JP2023515721A - Ｉｌ４ｉ１阻害剤及び使用方法 - Google Patents

Ｉｌ４ｉ１阻害剤及び使用方法 Download PDF

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Abstract

本明細書中に記載されているのは、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。式Ｉで表される化合物は、ＩＬ４Ｉ１阻害剤として作用し、ＩＬ４Ｉ１が関連する疾患の予防において、治療において、又は、治療剤としての作用において、有用であり得る。【化１】TIFF2023515721000381.tif38143

Description

本発明は、ＩＬ４Ｉ１阻害剤を対象とする。具体的には、本明細書中に記載されているＩＬ４Ｉ１阻害剤は、ＩＬ４Ｉ１が関連する疾患の予防において、治療において、又は、治療剤としての作用において、有用であり得る。
ＩＬ４Ｉ１は、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）結合酵素のＬ－アミノ酸オキシダーゼ（ＬＡＡＯ）ファミリーに属するグリコシル化タンパク質である。ＩＬ４Ｉ１は、特定の細胞から分泌され、フェニルアラニンからフェニルピルビン酸への酸化的脱アミノ化を行い、Ｈ２Ｏ２とＮＨ３を遊離させる。
ＩＬ４Ｉ１の最大の産生は、ヒト免疫系の骨髄起源の細胞（単球／マクロファージ及び樹状細胞）において、特に、炎症による刺激及びＴヘルパータイプ１（Ｔｈ１）の刺激の後で、見られる。従って、ＩＬ４Ｉ１は、サルコイドーシス及び結核の慢性Ｔｈ１肉芽腫からの樹状細胞及びマクロファージの集団によって強く産生されるが、Ｔｈ２肉芽腫（住血吸虫症）からは産生されない。さらに、さまざまな組織学的タイプの腫瘍からの腫瘍浸潤マクロファージは、ＩＬ４Ｉ１を強力に産生する。Ｍｏｌｉｎｉｅｒ－Ｆｒｅｎｋｅｌ Ｖ．， Ｐｒｅｖｏｓｔ－Ｂｌｏｎｄｅｌ Ａ． ａｎｄ Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏ Ｆ．， Ｔｈｅ ＩＬ４Ｉ１ Ｅｎｚｙｍｅ： Ａ Ｎｅｗ Ｐｌａｙｅｒ ｉｎ ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｔｕｍｏｒ Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ， Ｃｅｌｌｓ， ２０１９， ８， ７５７－７６５。
腫瘍細胞微小環境内におけるＩＬ４Ｉ１産生細胞の存在は、細胞傷害性Ｔ細胞及びＴｈ１細胞の増殖と機能を直接制限することによって、又は、Ｔｒｅｇ細胞の蓄積を促進することによって間接的に、抗腫瘍免疫応答を抑制する。ヒト腫瘍及び正常組織生検の分析により、腫瘍浸潤性骨髄細胞におけるＩＬ４Ｉ１ｍＲＮＡ及びタンパク質の両方の発現の増大が確認された。Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ （ＴＣＧＡ）は、固形腫瘍の中で、子宮内膜癌が最も高いレベルのＩＬ４Ｉ１ｍＲＮＡの発現を含んでいること、重篤な卵巣癌及びトリプルネガティブ乳癌がそれ続くことを示している。ＩＬ４Ｉ１によるフェニルアラニン酸化の産物であるフェニルピルビン酸は、同じ患者からの対応する隣接組織と比較して、子宮内膜腫瘍及び卵巣腫瘍のサンプルにおいて上昇している。さらに、腫瘍サンプルにおける検出可能なフェニルピルビン酸の蓄積は、ＩＬ４Ｉ１自体の存在に依存している。
現在、ＩＬ４Ｉ１に対して利用できる特定の阻害剤は存在しない。一部の分子は、ヘビ毒で見られる関連するＬＡＡＯを阻害することが示されているが、それらは、一般に非選択的であり、ほとんど活性がない。従って、ＩＬ４Ｉ１の特異的阻害剤が求められている。より具体的には、ＩＬ４Ｉ１を特異的に阻害して、ＩＬ４Ｉ１が最も発現する及び／又は活性である適応症（これは、子宮内膜癌、卵巣癌及びトリプルネガティブ乳癌を包含する）の治療に有用であり得る化合物が必要とされている。
Ｍｏｌｉｎｉｅｒ－Ｆｒｅｎｋｅｌ Ｖ．， Ｐｒｅｖｏｓｔ－Ｂｌｏｎｄｅｌ Ａ． ａｎｄ Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏ Ｆ．， Ｔｈｅ ＩＬ４Ｉ１ Ｅｎｚｙｍｅ： Ａ Ｎｅｗ Ｐｌａｙｅｒ ｉｎ ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｔｕｍｏｒ Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ， Ｃｅｌｌｓ， ２０１９， ８， ７５７－７６５。
本明細書中に記載されているのは、式Ｉ：
Figure 2023515721000002
で表される化合物及びその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、以下に記載されている。
本明細書中に記載されている化合物は、ＩＬ４Ｉ１阻害剤であり、これは、ＩＬ４Ｉ１が関連する疾患の予防、治療又は改善において有用であり得る。
本明細書中に記載されているのは、さらに、癌の症状を予防、治療又は改善する方法であり、ここで、該方法は、そのような予防、治療又は改善を必要とする患者に本明細書中に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
本明細書中に記載されているのは、さらに、癌の状態を予防、治療又は改善することが必要な患者において癌の状態を予防、治療又は改善するための、本明細書中に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩の使用である。
本明細書中に記載されているのは、さらに、本明細書中に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含んでいる医薬組成物である。
本明細書中に記載されているのは、さらに、本明細書中に記載されている化合物及び薬学的に許容される担体を含んでいる医薬組成物である。
本明細書中に記載されているのは、さらに、癌の症状を予防、治療又は改善する方法であり、ここで、該方法は、そのような予防、治療又は改善を必要とする患者に本明細書中に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩及び別の治療薬を投与することを含む。
本明細書中に記載されているのは、さらに、癌の状態を予防、治療又は改善することが必要な患者において癌の状態を予防、治療又は改善するための、別の治療薬と組み合わされた本明細書中に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩の使用である。
本明細書中に記載されているのは、さらに、本明細書中に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩、別の治療薬及び薬学的に許容される担体を含んでいる医薬組成物である。
本明細書中に記載されているのは、さらに、本明細書中に記載されている化合物、別の治療薬及び薬学的に許容される担体を含んでいる医薬組成物である。
本明細書中に記載されているのは、式Ｉ：
Figure 2023515721000003
〔式中、
Ｘは、ＣＨ又はＳであり、ここで、ＸがＳである場合、Ｚは、ＣＨであり；
Ｙは、ＣＨ又は結合であり；
Ｚは、ＣＨ又はＳであり、ここで、ＺがＳである場合、Ｘは、ＣＨであり；
Ａは、アリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロアリール又はシクロヘテロアルキルであり；
Ｌは、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１－Ｃ５）アルキレニルであり、ここで、Ｌ中の１以上の－ＣＨ２－基は、Ｏ及びＮＨからなる群から選択される部分で独立して置き換えられてもよく；
Ｒ１の各存在は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はシクロヘテロアルキルであり；
Ｒ２の各存在は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＳＯ２Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、－ＣＯＮＲ４ハロアルキル、－ＣＯシクロヘテロアルキル、ＣＮ、－ＣＯＮＲ４Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ハロアルコキシ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、オキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルヘテロアリール、－ＮＲ４ＣＯＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択され、ここで、該－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯシクロヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、置換されていないか又はアルコキシ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＮ、－ＣＯＣ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１～３の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はハロＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又は水素であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び、
ｎは、０、１、２又は３である〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本明細書中に記載されている化合物に関して、Ｘは、ＣＨ又はＳである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨである。別の実施形態では、Ｘは、Ｓである。特定の実施形態では、ＸがＳである場合、Ｚは、ＣＨである。
本明細書中に記載されている化合物に関して、Ｙは、ＣＨ又は結合である。特定の実施形態では、Ｙは、ＣＨである。別の実施形態では、Ｙは、結合である。
本明細書中に記載されている化合物に関して、Ｚは、ＣＨ又はＳである。特定の実施形態では、Ｚは、ＣＨである。別の実施形態では、Ｚは、Ｓである。特定の実施形態では、ＺがＳである場合、Ｘは、ＣＨである。
本明細書中に記載されている化合物に関して、Ａは、アリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロアリール又はシクロヘテロアルキルである。特定の実施形態では、Ａは、アリールである。特定の実施形態では、Ａは、単環式アリールである。別の実施形態では、Ａは、二環式アリールである。別の実施形態では、Ａは、多環式アリールである。適切なアリールとしては、限定するものではないが、フェニル及びナフチルなどがある。特定の実施形態では、Ａはアリールであり、ここで、該アリールは、フェニルである。
別の実施形態では、Ａは、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ａは、単環式シクロアルキルである。別の実施形態では、Ａは、二環式シクロアルキルである。別の実施形態では、Ａは、多環式シクロアルキルである。適切なシクロアルキルとしては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカラヒドロナフチル、インダニルなどがある。特定の実施形態では、ＡはＣ３－Ｃ１０シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルは：
Figure 2023515721000004
 である。
特定の実施形態では、Ａは、ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ａは、窒素含有ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ａは、単環式ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ａは、二環式ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ａは、多環式ヘテロアリールである。適切なヘテロアリールとしては、限定するものではないが、ピリジル（ピリジニル）、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル及びイソキノリルなどがある。特定の実施形態では、Ａはヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは：
Figure 2023515721000005
 である。
特定の実施形態では、Ａは、シクロヘテロアルキルである。特定の実施形態では、Ａは、単環式シクロヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ａは、多環式シクロヘテロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ａは、二環式シクロヘテロアルキルである。特定の実施形態では、Ａは、窒素含有シクロヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ａは、酸素含有シクロヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ａは、硫黄含有シクロヘテロアルキルである。
適切なシクロヘテロアルキルとしては、限定するものではないが、以下のものなどがある：テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、イミダゾリジニル、２，３－ジヒドロフロ（２，３－ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリニル、２－Ｈ－フタラジニル、イソインドリニル、ベンゾオキサアゼピニル、５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロピラン、及び、芳香族ではない部分的不飽和単環式環、例えば、窒素を介して結合した２－若しくは４－ピリドン、又は、Ｎ－置換－（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジン－２，４－ジオン（Ｎ－置換ウラシル）。特定の実施形態では、Ａはシクロヘテロアルキルであり、ここで、該シクロヘテロアルキルは：
Figure 2023515721000006
 である。
本明細書中に記載されている化合物に関して、Ｌは、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１－Ｃ５）アルキレニルであり、ここで、Ｌ中の１以上の－ＣＨ２－基は、Ｏ及びＮＨからなる群から選択される部分で独立して置き換えられてもよい。特定の実施形態では、Ｌは、直鎖（Ｃ１－Ｃ５）アルキレニルであり、ここで、Ｌ中の１以上の－ＣＨ２－基は、Ｏ及びＮＨからなる群から選択される部分で独立して置き換えられてもよい。特定の実施形態では、Ｌは、分枝鎖（Ｃ１－Ｃ５）アルキレニルであり、ここで、Ｌ中の１以上の－ＣＨ２－基は、Ｏ及びＮＨからなる群から選択される部分で独立して置き換えられてもよい。特定の実施形態では、Ｌは（Ｃ１－Ｃ５）アルキレニルであり、ここで、Ｌ中の１以上の－ＣＨ２－基は、Ｏ及びＮＨからなる群から選択される部分で独立して置き換えられている。特定の実施形態では、Ｌは（Ｃ１－Ｃ５）アルキレニルであり、ここで、Ｌ中の１以上の－ＣＨ２－基は、Ｏ部分で独立して置き換えられている。特定の実施形態では、Ｌは直鎖（Ｃ１－Ｃ５）アルキレニルであり、ここで、Ｌ中の１以上の－ＣＨ２－基は、ＮＨ部分で独立して置き換えられている。特定の実施形態では、Ｌは、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１－Ｃ５）アルキレニルである。
特定の実施形態では、Ｌは、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－又は－ＣＨＣＨ３－である。
特定の実施形態では、Ｌは、
Figure 2023515721000007
 である。
別の実施形態では、Ｌは、
Figure 2023515721000008
 である。
特定の実施形態では、Ｌは、
Figure 2023515721000009
 である。
本明細書中に記載されている化合物に関して、Ｒ１の各存在は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はシクロヘテロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。適切なハロゲンとしては、限定するものではないが、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素ラジカルなどがある。特定の実施形態では、Ｒ１は、塩素及びフッ素である。特定の実施形態では、Ｒ１は、塩素である。別の実施形態では、Ｒ１は、フッ素である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。適切なアルキルとしては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、１，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、１－メチルペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１－エチルブチル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロピル、１－エチル－２－メチルプロピル及び１－エチル－１－メチルプロピルなどがある。特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル又はエチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、エチルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、シクロヘテロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、単環式シクロヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、多環式シクロヘテロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、二環式シクロヘテロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、窒素含有シクロヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、酸素含有シクロヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、硫黄含有シクロヘテロアルキルである。
適切なシクロヘテロアルキルとして、限定するものではないが、以下のものなどがある：テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、イミダゾリジニル、２，３－ジヒドロフロ（２，３－ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリニル、２－Ｈ－フタラジニル、イソインドリニル、ベンゾオキサアゼピニル、５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロピラン、及び、芳香族ではない部分的不飽和単環式環、例えば、窒素を介して結合した２－若しくは４－ピリドン、又は、Ｎ－置換－（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジン－２，４－ジオン（Ｎ－置換ウラシル）。特定の実施形態では、Ｒ１は、ピロリジニルである。
本明細書中に記載されている化合物に関して、ｍは、０、１又は２である。特定の実施形態では、ｍは０であり、これは、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ及び式Ｉｃで表される化合物がＲ１置換基で置換されていないことを意味する。特定の実施形態では、ｍは１であり、これは、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ及び式Ｉｃで表される化合物が１のＲ１置換基で置換されていることを意味する。特定の実施形態では、ｍは２であり、これは、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ及び式Ｉｃで表される化合物が２のＲ１置換基で置換されていることを意味する。
本明細書中に記載されている化合物の特定の実施形態では、ｍは１又は２であり、及び、Ｒ１はフッ素、塩素、ピロリジニル、メチル又はエチルである。本明細書中に記載されている化合物の特定の実施形態では、ｍは１であり、及び、Ｒ１はフッ素、塩素、ピロリジニル、メチル又はエチルである。本明細書中に記載されている化合物の特定の実施形態では、ｍは２であり、及び、Ｒ１はフッ素、塩素、ピロリジニル、メチル又はエチルである。本明細書中に記載されている化合物の特定の実施形態では、ｍは１であり、及び、Ｒ１はフッ素である。本明細書中に記載されている化合物の特定の実施形態では、ｍは１であり、及び、Ｒ１は塩素である。本明細書中に記載されている化合物の特定の実施形態では、ｍは１であり、及び、Ｒ１はピロリジニルである。本明細書中に記載されている化合物の特定の実施形態では、ｍは１であり、及び、Ｒ１はメチルである。本明細書中に記載されている化合物の特定の実施形態では、ｍは１であり、及び、Ｒ１はエチルである。
本明細書中に記載されている化合物に関して、Ｒ２の各存在は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＳＯ２Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、－ＣＯＮＲ４ハロアルキル、－ＣＯシクロヘテロアルキル、ＣＮ、－ＣＯＮＲ４Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ハロアルコキシ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、オキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルヘテロアリール、－ＮＲ４ＣＯＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択され、ここで、該－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯシクロヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、置換されていないか又はアルコキシ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＮ、－ＣＯＣ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１～３の置換基で置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ２の各存在は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＳＯ２Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、－ＣＯＮＲ４ハロアルキル、－ＣＯシクロヘテロアルキル、ＣＮ、－ＣＯＮＲ４Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ハロアルコキシ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、オキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルヘテロアリール、－ＮＲ４ＣＯＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択され、ここで、該－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯシクロヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、置換されていないか又はアルコキシ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＮ、－ＣＯＣ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１～３の置換基で置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＨＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023515721000010
 である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＨＣＯＣ１－Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023515721000011
 である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＨＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２から独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023515721000012
 である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンから独立して選択される。適切なハロゲンとしては、限定するものではないが、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素ラジカルなどがある。特定の実施形態では、Ｒ２は、塩素及びフッ素からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、塩素である。別の実施形態では、Ｒ２は、フッ素である。特定の実施形態では、Ｒ２は、ヨウ素である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、アルコキシから独立して選択される。適切なアルコキシとしては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ及びｎ－ブトキシなどがある。特定の実施形態では、Ｒ２は、メトキシである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル（ここで、これは、置換されていないか又はアルコキシ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＮ、－ＣＯＣ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１～３の置換基で置換されている）から独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023515721000013
 である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル（ここで、これは、置換されていないか又はアルコキシ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＮ、－ＣＯＣ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１～３の置換基で置換されている）から独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023515721000014
 である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４アリールから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＨアリールから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023515721000015
 である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される。適切なアルキルとしては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、１，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、１－メチルペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１－エチルブチル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロピル、１－エチル－２－メチルプロピル及び１－エチル－１－メチルプロピルなどがある。特定の実施形態では、Ｒ２は、メチル、イソブチル又はエチルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、メチルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、エチルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、イソブチルである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯシクロヘテロアルキルから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023515721000016
 である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４ヘテロアリールから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023515721000017
 である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＳＯ２Ｃ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023515721000018
 である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＣＨ３ＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023515721000019
 である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、単環式シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、二環式シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、多環式シクロアルキルである。適切なシクロアルキルとしては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカラヒドロナフチル、インダニルなどがある。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルは、
Figure 2023515721000020
 である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＨＣ３－Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023515721000021
 である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、シクロヘテロアルキルから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、シクロヘテロアルキル（ここで、これは、置換されていないか又はアルコキシ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＮ、－ＣＯＣ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１～３の置換基で置換されている）から独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、単環式シクロヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、多環式シクロヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、多環式シクロヘテロアルキル（ここで、これは、置換されていないか又はアルコキシ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＮ、－ＣＯＣ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１～３の置換基で置換されている）である。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、二環式シクロヘテロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、二環式シクロヘテロアルキル（ここで、これは、置換されていないか又はアルコキシ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＮ、－ＣＯＣ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１～３の置換基で置換されている）である。特定の実施形態では、Ｒ２は、窒素含有シクロヘテロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、窒素含有シクロヘテロアルキル（ここで、これは、置換されていないか又はアルコキシ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＮ、－ＣＯＣ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１～３の置換基で置換されている）である。別の実施形態では、Ｒ２は、酸素含有シクロヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、酸素含有シクロヘテロアルキル（ここで、これは、置換されていないか又はアルコキシ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＮ、－ＣＯＣ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１～３の置換基で置換されている）である。別の実施形態では、Ｒ２は、硫黄含有シクロヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、硫黄含有シクロヘテロアルキル（ここで、これは、置換されていないか又はアルコキシ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＮ、－ＣＯＣ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１～３の置換基で置換されている）である。
適切なシクロヘテロアルキルとしては、限定するものではないが、以下のものなどがある：テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、イミダゾリジニル、２，３－ジヒドロフロ（２，３－ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリニル、２－Ｈ－フタラジニル、イソインドリニル、ベンゾオキサアゼピニル、５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロピラン、及び、芳香族ではない部分的不飽和単環式環、例えば、窒素を介して結合した２－若しくは４－ピリドン、又は、Ｎ－置換－（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジン－２，４－ジオン（Ｎ－置換ウラシル）。特定の実施形態では、Ｒ２は、シクロヘテロアルキルであり、ここで、該シクロヘテロアルキルは：
Figure 2023515721000022
 である。特定の実施形態では、Ｒ２は、シクロヘテロアルキルであり、ここで、該シクロヘテロアルキルは、
Figure 2023515721000023
 である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される。ハロアルキルの適切な例としては、限定するものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル及び２，２－ジフルオロエチルなどがある。特定の実施形態では、Ｒ２は、ジフルオロメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、トリフルオロメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＯＮＲ４ハロアルキルから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＯＮＨハロアルキルから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023515721000024
 である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＯシクロヘテロアルキルから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023515721000025
 である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、ＣＮから独立して選択される。
特定の実施形態では、Ｒ２は、オキソから独立して選択される。
特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＯＮＲ４Ｃ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＯＮＨＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＯＮ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２から独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023515721000026
 である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＮＲ４ＣＯＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨＣＯＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023515721000027
 である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＯＮＨＣ３－Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される。
特定の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリールから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023515721000028
 である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルヘテロアリールから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023515721000029
 である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、アリールから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023515721000030
 である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロアルコキシから独立して選択される。適切なハロアルコキシとしては、限定するものではないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びモノフルオロメトキシなどがある。特定の実施形態では、Ｒ２は、トリフルオロメトキシである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０シクロアルキルから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023515721000031
 である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されていない。
別の実施形態では、Ｒ２が－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯシクロヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである場合、ここで、該－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯシクロヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、アルコキシ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＮ、－ＣＯＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１～３の置換基で置換されている。特定の実施形態では、該－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯシクロヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、アルコキシ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＮ、－ＣＯＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１の置換基で置換されている。別の実施形態では、該－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯシクロヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、アルコキシ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＮ、ＣＯＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される２の置換基で置換されている。別の実施形態では、該－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯシクロヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、アルコキシ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＮ、－ＣＯＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される３の置換基で置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ２は、塩素、フッ素、メトキシ、イソプロポキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、イソブチル、
Figure 2023515721000032
 である。
特定の実施形態では、ｎは、１、２又は３であり、及び、Ｒ２は、塩素、フッ素、メトキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、イソブチル、
Figure 2023515721000033
 である。
本明細書中に記載されている化合物に関して、ｎは、０、１、２又は３である。特定の実施形態では、ｎは０であり、これは、ＡがＲ２置換基で置換されていないことを意味する。特定の実施形態では、ｎは１であり、これは、Ａが１のＲ２置換基で置換されていることを意味する。特定の実施形態では、ｎは２であり、これは、Ａが２のＲ２置換基で置換されていることを意味する。特定の実施形態では、ｎは３であり、これは、Ａが３のＲ２置換基で置換されていることを意味する。
特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023515721000034
 である。
特定の実施形態では、Ｒ２が－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯシクロヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである場合、ここで、該－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯシクロヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、アルコキシ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１～３の置換基で置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ２が－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯシクロヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである場合、それは、置換されていないか又はアルコキシ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキルＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＮ、ＣＯＣ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１～３の置換基で置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ２は、塩素、フッ素、ヨウ素、メトキシ、イソプロポキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、イソブチル、
Figure 2023515721000035
Figure 2023515721000036
である。
本明細書中に記載されている化合物に関して、Ｒ３の各存在は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はハロＣ１－Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ３は、水素である。特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。適切なアルキルとしては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、１，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、１－メチルペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１－エチルブチル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロピル、１－エチル－２－メチルプロピル及び１－エチル－１－メチルプロピルなどがある。特定の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
特定の実施形態では、Ｒ３は、ハロＣ１－Ｃ６アルキルである。ハロアルキルの適切な例としては、限定するものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル及び２，２－ジフルオロエチルなどがある。特定の実施形態では、Ｒ３は、ジフルオロメチルである。
特定の実施形態では、Ｒ３は、水素、メチル又はジフルオロメチルである。
本明細書中に記載されている化合物に関して、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又は水素である。特定の実施形態では、Ｒ４は、水素である。特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。適切なアルキルとしては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、１，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、１－メチルペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１－エチルブチル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロピル、１－エチル－２－メチルプロピル及び１－エチル－１－メチルプロピルなどがある。特定の実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
さらに、本明細書中に記載されているのは、式Ｉａ
Figure 2023515721000037
〔式中、
Ａは、アリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロアリール又はシクロヘテロアルキルであり；
Ｌは、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１－Ｃ５）アルキレニルであり、ここで、Ｌ中の１以上の－ＣＨ２－基は、Ｏ及びＮＨからなる群から選択される部分で独立して置き換えられてもよく；
Ｒ１の各存在は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はシクロヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ２の各存在は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＳＯ２Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、－ＣＯＮＲ４ハロアルキル、－ＣＯシクロヘテロアルキル、ＣＮ、－ＣＯＮＲ４Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ハロアルコキシ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、オキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルヘテロアリール、－ＮＲ４ＣＯＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択され、ここで、該－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯシクロヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、置換されていないか又はアルコキシ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＮ、－ＣＯＣ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１～３の置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はハロＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又は水素であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び、
ｎは、０、１、２又は３である〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
さらに、本明細書中に記載されているのは、式Ｉｂ
Figure 2023515721000038
〔式中、
Ａは、アリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロアリール又はシクロヘテロアルキルであり；
Ｌは、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１－Ｃ５）アルキレニルであり、ここで、Ｌ中の１以上の－ＣＨ２－基は、Ｏ及びＮＨからなる群から選択される部分で独立して置き換えられてもよく；
Ｒ１の各存在は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はシクロヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ２の各存在は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＳＯ２Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、－ＣＯＮＲ４ハロアルキル、－ＣＯシクロヘテロアルキル、ＣＮ、－ＣＯＮＲ４Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ハロアルコキシ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、オキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルヘテロアリール、－ＮＲ４ＣＯＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択され、ここで、該－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯシクロヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、置換されていないか又はアルコキシ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＮ、ＣＯＣ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１～３の置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はハロＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又は水素であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び、
ｎは、０、１、２又は３である〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
さらに、本明細書中に記載されているのは、式Ｉｃ
Figure 2023515721000039
〔式中、
Ａは、アリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロアリール又はシクロヘテロアルキルであり；
Ｌは、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１－Ｃ５）アルキレニルであり、ここで、Ｌ中の１以上の－ＣＨ２－基は、Ｏ及びＮＨからなる群から選択される部分で独立して置き換えられてもよく；
Ｒ１の各存在は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はシクロヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ２の各存在は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＳＯ２Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、－ＣＯＮＲ４ハロアルキル、－ＣＯシクロヘテロアルキル、ＣＮ、－ＣＯＮＲ４Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ハロアルコキシ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、オキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルヘテロアリール、－ＮＲ４ＣＯＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択され、ここで、該－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯシクロヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、置換されていないか又はアルコキシ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＮ、－ＣＯＣ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１～３の置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はハロＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又は水素であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び、
ｎは、０、１、２又は３である〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
さらに、本明細書中に記載されているのは、下記構造：
Figure 2023515721000040
Figure 2023515721000041
Figure 2023515721000042
Figure 2023515721000043
Figure 2023515721000044
Figure 2023515721000045
Figure 2023515721000046
Figure 2023515721000047
Figure 2023515721000048
Figure 2023515721000049
Figure 2023515721000050
Figure 2023515721000051
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩である。
定義
用語「アルキレン」又は「アルキレニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、記載された数の炭素原子を有する二価の直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。例えば、－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレニルには、例えば、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－が包含される。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素ラジカルを包含する。
用語「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、炭素数１～６の直鎖アルキル及び炭素数３～６の分枝鎖アルキルを包含する。その具体的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、１，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、１－メチルペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１－エチルブチル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロピル、１－エチル－２－メチルプロピル及び１－エチル－１－メチルプロピルなどがある。
用語「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル」は、３～６個の炭素を有する架橋された、飽和の又は不飽和のシクロアルキル基を包含する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどがある。
用語「Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル」は、３～１０個の炭素を有する架橋された、飽和の又は不飽和のシクロアルキル基を包含する。「シクロアルキル」には、さらに、非芳香族環、並びに、飽和シクロアルキル基に縮合した単環式非芳香族環、及び、飽和シクロアルキル基に縮合した芳香族環も包含される。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカラヒドロナフチル及びインダニルなどがある。構造で記載された例としては、
Figure 2023515721000052
 などがある。
用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいる芳香族シクロヘテロアルキルを意味する。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル（ピリジニル）、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル及びイソキノリルなどがある。
用語「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいる単環式又は二環式又は架橋された部分的不飽和環又は飽和環を意味し、ここで、前記環のそれぞれは、結合点が炭素又は窒素であることができる３～１０個の原子を有している。例としては、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、イミダゾリジニル、２，３－ジヒドロフロ（２，３－ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリニル、２－Ｈ－フタラジニル、イソインドリニル、ベンゾオキサアゼピニル、５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル及びテトラヒドロピランなどがある。該用語には、さらに、芳香族ではない部分的不飽和単環式環、例えば、窒素を介して結合した２－若しくは４－ピリドン、又は、Ｎ－置換－（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジン－２，４－ジオン（Ｎ－置換ウラシル）なども包含される。該用語には、さらに、架橋された環、例えば、５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、２－アザビシクロ［２．２．２］オクチル及び３－アザビシクロ［３．２．２］ノニル及びアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなども包含される。構造で記載された例としては、
Figure 2023515721000053
 などがある。
用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機の塩基及び無機又は有機の酸を包含する薬学的に許容される無毒性の塩基又は酸から調製される塩を示している。用語「薬学的に許容される塩」に包含される塩基性化合物の塩は、一般に当該遊離塩基を適切な有機酸又は無機酸と反応させることによって調製される本発明化合物の無毒性塩を示している。本発明の塩基性化合物の代表的な塩としては、限定するものではないが、以下のものなどを挙げることができる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、亜酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、及び、吉草酸塩。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有している場合、その適切な薬学的に許容される塩としては、限定するものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基から誘導された塩などがある。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機無毒性塩基から誘導される塩としては、以下のものの塩などがある：第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミン、環状アミン、及び、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジニル、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジニル、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど。
用語「患者」は、治療を受けている又は受けようとしている哺乳動物患者（これは、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ又はブタの患者を包含する）を示しており、好ましくは、ヒト患者を示している。
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を含むことがあり、従って、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明はこれらの化合物のそのような全ての異性体形態を包含することが意図されている。
本明細書中に記載されている化合物の一部は、オレフィン二重結合を含んでおり、そして、別途指定されていない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を包含することが意図されている。
本明細書中に記載されている化合物の一部は、シス及びトランス異性体を有する置換シクロアルカンを含んでおり、そして、別途指定されていない限り、シス及びトランス幾何異性体の両方を包含することが意図されている。
これらのジアステレオマーの独立合成又はそれらのクロマトグラフィー分離は、当技術分野で知られているように、本明細書中に開示されている方法を適切に変更することにより達成され得る。それらの絶対立体化学は、所要により既知の絶対配置を有する不斉中心を含んでいる試薬を用いて誘導体化される結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶学によって確認することができる。所望により、当該化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離され得る。この分離は、当技術分野でよく知られている方法で実施することができ、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成させ、その後、標準的方法（例えば、分別結晶又はクロマトグラフィー）により個々のジアステレオマーに分離させることによって実施することができる。該カップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を用いる塩の形成である。次いで、そのジアステレオマー誘導体を、付加されたキラル残基を開裂させることにより純粋なエナンチオマーに変換させることができる。また、化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー方法によっても直接分離させることができ、この方法は当技術分野でよく知られている。
あるいは、化合物の任意のエナンチオマーは、当技術分野でよく知られている方法にって、立体配置が知られている光学的に純粋な出発物質又は試薬を用いる立体選択的合成によって得ることができる。
本発明が、本明細書中に記載されている化合物の薬学的に許容される塩を包含することが意図されていること、及び、該化合物の薬学的に許容されない塩が遊離化合物又はそれらの薬学的に許容される塩に対する前駆体として使用されるか又は他の合成処置で使用される場合、そのような薬学的に許容されない塩も包含することが意図されていること、は理解されるであろう。
本明細書中に記載されている構造式で表される化合物の溶媒和物（特に、水和物）も本発明に包含される。
本明細書中に記載されている化合物の一部は、互変異性体として存在することができ、これは、１以上の二重結合シフトを伴う異なる水素結合点を有している。例えば、ケトンとそのエノール形態は、ケト－エノール互変異性体である。個々の互変異性体及びその混合物は、本発明の化合物に包含される。
本明細書中に記載されている化合物において、その原子は、それらの天然の同位体存在度を示していてもよく、又は、該原子の１個以上が、同じ原子番号を有するが原子質量若しくは質量数が天然において主に見いだされる原子質量若しくは質量数とは異なっている特定の同位体に人工的に濃縮されていてもよい。本発明は、本明細書中に記載されている式で表される化合物の全ての適切な同位変異を包含することが意図されている。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ）などがある。プロチウムは、天然において見られる主な水素の同位体である。重水素を濃縮することは、特定の治療上の有利点、例えば、インビボ半減期の増大若しくは必要とされる投与量の低減をもたらす場合があり、又は、生体サンプルの特性決定のための標準として有用な化合物を提供し得る。同位体濃縮された化合物は、当業者によく知られている慣習的な方法によって、又は、適切な同位体濃縮された試薬若しくは中間体を用いて、本明細書中のスキーム及び実施例に記載されている方法と同様の方法によって、過度の実験を行うことなく調製することができる。
化学的に不安定な化合物は、本明細書中に含まれている実施形態から除外されることに留意されたい。
治療方法
ＩＬ４Ｉ１関連疾患を予防、治療又は改善する方法も本発明に包含される。本明細書中に記載されている化合物は、癌などの様々なＩＬ４Ｉ１関連疾患の予防、治療又は改善において有効であり得る。本明細書中に記載されているのは、患者におけるＩＬ４Ｉ１発現細胞を提示する癌を治療する方法である。本明細書中に記載されているのは、患者におけるＩＬ４Ｉ１発現細胞を示す癌を予防する方法である。本明細書中に記載されているのは、患者におけるＩＬ４Ｉ１発現細胞を提示する癌を改善する方法である。
本明細書中に記載されている一実施形態では、治療対象の癌は、ＩＬ４Ｉ１発現細胞を提示する癌及びＩＬ４Ｉ１発現細胞を提示するリンパ腫からなる群から選択される。特定の実施形態では、治療対象の癌は、固形腫瘍である。特定の実施形態では、治療対象の癌は、典型的には、癌腫、肉腫、中皮腫、芽細胞腫及び胚細胞腫瘍から選択される。別の特定の実施形態では、治療対象の癌は、典型的には、ＩＬ４Ｉ１発現細胞を提示する中皮腫、非小細胞肺癌、結腸癌、乳癌、甲状腺癌、精巣胚細胞腫瘍及び卵巣癌からなる群から選択される。
別の特定の実施形態では、治療対象の癌は、ＩＬ４Ｉ１発現細胞を提示するリンパ腫（これは、典型的には、ＩＬ４Ｉ１発現細胞を提示するＢ細胞リンパ腫から選択される）からなる群から選択される。
特定の実施形態では、治療対象の癌は、ＩＬ４Ｉ１発現細胞を提示するＰＭＢＬ（原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、ＮＬＰＨＬ（結節性リンパ球優性ホジキンリンパ腫）、非縦隔びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及びＳＬＬ／ＣＬＬ（小リンパ球性リンパ腫／慢性リンパ球性白血病）からなる群から選択される。別の特定の実施形態では、治療対象の癌は、ＩＬ４Ｉ１発現細胞を提示するリンパ腫からなる群から選択される。
本明細書中に記載されている一実施形態では、予防対象の癌は、ＩＬ４Ｉ１発現細胞を提示する癌及びＩＬ４Ｉ１発現細胞を提示するリンパ腫からなる群から選択される。特定の実施形態では、予防対象の癌は、固形腫瘍である。特定の実施形態では、予防対象の癌は、典型的には、癌腫、肉腫、中皮腫、芽細胞腫及び胚細胞腫瘍から選択される。別の特定の実施形態では、予防対象の癌は、典型的には、ＩＬ４Ｉ１発現細胞を提示する中皮腫、非小細胞肺癌、結腸癌、乳癌、甲状腺癌、精巣胚細胞腫瘍及び卵巣癌からなる群から選択される。
別の特定の実施形態では、予防対象の癌は、ＩＬ４Ｉ１発現細胞を提示するリンパ腫（これは、典型的には、ＩＬ４Ｉ１発現細胞を提示するＢ細胞リンパ腫から選択される）からなる群から選択される。
特定の実施形態では、予防対象の癌は、ＩＬ４Ｉ１発現細胞を提示するＰＭＢＬ（原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、ＮＬＰＨＬ（結節性リンパ球優性ホジキンリンパ腫）、非縦隔びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及びＳＬＬ／ＣＬＬ（小リンパ球性リンパ腫／慢性リンパ球性白血病）からなる群から選択される。別の特定の実施形態では、治療対象の癌は、ＩＬ４Ｉ１発現細胞を提示するリンパ腫からなる群から選択される。
本明細書中に記載されている一実施形態では、改善対象の癌は、ＩＬ４Ｉ１発現細胞を提示する癌及びＩＬ４Ｉ１発現細胞を提示するリンパ腫からなる群から選択される。特定の実施形態では、改善対象の癌は、固形腫瘍である。特定の実施形態では、改善対象の癌は、典型的には、癌腫、肉腫、中皮腫、芽細胞腫及び胚細胞腫瘍から選択される。別の特定の実施形態では、改善対象の癌は、典型的には、ＩＬ４Ｉ１発現細胞を提示する中皮腫、非小細胞肺癌、結腸癌、乳癌、甲状腺癌、精巣胚細胞腫瘍及び卵巣癌からなる群から選択される。
別の特定の実施形態では、改善対象の癌は、ＩＬ４Ｉ１発現細胞を提示するリンパ腫（これは、典型的には、ＩＬ４Ｉ１発現細胞を提示するＢ細胞リンパ腫から選択される）からなる群から選択される。
特定の実施形態では、改善対象の癌は、ＩＬ４Ｉ１発現細胞を提示するＰＭＢＬ（原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、ＮＬＰＨＬ（結節性リンパ球優性ホジキンリンパ腫）、非縦隔びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及びＳＬＬ／ＣＬＬ（小リンパ球性リンパ腫／慢性リンパ球性白血病）からなる群から選択される。別の特定の実施形態では、改善対象の癌は、ＩＬ４Ｉ１発現細胞を提示するリンパ腫からなる群から選択される。
医薬組成物
本明細書中に記載されている化合物は、経口又は非経口で投与することができる。本明細書中に記載されている化合物は、投与に適した剤形に製剤化することにより、上記疾患の予防、治療又は療法のための医薬組成物として使用することができる。
本明細書中に記載されている化合物の臨床使用においては、通常、該化合物は、その投与形態に応じて薬学的に許容される添加剤と一緒に種々の調製物に製剤し、そして投与することができる。「薬学的に許容される」とは、添加剤、担体、希釈剤又は賦形剤が当該製剤の他の成分と適合性でなければならないこと及びそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。このように、医薬品の分野で通常使用される各種添加剤が使用可能である。その具体的な例としては、ゼラチン、ラクトース、スクロース、酸化チタン、デンプン、結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、ミクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、スクロース脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリンなどを挙げることができる。
これらの添加剤を用いて形成される製剤としては、例えば、以下のものなどがある：固形製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤及び坐剤など；及び、液体製剤、例えば、シロップ剤、エリキシル剤及び注射剤など。これらは、医薬製剤の分野で知られている慣習的な方法に従って製剤することができる。液体製剤は、さらに、それらの使用において水又は任意の他の適切な媒体に溶解又は懸濁され得るような形態であることもできる。特に、注射剤の場合は、必要に応じて、該製剤を生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させることができ、そして、それに、緩衝剤又は保存剤を場合により添加することができる。
該医薬組成物は、その組成物の１～９９．９重量％（好ましくは、１～６０重量％）の量の本発明化合物を含むことができる。該組成物は、任意の他の治療上有効な化合物をさらに含むことができる。
本発明の化合物を上記で記載した疾患を予防又は治療するために使用する場合、その投与量及び投与頻度は、患者の性別、年齢、体重及び病状に応じて、並びに、意図される治療効果の種類と範囲に応じて、変えることができる。一般に、経口投与する場合、該投与量は、１日当たり体重１ｋｇあたり０．００１～５０ｍｇであることができ、そして、それは、１回又は数回で投与することができる。特定の実施形態では、該投与量は、約０．０１～約２５ｍｇ／ｋｇ／日であり、特定の実施形態では、約０．０５～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は、約０．００１～約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合、該組成物は、好ましくは、０．０１ｍｇ～１，０００ｍｇを含有する錠剤又はカプセル剤の形態で提供される。特定の実施形態では、該投与量は、０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．５、１．０、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、５００、７５０、８５０又は１，０００ミリグラムの本明細書中に記載されている化合物である。この投与計画は、最適な治療反応を提供するために調節することができる。
併用療法
本発明の化合物は、他の治療薬と組み合わせて、上記で記載した疾患、障害及び状態を予防又は治療する方法においてさらに有用である。
本発明の化合物は、本明細書中に記載されている化合物又は他の薬物が有用性を有し得る疾患又は状態の治療、予防、抑制又は改善において１種類以上の該他の薬物と組み合わせて使用することができ、ここで、該薬物の組合せは全体としていずれかの薬物単独の場合に比してより安全であるか又はより有効である。該他の薬物は、その薬物に関して通常使用されている量で、本明細書中に記載されている化合物若しくはその薬学的に許容される塩と同時に又は順次に投与することができる。本明細書中に記載されている化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用する場合、該医薬組成物は、特定の実施形態では、そのような他の薬物及び本明細書中に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩を単位投与形態中に含むことができる。しかしながら、該併用療法には、本明細書中に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩及び１種類以上の他の薬物を異なる重複スケジュールで投与する治療も包含され得る。さらに、１種類以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物及び該他の活性成分は、それぞれが単独で使用される場合よりも低い投与量で使用することができると考えられる。従って、本発明の医薬組成物には、本明細書中に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩に加えて１種類以上の他の活性成分を含むものが包含される。
本明細書中に記載されている式のいずれかで表される化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することが可能で、別々に又は同じ医薬組成物に含ませて投与することができる他の活性成分の例としては、限定するものではないが、鎮痛薬、抗血管新生薬、抗腫瘍薬、抗糖尿病薬、抗感染症薬又は胃腸薬又はそれらの組み合わせなどがある。
本発明による化合物と組み合わせて使用することができる適切な化合物としては、限定するものではないが、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル及びアルプロスタジル、エポプロステノール、イロプロスト、ボセンタン、アムロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、アンブリセンタン及びワルファリン、フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、フルニソリド、ベクロメタゾン、モンテルカスト、ザフィルルカスト、ジロートン、サルメテロール、フォルモテロール、テオフィリン、アルブテロール、レバルブテロール、ピルブテロール、イプラトロピウム、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、オマリズマブ、コルチコステロイド及びクロモリン、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ニコチン酸、クロピドグレル及びそれらの薬学的に許容される塩などがある。
さらに、本明細書中に開示されている式のいずれかで表される化合物は、１種類以上の他の活性剤と組み合わせて使用することができ、ここで、該活性剤には、限定するものではないが、特定の疾患又は状態（例えば、細胞増殖障害など）の予防、治療、制御、改善又はリスクの低減において使用される他の抗癌剤が包含される。一実施形態では、本明細書中に開示されている化合物は、本明細書中に開示されている化合物が有用である特定の疾患又は状態の予防、治療、制御、改善又はリスクの低減において使用するために、１種類以上の他の抗癌剤と組み合わされる。そのような他の活性剤は、その活性剤に関して一般的に使用される経路及び量で、本発明の化合物と同時に又は順次に、投与することができる。
一実施形態では、該他の活性剤は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、スムーゼン阻害剤（ｓｍｏｏｔｈｅｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗剤、レチノイド、免疫調節剤（これは、限定するものではないが、抗癌ワクチン、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３及びＰＤ－１拮抗薬を包含する）からなる群から選択される。
ＰＤ－１は、免疫調節及び末梢寛容（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）の維持において重要な役割を果たしていると認識されている。ＰＤ－１は、ナイーブＴ細胞、Ｂ細胞及びＮＫＴ細胞において中程度に発現され、そして、リンパ球、単球及び骨髄性細胞でのＴ細胞及びＢ細胞受容体シグナル伝達によってアップレギュレートされる（Ｓｈａｒｐｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００７）；８：２３９－２４５）。
ＰＤ－１の２つの既知のリガンド、ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１）及びＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）は、さまざまな組織に発生するヒトの癌で発現される。大規模なサンプルセット（例えば、卵巣癌、腎臓癌、結腸直腸癌、膵臓癌及び肝臓癌並びに黒色腫の大規模なサンプルセット）において、ＰＤ－Ｌ１発現が予後不良と相関し、その後の治療に関係なく全生存率が低下することが示された（Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｍｅｄ． ８（８）：７９３－８００（２００２）； Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ． ４９：２５１８－２５２５（２００８）； Ｇｈｅｂｅｈ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ８：１９０－１９８（２００６）； Ｈａｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １０４：３３６０－３３６５（２００７）； Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ ５：２０６－２１１（２００６）； Ｎｏｍｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １３：２１５１－２１５７（２００７）； Ｏｈｉｇａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １１：２９４７－２９５３； Ｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ １０９：１４９９－１５０５（２００７）； Ｓｈｉｍａｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ １２１：２５８５－２５９０（２００７）； Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １５：９７１－９７９（２００９）； Ｎａｋａｎｉｓｈｉ Ｊ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５６：１１７３－１１８２（２００７）；及び、Ｈｉｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ ００：１－９（２０１０））。
同様に、腫瘍浸潤リンパ球におけるＰＤ－１発現は、乳癌及び黒色腫の機能不全Ｔ細胞を示すこと（Ｇｈｅｂｅｈ ｅｔ ａｌ．， ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ． ２００８ ８：５７１４－１５（２００８）；及び、Ａｈｍａｄｚａｄｅｈ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ １１４：１５３７－１５４４（２００９））、及び、腎癌の予後不良と相関すること（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １５：１７５７－１７６１（２００７））が見いだされた。従って、ＰＤ－Ｌ１発現腫瘍細胞はＰＤ－１発現Ｔ細胞と相互作用してＴ細胞の活性化を弱め、免疫監視を回避し、それによって腫瘍に対する免疫応答の障害に寄与することが提案されている。
ＰＤ－１軸を標的とする免疫チェックポイント療法は、複数のヒト癌における臨床反応の画期的な改善をもたらした（Ｂｒａｈｍｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１２， ３６６：２４５５－６５； Ｇａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５， ３７２：２０１８－２８； Ｈａｍｉｄ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１３， ３６９：１３４－４４； Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ ２０１４， ３８４：１１０９－１７； Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５， ３７２：２５２１－３２； Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５， ３７２：３２０－３０； Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１２， ３６６：２４４３－５４； Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１４， ３２：１０２０－３０；及び、Ｗｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１３， ３６９：１２２－３３）．
「ＰＤ－１アンタゴニスト」は、癌細胞において発現するＰＤ－Ｌ１と免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞又はＮＫＴ細胞）において発現するＰＤ－１との結合をブロックし、好ましくは、癌細胞において発現するＰＤ－Ｌ２と免疫細胞において発現するＰＤ－１との結合もブロックする、任意の化合物又は生体分子を意味する。ＰＤ－１及びそのリガンドの代替的な名称又は同義語としては、以下のものなどがある：ＰＤ－１に関しては、ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９、及び、ＳＬＥＢ２；ＰＤ－Ｌｌに関しては、ＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４、及び、Ｂ７－Ｈ；及び、ＰＤ－Ｌ２に関しては、ＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂｔｄｃ、及び、ＣＤ２７３。ヒト個体が治療される本発明の治療方法、薬剤及び使用のいずれにおいても、ＰＤ－１アンタゴニストは、ヒトＰＤ－Ｌ１のヒトＰＤ－１への結合をブロックし、好ましくは、ヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の両方のヒトＰＤ－１への結合をブロックする。ヒトＰＤ－１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ Ｎｏ．：ＮＰ ００５００９に見出すことができる。ヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２のアミノ酸配列は、それぞれ、ＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ Ｎｏ．：ＮＰ＿０５４８６２及びＮＰ＿０７９５１５に見出すことができる。
本発明の治療方法、薬剤及び使用のいずれかにおいて有用なＰＤ－１アンタゴニストには、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、好ましくは、ヒトＰＤ－１又はヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）又はその抗原結合フラグメントが包含される。該ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体であることができ、そして、ヒト定常領域を含み得る。一部の実施形態では、該ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態では、該ヒト定常領域は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４定常領域である。一部の実施形態では、該抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ及びＦｖフラグメントからなる群から選択される。ＰＤ－１アンタゴニストの例としては、限定するものではないが、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， ＮＪ， ＵＳＡ）などがある。「ペンブロリズマブ」（以前は、ＭＫ－３４７５、ＳＣＨ９００４７５及びランブロリズマブとして知られており、そして、「ペンブロ（ｐｅｍｂｒｏ）」と称されることもある）は、「ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ， Ｖｏｌ． ２７， Ｎｏ． ２， ｐａｇｅｓ １６１－１６２（２０１３）」に記載されている構造を有するヒト化ＩｇＧ４ ｍＡｂである。ＰＤ－１拮抗薬のさらなる例としては、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ， ＮＪ， ＵＳＡ）、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ， Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， ＣＡ， ＵＳＡ）、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， ＬＰ， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＤＥ）、及び、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ， Ｄａｒｍｓｔａｄｔ， Ｇｅｒｍａｎｙ ａｎｄ Ｐｆｉｚｅｒ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ）などがある。
ヒトＰＤ－１に結合し、本発明の治療方法、薬剤及び使用において有用なモノクローナル抗体（ｍＡｂ）の例は、ＵＳ７４８８８０２、ＵＳ７５２１０５１、ＵＳ８００８４４９、ＵＳ８３５４５０９、ＵＳ８１６８７５７、ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００４／０７２２８６、ＷＯ２００４／０５６８７５及びＵＳ２０１１／０２７１３５８に記載されている。
ヒトＰＤ－Ｌ１に結合し、本発明の治療方法、薬剤及び使用において有用なｍＡｂの例は、ＷＯ２０１３／０１９９０６、Ｗ０２０１０／０７７６３４Ａｌ及びＵＳ８３８３７９６に記載されている。本発明の治療方法、薬剤及び使用においてＰＤ－１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂとしては、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、並びに、ＷＯ２０１３／０１９９０６のそれぞれ配列番号２４及び配列番号２１の重鎖及び軽鎖可変領域を含んでいる抗体などがある。
本発明の治療方法、薬剤及び使用のいずれかにおいて有用な他のＰＤ－１アンタゴニストには、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、好ましくは、ヒトＰＤ－１又はヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するイムノアドヘシン、例えば、免疫グロブリン分子のＦｃ領域などの定常領域に融合したＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含んでいる融合タンパク質などが包含される。ＰＤ－１に特異的に結合するイムノアドヘシン分子の例は、ＷＯ２０１０／０２７８２７及びＷＯ２０１１／０６６３４２に記載されている。本発明の治療方法、薬剤及び使用においてＰＤ－１アンタゴニストとして有用な特定の融合タンパク質には、ヒトＰＤに結合するＰＤ－Ｌ２－ＦＣ融合タンパク質であるＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られている）が包含される。
従って、一実施形態は、癌を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、癌を治療することを必要とする対象者に、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩をＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む。そのような実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及びＰＤ－１アンタゴニストは、同時に又は順次に投与される。
この実施形態に従うそのような癌の特定の非限定的な例としては、黒色腫（これは、切除不能又は転移性の黒色腫を包含する）、頭頚部癌（これは、再発性又は転移性の頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）を包含する）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、尿路上皮癌、胃癌、子宮頚癌、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌、明細胞腎癌、結腸直腸癌、乳癌、扁平上皮細胞肺癌、基底癌、肉腫、膀胱癌、子宮内膜癌、膵臓癌、肝臓癌、消化器癌、多発性骨髄腫、腎臓癌、中皮腫、卵巣癌、肛門癌、胆道癌、食道癌及び唾液腺癌などを挙げることができる。
一実施形態では、癌を治療することを必要とする患者に有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩をＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、癌を治療する方法が提供され、ここで該癌は、切除不能又は転移性の黒色腫、再発性又は転移性の頭頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、尿路上皮癌、胃癌、子宮頚癌、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）癌、非小細胞肺癌及び肝細胞癌から選択される。そのような一実施形態では、該薬剤は、ＰＤ－１アンタゴニストである。そのような一実施形態では、該薬剤は、ペムブロリズマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、アテゾリズマブである。他のそのような実施形態では、該薬剤は、デュルバルマブ又はアベルマブである。
ペムブロリズマブは、「Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｆｏｒ ＫＥＹＴＲＵＤＡＴＭ （Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．， Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ， ＮＪ ＵＳＡ；ｉｎｉｔｉａｌ Ｕ．Ｓ． ａｐｐｒｏｖａｌ ２０１４， ｕｐｄａｔｅｄ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１８）」に記載されているように、切除不能又は転移性の黒色腫を患っている患者の治療に関して、並びに、再発性又は転移性の頭頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、尿路上皮癌、胃癌、子宮頚癌、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）癌、非小細胞肺癌及び肝細胞癌を患っている特定の患者の治療に関して、Ｕ．Ｓ．ＦＤＡによって承認されている。別の実施形態では、癌を治療することを必要とするヒトに有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩をペムブロリズマブと組み合わせて投与することを含む、癌を治療する方法が提供され、ここで該癌は、切除不能又は転移性の黒色腫、再発性又は転移性の頭頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、尿路上皮癌、胃癌、子宮頚癌、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）癌、非小細胞肺癌及び肝細胞癌から選択される。
別の実施形態では、癌を治療することを必要とするヒトに有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩をＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、癌を治療する方法が提供され、ここで該癌は、黒色腫、非小細胞肺癌、頭頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、ホジキンリンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性癌、胃癌、メルケル細胞癌、肝細胞癌、食道癌及び子宮頚癌から選択される。そのような一実施形態では、該薬剤は、ＰＤ－１アンタゴニストである。そのような一実施形態では、該薬剤は、ペムブロリズマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、アテゾリズマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、デュルバルマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、アベルマブである。他のそのような実施形態では、該薬剤は、デュルバルマブ又はアベルマブである。
別の実施形態では、癌を治療することを必要とするヒトに有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩をＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、癌を治療する方法が提供され、ここで該癌は、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頚部癌、膀胱癌、乳癌、消化器癌、多発性骨髄腫、肝細胞癌、リンパ腫、腎癌、中皮腫、卵巣癌、食道癌、肛門癌、胆道癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、甲状腺癌及び唾液腺癌から選択される。そのような一実施形態では、該薬剤は、ＰＤ－１アンタゴニストである。そのような一実施形態では、該薬剤は、ペムブロリズマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、アテゾリズマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、デュルバルマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、アベルマブである。他のそのような実施形態では、該薬剤は、デュルバルマブ又はアベルマブである。
一実施形態では、切除不能又は転移性の黒色腫を治療することを必要とするヒトに有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩をＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、切除不能又は転移性の黒色腫を治療する方法が提供される。そのような一実施形態では、該薬剤は、ペムブロリズマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、アテゾリズマブである。他のそのような実施形態では、該薬剤は、デュルバルマブ又はアベルマブである。
一実施形態では、再発性又は転移性の頭頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）を治療することを必要とするヒトに有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩をＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、再発性又は転移性の頭頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）を治療する方法が提供される。そのような一実施形態では、該薬剤は、ペムブロリズマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、アテゾリズマブである。他のそのような実施形態では、該薬剤は、デュルバルマブ又はアベルマブである。
一実施形態では、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）を治療することを必要とするヒトに有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩をＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）を治療する方法が提供される。そのような一実施形態では、該薬剤は、ペムブロリズマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、アテゾリズマブである。他のそのような実施形態では、該薬剤は、デュルバルマブ又はアベルマブである。
一実施形態では、尿路上皮癌を治療することを必要とするヒトに有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩をＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、尿路上皮癌を治療する方法が提供される。そのような一実施形態では、該薬剤は、ペムブロリズマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、アテゾリズマブである。他のそのような実施形態では、該薬剤は、デュルバルマブ又はアベルマブである。
一実施形態では、胃癌を治療することを必要とするヒトに有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩をＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、胃癌を治療する方法が提供される。そのような一実施形態では、該薬剤は、ペムブロリズマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、アテゾリズマブである。他のそのような実施形態では、該薬剤は、デュルバルマブ又はアベルマブである。
一実施形態では、子宮頚癌を治療することを必要とするヒトに有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩をＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、子宮頚癌を治療する方法が提供される。そのような一実施形態では、該薬剤は、ペムブロリズマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、アテゾリズマブである。他のそのような実施形態では、該薬剤は、デュルバルマブ又はアベルマブである。
一実施形態では、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療することを必要とするヒトに有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩をＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法が提供される。そのような一実施形態では、該薬剤は、ペムブロリズマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、アテゾリズマブである。他のそのような実施形態では、該薬剤は、デュルバルマブ又はアベルマブである。
一実施形態では、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）癌を治療することを必要とするヒトに有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩をＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）癌を治療する方法が提供される。そのような一実施形態では、該薬剤は、ペムブロリズマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、アテゾリズマブである。他のそのような実施形態では、該薬剤は、デュルバルマブ又はアベルマブである。
一実施形態では、非小細胞肺癌を治療することを必要とするヒトに有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩をＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、非小細胞肺癌を治療する方法が提供される。そのような一実施形態では、該薬剤は、ペムブロリズマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、アテゾリズマブである。他のそのような実施形態では、該薬剤は、デュルバルマブ又はアベルマブである。
一実施形態では、肝細胞癌を治療することを必要とするヒトに有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩をＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、肝細胞癌を治療する方法が提供される。そのような一実施形態では、該薬剤は、ペムブロリズマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、アテゾリズマブである。他のそのような実施形態では、該薬剤は、デュルバルマブ又はアベルマブである。
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤の例としては、限定するものではないが、ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅによって商標「ＡＶＡＳＴＩＮ」で販売されている）、アキシチニブ（Ｎ－メチル－２－［［３－［（［Ｅ］）－２－ピリジン－２－イルエテニル］－１Ｈ－インダゾール－６－イル］スルファニル］ベンズアミド、ＡＧ０１３７３６としても知られている、及び、ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ０１／００２３６９に記載されている）、ブリバニブアラニネート（（Ｓ）－（（Ｒ）－１－（４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）－５－メチルピロロ［２，ｌ－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イルオキシ）プロパン－２－イル）２－アミノプロパノエート、ＢＭＳ－５８２６６４としても知られている）、モテサニブ（Ｎ－（２，３－ジヒドロ－３，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－［（４－ピリジニルメチル）アミノ］－３－ピリジンカルボキサミド、及び、ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ０２／０６８４７０に記載されている）、パシレオチド（ＳＯ ２３０としても知られている、及び、ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ０２／０１０１９２に記載されている）、及び、ソラフェニブ（商品名「ＮＥＸＡＶＡＲ」で販売されている）などを挙げることができる。
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤の例としては、限定するものではないが、エトポシド（ＶＰ－１６及びエトポシドリン酸としても知られている、商品名「ＴＯＰＯＳＡＲ」、「ＶＥＰＥＳＩＤ」及び「ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ」で販売されている）、及び、テニポシド（ＶＭ－２６としても知られている、商品名「ＶＵＭＯＮ」で販売されている）などを挙げることができる。
アルキル化剤の例としては、限定するものではないが、５－アザシチジン（商品名「ＶＩＤＡＺＡ」で販売されている）、デシタビン（商品名「ＤＥＣＯＧＥＮ」で販売されている）、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ／Ｍｅｒｃｋによって商品名「ＴＥＭＯＤＡＲ」及び「ＴＥＭＯＤＡＬ」で販売されている）、ダクチノマイシン（アクチノマイシン－Ｄとしても知られている、及び、商品名「ＣＯＳＭＥＧＥＮ」で販売されている）、メルファラン（Ｌ－ＰＡＭ、Ｌ－サルコリシン及びフェニルアラニンマスタードとしても知られている、商品名「ＡＬＫＥＲＡＮ」で販売されている）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られている、商品名「ＨＥＸＡＬＥＮ」で販売されている）、カルムスチン（商品名「ＢＣＮＵ」で販売されている）、ベンダムスチン（商品名「ＴＲＥＡＮＤＡ」で販売されている）、ブスルファン（商品名「ＢＵＳＵＬＦＥＸ」及び「ＭＹＬＥＲＡＮ」で販売されている）、カルボプラチン（商品名「ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ」で販売されている）、ロムスチン（ＣＣＮＵとしても知られている、商品名「ＣｅｅＮＵ」で販売されている）、シスプラチン（ＣＤＤＰとしても知られている、商品名「ＰＬＡＴＩＮＯＬ」及び「ＰＬＡＴＩＮＯＬ－ＡＱ」で販売されている）、クロラムブシル（商品名「ＬＥＵＫＥＲＡＮ」で販売されている）、シクロホスファミド（商品名「ＣＹＴＯＸＡＮ」及び「ＮＥＯＳＡＲ」で販売されている）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣ及びイミダゾールカルボキサミドとしても知られている、商品名「ＤＴＩＣ－ＤＯＭＥ」で販売されている）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られている、商品名「ＨＥＸＡＬＥＮ」で販売されている）、イホスファミド（商品名「ＩＦＥＸ」で販売されている）、プロカルバジン（商品名「ＭＡＴＵＬＡＮＥ」で販売されている）、メクロレタミン（窒素マスタード、ムスチン及び塩酸メクロレタミンとしても知られている、商品名「ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ」で販売されている）、ストレプトゾシン（商品名「ＺＡＮＯＳＡＲ」で販売されている）、チオテパ（チオホスホアミド、ＴＥＳＰＡ及びＴＳＰＡとしても知られている、及び、商品名「ＴＨＩＯＰＬＥＸ」で販売されている）などを挙げることができる。
抗腫瘍抗生物質の例としては、限定するものではないが、ドキソルビシン（商品名「ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ」及び「ＲＵＢ ＥＸ」で販売されている）、ブレオマイシン（商品名「ＬＥＮＯＸＡＮＥ」で販売されている）、ダウノルビシン（ダウオルビシン塩酸塩、ダウノマイシン及びルビドマイシン塩酸塩としても知られている、商品名「ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ」で販売されている）、ダウノルビシンリポソーム（ダウノルビシンクエン酸リポソーム、商品名「ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ」で販売されている）、ミトキサントロン（ＤＨＡＤとしても知られている、商品名「ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ」で販売されている）、エピルビシン（商品名「ＥＬＬＥＮＣＥ」で販売されている）、イダルビシン（商品名「ＩＤＡＭＹＣＩＮ」、「ＩＤＡＭＹＣＩＮ ＰＦＳ」で販売されている）、及び、マイトマイシンＣ（商品名「ＭＵＴＡＭＹＣＩＮ」で販売されている）などを挙げることが
代謝拮抗物質の例としては、限定するものではないが、クラリビン（２－クロロデオキシアデノシン、商品名「ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ」で販売されている）、５－フルオロウラシル（商品名「ＡＤＲＵＣＩＬ」で販売されている）、６－チオグアニン（商品名「ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ」で販売されている）、ペメトレキセド（商品名「ＡＬＩＭＴＡ」で販売されている）、シタラビン（アラビノシルシトシン（Ａｒａ－Ｃ）としても知られている、商品名「ＣＹＴＯＳＡＲ－Ｕ」で販売されている）、シタラビンリポソーム（Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ Ａｒａ－Ｃとしても知られている、商品名「ＤＥＰＯＣＹＴ」で販売されている）、デシタビン（商品名「ＤＡＣＯＧＥＮ」で販売されている）、ヒドロキシ尿素（商品名「ＨＹＤＲＥＡ」、「ＤＲＯＸＩＡ」及び「ＭＹＬＯＣＥＬ」で販売されている）、フルダラビン（商品名「ＦＬＵＤＡＲＡ」で販売されている）、フロクスウリジン（商品名「ＦＵＤＲ」で販売されている）、クラドリビン（２－クロロデオキシアデノシン（２－ＣｄＡ）としても知られている、商品名「ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ」で販売されている）、メトトレキサート（アメトプテリン、メトトレキサートナトリウム（ＭＴＸ）としても知られている、商品名「ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ」及び「ＴＲＥＸＡＬＬ」で販売されている）、及び、ペントスタチン（商品名「ＮＩＰＥＮＴ」で販売されている）などを挙げることができる。
レチノイドの例としては、限定するものではないが、アリトレチノイン（商品名「ＰＡＮＲＥＴＩＮ」で販売されている）、トレチノイン（オールトランスレチノイン酸、ＡＴＲＡとしても知られている、商品名「ＶＥＳＡＮＯＩＤ」で販売されている）、イソトレチノイン（１３－ｃ／ｓ－レチノイン酸、商品名「ＡＣＣＵＴＡＮＥ」、「ＡＭＮＥＳＴＥＥＭ」、「ＣＬＡＲＡＶＩＳ」、「ＣＬＡＲＵＳ」、「ＤＥＣＵＴＡＮ」、「ＩＳＯＴＡＮＥ」、「ＩＺＯＴＥＣＨ」、「ＯＲＡＴＡＮＥ」、「ＩＳＯＴＲＥＴ」及び「ＳＯＴＲＥＴ」で販売されている）、及び、ベキサロテン（商品名「ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ」で販売されている）などを挙げることができる。
上記組合せにおいて、本発明の化合物と他の活性剤は、別々に投与しても、又は、一緒に投与してもよい。さらに、１の成分の投与は、他の薬剤の投与前、投与と同時又は投与後であることができる。
実施例
実施例における略語の意味を以下に示す。
Figure 2023515721000054
Figure 2023515721000055
核磁気共鳴スペクトルにおける略語の意味を以下に示す：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝二重線の三重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、Ｓｅｐｔ＝七重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝広幅線、ｂｒｓ＝広幅一重線、ｑ＝四重線、Ｊ＝結合定数、及び、Ｈｚ＝ヘルツ。
本発明の化合物は、以下に概説されている中間体及び調製方法を使用して調製することができる。使用されるさまざまな出発物質は、市販されているか、又は、容易に製造することができる。
スキーム１
式１で表される特定の化合物は、対応する臭化アリールを用いて、パラジウムが触媒するスズキ条件下でボロン酸アルキル１を２に変換させることによって合成した。その後、脱保護により合成が完了した。
Figure 2023515721000056
スキーム２
式Ｉで表される特定の化合物は、ＣＤＩの存在下で、ジアミノ３から合成した。
Figure 2023515721000057
スキーム３
式Ｉで表される特定の化合物は、ＣＤＩの存在下で、ジアミノ４を５に変換させることによって合成した。次いで、脱保護により、５を６に変換させた。対応する酸、酸無水物、スルホニルクロリド又は無水スルホン酸とのカップリングにより合成が完了した。
Figure 2023515721000058
スキーム４
式Ｉで表される特定の化合物は、対応する臭化アリールを用いて、イリジウム及びニッケルが触媒する脱炭酸カップリング条件下でアルキル酸７を８に変換させることによって合成した。必要に応じて、脱保護により合成が完了した。
Figure 2023515721000059
スキーム５
式Ｉで表される特定の化合物は、対応する臭化アリールを用いて、イリジウム及びニッケルが触媒する脱炭酸カップリング条件下でアルキル酸９を１０に変換させることによって合成した。１０の脱保護により化合物１１が得られた。対応する酸とのカップリングにより合成が完了した。
Figure 2023515721000060
スキーム６
式Ｉで表される特定の化合物は、塩基及びハロゲン化アルキルの存在下で、アミン１２から合成した。
Figure 2023515721000061
スキーム７
式Ｉで表される特定の化合物は、塩基及びハロゲン化アルキルの存在下でアミン１３を１４に変換させることによって合成した。脱保護により合成が完了した。
Figure 2023515721000062
スキーム８
式Ｉで表される特定の化合物は、ミツノブ反応によってアミン１５から合成した。
Figure 2023515721000063
スキーム９
式Ｉで表される特定の化合物は、ミツノブ反応でアミン１６を１７に変換させることによって合成した。脱保護により合成が完了した。
Figure 2023515721000064
スキーム１０
式Ｉで表される特定の化合物は、銅が触媒するアリールアミノ化反応とそれに続く分子内環化反応を用いて、カルバメート１８から合成した。
Figure 2023515721000065
スキーム１１
式Ｉで表される特定の化合物は、銅が触媒するアリールアミノ化反応とそれに続く分子内環化反応を用いて、カルバメート１９を２０に変換させることによって合成した。２０を脱保護して、２１が得られた。アミドカップリングを用いて合成が完了した。
Figure 2023515721000066
スキーム１２
式Ｉで表される特定の化合物は、パラジウムが触媒するアリールアミノ化反応によって、尿素を用いてハロゲン化アリールから合成した。
Figure 2023515721000067
スキーム１３
式Ｉで表される特定の化合物は、ルテニウムが触媒する反応でアジ化アリール２３を２４に変換させることによって合成した。脱保護により合成が完了した。
Figure 2023515721000068
スキーム１４
式Ｉで表される特定の化合物は、パラジウムが触媒するスズキ反応でボロネート２５を２６に変換させることによって合成した。パラジウムが触媒するシクロプロパン化反応によって、２６を２７に変換させた。脱保護により合成が完了した。
Figure 2023515721000069
スキーム１５
式Ｉで表される特定の化合物は、トリホスゲンの存在下で酸２８を２９に変換させることによって合成した。アジ化ナトリウムの存在下で、２９を３０に変換させた。クルチウス転位とそれに続く分子内環化反応により合成が完了した。
Figure 2023515721000070
スキーム１６
式Ｉで表される特定の化合物は、ハロゲン化ベンジルを用いるアルキル化でアミン３１を３２に変換させることによって合成した。アミンを用いるアルキル化によって、３２を３３に変換させた。脱保護により合成が完了した。
Figure 2023515721000071
スキーム１７
式Ｉで表される特定の化合物は、ジ－ヨードアルキル化合物を用いるアルキル化でアミン３４を３５に変換させることによって合成した。トリフェニルホスフィンを用いるアルキル化によって、３５を３６に変換させた。ウィッティヒ反応によって、３６を３７に変換させた。脱保護によって、３７を３８に変換させた。パラジウムが触媒する水素化反応によって、合成が完了した。
Figure 2023515721000072
スキーム１８
式Ｉで表される特定の化合物は、ハロゲン化ベンジルを用いるアルキル化でアミン３９を４０に変換させることによって合成した。ニッケルが触媒する還元的カップリングによって、４０を４１に変換させた。脱保護により合成が完了した。
Figure 2023515721000073
中間体１：
２－オキソ－３－（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000074
２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９４．０ｇ、０．８３ｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（３．８Ｌ）及びＮａＨ（３６．４０ｇ、０．９１ｍｏｌ、１．１０当量）を丸底フラスコに添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、２－（ブロモメチル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２２８．６ｇ、１．０８ｍｏｌ）を０℃で添加し、その反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。水を添加してその反応物をクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。その有機物を減圧下で濃縮し、次いで、ＭＴＢＥを用いてスラリーにして、固体が得られた。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.13 (dtd, J = 24.0, 7.7, 1.3 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 1.63 (s, 9H), 1.27 (s, 12H).
中間体２：
２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）酢酸
Figure 2023515721000075
段階Ａ： ３－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000076
２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２７５ｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３２４ｇ、２．３４８ｍｍｏｌ）を８ｍＬ容バイアルに添加し、次いで、アセトニトリル（２ｍＬ）を添加し、その後、ブロモ酢酸エチル（０．２６１ｍＬ、２．３４８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その反応混合物を３時間６０℃に加熱した。その反応が終わったとき、その反応混合物を減圧下で蒸発させ、次いで、溶離液としてヘキサンと酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
LC/MS (m/z): 265 (M+H)+(tBuの喪失として実測される).
段階Ｂ： ２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）酢酸
Figure 2023515721000077
３－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４０ｍｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（５０．８ｍｇ、２．１２３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ容バイアルに添加した。次いで、ジオキサンと水（１：１）１ｍＬを添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。次いで、その水層を１Ｍ ＨＣｌを用いて酸性とし、酢酸エチルで抽出し、その有機物を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、所望の生成物が得られた。これは、それ以上精製することなくそのまま使用した。
LC/MS (m/z): 237 (M+H)+(tBuの喪失として実測される).
中間体３：
１－（ジフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000078
段階Ａ： ２－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
Figure 2023515721000079
２－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．６３ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させ、（ブロモジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチル（１．１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（０．４８ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その反応混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、その残渣を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させた。その有機層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で再度抽出し、その有機層を合してブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を溶離液として酢酸エチルと石油エーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。それは、固体として単離された。
LCMS (ESI) m/z: 203 [M+H]+.
段階Ｂ： １－（ジフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000080
２－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２６３ｍｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解させ、その混合物を１００℃で１時間撹拌した。この時間の後、その混合物を減圧下で濃縮して、粗製固形物が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階で直接使用した。
LCMS (ESI) m/z: 185 [M+H]+.
中間体４：
３－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）安息香酸
Figure 2023515721000081
段階Ａ： ３－（（２－オキソ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）安息香酸メチル
Figure 2023515721000082
炭酸カリウム（３１７３ｍｇ、２２．９６ｍｍｏｌ）及び１－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（２０００ｍｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ容丸底フラスコに添加した。アセトニトリル（２５ｍＬ）及び３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（２６３０ｍｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ添加し、その反応混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、その反応混合物をＣＥＬＩＴＥを通して濾過し、減圧下で蒸発させた。
LCMS (ESI) m/z: 323 [M+H]+.
段階Ｂ： ３－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）安息香酸メチル
Figure 2023515721000083
３－（（２－オキソ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）安息香酸メチル（３７００ｍｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解させた。水（５ｍＬ）を添加し、その反応混合物を氷浴の中に入れた。次に、塩酸（ジオキサン中４Ｍ、８．６１ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。６Ｍ ＨＣｌａｑ（１ｍＬ）を添加し、その反応混合物を２時間５０℃に加熱した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残渣を溶離液としてヘキサンと酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
LCMS (ESI) m/z: 283 [M+H]+.
段階Ｃ： ３－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）安息香酸
Figure 2023515721000084
３－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）安息香酸メチル（１４００ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ容バイアルに添加し、ＴＨＦ：水（３：１）（１０ｍＬ）に溶解させた。水酸化リチウム（１７８ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を５分かけて少量ずつ添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。得られた反応物を減圧下で蒸発させた。１０ｍＬのＤＣＭを添加し、続いて、５ｍＬの０．５Ｍ ＮａＯＨを添加した。その有機物を除去し、次いで、その水層を、ｐＨが約２－３になるまで、６Ｍ ＨＣｌを用いて酸性化した。形成された固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、そのまま使用した。
LCMS (ESI) m/z: 269 [M+H]+.
中間体５：
２－（３－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）酢酸
Figure 2023515721000085
段階Ａ： ２－（３－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000086
ヨウ化第一銅（１６６ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）、Ｌ－ヒドロキシプロリン（２２８ｍｇ、１．７３９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１８４５ｍｇ、８．６９ｍｍｏｌ）及び（２－ブロモフェニル）カルバミン酸メチル（１０００ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を、窒素下、バイアルに添加した。ＤＭＳＯ（１１ｍＬ）を添加し、続いて、２－（３－（アミノメチル）フェニル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（９６２ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１３０℃に加熱した。１８時間経過した後、その反応混合物を室温まで冷却し、ＣＥＬＩＴＥで濾過し、酢酸エチルで濯ぎ洗った。その有機物を合して減圧下で濃縮し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を溶離液としてヘキサンと酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
LCMS (ESI) m/z: 361 [M+Na]+.
段階Ｂ： ２－（３－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）酢酸
Figure 2023515721000087
２－（３－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５１．４ｍｇ、１．３３４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２．００ｍＬ）及びジオキサン（２．００ｍＬ）をバイアルに添加した。そのバイアルを密閉し、撹拌し、２４時間６０℃に加熱した。ＤＣＭを添加し、その混合物をブラインで洗浄し、その有機物を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。
LCMS (ESI) m/z: 283 [M+H]+.
中間体６：
２－（４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）酢酸
Figure 2023515721000088
段階Ａ： ２－（４－（（（２－ニトロフェニル）アミノ）メチル）フェニル）酢酸エチル
Figure 2023515721000089
２－（４－（アミノメチル）フェニル）酢酸エチル、ＨＣｌを２５０ｍＬ容丸底フラスコに添加し、続いて、ＤＭＦ（１５ｍＬ）を添加し、その混合物を水浴の中に入れた。そのフラスコに炭酸カリウム（４．０４ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（１．３７１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応物を濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製物質が得られた。これは、次の段階へ移した。
LCMS (ESI) m/z: 315 [M+H]+.
段階Ｂ： ２－（４－（（（２－アミノフェニル）アミノ）メチル）フェニル）酢酸エチル
Figure 2023515721000090
亜鉛（４．６７ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ容丸底フラスコに添加し、続いて、７５ｍＬのエタノールを添加した。その混合物を０℃まで冷却し、酢酸（４．０９ｍＬ、７１．５ｍｍｏｌ）を添加した。５分間経過した後、２－（４－（（（２－ニトロフェニル）アミノ）メチル）フェニル）酢酸エチル（４．０９ｇ、１３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのエタノールに入れて添加し、その反応物を、窒素下、室温で撹拌した。１時間経過した後、追加の亜鉛（５００ｍｇｓ）を１ｍＬの酢酸と一緒に添加した。次いで、その反応混合物を５時間３５℃に加熱し、ＣＥＬＩＴＥを通して濾過し、減圧下で蒸発させた。その生成物を酢酸エチルに溶解させ、重炭酸ナトリウムで洗浄した。次いで、その有機物を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。当該生成物は粗製状態で得られた。
LCMS (ESI) m/z: 285 [M+H]+.
段階Ｃ： ２－（４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）酢酸エチル
Figure 2023515721000091
２－（４－（（（２－アミノフェニル）アミノ）メチル）フェニル）酢酸エチル（３．５ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＣＭに溶解させた。ＣＤＩ（１．９９６ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）を追加の２０ｍＬのＤＣＭと一緒に添加し、フラスコの下に水浴を配置し、室温で一晩撹拌した。次に、その反応物を１Ｍ ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。その有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、所望の粗製物質が得られた。その粗製残渣を溶離液としてヘキサンと酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
LCMS (ESI) m/z: 311 [M+H]+.
段階Ｄ： ２－（４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）酢酸
Figure 2023515721000092
２－（４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）酢酸エチル（５３０ｍｇ、１．７０８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１７０８μＬ、３．４２ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３．４ｍＬ）をバイアルに添加した。そのバイアルを密閉し、一晩６５℃に加熱した。この時間が経過した後、その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチルに溶解させ、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌを用いて酸性化してｐＨ１とした。次いで、溶媒を減圧下で除去し、その固体を凍結乾燥機でさらに乾燥させて、当該生成物が得られた。
LCMS (ESI) m/z: 283 [M+H]+.
実施例１：
１－（４－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000093
段階Ａ： １－（４－ブロモベンジル）ピロリジン－２－オン
Figure 2023515721000094
水素化ナトリウム（２．３７６ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）を撹拌棒が付いている５００ｍＬ容丸底フラスコに添加し、窒素でパージした。ＴＨＦ（８０ｍＬ）を添加し、その混合物を氷浴を用いて０℃まで冷却した。その反応混合物を５分間撹拌した。ピロリジン－２－オン（４．１０ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その反応混合物を３０分間撹拌した。１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン（１３．５０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液としてゆっくりと添加した。その反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、次いで、３日間撹拌した。その反応混合物を水浴で冷却しながら、その混合物を水でゆっくりとクエンチした。その反応混合物を分離漏斗に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。その有機物を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。その粗製物質を溶離液としてジクロロメタン中のメタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
LC/MS (m/z): 254 (M+H)+
段階Ｂ： ２－オキソ－３－（４－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）ベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000095
２－オキソ－３－（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４．９７ｇ、４０ｍｍｏｌ）（中間体１）、１－（４－ブロモベンジル）ピロリジン－２－オン（１０．６７ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、ＡＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．６３５ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）及びＡＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（０．６４９ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を撹拌棒が付いている５００ｍＬ容丸底フラスコに添加した。そのフラスコの排気及び窒素による戻し充填を２回実施した。ジオキサン（１８０ｍＬ）及び水（１８ｍＬ）を添加した。次いで、その反応混合物を密閉し、１５時間７５℃に加熱した。終了後、その反応混合物を室温まで冷却し、水で稀釈した。次いで、その混合物を酢酸エチルで３回抽出し、その有機物を合し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製物質を溶離液としてジクロロメタン中のメタノールを使用するシリカゲルで精製した。
LC/MS (m/z): 444 (M+Na)+
段階Ｃ： １－（４－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000096
２－オキソ－３－（４－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）ベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．７２ｇ、１８．３２ｍｍｏｌ）を撹拌棒が付いている４０ｍＬ容バイアルに添加した。次いで、そのバイアルにギ酸（１４．０５ｍＬ、３６６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３時間撹拌し（代替えとして、この脱保護にＴＦＡを使用することもできる）、水で稀釈した。次いで、その混合物をジクロロメタンで３回抽出し、その有機物を合し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製物質を溶離液としてジクロロメタン中のメタノールを使用するシリカゲルで精製した。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 － 6.91 (m, 4H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.93 － 1.85 (m, 2H). LC/MS (m/z): 322 (M+H)+
実施例２：
１－（４－（（２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）メチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000097
段階Ａ： Ｎ－（４－ブロモベンジル）プロパ－２－エン－１－アミン
Figure 2023515721000098
３－クロロプロパ－１－エン（０．８２３ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（４－ブロモフェニル）メタンアミン（２ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（５．２５ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）の混合物に２０℃で添加した。得られた混合物を５０℃で１２時間撹拌した。１２時間経過した後、その反応混合物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。
LC/MS (m/z): 228 (M+H)+.
段階Ｂ： Ｎ－アリル－Ｎ－（４－ブロモベンジル）アクリルアミド
Figure 2023515721000099
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮ－（４－ブロモベンジル）プロパ－２－エン－１－アミン（８００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１．２３６ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）と塩化アクリロイル（０．２８８ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１２時間撹拌した。１２時間経過した後、その反応混合物を水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、溶離液 ０－３５％酢酸エチル／石油エーテル勾配 ＠ ４０ｍＬ／分）で精製して、Ｎ－アリル－Ｎ－（４－ブロモベンジル）アクリルアミドが得られた。
LC/MS (m/z): 280 (M+H)+.
段階Ｃ： １－（４－ブロモベンジル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン
Figure 2023515721000100
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン）ジクロロ－（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（０．９０９ｇ、１．０７１ｍｍｏｌ）とＮ－アリル－Ｎ－（４－ブロモベンジル）アクリルアミド（２ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の混合物の脱ガスし、Ｎ２を戻し充填した（３回）。その混合物を１６時間２５℃に加熱した。１６時間経過した後、溶媒を減圧下で除去し、その残渣を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させた。その有機層を分離し、その水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で再度抽出し、その有機層を合してブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、溶離液 ［０～３０］％酢酸エチル／石油エーテル 勾配 ＠ ３５ｍＬ／分）で精製して、１－（４－ブロモベンジル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オンが得られた。
LC/MS (m/z): 254 (M+H)+.
段階Ｄ： １－（４－（（２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）メチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000101
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）の中の２－オキソ－３－（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７４２ｍｇ、１．９８３ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１０５２ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）と１－（４－ブロモベンジル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン（５００ｍｇ、１．９８３ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１２９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、Ｎ２を戻し充填した（３回）。その混合物を１２時間９０℃に加熱した。１２時間経過した後、溶媒を減圧下で除去し、その残渣を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させた。その有機層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で再度抽出した。その有機層を合してブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物が得られた。その残渣を順相クロマトグラフィーで精製した。移動相としてヘプタン（溶媒Ａ）及びエタノール（溶媒Ｂ）を使用し、０％から５％までの溶媒Ｂの勾配を２５ｍＬ／分で９分間実施して、１－（４－（（２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）メチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンが得られた。
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 7.09 - 6.95 (m, 4H), 6.15 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.98 (s, 2H). LC/MS (m/z): 320 (M+H)+.
実施例３：
１－（４－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000102
段階Ａ： ２－（４－ブロモフェニル）アセトヒドラジド
Figure 2023515721000103
エタノール（１５０ｍＬ）中の２－（４－ブロモフェニル）酢酸エチル（１５．２５ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）を、窒素下、丸底フラスコに添加した。ヒドラジン（水中３５％）（１１．２５ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、窒素下、室温で一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を減圧下で蒸発させ、その沈澱物を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
LC/MS (m/z): 229 (M+H)+
段階Ｂ： ２－（４－ブロモベンジル）－１，３，４－オキサジアゾール
Figure 2023515721000104
Ｔｓ－ＯＨ（０．６７３ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）及び２－（４－ブロモフェニル）アセトヒドラジド（８．１ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ容丸底フラスコに添加した。トルエン（１００ｍＬ）及びトリエトキシメタン（１４．７２ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、窒素下、還流冷却器を取り付けて２時間１００℃に加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルを含んでいるカートリッジにドライロードし、ヘキサンと酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
LC/MS (m/z): 239 (M+H)+
実施例１の段階Ｂ－段階Ｃで概説した手順を使用して、以下の段階Ｃ及び段階Ｄにおいて、２－（４－ブロモベンジル）－１，３，４－オキサジアゾールから最終生成物１－（４－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンを合成した。
段階Ｃ： ３－（４－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
LC/MS (m/z): 429 (M+Na)+
段階Ｄ： １－（４－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.31 － 7.22 (m, 4H), 7.03 － 6.90 (m, 4H), 4.97 (s, 2H), 4.25 (s, 2H). LC/MS (m/z): 306 (M+H)+
実施例４：
１－（４－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－３－クロロベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000105
実施例３の段階Ａ－段階Ｄで概説した手順を使用して、エチル－２－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アセテートから最終生成物１－（４－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－３－クロロベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンを合成した。
段階Ａ： ２－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アセトヒドラジド
LC/MS (m/z): 265 (M+H)+
段階Ｂ： ２－（４－ブロモ－２－クロロベンジル）－１，３，４－オキサジアゾール
LC/MS (m/z): 275 (M+H)+
段階Ｃ： ３－（４－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－３－クロロベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
LC/MS (m/z): 341 (M+H)+(Bocの喪失として実測される)
段階Ｄ： １－（４－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－３－クロロベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.46 － 7.40 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 － 6.92 (m, 3H), 5.01 (s, 2H), 4.36 (s, 2H). LC/MS (m/z): 341 (M+H)+
実施例５：
Ｎ－（３－メトキシ－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）アセトアミドの調製
Figure 2023515721000106
段階Ａ： Ｎ－（４－ブロモ－３－メトキシベンジル）アセトアミド
Figure 2023515721000107
４－ブロモ－３－メトキシベンゾニトリル（１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．６６７ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ）を乾燥させた丸底フラスコに添加し、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。次いで、そのフラスコに、ラネーニッケル（０．５５４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を脱ガスし、水素を戻し充填した（３回）。得られた混合物を、水素（圧力：３０ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。その混合物を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を溶離液として酢酸エチルと石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。物質を固体として単離した。
LCMS (ESI) m/z: 258 [M+H]+.
実施例１の段階Ｂ－段階Ｃで概説した手順を使用して、Ｎ－（４－ブロモ－３－メトキシベンジル）アセトアミドから最終生成物Ｎ－（３－メトキシ－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）アセトアミドを合成した。
段階Ｂ： ３－（４－（アセトアミドメチル）－２－メトキシベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
LC/MS (m/z): 326 (M+H)+ (Bocの喪失として実測される)
段階Ｃ： Ｎ－（３－メトキシ－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）アセトアミド
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.10-7.05 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 7.00-6.90 (m, 4H), 6.78 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 326 [M+H]+.
実施例６：
Ｎ－（（５－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）チオフェン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
Figure 2023515721000108
段階Ａ： Ｎ－（チオフェン－２－イルメチル）メタンスルホンアミド
Figure 2023515721000109
チオフェン－２－イルメタンアミン（５．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた。ピリジン（５．３４ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド（６．０５ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を室温で１５時間撹拌した後、その反応物を１Ｍ ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチした。その反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を溶離液として酢酸エチルと石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 3.6, 5.0 Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H).
段階Ｂ： Ｎ－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド
Figure 2023515721000110
Ｎ－（チオフェン－２－イルメチル）メタンスルホンアミド（１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．０２ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その混合物を１時間撹拌した。その反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、その有機層を合してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を溶離液として酢酸エチルと石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.93 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.44 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H).
実施例１の段階Ｂ－段階Ｃで概説した手順を使用して、以下の段階Ｃ－段階Ｄにおいて、Ｎ－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミドから最終生成物Ｎ－（（５－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）チオフェン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミドを合成した。
段階Ｃ： ３－（（５－（メチルスルホンアミドメチル）チオフェン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
LCMS (ESI) m/z: 338 [M+H]+ (Bocの喪失として実測される)
段階Ｄ： Ｎ－（（５－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）チオフェン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.15-7.09 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 3H), 7.00 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.77 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 338 [M+H]+
表１中の実施例は、適切な臭化アリール出発物質を使用し、実施例１の段階Ｂ－段階Ｃに記載されている方法に準じて合成した。
Figure 2023515721000111
実施例１１：
Ｎ－（４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）アセトアミドの調製
Figure 2023515721000112
段階Ａ： Ｎ－（４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）アセトアミド
Figure 2023515721000113
Ｎ－（４－ブロモベンジル）アセトアミド（６．０９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６．１ｇ、８０ｍｍｏｌ）、ｓＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２．１９８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び２－オキソ－３－（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）（中間体１）を撹拌棒が付いている丸底フラスコに添加した。その混合物を窒素で５分間パージした。５分間経過した後、その混合物にジオキサン（８１ｍＬ）及び水（８．１０ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、撹拌しながら、１７時間８０℃に加熱した。１７時間経過した後、その混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを添加し、その反応混合物を水で洗浄した。その有機物を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その物質をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、その溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（４０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その混合物を４５分間４５℃に加熱した。４５分間経過した後、その物質を濾過して、標題化合物が得られた。
LC/MS (m/z): 296 (M+H)+.
段階Ｂ： Ｎ－（４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）アセトアミド
Figure 2023515721000114
Ｎ－（４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）アセトアミド（１７．７ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加した。そのフラスコにアセトニトリル（１４４ｍＬ）／水（５５．４ｍＬ）を添加した。そのフラスコに冷却器を取り付け、そのフラスコを３０分間８０℃に加熱した。３０分間経過した後、その温度を９５℃まで上昇させ、撹拌を再開した。１５分間経過した後、ＡＣＮ（３６ｍＬ）及び水（１４ｍＬ）を添加し、その温度を１０５℃まで上昇させた。１時間経過した後、その混合物を室温までゆっくりと冷却しながら、１６時間撹拌した。１６時間経過した後、その混合物を濾過した。固体を集めて冷ＡＣＮ（氷浴を用いて０℃まで冷却した）で濯ぎ洗った。集めた固体を凍結乾燥機で１６時間乾燥させて、標題化合物が得られた。
LC/MS (m/z): 296 (M+H)+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.32 － 7.16 (m, 4H), 7.05 － 6.87 (m, 4H), 4.96 (s, 2H), 4.18 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H).
実施例１２：
Ｎ－（４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）メタンスルホンアミドの調製
Figure 2023515721000115
段階Ａ： Ｎ－（４－ブロモベンジル）メタンスルホンアミド
Figure 2023515721000116
（４－ブロモフェニル）メタンアミン（５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９．３６ｍＬ、６７．２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。メタンスルホン酸無水物（５．６２ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を２０℃で少量ずつ添加し、その混合物を２０℃で２時間撹拌した。２時間経過した後、水（１００ｍＬ）を添加し、その反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。生じた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を溶離液として酢酸エチルと石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
LCMS (ESI) m/z: 286 [M+Na]+.
段階Ｂ： ３－（４－（メチルスルホンアミドメチル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000117
２－オキソ－３－（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１８ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）、ｓＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．１３７ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．４３ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ））、ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を撹拌棒が付いているフラスコに２０℃で添加した。その反応混合物を窒素流で２分間バブリングした。２分間経過した後、そのフラスコを密閉し、１２時間８０℃に加熱した。１２時間経過した後、その反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で洗浄した。その有機相を合してブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を溶離液として酢酸エチルと石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
LCMS (ESI) m/z: 376 [M+H]+. (tBuの喪失として実測される)
段階Ｃ： Ｎ－（４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）メタンスルホンアミド
Figure 2023515721000118
３－（４－（メチルスルホンアミドメチル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２．６８ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。その反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。２時間経過した後、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた物質を水とＣＨ３ＣＮに溶解させ、その物質を凍結乾燥機で乾燥させて、標題化合物が得られた。
LCMS (ESI) m/z: 332 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 7.44-7.27 (m, 4H), 7.20-6.90 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.83 (s, 3H).
実施例１３：
Ｎ－メチル－５－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）チオフェン－３－カルボキサミドの調製
Figure 2023515721000119
段階Ａ： ５－ブロモ－Ｎ－メチルチオフェン－３－カルボキサミド
Figure 2023515721000120
５－ブロモチオフェン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１３９ｍｇ、１．６９０ｍｍｏｌ）、メタンアミン（０．９６６ｍＬ、１．９３２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）、Ｎ－（クロロ（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１６３ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。その反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。２時間経過した後、その反応混合物を濾過した。その濾液を集めて減圧下で濃縮して、粗製生成物が得られた。この物質をＨＰＬＣ（ＴＦＡで調節された水とＡＣＮの移動相）で精製して、標題化合物が得られた。
MS (ESI) m/z: 222 [M+H]+.
段階Ｂ： ３－（（４－（メチルカルバモイル）チオフェン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000121
実施例１２の手順を用いて、５－ブロモ－Ｎ－メチルチオフェン－３－カルボキサミドから標題化合物を合成した。
LCMS (ESI) m/z: 288 [M+H]+. (tBuの喪失として実測される)
段階Ｃ： Ｎ－メチル－５－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）チオフェン－３－カルボキサミド
Figure 2023515721000122
３－（（４－（メチルカルバモイル）チオフェン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。得られた混合物を２０℃で２．２時間撹拌した。２．２時間経過した後、その反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製生成物が得られた。この物質をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配（ＴＦＡ調節剤含有）で溶離）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS (ESI) m/z: 288 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 7.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 2.85 (s, 3H).
表２中の実施例は、適切なＢｒ出発物質を使用し、実施例１３の段階Ｂに記載されている方法に準じて合成した。
Figure 2023515721000123
実施例１５：
（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミドの調製
Figure 2023515721000124
段階Ａ： （Ｒ）－Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）アセトアミド
Figure 2023515721000125
（Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）エタン－１－アミン（２５０ｍｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（８９μＬ、１．２５０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（１０００μＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。その反応混合物を１８時間撹拌した。１８時間経過した後、その物質をシリカにドライロードした。その物質を２５ ｇ カラムにロードし、そのカラムに１００％ヘキサンから１００％酢酸エチル／エタノールまでを流した。溶出した所望の生成物及びフラクションを収集し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LC/MS (m/z): 242 (M+H)+.
段階Ｂ： （Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド
Figure 2023515721000126
実施例１２の手順を使用し、段階Ａにおいて対応する臭化物を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）アセトアミドから標題化合物を合成した。
LC/MS (m/z): 310 (M+H)+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 － 7.18 (m, 4H), 7.04 － 7.00 (m, 1H), 7.00 － 6.91 (m, 3H), 4.95 (s, 2H), 4.83 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
表３中の実施例は、上記で記載されている条件又は標準的なアミドカップリング条件（例えば、ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ）を使用して、実施例１５に記載されている方法に従い、段階Ａにおいて適切な置換（４－ブロモフェニル）メタンアミン出発物質を用いて合成した。
Figure 2023515721000127
実施例１８：
１－（３－クロロ－４－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000128
水素化ナトリウム（７．６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－クロロベンゼン（４８．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びピロリジン－２－オン（１５．１９ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を８ｍＬ容バイアルに添加し、次いで、ＤＭＡ（０．７５ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温で６０分間撹拌した。その溶液を次の段階用に保存した。４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（４．５６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体（３．７４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（１．７１７ｍｇ、１．７００μｍｏｌ）、２－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）酢酸（４４．１ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７４．８ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を別の８ｍＬ容バイアルに添加した。次いで、１ｍＬのＤＭＡを添加し、この混合物を上記からのアルキル化ピロリジノンに添加し、その混合物を密閉し、アルゴンで２分間パージし、次いで、青色ＬＥＤ光の下で１８時間撹拌した。この時間の後、その粗製物質を濾過し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配（ＮＨ４ＯＨ調節剤含有）で溶離）で精製した。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.03 － 6.92 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.23 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.97 － 1.89 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 356 [M+H]+.
実施例１９：
１－（３－ヨード－４－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000129
段階Ａ： １，４－ビス（ブロモメチル）－２－ヨードベンゼン
Figure 2023515721000130
トリフェニルホスフィン（２２９５ｍｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（２－ヨード－１，４－フェニレン）ジメタノール（７７０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（２９０１ｍｇ、８．７５ｍｍｏｌ）の混合物に２５℃で添加した。得られた混合物を、Ｎ２下、２５℃で１６時間撹拌した。１６時間経過した後、その混合物を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物が得られた。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、溶離液 ０～２０％酢酸エチル／石油エーテル勾配 ＠ ４０ｍＬ／分）で精製して、１，４－ビス（ブロモメチル）－２－ヨードベンゼンが得られた。
段階Ｂ： １－（４－（ブロモメチル）－２－ヨードベンジル）ピロリジン－２－オン
Figure 2023515721000131
ピロリジン－２－オン（０．２６４ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＮａＨ（１１１ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加が終了した後、その反応物を０℃で０．５時間撹拌した。０．５時間経過した後、１，４－ビス（ブロモメチル）－２－ヨードベンゼン（９００ｍｇ、２．３０９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を２５℃で４時間撹拌した。４時間経過した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）を添加し、その物質をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。その分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、溶離液 ４５％酢酸エチル／石油エーテル勾配 ＠ ３５ｍＬ／分）で精製して、１－（４－（ブロモメチル）－３－ヨードベンジル）ピロリジン－２－オン及び１－（４－（ブロモメチル）－２－ヨードベンジル）ピロリジン－２－オン及び１－（４－（ブロモメチル）－２－ヨードベンジル）ピロリジン－２－オン－１－（４－（ブロモメチル）－３－ヨードベンジル）ピロリジン－２－オンが得られた。
LCMS (ESI) m/z: 394 [M+H]+.
段階Ｃ： １－（４－（（２－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）－２－ヨードベンジル）ピロリジン－２－オン
Figure 2023515721000132
２－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５５．８ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＮａＨ（１８．２７ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加が完了した後、その反応物を０℃で０．５時間撹拌した。０．５時間経過した後、１－（４－（ブロモメチル）－２－ヨードベンジル）ピロリジン－２－オン（１２０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を２５℃で３．５時間撹拌した。３．５時間経過した後、水（２０ｍＬ）を添加した。その物質をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。その分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配（ＮＨ４ＨＣＯ３調節剤含有）で溶離）で精製して、１－（４－（（２－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）－２－ヨードベンジル）ピロリジン－２－オンが得られた。
LCMS (ESI) m/z: 466 [M+H]+.
段階Ｄ： １－（３－ヨード－４－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000133
ＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の１－（４－（（２－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）－２－ヨードベンジル）ピロリジン－２－オン（１０５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ））の混合物を８０℃で６時間撹拌した。６時間経過した後、溶媒を濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮（２回）して、１－（３－ヨード－４－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンが得られた。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.22 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.28 (t, J=8.0 Hz, 2H), 1.99 - 1.98 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 448 [M+H]+.
実施例２０：
１－（４－（（３，３－ジオキシド－１，３，４－オキサチアジナン－４－イル）メチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000134
実施例１８で概説した手順を使用して、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼンと１，３，４－オキサチアジナン３，３－ジオキシドから最終生成物１－（４－（（３，３－ジオキシド－１，３，４－オキサチアジナン－４－イル）メチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンを合成した。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 7.34 － 7.28 (m, 4H), 7.04 － 6.91 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.81 － 3.76 (m, 2H), 3.31 － 3.28 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 374 [M+H]+.
表４中の実施例は、適切な臭化アリール出発物質を使用し、実施例１８に記載されている方法に準じて合成した；あるいは、所望の臭化アリールを形成させた後、カラムクロマトグラフィーを用いて段階的に実施することもできる。
Figure 2023515721000135
実施例２６：
１－（４－（（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）メチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000136
４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（３．７５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体（３．０７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（０．９４０ｍｇ、０．９３０μｍｏｌ）、２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）酢酸（０．０３７ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）（中間体２）、２－（４－ブロモベンジル）イソチアゾリジン１，１－ジオキシド（０．０２７ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．０４１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を撹拌棒が付いている８ｍＬ容バイアルに添加した。次いで、１ｍＬのＤＭＡを添加し、その反応混合物をアルゴンで２分間パージし、次いで、密閉した。次いで、その反応混合物をフォトリアクターの中に配置し、青色ＬＥＤ光を４時間照射し、濾過し、減圧下で蒸発させ、次いで、ＤＣＭ：ＴＦＡ（１：１）２ｍＬを添加し、その反応混合物を３時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で蒸発させ、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配（ＴＦＡ調節剤含有）で溶離）で精製した。固体として単離された。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 7.32 － 7.26 (m, 4H), 7.05 － 6.90 (m, 4H), 4.98 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.24 － 3.19 (m, 2H), 3.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.21 － 2.14 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 358 [M+H]+.
（代替え的に、塩基として２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジンを使用することも可能である）。
実施例２７：
１－（３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000137
４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（７．１６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体（５．８６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（１．７９５ｍｇ、１．７７７μｍｏｌ）、２－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）酢酸（０．０４６ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、２－（３－ブロモフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．０４００ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．０７８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を撹拌棒が付いている８ｍＬ容バイアルに添加した。次いで、１．５ｍＬのＤＭＡを添加し、その反応バイアルをアルゴンで２分間パージし、次いで、密閉した。次いで、その反応混合物に青色ＬＥＤを１８時間照射した。終了後、その反応混合物を減圧下で蒸発させ、次いで、溶離液としてヘキサンとＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの３：１ブレンドを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 － 7.90 (m, 1H), 7.60 － 7.56 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.04 － 6.94 (m, 3H), 5.13 (s, 2H). LCMS (ESI) m/z: 293 [M+H]+.
（代替え的に、これらの手順においても、塩基として２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジンを使用することも可能であり、及び、アセトニトリル／水の勾配（ＴＦＡ調節剤含有）で溶離させるＨＰＬＣで精製することも可能である）。
実施例２８：
１－（（１，１－ジオキシド－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－６－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000138
実施例２７で概説した手順を使用して、６－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１，１－ジオキシドから１－（（１，１－ジオキシド－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－６－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンを合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 － 7.07 (m, 1H), 7.04 － 6.91 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.32 － 3.26 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 315 [M+H]+.
表５中の実施例は、適切な臭化アリール出発物質を使用して、実施例２７に記載されている方法に準じて合成した。
Figure 2023515721000139
実施例３６：
１－（（４－クロロ－５－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）チオフェン－２－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000140
段階Ａ： （３－クロロチオフェン－２－イル）メタノール
Figure 2023515721000141
ＬｉＡｌＨ４（０．３５０ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を、窒素下、２０ｍＬのＴＨＦ中の３－クロロチオフェン－２－カルボン酸（１ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の混合物に２５℃で添加し、その反応物を２５℃で２時間撹拌した。その反応混合物を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。その有機相を合してブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を溶離液として酢酸エチルと石油エーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 6.2 Hz, 1H).
段階Ｂ： ５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－クロロチオフェン
Figure 2023515721000142
臭素（０．４１６ｍＬ、８．０７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の（３－クロロチオフェン－２－イル）メタノール（８００ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、その混合物を２５℃で１２時間撹拌した。その反応混合物をブライン（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。その有機相を合してブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を溶離液として石油エーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.86 (s, 1H), 4.58 (s, 2H).
段階Ｃ： １－（（５－ブロモ－３－クロロチオフェン－２－イル）メチル）ピロリジン－２－オン
Figure 2023515721000143
ピロリジン－２－オン（２００ｍｇ、２．３５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、窒素下、ＮａＨ（１８８ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ、油中６０％）を０℃で添加した。０℃で２０分間撹拌した後、その混合物に、５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－クロロチオフェン（５４６ｍｇ、１．８８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液を添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。その有機相を合してブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を溶離液として酢酸エチルと石油エーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.86 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.37 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H).
実施例２７で概説した手順を使用して、１－（（５－ブロモ－３－クロロチオフェン－２－イル）メチル）ピロリジン－２－オンから最終生成物１－（（４－クロロ－５－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）チオフェン－２－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンを合成した。
段階Ｄ： １－（（４－クロロ－５－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）チオフェン－２－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.15-7.10 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 362 [M+H]+.
実施例３７：
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（６－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023515721000144
段階Ａ： ２－（６－ブロモピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
Figure 2023515721000145
ジメチルアミン塩酸塩（７５ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）、２－（６－ブロモピリジン－３－イル）酢酸（１００ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６４ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１８ｍＬ、１．２９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させ、室温で３時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配（ＴＦＡ調節剤含有）で溶離）で直接精製した。
LCMS (ESI) m/z: 245 [M+H]+
実施例２７で概説した手順を使用して、２－（６－ブロモピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドから最終生成物Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（６－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）アセトアミドを合成した。
段階Ｂ： Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（６－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 8.53 (br s, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.95 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 311 [M+H]+.
実施例３８：
Ｎ－（（３－クロロ－５－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）チオフェン－２－イル）メチル）アセトアミドの調製
Figure 2023515721000146
段階Ａ： ３－クロロチオフェン－２－カルボキサミド
Figure 2023515721000147
ＨＯＢＴ（１．９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を、３－クロロチオフェン－２－カルボン酸（２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（５．１ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（２．８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に室温で添加し、その反応混合物を０．５時間撹拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ（２．０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物をさらに１２時間撹拌した。その反応混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。その有機相を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を溶離液として石油エーテルと酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。固体として単離された。
LCMS (ESI) m/z 162 [M+H]+.
段階Ｂ： （３－クロロチオフェン－２－イル）メタンアミン
Figure 2023515721000148
ＬｉＡｌＨ４（１８８ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－クロロチオフェン－２－カルボキサミド（４００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。その反応物を０℃で２時間撹拌した。次いで、０．５ｍＬの水と５ｇのＮａ２ＳＯ４を添加してその反応物をクエンチした。その混合物を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して当該生成物が得られた。これは、それ以上精製しなかった。
LCMS (ESI) m/z 148 [M+H]+.
段階Ｃ： Ｎ－（（３－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アセトアミド
Figure 2023515721000149
無水酢酸（２０７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中の（３－クロロチオフェン－２－イル）メタンアミン（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。その反応物を０℃で１時間撹拌した。その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。その有機相を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を溶離液として石油エーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
LCMS (ESI) m/z 190 [M+H]+.
段階Ｄ： Ｎ－（（５－ブロモ－３－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アセトアミド
Figure 2023515721000150
Ｎ－ブロモスクシンイミド（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ－（（３－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。その反応物を２０℃で１．５時間撹拌した。４ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を添加してその反応物をクエンチした。その反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。その有機相を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を溶離液として石油エーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
LCMS (ESI) m/z 270 [M+H]+.
段階Ｅ： Ｎ－（（３－クロロ－５－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）チオフェン－２－イル）メチル）アセトアミド
Figure 2023515721000151
実施例２７で概説した手順を使用して、Ｎ－（（５－ブロモ－３－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アセトアミドから標題化合物を合成した。
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.17-7.13 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 1.93 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 336 [M+H]+.
実施例３９：
Ｎ－（（３－クロロ－５－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）チオフェン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド
Figure 2023515721000152
段階Ａ： ５－ブロモ－３－クロロチオフェン－２－カルボキサミド
Figure 2023515721000153
ＨＯＢＴ（３１７ｍｇ、２．０７０ｍｍｏｌ）を、５－ブロモ－３－クロロチオフェン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、２．０７０ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．８６６ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（４７６ｍｇ、２．４８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液に２０℃で添加した。その反応物を０．５時間撹拌した。０．５時間経過した後、ＮＨ４Ｃｌ（５５４ｍｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１２時間撹拌した。１２時間経過した後、水（３０ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で洗浄した。その有機相を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を溶離液として石油エーテルと酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
LCMS (ESI) m/z 283 [M+H+CH3CN]+.
段階Ｂ： （５－ブロモ－３－クロロチオフェン－２－イル）メタンアミン
Figure 2023515721000154
５－ブロモ－３－クロロチオフェン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＢＨ３・ＴＨＦ（５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。その反応物を７５℃で１６時間撹拌した。１６時間経過した後、その混合物にＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、その反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LCMS (ESI) m/z: 211 [M+H-NH2]+.
段階Ｄ： Ｎ－（（５－ブロモ－３－クロロチオフェン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド
Figure 2023515721000155
（５－ブロモ－３－クロロチオフェン－２－イル）メタンアミン（２００ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３６９ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。メタンスルホニルクロリド（０．１３８ｍＬ、１．７６６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。２時間経過した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で洗浄した。その有機相を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を溶離液として石油エーテルと酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.89 (s, 1H), 5.06 (br s, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.95 (s, 3H).
段階Ｅ： Ｎ－（（３－クロロ－５－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）チオフェン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド
Figure 2023515721000156
実施例２７の手順を使用して、Ｎ－（（５－ブロモ－３－クロロチオフェン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミドから標題化合物を合成した。
LCMS (ESI) m/z: 372 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.68 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.03-6.95 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 4.19 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H).
実施例４０：
Ｎ－（（３－メチル－５－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）チオフェン－２－イル）メチル）アセトアミド
Figure 2023515721000157
段階Ａ： （Ｅ）－５－ブロモ－３－メチルチオフェン－２－カルバルデヒドオキシム
Figure 2023515721000158
５－ブロモ－３－メチルチオフェン－２－カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（６５ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（８８ｍｇ、１．０７３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を３０℃で１６時間撹拌した。１６時間経過した後、その混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。その有機層を合して収集し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。集めた濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS (ESI) m/z: 220 [M+H]+.
段階Ｂ： （５－ブロモ－３－メチルチオフェン－２－イル）メタンアミン
Figure 2023515721000159
（Ｅ）－５－ブロモ－３－メチルチオフェン－２－カルバルデヒドオキシム（９０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。亜鉛（１０７ｍｇ、１．６３６ｍｍｏｌ）を添加し、そのバイアルを密閉し、３０分間７０℃に加熱した。３０分間経過した後、その反応混合物を室温まで冷却した。水性ＨＣｌ（５ｍＬ、２Ｍ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×２）で洗浄した。その水相を合して水性ＮａＯＨ（５ｍＬ、４Ｍ）で塩基性化し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で洗浄した。得られた有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LCMS (ESI) m/z 206 [M+H]+.
段階Ｃ： Ｎ－（（５－ブロモ－３－メチルチオフェン－２－イル）メチル）アセトアミド
Figure 2023515721000160
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（５－ブロモ－３－メチルチオフェン－２－イル）メタンアミン（７０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。ＴＥＡ（０．１０４ｍＬ、０．７４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（４２ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１５℃（室温）で１６時間撹拌した。１６時間経過した後、その混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、その有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。集めた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS (ESI) m/z 248 [M+H]+.
段階Ｄ： Ｎ－（（３－メチル－５－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）チオフェン－２－イル）メチル）アセトアミド
Figure 2023515721000161
実施例２７の手順を使用して、Ｎ－（（５－ブロモ－３－メチルチオフェン－２－イル）メチル）アセトアミドから標題化合物を合成した。
LCMS (ESI) m/z: 316 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 7.18-7.11 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.94-1.86 (m, 3H).
実施例４１：
１－（（６－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000162
段階Ａ： １－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル）ピロリジン－２－オン
Figure 2023515721000163
ピロリジン－２－オン（６８．１μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのＴＨＦに０℃で溶解させ、これに、水素化ナトリウム（４０．６ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌し、続いて、５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピリジン（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液を添加し、次いで、室温で２時間撹拌した。次いで、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を溶離液としてヘキサンと３ＥｔＯＡｃ：１ＥｔＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
LCMS (ESI) m/z 257 [M+H]+.
段階Ｂ： １－（（６－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000164
実施例２７で概説した手順を使用して、１－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル）ピロリジン－２－オンから標題化合物を合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 6.3, 3.4 Hz, 1H), 7.02-6.90 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.95 (p, J = 7.5 Hz, 2H). LCMS (ESI) m/z 323 [M+H]+.
実施例４２：
５－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリルの調製
Figure 2023515721000165
段階Ａ： ５－ブロモ－３－シアノ－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000166
５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル（２ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジカルボネート（３．１４ｍＬ、１３．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、次いで、ＤＭＡＰ（０．０５５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残渣にヘキサン（３０ｍＬ）を添加し、それを１０分間強く撹拌した。固体を濾過によって集めて、標題化合物が得られた。
LCMS (ESI) m/z 344 [M+Na]+.
段階Ｂ： ５－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル
Figure 2023515721000167
実施例２７で概説した手順を使用して、５－ブロモ－３－シアノ－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから標題化合物を合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.18 － 7.08 (m, 1H), 7.06 － 6.89 (m, 3H), 5.16 (s, 2H). LCMS (ESI) m/z 290 [M+H]+.
実施例４３：
１－（４－（（３，３－ジフルオロ－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000168
段階Ａ： １－（４－ブロモベンジル）－３，３－ジフルオロピロリジン－２－オン
Figure 2023515721000169
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２００μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、３，３－ジフルオロピロリジン－２－オン（３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．６ｍＬ）に溶解させた溶液に室温で添加した。その溶液を室温で１５分間撹拌し、その後、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の溶液として添加した。得られた溶液を一晩撹拌した。その反応物を塩酸（２００μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、１Ｎ溶液）を滴下して加えることによってクエンチした。次いで、その反応物を減圧下で濃縮し、その残渣をＤＭＳＯに溶解させた。その化合物をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配（ＮＨ４ＯＨ調節剤含有）で溶離）で精製した。
LC/MS (m/z): 290 (M+H)+
段階Ｂ： １－（４－（（３，３－ジフルオロ－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000170
実施例２７で概説した手順を使用して、１－（４－ブロモベンジル）－３，３－ジフルオロピロリジン－２－オンから標題化合物を合成した。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 － 6.92 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.34 － 3.29 (m, 2H), 2.59 － 2.49 (m, 2H). LC/MS (m/z): 358 (M+H)+
実施例４４：
Ｎ－（２－クロロ－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）アセトアミドの調製
Figure 2023515721000171
段階Ａ： （２－クロロ－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000172
実施例２７で概説した手順を使用して、１－（４－ブロモベンジル）－３，３－ジフルオロピロリジン－２－オンから標題化合物を合成した。
LC/MS (m/z): 332 (M+H)+ (tert-ブチル基の喪失として実測される).
段階Ｂ： １－（４－（アミノメチル）－３－クロロベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000173
（２－クロロ－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５８ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（２９９μＬ、１．１９６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０００μＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。その反応混合物を室温で２０分間撹拌した。２０分間経過した後、その反応混合物を４時間４０℃に加熱した。４時間経過した後、その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。その物質は、それ以上精製することなく次の段階に移した。
LC/MS (m/z): 288 (M+H)+.
段階Ｃ： Ｎ－（２－クロロ－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）アセトアミドの調製
Figure 2023515721000174
酢酸（８．５５μＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１４９４μＬ）を室温で５分間撹拌した。５分間経過した後、１－（４－（アミノメチル）－３－クロロベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（４３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＩＥＡ（７８μＬ、０．４４８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。３０分間経過した後、その反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣ精製に直接付して（アセトニトリル／水の勾配（塩基性調節剤含有）（直線勾配）で溶離させるＨＰＬＣで精製した）、標題化合物が得られた。
LC/MS (m/z): 330 (M+H)+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.29 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 － 7.34 (m, 1H), 7.32 － 7.21 (m, 2H), 7.09 － 7.03 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 4.24 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H).
実施例４５：
Ｎ－（６－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023515721000175
段階Ａ： （６－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000176
実施例２７で概説した手順を使用して、（６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルから標題化合物を合成した。
LC/MS (m/z): 324 (M+H)+ (t-ブチルの喪失として実測される).
段階Ｂ： １－（（３－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000177
（６－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２７．８ｍｇ、１．１２７ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（４．２３ｍＬ、１６．９１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（５ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間経過した後、その反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LC/MS (m/z): 302 (M+H)+ (M+22が実測される).
段階Ｃ： Ｎ－（６－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アセトアミド
Figure 2023515721000178
酢酸（１６．３９μＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１４３２μＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。その反応混合物を室温で５分間撹拌した。５分間経過した後、１－（（３－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（４０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＩＥＡ（７５μＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。１８時間経過した後、その粗製物質を３ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、濾過し、ＨＰＬＣ精製に直接付して（アセトニトリル／水の勾配（ＴＦＡ調節剤含有）（直線勾配）で溶離させるＨＰＬＣで精製した）、標題化合物が得られた。
LC/MS (m/z): 322 (M+H)+.
段階Ｄ： Ｎ－（６－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アセトアミド
Figure 2023515721000179
Ｓｅｐｉａｔｅｃ Ｐｒｅｐ １００での超臨界流体クロマトグラフィーを用いて、Ｎ－（６－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アセトアミドの分取分割（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）を実施した。Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＩＧ カラム（５μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍ、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈ．， Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ， ＰＡ）をキラル固定相として使用した。化合物の混合物をメタノールとアセトニトリルの１：１混合物に溶解させた。注入及び収集は、以下の定組成ＳＦＣ条件を使用して実施した：移動相として、５５％二酸化炭素及び４５％メタノール（０．１％水酸化アンモニウム含有）；２２０ｎｍ ＵＶ波長；１００ｂａｒ 出口圧力；４０℃ カラムコンパートメント温度；７０ｍＬ／分 総流量。ピークコレクションに対する保持時間は以下のとおりであった：１番目の溶出ピーク、３．９分；２番目の溶出ピーク、５．４分。
LC/MS (m/z): 322 (M+H)+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 － 7.11 (m, 2H), 7.02 － 6.90 (m, 3H), 5.19 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.89 － 2.81 (m, 1H), 2.77 － 2.68 (m, 1H), 2.37 － 2.28 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.75 － 1.66 (m, 1H).
実施例４６：
Ｎ－メチル－５－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボキサミド
Figure 2023515721000180
段階Ａ： ５－ブロモ－Ｎ－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボキサミド
Figure 2023515721000181
５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸（２００ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７３ｍｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４１４８μＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。その混合物を室温で５分間撹拌した。５分間経過した後、メタンアミン（１２９μＬ、１．６５９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＩＥＡ（４３５μＬ、２．４８９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間経過した後、その粗製物質を酢酸エチルと水で洗浄した。その有機物を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その物質をＤＣＭに溶解させ、４０ ｇ カラムに直接ロードした。そのカラムに１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでを流した。溶出した所望の生成物及びフラクションを集め、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LC/MS (m/z): 254 (M+H)+.
段階Ｂ： Ｎ－メチル－５－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボキサミド
Figure 2023515721000182
実施例２７の手順を使用して、５－ブロモ－Ｎ－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボキサミドから標題化合物を合成した。
LC/MS (m/z): 322 (M+H)+.
段階Ｃ： Ｎ－メチル－５－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボキサミド
Figure 2023515721000183
Ｓｅｐｉａｔｅｃ Ｐｒｅｐ １００での超臨界流体クロマトグラフィーを用いて、Ｎ－メチル－５－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボキサミドの分取分割を実施した。Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＩＧ カラム（５μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍ、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈ， Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ， ＰＡ）をキラル固定相として使用した。化合物の混合物をメタノールとＤＭＳＯの１：１混合物に溶解させた。注入及び収集は、以下の定組成ＳＦＣ条件を使用して実施した：移動相として、６０％二酸化炭素及び４０％メタノール（０．１％水酸化アンモニウム含有）；２２０ｎｍ ＵＶ波長；１００ｂａｒ 出口圧力；４０℃ カラムコンパートメント温度；７０ｍＬ／分 総流量。ピークコレクションに対する保持時間は以下のとおりであった：第１の溶出ピーク、３．９分；第２の溶出ピーク、５．９分。
LC/MS (m/z): 322 (M+H)+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 － 10.86 (m, 1H), 8.04 － 7.92 (m, 1H), 7.21 － 7.05 (m, 3H), 7.05 － 6.87 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 3.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.98 － 2.87 (m, 1H), 2.81 － 2.72 (m, 1H), 2.60 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.26 － 2.08 (m, 2H).
表６中の実施例は、実施例４６に記載されている方法に従い、段階Ａにおいて適切な置換臭化物出発物質及びアミン出発物質を使用して合成した。
Figure 2023515721000184
実施例４９：
Ｎ－（２－メチル－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）アセトアミドの調製
Figure 2023515721000185
段階Ａ： Ｎ－（２－メチル－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）アセトアミド
Figure 2023515721000186
塩化アセチル（３５．７μＬ、０．５００ｍｍｏｌ）、（４－ブロモ－２－メチルフェニル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１３９μＬ、１．０００ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（１２５０μＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。その混合物を室温で９６時間撹拌した。９６時間経過した後、塩化アセチル（５３．３μＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を７２時間撹拌した。７２時間経過した後、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（２０．１２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体（１６．４７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（５．６１ｍｇ、５．００μｍｏｌ）及び２－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）酢酸（１３０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を第２のバイアルに添加した。このバイアルを窒素で５分間パージした。５分間経過した後、ＤＭＡ（１．０ｍＬ）を添加し、そのバイアルを窒素で１０分間パージした。１０分間経過した後、バイアル２の内容物をバイアル１の内容物に添加した。最後に、その合した反応混合物に２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（１１８μＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を密閉し、Ｐｅｎｎ Ｏｐｔｉｃ フォトリアクターの中に５時間配置した（ファン速度 ５２００ｒｐｍ；撹拌 ７００ｒｐｍ；ＬＥＤ ７０％）。５時間経過した後、その粗製反応混合物を酢酸エチルと水で洗浄した。その有機物を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その反応混合物をＨＰＬＣ精製に直接付して（アセトニトリル／水の勾配（塩基性調節剤含有）（直線勾配）で溶離させるＨＰＬＣで精製した）、標題化合物が得られた。
LC/MS (m/z): 310 (M+H)+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.11 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.18 － 7.06 (m, 3H), 7.02 － 6.88 (m, 4H), 4.92 (s, 2H), 4.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
表７中の実施例は、適切な置換（４－ブロモフェニル）メタンアミン出発物質を使用して、実施例４９に記載されている方法に準じて合成した。
Figure 2023515721000187
実施例５２：
１－（インドリン－５－イルメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000188
段階Ａ： ５－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）インドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000189
実施例２７の手順を使用して、５－ブロモインドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから標題化合物を合成した。
LC/MS (m/z): 310 (M+H)+ (tert-ブチル基の喪失として実測される).
段階Ｂ： １－（インドリン－５－イルメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000190
５－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）インドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７４．８ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３０００μＬ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ）（５１２μＬ、２．０４７ｍｍｏｌ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。そのバイアルを密閉し、室温で２２．５時間撹拌した。２２．５時間経過した後、その反応混合物を１．５時間５０℃に加熱した。１．５時間経過した後、その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。その混合物をＡＣＮ／水に溶解させ、凍結乾燥機で１６時間凍結及び乾燥させて、標題化合物が得られた。
LC/MS (m/z): 266 (M+H)+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 － 7.07 (m, 1H), 7.06 － 7.02 (m, 1H), 7.02 － 6.91 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.61 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.9 Hz, 2H).
実施例５３：
１－（４－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000191
段階Ａ： ３－（４－ブロモベンジル）－４－メチル－４Ｈ－１、２、４－トリアゾール
Figure 2023515721000192
２－（４－ブロモベンジル）－１，３，４－オキサジアゾール（７００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及びジオキサン（８ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。メタンアミン（４ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＨ中３０％）及びＡｃＯＨ（０．１２ｍＬ、２．０９６ｍｍｏｌ）を添加し、そのバイアルを密閉し、１６時間１３０℃に加熱した。１６時間経過した後、その反応混合物を室温まで冷却した。その反応物を減圧下で濃縮し、溶離液としてメタノールとＤＣＭを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
MS (ESI) m/z: 252 [M+H+]
段階Ｂ： １－（４－（（４－メチル－４Ｈ－１、２、４－トリアゾール－３－イル）メチル）ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 2023515721000193
実施例２７の手順を使用して、３－（４－ブロモベンジル）－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾールから標題化合物を合成した。
MS (ESI) m/z: 320 [M+H+]. 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14-6.97 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
実施例５４：
１－（４－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－３－メチルベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000194
段階Ａ： （Ｅ）－５－ブロモ－３－クロロチオフェン－２－カルバルデヒドオキシム
Figure 2023515721000195
２－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）酢酸メチル（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。ヒドラジン（０．５３８ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）（９８％）を室温（２６℃）で添加した。添加が完了した後、その反応物を６５℃で撹拌した。次いで、その反応物を７５℃に加熱し、１６時間撹拌した。１６時間経過した後、その反応混合物を室温まで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物が得られた。
段階Ｂ： ２－（４－ブロモ－２－メチルベンジル）－１，３，４－オキサジアゾール
Figure 2023515721000196
２－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）アセトヒドラジド（０．５ｇ、２．０５７ｍｍｏｌ）、キシレン（１２ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。トリエトキシメタン（１．２１９ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を２６℃（室温）で添加し、その反応物を１５０℃で２時間撹拌した。２時間経過した後、その反応混合物を室温まで冷却した。その混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。その有機層を合して収集し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。集めた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を溶離液として石油エーテルと酢酸エチルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
LCMS (ESI) m/z: 255 [M+H]+.
段階Ｃ： １－（４－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－３－メチルベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000197
実施例２７の手順を使用して、２－（４－ブロモ－２－メチルベンジル）－１，３，４－オキサジアゾールから標題化合物を合成した。
LC/MS (ESI) m/z: 321 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.83 (s, 1H), 7.23-7.00 (m, 7H), 5.05 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
実施例５５：
１－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000198
ヨウ化銅（１５．２４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、Ｌ－ヒドロキシプロリン（２０．９８ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．０６６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）及び（２－ブロモフェニル）カルバミン酸メチル（９２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をバイアルに添加し、窒素下に置いた。そのバイアルにＤＭＳＯ（１ｍＬ）及び（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）メタンアミン（０．０５０ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を添加し、そのバイアルを２時間７０℃に加熱した。次いで、その温度を１２時間１３０℃まで上昇させた。この時間の後、その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、シリンジフィルターを通して濾過し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配（ＴＦＡ調節剤含有）で溶離させる）で精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 7.17 － 7.10 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 － 6.91 (m, 4H), 4.92 (s, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.98 － 1.90 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 265 [M+H]+.
実施例５６：
１－（ピリジン－３－イルメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000199
実施例５５の手順を使用して、ピリジン－３－イルメタンアミンから最終生成物１－（ピリジン－３－イルメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンを合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 7.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.65 － 7.54 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.03 － 6.93 (m, 4H), 5.10 (s, 2H). LCMS (ESI) m/z: 226 [M+H]+.
表８中の実施例は、適切なアミン出発物質を使用して、実施例５５に記載されている方法に準じて合成した。
Figure 2023515721000200
実施例６４：
Ｎ－（４－（（６－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）アセトアミドの調製
Figure 2023515721000201
段階Ａ： （４－（（６－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000202
実施例５５に関する手順を使用して、（４－（アミノメチル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルと（２－ブロモ－４－クロロフェニル）カルバミン酸メチルから標題化合物を合成した。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (br s, 1H), 7.25 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (br d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.02-6.96 (m, 2H), 4.96-4.70 (m, 2H), 4.07 (br d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
段階Ｂ： １－（４－（アミノメチル）ベンジル）－６－クロロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000203
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（（６－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（０．０１８ｍＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で３時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮した。その化合物は、そのまま次の段階に使用した。
LCMS (ESI) m/z: 288 [M+H]+.
段階Ｃ： Ｎ－（４－（（３－アセチル－６－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）アセトアミド
Figure 2023515721000204
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１－（４－（アミノメチル）ベンジル）－６－クロロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（５０．０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）とＡｃ２Ｏ（０．０１６ｍＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．６９５ｍｍｏｌ）を２５℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物が得られた。これは、直接次の段階で使用した。
LCMS (ESI) m/z: 394 [M+Na]+.
段階Ｄ： Ｎ－（４－（（６－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）アセトアミド
Figure 2023515721000205
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のＮ－（４－（（３－アセチル－６－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）アセトアミド（５０．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）と２Ｍ ＨＣｌ（０．０６７ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）を２５℃で２時間撹拌した。その後、その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）の中に注ぎ入れた。その反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。その有機相を合してブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物が得られた。それを、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配（ＴＦＡ調節剤含有）で溶離）で精製した。固体として単離された。
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 7.30-7.25 (m, 4H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 1.96 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 330 [M+H]+.
実施例６５：
Ｎ－（４－（（６－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）アセトアミドの調製
Figure 2023515721000206
段階Ａ： （４－（（６－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000207
実施例５５に関する手順を使用して、（４－（アミノメチル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルと（２－ブロモ－４－メチルフェニル）カルバミン酸メチルから標題化合物を合成した。
LCMS (ESI) m/z: 368 [M+H]+.
段階Ｂ： １－（４－（アミノメチル）ベンジル）－６－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000208
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（（６－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、それを減圧下で濃縮して、当該物質が固体として得られた。これは、次の段階で直接使用した。
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.44-7.37 (m, 4H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.29 (s, 3H).
段階Ｃ： Ｎ－（４－（（６－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）アセトアミド
Figure 2023515721000209
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１－（４－（アミノメチル）ベンジル）－６－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．０６３ｍＬ、０．４４９ｍｍｏｌ）とＮ－アセトキシスクシンイミド（１７．６３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。その反応混合物を水（１０ｍＬ）で溶解させ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。その有機相を合してブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物が得られた。これをＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配（ＴＦＡ調節剤含有）で溶離）で精製した。固体として単離された。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.32-8.23 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.18 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.83 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 310 [M+H]+.
実施例６６：
２－（４－（（６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドの調製
Figure 2023515721000210
段階Ａ： （２－ブロモ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸メチル
Figure 2023515721000211
２－ブロモ－４－フルオロアニリン（５．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３７．６ｍＬ）に溶解させた。その混合物にピリジン（５．３２ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を氷浴中で０℃に冷却し、添加漏斗によってクロロギ酸メチル（２．４４６ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了した後、その反応混合物を０℃で７５分間撹拌した。７５分間経過した後、その反応混合物を１００ｍＬの０．５Ｍ ＨＣｌで洗浄した。その水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）でさらに２回抽出した。その有機物を合してブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを添加し、その混合物を撹拌した。得られた物質を濾過し、標題化合物が固体として得られた。残った濾液を溶離液としてヘキサンと酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
LC/MS (m/z): 248 (M+H)+.
段階Ｂ： ２－（４－（（６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000212
グローブボックスの中で、ビス［（テトラブチルアンモニウムヨージド）銅（Ｉ）ヨージド］（０．４４８ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び１，１０－フェナントロリン（０．１４４ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）を撹拌棒が付いている４０ｍＬ容バイアルに添加した。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を添加し、その混合物を１０分間撹拌した。（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸メチル（０．９９２ｇ、４ｍｍｏｌ）、２－（４－（アミノメチル）フェニル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、シュウ酸（１．３０８ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２．５５ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）を２番目のバイアルに添加した。その試薬の溶液にＣｕ／リガンド溶液を添加し、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）で濯ぎ洗った。そのバイアルを密閉し、グローブボックスから取り出し、２２時間１００℃に加熱した。２２時間経過した後、その反応混合物を室温まで冷却し、ＣＥＬＩＴＥを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ洗った。その混合物を水で洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その物質をヘキサン中の３０－６０％ＥｔＯＡｃで溶離させるカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
LC/MS (m/z): 379 (M+Na)+
段階Ｃ： ２－（４－（（６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）酢酸
Figure 2023515721000213
２－（４－（（６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（８２８．８ｍｇ、２．３２５ｍｍｏｌ）を撹拌棒が付いている４０ｍＬ容バイアルに添加した。ジオキサン（５８１４μＬ）を添加し、続いて、トリフルオロ酢酸（３５８３μＬ、４６．５ｍｍｏｌ）を添加した。そのバイアルを密閉し、２４時間６０℃に加熱した。２４時間経過した後、その反応混合物を室温まで冷却した。トリフルオロ酢酸（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で６８時間、撹拌を再開した。６８時間経過した後、その物質を濾過し、酢酸エチルと水で濯ぎ洗った。その固体を集めて、標題化合物が得られた。その濾液を集めて酢酸エチルで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LC/MS (m/z): 301 (M+H)+.
段階Ｄ： ２－（４－（（６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
Figure 2023515721000214
２－（４－（（６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）酢酸（４８５．７ｍｇ、１．６１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９２３ｍｇ、２．４２６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（８０８７μＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。その反応混合物を室温で５分間撹拌した。５分間経過した後、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（１６１７μＬ、３．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８４７μＬ、４．８５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を４５℃で３時間撹拌した。３時間経過した後、その粗製物質を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機物を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をＤＣＭに溶解させ、８０ ｇ カラムに直接ロードした。そのカラムに１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでを流した。次いで、そのカラムに１００％ＤＣＭから３０％メタノールまでを流した。溶出した所望の生成物及びフラクションを集め、減圧下で濃縮した。次いで、その物質をＡＣＮ／水に溶解させ、２０分間撹拌しながら８０℃に加熱した。２０分間経過した後、その混合物を４８時間撹拌しながら室温まで冷却した。４８時間経過した後、その物質を濾過し、アセトニトリルで濯ぎ洗った。その固体を集めて、標題化合物が得られた。
LC/MS (m/z): 328 (M+H)+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 54.7, 8.1 Hz, 3H), 7.02 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.98 － 6.91 (m, 1H), 6.84 － 6.71 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.79 (s, 3H).
実施例６７：
２－（４－（（６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2023515721000215
段階Ａ： ５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000216
４－フルオロベンゼン－１，２－ジアミン（５．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、トリエチルアミン（３３．２ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ）及び１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１９．２８ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を３０℃で添加した。添加が終了した後、その反応物を８０℃で１５時間撹拌した。１５時間経過した後、その反応物を室温まで冷却した。水（５０ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。その有機層を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；Ａｇｅｌａ（登録商標） Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ Ｓｉｌｉｃａ－ＣＳ（１２ ｇ）、溶離液 ０～７０％酢酸エチル／石油エーテル勾配 ＠ ３０ｍＬ／分）で精製して、５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンが得られた。
LC/MS (m/z): 153 (M+H)+.
段階Ｂ： ５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000217
５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（２４０ｍｇ、１．５７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＮａＨ（６７ｍｇ、１．６７５ｍｍｏｌ）（油中６０％）を０℃で滴下して加えた。その反応物を１時間撹拌し、その後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＢＯＣ２Ｏ（０．３６６ｍＬ、１．５７８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が終了した後、その反応物を１５℃で２時間撹拌した。２時間経過した後、その混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を合して収集し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。その混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；Ａｇｅｌａ（登録商標） Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ Ｓｉｌｉｃａ－ＣＳ（１２ ｇ）、溶離液 ０～３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配 ＠ ９０ｍＬ／分）で精製して、５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルが得られた。
LC/MS (m/z): 197 (M+H)+.
段階Ｃ： ５－フルオロ－３－（４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000218
５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２４ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、２－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）酢酸メチル（８９ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（１７０ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）及びジフェニル（ｐ－トリル）ホスフィン（２０４ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加が終了した後、その反応物を８０℃で１５時間撹拌した。１５時間経過した後、その混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配（ＴＦＡ調節剤含有）で溶離）で精製して、５－フルオロ－３－（４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルが得られた。
LC/MS (m/z): 437 (M+H)+.
段階Ｄ： ２－（４－（（６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）酢酸
Figure 2023515721000219
５－フルオロ－３－（４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、水酸化リチウム（１２ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を３０℃で添加した。添加が終了した後、その反応物を３０℃で２時間撹拌した。２時間経過した後、その反応物をＨＣｌ（水中２Ｎ）を用いてｐＨ約５に調節し、減圧下で濃縮した。その残渣をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配（ＴＦＡ調節剤含有）で溶離）で精製して、２－（４－（（６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）酢酸が得られた。
LC/MS (m/z): 323 (M+H)+.
段階Ｅ： ２－（４－（（６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure 2023515721000220
２－（４－（（６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）酢酸（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、メタンアミン塩酸塩（１７ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を３０℃で添加した。添加が終了した後、その反応物を３０℃で５時間撹拌した。次いで、その反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配（ＴＦＡ調節剤含有）で溶離）で精製して、２－（４－（（６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドが得られた。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.22 - 7.32 (m, 4 H) 6.97 - 7.05 (m, 1 H) 6.73 - 6.83 (m, 2 H) 5.03 (s, 2 H) 3.46 (s, 2 H) 2.66 - 2.71 (m, 2 H) 2.66 - 2.71 (m, 1 H). LC/MS (m/z): 314 (M+H)+.
実施例６８：
１－ベンジル－４－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000221
段階Ａ： １－ベンジル－４－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000222
リン酸カリウム（３３９ｍｇ、１．５９５ｍｍｏｌ）、フェニルメタンアミン（８７μＬ、０．７９７ｍｍｏｌ）、（２－ブロモ－６－フルオロフェニル）カルバミン酸メチル（１９７．８ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３０．４ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）及びＬ－ヒドロキシプロリン（４１．８ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。そのバイアルを窒素で５分間パージした。５分間経過した後、ＤＭＳＯ（２６５８μＬ）を添加した。そのバイアルを密閉し、３時間４０℃に加熱した。３時間経過した後、その反応混合物を１６時間１３０℃に加熱した。１６時間経過した後、その粗製反応混合物をＣＥＬＩＴＥで濾過し、酢酸エチルで濯ぎ洗った。その物質を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルとブラインで洗浄した。得られた物質を減圧下で濃縮した。得られた物質をＤＣＭに溶解させ、２５ｇシリカゲルカラムにロードした。そのカラムに１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでを流した。溶出した所望の生成物及びフラクションを集めて、減圧下で濃縮した。その物質をＡＣＮ／水に溶解させ；凍結乾燥機で４８時間凍結及び乾燥させて、標題化合物が得られた。
LC/MS (m/z): 243 (M+H)+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 7.36 － 7.28 (m, 4H), 7.28 － 7.21 (m, 1H), 6.99 － 6.91 (m, 1H), 6.91 － 6.84 (m, 2H), 5.01 (s, 2H).
表９中の実施例は、実施例６８で記載され方法に従い、段階Ａにおいて適切な置換（２－ブロモフェニル）カルバミン酸メチル出発物質を使用し、及び、適切な置換メタンアミンを使用して、合成した。
Figure 2023515721000223
実施例７１：
１－（３－イソプロポキシベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000224
水素化ナトリウム（１０ｍｇｓ、０．２５ｍｍｏｌ）を８ｍＬ容バイアルに添加し、窒素下に置いた。０．５０ｍＬのＤＭＦを添加し、次いで、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（３３ｍｇｓ、０．２５ｍｍｏｌ）を０．５０ｍＬのＤＭＦの中の溶液をして添加し、その反応混合物を１時間撹拌した。次いで、１－（ブロモメチル）－３－イソプロポキシベンゼン（５７ｍｇｓ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温で１５時間撹拌した。この時間の後、その反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配（ＴＦＡ調節剤含有）で溶離）で精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 － 6.90 (m, 4H), 6.85 － 6.76 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 4.56 － 4.48 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z: 283 [M+H]+.
表１０中の実施例は、適切な臭化ベンジル出発物質を使用して、実施例７１で記載した方法に準じて合成した。
Figure 2023515721000225
実施例７３：
Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）アセトアミド
Figure 2023515721000226
段階Ａ： Ｎ－（４－（ブロモメチル）ベンジル）－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure 2023515721000227
Ｎ－メチルアセトアミド（２００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。その混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１２０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）（油中６０％）を添加した。その混合物を０℃で３０分間撹拌した。３０分間経過した後、この混合物を、１，４－ビス（ブロモメチル）ベンゼン（１０８３ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。添加後、その反応物を３０℃で１６時間撹拌した。１６時間経過した後、その反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。得られた物質を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を溶離液として酢酸エチルと石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
MS (ESI) m/z: 256 [M+H+].
段階Ｂ： ３－（４－（（Ｎ－メチルアセトアミド）メチル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000228
２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。Ｋ２ＣＯ３（０．１１８ｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）及びＮ－（４－（ブロモメチル）ベンジル）－Ｎ－メチルアセトアミド（０．１２０ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。１６時間経過した後、その反応混合物を水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で洗浄した。得られた有機層を集め、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS (ESI) m/z: 432 [M+22+が実測される].
段階Ｃ： Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）アセトアミド
Figure 2023515721000229
３－（４－（（Ｎ－メチルアセトアミド）メチル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７５ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。１６時間経過した後、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（方法 Ｃｏｌｕｍｎ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、条件 水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ 開始 Ｂ ２６ 終了 Ｂ ４６ 勾配 時間（分）１０ １００％Ｂ ホールド時間（分）２ 流量（ｍＬ／分）２５ 注入３）で精製して、標題化合物が得られた。
MS (ESI) m/z: 310 [M+H+] 1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.39-7.28 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.13-6.95 (m, 4H), 5.14-5.05 (m, 2H), 4.62-4.51 (m, 2H), 2.99-2.86 (m, 3H), 2.17-2.12 (m, 3H).
表１１中の実施例は、適切なアミド（又は、ラクタム）出発物質を使用して、実施例７３で記載した方法に準じて合成した。
Figure 2023515721000230
実施例７５：
Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）シクロプロパンスルホンアミドの調製
Figure 2023515721000231
段階Ａ： ４－（（２－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）安息香酸メチル
Figure 2023515721000232
油中のＮａＨ（０．８４９ｇ、２１．２３ｍｍｏｌ）を２－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４０ｍＬ）の混合物に０℃で添加し、２０℃で３０分間撹拌した。３０分間経過した後、４－（ブロモメチル）安息香酸メチル（４．９５ｇ、２１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を２０℃で１２時間撹拌した。１２時間経過した後、その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。その有機相を飽和生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、溶離液 ［０～３０］％酢酸エチル／石油エーテル勾配 ＠ ４０ｍＬ／分）で精製して、４－（（２－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）安息香酸メチルが得られた。
MS (ESI) m/z: 302 [M+H+].
段階Ｂ： ４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）安息香酸メチル
Figure 2023515721000233
酢酸（３ｍＬ）中の４－（（２－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）安息香酸メチル（３００ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、Ｎ２を戻し充填した（３回）。その混合物を８０℃で１６時間撹拌した。１６時間経過した後、その混合物を減圧下で濃縮して、４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）安息香酸メチルが得られた。
MS (ESI) m/z: 283 [M+H+].
段階Ｃ： ４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）安息香酸
Figure 2023515721000234
水（１ｍＬ）とＴＨＦ（５）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）の中の４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）安息香酸メチル（２４０ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（６１．１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、Ｎ２を戻し充填し（３回）、６０℃で１時間撹拌した。１時間経過した後、その混合物を減圧下で濃縮し、水性ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝３－６に調節し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）安息香酸が得られた。
MS (ESI) m/z: 269 [M+H+].
段階Ｄ： Ｎ－メチル－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2023515721000235
トリエチルアミン（９．４３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１７．０１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）安息香酸（１０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液に２５℃で添加した。その反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。３０分間経過した後、その混合物にメタンアミン（１．２７３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２５℃で２時間撹拌した。２時間経過した後、その混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－メチル－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンズアミドが得られた。
MS (ESI) m/z: 282 [M+H+].
段階Ｅ： １－（４－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000236
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮ－メチル－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンズアミド（１３０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）とＬｉＡｌＨ４（２６．３ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、Ｎ２を戻し充填し（３回）、７０℃で１６時間撹拌した。１６時間経過した後、その反応物にＮａ２ＳＯ４．Ｈ２Ｏ（１３０ｍｇ）を添加し、２５℃で３０分間撹拌した。３０分間経過した後、その混合物を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡ調節剤含有）で精製して、１－（４－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンが得られた。
MS (ESI) m/z: 268 [M+H+]
段階Ｆ： Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 2023515721000237
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（４－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（３０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）とシクロプロパンスルホニルクロリド（１２．６２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、Ｎ２を戻し充填した（３回）。その混合物を２５℃で１６時間撹拌した。１６時間経過した後、その混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡ調節剤含有）で精製して、Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）シクロプロパンスルホンアミドが得られた。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.97 - 7.88 (m, 4H), 7.71 - 7.53 (m, 4H), 5.67 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 1.73 - 1.53 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 372 [M+H+].
実施例７６：
Ｎ－（４－（（３－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）アセトアミドの調製
Figure 2023515721000238
段階Ａ： （４－（（３－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000239
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（４７ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。４－（ブロモメチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。得られた混合物を２０℃で１５時間撹拌した。１５時間経過した後、その混合物を濾過し、その濾液をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配（ＴＦＡ調節剤含有）で溶離）で精製した。所望の生成物が固体として単離された。
LCMS (ESI) m/z: 426 [M+Na]+.
段階Ｂ： （４－（（３－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）メタンアミニウムクロリド
Figure 2023515721000240
４－（（３－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を塩化水素（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）（４Ｍ、ジオキサン中）に溶解させ、その混合物を２０℃で２時間撹拌した。２時間経過した後、その混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階で直接使用した。
LCMS (ESI) m/z: 345 [M+MeCN]+.
段階Ｃ： Ｎ－（４－（（３－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）アセトアミド
Figure 2023515721000241
トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０２ｍＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）を、（４－（（３－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）メタンアミニウムクロリド（４４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に２０℃で添加し、その混合物を２０℃で２時間撹拌した。２時間経過した後、その混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配（ＴＦＡ調節剤含有）で溶離）で精製した。
LCMS (ESI) m/z: 346 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.61-7.38 (t, J = 58.5, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 1.96 (s, 3H).
実施例７７：
Ｎ－（４－（（３－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）メタンスルホンアミドの調製
Figure 2023515721000242
実施例７６で概説した手順を使用し、段階Ｃでメタンスルホニルクロリドを使用して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45-7.08 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.29 (br s, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.87-6.81 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.58 (br s, 1H), 4.24 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 382 [M+H]+.
実施例７８：
１－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000243
１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（９０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。Ｋ２ＣＯ３（１０１ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）ベンゼン（８４ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、窒素雰囲気下、２０℃（室温）で撹拌した。その反応混合物を２時間撹拌した。２時間経過した後、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＰｒｅ－ＨＰＬＣ（Ｃｏｌｕｍｎ Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ、条件 水（０．１％ＴＦＡ）－ＭｅＣＮ 開始 Ｂ ５９、終了 Ｂ ７９ 勾配 時間（分）１０ １００％Ｂ ホールド時間（分）２ 流量（ｍＬ／分）２５）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS (ESI) m/z: 275 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 7.65-7.40 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 4H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.12 -7.10 (m, 1H), 5.10 (s, 2H).
実施例７９：
１－（（３－クロロ－５－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボニトリルの調製
Figure 2023515721000244
段階Ａ： ３－（（６－ブロモ－５－クロロピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000245
２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－５－（ブロモメチル）－３－クロロピリジン（２１０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．８ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２０３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。１．５時間経過した後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機層を合して水及びブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。その残渣を溶離液としてヘキサンと酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
LCMS (ESI) m/z: 338 [M+H]+(Bocの喪失として実測される).
段階Ｂ： ３－（（５－クロロ－６－（（１－シアノシクロブチル）メチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000246
１－（ブロモメチル）シクロブタン－１－カルボニトリル（１３．０９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体（８．２６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ピコリンイミドアミド塩酸塩（５．９３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、亜鉛（９．８４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（４１．７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及び３－（（６－ブロモ－５－クロロピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を４ｍＬ容バイアルに添加し、ＤＭＡ（０．７５ｍＬ）を添加した。その反応バイアルを密閉し、脱ガスし、窒素を１分間流し、次いで、得られた反応混合物を４時間撹拌した。４時間経過した後、その混合物をＣＥＬＩＴＥを通して濾過し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配（ＴＦＡ調節剤含有）で溶離）で精製した。
LCMS (ESI) m/z: 475 [M+Na]+
段階Ｃ： １－（（３－クロロ－５－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2023515721000247
１－（（３－クロロ－５－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボニトリルを１ｍＬのＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１）に溶解させ、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配（ＴＦＡ調節剤含有）で溶離）で精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06 － 6.84 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.34 (dt, J = 11.5, 8.2 Hz, 2H), 2.30 － 2.21 (m, 2H), 2.09 － 1.99 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 353 [M+H]+
実施例８０：
１－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000248
段階Ａ： ３－（３－ヨードベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000249
２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＮａＨ（０．２０５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）（油中６０％）を０℃で少量ずつ添加した。その反応物を撹拌した１時間。１時間経過した後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－（ブロモメチル）－３－ヨードベンゼン（１．３９４ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了した後、その反応物を２５℃で１６時間撹拌した。１６時間経過した後、水（５０ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。その有機層を集め、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、３－（３－ヨードベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルが得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.78-7.89 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.28 (br d, J=7.58 Hz, 1H), 6.99-7.15 (m, 3H), 6.78-6.87 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 1.69 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z: 287.0 [M-56+H].
段階Ｂ： １－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000250
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の３－（３－ヨードベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら、それに、Ｋ３ＰＯ４（２８３ｍｇ、１．３３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２１．５７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（２９．７ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）及び１－メチルピペラジン（６６．７ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。添加が終了した後、その反応物を８０℃で２．５時間撹拌した。２．５時間経過した後、その反応物を濾過し、その残渣をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配（ＮＨ４ＨＣＯ３調節剤含有）で溶離）で精製して、１－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンが得られた。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.27 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.80 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.24 - 3.07 (m, 4H), 2.67 - 2.53 (m, 4H), 2.35 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 323 [M+H]+.
実施例８１：
１－（４－（（５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000251
段階Ａ： ３－（４－（ブロモメチル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000252
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の１，４－ビス（ブロモメチル）ベンゼン（４．０６ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５．３１ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の混合物に、２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）を２０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を２０℃で１５時間撹拌した。１５時間経過した後、溶媒を減圧下で除去し、その残渣を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させた。その有機層を分離し、その水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で再度抽出した。その有機層を合してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、溶離液 ０－３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配 ＠ ３５ｍＬ／分）で精製して、３－（４－（ブロモメチル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルが得られた。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 1.70 (s, 9H).
段階Ｂ： ３－（４－（アジドメチル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000253
アジ化ナトリウム（０．２７ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を、３－（４－（ブロモメチル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に０℃で添加し、その混合物を２５℃で２時間撹拌した。２時間経過した後、その混合物をＮａ２ＣＯ３溶液を用いてｐＨ約１０に調節し、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の中に注ぎ入れた。その有機層を分離し、その水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で再度抽出した。その有機層を合してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その水層を飽和次亜塩素酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、１５時間撹拌した。１５時間経過した後、その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、溶離液 ０－２０％酢酸エチル／石油エーテル勾配 ＠ ３５ｍＬ／分）で精製して、３－（４－（アジドメチル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルが得られた。
LCMS (ESI) m/z: 324 [M+H-C4H8]+.
段階Ｃ： ３－（４－（（４又は５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000254
プロパ－２－イン－１－オール（０．０１３ｍＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）及びＣｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２（１．４６９ｍｇ、１．８４５μｍｏｌ）を、３－（４－（アジドメチル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に２０℃で添加した。その反応混合物を８０℃で６０時間撹拌した。６０時間経過した後、その混合物を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、粗製３－（４－（（４又は５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルが得られた。
LCMS (ESI) m/z: 336.0 [M+H]+.
段階Ｄ： １－（４－（（４又は５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000255
ＴＦＡ（０．０６８ｍＬ、０．８８６ｍｍｏｌ）を、３－（４－（（４又は５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。その反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。１時間経過した後、溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配（ＮＨ４ＨＣＯ３調節剤含有）で溶離）で精製して、１－（４－（（５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンが得られた。
LCMS (ESI) m/z: 336 [M+H]+
段階Ｅ： １－（４－（（５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000256
ＭＧ ＩＩ 分取ＳＦＣでの超臨界流体クロマトグラフィーを用いて、１－（４－（（４又は５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの分取分割を実施した。Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＡＤ－Ｈ カラム（１０μｍ、３０ｍｍ×２５０ｍｍ、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ， ＰＡ）をキラル固定相として使用した。化合物の混合物をＥｔＯＨに溶解させた。注入及び収集は、以下の定組成ＳＦＣ条件を使用して実施した：移動相として、４５％二酸化炭素及び５５％エタノール（０．１％水酸化アンモニウム含有）；２２０ｎｍ ＵＶ波長；１００ｂａｒ 出口圧力；３８℃ カラムコンパートメント温度；７０ｍＬ／分 総流量。ピークコレクションに対する保持時間は以下のとおりであった：所望、１番目の溶出ピーク、１．０４０分；２番目の溶出ピーク、２．５８８分。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.64 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.11-7.02 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.55 (s, 2H). LCMS (ESI) m/z: 336.2 [M+H]+.
実施例８２：
１－（４－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの調製
Figure 2023515721000257
段階Ａ： ３－（４－（ブロモメチル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000258
２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１．７ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３００ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。１，４－ビス（ブロモメチル）ベンゼン（１９．５ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０．３５ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）を添加し、そのバイアルを３０℃で３時間撹拌した。３時間経過した後、その反応物を減圧下で濃縮し、水（３００ｍＬ）で希釈した。得られた物質を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で洗浄した。その有機層を合して収集し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その濾液を合して減圧下で濃縮した。得られた残渣を溶離液として酢酸エチルと石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.80-7.73 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.81-6.75 (m, 1H), 4.99-4.92 (m, 2H), 4.40-4.34 (m, 2H), 1.61 (s, 9H).
段階Ｂ： ３－（４－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000259
３－（４－（ブロモメチル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。０℃で撹拌しながら、１，２，３－トリアゾール（１０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．０２２ｍＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温（２８℃）まで昇温させ、室温で１２時間撹拌した。１２時間経過した後、溶媒を減圧下で濃縮し、標題化合物が得られた。
LCMS (ESI) m/z: 406 [M+H]+.
段階Ｃ： １－（４－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000260
３－（４－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２８℃で１２時間撹拌した。１２時間経過した後、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ（Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）が付いているＧＩＬＳＯＮ ２８１機器での逆相ＨＰＬＣ（溶離液として、水（０．１％ＴＦＡ）－ＭｅＣＮ及びアセトニトリルを使用）で精製し、続いて、凍結乾燥させて、標題化合物が得られた。
LCMS (ESI) m/z: 306 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.94 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.09-6.94 (m, 4H), 5.60 (s, 2H), 5.08 (s, 2H).
表１２中の実施例は、実施例８２で記載した方法に従い、段階Ｂにおいて、適切な条件下（例えば、Ｋ２ＣＯ３／ＭｅＣＮ／７０℃／１６時間）で、適切な置換出発物質を使用して合成した。
Figure 2023515721000261
実施例８４：
６－フルオロ－１－（４－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000262
段階Ａ： １－（４－（（２－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）ピロリジン－２－オン
Figure 2023515721000263
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－クロロ－５－フルオロベンゾイミダゾール（１９９ｍｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）と１－（４－（ヒドロキシメチル）ベンジル）ピロリジン－２－オン（２４０ｍｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（３６８ｍｇ、１．４０３ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（０．３４１ｍＬ、１．７５４ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。その反応物を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を溶離液として酢酸エチルと石油エーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。標題化合物がその位置異性体１－（４－（（２－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）ピロリジン－２－オンとの混合物として得られた。
LCMS (ESI) m/z: 358 [M+H]+.
段階Ｂ： ６－フルオロ－１－（４－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000264
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の１－（４－（（２－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）ピロリジン－２－オンとその位置異性体１－（４－（（２－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）ピロリジン－２－オンの混合物（２００ｍｇ（混合物の総量）、０．５５９ｍｍｏｌ）を８０℃１２時間で撹拌した。１２時間経過した後、その混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配（ＴＦＡ調節剤含有）で溶離）で精製し、次いで、位置異性体の混合物をＳＦＣ（Ｃｏｌｕｍｎ ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５ｕｍ） 条件 ０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ 開始 Ｂ ４５％ 終了 Ｂ ４５％ 勾配 時間（分）１００％Ｂ ホールド時間（分） 流量（ｍＬ／分）５０）で分離させて、標題化合物が１番目の溶出ピークとして得られた。
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 4.6, 8.4 Hz, 1H), 6.67-6.59 (m, 1H), 6.67-6.59 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.11 (t, J =7 .1 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.84-1.78 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 340 [M+H]+.
実施例８５：
５－フルオロ－１－（４－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000265
標題化合物は、段階ＢでＳＦＣから溶出する２番目のピークを収集したことを除いて、実施例８４の段階Ａ－段階Ｂで概説したのと同じ手順を用いて得られた。
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.64-6.57 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 340 [M+H]+.
実施例８６：
１－（２－メトキシベンジル）－６－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000266
段階Ａ： ３－（２－メトキシベンジル）－５－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023515721000267
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の５－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）と（２－メトキシフェニル）メタノール（２８ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン、ポリマー結合（２７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４７ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。１６時間経過した後、その反応混合物を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
LCMS (ESI) m/z: 313 [M +H]+ (tBuの喪失として観察される).
段階Ｂ： １－（２－メトキシベンジル）－６－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000268
３－（２－メトキシベンジル）－５－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その反応混合物を３０分間撹拌した。３０分間経過した後、溶媒を減圧下で除去し、その残渣をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配（ＴＦＡ調節剤含有）で溶離）で精製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.76 (br s, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 6.81 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.85-3.94 (m, 3H), 2.35 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 269 [M+H]+.
実施例８７：
１－（１－フェニルエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000269
実施例８６の段階Ａ－段階Ｂの手順を使用して、２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルと１－フェニルエタン－１－オールから最終化合物を合成した。
段階Ａ： ２－オキソ－３－（１－フェニルエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
LCMS (ESI) m/z: 283 [M+H]+ (tBuの喪失として観察される).
段階Ｂ： １－（１－フェニルエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 7.42-7.34 (m, 4H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 7.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.81 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z : 239 [M+H]+.
実施例８８：
１－（１－シクロヘキシルエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000270
実施例８６の段階Ａ－段階Ｂの手順を使用して、２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルと１－シクロヘキシルエタン－１－オールから最終化合物を合成した。
段階Ａ： ３－（１－シクロヘキシルエチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
LCMS (ESI) m/z: 345 [M+H]+.
段階Ｂ： １－（１－シクロヘキシルエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
1H NMR (500 MHz , MeOH-d4) δ 7.25-7.23 (m , 1 H) , 7.09-7.06 (m , 3H) , 4.19-4.13 (m , 1H) , 2.08-2.05 (m , 2H) , 1.86-1.84 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.53 (d , J = 7.0 Hz, 3H), 1.35-1.32 (m , 2H), 1.13-1.08 (m, 3H), 0.93-0.92 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 245 [M+H+].
実施例８９：
１－メチル－３－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000271
実施例８６の段階Ａの手順を使用して、１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンと（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノールから最終化合物を合成した。
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.47-7.42 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.50 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 323 [M+H]+.
実施例９０：
５－クロロ－１－（３－メトキシベンジル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000272
実施例８６の段階Ａ－段階Ｂの手順を使用して、６－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルと（３－メトキシフェニル）メタノールから５－クロロ－１－（３－メトキシベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンを合成した。
段階Ａ： ６－クロロ－３－（３－メトキシベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
LCMS (ESI) m/z: 389 [M+H]+.
段階Ｂ： ５－クロロ－１－（３－メトキシベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
LCMS (ESI) m/z: 289 [M+H]+.
段階Ｃ： ５－クロロ－１－（３－メトキシベンジル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000273
５－クロロ－１－（３－メトキシベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（２０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、これに、ヨードメタン（９８ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６８ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加が終了した後、その反応物を５０℃で１５時間撹拌した。その混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配（ＴＦＡ調節剤含有）で溶離）で精製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 2H), 6.87 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 2H), 6.77 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.45 (s, 3H). MS(ESI) m/z: 303 [M+H+].
実施例９１：
１－（２－メトキシベンジル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000274
段階Ａ： Ｎ－（２－メトキシベンジル）－２－メチル－６－ニトロアニリン
Figure 2023515721000275
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－フルオロ－１－メチル－３－ニトロベンゼン（２００ｍｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。（２－メトキシフェニル）メタンアミン（１７７ｍｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３５６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。添加が終了した後、その反応物を８０℃で１５時間撹拌した。１５時間経過した、その反応物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加した。その混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で洗浄した。その有機層を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を溶離液として酢酸エチルと石油エーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
LCMS (ESI) m/z: 273 [M+H]+.
段階Ｂ： Ｎ１－（２－メトキシベンジル）－６－メチルベンゼン－１，２－ジアミン
Figure 2023515721000276
Ｎ－（２－メトキシベンジル）－２－メチル－６－ニトロアニリン（１００ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、次いで、１０％Ｐｄ－Ｃ（３９．１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、水素（１５ｐｓｉ）雰囲気下、室温で撹拌し、室温で１５分間撹拌した。その混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を溶離液として酢酸エチルと石油エーテルを使用するｐｒｅｐ－ＴＬＣで精製した。
LCMS (ESI) m/z: 243 [M+H]+.
段階Ｃ： １－（２－メトキシベンジル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000277
ＣＤＩ（４０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ１－（２－メトキシベンジル）－６－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（３０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、次いで、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を撹拌し、１５時間８０℃に加熱した。１５時間経過した、その反応混合物を室温まで冷却した。水（３０ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で洗浄した。その有機層を集め、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配（ＴＦＡ調節剤含有）で溶離）で精製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.68 (br s, 1 H), 7.25-7.24 (m, 1 H), 6.99 - 6.90 (m, 3 H), 6.83 - 6.80 (m, 1 H), 6.77-6.76 (m, 2 H), 5.32 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H). LCMS (ESI) m/z: 269 [M+H]+.
実施例９２：
１－（２－メトキシベンジル）－４－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000278
段階Ａにおいて１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロベンゼンを使用したことを除いて、実施例９１の段階Ａ－段階Ｃで上記で記載したのと同じ手順を使用して、標題化合物を得た。
段階Ａ： Ｎ－（２－メトキシベンジル）－２－メチル－６－ニトロアニリン
LCMS (ESI) m/z: 273 [M+H]+.
段階Ｂ： Ｎ １ －（２－メトキシベンジル）－６－メチルベンゼン－１，２－ジアミン
LCMS (ESI) m/z: 243 [M+H]+.
段階Ｃ： １－（２－メトキシベンジル）－４－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (br s, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.93-6.79 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 269 [M+H]+.
実施例９３：
１－ベンジル－４－（ピロリジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000279
段階Ａ： １－（３－フルオロ－２－ニトロフェニル）ピロリジン
Figure 2023515721000280
１，３－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン（５００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解させた。ピロリジン（２２４ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９５６ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を室温で１時間撹拌した。１時間経過した後、その混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機層を集め、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を溶離液として石油エーテルと酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
LCMS (ESI) m/z: 211 [M+H+].
段階Ｂ： Ｎ－ベンジル－２－ニトロ－３－（ピロリジン－１－イル）アニリン
Figure 2023515721000281
１－（３－フルオロ－２－ニトロフェニル）ピロリジン（２００ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解させた。ベンジルアミン（１１２ｍｇ、１．０４７）及びＫ２ＣＯ３（２６３ｍｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を１６時間１１０℃に加熱した。１６時間経過した後、その混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機層を集め、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を溶離液として石油エーテルと酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
LCMS (ESI) m/z: 298 [M+H+].
段階Ｃ： Ｎ１－ベンジル－３－（ピロリジン－１－イル）ベンゼン－１，２－ジアミン
Figure 2023515721000282
Ｎ－ベンジル－２－ニトロ－３－（ピロリジン－１－イル）アニリン（７５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ。その反応物にＰｄ－Ｃ（３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を水素雰囲気の下に５分間置いた。５分間経過した後、触媒を濾過によって除去した。その濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が油状物として得られた。
MS (ESI) m/z: 268 [M+H+].
段階Ｄ： １－ベンジル－４－（ピロリジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000283
Ｎ１－ベンジル－３－（ピロリジン－１－イル）ベンゼン－１，２－ジアミン（２０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた。ＣＤＩ（３６ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。添加が完了した後、すぐに、その反応物を撹拌し、１５時間８０℃に加熱した。１５時間経過した、その反応物を室温まで冷却した。水（３０ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機層を集め、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、その残渣をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配（ＴＦＡ調節剤含有）で溶離）で精製して、標題化合物が得られた。
1HNMR ( 500MHz, MeOH-d4 ) δ 7.36 - 7.31 (m, 4 H), 7.28 (br d , J = 6.3 Hz, 1H) , 6.91 (t , J = 8.0 Hz, 1H) , 6.50 (br d , J = 7.8 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 4H), 2.04 ( td, J = 3.3, 6.4 Hz, 4H ). LCMS (ESI) m/z : 294 [M+H+].
実施例９４：
Ｎ－（４－（（６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）アセトアミドの調製
Figure 2023515721000284
段階Ａ： （４－（（（５－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000285
２，４－ジフルオロ－１－ニトロベンゼン（４６９μＬ、４．２７ｍｍｏｌ）、（４－（アミノメチル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０１０ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８８６ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．０７Ｅ＋０４μＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。そのバイアルを密閉し、１８時間８０℃に加熱した。１８時間経過した後、その粗製物質を水と酢酸エチルで洗浄した。その有機物を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質をＤＣＭに溶解させ、８０ｇ シリカゲルカラムにロードした。そのカラムに１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでを流した。溶出した所望の物質；フラクションを集め、減圧下で濃縮した。
LC/MS (m/z): 398 (M+H)+ (+22が実測される)
段階Ｂ： （４－（（（２－アミノ－５－フルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000286
亜鉛（３５５ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）及びエタノール（１８５３μＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。そのバイアルを０℃に冷却し、酢酸（３１１μＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を５分間撹拌した。５分間経過した後、（４－（（（５－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７１ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）をエタノール（６１８μＬ）に入れて添加した。その混合物を４５分間３５℃に加熱した。４５分間経過した後、その混合物をＣＥＬＩＴＥで濾過し、酢酸エチルで濯ぎ洗った。その混合物を減圧下で濃縮した。得られた物質をＤＣＭに溶解させ、４０ｇ シリカゲルカラムにロードし、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでで溶離させた。溶出した所望の生成物；フラクションを集め、減圧下で濃縮して、所望の中間体が得られた。
LC/MS (m/z): 346 (M+H)+
段階Ｃ： （４－（（６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000287
（４－（（（２－アミノ－５－フルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０３ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（１４２ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３６７μＬ、２．６３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２１９３μＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。そのバイアルを密閉し、４．５時間８０℃に加熱した。４．５時間経過した後、その反応混合物を室温まで冷却した。その反応混合物にＣＤＩ（７１．１ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２２μＬ、０．８７７ｍｍｏｌ）を添加し、１時間、８０℃での加熱を再開した。１時間経過した後、その反応混合物を室温まで冷却した。その反応混合物を酢酸エチルと水で洗浄した。その有機物を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質は、精製することなく先に進めた。
LC/MS (m/z): 316 (M+H)+ (t-ブチルの喪失として実測される).
段階Ｄ： １－（４－（アミノメチル）ベンジル）－６－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000288
（４－（（６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２６ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（２１９４μＬ、８．７８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２１９４μＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。１８時間経過した後、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた物質をＡＣＮ／水に溶解させた。その物質を凍結乾燥機で１６時間凍結及び乾燥させて、所望の中間体が得られた。
LC/MS (m/z): 272 (M+H)+.
段階Ｅ： Ｎ－（４－（（６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）アセトアミド
Figure 2023515721000289
酢酸（２１．１０μＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３６８６μＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。その反応混合物を５分間撹拌した。５分間経過した後、１－（４－（アミノメチル）ベンジル）－６－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（１００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＩＥＡ（１９３μＬ、１．１０６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で２４時間撹拌した。２４時間経過した後、その反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣ精製に直接付して（アセトニトリル／水の勾配（塩基性調節剤含有）（直線勾配）で溶離させるＨＰＬＣで精製した）、標題化合物が得られた。
LC/MS (m/z): 314 (M+H)+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.34 － 8.15 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 50.0, 8.0 Hz, 4H), 6.99 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.97 － 6.90 (m, 1H), 6.83 － 6.73 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.18 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H).
実施例９５：
Ｎ－（４－（（６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）プロパン－１－スルホンアミドの調製
Figure 2023515721000290
段階Ａ： Ｎ－（４－（（６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）プロパン－１－スルホンアミド
Figure 2023515721000291
１－（４－（アミノメチル）ベンジル）－６－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（３０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４６．２μＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１１０６μＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。プロパン－１－スルホニルクロリド（１７．３５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を最後に添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間経過した後、その反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣ精製に直接付して（アセトニトリル／水の勾配（塩基性調節剤含有）（直線勾配）で溶離させるＨＰＬＣで精製した）、標題化合物が得られた。
LC/MS (m/z): 378 (M+H)+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.55 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.37 － 7.21 (m, 4H), 6.98 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.96 － 6.93 (m, 1H), 6.80 － 6.75 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.09 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.87 － 2.77 (m, 2H), 1.66 － 1.48 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例９６：
１－メトキシ－Ｎ－（４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2023515721000292
段階Ａ： （４－（（（２－ニトロフェニル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000293
１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（２．２４２ｍＬ、２１．２６ｍｍｏｌ）、（４－（アミノメチル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０２４ｍｇ、２１．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４４０８ｍｇ、３１．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。その反応混合物を密閉し、１６時間８０℃に加熱した。１６時間経過した後、その粗製物質を水と酢酸エチルで洗浄した。その有機物を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LC/MS (m/z): 380 (M+H)+ (M+22が実測される).
段階Ｂ： （４－（（（２－アミノフェニル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000294
亜鉛（７６４５ｍｇ、１１７ｍｍｏｌ）及びエタノール（３．９９Ｅ＋０４μＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。そのバイアルを０℃に冷却し、酢酸（６６９４μＬ、１１７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を５分間撹拌した。５分間経過した後、（４－（（（２－ニトロフェニル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５９９ｍｇ、２１．２６ｍｍｏｌ）をエタノール（１．３３Ｅ＋０４μＬ）に入れて添加した。その混合物を１０分間３５℃に加熱した。１０分間経過した後、その混合物を室温まで冷却し、ＣＥＬＩＴＥで濾過し、酢酸エチルで濯ぎ洗った。得られた物質を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに溶解させ、１２０ ｇ シリカゲルカラムにロードした。溶出した所望の生成物；フラクションを集め、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LC/MS (m/z): 328 (M+H)+.
段階Ｃ： （４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000295
（４－（（（２－アミノフェニル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５７ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（１．７６８ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．５６ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２７．３ｍＬ）を撹拌棒が付いている丸底フラスコに添加した。その反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。１６時間経過した後、その反応混合物を酢酸エチルと水で洗浄した。その有機物を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LC/MS (m/z): 298 (M+H)+ (tert-ブチルの喪失として実測される)
段階Ｄ： １－（４－（アミノメチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000296
（４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８５ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１６．３４ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２７．２ｍＬ）を撹拌棒が付いている丸底フラスコに添加した。その混合物を室温で３時間撹拌した。３時間経過した後、その反応混合物を１９時間４０℃に加熱した。１９時間経過した後、その反応混合物を室温まで冷却した。その混合物を減圧下で濃縮した。その物質を酢酸エチル／ヘキサン／ＤＣＭを用いて摩砕した。その物質を濾過し、標題化合物が得られた。
LC/MS (m/z): 254 (M+H)+.
段階Ｅ： １－メトキシ－Ｎ－（４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）シクロプロパン－１－カルボキサミド
Figure 2023515721000297
１－（４－（アミノメチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（３０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６７．５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５００μＬ）を室温で５分間撹拌した。５分間経過した後、１－（４－（アミノメチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（３０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＩＥＡ（６２．１μＬ、０．３５５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１９時間撹拌した。１９時間経過した後、その反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣ精製に直接付して（アセトニトリル／水の勾配（塩基性調節剤含有）（直線勾配）で溶離させる）、標題化合物が得られた。
LC/MS (m/z): 352 (M+H)+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.60 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.31 － 7.17 (m, 4H), 7.02 － 6.90 (m, 4H), 4.96 (s, 2H), 4.28 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.10 － 0.92 (m, 4H).
実施例９７：
１－（３－（キノリン－８－イルオキシ）プロピル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000298
段階Ａ： （３－（キノリン－８－イルオキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000299
キノリン－８－オール（０．５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。その反応混合物に、０℃で撹拌しながら、（３－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６０４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（１．１９０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、ジフェニル（ｐ－トリル）ホスフィン（１．４２８ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）及び（３－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６０４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。１６時間経過した後、その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。その残渣に水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。その有機層を合して収集し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、溶離液として酢酸エチルと石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
MS (ESI) m/z: 303 [M+H+].
段階Ｂ： ３－（キノリン－８－イルオキシ）プロパン－１－アミン
Figure 2023515721000300
（３－（キノリン－８－イルオキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８３０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。ＴＦＡ（１．９ｍＬ、２４．６６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。１６時間経過した後、その反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS (ESI) m/z: 203 [M+H+].
段階Ｃ： ２－ニトロ－Ｎ－（３－（キノリン－８－イルオキシ）プロピル）アニリン
Figure 2023515721000301
３－（キノリン－８－イルオキシ）プロパン－１－アミン（５５５ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（３８７ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１３８ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。１６時間経過した後、その反応混合物を室温まで冷却した。水（８０ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で洗浄した。得られた有機層を集め、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を溶離液として酢酸エチルと石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
MS (ESI) m/z: 324 [M+H+].
段階Ｄ： Ｎ １ －（３－（キノリン－８－イルオキシ）プロピル）ベンゼン－１，２－ジアミン
Figure 2023515721000302
２－ニトロ－Ｎ－（３－（キノリン－８－イルオキシ）プロピル）アニリン（１５０ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（５ｍＬ）及び亜鉛（６０７ｍｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を３０℃で１６時間撹拌した。１６時間経過した後、水（５０ｍＬ）を添加し、得られた物質をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。その有機層を合して収集し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を溶離液として酢酸エチルと石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
MS (ESI) m/z: 294 [M+H+].
段階Ｅ： １－（３－（キノリン－８－イルオキシ）プロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 2023515721000303
Ｎ１－（３－（キノリン－８－イルオキシ）プロピル）ベンゼン－１，２－ジアミン（６０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２．５ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４３９ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１９９ｍｇ、１．２２７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を８０℃で１５時間撹拌した。１５時間経過した後、得られた残渣をＷａｔｅｒｓ Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ（１５０×３０ ５ｕ）が付いているＧＩＬＳＯＮ ２８１ 機器（以下のものを使用：水（０．１％ＴＦＡ）－ＭｅＣＮ、移動相 Ｂ アセトニトリル、検出波長：２２０ｎｍ）でのＨＰＬＣで精製して、標題化合物が得られた。
MS (ESI) m/z: 320 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, CD3OD δ 9.15 - 9.08 (m, 2H) 8.07 (dd, J=8.4, 5.2 Hz, 1H) 7.84 - 7.82 (m, 2H) 7.58 - 7.54 (m, 1H) 7.19 - 7.16 (m, 1H) 6.04 - 7.98 (m, 3H) 4.41 (t, J=5.7 Hz, 2H) 4.26 (t, J=6.7 Hz, 2H) 2.45 (q, J=6.3 Hz, 2H).
実施例９８：
Ｎ－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）シクロヘキシル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
Figure 2023515721000304
段階Ａ： （（（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000305
（（（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．０６３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（３４９ｍｇ、２．４７６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５７０ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を２６℃で１６時間撹拌した。１６時間経過した後、水（８０ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で洗浄した。その有機層を合して収集し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その濾液を合して減圧下で濃縮した。得られた残渣を溶離液として酢酸エチルと石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
LCMS (ESI) m/z: 386 [M+Na]+.
段階Ｂ： （（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（２－アミノフェニル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000306
（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（２－ニトロフェニル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、１．９２６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。１０％Ｐｄ－Ｃ（７０ｍｇ）を２６℃で添加し、その反応物を、水素（１５ｐｓｉ）下、２６℃で２時間撹拌した。２時間経過した後、その反応物を濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LCMS (ESI) m/z: 278 [M+H-56]+.
段階Ｃ： （（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）シクロヘキシル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000307
（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（２－アミノフェニル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．７９９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。ＣＤＩ（８７５ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．５２ｍＬ、１０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。１６時間経過した後、その反応物を室温まで冷却した。水（４０ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で洗浄した。得られた有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を溶離液として酢酸エチルと石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
LCMS (ESI) m/z: 304 [M+H-56]+.
段階Ｄ： １－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 2023515721000308
（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）シクロヘキシル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を２６℃で２時間撹拌した。２時間経過した後、溶媒を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LCMS (ESI) m/z: 260 [M+H]+.
段階Ｅ： Ｎ－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）シクロヘキシル）メチル）メタンスルホンアミド
Figure 2023515721000309
１－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。ＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸無水物（３３ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を２６℃で１６時間撹拌した。１６時間経過した後、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＢｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ（１５０×３０ ５ｕ）が付いているＧＩＬＳＯＮ ２８１ 機器（溶離液として、水（０．１％ＴＦＡ）－ＭｅＣＮ及びアセトニトリルを使用）での逆相ＨＰＬＣで精製し、次いで、凍結乾燥させて、標題化合物が得られた。
MS (ESI) m/z: 338 [M+H+].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.15-7.00 (m, 4H), 3.73 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.92-2.84 (m, 5H), 1.87-1.84 (m, 3H), 1.75- 1.73 (m, 2H), 1.46 (br s, 1H), 1.19-1.05 (m, 2H), 1.01-0.89 (m, 2H).
実施例９９：
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミドの調製
Figure 2023515721000310
段階Ａ： （（１ｓ，４ｓ）－４－（（（２－ニトロフェニル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000311
（（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（０．７４２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．２１１ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を１６時間８０℃に加熱した。１６時間経過した後、水（１００ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を溶離液として酢酸エチルと石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
MS (ESI) m/z: 294 [M + H+] (tert-ブチルの喪失として実測される)
段階Ｂ： （（１ｓ，４ｓ）－４－（（（２－アミノフェニル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000312
（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（２－ニトロフェニル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．４３１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。Ｐｄ－Ｃ（５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を、水素（１５ｐｓｉ）下、２６℃で４時間撹拌した。４時間経過した後、その反応混合物を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS (ESI) m/z: 320 [M + H+].
段階Ｃ： （（１ｓ，４ｓ）－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000313
（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（２－アミノフェニル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、１．４０９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。ＣＤＩ（６８５ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を、窒素下、８０℃で１６時間撹拌した。１６時間経過した後、水（３０ｍＬ）を添加し、その物質を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で洗浄した。得られた有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を溶離液として酢酸エチルと石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
MS (ESI) m/z: 290 [M + H+] (tert-ブチルの喪失として実測される).
段階Ｄ： １－（（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000314
（（１ｓ，４ｓ）－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。ＴＦＡ（８ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を２６℃で１６時間撹拌した。１６時間経過した後、溶媒を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS (ESI) m/z: 246 [M + H+].
段階Ｅ： Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド
Figure 2023515721000315
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－（（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（７０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。ＴＥＡ（０．１４ｍＬ、１．００４ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を２６℃で１６時間撹拌した。１６時間経過した後、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＷａｔｅｒｓ ＸＳＥＬＥＣＴ（Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）が付いているＧＩＬＳＯＮ ２８１ 機器（溶離液として、水（０．１％ＴＦＡ）－ＭｅＣＮ及びアセトニトリルを使用）での逆相ＨＰＬＣで精製し、次いで、凍結乾燥させて、標題化合物が得られた。
MS (ESI) m/z: 288 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.59 (br s, 1H), 7.14-7.07 (m, 3H), 6.98 (d, J = 7.0Hz, 1H), 5.25 (br d, J = 8.0Hz, 1H), 3.72 (d, J = 7.0Hz, 2H), 3.80-3.66 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.82-1.78 (m, 3H), 1.27-1.21 (m, 2H), 1.09-1.06 (m, 2H).
実施例１００：
Figure 2023515721000316
段階Ａ： ２－（４－ブロモベンジル）－１，３，４－オキサジアゾール
Figure 2023515721000317
２－（４－ブロモフェニル）アセトヒドラジド（２．７ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。ＡｃＯＨ（２ｍＬ）及びトリエトキシメタン（３．４９ｇ、２３．５７ｍｍｏｌ）を２６℃（室温）で添加した。その反応物を密閉し、５時間１５０℃に加熱した。５時間経過した後、その反応物を室温まで冷却した。その反応混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、その物質をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。得られた有機層を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を溶離液として酢酸エチルと石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
LCMS (ESI) m/z: 239 [M+H]+.
段階Ｂ： （４－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000318
（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロホウ酸カリウム（９２７ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、２－（４－ブロモベンジル）－１，３，４－オキサジアゾール（８５０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。Ｋ２ＣＯ３（１４７４ｍｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（３３９ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（８０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を添加し、そのバイアルを密閉し、窒素下、１１０℃に加熱した。その反応物を１６時間撹拌した。１６時間経過した後、その反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加した。その物質をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、その有機層を集め、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を溶離液として酢酸エチルと石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
MS (ESI) m/z: 290 [M + H] +.
段階Ｃ： （４－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）フェニル）メタンアミン
Figure 2023515721000319
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その反応物を０℃で２時間撹拌した。２時間経過した後、水性ＮａＨＣＯ３（約５ｍＬ）を添加してｐＨ約９に調節した。次いで、その混合物を水（約１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×６）で抽出した。得られた有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LCMS (ESI) m/z: 190 [M+H]+.
段階Ｄ： Ｎ－（４－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンジル）－４－クロロ－２－ニトロアニリン
Figure 2023515721000320
（４－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）フェニル）メタンアミン（１５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。その反応混合物にＫ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（１５３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を６時間５０℃に加熱した。６時間経過した後、水（３０ｍＬ）を添加し、その反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を溶離液として酢酸エチルと石油エーテルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
LCMS (ESI) m/z: 367 [M+Na]+.
段階Ｅ： Ｎ１－（４－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンジル）－４－クロロベンゼン－１，２－ジアミン
Figure 2023515721000321
Ｎ－（４－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンジル）－４－クロロ－２－ニトロアニリン（１１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。水（５ｍＬ）中の飽和ＮＨ４Ｃｌ及び亜鉛（４３０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その反応物を５時間撹拌した。５時間経過した後、水（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LCMS (ESI) m/z: 315 [M+H]+.
段階Ｆ：
Figure 2023515721000322
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ１－（４－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンジル）－４－クロロベンゼン－１，２－ジアミン（８２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。ＴＥＡ（１６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１２７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。１６時間経過した後、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた残渣を溶離液としての水及びアセトニトリル並びに塩基性調節剤としての水酸化アンモニウムを使用する逆相ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥させて、標題化合物が得られた。
LCMS (ESI) m/z: 341 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.82 (s, 1 H); 7.30 (s, 4 H); 7.08 (d, J=1.98 Hz, 1 H); 6.97 - 7.01 (m, 1 H); 6.91 - 6.94 (m, 1 H); 5.05 (s, 2 H); 4.26 (s, 2 H).
実施例１０１：
３－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミドの調製
Figure 2023515721000323
３－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）安息香酸（９．３ｍｇｓ、０．０３７ｍｍｏｌ）（中間体４）を、２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン塩酸塩（１１．１ｍｇｓ、０．０８２ｍｍｏｌ）を含んでいるバイアルに添加した。ＤＭＡ（０．４０ｍＬ）を添加し、続いて、プロピルホスホン酸無水物、環状三量体（２３．５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３２ｍＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その混合物を室温で１８時間撹拌した。１８時間経過した後、その反応混合物を濾過し、その残渣をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配（ＴＦＡ調節剤含有）で溶離）で精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.11 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49 － 7.42 (m, 2H), 7.03 － 6.91 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 4.10 － 4.00 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 350 [M+H+].
実施例１０２：
１－（３－（アゼチジン－１－カルボニル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000324
実施例１０１に記載されているのと同じ手順を使用し、対応するアミン（アゼチジン）を用いて、標題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 7.54 － 7.35 (m, 4H), 7.08 － 6.91 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 4.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.21 (p, J = 7.7 Hz, 2H). LCMS (ESI) m/z: 308 [M+H+].
実施例１０３：
２－（３－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023515721000325
実施例１０１に記載されているのと同じ手順を使用して、２－（３－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）酢酸（中間体５）と３－アミノピリジンから標題化合物を合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 － 7.27 (m, 3H), 7.25 － 7.17 (m, 2H), 7.03 － 6.86 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 3.63 (s, 1H) (1 H は、水のピークと重なるために欠落している). LCMS (ESI) m/z: 359 [M+H+].
実施例１０４：
Ｎ－（３－シアノフェニル）－２－（３－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）アセトアミドの調製
Figure 2023515721000326
実施例１０１に記載されているのと同じ手順を使用して、２－（３－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）酢酸（中間体５）と３－アミノベンゾニトリルから標題化合物を合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (dt, J = 7.1, 2.3 Hz, 1H), 7.54 － 7.49 (m, 2H), 7.31 － 7.27 (m, 2H), 7.25 － 7.17 (m, 2H), 7.01 － 6.94 (m, 3H), 6.92 － 6.88 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.63 (s, 1H) (1 H は、水のピークと重なるために欠落している). LCMS (ESI) m/z: 383 [M+H+].
実施例１０５：
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（３－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）アセトアミドの調製
Figure 2023515721000327
実施例１０１に記載されているのと同じ手順を使用して、２－（３－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）酢酸（中間体５）と３－アミノベンゾニトリルから標題化合物を合成した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.24-7.15 (m, 3H), 7.09-6.99 (m, 3H), 6.88 (d, J －= 7.5Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.95 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z: 310 [M+H]+.
実施例１０６：
Ｎ－（３－フルオロシクロペンチル）－２－（４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）アセトアミドの調製
Figure 2023515721000328
実施例１０１に記載されているのと同じ手順を使用して、２－（４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）酢酸（中間体６）と（３－フルオロシクロペンチル）－λ２－アゼンから標題化合物を合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.23 － 7.16 (m, 4H), 7.03 － 6.91 (m, 4H), 5.23 － 5.08 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.16 － 4.08 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.14 － 1.91 (m, 3H), 1.80 － 1.55 (m, 2H), 1.43 － 1.36 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 368 [M+H+].
実施例１０７：
Ｎ－メチル－２－（４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）アセトアミドの調製
Figure 2023515721000329
実施例１０１に記載されているのと同じ手順を使用して、２－（３－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）酢酸（中間体５）とメタンアミン塩酸塩から標題化合物を合成した。
MS (ESI) m/z: 296 [M + H+]. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.33 - 7.20(m, 4H), 7.12- 6.93(m, 4H), 5.06(s, 2H), 3.47(s, 2H), 2.72 - 2.65(m, 3H).
表１３中の実施例は、対応するアミン出発物質を使用して、実施例１０７に記載されている方法準じて合成した。
Figure 2023515721000330
実施例１０９：
１－ベンジル－５－エチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000331
段階Ａ： １－ベンジル－５－エチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000332
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３０．２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム、三塩基性（３３９ｍｇ、１．５９８ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－クロロ－４－エチルベンゼン（２１９ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）及び１－ベンジル尿素（１００ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。そのバイアルを窒素でパージし、その反応バイアルにｔ－ＢｕＯＨ（６６５９μＬ）を添加した。そのバイアルを密閉し、１９時間１１０℃に加熱した。１９時間経過した後、その粗製物質を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機物を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をＤＣＭに溶解させ、４０ ｇ カラムにロードした。そのカラムに１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでを流した。所望の生成物が溶出した；フラクションを集め、減圧下で濃縮した。得られた物質をＡＣＮ／水に溶解させ；凍結乾燥機で１６時間凍結及び乾燥させて、標題化合物が得られた。
LC/MS (m/z): 253 (M+H)+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 7.39 － 7.27 (m, 4H), 7.27 － 7.20 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.56 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
表１４中の実施例は、適切なＢｒ／Ｃｌベンゼン出発物質を使用して、実施例１０９に記載されている方法に準じて合成した。
Figure 2023515721000333
実施例１１１：
１－（（２－（５－メチルピリジン－２－イル）シクロプロピル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000334
段階Ａ： （Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（３－（５－メチルピリジン－２－イル）アリル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボキシレート
Figure 2023515721000335
（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－オキソ－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アリル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボキシレート（７５５ｍｇ、１．８８６ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。そのバイアルに、Ｋ３ＰＯ４（８０１ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－メチルピリジン（３９７ｍｇ、２．２６３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（４９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。そのバイアルを密閉し、１５時間１０５℃に加熱した。１５時間経過した後、その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を溶離液として酢酸エチルと石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
LC/MS (ESI) m/z: 366 [M+H]+.
段階Ｂ： ３－（（２－（５－メチルピリジン－２－イル）シクロプロピル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000336
１－メチル－１－ニトロソ尿素（８１５ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）と４０％ＫＯＨ水溶液（４．２ｍＬ）の冷（氷浴中で０℃に冷却した）混合物を含んでいるエルレンマイヤーフラスコに添加した。得られた混合物を慎重に数回振盪しながら３０分間放置した。得られた有機相をデカントし、０℃で１時間（ＫＯＨペレットを使用して）乾燥させた。１時間経過した後、（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（３－（５－メチルピリジン－２－イル）アリル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボキシレート（２８９ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）及びジアセトキシパラジウム（１７．７６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ジアゾメタンをＥｔ２Ｏに溶解させた溶液を滴下して加えた。その反応物を２０℃（室温）で１５時間撹拌した。１５時間経過した後、ＣＨ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）を添加した。得られた粗製物質からが標題化合物得られた。
LC/MS (ESI) m/z: 380 [M+H]+.
段階Ｃ： １－（（２－（５－メチルピリジン－２－イル）シクロプロピル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 2023515721000337
３－（（２－（５－メチルピリジン－２－イル）シクロプロピル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。２，２，２－トリフルオロ酢酸（１３５ｍｇ、１．１８６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で１５時間撹拌した。１５時間経過した後、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を濾過し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（２５０×２１．２ｍｍ×４μｍ）が付いているＧＩＬＳＯＮ ２８１ 機器（以下のものを使用：溶離液として、水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（移動相Ａ 水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ アセトニトリル、検出波長：２２０ｎｍ）での逆相ＨＰＬＣで精製し、次いで、凍結乾燥させて、標題化合物が得られた。
LC/MS (ESI) m/z: 280 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.27 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.88 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 3H), 4.04-4.02 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.46-1.40 (m, 1H).
段階Ｄ： １－（（２－（５－メチルピリジン－２－イル）シクロプロピル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 2023515721000338
超臨界流体クロマトグラフィーを用いて、１－（（２－（５－メチルピリジン－２－イル）シクロプロピル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの分取分割を実施した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ カラム（１０μｍ、３０ｍｍ×２５０ｍｍ、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ， ＰＡ）をキラル固定相として使用した。注入及び収集は、以下の勾配ＳＦＣ条件を使用して実施した：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ、勾配：５％→４０％のＢ、２２０ｎｍ ＵＶ波長、１００ｂａｒ 出口圧力、３８℃ カラムコンパートメント温度、８０ｍＬ／分 総流量。ピークコレクションに対する保持時間は以下のとおりであった：１番目の溶出ピーク、３．６分；２番目の溶出ピーク、４．０分。標題化合物は、ピーク２として得られた。
LC/MS (ESI) m/z: 280 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.43 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.30 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 3H), 7.08-7.04 (m, 1H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.03-3.92 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 1H), 1.16-1.11 (m, 1H).
実施例１１２：
１－ベンジル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000339
段階Ａ： ２Ｈ－チエノ［３，２－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
Figure 2023515721000340
３－アミノチオフェン－２－カルボン酸（７３６ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１５ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加し、アルゴン下、７０℃に加熱した。トリホスゲン（３０５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を２０分間かけて少量ずつ添加した。得られた溶液を７０℃で１時間撹拌した。１時間経過した後、その反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を溶離液として酢酸エチルと石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (br s, 1H), 8.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 5.1Hz, 1H).
段階Ｂ： １－ベンジル－２Ｈ－チエノ［３，２－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
Figure 2023515721000341
１Ｈ－チエノ［３，２－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４－ジオン（２３０ｍｇ、１．３６０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。Ｋ２ＣＯ３（２２５ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）ベンゼン（２３３ｍｇ、１．３６０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間経過した後、その反応混合物を水（２０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機層を集め、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 5H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H).
段階Ｃ： ３－（ベンジルアミノ）チオフェン－２－カルボニルアジド
Figure 2023515721000342
アセトン（５ｍＬ）中の１－ベンジル－１Ｈ－チエノ［３，２－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４－ジオン（５０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。水（０．５ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（６３ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を２０℃（室温）で１５時間撹拌した。１５時間経過した後、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（５０ｍＬ）で処理した。得られた物質を濾過し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を溶離液として酢酸エチルと石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
LCMS (ESI) m/z: 259 [M+H]+.
段階Ｄ： １－ベンジル－１Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 2023515721000343
トルエン（５ｍＬ）中の３－（ベンジルアミノ）チオフェン－２－カルボニルアジド（７２ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。その反応混合物を１５時間１１０℃に加熱した。１５時間経過した後、その混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を濾過し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（２５０×２１．２ｍｍ×４μｍ）が付いているＧＩＬＳＯＮ ２８１ 機器（以下のものを使用：溶離液として、水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（移動相Ａ 水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ アセトニトリル、検出波長：２２０ｎｍ）での逆相ＨＰＬＣで精製し、次いで、凍結乾燥させて、標題化合物が得られた。
LCMS (ESI) m/z: 231 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 5H), 6.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H).
表１５中の実施例は、実施例１１２に記載されている方法に従い、段階Ｂにおいて、対応する市販の出発物質を使用して合成した。
Figure 2023515721000344
実施例１１４：
１－（４－（キノリン－８－イル）ブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000345
段階Ａ： ３－（３－ヨードプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000346
１，３－ジヨードプロパン（３．７９ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．８８５ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を３０℃で１６時間撹拌した。１６時間経過した後、その混合物を濃縮し、水（１５０ｍＬ）で希釈した。その物質を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で洗浄し、その有機層を合してブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、その残渣を溶離液として酢酸エチルと石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
MS (ESI) m/z: 347 [M + H+] (tert-ブチルの喪失として実測される).
段階Ｂ： （３－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル）トリフェニルホスホニウムヨージド
Figure 2023515721000347
３－（３－ヨードプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）及びトルエン（５ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。トリフェニルホスフィン（１４３ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を、窒素下、１６時間１１０℃に加熱した。１６時間経過した後、その混合物を濾過し、トルエン（３ｍＬ×３）で洗浄した。得られた物質を減圧下で濃縮し、標題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.60 (m, 15H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 4.34 (br t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98-3.89 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, 2H), 1.64 (s, 9H)
段階Ｃ： ２－オキソ－３－（４－（キノリン－８－イル）ブタ－３－エン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000348
（３－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル）トリフェニルホスホニウムヨージド（６６０ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（８ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２１ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）及びキノリン－８－カルバルデヒド（１３０ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を３０℃で１６時間撹拌した。１６時間経過した後、その混合物を濃縮し、水（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた物質を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、その有機層を合して収集し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS (ESI) m/z: 416 [M + H+].
段階Ｄ： （Ｅ）－１－（４－（キノリン－８－イル）ブタ－３－エン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 2023515721000349
２－オキソ－３－（４－（キノリン－８－イル）ブタ－３－エン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。ＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を３０℃で１６時間撹拌した。１６時間経過した後、その混合物を減圧下で濃縮した。水（１５０ｍＬ）を添加し、その物質を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で洗浄した。得られた有機層を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を溶離液として酢酸エチルと石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
MS (ESI) m/z: 316 [M + H+]. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.18 (br d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.16-7.01 (m, 4H), 6.40 (dd, J = 7.0, 15.5 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.84 (q, J = 7.0 Hz, 2H).
段階Ｅ： １－（４－（キノリン－８－イル）ブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000350
（Ｅ）－１－（４－（キノリン－８－イル）ブタ－３－エン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、その反応物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。１時間経過した後、その反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。得られた濾液をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（方法 Ｃｏｌｕｍｎ Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ；条件 水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ 開始 Ｂ ２２ 終了 Ｂ ５２ 勾配 時間（分）１０ １００％Ｂ ホールド時間（分）２ 流量（ｍＬ／分）２５ 注入 ２）で精製して、標題化合物が得られた。
MS (ESI) m/z: 318 [M + H+].
1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.59 (br s, 1H), 9.62 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.80 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.12-6.98 (m, 3H), 4.08 (br t, J=6.5 Hz, 2H), 3.50-3.37 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 2H).
実施例１１５：
１－（（１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの調製
Figure 2023515721000351
段階Ａ： ４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023515721000352
１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（５００ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍｌ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。ＮａＨ（１４２ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を３０分間撹拌した。３０分間経過した後、０℃で撹拌しながら、４－（ブロモメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０３７ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了した後、すぐに、その反応物を２５℃で１６時間撹拌した。１６時間経過した後、水（４０ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。その有機層を合して収集し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質を溶離液として酢酸エチルと石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LCMS (ESI) m/z: 276 [M+H]+ (tert-ブチルの喪失として実測される).
段階Ｂ： １－（ピペリジン－４－イルメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000353
４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２５℃で１６時間撹拌した。１６時間経過した後、水（１００ｍＬ）を添加し、その物質を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で洗浄した。得られた有機層を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣は、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
LCMS (ESI) m/z: 232 [M+H]+.
段階Ｃ： １－（（１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023515721000354
２－フルオロピリジン（１２．５９ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を撹拌棒が付いているバイアルに添加した。窒素下、１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１７．９３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。その反応物を１２０℃で１６時間撹拌した。１６時間経過した後、その反応物を室温まで冷却した。その混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｃｏｌｕｍｎ Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ、条件 水（０．１％ＴＦＡ）－ＭｅＣＮ 開始 Ｂ ４７、終了 Ｂ ６７ 勾配 時間（分）１０、１００％Ｂ ホールド時間（分）２ 流量（ｍＬ／分）２５）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS (ESI) m/z: 309 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.00-7.90 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.39 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 3H), 6.95 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.18 (br d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.86-3.84 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 2H), 2.36-2.32 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H).
アッセイ
ＩＬ４Ｉ１酵素アッセイ
インターロイキン４誘導タンパク質１（ＩＬ４Ｉ１）は、芳香族残基（Ｐｈｅ、Ｔｒｐ及びＴｙｒ）の酸化を触媒するＬ－アミノオキシダーゼである：Ｌ－アミノ酸＋Ｈ２Ｏ＋Ｏ２ → ２－オキソ酸＋ＮＨ３＋Ｈ２Ｏ２。ＩＬ４Ｉ１及び基質を加えると、等モルのＨ２Ｏ２と対応するα－ケト酸が生成される。このアッセイでは、ＩＬ４Ｉ１によって生成された過酸化水素は、蛍光シグナルの形態で検出可能なレゾルフィン生成物を生成するＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ（１０－アセチル－３，７－ジヒドロキシフェノキサジン）及びホースペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）との共役反応を通して検出される。ＩＬ４Ｉ１に対する小分子の阻害効果の評価（ＥＣ５０）は、Ｈ２Ｏ２の生成を阻害する該化合物の有効性によって測定される。
このアッセイを使用して、各化合物の効力（ＥＣ５０）を、以下の概説された手順を使用する１０点（１：３段階希釈）滴定曲線から求めた。黒色の平底Ｇｒｅｉｎｅｒ（Ｃａｔ＃７８１０７６）３８４ウェルプレートの各ウェルに、２５ｎＬの化合物（最終アッセイ体積２５μＬ中０．１％ＤＭＳＯ）を分配し、続いて、２ｎＭの組換えＩＬ４Ｉ１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ＃５６８４－ＡＯ－０２０）を含んでいる１２．５μＬの１×アッセイバッファー（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ７．０ 及び ０．００５％ Ｔｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃Ｐ８３４１；低過酸化物グレード））を添加した。プレートを化合物との４時間のプレインキュベーションのための周囲温度の加湿チャンバーに入れた。その後、２ｍＭの各芳香族アミノ酸（Ｐｈｅ／Ｔｙｒ／Ｔｒｐ）、０．１ｍＭのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ及び２Ｕ／ｍＬのＨＲＰを含んでいる１２．５μＬの１×アッセイバッファーを添加することによって、各反応を開始させた。２５μＬの各ウェル内の最終反応物は、１ｎＭのＩＬ４Ｉ１、１ｍＭの各残基（Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、及び、Ｔｒｐ）、０．０５ｍＭのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ及び１Ｕ／ｍＬのＨＲＰで構成されていた。Ｈ２Ｏ２のレゾルフィン生成物への変換が瞬間的に起こり、そして、律速因子にならないように、本実施例において使用したＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ及びＨＲＰの濃度が過剰であるということに留意されたい。反応を１２０分間進行させ、その後、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘで以下の設定パラメーターを使用して蛍光を読み取った： ５４４ｎｍ励起／５９０ｎｍ発光、５７０ｎｍカットオフ（ＥｎＶｉｓｉｏｎは、代替えの読取り装置である）。用量反応曲線は、効果パーセント（％生成物変換；Ｙ軸）対Ｌｏｇ１０化合物濃度（Ｘ軸）をプロットすることによって生成させた。ＥＣ５０値は、非線形回帰４パラメーターシグモイド用量反応モデルを使用して計算し、そして、表１６に示してある。
Figure 2023515721000355
Figure 2023515721000356
Figure 2023515721000357
Figure 2023515721000358

Claims (23)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2023515721000359
     〔式中、
    Ｘは、ＣＨ又はＳであり、ここで、ＸがＳである場合、Ｚは、ＣＨであり；
    Ｙは、ＣＨ又は結合であり；
    Ｚは、ＣＨ又はＳであり、ここで、ＺがＳである場合、Ｘは、ＣＨであり；
    Ａは、アリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロアリール又はシクロヘテロアルキルであり；
    Ｌは、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１－Ｃ５）アルキレニルであり、ここで、Ｌ中の１以上の－ＣＨ２－基は、Ｏ及びＮＨからなる群から選択される部分で独立して置き換えられてもよく；
    Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はシクロヘテロアルキルであり；
    Ｒ２の各存在は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＳＯ２Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、－ＣＯＮＲ４ハロアルキル、－ＣＯシクロヘテロアルキル、ＣＮ、－ＣＯＮＲ４Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ハロアルコキシ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、オキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルヘテロアリール、－ＮＲ４ＣＯＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択され、ここで、該－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯシクロヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、置換されていないか又はアルコキシ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＮ、－ＣＯＣ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１～３の置換基で置換されており；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はハロＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又は水素であり；
    ｍは、０、１又は２であり；及び、
    ｎは、０、１、２又は３である〕
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 式Ｉａ
    Figure 2023515721000360
     で表され；
    Ａは、アリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロアリール又はシクロヘテロアルキルであり；
    Ｌは、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１－Ｃ５）アルキレニルであり、ここで、Ｌ中の１以上の－ＣＨ２－基は、Ｏ及びＮＨからなる群から選択される部分で独立して置き換えられてもよく；
    Ｒ１の各存在は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はシクロヘテロアルキルから独立して選択され；
    Ｒ２の各存在は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＳＯ２Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、－ＣＯＮＲ４ハロアルキル、－ＣＯシクロヘテロアルキル、ＣＮ、－ＣＯＮＲ４Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ハロアルコキシ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、オキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルヘテロアリール、－ＮＲ４ＣＯＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択され、ここで、該－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯシクロヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、置換されていないか又はアルコキシ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＮ、－ＣＯＣ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１～３の置換基で置換されており；
    Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はハロＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又は水素であり；
    ｍは、０、１又は２であり；及び、
    ｎは、０、１、２又は３である；
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 式Ｉｂ
    Figure 2023515721000361
     で表され；
    Ａは、アリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロアリール又はシクロヘテロアルキルであり；
    Ｌは、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１－Ｃ５）アルキレニルであり、ここで、Ｌ中の１以上の－ＣＨ２－基は、Ｏ及びＮＨからなる群から選択される部分で独立して置き換えられてもよく；
    Ｒ１の各存在は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はシクロヘテロアルキルから独立して選択され；
    Ｒ２の各存在は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＳＯ２Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、－ＣＯＮＲ４ハロアルキル、－ＣＯシクロヘテロアルキル、ＣＮ、－ＣＯＮＲ４Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ハロアルコキシ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、オキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルヘテロアリール、－ＮＲ４ＣＯＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択され、ここで、該－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯシクロヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、置換されていないか又はアルコキシ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＮ、－ＣＯＣ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１～３の置換基で置換されており；
    Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はハロＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又は水素であり；
    ｍは、０、１又は２であり；及び、
    ｎは、０、１、２又は３である；
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 式Ｉｃ
    Figure 2023515721000362
     で表され；
    Ａは、アリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロアリール又はシクロヘテロアルキルであり；
    Ｌは、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１－Ｃ５）アルキレニルであり、ここで、Ｌ中の１以上の－ＣＨ２－基は、Ｏ及びＮＨからなる群から選択される部分で独立して置き換えられてもよく；
    Ｒ１の各存在は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はシクロヘテロアルキルから独立して選択され；
    Ｒ２の各存在は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＳＯ２Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、－ＣＯＮＲ４ハロアルキル、－ＣＯシクロヘテロアルキル、ＣＮ、－ＣＯＮＲ４Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ハロアルコキシ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、オキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルヘテロアリール、－ＮＲ４ＣＯＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択され、ここで、該－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＲ４ＣＯＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯＮＲ４アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＯシクロヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、置換されていないか又はアルコキシ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＣＮ、－ＣＯＣ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１～３の置換基で置換されており；
    Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はハロＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又は水素であり；
    ｍは、０、１又は２であり；及び、
    ｎは、０、１、２又は３である；
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｌは、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－又は－ＣＨＣＨ３－である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ａは、アリールである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ａはアリールであり、ここで、該アリールは、フェニルである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ａは、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. ＡはＣ３－Ｃ１０シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルは：
    Figure 2023515721000363
     である、請求項１～５又は８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ａは、ヘテロアリールである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ａはヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは：
    Figure 2023515721000364
     である、請求項１～４又は１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ａは、シクロヘテロアルキルである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ａはシクロヘテロアルキルであり、ここで、該シクロヘテロアルキルは：
    Figure 2023515721000365
     である、請求項１～４又は１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. ｍは、０である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. ｍは、１又は２であり、及び、Ｒ１は、フッ素、塩素、ピロリジン、メチル又はエチルである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. ｎは、０である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. ｎは、１、２又は３であり、及び、Ｒ２は、塩素、フッ素、ヨウ素、メトキシ、イソプロポキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、イソブチル、
    Figure 2023515721000366
    Figure 2023515721000367
    である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ３は、水素、メチル又はジフルオロメチルである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. 以下の
    Figure 2023515721000368
    Figure 2023515721000369
    Figure 2023515721000370
    Figure 2023515721000371
    Figure 2023515721000372
    Figure 2023515721000373
    Figure 2023515721000374
    Figure 2023515721000375
    Figure 2023515721000376
    Figure 2023515721000377
    Figure 2023515721000378
    Figure 2023515721000379
    Figure 2023515721000380
    から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. 癌を治療する方法であって、癌の治療を必要とする患者に請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
  21. 癌の治療を必要とする患者における癌を治療するための、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  22. 医薬組成物であって、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含んでいる、前記医薬組成物。
  23. 医薬組成物であって、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含んでいる、前記医薬組成物。
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