JP2023515774A - ７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド化合物 - Google Patents

７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、乾癬、全身性エリテマトーデス、または１型糖尿病の治療に有用な、Ｒが、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）である式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。TIFF2023515774000050.tif112121

Description

本発明は、ＴＹＫ２のシュードキナーゼドメイン（ＪＨ２）に結合し、かつある特定のサイトカインシグナル伝達、特にＩＬ－２３およびＩＦＮαシグナル伝達を阻害する新規化合物と、この化合物を含む薬学的組成物と、ある特定の自己免疫疾患を治療するためにこの化合物を使用する方法と、この化合物の合成に有用な中間体およびプロセスとに関する。
乾癬および糖尿病などの他の自己免疫疾患は、ある特定の炎症性サイトカインのＴＹＫ２シグナル伝達によって媒介されると考えられる（例えば、Ｊ．Ｓ．Ｔｏｋａｒｓｋｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．２９０（１７），ｐａｇｅｓ １１０６１－１１０７４（２０１５）、およびＬ．Ｍａｒｒｏｑｕｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，ｖｏｌ．６４，ｐａｇｅｓ ３８０８－３８１７（２０１５）を参照されたい）。乾癬は慢性皮膚病であり、一般人口の約２％が罹患していると推定される。乾癬の治療選択肢には、例えば、コルチコステロイドなどの局所治療、紫外線Ｂ（ＵＶＢ）光などの光線療法、およびメトトレキサートおよびアプレミラストなどの全身療法が挙げられる。残念ながら、そのような薬剤は効果的な治療を常に提供するとは限らず、種々の有害な副作用を伴う可能性がある。
ＵＳ２０１９／００３１６６４Ａ１は、ＴＹＫ２の阻害を通じて様々な炎症性および自己免疫疾患を治療するのに有用なある特定の置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンを開示する。米国特許第７，５５７，１１０号は、炎症性疾患および自己免疫疾患などのキナーゼ媒介性障害の治療に有用なキナーゼ阻害剤としてある特定のピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体を開示する。
乾癬、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、および糖尿病などの自己免疫疾患の代替治療に対する必要性が、存在する。特に、ＴＹＫ２ ＪＨ２ドメインに結合する化合物に対する必要性が、存在する。加えて、ＴＹＫ２ ＪＨ２ ドメインに結合し、ＩＬ－２３およびＩＦＮαシグナル伝達を阻害する化合物に対する必要性が、存在する。
したがって、一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物であって、
Figure 2023515774000002
 式中、Ｒが、
Figure 2023515774000003
 である、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、化合物は、式Ｉａのもの、
Figure 2023515774000004
 またはその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態では、化合物は、式Ｉｂのもの、
Figure 2023515774000005
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、Ｒは、次式、
Figure 2023515774000006
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、Ｒは、次式、
Figure 2023515774000007
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、Ｒは、次式、
Figure 2023515774000008
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、化合物は、次式、
Figure 2023515774000009
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、化合物は、次式、
Figure 2023515774000010
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、化合物は、次式、
Figure 2023515774000011
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、本発明はまた、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、乾癬の治療を必要とする患者において乾癬を治療する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、ＳＬＥの治療を必要とする患者においてＳＬＥの治療を行う方法をさらに提供する。一実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬性関節炎、リウマチ様関節炎（ＲＡ）、円形脱毛症、アトピー性皮膚炎、体軸性脊椎関節炎、多発性硬化症（ＭＳ）、１型糖尿病、２型糖尿病、および成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）からなる群から選択される疾患の治療を必要とする患者においてそのような治療を行う方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、方法をさらに提供する。
一実施形態では、本発明は、療法に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩をさらに提供する。一実施形態では、本発明は、乾癬の治療に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態では、本発明は、ＳＬＥの治療に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態では、本発明はまた、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬性関節炎、ＲＡ、円形脱毛症、アトピー性皮膚炎、体軸性脊椎関節炎、ＭＳ、１型糖尿病、２型糖尿病、およびＬＡＤＡからなる群から選択される疾患の治療に使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明はまた、乾癬を治療するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、ＳＬＥを治療するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一実施形態では、本発明はまた、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬性関節炎、ＲＡ、円形脱毛症、アトピー性皮膚炎、体軸性脊椎関節炎、ＭＳ、１型糖尿病、２型糖尿病、およびＬＡＤＡからなる群から選択される疾患を治療するための医薬の製造のための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに含む、薬学的組成物をさらに提供する。一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセスをさらに提供する。一実施形態では、本発明はまた、式Ｉの化合物の合成のための新規中間体およびプロセスを包含する。
本明細書で使用される場合、「治療すること」、「治療」、または「治療する」という用語は、既存の症状または障害の進行または重症度を抑制すること、遅延させること、阻止すること、または改善することを含む。
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、哺乳類、特にヒトを指す。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、患者への単回または複数回投与の際に、診断中または治療中の患者に所望の効果を提供する、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の量または投与量を指す。
有効量は、既知の技法の使用によって、かつ同様の状況下で得られた結果を観察することによって、当業者により決定され得る。患者のための有効量を決定する際には、担当診断医によって多数の要因が考慮され、これらの要因には、患者の人種；患者のサイズ、年齢、および全体的な健康状態；関与する特定の疾患または障害；疾患または障害の程度または関与もしくは重症度；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与の様式；投与される調製物の生物学的利用能の特性；選択された投与レジメン；付随する薬物の使用；ならびに他の関連する状況が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、本化合物を生物学的に利用可能にする任意の経路によって投与される薬学的組成物として製剤化される。より好ましくは、そのような組成物は、経口投与用である。そのような薬学的組成物およびそれらを調製するためのプロセスは、当該技術分野で周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌ．Ｖ．Ａｌｌｅｎ，Ｅｄｉｔｏｒ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１２を参照されたい）。
式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、本発明の治療方法に特に有用であり、鏡像異性体を含むすべての立体配置およびラセミ体を含むそれらの混合物が、本発明の範囲内で企図される。これらの立体配置が、本発明の治療方法および化合物の両方に適用可能であることが、理解される。
以下の調製に記載されるある特定の中間体は、１つ以上の窒素保護基を含んでもよい。保護基は、特定の反応条件および実施される特定の変換に応じて、当業者によって認識されるように変化し得ることが理解される。保護および脱保護の条件は、当業者に周知であり、文献に記載されている（例えば、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００７を参照されたい）。
鏡像異性体を含む個々の異性体は、選択的結晶化技術またはキラルクロマトグラフィーなどの方法によって、本発明の化合物の合成における任意の好都合な時点において、当業者により分離または分割されてもよい（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ ａｌ．，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１、およびＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４を参照されたい）。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩を、例えば、当該技術分野で周知の標準的な条件下で、ジエチルエーテルなどの好適な溶媒中で、本発明の化合物の適切な遊離塩基の、適切な薬学的に許容される酸の反応によって形成することができる。加えて、そのような薬学的に許容される塩の形成は、窒素保護基の脱保護と同時に起こり得る。例えば、Ｇｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．，“Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ，”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３：２０１－２１７（１９８６）、Ｂａｓｔｉｎ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．“Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｎｅｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ，”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，４：４２７－４３５（２０００）、およびＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１－１９，（１９７７）を参照されたい。
ある特定の略語は以下のように定義される。「ＢＩＮＡＰ」は、（±）－２，２′－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１′－ビナフタレンを指し、「ＢＯＰ」は、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを指し、「ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ」は、ジシクロヘキシル［３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリス（１－メチルエチル）［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ホスフィンを指し、「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを指し、「ＤＥＭ」はマロン酸ジエチルを指し、「ＤＩＥＡ」は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを指し、「ＤＭＥＭ」は、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍを指し、「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを指し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを指し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールおよびエチルアルコールを指し、「ＦＢＳ」は、胎仔ウシ血清を指し、「ＨＡＴＵ」は、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェートを指し、「ＨＥＰＥＳ」は、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸を指し、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを指し、「ＩＦＮα」は、インターフェロンアルファを指し、「ＩＬ－２」は、インターロイキン２を指し、「ＩＬ－２３」は、インターロイキン２３を指し、「ＪＡＫ」は、ヤヌスキナーゼを指し、「ＬｉＨＭＤＳ」は、リチウム ヘキサメチルジシラジドを指し、「ＭｅＩ」はヨウ化メチルを指し、「ＭｅＮＨ２」は、メチルアミンを指し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールおよびメチルアルコールを指し、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを指し、「ＮａＯＥｔ」は、ナトリウムエトキシドを指し、「Ｐｄ－１７５［ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ（アリル）］ＯＴｆ」は、アリル（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフラートを指し、「ＲＰＭ」は、毎分回転数を指し、「ＲＰＭＩ」は、Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅを指し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを指し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを指し、「ＴＹＫ２」は、チロシンキナーゼ２を指し、「ＵＶＢ」は、紫外線Ｂを指し、「ＳＴＡＴ」は、転写タンパク質のシグナルトランスデューサーおよび活性化因子を指す。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、当業者に既知の様々な手順によって調製されてもよく、そのうちのいくつかが、以下のスキーム、調製、および実施例に示される。以下のスキームにおける各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、粉砕、および結晶化を含む、当該技術分野で周知の従来の方法によって回収することができる。以下のスキームにおいて、すべての置換基は、別途指示のない限り、すでに定義したとおりである。試薬および出発材料は、当業者にとって容易に入手可能である。本発明の範囲を限定することなく、以下のスキーム、調製、および実施例は、本発明をさらに説明するために提供される。
スキーム１
Figure 2023515774000012
 スキーム１、ステップＡにおいて、化合物（２）の形成を、０～２２℃のＤＭＦなどの溶媒中、ＤＩＥＡなどの好適な有機塩基およびＨＡＴＵなどの好適なカップリング剤を使用する、化合物（１）およびＭｅＮＨ２の間の当技術分野で周知の条件下でのアミドカップリングとして示す。
ステップＢでは、ＭｅＩは、ジメチルスルホニウムヨージド塩を形成するための化合物（２）へ添加され、続いて０～２２℃でのＴＨＦなどの好適な溶媒中、ＬｉＨＭＤＳなどの好適な塩基で処理されて、環化化合物（３）を得る。
ステップＣにおいて、化合物（３）を、約５５℃のアセトニトリルなどの好適な溶媒中、４－メチルベンゼンスルホン酸などの好適な酸を使用して標準条件下で脱保護し、続いてＭＴＢＥなどの溶媒を添加して化合物（４）を沈殿させる。
スキーム２
Figure 2023515774000013
 スキーム２、ステップＡにおいて、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングを、ＤＭＦおよび１，４－ジオキサンなどの適切な溶媒中で炭酸カリウムなどの好適な塩基とともにＣｕＩを使用して、化合物（５）と置換ブロモピリジンとの間で実施して、化合物（６）を得る。場合によっては、Ｎ’，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミンも、反応混合物に添加される。
ステップＢは、加圧水素雰囲気下、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなどの溶媒中で、１０％Ｐｄ／Ｃまたは２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃなどの好適な触媒を使用して化合物（７）を得る水素化を通じて化合物（６）の脱保護を示す。
スキーム３
Figure 2023515774000014
 スキーム３、ステップＡは、化合物（８）へのＤＥＭの添加、およびその後のＥｔＯＨなどの溶媒中で、約８０℃でＮａＯＥｔまたはカリウムｔ－ブトキシドなどの好適な塩基を使用する化合物（９）の環化を示す。
ステップＢにおいて、化合物（９）の７－ヒドロキシおよび５－オキソ基を、ＰＯＣｌ３などの好適な塩素源およびピリジンなどの好適な有機塩基を使用して、アセトニトリルなどの好適な溶媒中で、約５０～１００℃で塩素化して、化合物（１０）を得ることができる。
ステップＣにおいて、化合物（１０）の７－クロロ基上の選択的求核芳香族置換を、周囲温度で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中でＭｅＮＨ２などの適切な求核試薬を使用して、当該技術分野で周知の条件下で実施して、化合物（１１）を得ることができる。
ステップＤにおいて、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングを、化合物（７）とともに化合物（１１）で実施して、２－メチル－２－ブタノールなどの適切な溶媒系で、Ｐｄ－１７５［ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ（アリル）］ＯＴｆなどの好適な触媒およびリガンド系を酢酸カリウムなどの好適な塩基とともに使用し、１００℃で加熱して、化合物（１２）を形成することができる。
化合物（１２）を、還流下でＥｔＯＨおよびＴＨＦなどの好適な溶媒系中で水性ＬｉＯＨなどの好適な塩基で処理して、ステップＥに示すようにエステルの塩基性加水分解を通じて化合物（１３）を得ることができる。
ステップＦは、ＤＭＦなどの溶媒中でＤＩＥＡなどの好適な有機塩基およびＢＯＰなどの好適なカップリング剤を使用して、化合物（１３）と化合物（４）との間での、当該技術分野で周知の条件下でのアミドカップリングを通じた式Ｉａの化合物の形成を示す。
スキーム４
Figure 2023515774000015
 スキーム４、ステップＡは、１，４－ジオキサンなどの溶媒中、５０℃で水性ＮａＯＨなどの適切な塩基で化合物（１１）を塩基性加水分解して、化合物（１４）を得ることを示す。
ステップＢは、スキーム３、工程Ｆに一般的に記載された条件を使用して、化合物（１４）と（１５）との間のアミドカップリングを行って、化合物（１６）を得ることを示す。
ステップＣにおいて、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングを、１，４－ジオキサンおよび２－メチル－２－ブタノールなどの適切な溶媒系中、酢酸カリウムなどの好適とともに、塩基をＰｄ－１７５［ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ（アリル）］ＯＴｆまたはアリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体およびＢＩＮＡＰなどの好適な触媒およびリガンド系を使用し、化合物（１６）と（７）との間で実施し、１２０～１４０℃で加熱して、式Ｉａの化合物を得る。
調製１
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－（メチルカルバモイル）－３－メチルスルファニル－プロピル］カルバメート
Figure 2023515774000016
 スキーム１、ステップＡ：ＤＭＦ（４Ｌ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｄ－メチオニン（４００ｇ、１．６ｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（１６２．４７ｇ、２．４ｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（７００ｍＬ、４．０１ｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（７３２．１ｇ、１．９２ｍｏｌ）を添加する。反応物を周囲温度まで温める。２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させる。次いで、水（１０Ｌ）を添加し、水溶液をＤＣＭ（２×３Ｌ）で抽出する。有機層を、合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させる。得られた残留物を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得る（３６８ｇ、８７％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２６３（Ｍ＋Ｈ）。
調製２
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］カルバメート
Figure 2023515774000017
 スキーム１、ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－（メチルカルバモイル）－３－メチルスルファニル－プロピル］カルバメート（３６８ｇ、１．４０ｍｏｌ）およびＭｅＩ（３．６８Ｌ、５９．１１ｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１８時間撹拌する。次いで、混合物を真空中で濃縮する。得られた粗製ジメチルスルホニウムヨージド塩（２１０ｇ、０．５２ｍｏｌ）の一部分をＴＨＦ（４．７Ｌ）に溶解し、窒素雰囲気下で０℃まで冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．００Ｍ溶液（１．１６Ｌ、１．１６ｍｏｌ）を滴下する。次いで、反応混合物を周囲温度まで温める。４時間後、水（２．４Ｌ）を添加し、溶媒を濃縮して半分の体積にする。混合物をＤＣＭ（２×３Ｌ）で抽出する。有機物を、合わせ、真空中で濃縮する。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得る（５０ｇ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２１５（Ｍ＋Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ（保持時間）＝９．１３分；ＬＣカラム：ＣｈｉｒａｌＰＡｃ ＩＡ ＯＤ ４．６×２５０ｍｍ ５μｍ；アイソクラティック：０．１％ ジエチルアミン／ヘキサン／エタノール（８５／１５）；カラム温度：２５℃；流速：１．０ｍＬ／分。
旋光度：［α］Ｄ ２０＝＋５３°（Ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）。
調製３
（３Ｒ）－３－アミノ－１－メチル－ピロリジン－２－オン；４－メチルベンゼンスルホン酸
Figure 2023515774000018
 スキーム１、ステップＣ：アセトニトリル（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］カルバメート（４６ｇ、２１４．６９ｍｍｏｌ）および４－メチルベンゼンスルホン酸（７４．５ｇ、４３３ｍｍｏｌ）を、５５℃で加熱し、４時間撹拌する。次いで、ＭＴＢＥ（１Ｌ）を添加し、混合物を２２℃まで冷却する。得られた固体を濾過により収集し、追加のＭＴＢＥで洗浄し、真空下で恒重量まで乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得る（６０ｇ、９５％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １１５（Ｍ＋Ｈ）。
旋光度：［α］Ｄ ２０＝＋３１．３°（Ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）。
調製４
ベンジルＮ－［１－（５－メチル－２－ピリジル）－２－オキソ－３－ピリジル］カルバメート
Figure 2023515774000019
 スキーム２、ステップＡ：高圧容器に、ベンジルＮ－（２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）カルバメート（６ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．９ｇ、５ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－メチルピリジン（３．７５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７ｇ、５１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１３０ｍＬ）、およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を充填する。反応物を、１１０℃で４時間加熱する。混合物を、周囲温度に冷却し、珪藻土を通して濾過し、１，４－ジオキサンで洗浄する。濾液を真空中で濃縮して、濃褐色の油を得る。得られた残留物を、２５分にわたって０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡い固体として得る（５ｇ、６２％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３３６（Ｍ＋Ｈ）．
調製５
ベンジルＮ－［２－オキソ－１－（２－ピリジル）－３－ピリジル］カルバメート
Figure 2023515774000020
 スキーム２、ステップＡ：高圧容器に、ベンジルＮ－（２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）カルバメート（１０．１０ｇ、４１．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１．６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、２－ブロモピリジン（５．２ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．８ｇ、８６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）、およびＮ’，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（２ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を充填する。反応物を、１１５℃で１８時間加熱する。混合物を、周囲温度まで冷却し、珪藻土を通して濾過する。濾液を真空中で濃縮して、褐色の油を得る。得られた残留物を、３０分にわたって０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得る（１０．１４ｇ、７６％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２２．０（Ｍ＋Ｈ）．
調製６
ベンジルＮ－［１－（６－メチル－２－ピリジル）－２－オキソ－３－ピリジル］カルバメート
Figure 2023515774000021
 スキーム２、ステップＡ：高圧容器に、ベンジルＮ－（２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）カルバメート（９．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－６－メチルピリジン（５．９ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１ｇ、８０ｍｍｏｌ）、Ｎ’，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（２ｍＬ）、および１，４－ジオキサン（１９０ｍＬ）を充填する。反応物を、１１５℃で５時間加熱する。混合物を、周囲温度まで冷却し、珪藻土を通して濾過する。濾液を真空中で濃縮して、褐色の油を得る。得られた残留物を、３０分にわたって０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得る（７．７７ｇ、５８％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３３６．０（Ｍ＋Ｈ）．
調製７
３－アミノ－１－（５－メチル－２－ピリジル）ピリジン－２－オン
Figure 2023515774000022
 スキーム２、ステップＢ：Ｐａｒｒシェーカーを、窒素でパージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２７ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を充填する。Ｐａｒｒシェーカーを、窒素でパージし、次いで、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）ならびにＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解したベンジルＮ－［１－（５－メチル－２－ピリジル）－２－オキソ－３－ピリジル］カルバメート（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を充填する。Ｐａｒｒシェーカーを、密閉し、窒素、次いで水素でパージし、１３８ｋＰａに加圧する。混合物を、３０℃で２０時間撹拌する。反応混合物を濾過し、溶媒を真空濃縮して、黄色の固体として標記化合物を得る（２．７ｇ、９０％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０２（Ｍ＋Ｈ）．
調製８
３－アミノ－１－（２－ピリジル）ピペリジン－２－オン
Figure 2023515774000023
 スキーム２、ステップＢ：Ｐａｒｒシェーカーを、窒素でパージし、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５．７ｇ、４１ｍｍｏｌ）を充填する。Ｐａｒｒシェーカーを、窒素でパージし、次いで、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解したＮ－［２－オキソ－１－（２－ピリジル）－３－ピリジル］カルバメート（９．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）を充填する。Ｐａｒｒシェーカーを、密閉し、窒素、次いで水素でパージし、４８ｋＰａに加圧する。混合物を、周囲温度で５０分間撹拌する。反応混合物を濾過し、溶媒を真空濃縮して、黄色の固体として標記化合物を得る（５．３ｇ、９９％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １８８．０（Ｍ＋Ｈ）。
調製９
３－アミノ－１－（６－メチル－２－ピリジル）ピリジン－２－オン
Figure 2023515774000024
 スキーム２、ステップＢ：窒素でパージしたＰａｒｒシェーカーに、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７．７ｇ、５５ｍｍｏｌ）を充填する。Ｐａｒｒシェーカーを、窒素でパージし、次いでＥｔＯＨ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解したベンジルＮ－［１－（６－メチル－２－ピリジル）－２－オキソ－３－ピリジル］カルバメート（７．７７ｇ、２３ｍｍｏｌ）を充填する。Ｐａｒｒシェーカーを、密閉し、窒素、次いで水素でパージし、６２ｋＰａに加圧する。混合物を、周囲温度で５５分間撹拌する。反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で濃縮して粘性油にする。粗材料をＤＣＭ（４０ｍＬ）に懸濁し、沈殿物が形成されるまで撹拌しながらヘキサンを添加する。混合物を、濾過し、空気乾燥して、黄褐色の固体として表題化合物を得る（３．０ｇ、５１％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０２．０（Ｍ＋Ｈ）．
調製１０
エチル７－ヒドロキシ－５－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート
Figure 2023515774000025
 スキーム３、ステップＡ：エチル５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１２．５ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）、およびＤＥＭ（１８．５ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）に溶解する。この混合物に、ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１質量％、４５．１ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で２４時間撹拌する。この後、反応物を、周囲温度まで冷却する。次いで、混合物を５Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性にし、得られた沈殿物を濾過して、表題化合物を白色の固体として得る（１１．７ｇ、６５．１％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２４（Ｍ＋Ｈ）。
代替的な調製物１０
スキーム３、ステップＡ：ＥｔＯＨ（６．００Ｌ）中のエチル５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（４００ｇ、２．５８モル）およびＤＥＭ（５８４ｍＬ、３．８７モル）の溶液に、カリウムｔ－ブトキシド（５７８ｇ、５．１６ｍｏｌ）を、２５℃、窒素下で添加する。溶液を８０℃で１２時間撹拌し、次いで、反応物を２２℃まで冷却する。反応混合物を０．１Ｎ ＨＣｌ（２Ｌ）で希釈し、ｐＨを５Ｎ ＨＣｌで３に調整する。混合物を濾過し、フィルターケーキを水（８００ｍＬ）で洗浄する。固体を真空下で恒重量まで乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得る（４６０ｇ、８１％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２４（Ｍ＋Ｈ）。
調製１１
エチル５，７－ジクロロピラゾロ￥［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート
Figure 2023515774000026
 スキーム３、ステップＢ：エチル７－ヒドロキシ－５－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（１１．７ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に懸濁し、窒素で５分パージする。この混合物に、ＰＯＣｌ３（１４．８ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（４．２８ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）を５０℃で添加し、次いで、反応物を１００℃で５時間撹拌する。この後、反応物を周囲温度まで冷却し、氷／水混合物に注ぐ。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、得られた沈殿物を濾過して、表題化合物を白色の固体として得る（１３ｇ、９５．３％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）２６０／２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
代替的調製１１
スキーム３、ステップＢ：アセトニトリル（２Ｌ）中のエチル７－ヒドロキシ－５－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（４００ｇ、１．７９ｍｏｌ）の懸濁液へ、ＰＯＣｌ３（４１６ｍＬ、４．４８ｍｏｌ）およびピリジン（２１７ｍＬ、２．６９ｍｏｌ）を窒素下５０℃で滴下する。反応物を、８０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水（２Ｌ）に注ぐ。反応混合物を濾過し、固体を水（８００ｍＬ）で洗浄する。固体を真空下で恒重量まで乾燥させて、表題化合物をオレンジ色の固体として得る（３６０ｇ、６６％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）２６０／２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製１２
エチル５－クロロ－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート
Figure 2023515774000027
 スキーム３、ステップＣ：エチル５，７－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（５０．０ｇ、１９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に添加し、溶液を１０℃まで冷却する。次いで、ＭｅＮＨ２溶液（ＥｔＯＨ中３３％ｗ／ｗ）（７９ｍＬ、６３４ｍｍｏｌ）を添加し、温度を２０℃未満に保つ。反応混合物を撹拌し、２２℃まで温め、４時間撹拌する。次いで、水（３００ｍＬ）を添加し、混合物をさらに１時間撹拌する。
得られた固体を濾過により収集し、ＴＨＦ／水混合物（２：３）（１００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）で洗浄する。次いで、固体を真空（１０ｍｂａｒ／５０℃）下で恒重量まで乾燥させて、表題化合物を淡褐色の固体（４９．５ｇ、９０％）として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）２５５／２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製１３
５－クロロ－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
Figure 2023515774000028
 スキーム４、ステップＡ：１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中のエチル５－クロロ－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（９．０５ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を５０℃に加温する。１６時間後、混合物を周囲温度に冷却し、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌの添加によって約３に調整する。得られた固体を、収集し、真空下で乾燥させて、表題化合物を明るい黄褐色の固体（８．０ｇ、＞９９％）として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）２２７／２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製１４
５－クロロ－７－（メチルアミノ）－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
Figure 2023515774000029
 スキーム４、ステップＢ：ＤＭＦ（９５ｍＬ）中の５－クロロ－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（４．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－アミノ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（２．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＩＥＡ（１４ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１１ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで水でクエンチすると、オフホワイトの固体が形成される。得られた固体を、濾過し、周囲温度で真空乾燥して、表題化合物をオフホワイトの固体として得る（５ｇ、８２％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２３（Ｍ＋Ｈ）．
調製１５
エチル７－（メチルアミノ）－５－［［１－（６－メチル－２－ピリジル）－２－オキソ－３－ピリジル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート
Figure 2023515774000030
 スキーム３、ステップＤ：丸底フラスコに、エチル５－クロロ－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、および２－メチルブタン－２－オール（２５ｍＬ）を充填する。フラスコに窒素を５分間流す。Ｐｄ－１７５［ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ（アリル）］ＯＴｆ（１８４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０４５ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、１００℃で１８時間加熱する。次いで、混合物を、周囲温度に冷却し、ＤＣＭ／水（３０ｍＬ）で希釈する。混合物を、濾過し、周囲温度で真空乾燥して、表題化合物（２．４ｇ、７３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４２０．０（Ｍ＋Ｈ）．
調製１６
７－（メチルアミノ）－５－［［１－（６－メチル－２－ピリジル）－２－オキソ－３－ピリジル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
Figure 2023515774000031
 スキーム３、ステップＥ：丸底フラスコに、水（１２ｍＬ）に溶解したエチル７－（メチルアミノ）－５－［［１－（６－メチル－２－ピリジル）－２－オキソ－３－ピリジル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（２．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、および水酸化リチウム（０．３４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を充填する。混合物を、窒素下で１８時間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却させる。ｐＨを、１Ｎ ＨＣｌの添加によって約２に調整する。３０分間撹拌した後、得られた固体を、濾過し、氷冷水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下、周囲温度で乾燥させて、表題化合物（１．６ｇ、７１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９２．０（Ｍ＋Ｈ）．
調製１７
ＴＹＫ２－ＪＨ２トレーサー結合アッセイ用のトレーサーの調製
（２Ｅ）－２－［（２Ｅ、４Ｅ）－５－［３－［６－［４－［４－［［５－［２－メトキシ－３－（１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アニリノ］－６－（メチルカルバモイル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］－６－オキソ－ヘキシル］－３－メチル－５－スルホナト－１－（３－スルホナトプロピル）インドール－１－イウム－２－イル］ペンタ－２，４－ジエニリデン］－３，３－ジメチル－１－（３－スルホナトプロピル）インドリン－５－スルホネート；トリエチルアンモニウム
２－メトキシ－３－（１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アニリン（５．９５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２０ｍＬ）中のエチル５－クロロ－３－メチルスルファニル－１，２，４－トリアジン－６－カルボキシレート（６．８ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）に添加し、周囲温度で撹拌する。９０分後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌する。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。固体を、ＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配する。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液でさらに洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、エチル５－［２－メトキシ－３－（１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アニリノ］－３－メチルスルファニル－１，２，４－トリアジン－６－カルボキシレートを薄黄色の固体（１０．１２ｇ、８２％）として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
エチル５－［２－メトキシ－３－（１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アニリノ］－３－メチルスルファニル－１，２，４－トリアジン－６－カルボキシレート（１０．１２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦに溶解した２Ｍ ＭｅＮＨ２（７５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）中で、周囲温度で４時間撹拌する。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌する。得られた固体を収集し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、５－［２－メトキシ－３－（１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アニリノ］－Ｎ－メチル－３－メチルスルファニル－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドを淡黄色の固体として得る（８．０３ｇ、７８％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８７．０（Ｍ＋Ｈ）。
ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（７０３ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２．５ｍＬ）中の５－［２－メトキシ－３－（１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アニリノ］－Ｎ－メチル－３－メチルスルファニル－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加し、周囲温度まで温める。３０分後、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５２０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で撹拌する。２４時間後、混合物を、ＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させる。得られた固体をジエチルエーテルで数回粉砕し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［５－［２－メトキシ－３－（１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－）イル）アニリノ］－６－（メチルカルバモイル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートを８６％純粋な黄色の固体として得る（７２０ｍｇ、８１％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ６０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［５－［２－メトキシ－３－（１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アニリノ］－６－（メチルカルバモイル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、周囲温度で撹拌する。７２時間後、混合物を蒸発させる。得られた材料をＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配する。水層のｐＨを、１Ｎ ＮａＯＨを添加して＞８に調整し、３：１のクロロホルム／イソプロパノールで抽出する。有機層を、合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。得られた固体をジエチルエーテルで粉砕し、次いで真空下で乾燥させて、５－［２－メトキシ－３－（１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アニリノ］－Ｎ－メチル－３－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドを８６％純粋な黄色の固体として得る（５８５ｍｇ、９７％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５０５．０（Ｍ＋Ｈ）。
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の（２Ｅ）－２－［（２Ｅ、４Ｅ）－５－［３－［６－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ－６－オキソ－ヘキシル］－３－メチル－５－スルホナト－１－（３－スルホナトプロピル）インドール－１－イウム－２－イル］ペンタ－２，４－ジエニリデン］－３，３－ジメチル－１－（３－スルホナトプロピル）インドリン－５－スルホンナートトリエチルアンモニウム（１０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の５－［２－メトキシ－３－（１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アニリノ］－Ｎ－メチル－３－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（４．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．００２ｍＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応バイアルを、光から保護するためにアルミホイルで包み、周囲温度で一晩撹拌した。得られた残留物を、水中の０～２０％のアセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｋｉｎｅｔｉｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ３０ｍｍ×１００ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、表題化合物を明るい青色の固体（８．５ｍｇ、６５％）として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ６７３．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１
７－（メチルアミノ）－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］－５－［［１－（５－メチル－２－ピリジル）－２－オキソ－３－ピリジル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
Figure 2023515774000032
 スキーム４、ステップＣ：マイクロ波容器に、５－クロロ－７－（メチルアミノ）－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（７６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３－アミノ－１－（５－メチル－２－ピリジル）ピリジン－２－オン（７２ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２－メチルブタン－２－オール（０．８ｍＬ）、および１，４－ジオキサン（０．８ｍＬ）を充填する。フラスコに窒素を５分間流す。ＢＩＮＡＰ（５９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）およびアリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体（１６．７ｍｇ、０．０４４７ｍｍｏｌ）を、添加する。容器を、電子レンジで１２０℃に加熱する。２０分後、混合物を、周囲温度まで冷却し、珪藻土を通して濾過する。得られた残留物を逆相クロマトグラフィーを介して精製して、表題化合物（８７ｍｇ、７５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４８８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２
７－（メチルアミノ）－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］－５－［［１－（６－メチル－２－ピリジル）－２－オキソ－３－ピリジル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
Figure 2023515774000033
 スキーム３、ステップＦ：７－（メチルアミノ）－５－［［１－（６－メチル－２－ピリジル）－２－オキソ－３－ピリジル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）－３－アミノ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４－メチルベンゼンスルホン酸（０．９ｇ，３ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＩＥＡ（２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加する。周囲温度で１時間撹拌した後、反応混合物を水（２４０ｍＬ）に添加し、ｐＨを約６～７に調整する。３０分間撹拌した後、得られた固体を、濾過し、氷冷水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下、周囲温度で乾燥させる。得られた残留物を、逆相クロマトグラフィーを介して精製し、ＭｅＯＨから再結晶させて、表題化合物（４４６ｍｇ、３０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４８８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３
７－（メチルアミノ）－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］－５－［［２－オキソ－１－（２－ピリジル）－３－ピリジル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
Figure 2023515774000034
 スキーム４、ステップＣ：マイクロ波容器に、５－クロロ－７－（メチルアミノ）－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（０．３０２ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）、３－アミノ－１－（２－ピリジル）ピリジン－２－オン（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２８１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、２－メチルブタン－２－オール（７．５ｍＬ）、および１，４－ジオキサン（７．５ｍＬ）を充填する。フラスコに窒素を５分間流す。Ｐｄ－１７５［ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ（アリル）］ＯＴｆ（３０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加する。容器を、電子レンジで１４０℃に加熱する。４０分後、混合物を、周囲温度まで冷却し、珪藻土を通して濾過する。得られた残留物を逆相クロマトグラフィーを介して精製して、表題化合物（２６５ｍｇ、６０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ （ｍ／ｚ）：４７４．２（Ｍ＋Ｈ）．
ＴＹＫ２－ＪＨ２トレーサー結合アッセイ
Ｎ末端Ｈｉｓ６タグを有するヒトＪＡＫ（細胞質チロシンキナーゼのＪａｎｕｓファミリー）ファミリーチロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）（Ｇｅｎｂａｎｋ ＮＰ＿００３３２２）のシュードキナーゼドメイン（ＪＨ２）を、バキュロウイルス中で発現させ、ＨｉｓＰｕｒ Ｎｉ－ＮＴＡアフィニティーおよびＳｕｐｅｒｄｅｘ ２００サイズ排除クロマトグラフィーによって精製する。Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７色素（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と好適なＴＹＫ２ ＪＨ２バインダーとのコンジュゲートである調製物１７で調製した化合物を、本明細書では「トレーサー」と呼ぶ。化合物（実施例１、２、および３）の３倍、１０点段階希釈を、１００％ＤＭＳＯおよび５０ｎＬ／ウェルで調製して、音響液体処理を使用して、Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ－３８４Ｆホワイトプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ６００８２８０）に移す。阻害率を決定するために使用した対照ウェルには、１００％ＤＭＳＯ（５０ｎＬ）と、トレーサー（最終濃度２．００ｎＭ）（最小、低ＦＲＥＴ）または希釈ＴＹＫ２－ＪＨ２酵素（最終濃度０．２００ｎＭ）およびトレーサー（最終濃度２．００ｎＭ）（最大、高ＦＲＥＴ）を含有するいずれかのアッセイバッファーとが含まれていた。
アッセイバッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１０ｍＭの塩化マグネシウム、１ｍＭのエチレングリコール－ビスβ－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸、０．０１％Ｂｒｉｊ－３５およびＭｉｌｌｉ－Ｑ）水中の５．０μＬのＨｉｓタグ付きＴＹＫ２－ＪＨ２（０．４０２ｎＭ）およびＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ Ｅｕ－抗ＨＩＳ抗体（４．０２ｎＭ、ＬｉｆｅＴｅｃｈ、ＰＶ５５９７）を５０ｎＬの希釈化合物を含むＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ－３８４プレートおよび対照ウェルに添加する。アッセイバッファー中の５．０μＬのトレーサー（最終濃度２．００ｎＭ）を、プレートに添加し、周囲温度で３０分間平衡化させる。３０分後、プレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎで、励起（３４０ｎｍ）、トレーサー発光（６６５ｎｍ）、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ Ｅｕ－抗Ｈｉｓ抗体発光（６１５ｎｍ）の設定で計数する。ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ Ｅｕ－抗Ｈｉｓ抗体発光（６１５ｎｍ）に対するトレーサー発光（６６５ｎｍ）の比率を決定する。各阻害剤濃度での阻害パーセント比を、最大および最小の対照ウェルを使用して計算し、ＧｅｎｅＤａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）の４パラメータ非線形ロジスティック方程式に適合させて、試験された化合物についてのＩＣ５０を得る。表１に記載のデータは、実施例１～３の化合物がインビトロでＴＹＫ２－ＪＨ２シュードキナーゼドメインに結合することを実証する。
Figure 2023515774000035
ＴＦ１細胞におけるｐＳＴＡＴ１を通じたＩＦＮαシグナル伝達の阻害
ＴＦ１細胞（ＡＴＣＣ、ＣＬ－２００３）を、１０％透析ＦＢＳ、０．１ｍｇ／ｍＬアンピシリン、および２ｎｇ／ｍＬ顆粒球マクロファージコロニー刺激因子を補充したＲＰＭＩ １６４０（ＧＩＢＣＯ）で培養する。ＴＦ１細胞（ウェルあたり１００Ｋ）を、無血清ＤＭＥＭ中、９６ウェルのポリ－Ｄ－リジン被覆プレートに播種し、３７℃で５％ ＣＯ２下一晩インキュベートする。実施例１を、ＤＭＳＯで段階希釈し、細胞に添加し、３７℃で１時間インキュベートする。次いで、細胞を、１０ｎｇ／ｍＬ ＩＦＮα２で３７℃で２０分間刺激する。培地を除去した後、細胞を、Ｈａｌｔプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤カクテル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＃７８４４１）を含有するバッファー中、周囲温度で３０分間溶解する。ｐ－Ｓｔａｔ１（Ｔｙｒ７０１）の量を、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐ－Ｓｔａｔ１（Ｔｙｒ７０１）アッセイキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ＃ＡＬＳＵ－ＰＳＴ１－Ａ５０Ｋ）を使用して、ベンダーの推奨プロトコルに従って６１５ｎｍでの発光として定量化する。各阻害剤濃度のパーセント阻害を、計算し、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）を使用して４パラメータ非線形ロジスティック方程式に適合させて、平均の標準誤差（ＳＥＭ）を有するＧｅｏＭｅｔｒｉｃ平均として表された試験された化合物についてのＩＣ５０を得る。表２に記載のデータは、実施例１～３の化合物がＴＦ１細胞におけるｐＳＴＡＴ１を通じたＩＦＮαシグナル伝達の阻害剤であることを実証する。
Figure 2023515774000036
ＩＬ２３ ｐＳＴＡＴ３ ＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイ
内因性ＩＬ－２３受容体を発現するＩＬ－２依存性Ｋｉｔ２２５細胞（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｘａｓ ＭＤ Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ）に、ホタルルシフェラーゼに連結されたＬｅｎｔｉ ＳＴＡＴ３ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ（ＳＡＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＣＬＳ－６０２８Ｌ）を安定的に形質導入させる。これらの細胞を使用して、ＡｌｐｈａＬＩＳＡテクノロジー（ＴＧＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＡＬＳＵ－ＴＳＴ３－Ａ５０Ｋ）を使用するＩＬ－２の存在下のＩＬ－２３による誘導に続くＳＴＡＴ３リン酸化によって引き起こされた遺伝子発現を定量化することによって、ＴＹＫ２活性を監視する。細胞を、１０％ ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １００８２）、１Ｘ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ １５１４０－１２２）、２００ｎｇ／ｍＬ ピューロマイシン（Ｓｉｇｍａ Ｐ９６２０）、および新鮮な１０ｎｇ／ｍＬ組換えヒトＩＬ－２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ２０２－ＩＬ－５０）を補充したＲＰＭＩ １６４０（Ｇｉｂｃｏ ２２４００）で培養する。
アッセイ準備のために、細胞をＤＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ Ｄ５７９６）中のＢｉｏｃｏａｔブラックポリ－ｄ－リジン被覆透明底３８４ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｂｉｏ－Ｃｏａｔ ３５－４６４０）内に３００，０００細胞／ウェルで分注し、３７℃で一晩インキュベートさせる。ＤＭＳＯに可溶化された化合物を、１：３で段階希釈し、１０点濃度応答曲線を作成する（最終ＤＭＳＯ＝０．１％）。細胞を、実施例１とともに３７℃で１時間プレインキュベートし、次いで、ＩＬ－２３（最終２５ｎｇ／ｍＬ）で３０分間刺激する。２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した後、細胞ペレットを、１：１溶解バッファー（ＴＧＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＨａｌｔ Ｐｒｏｔｅａｓｅ＆Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ阻害剤カクテル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １８６１２８１）の混合物で３０分間溶解する。ＡｌｐｈａＬＩＳＡ反応を、ベンダーが推奨するプロトコルに従って実施し、ルシフェラーゼレベルを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して測定する。相対的ＩＣ５０を、４パラメータ非線形ロジスティック方程式を使用して計算して（ＧｅｎｅＤａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ １３．０．５）、平均の標準誤差（ＳＥＭ）を有するＧｅｏＭｅｔｒｉｃ平均として表された試験された化合物についてのＩＣ５０を得る。表３に記載のデータは、実施例１～３の化合物が細胞ベースのアッセイにおいてＩＬ－２３シグナル伝達の阻害剤であることを実証する。
Figure 2023515774000037

Claims (22)

  1. 次式
    Figure 2023515774000038
     で示される化合物であって、式中、Ｒが、
    Figure 2023515774000039
     である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 次式
    Figure 2023515774000040
     で示される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒが、
    Figure 2023515774000041
     である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒが、
    Figure 2023515774000042
     である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒが、
    Figure 2023515774000043
     である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. 前記化合物が、次式
    Figure 2023515774000044
     で示される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. 次式
    Figure 2023515774000045
     で示される、請求項６に記載の化合物。
  8. 前記化合物が、次式
    Figure 2023515774000046
     で示される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. 次式
    Figure 2023515774000047
     で示される、請求項８に記載の化合物。
  10. 前記化合物が、次式
    Figure 2023515774000048
     で示される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. 次式
    Figure 2023515774000049
     で示される、請求項１０に記載の化合物。
  12. 患者における乾癬を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
  13. 患者における全身性エリテマトーデスを治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
  14. 患者における１型糖尿病を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
  15. 療法に使用するための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. 乾癬の治療に使用するための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. 全身性エリテマトーデスの治療に使用するための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. １型糖尿病の治療に使用するための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. 乾癬を治療するための医薬の製造のための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  20. 全身性エリテマトーデスを治療するための医薬の製造のための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  21. １型糖尿病を治療するための医薬の製造のための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  22. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む、薬学的組成物。
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