mg至100mg之间。日剂量优选在约0.001mg/kg至10mg/kg体重之间。

本领域技术人员将容易理解，剂量水平可以随具体化合物、症状的严重程度和受试者对副作用的易感性而变化。一些特定化合物比其它化合物更有效。给定化合物的优选剂量由本领域技术人员通过各种方式容易地确定。优选的方式是测量给定化合物的生理效力。

然而，对于个体患者，特别是对于个体人类患者的具体剂量取决于多种因素，例如所用具体化合物的功效、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食种类、给药时间和途径、排泄速率、给药种类和给药剂型、药物组合和疗法涉及的具体病症的严重程度。对于个体患者的具体治疗有效剂量可以容易地通过常规实验确定，例如由医生或医师建议或参与治疗性治疗。

本发明的化合物可以根据以下方案和实施例的程序，使用适当的材料制备，并且如以下具体实施例进一步举例说明。它们也可以通过本身已知的方法制备，如在文献(例如在标准著作中，例如Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie[Methods ofOrganic Chemistry],Georg Thieme Verlag,Stuttgart；Organic Reactions,JohnWiley&Sons,Inc.,New York)中所述，精确地在已知的且适用于所述反应的反应条件下进行。也可以使用本身已知的但在此没有更详细地提及的变体。

同样，用于制备本发明的化合物的原料可以通过在实施例中所述的方法或通过本身已知的方法制备，如在合成有机化学的文献中所述和技术人员已知的方法，或可以商购获得。如果期望，用于所要求保护和/或使用的方法的原料也可以通过不从反应混合物中分离它们而是立即将它们进一步转化为本发明的化合物或中间体化合物而原位形成。另一方面，通常可以分步进行反应。

优选地，化合物的反应在合适的溶剂存在下进行，所述溶剂优选在各自的反应条件下是惰性的。合适的溶剂的实例包含但不限于烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；二醇醚，例如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲亚砜(DMSO)；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物或与水的混合物。

反应温度在约-100℃至300℃之间，取决于反应步骤和所用的条件。

反应时间通常在几分之一分钟至几天之间的范围内，取决于相应的化合物的反应性和相应的反应条件。合适的反应时间可通过本领域已知的方法例如反应监测容易地确定。基于上面给出的反应温度，合适的反应时间通常在10分钟至48小时之间。

此外，通过利用本文所述的程序，结合本领域的普通技术，可以容易地制备本文要求保护的本发明的另外的化合物。然而，实施例中所说明的化合物不应被解释为形成被认为是本发明的唯一种类。实施例进一步详细说明本发明的化合物的制备。本领域技术人员将容易理解，以下制备程序的条件和方法的已知变体可以用于制备这些化合物。

本发明还涉及用于制造其最一般形式的式I-a、I-b或I-c的化合物以及本文所述的任何特定实施方案PE1、PE2、PE3、PE3a、PE3b、PE4、PE5、PE5a、PE5b、PE6、PE6a、PE6b、PE6c、PE7、PE7a、PE7b、PE7c、PE8、PE8a、PE8b、PE8c、PE9，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及前述的每一种的药学上可接受的盐的方法，所述方法的特征在于

(a)在式I-a的四唑-1H-咪唑并[4.5-b]吡啶衍生物的情况下

通式II-a的甲腈

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如以上对式I-a和在所附权利要求中所述，

任选地在合适的催化剂例如氯化锌的存在下，经受与合适的叠氮化物试剂例如叠氮化钠的环化反应，以产生式I-a的四唑衍生物：

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如以上对式I-a和在所附权利要求中所述；

或者

(b)在式I-b的四唑-1-吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的情况下

通式II-b的甲腈

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如以上对式I-b和在所附权利要求中所述，

任选地在合适的催化剂例如氯化锌的存在下，经受与合适的叠氮化物试剂例如叠氮化钠的环化反应，以产生式I-b的四唑衍生物：

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如以上对式I-a和在所附权利要求中所述；

或者

(c)在式I-c的四唑-咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的情况下

通式II-c的甲腈

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如以上对式I-a和在所附权利要求中所述，

任选地在合适的催化剂例如氯化锌的存在下，经受与合适的叠氮化物试剂例如叠氮化钠的环化反应，以产生式I-a的四唑衍生物：

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如以上对式I-a和在所附权利要求中所述。

如有机合成领域的技术人员所理解的，本发明的化合物(特别是式I-a、I-b或I-c的化合物)可通过各种合成路线容易地获得，其中一些在所附实验部分中举例说明。为了获得本发明的化合物，在任何特定情况下(在需要或使用的任何地方)，技术人员将容易地认识到将使用哪种试剂和反应条件以及如何应用和调整它们。此外，本发明的一些化合物可以容易地通过在合适的条件下使本发明的其它化合物反应来合成，例如通过应用标准合成方法，如还原、氧化、加成或取代反应，将存在于本发明的化合物或其合适的前体分子中的一个特定官能团转化为另一个；那些方法是技术人员公知的。同样，无论何时需要或有用，技术人员将应用合成的保护(或保护性)基团；合适的保护基以及引入和去除它们的方法是化学合成领域技术人员公知的，并且更详细地描述于例如P.G.M.Wuts,T.W.Greene,“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”,第4版(2006)(John Wiley&Sons)中。

在方案A至E中更详细地描述了可以用于制备本发明的化合物的以下一般合成路线：

方案A

上述方案A描述了用于制备式I-a四唑化合物的一般合成路线。2-氨基-3-硝基-吡啶衍生物A-a(其可通过利用公知的合成方法或通过商业来源容易地获得)通过合适的溴化反应(步骤a)，例如通过使用N-溴琥珀酰亚胺(NBS)，优选相对于A-a稍微过量约1.05-1.15当量，在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺(DMF))中，转化为5-溴取代的衍生物B-a。然后，在合适的金属催化剂(例如海绵镍催化剂)存在下，通过与气态氢的还原反应(步骤b)，溴取代的吡啶衍生物B-a的硝基取代基可以转化为氨基，从而得到2,3-二氨基-5-溴取代的吡啶衍生物C-a。可以分离该衍生物，或者优选不分离，将其与适于期望的环化的反应配对物在足够的反应条件下反应，以产生式D-a的3H-咪唑并[4.5-b]吡啶衍生物(步骤c)；这样的反应配对物和条件分别可以是例如加入原甲酸三乙酯和甲酸，并随后加热。在通常的后处理之后，获得化合物D-a，其随后可以转化为式E-a的1H-咪唑并[4.5-b]吡啶衍生物及其区域异构体E-a-iso(步骤d)。这样的转化为E-a(和E-a-iso)的实例是在强碱(例如氢化钠)的存在下，用合适的烷基卤化物R³-Hal(例如烷基碘)烷基化，随后用例如氯化铵溶液中和。通常，获得期望的区域异构体E-a作为主要产物，并且其它异构体E-a-iso作为次要产物，随后通过常规技术(例如硅胶色谱法)分离这些产物。然后通过溴/氰化物交换将1H-咪唑并[4.5-b]吡啶衍生物E-a转化为式F-a的甲腈衍生物(步骤e)；这种交换可以例如通过在合适溶剂(例如二氧六环)中加入K₄[Fe(CN)₆]和乙酸钾，然后加入合适的催化剂(例如适当的钯催化剂，如tBuBrettPhos Pd G3)，并随后加热所得反应混合物来实现。然后，通过使甲腈与式R¹-C(＝O)-R²(其中R¹和R²如对于式I-a的四唑所定义，并且可以相同或不同)的酮在强碱(例如二甲基甲硅烷基酰胺锂)存在下在合适的溶剂(例如THF)中反应，可以将甲腈F-a转化为叔醇II-a(步骤f)。在最后的步骤(步骤g)中，通过使式II-a的化合物在氯化锌或叠氮基三丁基锡烷的存在下，经受合适的叠氮化物试剂例如叠氮化钠，可以获得期望的四唑衍生物I-a。

方案B

其中R¹和R²相同的式I-b的四唑化合物经由上述方案B中描述的合成路线容易获得：通过使用合适的试剂，例如在二氯甲烷中的2,4,6-三甲基苯-1-磺酸氨基酯，将2-丙基-4-甲腈取代的吡啶衍生物A-b(其可从商业来源获得或经由技术人员公知的合成程序获得)转化为相应的1-氨基-吡啶鎓化合物B-b(步骤a)。然后在典型条件下，使B-b与适当的反应配对物如草酰氯酸乙酯(H₅C₂-O-C(＝O)-C(＝O)-Cl)经受环化反应，以产生吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物C-b(步骤b)。然后，通过与合适的C-亲核试剂反应，例如在与例如R¹-Mg-Cl(或R²-Mg-Cl)的经典格利雅反应中，可以将C-b转化为叔醇II-b(步骤c)。与方案A中的步骤g类似，甲腈II-b通过在氯化锌或叠氮基三丁基锡烷的存在下与合适的叠氮化物试剂例如叠氮化钠反应，转化为期望的式I-b的四唑。

方案C

其中R¹和R²不是相同的而是不同的式I-b的四唑化合物可经由以上方案C中描述的合成路线容易获得：通过使用合适的试剂(例如在二氯甲烷中的2,4,6-三甲基苯-1-磺酸氨基酯)将2-丙基-4-溴取代的吡啶衍生物E-b(其可从商业来源获得或经由技术人员公知的合成程序获得)转化为相应的1-氨基-吡啶鎓化合物F-b(步骤a)。然后在典型条件下，用合适的反应配对物如草酰氯酸乙酯(H₅C₂-O-C(＝O)-C(＝O)-Cl)，使F-b经受环化反应，以产生吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物G-b(步骤b)。然后在通常的皂化条件下，例如通过加入碱(例如LiOH、NaOH或KOH)，将G-b转化为其羧酸H-b。随后在适当的条件下，例如在EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐、HOBt(1-羟基苯并三唑)和胺碱(如三乙胺)存在下，通过与甲氧基(甲基)胺盐酸盐的反应将羧酸H-b转化为甲酰胺J-b。然后甲酰胺J-b可以与1当量的合适的格利雅试剂R¹-Mg-Hal反应，以提供酮K-b(步骤e)。随后通过使K-b与例如Zn(CN)₂和钯催化剂(如Pd₂(dba)₃)和XantPhos在DMF中反应的溴-氰化物交换(步骤f)产生甲腈L-b，其进而与适当的有机金属化合物(例如R²-Li，其可以通过使合适的卤化物R²-Hal与合适的锂-有机碱(例如正丁基锂)反应原位制备)反应，以提供叔醇II-b(步骤g)。如方案A和B所述，通过与叠氮化物试剂例如叠氮化钠或在氯化锌或叠氮基三丁基锡烷存在下反应，最终将该化合物II-b转化(步骤h)成期望的式I-b的四唑衍生物。

方案D

其中R¹和R²相同的式I-c的四唑化合物可经由以上方案D中描述的合成路线容易获得：在典型条件下，用适当的反应配对物如取代的α-卤素-草酸乙酯(C₂H₅-O-C(＝O)-C(＝O)-CHHal-R³，例如C₂H₅-O-C(＝O)-C(＝O)-CHBr-C₂H₅，如果Hal＝Br并且R³＝乙基(B-c))，使2-氨基-5-溴-取代的吡啶衍生物A-c(其可从商业来源获得或经由技术人员公知的合成程序获得)经受环化反应，以产生咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物C-c(步骤a)。随后通过C-c与合适的C-亲核试剂反应，例如，在经典格利雅反应中，与例如R¹-Mg-Cl(或R²-Mg-Cl)反应，将C-c转化为叔醇D-c(步骤b)。随后通过使D-c与例如Zn(CN)₂和钯催化剂(如Pd(PPh₃)₄)在DMF中反应的溴-氰化物交换(步骤c)产生甲腈II-c，然后通过在氯化锌或叠氮基三丁基锡烷存在下使II-c与合适的叠氮化物试剂例如叠氮化钠反应，将其转化(步骤d)成期望的式I-c的四唑。

方案E

其中R¹和R²不是相同的而是不同的式I-c的四唑化合物可经由以上方案E中描述的合成路线容易获得：如方案D所示和所述，2-氨基-5-溴-取代的吡啶衍生物A-C转化为咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物C-c(步骤a)。然后在通常的皂化条件下，例如通过加入碱(例如LiOH、NaOH或KOH)，将酯C-c转化为其羧酸E-c(步骤b)。随后在适当的条件下，例如在EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐、HOBt(1-羟基苯并三唑)和胺碱(如三乙胺)存在下，通过与甲氧基(甲基)胺盐酸盐的反应将羧酸E-c转化为甲酰胺F-c(步骤c)。然后甲酰胺F-c可以与1当量的合适的格利雅试剂R¹-Mg-Hal反应，以提供酮G-c(步骤d)。随后在钯催化剂(如Pd₂(dba)₃)和XantPhos存在下，通过使K-b与例如Zn(CN)₂在DMF中反应的溴-氰化物交换(步骤e)产生甲腈H-c，其进而与合适的有机金属化合物(例如R²-Li，其可以通过使适当的卤化物R²-Hal与合适的锂-有机碱(例如正丁基锂)反应原位制备)反应，以提供叔醇II-c(步骤f)。通过与叠氮化物试剂例如叠氮化钠或在氯化锌或叠氮基三丁基锡烷存在下反应，最终将该化合物II-c转化(步骤g)成期望的式I-c的四唑衍生物，如对于例如方案A和B所述。

本发明还涉及式II-a、II-b或II-c的甲腈，它们分别是用于制备式I-a、I-b或I-c的本发明的四唑的有用中间体：

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如如上对于式I-a、I-b和I-c所定义。

本文所用的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指在有发展疾病或病症风险的受试者中完全或部分减轻与病症或疾病相关的症状，或减缓或停止这些症状的进一步进展或恶化，或防止或预防疾病或病症。

与式I-a、I-b或I-c的四唑有关的术语“有效量”是指在患有本文公开的疾病(例如炎性病况、免疫学病况、癌症或代谢病况)或处于发展本文公开的疾病风险的受试者中能够全部或部分减轻与病症或疾病有关的症状，或减缓或停止这些症状的进一步进展或恶化，或预防或提供对疾病或病症的预防的(化合物、药物、药物组合物等)的量。

应当注意，除了特别说明或上下文提供不同含义的情况之外，通常使用术语的数量(即其单数和复数形式)并且可以互换地阅读。例如，单数形式的术语“化合物”也可以包含或指代多个化合物，而复数形式的术语“化合物”也可以包括或指代单数化合物。

实验部分

缩写

本发明的化合物可以根据以下方案和实施例的程序，使用适当的材料制备，并且通过以下具体实施例进一步举例说明。化合物示于表1中，表1分成表1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i和1j。根据以下实施例制备的化合物的分析数据也示于表1(表1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i和1j)中。

本发明将通过参考在以下实施例中描述的具体实施方案来说明，但不限于此。除非在方案中另外指出，否则变量具有与上文和在权利要求中所述相同的含义。

除非另有说明，否则所有原料均从商业供应商获得，并且无需进一步纯化即可使用。除非另有说明，否则所有温度都以℃表示，并且所有反应都在RT(室温)下进行。化合物通过硅胶色谱法或制备HPLC纯化。

¹H NMR：

¹H-NMR数据提供于下表1中。如果没有另外报道，通常在Bruker Avance DRX 500、Bruker Avance 400或Bruker DPX 300NMR光谱仪上在标准条件下使用TMS(四甲硅烷)作为内标并使用DMSO-d6作为标准溶剂获得¹H NMR光谱。NS(扫描次数)：32，SF(光谱仪频率)如所示。TE(温度)：297K。相对于残留溶剂信号以ppm报告化学位移(δ)(对于¹H NMR在DMSO-d6中δ＝2.5ppm，对于¹H NMR在CDCl₃中δ＝7.27ppm，对于甲醇-d4δ＝3.31ppm)。¹H NMR数据报道如下：化学位移(多重性、偶合常数和氢的数目)。多重性缩写如下：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、dd(双重峰的双重峰)、tt(三重峰的三重峰)、td(双重峰的三重峰)、br(宽)和偶合常数(J)以Hz计报道。

HPLC-MS：

在表1中提供的HPLC-MS数据以质量给出，以m/z计。结果可以通过下述方法之一获得。通常在Shimadzu LCMS-2020、Shimadzu SP-M20A 2010EV或Shimadzu UFLC-MS 2010EV系统上利用以下柱之一进行HPLC-MS分析：Shim-pack VP-ODS、Shim-pack XR-ODS、KinetexXB-C18 100A、Xbridge BEH C18、Gemini-NX 3u C18 110A或ACE UltraCore 2.5SuperC18。应用的标准条件：

标准溶剂梯度，使用

A：水+0.1体积％甲酸，B：乙腈+0.1体积％甲酸；或

A：水+0.05体积％三氟乙酸，B：乙腈+0.05体积％三氟乙酸

检测波长：220nm，MS类型：API-ES

一般合成1

实施例1

[3-乙基-7-甲氧基-6-(1H-四唑-5-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-二苯基-甲醇

a)方法A：将5-溴-4-甲氧基吡啶-2-胺(4g，19.70mmol)和3-溴-2-氧代戊酸乙酯(8g，35.86mmol)在EtOH(40mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温，并用NaHCO₃将pH值调节至8。将混合物用水(100mL)稀释，并用DCM(100mL×3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。减压去除溶剂，并且残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/石油醚(5％至30％梯度)洗脱，以产生6-溴-3-乙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯，为淡黄色固体(2.8g，38％)。LC/MS：[M+H]⁺327.1/329.1。

b)方法B：在0℃下，向6-溴-3-乙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.3g，3.97mmol)在THF(130mL)中的溶液中逐滴加入PhMgBr(1M在THF中，11.9mL，11.9mmol)。将所得混合物在0℃下保持搅拌1小时。然后将反应混合物用饱和NH₄Cl溶液(20mL)小心猝灭，并用水(100mL)稀释。水相用DCM(150mL×2)萃取，并且合并有机相，用盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。减压去除溶剂，并且残余物通过快速色谱法纯化，用MeOH/DCM(1％至5％梯度)洗脱，以产生[6-溴-3-乙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]二苯基甲醇，为黄色固体(1.4g，80％)。LC/MS[M+H]⁺437.1/439.1。

c)将[6-溴-3-乙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]二苯基甲醇(100mg,0.22mmol)、Zn(CN)₂(27mg,0.23mmol)和Pd(PPh₃)₄(53mg,0.046mmol)在DMF(5mL)中的混合物在120℃在氮气氛下搅拌2h。然后将反应混合物用水(20mL)稀释并用DCM(30mLx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤并用Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂并通过快速色谱法纯化残余物，用EtOAc/石油醚(20％至80％梯度)洗脱，得到3-乙基-2-(羟基二苯基甲基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈，为黄色固体(50mg，57％)。LC/MS[M+H]⁺384.3。

d)[3-乙基-7-甲氧基-6-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]二苯基甲醇由3-乙基-2-(羟基二苯基甲基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈和叠氮基三丁基锡烷使用方法C制备。最终产物在以下条件下通过制备HPLC纯化：XBridge ShieldRP18 OBD柱，30x 150mm，5μm；流动相，MeCN/水(10mM NH₄HCO₃和0.1％NH₃.H₂O)，5％至45％梯度，8min；检测器，UV 254/220nm，产生[3-乙基-7-甲氧基-6-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]二苯基甲醇，为白色固体(12.5mg，22.5％)。LC/MS[M+H]⁺427.0。

实施例2

[3-乙基-7-甲氧基-6-(1H-四唑-5-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-双-(2-氟-苯基)-甲醇

a)方法D：在氮气气氛下，将6-溴-3-乙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.5g，4.58mmol)、Zn(CN)₂(0.3g，2.51mmol)、Pd₂(dba)₃(1.2g，1.3mmol)和XantPhos(0.7g，1.3mmol)在DMF(30mL)中的混合物在90℃下搅拌3小时。然后将反应混合物用水稀释，并用CH₂Cl₂萃取。合并有机相，用盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。减压去除溶剂，并且残余物通过快速色谱法纯化，用MeOH/DCM(1％至7％梯度)洗脱，以产生6-氰基-3-乙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯，为黄色固体(1.2g，92％)。LC/MS[M+H]⁺274.1。

b)方法E：在-15℃下，向1-溴-2-氟苯(2.37g，13.54mmol)在THF(30mL)中的溶液中逐滴加入iPrMgCl·LiCl(10.4mL，1.3M在THF中)。将所得混合物在-15℃下搅拌2小时，随后缓慢加入6-氰基-3-乙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.2g，4.40mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在-15℃下保持搅拌另外的2小时。然后将反应混合物用饱和NH₄Cl溶液(20mL)小心猝灭，并用水稀释(30mL)。将所得混合物用DCM(80mL×3)萃取，并且合并有机相，用盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。减压去除溶剂，并且残余物通过快速色谱法纯化，用MeOH/DCM(1％至5％梯度)洗脱，以产生2-[双(2-氟苯基)(羟基)甲基]-3-乙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈，为黄色固体(900mg，44％)。LC/MS[M+H]⁺420.1。

c)[3-乙基-7-甲氧基-6-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]双(2-氟苯基)甲醇由2-[双(2-氟苯基)(羟基)甲基]-3-乙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈和叠氮基三丁基锡烷使用方法C制备。最终产物在以下条件下通过制备HPLC纯化：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，30x 150mm，5μm；流动相，MeCN/水(10mM NH₄HCO₃和0.1％NH₃.H₂O)，15％至45％梯度，8min；检测器，UV 254/220nm。得到[3-乙基-7-甲氧基-6-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]双(2-氟苯基)甲醇，为白色固体(15mg，42％)。LC/MS[M+H]⁺463.0。

实施例3

[7-氯-3-乙基-6-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基](苯基)(吡啶-2-基)甲醇

使用方法A由5-溴-4-氯吡啶-2-胺制备6-溴-7-氯-3-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯。

a)向6-溴-7-氯-3-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(2.5g，7.54mmol)在THF(50mL)和H₂O(10mL)中的溶液中分批加入LiOH(632mg，26.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。随后用6M HCl水溶液将反应混合物的pH值小心调节至5-6。减压去除有机溶剂，并且通过过滤收集所得固体。将固体用水洗涤并在高真空下干燥，以产生6-溴-7-氯-3-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸，为黄色固体(2.1g，91％)。LC/MS[M+H]⁺302.8/304.8。

b)向6-溴-7-氯-3-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(2.1g，6.91mmol)在CH₂Cl₂(200mL)中的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.65g，13.8mmol)、1-羟基苯并三唑(1.87g，13.8mmol)、NEt₃(2.8g，27.7mmol)和甲氧基(甲基)胺盐酸盐(2.02g，20.76mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后用水稀释，并用CH₂Cl₂萃取。合并的有机相用盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。减压去除溶剂，并且残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/石油醚(5％至50％梯度)洗脱，以产生6-溴-7-氯-3-乙基-N-甲氧基-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺，为黄色固体(1.5g，63％)。LC/MS[M+H]⁺345.8/347.9。

c)方法F：在-78℃下，向6-溴-7-氯-3-乙基-N-甲氧基-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(1.5g，4.33mmol)在THF(200mL)中的溶液中逐滴加入PhMgBr(5.8mL，1M在THF中)。将混合物在-78℃下保持搅拌2小时，随后用饱和NH₄Cl溶液小心猝灭，并水稀释。水层用CH₂Cl₂萃取，并且合并的有机相用盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。减压去除溶剂，并且残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/石油醚(10％至50％梯度)洗脱，以产生2-苯甲酰基-6-溴-7-氯-3-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶，为黄色固体(1.2g，72％)。LC/MS[M+H]⁺362.9/364.9。

d)使用方法D由2-苯甲酰基-6-溴-7-氯-3-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶制备2-苯甲酰基-7-氯-3-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈。LC/MS[M+H]⁺310.0。

e)方法G：在-78℃下，向2-溴吡啶(893mg，5.65mmol)在THF(100mL)中的溶液中逐滴加入nBuLi(1.72mL，2.5M在THF中)。将所得混合物在-78℃下保持搅拌1小时，随后缓慢加入2-苯甲酰基-7-氯-3-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(700mg，2.26mmol)在THF(20mL)中。将混合物在-78℃下保持搅拌另外的1小时，随后用饱和NH₄Cl溶液小心猝灭，并水稀释。水层用CH₂Cl₂萃取，并且合并的有机相用盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。减压去除溶剂，并且残余物通过快速色谱法纯化，用MeOH/DCM(1％至8％梯度)洗脱，以产生7-氯-3-乙基-2-[羟基(苯基)(吡啶-2-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈，为黄色固体(500mg，53％)。LC/MS[M+H]⁺389.1。

f)[7-氯-3-乙基-6-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基](苯基)(吡啶-2-基)甲醇由7-氯-3-乙基-2-[羟基(苯基)(吡啶-2-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈和叠氮基三丁基锡烷使用方法C制备。

实施例4

[3-乙基-7-甲氧基-6-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基](苯基)(吡啶-2-基)甲醇由6-氰基-3-乙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯使用方法F、G和C制备。

实施例5

a)在-15℃下，向3-碘-1-甲基-1H-吡唑(3.96g,19.0mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加iPrMgCl·LiCl(11.6mL,1.3M/THF)。将混合物在-15℃持续搅拌1小时，然后将其冷却至-70℃。将2-苯甲酰基-3-乙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(2.00g,6.55mmol)/THF(40mL)缓慢加入反应混合物中。将反应升温至0℃并搅拌2小时。用饱和NH₄Cl溶液小心地猝灭反应并用水稀释。水层用CH₂Cl₂萃取，合并的有机相用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂并通过快速色谱法纯化残余物，用MeOH/CH₂Cl₂(1％至8％梯度)洗脱，得到3-乙基-2-[羟基(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基甲基]-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈，为黄色固体(1.10g，40％)。LC/MS[M+H]⁺388.1。

b)[3-乙基-7-甲氧基-6-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基](1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基甲醇由3-乙基-2-[羟基(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基甲基]-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈使用方法C制备。

一般合成2

实施例6

[3-乙基-6-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-二苯基-甲醇

a)在-30℃下，向2,2,6,6-四甲基哌啶(15g，106.19mmol)在THF(250mL)中的溶液中逐滴加入nBuLi(42.5mL，2.5M)。将所得混合物在-30℃下搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。将2-丙基吡啶-4-甲腈(7.8g，53.36mmol)在THF(20mL)中的溶液缓慢加入到混合物中。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后缓慢加入六氯乙烷(25g，105.6mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温并在室温下搅拌30分钟。然后，用饱和NH₄Cl溶液(100mL)小心猝灭反应混合物，并用水(300mL)稀释。用EtOAc(300mL×3)萃取所得混合物，并且合并有机相，用盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。减压去除溶剂，并且残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/石油醚(1％至10％梯度)洗脱，以产生5-氯-2-丙基吡啶-4-甲腈，为褐色油状物(1g，10.4％)。LC/MS[M+H]⁺181.1。

b)向5-氯-2-丙基吡啶-4-甲腈(500mg，2.77mmol)在DMSO(8mL)中的溶液中缓慢加入NaOMe溶液(30重量％在MeOH中，1.35g，9.1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物用水(30mL)猝灭，并用EtOAc(40mL×3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。减压去除溶剂，并且残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/石油醚(5％至50％梯度)洗脱，以产生5-甲氧基-2-丙基吡啶-4-甲腈，为黄色油状物(700mg，90％)。LC/MS[M+H]⁺177.1。

c)向5-甲氧基-2-丙基吡啶-4-甲腈(650mg，3.69mmol)在DCM(10mL)中的溶液中缓慢加入2,4,6-三甲基苯-1-磺酸氨基酯(3.68g，17.08mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，以产生1-氨基-4-氰基-5-甲氧基-2-丙基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯-1-磺酸盐，为白色固体(700mg，98％)，其不经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS[M]⁺192.1。

d)将1-氨基-4-氰基-5-甲氧基-2-丙基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯-1-磺酸盐(2.8g，6.16mmol)和草酰氯酸乙酯(4.0g，27.8mmol)在吡啶(10mL)中的混合物在100℃下搅拌2小时。然后将反应混合物用水(30mL)稀释，并用EtOAc(40mL×4)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。减压去除溶剂，并且残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/石油醚(10％至50％梯度)洗脱，以产生5-氰基-3-乙基-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯，为黄色油状物(500mg)。LC/MS[M+H]⁺274.0。

e)使用方法E，由5-氰基-3-乙基-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯制备2-[双(2-氟苯基)(羟基)甲基]-3-乙基-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈。LC/MS[M-OH]⁺366.0。

f)方法C：2-[双(2-氟苯基)(羟基)甲基]-3-乙基-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈(90mg,0.21mmol)和叠氮基三丁基锡烷(459.0mg，1.38mmol)在甲苯(3mL)中的混合物在80℃搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩并在以下条件下通过制备HPLC纯化残余物：柱，Kinetex EVO C18柱，21.2x 150mm，5μm；流动相，MeCN/水(10mM NH₄HCO₃和0.1％NH₃.H₂O)，19％至31％梯度，13min；检测器，UV 254/220nm。得到[3-乙基-6-甲氧基-5-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基]双(2-氟苯基)甲醇，为淡黄色固体(9.1mg，9.2％)。LC/MS[M+H]⁺463.1。

实施例7

[3-乙基-6-甲氧基-5-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基]二苯基甲醇

[3-乙基-6-甲氧基-5-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基]二苯基甲醇由5-氰基-3-乙基-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯、PhMgBr和叠氮基三丁基锡烷，使用方法B和方法C制备。最终产物在以下条件下通过制备HPLC纯化：柱，XBridgePrep C18 OBD柱，19x 150mm，5μm；流动相，MeCN/水(10mM NH₄HCO₃和0.1％NH₃.H₂O)，30％至45％梯度，8min；检测器，UV 254/220nm。得到[3-乙基-6-甲氧基-5-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基]二苯基甲醇，为淡黄色固体(34.9mg，16.7％，两步)。LC/MS[M+H]⁺427.1。

实施例8

[3-乙基-6-氟-5-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-二苯基-甲醇

a)在惰性气氛下将2-溴-5-氟吡啶-4-甲腈(1.00g,4.73mmol,1.00当量,95％)、三丁基(丙-2-烯-1-基)锡烷(1.80g,5.16mmol,1.10当量,90％)、Pd(amphos)Cl₂(354mg,0.47mmol,0.10当量,90％)/MeCN(50mL)置于烧瓶中，将反应混合物在100℃搅拌24小时，然后将其冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(4:96)施加到硅胶柱上，得到500mg(46％)的5-氟-2-(丙-2-烯-1-基)吡啶-4-甲腈，为黄色油状物(70％纯度)。LC/MS[M+H]⁺163.0。

b)在惰性气氛下将5-氟-2-(丙-2-烯-1-基)吡啶-4-甲腈(490mg,2.12mmol,1.00当量,70％纯度)和Pd/C(50mg,0.42mmol,0.15当量,90％)/EtOAC(6mL)置于烧瓶中。将反应混合物置于氢气气氛下(8mg，3.77mmol，1.31当量)并在室温下搅拌1小时。滤出固体并将溶液真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上(乙酸乙酯/石油醚(1:100)，得到300mg(82％)的5-氟-2-丙基吡啶-4-甲腈，为黄色液体。LC/MS[M+H]⁺165.1。

c)-f)[3-乙基-6-氟-5-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-二苯基-甲醇使用与实施例6，([3-乙基-6-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-二苯基-甲醇相同的反应序列，从5-氟-2-丙基吡啶-4-甲腈开始制备。[M-OH]⁺397.1。

一般方案3和实施例9

1-乙基-5-甲氧基-6-(1H-四唑-5-基)-1H-咪唑并[4.5-b]吡啶-2-基]-二苯基-甲醇的合成

a)5-溴-6-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-基胺的合成

在1L双颈烧瓶中，将6-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-基胺(50g，286.75mmol)溶解于干燥N,N-二甲基甲酰胺(500ml)中。在14-18℃下，在20分钟的时间过程内分批加入N-溴琥珀酰亚胺(56.40g，313.69mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然而观察到完全转化为期望的产物。

将反应混合物倒入1.5L水中，并在室温下再搅拌30分钟。抽滤滤出固体，并用水洗涤。将剩余的残余物在真空下在50℃下干燥过夜，以产生纯的5-溴-6-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-基胺(69.76g，280.14mmol)。[M+H]⁺＝247.0/249.9(单溴同位素分布)。

b.5-溴-6-甲氧基-吡啶-2,3-二胺和

c.6-溴-5-甲氧基-3H-咪唑并[4.5-b]吡啶的合成

将5-溴-6-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-基胺(10g，40.32mmol)溶解于四氢呋喃(100ml)中。随后，在标准压力和室温下，用海绵镍催化剂(3g，pH中性，THF)和氢气处理反应混合物过夜(16小时)。在过滤并且滤饼用另外的四氢呋喃漂洗后，获得5-溴-6-甲氧基-吡啶-2，3-二胺(8.79g，40.3mmol)在约300mL THF中的溶液，并且不经进一步纯化用于下一步骤。在1L带有冷凝器的三颈烧瓶中，向溶液中加入原甲酸三乙酯(219.75ml)和甲酸(浓度98-100％，3.84ml，100.78mmol)。然后，在氩气氛下，将反应混合物在90℃下加热3小时。为了后处理，将反应混合物真空蒸发。随后，将残余物溶解于甲醇(约150ml)中，用HCl水溶液(浓度2.0M，约500ml)和软化水(约300ml)稀释，随后用乙酸乙酯萃取(两次，每次300ml)。弃去有机层。将水层在冰浴中冷却，并且在搅拌下用KOH水溶液(浓度47％，约50ml)中和30分钟的时间过程，以获得pH为6的溶液。将形成的沉淀通过抽滤滤出，用软化水洗涤两次(每次50ml)，并且在真空干燥箱中干燥(约60毫巴，在65℃下，63小时)，以产生6-溴-5-甲氧基-3H-咪唑并[4.5-b]吡啶，为固体(6.39g，纯度97.9％，27.44mmol，产率68.1％)。通过用乙酸乙酯(两次，每次200ml)萃取剩余的水层，获得标题产物的第二次收获物。合并的有机层经硫酸钠干燥，抽滤，并真空蒸发，以产生6-溴-5-甲氧基-3H-咪唑并[4.5-b]吡啶(1.17g，纯度83.9％，4.30mmol，产率10.7％)。[M+H]⁺＝228.0/230.0(单溴同位素分布)。

d.6-溴-1-乙基-5-甲氧基-1H-咪唑并[4.5-b]吡啶的合成

将6-溴-5-甲氧基-3H-咪唑并[4.5-b]吡啶(11.50g，47.86mmol)悬浮于干燥四氢呋喃(20.13ml)和干燥1.4-二氧六环(60.38ml)的混合物中。用氩气使烧瓶惰性化，并将悬浮液在冰浴中冷却，同时保持在0-5℃。随后分批加入氢化钠悬浮液(浓度60％，在石蜡油中，2.39g，59.82mmol)(两次，每次1.20g，小心：形成氢气)。在完成加入之后，再次用氩气使烧瓶惰性化，并将悬浮液在0-5℃的温度下搅拌15分钟。然后，在5分钟内逐滴加入碘乙烷(4.54ml，55.04mmol，用银稳定)，并继续搅拌30分钟。使反应混合物温热至室温，同时继续搅拌63小时(约50％转化率)。将氢化钠悬浮液(浓度60％，在石蜡油中，2.39g，59.82mmol)的第二次收获物分两部分加入(每部分1.12g)，并且继续搅拌15分钟，随后加入碘乙烷(4.54ml，55.04mmol)。在室温下搅拌19小时(剩余约32％的原料)后，用氢化钠悬浮液(浓度60％，在石蜡油中，4.31g，107.68mmol)和碘乙烷(8.48ml，102.89mmol)重复该程序第三次，而用另外的干燥四氢呋喃(20.13ml)稀释悬浮液。在温热至室温后，继续搅拌另外的17小时直到反应完成。为了后处理，在搅拌下将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(约20ml)猝灭，随后用软化水(约300ml)和乙酸乙酯(约500ml)稀释。在搅拌另外的30分钟后，过滤混合物并用乙酸乙酯(每次200ml)萃取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，抽滤，并蒸发至干。获得的粗产物通过快速硅胶色谱法纯化(330g，溶剂梯度二氯甲烷/0-0.6体积％乙醇)，以产生标题产物6-溴-1-乙基-5-甲氧基-1H-咪唑并[4.5-b]吡啶(7.95g，纯度96.7％，29.99mmol，产率62.7％，HPTLC硅胶60F254，Rf 0.61，使用溶剂混合物二氯甲烷-乙醇10:1，体积/体积)和副产物6-溴-3-乙基-5-甲氧基-3H咪唑并[4.5-b]吡啶(2.40g，纯度94.7％，8.88mmol，产率18.6％)。[M+H]⁺＝256.0/258.0(单溴同位素分布)。

e.1-乙基-5-甲氧基-1H-咪唑并[4.5-b]吡啶-6-甲腈的合成

在200ml玻璃高压釜(Büchi)中，将6-溴-1-乙基-5-甲氧基-1H-咪唑并[4.5-b]吡啶(11.83g,46.21mmol)、K₄[Fe(CN)₆](7.82g,18.51mmol)和乙酸钾(570mg,5.81mmol)溶解在二噁烷(100ml)和水(100ml)中。随后，通过重复的真空和添加氩气循环使烧瓶脱气。此后，将催化剂tBuBrettPhos Pd G3(202mg,0.236mmol)在二噁烷(10ml，无氧；在超声波浴中处理的悬浮液)中的悬浮液添加到反应混合物中。然后，在搅拌下将混合物加热至114℃(油浴)22小时。对于后处理，用软化水、乙酸乙酯(各200ml)和甲醇(100ml)稀释淡黄色混合物。混合物通过硅藻土过滤，水层用乙酸乙酯萃取3次(每次300ml)，直到水层中不再有产物。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到1-乙基-5-甲氧基-1H-咪唑并[4.5-b]吡啶-6-甲腈(7.80g，纯度92.0％，35.49mmol，产率73.9％)。[M+H]⁺＝203。

f.1-乙基-2-(羟基-二苯基-甲基)-5-甲氧基-1H-咪唑并[4.5-b]吡啶-6-甲腈的合成

在氩气气氛下，将1-乙基-5-甲氧基-1H-咪唑并[4.5-b]吡啶-6-甲腈(100mg,0.476mmol)和二苯甲酮(109.48mg,0.595mmol)悬浮在无水四氢呋喃(1.5ml)中并在冰浴中冷却至0-5℃。随后，在2分钟内逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(1.0M/THF,571μl,0.571mmol)并将所得溶液进一步搅拌1小时。对于后处理，反应混合物用饱和氯化铵水溶液(5ml)稀释，然后用软化水(10ml)稀释，随后用乙酸乙酯萃取3次(每次10ml)。合并的有机层用硫酸钠干燥，抽滤，蒸发至干。剩余的残余物通过硅胶快速色谱法纯化(4g，溶剂梯度二氯甲烷/0-2vol.％乙醇)，得到1-乙基-2-(羟基-二苯基-甲基)-5-甲氧基-1H咪唑并[4.5-b]吡啶-6-甲腈(166.4mg,纯度97.1％,0.42mmol,产率88.3％)。[M+H]⁺＝385.1；HPTLC:二氯甲烷/乙醇(vol./vol.20:1/R_f0.68)。

g.1-乙基-5-甲氧基-6-(1H-四唑-5-基)-1H-咪唑并[4.5-b]吡啶-2-基]-二苯基-甲醇的合成

在氩气气氛下，将1-乙基-2-(羟基-二苯基-甲基)-5-甲氧基-1H-咪唑并[4.5-b]吡啶-6-甲腈(66mg,0.167mmol)、无水氯化锌(625.5mg,4.59mmol)和叠氮化钠(361.4mg,5.50mmol,超纯级)悬浮在1-丙醇(9.8ml)中。随后，将反应混合物在100℃搅拌10小时。对于后处理，将混合物倒入软化水(50ml)中并搅拌30分钟。将获得的沉淀物抽滤出并用软化水(每次15ml)冲洗3次。随后，将沉淀溶解在HCl(2.0M，30ml)和软化水(20ml)的混合物中并用乙酸乙酯萃取3次(每次50ml)。合并的有机层用硫酸钠干燥，抽滤，真空蒸发。粗产物通过色谱法纯化(pHPLC，溶剂梯度：水+0.1vol.％TFA/20-38vol.％乙腈+0.1vol.％TFA)，得到无色[1-乙基-5-甲氧基-6-(1H-四唑-5-基)-1H-咪唑并[4.5-b]吡啶-2-基]-二苯基-甲醇(实施例9，400mg，纯度99.4％，0.93mmol，产率81.1％)。[M+H]⁺＝428.1；HPTLC:二氯甲烷/乙醇10:1(vol./vol.)R_f0.49。

参考化合物

参考化合物3-乙基-2-[羟基(二苯基)甲基]-N-[(2R)-2-羟基丙基]苯并咪唑-5-甲酰胺可如WO2015/175845(化合物编号79)中所述获得。

表1

表1分为表1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i和1j，显示了本发明的示例性化合物。

已根据一般合成1和根据或类似于实施例1合成的式I-c化合物示于下表1a中。

表1a

已根据一般合成1和根据或类似于实施例2合成的式I-c化合物示于下表1b中。

表1b

已根据一般合成1和根据或类似于实施例3合成的式I-c化合物示于下表1c中。

表1c

已根据一般合成1和根据或类似于实施例4合成的式I-c化合物示于下表1d中。

表1d

已根据一般合成1和根据或类似于实施例5合成的式I-c化合物示于下表1e中。

表1e

已根据一般合成2和根据或类似于实施例6合成的式I-b化合物示于下表1f中。

表1f

已根据一般合成2和根据或类似于实施例7合成的式I-b化合物示于下表1g中。

表1g

已根据一般合成2和根据或类似于实施例8合成的式I-b化合物示于下表1i中。

表1i

已根据一般合成3和根据或类似于实施例9合成的式I-a化合物示于下表1j中。

生物活性

生物化学活性ACSS2测定(IC₅₀ACSS2生物化学)

ACSS2的生物化学活性测定基于AMP-Glo^TM测定试剂盒(Promega,Madison)对释放的AMP的检测。测定分三步进行：其中人rec ACSS2用ATP和辅酶A作为乙烯基-CoA的共底物激活乙酸盐从而释放AMP的酶促反应，和其中在用AMP破坏残留ATP之后，Glo试剂1生产的AMP转化为ATP的AMP Glo测定的AMP的检测反应，所述ATP在萤光素酶测定系统(检测试剂)中测量。ACSS2活性与检测的发光信号相关。

测定在Perkin Elmer 384孔白色Proxiplate中进行，总体积为8μl。

在不存在或存在测试化合物(10稀释浓度，起始浓度30μM)的情况下，将1nM(fc)C-term myc标记的ACSS2(人，重组体，Origene,Rockville,US)和100μM(fc)ATP、100μM(fc)辅酶A和500μM(fc)乙酸钠的混合物在总体积5μl(50mM Hepes、1mM氯化镁、150mM NaCl、1mMDTT、0.01％(w/v)BSA、0.3％DMSO，pH 7.5)中于37℃下孵育180分钟。停止反应，并且通过加入1μl AMP Glo试剂溶液(Promega,Madison,US)破坏残留的ATP。在室温下孵育1小时后，加入2μl AMP Glo检测试剂，并将该测定在室温下孵育0.75小时。用Envision多模式读数器(Perkin Elmer LAS Germany GmbH)在700nm以发光模式测量发光信号。所用的全值是无抑制剂反应。通过加入最终浓度为5μM的ACSS2抑制剂(Ac-CoA合成酶抑制剂-CAS508186-14-9-Calbiochem)产生药理学零值。使用得自GeneData的程序Assay

确定抑制值(IC50)。

表1中所示化合物在IC50 ACSS2生物化学测定中的实验数据示于下表2中并分类为以下组：

A组 IC₅₀在0.01nM至<1nM的范围内

B组 IC₅₀在1nM至<10nM的范围内

C组 IC₅₀在10nM至<100nM的范围内

D组 IC₅₀在100nM至<10000nM的范围内

¹⁴C乙酸酯掺入脂肪酸的细胞测定(IC₅₀ ACSS2细胞脂质)

该方案描述细胞测定，其能够定量人类HCT-15癌细胞系中内源性脂肪酸合成活性，然后掺入细胞外给予的放射性标记的¹⁴C乙酸酯，并基于对提取的脂肪酸的读出进行闪烁亲近。

HCT-15细胞在补充2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠、10mM HEPES和10％FCS(热灭活)的RPMI 1640(Gibco)中生长，每2-3天传代一次，以保持亚汇合的活培养物。用含有1×10⁷个活细胞的每个等分试样制备工作细胞库。解冻后，这些细胞立即在预热(37℃)的培养基中稀释1:20。通过以200×g离心5分钟收集细胞，并将上清液用每等分试样30mL新鲜培养基替换，以获得含有350000个细胞/mL的细胞悬浮液。从该细胞悬浮液中，将100μL分散到胶原包被的96孔板的每个孔中(黑色，透明底部，PS，F-底部，Greiner)，并培养24小时(37℃，5％CO₂)。孵育后，去除培养基，并用100μL PBS++(补充有Mg²⁺/Ca²⁺，Gibco)洗涤孔一次，并向每个孔中加入50μL测定培养基(RPMI 1640+10mM HEPES)。

使用固定的稀释因子(通常为1:3)，由10mM DMSO储备溶液制备化合物系列稀释液。在DMSO中制备系列稀释液后，将各稀释液在测定培养基中进一步稀释。制备该工作稀释液，使得浓度是测定中最终浓度的7倍。最终测定中的最大DMSO浓度为0.1％。

向每个孔中加入10μL化合物工作稀释液或DMSO空白，并将细胞培养2小时(37℃，5％CO₂)。然后将含有14μCi/mL ¹⁴C-乙酸酯(Perkin Elmer)的10μL AlamarBlue试剂(Invitrogen)加入到每个孔中(70μL总体积)，并将细胞再次培养2小时。通过测量AlamarBlue荧光(Tecan Safire，激发：544nm/发射：590nm)来验证细胞生存力。孵育后，去除培养基，并用冷的100μL PBS++小心洗涤孔一次。为了细胞裂解和脂肪酸回收，每个孔加入50μl 0.1M NaOH和0.1％Triton-X100。用PlateLoc(透明可剥离热封，Agilent)密封板，并在70℃下孵育16-24小时。冷却至室温后，将板以1000rpm离心1分钟，并去除板密封。为了酸化，将150μL 0.1M HCl加入到每个孔中，混合，并将150μL混合物转移到96孔Flashplate(Perkin Elmer)中。用TopSeal-A(Perkin Elmer)密封板。为了使脂肪酸与孔表面结合，将板在70℃下孵育4小时。冷却至室温后，将板在1000rpm下离心1分钟，并在室温下在黑暗中储存0.5-2小时。在MicroBeta闪烁计数器(Perkin Elmer)中，测量孔中¹⁴C掺入到脂肪酸中的放射性作为CPM计数。

表1中所示化合物在IC₅₀ ACSS2细胞脂质测定中的实验数据示于下表2中并分类为以下组：

A组 IC₅₀在0.01nM至<1nM的范围内

B组 IC₅₀在1nM至<10nM的范围内

C组 IC₅₀在10nM至<100nM的范围内

D组 IC₅₀在100nM至<10000nM的范围内

¹⁴C乙酸酯掺入组蛋白的细胞测定(IC₅₀ ACSS2细胞组蛋白)

该方案描述细胞测定，其能够定量人类HCT-15癌细胞系中内源性组蛋白乙酰化活性，然后掺入细胞外给予的放射性标记的¹⁴C乙酸酯，并基于对酸提取的组蛋白的读出进行闪烁。

将HCT-15细胞胰蛋白酶化，洗涤并悬浮于补充青霉素/链霉素(100U/mL)、丙酮酸钠(1mM)和10％FBS的DMEM培养基中。

在96孔V底微量板中，由10mM DMSO储备溶液制备化合物系列稀释液。从这些稀释液中将0.5μl转移至包括纯DMSO作为阴性对照的新鲜板中。制备稀释液，使得测定中的最终浓度为系列稀释液中浓度的1/400。测定中的最终DMSO浓度是0.25％。

将细胞悬浮液以2×10⁵个细胞/170μL的密度接种到96孔板的各个孔中，每个孔含有0.5μL化合物系列稀释液的等分试样，并在细胞培养箱中保持1小时。向每个孔中加入30μL含有0.5mCi/mL的¹⁴C-乙酸酯和完全培养基的混合物。然后，将孔在细胞培养箱中孵育3小时。

该程序的其它步骤应在冰或预冷却至4℃的仪器上进行。通过在1200rpm下离心(Eppendorf 5804R)5分钟将细胞在96孔V底微量板中沉降。去除上清液，并用200μL PBS-NaB(5mM丁酸钠)缓冲液通过反复重悬浮和离心洗涤细胞两次。最后，将细胞重悬浮于50μLTEB(PBS-NaB+0.5％Triton X-100)中，并在冰上放置10分钟。在4℃下以2300rpm离心10分钟后，去除上清液，将剩余的沉淀悬浮于50μL 0.2MHCl中，并在4℃下孵育过夜。孵育后，将孔板在设定为1200rpm的MTP板振荡器中振荡2分钟，然后在3700rpm下离心10分钟。小心吸出裂解物(～43μL)并转移到白色MTP板(Greiner bio-one 65509)中。加入90μL UltimaGold XR闪烁混合液，并在使用设定为1200rpm的板振荡器剧烈混合之前，用透明覆盖带将板密封。在MicroBeta Trilux闪烁计数器中，测量孔中¹⁴C掺入的放射性作为CPM计数进行。

表1中所示化合物在IC₅₀ ACSS2细胞组蛋白测定中的实验数据示于下表2中并分类为以下组：

A组 IC₅₀在0.01nM至<1nM的范围内

B组 IC₅₀在1nM至<10nM的范围内

C组 IC₅₀在10nM至<100nM的范围内

D组 IC₅₀在100nM至<10000nM的范围内

微核测定(MNT)

由于稳定和充分表征的核型、高灵敏度和对高含量成像方法的适用性，在CHO-K1细胞中进行体外MNT测定。它们具有3-4％的基础自发微核频率。

铺板24小时后，用测试化合物处理CHO-K1细胞24小时(一式两份；固定浓度在0.2μM至100μM之间，以2倍稀释步骤)。更换培养基后，将细胞与细胞松弛素B一起孵育24小时以阻断胞质分裂，然后固定细胞，并用DNA染色剂观察细胞核/微核。用Molecular Devices高含量成像器IXU或IXM获得图像，并用专用MetaXpress软件微核模块分析。微核(MN)评分的标准如下：

·MN的直径应小于主核的1/3

·MN应当与主核分离或在边缘上与主核重叠(＝无水泡)

·MN应具有与主核相似的染色

每个处理重复评价至少1000个双核细胞。丝裂霉素C用作微核形成的参考刺激物。平行评价细胞毒性，并通过比较化合物处理的样品与仅用媒介物(1％DMSO)处理的中性对照样品中的总核计数来定义(100％细胞毒性意味着所有细胞死亡或丧失)。

如果在相同浓度下可以观察到产生微核并且表现出小于60％的细胞毒性，则将测试化合物视为阳性。(如果数据值含有比中性对照的平均值加上3×标准偏差更多的微核，则认为该数据值为阳性。)

如果在表现出低于60％细胞毒性的浓度下未观察到产生微核，并且至少一个测试浓度产生超过60％的细胞毒性，则该化合物被报告为阴性。

如果在任何测试浓度下不产生微核并且表现出小于60％的细胞毒性，则化合物被报告为PN(推定阴性)。

在一定浓度下(不依赖于是否产生微核)，如果在该浓度下其表现出超过60％的细胞毒性，化合物被报道为ND(不能确定)。

化合物仅在可溶性浓度范围内评分。

表1中所示化合物在MNT测定中的实验数据示于下表2中并分类为以下组：

A组 阴性，推定阴性(检测到的微核超过60％细胞毒性阈值)

B组 阳性

使用Affymetrix(Thermo Scientific)的QuantiGene Plex2.0试剂系统(分支DNA 测定)在HepaRG细胞中进行CYP诱导测定(CYP3A4诱导)

QuantiGene Plex 2.0测定结合了分支DNA(bDNA)信号放大和多分析物表征珠

技术，以便能够同时检测和定量多个RNA靶标。xMAP系统结合了流式细胞仪、荧光染色微球(珠)、激光和数字信号处理，允许在单个样品中进行最多达100种独特的复合测定。

使用Luminex 200分析仪和7-plex QuantiGene Plex 2.0测定用以下分析物进行测定：CYP1A2(NM_000761),CYP2B6(NM_000767),CYP2C19(NM_000769),CYP2C9(NM_000771),CYP3A4(NM_017460),HPRT1(NM_000194)和TFRC(NM003234)。

将人HepaRG细胞(Thermo Scientific)解冻并以0.72E6细胞/ml的密度接种在胶原蛋白预涂的96孔板中。在第一Williams E培养基(Gibco+解冻补充剂，ThermoScientific)中的3天适应期后，将培养基更换为第二Williams E培养基(Gibco+tox补充剂，Thermo Scientific)。从培养的第3-10天开始，每天用4种浓度的测试物质进行处理，培养时间为48小时。48小时后，用100μl/孔裂解细胞(裂解混合物，Affymetrix，用Williams E培养基，Gibco按1:2稀释，并添加5μl蛋白酶K/ml的混合物，Affymetrix)。

QuantiGene Plex 2.0测定利用荧光捕获珠来捕获特定的RNA分子。为了杂交和跨越目标RNA的连续序列，将包含3种合成探针(捕获延长剂、标记延长剂和阻断剂)的探针组与样品和珠在54℃下以600rpm培养16-20小时。信号放大由与标记延长剂尾部杂交的DNA放大分子介导(将过夜的杂交珠与预放大物和放大物试剂在50℃下分别培养1小时，中间进行洗涤步骤)。每个放大单元包含生物素标记探针的多个杂交位点(与标记探针试剂在50℃下培养1小时，中间进行洗涤步骤)，其结合链霉亲和素缀合的R-藻红蛋白(SAPE，在室温下30分钟最后培养步骤)。SAPE培养后，使用SAPE缓冲液进行最后洗涤步骤(孔中剩余120μl)。在Luminex 200流式细胞仪上检测与单独捕获珠相关的所得荧光信号(参数:体积100μl,超时45秒,DD-门5,000-25,000,珠事件50)。信号被报告为中值荧光强度(MFI)，并且与样品中存在的靶RNA分子的数量成正比。

为了分析结果，计算了3次技术重复的平均值以及标准偏差(可接受的最高达30％的％SD)。从样品的平均值中减去空白的平均值。由于基因HPRT1和TFRC是管家基因，它们用于标准化样品平均值[(样品平均值-空白)/管家基因(平均值-空白)＝标准化值(HPRT1或TFRC)]。通过将标准化样品值除以DMSO对照的标准化平均值进行倍数变化的计算[(样品平均值-空白)/管家基因(平均值-空白)＝fc；(DMSO平均值-空白)/管家基因(平均值-空白)]。

表1所示化合物在CYP3A4测定中的实验数据显示在下表2中，并以μM给出(高于20％阈值的显著诱导；括号中：导致至少2倍诱导的最低浓度)：

表2

以下实施例涉及药物：

实施例A：注射小瓶

使用2N盐酸将100g式I-a、I-b或I-c的活性成分与5g磷酸氢二钠在3升双蒸馏水中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5mg活性成分。

实施例B：栓剂

将20g式I-a、I-b或I-c的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具中并冷却。每个栓剂含有20mg活性成分。

实施例C：溶液

由1g式I-a、I-b或I-c的活性成分、9.38g NaH₂PO₄·2H₂O、28.48g Na₂HPO₄·12H₂O和0.1g苯扎氯铵在940mL重蒸馏水中制备溶液。将pH调节至6.8，并将溶液补充至1升，并通过照射灭菌。该溶液可以以滴眼剂的形式使用。

实施例D：软膏

在无菌条件下将500mg式I-a、I-b或I-c的活性成分与99.5g凡士林混合。

实施例E：片剂

将1kg式I-a、I-b或I-c的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制以得到片剂，使得每个片剂含有10mg活性成分。

实施例F：糖衣丸

类似于实施例E压制片剂，并随后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和染料的包衣材料进行包衣。

实施例G：胶囊

将2kg式I-a、I-b或I-c的活性成分以常规方式引入硬明胶胶囊中，使得每个胶囊含有20mg活性成分。

实施例H：安瓿

将1kg式I-a、I-b或I-c的活性成分在60升重蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10mg活性成分。

Claims (16)

1.式I-a、I-b或I-c的四唑衍生物

其中彼此独立地

R¹表示Ar^A或Hetar^A；

R²表示Ar^B或Hetar^B；

R³表示C_1-6-脂族或-O-C_1-6-脂族；

R⁴表示H、D、C_1-6-脂族或-O-C_1-6-脂族；

R⁵表示H、D、C_1-6-脂族、-O-C_1-6-脂族或卤素；

Ar^A为具有5、6、7、8、9、10、11个环碳原子的单芳基或二芳基，其中该芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基R^A1、R^A2、R^A3、R^A4和/或R^A5取代；

Ar^B为具有5、6、7、8、9、10、11个环碳原子的单芳基或二芳基，其中该芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基R^B1、R^B2、R^B3、R^B4和/或R^B5取代；

Hetar^A为具有5、6、7、8、9、10、11个环原子的单环或二环杂芳基，其中所述环原子中的1、2、3、4、5个是选自N、O和/或S的杂原子并且剩余的是碳原子，其中该杂芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基R^A1、R^A2、R^A3、R^A4和/或R^A5取代；

Hetar^B为具有5、6、7、8、9、10、11个环原子的单环或二环杂芳基，其中所述环原子中的1、2、3、4、5个是选自N、O和/或S的杂原子并且剩余的是碳原子，其中该杂芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基R^B1、R^B2、R^B3、R^B4和/或R^B5取代；

R^A1、R^A2、R^A3、R^A4、R^A5、R^B1、R^B2、R^B3、R^B4、R^B5彼此独立地为H、D、卤素、C_1-6-脂族、-O-C_1-6-脂族；

卤素表示F、Cl、Br或I；

或其任何衍生物、任何N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物。

2.根据权利要求1所述的四唑衍生物，或其任何衍生物、任何N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，

其中

R¹和R²具有相同的含义。

3.根据权利要求1所述的四唑衍生物，或其任何衍生物、任何N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，

其中

R¹和R²具有不同的含义。

4.根据前述权利要求中任一项所述的四唑衍生物，或其任何衍生物、任何N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，

其中

Ar^A为苯基，其可以是未取代的或被R^A1和/或R^A2单-或二取代；

Ar^B为苯基，其可以是未取代的或被R^B1和/或R^B2单-或二取代；

Hetar^A为具有5或6个环原子的单环杂芳基，其中所述环原子中的1或2个是选自N、O和/或S的杂原子并且剩余的是碳原子，其中该杂芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基R^A1和/或R^A2取代；

Hetar^B为具有5或6个环原子的单环杂芳基，其中所述环原子中的1或2个是选自N、O和/或S的杂原子并且剩余的是碳原子，其中该杂芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基R^B1和/或R^B2取代。

5.根据权利要求4所述的四唑衍生物，或其任何衍生物、任何N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，

其中

R^A1、R^A2、R^B1、R^B2彼此独立地为H、F、Cl、C_1-4-脂族、-O-C_1-4-脂族。

6.根据前述权利要求中任一项所述的四唑衍生物，或其任何衍生物、任何N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，

其中彼此独立地

R³表示取代或未取代的C_1-4-烷基；

R⁴表示H；

R⁵表示H、C_1-4-烷基、-O-C_1-4-烷基、F或Cl。

7.根据前述权利要求中任一项所述的四唑衍生物，或其任何衍生物、任何N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，

其中彼此独立地

R³表示甲基、乙基、2-氨基乙基或2-羟基乙基；

R⁴表示H；

R⁵表示H、甲基、乙基、甲氧基、F或Cl；

Ar^A为苯基；氘苯基，优选五氘苯基；氟苯基，优选2-氟苯基；甲基苯基(甲苯基)，优选2-甲基苯基；二氟甲氧基，优选4-二氟甲氧基；4-二氟甲氧基-2-氟苯基；

Ar^B为苯基；氘苯基，优选五氘苯基；氟苯基，优选2-氟苯基；甲基苯基(甲苯基)，优选2-甲基苯基；二氟甲氧基，优选4-二氟甲氧基；4-二氟甲氧基-2-氟苯基；

Hetar^A为甲基吡唑基，优选1-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-4-基；噻吩-2-基、噻吩-3-基；甲基噻吩基，优选5-甲基噻吩-2-基；噻唑基，优选1,3-噻唑-2-基；吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基；嘧啶基，优选嘧啶-2-基、嘧啶-4-基；哒嗪基，优选哒嗪-3-基；

Hetar^B为甲基吡唑基，优选1-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-4-基；噻吩-2-基、噻吩-3-基；甲基噻吩基，优选5-甲基噻吩-2-基；噻唑基，优选1,3-噻唑-2-基；吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基；嘧啶基，优选嘧啶-2-基、嘧啶-4-基；哒嗪基，优选哒嗪-3-基。

8.根据前述权利要求中任一项所述的四唑衍生物，或其任何衍生物、任何N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，

其中所述四唑衍生物选自在表1(其分成表1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i和1j)中所示的化合物。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的四唑衍生物，或其任何衍生物、任何N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其用作药物。

10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其任何衍生物、任何N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其用于预防和/或治疗通过抑制ACSS2受影响的医疗病况或疾病。

11.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其任何衍生物、任何N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其用于预防和/或治疗选自以下的医疗病况或疾病：癌症，特别是肿瘤，包括实体瘤；炎性病症或疾病，特别是克罗恩病、溃疡性结肠炎、特发性肺纤维化、肌营养不良、类风湿性关节炎和系统性硬化症(硬皮病)；神经组织生成病症或疾病，特别是亨廷顿舞蹈病；脂质代谢病症，例如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、NAFLD(非酒精性脂肪肝病)、脂肪肝病；病毒感染，例如被巨细胞病毒感染；创伤后应激障碍(PTSD)；双相性精神障碍、抑郁、图雷特综合征、精神分裂症、强迫症、焦虑症、惊恐症、恐怖症、成瘾，对例如酒精、烟草、阿片样物质、镇静剂、催眠药、抗焦虑药、可卡因、大麻、苯丙胺、迷幻剂、吸入剂、苯环己哌啶的成瘾，冲动控制障碍、行为成瘾。

12.药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种根据权利要求1-8中任一项所述的四唑衍生物，或其任何衍生物、任何N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，以及药学上可接受的载体。

13.根据权利要求12所述的药物组合物，其进一步包含第二活性成分或其任何衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及前述的每一种的药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中该第二活性成分不是如权利要求1-8中任一项所定义的式I-a、I-b或I-c的四唑衍生物。

14.套装(试剂盒)，其包含以下的单独的包装：

a)有效量的根据权利要求1-8中任一项所述的式I-a、I-b或I-c的四唑衍生物，或其任何衍生物、任何N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物；和

b)有效量的其它活性成分，所述其它活性成分不是如权利要求1-8中任一项所定义的式I-a、I-b或I-c的四唑衍生物。

15.用于制造根据权利要求1-8中任一项所述的式I-a、I-b或I-c的四唑衍生物，或其任何衍生物、任何N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐的方法，所述方法的特征在于

(a)通式II-a的甲腈

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如权利要求1-8中任一项所定义，

任选地在合适的催化剂的存在下，经受与合适的叠氮化物试剂的环化反应，以产生式I-a的四唑衍生物：

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如权利要求1-8中任一项所定义；

或者

(b)通式II-b的甲腈

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如权利要求1-8中任一项所定义，

任选地在合适的催化剂的存在下，经受与合适的叠氮化物试剂的环化反应，以产生式I-b的四唑衍生物：

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如权利要求1-8中任一项所定义，

或者

c)通式II-c的甲腈

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如权利要求1-8中任一项所定义，

任选地在合适的催化剂的存在下，经受与合适的叠氮化物试剂的环化反应，以产生式I-c的四唑衍生物：

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如权利要求1-8中任一项所定义。

16.式II-a、II-b或II-c的甲腈

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如权利要求1-8中任一项所定义。