TW202304887A - Il4i1抑制劑及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本發明描述式I化合物
Figure 111116132-A0101-11-0001-1
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、L、X及Y如本文所定義。該等式I化合物作為IL4I1抑制劑且可適用於預防、治療IL4I1相關疾病或作為用於該等疾病之補救劑(remedial agent)。本文亦提供包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物，及用本發明化合物治療之方法。

Description

IL4I1抑制劑及其使用方法
本發明係關於IL4I1抑制劑。特定言之，本文所描述之IL4I1抑制劑可適用於預防、治療IL4I1相關疾病或作為用於該等疾病之補救劑。
IL4I1為一種醣基化蛋白，屬於黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)結合酶之L-胺基酸氧化酶(LAAO)族。IL4I1係自某些細胞分泌且將苯丙胺酸氧化去胺成苯丙酮酸，釋放H 2O 2及NH 3。
在人類免疫系統之骨髓來源細胞(單核球/巨噬細胞及樹突狀細胞)中發現IL4I1產量最高，尤其在經發炎及T輔助1型(Th1)刺激物刺激之後。因此，IL4I1由來自類肉瘤病及結核病之慢性Th1肉芽腫的樹突狀細胞及巨噬細胞群強烈產生，而非Th2肉芽腫(血吸蟲病)。此外，來自腫瘤之各種組織學類型的腫瘤浸潤性巨噬細胞強烈產生IL4I1。Molinier-Frenkel V., Prévost-Blondel A.及Castellano F., The IL4I1 Enzyme: A New Player in the Immunosuppressive Tumor Microenvironment, Cells, 2019, 8, 757-765。
產生IL4I1之細胞在腫瘤細胞微環境中之存在藉由直接地限制細胞毒性T細胞及Th1細胞之增殖及功能，或間接地藉由促進Treg細胞積聚來限制抗腫瘤免疫反應。人類腫瘤及正常組織活體組織切片分析已識別出IL4I1 mRNA及蛋白質在腫瘤浸潤性骨髓細胞中之表現均有所增加。癌症基因體圖譜(TCGA)指示，在實體腫瘤當中，子宮內膜癌含有最高IL4I1 mRNA表現量，其次為漿液性卵巢癌及三陰性乳癌。苯丙酮酸係IL4I1氧化苯丙胺酸之產物，相對於來自相同患者之經匹配相鄰組織而言，在子宮內膜腫瘤及卵巢腫瘤樣本中升高。此外，可偵測苯丙酮酸在腫瘤樣本中之積聚視IL4I1自身之存在而定。
當前，不存在可用於IL4I1之特異性抑制劑。一些分子已展示可抑制在蛇毒中發現之相關LAAO，但其一般為非選擇性的且活性極小。因此，需要IL4I1之特異性抑制劑。更特定言之，需要特異性抑制IL4I1之化合物且其可適用於治療其中IL4I1表現最多及/或活性最強之適應症，包括子宮內膜癌、卵巢癌及三陰性乳癌。
化合物本文描述式I化合物：
Figure 02_image005
及其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、L、X及Y描述於下文中。
本文所描述之化合物為可適用於預防、治療或改善IL4I1相關疾病之IL4I1抑制劑。
本文亦描述預防、治療或改善癌症症狀之方法，其包含向有需要之患者投與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
亦描述本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於預防、治療或改善有需要之患者的癌症病況的用途。
亦描述包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
亦描述包含本文所描述之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本文亦描述預防、治療或改善癌症症狀之方法，其包含向有需要之患者投與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及另一治療劑。
亦描述本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一治療劑組合用於預防、治療或改善有需要之患者之癌症病況的用途。
亦描述包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、另一治療劑及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
亦描述包含本文所描述之化合物、另一治療劑及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本文描述具有結構式I之化合物：
Figure 02_image007
或其醫藥學上可接受之鹽，其中， R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基未經取代或經至少一個選自由以下組成之群的取代基取代：側氧基、-CN、-OH、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、苯基、雜芳基及C 3-C 6環烷基，且其中該雜芳基未經取代或經C 1-C 6烷氧基取代，或R 1及R 1所連接之氮與R 4一起形成含氮環； R 2為H、C 1-C 6烷基或與R 3一起形成一鍵； R 3為H、C 1-C 6烷基或與R 2一起形成一鍵； R 4為H、鹵素或C 1-C 6烷基，或R 4與R 1及R 1所連接之氮一起形成含氮環，或R 4與R 5一起形成C 3-C 6環烷基； R 5為H、鹵素或C 1-C 6烷基，或R 5與R 4一起形成C 3-C 6環烷基； L為C 1-C 6伸烷基或C 3-C 6伸環烷基連接基團； X為苯基、C 3-C 6環烷基或含氮環，其中該苯基、C 3-C 6環烷基或含氮環未經取代或經一或兩個獨立地選自由鹵素、-OH及側氧基組成之群的取代基取代；及 Y為氫、鹵素、C 1-C 6烷氧基、苯基、經鹵素取代之苯基、經C 1-C 6烷基取代之苯基、含氮環、經CN取代之苯基、經鹵素取代之含氮環或經鹵C 1-C 6烷基取代之含氮環。
在某些實施例中，本文描述式I化合物：
Figure 02_image009
其中R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基未經取代或經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-CN、鹵素、C 1-C 6烷基、苯基及C 3-C 6環烷基； R 2為H、C 1-C 6烷基或與R 3一起形成一鍵； R 3為H、C 1-C 6烷基或與R 2一起形成一鍵； R 4為H、鹵素或C 1-C 6烷基； R 5為H、鹵素或C 1-C 6烷基； L為C 1-C 6伸烷基或C 3-C 6伸環烷基連接基團； X為苯基、C 3-C 6環烷基或含氮環，其中苯基、C 3-C 6環烷基或含氮環未經取代或經至少一個選自由鹵素及側氧基組成之群的取代基取代；及 Y為氫、鹵素、C 1-C 6烷氧基、苯基、經鹵素取代之苯基、含氮環、經鹵素取代之含氮環或經鹵C 1-C 6烷基取代之含氮環。
關於本文所描述之化合物，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基未經取代或經至少一個選自由以下組成之群的取代基取代：側氧基、-CN、-OH、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、苯基、雜芳基及C 3-C 6環烷基，其中該雜芳基未經取代或經C 1-C 6烷氧基取代，或R 1及R 1所連接之氮與R 4一起形成含氮環。
在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基未經取代或經至少一個選自由以下組成之群的取代基取代：-CN、鹵素、C 1-C 6烷基、苯基及C 3-C 6環烷基。
在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基未經取代。在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基未經取代。
在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基經至少一個選自由以下組成之群的取代基取代：側氧基、-CN、-OH、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、苯基、雜芳基及C 3-C 6環烷基，其中該雜芳基未經取代或經C 1-C 6烷氧基取代。
在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基經至少一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：側氧基、-CN、-OH、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、苯基、雜芳基及C 3-C 6環烷基，其中該雜芳基未經取代或經C 1-C 6烷氧基取代。
在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基經一個選自由以下組成之群的取代基取代：側氧基、-CN、-OH、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、苯基、雜芳基及C 3-C 6環烷基，其中該雜芳基未經取代或經C 1-C 6烷氧基取代。
在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基經兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：側氧基、-CN、-OH、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、苯基、雜芳基及C 3-C 6環烷基，其中該雜芳基未經取代或經C 1-C 6烷氧基取代。
在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基經三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：側氧基、-CN、-OH、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、苯基、雜芳基及C 3-C 6環烷基，其中該雜芳基未經取代或經C 1-C 6烷氧基取代。
在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基經取代。
在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基經一至三個取代基取代。
在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基經一個取代基取代。
在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基經兩個取代基取代。
在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基經三個取代基取代。
在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基經至少一個選自由以下組成之群的取代基取代：-CN、鹵素、C 1-C 6烷基、苯基及C 3-C 6環烷基。
在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基經-CN取代。在某些實施例中，C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基經鹵素取代。適合鹵素包括但不限於氟、氯、溴或碘。
在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基經C 1-C 6烷基取代。合適烷基包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。
在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基經苯基取代。
在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基經C 3-C 6環烷基取代。適合之環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
在某些實施例中，R 1未經取代。在某些實施例中，R 1經-CN、氟、甲基、苯基或環丙基取代。
在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基經側氧基取代。
在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基經-CN取代。
在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基經鹵素取代。適合鹵素包括但不限於氟、氯、溴或碘。
在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基經C 1-C 6烷基取代。合適烷基包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基經甲基取代。
在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基經C 1-C 6鹵烷基取代。適合之鹵烷基包括但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基及三氟甲基。
在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基經苯基取代。
在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基經雜芳環取代。在某些實施例中，雜芳環為含氮環。在某些實施例中，雜芳環為吡啶基。在某些實施例中，雜芳基未經取代或經C 1-C 6烷氧基取代。
在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基經C 3-C 6環烷基取代。適合之環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基。合適烷基包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。
在某些實施例中，R 1為異丙基、三級丁基或新戊基。在某些實施例中，R 1為異丙基或三級丁基。在某些實施例中，R 1為異丙基、三級丁基或新戊基，其中該異丙基、三級丁基或新戊基未經取代或經氟取代。在某些實施例中，R 1為異丙基或三級丁基，其中該異丙基或三級丁基未經取代或經氟取代。在某些實施例中，R 1為異丙基。在某些實施例中，R 1為三級丁基。在某些實施例中，R 1為新戊基。在某些實施例中，R 1未經取代或經氟取代。
在某些實施例中，R 1為三級丁基。在某些實施例中，R 1為經雜環取代之三級丁基。在某些實施例中，R 1為經吡啶基取代之三級丁基。在某些實施例中，R 1為
Figure 02_image011
。
在某些實施例中，R 1為C 3-C 6環烷基。適合之環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、雙環[1.1.1]戊-1-基、雙環[3.1.0]己烷及環己基。在某些實施例中，R 1係選自由以下組成之群：
Figure 02_image013
。在某些實施例中，R 1係選自由以下組成之群：
Figure 02_image015
。
在某些實施例中，R 1為
Figure 02_image017
Figure 02_image019
。
在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基。適合之C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基包括但不限於
Figure 02_image021
。
在某些實施例中，R 1為芳基。合適芳基包括但不限於苯基及㖠基。在某些實施例中，R 1為苯基。
在某些實施例中，R 1為雜芳基。合適雜芳基包括但不限於吡啶基(pyridyl/pyridinyl)、㗁唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、三𠯤基、噻吩基、嘧啶基、嗒𠯤基、吲哚𠯤基、㖕啉基、呔𠯤基、喹唑啉基、㖠啶基、喹㗁啉基、嘌呤基、苯并咪唑基、喹啉基及異喹啉基。
在某些實施例中，R 1為雜環烷基。適合之雜環烷基包括但不限於四氫哌喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、二㗁烷基、咪唑啶基、2,3-二氫呋喃并(2,3- b)吡啶基、苯并㗁 𠯤基、苯并㗁唑啉基、2- H-吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并㗁氮呯基、5,6-二氫咪唑并[2,1- b]噻唑基、四氫喹啉基、𠰌啉基、四氫異喹啉基、二氫吲哚基及四氫哌喃。該術語亦包括不為芳族之部分不飽和單環，諸如經由氮附著之2-或4-吡啶酮，或經 N取代之(1 H，3 H)-嘧啶-2,4-二酮(經 N取代之尿嘧啶)。該術語亦包括諸如5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛基及3-氮雜雙環[3.2.2]壬基以及氮雜雙環[2.2.1]庚烷基之橋接環。在特定實施例中，R 1為四氫呋喃基。
在某些實施例中，R 1為
Figure 02_image023
。
在某些實施例中，R 1為
Figure 02_image025
Figure 02_image027
，其中R 1未經取代或經-CN、氟、甲基、苯基或環丙基取代。
在某些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基。適合的C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基包括但不限於
Figure 02_image029
。
在某些實施例中，R 1為
Figure 02_image031
Figure 02_image033
。
在某些實施例中，R 1為
Figure 02_image035
Figure 02_image037
，其中R 1未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：側氧基、-CN、-OH、氟、甲基、苯基、氟甲基、三氟甲基、吡啶基、甲氧基吡啶基及環丙基。
在某些實施例中，R 1及R 1所連接之氮與R 4一起形成含氮環。在某些實施例中，R 1及R 1所連接之氮與R 4一起形成含氮環，如下所示：
Figure 02_image039
。
關於本文所描述之化合物，R 2為H、C 1-C 6烷基或與R 3一起形成一鍵。在某些實施例中，R 2為H。
在某些實施例中，R 2為C 1-C 6烷基。合適烷基包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在特定實施例中，R 2為甲基。
在某些實施例中，R 2與R 3形成一鍵。
關於本文所描述之化合物，R 3為H、C 1-C 6烷基或與R 2一起形成一鍵。在某些實施例中，R 3為H。
在某些實施例中，R 3為C 1-C 6烷基。合適烷基包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在特定實施例中，R 3為甲基。
在某些實施例中，R 3與R 2形成一鍵。
在某些實施例中，R 2及R 3均為氫。在某些實施例中，R 2為甲基。在某些實施例中，R 2為甲基且R 3為氫。在某些實施例中，R 3為甲基。在某些實施例中，R 3為甲基且R 2為氫。在其他實施例中，R 2及R 3形成如式II中所示之鍵：
Figure 02_image041
。
關於本文所描述之化合物，R 4為H、鹵素或C 1-C 6烷基。在某些實施例中，R 4為H。在某些實施例中，R 4為鹵素。適合鹵素包括但不限於氟、溴、碘及氯。在某些實施例中，R 4為C 1-C 6烷基。合適烷基包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。
在某些實施例中，R 4與R 1及R 1所連接之氮一起形成含氮環。在某些實施例中，R 4與R 1及R 1所連接之氮一起形成含氮環，如下所示：
Figure 02_image043
。
在某些實施例中，R 4與R 5一起形成C 3-C 6環烷基。適合之環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R 4與R 5一起形成C 3-C 6環烷基，如下所示：
Figure 02_image045
。
關於本文所描述之化合物，R 5為H、鹵素或C 1-C 6烷基。在某些實施例中，R 5為H。在某些實施例中，R 5為鹵素。適合鹵素包括但不限於氟、溴、碘及氯。在某些實施例中，R 5為C 1-C 6烷基。合適烷基包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。
在某些實施例中，R 4及R 5均為氫。
在某些實施例中，R 2、R 3、R 4及R 5皆為氫。
在某些實施例中，R 5與R 4一起形成C 3-C 6環烷基。適合之環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R 4與R 5一起形成C 3-C 6環烷基，如下所示：
Figure 02_image047
。
關於本文所描述之化合物，L為C 1-C 6伸烷基或C 3-C 6伸環烷基連接基團。在某些實施例中，L為C 1-C 6伸烷基連接基團。適合之伸烷基連接基團包括但不限於
Figure 02_image049
。
在某些實施例中，L為
Figure 02_image051
。在某些實施例中，L為
Figure 02_image053
。在某些實施例中，L為
Figure 02_image055
。在某些實施例中，L為
Figure 02_image057
。
在某些實施例中，L為C 3-C 6伸環烷基連接基團。適合之伸環烷基連接基團包括但不限於
Figure 02_image059
。
關於本文所描述之化合物，X為苯基、C 3-C 6環烷基或含氮環，其中苯基、C 3-C 6環烷基或含氮環未經取代或經選自由鹵素、-OH及側氧基組成之群的至少一個取代基取代。
在某些實施例中，X為苯基、C 3-C 6環烷基或含氮環，其中苯基、C3-C6環烷基或含氮環未經取代。
在某些實施例中，X為苯基、C 3-C 6環烷基或含氮環，其中苯基、C 3-C 6環烷基或含氮環經-OH取代基取代。
在某些實施例中，X為苯基、C 3-C 6環烷基或含氮環，其中苯基、C 3-C 6環烷基或含氮環未經取代或經由至少一個選自由鹵素及側氧基組成之群的取代基取代。
在某些實施例中，X為苯基。在某些實施例中，X為未經取代之苯基。在某些實施例中，X為苯基，其中苯基經鹵素取代。在某些實施例中，X為苯基，其中該苯基經氟取代。在其他實施例中，X為2-氟苯基。
在某些實施例中，X為C 3-C 6環烷基。適合之環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、雙環[1.1.1]戊-1-基、雙環[3.1.0]己烷及環己基。在某些實施例中，X為
Figure 02_image061
。
在某些實施例中，X為C 3-C 6環烷基，其中該C 3-C 6環烷基未經取代。在某些實施例中，X為C 3-C 6環烷基，其中該C 3-C 6環烷基經取代。在某些實施例中，X為C 3-C 6環烷基，其中該C 3-C 6環烷基經一或兩個獨立地選自由鹵素、-OH及側氧基組成之群的取代基取代。在某些實施例中，X為C 3-C 6環烷基，其中該C 3-C 6環烷基經兩個氟取代。在某些實施例中，X為
Figure 02_image063
。
在某些實施例中，X為含氮環。在某些實施例中，X為單環含氮環。在某些實施例中，X為雙環含氮環。在某些實施例中，X為含氮雜芳基。適合雜芳基包括
Figure 02_image065
Figure 02_image067
Figure 02_image069
。
在某些實施例中，X為雙環含氮雜芳基。在某些實施例中，X為單環含氮雜芳基。
在某些實施例中，X為含氮雜環烷基。適合的雜環烷基包括
Figure 02_image071
。在某些實施例中，X為含氮雜環烷基，其中該含氮雜環烷基經側氧基取代。
在某些實施例中，X為雙環含氮雜環烷基。在某些實施例中，X為單環含氮雜環烷基。在某些實施例中，X為部分不飽和含氮環。在某些實施例中，X為雙環部分不飽和含氮環。在某些實施例中，X為單環部分不飽和含氮環。
在某些實施例中，X為未經取代之含氮環。在某些實施例中，X為經取代之含氮環。在某些實施例中，X為含氮環，其中該含氮環經鹵素取代。在某些實施例中，X為含氮環，其中該含氮環經氟取代。在某些實施例中，X為含氮環，其中該含氮環經側氧基取代。
在某些實施例中，X為吡唑基、噻唑基、異㗁唑基、噻二唑基、吡啶-3-基、3-氟-吡啶-2-基、吡啶-1-氧化物、嗒𠯤基、吡𠯤基、嘧啶基、三𠯤基、2-側氧基-二氫喹啉基、1-側氧基-四異喹啉基、1-側氧基-二氫異喹啉基、2-㖕啉基或7-氯㖕啉基。
在某些實施例中，X為含氮環，其中該含氮環選自由以下組成之群：
Figure 02_image073
Figure 02_image075
Figure 02_image077
。
在某些實施例中，含氮環選自由以下組成之群：
Figure 02_image079
Figure 02_image081
Figure 02_image083
。
在某些實施例中，含氮環選自由以下組成之群：
Figure 02_image085
Figure 02_image087
Figure 02_image089
。 其中X未經取代或經一或兩個獨立地選自由氟及側氧基組成之群的取代基取代。
在某些實施例中，X為含氮環，其中該含氮環為
Figure 02_image091
，其中X經氟取代。
在某些實施例中，X為含氮環，其中該含氮環為
Figure 02_image093
，其中X經側氧基取代。
在某些實施例中，X為
Figure 02_image095
。此類化合物可以以下形式存在：
Figure 02_image097
。
關於本文所描述之化合物，Y為氫、鹵素、C 1-C 6烷氧基、苯基、經鹵素取代之苯基、經C 1-C 6烷基取代之苯基、含氮環、經-CN取代之苯基、經鹵素取代之含氮環或經鹵C 1-C 6烷基取代之含氮環。
在某些實施例中，Y為氫、鹵素、C 1-C 6烷氧基、苯基、經鹵素取代之苯基、含氮環、經鹵素取代之含氮環或經鹵C 1-C 6烷基取代之含氮環。
在某些實施例中，Y為氫。在某些實施例中，Y為鹵素。適合鹵素包括但不限於氯、氟、溴及碘。在某些實施例中，Y為氟。在某些實施例中，Y為C 1-C 6烷氧基。合適烷氧基包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。在某些實施例中，Y為乙氧基或丙氧基。
在某些實施例中，Y為苯基。在某些實施例中，Y為經鹵素取代之苯基。適合鹵素包括但不限於氯、氟、溴及碘。在某些實施例中，Y為經氟取代之苯基。在某些實施例中，Y為經一或兩個獨立地選自氟及溴之取代基取代的苯基。
在某些實施例中，Y為經CN取代之苯基。在某些實施例中，Y為經-CN取代之苯基。
在某些實施例中，Y為經C 1-C 6烷基取代之苯基。在某些實施例中，Y為經C 1-C 6烷基取代之苯基。合適烷基包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，Y為經甲基取代之苯基。
在某些實施例中，Y為含氮環。在某些實施例中，Y為經鹵素取代之含氮環。在某些實施例中，Y為經鹵C 1-C 6烷基取代之含氮環。
在某些實施例中，Y為苯基，其中該苯基經一至兩個氟取代。在某些實施例中，Y為C 1-C 6烷氧基，其中該C 1-C 6烷氧基為乙氧基、丙氧基或丁氧基。在某些實施例中，Y為C 1-C 6烷氧基，其中該C 1-C 6烷氧基為丙氧基。
在某些實施例中，Y為單環含氮環。單環含氮環之實例包括
Figure 02_image099
Figure 02_image101
Figure 02_image103
。
在某些實施例中，Y為雙環含氮環。雙環含氮環之實例包括
Figure 02_image105
。在某些實施例中，Y為含氮雜芳基。含氮雜芳基之實例包括
Figure 02_image107
Figure 02_image109
Figure 02_image111
。
在某些實施例中，Y為含氮雜環烷基。適合的含氮雜環烷基之實例包括
Figure 02_image113
Figure 02_image115
。
在某些實施例中，Y為飽和含氮環。在某些實施例中，Y為含氮環，其中該含氮環選自由以下組成之群：
Figure 02_image117
Figure 02_image119
。
在某些實施例中，Y為氮雜環丁基、氮雜雙環[3.1.0]己基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、㗁唑基或吡啶-3-基。
在某些實施例中，Y為經鹵素取代之含氮環，其中該經鹵素取代之含氮環選自由以下組成之群：
Figure 02_image121
。
在某些實施例中，Y為經鹵C 1-C 6烷基取代之含氮環，其中該經鹵C 1-C 6烷基取代之含氮環為
Figure 02_image123
。
在某些實施例中，Y僅在X為以下各者時為氫：
Figure 02_image125
。
此外，本文描述以下化合物：
Figure 02_image127
Figure 02_image129
Figure 02_image131
Figure 02_image133
Figure 02_image135
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Figure 02_image231
Figure 02_image233
Figure 02_image235
或其醫藥學上可接受之鹽。
定義本文所使用之術語具有其普通含義且此類術語之含義在其每次出現時為獨立的。儘管如此且除非另外規定，否則以下定義在本說明書及申請專利範圍之通篇中適用。化學名稱、通用名稱及化學結構可互換使用以描述相同結構。若使用化學結構與化學名稱提及化合物且結構與名稱存在分歧，則以結構為準。除非另外指明，否則無論是否術語單獨或與其他術語組合使用此等定義均適用。因此，「烷基」之定義適用於「烷基」以及「羥烷基(hydroxyalkyl)」、「鹵烷基(haloalkyl)」、「-O-烷基」等之「烷基」部分。
如本文中所使用，「H」及氫可互換使用。
術語「伸烷基(alkylene/alkylenyl)」自身或作為另一取代基之一部分意謂具有所陳述碳原子數之二價直鏈或分支鏈烴基。舉例而言，-(C 1-C 5)伸烷基將包括例如-CH 2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-或-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-。
術語「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。
術語「C 1-C 6烷基」涵蓋具有1至6個碳的直鏈烷基及具有3至6個碳的分支鏈烷基。其特定實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基及類似者。
術語「C 3-C 6環烷基」涵蓋具有3至6個碳之橋接、飽和或不飽和環烷基。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基或雙環[1.1.1]戊基、雙環[3.1.0]己基。
術語「C 3-C 10環烷基」涵蓋具有3至10個碳之橋接、飽和或不飽和環烷基。「環烷基」亦包括非芳環及單環，非芳環稠合至飽和環烷基，及芳環稠合至飽和環烷基。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、四氫㖠基、十氫㖠基、二氫茚基及其類似環烷基。藉由結構描述之實例包括：
Figure 02_image237
。
術語「經鹵素取代之苯基」或經一或多個鹵素取代之苯基係指其氫原子部分或完全經鹵素取代之苯環，其實例包括氟苯基、二氟苯基或三氟苯基。
術語「雜芳基」意謂含有至少一個選自O、S及N之環雜原子的芳環。雜芳基之實例包括吡啶基、㗁唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、三𠯤基、噻吩基、嘧啶基、嗒𠯤基、吲哚𠯤基、㖕啉基、呔𠯤基、喹唑啉基、㖠啶基、喹㗁啉基、嘌呤基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基及其類似雜芳基。
術語「雜環烷基」意謂含有至少一個選自N、S及O之雜原子的單環或雙環或橋接部分不飽和或飽和環，該等環中之每一者具有3至10個原子，其中附著點可為碳或氮。實例包括四氫哌喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、二㗁烷基、咪唑啶基、2,3-二氫呋喃并(2,3-b)吡啶基、苯并㗁 𠯤基、苯并㗁唑啉基、2-H-呔𠯤基、異吲哚啉基、苯并㗁氮呯基、5,6-二氫咪唑并[2,1-b]噻唑基、四氫喹啉基、𠰌啉基、四氫異喹啉基、二氫吲哚基及四氫哌喃。該術語亦包括不為芳族之部分不飽和單環，諸如經由氮附著之2-或4-吡啶酮，或經 N取代之(1 H，3 H)-嘧啶-2,4-二酮(經 N取代之尿嘧啶)。該術語亦包括諸如5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛基及3-氮雜雙環[3.2.2]壬基以及氮雜雙環[2.2.1]庚烷基之橋接環。藉由結構描述之實例包括：
Figure 02_image239
Figure 02_image241
。
術語「含氮環」意謂含有至少一個氮、可能1、2、3或4個氮之單環或雙環或橋接飽和、不飽和或芳環，該環中之每一者具有5至11個原子，其中附著點可為碳或氮。另外，含氮環可含有其他雜原子，諸如O或S。
術語「烷氧基」意謂烷基-O-基團，其中烷基如先前所描述。適合之烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。與母基團之鍵結係經由醚氧。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無毒鹼或酸製備之鹽，包括無機或有機鹼及無機或有機酸。術語「醫藥學上可接受之鹽」內所涵蓋之鹼性化合物之鹽係指本發明化合物之無毒鹽，該等無毒鹽一般藉由使游離鹼與合適有機酸或無機酸反應來製備。本發明之鹼性化合物之代表性鹽包括但不限於以下：乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫根、酒石酸氫鹽、硼酸鹽(borate)、溴酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化鹽、棒酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海卓胺鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴鹽、甲基硝酸鹽、甲磺醯鹽、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘鹽及戊酸鹽。此外，在本發明化合物攜帶酸性部分之情況下，其適合之醫藥學上可接受之鹽包括但不限於衍生自無機鹼之鹽，包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、三價鐵鹽、二價鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、三價錳鹽(manganic)、二價錳鹽(mangamous)、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及類似鹽。尤佳為銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽及鈉鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機無毒鹼之鹽包括以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶基、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、海卓胺、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌𠯤、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。
術語「患者」係指接受或將要接受醫學治療之包括人類、犬類、貓類、牛類或豬科患者之哺乳動物患者，較佳地人類患者。「需要治療」之患者係經診斷患有、疑似患有或易患其中本發明之化合物或組合物意欲治療或改善(例如IL4I1相關疾病，諸如癌症)之疾病或病症的個體，或需要預防此類病症之患者。
「治療(treat/treatment)」意謂在具有一或多種疾病症狀，或懷疑患有藥劑具有治療活性之疾病的個體或患者內部或外部投與藥劑，諸如含有本文所描述化合物中之任一者的組合物。通常，藥劑係以有效減輕所治療個體或群體之一或多個疾病症狀的量投與，無論該減輕係藉由誘導此類症狀消退任何臨床上可量測之程度抑或抑制、延遲或減緩其進程。有效減輕任何特定疾病症狀之藥劑之量可根據諸如患者之疾病病狀、年齡及體重以及藥物在個體中引發所需反應之能力的因素而變化。疾病症狀是否已緩解可藉由醫師或其他熟練醫療保健提供者通常用以評定彼症狀之嚴重程度或進展狀態的任何臨床量測來評定。該術語進一步包括推遲與病症相關之症狀的顯現及/或降低此類病症之症狀的嚴重程度。該等術語進一步包括改善現有不受控制或有害的症狀、預防額外症狀及改善或預防此類症狀之根本病因。因此，該等術語表示已為患有病症、疾病或症狀或有可能顯現此類病症、疾病或症狀之脊椎動物個體帶來有益結果。
本發明化合物可含有一或多個不對稱中心且因此可以外消旋物、外消旋混合物、單一鏡像異構物、非鏡像異構物混合物及個別非鏡像異構物形式存在。本發明意欲涵蓋此等化合物之所有此類異構形式。
本文所描述之化合物中之一些含有烯烴雙鍵，且除非另外規定，否則其意欲包括E及Z型幾何異構物兩者。
本文所描述之化合物中之一些含有具有順式異構物及反式異構物之經取代環烷烴，且除非另外規定，否則其意在包括順式幾何異構物及反式幾何異構物。
可如此項技術中已知藉由適當修改本文中所揭示之方法實現此等非鏡像異構物之獨立合成或其層析分離。其絕對立體化學可藉由(必要時)用含有已知絕對組態之不對稱中心之試劑衍生之結晶產物或結晶中間物的X射線結晶學來加以測定。必要時，可分離化合物之外消旋混合物，以使得分離個別鏡像異構物。可藉由此項技術中熟知之方法進行分離，諸如使化合物之外消旋混合物與鏡像異構性純化合物偶合，形成非鏡像異構混合物，隨後藉由諸如分步結晶或層析之標準方法分離個別非鏡像異構物。偶合反應通常使用鏡像異構性純的酸或鹼形成鹽。非鏡像異構物衍生物隨後可藉由使所添加之手性殘餘物裂解來轉化成純鏡像異構物。化合物之外消旋混合物亦可直接藉由層析方法利用對掌性固定相分離，該等方法在此項技術中已熟知。
替代地，化合物之任何鏡像異構物可藉由立體選擇性合成利用光學純起始材料或已知組態之試劑藉由此項技術中熟知之方法來獲得。
應理解，本發明意在包括本文所描述之化合物之醫藥學上可接受之鹽以及當本文所描述之化合物用作游離化合物或其醫藥學上可接受之鹽的前驅體或用於其他合成操縱中時非醫藥學上可接受之鹽。
溶劑合物且詳言之本文所描述之結構式化合物之水合物亦包括於本發明中。
本文所描述之化合物中之一些可以互變異構物之形式存在，其具有不同的氫連接點，伴隨一或多個雙鍵位移。舉例而言，酮及其烯醇形式為酮烯醇互變異構物。本發明化合物涵蓋個別互變異構物以及其混合物。
在本文所描述之化合物中，原子可展現其天然同位素豐度，或原子中之一或多者可人工增濃原子數相同但原子質量或質量數與自然界中主要發現之原子質量或質量數不同的特定同位素。本發明意在包括本文所描述之式化合物之所有合適同位素變體。舉例而言，氫(H)之不同同位素形式包括氕( 1H)及氘( 2H)。氕為自然界中發現之主要氫同位素。富集氘可獲得某些治療優勢，諸如增加活體內半衰期或減少劑量需求，或可提供適用作表徵生物樣本之標準物的化合物。可在無不當實驗的情況下，藉由熟習此項技術者熟知的習知技術或藉由與本文之流程及實例中所描述之類似的製程，使用適當同位素富集試劑或中間物來製備同位素富集化合物。
應注意，化學上不穩定化合物經排除在本文所含之實施例之外。
治療方法本發明亦涵蓋預防、治療或改善IL4I1相關疾病之方法。本文所描述之化合物可有效地預防、治療或改善諸如癌症之各種IL4I1相關疾病。本文描述治療患者之顯示表現IL4I1細胞之癌症的方法，其包含向該患者投與本發明化合物或其醫藥學鹽。本文描述預防患者之顯示表現IL4I1細胞之癌症的方法，其包含向該患者投與本發明化合物或其醫藥學鹽。本文描述改善患者之顯示表現IL4I1細胞之癌症之症狀或臨床作用的方法，其包含向該患者投與本發明化合物或其醫藥學鹽。
在本文所描述之一個實施例中，待治療之癌症係選自由顯示表現IL4I1細胞之癌症及顯示表現IL4I1細胞之淋巴瘤組成之群。在某一實施例中，待治療之癌症為實體腫瘤。在某些實施例中，待治療之癌症選自癌瘤、肉瘤、間皮瘤、母細胞瘤及生殖細胞腫瘤。在另一特定實施例中，待治療之癌症為顯示表現IL4I1細胞之癌症，該等癌症選自由間皮瘤、非小細胞肺癌、結腸癌、乳癌、甲狀腺癌、睪丸生殖細胞腫瘤及卵巢癌組成之群。
在另一特定實施例中，待治療之癌症為顯示表現IL4I1細胞之淋巴瘤，諸如顯示表現IL4I1細胞之B細胞淋巴瘤。
在某些實施例中，待治療之癌症為選自由以下組成之群的顯示表現IL4I1細胞之癌症：PMBL (原發性縱隔大B細胞淋巴瘤)、典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin lymphomas，cHL)、NLPHL (結節性淋巴球為主型之霍奇金淋巴瘤)、非縱隔瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及SLL/CLL (小淋巴球性淋巴瘤/慢性淋巴球性白血病)。在另一特定實施例中，待治療之癌症為顯示表現IL4I1細胞之淋巴瘤。
在本文所描述之一個實施例中，待預防之癌症係選自由顯示表現IL4I1細胞之癌症及顯示表現IL4I1細胞之淋巴瘤組成之群。在某一實施例中，待預防之癌症係實體腫瘤。在某些實施例中，待預防之癌症係選自癌瘤、肉瘤、間皮瘤、母細胞瘤及生殖細胞腫瘤。在另一特定實施例中，待預防之癌症為顯示表現IL4I1細胞之癌症，該等癌症選自由間皮瘤、非小細胞肺癌、結腸癌、乳癌、甲狀腺癌、睪丸生殖細胞腫瘤及卵巢癌組成之群。
在另一特定實施例中，待預防之癌症為顯示表現IL4I1細胞之淋巴瘤，諸如顯示表現IL4I1細胞之B細胞淋巴瘤。
在某些實施例中，待預防之癌症為選自由以下組成之群的顯示表現IL4I1細胞之癌症：PMBL、cHL、NLPHL、DLBCL及SLL/CLL。在另一特定實施例中，待治療之癌症為顯示表現IL4I1細胞之淋巴瘤。
在本文所描述之一個實施例中，待改善之癌症係選自由顯示表現IL4I1細胞之癌症及顯示表現IL4I1細胞之淋巴瘤組成之群。在某一實施例中，待改善之癌症係實體腫瘤。在某些實施例中，待改善之癌症係選自癌瘤、肉瘤、間皮瘤、母細胞瘤及生殖細胞腫瘤。在另一特定實施例中，待改善之癌症為顯示表現IL4I1細胞之癌症，該等癌症選自由間皮瘤、非小細胞肺癌、結腸癌、乳癌、甲狀腺癌、睪丸生殖細胞腫瘤及卵巢癌組成之群。
在另一特定實施例中，待改善之癌症為顯示表現IL4I1細胞之淋巴瘤，諸如顯示表現IL4I1細胞之B細胞淋巴瘤。
在某些實施例中，待改善之癌症為選自由以下組成之群的顯示表現IL4I1細胞之癌症：PMBL、cHL、NLPHL、DLBCL及SLL/CLL。在另一特定實施例中，待治療之癌症為顯示表現IL4I1細胞之淋巴瘤。
醫藥組合物本文所描述之化合物可經口或非經腸投與。當本文所描述之化合物經調配成適用於投與之劑型時，其可用作用於預防、治療或補救上文疾病之醫藥組合物。
因此，本發明係關於包含治療有效量之本發明化合物(亦即式I或式II化合物，或本文所描述之任何IL4i1抑制劑化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。如本文所用，「治療有效量」為足以產生所需臨床結果之量，例如治療或預防顯示表現Il4i1細胞之癌症或改善其臨床作用或展示。可以單次劑型(例如一次錠劑或注射劑)形式或拆分成超過一次之劑型(例如超過一次錠劑或注射劑，其一起含有治療有效量)，含有此類治療有效量。
在本文所描述之化合物之臨床用途中，通常而言，化合物根據劑型與醫藥學上可接受之添加劑一起經調配成各種製劑且隨後可經投與。「醫藥學上可接受的」意謂添加劑、載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。因此，通常用於醫藥製劑領域中之各種添加劑為可使用的。其特定實例包括明膠、乳糖、蔗糖、氧化鈦、澱粉、結晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、玉米澱粉、微晶蠟、白凡士林、偏矽酸鋁酸鎂、無水磷酸鈣、檸檬酸、檸檬酸三鈉、羥丙基纖維素、山梨糖醇、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯、聚甲醛、硬化蓖麻油、聚乙烯吡咯啶酮、硬脂酸鎂、輕質矽酸酐、滑石、植物油、苄醇、阿拉伯膠、丙二醇、聚伸烷二醇、環糊精、羥丙基環糊精及其類似物。
待由彼等添加劑形成之製劑包括例如固體製劑，諸如錠劑、膠囊、顆粒劑、粉劑及栓劑；及液體製劑，諸如糖漿劑、酏劑及注射劑。此等製劑可根據醫藥製劑領域中已知之習知方法來調配。液體製劑亦可呈使得可在其使用中溶解或懸浮於水或任何其他合適介質中之形式。視需要，尤其對於注射劑而言，製劑可溶解或懸浮於生理鹽水或葡萄糖液體中，且可視情況向其中添加緩衝劑或防腐劑。
醫藥組合物可含有呈組合物之1重量%至99.9重量%、較佳地1重量%至60重量%之量的本發明化合物。組合物可進一步含有任何其他治療有效之化合物。
在本發明化合物用於預防或治療上文所提及之疾病之情況下，劑量及給藥頻率可視患者之性別、年齡、體重及疾病病況以及預期補救作用之類型及範圍而變。一般而言，當經口投與時，劑量可為0.001 mg/kg體重/天至50 mg/kg體重/天，且其可一次或數次投與。在具體實施例中，劑量為約0.01 mg/kg/天至約25 mg/kg/天，在特定實施例中約0.05 mg/kg/天至約10 mg/kg/天或約0.001 mg/kg/天至約50 mg/kg/天。對於經口投與，較佳以含有0.01 mg至1,000 mg組合物之錠劑或膠囊形式提供組合物。在具體實施例中，劑量為0.01、0.05、0.1、0.2、0.5、1.0、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、75、100、125、150、175、200、225、250、500、750、850或1,000毫克本文所描述之化合物。可調整此給藥方案以提供最佳治療性反應。
組合療法
本發明化合物進一步適用於與其他治療劑組合用於預防或治療前述疾病、病症及病況之方法中。
本發明化合物可與一或多種其他藥物組合用於治療、預防、遏制或改善本文所描述之化合物或其他藥物可對其具有效用之疾病或病況，其中藥物組合在一起比單獨任一藥物更安全或更有效。該或該等其他藥物可因此以常用量與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽同時或依序投與。當本文所描述之化合物與一或多種其他藥物同時使用時，在具體實施例中，醫藥組合物可含有呈單位劑型之該等其他藥物及本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。然而，組合療法亦可包括其中本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種其他藥物係按不同重疊時程投與之療法。亦預期當與一或多種其他活性成分組合使用時，本發明化合物及其他活性成分可以比各自單獨使用時之劑量更低的劑量使用。因此，本發明之醫藥組合物包括除了本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之外亦含有一或多種其他活性成分之醫藥組合物。
可與本文所描述之任何式(例如式I及式II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合投與及分開投與或在同一醫藥組合物中投與的其他活性成分的實例包括但不限於止痛劑、抗血管生成劑、抗贅生劑、抗糖尿病劑、抗感染劑或胃腸道劑或其組合。
可與本發明化合物組合使用之合適化合物包括但不限於西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他達拉非(tadalafil)及前列地爾(alprostadil)、依前列醇(epoprostenol)、伊洛前列素(iloprost)、波生坦(bosentan)、氨氯地平(amlodipine)、地爾硫卓(diltiazem)、硝苯地平(nifedipine)、安倍生坦(ambrisentan)及華法林(warfarin)、氟替卡松(fluticasone)、布地奈德(budesonide)、莫美他松(mometasone)、氟尼縮松(flunisolide)、倍氯米松(beclomethasone)、孟魯司特(montelukast)、紮魯司特(zafirlukast)、齊留通(zileuton)、沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)、茶鹼(theophylline)、沙丁胺醇(albuterol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、吡布特羅(pirbuterol)、異丙托銨(ipratropium)、普賴松(prednisone)、甲基普立朗(methylprednisolone)、奧馬珠單抗(omalizumab)、皮質類固醇及色甘酸、阿托伐他汀(atorvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、羅舒伐他汀(rosuvastatin)、吉非羅齊(gemfibrozil)、非諾貝特(fenofibrate)、菸鹼酸、氯吡咯雷(clopidogrel)及其醫藥學上可接受之鹽。
另外，本文所揭示之任何式之化合物(例如式I及式II)可與一或多種其他活性劑組合使用，該等活性劑包括但不限於用於預防、治療、控制、改善特定疾病或病況(例如細胞增殖病症)或降低其風險之其他抗癌劑。在一個實施例中，本文所揭示之化合物與一或多種其他抗癌劑組合用於預防、治療、控制、改善本文所揭示之化合物適用的特定疾病或病狀或降低其風險。此類其他活性劑可藉由其常用之途徑且以其常用之量來與本發明化合物同時或依次投與。
在一個實施例中，其他活性劑選自由以下組成之群：血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑、拓樸異構酶II抑制劑、smoothen抑制劑、烷基化劑、抗腫瘤抗生素、抗代謝物、類視黃素及免疫調節劑，包括但不限於抗癌疫苗、CTLA-4、LAG-3及PD-1拮抗劑。
確認PD-1在免疫調節及周邊耐受性維持中起重要作用。PD-1在原生T細胞、B細胞及NKT細胞上經適當地表現且藉由淋巴球、單核球及骨髓細胞上之T細胞及B細胞受體信號傳導經上調(Sharpe等人, Nature Immunology (2007); 8:239-245)。
PD-1、PD-L1 (B7-H1)及PD-L2 (B7-DC)之兩種已知配位體在於各種組織中出現之人類癌症中經表現。在例如卵巢癌、腎癌、結腸直腸癌、胰臟癌及肝癌以及黑素瘤之大樣本組中，經顯示，PD-L1表現與不良預後有關且總存活期縮短與後續治療無關。(Dong等人, Nat Med. 8(8):793-800 (2002); Yang等人, Invest Ophthamol Vis Sci. 49: 2518-2525 (2008); Ghebeh等人, Neoplasia 8:190-198 (2006); Hamanishi等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104: 3360-3365 (2007); Thompson等人, Cancer 5: 206-211 (2006) ; Nomi等人, Clin. Cancer Research 13:2151-2157 (2007); Ohigashi等人, Clin. Cancer Research 11: 2947-2953; Inman等人, Cancer 109: 1499-1505 (2007); Shimauchi等人, Int. J. Cancer 121:2585-2590 (2007); Gao等人, Clin. Cancer Research 15: 971-979 (2009); Nakanishi J., Cancer Immunol Immunother. 56: 1173- 1182 (2007)；及Hino等人, Cancer 00: 1-9 (2010))。
類似地，發現腫瘤浸潤性淋巴球上之PD1表現標記乳癌及黑素瘤中之功能異常T細胞(Ghebeh等人, BMC Cancer. 2008 8:5714-15 (2008)；及Ahmadzadeh等人, Blood 114: 1537-1544 (2009))，且與腎癌之不良預後相關(Thompson等人, Clinical Cancer Research 15: 1757-1761(2007))。因此，已提出，表現PD-L1之腫瘤細胞與表現PD-1之T細胞相互作用以減少T細胞活化及逃避免疫監視，藉此促成針對腫瘤之免疫反應減弱。
靶向PD-1軸之免疫檢查點療法已引起對多種人類癌症之臨床反應的開創性改善( Brahmer等人, N Engl J Med 2012，366: 2455-65; Garon等人, N Engl J Med 2015，372: 2018-28; Hamid等人, N Engl J Med 2013，369: 134-44; Robert等人, Lancet 2014，384: 1109-17; Robert等人, N Engl J Med 2015，372: 2521-32; Robert等人, N Engl J Med 2015，372: 320-30; Topalian等人, N Engl J Med 2012，366: 2443-54; Topalian等人, J Clin Oncol 2014，32: 1020-30；及Wolchok等人, N Engl J Med 2013，369: 122-33)。
「PD-1拮抗劑」意謂任何化合物或生物分子，其阻斷癌細胞上表現之PD-L1與免疫細胞(T細胞、B細胞或NKT細胞)上表現之PD-1的結合，且較佳亦阻斷癌細胞上表現之PD-L2與表現PD-1之免疫細胞的結合。PD-1及其配位體之替代名稱或同義詞包括：PDCD1、PD1、CD279及SLEB2用於PD-1；PDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274及B7 -H用於PD-Ll；以及PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc及CD273用於PD-L2。在本發明之治療方法、藥劑及用途中之任一者中，其中正在治療人類個體，PD-1拮抗劑阻斷人類PD-Ll與人類PD-1之結合，且較佳阻斷人類PD-Ll及PD-L2兩者與人類PD-1之結合。人類PD-1胺基酸序列可發現於NCBI基因座編號：NP 005009中。人類PD-Ll及PD-L2胺基酸序列可分別發現於NCBI基因座編號：NP_054862及NP_079515中。
適用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之任一者中之PD-1拮抗劑包括特異性結合至PD-1或PD-L1且較佳地特異性結合至人類PD-1或人類PD-L1之單株抗體(mAb)或其抗原結合片段。mAb可為人類抗體、人源化抗體或嵌合抗體，且可包括人類恆定區。在一些實施例中，人類恆定區選自由以下組成之群：IgG1、IgG2、IgG3及IgG4恆定區，且在較佳實施例中，人類恆定區為IgG1或IgG4恆定區。在一些實施例中，抗原結合片段係選自由以下組成之群：Fab、Fab'-SH、F(ab')2、scFv及Fv片段。PD1拮抗劑之實例包括但不限於帕博利珠單抗(pembrolizumab) (KEYTRUDA®，Merck and Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA)。「帕博利珠單抗」 (先前稱為MK-3475，SCH 900475及蘭博利珠單抗(lambrolizumab)，且有時稱為「帕博利珠單抗(pembro)」)為具有WHO藥物資訊(WHO Drug Information)第27卷第2期第161-162頁 (2013)中所描述之結構的人類化IgG4 mAb。PD-1拮抗劑之額外實例包括納武利尤單抗(nivolumab) (OPDIVO®，Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ, USA )、阿替利珠單抗(atezolizumab) (MPDL3280A; TECENTRIQ®，Genentech, San Francisco, CA, USA)、德瓦魯單抗(durvalumab) (IMFINZI®，Astra Zeneca Pharmaceuticals, LP, Wilmington, DE)、阿維魯單抗(avelumab) (BAVENCIO®，Merck KGaA, Darmstadt, Germany and Pfizer, Inc., New York, NY)、西米普利單抗(cemiplimab) (LIBTAYO®，Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY及Sanofi-Aventis LLC, Bridgewater, NJ)、多塔利單抗(dostarlimab) (JEMPERLI®，GlaxoSmithKline LLC, Philadelphia, PA)、薩善利單抗(Sasanlimab) (PF-06801591)、瑞弗利單抗(Retifanlimab) (MGA012)、西利單抗(Cetrelimab) (JNJ-63723283)、特泊利單抗(Tebotelimab) (MGD013)、卡度尼利單抗(Cadonilimab) (AK104)、埃本利單抗(Ezabenlimab) (BI754091)、布格利單抗(Budigalimab) (ABBV-181)、斯巴達珠單抗(Spartalizumab) (PDR001)、賽帕利單抗(Zimberelimab) (AB122)、斯魯利單抗(Serplulimab) (HLX10)、柯希利單抗(Cosibelimab) (CK-301)、舒格利單抗(Sugemalimab) (CS1001)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab) (TAB001)、派安普利單抗(Penpulimab) (AK105)及阿得貝利單抗(Adebrelimab) (SHR-1316)。
適用於本發明之治療方法、藥劑及用途的結合於人類PD-1之單株抗體(mAb)之實例描述於US7488802、US7521051、US8008449、US8354509、US8168757、WO2004/004771、WO2004/072286、WO2004/056875及US2011/0271358中。
適用於本發明之治療方法、藥劑及用途的結合至人類PD-Ll之mAb的實例描述於WO2013/019906、W02010/077634 Al及US8383796中。適用作本發明之治療方法、藥劑及用途中之PD-1拮抗劑的特異性抗人類PD-Ll mAb包括MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C及分別包含WO2013/019906之SEQ ID NO: 24及SEQ ID NO: 21的重鏈及輕鏈可變區的抗體。
適用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之任一者中之其他PD-1拮抗劑包括特異性結合至PD-1或PD-L1且較佳地特異性結合至人類PD-1或人類PD-L1之免疫黏附素，該免疫黏附素例如為含有與諸如免疫球蛋白分子之Fc區之恆定區融合的PD-L1或PD-L2之胞外或PD-1結合部分的融合蛋白。特異性結合於PD-1之免疫黏附素分子之實例描述於WO2010/027827及WO2011/066342中。適用作本發明之治療方法、藥劑及用途中之PD-1拮抗劑的特異性融合蛋白包括AMP-224 (亦稱為B7-DCIg)，其為結合至人類PD-1之PD-L2-FC融合蛋白。
因此，一個實施例提供治療癌症之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及PD-1拮抗劑。在此類實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與PD-1拮抗劑同時或依序投與。
可根據此實施例治療之此類癌症的特異性非限制性實例包括黑素瘤(包括不可切除性或轉移性黑素瘤)、頭頸癌(包括復發性或轉移性頭頸鱗狀細胞癌)、典型霍奇金淋巴瘤、尿道上皮癌、胃癌、宮頸癌、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤、微隨體高不穩定性癌症、非小細胞肺癌、肝細胞癌、透明細胞腎癌、結腸直腸癌、乳癌、鱗狀細胞肺癌、基底細胞癌、肉瘤、膀胱癌、子宮內膜癌、胰臟癌、肝癌、胃腸癌、多發性骨髓瘤、腎癌、間皮瘤、卵巢癌、肛門癌、膽道癌、食道癌及涎腺癌。
在一個實施例中，提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個人投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及PD-1拮抗劑，其中該癌症係選自不可切除性或轉移性黑素瘤、復發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌、典型霍奇金淋巴瘤、尿道上皮癌、胃癌、子宮頸癌、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤、微隨體高不穩定性癌症或錯配修復缺陷型癌症、食道癌、腎癌、子宮內膜癌、腫瘤突變高負荷癌症、三陰性乳癌、非小細胞肺癌及肝細胞癌。在一個此類實施例中，藥劑為PD-1拮抗劑。在一個此類實施例中，藥劑係選自由以下組成之群：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗及多塔利單抗，或本文所揭示之抗PD-1及抗PD-L1抗體中之任一者。在一個此類實施例中，藥劑為帕博利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為納武利尤單抗。在另一此類實施例中，藥劑為阿替利珠單抗。
帕博利珠單抗經美國FDA批准，用於治療患者，其患有不可切除性或轉移性黑素瘤，完全切除後之IIB期、IIC期或III期黑素瘤，非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、典型霍奇金淋巴瘤(cHL)、微隨體高不穩定性癌症或錯配修復缺陷型癌症、隨體高不穩定性或錯配修復缺陷型結腸直腸癌(CRC)、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤、胃癌、尿道上皮癌、食道癌、子宮頸癌、肝細胞癌(HCC)、梅克爾細胞癌(MCC)、腎細胞癌(RCC)、子宮內膜癌、腫瘤突變負荷高(TMB-H)癌症、三陰性乳癌(TNBC)，如KEYTRUDA™之處方資訊(Merck & Co., Inc., Whitehouse Station，NJ USA；2014年美國首次批准，2022年2月更新)中所描述。在另一實施例中，提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個人投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及帕博利珠單抗，其中該癌症係選自不可切除性或轉移性黑素瘤，完全切除後之IIB期、IIC期或III期黑素瘤，非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、典型霍奇金淋巴瘤(cHL)、微隨體高不穩定性癌症或錯配修復缺陷型癌症、隨體高不穩定性或錯配修復缺陷型結腸直腸癌(CRC)、胃癌、食道癌、子宮頸癌、肝細胞癌(HCC)、梅克爾細胞癌(MCC)、腎細胞癌(RCC)、子宮內膜癌、腫瘤突變負荷高(TMB-H)癌症、皮膚鱗狀細胞癌(cSCC)、皮膚三陰性乳癌(TNBC)。
在另一實施例中，提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個人投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及PD-1拮抗劑，其中該癌症係選自不可切除性或轉移性黑素瘤，完全切除後之IIB期、IIC期或III期黑素瘤，非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、典型霍奇金淋巴、微隨體高不穩定性癌症或錯配修復缺陷型癌症、隨體高不穩定性或錯配修復缺陷型結腸直腸癌、胃癌、食道癌、子宮頸癌、肝細胞癌、梅克爾細胞癌、腎細胞癌、子宮內膜癌、腫瘤突變負荷高癌症、皮膚鱗狀細胞癌、皮膚三陰性乳癌。在一個此類實施例中，藥劑為PD-1拮抗劑。在一個此類實施例中，藥劑係選自由以下組成之群：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗及多塔利單抗，或本文所揭示之抗PD-1及抗PD-L1抗體中之任一者。在一個此類實施例中，藥劑為帕博利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為納武利尤單抗。在另一此類實施例中，藥劑為阿替利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為德瓦魯單抗。在另一此類實施例中，藥劑為阿維魯單抗。在另一此類實施例中，藥劑為西米普利單抗。在另一此類實施例中，藥劑為多塔利單抗。
在另一實施例中，提供治療癌症之方法，其包含向有需要之個人投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及PD-1拮抗劑，其中該癌症係選自黑素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸癌、膀胱癌、乳癌、胃腸癌、多發性骨髓瘤、肝細胞癌、淋巴瘤、腎癌、間皮瘤、卵巢癌、食道癌、肛門癌、膽道癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、甲狀腺癌及涎腺癌。在一個此類實施例中，藥劑為PD-1拮抗劑。在一個此類實施例中，該藥劑係選自由以下組成之群：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗及多塔利單抗。在一個此類實施例中，藥劑為帕博利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為納武利尤單抗。在另一此類實施例中，藥劑為阿替利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為德瓦魯單抗。在另一此類實施例中，藥劑為阿維魯單抗。在另一此類實施例中，藥劑為西米普利單抗。在另一此類實施例中，藥劑為多塔利單抗。
在一個實施例中，提供一種治療不可切除性或轉移性黑素瘤之方法，其包含向有需要之個人投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及PD-1拮抗劑。在一個此類實施例中，該藥劑係選自由以下組成之群：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗及多塔利單抗。在一個此類實施例中，藥劑為帕博利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為納武利尤單抗。在另一此類實施例中，藥劑為阿替利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為西米普利單抗。在另一此類實施例中，藥劑為多塔利單抗。
在一個實施例中，提供一種治療復發性或轉移性頭頸鱗狀細胞癌之方法，其包含向有需要之個人投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及PD-1拮抗劑。在一個此類實施例中，該藥劑係選自由以下組成之群：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗及多塔利單抗。在一個此類實施例中，藥劑為帕博利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為納武利尤單抗。在另一此類實施例中，藥劑為阿替利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為西米普利單抗。在另一此類實施例中，藥劑為多塔利單抗。
在一個實施例中，提供一種治療典型霍奇金淋巴瘤之方法，其包含向有需要之個人投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及PD-1拮抗劑。在一個此類實施例中，該藥劑係選自由以下組成之群：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗及多塔利單抗。在一個此類實施例中，藥劑為帕博利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為納武利尤單抗。在另一此類實施例中，藥劑為阿替利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為西米普利單抗。在另一此類實施例中，藥劑為多塔利單抗。
在一個實施例中，提供一種治療三陰性乳癌之方法，其包含向有需要之個人投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及PD-1拮抗劑。在一個此類實施例中，該藥劑係選自由以下組成之群：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗及多塔利單抗。在一個此類實施例中，藥劑為帕博利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為納武利尤單抗。在另一此類實施例中，藥劑為阿替利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為西米普利單抗。在另一此類實施例中，藥劑為多塔利單抗。
在一個實施例中，提供一種治療尿道上皮癌之方法，其包含向有需要之個人投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及PD-1拮抗劑。在一個此類實施例中，該藥劑係選自由以下組成之群：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗及多塔利單抗。在一個此類實施例中，藥劑為帕博利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為納武利尤單抗。在另一此類實施例中，藥劑為阿替利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為西米普利單抗。在另一此類實施例中，藥劑為多塔利單抗。
在一個實施例中，提供一種治療胃癌之方法，其包含向有需要之個人投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及PD-1拮抗劑。在一個此類實施例中，該藥劑係選自由以下組成之群：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗及多塔利單抗。在一個此類實施例中，藥劑為帕博利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為納武利尤單抗。在另一此類實施例中，藥劑為阿替利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為西米普利單抗。在另一此類實施例中，藥劑為多塔利單抗。
在一個實施例中，提供一種治療子宮頸癌之方法，其包含向有需要之個人投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及PD-1拮抗劑。在一個此類實施例中，該藥劑係選自由以下組成之群：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗及多塔利單抗。在一個此類實施例中，藥劑為帕博利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為納武利尤單抗。在另一此類實施例中，藥劑為阿替利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為西米普利單抗。在另一此類實施例中，藥劑為多塔利單抗。
在一個實施例中，提供一種治療原發性縱隔大B細胞淋巴瘤之方法，其包含向有需要之個人投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及PD-1拮抗劑。在一個此類實施例中，該藥劑係選自由以下組成之群：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗及多塔利單抗。在一個此類實施例中，藥劑為帕博利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為納武利尤單抗。在另一此類實施例中，藥劑為阿替利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為西米普利單抗。在另一此類實施例中，藥劑為多塔利單抗。
在一個實施例中，提供一種治療微隨體高不穩定性(MSI-H)癌症之方法，其包含向有需要之個人投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及PD-1拮抗劑。在一個此類實施例中，該藥劑係選自由以下組成之群：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗及多塔利單抗。在一個此類實施例中，藥劑為帕博利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為納武利尤單抗。在另一此類實施例中，藥劑為阿替利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為西米普利單抗。在另一此類實施例中，藥劑為多塔利單抗。
在一個實施例中，提供一種治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之個人投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及PD-1拮抗劑。在一個此類實施例中，該藥劑係選自由以下組成之群：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗及多塔利單抗。在一個此類實施例中，藥劑為帕博利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為納武利尤單抗。在另一此類實施例中，藥劑為阿替利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為西米普利單抗。在另一此類實施例中，藥劑為多塔利單抗。
在一個實施例中，提供一種治療肝細胞癌之方法，其包含向有需要之個人投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及PD-1拮抗劑。在一個此類實施例中，該藥劑係選自由以下組成之群：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗及多塔利單抗。在一個此類實施例中，藥劑為帕博利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為納武利尤單抗。在另一此類實施例中，藥劑為阿替利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為西米普利單抗。在另一此類實施例中，藥劑為多塔利單抗。
在一個實施例中，提供一種治療梅克爾細胞癌之方法，其包含向有需要之個人投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及PD-1拮抗劑。在一個此類實施例中，該藥劑係選自由以下組成之群：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗及多塔利單抗。在一個此類實施例中，藥劑為帕博利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為納武利尤單抗。在另一此類實施例中，藥劑為阿替利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為西米普利單抗。在另一此類實施例中，藥劑為多塔利單抗。
在一個實施例中，提供一種治療腎細胞癌之方法，其包含向有需要之個人投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及PD-1拮抗劑。在一個此類實施例中，該藥劑係選自由以下組成之群：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗及多塔利單抗。在一個此類實施例中，藥劑為帕博利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為納武利尤單抗。在另一此類實施例中，藥劑為阿替利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為西米普利單抗。在另一此類實施例中，藥劑為多塔利單抗。
在一個實施例中，提供一種治療子宮內膜細胞癌瘤之方法，其包含向有需要之個人投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及PD-1拮抗劑。在一個此類實施例中，該藥劑係選自由以下組成之群：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗及多塔利單抗。在一個此類實施例中，藥劑為帕博利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為納武利尤單抗。在另一此類實施例中，藥劑為阿替利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為西米普利單抗。在另一此類實施例中，藥劑為多塔利單抗。
在一個實施例中，提供一種治療皮膚鱗狀細胞癌之方法，其包含向有需要之個人投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及PD-1拮抗劑。在一個此類實施例中，該藥劑係選自由以下組成之群：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗及多塔利單抗。在一個此類實施例中，藥劑為帕博利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為納武利尤單抗。在另一此類實施例中，藥劑為阿替利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為西米普利單抗。在另一此類實施例中，藥劑為多塔利單抗。
在一個實施例中，提供一種治療腫瘤突變高負荷癌症之方法，其包含向有需要之個人投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及PD-1拮抗劑。在一個此類實施例中，該藥劑係選自由以下組成之群：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗及多塔利單抗。在一個此類實施例中，藥劑為帕博利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為納武利尤單抗。在另一此類實施例中，藥劑為阿替利珠單抗。在另一此類實施例中，藥劑為西米普利單抗。在另一此類實施例中，藥劑為多塔利單抗。
血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑之實例包括但不限於貝伐單抗(以商品名AVASTIN由Genentech/Roche出售)、阿西替尼、(N-甲基-2-[[3-[([磅])-2-吡啶-2-基乙烯基]-l H-吲唑-6-基]硫基]苯甲醯胺)，亦稱為AG013736，且描述於PCT公開案第WO01/002369號中，布立尼布丙胺酸酯((S)-((R)-l-(4-(4-氟-2-甲基-lH-吲哚-5-基氧基))-5-甲基吡咯并[2,l-f][l,2,4]三𠯤-6-基氧基)丙-2-基)2-胺基丙酸酯，亦稱為BMS-582664)；莫替沙尼(N-(2,3-二氫-3,3-二甲基-l H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基))胺基]-3-吡啶甲醯胺且描述於PCT公開案第WO 02/068470號中；帕瑞肽(亦稱為SO 230)且描述於PCT公開案第WO02/010192號，及索拉非尼(以商品名NEXAVAR出售)。
拓樸異構酶II抑制劑之實例包括但不限於依託泊苷(etoposide) (亦稱為VP-16及磷酸依託泊苷，以商品名TOPOSAR、VEPESID及ETOPOPHOS出售)及替尼泊甙(teniposide) (亦稱為VM-26，以商品名VUMON出售)。
烷基化劑之實例包括但不限於5-氮胞苷(以商品名VIDAZA出售)、地西他濱(以商品名DECOGEN出售)、替莫唑胺(以商品名TEMODAR及TEMODAL由Merck & Co., Inc., Kenilworth，NJ，USA出售)、六甲蜜胺(亦稱為六甲三聚氰胺(HMM)，以商品名HEXALEN出售)、卡莫司汀(以商品名BCNU出售)、苯達莫司汀(以商品名TREANDA出售)、白消安(以商品名BUSULFEX及MYLERAN出售)、卡鉑(以商品名PARAPLATIN出售)、洛莫司汀(亦稱為CCNU，以商品名CeeNU出售)、順鉑(亦稱為CDDP，以商品名PLATINOL及PLATINOL-AQ出售)、苯丁酸氮芥(以商品名LEUKERAN出售)、環磷醯胺(以商品名CYTOXAN及NEOSAR出售)、達卡巴𠯤(亦稱為DTIC、DIC及咪唑甲醯胺，以商品名DTIC-DOME出售)、六甲蜜胺(亦稱為六甲三聚氰胺(HMM)，以商品名HEXALEN出售)、異環磷醯胺(以商品名IFEX出售)、丙卡巴肼(以商品名MATULANE出售)、二氯甲二乙胺(亦稱為氮芥、氮化芥子氣及鹽酸二氯甲基二乙胺，以商品名MUSTARGEN出售)、鏈脲菌素(以商品名ZANOSAR出售)、噻替派(亦稱為硫代磷醯胺、TESPA及TSPA，及以商品名THIOPLEX出售)。
抗腫瘤抗生素之實例包括但不限於小紅莓(doxorubicin) (以商品名ADRIAMYCIN及RUB EX出售)、博萊黴素(bleomycin) (以商品名LENOXANE出售)、道諾黴素(daunorubicin) (亦稱為鹽酸道諾黴素(dauorubicin hydrochloride)、道諾黴素(daunomycin)及鹽酸紅比黴素(rubidomycin hydrochloride)，以商品名CERUBIDINE出售)、道諾黴素脂質體(檸檬酸道諾黴素脂質體，以商品名DAUNOXOME出售)、米托蒽醌(mitoxantrone) (亦稱為DHAD，以商品名NOVANTRONE出售)、表柔比星(epirubicin) (以商品名ELLENCE出售)、艾達黴素(idarubicin) (以商品名IDAMYCIN、IDAMYCIN PFS出售)及絲裂黴素C (以商品名MUTAMYCIN出售)。
抗代謝物之實例包括但不限於克拉濱(claribine) (2-氯去氧腺苷，以商品名leustatin出售)、5-氟尿嘧啶(以商品名Adrucil出售)、6-硫鳥嘌呤(以商品名Purinethol出售)、培美曲唑(pemetrexed) (以商品名Alimta出售)、阿糖胞苷(亦稱為阿拉伯糖胞嘧啶(Ara-C)，以商品名Cytosar-U出售)、阿糖胞苷脂質體(亦稱為脂質體Ara-C，以商品名DepoCyt出售)、地西他濱(以商品名Dacogen出售)、羥基脲(以商標名Hydrea、Droxia及Mylocel出售)、氟達拉濱(fludarabine) (以商品名Fludara出售)、氟尿苷(floxuridine) (以商品名FUDR出售)、克拉屈濱(cladribine) (亦稱為2-氯去氧腺苷(2-CdA)，以商品名Leustatin出售)、甲胺喋呤(methotrexate) (亦稱為胺甲喋呤(amethopterin)、甲胺喋呤鈉(MTX)，以商標名Rheumatrex及Trexall出售)及噴司他丁(pentostatin)(以商品名Nipent出售)。
類視黃素之實例包括但不限於亞利崔托寧(alitretinoin) (以Panretin商品名出售)、維甲酸(全反式視黃酸，亦稱為ATRA，以商品名Vesanoid出售)、異維甲酸(13-c/s-視黃酸，以商標名Accutane、Amnesteem、Claravis、Clarus、Decutan、Isotane、Izotech、Oratane、Isotret及Sotret出售)及貝瑟羅汀(bexarotene) (以商品名Targretin出售)。
在此類組合中，本發明之化合物及其他活性劑可分別或組合投與。另外，一種藥劑之投與可在其他藥劑投與之前、與其同時或在其之後。
實例實例中之縮寫含義顯示如下。ACN = CH 3CN = MeCN =乙腈 Ac =乙醯基 AcOH =乙酸 AIBN =偶氮二異丁腈 APhos-Pd-G3 = 鈀G3-(4-(N,N-二甲胺基)苯基)二-三級丁基膦=甲磺酸[4-(二-三級丁基膦基)-N,N-二甲基苯胺-2-(2'-胺基聯苯)]鈀(II) APhos-Pd-G4 =4-二三級-丁基磷烷基-N,N-二甲基苯胺；甲磺酸；N-甲基-2-苯基苯胺；鈀 Boc =三級丁氧基羰基 Boc-Ser(Bzl)-OH =N-(三級丁氧基羰基)-O-苯甲基-L-絲胺酸 BPO =過氧化苯甲醯 BrettPhos Pd G3 =[(2-二-環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲烷磺酸鈀(II) cataCXium A ® =二(1-金剛烷基)-正丁基膦 CDI =1,1'-羰基二咪唑 CELITE =矽藻土 CF 3CH 2OH =2,2,2-三氟乙醇 Conc. =經濃縮 CO 2=二氧化碳 Cs 2CO 3=碳酸銫 DCE =二氯乙烷 DCM = 二氯甲烷 DIEA= DIPEA=N,N-二異丙基乙胺=惠尼格氏鹼(Hünig's base) DMA =二甲基乙醯胺 DMAP =4-二甲胺基吡啶 DMF=N,N-二甲基甲醯胺 DMSO =二甲亞碸 DPPE =1,2-雙(二苯膦基)乙烷 EDCI =1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺 EtOAc =乙酸乙酯 EtOH =乙醇 h =小時 H 2=氫 H 2O =水 HATU =1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽 HBr =溴化氫 HCl=鹽酸 HFBA =七氟丁酸 HOBT =羥基苯并三唑 HPLC = 高壓液相層析 K 2CO 3=碳酸鉀 K 3PO 4=磷酸三鉀 LCMS=液相層析-質譜分析 LHMDS = LiHMDS=雙(三甲基矽基)胺基鋰 LiAlH 4= LAH =氫化鋰鋁 LG =脫離基 LiF =氟化鋰 LiOH=氫氧化鋰 min =分鐘 MeOH=甲醇 MgSO 4=硫酸鎂 Ms =甲磺醯基 MTBE =甲基三級丁基醚 NaBH 4=硼氫化鈉 NaCl =氯化鈉 NaHCO 3=碳酸氫鈉 NaOH =氫氧化鈉 Na 2SO 4= 硫酸鈉 NaH =氫化鈉 NBS = N-溴代丁二醯亞胺 NCS = N-氯代二醯亞胺 NH 4Cl =氯化銨 NH 4OH =氫氧化銨 NMP = N-甲基-2-吡咯啶酮 OMs =甲磺酸鹽 OTs = 甲苯磺酸鹽 OTf =三氟甲磺酸酯 Pd-C =鈀/碳 Pd(OH) 2/C =皮爾曼氏催化劑=氫氧化鈀/碳 Pd 2(dba) 3=參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) Pd(dppf)Cl 2= [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) Pd (dtbpf) Cl 2=[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) RuPhos Pd G3 =  (2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)甲磺酸鹽 = RuPhos-G3-Palladacycle SFC =超臨界流體層析 sSPhos Pd G2 =氯(鈉-2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯-3'-磺酸鹽)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) TBAF =四丁基氟化銨 TEA = 三乙胺 Tf = tryfly TFA =三氟乙酸 TFA=三氟乙酸酐 THF=四氫呋喃 Ts =甲苯磺醯基 Xphos-Pd G2 =氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)= X-Phos胺基聯苯氯化鈀預催化劑 1個標準大氣[atm] =101325帕斯卡[Pa] =14.6959488 psi
核磁共振光譜中之縮寫含義顯示如下：
s =單重峰，d =二重峰，dd =雙二重峰，dt =雙三重峰，ddd =雙雙二重峰，Sept =七重峰，t =三重峰，m =多重峰，br =寬峰，brs =寬單重峰，q =四重峰
J =耦合常數及Hz =赫茲。
本發明化合物可使用下文所概述之中間物及方法來製備。所使用之各種起始材料為可商購的或易於由熟習此項技術者製備。
流程一般而言，根據流程1至流程34中之一者合成中間物及式I化合物。
流程1 藉由在鹼存在下與甲磺醯氯反應使苯甲基醇 1轉化為甲磺酸酯 2來合成式I化合物之某些中間物。
Figure 02_image243
流程2 藉由胺 3與各種酮之還原胺化以得到受保護之二胺 4來合成式I化合物之某些中間物。二胺 4與2-氯-2-側氧基乙酸甲酯反應，接著酸性去保護，得到游離胺 6，接著在鹼存在下環化該游離胺 6，得到二酮哌𠯤 7。
Figure 02_image245
流程3 藉由首先使溴化芳基 8與芳基
Figure 111116132-A0304-1
酸 9在鈀催化之鈴木(Suzuki)條件下反應來合成式I化合物之某些中間物。所得聯芳基 10藉由與NBS及AIBN反應轉化為溴化物 11。
Figure 02_image247
流程4 藉由首先使溴化芳基 12與芳基
Figure 111116132-A0304-1
酸 9在鈀催化之鈴木條件下反應來合成式I化合物之某些中間物。藉由與四溴化碳及三苯膦反應，將所得聯芳基苯甲基醇 13轉化為溴化苄基 14。
Figure 02_image249
流程5 藉由首先使溴化芳基 8與芳基
Figure 111116132-A0304-1
酸 9在鈀催化之鈴木條件下反應來合成式I化合物之某些中間物。所得聯芳基 10藉由與NBS及BPO反應轉化為溴化物 11。
Figure 02_image251
流程6 藉由首先使胺 15與2-氯-2-側氧基乙酸酯(其中R=甲基或乙基)反應得到 16來合成式I化合物之某些中間物。隨後用烷基溴化物 17使 16烷基化，接著進行氧化裂解之獨立步驟，得到中間物 19。
Figure 02_image253
流程7 藉由首先使芳基醯肼 20與α-胺基酸或β-胺基酸 21反應得到中間物 22來合成式I化合物之某些中間物。隨後用勞森試劑(Lawesson's reagent)環化，接著進行獨立的酸介導之去保護，得到經取代之噻二唑 23。
Figure 02_image255
流程8 藉由胺 15與2-氯-2-側氧基乙酸甲酯反應得到中間物 24來合成式I化合物之某些中間物。中間物 24與2,2-二甲氧基乙烷-1-胺反應，接著進行酸性去保護/環化之獨立步驟，得到二氫-二酮哌𠯤 26。
Figure 02_image257
流程9 藉由首先使芳基苯甲醛肟 27與NCS反應得到氯化羥基亞胺苄基 28來合成式I化合物之某些中間物。隨後與炔丙醇反應，產生異㗁唑 29。藉由與甲磺醯氯反應完成合成，得到經取代之異㗁唑 30。
Figure 02_image259
流程 10藉由首先使乙炔基芳烴 31與2-氯-2-(羥亞胺基)乙酸乙酯反應得到經取代之異㗁唑 32來合成式I化合物之某些中間物。進行還原，繼之以甲磺醯化，得到經取代之異㗁唑 34。
Figure 02_image261
流程 11藉由首先使3-氯-6-甲基嗒𠯤 35與芳基
Figure 111116132-A0304-1
酸 9在鈀催化之鈴木條件下反應來合成式I化合物之某些中間物。所得聯芳基 36藉由與1,3,5-三氯-1,3,5-三𠯤烷-2,4,6-三酮反應轉化為氯化苄基 37。
Figure 02_image263
流程 12藉由首先使芳基醯肼 20與氯乙醯氯反應得到醯肼 38來合成式I化合物之某些中間物。隨後用勞森試劑環化得到經取代之噻二唑 39。
Figure 02_image265
流程 13藉由使用氫化鈉或金屬碳酸鹽鹼，使二酮哌𠯤 7與各種親電子劑 40(其中LG包括但不限於：-Cl、-Br、-OMs及-OTs)發生烷基化以得到中間物 41來合成式I化合物之某些中間物。
Figure 02_image267
流程 14藉由首先使溴芳基腈 42與芳基
Figure 111116132-A0304-1
酸 9在鈀催化之鈴木條件下反應來合成式I化合物之某些中間物。藉由氫化將所得聯芳基腈 43還原為胺 44。隨後與2-氯-2-側氧基乙酸乙酯反應，得到 45。進行烯丙基化，然後進行臭氧分解之獨立步驟，得到醛 47。
Figure 02_image269
流程 15藉由醛 48與胺 15之還原胺化以得到經取代之二酮哌𠯤 49來合成式I化合物之某些中間物。
Figure 02_image271
流程 16藉由醛 48與胺 15之胺化以得到經取代之二氫-二酮哌𠯤 50來合成式I化合物之某些中間物。
Figure 02_image273
流程 17藉由首先使氯化聯芳基苄基 51與(2-胺基乙基)胺基甲酸三級丁酯反應來合成式I化合物之某些中間物。使所得二胺產物 52與2-氯-2-側氧基乙酸乙酯反應，得到中間物 53。隨後進行BOC去保護，接著在獨立步驟中藉由經鹼介導之環化得到二酮哌𠯤 55。
Figure 02_image275
流程 18藉由首先使溴化芳基 12與含氮芳烴(Y)在銅介導之條件下反應來合成式I化合物之某些中間物。藉由與亞硫醯氯反應將所得聯芳基 13轉化為氯化物 56。
Figure 02_image277
流程 19藉由首先使氯化芳基 57與含氮芳烴(Y)在S NAr條件下反應來合成式I化合物之某些中間物。藉由與亞硫醯氯反應將所得聯芳基 58轉化為氯化物 56。
Figure 02_image279
流程 20藉由首先使芳基醛 59與羥胺鹽酸鹽反應得到 27來合成式I化合物之某些中間物。使芳基苯甲醛肟 27與NCS反應，得到氯化羥基亞胺苄基 28。隨後與炔丙醇反應，產生異㗁唑 29。藉由與甲磺醯氯反應完成合成，得到經取代之異㗁唑 30。
Figure 02_image281
流程 21藉由使氯化芳基或溴化芳基 41與芳基
Figure 111116132-A0304-1
酸 9在鈀催化之鈴木條件下反應來合成某些式I化合物。
Figure 02_image283
流程 22藉由用親電試劑 60(其中LG包括但不限於-Cl、-Br、-OMs及-OTf)烷基化二酮哌𠯤 7來合成某些式I化合物。
Figure 02_image285
流程 23藉由使用催化性銥及鎳，在光致氧化還原條件下偶合羧酸酯 61與親電試劑 62(其中LG包括但不限於鹵化物及三氟甲磺酸酯)來合成某些式I化合物。
Figure 02_image287
流程 24藉由醛 47與胺 15之還原胺化來合成某些式I化合物。
Figure 02_image289
流程 25藉由S NAr反應合成某些式I化合物，其中Y為親核試劑且在三級烷基胺或金屬碳酸鹽鹼存在下與氯化芳基或溴化芳基 41反應。
Figure 02_image291
流程 26藉由醛 47與胺 15之胺化來合成某些式I化合物。
Figure 02_image293
流程 27藉由使烷基硼酸酯 63與溴化芳基 64在鈀催化之鈴木條件下反應來合成某些式I化合物。
Figure 02_image295
流程 28藉由親電試劑 19與胺 65之還原胺化來合成某些式I化合物。
Figure 02_image297
流程 29藉由使用氯化芳基或溴化芳基 41與芳基錫烷(其中R=烷基) 66在鈀催化之施蒂勒(Stille)條件下反應來合成某些式I化合物。
Figure 02_image299
流程 30藉由使氯化芳基或溴化芳基 41在銅介導之C-N偶合條件下反應來合成某些式I化合物，其中Y含有-NH。
Figure 02_image301
流程 31藉由使氯化芳基或溴化芳基 41在鈀介導之C-N偶合條件下反應來合成某些式I化合物，其中Y含有-NH。
Figure 02_image303
流程 32藉由使氯化芳基或溴化芳基 41在鈀介導之C-H活化條件下反應來合成某些式I化合物，其中Y為雜芳烴。
Figure 02_image305
流程 33藉由使芳基碘化物 68與芳烴 67在鈀介導之C-H活化條件下反應來合成某些式I化合物。
Figure 02_image307
流程 34藉由使芳基疊氮化物 69與芳烴 67(其中X=1,2,3-三唑)在銅介導之偶合條件下反應來合成某些式I化合物。
Figure 02_image309
中間物1 5-溴-2-(溴甲基)嘧啶之製備
Figure 02_image311
在室溫下，將N-溴代丁二醯亞胺(309 mg，1.73 mmol)添加至5-溴-2-甲基嘧啶(250 mg，1.45 mmol)及偶氮二異丁腈(AIBN) (71 mg，0.43 mmol)於四氯化碳(5 ml)中之混合物中。攪拌反應混合物且加熱至80℃持續12小時。將反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到5-溴-2-(溴甲基)嘧啶。LC/MS (m/z): 253 (M+H) +
中間物2 雙環[3.1.0]己-3-胺之製備
Figure 02_image313
步驟A：環戊-3-烯-1-基胺基甲酸苄酯
Figure 02_image315
在0℃下在氮氣氛圍下將氯甲酸苯甲酯(1.43 mL，10.0 mmol)添加至環戊-3-烯胺鹽酸鹽(1.00 g，8.36 mmol)、三乙胺(3.50 mL，25.1 mmol)及DMAP (0.102 g，0.836 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物中。使反應混合物升溫至20℃且攪拌14小時。反應混合物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到環戊-3-烯-1-基胺基甲酸苄酯。 1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷- d) δ 7.39-7.26 (m, 5H), 5.67 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.93 (br s, 1H), 4.39-4.24 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 2H)。LC/MS (m/z): 218 (M+H) +
步驟B：雙環[3.1.0]己-3-基胺基甲酸苄酯
Figure 02_image317
在0℃下在氮氣氛圍下將二乙基鋅於二乙醚中之溶液(1.0 M，2.9 mL，2.9 mmol)逐滴添加至環戊-3-烯-1-基胺基甲酸苄酯(250 mg，1.15 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中。隨後在0℃下在氮氣氛圍下將二碘甲烷(770 mg，2.88 mmol)逐滴添加至反應混合物中。使反應混合物升溫至室溫且額外攪拌四小時。用飽和氯化銨水溶液(10 mL)淬滅所得混合物且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC (用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到雙環[3.1.0]己-3-基胺基甲酸苄酯。 1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷- d) δ 7.33-7.25 (m, 5H), 5.01 (s, 2H), 4.44 (br s, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 2.32-2.15 (m, 2H), 1.55 (dd, J= 14.1 Hz, J= 1.8 Hz, 2H), 1.27-1.21 (m, 2H), 0.60-0.51 (m, 1H), 0.00 (br s, 1H)。LC/MS (m/z): 232 (M+H) +
步驟C：雙環[3.1.0]己-3-胺
Figure 02_image319
雙環[3.1.0]己-3-基胺基甲酸苄酯(1.1 g，4.8 mmol)及5% Pd/C(0.506 g)之混合物用氮氣充氣。添加MeOH (15 mL)，且將混合物脫氣且用氫氣回填(3×)。在室溫下在氫氣氛圍(15 psi)下攪拌反應混合物兩小時。過濾反應混合物，且用HCl (4 M於1,4-二㗁烷，1 mL，4 mmol)稀釋濾液並攪拌20分鐘。減壓濃縮反應混合物，得到呈鹽酸鹽形式之雙環[3.1.0]己-3-胺，其未經純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.68-3.55 (m, 1H), 2.30- 2.23 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 2H), 1.24-1.20 (m, 2H), 0.72-0.60 (m, 1H), 0.10-0.01 (m, 1H)。
中間物3 甲烷磺酸(5-溴吡啶-2-基)甲酯之製備
Figure 02_image321
在0℃下將三乙胺(1.69 mL，12.1 mmol)逐滴添加至(5-溴吡啶-2-基)甲醇(1.90 g，10.1 mmol)及甲磺酸酐(1.94 g，11.1 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之混合物中。在添加完成之後，在0℃下攪拌反應混合物15分鐘。用水(20 mL)淬滅反應混合物。將有機層分離，用鹽水(25 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之己烷溶離)純化，得到甲烷磺酸(5-溴吡啶-2-基)甲酯。LC/MS ( m/z): 266，268 (M+H) +
中間物4 甲烷磺酸(5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲酯之製備
Figure 02_image323
在室溫下將甲磺醯氯(0.17 mL，2.2 mmol)添加至(5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲醇(371 mg，1.80 mmol)及惠寧氏鹼(0.472 mL，2.70 mmol)於DCM (6 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。用DCM (30 mL)及水(30 mL)稀釋反應混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到甲烷磺酸(5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲酯，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS (m/z): 284，286 (M+H) +。
根據與上文中間物4中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下中間物表1中所示之中間物。 中間物表1
中間物 結構 名稱 質量[M+H] +
中間物5
Figure 02_image325
 甲烷磺酸(5-苯基異㗁唑-3-基)甲酯 254
中間物6 (2-(((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯之製備
Figure 02_image327
攪拌(2-溴乙基)胺基甲酸三級丁酯(384 g，1.81 mol)、氫碘化雙環[3.1.0]己-3-胺(500 g，1.71 mol)及碳酸鉀(474 g，4.23 mol)於DMF (2.50 L)中之混合物且在60℃下加熱持續12小時。將反應混合物冷卻至室溫。反應混合物藉由在室溫下添加水(5.0 L)來淬滅，且隨後用EtOAc (700 mL)稀釋。分離有機層。再用EtOAc (3×700 mL)萃取水層。合併有機層，用鹽水(3×1.0 L)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到(2-(((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯，其未經純化即使用。LC/MS (m/z): 241 (M+H) +
中間物7 甲烷磺酸(5-溴異㗁唑-3-基)甲酯之製備
Figure 02_image329
步驟A：5-(三丁基錫烷基)異㗁唑-3-羧酸乙酯
Figure 02_image331
在室溫下將碳酸鉀(2.41 g，17.4 mmol)及三丁基(乙炔基)錫烷(4.99 g，15.8 mmol)添加至(Z)-2-氯-2-(羥亞胺基)乙酸乙酯(2.40 g，15.8 mmol)於DCM(40 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物兩天。用水(50 mL)及二氯甲烷(250 mL)稀釋反應混合物。將有機層分離，再用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。將有機層分離，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之己烷溶離)純化，得到5-(三丁基錫烷基)異㗁唑-3-羧酸乙酯。LC/MS (m/z): 432 (M+H) +
步驟B：5-溴異㗁唑-3-羧酸乙酯
Figure 02_image333
在室溫下將溴(0.952 mL，18.5 mmol)添加至5-(三丁基錫烷基)異㗁唑-3-羧酸乙酯(5.30 g，12.3 mmol)與碳酸鈉(1.50 g，14.2 mmol)於DCM(75 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物1天。反應混合物藉由添加飽和硫代硫酸鈉水溶液(20 mL)淬滅，且隨後用水(50 mL)及二氯甲烷(200 mL)稀釋。分離有機層且用鹽水(50 mL)洗滌。將有機層分離，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之己烷溶離)純化，得到5-溴異㗁唑-3-羧酸乙酯。 1H NMR (499 MHz, DMSO- d 6) δ 7.24 (s, 1H), 4.38 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
(5-溴異㗁唑-3-基)甲醇
Figure 02_image335
在0℃下將氫化二異丁基鋁(DIBALH) (1.0 M於己烷中，20 mL，20 mmol)緩慢添加至5-溴異㗁唑-3-羧酸乙酯(1.89 g，8.59 mmol)於THF (20 mL)中之混合物中。在0℃下攪拌反應混合物1小時。藉由在0℃下緩慢添加HCl (6.0 M水溶液，6.6 mL，40 mmol)淬滅反應混合物。攪拌混合物2小時，且隨後用水(10 mL)及二氯甲烷(100 mL)稀釋，且隨後升溫至室溫。將有機層分離，用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到(5-溴異㗁唑-3-基)甲醇，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS (m/z): 178，180 (M+H) +
步驟D：甲烷磺酸(5-溴異㗁唑-3-基)甲酯
Figure 02_image337
在0℃下將甲磺醯氯(0.79 mL，10 mmol)添加至(5-溴異㗁唑-3-基)甲醇(1.50 g，8.43 mmol)與三乙胺(1.65 mL，11.8 mmol)於DCM (30 ml)中之混合物中。在0℃下攪拌反應物10分鐘。減壓濃縮混合物，且藉由矽膠層析(用[3:1 EtOAc:EtOH]/己烷溶離)純化殘餘物，得到甲烷磺酸(5-溴異㗁唑-3-基)甲酯。LC/MS (m/z): 256，258 (M+H) +
中間物8 甲磺酸異㗁唑-3-基甲酯之製備
Figure 02_image339
步驟A：異㗁唑-3-基甲醇
Figure 02_image341
在0℃下將硼烷-THF (1.0 M於THF中，26.5 mL，26.5 mmol)添加至異㗁唑-3-羧酸(1.00 g，8.84 mmol)於THF (10 ml)中之混合物中。使混合物升溫至室溫且攪拌12小時。反應物用MeOH (8 mL)淬滅且在室溫下攪拌2小時。混合物用水稀釋且用EtOAc (3×50 mL)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到異㗁唑-3-基甲醇，其未經純化即用於下一步驟中。
步驟B：甲磺酸異㗁唑-3-基甲酯
Figure 02_image339
在室溫下將甲磺酸酐(1.32 g，7.57 mmol)添加至異㗁唑-3-基甲醇(500 mg，5.05 mmol)及TEA (1.41 ml，10.1 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物1小時。減壓濃縮混合物，得到異㗁唑-3-基甲基，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS (m/z): 178 (M+H) +
中間物9 環戊-1- d-1-胺之製備
Figure 02_image344
步驟A：N-亞環戊基-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
Figure 02_image346
在室溫下將2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.59 g，13.1 mmol)添加至環戊酮(1.00 g，11.9 mmol)及乙醇鈦(IV) (4.89 ml，23.78 mmol)於THF (20 ml)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物12小時。減壓濃縮混合物，且將殘餘物分配於水(10 mL)與EtOAc (10 mL)之間。將有機層分離，且用EtOAc (3×10 mL)再萃取水溶液。合併有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到N-亞環戊基-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS (m/z): 188 (M+H) +
步驟B：N-(環戊基-1- d)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
Figure 02_image348
將N-亞環戊基-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.00 g，5.34 mmol)及硼氘化鈉(0.402 g，9.61 mmol)於MeOD (15 mL)中之混合物脫氣且用N 2回填(三次)，且接著在室溫下攪拌12小時。用水淬滅混合物且接著分配於水(30 mL)與EtOAc (300 mL)之間。將有機層分離，且用EtOAc (3×100 mL)再萃取水溶液。合併有機層，用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由逆相HPLC (用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化殘餘物，得到N-(環戊基-1- d)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。LC/MS (m/z): 191 (M+H) +
步驟C：環戊-1- d-1-胺
Figure 02_image350
在室溫下攪拌N-(環戊基-1- d)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(150 mg，0.788 mmol)及鹽酸(4.0 M於二㗁烷中，0.60 mL，2.4 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之混合物，持續2小時。減壓濃縮混合物，得到環戊-1- d-1-胺，其不經純化即用於下一步驟中。
中間物10 1-環丁基哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image352
步驟A：(2-(環丁胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image354
將環丁酮(273 g，3.90 mol)及(2-胺基乙基)胺基甲酸三級丁酯(625 g，3.90 mol)於1,2-二氯乙烷(2.50 L)中之混合物冷卻至0℃。在0℃下經1小時之時段將三乙醯氧基硼氫化鈉(1.16 kg，5.46 mol)逐份添加至混合物中。使混合物升溫至室溫且額外攪拌11小時。將混合物添加至水(1.5 L)中，且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(1.5 L)將pH調節至約8。用二氯甲烷(2×1.5 L)萃取混合物。合併有機層，用鹽水(1 L)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到(2-(環丁胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯，其未經純化即用於後續步驟中。
步驟B：2-((2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)(環丁基)胺基)-2-側氧基乙酸甲酯
Figure 02_image356
使(2-(環丁胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(600 g，1.12 mol)及碳酸氫鈉(470 g，5.60 mol)於二氯甲烷(2.4 L)中之混合物冷卻至0℃。在0℃下經1小時之時段逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸甲酯(178 g，1.46 mol)。使混合物升溫至室溫且額外攪拌11小時。隨後將混合物添加至水(1.5 L)中。分離有機層且用HCl (1.0 N，1 L)及鹽水(1 L)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化殘餘物，得到2-((2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)(環丁基)胺基)-2-側氧基乙酸甲酯。
步驟C：2-((2-胺基乙基)(環丁基)胺基)-2-側氧基乙酸甲酯鹽酸鹽
Figure 02_image358
在室溫下將HCl (4.0 M甲醇溶液，3.6 mol，900 mL)添加至2-((2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)(環丁基)胺基)-2-側氧基乙酸甲酯(300 g，998 mmol)於甲醇(600 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物12小時且接著減壓濃縮，得到2-((2-胺基乙基)(環丁基)胺基)-2-側氧基乙酸甲酯鹽酸鹽，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 201 (M+H) +
步驟D：1-環丁基哌𠯤-2,3-二酮
Figure 02_image360
在室溫下攪拌2-((2-胺基乙基)(環丁基)胺基)-2-側氧基乙酸甲酯鹽酸鹽(350 g，1.48 mol)及NaHCO 3(434 g，5.18 mol)於甲醇(2.1 L)中之混合物，持續三小時。減壓濃縮混合物，且藉由矽膠層析(用含甲醇之二氯甲烷溶離)純化殘餘物，得到1-環丁基哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.54 (s, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 3.52 - 3.49 (m, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 4H), 1.66 - 1.63 (m, 2H)。LC/MS ( m/z): 169 (M+H) +
中間物11 1-環戊基哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image362
步驟A：(2-(環戊胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image364
在室溫下攪拌環戊酮(250 g，2.97 mol)與(2-胺基乙基)胺基甲酸三級丁酯(524 g，3.27 mol)於甲醇(1.75 L)中之混合物持續6分鐘。在室溫下經2小時之時段向反應混合物逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(882 g，4.16 mol)。接著在添加完成之後，在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用甲基三級丁基醚(MTBE) (5.00 L)稀釋且接著過濾所得混合物(用額外甲基三級丁基醚(500 mL)洗滌收集之固體)。減壓濃縮經合併之濾液，得到(2-(環戊胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯，其未經純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.04 - 6.89 (m, 1H), 3.08 - 3.04 (m, 4H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.61 (m, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.45 - 1.28 (m, 11H)。LC/MS (m/z): 229 (M+H) +
步驟B：2-((2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)(環戊基)胺基)-2-側氧基乙酸甲酯
Figure 02_image366
在室溫下攪拌(2-(環戊胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(400 g，1.75 mol)及三乙胺(532 g，5.26 mol)於二氯甲烷(3.2 L)中之混合物持續6分鐘。在室溫下經兩小時之時段向反應混合物中逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸甲酯(492 g，4.03 mol)。在添加完成之後，在室溫下額外攪拌反應混合物兩小時。用水(700 mL)稀釋反應混合物且將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化殘餘物，得到2-((2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)(環戊基)胺基)-2-側氧基乙酸甲酯。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.99 - 6.92 (m, 1H), 3.80 - 3.78 (m, 4H), 3.19 - 3.16 (m, 2H), 3.07 - 3.05 (m, 2H), 1.90 - 1.50 (m, 8H), 1.40 - 1.37 (m, 9H)。LC/MS (m/z): 215 (M+H-Boc) +
步驟C：2-((2-胺基乙基)(環戊基)胺基)-2-側氧基乙酸甲酯
Figure 02_image368
在室溫下將HCl (4.0 M甲醇溶液，1.2 L，4.8 mol)添加至2-((2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)(環戊基)胺基)-2-側氧基乙酸甲酯(300 g，0.95 mol)於甲醇(0.6 L)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物6小時。減壓濃縮反應混合物，得到呈HCl鹽形式之2-((2-胺基乙基)(環戊基)胺基)-2-側氧基乙酸甲酯，且不經純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.35 - 8.26 (m, 3H), 3.86 - 3.82 (m, 4H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 2.88 (br s, 2H), 1.79 - 1.50 (m, 8H)。
步驟D：1-環戊基哌𠯤-2,3-二酮
Figure 02_image370
三乙胺(124 g，1.22 mol)在室溫下逐滴添加至2-((2-胺基乙基)(環戊基)胺基)-2-側氧基乙酸甲酯鹽酸鹽(150 g，598 mmol)於甲醇(3.0 L)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物用HCl (1.0 M水溶液，2.0 L，2.0 mol)稀釋，且隨後用異丙醇/二氯甲烷之混合物(1:10混合，5×1.0 L)萃取。合併有機層，用鹽水(1.0 L)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到1-環戊基哌𠯤-2,3-二酮，其不經純化即使用。 1H NMR (400 MHz, methanol- d 4 ) δ 4.84 - 4.78 (m, 1H), 3.54 - 3.52 (m, 2H), 3.47 - 3.31 (m, 2H), 1.90 - 1.88 (m, 2H), 1.78 - 1.77 (m, 2 H), 1.64 - 1.61 (m, 4H)。LC/MS (m/z): 183 (M+H) +
根據與上文中間物11中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下中間物表2中所示之中間物。 中間物表2
中間物 結構 名稱 質量[M+H] +
中間物12
Figure 02_image372
 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)哌𠯤-2,3-二酮 195
中間物13
Figure 02_image374
 1-(1-(氟甲基)環丙基)哌𠯤-2,3-二酮 187
中間物14
Figure 02_image376
 1-環丁基六氫-1H-環戊[b]吡𠯤-2,3-二酮 209
中間物15 5-(溴甲基)-2-苯基吡啶之製備
Figure 02_image378
步驟A：5-甲基-2-苯基吡啶
Figure 02_image380
2-溴-5-甲基吡啶(2.00 g，11.6 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(0.43 g，0.58 mmol)、苯基
Figure 111116132-A0304-1
酸(1.56 g，12.8 mmol)以及K 3PO 4(7.40 g，34.9 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)及水(2 mL)中之混合物用氮氣流在室溫下充氣5分鐘。攪拌反應混合物且加熱至80℃持續15小時。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液(30 mL)淬滅，且用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(15 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到5-甲基-2-苯基吡啶。 1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷- d) δ 8.51 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.99-7.91 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 1H), 2.36 (s, 3H)。LC/MS (m/z): 170 (M+H) +
步驟B：5-(溴甲基)-2-苯基吡啶
Figure 02_image382
將5-甲基-2-苯基吡啶(400 mg，2.36 mmol)、N-溴代丁二醯亞胺(395 mg，2.22 mmol)以及偶氮二異丁腈(78 mg，0.47 mmol)於四氯化碳(10 mL)中之混合物攪拌且加熱至80℃持續16小時。將反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到5-(溴甲基)-2-苯基吡啶。LC/MS (m/z): 248，250 (M+H) +根據與上文中間物15中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下中間物表3中所示之中間物。 中間物表3
中間物 結構 名稱 質量[M+H] +
中間物16
Figure 02_image384
 2-(溴甲基)-5-苯基吡啶 248，250
中間物17 5-(1-溴乙基)-2-苯基吡啶之製備
Figure 02_image386
步驟A：1-(6-苯基吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure 02_image388
1-(6-溴吡啶-3-基)乙醇(700 mg，3.46 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(76 mg，0.10 mmol)、苯基
Figure 111116132-A0304-1
酸(549 mg，4.50 mmol)及K 3PO 4(2206 mg，10.39 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)及水(2 mL)中之混合物用氮氣流在室溫下充氣5分鐘。攪拌反應混合物且加熱至80℃持續15小時。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液(30 mL)淬滅，且用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(15 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到1-(6-苯基吡啶-3-基)乙醇。 1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷- d) δ8.62 (d, J =2.2 Hz, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.81-7.72 (m, 1H), 7.71-7.64 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 4.96 (q, J =6.6 Hz, 1H), 1.53 (d, J =6.6 Hz, 3H)。LC/MS (m/z): 200 (M+H) +
步驟B：5-(1-溴乙基)-2-苯基吡啶
Figure 02_image390
在0℃下在氮氣氛圍下，將四溴化碳(374 mg，1.13 mmol)添加至1-(6-苯基吡啶-3-基)乙醇(150 mg，0.753 mmol)及三苯膦(355 mg，1.36 mmol)於DCM (5 ml)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物2小時。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到5-(1-溴乙基)-2-苯基吡啶。 1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷- d) δ8.70 (d, J =2.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J =1.2, 8.3 Hz, 2H), 7.85 (dd, J =2.4, 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.53-7.40 (m, 3H), 5.25 (q, J =6.8 Hz, 1H), 2.09 (d, J =6.8 Hz, 3H)。LC/MS (m/z): 262, 264 (M+H) +
根據與上文中間物17中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下中間物表4中所示之中間物。 中間物表4
中間物 結構 名稱 質量[M+H] +
中間物18
Figure 02_image392
 2-(1-溴乙基)-5-苯基吡𠯤 263，265
中間物19
Figure 02_image394
 2-(溴甲基)-5-苯基吡𠯤 249，251
中間物20 2-(4-環戊基-2,3-二側氧基哌𠯤-1-基)乙酸之製備
Figure 02_image396
步驟A：2-(4-環戊基-2,3-二側氧基哌𠯤-1-基)乙酸三級丁酯
Figure 02_image398
在0℃下將NaH (0.285 g，7.13 mmol)添加至1-環戊基哌𠯤-2,3-二酮(1.00 g，5.49 mmol)於DMF (15 ml)中之混合物中。在0℃下攪拌反應混合物15分鐘。在0℃下將2-溴乙酸三級丁酯(0.975 mL，6.04 mmol)添加至反應混合物中。使反應混合物升溫至室溫且攪拌12小時。反應混合物用水(60 mL)淬滅且用EtOAc (3×60 mL)萃取。合併有機層，用10% LiCl水溶液(3×10 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含甲醇之二氯甲烷溶離)純化，得到2-(4-環戊基-2,3-二側氧基哌𠯤-1-基)乙酸三級丁酯。 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ 4.84 - 4.75 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 4H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。LC/MS (m/z): 297 (M+H) +
步驟B：2-(4-環戊基-2,3-二側氧基哌𠯤-1-基)乙酸
Figure 02_image400
將HCl (4.0 M於二㗁烷中，3.0 ml，12 mmol)添加至2-(4-環戊基-2,3-二側氧基哌𠯤-1-基)乙酸三級丁酯(1.20 g，4.05 mmol)於DCM (4 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物3.5小時。減壓濃縮反應混合物，得到2-(4-環戊基-2,3-二側氧基哌𠯤-1-基)乙酸，其未經純化即用於下一步驟中。 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ = 4.80 (quin, J= 8.3 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 4H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 4H)。LC/MS (m/z): 241 (M+H) +
中間物21 4-(溴甲基)-3-氟基-1,1'-聯苯之製備
Figure 02_image402
步驟A：3-氟-4-甲基-1,1'-聯苯
Figure 02_image404
(3-氟-4-甲基苯基)
Figure 111116132-A0304-1
酸(0.50 g，3.3 mmol)、溴苯(0.51 g，3.3 mmol)、磷酸鉀(0.90 g，4.2 mmol)及PdCl 2(dppf) (0.19 g，0.26 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)及水(2.0 mL)中之混合物用氮氣在室溫下充氣10分鐘。攪拌反應混合物且加熱至60℃持續2小時。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc (50 mL)及水(40 mL)稀釋。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到3-氟-4-甲基-1,1'-聯苯。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.40 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 4H), 2.27 (d, J= 1.7 Hz, 3H).
步驟B：4-(溴甲基)-3-氟基-1,1'-聯苯
Figure 02_image406
攪拌3-氟-4-甲基-1,1'-聯苯(500 mg，2.68 mmol)、N-溴代丁二醯亞胺(478 mg，2.68 mmol)及過氧化苯甲醯(65 mg，0.27 mmol)於四氯化碳(10 mL)中之混合物，且加熱至90℃，持續12小時。將反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到4-(溴甲基)-3-氟基-1,1'-聯苯。
根據與上文中間物21中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下中間物表5中所示之中間物。 中間物表5
中間物 結構 名稱 質量[M+H] +
中間物22
Figure 02_image408
 2-(溴甲基)-5-苯基嘧啶 249，251
中間物23
Figure 02_image410
 2-(溴甲基)-3-氟基-5-苯基吡啶 266，268
中間物24
Figure 02_image412
 5-(溴甲基)-3-氟基-2-苯基吡啶 266，268
中間物25
Figure 02_image414
 6-(溴甲基)-3-苯基-1,2,4-三𠯤 250，252
中間物26
Figure 02_image416
 5-(溴甲基)-2-苯基吡啶 249，251
中間物27
Figure 02_image418
 3-(溴甲基)-5-苯基異噻唑 254，256
中間物28 甲烷磺酸(3-氟基-5-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)甲酯之製備
Figure 02_image420
PdCl 2(dppf) (18 mg，0.024 mmol)、((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲醇(50 mg，0.24 mmol)及2-(三丁基錫烷基)噻唑(0.099 mL，0.32 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之混合物在室溫下用氮氣充氣1分鐘。攪拌反應混合物且在90℃下加熱持續30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫。將三乙胺(0.135 mL，0.971 mmol)及甲磺醯氯(0.038 mL，0.49 mmol)添加至反應混合物中。將反應混合物攪拌2小時。將反應混合物用DCM稀釋且經由矽藻土過濾。減壓濃縮反應混合物，且藉由鹼性氧化鋁層析(用EtOAc:EtOH (3:1)/己烷溶離)純化殘餘物，得到甲烷磺酸(3-氟基-5-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)甲酯。LC/MS ( m/z): 289 (M+H) +
中間物29 2-(環戊基(2-側氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙酸甲酯之製備
Figure 02_image422
步驟A：2-(環戊胺基)-2-側氧基乙酸甲酯
Figure 02_image424
在0℃下，將惠寧氏鹼(4.35 mL，25.0 mmol)添加至環戊胺(1.97 ml，20.0 mmol)於DCM (100 mL)中之混合物中。在0℃下將2-氯-2-側氧基乙酸甲酯(1.84 mL，20.0 mmol)逐滴添加至反應混合物中。將反應混合物攪拌5小時且接著用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。使混合物通過相分離器。減壓濃縮有機層，得到2-(環戊胺基)-2-側氧基乙酸甲酯，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 172 (M+H) +
步驟B：2-(烯丙基(環戊基)胺基)-2-側氧基乙酸甲酯
Figure 02_image426
在氮氣氛圍下將氫化鈉(0.816 g，20 mmol，60%於礦物油中之分散液)添加至經烘乾燒瓶中。添加DMF (60 mL)，且將混合物置於水浴中。將2-(環戊胺基)-2-側氧基乙酸甲酯(3.25 g，19.0 mmol)於DMF (15.0 mL)中之混合物緩慢添加至反應混合物中。將反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加烯丙基溴(2.46 mL，28.5 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌18小時。使反應混合物冷卻至0℃且用異丙醇(1 mL)隨後水(10 mL)淬滅。攪拌混合物30分鐘，接著用水(100 mL)稀釋且用乙醚(3×100 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(25 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之己烷溶離)純化，得到2-(烯丙基(環戊基)胺基)-2-側氧基乙酸甲酯。LC/MS ( m/z): 212 (M+H) +
步驟C：2-(環戊基(2-側氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙酸甲酯
Figure 02_image428
將2-(烯丙基(環戊基)胺基)-2-側氧基乙酸甲酯(0.300 g，1.42 mmol)於DCM (25 mL)中之混合物在丙酮/乾冰浴中冷卻至78℃且攪拌5分鐘。使用Triogen臭氧分解機器(連接至壓縮空氣)使臭氧鼓泡通過反應混合物10分鐘。當反應完成(藉由LCMS監測)時，使空氣鼓泡通過反應混合物。將二甲硫(1.58 ml，21.3 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下攪拌混合物18小時。減壓濃縮混合物，得到2-(環戊基(2-側氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙酸甲酯，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 214 (M+H) +。
根據與上文中間物29中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下中間物表6中所示之中間物。 中間物表6
中間物 結構 名稱 質量[M+H] +
中間物30
Figure 02_image430
 2-(環丁基(2-側氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙酸甲酯 200
中間物31
Figure 02_image432
 2-(環丁基(2-側氧基丙基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯 228
中間物32
Figure 02_image434
 2-(雙環[1.1.1]戊-1-基(2-側氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯 226
中間物33
Figure 02_image436
 2-(((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)(2-側氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯 336，338
中間物34 (S)-1-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙-1-胺之製備
Figure 02_image438
步驟A：(S)-(1-(2-苯甲醯肼)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image440
在室溫下將惠寧氏鹼(3.58 mL，20.5 mmol)及1-丙烷膦酸酐(50%於EtOAc中，6.25 mL，10.5 mmoL)添加至苯甲醯肼(1.36 g，10 mmol)及(三級丁氧基羰基)- L-丙胺酸(1.9 g，10 mmol)於DCM (100 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物18小時。用水(50 mL)稀釋反應混合物，且使混合物通過相分離器。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到(S)-(1-(2-苯甲醯肼)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯。LC/MS ( m/z): 330 (M+Na) +
步驟B：(S)-1-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙-1-胺
Figure 02_image442
在氮氣氛圍下將THF (50 ml)添加至(S)-(1-(2-苯甲醯肼)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(2.9 g，9.5 mmol)與勞森試劑(7.68 g，19.0 mmol)之混合物中。攪拌反應混合物且在回流冷凝器下加熱至65℃持續15小時。將反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之己烷溶離)純化，得到受Boc保護之噻二唑中間物。用DCM (50 mL)及TFA (3.66 mL，47.5 mmol)稀釋經分離之中間物。在室溫下攪拌混合物2小時。減壓濃縮混合物，得到(S)-1-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙-1-胺，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 206 (M+H) +
根據與上文中間物34中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下中間物表7中所示之中間物。 中間物表7
中間物 結構 名稱 質量[M+H] +
中間物35
Figure 02_image444
 (R)-1-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙-1-胺 206
中間物36
Figure 02_image446
 2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙-1-胺 206
中間物37
Figure 02_image448
 1-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-2-胺 220
中間物38
Figure 02_image450
 2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 220
中間物39 2-(氯甲基)-5-苯基吡啶之製備
Figure 02_image452
步驟A：(5-苯基嘧啶-2-基)甲醇
Figure 02_image454
(5-溴嘧啶-2-基)甲醇(940 mg，4.97 mmol)、苯基
Figure 111116132-A0304-1
酸(667 mg，5.47 mmol)、Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2加合物(203 mg，0.249 mmol)及碳酸鉀(1380 mg，9.95 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)中之混合物在室溫下用氬氣充氣5分鐘。將反應混合物加熱至60℃且在氬氣氛圍下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(25 mL)稀釋。添加硫酸鎂(約5 g)，且在室溫下攪拌混合物10分鐘。經由矽藻土過濾混合物，同時用乙酸乙酯洗滌。減壓濃縮濾液，且藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之己烷溶離)純化殘餘物，得到(5-苯基嘧啶-2-基)甲醇。LC/MS ( m/z): 187 (M+H) +
步驟B：2-(氯甲基)-5-苯基吡啶
Figure 02_image456
在0℃下將甲磺醯氯(0.500 mL，6.42 mmol)添加至(5-苯基嘧啶-2-基)甲醇(920 mg，4.94 mmol)及三乙胺(1.38 mL，9.88 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之混合物中。使反應混合物升溫至室溫且攪拌18小時。減壓濃縮反應混合物，且藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之己烷溶離)純化殘餘物，得到2-(氯甲基)-5-苯基吡啶。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.19 (s, 2H), 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.56 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.50 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H)。LC/MS (m/z): 205 (M+H) +
中間物40 1-環丁基-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image458
步驟A：2-(環丁胺基)-2-側氧基乙酸乙酯
Figure 02_image460
在0℃下將2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(0.79 mL，7.0 mmol)添加至環丁胺(0.60 mL，7.0 mmol)與三乙胺(0.98 mL，7.0 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之混合物中。在0℃下攪拌反應混合物15分鐘。部分減壓濃縮反應混合物(約1/2體積)，且接著直接藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之己烷溶離)來純化，得到2-(環丁胺基)-2-側氧基乙酸乙酯。LC/MS (m/z): 172 (M+H) +
步驟B：N 1-環丁基-N 2-(2,2-二甲氧基乙基)草醯胺
Figure 02_image462
在20℃下攪拌2-(環丁胺基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.2 g，7.0 mmol)及2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(1.53 mL，14.0 mmol)於2-丙醇(10 mL)中之混合物持續18小時，得到固體之懸浮液。過濾混合物，且用額外2-丙醇(5×2 mL)洗滌經分離之固體，且隨後在高真空下乾燥，得到N 1-環丁基-N 2-(2,2-二甲氧基乙基)草醯胺。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.00 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.59 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 8H), 2.17 - 2.09 (m, 4H), 1.67 - 1.58 (m, 2H)。LC/MS (m/z): 253 (M+Na) +
步驟C：1-環丁基-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮
Figure 02_image464
將N 1-環丁基-N 2-(2,2-二甲氧基乙基)草醯胺(1.2 g，5.2 mmol)及HCl (37%於水中，0.043 mL，0.52 mmol)於乙酸(3.0 mL)中之混合物加熱至100℃且攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用[1:3乙醇/乙酸乙酯]/二氯甲烷溶離)純化，得到1-環丁基-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.22 (s, 1H), 6.65 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.89 (p, J= 8.9 Hz, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 4H), 1.78 - 1.68 (m, 2H)。LC/MS (m/z): 167 (M+H) +
根據與上文中間物40中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下中間物表8中所示之中間物。 中間物表8
中間物 結構 名稱 質量[M+H] +
中間物41
Figure 02_image466
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 179
中間物42
Figure 02_image468
 1-(順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 193
中間物43
Figure 02_image470
 1-環戊基-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 181
中間物44
Figure 02_image472
 1-(1-甲基環丁基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 181
中間物45
Figure 02_image474
 1-(1-甲基環丙基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 167
中間物46
Figure 02_image476
 1-(2,3-二側氧基-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)環丙烷-1-甲腈 178
中間物47
Figure 02_image478
 1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 197
中間物48
Figure 02_image480
 1-(1-(氟甲基)環丙基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 185
中間物49 6-甲基-3-苯基-1,2,4-三𠯤之製備
Figure 02_image482
步驟A：N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺
Figure 02_image484
在0℃下將苯甲醯氯(2.46 mL，21.3 mmol)於DCM (12 mL)中之溶液逐滴添加至炔丙基胺(1.57 mL，24.5 mmol)及N,N-二乙基乙胺(5.95 mL，42.7 mmol)於DCM (48 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物用HCl (1 N，100 mL)淬滅且用DCM (3×100 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(200 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺。 1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷- d) δ7.79 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 6.33 (br s, 1H), 4.26 (dd, J= 2.4, 5.2 Hz, 2H), 2.29 (t, J= 2.4 Hz, 1H)。LC/MS (m/z): 160 (M+H) +
步驟B：6-甲基-3-苯基-1,2,4-三𠯤
Figure 02_image486
在惰性氛圍下將N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(1.0 g，6.3 mmol)、BOC-肼(644 µL，6.28 mmol)及三氟甲烷磺酸鋅(Zn(OTf) 2) (685 mg，1.89 mmol)之混合物攪拌並在120℃下加熱4小時。過濾混合物，且減壓濃縮濾液。將殘餘物溶解於甲苯(80 mL)中，且隨後在室溫下添加至鐵氰化鉀(K 3[Fe(CN) 6]) (3.10 g，9.42 mmol)及NaOH (628 mg，15.7 mmol)於水(50 mL)中之混合物中。在室溫下劇烈攪拌兩相混合物12小時。分離有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到6-甲基-3-苯基-1,2,4-三𠯤。 1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷- d) δ8.54 (s, 1H), 8.53-8.48 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 3H), 2.76 (s, 3H)。LC/MS (m/z): 172 (M+H) +
中間物50 3-(溴甲基)-5-苯基異㗁唑之製備
Figure 02_image488
步驟A：(5-苯基異㗁唑-3-基)甲醇
Figure 02_image490
在室溫下將BH 3·二甲硫醚(0.529 mL，5.3 mmol，10 M於THF中)添加至5-苯基異㗁唑-3-羧酸(500 mg，2.64 mmol)於THF(10 mL)中之混合物中。攪拌反應混合物且加熱至60℃持續4小時。用MeOH淬滅反應混合物且減壓濃縮，得到(5-苯基異㗁唑-3-基)甲醇，其不經純化即使用。LC/MS (m/z): 176 (M+H) +
步驟B：3-(溴甲基)-5-苯基異㗁唑
Figure 02_image492
在室溫下將(5-苯基異㗁唑-3-基)甲醇(400 mg，2.28 mmol)添加至三苯膦(898 mg，3.42 mmol)及四溴化碳(1140 mg，3.42 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物4小時。減壓濃縮反應混合物。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到3-(溴甲基)-5-苯基異㗁唑。 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ7.86-7.82 (m, 2H), 7.58-7.38 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 4.56 (s, 2H)。LC/MS (m/z): 238, 240 (M+H) +
中間物51 2-(1-溴乙基)-5-苯基吡啶之製備
Figure 02_image494
步驟A：1-(5-苯基嘧啶-2-基)乙-1-酮
Figure 02_image496
1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮(1.0 g，5.0 mmol)、苯基
Figure 111116132-A0304-1
酸(0.73 g，6.0 mmol)、K 3PO 4(2.1 g，10 mmol)以及Pd(dppf)Cl 2(0.36 g，0.50 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中的混合物在室溫下用N 2充氣。隨後攪拌反應混合物且在80℃下加熱持續16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (3×15 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(15 mL)洗滌，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到1-(5-苯基嘧啶-2-基)乙-1-酮。 1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷- d) δ9.20-9.01 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 2.83 (s, 3H)。LC/MS (m/z): 199 (M+H) +
步驟B：1-(5-苯基嘧啶-2-基)乙-1-醇
Figure 02_image498
在0℃下將NaBH 4(115 mg，3.03 mmol)添加至1-(5-苯基嘧啶-2-基)乙-1-酮(500 mg，2.52 mmol)於MeOH (25 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。減壓濃縮混合物。將殘餘物分配於水(20 mL)與EtOAc (20 mL)之間。將有機層分離，且用額外EtOAc (3×20 mL)洗滌水層。合併有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到1-(5-苯基嘧啶-2-基)乙-1-醇。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ9.03 (s, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.57-7.45 (m, 3H), 5.00-4.96 (m, 1H), 1.57-1.55 (m, 3H)。LC/MS (m/z): 201 (M+H) +
步驟C：2-(1-溴乙基)-5-苯基吡啶
Figure 02_image500
在室溫下將1-(5-苯基嘧啶-2-基)乙-1-醇(300 mg，1.50 mmol)添加至三苯膦(589 mg，2.25 mmol)及四溴化碳(745 mg，2.25 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物16小時。減壓濃縮反應混合物。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到2-(1-溴乙基)-5-苯基吡啶。 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ9.04 (s, 2H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.59-7.45 (m, 3H), 5.38-5.34 (m, 1H), 2.11-2.10 (m, 3H)。LC/MS (m/z): 263, 265 (M+H) +
中間物52 5-(溴甲基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶之製備
Figure 02_image502
步驟A：5-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶
Figure 02_image504
將2H-1,2,3-三唑(1.24 g，18.0 mmol)、2-氟-5-甲基吡啶(1.00 g，9.00 mmol)、Cs 2CO 3(8.80 g，27.0 mmol)於DMF (30 ml)中之混合物攪拌並在70℃下加熱2小時。使混合物冷卻至室溫且用水(150 mL)稀釋，接著用EtOAc (200 mL)萃取。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到作為第一溶離峰之5-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶及作為第二溶離峰之5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶之混合物。
峰1： 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.75 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.41 (br s, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)。LC/MS (m/z): 161 (M+H) +
峰2： 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 3H), 7.90 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H)。LC/MS (m/z): 161 (M+H) +
步驟B：5-(溴甲基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶
Figure 02_image506
將5-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶(90 mg，0.56 mmol)、N-溴代丁二醯亞胺(0.100 g，0.56 mmol)及過氧化苯甲醯(BPO) (14 mg，0.056 mmol)於四氯化碳(5 mL)中之混合物攪拌並在90℃下加熱12小時。將混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到5-(溴甲基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶。LC/MS (m/z): 239，241 (M+H) +
中間物53 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image508
步驟A：2-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺基)-2-側氧基乙酸乙酯
Figure 02_image510
在0℃下將2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(1.87 mL，16.7 mmol)添加至雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽(2.00 g，16.7 mmol)及三乙胺(5.83 mL，41.8 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之混合物中。在0℃下攪拌混合物15分鐘。部分減壓濃縮混合物(約1/4體積)且過濾以移除氯化三乙銨。濾液藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之己烷溶離)純化，得到2-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺基)-2-側氧基乙酸乙酯。LC/MS ( m/z): 184 (M+H) +
步驟B：N 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N 2-(2,2-二甲氧基乙基)草醯胺
Figure 02_image512
在室溫下攪拌2-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺基)-2-側氧基乙酸乙酯(3.08 g，16.8 mmol)及2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(1.83 mL，16.8 mmol)於2-丙醇(20 mL)中之混合物2天。減壓濃縮混合物，且在真空下乾燥經分離固體，得到N 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N 2-(2,2-二甲氧基乙基)草醯胺。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.27 (s, 1H), 8.56 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 4.48 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.25 - 3.22 (m, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.03 (s, 6H)。LC/MS ( m/z): 265 (M+Na) +
步驟C：1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮
Figure 02_image514
將N 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N 2-(2,2-二甲氧基乙基)草醯胺(3.33 g，13.7 mmol)及HCl (37%於水中，0.056 mL，0.69 mmol)於乙酸(10.0 mL)中之混合物加熱至100℃且攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用[1:3乙醇/乙酸乙酯]/二氯甲烷溶離)純化，得到1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.21 (s, 1H), 6.33 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.23 (s, 7H)。LC/MS ( m/z): 179 (M+H) +
步驟D：1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)哌𠯤-2,3-二酮
Figure 02_image516
1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮(5.00 g，28.1 mmol)、Pd(OH) 2(20% w/w，0.394 g，0.561 mmol)及鈀/碳(Pd/C) (10% w/w，1.792 g，1.7 mmol)之混合物用氮氣脫氣。添加MeOH (200 mL)，且將混合物脫氣且用H 2回填(三次)。將混合物在H 2氛圍(壓力：50 psi)下攪拌並且在60℃下加熱24小時。過濾混合物，且減壓濃縮濾液。藉由SFC (Phenomenex-Cellulose-2管柱(250 mm*50 mm，10 μm)；用含0.1%氨之45% EtOH/CO 2溶離)來純化殘餘物，得到1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.59 (br s, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 2H), 2.50 (s, 1H), 2.12 (s, 6H)。LC/MS ( m/z): 181 (M+H) +
中間物54 5-(溴甲基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶之製備
Figure 02_image518
將5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶(100 mg，0.624 mmol)、N-溴代丁二醯亞胺(111 mg，0.624 mmol)及過氧化苯甲醯(15 mg，0.062 mmol)於三氯甲烷(12 mL)中之混合物攪拌並在80℃下加熱12小時。將混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到5-(溴甲基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶。LC/MS (m/z): 239，241 (M+H) +
中間物55 3-(2-溴乙基)-5-苯基異㗁唑之製備
Figure 02_image520
步驟A：3,5-二側氧基-5-苯基戊酸甲酯
Figure 02_image522
在-78℃下將二異丙胺基鋰(LDA) (於THF中2.0 M，27.5 mL，55 mmol)及四甲基乙二胺(3.33 mL，22.0 mmol)添加至3-側氧基丁酸甲酯(3.2 g，28 mmol)於THF (50 mL)中之混合物中。在-78℃下攪拌30分鐘之後，在-78℃下將苯甲酸甲酯(3.0 g，22 mmol)添加至混合物中。在0℃下額外攪拌混合物12小時。反應混合物用6 N HCl (100 mL)淬滅且用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(200 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到3,5-二側氧基-5-苯基戊酸甲酯。 1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷- d) δ7.91-7.86 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.50 (s, 2H)。LC/MS (m/z): 221 (M+H) +
步驟B：2-(5-苯基異㗁唑-3-基)乙酸乙酯
Figure 02_image524
將3,5-二側氧基-5-苯基戊酸甲酯(0.100 g，0.454 mmol)及羥胺鹽酸鹽(95 mg，1.4 mmol)於EtOH (3 mL)中之混合物攪拌並在80℃下加熱2小時。將混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。將殘餘物分配於水(10 mL)與EtOAc (10 mL)之間。將有機層分離，且用EtOAc (3×10 mL)再萃取水層。合併有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(用含碳酸氫銨調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到2-(5-苯基異㗁唑-3-基)乙酸乙酯。 1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷- d) δ7.84-7.75 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 4.23 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.30 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。LC/MS (m/z): 232 (M+H) +
步驟C：2-(5-苯基異㗁唑-3-基)乙-1-醇
Figure 02_image526
在0℃下將硼氫化鋰(141 mg，6.49 mmol)緩慢添加至2-(5-苯基異㗁唑-3-基)乙酸乙酯(0.500 g，2.16 mmol)於THF (15 mL)中之混合物中。在20℃下攪拌反應混合物12小時。反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)淬滅且用DCM (3×50 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到2-(5-苯基異㗁唑-3-基)乙-1-醇。LC/MS (m/z): 190 (M+H) +
步驟D：3-(2-溴乙基)-5-苯基異㗁唑
Figure 02_image528
在室溫下將2-(5-苯基異㗁唑-3-基)乙-1-醇(0.100 g，0.529 mmol)添加至三苯膦(208 mg，0.793 mmol)及四溴化碳(263 mg，0.793 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中。在氮氣氛圍下，在室溫下攪拌混合物16小時。過濾混合物，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到3-(2-溴乙基)-5-苯基異㗁唑。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ7.82 (dd, J =1.6, 7.9 Hz, 2H), 7.53-7.45 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 3.75 (t, J =7.0 Hz, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H)。LC/MS (m/z): 252, 254 (M+H) +
中間物56 (5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲胺之製備
Figure 02_image530
步驟A：N'-(2-氯乙醯基)苯甲醯肼
Figure 02_image532
在0℃下將氯乙醯氯(19.3 mL，242 mmol)添加至苯甲醯肼(30.0 g，220 mmol)於乙酸乙酯(460 mL)中之溶液中。將反應混合物攪拌並加熱至65℃持續13小時。將混合物冷卻至室溫且過濾。減壓乾燥經分離之固體，得到N'-(2-氯乙醯基)苯甲醯肼，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC/MS (m/z): 213 (M+H) +
步驟B：2-(氯甲基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑
Figure 02_image534
將勞森試劑(18.3 g，45.1 mmol)添加至N'-(2-氯乙醯基)苯甲醯肼(16 g，75 mmol)於THF (340 mL)中之混合物中。攪拌混合物且在70℃下加熱4小時。反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液(300 mL)淬滅且用EtOAc (3×200 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到2-(氯甲基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑。 1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷- d) δ 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 3H), 4.98 (s, 2H)。LC/MS (m/z): 211 (M+H) +
步驟C：(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲胺
Figure 02_image536
將2-(氯甲基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑(0.200 g，0.949 mmol)於氨(7.0 M於MeOH中，3.0 mL，21 mmol)中之混合物攪拌並在50℃下加熱12小時。將反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮，得到(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲胺，其不經純化即使用。LC/MS (m/z): 192 (M+H) +
中間物57 (5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲胺之製備
Figure 02_image538
步驟A：5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-氰基吡啶
Figure 02_image540
將2H-1,2,3-三唑(0.566 g，8.19 mmol)、Cs 2CO 3(4.00 g，12.3 mmol)及5-氟吡啶甲腈(0.50 g，4.1 mmol)於DMF (30 ml)中之混合物攪拌並在80℃下加熱12小時。使混合物冷卻至室溫且使殘餘物分配於水(50 mL)與EtOAc (30 mL)之間。將有機層分離，且用EtOAc (3×30 mL)再萃取水溶液。合併有機層，用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-氰基吡啶。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δ 9.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.62 (dd, J= 2.5, 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 8.06 (d, J= 8.5 Hz, 1H)。LC/MS (m/z): 172 (M+H) +
步驟B：((5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image542
在室溫下在氬氣氛圍下將阮尼(Raney)鎳(206 mg，0.351 mmol)添加至5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-氰基吡啶(0.600 g，3.51 mmol)與Boc-酐(1.6 mL，7.0 mmol)於MeOH (20 mL)中之混合物中。將混合物脫氣且用H 2回填(三次)。在H 2(50 psi)下在室溫下攪拌混合物16小時。過濾混合物，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到((5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.14 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.39-8.38 (m, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.56-7.44 (m, 2H), 4.30-4.29 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。LC/MS (m/z): 276 (M+H) +
步驟C：(5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲胺
Figure 02_image544
在室溫下攪拌((5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.700 g，2.54 mmol)於HCl (4.0 M於二㗁烷中，15 mL，60 mmol)中之混合物2小時。減壓濃縮混合物，得到(5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲胺，其未經純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.26-9.25 (m, 1H), 8.55 (br s, 2H), 8.49-8.46 (m, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.75-7.73 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 2H)。LC/MS (m/z): 176 (M+H) +
中間物58 甲烷磺酸(5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲酯之製備
Figure 02_image546
步驟A：2-(2-(3-氟苯甲醯基)肼基)-2-側氧基乙酸乙酯
Figure 02_image548
在0℃下將2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(5.49 mL，49.1 mmol)逐滴添加至3-氟苯甲醯肼(7.57 g，49.1 mmol)與三乙胺(6.85 mL，49.1 mmol)於二氯甲烷(250 mL)中之混合物中。在添加完成之後，在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。用水(100 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(500 mL)、甲醇(50 mL)及鹽水(100 mL)稀釋。將有機層分離，且用額外乙酸乙酯(4×100 mL)萃取水層。合併有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到2-(2-(3-氟苯甲醯基)肼基)-2-側氧基乙酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟中。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.02 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 7.74 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 4.31 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。LC/MS (m/z): 255 (M+H) +
步驟B：5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯
Figure 02_image550
在室溫下，將勞森試劑(3.98 g，9.83 mmol)添加至2-(2-(3-氟苯甲醯基)肼基)-2-側氧基乙酸乙酯(2.50 g，9.83 mmol)於四氫呋喃(70 mL)中之混合物中。在添加完成之後，將反應混合物攪拌並在70℃下加熱60分鐘。將反應混合物冷卻至室溫且接著減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之己烷溶離)純化，得到5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (td, J= 7.8, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 4.47 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。LC/MS (m/z): 253 (M+H) +
步驟C：(5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲醇
Figure 02_image552
在0℃下在氬氣氛圍下將硼氫化鈉(1.04 g，27.6 mmol)添加至5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯(2.32 g，9.20 mmol)於甲醇(50 mL)中之混合物中。在添加完成之後，在0℃下攪拌反應混合物60分鐘。在0℃下用乙酸(1.58 mL，27.6 mmol)淬滅反應混合物。減壓濃縮混合物(以在處理之前移除甲醇)。將殘餘物分配於乙酸乙酯(800 mL)與鹽水(150 mL)之間。將有機層分離，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到(5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲醇，其未經純化即用於下一步驟中。 1H NMR (499 MHz, DMSO- d 6) δ 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 6.34 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 4.91 (d, J= 5.9 Hz, 2H)。LC/MS (m/z): 211 (M+H) +
步驟D：甲烷磺酸(5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲酯
Figure 02_image554
在0℃下將三乙胺(2.14 mL，15.4 mmol)逐滴添加至(5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲醇(2.69 g，12.8 mmol)及甲磺酸酐(2.45 g，14.1 mmol)於二氯甲烷(100 ml)中之混合物中。在添加完成之後，在0℃下攪拌反應混合物1小時。用水(20 mL)淬滅反應混合物，且將有機層分離，用鹽水(25 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之己烷溶離)純化，得到甲烷磺酸(5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲酯。LC/MS (m/z): 289 (M+H) +
中間物59 甲烷磺酸(3-苯基異㗁唑-5-基)甲酯之製備
Figure 02_image556
步驟A：氯化(Z)-N-羥基亞胺苄基
Figure 02_image558
在室溫下將N-氯代二醯亞胺(6.17 g，46.2 mmol)添加至(E)-苯甲醛肟(5.6 g，46 mmol)及吡啶(0.374 mL，4.62 mmol)於THF (70 mL)中之混合物中。攪拌混合物且在50℃下加熱1小時。減壓濃縮混合物，得到氯化(Z)-N-羥基亞胺苄基，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS (m/z): 156 (M+H) +
步驟B：(3-苯基異㗁唑-5-基)甲醇
Figure 02_image560
在室溫下在氮氣氛圍下將丙-2-炔-1-醇(3.24 mL，56.2 mmol)及TEA (7.73 mL，55.5 mmol)添加至氯化(Z)-N-羥基亞胺苄基(7.19 g，46.2 mmol)於THF (50 mL)中之混合物中。攪拌混合物且在50℃下加熱2小時。將混合物冷卻至室溫且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取混合物。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到(3-苯基異㗁唑-5-基)甲醇。 1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷- d) δ 7.70 - 7.42 (m, 2H), 7.27 - 7.26 (m, 3H), 6.36 (br d, J= 17.7 Hz, 1H), 4.75 - 4.37 (m, 2H)。LC/MS (m/z): 176 (M+H) +
步驟C：甲烷磺酸(3-苯基異㗁唑-5-基)甲酯
Figure 02_image562
在室溫下將三乙胺(1.59 mL，11.4 mmol)添加至(3-苯基異㗁唑-5-基)甲醇(1.00 g，5.71 mmol)及甲磺酸酐(1.49 g，8.56 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物1小時。減壓濃縮混合物，殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到甲烷磺酸(3-苯基異㗁唑-5-基)甲酯。LC/MS (m/z): 254 (M+H) +
根據與上文中間物59中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下中間物表9中所示之中間物。 中間物表9
中間物 結構 名稱 質量[M+H] +
中間物60
Figure 02_image564
 甲烷磺酸(3-(2-氟苯基)異㗁唑-5-基)甲酯 272
中間物61
Figure 02_image566
 甲烷磺酸(3-(4-氟苯基)異㗁唑-5-基)甲酯 272
中間物62
Figure 02_image568
 甲烷磺酸(3-(3-氟苯基)異㗁唑-5-基)甲酯 272
中間物63
Figure 02_image570
 甲烷磺酸(3-(吡啶-2-基)異㗁唑-5-基)甲酯 255
中間物64 4-(溴甲基)-1-苯基-1H-吡唑之製備
Figure 02_image572
步驟A：(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲醇
Figure 02_image574
在0℃下將硼烷-THF (1.0 M於THF中，2.7 mL，2.7 mmol)添加至1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(0.500 g，2.66 mmol)於THF (20 ml)中之混合物中。使混合物升溫至室溫且攪拌16小時。減壓濃縮混合物，且藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化殘餘物，得到(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲醇。LC/MS (m/z): 175 (M+H) +
步驟B：4-(溴甲基)-1-苯基-1H-吡唑
Figure 02_image576
在室溫下攪拌(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.400 g，2.30 mmol)、四溴甲烷(1.1 g，3.4 mmol)及三苯膦(903 mg，3.44 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物16小時。減壓濃縮混合物，且藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化殘餘物，得到4-(溴甲基)-1-苯基-1H-吡唑。
中間物65 5-(溴甲基)-3-苯基異噻唑
Figure 02_image578
步驟A：5-甲基-3-苯基異噻唑
Figure 02_image580
磷酸三鉀(884 mg，4.16 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(76 mg，0.10 mmol)、三甲基環三硼氧烷(1.52 mL，5.21 mmol)及5-溴-3-苯基異噻唑(0.500 g，2.08 mmol)於1,4-二㗁烷(25 mL)中之混合物用N 2充氣。攪拌混合物且加熱至90℃持續24小時。將混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。將殘餘物分配於水(10 mL)與EtOAc (10 mL)之間。將有機層分離，且用EtOAc (3×10 mL)再萃取水溶液。合併有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到5-甲基-3-苯基異噻唑。 1H NMR (500 MHz, methanol- d 4) δ 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 2.71 - 2.59 (m, 3H)。LC/MS (m/z): 176 (M+H) +
步驟B：5-(溴甲基)-3-苯基異噻唑
Figure 02_image582
在室溫下將N-溴代丁二醯亞胺(203 mg，1.14 mmol)添加至5-甲基-3-苯基異噻唑(0.200 g，1.14 mmol)及偶氮二異丁腈(38 mg，0.23 mmol)於三氯甲烷(15 mL)中之混合物中。在80℃下攪拌混合物2.5小時。將混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。使殘餘物分配於水(10 mL)與DCM (10 mL)之間。將有機層分離，且用DCM (3×10 mL)再萃取水溶液。合併有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到粗產物。殘餘物藉由逆相(用含碳酸氫銨調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到5-(溴甲基)-3-苯基異噻唑。 1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷- d) δ 7.94 - 7.89 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 4.74 (d, J= 0.8 Hz, 2H)。LC/MS (m/z): 254, 256 (M+H) +
中間物66 1-(1-甲基環丁基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image584
在氮氣流下將Pd(OH) 2(0.394 g，0.561 mmol)及鈀/碳(1.79 g，1.68 mmol)添加至1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮(5.0 g，28 mmol)於MeOH (200 mL)中之混合物中。將混合物脫氣且用H 2回填(三次)。將混合物在H 2氛圍(壓力：50 psi)下攪拌並且在60℃下加熱24小時。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。減壓濃縮濾液，得到1-(1-甲基環丁基)哌𠯤-2,3-二酮與1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)哌𠯤-2,3-二酮之混合物。混合物藉由對掌性SFC (Phenomenex-Cellulose-2管柱[250 mm*50 mm，10 μm]；用含0.1%氨調節劑之45% EtOH/CO 2溶離)解析，得到1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)哌𠯤-2,3-二酮作為第一溶離峰及1-(1-甲基環丁基)哌𠯤-2,3-二酮作為第二溶離峰。
峰1：1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)哌𠯤-2,3-二酮： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.59 (br s, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 6H)。LC/MS (m/z): 181 (M+H) +
峰2：1-(1-甲基環丁基)哌𠯤-2,3-二酮： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.52 (br s, 1H), 3.33 - 3.28 (m, 4H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.80 - 1.59 (m, 2H), 1.35 (s, 3H)。LC/MS (m/z): 183 (M+H) +
中間物67 3-(溴甲基)-5-苯基-1H-吡唑之製備
Figure 02_image586
步驟A：(5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲醇
Figure 02_image588
在0℃下將硼烷-THF (1.0 M於THF中，2.1 mL，2.1 mmol)添加至5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸(0.400 g，2.13 mmol)於THF (6 mL)中之混合物中。使反應混合物升溫至室溫且攪拌12小時。反應物用MeOH (8 mL)淬滅且在60℃下加熱2小時。減壓濃縮混合物。殘餘物用水稀釋且用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到(5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲醇。
步驟B：3-(溴甲基)-5-苯基-1H-吡唑
Figure 02_image590
在室溫下攪拌(5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲醇(0.050 g，0.29 mmol)及三溴化磷(0.014 mL，0.14 mmol)於三氯甲烷(5 mL)中之混合物1小時。減壓濃縮混合物。將殘餘物分配於水(5 ml)與EtOAc (5 ml)之間。將有機層分離，且用EtOAc (3×5 mL)再萃取水溶液。合併有機層，用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到3-(溴甲基)-5-苯基-1H-吡唑，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS (m/z): 237，239 (M+H) +
中間物68 甲烷磺酸(5-(吡啶-2-基)異㗁唑-3-基)甲酯之製備
Figure 02_image592
步驟A：5-(吡啶-2-基)異㗁唑-3-羧酸乙酯
Figure 02_image594
在室溫下將2-乙炔基吡啶(10 g，97 mmol)添加至(E)-2-氯-2-(羥亞胺基)乙酸乙酯(15 g，97 mmol)及TEA (14 mL，97 mmol)於THF (150 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物12小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (100 mL)萃取。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到5-(吡啶-2-基)異㗁唑-3-羧酸乙酯。 1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷- d) δ 8.73 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.00 - 7.81 (m, 2H), 7.39 (dd, J= 4.9, 7.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.49 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.45 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。LC/MS (m/z): 219 (M+H) +
步驟B：(5-(吡啶-2-基)異㗁唑-3-基)甲醇
Figure 02_image596
在0℃下將NaBH 4(0.721 g，19.1 mmol)添加至5-(吡啶-2-基)異㗁唑-3-羧酸乙酯(3.2 g，15 mmol)於MeOH (50 mL)中之混合物中。使混合物升溫至室溫且攪拌2小時。用飽和氯化銨水溶液淬滅混合物直至pH為約7。部分減壓濃縮混合物且接著用DCM (100 mL)稀釋。用水(10 mL)洗滌混合物。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含甲醇之二氯甲烷溶離)純化，得到(5-(吡啶-2-基)異㗁唑-3-基)甲醇。 1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷- d) δ 8.77 - 8.59 (m, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.36 (ddd, J= 1.4, 4.9, 7.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.85 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 2.82 - 2.64 (m, 1H)。LC/MS (m/z): 177 (M+H) +
步驟C：甲烷磺酸(5-(吡啶-2-基)異㗁唑-3-基)甲酯
Figure 02_image598
在室溫下攪拌(5-(吡啶-2-基)異㗁唑-3-基)甲醇(0.850 g，4.82 mmol)、甲磺酸酐(1.26 g，7.24 mmol)及TEA (1.35 mL，9.65 mmol)於DCM (15 mL)中之混合物1小時。減壓濃縮混合物，且殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到甲烷磺酸(5-(吡啶-2-基)異㗁唑-3-基)甲酯。 1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷- d) δ 8.83 - 8.57 (m, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 5.44 - 5.34 (m, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 3H)。LC/MS (m/z): 255 (M+H) +
根據與上文中間物68中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下中間物表10中所示之中間物。 中間物表10
中間物 結構 名稱 質量[M+H] +
中間物69
Figure 02_image600
 甲烷磺酸(5-(吡啶-3-基)異㗁唑-3-基)甲酯 255
中間物70 3-(氯甲基)-6-苯基嗒𠯤之製備
Figure 02_image602
步驟A：3-甲基-6-苯基嗒𠯤
Figure 02_image604
3-氯-6-甲基嗒𠯤(7.00 g，54.4 mmol)、苯基
Figure 111116132-A0304-1
酸(6.97 g，57.2 mmol)、磷酸三鉀(17 g，82mmol)及1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(2.39 g，3.27 mmol)於1,4-二㗁烷(100 mL)中之混合物在室溫下用氮氣脫氣5分鐘。攪拌混合物且在80℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫且用水(50 mL)稀釋。用EtOAc (100 mL)萃取混合物。將有機層分離，用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。用1,2-二氯乙烷(100 mL)稀釋殘餘物。添加NaHSO 3(9.8 g，94 mmol)，且攪拌混合物且在65℃下加熱12小時。將混合物冷卻至室溫，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到3-甲基-6-苯基嗒𠯤。 1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷- d) δ 7.92 (dd, J =7.9 Hz, 1.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 2.62 (s, 3H)。LC/MS ( m/z): 171 (M+H) +
步驟B：3-(氯甲基)-6-苯基嗒𠯤
Figure 02_image606
在室溫下將1,3,5-三氯-1,3,5-三𠯤烷-2,4,6-三酮(3.71 g，16.0 mmol)添加至3-甲基-6-苯基嗒𠯤(6.8 g，40 mmol)於三氯甲烷(100 mL)中之混合物中。攪拌混合物且在60℃下加熱6小時。將混合物冷卻至室溫，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到3-氯-6-(氯甲基)嗒𠯤。LC/MS ( m/z): 205 (M+H) +
根據與上文中間物70中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下中間物表11中所示之中間物。 中間物表11
中間物 結構 名稱 質量[M+H] +
中間物71
Figure 02_image608
 3-(氯甲基)-6-(2-氟苯基)嗒𠯤 223
中間物72
Figure 02_image610
 3-(氯甲基)-6-(2,6-二氟苯基)嗒𠯤 241
中間物73
Figure 02_image612
 5-(6-(氯甲基)嗒𠯤-3-基)噻唑 212
中間物74
Figure 02_image614
 3-(氯甲基)-6-(吡啶-2-基)嗒𠯤 206
中間物75
Figure 02_image616
 3-(氯甲基)-6-(吡啶-3-基)嗒𠯤 206
中間物76 2-(氯甲基)-5-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶之製備
Figure 02_image618
步驟A：2-甲基-5-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶
Figure 02_image620
5-溴-2-甲基吡啶(15.9 g，92.0 mmol)、Pd 2(dba) 3(8.46 g，9.24 mmol)、2-二-三級丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(11.1 g，23.1 mmol)及磷酸鉀(39.2 g，185 mmol)之混合物用氬氣脫氣5分鐘。將甲苯(200 mL)及1 H-1,2,3-三唑(8.0 mL，140 mmol)添加至反應混合物中，且用氬氣脫氣混合物額外5分鐘(次表面充氣)。在氬氣氛圍下攪拌反應混合物且加熱至110℃持續2.5天。將反應混合物冷卻至室溫，且用二氯甲烷(400 mL)稀釋。經由燒結漏斗過濾混合物且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析(用含甲醇之二氯甲烷溶離)純化，得到呈含有少量雜質之混合物狀態的產物。經分離之物質藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之己烷溶離)純化，得到2-甲基-5-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.10 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.27 (dd, J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H)。LC/MS ( m/z): 161 (M+H) +
步驟B：2-(氯甲基)-5-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶
Figure 02_image622
將2-甲基-5-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶(11.8 g，73.4 mmol)及三氯異三聚氰酸(17.1 g，73.4 mmol)於四氯化碳(200 mL)中之混合物攪拌且在80℃下加熱18小時。將額外三氯異三聚氰酸(5.1 g，22 mmol)添加至反應混合物中，且在80℃下額外攪拌混合物8小時。將反應混合物冷卻至室溫。經由燒結漏斗過濾混合物，且用DCM (200 mL)洗滌固體。減壓濃縮濾液，且藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之二氯甲烷溶離)純化殘餘物，得到2-(氯甲基)-5-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.23 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.44 (dd, J= 8.5, 2.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.78 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H)。LC/MS ( m/z): 195 (M+H) +
中間物77 2-(氯甲基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑之製備
Figure 02_image624
步驟A：N'-(2-氯乙醯基)苯甲醯肼
Figure 02_image626
在0℃下將氯乙醯氯(19.3 mL，242 mmol)添加至苯甲醯肼(30.0 g，220 mmol)於乙酸乙酯(460 mL)中之混合物中。攪拌混合物且在65℃下加熱13小時。將混合物冷卻至室溫且過濾。真空乾燥經分離之固體，得到N'-(2-氯乙醯基)苯甲醯肼，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 213 (M+H) +
步驟B：2-(氯甲基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑
Figure 02_image628
將勞森試劑(18.3 g，45.1 mmol)添加至N'-(2-氯乙醯基)苯甲醯肼(16 g，75 mmol)於THF (340 mL)中之混合物中。攪拌混合物且在70℃下加熱4小時。將混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO 3水溶液(300 mL)稀釋，且用EtOAc (3×200 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到2-(氯甲基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑。 1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷- d) δ 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 3H), 4.98 (s, 2H)。LC/MS ( m/z): 211 (M+H) +
根據與上文中間物77中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下中間物表12中所示之中間物。 中間物表12
中間物 結構 名稱 質量[M+H] +
中間物78
Figure 02_image630
 2-(氯甲基)-5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑 245
中間物79
Figure 02_image632
 2-(氯甲基)-5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑 229
中間物80 2-(氯甲基)-5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑之製備
Figure 02_image634
步驟A：N'-(2-氯乙醯基)-3-氟苯甲醯肼
Figure 02_image636
在0℃下將2-氯乙醯氯(2.58 mL，32.4 mmol)逐滴添加至3-氟苯甲醯肼(5.00 g，32.4 mmol)於EtOAc (50 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物7小時。將混合物冷卻至室溫且減壓濃縮，得到N'-(2-氯乙醯基)-3-氟苯甲醯肼，其進行純化並用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 231 (M+H) +
步驟B：2-(氯甲基)-5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑
Figure 02_image638
在0℃下，將勞森試劑(8.52 g，21.07 mmol)逐份添加至N'-(2-氯乙醯基)-3-氟苯甲醯肼(8.10 g，35.1 mmol)於THF (90 mL)中之混合物中。攪拌反應混合物且在80℃下加熱12小時。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO 3水溶液(50 mL)稀釋，且用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到2-(氯甲基)-5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑。 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.33 (dt, J= 8.5 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H)。LC/MS ( m/z): 229 (M+H) +
中間物81 4-甲基苯磺酸(3-苯基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲酯之製備
Figure 02_image640
步驟A：(3-苯基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲醇
Figure 02_image642
在0℃下將硼烷-THF(1.0 M於THF中，1.6 mL，1.6 mmol)逐滴添加至3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(0.15 g，0.80 mmol)於THF (4 mL)中之混合物中。在0℃下攪拌混合物1小時且隨後升溫至室溫且攪拌1小時。藉由逐滴添加MeOH (5 mL)淬滅混合物，及減壓濃縮混合物。將飽和K 2CO 3水溶液(20 mL)添加至殘餘物中，且用DCM (2×10 mL)萃取混合物。合併有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到(3-苯基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲醇，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 157 (M+H-H 2O) +
步驟B：4-甲基苯磺酸(3-苯基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲酯
Figure 02_image644
4-在室溫下將甲苯磺醯氯(171 mg，0.895 mmol)添加至(3-苯基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲醇(0.120 g，0.689 mmol)及TEA (0.192 ml，1.377 mmol)於DCM (4 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物12小時。減壓濃縮混合物，且藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化殘餘物，得到4-甲基苯磺酸(3-苯基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲酯。 1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷- d) δ 7.81 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.97 (s, 6H)。LC/MS ( m/z): 346 (M+H 2O) +
中間物82 1-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image646
在0℃下將氫化鈉(27 mg，0.68 mmol，60%於礦物油中之分散液)添加至1-環戊基哌𠯤-2,3-二酮(0.100 g，0.549 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中。攪拌混合物5分鐘，且隨後在室溫下添加3-氯-6-(氯甲基)嗒𠯤(89 mg，0.55 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。反應混合物用水(20 mL)淬滅且用EtOAc (3×25 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到1-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ7.83-7.71 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.82-4.78 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 4H)。LC/MS (m/z): 309 (M+H) +
根據與上文中間物82中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下中間物表13中所示之實例。 中間物表13
中間物 結構 名稱 質量[M+H] +
中間物83
Figure 02_image648
 1-((5-溴嘧啶-2-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮 353，355
中間物84
Figure 02_image650
 1-(4-溴-2-氟苯甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮 369，371
中間物85
Figure 02_image652
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 305
中間物86
Figure 02_image654
 1-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)-4-環丁基-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 293
中間物87
Figure 02_image656
 1-(4-溴苯甲基)-4-環丁基哌𠯤-2,3-二酮 337，339
中間物88
Figure 02_image658
 1-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-4-環丁基哌𠯤-2,3-二酮 356，358
中間物89
Figure 02_image660
 1-((5-氯吡𠯤-2-基)甲基)-4-環丁基哌𠯤-2,3-二酮 295
中間物90
Figure 02_image662
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 307
中間物91
Figure 02_image664
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-氯吡𠯤-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 307
中間物92
Figure 02_image666
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 368，370
中間物93
Figure 02_image668
 1-((5-氯吡𠯤-2-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮 309
中間物94
Figure 02_image670
 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 319
中間物95
Figure 02_image672
 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 321
中間物96
Figure 02_image674
 1-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)-4-環戊基-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 307
中間物97 1-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)-4-環丁基哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image676
在室溫下將3-氯-6-(氯甲基)嗒𠯤(58.6 g，359 mmol)逐份添加至1-環丁基哌𠯤-2,3-二酮(55.0 g，327 mmol)及Cs 2CO 3(127 g，392 mmol)於DMF (600 mL)中之混合物中。將混合物加熱至80℃且攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，且用二氯甲烷(400 mL)稀釋，且隨後經由矽藻土過濾。用水洗滌濾液，且用額外二氯甲烷(2×100 mL)萃取水層。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含甲醇之二氯甲烷溶離)純化，且接著用乙酸乙酯(100 mL)濕磨分離產物。在室溫下攪拌懸浮液20分鐘且接著過濾。真空乾燥所收集之固體，得到1-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)-4-環丁基哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ7.81 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 3.76 - 3.74 (m, 2H), 3.71 - 3.69 (m, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 4H), 1.78 - 1.76 (m, 2H)。LC/MS ( m/z): 295 (M+H) +
中間物98 1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image678
攪拌1-環戊基哌𠯤-2,3-二酮(0.73 g，4.0 mmol)、5-(溴甲基)-2-氯吡啶(0.90 g，4.4 mmol)及碳酸鉀(1.82 g，13.1 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物，且加熱至30℃持續18小時。將混合物冷卻，用水稀釋，且用異丙醇:三氯甲烷(1:3)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用EtOAc:EtOH (3:1)/己烷溶離)純化，得到1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮。LC/MS ( m/z): 308 (M+H) +
根據與上文中間物98中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下中間物表14中所示之實例。 中間物表14
中間物 結構 名稱 質量[M+H] +
中間物99
Figure 02_image680
 1-((5-氯-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮 315
中間物100
Figure 02_image682
 1-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)-4-(3-苯基環丁基)哌𠯤-2,3-二酮 371
中間物101
Figure 02_image684
 1-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮 370，372
中間物102
Figure 02_image686
 1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮 352，354
中間物103
Figure 02_image688
 1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-4-環丁基哌𠯤-2,3-二酮 338，340
中間物104
Figure 02_image690
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(4-溴苯甲基)哌𠯤-2,3-二酮 349，351
中間物105
Figure 02_image692
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(4-溴-2-氟苯甲基)哌𠯤-2,3-二酮 367，369
中間物106
Figure 02_image694
 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 369，371
中間物107
Figure 02_image696
 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 371，373
中間物108
Figure 02_image698
 1-((5-溴異㗁唑-3-基)甲基)-4-環丁基-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 326，328
中間物109
Figure 02_image700
 1-((5-溴異㗁唑-3-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮 342，344
中間物110
Figure 02_image702
 1-((5-溴異㗁唑-3-基)甲基)-4-環戊基-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 340，342
中間物111
Figure 02_image704
 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((5-溴異㗁唑-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 352，354
中間物112
Figure 02_image706
 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 362，364
中間物113
Figure 02_image708
 1-((5-溴噻唑-2-基)甲基)-4-環丁基哌𠯤-2,3-二酮 344，346
中間物114
Figure 02_image710
 1-((2-溴噻唑-5-基)甲基)-4-環丁基哌𠯤-2,3-二酮 344，346
中間物115
Figure 02_image712
 1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-4-環丁基-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 336，338
中間物116
Figure 02_image714
 1-((5-氯吡𠯤-2-基)甲基)-4-環丁基-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 293
中間物117
Figure 02_image716
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-氯吡𠯤-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 305
中間物118
Figure 02_image718
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-溴異㗁唑-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 340，342
中間物119
Figure 02_image720
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-溴異㗁唑-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 338，340
中間物120
Figure 02_image722
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(異㗁唑-3-基甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 260
中間物121
Figure 02_image724
 1-環丁基-4-(噻唑-2-基甲基)哌𠯤-2,3-二酮 266
中間物122
Figure 02_image726
 1-(異㗁唑-3-基甲基)-4-(1-甲基環丁基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 262
中間物123
Figure 02_image728
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(異㗁唑-3-基甲基)哌𠯤-2,3-二酮 262
中間物124
Figure 02_image730
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(丙-2-炔-1-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 217
中間物125
Figure 02_image732
 1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-4-(1-甲基環丙基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 336，338
中間物126
Figure 02_image734
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 348，350
中間物127
Figure 02_image736
 1-(1-甲基環丙基)-4-(丙-2-炔-1-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 205
中間物128
Figure 02_image738
 1-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)-4-(1-甲基環丙基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 293
中間物129
Figure 02_image740
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 348，350
中間物130
Figure 02_image742
 1-(4-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)-2,3-二側氧基-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)環丙烷-1-甲腈 304
中間物131
Figure 02_image744
 1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-4-(1-甲基環丙基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 336，338
中間物132
Figure 02_image746
 1-(4-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-2,3-二側氧基-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)環丙烷-1-甲腈 347，349
中間物133
Figure 02_image748
 1-(2,3-二側氧基-4-(丙-2-炔-1-基)-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)環丙烷-1-甲腈 216
中間物134
Figure 02_image750
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 305
中間物135
Figure 02_image752
 1-(4-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-2,3-二側氧基-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)環丙烷-1-甲腈 347，349
中間物136 2-側氧基-2-((2-側氧基乙基)((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)胺基)乙酸乙酯之製備
Figure 02_image754
步驟A：5-苯基吡啶-2-甲腈
Figure 02_image756
在室溫下用氮氣對5-溴嘧啶-2-甲腈(150 g，0.81 mol)、苯基
Figure 111116132-A0304-1
酸(198 g，1.63 mol)及磷酸三鉀(346 g，1.63 mol)於1,4-二㗁烷(1.3 L)及水(0.2 L)中之混合物充氣5分鐘。將PdCl 2(dppf) (66 g，0.080 mol)添加至反應混合物中，且攪拌混合物並在80℃下加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫且用水(1.0 L)淬滅。用乙酸乙酯(3×1.0 L)萃取混合物。合併有機層，用鹽水(500 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。用甲醇濕磨殘餘物，過濾，且真空乾燥所收集之固體，得到5-苯基吡啶-2-甲腈。 1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷- d) δ9.02 (s，2H)，7.63-7.54 (m，5H)。
步驟B：(5-苯基嘧啶-2-基)甲胺
Figure 02_image758
5-苯基吡啶-2-甲腈(16 g，0.086 mol)及鈀/碳(10%，1.50 g)之混合物用氮氣充氣。添加甲醇(300 mL)，且用氫氣吹掃混合物。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物4小時。經由矽藻土過濾反應混合物(用甲醇洗滌)。減壓濃縮濾液，得到(5-苯基嘧啶-2-基)甲胺，其未經純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷- d) δ9.90 (s，2H)，7.58-7.45 (m，5H)，4.17 (s，2H)。
步驟C：2-側氧基-2-(((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)胺基)乙酸乙酯
Figure 02_image760
在0℃下將2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(66 g，0.48 mol)逐滴添加至(5-苯基嘧啶-2-基)甲胺(90 g，0.48 mol)於DCM (900 mL)中之混合物中。接著在0℃下將惠寧氏鹼(82 g，0.63 mol)添加至反應混合物中。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用DCM (3×300 mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。用乙酸乙酯濕磨殘餘物，過濾，且真空乾燥所收集之固體，得到2-側氧基-2-(((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)胺基)乙酸乙酯。 1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷- d) δ8.93 (s, 2H), 7.58-7.47 (m, 5H), 4.84-4.83 (m, 2H), 4.43-4.38 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.43-1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
步驟D：2-(烯丙基((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯
Figure 02_image762
在氮氣氛圍下在室溫下將溴丙烯(19.0 g，0.157 mol)逐滴添加至2-側氧基-2-(((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)胺基)乙酸乙酯(18.0 g，0.063 mol)及碳酸銫(61 g，0.19 mol)於DMF (100 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物12小時。將反應混合物傾入冰水(1.0 L)中且用乙酸乙酯(3×1.0 L)萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到2-(烯丙基((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯。 1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷- d) δ8.90 (s, 2H), 7.56-7.51 (m, 5H), 5.90-5.80 (m, 1H), 5.27-5.20 (m, 2H), 4.86-4.85 (m, 2H), 4.38-4.28 (m, 2H), 4.26-4.11 (m, 2H), 1.42-1.25 (m, 3H)。LC/MS ( m/z): 326 (M+H) +
步驟E：2-側氧基-2-((2-側氧基乙基)((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)胺基)乙酸乙酯
Figure 02_image764
在-78℃下藉由臭氧氣流充氣2-(烯丙基((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.1 g，3.4 mmol)於DCM (35 ml)中之混合物40分鐘。混合物接著在-78℃下用氧氣流充氣。使反應混合物升溫至室溫且用二甲硫(4.94 mL，67.6 mmol)處理。隨後在室溫下額外攪拌反應混合物2小時。過濾混合物，且減壓濃縮濾液，得到2-側氧基-2-((2-側氧基乙基)((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)胺基)乙酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 328 (M+H) +
根據與上文中間物136中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下中間物表15中所示之實例。 中間物表15
中間物 結構 名稱 質量[M+H] +
中間物137
Figure 02_image766
 2-側氧基-2-((2-側氧基乙基)((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)胺基)乙酸乙酯 334
中間物138 1-環戊基-4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image768
1-((5-溴嘧啶-2-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮(0.830 g，2.35 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1190 mg，4.70 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (272 mg，0.235 mmol)及乙酸鉀(692 mg，7.05 mmol)於1,4-二㗁烷(32 mL)中之混合物用氮氣流充氣5分鐘。隨後攪拌反應混合物且加熱至105℃持續2小時。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，用水(150 mL)稀釋，並用石油醚(3×100 mL)且接著用EtOAc (2×100 mL)洗滌。部分減壓濃縮水層以移除殘餘有機溶劑，且接著凍乾，得到1-環戊基-4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ8.85 (s, 2H), 4.90-4.89 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 4H), 1.27 (s, 12H)。
中間物139 1-(3-苯基環丁基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image770
步驟A：(2-((3-苯基環丁基)胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image772
在0℃下，將三乙醯氧基硼氫化鈉(2.90 g，13.7 mmol)添加至3-苯基環丁烷-1-酮(1.00 g，6.84 mmol)及(2-胺基乙基)胺基甲酸三級丁酯(1.21 g，7.52 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之混合物中。使反應混合物升溫至室溫且攪拌3天。用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)淬滅反應混合物，且隨後用乙酸乙酯(250 mL)及水(50 mL)稀釋。將有機層分離，且用額外乙酸乙酯(2×50 mL)洗滌水層。合併有機層，用鹽水(25 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(20 mL)中，且在室溫下攪拌混合物。己烷(80 mL)經由加料漏斗經15分鐘之時段逐滴添加至混合物中。攪拌混合物4天。過濾混合物，並用額外己烷(20 mL)洗滌所收集之固體且接著真空乾燥，得到呈順式/反式異構物之混合物形式之(2-((3-苯基環丁基)胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯。LC/MS ( m/z): 291 (M+H) +
步驟B：N 1-(3-苯基環丁基)乙烷-1,2-二胺
Figure 02_image774
在室溫下將TFA (5.64 mL，73.2 mmol)添加至(2-((3-苯基環丁基)胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(0.850 g，2.93 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。減壓濃縮反應混合物且在真空下乾燥，得到呈雙TFA鹽形式及順式/反式異構物之混合物形式之N 1-(3-苯基環丁基)乙烷-1,2-二胺。LC/MS ( m/z): 191 (M+H) +
步驟C：1-(3-苯基環丁基)哌𠯤-2,3-二酮
Figure 02_image776
在室溫下將草酸二乙酯(0.397 mL，2.93 mmol)添加至雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)N 1-(3-苯基環丁基)乙烷-1,2-二胺(1220 mg，2.93 mmol)及三乙胺(1.63 mL，11.7 mmol)於乙醇(10 mL)中之混合物中。將反應混合物加熱至80℃且在回流冷凝器下攪拌6天。將反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用[1:3乙醇:乙酸乙酯]/二氯甲烷溶離)純化，得到呈順式/反式異構物之混合物形式之1-(3-苯基環丁基)哌𠯤-2,3-二酮。LC/MS ( m/z): 245 (M+H) +
中間物140 1-((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-環丁基哌𠯤-2,3-二酮及1-((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-環丁基-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮之混合物的製備
Figure 02_image778
步驟A：2-溴-5-(溴甲基)-1,3,4-噻二唑
Figure 02_image780
在20℃下在惰性氛圍下，將N-溴代丁二醯亞胺(0.994 g，5.59 mmol)及偶氮二異丁腈(0.092 g，0.56 mmol)添加至2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑(1.0 g，5.6 mmol)於四氯化碳(20 mL)中之混合物中。隨後將混合物加熱至80℃且攪拌4小時。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。殘餘物用水(35 mL)稀釋且用DCM (2×25 mL)萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含EtOAc之己烷溶離)純化，得到2-溴-5-(溴甲基)-1,3,4-噻二唑。LC/MS ( m/z): 259 (M+H) +
步驟B：N-((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)丙-2-烯-1-胺
Figure 02_image782
在室溫下將碳酸鉀(2.97 g，21.5 mmol)添加至丙-2-烯-1-胺(1.41 mL，18.7 mmol)與2-溴-5-(溴甲基)-1,3,4-噻二唑(1.85 g，7.17 mmol)於THF (50 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物13小時。過濾混合物，且減壓濃縮濾液，得到N-((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)丙-2-烯-1-胺，其不經純化即使用。LC/MS ( m/z): 233，235 (M+H) +
步驟C：2-(烯丙基((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯
Figure 02_image784
在0℃下將2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(1.15 mL，10.8 mmol)添加至N-((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)丙-2-烯-1-胺(1.68 g，7.17 mmol)及TEA (3.00 mL，21.5 mmol)於DCM (30 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應物1小時。用DCM (30 mL)及水(50 mL)稀釋混合物。將有機層分離，用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到2-(烯丙基((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯。 1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷- d) δ5.87-5.68 (m, 1H), 5.39-5.24 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.40-4.29 (m, 2H), 4.06-3.96 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 3H)。LC/MS ( m/z): 334, 336 (M+H) +
步驟D：2-(((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)(2-側氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯
Figure 02_image786
在0℃下將四氧化鋨(11 mg，0.042 mmol)添加至2-(烯丙基((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯(0.140 g，0.419 mmol)及過碘酸鈉(0.300 g，1.40 mmol)於THF (3 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應物1.5小時。用飽和亞硫酸氫鈉水溶液淬滅混合物並攪拌15分鐘。隨後用EtOAc (30 mL)及水(50 mL)稀釋混合物。將有機層分離，用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到2-(((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)(2-側氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 336，338 (M+H) +
步驟E：1-((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-環丁基哌𠯤-2,3-二酮及1-((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-環丁基-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮之混合物
Figure 02_image788
在室溫下將三乙醯氧基硼氫化鈉(128 mg，0.602 mmol)添加至2-(((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)(2-側氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯(135 mg，0.402 mmol)及環丁胺(31 mg，0.44 mmol)於DCE (5 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物2小時。減壓濃縮反應混合物。殘餘物藉由矽膠層析(用含甲醇之二氯甲烷溶離)純化，得到1-((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-環丁基哌𠯤-2,3-二酮，其含有烯烴副產品1-((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-環丁基-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮。混合物未經純化即使用。
中間物141 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image790
在室溫下將三乙醯氧基硼氫化鈉(132 mg，0.625 mmol)添加至2-(((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)(2-側氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯(140 mg，0.42 mmol)及雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽(0.050 g，0.42 mmol)於DCE (5 mL)之混合物中。在室溫下攪拌混合物2小時。減壓濃縮反應混合物。殘餘物藉由矽膠層析(用含甲醇之二氯甲烷溶離)純化，得到1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮。LC/MS ( m/z): 357，359 (M+H) +
根據與上文中間物141中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下中間物表16中所示之實例。 中間物表16
中間物 結構 名稱 質量[M+H] +
中間物142
Figure 02_image792
 ( 順式)-1-((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-(3-羥基環戊基)哌𠯤-2,3-二酮 375，377
中間物143 1-((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-環戊基-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image794
在室溫下攪拌2-(((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)(2-側氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯(0.150 g，0.446 mmol)及環戊胺(38 mg，0.45 mmol)於DCE (10 mL)中之混合物12小時。減壓濃縮反應混合物。殘餘物藉由逆相HPLC(用含碳酸氫銨調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到1-((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-環戊基-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮。LC/MS ( m/z): 357，359 (M+H) +
根據與上文中間物143中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下中間物表17中所示之中間物。 中間物表17
中間物 結構 名稱 質量[M+H] +
中間物144
Figure 02_image796
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 355，357
中間物145
Figure 02_image798
 1-((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-((反式)-3-苯基環丁基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 419，421
中間物146
Figure 02_image800
 1-((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-((順式)-3-苯基環丁基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 419，421
中間物147
Figure 02_image802
 1-((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-(1-甲基環丁基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 357，359
中間物148 1-氧化6-((2-乙氧基-2-側氧基-N-(2-側氧基乙基)乙醯胺基)甲基)-3-苯基嗒𠯤之製備
Figure 02_image804
步驟A：3-甲基-6-苯基嗒𠯤
Figure 02_image806
3-氯-6-甲基嗒𠯤(5.0 g，39 mmol)、苯基
Figure 111116132-A0304-1
酸(4.74 g，38.9 mmol)、磷酸三鉀(17 g，78 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(2.28 g，3.11 mmol)於1,4-二㗁烷(40 ml)及水(8.0 mL)中之混合物在室溫下用氮氣充氣。攪拌混合物且在80℃下加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫且用飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)淬滅。用EtOAc (3×50 mL)萃取混合物。合併有機層，用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到3-甲基-6-苯基嗒𠯤。LC/MS ( m/z): 171 (M+H) +
步驟B：3-(氯甲基)-6-苯基嗒𠯤
Figure 02_image808
在20℃下將1,3,5-三氯-1,3,5-三𠯤烷-2,4,6-三酮(2.84 g，12.2 mmol)添加至3-甲基-6-苯基嗒𠯤(5.2 g，31 mmol)於三氯甲烷(200 mL)中之混合物中。攪拌混合物且在60℃下加熱12小時。將混合物冷卻至室溫，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到3-(氯甲基)-6-苯基嗒𠯤。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.82 (br dd, J= 5.7, 8.4 Hz, 1H), 8.68 - 8.49 (m, 1H), 8.11 (dd, J= 1.4, 8.0 Hz, 2H), 7.80 - 7.65 (m, 3H), 5.08 (s, 2H)。LC/MS ( m/z): 205 (M+H) +
步驟C：N-((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)丙-2-烯-1-胺
Figure 02_image810
在20℃下將丙-2-烯-1-胺(2.0 mL，27 mmol)添加至3-(氯甲基)-6-苯基嗒𠯤鹽酸鹽(3.0 g，12 mmol)及碳酸鉀(5.16 g，37.3 mmol)於DMF (40 mL)中之混合物中。攪拌混合物且在40℃下加熱12小時。減壓濃縮反應混合物，得到2-(烯丙基((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 226 (M+H) +
步驟D：2-(烯丙基((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯
Figure 02_image812
在0℃下將草醯氯單乙酯(2.1 mL，19 mmol)添加至N-((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)丙-2-烯-1-胺(2.8 g，12 mmol)及碳酸鉀(3.44 g，24.9 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物3小時。反應混合物用水(400 mL)淬滅且用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(400 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到2-(烯丙基((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯。 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.20 - 8.14 (m, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.86 - 7.68 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 3H), 5.98 - 5.72 (m, 1H), 5.38 - 5.18 (m, 2H), 4.95 - 4.89 (m, 2H), 4.41 - 4.29 (m, 2H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 1.35 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J= 7.1 Hz, 1H)。LC/MS ( m/z): 326 (M+H) +
步驟E：1-氧化6-((N-烯丙基-2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)甲基)-3-苯基嗒𠯤
Figure 02_image814
在0℃下將間氯過氧苯甲酸(66 mg，0.31 mmol，85%)添加至2-(烯丙基((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯(0.100 g，0.307 mmol)於DCM (4 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物1小時。減壓濃縮混合物，得到1-氧化6-((N-烯丙基-2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)甲基)-3-苯基嗒𠯤，其未經純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷- d) δ8.10 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.04-7.93 (m, 2H), 7.85-7.70 (m, 1H), 7.60-7.39 (m, 3H), 6.00-5.71 (m, 1H), 5.42-5.18 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.43-4.27 (m, 2H), 4.26-4.06 (m, 2H), 1.46-1.19 (m, 3H)。LC/MS ( m/z): 342 (M+H) +
步驟F：1-氧化6-((2-乙氧基-2-側氧基-N-(2-側氧基乙基)乙醯胺基)甲基)-3-苯基嗒𠯤
Figure 02_image816
在0℃下，將過碘酸鈉(188 mg，0.879 mmol)及氧化鋨(VIII) (7 mg，0.03 mmol)添加至1-氧化3-((N-烯丙基-2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)甲基)-6-苯基嗒𠯤(0.100 g，0.293 mmol)於水(3 mL)及THF (3 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物1小時。用飽和Na 2SO 3水溶液(10 mL)淬滅反應混合物。用EtOAc (30 mL)及水(50 mL)稀釋混合物。將有機層分離，用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到1-氧化3-((2-乙氧基-2-側氧基-N-(2-側氧基乙基)乙醯胺基)甲基)-6-苯基嗒𠯤，其不經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 344 (M+H) +
中間物149及150 1-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)-4-((反式)-3-苯基環丁基)哌𠯤-2,3-二酮及1-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)-4-((順式)-3-苯基環丁基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image818
1-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)-4-(3-苯基環丁基)哌𠯤-2,3-二酮(0.400 g，1.08 mmol)藉由對掌性SFC (Daicel Chiralcel OD-H (250mm x 30mm，5um)；用含0.1%氨水之40% EtOH/CO 2溶離)解析，得到1-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)-4-((反式)-3-苯基環丁基)哌𠯤-2,3-二酮(t r= 1.112 min)作為第一溶離峰及1-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)-4-((順式)-3-苯基環丁基)哌𠯤-2,3-二酮(t r= 2.364 min)作為第二溶離峰。
峰1： 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 4H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 5.13 - 5.05 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.82 (s, 4H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.46 (ddd, J=3.9, 8.8, 13.1 Hz, 2H)。LC/MS ( m/z): 371 (M+H) +
峰2： 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 4H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.84 - 4.73 (m, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 4H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H)。LC/MS ( m/z): 371 (M+H) +
中間物151 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image820
步驟A：5-溴-2-(溴甲基)-3-氟吡啶
Figure 02_image822
在室溫下攪拌(5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲醇(0.950 g，4.61 mmol)、四溴化碳(2.30 g，6.92 mmol)及三苯膦(1.81 g，6.92 mmol)於DCM (25 mL)中之混合物16小時。減壓濃縮混合物，且藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化殘餘物，得到5-溴-2-(溴甲基)-3-氟吡啶。LC/MS ( m/z): 270 (M+H) +
步驟B：2-(烯丙基((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯
Figure 02_image824
在0℃下將NaH (67 mg，1.7 mmol，60%於礦物油中之分散液)添加至2-(烯丙基胺基)-2-側氧基乙酸乙酯(175 mg，1.11 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中。使混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘。5-將溴-2-(溴甲基)-3-氟吡啶(299 mg，1.11 mmol)添加至混合物中。在室溫下攪拌混合物3小時。減壓濃縮混合物，且藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化殘餘物，得到2-(烯丙基((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯。LC/MS ( m/z): 345，347 (M+H) +
步驟C：2-(((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)(2-側氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯
Figure 02_image826
在0℃下將四氧化鋨(9 mg，0.04 mmol)添加至2-(烯丙基((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯(110 mg，0.32 mmol)及過碘酸鈉(204 mg，0.956 mmol)於THF (2 ml)中之混合物中。在室溫下攪拌反應物2小時。混合物用飽和Na 2SO 3水溶液(30 mL)淬滅且用EtOAc (15 mL)及水(10 mL)稀釋。將有機層分離，用鹽水(5 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到2-(((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)(2-側氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 347，349 (M+H) +
步驟D：1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮
Figure 02_image828
在室溫下攪拌2-(((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)(2-側氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯(50 mg，0.14 mmol)、三乙胺(0.020 mL，0.14 mmol)及雙環[3.1.0]己-3-碘化銨(33 mg，0.15 mmol)於DCE (1.5 mL)中之混合物16小時。減壓濃縮反應混合物，且藉由矽膠層析(用含甲醇之二氯甲烷溶離)純化殘餘物，得到1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮。LC/MS ( m/z): 382，384 (M+H) +
中間物152 1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-4-環丁基-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image830
將1-環丁基-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮(1.40 g，8.42 mmol)、甲烷磺酸(5-溴吡啶-2-基)甲酯(3.14 g，11.8 mmol)及碳酸鉀(1.75 g，12.6 mmol)於乙腈(20 mL)中之混合物加熱至50℃且攪拌24小時。將混合物冷卻至室溫，且用二氯甲烷(100 mL)稀釋。將懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，且隨後經由矽藻土過濾。減壓濃縮濾液，且藉由矽膠層析(用[3:1乙酸乙酯:乙醇]/二氯甲烷溶離)純化殘餘物，得到1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-4-環丁基-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (499 MHz, DMSO- d 6) δ 8.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.91 (p, J= 8.6 Hz, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 4H), 1.78 - 1.70 (m, 2H)。LC/MS ( m/z): 336, 338 (M+H) +
中間物153 4-(氯甲基)-1-苯基-1H-咪唑之製備
Figure 02_image832
在0℃下將二氯亞碸(0.025 mL，0.34 mmol)添加至(1-苯基-1H-咪唑-4-基)甲醇(30 mg，0.17 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中。攪拌混合物1.5小時。過濾混合物且減壓濃縮濾液，得到4-(氯甲基)-1-苯基-1H-咪唑，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 193 (M+H) +
中間物154 2-(溴甲基)-5-(2H-四唑-2-基)吡啶之製備
Figure 02_image834
步驟A：2-甲基-5-((四氟-ʎ 5-硼烷基)二氮烯基)吡啶
Figure 02_image836
在0℃下將6-甲基吡啶-3-胺(0.500 g，4.62 mmol)及氫氟酸三氟硼烷(1.50 mL，9.43 mmol)於乙醇(10 mL)中之混合物脫氣且藉由氮氣回填(3×)。在0℃下攪拌10分鐘之後，在0℃下向混合物中添加亞硝酸三級丁酯(0.890 mL，9.48 mmol)。在室溫下額外攪拌混合物6小時。過濾反應物且用EtOAc (2×10 mL)洗滌所收集之固體，得到2-甲基-5-((四氟-ʎ 5-硼烷基)二氮烯基)吡啶，其未經純化即用於下一步驟中。
步驟B：2-甲基-5-(2H-四唑-2-基)吡啶
Figure 02_image838
在-78℃下將三氟甲烷磺酸銀(I) (745 mg，2.90 mmol)添加至2-甲基-5-((四氟-ʎ 5-硼烷基)二氮烯基)吡啶(0.500 g，2.42 mmol)於THF (15 mL)中之混合物中且接著攪拌10分鐘。使混合物升溫至室溫，且添加三乙胺(0.51 mL，3.6 mmol)。將混合物額外攪拌10小時。添加CsF (1.10 g，7.25 mmol)於MeOH (2 mL)中之混合物且在室溫下攪拌混合物6小時。過濾混合物且減壓濃縮濾液，得到2-甲基-5-(2H-四唑-2-基)吡啶，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 162 (M+H) +
步驟C：2-(溴甲基)-5-(2H-四唑-2-基)吡啶
Figure 02_image840
在80℃下攪拌2-甲基-5-(2H-四唑-2-基)吡啶(0.050 g，0.31 mmol)、NBS (28 mg，0.16 mmol)及AIBN (6 mg，0.04 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物12小時。過濾混合物且減壓濃縮濾液，得到2-(溴甲基)-5-(2H-四唑-2-基)吡啶，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 240，242 (M+H) +
中間物155 甲烷磺酸(3-(吡啶-2-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲酯之製備
Figure 02_image842
步驟A：3-((三級丁基過氧)羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯
Figure 02_image844
將3-(甲氧羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(0.500 g，2.94 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物冷卻至0℃且在氮氣氛圍下攪拌5分鐘。將EDCI HCl (0.620 g，3.23 mmol)、DMAP (36 mg，0.29 mmol)及2-氫過氧基-2-甲基丙烷(0.65 mL，3.2 mmol)添加至反應混合物中且在0℃下在氮氣氛圍下攪拌10分鐘。使反應混合物升溫至室溫且額外攪拌6小時。反應混合物用水(20 mL)洗滌且用DCM (3×20 mL)萃取。合併有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化殘餘物，得到3-((三級丁基過氧)羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯。 1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷- d) δ 3.68 (s，3H)，2.36 (s，6H)，1.30 (s，9H).
步驟B：3-(吡啶-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯
Figure 02_image846
在微波反應器中在115℃下攪拌3-((三級丁基過氧)羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(0.100 g，0.413 mmol)及O 2/吡啶(2 mL)之混合物持續3小時。減壓濃縮反應混合物。殘餘物藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到3-(吡啶-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯。LC/MS ( m/z): 204 (M+H) +
步驟C：(3-(吡啶-2-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲醇
Figure 02_image848
在室溫下將LiBH 4(16 mg，0.75 mmol)添加至3-(吡啶-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(92 mg，0.15 mmol)於THF (5 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物2小時。用1 N HCl (1 mL)淬滅混合物。過濾混合物且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到(3-(吡啶-2-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲醇。LC/MS ( m/z): 176 (M+H) +
步驟D：(3-(吡啶-2-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲醇
Figure 02_image850
在0℃下將甲磺醯氯(0.054 mL，0.70 mmol)添加至(3-(吡啶-2-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲醇(35 mg，0.067 mmol)及DIEA (0.035 mL，0.20 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中。在0℃下攪拌混合物2小時。混合物用水(10 mL)淬滅且用DCM (15 mL)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到甲烷磺酸(3-(吡啶-2-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲酯，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 254 (M+H) +
中間物156 1-環丁基-6-甲基哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image852
步驟A：(2-(環丁胺基)丙基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image854
將氰基硼氫化鈉(4.63 g，73.6 mmol)添加至環丁胺(3.56 g，50.1 mmol)及(2-側氧基丙基)胺基甲酸三級丁酯(8.5 g，49 mmol)於MeOH (70 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液(20 mL)稀釋且用DCM (3×50 mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用甲醇/DCM溶離)純化，得到(2-(環丁胺基)丙基)胺基甲酸三級丁酯。LC/MS ( m/z): 229 (M+H) +
步驟B：2-((1-((三級丁氧基羰基)胺基)丙-2-基)(環丁基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯
Figure 02_image856
在0℃下將2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(4.58 mL，40.9 mmol)添加至(2-(環丁胺基)丙基)胺基甲酸三級丁酯(8.5 g，37 mmol)及TEA (7.8 mL，56 mmol)於DCM (70 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物2小時。減壓濃縮混合物，且藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化殘餘物，得到2-((1-((三級丁氧基羰基)胺基)丙-2-基)(環丁基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯。LC/MS ( m/z): 229.1 [M+H-Boc] +。
步驟C：2-((1-胺基丙-2-基)(環丁基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯
Figure 02_image858
在室溫下攪拌2-((1-((三級丁氧基羰基)胺基)丙-2-基)(環丁基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯(7.7 g，23 mmol)及HCl (4.0 M於二㗁烷中，15 mL，60 mmol)於DCM (70 mL)中之混合物持續2小時。減壓濃縮混合物，得到2-((1-胺基丙-2-基)(環丁基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯鹽酸鹽，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 229 (M+H) +
步驟D：(R或S)-1-環丁基-6-甲基哌𠯤-2,3-二酮及(S或R)-1-環丁基-6-甲基哌𠯤-2,3-二酮
Figure 02_image860
將2-((1-胺基丙-2-基)(環丁基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯鹽酸鹽(8.4 g，32 mmol)及TEA (8.8 mL，64 mmol)於EtOH (50 mL)中之混合物攪拌且在85℃下加熱3小時。減壓濃縮混合物，且藉由矽膠層析(用MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到呈異構物混合物形式之1-環丁基-6-甲基哌𠯤-2,3-二酮。該等混合物藉由對掌性SFC (Column Daicel Chiralpak AS (250mm x 50mm，10 µm)；用含0.1%氨調節劑之40% EtOH/CO 2溶離)解析，得到(R或S)-1-環丁基-6-甲基哌𠯤-2,3-二酮(t r= 3.87 min)作為第一溶離峰及(S或R)-1-環丁基-6-甲基哌𠯤-2,3-二酮(t r= 4.55 min)作為第二溶離峰。
峰1：(R或S)-1-環丁基-6-甲基哌𠯤-2,3-二酮： 1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷- d) δ 8.08 (br s, 1H), 4.82 - 4.63 (m, 1H), 3.80 (br d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.73 (dd, J= 3.7, 13.0 Hz, 1H), 3.27 (br dd, J= 5.0, 12.8 Hz, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.35 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LC/MS ( m/z): 183 (M+H) +
峰2：(S或R)-1-環丁基-6-甲基哌𠯤-2,3-二酮： 1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷- d) δ 7.04 - 6.77 (m, 1H), 4.81 - 4.64 (m, 1H), 3.89 - 3.70 (m, 2H), 3.23 (dd, J=5.1, 12.5 Hz, 1H), 2.37 - 2.19 (m, 2H), 2.16 - 1.99 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.37 (d, J =6.4 Hz, 3H)。LC/MS ( m/z): 183 (M+H) +
中間物157 1-((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image862
步驟A：(2-(((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image864
在室溫下將3-(氯甲基)-6-苯基嗒𠯤(0.550 g，2.69 mmol)添加至(2-胺基乙基)胺基甲酸三級丁酯(1.29 g，8.06 mmol)及碳酸鉀(743 mg，5.37 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中。攪拌混合物且在50℃下加熱2小時。將混合物冷卻至室溫且過濾。減壓濃縮濾液，且藉由矽膠層析(用含甲醇之二氯甲烷溶離)純化殘餘物，得到(2-(((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯。LC/MS ( m/z): 329 (M+H) +
步驟B：2-((2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯
Figure 02_image866
在0℃下將2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(0.29 mL，2.6 mmol)添加至(2-(((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(0.700 g，2.13 mmol)及TEA (0.45 mL，3.2 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物2小時。混合物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到2-((2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.41 (m, 5H), 6.92 (br s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.31 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.44 (br t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.19 (q, J= 6.1 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.30 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。LC/MS ( m/z): 429 (M+H) +
步驟C：2-((2-胺基乙基)((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯
Figure 02_image868
在室溫下攪拌2-((2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.00 g，2.33 mmol)及TFA (4.0 mL，52 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物2小時。減壓濃縮混合物，得到2-((2-胺基乙基)((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 329 (M+H) +
步驟D：1-((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮
Figure 02_image870
TEA (0.891 mL，6.40 mmol)在室溫下添加至2-((2-胺基乙基)((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯(0.700 g，2.13 mmol)於EtOH (15 mL)中之混合物中。攪拌混合物且在80℃下加熱12小時。減壓濃縮混合物。殘餘物用MTBE稀釋且在室溫下攪拌10分鐘。過濾混合物且減壓濃縮濾液，得到1-((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮，其未經純化即用於下一步驟中。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67 (br s, 1H), 8.22 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 2H), 7.74 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 2H)。LC/MS ( m/z): 283 (M+H) +
根據與上文中間物157中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下中間物表18中所示之實例。 中間物表18
中間物 結構 名稱 質量[M+H] +
中間物158
Figure 02_image872
 1-((6-(2-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 301
中間物159 六氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤-3,4-二酮之製備
Figure 02_image874
將六氫吡啶-2-基甲胺(2.00g，17.5 mmol)、草酸二乙酯(5.12 g，35.0 mmol)及TEA (3.66 mL，26.3 mmol)於乙醇(25 mL)中之混合物攪拌且在90℃下加熱2小時。減壓濃縮混合物，且藉由矽膠層析(用MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到六氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤-3,4-二酮。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.50 (br s, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.38 (td, J= 4.34, 12.90 Hz, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.65 (dt, J= 3.16, 12.90 Hz, 1H), 1.80-1.68 (m, 3H), 1.39-1.24 (m, 3H)。LC/MS ( m/z): 169 (M+H) +
中間物160 5-(氯甲基)-3-苯基異㗁唑之製備
Figure 02_image876
在0℃下將亞硫醯氯(0.167 mL，2.28 mmol)添加至(3-苯基異㗁唑-5-基)甲醇(0.200 g，1.14 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物2小時。減壓濃縮反應混合物，得到5-(氯甲基)-3-苯基異㗁唑，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 194 (M+H) +
中間物161 1-(雙環[2.1.1]己-2-基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image878
步驟A：(2-(雙環[2.1.1]己-2-基胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image880
攪拌雙環[2.1.1]己-2-胺HCl (191 mg，1.43 mmol)、(2-溴乙基)胺基甲酸三級丁酯(0.320 g，1.43 mmol)及磷酸三鉀(606 mg，2.86 mmol)於DMF (7.1 mL)中之混合物且加熱至60℃持續24小時。過濾混合物且減壓濃縮濾液，得到(2-(雙環[2.1.1]己-2-基胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 241 (M+H) +
步驟B：N1-(雙環[2.1.1]己-2-基)乙烷-1,2-二胺鹽酸鹽
Figure 02_image882
攪拌(2-(雙環[2.1.1]己-2-基胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(343 mg，1.43 mmol)，HCl (4.0 M於二㗁烷中，5.3 mL，21 mmol)於二㗁烷(7 mL)中之混合物且加熱至50℃持續1小時。將混合物冷卻至室溫且減壓濃縮，得到N1-(雙環[2.1.1]己-2-基)乙烷-1,2-二胺鹽酸鹽，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 141 (M+H) +
步驟C：1-(雙環[2.1.1]己-2-基)哌𠯤-2,3-二酮
Figure 02_image884
在室溫下將草酸二乙酯(461 µL，3.40 mmol)於EtOH (5.6 mL)中之溶液添加至N1-(雙環[2.1.1]己-2-基)乙烷-1,2-二胺鹽酸鹽(0.200 g，1.13 mmol)及TEA (316 µl，2.26 mmol)之混合物中。攪拌混合物且在80℃下加熱18小時。將混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之己烷溶離)純化，得到1-(雙環[2.1.1]己-2-基)哌𠯤-2,3-二酮。LC/MS ( m/z): 195 (M+H) +
中間物162 甲烷磺酸(5-(噻唑-2-基)異㗁唑-3-基)甲酯之製備
Figure 02_image886
步驟A：5-(噻唑-2-基)異㗁唑-3-羧酸乙酯
Figure 02_image888
將5-溴異㗁唑-3-羧酸乙酯(360 mg，1.64 mmol)、Pd(Ph 3P) 4(189 mg，0.164 mmol)及2-(三丁基錫烷基)噻唑(0.617 mL，1.963 mmol)於甲苯(6 mL)中之混合物脫氣且用氮氣回填(3×)。攪拌混合物且在100℃下加熱16小時。用飽和KF水溶液(3 mL)淬滅混合物且用EtOAc (3×10 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(3 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到5-(噻唑-2-基)異㗁唑-3-羧酸乙酯。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.17-8.11 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 4.41 (q, J= 7.11 Hz, 2H), 1.37-1.33 (m, 3H)。LC/MS ( m/z): 225 (M+H) +
步驟B：(5-(噻唑-2-基)異㗁唑-3-基)甲醇
Figure 02_image890
在0℃下將硼氫化鈉(68 mg，1.8 mmol)添加至5-(噻唑-2-基)異㗁唑-3-羧酸乙酯(0.200 g，0.892 mmol)於MeOH (5 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物用水(3 mL)淬滅且用EtOAc (3×8 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。
殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到(5-(噻唑-2-基)異㗁唑-3-基)甲醇。LC/MS ( m/z): 183 (M+H) +
步驟C：甲烷磺酸(5-(噻唑-2-基)異㗁唑-3-基)甲酯
Figure 02_image892
將甲磺酸酐(93 mg，0.54 mmol)添加至(5-(噻唑-2-基)異㗁唑-3-基)甲醇(65 mg，0.36 mmol)及TEA (0.099 ml，0.71 mmol)於DCM (4 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮混合物，得到甲烷磺酸(5-(噻唑-2-基)異㗁唑-3-基)甲酯，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 261 (M+H) +
中間物163 甲烷磺酸(2,2-二氟-3-苯基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲酯之製備
Figure 02_image894
步驟A：(2,2-二氟-3-苯基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲醇
Figure 02_image896
在室溫下將LAH (1.0 M於THF中，669 µl，0.67 mmol)逐滴添加至2,2-二氟-3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(50 mg，0.22 mmol)於THF (2.2 mL)中之混合物中。攪拌混合物且加熱至60℃持續2小時。將混合物冷卻至0℃且用飽和氯化銨水溶液逐滴淬滅。用DCM (3×5 mL)洗滌混合物併合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到(2,2-二氟-3-苯基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲醇，其未經純化即用於下一步驟中。 1H NMR (499 MHz, 三氯甲烷- d) δ 7.40 - 7.30 (m, 5H), 3.95 (s, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 2.38 (s, 2H), 1.90 - 1.86 (m, 1H), 1.82 (t, J= 10.7 Hz, 2H)。
步驟B：甲烷磺酸(2,2-二氟-3-苯基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲酯
Figure 02_image898
在0℃下將甲磺醯氯(40 µl，0.52 mmol)添加至(2,2-二氟-3-苯基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲醇(0.050 g，0.24 mmol)及三乙胺(80 µl，0.57 mmol)於DCM (2.4 mL)中之混合物中。在0℃下攪拌混合物2小時。混合物用水(10 mL)淬滅且用DCM (15 mL)萃取。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到甲烷磺酸(2,2-二氟-3-苯基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲酯，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 311 (M+Na) +
中間物164 2-疊氮吡啶之製備
Figure 02_image900
在室溫下在5分鐘之時段內將NaN 3(1.42 g，21.8 mmol)及氯化銨(0.942 g，17.6 mmol)添加至2-氯吡啶(1.00 g，8.81 mmol)於DMF (15 mL)中之混合物中。攪拌混合物且加熱至110℃持續16小時。藉由添加碳酸氫鈉水溶液將混合物調節至pH值＞9，且隨後用EtOAc (5×40 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到2-疊氮吡啶，其不經純化即用於下一步驟中。 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.14 (td, J= 1.03, 6.94 Hz, 1H), 8.12 (td, J= 0.99, 9.00 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H)。
中間物165 3-疊氮吡啶之製備
Figure 02_image902
在室溫下將TBAF (1.0 M於THF中，19.5 mL，20 mmol)、TMS-N 3(2.6 mL，20 mmol)及CuCl (0.161 g，1.63 mmol)添加至吡啶-3-基
Figure 111116132-A0304-1
酸(2.00 g，16.3 mmol)於MeOH (40 mL)中之混合物中。攪拌混合物且在80℃下加熱16小時。減壓濃縮混合物，且將殘餘物分配於水(20 mL)與EtOAc (20 mL)之間。將有機層分離，且用EtOAc (3×15 mL)再萃取水溶液。合併有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到3-疊氮吡啶。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.23-8.14 (m，2H)，7.51-7.44 (m，1H)，7.33 (dd，J = 4.8，8.4 Hz，1H)。
中間物166 2-(6-(氯甲基)嗒𠯤-3-基)噻唑之製備
Figure 02_image904
步驟A：2-(6-甲基嗒𠯤-3-基)噻唑
Figure 02_image906
使3-溴-6-甲基嗒𠯤(0.500 g，2.89 mmol)、2-(三丁基錫烷基)噻唑(1.82 mL，5.78 mmol)及Pd(Ph 3P) 4(334 mg，0.289 mmol)於甲苯(15 mL)中之混合物脫氣且用N 2回填(3×)。攪拌混合物且加熱至100℃持續16小時。過濾混合物且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到2-(6-甲基嗒𠯤-3-基)噻唑。LC/MS ( m/z): 178 (M+H) +
步驟B：2-(6-(氯甲基)嗒𠯤-3-基)噻唑
Figure 02_image908
攪拌2-(6-甲基嗒𠯤-3-基)噻唑(680 mg，1.92 mmol)及三氯異三聚氰酸(178 mg，0.767 mmol)於CHCl 3(18 mL)中之混合物且在60℃下加熱3小時。過濾混合物，且殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到2-(6-(氯甲基)嗒𠯤-3-基)噻唑。LC/MS ( m/z): 212 (M+H) +
中間物167 2-(氯甲基)-5-(1H-吡唑-1-基)吡啶之製備
Figure 02_image910
步驟A：(5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)甲醇
Figure 02_image912
攪拌(5-溴吡啶-2-基)甲醇(1.50 g，7.98 mmol)、1H-吡唑(0.815 g，12.0 mmol)、碘化銅(I) (0.152 g，0.798 mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.105 g，1.20 mmol)及碳酸鉀(1.65 g，12.0 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物且在100℃下加熱16小時。用水(20 mL)淬滅混合物且用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到(5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)甲醇。LC/MS ( m/z): 176 (M+H) +
步驟B：2-(氯甲基)-5-(1H-吡唑-1-基)吡啶
Figure 02_image914
在0℃下將亞硫醯氯(0.146 mL，2.00 mmol)添加至(5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)甲醇(0.070 g，0.40 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物中。在0℃下攪拌混合物2.5小時。減壓濃縮混合物，得到2-(氯甲基)-5-(1H-吡唑-1-基)吡啶，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 194 (M+H) +
根據與上文中間物167中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下中間物表19中所示之實例。 中間物表19
中間物 結構 名稱 質量[M+H] +
中間物168
Figure 02_image916
 5-(氯甲基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶 195
中間物169 5-(氯甲基)-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶之製備
Figure 02_image914
步驟A：(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲醇
Figure 02_image919
將(6-氯吡啶-3-基)甲醇(0.300 g，2.09 mmol)、1H-吡唑(427 mg，6.27 mmol)及碳酸銫(2040 mg，6.27 mmol)於NMP (5 mL)中之混合物攪拌且在150℃下加熱1小時。用水(150 mL)淬滅混合物且用EtOAc (3×200 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲醇。 1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷- d) δ 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.52-6.44 (m, 1H), 4.77 (s, 2H)。LC/MS ( m/z): 176 (M+H) +
步驟B：5-(氯甲基)-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶
Figure 02_image921
在0℃下將亞硫醯氯(0.052 mL，0.71 mmol)添加至(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲醇(0.050 g，0.29 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物1小時。減壓濃縮混合物，得到5-(氯甲基)-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 194 (M+H) +
根據與上文中間物169中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下中間物表20中所示之實例。 中間物表20
中間物 結構 名稱 質量[M+H] +
中間物170
Figure 02_image923
 5-(氯甲基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶 195
中間物171 甲烷磺酸(3-(吡啶-3-基)異㗁唑-5-基)甲酯之製備
Figure 02_image925
步驟A：菸鹼醛肟
Figure 02_image927
在室溫下，將羥胺鹽酸鹽(7.78 g，112 mmol)添加至菸鹼醛(8.8 mL，93 mmol)於EtOH (200 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌5分鐘後，將乙酸鈉(15.3 g，187 mmol)添加至混合物中。在室溫下再攪拌混合物2小時。冷卻混合物，用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(200 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到菸鹼醛肟，其未經純化即用於下一步驟中。 1H NMR (甲醇- d 4，500 MHz) δ 8.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.50 - 8.49 (m, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H)。
步驟B：N-氯化羥基菸鹼醯胺基
Figure 02_image929
在室溫下，將NCS (12.7 g，95.0 mmol)添加至菸鹼醛肟(10.8 g，88.0 mmol)及吡啶(0.715 mL，8.84 mmol)於THF (150 mL)中之混合物中。攪拌混合物且在50℃下加熱1小時。混合物用水(50 mL)淬滅且用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到N-氯化羥基菸鹼醯胺基。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.70 (s, 1H), 8.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 1.3, 4.8 Hz, 1H), 8.14 (td, J = 1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H)。LC/MS ( m/z): 157 (M+H) +
步驟C：(3-(吡啶-3-基)異㗁唑-5-基)甲醇
Figure 02_image931
在室溫下在氮氣氛圍下，將丙-2-炔-1-醇(4.9 mL，82 mmol)及TEA (5.34 mL，38.3 mmol)添加至N-氯化羥基菸鹼醯胺基(5.00 g，31.9 mmol)於THF (50 mL)中之混合物中。攪拌混合物且在50℃下加熱16小時。用飽和NaHCO 3水溶液(35 mL)淬滅混合物且用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之己烷溶離)純化，得到(3-(吡啶-3-基)異㗁唑-5-基)甲醇。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 1.6, 4.9 Hz, 1H), 8.26 (td, J = 1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 4.8, 7.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.76 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H)。LC/MS ( m/z): 177 (M+H) +
步驟D：甲烷磺酸(3-(吡啶-3-基)異㗁唑-5-基)甲酯
Figure 02_image933
在0℃下將TEA (0.593 mL，4.26 mmol)及甲磺酸酐(742 mg，4.26 mmol)添加至(3-(吡啶-3-基)異㗁唑-5-基)甲醇(0.500 g，2.84 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物2小時。用飽和NaHCO 3水溶液(15 mL)淬滅混合物且用DCM (3×20 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(15 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到(甲烷磺酸(3-(吡啶-3-基)異㗁唑-5-基)甲酯，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 255 (M+H) +
根據與上文中間物171中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下中間物表21中所示之實例。 中間物表21
中間物 結構 名稱 質量[M+H] +
中間物172
Figure 02_image935
 甲烷磺酸(3-(吡啶-2-基)異㗁唑-5-基)甲酯 255
中間物173 1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image937
在N 2氛圍下將Pd-C (10% w/w，1627 mg，1.5 mmol)添加至1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮(0.300 g，1.53 mmol)於MeOH (5 mL)中之混合物中。將混合物脫氣且用H 2回填(三次)。將混合物在H 2氛圍(15 psi)下攪拌並且在60℃下加熱1小時。過濾混合物且減壓濃縮濾液，得到1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)哌𠯤-2,3-二酮，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 199 (M+H) +
中間物174 6'-(氯甲基)-2,3'-聯吡啶之製備
Figure 02_image939
步驟A：[2,3'-聯吡啶]-6'-基甲醇
Figure 02_image941
將(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-基)甲醇(2.50 g，10.6 mmol)、2-溴吡啶(1.34 g，8.51 mmol)及PdCl 2(dppf) (0.389 g，0.532 mmol)於Na 2CO 3(2.0 M水溶液，16 mL，32 mmol)與二㗁烷(50 mL)之混合物中之混合物在100℃下攪拌及加熱2小時。用飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)淬滅混合物且用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含甲醇之二氯甲烷溶離)純化，得到[2,3'-聯吡啶]-6'-基甲醇。LC/MS ( m/z): 187 (M+H) +
步驟B：6'-(氯甲基)-2,3'-聯吡啶
Figure 02_image943
在0℃下將亞硫醯氯(353 µL，4.84 mmol)添加至[2,3'-聯吡啶]-6'-基甲醇(0.200 g，1.07 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中。使混合物升溫至室溫且攪拌2小時。減壓濃縮混合物，得到6'-(氯甲基)-2,3'-聯吡啶，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 205 (M+H) +
中間物175 3-(氯甲基)-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)嗒𠯤之製備
Figure 02_image945
步驟A：3-甲基-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)嗒𠯤
Figure 02_image947
將Cs 2CO 3(3.80 g，11.7 mmol)添加至3-氯-6-甲基嗒𠯤(1.00 g，7.78 mmol)及2H-1,2,3-三唑(1.40 mL，23.3 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物中。攪拌混合物且在100℃下加熱3小時。過濾混合物且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到3-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)嗒𠯤。LC/MS ( m/z): 162 (M+H) +
步驟B：3-(氯甲基)-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)
Figure 02_image949
攪拌3-甲基-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)嗒𠯤(0.400 g，2.48 mmol)及三氯異三聚氰酸(288 mg，1.24 mmol)於CHCl 3(15 mL)中之混合物且在60℃下加熱3小時。過濾混合物，且殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到3-(氯甲基)-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)。LC/MS ( m/z): 196 (M+H) +
中間物176 3-(氯甲基)-5-(吡啶-2-基)異㗁唑之製備
Figure 02_image951
在0℃下將亞硫醯氯(0.041 mL，0.57 mmol)添加至(5-(吡啶-2-基)異㗁唑-3-基)甲醇(0.050 g，0.28 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物1小時。在減壓下濃縮混合物，得到3-(氯甲基)-5-(吡啶-2-基)異㗁唑，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 195 (M+H) +
中間物177 3-(氯甲基)-5-(吡啶-3-基)異㗁唑之製備
Figure 02_image953
步驟A：5-(吡啶-3-基)異㗁唑-3-羧酸乙酯
Figure 02_image955
將3-乙炔基吡啶(2.00 g，19.4 mmol)、(E)-2-氯-2-(羥亞胺基)乙酸乙酯(8.82 g，58.2 mmol)及NaHCO 3(4.89 g，58.2 mmol)於EtOAc (12 mL)中之混合物攪拌且在100℃下在微波中加熱1小時。過濾混合物，且殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到5-(吡啶-3-基)異㗁唑-3-羧酸乙酯。LC/MS ( m/z): 219 (M+H) +
步驟B：(5-(吡啶-3-基)異㗁唑-3-基)甲醇
Figure 02_image957
在0℃下將NaBH 4(1.98 g，52.2 mmol)添加至5-(吡啶-3-基)異㗁唑-3-羧酸乙酯(3.80 g，17.4 mmol)於MeOH (50 mL)中之混合物中。攪拌混合物且在50℃下加熱24小時。用飽和NH 4Cl水溶液(100 mL)淬滅混合物且用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到(5-(吡啶-3-基)異㗁唑-3-基)甲醇。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 8.26 (td, J = 1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 4.8, 7.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.59 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H)。LC/MS ( m/z): 177 (M+H) +
步驟C：3-(氯甲基)-5-(吡啶-3-基)異㗁唑
Figure 02_image959
在0℃下將亞硫醯氯(0.041 mL，0.57 mmol)添加至(5-(吡啶-2-基)異㗁唑-3-基)甲醇(0.050 g，0.28 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物1小時。在減壓下濃縮混合物，得到3-(氯甲基)-5-(吡啶-2-基)異㗁唑，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 195 (M+H) +
中間物178 甲磺酸[2,3'-聯吡啶]-6'-基甲酯之製備
Figure 02_image961
在0℃下將甲磺酸酐(103 mg，0.591 mmol)添加至[2,3'-聯吡啶]-6'-基甲醇(0.100 g，0.537 mmol)及TEA (0.082 mL，0.59 mmol)於DCM (4 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物1小時。混合物用水(3 mL)淬滅且用DCM (3×3 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得甲磺酸[2,3'-聯吡啶]-6'-基甲酯，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 265 (M+H) +
中間物179 2-(4-(氯甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶之製備
Figure 02_image963
步驟A：1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯
Figure 02_image965
依序添加丙炔酸甲酯(6.67 mL，74.9 mmol)、CuSO 4(0.399 g，2.50 mmol)及(+)-L-抗壞血酸鈉(0.990 g，5.00 mmol)至2-疊氮吡啶(3.00 g，25.0 mmol)於t-BuOH (30 mL)中之混合物中。攪拌混合物且在50℃下加熱2小時。過濾混合物且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化殘餘物，得到1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯。 1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷- d) δ 9.10 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 0.9, 4.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 0.8, 4.9, 7.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H)。LC/MS ( m/z): 205 (M+H) +
步驟B：(1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇
Figure 02_image967
在0℃下將LiBH 4(133 mg，6.12 mmol)添加至1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(0.500 g，2.45 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中在室溫下攪拌混合物20小時。用水(10 mL)淬滅混合物且用EtOAc (3×15 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到(1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。 1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷- d) δ 8.58 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 1.0, 5.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.37 (ddd, J = 1.0, 4.9, 7.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H)。LC/MS ( m/z): 177 (M+H) +
步驟C：2-(4-(氯甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶
Figure 02_image969
在0℃下將亞硫醯氯(0.186 mL，2.55 mmol)添加至(1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(0.150 g，0.851 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物16小時。減壓濃縮混合物，得到2-(4-(氯甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 195 (M+H) +
中間物180 2-(氯甲基)-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶之製備
Figure 02_image971
步驟A：2-甲基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶
Figure 02_image973
將5-溴-2-甲基吡啶(5.00 g，29.1 mmol)、1H-1,2,3-三唑(2.53 mL，43.6 mmol)、碘化銅(I) (0.554 g，2.91 mmol)、(S,S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺(0.620 g，4.36 mmol)及磷酸鉀(12.3 g，58.1 mmol)於DMF (120 mL)中之混合物攪拌並在100℃下加熱16小時。用水(150 mL)淬滅混合物且用EtOAc (3×150 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到2-甲基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶。LC/MS ( m/z): 161 (M+H) +
步驟B：1-氧化2-甲基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶
Figure 02_image975
在室溫下攪拌2-甲基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶(0.040 g，0.25 mmol)及3-氯過氧苯甲酸(47 mg，0.28 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物16小時。混合物用水(2 mL)淬滅且用DCM (3×2 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到1-氧化2-甲基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶，其未經純化即用於下一步驟中。
步驟C：(5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)甲醇
Figure 02_image977
在室溫下攪拌1-氧化2-甲基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶(0.390 g，2.21 mmol)及TFAA (0.688 mL，4.87 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物40小時。減壓濃縮混合物並將殘餘物分配於水(10 mL)與EtOAc (10 mL)之間。將有機層分離，且用EtOAc (3×10 mL)再萃取水溶液。合併有機層，用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到(5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)甲醇。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 2.6, 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H)。LC/MS ( m/z): 177 (M+H) +
步驟D：2-(氯甲基)-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶
Figure 02_image979
在0℃下將亞硫醯氯(0.435 mL，5.96 mmol)添加至(5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)甲醇(0.350 g，1.99 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中。使混合物升溫至室溫且攪拌16小時。在減壓下濃縮混合物，得到2-(氯甲基)-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 195 (M+H) +
實例1 1-環丁基-4-((6-(2-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image981
1-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)-4-環丁基哌𠯤-2,3-二酮(3.50 g，11.9 mmol)、(2-氟苯基)
Figure 111116132-A0304-1
酸(1.75 g，12.5 mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(0.45 g，0.69 mmol)及磷酸三鉀(3.78 g，17.8 mmol)於水(10 mL)及1,4-二㗁烷(50 mL)中之混合物用氬氣脫氣5分鐘。攪拌混合物且在80℃下加熱3小時。將混合物冷卻至室溫，且將有機層分離，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到產物。將產物溶解於1,2-二氯乙烷(50 mL)中。添加亞硫酸氫鈉(4.58 g，44.0 mmol)，並攪拌混合物且在65℃下加熱12小時。將混合物冷卻至室溫，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到1-環丁基-4-((6-(2-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷- d) δ 8.15 (td, J= 7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.34 (td, J= 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 5.05 - 4.94 (m, 3H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 2.25 - 2.05 (m, 4H), 1.79 - 1.69 (m, 2H)。LC/MS ( m/z): 355 (M+H) +
實例2 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image983
將1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)哌𠯤-2,3-二酮(0.800 g，4.44 mmol)、2-(氯甲基)-5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑(1.02 g，4.44 mmol)及Cs 2CO 3(1.81 g，13.3 mmol)於DMF (25 mL)中之混合物攪拌且在60℃下加熱12小時。將混合物冷卻至室溫且過濾。減壓濃縮反應混合物，且藉由矽膠層析(用含甲醇之二氯甲烷溶離)純化殘餘物，得到1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.55 (dt, J= 8.1 Hz, 5.7 Hz, 1H), 7.31 (dt, J= 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 2H), 2.50 (s, 1H), 2.20 (s, 6H)。LC/MS ( m/z): 373 (M+H) +
實例3 1-環戊基-4-((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image985
1-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮(10 mg，0.032 mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(2 mg，3 µmol)、苯基
Figure 111116132-A0304-1
酸(5 mg，0.04 mmol)及K 3PO 4(21 mg，0.097 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之混合物用氮氣充氣5分鐘。攪拌反應混合物且在氮氣氛圍下加熱至80℃持續16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(10 mL)淬滅，且用EtOAc (3×10 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到1-環戊基-4-((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷- d) δ8.07-8.03 (m, 2H), 7.92 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 4.89 (quin, J= 8.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.74-1.59 (m, 4H), 1.50 - 1.42 (m, 2H)。LC/MS ( m/z): 351 (M+H) +
根據與上文實例3中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下實例表1中所示之實例。 實例表1
實例 結構 名稱 質量[M+H] +
實例4
Figure 02_image987
 1-環戊基-4-((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 351
實例5
Figure 02_image989
 1-環戊基-4-((5-(噻唑-5-基)嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 358
實例6
Figure 02_image991
 1-環戊基-4-((6-(㗁唑-5-基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 342
實例7
Figure 02_image993
 1-(3-苯基環丁基)-4-((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 413
實例8
Figure 02_image995
 1-環戊基-4-((5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 375
實例9
Figure 02_image997
 1-環戊基-4-((6-(2-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 369
實例10
Figure 02_image999
 1-環戊基-4-((3-氟-5-(噻唑-5-基)吡啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 375
實例11
Figure 02_image1001
 1-環戊基-4-((6-(噻唑-5-基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 358
實例12
Figure 02_image1003
 1-環丁基-4-((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 337
實例13
Figure 02_image1005
 1-環戊基-4-((5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 375
實例14
Figure 02_image1007
 1-環戊基-4-((6-(3-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 369
實例15
Figure 02_image1009
 1-((6-(1H-吡唑-4-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮 341
實例16
Figure 02_image1011
 1-環戊基-4-((3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 358
實例17
Figure 02_image1013
 1-環戊基-4-((6-(噻唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 357
實例18
Figure 02_image1015
 1-環戊基-4-((6-(㗁唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 341
實例19
Figure 02_image1017
 1-環戊基-4-(2-氟-4-(噻唑-5-基)苯甲基)哌𠯤-2,3-二酮 374
實例20
Figure 02_image1019
 1-環丁基-4-((6-(3-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 355
實例21
Figure 02_image1021
 1-環丁基-4-((6-(2,3-二氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 373
實例22
Figure 02_image1023
 1-環丁基-4-((6-(3,5-二氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 373
實例23
Figure 02_image1025
 1-環戊基-4-(2-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲基)哌𠯤-2,3-二酮 357
實例24
Figure 02_image1027
 1-((6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮 340
實例25
Figure 02_image1029
 1-((6-(1H-吡唑-4-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-環丁基哌𠯤-2,3-二酮 327
實例26
Figure 02_image1031
 1-環丁基-4-((5-苯基吡啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 336
實例27
Figure 02_image1033
 1-環丁基-4-((5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 361
實例28
Figure 02_image1035
 1-環丁基-4-((5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 359
實例29
Figure 02_image1037
 1-環丁基-4-((5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 361
實例30
Figure 02_image1039
 1-環丁基-4-((5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 359
實例31
Figure 02_image1041
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 373
實例32
Figure 02_image1043
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 373
實例33
Figure 02_image1045
 1-環丁基-4-((5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 361
實例34
Figure 02_image1047
 1-環丁基-4-((5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 359
實例35
Figure 02_image1049
 1-環戊基-4-((5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 373
實例36
Figure 02_image1051
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 371
實例37
Figure 02_image1053
 1-環戊基-4-((6-(吡啶-3-基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 352
實例38
Figure 02_image1055
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 349
實例39
Figure 02_image1057
 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 367
實例40
Figure 02_image1059
 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 387
實例41
Figure 02_image1061
 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 385
實例42
Figure 02_image1063
 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 387
實例43
Figure 02_image1065
 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 385
實例44
Figure 02_image1067
 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 387
實例45
Figure 02_image1069
 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 385
實例46
Figure 02_image1071
 1-環戊基-4-((5-(2-氟苯基)吡𠯤-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 369
實例47
Figure 02_image1073
 1-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-((反式)-3-苯基環丁基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 417
實例48
Figure 02_image1075
 1-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-((順式)-3-苯基環丁基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 417
實例49
Figure 02_image1077
 1-環丁基-4-((6-(2-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 353
實例50
Figure 02_image1079
 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((6-(2-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 379
實例51
Figure 02_image1081
 1-((1R,3r,5S)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((6-(2-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 381
實例52
Figure 02_image1083
 1-環戊基-4-((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 349
實例53
Figure 02_image1085
 1-環戊基-4-((6-(2-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 367
實例54
Figure 02_image1087
 1-環丁基-4-((5-(3-氟苯基)異㗁唑-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 342
實例55
Figure 02_image1089
 1-環丁基-4-((5-(4-氟苯基)異㗁唑-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 342
實例56
Figure 02_image1091
 1-環丁基-4-((5-苯基異㗁唑-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 324
實例57
Figure 02_image1093
 1-環丁基-4-((5-(2-氟苯基)異㗁唑-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 342
實例58
Figure 02_image1095
 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 361
實例59
Figure 02_image1097
 1-環戊基-4-((6-(3-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 367
實例60
Figure 02_image1099
 1-環戊基-4-((5-(2-氟苯基)異㗁唑-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 358
實例61
Figure 02_image1101
 1-環戊基-4-((5-(2-氟苯基)異㗁唑-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 356
實例62
Figure 02_image1103
 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((6-(2-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 381
實例63
Figure 02_image1105
 1-環丁基-4-((6-(3-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 353
實例64
Figure 02_image1107
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((6-(3-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 365
實例65
Figure 02_image1109
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((6-(3-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 367
實例66
Figure 02_image1111
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((6-(2-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 367
實例67
Figure 02_image1113
 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((5-(3-氟苯基)異㗁唑-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 368
實例68
Figure 02_image1115
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 371
實例69
Figure 02_image1117
 1-環丁基-4-((5-苯基噻唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 342
實例70
Figure 02_image1119
 1-環丁基-4-((2-苯基噻唑-5-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 342
實例71
Figure 02_image1121
 1-環丁基-4-((6-(2,3-二氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 371
實例72
Figure 02_image1123
 1-環丁基-4-((6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 352
實例73
Figure 02_image1125
 1-環丁基-4-((5-(2-氟苯基)吡𠯤-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 355
實例74
Figure 02_image1127
 1-環丁基-4-((5-(2-氟苯基)吡𠯤-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 353
實例75
Figure 02_image1129
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-(2-氟苯基)吡𠯤-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 365
實例76
Figure 02_image1131
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-(3-氟苯基)異㗁唑-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 356
實例77
Figure 02_image1133
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-(2-氟苯基)異㗁唑-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 354
實例78
Figure 02_image1135
 1-環丁基-4-((2-(2-氟苯基)噻唑-5-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 360
實例79
Figure 02_image1137
 1-環丁基-4-((2-(3-氟苯基)噻唑-5-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 360
實例80
Figure 02_image1139
 1-環丁基-4-((6-(苯基-d 5)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 342
實例81
Figure 02_image1141
 1-((6-(5-溴-2-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-環丁基哌𠯤-2,3-二酮 433，435
實例82
Figure 02_image1143
 1-((5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-(1-甲基環丁基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 373
實例83
Figure 02_image1145
 1-((5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-(1-甲基環丁基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 373
實例84
Figure 02_image1147
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-(鄰甲苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 369
實例85
Figure 02_image1149
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((6-(吡啶-3-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 348
實例86
Figure 02_image1151
 1-([2,3'-聯吡啶]-6'-基甲基)-4-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 347
實例87
Figure 02_image1153
 1-(1-甲基環丙基)-4-((6-(吡啶-2-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 336
實例88
Figure 02_image1155
 1-([2,3'-聯吡啶]-6'-基甲基)-4-(1-甲基環丙基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 335
實例89
Figure 02_image1157
 1-(2,3-二側氧基-4-((6-(吡啶-3-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)環丙烷-1-甲腈 347
實例90
Figure 02_image1159
 1-(1-甲基環丙基)-4-((6-(吡啶-3-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 336
實例91
Figure 02_image1161
 1-(2,3-二側氧基-4-((6-(吡啶-2-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)環丙烷-1-甲腈 347
實例92
Figure 02_image1163
 1-(4-([2,3'-聯吡啶]-6'-基甲基)-2,3-二側氧基-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)環丙烷-1-甲腈 346
實例93
Figure 02_image1165
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((6-(吡啶-2-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 348
實例94
Figure 02_image1167
 1-(1-甲基環丙基)-4-((6-(噻唑-5-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 342
實例95
Figure 02_image1169
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((6-(噻唑-5-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 354
實例96A及96B 反式-1-(3-苯基環丁基)-4-((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮及 順式-1-(3-苯基環丁基)-4-((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1171
1-(3-苯基環丁基)-4-((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之異構混合物藉由對掌性SFC純化(SJ 21×250 mm管柱，45% MeOH w/ 0.1% NH 4OH作為共溶劑)來解析，獲得 反式1-(3-苯基環丁基)-4-((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮作為第一溶離峰及 順式-1-(3-苯基環丁基)-4-((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮作為第二溶離峰。
峰1： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.23 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 2H), 7.77 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 7.38 - 7.36 (m, 4H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 5.01 (p, J= 8.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.79 - 3.75 (m, 4H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.37 - 2.33 (m, 2H)。LC/MS ( m/z): 413 (M+H) +
峰2： 1H NMR (499 MHz, DMSO- d 6) δ 8.23 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.16 - 8.14 (m, 2H), 7.76 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 7.34 - 7.29 (m, 4H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 4H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 2.64 - 2.51 m, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 2H)。LC/MS ( m/z): 413 (M+H) +
實例97 1-環戊基-4-((6-苯基吡啶-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1173
在0℃下將NaH (25 mg，0.62 mmol，60%於礦物油中之分散液)添加至1-環戊基哌𠯤-2,3-二酮(75 mg，0.42 mmol)及5-(溴甲基)-2-苯基吡啶(102 mg，0.42 mmol)於DMF (4 mL)中之混合物中。使反應混合物升溫至室溫且攪拌12小時。用水(0.5 mL)淬滅混合物且過濾。減壓濃縮反應混合物，且藉由矽膠層析(用含甲醇之二氯甲烷溶離)純化殘餘物，得到1-環戊基-4-((6-苯基吡啶-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ8.61 (s, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.53-7.41 (m, 3H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 4H)。LC/MS ( m/z): 350 (M+H) +
根據與上文實例97中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下實例表2中所示之實例。 實例表2
實例 結構 名稱 質量[M+H] +
實例98
Figure 02_image1175
 1-環戊基-4-((5-苯基吡啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 350
實例99(峰1)
Figure 02_image1177
 (R或S)-1-環戊基-4-(1-(6-苯基吡啶-3-基)乙基)哌𠯤-2,3-二酮 364
實例100
Figure 02_image1179
 1-環戊基-4-((3-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 367
實例101
Figure 02_image1181
 1-環戊基-4-((3-氟-5-苯基吡啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 368
實例102
Figure 02_image1183
 1-環戊基-4-((5-氟-6-苯基吡啶-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 368
實例103
Figure 02_image1185
 1-環戊基-4-((3-苯基-1,2,4-三𠯤-6-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 352
實例104
Figure 02_image1187
 1-環戊基-4-((5-苯基異㗁唑-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 340
實例105
Figure 02_image1189
 1-環丁基-4-((5-苯基異㗁唑-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 326
實例106
Figure 02_image1191
 1-環丁基-4-((3-氟-5-苯基吡啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 354
實例107
Figure 02_image1193
 1-環丁基-4-((2-苯基嘧啶-5-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 337
實例108
Figure 02_image1195
 1-環丁基-4-(1-(5-苯基吡𠯤-2-基)乙基)哌𠯤-2,3-二酮 351
實例109
Figure 02_image1197
 1-((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-環丁基哌𠯤-2,3-二酮 327
實例110
Figure 02_image1199
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((2-苯基嘧啶-5-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 349
實例111
Figure 02_image1201
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((2-苯基嘧啶-5-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 347
實例112
Figure 02_image1203
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-苯基吡𠯤-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 349
實例113
Figure 02_image1205
 1-((6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-4-環丁基哌𠯤-2,3-二酮 327
實例114
Figure 02_image1207
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-苯基吡啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 348
實例115
Figure 02_image1209
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-苯基吡啶-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 346
實例116
Figure 02_image1211
 1-((6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(雙環[1.1.1]戊-1-基)哌𠯤-2,3-二酮 339
實例117
Figure 02_image1213
 1-((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(雙環[1.1.1]戊-1-基)哌𠯤-2,3-二酮 339
實例118
Figure 02_image1215
 1-環丁基-4-((5-苯基吡𠯤-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 337
實例119
Figure 02_image1217
 1-環戊基-4-(2-(5-苯基異㗁唑-3-基)乙基)哌𠯤-2,3-二酮 354
實例120
Figure 02_image1219
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 353
實例121
Figure 02_image1221
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 355
實例122
Figure 02_image1223
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((6-苯基吡啶-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 348
實例123
Figure 02_image1225
 1-環丁基-4-((5-氟-6-苯基吡啶-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 354
實例124
Figure 02_image1227
 1-環戊基-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 355
實例125
Figure 02_image1229
 1-(順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((5-苯基吡𠯤-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 361
實例126
Figure 02_image1231
 1-環戊基-4-((5-苯基吡𠯤-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 349
實例127
Figure 02_image1233
 1-環丁基-4-((5-苯基吡𠯤-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 335
實例128
Figure 02_image1235
 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((5-氟-6-苯基吡啶-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 378
實例129
Figure 02_image1237
 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((5-苯基吡𠯤-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 363
實例130
Figure 02_image1239
 1-環丁基-4-((2-苯基嘧啶-5-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 335
實例131
Figure 02_image1241
 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((5-氟-6-苯基吡啶-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 380
實例132
Figure 02_image1243
 1-環戊基-4-((3-苯基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 339
實例133 (R或S)-1-環戊基-4-(1-(5-苯基嘧啶-2-基)乙基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1245
在室溫下將Cs 2CO 3(619 mg，1.90 mmol)添加至1-環戊基哌𠯤-2,3-二酮(138 mg，0.760 mmol)及2-(1-溴乙基)-5-苯基吡啶(0.200 g，0.760 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中。攪拌反應混合物且在60℃下加熱12小時。減壓濃縮混合物。使殘餘物分配於水(10 mL)與DCM (10 mL)之間。將有機層分離，且用額外DCM (3×10 mL)洗滌水層。合併有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到(R及S)-1-環戊基-4-(1-(5-苯基嘧啶-2-基)乙基)哌𠯤-2,3-二酮之混合物。外消旋混合物藉由對掌性SFC(Phenomenex Cellulose-2 (250 mm x 30 mm，10 uM)含0.1%氨之45%甲醇作為溶離劑)解析，得到(R或S)-1-環戊基-4-(1-(5-苯基嘧啶-2-基)乙基)哌𠯤-2,3-二酮作為第二溶離峰。 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ = 9.03 (s, 2H), 7.71 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 5.82 (q, J=7.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 3.71 - 3.66 (m, 3H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.79 (br s, 2H), 1.72 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.69 - 1.62 (m, 4H)。LC/MS ( m/z): 365 (M+H) +
實例134 (R或S)-1-環丁基-4-(1-(5-苯基嘧啶-2-基)乙基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1247
在室溫下將Cs 2CO 3(226 mg，0.694 mmol)添加至1-環丁基哌𠯤-2,3-二酮(47 mg，0.28 mmol)與2-(1-溴乙基)-5-苯基吡啶(73 mg，0.28 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物中。攪拌混合物且在60℃下加熱1小時。將反應物冷卻至室溫且減壓濃縮。使殘餘物分配於水(10 mL)與DCM (10 mL)之間。將有機層分離，且用額外DCM (3×10 mL)洗滌水溶液。合併有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含甲醇之二氯甲烷溶離)純化，得到(R及S)-1-環丁基-4-(1-(5-苯基嘧啶-2-基)乙基)哌𠯤-2,3-二酮之混合物。外消旋混合物藉由對掌性SFC(Phenomenex Cellulose-2 (250 mm x 30 mm，10 uM)含0.1%氨之45%甲醇作為溶離劑)解析，得到(R或S)-1-環丁基-4-(1-(5-苯基嘧啶-2-基)乙基)哌𠯤-2,3-二酮作為第二溶離峰。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.03 (s, 2H), 7.72 - 7.69 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 5.89 - 5.75 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 4H), 2.32 - 2.16 (m, 4H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.70 (m, 3H)。LC/MS ( m/z): 351 (M+H) +
實例135 1-環丁基-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1249
攪拌1-環丁基哌𠯤-2,3-二酮(1.50 g，8.92 mmol2-(氯甲基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑(1.88 g，8.92 mmol)及Cs 2CO 3(3.49 g，10.7 mmol)於DMF (20 ml)中之混合物且在60℃下加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含甲醇之二氯甲烷溶離)純化，得到1-環丁基-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.97 (dd, J = 7.6 Hz, 1.7 Hz, 2H), 7.65 - 7.50 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 3.73 - 3.68 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H)。LC/MS ( m/z): 343 (M+H) +
實例136 1-((5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-環丁基哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1251
將1-環丁基哌𠯤-2,3-二酮(8.56 g，50.9 mmol)、2-(氯甲基)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶(9.00 g，46.2 mmol)及碳酸鉀(12.8 g，92.0 mmol)於乙腈(100 mL)中之混合物加熱至65℃且攪拌3天。使反應混合物冷卻至室溫，且用10:1 DCM/甲醇(500 mL)稀釋。將混合物攪拌15分鐘且隨後過濾(以移除鉀鹽)。將矽膠(80 g)直接添加至濾液中，且接著減壓濃縮濾液，得到吸附至二氧化矽上之粗產物。經二氧化矽吸附之產物藉由矽膠層析(溶離含甲醇之二氯甲烷)純化，得到呈固體之產物。在室溫下將固體懸浮於20%甲醇/乙酸乙酯(900 mL)中。攪拌混合物且加熱至70℃直至所有固體溶解(約1.5小時)。隨後減壓濃縮混合物。隨後真空乾燥經分離殘餘物。在室溫下將固體懸浮於乙酸乙酯(250 ml)中。經1小時之時段將己烷(50 mL)逐滴添加至經攪拌之混合物中。在室溫下攪拌懸浮液18小時。過濾懸浮液，且用1:1含乙酸乙酯之己烷(40 mL)洗滌所收集之固體。真空乾燥所收集之固體，得到1-((5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-環丁基哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.19 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.37 (dd, J= 8.5, 2.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.59 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.63 (s, 4H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 2H)。LC/MS ( m/z): 327 (M+H) +
實例137 1-環丁基-4-((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1253
攪拌1-環丁基-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮(2.44 g，14.7 mmol)、3-(氯甲基)-6-苯基嗒𠯤(3.00 g，14.7 mmol)及Cs 2CO 3(4.78 g，14.7 mmol)於DMF (20 ml)中之混合物且在60℃下加熱1小時。將混合物冷卻至室溫，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之二氯甲烷溶離)純化，得到1-環丁基-4-((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷- d) δ8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 6.61 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.10 - 4.92 (m, 1H), 2.41-2.38 (m, 2H), 2.17-2.14 (m, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 2H)。LC/MS ( m/z): 335 (M+H) +
實例138 1-環丁基-4-((5-(吡啶-2-基)異㗁唑-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1255
攪拌1-環丁基哌𠯤-2,3-二酮(1.99 g，11.8 mmol)、甲烷磺酸(5-(吡啶-2-基)異㗁唑-3-基)甲酯(3.00 g，11.8 mmol)及Cs 2CO 3(5.00 g，15.3 mmol)於DMF (25 mL)中之混合物且在60℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。減壓濃縮濾液，且藉由矽膠層析(用含甲醇之二氯甲烷溶離)純化殘餘物，接著藉由逆相HPLC (用含NH 4HCO 3調節劑的乙腈/水溶離)純化，得到1-環丁基-4-((5-(吡啶-2-基)異㗁唑-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷- d) δ8.79 - 8.48 (m, 1H), 7.97 - 7.73 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.99 (quin, J= 8.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 2H)。LC/MS ( m/z): 327 (M+H) +
實例139 1-環戊基-4-((3-氟-5-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1257
將甲烷磺酸(3-氟基-5-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)甲酯(5 mg，0.02 mmol)、1-環戊基哌𠯤-2,3-二酮(4 mg，0.02 mmol)及Cs 2CO 3(10 mg，0.03 mmol)於DMF (0.5 mL)中之混合物攪拌且在80℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM (3 mL)稀釋，且經由矽藻土過濾。減壓濃縮濾液，且藉由鹼性氧化鋁層析(用[EtOAc:EtOH (3:1)]/己烷溶離)純化殘餘物，得到1-環戊基-4-((3-氟-5-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.98 (s, 1H), 8.25 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 4H)。LC/MS ( m/z): 375 (M+H) +
根據與上文實例139中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下實例表3中所示之實例。 實例表3
實例 結構 名稱 質量[M+H] +
實例140
Figure 02_image1259
 1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮 340
實例141
Figure 02_image1261
 1-(3-苯基環丁基)-4-((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 413
實例142
Figure 02_image1263
 1-(3-苯基環丁基)-4-((6-苯基吡啶-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 412
實例143
Figure 02_image1265
 1-環丁基-4-((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 335
實例144
Figure 02_image1267
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 371
實例145
Figure 02_image1269
 1-環戊基-4-((5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 373
實例146
Figure 02_image1271
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-苯基異㗁唑-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 338
實例147
Figure 02_image1273
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-苯基異㗁唑-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 336
實例148
Figure 02_image1275
 1-環丁基-4-((3-苯基異㗁唑-5-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 326
實例149
Figure 02_image1277
 1-環丁基-4-((3-(2-氟苯基)異㗁唑-5-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 344
實例150
Figure 02_image1279
 1-環丁基-4-((3-(4-氟苯基)異㗁唑-5-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 344
實例151
Figure 02_image1281
 1-環丁基-4-((3-苯基異㗁唑-5-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 324
實例152
Figure 02_image1283
 1-環丁基-4-((3-(2-氟苯基)異㗁唑-5-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 342
實例153
Figure 02_image1285
 1-環戊基-4-((3-(3-氟苯基)異㗁唑-5-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 358
實例154
Figure 02_image1287
 1-環戊基-4-((3-(2-氟苯基)異㗁唑-5-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 358
實例155
Figure 02_image1289
 1-環戊基-4-((3-(3-氟苯基)異㗁唑-5-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 356
實例156
Figure 02_image1291
 1-環戊基-4-((3-(2-氟苯基)異㗁唑-5-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 356
實例157
Figure 02_image1293
 1-環丁基-4-((3-(3-氟苯基)異㗁唑-5-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 342
實例158
Figure 02_image1295
 1-環丁基-4-((3-(3-氟苯基)異㗁唑-5-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 344
實例159
Figure 02_image1297
 1-環丁基-4-((3-(4-氟苯基)異㗁唑-5-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 342
實例160
Figure 02_image1299
 1-環丁基-4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 323
實例161
Figure 02_image1301
 1-環丁基-4-((3-(吡啶-2-基)異㗁唑-5-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 325
實例162
Figure 02_image1303
 1-環戊基-4-((3-(4-氟苯基)異㗁唑-5-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 358
實例163
Figure 02_image1305
 1-環戊基-4-((3-(吡啶-2-基)異㗁唑-5-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 339
實例164
Figure 02_image1307
 1-環戊基-4-((3-(4-氟苯基)異㗁唑-5-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 356
實例165
Figure 02_image1309
 1-環丁基-4-((3-苯基異噻唑-5-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 340
實例166
Figure 02_image1311
 1-(1-甲基環丁基)-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 357
實例167
Figure 02_image1313
 1-(1-甲基環丁基)-4-((5-苯基異㗁唑-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 340
實例168
Figure 02_image1315
 1-環丁基-4-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 323
實例169
Figure 02_image1317
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-(吡啶-2-基)異㗁唑-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 337
實例170
Figure 02_image1319
 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((3-苯基異㗁唑-5-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 352
實例171
Figure 02_image1321
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((3-苯基異㗁唑-5-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 338
實例172
Figure 02_image1323
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((3-(吡啶-2-基)異㗁唑-5-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 337
實例173
Figure 02_image1325
 1-環丁基-4-((5-苯基異噻唑-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 340
實例174
Figure 02_image1327
 1-環丁基-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 325
實例175
Figure 02_image1329
 1-環丁基-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 323
實例176
Figure 02_image1331
 1-((5-(2H-四唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-環丁基哌𠯤-2,3-二酮 328
實例177
Figure 02_image1333
 1-環丁基-4-((3-(吡啶-2-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 326
實例178
Figure 02_image1335
 1-((5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-環丁基-5-甲基哌𠯤-2,3-二酮 341
實例179
Figure 02_image1337
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 389
實例180
Figure 02_image1339
 (R或S)-2-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)六氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤-3,4-二酮 343
實例181
Figure 02_image1341
 1-(1-甲基環丁基)-4-((3-苯基異㗁唑-5-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 338
實例182
Figure 02_image1343
 (R或S)-2-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)六氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤-3,4-二酮 343
實例183
Figure 02_image1345
 1-(雙環[2.1.1]己-2-基)-4-((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 363
實例184
Figure 02_image1347
 1-(雙環[2.1.1]己-2-基)-4-((6-(2-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 381
實例185
Figure 02_image1349
 1-((3-(3-氟苯基)異㗁唑-5-基)甲基)-4-(1-甲基環丁基)哌𠯤-2,3-二酮 358
實例186
Figure 02_image1351
 1-((3-(3-氟苯基)異㗁唑-5-基)甲基)-4-(1-甲基環丁基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 356
實例187
Figure 02_image1353
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-(噻唑-2-基)異㗁唑-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 343
實例188
Figure 02_image1355
 1-((3-(4-氟苯基)異㗁唑-5-基)甲基)-4-(1-甲基環丁基)哌𠯤-2,3-二酮 358
實例189
Figure 02_image1357
 1-((3-(4-氟苯基)異㗁唑-5-基)甲基)-4-(1-甲基環丁基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 356
實例190
Figure 02_image1359
 1-((2,2-二氟-3-苯基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-4-(1-甲基環丁基)哌𠯤-2,3-二酮 375
實例191
Figure 02_image1361
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((2,2-二氟-3-苯基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 373
實例192
Figure 02_image1363
 1-環丁基-4-((6-(2,6-二氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 371
實例193
Figure 02_image1365
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((6-(2-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 365
實例194
Figure 02_image1367
 1-(1-(氟甲基)環丙基)-4-((5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 379
實例195
Figure 02_image1369
 1-(1-(氟甲基)環丙基)-4-((6-(2-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 373
實例196
Figure 02_image1371
 1-(1-(氟甲基)環丙基)-4-((3-苯基異㗁唑-5-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 344
實例197
Figure 02_image1373
 1-((6-(2-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-(1-甲基環丙基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 353
實例198
Figure 02_image1375
 1-(4-((6-(2-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)-2,3-二側氧基-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)環丙烷-1-甲腈 364
實例199
Figure 02_image1377
 1-(1-甲基環丙基)-4-((3-(吡啶-2-基)異㗁唑-5-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 325
實例200
Figure 02_image1379
 1-(2,3-二側氧基-4-((3-(吡啶-2-基)異㗁唑-5-基)甲基)-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)環丙烷-1-甲腈 336
實例201
Figure 02_image1381
 1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((6-(2-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 383
實例202
Figure 02_image1383
 1-((5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(1-甲基環丙基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 325
實例203
Figure 02_image1385
 1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((3-(吡啶-2-基)異㗁唑-5-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 355
實例204
Figure 02_image1387
 1-(2,3-二側氧基-4-((6-(噻唑-2-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)環丙烷-1-甲腈 353
實例205
Figure 02_image1389
 1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((6-(噻唑-2-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 372
實例206
Figure 02_image1391
 1-(1-甲基環丙基)-4-((5-(吡啶-2-基)異㗁唑-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 325
實例207
Figure 02_image1393
 1-(2,3-二側氧基-4-((5-(吡啶-2-基)異㗁唑-3-基)甲基)-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)環丙烷-1-甲腈 336
實例208
Figure 02_image1395
 1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-(吡啶-2-基)異㗁唑-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 355
實例209
Figure 02_image1397
 1-(1-甲基環丙基)-4-((5-(吡啶-3-基)異㗁唑-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 325
實例210
Figure 02_image1399
 1-(2,3-二側氧基-4-((5-(吡啶-3-基)異㗁唑-3-基)甲基)-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)環丙烷-1-甲腈 336
實例211
Figure 02_image1401
 1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-(吡啶-3-基)異㗁唑-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 355
實例212
Figure 02_image1403
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-(吡啶-3-基)異㗁唑-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 337
實例213
Figure 02_image1405
 1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((6-(噻唑-5-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 372
實例214
Figure 02_image1407
 1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((6-(吡啶-2-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 366
實例215
Figure 02_image1409
 1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((6-(吡啶-3-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 366
實例216
Figure 02_image1411
 1-((5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(1-(氟甲基)環丙基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 343
實例217
Figure 02_image1413
 1-((5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 355
實例218
Figure 02_image1415
 1-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(1-(氟甲基)環丙基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 342
實例219
Figure 02_image1417
 1-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 354
實例220
Figure 02_image1419
 1-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 354
實例221
Figure 02_image1421
 1-(1-甲基環丙基)-4-((3-(吡啶-3-基)異㗁唑-5-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 325
實例222
Figure 02_image1423
 1-(2,3-二側氧基-4-((3-(吡啶-3-基)異㗁唑-5-基)甲基)-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)環丙烷-1-甲腈 336
實例223
Figure 02_image1425
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((3-(吡啶-3-基)異㗁唑-5-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 337
實例224
Figure 02_image1427
 1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((3-(吡啶-3-基)異㗁唑-5-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 355
實例225
Figure 02_image1429
 1-(1-(氟甲基)環丙基)-4-((3-(吡啶-2-基)異㗁唑-5-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 343
實例226
Figure 02_image1431
 1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((6-(吡啶-2-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 368
實例227
Figure 02_image1433
 1-(1-(氟甲基)環丙基)-4-((6-(吡啶-3-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 354
實例228
Figure 02_image1435
 1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((6-(2-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 385
實例229
Figure 02_image1437
 1-([2,3'-聯吡啶]-6'-基甲基)-4-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 365
實例230
Figure 02_image1439
 1-((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 355
實例231
Figure 02_image1441
 1-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(1-(氟甲基)環丙基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 342
實例232
Figure 02_image1443
 1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((3-(吡啶-2-基)異㗁唑-5-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 357
實例233
Figure 02_image1445
 1-(1-(氟甲基)環丙基)-4-((6-(噻唑-2-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 360
實例234
Figure 02_image1447
 1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((6-(噻唑-2-基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 374
實例235
Figure 02_image1449
 1-((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(1-(氟甲基)環丙基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 343
實例236
Figure 02_image1451
 1-((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)哌𠯤-2,3-二酮 357
實例237
Figure 02_image1453
 1-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)哌𠯤-2,3-二酮 356
實例238
Figure 02_image1455
 1-(1-(氟甲基)環丙基)-4-((5-(吡啶-2-基)異㗁唑-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 343
實例239
Figure 02_image1457
 1-(1-(氟甲基)環丙基)-4-((6-(吡啶-2-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 354
實例240
Figure 02_image1459
 1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((3-(吡啶-3-基)異㗁唑-5-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 357
實例241
Figure 02_image1461
 1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((6-(吡啶-3-基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 368
實例242
Figure 02_image1463
 1-(1-(氟甲基)環丙基)-4-((6-(2-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 371
實例243
Figure 02_image1465
 1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((6-(噻唑-5-基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 374
實例244
Figure 02_image1467
 1-((5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)哌𠯤-2,3-二酮 357
實例245
Figure 02_image1469
 1-(1-(氟甲基)環丙基)-4-((6-(噻唑-5-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 360
實例246
Figure 02_image1471
 1-(1-(氟甲基)環丙基)-4-((3-(吡啶-3-基)異㗁唑-5-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 343
實例247
Figure 02_image1473
 1-((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-(1-(氟甲基)環丙基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 344
實例248
Figure 02_image1475
 1-((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 356
實例249
Figure 02_image1477
 1-((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)哌𠯤-2,3-二酮 358
實例250
Figure 02_image1479
 1-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)哌𠯤-2,3-二酮 356
實例251
Figure 02_image1481
 1-([2,3'-聯吡啶]-6'-基甲基)-4-(1-(氟甲基)環丙基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 353
實例252
Figure 02_image1483
 1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-(吡啶-2-基)異㗁唑-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 357
實例253
Figure 02_image1485
 1-(1-(氟甲基)環丙基)-4-((5-(吡啶-3-基)異㗁唑-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 343
實例254
Figure 02_image1487
 1-([2,3'-聯吡啶]-6'-基甲基)-4-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)哌𠯤-2,3-二酮 367
實例255
Figure 02_image1489
 1-((6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 355
實例256
Figure 02_image1491
 1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-(吡啶-3-基)異㗁唑-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 357
實例257
Figure 02_image1493
 1-(1-(氟甲基)環丙基)-4-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 343
實例258
Figure 02_image1495
 1-(2,3-二側氧基-4-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)環丙烷-1-甲腈 336
實例259
Figure 02_image1497
 1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 357
實例260
Figure 02_image1499
 1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 355
實例261
Figure 02_image1501
 1-((5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(1-(氟甲基)環丙基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 343
實例262
Figure 02_image1503
 1-((5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 355
實例263
Figure 02_image1505
 1-((5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)哌𠯤-2,3-二酮 357
實例264
Figure 02_image1507
 1-((6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(1-(氟甲基)環丙基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 343
實例265
Figure 02_image1509
 1-((6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)哌𠯤-2,3-二酮 357
實例266A及266B 順式-1-(3-苯基環丁基)-4-((6-苯基吡啶-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮及 反式-1-(3-苯基環丁基)-4-((6-苯基吡啶-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1511
1-(3-苯基環丁基)-4-((6-苯基吡啶-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之異構混合物藉由對掌性SFC純化(CCA 21×250 mm管柱，45% MeOH w/ 0.1% NH 4OH作為共溶劑)來解析，得到 順式-1-(3-苯基環丁基)-4-((6-苯基吡啶-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮作為第一溶離峰及 反式-1-(3-苯基環丁基)-4-((6-苯基吡啶-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮作為第二溶離峰。
峰1： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.63 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.96 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.44 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 4H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 4.78 - 4.66 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.62 (dd, J= 7.2, 4.0 Hz, 2H), 3.57 (dd, J= 7.0, 3.8 Hz, 2H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 2H)。LC/MS ( m/z): 412 (M+H) +
峰2： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.64 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 7.97 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.44 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 4H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 4.98 (p, J= 8.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.72 (dd, J= 7.1, 4.3 Hz, 2H), 3.61 (dd, J= 7.0, 4.3 Hz, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 2H)。LC/MS ( m/z): 412 (M+H) +
實例267 1-氧化5-((4-環戊基-2,3-二側氧基哌𠯤-1-基)甲基)-2-苯基吡啶之製備
Figure 02_image1513
在室溫下將間氯過氧苯甲酸(m-CPBA) (50 mg，0.3 mmol，85重量%)添加至1-環戊基-4-((6-苯基吡啶-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮(32 mg，0.091 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物12小時。減壓濃縮混合物，且藉由矽膠層析(用含甲醇之二氯甲烷溶離)純化殘餘物，得到1-氧化5-((4-環戊基-2,3-二側氧基哌𠯤-1-基)甲基)-2-苯基吡啶。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ8.44 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.70-1.54 (m, 4H)。LC/MS ( m/z): 366 (M+H) +
實例268 1-(2-(7-氯㖕啉-3-基)乙基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1515
步驟A：三氟甲烷磺酸7-氯㖕啉-3-基
Figure 02_image1517
在0℃下將三氟甲磺酸酐(0.42 mL，2.49 mmol)添加至TEA (0.93 mL，6.6 mmol)及7-氯㖕啉-3-醇(0.300 g，1.66 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。減壓濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到三氟甲烷磺酸7-氯㖕啉-3-基。LC/MS ( m/z): 313 (M+H) +
步驟B：7-氯-3-乙烯基㖕啉
Figure 02_image1519
用氮氣吹掃2,4,6-三乙烯基環三硼氧烷吡啶錯合物(51 mg，0.21 mmol)、三氟甲烷磺酸7-氯㖕啉-3-基(220 mg，0.71 mmol)及碳酸鉀(243 mg，1.76 mmol)之混合物。添加1,4-二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)，且混合物用氮氣充氣。添加鈀-肆(三苯基膦) (65 mg，0.056 mmol)，且攪拌反應混合物且在80℃下在氮氣氛圍下加熱12小時。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，且用飽和碳酸鈉水溶液(20 mL)洗滌。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到7-氯-3-乙烯基㖕啉。LC/MS ( m/z): 191 (M+H) +
步驟C：1-(2-(7-氯㖕啉-3-基)乙基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮
Figure 02_image1521
在室溫下將碳酸鉀(174 mg，1.26 mmol)添加至1-環戊基哌𠯤-2,3-二酮(92 mg，0.50 mmol)及7-氯-3-乙烯基㖕啉(80 mg，0.42 mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(3 mL)中之混合物中。攪拌反應混合物且在氮氣氛圍下在80℃下加熱12小時。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，且用水(50 mL)洗滌。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到1-(2-(7-氯㖕啉-3-基)乙基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ8.46 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 8.9, 2.0 Hz 1H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.02 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.58-3.51 (m, 4H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.77-1.76 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 4H)。LC/MS ( m/z): 373 (M+H) +
實例269 1-(2-(㖕啉-3-基)乙基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1523
步驟A：1-環戊基-4-(2-(1,2-二氫㖕啉-3-基)乙基)哌𠯤-2,3-二酮
Figure 02_image1525
在氮氣氛圍下在室溫下，將鈀/碳(10% w/w，4 mg，4 mmol)添加至1-(2-(7-氯㖕啉-3-基)乙基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮(15 mg，0.040 mmol)於氨(30%水溶液，0.05 mL)及MeOH (2.5 mL)中之混合物中。將反應混合物脫氣且用H 2回填(三次)。在30℃下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物3小時。過濾混合物且減壓濃縮濾液，得到1-環戊基-4-(2-(1,2-二氫㖕啉-3-基)乙基)哌𠯤-2,3-二酮，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 341 (M+H) +
步驟B：1-(2-(㖕啉-3-基)乙基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮
Figure 02_image1527
將二氧化錳(5 mg，0.06 mmol)添加至1-環戊基-4-(2-(1,2-二氫㖕啉-3-基)乙基)哌𠯤-2,3-二酮(13 mg，0.038 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中。在氮氣氛圍下，在室溫下攪拌反應混合物4小時。過濾混合物，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到1-(2-(㖕啉-3-基)乙基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ8.45 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 4.78-4.72 (m, 1H), 4.03 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 4H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 4H)。LC/MS ( m/z): 339 (M+H) +
實例270 1-環戊基-4-((2-苯基嘧啶-5-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1529
5-溴-2-苯基吡啶(117 mg，0.499 mmol)、2-(4-環戊基-2,3-二側氧基哌𠯤-1-基)乙酸(100 mg，0.4 mmol)、雙[2-(2,4-二氟苯基)-5-甲基吡啶-N,C20]-4,40-二-三級丁基-2,20-聯吡啶六氟磷酸銥(III) (Ir[dF(Me)ppy] 2(dtbpy)PF 6) (4 mg，4 µmol)、甲吡啶脒鹽酸鹽(1 mg，8 µmol)、溴化乙二醇二甲醚鎳(II) (3 mg，8 µmol)及K 3PO 4(265 mg，1.25 mmol)於DMF (3 ml)中之混合物經脫氣且用氮氣回填(三次)。在室溫下藉由34 W藍光LED (Kessil燈)照射反應混合物18小時。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相HPLC(用含碳酸氫銨調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到1-環戊基-4-((2-苯基嘧啶-5-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ8.86 (s, 2H), 8.43-8.38 (m, 2H), 7.50-7.49 (m, 3H), 4.84-4.77 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 4H)。LC/MS ( m/z): 351 (M+H) +
根據與上文實例270中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下實例表4中所示之實例。 實例表4
實例 結構 名稱 質量[M+H] +
實例271
Figure 02_image1531
 1-環戊基-4-((5-苯基吡𠯤-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 351
實例272
Figure 02_image1533
 1-環戊基-4-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-7-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 340
實例273
Figure 02_image1535
 1-環戊基-4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 339
實例274
Figure 02_image1537
 1-環戊基-4-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 339
實例275
Figure 02_image1539
 1-環戊基-4-((1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 342
實例276 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1541
在室溫下將雙環[1.1.1]戊-1-胺(14 mg，0.17 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(97 mg，0.46 mmol)添加至2-側氧基-2-((2-側氧基乙基)((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)胺基)乙酸乙酯(0.050 g，0.15 mmol)於1,2-二氯乙烷(2 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物傾入水(10 mL)中且接著用DCM (3×10 mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(用含碳酸氫銨調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.02 (s, 2H), 7.71 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.25 (s, 6H)。LC/MS (m/z): 349 (M+H) +
根據與上文實例276中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下實例表5中所示之實例。 實例表5
實例 結構 名稱 質量[M+H] +
實例277
Figure 02_image1543
 1-環丁基-4-((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 337
實例278
Figure 02_image1545
 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 363
實例279
Figure 02_image1547
 1-((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)-4-(四氫呋喃-3-基)哌𠯤-2,3-二酮 353
實例280
Figure 02_image1549
 1-(環丙基甲基)-4-((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 337
實例281
Figure 02_image1551
 1-(環丁基甲基)-4-((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 351
實例282
Figure 02_image1553
 1-(2-甲基環丁基)-4-((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 351
實例283
Figure 02_image1555
 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 369
實例284
Figure 02_image1557
 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 363
實例285
Figure 02_image1559
 3-(2,3-二側氧基-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-1-基)環丁烷-1-甲腈 368
實例286
Figure 02_image1561
 1-異丙基-4-((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 325
實例287
Figure 02_image1563
 1-新戊基-4-((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 353
實例288
Figure 02_image1565
 1-(1-氟丙-2-基)-4-((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 343
實例289
Figure 02_image1567
 1-(3-甲基環丁基)-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 356
實例290
Figure 02_image1569
 1-(3-氟環丁基)-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 361
實例291
Figure 02_image1571
 1-(3-環丙基環丁基)-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 383
實例292
Figure 02_image1573
 1-苯基-4-((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 359
實例293
Figure 02_image1575
 1-(環戊基-1-d)-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 356
實例294
Figure 02_image1577
 1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 373
實例295
Figure 02_image1579
 3-(2,3-二側氧基-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈 380
實例296
Figure 02_image1581
 1-(1-甲基-2-㗁雙環[2.1.1]己-4-基)-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 385
實例297
Figure 02_image1583
 1-(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)環丙基)-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 436
實例298
Figure 02_image1585
 1-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-(1-(三氟甲基)環丁基)哌𠯤-2,3-二酮 411
實例299
Figure 02_image1587
 1-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 375
實例300
Figure 02_image1589
 1-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-(2-(吡啶-3-基)丙-2-基)哌𠯤-2,3-二酮 408
實例301
Figure 02_image1591
 1-(2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基)-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 397
實例302
Figure 02_image1593
 1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 359
實例303
Figure 02_image1595
 1-(1-甲基環丙基)-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 343
實例304
Figure 02_image1597
 1-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-(1-(吡啶-4-基)環丙基)哌𠯤-2,3-二酮 406
實例305
Figure 02_image1599
 1-(1-(氟甲基)環丙基)-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 361
實例306
Figure 02_image1601
 1-(1-甲基環己基)-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 385
實例307
Figure 02_image1603
 1-(三級丁基)-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 345
實例308
Figure 02_image1605
 1-(2,3-二側氧基-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-1-基)環丙烷-1-甲腈 354
實例309 1-環戊基-4-((5-(哌啶-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1607
在室溫下將哌啶(6 µL，0.06 mmol)及惠寧氏鹼(17 μL，0.10 mmol)添加至1-((5-氯-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮(15 mg，0.048 mmol)於DMF (95 µL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物18小時。混合物藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到呈TFA鹽形式之1-環戊基-4-((5-(哌啶-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 4.74 (s, 2H), 4.67 (p, J= 8.3 Hz, 1H), 3.55 (dd, J= 7.0, 4.3 Hz, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 6H), 1.83 - 1.45 (m, 14H)。LC/MS (m/z): 364 (M+H) +
根據與上文實例309中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下實例表6中所示之實例。 實例表6
實例 結構 名稱 質量[M+H] +
實例310
Figure 02_image1609
 1-環戊基-4-((5-(吡咯啶-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 350
實例311
Figure 02_image1611
 (S)-1-環戊基-4-((5-(3-氟吡咯啶-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 368
實例312
Figure 02_image1613
 (S)-1-環戊基-4-((5-(3-(氟甲基)吡咯啶-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 382
實例313
Figure 02_image1615
 1-((5-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮 362
實例314 1-環戊基-4-((6-(吡咯啶-1-基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1617
在室溫下將三乙胺(0.032 ml，0.23 mmol)及吡咯啶(16 mg，0.23 mmol)添加至1-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮(0.070 g，0.23 mmol)於EtOH (2 mL)中之混合物中。攪拌反應混合物且加熱至100℃持續12小時。將反應混合物冷卻至室溫且藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到1-環戊基-4-((6-(吡咯啶-1-基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ = 7.80 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.75 - 3.52 (m, 8H), 2.20 - 2.08 (m, 4H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 4H)。LC/MS (m/z): 344 (M+H) +
根據與上文實例314中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下實例表7中所示之實例。 實例表7
實例 結構 名稱 質量[M+H] +
實例315
Figure 02_image1619
 1-環戊基-4-((6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 343
實例316
Figure 02_image1621
 1-環戊基-4-((6-(哌啶-1-基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 358
實例317
Figure 02_image1623
 1-環戊基-4-((6-𠰌啉嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 360
實例318
Figure 02_image1625
 1-((6-(氮雜環丁-1-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮 330
實例319
Figure 02_image1627
 1-環戊基-4-((6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 380
實例320
Figure 02_image1629
 1-((6-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮 356
實例321 1-((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1631
將1-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮(0.030 g，0.097 mmol)、碳酸銫(63 mg，0.19 mmol)及2H-1,2,3-三唑(7 µl，0.1 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物攪拌且在80℃下加熱72小時。使混合物冷卻至室溫且用DCM (5 mL)稀釋。經由矽藻土過濾混合物，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析(用[1:3 EtOH:乙酸乙酯]/己烷溶離)純化，接著以鹼性氧化鋁層析(用[1:3 EtOH:乙酸乙酯]/己烷溶離)純化，得到1H-及2-H三唑異構物之1:1混合物。藉由對掌性SFC純化(OJ-H 21×250 mm管柱，35% MeOH w/0.1% NH 4OH作為共溶劑)解析異構物混合物，得到1-((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮作為第一溶離峰。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.10 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.78 - 4.64 (m, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 2H), 3.54 - 3.51 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 4H)。LC/MS ( m/z): 342 (M+H) +
根據與上文實例321中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下實例表8中所示之實例。 實例表8
實例 結構 名稱 質量[M+H] +
實例322
Figure 02_image1633
 1-((6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮 342
實例323
Figure 02_image1635
 1-((5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮 348
實例324
Figure 02_image1637
 1-((5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡𠯤-2-基)甲基)-4-環丁基哌𠯤-2,3-二酮 328
實例325
Figure 02_image1639
 1-((5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡𠯤-2-基)甲基)-4-(雙環[1.1.1]戊-1-基)哌𠯤-2,3-二酮 340
實例326
Figure 02_image1641
 1-((6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-((順式)-3-苯基環丁基)哌𠯤-2,3-二酮 404
實例327
Figure 02_image1643
 1-((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-((順式)-3-苯基環丁基)哌𠯤-2,3-二酮 404
實例328
Figure 02_image1645
 1-((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-環戊基-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 340
實例329
Figure 02_image1647
 1-((6-(1H-吡唑-1-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-環丁基-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 325
實例330
Figure 02_image1649
 1-((6-(1H-咪唑-1-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-環丁基-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 325
實例331
Figure 02_image1651
 1-((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 352
實例332
Figure 02_image1653
 1-((6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-(1-甲基環丙基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 326
實例333
Figure 02_image1655
 1-(4-((6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-2,3-二側氧基-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)環丙烷-1-甲腈 337
實例334
Figure 02_image1657
 1-((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-(1-甲基環丙基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 326
實例335
Figure 02_image1659
 1-(4-((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-2,3-二側氧基-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)環丙烷-1-甲腈 337
實例336 1-((6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1661
將1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮(0.100 g，0.325 mmol)、碳酸銫(212 mg，0.650 mmol)及2H-1,2,3-三唑(0.023 ml，0.39 mmol)於DMF (1.0 mL)及N-甲基-2-吡咯啶酮(1.0 mL)中之混合物攪拌且在200℃下在微波反應中加熱1小時。將混合物冷卻至室溫且過濾。濾液藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到1-((6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.54 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.01 - 8.00 (m, 2H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.56 - 3.52 (m, 2H), 3.48 - 3.44 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 4H)。LC/MS ( m/z): 341 (M+H) +
實例337 1-環戊基-4-((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1663
在室溫下將環戊胺(57 mg，0.67 mmol)添加至2-側氧基-2-((2-側氧基乙基)((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)胺基)乙酸乙酯(200 mg，0.6 mmol)於DCE (5 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用水(10 mL)及DCM (5 mL)稀釋混合物。分離水層且用另外的DCM (2×5 mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到1-環戊基-4-((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ9.00 (s, 2H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.56-7.45 (m, 3H), 6.73 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.07 (quin, J= 7.9 Hz, 1H), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.95-1.71 (m, 6H)。LC/MS ( m/z): 349 (M+H) +
根據與上文實例337中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下實例表9中所示之實例。 實例表9
實例 結構 名稱 質量[M+H] +
實例338
Figure 02_image1665
 3-(2,3-二側氧基-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)環戊烷-1-甲腈 380
實例339 1-環戊基-4-((6-丙氧基嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮
Figure 02_image1667
1-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮(0.100 g，0.3 mmol)、丙-1-醇(58 mg，0.97 mmol)、RockPhos Pd G3 ([(2-二-三級丁基膦基-3-甲氧基-6-甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2-胺基聯苯)]甲基磺酸鈀(II) (3 mg，3 µmol)及Cs 2CO 3(211 mg，0.648 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物在室溫下用氮氣充氣。攪拌反應混合物且加熱至90℃持續12小時。將反應混合物冷卻至室溫且藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到1-環戊基-4-((6-丙氧基嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ7.68 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.80 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 4.40 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 4H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.70-1.54 (m, 4H), 1.05 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。LC/MS ( m/z): 333 (M+H) +
實例340 1-環戊基-4-((6-乙氧基嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1669
在室溫下將乙醇鈉(110 mg，1.6 mmol)添加至1-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮(0.100 g，0.32 mmol)於EtOH (10 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物4小時。向反應混合物中逐滴添加2 M HCl直至pH約7。減壓濃縮混合物。殘餘物藉由逆相HPLC(用含甲酸調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到1-環戊基-4-((6-乙氧基嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.54 (d, J= 9.05 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 9.05 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.62-4.68 (m, 1H), 4.38-4.42 (m, 2H), 3.51-3.58 (m, 2H), 3.37-3.47 (m, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 4H), 1.33 (t, J= 6.97 Hz, 3H)。LC/MS ( m/z): 319 (M+H) +
實例341 (R或S)-4-環戊基-5-甲基-1-((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1671
步驟A：2-((2-甲烯丙基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯
Figure 02_image1673
在0℃下將2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(1.6 mL，14 mmol)添加至2-甲基烯丙胺(1.0 g，14 mmol)與三乙胺(5.9 mL，42 mmol)於DCM (15 mL)中之混合物中。使反應混合物升溫至室溫且攪拌15小時。反應混合物用水(30 mL)稀釋且用DCM (3×30 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到2-((2-甲烯丙基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ9.08 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.23 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.66 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。LC/MS ( m/z): 172 (M+H) +
步驟B：2-((2-甲烯丙基)((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯
Figure 02_image1675
在0℃下將NaH (83 mg，2 mmol，60%於礦物油中分散液)添加至2-((2-甲烯丙基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯(254 mg，1.49 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中。使反應混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘。在0℃下將2-(溴甲基)-5-苯基吡啶(370 mg，1.49 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物添加至反應混合物中。使反應混合物升溫至室溫且再攪拌1小時。反應混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到2-((2-甲烯丙基)((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯。LC/MS ( m/z): 340 (M+H) +
步驟C：2-側氧基-2-((2-側氧基丙基)((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)胺基)乙酸乙酯
Figure 02_image1677
將2-((2-甲烯丙基)((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯(163 mg，0.48 mmol)、2,6-二甲基吡啶(0.11 mL，0.96 mmol)、鋨酸鉀(VI)二水合物(35 mg，0.095 mmol)及過碘酸鈉(411 mg，1.92 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)及水(1 mL)中之混合物在室溫下攪拌15小時。用飽和Na 2SO 3水溶液(5 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到2-側氧基-2-((2-側氧基丙基)((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)胺基)乙酸乙酯。LC/MS ( m/z): 342 (M+H) +
步驟D：(R或S)-4-環戊基-5-甲基-1-((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮
Figure 02_image1679
在室溫下將三乙醯氧基硼氫化鈉(75 mg，0.45 mmol)添加至2-側氧基-2-((2-側氧基丙基)((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)胺基)乙酸乙酯(0.040 g，0.12 mmol)及環戊胺(10 mg，0.1 mmol)於DCE (1.5 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物12小時。用水(1 mL)淬滅反應混合物，且隨後減壓濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到4-環戊基-5-甲基-1-((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮作為R及S鏡像異構物之混合物。外消旋混合物藉由對掌性SFC(用氨/甲醇/CO 2溶離)解析，得到(R或S)-4-環戊基-5-甲基-1-((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮作為第二溶離峰。 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ9.02 (s, 2H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 5.07 - 5.00 (m, 1H), 4.87 - 4.83 (m, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 3H), 1.76 - 1.58 (m, 3H), 1.48 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LC/MS ( m/z): 365 (M+H) +
實例342 1-環戊基-4-((5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1681
1-環戊基-4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮(20 mg，50 µmol)、2-溴吡啶(10 mg，60 µmol)、碳酸鉀(21 mg，150 µmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II) (2 mg，3 µmol)於水(0.25 mL)及1,4-二㗁烷(1.0 mL)中之混合物在室溫下用氮氣充氣。攪拌反應混合物且在80℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。用水(1 mL)稀釋殘餘物且用乙酸乙酯(3×3 mL)洗滌。合併有機層，再用水(2×1 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到1-環戊基-4-((5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮。LC/MS ( m/z): 352 (M+H) +
根據與上文實例342中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下實例表10中所示之實例。 實例表10
實例 結構 名稱 質量[M+H] +
實例343
Figure 02_image1683
 1-環戊基-4-((5-(4-氟吡啶-2-基)嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 370
實例344 (R或S, R或S)-1-(3-甲基環戊基)-4-((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1685
在室溫下將三乙醯氧基硼氫化鈉(285 mg，1.34 mmol)添加至2-側氧基-2-((2-側氧基乙基)((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)胺基)乙酸乙酯(220 mg，0.67 mmol)及3-甲基環戊-1-胺(133 mg，1.34 mmol)於DCE (1 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物12小時。將混合物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取(3×)。合併有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(用含碳酸氫銨調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到1-(3-甲基環戊基)-4-((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮作為R及S異構物之混合物。外消旋混合物藉由對掌性SFC(用氨/甲醇/CO 2溶離)解析，得到(R或S)-1-(3-甲基環戊基)-4-((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮作為第四溶離峰。 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ = 8.91 (s, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.29 - 1.10 (m, 3H), 0.99 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。LC/MS ( m/z): 365 (M+H) +
實例345 1-(三級丁基)-4-((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1687
在室溫下，將三乙醯氧基硼氫化鈉(194 mg，0.916 mmol)添加至2-甲基丙-2-胺(25 mg，0.34 mmol)與2-側氧基-2-((2-側氧基乙基)((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)胺基)乙酸乙酯(0.100 g，0.31 mmol)於DCE (2 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物12小時且接著在65℃下再攪拌且加熱12小時。將反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物用水(5 mL)稀釋且用DCM (4×5 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(5 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(用含碳酸氫銨調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到1-(三級丁基)-4-((5-苯基嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ9.02 (s, 2H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.83-3.72 (m, 4H), 1.52 (s, 9H)。LC/MS ( m/z): 339 (M+H) +
實例346 1-環戊基-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1689
將乙酸(26 µl，0.45 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(48 mg，0.23 mmol)添加至(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲胺(29 mg，0.15 mmol)及4A粉末篩(100 mg)於1,2-二氯乙烷(1 mL)中之混合物中。添加2-(環戊基(2-側氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙酸甲酯(42 mg，0.20 mmol)於1,2-二氯甲烷(0.5 mL)中之混合物，且在室溫下攪拌反應混合物18小時。用水淬滅反應混合物且過濾。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相HPLC(用含NH 4OH調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到1-環戊基-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.98 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 4.73 - 4.62 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 4H)。LC/MS ( m/z): 357 (M+H) +
根據與上文實例346中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下實例表11中所示之實例。 實例表11
實例 結構 名稱 質量[M+H] +
實例347
Figure 02_image1691
 1-環戊基-4-(1-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙基)哌𠯤-2,3-二酮 353
實例348
Figure 02_image1693
 (R)-1-環戊基-4-(1-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)哌𠯤-2,3-二酮 371
實例349
Figure 02_image1695
 (S)-1-環戊基-4-(1-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)哌𠯤-2,3-二酮 371
實例350
Figure 02_image1697
 1-環戊基-4-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)哌𠯤-2,3-二酮 371
實例351
Figure 02_image1699
 1-環戊基-4-((5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 375
實例352
Figure 02_image1701
 1-環戊基-4-(1-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-2-基)哌𠯤-2,3-二酮 385
實例353
Figure 02_image1703
 1-環戊基-4-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙基)哌𠯤-2,3-二酮 385
實例354
Figure 02_image1705
 1-環戊基-4-((2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 340
實例355
Figure 02_image1707
 (R)-1-環丁基-4-(1-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)哌𠯤-2,3-二酮 357
實例356
Figure 02_image1709
 (S)-1-環丁基-4-(1-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)哌𠯤-2,3-二酮 357
實例357
Figure 02_image1711
 1-環丁基-5-甲基-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 357
實例358A及358B 1-環戊基-4-((3-苯基異㗁唑-5-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮及1-環戊基-4-((3-苯基異㗁唑-5-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1713
在室溫下攪拌(3-苯基異㗁唑-5-基)甲胺(43 mg，0.25 mmol)、2-(環戊基(2-側氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯(56 mg，0.25 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(131 mg，0.616 mmol)於DCE (3 mL)中之混合物16小時。減壓濃縮混合物，且將殘餘物分配於水(5 mL)與DCM (5 mL)之間。將有機層分離，且用DCM (3×5 mL)再萃取水溶液。合併有機層，用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化殘餘物，得到不可分離混合物形式之1-環戊基-4-((3-苯基異㗁唑-5-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮及1-環戊基-4-((3-苯基異㗁唑-5-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮。混合物藉由對掌性SFC (Column Daicel Chiralcel OD-H [250 mm x 30 mm，5um]；用55%[0.1%氨/乙醇]/CO 2溶離)來進一步解析，得到1-環戊基-4-((3-苯基異㗁唑-5-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮作為第一溶離峰及1-環戊基-4-((3-苯基異㗁唑-5-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮作為第二溶離峰。
峰1：1-環戊基-4-((3-苯基異㗁唑-5-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮： 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.86 - 7.81 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 4.89 - 4.88 (m, 2H), 4.81 (br t, J= 8.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.78 (br s, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 4H)。LC/MS ( m/z): 340 (M+H) +
峰2：1-環戊基-4-((3-苯基異㗁唑-5-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮： 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.85 - 7.80 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.73 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.08 - 4.98 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.89 (br s, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 4H)。LC/MS ( m/z): 338 (M+H) +
根據與上文實例358A及358B中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下實例表12中所示之實例。 實例表12
實例 結構 名稱 質量[M+H] +
實例359
Figure 02_image1715
 1-((5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(雙環[1.1.1]戊-1-基)哌𠯤-2,3-二酮 339
實例360
Figure 02_image1717
 1-((5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 337
實例361 1-環戊基-4-((5-(噻唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1719
在氮氣氛圍下，將2-(三丁基錫烷基)噻唑(0.052 ml，0.11 mmol)添加至1-((5-溴嘧啶-2-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮(0.030 g，0.085 mmol)及Xphos-Pd G2預催化劑(6.7 mg，8.5 µmol)於1,4-二㗁烷(0.5 mL)中之混合物中。用氮氣對混合物充氣1分鐘。攪拌反應混合物且在100℃下加熱16小時。將混合物冷卻至室溫，用DMSO稀釋，且過濾。濾液藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到1-環戊基-4-((5-(噻唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.32 (s, 2H), 8.07 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 3.72 - 3.68 (m, 2H), 3.58 - 3.55 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.66 (m, 2H), 1.61 - 1.53 (m, 4H)。LC/MS ( m/z): 358 (M+H) +
根據與上文實例361中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下實例表13中所示之實例。 實例表13
實例 結構 名稱 質量[M+H] +
實例362
Figure 02_image1721
 1-環戊基-4-((6-(噻唑-2-基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 358
實例363
Figure 02_image1723
 1-環戊基-4-((5-(噻唑-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 364
實例364
Figure 02_image1725
 1-環戊基-4-((6-(噻唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 357
實例365
Figure 02_image1727
 1-環丁基-4-((6-(噻唑-2-基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 344
實例366
Figure 02_image1729
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((6-(噻唑-2-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 354
實例367
Figure 02_image1731
 1-環丁基-4-((6-(噻唑-2-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 342
實例368
Figure 02_image1733
 1-環戊基-4-((6-(吡啶-2-基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 352
實例369
Figure 02_image1735
 1-環丁基-4-((5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 344
實例370
Figure 02_image1737
 1-環丁基-4-((5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 342
實例371
Figure 02_image1739
 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((3-氟-5-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 385
實例372
Figure 02_image1741
 1-((順式)-3-苯基環丁基)-4-((5-(噻唑-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 424
實例373
Figure 02_image1743
 1-環丁基-4-((5-(吡啶-2-基)異㗁唑-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 325
實例374
Figure 02_image1745
 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((6-(噻唑-2-基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 370
實例375
Figure 02_image1747
 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((5-(吡啶-2-基)異㗁唑-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 351
實例376
Figure 02_image1749
 1-環丁基-4-((5-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 343
實例377
Figure 02_image1751
 1-(1-甲基環丙基)-4-((6-(噻唑-2-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 342
實例378 1-((5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1753
1-((5-溴嘧啶-2-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮(0.050 g，0.14 mmol)、碳酸銫(138 mg，0.425 mmol)、雙((Z)-2-甲基-1-(2-側氧基亞環己基)丙氧基)銅(28 mg，0.071 mmol)及2H-1,2,3-三唑(0.014 ml，0.24 mmol)於1,4-二㗁烷(1.5 mL)中之混合物用氮氣充氣1分鐘。攪拌反應混合物且在120℃下加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，用DCM (3 mL)稀釋且過濾。濾液藉由矽膠層析(用甲醇/DCM溶離)純化，接著以鹼性氧化鋁層析(用[1:3 EtOH:EtOAc]/己烷溶離)純化，得到1-((5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.41 (s, 2H), 8.29 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 3.72 - 3.68 (m, 2H), 3.57 - 3.54 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 4H). LC/MS ( m/z): 342 (M+H) +
根據與上文實例378中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下實例表14中所示之實例。 實例表14
實例 結構 名稱 質量[M+H] +
實例379
Figure 02_image1755
 1-環戊基-4-(2-氟-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲基)哌𠯤-2,3-二酮 358
實例380
Figure 02_image1757
 1-((5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮 341
實例381
Figure 02_image1759
 1-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(1-甲基環丙基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 324
實例382
Figure 02_image1761
 1-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 336
實例383
Figure 02_image1763
 1-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(1-甲基環丙基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 324
實例384
Figure 02_image1765
 1-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 336
實例385
Figure 02_image1767
 1-((5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(1-甲基環丙基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 325
實例386
Figure 02_image1769
 1-(4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二側氧基-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)環丙烷-1-甲腈 335
實例387
Figure 02_image1771
 1-(4-((5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二側氧基-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)環丙烷-1-甲腈 336
實例388
Figure 02_image1773
 1-((5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 337
實例389
Figure 02_image1775
 1-(4-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二側氧基-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)環丙烷-1-甲腈 335
實例390
Figure 02_image1777
 1-(4-((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二側氧基-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)環丙烷-1-甲腈 336
實例391
Figure 02_image1779
 1-(4-((6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二側氧基-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)環丙烷-1-甲腈 336
實例392 1-環戊基-4-((6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1781
1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4-環戊基哌𠯤-2,3-二酮(0.031 g，0.10 mmol)、3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(0.021 g，0.15 mmol)、RuPhos Pd G3預催化劑(0.012 g，0.015 mmol)及三級丁醇鈉(0.029 g，0.30 mmol)於1,4-二㗁烷(1 mL)中之混合物用氬氣吹掃5分鐘。攪拌反應混合物且加熱至80℃持續1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和NH 4Cl水溶液淬滅，且用DCM萃取。減壓濃縮有機層。殘餘物藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到1-環戊基-4-((6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.07 - 7.99 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.65 (q, J= 8.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.84 (t, J= 13.2 Hz, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 4H), 3.44 - 3.34 (m, 4H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.50 (m, 4H)。LC/MS ( m/z): 379 (M+H) +
根據與上文實例392中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下實例表15中所示之實例。 實例表15
實例 結構 名稱 質量[M+H] +
實例393
Figure 02_image1783
 1-環戊基-4-((6-(3-氟吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 361
實例394 1-環丁基-4-((6-(㗁唑-5-基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1785
1-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)-4-環丁基哌𠯤-2,3-二酮(0.070 g，0.24 mmol)、K 2CO 3(82 mg，0.59 mmol)、㗁唑(0.031 mL，0.48 mmol)、特戊酸(10 mg，0.1 mmol)、乙酸鈀(II) (3 mg，0.01 mmol)及丁基二-1-金剛烷基膦(10 mg，0.03 mmol)於DMA (3 mL)中之混合物在室溫下用N 2充氣。攪拌反應混合物且加熱至110℃持續12小時。將混合物冷卻至室溫且過濾。濾液藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到1-環丁基-4-((6-(㗁唑-5-基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ8.48 (s, 1H), 8.10 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.88-4.84 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 2H), 1.89-1.69 (m, 2H)。LC/MS ( m/z): 328 (M+H) +
根據與上文實例394中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下實例表16中所示之實例。 實例表16
實例 結構 名稱 質量[M+H] +
實例395
Figure 02_image1787
 1-環丁基-4-((6-(噻唑-5-基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 344
實例396 1-環丁基-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1789
步驟A：N'-(2-氯乙醯基)苯甲醯肼
Figure 02_image1791
在0℃下將氯乙醯氯(6.7 mL，84 mmol)逐滴添加至苯甲醯肼(9.5 g，70 mmol)於乙酸乙酯(140 mL)中之混合物中。攪拌反應混合物且在80℃下加熱3小時。減壓濃縮混合物，得到N'-(2-氯乙醯基)苯甲醯肼，其未經純化即使用。LC/MS ( m/z): 213 (M+H) +
步驟B：2-(氯甲基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑
Figure 02_image1793
將勞森試劑(17 g，42 mmol)添加至N'-(2-氯乙醯基)苯甲醯肼(15 g，70 mmol)於THF (300 mL)中之混合物中。攪拌混合物且在70℃下加熱4小時。反應混合物用NaHCO 3(1 N，300 mL)淬滅且用EtOAc (3×300 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(500 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到2-(氯甲基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑。 1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷- d) δ7.96 (dd， J= 1.5，7.9 Hz，2H)，7.56-7.47 (m，3H)，4.98 (s，2H)。LC/MS ( m/z): 211 (M+H) +
步驟C：N-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)丙-2-烯-1-胺
Figure 02_image1795
在0℃下在氮氣氛圍下將碘化鈉(1.28 g，8.54 mmol)及2-(氯甲基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑(1.8 g，8.5 mmol)添加至K 2CO 3(1.54 g，11.1 mmol)及丙-2-烯-1-胺(1.75 mL，23.3 mmol)於THF (30 mL)中之經攪拌混合物中。在室溫下攪拌反應混合物12小時。過濾混合物且減壓濃縮濾液，得到N-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)丙-2-烯-1-胺，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 232 (M+H) +
步驟D：2-(烯丙基((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯
Figure 02_image1797
將三乙胺(3.6 mL，26 mmol)添加至N-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)丙-2-烯-1-胺(2.0 g，8.5 mmol)於DCM (40 mL)中之混合物中。在0℃下攪拌混合物5分鐘，且隨後在0℃下將2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(1.37 mL，12.8 mmol)添加至混合物中。在室溫下再攪拌反應混合物2小時。減壓濃縮混合物，且將殘餘物分配於水(80 mL)與EtOAc (60 mL)之間。將有機層分離，且用EtOAc (3×60 mL)再萃取水層。合併有機層，用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到2-(烯丙基((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯。 1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷- d) δ8.01-7.92 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 3H), 5.92-5.73 (m, 1H), 5.42-5.27 (m, 2H), 4.99-4.91 (m, 2H), 4.46-4.32 (m, 2H), 4.12-4.01 (m, 2H), 1.44-1.35 (m, 3H)。LC/MS ( m/z): 332 (M+H) +
步驟E：2-側氧基-2-((2-側氧基乙基)((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)胺基)乙酸乙酯
Figure 02_image1799
在0℃下將OsO4(四氧化鋨) (15 mg，60 µmol)添加至2-(烯丙基((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯(100 mg，300 µmol)及NaIO 5(194 mg，905 µmol)於THF (1.5 mL)與水(0.5 mL)中的混合物中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用亞硫酸氫鈉(飽和水溶液)淬滅且接著攪拌15分鐘。用水(10 mL)稀釋混合物且用EtOAc (3×10 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到2-側氧基-2-((2-側氧基乙基)((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)胺基)乙酸乙酯，其未經純化即使用。LC/MS ( m/z): 334 (M+H) +
步驟F：1-環丁基-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮
Figure 02_image1801
在室溫下將三乙醯氧基硼氫化鈉(127 mg，600 µmol)添加至2-側氧基-2-((2-側氧基乙基)((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)胺基)乙酸乙酯(100 mg，300 µmol)及環丁胺(24 mg，330 µmol)於1,2-二氯乙烷(3 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用MeOH (5 mL)淬滅且接著減壓濃縮。藉由逆相HPLC(用含氨調節劑的乙腈/水溶離)純化殘餘物，得到1-環丁基-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮與1-環丁基-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮之混合物。該等混合物藉由對掌性SFC (Chiral OD-H (250 mm×30 mm) 50% EtOH，具有0.1%氨調節劑)解析，得到1-環丁基-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮作為第二溶離峰。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ7.96 (dd, J= 1.6, 7.8 Hz, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 6.79 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.99-4.93 (m, 1H), 2.42-2.26 (m, 4H), 1.90-1.79 (m, 2H)。LC/MS ( m/z): 341 (M+H) +
實例397 1-((5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-環丁基-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1803
1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-4-環丁基-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮(2.50 g，7.44 mmol)、2H-1,2,3-三唑(0.56 mL，9.7 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.68 g，0.74 mmol)、2-二-三級丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(0.89 g，1.9 mmol)及磷酸三鉀(3.16 g，14.9 mmol)之混合物用氬氣脫氣5分鐘。添加甲苯(74 mL)，且將混合物用氬氣再脫氣5分鐘。將混合物加熱至100℃且在氬氣氛圍下攪拌18小時。向混合物中添加額外Pd 2(dba) 3(0.34 g，0.37 mmol)及2-二-三級丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(0.43 g，0.93 mmol)，且將混合物在110℃下再攪拌且加熱24小時。將反應混合物冷卻至室溫，且用二氯甲烷(100 mL)稀釋。過濾混合物，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析(用[3:1乙酸乙酯:乙醇]/二氯甲烷溶離)純化，得到呈含有雜質之混合物狀態的產物。將殘餘物懸浮於乙酸乙酯(200 mL)中且攪拌18小時。過濾混合物，且所收集之固體藉由矽膠層析(用[3:1乙酸乙酯:乙醇]/二氯甲烷溶離)再純化，接著藉由SFC (用氨/甲醇/CO 2溶離)純化，得到1-((5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-環丁基-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (499 MHz, DMSO- d 6) δ 9.18 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.38 (dd, J= 8.5, 2.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.55 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.92 (p, J= 9.2, 8.7 Hz, 1H), 2.35 - 2.19 (m, 4H), 1.85 - 1.63 (m, 2H)。LC/MS ( m/z): 325 (M+H) +
實例398 1-((6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-環丁基哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1805
Pd 2(dba) 3(8 mg，8 µmol)及四氟硼酸三-三級丁基鏻(5 mg，0.02 mmol)之混合物在甲苯(2 mL)中預混合且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3分鐘。在室溫下在氮氣氛圍下，向反應混合物中添加1-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)-4-環丁基哌𠯤-2,3-二酮(0.050 g，0.17 mmol)、2H-1,2,3-三唑(23 mg，0.34 mmol)及K 3PO 4(108 mg，0.509 mmol)。攪拌反應混合物且加熱至110℃持續12小時。將反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑的乙腈/水溶離)純化殘餘物，得到呈三唑異構物混合物形式之產物，其進一步藉由對掌性SFC(Chiralcel OJ-H (250mm x 30mm，5um)；用含0.1%氨調節劑的50%乙醇溶離)，得到1-((6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-環丁基哌𠯤-2,3-二酮作為第二溶離峰。 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ8.31 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.86 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.77-4.70 (m, 1H), 3.74-3.59 (m, 4H), 2.24-2.04 (m, 4H), 1.73-1.60 (m, 2H)。LC/MS ( m/z): 328 (M+H) +
根據與上文實例398中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下實例表17中所示之實例。 實例表17
實例 結構 名稱 質量[M+H] +
實例399
Figure 02_image1807
 1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲基)-4-環丁基哌𠯤-2,3-二酮 326
實例400
Figure 02_image1809
 1-環丁基-4-((3-氟-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 345
實例401
Figure 02_image1811
 1-((6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-(雙環[1.1.1]戊-1-基)哌𠯤-2,3-二酮 340
實例402
Figure 02_image1813
 1-((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-(雙環[1.1.1]戊-1-基)哌𠯤-2,3-二酮 340
實例403
Figure 02_image1815
 1-((6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 338
實例404
Figure 02_image1817
 1-((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 338
實例405
Figure 02_image1819
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((3-氟-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 357
實例406
Figure 02_image1821
 1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲基)-4-(雙環[1.1.1]戊-1-基)哌𠯤-2,3-二酮 338
實例407
Figure 02_image1823
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(2-氟-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲基)哌𠯤-2,3-二酮 356
實例408
Figure 02_image1825
 1-((5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 351
實例409
Figure 02_image1827
 1-((6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-4-環丁基-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 325
實例410
Figure 02_image1829
 1-((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-環丁基-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 325
實例411
Figure 02_image1831
 1-((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 337
實例412
Figure 02_image1833
 1-((6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 337
實例413
Figure 02_image1835
 1-(4-((5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二側氧基-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)環丙烷-1-甲腈 336
實例414
Figure 02_image1837
 1-((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(1-甲基環丙基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 325
實例415
Figure 02_image1839
 1-((6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(1-甲基環丙基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 325
實例416 1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((6-(吡啶-3-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1841
步驟A：N-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)丙-2-烯-1-胺
Figure 02_image1843
在室溫下將丙-2-烯-1-胺(5.20 mL，69.2 mmol)添加至3-氯-6-(氯甲基)嗒𠯤鹽酸鹽(3.0 g，15 mmol)及碳酸鉀(6.24 g，45.1 mmol)於DMF (40 mL)中之混合物中。攪拌混合物且在40℃下加熱12小時。減壓濃縮混合物，得到N-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)丙-2-烯-1-胺，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 184 (M+H) +
步驟B：2-(烯丙基((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯
Figure 02_image1845
在0℃下將草醯氯單乙酯(2.52 mL，22.5 mmol)添加至N-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)丙-2-烯-1-胺(2.76 g，15.0 mmol)及碳酸鉀(4.15 g，30.1 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物3小時。反應混合物用水(400 mL)淬滅且用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(200 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到2-(烯丙基((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯。 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 - 7.68 (m, 2H), 5.96 - 5.69 (m, 1H), 5.38 - 5.15 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 1.39 - 1.26 (m, 3H)。LC/MS ( m/z): 284 (M+H) +
步驟C：1-氧化3-((N-烯丙基-2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)甲基)-6-氯嗒𠯤
Figure 02_image1847
在0℃下將間氯過氧苯甲酸(0.760 g，3.52 mmol)添加至2-(烯丙基((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.0 g，3.5 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中。使混合物升溫至室溫且攪拌16小時。將反應混合物用Na 2SO 3(25 mL)淬滅且用EtOAc (3×25 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到1-氧化3-((N-烯丙基-2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)甲基)-6-氯嗒𠯤。LC/MS ( m/z): 300 (M+H) +
步驟D：1-氧化6-氯-3-((2-乙氧基-2-側氧基-N-(2-側氧基乙基)乙醯胺基)甲基)嗒𠯤
Figure 02_image1849
在0℃下將氧化鋨(VIII) (34 mg，0.13 mmol)添加至1-氧化3-((N-烯丙基-2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)甲基)-6-氯嗒𠯤(0.400 g，1.33 mmol)及過碘酸鈉(1.13 g，5.30 mmol)於水(5 mL)及THF (5 mL)中之混合物中。使混合物升溫至室溫且攪拌1.5小時。減壓濃縮混合物，且將殘餘物分配於水(5 mL)與EtOAc (5 mL)之間。將有機層分離，且用EtOAc (3×5 mL)萃取水溶液。合併有機層，用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到1-氧化6-氯-3-((2-乙氧基-2-側氧基-N-(2-側氧基乙基)乙醯胺基)甲基)嗒𠯤，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 302 (M+H) +
步驟E：3-((4-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-2,3-二側氧基-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)甲基)-6-氯嗒𠯤-1-氧化物
Figure 02_image1851
在室溫下將三乙胺(0.069 ml，0.50 mmol)添加至順式-雙環[3.1.0]己-3-碘化銨(112 mg，0.497 mmol)於DCE (2 mL)及乙酸(0.5 mL)中之混合物中。在室溫下將6-氯-3-((2-乙氧基-2-側氧基-N-(2-側氧基乙基)乙醯胺基)甲基)嗒𠯤-1-氧化物(0.150 g，0.497 mmol)添加至混合物中，且攪拌混合物2天。減壓濃縮混合物，且將殘餘物分配於水(5 mL)與DCM (5 mL)之間。將有機層分離，且用DCM (3×5 mL)再萃取水溶液。合併有機層，用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑的乙腈/水溶離)純化，得到3-((4-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-2,3-二側氧基-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)甲基)-6-(吡啶-3-基)嗒𠯤1-氧化物。LC/MS ( m/z): 335 (M+H) +
步驟F：1-氧化3-((4-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-2,3-二側氧基-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)甲基)-6-(吡啶-3-基)嗒𠯤
Figure 02_image1853
1-氧化3-((4-(雙環[3.1.0]己-3-基)-2,3-二側氧基-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)甲基)-6-氯嗒𠯤(10 mg，0.03 mmol)、吡啶-3-基
Figure 111116132-A0304-1
酸(6 mg，0.05 mmol)、磷酸三鉀(19 mg，0.090 mmol)及Pd(dtbpf)Cl 2(5 mg，7 µmol)於1,4-二㗁烷(1 mL)及水(0.2 mL)中之混合物經脫氣及用N 2回填(三次)。將混合物加熱至80℃且攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。使殘餘物分配於水(10 mL)與DCM (10 mL)之間。將有機層分離，且用DCM (3×10 mL)再萃取水溶液。合併有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((6-(吡啶-3-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮。LC/MS ( m/z): 378 (M+H) +
步驟G：1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((6-(吡啶-3-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮
Figure 02_image1855
將6-((4-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-2,3-二側氧基-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)嗒𠯤-1-氧化物(5.5 mg，0.015 mmol)、鈀/碳(10% w/w，3 mg，3 µmol)及甲酸銨(3 mg，0.04 mmol)於MeOH (1 mL)中之混合物攪拌並在50℃下加熱1小時。將混合物冷卻至室溫，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到1-((順式)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-((6-(吡啶-3-基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.41 (s, 1H), 8.89 - 8.63 (m, 2H), 8.35 - 8.07 (m, 1H), 7.99 - 7.75 (m, 2H), 6.87 - 6.72 (m, 1H), 6.62 - 6.54 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.30 - 5.21 (m, 1H), 2.43 (ddd, J =4.5, 9.1, 14.0 Hz, 2H), 1.68 (br dd, J= 8.6, 13.9 Hz, 2H), 1.40 (br s, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 1H), 0.45 (q, J= 4.2 Hz, 1H)。LC/MS ( m/z): 362 (M+H) +
實例417 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-(3-氟苯基)異㗁唑-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1857
氟化銀(I) (69 mg，0.54 mmol)、雙(乙腈)二氯鈀(II) (PdCl 2(MeCN) 2) (4 mg，0.02 mmol)、1,2-雙(二苯基磷烷基)苯(12 mg，0.027 mmol)、1-氟-3-碘苯(0.120 g，0.540 mmol)及1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(異㗁唑-3-基甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮(0.070 g，0.27 mmol)於DMA (2 mL)中之混合物在室溫下用氬氣脫氣。攪拌混合物且在100℃下加熱12小時。將反應混合物冷卻至室溫且藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-(3-氟苯基)異㗁唑-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.23 (dt, J= 1.8, 8.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.58 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.63 (s, 1H), 2.33 (s, 6H)。LC/MS ( m/z): 354 (M+H) +
根據與上文實例417中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下實例表18中所示之實例。 實例表18
實例 結構 名稱 質量[M+H] +
實例418
Figure 02_image1859
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-(4-氟苯基)異㗁唑-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 356
實例419
Figure 02_image1861
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-(4-氟苯基)異㗁唑-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 354
實例420
Figure 02_image1863
 1-(1-甲基環丁基)-4-((5-苯基異㗁唑-3-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 338
實例421
Figure 02_image1865
 1-((5-(3-氟苯基)異㗁唑-3-基)甲基)-4-(1-甲基環丁基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 356
實例422
Figure 02_image1867
 1-((5-(4-氟苯基)異㗁唑-3-基)甲基)-4-(1-甲基環丁基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 356
實例423
Figure 02_image1869
 4-(3-((4-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2,3-二側氧基哌𠯤-1-基)甲基)異㗁唑-5-基)苯甲腈 363
實例424
Figure 02_image1871
 2-(3-((4-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2,3-二側氧基哌𠯤-1-基)甲基)異㗁唑-5-基)苯甲腈 363
實例425 1-環丁基-4-((5-(3-氟苯基)噻唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1873
1-環丁基-4-(噻唑-2-基甲基)哌𠯤-2,3-二酮(0.100 g，0.377 mmol)、碳酸鉀(104 mg，0.754 mmol)、特戊酸(16 mg，0.16 mmol)、cataCXium A ® (14 mg，0.039 mmol)、乙酸鈀(II) (9 mg，0.04 mmol)及1-氟基-3-碘苯(126 mg，0.565 mmol)於甲苯(2 mL)中之混合物在室溫下用氮氣脫氣5分鐘。攪拌混合物且在100℃下加熱12小時。將混合物冷卻至室溫，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到1-環丁基-4-((5-(3-氟苯基)噻唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.04 (s, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 2H)。LC/MS ( m/z): 360 (M+H) +
根據與上文實例425中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下實例表19中所示之實例。 實例表19
實例 結構 名稱 質量[M+H] +
實例426
Figure 02_image1875
 1-環丁基-4-((5-(2-氟苯基)噻唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮 360
實例427 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1877
在室溫下將硫酸銅(II) (4 mg，0.02 mmol)及(+)-L-抗壞血酸鈉(5 mg，0.02 mmol)於水(0.1 mL)中之混合物添加至1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(丙-2-炔-1-基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮(0.050 g，0.23 mmol)及2-疊氮吡啶(56 mg，0.46 mmol)於t-BuOH (0.9 mL)中之混合物。攪拌混合物且在50℃下加熱16小時。過濾混合物，且濾液藉由逆相HPLC(用含碳酸氫銨調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷- d) δ 8.75 (br s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 7.92 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.38 (br s, 1H), 6.46 (d, J = 6.10 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 5.95 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.29 (s, 6H)。LC/MS ( m/z): 337 (M+H) +
根據與上文實例427中所概述之彼等程序類似的程序，使用適當起始物質，如以上製備或中間物中所描述或如獲自市售來源，製備以下實例表20中所示之實例。 實例表20
實例 結構 名稱 質量[M+H] +
實例428
Figure 02_image1879
 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((1-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 337
實例429
Figure 02_image1881
 1-(1-甲基環丙基)-4-((1-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 325
實例430
Figure 02_image1883
 1-(1-甲基環丙基)-4-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氫吡𠯤-2,3-二酮 325
實例431
Figure 02_image1885
 1-(2,3-二側氧基-4-((1-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3,4-二氫吡𠯤-1(2H)-基)環丙烷-1-甲腈 336
實例432 1-((4-溴-5-(吡啶-2-基)異㗁唑-3-基)甲基)-4-環丁基哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1887
在室溫下將NBS (327 mg，1.84 mmol)添加至1-環丁基-4-((5-(吡啶-2-基)異㗁唑-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮(0.200 g，0.613 mmol)於DMF (2 ml)中之混合物中。攪拌混合物且加熱至100℃持續12小時。減壓濃縮混合物，且殘餘物藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到1-((4-溴-5-(吡啶-2-基)異㗁唑-3-基)甲基)-4-環丁基哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.75 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 4.91 - 4.89 (m, 2H), 4.86 - 4.83 (m, 1H), 3.72 (s, 4H), 2.31 - 2.24 (m, 2H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 2H)。LC/MS ( m/z): 405, 407 (M+H) +
實例433 1-((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)-4-(吡啶-2-基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1889
1-((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮(0.050 g，0.18 mmol)、2-碘吡啶(55 mg，0.27 mmol)、二甲基甘胺酸(11 mg，0.11 mmol)、碘化銅(I) (10 mg，0.053 mmol)及K 2CO 3(73 mg，0.53 mmol)於DMSO (1 mL)中之混合物攪拌且在100℃下加熱4小時。過濾混合物，且濾液藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到1-((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)-4-(吡啶-2-基)哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷- d) δ 8.45 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 3H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 7.2, 4.9 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.40 (br s, 2H), 4.00 (br s, 2H)。LC/MS ( m/z): 360 (M+H) +
實例434 1-((6-(2-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-(3-羥基環丁基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1891
步驟A：1-((6-(2-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-(3-側氧基環丁基)哌𠯤-2,3-二酮
Figure 02_image1893
將1-((6-(2-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮(10 mg，0.03 mmol)、3-溴環丁烷-1-酮(6 mg，0.04 mmol)及Cs 2CO 3(22 mg，0.068 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物攪拌且在60℃下加熱12小時。減壓濃縮混合物並將殘餘物分配於水(10 mL)與DCM (10 mL)之間。分離有機層且用DCM (3×10 mL)再萃取水溶液。合併有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到1-((6-(2-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-(3-側氧基環丁基)哌𠯤-2,3-二酮，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS ( m/z): 369 (M+H) +
步驟B：1-((6-(2-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-(3-羥基環丁基)哌𠯤-2,3-二酮
Figure 02_image1895
在室溫下攪拌1-((6-(2-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-(3-側氧基環丁基)哌𠯤-2,3-二酮(0.100 g，0.271 mmol)及NaBH 4(10 mg，0.3 mmol)於MeOH (4 ml)中之混合物12小時。用水(1 mL)淬滅混合物。過濾混合物且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到1-((6-(2-氟苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)-4-(3-羥基環丁基)哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.07 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.95 (br t, J =7.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.38 ( t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 8.4, 11.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.02 (quin, J= 7.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.69 (m, 4H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 2H)。LC/MS ( m/z): 371 (M+H) +
實例435A及435B 1-環丁基-4-((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)六氫-1H-環戊[b]吡𠯤-2,3-二酮(反式立體異構物；S,S或R,R)及1-環丁基-4-((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)六氫-1H-環戊[b]吡𠯤-2,3-二酮(順式立體異構物；S,R或R,S)之製備
Figure 02_image1897
3-(將氯甲基)-6-苯基嗒𠯤(44 mg，0.22 mmol)添加至1-環丁基六氫-1H-環戊[b]吡𠯤-2,3-二酮(45 mg，0.22 mmol)及Cs 2CO 3(141 mg，0.432 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中。攪拌混合物且加熱至60℃持續2小時。過濾反應混合物且藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑的乙腈/水溶離)純化殘餘物，得到四種異構物之混合物形式的1-環丁基-4-((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)六氫-1H-環戊[b]吡𠯤-2,3-二酮。藉由對掌性SFC(管柱：Daicel Chiralpak AD，250 x 30 mm，10 µm；用45%[0.1%氨水]/異丙醇溶離)解析殘餘物，得到呈兩種溶離份之產物，各為兩種立體異構物之混合物。藉由對掌性SFC(管柱：Daicel Chiralpak AD，250 x 30 mm，10 µm；用45%[0.1%氨水]/異丙醇溶離)進一步解析第二溶離份，得到：
峰1：實例435A：(S,S或R,R)-1-環丁基-4-((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)六氫-1H-環戊[b]吡𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷- d) δ 8.08 (dd, J= 1.5, 7.6 Hz, 2H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 5.15 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 4.19 (q, J= 5.4 Hz, 1H), 3.99 (q, J= 6.2 Hz, 1H), 3.59 (dd, J= 7.3, 14.2 Hz, 1H), 3.20 (dd, J= 7.0, 14.2 Hz, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.03 - 0.97 (m, 1H), 0.61 - 0.46 (m, 2H), 0.40 - 0.23 (m, 2H)。LC/MS ( m/z): 377 (M+H) +
峰2：實例435B：(S,R或R,S)-1-環丁基-4-((6-苯基嗒𠯤-3-基)甲基)六氫-1H-環戊[b]吡𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷- d) δ 8.14 - 8.01 (m, 2H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 5.17 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 4.73 - 4.62 (m, 1H), 4.16 (dt, J= 2.2, 5.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 1H)。LC/MS ( m/z): 377 (M+H) +
實例436 2-(5-((4-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2,3-二側氧基哌𠯤-1-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲腈之製備
Figure 02_image1899
1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮(0.090 g，0.23 mmol)、三水合亞鐵氰化鉀(49 mg，0.12 mmol)及Brettphos Pd G3 (42 mg，0.046 mmol)於DMA (1 mL)及水(0.333 mL)中之混合物經脫氣及用氮氣回填(3×)。攪拌混合物且在100℃下加熱4小時。過濾混合物，且濾液藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到2-(5-((4-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2,3-二側氧基哌𠯤-1-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲腈。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.04 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 2.49 (s, 1H), 2.19 (s, 6H)。LC/MS ( m/z): 380 (M+H) +
實例437 (R或S)-1-環丁基-5-甲基-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1901
(rac)-1-環丁基-5-甲基-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮(0.050 g，0.106 mmol)藉由對掌性SFC解析(管柱：CCO F4 (21 x 250 mm，5 µm)；用30% MeOH (含0.1%氫氧化銨)/CO 2溶離)，得到(R或S)-1-環丁基-5-甲基-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮作為第一溶離峰。
峰1：(R或S)-1-環丁基-5-甲基-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮(t r= 5.5分鐘)： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.00 - 7.96 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 3H), 5.16 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 4.82 (p, J= 8.9 Hz, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.72 (dd, J= 13.3, 3.9 Hz, 1H), 3.53 (dd, J= 13.3, 2.6 Hz, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.26 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LC/MS ( m/z): 357 (M+H) +
實例438 (R,S或S,R)-1-(3-羥基環戊基)-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1903
將1-((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-(3-羥基環戊基)哌𠯤-2,3-二酮(0.100 g，0.266 mmol)、苯基
Figure 111116132-A0304-1
酸(49 mg，0.40 mmol)、磷酸三鉀(0.170 g，0.799 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (20 mg，0.027 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之混合物攪拌並在100℃下加熱12小時。過濾反應混合物且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到立體異構物混合物形式之產物。混合物藉由對掌性SFC(管柱：Phenomenex-Cellulose-2 (250mm x 30mm，5 µm)；用5-40%乙醇(含0.1%氫氧化銨調節劑)/CO 2溶離)解析，獲得(R,S或S,R)-1-(3-羥基環戊基)-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮作為第一溶離峰。
峰1：(R,S或S,R)-1-(3-羥基環戊基)-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮(t r= 3.67分鐘)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.95-7.87 (m, 2H), 7.54-7.41 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 4.88-4.73 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.75-3.62 (m, 4H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.98-1.73 (m, 5H)。LC/MS ( m/z): 373 (M+H) +
實例439 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1905
步驟A：1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(丙-2-炔-1-基)哌𠯤-2,3-二酮
Figure 02_image1907
將1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)哌𠯤-2,3-二酮(750 mg，4.16 mmol)、3-溴丙-1-炔(0.673 mL，6.24 mmol)及Cs 2CO 3(2030 mg，6.24 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物攪拌且在60℃下加熱16小時。用EtOAc (30 mL)稀釋混合物且過濾。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析(用含乙酸乙酯之石油醚溶離)純化，得到1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(丙-2-炔-1-基)哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷- d) δ 4.34 (s, 2H), 3.68-3.61 (m, 2H), 3.56-3.49 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.31-2.27 (m, 1H), 2.20 (s, 6H)。LC/MS ( m/z): 219 (M+H) +
步驟B：1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮
Figure 02_image1909
在室溫下將硫酸銅(II) (3.7 mg，0.023 mmol)及(+)-L-抗壞血酸鈉(4.5 mg，0.023 mmol)於水(0.1 mL)中之混合物添加至1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(丙-2-炔-1-基)哌𠯤-2,3-二酮(0.050 g，0.23 mmol)與疊氮苯(55 mg，0.46 mmol)於t-BuOH (0.9 mL)之混合物中。攪拌混合物且在50℃下加熱16小時。過濾混合物，且濾液藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌𠯤-2,3-二酮。 1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷- d) δ 8.16 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.78 (br s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.18 (s, 6H)。LC/MS ( m/z): 338 (M+H) +
實例440A、440B、440C及440D (R或S, R或S)-1-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-(3-苯基環戊基)哌𠯤-2,3-二酮、(R或S, R或S)-1-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-(3-苯基環戊基)哌𠯤-2,3-二酮、(R或S, R或S)-1-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-(3-苯基環戊基)哌𠯤-2,3-二酮及(R或S, R或S)-1-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-(3-苯基環戊基)哌𠯤-2,3-二酮之製備
Figure 02_image1911
在0℃下，將三乙醯氧基硼氫化鈉(636 mg，3.00 mmol)添加至2-側氧基-2-((2-側氧基乙基)((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)胺基)乙酸乙酯(0.500 g，1.50 mmol)及草酸3-苯基環戊-1-胺(377 mg，1.50 mmol)於DCM (10 ml)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物1小時。過濾混合物且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相HPLC(用含TFA調節劑之乙腈/水溶離)純化，得到立體異構物混合物形式之產物。混合物藉由對掌性SFC(管柱：Daicel-Chiralcel-OJ (100 x 4.6 mm，3 µm)；用60%甲醇(含0.1%氫氧化銨調節劑)/CO 2溶離)來解析，得到：
峰1：實例440A (R或S, R或S)-1-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-(3-苯基環戊基)哌𠯤-2,3-二酮(t r= 3.50分鐘)。 1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷- d) δ 8.07-7.89 (m, 2H), 7.68-7.49 (m, 3H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 3H), 5.29-5.17 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.82 (br t, J= 5.42 Hz, 2H), 3.68-3.52 (m, 2H), 3.37-3.16 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.16-1.99 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 2H)。LC/MS ( m/z): 433 (M+H) +
峰2：實例440B (R或S, R或S)-1-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-(3-苯基環戊基)哌𠯤-2,3-二酮(t r= 3.87分鐘)。 1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷- d) δ 7.97 (br d, J= 6.56 Hz, 2H), 7.58-7.46 (m, 3H), 7.33 (q, J= 7.53 Hz, 2H), 7.28-7.22 (m, 3H), 5.20-5.11 (m, 1H), 5.10 (d, J= 1.68 Hz, 2H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.58 (br t, J= 5.72 Hz, 2H), 3.24-3.07 (m, 1H), 2.34 (td, J= 6.43, 12.32 Hz, 1H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 3H)。LC/MS ( m/z): 433 (M+H) +
峰3：實例440C (R或S, R或S)-1-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-(3-苯基環戊基)哌𠯤-2,3-二酮(t r= 6.90分鐘)。 1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷- d) δ 7.98 (br d, J= 6.56 Hz, 2H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.25 (br d, J= 6.71 Hz, 3H), 5.28-5.20 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.83 (br t, J= 5.65 Hz, 2H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.31-3.19 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 2H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H)。LC/MS ( m/z): 433 (M+H) +
峰4：實例440D (R或S, R或S)-1-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-(3-苯基環戊基)哌𠯤-2,3-二酮(t r= 8.13分鐘)。7.97 (br d, J= 6.71 Hz, 2H), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.25 (br d, J= 7.63 Hz, 3H), 5.18-5.12 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.79 (br d, J= 3.36 Hz, 2H), 3.57 (br t, J= 5.49 Hz, 2H), 3.25-3.09 (m, 1H), 2.39-2.10 (m, 4H), 1.91-1.73 (m, 2H)。LC/MS ( m/z): 433 (M+H) +
分析IL4I1酶分析 介白素4誘導型蛋白1 (IL4I1)為催化芳族殘基(Phe、Trp及Tyr)之氧化的L-胺基氧化酶：L-胺基酸+ H 2O + O 2
Figure 02_image1913
2-含氧酸+ NH 3+ H 2O 2。當添加IL4I1及受質時產生等莫耳之H 2O 2及對應的α-酮酸。在此分析中，接著經由與Amplex® Red (10-乙醯基-3,7-二羥基啡㗁𠯤)及辣根過氧化酶(HRP)之偶合反應以產生可以螢光信號形式偵測之試鹵靈產物，由此偵測由IL4I1產生之過氧化氫。藉由化合物抑制H 2O 2產生之有效性來量測小分子對IL4I1之抑制作用(EC 50)評估。
使用此分析，使用以下概述之程序由十點(1:3連續稀釋)滴定曲線測定各化合物之效力(EC 50)。在黑色平底Greiner (目錄號781076) 384孔盤的每個孔中，分配25 nL化合物(0.1% DMSO，最終測定體積為25 µL)，接著添加12.5 µL含有2 nM重組IL4I1 (R&D Systems，目錄號5684-AO-020)的1×分析緩衝液(50 mM Hepes 7.0及0.005% Tween20 (Sigma，目錄號P8341；低過氧化物等級)) 。將盤置放於周圍溫度加濕室中以與化合物一起預培育四小時。隨後，藉由添加12.5 µL 1×分析緩衝液開始各反應，該分析緩衝液含有2 mM各芳族胺基酸(Phe/Tyr/Trp)、0.1 mM Amplex Red及2 U/mL HRP。25 μL之各孔中的最終反應由1 nM IL4I1、1 mM各殘基(Phe、Tyr及Trp)、0.05 mM Amplex Red及1 U/mL HRP組成。應注意，此處所使用之Amplex Red及HRP之濃度係過量的，使得H 2O 2向試鹵靈產物之轉化立即發生，且為非速率限制的。使反應進行120分鐘，隨後在Spectramax上使用以下設定參數進行螢光讀取：544 nm激發/590 nm發射，570 nm截止值(EnVision為替代讀取器)。藉由繪製作用百分比(產物轉化率%；Y軸)對比Log 10化合物濃度(X軸)產生劑量反應曲線。使用非線性回歸、四參數S形劑量-反應模型計算EC 50值且顯示於效力表1中。 效力表1
實例 EC50 (nM) ( 240 分鐘 )
實例1 10
實例2 9
實例3 12
實例4 19
實例5 50
實例6 43
實例7 9
實例8 7
實例9 15
實例10 21
實例11 16
實例12 8
實例13 8
實例14 6
實例15 44
實例16 16
實例17 7
實例18 41
實例19 7
實例20 5
實例21 14
實例22 22
實例23 21
實例24 30
實例25 21
實例26 6
實例27 5
實例28 8
實例29 9
實例30 8
實例31 6
實例32 5
實例33 8
實例34 34
實例35 3
實例36 6
實例37 18
實例38 23
實例39 3
實例40 4
實例41 2
實例42 5
實例43 3
實例44 7
實例45 5
實例46 13
實例47 3
實例48 2
實例49 3
實例50 4
實例51 8
實例52 4
實例53 7
實例54 2
實例55 1
實例56 1
實例57 3
實例58 4
實例59 5
實例60 10
實例61 5
實例62 4
實例63 3
實例64 4
實例65 4
實例66 7
實例67 1
實例68 5
實例69 3
實例70 4
實例71 6
實例72 2
實例73 9
實例74 5
實例75 7
實例76 4
實例77 3
實例78 6
實例79 5
實例80 15
實例81 60
實例82 10
實例83 8
實例84 13
實例85 29
實例86 27
實例87 87
實例88 69
實例89 32
實例90 63
實例91 162
實例92 155
實例93 31
實例94 35
實例95 16
實例96A 14
實例96B 8
實例97 5
實例98 12
實例99 12
實例100 8
實例101 8
實例102 14
實例103 11
實例104 4
實例105 2
實例106 7
實例107 13
實例108 20
實例109 24
實例110 27
實例111 8
實例112 7
實例113 15
實例114 7
實例115 4
實例116 17
實例117 14
實例118 7
實例119 4
實例120 3
實例121 7
實例122 6
實例123 5
實例124 7
實例125 3
實例126 3
實例127 3
實例128 2
實例129 6
實例130 5
實例131 9
實例132 15
實例133 22
實例134 40
實例135 6
實例136 20
實例137 6
實例138 12
實例139 26
實例140 36
實例141 23
實例142 3
實例143 15
實例144 2
實例145 1
實例146 3
實例147 2
實例148 2
實例149 3
實例150 3
實例151 1
實例152 2
實例153 3
實例154 3
實例155 2
實例156 2
實例157 1
實例158 4
實例159 1
實例160 5
實例161 5
實例162 4
實例163 6
實例164 1
實例165 12
實例166 10
實例167 9
實例168 6
實例169 7
實例170 4
實例171 6
實例172 7
實例173 14
實例174 39
實例175 14
實例176 40
實例177 84
實例178 52
實例179 13
實例180 97
實例181 10
實例182 14
實例183 24
實例184 25
實例185 8
實例186 4
實例187 8
實例188 10
實例189 4
實例190 31
實例191 35
實例192 13
實例193 8
實例194 41
實例195 48
實例196 11
實例197 33
實例198 76
實例199 24
實例200 68
實例201 30
實例202 44
實例203 19
實例204 78
實例205 24
實例206 28
實例207 43
實例208 21
實例209 26
實例210 92
實例211 61
實例212 10
實例213 29
實例214 56
實例215 57
實例216 60
實例217 42
實例218 56
實例219 59
實例220 50
實例221 14
實例222 316
實例223 10
實例224 101
實例225 41
實例226 78
實例227 69
實例228 23
實例229 54
實例230 91
實例231 22
實例232 82
實例233 54
實例234 40
實例235 18
實例236 533
實例237 346
實例238 29
實例239 82
實例240 995
實例241 40
實例242 32
實例243 30
實例244 45
實例245 43
實例246 37
實例247 44
實例248 38
實例249 148
實例250 240
實例251 100
實例252 38
實例253 45
實例254 93
實例255 47
實例256 533
實例257 68
實例258 78
實例259 78
實例260 38
實例261 178
實例262 868
實例263 995
實例264 73
實例265 114
實例266A 4
實例266B 4
實例267 57
實例268 15
實例269 49
實例270 24
實例271 14
實例272 35
實例273 19
實例274 34
實例275 20
實例276 26
實例277 24
實例278 16
實例279 68
實例280 38
實例281 35
實例282 30
實例283 7
實例284 8
實例285 28
實例286 34
實例287 34
實例288 37
實例289 6
實例290 8
實例291 4
實例292 64
實例293 11
實例294 16
實例295 53
實例296 63
實例297 83
實例298 32
實例299 56
實例300 86
實例301 67
實例302 69
實例303 28
實例304 98
實例305 32
實例306 27
實例307 20
實例308 35
實例309 41
實例310 41
實例311 60
實例312 69
實例313 47
實例314 43
實例315 23
實例316 32
實例317 45
實例318 36
實例319 30
實例320 20
實例321 21
實例322 28
實例323 157
實例324 53
實例325 33
實例326 20
實例327 16
實例328 7
實例329 15
實例330 16
實例331 9
實例332 76
實例333 94
實例334 29
實例335 90
實例336 20
實例337 15
實例338 12
實例339 42
實例340 70
實例341 19
實例342 69
實例343 133
實例344 49
實例345 59
實例346 7
實例347 74
實例348 18
實例349 25
實例350 5
實例351 8
實例352 13
實例353 11
實例354 20
實例355 22
實例356 28
實例357 32
實例358A 2
實例358B 1
實例359 22
實例360 16
實例361 96
實例362 22
實例363 25
實例364 17
實例365 17
實例366 9
實例367 9
實例368 28
實例369 32
實例370 20
實例371 42
實例372 23
實例373 8
實例374 8
實例375 6
實例376 14
實例377 71
實例378 138
實例379 24
實例380 17
實例381 40
實例382 25
實例383 26
實例384 9
實例385 42
實例386 225
實例387 677
實例388 23
實例389 369
實例390 343
實例391 170
實例392 31
實例393 33
實例394 31
實例395 8
實例396 5
實例397 11
實例398 22
實例399 19
實例400 25
實例401 48
實例402 36
實例403 17
實例404 10
實例405 23
實例406 15
實例407 27
實例408 8
實例409 9
實例410 5
實例411 7
實例412 19
實例413 66
實例414 15
實例415 138
實例416 28
實例417 2
實例418 6
實例419 2
實例420 5
實例421 5
實例422 5
實例423 19
實例424 19
實例425 8
實例426 5
實例427 19
實例428 21
實例429 29
實例430 183
實例431 130
實例432 17
實例433 37
實例434 71
實例435A 85
實例435B 76
實例436 20
實例437 34
實例438 40
實例439 9
實例440A 5
實例440B 6
實例440C 10
實例440D 8
Figure 111116132-A0101-11-0002-3

Claims (33)

  1. 一種化合物，其具有結構式I：
    Figure 03_image1915
    或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其中， R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基或雜環烷基未經取代或經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：側氧基、-CN、-OH、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、苯基、雜芳基及C 3-C 6環烷基，其中該雜芳基未經取代或經C 1-C 6烷氧基取代，或R 1及其所連接之氮與R 4一起形成含氮環； R 2為H、C 1-C 6烷基或與R 3一起形成一鍵； R 3為H、C 1-C 6烷基或與R 2一起形成一鍵； R 4為H、鹵素或C 1-C 6烷基，或R 4與R 1及R 1所連接之氮一起形成含氮環，或R 4與R 5一起形成C 3-C 6環烷基； R 5為H、鹵素或C 1-C 6烷基，或R 5與R 4一起形成C 3-C 6環烷基； L為C 1-C 6伸烷基或C 3-C 6伸環烷基連接基團； X為苯基、C 3-C 6環烷基或含氮環，其中該苯基、C 3-C 6環烷基或含氮環未經取代或經一或兩個獨立地選自由鹵素、-OH及側氧基組成之群的取代基取代；及 Y為氫、鹵素、C 1-C 6烷氧基、苯基、經鹵素取代之苯基、經C 1-C 6烷基取代之苯基、含氮環、經CN取代之苯基、經鹵素取代之含氮環或經鹵C 1-C 6烷基取代之含氮環。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其中R 1係C 1-C 6烷基。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其中R 1為異丙基、新戊基或三級丁基，其中該異丙基、新戊基或三級丁基未經取代或經氟或吡啶基取代。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其中R 1係C 3-C 6環烷基。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其中R 1係
    Figure 03_image1917
    Figure 03_image1919
    ，其中R 1未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：側氧基、-CN、-OH、氟、甲基、苯基、氟甲基、三氟甲基、吡啶基、甲氧基吡啶基及環丙基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其中R 2及R 3均為氫。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其中R 2為甲基。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其中R 3為甲基。
  9. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其中R 2及R 3形成一鍵。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其中R 4及R 5均為氫。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其中L為
    Figure 03_image1921
    。
  12. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其中L為
    Figure 03_image1923
    。
  13. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其中L為
    Figure 03_image1925
    。
  14. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其中L為
    Figure 03_image1927
    。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其中X為苯基，其中該苯基未經取代或經一或兩個獨立地選自由氟或溴組成之群的取代基取代。
  16. 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其中X為含氮環，其中該含氮環選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1929
    Figure 03_image1931
    其中X未經取代或經一或兩個獨立地選自氟及側氧基組成之群的取代基取代。
  17. 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其中X為含氮環，其中該含氮環為
    Figure 03_image1933
    ，其中X經氟取代。
  18. 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其中X為C 3-C 6環烷基，其中該C 3-C 6環烷基為
    Figure 03_image1935
    ，其中X未經取代或經一或兩個氟取代。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其中Y為苯基。
  20. 如請求項19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其中該苯基經一至兩個氟取代。
  21. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其中Y為C 1-C 6烷氧基，其中該C 1-C 6烷氧基為乙氧基或丙氧基。
  22. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其中Y為含氮環，其中該含氮環選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1937
    Figure 03_image1939
    。
  23. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其中Y為經鹵素取代之含氮環或經鹵C 1-C 6烷基取代之含氮環，其中該經鹵素取代之含氮環或經鹵C 1-C 6烷基取代之含氮環選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1941
    。
  24. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其中Y僅在X為以下各者時為氫：
    Figure 03_image1943
    。
  25. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其中R 1與R 4一起形成含氮環。
  26. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其中R 4與R 5一起形成C 3-C 6環烷基。
  27. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其中該化合物選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1945
    Figure 03_image1947
    Figure 03_image1949
    Figure 03_image1951
    Figure 03_image1953
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    Figure 03_image2039
    Figure 03_image2041
    Figure 03_image2043
    Figure 03_image2045
    Figure 03_image2047
    Figure 03_image2049
    Figure 03_image2051
    Figure 03_image2053
  28. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其中該化合物為：
    Figure 03_image2055
    。
  29. 如請求項28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其為：
    Figure 03_image2057
    。
  30. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其中該化合物為：
    Figure 03_image2059
    。
  31. 如請求項30之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，其為：
    Figure 03_image2061
    。
  32. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，及醫藥學上可接受之載劑。
  33. 一種如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物或水合物，或如請求項32之醫藥組合物在製造用於治療癌症之藥物中的用途。
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