JP2023518328A - Syk及びvegfr 2の二重標的阻害剤としての1h-ピラゾール誘導体及び応用 - Google Patents
Syk及びvegfr 2の二重標的阻害剤としての1h-ピラゾール誘導体及び応用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023518328A JP2023518328A JP2022576571A JP2022576571A JP2023518328A JP 2023518328 A JP2023518328 A JP 2023518328A JP 2022576571 A JP2022576571 A JP 2022576571A JP 2022576571 A JP2022576571 A JP 2022576571A JP 2023518328 A JP2023518328 A JP 2023518328A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- reaction solution
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 title description 6
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 title 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical class C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 189
- 102000000551 Syk Kinase Human genes 0.000 claims abstract description 52
- 108010016672 Syk Kinase Proteins 0.000 claims abstract description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047112 Vasculitides Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims 1
- 229940125436 dual inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 151
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 101
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 53
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 53
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 16
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 14
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 14
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 14
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 13
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 11
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 10
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 8
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000012757 fluorescence staining Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 6
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 6
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 5
- 102000008144 Cytochrome P-450 CYP1A2 Human genes 0.000 description 5
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 4
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 4
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- -1 inorganic acid salts Chemical class 0.000 description 4
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 4
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 3
- 108010045374 CD36 Antigens Proteins 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 3
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 3
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 3
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 2
- 102000049320 CD36 Human genes 0.000 description 2
- 101150051438 CYP gene Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 102000007614 Thrombospondin 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010046722 Thrombospondin 1 Proteins 0.000 description 2
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 2
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UFDULEKOJAEIRI-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-3-iodophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(I)=C1OC(C)=O UFDULEKOJAEIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- UQEANKGXXSENNF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC=C1F UQEANKGXXSENNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQCWSOYHHXXWSP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)C=C1F VQCWSOYHHXXWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 102000019260 B-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010012919 B-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100021587 Embryonic testis differentiation protein homolog A Human genes 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003649 HTRF KinEASE Methods 0.000 description 1
- 101000898120 Homo sapiens Embryonic testis differentiation protein homolog A Proteins 0.000 description 1
- 101000742596 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor C Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100031574 Platelet glycoprotein 4 Human genes 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000014400 SH2 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050003452 SH2 domains Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010092262 T-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 102100038232 Vascular endothelial growth factor C Human genes 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000028956 calcium-mediated signaling Effects 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(3-oxido-6-oxoxanthen-9-yl)benzoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=O)C=C2OC2=CC([O-])=CC=C21 NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010595 endothelial cell migration Effects 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000013230 female C57BL/6J mice Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-YPZZEJLDSA-N iodine-125 Chemical compound [125I] ZCYVEMRRCGMTRW-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 210000004925 microvascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005455 negative regulation of mast cell degranulation Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K rhodium(3+);triacetate Chemical compound [Rh+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229960004499 scopolamine hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N scopolamine hydrobromide (anhydrous) Chemical compound Br.C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000003375 selectivity assay Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004489 tear production Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
R1及びR2はそれぞれH及びピラゾリルから独立して選択され、且つR1及びR2は同時にピラゾリル又はHであることなく;
R3及びR4はそれぞれH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3アルキル基及びC1-3アルコキシ基から独立して選択され、前記C1-3アルキル基及びC1-3アルコキシ基は任意選択で1、2又は3つのハロゲンによって置換され;
T 1はCH及びNから選択され;
D 1は-O-、-C(R5) (R6)-、-N(R7)-及び
R5及びR6は、それぞれH、F、Cl、Br、I、OH及びC1-3アルキル基から独立して選択され、前記C1-3アルキル基は任意選択で1、2又は3つのハロゲンによって置換され;
或いは、R5及びR6はそれらが共に結合した炭素原子と共にオキセタンを形成し;
R7はH、
R8はH及び-C(=O)-C1-3アルキル基から選択され;
nは1及び2から選択される。
本発明のいくつかの態様において、上記R1はH、
本発明のいくつかの態様において、上記R2はH、
本発明のいくつかの態様において、上記R3はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3及びCH3Oから選択され、その他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記R4はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3及びCH3Oから選択され、その他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記R5はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2及びCH3から選択され、その他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記R5はH、F、Cl、Br、I、OH及びCH3から選択され、その他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記R6はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2及びCH3から選択され、その他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記R6はH、F、Cl、Br、I、OH及びCH3から選択され、その他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記R5及びR6はそれらが共に結合した炭素原子と共に
本発明のいくつかの態様において、上記R7はH、CH3及び
本発明のいくつかの態様において、上記R8はH及び-C(=O)-CH3から選択され、その他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記
本発明のいくつかの態様において、上記
本発明の他のいくつかの態様は、上記変数の任意の組み合わせによって形成される。
本発明のいくつかの態様において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は、
そのうち、R3、R4、T1、D1及びnは本発明で定義される通りである。
本発明は更に下記の式によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のいくつかの態様において、上記応用は、前記脾臓チロシンキナーゼ(SYK)及び血管内皮増殖因子2(VEGFR2)の二重標的阻害剤関連薬物が、ドライアイ及びアレルギー性結膜炎、網膜炎症性疾患、加齢性黄斑変性症(AMD)、増殖性糖尿病性網膜症(PDR)及び未熟児網膜症(ROP)、癌、リウマチ性関節炎、糸球体腎炎、多発性血管炎(multiple vasculitides)、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸困難症候群(ARDs)及び喘息など、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患及び炎症性疾患の治療の為に用いられることを特徴とする。
特に説明がない限り、本明細書に記載の以下の用語及び語句は、次のような意味を有するものとする。特定の用語又は語句は、特に定義がない限り、不確定又は不明確と見なされるのではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合は、それに対応する商品又はその有効成分を意味する。 本明細書に記載の用語の「薬学的に許容される」は、これらの化合物、材料、組成物及び/又は剤形に関したものであり、それらは信頼できる医学的判断の範囲内において、人間及び動物の組織の接触使用に適応され、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応又はその他の問題又は合併症を伴わずに、合理的な利益/リスク比に見合ってる。 用語の「薬学的に許容される塩」は、本発明によって発見された特定の置換基を有する化合物及び比較的非毒性の酸又は塩基から調製される、本発明の化合物の塩を意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を有する場合は、これらの化合物を純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中で十分な量の塩基と接触させることにより塩基付加塩を得ることを可能とする。薬学的に許容される塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩又は類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を有する場合は、これらの化合物を純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中で十分な量の酸と接触させることにより酸付加塩を得ることを可能とする。薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ素酸、亜リン酸等を含む無機酸塩;及び、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の類似の酸を含む有機酸塩;更に、アミノ酸(例えば、セリン等)の塩、及びグルクロン酸等の有機酸の塩が挙げられる。本発明の特定の化合物は塩基性及び酸性の官能基を有することにより任意の塩基又は酸付加塩に変換することを可能とする。 本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって酸基又は塩基を含む母体化合物で合成される。一般的に、このような塩の調製方法は、水又は有機溶媒又はこの2つの混合物中で、遊離酸又は塩基形態のこれらの化合物を化学量論の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することである。 本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態を有することが可能である。本発明は、全てのこれらの化合物がシス及びトランス異性体、(-)-及び(+)-エナンチオマー、(R)-及び(S)-エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、及びそれらのラセミ混合物及び他の混合物を含むことを企図し、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマーの濃縮混合物、これらの混合物は全て本発明の範囲内に属する。アルキル基等の置換基には、追加の非対称炭素原子が含まれてもよい。これらの全ての異性体、ならびにそれらの混合物は、いずれも本発明の範囲内に含まれる。 特に説明がない限り、用語の「エナンチオマー」又は「光学異性体」は、互いに鏡像関係になる立体異性体を意味する。 特に説明がない限り、用語の「シス‐トランス異性体」又は「幾何異性体」は、二重結合又は環状炭素原子の単一結合が自由に回転できないことに起因する。 特に説明がない限り、用語の「ジアステレオマー」は、分子が2つ以上のキラル中心を有し、且つ分子間が非鏡像関係である立体異性体を意味する。 特に説明がない限り、「(+)」は右旋性を表し、「(-)」は左旋性を表し、「(±)」はラセミ体を表す。 特に説明がない限り、以下の楔形の実線結合及び楔形の破線結合で立体中心の絶対構造を表し、直線形の実線結合及び直線形の破線結合で立体中心の相対構造を表し、波線で楔形の実線結合又は楔形の破線結合を表し、又は波線で直線形の実線結合又は直線形の破線結合を表す。
特に明記しない限り、用語の「ハロゲン化物」又は「ハロゲン」は、それ自体、又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す。
特に明記しない限り、用語の「C1-3アルキル基」は、1~3個の炭素原子からなる直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を示すために用いられる。C1-3アルキル基は、C1-2及びC2-3アルキル基等を含む。それは1価(メチル等)、2価(メチレン等)、又は多価(メチン等)であってもよい。C1-3アルキル基の実施例は、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(n-プロピル及びイソプロピルを含む)等を含むが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、用語の「C1-3アルコキシ基」は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合した1~3個の炭素原子を含むアルキル基を表す。C1~3アルコキシ基は、C1~2 、C2~3 、C3及びC2アルコキシ基等を含む。C1-3アルコキシ基の実施例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(n-プロポキシ及びイソプロポキシを含む)等を含むが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、Cn-n+m又はCn-Cn+mは、n~n+m個の炭素の任意の1つの具体的な状況を含む。例えば、C1-12はC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、及びC12を含み、更にn~n+mの任意の1つの範囲も含む。例えば、C1-12はC1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、及びC9-12等を含む。同様に、n員~n+m員は、環上の原子個数がn~n+m個であることを表し、例えば、3~12員環は、3員環、4員環、5員環、6員環、7員環、8員環、9員環、10員環、11員環、及び12員環を含み、n~n+mの任意の1つの範囲も含む。例えば、3~12員環は3~6員環、3-9員環、5-6員環、5-7員環、6-7員環、6-8員環、6-10員環等を含む。
特に明記しない限り、化合物が炭素-炭素二重結合、炭素-窒素二重結合及び窒素-窒素二重結合等の二重結合構造を有し、且つ、二重結合の各原子がいずれも2つの異なる置換基に結合される際(窒素を含む二重結合において、窒素原子の1つの孤立電子対がその結合の置換基と見なされる)、該化合物における二重結合の原子とその置換基との間を
本発明の化合物は、以下に列挙される具体的な実施形態、その他の化学合成方法と組み合わせて形成される実施形態、及び当業者に周知の均等置換形態を含む当業者に周知の様々な合成方法によって調製することが可能であり、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、これに限定されない。
本発明の化合物は、当業者に周知の従来の方法によって構造を確認することが可能であり、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、該絶対配置は当業者の従来の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶X線回折(SXRD)の場合、培養された単結晶はBruker D8 venture回折計によって回折強度データを収集し、光源はCuKα線であり、スキャン形態はφ/□スキャンであり、関連データを収集した後、更に直接法(Shelxs97)によって結晶構造を解析することにより、絶対配置を確認することができる。
本発明において使用される溶媒は市販されるものである。
本発明は以下の略語を使用する:Sykはチロシンキナーゼを表し、VEGFR2は血管内皮増殖因子受容体2を表し、VEGFは血管内皮増殖因子を表し、CD36はトロンボスポンジン受容体を表し、DTTは1,4-ジメルカプトスレオ糖アルコールを表し、ATPはアデノシン5'-三リン酸を表し、MgCl2は塩化マグネシウムを表し、MnCl2は塩化マンガンを表し、ETDAはエチレンジアミンテトラ酢酸を表し、HEPES Bufferは4-ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸緩衝剤を表し、HTRFはハイスループット薬物スクリーニングを表し、DMSOはジメチルスルホキシドを表し、DIEAはN、N-ジイソプロピルエチルアミンを表し、CDIはN、N-カルボニルジイミダゾールを表し、Pd(dppf)Cl 2は1,1-ビス-ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリドを表し、NaOHは水酸化ナトリウムを表し、psiは圧力単位を表し、KOHは水酸化カリウムを表し、BOCはtert-ブトキシカルボニル基がアミン保護基であることを表し、HLMはヒト肝ミクロソームを表し、NADPHは還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸を表し、SEMは2-(トリメチルシリル)エトキシメチルを表し、室温は摂氏15~30度を表す。
化合物は、当技術分野における従来の命名法に従って、又はChemDraw ソフトウェアを用いて命名し、市販の化合物は供給業者のカタログ名を採用している。
図2は、モデリング後7日目及び12日目の角膜蛍光染色スコアを示す。注:PRE(D-1)は、モデリングの前日を意味し、D7は7日目を意味し、D12は12日目を意味し、pは顕著な差を意味する。
4-ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン(5g、22.73mmol)のアセトニトリル(100 ml)の溶液に、イミダゾール(1.55g、22.73mmol)、DIEA(2.94g、22.73mmol)を加える。反応溶液を90℃で16時間攪拌する。反応溶液を濃縮し、水(100ml)を加え、酢酸エチル(50ml)で2回抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物 1-2を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.12(d、J=8.5Hz、1H)、8.04(d、J=2.0Hz、1H)、7.98~7.93(m、2H)、7.45(s、1H)、7.09(s、1H)。
ステップ 2: 1-3合成
化合物 1-2(4.00g、14.92mmol)のエタノール(240ml)の溶液に、塩化第一スズ二水和物(20.2g、89.52mmol)を加える。 90℃で3時間攪拌する。反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル(300ml)を加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH=9まで中和し、白色固体を沈殿させる。沈殿した固体を濾別する。濾液に水(100ml)を加え、酢酸エチル(100ml)で2回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水(200ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物 1-3を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.79(s、1H)、7.34(s、1H)、7.30(dd、J=2.4、8.7Hz、1H)、7.24(d、J=2.3Hz、1H)、7.11(s、1H)、6.83(d、J=8.5Hz、1H)、5.18(s、2H)。
ステップ 3: 1-4合成
窒素保護下で、化合物 1-3(1.1g、4.62mmol)のジクロロベンゼン(20ml)にCDI(749.18mg、4.62mmol)を加える。190℃で2時間攪拌する。反応溶液を室温まで冷却し、濾過し、フィルターケークを乾燥して、化合物 1-4を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=11.95(s、1H)、8.61(d、J=1.0Hz、1H)、8.45(d、J=2.0Hz、1H)、7.62-7.54(m、2H)、7.34-7.25(m、1H)。
ステップ4: 1-5合成
オキシ塩化リン(5ml)に化合物 1-4(300mg、1.14mmol)及びジメチルアニリン(621.65mg、5.13mmol)を加える。110℃で1.5時間攪拌する。反応溶液を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpHを9に調整し、固体を沈殿させ、沈殿した固体を濾過し、フィルターケークを乾燥して、化合物 1-5を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.01(s、1H)、8.80(d、J=2.0Hz、1H)、7.95(d、J=8.8Hz、1H)、7.91(s、1H)、7.84(dd、J=2.0、8.8 Hz、1H)。
ステップ 5: 1-6合成
化合物 1-5(270.0mg、955.68μmol)のイソプロパノール(3ml)に、4-モルホリンアニリン(170.33mg、955.68μmol)及びDIEA(148.21mg、1.15mmol)を加える。反応溶液を100℃で32時間撹拌する。反応溶液を濾過し、フィルターケークを乾燥して化合物 1-6を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.65(s、1H)、8.74(d、J=1.0 Hz、1H)、8.48(s、1H)、7.99(d、J=9.0Hz、2H)、7.59~7.55(m、2H)、7.08~6.91(m、3H)、3.78~3.72(m、4H)、3.10~3.05(m、4H)。
ステップ 6: 1-8合成
1,4-ジオキサン(4ml)及び水(1ml)に、化合物 1-6(100mg、235.69μmol)、化合物1-7(83.19mg、282.83μmol)、炭酸カリウム(97.72mg、707.07μmol)、及びPd(dppf)Cl2(17.25mg、23.57μmol)を加える。窒素保護下で、反応溶液を80℃で4時間撹拌する。反応溶液に水(15ml)を加え、酢酸エチル(15ml)で2回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水(20ml)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物 1-8を得る。
ステップ 7: 1合成
化合物 1-8(110.0mg、215.02μmol)のジクロロメタン(1ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.54g、13.51mmol)を加える。25℃で1時間攪拌する。反応溶液のpHをアンモニア水で8に調整し、水(10ml)を加え、ジクロロメタン(10ml)で2回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水(10ml)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物に3mlのアセトンを加え、60℃に加熱し、0.5時間撹拌した後に室温まで下げ、濾過し、真空中で乾燥させて、化合物 1を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.81(s、1H)、8.43(s、1H)、8.23(s、2H)、7.92(d、J=8.8Hz、2H)、7.80(s、1H)、7.77~7.72(m、1H)、7.71~7.63(m、1H)、7.07(d、J=8.8Hz、2H)、3.79~3.76(m、4H)、3.16(br.s.、4H);MS(ESI)m/z:412[M +H]+ 。
1,4-ジオキサン(4ml)及び水(1ml)に、化合物1-6(140mg、329.96μmol)、化合物2-1(116.47mg、395.95μmol)、炭酸カリウム(45.60mg、329.96μmol)、及びPd(dppf)Cl2(24.14mg、33μmol)を加える。窒素保護下で、反応溶液を80℃で4時間撹拌する。反応溶液に水(15ml)を加え、酢酸エチル(15ml)で2回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水(20ml)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物 2-2を得る。MS(ESI)m/z:512[M+H]+。
ステップ 2: 2合成
化合物 2-2(150.0mg、293.22μmol)のジクロロメタン(1ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(23.10g、202.57mmol)を加える。25℃で2時間攪拌する。反応溶液のpHをアンモニア水で8に調整し、水(10ml)を加え、ジクロロメタン(20ml)で2回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水(10ml)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物は高速液体クロマトグラフィー (クロマトグラフィーカラム:3-Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm;移動相:[水(0.1%トリフルオロ酢酸)-アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:45%~75%、7min) により分離、精製して、化合物 2(トリフルオロ酢酸塩)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.76(br.s.、1H)、8.81(s、1H)、8.54(s、1H)、8.06~7.90(m、3H)、7.81~7.63(m、3H)、7.01(d、J=8.3Hz、2H)、6.92(s、1H)、3.77(br.s.、4H)3.12(br.s.、2H);MS(ESI)m/z:412[M +H]+ 。
4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(10g、45.45mmol)のアセトニトリル(200 ml)の溶液に、イミダゾール(3.09g、45.45mmol)、DIEA(5.87g、45.45mmol)を加える。反応溶液を90℃で16時間攪拌する。反応溶液を濃縮し、水(100ml)を加え、酢酸エチル(50ml)で2回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水(50ml)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物 3-2を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.19~8.09(m、1H)、7.86(dd、J=2.3、8.5Hz、1H)、7.67~7.56(m、1H)、7.39~7.34(m、1H)、7.23(s、1H)、7.05(t、J=1.3Hz、1H)。
ステップ 2: 3-3合成
化合物 3-2(7.30g、27.23mmol)のエタノール(350ml)の溶液に、塩化第一スズ二水和物(36.87g、163.38mmol)を加える。 80℃で3時間攪拌する。反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル(300ml)を加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH=9まで中和し、白色固体を沈殿させる。沈殿した固体を濾別する。濾液に水(100ml)を加え、酢酸エチル(100ml)で2回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水(300ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物3-3を得る。
ステップ 3: 3-4合成
窒素保護下で、化合物3-3(1.64g、6.89mmol)のジクロロベンゼン(40ml)にCDI(2.23g、13.78mmol)を加える。190℃で2時間攪拌する。反応溶液を室温まで冷却し、濾過し、フィルターケークを乾燥して、化合物 3-4を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.54(d、J=1.0Hz、1H)、8.08(d、J=8.5Hz、1H)、7.60(d、J=1.3Hz、1H)、7.52(d、J=2.0Hz、1H)、7.47(d、J=2.1、8.7Hz、1H)、7.06(s、1H)。
ステップ 4: 3-5合成
オキシ塩化リン(10ml)に化合物 3-4(800mg、3.03mmol)及びジメチルアニリン(1.66g、13.70mmol)を加える。110℃で1.5時間攪拌する。反応溶液を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpHを9に調整し、固体を沈殿させ、沈殿した固体を濾過し、フィルターケークを乾燥して、カラムクロマトグラフィーにより精製(シリカゲル、石油エテール/酢酸エチル=100/1~2:1)して、化合物 3-5を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.98(s、1H)、8.41(d、J=8.8Hz、1H)、8.25(d、J=1.8Hz、1H)、7.99(dd、J=2.0、8.8Hz、1H)7.92(s、1H)。
ステップ 5: 3-6合成
化合物 3-5(230.0mg、814.10μmol)のイソプロパノール(5ml)に、4-モルホリンアニリン(174.12mg、976.92μmol)及びDIEA(126.26mg、976.92μmol)を加える。反応溶液を100℃で16時間撹拌する。反応溶液を濾過し、フィルターケークを乾燥して化合物 3-6を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.72(s、1H)、8.68(d、J=1.3Hz、1H)、8.13(d、J=8.8Hz、1H)、8.00(d、J=9.0Hz、2H)、7.80(d、J=2.3Hz、1H)、7.71(d、J=1.3Hz、1H)、7.52(d、J=2.1、8.7Hz、1H)、6.95(d、J=9.0Hz、2H)、3.79~3.70(m、4H)、3.12~3.00(m、4H)。
ステップ 6: 3合成
1,4-ジオキサン(4ml)及び水(1ml)に、化合物 3-6(90mg、212.12μmol)、化合物1-7(74.87mg、254.54μmol)、炭酸カリウム(87.95mg、636.36μmol)、及びPd(dppf)Cl2(15.52mg、21.21μmol)を加える。窒素保護下で、反応溶液を80℃で4時間撹拌する。反応溶液に水(15ml)を加え、酢酸エチル(15ml)で2回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水(20ml)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物は高速液体クロマトグラフィー (クロマトグラフィーカラム:3-Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm;移動相:[水(0.1%トリフルオロ酢酸)-アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:45%~75%、7min) により分離、精製して、化合物 3(トリフルオロ酢酸塩)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.74(s、1H)、8.25~8.12(m、3H)、8.01~7.87(m、3H)、7.77(s、1H)、7.70(d、J=8.3Hz、1H)、7.08(d、J=8.3Hz、2H)、3.79(d、J=4.3Hz、4H)、3.17(br.s.、4H);MS(ESI)m/z:412[M+H]+ 。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.76(s、1H)、8.24(d、J=8.5Hz、1H)、8.17(s、1H)、7.95(d、J=8.0Hz、2H) 、7.88(dd、J=1.6、8.4 Hz、1H)、7.82~7.73(m、2H)、7.10(d、J=8.8Hz、2H)、6.85(d、J=2.3Hz、1H)、3.79(br.s.、4H)、3.22~3.13(m、4H); MS(ESI)m/z:412[M+H]+ 。
p-フルオロニトロベンゼン(2g、14.17mmol)のDMSO(20ml)溶液に、炭酸カリウム(5.88g、42.52mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(3.96g、21.26mmol)を加える。反応溶液を80℃で16時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、水(100ml)を加え、酢酸エチル(50ml)で3回抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物 5-3を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.06(d、J=8.8Hz、2H)、7.01(d、J=9.6Hz、2H)、3.47(s、8H)、1.42(s、9H)。
ステップ2: 5-4合成
化合物 5-3 (4.2g、13.67mmol)を塩酸ジオキサン溶液(4M、59.81ml)に少しずつ分けて加え、室温で16時間撹拌する。反応溶液を減圧し、濃縮して、化合物 5-4(塩酸塩の粗生成物)を得て、次のステップの反応に直接使用する。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.45(br、1H)、8.11(d、J=9.6Hz、2H)、7.10(d、J=9.6Hz、2H)、3.67-3.69(m、4H)、3.20-3.22(m、4H) 。
ステップ 3: 5-5合成
窒素保護下で、化合物 5-4(3.4g、塩酸塩)のエタノール(40ml)溶液に、酢酸ナトリウム(4.04g 、49.22mmol)を加え、室温で1時間撹拌した後、オキセタノン(1.77g、14.61mmol)及び塩化亜鉛(4.47g、32.81mmol)を加え、室温で2時間撹拌した後、シアノボロ水素化ナトリウム(3.09g、49.22mmol)を加える。 40℃で16時間攪拌する。反応溶液に水(150ml)を加え、酢酸エチル(100ml)で3回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水(80ml)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物 5-5を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.05(d、J=9.6Hz、2H)、7.03(d、J=9.2Hz、2H)、4.45-4.57(m、5H)、3.47(br、4H)、2.38-2.22(br、4H)。
ステップ 4: 5-6合成
窒素保護下で、化合物 5-5(4.2g、15.95mmol)のメタノール(150ml)の溶液に、パラジウム炭素(0.5g、2.25mmol)を加え、水素バルーンを用いて3回置換する。水素下で、反応物を室温で16時間撹拌する。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮及び乾燥させて、化合物 5-6を得る。
MS(ESI)m/z:234[M+H]+ 。
ステップ 5: 5-7合成
化合物 1-5 (1.0g、3.54mmol)のイソプロパノール(10ml)の溶液に、化合物 5-6(991mg、4.25 mmol)及びDIEA(686mg、5.31mmol)を加える。反応溶液を100℃で16時間撹拌する。反応溶液を室温まで冷却した後、濾過し、フィルターケークを乾燥して、化合物 5-7を得る。
ステップ 6: 5-9合成
1,4-ジオキサン(4ml)及び水(1ml)に、化合物 5-7(200mg、417μmol)、化合物 5-8(135.3mg、417μmol)、炭酸カリウム(173mg、1.25mmol)、及びPd(dppf)Cl2(30.53mg、41.72μmol)を加える。窒素保護下で、反応溶液を100℃で16時間撹拌する。反応溶液に水(30ml)を加え、酢酸エチル(15ml)で3回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水(20ml)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物 5-9を得る。
MS(ESI)m/z:597[M+H]+ 。
ステップ 7 : 5合成
化合物 5-9(350mg、586.5μmol)のテトラヒドロフラン(10ml)の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(153mg、586.5μmol)及びエチレンジアミン(70.5mg、1.17mmol)を加える。反応溶液を75℃で16時間撹拌する。反応溶液のPHを水酸化ナトリウム溶液で8に調整し、水(10ml)を加え、ジクロロメタン(10ml)で2回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水(10ml)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10%~100%)により分離して、化合物 5を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.44(s、1H)、8.74(d、J=1.0Hz、1H)、8.39(d、J=1.6Hz、1H)、8.22(s、2H) 、8.00(d、J=9.0Hz、3H)、7.75~7.68(m、2H)、7.63(d、J=8.5Hz、1H)、6.96(d、J=9.0Hz、2H)、4.61~4.52(m、2H)、4.48(t、J=6.1Hz、3H)、3.20~3.03(m、4H)、2.42(br t、J=4.7Hz、4H); MS(ESI)m/z:467[M+H]+ 。
化合物 1-5(0.5g、1.77mmol)のジメチルスルホキシド(7ml)の溶液に、化合物 6-1(338.55mg、1.77mmol)及びDIEA(1.14g、8.85mmol)を加える。反応溶液を120℃で16時間攪拌する。反応溶液を室温まで冷却した後、50mlの水を加え、固体を沈殿させ、濾過し、フィルターケークを10mlのイソプロパノールでスラリー化し、濾過し、乾燥させて、化合物 6-2を得る。
ステップ 2: 6-3合成
1,4-ジオキサン(12ml)及び水(3ml)に、化合物6-2(400mg、914.63mmol)、化合物5-8(1.19g、3.66mmol)、炭酸カリウム(379.23mg、2.74mmol)、及びPd(dppf)Cl2(66.92mg、91.46μmol)を加える。窒素保護下で、反応溶液を100℃で16時間撹拌する。反応溶液に水(100ml)を加え、酢酸エチル(150ml)で3回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水(100ml)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール、メタノール:0%~10%)により分離して、化合物 6-3を得る。
MS(ESI)m/z:555[M+H]+ 。
ステップ 3: 6合成
化合物 6-3(280mg、504.72μmol)を塩酸ジオキサン溶液(4M、5ml)に加える。反応溶液を25℃で16時間撹拌する。反応溶液のPHを2M水酸化ナトリウム溶液で8に調整し、水(10ml)を加え、ジクロロメタン(10ml)で2回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水(10ml)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物に3mlのアセトンを加え、0.5時間攪拌した後、濾過し、フィルターケークを乾燥して、化合物 6を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=10.80(br s、1H)、8.99(s、1H)、8.56(s、1H)、8.29(s、2H)、8.03(s、1H)、7.94(br s、2H)、7.87~7.81(m、1H)、7.79~7.68(m、1H)、7.11(br d、J=8.9Hz、2H)、5.52(s、1H)、3.84(br d、J = 11.3 Hz、3H)、3.51(br d、J=11.0 Hz、4H)、2.83(br d、J=4.4 Hz、4H)、2.08(s、1H); MS(ESI)m/z:425[M+H]+ 。
化合物 1-5(0.5g、1.77mmol)のジメチルスルホキシド(7ml)の溶液に、化合物 7-1(362.85mg、1.77mmol)及びDIEA(1.14g、8.85mmol)を加える。反応溶液を120℃で16時間攪拌する。反応溶液を室温まで冷却した後、50mlの水を加え、固体を沈殿させ、濾過し、フィルターケークを10mlのイソプロパノールでスラリー化し、濾過し、乾燥させて、化合物 7-2を得る。
ステップ 2: 7-3合成
1,4-ジオキサン(4ml)及び水(1ml)に、化合物7-2(123mg、272.51μmol)、化合物5-8(441.87mg、1.36mmol)、炭酸カリウム(112.99mg、817.53μmol)、及びPd(dppf)Cl2(19.94mg、27.25μmol)を加える。窒素保護下で、反応溶液を100℃で16時間撹拌する。反応溶液に水(50ml)を加え、酢酸エチル(100ml)で3回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水(50ml)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール、メタノール:0%~10%)により分離して、化合物 7-3を得る。MS(ESI)m/z:569[M+H]+ 。
ステップ 3: 7合成
化合物 7-3(127mg、223.28μmol)を塩酸ジオキサン溶液(4M、5ml)に加える。反応溶液を25℃で16時間撹拌する。反応溶液のPHを2M水酸化ナトリウム溶液で8に調整し、水(10ml)を加え、ジクロロメタン(10ml)で2回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水(10ml)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール、メタノール:0%~20%)により分離して、化合物 7を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=11.20(br s、1H)、9.17(d、J=1.1 Hz、1H)、8.68(s、1H)、8.37(s、2H)、8.19(s、1H)、7.96~7.68(m、2H)、7.46(s、1H)、7.33(s、1H)、7.20(s、1H)、6.96(br d、J=8.8 Hz、2H)、3.96~3.74 (m、2H)、3.74~3.60(m、1H)、3.56~3.34(m、5H)、3.31~3.03(m、2H)、2.81(d、J=4.8 Hz、3H); MS(ESI)m/z:439 [M+H]+ 。
化合物 5-1(1g、7.09mmol)のDMSO(20ml)の溶液に、炭酸カリウム(2.94g、21.26mmol)、化合物 8-1(1.06g、9.21mmol)を加える。反応溶液を100℃で16時間攪拌する。反応溶液を濃縮し、水(50ml)を加え、酢酸エチル(50ml)で3回抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物 8-2を得る。MS(ESI)m/z:237[M+H]+。
ステップ 2: 8-3合成
窒素保護下で、化合物 8-2(1.5g、15.95mmol)のエタノール(8ml)及び水(2ml)溶液に、塩化アンモニウム(1.19g、22.22mmol)及び鉄粉(2.48g 、44.44mmol)を加える。反応溶液を100℃で16時間攪拌する。反応溶液を濾過し、濾液に水(50ml)を加え、酢酸エチル(50ml)で3回抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させて、化合物 8-3を得る。MS(ESI)m/z:207[M+H]+。
ステップ 3: 8-4合成
化合物 1-5(0.5g、1.77mmol)のジメチルスルホキシド(7ml)の溶液に、化合物 8-3(401.63mg、1.95mmol)及びDIEA(1.14g、8.85mmol)を加える。反応溶液を120℃で16時間攪拌する。反応溶液を室温まで冷却した後、50mlの水を加え、固体を沈殿させ、濾過し、フィルターケークを10mlのイソプロパノールでスラリー化し、濾過し、乾燥させて、化合物 8-4を得る。
ステップ 4: 8-5合成
1,4-ジオキサン(4ml)及び水(1ml)に、化合物8-4(340mg、751.64μmol)、化合物5-8(731.26mg、2.25mmol)、炭酸カリウム(311.65mg、2.25mmol)、及びPd(dppf)Cl2(55mg、75.16μmol)を加える。窒素保護下で、反応溶液を100℃で16時間撹拌する。反応溶液に水(50ml)を加え、ジクロロメタン(100ml)で3回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水(50ml)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン:0%~100%)により分離して、化合物 8-5を得る。MS(ESI)m/z:570[M+H]+ 。
ステップ 5: 8合成
化合物 8-5(350mg、614.28μmol)を塩酸ジオキサン溶液(4M、5ml)に加える。反応溶液を25℃で16時間撹拌する。反応溶液のPHを2M水酸化ナトリウム溶液で8に調整し、水(10ml)を加え、ジクロロメタン(10ml)で2回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水(10ml)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール、メタノール:0%~20%)により分離して、化合物 8を得る。
1 H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=12.71-12.02(m、1H)、10.29(br s、1H)、8.91(s、1H)、8.53(s、1H)、8.37(br d、J=7.5Hz、2H)、8.29(s、2H)、7.93(s、1H)、7.84(br d、J=8.4Hz、3H)、7.80(s、1H)、7.77(s、1H)、3.24-2.97(m、1H)、2.67(s、1H)、1.80(br s、3H)、1.49-0.33(m、6H); MS(ESI)m/z:440[M+H]+ 。
化合物 9-1(45g、189.62mmol)のメタノール(500ml)及び水(200ml)の溶液を0℃まで冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム(44.61g、208.58mmol)を加える。反応溶液を20℃で16時間攪拌する。反応溶液を濾過し、フィルターケークを酢酸エチル(50ml)で3回洗浄する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物 9-2を得る。
ステップ 2: 9-3合成
窒素保護下で、化合物 9-2(20g、78.95mmol)のジクロロメタン(300ml)の溶液に、トリフルオロアセトアミド(17.85g)、酢酸ロジウム(523.43mg)、酸化マグネシウム(12.73g)、ジアセトキシヨードベンゼン(38.15g)及び炭酸カリウム(54.56g)を加える。反応溶液を20℃で16時間攪拌する。反応溶液を濾過し、フィルターケークをジクロロメタン(100ml)で3回洗浄する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エテール/酢酸エチル、酢酸エチル:0%~50%)により分離し、精製して、化合物 9-3を得る。
ステップ 3: 9-4合成
化合物 9-3(16.0g)を臭化水素酸(45%、w/v)酢酸溶液(60ml)に加える。反応液を20℃で10時間攪拌する。反応溶液のPHを2M水酸化ナトリウム溶液で8に調整し、水(100ml)を加え、ジクロロメタン(150ml)で3回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水(100ml)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物 9-4を得る。
ステップ 4: 9-5合成
化合物 5-1(1g、7.09mmol)のDMSO(10ml)の溶液に、炭酸カリウム(2.94g、21.26mmol)、化合物 9-4(1.41g、8.50mmol)を加える。反応溶液を100℃で16時間攪拌する。反応溶液を濃縮し、水(50ml)を加え、酢酸エチル(50ml)で3回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物 9-5を得る。MS(ESI)m/z:256[M+H]+。
ステップ 5: 9-6合成
窒素保護下で、化合物 9-5(1.0g、3.92mmol)のエタノール(20ml)及び水(5ml)溶液に、塩化アンモニウム(1.05g、19.59mmol)及び鉄粉(1.09g 、19.59mmol)を加える。反応溶液を90℃で1時間攪拌する。反応溶液を濾過し、濾液に水(50ml)を加え、酢酸エチル(50ml)で3回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物 9-6を得る。MS(ESI)m/z:226[M+H]+。
ステップ 6: 9-7合成
化合物 1-5(376.18mg、1.33mmol)のジメチルスルホキシド(10ml)の溶液に、化合物 9-6(0.3g、1.33mmol)及びDIEA(516.25mg、3.99mmol)を加える。反応溶液を120℃で16時間攪拌する。反応溶液を室温まで冷却した後、50mlの水を加え、固体を沈殿させ、濾過し、フィルターケークを10mlのイソプロパノールでスラリー化し、濾過し、乾燥させて、化合物 9-7を得る。
ステップ 7: 9合成
1,4-ジオキサン(8ml)及び水(2ml)に、化合物9-7(200mg、424.29μmol)、化合物9-8(164.66mg、848.58μmol)、炭酸カリウム(179.92mg、1.27mmol)、及びPd(dppf)Cl2(31.05mg、42.43μmol)を加える。窒素保護下で、反応溶液を100℃で16時間撹拌する。反応溶液に水(50ml)を加え、ジクロロメタン(100ml)で3回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水(50ml)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物は高速液体クロマトグラフィーにより分離(クロマトグラフィーカラム:3-Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm;移動相:[水(0.1%トリフルオロ酢酸)-アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:45%~75%、7min)、精製して、化合物 9(トリフルオロ酢酸塩)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=10.75(br s、1H)、9.08(s、1H)、8.62(s、1H)、8.32(s、2H)、8.14(s、1H)、 7.97(br d、J=7.5 Hz、2H)、7.83-7.89(m、1H)、7.76-7.81(m、1H)、7.18(br d、J=9.0 Hz、2H)、4.28(br d、J=14.6 Hz、4H)、4.08(br d、J=13.6 Hz、2H)、3.76(br t、J=10.8 Hz、2H)、3.59-3.67 ppm(m、2H); MS(ESI)m/z:459[M+H]+ 。
化合物 9-5(0.5g、1.96mmol)のジクロロメタン(10ml)の溶液に、トリエチルアミン(817.81μl)及び塩化アセチル(209.65μl)を加える。反応溶液を25℃で2時間攪拌する。反応溶液に水(50ml)を加え、ジクロロメタン(100ml)で3回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水(50ml)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物 10-1を得る。
ステップ 5: 10-2合成
窒素保護下で、化合物 10-1(0.5g、1.68mmol)のエタノール(20ml)及び水(5ml)溶液に、塩化アンモニウム(449.76mg)及び鉄粉(469.55mg)を加える。反応溶液を90℃で1時間攪拌する。反応溶液を濾過し、濾液に水(50ml)を加え、酢酸エチル(50ml)で3回抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させて、化合物 10-2を得る。MS(ESI)m/z:268[M+H]+。
ステップ 6: 10-3合成
化合物 1-5(211.35mg)のジメチルスルホキシド(10ml)の溶液に、化合物 10-2(0.2g)及びDIEA(390.91μl)を加える。反応溶液を120℃で16時間攪拌する。反応溶液を室温まで冷却した後、50mlの水に加え、固体を沈殿させ、濾過し、フィルターケークを10mlのイソプロパノールでスラリー化し、濾過し、乾燥させて、化合物 10-3を得る。
ステップ 7: 10合成
1,4-ジオキサン(8ml)及び水(2ml)に、化合物10-3(200mg)、化合物9-8(151.18mg)、炭酸カリウム(161.52mg)、及びPd(dppf)Cl2(28.5mg)を加える。窒素保護下で、反応溶液を100℃で16時間撹拌する。反応溶液に水(50ml)を加え、ジクロロメタン(100ml)で3回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水(50ml)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、メタノール:0%~10%)により分離し、精製して、化合物 10を得る。
1 H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=13.01(br s、1H)、9.55(s、1H)、8.76(s、1H)、8.42(s、1H)、8.33(br s、1H) 、8.09(br d、J=9.0 Hz、2H)、7.72-7.78(m、2H)、7.64(d、J = 8.5 Hz、1H)、7.07(br d、J = 9.0 Hz、2H)、3.87- 3.95(m、2H)、3.59-3.68(m、4H)、3.41(br d、J=11.3 Hz、2H)、3.31(br s、2H)、1.99 ppm(s、3H); MS(ESI)m/z:501[M+H]+ 。
窒素保護下で、化合物 1-5(300mg、1.06mmol)及び化合物 11-1(225.85mg、1.27mmol)を混ぜた後、120℃で16時間攪拌する。反応溶液を室温まで冷却した後、10mlのジクロロメタン及び2mlのメタノールを加え、15分間攪拌した後、濾過し、フィルターケークを収集し、真空中で乾燥させて、化合物 11-2を得る。MS(ESI)m/z:423、425[M+H]+。
ステップ 2: 11合成
1,4-ジオキサン(4ml)及び水(1ml)に、化合物11-2(100mg)、化合物9-8(236mg)、炭酸カリウム(97.75mg)、及びPd(dppf)Cl2(17.29mg)を加える。窒素保護下で、反応溶液を100℃で16時間撹拌する。反応溶液に水(20ml)を加え、ジクロロメタン(30ml)で3回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水(30ml)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、メタノール:0%~10%)により分離し、精製して、化合物 11を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=10.61(br s、1H)、9.05(s、1H)、8.60(s、1H)、8.32(s、2H)、8.12(s、1H)、 8.00(br d、J=8.1 Hz、2H)、7.84-7.91(m、1H)、7.76-7.82(m、1H)、7.33(br d、J=8.4 Hz、2H)、5.75(s、1H) 、3.96(br d、J=10.5 Hz、2H)、3.45(td、J=10.7、3.6 Hz、2H)、2.73-2.84(m、1H)、1.64-1.78 ppm(m、4H); MS(ESI)m/z:411[M+H]+ 。
化合物 5-1(0.5g)のDMSO(20ml)の溶液に、炭酸カリウム(1.47g)、化合物 12-1(585.89mg)を加える。反応溶液を100℃で16時間攪拌する。反応溶液を濃縮し、水(50ml)を加え、酢酸エチル(50ml)で3回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物 12-2を得る。MS(ESI)m/z:249[M+H]+。
ステップ 2: 12-3合成
窒素保護下で、化合物 12-2(0.8g)のエタノール(8ml)及び水(2ml)溶液に、塩化アンモニウム(603.26mg)及び鉄粉(1.26g)を加える。反応溶液を100℃で16時間攪拌する。反応溶液を濾過し、濾液に水(50ml)を加え、酢酸エチル(50ml)で3回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物 12-3を得る。MS(ESI)m/z:219[M+H]+。
ステップ 3: 12-4合成
化合物 1-5(200mg)のイソプロピルアルコール(2ml)の溶液に、化合物 12-3(154.53mg)及びDIEA(123.30μl)を加える。反応溶液を120℃で16時間攪拌する。反応溶液を室温まで冷却した後、50mlの水を加え、酢酸エチル(50ml)で3回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン:0%~20%)により分離し、精製して、化合物 12-4を得る。MS(ESI)m/z:464、466[M+H]+。
ステップ 4: 12-5合成
1,4-ジオキサン(8ml)及び水(2ml)に、化合物12-4(126.54mg)、化合物5-8(441.87mg)、炭酸カリウム(112.99mg)、及びPd(dppf)Cl2(19.94mg)を加える。窒素保護下で、反応溶液を100℃で16時間撹拌する。反応溶液に水(50ml)を加え、ジクロロメタン(100ml)で3回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水(50ml)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン:0%~100%)により分離して、化合物 12-5を得る。MS(ESI)m/z:582[M+H]+。
ステップ 5: 12合成
化合物 12-5(50mg)を塩酸ジオキサン溶液(4M、5ml)に加える。反応溶液を25℃で16時間撹拌する。反応溶液のPHを2M水酸化ナトリウム溶液で8に調整し、水(10ml)を加え、ジクロロメタン(10ml)で2回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水(10ml)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物 12を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=10.35-9.97(m、1H)、8.98-8.75(m、1H)、8.51(s、1H)、8.42(d、J=8.9 Hz、3H)、 8.27(s、3H)、7.87-7.62(m、6H)、7.87-7.58(m、1H)、7.33-7.10(m、2H)、6.67(s、1H)、5.75(s、1H)、5.36- 5.23(m、1H)、4.37(br s、2H)、3.92(s、4H)、3.71(s、4H)、2.11~1.81(m、11H)、1.45(br s、4H)、1.23(br s 、22H)、0.98~0.68(m、4H); MS(ESI)m/z:452[M+H]+ 。
実験例 1: Sykキナーゼに対する化合物の阻害効果の試験管内試験(酵素学実験)
実験目的
HTRFによって基質と酵素との間の相互作用を検出し、化合物のIC50値を指標として、Sykキナーゼに対する化合物の阻害効果を評価する。
実験材料
Sykキナーゼ(Invitrogen、PV3857)
DTT(Sigma#43815)
ATP(Sigma#A7699)
MgCl 2 (Sigma#63020)
MnCl 2 (Sigma#M1787)
EDTA(Invitrogen#15575-020)
HEPESバッファー(Invitrogen#15630-080)
HTRF KinEASETMTK (Cisbio#62TK0PEC、20000 tests)
少量、384 well、whtite polystyrene plate(Greiner#784075)
384 well Microplates(Greiner#781946)
遠心分離機(Eppendorf#5810R)
ピペット(Eppendorf)
全量ピペット(Greiner)
マイクロピペット(Eppendorf)
Mutidorp サンプラー
POD 810 Plate Assembler 全自動マイクロプレート前処理システム
Envision Reader
実験のステップ及び方法:
a) 化合物の希釈及び製版
1) 化合物粉末を秤量し、一定量のDMSOに溶解し、初期濃度を10mMとする。
2) 化合物の濃度を0.74mMまで希釈し、POD18を用いて製版し、ウェルあたり135nL、化合物の初期濃度は10μM、11個の濃度ポイントで、3倍減少勾配希釈を行う。
b) 酵素と基質との反応段階
1) 希釈用の実験用緩衝液を準備し、キット内の5×HTRF Bufferを1×に希釈し、指定量のDTT及びMgCl2溶液を加える。
2) 1×HTRF Bufferを用いて、SYK酵素反応溶液を調製して、SYKキナーゼの最終反応濃度が0.0156ng / μLになるようにする。
3) TK-Substrate-biotin/ATP混合物を調製して、最終基質濃度が0.2μMに制御されるようにする。ATP濃度は2μMに制御される。
4) Mutidorpサンプラーを用いてサンプルのSYK酵素溶液及びTK- Substrate-biotin/ATP混合物を各ウェルに5μl追加し、23℃で1時間インキュベートする。
c) 検出段階:
1) キットの検出緩衝液に13.33mLのエチレンジアミン四酢酸溶液を加え、指定量のEu標識抗体及びXL-665を加え、検出液を調製する。
2) Mutidorpサンプラーを用いて、サンプルの検出液をウェルあたり10μL追加し、23℃で1時間インキュベートする。これにより、酵素と基質との混合物の反応を停止する。
3) 遠心分離後、Envisionで値を読む。
d.データの分析:XL-Fitを用いてデータを分析し、化合物のIC50値を計算する。
実験結果
実験結果は表1に示す。
実験目的
VEGFR2キナーゼアッセイキットは、Kinase-Glo MAXを検出試薬として使用してVEGFR2キナーゼ活性を測定し、化合物のIC50値を指標として、化合物のスクリーニング及び分析を行う為に用いられる。
実験方法及びステップ
ADP-GLOTMキナーゼアッセイは、キナーゼにより形成されるアデノシン二リン酸を測定する発光キナーゼアッセイ反応である。ADPはATPに変換され、即ち、ウルトラGloTMルシフェラーゼにより光シグナルに変換される。発光シグナルは、ADP量及びキナーゼ活性に正比例する。このようなアッセイ方法は、化合物の活性を測定するのに理想的であり、一次スクリーニング及びキナーゼ選択性アッセイに理想的である。ADP-GloTMキナーゼアッセイは、実質的にすべてのADP産生酵素(例えば、キナーゼ、或いはATPase)の活性のモニターに用いられる。
1) キナーゼ緩衝液の中に酵素、基質、ATP及び阻害剤を希釈する。
2) 384ウェルプレート:1μLの阻害剤又は(5%のジメチルスルホキシド溶液)、2μLのKDR酵素、2μLの基質/ ATP混合物。
3) 室温で60分間インキュベートする。
4) 5μlのADP-GLOTM試薬を追加する。
5) 室温で40分間インキュベートする。
6) 10μlのキナーゼアッセイキットを追加する。
7) 室温で30分間インキュベートする。
8) 発光を記録(積分時間は0.5-1秒)する。データは相対光単位(rlu)として表示され、ATPの産生量に直接関連する。各キナーゼ量のATPからADPへの変換率と、対応するシグナル背景比との相関関係である。
9) データ分析:(a)50μmのATPを用いてKDR酵素を滴定して、KDR酵素により生成した発光シグナルを示す;(b)1.5 ngのKDRを用いてstaurosporine用量反応を生成することにより、阻害剤のIC50値を決定する。
実験結果:結果は表1に示す:
結果: 結果によると、本発明の化合物は、脾臓チロシンキナーゼ(Syk)及び血管内皮増殖因子2(VEGFR2)に対して、いずれも顕著な阻害効果を有する。
実験目的
標的に対する化合物阻害の特異性を調査する為に、本研究では、Eurofins kinaseProfilerTMプラットフォームにおいて、関連する経路の非標的キナーゼに対する被験化合物 1の活性及び選択性の作用を検出し、IC50値を指標として、化合物のスクリーニング及び分析を行う。
実験方法及びステップ
選択された各キナーゼに対する化合物 1の検出は、いずれもEurofinsの標準のKinaseProfilerTM実験プロセスを採用し、該プロセスは関連する標準の操作手順に従う。Abl(h)、B-Raf(h)、BTK(h)及びJAK(h)等を含む67個キナーゼに対する被験化合物 1の活性阻害IC50値を分析する。
実験結果: 実験結果は表 2に示す:
結果: 結果によると、本発明の化合物は、非常に良好な標的特異性を示し、他の標的外選択性の問題を有さない。
実験目的
ヒト肝ミクロソームCYP450酵素に対する化合物の活性を調査する為に、本研究では、LC-MS/MS法を用いて、ヒト肝細胞CYP450酵素の5つの主要なサブタイプ(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)に対する化合物 1の阻害効果を検出し、IC50値を指標として、化合物のスクリーニング及び分析を行う。
実験方法及びステップ
1) 被験化合物及び標準阻害剤の作業溶液(100×)を調製する。
2) ミクロソームを-80℃の冷凍庫から取り出し、氷上で解凍し、日付のラベルを付け、使用後すぐに冷凍庫に戻す。
3) 対応するウェルに20μlの基質溶液を加える。
4) ブランクウェルに20μlのリン酸緩衝液を加える。
5) 2μlの被験化合物及び陽性対照作業溶液を対応するウェルに加える。
6) 阻害剤を含まないウェル及びブランクウェルに2μlの溶媒を加える。
7) ヒト肝ミクロソーム作業溶液を調製する。
8) 158μlのHLM作業溶液をインキュベーションプレートのすべてのウェルに加える。
9) プレートを37℃のウォーターバスで約10分間予熱する。
10) NADPH補因子溶液を調製する。
11) すべてのインキュベーションウェルに20μlのNADPH補因子を追加する。
12) すべてのCYPを37℃のウォーターバスで10分間混合インキュベートする。
13) その時点で、400μlの冷溶液(200ng/mLのトルブタミドのアセトニトリル溶液及び200ng/mLのLabetalolのアセトニトリル溶液)を加えることにより反応を停止させる。
14) サンプルを4000 rpmの回転速度で20分間遠心分離することにより、タンパク質を沈殿させる。
15) 200μlの上澄み液を100μlの高速液体クロマトグラフィー水に移し、10分間よく振る。
16) LC/MS/MS分析を開始する。
実験結果
実験結果は表3に示す:
実験目的
眼内投与後の化合物の生体内曝露量の眼対血液の比を調査する為に、本研究では、LC-MS/MS法を用いて、マウスにおける眼内投与後の角膜及び血漿中の化合物 1の曝露を検出し、その同じ時点での薬物濃度を指標として、化合物のスクリーニング及び分析を行う。
実験方法及びステップ
体重18~20gのC57BL/6マウスを、順化の3~5日後に、ランダムに4つのグループに分け、各グループ3匹、左右の眼それぞれ5μlずつ、点眼投与する。
試験動物(C57BL/6マウス)は投与前に絶食させない。実験前後及び実験中、いずれも自由に水を飲む。
点眼投与後、1時間、3時間後に伏在静脈から約0.05mlの血液を採取し、市販のEDTA-K2で抗凝固処理を行った後、遠心分離機に移して遠心分離する。伏在静脈から採血した後、イソフルラン麻酔下で角膜を採取し、各時点で、同じグループのマウスの血漿及び角膜を混合して検出する。
血漿及び角膜の処理形態:
血漿: 30分以内に4℃に移し、3200gで、10分間遠心分離して血漿を分離し、各マウスからそれぞれ20μlの血漿を採取する。各時点で、同じグループのマウスの血漿を混合して検出する。
角膜: 角膜を取り出し、予冷した生理食塩水で2回漱ぎ、ペーパータオルで軽く乾かし、更に1.5mlの遠心分離管に入れ、化学天秤を用いて、皮むき法で計量し、最後に重さを計る。各時点で、同じグループのマウスの角膜を混合して検出する。
角膜ホモジナイゼーション法: 1gの角膜に9mlの予冷したMeOH:15 mM PBS buffer = 1:2を加え、超音波ホモジナイザーを使用する(2号振幅バー、振幅50%、作動5秒間、停止5秒間、超音波3分間)。
実験結果
実験結果は表4に示す:
実験目的
ドライアイは角結膜眼球乾燥症とも呼ばれ、一般的な眼疾患であり、主に、異常な涙液質又は量、動力学的異常によって起こる眼の表面の損傷又は涙液膜の不安定性現象である。ドライアイは、目のかゆみ、乾燥、異物感等の症状を伴うことが多く、患者の視力、生活の質に深刻な影響を及ぼす。本試験の目的は、スコポラミンの皮下注射により誘発されるマウスドライアイモデルを使用し、点眼薬を介して溶媒及び化合物 1をマウスに投与し、ドライアイモデルに対する化合物 1の改善状況を評価し、試験サンプルの有効用量を調査することにある。
実験方法及びステップ
20匹の雌のC57BL/6Jマウスから12匹の動物を選択し、試験前の各動物の涙液測定の結果により2つのグループに分ける。各グループに6匹の動物である。
試験の1日目~12日目に、臭化水素酸スコポラミン溶液を皮下注射することによりマウスドライアイを誘発し、4回/日、0.1 mL/マウス/回、2回の注射の間隔は3±0.5時間である。
試験の1日目~12日目に、動物に溶媒及び0.5%の化合物 1(即ち5mg/mL)を両眼点眼投与し、4回/日、3μL/眼/回、2回の投与の間隔は3±0.5時間である。注意点は、点眼投与前にモデリング剤を投与する必要があることである(7日目及び12日目の検査を除く)。
モデリング前、7日目及び12日目に、すべての実験動物に対して涙液検査、角膜蛍光染色スコアを行う。そのうち、7日目及び12日目の涙液検査は2回目の投与の30分後に実施され、角膜蛍光染色スコアは3回目の投与の30分後に実施される。
13日目に、2番目のグループの最初の3匹の動物は、薬投与の1時間後に、先ずは血液サンプルを採取し、次に安楽死を行い、眼球を採取した後に角膜を収集する。2番目のグループの残りの3匹の動物は、薬投与の3時間後に、先ずは血液サンプルを採取し、次に安楽死を行い、眼球を採取した後に角膜を収集する。
モデリングの当日を、試験の1日目とする。
投薬製剤
1) 必要な量の試験サンプルを計量して適切な容器に注入する。
2) 上記容器に、必要な量の25%(w/v)の2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン及び0.2%(v/v)のヒマシ油滅菌注射用水溶液を注入し、視覚的に均一になるまで継続的に攪拌を行い、必要に応じて37±2℃のウォーターバスで加熱及び/又は超音波処理を行う。pHを測定して記録し、必要に応じて、適切な濃度の塩酸又は水酸化ナトリウムを用いてpHを7.0~7.5に調整する。
3) 調製後の試験サンプルは、層流浄化フード下で、0.22μmのGVフィルター膜を用いて濾過し、滅菌容器に入れた後に使い分ける。
製剤された薬剤は、光から避けて2℃~8℃の冷蔵庫に保管し、2日以内に使用する。投薬の少なくとも30分前に、調製された投薬製剤を冷蔵庫から取り出して、室温に平衡化する。
モデリング製剤
1) 必要な量のモデリング剤を適切な容器に計量して入れる。
2) 上記容器に、必要な量の生理食塩水を注入し、モデリングが視覚的に溶解するまで継続的にボルテックスする。
3) 層流浄化カバー下で、0.22μmのGVフィルター膜を用いて製剤を濾過して滅菌容器に入れる。
製剤された薬剤は、光から避けて2℃~8℃の冷蔵庫に保管し、7日以内に使用する。投薬の少なくとも30分前に、調製された投薬製剤を冷蔵庫から取り出して、室温に平衡化する。
実験結果
涙液分泌検出
1) フェノールレッド粉末約1gを適切な容器に計量して入れる。
2) 生理食塩水20~30 mlを加え、溶液が飽和するまで継続的に混合する。
3) 飽和溶液を濾紙によって濾過して、別のきれいな容器に入れる。
4) 綿糸を濾過した試薬に入れ、5~10分間浸す。
5) 浸した綿糸を取り出し、乾燥させて置く。できるだけ、5日以内に使い切る。
実験動物の正式なモデリングの前に、少なくとも2日間、1日1回適応涙液検査を行う。
それぞれモデリングの前、7日目及び12日目の2回目の投薬の少なくとも30分後に、すべての実験動物の両眼に対して涙液分泌検出を実施する。先ず、各動物の左眼を検出し、すべての実験動物の左眼の涙液分泌検出が完了すると、次に各動物の右眼を検出する。
検出中は、ピンセットを用いて、できるだけ一度に、フェノールレッド綿糸をマウスの被験眼の目尻外角近くの下まぶたに挿入し、直ぐに30秒間タイマーを計り、綿糸を取り出して、ノギスを用いて涙液の跡の長さを測定する。検出中に、綿糸が抜けた場合は、動物が10分以上静止するのを待ってから、2回目の測定を行う。
角膜蛍光染色検査
それぞれモデリングの前、7日目及び12日目の3回目の投与の少なくとも30分後に、すべての実験動物に対して角膜蛍光染色スコアを行う。各動物は、最初に左目、次に右目を採点される。
先ず、ピペットによって被験眼の角膜に約1μl、1%のフルオレセインナトリウムを注入し、被験眼の上まぶた及び下まぶたを数回閉じ、角膜を生理食塩水で数回漱ぎ、次に、ハンドヘルド型細隙灯を用いて、被験眼に角膜蛍光染色スコアを行う。
スコアリング基準は次のとおりである:動物の角膜を5つの領域、つまり上部、下部、鼻側、側頭部、中央部に分割し、各領域はいずれも0~3ポイントとして、各領域に対してスコアリングし、単眼スコアは5つの領域スコアの合計である。 0点は、無染色;1点は、軽度染色、点状の染色且つ5未満の数;2点は、中度染色、点状の染色、しかし無プラーク染色;3点は、重度染色、明らかな蛍光プラークである。グループ間の比較には、各グループの眼のスコアの合計の平均値を比較する方法を採用する。
結果: 結果によると、本発明の化合物は、スコポラミン誘発マウスドライアイモデルにおいて統計的に有意な顕著な薬効を示している。
実験目的
ヒト肝ミクロソームCYP450酵素に対する化合物の活性を調査する為に、本研究では、LC-MS/MS法を用いて、ヒト肝細胞CYP450酵素の5つの主要なサブタイプ(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)に対する化合物 1の阻害効果を検出し、IC50値を指標として、化合物のスクリーニング及び分析を行う。
実験方法及びステップ
1) 被験化合物及び標準阻害剤の作業溶液(100×)を調製する。
2) ミクロソームを-80℃の冷凍庫から取り出し、氷上で解凍し、日付のラベルを付け、使用後すぐに冷凍庫に戻す。
3) 対応するウェルに20μlの基質溶液を加える。
4) ブランクウェルに20μlのリン酸緩衝液を加える。
5) 2μlの被験化合物及び陽性対照作業溶液を対応するウェルに加える。
6) 阻害剤を含まないウェル及びブランクウェルに2μlの溶媒を加える。
7) ヒト肝ミクロソーム作業溶液を調製する。
8) 158μlのHLM作業溶液をインキュベーションプレートのすべてのウェルに加える。
9) プレートを37℃のウォーターバスで約10分間予熱する。
10) NADPH補因子溶液を調製する。
11) すべてのインキュベーションウェルに20μlのNADPH補因子を追加する。
12) すべてのCYPを37℃のウォーターバスで10分間混合インキュベートする。
13) その時点で、400μlの冷溶液(200ng/mLのトルブタミドのアセトニトリル溶液及び200ng/mLのLabetalolのアセトニトリル溶液)を加えることにより反応を停止させる。
14) サンプルを4000 rpmの回転速度で20分間遠心分離することにより、タンパク質を沈殿させる。
15) 200μlの上澄み液を100μlの高速液体クロマトグラフィー水に移し、10分間よく振る。
16) LC/MS/MS分析を開始する。
実験結果
実験結果は表3に示す:
Claims (16)
- 式(I)によって表される化合物又はその薬学的において、
R1及びR2はそれぞれH及びピラゾリルから独立して選択され、且つR1及びR2は同時にピラゾリル又はHであることなく、
R3及びR4はそれぞれH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3アルキル基及びC1-3アルコキシ基から独立して選択され、前記C1-3アルキル基及びC1-3アルコキシ基は任意選択で1、2又は3つのハロゲンによって置換され、
T 1はCH及びNから選択され、
D 1は-O-、-C(R5) (R6)-、-N(R7)-及び
R5及びR6は、それぞれH、F、Cl、Br、I、OH及びC1-3アルキル基から独立して選択され、前記C1-3アルキル基は任意選択で1、2又は3つのハロゲンによって置換され、
或いは、R5及びR6はそれらが共に結合した炭素原子と共にオキセタンを形成し、
R7はH、
R8はH及び-C(=O)-C1-3アルキル基から選択され、
nは1及び2から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R3はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3及びCH3Oから選択される、
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R4はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3及びCH3Oから選択される、
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R5はH、F、Cl、Br、I、OH及びCH3から選択される、
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R6はH、F、Cl、Br、I、OH及びCH3から選択される、
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R8はH及び-C(=O)-CH3から選択される、
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 脾臓チロシンキナーゼ(SYK)及び血管内皮増殖因子2(VEGFR2)の二重阻害剤関連薬物の調製における、請求項1-14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の応用。
- 脾臓チロシンキナーゼ(SYK)及び血管内皮増殖因子2(VEGFR2)の二重阻害剤関連薬物は、ドライアイ及びアレルギー性結膜炎、網膜炎症性疾患、加齢性黄斑変性症(AMD)、増殖性糖尿病性網膜症(PDR)及び未熟児網膜症(ROP)、癌、リウマチ性関節炎、糸球体腎炎、多発性血管炎(multiple vasculitides)、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸困難症候群(ARDs)及び喘息など、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患及び炎症性疾患の治療の為に用いられる、
請求項15に記載の応用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2020076414 | 2020-02-24 | ||
CNPCT/CN2020/076414 | 2020-02-24 | ||
PCT/CN2021/077482 WO2021169958A1 (zh) | 2020-02-24 | 2021-02-23 | 作为Syk和VEGFR2双靶点抑制剂的1H-吡唑衍生物及应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023518328A true JP2023518328A (ja) | 2023-04-28 |
JP7418618B2 JP7418618B2 (ja) | 2024-01-19 |
Family
ID=77490711
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022576571A Active JP7418618B2 (ja) | 2020-02-24 | 2021-02-23 | Syk及びvegfr 2の二重標的阻害剤としての1h-ピラゾール誘導体及び応用 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230219960A1 (ja) |
EP (1) | EP4112621B1 (ja) |
JP (1) | JP7418618B2 (ja) |
KR (1) | KR20220130747A (ja) |
CN (2) | CN114364679B (ja) |
WO (1) | WO2021169958A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022166548A1 (zh) * | 2021-02-03 | 2022-08-11 | 苏州欧康维视生物科技有限公司 | 吡唑取代的咪唑并[1,2-a]喹喔啉衍生物的盐型及晶型 |
CN114621232B (zh) * | 2022-03-31 | 2023-03-14 | 苏州欧康维视生物科技有限公司 | 一种Syk和VEGFR2双靶点抑制剂的制备方法及其用途 |
CN114591338B (zh) * | 2022-03-31 | 2023-05-09 | 苏州欧康维视生物科技有限公司 | 一种Syk和VEGFR2双靶点抑制剂的制备方法及其用途 |
CN116554177B (zh) * | 2023-04-24 | 2024-02-27 | 苏州欧康维视生物科技有限公司 | 一种含氮杂环化合物的盐型、晶型及其应用 |
CN117143114B (zh) * | 2023-10-30 | 2024-02-20 | 深圳大学 | 一种BRD4和Src双靶点抑制剂及其制备方法与应用 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1609105A (zh) * | 2003-10-22 | 2005-04-27 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 1-羟甲基咪唑并[1,2-α]喹喔啉化合物及其应用 |
WO2010135571A1 (en) * | 2009-05-20 | 2010-11-25 | Cylene Pharmaceuticals, Inc. | Novel protein kinase modulators |
CN102413831A (zh) * | 2009-04-29 | 2012-04-11 | 拜耳医药股份有限公司 | 取代的咪唑并喹喔啉 |
CN110194772A (zh) * | 2018-07-02 | 2019-09-03 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 用于抑制蛋白激酶活性的炔基(杂)芳环类化合物 |
CN114591338A (zh) * | 2022-03-31 | 2022-06-07 | 苏州欧康维视生物科技有限公司 | 一种Syk和VEGFR2双靶点抑制剂的制备方法及其用途 |
CN114621232A (zh) * | 2022-03-31 | 2022-06-14 | 苏州欧康维视生物科技有限公司 | 一种Syk和VEGFR2双靶点抑制剂的制备方法及其用途 |
WO2022166548A1 (zh) * | 2021-02-03 | 2022-08-11 | 苏州欧康维视生物科技有限公司 | 吡唑取代的咪唑并[1,2-a]喹喔啉衍生物的盐型及晶型 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060235034A1 (en) * | 2004-11-01 | 2006-10-19 | Nouri Neamati | Novel compounds for treatment of cancer and disorders associated with angiogenesis function |
CN112225742B (zh) * | 2020-12-11 | 2021-03-09 | 北京华氏开元医药科技有限公司 | 一种抑制vegfr活性的化合物、制备方法及应用 |
-
2021
- 2021-02-23 US US17/904,460 patent/US20230219960A1/en active Pending
- 2021-02-23 JP JP2022576571A patent/JP7418618B2/ja active Active
- 2021-02-23 KR KR1020227028507A patent/KR20220130747A/ko unknown
- 2021-02-23 WO PCT/CN2021/077482 patent/WO2021169958A1/zh unknown
- 2021-02-23 CN CN202180005288.XA patent/CN114364679B/zh active Active
- 2021-02-23 EP EP21760104.6A patent/EP4112621B1/en active Active
- 2021-02-23 CN CN202310540824.7A patent/CN116589469A/zh active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1609105A (zh) * | 2003-10-22 | 2005-04-27 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 1-羟甲基咪唑并[1,2-α]喹喔啉化合物及其应用 |
CN102413831A (zh) * | 2009-04-29 | 2012-04-11 | 拜耳医药股份有限公司 | 取代的咪唑并喹喔啉 |
WO2010135571A1 (en) * | 2009-05-20 | 2010-11-25 | Cylene Pharmaceuticals, Inc. | Novel protein kinase modulators |
CN110194772A (zh) * | 2018-07-02 | 2019-09-03 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 用于抑制蛋白激酶活性的炔基(杂)芳环类化合物 |
WO2022166548A1 (zh) * | 2021-02-03 | 2022-08-11 | 苏州欧康维视生物科技有限公司 | 吡唑取代的咪唑并[1,2-a]喹喔啉衍生物的盐型及晶型 |
CN114591338A (zh) * | 2022-03-31 | 2022-06-07 | 苏州欧康维视生物科技有限公司 | 一种Syk和VEGFR2双靶点抑制剂的制备方法及其用途 |
CN114621232A (zh) * | 2022-03-31 | 2022-06-14 | 苏州欧康维视生物科技有限公司 | 一种Syk和VEGFR2双靶点抑制剂的制备方法及其用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP7418618B2 (ja) | 2024-01-19 |
KR20220130747A (ko) | 2022-09-27 |
CN114364679B (zh) | 2023-06-09 |
US20230219960A1 (en) | 2023-07-13 |
EP4112621B1 (en) | 2024-07-24 |
EP4112621A1 (en) | 2023-01-04 |
CN114364679A (zh) | 2022-04-15 |
EP4112621A4 (en) | 2023-08-09 |
WO2021169958A1 (zh) | 2021-09-02 |
CN116589469A (zh) | 2023-08-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7418618B2 (ja) | Syk及びvegfr 2の二重標的阻害剤としての1h-ピラゾール誘導体及び応用 | |
JP7022131B2 (ja) | ブルトン型チロシンキナーゼのイミダゾピラジン阻害剤 | |
JP7382973B2 (ja) | ピリジニル及びピラジニル-(アザ)インドールスルホンアミド | |
CN102985417B (zh) | 作为jak1抑制剂的哌啶-4-基氮杂环丁烷衍生物 | |
CN104011045B (zh) | 二氢苯并噁嗪和二氢吡啶并噁嗪衍生物 | |
BR112021008986A2 (pt) | composto, composto da fórmula, composto ou sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, métodos para tratar o câncer, para regular a atividade de uma proteína mutante g12c k-ras, para inibir a proliferação de uma população de células, para tratar um distúrbio mediado, para preparar uma proteína e para inibir metástase de tumor e uso | |
CN109843886A (zh) | 二环吡啶酮内酰胺及其使用方法 | |
CN102036967B (zh) | 作为5-ht6拮抗剂的芳基磺酰基吡唑啉甲脒衍生物 | |
CN106458912A (zh) | 双环稠合的杂芳基或芳基化合物以及它们作为irak4拟制剂的用途 | |
CN106715418A (zh) | 治疗化合物及其使用方法 | |
CN110494433A (zh) | 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 | |
CN105209464A (zh) | P2x7调节剂 | |
CN103214483A (zh) | 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶 | |
JP7368357B2 (ja) | バソプレシン受容体アンタゴニストならびにそれに関連する生成物および方法 | |
WO2021113625A1 (en) | Compounds and methods for cd73 modulation and indications therefor | |
WO2022012510A1 (zh) | 一种作为btk抑制剂的化合物及其制备方法与用途 | |
TW201712013A (zh) | 三環化合物 | |
WO2022237797A1 (zh) | 烷基羧酸化合物及其应用 | |
CN110234629A (zh) | 抑制lrrk2激酶活性的化合物 | |
CN111655689B (zh) | 吡唑并吡啶酮化合物 | |
TW202204354A (zh) | 用於csk調節之化合物及方法以及其說明 | |
CN104583212B (zh) | 作为抗疟剂的嘧啶酮衍生物 | |
JP6370294B2 (ja) | 環状アミノメチルピリミジン誘導体 | |
JP2023522949A (ja) | Cd73調節のための化合物及び方法並びにそれらの表示 | |
WO2020233645A1 (zh) | 大环类衍生物、及其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220824 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220824 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230808 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231106 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231218 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240109 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7418618 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |