TW202339730A - Ｇｃｎ２及ｐｅｒｋ激酶抑制劑及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述為GCN2激酶或PERK激酶之抑制劑的化合物，及用該等化合物治療包括與GCN2激酶或PERK激酶有關之疾病之疾病的方法。

Description

GCN2及PERK激酶抑制劑及其使用方法
癌細胞需要持續供應營養素，以維持其不正常生長及快速分裂。作為此等營養素之一部分，胺基酸對於支撐腫瘤細胞的高代謝需求至關重要。
GCN2為絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶，為真核起始因子2α (eIF2α)激酶中之一者，該等激酶為整合壓力反應(ISR)中的主要調節因子。ISR對於維持細胞在各種壓力源下之穩態為至關重要的，且當細胞適應諸如缺氧及胺基酸剝奪之壓力條件時經活化。ISR係藉由eIF2α激酶(包括GCN2)之磷酸化及活化來調節，該等激酶充當對細胞穩態中之紊亂的早期反應者。除了GCN2之外，存在三種其他eIF2α激酶家族，包括PKR樣ER激酶(PERK)、雙股RNA依賴性蛋白激酶(PKR)及血紅素調節eIF2α激酶(HRI)。全部四種eIF2α激酶在其激酶催化域中共享廣泛的同源性，但具有不同的調節域。每種IF2α激酶對不同之環境及生理壓力起反應，反映其獨特的調節機制。PERK激酶在包括ATP耗竭及未摺疊蛋白反應之壓力條件下活化，且類似GCN2，PERK激酶活化導致關鍵ISR轉錄因子ATF4之上調。
在必要胺基酸限制或其他壓力源(UV照射、氧化還原壓力或蛋白酶體抑制)之條件下，GCN2磷酸化eIF2α，此抑制新穎三元複合體的形成，因而抑制mRNA轉譯起始。在降低整體mRNA轉譯的同時，在腫瘤細胞中，eIF2α磷酸化亦增加ISR轉錄因子ATF4之轉譯，此增加許多壓力反應基因之表現，包括專門提供胺基酸至腫瘤細胞的基因：亦即，胺基酸合成酶及介導胺基酸流入腫瘤細胞中之轉運體。ATF4在人類固態及液態腫瘤中過度表現，表明其在腫瘤進展中具有重要功能。
天門冬醯胺為參與多種可顯著影響致癌作用及腫瘤生物學之生物合成途徑的重要胺基酸。所有細胞均需要天門冬醯胺用於其蛋白質合成及生長。正常細胞將經由內部合成獲得其大部分所需的天門冬醯胺。與正常細胞相比，癌細胞需要更高量之天門冬醯胺來生長及增殖，無法自行產生所需的量，必須依賴循環中之天門冬醯胺才能存活。天門冬醯胺合成酶(ASNS)催化自天門冬胺酸鹽及麩醯胺酸合成天門冬醯胺。L-天門冬醯胺酶(L-asparaginase，ASNase)可移除循環中之天門冬醯胺，藉此剝奪癌細胞的關鍵營養素且使其死亡。L-天門冬醯胺酶之使用為靶向腫瘤特定代謝特徵之抗癌治療的第一實例，為兒童急性淋巴母細胞白血病(ALL)之公認治療，但毒性限制其在此患者群體之外的使用。與正常細胞相比，ASNS在許多ALL細胞株中之表現量特別低，使天門冬醯胺耗竭成為一種有效的治療方法，歸因於細胞對作為生長之必要營養素的循環中之血清天門冬醯胺的異常依賴。對天門冬醯胺酶之不良反應與增加的復發風險有關。其他血液及固態癌症表現低含量之ASNS，因此亦應為天門冬醯胺營養缺陷型及天門冬醯胺酶敏感型。相反地，在某些癌症類型中，ASNS過度表現，促進細胞增殖、化學抗性及轉移性行為。在天門冬醯胺酶抗性癌症之情況下，經由L-天門冬醯胺酶耗竭血液天門冬醯胺之作用反而導致ASNS顯著過度表現來補償，實際上抹殺了化療藥物之作用。大量研究已顯示，ASNS處於細胞對胺基酸剝奪及其他形式細胞壓力之反應的中心。經由轉錄調節，ASNS基因係兩個旨在確保細胞存活之信號傳導途徑的目標。第一途徑，稱為胺基酸反應(AAR)，係在胺基酸可用性不平衡的條件下由GCN2激酶活化。第二途徑，稱為未摺疊蛋白反應(UPR)，係在內質網壓力增加的條件下由PERK激酶活化。AAR及UPR途徑彙聚在eIF2α磷酸化上，引起整體蛋白質合成的減弱，同時引起包括轉譯因子ATF4之選定mRNA群體的優先轉譯。ATF4為ASNS誘導之主要因子，經由結合至ASNS啟動子中的增強子元件作為反式活化子發揮作用。
GCN2在活體外及活體內，使ASNS基礎表現量低之癌細胞對於抗白血病藥物L-天門冬醯胺酶敏感。用GCN2抑制劑治療藉由防止ASNS之誘導，使急性淋巴母細胞性白血病細胞對L-天門冬醯胺酶敏感。GCN2抑制劑與L-天門冬醯胺酶在ASN低/缺陷型癌症中展現協同性抗增殖作用。因此，GCN2抑制劑及L-天門冬醯胺酶的組合治療，展示出有望在急性淋巴母細胞白血病及其他類型之癌症中獲得改善的結果。急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病及胰臟癌細胞對於L-天門冬醯胺酶及GCN2抑制劑組合治療尤其敏感。先前所報導之研究證實與L-天門冬醯胺酶或GCN2抑制劑單藥治療之結果相比，ASNase及GCN2抑制劑組合治療在急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病及胰臟癌細胞中有穩健的抗腫瘤活性。因此，GCN2抑制劑可代表用於治療此等腫瘤之L-天門冬醯胺酶之敏化劑。總之，GCN2抑制藉由防止ASNS基礎表現量低的癌細胞中之ASNS誘導，從而提高對L-天門冬醯胺酶治療的敏感性。
GCN2抑制亦可為靶向包括免疫系統之腫瘤微環境之有效策略，包括腫瘤細胞之色胺酸依賴性免疫監視。
腫瘤微環境[TME；包圍腫瘤細胞之一系列細胞外組分及基質細胞(內皮細胞、癌症相關纖維母細胞、腫瘤相關巨噬細胞、腫瘤浸潤性T細胞)]之特徵為缺乏氧及關鍵營養素(諸如葡萄糖及胺基酸)，導致整體免疫抑制環境。
許多腫瘤藉由利用其代謝靈活性及為了其自身利益重新定向營養素而演化為逃逸免疫監視。腫瘤內之基質細胞及骨髓衍生之抑制細胞(MDSC)創造了抑制免疫功能且支持腫瘤生長之營養不良環境。
由色胺酸代謝中關鍵酶[吲哚胺-2,3-二氧酶(IDO)及色胺酸-2,3-二氧酶(TDO)]之過度表現所驅動的色胺酸(必需胺基酸之一)之分解代解升高係由腫瘤微環境細胞驅動，在多種癌症類型中產生免疫抑制微環境。局部色胺酸耗竭被認為係關鍵的T細胞免疫抑制機制。在T細胞中，GCN2激酶已被確定為色胺酸剝奪之分子感測器。藉由色胺酸耗竭來活化GCN2可誘導細胞凋亡且減輕T細胞增殖。GCN2為IDO/TDO之關鍵效應信號傳導組分，且 被視為高度色胺酸依賴性T細胞之代謝檢查點。
GCN2途徑不僅對腫瘤免疫逃逸很重要，而且在調節腫瘤微環境的其他態樣中亦發揮積極作用。GCN2減弱已被證明可防止胺基酸剝奪(AAD)誘導之血管內皮生長因子(VEGF)的表現，腫瘤會利用血管內皮生長因子經由增加血管形成來增強營養供應。因此，GCN2/ATF4途徑的活化經由AAD介導之VEGF表現促進腫瘤生長及血管生成。ATF4或GCN2表現的消除顯著抑制活體內腫瘤生長。
因此，GCN2之選擇性抑制可增加免疫系統活性及降低腫瘤微環境中的血管形成。GCN2-eIF2α-ATF4途徑對於維持腫瘤細胞在壓力條件下之代謝穩態及維持免疫抑制的免疫細胞微環境而言為關鍵的。PERK-ATF4途徑對於維持腫瘤細胞在壓力條件下之穩態亦為關鍵的。據報導，GCN2與PERK信號傳導途徑均存在串話調節，使得抑制GCN2可活化PERK作為補償機制，且 反之亦然，亦即抑制PERK可活化GCN2作為補償機制。
需要在腫瘤細胞(腫瘤細胞自主)與腫瘤免疫細胞微環境兩者中調節GCN2及/或PERK之促腫瘤態樣的GCN2及/或PERK之抑制劑。
本文描述調節(例如抑制或活化) GCN2 (一般性調控阻遏蛋白2)激酶及/或PERK (PKR樣ER激酶)激酶之化合物及其用於治療病症，包括GCN2或PERK相關疾病之方法。
在一個實施例中，本文描述一種由式I-A表示之化合物： 式I-A 或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：X 1及X 3各自獨立地選自由CH及N組成之群；X 2係選自由NR 6、O及S組成之群；R 1、R 2及R 3各自獨立地選自由H、鹵素、氰基及烷氧基組成之群；R 4係選自由鹵素、烷氧基及烷基組成之群；R 5係選自由H、鹵素及烷基組成之群；R 6係選自由以下組成之群：H、烷基、烯基、烯基烷基、炔基、炔基烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基烷基、環烯基、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基及雜芳基烷基；且R 7係選自由H、烷基及醯基組成之群。
在另一實施例中，本文描述一種醫藥組合物，其包含本文所描述之化合物(例如本文所描述之式I-A、I-B、I-C及I-D之化合物)及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在另一實施例中，本文描述一種治療有需要的患者之由整合壓力反應之失調引起之疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽或本文所描述之醫藥組合物。
在另一實施例中，本文描述一種治療有需要的患者由整合壓力反應及/或未摺疊蛋白反應之失調引起之疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者本文所描述之醫藥組合物。
在另一實施例中，本文描述一種調節有需要的患者之GCN2激酶活性之方法，其包含向該患者投與治療有效量的本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者本文所描述之醫藥組合物。
在另一實施例中，本文描述一種活化有需要的患者之GCN2激酶之方法，其包含向該患者投與治療有效量的本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者本文所描述之醫藥組合物。
在另一實施例中，本文描述一種調節有需要的患者之PERK激酶活性之方法，其包含向該患者投與治療有效量的本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者本文所描述之醫藥組合物。
在另一實施例中，本文描述一種活化有需要的患者之PERK激酶之方法，其包含向該患者投與治療有效量的本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者本文所描述之醫藥組合物。
在另一實施例中，本文描述一種在有需要的患者中抑制GCN2激酶及抑制PERK激酶的方法，其包含向該患者投與治療有效量的本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者本文所描述之醫藥組合物。
在另一實施例中，本文描述一種調節有需要的患者之GCN2激酶活性的方法，其包含向該患者投與治療有效量的本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者本文所描述之醫藥組合物。
在另一實施例中，本文描述一種抑制有需要的患者之PERK激酶活性之方法，其包含向該患者投與治療有效量的本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者本文所描述之醫藥組合物。
在另一實施例中，本文描述一種治療有需要的患者之選自GCN2相關疾病及PERK相關疾病之疾病之方法，其包含向該患者投與治療有效量的本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者本文所描述之醫藥組合物。
在另一實施例中，本文描述一種治療有需要的患者之選自GCN2相關疾病及PERK相關疾病之疾病之方法，其包含向該患者投與治療有效量的本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽及治療有效量的一或多種治療劑。
在另一實施例中，本文描述一種治療有需要的患者之癌症之方法，其包含向該患者投與治療有效量的本文所描述之化合物(例如本文所描述之式I-A、I-B、I-C及I-D之化合物)或者其醫藥學上可接受之鹽，或者本文所描述之醫藥組合物。
在另一實施例中，本文描述一種治療有需要的患者之選自由以下組成之群的病症之方法：黑色素瘤、纖維肉瘤、甲狀腺癌、卵巢癌、結腸癌、胰臟癌、肺癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、固態腫瘤、血源性癌症、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)及其他由活化GCN2信號傳導途徑引起之癌症，該方法包含向該患者投與治療有效量的本文所描述之化合物(例如本文所描述之式I-A、I-B、I-C及I-D之化合物)或者其醫藥學上可接受之鹽。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2021年12月3日申請之美國臨時申請案第63/285,833號及2022年6月3日申請之美國臨時申請案第63/348,557號的優先權，該等臨時申請案中之各者的內容以全文引用之方式併入本文中。
下文更特定地描述本發明之特徵及其他細節。本說明書、實例及所附申請專利範圍中所採用之特定術語在此處收集。此等定義應依據本發明之剩餘部分且如熟習此項技術者所理解來閱讀。除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有如一般熟習此項技術者通常所理解之含義相同之含義。 定義
本申請案中所闡述之定義意欲闡明本申請案全文所用之術語。
除非另有定義，否則本文中所使用的所有技術及科學術語具有與熟習本文標的物所屬技術者通常所瞭解相同的含義。除非相反地說明，否則如說明書及隨附申請專利範圍中所用，以下術語具有為了促進瞭解本發明而指定的含義。
當展示連至取代基之鍵與連接環中之兩個原子的鍵交叉時，則此類取代基可鍵結至該環上之任何原子。若所列取代基未指示此類取代基鍵結至指定化學式之化合物的其餘部分的原子，則此類取代基可經此類取代基中的任何原子鍵結。當取代基、取代基位置及/或變數之組合產生穩定化合物時，可允許此類組合。
如本文中所使用，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該」涵蓋複數個參考物。
如本文所使用，術語「本文」意謂整個申請案。
如本文所使用，「氘化」意謂至少一個氫原子經氘置換。在氘化化合物之任何樣品中，化合物之一些離散分子在指定位置可能具有氫而非氘。然而，在指定位置具有氘之氘化化合物之分子百分比將遠大於天然存在之化合物。氘化位置處之氘增濃。
如本文所使用，術語「視情況選用之(optional)」或「視情況(optionally)」意謂隨後描述之事件或情形可能發生或可能不發生，且該描述包括其中該事件或情形發生之情況以及不發生之情況。舉例而言，「視情況經取代之烷基」係指烷基可經取代以及烷基未經取代之情況。
應瞭解，一般熟習此項技術者可對所揭示化合物之取代基及取代模式進行選擇以產生可易於藉由此項技術中已知之技術以及下文闡述的彼等方法自容易獲得之起始物質合成之化學穩定化合物。若取代基其自身經超過一個基團取代，則應理解，此等多個基團可在同一碳上或不同碳上，只要產生穩定結構即可。
如本文所使用，術語「視情況經取代」係指既定結構中之一至六個氫原子經指定取代基之基團置換，包括但不限於：羥基、羥烷基、烷氧基、鹵素、烷基、芳基、環烷基、雜環基、胺基、胺基烷基、氰基、鹵烷基、鹵烷氧基、-OC(=O)-CH 2-O烷基。較佳地，「視情況經取代」係指既定結構中之一至四個氫原子經上文所提及之取代基置換。更佳地，一至三個氫原子經如上文所提及之取代基置換。應理解，取代基可進一步經取代。
如本文所使用，術語「經取代」係指主鏈之一或多個碳上具有置換氫的取代基之部分。應瞭解「取代」或「經取代」包括暗示的限制條件，即此類取代根據經取代原子及取代基之准許價數，且取代產生穩定化合物，例如其不自發地經歷轉換(諸如藉由重組、環化、消除等)。如本文所使用，涵蓋術語「經取代」以包括有機化合物之所有可容許取代基。在一廣泛態樣中，准許的取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支及未分支、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。對於適當的有機化合物，可容許的取代基可為一個或多個且相同或不同的。出於本申請案之目的，諸如氮之雜原子可具有氫取代基及/或本文所描述之滿足雜原子價數之有機化合物的任何容許取代基。
取代基可包括本文所描述之任何取代基，例如若未另外規定，則此類取代基可包括例如鹵素、羥基、羰基(諸如羧基、烷氧羰基、甲醯基或醯基)、烷氧基、胺基、醯胺基、亞胺、氰基、磺醯基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基或芳族或雜芳族部分。熟習此項技術者應理解，取代基本身在適當時可經取代。舉例而言，經取代烷基之取代基可包括經取代及未經取代之形式的胺基、醯胺基、磺醯基以及醚、羧基(包括羧酸鹽及酯)、-CF 3、-CN及其類似基團。除非特別陳述為「未經取代」，否則在本文中提及化學部分應理解為包括經取代之變體。舉例而言，提及「芳基」基團或部分隱含地包括經取代之變體與未經取代之變體。
如本文所使用，術語「烷基」係指完全飽和之直鏈或分支非芳族烴。通常，除非另外定義，否則直鏈或分支烷基具有1至約20個碳原子，較佳1至約10個，例如可為C 1-C 10烷基或例如C 1-C 6烷基。直鏈及分支烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基或4-辛基及其類似基團。此外，如貫穿說明書、實例及申請專利範圍所用之術語「烷基」意欲包括「未經取代之烷基」及「經取代之烷基」兩者，後者係指具有取代基置換烴主鏈之一或多個碳上之氫的烷基部分。「烷基」可視情況經取代。
術語「C x-C y」當與諸如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基之化學部分結合使用時意欲包括鏈中含有x至y個碳的基團。舉例而言，術語「C x-C y」係指鏈中含有x至y個碳的經取代或未經取代之飽和烴基，包括直鏈烷基及分支鏈烷基，包括鹵烷基，諸如三氟甲基及2,2,2-三氟乙基等。C 0烷基在基團位於末端位置時指示氫，若位於內部則指示一鍵。
如本文所使用之術語「烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵之不飽和直鏈或分支鏈烴。例示性烯基包括但不限於在本文中分別稱為C 2-C 6烯基及C 3-C 4烯基之具有2-6或者3-4個碳原子之直鏈或分支鏈基團。例示性烯基包括但不限於乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。
如本文所使用之術語「炔基」係指具有至少一個碳-碳三鍵之不飽和直鏈或分支鏈烴。例示性炔基包括但不限於在本文中分別稱為C 2-C 6炔基及C 3-C 6炔基之具有2-6或者3-6個碳原子之直鏈或分支鏈基團。例示性炔基包括但不限於乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基等。
如本文所使用，術語「烷氧基」係指與附接至核心結構之氧原子鍵結之直鏈或分支、飽和脂族(烷基)烴基。較佳地，烷氧基具有一至六個碳原子，亦即可為C 1-C 6烷氧基。烷氧基之實例包含(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基及其類似基團。
如本文所使用，術語「烷氧基烷基」係指經烷氧基取代之烷基(如上文所定義)，且可由通式烷基-O-烷基表示。烷氧基烷基之實例包括但不限於甲基-O-伸乙基-、乙基-O-伸乙基-。
如本文所使用，術語「鹵烷基」係指烷基(如上文所定義)經一或多個鹵素取代。舉例而言，單鹵烷基可具有氯、溴、碘或氟原子。二鹵及多鹵烷基可具有兩個或更多個相同或不同的鹵素原子。鹵烷基之實例包括但不限於氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、二氯乙基、二氯丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基及其類似基團。
如本文所使用，術語「鹵烷氧基」係指烷氧基之一或多個氫原子經一或多個鹵素取代之基團。「鹵烷氧基」之代表性實例包括但不限於二氟甲氧基(-OCHF 2)、三氟甲氧基(-OCF 3)或三氟乙氧基(-OCH 2CF 3)。
如本文所使用，術語「芳基」包括經取代或未經取代之單環芳族基，其中環上之每一原子為碳。環較佳為5員至7員環，更佳為6員環。術語「芳基」亦包括具有兩個或更多個環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環(稠合環)所共用，該等兩個鄰接環中至少一個環為芳族，例如另一環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。術語「稠合」意謂藉由與第一環共用兩個相鄰原子而附接或形成第二環。術語「稠合」等效於術語「縮合」。芳基之實例包括但不限於苯基、萘基、菲基、苯酚、苯胺、二氫茚基、二氫苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基、吲哚啉基、異吲哚啉基及其類似基團。除非另外規定，否則本文所描述之芳基可視情況經取代。
如本文所使用，術語「多環基」、「多環」及「多環的」係指兩個或更多個環(例如環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基)，其中一或多個原子為兩個鄰接環所共用，例如該等環為「稠環」。多環中之每個環可經取代或未經取代。在某些實施例中，多環中之每個環在環中含有3至10個，較佳5至7個原子。
如本文所使用，術語「醯基」係指基團-C(=O)-R w，其中R w為視情況經取代之烷基。「醯基」之實例包括但不限於其中R w為C 1-C 10烷基(C 1-C 10醯基)或C 1-C 6-烷基(C 1-C 6醯基)之情形  在一些實施例中，視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、OH、烷氧基、氰基、F及胺基。「醯基」之其他實例包括-C(=O)-CH 3、-C(=O)-CH 2-CH 3、-C(=O)-CH 2-CH 2-CH 3或-C(=O)-CH(CH 3) 2。
如本文所使用，術語「胺」及「胺基」係指未經取代及經取代之胺及其鹽，例如可由下式表示之部分： 或 其中各R z獨立地表示氫或烴基，或R z基團與其所連接之N原子一起完成環結構中具有4至8個原子之雜環。
如本文所使用，術語「醯胺」及「醯胺基」係指由以下表示之基團： 其中R x、R y及R z各自獨立地表示氫或烴基，或R y及R z與其所連接之N原子一起完成環結構中具有4至8個原子之雜環基。
如本文所使用，術語「醯胺基」係指經醯基取代的如上文所定義之胺基。
如本文所使用，術語「胺基羰基」係指經胺基取代之羰基。
如本文所使用，術語「烯基烷基」係指經烯基取代之烷基。
如本文所用，術語「炔基烷基」係指經炔基取代之烷基。
如本文所使用，術語「烷胺基」係指經至少一個烷基取代的如上所定義之胺基。
如本文所使用，術語「胺基烷基」係指經胺基取代之烷基。
如本文所使用，術語「醯胺基烷基」係指經醯胺基取代之烷基。
如本文所使用，術語「氰基烷基」係指經氰基取代之烷基。
如本文所使用，術語「環烷氧基烷基」係指經環烷氧基取代之烷基(如上文所定義)且可由通式環烷基-O-烷基表示。環烷氧基烷基之實例包括但不限於環丙基-O-亞甲基-、環丙基-O-伸乙基。
如本文所使用，術語「環烷基烷基」係指經環烷基取代之烷基。
如本文所使用，術語「雜芳基烷基」係指經雜芳基取代之烷基。
如本文所使用，術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基。
如本文所使用，術語「羥烷基」係指經羥基取代之烷基。
如本文所使用，單獨或與其他術語組合之術語「環烷基」係指完全飽和之環烴。「環烷基」包括單環、雙環及三環。一般而言，除非另外定義，否則單環環烷基具有3至約10個碳原子，更典型地具有3至8個碳原子(例如C 3-C 10環烷基或例如C 3-C 6環烷基)。單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及其類似基團。雙環環烷基之第二環或三環環烷基之第二環或第三環可選自飽和、不飽和及芳族環。環烷基包括雙環及三環分子，其中兩個環之間共用一個、兩個或三個或更多個原子。環烷基可進一步經烷基、烯基、烷氧基、胺基烷基、經羰基取代之烷基、-CF 3、-CN及其類似基團取代。
如本文所使用，術語「環烷基烷基」係指經環烷基取代之烷基。
如本文所使用，術語「氰基」係指-CN基團。
如本文所使用，術語「羥基(hydroxy)」或「羥基(hydroxyl)」係指-OH基團。
如本文所使用，單獨或與其他術語組合之術語「鹵基」或「鹵素」意謂氯、氟、溴及碘。
如本文所使用，術語「雜原子」係指除碳或氫之外之任何元素的原子。例示性雜原子為氮(N)、氧(O)、硫(S)及矽(Si)。
如本文所使用，術語「雜環基」、「雜環烷基」、「雜環」及「雜環的」係指非芳族、飽和或部分飽和，包括單環、多環(例如雙環、三環)橋聯或稠合的3至15個成員的環系統，該等成員具有至少一個選自O、N、S、S(O)、S(O) 2、NH或C(O)之雜原子或雜基團，其餘環原子獨立地選自由碳、氧、氮及硫組成之群。「雜環烷基」的實例包括但不限於吖呾基、氧呾基、咪唑啶基、吡咯啶基、 唑啶基、噻唑啶基、吡唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌 基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫代 啉基、1,4-二 烷基、二氧離子基硫代嗎啉基、氧雜哌 基、氧雜哌啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、二氫哌喃基、吲哚啉基、吲哚啉基甲基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、吖辛因基、 烷基、 基及其N-氧化物。雜環烷基取代基之附接可經由碳原子或經由雜原子發生。雜環烷基可視情況藉由一或多個前述基團經一或多個適合基團取代。較佳地，「雜環烷基」係指選自由以下組成之群的5員至6員環：吖呾基、氧呾基、咪唑啶基、吡咯啶基、 唑啶基、噻唑啶基、吡唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌 基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,4-二 烷基及其N-氧化物。更佳地，「雜環烷基」包括吖呾基、吡咯啶基、嗎啉基及哌啶基。雜環烷基視情況經一或多個前述基團取代。
如本文所使用，術語「雜芳基」係指括經取代或未經取代之芳族單環結構，較佳地5員至7員環，更佳地5員至6員環，其環結構包括至少一個雜原子，較佳地一至四個雜原子，更佳地一個或兩個雜原子。術語「雜芳基」亦係指含有至少一個雜原子且具有兩個或更多個環狀環(雙環、三環或多環)之經取代或未經取代芳族或部分芳族環系統，其含有8至20個環原子，合適地5至10個環原子，其可共價連接或稠合，其中兩個或更多個原子為兩個鄰接環所共用，其中該等環中之至少一者為雜芳族的，例如，另一環狀環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。該等環可含有N或S原子，其中該N或S原子係視情況經氧化，或該N原子係視情況四級銨化。所有雜芳基視情況經取代。雜芳基部分之任何適合環位置可與所定義的化學結構共價連接。雜芳基的實例包括但不限於：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、 唑基、 啉基、異 唑基、噻唑基、異噻唑基、1H-四唑基、 二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡 基、噠 基、三 基、苯并 唑基、苯并異 唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三 基、呔 基、噻嗯、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、嘌呤基、喋啶基、9 H-咔唑基、α-咔啉、吲哚 基、苯并異噻唑基、苯并 唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、嘌呤基、苯并噻二唑基、苯并 二唑基、苯并三唑基、苯并噻二唑基、咔唑基、二苯并噻吩基、吖啶基及其類似基團。
如本文所使用，術語「烴基」係指經由碳原子鍵結之基團，該基團不具有=O或=S取代基，且通常具有至少一個碳-氫鍵及主要碳主鏈，但可視情況包括雜原子。因此，就本申請案而言，如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基及三氟甲基之基團視為烴基，但諸如乙醯基(其連接碳上具有=O取代基)及乙氧基(其經由氧而非碳連接)之取代基則不是。烴基包括但不限於芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、烷基、烯基、炔基及其組合。
如本文所使用，術語「磺醯胺(sulfonamide)」由以下表示： 或 其中R z在每次出現時獨立地表示氫、烷基或環烷基，或R z基團與其所連接之N原子一起完成環結構中具有4至8個原子之雜環。
如本文所使用，術語「磺醯基」係指基團-S(O) 2-R 6d，其中R 6d表示烷基或環烷基。
「組合療法」為包括向有需要的患者投與 例如式I化合物及酶天門冬醯胺酶(ASNase)或其衍生物之兩種或者更多種治療劑的治療。
「疾病」、「病症」及「病況」在本文中可互換使用。
「個體」、「患者」或「受試者」可互換使用且包括任何動物，包括哺乳動物，較佳小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳人類。本文所描述之化合物不僅可投與至諸如人類之哺乳動物，且亦可投與至其他哺乳動物，諸如需要獸醫治療之動物， 例如家畜( 例如狗、貓及類似者)、農畜( 例如母牛、綿羊、豬、馬及類似者)及實驗室動物( 例如大鼠、小鼠、天竺鼠及類似者)。
本文所描述之化合物適用於治療由GCN2驅動之疾病(在本發明書中有時縮寫為「GCN2相關疾病」)，例如癌症[例如結腸直腸癌(例如結腸直腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性結腸直腸癌、遺傳性非息肉性結腸直腸癌、胃腸道間質瘤)、肺癌(例如非小細胞肺癌、小細胞肺癌、惡性間皮瘤)、間皮瘤、胰臟癌(例如胰管癌、胰臟內分泌腫瘤)、咽癌、喉頭癌、食道癌、胃癌(例如乳頭狀腺癌、黏液性腺癌、腺鱗癌)、十二指腸癌、小腸癌、乳癌(例如浸潤性乳管癌、原位乳管癌、發炎性乳癌)、卵巢癌(例如卵巢上皮癌、性腺外生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低度惡性潛能腫瘤)、睪丸腫瘤、攝護腺癌(例如激素依賴型攝護腺癌、非激素依賴型攝護腺癌、抗去勢型攝護腺癌)、肝癌(例如肝癌、原發性肝癌、肝外膽管癌)、甲狀腺癌(例如甲狀腺髓質癌)、腎癌(例如腎細胞癌(例如透明細胞腎細胞癌)、腎盂及輸尿管之移行細胞癌)、子宮癌(例如子宮頸癌、子宮體癌、子宮肉瘤)、妊娠性絨毛膜癌、腦腫瘤(例如神經管母細胞瘤、神經膠質瘤、松果體星形細胞瘤、毛狀星形細胞瘤、彌漫性星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤、垂體腺瘤)、視網膜母細胞瘤、皮膚癌(例如基底細胞癌、惡性黑色素瘤(黑色素瘤))、肉瘤(例如橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、軟組織肉瘤、梭狀細胞肉瘤、骨肉瘤)、惡性骨腫瘤、膀胱癌、血液癌(例如多發性骨髓瘤、白血病(例如急性骨髓性白血病、急性淋巴球性白血病(包括慢性白血病之疾發))、惡性淋巴瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、慢性骨髓增生性疾病)、原發灶不明的癌症]、癌症生長抑制劑、癌症轉移抑制劑、細胞凋亡啟動子及用於預防或治療癌前病變(例如骨髓骨髓發育不良症候群)。
本文所描述之化合物， 例如如本文所定義的式I化合物可與一或多種額外治療劑組合投與以治療本文所描述之病症，諸如本文所描述之癌症。在一些實施例中，本文所描述之化合物可與激素治療劑、化學治療劑、免疫治療劑、抑制細胞生長因子及其受體之作用的藥劑(諸如PERK抑制劑及自噬抑制劑、酶天門冬醯胺酶(ASNase))及其類似者組合使用。
「醫藥學上或藥理學上可接受」包括當適當時向動物或人類投與時不產生不利、過敏或其他不當反應之分子實體及組合物。對於人類投與，製劑應滿足如FDA生物製劑標準辦公室(FDA Office of Biologics standards)所要求之無菌性、發熱性及通用安全及純度標準。
如本文所使用之術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」係指與醫藥投與相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、等張劑及吸收延遲劑以及其類似物。該等介質及藥劑用於醫藥活性物質之用途在本技藝中眾所周知。組合物亦可含有提供補充、額外或增強型治療功能之其他活性化合物。
如本文所使用之術語「醫藥組合物」係指包含與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配之如本文所揭示之至少一種化合物的組合物。
如本文所使用之術語「一或多種醫藥學上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt(s))」係指具有可存在於組合物中所使用之化合物中之酸性或鹼性基團之鹽。本質上為鹼性之本發明組合物中所包括之化合物能夠與各種無機酸及有機酸一起形成廣泛多種之鹽。可用於製備該等鹼性化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽之酸為形成無毒酸加成鹽之酸，該等無毒酸加成鹽亦即含有藥理學上可接受之陰離子之鹽，其包括但不限於蘋果酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡萄糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、 對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1,1'-亞甲基- 雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。本質上為酸性之本發明組合物中所包括之化合物能夠與各種藥理學上可接受之陽離子一起形成鹼鹽。該等鹽之實例包括鹼金屬鹽或者鹼土金屬鹽，特定言之鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽、鋰鹽、鋅鹽、鉀鹽及鐵鹽。包括鹼性或者酸性部分之本發明組合物中所包括之化合物亦可與各種胺基酸一起形成醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物可含有酸性基團及鹼性基團；例如一個胺基及一個羧酸基。在此類情況下，化合物可以酸加成鹽、兩性離子或鹼鹽之形式存在。
本發明化合物可含有一或多個手性中心且因此以立體異構體之形式存在。術語「立體異構體」當在本文中使用時由所有對映異構體或者非對映異構體組成。視立體生成碳原子周圍之取代基之組態而定，此等化合物可由符號「 R」或「 S」指定，但熟習此項技術者將認識到結構可隱含地表示掌性中心。此等化合物亦可基於其光學旋轉性質由「(＋)」及「(-)」指定。本發明所描述之化合物涵蓋此等化合物之各種立體異構體及其混合物。對映異構體或非對映異構體之混合物在命名法中可指定為符號「(±)」，但熟習此項技術者應認識到結構可隱含地表示手性中心。
在本說明書中，術語「治療有效量」意謂研究人員、獸醫、醫學醫生或其他臨床師正尋求之將引起組織、系統或動物(例如，哺乳動物或人類)發生生物學或醫學反應的本發明化合物之量。本文所描述之化合物以治療有效量投與以治療病症。
「治療」包括引起病況、疾病、病症及其類似者改善之任何作用，例如減輕、減少、調節或消除。
本發明亦涵蓋與本文所敍述之化合物一致之經同位素標記之化合物，不同之處在於一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常所見之原子質量或質量數的原子置換。可併入至所揭示化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，分別諸如 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F及 36Cl。舉例而言，本發明化合物可具有一或多個經氘置換之H原子。
所揭示化合物之個別對映異構體及非對映異構體可由含有不對稱或立體對稱中心之市售起始材料以合成方式製備，或藉由製備外消旋混合物，隨後藉由一般技術者熟知之解析方法來製備。此等解析方法係藉由以下例示：(1)將對映異構體之混合物附接至手性助劑，藉由再結晶或者層析分離非對映異構體之所得混合物且自助劑釋放光學純產物，(2)採用光學活性解析劑形成鹽，(3)在手性液相層析管柱上直接分離光學對映異構體之混合物，或者(4)使用立體選擇性化學或者酶試劑進行動力學解析。外消旋混合物亦可藉由諸如手性相液相層析或在手性溶劑中結晶化合物之熟知方法解析成其成分對映異構體。作為在產生新立構中心期間或者在轉化預先存在之立構中心期間單一反應物形成立體異構體之不等混合物之化學或者酶反應的立體選擇性合成在本技藝中眾所周知。立體選擇性合成涵蓋對映及非對映立體選擇性變換，且可涉及手性助劑之使用。舉例而言，參見Carreira及Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009。 化合物
在一個實施例中，本文描述一種由式I-A表示之化合物： 式I-A 或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：X 1及X 3各自獨立地選自由CH及N組成之群；X 2係選自由NR 6、O及S組成之群；R 1、R 2及R 3各自獨立地選自由H、鹵素、氰基及烷氧基組成之群；R 4係選自由鹵素、烷氧基及烷基組成之群；R 5係選自由H、鹵素及烷基組成之群；R 6係選自由以下組成之群：H、烷基、烯基、烯基烷基、炔基、炔基烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基烷基、環烯基、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基及雜芳基烷基；且R 7係選自由H、烷基及醯基組成之群。
在一些實施例中，R 1、R 2及R 3中之至少一者為鹵素。在一些實施例中，R 1、R 2及R 3中之至少一者為氟。在一些實施例中，R 1為氟。在一些實施例中，X 1為N。
在一些實施例中，R 6不為： 其中L 70為亞甲基或伸乙基，且X 70及X 71中之一者為CH 2，且另一者為N-CO-R 101，其中R 101為C 1-4烷基；C 2-4烯基；或C 2-4炔基，其中之各者未經取代或經一至三個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、胺基、NH(C 1-4烷基)、N(C 1-4烷基) 2、C 3-10環烷基及含有一或兩個各自獨立地選自由氮及氧組成之群之雜原子的C 3-10雜環烷基。
在另一實施例中，本文描述一種由式I-B表示之化合物： 式I-B 或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：X 1及X 3各自獨立地選自由CH及N組成之群；X 2係選自由NR 6、O及S組成之群；R 2及R 3各自獨立地選自由H、鹵素、氰基及烷氧基組成之群；R 4係選自由鹵素、烷氧基及烷基組成之群；R 5係選自由H、鹵素及烷基組成之群；R 6係選自由以下組成之群：H、烷基、烯基、烯基烷基、炔基、炔基烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基烷基、環烯基、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基及雜芳基烷基；且R 7係選自由H、烷基及醯基組成之群。
在一些實施例中，X 1為N。
在一個實施例中，本文描述一種由式I-C表示之化合物： 式I-C 或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：X 2係選自由NR 6、O及S組成之群；X 3係選自由CH及N組成之群；R 2及R 3各自獨立地選自由H、鹵素、氰基及烷氧基組成之群；R 4係選自由鹵素、烷氧基及烷基組成之群；R 5係選自由H、鹵素及烷基組成之群；R 6係選自由以下組成之群：H、烷基、烯基、烯基烷基、炔基、炔基烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基烷基、環烯基、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基及雜芳基烷基；且R 7係選自由H、烷基及醯基組成之群。
在一些實施例中，X 2為NR 6。
在另一實施例中，本文描述一種由式I-D表示之化合物： 式I-D 或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：R 2及R 3各自獨立地選自由H、鹵素、氰基及烷氧基組成之群；R 4係選自由鹵素、烷氧基及烷基組成之群；R 5係選自由H、鹵素及烷基組成之群；R 6係選自由以下組成之群：H、烷基、烯基、烯基烷基、炔基、炔基烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基烷基、環烯基、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基及雜芳基烷基；且R 7係選自由H、烷基及乙酸酯基組成之群。
在一些實施例中，R 2為H且R 3為H。在一些實施例中，R 2為F且R 3為H。在一些實施例中，R 2為H且R 3為F。在一些實施例中，R 6係選自由以下組成之群：(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)烯基-(C 1-C 4)烷基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8)炔基-(C 1-C 4)烷基、(C 3-C 8)環烷基、(C 3-C 8)環烷基-(C 1-C 4)烷基、(C 3-C 8)烷氧基-(C 1-C 4)烷基、(C 3-C 8)環烯基、(C 3-C 8)環烯基-(C 1-C 4)烷基、雜環基、雜環基-(C 1-C 4)烷基、芳基、雜芳基及雜芳基-(C 1-C 4)烷基。在一些實施例中，R 6係選自由以下組成之群：(C 1-C 8)烷基、(C 3-C 8)環烷基、(C 3-C 8)烷氧基-( C 1-C 4)烷基、雜環基及雜芳基。在一些實施例中，R 6係選自由以下組成之群： 。
在一些實施例中，R 6不為： 其中L 70為亞甲基或伸乙基，且X 70及X 71中之一者為CH 2，且另一者為N-CO-R 101，其中R 101為C 1-4烷基；C 2-4烯基；或C 2-4炔基，其中之各者未經取代或經一至三個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、胺基、NH(C 1-4烷基)、N(C 1-4烷基) 2、C 3-10環烷基及含有一或兩個各自獨立地選自由氮及氧組成之群之雜原子的C 3-10雜環烷基。
在一些實施例中，R 4係選自由鹵素、(C 1-C 6)烷氧基及(C 1-C 6)烷基組成之群。在一些實施例中，R 4係選自由氯、氟、甲氧基及甲基組成之群。在一些實施例中，R 5係選自由H、鹵素及(C 1-C 6)烷基組成之群。在一些實施例中，R 5係選自由氯、氟及甲基組成之群。在一些實施例中，R 7為H。
在一實施例中，本文描述一種化合物，其選自由以下組成之群：
以及其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體及互變異構體。 治療方法
本文所描述之化合物， 例如，如本文所定義之式I化合物，可以充當用於由GCN2或PERK激酶驅動之疾病的治療劑，且適用於治療有需要的患者之疾病及病症，諸如癌症。例示性癌症包括但不限於結腸直腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性結腸直腸癌、遺傳性非息肉性結腸直腸癌、胃腸道間質瘤、肺癌(例如非小細胞肺癌、小細胞肺癌、惡性間皮瘤)、間皮瘤、胰臟癌(例如胰管癌、胰臟內分泌腫瘤)、咽癌、喉頭癌、食道癌、胃癌(例如乳頭狀腺癌、黏液性腺癌、腺鱗癌)、十二指腸癌、小腸癌、乳癌(例如浸潤性乳管癌、原位乳管癌、發炎性乳癌)、卵巢癌(例如卵巢上皮癌、性腺外生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低度惡性潛能腫瘤)、睪丸腫瘤、攝護腺癌(例如激素依賴型攝護腺癌、非激素依賴型攝護腺癌、抗去勢型攝護腺癌)、肝癌(例如肝癌、原發性肝癌、肝外膽管癌)、甲狀腺癌(例如甲狀腺髓質癌)、腎癌(例如腎細胞癌(例如透明細胞腎細胞癌)、腎盂及輸尿管之移行細胞癌)、子宮癌(例如子宮頸癌、子宮體癌、子宮肉瘤)、妊娠性絨毛膜癌、腦腫瘤(例如神經管母細胞瘤、神經膠質瘤、松果體星形細胞瘤、毛狀星形細胞瘤、彌漫性星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤、垂體腺瘤)、視網膜母細胞瘤、皮膚癌(例如基底細胞癌、惡性黑色素瘤、黑色素瘤)、肉瘤(例如橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、軟組織肉瘤、梭狀細胞肉瘤、骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性骨腫瘤、膀胱癌、血液癌(例如多發性骨髓瘤、白血病、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)，包括慢性白血病之疾發)、惡性淋巴瘤、霍奇金氏病、慢性骨髓增生性疾病)、原發灶不明的癌症]、癌症生長抑制劑、癌症轉移抑制劑、細胞凋亡啟動子及用於預防或治療癌前病變(例如骨髓骨髓發育不良症候群)。
在一個實施例中，本文亦描述一種治療有需要的患者之由整合壓力反應之失調引起之疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的本文所描述之化合物(例如本文所描述之式I-A、I-B、I-C及I-D之化合物)或者其醫藥學上可接受之鹽，或者本文所描述之醫藥組合物。在一些實施例中，整合壓力反應及/或未摺疊蛋白反應的失調係由GCN2激酶引起。在一些實施例中，整合壓力反應及/或未摺疊蛋白反應之失調係由PERK激酶引起。在一些實施例中，整合壓力反應之失調係由GCN2激酶引起。在一些實施例中，未摺疊蛋白反應之失調係由PERK激酶引起。在一些實施例中，整合壓力反應之失調係由選自由PERK激酶及GCN2激酶組成之群的激酶之活化引起。在一些實施例中，整合壓力反應之失調係由GCN2激酶之活化引起。在一些實施例中，整合壓力反應之失調係由PERK激酶之活化引起。
在一個實施例中，本文亦描述一種治療有需要的患者之由整合壓力反應及/或未摺疊蛋白反應之失調引起之疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的本文所描述之化合物(例如本文所描述之式I-A、I-B、I-C及I-D之化合物)或者其醫藥學上可接受之鹽，或者本文所描述之醫藥組合物。在一些實施例中，整合壓力反應及/或未摺疊蛋白反應之失調係由選自由PERK激酶及GCN2激酶組成之群的激酶之活化引起。在一些實施例中，整合壓力反應之失調係由GCN2激酶之活化引起。在一些實施例中，未摺疊蛋白反應之失調係由PERK激酶之活化引起。
在另一實施例中，本文描述一種調節有需要的患者之GCN2激酶活性的方法，其包含向該患者投與治療有效量的本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者本文所描述之醫藥組合物。
在另一實施例中，本文描述一種活化有需要的患者之GCN2激酶之方法，其包含向該患者投與治療有效量的本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者本文所描述之醫藥組合物。
在另一實施例中，本文描述一種調節有需要的患者之PERK激酶活性之方法，其包含向該患者投與治療有效量的本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者本文所描述之醫藥組合物。
在另一實施例中，本文描述一種活化有需要的患者之PERK激酶之方法，其包含向該患者投與治療有效量的本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者本文所描述之醫藥組合物。
在另一實施例中，本文描述一種在有需要的患者中抑制GCN2激酶及抑制PERK激酶的方法，其包含向該患者投與治療有效量的本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者本文所描述之醫藥組合物。
在另一實施例中，本文描述一種調節有需要的患者之GCN2激酶活性的方法，其包含向該患者投與治療有效量的本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者本文所描述之醫藥組合物。
在另一實施例中，本文描述一種抑制有需要的患者之PERK激酶活性之方法，其包含向該患者投與治療有效量的本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者本文所描述之醫藥組合物。
在另一實施例中，本文描述一種治療有需要的患者之癌症之方法，其包含向該患者投與治療有效量的本文所描述之化合物(例如本文所描述之式I-A、I-B、I-C及I-D之化合物)或者其醫藥學上可接受之鹽，或者本文所描述之醫藥組合物。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、肺癌、間皮瘤、胰臟癌、咽癌、喉頭癌、食道癌、胃、十二指腸癌、小腸癌、乳癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、攝護腺、肝癌、甲狀腺癌、腎癌、子宮癌、妊娠性絨毛膜癌、腦腫瘤、視網膜母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、肉瘤、纖維肉瘤、惡性骨腫瘤、膀胱癌、血液癌、白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病及惡性淋巴瘤。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、肺癌、間皮瘤、胰臟癌、咽癌、喉頭癌、食道癌、胃、十二指腸癌、小腸癌、乳癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、攝護腺、肝癌、甲狀腺癌、腎癌、子宮癌、妊娠性絨毛膜癌、腦腫瘤、視網膜母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、肉瘤、纖維肉瘤、惡性骨腫瘤、膀胱癌、血液癌、白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、紅白血病、組織細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症及惡性淋巴瘤。在一些實施例中，癌症為白血病。在一些實施例中，癌症為急性骨髓性白血病。在一些實施例中，癌症為急性淋巴母細胞白血病。在一些實施例中，癌症為纖維肉瘤。在一些實施例中，癌症為多發性骨髓瘤。在一些實施例中，癌症為淋巴瘤。在一些實施例中，癌症為B細胞淋巴瘤。在一些實施例中，癌症為T細胞淋巴瘤。
在一實施例中，本文描述一種治療有需要患者之類澱粉沈積症的方法，其包含向患者投與本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或本文所描述之醫藥組合物。在一實施例中，本文描述一種治療有需要的患者之輕鏈類澱粉沈積症的方法，其包含向患者投與本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽或本文所描述之醫藥組合物。
在另一實施例中，本文描述一種治療有需要的患者之選自GCN2相關疾病及PERK相關疾病之疾病之方法，其包含向該患者投與治療有效量的本文所描述之化合物(例如本文所描述之式I-A、I-B、I-C及I-D之化合物)或者其醫藥學上可接受之鹽，或者本文所描述之醫藥組合物。在一些實施例中，該疾病為GCN2相關疾病。在一些實施例中，該疾病為PERK相關疾病。在一些實施例中，該疾病為癌症。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、肺癌、間皮瘤、胰臟癌、咽癌、喉頭癌、食道癌、胃癌、十二指腸癌、小腸癌、乳癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、攝護腺癌、肝癌、甲狀腺癌、腎癌、子宮癌、妊娠性絨毛膜癌、腦腫瘤、視網膜母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、肉瘤、纖維肉瘤、惡性骨腫瘤、膀胱癌、血液癌、白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病及惡性淋巴瘤。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、肺癌、間皮瘤、胰臟癌、咽癌、喉頭癌、食道癌、胃、十二指腸癌、小腸癌、乳癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、攝護腺、肝癌、甲狀腺癌、腎癌、子宮癌、妊娠性絨毛膜癌、腦腫瘤、視網膜母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、肉瘤、纖維肉瘤、惡性骨腫瘤、膀胱癌、血液癌、白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、紅白血病、組織細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症及惡性淋巴瘤。在一些實施例中，癌症為白血病。在一些實施例中，癌症為急性骨髓性白血病。在一些實施例中，癌症為急性淋巴母細胞白血病。在一些實施例中，癌症為纖維肉瘤。在一些實施例中，癌症為多發性骨髓瘤。在一些實施例中，癌症為淋巴瘤。在一些實施例中，癌症為B細胞淋巴瘤。在一些實施例中，癌症為T細胞淋巴瘤。在一些實施例中，該疾病為類澱粉沈積症。在一些實施例中，該疾病為輕鏈類澱粉沈積症。
在另一實施例中，本文描述一種治療有需要的患者之選自GCN2相關疾病及PERK相關疾病之疾病之方法，其包含向該患者投與治療有效量的本文所描述之化合物(例如本文所描述之式I-A、I-B、I-C及I-D化合物)或者其醫藥學上可接受之鹽及治療有效量的一或多種治療劑。在一些實施例中，該疾病為GCN2相關疾病。在一些實施例中，該疾病為PERK相關疾病。在一些實施例中，該疾病為癌症。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、肺癌、間皮瘤、胰臟癌、咽癌、喉頭癌、食道癌、胃、十二指腸癌、小腸癌、乳癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、攝護腺、肝癌、甲狀腺癌、腎癌、子宮癌、妊娠性絨毛膜癌、腦腫瘤、視網膜母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、肉瘤、纖維肉瘤、惡性骨腫瘤、膀胱癌、血液癌、白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病及惡性淋巴瘤。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、肺癌、間皮瘤、胰臟癌、咽癌、喉頭癌、食道癌、胃、十二指腸癌、小腸癌、乳癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、攝護腺、肝癌、甲狀腺癌、腎癌、子宮癌、妊娠性絨毛膜癌、腦腫瘤、視網膜母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、肉瘤、纖維肉瘤、惡性骨腫瘤、膀胱癌、血液癌、白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、紅白血病、組織細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症及惡性淋巴瘤。在一些實施例中，癌症為白血病。在一些實施例中，白血病為急性骨髓性白血病。在一些實施例中，白血病為急性淋巴母細胞白血病。在一些實施例中，癌症為纖維肉瘤。在一些實施例中，癌症為多發性骨髓瘤。在一些實施例中，癌症為淋巴瘤。在一些實施例中，癌症為B細胞淋巴瘤。在一些實施例中，癌症為T細胞淋巴瘤。在一些實施例中，該疾病為類澱粉沈積症。在一些實施例中，該疾病為輕鏈類澱粉沈積症。在一些實施例中，一或多種治療劑係選自由以下組成之群：L-天門冬醯胺酶、聚乙二醇化天門冬醯胺酶、PERK抑制劑、mTOR抑制劑、免疫調節劑、MAPK途徑抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑及Ras抑制劑。在一些實施例中，一或多種治療劑係選自由以下組成之群：IMiD藥劑、蛋白酶體抑制劑、類固醇、抗CD38藥劑、抗CD20藥劑、Bcl-2抑制劑、PI3K抑制劑、雙特異性抗體、核苷類似物、BTK抑制劑、DNA烷化劑、EZH2抑制劑、蒽環黴素、拓樸異構酶抑制劑、鉑、酪胺酸激酶抑制劑、HDAC抑制劑、核輸出抑制劑、抗微管藥劑、L-天門冬醯胺酶、聚乙二醇化天門冬醯胺酶、PERK抑制劑、mTOR抑制劑、免疫調節劑、MAPK途徑抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑及Ras抑制劑。在一些實施例中，一或多種治療劑係選自由以下組成之群：L-天門冬醯胺酶、培門冬酶(pegaspargase)、卡拉斯酶(calaspargase) pegol-mnkl、硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、依薩佐米(ixazomib)、沙利竇邁(thalidomide)、泊利度胺(pomalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、地塞米松(dexamethasone)、普賴松(prednisone)、達雷木單抗(daratumumab)、達雷木單抗(daratumumab)/玻尿酸酶、艾薩妥昔單抗(isatuximab)、利妥昔單抗(rituximab)、阿托珠單抗(obinutuzumab)、維納妥拉(venetoclax)、艾代拉里斯(idelalisib)、考班昔布(copanlisib)、杜韋利斯布(duvelisib)、厄布利斯布(umbralisib)、吉西他濱(gemcitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、依魯替尼(ibrutinib)、阿卡拉布替尼(acalabrutinib)、澤布替尼(zanubrutinib)、苯達莫司汀(bendamustine)、環磷醯胺、他澤司他(tazemetostat)、阿黴素(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、依託泊苷(etoposide)、奧沙利鉑(oxaloplatin)、卡鉑(carboplatin)、順鉑波舒替尼(cisplatinbosutinib)、達沙替尼(dasatinib)、伊馬替尼(imatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、普納替尼(ponatinib)、帕比諾他(panobinostat)、塞利尼索(selinexor)、長春新鹼(vincristine)、JZP-458、紅細胞包裹的天門冬醯胺酶(eryaspase)、PF745 (JZP-341)、天門冬醯胺酶菊歐文氏菌( Erwinia chrysanthemi) (克里沙納塔斯蛋白酶(crisantaspase))、大腸桿菌( Escherichia coli)天門冬醯胺酶(克拉帕酶(colaspase))、抗PD1藥劑、抗PDL1藥劑及抗CTLA4藥劑。
在一實施例中，本文描述一種本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者本文所描述之醫藥組合物，其用於治療有需要的患者之由整合壓力反應及/或未摺疊蛋白反應之失調引起的疾病。在一些實施例中，整合壓力反應及/或未摺疊蛋白反應之失調係由選自由PERK激酶及GCN2激酶組成之群的激酶引起。在一些實施例中，整合壓力反應及/或未摺疊蛋白反應的失調係由GCN2激酶引起。在一些實施例中，整合壓力反應及/或未摺疊蛋白反應之失調係由PERK激酶引起。在一些實施例中，整合壓力反應之失調係由GCN2激酶引起。在一些實施例中，未摺疊蛋白反應之失調係由PERK激酶引起。在一些實施例中，整合壓力反應之失調係由選自由PERK激酶及GCN2激酶組成之群的激酶之活化引起。在一些實施例中，整合壓力反應之失調係由GCN2激酶之活化引起。在一些實施例中，整合壓力反應之失調係由PERK激酶之活化所引起。在一實施例中，本文描述一種本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者本文所描述之醫藥組合物，其用於調節有需要患者之GCN2激酶活性。在一實施例中，本文描述一種本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽或本文所描述之醫藥組合物，其用於活化有需要的患者之GCN2激酶。在一實施例中，本文描述一種本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽或本文所描述之醫藥組合物，其用於調節有需要的患者之PERK激酶之活性。在一實施例中，本文描述一種本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽或本文所描述之醫藥組合物，其用於活化有需要的患者之PERK激酶。
在一實施例中，本文描述一種本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽或本文所描述之醫藥組合物，其用於抑制有需要的患者之GCN2激酶及抑制PERK激酶。在一實施例中，本文描述一種本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽或本文所描述之醫藥組合物，其用於調節有需要的患者之GCN2激酶之活性。在一實施例中，本文描述一種本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽或本文所描述之醫藥組合物，其用於抑制有需要的患者之PERK激酶之活性。
在一實施例中，本文描述一種本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽或本文所描述之醫藥組合物，其用於治療有需要的患者之癌症。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、肺癌、間皮瘤、胰臟癌、咽癌、喉頭癌、食道癌、胃、十二指腸癌、小腸癌、乳癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、攝護腺、肝癌、甲狀腺癌、腎癌、子宮癌、妊娠性絨毛膜癌、腦腫瘤、視網膜母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、肉瘤、纖維肉瘤、惡性骨腫瘤、膀胱癌、血液癌、白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、紅白血病、組織細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症及惡性淋巴瘤。在一些實施例中，癌症為白血病。在一些實施例中，癌症為急性骨髓性白血病。在一些實施例中，癌症為急性淋巴母細胞白血病。在一些實施例中，癌症為纖維肉瘤。在一些實施例中，癌症為多發性骨髓瘤。在一些實施例中，癌症為淋巴瘤。在一些實施例中，癌症為B細胞淋巴瘤。在一些實施例中，癌症為T細胞淋巴瘤。
在一實施例中，本文描述一種本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者本文所描述之醫藥組合物，其用於治療有需要的患者之類澱粉沈積症。在一實施例中，本文描述一種本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者本文所描述之醫藥組合物，其用於治療有需要的患者之輕鏈類澱粉沈積症。
在一實施例中，本文描述一種本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者本文所描述之醫藥組合物，其用於治療有需要的患者之選自GCN2相關疾病及PERK相關疾病之疾病。在一些實施例中，該疾病為GCN2相關疾病。在一些實施例中，該疾病為PERK相關疾病。在一些實施例中，該疾病為癌症。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、肺癌、間皮瘤、胰臟癌、咽癌、喉頭癌、食道癌、胃、十二指腸癌、小腸癌、乳癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、攝護腺、肝癌、甲狀腺癌、腎癌、子宮癌、妊娠性絨毛膜癌、腦腫瘤、視網膜母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、肉瘤、纖維肉瘤、惡性骨腫瘤、膀胱癌、血液癌、白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、紅白血病、組織細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症及惡性淋巴瘤。在一些實施例中，癌症為白血病。在一些實施例中，癌症為急性骨髓性白血病。在一些實施例中，癌症為急性淋巴母細胞白血病。在一些實施例中，癌症為纖維肉瘤。在一些實施例中，癌症為多發性骨髓瘤。在一些實施例中，癌症為淋巴瘤。在一些實施例中，癌症為B細胞淋巴瘤。在一些實施例中，癌症為T細胞淋巴瘤。在一些實施例中，該疾病為類澱粉沈積症。在一些實施例中，該疾病為輕鏈類澱粉沈積症。
在一實施例中，本文描述一種本文所描述之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者本文所描述之醫藥組合物，其用於治療有需要的患者之選自GCN2相關疾病及PERK相關疾病之疾病。在一些實施例中，該疾病為GCN2相關疾病。在一些實施例中，該疾病為PERK相關疾病。在一些實施例中，該疾病為癌症。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、肺癌、間皮瘤、胰臟癌、咽癌、喉頭癌、食道癌、胃、十二指腸癌、小腸癌、乳癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、攝護腺、肝癌、甲狀腺癌、腎癌、子宮癌、妊娠性絨毛膜癌、腦腫瘤、視網膜母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、肉瘤、纖維肉瘤、惡性骨腫瘤、膀胱癌、血液癌、白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、紅白血病、組織細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症及惡性淋巴瘤。在一些實施例中，癌症為白血病。在一些實施例中，白血病為急性骨髓性白血病。在一些實施例中，白血病為急性淋巴母細胞白血病。在一些實施例中，癌症為纖維肉瘤。在一些實施例中，癌症為多發性骨髓瘤。在一些實施例中，癌症為淋巴瘤。在一些實施例中，癌症為B細胞淋巴瘤。在一些實施例中，癌症為T細胞淋巴瘤。在一些實施例中，該疾病為類澱粉沈積症。在一些實施例中，該疾病為輕鏈類澱粉沈積症。在一些實施例中，該一或多種治療劑係選自由以下組成之群：IMiD藥劑、蛋白酶體抑制劑、類固醇、抗CD38藥劑、抗CD20藥劑、Bcl-2抑制劑、PI3K抑制劑、雙特異性抗體、核苷類似物、BTK抑制劑、DNA烷化劑、EZH2抑制劑、蒽環黴素、拓樸異構酶抑制劑、鉑、酪胺酸激酶抑制劑、HDAC抑制劑、核輸出抑制劑、抗微管藥劑、L-天門冬醯胺酶、聚乙二醇化天門冬醯胺酶、PERK抑制劑、mTOR抑制劑、免疫調節劑、MAPK途徑抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑及Ras抑制劑。在一些實施例中，該一或多種治療劑係選自由以下組成之群：硼替佐米、卡非佐米、依薩佐米、沙利竇邁、泊利度胺、來那度胺、地塞米松、普賴松、達雷木單抗、達雷木單抗/玻尿酸酶、艾薩妥昔單抗、利妥昔單抗、阿托珠單抗、維納妥拉、艾代拉里斯、考班昔布、杜韋利斯布、厄布利斯布、吉西他濱、阿糖胞苷、依魯替尼、阿卡拉布替尼、澤布替尼、苯達莫司汀、環磷醯胺、他澤司他、阿黴素、道諾黴素、依託泊苷、奧沙利鉑、卡鉑、順鉑波舒替尼、達沙替尼、伊馬替尼、尼羅替尼、普納替尼、帕比諾他、塞利尼索、長春新鹼、L-天門冬醯胺酶、培門冬酶、卡拉斯酶pegol-mnkl、JZP-458、紅細胞包裹的天門冬醯胺酶、PF745 (JZP-341)、天門冬醯胺酶菊歐文氏菌(克里沙納塔斯蛋白酶)、大腸桿菌天門冬醯胺酶(克拉帕酶)、抗PD1藥劑、抗PDL1藥劑及抗CTLA4藥劑。
本文所提供之化合物可以提供最佳醫藥功效之劑量投與至需要該治療之患者(動物及人類)。應瞭解，任何特定應用中需要使用之劑量將隨患者不同而變化，不僅隨所選擇之特定化合物或者組合物而變化，且亦隨投與途徑、所治療病況之性質、患者之年齡及病況、同時進行之藥物治療或者患者隨後所遵循之特殊膳食以及熟習此項技術者將認識到之其他因素而變化，其中適當劑量最終由主治醫師決定。對於治療上文所提及之臨床病況及疾病，本文所提供之化合物可以含有習知無毒醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物之形式經口、皮下、局部、非經腸、藉由吸入噴霧或者經直腸投與。非經腸投與可包括皮下注射、靜脈內或者肌內注射或者輸注技術。
治療可按需要持續長時段或者短時段。組合物可依例如每天一至四次或者更多次之方案來投與。合適治療期可為例如至少約一週、至少約兩週、至少約一個月、至少約六個月、至少約1年或者無限期時間。治療期可在達成所需結果時終止。 組合療法
例如如本文所定義之式I化合物之本文所描述之化合物可與一或多種額外治療劑組合投與以治療本文所描述之病症，諸如本文所描述之癌症。舉例而言，本發明提供包含 例如如本文所定義之式I化合物之本文所描述之化合物、一或多種額外治療劑及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，投與如本文所定義之式I化合物及一種額外治療劑。在一些實施例中，投與如本文所定義之式I化合物及兩種額外治療劑。在一些實施例中，投與如本文所定義之式I化合物及三種額外治療劑。組合療法可藉由投與兩種或更多種治療劑來達成，該兩種或更多種治療劑中之各者係分開調配及投與。舉例而言，如本文所定義之式I化合物及額外治療劑可分開調配且投與。組合療法亦可藉由投與於單一調配物中之兩種或更多種治療劑來達成，該單一調配物例如為包含作為一種治療劑之式I化合物及諸如化學治療劑之一或多種額外治療劑的醫藥組合物。舉例而言，如本文中所定義之式I化合物及額外治療劑可在單一調配物中投與。組合療法亦涵蓋其他組合。儘管組合療法中之兩種或者更多種藥劑可同時投與，但其不必定如此。舉例而言，第一藥劑(或者藥劑組合)之投與可比第二藥劑(或者藥劑組合)之投與提前數分鐘、數小時、數天或者數週。因此，兩種或者更多種藥劑之投與可彼此在數分鐘內，或者彼此在1、2、3、6、9、12、15、18或者24小時內，或者彼此在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14天內，或者彼此在2、3、4、5、6、7、8、9週或者數週內。在一些情況下，甚至更長時間間隔亦為有可能的。雖然在許多情況下，組合療法中所用的兩種或更多種藥劑需要同時存在於患者體內，但不必定如此。
組合療法亦可包括使用成分藥劑之不同定序進行之組合使用之藥劑中之一或多者的兩次或更多次投與。舉例而言，若藥劑X及藥劑Y組合使用，則吾人可將其以任何組合形式依序，例如按X-Y-X、X-X-Y、Y-X-Y、Y-Y-X、X-X-Y-Y等之次序投與一或多次。
組合療法亦可包括使用不同投藥途徑進行的組合使用之藥劑中之一或多者的兩次或更多次投與。一或多種藥劑中之每一者可獨立地以含有習知無毒醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑的劑量單位調配物經口、皮下、局部、非經腸、藉由吸入噴霧或經直腸投與。非經腸投與可包括皮下注射、靜脈內或者肌內注射或者輸注技術。
在一些實施例中，如本文所描述之式I化合物與天門冬醯胺酶(ASNase，L-天門冬醯胺酶)或其衍生物組合。在一些實施例中，天門冬醯胺酶由 菊歐文氏菌屬獲得，且稱為克里沙納塔斯蛋白酶或天門冬醯胺酶 菊歐文氏菌。天門冬醯胺酶菊歐文氏菌係以商標Erwinaze®或Erwinase®來銷售。在一些實施例中，天門冬醯胺酶由 大腸桿菌獲得且稱為克拉帕酶。克拉帕酶係以商標Elspar®、Leunase®、Kidrolase®或Spectrila®(重組大腸桿菌天門冬醯胺酶)來銷售。克拉帕酶之聚乙二醇化衍生物為以商標Oncaspar®銷售之培門冬酶，及以商標Asparlas®銷售之卡拉斯酶pegol-mnkl。目前處於臨床前或臨床開發中的其他天門冬醯胺酶產物包括JZP-458 (重組歐文氏菌屬天門冬醯胺酶)、PF745 (JZP-341)、紅細胞包裹的天門冬醯胺酶(GRASPA®)及Xoncane。
在一些實施例中，如本文所定義之式I化合物與免疫調節劑組合。在一些實施例中，免疫調節增強適應性免疫反應。在一些實施例中，免疫調節增強抗原呈現細胞之活性。在一些實施例中，免疫調節劑增強包括巨噬細胞之骨髓細胞之抗腫瘤活性。在一些實施例中，免疫調節增強自然殺手細胞之抗腫瘤活性。在一些實施例中，免疫調節劑增強效應T細胞，包括細胞毒性T細胞之活性。
在一些實施例中，可與本文所提供之化合物組合投與之一或多種額外治療劑可為MAPK途徑抑制劑。此類MAPK途徑抑制劑包括例如MEK抑制劑、ERK抑制劑及Ras抑制劑。
例示性MEK抑制劑包括但不限於曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)、考比替尼(cobimetinib)、畢尼替尼(binimetinib)及其醫藥學上可接受之鹽。例示性ERK抑制劑包括但不限於：包括但不限於優立替尼(ulixertinib)、SCH772984、LY3214996、拉伏替尼(ravoxertinib)、VX-11e、ASN-007、GDC-0994、MK-8353、ASTX-029、LTT462、KO-947及其醫藥學上可接受之鹽。例示性Ras抑制劑包括但不限於AMG-510、MRTX849、ARS-1620、ARS-3248、LY3499446及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，額外治療劑可為免疫調節劑，包括但不限於抗PD-1或抗PDL-1治療劑，包括派立珠單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、測米匹單抗(cemiplimab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、BMS-936559或阿維魯單抗(avelumab)。在一些實施例中，額外治療劑可為抗TIM3 (抗HAVcr2)治療劑，包括但不限於TSR-022或MBG453；抗LAG3治療劑，包括但不限於瑞拉單抗(relatlimab)、LAG525或TSR-033；抗4-1BB (抗CD37、抗TNFRSF9)；CD40促效劑治療劑，包括但不限於SGN-40、CP-870,893或RO7009789；抗CD47治療劑，包括但不限於Hu5F9-G4；抗CD20治療劑；抗CD38治療劑；STING促效劑，包括但不限於ADU-S100、MK-1454、ASA404或醯胺基苯并咪唑。在一些實施例中，額外治療劑可為包括伊派利單抗(ipilimumab)、曲美單抗(tremelimumab)之抗CTLA4藥劑。在一些實施例中，額外治療劑可為低甲基化劑，包括但不限於氮胞苷或地西他濱(decitabine)，angiotensin其他免疫調節治療劑，包括但不限於表皮生長因子抑制劑、士他汀(statins)、二甲雙胍(metformin)、血管收縮素受體阻斷劑、沙利竇邁、來那度胺、泊利度胺、普賴松或地塞米松。在一些實施例中，額外治療劑可為免疫治療劑，包括靶向治療劑、癌症疫苗及CAR-T細胞療法。
如本文所描述之式I化合物可與已知治療癌症之其他治療劑組合投與。此類其他治療劑包括放射線療法、抗微管蛋白劑、DNA烷基化劑、DNA合成抑制劑、DNA嵌入劑、抗雌激素劑、抗雄激素劑、類固醇、抗EGFR劑、激酶抑制劑、mTOR抑制劑、PI3激酶抑制劑、週期蛋白依賴型激酶抑制劑、CD4/CD6激酶抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、DNA甲基化抑制劑、抗HER2劑、抗血管生成劑、蛋白酶體抑制劑、PARP(聚ADP核糖聚合酶)抑制劑、細胞週期調控激酶抑制劑、沙利竇邁、來那度胺、泊利度胺、硼替佐米、卡非佐米、依薩佐米、達雷木單抗、達雷木單抗/玻尿酸酶、艾薩妥昔單抗、地塞米松及抗體-藥物結合物(ADC)。
在一實施例中，額外治療劑可為化學治療劑，包括但不限於抗微管蛋白劑(例如紫杉醇、用於可注射懸浮液之紫杉醇蛋白質結合顆粒，包括白蛋白結合型紫杉醇(nab-paclitaxel)、艾瑞布林(eribulin)、多西他賽(docetaxel)、伊沙匹隆(ixabepilone)、長春新鹼、奧瑞他汀(auristatins)或類美登素(maytansinoids))、長春瑞賓(vinorelbine)、DNA烷基化劑(包括順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、環磷醯胺、異環磷醯胺)、替莫唑胺(temozolomide))、DNA嵌入劑或者DNA拓樸異構酶抑制劑(包括蒽環黴素(anthracycline)，諸如阿黴素(doxorubicin)、聚乙二醇化脂質阿黴素、道諾黴素、艾達黴素(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)或者表柔比星(epirubicin)，喜樹鹼，諸如拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)或者依昔替康(exatecan))、5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他濱、5-氮雜胞苷(5-aza cytadine)、吉西他濱及甲胺喋呤(methotrexate)。
在一些實施例中，額外治療劑可為激酶抑制劑，包括但不限於埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、來那替尼(neratinib)、阿法替尼(afatinib)、奧希替尼(osimertinib)、拉帕替尼(lapatanib)、克卓替尼(crizotinib)、布加替尼(brigatinib)、塞利替尼(ceritinib)、阿來替尼(alectinib)、勞拉替尼(lorlatinib)、依維莫司(everolimus)、坦羅莫司(temsirolimus)、阿貝力布(abemaciclib)、LEE011、帕柏西利(palbociclib)、卡博替尼(cabozantinib)、力普替尼(ripretinib)、舒尼替尼(sunitinib)、帕佐泮尼(pazopanib)、索拉非尼(sorafenib)、瑞戈非尼(regorafenib)、舒尼替尼、阿西替尼(axitinib)、達沙替尼(dasatinib)、伊馬替尼(imatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、艾代拉里斯、依魯替尼、BLU-667、Loxo 292、拉羅替尼(larotrectinib)及奎紮替尼(quizartinib)。
在一些實施例中，該等額外治療劑可為抗雌激素劑，包括但不限於他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)及依西美坦(exemestane)；抗雄激素劑，包括但不限於乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)、恩雜魯胺(enzalutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)；類固醇藥劑，包括但不限於普賴松及地塞米松；PARP抑制劑，包括但不限於尼拉帕尼(neraparib)、奧拉帕尼(olaparib)、他唑帕尼(talazoparib)及盧卡帕尼(rucaparib)；拓樸異構酶I抑制劑，包括但不限於伊立替康、喜樹鹼、依昔替康及拓朴替康；拓樸異構酶II抑制劑，包括但不限於蒽環黴素、依託泊苷、磷酸依託泊苷及米托蒽醌；組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑，包括但不限於伏立諾他(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin)、帕比諾他(panobinostat)、丙戊酸(valproic acid)及貝利司他(belinostat)；DNA甲基化抑制劑，包括但不限於DZNep及5-氮雜-2'-去氧胞苷；蛋白酶體抑制劑，包括但不限於硼替佐米及卡非佐米；生物藥劑，包括但不限於曲妥珠單抗(trastuzumab)、ado-曲妥珠單抗、帕妥珠單抗(pertuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)及帕尼單抗(panitumumab)。
在一些實施例中，額外治療劑可為抗血管生成劑，包括貝伐單抗(bevacizumab)、阿柏西普(aflibercept)及AMG386。
在一些實施例中，額外治療劑可為抗體-藥物-結合物(ADC)，包括DM1、DM4、MMAE、MMAF或喜樹鹼有效負載物、本妥昔單抗維多汀(brentuximab vedotin)及曲妥珠單抗恩他新(emtansine)、放射線療法、治療性疫苗，包括但不限於sipuleucel-T。
在一些實施例中，額外治療劑可為包括ULK抑制劑、VPS34抑制劑、PIKfyve抑制劑、PPT1抑制劑或溶酶體阻斷劑之自噬抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑可為DCC-3116、SAR405、SB02024、羥氯奎寧(hydroxychloroquinine)、氯奎(chloroquine)、阿吡莫德(apilimod)、MRT403及LYS05。
在一些實施例中，額外治療劑係選自包括戈舍瑞林(goserelin)及亮丙立德(leuprolide)之促黃體素釋放激素(LHRH)類似物。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：依維莫司(everolimus)、曲貝替定(trabectedin)、阿布拉生(abraxane)、TLK 286、AV-299、DN-101、帕佐泮尼、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、恩紮妥林(enzastaurin)、凡德他尼(vandetanib)、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、培美曲塞(pemetrexed)、埃羅替尼、達沙替尼、尼羅替尼、德卡替尼(decatanib)、帕尼單抗、胺柔比星(amrubicin)、奧戈伏單抗(oregovomab)、Lep-etu、諾拉曲特(nolatrexed)、AZD 2171、巴他布林、阿圖圖納布(of atumtunab)、紮木單抗(zanolimumab)、艾特咔林(edotecarin)、粉防己鹼(tetrandrine)、盧比替康(rubitecan)、替米利芬(tesmilifene)、奧利默森(oblimersen)、替西單抗(ticilimumab)、伊派利單抗(ipilimumab)、棉子酚(gossypol)、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西侖吉肽(cilengitide)、吉馬替康(gimatecan)、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR 1KRX-0402、硫蒽酮(lucanthone)、LY 317615、紐拉迪布(neuradiab)、維特斯潘(vitespan)、Rta 744、阿拉諾辛(alanosine)(Sdx 102)、他侖帕奈(talampanel)、阿曲生坦(atrasentan)、XR 311、羅米地辛(romidepsin)、ADS-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏立諾他、依託泊苷、吉西他濱、阿黴素、伊立替康、脂質阿黴素、5'-去氧-5-氟尿苷、長春新鹼、替莫唑胺、ZK-304709、塞利希布(seliciclib)；PD0325901、AZD-6244、卡培他濱、L-麩胺酸、N-[4-[2-(2-胺基-4,7-二氫-4-側氧基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-乙基]苯甲醯基]-二鈉鹽七水合物、喜樹鹼、標記PEG之伊立替康、他莫昔芬、檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)、阿那曲唑、依西美坦、來曲唑、DES(己烯雌酚)、雌二醇、雌激素、結合之雌激素、貝伐單抗、IMC-1C11、CHIR-258、3-[5-(甲基磺醯基哌啶甲基)-吲哚基j-喹啉酮、凡塔藍尼(vatalanib)、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser(tBu) 6, Azgly 10]之乙酸鹽(pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH 2乙酸鹽[C 59H 84N 18O 14-(C 2H 4O 2) x，其中x=1至2.4]、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)、雙羥萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、乙酸甲羥孕酮、己酸羥孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、雷諾昔酚(raloxifene)、比卡魯胺、氟他尼(flutanide)、尼魯胺、乙酸甲地孕酮、CP-724714；TAK-165、HKI-272、埃羅替尼、拉帕替尼、卡奈替尼(canertinib)、ABX-EGF抗體、艾必妥(erbitux)、EKB-569、PKI-166、GW-572016、愛納法尼(ionafarnib)、BMS-214662、替吡法尼(tipifarnib)；阿米福汀(amifostine)、NVP-LAQ824、辛二醯基苯胺(suberoyl analide)羥肟酸、丙戊酸、曲古黴素(trichostatin)A、FK-228、SU11248、索拉非尼、KRN951、胺麩精(aminoglutethimide)、阿薩克林(arnsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、L-天門冬醯胺酶、卡介苗(BCG)、博萊黴素(bleomycin)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡鉑、雙氯乙基亞硝脲(carmustine)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸鹽(clodronate)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、道諾黴素、己烯雌酚、表柔比星(epirubicin)、氟達拉賓(fludarabine)、氟可體松(fludrocortisone)、氟羥甲基睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、吉西他濱、格列衛(gleevac)、羥基尿素、艾達黴素(idarubicin)、異環磷醯胺、伊馬替尼、亮丙立德、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、美法侖、6-巰基嘌呤、美司鈉(mesna)、甲胺喋呤、絲裂黴素、米托坦(mitotane)、米托蒽醌、尼魯胺、奧曲肽(octreotide)、奧沙利鉑、帕米膦酸鹽、噴司他丁(pentostatin)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆(porfimer)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔單抗、鏈脲佐菌素(streptozocin)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮、沙利竇邁、硫鳥嘌呤、噻替派(thiotepa)、視網酸(tretinoin)、長春地辛、13-順式-視黃酸、苯丙胺酸氮芥、尿嘧啶氮芥、雌莫司汀(estramustine)、六甲蜜胺(altretamine)、氟尿苷、5-去氧尿苷(deooxyuridine)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、6-巰基嘌呤(6-mecaptopurine)、去氧輔黴素(deoxycoformycin)、促鈣三醇、伐柔比星(valrubicin)、光神黴素(mithramycin)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞賓、拓朴替康、拉佐欣(razoxin)、馬立馬司他(marimastat)、COL-3、鯊癌靈(neovastat)、BMS-275291、角鯊胺、內皮生長抑素、SU5416、SU6668、EMD121974、介白素-12、IM862、血管生長抑素、維他欣(vitaxin)、曲洛昔芬(droloxifene)、艾多昔芬(idoxyfene)、螺內酯(spironolactone)、非那雄安(finasteride)、西米替丁(cimitidine)、曲妥珠單抗、地尼白介素(denileukin diftitox)、吉非替尼、硼替佐米、伊立替康、拓朴替康、阿黴素、多西他賽、長春瑞賓、貝伐單抗(單株抗體)及艾必妥(erbitux)、無克雷莫佛之紫杉醇(cremophor-free paclitaxel)、埃博黴素B、BMS-247550、BMS-310705、曲洛昔芬、4-羥基他莫昔芬、哌噴昔芬(pipendoxifene)、ERA-923、阿佐昔芬(arzoxifene)、氟維司群、阿考比芬(acolbifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、艾多昔芬(idoxifene)、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、雷帕黴素(rapamycin)、40-O-(2-羥乙基)-雷帕黴素、坦羅莫司(temsirolimus)、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青黴素(wortmannin)、ZM336372、L-779450、PEG-非格司亭(filgrastim)、達貝泊汀(darbepoetin)、紅血球生成素、顆粒球群落刺激因子、卓骨祂(zolendronate)、普賴松、西妥昔單抗、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子、組胺瑞林(histrelin)、聚乙二醇化干擾素α-2a、干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b、干擾素α-2b、氮胞苷(azacitidine)、PEG-L-天門冬醯胺酶、來那度胺、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、氫皮質酮、介白素-11、右雷佐生(dexrazoxane)、阿侖單抗、全反式維甲酸(all-transretinoic acid)、酮康唑(ketoconazole)、介白素-2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥、甲基普賴蘇穠、伊布單抗(ibritgumomab)泰澤坦(tiuxetan)、雄激素、地西他濱、六甲蜜胺、貝沙羅汀(bexarotene)、托西莫單抗(tositumomab)、三氧化二砷、可體松(cortisone)、依替膦酸鹽(editronate)、米托坦(mitotane)、環孢靈(cyclosporine)、脂質道諾黴素、Edwina-天門冬醯胺酶、鍶89、卡索匹坦(casopitant)、奈妥吡坦(netupitant)、NK-1受體拮抗劑、帕洛諾司瓊(palonosetron)、阿匹坦(aprepitant)、苯海拉明(diphenhydramine)、羥嗪(hydroxyzine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、勞拉西泮(lorazepam)、阿普唑侖(alprazolam)、氟派醇(haloperidol)、氟哌利多(droperidol)、屈大麻酚(dronabinol)、地塞米松、甲基普賴蘇穠、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、格拉司瓊(granisetron)、昂丹司瓊(ondansetron)、多拉司瓊(dolasetron)、特比司瓊(tropisetron)、培非格司亭(pegfilgrastim)、紅血球生成素、阿法依泊汀(epoetin alfa)及阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、易普單抗(ipilumumab)及其混合物。 醫藥組合物及套組
本發明之另一態樣提供包含與醫藥學上可接受之載劑一起調配之如本文所揭示之化合物的醫藥組合物。詳言之，本發明提供包含與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配之如本文所揭示之化合物的醫藥組合物。此等調配物包括適用於經口、經直腸、局部、經頰、非經腸(例如皮下、肌內、皮內或靜脈內)、經直腸、經陰道或霧劑投與之調配物，但在任何給定情況下，最合適之投與形式將視所治療病況之程度及嚴重程度而定且視所使用特定化合物之性質而定。舉例而言，所揭示之組合物可以單位劑量形式調配，且/或可經調配用於經口或皮下投與。
例示性醫藥組合物可以醫藥製劑形式，例如以固體、半固體或液體形式使用，該形式含有作為活性組分之本文所描述之化合物中之一或多者與適用於外部、經腸或非經腸施用之有機或無機載劑或賦形劑的混合物。活性組分可例如與用於錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、溶液、乳液、懸浮液及任何其他合適使用形式之常用無毒、醫藥學上可接受之載劑混配。活性目標化合物以足以對疾病之過程或病況產生所需作用之量包括於醫藥組合物中。
對於製備諸如錠劑之固體組合物，可將主要活性組分與例如習知製錠組分(諸如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠)之醫藥載劑及例如水之其他醫藥稀釋劑混合，以形成含有本文所提供之化合物或其無毒、醫藥學上可接受之鹽之均質混合物的固體預調配組合物。當提及此等預調配組合物為均質預調配組合物時，意謂活性組分均勻分散在整個組合物中，以使得組合物可易於再分為同等有效之諸如錠劑、丸劑及膠囊之單位劑型。
在用於經口投與之固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒劑及其類似物)中，本發明組合物與諸如檸檬酸鈉或者磷酸二鈣之一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或隨附物質中之任一者混合：(1)填充劑或者增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或者樹薯澱粉、海藻酸、特定矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；(7)濕潤劑，諸如乙醯醇及甘油單硬脂酸酯；(8)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及(10)著色劑。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，組合物亦可包含緩衝劑。亦可使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑將類似類型之固體組合物用作軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
錠劑可藉由選擇地與一或多種附屬組分一起壓縮或模製來製造。壓縮錠劑可使用黏合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、界面活性劑或分散劑來製備。模製錠劑可藉由在合適機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之本發明組合物之混合物來製造。錠劑及諸如糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之其他固體劑型可選擇地進行刻痕或製備有諸如醫藥調配技藝中熟知之腸溶包衣及其他包衣之包衣及外殼。
用於吸入或吹入之組合物包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及散劑。用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除本發明組合物以外，液體劑型可含有此項技藝中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(詳言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇及去水山梨糖醇之脂肪酸酯、環糊精及其混合物。
除本發明組合物以外，懸浮液亦可含有例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及去水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍以及其混合物之懸浮劑。
用於經直腸或經陰道投與之調配物可以栓劑形式呈現，該栓劑可藉由將本發明組合物與包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或柳酸鹽之一或多種合適非刺激性賦形劑或載劑混合來製備且其在室溫下為固體，但在體溫下為液體且因此將在體腔中融化且釋放活性劑。
用於經皮投與本發明組合物之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性成分可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑且與可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
除本發明組合物以外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦可含有諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物之賦形劑。
除本發明組合物以外，散劑及噴霧劑亦可含有諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物之賦形劑。噴霧劑可另外含有諸如氯氟烴及揮發性未經取代烴(諸如丁烷及丙烷)之慣用推進劑。
本發明之組合物及化合物可替代地藉由霧劑投與。此係藉由製備含有該化合物之水性霧劑、脂質體製劑或固體粒子來實現。可使用非水性(例如碳氟化合物推進劑)懸浮液。可使用音波噴霧器，此係因為其使藥劑向剪切力之暴露達至最少，該剪切力可能會導致含於本發明組合物中之化合物降解。通常，水性霧劑係藉由將本發明組合物之水性溶液或懸浮液與習知醫藥學上可接受之載劑及穩定劑一起調配來製造。載劑及穩定劑隨特定本發明組合物之需求而變化，但通常包括非離子界面活性劑(Tween類、Pluronic類或聚乙二醇)；無害蛋白質，如血清白蛋白；去水山梨糖醇酯；油酸；卵磷脂；胺基酸，諸如甘胺酸；緩衝劑；鹽；糖或糖醇。霧劑一般由等張溶液製備。
適用於非經腸投與之本發明醫藥組合物包含本發明組合物以及一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液或可在即將使用之前復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑，該等無菌散劑可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使調配物與預期接受者之血液等張之溶質或懸浮劑或增稠劑。
可用於本文所提供之醫藥組合物中之合適水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其合適混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)以及環糊精。適當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣材料、藉由在分散液之情況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。
在另一實施例中，提供經腸醫藥調配物，其包括所揭示化合物及腸溶材料，以及其醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。腸溶材料係指實質上在胃酸性環境中不溶且在特定pH下主要可溶於腸道流體中之聚合物。小腸為胃與大腸之間之胃腸道(腸)之一部分，且包括十二指腸、空腸及迴腸。十二指腸之pH為約5.5，空腸之pH為約6.5且末端迴腸之pH為約7.5。
因此，腸溶材料為不可溶的，例如直至pH為約5.0、約5.2、約5.4、約5.6、約5.8、約6.0、約6.2、約6.4、約6.6、約6.8、約7.0、約7.2、約7.4、約7.6、約7.8、約8.0、約8.2、約8.4、約8.6、約8.8、約9.0、約9.2、約9.4、約9.6、約9.8或者約10.0為止。例示性腸溶材料包括鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)；鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)；聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)；丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)；苯偏三酸乙酸纖維素；丁二酸羥丙基甲基纖維素；丁二酸乙酸纖維素；六氫鄰苯二甲酸乙酸纖維素；鄰苯二甲酸丙酸纖維素；順丁烯二酸乙酸纖維素；乙酸丁酸纖維素；乙酸丙酸纖維素；甲基甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物；丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯與甲基丙烯酸之共聚物；甲基乙烯醚與順丁烯二酸酐之共聚物(Gantrez ES系列)；甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基銨丙烯酸乙酯共聚物；天然樹脂，諸如玉米蛋白、蟲膠及柯巴脂松香(copal colophorium)；及若干市售腸溶分散系統(例如Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric及Aquateric)。上文材料中之各者之溶解度為已知的或者可易於活體外測定。前述材料為可能性材料清單，但受益於本發明之熟習此項技術者將認識到，其為不全面的且存在滿足本文所描述之目標之其他腸溶材料。
有利地，本文提供供例如需要治療癌症之消費者使用之套組。該等套組包括諸如上文所描述之劑型之合適劑型；及描述使用該劑型以介導、減少或者預防發炎之方法之說明書。說明書將引導消費者或者醫學人員根據熟習此項技術者已知之投與模式投與劑型。該等套組可有利地以單或者多套組單元形式封裝且出售。此類套組之實例為所謂之泡殼封裝。泡殼封裝在封裝行業中為人所熟知，且廣泛地用於封裝醫藥單位劑型(錠劑、膠囊及其類似物)。泡殼封裝一般由用較佳透明塑膠材料箔覆蓋之相對剛性材料片材組成。在封裝過程期間，在塑膠箔中形成凹槽。凹槽具有待封裝之錠劑或者膠囊之尺寸及形狀。接下來，將錠劑或者膠囊置放於凹槽中，且在與形成凹槽之方向相反之箔面處抵靠著塑膠箔密封相對剛性材料片材。結果，將錠劑或者膠囊密封於塑膠箔與片材之間之凹槽中。較佳地，片材強度使得可藉由在凹槽上手動施加壓力，藉此在凹槽位置處在片材中形成開口來自泡殼封裝移除錠劑或膠囊。隨後，錠劑或膠囊可經由該開口來移除。
可能需要在套組上提供記憶輔助，例如以緊鄰錠劑或膠囊之編號形式，藉此編號對應於方案中應攝取如此規定之錠劑或膠囊之天數。此類記憶輔助之另一實例為印刷於卡片上之行事曆，如下例如「第一週，星期一、星期二、… 等；第二週，星期一、星期二、… 等」。記憶輔助之其他變化形式為顯而易見的。「日劑量」可為待於指定日期服用之單一錠劑或膠囊或若干丸劑或膠囊。此外，日劑量之第一化合物可由一個錠劑或膠囊組成，而日劑量之第二化合物可由若干錠劑或膠囊組成，且反之亦然。記憶輔助應反映此情況。 實例
本文所描述之化合物可基於本文所含之教示及此項技藝中之合成程序的揭示內容，以多種方式製備。在下文所描述之合成方法之描述中，應理解，除非另外指示，否則包括溶劑選擇、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序之所有所提議反應條件均可經選擇為用於彼反應之條件標準。熟悉有機合成技藝者應理解，分子之各種部分上所存在之官能基應與所提議之試劑及反應可相容。不可與反應條件相容之取代基應為熟習此項技術者顯而易知，且因此指示替代方法。用於實施例之起始材料為市售的或者容易地藉由標準方法由已知材料製備。
隨附縮寫用於本發明中且具有隨附定義：「AcOH」為乙酸，「ADP」為二磷酸腺苷，「Ar」為氬氣，「ASNase」為天門冬醯胺酶，「Boc」為碳酸三級丁酯，「conc.」為濃縮的，「Cs 2CO 3」為碳酸銫，「DCM」為二氯甲烷，「DIAD」為偶氮二甲酸二異丙酯，「DIEA」為 N, N-二異丙基乙胺，「DMF」為 N, N-二甲基甲醯胺，「dppf」為1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵，「DMSO」為二甲亞碸，「EDTA」為乙二胺四乙酸，「ESI」為電噴霧電離，「EtOAc」為乙酸乙酯，「EtOH」為乙醇，「GST」為麩胱甘肽S-轉移酶，「h」為小時，「HCl」為鹽酸，「Hex」為己烷，「H 2O」為水，「IC 50」為半最大抑制濃度，「K 2CO 3」為碳酸鉀，「KOAc」為乙酸鉀，「NaBH 4」為硼氫化鈉，「LAH」為氫化鋰鋁，「CH 3CN」為乙腈，「 mCPBA」為4-氯過苯甲酸，「MeOH」為甲醇，「MHz」為百萬赫，「min」為分鐘，「MS」為質譜，「NADH」為菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸，「NaH」為氫化鈉，「NaHCO 3」為碳酸氫鈉，「NaNO 2」為亞硝酸鈉，「NaOMe」為甲醇鈉，「Na 2SO 4」為硫酸鈉，「NBS」為 N-溴代琥珀醯亞胺，「NCS」為 N-氯丁二醯亞胺，「NH 4Cl」為氯化銨，「NIS」為 N-碘琥珀醯亞胺，「NMR」為核磁共振，「PBS」為磷酸鹽緩衝鹽水，「Pd 2(dba) 3」為參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)，「Pd(dppf)Cl 2」為1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)，「Ph 3P」為三苯基膦，「PMB」為對甲氧基苯甲基，「POCl 3」為氧氯化磷，「rt」為室溫，其亦稱為「環境溫度」，應理解為由在15-25℃範圍內之一系列正常實驗室溫度組成，「sat'd.」 為飽和的，「SDS」為十二烷基硫酸鈉，「SOCl 2」為亞硫醯氯，「TEA」為三乙胺，「TFA」為三氟乙酸，「THF」為四氫呋喃，及「Xantphos」為4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃。 通用化學反應
本文所描述之例示性化合物可藉由下文流程、中間物製備及隨附實例中所說明之通用合成方法獲得。 流程 1
流程1繪示磺醯氯 1.5之例示性製備。溴化物 1.1a(市售或由熟習此項技術者合成)藉由Pd催化之偶合反應(例如，使用Pd 2(dba) 3、XantPhos、苯基甲硫醇，在諸如DIEA之鹼存在下，在諸如甲苯之溶劑中且在高溫下)轉化為硫醚 1.2。或者，化合物 1.2可由苯胺 1.1b(市售或由熟習此項技術者合成)藉由在高溫下使用二苯甲基二硫及亞硝酸戊酯在CH 3CN中進行重氮化來製備。用還原劑(LAH或NaBH 4)還原酯 1.2(R = Me、Et)，得到一級醇 1.3 。醇 1.3可藉由在諸如DIEA之鹼存在下與乙酸酐反應而轉化為 1.4。最後，根據 Synthesis, 2006, 24, 4131-4134及 Bioorg. Med. Chem., 2017, 25, 3447-3460中所報導之一般反應條件，藉由NCS及AcOH之組合順利氧化硫醚 1.4，得到相應的磺醯氯 1.5。 流程 2
流程2繪示硼酸酯 2.4之例示性製備。化合物 2.1(市售、如WO2013134298中所述合成或由熟習此項技術者合成)藉由熟習此項技術者已知的氧硼基化反應(使用鈀催化劑諸如Pd(dppf)Cl 2、適合的鹼諸如KOAc，在適合的溶劑諸如1,4-二 烷中在高溫下進行的鈀介導之反應)與雙(頻哪醇根基)二硼反應，得到化合物 2.2，其與磺醯氯 1.5(參見流程1)反應，得到化合物 2.4。或者，化合物 2.1與磺醯氯 1.5反應，得到磺醯胺 2.3，其在熟習此項技術者已知的氧硼基化反應條件下轉化為硼酸酯 2.4。 流程 3
流程3繪示硼酸酯 3.3之例示性製備。化合物 3.2可由苯胺 3.1(市售或由熟習此項技術者合成)藉由重氮化，之後對所得中間物進行Cu介導之氯化來製備(根據 Org. Proc. Res. Dev., 2009, 5, 875-879中所報導之一般反應條件)。磺醯氯 3.2與胺 2.2在磺醯胺偶合下反應，得到磺醯胺 3.3。 流程 4
流程4繪示中間物 4.4之例示性製備。3-碘-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶 4.1與烷基化試劑(R 5O) 2SO 2在諸如NaH之鹼存在下進行N-烷基化，得到 4.2。化合物 4.2可藉由此項技術中已知的氧化，諸如DCM中之mCPBA活化，得到N-氧化物 4.3。使用PMBNH 2及對甲苯磺醯氯之混合物，之後用TFA原位去除保護基，將吡咯并吡啶N-氧化物 4.3轉化為胺基吡咯并吡啶 4.4。 流程 5
流程5繪示中間物 5.8之例示性製備。2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛 5.1與各種胺(R 5-NH 2)在諸如TEA之鹼存在下，在諸如EtOH之質子性溶劑中在高溫下環化，得到化合物 5.2。 5.2用NBS (或NIS)溴化(或碘化)得到化合物 5.4(X = CH)。化合物 5.5與NBS (或NIS)反應，得到 5.6。化合物 5.3、 5.5及 5.6用烷基化試劑(R 5-I)烷基化，分別得到 5.4 、 5.7及 5.8。或者，化合物 5.3、 5.5及 5.6在標準Mitsunobu條件下(例如在Ph 3P及DIAD存在下進行)與醇(R 5-OH)反應，分別產生 5.4 、 5.7及 5.8。在另一實施例中，中間物 5.8亦可由 5.4藉由與氫氧化銨之取代反應製備，及由 5.7藉由用NBS (或NIS)溴化(或碘化)製備。 流程 6
流程6繪示 式 I之例示性製備。溴化物(或碘化物) 4.4及 5.8在鈀催化劑存在下(鈴木條件)與硼酸酯 2.2反應，得到苯胺 6.1。苯胺 6.1與磺醯氯 1.5之磺醯胺偶合反應得到磺醯胺 6.3。或者， 6.3可由溴化物(或碘化物) 4.4及 5.8與硼酸酯 2.4在鈴木條件下製備。用K 2CO 3在質子性溶劑諸如MeOH中在室溫下對磺醯胺 6.3去除保護基，得到 式 I。在另一實施例中，溴化物(或碘化物) 4.4及 5.8與硼酸酯 3.3在鈀催化劑存在下(鈴木條件)反應，得到 6.2。在LiAlH 4下還原 6.2，得到一級醇， 式 I。 中間物及最終化合物之製備。
使用本文所描述之合成程序及方法及熟習此項技術者已知之方法製造隨附化合物： 通用方法 A ：氧硼基化 實例 A1：2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺
KOAc (4.6 g, 47.4 mmol)、3-溴-2-氟苯胺(3.0 g, 15.8 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (4.8 g, 18.9 mmol)於1,4-二 烷(30 mL)中之混合物用Ar脫氣10分鐘。添加PdCl 2(dppf) DCM加合物(1.3 g, 1.6 mmol)且將反應混合物在110℃下加熱6小時。使反應冷卻至rt且經由矽藻土墊過濾。減壓移除濾液且藉由矽膠管柱層析(0至50% EtOAc/hex)純化殘餘物，得到呈茶色固體狀之2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(2.7 g, 72%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 6.86 (m, 2H), 6.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 1.28 (s, 12H); MS (ESI) m/z: 238.2 (M+H +)。
使用上文通用方法A，製備表A之以下中間物。 表 A.
實例編號 產物 產率(%) 1H NMR (400或500 MHz, DMSO-d 6): δ MS (m/z: M+H +)
A2 88 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.42 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 1.27 (s, 12H)。 238.2
A3 粗產物 無資料 256.2
A4 36 6.59 (m, 2H), 5.20 (br s, 2H), 1.28 (s, 12H)。 256.1
A5 43 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.25 (br s, 2H), 1.28 (s, 12H)。 254.1
通用方法 B ：烷基化實例 B1：4-氯-5-碘-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.0 g, 7.2 mmol)於DMF (18 mL)中之溶液用Cs 2CO 3(4.7 g, 14 mmol)處理。添加2-碘丙烷(1.2 g，7.2 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物12小時。將反應物倒入水(100 mL)中且經由真空過濾收集固體，得到呈黃色蓬鬆固體狀之4-氯-5-碘-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.8 g, 78%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.63 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.04 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 322.0 (M+H +)。 使用上文通用方法B，製備表B之以下中間物。 表 B.
實例編號 SM 產物 產率(%) 1H NMR (400或500 MHz, DMSO-d 6): δ MS (m/z: M+H +)
B2 68 8.64 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 3.82 (s, 3H)。 294.01
B3 74 8.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H)。 338.0
B4 粗產物 8.65 (s, 1H), 7.98 (s, 1H)。 無資料
B5 74 8.81 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 1.61 (s, 9H)。 379.8
製備 B6：(E)-N'-(5-碘-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒
5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(5.0 g, 19 mmol.)於DMF (50 mL)中之溶液用N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(3.43 g, 28 mmol)處理。在室溫下攪拌反應混合物16 h。減壓濃縮反應混合物且殘餘物用DCM (150 mL)稀釋，用鹽水(2×)溶液洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質用乙醚(100 mL)濕磨且過濾固體，得到所需(E)-N'-(5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒(5.0 g, 85%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 11.9 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.41 (d, J= 2.0, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.17 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 315.8 (M+H +)。
(E)-N'-(5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒(2.0 g, 6.3 mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(1.6 g, 7.6 mol)於DMF (30 mL)中之溶液在氧氣氛圍下在室溫下用NaHCO 3(1.3 g, 12.6 mmol)、2,2-聯吡啶(1.1 g, 6.9 mmol)及Cu(OAc) 2(1.3 g, 6.9 mol)處理。在室溫下攪拌反應混合物4天且減壓濃縮。粗物質用乙醚(60 mL)濕磨且過濾固體，得到所需(E)-N'-(5-碘-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒(3.0 g，粗產物)，其不經進一步純化即用於下一反應。MS (ESI) m/z: 395.8 (M+H +)。 實例 B7：(E)-N'-(5-碘-7-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒
(E)-N'-(5-碘-7-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒如實例 B6，由(E)-N'-(5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒(0.69 g, 2.2 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑吡唑(0.5 g, 2.6 mol)製備。MS (ESI) m/z: 381.8 (M+H +)。 通用方法 C ：環化實例 C1：4-氯-7-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛(2.0 g, 10.5 mmol)於EtOH (18 mL)中之溶液用Et 3N (2.9 mL, 21 mmol)處理。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘，且隨後添加環丙胺(0.6 mL, 9.4 mmol)。在140℃下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至rt且隨後減壓濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析(0至100% EtOAc/hex)純化，得到呈淡黃色固體狀之4-氯-7-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.6 g, 79%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.59 (s, 1H), 7.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 1.01-1.03 (m, 4H); MS (ESI) m/z: 194.0 (M+H +)。 使用上文通用方法C，製備表C之以下中間物。 表 C.
實例編號 SM 產物 產率(%) 1H NMR (400或500 MHz, DMSO-d 6): δ MS (m/z: M+H +)
C2   73 8.67 (s, 1H), 8.18 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.02 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 4H)。 210.0
C3 38 無資料 309.2
C4 74 無資料 337.2
C5   91 8.66 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 2.94 (br m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.10 (m, 2H)。 251.0
通用方法 D ：溴化或碘化 實例 D1：5-溴-4-氯-7-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-氯-7-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶( C1, 0.67 g, 3.5 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液用NBS (0.74 g, 4.2 mmol)處理，且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，且將殘餘物懸浮於水(5 mL)中。過濾固體且用水(2 mL)洗滌，真空乾燥，得到呈白色固體狀之5-溴-4-氯-7-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.6 g, 64%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.69 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 1.10 (m, 4H); MS (ESI) m/z: 272.0 (M+H +)及274。 使用上文通用方法D，製備表D之以下中間物。 表 D.
實例編號 SM 產物 產率(%) 1H NMR (400或500 MHz, DMSO-d 6): δ MS (m/z: M+H +)
D2 C2 86 8.70 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.90-5.11 (m, 4H)。 288.0 290.0
D3 65 無資料 288.0 290.0
D4 C3 87 8.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 5.58 (m, 1H), 4.33 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。 387.0 389.0
D5 C4 93 8.67 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.12 (br m, 2H), 2.95 (br m, 2H), 1.85-2.10 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。 415.0 417.0
D6 C5 76 無資料 329.0 331.0
通用方法 E ：取代 實例 E1：5-碘-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
4-氯-5-碘-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶( B1, 1.78 g, 5.5 mmol)於1,4-二 烷(5.5 mL)中之懸浮液用NH 4OH (30%於水中，1.7 mL, 13 mmol)處理，且將反應物加熱至95℃隔夜。將混合物冷卻至rt且用冷水稀釋。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，且隨後經由真空過濾收集固體，得到呈白色固體狀之所需產物5-碘-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.80 g, 48%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.09 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.59 (s, 2H), 4.89 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 303.0 (M+H +)。 使用上文通用方法E，製備表E之以下中間物。 表 E.
實例編號 SM 產物 產率(%) 1H NMR (400或500 MHz, DMSO-d 6): δ MS (m/z: M+H +)
E2 B2 56 8.09 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.57 (br s, 2H), 3.66 (s, 3H)。 274.78
E3 B3 71 8.10 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.26 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H)。 319.0
E4 D1 97 8.17 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 3.56 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 4H)。 253.0 255.0
E5 D2 62 無資料 269.0 271.0
E6 D3 71 無資料 269.0 271.0
E7 D4 80 8.10 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.70 (br s, 2H), 5.43 (m, 1H), 4.16-4.38 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。 368.2 370.2
E8 D5 87 8.10 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.72 (br s, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.10 (br m, 2H), 2.91 (br m, 2H), 1.70-1.99 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。 396.2 398.2
E9 D6 42 8.02 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.89-2.01 (m, 4H), 1.65-1.82 (m, 2H)。 310.0 312.0
E10 B4 90 8.10 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.62 (br s, 2H)。    278.0
E11 B5 58 8.23 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.86 (br s, 2H), 1.60 (s, 9H)。 360.8
E13 B6 23 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.74 (br s, 2H), 3.89 (s, 3H)。 340.8
E14 B7 10 11.41 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 3.2, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (br m, 3H), 7.04 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H)。 326.8
製備實例 E12：3-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺
3-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(0.90 g, 3.5 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌懸浮液在室溫下用3-氯過氧苯甲酸(0.90 g , 5.2 mmol)處理。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用飽和NaHCO 3溶液淬滅且隨後用DCM (2×)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，產生呈灰白色固體狀之粗產物3-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶5-氧化物(0.6 g, 65%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 275.0 (M+H +)。
3-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶5-氧化物(0.6 g, 2.1 mmol)於氯仿(20 mL)中之溶液用(4-甲氧基苯基)甲胺(1.3 g, 9.8 mmol)處理，且在室溫下攪拌約30分鐘。將混合物冷卻至0℃，之後逐份添加對甲苯磺醯氯(0.92 g, 4.8 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌2.5小時。混合物用DCM (50 mL)稀釋且用飽和NaHCO 3溶液洗滌。分離有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析(70% EtOAc/hex)純化，產生呈淡黃色固體狀之3-碘-N-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(0.2 g, 23%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.68 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.14 (br m, 1H), 4.64 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 394.2 (M+H +)。
3-碘-N-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(0.2 g, 0.508 mmol)於DCM (10 mL)中之懸浮液在冰水浴下攪拌。逐滴添加TFA (1 mL)且隨後在室溫下攪拌反應混合物4小時。減壓濃縮反應混合物，且用飽和NaHCO 3溶液處理殘餘物。將混合物攪拌10分鐘且用10% MeOH/DCM (2×)進一步萃取水層。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析(3至5% MeOH/DCM)純化，得到呈灰白色固體狀之3-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(0.05 g, 36%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.63, d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.35 (br s, 2H), 3.72 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 273.9 (M+H +)。 通用方法 F ：由胺製備硫醚 實例 F1：3-(苯甲硫基)-2,5-二氯苯甲酸乙酯
用亞硝酸戊酯(9.64 mL，81.0 mmol)處理3-胺基-2,5-二氯苯甲酸乙酯(12.0 g，51.0 mmol)於CH 3CN (250 mL)中之溶液。在室溫下添加二苯甲基二硫(12.6 g, 51.0 mmol)，且將反應混合物在70℃下加熱3小時。用冰水(100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(3×)萃取。經合併之有機物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析(10至20% EtOAc/hex)純化，得到呈灰白色固體狀之3-(苯甲硫基)-2,5-二氯苯甲酸乙酯(10.0 g, 58%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H) 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。 通用方法 G ：由溴製備硫醚 實例 F2：3-(苯甲硫基)-2-氯苯甲酸乙酯
3-溴-2-氯苯甲酸甲酯(3.0 g, 12 mmol)、苯基甲硫醇(1.6 g, 13 mmol)於甲苯(30 mL)中之溶液用DIEA (4.2 mL, 24 mmol)處理。將混合物用Ar淨化5分鐘，且隨後添加XantPhos (0.67 g, 1.2 mmol)及Pd 2(dba) 3(0.55 g, 0.60 mmol)。將混合物用Ar淨化5分鐘且加熱至90℃隔夜。將反應物冷卻至室溫，且經由矽膠過濾，用EtOAc:hex (1:1)洗滌。減壓濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(0至100% EtOAc:hex)純化殘餘物，得到呈橙色油狀之3-(苯甲硫基)-2-氯苯甲酸甲酯(2.8 g, 80%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.60 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.37-7.46 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。
使用上文通用方法F及G，製備表F之以下中間物。 表 F.
實例編號 SM 產物 產率(%) 1H NMR (400或500 MHz, DMSO-d 6): δ
F3 41 7.59-7.72 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.77 (s, 3H)。
F4 45 7.46-7.52 (m, 3H), 7.29-7.44 (m, 4H), 4.39 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。
F5 24 7.39 (m, 3H), 7.24-7.34 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
F6 50 7.72 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.26 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。
F7 74 7.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (s, 3H)。
F8 42 7.54 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
F9 71 7.43 (m, 3H), 7.35 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
F10 60 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26-7.45 (m, 5H), 4.41 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)。
通用方法 H ：還原 實例 G1：(3-(苯甲硫基)-2,5-二氯苯基)甲醇
在0℃下攪拌CaCl 2(0.45 g, 0.92 mmol)及NaBH 4(6.20 g, 37 mmol)於EtOH (200 mL)中之混合物。在0℃下以逐滴方式添加3-(苯甲硫基)-2,5-二氯苯甲酸乙酯( F1, 14.0 g, 9.2 mmol)於THF (200 mL)中之冷溶液。將反應混合物在0℃下攪拌，緩慢升溫至室溫，且隨後在60℃下加熱5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和NH 4Cl溶液(50 ml)淬滅，且隨後用EtOAc (3×)萃取。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析(1至10% EtOAc/hex)純化，得到呈棕色固體狀之(3-(苯甲硫基)-2,5-二氯苯基)甲醇(8.0 g, 66%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.44 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.25-7.32 (m, 2H), 5.57 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H)。
使用上文通用方法H，製備表G之以下中間物。 表 G.
實例編號 SM 產物 產率(%) 1H NMR (400或500 MHz, DMSO-d6): δ
G2 F3 61 7.37 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H)
G3 F4 69 7.44 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 5.57 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H)
G4 F5 69 7.40 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。
G5 F6 76 7.36 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 3H), 5.15 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H)。
G6 F7 98 7.36 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 5.28 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.12 (s, 3H)。
G7 F8 87 7.36 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 5.28 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.12 (s, 3H)
G8 F9 97 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.16 (s, 2H), 5.36 (t, J =5.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.26 (s, 3H), 2.28(s, 3H)。
G9 F2 粗物質 無資料
G10 F10 50 7.34-7.38 (m, 5H), 7.21 (br s, 1H), 7.14 (br s, 1H), 5.33 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H)。   
通用方法 I ：乙醯化 實例 H1：乙酸3-(苯甲硫基)-2,5-二氯苯甲酯
(3-(苯甲硫基)-2,5-二氯苯基)甲醇( G1, 0.82 g, 2.7 mmol)於THF (10 mL)中之溶液在室溫下用乙酸酐(0.31 mL, 3.3 mmol)處理。將混合物在50℃下在Ar下攪拌2小時且隨後用水稀釋。用EtOAc (3×)萃取溶液，且合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之乙酸3-(苯甲硫基)-2,5-二氯苯甲酯(0.92 g, 98%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.51 (m, 3H), 7.41 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.16 (s, 3H)。
使用上文通用方法I，製備表H之以下中間物。 表 H.
實例編號 SM 產物 產率(%) 1H NMR (400或500 MHz, DMSO-d6): δ
H2 G2 46 7.39 (m, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.06 (s, 3H)。
H3 G3 55 7.42 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 4H), 7.13 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.10 (s, 3H)。
H4 G4 63 7.33-7.39 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。
H5 G5 70 7.48 (dd, J = 2.4 & 5.6 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 5H), 7.27 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.06 (s, 3H)。
H6 G6 99 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.21 (d, J =2.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。
H7 G7 94 7.38 (m, 3H), 7.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 5.06 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。
H8 G8 98 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。
H9 G9 94 無資料
H10 G1 75 7.30-7.46 (m, 7H), 5.10 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.08 (s, 6H), 0.77 (t, J = 5.2 Hz, 3H)。
H11 G10 90 7.33-7.41 (m, 5H), 7.16-7.30 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.10 (s, 3H)。
通用方法 J：製備磺醯氯 實例 I1：乙酸2,5-二氯-3-(氯磺醯基)苯甲酯
乙酸3-(苯甲硫基)-2,5-二氯苯甲酯( H1, 0.92 g, 2.7 mmol)及1-氯吡咯啶-2,5-二酮(1.8 g, 13 mmol)於THF/H 2O (1:1, 3 mL)中之溶液在0℃下用乙酸(7 mL)處理。將反應混合物緩慢升溫至室溫，且隨後在室溫下攪拌6小時。反應混合物用飽和NaHCO 3溶液(100 mL)淬滅且用EtOAc (3×)萃取。經合併之有機物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析(0至100% EtOAc/hex)純化，得到呈白色固體狀之乙酸2,5-二氯-3-(氯磺醯基)苯甲酯(0.45 g, 53%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.11 (s, 3H)。
使用上文通用方法J，製備表I之以下中間物。 表 I.
實例編號 SM 產物 產率(%) 1H NMR (400或500 MHz, DMSO-d6): δ
I2 53 7.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 4H)。
I3 H2 59 7.35 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.08 (s, 3H)。
I4 H3 57 7.61 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.12 (s, 3H)。
I5 H4 72 7.49 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
I6 H5 84 7.60 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.07 (s, 3H)。
I7 H6 47 無資料
I8 H7 41 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。
I9 H8 37 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H ), 5.10 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
I10 H9 92 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H ), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.09 (s, 3H)。
I11 H10 80 7.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.05 (s, 6H), 0.83 (t, J = 5.2 Hz, 3H)。
I12 H11 32 7.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.14 (s, 3H)。
通用方法 K ：磺醯胺偶合 實例 J1：2,5-二氯-3-(N-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)胺磺醯基)苯甲酸甲酯
2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺( A12.2 g, 9.3 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液用吡啶(2.2 mL, 28 mmol)處理。將反應混合物冷卻至0℃，且逐滴添加2,5-二氯-3-(氯磺醯基)苯甲酸甲酯( I22.8 g, 9.3 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液。將反應混合物緩慢地升溫至室溫2小時。減壓濃縮反應混合物，且將粗產物溶解於DCM (50 mL)中。溶液用1.0 M HCl (2×)、NaHCO 3水溶液(3×)及鹽水(1×)洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物懸浮於己烷中，且經由真空過濾收集固體，得到呈棕色固體狀之2,5-二氯-3-(N-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)胺磺醯基)苯甲酸甲酯(4.2 g, 90%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 10.71 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.38 (td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.28 (s, 12H); MS (ESI) m/z 526.0 (M+Na+H +)。 通用方法 L ：還原 製備實例 J2：2,5-二氯-N-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-3-(羥甲基)苯磺醯胺
2,5-二氯-3-(N-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)胺磺醯基)苯甲酸甲酯( J1,0.5 g, 0.99 mmol)於THF (5 mL)中之溶液在0℃下用LAH (0.11 g, 30 mmol)逐份處理，且隨後在0℃下攪拌1小時。反應混合物用乙醚稀釋，且隨後用水(0.2 mL)、15% NaOH水溶液(0.2 mL)及水(0.4 mL)淬滅。將混合物攪拌4小時，且隨後經由矽藻土墊過濾。濾液經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈無色固體狀之2,5-二氯-N-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-3-(羥甲基)苯磺醯胺(0.26 g, 55%)，其不經進一步純化即用於下一反應。MS (ESI) m/z 498.0 (M+Na+H +)。
使用上文通用方法K及L，製備表J之以下中間物。 表 J.
實例 編號 SM 產物 產率(%) 1H NMR (400或500 MHz, DMSO-d 6): δ MS (m/z: M+H +)
J3 A1 I1 77 10.64 (br s, 1H), 7.85 (m,  2H), 7.41 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.26 (s, 12H)。 516.0 (負值)
J4 A3 I1 粗產物 無資料 452 (負值) 硼酸質量
J5 A5 I1 粗產物 10.50 (br s, 1H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.12 (s, 3H)。 無資料
J6 A1 I4 86 10.61 (br s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.55 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.22 (s, 12H)   
J7 A1 I5 粗產物 無資料 無資料
J8 A1 I7 98 10.15 (br s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.27 (s, 12H) 512.2
J9 A1 I6 60 7.88 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.26 (s, 12H)。NH缺失  無資料
J10 A1 I8 粗產物 10.49 (br s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.26 (s, 12H)。   
J11 A2 I1 粗產物 無資料 434.2 硼酸
J12 A4 I1 粗產物 無資料 452.2 硼酸
J13 A1 I9 粗產物 無資料 414.0 硼酸
J14 A1 I10 粗產物 無資料 424.0 硼酸+Na
J15 A1 I11 50 10.15 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.07-7.11 (br m, 1H), 6.73-6.76 (br m, 1H), 5.19 (s, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.27 (s, 12H), 1.13 (s, 6H), 0.76 (t, J = 4.4 Hz, 3H)。 572.0 (負值)
J16 A1 I12 60 10.59 (br s, 1H), 8.82 (m, 2H), 8.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82-8.03 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.27 (s, 12H)。 561.9
通用方法 M ：鈴木反應 實例 1：乙酸3-(N-(3-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)胺磺醯基)-2,5-二氯苯甲酯
在Ar下攪拌5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.7 g, 6.3 mmol)於1,4-二 烷及水(4:1, 100 mL)之混合物中之溶液。在室溫下添加乙酸2,5-二氯-3-(N-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)胺磺醯基)苯甲酯(3.6 g, 6.9 mmol)及Cs 2CO 3(5.1 g, 15.7 mmol)，且將反應混合物用Ar脫氣5分鐘。添加Pd(dppf)Cl 2.DCM (0.25 g, 0.31 mmol)且將所得混合物在90℃下加熱1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌。濾液用飽和NaHCO 3(2×)洗滌，隨後用水(2×)洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗物質。粗物質在CH3CN (300 mL)中在室溫下進一步攪拌2小時。過濾固體且真空乾燥，得到呈淺棕色固體狀之乙酸3-(N-(3-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)胺磺醯基)-2,5-二氯苯甲酯(2.5 g, 91%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.76 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (m, 3H), 6.02 (br s, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.56 (s, 3H); MS (ESI) m/z 538.0 (M+H +)。 通用方法 N ：去除保護基 實例 2：N-(3-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-2,5-二氯-3-(羥甲基)苯磺醯胺
乙酸3-(N-(3-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)胺磺醯基)-2,5-二氯苯甲酯( 1, 2.3 g, 4.2 mmol)於MeOH (40 mL)中之溶液在室溫下用K 2CO 3(2.3 g, 17 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌3小時，且隨後減壓蒸發溶劑。粗物質用10%檸檬酸溶液(pH~5)酸化，隨後過濾固體且用水徹底洗滌。固體在室溫下用CH 3CN (5 mL)及DCM (5 mL)之混合物處理2小時。過濾沈澱物且乾燥，得到呈灰白色固體狀之N-(3-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-2,5-二氯-3-(羥甲基)苯磺醯胺(1.6 g, 76%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (br m, 1H), 7.27 (s, 1H),  7.15-7.25 (br m, 3H), 5.99 (br s, 2H), 5.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H)。MS (ESI) m/z 496.27 (M+H +)。 使用上文通用方法L、M及N，製備表K之以下中間物。 表 K.
實例 編號 SM 產物 方法 產率(%) 1H NMR (400或500 MHz, DMSO-d 6): δ MS (m/z: M+H +)
3 E1 J2 M 13 10.73 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.14-7.27 (m, 3H), 6.00 (s, 2H), 5.75 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.61 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。 524.0
4 E3 J1 M及L 15 10.75 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (m, 3H), 6.06 (s, 2H), 5.76 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H)。 540.0
5 E2 J14 M及N 6 1H NMR (500 MHz, DMSO) ? 10.60 (s, 1H),8.13 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 2H), 5.99 (br s, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.59 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H)。 462.0
6 E2 J11 M及N 10 11.26 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.20-7.43 (br s, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.94 (br d, J = 9.6, 1H), 6.88 (br d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)。 496.2
7 E2 J12 M及N 10 10.77 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.92 (br m, 1H), 5.90 (br s, 2H), 5.48 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H)。在高溫下。 514.1
8 E4 J1 M及L 14 10.64 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.8 Hz, 4H), 5.92 (s, 2H), 5.67 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.50 (m, 1H), 1.0 (m, 4H)。 522.0
9 E5 J3 M 21 10.80 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.30 (td, J = 6.3, 3.5 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.10 (s, 2H), 5.86 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.99 (m, 4H), 2.09 (s, 3H)。 580.0
10 9 N 20 10.75 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.11 (s, 2H), 5.86 (tt, J = 7.7, 6.7 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.99 (p, J = 6.9 Hz, 4H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H)。 538.0
11  J1 M及L 22 10.86 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.29 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 5.72 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.60 (d, J = 4.8 Hz, 2H)。 499.0
12  J1 M及L 32 10.84 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 3H), 6.96 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.72 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.4 Hz, 2H)。 483.0
13 E6 J1 M及L 15 10.62 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.13 (m, 4H), 5.85 (s, 2H), 5.66 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.65 (s, 9H)。 538.0
14 E2 J4 M及N 10 11.03 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.98-7.07 (m, 2H), 6.21 (br s, 2H), 5.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H)。 514.2
15 E8 J3 M及N 23 8.62 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.53 (s, 1H), 4.80 (tt, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.05 (td, J = 12.9, 3.1 Hz, 2H), 2.11 (tt, J = 12.8, 6.6 Hz, 2H), 2.03 (dd, J = 13.5, 3.6 Hz, 2H)。 565.0
16 E7 J3 M及N 9 8.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.03 (td, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.54 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 4.46-4.53 (m, 5H), 4.32 (m, 2H)。3H缺失 537.0
17 E9 J3 M及N 25 8.14 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.69 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.43-2.50 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 2H)。 580.0
18 E12 J3 M及N 14 10.5 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.91 (br m, 1H), 5.81 (br s, 2H), 5.65 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H) 495.3
19 E2 J6 M及N 35 10.7 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18-7.20 (m, 3H), 6.00 (br s, 2H), 5.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H)。 480.3
20 E2 J5 M及N 8 10.5 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.79 (br m, 2H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.84 (br s, 2H), 5.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H)。 512.3
21 J3 M及N 25 10.74 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 5.68 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H)。2H缺失 497.0
22 E2 J9 M及N 25 10.72 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.75 (br m, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18-7.25 (br m, 3H), 5.98 (br s, 2H), 5.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H)。 480.0
23 E2 J7 M及N 9 10.51 (br s, 1H), 8.14 (s,1H), 7.44-7.52 (br m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.16 (br m, 3H), 5.97 (br s, 2H), 5.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.2 Hz, 2H),  3.72 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。 460.0
24 E2 J8 M及N 54 10.24 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.69 (br s , 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.10-7.24 (m, 3H), 5.99 (br s, 2H), 5.51 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)。 492.1
25 E2 J13 M及N 78 10.40 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.60 ( br s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (br m, 3H), 5.96 (br s, 2H), 5.54 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.34 (s, 3H) 476.2
26 E2 J10 M及N 36 10.52 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (br m, 3H),  5.97 (br s, 2H), 5.48 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H)。3H處於溶劑中 476.3
27 E10 J3 M及N 19 10.68 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.12-7.21 (m, 3H), 5.99 (s, 2H), 5.71 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.5 Hz, 2H)。 499.0
28 A1E11，且隨後I1 M及K 粗物質 無資料 623.9
29 2 POCl 3NaOMe 45 10.72 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 6.00 (br s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.38 (s, 3H)。 510.0
30 E2 J15 M 26 10.74 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (m, 3H), 5.99 (br s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.45 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.06 (s, 6H), 0.70 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 594.1
31 E13 J3 M及N 26 10.74 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.64 (s, 1H),  7.22 (br m, 3H),  6.12 (br s, 2H), 5.72 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H)。 562.2
32 E14 J3 M及N 8 13.06 (br s, 1H), 10.74 (br s, 1H), 8.35 (br m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (br m, 1H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.22 (br m, 3H), 6.11 (br s, 2H), 5.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H)。 548.1
33 E2 J16 M及N 12 10.65 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.17-7.22 (m, 3H), 6.01 (br s, 2H), 5.77 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H)。 540.2
實例 30. GCN2 之生物化學分析
GCN2激酶之活性係使用TR-FRET激酶活性分析(例如Riddle 等人Analytical Biochemistry(2006) 356(1) 108-116)來測定。在384孔盤(13 µL分析體積)中使用含2 nM GCN2 (Carna Biosciences)、130 nM GFP-EIf2α (Invitrogen)、0.2 mg/mL 大腸桿菌tRNA (sigma)及1 mM ATP之激酶緩衝液(Invitrogen)進行分析。藉由添加連續稀釋的測試化合物(最終分析濃度為0.5% DMSO)隨後培育3小時來量測GCN2之抑制。添加含有ETDA (最終分析濃度為20 mM)之激酶緩衝液中的Tb-peIF2a (pSer52)抗體(Invitrogen) (2 nM最終分析濃度)。在室溫下培育60分鐘後，使用340 nm之激發波長及490 nm與520 nm之發射波長監測TR-FRET。使用對照( 亦即不具有測試化合物之反應及具有已知抑制劑之反應)，將化合物之各濃度下的發射比率(520/490)轉換成抑制百分比，且藉由使用Prism (GraphPad軟體)將四參數S形曲線與資料擬合來計算IC 50值。 SEQ ID NO: 1-GCN2蛋白質序列(殘基1-1649；具有N端GST標籤之G556E) MAPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLEVLFQGPLGAMGSGIQRPTSTSSLVMAGGRGAPGRGRDEPPESYPQRQDHELQALEAIYGADFQDLRPDACGPVKEPPEINLVLYPQGLTGEEVYVKVDLRVKCPPTYPDVVPEIELKNAKGLSNESVNLLKSRLEELAKKHCGEVMIFELAYHVQSFLSEHNKPPPKSFHEEMLERRAQEEQQRLLEAKRKEEQEQREILHEIQRRKEEIKEEKKRKEMAKQERLEIASLSNQDHTSKKDPGGHRTAAILHGGSPDFVGNGKHRANSSGRSRRERQYSVCNSEDSPGSCEILYFNMGSPDQLMVHKGKCIGDEQLGKLVYNALETATGGFVLLYEWVLQWQKKMGPFLTSQEKEKIDKCKKQIQGTETEFNSLVKLSHPNVVRYLAMNLKEQDDSIVVDILVEHISGVSLAAHLSHSGPIPVHQLRRYTAQLLSGLDYLHSNSVVHKVLSASNVLVDAEGTVKITDYSISKRLADICKEDVFEQTRVRFSDNALPYKTGKKGDVWRLGLLLLSLSQGQECGEYPVTIPSDLPADFQDFLKKCVCLDDKERWSPQQLLKHSFINPQPKMPLVEQSPEDSGGQDYVETVIPSNRLPSAAFFSETQRQFSRYFIEFEELQLLGKGAFGAVIKVQNKLDGCCYAVKRIPINPASRQFRRIKGEVTLLSRLHHENIVRYYNAWIERHERPAGPGTPPPDSGPLAKDDRAARGQPASDTDGLDSVEAAAPPPILSSSVEWSTSGERSASARFPATGPGSSDDEDDDEDEHGGVFSQSFLPASDSESDIIFDNEDENSKSQNQDEDCNEKNGCHESEPSVTTEAVHYLYIQMEYCEKSTLRDTIDQGLYRDTVRLWRLFREILDGLAYIHEKGMIHRDLKPVNIFLDSDDHVKIGDFGLATDHLAFSADSKQDDQTGDLIKSDPSGHLTGMVGTALYVSPEVQGSTKSAYNQKVDLFSLGIIFFEMSYHPMVTASERIFVLNQLRDPTSPKFPEDFDDGEHAKQKSVISWLLNHDPAKRPTATELLKSELLPPPQMEESELHEVLHHTLTNVDGKAYRTMMAQIFSQRISPAIDYTYDSDILKGNFSIRTAKMQQHVCETIIRIFKRHGAVQLCTPLLLPRNRQIYEHNEAALFMDHSGMLVMLPFDLRIPFARYVARNNILNLKRYCIERVFRPRKLDRFHPKELLECAFDIVTSTTNSFLPTAEIIYTIYEIIQEFPALQERNYSIYLNHTMLLKAILLHCGIPEDKLSQVYIILYDAVTEKLTRREVEAKFCNLSLSSNSLCRLYKFIEQKGDLQDLMPTINSLIKQKTGIAQLVKYGLKDLEEVVGLLKKLGIKLQVLINLGLVYKVQQHNGIIFQFVAFIKRRQRAVPEILAAGGRYDLLIPQFRGPQALGPVPTAIGVSIAIDKISAAVLNMEESVTISSCDLLVVSVGQMSMSRAINLTQKLWTAGITAEIMYDWSQSQEELQEYCRHHEITYVALVSDKEGSHVKVKSFEKERQTEKRVLETELVDHVLQKLRTKVTDERNGREASDNLAVQNLKGSFSNASGLFEIHGATVVPIVSVLAPEKLSASTRRRYETQVQTRLQTSLANLHQKSSEIEILAVDLPKETILQFLSLEWDADEQAFNTTVKQLLSRLPKQRYLKLVCDEIYNIKVEKKVSVLFLYSYRDDYYRILF 實例 31. PERK 之生物化學分析
使用連續地監測ATP水解依賴型NADH氧化之偶合丙酮酸激酶/乳酸去氫酶分析以光譜方式測定PERK激酶之活性(例如Schindler 等人. Science (2000) 289: 1938-1942)。在384孔盤(100 μL最終體積)中使用含10 nM PERK (來自Beryllium)、0.25 mg/mL髓磷脂鹼性蛋白質底物、1.5個單位丙酮酸激酶、2.1個單位乳酸去氫酶、1 mM丙酮酸磷酸烯醇、0.28 mM NADH及1 mM ATP之分析緩衝液(100 mM Tris pH 7.5、15 mM MgCl 2、0.5 mM DTT、0.004% (w/v) BSA及0.004% Triton X-100)進行分析。藉由添加經連續稀釋之測試化合物(最終分析濃度為1% DMSO)來量測PERK之抑制。在30℃下在多模微量盤讀取器(BioTek)上連續地監測在340 nm處之吸收減少達6小時。使用2-3 h時段計算反應速率。使用對照( 亦即不具有測試化合物之反應及具有已知抑制劑之反應)將化合物之各濃度下之反應速率轉換成抑制百分比，且使用Prism (GraphPad軟體)中之軟體常式計算IC 50值。 SEQ ID NO: 2 - PERK蛋白質序列(殘基563-1115；序列ID：NM 004836) MSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLVPRGSKYDSVSGEANDSSWNDIKNSGYISRYLTDFEPIQCLGRGGFGVVFEAKNKVDDCNYAIKRIRLPNRELAREKVMREVKALAKLEHPGIVRYFNAWLEAPPEKWQEKMDEIWLKDESTDWPLSSPSPMDAPSVKIRRMDPFSTKEHIEIIAPSPQRSRSFSVGISCDQTSSSESQFSPLEFSGMDHEDISESVDAAYNLQDSCLTDCDVEDGTMDGNDEGHSFELCPSEASPYVRSRERTSSSIVFEDSGCDNASSKEEPKTNRLHIGNHCANKLTAFKPTSSKSSSEATLSISPPRPTTLSLDLTKNTTEKLQPSSPKVYLYIQMQLCRKENLKDWMNGRCTIEERERSVCLHIFLQIAEAVEFLHSKGLMHRDLKPSNIFFTMDDVVKVGDFGLVTAMDQDEEEQTVLTPMPAYARHTGQVGTKLYMSPEQIHGNSYSHKVDIFSLGLILFELLYPFSTQMERVRTLTDVRNLKFPPLFTQKYPCEYVMVQDMLSPSPMERPEAINIIENAVFEDLDFPGKTVLRQRSRSLSSSGTKHSRQSNNSHSPLPSN 表 1. 由例示性化合物對 GCN2 及 PERK 激酶之生物化學活性的抑制。
實例編號 GCN2 IC 50(nM) PERK IC 50(nM)
1 ++++ +
2 + +
3 + +
4 + +
5 ++++ +
6 ++ +
7 ++ +
8 + +
9 ++++ +
10 + +
11 ++ +
12 ++ +
13 ++ +
14 + +
15 + +
16 + +
17 + +
18 ++++ +
19 ++ +
20 ++ +
21 + +
22 ++ +
23 ++ +
24 ++++ +
25 ++ +
26 + +
27 + +
29 ++ +
30 ++++ ++++
31 + +
32 + +
33 + +
對於表1，「+」係指IC 50小於或等於100 nM；「++」係指IC 50大於100 nM且小於或等於500 nM；「+++」係指IC 50大於500 nM且小於或等於1000 nM；且「++++」係指IC 50大於1000 nM且小於或等於10000 nM。
在本文提供之以下實例及圖式中，「化合物2」係指如上文所述之實例2之化合物。 實例 32. CCRF-CEM ASNase 細胞增殖分析，一種用於 GCN2 之細胞抑制的表型分析。
自美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collect，ATCC，Manassas，VA)獲得CCRF-CEM白血病細胞(目錄號CCL-116)。細胞在37℃、5% CO 2及95%濕度下在補充有10%熱不活化胎牛血清(Invitrogen, Carlsbad, CA)及1%青黴素/鏈黴素/L-麩醯胺酸之RPMI-1640培養基中生長。擴增細胞直至達到一百萬個細胞/毫升，此時其經繼代培養或採集以供分析使用。將補充有10%熱不活化胎牛血清及1%青黴素/鏈黴素的200 µL RPMI-1640中之每孔一萬個細胞分配至96孔黑色透明底盤中。一式三份地添加連續稀釋之測試化合物及1 mU/mL ASNase且將盤在37℃、5% CO 2及95%濕度下培育72小時。培育結束時，向盤各孔中添加40 µL刃天青(resazurin)(Sigma, St. Louis, MO)於PBS中的440 mM溶液且在37℃、5% CO 2及95%濕度下再培育6小時。在使用540 nM激發及600 nM發射的Synergy2或等效讀取器(Biotek, Winooski VT)上讀盤。使用GraphPad Prism軟體(GraphPad Software, San Diego, CA)分析資料以計算IC 50值。 實例 33. HCT116 胺基酸饑餓 (-AA) 磷酸 -GCN2 及 ATF4 分析
自美國典型培養物保藏中心(ATCC，Manassas，VA)獲得HCT116結腸直腸癌細胞細胞(目錄號CCL-247)。簡言之，細胞在37℃、5% CO 2及95%濕度下在補充有10%熱不活化胎牛血清(Invitrogen, Carlsbad, CA)及1%青黴素/鏈黴素/L-麩醯胺酸之RPMI 1640培養基中生長。擴增細胞直至達到70-95%匯合，此時其經繼代培養或採集以供分析使用。細胞在12孔培養盤中在1 mL完全生長培養基中以五十萬個細胞/孔接種，且在37℃、5% CO 2及95%濕度下培育隔夜。次日，各孔用補充有10%透析胎牛血清、5.5 mM葡萄糖、1%青黴素/鏈黴素及1%維生素溶液(Thermo #11120052)之1 mL厄爾平衡鹽溶液(Earle's Balanced Salt Solution，EBSS，Invitrogen，Carlsbad，CA)替換。將連續稀釋之測試化合物分配至孔中。培養盤在37℃、5% CO 2及95%濕度下培育4小時。在培育結束時，細胞用補充有1× Halt蛋白酶抑制劑、1× Halt磷酸酶抑制劑、1× Sigma磷酸酶抑制劑混合液2及1×EDTA之PBS洗滌，接著用補充有3×如上所述之抑制劑混合物的M-PER哺乳動物蛋白提取試劑裂解。細胞裂解物用水浴超音波發生器(Qsonica，Newtown，CT)進行超音波處理，且上清液用SDS緩衝液及還原劑煮沸。對各裂解物進行西方墨點法以定量磷酸-GCN2 (Thr899)、總GCN2、ATF4及β-肌動蛋白。膜係使用LI-COR Odyssey CLx成像系統(LI-COR，Lincoln，NE)進行成像。使用GraphPad Prism軟體(GraphPad，San Diego，CA)分析資料以計算IC 50值。 實例 34. CCRF-CEM TG ATF4 ELISA ，一種用於細胞抑制藉由毒胡蘿蔔素 (TG) 預活化之 PERK 的表型分析
自美國典型培養物保藏中心(ATCC，Manassas，VA)獲得CCRF-CEM白血病細胞(目錄號CCL-116)。簡言之，細胞在37℃、5% CO 2及95%濕度下在補充有10%熱不活化胎牛血清(Invitrogen, Carlsbad, CA)及1%青黴素/鏈黴素/L-麩醯胺酸之RPMI-1640培養基中生長。擴增細胞直至達到一百萬個細胞/毫升，此時其經繼代培養或採集以供分析使用。將1 mL完全生長培養基中之一百五十萬個細胞/孔分配至12孔培養盤中且培育隔夜。添加連續稀釋之測試化合物，且將細胞在37℃、5% CO 2及95%下培育三小時，接著添加1 µM毒胡蘿蔔素且將細胞在37℃、5% CO 2及95%下再培育一小時。裂解細胞，接著使用ELISA分析(Proteintech，Rosemont，IL)量測ATF4含量。使用Synergy2或等效讀取器(Biotek，Winooski VT)在450 nM及544 nM下量測吸收率。使用PRISM軟體(GraphPad，San Diego，CA)分析資料以計算IC 50值。 表 2. 藉由例示性化合物抑制經 ASNase 處理之 CCRF-CEM 細胞的增殖、胺基酸饑餓 HCT116 中的磷酸 -GCN2 及 ATF4 以及毒胡蘿蔔素刺激之 CCRF-CEM 細胞中的 ATF4 。
實例編號 CCRF-CEM ASNase細胞增殖 HCT116-AA pGCN2西方墨點 HCT116-AA ATF4西方墨點 CCRF-CEM毒胡蘿蔔素ATF4 ELISA
1 ++ ++
2 + + + +
3 + + + +
4 + +
5 ++++ ++
6 +++ ++
7 +++ ++
8 + +
9 ++ +
10 + +
11 +++ ++++
12 ++++ ++++
13 ++ ++
14 ++ ++
15 ++ +++
16 +++ ++
17 + +
18 ++++ ++++
19 ++ +
20 ++ ++
21 ++ ++
22 ++++ ++
23 +++ ++
24 ++++ ++
25 ++ +
26 ++ +
27 +       +
29 ++++       ++
30 ++++ +++
31 + +
32 + ++
33 + +
對於表2，「+」係指IC 50小於或等於100 nM；「++」係指IC 50大於100 nM且小於或等於500 nM；「+++」係指IC 50大於500 nM且小於或等於1000 nM；且「++++」係指IC 50大於1000 nM且小於或等於10000 nM。 實例 35. H929 ATF4 ELISA 分析
自美國典型培養物保藏中心(ATCC，Manassas，VA)獲得H929多發性骨髓瘤細胞(目錄號CRL-9068)。簡言之，在37℃、5%CO 2及95%濕度下，細胞在補充有20%熱不活化胎牛血清(目錄號A3840002，ThermoFisher Scientific，Waltham，MA)、1%青黴素/鏈黴素/L-麩醯胺酸(目錄號10378016，ThermoFisher Scientific，Waltham，MA)及0.05 mM 2-巰基乙醇(目錄號21985-023，ThermoFisher Scientific，Waltham，MA)的RPMI-1640培養基中生長，擴增細胞直至達到一百五十萬個細胞/毫升，此時其經繼代培養或採集以供分析使用。將1 mL完全生長培養基中之一百五十萬個細胞/孔分配至12孔培養盤中且培育隔夜。添加連續稀釋的測試化合物，且將細胞在37℃、5% CO 2及95%下培育4小時。裂解細胞，接著使用ELISA分析(Proteintech，Rosemont，IL)量測ATF4含量。使用Synergy2或等效讀取器(Biotek，Winooski VT)在450 nM及544 nM下量測吸收率。使用PRISM軟體(Graphpad，San Diego，CA)來分析資料，以計算細胞ATF4相對於經媒劑處理之對照的倍數刺激。 表 3. 藉由例示性化合物刺激 H929 多發性骨髓瘤細胞中之 ATF4 。
實例編號 H929 NS ATF4 ELISA
1 ++++
2 +++
3 ++++
4 +++
5 ++
8 +++
9 ++++
10 +++
14 ++
17 +++
21 ++
24 ++
25 +++
26 +++
對於表3，「+」係指ATF4刺激小於或等於5倍；「++」係指ATF4刺激大於5倍且小於或等於10倍；「+++」係指ATF4刺激大於10倍且小於或等於20倍。
圖1係顯示UPR/ISR標記物ATF4 (黑條)回應於化合物2之濃度增加之意外刺激的圖示。刺激以鐘形方式發生，其中發現ATF4含量在濃度範圍為4至123 nM時達到峰值，該濃度範圍內50%或更少的PERK分子被化合物2佔據，之後為抑制階段，其中ATF4表現在濃度大於或等於370 nM之化合物2時恢復至基礎含量。ATF4信號中之最大刺激為13倍且出現在約41 nM之化合物2。 實例 36. 使用 NanoBRET 偵測 PERK 寡聚合
BRET的構築體係使用NanoBRET TMFlexi ®PPI Starter System (Promega，Madison，WI)來建構。全長PERK ORF係獲自Genscript (Piscataway，NJ)。自美國典型培養物保藏中心(ATCC，Manassas，VA)獲得HEK-293細胞(目錄號CRL-1573)。細胞在37℃、5% CO 2及95%濕度下在補充有10%熱不活化胎牛血清(Invitrogen, Carlsbad, CA)及1%青黴素/鏈黴素/L-麩醯胺酸之MEM培養基中生長。關於BRET分析，細胞以40,000個細胞/毫升之密度在培養基中接種於6孔盤中且使其附著及恢復。使用脂染胺(Lipofectamine)LTX(Thermo，Waltham，MA)，用C端標記PERK-NLuc及C端標記PERK-Halo轉染細胞，且允許在37℃、5% CO 2及95%濕度下表現蛋白質隔夜。然後使用0.05%胰蛋白酶-EDTA將細胞自培養皿剝離，收集細胞且稀釋於分析培養基中至22,000個細胞/mL，該分析培養基由補充有4% FBS(Thermo)的Opti-MEM ®I還原血清培養基組成。將細胞分配至96孔細胞培養盤中且添加HaloTag ®NanoBRET TM618配位體(Promega)至最終濃度100 nM。將化合物或DMSO添加至細胞中，且將培養盤在37℃、5% CO 2及95%濕度下培育4小時。將NanoBRET TMNano-Glo ®底物添加至細胞，且將細胞振盪30秒。在添加底物10分鐘內，在協同性Neo2多模式讀取器(BioTek，Winooski，VT)上量測供體(460 nM)及接受體(618)發射。資料報導為BRET比率(接受體/供體)。
化合物2出乎意料地顯示對PERK寡聚物形成之刺激，其中EC 50為1.6 nM。圖2中所示為由化合物2所誘導之刺激PERK寡聚物的圖。 實例 37. 刺激多發性骨髓瘤 UPR/ISR 信號傳導途徑蛋白質 ATF4 及 CHOP
H929多發性骨髓瘤細胞(目錄號CRL-9068)係獲自美國典型培養物保藏中心(ATTC，Manassas，VA)，在37℃、5% CO 2及95%濕度下生長於補充有20%熱不活化胎牛血清(Invitrogen，Carlsbad，CA)、1%青黴素/鏈黴素/L-麩醯胺酸及0.05 mM 2-巰基乙醇的RPMI 1640中，且保持1-2百萬個細胞/毫升。細胞在2 mL完全生長培養基中以4百萬個細胞/孔中接種於6孔盤中，且在37℃、5% CO 2及95%濕度下用連續稀釋的測試化合物處理4小時。在培育結束時，細胞用補充有1× Halt蛋白酶抑制劑、1× Halt磷酸酶抑制劑、1× Sigma磷酸酶抑制劑混合液2及1×EDTA之PBS洗滌，接著用補充有3×如上所述之抑制劑混合物的M-PER哺乳動物蛋白提取試劑裂解。細胞裂解物用水浴超音波發生器(Qsonica，Newtown，CT)進行超音波處理，且上清液用SDS緩衝液及還原劑煮沸。進行西方墨點法以定量ATF4、CHOP及β-肌動蛋白(Cell Signaling Technology，Danvers，MA)。膜係使用LI-COR Odyssey CLx成像系統(LI-COR，Lincoln，NE)進行成像。
化合物2出乎意料地顯示對H929多發性骨髓瘤細胞中UPR/ISR途徑的刺激。圖3中所示為刺激PERK下游信號傳導蛋白ATF4及CHOP (肌動蛋白作為內參考物)的圖。ATF4在4.5 nM至123 nM之濃度範圍內受到刺激。CHOP在4.5 nM至41 nM之濃度範圍內受到刺激。 實例 38. 使用定量 RT-PCR 刺激多發性骨髓瘤 UPR/ISR 目標基因
自美國典型培養物保藏中心(ATCC，Manassas，VA)獲得H929多發性骨髓瘤細胞(目錄號CRL-9068)多發性骨髓瘤細胞。在37℃、5%CO 2及95%濕度下，細胞在補充有20%熱不活化胎牛血清(目錄號A3840002，ThermoFisher Scientific，Waltham，MA)、1%青黴素/鏈黴素/L-麩醯胺酸(目錄號10378016，ThermoFisher Scientific，Waltham，MA)及0.05 mM 2-巰基乙醇(目錄號21985-023，ThermoFisher Scientific，Waltham，MA)的RPMI-1640培養基中生長。擴增細胞直至達到70-95%匯合，此時其經繼代培養或採集以供分析使用。細胞在2 mL完全生長培養基中以3.0×10 6個細胞/孔接種於6孔培養盤中，且在37℃、5% CO 2及95%濕度下與指示濃度之化合物2一起培育4小時。在培育結束時，細胞用PBS (Sigma)洗滌且使用RNeasy ®Plus套組(Qiagen，Germantown，MD)提取RNA。使用高容量cDNA反轉錄套組(Applied Biosciences，Beverly Hills，CA)合成cDNA，且根據製造商的說明書使用TaqMan分析(表1，Thermo)及TaqMan Fast Advanced Master Mix (Thermo)在QuantStudio 3 (Applied Biosciences)上進行定量PCR。
表格： TaqMan 探針
感興趣的基因 分析 ID
ATF4 Hs00909569_g1
DDIT3 (CHOP) Hs00358796_g1
GPT2 Hs00370287_m1
GUSB(內源性對照) Hs00939627_m1
PPP1R15A (GADD34) Hs00169585_m1
VEGFA Hs00900055_m1
化合物2出乎意料地誘導UPR/ISR目標基因在H929多發性骨髓瘤細胞中之表現。資料報告為相對於經媒劑對照(DMSO)處理之樣品的倍數變化。圖4係顯示ATF4目標基因回應於化合物2之濃度增加之刺激的圖示(DMSO黑條、1.5 nM深灰色條、14 nM格紋條、41 nM條紋條、123 nM淺灰色條及370 nM點狀條)。ATF4目標基因之轉錄活化以鐘形方式發生。ATF4在4 h時間點之最大刺激為約3倍；CHOP在4 h之最大刺激為約10倍；GADD34在4 h之最大刺激為約3倍；GPT2在4 h之最大刺激為約3；VEGFA在4 h之最大刺激為約2倍。ATF4目標基因之刺激以鐘形方式發生，其中發現含量在濃度範圍為14至123 nM時達到峰值，該濃度範圍內50%或更少的PERK分子被化合物2佔據，之後為抑制階段，其中表現在濃度大於或等於370 nM之化合物2時恢復至基礎含量。 實例 39. 刺激多發性骨髓瘤細胞凋亡信號傳導途徑
H929多發性骨髓瘤細胞(目錄號CRL-9068)係獲自美國典型培養物保藏中心(ATTC，Manassas，VA)，在37℃、5% CO 2及95%濕度下生長於補充有20%熱不活化胎牛血清(Invitrogen，Carlsbad，CA)、1%青黴素/鏈黴素/L-麩醯胺酸及0.05 mM 2-巰基乙醇的RPMI 1640中，且保持1-2百萬個細胞/毫升。細胞在2 mL完全生長培養基中以4百萬個細胞/孔中接種於6孔盤中，且在37℃、5% CO 2及95%濕度下用連續稀釋的測試化合物處理24小時。在培育結束時，細胞用補充有1× Halt蛋白酶抑制劑、1× Halt磷酸酶抑制劑、1× Sigma磷酸酶抑制劑混合液2及1×EDTA之PBS洗滌，接著用補充有3×如上所述之抑制劑混合物的M-PER哺乳動物蛋白提取試劑裂解。細胞裂解物用水浴超音波發生器(Qsonica，Newtown，CT)進行超音波處理，且上清液用SDS緩衝液及還原劑煮沸。進行西方墨點法以定量裂解之凋亡蛋白酶3、裂解之凋亡蛋白酶7、PARP及β-肌動蛋白(Cell Signaling Technology, Danvers, MA)。膜係使用LI-COR Odyssey CLx成像系統(LI-COR，Lincoln，NE)進行成像。
化合物2出乎意料地誘導促凋亡蛋白在H929多發性骨髓瘤細胞中之表現。用化合物2處理細胞導致裂解之PARP、裂解之凋亡蛋白酶7及裂解之凋亡蛋白酶3的含量增加。此等細胞凋亡讀數之刺激以鐘形方式發生，且在濃度範圍為4.5 nM至41 nM時達到峰值。 實例 40. 抑制多發性骨髓瘤及 B 細胞淋巴瘤細胞增殖
自美國典型培養物保藏中心(ATTC, Manassas, VA)獲得H929、RPMI8226、GA-10及DoHH-2細胞(目錄號CRL-9068)。將H929細胞保持於補充有20%熱不活化胎牛血清(目錄號A3840002，ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)、1%青黴素/鏈黴素/L-麩醯胺酸(目錄號10378016，ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)及0.05 mM 2-巰基乙醇(目錄號21985-023，ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)的RPMI-1640培養基中。將RPMI8226、GA-10、DoHH-2保持於補充有10%熱不活化胎牛血清(目錄號A3840002，ThermoFisher Scientific，Waltham，MA)及1%青黴素/鏈黴素/L-麩醯胺酸(目錄號10378016，ThermoFisher Scientific，Waltham，MA)的RPMI-1640培養基中。所有細胞在37℃、5% CO 2及95%濕度下生長。擴增細胞直至達到一百五十萬個細胞/毫升，此時其經繼代培養或採集以供分析使用。
對於細胞增殖分析，每孔以200 µL於相應培養基中接種適當數目之細胞(H929為四萬個細胞；RPMI8226及GA-10為二萬個細胞；DoHH-2為八千個細胞)，分配至96孔黑色透明底盤中。一式三份地添加連續稀釋之測試化合物且將盤在37℃、5% CO 2及95%濕度下培育72或120小時。將若干標準照護藥劑用於組合研究(來那度胺(目錄號S1029，Selleckchem, Houston, TX)、硼替佐米(目錄號S1013，Selleckchem, Houston, TX)、地塞米松(目錄號S1322，Selleckchem, Houston, TX)、依魯替尼((Pharmacyclics, Sunnyvale, CA))。H929、RPMI8226及GA-10培育結束時，向盤各孔中添加40 µL刃天青(Sigma, St. Louis, MO)於PBS中的440 mM溶液且將盤在37℃、5% CO 2及95%濕度下再培育7小時。在使用540 nM激發及600 nM發射的Synergy2或等效讀取器(Biotek, Winooski VT)上讀盤。在DoHH-2培育結束時，使用CellTiter-Glo®分析法(Promega，Madison，WI)測定細胞生存力。使用EnVision Multilabel讀取器(PerkinElmer，Waltham，MA)來量測發光。使用GraphPad Prism軟體(GraphPad，San Diego，CA)分析資料以計算IC 50值。
化合物2與治療多發性骨髓瘤或B細胞淋巴瘤之標準照護(SOC)藥劑組合，對抑制細胞增殖展現出相加性或協同性。代表性圖顯示於圖6A、6B、6C及6D中。圖6A表示用化合物2效價與(灰色菱形)或不與(黑色圓形) 333 nM地塞米松處理RPMI8226多發性骨髓瘤96小時的細胞增殖實驗。組合治療致使細胞增殖受到抑制，IC50為7 nM。圖6B表示用化合物2效價與(灰色正方形)或不與(黑色圓形) 3 nM硼替佐米處理H929多發性骨髓瘤細胞96小時的細胞增殖實驗。組合治療致使細胞增殖受到抑制，IC50為6 nM。圖6C表示用化合物2效價與(灰色三角形)或不與(黑色圓形) 50 nM地塞米松處理GA-10伯基特淋巴瘤細胞96小時的細胞增殖實驗。組合治療致使細胞增殖受到抑制，IC50為4 nM。圖6D表示用化合物2效價與(灰色星形)或不與(黑色圓形) 41 nM依魯替尼處理濾泡性淋巴瘤細胞96小時的細胞增殖實驗。組合治療致使細胞增殖受到抑制，IC 50為4 nM。 實例 41. CCRF-CEM 異種移植藥物動力學 / 藥效學 (PK/PD) 模型
CCRF-CEM異種移植模型的執行符合國立衛生研究院(National Institutes of Health，NIH)之所有法律、法規及指導原則，且獲得了Labcorp (Ann Arbor，MI)之動物照護與使用委員會 (Animal Care and Use Committee )的批准，Labcorp為AAALAC認可之機構。不限量提供食品及水。觀測所有小鼠之臨床徵象，每天至少一次。使用27號針及注射器，以達爾伯克氏磷酸鹽緩衝鹽水中(Dulbecco's Phosphate Buffered Saline)一千萬個細胞在右高位腋正下方對雌性EnvigoC.B-17 SCID (6-7週齡)進行皮下接種。當腫瘤負荷在第22天平均達到200 mm 3時，將小鼠隨機分配至各組中，使得所有組的平均腫瘤負荷在研究群體之整體平均腫瘤負荷的10%內。在第23至24天，如下處理各組：在第23天，媒劑對照(經口及IP給藥至模擬組合組) (n=9)；ASNase (Abcam, Cambridge, UK)，以1000 U/kg/天(n=9) IP給藥。在第24天，媒劑對照(經口及IP給藥至模擬組合組) (n=9)；以50 mg/kg/天的化合物2經口給予化合物2(n=9)，且在樣品採集前2小時以1000 U/kg/天IP給予ASNase (Abcam, Cambridge, UK) (n=9)；以25 mg/kg/天的化合物2經口給予化合物2 (n=9)，且在化合物2給藥後2、6及10小時在樣品採集之前2小時以1000 U/kg/天IP給予ASNase (Abcam, Cambridge, UK) (n=9)。將血液樣品收集在K2EDTA管中且處理成血漿，在液氮中速凍，接著儲存在-80℃下。使用液相層析結合串聯質譜法分析(Cayman Chemical，Ann Arbor，MI)對血液樣品進行藥物動力學分析。採集腫瘤及胰臟組織且在液氮上於covaris袋中粉末化且儲存於-80℃下。對於組織樣品處理，在冰上將大致30 mg腫瘤或胰臟組織溶解於補充有3× Halt蛋白酶抑制劑、3× Halt磷酸酶抑制劑、3× Sigma磷酸酶抑制劑混合液2及3× EDTA之mPER裂解緩衝液(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)中，隨後使用Bead Ruptor 96 (Omni, Kennesaw, GA)進行均質化。隨後樣品在4℃下以21,000 g離心10分鐘。然後，將澄清之裂解物轉移至冰冷的錐底96孔盤，密封，接著儲存在-80℃下。次日，將樣品在冰上解凍，隨後在4℃下以3739 g離心10分鐘。然後將澄清之裂解物轉移至冰冷的圓底96孔盤。使用BCA蛋白質分析套組(Thermo Fisher Scientific，Waltham，MA)測定蛋白質濃度。將裂解物標準化為10微克/微升，隨後在4× SDS-樣品緩衝液及還原劑中煮沸。使用SDS-PAGE解析樣品，接著使用西方墨點法進行分析以定量磷酸-GCN2 (Thr899) (Abcam, Cambridge, UK)、總GCN2、ATF4及β-肌動蛋白(Cell Signaling Technology, Danvers, MA)。膜係使用LI-COR Odyssey CLx成像系統(LI-COR, Lincoln, NE)進行成像。使用GraphPad Prism軟體(GraphPad, San Diego, CA)分析資料以計算抑制%。
化合物2與ASNase組合，在CCRF-CEM白血病異種移植模型中抑制GCN2介導之ATF4含量。如圖7所示，化合物2在以50 mg/kg經口給予時相較於媒劑對照抑制ATF4含量達87至91%，且在以25 mg/kg經口給予時相較於媒劑對照抑制ATF4含量達57%至93%。化合物2之相對應的血漿含量係在給藥後2、6及10小時之PD時間點測定。 實例 42. MV-4-11 異種移植功效模型
MV-4-11異種移植模型的執行符合國立衛生研究院(NIH)之所有法律、法規及指導原則，且獲得了Crown Bioscience (Taicang，China)之動物照護與使用委員會的批准，Crown Bioscience為AAALAC認可之機構。不限量提供食品及水。觀測所有小鼠之臨床徵象，每天至少一次。使用27號針及注射器，以達爾伯克氏磷酸鹽緩衝鹽水:基質膠(1:1)中的五百萬個細胞在右前側腹區域對雌性NOD/SCID(6-9週齡；Vital River Laboratories Research Models and Services(Beijing，China))進行皮下接種。當在第7天腫瘤負荷平均達到150 mm 3時，將小鼠隨機分配至各組中，使得所有組的平均腫瘤負荷在研究群體之整體平均腫瘤負荷的10%內。在第7至21天，如下處理各組：媒劑對照(經口及IP給藥至模擬組合組) (n=10)；以50 mg/kg/天的化合物2經口給予化合物2 (n=10)；以1000 U/kg/天IP給予Leunase (Kyowa Kirin, Japan) (n=10)；以1000 U/kg/天IP給予Leunase (Kyowa Kirin, Japan) (n=10)及以50 mg/kg/天的化合物2經口給予化合物2 (n=10)。腫瘤體積及體重每週量測三次。腫瘤負荷(mg)係利用測徑規量測結果，根據下式估算：腫瘤負荷(mg=mm 3) = (長度 x 寬度 2)/2。
化合物2與ASNase組合，當經口給藥時抑制MV-4-11腫瘤生長。如圖8所示，在用50 mg/kg/天的化合物2作為單一藥劑給藥14天後，未觀察到對腫瘤生長之顯著影響。在50 mg/kg/天的化合物2與Leunase組合時，在給藥14天後，平均腫瘤生長抑制為54%。 實例 43. 重組 GCN2 活化分析
重組GCN2(EIF2AK4) (Carna Biosciences, Japan)藉由與16,000單位之λ磷酸酶(New England Biolabs, Ipswich, MA)在1×磷酸酶反應緩衝液中在30℃下培育3小時而去磷酸化。為了量測化合物2介導之GCN2調節，將稀釋於激酶緩衝液(Invitrogen, Carlsbad, CA)中之12.5 nM去磷酸化GCN2與化合物2效價在室溫下培育30分鐘。在培育之後，將130 nM受質(GFP-eIF2a) (ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)及0.05 mM ATP添加至混合物中且在室溫下培育60分鐘。藉由添加10 mM EDTA停止反應，且使用2 nM LanthaScreen Tb-抗peIF2a (pSer52)抗體(ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)偵測磷酸化eiF2a受質，隨後在黑暗中培育。 在室溫下培育60分鐘後，使用340 nm之激發波長及490 nm與520 nm之發射波長監測TR-FRET。
在圖9A中，在濃度範圍為0.05-3 nM時，化合物2出乎意料地活化GCN2酶，達到對照的250%。在濃度超過10 nM時，化合物2抑制重組GCN2酶之活體外活性。 實例 44. 重組 PERK 活化分析
為了量測化合物2介導之PERK調節，將200 nM PERK酶(Enzo, Farmingdale, NY)與化合物2效價在室溫下培育30分鐘。在培育之後，將200 nM受質(GFP-eIF2a) (ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)及1 mM ATP添加至混合物中且在室溫下培育60分鐘。藉由添加10 mM EDTA停止反應，且使用2 nM LanthaScreen Tb-抗peIF2a (pSer52)抗體(ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)偵測磷酸化eiF2a受質，隨後在黑暗中培育。在室溫下培育60分鐘後，使用340 nm之激發波長及490 nm與520 nm之發射波長監測TR-FRET。
在圖9B中，在濃度範圍為0.05-6 nM時，化合物2出乎意料地活化PERK酶，達到對照的250%。在濃度超過3 µM時，化合物2抑制重組PERK酶之活體外活性。 實例 45. 球狀體西方墨點分析
NSCLC細胞株H358 (目錄號CRL-5807)及H2030 (目錄號CRL-5914)以及纖維肉瘤細胞株HT-1080 (目錄號CRL-5807)係獲自美國典型培養物保藏中心(ATTC, Manassas, VA)。細胞在37℃、5% CO 2及95%濕度下在補充有10%熱不活化胎牛血清(Invitrogen, Carlsbad, CA)及1%青黴素/鏈黴素/L-麩醯胺酸之RPMI-1640培養基中生長，且保持50-80%匯合度直至使用。細胞以500,000個細胞/孔接種於具有1毫升/孔完全生長培養基之24孔Elplasia盤(Corning, Glendale, AZ)中，且在37℃、5% CO 2及95%濕度下培育隔夜以形成球狀體。第二天，在完全生長培養基中製備測試化合物之連續稀釋液，自各孔移除500 µL現有培養基且用含有化合物效價之新鮮培養基替換。球狀體隨後與測試化合物在相同條件下培育4小時或24小時。在培育結束時，球狀體用補充有1× Halt蛋白酶抑制劑、1× Halt磷酸酶抑制劑(Invitrogen, Carlsbad, CA)、1× Sigma磷酸酶抑制劑混合液2 (Sigma, St. Louis, MO)及1× EDTA (Invitrogen, Carlsbad, CA)之PBS洗滌，且隨後用補充有3×如上所述之抑制劑混合物的M-PER哺乳動物蛋白提取試劑(Invitrogen, Carlsbad, CA)裂解。細胞裂解物用水浴超音波發生器(Qsonica, Newtown, CT)進行超音波處理，且上清液與SDS緩衝液及還原劑一起煮沸。進行西方墨點法以定量磷酸-GCN2 (R&D Systems, Minneapolis, MN)、ATF4、CHOP、裂解之PARP、裂解之凋亡蛋白酶3及7以及β-肌動蛋白(Cell Signaling Technology, Danvers, MA)。膜係使用LI-COR Odyssey CLx成像系統(LI-COR，Lincoln，NE)進行成像。
在圖10A、10B及10C中，化合物2出乎意料地表現出對固態腫瘤癌症(圖10A，H2030；圖10B，H358；圖10C，HT-1080)細胞株之ISR及細胞凋亡途徑的刺激。上調的GCN2磷酸化(pGCN2)及下游信號傳導蛋白ATF4以及促凋亡途徑標記物(裂解之PARP1、裂解之凋亡蛋白酶3/7)之西方墨點影像(肌動蛋白作為內參考物)顯示於圖10A、10B及10C中。pGCN2含量在H2030及H358細胞株中上調，且ATF4、c-PARP及c-凋亡蛋白酶7在4.6 nM及高達300 nM之濃度範圍內上調。ATF4信號之西方墨點定量以條形圖格式表示。化合物2使ATF4在H2030球狀體中上調高達20倍，在H358球狀體中上調12倍且在HT-1080球狀體中上調15倍。 實例 46. 球狀體增殖分析
非小細胞肺癌(NSCLC)細胞株H358 (目錄號CRL-5807)及H2030 (目錄號CRL-5914)以及纖維肉瘤細胞株HT-1080 (目錄號CRL-5807)係獲自美國典型培養物保藏中心(ATTC, Manassas, VA)。細胞在37℃、5% CO 2及95%濕度下在補充有10%熱不活化胎牛血清及1%青黴素/鏈黴素/L-麩醯胺酸之RPMI-1640培養基(Invitrogen, Carlsbad, CA)中生長，且保持50-80%匯合度直至使用。將500-1000個細胞接種於具有80微升/孔完全生長培養基之96孔超低附著盤(Corning, Glendale, AZ)中，且在37℃、5% CO 2及95%濕度下培育隔夜以形成球狀體。第二天，在完全生長培養基中製備測試化合物之連續稀釋液，且一式三份地將20微升/孔含有化合物效價之培養基添加至球狀體。球狀體隨後與測試化合物在相同條件下培育5天。在培育結束時，用100微升/孔CellTiter-Glo 3D Viability Assay (Promega, Madison, WI)裂解球狀體，且使用Synergy2或等效讀取器(Biotek, Winooski, VT)偵測發光。使用Prism軟體(GraphPad Software, San Diego, CA)分析資料以計算IC 50值。
在圖11A、11B及11C中，化合物2作為單一藥劑在H2030固態腫瘤球狀體中誘導50%的細胞消退(圖11A)。化合物2作為單一藥劑抑制H358 (IC 5010 nM，圖11B)及HT-1080 (IC 5012 nM，圖11C)固態腫瘤球狀體之細胞增殖。
在圖12A、12B及12C中，化合物2與標準照護(SOC)藥劑組合表現出抑制球狀體生長之相加性或協同性。代表性圖顯示於圖12A、12B及12C中。圖12A表示用化合物2效價與3.3 nM索托拉西布(菱形)或不與索托拉西布(圓形)組合處理H2030 NSCLC球狀體96小時的細胞增殖實驗。圖12B表示用化合物2效價與3.3 nM索托拉西布(菱形)或不與索托拉西布(圓形)組合處理H358 NSCLC球狀體96小時的細胞增殖實驗。圖12C表示用化合物2效價與3.7 nM曲美替尼(三角形)或不與曲美替尼(圓形)組合處理H2030 NSCLC球狀體96小時的細胞增殖實驗。在所有三個實驗中，與任一單一藥劑相比，組合治療導致更大的球體消退。 實例 47. HT-1080 shRNA 基因減弱分析
纖維肉瘤細胞株HT-1080 (目錄號CRL-5807)係獲自美國典型培養物保藏中心(ATTC, Manassas, VA)。細胞在37℃、5% CO 2及95%濕度下在補充有10%熱不活化胎牛血清及1%青黴素/鏈黴素/L-麩醯胺酸之RPMI-1640培養基(Invitrogen, Carlsbad, CA)中生長，且保持50-80%匯合度直至使用。靶向PERK、GCN2或加擾對照之shRNA表現構築體係獲自MISSION (Sigma, St. Louis, MO)，且自製含有各構築體之慢病毒。將細胞以400,000個細胞/孔接種於具有完全生長培養基之6孔組織培養盤(ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)中，且在37℃、5% CO 2及95%濕度下培育隔夜以附著。第二天，自各孔移除現有培養基且用1毫升/孔含有5 µg /mL凝聚胺(VectorBuilder, Chicago, IL)之新鮮培養基補充。細胞用200微升/孔相應的慢病毒轉導24小時，隨後經加工以用於西方墨點及細胞增殖分析。
在圖13A中，在HT-1080細胞株中使用靶向shRNA將總GCN2減弱57%。在HT-1080細胞株中使用靶向shRNA將PERK減弱65%。化合物2介導之ISR標記物(ATF4、pEIF2a及CHOP)上調在GCN2或PERK基因減弱後下調。圖13B表示ATF4信號之西方墨點定量。化合物2介導之ATF4上調在GCN2基因減弱後減少75%。化合物2介導之ATF4上調在PERK基因減弱後減少50%。在圖13C中，化合物2介導之球狀體生長抑制在此固態腫瘤細胞株之GCN2而非PERK基因減弱後減弱。 實例 48. HT-1080 纖維肉瘤異種移植藥物動力學 / 藥效學 (PK/PD) 模型
HT-1080異種移植模型的執行符合國立衛生研究院之所有法律、法規及指導原則，且獲得了Labcorp (Ann Arbor, MI)之動物照護與使用委員會的批准，Labcorp為AAALAC認可之機構。不限量提供食品及水。觀測所有小鼠之臨床徵象，每天至少一次。使用27號針及注射器，以達爾伯克氏磷酸鹽緩衝鹽水中(Dulbecco's Phosphate Buffered Saline)兩百萬個細胞在右高位腋正下方對雌性裸小鼠(6-7週齡)進行皮下接種。當在第6天腫瘤負荷平均達到150 mm 3時，將小鼠隨機分配至各組中，使得所有組的平均腫瘤負荷在研究群體之整體平均腫瘤負荷的10%內。在第6-11天如下處理各組：媒劑對照(經口給藥) (n=9)；以10 mg/kg BID經口給予化合物2 (n=9)；以5 mg/kg BID經口給予化合物2；以1 mg/kg BID經口給予化合物2 (n=9)，隨後在第11天給藥後2、6及10小時採集樣品。將血液樣品收集在K2EDTA管中且處理成血漿，在液氮中速凍，接著儲存在-80℃下。使用液相層析結合串聯質譜法分析(Cayman Chemical，Ann Arbor，MI)對血液樣品進行藥物動力學分析。採集腫瘤且在液氮上於covaris袋中粉末化且儲存於-80℃下。對於組織樣品處理，在冰上將大致30 mg腫瘤組織溶解於補充有3× Halt蛋白酶抑制劑、3× Halt磷酸酶抑制劑、3× Sigma磷酸酶抑制劑混合液2及3× EDTA之MPER裂解緩衝液(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)中，隨後使用Bead Ruptor 96 (Omni, Kennesaw, GA)進行均質化。隨後樣品在4℃下以21,000 g離心10分鐘。然後，將澄清之裂解物轉移至冰冷的錐底96孔盤，密封，接著儲存在-80℃下。次日，將樣品在冰上解凍，隨後在4℃下以3739 g離心10分鐘。然後將澄清之裂解物轉移至冰冷的圓底96孔盤。使用BCA蛋白質分析套組(Thermo Fisher Scientific，Waltham，MA)測定蛋白質濃度。將裂解物標準化為10微克/微升，隨後在4× SDS-樣品緩衝液及還原劑中煮沸。使用SDS-PAGE解析樣品，接著使用西方墨點法進行分析以定量ATF4及β-肌動蛋白(Cell Signaling Technology, Danvers, MA)。膜係使用LI-COR Odyssey CLx成像系統(LI-COR，Lincoln，NE)進行成像。使用GraphPad Prism軟體(GraphPad, San Diego, CA)分析資料以計算抑制%。
在圖14及14B中，化合物2在HT-1080纖維肉瘤PK/PD異種移植模型中上調ATF4含量。如圖14A所示，化合物2當以10 mg/kg BID經口給藥時，與媒劑對照相比使ATF4含量上調4.5倍，當以5 mg/kg BID經口給藥時，與媒劑對照相比使ATF4含量上調3.5倍，且當以1 mg/kg BID經口給藥時，與媒劑對照相比使ATF4含量上調3倍。化合物2之相對應的血漿含量係在給藥後2、6及10小時之PD時間點測定(圖14B)。 實例 49. LoVo 異種移植功效模型
LoVo異種移植模型的執行符合國立衛生研究院(NIH)之所有法律、法規及指導原則，且獲得了Crown Bioscience (Taicang，China)之動物照護與使用委員會的批准，Crown Bioscience為AAALAC認可之機構。不限量提供食品及水。觀測所有小鼠之臨床徵象，每天至少一次。使用27號針及注射器，以達爾伯克氏磷酸鹽緩衝鹽水中一千萬個細胞在右高位腋正下方對雌性Balb/c裸小鼠(5-9週齡)進行皮下接種。當在第6天腫瘤負荷平均達到100 mm 3時，將小鼠隨機分配至各組中，使得所有組的平均腫瘤負荷在研究群體之整體平均腫瘤負荷的10%內。在第6-27天如下處理各組：媒劑對照(經口給藥) (n=9)；以5 mg/kg BID經口給予化合物2 (n=9)；以1 mg/kg BID經口給予化合物2。腫瘤體積及體重每週量測三次。腫瘤負荷(mg)係利用測徑規量測結果，根據下式估算：腫瘤負荷(mg=mm 3) = (長度 x 寬度 2)/2。 實例 50. HT-1080 異種移植功效模型
HT-1080異種移植模型的執行符合國立衛生研究院之所有法律、法規及指導原則，且獲得了Labcorp (Ann Arbor, MI)之動物照護與使用委員會的批准，Labcorp為AAALAC認可之機構。不限量提供食品及水。觀測所有小鼠之臨床徵象，每天至少一次。使用27號針及注射器，以達爾伯克氏磷酸鹽緩衝鹽水中兩百萬個細胞在右高位腋正下方對雌性裸小鼠(6-7週齡)進行皮下接種。當在第6天腫瘤負荷平均達到100 mm 3時，將小鼠隨機分配至各組中，使得所有組的平均腫瘤負荷在研究群體之整體平均腫瘤負荷的10%內。在第6-14天如下處理各組：媒劑對照(經口給藥) (n=9)；以10 mg/kg BID經口給予化合物2 (n=9)；以5 mg/kg BID經口給予化合物2。腫瘤體積及體重每週量測三次。腫瘤負荷(mg)係利用測徑規量測結果，根據下式估算：腫瘤負荷(mg=mm 3) = (長度 x 寬度 2)/2。
如圖15A所示，化合物2抑制LoVo結腸直腸異種移植模型之腫瘤生長。在以5 mg/kg BID給予化合物2 22天後，平均腫瘤生長抑制為69%。圖15B，化合物2抑制HT-1080纖維肉瘤異種移植模型之腫瘤生長。在以10 mg/kg BID給予化合物2 14天後，平均腫瘤生長抑制為50%。 等效物
儘管特定實施例已加以論述，但上述說明書為例示性且非限制性的。實施例之許多變化形式將為熟習此項技術者在審閱本說明書時顯而易知。所揭示內容之完整範疇以及其等效方案及本說明書以及該等變化形式之完整範疇應參照申請專利範圍來確定。
除非另外指示，否則本說明書及申請專利範圍中所使用之表示組分數量、反應條件等之所有數字均應在所有情況下理解為由術語「約」修飾。因此，除非有相反指示，否則本說明書及所附申請專利範圍中所說明之數值參數為可視試圖獲得之所需特性而變化之近似值。
無
圖1係顯示UPR/ISR標記物ATF4 (黑條)回應於化合物2之濃度增加之意外刺激的圖示。
圖2展示在NanoBRET分析中由化合物2誘導之PERK寡聚物的刺激圖。
圖3展示H929多發性骨髓瘤細胞中PERK下游信號傳導蛋白ATF4及CHOP (肌動蛋白作為內參考物)之刺激。
圖4係顯示H929多發性骨髓瘤細胞中ATF4目標基因回應於化合物2之濃度增加之刺激的圖示。
圖5繪示化合物2對H929多發性骨髓瘤細胞中凋亡途徑讀數的影響。
圖6A、6B、6C及6D描繪化合物2與標準照護治療組合在RPMI8226多發性骨髓瘤細胞(圖6A)、H929多發性骨髓瘤細胞(圖6B)、GA-10伯基特淋巴瘤細胞(圖6C)及濾泡性淋巴瘤細胞(圖6D)中之細胞增殖研究。
圖7A及7B展示在活體內PK/PD模型中化合物2與天冬醯胺酶組合對ATF4含量之影響，從而量測GCN2活性。圖7A展示自PK/PD模型研究獲得之結果的資料圖，且圖7B以表格形式描繪結果。
圖8描繪展示化合物2與天冬醯胺酶組合對MV-4-11異種移植模型中腫瘤生長之影響的圖。
圖9A展示化合物2在重組GCN2活化分析中之作用，活體外量測重組GCN2酶之活性。
圖9B繪示化合物2在重組PERK活化分析中之作用，活體外量測重組PERK酶之活性。
圖10A、10B及10C展示化合物2對固態腫瘤癌症(圖10A，H2030；圖10B，H358；圖10C，HT-1080)細胞株之ISR及凋亡途徑的影響。
圖11A、11B及11C展示化合物2在球狀體增殖分析中之作用。圖11A繪示化合物2作為單一藥劑在H2030固態腫瘤球狀體中作為單一藥劑在H2030固態腫瘤球狀體中之細胞消退。圖11B及11C展示化合物2作為單一藥劑對H358 (圖11B)及HT-1080 (圖11C)固態腫瘤球狀體之細胞增殖的影響。
圖12A、12B及12C繪示化合物2與標準照護藥劑組合用於抑制球狀體生長之作用。圖12A表示用化合物2效價與或不與索托拉西布(sotorasib)組合處理之H2030 NSCLC球狀體的細胞增殖實驗。圖12B表示用化合物2效價與或不與索托拉西布組合處理之H2030 NSCLC球狀體的細胞增殖實驗。圖12C表示用化合物2效價與或不與曲美替尼組合處理之H2030 NSCLC球狀體的細胞增殖實驗。
圖13A、13B及13C展示化合物2在HT-1080 shRNA基因減弱分析中之作用。圖13A繪示在HT-1080細胞株中使用靶向shRNA之GCN2及PERK基因減弱。圖13B表示ATF4信號之西方墨點定量。圖13C繪示化合物2對球狀體生長抑制之作用。
圖14A及圖14B展示化合物2在HT-1080纖維肉瘤異種移植物PK/PD模型中之作用。圖14A展示不同劑量之化合物2對ATF4含量的上調。圖14B展示在給藥後的不同時間點化合物2的相應血漿含量。
圖15A及15B繪示化合物2在HT-1080異種移植物功效 模型中之作用。圖15A展示化合物2對LoVo結腸直腸異種移植模型中腫瘤生長之影響，且圖15B展示化合物2對HT-1080纖維肉瘤異種移植模型之腫瘤生長的影響。
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Claims (133)

  1. 一種由式I-A表示之化合物： 式I-A 或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中： X 1及X 3各自獨立地選自由CH及N組成之群； X 2係選自由NR 6、O及S組成之群； R 1、R 2及R 3各自獨立地選自由H、鹵素、氰基及烷氧基組成之群； R 4係選自由鹵素、烷氧基及烷基組成之群； R 5係選自由H、鹵素及烷基組成之群； R 6係選自由以下組成之群：H、烷基、烯基、烯基烷基、炔基、炔基烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基烷基、環烯基、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基及雜芳基烷基；及 R 7係選自由H、烷基及醯基組成之群。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 1、R 2及R 3中之至少一者為鹵素。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R 1、R 2及R 3中之至少一者為氟。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R 1為氟。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中X 1為N。
  6. 一種由式I-B表示之化合物： 式I-B 或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中： X 1及X 3各自獨立地選自由CH及N組成之群； X 2係選自由NR 6、O及S組成之群； R 2及R 3各自獨立地選自由H、鹵素、氰基及烷氧基組成之群； R 4係選自由鹵素、烷氧基及烷基組成之群； R 5係選自由H、鹵素及烷基組成之群； R 6係選自由以下組成之群：H、烷基、烯基、烯基烷基、炔基、炔基烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基烷基、環烯基、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基及雜芳基烷基；及 R 7係選自由H、烷基及醯基組成之群。
  7. 如請求項6之化合物，其中X 1為N。
  8. 一種由式I-C表示之化合物： 式I-C 或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中： X 2係選自由NR 6、O及S組成之群； X 3係選自由CH及N組成之群； R 2及R 3各自獨立地選自由H、鹵素、氰基及烷氧基組成之群； R 4係選自由鹵素、烷氧基及烷基組成之群； R 5係選自由H、鹵素及烷基組成之群； R 6係選自由以下組成之群：H、烷基、烯基、烯基烷基、炔基、炔基烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基烷基、環烯基、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基及雜芳基烷基；及 R 7係選自由H、烷基及醯基組成之群。
  9. 如請求項8之化合物，其中X 2為NR 6。
  10. 一種由式I-D表示之化合物： 式I-D 或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中： R 2及R 3各自獨立地選自由H、鹵素、氰基及烷氧基組成之群； R 4係選自由鹵素、烷氧基及烷基組成之群； R 5係選自由H、鹵素及烷基組成之群； R 6係選自由以下組成之群：H、烷基、烯基、烯基烷基、炔基、炔基烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基烷基、環烯基、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基及雜芳基烷基；及 R 7係選自由H、烷基及乙酸酯基組成之群。
  11. 如請求項6至10中任一項之化合物，其中R 2為H且R 3為H。
  12. 如請求項6至10中任一項之化合物，其中R 2為F且R 3為H。
  13. 如請求項6至10中任一項之化合物，其中R 2為H且R 3為F。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R 6係選自由以下組成之群：(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)烯基-(C 1-C 4)烷基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8)炔基-(C 1-C 4)烷基、(C 3-C 8)環烷基、(C 3-C 8)環烷基-(C 1-C 4)烷基、(C 3-C 8)烷氧基-(C 1-C 4)烷基、(C 3-C 8)環烯基、(C 3-C 8)環烯基-(C 1-C 4)烷基、雜環基、雜環基-(C 1-C 4)烷基、芳基、雜芳基及雜芳基-(C 1-C 4)烷基。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R 6係選自由以下組成之群：(C 1-C 8)烷基、(C 3-C 8)環烷基、(C 3-C 8)烷氧基-( C 1-C 4)烷基、雜環基及雜芳基。
  16. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R 6係選自由以下組成之群： 。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R 4係選自由鹵素、(C 1-C 6)烷氧基及(C 1-C 6)烷基組成之群。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中R 4係選自由氯、氟、甲氧基及甲基組成之群。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R 5係選自由H、鹵素及(C 1-C 6)烷基組成之群。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中R 5係選自由氯、氟及甲基組成之群。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中R 7為H。
  22. 一種化合物，其選自由以下組成之群：
    以及其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體及互變異構體。
  23. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至22中任一項之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  24. 一種治療有需要的患者之由整合壓力反應之失調引起之疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至22中任一項之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者如請求項23之醫藥組合物。
  25. 如請求項24之方法，其中該整合壓力反應及/或未摺疊蛋白反應之該失調係由選自由PERK激酶及GCN2激酶組成之群的激酶引起。
  26. 如請求項24或25之方法，其中該整合壓力反應及/或該未摺疊蛋白反應之該失調係由GCN2激酶引起。
  27. 如請求項24或25之方法，其中該整合壓力反應及/或該未摺疊蛋白反應之該失調係由PERK激酶引起。
  28. 一種調節有需要的患者之GCN2激酶活性之方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至22中任一項之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者如請求項23之醫藥組合物。
  29. 一種活化有需要的患者之GCN2激酶之方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至22中任一項之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者如請求項23之醫藥組合物。
  30. 一種調節有需要的患者之PERK激酶活性之方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至22中任一項之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者如請求項23之醫藥組合物。
  31. 一種活化有需要的患者之PERK激酶之方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至22中任一項之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者如請求項23之醫藥組合物。
  32. 一種抑制有需要的患者之GCN2激酶及抑制PERK激酶之方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至22中任一項之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者如請求項23之醫藥組合物。
  33. 一種抑制有需要的患者之GCN2激酶活性之方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至22中任一項之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者如請求項23之醫藥組合物。
  34. 一種抑制有需要的患者之PERK激酶活性之方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至22中任一項之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者如請求項23之醫藥組合物。
  35. 一種治療有需要的患者之癌症之方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至22中任一項之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者如請求項23之醫藥組合物。
  36. 如請求項35之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、肺癌、間皮瘤、胰臟癌、咽癌、喉頭癌、食道癌、胃、十二指腸癌、小腸癌、乳癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、攝護腺、肝癌、甲狀腺癌、腎癌、子宮癌、妊娠性絨毛膜癌、腦腫瘤、視網膜母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、肉瘤、纖維肉瘤、惡性骨腫瘤、膀胱癌、血液癌、白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、紅白血病、組織細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症(waldenstrom macroglobulinemia)、輕鏈類澱粉沈積症及惡性淋巴瘤。
  37. 如請求項36或37之方法，其中該癌症為白血病。
  38. 如請求項36或37之方法，其中該癌症為急性骨髓性白血病。
  39. 如請求項36或37之方法，其中該癌症為急性淋巴母細胞白血病。
  40. 如請求項36或37之方法，其中該癌症為纖維肉瘤。
  41. 如請求項36或37之方法，其中該癌症為多發性骨髓瘤。
  42. 如請求項36或37之方法，其中該癌症為淋巴瘤。
  43. 如請求項127或128之方法，其中該癌症為B細胞淋巴瘤。
  44. 如請求項36或37之方法，其中該癌症為T細胞淋巴瘤。
  45. 一種治療有需要的患者之類澱粉沈積症之方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至22中任一項之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者如請求項23之醫藥組合物。
  46. 一種治療有需要的患者之輕鏈類澱粉沈積症之方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至22中任一項之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者如請求項23之醫藥組合物。
  47. 一種治療有需要的患者之選自GCN2相關疾病及PERK相關疾病之疾病之方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至22中任一項之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，或者如請求項23之醫藥組合物。
  48. 如請求項47之方法，其中該疾病為GCN2相關疾病。
  49. 如請求項47之方法，其中該疾病為PERK相關疾病。
  50. 如請求項47至49中任一項之方法，其中該疾病為癌症。
  51. 如請求項50之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、肺癌、間皮瘤、胰臟癌、咽癌、喉頭癌、食道癌、胃、十二指腸癌、小腸癌、乳癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、攝護腺、肝癌、甲狀腺癌、腎癌、子宮癌、妊娠性絨毛膜癌、腦腫瘤、視網膜母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、肉瘤、纖維肉瘤、惡性骨腫瘤、膀胱癌、血液癌、白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、紅白血病、組織細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症及惡性淋巴瘤。
  52. 如請求項50或51之方法，其中該癌症為白血病。
  53. 如請求項50或51之方法，其中該癌症為急性骨髓性白血病。
  54. 如請求項50或51之方法，其中該癌症為急性淋巴母細胞白血病。
  55. 如請求項50或51之方法，其中該癌症為纖維肉瘤。
  56. 如請求項50或51之方法，其中該癌症為多發性骨髓瘤。
  57. 如請求項50或51之方法，其中該癌症為淋巴瘤。
  58. 如請求項50或51之方法，其中該癌症為B細胞淋巴瘤。
  59. 如請求項50或51之方法，其中該癌症為T細胞淋巴瘤。
  60. 如請求項47之方法，其中該疾病為類澱粉沈積症。
  61. 如請求項47之方法，其中該疾病為輕鏈類澱粉沈積症。
  62. 一種治療有需要的患者之選自GCN2相關疾病及PERK相關疾病之疾病之方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至22中任一項之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，及治療有效量的一或多種治療劑。
  63. 如請求項62之方法，其中該疾病為GCN2相關疾病。
  64. 如請求項62之方法，其中該疾病為PERK相關疾病。
  65. 如請求項62至64中任一項之方法，其中該疾病為癌症。
  66. 如請求項65之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、肺癌、間皮瘤、胰臟癌、咽癌、喉頭癌、食道癌、胃、十二指腸癌、小腸癌、乳癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、攝護腺、肝癌、甲狀腺癌、腎癌、子宮癌、妊娠性絨毛膜癌、腦腫瘤、視網膜母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、肉瘤、纖維肉瘤、惡性骨腫瘤、膀胱癌、血液癌、白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、紅白血病、組織細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症、輕鏈類澱粉沈積症及惡性淋巴瘤。
  67. 如請求項65或66之方法，其中該癌症為白血病。
  68. 如請求項65或66之方法，其中白血病為急性骨髓性白血病。
  69. 如請求項65或66之方法，其中白血病為急性淋巴母細胞白血病。
  70. 如請求項65或66之方法，其中該癌症為纖維肉瘤。
  71. 如請求項65或66之方法，其中該癌症為多發性骨髓瘤。
  72. 如請求項65或66之方法，其中該癌症為淋巴瘤。
  73. 如請求項65或66之方法，其中該癌症為B細胞淋巴瘤。
  74. 如請求項65或66之方法，其中該癌症為T細胞淋巴瘤。
  75. 如請求項62之方法，其中該疾病為類澱粉沈積症。
  76. 如請求項62之方法，其中該疾病為輕鏈類澱粉沈積症。
  77. 如請求項62至76中任一項之方法，其中該一或多種治療劑係選自由以下組成之群：IMiD藥劑、蛋白酶體抑制劑、類固醇、抗CD38藥劑、抗CD20藥劑、Bcl-2抑制劑、PI3K抑制劑、雙特異性抗體、核苷類似物、BTK抑制劑、DNA烷化劑、EZH2抑制劑、蒽環黴素、拓樸異構酶抑制劑、鉑、酪胺酸激酶抑制劑、HDAC抑制劑、核輸出抑制劑、抗微管藥劑、L-天門冬醯胺酶、聚乙二醇化天門冬醯胺酶、PERK抑制劑、mTOR抑制劑、免疫調節劑、MAPK途徑抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑及Ras抑制劑。
  78. 如請求項62至76中任一項之方法，其中該一或多種治療劑係選自由以下組成之群：L-天門冬醯胺酶、培門冬酶(pegaspargase)、卡拉斯酶(calaspargase) pegol-mnkl、硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、依薩佐米(ixazomib)、沙利竇邁(thalidomide)、泊利度胺(pomalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、地塞米松(dexamethasone)、普賴松(prednisone)、達雷木單抗(daratumumab)、達雷木單抗/玻尿酸酶、艾薩妥昔單抗(isatuximab)、利妥昔單抗(rituximab)、阿托珠單抗(obinutuzumab)、維納妥拉(venetoclax)、艾代拉里斯(idelalisib)、考班昔布(copanlisib)、杜韋利斯布(duvelisib)、厄布利斯布(umbralisib)、吉西他濱(gemcitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、依魯替尼(ibrutinib)、阿卡拉布替尼(acalabrutinib)、澤布替尼(zanubrutinib)、苯達莫司汀(bendamustine)、環磷醯胺、他澤司他(tazemetostat)、阿黴素(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、依託泊苷(etoposide)、奧沙利鉑(oxaloplatin)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、波舒替尼(bosutinib)、達沙替尼(dasatinib)、伊馬替尼(imatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、普納替尼(ponatinib)、帕比諾他(panobinostat)、塞利尼索(selinexor)、長春新鹼(vincristine)、JZP-458、紅細胞包裹的天門冬醯胺酶(eryaspase)、PF745 (JZP-341)、天門冬醯胺酶菊歐文氏菌( Erwinia chrysanthemi) (克里沙納塔斯蛋白酶(crisantaspase))、大腸桿菌( Escherichia coli)天門冬醯胺酶(克拉帕酶(colaspase))、抗PD1藥劑、抗PDL1藥劑及抗CTLA4藥劑。
  79. 如請求項1至22中任一項之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽或者如請求項23之醫藥組合物，其用於治療有需要的患者之由整合壓力反應及/或未摺疊蛋白反應之失調引起的疾病。
  80. 如請求項79之用途，其中該整合壓力反應及/或該未摺疊蛋白反應之該失調係由選自由PERK激酶及GCN2激酶組成之群的激酶引起。
  81. 如請求項79或80之用途，其中該整合壓力反應及/或該未摺疊蛋白反應之該失調係由GCN2激酶引起。
  82. 如請求項79或80之用途，其中該整合壓力反應及/或該未摺疊蛋白反應之該失調係由PERK激酶引起。
  83. 如請求項1至22中任一項之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽或者如請求項23之醫藥組合物，其用於調節有需要的患者之GCN2激酶之活性。
  84. 如請求項1至22中任一項之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽或者如請求項23之醫藥組合物，其用於活化有需要的患者之GCN2激酶。
  85. 如請求項1至22中任一項之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽或者如請求項23之醫藥組合物，其用於調節有需要的患者之PERK激酶之活性。
  86. 如請求項1至22中任一項之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽或者如請求項23之醫藥組合物，其用於活化有需要的患者之PERK激酶。
  87. 如請求項1至22中任一項之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽或者如請求項23之醫藥組合物，其用於抑制有需要的患者之GCN2激酶及抑制PERK激酶。
  88. 如請求項1至22中任一項之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽或者如請求項23之醫藥組合物，其用於調節有需要的患者之GCN2激酶之活性。
  89. 如請求項1至22中任一項之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽或者如請求項23之醫藥組合物，其用於抑制有需要的患者之PERK激酶之活性。
  90. 如請求項1至22中任一項之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽或者如請求項23之醫藥組合物，其用於治療有需要的患者之癌症。
  91. 如請求項90之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、肺癌、間皮瘤、胰臟癌、咽癌、喉頭癌、食道癌、胃、十二指腸癌、小腸癌、乳癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、攝護腺、肝癌、甲狀腺癌、腎癌、子宮癌、妊娠性絨毛膜癌、腦腫瘤、視網膜母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、肉瘤、纖維肉瘤、惡性骨腫瘤、膀胱癌、血液癌、白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、紅白血病、組織細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症及惡性淋巴瘤。
  92. 如請求項90或91之用途，其中該癌症為白血病。
  93. 如請求項90或91之用途，其中該癌症為急性骨髓性白血病。
  94. 如請求項90或91之用途，其中該癌症為急性淋巴母細胞白血病。
  95. 如請求項90或91之用途，其中該癌症為纖維肉瘤。
  96. 如請求項90或91之用途，其中該癌症為多發性骨髓瘤。
  97. 如請求項90或91之用途，其中該癌症為淋巴瘤。
  98. 如請求項90或91之用途，其中該癌症為B細胞淋巴瘤。
  99. 如請求項90或91之用途，其中該癌症為T細胞淋巴瘤。
  100. 如請求項1至22中任一項之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽或者如請求項23之醫藥組合物，其用於治療有需要的患者之類澱粉沈積症。
  101. 如請求項1至22中任一項之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽或者如請求項23之醫藥組合物，其用於治療有需要的患者之輕鏈類澱粉沈積症。
  102. 如請求項1至22中任一項之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽或者如請求項23之醫藥組合物，其用於治療有需要的患者之選自GCN2相關疾病及PERK相關疾病之疾病。
  103. 如請求項102之用途，其中該疾病為GCN2相關疾病。
  104. 如請求項102之用途，其中該疾病為PERK相關疾病。
  105. 如請求項102至104中任一項之用途，其中該疾病為癌症。
  106. 如請求項105之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、肺癌、間皮瘤、胰臟癌、咽癌、喉頭癌、食道癌、胃、十二指腸癌、小腸癌、乳癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、攝護腺、肝癌、甲狀腺癌、腎癌、子宮癌、妊娠性絨毛膜癌、腦腫瘤、視網膜母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、肉瘤、纖維肉瘤、惡性骨腫瘤、膀胱癌、血液癌、白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、紅白血病、組織細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症及惡性淋巴瘤。
  107. 如請求項104或105之用途，其中該癌症為白血病。
  108. 如請求項104或105之用途，其中該癌症為急性骨髓性白血病。
  109. 如請求項104或105之用途，其中該癌症為急性淋巴母細胞白血病。
  110. 如請求項104或105之用途，其中該癌症為纖維肉瘤。
  111. 如請求項104或105之方法，其中該癌症為多發性骨髓瘤。
  112. 如請求項104或105之方法，其中該癌症為淋巴瘤。
  113. 如請求項104或105之方法，其中該癌症為B細胞淋巴瘤。
  114. 如請求項104或105之方法，其中該癌症為T細胞淋巴瘤。
  115. 如請求項102之用途，其中該疾病為類澱粉沈積症。
  116. 如請求項102之用途，其中該疾病為輕鏈類澱粉沈積症。
  117. 如請求項1至22中任一項之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽或者如請求項23之醫藥組合物，其用於治療有需要的患者之選自GCN2相關疾病及PERK相關疾病之疾病。
  118. 如請求項117之用途，其中該疾病為GCN2相關疾病。
  119. 如請求項117之用途，其中該疾病為PERK相關疾病。
  120. 如請求項117至119中任一項之用途，其中該疾病為癌症。
  121. 如請求項120之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、肺癌、間皮瘤、胰臟癌、咽癌、喉頭癌、食道癌、胃、十二指腸癌、小腸癌、乳癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、攝護腺、肝癌、甲狀腺癌、腎癌、子宮癌、妊娠性絨毛膜癌、腦腫瘤、視網膜母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、肉瘤、纖維肉瘤、惡性骨腫瘤、膀胱癌、血液癌、白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、紅白血病、組織細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症及惡性淋巴瘤。
  122. 如請求項120或121之用途，其中該癌症為白血病。
  123. 如請求項120或121之用途，其中白血病為急性骨髓性白血病。
  124. 如請求項120或121之用途，其中白血病為急性淋巴母細胞白血病。
  125. 如請求項120或121之用途，其中該癌症為纖維肉瘤。
  126. 如請求項120或121之方法，其中該癌症為多發性骨髓瘤。
  127. 如請求項120或121之方法，其中該癌症為淋巴瘤。
  128. 如請求項120或121之方法，其中該癌症為B細胞淋巴瘤。
  129. 如請求項120或121之方法，其中該癌症為T細胞淋巴瘤。
  130. 如請求項117之用途，其中該疾病為類澱粉沈積症。
  131. 如請求項117之方法，其中該疾病為輕鏈類澱粉沈積症。
  132. 如請求項117至131中任一項之用途，其中該一或多種治療劑係選自由以下組成之群：IMiD藥劑、蛋白酶體抑制劑、類固醇、抗CD38藥劑、抗CD20藥劑、Bcl-2抑制劑、PI3K抑制劑、雙特異性抗體、核苷類似物、BTK抑制劑、DNA烷化劑、EZH2抑制劑、蒽環黴素、拓樸異構酶抑制劑、鉑、酪胺酸激酶抑制劑、HDAC抑制劑、核輸出抑制劑、抗微管藥劑、L-天門冬醯胺酶、聚乙二醇化天門冬醯胺酶、PERK抑制劑、mTOR抑制劑、免疫調節劑、MAPK途徑抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑及Ras抑制劑。
  133. 如請求項117至131中任一項之用途，其中該一或多種治療劑係選自由以下組成之群：L-天門冬醯胺酶、培門冬酶、卡拉斯酶pegol-mnkl、硼替佐米、卡非佐米、依薩佐米、沙利竇邁、泊利度胺、來那度胺、地塞米松、普賴松、達雷木單抗、達雷木單抗/玻尿酸酶、艾薩妥昔單抗、利妥昔單抗、阿托珠單抗、維納妥拉、艾代拉里斯、考班昔布、杜韋利斯布、厄布利斯布、吉西他濱、阿糖胞苷、依魯替尼、阿卡拉布替尼、澤布替尼、苯達莫司汀、環磷醯胺、他澤司他、阿黴素、道諾黴素、依託泊苷、奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、波舒替尼、達沙替尼、伊馬替尼、尼羅替尼、普納替尼、帕比諾他、塞利尼索、長春新鹼、JZP-458、紅細胞包裹的天門冬醯胺酶、PF745 (JZP-341)、天門冬醯胺酶菊歐文氏菌(克里沙納塔斯蛋白酶)、大腸桿菌天門冬醯胺酶(克拉帕酶)、抗PD1藥劑、抗PDL1藥劑及抗CTLA4藥劑。
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