CN115003311A - 降低多器官毒性的多元药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及降低多器官毒性的多元药物组合物及制剂，通过在没有共价键形成、没有缀合且没有使用的大分子实体的化学修饰的情况下制备超分子阳离子复合物实现。该组合物及由其制备的制剂通过多种机制同时作用以降低阳离子抗生素药物的毒性。

Description

降低多器官毒性的多元药物制剂
技术领域
本发明涉及降低由多元抗生素药物引起的多器官毒性的组合物及由其制备的制剂，通过超分子阳离子复合物实现。此类组合物及由其制备的制剂的化合物通过多种机制同时起作用以在多个器官中建立稳态，从而防止毒性。具体地，本发明涉及预防肾毒性、神经毒性和耳毒性的多元药物的制剂优化和递送方法。
背景技术
通常被称为多元药物(polybasic drugs)的氨基糖苷和多粘菌素是常用于治疗严重细菌感染的广谱抗生素。肾脏无法消除氨基糖苷和多粘菌素会导致血液水平高或导致因药物积聚所致的近端小管中细胞内药物浓度较高和/或肾单位其他部位中细胞内药物浓度较高，即使使用治疗剂量，这也可能导致进一步的肾损伤和前庭损伤。为了规避与多器官毒性相关的问题，进行了广泛的研究，并且仍在进行研究以改进化合物的结构从而克服毒性。
在专利WO 2013/191550 A1中，提出了一种新的2-DOS环C3-胺官能团的一步法区域选择性化学重氮化以修饰氨基糖苷。在专利US 2013/03455411 A1中，一种多步骤策略涉及使用碱性碳水化合物分子砌块(building blocks)及环III的1”-位与环II的O6之间的糖基化反应来开发新的氨基糖苷阿贝卡星。
在专利WO 2011/143497 A1中，通过修饰其N1-位和N6’-位合成了140种庆大霉素单官能化和双官能化衍生物。
为了扩大母体氨基糖苷结构修饰的范围，在专利WO 2014/013495 A1中，在不使用大量合成步骤来通过离子相互作用靶向存在于细菌细胞壁中的带负电脂多糖的情况下，进行工作以合成各种氨基糖苷药物的各种阳离子两亲衍生物。
在专利WO 2011/044501 A2中，为了加速新抗生素的开发过程，开发了一种用于合成各种新霉素类似物的化学策略。
随后，Achaogen合成了专利WO 2011/044501 A2的衍生物新的普拉佐米星(plazomicin)。健康受试者中的普拉佐米星注射的药代动力学评价和安全性监测显示在人体内无肾毒性和耳毒性。
在专利WO 2014/1454713 A2中，使用一种新的化学合成方法来开发用于减轻氨基糖苷耳毒性同时保持抗菌活性的西索霉素类似物。近来的研究表明线粒体蛋白合成是氨基糖苷药物耳毒性的关键元素，线粒体功能缺陷导致生成活性氧物种(ROS)，从而导致耳毒性。
在专利WO 2013/170985 A1中，公开了各种药物、特别是安普霉素的活性和耳毒性。在专利WO 2011/124986 A2中，提出了对氨基糖苷-脂质缀合物的加成。
在专利WO 2012/097454 A1中，研究了一类由与氨基糖苷的6'-胺缀合的泛硫醇组成的乙酰转移酶(AAC)抑制剂。在专利US 2014/0357590 A1中，通过修饰伪三糖的环I、环II和环III合成了较新的类似物。
专利US 2014/0243280 A1中使用的另一种方法是使用一类新的基于主客体相互作用的超分子保护基团(SPG)，为基于寡核苷酸的单步修饰提供了新的和有吸引力的前景。
所做的另一项努力是使用作为通过肾脏排泄的物质的氨丙啉来防止毒性。US5,691,304列举了一种用于制备多粘菌素B/葡聚糖缀合物的改进方法，其中葡聚糖通过胺键与多粘菌素B共价连接。
氨基糖苷和多粘菌素似乎在内耳内生成自由基，随后对感觉细胞和神经元造成永久性损伤，导致永久性听力损失。氨基糖苷和多粘菌素引起的肾毒性临床表现为非少尿性肾衰竭，治疗数天后血清肌酐缓慢升高，且低渗排尿量发展。氨基糖苷具有肾毒性，因为在肾小球滤过后，施用量的一小部分但相当大部分(≈5％)被保留在内衬于近端小管S1段和S2段的上皮细胞中。
当前使用两种方法。将会导致成功的降低多元药物肾毒性的最简单和根本的方法之一是降低或防止器官部位的药物积累。可以通过削弱其摄取或增强其释放来减少氨基糖苷/多粘菌素积累。通过两种策略获得摄取减少。
第一种旨在通过缀合使多元药物在细胞外复合，但是缀合使药物更重并且导致排泄较少和肾毒性。
第二种方法旨在竞争或减少药物与刷状缘膜的结合，但当一些多元药物可为其自身的竞争者时仍存在挑战，因为肾小管细胞的摄取是可饱和的。
在这种情况下，通过减少此类药物的给药施用频率可以降低毒性，因为如果药物过于富集，则在腔内通过的药物不会被重新吸收，这导致得出结论，将这些多元药物的施用周期从每天三次或两次减少到每天一次是降低毒性的唯一途径。
降低毒性的问题在很大程度上仍未得到解决。这就是为什么采用当前的创造性工作来解决多种机制，并且是一种没有缀合、没有共价键形成、没有制备胶束的一种新的超分子阳离子复合物形成方法。
发明目的
本发明的主要目的之一是鉴定能够帮助降低多器官毒性并且能够通过多种机制起作用的化合物。
另一个目的是对以预定比例构建每种此类化合物的浓度优化，以实现目标。
又另一个目的是优化制剂工艺，以建立一种稳态条件，使得在活体内观察到最少毒性或无毒性。
又一目的是建立一种多元药物的施用方法。
本发明的进一步的目的是提供没有缀合、没有共价键形成、没有制备胶束的多元药物的亲水性制剂，以降低有需要的受试者(其为哺乳动物)的多器官毒性。
发明内容
提供本概要是为了以简化的形式介绍概念的选择，这些概念将在下面的详细描述部分中进一步描述。该发明内容部分既不旨在确认所要求保护的主题的关键特征或基本特征，也不旨在用作确定所要求保护的主题范围的辅助。
本发明的方面之一提供了用于通过制备超分子阳离子复合物来降低与多元药物相关的多器官毒性的组合物和制剂。本发明的组合物和制剂具有降低的与多元药物相关的耳毒性、神经毒性和肾毒性。
本发明的另一方面涉及用于制备所述超分子阳离子复合物(在下文中称为SMCC组合物和制剂)的方法。本发明的SMCC亲水性组合物和制剂可有效用于在施用时降低哺乳动物的与多元/阳离子药物有关的多器官毒性。
在本发明的另一方面，所述超分子阳离子复合物包括选自氨基糖苷或多粘菌素抗生素的组的多元/阳离子药物。
在本发明的另一方面，阳离子化合物选自乙氧基化胺，季铵化合物，氨基酸L精氨酸、L-赖氨酸、组氨酸。
在本发明的另一方面，使用天然多糖作为超分子阳离子复合物的支架基底。
在本公开的另一方面，本发明的制备要求多元/阳离子药物与阳离子化合物与天然多糖的比例为1：0.1：0.1至1：3：1。
在本发明的另一方面，由于特定的电荷分子量关系，通过静电相互作用形成多元药物的超分子阳离子复合物而没有任何化学交联。
本发明主题的各种目的、特征、方面和优点将从优选实施方案的以下详细描述以及附图和图中变得更加明显。
附图说明
通过以下详细描述，参照描述各种测试结果的附图，将更好地理解本文实施方案的特性和有效性：
图1：通过组织病理学研究显示了正常药物诱导的毒性与基于SMCC制剂的毒性降低之间的区别。
图2是根据本发明实施方案的实验大鼠模型血浆中Kim-1值(指示肾毒性的生物标志物)从基线到每天三次施用对照物与各种制剂之后第2天的对比百分比变化的图形表示。
图3是根据本发明实施方案的实验大鼠模型血浆中胱抑素-C值(指示肾毒性的生物标志物)从基线到每天三次施用对照物与各种制剂之后第2天的对比百分比变化的图形表示。
图4是根据本发明实施方案的实验大鼠模型血浆中BUN值(指示肾毒性的生化参数)从基线到每天三次施用对照物与各种制剂之后第2天的对比百分比变化的图形表示。
图5是根据本发明实施方案的实验大鼠模型血浆中的肌酐值(指示肾毒性的生化参数)从基线到每天三次施用对照物与各种制剂之后第2天的对比百分比变化的图形表示。
具体实施方式
参考在附图和表中示出并在下面的描述中详细说明的非限制性实施方案，更全面地解释本文的实施方案及其各种特征和有利细节。省略对公知组件和处理技术的描述，从而不会不必要地模糊本文的实施方案。这里使用的示例仅仅旨在促进对其中可以实践本文的实施方案的方式的理解，并且进一步使得本领域的技术人员能够实践本文的实施方案。因此，这些示例不应被解释为限制本文的实施方案的范围。
本文中的所有出版物都以引用的方式合并，其范围与每一个单独的出版物或专利申请都以引用的方式被具体和单独地指示合并相同。如果合并引用中的术语定义或使用与本文提供的术语定义不一致或相反，本文提供的术语定义适用，而引用中的术语定义不适用。
以下示出了此处使用的各种术语。如果在权利要求中使用的术语没有在下文中定义，则应该给出相关领域的人在提交时在印刷出版物和发布的专利中所反映的该术语的最广泛的定义。如果合并引用中的术语定义或使用与本文提供的术语定义不一致或相反，本文提供的术语定义适用，而引用中的术语定义不适用。
还应理解，本公开内容可以多种方式实现，包括作为组合物、制剂、处理方法或制备方法。在本说明书中，这些实施方式或本发明可以采取的任何其他形式可涉及组合物和配方。通常，组合物或配方可以在本发明的范围内改变。
就本发明而言，术语“多器官毒性”应理解为由于多元药物引起的毒性所致的全身性毒性，即对一个或多个器官如肾系统的损伤，可导致急性肾损伤(AKI)、细胞死亡和肾衰竭(肾毒性)，神经毒性(多粘菌素/氨基糖苷诱导的神经肌肉阻滞、周围神经病变、感觉异常和脑病)，听力损伤(耳毒性)。
如本文所用，术语“超分子阳离子复合物(SMCC)”是指一种制造复合物的过程，其中通过静电相互作用完成同种电荷缔合，借此通过将阳离子化合物/药物的性质从碱性改变为酸性或通过阳离子-π相互作用及同时在大分子支架上物理截留如此形成的复合物而使阳离子化合物/药物与同种电荷分子复合。
这里要重点提及的是，SMCC与超分子结构根本不相关，超分子结构是通过将小分子聚集或结合在一起形成的大分子，属于纳米科学领域，因为通常可以开发出所需形状或功能的分子。
如本文所用，术语“大分子”是指由单体单元组成的有机大分子，如多糖、脂质、蛋白质和核酸。
如本文所用，术语“多元/阳离子”是指具有两个或更多个可置换的氢原子的抗生素阳离子药物化合物，例如非核糖体环脂肽抗生素多粘菌素(例如但不限于多粘菌素A至E，包括多粘菌素b和粘菌素)，以及包含氨基修饰糖苷(糖)(称为氨基糖苷)作为分子一部分的药物(例如但不限于庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、帕唑米星、链霉素、新霉素、巴龙霉素、核糖霉素、阿贝卡星、地贝卡星、庆大霉素、卡那霉素A和B、抑肽酶、马兜铃酸、天花粉蛋白、依替米星、奈替米星、西索米星和安普霉素。
如本文所用，术语“药物不良反应(ADR)”是与在人类中使用药物相关的任何不良医学事件，其可以是因服用药物引起的损伤、毒性、组织或细胞损伤、有害反应。ADR可能在单次剂量或长期施用药物后发生，与器官特异性毒性有关，也可能是多器官的。耳毒性是指耳细胞的毒性及相关症状，如听力损伤；神经毒性是指神经细胞损伤及相关症状；肾毒性是指肾及肾系统细胞损伤和肾系统损伤。
本发明涉及多元药物的SMCC制剂的全身递送，以降低施用后哺乳动物的多器官毒性。几种多元抗生素药物如氨基糖苷、多粘菌素A至E的全身使用与肾毒性、神经毒性和耳毒性有关。无论施用时间表如何，在高剂量施用后紧接着或者在药物施用24小时内出现毒性迹象。频繁给药会导致更大毒性和更严重的ADR，尤其是在危重病例如脓毒症或ICU患者中。已进行了许多研究以寻找降低毒性的方法，但收效甚微，据报道，目前正在使用的多元抗生素药物产品(以下简称参考产品)即使在今天仍有毒性迹象，表明早期采用的方法不够充分，或者存在一些无法进入市场的其他挑战。现在已确定的事实是，毒性降低解决方案不完全成功的主要原因是存在多种机制，没有单一方法能够满足毒性降低的要求。因此，本发明被设计为迎合细胞机制的管弦乐队(orchestra)，而不是专注于负责其病因的单一机制。
本发明的公开涉及降低多器官毒性，包括降低已知导致急性肾损伤(AKI)的多元抗生素药物的肾毒性。更具体地说，本发明涉及用于更安全地控制危重病人或哺乳动物的耳毒性、神经多谢和肾毒性的组合物及由其制备的制剂。
根据一个实施方案，降低多器官毒性的关键挑战之一是防止药物在器官内积聚，例如为了降低肾毒性，要实现防止药物在肾细胞内积聚。
多粘菌素和氨基糖苷药物肾毒性的主要原因之一是它们与存在于肾近端小管或内耳耳蜗的顶刷状缘膜上的巨蛋白(megalin)和立方蛋白(cubilin)受体结合。如上所定义，多元药物对巨蛋白有很高的结合亲和力，导致药物积累，从而导致缺血和细胞死亡。这些药物在性质上是碱性的，它们对肾/耳/神经元沉积有亲和力。当药物在排泄过程中通过肾脏时，该药物与这些受体结合，并且内化到上皮细胞并沉积在那里。
巨蛋白是肾近端小管中的一种内吞受体，代表氨基糖苷/多粘菌素在肾脏内积累的主要途径，并且通过介导肾毒性剂的肾小管摄取参与了肾毒性急性肾损伤(AKI)的发展。氨基糖苷和多粘菌素在溶酶体中的积累及随后的囊泡破裂被认为是引起动物和人类肾毒性的主要机制。肾小管的改变与肾小管上皮中局灶性坏死和凋亡的发展有关，同时伴有广泛的肾小管和肾小管周围细胞的增殖，而肾功能没有明显的变化。可以通过测量血液生化参数如BUN和肌酐、生物标志物如KIM-1和胱抑素C等生物标志物以及通过对相关部位进行组织病理学检查来检测这些毒性迹象。图1清楚地强调了组织病理学研究，显示使用本发明的制剂，肾小管细胞的损伤情况非常少(接近正常)。
图1(A)：显示急性肾小管坏死，即肾小管细胞斑片状或弥漫性剥脱，伴刷状缘丢失。可见因肾小管扩张所致的肾小管细胞变平，管内铸型形成，空泡化(箭头末端带圆圈)，充血(箭头末端带线)，嗜酸性细胞质(箭头末端带正方形)。用对照多粘菌素治疗的大鼠肾脏中的间质单核细胞浸润(IM)，小固缩核(箭头)，显示重大损伤。
图1(B)：显示了正常的肾小球和肾小管组织学。管状上皮内衬轻度改变(箭头末端带线)，小固缩核(箭头末端带圆圈)。在用F30制剂治疗的大鼠肾脏中，小管表现出再生变化(箭头末端带正方形)，显示可忽略的毒性。
图1(C)：显示正常的肾小球组织学。轻度小管上皮细胞丢失，轻度充血(箭头带圆圈)。在用F108制剂治疗的大鼠肾脏中，小管表现出再生变化(箭头带线)，表明非常小的毒性。
图1(D)：显示正常的肾小球组织学。轻度管状上皮细胞丢失，腔内不规则扩张(箭头末端带圆圈)。在F57治疗的大鼠肾脏中，小管显示再生变化(箭头末端用线)，表明可忽略的毒性。
图1(E)：显示肾小球扩大和急性肾小管坏死，伴刷状缘丢失。在用对照物阿米卡星治疗的大鼠肾脏中，因肾小管扩张所致的肾小管细胞变平(箭头末端带圆形)，管内铸型形成(箭头末端带方形)，管内空泡化(箭头末端带V)，充血(箭头末端带线型)，显示器官受损。在与其对应的对照物(参考)制剂进行比较时，用本发明的新制剂(B：多粘菌素F30，C：粘菌素F108，和D：阿米卡星F57)治疗的所有三个药物组即使在TID剂量下也表现出最小的毒性。
本发明的一个实施方案是鉴定能够给予竞争性结合并限制多元药物在器官部位积聚的化合物。
另一项挑战是神经毒性的管理，该神经毒性导致异常的神经行为改变，包括感觉功能障碍和运动功能障碍。神经毒性是与多粘菌素治疗相关的一种主要的有害副作用(ADR)，主要由多粘菌素诱导的神经损伤引起，并且很大程度上与氧化应激和线粒体功能障碍有关。中枢神经系统因其强制性的高氧需求而非常容易受到氧化损伤。线粒体对于维持基本细胞功能如能量代谢、ATP产生来说是关键的。因此，本发明通过在有需要的受试者中施用SMCC而精心地设法减轻了线粒体功能障碍。
凋亡在响应药物诱导毒性维持脑稳态中起着重要作用。自噬涉及在面临各种应激(包括营养剥夺、缺氧、氧化应激和DNA损伤)时，细胞蛋白质和细胞器被自噬体吞噬，在溶酶体中消化，并进行循环，以维持细胞的稳态。已知自噬参与维持神经元稳态，特别是响应药物诱导的氧化应激和线粒体功能障碍来维持神经元稳态。NOX和NOS这两个酶家族是因一氧化氮(NO)过量产生所致的活性氧物种(ROS)/活性氮物种(RNS)/亚硝化应激的主要来源，当稳态受到干扰时，它们共同作用使细胞损伤。因此，减少氧化应激是本发明通过配制维持稳态的SMCC进行管理的另一项重要因素。使用能调节NO产生的合适大分子是本发明的另一项关键特征。
过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和血浆铁还原能力是在大鼠模型中研究的已知氧化应激指标。对照组向负值的转变表明氧化应激增加。如实施例所示，本发明的组合物及由其制备的制剂在测试时显示所测试的三个参数的抗氧化水平显著升高。
另一项挑战是相对细胞缺氧的管理，因为无论病因如何都能在神经毒性和慢性肾病组织中检测到的缺氧诱导因子的主要激活剂被认为是组织和功能变化的结合的结果,这些组织和功能变化包括：与肾小球损伤有关的管周血流量减少、毛细血管稀疏、血管收缩、动脉粥样硬化血管的管腔狭窄、高滤过和肾小管肥大引起的需氧量增加、因细胞外基质扩张导致的氧扩散受限和肾性贫血。
缺氧伴有作为无氧代谢直接影响的血液乳酸显著增加和严重全身性酸中毒。因此，还可以创新性地通过在有需要的受试者中形成和施用SMCC的当前技术来创新性地管理用规律供氧有效进行的缺氧管理。
本发明的另一项挑战是鉴定化合物的正确平衡，该化合物在与肾毒性多元/阳离子药物一起配制时可以在很大程度上防止损伤或细胞损伤并保持稳态。
根据本发明的优选实施方案，为进行成功的竞争性抑制，选择阳离子化合物与碱性药物如多粘菌素和氨基糖苷配对。这里，阳离子化合物选自包含以下各项的组：乙氧基化胺，季铵化合物，氨基酸L精氨酸、L-赖氨酸、组氨酸。根据本发明的优选实施方案，所述阳离子化合物是氨基酸。
本发明创新性地克服的另一项挑战是当药物化合物和竞争性抑制化合物二者在性质上均为阳离子性时使同种电荷分子复合。由于两性离子的性质，通过经验地改变溶液pH值，使阳离子氨基酸变为阴离子氨基酸，从而克服了这一挑战。氨基酸在性质上可以是阳性的、阴性的、中性的或极性的。在其pl以下的pH值下，它们带一个净正电荷；在其pl以上，它们带一个净负电荷。因此，通过改变pH值，可以改变两性氨基酸的性质。
替代性地，复合物形成是使用阳离子-π相互作用完成的。进行了数次实验以寻找最佳配对，该最佳配对稳定处方，同时在体内保持稳态以降低AKI、神经毒性和耳毒性。在进行的各种质量源于设计(Quality By Design，QBD)试验中，选择L精氨酸作为阳离子氨基酸用于复合物形成。
根据另一实施方案，L精氨酸优于赖氨酸和组氨酸。没有L-赖氨酸的配方要么不能稳定，要么被证明有毒。此外，需重点注意的是，在三种氨基酸中，L精氨酸的Pka3和pl值最高，且精氨酸由于电荷最高而具有最佳竞争抑制。
氨基酸 pKa<sub>1</sub> pKa<sub>2</sub> pKa<sub>3</sub> Pl
赖氨酸 2.18 8.95 10.53 9.74
精氨酸 2.17 9.04 12.48 10.76
组氨酸 1.82 9.17 6.00 7.59
根据又一优选实施方案，L精氨酸和L-赖氨酸二者都提供与巨蛋白的竞争性结合，但L精氨酸是优选的。精氨酸也负责NO的产生并且需要调节，因此为了在优化NO分泌的同时实现竞争性结合，这是本发明巧妙处理的另一项挑战。氨基酸的浓度优化是至关重要的，稍微变化就会扰乱降低毒性的最佳平衡所需的稳态。
根据优选实施方案，所述精氨酸与所述药物的比例在0.1：1至3：1之间。
根据用于制备超分子阳离子复合物的优选实施方案，大分子选自一组作为支架基底的天然多糖。选择多糖的原因是因为它们提供连续的能量来源。多糖的选择基于电荷中性。因此，天然多糖的选择在决策中起关键作用。
根据另一实施方案，天然多糖选自包含以下各项的组：葡聚糖、聚唾液酸、普鲁兰、糊精、透明质酸、壳聚糖和肝素。可替代地使用的其它天然多糖剂为瓜尔胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、松胶、刺梧桐胶、槐豆胶、琼脂、海藻酸盐、卡拉胶、果胶、淀粉、c-淀粉、黄原胶、琥珀酰葡聚糖(succinoglucan)、丙烯酸接枝共聚物等。
根据本发明的又一优选实施方案，用于SMCC形成的大分子是电荷中性的普通低分子量葡聚糖，其具有α-连接的D-吡喃葡萄糖基重复单元的线性主链。低分子量葡聚糖具体是指分子量<60kDa的葡聚糖。在现有技术中，所选的葡聚糖的分子量在107kDa至108kDa范围内，具有高度的多分散性，适合用于缀合和增加循环时间。这些大分子量葡聚糖及其衍生物在大多数现有技术中已通过形成共价键用于药物施用。在本发明中，并非采用预定义的方法，而是选择没有任何化学修饰的低分子量葡聚糖，这为截留阳离子复合物提供了中性的支架表面。
充足器官功能的主要决定因素是氧在微循环水平和细胞水平上的足以执行器官功能的供应和利用。在AKI中，肾脏微血管的高度复杂的结构、满足高能量需求的需要以及肾脏处于临界缺血的事实使肾脏成为一个非常易受低氧损伤的器官。在正常、稳态条件下，肾组织的氧(O2)供应得到很好的调节；然而，在疾病或脓毒症条件下，由于肾脏微血管功能障碍，氧供需的微妙平衡被扰乱。
这种功能障碍很大程度上是由于肾脏氧处理、一氧化氮代谢和自由基形成的相互作用。肾脏的氧需求主要取决于ATP产生。
因此，选择多糖作为大分子支架被选择作为连续能量源并且用于截留多元/阳离子药物实体和阳离子氨基酸以形成超分子阳离子复合物，这种复合物可以通过因两性离子性质改变碱性氨基酸的pH值或通过阳离子-π相互作用形成，使得所形成的复合物可以在没有任何化学结合、没有任何缀合、共价键或胶束形成的情况下被截留在中性多糖支架上。
这里要重点提及的是，SMCC的形成是通过因精氨酸的两性离子性质而改变其pH值或通过阳离子-π相互作用而基于同种电荷相互作用进行的，因此精氨酸与阳离子药物的比例起着重要的作用。精氨酸与受体竞争结合药物，因此精氨酸相对于多粘菌素(与氨基糖苷相比，该多粘菌素的毒性更大并且具有更高的Pka值)的比例高于精氨酸相对于氨基糖苷所需的比例。L精氨酸与多粘菌素药物的比例在3：1至0.5：1之间，而L精氨酸与氨基糖苷药物的比例在0.1：1至1：1之间。
然而，在解决多元药物的多器官毒性降低的同时，首次处理的又一项重要和关键的挑战是微循环功能障碍。这会严重限制循环为用于产生ATP的氧化磷酸化提供足够氧气的能力，并且能直接损伤Na/KATP酶泵的功能。
然而，炎症和氧化应激也会严重改变大脑和肾脏氧供应和消耗之间的微妙平衡。此外，神经元炎症和肾脏炎症促进的活性氧物种(ROS)和一氧化氮(NO)之间的稳态紊乱可能导致神经毒性和肾脏毒性。
由于抗微生物耐药性增加，当没有其他药物有结果时，几种具有神经毒性和肾毒性的药物迄今仍用于医疗实践中。通过选择未经修饰的低分子量葡聚糖作为多糖作为SMCC中的支架，创造性地实现了ATP生产和微循环管理的连续供能。
根据本发明的优选实施方案，本发明的新特征是选择低分子量普通葡聚糖，特别是葡聚糖40kDa(在下文中称为D40或葡聚糖40)，其也以非缀合形式使用，没有共价键形成，没有胶束形成，没有化学修饰，以中性形式用于多元药物实体和阳离子氨基酸的物理截留，从而形成超分子阳离子复合物，该超分子阳离子复合物在施用给有需要的受试者时通过同时管理多种负责引起毒性的机制来降低多器官毒性。
这里要重点提及的是，缀合的主要缺点是它延长了药物的半衰期，这进一步增加了毒性。附加地，葡聚糖40在-45℃至60℃的温度下提供了极好的稳定性和低温保护。已观察到，D40除了用作ATP产生所需的能量来源外，还有助于改善血流和微循环。
已通过实验证明，其它形式的低分子量葡聚糖具有较高的毒性，并且发现D40是选择的最安全的中性多糖。D40以≤药物组分的100％的特定比例使用，避免了其有害作用如在细胞内蓄积、毒性等。重要的是强调，在本发明中使用没有化学修饰、没有缀合或没有共价键形成的普通葡聚糖。
根据另一实施方案，葡聚糖40通过两种机制改善微循环流，通过血液稀释降低血液粘度和通过抑制红细胞聚集。葡聚糖40也用作T淋巴细胞与内皮细胞(EC)的粘附的抑制剂。葡聚糖40通过选择性地干扰粘附分子在T细胞上的聚集来抑制T细胞与EC的组成性结合和细胞因子诱导的结合。这一过程被认为在炎症期间诱导白细胞外渗到外周中起着重要的作用。
根据又一实施方案，添加一种或多种糖基化合物是任选的，并由本领域技术人员决定，以改善结晶结构，制剂的稳定性取决于选择用于最终制剂的加工类型。
除肾毒性外，多元药物还与耳毒性有关。已证实多元药物如庆大霉素、阿米卡星、安普霉素、普拉佐米星、多粘菌素B、多粘菌素E通过巨蛋白在内耳耳蜗上皮细胞中积累。一旦进入细胞，药物在溶酶体和内质网中积累，在那里它与钙网蛋白结合，导致细胞中错误折叠的蛋白质水平升高。
在进一步积累后，多元药物被释放到胞浆中，导致氧化应激和凋亡。因此，为了降低多器官毒性，形成的SMCC复合物表现出降低ROS和避免凋亡的抗氧化特性。已经通过实验证明，D40与氨基酸和多元药物形成显示这些性质的超分子阳离子复合物(SMCC)。
根据最优选实施方案之一，由于涉及静电相互作用的物理相互作用而形成了没有任何缀合、共价键或胶束形成的超分子阳离子复合物。(图1-5)明确区分了正常药物诱导的毒性和基于SMCC制剂的毒性降低。
衰竭肾脏的复苏需要综合纠正氧、活性氧和氮物种之间的稳态。已经进行了几种实验性治疗方法来证明选择性多糖的有效性，尤其是葡聚糖在恢复微循环氧合方面的有效性，同时改善氧化应激和对Na/K ATP泵功能的ATP需求的能量来源，以便在脓毒性AKI之后保护肾功能。
葡聚糖40是唯一一种具有免疫调节功能并且无论是在不存在脂多糖(LPS)还是存在脂多糖(LPS)的情况下都能降低细胞的一氧化氮释放(约40％)的葡聚糖。另外，葡聚糖40与其他葡聚糖相比在抑制脂质过氧化方面更有效(70％)。这些指的是40kDa重量的葡聚糖，认为其在本发明中用于抗氧化和免疫调节是理想的。
尽管迄今为止发现了过多的有益效果，但保证充分理解L精氨酸对人/动物代谢的相对益处和潜在的不利影响是本发明的另一项挑战。
L精氨酸的一些关键副作用包括某些恶性肿瘤的发展和/或加速生长。因此，优化安全剂量以达到稳态是本发明的关键发明步骤之一。这包括但不限于调节L精氨酸产生的NO水平所需的本发明的基本成分。精氨酸在与巨蛋白的竞争抑制中起着至关重要的作用。
因此，通过一系列实验仔细研究了与其它组分结合后显示毒性较小的特定重量和摩尔比的选择。尽管精氨酸与多元药物具有同种电荷，但创新性地首次通过pH值改变对精氨酸进行电荷改变，从而能够形成复合物。因此，浓度优化成为本发明的发明步骤的一个组成部分。
克服的又一项挑战是葡聚糖的关键严重不良反应，包括过敏、容量负荷过度、肺水肿、脑水肿或血小板功能障碍、低血压、休克和心脏骤停。葡聚糖渗透作用的一个不常见但显著的并发症是急性肾功能衰竭。
因此，本发明的另一个重要发明步骤是选择合适的葡聚糖分子量，然后优化葡聚糖的浓度，这可用于在提供预防AKI和多器官毒性所需的能量源之外还实现其抗氧化作用，改善微循环，控制NO产生。
根据本发明的优选实施方案，所述精氨酸与D40的比例在0.25：1至7.5：1之间。
根据又一实施方案，所述阳离子复合物与大分子的比例在SMCC中为1：0.05至1：0.5。
根据又一重要实施方案，维持电荷分子量平衡对于SMCC来说是必不可少的，以便在体内实现稳态，并且在至少24个月内(保质期结束)提供组合物和由其制备的制剂的稳定性。
因此，基于弗洛里-哈金斯(Flory-Huggins)熵项理论和德拜-休克尔(Debye-Hückel)电/静电相互作用项目理论，当σ3r≥0.53(σ为电荷密度/每单位面积电荷，r为聚合物分子量)时，满足发生复合的条件，在本发明中为≥53，条件是复合物是可行的。
根据本发明的又一个最重要的实施方案之一是所述复合物中各组分的比例。对于在施用给有需要的受试者之后实现稳态来说，比例是非常重要的。在一系列检验动物毒性降低的实验之后，并且在验证了实现最大抗氧化效果的最佳制剂之后，对SMCC中每种组分的比例进行了优化。
根据优选实施方案，在形成的SMCC中，所述阳离子药物与所述阳离子氨基酸与低分子量葡聚糖的比例为1：0.1：0.1至1：3：1。
根据又一优选实施方案，在形成的SMCC中，所述阳离子药物与所述阳离子氨基酸与低分子量葡聚糖的比例为1：0.1：0.2至1：3：0.75。
根据本发明的最优选实施方案之一，用于制备SMCC组合物及由其制备的制剂的所述多元/阳离子药物是多粘菌素B和多粘菌素E或其药用盐，它们使用阳离子-π相互作用与阳离子氨基酸L精氨酸静电结合，同时截留在低分子量葡聚糖D40中形成的所述阳离子复合物。
根据本发明的又一个最优选实施方案之一，用于制备SMCC组合物及由其制备的制剂的所述多元/阳离子药物是阿米卡星和安普霉素或其药用盐，它们通过改变精氨酸的pH值与阳离子氨基酸L精氨酸静电结合并且同时截留在低分子量葡聚糖D40中形成的所述阳离子复合物。
根据本发明的又一个最优选实施方案，通过使用生物标志物如肾损伤分子1(KIM-1)和胱抑素C来实现急性肾损伤的早期识别。KIM-1在肾损伤后在近端小管细胞中显著上调。与肌酐水平相比，胱抑素C的血清水平能更强地预测肾脏结果和心血管毒性风险。在图2和图3中清楚表明，当施用阿米卡星400mg/kg*每天3次每种对照物和F57、安普霉素500mg/kg*每天3次每种对照和F175、多粘菌素7.5mg/kg*3次对照物和F30、粘菌素12mg/kg*每天3次每种对照物和F108时，所有对照组均损害肾脏，并且在图中观察到Kim-1和胱抑素-C呈负趋势，而本发明的制剂显示正条形趋势，表明肾脏损害最少。
根据本发明的最优选实施方案之一，已经优化了多元药物的各种制剂，用于在施用后维持稳态，以降低多器官毒性。图4和图5表示与参考药物的比较。在实验中，对不同大鼠组以对应的TID剂量施用数种试验制剂以及参考对照药物(已上市的参考产品)，施用2天。各组分别采集施用前后标本。测量生化参数BUN和肌酐以进行血浆/血清肾功能测试。多粘菌素B的制剂F-30、粘菌素的制剂F-108、阿米卡星的制剂F-57和安普霉素的制剂F-175对血清生化水平具有较小影响或没有影响，而这些影响在相同剂量水平的上市制剂中显著升高，表明在所有多元药物的对照组中肾损伤均显著较高。
根据本发明的又一实施方案，加入任何赖氨酸/组氨酸和精氨酸均增加毒性。与本发明优化的最佳比例相比，电荷中和电位的轻微偏差导致更高的毒性。发明人从一系列实验中得出结论，与本发明中优化的方案相比，在任何其他组合或比例或用其他阳离子氨基酸替代精氨酸时，毒性降低显著更小。
根据另一优选实施方案，所述药物与所述大分子的比例在SMCC中为1：0.1至1：1。这里要重点提及的是，从所述复合物中除去任何成分都会导致更高的毒性，尤其是除去D40或降低超过药物浓度的十分之一会导致甚至比原药更高的毒性，这可能是因为浓度低于此值不能维持一氧化氮平衡，不能提供足够的抗氧化作用，并且由于高精氨酸引起的毒性进一步增强了药物产品的毒性。进行实验以测试大鼠血液中硝基酪氨酸水平，比较对照物与本发明的选定制剂。在对照组中观察到硝基酪氨酸值升高增加，表明亚硝化应激，在使用本发明的组合物及由其制备的制剂时则显著降低了亚硝化应激。
根据本发明的又一优选实施方案，大于等于药物产品的D40浓度在配制过程中不能使得复合物可行，并且这样形成的复合物不稳定。用葡聚糖20kDa或60kDa替代D40导致极高的死亡率。重复实验证明，在所有葡聚糖中，D40在降低毒物方面是最安全的。
根据本发明的又一最重要实施方案之一是，由于精氨酸的两性离子性质，通过改变精氨酸的pH值以使得能够进行阳离子复合物形成，从而形成所述超分子复合物。
根据本发明的另一重要实施方案，所述超分子复合物替代性地通过阳离子-π相互作用形成。
根据本发明的又一实施方案，所述阳离子氨基酸精氨酸与所述大分子的比例根据结合的性质而变化。在阳离子-π相互作用的多粘菌素药物情况下，所述多粘菌素多元药物组合物及由其制备的制剂中的精氨酸与D40的比例在7.5：1至2.5：1之间。
根据氨基糖苷的又一优选实施方案，其中在与药物结合之前，由于精氨酸的两性离子性质，通过改变pH值来改变精氨酸电荷，在此情况下，精氨酸与D40的比例在0.25：1至1：1之间。在这类制剂中，将精氨酸量增加到超过葡聚糖量会导致亚硝化应激和氧化应激的急剧增加，从而导致更高的毒性。
根据另一实施方案，所述复合物通过胃肠外途径施用给有需要的受试者，所述受试者优选为哺乳动物。
根据优选实施方案，用于制备SMCC组合物及由其制备的制剂的所述多元/阳离子药物是多粘菌素B或其药用盐，所述多粘菌素B或其药用盐与阳离子氨基酸L精氨酸和低分子量葡聚糖D40静电结合，所述药物：阳离子氨基酸：葡聚糖的比例为1：1.4：0.2到1：2.5：0.5。
根据另一优选实施方案，用于制备SMCC组合物及由其制备的制剂的所述多元/阳离子药物是多粘菌素E或其药用盐，所述多粘菌素E或其药用盐与阳离子氨基酸L精氨酸及提供用于物理截留的支架的低分子量葡聚糖D40静电结合，所述药物：阳离子氨基酸：葡聚糖的比例为1：0.5：0.1至1：2：0.25。
根据又一优选实施方案，用于制备SMCC组合物及由其制备的制剂的所述多元/阳离子药物是阿米卡星或其药用盐，所述阿卡米星或其药用盐与L精氨酸及D40静电结合，所述药物：阳离子氨基酸：葡聚糖的比例为1：0.2：0.3至1：0.5：0.75。
根据另一优选实施方案，用于制备SMCC组合物及由其制备的制剂的所述多元/阳离子药物是安普霉素或其药用盐，所述安普霉素或其药用盐与L精氨酸和D40结合，所述药物：阳离子氨基酸：葡聚糖的比例为1：0.1：0.2至1：0.5：0.75。
根据本发明的另一重要实施方案，其中所述超分子阳离子复合物在胃肠外施用给哺乳动物时保持稳态以降低多器官毒性，而不干扰单个药物的动力学。所述组合物被配制为液体或冻干制剂。
给出以下实施例以说明本发明。然而，应当理解，本发明不限于这些实施例中描述的特定条件或细节：
实施例1-SMCC配方优化研究
Figure BDA0003763880260000121
Figure BDA0003763880260000131
实施例2-在大鼠模型中使用参考药物和本发明的制剂进行的对比血浆氧化应激标记物研究
比较抗氧化潜力
Figure BDA0003763880260000132
Figure BDA0003763880260000141
根据以上研究，评价了每种制剂在用于肾毒性评价研究的大鼠血清中的抗氧化潜力。使用公知的程序评价血清中抗氧化参数如过氧化氢酶活性、SOD(超氧化物歧化酶)活性和亚铁离子还原抗氧化能力(FRAP)的变化，并与参考药物组进行比较。在TID给药每种药物(参考药物/上市制剂)后，观察到％变化的结果为阴性，表明氧化应激增加。测试的本发明每种药物的制剂组均显示以阳性百分数变化为代表的氧化应激显著降低，表明药物的抗氧化能力，从而降低毒性。对硝基酪氨酸的测试表明，亚硝化应激随着所有药物对照组的施用而增加，并在使用本发明制剂时急剧降低到<1或负值，表明当前组合物的组分所维持的稳态的作用。
实施例3：对照药物组与有或没有精氨酸及葡聚糖的制剂的对比抗氧化研究
Figure BDA0003763880260000151
根据上述研究，进行了体外实验来测试本发明每种制剂以及有和没有精氨酸及葡聚糖的制剂的抗氧化潜力，并与参考产品进行了比较。试验参数包括总等效抗氧化能力(TEAC)测定、超氧化物阴离子自由基清除、过氧化氢自由基清除和还原力测定。结果表明，当与对照物相比时，F-30、F-108、F-57和F-175具有明显的清除活性。当对没有精氨酸的制剂进行比较时，抗氧化潜力仍然高于氨基糖苷中的对照物。当对没有葡聚糖的制剂进行比较时，抗氧化潜力显著高于多粘菌素组的对照物，表明具有指定的每种赋形剂比例的最终制剂具有最高的抗氧化潜力。本实验清楚地表明，在没有精氨酸或没有葡聚糖的情况下，自由基显著升高，表明每种成分在维持稳态中都起着主要作用。
发明关键特征
本发明提供了降低多器官毒性的新的多元药物组合物和制剂。
本发明提供了没有任何化学交联或共价键形成的带同种电荷的分子的超分子阳离子复合物组合物和制剂。
本发明以预定比例提供每种化合物的浓度优化，从而在药物施用后实现最佳的可能效果和稳态，提供了最小或降低的毒性。
本发明提供了用于超分子阳离子复合物形成的组合物，非常有选择性地选择了阳离子化合物和大分子，以同时靶向多种机制，从而在体内实现了近乎完美的平衡。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.由多元药物制成的组合物和制剂，用于通过形成没有化学交联和共价键合的超分子阳离子复合物来降低哺乳动物的多器官毒性，其中，这种复合物包含：
(a)选自由氨基糖苷或多粘菌素抗生素组成的组的多元/阳离子药物；
(b)选自由乙氧基化胺、季铵化合物、氨基酸组成的组的阳离子化合物；
其中，所述氨基酸选自L精氨酸、L-赖氨酸、组氨酸；
(c)用于支架基底的大分子；
其中，所述大分子选自一组天然多糖，例如葡聚糖、聚唾液酸、普鲁兰多糖、糊精、透明质酸、壳聚糖和肝素，
其中，所述大分子为没有化学修饰的低分子量葡聚糖；
其中，所述复合物通过阳离子静电作用以指定的电荷分子量关系形成；
其中，所述阳离子药物：阳离子氨基酸：低分子量葡聚糖的比例为1：0.1：0.1至1：3：1；
(d)其中，所述复合物通过胃肠外途径施用于有需要的受试者。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述阳离子氨基酸为L精氨酸。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述低分子量葡聚糖为40kDa的葡聚糖。
4.根据权利要求1所述的组合物及由其制备的制剂，其中所述超分子阳离子复合物是由于涉及静电相互作用的物理连接形成的，没有任何缀合、共价键或胶束形成；
其中，所述药物与所述大分子的比例为1：0.1至1：1；
其中，所述精氨酸与所述药物的比例在0.1：1至3：1之间；
其中，所述超分子阳离子复合物在以胃肠外方式施用给哺乳动物时保持稳态，以降低多器官毒性。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述阳离子药物为多粘菌素B或其药用盐，所述多粘菌素B或其药用盐与阳离子氨基酸L精氨酸及提供用于物理截留的支架的低分子量葡聚糖D40静电结合；
其中，所述药物：阳离子氨基酸：葡聚糖的比例为1：1.4：0.2至1：2.5：0.5。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述阳离子药物为多粘菌素E或其药用盐，所述多粘菌素E或其药用盐与阳离子氨基酸L精氨酸及提供用于物理截留的支架的低分子量葡聚糖D40静电结合；
其中，所述药物：阳离子氨基酸：葡聚糖的比例为1：0.5：0.1至1：2：0.25。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述阳离子药物为阿米卡星或其药用盐，所述阿米卡星或其药用盐与阳离子氨基酸L精氨酸及提供用于物理截留的支架的低分子量葡聚糖D40静电结合；
其中，所述药物：阳离子氨基酸：葡聚糖的比例为1：0.2：0.3至1：0.5：0.75。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述阳离子药物为安普霉素或其药用盐，所述安普霉素或其药用盐与阳离子氨基酸L精氨酸以及提供用于物理截留的支架的低分子量葡聚糖D40静电结合；
其中，所述药物：阳离子氨基酸：葡聚糖的比例为1：0.1：0.2至1：0.5：0.75。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述超分子复合物通过改变精氨酸的pH值并同时形成复合物来形成；
其中，在氨基糖苷多元药物的超分子阳离子复合物形成中，所述阳离子氨基酸与所述大分子的比例在0.25：1至1：1之间。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述超分子复合物是通过阳离子-π相互作用形成的；
其中，在多粘菌素多元药物的超分子阳离子复合物形成中，阳离子氨基酸与大分子的比例在7.5：1至2.5：1之间。

Claims (10)

1.由多元药物制成的组合物和制剂，用于通过形成没有化学交联的超分子阳离子复合物来降低哺乳动物的多器官毒性，其中，该复合物包含：
(a)选自由氨基糖苷或多粘菌素抗生素组成的组的多元/阳离子药物；
(b)选自由乙氧基化胺、季铵化合物、氨基酸组成的组的阳离子化合物；
其中，所述氨基酸选自L精氨酸、L-赖氨酸、组氨酸；
(c)用于支架基底的大分子；
其中，所述大分子选自一组天然多糖，例如葡聚糖、聚唾液酸、普鲁兰多糖、糊精、透明质酸、壳聚糖和肝素，
其中，所述大分子为没有化学修饰的低分子量葡聚糖；
其中，所述复合物通过阳离子静电作用以指定的电荷分子量关系形成；
其中，所述阳离子药物：阳离子氨基酸：低分子量葡聚糖的比例为1：0.1：0.1至1：3：1；
(d)其中，所述复合物通过胃肠外途径施用于有需要的受试者。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述阳离子氨基酸为L精氨酸。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述低分子量葡聚糖为40kDa的葡聚糖。
4.根据权利要求1所述的组合物及由其制备的制剂，其中所述超分子阳离子复合物是由于涉及静电相互作用的物理连接形成的，没有任何缀合、共价键或胶束形成；
其中，所述药物与所述大分子的比例为1：0.1至1：1；
其中，所述精氨酸与所述药物的比例在0.1：1至3：1之间；
其中，所述超分子阳离子复合物在以胃肠外方式施用给哺乳动物时保持稳态，以降低多器官毒性。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述阳离子药物为多粘菌素B或其药用盐，所述多粘菌素B或其药用盐与阳离子氨基酸L精氨酸及提供用于物理截留的支架的低分子量葡聚糖D40静电结合；
其中，所述药物：阳离子氨基酸：葡聚糖的比例为1：1.4：0.2至1：2.5：0.5。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述阳离子药物为多粘菌素E或其药用盐，所述多粘菌素E或其药用盐与阳离子氨基酸L精氨酸及提供用于物理截留的支架的低分子量葡聚糖D40静电结合；
其中，所述药物：阳离子氨基酸：葡聚糖的比例为1：0.5：0.1至1：2：0.25。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述阳离子药物为阿米卡星或其药用盐，所述阿米卡星或其药用盐与阳离子氨基酸L精氨酸及提供用于物理截留的支架的低分子量葡聚糖D40静电结合；其中，所述药物：阳离子氨基酸：葡聚糖的比例为1：0.2：0.3至1：0.5：0.75。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述阳离子药物为安普霉素或其药用盐，所述安普霉素或其药用盐与阳离子氨基酸L精氨酸以及提供用于物理截留的支架的低分子量葡聚糖D40静电结合；
其中，所述药物：阳离子氨基酸：葡聚糖的比例为1：0.1：0.2至1：0.5：0.75。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述超分子复合物通过改变精氨酸的pH值并同时形成复合物来形成；
其中，在氨基糖苷多元药物的超分子阳离子复合物形成中，所述阳离子氨基酸与所述大分子的比例在0.25：1至1：1之间。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述超分子复合物是通过阳离子-π相互作用形成的；
其中，在多粘菌素多元药物的超分子阳离子复合物形成中，阳离子氨基酸与大分子的比例在7.5：1至2.5：1之间。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002083154A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Map Medical Technologies Oy Use of cationic dextran derivatives for protecting dose-limiting organs
WO2003080103A1 (en) * 2002-04-25 2003-10-02 Recepticon Aps Antagonists of megalin or cubilin for use in preventing organ damage induced by therapeutic agents
CN1794982A (zh) * 2003-03-26 2006-06-28 里斯普蒂康公司 化合物用于预防药物诱导的细胞毒性的用途
WO2010032266A2 (en) * 2008-09-18 2010-03-25 Manu Chaudhary Novel single unit carbapenem aminoglycoside formulations

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003504395A (ja) * 1999-07-16 2003-02-04 マリンクロッド・インコーポレイテッド 腎臓に有害な可能性のある分子の腎臓取り込みの阻害
CN105396139A (zh) * 2009-09-09 2016-03-16 药明公司 用于递送治疗剂的阴离子核心组合物以及制备和使用所述组合物的方法
WO2016013986A1 (en) * 2014-07-25 2016-01-28 Agency For Science, Technology And Research Antibiotic compositions for treating bacterial infections
ES2933983T3 (es) * 2016-10-21 2023-02-15 Algipharma As Conjugados oligoméricos de polimixina-alginato

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002083154A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Map Medical Technologies Oy Use of cationic dextran derivatives for protecting dose-limiting organs
WO2003080103A1 (en) * 2002-04-25 2003-10-02 Recepticon Aps Antagonists of megalin or cubilin for use in preventing organ damage induced by therapeutic agents
CN1794982A (zh) * 2003-03-26 2006-06-28 里斯普蒂康公司 化合物用于预防药物诱导的细胞毒性的用途
WO2010032266A2 (en) * 2008-09-18 2010-03-25 Manu Chaudhary Novel single unit carbapenem aminoglycoside formulations

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HOSSEIN SHAKI等: "Self-assembled amphiphilic-dextran nanomicelles for delivery of rapamycin", 《JOURNAL OF DRUG DELIVERY SCIENCE AND TECHNOLOGY》, pages 333 *
SHINJI KIKUCHI等: "Decreased distribution of gentamicin in rat kidney by complexation with dextran sulfate", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS》, pages 193 - 198 *

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