JP2023516848A - 多臓器毒性を低減するための多塩基性薬剤の調製 - Google Patents
多臓器毒性を低減するための多塩基性薬剤の調製 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023516848A JP2023516848A JP2022536594A JP2022536594A JP2023516848A JP 2023516848 A JP2023516848 A JP 2023516848A JP 2022536594 A JP2022536594 A JP 2022536594A JP 2022536594 A JP2022536594 A JP 2022536594A JP 2023516848 A JP2023516848 A JP 2023516848A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cationic
- drug
- dextran
- arginine
- amino acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 96
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 95
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 title claims abstract description 39
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 title claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 104
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 66
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims abstract description 59
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 claims abstract description 5
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 52
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 50
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 39
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 36
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 36
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims description 28
- -1 dextran Chemical class 0.000 claims description 28
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 claims description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 18
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 claims description 18
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 15
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 14
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 14
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 11
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 11
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 11
- 231100000181 multiple organ toxicity Toxicity 0.000 claims description 11
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims description 10
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 claims description 9
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 claims description 8
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 claims description 7
- 229950006334 apramycin Drugs 0.000 claims description 7
- XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N apramycin Chemical group O([C@H]1O[C@@H]2[C@H](O)[C@@H]([C@H](O[C@H]2C[C@H]1N)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O1)O)NC)[C@@H]1[C@@H](N)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N 0.000 claims description 7
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Polymers CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 claims description 7
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 claims description 7
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 claims description 3
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 3
- YKQOSKADJPQZHB-YNWHQGOSSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1s)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Polymers CCC(C)CCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O YKQOSKADJPQZHB-YNWHQGOSSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 claims description 2
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims description 2
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 abstract description 10
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 7
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 abstract description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 30
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 19
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 19
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 19
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 16
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 13
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 12
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 12
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 12
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 description 12
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 11
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 11
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 11
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 11
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 11
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 10
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 10
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 8
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 6
- 108010015372 Low Density Lipoprotein Receptor-Related Protein-2 Proteins 0.000 description 6
- 102100021922 Low-density lipoprotein receptor-related protein 2 Human genes 0.000 description 6
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- 102000012192 Cystatin C Human genes 0.000 description 4
- 108010061642 Cystatin C Proteins 0.000 description 4
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 4
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical class O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 4
- 102100034459 Hepatitis A virus cellular receptor 1 Human genes 0.000 description 4
- 101710185991 Hepatitis A virus cellular receptor 1 homolog Proteins 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 4
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 4
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- GIANIJCPTPUNBA-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-nitramidopropanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(O)C=C1 GIANIJCPTPUNBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 206010061623 Adverse drug reaction Diseases 0.000 description 3
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 3
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 3
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 3
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 3
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 3
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 230000008599 nitrosative stress Effects 0.000 description 3
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 3
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 3
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 3
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 3
- 208000003918 Acute Kidney Tubular Necrosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 2
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 2
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 2
- 230000002292 Radical scavenging effect Effects 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 2
- 206010038540 Renal tubular necrosis Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229960005397 arbekacin Drugs 0.000 description 2
- MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N arbekacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)CC[C@H]1N MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 2
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002488 pyknotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010925 quality by design Methods 0.000 description 2
- 239000007845 reactive nitrogen species Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical class O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 210000004926 tubular epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010064063 CHARGE syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000004082 Calreticulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- 102100031096 Cubilin Human genes 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 206010016803 Fluid overload Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- 206010059484 Haemodilution Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000218652 Larix Species 0.000 description 1
- 235000005590 Larix decidua Nutrition 0.000 description 1
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 208000032028 Microvascular Rarefaction Diseases 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- ZBJNZFQKYZCUJU-PAHFEQBRSA-N N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methylheptanamide (6S)-N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methyloctanamide Polymers CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O.CC[C@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O ZBJNZFQKYZCUJU-PAHFEQBRSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010058116 Nephrogenic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013901 Nephropathies and tubular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029315 Neuromuscular blockade Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- ZNXZGRMVNNHPCA-UHFFFAOYSA-N Pantetheine Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS ZNXZGRMVNNHPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073391 Platelet dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N Rickamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 102000005421 acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108020002494 acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229960003683 amprolium Drugs 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- BBFQZRXNYIEMAW-UHFFFAOYSA-N aristolochic acid I Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C2=C(C(O)=O)C=C3OCOC3=C2C2=C1C(OC)=CC=C2 BBFQZRXNYIEMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 210000004957 autophagosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001192 bekanamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 231100000060 cardiovascular toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003477 cochlea Anatomy 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003807 dibekacin Drugs 0.000 description 1
- JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N dibekacin Chemical compound O1[C@H](CN)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002121 endocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229950009953 etimicin Drugs 0.000 description 1
- VEGXETMJINRLTH-ALRICIOSSA-N etimicin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N VEGXETMJINRLTH-ALRICIOSSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 238000002376 fluorescence recovery after photobleaching Methods 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- PJBQYZZKGNOKNJ-UHFFFAOYSA-M hydron;5-[(2-methylpyridin-1-ium-1-yl)methyl]-2-propylpyrimidin-4-amine;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].NC1=NC(CCC)=NC=C1C[N+]1=CC=CC=C1C PJBQYZZKGNOKNJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008975 immunomodulatory function Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 231100000268 induced nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008798 inflammatory stress Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 108010003082 intrinsic factor-cobalamin receptor Proteins 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N kanamycin B Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N 0.000 description 1
- 229930182824 kanamycin B Natural products 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000005430 kidney cortex necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037806 kidney injury Diseases 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical group 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 1
- 230000022886 mitochondrial translation Effects 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 1
- 239000012246 nephrotoxicant Substances 0.000 description 1
- 231100001115 nephrotoxicant Toxicity 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000003188 neurobehavioral effect Effects 0.000 description 1
- 230000006776 neuronal homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100001095 no nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100001098 no ototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 230000008789 oxidative DNA damage Effects 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 1
- ZNXZGRMVNNHPCA-VIFPVBQESA-N pantetheine Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS ZNXZGRMVNNHPCA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000003094 perturbing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 239000013643 reference control Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960003485 ribostamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930190553 ribostamycin Natural products 0.000 description 1
- NSKGQURZWSPSBC-UHFFFAOYSA-N ribostamycin A Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(OC2C(C(O)C(CO)O2)O)C(O)C(N)CC1N NSKGQURZWSPSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSKGQURZWSPSBC-VVPCINPTSA-R ribostamycin(4+) Chemical compound [NH3+][C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C[NH3+])O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C[C@@H]1[NH3+] NSKGQURZWSPSBC-VVPCINPTSA-R 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-S tobramycin(5+) Chemical compound [NH3+][C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](C[NH3+])O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H]([NH3+])[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H]([NH3+])C[C@@H]1[NH3+] NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-S 0.000 description 1
- 230000007675 toxicity by organ Effects 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/721—Dextrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4172—Imidazole-alkanecarboxylic acids, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本発明は、共有結合の形成無く、共役および使用される高分子実体の化学修飾を伴わずに超分子カチオン性複合体を作製することによって多臓器毒性を低減するための多塩基性薬剤の組成物および製剤に関する。組成物およびそれから作られた製剤は、カチオン性抗生物質薬剤の毒性を低減するために同時に複数のメカニズムによって作用する。
Description
(発明の分野)
本発明は、超分子カチオン性複合体によって達成される多塩基性抗生物質薬剤によって引き起こされる多臓器毒性を低減するための組成物およびそれから作られた製剤に関する。そのような組成物の化合物およびそれから作られた製剤は、毒性を防ぐために多臓器でホメオスタシスを確立するために複数のメカニズムによって同時に作用する。特に、本発明は、腎毒性、神経毒性、および聴器毒性を防止するための多塩基性薬剤の製剤の最適化および送達方法に関する。
本発明は、超分子カチオン性複合体によって達成される多塩基性抗生物質薬剤によって引き起こされる多臓器毒性を低減するための組成物およびそれから作られた製剤に関する。そのような組成物の化合物およびそれから作られた製剤は、毒性を防ぐために多臓器でホメオスタシスを確立するために複数のメカニズムによって同時に作用する。特に、本発明は、腎毒性、神経毒性、および聴器毒性を防止するための多塩基性薬剤の製剤の最適化および送達方法に関する。
一般に多塩基性薬剤として知られているアミノグリコシドおよびポリミキシンは、重篤な細菌感染症の治療に一般的に使用される広域抗生物質である。腎臓がアミノグリコシドおよびポリミキシンを排除できないと、薬剤の蓄積および/または治療用量であってもネフロンの他の部分で近位尿細管の血中濃度が高くなるか、細胞内薬剤濃度が高くなり、腎臓および前庭にさらなる損傷を引き起こし得る。多臓器毒性に関連する問題を回避するために、広範な研究が行われ、毒性を克服する化合物の構造を改善するために現在も進行中である。
特許WO2013/191550 A1では、アミノグリコシドを修飾するために、2-DOS環のC3-アミン官能基の新規なワンステップ位置選択的化学的ジアゾ化が提示されている。特許US2013/03455411 A1では、基本的な炭水化物ビルディングブロックの使用と、環IIIの1’’位と環IIのO6との間のグリコシル化反応を含む多段階戦略により、新規アミノグリコシドアルベカシンを開発している。
特許WO2011/143497 A1において、ゲンタマイシンの140個の一官能性および二官能性誘導体は、そのN1および/またはN6’位を修飾することによって合成された。
親アミノグリコシドの構造的修飾の範囲を拡大するために、特許WO2014/013495 A1において、イオン相互作用を通じて細菌細胞壁に存在する負電荷のリポポリサッカライドを標的にする膨大な数の合成ステップを使用せずに、様々なアミノグリコシド薬剤のカチオン性の両親媒性誘導体を合成する作業が行われた。
特許WO2011/044501 A2において、新規抗生物質の開発プロセスを加速するために、様々なネオマイシン類似体を合成するための化学戦略が開発された。
その後、特許WO2011/044501 A2の新規プラゾミシンの誘導体が、Achaogenにより合成された。プラゾミシン注射の健常対象における薬物動態評価および安全性監視は、ヒトにおける腎毒性及び聴器毒性がないことを示した。
特許WO2014/1454713 A2では、抗菌活性を維持しながらアミノグリコシドの聴器毒性を緩和するためのシソマイシンの類似体を開発するために、新規化学合成アプローチが使用された。最近のエビデンスでは、ミトコンドリアタンパク質合成がアミノグリコシドの聴器毒性における重要な要素として示唆されており、ミトコンドリア機能の欠陥は、聴器毒性をもたらす活性酸素種(ROS)の発生につながる。
特許WO2013/170985 A1では、様々な薬剤、特にアプラマイシンの活性と聴器毒性が開示される。特許WO2011/124986 A2では、アミノグリコシド-脂質共役体への添加が提示される。
特許WO2012/097454 A1において、アミノグリコシドの6’-アミンと共役したパンテテインから構成されたアセチルトランスフェラーゼ(AAC)阻害剤のクラスが研究されている。特許US2014/0357590 A1では、擬似三糖の環I、環II、および環IIIを修飾することにより、より新しい類縁体が合成された。
特許US2014/0243280 A1で使用される別のアプローチは、オリゴヌクレオチドに基づくシングルステップの修飾のための新しい魅力的な視点を提供するホスト-ゲスト相互作用に基づく超分子保護基(SPG)の新規クラスの使用である。
行われる別の努力は、毒性を防ぐために腎臓から分泌される物質としてのアンプロリウムの使用である。US5,691,304は、デキストランがアミン結合を介してポリミキシンBに共有結合するポリミキシンB/デキストラン共役体を調製するための改善されたプロセスを列挙している。
アミノグリコシドとポリミキシンは、内耳内でフリーラジカルを生成し、その後、感覚細胞とニューロンに永続的な損傷を与え、永続的な難聴を引き起こすようである。アミノグリコシドおよびポリミキシンによって誘発される腎毒性は、臨床的に非乏尿性腎不全として現れ、数日間の治療後に血清クレアチニンのゆっくりとした上昇と低浸透圧尿量の発生を伴う。アミノグリコシドは、糸球体濾過後に近位尿細管のS1およびS2セグメントを覆う上皮細胞に、投与量のわずかではあるがかなりの割合(≒5%)が保持されるため、腎毒性を示す。
現在、2つのアプローチが用いられる。成功に導くであろう多塩基性薬剤の腎毒性を低減するための最も簡単で根本的なアプローチの1つは、臓器部位への薬剤の蓄積を減少させるか防止することである。アミノグリコシド/ポリミキシンの蓄積は、その取り込みを阻害することによって、またはその放出を促進することによって減少され得る。取り込みの低減は、2つの戦略によって得られている。
第一は、多塩基性薬剤を共役化することにより細胞外で複合体化することを目的とするが、共役化により薬剤がより重くなり、排泄が少なくなり腎臓への毒性も生じる。
第二は、薬剤の刷子縁膜への結合を競合させる、または減少させることを目的とするが、腎尿細管細胞への取り込みは飽和するため、いくつかの多塩基性薬剤はそれ自体が競合となり得、課題が残る。
このような場合、内腔を通過する薬剤はその濃度が高すぎると再吸収されないため、そのような薬剤の投与する投与頻度を減らすことで毒性が低減され、これは、これらの多塩基性薬剤の投与サイクルを1日3回または2回から1日1回に減らすという結論に至り、毒性を減らす唯一のアプローチになるだろう。
毒性低減の問題は、かなりの範囲で対処されていないままであった。そのため、本発明研究は、複数のメカニズムと、共役無し、共有結合の形成無し、ミセルの生成を伴わない超分子カチオン性複合体形成の新しいアプローチに取り組むために取り上げられた。
(発明の目的)
本発明の主な目的の1つは、多臓器毒性を低減するのを助けることができ、そして複数のメカニズムによって作用することができる化合物を同定することである。
本発明の主な目的の1つは、多臓器毒性を低減するのを助けることができ、そして複数のメカニズムによって作用することができる化合物を同定することである。
別の目的は、目標を達成するために、予め定義された比率でそのような各化合物の濃度最適化を確立することである。
さらに別の目的は、in vivoで毒性が最小または全く観察されないようにホメオスタシス条件を確立するために製剤プロセスの最適化を行うことである。
さらに別の目的は、多塩基性薬剤の投与方法を確立することである。
本発明のさらなる目的は、共役無し、共有結合形成無し、ミセルの生成を伴わない、哺乳動物である必要とする対象における多臓器毒性を低減するための、多塩基性薬剤の親水性製剤を提供することである。
この要約は、以下の「詳細な説明」のセクションでさらに説明される、簡略化された形式での概念の選択を紹介するために提供される。この要約は、主張された主題の主要な特徴または本質的な特徴を特定することを意図しておらず、主張された主題の範囲を決定する際の補助として使用されることも意図していない。
本発明の態様の1つは、超分子カチオン性複合体を作製することにより、多塩基性薬剤に関連する多臓器毒性を低減するための組成物および製剤を提供することである。本発明の組成物および製剤は、多塩基性薬剤に関連する聴器毒性、神経毒性、および腎毒性を低減している。
本発明の別の態様は、以下、SMCC組成物および製剤と呼ばれる、前記超分子カチオン性複合体の調製のためのプロセスに関する。本発明のSMCC親水性組成物および製剤は、投与された場合に哺乳動物における多塩基性/カチオン性薬剤に関連する多臓器毒性を低減するために有用に使用される。
本発明の別の態様では、前記超分子カチオン性複合体は、アミノグリコシドまたはポリミキシン抗生物質の群から選択される多塩基性/カチオン性薬剤を含む。
本発明の別の態様では、カチオン性化合物は、エトキシル化アミン、第四級アンモニウム化合物、アミノ酸l-アルギニン、l-リジン、ヒスチジンから選択される。
本発明の別の態様では、天然多糖が超分子カチオン性複合体の足場ベースとして使用される。
本開示の別の態様では、本発明の調製には、多塩基性/カチオン性薬剤対カチオン性化合物対天然多糖が、1:0.1:0.1から1:3:1の比で必要とされる。
本発明の別の態様では、多塩基性薬剤の超分子カチオン性複合体は、特定の電荷分子量関係により、静電相互作用を介した任意の化学架橋無しに形成される。
本発明の主題の様々な目的、特徴、態様および利点は、添付の図面および図とともに、好ましい実施形態の以下の詳細な説明からより明らかになるであろう。
本明細書の実施形態は、様々な試験結果を示す図を参照する以下の詳細な説明から、それらの特性および有効性に関してよりよく理解されるであろう。
組織病理学的研究を通じた、通常の薬剤誘発性毒性とSMCC製剤ベースの毒性の減少との差異を示す。
(発明の詳細な説明)
本明細書の実施形態ならびにその様々な特徴および有利な詳細は、添付の図および表に示され、以下の説明に詳述される非限定的な実施形態を参照して、より完全に説明される。周知の構成要素および処理技術の説明は、本明細書の実施形態を不必要に不明瞭にしないために省略されている。本明細書で使用される例は、単に、本明細書の実施形態を実施できる方法の理解を容易にし、さらに当業者が本明細書の実施形態を実施できるようにすることを意図している。したがって、実施例は、本明細書の実施形態の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
本明細書の実施形態ならびにその様々な特徴および有利な詳細は、添付の図および表に示され、以下の説明に詳述される非限定的な実施形態を参照して、より完全に説明される。周知の構成要素および処理技術の説明は、本明細書の実施形態を不必要に不明瞭にしないために省略されている。本明細書で使用される例は、単に、本明細書の実施形態を実施できる方法の理解を容易にし、さらに当業者が本明細書の実施形態を実施できるようにすることを意図している。したがって、実施例は、本明細書の実施形態の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
本明細書におけるすべての刊行物は、個々の刊行物または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されている場合と同じ程度に参照により組み込まれる。組み込まれた参考文献における用語の定義または使用が、本明細書に規定されるその用語の定義と矛盾するまたは反する場合、本明細書に規定されるその用語の定義が適用され、その参考文献におけるその用語の定義は適用されない。
本明細書で使用される様々な用語を以下に示す。請求項に使用される用語が以下に定義されていない限り、それは、出願時に印刷された刊行物および発行済み特許に反映されているように、関連技術分野の人がその用語に与えた最も広い定義が与えられるべきである。組み込まれた参考文献における用語の定義または使用が、本明細書に規定されるその用語の定義と矛盾するまたは反する場合、本明細書に規定されるその用語の定義が適用され、その参考文献におけるその用語の定義は適用されない。
本開示は、組成物、製剤、処理方法または調製方法としてなど、多数の方法で実施され得ることも理解されるべきである。本明細書では、これらの実施態様、または本発明が取り得る他の形態は、組成物および製剤と呼ばれ得る。一般に、組成物または製剤は、本発明の範囲内で変更され得る。
本発明の目的のために、「多臓器毒性」という用語は、多塩基性薬剤による毒性による、急性腎障害(AKI)につながる腎臓系などの1または複数の臓器への損傷、細胞死および腎不全(腎毒性)、神経毒性(ポリミキシン/アミノグリコシドによって誘発される神経筋遮断、末梢神経障害、知覚障害および脳症)、聴覚障害(聴器毒性)に関する全身毒性と理解されるべきである。
本明細書で使用される場合、「超分子カチオン性複合体(SMCC)」という用語は、静電相互作用による同電荷の会合が行われる複合体の作製プロセスを指し、それにより、カチオン性化合物/薬剤は、それらの特性を塩基性から酸性に変えることによって、またはカチオン-π相互作用および高分子足場上に形成されるような複合体の同時の物理的捕捉によって、同様の電荷分子と複合体化される。
ここで、SMCCは超分子構造体とは全く関係がないということを述べるのが重要であり、それは、より小さな分子をグループ化したり結合させたりして形成される大きな分子であり、所望の形状または官能性の分子を開発できることが多いので、ナノサイエンスの領域に属する。
本明細書で使用される場合、「高分子」という用語は、多糖、脂質、タンパク質、核酸など、モノマー単位からなる大型の有機分子を指す。
本明細書で使用される場合、「多塩基性/カチオン性」という用語は、置換可能な水素の2つ以上の原子を有する抗生物質カチオン性薬剤化合物、限定されないが、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、プラゾマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、アルベカシン、ジベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシンAおよびB、アプロチニン、アリストロキア酸、トリコサンチン、エチミシン、ネチルミシン、シソマイシンならびにアプラマイシンなどポリミキシンbやコリスチンならびにアミノグリコシドと呼ばれるアミノ修飾グリコシド(糖)を分子の一部として含む薬剤を含む、限定されないが、ポリミキシンAからEのような例えば非リボソーム環状リポペプチド抗生物質ポリミキシンを指す。
本明細書で使用される場合、「薬剤有害反応(ADR)」という用語は、ヒトにおける薬剤の使用に関連する任意の不都合な医学的事象であり、薬剤の服用によって引き起こされる障害、毒性、組織または細胞の損傷、有害反応となり得るものである。ADRは、薬剤の単回投与または長期投与により発生し、臓器特異的な毒性に関連し、また多臓器にわたる可能性がある。ここで、聴器毒性とは、耳の細胞における毒性および聴覚障害などの関連症状を指し、神経毒性とは、神経細胞の損傷および関連症状を指し、腎毒性とは、腎臓および腎臓系の細胞損傷および腎臓系障害を指す。
本発明は、投与後の哺乳動物における多臓器毒性を低減するための多塩基性薬剤のSMCC製剤の全身送達に関する。アミノグリコシド、ポリミキシンAからEのようないくつかの多塩基性抗生物質薬剤の全身使用は、腎毒性、神経毒性および聴器毒性のリスクと関連する。毒性の兆候は、投与スケジュールに関係なく、高用量投与直後または薬剤投与後24時間以内に現れる。頻繁な投与は、特に敗血症またはICU患者のような重症の場合に、より多くの毒性を引き起こし、より重篤なADRが現れる。毒性を低減する方法を見つけるために多くの研究が行われているが、成功は限られており、現在使用されている多塩基性抗生物質製品(以下、参照品と呼ぶ)には、今日でも毒性の兆候があると報告され、以前に採用された方法が十分であったか、または市場に到達できない他のいくつかの課題があったことを示している。毒性低減の解決策が不完全に成功する主な理由は、複数のメカニズムの存在であり、単一のアプローチでは毒性の低減に対応できないことが現在確立されている。したがって、本発明は、その病因に関与する単一のメカニズムに焦点を合わせるのではなく、細胞メカニズムのオーケストラに対応するように設計されている。
本発明の開示は、急性腎障害(AKI)を引き起こすことが知られている多塩基性抗生物質薬剤の腎毒性の低減を含む多臓器毒性の低減に関連する。より具体的には、本発明は、重症患者または哺乳動物における聴器毒性、神経毒性および腎毒性のより安全な管理のための、組成物およびそれから作られた製剤に関する。
一実施形態によれば、多臓器毒性低減における重要な課題の1つは、例えば腎毒性低減のための臓器内への薬剤蓄積の防止であり、腎臓細胞内への薬剤の蓄積の防止が達成されるべきである。
ポリミキシンおよびアミノグリコシド腎毒性の主な原因の1つは、腎臓の近位尿細管または内耳の蝸牛の頂端ブッシュ境界膜に存在するメガリンおよびキュビリン受容体とのそれらの結合へと解明される。上で定義したように、多塩基性薬剤はメガリンに対して高い結合親和性を有し、虚血および細胞死につながる薬剤蓄積の原因となる。本質的に基本的なこれらの薬剤は、腎臓/耳/神経細胞の沈着に対する親和性が知られています。薬剤は排泄の過程で腎臓を通過する際に、これらの受容体に結合し、上皮細胞に内在化され、そこに沈着する。
腎近位尿細管のエンドサイトーシス受容体であるメガリンは、腎臓におけるアミノグリコシド/ポリミキシンの蓄積の主要な経路であり、腎毒性物質の尿細管取り込みを媒介することにより、腎毒性急性腎障害(AKI)の発症に関与している。リソソームにおけるアミノグリコシドおよびポリミキシンの蓄積とそれに続く小胞の破裂は、動物およびヒトに腎毒性を引き起こす主なメカニズムと考えられる。尿細管の変化は、腎機能に明らかな変化を伴わない広範な尿細管および傍尿細管細胞の増殖とともに、尿細管上皮における限局性壊死およびアポトーシスの発生に関連する。これらの毒性の兆候は、BUNおよびクレアチニンなどの血液生化学的パラメーター、KIM-1およびCustatin-Cなどのバイオマーカーを測定し、関連する身体部分の組織病理学を行うことで測定され得る。図1は、本発明の製剤による腎尿細管細胞の損傷が非常に少ない(正常に近い)状態を示す組織病理学的研究を明確に強調する。
図1(A):刷子縁の喪失を伴う腎尿細管細胞の斑状またはびまん性の露出である急性尿細管壊死を示す。尿細管拡張、尿細管内キャスト形成、空胞化(丸を有する矢印端)、うっ血(線を有する矢印端)、好酸球性細胞質による腎尿細管細胞の平坦化が見られる(正方形を有する矢印端)。対照ポリミキシン処理ラット腎臓の、間質性単核細胞浸潤(IM)、小さな核濃縮核(矢じり)は大きな損傷を示している。
図1(B):正常な糸球体および尿細管の組織像を示す。管状上皮内層(線を有する矢印端)、小さな濃縮した核(丸を有する矢印端)の軽度の変化。尿細管は、F30製剤で処理されたラット腎臓で再生する変化(四角を有する矢印端)を示し、わずかな毒性を示す。
図1(C):正常な糸球体の組織像を示す。軽度の尿細管上皮細胞の消失、軽度のうっ血(丸を有する矢印)。F108製剤で処理したラットの腎臓では、尿細管が再生する変化(線を有する矢印)を示し、毒性が非常に低いことを示す。
図1(D):正常な糸球体の組織像を示す。軽度の尿細管上皮細胞の消失、不規則な内腔の拡張(丸を有する矢印端)。F57で処理されたラットの腎臓では、尿細管が再生する変化(線を有する矢印端)を示し、毒性はごくわずかであることを示す。
図1(E):刷子縁の喪失を伴う糸球体および急性尿細管壊死の拡大を示す。対照アミカシン処理ラット腎臓の尿細管拡張による腎尿細管細胞の平坦化(丸を有する矢印端)、尿細管内キャスト形成(正方形を有する矢印端)、尿細管の空胞化(Vを有する矢印端)、うっ血(線を有する矢印端)は、損傷した臓器を示す。本発明の新しい製剤(B:ポリミキシンF30、C:コリスチンF108およびD:アミカシンF57)で処理された3つの薬剤群はすべて、それぞれの対照(参照)製剤と比較した場合、TID投与でも最小の毒性を示した。
本発明の実施形態の1つは、競合的結合を与え、臓器部位での多塩基性薬剤の蓄積を制限することができる化合物を同定することである。
別の課題は、感覚および運動機能障害を含む異常な神経行動の変化を引き起こす神経毒性の管理である。神経毒性は、ポリミキシン誘発性の神経損傷によって引き起こされ、酸化ストレスとミトコンドリア機能障害に主に関連する、ポリミキシン療法に関連する1つの主要な望ましくない副作用(ADR)である。中枢神経系は、その義務的な高酸素需要のために、酸化的損傷に非常に敏感である。ミトコンドリアは、エネルギー代謝、ATP産生などの基本的な細胞機能を維持するために不可欠である。したがって、本発明は、必要な対象におけるSMCC投与によるミトコンドリア機能障害を軽減することを細心の注意を払って管理した。
アポトーシスは、薬剤誘発性毒性に応答して脳のホメオスタシスを維持する上で重要な役割を果たす。オートファジーは、栄養欠乏、低酸素、酸化ストレス、およびDNA損傷を含むさまざまなストレスに直面して細胞のホメオスタシスを維持するために、オートファゴソームに飲み込まれ、リソソームで消化され、そしてリサイクルされる細胞タンパク質および細胞小器官を含む。オートファジーは、特に薬剤誘発性の酸化ストレスとミトコンドリア機能障害に応答して、ニューロンのホメオスタシスの維持に関与することが知られている。NOXとNOSという2つの酵素ファミリーは、一酸化窒素(・NO)の過剰生成による活性酸素種(ROS)/活性窒素種(RNS)/ニトロソ化ストレスの主要供給源であり、ホメオスタシスが乱れると共に作用して細胞を傷つける。したがって、酸化ストレスの低減は、ホメオスタシスを維持するSMCCを製剤化することによって本発明によって管理される別の重要な要因である。NO産生を調節することができる適切な高分子の使用は、本発明の別の重要な特徴であった。
カタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼおよび血漿の第二鉄還元能力は、ラットモデルで研究された既知の酸化ストレスマーカーである。対照群の負の値へのシフトは、酸化ストレスの上昇を示す。試験されたとき、本発明の組成物およびそれから作られた製剤は、実施例に示されるように、試験された3つのパラメーターの抗酸化レベルの有意な上昇を示した。
さらに別の課題は、病因に関係なく神経毒性および慢性腎臓病組織で検出可能であり、以下を含む構造的および機能的変化の組み合わせから生じると考えられる低酸素誘導因子の主要な活性化因子としての相対的細胞低酸素の管理である:糸球体損傷に関連する尿細管周囲血流の減少、毛細血管の希薄化、血管収縮、アテローム性動脈硬化症の血管の管腔狭窄、過濾過および尿細管肥大からの酸素需要の増加、細胞外マトリックスの拡張の結果としての酸素拡散の制限、および腎性貧血。
低酸素症は、嫌気性代謝の直接的な影響として、血中乳酸の有意な増加と重度の全身性アシドーシスを伴う。したがって、定期的な酸素供給による低酸素症の効果的な管理も、SMCCの形成と必要とする対象の投与という本技術によって革新的に管理される。
本発明の別の課題は、腎毒性多塩基性/カチオン性薬剤と製剤化された場合に、傷害または細胞損傷を大幅に防止し、ホメオスタシスを維持することができる化合物の適切なバランスを特定することである。
本発明の好ましい実施形態によれば、競合阻害を成功させるために、カチオン性化合物は、ポリミキシンおよびアミノグリコシドのような塩基性薬剤と対になるように選択される。ここで、カチオン性化合物は、エトキシル化アミン、第四級アンモニウム化合物、アミノ酸l-アルギニン、l-リジン、ヒスチジンを含む群から選択される。本発明の好ましい実施形態によれば、前記カチオン性化合物はアミノ酸である。
本発明において革新的に克服される別の課題は、薬剤化合物および競合阻害化合物の両方が本質的にカチオン性であるため、同様の荷電分子の複合体形成である。この課題は、双性イオンの性質により、溶液のpHを実験的に変更して、カチオン性アミノ酸をアニオン性にすることで克服された。アミノ酸は、本質的に正、負、中性、または極性であり得る。それらのpIより低いpHでは、それらは正味の正電荷を帯びる。それらのpIを超えると、それらは正味の負電荷を帯びる。したがって、pHを変更することにより、双性イオン性アミノ酸の性質が変更され得る。
あるいは、複合体形成はカチオン-π相互作用を使用して行われる。in vivoでホメオスタシスを維持しながら製剤を安定化させてAKI、神経毒性および聴器毒性を低減する最良のペアを見つけるために、いくつかの実験が行われた。実施されたさまざまなクオリティ・バイ・デザイン(QBD)試験のうち、カチオン性アミノ酸としてのl-アルギニンが複合体形成のために選択された。
別の実施形態によれば、Lアルギニンは、リジンおよびヒスチジンよりも好ましい。L-リジンを含まない製剤は、安定化に失敗したか、毒性があることが証明された。さらに、LアルギニンのPka3およびpI値は、3つのアミノ酸の中で最も高く、アルギニンは最も高い電荷のために最高の競合阻害を提供できることに注意することが重要です。
さらに別の好ましい実施形態によれば、l-アルギニンおよびl-リジンの両方がメガリンとの競合的結合を提供するが、l-アルギニンが好ましい。アルギニンはNO産生にも関与し、これを調節する必要があるため、NO分泌を最適化しながら競合的結合を達成することは、本発明によって巧みに管理される別の課題であった。アミノ酸の濃度最適化は重要であり、わずかな変動が毒性を低減するための完全なバランスを取るために必要なホメオスタシスを乱す。
好ましい実施形態によれば、前記アルギニンと前記薬剤との比は、0.1:1から3:1である。
超分子カチオン性複合体を作製するための好ましい実施形態によれば、高分子は、足場ベースとして天然多糖の群から選択される。多糖を選択する理由は、それらが継続的なエネルギー源を提供するからである。多糖の選択は、電荷の中性に基づいていた。したがって、天然多糖の選択は意思決定において重要な役割を果たした。
別の実施形態によれば、天然多糖は、デキストラン、ポリシアル酸、プルラン、デキストリン、ヒアルロン酸、キトサン、およびヘパリンを含む群から選択される。代替的に使用され得る他の天然多糖剤は、グアーガム、アラビアガム、トラガカンスガム、カラマツゴム、カラヤゴム、ローカストビーンガム、寒天、アルギネート、カラゲナン、ペクチン、デンプン、c-デンプン、キサンタンガム、スクシノグルカン、アクリル酸グラフトコポリマーなどである。
本発明のさらに別の好ましい実施形態によれば、SMCC形成のために選択される高分子は、電荷中性の普通の低分子量デキストランであり、これは、α結合d-グルコピラノシル繰り返し単位の線形骨格を有する。低分子量デキストランとは、特に、分子量が60KDa未満のデキストランを指す。従来技術では、選択されたデキストランは、高度の多分散性を備えた107~108Kdaの範囲の高分子量であり、共役に適しており、循環時間を増加させる。これらの高分子量デキストランおよびそれらの誘導体は、ほとんどの従来技術において共有結合の形成による薬剤投与に使用されてきた。予め定義されたアプローチを採用するのではなく、本発明では、任意の化学修飾無しで低分子量デキストランが選択され、それはカチオン性複合体を捕捉するための中性の足場表面を提供する。
適切な臓器機能の主な決定要因は、臓器機能を実行するための微小循環および細胞レベルでの酸素の適切な供給と利用である。腎臓の微小血管系の非常に複雑な構造、高いエネルギー需要を満たす必要性、および腎臓が境界線の虚血性であるという事実により、AKIでは腎臓が低酸素傷害に対して非常に脆弱な器官になる。通常の定常状態では、腎臓組織への酸素(O2)の供給は十分に調節されている。しかし、病気または敗血症の状態では、腎臓の微小血管系の機能不全のために、酸素の供給と需要の微妙なバランスが崩れる。
この機能障害は、主に腎臓の酸素処理、一酸化窒素代謝、およびラジカル形成の相互作用によるものです。腎臓の酸素必要量は、主にATP産生によって決定される。
したがって、形成された複合体が、任意の化学結合無しで、任意の共役、共有結合、またはミセル製剤無しで、中性多糖の足場に閉じ込められるように、高分子足場としての多糖の選択は、連続的なエネルギー源として、ならびに多塩基性/カチオン性薬剤実体およびカチオン性アミノ酸を捕捉して超分子カチオン性複合体を形成するために選択され、超分子カチオン性複合体は、双性イオン性により塩基性アミノ酸のpHを変化させるか、またはカチオン-π相互作用によって形成される。
ここで、SMCCの形成は、アルギニンの双性イオン性のためにアルギニンのpHを変更するか、またはカチオン-π相互作用を行うことによる同様の電荷相互作用に基づいているため、カチオン性薬剤に対するアルギニンの比率が重要な役割を果たしたことであることを述べるのが重要である。アルギニンは受容体を有する薬剤に対して競合的に結合するため、ポリミキシン(アミノグリコシドよりも毒性が高く、Pka値が高い)に対するアルギニンの比率は、アミノグリコシドに対して必要なアルギニンの比率よりも高くなる。Lアルギニンとポリミキシン薬剤の比は、3:1から0.5:1の間であるが、Lアルギニンとアミノグリコシド薬剤の比は0.1:1から1:1の間である。
多塩基性薬剤の多臓器毒性の低減に取り組む際に初めて管理されたさらに別の重大かつ重要な課題は、微小循環機能障害である。これは、ATP産生のための酸化的リン酸化に燃料を供給するための適切な酸素を提供する循環の能力を大幅に制限する可能性があり、Na/KATPアーゼポンプの機能を直接損なう可能性がある。
しかし、炎症と酸化ストレスはまた、脳と腎臓における酸素供給と消費の間の微妙なバランスを大きく変える可能性がある。さらに、神経および腎臓の炎症によって引き起こされる活性酸素種(ROS)、一酸化窒素(NO)間のホメオスタシスの乱れは、神経毒性および腎毒性に寄与し得る。
既知の神経毒性および腎毒性を有するいくつかの薬剤は、他の薬剤が結果をもたらさないときに抗菌剤耐性が上昇するため、今日の医療現場で使用されている。微小循環管理とともにATP産生のためのエネルギーの継続的な供給は、SMCCの足場として多糖として未修飾の低分子量デキストランを選択することによって創造的に管理される。
本発明の好ましい実施形態によれば、本発明の新規の特徴は、低分子量のプレーンデキストランであり、具体的には、デキストラン40kDa(以下、D40またはデキストラン40と呼ばれる)が使用され、これも、共有結合を形成せず、ミセルを形成せずに、非共役型であり、多塩基性薬剤実体とカチオン性アミノ酸を物理的に捕捉して超分子カチオン性複合体を形成するための中性形態の化学修飾無しで、必要とする対象に投与すると、毒性を同時に引き起こす原因となる複数のメカニズムを管理することにより、多臓器毒性を低減する。
共役の主な欠点は、薬剤の半減期が長くなり、毒性がさらに高まることをここで述べることが重要である。デキストラン40はさらに、-45℃から60℃の温度での凍結保護により優れた安定性を提供する。D40は、ATP産生に必要なエネルギー源として機能するだけでなく、血流と微小循環の改善に役立つことが観察されている。
他の形態の低分子量デキストランは非常に毒性が高く、D40が最も安全な中性多糖として選択されることが実験を通じて証明されている。薬剤成分の100%以下の特定の比率でD40を使用すると、細胞内への蓄積などのその有害な影響、毒性が回避される。普通のデキストランが、化学修飾無しで、共役無しで、または共有結合形成無しで、本発明で使用されることを強調することが重要である。
別の実施形態によれば、デキストラン40は、血液希釈によって血液の粘度を低下させることによって、および赤血球凝集を阻害することによって、2つのメカニズムによる微小循環流を改善した。デキストラン40は、内皮細胞(EC)へのTリンパ球接着の阻害剤としても機能する。デキストラン40は、T細胞上の接着分子のクラスター化を選択的に妨害することにより、T細胞のECへの構成的かつサイトカイン誘導性結合を阻害する。このプロセスは、炎症中の末梢への白血球の血管外遊出の誘導に重要な役割を果たすと考えられる。
さらに別の実施形態によれば、1または複数の糖ベースの化合物の添加は任意であり、最終製剤を選択した処理のタイプに応じた製剤の結晶構造、安定性を改善するために当業者の裁量である。
腎毒性に加えて、多塩基性薬剤も聴器毒性と関連する。ゲンタマイシン、アミカシン、アプラマイシン、プラゾマイシン、ポリミキシンB、Eのような多塩基性薬剤は、メガリンを介して内耳の蝸牛の上皮細胞に蓄積することがしっかりと確立されている。細胞内に入ると、薬剤はリソソームと小胞体に蓄積し、そこでカルレティキュリンに結合して、細胞内の誤って折りたたまれたタンパク質のレベルを上昇させる。
さらに蓄積した後、多塩基性薬剤が細胞質ゾルに放出され、酸化ストレスおよびアポトーシスを引き起こす。したがって、多臓器毒性を低減するために、形成されたSMCC複合体は、ROSを低減し、アポトーシスを回避する抗酸化特性を示す。D40は、アミノ酸および多塩基性薬剤と超分子カチオン性複合体(SMCC)を形成して、これらの特性を示すことが実験的に証明されている。
最も好ましい実施形態の1つによれば、超分子カチオン性複合体は、任意の共役、共有結合、またはミセル製剤を伴わずに、静電相互作用を含む物理的相互作用により形成される。(図1-5)通常の薬剤誘発性毒性とSMCC製剤ベースの毒性の減少を明確に区別する。
障害のある腎臓の蘇生は、酸素と活性酸素および窒素種の間のホメオスタシスを統合的に修正する必要がある。敗血症性AKI後の腎機能を保護するために機能するNa/K ATPポンプのATP要件に関する酸化ストレスと供給源の改善と並行して、微小循環酸素化の回復における選択的多糖、特にデキストランの有効性を証明するために、いくつかの実験的治療法が実施された。
デキストラン40は、リポ多糖(LPS)の非存在下と存在下の両方で、免疫調節機能を示し、細胞による一酸化窒素の放出を減少させた(約40%)唯一のデキストランである。さらに、デキストラン40は、脂質過酸化の抑制において他のデキストランよりも強力である(70%)。これらは、本発明における抗酸化剤および免疫調節剤の使用に理想的であるとして、40kDa重量のデキストランを指し示す。
これまでに発見された多くの有益な効果にもかかわらず、ヒト/動物の代謝に対するL-アルギニンの相対的な利点と潜在的な悪影響の完全な理解を保証することは、本発明において別の課題を提起した。
L-アルギニンの主な悪影響には、特定の悪性腫瘍の発症および/または成長の加速を含む。したがって、ホメオスタシスを達成するための安全な用量最適化は、本発明の重要な進歩性の1つである。これには、l-アルギニンによって生成されるNOレベルを調節するために必要とされる本発明の必須成分が含まれるがこれに限定されない。アルギニンはメガリンとの競合阻害において重要な役割を果たす。
したがって、他の成分と組み合わせて毒性が低いことが証明された比重量とモル比の選択は、一連の実験によって注意深く研究される。革新的な初回のアルギニンは、多塩基性薬剤で帯電しているように見えるが、複合体を形成できるように、pH変化によって電荷が変化する。したがって、濃度の最適化は、本発明の進歩性の不可欠な部分となる。
克服するさらに別の課題は、アナフィラキシー、容積過負荷、肺水腫、脳浮腫、または血小板機能障害、低血圧、ショック、および心停止を含む、デキストランの重要な深刻な悪影響である。デキストラン浸透圧効果のまれではあるが重大な合併症は急性腎不全である。
したがって、本発明の別の重要な進歩性は、デキストランの正しい分子量の選択であり、ついで、デキストランの濃度最適化を使用して、AKIおよび多臓器毒性を防ぐために必要なエネルギー源を提供するだけでなく、微小循環を改善し、NO産生を制御してその抗酸化効果を達成し得る。
本発明の好ましい実施形態によれば、アルギニン対D40の前記比は、0.25:1から7.5:1の間である。
さらに別の実施形態によれば、前記カチオン性複合体と高分子との比は、SMCCにおいて1:0.05から1:0.5である。
さらに別の重要な実施形態によれば、電荷分子量バランスを維持することは、SMCCにとって体内でホメオスタシスを達成し、少なくとも24ヶ月(貯蔵寿命の終わり)まで組成物およびそれから作られた製剤の安定性を提供するために必須である。
したがって、エントロピー項のフローリー・ハギンズ理論と電気/静電相互作用項のデバイ・ヒュッケル理論に基づいて、σ3r≧0.53(σは電荷密度/単位面積あたりの電荷、rはポリマー分子量)の場合、複合体化が発生する条件が満たされ、これは、本発明では≧53であり、複合体化を証明することが可能である。
本発明のさらに別の最も重要な実施形態の1つによれば、前記複合体中の各成分の比率である。比率は、必要とする対象に投与した後にホメオスタシスを達成するために非常に重要である。動物の毒性低減をチェックするための一連の実験の後、そして最大の抗酸化効果を達成するための最良の製剤を検証した後、SMCCの各成分の比率が最適化された。
好ましい実施形態によれば、形成されたSMCCにおいて、前記カチオン性薬剤対前記カチオン性アミノ酸対低分子量デキストランの比は、1:0.1:0.1から1:3:1である。
さらに別の好ましい実施形態によれば、形成されたSMCCにおいて、前記カチオン性薬剤対前記カチオン性アミノ酸対低分子量デキストランの比は、1:0.1:0.2から1:3:0.75である。
本発明の最も好ましい実施形態の1つによれば、SMCC組成物およびそれから作られた製剤を作製するために使用される前記多塩基性/カチオン性薬剤は、ポリミキシンBおよびポリミキシンEまたはそれらの医薬用塩であり、これらは、低分子量デキストランD40で形成された前記カチオン性複合体を捕捉しながら、カチオン-π相互作用を使用してカチオン性アミノ酸Lアルギニンと静電的に結合される。
本発明の最も好ましい実施形態のさらに別の1つによれば、SMCC組成物およびそれから作られた製剤を作製するために使用される前記多塩基性/カチオン性薬剤は、アルギニンのpH変化によりカチオン性アミノ酸Lアルギニンと静電的に結合し、低分子量デキストランD40で形成された前記カチオン性複合体を同時に捕捉するアミカシンおよびアパルマイシンまたはそれらの医薬用塩である。
本発明のさらに別の最も好ましい実施形態によれば、急性腎障害の早期認識のために、腎障害分子1(KIM-1)およびシスタチンCなどのバイオマーカーを使用することによって行われる。KIM-1は、腎障害後の近位尿細管細胞で高度にアップレギュレーションされる。シスタチンCの血清レベルは、クレアチニンレベルよりも腎転帰および心血管毒性のリスクのより強力な予測因子である。図2と図3は、各対照およびF57のアミカシン400mg/kg*1日3回、アプラマイシン500mg/kg*1日3回各対照およびF175、ポリミキシン7.5mg/kg*3回対照およびF30、コリスチン12mg/kg*1日3回各対照およびF108を投与した場合、すべての対照群が腎臓を損傷し、グラフの負の傾向がKim-1およびシスタチン-Cで観察されたが、本発明の製剤は正のバー傾向を示し、腎臓の損傷が最も少ないことを明確に示す。
本発明の最も好ましい実施形態の1つによれば、多塩基性薬剤の様々な製剤は、多臓器毒性を低減するために、投与後のホメオスタシスの維持のために最適化されている。図4および図5は、参照薬剤との比較を表す。実験では、異なるラット群に、それぞれのTID投与でいくつかの試験製剤を参照対照薬剤(市販の参照品)と一緒に2日間投与した。投与前および投与後のサンプルを各群から収集した。生化学的パラメーターBUNおよびクレアチニンは、血漿/血清中の腎機能試験のために測定された。ポリミキシンBのF-30、コリスチンのF-108、アミカシンのF-57およびアプラマイシンのF-175は、同じ投与レベルで市販の製剤では有意に上昇したことが見出された血清生化学レベルにほとんど/まったく影響を与えず、すべての多塩基性薬剤の対照群で腎臓障害が有意に高いことを示していることが判明した。
本発明のさらに別の実施形態によれば、アルギニンを伴うリジン/ヒスチジンのいずれかの添加は、毒性を増加させた。電荷中和電位のわずかな偏差は、本発明によって最適化された最良の比率と比較して、より高い毒性をもたらす。一連の実験から発明者は、毒性の低減が、任意の他の組み合わせもしくは比率において、またはアルギニンを他のカチオン性アミノ酸に置き換えることにおいて、本発明で最適化されるよりも著しく少ないと結論付けた。
別の好ましい実施形態によれば、前記薬剤と前記高分子との比は、SMCCにおいて1:0.1から1:1である。前記複合体からいずれかの成分を除去すると毒性が高くなること、特にD40の除去または薬剤濃度の10分の1を超える低減は、おそらく元の薬剤よりもさらに高い毒性をもたらし、その理由はそれ未満の濃度では一酸化窒素のバランスを維持できず、十分な抗酸化作用が得られず、結果として生じる薬剤品の毒性は、高いアルギニンによる毒性によってさらに向上されるからであるということを述べることが重要である。対照と本発明の選択された製剤とを比較するラットの血中のニトロチロシンレベルを試験するために実験が行われた。ニトロチロシン値の上昇の増加は、ニトロソ化ストレスを示す対照群で観察され、これは、本発明の組成物およびそれから作られた製剤で有意に減少する。
本発明のさらに別の好ましい実施形態によれば、薬剤品以上のD40の濃度は、製剤化中に複合体を実現可能にせず、そのように形成された複合体は安定ではない。D40をデキストラン20KDaまたはデキストラン60KDaに置き換えると、非常に高い死亡率をもたらした。繰り返された実験は、すべてのD40の中で毒物の低減に最も安全であったことを証明した。
本発明のさらに別の1つの最も重要な実施形態によれば、前記超分子複合体は、アルギニンの双性イオン性によりアルギニンpHを変化させてカチオン性複合体形成を可能にすることによって形成される。
本発明の別の重要な実施形態によれば、代替的に、前記超分子複合体は、カチオン-π相互作用によって形成されるということである。
本発明のさらに別の実施形態によれば、前記カチオン性アミノ酸アルギニンと前記高分子との比は、結合の性質によって異なる。カチオン性パイ相互作用のポリミキシン薬剤の場合、ポリミキシン多塩基性薬剤組成物およびそれから作られた製剤におけるアルギニン対D40の前記比は、7.5:1から2.5:1の間である。
薬剤に結合する前にアミノグリコシドの双性イオン性のためにpHを変えることによってアルギニン電荷が変化するアミノグリコシドのさらに別の好ましい実施形態によれば、そのような場合、アルギニンとD40の比は0.25:1から1:1の間である。このような製剤でアルギニンをデキストラン量を超えて増加させると、ニトロソ化および酸化ストレスが劇的に増加し、毒性がより高くなる。
別の実施形態によれば、前記複合体は、非経口経路によって必要としている対象に投与され、前記対象は、好ましくは哺乳動物である。
好ましい実施形態によれば、SMCC組成物およびそれから作られた製剤を作製するために使用される前記多塩基性/カチオン性薬剤は、ポリミキシンBまたはその医薬用塩であり、これは、カチオン性アミノ酸Lアルギニンと低分子量デキストランD40と、前記薬剤:カチオン性アミノ酸:デキストランの比が1:1.4:0.2から1:2.5:0.5で静電的に組み合わされる。
別の好ましい実施形態によれば、SMCC組成物およびそれから作られた製剤を作製するために使用される前記多塩基性/カチオン性薬剤は、ポリミキシンEまたはその医薬用塩であり、これは、カチオン性アミノ酸Lアルギニンと物理的捕捉のための足場を提供する低分子量デキストランD40と静電的に組み合わされ、前記薬剤:カチオン性アミノ酸:デキストランの比が1:0.5:0.1から1:2:0.25である。
さらに別の好ましい実施形態によれば、SMCC組成物およびそれから作られた製剤を作製するために使用される前記多塩基性/カチオン性薬剤は、アミカシンまたはその医薬用塩であり、これは、LアルギニンとD40と、前記薬剤:カチオン性アミノ酸:デキストランの比が1:0.2:0.3から1:0.5:0.75で静電的に組み合わされる。
別の好ましい実施形態によれば、SMCC組成物およびそれから作られた製剤を作製するために使用される前記多塩基性/カチオン性薬剤は、アプラマイシンまたはその医薬用塩であり、これは、LアルギニンとD40とを、前記薬剤:カチオン性アミノ酸:デキストランの比が1:0.1:0.2から1:0.5:0.75で組み合わされる。
本発明の別の重要な実施形態によれば、前記超分子カチオン性複合体は、哺乳動物に非経口的に投与されたときにホメオスタシスを維持し、個々の薬剤の動態を乱すことなく多臓器毒性を低減する。前記組成物は、液体または凍結乾燥製剤として製剤化される。
以下の実施例は、本発明を説明するために与えられる。しかしながら、本発明は、これらの実施例に記載されている特定の条件または詳細に限定されるべきではないことを理解されたい。
上記の研究によれば、各製剤の抗酸化能は、腎毒性評価研究に使用されたラットの血清で評価される。カタラーゼ活性、SOD(スーパーオキシドジスムターゼ)活性、血清中の鉄イオン還元抗酸化力(FRAP)などの抗酸化パラメーターの変化を、十分に確立された手順を使用して評価し、参照薬剤群と比較した。各薬剤(参照薬剤/市販製剤)のTID投与後、%変化の結果は負で観察され、これは酸化ストレスの上昇を示す。試験された各薬剤の本発明の製剤群は、正のパーセンテージ変化によって表される酸化ストレスの有意な減少を示し、薬剤の抗酸化能を示し、それによって毒性を減少する。ニトロチロシンの試験は、ニトロソ化ストレスがすべての薬剤対照群の投与とともに増加し、本組成物の成分によって維持されるホメオスタシスの役割を示す本発明の製剤で1未満または負の値に劇的に低減することを示す。
上記の研究に従って、in vitro試験が行われ、本発明の各製剤の抗酸化能を試験し、アルギニンおよびデキストランの有無で参照品との比較が行われた。試験パラメータは、TEAC(Total Equivalent Antioxidant Capacity)アッセイ、スーパーオキサイドアニオンラジカル捕捉、過酸化水素ラジカル捕捉、および還元力アッセイを含んだ。その結果、F-30、F-108、F-57およびF-175は対照と比較して、有意に高い捕捉活性を示した。アルギニンを含まない製剤を比較すると、アミノグリコシドでは対照よりも依然として高い抗酸化能を示した。デキストランを含まない製剤を比較すると、ポリミキシン群では対照より有意に高い抗酸化能を示し、各賦形剤を特定の比率を有する最終製剤が最も高い抗酸化能を持つことが示された。この実験から、アルギニン無しまたはデキストラン無しの場合、フリーラジカルは著しく増加し、各成分がホメオスタシスの維持に大きな役割を果たすことが明らかになった。
(発明の主な特徴)
本発明は、多臓器毒性を低減するための多塩基性薬剤の新規な組成物および製剤を提供する。
本発明は、多臓器毒性を低減するための多塩基性薬剤の新規な組成物および製剤を提供する。
本発明は、任意の化学架橋または共有結合形成を伴わない、同様の荷電分子の超分子カチオン性複合体組成物および製剤を提供する。
本発明は、毒性を最小または低減する薬剤投与後に可能な限り最良の効果およびホメオスタシスを達成するために、予め定義された比率で各化合物の濃度最適化を提供する。
本発明は、複数のメカニズムを同時に標的とするカチオン性化合物および高分子の非常に選択的な選択を伴う超分子カチオン性複合体形成のための組成物を提供し、その結果、in vivoでほぼ完全な平衡が達成される。
Claims (10)
- 化学架橋および共有結合無しで超分子カチオン性複合体を形成することにより、哺乳動物の多臓器毒性を低減するための多塩基性薬剤で作られた組成物および製剤であって、そのような複合体は、
(a)アミノグリコシドまたはポリミキシン抗生物質の群から選択される他塩基性/カチオン性薬剤と、
(b)エトキシル化アミン、第四級アンモニウム化合物、アミノ酸の群から選択されるカチオン性化合物であって、前記アミノ酸は、l-アルギニン、l-リジン、ヒスチジンから選択される、カチオン性化合物と、
(c)足場ベースのための高分子と、を含み、
前記高分子は、デキストラン、ポリシアル酸、プルラン、デキストリン、ヒアルロン酸、キトサン、およびヘパリンなどの天然多糖の群から選択され、
前記高分子は、化学修飾のない低分子量デキストランであり、
前記複合体は、特定の電荷分子量関係にあるカチオン性静電相互作用によって形成され、
前記カチオン性薬剤:カチオン性アミノ酸:低分子量デキストランの比は、1:0.1:0.1から1:3:1であり、
(d)前記複合体は、非経口経路によって必要とする対象に投与される、組成物および製剤。 - 前記カチオン性アミノ酸は、Lアルギニンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記低分子量デキストランは、デキストラン40KDaである、請求項1に記載の組成物。
- 前記超分子カチオン性複合体は、いかなる共役、共有結合またはミセル形成も無く、静電相互作用を含む物理的接続により形成され、
前記薬剤と前記高分子との比は、1:0.1から1:1であり、
前記アルギニンと前記薬剤との比は、0.1:1から3:1であり、
前記超分子カチオン性複合体は、哺乳動物に非経口的に投与されたときにホメオスタシスを維持して、多臓器毒性を低減する、請求項1に記載の組成物およびそれから作られた製剤。 - 前記カチオン性薬剤は、ポリミキシンBまたはその医薬用塩であり、これは、物理的捕捉のための足場を提供する低分子量デキストランD40とともにカチオン性アミノ酸Lアルギニンと静電的に組み合わされ、
前記薬剤:カチオン性アミノ酸:デキストランの比は、1:1.4:0.2から1:2.5:0.5である、請求項1に記載の組成物。 - 前記カチオン性薬剤は、ポリミキシンEまたはその医薬用塩であり、これは、物理的捕捉のための足場を提供する低分子量デキストランD40とともにカチオン性アミノ酸Lアルギニンと静電的に組み合わされ、
前記薬剤:カチオン性アミノ酸:デキストランの比は、1:0.5:0.1から1:2:0.25である、請求項1に記載の組成物。 - 前記カチオン性薬剤は、アミカシンまたはその医薬用塩であり、これは、物理的捕捉のための足場を提供する低分子量デキストランD40とともにカチオン性アミノ酸Lアルギニンと静電的に組み合わされ、
前記薬剤:カチオン性アミノ酸:デキストランの比は、1:0.2:0.3から1:0.5:0.75である、請求項1に記載の組成物。 - 前記カチオン性薬剤は、アプラマイシンまたはその医薬用塩であり、これは、物理的捕捉のための足場を提供する低分子量デキストランD40とともにカチオン性アミノ酸Lアルギニンと静電的に組み合わされ、
前記薬剤:カチオン性アミノ酸:デキストランの比は、1:0.1:0.2から1:0.5:0.75である、請求項1に記載の組成物。 - 超分子複合体は、同時に複合体を形成するとアルギニンのpHを変化させることによって形成され、
アミノグリコシド多塩基性薬剤の超分子カチオン性複合体形成における前記カチオン性アミノ酸と前記高分子との比は、0.25:1から1:1の間である、請求項1に記載の組成物。 - 超分子複合体は、カチオン-π相互作用によって形成され、
ポリミキシン多塩基性薬剤の超分子カチオン性複合体形成におけるカチオン性アミノ酸と高分子との比は、7.5:1から2.5:1の間である、請求項1に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN201911051914 | 2019-12-14 | ||
IN201911051914 | 2019-12-14 | ||
PCT/IN2020/051027 WO2021117065A1 (en) | 2019-12-14 | 2020-12-13 | Formulations of polybasic drugs to reduce multi-organ toxicity |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023516848A true JP2023516848A (ja) | 2023-04-21 |
Family
ID=76329703
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022536594A Pending JP2023516848A (ja) | 2019-12-14 | 2020-12-13 | 多臓器毒性を低減するための多塩基性薬剤の調製 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230104323A1 (ja) |
EP (1) | EP4072563A4 (ja) |
JP (1) | JP2023516848A (ja) |
CN (1) | CN115003311B (ja) |
BR (1) | BR112022011800A2 (ja) |
CA (1) | CA3164789A1 (ja) |
CO (1) | CO2022009909A2 (ja) |
IL (1) | IL293883A (ja) |
JO (1) | JOP20220144A1 (ja) |
MX (1) | MX2022007292A (ja) |
PE (1) | PE20221572A1 (ja) |
WO (1) | WO2021117065A1 (ja) |
ZA (1) | ZA202207816B (ja) |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU6275800A (en) * | 1999-07-16 | 2001-02-05 | Mallinckrodt, Inc. | Inhibition of renal uptake of molecules that are potentially damaging for the kidney |
FI20010764A0 (fi) * | 2001-04-11 | 2001-04-11 | Map Medical Technologies Oy | Kationiset dekstraanijohdannaiset käytettäväksi munuaisten suojaamiseen |
AU2002307802A1 (en) * | 2002-04-25 | 2003-10-08 | Recepticon Aps | Antagonists of megalin or cubilin for use in preventing organ damage induced by therapeutic agents |
JP2006520761A (ja) * | 2003-03-26 | 2006-09-14 | レセプトイコン・アンパルトセルスカブ | 薬物誘発性細胞毒性の予防のための化合物の使用 |
KR20110058887A (ko) * | 2008-09-18 | 2011-06-01 | 마누 차우드하리 | 신규한 단일 유닛 카바페넴 아미노글라이코사이드 제형 |
EP2475358B1 (en) * | 2009-09-09 | 2019-06-05 | Pharmain Corporation | Anionic-core composition for delivery of therapeutic agents, and methods of making and using the same |
US10953070B2 (en) * | 2014-07-25 | 2021-03-23 | Agency For Science, Technology And Research | Antibiotic compositions for treating bacterial infections |
CA3040795A1 (en) * | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Algipharma As | Polymyxin-alginate oligomer conjugates |
-
2020
- 2020-12-13 BR BR112022011800A patent/BR112022011800A2/pt unknown
- 2020-12-13 EP EP20899512.6A patent/EP4072563A4/en active Pending
- 2020-12-13 IL IL293883A patent/IL293883A/en unknown
- 2020-12-13 CN CN202080094644.5A patent/CN115003311B/zh active Active
- 2020-12-13 MX MX2022007292A patent/MX2022007292A/es unknown
- 2020-12-13 WO PCT/IN2020/051027 patent/WO2021117065A1/en active Application Filing
- 2020-12-13 US US17/785,100 patent/US20230104323A1/en active Pending
- 2020-12-13 CA CA3164789A patent/CA3164789A1/en active Pending
- 2020-12-13 JP JP2022536594A patent/JP2023516848A/ja active Pending
- 2020-12-13 JO JOP/2022/0144A patent/JOP20220144A1/ar unknown
- 2020-12-13 PE PE2022001099A patent/PE20221572A1/es unknown
-
2022
- 2022-07-13 ZA ZA2022/07816A patent/ZA202207816B/en unknown
- 2022-07-14 CO CONC2022/0009909A patent/CO2022009909A2/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2022007292A (es) | 2022-11-14 |
ZA202207816B (en) | 2023-03-29 |
CO2022009909A2 (es) | 2022-07-19 |
CN115003311A (zh) | 2022-09-02 |
EP4072563A1 (en) | 2022-10-19 |
CN115003311B (zh) | 2024-04-19 |
EP4072563A4 (en) | 2024-01-24 |
PE20221572A1 (es) | 2022-10-06 |
CA3164789A1 (en) | 2021-06-17 |
US20230104323A1 (en) | 2023-04-06 |
BR112022011800A2 (pt) | 2022-08-30 |
WO2021117065A1 (en) | 2021-06-17 |
JOP20220144A1 (ar) | 2023-01-30 |
IL293883A (en) | 2022-08-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Sharma et al. | Effect of mannose targeting of hydroxyl PAMAM dendrimers on cellular and organ biodistribution in a neonatal brain injury model | |
Igartúa et al. | Combined therapy for alzheimer’s disease: tacrine and PAMAM dendrimers co-administration reduces the side effects of the drug without modifying its activity | |
US8287894B2 (en) | Hyaluronan as a drug pre-sensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease | |
Oliveri et al. | Cyclodextrins as protective agents of protein aggregation: an overview | |
KR101997018B1 (ko) | 글리코겐-기반 양이온 폴리머 | |
US10406243B2 (en) | Methods of treatment comprising a polyrotaxane and medicinal composition | |
JPH11501635A (ja) | アミロイド症の治療法 | |
Reighard et al. | Role of nitric oxide-releasing chitosan oligosaccharides on mucus viscoelasticity | |
Jia et al. | Macromolecular platform with super-cation enhanced trans-cornea infiltration for noninvasive nitric oxide delivery in ocular therapy | |
JP2023153841A (ja) | 細胞外ヒストンによって媒介される病理を処置及び予防するための化合物 | |
JP2023516848A (ja) | 多臓器毒性を低減するための多塩基性薬剤の調製 | |
Sun et al. | Kidney-targeted drug delivery system based on metformin-grafted chitosan for renal fibrosis therapy | |
US20210145861A1 (en) | Chitosan containing compositions and methods relating to same | |
Rekha et al. | Glutamine‐chitosan microparticles as oral insulin delivery matrix: In vitro characterization | |
Torunoglu et al. | Metformin derivatives–Researchers’ Friends or Foes? | |
Ji et al. | Dual Functioned Hexapeptide‐Coated Lipid‐Core Nanomicelles Suppress Toll‐Like Receptor‐Mediated Inflammatory Responses through Endotoxin Scavenging and Endosomal pH Modulation | |
Li et al. | Anti-amyloid nanoclusters for the treatment of brain hazards associated with incurable neurodegenerative diseases | |
US20180185276A1 (en) | Contact lenses carrying mitochonrially-targeted antioxidants | |
AU741849B2 (en) | Use of dextran and other polysaccharides to improve mucus clearance | |
US20220133761A1 (en) | Neutrophil apoptosis induced by nanoparticles for treating inflammatory diseases | |
WO2006090365A2 (en) | Polysaccharide-oligoamine conjugates as anti-amyloid and anti-viral agents | |
US20220079984A1 (en) | Method for treating cancer with kidney protection | |
TWI721237B (zh) | 藉由具有蛋白質表現於其表面之囊泡遞送藥劑至自噬及凋亡細胞 | |
US10350235B2 (en) | Cationic polysaccharides for delivery of phosphoinositides to cells for therapeutic purpose | |
JP2022534278A (ja) | 血液脳関門(bbb)の保護及び修復のための組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20231205 |