KR20230006898A - Il4i1 억제제 및 사용 방법 - Google Patents

Il4i1 억제제 및 사용 방법 Download PDF

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브랜든 디. 캐쉬
웬랑 푸
조지 마달린 기암바수
앤드류 엠. 하이들
브렛 에이. 홉킨스
매튜 에이. 라센
찰스 에이. 리스버그
핑 리우
메레데스 에이. 맥고완
칭린 푸
술라그나 산얄
피엥 실리파이반
캐서린 엠. 화이트
씬 얀
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Abstract

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 기재된다. 화학식 I의 화합물은 IL4I1 억제제로서 작용하고, IL4I1-관련 질환을 예방하거나, 치료하거나 또는 그의 치유제로서 작용하는데 유용할 수 있다.

Description

IL4I1 억제제 및 사용 방법
본 발명은 IL4I1 억제제에 관한 것이다. 구체적으로, 본원에 기재된 IL4I1 억제제는 IL4I1-관련 질환을 예방하거나, 치료하거나 또는 그의 치유제로서 작용하는데 유용할 수 있다.
IL4I1은 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드 (FAD)-결합 효소의 L-아미노산 옥시다제 (LAAO) 패밀리에 속하는 글리코실화 단백질이다. IL4I1은 특정 세포로부터 분비되고, 페닐알라닌의 페닐피루베이트로의 산화성 탈아미노화를 수행하여, H2O2 및 NH3을 유리시킨다.
IL4I1의 가장 높은 생산은 특히 염증성 및 T 헬퍼 유형 1 (Th1) 자극에 의한 자극 후에 인간 면역계의 골수 기원의 세포 (단핵구/대식세포 및 수지상 세포)에서 발견된다. 따라서, IL4I1은 사르코이드증 및 결핵의 만성 Th1 육아종으로부터 수지상 세포 및 대식세포 집단에 의해 강하게 생산되지만, Th2 육아종 (주혈흡충증)으로부터는 그렇지 않다. 또한, 다양한 조직학적 유형의 종양으로부터의 종양-침윤 대식세포가 IL4I1을 강하게 생산한다. 문헌 [Molinier-Frenkel V., Prevost-Blondel A. and Castellano F., The IL4I1 Enzyme: A New Player in the Immunosuppressive Tumor Microenvironment, Cells, 2019, 8, 757-765].
종양 세포 미세환경에서 IL4I1-생산 세포의 존재는 세포독성 T 세포 및 Th1 세포의 증식 및 기능성을 직접적으로 제한함으로써, 또는 Treg 세포의 축적을 용이하게 함으로써 간접적으로 항종양 면역 반응을 제한한다. 인간 종양 및 정상 조직 생검의 분석은 종양 침윤 골수 세포에서 IL4I1 mRNA 및 단백질 둘 다의 증가된 발현을 확인시켜주었다. 더 캔서 게놈 아틀라스 (TCGA)는 고형 종양 중에서 자궁내막 암종이 가장 높은 수준의 IL4I1 mRNA 발현을 함유하고, 심각한 난소암 및 삼중 음성 유방암이 그 뒤를 잇는다는 것을 나타낸다. IL4I1에 의한 페닐알라닌 산화의 생성물인 페닐피루브산은 동일한 환자로부터의 매칭되는 인접 조직에 비해 자궁내막 및 난소 종양 샘플에서 상승된다. 또한, 종양 샘플에서의 검출가능한 페닐피루브산의 축적은 IL4I1의 존재 그 자체에 의존한다.
현재 IL4I1에 대해 이용가능한 특이적 억제제는 존재하지 않는다. 일부 분자는 뱀독에서 발견되는 관련 LAAO를 억제하는 것으로 밝혀졌지만, 이들은 일반적으로 비-선택적이고 활성을 거의 갖지 않는다. 따라서, IL4I1의 특이적 억제제에 대한 필요가 존재한다. 보다 구체적으로, IL4I1을 특이적으로 억제하고, IL4I1이 가장 발현되고/거나 활성인 적응증, 예컨대 자궁내막암, 난소암 및 삼중 음성 유방암의 치료에 유용할 수 있는 화합물에 대한 필요가 존재한다.
화학식 I의 화합물:
Figure pct00001
및 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 기재되며, 여기서 X, Y, Z, A, L, R1, R2 및 R3은 하기에 기재된다.
본원에 기재된 화합물은 IL4I1-관련 질환의 예방, 치료 또는 호전에 유용할 수 있는 IL4I1 억제제이다.
또한, 암의 증상의 예방, 치료 또는 호전을 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 암의 증상을 예방, 치료 또는 호전시키는 방법이 본원에 기재된다.
또한, 암의 상태의 예방, 치료 또는 호전을 필요로 하는 환자에서 암의 상태를 예방, 치료 또는 호전시키기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 기재된다.
또한, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 기재된다.
또한, 본원에 기재된 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 기재된다.
또한, 암의 증상의 예방, 치료 또는 호전을 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 또 다른 치료제를 투여하는 것을 포함하는 암의 증상을 예방, 치료 또는 호전시키는 방법이 본원에 기재된다.
또한, 암의 상태의 예방, 치료 또는 호전을 필요로 하는 환자에서 암의 상태를 예방, 치료 또는 호전시키기 위한, 또 다른 치료제와 조합된 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 기재된다.
또한, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또 다른 치료제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 기재된다.
또한, 본원에 기재된 화합물, 또 다른 치료제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 기재된다.
화학식 I의 화합물:
Figure pct00002
또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 기재되며, 여기서:
X는 CH 또는 S이고, 여기서 X가 S인 경우에, Z는 CH이고;
Y는 CH 또는 결합이고;
Z는 CH 또는 S이고, 여기서 Z가 S인 경우에, X는 CH이고;
A는 아릴, C3-C10시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬이고;
L은 직쇄형 또는 분지형 (C1-C5)알킬레닐이고, 여기서 L 내의 1개 이상의 -CH2- 기는 O 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티로 임의로 및 독립적으로 대체되고;
각 경우의 R1은 할로겐, C1-C6알킬, 또는 시클로헤테로알킬이고;
각 경우의 R2는 독립적으로 -C1-C6알킬NR4COC3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬NR4COC1-C6알킬, -C1-C6알킬CONR4C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, -C1-C6알킬시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CONR4아릴, C1-C6알킬, -C1-C6알킬CO시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CONR4헤테로아릴, -C1-C6알킬NR4SO2C1-C6알킬, -C1-C6알킬NR4SO2C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4C3-C6시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 할로C1-C6알킬, -CONR4할로알킬, -CO시클로헤테로알킬, CN, -CONR4C1-C6알킬, -CONR4C3-C6시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 할로알콕시, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, 옥소, -C1-C6알킬헤테로아릴, -NR4COC1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 -C1-C6알킬NR4COC3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4아릴, -C1-C6알킬시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CO시클로헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬은 비치환되거나 또는 알콕시, CN, -C1-C6알킬OH, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 옥소, OH, CN, -C1-C6알킬CN, -COC1-C6알킬 및 C3-C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R3은 수소, C1-C6알킬 또는 할로C1-C6알킬이고;
R4는 C1-C6알킬 또는 수소이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
본원에 기재된 화합물과 관련하여, X는 CH 또는 S이다. 특정 실시양태에서, X는 CH이다. 다른 실시양태에서, X는 S이다. 특정 실시양태에서, X가 S인 경우에, Z는 CH이다.
본원에 기재된 화합물과 관련하여, Y는 CH 또는 결합이다. 특정 실시양태에서, Y는 CH이다. 다른 실시양태에서, Y는 결합이다.
본원에 기재된 화합물과 관련하여, Z는 CH 또는 S이다. 특정 실시양태에서, Z는 CH이다. 다른 실시양태에서, Z는 S이다. 특정 실시양태에서, Z가 S인 경우에, X는 CH이다.
본원에 기재된 화합물과 관련하여, A는 아릴, C3-C10시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬이다. 특정 실시양태에서, A는 아릴이다. 특정 실시양태에서, A는 모노시클릭 아릴이다. 다른 실시양태에서, A는 비시클릭 아릴이다. 다른 실시양태에서, A는 멀티시클릭 아릴이다. 적합한 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, A는 아릴이고, 여기서 아릴은 페닐이다.
다른 실시양태에서, A는 C3-C10시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, A는 모노시클릭 시클로알킬이다. 다른 실시양태에서, A는 비시클릭 시클로알킬이다. 다른 실시양태에서, A는 멀티시클릭 시클로알킬이다. 적합한 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 인다닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, A는 C3-C10시클로알킬이고, 여기서 C3-C10시클로알킬은:
Figure pct00003
이다.
특정 실시양태에서, A는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, A는 질소-함유 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, A는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, A는 비시클릭 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, A는 멀티시클릭 헤테로아릴이다. 적합한 헤테로아릴은 피리딜 (피리디닐), 옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 푸릴, 트리아지닐, 티에닐, 피리미딜, 피리다지닐, 인돌리지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 및 이소퀴놀릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, A는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은
Figure pct00004
이다.
특정 실시양태에서, A는 시클로헤테로알킬이다. 특정 실시양태에서, A는 모노시클릭 시클로헤테로알킬이다. 다른 실시양태에서, A는 멀티시클릭 시클로헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, A는 비시클릭 시클로헤테로알킬이다. 특정 실시양태에서, A는 질소-함유 시클로헤테로알킬이다. 다른 실시양태에서, A는 산소-함유 시클로헤테로알킬이다. 다른 실시양태에서, A는 황-함유 시클로헤테로알킬이다.
적합한 시클로헤테로알킬은 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 이미다졸리디닐, 2,3-디히드로푸로(2,3-b)피리딜, 벤족사지닐, 벤족사졸리닐, 2-H-프탈라지닐, 이소인돌리닐, 벤족사제피닐, 5,6-디히드로이미다조 [2,1-b]티아졸릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 모르폴리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 디히드로인돌릴, 테트라히드로피란, 및 방향족이 아닌 부분 불포화 모노시클릭 고리, 예컨대 질소를 통해 부착된 2- 또는 4-피리돈 또는 N-치환된-(1H,3H)-피리미딘-2,4-디온 (N-치환된 우라실)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, A는 시클로헤테로알킬이고, 여기서 시클로헤테로알킬은:
Figure pct00005
이다.
본원에 기재된 화합물과 관련하여, L은 직쇄형 또는 분지형 (C1-C5)알킬레닐이고, 여기서 L 내의 1개 이상의 -CH2- 기는 O 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티로 임의로 및 독립적으로 대체된다. 특정 실시양태에서, L은 직쇄형 (C1-C5)알킬레닐이고, 여기서 L 내의 1개 이상의 -CH2- 기는 O 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티로 임의로 및 독립적으로 대체된다. 특정 실시양태에서, L은 분지형 (C1-C5)알킬레닐이고, 여기서 L 내의 1개 이상의 -CH2- 기는 O 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티로 임의로 및 독립적으로 대체된다. 특정 실시양태에서, L은 (C1-C5)알킬레닐이고, 여기서 L 내의 1개 이상의 -CH2- 기는 독립적으로 O 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티로 대체된다. 특정 실시양태에서, L은 (C1-C5)알킬레닐이고, 여기서 L 내의 1개 이상의 -CH2- 기는 독립적으로 O 모이어티로 대체된다. 특정 실시양태에서, L은 직쇄형 (C1-C5)알킬레닐이고, 여기서 L 내의 1개 이상의 -CH2- 기는 독립적으로 NH 모이어티로 대체된다. 특정 실시양태에서, L은 직쇄형 또는 분지형 (C1-C5)알킬레닐이다.
특정 실시양태에서, L은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, 또는 -CHCH3-이다.
특정 실시양태에서, L은
Figure pct00006
이다.
다른 실시양태에서, L은
Figure pct00007
이다.
특정 실시양태에서, L은
Figure pct00008
이다.
본원에 기재된 화합물과 관련하여, 각 경우의 R1은 할로겐, C1-C6알킬, 또는 시클로헤테로알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 할로겐이다. 적합한 할로겐은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 라디칼을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, R1은 염소 및 플루오린이다. 특정 실시양태에서, R1은 염소이다. 다른 실시양태에서, R1은 플루오린이다.
특정 실시양태에서, R1은 C1-C6알킬이다. 적합한 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필 및 1-에틸-1-메틸프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, R1은 메틸 또는 에틸이다. 특정 실시양태에서, R1은 메틸이다. 특정 실시양태에서, R1은 에틸이다.
특정 실시양태에서, R1은 시클로헤테로알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 모노시클릭 시클로헤테로알킬이다. 다른 실시양태에서, R1은 멀티시클릭 시클로헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 비시클릭 시클로헤테로알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 질소-함유 시클로헤테로알킬이다. 다른 실시양태에서, R1은 산소-함유 시클로헤테로알킬이다. 다른 실시양태에서, R1은 황-함유 시클로헤테로알킬이다.
적합한 시클로헤테로알킬은 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 이미다졸리디닐, 2,3-디히드로푸로(2,3-b)피리딜, 벤족사지닐, 벤족사졸리닐, 2-H-프탈라지닐, 이소인돌리닐, 벤족사제피닐, 5,6-디히드로이미다조 [2,1-b]티아졸릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 모르폴리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 디히드로인돌릴, 테트라히드로피란, 및 방향족이 아닌 부분 불포화 모노시클릭 고리, 예컨대 질소를 통해 부착된 2- 또는 4-피리돈 또는 N-치환된-(1H,3H)-피리미딘-2,4-디온 (N-치환된 우라실)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, R1은 피롤리디닐이다.
본원에 기재된 화합물과 관련하여, m은 0, 1 또는 2이다. 특정 실시양태에서, m은 0이고, 이는 화학식 I, Ia, Ib 및 Ic의 화합물이 R1 치환기로 치환되지 않은 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, m은 1이고, 이는 화학식 I, Ia, Ib 및 Ic의 화합물이 1개의 R1 치환기로 치환된 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, m은 2이고, 이는 화학식 I, Ia, Ib 및 Ic의 화합물이 2개의 R1 치환기로 치환된 것을 의미한다.
본원에 기재된 화합물의 특정 실시양태에서, m은 1 또는 2이고, R1은 플루오린, 염소, 피롤리디닐, 메틸 또는 에틸이다. 본원에 기재된 화합물의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R1은 플루오린, 염소, 피롤리디닐, 메틸 또는 에틸이다. 본원에 기재된 화합물의 특정 실시양태에서, m은 2이고, R1은 플루오린, 염소, 피롤리디닐, 메틸 또는 에틸이다. 본원에 기재된 화합물의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R1은 플루오린이다. 본원에 기재된 화합물의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R1은 염소이다. 본원에 기재된 화합물의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R1은 피롤리디닐이다. 본원에 기재된 화합물의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R1은 메틸이다. 본원에 기재된 화합물의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R1은 에틸이다.
본원에 기재된 화합물과 관련하여, 각 경우의 R2는 독립적으로 -C1-C6알킬NR4COC3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬NR4COC1-C6알킬, -C1-C6알킬CONR4C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, -C1-C6알킬시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CONR4아릴, C1-C6알킬, -C1-C6알킬CO시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CONR4헤테로아릴, -C1-C6알킬NR4SO2C1-C6알킬, -C1-C6알킬NR4SO2C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4C3-C6시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 할로C1-C6알킬, -CONR4할로알킬, -CO시클로헤테로알킬, CN, -CONR4C1-C6알킬, -CONR4C3-C6시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 할로알콕시, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, 옥소, -C1-C6알킬헤테로아릴, -NR4COC1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 -C1-C6알킬NR4COC3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4아릴, -C1-C6알킬시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CO시클로헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬은 비치환되거나 또는 알콕시, CN, -C1-C6알킬OH, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 옥소, OH, CN, -C1-C6알킬CN, -COC1-C6알킬 및 C3-C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 각 경우의 R2는 독립적으로 -C1-C6알킬NR4COC3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬NR4COC1-C6알킬, -C1-C6알킬CONR4C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, -C1-C6알킬시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CONR4아릴, C1-C6알킬, -C1-C6알킬CO시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CONR4헤테로아릴, -C1-C6알킬NR4SO2C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4C3-C6시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 할로C1-C6알킬, -CONR4할로알킬, -CO시클로헤테로알킬, CN, -CONR4C1-C6알킬, -CONR4C3-C6시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 할로알콕시, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, 옥소, -C1-C6알킬헤테로아릴, -NR4COC1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 -C1-C6알킬NR4COC3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4아릴, -C1-C6알킬시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CO시클로헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬은 비치환되거나 또는 알콕시, CN, -C1-C6알킬OH, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 옥소, OH, CN, -C1-C6알킬CN, -COC1-C6알킬 및 C3-C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -C1-C6알킬NR4COC3-C6시클로알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -C1-C6알킬NHCOC3-C6시클로알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00009
이다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -C1-C6알킬NR4COC1-C6알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 -C1-C6알킬NHCOC1-C6알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00010
이다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -C1-C6알킬CONR4C1-C6알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -C1-C6알킬CONHC1-C6알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -C1-C6알킬CON(C1-C6알킬)2로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00011
이다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 할로겐으로부터 선택된다. 적합한 할로겐은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 라디칼을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, R2는 염소 및 플루오린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 염소이다. 다른 실시양태에서, R2는 플루오린이다. 특정 실시양태에서, R2는 아이오딘이다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 알콕시로부터 선택된다. 적합한 알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, R2는 메톡시이다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -C1-C6알킬시클로헤테로알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 비치환되거나 또는 알콕시, CN, -C1-C6알킬OH, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 옥소, OH, CN, -C1-C6알킬CN, -COC1-C6알킬 및 C3-C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C1-C6알킬시클로헤테로알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00012
이다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -C1-C6알킬시클로헤테로알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 비치환되거나 또는 알콕시, CN, -C1-C6알킬OH, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 옥소, OH, CN, -C1-C6알킬CN, -COC1-C6알킬 및 C3-C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C1-C6알킬시클로헤테로알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00013
이다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로-C1-C6알킬CONR4아릴로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -C1-C6알킬CONH아릴로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00014
이다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 C1-C6알킬로부터 선택된다. 적합한 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필 및 1-에틸-1-메틸프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, R2는 메틸, 이소부틸 또는 에틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 메틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 에틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 이소부틸이다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -C1-C6알킬CO시클로헤테로알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00015
이다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -C1-C6알킬CONR4헤테로아릴로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00016
이다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -C1-C6알킬NR4SO2C1-C6알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -C1-C6알킬NHSO2C1-C6알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00017
이다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -C1-C6알킬NR4SO2C3-C6시클로알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -C1-C6알킬NCH3SO2C3-C6시클로알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00018
이다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 C3-C6시클로알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 모노시클릭 시클로알킬이다. 다른 실시양태에서, R2는 비시클릭 시클로알킬이다. 다른 실시양태에서, R2는 멀티시클릭 시클로알킬이다. 적합한 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 인다닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, R2는 C3-C10시클로알킬이고, 여기서 C3-C10시클로알킬은
Figure pct00019
이다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -C1-C6알킬CONR4C3-C6시클로알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 -C1-C6알킬CONHC3-C6시클로알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00020
이다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 시클로헤테로알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 비치환되거나 또는 알콕시, CN, -C1-C6알킬OH, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 옥소, OH, CN, -C1-C6알킬CN, -COC1-C6알킬 및 C3-C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 시클로헤테로알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 모노시클릭 시클로헤테로알킬이다. 다른 실시양태에서, R2는 멀티시클릭 시클로헤테로알킬이다. 다른 실시양태에서, R2는 비치환되거나 또는 알콕시, CN, -C1-C6알킬OH, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 옥소, OH, CN, -C1-C6알킬CN, -COC1-C6알킬 및 C3-C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 멀티시클릭 시클로헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 비시클릭 시클로헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 비치환되거나 또는 알콕시, CN, -C1-C6알킬OH, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 옥소, OH, CN, -C1-C6알킬CN, -COC1-C6알킬 및 C3-C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 비시클릭 시클로헤테로알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 질소-함유 시클로헤테로알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 비치환되거나 또는 알콕시, CN, -C1-C6알킬OH, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 옥소, OH, CN, -C1-C6알킬CN, -COC1-C6알킬 및 C3-C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 질소-함유 시클로헤테로알킬이다. 다른 실시양태에서, R2는 산소-함유 시클로헤테로알킬이다. 다른 실시양태에서, R2는 비치환되거나 또는 알콕시, CN, -C1-C6알킬OH, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 옥소, OH, CN, -C1-C6알킬CN, -COC1-C6알킬 및 C3-C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 산소-함유 시클로헤테로알킬이다. 다른 실시양태에서, R2는 황-함유 시클로헤테로알킬이다. 다른 실시양태에서, R2는 비치환되거나 또는 알콕시, CN, -C1-C6알킬OH, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 옥소, OH, CN, -C1-C6알킬CN, -COC1-C6알킬 및 C3-C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 황-함유 시클로헤테로알킬이다.
적합한 시클로헤테로알킬은 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 이미다졸리디닐, 2,3-디히드로푸로(2,3-b)피리딜, 벤족사지닐, 벤족사졸리닐, 2-H-프탈라지닐, 이소인돌리닐, 벤족사제피닐, 5,6-디히드로이미다조 [2,1-b]티아졸릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 모르폴리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 디히드로인돌릴, 테트라히드로피란, 및 방향족이 아닌 부분 불포화 모노시클릭 고리, 예컨대 질소를 통해 부착된 2- 또는 4-피리돈 또는 N-치환된-(1H, 3H)-피리미딘-2,4-디온 (N-치환된 우라실)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, R2는 시클로헤테로알킬이고, 여기서 시클로헤테로알킬은:
Figure pct00021
이다. 특정 실시양태에서, R2는 시클로헤테로알킬이고, 여기서 시클로헤테로알킬은:
Figure pct00022
이다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 할로C1-C6알킬로부터 선택된다. 할로알킬의 적합한 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸 및 2,2-디플루오로에틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, R2는 디플루오로메틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 트리플루오로메틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -CONR4할로알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -CONH할로알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00023
이다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -CO시클로헤테로알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00024
이다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 CN으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 옥소로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -CONR4C1-C6알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -CONHC1-C6알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -CON(C1-C6알킬)2로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00025
이다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -NR4COC1-C6알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -NHCOC1-C6알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -N(C1-C6알킬)CO(C1-C6알킬)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00026
이다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -CONR4C3-C6시클로알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -CONHC3-C6시클로알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 헤테로아릴로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00027
이다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -C1-C6알킬헤테로아릴로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00028
이다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 아릴로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00029
이다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 할로알콕시로부터 선택된다. 적합한 할로알콕시는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 모노플루오로메톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, R2는 트리플루오로메톡시이다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00030
이다.
특정 실시양태에서, R2는 비치환된다.
다른 실시양태에서, R2가 -C1-C6알킬NR4COC3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4아릴, -C1-C6알킬시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CO시클로헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬인 경우에, 여기서 -C1-C6알킬NR4COC3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4아릴, -C1-C6알킬시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CO시클로헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬은 알콕시, CN, -C1-C6알킬OH, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 옥소, OH, CN, -C1-C6알킬CN, -COC1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 특정 실시양태에서, -C1-C6알킬NR4COC3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4아릴, -C1-C6알킬시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CO시클로헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬은 알콕시, CN, -C1-C6알킬OH, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 옥소, OH, CN, -C1-C6알킬CN, -COC1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된다. 다른 실시양태에서, -C1-C6알킬NR4COC3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4아릴, -C1-C6알킬시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CO시클로헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬은 알콕시, CN, -C1-C6알킬OH, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 옥소, OH, CN, -C1-C6알킬CN, COC1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 치환기로 치환된다. 다른 실시양태에서, -C1-C6알킬NR4COC3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4아릴, -C1-C6알킬시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CO시클로헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬은 알콕시, CN, -C1-C6알킬OH, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 옥소, OH, CN, -C1-C6알킬CN, -COC1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 3개의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, R2는 염소, 플루오린, 메톡시, 이소프로폭시, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 이소부틸,
Figure pct00031
이다.
특정 실시양태에서, n은 1, 2 또는 3이고, R2는 염소, 플루오린, 메톡시, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 이소부틸,
Figure pct00032
이다.
본원에 기재된 화합물과 관련하여, n은 0, 1, 2 또는 3이다. 특정 실시양태에서, n은 0이고, 이는 A가 R2 치환기로 치환되지 않은 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, n은 1이고, 이는 A가 1개의 R2 치환기로 치환된 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, n은 2이고, 이는 A가 2개의 R2 치환기로 치환된 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, n은 3이고, 이는 A가 3개의 R2 치환기로 치환된 것을 의미한다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00033
이다.
특정 실시양태에서, R2가 -C1-C6알킬NR4COC3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4아릴, -C1-C6알킬시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CO시클로헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬인 경우에, 여기서 -C1-C6알킬NR4COC3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4아릴, -C1-C6알킬시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CO시클로헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬은 알콕시, CN, -C1-C6알킬OH, 할로겐, C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, R2가 -C1-C6알킬NR4COC3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4아릴, -C1-C6알킬시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CO시클로헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬인 경우에, 이는 비치환되거나 또는 알콕시, CN, C1-C6알킬OH, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 옥소, OH, CN, C1-C6알킬CN, COC1-C6알킬 및 C3-C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, R2는 염소, 플루오린, 아이오딘, 메톡시, 이소프로폭시, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 이소부틸,
Figure pct00034
Figure pct00035
이다.
본원에 기재된 화합물과 관련하여, 각 경우의 R3은 수소, C1-C6알킬, 또는 할로C1-C6알킬이다. 특정 실시양태에서, R3은 수소이다. 특정 실시양태에서, R3은 C1-C6알킬이다. 적합한 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필 및 1-에틸-1-메틸프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, R3은 메틸이다.
특정 실시양태에서, R3은 할로C1-C6알킬이다. 할로알킬의 적합한 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸 및 2,2-디플루오로에틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, R3은 디플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R3은 수소, 메틸 또는 디플루오로메틸이다.
본원에 기재된 화합물과 관련하여, R4는 C1-C6알킬 또는 수소이다. 특정 실시양태에서, R4는 수소이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6알킬이다. 적합한 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필 및 1-에틸-1-메틸프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, R4는 메틸이다.
또한, 화학식 Ia를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 기재되며
Figure pct00036
,
여기서 A는 아릴, C3-C10시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬이고;
L은 직쇄형 또는 분지형 (C1-C5)알킬레닐이고, 여기서 L 내의 1개 이상의 -CH2- 기는 O 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티로 임의로 및 독립적으로 대체되고;
각 경우의 R1은 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, 또는 시클로헤테로알킬로부터 선택되고;
각 경우의 R2는 독립적으로 -C1-C6알킬NR4COC3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬NR4COC1-C6알킬, -C1-C6알킬CONR4C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, -C1-C6알킬시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CONR4아릴, C1-C6알킬, -C1-C6알킬CO시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CONR4헤테로아릴, -C1-C6알킬NR4SO2C1-C6알킬, -C1-C6알킬NR4SO2C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4C3-C6시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 할로C1-C6알킬, -CONR4할로알킬, -CO시클로헤테로알킬, CN, -CONR4C1-C6알킬, -CONR4C3-C6시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 할로알콕시, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, 옥소, -C1-C6알킬헤테로아릴, -NR4COC1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 -C1-C6알킬NR4COC3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4아릴, -C1-C6알킬시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CO시클로헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬은 비치환되거나 또는 알콕시, CN, -C1-C6알킬OH, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 옥소, OH, CN, C1-C6알킬CN, -COC1-C6알킬 및 C3-C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R3은 C1-C6알킬 또는 할로C1-C6알킬이고;
R4는 C1-C6알킬 또는 수소이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
또한, 화학식 Ib를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 기재되며
Figure pct00037
,
여기서 A는 아릴, C3-C10시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬이고;
L은 직쇄형 또는 분지형 (C1-C5)알킬레닐이고, 여기서 L 내의 1개 이상의 -CH2- 기는 O 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티로 임의로 및 독립적으로 대체되고;
각 경우의 R1은 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, 또는 시클로헤테로알킬로부터 선택되고;
각 경우의 R2는 독립적으로 -C1-C6알킬NR4COC3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬NR4COC1-C6알킬, -C1-C6알킬CONR4C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, -C1-C6알킬시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CONR4아릴, C1-C6알킬, -C1-C6알킬CO시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CONR4헤테로아릴, -C1-C6알킬NR4SO2C1-C6알킬, -C1-C6알킬NR4SO2C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4C3-C6시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 할로C1-C6알킬, -CONR4할로알킬, -CO시클로헤테로알킬, CN, -CONR4C1-C6알킬, -CONR4C3-C6시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 할로알콕시, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, 옥소, -C1-C6알킬헤테로아릴, -NR4COC1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 -C1-C6알킬NR4COC3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4아릴, -C1-C6알킬시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CO시클로헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬은 비치환되거나 또는 알콕시, CN, -C1-C6알킬OH, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 옥소, OH, CN, -C1-C6알킬CN, -COC1-C6알킬 및 C3-C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R3은 C1-C6알킬 또는 할로C1-C6알킬이고;
R4는 C1-C6알킬 또는 수소이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
또한, 화학식 Ic를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 기재되며
Figure pct00038
,
여기서 A는 아릴, C3-C10시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬이고;
L은 직쇄형 또는 분지형 (C1-C5)알킬레닐이고, 여기서 L 내의 1개 이상의 -CH2- 기는 O 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티로 임의로 및 독립적으로 대체되고;
각 경우의 R1은 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, 또는 시클로헤테로알킬로부터 선택되고;
각 경우의 R2는 독립적으로 -C1-C6알킬NR4COC3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬NR4COC1-C6알킬, -C1-C6알킬CONR4C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, -C1-C6알킬시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CONR4아릴, C1-C6알킬, -C1-C6알킬CO시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CONR4헤테로아릴, -C1-C6알킬NR4SO2C1-C6알킬, -C1-C6알킬NR4SO2C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4C3-C6시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 할로C1-C6알킬, -CONR4할로알킬, -CO시클로헤테로알킬, CN, -CONR4C1-C6알킬, -CONR4C3-C6시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 할로알콕시, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, 옥소, -C1-C6알킬헤테로아릴, -NR4COC1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 -C1-C6알킬NR4COC3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4아릴, -C1-C6알킬시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CO시클로헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬은 비치환되거나 또는 알콕시, CN, -C1-C6알킬OH, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 옥소, OH, CN, -C1-C6알킬CN, -COC1-C6알킬 및 C3-C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R3은 C1-C6알킬 또는 할로C1-C6알킬이고;
R4는 C1-C6알킬 또는 수소이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
또한 하기 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 기재된다.
정의
용어 "알킬렌" 또는 "알킬레닐"은, 그 자체로서 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 언급된 수의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, -(C1-C5) 알킬레닐은, 예를 들어, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2CH2-를 포함할 것이다.
용어 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 라디칼을 포함한다.
용어 "C1-C6알킬"은 1 내지 6의 탄소수를 갖는 직쇄형 알킬 및 3 내지 6의 탄소수를 갖는 분지형 알킬을 포괄한다. 그의 구체적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 등을 포함한다.
용어 "C3-C6시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소를 갖는 가교된, 포화 또는 불포화 시클로알킬 기를 포괄한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "C3-C10시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소를 갖는 가교된, 포화 또는 불포화 시클로알킬 기를 포괄한다. "시클로알킬"은 또한 비-방향족 고리뿐만 아니라 포화 시클로알킬 기에 융합된 모노시클릭, 비-방향족 고리 및 포화 시클로알킬 기에 융합된 방향족 고리를 포함한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 인다닐 등을 포함한다. 구조에 의해 기재된 예는
Figure pct00051
를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자를 함유하는 방향족 시클로헤테로알킬을 의미한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딜 (피리디닐), 옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 푸릴, 트리아지닐, 티에닐, 피리미딜, 피리다지닐, 인돌리지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 등을 포함한다.
용어 "시클로헤테로알킬"은 N, S 및 O로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 모노- 또는 비시클릭 또는 가교된 부분 불포화 또는 포화 고리를 의미하며, 각각의 상기 고리는 3 내지 10개의 원자를 갖고, 여기서 부착 지점은 탄소 또는 질소일 수 있다. 예는 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 이미다졸리디닐, 2,3-디히드로푸로(2,3-b)피리딜, 벤족사지닐, 벤족사졸리닐, 2-H-프탈라지닐, 이소인돌리닐, 벤족사제피닐, 5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 모르폴리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 디히드로인돌릴, 및 테트라히드로피란을 포함한다. 용어는 또한 방향족이 아닌 부분 불포화 모노시클릭 고리, 예컨대 질소를 통해 부착된 2- 또는 4-피리돈 또는 N-치환된-(1H,3H)-피리미딘-2,4-디온 (N-치환된 우라실)을 포함한다. 용어는 또한 가교된 고리, 예컨대 5-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 7-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥틸, 2-아자비시클로[2.2.2]옥틸, 및 3-아자비시클로[3.2.2]노닐, 및 아자비시클로[2.2.1]헵타닐을 포함한다. 구조에 의해 기재된 예는:
Figure pct00052
를 포함한다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함한 제약상 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포괄되는 염기성 화합물의 염은 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시키는 것에 의해 제조되는 본 발명의 화합물의 비-독성 염을 지칭한다. 본 발명의 염기성 화합물의 대표적인 염은 하기: 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 술페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 보유하는 경우에, 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한 무기 염기로부터 유도된 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온-교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리디닐, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리디닐, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다.
용어 "환자"는 의학적 치료를 받고 있거나 받을 예정인 인간, 개, 고양이, 소, 또는 돼지 환자, 바람직하게는 인간 환자를 비롯한 포유동물 환자를 지칭한다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 및 개별 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 기재된 화합물 중 일부는 올레핀계 이중 결합을 함유하고, 달리 명시되지 않는 한, E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 기재된 화합물 중 일부는 시스- 및 트랜스-이성질체를 갖는 치환된 시클로알칸을 함유하고, 달리 명시되지 않는 한, 시스- 및 트랜스-기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.
이들 부분입체이성질체의 독립적 합성 또는 그의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법론의 적절한 변형에 의해 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 그의 절대 입체화학은, 필요한 경우에, 공지된 절대 배위의 비대칭 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 원하는 경우에, 화합물의 라세미 혼합물은 개별 거울상이성질체가 단리되도록 분리될 수 있다. 분리는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성한 후, 표준 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 개별 부분입체이성질체를 분리함으로써 수행될 수 있다. 커플링 반응은 종종 거울상이성질체적으로 순수한 산 또는 염기를 사용한 염의 형성이다. 이어서, 부분입체이성질체 유도체는 첨가된 키랄 잔기의 절단에 의해 순수한 거울상이성질체로 전환될 수 있다. 화합물의 라세미 혼합물은 또한 키랄 고정상을 이용하는 크로마토그래피 방법에 의해 직접 분리될 수 있으며, 이 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
대안적으로, 화합물의 임의의 거울상이성질체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 공지된 배위의 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 시약을 사용하여 입체선택적 합성에 의해 수득될 수 있다.
본 발명은 본원에 기재된 화합물이 유리 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 전구체로서 또는 다른 합성 조작에서 사용되는 경우에, 그의 제약상 허용되는 염, 및 또한 제약상 허용되지 않는 염을 포함하는 것으로 의도된다는 것이 이해될 것이다.
본원에 기재된 구조 화학식의 화합물의 용매화물, 특히 수화물이 또한 본 발명에 포함된다.
본원에 기재된 화합물 중 일부는 호변이성질체로서 존재할 수 있으며, 이는 1개 이상의 이중 결합 이동을 동반하는 수소의 상이한 부착 지점을 갖는다. 예를 들어, 케톤 및 그의 엔올 형태는 케토-엔올 호변이성질체이다. 개별 호변이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물은 본 발명의 화합물에 포괄된다.
본원에 기재된 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인공적으로 풍부화될 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 화학식의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 풍부화는 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 동위원소-풍부화된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 적절한 동위원소-풍부화된 시약 또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
화학적으로 불안정한 화합물은 본원에 함유된 실시양태로부터 배제된다는 것을 주목해야 한다.
치료 방법
또한, IL4I1-관련 질환을 예방, 치료 또는 호전시키는 방법이 본 발명에 포괄된다. 본원에 기재된 화합물은 다양한 IL4I1-관련 질환, 예컨대 암을 예방, 치료 또는 호전시키는데 효과적일 수 있다. 환자에서 IL4I1-발현 세포를 디스플레이하는 암을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 환자에서 IL4I1-발현 세포를 디스플레이하는 암을 예방하는 방법이 본원에 기재된다. 환자에서 IL4I1-발현 세포를 디스플레이하는 암을 호전시키는 방법이 본원에 기재된다.
본원에 기재된 한 실시양태에서, 치료될 암은 IL4I1-발현 세포를 디스플레이하는 암 및 IL4I1-발현 세포를 디스플레이하는 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 치료될 암은 고형 종양이다. 특정 실시양태에서, 치료될 암은 전형적으로 암종, 육종, 중피종, 모세포종 및 배세포 종양으로부터 선택된다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 치료될 암은 전형적으로 IL4I1-발현 세포를 디스플레이하는 중피종, 비소세포 폐 암종, 결장 암종, 유방 암종, 갑상선 암종, 고환 배세포 종양 및 난소 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 치료될 암은 IL4I1-발현 세포를 디스플레이하는 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 전형적으로 IL4I1-발현 세포를 디스플레이하는 B-세포 림프종으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 치료될 암은 IL4I1-발현 세포를 디스플레이하는 PMBL (원발성 종격 대 B-세포 림프종), 전형적 호지킨 림프종 (cHL), NLPHL (결절성 림프구 우세형 호지킨 림프종), 비-종격 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 SLL/CLL (소림프구성 림프종 / 만성 림프구성 백혈병)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 치료될 암은 IL4I1-발현 세포를 디스플레이하는 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 한 실시양태에서, 예방될 암은 IL4I1-발현 세포를 디스플레이하는 암 및 IL4I1-발현 세포를 디스플레이하는 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 예방될 암은 고형 종양이다. 특정 실시양태에서, 예방될 암은 전형적으로 암종, 육종, 중피종, 모세포종 및 배세포 종양으로부터 선택된다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 예방될 암은 전형적으로 IL4I1-발현 세포를 디스플레이하는 중피종, 비소세포 폐 암종, 결장 암종, 유방 암종, 갑상선 암종, 고환 배세포 종양 및 난소 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 예방될 암은 IL4I1-발현 세포를 디스플레이하는 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 전형적으로 IL4I1-발현 세포를 디스플레이하는 B-세포 림프종으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 예방될 암은 IL4I1-발현 세포를 디스플레이하는 PMBL (원발성 종격 대 B-세포 림프종), 전형적 호지킨 림프종 (cHL), NLPHL (결절성 림프구 우세형 호지킨 림프종), 비-종격 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 SLL/CLL (소림프구성 림프종 / 만성 림프구성 백혈병)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 치료될 암은 IL4I1-발현 세포를 디스플레이하는 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 한 실시양태에서, 호전될 암은 IL4I1-발현 세포를 디스플레이하는 암 및 IL4I1-발현 세포를 디스플레이하는 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 호전될 암은 고형 종양이다. 특정 실시양태에서, 호전될 암은 전형적으로 암종, 육종, 중피종, 모세포종 및 배세포 종양으로부터 선택된다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 호전될 암은 전형적으로 IL4I1-발현 세포를 디스플레이하는 중피종, 비소세포 폐 암종, 결장 암종, 유방 암종, 갑상선 암종, 고환 배세포 종양 및 난소 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 호전될 암은 IL4I1-발현 세포를 디스플레이하는 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 전형적으로 IL4I1-발현 세포를 디스플레이하는 B-세포 림프종으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 호전될 암은 IL4I1-발현 세포를 디스플레이하는 PMBL (원발성 종격 대 B-세포 림프종), 전형적 호지킨 림프종 (cHL), NLPHL (결절성 림프구 우세형 호지킨 림프종), 비-종격 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 SLL/CLL (소림프구성 림프종 / 만성 림프구성 백혈병)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 호전될 암은 IL4I1-발현 세포를 디스플레이하는 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제약 조성물
본원에 기재된 화합물은 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있다. 투여에 적합한 투여 형태로 제제화됨에 따라, 본원에 기재된 화합물은 상기 질환의 예방, 치료, 또는 치유를 위한 제약 조성물로서 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 임상 용도에서, 통상적으로 화합물은 투여 형태에 따라 제약상 허용되는 첨가제와 함께 다양한 제제로 제제화되고, 이어서 투여될 수 있다. "제약상 허용되는"은 첨가제, 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 상용성이어야 하고 그의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다. 따라서, 제약 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 다양한 첨가제가 사용가능하다. 그의 구체적 예는 젤라틴, 락토스, 수크로스, 산화티타늄, 전분, 결정질 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 옥수수 전분, 미세결정질 왁스, 백색 페트롤라툼, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 무수 인산칼슘, 시트르산, 시트르산삼나트륨, 히드록시프로필셀룰로스, 소르비톨, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리소르베이트, 수크로스 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 경화 피마자 오일, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산마그네슘, 경질 규산 무수물, 활석, 식물성 오일, 벤질 알콜, 아라비아 검, 프로필렌 글리콜, 폴리알킬렌 글리콜, 시클로덱스트린, 히드록시프로필 시클로덱스트린 등을 포함한다.
그러한 첨가제로 형성되는 제제는, 예를 들어 고체 제제, 예컨대 정제, 캡슐, 과립, 분말 및 좌제; 및 액체 제제 예컨대 시럽, 엘릭시르 및 주사제를 포함한다. 이들은 제약 제제 분야에 공지된 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다. 액체 제제는 또한 그의 사용 시 물 또는 임의의 다른 적합한 매질 중에 용해 또는 현탁될 수 있는 형태일 수 있다.
특히 주사제의 경우, 원하는 경우에, 제제는 생리 염수 또는 글루코스 액체 중에 용해 또는 현탁될 수 있고, 완충제 또는 보존제가 임의로 그에 첨가될 수 있다.
제약 조성물은 본 발명의 화합물을 조성물의 1 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 1 내지 60 중량%의 양으로 함유할 수 있다. 조성물은 임의의 다른 치료상 유효한 화합물을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물이 상기 언급된 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 경우에, 용량 및 투여 빈도는 환자의 성별, 연령, 체중 및 질환 상태, 및 의도된 치유 효과의 유형 및 범위에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 경구 투여되는 경우, 용량은 0.001 내지 50 mg/kg 체중/일일 수 있고, 이는 한번에 또는 수회 투여될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 용량은 약 0.01 내지 약 25 mg/kg/일, 특정한 실시양태에서, 약 0.05 내지 약 10 mg/kg/일, 또는 약 0.001 내지 약 50 mg/kg/일이다. 경구 투여를 위해, 조성물은 바람직하게는 0.01 mg 내지 1,000 mg을 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로 제공된다. 구체적 실시양태에서, 용량은 본원에 기재된 화합물의 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 1.0, 2.5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 500, 750, 850 또는 1,000 밀리그램이다. 이러한 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다.
조합 요법
본 발명의 화합물은 추가로, 다른 치료제와 조합되어 상기 언급된 질환, 장애 및 상태를 예방 또는 치료하는 방법에 유용하다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 상태의 치료, 예방, 억제 또는 호전에서 1종 이상의 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있으며, 여기서 약물을 함께 조합하는 것은 약물 단독보다 더 안전하거나 더 효과적이다. 이러한 다른 약물(들)은 이에 따라 통상적으로 사용되는 양으로, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 1종 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에, 제약 조성물은 구체적 실시양태에서 이러한 다른 약물 및 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단위 투여 형태로 함유할 수 있다. 그러나, 조합 요법은 또한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 다른 약물이 상이한 중첩 스케줄로 투여되는 요법을 포함할 수 있다. 또한, 1종 이상의 다른 활성 성분과 조합되어 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 각각이 단독으로 사용되는 경우보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 더하여 1종 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 화학식 중 임의의 것의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어 투여될 수 있고 개별적으로 또는 동일한 제약 조성물로 투여될 수 있는 다른 활성 성분의 예는 통증 완화제, 항혈관신생제, 항신생물제, 항당뇨병제, 항감염제, 또는 위장 작용제, 또는 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 적합한 화합물은 비제한적으로 실데나필, 바르데나필, 타달라필 및 알프로스타딜, 에포프로스테놀, 일로프로스트, 보센탄, 암로디핀, 딜티아젬, 니페디핀, 암브리센탄 및 와파린, 플루티카손, 부데소니드, 모메타손, 플루니솔리드, 베클로메타손, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 질류톤, 살메테롤, 포르모테롤, 테오필린, 알부테롤, 레발부테롤, 피르부테롤, 이프라트로피움, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 오말리주맙, 코르티코스테로이드 및 크로몰린, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 겜피브로질, 페노피브레이트, 니코틴산 산, 클로피도그렐 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
추가적으로, 본원에 개시된 화학식 중 임의의 것의 화합물은 특정한 질환 또는 상태 (예를 들어, 세포 증식 장애)의 예방, 치료, 제어, 호전, 또는 위험의 감소에 사용되는 다른 항암제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 다른 활성제와 조합되어 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 본원에 개시된 화합물이 유용한 특정한 질환 또는 상태의 예방, 치료, 제어, 호전, 또는 위험의 감소에 사용하기 위한 1종 이상의 다른 항암제와 조합된다. 이러한 다른 활성제는 이를 위해 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 다른 활성제는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 스무슨드 억제제, 알킬화제, 항종양 항생제, 항대사물, 레티노이드, 면역조정제, 예컨대 비제한적으로 항암 백신, CTLA-4, LAG-3 및 PD-1 길항제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
PD-1은 면역 조절 및 말초 관용의 유지에서 중요한 역할을 하는 것으로 인식된다. PD-1은 나이브 T-세포, B-세포 및 NKT-세포 상에서 중간 정도로 발현되고, 림프구, 단핵구 및 골수 세포 상에서 T-세포 및 B-세포 수용체 신호전달에 의해 상향조절된다 (Sharpe et al., Nature Immunology (2007); 8:239-245).
PD-1에 대한 2종의 공지된 리간드인 PD-L1 (B7-H1) 및 PD-L2 (B7-DC)는 다양한 조직에서 발생하는 인간 암에서 발현된다. 예를 들어 난소암, 신암, 결장직장암, 췌장암, 및 간암의 대형 샘플 세트에서, 및 흑색종에서, PD-L1 발현은 후속 치료와 무관하게 불량한 예후와 상관관계가 있고 전체 생존을 감소시키는 것으로 제시되었다. (Dong et al., Nat Med. 8(8):793-800 (2002); Yang et al., Invest Ophthamol Vis Sci. 49: 2518-2525 (2008); Ghebeh et al., Neoplasia 8:190-198 (2006); Hamanishi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104: 3360-3365 (2007); Thompson et al., Cancer 5: 206-211 (2006) ; Nomi et al., Clin. Cancer Research 13:2151-2157 (2007); Ohigashi et al., Clin. Cancer Research 11: 2947-2953; Inman et al., Cancer 109: 1499-1505 (2007); Shimauchi et al., Int. J. Cancer 121:2585-2590 (2007); Gao et al., Clin. Cancer Research 15: 971-979 (2009); Nakanishi J., Cancer Immunol Immunother. 56: 1173- 1182 (2007); 및 Hino et al., Cancer 00: 1-9 (2010)).
유사하게, 종양 침윤 림프구 상에서의 PD-1 발현은 유방암 및 흑색종에서 기능장애 T-세포를 표시하고 (Ghebeh et al., BMC Cancer. 2008 8:5714-15 (2008); 및 Ahmadzadeh et al., Blood 114: 1537-1544 (2009)) 신암에서 불량한 예후와 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다 (Thompson et al., Clinical Cancer Research 15: 1757-1761(2007)). 따라서, PD-L1 발현 종양 세포는 PD-1 발현 T-세포와 상호작용하여 T-세포 활성화를 감쇠시키고 면역 감시를 피함으로써, 종양에 대한 손상된 면역 반응에 기여하는 것으로 제안되었다.
PD-1 축을 표적화하는 면역 체크포인트 요법은 다중 인간 암에서의 임상 반응에서 획기적인 개선을 발생시켰다 (Brahmer, et al., N Engl J Med 2012, 366: 2455-65; Garon et al., N Engl J Med 2015, 372: 2018-28; Hamid et al., N Engl J Med 2013, 369: 134-44; Robert et al., Lancet 2014, 384: 1109-17; Robert et al., N Engl J Med 2015, 372: 2521-32; Robert et al., N Engl J Med 2015, 372: 320-30; Topalian et al., N Engl J Med 2012, 366: 2443-54; Topalian et al., J Clin Oncol 2014, 32: 1020-30; 및 Wolchok et al., N Engl J Med 2013, 369: 122-33).
"PD-1 길항제"는 면역 세포 (T-세포, B-세포 또는 NKT 세포) 상에서 발현된 PD-1에 대한 암 세포 상에서 발현된 PD-L1의 결합을 차단하고, 바람직하게는 또한 면역-세포 발현된 PD-1에 대한 암 세포 상에서 발현된 PD-L2의 결합을 차단하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다. PD-1 및 그의 리간드에 대한 대체 명칭 또는 동의어는 PD-1의 경우 PDCD1, PD1, CD279 및 SLEB2; PD-L1의 경우 PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 및 B7-H; 및 PD-L2의 경우 PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc 및 CD273을 포함한다. 인간 개체가 치료되는 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도 중 임의의 것에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하고, 바람직하게는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1 및 PD-L2 둘 다의 결합을 차단한다. 인간 PD-1 아미노산 서열은 NCBI 유전자좌 번호: NP 005009에서 찾아볼 수 있다. 인간 PD-L1 및 PD-L2 아미노산 서열은 각각 NCBI 유전자좌 번호: NP_054862 및 NP_079515에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도 중 임의의 것에 유용한 PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 (mAb) 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. mAb는 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체일 수 있고, 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직한 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv 및 Fv 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. PD-1 길항제의 예는 펨브롤리주맙 (키트루다(KEYTRUDA)®, 머크 앤 캄파니, 인크.(Merck and Co., Inc.), 미국 뉴저지주 케닐워스)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "펨브롤리주맙" (이전에 MK-3475, SCH 900475 및 람브롤리주맙으로 공지되고, 때때로 "펨브로"로 지칭됨)은 문헌 [WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, pages 161-162 (2013)]에 기재된 구조를 갖는 인간화 IgG4 mAb이다. PD-1 길항제의 추가의 예는 니볼루맙 (옵디보(OPDIVO)®, 브리스톨-마이어스 스큅 캄파니(Bristol-Myers Squibb Company), 미국 뉴저지주 프린스턴), 아테졸리주맙 (MPDL3280A; 테센트릭(TECENTRIQ)®, 제넨테크(Genentech), 미국 캘리포니아주 샌프란시스코), 두르발루맙 (임핀지(IMFINZI)®, 아스트라 제네카 파마슈티칼스, 엘피(Astra Zeneca Pharmaceuticals, LP), 델라웨어주 윌밍톤), 및 아벨루맙 (바벤시오(BAVENCIO)®, 머크 카게아아(Merck KGaA), 독일 다름슈타트 및 화이자, 인크.(Pfizer, Inc.), 뉴욕주 뉴욕)을 포함한다.
인간 PD-1에 결합하고 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에 유용한 모노클로날 항체 (mAb)의 예는 US7488802, US7521051, US8008449, US8354509, US8168757, WO2004/004771, WO2004/072286, WO2004/056875, 및 US2011/0271358에 기재되어 있다.
인간 PD-L1에 결합하고 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에 유용한 mAb의 예는 WO2013/019906, W02010/077634 A1 및 US8383796에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 구체적 항-인간 PD-L1 mAb는 MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C, 및 각각 WO2013/019906의 서열식별번호: 24 및 서열식별번호: 21의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 포함한다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도 중 임의의 것에 유용한 다른 PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 이뮤노어드헤신, 예를 들어 불변 영역, 예컨대 이뮤노글로불린 분자의 Fc 영역에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 함유하는 융합 단백질을 포함한다. PD-1에 특이적으로 결합하는 이뮤노어드헤신 분자의 예는 WO2010/027827 및 WO2011/066342에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 구체적 융합 단백질은 인간 PD-1에 결합하는 PD-L2-FC 융합 단백질인 AMP-224 (또한 B7-DCIg로도 공지됨)를 포함한다.
따라서, 한 실시양태는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 PD-1 길항제는 공동으로 또는 순차적으로 투여된다.
이러한 실시양태에 따른 이러한 암의 구체적인 비제한적 예는 흑색종 (절제불가능한 또는 전이성 흑색종 포함), 두경부암 (재발성 또는 전이성 두경부 편평 세포암 (HNSCC) 포함), 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 요로상피 암종, 위암, 자궁경부암, 원발성 종격 대-B-세포 림프종, 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 암, 비소세포 폐암, 간세포 암종, 투명 세포 신장암, 결장직장암, 유방암, 편평 세포 폐암, 기저 암종, 육종, 방광암, 자궁내막암, 췌장암, 간암, 위장암, 다발성 골수종, 신암, 중피종, 난소암, 항문암, 담도암, 식도암, 및 타액선암을 포함한다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 암은 절제불가능한 또는 전이성 흑색종, 재발성 또는 전이성 두경부 편평 세포암 (HNSCC), 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 요로상피 암종, 위암, 자궁경부암, 원발성 종격 대-B-세포 림프종, 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 암, 비소세포 폐암, 및 간세포성 암종으로부터 선택된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 PD-1 길항제이다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다. 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 두르발루맙 또는 아벨루맙이다.
펨브롤리주맙은 키트루다™에 대한 처방 정보 (머크 앤 캄파니, 인크., 미국 뉴저지주 화이트하우스 스테이션; 2014년 최초 미국 승인, 2018년 11월 업데이트됨)에 기재된 바와 같이, 절제불가능한 또는 전이성 흑색종을 갖는 환자의 치료 및 재발성 또는 전이성 두경부 편평 세포암 (HNSCC), 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 요로상피 암종, 위암, 자궁경부암, 원발성 종격 대-B-세포 림프종, 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 암, 비소세포 폐암, 및 간세포성 암종을 갖는 특정 환자의 치료를 위해 미국 FDA에 의해 승인되었다. 또 다른 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 펨브롤리주맙과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 암은 절제불가능한 또는 전이성 흑색종, 재발성 또는 전이성 두경부 편평 세포암 (HNSCC), 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 요로상피 암종, 위암, 자궁경부암, 원발성 종격 대-B-세포 림프종, 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 암, 비소세포 폐암, 및 간세포성 암종으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 암은 흑색종, 비소세포 폐암, 두경부 편평 세포암 (HNSCC), 호지킨 림프종, 원발성 종격 대 B-세포 림프종, 요로상피 암종, 미소위성체 불안정성-높은 암, 위암, 메르켈 세포 암종, 간세포성 암종, 식도암 및 자궁경부암으로부터 선택된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 PD-1 길항제이다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 두르발루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아벨루맙이다. 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 두르발루맙 또는 아벨루맙이다.
또 다른 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 암은 흑색종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 두경부암, 방광암, 유방암, 위장암, 다발성 골수종, 간세포성암, 림프종, 신암, 중피종, 난소암, 식도암, 항문암, 담도암, 결장직장암, 자궁경부암, 갑상선암, 및 타액선암으로부터 선택된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 PD-1 길항제이다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 두르발루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아벨루맙이다. 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 두르발루맙 또는 아벨루맙이다.
한 실시양태에서, 절제불가능한 또는 전이성 흑색종의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 절제불가능한 또는 전이성 흑색종을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다. 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 두르발루맙 또는 아벨루맙이다.
한 실시양태에서, 재발성 또는 전이성 두경부 편평 세포암 (HNSCC)의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 전이성 HNSCC를 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다. 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 두르발루맙 또는 아벨루맙이다.
한 실시양태에서, 전형적 호지킨 림프종 (cHL)의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, cHL을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다. 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 두르발루맙 또는 아벨루맙이다.
한 실시양태에서, 요로상피 암종의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 요로상피 암종을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다. 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 두르발루맙 또는 아벨루맙이다.
한 실시양태에서, 위암의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 위암을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다. 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 두르발루맙 또는 아벨루맙이다.
한 실시양태에서, 자궁경부암의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 자궁경부암을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다. 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 두르발루맙 또는 아벨루맙이다.
한 실시양태에서, 원발성 종격 대-B-세포 림프종의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 원발성 종격 대-B-세포 림프종을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다. 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 두르발루맙 또는 아벨루맙이다.
한 실시양태에서, 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 암의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, MSI-H 암을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다. 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 두르발루맙 또는 아벨루맙이다.
한 실시양태에서, 비소세포 폐암의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 비소세포 폐암을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다. 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 두르발루맙 또는 아벨루맙이다.
한 실시양태에서, 간세포성 암종의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 간세포성 암종을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다. 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 두르발루맙 또는 아벨루맙이다.
혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 억제제의 예는 베바시주맙 (제넨테크/로슈(Roche)에 의해 상표 아바스틴(AVASTIN) 하에 판매됨), 악시티닙, (N-메틸-2-[[3-[([E])-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤즈아미드, 또한 AG013736으로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO01/002369에 기재됨), 브리바닙 알라니네이트 ((S)-((R)-1-(4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)프로판-2-일)2-아미노프로파노에이트, 또한 BMS-582664로도 공지됨), 모테사닙 (N-(2,3-디히드로-3,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]-3-피리딘카르복스아미드 및 PCT 공개 번호 WO 02/068470에 기재됨), 파시레오티드 (또한 SO 230으로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO02/010192에 기재됨), 및 소라페닙 (상표명 넥사바르(NEXAVAR) 하에 판매됨)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
토포이소머라제 II 억제제의 예는 에토포시드 (또한 VP-16 및 에토포시드 포스페이트로도 공지되고, 상표명 토포사르(TOPOSAR), 베페시드(VEPESID) 및 에토포포스(ETOPOPHOS) 하에 판매됨), 및 테니포시드 (또한 VM-26으로도 공지되고, 상표명 부몬(VUMON) 하에 판매됨)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
알킬화제의 예는 5-아자시티딘 (상표명 비다자(VIDAZA) 하에 판매됨), 데시타빈 (상표명 데코겐(DECOGEN) 하에 판매됨), 테모졸로미드 (쉐링-플라우(Schering-Plough)/머크에 의해 상표명 테모다르(TEMODAR) 및 테모달(TEMODAL) 하에 판매됨), 닥티노마이신 (또한 악티노마이신-D로도 공지되고, 상표명 코스메겐(COSMEGEN) 하에 판매됨), 멜팔란 (또한 L-PAM, L-사르코리신, 및 페닐알라닌 머스타드로도 공지되고, 상표명 알케란(ALKERAN) 하에 판매됨), 알트레타민 (또한 헥사메틸멜라민 (HMM)으로도 공지되고, 상표명 헥살렌(HEXALEN) 하에 판매됨), 카르무스틴 (상표명 BCNU 하에 판매됨), 벤다무스틴 (상표명 트레안다(TREANDA) 하에 판매됨), 부술판 (상표명 부술펙스(BUSULFEX) 및 밀레란(MYLERAN) 하에 판매됨), 카르보플라틴 (상표명 파라플라틴(PARAPLATIN) 하에 판매됨), 로무스틴 (또한 CCNU로도 공지되고, 상표명 세뉴(CeeNU) 하에 판매됨), 시스플라틴 (또한 CDDP로도 공지되고, 상표명 플라티놀(PLATINOL) 및 플라티놀-AQ 하에 판매됨), 클로람부실 (상표명 류케란(LEUKERAN) 하에 판매됨), 시클로포스파미드 (상표명 시톡산(CYTOXAN) 및 네오사르(NEOSAR) 하에 판매됨), 다카르바진 (또한 DTIC, DIC 및 이미다졸 카르복스아미드로도 공지되고, 상표명 DTIC-DOME 하에 판매됨), 알트레타민 (또한 헥사메틸멜라민 (HMM)으로도 공지되고, 상표명 헥살렌(HEXALEN) 하에 판매됨), 이포스파미드 (상표명 이펙스(IFEX) 하에 판매됨), 프로카르바진 (상표명 마툴란(MATULANE) 하에 판매됨), 메클로레타민 (또한 질소 머스타드, 무스틴 및 메클로로에타민 히드로클로라이드로도 공지되고, 상표명 머스타르겐(MUSTARGEN) 하에 판매됨), 스트렙토조신 (상표명 자노사르(ZANOSAR) 하에 판매됨), 티오테파 (또한 티오포스포아미드, 테스파(TESPA) 및 TSPA로도 공지되고, 상표명 티오플렉스(THIOPLEX) 하에 판매됨)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
항종양 항생제의 예는 독소루비신 (상표명 아드리아마이신(ADRIAMYCIN) 및 루브(RUB) EX 하에 판매됨), 블레오마이신 (상표명 블레녹산(BLENOXANE) 하에 판매됨), 다우노루비신 (또한 다우노루비신 히드로클로라이드, 다우노마이신, 및 루비도마이신 히드로클로라이드로도 공지되고, 상표명 세루비딘(CERUBIDINE) 하에 판매됨), 다우노루비신 리포솜 (다우노루비신 시트레이트 리포솜, 상표명 다우녹솜(DAUNOXOME) 하에 판매됨), 미톡산트론 (또한 DHAD로도 공지되고, 상표명 노반트론(NOVANTRONE) 하에 판매됨), 에피루비신 (상표명 엘렌스(ELLENCE) 하에 판매됨), 이다루비신 (상표명 이다마이신(IDAMYCIN), 이다마이신 PFS 하에 판매됨) 및 미토마이신 C (상표명 뮤타마이신(MUTAMYCIN) 하에 판매됨)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
항대사물의 예는 클라드리빈 (2-클로로데옥시아데노신, 상표명 류스타틴(LEUSTATIN) 하에 판매됨), 5-플루오로우라실 (상표명 아드루실(ADRUCIL) 하에 판매됨), 6-티오구아닌 (상표명 퓨린톨(PURINETHOL) 하에 판매됨), 페메트렉세드 (상표명 알림타(ALIMTA) 하에 판매됨), 시타라빈 (또한 아라비노실시토신 (Ara-C)으로도 공지되고, 상표명 시토사르-U(CYTOSAR-U) 하에 판매됨), 시타라빈 리포솜 (또한 리포솜 Ara-C로도 공지되고, 상표명 데포사이트(DEPOCYT) 하에 판매됨), 데시타빈 (상표명 다코겐(DACOGEN) 하에 판매됨), 히드록시우레아 (상표명 히드레아(HYDREA), 드록시아(DROXIA) 및 밀로셀(MYLOCEL) 하에 판매됨), 플루다라빈 (상표명 플루다라(FLUDARA) 하에 판매됨), 플록수리딘 (상표명 FUDR 하에 판매됨), 클라드리빈 (또한 2-클로로데옥시아데노신 (2-CdA)으로도 공지됨, 상표명 류스타틴 하에 판매됨), 메토트렉세이트 (또한 아메토프테린, 메토트렉세이트 소듐 (MTX)으로도 공지되고, 상표명 류마트렉스(RHEUMATREX) 및 트렉살(TREXALL) 하에 판매됨), 및 펜토스타틴 (상표명 니펜트(NIPENT) 하에 판매됨)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
레티노이드의 예는 알리트레티노인 (상표명 판레틴(PANRETIN) 하에 판매됨), 트레티노인 (모두-트랜스 레티노산, 또한 ATRA로도 공지되고, 상표명 베사노이드(VESANOID) 하에 판매됨), 이소트레티노인 (13-c/s-레티노산, 상표명 아큐탄(ACCUTANE), 암네스팀(AMNESTEEM), 클라라비스(CLARAVIS), 클라루스(CLARUS), 데쿠탄(DECUTAN), 이소탄(ISOTANE), 이조테크(IZOTECH), 오라탄(ORATANE), 이소트레트(ISOTRET), 및 소트레트(SOTRET) 하에 판매됨) 및 벡사로텐 (상표명 탈그레틴(TARGRETIN) 하에 판매됨)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
이러한 조합물에서, 본 발명의 화합물 및 다른 활성제는 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 한 요소의 투여는 다른 작용제(들)의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 이루어질 수 있다.
실시예
실시예에서 약어의 의미를 하기에 제시한다.
ACN = CH3CN = MeCN = 아세토니트릴
AcOH = 아세트산
APhos-Pd-G3 = 팔라듐 G3-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)디-tert-부틸포스핀 = [4-(디-tert-부틸포스피노)-N,N-디메틸아닐린-2-(2'-아미노비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트
APhos-Pd-G4 = 4-디tert-부틸포스파닐-N,N-디메틸아닐린;메탄술폰산;N-메틸-2-페닐아닐린;팔라듐
Boc2O = 디-tert-부틸 디카르보네이트
Boc-Ser(Bzl)-OH = N-(tert-부톡시카르보닐)-O-벤질-L-세린
CDI = 1,1'-카르보닐디이미다졸
셀라이트 = 규조토
CF3CH2OH = 2,2,2-트리플루오로에탄올
Conc. = 진한
CO2= 이산화탄소
Cp*RuCl(PPh3)2 = 펜타메틸시클로펜타디에닐비스(트리페닐포스핀)루테늄(II) 클로라이드
DCM = 디클로로메탄
DIEA= DIPEA= N,N-디이소프로필에틸아민 = 휘니그 염기
DMA = 디메틸아세트아미드
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 술폭시드
DPPE = 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄
EDCI = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
EtOAc = 에틸 아세테이트
h = 시간
H2 = 수소
H20 = 물
HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HBr = 브로민화수소
HCl= 염산
HFBA = 헵타플루오로부티르산
HOBT = 히드록시벤조트리아졸
K2CO3 = 탄산칼륨
LCMS=액체 크로마토그래피-질량 분광측정법
LHMDS = LiHMDS= 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
LiAlH4 = 수소화알루미늄리튬
LiF = 플루오린화리튬
LiOH = 수산화리튬
min = 분
MeOH= 메탄올
MgSO4 = 황산마그네슘
NaBH4 = 수소화붕소나트륨
NaCl = 염화나트륨
NaHCO3 = 중탄산나트륨
NaOH = 수산화나트륨
Na2SO4= 황산나트륨
NaH = 수소화나트륨
NH4Cl= 염화암모늄
NH4OH= 수산화암모늄
Pd(OH)2/C = 펄만 촉매 = 탄소상 수산화팔라듐
Pd(dtbpf)Cl2 = 1,1'-비스 (디-t-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드
SFC = 초임계 유체 크로마토그래피
sSPhos Pd G2 = 클로로(소듐-2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐-3'-술포네이트)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF= 테트라히드로푸란
1 표준 분위기 [atm] = 101325 파스칼 [Pa] = 14.6959488 psi
핵자기 공명 스펙트럼에서의 약어의 의미를 하기에 제시한다:
s = 단일선, d = 이중선, dd = 이중 이중선, dt = 이중 삼중선, ddd = 이중 이중 이중선, Sept = 칠중선, t = 삼중선, m = 다중선, br = 넓은, brs = 넓은 단일선, q = 사중선
J = 커플링 상수 및 Hz = 헤르츠.
본 발명의 화합물은 하기 약술된 중간체 및 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 사용되는 다양한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 용이하게 제조된다.
반응식 1
팔라듐 촉매된 스즈키 조건 하에 상응하는 아릴 브로마이드를 사용하여 알킬 보로네이트 1을 2로 전환시킴으로써 화학식 I의 특정 화합물을 합성하였다. 이어서, 탈보호하여 합성을 완료하였다.
Figure pct00053
반응식 2
디아미노 3으로부터 CDI의 존재 하에 화학식 I의 특정 화합물을 합성하였다.
Figure pct00054
반응식 3
CDI의 존재 하에 디아미노 4를 5로 전환시킴으로써 화학식 I의 특정 화합물을 합성하였다. 이어서, 5를 탈보호를 통해 6으로 전환시켰다. 상응하는 산, 산 무수물, 술포닐 클로라이드 또는 술폰산 무수물과 커플링시켜 합성을 완료하였다.
Figure pct00055
반응식 4
이리듐 및 니켈 촉매된 탈카르복실화 커플링 조건 하에 상응하는 아릴 브로마이드를 사용하여 알킬 산 7을 8로 전환시킴으로써 화학식 I의 특정 화합물을 합성하였다. 필요한 경우에, 탈보호하여 합성을 완료하였다.
Figure pct00056
반응식 5
이리듐 및 니켈 촉매된 탈카르복실화 커플링 조건 하에 상응하는 아릴 브로마이드를 사용하여 알킬 산 9를 10으로 전환시킴으로써 화학식 I의 특정 화합물을 합성하였다. 10을 탈보호하여 화합물 11을 수득하였다. 상응하는 산과 커플링시켜 합성을 완료하였다.
Figure pct00057
반응식 6
염기 및 알킬 할라이드의 존재 하에 아민 12로부터 화학식 I의 특정 화합물을 합성하였다.
Figure pct00058
반응식 7
염기 및 알킬 할라이드의 존재 하에 아민 13을 14로 전환시킴으로써 화학식 I의 특정 화합물을 합성하였다. 탈보호하여 합성을 완료하였다.
Figure pct00059
반응식 8
미츠노부 반응을 통해 아민 15로부터 화학식 I의 특정 화합물을 합성하였다.
Figure pct00060
반응식 9
미츠노부 반응을 통해 아민 16을 17로 전환시킴으로써 화학식 I의 특정 화합물을 합성하였다. 탈보호하여 합성을 완료하였다.
Figure pct00061
반응식 10
구리 촉매된 아릴 아미노화 반응에 이어서 분자내 고리화를 사용하여 카르바메이트 18로부터 화학식 I의 특정 화합물을 합성하였다.
Figure pct00062
반응식 11
구리 촉매된 아릴 아미노화 반응에 이어서 분자내 고리화를 사용하여 카르바메이트 19를 20으로 전환시킴으로써 화학식 I의 특정 화합물을 합성하였다. 20을 탈보호하여 21을 수득하였다. 아미드 커플링시켜 합성을 완료하였다.
Figure pct00063
반응식 12
팔라듐 촉매된 아릴 아미노화 반응을 통해 우레아를 사용하여 아릴 할라이드 22로부터 화학식 I의 특정 화합물을 합성하였다.
Figure pct00064
반응식 13
루테늄 촉매된 반응을 통해 아릴 아지드 23을 24로 전환시킴으로써 화학식 I의 특정 화합물을 합성하였다. 탈보호하여 합성을 완료하였다.
Figure pct00065
반응식 14
팔라듐 촉매된 스즈키 반응을 통해 보로네이트 25를 26으로 전환시킴으로써 화학식 I의 특정 화합물을 합성하였다. 팔라듐 촉매된 시클로프로판화 반응을 통해 26을 27로 전환시켰다. 탈보호하여 합성을 완료하였다.
Figure pct00066
반응식 15
트리포스겐의 존재 하에 산 28을 29로 전환시킴으로써 화학식 I의 특정 화합물을 합성하였다. 아지드화나트륨의 존재 하에 29를 30으로 전환시켰다. 쿠르티우스 재배열에 이어 분자내 고리화하여 합성을 완료하였다.
Figure pct00067
반응식 16
벤질 할라이드를 사용한 알킬화를 통해 아민 31을 32로 전환시킴으로써 화학식 I의 특정 화합물을 합성하였다. 아민을 사용한 알킬화를 통해 32를 33으로 전환시켰다. 탈보호하여 합성을 완료하였다.
Figure pct00068
반응식 17
디-아이오도 알킬 화합물을 사용한 알킬화를 통해 아민 34를 35로 전환시킴으로써 화학식 I의 특정 화합물을 합성하였다. 트리페닐포스핀을 사용한 알킬화를 통해 35를 36으로 전환시켰다. 비티히 반응을 통해 36을 37로 전환시켰다. 탈보호를 통해 37을 38로 전환시켰다. 팔라듐 촉매된 수소화 반응을 통해 합성을 완료하였다.
Figure pct00069
반응식 18
벤질 할라이드를 사용한 알킬화를 통해 아민 39를 40으로 전환시킴으로써 화학식 I의 특정 화합물을 합성하였다. 니켈 촉매된 환원성 커플링을 통해 40을 41로 전환시켰다. 탈보호하여 합성을 완료하였다.
Figure pct00070
중간체 1:
tert-부틸 2-옥소-3-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00071
tert-부틸 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (194.0 g, 0.83 mol, 1 당량), THF (3.8 L) 및 NaH (36.40 g, 0.91 mol, 1.10 당량)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-(브로모메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (228.6 g, 1.08 mol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 켄칭한 다음, 이것을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 감압 하에 농축시킨 다음, MTBE로 슬러리화하여 고체를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.13 (dtd, J = 24.0, 7.7, 1.3 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 1.63 (s, 9H), 1.27 (s, 12H).
중간체 2:
2-(3-(tert-부톡시카르보닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산
Figure pct00072
단계 A: tert-부틸 3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00073
tert-부틸 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (0.275 g, 1.174 mmol) 및 탄산칼륨 (0.324 g, 2.348 mmol)을 8 ml 바이알에 첨가한 다음, 아세토니트릴 (2 ml)에 이어서 에틸 브로모아세테이트 (0.261 ml, 2.348 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시킨 다음, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다.
LC/MS (m/z): 265 (M+H)+ (tBu의 손실로서 관찰됨).
단계 B: 2-(3-(tert-부톡시카르보닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산
Figure pct00074
tert-부틸 3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (340 mg, 1.061 mmol) 및 수산화리튬 (50.8 mg, 2.123 mmol)을 20 ml 바이알에 첨가하였다. 이어서, 디옥산 및 물 (1:1) 1 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 수층을 1 M HCl을 사용하여 산성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기부를 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
LC/MS (m/z): 237 (M+H)+ (tBu의 손실로서 관찰됨).
중간체 3:
1-(디플루오로메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00075
단계 A: 2-클로로-1-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸
Figure pct00076
2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸 (0.63 g, 4.13 mmol)을 ACN (10 ml) 및 디에틸 (브로모디플루오로메틸)포스포네이트 (1.1 g, 4.12 mmol) 중에 용해시키고, 플루오린화칼륨 (0.48 g, 8.26 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 (30 ml) 및 EtOAc (20 ml) 중에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 수층을 EtOAc (20 ml x 2)로 재추출하고, 합한 유기 층을 염수 (10 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하였다. 이것을 고체로서 단리시켰다.
LCMS (ESI) m/z: 203 [M+H]+.
단계 B: 1-(디플루오로메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00077
2-클로로-1-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 (263 mg, 1.298 mmol)을 아세트산 (5 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 고체를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z: 185 [M+H]+.
중간체 4:
3-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조산
Figure pct00078
단계 A: 메틸 3-((2-옥소-3-(프로프-1-엔-2-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트
Figure pct00079
탄산칼륨 (3173 mg, 22.96 mmol) 및 1-(프로프-1-엔-2-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 (2000 mg, 11.48 mmol)을 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 아세토니트릴 (25 ml) 및 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (2630 mg, 11.48 mmol)를 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 증발시켰다.
LCMS (ESI) m/z: 323 [M+H]+.
단계 B: 메틸 3-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트
Figure pct00080
메틸 3-((2-옥소-3-(프로프-1-엔-2-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 (3700 mg, 11.48 mmol)를 메탄올 (25 ml) 중에 용해시켰다. 물 (5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 빙조에 넣었다. 다음에, 염산 (디옥산 중 4 M, 8.61 ml, 34.4 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 6M HClaq (1 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다.
LCMS (ESI) m/z: 283 [M+H]+.
단계 C: 3-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조산
Figure pct00081
메틸 3-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 (1400 mg, 4.96 mmol)를 20 ml 바이알에 첨가하고, THF: 물 (3:1) (10 ml) 중에 용해시켰다. 수산화리튬 (178 mg, 7.44 mmol)을 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 생성된 반응물을 진공 하에 증발시켰다. DCM 10 ml를 첨가하고, 이어서 0.5 M NaOH 5 ml를 첨가하였다. 유기부를 제거한 다음, 수성 층을 6M HCl을 사용하여 pH 약 2-3까지 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과하고, DCM으로 세척하고, 그대로 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z: 269 [M+H]+.
중간체 5:
2-(3-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산
Figure pct00082
단계 A: tert-부틸 2-(3-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세테이트
Figure pct00083
아이오딘화제1구리 (166 mg, 0.869 mmol), L-히드록시프롤린 (228 mg, 1.739 mmol), 인산칼륨 (1845 mg, 8.69 mmol), 및 메틸 (2-브로모페닐)카르바메이트 (1000 mg, 4.35 mmol)를 바이알에 질소 하에 첨가하였다. DMSO (11 ml)를 첨가하고, 이어서 tert-부틸 2-(3-(아미노메틸)페닐)아세테이트 (962 mg, 4.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 밀봉하고, 130℃로 가열하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 헹구면서 셀라이트 상에서 여과하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시키고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다.
LCMS (ESI) m/z: 361 [M+Na]+.
단계 B: 2-(3-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산
Figure pct00084
tert-부틸 2-(3-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세테이트 (451.4 mg, 1.334 mmol), TFA (2.00 ml), 및 디옥산 (2.00 ml)을 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 교반하고, 60℃로 24시간 동안 가열하였다. DCM을 첨가하고, 혼합물을 염수로 세척하고, 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다.
LCMS (ESI) m/z: 283 [M+H]+.
중간체 6:
2-(4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산
Figure pct00085
단계 A: 에틸 2-(4-(((2-니트로페닐)아미노)메틸)페닐)아세테이트
Figure pct00086
에틸 2-(4-(아미노메틸)페닐)아세테이트, HCl을 250 ml 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 이어서 DMF (15 ml)를 첨가하고, 혼합물을 수조에 넣었다. 탄산칼륨 (4.04 g, 29.3 mmol)을 플라스크에 첨가하고, 이어서 1-플루오로-2-니트로벤젠 (1.371 ml, 13 mmol)을 적가하였다. 반응물을 여과하고, 진공 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z: 315 [M+H]+.
단계 B: 에틸 2-(4-(((2-아미노페닐)아미노)메틸)페닐)아세테이트
Figure pct00087
아연 (4.67 g, 71.5 mmol)을 500 ml 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 이어서 에탄올 75 ml를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아세트산 (4.09 ml, 71.5 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 에틸 2-(4-(((2-니트로페닐)아미노)메틸)페닐)아세테이트 (4.09 g, 13 mmol)를 에탄올 15 ml 중에 첨가하고, 반응물을 질소 하에 실온에서 교반되도록 하였다. 1시간 후, 추가의 아연 (500mg)을 아세트산 1 ml와 함께 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 35℃로 5시간 동안 가열하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 중탄산나트륨으로 세척하였다. 이어서, 합한 유기부를 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 생성물을 조 물질로 취하였다.
LCMS (ESI) m/z: 285 [M+H]+.
단계 C: 에틸 2-(4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세테이트
Figure pct00088
에틸 2-(4-(((2-아미노페닐)아미노)메틸)페닐)아세테이트 (3.5 g, 12.31 mmol)를 DCM 25 ml 중에 용해시켰다. CDI (1.996 g, 12.31 mmol)를 추가의 DCM 20 ml와 함께 첨가하고, 수조를 플라스크 하에 두고, 이것을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음에, 반응물을 1 M HCl 및 염수로 세척하였다. 유기부를 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 목적 조 물질을 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다.
LCMS (ESI) m/z: 311 [M+H]+.
단계 D: 2-(4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산
Figure pct00089
에틸 2-(4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세테이트 (530 mg, 1.708 mmol), NaOH (1708 μl, 3.42 mmol), 및 디옥산 (3.4 ml)을 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 65℃로 밤새 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하고, 고체를 동결건조기에서 추가로 건조시켜 생성물을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 283 [M+H]+.
실시예 1:
1-(4-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00090
단계 A: 1-(4-브로모벤질)피롤리딘-2-온
Figure pct00091
수소화나트륨 (2.376 g, 59.4 mmol)을 교반용 막대가 구비된 500 ml 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 질소로 퍼징하였다. THF (80 ml)를 첨가하고, 혼합물을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 피롤리딘-2-온 (4.10 ml, 54 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠 (13.50 g, 54.0 mmol)을 THF (40 ml) 중 용액으로서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온한 다음, 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수조로 냉각시키면서 혼합물을 물로 천천히 켄칭하였다. 반응 혼합물을 분리 깔때기에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 메탄올을 사용하여 정제하였다.
LC/MS (m/z): 254 (M+H)+
단계 B: tert-부틸 2-옥소-3-(4-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00092
tert-부틸 2-옥소-3-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (14.97 g, 40 mmol) (중간체 1), 1-(4-브로모벤질)피롤리딘-2-온 (10.67 g, 42.0 mmol), 탄산세슘 (39.1 g, 120 mmol), APhos Pd G3 (0.635 g, 1.000 mmol), 및 APhos Pd G4 (0.649 g, 1.000 mmol)를 교반용 막대가 구비된 500 ml 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 질소 2회로 재충전하였다. 디옥산 (180 ml) 및 물 (18 ml)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밀봉하고, 75℃로 15시간 동안 가열하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기부를 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 용리액으로서 디클로로메탄 중 메탄올을 사용하여 정제하였다.
LC/MS (m/z): 444 (M+Na)+
단계 C: 1-(4-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00093
tert-부틸 2-옥소-3-(4-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (7.72 g, 18.32 mmol)를 교반용 막대가 구비된 40 ml 바이알에 첨가하였다. 이어서, 포름산 (14.05 ml, 366 mmol)을 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 (대안적으로 TFA가 또한 이러한 탈보호에 사용될 수 있음), 물로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기부를 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 용리액으로서 디클로로메탄 중 메탄올을 사용하여 정제하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 - 6.91 (m, 4H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H).
LC/MS (m/z): 322 (M+H)+
실시예 2:
1-(4-((2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00094
단계 A: N-(4-브로모벤질)프로프-2-엔-1-아민
Figure pct00095
3-클로로프로프-1-엔 (0.823 g, 10.75 mmol)을 20℃에서 DMF (15 mL) 중 (4-브로모페닐)메탄아민 (2 g, 10.75 mmol) 및 Cs2CO3 (5.25 g, 16.12 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다.
LC/MS (m/z): 228 (M+H)+.
단계 B: N-알릴-N-(4-브로모벤질)아크릴아미드
Figure pct00096
DMF (15 mL) 중 N-(4-브로모벤질)프로프-2-엔-1-아민 (800 mg, 3.54 mmol), DIEA (1.236 mL, 7.08 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 (0.288 mL, 3.54 mmol)의 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 물 (200 mL) 및 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코(ISCO)®; 12 g 세파플래쉬(SepaFlash)® 실리카 플래쉬 칼럼, 0-35% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 40 mL/분)에 의해 정제하여 N-알릴-N-(4-브로모벤질)아크릴아미드를 수득하였다.
LC/MS (m/z): 280 (M+H)+.
단계 C: 1-(4-브로모벤질)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온
Figure pct00097
DCM (60 ml) 중 (1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로-(페닐메틸렌)(트리시클로헥실포스핀)루테늄 (0.909 g, 1.071 mmol), 및 N-알릴-N-(4-브로모벤질)아크릴아미드 (2 g, 7.14 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2 (3회)로 재충전하였다. 혼합물을 25℃로 16시간 동안 가열하였다. 16시간 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 수층을 EtOAc (10 mL*3)로 재추출하고, 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, [0~30]% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여 1-(4-브로모벤질)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온을 수득하였다.
LC/MS (m/z): 254 (M+H)+.
단계 D: 1-(4-((2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00098
1,4-디옥산 (5 ml) 및 물 (1 ml) 중 tert-부틸 2-옥소-3-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (742 mg, 1.983 mmol), K3PO4 (1052 mg, 4.96 mmol), 1-(4-브로모벤질)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 (500 mg, 1.983 mmol) 및 Pd(dtbpf)Cl2 (129 mg, 0.198 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2 (3회)로 재충전하였다. 혼합물을 90℃로 12시간 동안 가열하였다. 12시간 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (10 mL*3)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 정상-상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상으로서 헵탄 (용매 A) 및 에탄올 (용매 B)을 사용하여, 0%에서 5% 용매 B의 구배를 25 mL/분으로 9분 동안 실행시켜 1-(4-((2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 7.09 - 6.95 (m, 4H), 6.15 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.98 (s, 2H).
LC/MS (m/z): 320 (M+H)+.
실시예 3:
1-(4-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00099
단계 A: 2-(4-브로모페닐)아세토히드라지드
Figure pct00100
에탄올 (150 ml) 중 에틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트 (15.25 g, 62.7 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 첨가하였다. 히드라진 (물 중 35%) (11.25 ml, 125 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다.
LC/MS (m/z): 229 (M+H)+
단계 B: 2-(4-브로모벤질)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00101
Ts-OH (0.673 g, 3.54 mmol) 및 2-(4-브로모페닐)아세토히드라지드 (8.1 g, 35.4 mmol)를 500 ml 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 톨루엔 (100 ml) 및 트리에톡시메탄 (14.72 ml, 88 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 부착된 환류 응축기를 사용하여 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 증발시키고, 실리카 겔이 담긴 카트리지 상에 건조 로딩하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 및 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하였다.
LC/MS (m/z): 239 (M+H)+
실시예 1에서 단계 B-C에 약술된 절차를 이용하여, 2-(4-브로모벤질)-1,3,4-옥사디아졸을 하기 단계 C 및 D에서 최종 생성물 1-(4-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온으로 정교화하였다.
단계 C: tert-부틸 3-(4-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트.
LC/MS (m/z): 429 (M+Na)+
단계 D: 1-(4-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 4H), 7.03 - 6.90 (m, 4H), 4.97 (s, 2H), 4.25 (s, 2H).
LC/MS (m/z): 306 (M+H)+
실시예 4:
1-(4-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-3-클로로벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00102
실시예 3에서 단계 A-D에 약술된 절차를 이용하여, 에틸-2-(4-브로모-2-클로로페닐)아세테이트를 최종 생성물 1-(4-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-3-클로로벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온으로 정교화하였다.
단계 A: 2-(4-브로모-2-클로로페닐)아세토히드라지드.
LC/MS (m/z): 265 (M+H)+
단계 B: 2-(4-브로모-2-클로로벤질)-1,3,4-옥사디아졸.
LC/MS (m/z): 275 (M+H)+
단계 C: tert-부틸 3-(4-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-3-클로로벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트.
LC/MS (m/z): 341 (M+H)+ (Boc의 손실로서 관찰됨)
단계 D: 1-(4-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-3-클로로벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 3H), 5.01 (s, 2H), 4.36 (s, 2H).
LC/MS (m/z): 341 (M+H)+
실시예 5:
N-(3-메톡시-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)아세트아미드의 제조
Figure pct00103
단계 A: N-(4-브로모-3-메톡시벤질)아세트아미드
Figure pct00104
4-브로모-3-메톡시벤조니트릴 (1 g, 4.72 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.667 ml, 7.07 mmol)을 건조된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 질소 분위기 하에 THF (20 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 라니 니켈 (0.554 g, 4.72 mmol)을 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 수소 (3회)로 재충전하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 수소 (압력: 30 psi) 하에 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하였다. 물질을 고체로서 단리시켰다.
LCMS (ESI) m/z: 258 [M+H]+.
실시예 1에서 단계 B-C에 약술된 절차를 이용하여, N-(4-브로모-3-메톡시벤질)아세트아미드를 최종 생성물 N-(3-메톡시-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조 [d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)아세트아미드로 정교화하였다.
단계 B: tert-부틸 3-(4-(아세트아미도메틸)-2-메톡시벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트.
LC/MS (m/z): 326 (M+H)+ (Boc의 손실로서 관찰됨)
단계 C: N-(3-메톡시-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)아세트아미드.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.10-7.05 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 7.00-6.90 (m, 4H), 6.78 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 326 [M+H]+.
실시예 6:
N-((5-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)티오펜-2-일)메틸)메탄술폰아미드의 제조
Figure pct00105
단계 A: N-(티오펜-2-일메틸)메탄술폰아미드
Figure pct00106
티오펜-2-일메탄아민 (5.0 g, 44.2 mmol)을 DCM (50 ml) 중에 용해시켰다. 피리딘 (5.34 ml, 66.3 mmol)을 첨가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (6.05 g, 52.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 반응물을 1M HCl 용액 (100 ml)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 ml x 2)으로 추출하고, 염수 (30 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 3.6, 5.0 Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H).
단계 B: N-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)메탄술폰아미드
Figure pct00107
N-(티오펜-2-일메틸)메탄술폰아미드 (1 g, 5.23 mmol)를 DCM (10 ml) 중에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드 (1.02 g, 5.73 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2SO3 용액 (20 ml)으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (50 ml x 2)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.93 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.44 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H).
실시예 1에서 단계 B-C에 약술된 절차를 이용하여, N-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)메탄술폰아미드를 하기 단계 C-D에서 최종 생성물 N-((5-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)티오펜-2-일)메틸)메탄술폰아미드로 정교화하였다.
단계 C: tert-부틸 3-((5-(메틸술폰아미도메틸)티오펜-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
LCMS (ESI) m/z: 338 [M+H]+ (Boc의 손실로서 관찰됨).
단계 D: N-((5-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)티오펜-2-일)메틸)메탄술폰아미드.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.15-7.09 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 3H), 7.00 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.77 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 338 [M+H]+
표 1의 실시예를 실시예 1, 단계 B-C에 기재된 방법에 따라 적절한 아릴 브로마이드 출발 물질을 사용하여 합성하였다.
표 1
Figure pct00108
실시예 11:
제조예 N-(4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)아세트아미드
Figure pct00109
단계 A: N-(4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)아세트아미드
Figure pct00110
N-(4-브로모벤질)아세트아미드 (6.09 g, 26.7 mmol), 탄산세슘 (26.1 g, 80 mmol), sSPhos Pd G2 (2.198 g, 2.67 mmol), 및 tert-부틸 2-옥소-3-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (10 g, 26.7 mmol) (중간체 1)를 교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 5분 후, 디옥산 (81 ml) 및 물 (8.10 ml)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 17시간 동안 80℃로 가열하였다. 17시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 THF (40 ml) 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중 4 M) (40 ml, 160 mmol)을 용액에 적가하였다. 혼합물을 45℃로 45분 동안 가열하였다. 45분 후, 물질을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (m/z): 296 (M+H)+.
단계 B: N-(4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)아세트아미드
Figure pct00111
N-(4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)아세트아미드 (17.7 g, 59.9 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 아세토니트릴 (144 ml)/물 (55.4 ml)을 플라스크에 첨가하였다. 응축기를 플라스크에 부착하고, 플라스크를 80℃로 30분 동안 가열하였다. 30분 후, 온도를 95℃로 증가시키고, 교반을 재개하였다. 15분 후, ACN (36 ml) 및 물 (14 ml)을 첨가하고, 온도를 105℃로 증가시켰다. 1시간 후, 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 천천히 실온으로 냉각되도록 하였다. 16시간 후, 혼합물을 여과하였다. 수집된 고체를 차가운 ACN (빙조를 사용하여 0℃로 냉각시킴)으로 헹구었다. 수집된 고체를 동결건조기에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (m/z): 296 (M+H)+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 4H), 7.05 - 6.87 (m, 4H), 4.96 (s, 2H), 4.18 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H).
실시예 12:
N-(4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)메탄술폰아미드의 제조
Figure pct00112
단계 A: N-(4-브로모벤질)메탄술폰아미드
Figure pct00113
(4-브로모페닐)메탄아민 (5 g, 26.9 mmol), TEA (9.36 ml, 67.2 mmol) 및 DCM (100 ml)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 메탄술폰산 무수물 (5.62 g, 32.2 mmol)을 20℃에서 여러 부분으로 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 물 (100 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM (100 ml x 3)으로 세척하였다. 생성된 유기 상을 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 286 [M+Na]+.
단계 B: tert-부틸 3-(4-(메틸술폰아미도메틸)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00114
tert-부틸 2-옥소-3-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (3.18 g, 8.50 mmol), sSPhos Pd G2 (0.137 g, 0.167 mmol), 탄산세슘 (5.43 g, 16.66 mmol)), 디옥산 (30 mL) 및 물 (3 mL)을 교반용 막대가 구비된 플라스크에 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소의 스트림으로 2분 동안 버블링하였다. 2분 후, 플라스크를 밀봉하고, 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 상을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 376 [M+H]+. (tBu의 손실로서 관찰됨)
단계 C: N-(4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)메탄술폰아미드
Figure pct00115
tert-부틸 3-(4-(메틸술폰아미도메틸)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (3 g, 6.95 mmol), TFA (2.68 mL, 34.8 mmol), 및 DCM (15 mL)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 물 및 CH3CN 중에 용해시키고, 물질을 동결건조기에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 332 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 7.44-7.27 (m, 4H), 7.20-6.90 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.83 (s, 3H).
실시예 13:
N-메틸-5-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미드의 제조
Figure pct00116
단계 A: 5-브로모-N-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00117
5-브로모티오펜-3-카르복실산 (100 mg, 0.483 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸 (139 mg, 1.690 mmol), 메탄아민 (0.966 mL, 1.932 mmol, THF 중 2 M), N-(클로로(디메틸아미노)메틸렌)-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (V) (163 mg, 0.580 mmol), 및 DCM (3 mL)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 수집된 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이 물질을 HPLC (물 및 ACN 이동상은 TFA에 의해 개질됨)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 222 [M+H]+.
단계 B: tert-부틸 3-((4-(메틸카르바모일)티오펜-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00118
실시예 12의 절차를 이용하여, 5-브로모-N-메틸티오펜-3-카르복스아미드를 표제 화합물로 정교화하였다.
LCMS (ESI) m/z: 288 [M+H]+. (tBu의 손실로서 관찰됨)
단계 C: N-메틸-5-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00119
tert-부틸 3-((4-(메틸카르바모일)티오펜-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (20 mg, 0.052 mmol), TFA (1 mL, 12.98 mmol), 및 DCM (4 mL)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 2.2시간 동안 교반하였다. 2.2시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이 물질을 HPLC (용리 아세토니트릴/물 구배, TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 288 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 7.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 2.85 (s, 3H).
표 2의 실시예를 실시예 13, 단계 B에 기재된 방법에 따라 적절한 Br 출발 물질을 사용하여 합성하였다.
표 2
Figure pct00120
실시예 15:
(R)-N-(1-(4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드의 제조
Figure pct00121
단계 A: (R)-N-(1-(4-브로모페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00122
(R)-1-(4-브로모페닐)에탄-1-아민 (250 mg, 1.250 mmol), 아세틸 클로라이드 (89 μl, 1.250 mmol) 및 DMA (1000 μl)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반되도록 하였다. 18 시간 후, 물질을 실리카 상에 건조 로딩하였다. 물질을 25 g 칼럼 상에 로딩하고, 칼럼을 100% 헥산에서 100% 에틸 아세테이트/에탄올로 실행시켰다. 목적 생성물을 용리시키고, 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (m/z): 242 (M+H)+.
단계 B: (R)-N-(1-(4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00123
실시예 12로부터의 절차를 단계 A에서 상응하는 브로마이드와 함께 이용하여, (R)-N-(1-(4-브로모페닐)에틸)아세트아미드를 표제 화합물로 정교화하였다.
LC/MS (m/z): 310 (M+H)+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 4H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 3H), 4.95 (s, 2H), 4.83 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
표 3의 실시예를 실시예 15에 기재된 방법에 따라 단계 A에서 적절한 치환된 (4-브로모페닐)메탄아민 출발 물질을 이용하고 상기 기재된 조건 또는 표준 아미드 커플링 조건 (예를 들어 HATU/DIEA)을 사용하여 합성하였다.
표 3
Figure pct00124
실시예 18:
1-(3-클로로-4-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00125
수소화나트륨 (7.60 mg, 0.19 mmol) 및 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠 (48.3 mg, 0.17 mmol) 및 피롤리딘-2-온 (15.19 mg, 0.179 mmol)을 8 mL 바이알에 첨가한 다음, DMA (0.75 ml)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 용액을 후속 단계를 위해 유지시켰다. 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (4.56 mg, 0.017 mmol), 염화니켈(II) 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물 (3.74 mg, 0.017 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 (1.717 mg, 1.700 μmol), 2-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 (44.1 mg, 0.230 mmol) 및 탄산세슘 (74.8 mg, 0.230 mmol)을 개별 8 mL 바이알에 첨가하였다. 이어서, DMA 1 mL를 첨가하고, 이 혼합물을 상기로부터의 알킬화 피롤리디논에 첨가하고, 혼합물을 밀봉하고, 아르곤으로 2분 동안 퍼징한 다음, 청색 LED 광 하에 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 조 물질을 여과하고, HPLC (용리 아세토니트릴/물 구배, NH4OH 개질제 포함)에 의해 정제하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.23 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 356 [M+H]+.
실시예 19:
1-(3-아이오도-4-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00126
단계 A: 1,4-비스(브로모메틸)-2-아이오도벤젠
Figure pct00127
트리페닐포스핀 (2295 mg, 8.75 mmol)을 25℃에서 DCM (25 mL) 중 (2-아이오도-1,4-페닐렌)디메탄올 (770 mg, 2.92 mmol) 및 사브로민화탄소 (2901 mg, 8.75 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 4 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~20% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 40 mL/분)에 의해 정제하여 1,4-비스(브로모메틸)-2-아이오도벤젠을 수득하였다.
단계 B: 1-(4-(브로모메틸)-2-아이오도벤질)피롤리딘-2-온
Figure pct00128
NaH (111 mg, 2.77 mmol)를 0℃에서 DMF (25 mL) 중 피롤리딘-2-온 (0.264 mL, 3.46 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 0.5시간 후, 1,4-비스(브로모메틸)-2-아이오도벤젠 (900 mg, 2.309 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 4시간 후, 포화 NH4Cl (200 mL)을 첨가하고, 물질을 EtOAc (200 mL)로 세척하였다. 분리된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 40 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 45% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여 1-(4-(브로모메틸)-3-아이오도벤질)피롤리딘-2-온 및 1-(4-(브로모메틸)-2-아이오도벤질)피롤리딘-2-온 및 1-(4-(브로모메틸)-2-아이오도벤질)피롤리딘-2-온-1-(4-(브로모메틸)-3-아이오도벤질)피롤리딘-2-온을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 394 [M+H]+.
단계 C: 1-(4-((2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-2-아이오도벤질)피롤리딘-2-온
Figure pct00129
NaH (18.27 mg, 0.457 mmol)를 0℃에서 DMF (5 mL) 중 2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸 (55.8 mg, 0.365 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 0.5시간 후, 1-(4-(브로모메틸)-2-아이오도벤질)피롤리딘-2-온 (120 mg, 0.305 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 3.5시간 후, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 물질을 DCM (20 mL)으로 세척하였다. 분리된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (용리 아세토니트릴/물 구배, NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하여 1-(4-((2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-2-아이오도벤질)피롤리딘-2-온을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 466 [M+H]+.
단계 D: 1-(3-아이오도-4-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00130
AcOH (3 mL) 중 1-(4-((2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-2-아이오도벤질)피롤리딘-2-온 (105 mg, 0.225 mmol))의 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 6시간 후, 용매를 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (10 mL)으로 희석하고, 감압 하에 농축시켜 (2회) 1-(3-아이오도-4-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.22 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.28 (t, J=8.0 Hz, 2H), 1.99 - 1.98 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 448 [M+H]+.
실시예 20:
1-(4-((3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00131
실시예 18에 약술된 절차를 이용하여, 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠 및 1,3,4-옥사티아지난 3,3-디옥시드를 최종 생성물 1-(4-((3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온으로 정교화하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 4H), 7.04 - 6.91 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.31 - 3.28 (m, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 374 [M+H]+.
표 4의 실시예를 실시예 18에 기재된 방법에 따라 적절한 아릴 브로마이드 출발 물질을 사용하여 합성하였고; 대안적으로 이는 목적하는 아릴 브로마이드의 형성 후에 칼럼 크로마토그래피에 의해 단계적으로 수행할 수 있다.
표 4
Figure pct00132
실시예 26:
1-(4-((1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00133
4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (3.75 mg, 0.014 mmol), 염화니켈(II) 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물 (3.07 mg, 0.014 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 (0.940 mg, 0.930 μmol), 2-(3-(tert-부톡시카르보닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 (0.037 g, 0.126 mmol) (중간체 2), 2-(4-브로모벤질)이소티아졸리딘 1,1-디옥시드 (0.027 g, 0.093 mmol) 및 탄산세슘 (0.041 g, 0.13 mmol)을 교반용 막대가 구비된 8 ml 바이알에 첨가하였다. 이어서, DMA 1 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 2분 동안 퍼징한 다음 밀봉하였다. 이어서, 반응 혼합물을 광반응기에 넣고, 청색 LED 광으로 4시간 동안 조사하고, 여과하고, 감압 하에 증발시킨 다음, DCM:TFA (1:1) 2 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, HPLC (용리 아세토니트릴/물 구배, TFA 개질제 포함)에 의해 정제하였다. 고체로서 단리되었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 4H), 7.05 - 6.90 (m, 4H), 4.98 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.24 - 3.19 (m, 2H), 3.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.21 - 2.14 (m, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 358 [M+H]+. (대안적으로 2-tert-부틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘이 염기로서 사용될 수 있음).
실시예 27:
1-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00134
4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (7.16 mg, 0.027 mmol), 염화니켈(II) 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물 (5.86 mg, 0.027 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 (1.795 mg, 1.777 μmol), 2-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 (0.046 g, 0.240 mmol), 2-(3-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸 (0.0400 g, 0.178 mmol) 및 탄산세슘 (0.078 g, 0.24 mmol)을 교반용 막대가 구비된 8 ml 바이알에 첨가하였다. 이어서, DMA 1.5 ml를 첨가하고, 반응 바이알을 아르곤으로 2분 동안 퍼징한 다음 밀봉하였다. 이어서, 반응 혼합물을 청색 LED로 18시간 동안 조사하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시킨 다음, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc:EtOH의 3:1 블렌드를 사용하여 정제하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 3H), 5.13 (s, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 293 [M+H]+. (대안적으로 2-tert-부틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘을 또한 이들 절차에서 염기로서 사용할 수 있고, 이는 HPLC에 의해 TFA 개질제를 포함하는 아세토니트릴/물 구배로 용리시켜 정제할 수 있음).
실시예 28:
1-((1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-6-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00135
실시예 27에 약술된 절차를 이용하여, 6-브로모-2,3-디히드로벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드를 1-((1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-6-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온으로 정교화하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.32 - 3.26 (m, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 315 [M+H]+.
표 5의 실시예를 실시예 27에 기재된 방법에 따라 적절한 아릴 브로마이드 출발 물질을 사용하여 합성하였다.
표 5
Figure pct00136
Figure pct00137
실시예 36:
1-((4-클로로-5-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)티오펜-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00138
단계 A: (3-클로로티오펜-2-일)메탄올
Figure pct00139
LiAlH4 (0.350 g, 9.23 mmol)를 THF 20 mL 중 3-클로로티오펜-2-카르복실산 (1 g, 6.15 mmol)의 혼합물에 질소 하에 25℃에서 첨가하고, 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 20 mL로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 6.2 Hz, 1H).
단계 B: 5-브로모-2-(브로모메틸)-3-클로로티오펜
Figure pct00140
브로민 (0.416 mL, 8.07 mmol)을 AcOH (10 mL) 중 (3-클로로티오펜-2-일)메탄올 (800 mg, 5.38 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르를 사용하여 정제하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.86 (s, 1H), 4.58 (s, 2H).
단계 C: 1-((5-브로모-3-클로로티오펜-2-일)메틸)피롤리딘-2-온
Figure pct00141
NaH (188 mg, 4.70 mmol, 오일 중 60%)를 THF (10 mL) 중 피롤리딘-2-온 (200 mg, 2.350 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반한 후, THF (2 mL) 중 5-브로모-2-(브로모메틸)-3-클로로티오펜 (546 mg, 1.880 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.86 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.37 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H).
실시예 27에 약술된 절차를 이용하여, 1-((5-브로모-3-클로로티오펜-2-일)메틸)피롤리딘-2-온을 최종 생성물 1-((4-클로로-5-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)티오펜-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온으로 정교화하였다.
단계 D: 1-((4-클로로-5-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)티오펜-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.15-7.10 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 362 [M+H]+.
실시예 37:
N,N-디메틸-2-(6-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00142
단계 A: 2-(6-브로모피리딘-3-일)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00143
디메틸아민 히드로클로라이드 (75 mg, 0.926 mmol), 2-(6-브로모피리딘-3-일)아세트산 (100 mg, 0.463 mmol), HATU (264 mg, 0.694 mmol) 및 TEA (0.18 mL, 1.291 mmol)를 DMF (2.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 여과하고, HPLC (용리 아세토니트릴/물 구배, TFA 개질제 포함)에 의해 직접 정제하였다.
LCMS (ESI) m/z: 245 [M+H]+
실시예 27에 약술된 절차를 이용하여, 2-(6-브로모피리딘-3-일)-N,N-디메틸아세트아미드를 최종 생성물 N,N-디메틸-2-(6-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)아세트아미드로 정교화하였다.
단계 B: N,N-디메틸-2-(6-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)아세트아미드.
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 8.53 (br s, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.95 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 311 [M+H]+.
실시예 38:
N-((3-클로로-5-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)티오펜-2-일)메틸)아세트아미드의 제조
Figure pct00144
단계 A: 3-클로로티오펜-2-카르복스아미드
Figure pct00145
HOBT (1.9 g, 12.3 mmol)를 DMF (50 mL) 중 3-클로로티오펜-2-카르복실산 (2 g, 12.3 mmol), TEA (5.1 mL, 36.9 mmol) 및 EDCI (2.8 g, 14.8 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, NH4Cl (2.0 g, 36.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (150 mL)로 켄칭하고, EtOAc (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 고체로서 단리되었다.
LCMS (ESI) m/z 162 [M+H]+.
단계 B: (3-클로로티오펜-2-일)메탄아민
Figure pct00146
LiAlH4 (188 mg, 4.95 mmol)를 0℃에서 THF (5 mL) 중 3-클로로티오펜-2-카르복스아미드 (400 mg, 2.5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 0.5 mL 및 Na2SO4 5 g을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성물은 추가로 정제하지 않았다.
LCMS (ESI) m/z 148 [M+H]+.
단계 C: N-((3-클로로티오펜-2-일)메틸)아세트아미드
Figure pct00147
아세트산 무수물 (207 mg, 2.0 mmol)을 0℃에서 DCM (3 mL) 중 (3-클로로티오펜-2-일)메탄아민 (150 mg, 1.0 mmol) 및 TEA (0.3 mL, 2.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (15 mL)로 켄칭하고, EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르를 사용하여 정제하였다.
LCMS (ESI) m/z 190 [M+H]+.
단계 D: N-((5-브로모-3-클로로티오펜-2-일)메틸)아세트아미드
Figure pct00148
N-브로모숙신이미드 (90 mg, 0.5 mmol)를 DCM (3 mL) 중 N-((3-클로로티오펜-2-일)메틸)아세트아미드 (80 mg, 0.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 4mL를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르를 사용하여 정제하였다.
LCMS (ESI) m/z 270 [M+H]+.
단계 E: N-((3-클로로-5-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)티오펜-2-일)메틸)아세트아미드
Figure pct00149
실시예 27에 약술된 절차를 이용하여, N-((5-브로모-3-클로로티오펜-2-일)메틸)아세트아미드를 표제 화합물로 정교화하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.17-7.13 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 1.93 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z 336 [M+H]+.
실시예 39:
N-((3-클로로-5-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)티오펜-2-일)메틸)메탄술폰아미드
Figure pct00150
단계 A: 5-브로모-3-클로로티오펜-2-카르복스아미드
Figure pct00151
HOBT (317 mg, 2.070 mmol)를 20℃에서 DMF (3 mL) 중 5-브로모-3-클로로티오펜-2-카르복실산 (500 mg, 2.070 mmol), TEA (0.866 mL, 6.21 mmol) 및 EDC (476 mg, 2.485 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반되도록 하였다. 0.5시간 후, NH4Cl (554 mg, 10.35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 12시간 후, 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (25 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 283 [M+H+CH3CN]+.
단계 B: (5-브로모-3-클로로티오펜-2-일)메탄아민
Figure pct00152
BH3·THF (5 mL, 5.00 mmol, THF 중 1 M)을 THF (5 mL) 중 5-브로모-3-클로로티오펜-2-카르복스아미드 (200 mg, 0.832 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, MeOH (2 mL)를 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 211 [M+H-NH2]+.
단계 D: N-((5-브로모-3-클로로티오펜-2-일)메틸)메탄술폰아미드
Figure pct00153
(5-브로모-3-클로로티오펜-2-일)메탄아민 (200 mg, 0.883 mmol), TEA (0.369 mL, 2.65 mmol) 및 DCM (3 mL)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.138 mL, 1.766 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 포화 NH4Cl (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (15 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.89 (s, 1H), 5.06 (br s, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.95 (s, 3H).
단계 E: N-((3-클로로-5-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)티오펜-2-일)메틸)메탄술폰아미드
Figure pct00154
실시예 27의 절차를 이용하여, N-((5-브로모-3-클로로티오펜-2-일)메틸)메탄술폰아미드를 표제 화합물로 정교화하였다.
LCMS (ESI) m/z: 372 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.68 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.03-6.95 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 4.19 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H).
실시예 40:
N-((3-메틸-5-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)티오펜-2-일)메틸)아세트아미드.
Figure pct00155
단계 A: (E)-5-브로모-3-메틸티오펜-2-카르브알데히드 옥심
Figure pct00156
5-브로모-3-메틸티오펜-2-카르브알데히드 (100 mg, 0.488 mmol) 및 EtOH (5 mL)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 히드록실아민 히드로클로라이드 (65 mg, 0.935 mmol) 및 아세트산나트륨 (88 mg, 1.073 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 수집하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 수집된 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 220 [M+H]+.
단계 B: (5-브로모-3-메틸티오펜-2-일)메탄아민
Figure pct00157
(E)-5-브로모-3-메틸티오펜-2-카르브알데히드 옥심 (90 mg, 0.409 mmol) 및 AcOH (1 mL)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 아연 (107 mg, 1.636 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 70℃로 30분 동안 가열하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 수성 HCl (5 mL, 2M)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL x 2)로 세척하였다. 합한 수성 상을 수성 NaOH (5 mL, 4M)로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 세척하였다. 생성된 유기 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 206 [M+H]+.
단계 C: N-((5-브로모-3-메틸티오펜-2-일)메틸)아세트아미드
Figure pct00158
DCM (1.5 mL) 중 (5-브로모-3-메틸티오펜-2-일)메탄아민 (70 mg, 0.340 mmol)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. TEA (0.104 mL, 0.747 mmol), DMAP (4 mg, 0.033 mmol) 및 아세트산 무수물 (42 mg, 0.411 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃ (실온)에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 추출하고, 유기 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 수집된 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용-TLC (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 2: 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 248 [M+H]+.
단계 D: N-((3-메틸-5-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)티오펜-2-일)메틸)아세트아미드
Figure pct00159
실시예 27로부터의 절차를 이용하여, N-((5-브로모-3-메틸티오펜-2-일)메틸)아세트아미드를 표제 화합물로 정교화하였다.
LCMS (ESI) m/z: 316 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 7.18-7.11 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.94-1.86 (m, 3H).
실시예 41:
1-((6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00160
단계 A: 1-((5-브로모피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-2-온
Figure pct00161
피롤리딘-2-온 (68.1 μL, 0.89 mmol)을 0℃에서 THF 1.5 mL 중에 용해시키고, 여기에 수소화나트륨 (40.6 mg, 1.016 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 THF 1.5 mL 중 5-브로모-2-(브로모메틸)피리딘 (150 mg, 0.59 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 3 EtOAc: 1 EtOH를 사용하여 정제하였다.
LCMS (ESI) m/z 257 [M+H]+.
단계 B: 1-((6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00162
실시예 27에 약술된 절차를 이용하여, 1-((5-브로모피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-2-온을 표제 화합물로 정교화하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 6.3, 3.4 Hz, 1H), 7.02-6.90 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.95 (p, J = 7.5 Hz, 2H).
LCMS (ESI) m/z 323 [M+H]+.
실시예 42:
5-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-1H-인다졸-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00163
단계 A: tert-부틸 5-브로모-3-시아노-1H-인다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00164
5-브로모-1H-인다졸-3-카르보니트릴 (2 g, 9.01 mmol) 및 디-tert-부틸-디카르보네이트 (3.14 mL, 13.51 mmol)를 아세토니트릴 (20 mL) 중에 용해시키고, 이어서 DMAP (0.055 g, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물에 헥산 (30 mL)을 첨가하고, 이것을 10분 동안 격렬히 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 344 [M+Na]+.
단계 B: 5-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-1H-인다졸-3-카르보니트릴
Figure pct00165
실시예 27에 약술된 절차를 이용하여, tert-부틸 5-브로모-3-시아노-1H-인다졸-1-카르복실레이트를 표제 화합물로 정교화하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 7.06 - 6.89 (m, 3H), 5.16 (s, 2H).
LCMS (ESI) m/z 290 [M+H]+.
실시예 43:
1-(4-((3,3-디플루오로-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00166
단계 A: 1-(4-브로모벤질)-3,3-디플루오로피롤리딘-2-온
Figure pct00167
소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (200 μl, 0.20 mmol, THF 중 1M)를 실온에서 THF (0.6 mL) 중 3,3-디플루오로피롤리딘-2-온 (36 mg, 0.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15분 동안 교반되도록 한 후, 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠 (50 mg, 0.20 mmol)을 THF 중 용액 (0.6 mL)으로서 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 반응물을 염산 (200 μl, 0.20 mmol, 1N 용액)의 적가에 의해 켄칭하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시켰다. 화합물을 HPLC (용리 아세토니트릴/물 구배, NH4OH 개질제 포함)에 의해 정제하였다.
LC/MS (m/z): 290 (M+H)+
단계 B: 1-(4-((3,3-디플루오로-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00168
실시예 27에 약술된 절차를 이용하여, 1-(4-브로모벤질)-3,3-디플루오로피롤리딘-2-온을 표제 화합물로 정교화하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.34 - 3.29 (m, 2H), 2.59 - 2.49 (m, 2H).
LC/MS (m/z): 358 (M+H)+
실시예 44:
N-(2-클로로-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)아세트아미드의 제조
Figure pct00169
단계 A: tert-부틸 (2-클로로-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)카르바메이트
Figure pct00170
실시예 27에 약술된 절차를 이용하여, 1-(4-브로모벤질)-3,3-디플루오로피롤리딘-2-온을 표제 화합물로 정교화하였다.
LC/MS (m/z): 332 (M+H)+ (tert-부틸 기의 손실이 관찰됨).
단계 B: 1-(4-(아미노메틸)-3-클로로벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00171
tert-부틸 (2-클로로-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)카르바메이트 (58 mg, 0.150 mmol), HCl (299 μl, 1.196 mmol), 및 THF (1000 μl)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 40℃로 4시간 동안 가열하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 하기 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (m/z): 288 (M+H)+.
단계 C: N-(2-클로로-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)아세트아미드의 제조
Figure pct00172
아세트산 (8.55 μl, 0.149 mmol), HATU (85 mg, 0.224 mmol) 및 DMF (1494 μl)를 실온에서 5분 동안 교반하였다. 5분 후, 1-(4-(아미노메틸)-3-클로로벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 (43 mg, 0.149 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIEA (78 μl, 0.448 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 여과하고, HPLC 정제 (HPLC에 의해 정제함, 용리 아세토니트릴/물 구배, 염기성 개질제 포함, 선형 구배)하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (m/z): 330 (M+H)+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.29 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 4.24 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H).
실시예 45:
N-(6-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00173
단계 A: tert-부틸 (6-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트
Figure pct00174
실시예 27에 약술된 절차를 이용하여, tert-부틸 (6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트를 표제 화합물로 정교화하였다.
LC/MS (m/z): 324 (M+H)+ (t-부틸의 손실이 관찰됨).
단계 B: 1-((3-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00175
tert-부틸 (6-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트 (427.8 mg, 1.127 mmol), HCl (디옥산 중 4 M) (4.23 ml, 16.91 mmol), 및 디옥산 (5 ml)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (m/z): 302 (M+H)+ (M+22가 관찰됨).
단계 C: N-(6-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트아미드
Figure pct00176
아세트산 (16.39 μl, 0.286 mmol), HATU (82 mg, 0.215 mmol), 및 DMF (1432 μl)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반되도록 하였다. 5분 후, 1-((3-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 (40 mg, 0.143 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIEA (75 μl, 0.430 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 18시간 후, 조 물질을 3 ml DMSO 중에 용해시키고, 여과하고, HPLC 정제 (HPLC에 의해 정제함, 용리 아세토니트릴/물 구배, TFA 개질제 포함, 선형 구배)하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (m/z): 322 (M+H)+.
단계 D: N-(6-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트아미드
Figure pct00177
N-(6-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트아미드의 정제용 분해를 세피아텍 정제용 100 상에서 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 수행하였다. 키랄 테크놀로지스 IG 칼럼 (5 μm, 21 mm X 250 mm, 키랄 테크.(Chiral Tech.), 펜실베니아주 웨스트 체스터)을 키랄 고정상으로서 사용하였다. 화합물 혼합물을 메탄올 및 아세토니트릴의 1:1 혼합물 중에 용해시켰다. 주입 및 수집은 하기 등용매 SFC 조건을 사용하여 수행하였다: 이동상으로서 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 55% 이산화탄소 및 45% 메탄올, 220 nm UV 파장, 100 bar 출구 압력, 40℃ 칼럼 구획 온도, 70 mL/분 총 유량. 피크 수집을 위한 체류 시간은 하기와 같았다: 제1 용리 피크, 3.9분; 제2 용리 피크, 5.4분.
LC/MS (m/z): 322 (M+H)+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 7.02 - 6.90 (m, 3H), 5.19 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 1H).
실시예 46:
N-메틸-5-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-카르복스아미드
Figure pct00178
단계 A: 5-브로모-N-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-카르복스아미드
Figure pct00179
5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-카르복실산 (200 mg, 0.830 mmol), HATU (473 mg, 1.244 mmol), 및 DMF (4148 μl)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 5분 후, 메탄아민 (129 μl, 1.659 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIEA (435 μl, 2.489 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 1시간 후, 조 물질을 에틸 아세테이트 및 물로 세척하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 DCM 중에 용해시키고, 40 g 칼럼 상에 직접 로딩하였다. 칼럼을 100% 헥산에서 100% 에틸 아세테이트로 실행시켰다. 목적 생성물을 용리시키고, 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (m/z): 254 (M+H)+.
단계 B: N-메틸-5-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-카르복스아미드
Figure pct00180
실시예 27의 절차를 이용하여, 5-브로모-N-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-카르복스아미드를 표제 화합물로 정교화하였다.
LC/MS (m/z): 322 (M+H)+.
단계 C: N-메틸-5-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-카르복스아미드
Figure pct00181
N-메틸-5-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-카르복스아미드의 정제용 분해를 세피아텍 정제용 100 상에서 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 수행하였다. 키랄 테크놀로지스 IG 칼럼 (5 μm, 21 mm X 250 mm, 키랄 테크, 펜실베니아주 웨스트 체스터)을 키랄 고정상으로서 사용하였다. 화합물 혼합물을 메탄올 및 DMSO의 1:1 혼합물 중에 용해시켰다. 주입 및 수집은 하기 등용매 SFC 조건을 사용하여 수행하였다: 이동상으로서 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 60% 이산화탄소 및 40% 메탄올, 220 nm UV 파장, 100 bar 출구 압력, 40℃ 칼럼 구획 온도, 70 mL/분 총 유량. 피크 수집을 위한 체류 시간은 하기와 같았다: 제1 용리 피크, 3.9분; 제2 용리 피크, 5.9분.
LC/MS (m/z): 322 (M+H)+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 - 10.86 (m, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 1H), 7.21 - 7.05 (m, 3H), 7.05 - 6.87 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 3.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.60 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.26 - 2.08 (m, 2H).
표 6의 실시예를 실시예 46에 기재된 방법에 따라 단계 A에서 적절한 치환된 브로마이드 출발 물질 및 아민 출발 물질을 이용하여 합성하였다.
표 6
Figure pct00182
실시예 49:
N-(2-메틸-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)아세트아미드의 제조
Figure pct00183
단계 A: N-(2-메틸-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)아세트아미드
Figure pct00184
아세틸 클로라이드 (35.7 μl, 0.500 mmol), (4-브로모-2-메틸페닐)메탄아민 (100 mg, 0.500 mmol), TEA (139 μl, 1.000 mmol), 및 DMA (1250 μl)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 96시간 동안 교반하였다. 96시간 후, 아세틸 클로라이드 (53.3 μl, 0.750 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 72시간 동안 교반되도록 하였다. 72시간 후, 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (20.12 mg, 0.075 mmol), 염화니켈 (II) 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물 (16.47 mg, 0.075 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 (5.61 mg, 5.00 μmol), 및 2-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 (130 mg, 0.675 mmol)을 제2 바이알에 첨가하였다. 이 바이알을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 5분 후, DMA (1.0 ml)를 첨가하고, 바이알을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 10분 후, 바이알 2의 내용물을 바이알 1의 내용물에 첨가하였다. 마지막으로, 2-(tert-부틸)-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (118 μl, 1.000 mmol)을 합한 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 펜 옵틱(Penn Optic) 광반응기에 5시간 동안 두었다 (팬 속도 5200 rpm; 교반 700 rpm; LED 70%). 5시간 후, 조 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 세척하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 직접 HPLC 정제 (HPLC에 의해 정제함, 용리 아세토니트릴/물 구배, 염기성 개질제 포함, 선형 구배)하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (m/z): 310 (M+H)+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.11 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 3H), 7.02 - 6.88 (m, 4H), 4.92 (s, 2H), 4.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
표 7의 실시예를 실시예 49에 기재된 방법에 따라 적절한 치환된 (4-브로모페닐)메탄아민 출발 물질을 사용하여 합성하였다.
표 7
Figure pct00185
실시예 52:
1-(인돌린-5-일메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00186
단계 A: tert-부틸 5-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)인돌린-1-카르복실레이트
Figure pct00187
실시예 27의 절차를 이용하여, tert-부틸 5-브로모인돌린-1-카르복실레이트를 표제 화합물로 정교화하였다.
LC/MS (m/z): 310 (M+H)+ (tert-부틸 기의 손실이 관찰됨).
단계 B: 1-(인돌린-5-일메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00188
tert-부틸 5-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)인돌린-1-카르복실레이트 (74.8 mg, 0.205 mmol), 디옥산 (3000 μl), 및 HCl (디옥산 중 4.0 M) (512 μl, 2.047 mmol)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 실온에서 22.5시간 동안 교반하였다. 22.5시간 후, 반응 혼합물을 50℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 ACN/물 중에 용해시키고, 동결시키고, 동결건조기에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (m/z): 266 (M+H)+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.61 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.9 Hz, 2H).
실시예 53:
1-(4-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00189
단계 A: 3-(4-브로모벤질)-4-메틸-4H-1, 2, 4-트리아졸
Figure pct00190
2-(4-브로모벤질)-1,3,4-옥사디아졸 (700 mg, 2.93 mmol) 및 디옥산 (8 mL)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 메탄아민 (4 mL, 39.5 mmol, EtOH 중 30%) 및 AcOH (0.12 mL, 2.096 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 130℃로 16시간 동안 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 메탄올 및 DCM을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 252 [M+H+]
단계 B: 1-(4-((4-메틸-4H-1, 2, 4-트리아졸-3-일)메틸)벤질)-1H-벤조 [d]이미다졸-2(3H)-온
Figure pct00191
실시예 27로부터의 절차를 이용하여, 3-(4-브로모벤질)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸을 표제 화합물로 정교화하였다.
MS (ESI) m/z: 320 [M+H+].
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14-6.97 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
실시예 54:
1-(4-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-3-메틸벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00192
단계 A: (E)-5-브로모-3-클로로티오펜-2-카르브알데히드 옥심
Figure pct00193
메틸 2-(4-브로모-2-메틸페닐)아세테이트 (1.0 g, 4.11 mmol) 및 MeOH (10 mL)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 히드라진 (0.538 g, 16.45 mmol) (98%)을 실온 (26℃)에서 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 65℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 75℃로 가열하고, 16시간 동안 교반되도록 하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 2-(4-브로모-2-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00194
2-(4-브로모-2-메틸페닐)아세토히드라지드 (0.5 g, 2.057 mmol), 크실렌 (12 mL), 및 AcOH (2 mL)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 트리에톡시메탄 (1.219 g, 8.23 mmol)을 26℃ (실온)에서 첨가하고, 반응물을 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물 (30 mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (30 mL x 2)로 세척하였다. 합한 유기 층을 수집하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 수집된 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 255 [M+H]+.
단계 C: 1-(4-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-3-메틸벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00195
실시예 27로부터의 절차를 이용하여, 2-(4-브로모-2-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸을 표제 화합물로 정교화하였다.
LC/MS (ESI) m/z: 321 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.83 (s, 1H), 7.23-7.00 (m, 7H), 5.05 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
실시예 55:
1-((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00196
아이오딘화구리 (15.24 mg, 0.080 mmol), L-히드록시프롤린 (20.98 mg, 0.160 mmol), 인산칼륨 (0.066 ml, 0.8 mmol), 및 메틸 (2-브로모페닐)카르바메이트 (92 mg, 0.4 mmol)를 바이알에 첨가하고, 질소 하에 두었다. DMSO (1 ml) 및 (2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메탄아민 (0.050 ml, 0.400 mmol)을 바이알에 첨가하고, 바이알을 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 열을 130℃로 12시간 동안 증가시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 시린지 필터를 통해 여과하고, HPLC (용리 아세토니트릴/물 구배, TFA 개질제 포함)에 의해 정제하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 4H), 4.92 (s, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.98 - 1.90 (m, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 265 [M+H]+.
실시예 56:
1-(피리딘-3-일메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00197
실시예 55로부터의 절차를 이용하여, 피리딘-3-일메탄아민을 최종 생성물 1-(피리딘-3-일메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온으로 정교화하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 7.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 4H), 5.10 (s, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 226 [M+H]+.
표 8의 실시예를 실시예 55에 기재된 방법에 따라 적절한 아민 출발 물질을 이용하여 합성하였다.
표 8
Figure pct00198
실시예 64:
N-(4-((6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)아세트아미드의 제조
Figure pct00199
단계 A: tert-부틸 (4-((6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)카르바메이트
Figure pct00200
실시예 55의 절차를 이용하여, tert-부틸 (4-(아미노메틸)벤질)카르바메이트 및 메틸 (2-브로모-4-클로로페닐)카르바메이트를 표제 화합물로 정교화하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (br s, 1H), 7.25 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (br d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.02-6.96 (m, 2H), 4.96-4.70 (m, 2H), 4.07 (br d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
단계 B: 1-(4-(아미노메틸)벤질)-6-클로로-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00201
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-((6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질카르바메이트 (90.0 mg, 0.232 mmol) 및 TFA (0.018 mL, 0.232 mmol)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 화합물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z: 288 [M+H]+.
단계 C: N-(4-((3-아세틸-6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)아세트아미드
Figure pct00202
DCM (2 mL) 중 1-(4-(아미노메틸)벤질)-6-클로로-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 (50.0 mg, 0.174 mmol), Ac2O (0.016 mL, 0.174 mmol) 및 트리에틸아민 (0.097 mL, 0.695 mmol)을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z: 394 [M+Na]+.
단계 D: N-(4-((6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)아세트아미드
Figure pct00203
1,4-디옥산 (4 mL) 중 N-(4-((3-아세틸-6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)아세트아미드 (50.0 mg, 0.134 mmol) 및 2M HCl (0.067 mL, 0.134 mmol)을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 후, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (5 mL)에 부었다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이것을 HPLC (용리 아세토니트릴/물 구배, TFA 개질제 포함)에 의해 정제하였다. 고체로서 단리되었다.
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 7.30-7.25 (m, 4H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 1.96 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 330 [M+H]+.
실시예 65:
N-(4-((6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)아세트아미드의 제조
Figure pct00204
단계 A: tert-부틸 (4-((6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)카르바메이트
Figure pct00205
실시예 55의 절차를 이용하여, tert-부틸 (4-(아미노메틸)벤질)카르바메이트 및 메틸 (2-브로모-4-메틸페닐)카르바메이트를 표제 화합물로 정교화하였다.
LCMS (ESI) m/z: 368 [M+H]+.
단계 B: 1-(4-(아미노메틸)벤질)-6-메틸-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00206
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-((6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질카르바메이트 (50 mg, 0.136 mmol) 및 TFA (1mL, 12.98 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 감압 하에 농축시켜 물질을 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.44-7.37 (m, 4H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.29 (s, 3H).
단계 C: N-(4-((6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)아세트아미드
Figure pct00207
DCM (3 mL) 중 1-(4-(아미노메틸)벤질)-6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (30 mg, 0.112 mmol), TEA (0.063 mL, 0.449 mmol) 및 N-아세톡시숙신이미드 (17.63 mg, 0.112 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 용해시키고, DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 HPLC (용리 아세토니트릴/물 구배, TFA 개질제 포함)에 의해 정제하였다. 고체로서 단리되었다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.32-8.23 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.18 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.83 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 310 [M+H]+.
실시예 66:
2-(4-((6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 제조
Figure pct00208
단계 A: 메틸 (2-브로모-4-플루오로페닐)카르바메이트
Figure pct00209
2-브로모-4-플루오로아닐린 (5.0 g, 26.3 mmol)을 DCM (37.6 ml) 중에 용해시켰다. 피리딘 (5.32 ml, 65.8 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시키고, 메틸 클로로포르메이트 (2.446 ml, 31.6 mmol)를 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 0℃에서 75분 동안 교반되도록 하였다. 75분 후, 반응 혼합물을 0.5 M HCl 100 ml로 세척하였다. 수성 층을 DCM (100 ml)으로 2회 더 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 생성된 물질을 여과하고, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 나머지 여과물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (m/z): 248 (M+H)+.
단계 B: tert-부틸 2-(4-((6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세테이트
Figure pct00210
글로브 박스에서, 비스[(테트라부틸암모늄 아이오다이드)아이오딘화구리(I)] (0.448 g, 0.400 mmol) 및 1,10-페난트롤린 (0.144 g, 0.800 mmol)을 교반용 막대가 구비된 40 mL 바이알에 첨가하였다. DMSO (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 메틸 (2-브로모-4-플루오로페닐)카르바메이트 (0.992 g, 4 mmol), tert-부틸 2-(4-(아미노메틸)페닐)아세테이트, 옥살산 (1.308 g, 4.20 mmol), 및 인산칼륨 (2.55 g, 12.00 mmol)을 제2 바이알에 첨가하였다. Cu/리간드 용액을 시약 용액에 첨가하고, DMSO (15 mL)로 헹구었다. 바이알을 밀봉하고, 글로브 박스로부터 꺼내어, 100℃로 22시간 동안 가열하였다. 22시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 헹구면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 30-60% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (m/z): 379 (M+Na)+
단계 C: 2-(4-((6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산
Figure pct00211
tert-부틸 2-(4-((6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세테이트 (828.8 mg, 2.325 mmol)를 교반용 막대가 구비된 40 mL 바이알에 첨가하였다. 디옥산 (5814 μl)을 첨가하고, 이어서 트리플루오로아세트산 (3583 μl, 46.5 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 60℃로 24시간 동안 가열하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (500 μl, 6.49 mmol)을 첨가하고, 교반을 60℃에서 68시간 동안 재개하였다. 68시간 후, 물질을 여과하고, 에틸 아세테이트 및 물로 헹구었다. 수집된 고체로 표제 화합물을 수득하였다. 수집된 여과물을 에틸 아세테이트로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (m/z): 301 (M+H)+.
단계 D: 2-(4-((6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00212
2-(4-((6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산 (485.7 mg, 1.617 mmol), HATU (923 mg, 2.426 mmol), 및 DMF (8087 μl)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반되도록 하였다. 5분 후, 디메틸아민 (THF 중 2 M) (1617 μl, 3.23 mmol) 및 DIEA (847 μl, 4.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 3시간 후, 조 물질을 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 80 g 칼럼 상에 직접 로딩하였다. 칼럼을 100% 헥산에서 100% 에틸 아세테이트로 실행하였다. 이어서, 칼럼을 100% DCM에서 30% 메탄올로 플러싱하였다. 목적 생성물을 용리시키고, 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 물질을 ACN/물 중에 용해시키고, 20분 동안 교반하면서 80℃로 가열하였다. 20분 후, 혼합물을 48시간 동안 교반하면서 실온으로 냉각되도록 하였다. 48시간 후, 물질을 아세토니트릴로 헹구면서 여과하였다. 수집된 고체로 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (m/z): 328 (M+H)+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 54.7, 8.1 Hz, 3H), 7.02 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.84 - 6.71 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.79 (s, 3H).
실시예 67:
2-(4-((6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)-N-메틸아세트아미드의 제조
Figure pct00213
단계 A: 5-플루오로-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00214
트리에틸아민 (33.2 mL, 238 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) (19.28 g, 119 mmol)을 30℃에서 THF (100 mL) 중 4-플루오로벤젠-1,2-디아민 (5.0 g, 39.6 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 15시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (50 mL*2)로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 아겔라(Agela)® 플래쉬 칼럼 실리카-CS(12 g), 0~70% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 30 mL/분)에 의해 정제하여 5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
LC/MS (m/z): 153 (M+H)+.
단계 B: tert-부틸 5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00215
NaH (67 mg, 1.675 mmol) (오일 중 60%)를 DMF (5 mL) 중 5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (240 mg, 1.578 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후, DMF ( 2 mL) 중 BOC2O (0.366 mL, 1.578 mmol)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 농축시키고, EtOAc (300 mL* 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수집하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 아겔라® 플래쉬 칼럼 실리카-CS (12 g) 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 90 mL/분)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS (m/z): 197 (M+H)+.
단계 C: tert-부틸 5-플루오로-3-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00216
메틸 2-(4-(히드록시메틸)페닐)아세테이트 (89 mg, 0.492 mmol), (E)-디-tert-부틸 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (170 mg, 0.737 mmol) 및 디페닐(p-톨릴)포스핀 (204 mg, 0.737 mmol)을 0℃에서 THF (3 mL) 중 tert-부틸 5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (124 mg, 0.492 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 15시간 후, 혼합물을 농축시키고, HPLC (용리 아세토니트릴/물 구배, TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-플루오로-3-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS (m/z): 437 (M+H)+.
단계 D: 2-(4-((6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산
Figure pct00217
수산화리튬 (12 mg, 0.501 mmol)을 30℃에서 MeOH (5 mL), THF (5 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 tert-부틸 5-플루오로-3-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (42 mg, 0.101 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 반응물을 HCl (물 중 2 N)을 사용하여 pH~5로 조정하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (용리 아세토니트릴/물 구배, TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 2-(4-((6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산을 수득하였다.
LC/MS (m/z): 323 (M+H)+.
단계 E: 2-(4-((6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00218
메탄아민 히드로클로라이드 (17 mg, 0.252 mmol), 트리에틸아민 (0.07 mL, 0.502 mmol) 및 HATU (82 mg, 0.216 mmol)를 30℃에서 DMF (2 mL) 중 2-(4-((6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산 (50 mg, 0.167 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, HPLC (용리 아세토니트릴/물 구배, TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 2-(4-((6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)-N-메틸아세트아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.22 - 7.32 (m, 4 H) 6.97 - 7.05 (m, 1 H) 6.73 - 6.83 (m, 2 H) 5.03 (s, 2 H) 3.46 (s, 2 H) 2.66 - 2.71 (m, 2 H) 2.66 - 2.71 (m, 1 H).
LC/MS (m/z): 314 (M+H)+.
실시예 68:
1-벤질-4-플루오로-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00219
단계 A: 1-벤질-4-플루오로-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00220
인산칼륨 (339 mg, 1.595 mmol), 페닐메탄아민 (87 μl, 0.797 mmol), 메틸 (2-브로모-6-플루오로페닐)카르바메이트 (197.8 mg, 0.797 mmol), 아이오딘화제1구리 (30.4 mg, 0.159 mmol), 및 L-히드록시프롤린 (41.8 mg, 0.319 mmol)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 바이알을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 5분 후, DMSO (2658 μl)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 40℃로 3시간 동안 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 130℃로 16시간 동안 가열하였다. 16시간 후, 조 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 헹구면서 셀라이트 상에서 여과하였다. 물질을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 염수로 세척하였다. 생성된 물질을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 DCM 중에 용해시키고, 25g 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼을 100% 헥산에서 100% 에틸 아세테이트로 실행하였다. 목적 생성물을 용리시키고, 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 ACN/물 중에 용해시키고; 동결시키고, 동결건조기에서 48시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (m/z): 243 (M+H)+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 4H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 5.01 (s, 2H).
표 9의 실시예를 실시예 68에 기재된 방법에 따라 단계 A에서 적절한 치환된 메틸 (2-브로모페닐)카르바메이트 출발 물질 및 적절한 치환된 메탄아민을 이용하여 합성하였다.
표 9
Figure pct00221
실시예 71:
1-(3-이소프로폭시벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00222
수소화나트륨 (10 mg, 0.25 mmol)을 8 mL 바이알에 첨가하고, 질소 하에 두었다. DMF 0.50 mL를 첨가한 다음, 1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 (33 mg, 0.25 mmol)을 DMF 0.50 mL 중 용액으로서 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 1-(브로모메틸)-3-이소프로폭시벤젠 (57 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 이것을 실온에서 15시간 동안 교반되도록 하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고, HPLC (용리 아세토니트릴/물 구배, TFA 개질제 포함)에 의해 정제하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 - 6.90 (m, 4H), 6.85 - 6.76 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
LCMS (ESI) m/z: 283 [M+H]+.
표 10의 실시예를 실시예 71에 기재된 방법에 따라 적절한 벤질 브로마이드 출발 물질을 사용하여 합성하였다.
표 10
Figure pct00223
실시예 73:
N-메틸-N-(4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)아세트아미드
Figure pct00224
단계 A: N-(4-(브로모메틸)벤질)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00225
N-메틸아세트아미드 (200 mg, 2.74 mmol) 및 DMF (5 mL)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaH (120 mg, 3.01 mmol) (오일 중 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 30분 후, 이 혼합물을 DMF (5 mL) 중 1,4-비스(브로모메틸)벤젠 (1083 mg, 4.10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 첨가한 후, 반응물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x3)로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성된 물질을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 256 [M+H+].
단계 B: tert-부틸 3-(4-((N-메틸아세트아미도)메틸)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00226
tert-부틸 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (0.1 g, 0.427 mmol) 및 DMF (3 mL)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. K2CO3 (0.118 g, 0.854 mmol) 및 N-(4-(브로모메틸)벤질)-N-메틸아세트아미드 (0.120 g, 0.470 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL x2)로 세척하였다. 생성된 유기 층을 수집하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 432 [M+22+가 관찰됨].
단계 C: N-메틸-N-(4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)아세트아미드
Figure pct00227
tert-부틸 3-(4-((N-메틸아세트아미도)메틸)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (175 mg, 0.427 mmol) 및 DCM (2 mL)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 칼럼 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) C18 150*30mm*4um 조건 물 (0.1%TFA)-ACN 시작 B 26 종료 B 46 구배 시간 (분) 10 100% B 유지 시간 (분) 2 유량 (mL/분) 25 주입 3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 310 [M+H+]
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.39-7.28 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.13-6.95 (m, 4H), 5.14-5.05 (m, 2H), 4.62-4.51 (m, 2H), 2.99-2.86 (m, 3H), 2.17-2.12 (m, 3H).
표 11의 실시예를 실시예 73에 기재된 방법에 따라 적절한 아미드 (또는 락탐) 출발 물질을 사용하여 합성하였다.
표 11
Figure pct00228
실시예 75:
N-메틸-N-(4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)시클로프로판술폰아미드의 제조
Figure pct00229
단계 A: 메틸 4-((2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트
Figure pct00230
오일 중 NaH (0.849 g, 21.23 mmol)를 2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸 (3 g, 19.66 mmol) 및 DMF (40 mL)의 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 30분 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (4.95 g, 21.63 mmol)를 첨가하고, 반응물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (200 mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL*3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 40 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, [0~30]% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 40 mL/분)에 의해 정제하여 메틸 4-((2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트를 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 302 [M+H+].
단계 B: 메틸 4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트
Figure pct00231
아세트산 (3 ml) 중 메틸 4-((2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 (300 mg, 0.998 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2 (3회)로 재충전하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 메틸 4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트를 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 283 [M+H+].
단계 C: 4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조산
Figure pct00232
물 (1 ml) 및 THF (5) 및 MeOH (5 ml) 중 메틸 4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 (240 mg, 0.850 mmol) 및 수산화리튬 (61.1 mg, 2.55 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2 (3회)로 재충전하고, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수성 HCl (2M)에 의해 pH =3-6으로 조정하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조산을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 269 [M+H+].
단계 D: N-메틸-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤즈아미드
Figure pct00233
트리에틸아민 (9.43 mg, 0.093 mmol) 및 HATU (17.01 mg, 0.045 mmol)를 25℃에서 DMF (2 ml) 중 4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조산 (10 mg, 0.037 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 30분 후, 메탄아민 (1.273 mg, 0.041 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 N-메틸-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤즈아미드를 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 282 [M+H+].
단계 E: 1-(4-((메틸아미노)메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00234
THF (40 ml) 중 N-메틸-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤즈아미드 (130 mg, 0.462 mmol) 및 LiAlH4 (26.3 mg, 0.693 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2 (3회)로 재충전하고, 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, Na2SO4.H2O (130 mg)를 반응물에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, HPLC (TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 1-(4-((메틸아미노)메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 268 [M+H+]
단계 F: N-메틸-N-(4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)시클로프로판술폰아미드
Figure pct00235
DCM (10 ml) 중 1-(4-((메틸아미노)메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 (30 mg, 0.112 mmol), TEA (0.031 ml, 0.224 mmol) 및 시클로프로판술포닐 클로라이드 (12.62 mg, 0.090 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2 (3회)로 재충전하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, HPLC (TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 N-메틸-N-(4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)시클로프로판술폰아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.97 - 7.88 (m, 4H), 7.71 - 7.53 (m, 4H), 5.67 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 1.73 - 1.53 (m, 4H).
MS (ESI) m/z: 372 [M+H+].
실시예 76:
N-(4-((3-(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)아세트아미드의 제조
Figure pct00236
단계 A: tert-부틸 (4-((3-(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)카르바메이트
Figure pct00237
DMF (3 mL) 중 1-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (47 mg, 0.255 mmol) 및 K2CO3 (65 mg, 0.470 mmol)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. tert-부틸 4-(브로모메틸)벤질카르바메이트 (70 mg, 0.233 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 15시간 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 HPLC (용리 아세토니트릴/물 구배, TFA 개질제 포함)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 고체로서 단리시켰다.
LCMS (ESI) m/z: 426 [M+Na]+.
단계 B: (4-((3-(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)메탄아미늄 클로라이드
Figure pct00238
tert-부틸 4-((3-(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질카르바메이트 (53 mg, 0.131 mmol)를 염화수소 (2 mL, 8.00 mmol) (디옥산 중 4 M) 중에 용해시키고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z: 345 [M+MeCN]+.
단계 C: N-(4-((3-(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)아세트아미드
Figure pct00239
트리에틸아민 (0.06 mL, 0.430 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.02 mL, 0.212 mmol)을 DCM (5 mL) 중 (4-((3-(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)메탄아미늄 클로라이드 (44 mg, 0.130 mmol)의 용액에 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC (용리 아세토니트릴/물 구배, TFA 개질제 포함)에 의해 정제하였다.
LCMS (ESI) m/z: 346 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.61-7.38 (t, J = 58.5, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 1.96 (s, 3H).
실시예 77:
N-(4-((3-(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)메탄술폰아미드의 제조
Figure pct00240
실시예 76에 약술된 절차를 이용하여, 단계 C에서 메탄술포닐 클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45-7.08 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.29 (br s, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.87-6.81 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.58 (br s, 1H), 4.24 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 382 [M+H]+.
실시예 78:
1-벤질-3-(디플루오로메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00241
1-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (90 mg, 0.489 mmol) 및 DMF (2 mL)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. K2CO3 (101 mg, 0.733 mmol) 및 (브로모메틸)벤젠 (84 mg, 0.489 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 20℃ (실온)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼 보스톤 그린(Boston Green) ODS 150*30mm*5um, 조건 물 (0.1%TFA)-MeCN 시작 B 59, 종료 B 79 구배 시간 (분) 10 100%B 유지 시간 (분) 2 유량 (mL/분) 25)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 275 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 7.65-7.40 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 4H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.12 -7.10 (m, 1H), 5.10 (s, 2H).
실시예 79:
1-((3-클로로-5-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르보니트릴의 제조
Figure pct00242
단계 A: tert-부틸 3-((6-브로모-5-클로로피리딘-3-일)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00243
tert-부틸 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (164 mg, 0.70 mmol) 및 2-브로모-5-(브로모메틸)-3-클로로피리딘 (210 mg, 0.74 mmol)을 DMF (3.8 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (203 mg, 1.47 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 1.5시간 후, 포화 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다.
LCMS (ESI) m/z: 338 [M+H]+ (Boc의 손실로서 관찰됨).
단계 B: tert-부틸 3-((5-클로로-6-((1-시아노시클로부틸)메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00244
1-(브로모메틸)시클로부탄-1-카르보니트릴 (13.09 mg, 0.075 mmol), 염화니켈(II) 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물 (8.26 mg, 0.038 mmol), 피콜린이미드아미드 히드로클로라이드 (5.93 mg, 0.038 mmol), 아연 (9.84 mg, 0.150 mmol), 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (41.7 mg, 0.113 mmol), 및 tert-부틸 3-((6-브로모-5-클로로피리딘-3-일)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트(33 mg, 0.075 mmol)를 4 mL 바이알에 첨가하고, DMA (0.75 mL)를 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 탈기하고, 질소로 1분 동안 플러싱한 다음, 생성된 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 4시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, HPLC (용리 아세토니트릴/물 구배, TFA 개질제 포함)에 의해 정제하였다.
LCMS (ESI) m/z: 475 [M+Na]+
단계 C: 1-((3-클로로-5-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르보니트릴
Figure pct00245
1-((3-클로로-5-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르보니트릴을 TFA:DCM(1:1) 1 mL 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, HPLC (용리 아세토니트릴/물 구배, TFA 개질제 포함)에 의해 정제하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.84 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.34 (dt, J = 11.5, 8.2 Hz, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 353 [M+H]+
실시예 80:
1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00246
단계 A: tert-부틸 3-(3-아이오도벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00247
NaH (0.205 g, 5.12 mmol) (오일 중 60%)를 DMF (10 mL) 중 tert-부틸 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (1.0 g, 4.27 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, DMF (10 mL) 중 1-(브로모메틸)-3-아이오도벤젠 (1.394 g, 4.70 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (30 mL* 2)로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 3-(3-아이오도벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.78-7.89 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.28 (br d, J=7.58 Hz, 1H), 6.99-7.15 (m, 3H), 6.78-6.87 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 1.69 (s, 9H).
LCMS (ESI) m/z: 287.0 [M-56+H].
단계 B: 1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00248
K3PO4 (283 mg, 1.333 mmol), 아이오딘화구리(I) (21.57 mg, 0.113 mmol), (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 (29.7 mg, 0.227 mmol) 및 1-메틸피페라진 (66.7 mg, 0.666 mmol)을 20℃에서 DMSO (6 ml) 중 tert-부틸 3-(3-아이오도벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.666 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 2.5시간 후, 반응물을 여과하고, 잔류물을 HPLC (용리 아세토니트릴/물 구배, NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하여 1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.27 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.80 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.24 - 3.07 (m, 4H), 2.67 - 2.53 (m, 4H), 2.35 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 323 [M+H]+.
실시예 81:
1-(4-((5-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00249
단계 A: tert-부틸 3-(4-(브로모메틸)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00250
tert-부틸 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (3.0 g, 12.81 mmol)를 20℃에서 DMF (60 mL) 중 1,4-비스(브로모메틸)벤젠 (4.06 g, 15.37 mmol) 및 탄산칼륨 (5.31 g, 38.4 mmol)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 15시간 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 (30 mL) 및 EtOAc (30 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 수층을 EtOAc (20 mL*2)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 40 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(4-(브로모메틸)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 1.70 (s, 9H).
단계 B: tert-부틸 3-(4-(아지도메틸)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00251
아지드화나트륨 (0.27 g, 4.15 mmol)을 DMF (10 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(브로모메틸)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (1.6 g, 3.83 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 Na2CO3 용액을 사용하여 pH~10으로 조정하고, 물 (50 mL) 및 EtOAc (30 mL)에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수층을 EtOAc (20 mL*2)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수성 층을 포화 차아염소산나트륨 용액 (20 mL)에 붓고, 15시간 동안 교반하였다. 15시간 후, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0-20% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(4-(아지도메틸)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 324 [M+H-C4H8]+.
단계 C: tert-부틸 3-(4-((4 또는 5-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00252
프로프-2-인-1-올 (0.013 mL, 0.221 mmol) 및 Cp*RuCl(PPh3)2 (1.469 mg, 1.845 μmol)를 20℃에서 THF (10 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(아지도메틸)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.184 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 60시간 동안 교반하였다. 60시간 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 tert-부틸 3-(4-((4 또는 5-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 336.0 [M+H]+.
단계 D: 1-(4-((4 또는 5-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00253
TFA (0.068 mL, 0.886 mmol)를 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 3-(4-((4 또는 5-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.177 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 HPLC (용리 아세토니트릴/물 구배, NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하여 1-(4-((5-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 336 [M+H]+
단계 E: 1-(4-((5-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00254
1-(4-((4 또는 5-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 정제용 분해를 MG II 정제용 SFC 상에서 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 수행하였다. 키랄 테크놀로지스 AD-H 칼럼 (10 μm, 30 mm X 250 mm, 키랄 테크놀로지스, 펜실베니아주 웨스트 체스터)을 키랄 고정상으로서 사용하였다. 화합물 혼합물을 EtOH 중에 용해시켰다. 주입 및 수집은 하기 등용매 SFC 조건을 사용하여 수행하였다: 이동상으로서 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 45% 이산화탄소 및 55% 에탄올, 220 nm UV 파장, 100 bar 출구 압력, 38℃ 칼럼 구획 온도, 70 mL/분 총 유량. 피크 수집을 위한 체류 시간은 하기와 같았다: 목적하는, 제1 용리 피크, 1.040분; 제2 용리 피크, 2.588분.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.64 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.11-7.02 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.55 (s, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 336.2 [M+H]+.
실시예 82:
1-(4-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 제조
Figure pct00255
단계 A: tert-부틸 3-(4-(브로모메틸)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00256
tert-부틸 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (11.7 g, 49.9 mmol) 및 DMF (300 mL)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 1,4-비스(브로모메틸)벤젠 (19.5 g, 73.9 mmol) 및 K2CO3 (10.35 g, 74.9 mmol)을 첨가하고, 바이알을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 3시간 후, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 물 (300 mL)로 희석하였다. 생성된 물질을 에틸 아세테이트 (300 mL x3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.80-7.73 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.81-6.75 (m, 1H), 4.99-4.92 (m, 2H), 4.40-4.34 (m, 2H), 1.61 (s, 9H).
단계 B: tert-부틸 3-(4-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00257
tert-부틸 3-(4-(브로모메틸)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.120 mmol) 및 THF (5 mL)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 1,2,3-트리아졸 (10 mg, 0.145 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4. 0]운데스-7-엔 (0.022 mL, 0.145 mmol)을 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온 (28℃)으로 가온되도록 하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 12시간 후, 용매를 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 406 [M+H]+.
단계 C: 1-(4-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00258
tert-부틸 3-(4-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.247 mmol) 및 DCM (5 mL)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 28℃에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 12시간 후, 용매를 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 YMC-악투스 트리아트(YMC-Actus Triart) C18 150*30mm*5um가 피팅된 길슨 281(GILSON 281) 기기 상에서 용리액으로서 물 (0.1% TFA)-MeCN 및 아세토니트릴을 사용하여 정제한 다음, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 306 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.94 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.09-6.94 (m, 4H), 5.60 (s, 2H), 5.08 (s, 2H).
표 12의 실시예를 실시예 82에 기재된 방법에 따라 단계 B에서 적절한 치환된 출발 물질을 사용하여 적절한 조건 (예를 들어, K2CO3/MeCN/70℃/16시간) 하에 합성하였다.
표 12
Figure pct00259
실시예 84:
6-플루오로-1-(4-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00260
단계 A: 1-(4-((2-클로로-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)피롤리딘-2-온
Figure pct00261
DCM (2 mL) 중 2-클로로-5-플루오로벤즈이미다졸 (199 mg, 1.169 mmol) 및 1-(4-(히드록시메틸)벤질)피롤리딘-2-온 (240 mg, 1.169 mmol)을 0℃에서 트리페닐포스핀 (368 mg, 1.403 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) (0.341 mL, 1.754 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 그의 위치이성질체, 1-(4-((2-클로로-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)피롤리딘-2-온와 함께 혼합물로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 358 [M+H]+.
단계 B: 6-플루오로-1-(4-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00262
AcOH (2 mL) 중 1-(4-((2-클로로-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)피롤리딘-2-온 및 그의 위치이성질체 1-(4-((2-클로로-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)피롤리딘-2-온의 혼합물 (200 mg (총 혼합물), 0.559 mmol)을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 12시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (용리 아세토니트릴/물 구배, TFA 개질제 포함)에 의해 정제한 다음, 위치이성질체의 혼합물을 SFC (칼럼 다이셀 키랄팩(DAICEL CHIRALPAK) AD-H (250mm x 30mm,5um) 조건 0.1% NH3·H2O EtOH 시작 B 45% 종료 B 45% 구배 시간 (분) 100%B 유지 시간 (분) 유량 (mL/분) 50)에 의해 분리하여 표제 화합물을 제1 용리 피크로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 4.6, 8.4 Hz, 1H), 6.67-6.59 (m, 1H), 6.67-6.59 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.11 (t, J =7 .1 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.84-1.78 (m, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 340 [M+H]+.
실시예 85:
5-플루오로-1-(4-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00263
표제 화합물을 실시예 84의 단계 A-B에 약술된 동일한 절차를 이용하되, 단계 B에서 SFC로부터 용리된 제2 피크를 수집하여 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.64-6.57 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 340 [M+H]+.
실시예 86:
1-(2-메톡시벤질)-6-메틸-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00264
단계 A: tert-부틸 3-(2-메톡시벤질)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00265
THF (0.5 mL) 중 tert-부틸 5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (25 mg, 0.101 mmol), (2-메톡시페닐)메탄올 (28 mg, 0.203 mmol) 및 트리페닐포스핀, 중합체-결합된 것 (27 mg, 0.103 mmol)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. THF (0.5 mL) 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (47 mg, 0.204 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z: 313 [M +H]+ (tBu의 손실로서 관찰됨).
단계 B: 1-(2-메톡시벤질)-6-메틸-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00266
TFA (0.1 mL, 1.298 mmol)를 실온에서 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 3-(2-메톡시벤질)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.081 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 30분 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (용리 아세토니트릴/물 구배, TFA 개질제 포함)에 의해 정제하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.76 (br s, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 6.81 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.85-3.94 (m, 3H), 2.35 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 269 [M+H]+.
실시예 87:
1-(1-페닐에틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00267
실시예 86의 단계 A-B로부터의 절차를 이용하여, tert-부틸 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 및 1-페닐에탄-1-올을 최종 화합물로 정교화하였다.
단계 A: tert-부틸 2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트.
LCMS (ESI) m/z: 283 [M+H]+ (tBu의 손실로서 관찰됨).
단계 B: 1-(1-페닐에틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온.
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 7.42-7.34 (m, 4H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 7.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.81 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 239 [M+H]+.
실시예 88:
1-(1-시클로헥실에틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00268
실시예 86의 단계 A-B로부터의 절차를 이용하여, tert-부틸 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 및 1-시클로헥실에탄-1-올을 최종 화합물로 정교화하였다.
단계 A: tert-부틸 3-(1-시클로헥실에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트.
LCMS (ESI) m/z: 345 [M+H]+.
단계 B: 1-(1-시클로헥실에틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.25-7.23 (m, 1 H), 7.09-7.06 (m, 3H), 4.19-4.13 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.86-1.84 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.35-1.32 (m, 2H), 1.13-1.08 (m, 3H), 0.93-0.92 (m, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 245 [M+H+].
실시예 89:
1-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00269
실시예 86의 단계 A로부터의 절차를 이용하여, 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2 (3H)-온 및 (3-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄올을 최종 화합물로 정교화하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.47-7.42 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 323 [M+H]+.
실시예 90:
5-클로로-1-(3-메톡시벤질)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00270
실시예 86의 단계 A-B로부터의 절차를 이용하여, tert-부틸 6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 및 (3-메톡시페닐)메탄올을 5-클로로-1-(3-메톡시벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온으로 정교화하였다.
단계 A: tert-부틸 6-클로로-3-(3-메톡시벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트.
LCMS (ESI) m/z: 389 [M+H]+.
단계 B: 5-클로로-1-(3-메톡시벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온.
LCMS (ESI) m/z: 289 [M+H]+.
단계 C: 5-클로로-1-(3-메톡시벤질)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00271
5-클로로-1-(3-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (20 mg, 0.069 mmol)을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 여기에 0℃에서 아이오도메탄 (98 mg, 0.693 mmol) 및 탄산세슘 (68 mg, 0.209 mmol)을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, HPLC (용리 아세토니트릴/물 구배, TFA 개질제 포함)에 의해 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 2H), 6.87 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 2H), 6.77 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.45 (s, 3H). MS(ESI) m/z: 303 [M+H+].
실시예 91:
1-(2-메톡시벤질)-7-메틸-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00272
단계 A: N-(2-메톡시벤질)-2-메틸-6-니트로아닐린
Figure pct00273
THF (5 mL) 중 2-플루오로-1-메틸-3-니트로벤젠 (200 mg, 1.289 mmol)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. (2-메톡시페닐)메탄아민 (177 mg, 1.289 mmol) 및 K2CO3 (356 mg, 2.58 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 15시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하였다.
LCMS (ESI) m/z: 273 [M+H]+.
단계 B: N1-(2-메톡시벤질)-6-메틸벤젠-1,2-디아민
Figure pct00274
N-(2-메톡시벤질)-2-메틸-6-니트로아닐린 (100 mg, 0.367 mmol)을 MeOH (3 mL) 중에 아르곤 하에 용해시킨 다음, 10% Pd-C (39.1 mg, 0.037 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 (15 psi) 분위기 하에 실온에서 교반하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하였다.
LCMS (ESI) m/z: 243 [M+H]+.
단계 C: 1-(2-메톡시벤질)-7-메틸-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00275
CDI (40 mg, 0.247 mmol)를 THF (5 mL) 중 N1-(2-메톡시벤질)-6-메틸벤젠-1,2-디아민 (30 mg, 0.124 mmol)의 혼합물에 첨가한 다음, 트리에틸아민 (0.06 mL, 0.430 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 교반하고, 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (용리 아세토니트릴/물 구배, TFA 개질제 포함)에 의해 정제하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.68 (br s, 1 H), 7.25-7.24 (m, 1 H), 6.99 - 6.90 (m, 3 H), 6.83 - 6.80 (m, 1 H), 6.77-6.76 (m, 2 H), 5.32 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 269 [M+H]+.
실시예 92:
1-(2-메톡시벤질)-4-메틸-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00276
표제 화합물을 상기 실시예 91에 대한 단계 A-C에 언급된 것과 동일한 절차를 이용하되, 단계 A에서 1-플루오로-3-메틸-2-니트로벤젠을 사용하여 수득하였다.
단계 A: N-(2-메톡시벤질)-2-메틸-6-니트로아닐린.
LCMS (ESI) m/z: 273 [M+H]+.
단계 B: N1-(2-메톡시벤질)-6-메틸벤젠-1,2-디아민.
LCMS (ESI) m/z: 243 [M+H]+.
단계 C: 1-(2-메톡시벤질)-4-메틸-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (br s, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.93-6.79 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 269 [M+H]+.
실시예 93:
1-벤질-4-(피롤리딘-1-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00277
단계 A: 1-(3-플루오로-2-니트로페닐)피롤리딘
Figure pct00278
1,3-디플루오로-2-니트로벤젠 (500 mg, 3.14 mmol)을 DMSO (5 mL) 중에 용해시켰다. 피롤리딘 (224 mg, 3.14 mmol) 및 K2CO3 (956 mg, 6.91 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 생성된 유기 층을 수집하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다.
LCMS (ESI) m/z: 211 [M+H+].
단계 B: N-벤질-2-니트로-3-(피롤리딘-1-일)아닐린
Figure pct00279
1-(3-플루오로-2-니트로페닐)피롤리딘 (200 mg, 0.951 mmol)을 DMSO (5 mL) 중에 용해시켰다. 벤질아민 (112 mg, 1.047) 및 K2CO3 (263 mg, 1.903 mmol)을 첨가하고, 반응물을 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 생성된 유기 층을 수집하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다.
LCMS (ESI) m/z: 298 [M+H+].
단계 C: N1-벤질-3-(피롤리딘-1-일)벤젠-1,2-디아민
Figure pct00280
N-벤질-2-니트로-3-(피롤리딘-1-일)아닐린 (75 mg, 0.252 mmol)을 MeOH (5 mL) 중에 용해시켰다. Pd-C (3 mg, 0.028 mmol)를 반응물에 첨가하고, 반응물을 수소 분위기 하에 5분 동안 두었다. 5분 후, 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 268 [M+H+].
단계 D: 1-벤질-4-(피롤리딘-1-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00281
N1-벤질-3-(피롤리딘-1-일)벤젠-1,2-디아민 (20 mg, 0.075 mmol)을 THF (5 mL) 중에 용해시켰다. CDI (36 mg, 0.222 mmol) 및 트리에틸아민 (0.06 mL, 0.430 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 반응물을 교반하고, 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 15시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 생성된 유기 층을 수집하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 생성된 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 HPLC (용리 아세토니트릴/물 구배, TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR ( 500MHz, MeOH-d4 ) δ 7.36 - 7.31 (m, 4 H), 7.28 (br d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (br d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 4H), 2.04 ( td, J = 3.3, 6.4 Hz, 4H ).
LCMS (ESI) m/z: 294 [M+H+].
실시예 94:
N-(4-((6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)아세트아미드의 제조
Figure pct00282
단계 A: tert-부틸 (4-(((5-플루오로-2-니트로페닐)아미노)메틸)벤질)카르바메이트
Figure pct00283
2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 (469 μl, 4.27 mmol), tert-부틸 (4-(아미노메틸)벤질)카르바메이트 (1010 mg, 4.27 mmol), K2CO3 (886 mg, 6.41 mmol), 및 THF (1.07E+04 μl)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 18시간 후, 조 물질을 물 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 DCM 중에 용해시키고, 80g 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼을 100% 헥산에서 100% 에틸 아세테이트로 실행하였다. 목적 물질을 용리시키고; 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다.
LC/MS (m/z): 398 (M+H)+ (+22가 관찰됨)
단계 B: tert-부틸 (4-(((2-아미노-5-플루오로페닐)아미노)메틸)벤질)카르바메이트
Figure pct00284
아연 (355 mg, 5.44 mmol) 및 에탄올 (1853 μl)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 바이알을 0℃로 냉각시키고, 아세트산 (311 μl, 5.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 5분 후, tert-부틸 (4-(((5-플루오로-2-니트로페닐)아미노)메틸)벤질)카르바메이트 (371 mg, 0.988 mmol)를 에탄올 (618 μl)에 첨가하였다. 혼합물을 35℃로 45분 동안 가열하였다. 45분 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 에틸 아세테이트로 헹구면서 여과하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 DCM 중에 용해시키고, 40g 실리카 겔 칼럼 상에 100% 헥산에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 로딩하였다. 목적 생성물을 용리시키고; 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 목적 중간체를 수득하였다.
LC/MS (m/z): 346 (M+H)+
단계 C: tert-부틸 (4-((6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)카르바메이트
Figure pct00285
tert-부틸 (4-(((2-아미노-5-플루오로페닐)아미노)메틸)벤질)카르바메이트 (303 mg, 0.877 mmol), CDI (142 mg, 0.877 mmol), TEA (367 μl, 2.63 mmol), 및 DMF (2193 μl)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 80℃로 4.5시간 동안 가열하였다. 4.5시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. CDI (71.1 mg, 0.439 mmol) 및 TEA (122 μl, 0.877 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 가열을 80℃에서 1시간 동안 재개하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 세척하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (m/z): 316 (M+H)+ (t-부틸의 손실이 관찰됨).
단계 D: 1-(4-(아미노메틸)벤질)-6-플루오로-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00286
tert-부틸 (4-((6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)카르바메이트 (326 mg, 0.878 mmol), HCl (2194 μl, 8.78 mmol), 및 THF (2194 μl)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 ACN/물 중에 용해시켰다. 물질을 동결시키고, 동결건조기에서 16시간 동안 건조시켜 목적 중간체를 수득하였다.
LC/MS (m/z): 272 (M+H)+.
단계 E: N-(4-((6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)아세트아미드
Figure pct00287
아세트산 (21.10 μl, 0.369 mmol), HATU (210 mg, 0.553 mmol), 및 DMF (3686 μl)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 5분 후, 1-(4-(아미노메틸)벤질)-6-플루오로-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 (100 mg, 0.369 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIEA (193 μl, 1.106 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 직접 HPLC 정제 (HPLC에 의해 정제함, 용리 아세토니트릴/물 구배, 염기성 개질제 포함, 선형 구배)하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (m/z): 314 (M+H)+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.34 - 8.15 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 50.0, 8.0 Hz, 4H), 6.99 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.18 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H).
실시예 95:
N-(4-((6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)프로판-1-술폰아미드의 제조
Figure pct00288
단계 A: N-(4-((6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)프로판-1-술폰아미드
Figure pct00289
1-(4-(아미노메틸)벤질)-6-플루오로-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 (30 mg, 0.111 mmol), TEA (46.2 μl, 0.332 mmol), 및 DMF (1106 μl)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 프로판-1-술포닐 클로라이드 (17.35 mg, 0.122 mmol)를 마지막으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 직접 HPLC 정제 (HPLC에 의해 정제함, 용리 아세토니트릴/물 구배, 염기성 개질제 포함, 선형 구배)하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (m/z): 378 (M+H)+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.55 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 4H), 6.98 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.93 (m, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.09 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 96:
1-메톡시-N-(4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)시클로프로판-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00290
단계 A: tert-부틸 (4-(((2-니트로페닐)아미노)메틸)벤질)카르바메이트
Figure pct00291
1-플루오로-2-니트로벤젠 (2.242 ml, 21.26 mmol), tert-부틸 (4-(아미노메틸)벤질)카르바메이트 (5024 mg, 21.26 mmol), K2CO3 (4408 mg, 31.9 mmol), 및 THF (100 ml)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 16시간 후, 조 물질을 물 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (m/z): 380 (M+H)+ (M+22가 관찰됨).
단계 B: tert-부틸 (4-(((2-아미노페닐)아미노)메틸)벤질)카르바메이트
Figure pct00292
아연 (7645 mg, 117 mmol) 및 에탄올 (3.99E+04 μl)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 바이알을 0℃로 냉각시키고, 아세트산 (6694 μl, 117 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 5분 후, tert-부틸 (4-(((2-니트로페닐)아미노)메틸)벤질)카르바메이트 (7599 mg, 21.26 mmol)를 에탄올 (1.33E+04 μl)에 첨가하였다. 혼합물을 35℃로 10분 동안 가열하였다. 10분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 에틸 아세테이트로 헹구면서 여과하였다. 생성된 물질을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 120 g 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하였다. 목적 생성물을 용리시키고; 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (m/z): 328 (M+H)+.
단계 C: tert-부틸 (4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)카르바메이트
Figure pct00293
tert-부틸 (4-(((2-아미노페닐)아미노)메틸)벤질)카르바메이트 (3.57 g, 10.90 mmol), CDI (1.768 g, 10.90 mmol), TEA (4.56 ml, 32.7 mmol), 및 DMF (27.3 ml)를 교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 세척하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (m/z): 298 (M+H)+ (tert-부틸의 손실이 관찰됨)
단계 D: 1-(4-(아미노메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00294
tert-부틸 (4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)카르바메이트 (3.85 g, 10.89 mmol), HCl (16.34 ml, 65.4 mmol), 및 THF (27.2 ml)를 교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 40℃로 19시간 동안 가열하였다. 19시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물질을 에틸 아세테이트/헥산/DCM으로 연화처리하였다. 물질을 여과하고, 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (m/z): 254 (M+H)+.
단계 E: 1-메톡시-N-(4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤질)시클로프로판-1-카르복스아미드
Figure pct00295
1-(4-(아미노메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 (30 mg, 0.118 mmol), HATU (67.5 mg, 0.178 mmol), 및 DMF (1500 μl)를 실온에서 5분 동안 교반하였다. 5분 후, 1-(4-(아미노메틸)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 (30 mg, 0.118 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIEA (62.1 μl, 0.355 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반되도록 하였다. 19시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 염기성 개질제를 포함하는 아세토니트릴/물 구배로 선형 구배로 용리시키면서 직접 HPLC 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (m/z): 352 (M+H)+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.60 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 4H), 7.02 - 6.90 (m, 4H), 4.96 (s, 2H), 4.28 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.10 - 0.92 (m, 4H).
실시예 97:
1-(3-(퀴놀린-8-일옥시)프로필)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00296
단계 A: tert-부틸 (3-(퀴놀린-8-일옥시)프로필)카르바메이트
Figure pct00297
퀴놀린-8-올 (0.5 g, 3.44 mmol) 및 THF (10 mL)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. tert-부틸 (3-히드록시프로필)카르바메이트 (0.604 g, 3.44 mmol), (E)-디-tert-부틸 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (1.190 g, 5.17 mmol), 디페닐(p-톨릴)포스핀 (1.428 g, 5.17 mmol) 및 tert-부틸 (3-히드록시프로필)카르바메이트 (0.604 g, 3.44 mmol)를 0℃에서 교반하면서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물 (50 mL)을 잔류물에 첨가하고, EtOAc (50 mL*2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수집하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 생성된 여과물을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 303 [M+H+].
단계 B: 3-(퀴놀린-8-일옥시)프로판-1-아민
Figure pct00298
tert-부틸 (3-(퀴놀린-8-일옥시)프로필)카르바메이트 (830 mg, 2.74 mmol) 및 DCM (10 ml)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. TFA (1.9 ml, 24.66 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 203 [M+H+].
단계 C: 2-니트로-N-(3-(퀴놀린-8-일옥시)프로필)아닐린
Figure pct00299
3-(퀴놀린-8-일옥시)프로판-1-아민 (555 mg, 2.74 mmol) 및 THF (15 mL)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 1-플루오로-2-니트로벤젠 (387 mg, 2.74 mmol) 및 K2CO3 (1138 mg, 8.23 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물 (80 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (30 mL*3)로 세척하였다. 생성된 유기 층을 수집하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 324 [M+H+].
단계 D: N1-(3-(퀴놀린-8-일옥시)프로필)벤젠-1,2-디아민
Figure pct00300
2-니트로-N-(3-(퀴놀린-8-일옥시)프로필)아닐린 (150 mg, 0.464 mmol) 및 MeOH (5 mL)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. NH4Cl(수성) (5 mL) 및 아연 (607 mg, 9.28 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30℃에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 16시간 후, 물 (50 mL)을 첨가하고, 생성된 물질을 EtOAc (30 mL*2)로 세척하였다. 합한 유기 층을 수집하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 294 [M+H+].
단계 E: 1-(3-(퀴놀린-8-일옥시)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
Figure pct00301
N1-(3-(퀴놀린-8-일옥시)프로필)벤젠-1,2-디아민 (60 mg, 0.205 mmol) 및 THF (2.5 mL)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 트리에틸아민 (0.34 mL, 2.439 mmol) 및 CDI (199 mg, 1.227 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 15시간 후, 생성된 잔류물을 HPLC에 의해 워터스 보스톤 그린 ODS 150*30 5u가 피팅된 길슨 281 기기 상에서 물 (0.1%TFA)-MeCN, 이동상 B 아세토니트릴, 검출 파장: 220 nm를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 320 [M+H+].
1H NMR (500 MHz, CD3OD δ 9.15 - 9.08 (m, 2H) 8.07 (dd, J=8.4, 5.2 Hz, 1H) 7.84 - 7.82 (m, 2H) 7.58 - 7.54 (m, 1H) 7.19 - 7.16 (m, 1H) 6.04 - 7.98 (m, 3H) 4.41 (t, J=5.7 Hz, 2H) 4.26 (t, J=6.7 Hz, 2H) 2.45 (q, J=6.3 Hz, 2H).
실시예 98:
N-(((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)메틸)메탄술폰아미드의 제조
Figure pct00302
단계 A: tert-부틸 (((1r,4r)-4-(아미노메틸)시클로헥실)메틸)카르바메이트
Figure pct00303
tert-부틸 (((1r,4r)-4-(아미노메틸)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (500 mg, 2.063 mmol) 및 DMF (10 mL)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 1-플루오로-2-니트로벤젠 (349 mg, 2.476 mmol) 및 K2CO3 (570 mg, 4.13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 26℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 물 (80 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 386 [M+Na]+.
단계 B: tert-부틸 (((1r,4r)-4-(((2-아미노페닐)아미노)메틸)시클로헥실)메틸)카르바메이트
Figure pct00304
tert-부틸 (((1r,4r)-4-(((2-니트로페닐)아미노)메틸)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (700 mg, 1.926 mmol) 및 MeOH (20 mL)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 10% Pd-C (70 mg)를 26℃에서 첨가하고, 반응물을 수소 (15 psi) 하에 26℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 반응물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 278 [M+H-56]+.
단계 C: tert-부틸 (((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)메틸)카르바메이트
Figure pct00305
tert-부틸 (((1r,4r)-4-(((2-아미노페닐)아미노)메틸)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (600 mg, 1.799 mmol) 및 THF (10 mL)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. CDI (875 mg, 5.40 mmol) 및 TEA (1.52 mL, 10.91 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 16시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 물 (40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL*3)로 세척하였다. 생성된 유기 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 304 [M+H-56]+.
단계 D: 1-(((1r,4r)-4-(아미노메틸)시클로헥실)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
Figure pct00306
tert-부틸 (((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (240 mg, 0.668 mmol) 및 DCM (4 mL)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 26℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 용매를 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 260 [M+H]+.
단계 E: N-(((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)메틸)메탄술폰아미드
Figure pct00307
1-(((1r,4r)-4-(아미노메틸)시클로헥실)메틸)-1H-벤조 [d]이미다졸-2(3H)-온 (50 mg, 0.193 mmol) 및 DMF (2 mL)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. TEA (0.08 mL, 0.574 mmol) 및 메탄 술폰산 무수물 (33 mg, 0.189 mmol)을 첨가하고, 반응물을 26℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 용매를 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 보스톤 그린 ODS 150x30 5u가 피팅된 길슨 281 기기 상에서 용리액으로서 물 (0.1% TFA)-MeCN 및 아세토니트릴을 사용하여 정제한 다음, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 338 [M+H+].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.15-7.00 (m, 4H), 3.73 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.92-2.84 (m, 5H), 1.87-1.84 (m, 3H), 1.75- 1.73 (m, 2H), 1.46 (br s, 1H), 1.19-1.05 (m, 2H), 1.01-0.89 (m, 2H).
실시예 99:
N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)아세트아미드의 제조
Figure pct00308
단계 A: tert-부틸 ((1s,4s)-4-(((2-니트로페닐)아미노)메틸)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00309
tert-부틸 ((1r,4r)-4-(아미노메틸)시클로헥실)카르바메이트 (1 g, 4.38 mmol) 및 DMF (15 mL)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 1-플루오로-2-니트로벤젠 (0.742 g, 5.26 mmol) 및 K2CO3 (1.211 g, 8.76 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 16시간 후, 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 생성된 유기 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 294 [M + H+] (tert-부틸의 손실이 관찰됨)
단계 B: tert-부틸 ((1s,4s)-4-(((2-아미노페닐)아미노)메틸)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00310
tert-부틸 ((1s,4s)-4-(((2-니트로페닐)아미노)메틸)시클로헥실)카르바메이트 (500 mg, 1.431 mmol) 및 MeOH (10 mL)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. Pd-C (50 mg, 0.047 mmol)를 첨가하고, 반응물을 수소 (15 psi) 하에 26℃에서 4시간 동안 교반하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 320 [M + H+].
단계 C: tert-부틸 ((1s,4s)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00311
tert-부틸 ((1s,4s)-4-(((2-아미노페닐)아미노)메틸)시클로헥실)카르바메이트 (450 mg, 1.409 mmol) 및 THF (10 mL)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. CDI (685 mg, 4.23 mmol) 및 TEA (1.2 mL, 8.61 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 16시간 후, 물 (30 mL)을 첨가하고, 물질을 에틸 아세테이트 (30 mL*3)로 세척하였다. 생성된 유기 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 290 [M + H+] (tert-부틸의 손실이 관찰됨).
단계 D: 1-(((1s,4s)-4-아미노시클로헥실)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00312
tert-부틸 ((1s,4s)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)카르바메이트 (200 mg, 0.579 mmol) 및 DCM (15 mL)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. TFA (8 mL, 104 mmol)를 첨가하고, 반응물을 26℃에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 16시간 후, 용매를 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 246 [M + H+].
단계 E: N-((1s,4s)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)아세트아미드
Figure pct00313
DMF (2 mL) 중 1-(((1s,4s)-4-아미노시클로헥실)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (70 mg, 0.285 mmol)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. TEA (0.14 mL, 1.004 mmol) 및 아세트산 무수물 (30 mg, 0.294 mmol)을 첨가하고, 반응물을 26℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 용매를 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 워터스 엑스셀렉트(Waters XSELECT) C18 150*30 mm*5um가 피팅된 길슨 281 기기 상에서 용리액으로서 물 (0.1% TFA)-MeCN 및 아세토니트릴을 사용하여 정제한 다음, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 288 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.59 (br s, 1H), 7.14-7.07 (m, 3H), 6.98 (d, J = 7.0Hz, 1H), 5.25 (br d, J = 8.0Hz, 1H), 3.72 (d, J = 7.0Hz, 2H), 3.80-3.66 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.82-1.78 (m, 3H), 1.27-1.21 (m, 2H), 1.09-1.06 (m, 2H).
실시예 100:
Figure pct00314
단계 A: 2-(4-브로모벤질)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00315
2-(4-브로모페닐)아세토히드라지드 (2.7 g, 11.79 mmol) 및 크실렌 (10 mL)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. AcOH (2 mL) 및 트리에톡시메탄 (3.49 g, 23.57 mmol)을 26℃ (실온)에서 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 150℃로 5시간 동안 가열하였다. 5시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 물 (30 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 물질을 EtOAc (30 mL X 2)로 세척하였다. 생성된 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 239 [M+H]+.
단계 B: tert-부틸 (4-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)벤질)카르바메이트
Figure pct00316
칼륨 (((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)트리플루오로보레이트 (927 mg, 3.91 mmol), 2-(4-브로모벤질)-1,3,4-옥사디아졸 (850 mg, 3.56 mmol), 디옥산 (20 mL), 및 물 (2 mL)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. K2CO3 (1474 mg, 10.67 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (339 mg, 0.711 mmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (80 mg, 0.356 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 질소 하에 110℃로 가열하였다. 반응물을 16시간 동안 교반되도록 하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 물질을 EtOAc (20 mL x 3)로 세척하고, 유기 층을 수집하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 290 [M + H] +.
단계 C: (4-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)페닐)메탄아민
Figure pct00317
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)벤질카르바메이트 (250 mg, 0.864 mmol)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 2시간 후, 수성 NaHCO3 (~5 mL)을 첨가하여 pH를 ~ 9로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 물 ( ~10 mL)로 희석하고, DCM (25 mL x 6)으로 추출하였다. 생성된 유기 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 190 [M+H]+.
단계 D: N-(4-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)벤질)-4-클로로-2-니트로아닐린
Figure pct00318
(4-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)페닐)메탄아민 (150 mg, 0.80 mmol) 및 DMF (5 mL)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. K2CO3 (220 mg, 1.6 mmol) 및 4-클로로-1-플루오로-2-니트로벤젠 (153 mg, 0.87 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 6시간 동안 가열하였다. 6시간 후, 물 (30 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 생성된 유기 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하였다.
LCMS (ESI) m/z: 367 [M+Na]+.
단계 E: N1-(4-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)벤질)-4-클로로벤젠-1,2-디아민
Figure pct00319
N-(4-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)벤질)-4-클로로-2-니트로아닐린 (113 mg, 0.33 mmol) 및 MeOH (5 mL)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 물 중 포화 NH4Cl (5 mL) 및 아연 (430 mg, 6.6 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응물을 5시간 동안 교반하였다. 5시간 후, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 생성된 유기 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 315 [M+H]+.
단계 F:
Figure pct00320
THF (5 mL) 중 N1-(4-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)벤질)-4-클로로벤젠-1,2-디아민 (82 mg, 0.26 mmol)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. TEA (160 mg, 1.6 mmol) 및 CDI (127 mg, 0.78 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반되도록 하였다. 16시간 후, 용매를 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 용리액으로서 물 및 아세토니트릴 및 염기성 개질제로서 수산화암모늄을 사용하여 정제하였다. 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 341 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.82 (s, 1 H); 7.30 (s, 4 H); 7.08 (d, J=1.98 Hz, 1 H); 6.97 - 7.01 (m, 1 H); 6.91 - 6.94 (m, 1 H); 5.05 (s, 2 H); 4.26 (s, 2 H).
실시예 101:
3-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드의 제조
Figure pct00321
3-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조산 (9.3 mg, 0.037 mmol) (중간체 4)을 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드 (11.1 mg, 0.082 mmol)가 들은 바이알에 첨가하였다. DMA (0.40 mL)를 첨가하고, 이어서 프로필포스폰산 무수물, 시클릭 삼량체 (23.5 mg, 0.074 mmol) 및 DIPEA (0.032 mL, 0.185 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 HPLC (용리 아세토니트릴/물 구배, TFA 개질제 포함)에 의해 정제하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.11 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.03 - 6.91 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 350 [M+H+].
실시예 102:
1-(3-(아제티딘-1-카르보닐)벤질)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00322
실시예 101에 언급된 동일한 절차를 이용하여, 상응하는 아민 (아제티딘)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 7.54 - 7.35 (m, 4H), 7.08 - 6.91 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 4.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.21 (p, J = 7.7 Hz, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 308 [M+H+].
실시예 103:
2-(3-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)-N-(피리딘-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00323
실시예 101에 언급된 동일한 절차를 이용하여, 2-(3-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산 (중간체 5) 및 3-아미노피리딘을 표제 화합물로 정교화하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.03 - 6.86 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 3.63 (s, 1H) (1 H는 물 피크와의 중첩으로 인해 누락됨).
LCMS (ESI) m/z: 359 [M+H+].
실시예 104:
N-(3-시아노페닐)-2-(3-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00324
실시예 101에 언급된 동일한 절차를 이용하여, 2-(3-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산 (중간체 5) 및 3-아미노벤조니트릴을 표제 화합물로 정교화하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (dt, J = 7.1, 2.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 3H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.63 (s, 1H) (1 H는 물 피크와의 중첩으로 인해 누락됨).
LCMS (ESI) m/z: 383 [M+H+].
실시예 105:
N,N-디메틸-2-(3-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00325
실시예 101에 언급된 동일한 절차를 이용하여, 2-(3-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산 (중간체 5) 및 3-아미노벤조니트릴을 표제 화합물로 정교화하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.24-7.15 (m, 3H), 7.09-6.99 (m, 3H), 6.88 (d, J = 7.5Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.95 (s, 6H).
LCMS (ESI) m/z: 310 [M+H]+.
실시예 106:
N-(3-플루오로시클로펜틸)-2-(4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00326
실시예 101에 언급된 동일한 절차를 이용하여, 2-(4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산 (중간체 6) 및 (3-플루오로시클로펜틸)-λ2-아잔을 표제 화합물로 정교화하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 4H), 7.03 - 6.91 (m, 4H), 5.23 - 5.08 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.14 - 1.91 (m, 3H), 1.80 - 1.55 (m, 2H), 1.43 - 1.36 (m, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 368 [M+H+].
실시예 107:
N-메틸-2-(4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00327
실시예 101에 언급된 동일한 절차를 이용하여, 2-(3-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산 (중간체 5) 및 메탄아민 히드로클로라이드를 표제 화합물로 정교화하였다.
MS (ESI) m/z: 296 [M + H+].
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.33 - 7.20(m, 4H), 7.12- 6.93(m, 4H), 5.06(s, 2H), 3.47(s, 2H), 2.72 - 2.65(m, 3H).
표 13의 실시예를 실시예 107에 기재된 방법에 따라 상응하는 아민 출발 물질을 이용하여 합성하였다.
표 13
Figure pct00328
실시예 109:
1-벤질-5-에틸-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00329
단계 A: 1-벤질-5-에틸-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00330
Brettphos Pd G3 (30.2 mg, 0.033 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (339 mg, 1.598 mmol), 2-브로모-1-클로로-4-에틸벤젠 (219 mg, 0.999 mmol), 및 1-벤질우레아 (100 mg, 0.666 mmol)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 바이알을 질소로 퍼징하고, t-BuOH (6659 μl)를 반응 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 110℃로 19시간 동안 가열하였다. 19시간 후, 조 물질을 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 40 g 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼을 100% 헥산에서 100% 에틸 아세테이트로 실행하였다. 목적 생성물을 용리시키고; 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 ACN/물 중에 용해시키고; 동결시키고, 동결건조기에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (m/z): 253 (M+H)+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 4H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.56 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
표 14의 실시예를 실시예 109에 기재된 방법에 따라 적절한 Br/Cl 벤젠 출발 물질을 이용하여 합성하였다.
표 14:
Figure pct00331
실시예 111:
1-((2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00332
단계 A: (E)-tert-부틸 3-(3-(5-메틸피리딘-2-일)알릴)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00333
(E)-tert-부틸 2-옥소-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)알릴)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (755 mg, 1.886 mmol), CH3CN (2 mL) 및 물 (0.2 mL)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. K3PO4 (801 mg, 3.77 mmol), 2-브로모-5-메틸피리딘 (397 mg, 2.263 mmol) 및 Pd(dtbpf)Cl2 (49 mg, 0.075 mmol)를 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 105℃로 15시간 동안 가열하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (ESI) m/z: 366 [M+H]+.
단계 B: tert-부틸 3-((2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00334
1-메틸-1-니트로소우레아 (815 mg, 7.91 mmol)를 Et2O (20 mL) 및 40% 수성 KOH 용액 (4.2 mL)의 (빙조에서 0℃로) 냉각된 혼합물을 함유하는 삼각 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 정치하고, 이를 수회 조심스럽게 진탕하였다. 생성된 유기 상을 가만히 따르고, (KOH 펠릿을 사용하여) 0℃에서 1시간 동안 건조시켰다. 1시간 후, (E)-tert-부틸 3-(3-(5-메틸피리딘-2-일)알릴)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (289 mg, 0.791 mmol) 및 디아세톡시팔라듐 (17.76 mg, 0.079 mmol)을 Et2O (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. Et2O 중 디아조메탄의 용액을 적가하였다. 반응물을 20℃ (실온)에서 15시간 동안 교반하였다. 15시간 후, CH3COOH (5 mL)를 첨가하였다. 생성된 조 물질로 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (ESI) m/z: 380 [M+H]+.
단계 C: 1-((2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
Figure pct00335
tert-부틸 3-((2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.395 mmol) 및 CH2Cl2 (10 mL)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 2,2,2-트리플루오로아세트산 (135 mg, 1.186 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반되도록 하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 여과하고, 역상 HPLC에 의해 페노메넥스 시너지 C18 (250*21.2 mm*4 μm)이 피팅된 길슨 281 기기 상에서 용리액으로서 물 (0.1% TFA) 및 아세토니트릴 (이동상 A 물 (0.1% TFA), 이동상 B 아세토니트릴, 검출 파장: 220 nm)을 사용하여 정제한 다음, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (ESI) m/z: 280 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.27 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.88 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 3H), 4.04-4.02 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.46-1.40 (m, 1H).
단계 D: 1-((2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
Figure pct00336
1-((2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 정제용 분해를 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 수행하였다. 키랄팩 AS-H 칼럼 (10 μm, 30 mm X 250 mm, 키랄 테크놀로지스, 펜실베니아주 웨스터 체스터)을 키랄 고정상으로서 사용하였다. 주입 및 수집은 하기 구배 SFC 조건을 사용하여 수행하였다: A: CO2, B: 0.1% NH3·H2O MeOH, 구배: 5%에서 40% B, 220 nm UV 파장, 100 bar 출구 압력, 38℃ 칼럼 구획 온도, 80 mL/분 총 유량. 피크 수집을 위한 체류 시간은 하기와 같았다: 제1 용리 피크, 3.6분; 제2 용리 피크, 4.0분. 표제 화합물은 피크 2로서 수득하였다.
LC/MS (ESI) m/z: 280 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.43 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.30 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 3H), 7.08-7.04 (m, 1H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.03-3.92 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 1H), 1.16-1.11 (m, 1H).
실시예 112:
1-벤질-1,3-디히드로-2H-티에노[2,3-d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00337
단계 A: 2H-티에노[3,2-d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온
Figure pct00338
3-아미노티오펜-2-카르복실산 (736 mg, 2.57 mmol) 및 디옥산 (15 ml)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하고, 아르곤 하에 70℃로 가열하였다. 트리포스겐 (305 mg, 1.03 mmol)을 20분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (br s, 1H), 8.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 5.1Hz, 1H).
단계 B: 1-벤질-2H-티에노[3,2-d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온
Figure pct00339
1H-티에노[3,2-d][1,3]옥사진-2,4-디온 (230 mg, 1.360 mmol) 및 DMF (4 mL)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. K2CO3 (225 mg, 1.632 mmol) 및 (브로모메틸)벤젠 (233 mg, 1.360 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, DCM (30 mLx 2)으로 추출하였다. 생성된 유기 층을 수집하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 5H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H).
단계 C: 3-(벤질아미노)티오펜-2-카르보닐 아지드
Figure pct00340
아세톤 (5 mL) 중 1-벤질-1H-티에노[3,2-d][1,3]옥사진-2,4-디온 (50 mg, 0.193 mmol)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 물 (0.5 mL) 중 아지드화나트륨 (63 mg, 0.969 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃ (실온)에서 15시간 동안 교반되도록 하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물 (50 mL)로 처리하였다. 생성된 물질을 여과하고, 디에틸 에테르 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 259 [M+H]+.
단계 D: 1-벤질-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-2(3H)-온
Figure pct00341
톨루엔 (5 mL) 중 3-(벤질아미노)티오펜-2-카르보닐 아지드 (72 mg, 0.279 mmol)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 15시간 동안 가열하였다. 15시간 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 여과하고, 역상 HPLC에 의해 페노메넥스 시너지 C18 (250*21.2 mm*4 μm)이 피팅된 길슨 281 기기 상에서 용리액으로서 물 (0.1% TFA) 및 아세토니트릴 (이동상 A 물 (0.1% TFA), 이동상 B 아세토니트릴, 검출 파장: 220 nm)을 사용하여 정제한 다음, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 231 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 5H), 6.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H).
표 15의 실시예를 실시예 112에 기재된 방법에 따라 단계 B에서 상응하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질을 이용하여 합성하였다.
표 15
Figure pct00342
실시예 114:
1-(4-(퀴놀린-8-일)부틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00343
단계 A: tert-부틸 3-(3-아이오도프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00344
1,3-디아이오도프로판 (3.79 g, 12.81 mmol) 및 DMF (20 mL)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. tert-부틸 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (1.0 g, 4.27 mmol) 및 K2CO3 (0.885 g, 6.40 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 농축시키고, 물 (150 mL)로 희석하였다. 물질을 에틸 아세테이트 (80 mL x3)로 세척하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 생성된 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 347 [M + H+] (tert-부틸의 손실이 관찰됨).
단계 B: (3-(3-(tert-부톡시카르보닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)트리페닐포스포늄 아이오다이드
Figure pct00345
tert-부틸 3-(3-아이오도프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.497 mmol) 및 톨루엔 (5 mL)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 트리페닐포스핀 (143 mg, 0.547 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소 하에 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 여과하고, 톨루엔 (3 mL x3)으로 세척하였다. 생성된 물질을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.60 (m, 15H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 4.34 (br t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98-3.89 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, 2H), 1.64 (s, 9H)
단계 C: tert-부틸 2-옥소-3-(4-(퀴놀린-8-일)부트-3-엔-1-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00346
(3-(3-(tert-부톡시카르보닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)트리페닐포스포늄 아이오다이드 (660 mg, 0.993 mmol) 및 DMSO (8 mL)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 포타슘 tert-부톡시드 (121 mg, 1.075 mmol) 및 퀴놀린-8-카르브알데히드 (130 mg, 0.827 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 농축시키고, 물 (150 mL)로 희석하였다. 생성된 물질을 에틸 아세테이트 (80 mL x3)로 추출하고, 합한 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 416 [M + H+].
단계 D: (E)-1-(4-(퀴놀린-8-일)부트-3-엔-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
Figure pct00347
tert-부틸 2-옥소-3-(4-(퀴놀린-8-일)부트-3-엔-1-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (350 mg, 0.842 mmol) 및 DCM (5 mL)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. TFA (5 mL, 64.9 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물 (150 mL)을 첨가하고, 물질을 에틸 아세테이트 (80 mL x3)로 세척하였다. 생성된 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 316 [M + H+].
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.18 (br d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.16-7.01 (m, 4H), 6.40 (dd, J = 7.0, 15.5 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.84 (q, J = 7.0 Hz, 2H).
단계 E: 1-(4-(퀴놀린-8-일)부틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00348
(E)-1-(4-(퀴놀린-8-일)부트-3-엔-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (35 mg, 0.111 mmol) 및 MeOH (2 mL)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. Pd/C (5 mg, 0.047 mmol)를 25℃에서 첨가하고, 반응물을 H2 (15 psi) 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, MeOH로 세척하였다. 생성된 여과물을 정제용 HPLC (방법 칼럼 보스톤 그린 ODS 150x30 5u 조건 물 (0.1% TFA)-ACN 시작 B 22 종료 B 52 구배 시간(분) 10 100%B 유지 시간(분) 2 유량(mL/분) 25 주입 2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 318 [M + H+].
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.59 (br s, 1H), 9.62 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.80 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.12-6.98 (m, 3H), 4.08 (br t, J=6.5 Hz, 2H), 3.50-3.37 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 2H).
실시예 115:
1-((1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 제조
Figure pct00349
단계 A: tert-부틸 4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00350
1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (500mg, 3.73 mmol) 및 DMF (15ml)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. NaH (142 mg, 3.54 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 30분 후, tert-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1037 mg, 3.73 mmol)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 16시간 후, 물 (40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAC (50 mL* 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 276 [M+H]+ (tert-부틸의 손실이 관찰됨).
단계 B: 1-(피페리딘-4-일메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00351
tert-부틸 4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (230 mg, 0.694 mmol) 및 DCM (20 ml)을 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. TFA (2ml, 26.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 물 (100 mL)을 첨가하고, 물질을 에틸 아세테이트 (50 mL X 3)로 세척하였다. 생성된 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 하기 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z: 232 [M+H]+.
단계 C: 1-((1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00352
2-플루오로피리딘 (12.59 mg, 0.130 mmol) 및 DMF (2 mL)를 교반용 막대가 구비된 바이알에 첨가하였다. 1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (30 mg, 0.130 mmol) 및 K2CO3 (17.93 mg, 0.130 mmol)을 질소 하에 20℃에서 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼 보스톤 그린 ODS 150*30mm*5um, 조건 물 (0.1%TFA)-MeCN 시작 B 47, 종료 B 67 구배 시간 (분) 10, 100%B 유지 시간 (분) 2 유량 (mL/분) 25)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 309 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.00-7.90 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.39 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 3H), 6.95 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.18 (br d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.86-3.84 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 2H), 2.36-2.32 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H).
검정
IL4I1 효소적 검정
인터류킨 4 유도성 단백질 1 (IL4I1)은 방향족 잔기 (Phe, Trp 및 Tyr)의 산화를 촉매하는 L-아미노 옥시다제이다: L-아미노산 + H2O + O2 → 2-옥소산 + NH3 + H2O2. IL4I1 및 기질이 첨가될 경우 등몰의 H2O2 및 상응하는 알파-케토산이 생산된다. 이 검정에서, IL4I1에 의해 생성된 과산화수소는 이어서, 암플렉스 레드 (10-아세틸-3,7-디히드록시페녹사진) 및 홀스 퍼옥시다제 (HRP)와의 커플링 반응을 통해 형광 신호의 형태로 검출될 수 있는 레조루핀 생성물을 생산함으로써 검출된다. IL4I1에 대한 소분자의 억제 효과 (EC50)의 평가는 H2O2의 생산을 억제하는 화합물의 유효성에 의해 측정된다.
본 검정을 사용하여, 각각의 화합물의 효력 (EC50)을 하기 약술된 절차를 사용하여 10-포인트 (1:3 연속 희석) 적정 곡선으로부터 결정하였다. 흑색 편평-바닥 그라이너 (Cat# 781076) 384 웰-플레이트의 각각의 웰에, 화합물 25 nL (25 μL의 최종 검정 부피 중 0.1% DMSO)를 분배한 다음, 2 nM의 재조합 IL4I1 (알앤디 시스템즈(R&D Systems), Cat#5684-AO-020)을 함유하는 1x 검정 완충제 (50 mM Hepes 7.0 및 0.005% 트윈20 (시그마(Sigma), Cat#P8341; 낮은 퍼옥시드 등급)) 12.5 μL를 첨가하였다. 플레이트를 화합물과의 4-시간 사전-인큐베이션을 위해 주위 온도 가습 챔버에 두었다. 후속적으로, 2 mM의 각각의 방향족 아미노산 (Phe/Tyr/Trp), 0.1 mM 암플렉스 레드 및 2 U/mL의 HRP를 함유하는 12.5 μL 1x 검정 완충제를 첨가하여 각각의 반응을 개시시켰다. 25 μL의 각각의 웰에서의 최종 반응은 1 nM의 IL4I1, 1 mM의 각각의 잔기 (Phe, Tyr 및 Trp), 0.05 mM 암플렉스 레드 및 1 U/mL의 HRP로 이루어졌다. 여기서 사용된 암플렉스 레드 및 HRP의 농도는 H2O2의 레조루핀 생성물로의 전환이 즉각적으로 일어나고 속도 제한이 없도록 과량임을 주목한다. 반응을 120분 동안 진행되도록 하고, 이어서 하기 세트 파라미터: 544 nm 여기 / 590 nm 방출, 570 nm 컷오프를 사용하여 스펙트라맥스 상에서 형광 판독을 수행하였다 (엔비전은 대안적 판독기임). 퍼센트 효과 (% 생성물 전환; Y-축) vs. Log10 화합물 농도 (X-축)를 플롯팅함으로써 용량-반응 곡선을 생성하였다. EC50 값을 비-선형 회귀, 4-파라미터 S자형 용량-반응 모델을 사용하여 계산하였고, 이를 표 16에 제시한다.
효력 표 16:
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356

Claims (23)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00357

    여기서:
    X는 CH 또는 S이고, 여기서 X가 S인 경우에, Z는 CH이고;
    Y는 CH 또는 결합이고;
    Z는 CH 또는 S이고, 여기서 Z가 S인 경우에, X는 CH이고;
    A는 아릴, C3-C10시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬이고;
    L은 직쇄형 또는 분지형 (C1-C5)알킬레닐이고, 여기서 L 내의 1개 이상의 -CH2- 기는 O 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티로 임의로 및 독립적으로 대체되고;
    R1은 할로겐, C1-C6알킬, 또는 시클로헤테로알킬이고;
    각 경우의 R2는 독립적으로 -C1-C6알킬NR4COC3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬NR4COC1-C6알킬, -C1-C6알킬CONR4C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, -C1-C6알킬시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CONR4아릴, C1-C6알킬, -C1-C6알킬CO시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CONR4헤테로아릴, -C1-C6알킬NR4SO2C1-C6알킬, -C1-C6알킬NR4SO2C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4C3-C6시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 할로C1-C6알킬, -CONR4할로알킬, -CO시클로헤테로알킬, CN, -CONR4C1-C6알킬, -CONR4C3-C6시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 할로알콕시, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, 옥소, -C1-C6알킬헤테로아릴, -NR4COC1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 -C1-C6알킬NR4COC3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4아릴, C1-C6알킬시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CO시클로헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬은 비치환되거나 또는 알콕시, CN, -C1-C6알킬OH, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 옥소, OH, CN, -C1-C6알킬CN, -COC1-C6알킬 및 C3-C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R3은 수소, C1-C6알킬 또는 할로C1-C6알킬이고;
    R4는 C1-C6알킬 또는 수소이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ia를 갖고
    Figure pct00358
    ,
    A가 아릴, C3-C10시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬이고;
    L이 직쇄형 또는 분지형 (C1-C5)알킬레닐이고, 여기서 L 내의 1개 이상의 -CH2- 기는 O 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티로 임의로 및 독립적으로 대체되고;
    각 경우의 R1이 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, 또는 시클로헤테로알킬로부터 선택되고;
    각 경우의 R2가 독립적으로 -C1-C6알킬NR4COC3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬NR4COC1-C6알킬, -C1-C6알킬CONR4C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, -C1-C6알킬시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CONR4아릴, C1-C6알킬, -C1-C6알킬CO시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CONR4헤테로아릴, -C1-C6알킬NR4SO2C1-C6알킬, -C1-C6알킬NR4SO2C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4C3-C6시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 할로C1-C6알킬, -CONR4할로알킬, -CO시클로헤테로알킬, CN, -CONR4C1-C6알킬, -CONR4C3-C6시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 할로알콕시, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, 옥소, -C1-C6알킬헤테로아릴, -NR4COC1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 -C1-C6알킬NR4COC3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4아릴, -C1-C6알킬시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CO시클로헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬은 비치환되거나 또는 알콕시, CN, -C1-C6알킬OH, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 옥소, OH, CN, -C1-C6알킬CN, -COC1-C6알킬 및 C3-C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R3이 C1-C6알킬 또는 할로C1-C6알킬이고;
    R4가 C1-C6알킬 또는 수소이고;
    m이 0, 1 또는 2이고;
    n이 0, 1, 2 또는 3인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 Ib를 갖고
    Figure pct00359
    ,
    A가 아릴, C3-C10시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬이고;
    L이 직쇄형 또는 분지형 (C1-C5)알킬레닐이고, 여기서 L 내의 1개 이상의 -CH2- 기는 O 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티로 임의로 및 독립적으로 대체되고;
    각 경우의 R1이 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, 또는 시클로헤테로알킬로부터 선택되고;
    각 경우의 R2가 독립적으로 -C1-C6알킬NR4COC3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬NR4COC1-C6알킬, -C1-C6알킬CONR4C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, -C1-C6알킬시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CONR4아릴, C1-C6알킬, -C1-C6알킬CO시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CONR4헤테로아릴, -C1-C6알킬NR4SO2C1-C6알킬, -C1-C6알킬NR4SO2C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4C3-C6시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 할로C1-C6알킬, -CONR4할로알킬, -CO시클로헤테로알킬, CN, -CONR4C1-C6알킬, -CONR4C3-C6시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 할로알콕시, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, 옥소, -C1-C6알킬헤테로아릴, -NR4COC1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 -C1-C6알킬NR4COC3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4아릴, -C1-C6알킬시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CO시클로헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬은 비치환되거나 또는 알콕시, CN, -C1-C6알킬OH, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 옥소, OH, CN, -C1-C6알킬CN, -COC1-C6알킬 및 C3-C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R3이 C1-C6알킬 또는 할로C1-C6알킬이고;
    R4가 C1-C6알킬 또는 수소이고;
    m이 0, 1 또는 2이고;
    n이 0, 1, 2 또는 3인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 Ic를 갖고
    Figure pct00360
    ,
    A가 아릴, C3-C10시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬이고;
    L이 직쇄형 또는 분지형 (C1-C5)알킬레닐이고, 여기서 L 내의 1개 이상의 -CH2- 기는 O 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티로 임의로 및 독립적으로 대체되고;
    각 경우의 R1이 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, 또는 시클로헤테로알킬로부터 선택되고;
    각 경우의 R2가 독립적으로 -C1-C6알킬NR4COC3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬NR4COC1-C6알킬, -C1-C6알킬CONR4C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, -C1-C6알킬시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CONR4아릴, C1-C6알킬, -C1-C6알킬CO시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CONR4헤테로아릴, -C1-C6알킬NR4SO2C1-C6알킬, -C1-C6알킬NR4SO2C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4C3-C6시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 할로C1-C6알킬, -CONR4할로알킬, -CO시클로헤테로알킬, CN, -CONR4C1-C6알킬, -CONR4C3-C6시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 할로알콕시, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, 옥소, -C1-C6알킬헤테로아릴, -NR4COC1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 -C1-C6알킬NR4COC3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬CONR4아릴, -C1-C6알킬시클로헤테로알킬, -C1-C6알킬CO시클로헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬은 비치환되거나 또는 알콕시, CN, -C1-C6알킬OH, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 옥소, OH, CN, -C1-C6알킬CN, -COC1-C6알킬 및 C3-C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R3이 C1-C6알킬 또는 할로C1-C6알킬이고;
    R4가 C1-C6알킬 또는 수소이고;
    m이 0, 1 또는 2이고;
    n이 0, 1, 2 또는 3인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, 또는 -CHCH3-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A가 아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A가 아릴이고, 여기서 아릴은 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A가 C3-C10시클로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제5항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A가 C3-C10시클로알킬이고, 여기서 C3-C10시클로알킬은
    Figure pct00361

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A가 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제4항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A가 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은
    Figure pct00362

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A가 시클로헤테로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제4항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, A가 시클로헤테로알킬이고, 여기서 시클로헤테로알킬은
    Figure pct00363

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1 또는 2이고, R1이 플루오린, 염소, 피롤리딘, 메틸 또는 에틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1, 2 또는 3이고, R2가 염소, 플루오린, 아이오딘, 메톡시, 이소프로폭시, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 이소부틸,
    Figure pct00364
    ,
    Figure pct00365

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소, 메틸 또는 디플루오로메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. Figure pct00366

    Figure pct00367

    Figure pct00368

    Figure pct00369

    Figure pct00370

    Figure pct00371

    Figure pct00372

    Figure pct00373

    Figure pct00374

    Figure pct00375

    Figure pct00376

    Figure pct00377

    Figure pct00378

    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법.
  21. 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  23. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
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Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW203049B (ko) * 1990-04-13 1993-04-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd
ES2163506T3 (es) * 1994-06-14 2002-02-01 Pfizer Derivados de bencimidazolona con actividad dopaminergica central.
JPH11292720A (ja) * 1998-04-13 1999-10-26 Nissan Chem Ind Ltd 縮合イミダゾリノン誘導体を含有する除草剤
US6420410B1 (en) * 1998-11-24 2002-07-16 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to N,N′-substituted benzimidazol-2-ones
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
WO2002068470A2 (en) 2001-02-26 2002-09-06 Pharma Pacific Pty Ltd Interferon-alpha induced gene
KR100809569B1 (ko) * 2001-10-02 2008-03-04 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린 제제로서 벤즈이미다졸리디논 유도체
DK2206517T3 (da) 2002-07-03 2023-11-06 Ono Pharmaceutical Co Immunpotentierende sammensætninger omfattende af anti-PD-L1-antistoffer
WO2004056875A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Wyeth Antibodies against pd-1 and uses therefor
WO2004058720A2 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Biofocus Plc Compound libraries of 1,3,5-substitute indazole derivatives as compounds for targetting compounds capable of binding to the g-protein coupled receptor
WO2004072286A1 (ja) 2003-01-23 2004-08-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ヒトｐｄ−１に対し特異性を有する物質
WO2006048727A1 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Products Inc. Piperazinylphenalkyl lactam/amine ligands for the 5ht1b receptor
CA2607147C (en) 2005-05-09 2018-07-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
JP5252635B2 (ja) 2005-07-01 2013-07-31 メダレックス インコーポレーティッド プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
EP2088861A4 (en) * 2006-10-25 2010-07-07 Takeda Pharmaceutical BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS
CN104945508B (zh) 2007-06-18 2019-02-22 默沙东有限责任公司 针对人程序性死亡受体pd-1的抗体
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
BRPI0917891A2 (pt) 2008-08-25 2015-11-24 Amplimmune Inc antagonistas de pd-1 e métodos de utilização dos mesmos
EP3133086B1 (en) 2008-09-26 2018-08-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human anti-pd-1, pd-l1, and pd-l2 antibodies and uses thereof
LT4209510T (lt) 2008-12-09 2024-03-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-pd-l1 antikūnai ir jų panaudojimas t ląstelių funkcijos pagerinimui
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
WO2013019906A1 (en) 2011-08-01 2013-02-07 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
WO2014145386A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 University Of Florida Research Foundation Incorporated Novel allosteric inhibitors of thymidylate synthase
US10597405B2 (en) * 2017-12-08 2020-03-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2019185907A1 (en) * 2018-03-29 2019-10-03 Universite Paris Est Creteil Val De Marne Phenylalanine derivatives for use in the treatment of cancers

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