JP2023516806A - 新規化合物を含む抗糖尿病及び抗肥満用組成物 - Google Patents
新規化合物を含む抗糖尿病及び抗肥満用組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023516806A JP2023516806A JP2022554621A JP2022554621A JP2023516806A JP 2023516806 A JP2023516806 A JP 2023516806A JP 2022554621 A JP2022554621 A JP 2022554621A JP 2022554621 A JP2022554621 A JP 2022554621A JP 2023516806 A JP2023516806 A JP 2023516806A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phe
- lys
- tyr
- caprylic acid
- trt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 101
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 title abstract description 9
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 title abstract description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 title abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 34
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 17
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 563
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 claims description 283
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 claims description 283
- -1 cyclohexylethyl Chemical group 0.000 claims description 78
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 74
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 26
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000011616 biotin Substances 0.000 claims description 10
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 claims description 10
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 8
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims description 8
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 claims description 4
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- MKIAPEZXQDILRR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN MKIAPEZXQDILRR-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 3
- SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N nitramide Chemical compound N[N+]([O-])=O SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 102100030280 G-protein coupled receptor 39 Human genes 0.000 abstract description 59
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 abstract description 46
- 239000008103 glucose Substances 0.000 abstract description 46
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 abstract description 19
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 15
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 abstract description 11
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 abstract description 9
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 abstract description 8
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 5
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 abstract description 3
- 101001009541 Homo sapiens G-protein coupled receptor 39 Proteins 0.000 abstract description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 117
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 117
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 92
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 81
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 81
- 101710108858 G-protein coupled receptor 39 Proteins 0.000 description 57
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 32
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 31
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 20
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 18
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 18
- XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N 0.000 description 17
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 17
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 16
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 16
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 16
- AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(1h-imidazol-3-ium-5-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 15
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 13
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 12
- SWZCTMTWRHEBIN-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=C(O)C=C1 SWZCTMTWRHEBIN-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 11
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 11
- JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N 0.000 description 9
- 102000000393 Ghrelin Receptors Human genes 0.000 description 9
- 108010016122 Ghrelin Receptors Proteins 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxo-5-(tritylamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CC(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 8
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 8
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 7
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](COC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 6
- OYXZPXVCRAAKCM-SANMLTNESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C1=NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OYXZPXVCRAAKCM-SANMLTNESA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150086096 Eif2ak3 gene Proteins 0.000 description 5
- 101150089655 Ins2 gene Proteins 0.000 description 5
- 102100031248 Patatin-like phospholipase domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 5
- 108050009145 Patatin-like phospholipase domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 5
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 5
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 5
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 5
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 5
- 102000057413 Motilin receptors Human genes 0.000 description 4
- 108700040483 Motilin receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000017795 Perilipin-1 Human genes 0.000 description 4
- 108010067162 Perilipin-1 Proteins 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000012528 insulin ELISA Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- SJVFAHZPLIXNDH-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 3
- FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108010000239 Aequorin Proteins 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000591385 Homo sapiens Neurotensin receptor type 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000591388 Homo sapiens Neurotensin receptor type 2 Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000017921 NTSR1 Human genes 0.000 description 3
- 102000017938 NTSR2 Human genes 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- RCCYSVYHULFYHE-UHFFFAOYSA-N pentanediamide Chemical compound NC(=O)CCCC(N)=O RCCYSVYHULFYHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxo-4-(tritylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 2
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 2
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 2
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 2
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 2
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 2
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 2
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023374 Forkhead box protein M1 Human genes 0.000 description 2
- 101000907578 Homo sapiens Forkhead box protein M1 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 108700025832 Serum Response Element Proteins 0.000 description 2
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 2
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 2
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 235000015263 low fat diet Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 108091008880 orphan GPCRs Proteins 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- RYAZGDPVVLMRAN-SXZBVVGVSA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1-benzhydrylimidazol-4-yl)propanoyl]amino]-6-(octanoylamino)hexanoyl]amino]-3-(4-methylphenyl)propanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)propanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(NCCCC[C@@H](C(N[C@H](CC1=CC=C(C)C=C1)C(N[C@@H](CC(C(C)=C1)=C(C)C=C1O)C(O)=O)=O)=O)NC([C@H](CC1=CN(C(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C=N1)N)=O)=O RYAZGDPVVLMRAN-SXZBVVGVSA-N 0.000 description 1
- CNKBMTKICGGSCQ-ACRUOGEOSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diamino-1-oxohexyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CNKBMTKICGGSCQ-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- IXUMACXMEZBPJG-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(4-fluorophenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=C(F)C=C1 IXUMACXMEZBPJG-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- JAUKCFULLJFBFN-RUZDIDTESA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JAUKCFULLJFBFN-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]indol-3-yl]propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- KSDTXRUIZMTBNV-INIZCTEOSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)butanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 KSDTXRUIZMTBNV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 125000003860 C1-C20 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000000638 D-biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011665 D-biotin Substances 0.000 description 1
- 206010052805 Drug tolerance decreased Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101001024391 Homo sapiens Neuromedin-U receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000604177 Homo sapiens Neuromedin-U receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000015580 Increased body weight Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- LHSGPCFBGJHPCY-STQMWFEESA-N Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030937 Neuromedin U receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010002741 Neuromedin U receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100035314 Neuromedin-U receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038814 Neuromedin-U receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000017922 Neurotensin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060003370 Neurotensin receptor Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 108010067035 Pancrelipase Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- PCBOWMZAEDDKNH-HOTGVXAUSA-N [4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl (3as,6as)-2-(3-fluoro-4-sulfamoylbenzoyl)-1,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-5-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(S(=O)(=O)N)=CC=C1C(=O)N1C[C@H]2CN(C(=O)OCC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C[C@@H]2C1 PCBOWMZAEDDKNH-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- JCZLABDVDPYLRZ-AWEZNQCLSA-N biphenylalanine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JCZLABDVDPYLRZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 230000037086 body physiology Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000008085 high protein diet Nutrition 0.000 description 1
- 102000048420 human GPR39 Human genes 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTHCSWBWNVGEFE-UHFFFAOYSA-N octanamide Chemical compound CCCCCCCC(N)=O LTHCSWBWNVGEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000008635 plant growth Effects 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 229940046001 vitamin b complex Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/06—Preparations for care of the skin for countering cellulitis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/328—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having effect on glycaemic control and diabetes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/332—Promoters of weight control and weight loss
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Birds (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本発明は、新規化合物、並びにそれを有効成分として含む抗糖尿病及び抗肥満用組成物に関する。本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＧＰＲ３９アゴニストとして選択的及び特異的に作用し、膵β細胞中でグルコース依存性インスリン分泌機構を活性化し、耐糖能及び抗糖尿病効果を有意に増加させるものであり、したがって糖尿病を改善、予防又は処置するための組成物として利用可能である。さらに、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、脂肪細胞及び脂肪組織中で脂肪分解能を示すようにＧＰＲ３９に作用するものであり、したがって肥満を改善、予防又は処置するための組成物として利用可能である。【選択図】図８９
Description
［技術分野］
本発明は、新規化合物、並びにそれを有効成分として含む抗糖尿病及び抗肥満用組成物に関する。
本発明は、新規化合物、並びにそれを有効成分として含む抗糖尿病及び抗肥満用組成物に関する。
［背景技術］
すべての哺乳動物において最も大量に存在する膜タンパク質である約８８０個のＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）が現在知られている。これらのうちの約６０％は視覚、嗅覚、味覚などに関連しており、残りのオーファンＧＰＣＲを含む約４００個のＧＰＣＲは様々なリガンド（例えば、タンパク質、ペプチドホルモン、アミノ酸、アミン及び脂質）によりインビボで制御され、様々な生命現象に関与している。特に、ＧＰＣＲは、代謝疾患、心血管疾患、変性疾患及び発癌などの疾患に関連している。したがって、ＧＰＣＲは新規薬物開発に重要な創薬ターゲットであり、これまで開発された薬物の５０％超はＧＰＣＲの活性に直接的又は間接的に関連している。
すべての哺乳動物において最も大量に存在する膜タンパク質である約８８０個のＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）が現在知られている。これらのうちの約６０％は視覚、嗅覚、味覚などに関連しており、残りのオーファンＧＰＣＲを含む約４００個のＧＰＣＲは様々なリガンド（例えば、タンパク質、ペプチドホルモン、アミノ酸、アミン及び脂質）によりインビボで制御され、様々な生命現象に関与している。特に、ＧＰＣＲは、代謝疾患、心血管疾患、変性疾患及び発癌などの疾患に関連している。したがって、ＧＰＣＲは新規薬物開発に重要な創薬ターゲットであり、これまで開発された薬物の５０％超はＧＰＣＲの活性に直接的又は間接的に関連している。
他方で、ＧＰＲ３９（Ｇタンパク質共役型受容体３９）はオーファンＧＰＣＲのうちの１つであり、内因性リガンドはこれまで発見されていない。ＧＰＲ３９は、グレリン受容体（ＧＨＳＲ、成長ホルモン分泌促進因子受容体）ファミリーに属しており、胃組織、腸組織、膵組織、肝組織、腎組織、生殖組織及び脂肪組織に分布していることが知られている（Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｊａｎｕａｒｙ ２０１１，Ｖｏｌｕｍｅ ６８，Ｉｓｓｕｅ １，ｐｐ ８５－９５）。ＧＰＲ３９ノックアウト（ＫＯ）マウスにおける高脂肪食又は低脂肪食管理を通じたインビトロＧＰＲ３９サイレンシング及び代謝機能試験を通じて、ＧＰＲ３９が体重増加及び体脂肪蓄積に関連していることがわかった（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００６，１３１：１１３１－１１４１）。さらに、ＧＰＲ３９ ＫＯマウス試験を通じて、高脂肪食管理においてＧＰＲ３９ ＫＯマウスの血糖値が増加した一方で、インスリン分泌が損なわれ、グルコース依存性インスリン分泌（グルコース刺激インスリン分泌）が減少したことが確認された（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００９，１５０：２５７７－２５８５）。
上記の結果は、ＧＰＲ３９が身体の生理機能において重要な役割を果たすものであり、ＧＰＲ３９モジュレーターが糖尿病及び肥満などの代謝疾患の処置に関する新規創薬候補となると予想されることを示唆している。
Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｊａｎｕａｒｙ ２０１１，Ｖｏｌｕｍｅ ６８，Ｉｓｓｕｅ １，ｐｐ ８５－９５
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００６，１３１：１１３１－１１４１
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００９，１５０：２５７７－２５８５
［発明の詳細な説明］
［技術的問題］
本発明者らは、特定のアミノ酸配列又はその変異体からなるペプチドが抗糖尿病及び抗肥満効果を示すようにＧＰＲ３９の活性を有効に制御することを確認することで、本発明を完成させた。
［技術的問題］
本発明者らは、特定のアミノ酸配列又はその変異体からなるペプチドが抗糖尿病及び抗肥満効果を示すようにＧＰＲ３９の活性を有効に制御することを確認することで、本発明を完成させた。
したがって、本発明の目的は、下記式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供することにある。
［式１］
［式１］
［問題の解決策］
上記目的を達成するために、本発明の一態様では、下記式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される：
［式１］
（式１中、
Ａは、－Ｃ（－Ｒ０）－、－Ｎ＝、又は－Ｎ（－Ｒ１）－であり、
Ｃｙは、Ｃ６～１４アリール又は５～６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｒａ、アミン保護基、１～３個のＲａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、又は５～６員ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、フェニルエチル及びシクロヘキシルエチルから選択される１～３個の置換基を有するか又は有さず、
Ｒ２は、水素、Ｒａ、又は５～６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ０は水素であり、或いは、Ｒ０及びＲ２は互いに連結されて、それらが結合している２個の炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｃ３～１０シクロアルキル又はＣ６～１４アリールであり、前記アリールは、ハロゲン、－ＯＨ、５～６員ヘテロアリールで置換されたＣ６～１４アリール、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６アルコキシからなる群から選択される１個又は複数個の置換基を有するか又は有さず、
ｎは１～１０であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１～１０アルキル、又はＣ１～Ｃ２０アルキルカルボニルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１～１０アルキル、又は－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミン、又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ９は、－ＯＨ又は－ＮＨ２であり、
Ｒ１０は、水素、アミン保護基、又はビオチンであり、
前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）。
上記目的を達成するために、本発明の一態様では、下記式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される：
［式１］
（式１中、
Ａは、－Ｃ（－Ｒ０）－、－Ｎ＝、又は－Ｎ（－Ｒ１）－であり、
Ｃｙは、Ｃ６～１４アリール又は５～６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｒａ、アミン保護基、１～３個のＲａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、又は５～６員ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、フェニルエチル及びシクロヘキシルエチルから選択される１～３個の置換基を有するか又は有さず、
Ｒ２は、水素、Ｒａ、又は５～６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ０は水素であり、或いは、Ｒ０及びＲ２は互いに連結されて、それらが結合している２個の炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｃ３～１０シクロアルキル又はＣ６～１４アリールであり、前記アリールは、ハロゲン、－ＯＨ、５～６員ヘテロアリールで置換されたＣ６～１４アリール、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６アルコキシからなる群から選択される１個又は複数個の置換基を有するか又は有さず、
ｎは１～１０であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１～１０アルキル、又はＣ１～Ｃ２０アルキルカルボニルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１～１０アルキル、又は－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミン、又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ９は、－ＯＨ又は－ＮＨ２であり、
Ｒ１０は、水素、アミン保護基、又はビオチンであり、
前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）。
本発明の別の態様では、前記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、糖尿病を予防又は処置するための医薬組成物が提供される。
本発明の別の態様では、前記化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与するステップを含む、糖尿病を予防又は処置するための方法が提供される。
本発明の別の態様では、糖尿病を予防又は処置するための医薬の製造のための、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
本発明の別の態様では、前記化合物又はその栄養学的に許容される塩を有効成分として含む、糖尿病を予防又は改善するための健康機能性食品組成物が提供される。
本発明の別の態様では、前記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、肥満を予防又は処置するための医薬組成物が提供される。
本発明の別の態様では、前記化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与するステップを含む、肥満を予防又は処置するための方法が提供される。
本発明の別の態様では、肥満を予防又は処置するための医薬の製造のための、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
本発明の別の態様では、前記化合物又はその栄養学的に許容される塩を有効成分として含む、肥満を予防又は改善するための健康機能性食品組成物が提供される。
本発明の別の態様では、前記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、肥満を予防又は改善するための化粧品組成物が提供される。
［発明の効果］
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＧＰＲ３９アゴニストとして選択的及び特異的に作用し、膵β細胞中でグルコース依存性インスリン分泌機構を活性化し、耐糖能及び抗糖尿病効果を有意に増加させるものであり、したがって糖尿病を改善、予防又は処置するための組成物として利用可能である。さらに、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、脂肪細胞及び脂肪組織中で脂肪分解能力を示すようにＧＰＲ３９に作用するものであり、したがって肥満を改善、予防又は処置するための組成物として利用可能である。
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＧＰＲ３９アゴニストとして選択的及び特異的に作用し、膵β細胞中でグルコース依存性インスリン分泌機構を活性化し、耐糖能及び抗糖尿病効果を有意に増加させるものであり、したがって糖尿病を改善、予防又は処置するための組成物として利用可能である。さらに、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、脂肪細胞及び脂肪組織中で脂肪分解能力を示すようにＧＰＲ３９に作用するものであり、したがって肥満を改善、予防又は処置するための組成物として利用可能である。
［発明を実施するための最良の形態］
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明の一態様では、下記式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される：
［式１］
（式１中、
Ａは、－Ｃ（－Ｒ０）－、－Ｎ＝、又は－Ｎ（－Ｒ１）－であり、
Ｃｙは、Ｃ６～１４アリール又は５～６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｒａ、アミン保護基、１～３個のＲａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、又は５～６員ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、フェニルエチル及びシクロヘキシルエチルから選択される１～３個の置換基を有するか又は有さず、
Ｒ２は、水素、Ｒａ、又は５～６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ０は水素であり、或いは、Ｒ０及びＲ２は互いに連結されて、それらが結合している２個の炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｃ３～１０シクロアルキル又はＣ６～１４アリールであり、前記アリールは、ハロゲン、－ＯＨ、５～６員ヘテロアリールで置換されたＣ６～１４アリール、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６アルコキシからなる群から選択される１個又は複数個の置換基を有するか又は有さず、
ｎは１～１０であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１～１０アルキル、又はＣ１～Ｃ２０アルキルカルボニルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１～１０アルキル、又は－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミン、又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ９は、－ＯＨ又は－ＮＨ２であり、
Ｒ１０は、水素、アミン保護基、又はビオチンであり、
前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）。
［式１］
（式１中、
Ａは、－Ｃ（－Ｒ０）－、－Ｎ＝、又は－Ｎ（－Ｒ１）－であり、
Ｃｙは、Ｃ６～１４アリール又は５～６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｒａ、アミン保護基、１～３個のＲａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、又は５～６員ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、フェニルエチル及びシクロヘキシルエチルから選択される１～３個の置換基を有するか又は有さず、
Ｒ２は、水素、Ｒａ、又は５～６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ０は水素であり、或いは、Ｒ０及びＲ２は互いに連結されて、それらが結合している２個の炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｃ３～１０シクロアルキル又はＣ６～１４アリールであり、前記アリールは、ハロゲン、－ＯＨ、５～６員ヘテロアリールで置換されたＣ６～１４アリール、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６アルコキシからなる群から選択される１個又は複数個の置換基を有するか又は有さず、
ｎは１～１０であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１～１０アルキル、又はＣ１～Ｃ２０アルキルカルボニルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１～１０アルキル、又は－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミン、又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ９は、－ＯＨ又は－ＮＨ２であり、
Ｒ１０は、水素、アミン保護基、又はビオチンであり、
前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）。
本発明の一実施形態では、化合物はペプチドでありうるし、ペプチドは４アミノ酸配列を有するペプチドの誘導体でありうるし、４アミノ酸配列はＨｉｓ－Ｌｙｓ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（配列番号１）でありうる。
当技術分野において使用される慣行によれば、本明細書の式中、
は、核又は骨格構造に対する部分又は置換基の結合点である結合を表すために使用される。
は、核又は骨格構造に対する部分又は置換基の結合点である結合を表すために使用される。
本明細書において使用される用語「アルキル」は、直鎖状（第一級）、第二級、第三級又は環状の炭素原子を有する炭化水素のことである。例えば、アルキル基は、１～２０個の炭素原子（すなわちＣ１～Ｃ２０アルキル）、１～１０個の炭素原子（すなわちＣ１～Ｃ１０アルキル）、又は１～６個の炭素原子（すなわちＣ１～Ｃ６アルキル）を有しうる。好適なアルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨ３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ｂｕｔｙｌ、－Ｃ（ＣＨ３）３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１－ヘキシル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、及びオクチル（－（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、環中に炭素原子のみを含む飽和単環又は多環を意味する。シクロアルキルは単環として３～７個の炭素原子を有してもよく、二環式シクロアルキルとして７～１２個の炭素原子を有してもよく、多環として最大約２０個の炭素原子を有してもよい。単環式シクロアルキルは３～６個の環原子、より典型的には５個又は６個の環原子を有する。二環式シクロアルキルは、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、若しくは［６，６］系中に配置された７～１２個の環原子、或いはビシクロ［５，６］若しくは［６，６］系又はスピロ縮合環中に配置された９～１０個の環原子を有する。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル（いずれも置換されていても置換されていなくてもよい）を挙げることができる。
本明細書において使用される用語「ヘテロシクリル」は、文献［Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８）、具体的には第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、及び第９章；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｆｒｏｍ １９５０ ｔｏ ｐｒｅｓｅｎｔ）、具体的には第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、及び第２８巻；並びにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６］に記載の複素環の基を含むが、それらに限定されない。用語「ヘテロシクリル」は、１個又は複数個の飽和環又は不飽和環として形成されて１個又は複数個のヘテロ原子を有する芳香環基又は非芳香環基を意味する。例えば、「５～６員ヘテロシクリル」は、合計５～６個のヘテロ原子及び／又は炭素原子を有するヘテロシクリルを意味しうる。本明細書において使用される「ヘテロシクリル」が置換基として使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロアリール」を包含する用語として使用されうる。本明細書において、「ヘテロシクロアルキル」は、１個又は複数個の環として形成されて１個又は複数個のヘテロ原子を有する飽和環基を意味し、「ヘテロアリール」は、１個又は複数個の環として形成されて１個又は複数個のヘテロ原子を有する芳香環基を意味し、「ヘテロ原子」はＮ、Ｏ及びＳから選択されうる。ヘテロアリール環の非限定的な例としては、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル（置換されていても置換されていなくてもよい）などを含む、「ヘテロシクリル」の定義内で列挙されるすべての環が挙げられる。
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、環中に１個又は複数個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロシクリルを意味する。芳香環に含まれうる好適なヘテロ原子の非限定的な例としては、酸素、硫黄及び窒素が挙げられる。ヘテロアリール環の非限定的な例としては、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル（置換されていても置換されていなくてもよい）などを含む、「ヘテロシクリル」の定義内で列挙されるすべての環が挙げられる。
本明細書において使用される用語「アルコキシ」は、式－Ｏ－アルキルを有する基を意味し、上に定義したようなアルキル基が、酸素原子を通じて親化合物に結合している。アルコキシ基のアルキル部分は、１～２０個の炭素原子（すなわちＣ１～Ｃ２０アルコキシ）、１～１２個の炭素原子（すなわちＣ１～Ｃ１２アルコキシ）、又は１～６個の炭素原子（すなわちＣ１～Ｃ６アルコキシ）を有しうる。好適なアルコキシ基の例としては、メトキシ（－Ｏ－ＣＨ３又は－ＯＭｅ）、エトキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ３又は－ＯＥｔ）、ｔ－ブトキシ（－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）３又は－Ｏ－ｔＢｕ）などが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書において使用される用語「アルキルカルボニル」は、式－Ｃ（＝Ｏ）－アルキルを有する基を意味し、上に定義したようなアルキル基が、炭素原子を通じて親化合物に結合している。アルキルカルボニル基のアルキル部分は、１～２０個の炭素原子（すなわちＣ１～Ｃ２０アルキルカルボニル）又は５～１７個の炭素原子（すなわちＣ５～Ｃ１７アルキルカルボニル）を有しうる。好適なアルキルカルボニル基の例としては、カプリル酸（－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）６ＣＨ３）、カプリン酸（－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）８ＣＨ３）、ラウリン酸（－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１０ＣＨ３）、ミリスチン酸（－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１２ＣＨ３）、パルミチン酸（－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１４ＣＨ３）などが挙げられるが、それらに限定されない。
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル（例えばシクロアルキル）などに関する「置換された」という用語、例えば「置換アルキル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換ヘテロシクリル」、及び「置換カルボシクリル（例えば置換シクロアルキル）」は、１個又は複数個の水素原子がそれぞれ独立して非水素置換基で置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル（例えばシクロアルキル）を意味する。典型的な置換基としては、－Ｘ、－Ｒ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ－、－ＮＲ２、－Ｎ＋Ｒ３、＝ＮＲ、－Ｃ（Ｘ）３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、－ＮＣＳ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ－ＯＨ、＝Ｎ２、－Ｎ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＲ、－Ｃ（－ＮＲ）ＮＲＲ（式中、各Ｘは独立してハロゲン： Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒは独立してＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、又は複素環である）が挙げられるが、それらに限定されない。アルキレン基、アルケニレン基及びアルキニレン基も、同様に置換されていてもよい。
さらに、本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩及び付加塩、例えば塩酸付加塩、臭化水素酸付加塩、又はトリフルオロ酢酸付加塩、並びにナトリウム塩、カリウム塩、及びマグネシウム塩を含むが、それらに限定されない。
当業者は、「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などの部分が１個又は複数個の置換基で置換される場合、「アルキレン」、「アリーレン」、「ヘテロシクリレン」などの部分と任意選択で呼ばれることがある（すなわち、親「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」部分の１個又は複数個の水素原子が上記の置換基で置換されることを意味する）ということを認識するであろう。「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などの部分が本明細書において「置換された」と呼ばれるか、又は図面において置換されたと示される（若しくは、例えば置換基の数が０～正数である場合は、任意選択で置換されると示される）場合、用語「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などは「アルキレン」、「アリーレン」、「ヘテロシクリレン」などと互換的であると理解されるべきである。
当業者は、式１の化合物の置換基及び他の部分が、許容される安定な医薬組成物に製剤化されうる薬学的に有用な化合物を生じさせるために十分に安定な化合物を生じさせるように選択されるべきであるということを認識するであろう。このような安定性を有する式１の化合物は本発明の範囲に含まれると見なされる。
本明細書において使用される用語「任意選択で置換される」は、１個、２個、又はそれ以上の置換基を有する式１の化合物の特定の部分を意味する。
本発明では、式１で表される化合物はＬ体又はＤ体の光学異性体でありうる。
本発明では、式１で表される化合物中、Ａは－Ｃ（－Ｒ０）－又は－Ｎ（－Ｒ１）－でありうるし、Ｒ１は水素、
でありうるが、それらに限定されない。さらに、Ｒ０は水素でありうるし、Ｒ２は水素、
でありうる。或いは、Ｒ０及びＲ２は互いに連結されて、それらが結合している２個の炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成しうるが、それに限定されない。さらに、Ｒ３は
からなる群から選択される１つでありうるし、好ましくは
でありうるが、それらに限定されない。
でありうるが、それらに限定されない。さらに、Ｒ０は水素でありうるし、Ｒ２は水素、
でありうる。或いは、Ｒ０及びＲ２は互いに連結されて、それらが結合している２個の炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成しうるが、それに限定されない。さらに、Ｒ３は
からなる群から選択される１つでありうるし、好ましくは
でありうるが、それらに限定されない。
さらに、ｎは３又は４でありうるし、Ｒ４はヘプチルカルボニルでありうるし、Ｒ５はメチル又はＣＦ３でありうるし、Ｒ６は水素又はＳ（＝Ｏ）２ＯＨでありうるし、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素又はアミンでありうる。さらに、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素でありうるし、Ｒ９は－ＯＨでありうるし、Ｒ１０は水素、ｐ－トルエンスルホニル（ｐ－Ｔｓ）、ｔ－ブトキシカルボニル（ｔ－Ｂｏｃ）、又はビオチンでありうるが、それらに限定されない。さらに、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８はベンゼン環上の置換されるべき位置に特に限定されない。例えば、Ｒ５はオルト（ｏ－）位、メタ（ｍ－）位、又はパラ（ｐ－）位で置換されうる。
化合物は、以下からなる群から選択される任意の１つでありうる：
１）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２）ビオチン－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
３）Ｈｉｓ（ベンジル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
４）ｄ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
５）Ｈｉｓ（４－メチルトリチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
６）Ｈｉｓ（ＤＡＭＰ－３）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
７）Ｈｉｓ（ＤＡＭＰ－５）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
８）Ｈｉｓ（ＤＡＭＰ－２）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
９）Ｈｉｓ（２－フェニルエチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
１０）Ｈｉｓ（２－ナフタレン－１－メチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
１１）Ｈｉｓ（２－シクロヘキシルエチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
１２）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
１３）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｃｌ）－Ｔｙｒ、
１４）ｄ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｃｌ）－ｄ－Ｔｙｒ、
１５）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｃｌ）－ｄ－Ｔｙｒ、
１６）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ｄ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｃｌ）－Ｔｙｒ、
１７）Ｈｉｓ（３，３－ジフェニルエチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
１８）Ｈｉｓ（Ｆｍ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
１９）Ｈｉｓ（フェニルエチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２０）Ｈｉｓ（４－メトキシルベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２１）Ｈｉｓ（４－クロロベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２２）Ｈｉｓ（４－メチルベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２３）Ｈｉｓ（アダマンタン－１－イル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２４）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリン酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２５）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ラウリン酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２６）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ミリスチン酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２７）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（パルミチン酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２８）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（Ｆ）－Ｔｙｒ、
２９）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（Ｂｒ）－Ｔｙｒ、
３０）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
３１）ｄ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
３２）Ｈｉｓ（１，３－ジフルオロベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
３３）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
３４）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
３５）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）、
３６）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（２，６－ジ－メチル）、
５７）Ｈｉｓ（２－フェニル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
５８）Ｈｉｓ（１－フェニル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
５９）Ｈｉｓ（１，２－ジフェニル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
６０）Ｈｉｓ（２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
６１）Ｈｉｓ（１－（４－ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
６２）ｄ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
６３）Ｈｉｓ（チオフェン）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
６４）Ｈｉｓ（４－メトキシベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
６５）Ｈｉｓ（４－ヒドロキシベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
６６）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ－ＮＨ２、
６７）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（３－クロロ）、
６８）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（３－ニトロ）、
６９）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（３，５－ニトロ）、
７０）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（３－アミノ）、
７１）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｏｒｎ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
７２）ビオチン－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
７３）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－３Ｐａｌ－Ｔｙｒ、
７４）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－２Ｎａｌ－Ｔｙｒ、
７５）Ｈｉｓ（トシル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
７６）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－ＣＦ３）－Ｔｙｒ、
７７）Ｈｉｓ（ｔｂｍ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－ＣＦ３）－Ｔｙｒ、
７８）Ｂｏｃ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、及び
７９）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）Ｌｙｓ（カプリル酸）。
１）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２）ビオチン－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
３）Ｈｉｓ（ベンジル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
４）ｄ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
５）Ｈｉｓ（４－メチルトリチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
６）Ｈｉｓ（ＤＡＭＰ－３）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
７）Ｈｉｓ（ＤＡＭＰ－５）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
８）Ｈｉｓ（ＤＡＭＰ－２）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
９）Ｈｉｓ（２－フェニルエチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
１０）Ｈｉｓ（２－ナフタレン－１－メチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
１１）Ｈｉｓ（２－シクロヘキシルエチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
１２）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
１３）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｃｌ）－Ｔｙｒ、
１４）ｄ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｃｌ）－ｄ－Ｔｙｒ、
１５）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｃｌ）－ｄ－Ｔｙｒ、
１６）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ｄ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｃｌ）－Ｔｙｒ、
１７）Ｈｉｓ（３，３－ジフェニルエチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
１８）Ｈｉｓ（Ｆｍ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
１９）Ｈｉｓ（フェニルエチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２０）Ｈｉｓ（４－メトキシルベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２１）Ｈｉｓ（４－クロロベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２２）Ｈｉｓ（４－メチルベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２３）Ｈｉｓ（アダマンタン－１－イル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２４）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリン酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２５）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ラウリン酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２６）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ミリスチン酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２７）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（パルミチン酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２８）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（Ｆ）－Ｔｙｒ、
２９）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（Ｂｒ）－Ｔｙｒ、
３０）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
３１）ｄ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
３２）Ｈｉｓ（１，３－ジフルオロベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
３３）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
３４）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
３５）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）、
３６）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（２，６－ジ－メチル）、
５７）Ｈｉｓ（２－フェニル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
５８）Ｈｉｓ（１－フェニル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
５９）Ｈｉｓ（１，２－ジフェニル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
６０）Ｈｉｓ（２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
６１）Ｈｉｓ（１－（４－ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
６２）ｄ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
６３）Ｈｉｓ（チオフェン）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
６４）Ｈｉｓ（４－メトキシベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
６５）Ｈｉｓ（４－ヒドロキシベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
６６）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ－ＮＨ２、
６７）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（３－クロロ）、
６８）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（３－ニトロ）、
６９）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（３，５－ニトロ）、
７０）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（３－アミノ）、
７１）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｏｒｎ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
７２）ビオチン－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
７３）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－３Ｐａｌ－Ｔｙｒ、
７４）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－２Ｎａｌ－Ｔｙｒ、
７５）Ｈｉｓ（トシル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
７６）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－ＣＦ３）－Ｔｙｒ、
７７）Ｈｉｓ（ｔｂｍ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－ＣＦ３）－Ｔｙｒ、
７８）Ｂｏｃ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、及び
７９）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）Ｌｙｓ（カプリル酸）。
本発明では、化合物は（Ｘ１）－（Ｘ２）－［Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ］でありうるし、式中、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、２０個のアミノ酸から選択される任意の１個のアミノ酸又はその誘導体でありうるし、具体的には３７）Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（配列番号２）でありうる。
本発明では、式１で表される化合物において、１～１０個のアミノ酸又はその誘導体が化合物のＣ末端にさらに結合していてもよい。具体的には、化合物は［Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ］－（Ｘ３）ａ－（Ｘ４）ｂ－（Ｘ５）ｃ－（Ｘ６）ｄ－（Ｘ７）ｅ－（Ｘ８）ｆ－（Ｘ９）ｇでありうるし、式中、Ｘ３～Ｘ９はそれぞれ独立して、２０個のアミノ酸から選択される任意の１個のアミノ酸又はその誘導体でありうるし、ａ～ｇは０又は１でありうるし、ａ～ｇのうちの少なくとも１つは１でありうる。より具体的には、化合物は３８）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ（配列番号３）、３９）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｎ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ（配列番号４）、４０）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ（配列番号５）、４１）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ（配列番号６）、４２）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ（配列番号７）、４３）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ａｓｎ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ（配列番号８）、及び４４）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｔｒｐ（配列番号９）からなる群から選択される任意の１つでありうる。
本発明の別の態様では、化合物は［Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）］－（Ｘ１０）ｈ－（Ｘ１１）ｉからなり、式中、Ｘ１０～Ｘ１１はそれぞれ独立して、２０個のアミノ酸から選択される任意の１個のアミノ酸又はその誘導体でありうるし、ｈ及びｉは０又は１でありうるし、ｈ及びｉのうちの少なくとも１つは１でありうる、化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。具体的には、化合物は４５）ビオチン－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ａｌａ（ビフェニル）－Ｔｙｒ（配列番号１０）、４６）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｒｐ（配列番号１１）、４７）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｔｙｒ－Ｐｈｅ（配列番号１２）、４８）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｔｙｒ－Ｔｙｒ（配列番号１３）、４９）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ、５０）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｓｅｒ（配列番号１４）、及び５１）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（配列番号１５）からなる群から選択される任意の１つでありうる。
本発明の別の態様では、５２）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ａｓｐ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ（配列番号１６）、５３）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（配列番号１７）、５４）Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、５５）Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（配列番号１８）、５６）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプロン酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ａｓｐ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ（配列番号１９）、及び７９）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）Ｌｙｓ（カプリル酸）からなる群から選択される任意の１つが提供される。
本発明では、化合物はＬ体及びＤ体のアミノ酸（例えば、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ａｒｇ及びＡｓｎからなる群から選択される任意の１個のアミノ酸でありうるが、それらに限定されない）の混合物中に存在しうる。ここで「ｄ」はＤ体アミノ酸を意味する。
本発明では、「ｔｒｔ」はトリフェニルメチルであり、「Ｂｏｃ」はｔ－ブチルオキシカルボニルであり、「ｔＢｕ」はｔ－ブチルであり、「Ｆｍｏｃ」は９－フルオレニルメトキシオキシカルボニルであり、「ｄｄｅ」は１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシリデン）エチルであり、「Ｂｉｐ」はビフェニルアラニンである。
本発明では、「ビオチン」とは、動物及び植物の成長に必要なビタミンＢ複合体の一種のことである。天然ビオチンは、２個の５員環の結合がシス配置にあるＤ体異性体である。他の７個の異性体、例えばシス体のＬ－ビオチン又は、トランス体のアロビオチンは補酵素活性を示さない。
本発明では、「アミン保護基」は、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｐ－トルエンスルホニル（Ｔｓ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンジル、トリフェニルメチル、及びカルボキシベンジルからなる群から選択される保護基でありうるし、好ましくはｐ－トルエンスルホニル又はｔ－ブチルオキシカルボニルでありうる。
本発明では、式１で表される化合物中のＲ１０がビオチンである場合、ビオチンは下記式２で表される化合物でありうる。
［式２］
式２中、ｎは１～１０でありうるし、好ましくは４でありうるが、それに限定されない。
［式２］
式２中、ｎは１～１０でありうるし、好ましくは４でありうるが、それに限定されない。
さらに、本発明では、Ａが－Ｎ＝であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が
であり、ｎが４であり、Ｒ４がヘプチルカルボニルであり、Ｃｙがフェニルであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がＳ（＝Ｏ）２ＯＨであり、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０がそれぞれ独立して水素であり、Ｒ９が－ＯＨである場合、式１で表される化合物は下記式３で表されうるし、配列番号１のアミノ酸は、置換体、例えばＨｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒでありうる。下記式３で表される化合物のＩＵＰＡＣ名は（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－ベンズヒドリル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシンであり、本発明の一実施形態ではＨＫＦＹ－３４と命名された。
であり、ｎが４であり、Ｒ４がヘプチルカルボニルであり、Ｃｙがフェニルであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がＳ（＝Ｏ）２ＯＨであり、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０がそれぞれ独立して水素であり、Ｒ９が－ＯＨである場合、式１で表される化合物は下記式３で表されうるし、配列番号１のアミノ酸は、置換体、例えばＨｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒでありうる。下記式３で表される化合物のＩＵＰＡＣ名は（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－ベンズヒドリル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシンであり、本発明の一実施形態ではＨＫＦＹ－３４と命名された。
［式３］
本発明の一実施形態では、本発明の式１の構造を有する化合物であるペプチド誘導体が、膜タンパク質であるオーファンＧタンパク質共役型受容体（オーファンＧＰＣＲ）のうちの１つであるＧＰＲ３９（Ｇタンパク質共役型受容体３９）に選択的及び特異的に結合することが確認された（表３～表５並びに図７３及び図７４）。
さらに、本発明の一実施形態では、ラットインスリノーマ細胞又はラット膵島細胞を本発明のペプチド誘導体で処理した際に、グルコース依存性インスリン分泌能力がＧＰＲ３９受容体を通じて強化された（図７５～図７７）。さらに、マウス糖尿病モデル及びマウス肥満症モデルを本発明のペプチド誘導体で処置した際に、耐糖能が低下し、インスリンレベルが増加し、抗糖尿病効果が優れていたことが確認された（図８７～図９０及び図９２）。さらに、ＧＰＲ３９ ＫＯマウスを本発明のペプチド誘導体で処置した際に、有意な耐糖能は観察されなかった（図９１）。したがって、本発明のペプチド誘導体が耐糖能に関してＧＰＲ３９に特異的に作用することが確認された。
したがって、本発明の別の態様では、前記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、糖尿病を予防又は処置するための医薬組成物が提供される。
本明細書において使用される用語「糖尿病」は、インスリン分泌不全、又は正常に機能できないことなどの代謝疾患の一種のことである。糖尿病は、血中グルコース濃度が上昇した高血糖を特徴とするものであり、高血糖は様々な症状及び徴候を引き起こし、尿中でのグルコースの排泄を引き起こす。糖尿病は１型及び２型に分けられる。以前は「若年型糖尿病」と呼ばれた１型糖尿病は、インスリンをまったく生成できないことにより引き起こされる疾患である。インスリンが相対的に欠乏している２型糖尿病は、インスリン抵抗性を特徴とする。２型糖尿病の大部分は、食の西洋化による高カロリー食、高脂肪食、高タンパク質食、運動不足、及びストレスなどの環境因子により引き起こされるようであるが、上記に加えて、糖尿病は特定遺伝子の欠損により引き起こされることもあれば、膵臓手術、感染症又は薬物により引き起こされることもある。本発明では、「糖尿病」は１型又は２型を含みうるし、耐糖能を引き起こすインスリンの欠乏により引き起こされる慢性疾患を意味しうる。
さらに、本発明は、前記化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与するステップを含む、糖尿病を予防又は処置するための方法を提供する。
さらに、本発明は、糖尿病を予防又は処置するための医薬の製造のための、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
「医薬組成物」は、経口投与、筋肉内投与又は皮下投与されうる。経口投与用製剤は、シロップ剤、錠剤、カプセル剤、クリーム剤及びロゼンジ剤などの様々な形態を取りうる。シロップ製剤は、エタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリン、又は水などの水性担体中の、前記化合物又はその塩の懸濁液又は溶液を一般に含み、甘味料又は着色料を任意選択で含む。組成物が錠剤の形態である場合、固体製剤の調製に一般に使用される任意の医薬担体を使用することができる。これらの担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、カオリン、タルク、ゼラチン、アラビアゴム、ステアリン酸、デンプン、乳糖及びショ糖が挙げられる。組成物がカプセル剤の形態である場合、任意の従来のカプセル封入プロセスを使用することができ、例えば担体を硬ゼラチンカプセルシェルに封入することができる。組成物が軟ゼラチンカプセルシェルの形態で製剤化される場合、分散液剤又は懸濁液剤の調製に一般に使用される任意の医薬担体を使用することができ、これらの担体としては、水性ガム、セルロース、シリケート又は油がある。筋肉内又は皮下投与用製剤は、水、生理食塩水及びリンゲルなどの水性溶媒、又は脂肪油、ゴマ油、トウモロコシ油及び合成脂肪酸エステルなどの親油性溶媒を含む、溶液剤、懸濁液剤及び乳剤などの液体形態で調製されうる。
組成物は、特定の患者に特有の投与形態で製剤化されることが好ましい。
経口投与用の各投与単位は、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を０．１ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇの量で含むことが好ましい。
経口投与に好適な一日投与量は、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩約０．０１～４０ｍｇ／ｋｇであり、患者の体調に応じて１日１～６回で投与可能である。
本発明の別の態様では、前記化合物又はその栄養学的に許容される塩を有効成分として含む、糖尿病を予防又は改善するための健康機能性食品組成物が提供される。
本発明の健康機能性食品は、粉末、顆粒、錠剤、カプセル又は飲料の形態であってもよく、キャンディー、チョコレート、ガム、茶、ビタミン複合体、健康補助食品などであってもよい。
この場合、健康機能性食品に含まれる本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の含有量は、通常、食品総重量の０．０１～５０重量％又は０．１～２０重量％でありうる。さらに、健康飲料組成物の場合、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、健康飲料組成物１００ｍＬに対して０．０２～１０ｇ又は０．３～１ｇの量で含まれうる。
食品は、栄養学的に許容される食品補助添加剤を、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と共にさらに含んでもよい。
本発明の一実施形態では、３Ｔ３－Ｌ１細胞及びＷＡＴ細胞を本発明のペプチド誘導体で処理した際に、脂肪分解能力が優れていたことが確認され（図７８～図８４）、脂肪分解機構を分析することで、脂肪細胞の主要な脂肪分解を制御するβ－アドレナリン受容体と同じシグナル伝達及び脂肪分解制御機構をペプチド誘導体が有することが確認された（図８５及び図８６）。
したがって、本発明の別の態様では、前記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、肥満を予防又は処置するための医薬組成物が提供される。
本明細書において使用される用語「肥満」は、脂肪組織が体内で過剰である状態を意味し、エネルギー消費量に比べて過剰量の栄養分が長期間にわたって消費される場合に、エネルギー不均衡によって肥満が誘発される。特定の遺伝子の遺伝子変異による食欲調節中枢の機能の問題により肥満が引き起こされる場合もあれば、クッシング症候群などの内分泌疾患、及び食欲を増加させる様々な薬物により肥満が引き起こされる場合もあるが、一般的には、肥満はエネルギー摂取量がエネルギー消費量よりも多いことにより生じる。一般に、肥満は遺伝的影響及び環境的影響の組み合わせにより引き起こされる。特に、高カロリー食が豊富であって、身体活動を少なくしても不便が生じない、現代の生活環境が、肥満の爆発的増加を引き起こしている。
さらに、本発明は、前記化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与するステップを含む、肥満を予防又は処置するための方法を提供する。
さらに、本発明は、肥満を予防又は処置するための医薬の製造のための、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の態様では、前記化合物又はその栄養学的に許容される塩を有効成分として含む、肥満を予防又は改善するための健康機能性食品組成物が提供される。
本発明の別の態様では、前記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、肥満を予防又は改善するための化粧品組成物が提供される。
［発明を実施するための形態］
以下、本発明を実施例によって詳細に説明する。しかし、以下の実施例は本発明を例示することのみを目的としており、本発明は以下の実施例に限定されない。
以下、本発明を実施例によって詳細に説明する。しかし、以下の実施例は本発明を例示することのみを目的としており、本発明は以下の実施例に限定されない。
［実施例１．ＨＫＦＹ誘導体の調製］
［実施例１．１．ＨＫＦＹ－１の調製］
Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン、ＨＫＦＹ－１）を調製するために、トリチル樹脂にＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）及びＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）を添加してＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂を調製した。Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦ並びにＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂を調製した。
［実施例１．１．ＨＫＦＹ－１の調製］
Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン、ＨＫＦＹ－１）を調製するために、トリチル樹脂にＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）及びＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）を添加してＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂を調製した。Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦ並びにＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂を調製した。
Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ｄｄｅ）－ＯＨに２％ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏを含むＤＭＦを加え、ｄｄｅを除去してＦｍｏｃ－Ｌｙｓ－ＯＨを調製した。Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ－ＯＨにカプリル酸及びＨＯＢｔ及びＤＩＣを含むＤＭＦを加えてＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨを調製した。
Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦを加え、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨにＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂を調製した。
Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦを加え、Ｂｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨ及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂を調製した。
Ｂｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂から保護基を切断した後、精製してＨｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒを調製した。
ＨＫＦＹ－１の純度、分子量及び１Ｈ ＮＭＲを、それぞれ図１、図３７及び図９３に示す。
［実施例１．２．ＨＫＦＹ－２の調製］
ビオチン（（Ｓ）－３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（Ｓ）－６－オクタンアミド－２－（（Ｓ）－２－（５－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド）－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）ヘキサンアミド）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製するために、実施例１．１．から得たＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦを加え、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを加えてＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂を調製した。樹脂にＤ－ビオチンを同様に加えてＤ－ビオチン－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂を調製した。
ビオチン（（Ｓ）－３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（Ｓ）－６－オクタンアミド－２－（（Ｓ）－２－（５－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド）－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）ヘキサンアミド）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製するために、実施例１．１．から得たＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦを加え、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを加えてＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂を調製した。樹脂にＤ－ビオチンを同様に加えてＤ－ビオチン－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂を調製した。
樹脂の保護基を切断した後、精製してビオチン－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎａ－（５－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタノイル）－Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－２の純度、分子量及び１Ｈ ＮＭＲを、それぞれ図２、図３８及び図９４に示す。
［実施例１．３．ＨＫＦＹ－３の調製］
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンジル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ベンジル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ２－（Ｎｔ－ベンジル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンジル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ベンジル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ２－（Ｎｔ－ベンジル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－３の純度及び分子量をそれぞれ図３及び図３９に示す。
［実施例１．４．ＨＫＦＹ－４の調製］
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－ｄ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）を使用したこと以外は同様にして、ｄ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｄ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－ｄ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）を使用したこと以外は同様にして、ｄ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｄ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－４の純度及び分子量をそれぞれ図４及び図４０に示す。
［実施例１．５．ＨＫＦＹ－５の調製］
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（４－メチルトリチル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（４－メチルトリチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ２－（Ｎｔ－（ジフェニル（ｐ－トリル）メチル）－Ｌ－ヒスチジル）－Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（４－メチルトリチル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（４－メチルトリチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ２－（Ｎｔ－（ジフェニル（ｐ－トリル）メチル）－Ｌ－ヒスチジル）－Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－５の純度及び分子量をそれぞれ図５及び図４１に示す。
［実施例１．６．ＨＫＦＹ－６の調製］
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（ＤＡＭＰ－３）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ＤＡＭＰ－３）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１，３－ジフェネチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパノイル）－Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（ＤＡＭＰ－３）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ＤＡＭＰ－３）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１，３－ジフェネチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパノイル）－Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－６の純度及び分子量をそれぞれ図６及び図４２に示す。
［実施例１．７．ＨＫＦＹ－７の調製］
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（ＤＡＭＰ－５）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ＤＡＭＰ－５）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（３－（２－シクロヘキシルエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパノイル）－Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（ＤＡＭＰ－５）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ＤＡＭＰ－５）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（３－（２－シクロヘキシルエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパノイル）－Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－７の純度及び分子量をそれぞれ図７及び図４３に示す。
［実施例１．８．ＨＫＦＹ－８の調製］
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（ＤＡＭＰ－２）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ＤＡＭＰ－２）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１．３－ビス（２－シクロヘキシルエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパノイル）－Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（ＤＡＭＰ－２）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ＤＡＭＰ－２）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１．３－ビス（２－シクロヘキシルエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパノイル）－Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－８の純度及び分子量をそれぞれ図８及び図４４に示す。
［実施例１．９．ＨＫＦＹ－９の調製］
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（２－フェニルエチル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ＤＡＭＰ－２）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－フェネチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（２－フェニルエチル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ＤＡＭＰ－２）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－フェネチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－９の純度及び分子量をそれぞれ図９及び図４５に示す。
［実施例１．１０．ＨＫＦＹ－１０の調製］
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（２－ナフタレン－１－メチル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（２－ナフタレン－１－メチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ２－（Ｎｔ－（ナフタレン－１－イルメチル）－Ｌ－ヒスチジル）－Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（２－ナフタレン－１－メチル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（２－ナフタレン－１－メチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ２－（Ｎｔ－（ナフタレン－１－イルメチル）－Ｌ－ヒスチジル）－Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－１０の純度及び分子量をそれぞれ図１０及び図４６に示す。
［実施例１．１１．ＨＫＦＹ－１１の調製］
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（２－シクロヘキシルエチル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（２－シクロヘキシルエチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ２－（Ｎｔ－（シクロヘキシルエチル）－Ｌ－ヒスチジル）－Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（２－シクロヘキシルエチル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（２－シクロヘキシルエチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ２－（Ｎｔ－（シクロヘキシルエチル）－Ｌ－ヒスチジル）－Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－１１の純度及び分子量をそれぞれ図１１及び図４７に示す。
［実施例１．１２．ＨＫＦＹ－１２の調製］
Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ６－デカノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｄ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン、ＨＫＦＹ－１２）を調製するために、トリチル樹脂にＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）及びＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）を添加してＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂を調製した。Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦ並びに式８のＦｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ－ＯＨ及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂を調製した。
Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ６－デカノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｄ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン、ＨＫＦＹ－１２）を調製するために、トリチル樹脂にＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）及びＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）を添加してＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂を調製した。Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦ並びに式８のＦｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ－ＯＨ及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂を調製した。
Ｆｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂にＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨ及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂を調製した。Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦを加え、Ｂｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨ及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂を調製した。
Ｂｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂から保護基を切断した後、精製してＨｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒを調製した。
ＨＫＦＹ－１２の純度及び分子量をそれぞれ図１２及び図４８に示す。
［実施例１．１３．ＨＫＦＹ－１３の調製］
実施例１．６．の調製プロセス中に得られたＦｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｃｌ）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｃｌ）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－（ノン－１－エン－２－イルアミノ）ヘキサンアミド）－３－（４－クロロフェニル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン、ＨＫＦＹ－１３）を調製した。
実施例１．６．の調製プロセス中に得られたＦｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｃｌ）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｃｌ）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－（ノン－１－エン－２－イルアミノ）ヘキサンアミド）－３－（４－クロロフェニル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン、ＨＫＦＹ－１３）を調製した。
ＨＫＦＹ－１３の純度及び分子量をそれぞれ図１３及び図４９に示す。
［実施例１．１４．ＨＫＦＹ－１４の調製］
実施例１．１３．の調製プロセス中に得られたＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－ｄ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｆｍｏｃ－ｄ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂を調製した。引き続くプロセス中に、Ｂｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨをＢｏｃ－ｄ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨに変化させて、ｄ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｃｌ）－ｄ－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（４－クロロフェニル）プロパノイル）－Ｄ－チロシン）を調製した。
実施例１．１３．の調製プロセス中に得られたＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－ｄ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｆｍｏｃ－ｄ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂を調製した。引き続くプロセス中に、Ｂｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨをＢｏｃ－ｄ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨに変化させて、ｄ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｃｌ）－ｄ－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（４－クロロフェニル）プロパノイル）－Ｄ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－１４の純度及び分子量をそれぞれ図１４及び図５０に示す。
［実施例１．１５．ＨＫＦＹ－１５の調製］
実施例１．１４．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－ｄ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｃｌ）－ｄ－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（４－クロロフェニル）プロパノイル）－Ｄ－チロシン）を調製した。
実施例１．１４．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－ｄ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｃｌ）－ｄ－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（４－クロロフェニル）プロパノイル）－Ｄ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－１５の純度及び分子量をそれぞれ図１５及び図５１に示す。
［実施例１．１６．ＨＫＦＹ－１６の調製］
実施例１．１３．の調製プロセス中に得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（ｄｄｅ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨを使用する調製プロセスにおいてＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（ｄｄｅ）－ＯＨをＦｍｏｃ－ｄ－Ｌｙｓ（ｄｄｅ）－ＯＨで置き換えることでＦｍｏｃ－ｄ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨを使用した以外は同様にして、Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ｄ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｃｌ）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（４－クロロフェニル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．１３．の調製プロセス中に得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（ｄｄｅ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨを使用する調製プロセスにおいてＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（ｄｄｅ）－ＯＨをＦｍｏｃ－ｄ－Ｌｙｓ（ｄｄｅ）－ＯＨで置き換えることでＦｍｏｃ－ｄ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨを使用した以外は同様にして、Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ｄ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｃｌ）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（４－クロロフェニル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－１６の純度及び分子量をそれぞれ図１６及び図５２に示す。
［実施例１．１７．ＨＫＦＹ－１７の調製］
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（３，３－ジフェニルエチル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（３，３－ジフェニルエチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ２－（Ｎｔ－（２，２－ジフェニルエチル）－Ｌ－ヒスチジル）－Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（３，３－ジフェニルエチル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（３，３－ジフェニルエチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ２－（Ｎｔ－（２，２－ジフェニルエチル）－Ｌ－ヒスチジル）－Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－１７の純度及び分子量をそれぞれ図１７及び図５３に示す。
［実施例１．１８．ＨＫＦＹ－１８の調製］
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（Ｆｍ）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（Ｆｍ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ２－（Ｎｔ－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－Ｌ－ヒスチジル）－Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（Ｆｍ）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（Ｆｍ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ２－（Ｎｔ－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－Ｌ－ヒスチジル）－Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－１８の純度及び分子量をそれぞれ図１８及び図５４に示す。
［実施例１．１９．ＨＫＦＹ－１９の調製］
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（フェニルエチル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（フェニルエチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－フェネチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（フェニルエチル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（フェニルエチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－フェネチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－１９の純度及び分子量をそれぞれ図１９及び図５５に示す。
［実施例１．２０．ＨＫＦＹ－２０の調製］
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（メトキシルベンズヒドリル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（メトキシルベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ２－（Ｎｔ－（（４－メトキシフェニル）（フェニル）メチル）－Ｌ－ヒスチジル）－Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（メトキシルベンズヒドリル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（メトキシルベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ２－（Ｎｔ－（（４－メトキシフェニル）（フェニル）メチル）－Ｌ－ヒスチジル）－Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－２０の純度及び分子量をそれぞれ図２０及び図５６に示す。
［実施例１．２１．ＨＫＦＹ－２１の調製］
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（４－クロロベンズヒドリル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（４－クロロベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ２－（Ｎｔ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（フェニル）メチル）－Ｌ－ヒスチジル）－Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（４－クロロベンズヒドリル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（４－クロロベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ２－（Ｎｔ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（フェニル）メチル）－Ｌ－ヒスチジル）－Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－２１の純度及び分子量をそれぞれ図２１及び図５７に示す。
［実施例１．２２．ＨＫＦＹ－２２の調製］
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（メチルベンズヒドリル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（メチルベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－（（Ｒ）－フェニル（ｐ－ｔｏｌｙｌ）メチル）－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（メチルベンズヒドリル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（メチルベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－（（Ｒ）－フェニル（ｐ－ｔｏｌｙｌ）メチル）－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－２２の純度及び分子量をそれぞれ図２２及び図５８に示す。
［実施例１．２３．ＨＫＦＹ－２３の調製］
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（アダマンタン－１－イル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（アダマンタン－１－イル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ２－（Ｎｔ－（アダマンタン－１－イル）－Ｌ－ヒスチジル）－Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（アダマンタン－１－イル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（アダマンタン－１－イル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ２－（Ｎｔ－（アダマンタン－１－イル）－Ｌ－ヒスチジル）－Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－２３の純度及び分子量をそれぞれ図２３及び図５９に示す。
［実施例１．２４．ＨＫＦＹ－２４の調製］
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ－ＯＨにカプリル酸の代わりにカプリン酸を加えたこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリン酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ６－デカノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン、ＨＫＦＹ－２４）を調製した。
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ－ＯＨにカプリル酸の代わりにカプリン酸を加えたこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリン酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ６－デカノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン、ＨＫＦＹ－２４）を調製した。
ＨＫＦＹ－２４の純度及び分子量をそれぞれ図２４及び図６０に示す。
［実施例１．２５．ＨＫＦＹ－２５の調製］
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ－ＯＨにカプリル酸の代わりにラウリン酸を加えたこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ラウリン酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ６－ドデカノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン、ＨＫＦＹ－２５）を調製した。
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ－ＯＨにカプリル酸の代わりにラウリン酸を加えたこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ラウリン酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ６－ドデカノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン、ＨＫＦＹ－２５）を調製した。
ＨＫＦＹ－２５の純度及び分子量をそれぞれ図２５及び図６１に示す。
［実施例１．２６．ＨＫＦＹ－２６の調製］
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ－ＯＨにカプリル酸の代わりにミリスチン酸を加えたこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ミリスチン酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ６－テトラデカノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン、ＨＫＦＹ－２６）を調製した。
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ－ＯＨにカプリル酸の代わりにミリスチン酸を加えたこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ミリスチン酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ６－テトラデカノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン、ＨＫＦＹ－２６）を調製した。
ＨＫＦＹ－２６の純度及び分子量をそれぞれ図２６及び図６２に示す。
［実施例１．２７．ＨＫＦＹ－２７の調製］
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ－ＯＨにカプリル酸の代わりにパルミチン酸を加えたこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（パルミチン酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ６－パルミトイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン、ＨＫＦＹ－２７）を調製した。
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ－ＯＨにカプリル酸の代わりにパルミチン酸を加えたこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（パルミチン酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ６－パルミトイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン、ＨＫＦＹ－２７）を調製した。
ＨＫＦＹ－２７の純度及び分子量をそれぞれ図２７及び図６３に示す。
［実施例１．２８．ＨＫＦＹ－２８の調製］
実施例１．６．の調製プロセス中に得られたＦｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｆ）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｆ）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（４－フルオロフェニル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン、ＨＫＦＹ－２８）を調製した。
実施例１．６．の調製プロセス中に得られたＦｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｆ）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｆ）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（４－フルオロフェニル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン、ＨＫＦＹ－２８）を調製した。
ＨＫＦＹ－２８の純度及び分子量をそれぞれ図２８及び図６４に示す。
［実施例１．２９．ＨＫＦＹ－２９の調製］
実施例１．６．の調製プロセス中に得られたＦｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（４－ブロモフェニル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン、ＨＫＦＹ－２９）を調製した。
実施例１．６．の調製プロセス中に得られたＦｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（４－ブロモフェニル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン、ＨＫＦＹ－２９）を調製した。
ＨＫＦＹ－２９の純度及び分子量をそれぞれ図２９及び図６５に示す。
［実施例１．３０．ＨＫＦＹ－３０の調製］
実施例１．６．の調製プロセス中に得られたＦｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン、ＨＫＦＹ－３０）を調製した。
実施例１．６．の調製プロセス中に得られたＦｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン、ＨＫＦＹ－３０）を調製した。
ＨＫＦＹ－３０の純度及び分子量をそれぞれ図３０及び図６６に示す。
［実施例１．３１．ＨＫＦＹ－３１の調製］
実施例１．３０．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－ｄ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、ｄ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．３０．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－ｄ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、ｄ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－３１の純度及び分子量をそれぞれ図３１及び図６７に示す。
［実施例１．３２．ＨＫＦＹ－３２の調製］
下記実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（１，３－ジフルオロベンズヒドリル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（１，３－ジフルオロベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（メチル）－Ｔｙｒ（（（２Ｒ）－２－（（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－アミノ－３－（１－（（２，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
下記実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（１，３－ジフルオロベンズヒドリル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（１，３－ジフルオロベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（メチル）－Ｔｙｒ（（（２Ｒ）－２－（（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－アミノ－３－（１－（（２，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－３２の純度及び分子量をそれぞれ図３２及び図６８に示す。
［実施例１．３３．ＨＫＦＹ－３３の調製］
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ２－（Ｎｔ－ベンズヒドリル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ２－（Ｎｔ－ベンズヒドリル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－３３の純度及び分子量をそれぞれ図３３及び図６９に示す。
［実施例１．３４．ＨＫＦＹ－３４の調製］
Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－ベンズヒドリル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン、ＨＫＦＹ－３４）を調製するために、トリチル樹脂にＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）及びＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）を添加してＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂を調製した。Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦ並びにＦｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－ＯＨ及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂を調製した。
Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－ベンズヒドリル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン、ＨＫＦＹ－３４）を調製するために、トリチル樹脂にＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）及びＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）を添加してＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂を調製した。Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦ並びにＦｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－ＯＨ及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂を調製した。
Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ｄｄｅ）－ＯＨに２％ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏを含むＤＭＦを加え、ｄｄｅを除去してＦｍｏｃ－Ｌｙｓ－ＯＨを調製した。Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ－ＯＨにカプリル酸、ＨＯＢｔ、及びＤＩＣを含むＤＭＦを加えてＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨを調製し、Ｂｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを使用してＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨを調製した。
Ｆｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦを加え、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨにＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂を調製した。Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦを加え、Ｂｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨ及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂のペプチドを調製した。
Ｂｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂から保護基を切断した後、精製してＨｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ－ＯＨを調製した。
ＨＫＦＹ－３４の純度、分子量及び１Ｈ ＮＭＲを、それぞれ図３４、図７０及び図９５に示す。
［実施例１．３５．ＨＫＦＹ－３５の調製］
実施例１．３４．の調製プロセス中に得られたＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（（ＳＯ ３ Ｈ）－ＯＨ （Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－ベンズヒドリル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパンアミド）－３－（４－（スルホオキシ）フェニル）プロパン酸）を調製した。
実施例１．３４．の調製プロセス中に得られたＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（（ＳＯ ３ Ｈ）－ＯＨ （Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－ベンズヒドリル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパンアミド）－３－（４－（スルホオキシ）フェニル）プロパン酸）を調製した。
ＨＫＦＹ－３５の純度及び分子量をそれぞれ図３５及び図７１に示す。
［実施例１．３６．ＨＫＦＹ－３６の調製］
実施例１．３４．の調製プロセス中に得られたＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（２．６－ジ－メチル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（（２．６－ジ－メチル）－ＯＨ （Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－ベンズヒドリル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパンアミド）－３－（４－ヒドロキシ－２．６－ジメチルフェニル）プロパン酸）を調製した。
実施例１．３４．の調製プロセス中に得られたＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（２．６－ジ－メチル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（（２．６－ジ－メチル）－ＯＨ （Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－ベンズヒドリル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパンアミド）－３－（４－ヒドロキシ－２．６－ジメチルフェニル）プロパン酸）を調製した。
ＨＫＦＹ－３６の純度及び分子量をそれぞれ図３６及び図７２に示す。
［実施例１．３７．ＨＫＦＹ－３７の調製］
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－ＯＨ－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦを加えた。Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨにＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－ＯＨ－トリチル樹脂を調製した。樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦを加え、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨにＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－ＯＨ－トリチル樹脂を調製した。
実施例１．１．の調製プロセス中に得られたＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－ＯＨ－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦを加えた。Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨにＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－ＯＨ－トリチル樹脂を調製した。樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦを加え、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨにＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－ＯＨ－トリチル樹脂を調製した。
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－ＯＨ－トリチル樹脂から保護基を切断した後、精製してＧｌｙ－Ｓｅｒ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ２－（Ｎａ－グリシル－Ｌ－セリル－Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－３７の純度及び分子量をそれぞれ図９６及び図９７に示す。
［実施例１．３８．ＨＫＦＹ－３８の調製］
ＨＫＦＹ－３８（（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ）－１５－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－１２－ベンジル－３－（（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ）－１，１８－ジアミノ－６－（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル）－１２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－１－イミノ－９－メチル－８，１１，１４，１８－テトラオキソ－２，７，１０，１３－テトラアザオクタデカン－１５－イル）カルバモイル）－９－（４－ヒドロキシベンジル）－６－（ヒドロキシメチル）－５，８，１１，１４，２１－ペンタオキソ－４，７，１０，１３，２０－ペンタアザオクタコサン酸）を調製するために、トリチル樹脂にＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ及びＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）を添加してＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦ並びにＦｍｏｃ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－ＯＨ及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦ並びにＦｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔｂｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨを上記と同様に順次加えてＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。
ＨＫＦＹ－３８（（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ）－１５－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－１２－ベンジル－３－（（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ）－１，１８－ジアミノ－６－（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル）－１２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－１－イミノ－９－メチル－８，１１，１４，１８－テトラオキソ－２，７，１０，１３－テトラアザオクタデカン－１５－イル）カルバモイル）－９－（４－ヒドロキシベンジル）－６－（ヒドロキシメチル）－５，８，１１，１４，２１－ペンタオキソ－４，７，１０，１３，２０－ペンタアザオクタコサン酸）を調製するために、トリチル樹脂にＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ及びＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）を添加してＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦ並びにＦｍｏｃ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－ＯＨ及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦ並びにＦｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔｂｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨを上記と同様に順次加えてＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。
樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦ並びに実施例１．１．から得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨ及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。
樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦ並びに実施例１．１．から得られたＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨ及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。
Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂から保護基を切断した後、精製してＨｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅを調製した。
ＨＫＦＹ－３８の純度及び分子量をそれぞれ図９８及び図９９に示す。
［実施例１．３９．ＨＫＦＹ－３９の調製］
ＨＫＦＹ－３９（（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）－３－（（２－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－５－グアニジノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバモイル）－１８－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－１５－ベンジル－１２－（４－ヒドロキシベンジル）－９－（ヒドロキシメチル）－５，８，１１，１４，１７，２４－ヘキサオキソ－４，７，１０，１３，１６，２３－ヘキサアザヘントリアコンタン酸）を調製するために、実施例１．３８．から得られたＦｍｏｃ－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦ並びにＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦ並びにＦｍｏｃ－Ａｓｎ（ｔｒｔ）－ＯＨ及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ａｓｎ（ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔｂｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨを上記と同様に順次加えてＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｓｎ（ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。樹脂に実施例１．１．から得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨ及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｓｎ（ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。
ＨＫＦＹ－３９（（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）－３－（（２－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－５－グアニジノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバモイル）－１８－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－１５－ベンジル－１２－（４－ヒドロキシベンジル）－９－（ヒドロキシメチル）－５，８，１１，１４，１７，２４－ヘキサオキソ－４，７，１０，１３，１６，２３－ヘキサアザヘントリアコンタン酸）を調製するために、実施例１．３８．から得られたＦｍｏｃ－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦ並びにＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦ並びにＦｍｏｃ－Ａｓｎ（ｔｒｔ）－ＯＨ及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ａｓｎ（ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔｂｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨを上記と同様に順次加えてＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｓｎ（ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。樹脂に実施例１．１．から得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨ及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｓｎ（ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。
樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦ並びに実施例１．１．から得られたＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨ及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｓｎ（ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。
Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｓｎ（ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂から保護基を切断した後、精製してＨｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｎ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅを調製した。
ＨＫＦＹ－３９の純度及び分子量をそれぞれ図１００及び図１０１に示す。
［実施例１．４０．ＨＫＦＹ－４０の調製］
実施例１．３９．から得られたＦｍｏｃ－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦ並びにＦｍｏｃ－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－ＯＨ及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。
実施例１．３９．から得られたＦｍｏｃ－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦ並びにＦｍｏｃ－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－ＯＨ及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ（）－ＯＨを同様に順次加えてＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。
樹脂に実施例１．１．から得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨ及びＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを同様に順次加えてＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。
Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂から保護基を切断した後、精製してＨｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ（（Ｓ）－２－（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）－２－（（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－１１－ベンジル－８－（４－ヒドロキシベンジル）－５－（ヒドロキシメチル）－４，７，１０，１３，２０－ペンタオキソ－３，６，９，１２，１９－ペンタアザヘプタコサンアミド）－Ｎ１－（（Ｓ）－５－アミノ－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－５－グアニジノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）ペンタンジアミド）を調製した。
ＨＫＦＹ－４０の純度及び分子量をそれぞれ図１０２及び図１０３に示す。
［実施例１．４１．ＨＫＦＹ－４１の調製］
実施例１．３９．から得られたＦｍｏｃ－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦ並びにＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。樹脂にＦｍｏｃ－Ａｓｎ（ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、実施例１．１．から得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを同様に順次加えてＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｓｎ（ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。樹脂の保護基を切断してＨｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ（（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）－３－（（２－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－５－グアニジノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバモイル）－１８－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－１５－ベンジル－１２－（４－ヒドロキシベンジル）－９－（ヒドロキシメチル）－５，８，１１，１４，１７，２４－ヘキサオキソ－４，７，１０，１３，１６，２３－ヘキサアザヘントリアコンタン酸）を調製した。
実施例１．３９．から得られたＦｍｏｃ－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦ並びにＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。樹脂にＦｍｏｃ－Ａｓｎ（ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、実施例１．１．から得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを同様に順次加えてＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｓｎ（ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。樹脂の保護基を切断してＨｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ（（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）－３－（（２－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－５－グアニジノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバモイル）－１８－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－１５－ベンジル－１２－（４－ヒドロキシベンジル）－９－（ヒドロキシメチル）－５，８，１１，１４，１７，２４－ヘキサオキソ－４，７，１０，１３，１６，２３－ヘキサアザヘントリアコンタン酸）を調製した。
ＨＫＦＹ－４１の純度及び分子量をそれぞれ図１０４及び図１０５に示す。
［実施例１．４２．ＨＫＦＹ－４２の調製］
実施例１．３９．から得られたＦｍｏｃ－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦ並びにＦｍｏｃ－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。樹脂にＦｍｏｃ－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、実施例１．１．から得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを同様に順次加えてＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。樹脂の保護基を切断してＨｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ（（Ｓ）－２－（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）－２－（（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１１－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－８－ベンジル－５－（４－ヒドロキシベンジル）－４，７，１０，１７－テトラオキソ－３，６，９，１６－テトラアザテトラコサンアミド）－Ｎ１－（（Ｓ）－５－アミノ－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－５－グアニジノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）ペンタンジアミド）を調製した。
実施例１．３９．から得られたＦｍｏｃ－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦ並びにＦｍｏｃ－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。樹脂にＦｍｏｃ－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、実施例１．１．から得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを同様に順次加えてＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。樹脂の保護基を切断してＨｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ（（Ｓ）－２－（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）－２－（（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１１－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－８－ベンジル－５－（４－ヒドロキシベンジル）－４，７，１０，１７－テトラオキソ－３，６，９，１６－テトラアザテトラコサンアミド）－Ｎ１－（（Ｓ）－５－アミノ－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－５－グアニジノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）ペンタンジアミド）を調製した。
ＨＫＦＹ－４２の純度及び分子量をそれぞれ図１０６及び図１０７に示す。
［実施例１．４３．ＨＫＦＹ－４３の調製］
実施例１．４１．の構成アミノ酸のうちＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｓｎ（ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。樹脂の保護基を切断してＨｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ａｓｎ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ（（Ｓ）－Ｎ１－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－５－グアニジノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）－２－（２－アミノ－２－オキソエチル）－１４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－５－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－１１－ベンジル－８－（４－ヒドロキシベンジル）－４，７，１０，１３，２０－ペンタオキソ－３，６，９，１２，１９－ペンタアザヘプタコサンアミド）ペンタンジアミド）を調製した。
実施例１．４１．の構成アミノ酸のうちＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｓｎ（ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。樹脂の保護基を切断してＨｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ａｓｎ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ（（Ｓ）－Ｎ１－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－５－グアニジノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）－２－（２－アミノ－２－オキソエチル）－１４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－５－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－１１－ベンジル－８－（４－ヒドロキシベンジル）－４，７，１０，１３，２０－ペンタオキソ－３，６，９，１２，１９－ペンタアザヘプタコサンアミド）ペンタンジアミド）を調製した。
ＨＫＦＹ－４３の純度及び分子量をそれぞれ図１０８及び図１０９に示す。
［実施例１．４４．ＨＫＦＹ－４４の調製］
Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｔｒｐを調製するために、トリチル樹脂にＦｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ及びＤＭＦを添加してＦｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂を調製した。Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦ並びにＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂を調製した。樹脂にＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、実施例１．１．から得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを同様に順次加えてＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂を調製した。樹脂の保護基を切断してＨｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｔｒｐ（Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシル－Ｌ－トリプトファン）を調製した。
Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｔｒｐを調製するために、トリチル樹脂にＦｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ及びＤＭＦを添加してＦｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂を調製した。Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂に２０％ピペリジンを含むＤＭＦ並びにＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ及びＨＯＢｔ（ヒドロキシル－ベンゾトリアゾール）を加えてＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂を調製した。樹脂にＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、実施例１．１．から得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを同様に順次加えてＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂を調製した。樹脂の保護基を切断してＨｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｔｒｐ（Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシル－Ｌ－トリプトファン）を調製した。
ＨＫＦＹ－４４の純度及び分子量をそれぞれ図１１０及び図１１１に示す。
［実施例１．４５．ＨＫＦＹ－４５の調製］
実施例１．２．の調製プロセス中でＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ａｌａ（ビフェニル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｄ－ビオチン－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｋ（カプリル酸）－Ａｌａ（ビフェニル）－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂を調製した。樹脂の保護基を切断してビオチン－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｋ（カプリル酸）－Ａｌａ（ビフェニル）－Ｔｙｒ（（（Ｓ）－３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（Ｓ）－６－オクタンアミド－２－（（Ｓ）－２－（５－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド）－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）ヘキサンアミド）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．２．の調製プロセス中でＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ａｌａ（ビフェニル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｄ－ビオチン－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｋ（カプリル酸）－Ａｌａ（ビフェニル）－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂を調製した。樹脂の保護基を切断してビオチン－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｋ（カプリル酸）－Ａｌａ（ビフェニル）－Ｔｙｒ（（（Ｓ）－３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（Ｓ）－６－オクタンアミド－２－（（Ｓ）－２－（５－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド）－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）ヘキサンアミド）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－４５の純度及び分子量をそれぞれ図１１２及び図１１３に示す。
［実施例１．４６．ＨＫＦＹ－４６の調製］
実施例１．４４．から得られたＦｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂にＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ及びＤＭＦを添加してＦｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂を調製した。樹脂に実施例１．１．から得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを同様に順次加えてＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂を調製した。樹脂の保護基を切断してＨｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｒｐ（Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－トリプトファン）を調製した。
実施例１．４４．から得られたＦｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂にＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ及びＤＭＦを添加してＦｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂を調製した。樹脂に実施例１．１．から得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを同様に順次加えてＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂を調製した。樹脂の保護基を切断してＨｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｒｐ（Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－トリプトファン）を調製した。
ＨＫＦＹ－４６の純度及び分子量をそれぞれ図１１４及び図１１５に示す。
［実施例１．４７．ＨＫＦＹ－４７の調製］
Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－チロシル－Ｌ－フェニルアラニンを調製するために、トリチル樹脂にＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ及びＤＭＦを添加してＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。樹脂にＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、実施例１．１．から得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを同様に順次加えてＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。樹脂の保護基を切断してＨｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｔｙｒ－Ｐｈｅ（Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－チロシル－Ｌ－フェニルアラニン）を調製した。
Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－チロシル－Ｌ－フェニルアラニンを調製するために、トリチル樹脂にＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ及びＤＭＦを添加してＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。樹脂にＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、実施例１．１．から得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを同様に順次加えてＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。樹脂の保護基を切断してＨｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｔｙｒ－Ｐｈｅ（Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－チロシル－Ｌ－フェニルアラニン）を調製した。
ＨＫＦＹ－４７の純度及び分子量をそれぞれ図１１６及び図１１７に示す。
［実施例１．４８．ＨＫＦＹ－４８の調製］
ＨＫＦＹ－４８（Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－チロシル－Ｌ－チロシン）を調製するために、トリチル樹脂にＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－ＯＨ及びＤＭＦを添加してＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂を調製した。樹脂にＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、実施例１．１．から得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを同様に順次加えてＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂を調製した。樹脂の保護基を切断してＨｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｔｙｒ－Ｔｙｒ（Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－チロシル－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－４８（Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－チロシル－Ｌ－チロシン）を調製するために、トリチル樹脂にＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－ＯＨ及びＤＭＦを添加してＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂を調製した。樹脂にＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、実施例１．１．から得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを同様に順次加えてＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂を調製した。樹脂の保護基を切断してＨｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｔｙｒ－Ｔｙｒ（Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－チロシル－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－４８の純度及び分子量をそれぞれ図１１８及び図１１９に示す。
［実施例１．４９．ＨＫＦＹ－４９の調製］
ＨＫＦＹ－４９（Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニン）を調製するために、実施例１．４７．から得られたＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－トリチル樹脂に実施例１．１．から得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨ及びＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを同様に順次加えてＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。樹脂の保護基を切断してＨｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅを調製した。
ＨＫＦＹ－４９（Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニン）を調製するために、実施例１．４７．から得られたＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－トリチル樹脂に実施例１．１．から得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨ及びＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを同様に順次加えてＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。樹脂の保護基を切断してＨｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅを調製した。
ＨＫＦＹ－４９の純度及び分子量をそれぞれ図１２０及び図１２１に示す。
［実施例１．５０．ＨＫＦＹ－５０の調製］
ＨＫＦＹ－５０（Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－セリン）を調製するために、トリチル樹脂にＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ及びＤＭＦを添加してＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂を調製した。樹脂にＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、実施例１．１．から得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを同様に順次加えてＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｓｅｒ－トリチル樹脂を調製した。樹脂の保護基を切断してＨｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｓｅｒを調製した。
ＨＫＦＹ－５０（Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－セリン）を調製するために、トリチル樹脂にＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ及びＤＭＦを添加してＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－トリチル樹脂を調製した。樹脂にＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、実施例１．１．から得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを同様に順次加えてＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｓｅｒ－トリチル樹脂を調製した。樹脂の保護基を切断してＨｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｓｅｒを調製した。
ＨＫＦＹ－５０の純度及び分子量をそれぞれ図１２２及び図１２３に示す。
［実施例１．５１．ＨＫＦＹ－５１の調製］
実施例１．４８．の構成アミノ酸のうちＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－ロイシル－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．４８．の構成アミノ酸のうちＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｌ－リジル－Ｌ－ロイシル－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－５１の純度及び分子量をそれぞれ図１２４及び図１２５に示す。
［実施例１．５２．ＨＫＦＹ－５２の調製］
実施例１．３８．から得られたＦｍｏｃ－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂にＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを同様に順次加えてＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。樹脂の保護基を切断してＨｉｓ（ｔｒｔ）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ａｓｐ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）－１－アミノ－６－（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル）－１８－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパンアミド）－１２，１５－ビス（３－アミノ－３－オキソプロピル）－１－イミノ－９－メチル－８，１１，１４，１７－テトラオキソ－２，７，１０，１３，１６－ペンタアザイコサン－２０－酸）を調製した。
実施例１．３８．から得られたＦｍｏｃ－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂にＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを同様に順次加えてＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。樹脂の保護基を切断してＨｉｓ（ｔｒｔ）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ａｓｐ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）－１－アミノ－６－（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル）－１８－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパンアミド）－１２，１５－ビス（３－アミノ－３－オキソプロピル）－１－イミノ－９－メチル－８，１１，１４，１７－テトラオキソ－２，７，１０，１３，１６－ペンタアザイコサン－２０－酸）を調製した。
ＨＫＦＹ－５２の純度及び分子量をそれぞれ図１２６及び図１２７に示す。
［実施例１．５３．ＨＫＦＹ－５３の調製］
実施例１．４７．から得られたＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂に実施例１．１．から得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを同様に順次加えてＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂を調製した。樹脂の保護基を切断してＨｉｓ（ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジルグリシル－Ｌ－セリル）－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．４７．から得られたＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂に実施例１．１．から得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを同様に順次加えてＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂を調製した。樹脂の保護基を切断してＨｉｓ（ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ６－オクタノイル－Ｎ２－（Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジルグリシル－Ｌ－セリル）－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－５３の純度及び分子量をそれぞれ図１２８及び図１２９に示す。
［実施例１．５４．ＨＫＦＹ－５４の調製］
実施例１．４７．から得られたＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂に実施例１．１．から得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨ並びにＤＭＦ及びＨＯＢｔを加えてＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂を調製した。樹脂の保護基を切断してＬｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．４７．から得られたＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂に実施例１．１．から得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨ並びにＤＭＦ及びＨＯＢｔを加えてＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂を調製した。樹脂の保護基を切断してＬｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－５４の純度及び分子量をそれぞれ図１３０及び図１３１に示す。
［実施例１．５５．ＨＫＦＹ－５５の調製］
実施例１．４７．から得られたＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂にＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨ及び実施例１．１．から得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨを同様に順次加えてＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂を調製した。樹脂の保護基を切断してＬｙｓ（カプリル酸）－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎａ－（Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル）－Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．４７．から得られたＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂にＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨ及び実施例１．１．から得られたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ＯＨを同様に順次加えてＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－トリチル樹脂を調製した。樹脂の保護基を切断してＬｙｓ（カプリル酸）－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｎａ－（Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジル）－Ｎｔ－トリチル－Ｌ－ヒスチジル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－５５の純度及び分子量をそれぞれ図１３２及び図１３３に示す。
［実施例１．５６．ＨＫＦＹ－５６の調製］
実施例１．３８．の調製プロセス中にＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ｄｄｅ）－ＯＨに２％ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏを含むＤＭＦを加え、ｄｄｅを除去してＦｍｏｃ－Ｌｙｓ－ＯＨを調製した。Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ－ＯＨにカプロン酸及びＨＯＢｔ及びＤＩＣを含むＤＭＦを加えてＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプロン酸）－ＯＨを調製した。
実施例１．３８．の調製プロセス中にＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ｄｄｅ）－ＯＨに２％ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏを含むＤＭＦを加え、ｄｄｅを除去してＦｍｏｃ－Ｌｙｓ－ＯＨを調製した。Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ－ＯＨにカプロン酸及びＨＯＢｔ及びＤＩＣを含むＤＭＦを加えてＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプロン酸）－ＯＨを調製した。
Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプロン酸）－ＯＨ及びＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを同様に順次加えてＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプロン酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ａｌａ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｈｅ－トリチル樹脂を調製した。樹脂の保護基を切断してＨｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプロン酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ａｓｐ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）－１－アミノ－６－（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル）－１８－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－（ノン－１－エン－２－イルアミノ）ヘキサンアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパンアミド）－１２，１５－ビス（３－アミノ－３－オキソプロピル）－１－イミノ－９－メチル－８，１１，１４，１７－テトラオキソ－２，７，１０，１３，１６－ペンタアザイコサン－２０－酸）を調製した。
ＨＫＦＹ－５６の純度及び分子量をそれぞれ図１３４及び図１３５に示す。
［実施例１．５７．ＨＫＦＹ－５７の調製］
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（２－フェニル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（２－フェニル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（メチル）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（２－フェニル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（２－フェニル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（メチル）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－５７の純度及び分子量をそれぞれ図１３６及び図１３７に示す。
［実施例１．５８．ＨＫＦＹ－５８の調製］
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（１－フェニル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（１－フェニル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（メチル）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（１－フェニル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（１－フェニル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（メチル）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－５８の純度及び分子量をそれぞれ図１３８及び図１３９に示す。
［実施例１．５９．ＨＫＦＹ－５９の調製］
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（１，２－ジフェニル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（１，２－ジフェニル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（メチル）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１，２－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（１，２－ジフェニル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（１，２－ジフェニル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（メチル）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１，２－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－５９の純度及び分子量をそれぞれ図１４０及び図１４１に示す。
［実施例１．６０．ＨＫＦＹ－６０の調製］
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（メチル）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（メチル）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－６０の純度及び分子量をそれぞれ図１４２及び図１４３に示す。
［実施例１．６１．ＨＫＦＹ－６１の調製］
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（１－（４－ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（１－（４－ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（メチル）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（１－（４－ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（１－（４－ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（メチル）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－６１の純度及び分子量をそれぞれ図１４４及び図１４５に示す。
［実施例１．６２．ＨＫＦＹ－６２の調製］
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－ｄ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、ｄ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（メチル）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－アミノ－３－（１－ベンズヒドリル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－ｄ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、ｄ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（メチル）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－アミノ－３－（１－ベンズヒドリル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－６２の純度及び分子量をそれぞれ図１４６及び図１４７に示す。
［実施例１．６３．ＨＫＦＹ－６３の調製］
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（チオフェン）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（チオフェン）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（メチル）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－（チオフェン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（チオフェン）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（チオフェン）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（メチル）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－（チオフェン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－６３の純度及び分子量をそれぞれ図１４８及び図１４９に示す。
［実施例１．６４．ＨＫＦＹ－６４の調製］
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（４－メトキシベンズヒドリル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（４－メトキシベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（メチル）－Ｔｙｒ（（（２Ｒ）－２－（（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－アミノ－３－（１－（（４－メトキシフェニル）（フェニル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（４－メトキシベンズヒドリル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（４－メトキシベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（メチル）－Ｔｙｒ（（（２Ｒ）－２－（（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－アミノ－３－（１－（（４－メトキシフェニル）（フェニル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－６４の純度及び分子量をそれぞれ図１５０及び図１５１に示す。
［実施例１．６５．ＨＫＦＹ－６５の調製］
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（４－ヒドロキシベンズヒドリル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（４－ヒドロキシベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（メチル）－Ｔｙｒ（（（２Ｒ）－２－（（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－アミノ－３－（１－（（４－ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（４－ヒドロキシベンズヒドリル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（４－ヒドロキシベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（メチル）－Ｔｙｒ（（（２Ｒ）－２－（（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－アミノ－３－（１－（（４－ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－６５の純度及び分子量をそれぞれ図１５２及び図１５３に示す。
［実施例１．６６．ＨＫＦＹ－６６の調製］
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちトリチル樹脂の代わりにＦｍｏｃ－Ｔｙｒ－ｗａｎｇ樹脂を使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ－ＮＨ２（Ｎ－（（Ｓ）－５－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－ベンズヒドリル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－（（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１－アミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－（ｐ－トリル）プロパン－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキシル）オクタンアミド）を調製した。
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちトリチル樹脂の代わりにＦｍｏｃ－Ｔｙｒ－ｗａｎｇ樹脂を使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ－ＮＨ２（Ｎ－（（Ｓ）－５－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－ベンズヒドリル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－（（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１－アミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－（ｐ－トリル）プロパン－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキシル）オクタンアミド）を調製した。
ＨＫＦＹ－６６の純度及び分子量をそれぞれ図１５４及び図１５５に示す。
［実施例１．６７．ＨＫＦＹ－６７の調製］
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（３－クロロ）を使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（３－クロロ）（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－ベンズヒドリル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパンアミド）－３－（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸）を調製した。
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（３－クロロ）を使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（３－クロロ）（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－ベンズヒドリル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパンアミド）－３－（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸）を調製した。
ＨＫＦＹ－６７の純度及び分子量をそれぞれ図１５６及び図１５７に示す。
［実施例１．６８．ＨＫＦＹ－６８の調製］
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（３－ニトロ）を使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（３－ニトロ）（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－ベンズヒドリル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパンアミド）－３－（４－ヒドロキシ－３－ニトロフェニル）プロパン酸）を調製した。
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（３－ニトロ）を使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（３－ニトロ）（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－ベンズヒドリル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパンアミド）－３－（４－ヒドロキシ－３－ニトロフェニル）プロパン酸）を調製した。
ＨＫＦＹ－６８の純度及び分子量をそれぞれ図１５８及び図１５９に示す。
［実施例１．６９．ＨＫＦＹ－６９の調製］
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（３，５－ニトロ）を使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（３，５－ニトロ）（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－ベンズヒドリル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパンアミド）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジニトロフェニル）プロパン酸）を調製した。
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（３，５－ニトロ）を使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（３，５－ニトロ）（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－ベンズヒドリル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパンアミド）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジニトロフェニル）プロパン酸）を調製した。
ＨＫＦＹ－６９の純度及び分子量をそれぞれ図１６０及び図１６１に示す。
［実施例１．７０．ＨＫＦＹ－７０の調製］
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（３－アミノ）を使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（３－アミノ）（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－ベンズヒドリル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパンアミド）－３－（３－アミノ－４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸）を調製した。
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（３－アミノ）を使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（３－アミノ）（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－ベンズヒドリル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパンアミド）－３－（３－アミノ－４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸）を調製した。
ＨＫＦＹ－７０の純度及び分子量をそれぞれ図１６２及び図１６３に示す。
［実施例１．７１．ＨＫＦＹ－７１の調製］
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（ｄｄｅ）の代わりにＦｍｏｃ－Ｏｒｎ（ｄｄｅ）を使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｏｒｎ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－ベンズヒドリル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－５－オクタンアミドペンタンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（ｄｄｅ）の代わりにＦｍｏｃ－Ｏｒｎ（ｄｄｅ）を使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｏｒｎ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－ベンズヒドリル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－５－オクタンアミドペンタンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－７１の純度及び分子量をそれぞれ図１６４及び図１６５に示す。
［実施例１．７２．ＨＫＦＹ－７２の調製］
実施例１．２．のＤ－ビオチンの合成プロセスと同様にして、実施例１．３４．のＨｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ－ＯＨを使用して、ビオチン－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－（１－ベンズヒドリル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（５－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．２．のＤ－ビオチンの合成プロセスと同様にして、実施例１．３４．のＨｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ－ＯＨを使用して、ビオチン－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－（１－ベンズヒドリル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（５－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－７２の純度及び分子量をそれぞれ図１６６及び図１６７に示す。
［実施例１．７３．ＨＫＦＹ－７３の調製］
実施例１．１２．の構成アミノ酸のうちＦｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－ｄ－３Ｐａｌを使用したこと以外は同様にして、Ｈ（ｔｒｔ）Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－３Ｐａｌ－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ピリジン－３－イル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．１２．の構成アミノ酸のうちＦｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－ｄ－３Ｐａｌを使用したこと以外は同様にして、Ｈ（ｔｒｔ）Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－３Ｐａｌ－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ピリジン－３－イル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－７３の純度及び分子量をそれぞれ図１６８及び図１６９に示す。
［実施例１．７４．ＨＫＦＹ－７４の調製］
実施例１．７３．の構成アミノ酸のうちＦｍｏｃ－ｄ－３Ｐａｌの代わりにＦｍｏｃ－ｄ－２Ｎａｌを使用したこと以外は同様にして、Ｈ（ｔｒｔ）Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－２Ｎａｌ－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ナフタレン－２－イル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．７３．の構成アミノ酸のうちＦｍｏｃ－ｄ－３Ｐａｌの代わりにＦｍｏｃ－ｄ－２Ｎａｌを使用したこと以外は同様にして、Ｈ（ｔｒｔ）Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－２Ｎａｌ－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ナフタレン－２－イル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－７４の純度及び分子量をそれぞれ図１７０及び図１７１に示す。
［実施例１．７５．ＨＫＦＹ－７５の調製］
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（トシル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（トシル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トシル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（トシル）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（トシル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トシル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－７５の純度及び分子量をそれぞれ図１７２及び図１７３に示す。
［実施例１．７６．ＨＫＦＹ－７６の調製］
実施例１．７３．の構成アミノ酸のうちＦｍｏｃ－ｄ－３Ｐａｌの代わりにＦｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ（４－ＣＦ３）を使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（トリチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－ＣＦ３）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．７３．の構成アミノ酸のうちＦｍｏｃ－ｄ－３Ｐａｌの代わりにＦｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ（４－ＣＦ３）を使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（トリチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－ＣＦ３）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－７６の純度及び分子量をそれぞれ図１７４及び図１７５に示す。
［実施例１．７７．ＨＫＦＹ－７７の調製］
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｂｍ）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ｔｂｍ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－ＣＦ３）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－（１－（（２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－アミノプロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｂｍ）－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｈｉｓ（ｔｂｍ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－ＣＦ３）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－（１－（（２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－アミノプロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－７７の純度及び分子量をそれぞれ図１７６及び図１７７に示す。
［実施例１．７８．ＨＫＦＹ－７８の調製］
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｔｒｐ－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｂｏｃ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
実施例１．３４．の構成アミノ酸のうちＢｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｔｒｐ－ＯＨを使用したこと以外は同様にして、Ｂｏｃ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパンアミド）－６－オクタンアミドヘキサンアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｌ－チロシン）を調製した。
ＨＫＦＹ－７８の純度及び分子量をそれぞれ図１７８及び図１７９に示す。
［実施例１．７９．ＨＫＦＹ－７９の調製］
トリチル樹脂にＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（ｄｄｅ）及びＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）を添加してＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（ｄｄｅ）－トリチル樹脂を調製した。実施例１．１．の合成プロセスと同様にしてＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－トリチル樹脂を調製した。その後、Ｂｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨを使用してＨｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）（Ｎ２－（Ｎｔ－ベンズヒドリル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジン）を調製した。
トリチル樹脂にＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（ｄｄｅ）及びＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）を添加してＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（ｄｄｅ）－トリチル樹脂を調製した。実施例１．１．の合成プロセスと同様にしてＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－トリチル樹脂を調製した。その後、Ｂｏｃ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－ＯＨを使用してＨｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）（Ｎ２－（Ｎｔ－ベンズヒドリル－Ｌ－ヒスチジル）－Ｎ６－オクタノイル－Ｌ－リジン）を調製した。
上記調製方法により調製されたＨＫＦＹペプチド誘導体を下記表１に示す。
［実験例１．ＨＫＦＹ誘導体の分析］
実施例１．１．～１．７９．において調製されたＨＫＦＹ誘導体を純度及び分子量についてＨＰＬＣ及びイオン質量を使用して分析した。結果を下記表２に示し、ＨＫＦＹ誘導体のＨＰＬＣ分析結果を図１～図３６、図９６、図９８、図１００、図１０２、図１０４、図１０６、図１０８、図１１０、図１１２、図１１４、図１１６、図１１８、図１２０、図１２２、図１２４、図１２６、図１２８、図１３０、図１３２、図１３４、図１３６、図１３８、図１４０、図１４２、図１４４、図１４６、図１４８、図１５０、図１５２、図１５４、図１５６、図１５８、図１６０、図１６２、図１６４、図１６６、図１６８、図１７０、図１７２、図１７４、図１７６、図１７８、及び図１８０に示し、ＨＫＦＹ誘導体のイオン質量分析結果を図３７～図７２、図９７、図９９、図１０１、図１０３、図１０５、図１０７、図１０９、図１１１、図１１３、図１１５、図１１７、図１１９、図１２１、図１２３、図１２５、図１２７、図１２９、図１３１、図１３３、図１３５、図１３７、図１３９、図１４１、図１４３、図１４５、図１４７、図１４９、図１５１、図１５３、図１５５、図１５７、図１５９、図１６１、図１６３、図１６５、図１６７、図１６９、図１７１、図１７３、図１７５、図１７７、図１７９、及び図１８１に示す。
実施例１．１．～１．７９．において調製されたＨＫＦＹ誘導体を純度及び分子量についてＨＰＬＣ及びイオン質量を使用して分析した。結果を下記表２に示し、ＨＫＦＹ誘導体のＨＰＬＣ分析結果を図１～図３６、図９６、図９８、図１００、図１０２、図１０４、図１０６、図１０８、図１１０、図１１２、図１１４、図１１６、図１１８、図１２０、図１２２、図１２４、図１２６、図１２８、図１３０、図１３２、図１３４、図１３６、図１３８、図１４０、図１４２、図１４４、図１４６、図１４８、図１５０、図１５２、図１５４、図１５６、図１５８、図１６０、図１６２、図１６４、図１６６、図１６８、図１７０、図１７２、図１７４、図１７６、図１７８、及び図１８０に示し、ＨＫＦＹ誘導体のイオン質量分析結果を図３７～図７２、図９７、図９９、図１０１、図１０３、図１０５、図１０７、図１０９、図１１１、図１１３、図１１５、図１１７、図１１９、図１２１、図１２３、図１２５、図１２７、図１２９、図１３１、図１３３、図１３５、図１３７、図１３９、図１４１、図１４３、図１４５、図１４７、図１４９、図１５１、図１５３、図１５５、図１５７、図１５９、図１６１、図１６３、図１６５、図１６７、図１６９、図１７１、図１７３、図１７５、図１７７、図１７９、及び図１８１に示す。
［実験例２．ＧＰＲ３９受容体に対するＨＫＦＹ誘導体の結合能力の確認］
ＧＰＲ３９に対する上記実施例１．１．～１．７９．において調製されたＨＫＦＹ誘導体の結合能力を調査するために、ルシフェラーゼアッセイ系を使用した。ルシフェラーゼアッセイ系とは、細胞中の受容体に対するリガンドの結合を通じて細胞中の受容体の活性の程度を確認するための方法のことである。
ＧＰＲ３９に対する上記実施例１．１．～１．７９．において調製されたＨＫＦＹ誘導体の結合能力を調査するために、ルシフェラーゼアッセイ系を使用した。ルシフェラーゼアッセイ系とは、細胞中の受容体に対するリガンドの結合を通じて細胞中の受容体の活性の程度を確認するための方法のことである。
具体的には、線維芽細胞株ＣＶ－１（細胞１ｘ１０５個／ｍｌ、Ｋｏｒｅａ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｂａｎｋ）を９６ウェル細胞培養プレート中で２４時間培養した後、アデノウイルスに挿入されたＧＰＲ３９、及びＳＲＥ（血清応答配列）ルシフェラーゼによって５０ ＭＯＩ（感染多重度）及び２５ ＭＯＩウイルスでそれぞれ３時間処理し、次に２４時間培養した。絶食プロセスを行うために、２４時間後、培地を無血清培地で置き換え、１６時間培養した後、ＨＫＦＹ及びＨＫＦＹ誘導体でそれぞれ６時間処理し、培養した後、レポーター遺伝子であるルシフェラーゼの活性化ＧＰＲ３９による発現レベルを、ルミノメーターを使用して定量化した（表３）。
結果として、表３に関して、すべてのＨＫＦＹ誘導体がＧＰＲ３９に対してｎＭ～μＭレベルで高い活性を示したことが確認された。さらに、様々な脂肪酸がＬｙｓに結合した類似体のうち、カプリル酸に結合した類似体が最も優れた活性を示した。ｎＭレベルの活性を示す誘導体はＧＰＲ３９に対する高度に選択的及び特異的な活性を示すと考えられる。
他方、ＨＫＦＹ－３０、ＨＫＦＹ－３４、ＨＫＦＹ－６３、ＨＫＦＹ－６４及びＨＫＦＹ－６５誘導体は、他のＨＫＦＹ誘導体よりも高い活性レベルを示した。特に、ｄ－Ｐｈｅ（メチル）で構成されるＨＫＦＹ－３０及びＨＫＦＹ－３４は、最も優れた活性及び高いＥＣｍａｘ値を示した。
［実験例３．ＧＰＲ３９に対するＨＫＦＹ誘導体の選択性及び特異性の確認］
ＧＰＲ３９に対するＨＫＦＹ誘導体の選択性及び特異性を確認するために、活性の程度をルシフェラーゼアッセイ系及びカルシウム流入アッセイ系により確認した（図７３及び表４）。
ＧＰＲ３９に対するＨＫＦＹ誘導体の選択性及び特異性を確認するために、活性の程度をルシフェラーゼアッセイ系及びカルシウム流入アッセイ系により確認した（図７３及び表４）。
具体的には、ルシフェラーゼアッセイ系では、上記実験例２のＨＫＦＹ誘導体のうちＨＫＦＹ－３４を使用して活性の程度を分析した（図７３の上側）。カルシウム流入アッセイ系では、線維芽細胞株ＣＶ－１（細胞１ｘ１０５個／ｍｌ）にヒトＧＰＲ３９（ｐＣＤＮＡ３．１＿ｈＧＰＲ３９、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）、Ｇαｑ（ｐＣＤＮＡ３．１＿Ｇαｑ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）、エクオリン（Ａｅｑｕｒｉｎ）（ｐＣＤＮＡ３．１＿ａｅｑｕｒｉｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）、及びリポフェクタミン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）の混合物を遺伝子導入した後、培地を無血清培地で置き換え、１６時間の絶食後、ＨＫＦＹ－３４で６時間処理し、培養した後、活性化ＧＰＲ３９により活性化されたカルシウムのエクオリンに対する結合の程度を、ルミノメーターを使用して定量化した（図７３の下側）。
結果として、図７３及び表４に関して、ＨＫＦＹ－３４で処理された際にＧＰＲ３９受容体に対する結合能力及び結合活性が優れていたことが確認された。
さらに、同様のＧＰＲ３９受容体、すなわち、グレリン受容体ファミリー（グレリン受容体（ＧＨＳＲ）、モチリン受容体（ＭＴＬＲ）、ニュ－ロテンシン受容体（ＮＴＳＲ１及びＮＴＳＲ２）、ニューロメジンＵ受容体（ＮＭＵ１及びＮＭＵ２）、ＴＲＨ（サイロトロピン放出ホルモン）受容体（ＴＲＨＲ））に対するＨＫＦＹ誘導体の活性試験を通じて、ＧＰＲ３９受容体に対する選択性及び特異性が確認された。
具体的には、各受容体に関する内因性リガンドとＨＫＦＹ－３４との間の活性の程度を、ルシフェラーゼアッセイ系を使用して分析した（図７４）。
結果として、図７４を参照すると、ＧＨＳＲ、ＭＴＬＲ、ＮＴＳＲ１及びＮＴＳＲ２、ＮＭＵ１及びＮＭＵ２、並びにＴＲＨＲに対するＨＫＦＹ－３４の活性が非常に低かったことが確認された。
これらの結果は、ＨＫＦＹ誘導体が、ＧＰＲ３９受容体に選択的及び特異的に結合するアゴニストとして使用可能であることを示唆している。
［実験例４．ＨＫＦＹ誘導体処理によるインスリン分泌能力の確認］
ＧＰＲ３９受容体は膵臓中に広く分布しており、ＧＰＲ３９ ＫＯマウスにおいてグルコース依存性インスリン分泌能力が損なわれることが知られている（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００９，１５０：２５７７－２５８５）。
ＧＰＲ３９受容体は膵臓中に広く分布しており、ＧＰＲ３９ ＫＯマウスにおいてグルコース依存性インスリン分泌能力が損なわれることが知られている（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００９，１５０：２５７７－２５８５）。
これに関して、候補ＧＰＲ３９アゴニストであるＨＫＦＹ誘導体のインスリン分泌能力に対する効果を確認するために、ラットインスリノーマ細胞であるＩＮＳ－１（Ｋｏｒｅａ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｂａｎｋ）においてグルコース依存性インスリン分泌能力試験を行った（図７５）。
具体的には、生理的血糖値に近い２．８ｍＭグルコース又は高血糖値である１１．１ｍＭグルコース中でＩＮＳ－１細胞を１μＭ又は１０μＭのＨＫＦＹ－３４により処理した際に、インスリン分泌能力を、ラットインスリンＥＬＩＳＡを使用して確認した。
結果として、図７５に関して、低血糖値の場合、ＨＫＦＹ－３４処理によるインスリン分泌レベルの変化は有意ではなかったが、高血糖値の場合、ＨＫＦＹ－３４のすべての処理濃度でインスリン分泌が強化された。
さらに、ＧＰＲ３９ ｓｉＲＮＡを使用するＧＰＲ３９ノックダウン実験を通じて、ＨＫＦＹ－３４がＧＰＲ３９受容体を通じてインスリン分泌を強化することが確認された。特に、１１．１ｍＭグルコース中でＧＰＲ３９ ｓｉＲＮＡで処理された細胞においてインスリン分泌能力がスクランブルｓｉＲＮＡに比べて増加しなかったという事実は、ＨＫＦＹ－３４がＧＰＲ３９受容体を通じてグルコース依存性インスリン分泌能力を強化することを示唆している。
さらに、ラット膵島でのＨＫＦＹ誘導体のグルコース依存性インスリン分泌能力を確認した（図７６）。
具体的には、膵臓を８週齢ＳＤラット（Ｄａｍｕｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）から抽出し、膵島を単離した。単離された膵島を２．８ｍＭ又は２８ｍＭグルコース中で異なる濃度（１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、１μＭ、１０μＭ、及び１００μＭ）のＨＫＦＹ－３４により処理した後、分泌インスリンの量を、ラットインスリンＥＬＩＳＡを使用して測定した。
結果として、図７６に関して、ＨＫＦＹ－３４が濃度依存的に（用量依存的に）インスリン分泌能力を示したことが確認された。
膵β細胞の増殖及び分化に重要な因子であるＩｒｓ２及びＩｎｓ２のｍＲＮＡ発現レベルをＲＴ－ＰＣＲにより分析した（図７７）。
結果として、図７７に関して、Ｉｒｓ２及びＩｎｓ２のｍＲＮＡ発現レベルはＨＫＦＹ－３４により増加した。他方、Ｉｒｓ２及びＩｎｓ２のｍＲＮＡ発現はＧＰＲ３９ ｓｉＲＮＡ処理群においてほとんど実現されなかった。このことは、Ｉｒｓ２及びＩｎｓ２のｍＲＮＡ発現がいずれもＧＰＲ３９により制御されたことを示唆している。
［実験例５．ＨＫＦＹ誘導体による脂肪分解能力の確認］
脂肪分解は、脂肪細胞中に主に分布するβ－アドレナリン受容体により制御されるものであり、脂肪細胞の過剰増殖による肥満は通常の脂肪分解を通じて制御可能である。
脂肪分解は、脂肪細胞中に主に分布するβ－アドレナリン受容体により制御されるものであり、脂肪細胞の過剰増殖による肥満は通常の脂肪分解を通じて制御可能である。
ＧＰＲ３９ ＫＯに関する高脂肪食又は低脂肪食の管理を通じた試験において、ＧＰＲ３９ ＫＯマウスにおいて体重増加及び体脂肪蓄積が亢進されたことが確認された（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００６，１３１：１１３１－１１４１）。
したがって、脂肪細胞及び脂肪組織中のＧＰＲ３９受容体の発現レベルを、ウエスタンブロットを使用して分析した（図７８）。結果として、図７８に関して、ＧＰＲ３９受容体がマウス（Ｃ５７ＢＬ６／Ｊ、Ｃｅｎｔｒａｌ Ｌａｂ．Ａｎｉｍａｌ Ｉｎｃ．）の脂肪細胞３Ｔ３－Ｌ１細胞（Ｋｏｒｅａ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｂａｎｋ）及び脂肪組織（白色脂肪組織、ＷＡＴ）中で発現された。さらに、ＧＰＲ３９の発現レベルが、ＧＰＲ３９ ｓｉＲＮＡを使用してノックダウンされた３Ｔ３－Ｌ１において、対照群（ｃｏｎ）に比べて減少した。上記の結果は、ＧＰＲ３９ ＫＯマウスの脂肪組織にＧＰＲ３９が欠けていることを示唆している。
さらに、脂肪分解シグナル伝達に重要な因子であるＨＳＬ（ホルモン感受性リパーゼ）、ＡＴＧＬ（脂肪トリグリセリドリパーゼ）、及びペリリピンＡのＨＫＦＹ－３４処理によるｍＲＮＡ発現レベルをＲＴ－ＰＣＲにより分析した（図７９）。結果として、図７９に関して、３Ｔ３－Ｌ１細胞及びＷＡＴ細胞をＨＫＦＹ－３４で処理した際に、すべての因子の発現は陽性対照群であるイソプロテレノールと同様の程度まで増加した（図７９及び図８０）。さらに、すべての因子のｍＲＮＡ発現がＧＰＲ３９ ｓｉＲＮＡを通じてＧＰＲ３９により強化されたことが確認された（図８１～図８３）。
さらに、３Ｔ３－Ｌ１細胞及びＷＡＴ細胞中での濃度（１００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、１０μＭ、５０μＭ、及び１００μＭ）毎のＨＫＦＹ－３４処理による脂肪分解能力を確認した（図８４）。脂肪分解のシグナルが伝達される際に、脂肪細胞中の脂肪滴グリセロール及び遊離脂肪酸が最終産物として分泌されて細胞から出てくる。このとき、脂肪分解の程度を、分泌グリセロールを定量化することで確認することができる。陽性対照群であるイソプロテレノールはβ－アドレナリン受容体のアゴニストであり、主に脂肪細胞中で脂肪分解能力を促進する。
結果として、図８４に関して、３Ｔ３－Ｌ１細胞及び脂肪組織中での脂肪分解能力はＨＫＦＹ－３４に関して濃度依存的に増加した。特に、ＨＫＦＹ－３４濃度が１０μＭ以上であった場合、脂肪分解能力は有意に増加した。
［実験例６．ＨＫＦＹ誘導体処理による脂肪分解能力の作用機構の分析］
３Ｔ３－Ｌ１細胞及びＷＡＴ細胞中でのＨＫＦＹ誘導体処理による脂肪分解能力の機構を分析するために、ｐＥＲＫ及びｐＰＫＡの発現レベルを分析した（図８５及び図８６）。
３Ｔ３－Ｌ１細胞及びＷＡＴ細胞中でのＨＫＦＹ誘導体処理による脂肪分解能力の機構を分析するために、ｐＥＲＫ及びｐＰＫＡの発現レベルを分析した（図８５及び図８６）。
具体的には、ＨＫＦＹ誘導体で処理された３Ｔ３Ｌ－１細胞（Ｋｏｒｅａ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｂａｎｋ）及びＷＡＴ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｌａｂ．Ａｎｉｍａｌ Ｉｎｃ．から購入したマウスを使用する組織培養液）からタンパク質を精製した後、マウスにおいて発現されたｐＥＲＫ、ＥＲＫ、ｐＰＫＡ、及びＰＫＡに対する各抗体を使用し、前記誘導体による各タンパク質の発現レベルをウエスタンブロットにより測定した。
結果として、図８５及び図８６に関して、３Ｔ３－Ｌ１細胞（図８５）及びＷＡＴ細胞（図８６）の両方をＨＫＦＹ－３４で処理する際に、ｐＥＲＫ及びｐＰＫＡの発現はＥＲＫ及びＰＫＡに比べて増加した。これらの結果は、脂肪細胞の主要な脂肪分解を制御するβ－アドレナリン受容体と同じシグナル伝達及び脂肪分解制御機構をＨＫＦＹ－３４が有することを示唆している。
［実験例７．ＨＫＦＹ誘導体処置による糖負荷試験］
ＨＫＦＹ誘導体処置によるマウス糖尿病モデルにおける耐糖能レベルを分析した（図８７）。
ＨＫＦＹ誘導体処置によるマウス糖尿病モデルにおける耐糖能レベルを分析した（図８７）。
具体的には、マウス糖尿病モデルである雄ｄｂ／ｄｂマウス（５～７週齢、Ｃｅｎｔｒａｌ Ｌａｂ．Ａｎｉｍａｌ Ｉｎｃ．）を１６時間絶食させた後、ＨＫＦＹ－３４を０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、及び１０ｍｇ／ｋｇの濃度でそれぞれ皮下投与した。３０分後、グルコース（１．５ｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。０分後、１５分後、３０分後、４５分後、６０分後、９０分後、１２０分後、及び１８０分後、血液をマウスの尾部から採取し、血糖値を血糖計（ａｃｃ－ｃｈｅｃｋ、Ｒｏｃｈｅ、ドイツ）により測定して耐糖能を分析した。
結果として、図８７を参照すると、マウス糖尿病モデルは、ＨＫＦＹ－３４処置に関して濃度依存的な有意な耐糖能を有する。
さらに、マウス糖尿病モデルについての糖負荷試験と同時に、血中インスリンレベルを分析した（図８８）。
具体的には、０分後、１５分後、３０分後、６０分後、９０分後、１２０分後、及び１８０分後、血液をマウスの眼窩静脈から採取し、血漿中インスリンレベルを、マウスＥＬＩＳＡを使用して分析した。
結果として、図８８を参照すると、インスリン分泌は、マウス糖尿病モデルにおいてＨＫＦＹ－３４処置に関して濃度依存的に増加した。特に、５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの濃度のＨＫＦＹ－３４で処置した際に、インスリン分泌レベルは有意に増加した。
さらに、マウス肥満症モデルにおけるＨＫＦＹ－３４処置による耐糖能レベル及びインスリンレベルを分析した（図８９及び図９０）。
具体的には、耐糖能レベル及びインスリンレベル分析実験において、マウス糖尿病モデルをマウス肥満症モデル（ＤＩＯ）に変更することで実験を行い、実験では、雄Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウス（６～７週齢、Ｃｅｎｔｒａｌ Ｌａｂ．Ａｎｉｍａｌ Ｉｎｃ．）に高脂肪餌（脂肪６０％の固形飼料）を５～６週間与えることで肥満を誘発した。
結果として、図８９及び図９０に関して、マウス肥満症モデルは耐糖能をＨＫＦＹ－３４処置に関して濃度依存的に示し（図８９）、インスリン分泌レベルが増加した（図９０）。
さらに、ＨＫＦＹ誘導体処置による高脂肪餌誘発ＧＰＲ３９ ＫＯマウスモデルにおける耐糖能レベルを分析した（図９１）。
具体的には、雄ＧＰＲ３９ ＫＯマウス（６～７週齢、Ｃｅｎｔｒａｌ Ｌａｂ．Ａｎｉｍａｌ Ｉｎｃ．）に高脂肪餌（脂肪６０％の固形飼料）を５～６週間与えることで肥満を誘発した。肥満が誘発された１６週齢、１７週齢又は１８週齢のＧＰＲ３９ ＫＯマウスに、ＨＫＦＹ－３４を０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの濃度でそれぞれ皮下投与した。３０分後、グルコース（１．５ｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。０分後、１５分後、３０分後、４５分後、６０分後、９０分後、１２０分後、及び１８０分後、血液をマウスの尾部から採取し、血糖値を血糖計（ａｃｃ－ｃｈｅｃｋ、Ｒｏｃｈｅ、ドイツ）により測定して耐糖能を分析した。
結果として、図９１を参照すると、１６週齢、１７週齢及び１８週齢のＧＰＲ３９ ＫＯマウスをＨＫＦＹ－３４で処置したとしても、有意な耐糖能は観察されなかった。これらの結果は、ＨＫＦＹ－３４がＧＰＲ３９に特異的に作用することを示唆している。
［実験例８．ＨＫＦＹ誘導体処置による抗糖尿病効果の確認］
ＨＫＦＹ誘導体処置によるマウス糖尿病モデルにおける血糖値の低下を分析した（図９２）。
ＨＫＦＹ誘導体処置によるマウス糖尿病モデルにおける血糖値の低下を分析した（図９２）。
具体的には、マウス糖尿病モデルである雄のｄｂ／ｄｂマウス（５～７週齢）に、ＨＫＦＹ－３４を０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの濃度でそれぞれ皮下投与した。０時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、１８時間後、及び２４時間後、血液をマウスの尾部から採取し、血糖値を血糖計（ａｃｃ－ｃｈｅｃｋ、Ｒｏｃｈｅ、ドイツ）により測定して抗糖尿病効果を確認した。
結果として、図９２に関して、血糖値低下の効果がマウス糖尿病モデルにおいてＨＫＦＹ－３４処置に関して濃度依存的に示されたことが確認された。特に、５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの濃度のＨＫＦＹ－３４で処置した際に、血糖値低下の効果は有意に増加した。
Claims (32)
- 下記式１で表される化合物又はその薬学的に許容される塩：
［式１］
（式１中、
Ａは、－Ｃ（－Ｒ０）－、－Ｎ＝、又は－Ｎ（－Ｒ１）－であり、
Ｃｙは、Ｃ６～１４アリール又は５～６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｒａ、アミン保護基、１～３個のＲａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、又は５～６員ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、フェニルエチル及びシクロヘキシルエチルから選択される１～３個の置換基を有するか又は有さず、
Ｒ２は、水素、Ｒａ、又は５～６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ０は水素であり、或いは、Ｒ０及びＲ２は互いに連結されて、それらが結合している２個の炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｃ３～１０シクロアルキル又はＣ６～１４アリールであり、前記アリールは、ハロゲン、－ＯＨ、５～６員ヘテロアリールで置換されたＣ６～１４アリール、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６アルコキシからなる群から選択される１個又は複数個の置換基を有するか又は有さず、
ｎは１～１０であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１～１０アルキル、又はＣ１～Ｃ２０アルキルカルボニルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１～１０アルキル、又は－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミン、又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ９は、－ＯＨ又は－ＮＨ２であり、
Ｒ１０は、水素、アミン保護基、又はビオチンであり、
前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）。 - Ｒ１が水素、
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Ｒ２が水素、
であり、且つ
Ｒ０が水素であり、或いは、Ｒ０及びＲ２が互いに連結されて、それらが結合している２個の炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Ｒ３が
からなる群から選択される１つである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Ａが－Ｃ（－Ｒ０）－又は－Ｎ＝である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ３が
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - ｎが３又は４であり、且つＲ４がヘプチルカルボニルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ５がメチル又はＣＦ３である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ６が水素又はＳ（＝Ｏ）２ＯＨである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立して、水素又はアミンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ９が－ＯＨである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ１０が、水素、ｐ－トルエンスルホニル（Ｔｓ）、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、又はビオチンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記Ｃｙが、ピリジル、ナフチル、又はフェニルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 化合物が以下からなる群から選択される任意の１つである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
１）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２）ビオチン－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
３）Ｈｉｓ（ベンジル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
４）ｄ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
５）Ｈｉｓ（４－メチルトリチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
６）Ｈｉｓ（ＤＡＭＰ－３）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
７）Ｈｉｓ（ＤＡＭＰ－５）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
８）Ｈｉｓ（ＤＡＭＰ－２）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
９）Ｈｉｓ（２－フェニルエチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
１０）Ｈｉｓ（２－ナフタレン－１－メチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
１１）Ｈｉｓ（２－シクロヘキシルエチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
１２）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
１３）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｃｌ）－Ｔｙｒ、
１４）ｄ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｃｌ）－ｄ－Ｔｙｒ、
１５）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｃｌ）－ｄ－Ｔｙｒ、
１６）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ｄ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｃｌ）－Ｔｙｒ、
１７）Ｈｉｓ（３，３－ジフェニルエチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
１８）Ｈｉｓ（Ｆｍ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
１９）Ｈｉｓ（フェネチル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２０）Ｈｉｓ（４－メトキシルベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２１）Ｈｉｓ（４－クロロベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２２）Ｈｉｓ（４－メチルベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２３）Ｈｉｓ（アダマンタン－１－イル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２４）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリン酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２５）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ラウリン酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２６）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ミリスチン酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２７）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（パルミチン酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
２８）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（Ｆ）－Ｔｙｒ、
２９）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（Ｂｒ）－Ｔｙｒ、
３０）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
３１）ｄ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
３２）Ｈｉｓ（１，３－ジフルオロベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
３３）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
３４）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
３５）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）、
３６）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（２，６－ジ－メチル）、
５７）Ｈｉｓ（２－フェニル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
５８）Ｈｉｓ（１－フェニル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
５９）Ｈｉｓ（１，２－ジフェニル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
６０）Ｈｉｓ（２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
６１）Ｈｉｓ（１－（４－ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
６２）ｄ－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
６３）Ｈｉｓ（チオフェン）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
６４）Ｈｉｓ（４－メトキシベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
６５）Ｈｉｓ（４－ヒドロキシベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
６６）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ－ＮＨ２、
６７）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（３－クロロ）、
６８）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（３－ニトロ）、
６９）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（３，５－ニトロ）、
７０）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ（３－アミノ）、
７１）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｏｒｎ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
７２）ビオチン－Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
７３）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－３Ｐａｌ－Ｔｙｒ、
７４）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－２Ｎａｌ－Ｔｙｒ、
７５）Ｈｉｓ（トシル）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ、
７６）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－ＣＦ３）－Ｔｙｒ、
７７）Ｈｉｓ（ｔｂｍ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－ＣＦ３）－Ｔｙｒ、及び
７８）Ｂｏｃ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－ｄ－Ｐｈｅ（４－メチル）－Ｔｙｒ。 - ２個のアミノ酸又はその誘導体が、式１で表される化合物のＮ末端にさらに結合している、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 化合物が（Ｘ１）－（Ｘ２）－［Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ］であり、
式中、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、２０個のアミノ酸から選択される任意の１個のアミノ酸又はその誘導体である、請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 化合物が３７）Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒである、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- １～１０個のアミノ酸又はその誘導体が、式１で表される化合物のＣ末端にさらに結合している、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 化合物が［Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ］－（Ｘ３）ａ－（Ｘ４）ｂ－（Ｘ５）ｃ－（Ｘ６）ｄ－（Ｘ７）ｅ－（Ｘ８）ｆ－（Ｘ９）ｇであり、
式中、Ｘ３～Ｘ９はそれぞれ独立して、２０個のアミノ酸から選択される任意の１個のアミノ酸又はその誘導体であり、
ａ～ｇは０又は１であり、ａ～ｇのうちの少なくとも１つが１である、請求項１８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 化合物が以下からなる群から選択される任意の１つである、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
３８）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ、
３９）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｎ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ、
４０）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ、
４１）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ、
４２）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ、
４３）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ａｓｎ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ、及び
４４）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｔｒｐ。 - 化合物が［Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）］－（Ｘ１０）ｈ－（Ｘ１１）ｉからなり、
式中、Ｘ１０～Ｘ１１はそれぞれ独立して、２０個のアミノ酸から選択される任意の１個のアミノ酸又はその誘導体であり、
ｈ及びｉは、０又は１であり、ｈ及びｉのうちの少なくとも１つが１である、
化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 化合物が以下からなる群から選択される任意の１つである、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
４５）ビオチン－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ａｌａ（ビフェニル）－Ｔｙｒ、
４６）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｒｐ、
４７）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｔｙｒ－Ｐｈｅ、
４８）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｔｙｒ－Ｔｙｒ、
４９）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ、
５０）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｓｅｒ、及び
５１）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ。 - 化合物が以下からなる群から選択される任意の１つである、化合物又はその薬学的に許容される塩：
５２）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ａｓｐ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ、
５３）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
５４）Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
５５）Ｌｙｓ（カプリル酸）－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ、
５６）Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（カプロン酸）－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ａｓｐ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ、及び
７９）Ｈｉｓ（ベンズヒドリル）Ｌｙｓ（カプリル酸）。 - 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、糖尿病を予防又は処置するための医薬組成物。
- 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその栄養学的に許容される塩を有効成分として含む、糖尿病を予防又は改善するための健康機能性食品組成物。
- 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、肥満を予防又は処置するための医薬組成物。
- 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその栄養学的に許容される塩を有効成分として含む、肥満を予防又は改善するための健康機能性食品組成物。
- 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、肥満を予防又は改善するための化粧品組成物。
- 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与するステップを含む、糖尿病を予防又は処置するための方法。
- 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与するステップを含む、肥満を予防又は処置するための方法。
- 糖尿病を予防又は処置するための医薬の製造のための、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 肥満を予防又は処置するための医薬の製造のための、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2020-0030303 | 2020-03-11 | ||
| KR20200030303 | 2020-03-11 | ||
| PCT/KR2021/003045 WO2021182898A1 (ko) | 2020-03-11 | 2021-03-11 | 신규한 화합물을 포함하는 항당뇨 및 항비만용 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023516806A true JP2023516806A (ja) | 2023-04-20 |
Family
ID=77670803
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022554621A Pending JP2023516806A (ja) | 2020-03-11 | 2021-03-11 | 新規化合物を含む抗糖尿病及び抗肥満用組成物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230212222A1 (ja) |
| EP (1) | EP4119570A4 (ja) |
| JP (1) | JP2023516806A (ja) |
| KR (1) | KR102553984B1 (ja) |
| CN (1) | CN115362165A (ja) |
| AU (1) | AU2021233745B2 (ja) |
| CA (1) | CA3175135A1 (ja) |
| WO (1) | WO2021182898A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20230037391A (ko) * | 2021-09-09 | 2023-03-16 | 애니젠 주식회사 | 신규한 화합물을 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물 |
| CN114134119A (zh) * | 2021-11-30 | 2022-03-04 | 南通大学 | 一种基于荧光素酶的gpr151孤儿受体配基高通量药物筛选细胞模型及应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06505715A (ja) * | 1991-02-16 | 1994-06-30 | アストラ・フアーマシユウテイカルズ・リミテツド | 化合物 |
| WO2001098540A2 (en) * | 2000-06-22 | 2001-12-27 | San Diego State University Foundation | Recombination modulators and methods for their production and use |
| JP2006512402A (ja) * | 2002-10-11 | 2006-04-13 | カイロン ソチエタ ア レスポンサビリタ リミタータ | 高毒性髄膜炎菌系統に対する広範な防御のためのポリペプチド−ワクチン |
| WO2018124000A1 (ja) * | 2016-12-27 | 2018-07-05 | 第一三共株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| CN109517034A (zh) * | 2018-10-31 | 2019-03-26 | 深圳凯联健康生物科技有限公司 | 活性肽、重组载体、重组细胞、药物组合物及其制备方法和应用 |
| JP2019530695A (ja) * | 2016-10-06 | 2019-10-24 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | 置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン及びＧＬＵＮ２Ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2211664A1 (en) * | 1995-01-31 | 1996-08-08 | Eli Lilly And Company | Anti-obesity proteins |
| US20060030007A1 (en) * | 2003-05-30 | 2006-02-09 | Byrd Devon R | Peptides for metal ion affinity chromatography |
| AR080592A1 (es) * | 2010-03-26 | 2012-04-18 | Lilly Co Eli | Peptido con actividad para el gip-r y glp-1-r, formulacion famaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes mellitus y para inducir la perdida de peso |
| GB201101459D0 (en) * | 2011-01-27 | 2011-03-16 | Imp Innovations Ltd | Novel compounds and thier effects on fedding behaviour |
| US9333152B2 (en) * | 2011-11-04 | 2016-05-10 | Lipotec, S.A. | Peptides which inhibit activated receptors and their use in cosmetic or pharmaceutical compositions |
| TWI700291B (zh) * | 2015-06-22 | 2020-08-01 | 美國禮來大藥廠 | 升糖素及glp-1共激動劑化合物 |
| AU2018225170A1 (en) * | 2017-02-22 | 2019-10-03 | Healthtell Inc. | Methods for screening infections |
-
2021
- 2021-03-11 JP JP2022554621A patent/JP2023516806A/ja active Pending
- 2021-03-11 CA CA3175135A patent/CA3175135A1/en active Pending
- 2021-03-11 WO PCT/KR2021/003045 patent/WO2021182898A1/ko unknown
- 2021-03-11 CN CN202180026618.3A patent/CN115362165A/zh active Pending
- 2021-03-11 EP EP21768058.6A patent/EP4119570A4/en active Pending
- 2021-03-11 US US17/906,051 patent/US20230212222A1/en active Pending
- 2021-03-11 AU AU2021233745A patent/AU2021233745B2/en active Active
- 2021-03-11 KR KR1020210032283A patent/KR102553984B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06505715A (ja) * | 1991-02-16 | 1994-06-30 | アストラ・フアーマシユウテイカルズ・リミテツド | 化合物 |
| WO2001098540A2 (en) * | 2000-06-22 | 2001-12-27 | San Diego State University Foundation | Recombination modulators and methods for their production and use |
| JP2006512402A (ja) * | 2002-10-11 | 2006-04-13 | カイロン ソチエタ ア レスポンサビリタ リミタータ | 高毒性髄膜炎菌系統に対する広範な防御のためのポリペプチド−ワクチン |
| JP2019530695A (ja) * | 2016-10-06 | 2019-10-24 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | 置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン及びＧＬＵＮ２Ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用 |
| WO2018124000A1 (ja) * | 2016-12-27 | 2018-07-05 | 第一三共株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| CN109517034A (zh) * | 2018-10-31 | 2019-03-26 | 深圳凯联健康生物科技有限公司 | 活性肽、重组载体、重组细胞、药物组合物及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2021233745B2 (en) | 2024-05-02 |
| CA3175135A1 (en) | 2021-09-16 |
| WO2021182898A1 (ko) | 2021-09-16 |
| KR20210114894A (ko) | 2021-09-24 |
| EP4119570A1 (en) | 2023-01-18 |
| EP4119570A4 (en) | 2023-10-11 |
| CN115362165A (zh) | 2022-11-18 |
| US20230212222A1 (en) | 2023-07-06 |
| KR102553984B1 (ko) | 2023-07-11 |
| AU2021233745A1 (en) | 2022-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6849720B2 (ja) | グルカゴン類似体 | |
| CN110105432B (zh) | 具有抗肥胖及抗糖尿病功效的肽及其的用途 | |
| JP2021138740A (ja) | Ｇｉｐアゴニスト化合物及び方法 | |
| KR102553984B1 (ko) | 신규한 화합물을 포함하는 항당뇨 및 항비만용 조성물 | |
| CN104395338B (zh) | 人胰岛淀粉样多肽类似物 | |
| EA030001B1 (ru) | Аналоги глюкагона | |
| AU2021254623B2 (en) | Long-acting adrenomedullin derivative | |
| KR20150116912A (ko) | 글루카곤 유사체 | |
| JP2012511901A (ja) | グルカゴン類似体 | |
| Ghosh | p300 in cardiac development and accelerated cardiac aging | |
| JP2012511900A (ja) | グルカゴン類似体 | |
| CN102197049A (zh) | 胰岛淀粉样多肽衍生物 | |
| JP2012504619A (ja) | 肥満および糖尿病の有望な治療薬としてのグレリンｏ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤の合成方法および使用方法 | |
| FR2482093A1 (fr) | Nouveaux derives d'ocytocine et compositions pharmaceutiques contenant ces derives | |
| AU2022231763A1 (en) | Protein tyrosine-tyrosine analogs and methods of using the same | |
| WO2022268029A1 (zh) | Glp-1、gcg和gip受体的三重激动剂 | |
| JP2003516417A (ja) | 糸球体濾過異常、動脈管開存、および骨粗鬆症治療に用いる組成物 | |
| EP4317171A1 (en) | Composition for preventing or treating inflammatory bowel disease containing novel compound | |
| WO2021169512A1 (zh) | 多肽化合物及其在预防或治疗糖尿病或糖尿病并发症中的应用 | |
| WO2022056473A1 (en) | Compositions and methods for treating diseases | |
| WO2011114071A2 (fr) | Cyclopeptide synthetique, procede de preparation et utilisations | |
| JPH07508001A (ja) | 副甲状腺由来高血圧因子活性コンポーネント | |
| Derdowska et al. | New analogues of bradykinin containing a conformationally restricted dipeptide fragment in their molecules: Authors' affiliations | |
| WO2008067709A1 (fr) | Composés de cyclobutane substitués, procédés de préparation et leurs utilisations pharmaceutiques | |
| TW201032810A (en) | Treatment for glomerulonephritis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221007 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221007 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230922 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230926 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231226 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20240130 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240524 |