JP2023517327A - ラクトフェリンおよびプロバイオティックな菌株を含む、抗ウイルス作用を持つ経口使用のための組成物。 - Google Patents
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Abstract
【要約】本発明は、ラクトフェリンおよび任意にはプロバイオティックな菌株および／またはＮ－アセチルシステインおよび／またはヒアルロン酸を含む、抗ウイルス剤として経口使用するための、好ましくはＳＡＲＳ－コロナウイルス（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）による呼吸器系のウイルス感染の処置における使用のための組成物に関する。
Description
本発明は、抗ウイルス剤として経口使用するためのラクトフェリンを含む組成物であって、好ましくは呼吸器系のウイルス感染の処置、および当該ウイルス感染、好ましくはＳＡＲＳ－コロナウイルス感染（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）に由来するかまたは関連する症状または障害の処置における使用のための組成物に関する。さらに、本発明はラクトフェリンの他に、菌株、および／またはＮ－アセチルシステイン、および／またはヒアルロン酸を含む、ウイルス感染の処置方法において経口使用するための組成物に関する。特に、本発明は、ラクトフェリンもしくはその誘導体、および少なくとも１つの菌株、好ましくは、例えばラクトバチルス・パラカゼイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐａｒａｃａｓｅｉ）ＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）株などのラクトバチルス・パラカゼイ種に属する菌株を含む組成物であって、ＳＡＲＳ－コロナウイルス（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）によるウイルス感染の処置方法における使用のための組成物に関する。
呼吸器のウイルス感染は、その名の通り、上気道および／または下気道（ｕｐｐｅｒ ａｎｄ／ｏｒ ｌｏｗｅｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｓｔｅｍ）器官（鼻、咽頭（ｐｈａｒｙｎｘ）、喉頭（ｌａｒｙｎｘ）、気管（ｔｒａｃｈｅａ）、気管支（ｂｒｏｎｃｈｉ）および肺）を侵すウイルスによって起こる感染症である。
好ましくは、本発明は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶと省略される重症急性呼吸器症候群コロナウイルス種の少なくとも１つのウイルスによって引き起こされるウイルス感染に関する。上記のＳＡＲＳ－ＣｏＶ種のウイルスは、ベータコロナウイルス属に属する、プラス鎖ＲＮＡウイルス（バルティモア分類の第４群）である。
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス種のウイルスは、中国における２００２年～２００３年のＳＡＲＳの流行を引き起こしたウイルスであり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ株と呼ばれる。
これは２００２年の１１月に中国の広東省において最初に発見された。２００２年１１月１日から２００３年８月３１日にわたって、主に中国、香港、台湾および全ての南アジアにおいて、約３０ヶ国で８０９６人がこのウイルスに感染し、７７４人が死亡した。２０１９年の末頃、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２株、あるいは２０１９－ｎＣｏＶと呼ばれる、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス種の第２のウイルスが中国および世界のその他の地域で、より一般的にはＣＯＶＩＤ－１９（コロナウイルス疾患１９（ＣＯｒｏｎａＶＩｒｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ １９）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２－ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－、あるいはコロナウイルス疾患２０１９、コロナウイルス症候群２０１９としても知られる）と呼ばれる新たなＳＡＲＳの流行を引き起こした。
広範な研究開発活動に続き、本出願人は、ウイルス感染、好ましくは呼吸器（上気道および／または下気道）のウイルス感染、特に重症急性呼吸器症候群コロナウイルス種（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２／２０１９－ｎＣｏＶ 株（その疾患はＣＯＶＩＤ－１９として知られる）またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－様）の少なくとも１つのウイルスによって引き起こされる呼吸器のウイルス感染、の処置という問題に対して、ラクトフェリンもしくはその誘導体、および任意には少なくとも１つの菌株および／またはＮ－アセチルシステインもしくはその塩、および／またはヒアルロン酸もしくはその塩を含む経口使用するための組成物であって、ウイルス感染またはそれに関連する症状もしくは障害の処置方法における使用のための組成物を提供する事によって取り組み、解決する。
ラクトフェリンは、ラクトトランスフェリンとしても知られ、多機能な球状タンパク質である。ラクトフェリンはトランスフェリンファミリーに属し、その分子量は約８０ｋＤａであり、トランスフェリン自身と同様に第二鉄イオン（Ｆｅ３＋）に対する結合部位を２つ有する。ラクトフェリンが鉄によって飽和する事はなく、その鉄含有量は様々である。ラクトフェリンは殺菌、殺真菌、および様々なウイルスに対する抗微生物活性を有する。ラクトフェリンの抗微生物活性はそのＦｅ３＋への親和性、すなわち遊離状態において鉄依存性の微生物と競合するその高い能力、およびグラム陰性細菌の外膜への直接作用に関連しているとする仮説がある。粘膜分泌物中におけるラクトフェリンと第二鉄イオンの結合は細菌およびウイルスの活性および細胞膜への凝集能を調節する。これは、ある細菌およびウイルスは細胞複製を行うために鉄を要求するが、ラクトフェリンは逆に周囲の環境から鉄を除去するのでこの細菌およびウイルスの増殖を防ぐという事実によるものである。
ラクトフェリンは、ロタウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ヘルペスウイルスおよびＨＩＶを含むＤＮＡおよびＲＮＡウイルスに対する抗ウイルス活性を示す。ラクトフェリンの抗菌活性は感染の初期段階にある。ラクトフェリンは、細胞受容体を遮断するかまたはウイルス粒子に直接結合することで宿主細胞へのウイルスの侵入を防ぐ。具体的には、ラクトフェリンの抗ウイルス効果は主にその細胞膜のグリコサミノグリカンに結合する能力にある。さらに、ラクトフェリンは、ＮＫ細胞活性を亢進し、および好中球の凝集及び接着を刺激する事により、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）による急性侵入に対する宿主の免疫応答に関与する事が文献において知られている。さらに、ＨＳＰＧ（ヘパラン硫酸プロテオグリカン、広く分布）がＳＡＲＳ－ＣｏＶ細胞の侵入に関与する細胞表面の必須分子であることから、ラクトフェリンは、ＨＳＰＧに結合し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶおよび宿主細胞間の予備的相互作用を遮断する事によって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染に対する宿主の防御における防御的な役割を果たしうるとする仮説が立てられている。
本発明の文脈において、ラクトフェリン誘導体という表現は、例えばアポラクトフェリンまたはラクトフェリシンなどの、ラクトフェリンに由来し、同様の抗ウイルス効果を示す任意の多機能性ペプチドまたは球状タンパク質を示すために使用される。ラクトフェリシンは知られる抗細菌活性を持つラクトフェリン誘導体であり、アポラクトフェリンはラクトフェリンのＮ末端ローブ（またはアポラクトフェリン）が開いた立体構造をとるラクトフェリンである。
ラクトフェリンまたはその誘導体および、任意には少なくとも１つの菌株および／またはＮ－アセチルシステインもしくはその塩および／またはヒアルロン酸もしくはその塩に基づき、経口使用するために製剤化され、好ましくは固形である本発明の組成物は、抗ウイルス剤として、特に呼吸器のウイルス感染およびそれに関連する症状または障害の処置において、特に重症急性呼吸器症候群コロナウイルス種（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２または２０１９－ｎＣｏＶ株（ＣＯＶＩＤ－１９として知られる疾患の原因となる）またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－様）の少なくとも１つのウイルスによって引き起こされる感染において有効である。
ラクトフェリンまたはその誘導体、および任意にはヒアルロン酸またはその塩に基づく本発明の組成物は、特定の賦形剤および添加剤を加える事によって、吸入、経口または鼻腔用に、鼻または喉へと霧化して投与する－スプレー装置を用いて－ために好適な、溶液または乳化液または分散液として製剤化され得る。この噴霧可能な組成物は抗ウイルス剤として、特に呼吸器のウイルス感染およびそれに関連する症状または障害の処置において、特に重症急性呼吸器症候群コロナウイルス種（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２または２０１９－ｎＣｏＶ株（ＣＯＶＩＤ－１９として知られる疾患の原因となる）またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－様）の少なくとも１つのウイルスによって引き起こされる感染において有効である。
ラクトフェリンもしくはその誘導体および、任意には、少なくとも１つの菌株および／またはＮ－アセチルシステインもしくはその塩および／またはヒアルロン酸もしくはその塩に基づく本発明の組成物は、顕著な副作用を有さず、高齢者、妊娠中または授乳期間中の女性、小児対象（０～１２歳）、呼吸器系もしくは循環器系の合併症を持つ対象、または糖尿病を持つ対象、またはウイルス感染の事象においてリスクもしくは危険をもたらし得るその他の合併症を持つ対象を含む、全てのカテゴリーの必要とする対象に投与し得る。
さらに、ラクトフェリンおよび、任意には少なくとも１つの菌株および／またはＮ－アセチルシステインおよび／またはヒアルロン酸に基づく本発明の組成物は、調製が容易であり、費用対効果に優れている。
加えて、ラクトフェリンまたはその誘導体および、任意にはＮ－アセチルシステインまたはその塩および／またはヒアルロン酸またはその塩の他に、菌株（プロバイオティクスまたは誘導体）を含む本発明の組成物は、本願明細書および特許請求の範囲において記載するように、本発明の菌株が、必要とする対象においてラクトフェリンの胃腸における吸収を増加させ、よって血中のその生物学的利用能（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を増加させ得る事を考慮すると、有利であり得る。
さらに、ラクトフェリンまたはその誘導体と本発明の少なくとも１つの菌株の組合せは、個々の成分と比較して、本発明の組成物の免疫刺激作用／抗炎症作用において相乗的または増強的な効果を供する。
最後に、本発明の菌株はラクトフェリンまたはその誘導体（例えば、アポラクトフェリン）の抗細菌効果に対して免疫があり、同時に、ラクトフェリン（または誘導体）は、本発明の組成物中に存在する菌株に対してプレバイオティックな効果を発揮し、その増殖を補助する。
特に、ラクトフェリンおよびラクトバチルス・パラカゼイ種、に属する少なくとも１つの菌株、好ましくはラクトバチルス・パラカゼイ ＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）の組合せはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗ウイルス活性を実証した。
プロバイオティックな菌株については様々な様式の抗ウイルス作用が提唱されており、菌株とウイルスの直接的な相互作用、抗ウイルス性物質の産生および宿主の免疫系の刺激などを含む。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の文脈では、プロバイオティックな菌株、好ましくはラクトバチルス属に属する菌株は、様々な機構を介したウイルスの宿主細胞への侵入に対するバリアとして働き得る。さらに、プロバイオティックな菌株をＣＯＶＩＤ－１９の感染前、感染中または感染後に投与することで、対象の自然免疫が向上する。
本願明細書において報告する結果は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験によって、ラクトフェリンおよびラクトバチルス・パラカゼイ種に属する少なくとも１つの菌株、好ましくはラクトバチルス・パラカゼイ ＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）、またはラクトバチルス・パラカゼイ ＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）およびラクトバチルス・パラカゼイ ＬＰＣ－Ｓ０１（ＤＳＭ ２６７６０）の併用、を含む本発明の組成物による、抗ウイルス免疫系増強活性、およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複製の阻害能の両者を示す。
試験した本発明の組成物の内、ラクトフェリンの他にラクトバチルス・パラカゼイ種に属する菌株、好ましくはラクトバチルス・パラカゼイＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）またはラクトバチルス・パラカゼイＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）およびラクトバチルス・パラカゼイＬＰＣ－Ｓ０１（ＤＳＭ ２６７６０）の併用、を含む組成物は、ＩＦＮおよび、例えばＴＬＲ７、ＩＦＩＨ、ＩＲＦ３、ＩＲＦ７およびＭＡＶＳなどの抗ウイルス応答シグナル伝達経路に関与する遺伝子の発現を誘導することができ、抗ウイルス免疫調節活性の点から最も有望である事が示された。
これはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の文脈において特に興味深い。コロナウイルスは自然免疫応答を出し抜く様々なメカニズムを有しており、これは特にＩ型ＩＦＮ応答の改変による。その他の呼吸器ウイルスと比較して、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２は、低いレベルのＩ型ＩＦＮおよび高いケモカインの発現によって特徴づけられる、より低い抗ウイルス転写応答を誘導する。さらに、重症ＣＯＶＩＤ－１９の患者は低減されたＩ型ＩＦＮ応答およびより低いウイルスのクリアランスを示す。さらに、ＴＬＲ７は、マウス感染モデルにおいて、中東呼吸器症候群ＣｏＶ（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）および重症急性呼吸器症候群ＣｏＶ（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）のｓｓＲＮＡの認識における、重要なパターン認識受容体として示唆されているため、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の中心的なパターン認識受容体として機能する候補である可能性が高い。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の全ゲノムシーケンスによって、ＳＡＲＳ－ＣＶ－２ゲノムが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶゲノムに比べて、より多くのＴＬＲ７と相互作用し得るｓｓＲＮＡパターンを含んでいる事が示され、これはＴＬＲ７シグナル伝達がＣＯＶＩＤ－１９の病因とより関連し得る事を示唆する。ＴＬＲ７ Ｘ染色体の機能喪失を伴う珍しい推定変異体－Ｉ型およびＩＩ型ＩＦＮ応答の変化と関連する－が、重症ＣＯＶＩＤ－１９の若い男性患者のいくつかの症例において特定された。
Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）の弱い産生および炎症誘発性サイトカイン放出の悪化によって特徴づけられる不均衡な免疫応答はＣＯＶＩＤ－１９の重症型に寄与する。さらに、慢性低悪性度全身性炎症は、ＣＯＶＩＤ－１９患者の予後に悪影響を及ぼす様々な併存疾患を伴う。
本願明細書において報告する結果では、対照およびラクトバチルス・ラムノースス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）ＧＧ（ＡＴＣＣ ５３１０３）株と比較して、ＩＬ－６、ＩＬ－８およびＴＳＬＰ１炎症誘発性サイトカインの転写レベルが低下していた事を鑑みて、ラクトフェリンおよびラクトバチルス・パラカゼイ種に属する少なくとも１つの菌株、好ましくはラクトバチルス・パラカゼイ ＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）を含む組成物を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏでの予防的処置が、Ｃａｃｏ－２細胞においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染によって引き起こされる炎症応答を抑制する事を示す。
さらに、ラクトフェリンと、菌株ラクトバチルス・パラカゼイ ＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）およびラクトバチルス・パラカゼイＬＰＣ－Ｓ０１（ＤＳＭ ２６７６０）の併用との組み合わせが、ラクトバチルス・ラムノースス ＧＧ（ＡＴＣＣ ５３１０３）株と比較して、より大きな程度で抗ウイルス免疫応答を正に調節する事もまた観察され、さらにウイルス複製の低下およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって誘発される炎症誘発性応答の調節においても作用を示し、この場合でもラクトバチルス・ラムノースス ＧＧ（ＡＴＣＣ ５３１０３）株に比べてより大きな程度を示した。
よって、ラクトフェリン（またはその誘導体）およびラクトバチルス・パラカゼイ種に属する少なくとも１つの菌株（例えば、ラクトバチルス・パラカゼイ ＤＧ（登録商標）ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２またはラクトバチルス・パラカゼイ ＤＧ（登録商標）ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２およびラクトバチルス・パラカゼイＬＰＣ－Ｓ０１ ＤＳＭ ２６７６０の組み合わせ）を含む本発明の組成物の予防的使用は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染によって誘導される過剰な炎症応答の緩和に寄与する。
以下の発明の詳細な説明から明らかになるこれらのおよびその他の目的は、本願明細書において報告され、および添付の特許請求の範囲において主張される技術的特徴をもって本願の組成物および混合物によって達成される。
図面の説明
図１Ａ～Ｃは、以下の各条件におけるＣａｃｏ２腸上皮細胞における抗ウイルス応答を評価するｉｎ ｖｉｔｒｏでの研究の図を模式的に表す：それぞれＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス処置に関して、（Ａ）本発明の組成物による処置無し；（Ｂ）本発明の組成物を用いた前処置；および（Ｃ）本発明の組成物を用いた同時処置。
発明の詳細な説明
本発明の目的を形成するものは、経口使用するため組成物（略して本発明の組成物）であって、および抗ウイルス剤として使用するための、好ましくは必要とする患者における呼吸器系（上気道および／下気道）のウイルス感染および当該ウイルス感染に由来するかまたは関連する症状または障害の予防および／または治療処置方法における使用のための組成物であり、当該組成物は、（ｉ）ラクトフェリン（略してＬＦ）または許容できる薬学的グレードのその誘導体；および、任意には（ｉｉ）少なくとも１つの許容できる薬学的グレードの添加剤および／または賦形剤、を含むかまたはそれからなる混合物Ｍ（略して本発明の混合物Ｍ）を含む。
本発明の目的を形成するものは、経口使用するため組成物（略して本発明の組成物）であって、および抗ウイルス剤として使用するための、好ましくは必要とする患者における呼吸器系（上気道および／下気道）のウイルス感染および当該ウイルス感染に由来するかまたは関連する症状または障害の予防および／または治療処置方法における使用のための組成物であり、当該組成物は、（ｉ）ラクトフェリン（略してＬＦ）または許容できる薬学的グレードのその誘導体；および、任意には（ｉｉ）少なくとも１つの許容できる薬学的グレードの添加剤および／または賦形剤、を含むかまたはそれからなる混合物Ｍ（略して本発明の混合物Ｍ）を含む。
好ましくは、本発明の組成物を使用して処置されるウイルス感染が、科：コロナウイルス科、亜科：コロナウイルス亜科、属：ベータコロナウイルス属、種：重症急性呼吸器症候群コロナウイルス種（略して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶまたはＳＡＲＳ－コロナウイルス）；好ましくは以下の株：（Ｉ）重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ またはＳＡＲＳ）、（ＩＩ）重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２または２０１９－ｎＣｏＶ（ＣＯＶＩＤ－１９として知られる疾患の原因となる））、および（ＩＩＩ）重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－様（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－様またはＳＬ－ＣｏＶ）から選択されるウイルス；より好ましくは、ＣＯＶＩＤ－１９として知られる疾患の原因となるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２または２０１９－ｎＣｏＶ、によって引き起こされる感染である。
略して、本発明の文脈において、これらのウイルス（例えば、（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ））は「ＳＡＲＳ－コロナウイルス種のウイルス」または単に「ＳＡＲＳ－コロナウイルス」と呼ばれる。
上記の呼吸器（上気道および／または下気道）のウイルス感染、好ましくは上記に定義されるコロナウイルス感染（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２または２０１９－ｎＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－様）に由来するかまたは関連する症状または障害は以下：重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、呼吸器合併症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎（ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ）、肺気腫（ｅｍｐｈｙｓｅｍａ）、嚢胞性線維症（ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、咳、百日咳（ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、肺炎（ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、胸膜炎（ｐｌｅｕｒｉｔｉｓ）、気管支炎（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ）、風邪、副鼻腔炎（ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）、鼻炎（ｒｈｉｎｉｔｉｓ）、気管炎（ｔｒａｃｈｅｉｔｉｓ）、咽頭炎（ｐｈａｒｙｎｇｉｔｉｓ）、喉頭炎（ｌａｒｙｎｇｉｔｉｓ）、急性喉頭気管気管支炎（ａｃｕｔｅ ｌａｒｙｎｇｏｔｒａｃｈｅｏｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ）、喉頭蓋炎（ｅｐｉｇｌｏｔｔｉｔｉｓ）、気管支拡張症（ｂｒｏｎｃｈｉｅｃｔａｓｉｓ）、呼吸困難、呼吸困難（ｄｙｓｐｎｏｅａ）（息切れ（ｂｒｅａｔｈｌｅｓｓｎｅｓｓ）、息切れ（ｓｈｏｒｔｎｅｓｓ ｏｆ ｂｒｅａｔｈ））、発熱、疲労、筋肉痛（ｍｕｓｃｌｅ ａｃｈｅ ａｎｄ／ｏｒ ｐａｉｎ）、鼻づまり、鼻水、喉の痛み、吐き気（ｎａｕｓｅａ）および下痢（ｄｉａｒｒｈｏｅａ）などの胃腸症状、腎不全、食欲不振および／または全身の倦怠感（ｇｅｎｅｒａｌ ｆｅｅｌｉｎｇ ｏｆ ｍａｌａｉｓｅ）であり得る。
ある実施形態では、抗ウイルス剤として経口使用するための本発明の組成物は、ラクトフェリンまたはその誘導体の他に、ラクトバチルス属またはビフィドバクテリウム属に属する少なくとも１つの菌株または菌株の混合物；好ましくは、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・プランタラム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ）、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）、ビフィドバクテリウム・ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｉｆｉｄｕｍ）から選択される種に属する少なくとも１つの菌株およびその混合物、好ましくはラクトバチルス・パラカゼイに属する菌株およびその混合物、をさらに含む上記の混合物Ｍを含む。
例えば、抗ウイルス剤として経口使用するための本発明の組成物は、ラクトフェリンまたはその誘導体の他に、以下を含むかまたはそれからなる群から選択される少なくとも１つの菌株をさらに含む混合物Ｍを含む：
－（ａ）ラクトバチルス・パラカゼイ ＤＧ（登録商標）（ＳＯＦＡＲ Ｓ．ｐ．Ａ．により登録された商標）として特定され、且つ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｐａｓｔｅｕｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｉｎ Ｐａｒｉｓに受託番号ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２で寄託されたラクトバチルス・パラカゼイ種に属する菌株（１９９５年５月５日にＳＯＦＡＲ Ｓ．ｐ．Ａ．によって、番号ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２で、ラクトバチルス・カゼイ亜種カゼイとして寄託され、その後ラクトバチルス・パラカゼイ ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２として再分類された。ラクトバチルス・カゼイＤＧ（登録商標）ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２またはラクトバチルス・パラカゼイ ＤＧ（登録商標）ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２の名称に関係なく依然として排他的に同じ菌株であることが観察されるはずである。）、
－（ｂ）ラクトバチルス・パラカゼイＬＰＣ－Ｓ０１として特定され、且つ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に受託番号 ＤＳＭ ２６７６０で寄託された（２０１３年１月１１日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａにより寄託され、２０１７年５月１５日にブタペスト条約に基づく寄託へと寄託の変換が要請された）、ラクトバチルス・パラカゼイ種に属する菌株、
－（ｃ）ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂＩＢＳ０１として特定され、且つ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に受託番号３３２３１で寄託された（Ｓｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａによって２０１９年７月３１日に寄託された）、ビフィドバクテリウム・ブレーベ種に属する菌株、
－（ｄ）ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂＩＢＳ０２として特定され、且つ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に受託番号３３２３２で寄託された（Ｓｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によって２０１９年７月３１日に寄託された）、ビフィドバクテリウム・ブレーベ種に属する菌株、
－（ｅ）ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス ＢｌＩＢＳ０１として特定され、且つ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に受託番号３３２３３で寄託された（Ｓｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によって２０１９年７月３１日に寄託された）、ビフィドバクテリウム・アニマリス種に属する菌株、
－（ｆ）ラクトバチルス・プランタラム ＬｐＩＢＳ０１として特定され、且つ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に受託番号３３２３４で寄託された（Ｓｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａによって２０１９年７月３１日に寄託された）、ラクトバチルス・プランタラム種に属する菌株、
－（ｇ）ビフィドバクテリウム・ビフィダムＭＩＭＢｂ２３ｓｇ＝ＢｂｆＩＢＳ０１として特定され、ビフィドバクテリウム・ビフィダム種に属する菌株、またはその誘導体であって、ここでＳｏｆａｒＳ．ｐ．Ａによって２０１７年１２月４日にＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に受託番号 ＤＳＭ３２７０８で寄託された菌株、および
－その混合物。
－（ａ）ラクトバチルス・パラカゼイ ＤＧ（登録商標）（ＳＯＦＡＲ Ｓ．ｐ．Ａ．により登録された商標）として特定され、且つ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｐａｓｔｅｕｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｉｎ Ｐａｒｉｓに受託番号ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２で寄託されたラクトバチルス・パラカゼイ種に属する菌株（１９９５年５月５日にＳＯＦＡＲ Ｓ．ｐ．Ａ．によって、番号ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２で、ラクトバチルス・カゼイ亜種カゼイとして寄託され、その後ラクトバチルス・パラカゼイ ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２として再分類された。ラクトバチルス・カゼイＤＧ（登録商標）ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２またはラクトバチルス・パラカゼイ ＤＧ（登録商標）ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２の名称に関係なく依然として排他的に同じ菌株であることが観察されるはずである。）、
－（ｂ）ラクトバチルス・パラカゼイＬＰＣ－Ｓ０１として特定され、且つ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に受託番号 ＤＳＭ ２６７６０で寄託された（２０１３年１月１１日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａにより寄託され、２０１７年５月１５日にブタペスト条約に基づく寄託へと寄託の変換が要請された）、ラクトバチルス・パラカゼイ種に属する菌株、
－（ｃ）ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂＩＢＳ０１として特定され、且つ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に受託番号３３２３１で寄託された（Ｓｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａによって２０１９年７月３１日に寄託された）、ビフィドバクテリウム・ブレーベ種に属する菌株、
－（ｄ）ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂＩＢＳ０２として特定され、且つ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に受託番号３３２３２で寄託された（Ｓｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によって２０１９年７月３１日に寄託された）、ビフィドバクテリウム・ブレーベ種に属する菌株、
－（ｅ）ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス ＢｌＩＢＳ０１として特定され、且つ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に受託番号３３２３３で寄託された（Ｓｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によって２０１９年７月３１日に寄託された）、ビフィドバクテリウム・アニマリス種に属する菌株、
－（ｆ）ラクトバチルス・プランタラム ＬｐＩＢＳ０１として特定され、且つ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に受託番号３３２３４で寄託された（Ｓｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａによって２０１９年７月３１日に寄託された）、ラクトバチルス・プランタラム種に属する菌株、
－（ｇ）ビフィドバクテリウム・ビフィダムＭＩＭＢｂ２３ｓｇ＝ＢｂｆＩＢＳ０１として特定され、ビフィドバクテリウム・ビフィダム種に属する菌株、またはその誘導体であって、ここでＳｏｆａｒＳ．ｐ．Ａによって２０１７年１２月４日にＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に受託番号 ＤＳＭ３２７０８で寄託された菌株、および
－その混合物。
本発明において言及する全ての菌株は、ブタペスト条約に基づく規定に従って寄託された。本特許出願に記載または請求された菌株の寄託者およびその所有者は、当初から、本特許権の全期間にわたって上記すべての菌株を利用可能にすることに同意していることを表明するものである。
ラクトバチルス・パラカゼイ種に属する菌株は、ラクチカゼイバチルス・パラカゼイ（Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｐａｒａｃａｓｅｉ）という命名で再分類される。
本明細書のビフィドバクテリアである対象、例えば、ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂＩＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３１）、ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂＩＢＳ０２（ＤＳＭ ３３２３２）、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス ＢｌＩＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３３）はヒト由来であり、ヒトの腸内に天然に存在する；一方で、ラクトバチルス・プランタラム ＬｐＩＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３４）はヒトの胃腸管から単離された。
好ましくは、本発明の組成物の混合物Ｍは、ラクトフェリンもしくはその誘導体およびラクトバチルス・パラカゼイ ＤＧ（登録商標）ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２株、またはラクトフェリンもしくはその誘導体およびラクトバチルス・パラカゼイＬＰＣ－Ｓ０１ ＤＳＭ ２６７６０株、またはラクトフェリンもしくはその誘導体、ラクトバチルス・パラカゼイ ＤＧ（登録商標）ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２株およびラクトバチルス・パラカゼイＬＰＣ－Ｓ０１ ＤＳＭ ２６７６０株を含み得る。
ある態様によると、上記の本発明の組成物の混合物Ｍは、ラクトフェリン（またはその誘導体）、ラクトバチルス・パラカゼイ種に属する菌株（好ましくはラクトバチルス・パラカゼイ ＤＧ（登録商標）ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）ならびに、さらに以下：ビフィドバクテリウム・ブレーベＢｂＩＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３１、ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂＩＢＳ０２ ＤＳＭ ３３２３２、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス ＢｌＩＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３３、ラクトバチルス・プランタラム ＬｐＩＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３４、ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（またはＢｂｆＩＢＳ０１）ＤＳＭ ３２７０８およびその混合物を含むかまたはそれからなる群より選択された少なくとも１つのさらなる菌株、を含むかまたはそれからなる。
ある態様によると、上記の本発明の組成物の混合物Ｍは、ラクトフェリン（またはその誘導体）、ラクトバチルス・パラカゼイ ＤＧ（登録商標）ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２株、ならびに、さらに以下：ビフィドバクテリウム・ブレーベＢｂＩＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３１、ビフィドバクテリウム・ブレーベＢｂＩＢＳ０２ ＤＳＭ ３３２３２、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティスＢｌＩＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３３、ラクトバチルス・プランタラムＬｐＩＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３４、ビフィドバクテリウム・ビフィダムＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（またはＢｂｆＩＢＳ０１）ＤＳＭ ３２７０８およびその混合物を含むかまたはそれからなる群より選択された少なくとも１つのさらなる菌株、好ましくはビフィドバクテリウム・ビフィダムＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（またはＢｂｆＩＢＳ０１）ＤＳＭ ３２７０８、を含むかまたはそれからなる。
ある態様によると、上記の本発明の組成物の混合物Ｍは、ラクトフェリン（またはその誘導体）、ラクトバチルス・パラカゼイ ＤＧ（登録商標）ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２および／またはラクトバチルス・パラカゼイＬＰＣ－Ｓ０１ ＤＳＭ ２６７６０株、ならびに、さらに以下：ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂＩＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３１、ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂＩＢＳ０２ ＤＳＭ ３３２３２、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス ＢｌＩＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３３、ラクトバチルス・プランタラム ＬｐＩＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３４、ビフィドバクテリウム・ビフィダムＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（またはＢｂｆＩＢＳ０１）およびその混合物を含むかまたはそれからなる群より選択された少なくとも１つのさらなる菌株、好ましくはビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（またはＢｂｆＩＢＳ０１）ＤＳＭ ３２７０８、を含むかまたはそれからなる。
本発明の組成物の混合物Ｍのさらなる実施形態（ＦＲ）は以下であり、ここでＬＦはラクトフェリンを示し、および菌株は上記で定義するように（ａ）～（ｇ）の文字で示す：ＬＦ＋ａ＋ｃ；ＬＦ＋ａ＋ｄ；ＬＦ＋ａ＋ｅ；ＬＦ＋ａ＋ｄ；ＬＦ＋ａ＋ｅ；ＬＦ＋ａ＋ｆ；ＬＦ＋ａ＋ｇ；ＬＦ＋ｂ＋ｃ；ＬＦ＋ｂ＋ｄ；ＬＦ＋ｂ＋ｅ；ＬＦ＋ｂ＋ｄ；ＬＦ＋ｂ＋ｅ；ＬＦ＋ｂ＋ｆ；ＬＦ＋ｂ＋ｇ；ＬＦ＋ａ＋ｂ＋ｃ；ＬＦ＋ａ＋ｂ＋ｄ；ＬＦ＋ａ＋ｂ＋ｅ；ＬＦ＋ａ＋ｂ＋ｄ；ＬＦ＋ａ＋ｂ＋ｅ；ＬＦ＋ａ＋ｂ＋ｆ；ＬＦ＋ａ＋ｂ＋ｇ；ＬＦ＋ａ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ；ＬＦ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ；ＬＦ＋ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ；ＬＦ＋ａ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ；ＬＦ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ；ＬＦ＋ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ；ＬＦ＋ａ＋ｃ＋ｄ；ＬＦ＋ｂ＋ｃ＋ｄ；ＬＦ＋ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ；ＬＦ＋ａ＋ｃ＋ｄ＋ｇ；ＬＦ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｇ；ＬＦ＋ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｇ；ＬＦ＋ａ＋ｃ＋ｄ＋ｅ；ＬＦ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ；ＬＦ＋ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ；ＬＦ＋ａ＋ｃ＋ｄ＋＋ｅｇ；ＬＦ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｇ；ＬＦ＋ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｇ。
ラクトフェリンおよび菌株の混合物を含む上記の混合物Ｍの実施形態（ＦＲ）は、さらにＮ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）またはその塩をさらに含み得る。ＮＡＣまたはその塩を含む好ましい実施形態は以下である：ＬＦ＋ａ＋ＮＡＣ；ＬＦ＋ｂ＋ＮＡＣ；ＬＦ＋ａ＋ｂ＋ＮＡＣ；ＬＦ＋ａ＋ｇ＋ＮＡＣ；ＬＦ＋ｂ＋ｇ＋ＮＡＣ；ＬＦ＋ａ＋ｂ＋ｇ＋ＮＡＣ；ＬＦ＋ａ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ＮＡＣ；ＬＦ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ＮＡＣ；ＬＦ＋ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ＮＡＣ；ＬＦ＋ａ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ＮＡＣ；ＬＦ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ＮＡＣ；ＬＦ＋ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ＮＡＣ。
ラクトフェリンおよび菌株の混合物および任意にはＮ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）またはその塩を含む上記の混合物Ｍの実施形態（ＦＲ）は、ヒアルロン酸（ＨＡ）またはその塩をさらに含み得る。ＨＡまたはその塩を含む好ましい実施形態は以下である：ＬＦ＋ａ＋ＨＡ；ＬＦ＋ｂ＋ＨＡ；ＬＦ＋ａ＋ｂ＋ＨＡ；ＬＦ＋ａ＋ｇ＋ＨＡ；ＬＦ＋ｂ＋ｇ＋ＨＡ；ＬＦ＋ａ＋ｂ＋ｇ＋ＨＡ；ＬＦ＋ａ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ＨＡ；ＬＦ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ＨＡ；ＬＦ＋ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ＨＡ；ＬＦ＋ａ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ＨＡ；ＬＦ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ＨＡ；ＬＦ＋ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ＨＡ ＬＦ＋ａ＋ＮＡＣ＋ＨＡ；ＬＦ＋ｂ＋ＮＡＣ＋ＨＡ；ＬＦ＋ａ＋ｂ＋ＮＡＣ＋ＨＡ；ＬＦ＋ａ＋ｇ＋ＮＡＣ＋ＨＡ；ＬＦ＋ｂ＋ｇ＋ＮＡＣ＋ＨＡ；ＬＦ＋ａ＋ｂ＋ｇ＋ＮＡＣ＋ＨＡ；ＬＦ＋ａ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ＮＡＣ＋ＨＡ；ＬＦ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ＮＡＣ＋ＨＡ；ＬＦ＋ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ＮＡＣ＋ＨＡ；ＬＦ＋ａ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ＮＡＣ＋ＨＡ；ＬＦ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ＮＡＣ＋ＨＡ；ＬＦ＋ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ＮＡＣ＋ＨＡ。
本発明の組成物の混合物Ｍ中に存在する上記の菌株は、生きている（またはプロバイオティックな）菌株、または例えば当業者に知られる方法および装置を用いてチンダル化および／または不活化され、得られたパラプロバイオティック、ポストバイオティックな溶解物などの、それら菌株の誘導体であり得る。
「プロバイオティクス」とは、十分量投与された場合に宿主の健康に利益をもたらす、生きている（ｌｉｖｅおよびｖｉａｂｌｅ）微生物（すなわち、菌株）である；「プロバイオティクス」という用語は、食品中に存在するか、添加される微生物を指す（ＦＡＯおよびＷＨＯの定義）。
本発明の文脈において、菌株の「誘導体」（または生菌株の「誘導体」）という用語は、チンダル化またはソニケーションまたはその他の当業者に知られる技術を用いて（例えばガンマ線を用いて）不活化された菌株、または菌株の溶解物、または菌株の抽出物（要するにパラプロバイオティクス）、または菌株の任意の誘導体および／または成分、好ましくは菌体外多糖、頭頂部画分、菌株によって生成された代謝物または代謝生物産物（要するにポストバイオティクス）および／または菌株に由来する他の何れかの産物を示すために使用される。好ましくは、本発明の菌株の「誘導体」という用語はチンダル化または（例えばガンマ線を用いて）不活化された菌株を示すために使用される。
言い換えると、本発明の文脈において、プロバイオティックな生菌株の「誘導体」という用語は、実質的にパラプロバイオティクスまたはポストバイオティクスを示すために使用される。
本発明の文脈において、「パラプロバイオティクス」という用語は、非生存（すなわち、複製能がない）細菌細胞（無傷または破壊されたもの）または粗細胞抽出物であって、十分量が投与された場合に（それらの元となる生菌株と同様に）宿主の健康に利益をもたらすものを示すために使用される。パラプロバイオティクスの例は、熱不活化菌株（例えば、チンダル化菌株）、ソニケーション（超音波）、ガンマ線照射（ガンマ線）または菌株の溶解物または菌株の抽出物である。
本発明の文脈において、「ポストバイオティクス」という用語は、プロバイオティックな生菌株の代謝活動によって放出または産生される何れかの物質を示すために使用され、ここで、上記のポストバイオティクスは、十分量が投与された場合に（それらの元となる生菌株と同様に）宿主の健康に利益をもたらす。ポストバイオティクスの例は、菌体外多糖、頭頂部画分、代謝産物または代謝生物産物である。
ある実施形態では、本発明の組成物の混合物Ｍは、ラクトフェリンまたはその誘導体および任意には少なくとも１つの菌株の他に、Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）または許容できる薬学的グレードのその塩をさらに含む。
本発明の文脈において、Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）の許容できる薬学的グレードの塩には、当分野において、および／または当業者に知られる、本発明の使用のために好適な全ての塩を含む。許容できる薬学的グレードのＮ－アセチルシステインの塩の好ましい例は、Ｎ－アセチルシステインのＬ－リジン塩（ＮＡＬ）である。
Ｎ－アセチルシステインは、ＩＵＰＡＣ名２Ｒ－アセトアミド－３－スルファニルプロパン酸、ＣＡＳ例：６１６－９１－１、で特定される物質である。Ｎ－アセチルシステインは、システインアミノ酸のＮアセチル化物の誘導体であり、抗酸化作用および粘液溶解作用を有する。抗酸化剤はその他の物質の酸化を遅らせるか防ぐ物質である。粘液溶解剤は、呼吸器系から分泌される粘液の流動性を高め、気管支や気管による粘液の排出を容易にする物質である。呼吸器系の分泌物の粘性および弾性の主要な決定因子はフコムチンおよびＩｇＧ免疫グロブリンである事が知られている。Ｎ－アセチルシステインは特に、タンパク質内の硫黄架橋を分割する能力を特徴とする：粘液の場合、Ｎ－アセチルシステインはムコタンパク質複合体（糖タンパク質の凝集体）をより粘性の低い小さなユニットへと脱重合し、そしてそれは粘液分泌および化膿性粘液分泌（ｍｕｃｏｐｕｒｕｌｅｎｔ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎｓ）効果に対して重要な粘液溶解効果と流動化効果を発揮する。
例えば、本発明の組成物の混合物Ｍはラクトフェリンまたはその誘導体およびＮ－アセチルシステインまたはその塩を含むかまたはそれからなる。
さらなる例では、本発明の組成物の混合物Ｍは、ラクトフェリンまたはその誘導体、Ｎ－アセチルシステインまたはその塩ならびに、以下：ラクトバチルス・パラカゼイＤＧ（登録商標）ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２、ラクトバチルス・パラカゼイＬＰＣ－Ｓ０１ ＤＳＭ ２６７６０、ビフィドバクテリウム・ブレーベＢｂＩＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３１、ビフィドバクテリウム・ブレーベＢｂＩＢＳ０２ ＤＳＭ ３３２３２、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティスＢｌＩＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３３およびラクトバチルス・プランタラムＬｐＩＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３４、ビフィドバクテリウム・ビフィダムＭＩＭＢｂ２３ｓｇ＝ＢｂｆＩＢＳ０１、およびその混合物を含むかまたはそれからなる群から選択される少なくとも１つの菌株または菌株の混合物、好ましくはラクトバチルス・パラカゼイＤＧ（登録商標）ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２（例えば、：ＬＦ、ＮＡＣ およびＤＧ（登録商標）、またはＬＦ、ＮＡＣ およびＬＰＣ－Ｓ０１、またはＬＦ、ＮＡＣ、ＤＧ（登録商標）およびＬＰＣ－Ｓ０１、ならびに本願明細書で言及されるその他の実施形態）を含むかまたはそれからなり得る。
ある実施形態では、本発明の組成物の混合物Ｍは、ラクトフェリンまたはその誘導体および任意には少なくとも１つの菌株および／またはＮ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）またはその塩の他に、ヒアルロン酸（ＨＡ）または許容できる薬学的グレードのその塩をさらに含み；好ましくは、混合物Ｍはラクトフェリンまたはその誘導体およびＮ－アセチルシステインおよび／またはヒアルロン酸または許容できる薬学的グレードのその塩を含み；好ましくは、混合物Ｍはラクトフェリンまたはその誘導体、本発明において定義される実施形態の何れか１つの少なくとも１つのプロバイオティクス（またはその誘導体）（例えば、ラクトバチルス・パラカゼイＤＧ（登録商標）ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）、Ｎ－アセチルシステインおよび／またはヒアルロン酸または許容できる薬学的グレードのその塩を含む。ヒアルロン酸またはその塩を含む本発明の組成物の混合物Ｍの例は本発明において記載される。
ヒアルロン酸（例えばＣＡＳ９００４－６１－９）は、非硫酸化グリコサミノグリカンであり、タンパク質のコアを欠いている。ヒアルロン酸およびその塩は高分子である。特に、ヒアルロン酸またはその塩、好ましくはヒアルロン酸ナトリウム、は本発明の文脈において、好ましくは２０ｋＤａから４０００ｋＤａ（例えば１００ｋＤａ、５００ｋＤａ、１５００ｋＤａ、１０００ｋＤａ、２０００ｋＤａ、または３０００ｋＤａ）に含まれる、好ましくは５０ｋＤａから１５００ｋＤａに含まれる、より好ましくは、１５０ｋＤａから１０００ｋＤａに含まれる平均分子量を有する。
本発明の文脈において、ヒアルロン酸塩という表現は、好ましくは、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩を示すために使用される；好ましくは、ヒアルロン酸塩はナトリウム塩（ヒアルロン酸ナトリウム）である。
本発明の文脈において使用され得るヒアルロン酸は、直鎖状または分岐状であり得、および植物由来（例えば、ダイズなどの植物基質の微生物による発酵によって得られる）、それを自発的に産生する特定の酵母または細菌に発酵させる事からなるバイオテクノロジープロセスによるものである。
Ｎ－アセチルシステインまたはその塩と併用して、本発明の組成物中にヒアルロン酸が存在する事で、Ｎ－アセチルシステインの粘液溶解効果（粘液の粘性を減少させ、粘液分泌過多に苦しむ対象の去痰／粘液の排出を容易にする）を増強する。
ラクトフェリンは、本発明の組成物中、または本発明の混合物Ｍ中に存在し、本発明の実施形態の何れか１つに従って、例えばＬＦのみ、ＬＦおよび菌株、ＬＦおよびＮＡＣ、ＬＦおよびＮＡＣおよび菌株で、混合物Ｍの総重量に対して１０％～９０％の重量パーセント（例えば１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または８５％）、好ましくは２０％から８０％、より好ましくは、３０％から７０％または３０％から５０％で存在し得る。
ラクトフェリンまたはその誘導体の他に、混合物ＭがＮ－アセチルシステインまたはその塩をさらに含む実施形態において、ラクトフェリンまたはその誘導体、およびＮ－アセチルシステインまたはその塩の混合物Ｍ中の重量比は（ラクトフェリン：Ｎ－アセチルシステイン）は、１０：１から１：１０の範囲（例えば、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、または１：９）、好ましくは５：１から１：５の範囲、さらに好ましくは２：１から１：２の範囲に含まれる
本発明の実施形態の何れか１つの上記の混合物Ｍ（すなわち、ＬＦのみ、ＬＦおよび菌株、ＬＦおよびＮＡＣ、ＬＦおよびＮＡＣおよび菌株）を含む本発明の組成物は、上記の少なくとも１つの薬学的または食品グレードの添加物および／または賦形剤、すなわち、薬学的または食品用途に好適な治療活性の無い物質をさらに含み得る。本発明の文脈において、薬学的または食品用途に許容可能な添加物および／または賦形剤は、固形、半固形または液体状の組成物を調製するための当業者に知られる全ての補助物質を含み、例えば、希釈剤、溶媒（水、グリセリン、エチルアルコールを含む）、可溶化剤、酸性化剤、増粘剤、甘味料、風味増強剤、着色料、潤滑剤、界面活性剤、保存料、安定化剤、ｐＨ安定化緩衝剤およびその混合物を含む。
経口使用のための本発明の組成物は、錠剤、チュアブル錠、または口内で溶けやすい錠剤、顆粒、粉末、フレーク、可溶性の粉末または顆粒、口内で溶けやすい粉末または顆粒、カプセルから選択される固形に製剤化され得、あるいは溶液、懸濁液、分散液、乳化液、またはスプレー状に吐出可能な液体、シロップから選択される液体状に製剤化され得、あるいは、ソフトゲル、ゲルから選択される半固形に製剤化され得る；好ましくは本発明の組成物は固形である。
本発明において記載される実施形態のいずれか１つに従って、本発明の組成物の混合物Ｍにおいてラクトフェリンはリポソーム形態、例えばリン脂質ベースのリポソーム形態であり得る。
上記のリポソーム形態（または製剤）のラクトフェリンは、投与（経口またはスプレー製剤による鼻腔内投与）の後のラクトフェリンのクリアランスを低下させ、よってその吸収の程度を増加させ得る。加えて、リポソームによって運搬される物質は、酵素（プロテアーゼ、ヌクレアーゼ）の作用または変性環境（ｐＨ）から保護される。リポソームは、一般にその膜がコレステロール（またはコレステロールエステル）およびリン脂質、例えばホスファチジルコリン、ジアセチルリン酸およびホスファチジルエタノールアミンなど、からなる１つ以上の脂質２重層によって形成される中空の微小球である。リポソームの大きさは２０ｎｍから２５ｎｍ、最大２．５μｍまで様々である。
本発明の文脈において、経口使用という用語は、経口（または胃腸）投与および舌下（または頬）投与の両方を示すために使用される。
経口使用のための、好ましくは固形の本発明の組成物は、抗ウイルス剤として、特にＳＡＲＳ－コロナウイルスウイルス、好ましくはＣＯＶＩＤ－１９として知られる疾患の原因となるＳＡＲＳ－ＣｏＶまたは２０１９－ｎＣｏＶ、によって引き起こされる呼吸器感染の処置において有効であり、ラクトフェリンの一日の用量は５ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇから５００ｍｇ、より好ましくは、２０ｍｇから４００ｍｇの範囲に含まれ、例えば、５０ｍｇから３５０ｍｇ、５０ｍｇから３００ｍｇ、５０ｍｇから２５０ｍｇ、５０ｍｇから２００ｍｇ、１００ｍｇから２００ｍｇ、１０ｍｇから１８０ｍｇ、１０ｍｇから１６０ｍｇ、１０ｍｇから１４０ｍｇ、１０ｍｇから１２０ｍｇ、１０ｍｇから１００ｍｇ、１０ｍｇから９０ｍｇ、１０ｍｇから８０ｍｇ、１０ｍｇから７０ｍｇ、１０ｍｇから６０ｍｇ、１０ｍｇから５０ｍｇの範囲に含まれる。
上述の一日の用量は単回投与（１回投与）または複数回投与、例えば２、３、または４回の一日あたりの投与で、それを必要とする対象に投与され得る。
本発明の混合物Ｍが、ラクトフェリンおよび任意にはＮ－アセチルシステインおよび／またはヒアルロン酸の他に、上記の少なくとも１つの菌株またはその混合物を含む場合、上記の菌株（または上記菌株の各菌株）は、本発明の組成物中に、一日の用量として、１０ｘ１０６ＣＦＵから１０ｘ１０１２ＣＦＵ、好ましくは１０ｘ１０８ＣＦＵから１０ｘ１０１０ＣＦＵの範囲に含まれる濃度、より好ましくは、約１０ｘ１０８ＣＦＵ または１０ｘ１０９ＣＦＵの濃度で存在する（ＣＦＵ：コロニー形成単位）。
記載される実施形態の何れか１つに従って、本発明の組成物はさらなる抗ウイルス治療アプローチまたはＳＡＲＳ－コロナウイルスによって引き起こされる疾患の処置のためのアプローチのアジュバントとしての使用のためのものであり得る。
本発明の１つの目的を形成するものは、必要とする対象における呼吸器（上気道およびまたは下気道）のウイルス感染および関連する症状または障害の予防的および／または治療的処置方法であり、ここで上記の処置方法は、治療有効量の本発明の組成物（例えば、ラクトフェリンおよび任意には、菌株、および／またはＮ－アセチルシステイン、および／またはヒアルロン酸）の投与を提供する。
別段の特定が無い限り、組成物または混合物またはその他が、ある成分を「ｘからｙの範囲に含まれる」量で含む、という表現は、上記の成分が組成物または混合物またはその他中に上記の範囲に存在する全部の量で存在し得る事を示すために使用され、特定されない場合でもその範囲の端も含む。
別段の特定が無い限り、組成物または混合物が１つ以上の成分または物質を「含む」という指示は、具体的に示された１つ以上の成分または物質の他に、その他の成分または物質が存在し得ることを意味する。
本発明の文脈において、「処置方法」という表現は、疾患または病気およびその症状または障害を排除、低下／減少または予防する目的で、治療有効量（当業者によって理解される）の物質の組成物または混合物を投与する事を含む、必要とする患者への介入を示すために使用される。
本発明の文脈において、「対象」とはヒトまたは動物対象、好ましくは哺乳類（例えばイヌ、ネコ、ウマ、ヒツジまたはウシなどのペット）を示すために使用される。好ましくは、本発明の組成物は、ヒト対象の処置方法における使用のためのものである。
本発明の実施形態ＦＲ－Ａｎを以下に記載する。
ＦＲ－Ａ１．ウイルス感染の処置方法における使用のための組成物であって、ここで該組成物が（ｉ）ラクトフェリンまたは許容できる薬学的グレードのその誘導体を含むかまたはそれからなる混合物Ｍ、および任意には（ｉｉ）許容できる薬学的グレードの少なくとも１つの添加剤および／または賦形剤、を含み、ここで該組成物が経口使用のためのものである、組成物。
ＦＲ－Ａ２．組成物が呼吸器系のウイルス感染および該ウイルス感染に由来するかまたは関連する症状または障害の処置方法における使用のためのものである、ＦＲ－Ａ１に記載の使用のための組成物。
ＦＲ－Ａ３．ウイルス感染が、科：コロナウイルス科、亜科： コロナウイルス亜科（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｎａｅ）、属：ベータコロナウイルス、種：重症急性呼吸器症候群コロナウイルスのウイルスであって、株：重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはＣＯＶＩＤ－１９または２０１９－ｎＣｏＶ）および重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－様（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－様またはＳＬ－ＣｏＶ）から選択されるウイルス；好ましくはＣＯＶＩＤ－１９、によって引き起こされる、ＦＲ－Ａ１またはＦＲ－Ａ２に記載の使用のための組成物。
ＦＲ－Ａ４．呼吸器系のウイルス感染に由来するかまたは関連する症状または障害が、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、呼吸器合併症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症、咳、百日咳、肺炎、胸膜炎、気管支炎、風邪、副鼻腔炎、鼻炎、気管炎、咽頭炎、喉頭炎、急性喉頭気管気管支炎、喉頭蓋炎および気管支拡張症から選択される、ＦＲ－Ａ２またはＦＲ－Ａ３に記載の使用のための組成物。
ＦＲ－Ａ５．混合物Ｍが、ラクトバチルス属またはビフィドバクテリウム属に属する少なくとも１つの菌株、好ましくはラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・プランタラム、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティスおよびビフィドバクテリウム・ビフィダムから選択される種に属する少なくとも１つの菌株をさらに含む、前述のＦＲ－Ａの何れか１項に記載の使用のための組成物。
ＦＲ－Ａ６．少なくとも１つの菌株が、ラクトバチルス・パラカゼイＤＧ（登録商標）ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２、ラクトバチルス・パラカゼイ ＬＰＣ－Ｓ０１ ＤＳＭ ２６７６０、ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂＩＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３１、ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂＩＢＳ０２ ＤＳＭ ３３２３２、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス ＢｌＩＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３３、ラクトバチルス・プランタラム ＬｐＩＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３４、ビフィドバクテリウム・ビフィダムＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（またはＢｂｆＩＢＳ０１）ＤＳＭ ３２７０８、およびその混合物、を含むかまたはそれからなる群より選択される、ＦＲ－Ａ５に記載の使用のための組成物。
ＦＲ－Ａ７．混合物Ｍが、ラクトフェリンまたはその誘導体、およびラクトバチルス・パラカゼイＤＧ（登録商標）ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２株、またはラクトバチルス・パラカゼイＬＰＣ－Ｓ０１ ＤＳＭ ２６７６０株またはその混合物を含むかまたはそれからなる、ＦＲ－Ａ６に記載の使用のための組成物。
ＦＲ－Ａ８．混合物Ｍが、ラクトフェリンまたはその誘導体、ならびに、ラクトバチルス・パラカゼイＤＧ（登録商標）ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２株および／またはラクトバチルス・パラカゼイ ＬＰＣ－Ｓ０１ ＤＳＭ ２６７６０株、および、以下：ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂＩＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３１、ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂＩＢＳ０２ ＤＳＭ ３３２３２、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス ＢｌＩＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３３およびラクトバチルス・プランタラム ＬｐＩＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３４株、および、任意には、ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇまたはＢｂｆＩＢＳ０１ ＤＳＭ ３２７０８の混合物、を含むかまたはそれからなる菌株の混合物を含むかまたはそれからなる、ＦＲ－Ａ６に記載の使用のための組成物。
ＦＲ－Ａ９．混合物Ｍが、Ｎ－アセチルシステインまたは許容できる薬学的グレードのその塩をさらに含み、好ましくは、混合物Ｍがラクトフェリンまたはその誘導体、およびＮ－アセチルシステインまたは許容できる薬学的グレードのその塩を含み；好ましくは、混合物Ｍがラクトフェリンまたはその誘導体、ＦＲ－Ａ５～ＦＲ－Ａ８の何れか１項に記載の少なくとも１つのプロバイオティクス、およびＮ－アセチルシステインまたは許容できる薬学的グレードのその塩を含む、前述のＦＲ－Ａの何れか１項に記載の使用のための組成物。
ＦＲ－Ａ１０．混合物Ｍがヒアルロン酸または許容できる薬学的グレードのその塩をさらに含む；好ましくは、混合物Ｍがラクトフェリンまたはその誘導体およびＮ－アセチルシステインおよび／またはヒアルロン酸、または許容できる薬学的グレードのその塩を含む；好ましくは、混合物Ｍはラクトフェリンまたはその誘導体、ＦＲ－Ａ５～ＦＲ－Ａ８の何れか１項に記載の少なくとも１つのプロバイオティクス、Ｎ－アセチルシステインおよび／またはヒアルロン酸、または許容できる薬学的グレードのその塩、を含む、前述のＦＲ－Ａの何れか１項に記載の使用のための組成物。
ＦＲ－Ａ１１．組成物が、以下；錠剤、チュアブル錠、口腔内錠（ｂｕｃｃａｌ ｔａｂｌｅｔ）、顆粒、フレーク、可溶性の粉末、口内で溶けやすい粉末、カプセルから選択される固形；あるいは溶液、懸濁液、分散液、乳化液、スプレー状に吐出可能な液体、またはシロップから選択される液体状；あるいは、ソフトゲル、ゲルから選択される半固形；好ましくは固形である、前述のＦＲ－Ａの何れか１項に記載の使用のための組成物。
本発明の好ましい実施形態ＦＲ－Ｂｎを以下に記載する。
ＦＲ－Ｂ１．呼吸器系のウイルス感染および該ウイルス感染に由来するかまたは関連する症状または障害の処置方法における使用のための組成物であって、
ここで該ウイルス感染がコロナウイルス科、コロナウイルス亜科、ベータコロナウイルス属、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）種、のウイルスによって引き起こされ、
ここで該組成物が、（ｉ）混合物Ｍ；および任意には、（ｉｉ）少なくとも１つの許容できる薬学的グレードの添加物および／または賦形剤；を含み、
ここで該混合物Ｍが、ラクトフェリンまたは許容できる薬学的グレードのその誘導体、およびラクトバチルス・パラカゼイ種に属する少なくとも１つの菌株を含むかまたはそれからなり、
ここで該組成物が経口使用のためのものである、組成物。
ここで該ウイルス感染がコロナウイルス科、コロナウイルス亜科、ベータコロナウイルス属、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）種、のウイルスによって引き起こされ、
ここで該組成物が、（ｉ）混合物Ｍ；および任意には、（ｉｉ）少なくとも１つの許容できる薬学的グレードの添加物および／または賦形剤；を含み、
ここで該混合物Ｍが、ラクトフェリンまたは許容できる薬学的グレードのその誘導体、およびラクトバチルス・パラカゼイ種に属する少なくとも１つの菌株を含むかまたはそれからなり、
ここで該組成物が経口使用のためのものである、組成物。
ＦＲ－Ｂ２．重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）種のウイルスが、以下の株：重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、ＣＯＶＩＤ－１９疾患の原因となる重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２または２０１９－ｎＣｏＶ）、および重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－様（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－様またはＳＬ－ＣｏＶ）から選択される；より好ましくは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、ＦＲ－Ｂ１に記載の使用のための組成物。
ＦＲ－Ｂ３． ラクトバチルス・パラカゼイ種に属する少なくとも１つの菌株が、以下：
－ラクトバチルス・パラカゼイＤＧ（登録商標）として特定され、且つＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｐａｓｔｅｕｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｉｎ Ｐａｒｉｓに受託番号ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２で寄託された（ラクトバチルス・カゼイ亜種カゼイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｓｅｉ ｓｓｐ．ｃａｓｅｉ） ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２としてＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａによって、１９９５年５月５日に寄託された）、ラクトバチルス・パラカゼイ種に属する菌株、
－ラクトバチルス・パラカゼイＬＰＣ－Ｓ０１として特定され、且つＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に受託番号 ＤＳＭ ２６７６０で寄託された（Ｓｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａによって、２０１３年１月１１日に寄託され、および２０１７年５月１５日にブタペスト条約に基づく寄託へと寄託の変換を要求された）、ラクトバチルス・パラカゼイ種に属する菌株、
およびその混合物、を含むかまたはそれからなる群から選択される、ＦＲ－Ｂ１またはＦＲ－Ｂ２に記載の使用のための組成物。
－ラクトバチルス・パラカゼイＤＧ（登録商標）として特定され、且つＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｐａｓｔｅｕｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｉｎ Ｐａｒｉｓに受託番号ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２で寄託された（ラクトバチルス・カゼイ亜種カゼイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｓｅｉ ｓｓｐ．ｃａｓｅｉ） ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２としてＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａによって、１９９５年５月５日に寄託された）、ラクトバチルス・パラカゼイ種に属する菌株、
－ラクトバチルス・パラカゼイＬＰＣ－Ｓ０１として特定され、且つＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に受託番号 ＤＳＭ ２６７６０で寄託された（Ｓｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａによって、２０１３年１月１１日に寄託され、および２０１７年５月１５日にブタペスト条約に基づく寄託へと寄託の変換を要求された）、ラクトバチルス・パラカゼイ種に属する菌株、
およびその混合物、を含むかまたはそれからなる群から選択される、ＦＲ－Ｂ１またはＦＲ－Ｂ２に記載の使用のための組成物。
ＦＲ－Ｂ４． 混合物Ｍがさらに、以下：
－ビフィドバクテリウム・ブレーベＢｂＩＢＳ０１として特定され、且つ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に受託番号３３２３１で寄託された（Ｓｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によって２０１９年７月３１日に寄託された）ビフィドバクテリウム・ブレーベ種に属する菌株、
－ビフィドバクテリウム・ブレーベＢｂＩＢＳ０２として特定され、且つ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に受託番号３３２３２で寄託された（Ｓｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によって２０１９年７月３１日に寄託された）ビフィドバクテリウム・ブレーベ種に属する菌株、
－ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティスＢｌＩＢＳ０１として特定され、且つＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に、受託番号３３２３３で寄託された（Ｓｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によって２０１９年７月３１日に寄託された）ビフィドバクテリウム・アニマリス種に属する菌株、
－ラクトバチルス・プランタラムＬｐＩＢＳ０１として特定され、且つ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に受託番号３３２３４で寄託された（Ｓｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によって２０１９年７月３１日に寄託された）ラクトバチルス・プランタラム種に属する菌株、
－ビフィドバクテリウム・ビフィダムＭＩＭＢｂ２３ｓｇもしくはＢｂｆＩＢＳ０１、またはその誘導体として同定されたビフィドバクテリウム・ビフィダム種に属する菌株であって、２０１７年１２月４日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．ＡによってＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に寄託番号 ＤＳＭ ３２７０８で寄託された菌株、および
－その混合物、を含むかまたはそれからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる菌株を含む、ＦＲ－Ｂ１～ＦＢ－Ｂ３の何れか１項に記載の使用のための組成物。
－ビフィドバクテリウム・ブレーベＢｂＩＢＳ０１として特定され、且つ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に受託番号３３２３１で寄託された（Ｓｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によって２０１９年７月３１日に寄託された）ビフィドバクテリウム・ブレーベ種に属する菌株、
－ビフィドバクテリウム・ブレーベＢｂＩＢＳ０２として特定され、且つ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に受託番号３３２３２で寄託された（Ｓｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によって２０１９年７月３１日に寄託された）ビフィドバクテリウム・ブレーベ種に属する菌株、
－ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティスＢｌＩＢＳ０１として特定され、且つＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に、受託番号３３２３３で寄託された（Ｓｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によって２０１９年７月３１日に寄託された）ビフィドバクテリウム・アニマリス種に属する菌株、
－ラクトバチルス・プランタラムＬｐＩＢＳ０１として特定され、且つ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に受託番号３３２３４で寄託された（Ｓｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によって２０１９年７月３１日に寄託された）ラクトバチルス・プランタラム種に属する菌株、
－ビフィドバクテリウム・ビフィダムＭＩＭＢｂ２３ｓｇもしくはＢｂｆＩＢＳ０１、またはその誘導体として同定されたビフィドバクテリウム・ビフィダム種に属する菌株であって、２０１７年１２月４日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．ＡによってＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に寄託番号 ＤＳＭ ３２７０８で寄託された菌株、および
－その混合物、を含むかまたはそれからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる菌株を含む、ＦＲ－Ｂ１～ＦＢ－Ｂ３の何れか１項に記載の使用のための組成物。
ＦＲ－Ｂ５．混合物Ｍが、ラクトフェリンまたはその誘導体、およびラクトバチルス・パラカゼイＤＧ（登録商標）ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２株を含むかまたはそれからなる、ＦＲ－Ｂ１～ＦＢ－Ｂ４の何れか１項に記載の使用のための組成物。
ＦＲ－Ｂ６．細菌の少なくとも１つの菌株が、プロバイオティックまたはパラプロバイオティックまたはポストバイオティックな生菌株である、ＦＲ－Ｂ１～ＦＢ－Ｂ５の何れか１項に記載の使用のための組成物。
ＦＲ－Ｂ７．混合物Ｍが、Ｎ－アセチルシステインまたは許容できる薬学的グレードのその塩をさらに含む、ＦＲ－Ｂ１～ＦＢ－Ｂ６の何れか１項に記載の使用のための組成物。
ＦＲ－Ｂ８．混合物Ｍが、ヒアルロン酸または許容できる薬学的グレードのその塩をさらに含む、ＦＲ－Ｂ１～ＦＢ－Ｂ７の何れか１項に記載の使用のための組成物。
ＦＲ－Ｂ９．ラクトフェリンがリポソーム形態；好ましくはリン脂質ベースのリポソーム形態である、ＦＲ－Ｂ１～ＦＢ－Ｂ８の何れか１項に記載の使用のための組成物。
ＦＲ－Ｂ１０．呼吸器系のウイルス感染に由来するかまたは関連する症状および／または障害が、以下：重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、呼吸器合併症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症、咳、百日咳、肺炎、胸膜炎、気管支炎、風邪、副鼻腔炎、鼻炎、気管炎、咽頭炎、喉頭炎、急性喉頭気管気管支炎、喉頭蓋炎、気管支拡張症、呼吸困難、呼吸困難、息切れ、息切れ、発熱、疲れ、筋肉痛、筋肉痛、鼻づまり、鼻水、喉の痛み、胃腸症状、吐き気、下痢、腎臓機能不全、食欲不振、全身の倦怠感、から選択される、ＦＲ－Ｂ１～ＦＢ－Ｂ９の何れか１項に記載の使用のための組成物。
実験部分
ラクトフェリンおよび本発明の文脈において定義される少なくとも１つの菌株を含む本発明の組成物を、以下の事を確認するために試験する：
－（吸収性および生物学的利用能を高める）ラクトフェリンの増強剤（ｂｏｏｓｔｅｒ）としての菌株（プロバイオティクス）
－本発明の組成物の免疫刺激作用／抗炎症作用（例えばＩＬ－８などのいくつかの炎症性サイトカインの発現の評価）
－プロバイオティクスに対するラクトフェリンのプレバイオティックな作用であり、菌株の増殖を最終的に増加させる効果。
ラクトフェリンおよび本発明の文脈において定義される少なくとも１つの菌株を含む本発明の組成物を、以下の事を確認するために試験する：
－（吸収性および生物学的利用能を高める）ラクトフェリンの増強剤（ｂｏｏｓｔｅｒ）としての菌株（プロバイオティクス）
－本発明の組成物の免疫刺激作用／抗炎症作用（例えばＩＬ－８などのいくつかの炎症性サイトカインの発現の評価）
－プロバイオティクスに対するラクトフェリンのプレバイオティックな作用であり、菌株の増殖を最終的に増加させる効果。
目的
出願人は、ラクトフェリンおよびラクトバチルス・パラカゼイ種、好ましくはラクトバチルス・パラカゼイＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）および／またはラクトバチルス・パラカゼイＬＰＣ－Ｓ０１（ＤＳＭ ２６７６０）に属する少なくとも１つの菌株を含む本発明の組成物の、ウイルス感染、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス（ＣＯＶＩＤ－１９）によって引き起こされる呼吸器のウイルス感染に対抗するための、対象における自然抗ウイルス免疫応答を刺激する能力を評価するために、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの研究を行った。
出願人は、ラクトフェリンおよびラクトバチルス・パラカゼイ種、好ましくはラクトバチルス・パラカゼイＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）および／またはラクトバチルス・パラカゼイＬＰＣ－Ｓ０１（ＤＳＭ ２６７６０）に属する少なくとも１つの菌株を含む本発明の組成物の、ウイルス感染、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス（ＣＯＶＩＤ－１９）によって引き起こされる呼吸器のウイルス感染に対抗するための、対象における自然抗ウイルス免疫応答を刺激する能力を評価するために、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの研究を行った。
詳細には、以下をｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した：
（１）本発明の組成物の、腸上皮細胞における抗ウイルス応答を増強する能力（抗ウイルス免疫調節効果）；および
（２）本発明の組成物の、ヒト腸上皮細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に影響を与える能力（ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２感染のｉｎ ｖｉｔｒｏモデル）。
（１）本発明の組成物の、腸上皮細胞における抗ウイルス応答を増強する能力（抗ウイルス免疫調節効果）；および
（２）本発明の組成物の、ヒト腸上皮細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に影響を与える能力（ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２感染のｉｎ ｖｉｔｒｏモデル）。
２．材料
２．１．細胞、ウイルス、菌株および試薬
Ｃａｃｏ－２ヒト結腸線がん細胞株（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ－３７（商標））およびＶｅｒｏ Ｅ６サル腎臓上皮細胞株（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－１５８６（商標））を、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ、１％（ｖ／ｖ）ピルビン酸ナトリウムおよび１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプトマイシン（全てＧｉｂｃｏ－Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＵＳＡ）を添加したＤＭＥＭ培地で、３７℃、５％ＣＯ２を含む湿潤なインキュベーター内で培養した。
２．１．細胞、ウイルス、菌株および試薬
Ｃａｃｏ－２ヒト結腸線がん細胞株（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ－３７（商標））およびＶｅｒｏ Ｅ６サル腎臓上皮細胞株（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－１５８６（商標））を、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ、１％（ｖ／ｖ）ピルビン酸ナトリウムおよび１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプトマイシン（全てＧｉｂｃｏ－Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＵＳＡ）を添加したＤＭＥＭ培地で、３７℃、５％ＣＯ２を含む湿潤なインキュベーター内で培養した。
－ラクトバチルス・ラムノースス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）ＧＧ（ＡＴＣＣ ５３１０３）、新名称ラクチカゼイバチルス・ラムノースス（Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）；
－ラクトバチルス・パラカゼイＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２；Ｌ．ｃａｓｅｉ ＤＧ（登録商標）；Ｅｎｔｅｒｏｌａｃｔｉｓ（登録商標）、ＳＯＦＡＲ ＳｐＡ）、新名称ラクチカゼイバチルス・パラカゼイ（Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｐａｒａｃａｓｅｉ）；
－ラクトバチルス・パラカゼイＬＰＣ－Ｓ０１（ＤＳＭ ２６７６０）、新名称ラクチカゼイバチルス・パラカゼイ；および
－ビフィドバクテリウム・ビフィダムＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（またはＢｂｆＩＢＳ０１）（ＤＳＭ ３２７０８）
などの、ラクトバチルスの菌株。
－ラクトバチルス・パラカゼイＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２；Ｌ．ｃａｓｅｉ ＤＧ（登録商標）；Ｅｎｔｅｒｏｌａｃｔｉｓ（登録商標）、ＳＯＦＡＲ ＳｐＡ）、新名称ラクチカゼイバチルス・パラカゼイ（Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｐａｒａｃａｓｅｉ）；
－ラクトバチルス・パラカゼイＬＰＣ－Ｓ０１（ＤＳＭ ２６７６０）、新名称ラクチカゼイバチルス・パラカゼイ；および
－ビフィドバクテリウム・ビフィダムＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（またはＢｂｆＩＢＳ０１）（ＤＳＭ ３２７０８）
などの、ラクトバチルスの菌株。
菌株は、ＭＲＳプレート（ＤｅＭａｎ Ｒｏｇｏｓａ Ｓｈａｒｐｅ、Ｄｉｆｃｏ、ＢＤ）上で培養した。
菌株は嫌気条件下で３７℃で７２時間インキュベートした。
ＡＴＣＣ ５３１０３株は、ＡＴＣＣ コレクションから購入し、ＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）およびＬＰＣ－Ｓ０１（ＤＳＭ ２６７６０およびｓ）はＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．（Ｍｉｌａｎ、Ｉｔａｌｙ）から提供された。
ラクトフェリンはＧｌｏｂｏｆｅｒｒｉｎａ（登録商標）（Ｓｏｆａｒ、Ｉｔａｌｙ）Ｂａｔｃｈ Ｍ９０５７８、消費期限１１／２０２１、として入手した。Ｇｌｏｂｏｆｅｒｒｉｎａ（登録商標）は、プロバイオティクスと組み合わせて、終濃度１００μｇ／ｍｌで使用した。
２０％グリセロールを添加した高グルコース含有滅菌ＤＭＥＭを対照試験として挿入した。
２．２．ウイルスストックの調製および力価測定
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、パドヴァ大学病院の微生物学部門において患者から単離された。ウイルス株はＶｅｒｏ Ｅ６細胞で増殖させ、および全ゲノムのシーケンシングによって特徴付けられた。ウイルスの力価はプラークテスト法を用いて決定した。手短に述べると、２４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、Ｍｅｒｃｋ、Ｉｔａｌｙ）中のＶＥＲＯ Ｅ６コンフルエント細胞に、１０倍連続希釈のウイルスストックを１時間接種した。そして増殖培地を除去し、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ、Ｍｅｒｃｋ）を含む新鮮な培地で細胞をインキュベートした。感染から７２時間後に５％ｗ／ｖ ホルムアルデヒド（Ｍｅｒｃｋ）で細胞を固定し、クリスタルバイオレット（Ｍｅｒｃｋ）で染色した。ウイルス力価は、感染後の細胞培養で形成されたプラークに基づき、プラーク形成単位（ＰＦＵ／ｍＬ）として測定された。すべての感染実験は、イタリア、パドヴァのパドヴァ大学分子医学部のバイオセーフティレベル３（ＢＳＬ－３）の実験室で行われた。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、パドヴァ大学病院の微生物学部門において患者から単離された。ウイルス株はＶｅｒｏ Ｅ６細胞で増殖させ、および全ゲノムのシーケンシングによって特徴付けられた。ウイルスの力価はプラークテスト法を用いて決定した。手短に述べると、２４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、Ｍｅｒｃｋ、Ｉｔａｌｙ）中のＶＥＲＯ Ｅ６コンフルエント細胞に、１０倍連続希釈のウイルスストックを１時間接種した。そして増殖培地を除去し、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ、Ｍｅｒｃｋ）を含む新鮮な培地で細胞をインキュベートした。感染から７２時間後に５％ｗ／ｖ ホルムアルデヒド（Ｍｅｒｃｋ）で細胞を固定し、クリスタルバイオレット（Ｍｅｒｃｋ）で染色した。ウイルス力価は、感染後の細胞培養で形成されたプラークに基づき、プラーク形成単位（ＰＦＵ／ｍＬ）として測定された。すべての感染実験は、イタリア、パドヴァのパドヴァ大学分子医学部のバイオセーフティレベル３（ＢＳＬ－３）の実験室で行われた。
２．３．菌株の調製
２．３．１．生存細胞
Ｄｅ Ｍａｎ、Ｒｏｇｏｓａ、Ｓｈａｒｐｅ（ＭＲＳ）ブロスにおいて、嫌気条件下で、３７℃で１８時間インキュベートする事でブロス培養を調製した。インキュベーション後、株を３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、細胞ペレットを滅菌蒸留水で２回洗浄した。２０μｌ容量で２．５×１０６ＣＦＵとなるように、洗浄した培養物の６００ｎｍにおける光学密度（ＯＤ６００）を０．３に調整した。標準化した洗浄培養物を、生菌数測定のために連続希釈し、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。ペレットを、２０％グリセロール（メルク）を添加した滅菌ＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ－Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＵＳＡ）に再懸濁した。
２．３．１．生存細胞
Ｄｅ Ｍａｎ、Ｒｏｇｏｓａ、Ｓｈａｒｐｅ（ＭＲＳ）ブロスにおいて、嫌気条件下で、３７℃で１８時間インキュベートする事でブロス培養を調製した。インキュベーション後、株を３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、細胞ペレットを滅菌蒸留水で２回洗浄した。２０μｌ容量で２．５×１０６ＣＦＵとなるように、洗浄した培養物の６００ｎｍにおける光学密度（ＯＤ６００）を０．３に調整した。標準化した洗浄培養物を、生菌数測定のために連続希釈し、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。ペレットを、２０％グリセロール（メルク）を添加した滅菌ＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ－Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＵＳＡ）に再懸濁した。
３．方法
３．１．Ｃａｃｏ－２細胞培養および実験設計
Ｃａｃｏ－２細胞を１２ウェルプレートに播種した（２× １０５細胞／ｍＬ）．コンフルエントに達したら、細胞を１×ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ－Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＵＳＡ）で洗浄し、抗生物質非含有培地（ＡＦＭ）でインキュベートするか、または以下の処置の対象とした（図１）。
３．１．Ｃａｃｏ－２細胞培養および実験設計
Ｃａｃｏ－２細胞を１２ウェルプレートに播種した（２× １０５細胞／ｍＬ）．コンフルエントに達したら、細胞を１×ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ－Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＵＳＡ）で洗浄し、抗生物質非含有培地（ＡＦＭ）でインキュベートするか、または以下の処置の対象とした（図１）。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの非存在下におけるラクトフェリンおよびプロバイオティクス単独での処置（図１Ａ）。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによる処置に対して、本発明の組成物による前処置（図１Ｂ）。
コンフルエントなＣａｃｏ－２細胞に菌株（生菌株；ＭＯＩ １：１０）を添加した。
ラクトフェリンは１００μｇ／ｍｌの濃度で菌株と共に添加した。３時間後、細胞を１×ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ－Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＵＳＡ）で洗浄し、および抗生物質（ペニシリン／ストレプトマイシン）を添加した新鮮な培地でインキュベートし、そしてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＭＯＩ １：２）に１時間感染させた。感染から２４時間後にＲＮＡ抽出のために細胞を採取した。
コンフルエントなＣａｃｏ－２細胞に菌株（生菌株；ＭＯＩ １：１０）を添加した。
ラクトフェリンは１００μｇ／ｍｌの濃度で菌株と共に添加した。３時間後、細胞を１×ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ－Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＵＳＡ）で洗浄し、および抗生物質（ペニシリン／ストレプトマイシン）を添加した新鮮な培地でインキュベートし、そしてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＭＯＩ １：２）に１時間感染させた。感染から２４時間後にＲＮＡ抽出のために細胞を採取した。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによる処置に対して、本発明の組成物による同時処置（図１Ｃ）。
コンフルエントなＣａｃｏ－２細胞に、菌株（生菌株；ＭＯＩ １：１０）をＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＭＯＩ １：２）と共に添加した。ラクトフェリン（１００μｇ／ｍｌ）は菌株と共に添加した。３時間後、細胞を洗浄し、新鮮な培地でさらに２４時間インキュベートした後、ＲＮＡ抽出のために採取した。
コンフルエントなＣａｃｏ－２細胞に、菌株（生菌株；ＭＯＩ １：１０）をＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＭＯＩ １：２）と共に添加した。ラクトフェリン（１００μｇ／ｍｌ）は菌株と共に添加した。３時間後、細胞を洗浄し、新鮮な培地でさらに２４時間インキュベートした後、ＲＮＡ抽出のために採取した。
３．２．ＲＮＡ抽出およびリアルタイムＰＣＲ
Ｅ．Ｚ．Ｎ．Ａ．（登録商標）Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ Ｋｉｔ Ｉ（Ｏｍｅｇａ Ｂｉｏ－Ｔｅｋ、ｔｅｂｕ－ｂｉｏ、Ｉｔａｌｙ）を用いて、製造元の説明書に従って全ＲＮＡを単離した。ＲＮａｓｅ－ｆｒｅｅ ＤＮａｓｅ Ｉ ｓｅｔｓ（Ｏｍｅｇａ Ｂｉｏ－Ｔｅｋ）と共にインキュベートする事で混入したＤＮＡを除去した。相補的ＤＮＡの合成および増幅を、製造元の推奨に従って、ｉＴａｑ（商標）Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｒｏｂｅｓ Ｏｎｅ－Ｓｔｅｐ Ｋｉｔ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、Ｍｉｌａｎ、Ｉｔａｌｙ）を使用し、ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ７０００ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）システムで実行した。標的遺伝子の発現を、参照遺伝子ＧＡＰＤＨの発現で正規化した。
Ｅ．Ｚ．Ｎ．Ａ．（登録商標）Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ Ｋｉｔ Ｉ（Ｏｍｅｇａ Ｂｉｏ－Ｔｅｋ、ｔｅｂｕ－ｂｉｏ、Ｉｔａｌｙ）を用いて、製造元の説明書に従って全ＲＮＡを単離した。ＲＮａｓｅ－ｆｒｅｅ ＤＮａｓｅ Ｉ ｓｅｔｓ（Ｏｍｅｇａ Ｂｉｏ－Ｔｅｋ）と共にインキュベートする事で混入したＤＮＡを除去した。相補的ＤＮＡの合成および増幅を、製造元の推奨に従って、ｉＴａｑ（商標）Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｒｏｂｅｓ Ｏｎｅ－Ｓｔｅｐ Ｋｉｔ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、Ｍｉｌａｎ、Ｉｔａｌｙ）を使用し、ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ７０００ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）システムで実行した。標的遺伝子の発現を、参照遺伝子ＧＡＰＤＨの発現で正規化した。
３．３．統計解析
データは、平均＋／－ＳＤ（ＳＤ：標準偏差）で示した。統計解析は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ６．０ ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．，Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＵＳＡ）を使用して行った。比較は、両側スチューデントのｔ検定（ｔｗｏ－ｔａｉｌｅｄ ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ ｔｅｓｔ）を使用して行った。差は、ｐ＜０．０５で有意とした。
データは、平均＋／－ＳＤ（ＳＤ：標準偏差）で示した。統計解析は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ６．０ ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．，Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＵＳＡ）を使用して行った。比較は、両側スチューデントのｔ検定（ｔｗｏ－ｔａｉｌｅｄ ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ ｔｅｓｔ）を使用して行った。差は、ｐ＜０．０５で有意とした。
４．結果
４．１．ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける抗ウイルス免疫応答
本発明の組成物の抗ウイルス免疫調節効果を、Ｃａｃｏ－２ヒト腸上皮細胞を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した。
４．１．ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける抗ウイルス免疫応答
本発明の組成物の抗ウイルス免疫調節効果を、Ｃａｃｏ－２ヒト腸上皮細胞を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した。
図２Ａ－２Ｃに示すように、本発明の組成物による処置は、抗ウイルス免疫応答に関与するいくつかの遺伝子の発現プロファイルに顕著な変化を誘導した。
Ｌ．パラカゼイＤＧ（登録商標）ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２（単独またはＬ．パラカゼイＬＰＣ－Ｓ０１ ＤＳＭ ２６７６０との併用）とラクトフェリンの組合せによる抗ウイルス免疫応答刺激能を評価し、Ｌ．ラムノーススＧＧ（ＡＴＣＣ ５３１０３）（比較株）とラクトフェリンの組み合わせによる抗ウイルス免疫応答刺激能と比較した。
ラクトフェリン（ＬＦ）と組み合わせたＬ．パラカゼイＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）によるＣａｃｏ－２細胞の処置は、抗ウイルス性サイトカインであるインターフェロンアルファ（ＩＦＮ－アルファ１）レベルを向上させ、インターフェロンベータ（ＩＦＮ－ベータ１）を上方制御する傾向を示した（図２Ａ）。
さらに、Ｌ．パラカゼイＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）とラクトフェリン（ＬＦ）の組合せは、ＲＮＡウイルスの検出に関与するパターン認識受容体ＴＬＲ７、ウイルスＲＮＡの分子センサーであるＭＤＡ５をコードする遺伝子であるＩＦＩＨ１、ならびに応答の抗ウイルスシグナル伝達経路に参加するＩＲＦ３、ＩＲＦ７およびＭＡＶＳの発現を顕著に増加させた（図２Ｂおよび２Ｃ）。
さらに、Ｌ．パラカゼイＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）およびＬ．パラカゼイＬＰＣ－Ｓ０１（ＤＳＭ ２６７６０）の併用へのラクトフェリンの添加は、上記のウイルス認識遺伝子および抗ウイルス応答シグナル伝達遺伝子の発現を顕著に増加させ、特にＩＦＮ－アルファ１、ＴＬＲ７、ＩＦＩＨ１、ＩＲＦ３、ＩＲＦ７およびＭＡＶＳ遺伝子の発現を顕著に増加させた（図２Ａ－２Ｂ）。
４．２．ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製の阻害効果
本発明の組成物のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗ウイルス活性を評価するために、Ｃａｃｏ－２細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染アッセイを行った。
本発明の組成物のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗ウイルス活性を評価するために、Ｃａｃｏ－２細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染アッセイを行った。
ウイルス感染の前に細胞を本発明の組成物で３時間前処置し、その後ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に１時間感染させた（図１Ｂ）。採取した細胞から得た全ＲＮＡから、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複製およびアセンブリに決定的なＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）およびＥ遺伝子（ＣｏＶＥ）をコードするウイルス特異的遺伝子の発現レベルを解析した。
Ｌ．パラカゼイＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）株およびラクトフェリンを含む組成物で処置したＣａｃｏ－２細胞において、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）をコードするウイルス特異的遺伝子の発現の顕著な減少が観察され、これは本発明の組成物による前処置が、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複製を阻害し得る事を示唆する。
さらに、採取した上清からＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の力価もまた評価した：ラクトフェリン（ＬＦ）と組み合わせたＬ．パラカゼイＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）による前処置は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染を５２．８％阻害すると決定され、および広い特異性を持つ抗ウイルス薬であるレムデシビル（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）と比較した（図３Ａ、値は阻害として示した、および図３Ｂ、値は有効性として示した）。
４．３．本発明の組成物による前処置はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に起因する炎症応答をｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて防御する。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染によって炎症誘発性および線維化促進性サイトカインが増加し、および重症例では炎症誘発性サイトカインの過剰産生によって患者の予後が顕著に悪化し得る事が知られている。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染によって炎症誘発性および線維化促進性サイトカインが増加し、および重症例では炎症誘発性サイトカインの過剰産生によって患者の予後が顕著に悪化し得る事が知られている。
本発明の組成物による前処置がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に起因する炎症応答をｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて防御し得るのかを決定するために、本発明の組成物で前処置した、または処置しない、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｃａｃｏ－２細胞の炎症性サイトカインおよび抗炎症性サイトカインの発現プロファイルを試験した（図４）。本発明の組成物のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に起因する炎症応答に対する上記の防御活性を、Ｌ．ラムノーススＧＧ（ＡＴＣＣ ５３１０３）株（比較株）とラクトフェリンの組合せと比較した。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染後、測定したサイトカイン全ての転写レベルは上方制御する傾向にあった（データは示していない）。
特に、感染したＣａｃｏ－２細胞への、Ｌ．パラカゼイＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）株およびラクトフェリン（ＬＦ）を含む本発明の組成物による前処置は、対照およびラクトバチルス・ラムノーススＧＧ（ＡＴＣＣ ５３１０３）と比較して、ＩＬ６、ＩＬ８およびＴＳＬＰ１遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルを顕著に減少させ、およびＴＧＦ－ベータ１遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルを増加させた（図４Ａ－４Ｃ）。
ラクトフェリン（ＬＦ）および、Ｌ．パラカゼイＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）およびＬ．パラカゼイＬＰＣ－Ｓ０１（ＤＳＭ ２６７６０）の併用を含む組成物によっても同様の結果が得られた。
さらに、感染したＣａｃｏ－２細胞への、Ｂ ビフィダムＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（＝ＢｂｆＩＢＳ０１）ＤＳＭ ３２７０８株およびラクトフェリン（ＬＦ）を含む本発明の組成物による前処置が、対照およびラクトバチルス・ラムノーススＧＧ（ＡＴＣＣ ５３１０３）と比較して、ＩＬ６、ＩＬ８およびＴＳＬＰ１遺伝子のｍＲＮＡ発現レベル、およびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）および遺伝子Ｅ（ＣｏＶＥ）をコードするウイルス特異的遺伝子の発現レベルを顕著に減少させる事もまた観察されるはずである（図４Ａ－４Ｃ）。
４．４．本発明の組成物による同時処置は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に起因する炎症応答をｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて防御する。
段落４．３において報告したものと同様の結果が、Ｃａｃｏ－２細胞の同時処置による研究において得られた（図１Ｃおよび図５Ａ－Ｂ）。
段落４．３において報告したものと同様の結果が、Ｃａｃｏ－２細胞の同時処置による研究において得られた（図１Ｃおよび図５Ａ－Ｂ）。
５．結論
得られた結果は、ラクトフェリンおよびラクトバチルス・パラカゼイ種に属する少なくとも１つの菌株、好ましくはラクトバチルス・パラカゼイＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）またはラクトバチルス・パラカゼイＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）およびラクトバチルス・パラカゼイＬＰＣ－Ｓ０１（ＤＳＭ ２６７６０）の併用、を含む本発明の組成物が、抗ウイルス応答および抗炎症応答を正に調節する事ができる事を示し、そのためＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗ウイルス療法における有益なアジュバントである事が証明された。
得られた結果は、ラクトフェリンおよびラクトバチルス・パラカゼイ種に属する少なくとも１つの菌株、好ましくはラクトバチルス・パラカゼイＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）またはラクトバチルス・パラカゼイＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）およびラクトバチルス・パラカゼイＬＰＣ－Ｓ０１（ＤＳＭ ２６７６０）の併用、を含む本発明の組成物が、抗ウイルス応答および抗炎症応答を正に調節する事ができる事を示し、そのためＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗ウイルス療法における有益なアジュバントである事が証明された。
特に、本研究のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験は、本発明の組成物を使用することによる抗ウイルス免疫系増強作用および、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複製を約５０％に妨げるその能力の両者について示す。
試験した菌株の中でも、ラクトバチルス・パラカゼイ種に属する菌株、好ましくはラクトバチルス・パラカゼイＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）は、ＩＦＮおよび抗ウイルス応答シグナル伝達経路に関与する遺伝子、例えばＴＬＲ７、ＩＦＩＨ、ＩＲＦ３、ＩＲＦ７およびＭＡＶＳなど、の発現を誘導し得る抗ウイルス免疫調節作用の点で、ラクトフェリンとの組み合わせにおいて最も有望である事が証明された。
さらに、本発明の組成物、好ましくはラクトフェリンおよびラクトバチルス・パラカゼイＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）によるｉｎ ｖｉｔｒｏにおける予防的処置または同時処置は、炎症誘発性サイトカインＩＬ－６、ＩＬ－８およびＴＳＬＰ１の転写レベルが対照と比較して減少する事を考慮すると、Ｃａｃｏ－２細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に起因する炎症応答を抑制した。
よって、ラクトフェリン（またはその誘導体）およびラクトバチルス・パラカゼイ種に属する少なくとも１つの菌株、好ましくはラクトバチルス・パラカゼイＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）を含む本発明の組成物の予防的な使用は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染によって誘導される過剰な炎症応答の緩和に寄与する。
文献において知られるように、菌株ラクトバチルス・パラカゼイＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）は、大人および子供の両者において胃腸の通過を生き残る事が示されているプロバイオティック株である。
本研究において、ラクトフェリンと組み合わせた菌株ラクトバチルス・パラカゼイＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）は、ラクトフェリンと組み合わせたラクトバチルス・ラムノーススＧＧ（ＡＴＣＣ ５３１０３）株と比較して、つまり、文献においてより広く研究され且つ使用されており免疫調節特性を発揮することが報告されているプロバイオティクスに比して、より向上した活性を示した。
本研究において観察されたラクトバチルス・パラカゼイＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）の抗ウイルス活性を支持するメカニズムは不明だが、この細菌細胞を覆うラムノースに富んだヘテロな菌体外多糖（ＥＰＳ）分子がラクトバチルス・パラカゼイＤＧ（登録商標）と宿主細胞の特有のクロストークに寄与するものと推測されている。
さらに、ラクトバチルス・パラカゼイＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）およびラクトバチルス・パラカゼイＬＰＣ－Ｓ０１（ＤＳＭ ２６７６０）の併用とラクトフェリンの組合せは、ラクトバチルス・ラムノーススＧＧ（ＡＴＣＣ ５３１０３）株に比べて抗ウイルス免疫応答をより大きな程度に正に調節する事が観察され、さらに、ウイルスの複製を減少させ、およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって誘導される炎症誘発性応答を調節する作用を示し、この場合においてもラクトバチルス・ラムノーススＧＧ（ＡＴＣＣ ５３１０３）株に比べてより大きな程度を示した。
Claims (10)
- 呼吸器系へのウイルス感染および該ウイルス感染に由来するかまたは関連する症状または障害の処置方法における使用のための組成物であって、
ここで該ウイルス感染は、コロナウイルス（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ）科、コロナウイルス亜科、ベータコロナウイルス（Ｂｅｔａｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ）属、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）種のウイルスによって引き起こされるものであり、
ここで該組成物は、（ｉ）混合物Ｍ；および、任意には、（ｉｉ）許容できる薬学的グレードの少なくとも１つの添加物および／または賦形剤を含み；
ここで混合物Ｍは、ラクトフェリンまたは許容できる薬学的グレードのその誘導体およびラクトバチルス・パラカゼイ種（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐａｒａｃａｓｅｉ）に属する少なくとも１つの菌株を含むかまたはそれからなり；
およびここで組成物は経口使用するためのものである、組成物。 - 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）種のウイルスが、以下の株：重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、ＣＯＶＩＤ－１９疾患の原因となる重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２または２０１９－ｎＣｏＶ）、および重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－様（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－様またはＳＬ－ＣｏＶ）；より好ましくは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、から選択される、請求項１に記載の使用のための組成物。
- ラクトバチルス・パラカゼイ種に属する少なくとも１つの菌株が、
－ラクトバチルス・パラカゼイＤＧ（登録商標）として特定され、且つＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｐａｓｔｅｕｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｉｎ Ｐａｒｉｓに受託番号ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２で寄託された（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｓｅｉ ｓｓｐ．ｃａｓｅｉ ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２としてＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａによって、１９９５年５月５日に寄託された）、ラクトバチルス・パラカゼイ種に属する菌株
－ラクトバチルス・パラカゼイＬＰＣ－Ｓ０１として特定され、且つＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に受託番号ＤＳＭ ２６７６０で寄託された（Ｓｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａによって、２０１３年１月１１日に寄託され、および２０１７年５月１５日にブタペスト条約に基づく寄託へと寄託の変換を要求された）、ラクトバチルス・パラカゼイ種に属する菌株、
およびその混合物、を含むかまたはそれからなる群より選択される、請求項１または２に記載の使用のための組成物。 - 混合物Ｍがさらに、以下：
－ビフィドバクテリウム・ブレーベＢｂＩＢＳ０１として特定され、且つＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に寄託番号ＤＳＭ ３３２３１で寄託された（Ｓ．ｐ．Ａ．によって２０１９年７月３１日に寄託された）、ビフィドバクテリウム・ブレーベ種に属する菌株；
－ビフィドバクテリウム・ブレーベＢｂＩＢＳ０２として特定され、且つＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に寄託番号ＤＳＭ ３３２３２で寄託された（Ｓ．ｐ．Ａ．によって２０１９年７月３１日に寄託された）、ビフィドバクテリウム・ブレーベ種に属する菌株；
－ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティスＢｌＩＢＳ０１として特定され、且つＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に寄託番号ＤＳＭ ３３２３３で寄託された（Ｓ．ｐ．Ａ．によって２０１９年７月３１日に寄託された）、ビフィドバクテリウム・アニマリス種に属する菌株；
－ラクトバチルス・プランタラムＬｐＩＢＳ０１として特定され、且つＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に寄託番号ＤＳＭ ３３２３４で寄託された（Ｓ．ｐ．Ａ．によって２０１９年７月３１日に寄託された）、ラクトバチルス・プランタラム種に属する菌株；
－ビフィドバクテリウム・ビフィダムＭＩＭＢｂ２３ｓｇもしくはＢｂｆＩＢＳ０１、またはその誘導体として同定されたビフィドバクテリウム・ビフィダム種に属する菌株であって、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に寄託番号ＤＳＭ ３２７０８で、２０１７年１２月４日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａによって寄託された菌株；および
－その混合物、を含むかまたはそれからなる群より選択される少なくとも１つのさらなる菌株を含む、前述の請求項の何れか１項に記載の使用のための組成物。 - 混合物Ｍが、ラクトフェリンまたはその誘導体、およびラクトバチルス・パラカゼイＤＧ（登録商標）ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２の菌株を含むかまたはそれからなる、前述の請求項の何れか１項に記載の使用のための組成物。
- 少なくとも１つの菌株が、プロバイオティックまたはパラプロバイオティックまたはポストバイオティック生菌株である、前述の請求項の何れか１項に記載の使用のための組成物。
- 混合物Ｍが、Ｎ－アセチルシステインまたは許容できる薬学的グレードのその塩をさらに含む、前述の請求項の何れか１項に記載の使用のための組成物。
- 混合物Ｍが、ヒアルロン酸または許容できる薬学的グレードのその塩をさらに含む、前述の請求項の何れか１項に記載の使用のための組成物。
- ラクトフェリンがリポソーム形態であり、好ましくはリン脂質ベースのリポソーム形態である、前述の請求項の何れか１項に記載の使用のための組成物。
- 呼吸器系のウイルス感染に由来するかまたは関連する症状および／または障害が、以下：重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、呼吸器合併症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症、咳、百日咳、肺炎、胸膜炎、気管支炎、感冒、副鼻腔炎、鼻炎、気管炎、咽頭炎、喉頭炎、急性喉頭気管気管支炎、喉頭蓋炎、気管支拡張症、呼吸困難（ｄｉｆｆｉｃｕｌｔｙ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ）、呼吸困難（ｄｙｓｐｎｏｅａ）、息切れ（ｂｒｅａｔｈｌｅｓｓｎｅｓｓ）、息切れ（ｓｈｏｒｔｎｅｓｓ ｏｆ ｂｒｅａｔｈ）、発熱、倦怠感、筋肉痛（ｍｕｓｃｌｅ ａｃｈｅｓ）、筋肉痛（ｍｕｓｃｌｅ ｐａｉｎ）、鼻づまり、鼻水、喉の痛み、胃腸症状、吐き気、下痢、腎不全、食欲不振、全身の倦怠感（ｇｅｎｅｒａｌ ｆｅｅｌｉｎｇ ｏｆ ｍａｌａｉｓｅ）、から選択される、前述の請求項の何れか１項に記載の使用のための組成物。
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