TW202408488A

TW202408488A - Cbl-b抑制劑及其使用方法

Info

Publication number: TW202408488A
Application number: TW112137644A
Authority: TW
Inventors: 保羅巴山堤; 尼爾班斯; 珍妮法高斯琳; 安卓納巴哈沙哈; 阿薩德泰和柏霍伊; 克里斯多福Ｗ札夫; 凱瑟琳鮑伊; 馬力歐卡多州; 傑佛瑞米哈利克; 摩根勞倫斯; 馬克蓋勒普; 吉莉安妮布魯菲; 湯瑪士庫明斯; 丹尼爾羅賓斯; 田中裕子; 王晨博; 佛萊德瑞克柯恩; 威利帕瑪; 亞瑟桑德斯; 杭特夏納多納
Original assignee: 美商新銳思生物製藥股份有限公司
Priority date: 2018-01-26
Filing date: 2019-01-28
Publication date: 2024-03-01

Abstract

本發明揭示用於抑制泛素蛋白酶體路徑中之E3酶Cbl-b的化合物、組合物及方法。該等化合物、組合物及方法可用於調節免疫系統以治療易受免疫系統調節影響之疾病，及用於活體內、活體外或離體處理細胞。

Description

CBL-B抑制劑及其使用方法

本文提供用於抑制Cbl-b酶之化合物及組合物及其用於調節免疫系統、治療疾病及活體內、活體外或離體處理細胞之使用方法。

泛素蛋白酶體路徑為參與蛋白質功能調節及分解代解之複雜系統。真核細胞中之蛋白質與泛素，一種76個胺基酸、8.5千道爾頓之蛋白質結合。此結合(稱為泛素化)導致靶蛋白之功能改變或降解。靶蛋白之泛素化經由涉及泛素及稱為E1、E2及E3酶之一組酶之偶聯的一系列反應而發生。泛素係藉由泛素活化酶或E1酶活化。泛素接著轉移至泛素結合酶，或E2酶。最後，泛素連接酶或E3酶促進泛素自E2酶轉移至靶蛋白。靶蛋白之聚泛素化主要充當藉由蛋白酶體導致泛素結合蛋白降解之信號，泛素結合蛋白在蛋白酶體中經歷蛋白水解。藉由E3連接酶之泛素化亦可導致改變之蛋白質活性、相互作用或定位。泛素化調節多樣的生物學，包括細胞分裂、DNA修復及細胞信號傳導。

蛋白質於細胞中之合成及降解對於細胞週期調節、細胞增殖、細胞凋亡及許多其他細胞過程至關重要。因此，調節泛素蛋白酶體路徑之能力為疾病過程中之干預提供大量機會。干預機制可包括增強之癌基因產物降解、減少之腫瘤抑制蛋白降解及免疫細胞反應調節。

大致35種E2酶及超過500種E3酶編碼於人類基因組中。發現調節E2或E3酶之藥劑因此提供針對涉及特定E2或E3酶之疾病過程之療法的可能性。本專利申請案係關於抑制一種此類E3酶，Casitas B系淋巴瘤原癌基因-b (Cbl-b)之藥劑。

本文提供用於抑制Cbl-b之如本文所述之化合物及醫藥組合物，以及使用該等化合物及醫藥組合物調節免疫系統，包括使用該等化合物及醫藥組合物增強免疫反應之方法。調節免疫系統之化合物及組合物以及方法可用於治療各種疾病及病症。化合物及組合物亦可用於活體內、活體外或離體處理細胞。用如本文所揭示之化合物及組合物處理之細胞亦可用於治療各種疾病及病症。

在一個實施例中，本文提供式(I-A)化合物：或其互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中

A ¹¹為CR ¹¹或N，

A ¹²為CR ¹²或N，

A ¹³為CR ¹³或N，且

A ¹⁴為CR ¹⁴或N，

其中A ¹¹、A ¹²、A ¹³及A ¹⁴中不超過兩者為N；

R ¹¹、R ¹²、R ¹³及R ¹⁴獨立地選自由以下組成之群：

H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C ₁-C ₈烷基、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基-OH、-C ₁-C ₈鹵烷基-OH、-C ₁-C ₈鹵烷基-COOH、-CO(C ₁-C ₈烷基)、-COOH、-CONH ₂、-C ₁-C ₈伸烷基-COOH、-C ₁-C ₈伸烷基-CONH ₂、-O-C ₁-C ₈伸烷基-COOH、-O-C ₁-C ₈伸烷基-CONH ₂、-C ₁-C ₈伸烷基-雜環基及-O-C ₁-C ₈伸烷基-雜環基，

-O-C ₃-C ₈環烷基，其視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的部分取代：-OH、-C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、F、Cl、Br、I、-CN及-NR ^BR ^C，其中R ^B及R ^C獨立地為H、C ₁-C ₈烷基或C ₁-C ₈鹵烷基，

-NR ^jR ^k，其中R ^j及R ^k獨立地為H、C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、C ₃-C ₈環烷基或三員至八員雜環，其中烷基或環烷基視情況經-OH、-O-C ₁-C ₄烷基、-CN、F、Cl、Br、I、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；其中R ^k可另外選自-C(=O)-C ₁-C ₈烷基或-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，其中烷基視情況經-OH、-O-C ₁-C ₄烷基、-CN、F、Cl、Br、I、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；或R ^j及R ^k與其所連接之氮一起形成四員至八員雜環或五員至八員雜芳環，其中雜環或雜芳環視情況經-OH、-CN、側氧基、F、Cl、Br、I、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、或-O-C ₁-C ₈鹵烷基取代，

三員至九員雜環、五員至八員雜芳環、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(四員至十員雜環)、-CH(C ₁-C ₈烷基)(四員至八員雜環)、-CH(C ₁-C ₈鹵烷基)-(四員至八員雜環)、-CH(OH)-(C ₆-C ₁₄芳環)、-C(O)-(五員至八員雜環)、-O-(四員至八員雜環)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜環)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜芳環)或-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜芳環)，其中雜環或雜芳環含有S(=O) ₂基團或一個、兩個或三個獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子，且其中雜環或雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C ₁-C ₈烷基-CN、-C ₁-C ₈烷基-OH、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，或其中雜環或雜芳環視情況稠合至螺三員至六員碳環或螺三員至六員雜芳環，

-(C ₁-C ₄伸烷基)-NR ^lR ^m、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-NR ^lR ^m、-C(=O)NR ^lR ^m、-(C ₁-C ₄伸烷基)-C(=O)NR ^lR ^m或-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-C(=O)NR ^lR ^m，其中R ^l及R ^m獨立地為H、C ₁-C ₈烷基、C ₃-C ₈環烷基或四員至八員雜環基，其中烷基、環烷基及雜環基視情況經-OH、F、Cl、Br、I、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；或R ^l及R ^m與其所連接之氮一起形成四員至八員雜環或五員至八員雜芳環，其中雜環或雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、-CN、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)，其中雜環或雜芳環上之兩個取代基可結合在一起形成三員至八員碳環或三員至八員雜環，其中碳環或雜環視情況經C ₁-C ₄烷基或OH取代，

-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，

-SF ₅，及

-S(=O) ₂NR ⁿR ^o，其中R ⁿ及R ^o獨立地為H、C ₁-C ₈烷基、C ₃-C ₈環烷基或四員至八員雜環基，其中烷基、環烷基及雜環基視情況經-OH、F、Cl、Br、I、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；或R ⁿ及R ^o與其所連接之氮一起形成四員至八員雜環或五員至八員雜芳環，其中雜環或雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、-CN、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)，其中雜環或雜芳環上之兩個取代基可結合在一起形成三員至八員碳環或三員至八員雜環，其中碳環或雜環視情況經C ₁-C ₄烷基或OH取代；

環C 選自由以下組成之群：

；

各K1獨立地選自由以下組成之群：

F、Cl、Br、I、-CN、-OH，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基，

視情況經-C ₁-C ₈烷基、-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₃-C ₈環烷基，

視情況經-OH取代之-O-C ₁-C ₈烷基，

-O-C ₁-C ₈鹵烷基，

視情況經C ₁-C ₈烷基取代之-O-(三員至六員雜環)，

三員至六員碳環、三員至六員雜環、苯環、五員至六員雜芳環，其中碳環、雜環、苯基或雜芳基視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基及-O-C ₁-C ₈烷基；及

-NR ^gR ^h，其中R ^g及R ^h獨立地選自由以下組成之群：H、視情況經-OH取代之C ₁-C ₈烷基、視情況經-OH或C ₁-C ₄烷基取代之C ₃-C ₈環烷基、視情況經-OH或C ₁-C ₄烷基取代之四員至八員雜環基、-CO-(C ₁-C ₈鹵烷基)、-CO-(三員至六員雜環)及-SO ₂-C ₂-C ₈烯基，或其中R ^g及R ^h與其所連接之氮一起形成視情況經-OH、F、Cl、Br、I、C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、C ₁-C ₈羥烷基、-CN、或-O-C ₁-C ₈烷基取代之四員至八員雜環；

或兩個鄰接K1基團與其所連接之原子一起形成三員至六員碳環或雜環、苯環或五員至六員雜芳環，其中由兩個鄰接K1基團形成之碳環或雜環、苯環或雜芳環視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈烷基及-NR ^g1R ^h1，其中R ^g1及R ^h1獨立地為H或C ₁-C ₈烷基；

m1為0、1或2；

為單鍵或雙鍵，

其中當為單鍵時，

Y1為C(R ¹⁹)(R ²⁰)、S或O；且

Y2為C(R ¹⁷)(R ¹⁸)，且

當為雙鍵時，

Y1為C(R ¹⁹)；且

Y2為C(R ¹⁸)，

R ¹⁷選自由以下組成之群：H、F、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₈烯基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基及視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₈烷基，

R ¹⁸選自由以下組成之群：H、F、-OH、視情況經-OH、鹵素或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₈烯基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基及視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₈烷基，或

當Y1為C(R ¹⁹)(R ²⁰)或C(R ¹⁹)時，R ¹⁸與R ¹⁹一起形成三員至六員環烷基、雜環基或雜芳環或苯環，其各視情況經以下各者取代：F、Cl、Br、I、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基或-O-C ₁-C ₈鹵烷基，或

R ¹⁷及R ¹⁸連同其所連接之碳一起形成C ₃-C ₈環烷基環或三員至六員雜環基環，其中環烷基或雜環基環視情況經F、Cl、Br、I、-OH、C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₄烷基或C ₁-C ₈伸烷基-OH取代；

R ¹⁹及R ²⁰獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基及視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₈烷基，或

R ¹⁹可與R ¹⁸一起形成三員至六員環烷基、雜環基、芳基或雜芳環，其各視情況經以下各者取代：F、Cl、Br、I、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₄烷基或視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₄烷基；或

R ¹⁹及R ²⁰連同其所連接之碳一起形成C ₃-C ₈環烷基環或三員至六員雜環基環，其中環烷基或雜環基環視情況經F、Cl、Br、I、-OH、C ₁-C ₄烷基或-O-C ₁-C ₄烷基取代；且

環B1 為含有至少一個N、O或S環原子之五員雜芳環，其中環B1視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、I、C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基及-O-C ₁-C ₈鹵烷基。

在一個實施例中，本文提供式(I)化合物：或其互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中

A ¹¹為CR ¹¹或N，

A ¹²為CR ¹²或N，

A ¹³為CR ¹³或N，且

A ¹⁴為CR ¹⁴或N，

其中A ¹¹、A ¹²、A ¹³及A ¹⁴中不超過兩者為N；

R ¹¹、R ¹²、R ¹³及R ¹⁴獨立地選自由以下組成之群：

H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C ₁-C ₈烷基、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基-OH、-COOH、-CONH ₂、-C ₁-C ₈伸烷基-COOH、-C ₁-C ₈伸烷基-CONH ₂、-O-C ₁-C ₈伸烷基-COOH、-O-C ₁-C ₈伸烷基-CONH ₂、-C ₁-C ₈伸烷基-雜環基及-O-C ₁-C ₈伸烷基-雜環基，

三員至八員雜環、五員至八員雜芳環、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(四員至八員雜環)、-CH(CH ₃)-(四員至八員雜環)、-C(O)-(五員至八員雜環)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜環)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜芳環)或-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜芳環)，其中雜環或雜芳環含有一個、兩個或三個獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子，且其中雜環或雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、及-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，

-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，

-SF ₅，及

環C 選自由以下組成之群：；

各K1獨立地選自由以下組成之群：

F、Cl、Br、I、-CN、-OH，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₃-C ₈環烷基，

視情況經-OH取代之-O-C ₁-C ₈烷基，

-O-C ₁-C ₈鹵烷基，

視情況經C ₁-C ₈烷基取代之-O-(三員至六員雜環)，

三員至六員碳環、三員至六員雜環、苯環、五員至六員雜芳環，其中碳環、雜環、苯環或雜芳環視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基及-O-C ₁-C ₈烷基；及

-NR ^gR ^h，其中R ^g及R ^h獨立地選自由以下組成之群：H、視情況經-OH取代之C ₁-C ₈烷基、視情況經-OH取代之C ₃-C ₈環烷基及四員至八員雜環基，或其中R ^g及R ^h與其所連接之氮一起形成視情況經-OH、F、Cl、Br、I、C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、C ₁-C ₈羥烷基、-CN、或-O-C ₁-C ₈烷基取代之四員至八員雜環；

或兩個鄰接K1基團與其所連接之原子一起形成三員至六員碳環或雜環、苯環或五員至六員雜芳環，其中由兩個鄰接K1基團形成之環視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈烷基及-NR ^g1R ^h1，其中R ^g1及R ^h1獨立地為H或C ₁-C ₈烷基；

m1為0、1或2；

當Y1為C(R ¹⁹)(R ²⁰)時，R ¹⁸與R ¹⁹一起形成三員至六員環烷基、雜環基或雜芳環或苯環，其各視情況經以下各者取代：F、Cl、Br、I、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基或-O-C ₁-C ₈鹵烷基，或

R ¹⁷及R ¹⁸連同其所連接之碳一起形成C ₃-C ₈環烷基環或三員至六員雜環基環，其中環烷基或雜環基環視情況經F、Cl、Br、I、-OH、C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₄烷基或-C ₁-C ₈伸烷基-OH取代；

Y1為C(R ¹⁹)(R ²⁰)或S；

在式(I-A)、(I)化合物，或其互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，

A ¹¹為CR ¹¹或N，

A ¹²為CR ¹²或N，

A ¹³為CR ¹³或N，且

A ¹⁴為CR ¹⁴或N，

其中A ¹¹、A ¹²、A ¹³及A ¹⁴中不超過兩者為N；

R ¹¹、R ¹²、R ¹³及R ¹⁴獨立地選自由以下組成之群：

-NR ^jR ^k，其中R ^j及R ^k獨立地為H、C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基或C ₃-C ₈環烷基，其中烷基或環烷基視情況經-OH、-O-C ₁-C ₄烷基、-CN、F、Cl、Br、I、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；其中R ^k可另外選自-C(=O)-C ₁-C ₈烷基或-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，其中烷基視情況經-OH、-O-C ₁-C ₄烷基、-CN、F、Cl、Br、I、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；或R ^j及R ^k與其所連接之氮一起形成四員至八員雜環或五員至八員雜芳環，其中雜環或雜芳環視情況經-OH、-CN、側氧基、F、Cl、Br、I、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、或-O-C ₁-C ₈鹵烷基取代，

三員至八員雜環、五員至八員雜芳環、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜環)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜環)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜芳環)或-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜芳環)，其中雜環或雜芳環含有一個、兩個或三個獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子，且其中雜環或雜芳環視情況經以下各者取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br或I，

-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，

-SF ₅，及

環C 選自由以下組成之群：；

各K1獨立地選自由以下組成之群：

F、Cl、Br、I、-CN、-OH，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₃-C ₈環烷基，

-O-C ₁-C ₈烷基，

-O-C ₁-C ₈鹵烷基，

m1為0、1或2；

R ¹⁷及R ¹⁸連同其所連接之碳一起形成C ₃-C ₈環烷基環或三員至六員雜環基環，其中環烷基或雜環基環視情況經F、Cl、Br、I、-OH、C ₁-C ₄烷基或-O-C ₁-C ₄烷基取代；

Y1為C(R ¹⁹)(R ²⁰)或S；

R ¹⁹可與R ¹⁸一起形成三員至六員環烷基、雜環基、芳基或雜芳環，其各視情況經以下各者取代：F、Cl、Br、I、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₄烷基或視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₄烷基；且

在另一實施例中，本文提供式(II-A)化合物：或其互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，

其中

A ²¹為CR ²¹或N，或不存在，

A ²²為CR ²²或N，

A ²³為CR ²³或N，

A ²⁴為CR ²⁴或N，且

A ²⁵為CR ²⁵或N，

其中A ²¹、A ²²、A ²³、A ²⁴及A ²⁵中之不超過兩者為N；

R ²¹、R ²²、R ²³及R ²⁴獨立地選自R ^x；

各R ^x獨立地選自由以下組成之群：

-NR ^pR ^q，其中R ^p及R ^q獨立地為H、C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、C ₃-C ₈環烷基或三員至八員雜環，其中烷基或環烷基視情況經-OH、-O-C ₁-C ₄烷基、-CN、F、Cl、Br、I、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；其中R ^q可另外選自-C(=O)-C ₁-C ₈烷基或-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，其中烷基視情況經-OH、-O-C ₁-C ₄烷基、-CN、F、Cl、Br、I、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；或R ^p及R ^q與其所連接之氮一起形成四員至八員雜環或五員至八員雜芳環，其中雜環或雜芳環視情況經-OH、-CN、側氧基、F、Cl、Br、I、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、或-O-C ₁-C ₈鹵烷基取代，

-(C ₁-C ₄伸烷基)-NR ^rR ^s、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-NR ^rR ^s、-C(=O)NR ^rR ^s、-(C ₁-C ₄伸烷基)-C(=O)NR ^rR ^s或-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-C(=O)NR ^rR ^s，其中R ^r及R ^s獨立地為H、C ₁-C ₈烷基、C ₃-C ₈環烷基或四員至八員雜環基，其中烷基、環烷基及雜環基視情況經-OH、F、Cl、Br、I、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；或R ^r及R ^s與其所連接之氮一起形成三員至八員雜環或五員至八員雜芳環，其中雜環或雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、-CN、C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、-O-C ₁-C ₄鹵烷基、-C ₁-C ₄烷基-OH、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)，其中雜環或雜芳環上之兩個取代基可結合在一起形成三員至八員碳環或三員至八員雜環，其中碳環或雜環視情況經C ₁-C ₄烷基或OH取代；

-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，

-SF ₅，及

-S(=O) ₂NR ^tR ^u，其中R ^t及R ^u獨立地為H、C ₁-C ₈烷基、C ₃-C ₈環烷基或四員至八員雜環基，其中烷基、環烷基及雜環基視情況經-OH、F、Cl、Br、I、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；或R ^t及R ^u與其所連接之氮一起形成三員至八員雜環或五員至八員雜芳環，其中雜環或雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、-CN、C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、-O-C ₁-C ₄鹵烷基、-C ₁-C ₄烷基-OH、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)，其中雜環或雜芳環上之兩個取代基可結合在一起形成三員至八員碳環或三員至八員雜環，其中碳環或雜環視情況經C ₁-C ₄烷基或OH取代；

R ²⁵獨立地選自R ^x，且R ²⁶為H；或

A ₂₅為CR ²⁵，且R ²⁵、R ²⁶及插入原子結合在一起形成五員內醯胺環，使得片段

為；或

(R ²¹及R ²²)或(R ²²及R ²³)或(R ²³及R ²⁴)或(R ²⁴及R ²⁵)與其所連接之原子結合在一起形成視情況經以下各者取代之五員或六員碳環、雜環、芳環或雜芳環：-OH、側氧基、-CN、C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、-O-C ₁-C ₄鹵烷基、-C ₁-C ₄烷基-OH、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)；

環C 選自由以下組成之群：

；

各K2獨立地選自由以下組成之群：

F、Cl、Br、I、-CN、-OH，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基，

視情況經-OH取代之-O-C ₁-C ₈烷基，

-O-C ₁-C ₈鹵烷基，

視情況經C ₁-C ₈烷基取代之-O-(三員至六員雜環)，

或兩個鄰接K2基團與其所連接之原子一起形成三員至六員碳環或雜環、苯環或五員至六員雜芳環，其中由兩個鄰接K2基團形成之碳環或雜環、苯環或雜芳環視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基及-NR ^g1R ^h1，其中R ^g1及R ^h1獨立地為H或C ₁-C ₈烷基；

m2為0、1或2；

為單鍵或雙鍵，

其中當為單鍵時，Y3為C(R ³⁰)且Y4為C(R ²⁷)；且

當為雙鍵時，Y3為C且Y4為C；

R ²⁷選自由以下組成之群：H、F、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₈烯基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基及視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₈烷基；

如由短劃曲線指示之R ²⁸及R ²⁹與其所連接之原子一起形成三員至六員環烷基、雜環基、芳基或雜芳環，其中三員至六員環烷基、雜環基、芳基或雜芳環各視情況經以下各者取代：F、Cl、Br、I、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基或視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₈烷基，

R ³⁰選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基及視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₈烷基；且

環B2 為含有至少一個N、O或S環原子之五員雜芳環，其中環B視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、I、C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基及-O-C ₁-C ₈鹵烷基。

在另一實施例中，本文提供式(II)化合物：

或其互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中

A ²¹為CR ²¹或N，或不存在，

A ²²為CR ²²或N，

A ²³為CR ²³或N，

A ²⁴為CR ²⁴或N，且

A ²⁵為CR ²⁵或N，

其中A ²¹、A ²²、A ²³、A ²⁴及A ²⁵中之不超過兩者為N；

R ²¹、R ²²、R ²³及R ²⁴獨立地選自R ^x；

各R ^x獨立地選自由以下組成之群：

三員至八員雜環、五員至八員雜芳環、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(四員至八員雜環)、-CH(CH ₃)-(四員至八員雜環)、-C(O)-(五員至八員雜環)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜環)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜芳環)或-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜芳環)，其中雜環或雜芳環含有一個、兩個或三個獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子，且其中雜環或雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，

-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，

-SF ₅，及

R ²⁵獨立地選自R ^x，且R ²⁶為H；或

A ₂₅為CR ²⁵，且R ²⁵、R ²⁶及插入原子結合在一起形成五員內醯胺環，使得片段為；或

環C 選自由以下組成之群：；

各K2獨立地選自由以下組成之群：

F、Cl、Br、I、-CN、-OH，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₃-C ₈環烷基，

視情況經-OH取代之-O-C ₁-C ₈烷基，

-O-C ₁-C ₈鹵烷基，

視情況經C ₁-C ₈烷基取代之-O-(三員至六員雜環)，

或兩個鄰接K2基團與其所連接之原子一起形成三員至六員碳環或雜環、苯環或五員至六員雜芳環，其中由兩個鄰接K2基團形成之環視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基及-NR ^g1R ^h1，其中R ^g1及R ^h1獨立地為H或C ₁-C ₈烷基；

m2為0、1或2；

如由短劃曲線指示之R ²⁸及R ²⁹與其所連接之原子一起形成三員至六員環烷基或雜環基環，其中三員至六員環烷基或雜環基環各視情況經以下各者取代：F、Cl、Br、I、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基或視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₈烷基，

在式(II-A)、(II)化合物，或其互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，

A ²¹為CR ²¹或N，或不存在，

A ²²為CR ²²或N，

A ²³為CR ²³或N，

A ²⁴為CR ²⁴或N，且

A ²⁵為CR ²⁵或N，

其中A ²¹、A ²²、A ²³、A ²⁴及A ²⁵中之不超過兩者為N；

R ²¹、R ²²、R ²³及R ²⁴獨立地選自R ^x；

各R ^x獨立地選自由以下組成之群：

-NR ^pR ^q，其中R ^p及R ^q獨立地為H、C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基或C ₃-C ₈環烷基，其中烷基或環烷基視情況經-OH、-O-C ₁-C ₄烷基、-CN、F、Cl、Br、I、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；其中R ^q可另外選自-C(=O)-C ₁-C ₈烷基或-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，其中烷基視情況經-OH、-O-C ₁-C ₄烷基、-CN、F、Cl、Br、I、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；或R ^p及R ^q與其所連接之氮一起形成四員至八員雜環或五員至八員雜芳環，其中雜環或雜芳環視情況經-OH、-CN、側氧基、F、Cl、Br、I、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、或-O-C ₁-C ₈鹵烷基取代，

-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，

-SF ₅，及

R ²⁵獨立地選自R ^x，且R ²⁶為H；或

環C 選自由以下組成之群：；

各K2獨立地選自由以下組成之群：

F、Cl、Br、I、-CN、-OH，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₃-C ₈環烷基，

-O-C ₁-C ₈烷基，

-O-C ₁-C ₈鹵烷基，

m2為0、1或2；

在另一實施例中，本文提供醫藥組合物，其包含式(III-A)之Cbl-b抑制劑：或其互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑；

其中環A 選自由以下組成之群：視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代之C ₃-C ₈環烷基、視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代之C ₆-C ₁₀芳基、視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代之五員至十員雜環系統及視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代之五員至十員雜芳基環系統；

其中環A經由環A之碳原子連接至相鄰羰基碳；

各R ^A獨立地選自由以下組成之群：

H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基-OH、-C ₁-C ₈鹵烷基-OH、-C ₁-C ₈鹵烷基-COOH、-CO(C ₁-C ₈烷基)、-COOH、-CONH ₂、-C ₁-C ₈伸烷基-COOH、-C ₁-C ₈伸烷基-CONH ₂、-O-C ₁-C ₈伸烷基-COOH、-O-C ₁-C ₈伸烷基-CONH ₂、-C ₁-C ₈伸烷基-雜環基及-O-C ₁-C ₈伸烷基-雜環基，

-NR ^aR ^b，其中R ^a及R ^b獨立地為H、C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、C ₃-C ₈環烷基或三員至八員雜環，其中烷基或環烷基視情況經-OH、-O-C ₁-C ₄烷基、-CN、F、Cl、Br、I、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；其中R ^b可另外選自-C(=O)-C ₁-C ₈烷基或-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，其中烷基視情況經-OH、-O-C ₁-C ₄烷基、-CN、F、Cl、Br、I、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；或R ^a及R ^b與其所連接之氮一起形成四員至八員雜環或五員至八員雜芳環，其中雜環或雜芳環視情況經-OH、-CN、側氧基、F、Cl、Br、I、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、或-O-C ₁-C ₈鹵烷基取代，

-(C ₁-C ₄伸烷基)-NR ^cR ^d、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-NR ^cR ^d、-C(=O)NR ^cR ^d、-(C ₁-C ₄伸烷基)-C(=O)NR ^cR ^d或-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-C(=O)NR ^cR ^d，其中R ^c及R ^d獨立地為H、C ₁-C ₈烷基、C ₃-C ₈環烷基或四員至八員雜環基，其中烷基、環烷基及雜環基視情況經-OH、F、Cl、Br、I、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；或R ^c及R ^d與其所連接之氮一起形成三員至八員雜環或五員至八員雜芳環，其中雜環或雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、-CN、C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、-O-C ₁-C ₄鹵烷基、-C ₁-C ₄烷基-OH、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)，其中雜環或雜芳環上之兩個取代基可結合在一起形成三員至八員碳環或三員至八員雜環，其中碳環或雜環視情況經C ₁-C ₄烷基或OH取代；

-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，

-SF ₅，及

-S(=O) ₂NR ^eR ^f，其中R ^e及R ^f獨立地為H、C ₁-C ₈烷基、C ₃-C ₈環烷基或四員至八員雜環基，其中烷基、環烷基及雜環基視情況經-OH、F、Cl、Br、I、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；或R ^e及R ^f與其所連接之氮一起形成三員至八員雜環或五員至八員雜芳環，其中雜環或雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、-CN、C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、-O-C ₁-C ₄鹵烷基、-C ₁-C ₄烷基-OH、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)，其中雜環或雜芳環上之兩個取代基可結合在一起形成三員至八員碳環或三員至八員雜環，其中碳環或雜環視情況經C ₁-C ₄烷基或OH取代；

R ⁶為H，或

R ⁶及R ⁶所連接之醯胺基連接至環A以形成稠合至環A之五員內醯胺環，使得片段

為；

環C 選自由以下組成之群：；

各K獨立地選自由以下組成之群：

F、Cl、Br、I、-CN、-OH，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基，

視情況經-OH取代之-O-C ₁-C ₈烷基，

-O-C ₁-C ₈鹵烷基，

視情況經C ₁-C ₈烷基取代之-O-(三員至六員雜環)，

或兩個鄰接K基團與其所連接之原子一起形成三員至六員碳環或雜環、苯環或五員至六員雜芳環，其中由兩個鄰接K基團形成之碳環或雜環、苯環或雜芳環視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基及-NR ^g1R ^h1，其中R ^g1及R ^h1獨立地為H或C ₁-C ₈烷基；

m為0、1或2；

為單鍵或雙鍵，

其中當為單鍵時，

Y為C(R ⁹)(R ¹⁰)、S或O；且

Z為C(R ⁷)(R ⁸)，且

當為雙鍵時，

Y為C(R ⁹)；且

Z為C(R ⁸)，

R ⁷選自由以下組成之群：H、F、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₈烯基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基及視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₈烷基，

R ⁸選自由以下組成之群：H、F、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₈烯基、C ₁-C ₈鹵烷基及視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₈烷基，或

當Y為C(R ⁹)(R ¹⁰)或C(R ⁹)時，R ⁸與R ⁹一起形成三員至六員環烷基、雜環基、芳基或雜芳環，其各視情況經以下各者取代：F、Cl、Br、I、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₄烷基或視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₄烷基，或

R ⁷及R ⁸連同其所連接之碳一起形成C ₃-C ₈環烷基環或三員至六員雜環基環，其中環烷基或雜環基環視情況經F、Cl、Br、I、-OH、C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₄烷基或-C ₁-C ₈伸烷基-OH取代；

R ⁹及R ¹⁰獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基及視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₈烷基，或

R ⁹與R ⁸一起形成三員至六員環烷基、雜環基、芳基或雜芳環，其各視情況經以下各者取代：F、Cl、Br、I、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₄烷基或視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₄烷基；或

R ⁹及R ¹⁰連同其所連接之碳一起形成C ₃-C ₈環烷基環或三員至六員雜環基環，其中環烷基或雜環基環視情況經F、Cl、Br、I、-OH、C ₁-C ₄烷基或-O-C ₁-C ₄烷基取代；且

環B 為含有至少一個N、O或S環原子之五員雜芳環，其中環B視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、I、C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基及-O-C ₁-C ₈鹵烷基。

在另一實施例中，本文提供醫藥組合物，其包含式(III)之Cbl-b抑制劑：

或其互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑；其中

環A 選自由以下組成之群：視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代之C ₃-C ₈環烷基、視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代之C ₆-C ₁₀芳基、視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代之五員至十員雜環系統及視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代之五員至十員雜芳基環系統；

其中環A經由環A之碳原子連接至相鄰羰基碳；

各R ^A獨立地選自由以下組成之群：

H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基-OH、-COOH、-CONH ₂、-C ₁-C ₈伸烷基-COOH、-C ₁-C ₈伸烷基-CONH ₂、-O-C ₁-C ₈伸烷基-COOH、-O-C ₁-C ₈伸烷基-CONH ₂、-C ₁-C ₈伸烷基-雜環基及-O-C ₁-C ₈伸烷基-雜環基，

-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，

-SF ₅，及

R ⁶為H，或

R ⁶及R ⁶所連接之醯胺基連接至環A以形成稠合至環A之五員內醯胺環，使得片段為；

環C 選自由以下組成之群：；

各K獨立地選自由以下組成之群：

F、Cl、Br、I、-CN、-OH，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₃-C ₈環烷基，

視情況經-OH取代之-O-C ₁-C ₈烷基，

-O-C ₁-C ₈鹵烷基，

視情況經C ₁-C ₈烷基取代之-O-(三員至六員雜環)，

或兩個鄰接K基團與其所連接之原子一起形成三員至六員碳環或雜環、苯環或五員至六員雜芳環，其中由兩個鄰接K基團形成之環視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基及-NR ^g1R ^h1，其中R ^g1及R ^h1獨立地為H或C ₁-C ₈烷基；

m為0、1或2；

當Y為C(R ⁹)(R ¹⁰)時，R ⁸與R ⁹一起形成三員至六員環烷基、雜環基、芳基或雜芳環，其各視情況經以下各者取代：F、Cl、Br、I、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₄烷基或視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₄烷基，或

Y為C(R ⁹)(R ¹⁰)或S；

在式(III-A)、(III)之Cbl-b抑制劑，或其互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，

其中環A經由環A之碳原子連接至相鄰羰基碳；

各R ^A獨立地選自由以下組成之群：

-NR ^aR ^b，其中R ^a及R ^b獨立地為H、C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基或C ₃-C ₈環烷基，其中烷基或環烷基視情況經-OH、-O-C ₁-C ₄烷基、-CN、F、Cl、Br、I、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；其中R ^b可另外選自-C(=O)-C ₁-C ₈烷基或-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，其中烷基視情況經-OH、-O-C ₁-C ₄烷基、-CN、F、Cl、Br、I、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；或R ^a及R ^b與其所連接之氮一起形成四員至八員雜環或五員至八員雜芳環，其中雜環或雜芳環視情況經-OH、-CN、側氧基、F、Cl、Br、I、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、或-O-C ₁-C ₈鹵烷基取代，

-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，

-SF ₅，及

R ⁶為H，或

環C 選自由以下組成之群：；

各K獨立地選自由以下組成之群：

F、Cl、Br、I、-CN、-OH，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₃-C ₈環烷基，

-O-C ₁-C ₈烷基，

-O-C ₁-C ₈鹵烷基，

m為0、1或2；

R ⁷及R ⁸連同其所連接之碳一起形成C ₃-C ₈環烷基環或三員至六員雜環基環，其中環烷基或雜環基環視情況經F、Cl、Br、I、-OH、C ₁-C ₄烷基或-O-C ₁-C ₄烷基取代；

Y為C(R ⁹)(R ¹⁰)或S；

R ⁹與R ⁸一起形成三員至六員環烷基、雜環基、芳基或雜芳環，其各視情況經以下各者取代：F、Cl、Br、I、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₄烷基或視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₄烷基；且

在另一實施例中，本文提供醫藥組合物，其包含式(IV)之Cbl-b抑制劑：

其中環A經由環A之碳原子連接至相鄰羰基碳；

各R ^A獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基-OH、-C ₁-C ₈鹵烷基-OH、-C ₁-C ₈鹵烷基-COOH、-CO(C ₁-C ₈烷基)、-COOH、-CONH ₂、-C ₁-C ₈伸烷基-COOH、-C ₁-C ₈伸烷基-CONH ₂、-O-C ₁-C ₈伸烷基-COOH、-O-C ₁-C ₈伸烷基-CONH ₂、-C ₁-C ₈伸烷基-雜環基及-O-C ₁-C ₈伸烷基-雜環基，

-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，

-SF ₅，及

R ³⁶為H，或

R ³⁶及R ³⁶所連接之醯胺基連接至環A以形成稠合至環A之五員內醯胺環，使得片段為；

環C 選自由以下組成之群：；

各K3獨立地選自由以下組成之群：\

F、Cl、Br、I、-CN、-OH，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基，

視情況經-OH取代之-O-C ₁-C ₈烷基，

-O-C ₁-C ₈鹵烷基，

視情況經C ₁-C ₈烷基取代之-O-(三員至六員雜環)，

m為0、1或2；

R ³⁷及R ³⁸連同其所連接之碳一起形成如由短劃曲線指示之C ₃-C ₈環烷基環或三員至六員雜環基環，其中環烷基或雜環基環視情況經F、Cl、Br、I、-OH、C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₄烷基或-C ₁-C ₈伸烷基-OH取代；

Y為C(R ³⁹)(R ⁴⁰)或S；

R ³⁹及R ⁴⁰獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基，及視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₈烷基；或

R ³⁹及R ⁴⁰連同其所連接之碳一起形成C ₃-C ₈環烷基環或三員至六員雜環基環，其中環烷基或雜環基環視情況經F、Cl、Br、I、-OH、C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₄烷基或-C ₁-C ₈伸烷基-OH取代；且

環B3 為含有至少一個N、O或S環原子之五員雜芳環，其中環B3視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、I、C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基及-O-C ₁-C ₈鹵烷基。

在另一實施例中，本文提供式(IV-ox)化合物：，或其互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R ³⁷及R ³⁸連同其所連接之碳一起形成如所示之氧雜環丁烷環，且其中其餘的取代基如同式(IV)中。亦揭示包含式(IV-ox)化合物及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。

在一個態樣中，本文提供調節免疫細胞活性之方法，該等方法包含使免疫細胞與有效量的Cbl-b抑制劑接觸以調節免疫細胞活性，其中Cbl-b抑制劑為式(I-A)、式(I)、式(II-A)、式(II)、式(III-A)、式(III)、式(IV)、或式(IV-ox)化合物，或其互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，免疫細胞為T細胞、B細胞或自然殺手(NK)細胞。在任何此類實施例中之一些中，免疫細胞為T細胞，且調節T細胞活性包含增加T細胞活化、增加T細胞增殖、減少T細胞耗竭及降低T細胞耐受性中之一或多者。在另一實施例中，增加之T細胞活化包含增加之細胞介素產量，諸如選自由以下組成之群的一或多者：IL-2、IFN-γ及TNFα。在另一實施例中，增加之T細胞活化包含增加之一或多種T細胞活化標記物(諸如CD25及CD69中之一者或兩者)之細胞表面表現。在任何此類實施例中之一些中，T細胞已與或正與單獨或與抗CD28抗體組合之抗CD3抗體接觸。在任何此類實施例中之一些中，免疫細胞為NK細胞，且調節NK細胞活性包含增加之NK細胞活化。在另一實施例中，增加之NK細胞活化包含增加之細胞介素(諸如IFN-γ)產量。在任何此類實施例中之一些中，免疫細胞為B細胞，且調節B細胞活性包含增加之B細胞活化。在任何此類實施例中之一些中，免疫細胞為人類免疫細胞。在一些實施例中，免疫細胞包含重組嵌合受體，諸如嵌合抗原受體(CAR)。

在另一態樣中，本文提供產生經修飾免疫細胞之方法，該等方法包含在有效量的Cbl-b抑制劑存在下培養含有免疫細胞之細胞群體以調節免疫細胞活性，進而產生經修飾免疫細胞，其中Cbl-b抑制劑為式(I-A)、式(I)、式(II-A)、式(II)、式(III-A)、式(III)、式(IV)、或式(IV-ox)化合物，或其互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法進一步包含培養免疫細胞與單獨或與抗CD28抗體組合之抗CD3抗體的步驟。在任何此類實施例中之一些中，該方法進一步包含回收經修飾免疫細胞之步驟。在任何此類實施例中之一些中，免疫細胞為選自由以下組成之群的細胞：造血細胞、多能幹細胞、骨髓祖細胞、淋巴祖細胞、T細胞、B細胞及NK細胞。在任何此類實施例中之一些中，經修飾免疫細胞為選自由以下組成之群的細胞：造血細胞、多能幹細胞、骨髓祖細胞、淋巴祖細胞、T細胞、B細胞及NK細胞。在其他實施例中，免疫細胞來自個體。在另一其他實施例中，免疫細胞為人類免疫細胞。在任何此類實施例中之一些中，免疫細胞或經修飾免疫細胞包含重組嵌合受體，諸如嵌合抗原受體(CAR)。

在另一態樣中，本文提供由本文提供之方法產生之經修飾免疫細胞。

在另一態樣中，本文提供包含Cbl-b抑制劑之經修飾免疫細胞，其中Cbl-b抑制劑為式(I-A)、式(I)、式(II-A)、式(II)、式(III-A)、式(III)、式(IV)、或式(IV-ox)化合物，或其互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。

在一個態樣中，本文提供經分離之經修飾免疫細胞，其中免疫細胞已與或正與Cbl-b抑制劑接觸，其中Cbl-b抑制劑為式(I-A)、式(I)、式(II-A)、式(II)、式(III-A)、式(III)、式(IV)、或式(IV-ox)化合物，或其互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，經修飾免疫細胞為T細胞、B細胞或自然殺手(NK)細胞。在任何此類實施例中之一些中，經修飾免疫細胞為T細胞，且T細胞展現增加之T細胞活化、增加之T細胞增殖、減少之T細胞耗竭及降低之T細胞耐受性中之一或多者。在另一實施例中，增加之T細胞活化包含增加之細胞介素產量，諸如選自由以下組成之群的一或多者：IL-2、IFN-γ及TNFα。在另一實施例中，增加之T細胞活化包含增加之一或多種T細胞活化標記物(諸如CD25及CD69中之一者或兩者)之細胞表面表現。在任何此類實施例中之一些中，T細胞已與或正與單獨或與抗CD28抗體組合之抗CD3抗體接觸。在任何此類實施例中之一些中，經修飾免疫細胞為NK細胞，且NK細胞展現增加之NK細胞活化。在另一實施例中，增加之NK細胞活化包含增加之細胞介素(諸如IFN-γ)產量。在任何此類實施例中之一些中，經修飾免疫細胞為B細胞，且B細胞展現增加之B細胞活化。在任何此類實施例中之一些中，經修飾免疫細胞為人類免疫細胞。在一些實施例中，經修飾免疫細胞包含重組嵌合受體，諸如嵌合抗原受體(CAR)。

在另一態樣中，本文提供包含含有經修飾免疫細胞(諸如任何本文實施例中之一者)之細胞群體的組合物，其中經修飾免疫細胞已與或正與Cbl-b抑制劑接觸。在一個實施例中，經修飾免疫細胞已與或正與單獨或與抗CD28抗體組合之抗CD3抗體接觸。在另一實施例中，該組合物包含醫藥學上可接受之賦形劑。在任何此類實施例中之一些中，該組合物在培養容器中。在另一實施例中，培養容器為管、培養皿、袋子、多孔盤或燒瓶。在任何此類實施例中之一些中，該組合物在適合之容器中。在另一實施例中，適合之容器為瓶、小瓶、注射器、靜脈袋或管。在一些實施例中，經修飾免疫細胞包含重組嵌合受體，諸如CAR。

在一些態樣中，本文亦提供調節免疫反應之方法，其中此類方法包含向有需要之個體投與有效量的本文提供之經修飾免疫細胞或有效量的本文提供之組合物。在其他實施例中，該個體患有癌症。

在一些態樣中，本文提供治療回應於Cbl-b活性抑制之癌症之方法，其中此類方法包含向患有回應於Cbl-b活性抑制之癌症之個體投與有效量的本文提供之經修飾免疫細胞或有效量的本文提供之組合物。在一些實施例中，癌症為血液癌或非血液癌。在另一實施例中，非血液癌為肉瘤或癌瘤。在另一其他實施例中，血液癌為淋巴瘤、白血病或骨髓瘤。

在一些態樣中，本文提供抑制異常細胞增殖之方法，其中此類方法包含向有需要之個體投與有效量的本文提供之經修飾免疫細胞或有效量的本文提供之組合物。在一些實施例中，異常細胞增殖為增生或癌細胞增殖。在另一實施例中，癌細胞衍生自血液癌或非血液癌。在另一實施例中，非血液癌為肉瘤或癌瘤。在另一其他實施例中，血液癌為淋巴瘤、白血病或骨髓瘤。

在一些態樣中，本文另外提供調節免疫反應之方法，其中此類方法包含向個體投與有效量的Cbl-b抑制劑以調節個體之免疫反應，其中Cbl-b抑制劑為式(I-A)、式(I)、式(II-A)、式(II)、式(III-A)、式(III)、式(IV)、或式(IV-ox)化合物，或其互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。

在一些態樣中，提供抑制Cbl-b活性之方法，其中此類方法包含向個體投與有效量的Cbl-b抑制劑以抑制個體之Cbl-b活性，其中Cbl-b抑制劑為式(I-A)、式(I)、式(II-A)、式(II)、式(III-A)、式(III)、式(IV)、或式(IV-ox)化合物，或其互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本文提供治療回應於Cbl-b活性抑制之癌症之方法，其中此類方法包含向個體投與有效量的Cbl-b抑制劑以治療回應於Cbl-b活性抑制之癌症，其中Cbl-b抑制劑為式(I-A)、式(I)、式(II-A)、式(II)、式(III-A)、式(III)、式(IV)、或式(IV-ox)化合物，或其互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，癌症為血液癌或非血液癌。在另一實施例中，非血液癌為肉瘤或癌瘤。在另一其他實施例中，血液癌為淋巴瘤、白血病或骨髓瘤。

在一些態樣中，本文提供抑制異常細胞增殖之方法，其中此類方法包含向個體投與有效量的Cbl-b抑制劑以抑制個體之異常細胞增殖，其中Cbl-b抑制劑為式(I-A)、式(I)、式(II-A)、式(II)、式(III-A)、式(III)、式(IV)、或式(IV-ox)化合物，或其互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，異常細胞增殖為增生或癌細胞增殖。在另一實施例中，癌細胞衍生自血液癌或非血液癌。在另一實施例中，非血液癌為肉瘤或癌瘤。在另一其他實施例中，血液癌為淋巴瘤、白血病或骨髓瘤。

在本文方法之一些態樣中，個體在投與Cbl-b抑制劑之後具有增加之T細胞活化、增加之T細胞增殖、減少之T細胞耗竭及降低之T細胞耐受性中之一或多者。在另一實施例中，增加之T細胞活化包含增加之細胞介素產量，諸如選自由以下組成之群的一或多者：IL-2、IFN-γ及TNFα。在任何此類實施例中之一些中，增加之T細胞活化包含增加之一或多種T細胞活化標記物(諸如CD25及CD69中之一者或兩者)之細胞表面表現。在任何此類實施例中之一些中，個體在投與Cbl-b抑制劑之後具有增加之NK細胞活化。在另一實施例中，增加之NK細胞活化包含增加之細胞介素(諸如IFN-γ)產量。在任何此類實施例中之一些中，個體在投與Cbl-b抑制劑之後具有增加之B細胞活化。

亦提供包含含有免疫細胞之細胞群體及Cbl-b抑制劑之細胞培養組合物，其中Cbl-b抑制劑為式(I-A)、式(I)、式(II-A)、式(II)、式(III-A)、式(III)、式(IV)、或式(IV-ox)化合物，或其互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，免疫細胞為選自由以下組成之群的細胞：造血細胞、多能幹細胞、骨髓祖細胞、淋巴祖細胞、T細胞、B細胞及NK細胞。在另一實施例中，細胞培養組合物進一步包含單獨或與抗CD28抗體組合之抗CD3抗體。在任何此類實施例中之一些中，免疫細胞為包含諸如CAR之重組嵌合受體的工程化免疫細胞。

在另一態樣中，本文提供包含本文提供之經修飾免疫細胞、組合物、細胞培養物及/或醫藥組合物的製品。在一個實施例中，經修飾免疫細胞或細胞培養組合物在管、培養皿、袋子、多孔盤或燒瓶中。在另一實施例中，經修飾免疫細胞或醫藥組合物在瓶、小瓶、注射器、靜脈袋或管中。

在另一態樣中，本文提供包含本文提供之經修飾免疫細胞或組合物的套組。在一個實施例中，經修飾免疫細胞或細胞培養組合物在管、培養皿、袋子、多孔盤或燒瓶中。在另一實施例中，經修飾免疫細胞或醫藥組合物在瓶、小瓶、注射器、靜脈袋或管中。在一些實施例中，套組進一步包含關於根據本文提供之方法向個體投與經修飾免疫細胞或組合物之說明書。

在一些態樣中，本文提供包含本文所述之醫藥組合物的套組。在一些實施例中，套組進一步包含關於根據本文提供之方法向個體投與醫藥組合物之說明書。

在一個態樣中，本文提供包含本文提供之細胞培養組合物的套組。在一些實施例中，套組包含產生本文所述之經修飾免疫細胞或組合物的說明書。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2018年1月26日申請之美國臨時申請案第62/622,667號，及2018年7月2日申請之美國臨時申請案第62/693,359號之優先權，其內容出於所有目的特此以全文引用之方式併入。

本文提供抑制Cbl-b酶之化合物及醫藥組合物，以及使用此類化合物及醫藥組合物之治療方法。化合物及組合物可用於調節免疫系統、治療疾病及活體內、活體外或離體處理細胞之方法中。

T細胞活化及T細胞耐受性受調節針對腫瘤之免疫反應，同時防止自體免疫性之方法嚴格控制。耐受性防止免疫系統攻擊表現「自體」抗原之細胞。在外周耐受性期間，識別「自體」抗原之T細胞(亦即，自身反應性T細胞)變得功能上無反應或在胸腺外部遇到「自體」抗原之後缺失。外周耐受性過程因此對於預防自體免疫疾病重要。通常，癌細胞係藉由識別表現於癌細胞表面上之腫瘤抗原的活化T細胞移除。然而，在癌症中，腫瘤微環境可支持T細胞耐受癌細胞，其允許癌細胞避免經免疫系統識別及移除。癌細胞避免腫瘤免疫監視之能力可促進不受控腫瘤生長。因此，T細胞耐受性可為一種形式之T細胞功能障礙。T細胞功能障礙之一般原理為此項技術中熟知。參見Schietinger, A.等人, Trends Immunol., 35(2):51-60 (2014)。可促進不受控腫瘤生長之額外類型的T細胞功能障礙包括T細胞耗竭、T細胞衰老及/或T細胞失能。因此，治療T細胞功能障礙，例如藉由增加T細胞活化、增加T細胞增殖、降低T細胞耐受性及/或減少T細胞耗竭有益於預防或治療癌症。免疫系統之其他細胞對於在免疫監視期間識別及移除癌細胞重要。舉例而言，自然殺手(NK)細胞為能夠鑑定及殺滅癌細胞之先天免疫系統的淋巴細胞。參見Martinez-Losato, L.等人, Clin Cancer Res., 21(22):5048-5056 (2015)。近期研究亦顯示具有相異表現型及功能之B細胞亞群在抗腫瘤反應中展現多樣的作用。參見Saravaria, A.等人, Cell Mol Immunol., 14(8):662-674 (2017)。由於其在腫瘤監視中之作用，NK細胞及B細胞亦可適用作預防或治療癌症之治療標靶。

Cbl-b為在免疫系統中起重要作用之環型E3連接酶，其為其充當免疫活化之負調節劑。Cbl-b在降低T細胞活化，進而增強T細胞耐受性中起至關重要的作用。研究已發現cbl-b缺陷T細胞顯示藉由抗原識別受體及協同刺激分子(例如CD28)活化之較低臨限值。舉例而言，T細胞中Cbl-b之損失解開T細胞活化及增殖期間之CD28協同刺激之需求。參見Bachmaier, K.等人, Nature., 403(6766):211-216 (2000)。此類 cbl - b -/-T細胞在很大程度上對T細胞失能具抗性，其為T細胞功能上不活化及T細胞增殖極大受損之耐受性機制。參見Jeon, M等人, Immunity, 21(2):167-177 (2004)及Schwartz等人, Annu Rev Immunol., 21:305-34 (2003)。支持此理論， cbl - b基因剔除小鼠中Cbl-b之損失導致削弱之T細胞耐受性誘導及加劇之自體免疫性。參見Jeon, M等人, Immunity, 21(2):167-177 (2004)。重要的是，小鼠中Cbl-b之損失亦導致主要取決於細胞毒性T細胞之穩定抗腫瘤反應。一個研究顯示 cbl - b -/-CD8+ T細胞對T調節細胞介導之抑制具抗性且展現增強之活化及腫瘤浸潤。未處理 cbl - b -/-CD8+ T細胞之治療轉移足以介導已確立腫瘤之排斥反應。參見Loeser, S.等人, J Exp Med., 204(4):879-891 (2007)。近期研究已顯示Cbl-b亦在NK細胞活化中起作用。Cbl-b之基因缺失或其E3連接酶活性之靶向不活化允許NK細胞在小鼠模型中自發地排斥轉移性腫瘤。參見Paolino, M.等人, Nature, 507(7493):508-512。

本文提供抑制Cbl-b且可用於治療疾病(諸如癌症)之新穎方法中的化合物及組合物。在一些實施例中，本文提供之化合物及組合物可用於調節免疫系統，諸如增加T細胞、NK細胞及B細胞之活化以及活體內、活體外或離體處理此類細胞之方法中。 I. 定義

如本文所揭示之藥劑的「有效量」為足以進行特定陳述目的之量。「有效量」可憑經驗且以與陳述目的相關的常規方式確定。「有效量」或「足夠量」之藥劑為足以產生所需生物效應，諸如有益結果，包括有益臨床結果之量。在一些實施例中，術語「有效量」係指有效「治療」個體(例如哺乳動物，諸如人類)之疾病或病症之藥劑的量。

如本文所用之術語「Cbl-b」係指Cbl-b蛋白。該術語亦包括天然存在之Cbl-b變異體，包括剪接變異體或對偶基因變異體。該術語亦包括非天然存在之Cbl-b變異體，諸如重組Cbl-b蛋白或其截短變異體，其總體上保留天然存在之Cbl-b或天然存在之Cbl-b變異體之結合能力(例如結合至E2酶之能力)。

術語「醫藥調配物」及「醫藥組合物」係指呈准許活性成分之生物活性有效之形式，且不含對將投與調配物或組合物之個體不可接受地產生毒性之額外組分的製劑。此類調配物或組合物可為無菌的。

如本文所用，「賦形劑」包括醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、媒劑或穩定劑，其在所使用之劑量及濃度下對暴露於其之細胞或哺乳動物無毒性。通常生理學上可接受之賦形劑為水性pH緩衝溶液。

提及之如醫藥組合物中所述之化合物，或提及之如關於醫藥組合物之技術方案中所述之化合物係指由醫藥組合物中所述之式描述之化合物，而無醫藥組合物之其他成分，亦即無載劑、賦形劑等。

術語「治療(treating/treatment)」疾病係指執行方案，其可包括向個體(人類或其他)投與一或多種治療劑，以致力於在個體中獲得有益或所需結果，包括臨床結果。有益或所需臨床結果包括但不限於一或多種症狀之緩解或改善、疾病程度減輕、疾病狀態穩定(亦即，未惡化)、預防疾病擴散、疾病進展延緩或減慢、疾病狀態改善或緩和，及緩解(部分或完全緩解)。「治療」亦可意謂存活期相比於未接受治療之個體之預期存活期延長。另外，「治療」可藉由投與一個劑量之一或多種治療劑發生，或可在投與一系列劑量之一或多種治療劑之後發生。「治療」不需要病徵或症狀之完全緩解，且不需要治癒。「治療」亦可指臨床干預，諸如向個體投與一或多種治療劑，經設計以改變治療之個體或細胞之天然過程(亦即，改變個體或細胞在不存在臨床干預之情況下將發生之過程)。術語「治療劑」可指Cbl-b抑制劑、經修飾免疫細胞或其組合物。

如本文所用，「個體(individual/subject)」為哺乳動物。出於治療目的之「哺乳動物」包括人類；非人類靈長類動物；家養動物及農畜；以及動物園動物、競賽動物或寵物，諸如狗、馬、兔、牛、豬、倉鼠、沙鼠、小鼠、雪貂、大鼠、貓等。在一些實施例中，個體為人類。

如本文所用，術語「T細胞功能障礙」係指減少之針對抗原刺激之免疫反應性的狀態。術語「T細胞功能障礙」包括T細胞耗竭及/或T細胞失能之共同要素，其中可發生抗原識別，但隨後的免疫反應對控制腫瘤生長無效。術語「T細胞功能障礙」亦包括對抗原識別具抗性或無反應，諸如將抗原識別轉譯為下游T細胞效應功能，諸如增殖、細胞介素產生及/或靶細胞殺死之能力減弱。

術語「T細胞失能」係指由經由T細胞受體遞送之不完全或不充分信號產生的對於抗原刺激無反應之狀態。「T細胞失能」亦可在不存在協同刺激之情況下在用抗原刺激後產生，導致細胞變得即使在協同刺激之情況下仍對後續藉由抗原活化具抗性。

術語「T細胞耗竭」係指起因於可在癌症期間發生之持續TCR信號傳導的T細胞功能障礙之狀態。其與失能之區別在於其並非由信號傳導不完全或不足引起，而係由持續信號傳導引起。其由不佳效應功能、抑制受體之持續表現及與功能性效應或記憶T細胞不同之轉錄狀態定義。

「T細胞功能異常病症」為由T細胞對抗原刺激之反應性降低表徵之病症或病況。反應性降低可導致腫瘤之無效控制。在一些實施例中，術語「T細胞功能障礙病症」涵蓋癌症，諸如血液癌或非血液癌。在一些實施例中，「T細胞功能異常病症」為其中T細胞分泌細胞介素、增殖或執行溶細胞活性之能力缺失或減弱之病症。

「增強T細胞功能」意謂誘導、引起或刺激T細胞具有持續或擴增之生物功能，或更新或再活化耗竭或非活性T細胞。增強之T細胞功能之實例包括相對於T細胞在用Cbl-b抑制劑治療之前的狀態，增加之T細胞活化(例如增加之細胞介素產量、增加之T細胞活化標記物表現等)、增加之T細胞增殖、減少之T細胞耗竭及/或降低之T細胞耐受性。量測T細胞功能增強之方法為此項技術中已知的。

「增殖」在本文中用於指細胞增殖。增加之增殖涵蓋相對於基線值產生更大數目之細胞。減少之增殖涵蓋相對於基線值產生減小數目之細胞。在一些實施例中，細胞為免疫細胞，諸如T細胞且增加之增殖為所需的。在一些實施例中，細胞為癌細胞且減少之增殖為所需的。

如本文所用之「烷基」係指飽和直鏈(亦即，未分支)或分支鏈單價烴鏈或其組合。特定烷基為具有指定碳原子數目之彼等，例如具有1至20個碳原子(「C ₁-C ₂₀烷基」)、具有1至10個碳原子(「C ₁-C ₁₀」烷基)、具有1至8個碳原子(「C ₁-C ₈烷基」)、具有1至6個碳原子(「C ₁-C ₆烷基」)、具有2至6個碳原子(「C ₂-C ₆烷基」)或具有1至4個碳原子(「C ₁-C ₄烷基」)之烷基。烷基之實例包括(但不限於)諸如以下之基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、其同系物及異構體，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似基團。

如本文所用之「烯基」係指具有至少一個烯烴不飽和位點(亦即，具有至少一個式C=C部分)之不飽和直鏈(亦即，未分支)或分支鏈單價烴鏈或其組合。特定烯基為具有指定碳原子數目之彼等，例如具有2至20個碳原子(「C ₂-C ₂₀烯基」)、具有2至10個碳原子(「C ₂-C ₁₀」烯基)、具有2至8個碳原子(「C ₂-C ₈烯基」)、具有2至6個碳原子(「C ₂-C ₆烯基」)或具有2至4個碳原子(「C2-C4烯基」)之烯基。烯基可呈「順式」或「反式」組態，或替代地呈「E」或「Z」組態。烯基之實例包括但不限於諸如以下之基團：乙烯基(ethenyl/vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、其同系物及異構體，及其類似基團。

如本文所用之「炔基」係指具有至少一個炔系不飽和位點(亦即，具有至少一個式C≡C部分)之不飽和直鏈(亦即，未分支)或分支鏈單價烴鏈或其組合。特定炔基為具有指定碳原子數目之彼等，例如具有2至20個碳原子(「C ₂-C ₂₀炔基」)、具有2至10個碳原子(「C ₂-C ₁₀炔基」)、具有2至8個碳原子(「C ₂-C ₈炔基」)、具有2至6個碳原子(「C ₂-C ₆炔基」)或具有2至4個碳原子(「C ₂-C ₄炔基」)之炔基。炔基之實例包括但不限於諸如以下之基團：乙炔基(ethynyl/acetylenyl)、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、其同系物及異構體，及其類似基團。

如本文所用，「伸烷基」係指與烷基相同、但具有二價的殘基。特定伸烷基為具有1至6個碳原子(「C ₁-C ₆伸烷基」)、1至5個碳原子(「C ₁-C ₅伸烷基」)、1至4個碳原子(「C ₁-C ₄伸烷基」)或1至3個碳原子(「C ₁-C ₃伸烷基」)之彼等。伸烷基之實例包括但不限於諸如以下之基團：亞甲基(-CH ₂-)、伸乙基(-CH ₂CH ₂-)、伸丙基(-CH ₂CH ₂CH ₂-)、伸丁基(-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂-)，及其類似基團。

如本文所用之「環烷基」係指非芳族、飽和或不飽和、環狀單價烴結構。特定環烷基為具有指定環狀(亦即，環)碳原子數目之彼等，例如具有3至12個環碳原子之環烷基(「C ₃-C ₁₂環烷基」)。特定環烷基為具有3至8個環碳原子(「C ₃-C ₈環烷基」)或具有3至6個環碳原子(「C ₃-C ₆環烷基」)之環烴。環烷基可由一個環(諸如環己基)或多個環(諸如金剛烷基，但排除芳基)組成。包含超過一個環之環烷基可為稠合、螺接或橋接的，或其組合。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基、降冰片基及其類似基團。

如本文所用，「伸環烷基」係指與環烷基相同、但具有二價的殘基。特定伸環烷基為具有3至12個環碳原子(「C ₃-C ₁₂伸環烷基」)、具有3至8個環碳原子(「C ₃-C ₈伸環烷基」)或具有3至6個環碳原子(「C ₃-C ₆伸環烷基」)之彼等。伸環烷基之實例包括但不限於伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基、1,2-伸環己烯基、1,3-伸環己烯基、1,4-伸環己烯基、伸環庚基、降冰片烯及其類似基團。

如本文所用，「芳基」係指具有單個環(例如苯基)或多個稠環(例如萘基或蒽基)之芳族碳環基，其中稠環中之一或多者可不為芳族。特定芳基為具有6至14個環狀(亦即，環)碳原子之彼等(「C ₆-C ₁₄芳基」)。具有超過一個環(其中至少一個環為非芳族)之芳基可在芳族環位置或在非芳族環位置連接至母結構。在一種變化形式中，具有超過一個環(其中至少一個環為非芳族)之芳基在芳族環位置連接至母結構。芳基之實例包括但不限於諸如以下之基團：苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、1,2,3,4-四氫萘-6-基及其類似基團。

「碳環基」或「碳環」係指單價環基，其中所有環成員為碳原子，諸如環己基、苯基、1,2-二氫萘基等。

如本文所用，「伸芳基」係指與芳基相同、但具有二價的殘基。特定伸芳基為具有6至14個環碳原子之芳基(「C ₆-C ₁₄伸芳基」)。伸芳基之實例包括但不限於諸如以下之基團：伸苯基、鄰伸苯基(亦即，1,2-伸苯基)、間伸苯基(亦即，1,3-伸苯基)、對伸苯基(亦即，1,4-伸苯基)、伸萘基、1,2-伸萘基、1,3-伸萘基、1,4-伸萘基、2,7-伸萘基、2,6-伸萘基及其類似基團。

如本文所用，「雜芳基」係指不飽和芳族環基，其具有1至14個環碳原子及至少一個環雜原子，包括但不限於諸如氮、氧及硫之雜原子。雜芳基可具有單個環(例如吡啶基或咪唑基)或多個稠環(例如吲哚嗪基、吲哚基或喹啉基)，其中稠環中之至少一者為芳族環。特定雜芳基為具有1至12個環碳原子及1至6個獨立地選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之5員至14員環(「5員至14員雜芳基」)；具有1至8個環碳原子及1至4個獨立地選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之5員至10員環(「5員至10員雜芳基」)；或具有1至5個環碳原子及1至4個獨立地選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之5員、6員或7員環(「5員至7員雜芳基」)。在一種變化形式中，雜芳基包括具有1至6個環碳原子及1至4個獨立地選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之單環芳族5員、6員或7員環。在另一變化形式中，雜芳基包括具有1至12個環碳原子及1至6個獨立地選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之多環芳族環。具有超過一個環(其中至少一個環為非芳族)之雜芳基可在芳族環位置或在非芳族環位置連接至母結構。雜芳基之實例包括但不限於諸如以下之基團：吡啶基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基及其類似基團。「雜芳基」亦包括諸如以下之部分：；2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮-2-基，其具有互變異構結構；1H-1,2,4-三唑-5-醇-1-基。

如本文所用之「雜環基(heterocyclyl/heterocyclic groups)」係指具有指定數目之原子及雜原子，或若未指定原子或雜原子數目，則具有至少三個環原子、1至14個環碳原子及至少一個環雜原子，包括但不限於諸如氮、氧及硫之雜原子的非芳族飽和或部分不飽和環基。雜環基可具有單個環(例如四氫噻吩基、噁唑啶基)或多個稠環(例如十氫喹啉基、八氫苯并[d]噁唑基)。多個稠環包括但不限於雙環、三環及四環，以及橋連或螺環環系統。雜環基之實例包括但不限於吖基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、氧基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噁唑啶基、哌嗪基、嗎啉基、二氧雜環己烷基、3,6-二氫-2H-哌喃基、2,3-二氫-1H-咪唑基及其類似基團。

如本文所用，「伸雜芳基」係指與雜芳基相同、但具有二價的殘基。特定伸雜芳基為具有1至12個環碳原子及1至6個獨立地選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之5員至14員環(「5員至14員伸雜芳基」)；具有1至8個環碳原子及1至4個獨立地選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之5員至10員環(「5員至10員伸雜芳基」)；或具有1至5個環碳原子及1至4個獨立地選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之5員、6員或7員環(「5員至7員伸雜芳基」)。伸雜芳基之實例包括但不限於諸如以下之基團：伸吡啶基、伸苯并咪唑基、伸苯并三唑基、苯并[b]伸噻吩基、伸喹啉基、伸吲哚基、伸苯并噻唑基及其類似基團。

「鹵基」或「鹵素」係指原子數為9至85之第17族系列元素。鹵基包括氟、氯、溴及碘。

「鹵烷基」、「鹵伸烷基」、「鹵芳基」、「鹵伸芳基」、「鹵雜芳基」及類似術語係指經至少一個鹵基取代之部分。當鹵烷基部分或其他鹵基取代部分經超過一種鹵素取代時，其可藉由使用對應於連接之鹵素部分之數目的字首來提及。舉例而言，二鹵芳基、二鹵烷基、三鹵芳基、三鹵烷基等係指經兩個(「二(di)」)或三個(「三(tri)」)鹵基取代之芳基及烷基，其可但未必為相同鹵基；因此，舉例而言鹵芳基4-氯-3-氟苯基在二鹵芳基之範疇內。烷基之各氫經鹵基置換之鹵烷基亞群稱為「全鹵烷基」。特定全鹵烷基為三氟烷基(-CF ₃)。類似地，「全鹵烷氧基」係指其中鹵素置換烴中之各H的烷氧基，該烴構成烷氧基之烷基部分。全鹵烷氧基之一個實例為三氟甲氧基(-OCF ₃)。「鹵烷基」包括單鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、全鹵烷基，及烷基上可能的任何其他數目之鹵基取代基；且對於其他基團，諸如鹵伸烷基、鹵芳基、鹵伸芳基、鹵雜芳基等類似。

「胺基」係指基團-NH ₂。

「側氧基」係指基團=O，其為雙重鍵結至碳或另一元素之氧原子。

除非另外規定，否則「視情況經取代」意謂基團未經取代或經針對該基團所列之一或多個(例如1、2、3、4或5個)取代基取代，其中取代基可相同或不同。在一個實施例中，視情況經取代之基團未經取代。在一個實施例中，視情況經取代之基團具有一個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有兩個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有三個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有四個取代基。在一些實施例中，視情況經取代之基團具有1至2、1至3、1至4、或1至5個取代基。除非另外規定，否則當存在多個取代基時，獨立地選擇各取代基。舉例而言，基團-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)上之各(C ₁-C ₄烷基)取代基可彼此獨立地選擇，以產生諸如-N(CH ₃)(CH ₂CH ₃)等的基團。

除本文中之揭示內容以外，術語「經取代」當用於修飾指定基團或自由基時，亦可意謂指定基團或自由基之一或多個氫原子彼此獨立地經如本文中所定義之相同或不同取代基置換。在一些實施例中，經取代之基團具有1、2、3或4個取代基，1、2或3個取代基，1或2個取代基，或1個取代基。

除非另外規定，否則取代基可連接至指定基團或自由基上之任何化學可能的位置。因此，-C ₁-C ₈烷基-OH包括例如-CH ₂CH ₂OH及-CH(OH)-CH ₃，及-CH ₂C(OH)(CH ₃) ₂。

除非元素之特定同位素指示於式中，否則本發明包括本文所揭示之化合物之所有同位素物，諸如化合物之氘化衍生物(其中H可為2H，亦即D)。同位素物可具有結構中之任何或所有位置處之同位素置換，或可具有以天然豐度存在於結構中之任何或所有位置處之原子。

本發明亦包括任何或所有立體化學形式，包括本文所述之化合物之任何對映異構或非對映異構形式，及順式/反式或E/Z異構體。除非立體化學形式以化學結構或名稱明確指定，否則希望該結構或名稱涵蓋所描繪化合物之所有可能的立體異構體。另外，當描繪特定立體化學形式時，應理解，本發明亦描述及涵蓋所有其他立體化學形式，以及呈任何比率之本發明化合物之一般非立體特異性形式及混合物，包括呈任何比率之所揭示之兩種或超過兩種立體化學形式之混合物，使得涵蓋化合物之外消旋、非外消旋、對映體增濃及非外消旋混合物。亦預期包含所揭示化合物的組合物，諸如基本純化合物(包括其特定立體化學形式)之組合物。本發明亦涵蓋包含呈任何比率之所揭示化合物之混合物的組合物，包括包含呈任何比率之所揭示化合物之兩種或超過兩種立體化學形式之混合物的組合物，使得本發明涵蓋化合物之外消旋、非外消旋、對映體增濃及非外消旋混合物。若明確指定分子之一或多個部分之立體化學，但未指定分子之另外一或多個部分之立體化學，則結構意欲包涵未明確指定立體化學之一或多個部分之可能的立體異構體。

本發明亦包涵本文所述化合物之任何及所有互變異構形式。

本發明意欲包涵本文所述化合物之所有鹽，以及使用化合物之此類鹽之方法。在一個實施例中，化合物之鹽包含醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽為可作為藥物或醫藥投與至人類及/或動物且在投與後，保留游離化合物(中性化合物或非鹽化合物)之至少一些生物活性之彼等鹽。鹼性化合物之所需鹽可藉由熟習此項技術者已知之方法，藉由用酸處理化合物而製備。無機酸之實例包括但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸。有機酸之實例包括但不限於甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、磺酸及柳酸。亦可製備鹼性化合物與胺基酸之鹽，諸如天冬胺酸鹽及麩胺酸鹽。酸性化合物之所需鹽可藉由熟習此項技術者已知之方法，藉由用鹼處理化合物製備。酸性化合物之無機鹽之實例包括但不限於鹼金屬及鹼土金屬鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及鈣鹽；銨鹽；及鋁鹽。酸性化合物之有機鹽之實例包括但不限於普魯卡因、二苯甲基胺、N-乙基哌啶、N,N'-二苯甲基乙二胺及三乙胺鹽。亦可製備酸性化合物與胺基酸之鹽，諸如離胺酸鹽。關於醫藥學上可接受之鹽之清單，參見例如P. H. Stahl and C. G. Wermuth (編) 「Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use」 Wiley-VCH, 2011 (ISBN: 978-3-90639-051-2)。若干醫藥學上可接受之鹽亦揭示於Berge, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977)中。

如生物實例1、圖1A及圖1B中所述，用於量測Cbl-b抑制之IC ₅₀值的Cbl-b活性分析(Cbl-b抑制分析)使用包含N端生物素標記Avi標記之Cbl-b、與Bodipy-螢光素標記之泛素不可逆結合之E2酶(亦即，UbcH5B)(亦即，UbcH5B-Ub)、Src激酶、抗生蛋白鏈菌素-鋱及分析緩衝液的混合物。圖1A顯示在不存在Cbl-b抑制劑之情況下的分析，其中Cbl-b藉由Src激酶之磷酸化允許UbcH5B-Ub結合至Cbl-b且使Bodipy-螢光素標記之泛素接近結合至N端生物素標記Avi標記之Cbl-b的抗生蛋白鏈菌素-鋱。所得複合物產生指示Cbl-b具活性或未經受抑制之FRET信號。圖1B顯示在Cbl-b抑制劑存在下之分析，其中Cbl-b無法結合UbcH5B-Ub。不具有FRET信號指示Cbl-b經Cbl-b抑制劑抑制。在圖1A及圖1B中，Ub指示泛素；N-Avi指示Cbl-b之N端處的生物素標記之Avi-標籤；且抑制劑指示Cbl-b抑制劑。在一個實施例中，用於量測Cbl-b抑制之IC ₅₀的Cbl-b活性分析(Cbl-b抑制分析)使用生物實例1中所述之條件，具有100 mM NaCl及60 nM Src激酶。在另一實施例中，替代分析，「低鹽/低Src激酶分析」使用生物實例1中所述之條件，但具有50 mM NaCl及30 nM Src激酶。

Cbl-b結合分析亦描述於生物實例1中，且提供關於本文所揭示之化合物之結合的解離常數K _D。

應瞭解，出於明晰之目的而在獨立實施例的情形中描述之本文揭示之某些特徵亦可以組合形式提供於單一實施例中。相反，為簡潔起見而在單一實施例之情形中描述之本文揭示之各種特徵亦可分別或以任何適合之子組合提供。關於由變數表示之化學基團之實施例的所有組合在此類組合包涵為穩定化合物的化合物(亦即可分離、表徵且測試生物活性之化合物)的程度上尤其由本發明包涵且揭示於本文中，如同各組合及每一組合個別且明確地揭示一般。另外，描述此類變數之實施例中所列之化學基團的所有子組合亦尤其由本發明包涵且揭示於本文中，就如同化學基團之各此類子組合及每一此類子組合個別且明確揭示於本文中一般。

應理解，在本文中描述為「包含」之態樣及實施例包括「由……組成」及「基本上由……組成」實施例。

除非另外規定或自上下文顯見，否則如在本文及所附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。

本文中提及「約」某一值或參數包括(且描述)針對該值或參數本身之實施例。舉例而言，提及「約X」之描述包括「X」之描述。

當給出化合物之數值範圍時，包括在稱為「a」及「b」之彼等數值限值內之所有化合物，除非明確地排除。舉例而言，提及化合物638-640係指化合物638、639a、639b及640。 II. 化合物

本文所揭示之化合物具有以下通式：其中指示環系統(環A、環C、環B)。

化合物之模組性質允許合成以逐步方式進行，如本文中所概述。本文所揭示之化合物可藉由多種方法製備，如以下一般流程中所述，且如針對實例中之特定化合物所描述。

對於化合物及醫藥組合物，且對於使用化合物及醫藥組合物之方法，以下結構中由星號突出顯示之碳原子(環C、R ⁷、R ⁸及Y連接至該碳原子)：將在R ⁷及R ⁸為不同取代基時不對稱，且兩種不同絕對組態將在該碳原子處可用。當Y為C(R ⁹)(R ¹⁰)時，具有較低Cbl-b抑制之IC ₅₀值的由星號突出顯示之碳原子處之絕對立體化學組態通常為使用Cahn-Ingold-Prelog規則之(R)。當Y為S時(亦即，當Y為硫時)，具有較低Cbl-b抑制之IC ₅₀值的由星號突出顯示之碳原子處之絕對立體化學組態通常為(S)。本發明涵蓋此等組態；亦即，當Y為C(R ⁹)(R ¹⁰)時，由星號突出顯示之碳原子處之立體化學組態可為(R)，且當Y為S (硫)時，由星號突出顯示之碳原子處之立體化學組態可為(S)。然而，本發明亦涵蓋相反組態；亦即，當Y為C(R ⁹)(R ¹⁰)時，由星號突出顯示之碳原子處之立體化學組態可為(S)，且當Y為S (硫)時，由星號突出顯示之碳原子處之立體化學組態可為(R)。在合成期間產生之立體異構體之混合物，諸如最終化合物之外消旋混合物可使用常用層析方法，諸如超臨界流體層析與對掌性固定相之組合、對掌性管柱層析或此項技術中已知之其他方法分離為各別對映異構體。

代表性本發明化合物展示於表1中。

以下流程描述合成本文所揭示之化合物之方法，其中由環A、環C及環B表示之環如本文說明書及申請專利範圍中所述。因此，舉例而言，以下流程中之環C可為1,3-取代之苯基、2,4-取代之吡啶基(亦即，吡啶氮在具有環A之分子之分枝的鄰位，而吡啶氮在具有環B之分子之分枝的對位)、3,5-取代之吡啶基或異-2,4-取代之吡啶基(亦即，吡啶氮在具有環B之分子之分枝的鄰位，而吡啶氮在具有環A之分子之分枝的對位)。類似地，以下流程中之環A可為關於環A在本文說明書及申請專利範圍中所述之環中之任一者，例如包括但不限於苯環或噠嗪基環；且以下流程中之環C可為關於環C在本文說明書及申請專利範圍中所述之環中之任一者，例如包括但不限於三唑基。熟習此項技術者應瞭解，除非上下文另外明確規定，否則諸如「雜環」、「雜芳環」之術語及其類似術語可指單個環或多個稠環。流程A

通式A-3之化合物可在諸如二甲基甲醯胺或二氯甲烷之標準溶劑中使用標準醯胺鍵形成條件由酸A-1及苯胺A-2容易地合成。若酸A-1或苯胺A-2藉由經保護官能基衍生，則可移除此等且隨後按需要衍生。流程B

流程B概述合成醯胺B-3之替代方法。酮取代之胺B-1可在標準醯胺鍵形成條件(例如活性酯形成、碳化二亞胺縮合)下用酸A-1醯化且還原，以產生對應醇B-2。二級醇可在諸如光延反應之條件下直接或在醇活化及取代反應之後使用硫醇取代之雜環轉化為硫醚B-3。

中間物B-2可藉由對應酮B-5之還原獲得，B-5可在金屬化烯醇鹽交叉偶合反應及後續烯醇醚水解之後獲自芳基鹵B-4。含有硝基芳烴B-6之酯可還原為胺基芳烴，其可用酸A-1醯化。中間物酯亦可在標準條件下產生酮B-5，例如使用魏因勒蔔(Weinreb)醯胺化學反應。流程C

醯胺B-3之另一方法顯示於流程C中。對映體增濃硝基芳基醇C-1可還原為對應胺，其可用酸A-1醯化為對應醯胺C-2。硫醚形成可在諸如光延反應之條件下進行以產生醯胺B-3。流程D

一種形成亞甲基連接之醯胺的方法顯示於流程D中。3-乙醯基取代之胺基芳基化合物D-1可在標準條件下用芳基羧酸A-1醯化。獲得之甲基酮可在標準條件下鹵化以獲得鹵甲基酮D-2。使用適合之雜環，諸如吡唑、三唑、咪唑、四唑等對鹵甲基酮進行後續置換反應，接著將酮轉化為烯烴(使用例如維蒂希反應(Wittig reaction)；參見實例216，步驟4)及其後續還原(例如藉由經Pd氫化；參見實例216，步驟5)導致形成醯胺D-3。流程E

含有胺E-3之硫醚可如流程E中所描繪地合成。硝基-芳基酮E-1可還原為對應醇E-2，其可用於藉由與含硫醇之雜環在諸如光延反應之硫醚形成條件下反應而製備硫醚。胺E-3可在標準條件下還原硝基之後獲得。以相關方式，硝基-芳基酮E-1可使用諸如Corey-Bakshi-Shibata (CBS)試劑之常用方法以對映體增濃方式還原。對映體增濃醇E-2a可使用與胺B-3相同之條件以類似方式加工為對應硫醚E-3a。

經醯基取代之適當保護之胺基芳烴(E-4)可在標準條件下還原為對應醇E-5，接著在例如光延條件下使用適當官能化之雜環進行硫醚形成。保護基(P)可經移除以產生胺基芳烴中間物E-3。亦可對中間物E-5進行酶動力學拆分以獲得對映體增濃醇E-5a，其可轉化為對應硫醚且經受標準去除保護基條件，導致形成對映體增濃胺基芳烴E-3a。中間物E-5亦可藉由添加有機金屬試劑(諸如格林納(Grignard))或有機鋰試劑而由醛E-6合成。流程F

亞甲基連接之苯胺，諸如F-2可如流程F中所概述地合成。酮E-1可藉由使用常用試劑，諸如鏻亞烷加工為對應烯烴(諸如在維蒂希反應中)。酯F-1可用作適合於在諸如流程U-AC中描繪之標準條件下轉化為雜環之官能基。胺基芳烴F-2接著可由硝基在標準條件下之後續還原形成。

經對掌性助劑官能化之肉桂酸(F-3)可用於合成對映體增濃中間物F-4。醯胺在如流程U-AC中所描繪之標準條件下轉化為雜環衍生物繼之以硝基還原可產生對映體增濃胺F-2a。

適當保護之胺基芳烴E-4亦可使用諸如鏻偶極體之試劑(例如維蒂希反應)繼之以標準烯烴還原條件而加工為酯F-5。酯F-5可用於如流程U-AC中所描繪地形成雜環，接著為硝基還原，以產生胺基芳烴中間物F-2。流程G

在5-位置鹵化之2-羥基苯胺(G-1)可在標準條件下醯化，接著為6位處之硝化。在脫水條件下進行後續閉環以形成對應苯并異噁唑，接著為使用諸如採用乙烯基醚試劑之過渡金屬介導反應之方法的酮安裝，導致在烯醇醚水解之後形成酮G-2。酮使用標準條件還原為二級醇，接著為在諸如光延反應之條件下使用含硫醇之雜環的硫醚形成或經由磺醯化之醇活化，在硝基還原之後形成苯胺G-3。流程H

含有環丁基之苯胺H-4可經由使用標準條件將β-酮基酯H-1還原為對應1,3-二醇，接著將一級及二級醇雙活化為例如對應一級及二級鹵化物而獲得。與丙二酸鹽H-2反應產生環丁烷H-3 (經由環化)。單水解及伴隨的脫羧產生酯，其可在標準條件下之硝基還原之後如流程U-AC中所描繪容易地加工為雜環H-4。流程I

環丙烷取代之苯胺I-4之合成可藉由在標準條件下使用重氮乙酸酯I-2進行3-乙烯基硝基苯I-1之環丙烷化，以產生呈幾何異構體之外消旋混合物形式之對應環丙烷來進行。在分離此等幾何異構體之後，酯I-3可如流程U-AC中所描繪地轉化為雜環，接著在標準條件下還原硝基。流程J

如由J-3例示之雙醯胺可藉由兩種不同方法由中間物A-2合成。在第一種方法中，胺A-2可使用吡啶酸酯J-1醯化，接著水解酯，以產生羧酸中間物J-2。用一級或二級胺進行第二醯化步驟，接著為視情況選用之去除保護基反應，產生雙醯胺類似物J-3。第二種方法詳述使用諸如過渡金屬介導之交叉偶合的標準方法，在吡啶之2位處經酯取代為對應乙烯基衍生物J-5之4-鹵代吡啶(J-4)。隨後，J-5之乙烯基在標準條件下轉化為對應羧酸J-6，其可加工為對應醯胺J-7。J-7之酯基可直接用作在諸如使用三甲基鋁之標準條件下使用胺A-2轉化為對應醯胺J-3之官能基。流程K

在吡啶環之4-位處具有離去基之吡啶-2-酯(J-4)可用於使用諸如三甲基鋁之活化試劑直接醯化胺A-2以得到醯胺K-1。活化吡啶K-1轉化為對應胺取代產物K-2可在高溫下用胺直接進行。流程L

3-醯基取代基芳基溴L-1或對應二級醇L-2可用作芳基化反應中之試劑以在標準條件下衍生內醯胺L-3。在將酮還原為二級醇(在L-1用作起始物質之狀況下)，及在諸如光延反應之條件下之硫醚形成之後，獲得可視情況進一步衍生之最終產物L-4。

類似物L-4亦可獲自適當官能化之中間物，諸如可與內醯胺L-3反應之鹵化芳烴L-5，及視情況選用之後續衍生化。適當官能化之芳基醛L-6亦可用於使內醯胺L-3芳化，接著親核加成為醛且中間物二級醇在諸如光延反應之條件下後續反應為目標物L-4。流程L'

諸如L-8之內醯胺類似物可藉由在諸如維蒂希反應之條件下將酮L-1加工為酯L-7而獲得。適當官能化之芳基L-7可用於在諸如過渡金屬介導之反應的標準條件下使內醯胺L-3芳化。所產生烯烴之還原產生中間物，其可如流程U-AC中所描繪地進展為含雜環之目標物M-2。流程M

內醯胺類似物L-4亦可藉由使胺基芳烴M-1與含有適當官能化之鄰甲基取代基(諸如鹵甲基)之芳基酯反應而製備。獲得之內醯胺可視情況進一步衍生化以產生目標物L-4。

亦如下地描述連接環B及C之各種方法。流程N

具有孿-二甲基部分之雜環中間物可應用如以下流程U-AC中所概述之化學方法獲自可易於獲得之芳基丙酸酯或酸。流程O

具有環丙烷部分之雜環中間物可藉由使用諸如1,2-二溴乙烷之試劑進行烷基化，應用標準化學方法引入環丙烷部分而獲自可易於獲得之芳基乙酸酯。諸如Arndt-Eistert同系化之標準化學方法繼之以將酯轉化為雜環(如以下流程U-AC中所概述)可應用於藉由CH ₂-基團延長酯部分。流程P

具有氧雜環丁烷部分之雜環中間物可藉由使可易於獲得之芳基酸與適當官能基，諸如鹵素及2-(氧雜環丁-3-亞基)乙酸酯在Hayashi反應之條件下反應而獲得。芳基鹵例如在過渡金屬介導之條件下之後續衍生化允許獲得對應醯胺或內醯胺，其可如以下流程U-AC中所概述地進一步加工為雜環。流程Q

具有氟化之某些目標物可例如藉由與二噻𠮿乙酸酯反應以獲得對應芳基丙酸酯而獲自硝基經取代之苯甲基鹵。二噻𠮿在標準條件下之水解產生對應a-酮基-酯，其可還原為含有二級醇之胺基取代之中間物。胺醯化繼之以醇轉化為對應氟化物產生目標類似物。流程R

具有氟化之其他雜環目標物可直接獲自α-酮基-酯，其可如以下流程U-AC中所概述地轉化為雜環。羰基後續轉化為孿-二氟化物部分，繼之以硝基還原及醯化得到所需氟化類似物。流程S

具有氟化之其他雜環目標物可例如藉由在克萊森(Claisen)縮合條件下將乙酸酯添加至硝基-芳基酮而獲得。酯可如以下流程U-AC中所概述地轉化為雜環。硝基還原繼之以醯化及三級醇轉化為對應氟化物產生所需氟化類似物。流程T

具有氟化之其他雜環目標物可例如藉由使硝基-芳基酮與溴-二氟乙酸酯在鹵素-金屬交換條件下反應以產生對應三級醇而獲得。酯如以下流程U-AC中所概述地後續轉化為雜環繼之以硝基還原產生胺基芳基中間物。該等胺之醯化繼之以三級醇轉化為對應氟化物產生三氟類似物。

可如下所述地進行在化合物中，諸如在環B中形成雜環。流程U：

經由雜環類似物之雜原子中之一者連接之雜環類似物可藉由使雜環與鹵甲基酮I-2反應，接著為羰基在諸如維蒂希反應之條件下後續轉化為對應烯烴及將所獲得之烯烴氫化為最終目標物而獲得。流程U'：經取代之1,2,3-三唑

具有5-取代之1,2,3-三唑部分之類似物U-8可藉由使疊氮化鈉與經乙基取代之硝基芳烴U-5反應而合成，該乙基經諸如鹵化物或磺酸根之離去基官能化。由此獲得之疊氮基中間物U-6可加工為經取代之三唑U-7，其可在標準條件(諸如氫氣氛圍中之鈀/碳)下之硝基還原及使用例如酸A-1醯化之後進展為最終類似物U-8。流程V

含1,2,4-三唑之類似物V-5可經由替代途徑獲自對應醯基前驅體。醯胺V-1或酯V-2可直接轉化為對應醯胺V-3，其可轉化為N-((二甲胺基)亞甲基)醯胺V-4。V-4與肼之反應允許獲得1,2,4-三唑類似物V-5。醯胺V-1或酯V-2亦可轉化為醯肼V-6，其可加工為N,N-二甲基甲腙醯胺V-7且隨後使用一級胺環化。或者，醯肼V-6可藉由使用異硫氰酸甲酯轉化為對應4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇V-10，其可在諸如使用NaNO ₂/HNO ₃或過氧化氫之多種條件下脫硫為4-甲基-1,2,4-三唑V-5。在第三種方法中，羧酸V-8可縮合為胺基硫脲V-9，其將在鹼性條件下環化以形成4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇V-10。流程W

3,4-二取代之吡唑W-6可藉由使用諸如醯化單烷基丙二酸酯，接著脫羧之方法加工為對應b-酮基酯W-1而由酯V-2或酸V-1合成。轉化為2-((二甲胺基)亞甲基)-3-側氧基丁酸酯W-2允許使用單保護之肼衍生物環化為酯取代之吡唑W-3。最終化合物可藉由將酯還原為對應羥甲基(W-4)或甲基吡唑(W-5)及後續去除保護基而獲得。流程X

4,5-二取代之咪唑類似物X-4可如下地獲得：將a,b-不飽和酯X-1轉化為酸氯化物X-2，其可在過渡金屬介導之條件下使用乙烯醚加工為1,2-二酮X-3，接著水解。1,2-二酮可藉由與諸如乙酸銨及甲醛之試劑縮合而進展為最終化合物X-4。流程Y

2-取代之咪唑Y-2可獲自經保護之醛Y-1，其可在縮合條件下用諸如氨及乙二醛之試劑加工。咪唑Y-2後續暴露於諸如碘甲烷或硫酸二甲酯之烷基化試劑將得到甲基咪唑類似物Y-3。流程Z

3,4-二取代之異噁唑Z-5可由酯V-2合成，V-2可還原為對應醛Z-1。將醛加工為肟衍生物Z-2，接著用諸如N-氯丁二醯亞胺(NCS)之試劑氧化實現與諸如二甲胺基丙烯酸酯之試劑的[3+2]環加成，得到異噁唑Z-3，其可經由羥甲基衍生物Z-4還原為對應甲基類似物Z-5。流程AA

區位異構4,5-二取代之異噁唑AA-3可由2-((二甲胺基)亞甲基)-3-側氧基丁酸酯W-2合成及使用諸如羥胺之試劑環化為異噁唑AA-1。將酯部分還原為對應甲基衍生物AA-3可經由羥甲基類似物AA-2進行。流程AB

可使由V-3表示之一級醯胺用諸如1,3-二氧雜環戊烯-2-酮之試劑縮合，以產生噁唑AB-1。流程AC

如本文所揭示之噁二唑AC-1可藉由使醯肼V-6與諸如原甲酸三乙酯之試劑反應而合成。

對於本文所揭示之化合物，環A部分可選自由以下組成之群：、。

在一些實施例中，環A部分可選自由以下組成之群：。

在其他實施例中，環A部分可選自由以下組成之群：。

特定A環包括苯基、吡啶基及喹唑啉環，其各自可視情況經取代。另一特定A環包括嘧啶基。

環A取代基(其可用作式(I-A)及式(I)中之R ¹¹、R ¹²、R ¹³及R ¹⁴基團，式(II-A)及式(II)中之R ^x基團，及式(III-A)、式(III)、式(IV)及式(IV-ox)中之R ^A基團)之實例包括但不限於由以下組成之群：甲基、乙基、F、Cl、Br、I、-CF ₃、-OCF ₃、-CH ₂F、-NH ₂、-NHCH ₃、-N(CH ₃) ₂、2-丙基、1-丙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、2-羥基-丙-2-基、氰基、-CH ₂CH ₂OH、-CF ₂CH ₂OH、-CF ₂CH ₃、-S(=O) ₂-CH ₃、-S(=O) ₂-NH ₂、-S(=O) ₂-NHCH ₃、-OCH ₂-(C=O)-NH ₂、-OCH ₂-(C=O)-NHCH ₃、-OCH ₂COOH、-OCH ₂C(=O)NH ₂、-OCH ₂C(=O)NHCH ₃、-CONHCH ₃、-C(=O)NHCH ₂CH ₂NH ₂、-C(=O)NHCH ₂CH ₂NHCH ₃、-C(=O)NHCH ₂C(CH ₃) ₂OH、-C(=O)NHCH ₂CH(CH ₃) OH、-SF ₅、。

環A取代基(其可用作式(I-A)及式(I)中之R ¹¹、R ¹²、R ¹³及R ¹⁴基團，式(II-A)及式(II)中之R ^x基團，式(III-A)及式(III)中之R ^A基團，及式(IV)及式(IV-ox)中之R ^A基團)之其他實例包括F、CF ₃及環丙基。環A取代基(其可用作式(I-A)及式(I)中之R ¹¹、R ¹²、R ¹³及R ¹⁴基團，式(II-A)及式(II)中之R ^x基團，式(III-A)及式(III)中之R ^A基團，及式(IV)及式(IV-ox)中之R ^A基團)之額外實例包括。

對於具有內醯胺環之本文所揭示之化合物，諸如在以上流程L、流程L'或流程M中製備之彼等，及對於本文揭示之醫藥組合物及對於使用具有內醯胺環之化合物的本文揭示之方法，包含內醯胺環之化合物的部分可選自下文所述之結構。包含內醯胺環之此等結構產生於：當部分為時；當部分為時；當部分為時；或當化合物含有部分時。

在另一實施例中，當化合物具有內醯胺環時，包含內醯胺環之化合物的部分可選自由以下組成之群：。

在另一實施例中，當化合物具有內醯胺環時，包含內醯胺環之化合物的部分可選自由以下組成之群：、。

在一個實施例中，當化合物具有諸如流程L、流程L'或流程M中所述之彼等內醯胺環時，包含內醯胺環之化合物的部分可為，亦即，在2-氮處連接至分子之其餘部分的4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮。 4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮可具有額外取代基，尤其在6位處，諸如以下結構中之6位處之取代基：。

在另一實施例中，當化合物具有諸如流程L、流程L'或流程M中所述之彼等內醯胺環時，包含內醯胺環之化合物的部分可為，亦即，在2-氮處連接至分子之其餘部分的4-(環丙基)異吲哚啉-1-酮。4-(環丙基)異吲哚啉-1-酮可具有額外取代基，尤其在6位處，諸如以下結構中之6位處之取代基：

特定B環包括1,2,4-三唑、吡咯、咪唑、四唑及異噁唑，其各自可視情況經取代。

環C與環B之間的特定連接基團包括-CH(CH ₃)-CH ₂- (呈R或S組態)、-CH(CH ₃)-S- (呈R或S組態)、-CH ₂-CH ₂-及-CH ₂-S-。

化合物54、65、67、72、76、89、91、92、93、183a、191、193、194、195、196、199、203、205、209、211、220、255a、260、274、275、276、277、278、279、284、299、300及301在生物實例1之Cbl-b抑制分析中顯示0.1微莫耳或更小之IC ₅₀值，且在一個實施例中用於如本文所揭示之醫藥組合物及方法中。

化合物321、328、330、335、336、338、339、340、341、342、343、346、347、348、352、353、356、358、360、363、374、375、377、378、379、380、381、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、442、443、444、445、446、447、448、450、452、453、454、455、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、468、472、474、475、477及479在生物實例1之Cbl-b抑制分析中顯示0.1微莫耳或更小之IC ₅₀值，且在一個實施例中用於如本文所揭示之醫藥組合物及方法中。

化合物486a、486b、487、488、489、490、491、492、496、497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517a、517b、519、520、521、524、525、526、527、528、529、530、531、532、533、534b、535、536、538、540、541a、541b、542、543a、543b、545、546、547、550、551、552、553a、553b、554、555、556、557、558a、558b、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、578、579、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592a、592b、593、594、595、600、601、602、603、604、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、618、619、620、621、622、623、624、625、626a、626b、627、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、638、639a、639b、640、641、642、643、644a、644b、645、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、659、660、661、662a、662b、663a、663b、664、665、666、667、668a、668b、669a、669b、670a、670b、671a、671b、672a、672b、673a、673b、674a、674b、675a、675b、676、678、679、680、690、691a、691b、692、693、694、695、696、697、698、699、702、703、704、706、707、708、709、710、711、712、713、714、715、716、717、718及719亦在生物實例1之Cbl-b抑制分析中顯示0.1微莫耳或更小之IC ₅₀值，且在一個實施例中用於如本文所揭示之醫藥組合物及方法中。

化合物321、328、330、335、336、338、339、340、341、342、343、346、347、348、352、353、356、358、360、363、374、375、377、378、379、380、381、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、442、443、444、445、446、447、448、450、452、453、454、455、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、468、472、474、475、477、479、311、312a、313、319、320、323、325、326、329、332、333、334、337、344、345、351、354、357、362、365、366、367a、370、371、376、382、408、440、441、451、456、467、469、470、471a、480、481、483、484及485在生物實例1之Cbl-b抑制分析中顯示0.3微莫耳或更小之IC ₅₀值，且在一個實施例中用於如本文所揭示之醫藥組合物及方法中。

化合物486a、486b、487、488、489、490、491、492、496、497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517a、517b、519、520、521、524、525、526、527、528、529、530、531、532、533、534b、535、536、538、540、541a、541b、542、543a、543b、545、546、547、550、551、552、553a、553b、554、555、556、557、558a、558b、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、578、579、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592a、592b、593、594、595、600、601、602、603、604、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、618、619、620、621、622、623、624、625、626a、626b、627、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、638、639a、639b、640、641、642、643、644a、644b、645、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、659、660、661、662a、662b、663a、663b、664、665、666、667、668a、668b、669a、669b、670a、670b、671a、671b、672a、672b、673a、673b、674a、674b、675a、675b、676、678、679、680、690、691a、691b、692、693、694、695、696、697、698、699、702、703、704、706、707、708、709、710、711、712、713、714、715、716、717、718、719、494、518、522、523、534a、548、549、559、577、596、597、598、605、617、683及700在生物實例1之Cbl-b抑制分析中顯示0.3微莫耳或更小之IC ₅₀值，且在一個實施例中用於如本文所揭示之醫藥組合物及方法中。

化合物8a、9a、30、33、34、39、48、51、54、57a、61、62、65、67、68、69、70、71、72、75、76、77、78、81、85、89、91、92、93、95a、120、140、148、166a、167、168a、168、182、183a、186、187、188、189、190、191、193、194、195、196、198、199、200、201、203、205、209、211、212、213a、218、220、224、240、243、255a、256、257、258、260、262、268、272b、272、274、275、276、277、278、279、281a、281、282、283b、284、285、286、287、289、293、294、296a、298b、298、299、300、301及304b在生物實例1之Cbl-b抑制分析中顯示0.5微莫耳或更小之IC ₅₀值，且在一個實施例中用於如本文所揭示之醫藥組合物及方法中。

化合物8a、9a、9、30、33、34、35、38、39、42、48、51、54、55、56、57a、61、62、64、65、67、68、69、70、71、72、74、75、76、77、78、81、84、85、89、91、92、93、95a、98、99、103、104、105、110、112、113、119、120、、130a、140、148、151、164、166a、167、168a、168、172a、176、178、182、183a、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、198、199、200、201、202、203、205、206、207、208、209、211、212、213a、215、218、220、221、222、224、240、243、251、255a、256、257、258、259、260、262、265、268、270a、272b、272、274、275、276、277、278、279、281a、281、282、283b、283、284、285、286、287、289、293、294、296a、296、298b、298、299、300、301、302、303及304b在生物實例1之Cbl-b抑制分析中顯示1微莫耳或更小之IC ₅₀值，且在一個實施例中用於如本文所揭示之醫藥組合物及方法中。

化合物493、495、544、599、677、681、682、684、685、686、687、688、689a、689b及701在生物實例1之Cbl-b抑制分析中顯示1微莫耳或更小之IC ₅₀值，且在一個實施例中用於如本文所揭示之醫藥組合物及方法中。

化合物8a、8、8b、9a、9、23、26、30、32、33、34、35、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57a、57b、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95a、95、95b、96a、97、98、99、102b、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128a、129、130a、131、134、135、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、163、164、165、166a、166b、167、168a、168、168b、169、172a、172b、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183a、183b、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、198b、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213a、213b、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252a、252、253、254、255a、255b、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267a、267、268、269、270a、271b、271、272b、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281a、281、281b、282、283b、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296a、296、296b、297、298b、298、298a、299、300、301、302、303、304b及304a在生物實例1之Cbl-b抑制分析中顯示10微莫耳或更小之IC ₅₀值，且在一個實施例中用於如本文所揭示之醫藥組合物及方法中。

化合物1、2、3、4、5、6、7、9b、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、24、25、27、28、29、31、36、37、96、100、102a、132、133、136、137、162、166、171係使用Cbl-b抑制分析之替代型式測試，如生物實例1中所述，且在一個實施例中用於如本文所揭示之醫藥組合物及方法中。

在一個實施例中，化合物8a、57a、140、255a、183a、282及187用於如本文所揭示之醫藥組合物及方法中。

在各種實施例中，且如本文進一步描述，如本文所提供之化合物(以及包含本文所述之化合物的組合物，及使用化合物或組合物之方法)具有小於100 nM、100 nM-300 nM之間、301 nM-1000 nM之間、1,001 nM-3,000 nM之間、3,001 nM-10,000 nM之間或大於10,000 nM之IC ₅₀值。在另一實施例中，且如本文進一步描述，如本文所提供之化合物(以及包含本文所述之化合物的組合物，及使用化合物或組合物之方法)具有小於100 nM之IC ₅₀值。在另一實施例中，且如本文進一步描述，如本文所提供之化合物(以及包含本文所述之化合物的組合物，及使用化合物或組合物之方法)具有100 nM-300 nM之間的IC ₅₀值。在另一實施例中，且如本文進一步描述，如本文所提供之化合物(以及包含本文所述之化合物的組合物，及使用化合物或組合物之方法)具有301 nM-1000 nM之間的IC ₅₀值。在另一實施例中，且如本文進一步描述，如本文所提供之化合物(以及包含本文所述之化合物的組合物，及使用化合物或組合物之方法)具有1,001 nM-3,000 nM之間的IC ₅₀值。在另一實施例中，且如本文進一步描述，如本文所提供之化合物(以及包含本文所述之化合物的組合物，及使用化合物或組合物之方法)具有3,001 nM-10,000 nM之間的IC ₅₀值。在另一實施例中，且如本文進一步描述，如本文所提供之化合物(以及包含本文所述之化合物的組合物，及使用化合物或組合物之方法)具有大於10,000 nM的IC ₅₀值。

對於自經抗CD3抗體及抗CD28抗體協同刺激之免疫細胞(例如T細胞)的IL-2分泌，如本文所提供之化合物(以及包含本文所述之化合物的組合物)在4微莫耳、1微莫耳或0.3微莫耳之抑制劑濃度下誘導相比於基線之≤1.00倍、1.01-2.50倍之間、2.51-5.00倍之間、5.00-7.50倍之間或≥7.50倍變化。

對於自經抗CD3抗體刺激之免疫細胞(例如T細胞)的IL-2分泌，如本文所提供之化合物(以及包含本文所述之化合物的組合物)在8微莫耳或1微莫耳之抑制劑濃度下誘導相比於基線之≤0.050倍、0.051-0.1倍之間、0.101-0.15倍之間、0.151-0.2倍之間或≥0.201倍變化。

對於經抗CD3抗體及抗CD28抗體協同刺激之免疫細胞(例如T細胞)之細胞表面上的CD25染色，如本文所提供之化合物(以及包含本文所述之化合物的組合物)在4微莫耳、1微莫耳或0.3微莫耳之抑制劑濃度下誘導相比於基線之≤1.00倍、1.01-1.30倍之間、1.31-1.50倍之間、1.51-1.75倍之間或≥1.76倍變化。

對於經抗CD3抗體刺激之免疫細胞(例如T細胞)之細胞表面上的CD25染色，如本文所提供之化合物(以及包含本文所述之化合物的組合物)在8微莫耳或1微莫耳之抑制劑濃度下誘導相比於基線之≤0.600倍、0.601＜0.800倍之間、0.801＜1.00倍之間或≥1.001倍變化。

在一些實施例中，表1X中所列之化合物、其互變異構體及立體異構體及前述任一者之鹽自一般揭示內容排除。在一些實施例中，表1X中所列之化合物、其互變異構體及立體異構體及前述任一者之鹽自用於本文揭示之醫藥組合物中之任一者的化合物排除。在一些實施例中，表1X中所列之化合物、其互變異構體及立體異構體及前述任一者之鹽自用於本文所揭示之方法中之任一者的化合物排除。

表1X
「X 」編號	結構及名稱
1X	N-[2-甲基-5-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙醯基]苯基]-4-[(4-苯基-2-喹唑啉基)胺基]-苯甲醯胺
2X	3-[4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-N-[3-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-苯甲醯胺
3X	N-[2-甲基-5-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙醯基]苯基]-4-[(4-苯基-2-喹唑啉基)胺基]-苯甲醯胺
4X	N-[3-[2-[5-[3-(羥胺基)-3-側氧基-1-丙烯-1-基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-2-側氧基乙基]苯基]-苯甲醯胺
5X	3-[4-[2-[3-(苯甲醯胺基)苯基]乙醯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-2-丙烯酸，乙酯
6X	3-[4-[2-[3-(苯甲醯胺基)苯基]乙醯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-2-丙烯酸,
7X	4-(庚氧基)-N-[3-[2-(2H-四唑-5-基)乙基]苯基]-苯甲醯胺
8X
9X
10X
11X
12X
13X
14X
15X
16X
17X
18X
19X
20X

上表中之化學結構係使用ChemDraw®專業版16.0.0.82 (68)軟體產生自化學文摘登記(Chemical Abstracts REGISTRY)化學名稱。 III. 用途及方法

本文提供調節免疫細胞(例如T細胞、B細胞或NK細胞)活性之方法，諸如藉由使免疫細胞與有效量的本文所述之Cbl-b抑制劑或其組合物接觸。亦提供產生具有經調節之活性之該等免疫細胞(在本文中稱為「經修飾免疫細胞」)的活體外方法，其中該等經修飾免疫細胞可藉由離體方法向有需要之個體(例如患有癌症之個體)投與。本文亦提供調節有需要之個體(例如患有癌症之個體)中之反應的活體內方法，其中該方法包含投與有效量的本文所述之Cbl-b抑制劑或其組合物。

另外，提供用作治療活性物質之Cbl-b抑制劑。提供用於治療或預防與Cbl-b活性相關之疾病或病況之Cbl-b抑制劑。另外，提供用於治療癌症之Cbl-b抑制劑。另外提供Cbl-b抑制劑在製造供治療或預防與Cbl-b活性相關之疾病或病況用之藥物中的用途。亦提供Cbl-b抑制劑在製造供治療癌症用之藥物中的用途。 A. 細胞分離及處理

提供製備及處理在本文方法中產生及使用之免疫細胞(例如經修飾免疫細胞)的方法。如本文所用，術語「經修飾免疫細胞」係指免疫細胞或包含免疫細胞之細胞群體，其已經培養、培育及/或已與有效量的Cbl-b抑制劑接觸以調節該等免疫細胞之活性。在一些實施例中，經修飾免疫細胞可用於免疫療法，諸如與授受免疫療法方法結合。樣品

在一些實施例中，待修飾免疫細胞或包含待修飾免疫細胞之細胞群體分離自樣品，諸如生物樣品，例如獲自或源自個體(例如人類)之樣品。在一些實施例中，分離免疫細胞之個體為患有特定疾病或病況(例如癌症)或需要細胞療法或將投與細胞療法之個體。在一些實施例中，該個體為需要特定治療性干預，諸如免疫細胞經分離、處理及/或修飾之授受細胞療法的人類。因此，在一些實施例中，自個體分離之細胞為初生細胞(例如初生人類細胞)。如本文所用，術語「初生細胞」係指自哺乳動物生物體液或組織(例如人類生物體液或組織)直接分離之細胞。

在一些實施例中，待修飾免疫細胞為造血細胞、多能幹細胞、骨髓祖細胞、淋巴祖細胞、T細胞、B細胞及/或NK細胞。如本文所用，術語「造血細胞」包括造血幹細胞及造血祖細胞。在一些實施例中，待修飾免疫細胞存在於非均質細胞群體或包含非均質細胞群體之組合物中。舉例而言，待修飾免疫細胞可為存在於非均質細胞群體中之造血細胞，該非均質細胞群體包含細胞，諸如源自組織或器官之經分化細胞。在一些實施例中，待修飾免疫細胞存在於均質細胞群體或包含均質細胞群體之組合物中。舉例而言，待修飾免疫細胞可為存在於僅包含造血細胞之均質細胞群體中之造血細胞。在一些實施例中，待修飾免疫細胞或包含待修飾免疫細胞之細胞群體包括免疫細胞之一或多個亞群。舉例而言，T細胞或其他細胞類型之一或多個亞群，諸如完整T細胞群體、CD4+細胞、CD8+細胞及其亞群，諸如由功能、活化狀態、成熟度、分化潛能、擴增、定位、續存能力、表面標記物概況、細胞介素分泌概況及/或分化程度定義之彼等。

在一些實施例中，本文所述之生物樣品包括直接獲自個體之組織、體液及其他樣品，以及產生於一或多個處理步驟，諸如分離、離心、基因工程化(例如經編碼重組嵌合受體之病毒載體轉導)、洗滌及/或培育之樣品。生物樣品可為直接獲自生物學來源的樣品或經處理之樣品。生物樣品包括但不限於體液，諸如血液、血漿、血清、腦脊髓液、滑液、尿液及汗液，組織及器官樣品(例如來自含有腫瘤之組織或器官的樣品)，包括來源於其之經處理樣品。在一些實施例中，生物樣品為生物體液樣品或生物組織樣品。在一些實施例中，生物樣品為生物組織樣品。

在一些態樣中，得到或分離免疫細胞之生物樣品為血液或血液源性樣品，或源自血球分離術或白血球清除術產物。

例示性生物樣品包括全血、周邊血液單核細胞(PBMC)、白血球、骨髓、胸腺、組織活檢體、腫瘤、白血病、淋巴瘤、淋巴結、腸道相關淋巴組織、黏膜相關淋巴組織、脾臟、其他淋巴組織、肝臟、肺、胃、腸、結腸、腎臟、胰臟、乳房、骨骼、前列腺、子宮頸、睪丸、卵巢、扁桃體或其他器官，及/或來源於其之細胞。在細胞療法(例如授受細胞療法)之情況下，生物樣品包括來自自體來源(亦即，獲自或源自需要細胞療法之個體)及同種異體來源(亦即，獲自或源自除需要細胞療法之個體以外的個體或來源)之樣品。

在一些實施例中，待修飾免疫細胞或包含待修飾免疫細胞之細胞群體源自細胞株(例如T細胞株、B細胞株、NK細胞株等)。在一些實施例中，待修飾免疫細胞或包含待修飾免疫細胞之細胞群體獲自異種來源，諸如獲自小鼠、大鼠、非人類靈長類動物或豬。細胞處理及分離

在一些實施例中，待修飾免疫細胞之分離包括一或多個製備及/或細胞分離步驟。一或多個細胞分離步驟可為非基於親和力之分離或基於親和力之分離。舉例而言，非基於親和力之分離可為包含待修飾免疫細胞之組合物的離心。在一些實施例中，非基於親和力之分離方法包括基於密度之細胞分離方法，諸如藉由溶解紅血球自外周血製備白血球及經由Percoll或Ficoll梯度離心。基於親和力之分離方法可包括使包含待修飾免疫細胞之組合物與抗體塗佈珠粒接觸。本文涵蓋之抗體塗佈珠粒包括但不限於塗佈有抗體之磁珠(例如Dynabeads®或MACS®微珠)，該抗體結合至表現於待修飾免疫細胞之表面上的標記物。在一些實施例中，T細胞之特定亞群，諸如陽性或表現高量之一或多種表面標記物(例如CD4+、CD8+等)之細胞係藉由陽性或陰性選擇技術分離。陽性選擇可基於其中靶細胞(例如待修飾免疫細胞)已結合至試劑且保留以供進一步使用之技術。舉例而言，為CD3+之T細胞可使用與抗CD3抗體結合之磁珠(例如MACS® CD3人類微珠)陽性選擇。陰性選擇可基於其中保留未結合至試劑之靶細胞(例如待修飾免疫細胞)的技術。舉例而言，總體人類初生T細胞可使用陰性選擇自周邊血液單核細胞(PMBC)分離，其中針對表面標記物CD14、CD15、CD16、CD19、CD34、CD36、CD56、CD123及CD235a之抗體的混合液在藉由磁珠傳遞樣品以移除表現彼等表面標記物之細胞且保留樣品中之其餘細胞以供後續處理之前在包含PBMC之樣品中培育。在一些實施例中，免疫細胞或包含待修飾免疫細胞之細胞群體在一或多種試劑存在下進行洗滌、離心及/或培育，例如以移除非所需組分、富集所需組分、溶解或移除對特定試劑敏感之細胞。在一些實例中，基於一或多種特性(諸如密度、黏附特性、尺寸、敏感性及/或對特定組分之耐受性)分離免疫細胞。細胞分離步驟不需要100%富集或移除特定細胞。在一些實施例中，特定類型之免疫細胞(例如CD4+ T細胞)之陽性選擇或富集係指增加此類細胞之數目或百分比。在一些實施例中，諸如藉由陰性選擇移除或耗盡並非所關注之特定類型之細胞係指減少此類細胞之數目或百分比。

在一些實施例中，免疫細胞或包含免疫細胞之細胞群體係獲自個體之循環血液，例如藉由血球分離術或白血球清除術。在一些態樣中，包含待修飾免疫細胞之樣品含有淋巴細胞，包括T細胞、單核球、粒細胞、B細胞、其他有核白血球、紅血球及/或血小板，且在一些態樣中含有除紅血球及血小板以外之細胞。

在一些實施例中，自個體收集之血細胞經洗滌以移除血漿部分及將包含待修飾免疫細胞之細胞群體置於適當緩衝液或培養基中以用於後續處理步驟。在一些實施例中，包含待修飾免疫細胞之細胞群體係用磷酸鹽緩衝鹽水洗滌。在一些實施例中，洗滌溶液不具有鈣及/或鎂。在一些態樣中，洗滌步驟係藉由半自動化「流通式」離心機實現。在一些態樣中，洗滌步驟係藉由切向流過濾實現。在一些實施例中，待修飾免疫細胞或含有待修飾免疫細胞之細胞群體在洗滌之後再懸浮於多種適合之緩衝液，諸如不含鈣及/或鎂之磷酸鹽緩衝鹽水中。在一些實施例中，移除血細胞樣品之組分且待修飾免疫細胞或包含待修飾免疫細胞之細胞群體直接再懸浮於適合之細胞培養基中。

用於處理及/或分離免疫細胞，諸如造血細胞之代表性方法描述於本文之生物實例2及生物實例3中，該等造血細胞來自含有包含該等造血細胞之細胞群體的樣品(例如包含周邊血液單核細胞(PBMC)之樣品)。用於處理及/或分離免疫細胞，諸如造血細胞、多能幹細胞、骨髓祖細胞、淋巴祖細胞、T細胞、B細胞及/或NK細胞之方法及技術為此項技術中熟知的。參見例如美國專利申請案第2017/0037369號；美國專利申請案第2012/0148553號；美國專利第6,461,645號；美國專利第6,352,694號；及美國專利第7,776,562號。培育及處理

本文提供藉由使免疫細胞與有效量的本文所述之Cbl-b抑制劑接觸來調節免疫細胞，諸如上文所述之經處理及/或分離之免疫細胞之活性的方法。本文亦提供藉由本文所描述之任一方法產生之經修飾免疫細胞，諸如藉由在有效量的Cbl-b抑制劑存在下培養含有免疫細胞(例如上文所述之經處理及/或分離之免疫細胞)之細胞群體以調節免疫細胞之活性且因此產生經修飾免疫細胞。

在一些實施例中，在使待修飾免疫細胞(例如上文所述之經處理及/或分離之免疫細胞)與本文提供之Cbl-b抑制劑接觸之前，在適合之培養基中培育及/或培養該等免疫細胞。在一些實施例中，與使待修飾免疫細胞與本文提供之Cbl-b抑制劑接觸同時在適合之培養基中培育及/或培養該等免疫細胞。

待修飾之經處理及/或分離之免疫細胞或包含待修飾免疫細胞之細胞群體可在活體外分化及/或擴增。在一些實施例中，待修飾免疫細胞為造血細胞、多能幹細胞、骨髓祖細胞、淋巴祖細胞、T細胞、B細胞及/或NK細胞。在一些實施例中，待修飾免疫細胞在分化及/或擴增該免疫細胞之前在包含本文所述之Cbl-b抑制劑之適合細胞培養基中培育。在一些實施例中，待修飾免疫細胞在分化及/或擴增免疫細胞之後在包含本文所述之Cbl-b抑制劑之適合細胞培養基中培育。免疫細胞在與有效量之本文提供之Cbl-b抑制劑接觸以調節該等免疫細胞之活性後變得經修飾(亦即，經修飾免疫細胞)。在一些實施例中，待修飾免疫細胞不在活體外分化及/或擴增且因此為與已與Cbl-b抑制劑接觸之經修飾免疫細胞相同的細胞類型。舉例而言，T細胞可在不分化T細胞之情況下在包含Cbl-b抑制劑之適合培養基中培育。在一些實施例中，待修飾免疫細胞在活體外分化及/或擴增且因此為與已與Cbl-b抑制劑接觸之經修飾免疫細胞不同之細胞類型。舉例而言，造血細胞可在包含Cbl-b抑制劑以及驅動造血細胞分化為T細胞之其他試劑之適合培養基中培育。因此，在本文實施例之一些態樣中，經修飾免疫細胞為造血細胞、多能幹細胞、骨髓祖細胞、淋巴祖細胞、T細胞、B細胞及/或NK細胞。用於擴增及/或分化免疫細胞之方法為此項技術中熟知的。參見例如國際專利申請案第WO2017037083號。

Cbl-b抑制劑之有效量為相比於參考樣品，足以調節免疫細胞之活性的Cbl-b抑制劑之量或濃度。參考樣品可為尚未與Cbl-b抑制劑接觸之免疫細胞。在一些實施例中，添加至包含待修飾免疫細胞之組合物(例如細胞培養基)之Cbl-b抑制劑的濃度為約1 pM至約100 µM、約5 pM至約100 µM、約10 pM至約100 µM、約20 pM至約100 µM、約40 pM至約100 µM、約60 pM至約100 µM、約80 pM至約100 µM、約1 nM至約100 µM、約3 nM至約100 µM、約10 nM至約100 µM、約15 nM至約100 µM、約20 nM至約100 µM、約40 nM至約100 µM、約60 nM至約100 µM、約80 nM至約100 µM、約0.1 µM至約100 µM、約0.1 µM至約90 µM、約0.1 µM至約80 µM、約0.1 µM至約70 µM、約0.1 µM至約60 µM、約0.1 µM至約50 µM、約0.1 µM至約40 µM、約0.1 µM至約30 µM、約0.1 µM至約20 µM、約0.1 µM至約10 µM、約0.2 µM至約10 µM或約0.3 µM至約8 µM。在一些實施例中，添加至包含待修飾免疫細胞之組合物(例如細胞培養基)之Cbl-b抑制劑的濃度為約1 pM、約2 pM、約3 pM、約4 pM、約5 pM、約10 pM、約20 pM、約30 pM、約40 pM、約50 pM、約60 pM、約70 pM、約80 pM、約90 pM、約1 nM、約3 nM、約5 nM、約10 nM、約20 nM、約40 nM、約50 nM、約80 nM、約0.1 µM、約0.2 µM、約0.3 µM、約0.4 µM、約0.5 µM、約1 µM、約5 µM、約10 µM、約15 µM、約20 µM、約25 µM、約30 µM、約40 µM、約50 µM、約60 µM、約70 µM、約80 µM、約90 µM或約100 µM。在一些實施例中，添加至包含待修飾免疫細胞之組合物(例如細胞培養基)之Cbl-b抑制劑的濃度為約0.3 µM、約1 µM或約4 µM。在一些實施例中，添加至包含待修飾免疫細胞之組合物(例如細胞培養基)之Cbl-b抑制劑的濃度為約1 µM或約8 µM。

有效量的Cbl-b抑制劑與免疫細胞接觸足夠時間以相比於參考樣品調節免疫細胞之活性。參考樣品可為尚未與Cbl-b抑制劑接觸，但與包含免疫細胞及Cbl-b抑制劑之組合物(例如細胞培養基)培育相同時間長度之免疫細胞。在一些實施例中，Cbl-b抑制劑與免疫細胞接觸及/或一起培育約1分鐘至約1小時、約5分鐘至約1小時、約10分鐘至約1小時、約15分鐘至約1小時、約20分鐘至約1小時、約30分鐘至約1小時、約45分鐘至約1小時、約1小時至約2小時、約1小時至約4小時、約1小時至約6小時、約1小時至約8小時、約1小時至約12小時、約1小時至約24小時、約2小時至約24小時、約6小時至約7小時、約6小時至約24小時、約8小時至約24小時、約10小時至約24小時、約15小時至約24小時、約20小時至約24小時、約12小時至約48小時、約24小時至約48小時或約36小時至約48小時。在一些實施例中，Cbl-b抑制劑與免疫細胞接觸及/或一起培育約1天至約7天、約2天至約7天、約3天至約7天、約4天至約7天、約5天至約7天、或約6天至約7天。在一些實施例中，Cbl-b抑制劑與免疫細胞接觸及/或一起培育約1分鐘、約5分鐘、約10分鐘、約15分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約40分鐘、約50分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約12小時、約14小時、約16小時、約18小時、約20小時、約22小時、或約24小時。在一些實施例中，Cbl-b抑制劑與免疫細胞接觸及/或一起培育約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天。

在一些實施例中，免疫細胞或包含免疫細胞之細胞群體在適合之條件下培育以誘導免疫細胞之增殖、擴增、活化及/或存活。培育期間之適合條件包括但不限於使用一或多種培養基(例如細胞培養基)、溫度、培育時間、刺激劑(例如抗CD3及/或抗CD28抗體)之存在及任何其他有益試劑或因素，諸如細胞介素、趨化介素及/或重組可溶受體之存在。

在一些實施例中，誘導免疫細胞之增殖、擴增、活化及/或存活之適合條件包括提供刺激條件或試劑，其能夠活化免疫細胞(例如NK細胞)。舉例而言，誘導T細胞之增殖、擴增、活化及/或存活之適合條件包括提供刺激條件或試劑，其能夠活化T細胞中之胞內信號傳導。T細胞之完全活化一般需要藉由T細胞受體(在本文中稱為「TCR」(信號一))識別抗原以及識別協同刺激因子，諸如CD28 (信號二)。在一些態樣中，一或多種試劑發動或起始T細胞中之TCR複合物介導之胞內信號傳導級聯。舉例而言，第一試劑可結合至TCR複合物之組分以活化T細胞，且第二試劑可結合至T細胞表面上之協同刺激分子，從而刺激活化T細胞。在一些實施例中，第一試劑藉由特異性結合至CD3 (例如抗CD3抗體)刺激T細胞中之TCR/CD3複合物相關信號。在另一實施例中，T細胞表面上之協同刺激分子可為CD28且第二試劑特異性結合至CD28 (例如抗CD28抗體)。此類試劑包括但不限於抗體、二價抗體片段及結合分子，諸如特異性針對TCR複合物組分之彼等(例如抗CD3抗體)及/或特異性針對協同刺激受體之彼等(例如抗CD28抗體)。在一些實施例中，特異性結合至CD3之試劑為抗CD3抗體、抗CD3抗體之二價抗體片段(例如(Fab)2'片段或二價scFv片段)、抗CD3抗體之單價抗體片段(例如Fab片段、Fv片段或scFv片段)或CD3結合分子(例如適體)。在一些實施例中，特異性結合至CD28之試劑為抗CD28抗體、抗CD28抗體之二價抗體片段(例如(Fab)2'片段或二價scFv片段)、抗CD28抗體之單價抗體片段(例如Fab片段、Fv片段或scFv片段)及CD28結合分子(例如適體)。本文提供之一或多種試劑(例如抗CD3抗體及抗CD28抗體)例如可結合至固體載體，諸如珠粒。在一些實施例中，擴增方法步驟可進一步包含將抗CD3抗體及/或抗CD28抗體添加至培養基之步驟。在一些實施例中，添加至細胞培養基之刺激劑包括一或多種細胞介素，如但不限於IL-2及/或IL-15。舉例而言，IL-2可以至少約10單位/毫升之濃度添加至包含免疫細胞及試劑(諸如抗CD3抗體及/或抗CD28抗體)之細胞培養基。

在一些實施例中，誘導T細胞之增殖、擴增、活化及/或存活之適合條件包括提供能夠經由T細胞受體(TCR)複合物活化胞內信號傳導之刺激條件或試劑，及如本文所述之Cbl-b抑制劑。在一些實施例中，免疫細胞或包含免疫細胞之細胞群體與第一試劑一起培育，該第一試劑藉由特異性結合至CD3而刺激T細胞中之TCR/CD3複合物相關信號(例如抗CD3抗體)。在另一實施例中，免疫細胞或包含免疫細胞之細胞群體與藉由特異性結合至CD3而刺激T細胞中之TCR/CD3複合物相關信號之第一試劑(例如抗CD3抗體)、與結合至協同刺激分子CD28之第二試劑(例如抗CD28抗體)及與濃度為約1 pM至約100 µM (例如約0.3 µM、約1 µM或約4 µM)之Cbl-b抑制劑一起培育。在一些實施例中，在存在Cbl-b抑制劑時誘導T細胞之增殖、擴增、活化及/或存活之適合條件不需要經由協同刺激分子(例如CD28)刺激。使T細胞與Cbl-b抑制劑或其組合物接觸可繞過T細胞進入活化狀態所需之協同刺激的需求。在一些此類實施例中，免疫細胞或包含免疫細胞之細胞群體與藉由特異性結合至CD3而刺激T細胞中之TCR/CD3複合物相關信號之第一試劑(例如抗CD3抗體)及與濃度為約0.1 µM至約50 µM (例如約1 µM或約8 µM)之Cbl-b抑制劑一起培育。

在調節免疫細胞活性之方法的一些實施例中，免疫細胞為T細胞且調節T細胞活性包含增加之T細胞活化及/或增加之T細胞增殖。本文實施例中涵蓋之T細胞可甚至在結合至TCR複合物之組分之活化劑(諸如抗CD3抗體)存在下，以及在結合協同刺激分子之刺激劑(諸如抗CD28抗體)存在下處於耐受狀態。在一些實施例中，調節T細胞活性之方法包含在抗CD3抗體與抗CD28抗體之組合存在下使T細胞與有效量的Cbl-b抑制劑或其組合物接觸。在一些實施例中，調節T細胞活性之方法包含使T細胞與有效量的Cbl-b抑制劑或其組合物接觸，其中T細胞先前已與抗CD3抗體與抗CD28抗體之組合接觸。在一些實施例中，調節T細胞活性(例如增加T細胞活化及/或增加T細胞增殖)不需要經由協同刺激CD28分子之刺激。在一些實施例中，調節T細胞活性之方法包含在單獨的抗CD3抗體存在下使T細胞與有效量的Cbl-b抑制劑或其組合物接觸。在一些實施例中，調節T細胞活性之方法包含使T細胞與有效量的Cbl-b抑制劑或其組合物接觸，其中T細胞先前已與一或多種活化T細胞之試劑(例如抗CD3抗體)接觸，其中該等試劑不包括刺激CD28協同刺激分子之試劑(例如抗CD28抗體)。

在一些實施例中，免疫細胞為T細胞且調節T細胞活性包含增強之T細胞活化及/或增強之T細胞增殖。舉例而言，本文實施例中涵蓋之T細胞可處於活化狀態，諸如當在活化T細胞之試劑(例如抗CD3抗體)存在下，及在一些其他實施例中在刺激T細胞之試劑(例如抗CD28抗體)存在下時。使T細胞與Cbl-b抑制劑或其組合物接觸可降低活化所需之臨限值且因此增強T細胞在活化劑(例如抗CD3抗體)及在一些其他實施例中，刺激劑(例如抗CD28抗體)存在下之活化及/或增殖。在一些實施例中，調節T細胞活性之方法包含在抗CD3抗體與抗CD28抗體之組合存在下使T細胞與有效量的Cbl-b抑制劑或其組合物接觸。在一些實施例中，調節T細胞活性之方法包含使T細胞與有效量的Cbl-b抑制劑或其組合物接觸，其中T細胞先前已與抗CD3抗體與抗CD28抗體之組合接觸。在一些實施例中，調節T細胞活性(例如增強T細胞活化及/或增強T細胞增殖)不需要經由協同刺激CD28分子之刺激。在一些實施例中，調節T細胞活性之方法包含在單獨的抗CD3抗體存在下使T細胞與有效量的Cbl-b抑制劑或其組合物接觸。在一些實施例中，調節T細胞活性之方法包含使T細胞與有效量的Cbl-b抑制劑或其組合物接觸，其中T細胞先前已與一或多種活化T細胞之試劑(例如抗CD3抗體)接觸。

在一些實施例中，免疫細胞為T細胞且調節T細胞之活性包含減少之T細胞功能障礙，包括減少之T細胞耗竭、降低之T細胞耐受性及/或減少之T細胞失能。T細胞功能障礙之一般原理為此項技術中熟知。參見Schietinger, A.等人, Trends Immunol., 35(2):51-60 (2014)。免疫耐受性為作為免疫系統之正常功能之一部分的過程。抗原特異性免疫耐受性係藉由對於抗原之反應性的減少表徵，其由先前暴露於該抗原誘導。當特定淋巴細胞(例如T細胞)遇到抗原時，淋巴細胞可活化，導致抗原特異性免疫反應，或淋巴細胞(例如T細胞)可不活化或消除，替代地導致抗原特異性免疫耐受性。在一些態樣中，耐受性可由純系失能、外圍純系缺失、T細胞抑制及/或其他形式之抗原特異性耐受性引起。在一些實施例中，耐受性可由誘導失能產生或藉由其表徵。在一些態樣中，失能可藉由在不存在協同刺激的情況下將T細胞暴露於抗原而產生。在不存在協同刺激信號之情況下藉由單獨的TCR延長之抗原識別可導致失能(亦即，功能無反應性)。失能T細胞可對後續抗原刺激具抗性，且可能能夠抑制其他免疫反應。一般而言，在天然環境下，耐受性涉及針對自體抗原之非反應性或非生產性反應性。然而，在一些情況下，可誘導針對「非自體」抗原之耐受性。因此，在一些態樣中，識別周圍組織中之自體抗原之成熟T細胞變得不能隨後對此等抗原作出反應之相同機制亦可調節針對外來或「非自體」抗原(諸如由癌細胞表現之彼等)之無反應性。因此，本文實施例中涵蓋之T細胞可甚至在刺激劑，諸如結合至協同刺激分子(諸如CD28)之試劑存在下處於耐受狀態。使T細胞與本文提供之Cbl-b抑制劑或其組合物接觸可繞過T細胞功能障礙之態樣，諸如T細胞耐受性、T細胞失能及/或T細胞耗竭。在一些實施例中，調節T細胞活性之方法(例如降低之T細胞耐受性、減少之T細胞失能及/或減少之T細胞耗竭)包含使T細胞與有效量的Cbl-b抑制劑或其組合物接觸。在本文方法之一些實施例中，調節T細胞活性(例如降低T細胞耐受性、減少T細胞失能及/或減少T細胞耗竭)包含在抗CD3抗體與抗CD28抗體之組合存在下使T細胞與有效量的Cbl-b抑制劑或其組合物接觸。在本文方法之一些實施例中，調節T細胞活性之方法(例如降低T細胞耐受性、減少T細胞失能及/或減少T細胞耗竭)包含使T細胞與有效量的Cbl-b抑制劑或其組合物接觸，其中T細胞先前已與抗CD3抗體與抗CD28抗體之組合接觸。在一些實施例中，調節T細胞活性(例如降低T細胞耐受性、減少T細胞失能及/或減少T細胞耗竭)不需要經由協同刺激CD28分子刺激。在本文方法之一些實施例中，調節T細胞活性(例如降低T細胞耐受性、減少T細胞失能及/或減少T細胞耗竭)之方法包含在單獨的抗CD3抗體存在下使T細胞與有效量的Cbl-b抑制劑或其組合物接觸。在一些實施例中，調節T細胞活性(例如降低T細胞耐受性、減少T細胞失能及/或減少T細胞耗竭)之方法包含使T細胞與有效量的Cbl-b抑制劑或其組合物接觸，其中T細胞先前已與一或多種活化T細胞之試劑，諸如單獨的抗CD3抗體接觸。

T細胞活化及T細胞耐受性受調節免疫反應之過程嚴格控制。因此，本文提供調節T細胞活性之方法，其中調節T細胞活性包含增加之T細胞活化、增加之T細胞增殖、減少之T細胞耗竭及/或降低之T細胞耐受性。在一些實施例中，調節T細胞活性(例如增加之T細胞活化、增加之T細胞增殖、減少之T細胞耗竭及/或降低之T細胞耐受性)之方法包含使T細胞與有效量的Cbl-b抑制劑或其組合物接觸。在本文方法之一些實施例中，調節T細胞活性(例如增加之T細胞活化、增加之T細胞增殖、減少之T細胞耗竭及/或降低之T細胞耐受性)包含在抗CD3抗體與抗CD28抗體之組合存在下使T細胞與有效量的Cbl-b抑制劑或其組合物接觸。在本文方法之一些實施例中，調節T細胞活性(例如增加T細胞活化、增加T細胞增殖、減少T細胞耗竭及/或降低T細胞耐受性)之方法包含使T細胞與有效量的Cbl-b抑制劑或其組合物接觸，其中T細胞先前已與抗CD3抗體與抗CD28抗體之組合接觸。在一些實施例中，調節T細胞活性(例如增加T細胞活化、增加T細胞增殖、減少T細胞耗竭及/或降低T細胞耐受性)不需要經由協同刺激CD28分子之刺激。在本文方法之一些實施例中，調節T細胞活性(例如增加T細胞活化、增加T細胞增殖、減少T細胞耗竭及/或降低T細胞耐受性)之方法包含在單獨的抗CD3抗體存在下使T細胞與有效量的本文提供之Cbl-b抑制劑或其組合物接觸。在一些實施例中，調節T細胞活性(例如增加T細胞活化、增加T細胞增殖、減少T細胞耗竭及/或降低T細胞耐受性)之方法包含使T細胞與有效量的Cbl-b抑制劑或其組合物接觸，其中T細胞先前已與一或多種活化T細胞之試劑(例如抗CD3抗體)接觸。

在本文方法之一些實施例中，增加之T細胞活化包含增加之活化T細胞微環境(例如骨髓細胞)中自T細胞或周圍免疫細胞之一或多種細胞介素的產量。在一些實施例中，一或多種細胞介素包括但不限於：IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、IL-18、TNFα及GM-CSF。在一些實施例中，細胞介素為以下中之一或多者：IL-2、IFN-γ、TNFα及GM-CSF。在一些實施例中，細胞介素為趨化介素。在一些實施例中，一或多種趨化介素包括但不限於：IP-10、伊紅趨素、GRO α、RANTES、MIP-1α、MIP-1β、MIP-2、MCP-1及MCP-3。增加之細胞介素表現可藉由ELISA量測。

在本文方法之一些實施例中，增加之T細胞活化包含增加之一或多種T細胞活化標記物之細胞表面表現。在一些實施例中，一或多種T細胞活化標記物包括但不限於：CD25、CD44、CD62L、CD69、CD152 (CTLA4)、CD154、CD137及CD279。在一些實施例中，T細胞活化標記物為以下中之一或多者：CD25、CD69及CTLA4。增加之細胞表面標記物表現可藉由FACS量測。

以實驗方式測定增加之T細胞活化、增加之T細胞增殖、減少之T細胞耗竭及/或降低之T細胞耐受性之方法為此項技術中熟知的。在一些實施例中，測定T細胞活化之代表性方法可見於本文提供之生物實例2中。在一些實施例中，測定增加之T細胞活化、增加之T細胞增殖、減少之T細胞耗竭及/或降低之T細胞耐受性之代表性活體外及活體內方法可見於本文提供之生物實例3中。

在調節免疫細胞活性之方法的一些實施例中，免疫細胞為B細胞且調節B細胞活性包含增加之B細胞活化。在一些實施例中，增加之B細胞活化包含增加之一或多種B細胞活化標記物之細胞表面表現。在一些實施例中，一或多種B細胞活化標記物包括但不限於：CD69、CD86及第II類MHC (例如HLA-DR)。在一些實施例中，B細胞活化標記物為CD69。增加之表現細胞表面標記物可藉由FACS量測。在一些實施例中，增加之B細胞活化包含信號傳導路徑中增加之蛋白質活化，諸如由ERK、JNK及Syk介導之彼等。增加之該等蛋白質之活化可藉由使用此項技術中可用之試劑(諸如抗二氧磷基抗體)量測蛋白質上之磷酸化水準來偵測。

在調節免疫細胞活性之方法的一些實施例中，免疫細胞為NK細胞且調節NK細胞活性包含增加之NK細胞活化。在一些實施例中，增加之NK細胞活化包含一或多種細胞介素之分泌。在一些實施例中，一或多種細胞介素包括但不限於：IFN-γ、TNFα及MIP-1β。增加之細胞介素表現可藉由ELISA量測。在一些實施例中，增加之NK細胞活化包含增加之一或多種NK細胞活化標記物之細胞表面表現。在一些實施例中，一或多種NK細胞活化標記物包括但不限於：CD69及CD107a。增加之細胞表面標記物之表現可藉由FACS量測。在一些實施例中，增加之NK細胞活化包含增加之靶細胞，諸如腫瘤細胞，包括初生腫瘤細胞，及細胞株衍生之腫瘤細胞，諸如K562細胞株之殺死。

以實驗方式測定增加之B細胞活化及NK細胞活化之方法為此項技術中熟知的。參見例如Fauriat等人, Blood. 115(11):2167-76, (2010)；Beano等人, J. Transl. Med. 6:25, (2008)；Claus等人, J. Immunol. Methods, 341(1-2): 154-64, (2009)；及Fujisaki等人, Cancer Res. 69(9): 4010-4017, (2009)。在一些實施例中，測定B細胞活化之代表性方法可見於本文提供之生物實例3中。在一些實施例中，測定NK細胞活化之代表性方法可見於本文提供之生物實例3中。

調節免疫細胞，諸如T細胞、B細胞或NK細胞之活性可藉由測定所關注參數(例如細胞介素分泌)之基線值來量測。舉例而言，諸如在獲自與Cbl-b抑制劑接觸之細胞之活體外實驗的樣品中之T細胞活化可在接觸或投與該Cbl-b抑制劑之前量測以測定基線值。接著在接觸或投與該Cbl-b抑制劑之後獲得T細胞活化之參考值。將參考值相比於基線值以測定由接觸或投與Cbl-b抑制劑或其組合物所致之T細胞活化的量。舉例而言，在一些實施例中，相比於基線值，免疫細胞(例如T細胞)活化增加至少0.1倍，其中基線值係在使immune cell(例如T細胞)與Cbl-b抑制劑或其組合物接觸之前獲得。在一些實施例中，相比於基線值，免疫細胞(例如T細胞)活化增加至少約0.1倍、約0.2倍、約0.3倍、約0.4倍、約0.5倍、約0.6倍、約0.7倍、約0.8倍、約0.9倍、約1倍、約2倍、約4倍、約6倍、約8倍、約10倍、約20倍、約30倍，但不超過約50倍。免疫細胞活化可藉由量測活化之生物標記物，諸如下游信號傳導路徑中增加之細胞介素分泌、增加之活化標記物(例如細胞表面標記物)之細胞表面表現或增加之蛋白質磷酸化來評估。指示免疫細胞活化之相比於基線值之倍數可針對測試參數及處理免疫細胞之條件來測定。舉例而言，為了量測T細胞活化，基線值可獲自經抗CD3抗體與抗CD28抗體之組合刺激之T細胞，其中細胞不與Cbl-b抑制劑一起培育。參考值接著獲自經抗CD3抗體與抗CD28抗體之組合刺激之T細胞，其中T細胞已與或正與Cbl-b抑制劑接觸。可隨後藉由獲得之參考值測定針對免疫細胞活化之陽性反應。可獲得類似參考值量測結果且相比於基線值以評估T細胞活化、T細胞增殖、T細胞耗竭、T細胞耐受性、B細胞活化及/或NK細胞活化。可使用此項技術中熟知之技術，以及生物實例2及3中提供之技術獲得此等參數之量測結果。

如本文所用之術語「基線」或「基線值」可指在投與如本文所揭示之治療劑(例如包含如本文所述之Cbl-b抑制劑之組合物)之前或在開始投與治療劑時之量測或表徵。基線值可相比於參考值以測定免疫細胞功能之增加或減少(例如增加T細胞活化、增加T細胞增殖、減少T細胞耗竭及/或降低T細胞耐受性)。如本文所用之術語「參考」或「參考值」可指在投與如本文所揭示之治療劑(例如包含如本文所述之Cbl-b抑制劑之組合物)之後的量測或表徵。參考值可在實驗時程、給藥方案或治療週期期間，或在實驗時程、給藥方案或治療週期完成時量測一或多次。「參考值」可為絕對值、相對值、具有上限及/或下限之值、值之範圍、平均值、中位值、均值或相比於基線值的值。類似地，「基線值」可為絕對值、相對值、具有上限及/或下限之值、值之範圍、平均值、中位值、均值或相比於基線值的值。參考值及/或基線值可獲自一種樣品(例如獲自個體之一種樣品)、兩種不同樣品(例如獲自兩個不同個體之樣品)或一組樣品(例如獲自兩個、三個、四個、五個或超過五個個體之組的樣品)。

在一些實施例中，相比於獲自不存在Cbl-b抑制劑之情況下經抗CD3抗體與抗CD28抗體之組合刺激之T細胞之細胞介素分泌(例如IL-2分泌)的基線值，如藉由在Cbl-b抑制劑存在下經抗CD3抗體與抗CD28抗體之組合刺激之T細胞之細胞介素分泌(例如IL-2分泌)所量測的T細胞活化之陽性反應為至少2.5倍。在一些實施例中，相比於獲自不存在Cbl-b抑制劑之情況下經抗CD3抗體與抗CD28抗體之組合刺激之T細胞之表面標記物表現(例如CD25表面標記物染色)的基線值，如藉由在Cbl-b抑制劑存在下經抗CD3抗體與抗CD28抗體之組合刺激之T細胞之表面標記物表現(例如CD25表面標記物染色)所量測的T細胞活化之陽性反應為至少1.3倍。在一些實施例中，基線值可獲自用單獨的抗CD3抗體刺激之T細胞，其中細胞不與Cbl-b抑制劑一起培育。在一些實施例中，相比於獲自不存在Cbl-b抑制劑之情況下經單獨的抗CD3抗體刺激之T細胞之細胞介素分泌(例如IL-2分泌)的基線值，如藉由在Cbl-b抑制劑存在下經單獨的抗CD3抗體刺激之T細胞之細胞介素分泌(例如IL-2分泌)所量測的T細胞活化之陽性反應為至少0.1倍。在一些實施例中，相比於獲自不存在Cbl-b抑制劑之情況下經單獨的抗CD3抗體刺激之T細胞之表面標記物表現(例如CD25表面標記物染色)的基線值，如藉由在Cbl-b抑制劑存在下經單獨的抗CD3抗體刺激之T細胞之表面標記物表現(例如CD25表面標記物染色)所量測的T細胞活化之陽性反應為至少0.6倍。

在一些態樣中，本文提供產生經修飾免疫細胞之方法，其包括在有效量的本文提供之Cbl-b抑制劑或其組合物存在下培養含有免疫細胞之細胞群體，以調節免疫細胞之活性，由此產生經修飾免疫細胞。在一些實施例中，免疫細胞為T細胞、B細胞或自然殺手(NK)細胞。

在產生經修飾免疫細胞之方法的一些實施例中，經修飾之免疫細胞為選自由以下組成之群的細胞：造血細胞、多能幹細胞、骨髓祖細胞、淋巴祖細胞、T細胞、B細胞及NK細胞。在一些實施例中，該方法進一步包含將免疫細胞與刺激劑，諸如結合至藉由免疫細胞表現之活化蛋白的細胞介素或抗體(例如抗CD3抗體及/或抗CD28抗體)一起培養。在一些實施例中，待修飾免疫細胞在含有免疫細胞之細胞群體中，其中細胞群體以樣品形式獲自個體。在一些實施例中，待修飾免疫細胞在含有免疫細胞之細胞群體中，其中細胞群體獲自培養來自個體之生物樣品(例如血液樣品、骨髓樣品等)。在一些實施例中，免疫細胞藉由使含有免疫細胞之細胞群體與Cbl-b抑制劑或其組合物接觸而修飾，由此產生經修飾免疫細胞在一些實施例中，經修飾免疫細胞為選自由以下組成之群的細胞：造血細胞、多能幹細胞、骨髓祖細胞、淋巴祖細胞、T細胞、B細胞及NK細胞。在一些實施例中，免疫細胞為與經修飾免疫細胞相同之細胞類型。舉例而言，免疫細胞可為非活性T細胞且經修飾免疫細胞可為活化T細胞。在一些實施例中，免疫細胞為與經修飾免疫細胞不同之細胞類型。舉例而言，免疫細胞可為造血幹細胞且經修飾免疫細胞可為自造血幹細胞分化之NK細胞。在產生經修飾免疫細胞之方法之一些實施例中，該方法進一步包含回收經修飾免疫細胞。在一些實施例中，細胞群體含有免疫細胞，免疫細胞或經修飾免疫細胞來自個體(例如人類)。在一些實施例中，免疫細胞或經修飾免疫細胞分別為人類免疫細胞或人類經修飾免疫細胞。

本文另外提供藉由本文所描述之任一方法產生之經修飾免疫細胞，諸如在有效量的Cbl-b抑制劑存在下培養含有免疫細胞之細胞群體以調節免疫細胞之活性且因此產生經修飾免疫細胞。

在一些實施例中，本文提供之Cbl-b抑制劑為細胞膜可滲透的。因此，在一些實施例中，本文提供之經修飾免疫細胞可包含本文所述之Cbl-b抑制劑，諸如在經修飾免疫細胞之細胞質中。

在一些態樣中，本文提供經分離之經修飾免疫細胞，其中經修飾免疫細胞已與或正與本文所述之Cbl-b抑制劑或其組合物接觸。在一些實施例中，經修飾免疫細胞為T細胞、B細胞或自然殺手(NK)細胞。在一些實施例中，經修飾免疫細胞為造血細胞、多能幹細胞、骨髓祖細胞、淋巴祖細胞、T細胞、B細胞或NK細胞。

在經分離之經修飾免疫細胞之一些實施例中，經修飾免疫細胞為T細胞，且T細胞展現增加之T細胞活化、增加之T細胞增殖、減少之T細胞耗竭及/或降低之T細胞耐受性。在一些實施例中，增加之T細胞活化包括在活化T細胞微環境(例如骨髓細胞)中增加之一或多種來自T細胞或周圍免疫細胞之細胞介素的產量。在一些實施例中，一或多種細胞介素包括但不限於：IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、IL-18、TNFα及GM-CSF。在一些實施例中，一或多種細胞介素選自由以下組成之群的一或多者：IL-2、IFN-γ、TNFα及GM-CSF。在一些實施例中，細胞介素為趨化介素。在一些實施例中，一或多種趨化介素包括但不限於：IP-10、伊紅趨素、GRO α、RANTES、MIP-1α、MIP-1β、MIP-2、MCP-1及MCP-3。在一些實施例中，增加之T細胞活化包括增加之一或多種T細胞活化標記物之細胞表面表現。在一些實施例中，一或多種T細胞活化標記物包括但不限於：CD25、CD44、CD62L、CD69、CD152 (CTLA4)、CD154、CD137及CD279。在一些實施例中，一或多種T細胞活化標記物包括但不限於：CD25、CD69及CTLA4。在一些實施例中，T細胞活化標記物為CD25及/或CD69。在一些實施例中，T細胞已與或正與抗CD3抗體接觸。在一些實施例中，T細胞已與或正與抗CD3抗體與抗CD28抗體之組合接觸。

在經分離之經修飾免疫細胞之一些實施例中，經修飾免疫細胞為NK細胞，且NK細胞展現增加之NK細胞活化。在一些實施例中，增加之NK細胞活化包括增加之一或多種細胞介素(例如IFN-γ、TNFα及/或MIP-1β)之分泌。在一些實施例中，增加之NK細胞活化包括增加之一或多種NK細胞活化標記物(例如CD69及/或CD107a)之細胞表面表現。

在經分離之經修飾免疫細胞之一些實施例中，經修飾免疫細胞為B細胞，且B細胞展現增加之B細胞活化。在一些實施例中，增加之B細胞活化包括增加之一或多種B細胞活化標記物(例如CD69、CD86及/或HLA-DR)之細胞表面表現。

在本文提供之方法或經修飾免疫細胞之任何實施例中之一些中，免疫細胞或經修飾免疫細胞為哺乳動物細胞(例如人類細胞)。在一些實施例中，免疫細胞或經修飾免疫細胞為人類細胞。

在一些態樣中，培育係根據諸如美國專利第6,040,177號；Klebanoff等人, J Immunother., 35(9):651-660 (2012)，Terakura等人, Blood. 1:72-82, (2012)，Wang等人, J Immunother., 35(9):689-701 (2012)中所述之彼等技術進行。

本文提供之待修飾免疫細胞或經修飾免疫細胞可經工程化以表現重組嵌合受體，諸如嵌合抗原受體(CAR)。在一些實施例中，CAR自其N端至C端包含：胞外配位體結合域、跨膜域、胞內協同刺激域及活化細胞質信號傳導域。在一些實施例中，CAR自N端至C端包括：胞外配位體結合域、跨膜域及活化細胞質信號傳導域。免疫細胞可在與本文提供之Cbl-b抑制劑接觸之前、期間或之後經工程化以表現重組嵌合受體(例如CAR)。在一些實施例中，待修飾免疫細胞為T細胞(例如CD4 ⁺T細胞或CD8 ⁺T細胞)。在另一實施例中，T細胞包含重組嵌合受體，諸如CAR。在一些實施例中，經修飾免疫細胞為經修飾T細胞(例如CD4 ⁺T細胞或CD8 ⁺T細胞)。在另一實施例中，經修飾T細胞包含重組嵌合受體，諸如CAR。產生表現重組嵌合受體之免疫細胞的方法為此項技術中熟知的，諸如藉由經由載體(例如病毒載體)將編碼重組嵌合受體(例如CAR)之核酸引入至免疫細胞(例如T細胞)。參見例如國際專利申請案第WO2017096329號及美國專利申請案第US20170204372號。

在一些實施例中，分離及處理待修飾或已修飾免疫細胞(亦即，經修飾免疫細胞)之方法包括在分離之前或之後冷凍(例如低溫保存)細胞、培育(例如與Cbl-b抑制劑一起培育)及/或工程化(例如將編碼重組嵌合受體之核酸引入至免疫細胞)的步驟。可使用此項技術中已知之多種冷凍溶液及參數。 B. 授受細胞療法

由本文方法產生之經修飾免疫細胞或其組合物可在治療有需要之個體，諸如患有癌症之個體的方法中用作治療劑。此類治療方法包括授受細胞療法。在一些實施例中，治療方法包括如本文所述地自個體分離出細胞、對其進行製備、處理、培養及/或工程化，及在低溫保存之前或之後將其再引入至相同個體中。在一些實施例中，治療方法包括如本文所述地自個體分離出細胞、對其進行製備、處理、培養及/或工程化，及在低溫保存之前或之後將其再引入至不同個體中。

因此，在一些態樣中，本文提供調節個體之免疫反應的方法，該方法包含向有需要之個體(例如患有T細胞功能障礙病症之個體)投與有效量的本文所述之經修飾免疫細胞或其組合物。在一些實施例中，個體患有癌症。在一些實施例中，本文提供治療回應於Cbl-b活性抑制之癌症之方法，該方法包含向患有回應於Cbl-b活性抑制之癌症的個體投與有效量的本文所述之經修飾免疫細胞或其組合物。在一些實施例中，本文提供抑制異常細胞增殖之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量的本文所述之經修飾免疫細胞或其組合物。

如本文所用之術語「異常細胞增殖」包括增生或癌細胞增殖。癌細胞可衍生自血液癌或非血液癌，諸如本文所述之彼等。

在本文方法之一些實施例中，癌症為血液癌，諸如淋巴瘤、白血病或骨髓瘤。本文涵蓋之血液癌包括但不限於一或多種白血病，諸如B細胞急性淋巴白血病(「BALL」)、T細胞急性淋巴白血病(「TALL」)、急性淋巴白血病(ALL)；一或多種慢性白血病，包括但不限於慢性骨髓性白血病(CML)及慢性淋巴細胞性白血病(CLL)；其他血液癌或血液學病況，包括但不限於B細胞前淋巴細胞性白血病、母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞贅瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、毛細胞白血病、小細胞或大細胞濾泡性淋巴瘤、惡性淋巴增生病況、MALT淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤、脊髓發育不良及骨髓發育不良症候群、非霍奇金氏淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤、漿細胞樣樹突狀細胞贅瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)及「白血病前驅症」，其為藉由骨髓血細胞之無效產生(或發育不良)聯合之血液學病況的多樣集合。

在本文方法之一些實施例中，癌症為非血液癌，諸如肉瘤、癌瘤或黑素瘤。本文涵蓋之非血液癌包括但不限於神經母細胞瘤、腎細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、上皮鱗狀細胞癌、黑素瘤、胃癌、腦癌、肺癌(例如NSCLC)、胰臟癌、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、腎上腺癌及頭頸癌。

在某些實施例中，向需要治療之個體，諸如患有癌症或T細胞功能障礙病症之個體投與包含本文提供之經修飾免疫細胞之組合物，投與之範圍為約1百萬至約1000億細胞，諸如1百萬至約500億細胞(例如約5百萬細胞、約2.5千萬細胞、約5億細胞、約10億細胞、約50億細胞、約200億細胞、約300億細胞、約400億細胞，或藉由任何兩個前述值限定的範圍)，諸如約1千萬至約1000億細胞(例如約2千萬細胞、約3千萬細胞、約4千萬細胞、約6千萬細胞、約7千萬細胞、約8千萬細胞、約9千萬細胞、約100億細胞、約250億細胞、約500億細胞、約750億細胞、約900億細胞，或藉由任何兩個前述值限定的範圍)，且在一些情況下，為約1億細胞至約500億細胞(例如約1.2億細胞、約2.5億細胞、約3.5億細胞、約4.5億細胞、約6.5億細胞、約8億細胞、約9億細胞、約30億細胞、約300億細胞、約450億細胞)或此等範圍之間的任何值。

經修飾免疫細胞及其組合物係使用標準投與技術、調配物及/或裝置投與。提供調配物及用於儲存及投與組合物之裝置，諸如注射器及小瓶。包含經修飾免疫細胞之調配物或醫藥組合物包括用於靜脈內、腹膜內、皮下或肌肉內投與之彼等。在一些實施例中，經修飾免疫細胞係非經腸投與。如本文所用，術語「非經腸」包括靜脈內、肌肉內、皮下、經直腸、經陰道及腹膜內投與。在一些實施例中，細胞群體使用周邊全身性遞送藉由靜脈內、腹膜內或皮下注射來向個體投與。經修飾免疫細胞之組合物可提供為無菌液體製劑，例如等張水溶液、懸浮液、乳液、分散液或黏滯組合物，其可在一些態樣中緩衝至所選pH。黏滯組合物可在適當黏度範圍內調配以提供與特定組織之較長接觸時段。液體或黏滯組合物可包含載劑，載劑可為含有例如水、鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇)及其適合之混合物的溶劑或分散介質。無菌可注射溶液可藉由將經修飾免疫細胞併入溶劑中，諸如與適合之載劑、稀釋劑或賦形劑，諸如無菌水、生理鹽水、葡萄糖、右旋糖或其類似物混合來製備。

在一些實施例中，經修飾免疫細胞與一或多種額外治療劑一起共投與或與另一治療性干預結合同時或按任何次序依次投與。舉例而言，在本發明之一些治療方案中，向有需要之哺乳動物個體投與經修飾免疫細胞及Cbl-b抑制劑兩者，其中Cbl-b抑制劑為如例示性實施例或請求項中之任一者之式(I-A)、式(I)、式(II-A)、式(II)、式(III-A)、式(III)、式(VI)或式(IV-ox)化合物。因此，在一些實施例中，治療方案包含授受細胞療法及化學療法兩者。

在向個體(例如人類)投與經修飾免疫細胞之後，可藉由此項技術中已知之方法量測經修飾免疫細胞群體之生物活性。評估之參數包括經修飾免疫細胞或其他免疫細胞與抗原之特異性結合，在活體內(例如藉由成像)或離體(例如藉由ELISA或流動式細胞測量術)。在一些實施例中，經修飾免疫細胞破壞靶細胞之能力可使用此項技術中已知之任何適合方法量測，諸如以下文獻中所述之細胞毒性分析：例如Kochenderfer等人, J. Immunotherapy, 32(7): 689-702 (2009)，及Herman等人, J. Immunological Methods, 285(1): 25-40 (2004)。在一些實施例中，經修飾免疫細胞之生物活性亦可藉由分析某些細胞介素，諸如IL-2及IFNγ之表現及/或分泌來量測。在一些態樣中，經修飾免疫細胞之生物活性係藉由評估臨床結果，諸如腫瘤尺寸或腫瘤數目之減小來量測。 C. 投與Cbl-b抑制劑

在一些態樣中，Cbl-b抑制劑或其組合物可直接向個體投與以調節該個體之免疫反應、治療疾病或病況(例如癌症及/或異常細胞增殖)及/或抑制Cbl-b活性。

在一些實施例中，本文提供調節免疫反應之方法，該方法包含向個體投與有效量的本文提供之Cbl-b抑制劑或其組合物以調節該個體之免疫反應。在一些實施例中，該個體患有癌症，諸如本文所述之血液癌或非血液癌。

在一些實施例中，本文提供一種治療回應於Cbl-b活性抑制之癌症之方法，該方法包含向個體投與有效量的本文提供之Cbl-b抑制劑或其組合物以治療回應於Cbl-b活性抑制之癌症。在一些實施例中，癌症為血液癌或非血液癌，諸如本文所述之一者。

在一些實施例中，本文提供一種抑制異常細胞增殖(例如增生)之方法，該方法包含向個體投與有效量的本文提供之Cbl-b抑制劑或其組合物抑制該個體之異常細胞增殖。

在一些實施例中，本文提供抑制Cbl-b活性之方法，該方法包含向個體投與有效量的本文提供之Cbl-b抑制劑或其組合物以抑制該個體之Cbl-b活性。

在一些實施例中，諸如在調節有需要之個體(例如患有T細胞功能障礙病症之個體)之免疫反應、治療個體(例如癌症及/或異常細胞增殖之個體)之疾病或病況及/或抑制個體之Cbl-b活性中，活性劑之適當劑量將取決於如上文所定義之待治療之病況、疾病或病症的類型，病況、疾病或病症之嚴重度及病程、是否出於預防或治療目的投與藥劑、先前療法、個體之臨床病史及對Cbl-b抑制劑之反應以及主治醫師之判斷。一次性或經一系列治療向個體適當地投與Cbl-b抑制劑或其組合物。在一些實施例中，治療包括多次投與Cbl-b抑制劑或其組合物，其中投藥之間的時間間隔可變化。舉例而言，第一次投藥與第二次投藥之間的時間間隔為約一個月，且後續投藥之間的時間間隔為約三個月。在一些實施例中，本文所述之Cbl-b抑制劑係以均一劑量投與。在一些實施例中，本文所述之Cbl-b抑制劑係以基於個體體重(例如mg/kg)之固定劑量向個體投與。

在一些實施例中，Cbl-b抑制劑與一或多種額外治療劑一起共投與或與另一治療性干預結合同時或按任何次序依次投與。舉例而言，在本發明之一些治療方案中，向有需要之哺乳動物個體投與Cbl-b抑制劑及經修飾免疫細胞兩者，其中Cbl-b抑制劑為如例示性實施例或請求項中之任一者之式(I-A)、式(I)、式(II-A)、式(II)、式(III-A)、式(III)、式(VI)或式(IV-ox)化合物。因此，在一些實施例中，治療方案包含授受細胞療法及化學療法兩者。

在一些態樣中，Cbl-b抑制劑投與在治療疾病或病症(諸如癌症)中之有效性係藉由評估臨床結果，諸如腫瘤尺寸或腫瘤數目之減小及/或存活率來量測。

在一些實施例中，Cbl-b抑制劑投與在本文方法(例如調節個體之免疫反應之方法)中之有效性可藉由量測自經治療個體分離之樣品(例如血液樣品)中存在之生物活性免疫細胞來評估。舉例而言，使用細胞毒性分析，在用Cbl-b抑制劑治療後自個體分離之免疫細胞破壞靶細胞的能力。在一些實施例中，存在於樣品(例如血液樣品)中之免疫細胞的生物活性可藉由分析某些細胞介素(諸如IL-2及IFNγ)之表現及/或分泌來量測。 IV. 組合物、調配物及投與途徑

本發明涵蓋本文所揭示之化合物中之任一者，或其鹽或溶劑合物之醫藥組合物。因此，本發明包括醫藥組合物，其包含式(I-A)、式(I)、式(II-A)、式(II)、式(III-A)、式(III)、式(IV)、或式(IV-ox)化合物，或其本文揭示之任何變化形式，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其互變異構體，或其立體異構體或立體異構體之混合物，及醫藥學上可接受之賦形劑，諸如醫藥學上可接受之媒劑或醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，化合物為選自表1中之化合物編號1-485 (包括表1中列舉之「a」及「b」變異體)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其互變異構體，或其立體異構體或立體異構體之混合物。在一個態樣中，醫藥學上可接受之鹽為酸加成鹽，諸如用無機或有機酸形成的鹽。

本文揭示之化合物及組合物可以將提供足夠水準之化合物以治療疾病或病症之任何適合之形式及藉由任何適合之途徑來投與。此類投與包括經口投與、腸內投與、非經腸投與，包括皮下注射、靜脈內注射、動脈內注射、肌肉內注射、胸骨內注射、腹膜內注射、病灶內注射、關節內注射、瘤內注射注射或輸注技術。化合物及組合物亦可舌下、藉由黏膜投與、藉由經頰投與、皮下、藉由脊柱投與、藉由硬膜外投與、藉由投與至腦室、藉由吸入(例如以霧化劑或噴霧劑形式)、經鼻投與、經陰道投與、直腸投與、局部投與或經皮投與，或藉由持續釋放或緩釋機制來投與。化合物及組合物可以視需要含有習知醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、佐劑及媒劑之單位劑量調配物投與。化合物及組合物可直接投與至特定或受影響器官或組織。化合物可與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、佐劑及媒劑混合以形成適合於所需投與途徑之組合物。在一些實施例中，化合物可與抗原及佐劑中之一者或兩者混合。在一些實施例中，抗原為癌症抗原。

在本文揭示之某些實施例中，尤其在其中調配物係用於注射或其他非經腸投與，包括本文中所列出之途徑，但亦包括本文所述之任何其他投與途徑(諸如經口、腸溶、經胃等)之彼等實施例中，用於方法之調配物及製劑為無菌的。無菌醫藥調配物係根據熟習此項技術者已知之醫藥級滅菌標準(美國藥典第797、1072及1211章；California Business & Professions Code 4127.7; 16 California Code of Regulations 1751, 21 Code of Federal Regulations 211)混配或製造。「無菌」調配物無菌，或不含或基本上不含活微生物及其孢子。醫藥調配物滅菌方法之實例包括但不限於經由無菌過濾膜無菌過濾、暴露於輻射(諸如γ輻射)及熱滅菌。

經口投予由於其易於實施及患者順應性而為有利的。若患者吞咽困難，則可採用經由飼管、灌食空針或胃造口術引入藥物以實現腸溶投藥。活性化合物及(若存在)其他共投與藥劑可在適合於調配用於經由飼管、灌食空針或胃造口術投與之任何其他醫藥學上可接受之賦形劑中經腸投與。

亦可有利地使用靜脈內投藥，以將化合物或組合物儘可能快速地遞送至血流及避開自胃腸道吸收之需求。

描述用於本文之化合物及組合物可如下地投與：呈固體形式、呈液體形式、呈氣溶膠形式、或呈錠劑、丸劑、囊劑、膠囊(諸如硬明膠膠囊或軟彈性明膠膠囊形式)、粉末混合物、顆粒、可注射劑、溶液、栓劑、灌腸劑、結腸沖洗劑、乳液、分散液、食品預混物、扁囊劑、糖衣錠、口含錠、膠、軟膏、泥罨劑(cataplasm/poultice)、漿料、粉末、敷料、乳膏、貼片、氣溶膠(例如鼻用噴霧或吸入劑)、凝膠、懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液)、酏劑、或呈其他適合於投與途徑之形式。化合物及組合物亦可在脂質體調配物中投與。化合物亦可以前藥形式投與，其中前藥在經治療個體中經歷轉化為治療有效形式。

另外，醫藥調配物可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、再濕潤劑、乳化劑、甜味劑、染料、調節劑，及滲透壓調節鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。包含化合物之調配物亦可含有具有寶貴治療特性之其他物質。醫藥調配物可藉由已知醫藥方法製備。額外調配物及投與方法為此項技術中已知的。適合之調配物可見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 第21版 (2005)中，其以引用之方式併入本文中。

可根據此項技術中已知之方法使用適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈丙二醇中之溶液形式。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的為水、生理鹽水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。

用於經口投與之固體劑型可包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物可與諸如蔗糖、乳糖、滑石或澱粉之至少一種惰性稀釋劑摻合。此類劑型亦可包含除惰性稀釋劑以外之額外賦形劑物質，例如潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。錠劑及丸劑可另外用腸溶衣來製備。用於具有軟殼之凝膠膠囊之可接受賦形劑例如為植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇，及其類似物。

用於經口投與之液體劑型可包括含有此項技術中常用之惰性稀釋劑(諸如水)之醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。此類組合物亦可包含額外試劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、環糊精及甜味劑、調味劑及芳香劑。或者，化合物亦可在適合之情況下以純形式投與。

化合物及組合物亦可以脂質體形式投與。如此項技術中已知，脂質體一般衍生自磷脂或其他脂質物質。脂質體係由分散於水性介質中之單層或多層水合液晶形成。可使用能夠形成脂質體之任何生理上可接受且可代謝之脂質。除了如本文所揭示之化合物以外，脂質體形式之本發明組合物可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑及其類似物。適用之脂質包括天然及合成之磷脂及磷脂醯膽鹼(卵磷脂)。形成脂質體之方法為此項技術中已知的。參見例如Gregoriadis, G.編, Liposome Technology, Third Edition: Liposome Technology: Liposome Preparation and Related Techniques, CRC Press, Boca Raton, Florida (2006)；及Prescott編, Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., 第33頁及之後(1976)。

可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分的量可視投與活性成分之患者及特定投藥模式而變化。然而，應瞭解，任何特定患者之特定劑量水準將取決於多種因素，包括採用之特定化合物；患者之年齡、體重、身體區域、身體質量指數(BMI)、一般健康、性別及飲食；投藥時間及使用之投藥途徑；排泄率；及使用之藥物組合(若存在)。化合物可以單位劑量調配物投與。所選醫藥單位劑量經製造及投與以在患者、受試者或個體中提供足夠濃度之藥物。

儘管如本文所述使用之化合物可以唯一活性醫藥劑形式投與，其亦可與一或多種其他藥劑組合。當額外活性劑與如本文所述使用之化合物組合使用時，額外活性劑可一般以如在Physicians' Desk Reference (PDR) 第71版 (2017)(其以引用之方式併入本文中)中所指示之治療量，或如一般熟習此項技術者將已知或對於各患者憑經驗確定之此類治療適用量採用。

亦可使用本文揭示之化合物及組合物中之兩者或多於兩者的組合。兩種或多於兩種化合物或組合物可在投與之前不久混合在一起且一起投與。兩種或多於兩種化合物或組合物可藉由相同投與途徑或藉由不同投與途徑同時投與。兩種或多於兩種化合物或組合物可藉由相同投與途徑或藉由不同投與途徑連續投與。在一個實施例中，套組形式可含有呈個別化合物或組合物形式之兩種或多於兩種化合物或組合物，伴以呈化合物或組合物之混合物形式、呈同時投與之獨立化合物或組合物形式或呈連續投與之獨立化合物或組合物形式投藥之打印或電子說明書。當投與三種或多於三種化合物或組合物時，其可以化合物或組合物之混合物形式、以同時投與之獨立化合物或組合物形式、以連續投與之獨立化合物或組合物形式、以獨立化合物或組合物形式，其中兩個或超過兩個可同時投與，且剩餘部分在同時投與之前或之後連續投與，或混合投與、同時投與及連續投與之任何其他可能組合形式來投與。

在一個態樣中，如本文所揭示之化合物可呈純化形式且本文揭示包含呈純化形式之化合物的組合物。提供包含如本文所揭示之化合物或其鹽的組合物，諸如基本純化合物之組合物。在一些實施例中，含有如本文所揭示之化合物或其鹽之組合物呈基本純形式。在一種變化形式中，「基本純」意指組合物含有不超過35%雜質，其中雜質表示該組合物中除待投與之化合物以外之一種化合物(或多種化合物，若使用化合物之組合)，或該化合物(或該等化合物，若使用組合)之鹽或溶劑合物。自此類計算排除任何添加媒劑、載劑或賦形劑之重量，且不將添加媒劑、載劑或賦形劑視為雜質。舉例而言，選自表1之化合物之基本純化合物之組合物係指含有不超過35%雜質之組合物，其中雜質表示除化合物或其鹽或溶劑合物以外之化合物。在一種變化形式中，提供基本純合物或其鹽或溶劑合物之組合物，其中該組合物含有不超過25%雜質。在另一變化形式中，提供基本純化合物或其鹽或溶劑合物之組合物，其中該組合物含有不超過20%雜質。在另一變化形式中，提供基本純化合物或其鹽或溶劑合物之組合物，其中該組合物含有不超過10%雜質。在另一變化形式中，提供基本純化合物或其鹽或溶劑合物之組合物，其中該組合物含有不超過5%雜質。在另一變化形式中，提供基本純化合物或其鹽或溶劑合物之組合物，其中該組合物含有不超過3%雜質。在另一變化形式中，提供基本純化合物或其鹽或溶劑合物之組合物，其中該組合物含有不超過1%雜質。在另一變化形式中，提供基本純化合物或其鹽或溶劑合物之組合物，其中該組合物含有不超過0.5%雜質。在其他變化形式中，基本純化合物之組合物意謂該組合物含有不超過15%、不超過10%、不超過5%、不超過3%或不超過1%雜質。雜質可為立體化學形式不同於所需立體化學形式之化合物。舉例而言，基本純(S)化合物之組合物意謂組合物含有不超過15%、不超過10%、不超過5%、超過3%或不超過1%呈(R)形式之化合物。

在一些態樣中，本文提供包含含有經修飾免疫細胞之細胞群體的組合物，諸如本文所述或藉由本文所揭示之方法產生之彼等。在一些實施例中，該組合物包含含有經修飾免疫細胞之細胞群體，該經修飾免疫細胞已與或正與本文所述之Cbl-b抑制劑或其組合物接觸。在一些實施例中，經修飾免疫細胞已與或正與單獨的抗CD3抗體接觸。在一些實施例中，經修飾免疫細胞已與或正與抗CD3抗體與抗CD28抗體之組合接觸。包含含有本文所述之經修飾免疫細胞之細胞群體的所提供組合物可進一步包含醫藥可接受之賦形劑。

在一些態樣中，本文亦提供細胞培養組合物，其包含含有免疫細胞之細胞群體及本文所述之Cbl-b抑制劑。在一些實施例中，免疫細胞為選自由以下組成之群的細胞：造血細胞、多能幹細胞、骨髓祖細胞、淋巴祖細胞、T細胞、B細胞及NK細胞。在一些實施例中，細胞培養組合物進一步包含抗CD3抗體。在一些實施例中，細胞培養組合物進一步包含抗CD3抗體與抗CD28抗體之組合。培養含有免疫細胞之細胞組合物之方法為此項技術中熟知的且涵蓋於本文中。

如本文所述之經修飾免疫細胞或組合物，例如包含含有經修飾免疫細胞之細胞群體的組合物或醫藥組合物可提供於適合之容器中。適合之容器包括例如瓶子、小瓶(例如雙室小瓶)、注射器(例如單室或雙室注射器)、袋(例如靜脈袋)及管(例如試管)。容器可由多種材料(諸如玻璃或塑膠)形成。

在一些實施例中，包含含有如本文所述之經修飾免疫細胞之細胞群體的組合物(例如細胞培養組合物)將提供於培養容器中。如本文所提供之培養容器包括但不限於管(例如試管)、培養皿(例如組織培養皿)、袋子、多孔盤(例如6孔組織培養盤)及燒瓶(例如細胞培養燒瓶)。

亦提供用於本文所述之任何用途的如本文所述之組合物。在一些實施例中，如本文所述之組合物用於製備供治療或預防與Cbl-b活性相關之疾病或病況用之藥物。在一些實施例中，如本文所述之組合物用於製備供治療癌症用之藥物。 V. 製品或套組

亦提供製品，其包含本文中所描述之化合物、醫藥組合物、細胞、經修飾免疫細胞、細胞群體、細胞組合物、細胞培養物或細胞培養組合物中之任一者。製品包括用於化合物、醫藥組合物、細胞、經修飾免疫細胞、細胞群體、細胞組合物、細胞培養物或細胞培養組合物之適合容器或包裝材料。適合容器之實例包括但不限於瓶、小瓶、注射器、靜脈袋或管。對於細胞、經修飾免疫細胞、細胞群體、細胞組合物、細胞培養物或細胞培養組合物，適合容器可為培養容器，包括但不限於管、培養皿、袋子、多孔盤或燒瓶。

亦提供包含本文中所描述之化合物、醫藥組合物、細胞、經修飾免疫細胞、細胞群體、細胞組合物、細胞培養物或細胞培養組合物中之任一者的套組。套組可在包括但不限於瓶、小瓶、注射器、靜脈袋或管之適合容器或包裝材料中含有化合物、醫藥組合物、細胞、經修飾免疫細胞、細胞群體、細胞組合物、細胞培養物或細胞培養組合物。套組可在包括但不限於管、培養皿、袋子、多孔盤或燒瓶之培養容器中含有細胞、經修飾免疫細胞、細胞群體、細胞組合物、細胞培養物或細胞培養組合物。套組可包含以單劑型或多劑型向個體投與之化合物、醫藥組合物、細胞、經修飾免疫細胞、細胞群體、細胞組合物、細胞培養物或細胞培養組合物。套組可進一步包含關於根據本文所揭示之方法中之任一者向個體投與化合物、醫藥組合物、細胞、經修飾免疫細胞、細胞群體、細胞組合物、細胞培養物或細胞培養組合物之說明書或標籤。套組可進一步包含用於向個體投與化合物、醫藥組合物、細胞、經修飾免疫細胞、細胞群體、細胞組合物、細胞培養物或細胞培養組合物之設備，包括但不限於針、注射器、管或靜脈袋。套組可進一步包含關於產生本文中所揭示之化合物、醫藥組合物、細胞、經修飾免疫細胞、細胞群體、細胞組合物、細胞培養物或細胞培養組合物中之任一者之說明書。

參考以下實例將更充分地理解本發明。然而，其不應解釋為限制本發明之範疇。應理解，本文中所描述之實例及實施例僅用於說明之目的，且根據其之各種修改或變化將由熟習此項技術者提出且包括在本申請案之精神及範圍內及所附申請專利範圍之範疇內。 例示性實施例

本發明藉由以下實施例進一步描述。適當且可行時，各實施例之特徵可與任一其他實施例組合。

實施例1.一種式(I-A)化合物：

或其互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，

其中

A ¹¹為CR ¹¹或N，

A ¹²為CR ¹²或N，

A ¹³為CR ¹³或N，且

A ¹⁴為CR ¹⁴或N，

其中A ¹¹、A ¹²、A ¹³及A ¹⁴中不超過兩者為N；

R ¹¹、R ¹²、R ¹³及R ¹⁴獨立地選自由以下組成之群：

-O-C ₃-C ₈環烷基，其視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的部分取代：-OH、-C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、F、Cl、Br、I、-CN及-NR ^BR ^C，其中R ^B及R ^C獨立地為H、C ₁-C ₈烷基或C ₁-C ₈鹵烷基

-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，

-SF ₅，及

環C 選自由以下組成之群：；

各K1獨立地選自由以下組成之群：

F、Cl、Br、I、-CN、-OH，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基，

視情況經-OH取代之-O-C ₁-C ₈烷基，

-O-C ₁-C ₈鹵烷基，

視情況經C ₁-C ₈烷基取代之-O-(三員至六員雜環)，

m1為0、1或2；

為單鍵或雙鍵，

其中當為單鍵時，Y1為C(R ¹⁹)(R ²⁰)、S或O；且Y2為C(R ¹⁷)(R ¹⁸)，且

當為雙鍵時，Y1為C(R ¹⁹)；且Y2為C(R ¹⁸)，

環B1 為為含有至少一個N、O或S環原子之五員雜芳環，其中環B1視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、I、C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基及-O-C ₁-C ₈鹵烷基。

實施例2.如實施例1之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中式(I-A)化合物為式(I)化合物：

或其互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，

其中

A ¹¹為CR ¹¹或N，

A ¹²為CR ¹²或N，

A ¹³為CR ¹³或N，且

A ¹⁴為CR ¹⁴或N，

其中A ¹¹、A ¹²、A ¹³及A ¹⁴中不超過兩者為N；

R ¹¹、R ¹²、R ¹³及R ¹⁴獨立地選自由以下組成之群：

三員至八員雜環、五員至八員雜芳環、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(四員至八員雜環)、-CH(CH ₃)-(四員至八員雜環)、-C(O)-(五員至八員雜環)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜環)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜芳環)或-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜芳環)，其中雜環或雜芳環含有S(=O) ₂基團或一個、兩個或三個獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子，且其中雜環或雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，或其中雜環或雜芳環視情況稠合至螺三員至六員碳環或螺三員至六員雜芳環，

-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，

-SF ₅，及

環C 選自由以下組成之群：；

各K1獨立地選自由以下組成之群：

F、Cl、Br、I、-CN、-OH，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₃-C ₈環烷基，

視情況經-OH取代之-O-C ₁-C ₈烷基，

-O-C ₁-C ₈鹵烷基，

視情況經C ₁-C ₈烷基取代之-O-(三員至六員雜環)，

-NR ^gR ^h，其中R ^g及R ^h獨立地選自由以下組成之群：H、視情況經-OH取代之C ₁-C ₈烷基、視情況經-OH或C ₁-C ₄烷基取代之C ₃-C ₈環烷基及視情況經-OH或C ₁-C ₄烷基取代之四員至八員雜環基，或其中R ^g及R ^h與其所連接之氮一起形成視情況經-OH、F、Cl、Br、I、C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、C ₁-C ₈羥烷基、-CN、或-O-C ₁-C ₈烷基取代之四員至八員雜環；

m1為0、1或2；

Y1為C(R ¹⁹)(R ²⁰)或S；

實施例3.如實施例1或實施例2之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 A ¹¹為CR ¹¹或N， A ¹²為CR ¹²或N， A ¹³為CR ¹³或N，且 A ¹⁴為CR ¹⁴或N，其中A ¹¹、A ¹²、A ¹³及A ¹⁴中不超過兩者為N；

R ¹¹、R ¹²、R ¹³及R ¹⁴獨立地選自由以下組成之群：

-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，

-SF ₅，及

環C 選自由以下組成之群：；

各K1獨立地選自由以下組成之群：

F、Cl、Br、I、-CN、-OH，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₃-C ₈環烷基，

-O-C ₁-C ₈烷基，

-O-C ₁-C ₈鹵烷基，

m1為0、1或2；

R ¹⁷及R ¹⁸連同其所連接之碳一起形成C ₃-C ₈環烷基環或三員至六員雜環基環，其中環烷基或雜環基環視情況經F、Cl、Br、I、-OH、C ₁-C ₄烷基或-O-C ₁-C ₄烷基取代；且

Y為C(R ¹⁹)(R ²⁰)或S；

實施例4.如實施例1至3中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中A ¹¹為CR ¹¹，A ¹²為CR ¹²，A ¹³為CR ¹³，且A ¹⁴為CR ¹⁴。

實施例5.如實施例1至3中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中A ¹¹為CR ¹¹，A ¹²為N，A ¹³為CR ¹³，且A ¹⁴為CR ¹⁴。

實施例6.如實施例1至3中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中A ¹¹為CR ¹¹，A ¹²為CR ¹²，A ¹³為N，且A ¹⁴為CR ¹⁴。

實施例7.如實施例1至3中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中A ¹¹為CR ¹¹，A ¹²為N，A ¹³為N，且A ¹⁴為CR ¹⁴。

實施例8.如實施例1至3中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中：

a) A ¹¹為N，A ¹²為CR ¹²，A ¹³為CR ¹³，且A ¹⁴為CR ¹⁴；

b) A ¹¹為CR ¹¹，A ¹²為CR ¹²，A ¹³為CR ¹³，且A ¹⁴為N；

c) A ¹¹為N，A ¹²為N，A ¹³為CR ¹³，且A ¹⁴為CR ¹⁴；

d) A ¹¹為N，A ¹²為CR ¹²，A ¹³為N，且A ¹⁴為CR ¹⁴；

e) A ¹¹為N，A ¹²為CR ¹²，A ¹³為CR ¹³，且A ¹⁴為N；

f) A ¹¹為CR ¹¹，A ¹²為N，A ¹³為CR ¹³，且A ¹⁴為N；或

g) A ¹¹為CR ¹¹，A ¹²為CR ¹²，A ¹³為N，且A ¹⁴為N。

實施例9.如實施例1至8中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中環C 為。

實施例10.如實施例1至9中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹¹、R ¹²、R ¹³及R ¹⁴中之至少一者選自由以下組成之群：三員至八員雜環、五員至八員雜芳環、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(四員至八員雜環)、-CH(CH ₃)-(四員至八員雜環)、-C(O)-(五員至八員雜環)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜環)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜芳環)或-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜芳環)，其中雜環或雜芳環含有一個、兩個或三個獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子，且其中雜環或雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基。

實施例11.如實施例1至9中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹¹、R ¹²、R ¹³及R ¹⁴中之至少一者選自由以下組成之群：-C ₁-C ₈鹵烷基-OH、-C ₁-C ₈鹵烷基-COOH、-CO(C ₁-C ₈烷基)、九員雜環、-CH(C ₁-C ₈烷基)(四員至八員雜環)、-CH(C ₁-C ₈鹵烷基)-(四員至八員雜環)、-CH(OH)-(C ₆-C ₁₄芳環)及-O-(四員至八員雜環)，其中雜環或雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C ₁-C ₈烷基-CN、-C ₁-C ₈烷基-OH、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，或其中雜環或雜芳環視情況稠合至螺三員至六員碳環或螺三員至六員雜芳環。

實施例12.如實施例10之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹²為-(C ₁-C ₄伸烷基)-(四員至八員雜環)，其中雜環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基。

實施例13.如實施例12之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹²為-(C ₁-C ₂伸烷基)-(四員雜環)、-(C ₁-C ₂伸烷基)-(五員雜環)或-(C ₁-C ₂伸烷基)-(六員雜環)，其中雜環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基。

實施例14.如實施例10之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹²為-CH ₂-(四員至八員雜環)或-CH(CH ₃)-(四員至八員雜環)，其中雜環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基。

實施例15.如實施例10之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹²為-CH ₂-(吡咯啶基)或-CH(CH ₃)-吡咯啶基，其中吡咯啶基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基。

實施例16.如實施例1之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹¹、R ¹²、R ¹³及R ¹⁴中之至少一者選自由以下組成之群：-C ₁-C ₈鹵烷基-OH、-C ₁-C ₈鹵烷基-COOH、-CO(C ₁-C ₈烷基)、九員雜環、-CH(C ₁-C ₈烷基)(四員至八員雜環)、-CH(C ₁-C ₈鹵烷基)-(四員至八員雜環)、-CH(OH)-(C ₆-C ₁₄芳環)及-O-(四員至八員雜環)，其中雜環或雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C ₁-C ₈烷基-CN、-C ₁-C ₈烷基-OH、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，或其中雜環或雜芳環視情況稠合至螺三員至六員碳環或螺三員至六員雜芳環。

實施例17.如實施例16之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹²為-(C ₁-C ₄伸烷基)-(四員至八員雜環)，其中雜環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基。

實施例18.如實施例17之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹²為-(C ₁-C ₂伸烷基)-(四員雜環)、-(C ₁-C ₂伸烷基)-(五員雜環)或-(C ₁-C ₂伸烷基)-(六員雜環)，其中雜環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基。

實施例19.如實施例16之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹²為-CH ₂-(四員至八員雜環)或-CH(CH ₃)-(四員至八員雜環)，其中雜環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基。

實施例20.如實施例16之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹²為-CH ₂-(吡咯啶基)或-CH(CH ₃)-吡咯啶基，其中吡咯啶基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基。

實施例21.如實施例10之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹²為-CH ₂-(氮雜環丁基)或-CH(CH ₃)-氮雜環丁基，其中氮雜環丁基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基。

實施例22.如實施例1至21中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹⁴選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C ₁-C ₈烷基、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基-OH、-COOH、-CONH ₂、-C ₁-C ₈伸烷基-COOH、-C ₁-C ₈伸烷基-CONH ₂、-O-C ₁-C ₈伸烷基-COOH、-O-C ₁-C ₈伸烷基-CONH ₂ _、-C ₁-C ₈伸烷基-雜環基及-O-C ₁-C ₈伸烷基-雜環基。

實施例23.如實施例1至21中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹⁴為CF ₃。

實施例24.如實施例1至23中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹¹、R ¹²、R ¹³及R ¹⁴獨立地選自由以下組成之群：

H、F、Cl、Br、I、-CN、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₁-C ₈鹵烷基、C ₃-C ₆環烷基、-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基、-(C ₁-C ₄伸烷基)-NR ^yR ^z及-C(=O)NR ^yR ^z，

其中R ^y及R ^z與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之三員至八員雜環：-OH、側氧基、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基、F、Cl、Br及I。

實施例25.如實施例1至23中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中選自由以下組成之群：。

實施例26.如實施例1至23中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中選自由以下組成之群：。

實施例27.如實施例1至23中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中選自由以下組成之群：。

實施例28.如實施例1至23中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中選自由以下組成之群：、。

實施例29.如實施例1至23中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中選自由以下組成之群：。

實施例30.如實施例1至29中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中各K1獨立地選自由以下組成之群：

F、Cl、Br、I、-CN，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₃-C ₈環烷基，

-O-C ₁-C ₈烷基，

-O-C ₁-C ₈鹵烷基，及

-NR ^gR ^h，其中R ^g及R ^h獨立地選自由以下組成之群：H、視情況經-OH取代之C ₁-C ₈烷基、視情況經-OH取代之C ₃-C ₈環烷基及四員至八員雜環基，或其中R ^g及R ^h與其所連接之氮一起形成視情況經-OH、F、Cl、Br、I、C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、C ₁-C ₈羥烷基、-CN、或-O-C ₁-C ₈烷基取代之四員至八員雜環。

實施例31.如實施例1至29中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中各K1獨立地為

視情況經-C ₁-C ₈烷基、-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₃-C ₈環烷基，或

-NR ^gR ^h，其中R ^g及R ^h獨立地選自由以下組成之群：H、視情況經-OH取代之C ₁-C ₈烷基、視情況經-OH或C ₁-C ₄烷基取代之C ₃-C ₈環烷基、視情況經-OH或C ₁-C ₄烷基取代之四員至八員雜環基、-CO-(C ₁-C ₈鹵烷基)、-CO-(三員至六員雜環)及-SO ₂-C ₂-C ₈烯基，或其中R ^g及R ^h與其所連接之氮一起形成視情況經-OH、F、Cl、Br、I、C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、C ₁-C ₈羥烷基、-CN、或-O-C ₁-C ₈烷基取代之四員至八員雜環。

實施例32.如實施例1至29中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中兩個鄰接K1基團與其所連接之原子一起形成三員至六員碳環或雜環、苯環或五員至六員雜芳環，其中由兩個鄰接K1基團形成之環視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基及-NR ^g1R ^h1，其中R ^g1及R ^h1獨立地為H或C ₁-C ₈烷基。

實施例33.如實施例1至29中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中兩個鄰接K1基團與其所連接之原子一起形成五員碳環或雜環，其中五員碳環或雜環各視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基及-NR ^g1R ^h1，其中R ^g1及R ^h1獨立地為H或C ₁-C ₈烷基。

實施例34.如實施例1至33中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中m1為0。

實施例35.如實施例1至33中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中m1為1。

實施例36.如實施例1至35中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹⁷及R ¹⁸中之一者為C ₁-C ₈烷基。

實施例37.如實施例1至35中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹⁷為甲基或R ¹⁸為甲基。

實施例38.如實施例1至35中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹⁷及R ¹⁸中之一者為H、F、CF ₃或-CH ₂OCH ₃。

實施例39.如實施例1至35中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹⁷及R ¹⁸中之一者為甲基且另一者為H或F。

實施例40.如實施例1至35中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹⁷及R ¹⁸連同其所連接之碳一起形成C ₃-C ₈環烷基環或三員至六員雜環基環，其中該C ₃-C ₈環烷基環或該三員至六員雜環基環視情況經F、Cl、Br、I、-OH、C ₁-C ₄烷基或-O-C ₁-C ₄烷基取代。

實施例41.如實施例1至35中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹⁷及R ¹⁸連同其所連接之碳一起形成環丙基或氧雜環丁基環，其中該環丙基或氧雜環丁基環視情況經F、Cl、Br、I、-OH、C ₁-C ₄烷基或-O-C ₁-C ₄烷基取代。

實施例42.如實施例1至41中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中Y1為C(R ¹⁹)(R ²⁰)，其中R ¹⁹選自由H、F、Cl、Br、I及C ₁-C ₈烷基組成之群，且R ²⁰選自由H、F、Cl、Br、I及C ₁-C ₈烷基組成之群。

實施例43.如實施例42之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中Y1為CH ₂。

實施例44.如實施例1至41中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中Y1為S。

實施例45.如實施例1至35中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹⁹與R ¹⁸一起形成三員至六員環烷基、雜環基、芳基或雜芳環，其各視情況經以下各者取代：F、Cl、Br、I、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基或視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₈烷基。

實施例46.如實施例1至35中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹⁹與R ¹⁸一起形成三員至六員環烷基或雜環基環，其中該三員至六員環烷基或雜環基環各視情況經以下各者取代：F、Cl、Br、I、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基或視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₈烷基。

實施例47.如實施例1至35中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹⁹與R ¹⁸一起形成環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吖基、氧基、硫基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、四氫呋喃基、1,3-二氧戊環基、四氫噻吩基、氧硫雜環戊烷基、環丁碸基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、二氧雜環己烷基、噻烷基、二噻烷基、三噻烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基環。

實施例48.如實施例1至35中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中Y1為C(R ¹⁹)(R ²⁰)，且R ¹⁷及R ¹⁸所連接之碳原子之絕對組態為(R)。

實施例49.如實施例1至35中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中Y1為C(R ¹⁹)(R ²⁰)，且R ¹⁷及R ¹⁸所連接之碳原子之絕對組態為(S)。

實施例50.如實施例1至35中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中Y1為S，且R ¹⁷及R ¹⁸所連接之碳原子之絕對組態為(S)。

實施例51.如實施例1至35中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中Y1為S，且R ¹⁷及R ¹⁸所連接之碳原子之絕對組態為(R)。

實施例52.如實施例1之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中為雙鍵，Y1為C(R ¹⁹)，且Y2為C(R ¹⁸)；且R ¹⁸與R ¹⁹一起形成三員至六員環烷基、雜環基或雜芳環或苯環，其各視情況經以下各者取代：F、Cl、Br、I、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基或-O-C ₁-C ₈鹵烷基。

實施例53.如實施例1至52中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中環B1為含有至少一個N、O或S環原子之五員雜芳環，其中環B1視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基及-O-C ₁-C ₈鹵烷基。

實施例54.如實施例1至52中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中環B1為含有至少一個N、O或S環原子之五員雜芳環，其中環B1視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br或I。

實施例55.如實施例1至52中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中環B1為含有至少一個N、O或S環原子之五員雜芳環，其中環B1視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：甲基、乙基、環丙基及-CH ₂OH。

實施例56.如實施例1至52中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中環B1選自由以下組成之群：吡咯、咪唑、1,2,4-三唑、1,2,3-三唑、吡唑、四唑、噁二唑、噁唑及異噁唑，其各自視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基及-O-C ₁-C ₈鹵烷基。

實施例57.如實施例1至52中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中環B1選自由以下組成之群：吡咯-2-基、吡咯-3-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-4-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、四唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、噁唑-3-基及異噁唑-3-基，其各自視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基及-O-C ₁-C ₈鹵烷基。

實施例58.如實施例1至52中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中環B1選自由以下組成之群：吡咯-2-基、吡咯-3-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-4-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、四唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、噁唑-3-基及異噁唑-3-基，其各自視情況經甲基、乙基、環丙基或-CH ₂OH取代。

實施例59.如實施例1至52中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中環B1選自由以下組成之群：。

實施例60.如實施例1至52中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中環B1選自由以下組成之群：。

實施例61.如實施例1至52中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中環B1選自由以下組成之群：。

實施例62.如實施例1至52中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中環B1選自由以下組成之群：。

實施例63.如實施例1至52中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中環B1為4-甲基- 4H-1,2,4-三唑-3-基。

實施例64.如實施例1之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：表1之化合物86、162-169、171-180、255a-283b、289-301及304a-304b，包括化合物之「a」及「b」變異體、其互變異構體及該等化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。

實施例65.如實施例1之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其為化合物255a、其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。

實施例66.如實施例1之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其為化合物282、其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。

實施例67.如實施例1之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其為選自由以下組成之群的化合物：。

實施例68.一種式(II-A)化合物：

A ²¹為CR ²¹或N，或不存在，

A ²²為CR ²²或N，

A ²³為CR ²³或N，

A ²⁴為CR ²⁴或N，且

A ²⁵為CR ²⁵或N，

其中A ²¹、A ²²、A ²³、A ²⁴及A ²⁵中之不超過兩者為N；

R ²¹、R ²²、R ²³及R ²⁴獨立地選自R ^x；

各R ^x獨立地選自由以下組成之群：

-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，

-SF ₅，及

R ²⁵獨立地選自R ^x，且R ²⁶為H；或

環C 選自由以下組成之群：；

各K2獨立地選自由以下組成之群：

F、Cl、Br、I、-CN、-OH，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基，

視情況經-OH取代之-O-C ₁-C ₈烷基，

-O-C ₁-C ₈鹵烷基，

視情況經C ₁-C ₈烷基取代之-O-(三員至六員雜環)，

三員至六員碳環、三員至六員雜環、苯環、五員至六員雜芳環，其中該碳環、雜環、苯環或雜芳環視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基及-O-C ₁-C ₈烷基；及

或兩個鄰接K2基團與其所連接之原子一起形成三員至六員碳環或雜環、苯環或五員至六員雜芳環，其中由兩個鄰接K2基團形成之該碳環或雜環、苯環或雜芳環視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基及-NR ^g1R ^h1，其中R ^g1及R ^h1獨立地為H或C ₁-C ₈烷基；

m2為0、1或2；

為單鍵或雙鍵，

其中當為單鍵時，Y3為C(R ³⁰)且Y4為C(R ²⁷)；且

當為雙鍵時，Y3為C且Y4為C；

如由短劃曲線指示之R ²⁸及R ²⁹與其所連接之原子一起形成三員至六員環烷基、雜環基、芳基或雜芳環，其中該三員至六員環烷基、雜環基、芳基或雜芳環各視情況經以下各者取代：F、Cl、Br、I、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基或視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₈烷基，

實施例69.如實施例68之化合物，其中該式(II-A)化合物為式(II)化合物：

A ²¹為CR ²¹或N，或不存在，

A ²²為CR ²²或N，

A ²³為CR ²³或N，

A ²⁴為CR ²⁴或N，且

A ²⁵為CR ²⁵或N，

其中A ²¹、A ²²、A ²³、A ²⁴及A ²⁵中之不超過兩者為N；

R ²¹、R ²²、R ²³及R ²⁴獨立地選自R ^x；

各R ^x獨立地選自由以下組成之群：

-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，

-SF ₅，及

R ²⁵獨立地選自R ^x，且R ²⁶為H；或

環C 選自由以下組成之群：；

各K2獨立地選自由以下組成之群：

F、Cl、Br、I、-CN、-OH，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₃-C ₈環烷基，

視情況經-OH取代之-O-C ₁-C ₈烷基，

-O-C ₁-C ₈鹵烷基，

視情況經C ₁-C ₈烷基取代之-O-(三員至六員雜環)，

m2為0、1或2；

實施例70.如實施例68或實施例69之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 A ²¹為CR ²¹或N，或不存在， A ²²為CR ²²或N， A ²³為CR ²³或N， A ²⁴為CR ²⁴或N，且 A ²⁵為CR ²⁵或N，其中A ²¹、A ²²、A ²³、A ²⁴及A ²⁵中之不超過兩者為N；

R ²¹、R ²²、R ²³及R ²⁴獨立地選自R ^x；各R ^x獨立地選自由以下組成之群：

-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，

-SF ₅，及

R ²⁵獨立地選自R ^x，且R ²⁶為H；或

為；或

環C 選自由以下組成之群：；

各K2獨立地選自由以下組成之群：

F、Cl、Br、I、-CN、-OH，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₃-C ₈環烷基，

-O-C ₁-C ₈烷基，

-O-C ₁-C ₈鹵烷基，

或兩個鄰接K2基團與其所連接之原子一起形成三員至六員碳環或雜環、苯環或五員至六員雜芳環，其中由兩個鄰接K2基團形成之環視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基及-NR ^g1R ^h1，其中R ^g1及R ^h1獨立地為H或C ₁-C ₈烷基；且

m2為0、1或2；

如由短劃曲線指示之R ²⁸及R ²⁹與其所連接之原子一起形成三員至六員環烷基或雜環基環，其中三員至六員環烷基或雜環基環各視情況經以下各者取代：F、Cl、Br、I、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基或視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₈烷基；

實施例71.如實施例68至70中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中A ²¹為CR ²¹或N。

實施例72.如實施例68至71中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中環C 為。

實施例73.如實施例68至72中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ²¹、R ²²、R ²³及R ²⁴獨立地選自由以下組成之群：

F、Cl、Br、I、-CN、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₁-C ₈鹵烷基、C ₃-C ₆環烷基、-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基、-(C ₁-C ₄伸烷基)-NR ^rR ^s及-C(=O)NR ^rR ^s，

其中R ^r及R ^s與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之三員至八員雜環：-OH、側氧基、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基、F、Cl、Br及I。

實施例74.如實施例68至73中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ²¹及R ²²與其所連接之原子結合在一起形成視情況經以下各者取代之五員或六員碳環、雜環、芳環或雜芳環：-OH、側氧基、-CN、C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、-O-C ₁-C ₄鹵烷基、-C ₁-C ₄烷基-OH、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)。

實施例75.如實施例68至72中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ²²及R ²³與其所連接之原子結合在一起形成視情況經以下各者取代之五員或六員碳環、雜環、芳環或雜芳環：-OH、側氧基、-CN、C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、-O-C ₁-C ₄鹵烷基、-C ₁-C ₄烷基-OH、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)。

實施例76.如實施例68至72中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ²³及R ²⁴與其所連接之原子結合在一起形成視情況經以下各者取代之五員或六員碳環、雜環、芳環或雜芳環：-OH、側氧基、-CN、C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、-O-C ₁-C ₄鹵烷基、-C ₁-C ₄烷基-OH、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)。

實施例77.如實施例68至72中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ²⁴及R ²⁵與其所連接之原子結合在一起形成視情況經以下各者取代之五員或六員碳環、雜環、芳環或雜芳環：-OH、側氧基、-CN、C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、-O-C ₁-C ₄鹵烷基、-C ₁-C ₄烷基-OH、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)。

實施例78.如實施例68至72中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中選自由以下組成之群：。

實施例79.如實施例68至72中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中選自由以下組成之群：。

實施例80.如實施例68至72中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中選自由以下組成之群：。

實施例81.如實施例68至72中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中選自由以下組成之群：。

實施例82.如實施例68至72中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中選自由以下組成之群：。

實施例83.如實施例68至82中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中各K2獨立地選自由以下組成之群：

F、Cl、Br、I、-CN，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₃-C ₈環烷基，

-O-C ₁-C ₈烷基，

-O-C ₁-C ₈鹵烷基，及

實施例84.如實施例68至82中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中各K2獨立地為

實施例85.如實施例68至82中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中兩個鄰接K2基團與其所連接之原子一起形成三員至六員碳環或雜環、苯環或五員至六員雜芳環，其中由兩個鄰接K2基團形成之環視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基及-NR ^g1R ^h1，其中R ^g1及R ^h1獨立地為H或C ₁-C ₈烷基。

實施例86.如實施例68至82中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中兩個鄰接K2基團與其所連接之原子一起形成五員碳環或雜環，其中五員碳環或雜環各視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基及-NR ^g1R ^h1，其中R ^g1及R ^h1獨立地為H或C ₁-C ₈烷基。

實施例87.如實施例68至84中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中m2為0。

實施例88.如實施例68至84中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中m2為1。

實施例89.如實施例68至88中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ²⁶為H。

實施例90.如實施例68至76或83至88中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中A ₂₅為CR ²⁵，且R ²⁵、R ²⁶及插入原子結合在一起形成五員內醯胺環，使得片段為。

實施例91.如實施例90之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ²¹、R ²²、R ²³及R ²⁴中之至少一者選自由以下組成之群：三員至八員雜環、五員至八員雜芳環、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(四員至八員雜環)、-CH(CH ₃)-(四員至八員雜環)、-C(O)-(五員至八員雜環)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜環)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜芳環)或-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜芳環)，其中雜環或雜芳環含有一個、兩個或三個獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子，且其中雜環或雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基。

實施例92.如實施例90之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ²²為-(C ₁-C ₄伸烷基)-(四員至八員雜環)，其中雜環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基。

實施例93.如實施例90之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ²²為-(C ₁-C ₂伸烷基)-(四員雜環)、-(C ₁-C ₂伸烷基)-(五員雜環)或-(C ₁-C ₂伸烷基)-(六員雜環)，其中雜環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基。

實施例94.如實施例90之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ²²為-CH ₂-(四員至八員雜環)或-CH(CH ₃)-(四員至八員雜環)，其中雜環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基。

實施例95.如實施例90之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ²²為-CH ₂-(吡咯啶基)或-CH(CH ₃)-吡咯啶基，其中該吡咯啶基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基。

實施例96.如實施例90之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ²²為-CH ₂-(氮雜環丁基)或-CH(CH ₃)-氮雜環丁基，其中氮雜環丁基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基。

實施例97.如實施例90至96中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ²⁴選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C ₁-C ₈烷基、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基-OH、-COOH、-CONH ₂、-C ₁-C ₈伸烷基-COOH、-C ₁-C ₈伸烷基-CONH ₂、-O-C ₁-C ₈伸烷基-COOH、-O-C ₁-C ₈伸烷基-CONH ₂ _、-C ₁-C ₈伸烷基-雜環基及-O-C ₁-C ₈伸烷基-雜環基。

實施例98.如實施例90至96中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ²⁴為CF ₃。

實施例99.如實施例90之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中選自由以下組成之群：。

實施例100.如實施例90之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中選自由以下組成之群：。

實施例101.如實施例90之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中選自由以下組成之群：。

實施例102.如實施例68至101中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ²⁷為甲基。

實施例103.如實施例68至101中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ²⁷為H、F、CF ₃或-CH ₂OCH ₃。

實施例104.如實施例68至101中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ²⁸及R ²⁹與其所連接之原子一起形成五員或六員環烷基或雜環基環，其中三員至六員環烷基或雜環基環各視情況經以下各者取代：F、Cl、Br、I、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基或視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₈烷基。

實施例105.如實施例68至103中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ²⁸與R ²⁹一起形成環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吖基、氧基、硫基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、四氫呋喃基、1,3-二氧戊環基、四氫噻吩基、氧硫雜環戊烷基、環丁碸基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、二氧雜環己烷基、噻烷基、二噻烷基、三噻烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基環。

實施例106.如實施例68至105中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ³⁰選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I及C ₁-C ₈烷基。

實施例107.如實施例106之化合物或其互變異構體，或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ³⁰為H。

實施例108.如實施例68至107中任一項之化合物或其互變異構體，或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ²⁷及R ²⁸所連接之碳原子之絕對組態為(R)。

實施例109.如實施例68至107中任一項之化合物或其互變異構體，或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ²⁷及R ²⁸所連接之碳原子之絕對組態為(S)。

實施例110.如實施例68之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中為雙鍵，Y3為C且Y4為C。

實施例111.如實施例68至109中任一項之化合物或其互變異構體，或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中環B2為含有至少一個N、O或S環原子之五員雜芳環，其中環B2視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基及-O-C ₁-C ₈鹵烷基。

實施例112.如實施例68至109中任一項之化合物或其互變異構體，或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中環B2為含有至少一個N、O或S環原子之五員雜芳環，其中環B2視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br及I。

實施例113.如實施例68至109中任一項之化合物或其互變異構體，或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中環B2為含有至少一個N、O或S環原子之五員雜芳環，其中環B2視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：甲基、乙基、環丙基及-CH ₂OH。

實施例114.如實施例68至109中任一項之化合物或其互變異構體，或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中環B2選自由以下組成之群：吡咯、咪唑、1,2,4-三唑、1,2,3-三唑、吡唑、四唑、噁二唑、噁唑及異噁唑，其各自視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基及-O-C ₁-C ₈鹵烷基。

實施例115.如實施例68至109中任一項之化合物或其互變異構體，或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中環B2選自由以下組成之群：吡咯-2-基、吡咯-3-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-4-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、四唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、噁唑-3-基及異噁唑-3-基，其各自視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基及-O-C ₁-C ₈鹵烷基。

實施例116.如實施例68至109中任一項之化合物或其互變異構體，或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中環B2選自由以下組成之群：吡咯-2-基、吡咯-3-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-4-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、四唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、噁唑-3-基及異噁唑-3-基，其各自視情況經甲基、乙基、環丙基或-CH ₂OH取代。

實施例117.如實施例68至109中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中環B2選自由以下組成之群：。

實施例118.如實施例68至109中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中環B2選自由以下組成之群：。

實施例119.如實施例68至109中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中環B2選自由以下組成之群：。

實施例120.如實施例68至109中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中環B2選自由以下組成之群：。

實施例121.如實施例68至109中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中環B2為4-甲基- 4H-1,2,4-三唑-3-基。

實施例122.如實施例68之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：表1之化合物282、283及283b，包括化合物之「a」及「b」變異體、其互變異構體及該等化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。

實施例123.如實施例68之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其為化合物282、其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。

實施例124.一種醫藥組合物，其包含式(III-A)之Cbl-b抑制劑：或其互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑；

其中環A經由環A之碳原子連接至相鄰羰基碳；

各R ^A獨立地選自由以下組成之群：

-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，

-SF ₅，及

R ⁶為H，或

環C 選自由以下組成之群：；

各K獨立地選自由以下組成之群：

F、Cl、Br、I、-CN、-OH，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基，

視情況經-OH取代之-O-C ₁-C ₈烷基，

-O-C ₁-C ₈鹵烷基，

視情況經C ₁-C ₈烷基取代之-O-(三員至六員雜環)，

m為0、1或2；

為單鍵或雙鍵，

其中當為單鍵時，Y為C(R ⁹)(R ¹⁰)、S或O；且Z為C(R ⁷)(R ⁸)，且

當為雙鍵時，Y為C(R ⁹)；且Z為C(R ⁸)，

實施例125.如實施例124之醫藥組合物，其中式(III-A)化合物為式(III)化合物：或其互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑；

其中環A經由環A之碳原子連接至相鄰羰基碳；

各R ^A獨立地選自由以下組成之群：

三員至八員雜環、五員至八員雜芳環、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(四員至八員雜環)、-CH(CH ₃)-(四員至八員雜環)、C(O)-(五員至八員雜環)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜環)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜芳環)或-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜芳環)，其中雜環或雜芳環含有S(=O) ₂基團或一個、兩個或三個獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子，且其中雜環或雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，或其中雜環或雜芳環視情況稠合至螺三員至六員碳環或螺三員至六員雜芳環，

-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，

-SF ₅，及

R ⁶為H，或

環C 選自由以下組成之群：；

各K獨立地選自由以下組成之群：

F、Cl、Br、I、-CN、-OH，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-C ₁-C ₈烷基，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-C ₃-C ₈環烷基，

視情況經-OH取代之-O-C ₁-C ₈烷基，

-O-C ₁-C ₈鹵烷基，

視情況經C ₁-C ₈烷基取代之-O-(三員至六員雜環)，

m為0、1或2；

Y為C(R ⁹)(R ¹⁰)或S；

實施例126.如實施例124或實施例125之醫藥組合物，其中環A 選自由以下組成之群：視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代之C ₃-C ₈環烷基、視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代之C ₆-C ₁₀芳基、視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代之五員至十員雜環系統及視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代之五員至十員雜芳基環系統；

其中環A經由環A之碳原子連接至相鄰羰基碳；各R ^A獨立地選自由以下組成之群：

-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，

-SF ₅，及

R ⁶為H，或

環C 選自由以下組成之群：；

各K獨立地選自由以下組成之群：

F、Cl、Br、I、-CN、-OH，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₃-C ₈環烷基，

-O-C ₁-C ₈烷基，

-O-C ₁-C ₈鹵烷基，

m為0、1或2；

R ⁷及R ⁸連同其所連接之碳一起形成C ₃-C ₈環烷基環或三員至六員雜環基環，其中環烷基或雜環基環視情況經F、Cl、Br、I、-OH、C ₁-C ₄烷基或-O-C ₁-C ₄烷基取代；且

Y為C(R ⁹)(R ¹⁰)或S；

實施例127.如實施例124至126中任一項之醫藥組合物，其中環A為，其中

A ¹為CR ¹或N，

A ²為CR ²或N，

A ³為CR ³或N，

A ⁴為CR ⁴或N，且

A ⁵為CR ⁵或N，

其中A ¹、A ²、A ³、A ⁴及A ⁵中之不超過兩者為N；且R ¹、R ²、R ³、R ⁴及R ⁵各獨立地選自R ^A。

實施例128.如實施例127之醫藥組合物，其中R ¹、R ²、R ³及R ⁴中之至少一者選自由以下組成之群：三員至八員雜環、五員至八員雜芳環、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(四員至八員雜環)、-CH(CH ₃)-(四員至八員雜環)、-C(O)-(五員至八員雜環)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜環)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜芳環)或-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜芳環)，其中雜環或雜芳環含有一個、兩個或三個獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子，且其中雜環或雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基。

實施例129.如實施例127之醫藥組合物，其中R ¹、R ²、R ³及R ⁴中之至少一者選自由以下組成之群：-C ₁-C ₈鹵烷基-OH、-C ₁-C ₈鹵烷基-COOH、-CO(C ₁-C ₈烷基)、九員雜環、-CH(C ₁-C ₈烷基)(四員至八員雜環)、-CH(C ₁-C ₈鹵烷基)-(四員至八員雜環)、-CH(OH)-(C ₆-C ₁₄芳環)及-O-(四員至八員雜環)，其中雜環或雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C ₁-C ₈烷基-CN、-C ₁-C ₈烷基-OH、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，或其中雜環或雜芳環視情況稠合至螺三員至六員碳環或螺三員至六員雜芳環。

實施例130.如實施例127或實施例128之醫藥組合物，其中R ²為-(C ₁-C ₄伸烷基)-(四員至八員雜環)，其中雜環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基。

實施例131.如實施例127或實施例128之醫藥組合物，其中R ²為-(C ₁-C ₂伸烷基)-(四員雜環)、-(C ₁-C ₂伸烷基)-(五員雜環)或-(C ₁-C ₂伸烷基)-(六員雜環)，其中雜環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基。

實施例132.如實施例127或實施例128之醫藥組合物，其中R ²為-CH ₂-(四員至八員雜環)或-CH(CH ₃)-(四員至八員雜環)，其中雜環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基。

實施例133.如實施例127或實施例128之醫藥組合物，其中R ²為-CH ₂-(吡咯啶基)或-CH(CH ₃)-吡咯啶基，其中吡咯啶基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基。

實施例134.如實施例127或實施例128之醫藥組合物，其中R ²為-CH ₂-(氮雜環丁基)或-CH(CH ₃)-氮雜環丁基，其中氮雜環丁基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基。

實施例135.如實施例127至134中任一項之醫藥組合物，其中R ⁴選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C ₁-C ₈烷基、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基-OH、-COOH、-CONH ₂、-C ₁-C ₈伸烷基-COOH、-C ₁-C ₈伸烷基-CONH ₂、-O-C ₁-C ₈伸烷基-COOH、-O-C ₁-C ₈伸烷基-CONH ₂ _、-C ₁-C ₈伸烷基-雜環基及-O-C ₁-C ₈伸烷基-雜環基。

實施例136.如實施例127至134中任一項之醫藥組合物，其中R ⁴為CF ₃。

實施例137.如實施例124至126中任一項之醫藥組合物，其中環A選自視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代之五員至十員雜環系統或視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代之五員至十員雜芳基環系統。

實施例138.如實施例124至126中任一項之醫藥組合物，其中環A選自由以下組成之群：吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、㖕啉基、喹唑啉基、萘啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、苯硫基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻吩基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、呋喃并吡啶基、噁唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、噁二唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、酞嗪基、吡唑并噻唑基、吡唑并噻唑基咪唑并噻唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫萘啶基及六氫苯并咪唑基，其各視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代。

實施例139.如實施例124至126中任一項之醫藥組合物，其中環A選自由以下組成之群：視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代之喹啉基、視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代之異喹啉基、視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代之1H-苯并[d]咪唑基及視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代之吲哚基。

實施例140.如實施例124至126中任一項之醫藥組合物，其中環A選自由以下組成之群：，其各視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代。

實施例141.如實施例124至126中任一項之醫藥組合物，其中環A選自由以下組成之群：，其各視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：

F、Cl、Br、I、-CN、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈烷基-雜芳基，

三員至八員雜環或五員至八員雜芳環，各雜環或雜芳環含有一個、兩個或三個獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子且視情況經-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基或-C(=O)-C ₁-C ₈烷基取代，及

-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-C(=O)NR ^cR ^d，其中R ^c及R ^d獨立地為H或C ₁-C ₈烷基。

實施例142.如實施例124至126中任一項之醫藥組合物，其中環A選自由以下組成之群：，其各視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氯、氟、甲基、異丙基、環丙基、甲氧基、CF ₃、CN、丙-2-醇及-O-CH ₂-C(=O)NHCH ₃。

實施例143.如實施例124至126中任一項之醫藥組合物，其中環A選自由以下組成之群：視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代之吡啶、視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代之嘧啶及視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代之吡嗪。

實施例144.如實施例124至126中任一項之醫藥組合物，其中環A選自由以下組成之群：，其各視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代。

實施例145.如實施例124至126中任一項之醫藥組合物，其中環A選自由以下組成之群：，其各視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：

F、Cl、Br、I、-CN、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₁-C ₈鹵烷基、C ₃-C ₈環烷基、-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基、-(C ₁-C ₄伸烷基)-NR ^cR ^d及-C(=O)NR ^cR ^d，

其中R ^c及R ^d與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之三員至八員雜環：-OH、側氧基、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基、F、Cl、Br及I。

實施例146.如實施例124至126中任一項之醫藥組合物，其中環A選自視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代之C ₃-C ₈環烷基，及視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代之C ₆-C ₁₀芳基。

實施例147.如實施例124至126中任一項之醫藥組合物，其中環A選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基或萘基，其各視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代。

實施例148.如實施例124至147中任一項之醫藥組合物，其中環A經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的R ^A基團取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C ₁-C ₈烷基、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基-OH、-COOH、-CONH ₂、-C ₁-C ₈伸烷基-COOH、-C ₁-C ₈伸烷基-CONH ₂、-O-C ₁-C ₈伸烷基-COOH、-O-C ₁-C ₈伸烷基-CONH ₂、-C ₁-C ₈伸烷基-雜環基、-O-C ₁-C ₈伸烷基-雜環基-(C ₁-C ₂伸烷基)-(四員雜環)、三員至八員雜環、五員至八員雜芳環、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(四員至八員雜環)、-CH(CH ₃)-(四員至八員雜環)、-C(O)-(五員至八員雜環)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜環)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜芳環)或-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜芳環)，其中雜環或雜芳環含有一個、兩個或三個獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子，且其中雜環或雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基。

實施例149.如實施例148之醫藥組合物，其中環A經選自以下之R ^A基團取代：H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C ₁-C ₈烷基、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH及C ₁-C ₈鹵烷基。

實施例150.如實施例148或實施例149之醫藥組合物，其中環A經選自以下之R ^A基團取代：-CH ₂-(四員至八員雜環)及-CH(CH ₃)-(四員至八員雜環)，其中雜環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基。

實施例151.如實施例148或實施例149之醫藥組合物，其中環A經選自以下之R ^A基團取代：-CH ₂-(吡咯啶基)及-CH(CH ₃)-吡咯啶基，其中吡咯啶基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基。

實施例152.如實施例148或實施例149之醫藥組合物，其中環A經選自以下之R ^A基團取代：-CH ₂-(氮雜環丁基)及-CH(CH ₃)-氮雜環丁基，其中氮雜環丁基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基。

實施例153.如實施例124至126中任一項之醫藥組合物，其中環A為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的基團取代之苯基：F、Cl、Br、I、-CN、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₃-C ₈環烷基、C ₁-C ₈鹵烷基及-C(=O)NR ^cR ^d，其中R ^c及R ^d與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之三員至八員雜環：-OH、側氧基、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基、F、Cl、Br及I。

實施例154.如實施例124至126中任一項之醫藥組合物，其中環A選自由以下組成之群：、。

實施例155.如實施例124至126中任一項之醫藥組合物，其中環A選自由以下組成之群：。

實施例156.如實施例124至126中任一項之醫藥組合物，其中環A選自由以下組成之群：。

實施例157.如實施例124至126中任一項之醫藥組合物，其中環A選自由以下組成之群：。

實施例158.如實施例124至126中任一項之醫藥組合物，其中環A選自由以下組成之群：。

實施例159.如實施例124至158中任一項之醫藥組合物，其中R ⁶為H。

實施例160.如實施例124至126中任一項之醫藥組合物，其中R ⁶及R ⁶所連接之醯胺基連接至環A以形成稠合至環A之五員內醯胺環，使得片段為。

實施例161.如實施例160之醫藥組合物，其中選自由以下組成之群：，其中

n為0、1或2；且

各R ^A獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₃-C ₈環烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基-OH及-C(=O)NR ^cR ^d，其中R ^c及R ^d與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之三員至八員雜環：-OH、側氧基、-CN、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基、F、Cl、Br及I。

實施例162.如實施例160之醫藥組合物，其中為，其中環A視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：F、Cl、Br、I、-OH、-CN、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₃-C ₈環烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基-OH及-C(=O)NR ^cR ^d，其中R ^c及R ^d與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之三員至八員雜環：-OH、側氧基、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基、F、Cl、Br及I。

實施例163.如實施例160之醫藥組合物，其中選自由以下組成之群：。

實施例164.如實施例160之醫藥組合物，其中選自由以下組成之群：。

實施例165.如實施例160之醫藥組合物，其中選自由以下組成之群：。

實施例166.如實施例160之醫藥組合物，其中選自由以下組成之群：、。

實施例167.如實施例160之醫藥組合物，其中選自由以下組成之群：。

實施例168.如實施例124至167中任一項之醫藥組合物，其中環C選自由以下組成之群：；其中K獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基及-NR ^gR ^h，其中R ^g及R ^h獨立地選自由以下組成之群：H、視情況經-OH取代之C ₁-C ₈烷基、視情況經-OH取代之C ₃-C ₈環烷基及四員至八員雜環基，或其中R ^g及R ^h與其所連接之氮一起形成視情況經OH、F、Cl、Br、I、C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、C ₁-C ₈羥烷基、-CN或-O-C ₁-C ₈烷基取代之四員至八員雜環；且m為0、1或2。

實施例169.如實施例124至167中任一項之醫藥組合物，其中環C為，其中m為0、1或2，且各K獨立地選自由以下組成之群：

F、Cl、Br、I、-CN，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基，

-O-C ₁-C ₈烷基，

-O-C ₁-C ₈鹵烷基，及

-NR ^gR ^h，其中R ^g及R ^h獨立地選自由以下組成之群：H、視情況經-OH取代之C ₁-C ₈烷基及雜環基。

實施例170.如實施例124至167中任一項之醫藥組合物，其中環C為，其中m為0、1或2，且各K獨立地為：

實施例171.如實施例124至167中任一項之醫藥組合物，其中環C選自由以下組成之群： , 其中K選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基及-NR ^gR ^h，其中R ^g及R ^h獨立地選自由以下組成之群：H、視情況經-OH取代之C ₁-C ₈烷基及雜環基。

實施例172.如實施例124至167中任一項之醫藥組合物，其中環C選自由以下組成之群：。

實施例173.如實施例124至170中任一項之醫藥組合物，其中兩個鄰接K基團與其所連接之原子一起形成三員至六員碳環或雜環、苯環或五員至六員雜芳環，其中由兩個鄰接K基團形成之環視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基及-NR ^g1R ^h1，其中R ^g1及R ^h1獨立地為H或C ₁-C ₈烷基。

實施例174.如實施例124至170中任一項之醫藥組合物，其中兩個鄰接K基團與其所連接之原子一起形成五員碳環或雜環，其中五員碳環或雜環各視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基及-NR ^g1R ^h1，其中R ^g1及R ^h1獨立地為H或C ₁-C ₈烷基。

實施例175.如實施例124至167中任一項之醫藥組合物，其中環C選自由以下組成之群：。

實施例176.如實施例124至175中任一項之醫藥組合物，其中R ⁷及R ⁸中之一者為C ₁-C ₈烷基。

實施例177.如實施例124至175中任一項之醫藥組合物，其中R ⁷為甲基。

實施例178.如實施例124至175中任一項之醫藥組合物，其中R ⁸為甲基。

實施例179.如實施例124至175中任一項之醫藥組合物，其中R ⁷及R ⁸中之一者為H、F、CF ₃或-CH ₂OCH ₃。

實施例180.如實施例124至175中任一項之醫藥組合物，其中R ⁷及R ⁸中之一者為甲基且另一者為H或F。

實施例181.如實施例124至175中任一項之醫藥組合物，其中R ⁷及R ⁸連同其所連接之碳一起形成C ₃-C ₈環烷基環或三員至六員雜環基環，其中C ₃-C ₈環烷基環或三員至六員雜環基環視情況經F、Cl、Br、I、-OH、C ₁-C ₄烷基或-O-C ₁-C ₄烷基取代。

實施例182.如實施例124至175中任一項之醫藥組合物，其中R ⁷及R ⁸連同其所連接之碳一起形成環丙基或氧雜環丁基環，其中環丙基或氧雜環丁基環視情況經F、Cl、Br、I、-OH、C ₁-C ₄烷基或-O-C ₁-C ₄烷基取代。

實施例183.如實施例124至182中任一項之醫藥組合物，其中Y為C(R ⁹)(R ¹⁰)，其中R ⁹選自由H、F、Cl、Br、I及C ₁-C ₈烷基組成之群，且R ¹⁰選自由H、F、Cl、Br、I及C ₁-C ₈烷基組成之群。

實施例184.如實施例164之醫藥組合物，其中Y為CH ₂。

實施例185.如實施例124至182中任一項之醫藥組合物，其中Y為S。

實施例186.如實施例124至175中任一項之醫藥組合物，其中R ⁹與R ⁸一起形成三員至六員環烷基、雜環基、芳基或雜芳環，其各視情況經以下各者取代：F、Cl、Br、I、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基或視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₈烷基。

實施例187.如實施例124至175中任一項之醫藥組合物，其中R ⁹與R ⁸一起形成三員至六員環烷基或雜環基環，其中三員至六員環烷基或雜環基環各視情況經以下各者取代：F、Cl、Br、I、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基或視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₈烷基。

實施例188.如實施例124至175中任一項之醫藥組合物，其中R ⁹與R ⁸一起形成環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吖基、氧基、硫基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、四氫呋喃基、1,3-二氧戊環基、四氫噻吩基、氧硫雜環戊烷基、環丁碸基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、二氧雜環己烷基、噻烷基、二噻烷基、三噻烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基環。

實施例189.如實施例124至184或186至187中任一項之醫藥組合物，其中Y為C(R ⁹)(R ¹⁰)，且R ⁷及R ⁸所連接之碳原子之絕對組態為(R)。

實施例190.如實施例124至184或186至187中任一項之醫藥組合物，其中Y為C(R ⁹)(R ¹⁰)，且R ⁷及R ⁸所連接之碳原子之絕對組態為(S)。

實施例191.如實施例124至182或185中任一項之醫藥組合物，其中Y為S，且R ⁷及R ⁸所連接之碳原子之絕對組態為(S)。

實施例192.如實施例124至182或185中任一項之醫藥組合物，其中Y為S，且R ⁷及R ⁸所連接之碳原子之絕對組態為(R)。

實施例193.如實施例124之醫藥組合物，其中為雙鍵，Y為C(R ⁹)；且Z為C(R ⁸)，其中R ⁸與R ⁹一起形成三員至六員環烷基、雜環基、芳基或雜芳環，其各視情況經以下各者取代：F、Cl、Br、I、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₄烷基或視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₄烷基。

實施例194.如實施例124至193中任一項之醫藥組合物，其中環B為含有至少一個N、O或S環原子之五員雜芳環，其中環B視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基及-O-C ₁-C ₈鹵烷基。

實施例195.如實施例124至193中任一項之醫藥組合物，其中環B為含有至少一個N、O或S環原子之五員雜芳環，其中環B視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br及I。

實施例196.如實施例124至193中任一項之醫藥組合物，其中環B為含有至少一個N、O或S環原子之五員雜芳環，其中環B視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：甲基、乙基、環丙基及-CH ₂OH。

實施例197.如實施例124至193中任一項之醫藥組合物，其中環B選自由以下組成之群：吡咯、咪唑、1,2,4-三唑、1,2,3-三唑、吡唑、四唑、噁二唑、噁唑及異噁唑，其各自視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基及-O-C ₁-C ₈鹵烷基。

實施例198.如實施例124至193中任一項之醫藥組合物，其中環B選自由以下組成之群：吡咯-2-基、吡咯-3-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-4-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、四唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、噁唑-3-基及異噁唑-3-基，其各自視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基及-O-C ₁-C ₈鹵烷基。

實施例199.如實施例124至193中任一項之醫藥組合物，其中環B選自由以下組成之群：吡咯-2-基、吡咯-3-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-4-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、四唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、噁唑-3-基及異噁唑-3-基，其各自視情況經甲基、乙基、環丙基或-CH ₂OH取代。

實施例200.如實施例124至193中任一項之醫藥組合物，其中環B選自由以下組成之群：。

實施例201.如實施例124至193中任一項之醫藥組合物，其中環B選自由以下組成之群：。

實施例202.如實施例124至193中任一項之醫藥組合物，其中環B選自由以下組成之群：。

實施例203.如實施例124至193中任一項之醫藥組合物，其中環B選自由以下組成之群：。

實施例204.如實施例124至193中任一項之醫藥組合物，其中環B為4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基。

實施例205.如實施例124至204中任一項之醫藥組合物，其中醫藥組合物為無菌的。

實施例206.如實施例124至205中任一項之醫藥組合物，其中該組合物適合於靜脈內、動脈內、肌肉內、腹膜、鞘內或皮下注射。

實施例207.如實施例124至206中任一項之醫藥組合物，其中醫藥學上可接受之賦形劑選自由以下組成之群：水、生理鹽水、林格氏溶液或等張氯化鈉溶液。

實施例208.如實施例124至207中任一項之醫藥組合物，其限制條件為式(III-A)或式(III)化合物不包括表1X之化合物、表1X之化合物之互變異構體或化合物或互變異構體之鹽。

實施例209.如實施例124之醫藥組合物，其中式(III-A)或式(III)化合物選自由以下組成之群：表1之化合物，包括化合物之「a」及「b」變異體、其互變異構體及化合物或互變異構體之鹽。

實施例210.如實施例127之醫藥組合物，其中化合物選自表1之化合物1-7、26-29、31-47、49-61、64-77、79-82、84-85、87-94、95、95a、95b、102a-106、110、113-114、116-119、122-127、130a、133、138-161、170、181、183a-195、197-208、212-254、284-288或302，包括化合物之「a」及「b」變異體、其互變異構體及化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。

實施例211.如實施例124之醫藥組合物，其中式(III-A)或式(III)化合物選自由以下組成之群：化合物8a、57a、140、255a、183a、282及187、其互變異構體及化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。

實施例212.如實施例124之醫藥組合物，其中式(III-A)或式(III)化合物選自由以下組成之群：化合物8a、57a、140、183a及187、其互變異構體及化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。

實施例213.如實施例124之醫藥組合物，其中式(III-A)或式(III)化合物選自由以下組成之群：化合物255a及282、其互變異構體及化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。

實施例214.如實施例124之醫藥組合物，其中式(III-A)或式(III)化合物選自由以下組成之群：。

實施例215.一種式(IV)化合物：或其互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中環A 選自由以下組成之群：視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代之C ₃-C ₈環烷基、視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代之C ₆-C ₁₀芳基、視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代之五員至十員雜環系統及視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代之五員至十員雜芳基環系統；

其中環A經由環A之碳原子連接至相鄰羰基碳；

各R ^A獨立地選自由以下組成之群：

-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，

-SF ₅，及

R ³⁶為H，或

環C 選自由以下組成之群：；

各K3獨立地選自由以下組成之群：

F、Cl、Br、I、-CN、-OH，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基，

視情況經-OH取代之-O-C ₁-C ₈烷基，

-O-C ₁-C ₈鹵烷基，

視情況經C ₁-C ₈烷基取代之-O-(三員至六員雜環)，

m為0、1或2；

Y為C(R ³⁹)(R ⁴⁰)或S；

R ³⁹及R ⁴⁰連同其所連接之碳一起形成C ₃-C ₈環烷基環或三員至六員雜環基環，其中環烷基或雜環基環視情況經F、Cl、Br、I、-OH、C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₄烷基或-C ₁-C ₈伸烷基-OH取代；

且

實施例216.如實施例215之化合物，其中

其中環A經由環A之碳原子連接至相鄰羰基碳；

各R ^A獨立地選自由以下組成之群：

-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，

-SF ₅，及

R ³⁶為H，或

環C 選自由以下組成之群：；

各K3獨立地選自由以下組成之群：

F、Cl、Br、I、-CN、-OH，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基，

視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₃-C ₈環烷基，

視情況經-OH取代之-O-C ₁-C ₈烷基，

-O-C ₁-C ₈鹵烷基，

視情況經C ₁-C ₈烷基取代之-O-(三員至六員雜環)，

m為0、1或2；

Y為C(R ³⁹)(R ⁴⁰)或S；

實施例217.如實施例215或實施例216之化合物或其互變異構體，或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ³⁷及R ³⁸與其所連接之碳一起組合形成氧雜環丁烷環。

實施例218.如實施例215或實施例216之化合物或其互變異構體，或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ³⁷及R ³⁸與其所連接之碳一起組合形成環丁基環。

實施例219.如實施例217之化合物或其互變異構體，或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中化合物具有式(IV-ox)：

，或其互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。實施例220.如實施例215至219中任一項之化合物或其互變異構體，或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中環B3選自由以下組成之群：吡咯、咪唑、1,2,4-三唑、1,2,3-三唑、吡唑、四唑、噁二唑、噁唑及異噁唑，其各自視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基及-O-C ₁-C ₈鹵烷基。

實施例221.如實施例215至219中任一項之化合物或其互變異構體，或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中環B3為4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基。

實施例222.如實施例215至221中任一項之化合物或其互變異構體，或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中Y為C(R ³⁹)(R ⁴⁰)。

實施例223.如實施例222之化合物或其互變異構體，或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ³⁹為H且R ⁴⁰為H。

實施例224.如實施例222之化合物或其互變異構體，或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ³⁹及R ⁴⁰中之至少一者為F。

實施例225.如實施例222之化合物或其互變異構體，或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ³⁹為H且R ⁴⁰為F。

實施例226.如實施例222之化合物或其互變異構體，或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ³⁹為F且R ⁴⁰為F。

實施例227.如實施例222之化合物或其互變異構體，或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ³⁹及R ⁴⁰連同其所連接之碳一起形成C ₃-C ₈環烷基環或三員至六員雜環基環，其中環烷基或雜環基環視情況經F、Cl、Br、I、-OH、C ₁-C ₄烷基或-O-C ₁-C ₄烷基取代。

實施例228.如實施例227之化合物或其互變異構體，或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R ³⁹及R ⁴⁰連同其所連接之碳一起形成視情況經F、Cl、Br、I、-OH、C ₁-C ₄烷基或-O-C ₁-C ₄烷基取代之C ₃環烷基環。

實施例229.如實施例215至228中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中環C為。

實施例230.如實施例229之化合物或其互變異構體，或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中m為0。

實施例231.如實施例215至230中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，或如實施例124至214中任一項之組合物，其中環A為苯基、吡啶基或嘧啶基。

實施例232.如實施例215至231中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，或如實施例124至214中任一項之組合物，其中環A為嘧啶基。實施例233.如實施例215至232中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，或如實施例124至214中任一項之組合物，其中環A經一或多個F、-CF ₃或環丙基取代。

實施例234.如實施例215至230中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，或如實施例124至214中任一項之組合物，其中環A為苯基、吡啶基或嘧啶基且經一個、兩個或三個C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、C ₃-C ₈環烷基、CH ₃、CF ₃或環丙基取代。

實施例235.如實施例215至230中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，或如實施例124至214中任一項之組合物，其中環A為苯基、吡啶基或嘧啶基且經一或多個F、-CF ₃或環丙基取代。

實施例236.如實施例215或實施例216之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中化合物選自由以下組成之群：。

實施例237.如實施例1至123及215至236中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物、互變異構體或鹽具有約1微莫耳或更小之Cbl-b抑制IC ₅₀；或約300奈莫耳或更小之Cbl-b抑制IC ₅₀；或如如請求項124至214中任一項之式III-A或式III之化合物或其互變異構體、該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物、互變異構體或鹽具有約1微莫耳或更小之Cbl-b抑制IC ₅₀；或約300奈莫耳或更小之Cbl-b抑制IC ₅₀。

實施例238.如實施例1至123及215至236中任一項之化合物或其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物、互變異構體或鹽具有約1微莫耳或更小之Cbl-b結合K _D；或約300奈莫耳或更小之Cbl-b結合K _D；或如如請求項124至214中任一項之式III-A或式III之化合物或其互變異構體、該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物、互變異構體或鹽具有約1微莫耳或更小之Cbl-b結合K _D；或約300奈莫耳或更小之Cbl-b結合K _D。

實施例239.一種調節免疫細胞活性之方法，該方法包含使免疫細胞與有效量的Cbl-b抑制劑接觸以調節免疫細胞活性，其中Cbl-b抑制劑為如實施例1至238中任一項之式(I-A)、式(I)、式(II-A)、式(II)、式(III)、式(III-A)或式(IV)化合物。

實施例240.如實施例239之方法，其中免疫細胞包含T細胞、B細胞或自然殺手(NK)細胞。

實施例241.如實施例239或實施例240之方法，其中免疫細胞為在免疫細胞與Cbl-b抑制劑接觸之前自患有癌症之哺乳動物個體之腫瘤分離之腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)。

實施例242.如實施例239至241中任一項之方法，其進一步包含在免疫細胞與Cbl-b抑制劑接觸之前自患有癌症之哺乳動物個體之腫瘤分離免疫細胞。

實施例243.如實施例239至242中任一項之方法，其中免疫細胞包含T細胞，且其中調節T細胞之活性包含增加之T細胞活化、增加之T細胞增殖、減少之T細胞耗竭及降低之T細胞耐受性中之一或多者。

實施例244.如實施例243之方法，其中增加之T細胞活化包含增加之細胞介素產量。

實施例245.如實施例244之方法，其中細胞介素包含選自由IL-2、IFN-γ、TNFα及GM-CSF組成之群的一或多者。

實施例246.如實施例243至244中任一項之方法，其中增加之T細胞活化包含增加之一或多種T細胞活化標記物之細胞表面表現。

實施例247.如實施例246之方法，其中T細胞活化標記物包含選自由CD25、CD69及CTLA4組成之群的一或多者。

實施例248.如實施例243至247中任一項之方法，其中T細胞已與或正與單獨或與抗CD28抗體組合之抗CD3抗體接觸。

實施例249.如實施例243至247中任一項之方法，其進一步包含培養免疫細胞與單獨或與抗CD3抗體及/或抗CD28抗體組合之IL-2。

實施例250.如實施例239至242中任一項之方法，其中免疫細胞包含NK細胞，且其中調節NK細胞活性包含增加之NK細胞活化。

實施例251.如實施例250之方法，其中增加之NK細胞活化包含增加之細胞介素產量。

實施例252.如實施例251之方法，其中細胞介素包含選自由IFN-γ、TNFα及MIP1β組成之群的一或多者。

實施例253.如實施例239至252中任一項之方法，其中免疫細胞包含B細胞，且其中調節B細胞活性包含增加之B細胞活化，視情況其中增加之B細胞活化包含增加之CD69表現。

實施例254.如實施例239至253中任一項之方法，其中免疫細胞為人類免疫細胞。

實施例255.如實施例239至254中任一項之方法，其中免疫細胞包含重組嵌合受體。

實施例256.如實施例255之方法，其中重組嵌合受體為嵌合抗原受體。

實施例257.一種產生經修飾免疫細胞之方法，其包含在有效量的Cbl-b抑制劑存在下培養含有免疫細胞之細胞群體以調節免疫細胞之活性，進而產生經修飾免疫細胞，其中Cbl-b抑制劑為如實施例1至238中任一項之式(I-A)、式(I)、式(II-A)、式(II)、式(III)、式(III-A)或式(IV)化合物。

實施例258.如實施例257之方法，其進一步包含培養免疫細胞與單獨或與抗CD28抗體組合之抗CD3抗體。

實施例259.如實施例257之方法，其進一步包含培養免疫細胞與單獨或與抗CD3抗體及/或抗CD28抗體組合之IL-2。

實施例260.如實施例257至259中任一項之方法，其進一步包含回收經修飾免疫細胞。

實施例261.如實施例257至260中任一項之方法，其中免疫細胞為腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)。

實施例262.如實施例257至260中任一項之方法，其中免疫細胞為選自由以下組成之群的細胞：造血細胞、多能幹細胞、骨髓祖細胞、淋巴祖細胞、T細胞、B細胞及NK細胞。

實施例263.如實施例257至260中任一項之方法，其中經修飾免疫細胞為選自由以下組成之群的細胞：造血細胞、多能幹細胞、骨髓祖細胞、淋巴祖細胞、T細胞、B細胞及NK細胞。

實施例264.如實施例257至263中任一項之方法，其中免疫細胞來自個體。

實施例265.如實施例257至264中任一項之方法，其中免疫細胞為人類免疫細胞。

實施例266.如實施例257至265中任一項之方法，其中免疫細胞或經修飾免疫細胞包含重組嵌合受體。

實施例267.如實施例266之方法，其中重組嵌合受體為嵌合抗原受體。

實施例268.一種由如實施例257至267中任一項之方法產生之經修飾免疫細胞。

實施例269.一種包含Cbl-b抑制劑之經修飾免疫細胞，其中Cbl-b抑制劑為如實施例1至238中任一項之式(I-A)、式(I)、式(II-A)、式(II)、式(III)、式(III-A)或式(IV)化合物。

實施例270.一種經分離之經修飾免疫細胞，其中免疫細胞已與或正與Cbl-b抑制劑接觸，其中Cbl-b抑制劑為如實施例1至238中任一項之式(I-A)、式(I)、式(II-A)、式(II)、式(III)、式(III-A)或式(IV)化合物。

實施例271.如實施例270之經修飾免疫細胞，其中經修飾免疫細胞為T細胞、B細胞或NK細胞。

實施例272.如實施例270或實施例271之經修飾免疫細胞，其中免疫細胞為在免疫細胞與Cbl-b抑制劑接觸之前自患有癌症之哺乳動物個體之腫瘤分離之腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)。

實施例273.如實施例270至272中任一項之經修飾免疫細胞，其中經修飾免疫細胞為T細胞，且其中T細胞展現增加之T細胞活化、增加之T細胞增殖、減少之T細胞耗竭及降低之T細胞耐受性中之一或多者。

實施例274.如實施例273之經修飾免疫細胞，其中增加之T細胞活化包含增加之細胞介素產量。

實施例275.如實施例274之經修飾免疫細胞，其中細胞介素包含選自由IL-2、IFN-γ、TNFα及GM-CSF組成之群的一或多者。

實施例276.如實施例273至275中任一項之經修飾免疫細胞，其中增加之T細胞活化包含增加之一或多種T細胞活化標記物之細胞表面表現。

實施例277.如實施例276之經修飾免疫細胞，其中T細胞活化標記物包含選自由CD25、CD69及CTLA4組成之群的一或多者。

實施例278.如實施例273至277中任一項之經修飾免疫細胞，其中T細胞已與或正與單獨或與抗CD28抗體組合之抗CD3抗體接觸。

實施例279.如實施例273至277中任一項之經修飾免疫細胞，其中T細胞已與或正與單獨或與抗CD3抗體及/或抗CD28抗體組合之IL-2接觸。

實施例280.如實施例273至272中任一項之經修飾免疫細胞，其中經修飾免疫細胞為NK細胞，且其中NK細胞展現增加之NK細胞活化。

實施例281.如實施例280之經修飾免疫細胞，其中增加之NK細胞活化包含增加之細胞介素產量。

實施例282.如實施例281之經修飾免疫細胞，其中細胞介素包含選自由IFN-γ、TNFα及MIP1β組成之群的一或多者。

實施例283.如實施例270至272中任一項之經修飾免疫細胞，其中經修飾免疫細胞為B細胞，且其中B細胞展現增加之B細胞活化，視情況其中增加之B細胞活化包含增加之CD69表現。

實施例284.如實施例270至283中任一項之經修飾免疫細胞，其中經修飾免疫細胞為人類免疫細胞。

實施例285.如實施例270至284中任一項之經修飾免疫細胞，其中經修飾免疫細胞包含重組嵌合受體。

實施例286.如實施例285之經修飾免疫細胞，其中重組嵌合受體為嵌合抗原受體。

實施例287.一種組合物，其包含含有如實施例268至286中任一項之經修飾免疫細胞的細胞群體。

實施例288.如實施例287之組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。

實施例289.如實施例287之組合物，其中組合物在培養容器中。

實施例290.如實施例289之組合物，其中培養容器為管、培養皿、袋子、多孔盤或燒瓶。

實施例291.如實施例287或實施例288之組合物，其中組合物在適合之容器中。

實施例292.如實施例291之組合物，其中適合之容器為瓶、小瓶、注射器、靜脈袋或管。

實施例293.一種調節免疫反應之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量的如實施例268至286中任一項之經修飾免疫細胞或有效量的如實施例287至292中任一項之組合物。

實施例294.如實施例293之方法，其中該個體患有癌症。

實施例295.一種治療回應於Cbl-b活性抑制之癌症的方法，該方法包含向患有回應於Cbl-b活性抑制之癌症的個體投與有效量的如實施例268至286中任一項之經修飾免疫細胞或有效量的如實施例287至292中任一項之組合物。

實施例296.如實施例294或295之方法，其中癌症為血液癌。

實施例297.如實施例296之方法，其中血液癌為淋巴瘤、白血病或骨髓瘤。

實施例298.如實施例294或295之方法，其中癌症為非血液癌。

實施例299.如實施例298之方法，其中非血液癌為肉瘤或癌瘤。

實施例300.一種抑制異常細胞增殖之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量的如實施例268至286中任一項之經修飾免疫細胞或有效量的如實施例287至292中任一項之組合物。

實施例301.如實施例300之方法，其中異常細胞增殖為增生或癌細胞增殖。

實施例302.如實施例301之方法，其中癌細胞來自血液癌。

實施例303.如實施例302之方法，其中血液癌為淋巴瘤、白血病或骨髓瘤。

實施例304.如實施例301之方法，其中癌細胞來自非血液癌。

實施例305.如實施例304之方法，其中非血液癌為肉瘤或癌瘤。

實施例306.一種調節免疫反應之方法，該方法包含向個體投與有效量的Cbl-b抑制劑以調節該個體之免疫反應，其中Cbl-b抑制劑為如實施例1至238中任一項之式(I-A)、式(I)、式(II-A)、式(II)、式(III)、式(III-A)或式(IV)化合物。

實施例307.一種抑制Cbl-b活性之方法，該方法包含向個體投與有效量的Cbl-b抑制劑以抑制該個體之Cbl-b活性，其中Cbl-b抑制劑為如實施例1至238中任一項之式(I-A)、式(I)、式(II-A)、式(II)、式(III)、式(III-A)或式(IV)化合物。

實施例308.一種治療回應於Cbl-b活性抑制之癌症的方法，該方法包含向個體投與有效量的Cbl-b抑制劑以治療回應於Cbl-b活性抑制之癌症，其中Cbl-b抑制劑為如實施例1至238中任一項之式(I-A)、式(I)、式(II-A)、式(II)、式(III)、式(III-A)或式(IV)化合物。

實施例309.如實施例308之方法，其中癌症為血液癌。

實施例310.如實施例298之方法，其中血液癌為淋巴瘤、白血病或骨髓瘤。

實施例311.如實施例308之方法，其中癌症為非血液癌。

實施例312.如實施例311之方法，其中非血液癌為肉瘤或癌瘤。

實施例313.如實施例308至312中任一項之方法，其進一步包含向個體投與有效量的如實施例268至286中任一項之經修飾免疫細胞或有效量的如實施例287至292中任一項之組合物以治療癌症。

實施例314.一種抑制異常細胞增殖之方法，該方法包含向個體投與有效量的Cbl-b抑制劑以抑制該個體之異常細胞增殖，其中Cbl-b抑制劑為如實施例1至238中任一項之式(I-A)、式(I)、式(II-A)、式(II)、式(III)、式(III-A)或式(IV)化合物。

實施例315.如實施例314之方法，其中異常細胞增殖為增生或癌細胞增殖。

實施例316.如實施例315之方法，其中癌細胞來自血液癌。

實施例317.如實施例316之方法，其中血液癌為淋巴瘤、白血病或骨髓瘤。

實施例318.如實施例315之方法，其中癌細胞來自非血液癌。

實施例319.如實施例318之方法，其中非血液癌為肉瘤或癌瘤。

實施例320.如實施例306至319中任一項之方法，其中該個體在投與Cbl-b抑制劑之後具有增加之T細胞活化、增加之T細胞增殖、減少之T細胞耗竭及降低之T細胞耐受性中之一或多者。

實施例321.如實施例320之方法，其中增加之T細胞活化包含增加之細胞介素產量。

實施例322.如實施例321之方法，其中細胞介素包含選自由IL-2、IFN-γ、TNFα及GM-CSF組成之群的一或多者。

實施例323.如實施例320至322中任一項之方法，其中增加之T細胞活化包含增加之一或多種T細胞活化標記物之細胞表面表現。

實施例324.如實施例323之方法，其中T細胞活化標記物包含選自由CD25、CD69及CTLA4組成之群的一或多者。

實施例325.如實施例306至324中任一項之方法，其中該個體在投與Cbl-b抑制劑之後具有增加之NK細胞活化。

實施例326.如實施例325之方法，其中增加之NK細胞活化包含增加之細胞介素產量。

實施例327.如實施例326之方法，其中細胞介素包含選自由IFN-γ、TNFα及MIP1β組成之群的一或多者。

實施例328.如實施例306至327中任一項之方法，其中該個體在投與Cbl-b抑制劑之後具有增加之B細胞活化，視情況其中增加之B細胞活化包含增加之CD69表現。

實施例329.一種細胞培養組合物，其包含含有免疫細胞之細胞群體及Cbl-b抑制劑，其中Cbl-b抑制劑為如實施例1至238中任一項之式(I-A)、式(I)、式(II-A)、式(II)、式(III)、式(III-A)或式(IV)化合物。

實施例330.如實施例329之細胞培養組合物，其中免疫細胞為選自由以下組成之群的細胞：造血細胞、多能幹細胞、骨髓祖細胞、淋巴祖細胞、T細胞、B細胞及NK細胞。

實施例331.如實施例329或330之細胞培養組合物，其進一步包含單獨或與抗CD28抗體組合之抗CD3抗體。

實施例332.如實施例329至331中任一項之細胞培養組合物，其中免疫細胞為包含重組嵌合受體之工程化免疫細胞。

實施例333.如實施例332之細胞培養組合物，其中重組嵌合受體為嵌合抗原受體。

實施例334.一種包含Cbl-b抑制劑以及佐劑及抗原中之一者或兩者的醫藥組合物，其中Cbl-b抑制劑為如實施例1至238中任一項之式(I-A)、式(I)、式(II-A)、式(II)、式(III)、式(III-A)或式(IV)化合物。

實施例335.如實施例334之醫藥組合物，其中抗原為癌症抗原。

實施例336.一種製品，其包含如實施例268至286中任一項之經修飾免疫細胞、如實施例287至292中任一項之組合物、如實施例329至333中任一項之細胞培養組合物或如實施例124至214中任一項之醫藥組合物。

實施例337.如實施例336之製品，其中經修飾免疫細胞或細胞培養組合物在管、培養皿、袋子、多孔盤或燒瓶中。

實施例338.如實施例336之製品，其中經修飾免疫細胞或醫藥組合物在瓶、小瓶、注射器、靜脈袋或管中。

實施例339.一種套組，其包含如實施例268至286中任一項之經修飾免疫細胞或如實施例287至292中任一項之組合物。

實施例340.如實施例339之套組，其中經修飾免疫細胞在管、培養皿、袋子、多孔盤或燒瓶中。

實施例341.如實施例339之套組，其中經修飾免疫細胞在瓶、小瓶、注射器、靜脈袋或管中。

實施例342.如實施例339至341中任一項之套組，其中套組包含關於根據如實施例293至305中任一項之方法向個體投與經修飾免疫細胞或組合物之說明書。

實施例343.一種套組，其包含如實施例124至214中任一項之醫藥組合物。

實施例344.如實施例343之套組，其中套組包含關於根據如實施例306至308中任一項之方法向個體投與醫藥組合物之說明書。

實施例345.一種套組，其包含如實施例329至333中任一項之細胞培養組合物。

實施例346.如實施例345之套組，其中套組包含關於根據如實施例257至267中任一項之方法產生經修飾免疫細胞之說明書。

實施例347.一種治療或預防與Cbl-b活性相關之疾病或病況之方法，該方法包含向有需要之個體投與Cbl-b抑制劑，其中Cbl-b抑制劑為如實施例1至238中任一項之式(I-A)、式(I)、式(II-A)、式(II)、式(III)、式(III-A)或式(IV)化合物。

實施例348.一種Cbl-b抑制劑之用途，其用於製造供治療或預防與Cbl-b活性相關之疾病或病況用之藥物，其中Cbl-b抑制劑為如實施例1至238中任一項之式(I-A)、式(I)、式(II-A)、式(II)、式(III)、式(III-A)或式(IV)化合物。

實施例349.一種Cbl-b抑制劑之用途，其用於製造供治療癌症用之藥物，其中Cbl-b抑制劑為如實施例1至238中任一項之式(I-A)、式(I)、式(II-A)、式(II)、式(III)、式(III-A)或式(IV)化合物。

實施例350.一種用於治療或預防與Cbl-b活性相關之疾病或病況之Cbl-b抑制劑，其中Cbl-b抑制劑為如實施例1至238中任一項之式(I-A)、式(I)、式(II-A)、式(II)、式(III)、式(III-A)或式(IV)化合物。

實施例351.一種用於治療癌症之Cbl-b抑制劑，其中Cbl-b抑制劑為如實施例1至238中任一項之式(I-A)、式(I)、式(II-A)、式(II)、式(III)、式(III-A)或式(IV)化合物。實例

以下實例A-AH描述用於實例1-485中所揭示之化合物之關鍵中間物的合成。一般合成程序，包括一般程序1-G、一般處理程序及純化程序列於實例AC之後，除了一般程序4 (參見實例98，步驟3)及一般程序5 (參見實例138)。層析A係指矽膠純化，通常在預裝填濾筒中，用EtOAc於己烷或石油醚中之混合物溶離；B係指用MeOH於DCM中之混合物溶離；C係指使用C18逆相矽膠，用乙腈於水中之混合物溶離；D係指用乙醇、EtOAc及己烷之混合物溶離。生物實例在實例719之後。無表1中之立體化學之所獲取化合物在生物實例中以外消旋混合物形式測試。實例中所用之縮寫包括以下：DAST：(二乙胺基)三氟化硫；DCM：二氯甲烷；EDC：N-乙基-N'-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽；EtOAc：乙酸乙酯；HATU：1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽；THF：四氫呋喃；SPhos：2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯；XPhos：2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯；及氧雜蒽膦：4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃；NBS，N-溴丁二醯亞胺；NCS，N-氯丁二醯亞胺；BPO，過氧化苯甲醯；TEA，三乙胺；DIPEA， N , N-二異丙基乙胺；DMF， N , N-二甲基甲醯胺。實例A 3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙基)苯胺(A)

步驟 1 ：合成 4 - 甲基 - 3 -( 1 -( 3 - 硝基苯基 ) 乙基硫代 )- 4H - 1 , 2 , 4 - 三唑。將1-(3-硝基苯基)乙醇(10.0 g，59.88 mmol)、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(8.3 g，71.86 mmol)及三苯膦(31.0 g，119.8 mmol)於THF (200 mL)中之混合物冷卻至0℃且逐滴添加二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(24 g，119.76 mmol)。使混合物升溫至約25℃後維持約3 h。混合物藉由添加水(150 mL)來淬滅且在 一般處理程序 1之後，所得殘餘物藉由層析B純化，以獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(6.4 g，40%)。

步驟 2 ：合成 3 -( 1 -( 4 - 甲基 - 4H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基硫代 ) 乙基 ) 苯胺 ( A ) 。在約25℃下向4-甲基-3-[[1-(3-硝基苯基)乙基]硫基]-4H-1,2,4-三唑 (6.4 g，24.24 mmol)及氯化銨(7.8 g，145.46 mmol)於乙醇(80 mL)及水(40 mL)中之攪拌溶液中逐份添加鐵粉(4.1 g，72.72 mmol)。混合物在約80℃下加熱5 h。濾出固體且濾液經收集且濃縮，獲得呈黃色油狀物之 A(5.8 g，粗物質)，其不經純化即用於下一步驟。 (S)-3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基硫代 ) 乙基 ) 苯胺 (A- a )

步驟 1 ：合成 ( R )- 1 -( 3 - 硝基苯基 ) 乙醇。在30℃下於氮氣氛圍中向S-Me-CBS (12.1 mL，12.1 mmol)於無水甲苯(300 mL)中之溶液中添加硼烷-N,N-二乙基苯胺複合物(21.7 g，133 mmol)且攪拌20 min。且接著經5 h緩慢逐滴添加1-(3-硝基苯基)乙酮(20.0 g，121 mmol)於甲苯(200 mL)中之溶液，同時將內部溫度維持於30℃。再攪拌混合物30 min且藉由TLC監測。藉由添加鹽酸溶液(4 N於甲醇中，50 mL)淬滅反應物且接著用水(150 mL)稀釋。在 一般處理程序 1之後，所得殘餘物用含10% EtOAc之石油醚濕磨，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(15.0 g，74%)。(C ₈H ₉NO ₃) [M+H]+之MS (ESI)計算值，168.1；實驗值，168.1。

步驟 2 ：合成 (S) -4- 甲基 -3-(1-(3- 硝基苯基 ) 乙基硫代 )-4H-1,2,4- 三唑。在0℃下向 ( R )-1-(3-硝基苯基)乙醇(7.00 g，41.9 mmol)、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(5.78 g，50.3 mmol)及三苯膦(16.47 g，62.9 mmol)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(12.70 g，62.9 mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌1.5 h。混合物用水(80 mL)稀釋。接著為 一般處理程序 1且所得殘餘物係藉由層析B純化，獲得呈無色油狀之標題化合物(8.90 g，80%)。(C ₁₁H ₁₂N ₄O ₂S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，265.1；實驗值，265.0。

步驟 3 ：合成 (S) -3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基硫代 ) 乙基 ) 苯胺 (A-a) ：向 ( S )-4-甲基-3-(1-(3-硝基苯基)乙基硫代)-4H-1,2,4-三唑(8.9 g，33.7 mmol)於乙醇(150 mL)中之溶液中添加氯化銨(10.7 g，202.2 mmol)及鐵粉(5.7 g，101.1 mmol)。將混合物在80℃下攪拌隔夜且接著經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液，得到粗固體，其再懸浮於EtOAc (100 mL)及甲醇(5 mL)中。濾出不溶物，且濃縮濾液，得到呈黃色油狀之 A - a(7.8 g，粗物質)，其不經純化即使用。分析樣品係藉由層析C獲得。 (R)-3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯胺 (A- b )

步驟 1 ：合成 (S) -1-(3- 硝基苯基 ) 乙醇。在30℃下於氮氣氛圍中向( R)-Me-CBS (18.1 mL，18.1 mmol)於無水甲苯(500 mL)中之溶液中添加硼烷-N,N-二乙基苯胺複合物(32.6 g，199 mmol)且攪拌20 min。且接著經5 h逐滴添加1-(3-硝基苯基)乙酮(30.0 g，182 mmol)於甲苯(300 mL)中之溶液，同時將內部溫度維持於30℃。再攪拌混合物30 min且藉由TLC監測。藉由添加鹽酸溶液(4 N於甲醇中，50 mL)淬滅反應物且接著用水(200 mL)稀釋。在 一般處理程序 1之後，所得殘餘物藉由用含10% EtOAc之石油醚濕磨來純化，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(25.0 g，83%)。(C ₈H ₉NO ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，168.1；實驗值，168.1。

步驟 2 ：合成 (R) -4- 甲基 -3-(1-(3- 硝基苯基 ) 乙基硫代 )-4H-1,2,4- 三唑。在0℃下向 ( S )-1-(3-硝基苯基)乙醇(25.0 g，150 mmol)、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(20.7 g，180 mmol)及三苯膦(47.3 g，180 mmol)於THF (300 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(36.4 g，180 mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌3 h。混合物用水(200 mL)淬滅。在 一般處理程序 1之後，所得殘餘物藉由層析B純化，獲得呈無色油狀之標題化合物(23.0 g，58%)。(C ₁₁H ₁₂N ₄O ₂S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，265.1；實驗值，265.0。

步驟 3 ：合成 (R) -3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯胺 (A-b) ：向 ( R )-4-甲基-3-(1-(3-硝基苯基)乙基硫代)-4H-1,2,4-三唑(23.0 g，86.9 mmol)於乙醇(2.5 L)中之溶液中添加氯化銨(27.6 g，521.7 mmol)及鐵粉(14.6 g，260.8 mmol)。將混合物在80℃下攪拌5 h。且接著經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液，得到粗固體，其再懸浮於EtOAc (200 mL)及甲醇(10 mL)中。濾出不溶物，且濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(15.3 g，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₁₁H ₁₄N ₄S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，235.1；實驗值，235.1。實例B 2-甲基-5-[1-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基]乙基]-1,3-苯并噁唑-7-胺(B-1)

步驟 1 ：合成 N-(5- 溴 -2- 羥基苯基 ) 乙醯胺 。將2-胺基-4-溴苯酚(35.0 g，186 mmol)於MTBE (500 mL)中之混合物在氮氣下在回流下加熱30 min。接著向以上溶液中逐滴添加乙酸酐(20.9 g，205 mmol)。在此溫度下攪拌1 h之後，將混合物冷卻至0℃後維持3 h。藉由過濾收集固體且在真空中乾燥，獲得標題化合物(36.0 g，84%產率)。(C ₈H ₈BrNO ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，230.0；實驗值，230.1。

步驟 2 ：合成 N-(5- 溴 -2- 羥基 -3- 硝基苯基 ) 乙醯胺 。向N-(5-溴-2-羥基苯基)乙醯胺(20.0 g，86.93 mmol)於二氯甲烷(300 mL)中之混合物中添加乙酸酐(17.7 g，173.87 mmol)。在0℃下向以上溶液中緩慢添加硝酸(9.0 g，95.63 mmol，67%)。將混合物在0-5℃下攪拌2 h。將混合物倒入冷石油醚(500 mL)中。藉由過濾收集固體。固體(與另外10 g粗固體組合)用乙醇結晶，獲得標題化合物(27.0 g，60%產率)。(C ₈H ₇BrN ₂O ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，274.9；實驗值，275.1。

步驟 3 ：合成 5- 溴 -2- 甲基 -7- 硝基 -1,3- 苯并噁唑 。在室溫下向N-(5-溴-2-羥基-3-硝基苯基)乙醯胺(27.0 g，98.16 mmol)於二氯乙烷(500 mL)中之溶液中添加POCl ₃(30.1 g，196.32 mmol)。接著將混合物在回流下加熱16 h。將混合物倒入冰水中且用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 8。在減壓下移除有機層。藉由過濾收集固體，且在真空中乾燥。固體藉由層析A純化兩次，獲得標題化合物(16.0 g，63%產率)。(C ₈H ₅BrN ₂O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，256.9；實驗值，257.1。

步驟 4 ：合成 1-(2- 甲基 -7- 硝基 -1,3- 苯并噁唑 -5- 基 ) 乙 -1- 酮 .向5-溴-2-甲基-7-硝基-1,3-苯并噁唑(10.0 g，38.90 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(16.9 g，46.69 mmol)於無水二噁烷(200 mL)中之脫氣溶液中添加Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(2.7 g，3.89 mmol)。接著將混合物在100℃下加熱16 h。將混合物冷卻至室溫，接著添加至0℃之乙酸(30%水溶液，300 mL)。混合物接著升溫至室溫後維持6 h。在 一般處理程序 1之後，所得殘餘物藉由層析A純化，獲得標題化合物(5.0 g，58%產率)。(C ₁₀H ₈N ₂O ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，221.0；實驗值，221.1。

步驟 6 ：合成 1-(2- 甲基 -7- 硝基 -1,3- 苯并噁唑 -5- 基 ) 乙 -1- 醇。在-78℃下向LiAlH ₄(1.7 g，45.42 mmol)於無水THF (100 mL)中之懸浮液中添加1-(2-甲基-7-硝基-1,3-苯并噁唑-5-基)乙-1-酮(5.0 g，22.71 mmol)於THF (100 mL)中之溶液。將混合物在-78℃下攪拌1 h。反應物用水淬滅，接著為 一般處理程序 1且所得殘餘物藉由層析A純化，獲得標題化合物(1.7 g，33%產率)。

步驟 7 ：合成甲磺酸 1-(2- 甲基 -7- 硝基 -1,3- 苯并噁唑 -5- 基 ) 乙酯。在室溫下向1-(2-甲基-7-硝基-1,3-苯并噁唑-5-基)乙-1-醇(1.7 g，7.65 mmol)及 N , N-二異丙基乙胺(5.9 g，45.91 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中緩慢添加MsCl (2.6 g，22.95 mmol)。在室溫下攪拌混合物16 h。混合物經濃縮，獲得標題化合物(2.5 g)。(C ₁₁H ₁₂N ₂O ₆S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，301.0；實驗值，301.2。

步驟 8 ：合成 2- 甲基 -5-[1-[(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ]-7- 硝基 -1,3- 苯并噁唑 。將甲磺酸1-(2-甲基-7-硝基-1,3-苯并噁唑-5-基)乙酯(2.5 g，粗物質)、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(1.9 g，16.65 mmol)及碳酸鉀(3.5 g，24.98 mmol)於乙腈(100 mL)中之混合物在80℃下加熱3 h。在 一般處理程序 1之後，所得殘餘物藉由層析B純化，獲得標題化合物(1.2 g，45%產率經兩個步驟)。(C ₁₃H ₁₃N ₅O ₃S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，320.1；實驗值，320.2。

步驟 9 ：合成 2- 甲基 -5-[1-[(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ]-1,3- 苯并噁唑 -7- 胺 (B-1) 。在室溫下向2-甲基-5-[1-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基]乙基]-7-硝基-1,3-苯并噁唑(1.1 g，3.44 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加鈀/碳(1.0 g)。接著在室溫下在氫氣下攪拌混合物20 h。濾出固體。濃縮濾液，獲得 B - 1(620 mg，70%純度)。(C ₁₃H ₁₅N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，290.1；實驗值，290.2。實例C ( S)-4-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺 (C-1)

步驟 1 ：合成 2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 異菸鹼酸甲酯 (C-2) 。向2-胺基異菸鹼酸甲酯(200 g，1.32 mol)及二-二碳酸第三丁酯(430.0 g，1.97 mol)於t-BuOH (800 mL)及丙酮(2400 mL)中之混合物中逐份添加 N , N -二甲基吡啶-4-胺(9.6 g，78.6 mmol)。在室溫下攪拌混合物16 h且用己烷(600 mL)稀釋。將混合物冷卻至0℃，收集沈澱產物且乾燥，得到 C - 2(239.0 g，72%)。(C ₁₂H ₁₆N ₂O ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，253.1；實驗值，253.1。

步驟 2 ：合成 2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 異菸鹼酸 (C-3).向 C - 2(239.0 g，0.95 mol)於THF (2400 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(45.6 g，1.9 mol)於水(600 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜，且接著用水(1500 mL)稀釋。在減壓下移除大部分THF。混合物之pH用檸檬酸(飽和)調節至3。收集沈澱產物且乾燥，得到 C - 3(253.0 g，粗物質)。(C ₁₁H ₁₄N ₂O ₄) [M-H] ^-之MS (ESI)計算值，237.1；實驗值，237.0。

步驟 3 ：合成 (4-( 甲氧基 ( 甲基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (C-4) 。在0℃下向 C - 3(253.0 g，1.06 mol)、 N, O-二甲基羥胺鹽酸鹽(103.1 g，1.06 mol)及 N , N-二異丙基乙胺(548.9 g，4.25 mol)於無水DMF (3 L)中之混合物中添加HATU (484.8 g，1.28 mol)。混合物在室溫下攪拌1 h，且用水稀釋。在 一般處理程序 1之後，殘餘物用EtOAc/石油醚(1:9)濕磨，獲得 C - 4(236.0 g，88%經兩個步驟)。(C ₁₃H ₁₉N ₃O ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，282.1；實驗值，282.1。

步驟 4 ：合成 (4- 乙醯基吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (C-5).在0℃下在氮氣下向 C - 4(236.0 g，0.84 mol)於無水THF (3 L)中之攪拌溶液中逐滴添加MeMgBr (840 mL，2.52 mol，3 M於THF中)。將混合物在0℃下攪拌1 h，且接著小心地用氯化銨水溶液(飽和)淬滅。在 一般處理程序 1之後，所得殘餘物用EtOAc:石油醚(1:8)濕磨，獲得 C - 5(160.0 g，80%)。(C ₁₂H ₁₆N ₂O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，237.1；實驗值，237.1。

步驟 5 ：合成 (4-(1- 羥乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (C-6) 。在0℃下向 C - 5(140.0 g，0.59 mol)於甲醇(1400 mL)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(27.1 g，0.71 mol)。將混合物在0℃下攪拌1.5 h且用水淬滅。在減壓下移除大部分甲醇。在 一般處理程序 1之後，所得殘餘物藉由層析A純化，獲得呈無色固體狀之 C - 6(139.0 g，98%)。

步驟 6 ：合成乙酸 (R) -1-(2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡啶 -4- 基 ) 乙酯 (C-7) 及 (S) -(4-(1- 羥乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (C-8a) 。向 C - 6(40.0 g，0.17 mol)及乙酸乙烯酯(144.6 g，1.68 mol)於二異丙基醚(2 L)中之混合物中添加Novozym 435 (4.0 g，10% w/w)。將混合物在35℃下攪拌16 h。藉由LCMS監測反應，當(C-7):(C-8a)之比為約1:1時，過濾混合物。真空蒸發濾液。殘餘物藉由層析A純化，獲得 C - 7(23.0 g)及( C - 8a)(19.0 g，e.e=98.8%，使用ChiralPak AD管柱測定)。

步驟 7 ：合成 (R) -(4-(1- 羥乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (C-8b) 。在20℃下向 C - 7(23 g，82.1 mmol)於甲醇(250 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(22.6 g，164 mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5 h。濾出固體，且在真空中蒸發濾液。殘餘物藉由層析A純化，獲得 C - 8b(17.8 g，91%)。(C ₁₂H ₁₈N ₂O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，239.1；實驗值，239.1。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.66 (s, 1H), 8.14 (dd, J ₁= 5.1 Hz, J ₂= 0.9 Hz, 1H), 7.83 (dt, J ₁= 1.5 Hz, J ₂= 0.9 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J ₁= 5.1 Hz, J ₂= 1.5 Hz, J ₃= 0.6 Hz, 1H), 5.36 (d, J =4.5 Hz, 1H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.31 (d, J =6.6 Hz, 3H)。

步驟 8 ：合成 (S) -(4-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (C-9) 。在0℃下在氮氣下向 C - 8b(7.8 g，32.78 mmol)、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(4.52 g，39.33 mmol)及三苯膦(12.9 g，49.16 mmol)於無水THF (200 mL)中之混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(9.9 g，49.16 mmol)。在室溫下攪拌混合物16 h，用水淬滅。在 一般處理程序 1之後，所得殘餘物藉由層析B純化，獲得呈黃色油狀之 C - 9(9.5 g，86%)。(C ₁₅H ₂₁N ₅O ₂S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，336.1；實驗值，336.0。

步驟 9 ：合成 (S) -4-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺 (C-1) 鹽酸鹽。將 C - 9(9.5 g，28.35 mol)於鹽酸/1,4-二噁烷(4 M，40 mL)中之混合物在室溫下攪拌2-6 h且在真空中蒸發，獲得呈黃色半固體狀之 C - 1·HCl (5.3 g，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₁₀H ₁₃N ₅S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，236.1；實驗值，236.1。 ¹H NMR (300 MHz, 甲醇-d ₄) δ 9.78 (s, 1H), 7.87 (dd, J ₁= 6.9 Hz, J ₂= 0.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 2H), 5.02 - 4.92 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.82 (d, J =7.2 Hz, 3H)。實例D 3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯胺 (D-1)

步驟 1 ：合成 3-(3- 硝基苯基 ) 丁醯肼 。將3-(3-硝基苯基)丁-2-烯酸乙酯(WO2010047372) (50.0 g，191 mmol)及水合肼(100.0 g，2.00 mol)於乙醇(1000 mL)中之混合物在80℃下在O ₂下加熱72 h。混合物在真空中蒸發。殘餘物用水溶解，接著為 一般處理程序 1，獲得呈淡黃色油狀物之標題化合物(25.0 g，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₁₀H ₁₃N ₃O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，224.1；實驗值，224.0。

步驟 2 ：合成 N,N - 二甲基 -N'-(3-(3- 硝基苯基 ) 丁醯基 ) 甲腙 醯胺。在室溫下向含3-(3-硝基苯基)丁醯肼(30.0 g，粗物質)之二氯甲烷(350 mL)中添加 N , N -二甲基甲醯胺二甲基縮醛(60.0 g，504.2 mmol)。混合物在濃縮之前回流3 h。殘餘物藉由層析B純化，獲得標題化合物(14.0 g，根據LCMS之88%純度)，其不經純化即使用。(C ₁₃H ₁₈N ₄O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，279.1；實驗值，279.0。

步驟 3 ：合成 4- 甲基 -3-(2-(3- 硝基苯基 ) 丙基 )-4H-1,2,4- 三唑。向 N , N-二甲基-N'-(3-(3-硝基苯基)丁醯基)甲腙醯胺(50.0 g，粗物質)於乙酸(150 mL)中之溶液中添加甲胺(150 mL，2 M於THF中)。將混合物在90℃下攪拌3 h且接著濃縮。殘餘物用水稀釋。混合物之pH值用飽和碳酸氫鈉溶液調節至8。混合物用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，乾燥，且過濾。真空蒸發濾液。殘餘物藉由層析純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(12.0 g，6.4%經3個步驟)。(C ₁₂H ₁₄N ₄O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，247.1；實驗值，247.1。

步驟 4 ：合成 3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯胺 (D-1) 。向4-甲基-3-(2-(3-硝基苯基)丙基)-4H-1,2,4-三唑(12.0 g，48.80 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加鈀/碳(2.4 g，濕式，10%)。在室溫下在氫氣下攪拌混合物16 h。過濾混合物。真空蒸發濾液。殘餘物藉由層析B純化，獲得呈黃色油狀之產物(7.6 g，72%)。 (R)-3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯胺 (D-a)

步驟 1 ：合成 (R,E)-3-(3-(3- 硝基苯基 ) 丙烯醯基 )-4- 苯基噁唑啶 -2- 酮。將( E)-3-(3-硝基苯基)丙烯酸(500.0 g，2.59 mol)及SOCl ₂(2.5 L)之混合物在80℃下加熱2 h。接著濃縮混合物，獲得呈淡黃色固體狀之(E)-3-(3-硝基苯基)丙烯醯氯。在另一三頸燒瓶中置放 ( R )-4-苯基噁唑啶-2-酮(422.4 g，2.59 mol)於無水THF (1.0 L)中之溶液。接著在-70℃下於氮氣氛圍中將LiHMDS (3.1 L，3.10 mol，1 M於THF中)逐滴添加至以上溶液中。在-70℃下攪拌30 min之後，在-70℃下將( E)-3-(3-硝基苯基)丙烯醯氯於無水THF中之溶液(1 L)逐滴添加至以上混合物。將混合物在1 h內升溫至0℃。在0℃下將反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅。在 一般處理程序 1之後，所得殘餘物藉由用石油醚/乙酸乙酯(3/2)濕磨來純化，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(480.0 g，55%)。(C ₁₈H ₁₄N ₂O ₅) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，339.1；實驗值，339.1。

步驟 2 ：合成 (R) -3-( (R)-3-(3- 硝基苯基 ) 丁醯基 )-4- 苯基噁唑啶 -2- 酮。在-40℃下於氮氣氛圍中在攪拌下向CuBr ^.Me ₂S (314.9 g，1.54 mol)於無水THF (1.0 L)中之懸浮液中逐滴添加MeMgBr (1.0 L，3.00 mol，3 M於2-甲基THF中)。將混合物升溫至-30℃至-20℃後維持40 min。接著將混合物冷卻至-40℃，且在-40℃下在攪拌下向其中逐滴添加BF ₃∙Et ₂O (200.3 g，1.54 mol)。接著將混合物在40 min內升溫至-30℃至-20℃。再次將混合物冷卻至-40℃，在-40℃至-30℃下在攪拌下向其中緩慢添加(R,E)-3-(3-(3-硝基苯基)丙烯醯基)-4-苯基噁唑啶-2-酮(350.0 g，1.03 mol)於無水THF (1.0 L)中之懸浮液。將混合物升溫至-20℃後維持2 h。接著藉由飽和氯化銨水溶液淬滅反應物。在 一般處理程序 1之後，藉由添加石油醚沈澱所得粗產物。固體藉由過濾收集，接著用甲醇濕磨，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(210.0 g，57%)。(C ₁₉H ₁₈N ₂O ₅) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，355.1；實驗值，355.1。

步驟 3 ：合成 (R) -3-(3- 硝基苯基 ) 丁醯肼 。在0℃下向 ( R )-3-( ( R )-3-(3-硝基苯基)丁醯基)-4-苯基噁唑啶-2-酮(160.0 g，451.52 mmol)於THF (1.5 L)中之溶液中逐滴添加水合肼(56.5 g，903.05 mmol，80%) 。在室溫下攪拌混合物16 h。混合物經濃縮。殘餘物用水稀釋，接著為 一般處理程序 1以獲得呈褐色半固體狀之標題化合物(160.0 g，粗物質)。(C ₁₀H ₁₃N ₃O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，224.1；實驗值，224.1。

步驟 4 ：合成 (R,E)- N,N- 二甲基 -N'-(3-(3- 硝基苯基 ) 丁醯基 ) 甲 腙醯胺。在室溫下向 ( R )-3-(3-硝基苯基)丁醯肼(160.0 g，716.75 mmol，粗物質)於DCM (1.5 L)中之攪拌溶液中添加二甲基甲醯胺二甲基縮醛(170.8 g，1.43 mol)。在50℃下加熱混合物2 h。混合物經濃縮，獲得呈褐色糖漿狀之標題化合物(160.0 g，粗物質)。(C ₁₃H ₁₈N ₄O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，279.1；實驗值，279.2。

步驟 5 ：合成 (R) -4- 甲基 -3-(2-(3- 硝基苯基 ) 丙基 )-4H-1,2,4- 三唑 (D-6a) ：在0至10℃下向(R,E)- N , N-二甲基-N'-(3-(3-硝基苯基)丁醯基)甲腙醯胺(160.0 g，0.40 mol，粗物質)於乙酸(2.0 L)中之攪拌溶液中添加甲胺(2.0 L，4.00 mol，2 M於THF中)。將混合物在90℃下加熱3 h。混合物經濃縮。殘餘物用水稀釋且用Na ₂CO ₃(水溶液)鹼化至pH 7-8。在 一般處理程序 1之後，所得殘餘物係藉由層析D用含甲醇之EtOAc純化，獲得呈褐色糖漿狀之標題化合物(58.0 g，41%經三個步驟)。(C ₁₂H ₁₄N ₄O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，247.1；實驗值，247.2。

步驟 6 ：合成 (R) -3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯胺 (D-a) ：在室溫下於氮氣氛圍中向 ( R )-4-甲基-3-(2-(3-硝基苯基)丙基)-4H-1,2,4-三唑(58.0 g，235.52 mmol)於乙醇(600.0 mL)中之溶液中添加鈀/碳(6.0 g)。接著在室溫下於氫氣氛圍中攪拌混合物16 h。過濾混合物。濃縮濾液。使用層析A純化方法獲得呈黃色固體狀之所需 D - a(43.0 g，84%)。(C ₁₂H ₁₆N ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，217.1；實驗值，217.0。

(S) -3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯胺 (D-b)

外消旋 D - 1(7.3 g)係藉由製備型對掌性SFC分離，以在CHIRALPAK-AS管柱上獲得 D - b(2.8 g)及 D - a(2.8 g)，其用含MeOH之CO ₂溶離。實例E ( R)-3-(1-(4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯胺 (E)

步驟 1 ：合成 (R) -3-(3- 硝基苯基 ) 丁醯胺 。向 ( R )-3-( ( R )-3-(3-硝基苯基)丁醯基)-4-苯基噁唑啶-2-酮(步驟2，合成 D - a) (50.0 g，0.14 mol)於THF (500 mL)中之溶液中添加氨水(200 mL，水溶液，30%)。在室溫下攪拌混合物20 h。混合物經濃縮。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(22.0 g，70%)。(C ₁₀H ₁₂N ₂O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，209.1；實驗值，209.1。

步驟 2 ：合成 (R) -N-(( 二甲基胺基 ) 亞甲基 )-3-(3- 硝基苯基 ) 丁醯胺 。將 ( R )-3-(3-硝基苯基)丁醯胺(15.0 g，72.11 mmol)及 N , N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(86.0 g，72.12 mmol)於無水DMF中之混合物在100℃下攪拌3 h，且接著濃縮，獲得呈褐色油狀之標題化合物(20.0 g，粗物質)。(C ₁₃H ₁₇N ₃O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，264.1；實驗值，264.1。

步驟 3 ：合成 (R) -3-(2-(3- 硝基苯基 ) 丙基 )-4H-1,2,4- 三唑。向 ( R )-N-((二甲基胺基)亞甲基)-3-(3-硝基苯基)丁醯胺(20.0 g，粗物質)於冰醋酸(240 mL)中之溶液中添加水合肼(24.0 g，0.38 mol)。將混合物在90℃下加熱2 h。在減壓下濃縮混合物。殘餘物用水稀釋且藉由飽和碳酸鉀水溶液鹼化至pH 8。將混合物用DCM (3×)萃取。有機層經乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(10.0 g，32%)。(C ₁₁H ₁₂N ₄O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，233.1；實驗值，233.1。

步驟 4 ：合成 (R) -3-(1-(4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯胺 (E).向 ( R )-3-(2-(3-硝基苯基)丙基)-4H-1,2,4-三唑(4.6 g，4.74 mmol)於甲醇(50 mL)中之溶液中添加鈀(1.0 g，濕式，5%於碳上)。抽空燒瓶且用氫氣回填。在室溫下於氫氣氛圍中攪拌混合物16 h。濾出固體。濃縮濾液，獲得呈黃色固體狀之標題化合物 E(3.0 g，粗物質)。(C ₁₁H ₁₄N ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，203.1；實驗值，203.1。實例F 合成 3-(1-(4- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯胺 (F)

步驟 1 ：合成 3-(3-( 第三丁氧羰基胺基 ) 苯基 ) 丁酸。將3-(3-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]苯基)丁酸乙酯(66.0 g，214.71 mmol)及LiOH (31.0 g，1.29 mol)於THF (900 mL)及水(300 mL)中之混合物在室溫下攪拌24 h。在真空中移除有機溶劑。混合物藉由鹽酸(水溶液，2 M)酸化至pH 4，接著為 一般處理程序 1，以獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(63.0 g，粗物質)。(C ₁₅H ₂₁NO ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，280.1；實驗值，280.2。]

步驟 2 ：合成 5-(3-( 第三丁氧羰基胺基 ) 苯基 )-3- 側氧基己酸甲酯 。將3-(3-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]苯基)丁酸(55.0 g，196.90 mmol)及 N - N '-羰基二咪唑(35.1 g，216.47 mmol)於乙腈(500 mL)中之混合物在50℃下攪拌1 h。在室溫下向MgCl ₂(46.8 g，492.25 mmol)、3-甲氧基-3-側氧基丙酸鉀(61.5 g，393.78 mmol)及TEA (59.7 g，590.70 mmol)於乙腈(1500 mL)中之混合物中緩慢添加以上混合物。將混合物在50℃下攪拌16 h。濾出固體。濃縮濾液。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(36.5 g，55%)。(C ₁₈H ₂₅NO ₅) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，336.2；實驗值，336.3。

步驟 3 ：合成 5-(3-( 第三丁氧羰基胺基 ) 苯基 )-2-(( 二甲基胺基 ) 亞甲基 )-3- 側氧基己酸甲酯 。將5-(3-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]苯基)-3-側氧基己酸甲酯(31.5 g，93.92 mmol)、 N , N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(13.98 g，117.40 mmol)於DMF (320 mL)中之混合物在40℃下攪拌3 h。接著為 一般處理程序 1，以獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(44.0 g，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₂₁H ₃₀N ₂O ₅) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，391.2；實驗值，391.3。

步驟 4 ：合成 3-[2-(3-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 ] 苯基 ) 丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲酸甲酯 。將5-(3-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]苯基)-2-[(二甲基胺基)亞甲基]-3-側氧基己酸甲酯(44 g，112.68 mmol)及水合肼(28.2 g，80%)於乙醇(500 mL)中之混合物在85℃下攪拌3 h。濃縮混合物。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(34 g，84%)。(C ₁₉H ₂₅N ₃O ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，360.2；實驗值，360.2。

步驟 5 ：合成 N-(3-[1-[4-( 羥甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 丙 -2- 基 ] 苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯。在-60℃下向3-[2-(3-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]苯基)丙基]-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(34.0 g，94.6 mmol)於無水THF (500 mL)中之混合物中逐滴添加DIBAL-H (566 mL，1 M於THF中)。混合物在室溫下升溫3 h。接著藉由飽和氯化銨水溶液淬滅反應物，接著為 一般處理程序 1，所得殘餘物藉由層析A純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(23 g，73%)。(C ₁₈H ₂₅N ₃O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，332.2；實驗值，332.0。

步驟 6 ：合成 3-[1-(4- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯胺 (F) 。在0℃下向N-(3-[1-[4-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-基]苯基)胺基甲酸第三丁酯(18.0 g，54.3 mmol)及TEA (16.4 g，162.3 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之混合物中逐滴添加MsCl (14 g，123.8 mmol)。在室溫下攪拌混合物2 h。用鹽水洗滌混合物。有機層經乾燥、過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DMSO (200 mL)中且添加硼氫化鈉(6.1 g，162.3 mmol)至以上混合物。將混合物在80℃下攪拌16 h且在室溫下添加氫氧化鉀(14.3 g，246.5 mmol)至以上混合物且再在80℃下攪拌16 h。在 一般處理程序 1之後，使用層析B獲得呈無色油狀之所需化合物 F(4 g，40%)。實例G 合成 3-(1-(4- 甲基異噁唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯胺 (G)

步驟 1 ：合成 3-(3- 胺基苯基 ) 丁酸乙酯 。在氮氣氛圍中向3-(3-硝基苯基)丁-2-烯酸乙酯(中間物D-1之步驟1) (33.0 g，0.14 mol)於乙醇(500 mL)中之溶液中添加鈀(5.0 g，濕式，5%於碳上)。抽空燒瓶且用氫氣回填。在室溫下於氫氣氛圍中攪拌混合物16 h。重複反應三個批次，且接著合併。合併之反應混合物經過濾且濃縮，獲得呈黃色油狀之標題化合物(71.0 g，粗物質)。(C ₁₂H ₁₇NO ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，208.1；實驗值，208.1。

步驟 2 ：合成 3-(3-( 第三丁氧羰基胺基 ) 苯基 ) 丁酸乙酯 。將3-(3-胺基苯基)丁酸乙酯(71.0 g，0.34 mol)及二-二碳酸第三丁酯(73.1 g，0.34 mol)於無水THF (1 L)中之混合物在回流下加熱3 h。接著濃縮混合物。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(113.0 g，87%經兩個步驟)。(C ₁₇H ₂₅NO ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，308.2；實驗值，308.1。

步驟 3 ：合成 3-(4- 羥丁 -2- 基 ) 苯基胺基甲酸第三丁酯 。在-30℃下向LiAlH ₄(21.0 g，0.55 mol)於無水THF (500 mL)中之懸浮液中緩慢添加3-(3-(第三丁氧羰基胺基)苯基)丁酸乙酯(113.0 g，0.37 mol)於無水THF (300 mL)中之溶液。接著將混合物在-30℃下攪拌3 h。在-30至0℃下用水(20 mL)淬滅反應物。濾出固體。在 一般處理程序 1之後獲得呈黃色油狀之標題化合物(84.0 g，86%)。(C ₁₅H ₂₃NO ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，266.2；實驗值，266.2。

步驟 4 ：合成 3-(4- 側氧基丁 -2- 基 ) 苯基胺基甲酸第三丁酯 。在室溫下向3-(4-羥丁-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(64.0 g，0.24 mol)於無水THF (1.0 L)中之溶液中逐份添加戴斯-馬丁高碘烷(152.6 g，0.36 mol)。在攪拌2 h之後，藉由碳酸氫鈉(飽和)/硫代硫酸鈉(飽和)淬滅反應物。濾出固體。在 一般處理程序 1之後，殘餘物藉由層析A純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(36.5 g，57%)。(C ₁₅H ₂₁NO ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，264.1；實驗值，264.2。

步驟 5 ：合成 3-(4-( 羥亞胺基 ) 丁 -2- 基 ) 苯基胺基甲酸第三丁酯 。向3-(4-側氧基丁-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(32.0 g，121.5 mmol)於甲醇/水(400 mL/80 mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(16.8 g，237 mmol)及碳酸鈉(25.2 g，237 mmol)。在室溫下攪拌混合物3 h。混合物經濃縮。殘餘物用水稀釋，接著為 一般處理程序 1。藉由層析A純化粗產物，獲得呈黃色油狀之標題化合物(28.0 g，83%)。(C ₁₅H ₂₂N ₂O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，279.2；實驗值，279.2。

步驟 6 ：合成 3-(4- 氯 -4-( 羥亞胺基 ) 丁 -2- 基 ) 苯基胺基甲酸第三丁酯 。在0℃下向3-(4-(羥亞胺基)丁-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(50.0 g，179.08 mmol)於DMF (600 mL)中之溶液中逐份添加 N-氯丁二醯亞胺(23.9 g，179.02 mmol)。在室溫下攪拌混合物2 h。混合物用水稀釋，接著為 一般處理程序 1，以獲得呈黃色油狀之標題化合物(65.0 g，粗物質)。

步驟 7 ：合成 3-(2-(3-( 第三丁氧羰基胺基 ) 苯基 ) 丙基 ) 異噁唑 -4- 甲酸乙酯 。向3-(4-氯-4-(羥亞胺基)丁-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(33.0 g，52.75 mmol，來自前一步驟之粗產物)及TEA (3.2 g，31.52 mmol)於乙醇(300 mL)中之溶液中添加3-(二甲基胺基)丙烯酸(E)-乙酯(7.5 g，52.66 mmol)。在室溫下攪拌2 h之後，濃縮混合物。藉由層析A純化粗產物，獲得呈黃色油狀之標題化合物(15.0 g，76%)。(C ₂₀H ₂₆N ₂O ₅) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，375.2；實驗值，375.1。

步驟 8 ：合成 (3-(1-(4-( 羥甲基 ) 異噁唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯 。在-70℃下向3-(2-(3-(第三丁氧羰基胺基)苯基)丙基)異噁唑-4-甲酸乙酯(5.0 g，13.35 mmol)於無水THF (50 mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H (80 mL，80.00 mmol，1 M於THF中)。將混合物升溫至0℃後維持2 h且藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。在 一般處理程序 1之後，所得粗產物藉由層析A純化，獲得呈無色油狀之標題化合物(4.0 g，90%)。

步驟 9 ：合成 3-(1-(4- 甲基異噁唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基胺基甲酸第三丁酯 (G-10) 。在0℃下向(3-(1-(4-(羥甲基)異噁唑-3-基)丙-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(3.0 g，9.03 mmol)及TEA (1.8 g，18.08 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(1.3 g，10.84 mmol)。在0℃下攪拌1 h之後，反應物用水淬滅，且用二氯甲烷萃取兩次。有機層經乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DMSO (30 mL)中，接著在室溫下添加硼氫化鈉(0.7 g，18.42 mmol)且在室溫下攪拌1 h。在 一般處理程序 1之後，藉由層析A純化所得粗產物，獲得呈無色油狀之標題化合物(1.8 g，63%)。

步驟 10 ：合成 3-(1-(4- 甲基異噁唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯胺 (G-1) 。向3-(1-(4-甲基異噁唑-3-基)丙-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(0.8 g，2.52 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下攪拌3 h之後，濃縮混合物。殘餘物用水稀釋且用碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 8。在 一般處理程序 1之後獲得呈黃色油狀之標題化合物(0.5 g，粗物質)。分離 ( R)-3-(1-(4- 甲基異噁唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯胺 (G-a) 與 ( S)-3-(1-(4- 甲基異噁唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯胺 (G- b ) 。

外消旋3-(1-(4-甲基異噁唑-3-基)丙-2-基)苯胺(4 g)係藉由製備型對掌性SFC在CHIRALPAK AD-H管柱上用MeOH及CO ₂分離。

( S)-3-(1-(4-甲基異噁唑-3-基)丙-2-基)苯胺(1.40 g)：(C ₁₃H ₁₆N ₂O) [M+1] ⁺之MS (ESI)計算值，217.1；實驗值，217.0。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.48 (s, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 6.46 - 6.37 (m, 3H), 4.95 (s, 2H), 2.97 - 2.94 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.18 (d, J= 6.6 Hz, 3 H)。

(R)-3-(1-(4-甲基異噁唑-3-基)丙-2-基)苯胺(1.10 g)：(C ₁₃H ₁₆N ₂O) [M+1] ⁺之MS (ESI)計算值，217.1；實驗值，217.0。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.48 (s, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.51 - 6.44 (m, 3H), 5.56 (br, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.18 (d, J= 6.9 Hz, 3 H)。實例H 合成 3-(1-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯胺 (H-1)

步驟 1 ：合成 3-(1-(1H- 咪唑 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基胺基甲酸第三丁酯 。在0℃下向3-(4-側氧基丁-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(18.0 g，68.4 mmol)及乙二醛(19.8 g，136.47 mmol，40%水溶液)於甲醇(200 mL)中之溶液中逐滴添加氨(95.4 g，25%水溶液)。在室溫下攪拌混合物3 h，隨後將其濃縮。藉由層析A純化粗產物，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(13.0 g，63%)。

步驟 2 ：合成 3-(1-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基胺基甲酸第三丁酯 。在0℃下向3-(1-(1H-咪唑-2-基)丙-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(2.0 g，6.64 mmol)及4-甲基苯磺酸甲酯(1.5 g，7.95 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液中逐份添加t-BuONa (780 mg，8.12 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1 h。接著為 一般處理程序 1。藉由層析C層析純化粗產物，獲得呈黃色油狀之標題化合物(1.5 g，72%)。

步驟 3 ：合成 3-(1-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯胺 (H-1) 。將3-(1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(1.0 g，3.17 mmol)及鹽酸(10 mL，4 M於二噁烷中)之混合物在室溫下攪拌3 h。濃縮混合物，獲得呈黃色粗油狀之 H - 1鹽酸鹽(0.9 g)。(C ₁₃H ₁₇N ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，216.1；實驗值，216.1。實例J 2-([3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ] 胺甲醯基 ) 吡啶 -4- 甲酸 (J- a ) 氯化氫 步驟 1 ：合成 2- 甲基吡啶 -2,4- 二甲酸 4- 第三丁酯 。在室溫下向2-(甲氧基羰基)吡啶-4-甲酸(5.0 g，27.60 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(337 mg，2.76 mmol)於第三丁醇(75 mL)及THF (25 mL)中之溶液中緩慢添加二-二碳酸第三丁酯(12.2 g，55.90 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。在真空中濃縮混合物。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈黃色油狀之2-甲基吡啶-2,4-二甲酸4-第三丁酯(5.6 g，86%)。步驟 2 ：合成 4-[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 吡啶 -2- 甲酸。向2-甲基吡啶-2,4-二甲酸4-第三丁酯(5.6 g，23.60 mmol)於THF (80 mL)及水(40 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(680 mg，28.39 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由鹽酸(1 N)將混合物酸化至pH 3。在 一般處理程序 1之後獲得呈無色固體狀之標題化合物(4.7 g，89%)。

步驟 3 ：合成 2-([3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ] 胺甲醯基 ) 吡啶 -4- 甲酸第三丁酯 。在 一般程序 6與在0℃下添加試劑之後，獲得呈黃色固體狀之2-([3-[(2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯基]胺甲醯基)吡啶-4-甲酸第三丁酯(6.0 g，47%)。

步驟 4 ：合成 2-([3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ] 胺甲醯基 ) 吡啶 -4- 甲酸 (J-a) 鹽酸鹽。將2-([3-[(2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯基]胺甲醯基)吡啶-4-甲酸第三丁酯(6.0 g，14.23 mmol)於鹽酸(4 M於二噁烷中，100 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h且過濾形成之懸浮液。收集濾餅且在真空中乾燥，獲得呈黃色固體狀之 J - a·HCl (5.5 g，粗物質)。(C ₁₉H ₁₉N ₅O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，366.1；實驗值，366.0。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.67 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.95 -8.93 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.10 (d, J =4.8, 1H), 7.81 - 7.79 (m, 2H), 7.33 (t, J =8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J =7.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.38 - 3.27 (m, 3H), 1.36 - 1.31 (m, 3H)。實例K 2- 氯 -4-[1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 吡啶 (K)

步驟 1 ：合成 N,2- 二甲氧基 -N- 甲基異菸鹼醯胺 。向2-甲氧基異菸鹼酸(50.0 g，326.0 mmol)於DMF (1.0 L)中之溶液中添加 N , O-二甲基羥胺鹽酸鹽(63.8 g，654.0 mmol)、 N , N-二異丙基乙胺(211.0 g，1630 mmol)及HATU (248.0 g，653.0 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈黃色油狀之 N ,2-二甲氧基- N-甲基異菸鹼醯胺(58.3 g，91%)。

步驟 2 ：合成 1-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 乙烯酮。在0℃下於N ₂下向 N,2-二甲氧基- N-甲基異菸鹼醯胺(120.0 g，612.0 mmol)於四氫呋喃(2.0 L)中之溶液中添加甲基溴化鎂(109 g，918 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌3 h。接著藉由在0℃下添加飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物且接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(74.5 g，81%)。

步驟 3 ：合成 3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 丁 -2- 烯酸 (E)- 乙酯。在0℃下於N ₂下向2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(131.0 g，582.0 mmol)於THF (2.0 L)中之溶液中添加第三丁醇鉀(65.2 g，582.0 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30 min。接著在0℃下將1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙酮(22.0 g，145.0 mmol)緩慢添加至以上混合物。在室溫下攪拌混合物16 h。接著藉由飽和氯化銨溶液淬滅反應物。接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由層析純化為呈黃色油狀之標題化合物(39.0 g)。

步驟 4 ：合成 3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 丁酸乙酯 。在室溫下在氮氣下向3-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-烯酸(E)-乙酯(55.0 g，248.0 mmol)於甲醇(1000 mL)中之溶液中添加Pd/C (5.5 g，乾式)。在室溫下在H ₂下攪拌混合物12 h。接著過濾混合物。在真空中蒸發濾液，獲得呈黃色油狀之標題化合物(56.0 g，粗物質)，其不經純化即使用。

步驟 5 ：合成 3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 丁醯肼 。向3-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁酸乙酯(50.0 g，224.0 mmol)於乙醇(500 mL)中之溶液中添加水合肼(140 g，80%)。將混合物在95℃下攪拌48 h。在真空中蒸發溶劑，獲得呈黃色油狀之標題化合物(42.0 g，粗物質)，其不經純化即使用。

步驟 6 ：合成 (E)-N'-(3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 丁醯基 )-N,N- 二甲基 甲腙 醯胺。向3-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁醯肼(20.0 g，95.50 mmol)於二氯甲烷(500 mL)中之溶液中添加 N , N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(34.2 g，287.0 mmol)。將混合物在55℃下攪拌2 h。在真空中蒸發混合物。殘餘物藉由層析B純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(19.0 g，75%)。

步驟 7 ：合成 2- 甲氧基 -4-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶。向(E)- N'-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁醯基)- N , N-二甲基甲腙醯胺(7.0 g，26.50 mmol)於乙酸(133 mL)中之溶液中添加含甲胺之THF (133 mL，2 mol/L)。將混合物在90℃下攪拌3 h。在真空中蒸發混合物。殘餘物用碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 8-9。接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由層析D用含0-5%甲醇之EtOAc純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(2.9 g，47%)。

步驟 8 ：合成 4-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 醇。在室溫下向2-甲氧基-4-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)吡啶(10.0 g，43.10 mmol)於乙酸(170 mL)中之溶液中添加溴化氫(170 mL，40%)。將混合物在90℃下攪拌12 h。當反應完成時，在真空中蒸發混合物。殘餘物用氫氧化銨水溶液鹼化至pH 8-9且接著用EtOAc萃取。在真空中蒸發水相，獲得呈無色固體狀之標題化合物(15.0 g，粗物質)，其不經純化即使用。

步驟 9 ：合成 2- 氯 -4-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶。在室溫下向4-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)吡啶-2-醇(30 g，粗物質)於乙腈(300 mL)中之溶液中添加磷醯三氯(300 mL)。將混合物在90℃下攪拌5 h。在減壓下蒸發溶劑且殘餘物用碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 7-8，且接著用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且過濾。真空蒸發濾液。使用層析B獲得呈黃色油狀之標題化合物(13.0 g，40%)。(C ₁₁H ₁₃ClN ₄) [M+1] ⁺之MS (ESI)計算值，237.1；實驗值，237.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.31 -8.29 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.37 - 7.35 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 1.27 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。實例L 6- 溴 -4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( M)

步驟 1 ：合成 5- 溴 -2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯 。向2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(15 g，73.34 mmol)於乙酸(100 mL)中之混合物中添加HNO ₃(46 g)及溴(12.8 g，80.10 mmol)。接著經約30 min向以上混合物中添加AgNO ₃(16.1 g，2.5 M於水中)。在室溫下攪拌16 h之後，混合物用水稀釋。接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈無色油狀之標題化合物(14.0 g，70%)。

步驟 2 ：合成 5- 溴 -2-( 溴甲基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯 。將5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(14.0 g，47.1 mmol)、N-溴丁二醯亞胺(NBS) (16.8 g，94.4 mmol)、過氧化苯甲醯(BPO) (2.3 g，8.9 mmol)於CCl ₄(150 mL)中之混合物在80℃下攪拌5 h。接著濾出固體。濃縮濾液。殘餘物藉由層析A純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(11.2 g，63%)

步驟 3 ：合成 6- 溴 -4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (M) 。向5-溴-2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(11.2 g，29.79 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中添加NH ₃(7 M於甲醇中，50 mL)。在室溫下攪拌混合物16 h。混合物經濃縮。殘餘物用水稀釋。接著為 一般處理程序 1。使用層析A獲得呈無色固體狀之標題化合物(8.1 g，53%)。實例 N ( R)-3-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯胺 (N)

步驟 1 ：合成 3-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2- 二氟 -3- 羥基丁酸乙酯 。在30℃下向Zn (231.9 g，3.55 mol，4.5當量)及2-溴-2,2-二氟-乙酸乙酯(20.0 g，98.5 mmol，12.6 mL)於THF (1.6 L)中之溶液中添加DIBALH (1.00 M，39.4 mL，0.04當量)。接著將混合物在30℃下攪拌1 h。接著在40℃下逐滴添加含(3-乙醯基苯基)胺基甲酸第三丁酯(200.0 g，790.5 mmol，29.2 mL)及2-溴-2,2-二氟-乙酸乙酯(200.0 g，985.3 mmol，126.5 mL)之THF (400 mL)且在40℃下攪拌3 h。合併五個批次以進行處理。過濾混合物且將濾液倒入飽和NH ₄Cl中。接著用EtOAc (5 L×3)萃取。接著為 一般處理程序 1，得到粗產物，其藉由層析A純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(700.0 g，1.95 mol，39.5%產率)：

步驟 2 ：合成 (3-(3,3- 二氟 -4- 肼基 -2- 羥基 -4- 側氧基丁 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯 。向3-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)苯基)-2,2-二氟-3-羥基丁酸乙酯(385.0 g，1.07 mol)於EtOH (1.50 L)中之溶液中添加NH ₂NH ₂ ^.H ₂O (273.6 g，5.36 mol，265.6 mL，98.0%純度)。接著將混合物在25℃下攪拌16 h。濃縮混合物，得到標題化合物(370.0 g，粗物質)，其不經純化即用於下一步驟中。

步驟 3 ：合成 (3-(3,3- 二氟 -2- 羥基 -4-(2-( 甲基胺甲醯硫醇基 ) 肼基 )-4- 側氧基丁 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯。向(3-(3,3-二氟-4-肼基-2-羥基-4-側氧基丁-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(370.0 g，1.07 mol)於THF (1.50 L)中之溶液中添加甲基亞胺基(硫代)甲烷(156.6 g，2.14 mol，146.4 mL)。接著將混合物在70℃下攪拌2 h。混合物經濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物(450.0 g，粗物質)，其不經純化即使用。

步驟 4 ：合成 (3-(1,1- 二氟 -2- 羥基 -1-(5- 巰基 -4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯。將(3-(3,3-二氟-2-羥基-4-(2-(甲基胺甲醯硫醇基)肼基)-4-側氧基丁-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(450.0 g，1.08 mol)於NaOH (1.00 M，4.50 L)中之溶液在50℃下攪拌2 h。將混合物倒入HCl (0.50 M，1.5 L)中且過濾。收集濾餅，得到呈無色固體狀之粗產物(430.0 g)，其不經純化即使用。

步驟 5 ：合成 (3-(1,1- 二氟 -2- 羥基 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯 。在35℃下向(3-(1,1-二氟-2-羥基-1-(5-巰基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(214.0 g，534.4 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(1.50 L)中之溶液中逐滴添加H ₂O ₂(181.7 g，1.60 mol，154.0 mL，30.0%純度)於AcOH (48.1 g，801.6 mmol，45.8 mL)中之溶液。接著將反應物在35℃下攪拌1 h。合併兩個批次以用於處理。將混合物倒入飽和碳酸鈉中且用二氯甲烷萃取。合併有機層且濃縮，得到粗產物。藉由層析A純化粗產物，得到呈無色固體狀之標題化合物(200 g，粗物質)。

步驟 6 ：合成 (3-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯 。向化合物 7(115.0 g，312.1 mmol)於二氯甲烷(550 mL)中之溶液中添加DAST (150.9 g，936.5 mmol，123.7 mL)。接著將混合物在25℃下攪拌30 min。將混合物倒入飽和NaHCO ₃中且用二氯甲烷萃取。合併有機層且濃縮，得到粗產物。藉由層析A純化粗產物，得到呈無色固體狀之標題化合物(90.0 g，39%產率)。

步驟 7 ：合成 (R)-3-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯胺。將化合物 7A(90.0 g，241.7 mmol，1.0當量)於HCl/EtOAc (4.00 M，500.0 mL，8.23當量)中之溶液在25℃下攪拌16 h。過濾混合物。將濾餅倒入飽和NaHCO ₃中且接著為 一般處理程序 1，得到呈黃色油狀之外消旋標題化合物(66.0 g，231.0 mmol，95.0%產率，94.6%純度)。外消旋產物藉由對掌性SFC在ChiralCel OJ管柱上用含EtOH之CO ₂分離以獲得

(S)-3-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯胺(26.4 g，無色固體) ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.58 (s, 1H), 7.01 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.51 - 6.63 (m, 2H), 6.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.84 (d, J= 24.0 Hz, 3H)

(R)-3-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯胺(33.4 g，無色固體) ：δ: 8.58 (s, 1H), 7.01 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.51 - 6.63 (m, 2H), 6.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.23 (br s, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.84 (d, J= 24.0 Hz, 3H)。

實例 O ( R)-3-(1-(1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯胺 (O)

步驟 1 ：合成 ( R)-3-(3- 硝基苯基 ) 丁醯肼 。向(3R)-3-(3-硝基苯基)丁酸乙酯(5.0 g，21.1 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加水合肼(10 mL)。在80℃下攪拌溶液2 h，隨後於真空中濃縮。殘餘物接著藉由添加水(50 mL)來淬滅，且接著用二氯甲烷(50 mL×6)萃取。有機層經合併，乾燥且濃縮，獲得呈無色固體狀之標題化合物(4.4 g，粗物質)。粗產物不經純化即使用。

步驟 2 ：合成 ( R)-N'- 甲醯基 -3-(3- 硝基苯基 ) 丁醯肼 。將(3R)-3-(3-硝基苯基)丁醯肼(4.4 g，19.71 mmol)於HCOOH (20 mL)中之混合物在25℃下攪拌16 h。當反應完成時，混合物接著藉由添加水(30 mL)來稀釋。形成之固體藉由過濾收集，獲得呈無色固體狀之標題化合物(4.9 g，粗物質)，其不經純化即使用。

步驟 3 ：合成 ( R)-2-(2-(3- 硝基苯基 ) 丙基 )-1,3,4- 噻二唑 。向(3R)-N'甲醯基-3-(3-硝基苯基)丁醯肼(4.8 g，19.1 mmol)於二噁烷(80 mL)中之溶液中添加勞森試劑(9.28 g，22.94 mmol)。將溶液在50℃下攪拌1 h。反應物接著藉由添加水(200 mL)來淬滅且水相用EtOAc (200 mL×3)萃取。接著為 一般處理程序 1且殘餘物藉由層析A純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(6.6 g，72%)。

步驟 4 ：合成 ( R)-3-(1-(1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯胺。向2-[(2R)-2-(3-硝基苯基)丙基]-1,3,4-噻二唑(2.7 g，10.83 mmol)及NH ₄Cl (3.48 g，65.06 mmol)於乙醇(30 mL)及水(4 mL)中之溶液中添加Fe粉(3.64 g，65.06 mmol)。在90℃下攪拌溶液16 h，隨後於真空中濃縮。殘餘物用水(50 mL)稀釋且接著為 一般處理程序 1。粗殘餘物藉由層析A純化，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(1.9 g，80%)。實例 P1 及 P2 3-((1R,2S)-2-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ) 苯胺 (P1) 及 3-((1S,2R)-2-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ) 苯胺 (P2)

步驟 1 ：合成順式 -2-(3- 硝基苯基 ) 環丙烷甲醯肼 。向順式-2-(3-硝基苯基)環丙烷甲酸乙酯(Valente, S.等人, Eur. J. Org. Chem., 2015, 94, 163-174) (4.0 g，17.0 mmol)於乙醇(40 mL)中之溶液中添加水合肼(4 mL，80%)。將混合物在80℃下攪拌48 h。藉由真空移除溶劑，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(3.0 g，粗物質)，其不經純化即使用。

步驟 2 ：合成 (E)-N,N- 二甲基 -N'-(( 順式 )-2-(3- 硝基苯基 ) 環丙烷 -1- 羰基 ) 甲腙醯胺 。向順式-2-(3-硝基苯基)環丙烷甲醯肼(1.5 g，6.8 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加 N , N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(1.5 mL)且在室溫下攪拌3 h。在減壓下移除溶劑，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(1.5 g，粗物質)，其不經純化即使用。

步驟 3 ：合成 4- 甲基 -3-( 順式 -2-(3- 硝基苯基 ) 環丙基 )-4H-1,2,4- 三唑。向(E)-N,N-二甲基-N'-(順式-2-(3-硝基苯基)環丙烷羰基)甲腙醯胺(500 mg，1.81 mmol)於乙酸(10 mL)中之溶液中添加甲胺(10 mL，2 mol/L於THF中)。將混合物在90℃下攪拌3 h，隨後進行濃縮。殘餘物用水稀釋，且接著用NaHCO ₃水溶液鹼化且接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由層析B純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg，23%)。

步驟 4 ：合成 3-((1R,2S)-2-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ) 苯胺 (P1) 及 3-((1S,2R)-2-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ) 苯胺 (P2) 。向4-甲基-3-(順式-2-(3-硝基苯基)環丙基)-4H-1,2,4-三唑(600.0 mg，2.46 mmol)於乙醇/水(10/5 mL)中之溶液中添加Fe粉(413.0 mg，7.38 mmol)及NH ₄Cl (652.0 mg，12.20 mmol)。將混合物在70℃下攪拌3 h。濾出固體。且在真空中蒸發濾液。殘餘物藉由層析B純化，獲得呈黃色固體狀之外消旋標題化合物(300.0 mg，57%)。外消旋物質(500.0 mg，0.36 mmol)係藉由以下對掌性SFC條件分離：[管柱：Chiralpak AD-H，2×25 cm (5 μm)；移動相A：CO2 :80，移動相B：甲醇--HPLC:20；流動速率：40 mL/min；210 nm]，以獲得：

3-((1R,2S)-2-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ) 苯胺 (P1 ， 130 mg ，無色固體 ) ：(C ₁₂H ₁₄N ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，215.1；實驗值，215.0。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 7.86 (s, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 6.42 - 6.39 (m, 2H) 6.38 - 6.16 (m, 1H) 3.33 (s, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.66 - 1.59 (m, 1H)。

3-((1S,2R)-2-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ) 苯胺 (P2 ， 140 mg ，無色固體 ) ：(C ₁₂H ₁₄N ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，215.1；實驗值，215.0。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 7.85 (s, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 6.42 - 6.37 (m, 2H) 6.35 - 6.16 (m, 1H) 3.32 (s, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 1H)。

實例 Q ( R)-3-(2-(3- 溴苯基 ) 丙基 )-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 (Q)

步驟 1 ：合成 (4R)-3-[(2E)-3-(3- 溴苯基 ) 丙 -2- 烯醯基 ]-4- 苯基 -1,3- 噁唑啶 -2- 酮。在三頸瓶中放入(4R)-4-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮(215.0 g，1.32 mol)於無水THF (1.0 L)中之溶液。接著在-70℃下於氮氣氛圍中將LiHMDS (1.53 L，1.53 mol，1 M於THF中)逐滴添加至以上溶液中。在-70℃下攪拌30 min之後，在-70℃下將(E)-3-(3-溴苯基)丙烯醯氯(Raffa, D.等人 Eur . J . Med . Chem, 2013, 427-435.)於無水THF (1 L)中之溶液逐滴添加至以上混合物中。將混合物在-70℃至-20℃下攪拌1 h。在0℃下藉由飽和氯化銨水溶液淬滅反應物且接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由用石油醚/乙酸乙酯(1/5)濕磨來純化，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(310 g，33%)。

步驟 2 ：合成 (4R)-3-[(3R)-3-(3- 溴苯基 ) 丁醯基 ]-4- 苯基 -1,3- 噁唑啶 -2- 酮。在-40℃下於氮氣氛圍中在攪拌下向CuBr.Me ₂S (128.0 g，0.62 mol)於無水THF (1 L)中之懸浮液中逐滴添加MeMgBr (420 mL，1.26 mol，3 M於2-甲基THF中)。接著將混合物升溫至-30℃至-20℃後維持40分鐘。接著將混合物冷卻至-40℃，且在-40℃下在攪拌下向此混合物中逐滴添加BF ₃∙Et ₂O (88.7 g，0.62 mol)。接著再將混合物緩慢升溫至-30℃至-20℃後維持40分鐘。接著再次將混合物冷卻至-40℃，在-40℃至-30℃下在攪拌下向其中緩慢添加(4R)-3-[(2E)-3-(3-溴苯基)丙-2-烯醯基]-4-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮(155.0 g，0.42 mol)於THF (0.5 L)中之溶液。將混合物升溫至約-20℃後維持2 h。反應物接著藉由NH ₄Cl (飽和水溶液)淬滅且接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由用甲基第三丁基醚及石油醚再結晶而純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(100.0 g，62%)。(C ₁₉H ₁₈BrNO ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，388.1；實驗值，387.9。

步驟 3 ：合成 (3R)-3-(3- 溴苯基 ) 丁醯肼 。在0℃下向(4R)-3-[(3R)-3-(3-溴苯基)丁醯基]-4-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮(77.0 g，198.3 mmol)於THF (800 mL)中之溶液中逐滴添加NH ₂NH ₂.H ₂O (33 mL，80%)。在室溫下攪拌混合物16 h。混合物經濃縮。殘餘物用水稀釋且接著為一般處理程序1。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(51.0 g，99%)。

步驟 4 ：合成 5-[(2R)-2-(3- 溴苯基 ) 丙基 ]-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 硫醇。向(3R)-3-(3-溴苯基)丁醯肼(46.0 g，178.9 mmol)於THF (500 mL)中之溶液中添加異硫氰基甲烷(13.0 g，177.8 mmol)。在室溫下攪拌混合物16 h。混合物經濃縮。殘餘物用氫氧化鈉(水溶液，1 M)處理且在室溫下攪拌16 h。混合物藉由HCl (2 N)酸化至pH 3，隨後接著為 一般處理程序 1以獲得呈黃色油狀之標題化合物(55.2 g，粗物質)。

步驟 5 ：合成 3-[(2R)-2-(3- 溴苯基 ) 丙基 ]-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑。在0℃下在攪拌下向5-[(2R)-2-(3-溴苯基)丙基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(55.2 g，176.79 mmol)於二氯甲烷(600 mL)及乙酸(300 mL)中之溶液中逐滴添加H ₂O ₂(200 mL，1.76 mol，30%於水中)。將混合物在此溫度下攪拌1 h，隨後進行濃縮。將殘餘物溶解於水中且用NaOH (水溶液)鹼化至pH 10，隨後接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由層析D用含0至10%甲醇之EtOAc純化，獲得呈褐色油狀之標題化合物(23.9 g，48%)。(C ₁₂H ₁₄BrN ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，280.0；實驗值，280.0。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.27 (s, 1H), 7.47 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.14 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.96 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 1.24 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。實例 R 3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯胺 (R)

步驟 1 ：合成 2-(3-(3- 硝基苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 乙酸乙酯 。將KOH水溶液(133.0 mL，0.20 mol)添加至[Rh(COD)CI] ₂(3.2 g，6.5 mmol)於二噁烷(100 mL)中之懸浮液中且攪拌混合物30 min。接著添加含3-硝基苯基酸(32.6 g，0.20 mol)及2-(氧雜環丁-3-亞基)乙酸乙酯(WO2017107907)(18.6 g，0.13 mol)之二噁烷(40 mL)且在室溫下在氮氣下攪拌混合物16 h。藉由添加HCl (1 N)將反應物淬滅至pH=6至7。隨後接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(25.6 g，74%)。

步驟 2 ：合成 2-(3-(3- 硝基苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 乙醯肼 。將2-(3-(3-硝基苯基)氧雜環丁-3-基)乙酸乙酯(20.0 g，75.4 mmol)於乙醇(100 mL)及水合肼(20 mL)中之混合物在80℃下攪拌16 h。於真空中移除溶劑。殘餘物用EtOAc/石油醚(1/10)濕磨，獲得呈黃色油狀之標題化合物(25.0 g，粗物質)，其不經純化即使用。

步驟 3 ：合成 N- 甲基 -2-(2-(3-(3- 硝基苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 乙醯基 ) 肼硫代甲醯胺。向2-(3-(3-硝基苯基)氧雜環丁-3-基)乙醯肼(10.0 g，39.8 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加異硫氰基甲烷(5.8 g，79.7 mmol)。在室溫下攪拌溶液4 h。於真空中移除溶劑。殘餘物藉由層析B純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(10.0 g，78%)。

步驟 4 ：合成 4- 甲基 -5-((3-(3- 硝基苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 硫醇。將N-甲基-2-(2-(3-(3-硝基苯基)氧雜環丁-3-基)乙醯基)肼硫代甲醯胺(10.0 g，30.8 mmol)於氫氧化鈉(308 mL，1 M)中之混合物在室溫下攪拌16小時。用水稀釋反應物。且接著用HCl (1 N)將溶液之pH值調節至5。藉由過濾來收集固體，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(7.0 g)，其不經純化即使用。

步驟 5 ：合成 4- 甲基 -3-((3-(3- 硝基苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑。向4-甲基-5-((3-(3-硝基苯基)氧雜環丁-3-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(7.0 g，22.8 mmol)於水(30 mL)中之溶液中添加NaNO ₂(15.8 g，228.8 mmol)。此後接著為在0℃下在攪拌下逐滴添加HNO ₃(228.8 mL，1 M)且再在0℃下攪拌1 h。混合物藉由飽和NaHCO ₃水溶液鹼化，且接著為 一般處理程序 1，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(6 g，粗物質)，其不經純化即使用。

步驟 6 ：合成 3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯胺。向4-甲基-3-((3-(3-硝基苯基)氧雜環丁-3-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑(10 g，36.5 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液中添加Pd/C (乾式，4 g)。在室溫下在氫氣(2 atm)下攪拌溶液16 h。當反應完成時，濾出固體。濃縮濾液。殘餘物藉由層析C純化，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(4.7 g，53%)。(C ₁₃H ₁₆N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，245.1；實驗值，245.0。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.19 (s, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 6.40 ( J= 8.1 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.94 ( J= 7.5 Hz, 1H), 5.00 (s, 2 H), 4.90 - 4.84 (m, 2H), 4.79 - 4.74 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.83 (s, 3H)。實例 S 3-(2-(3- 溴苯基 )-2- 甲基丙基 )-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 (S)

步驟 1 ：合成 3-(3- 溴苯基 )-3- 甲基丁酸甲酯 。在0℃下向3-(3-溴苯基)-3-甲基丁酸(WO2014144871) (7.0 g，27.22 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液中添加TMSCHN ₂於二乙醚(20 mL，2 M)中之溶液。在室溫下攪拌混合物2 h。在真空中蒸發混合物，獲得呈褐色油狀之3-(3-溴苯基)-3-甲基丁酸甲酯(8.0 g，粗物質)。

步驟 2 ：合成 3-(3- 溴苯基 )-3- 甲基丁醯肼 。向3-(3-溴苯基)-3-甲基丁酸甲酯(8.0 g，粗物質)於乙醇(100 mL)中之溶液中添加水合肼(8 mL，85%)。將混合物在80℃下攪拌16 h。在真空中蒸發反應物，獲得呈黃色油狀之標題化合物(8.0 g，粗物質)，其不經純化即使用。

步驟 3 ：合成 2-(3-(3- 溴苯基 )-3- 甲基丁醯基 )-N- 甲基肼硫代甲醯胺 。向3-(3-溴苯基)-3-甲基丁醯肼(2.0 g，粗物質)於THF (50 mL)中之溶液中添加異硫氰酸酯甲烷(1.0 g，14.75 mmol)。在室溫下攪拌混合物4 h，且接著在真空中蒸發。殘餘物藉由層析B純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(2.3 g，91%)。

步驟 4 ：合成 5-(2-(3- 溴苯基 )-2- 甲基丙基 )-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 硫醇。將2-(3-(3-溴苯基)-3-甲基丁醯基)-N-甲基肼硫代甲醯胺(1.4 g，4.07 mmol)於氫氧化鈉(40.7 mL，1 M)中之溶液在室溫下攪拌16 h。混合物用水(50 mL)稀釋。用鹽酸(1 M)將溶液之pH值調節至5。過濾混合物。收集固體且乾燥，獲得呈無色固體狀之標題化合物(1.20 g，粗物質)。

步驟 5 ：合成 3-(2-(3- 溴苯基 )-2- 甲基丙基 )-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑。向5-(2-(3-溴苯基)-2-甲基丙基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(1.4 g，4.29 mmol)於二氯甲烷/乙酸(20/10 mL)中之溶液中添加過氧化氫(1.5 mL)。將混合物在0℃下攪拌1 h。濃縮混合物。殘餘物藉由層析C純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(800 mg，63%)。(C ₁₃H ₁₆BrN ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，294.2；實驗值，294.1。實例 T 3-(2- 甲基 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯胺 (T)

合成 3-(2- 甲基 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯胺。向3-(2-(3-溴苯基)-2-甲基丙基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(800.0 mg，2.72 mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(6 mL)中之溶液中添加NH ₃.H ₂O (6 mL)及Cu ₂O (19.5 mg，0.14 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫。藉由層析C純化混合物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(350 mg，56%)。實例 U 4-( 溴甲基 )-3-( 甲氧基羰基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯甲酸 (U)

步驟 1 ：合成 3-( 甲氧基羰基 )-4- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苯甲酸 。向5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(18.0 g，60.8 mmol)、草酸(11.5 g，91.2 mmol)、乙酸酐(9.3 g，91.2 mmol)及DIPEA (11.8 g，91.2 mmol)於二甲基甲醯胺(200 mL)中之脫氣溶液中添加Pd(OAc) ₂(1.4 g，6.1 mmol)及氧雜蒽膦(1.8 g，3.0 mmol)。將混合物在100℃下在氮氣下攪拌16 h。藉由添加HCl (1 M，300 mL)將反應物淬滅至pH約3且接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由層析C純化，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(7.5 g，47%)。

步驟 2 ：合成 4-( 溴甲基 )-3-( 甲氧基羰基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯甲酸 。向4-甲基-3-(甲氧基羰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(8 g，30.5 mmol)及NBS (8.2 g，46 mmol)於CCl ₄(160 mL)中之攪拌溶液中添加苯甲酸過氧酸酐(2.2 g，9 mmol)。在80℃下攪拌溶液16 h。濃縮混合物。藉由層析B純化粗產物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(8.0 g，77%)。(C ₁₁H ₈BrF ₃O ₄) [M-H] ^-之MS (ESI)計算值，339.0；實驗值，339.1。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.94 (s, 1H), 8.58 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)。實例 V 2-( 溴甲基 )-5- 甲醯基 -3-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯 (V)

步驟 1 ：合成 2-( 溴甲基 )-5-( 羥甲基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯 。向4-(溴甲基)-3-(甲氧基羰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(2.65 g，7.77 mmol)於THF (30 mL)中之攪拌溶液中添加硼烷(19.4 mL，19.4 mmol，1 M於THF中)。在室溫下攪拌溶液6 h。接著藉由添加甲醇(10 mL)淬滅反應物。濃縮混合物。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(1.40 g，84%)。

步驟 2 ：合成 2-( 溴甲基 )-5- 甲醯基 -3-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯 。向2-(溴甲基)-5-(羥甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(7.1 g，21.71 mmol)於EtOAc (70 mL)中之攪拌溶液中添加2-碘氧基苯甲酸(9.1 g，32.5 mmol)。將反應物在70℃下攪拌3 h。過濾固體，且在真空中濃縮濾液。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(6.6 g，94%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.12 (s, 1H), 8.56 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)。實例 W 5- 乙醯基 -2-( 溴甲基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯 (W)

步驟 1 ：合成 5- 乙醯基 -2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯 。向5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(20.0 g，67.3 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(15.6 g，67.5 mmol)於二噁烷(300 mL)中之脫氣溶液中添加Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(3.8 g，3.4 mmol)。將混合物在80℃下在氮氣下攪拌16 h。當反應完成時，藉由添加HCl (1 N，200 mL)淬滅反應物且再攪拌1 h。隨後接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物，其不經純化即使用。

步驟 2 ：合成 5- 乙醯基 -2-( 溴甲基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯 。向5-乙醯基-2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸酯(19.0 g，73.1 mmol)及NBS (23.3 g，131.5 mmol)於CCl ₄(300 mL)中之混合物中添加BPO (7.1 g，29.2 mmol)。將混合物在80℃下在氮氣下攪拌24 h。當反應完成時，濾出固體。濃縮濾液，得到粗產物，其藉由層析D用含0至50%二氯甲烷之石油醚純化，獲得呈淡黃色半固體狀之標題化合物(10.3 g，42%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.56 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)。實例 X 3-( 溴甲基 )-2-( 三氟甲基 ) 異菸鹼酸甲酯 (X)

步驟 1 ：合成 3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 異菸鹼酸甲酯 。將3-氯-2-(三氟甲基)異菸鹼酸甲酯(WO2008076425) (11.6 g，48.54 mmol)、甲基酸(8.7 g，145.6 mmol)、K ₃PO ₄(30.9 g，145.6 mmol)及Pd(PCy ₃) ₂Cl ₂(1.8 g，2.4 mmol)於甲苯 (170 mL)及水(17 mL)中之脫氣溶液在氮氣下在100℃下攪拌24 h。接著藉由添加200 mL水淬滅反應物且接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由層析D用含0至20%乙醚之己烷純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(7.1 g，67%)。

步驟 2 ：合成 3-( 溴甲基 )-2-( 三氟甲基 ) 異菸鹼酸甲酯 。向3-甲基-2-(三氟甲基)異菸鹼酸甲酯(7.1 g，32.4 mmol)於CCl ₄(100 mL)中之溶液中添加NBS (6.3 g，35.65 mmol)及BPO (1.6 g，6.5 mmol)。將混合物在80℃下回流16 h。當反應完成時，藉由添加100 mL水來淬滅反應物。水溶液用乙醚(100 mL×3)萃取且接著為 一般處理程序 1，得到殘餘物，其藉由層析C純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(5.1 g，52%)。(C ₉H ₇BrF ₃NO ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，298.0；實驗值，298.0。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.76 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.05 (s, 3H)。實例 Y 6- 溴 -2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (Y)

步驟 1 ：合成 5- 溴 -2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯 。向2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(15.0 g，73.3 mmol)於乙酸(100 mL)中之混合物中添加HNO ₃(46.0 g，0.51 mol)及溴(12.8 g，80.1 mmol)。且接著在室溫下經約30 min向以上混合物中緩慢添加AgNO ₃水溶液(16.1 g，2.5 M於水中)。在室溫下攪拌16 h之後，混合物用水稀釋且接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈無色油狀之標題化合物(14.0 g，70%)。

步驟 2 ：合成 5- 溴 -2-( 溴甲基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯 。將5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(14.0 g，47.1 mmol)、NBS (16.8 g，94.4 mmol)、BPO (2.3 g，8.9 mmol)於CCl ₄(150 mL)中之混合物在80℃下攪拌5 h。接著濾出固體。濃縮濾液。殘餘物藉由層析純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(11.2 g，63%)。

步驟 3 ：合成 6- 溴 -2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。向3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯胺(2.1 g，8.6 mmol)及5-溴-2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(3.5 g，9.5 mmol)於乙醇(30 mL)中之脫氣混合物中添加TEA (1.7 g，17.2 mmol)。將混合物在80℃下在氮氣下攪拌16 h。接著過濾混合物。濃縮濾液，得到粗殘餘物，且藉由層析純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(1.65 g，38%)。(C ₂₂H ₁₈BrF ₃N ₄O ₂) [M+1] ⁺之MS (ESI)計算值，507.1；實驗值，507.1。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.11 (s, 1H), 8.34 - 8.16 (m, 2H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.52 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.01 - 4.86 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.23 (s, 3H)。實例 Z ： 2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 甲醛

合成2-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-1 H-異吲哚-5-甲醛：吲哚酮形成反應藉由在乙腈(410 mL)及水(205 mL)中組合實例R(11.3 g，46.1 mmol)與2-(溴甲基)-5-甲醯基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(實例V) (15.0 g，46.1 mmol)而與260，步驟2類似地進行。將其冷卻至0℃，隨後添加溶解於58 mL水中之硝酸銀(10.2 g，60.0 mmol)。在室溫下攪拌反應物40 h，此時添加固體碳酸氫鈉直至溶液為pH約8。混合物接著經由矽藻土過濾，用乙腈(300 mL)，接著用DCM:乙酸乙酯混合物(300 mL，9:1)沖洗。將有機層分離且經硫酸鈉乾燥。藉由層析B純化粗殘餘物。使獲得之油與甲苯(3×150 mL)共沸，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(10.5 g，50%)。實例 AA (R)-6- 環丙基 -5- 甲醯基 -N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (AA)

步驟 1 ：合成 6- 環丙基 -5-( 羥甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 。將6-氯-5-(羥甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(Gangadasu, B.等人, Tetrahedron. 2006, 62, 8398-8403.) (1.0 g，5.0 mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(2.1 g，14.1 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(770 mg，1.05 mmol)及K ₃PO ₄(3.8 g，18.1 mmol)於甲苯(40 mL)及水(4 mL)中之混合物在氮氣下加熱至100℃後維持16 h。將混合物冷卻至室溫且接著過濾。在真空中蒸發濾液。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈褐色油狀之標題化合物(834.0 mg，81%)。

步驟 2 ：合成 6- 環丙基 -5-( 羥甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸。將6-環丙基-5-(羥甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(170.0 mg，0.82 mmol)及LiOH (45.0 mg，1.88 mmol)於THF (6 mL)及水(2 mL)中之混合物在室溫下攪拌3 h。用HCl (1 N)將混合物之pH值調節至5。在真空中蒸發混合物，獲得呈無色固體狀之標題化合物(200.0 mg，粗物質)，其不經純化即使用。

步驟 3 ：合成 6- 環丙基 -5-( 羥甲基 )-N-[3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺。向6-環丙基-5-(羥甲基)吡啶-2-甲酸(200.0 mg，粗物質)於DMF (3 mL)中之混合物中添加DIPEA (1 mL，6.05 mmol)、3-[(2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯胺(173.6 mg，0.80 mmol)及HATU (883.0 mg，2.32 mmol)。在室溫下攪拌混合物2 h。混合物經濃縮且藉由層析C純化且接著藉由製備型HPLC純化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(31.6 mg，10%)。

步驟 4 ：合成 ( R)-6- 環丙基 -5- 甲醯基 -N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺。在0℃下向( R)-6-環丙基-5-(羥甲基)-N-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)吡啶甲醯胺(3.1 g，7.9 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁試劑(4.0 g，9.5 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h，且接著藉由添加飽和NaHCO ₃水溶液淬滅且接著為 一般處理程序 1 。藉由層析純化粗殘餘物，獲得呈淺褐色發泡體狀之標題化合物(1.8 g，58%)。(C ₂₂H ₂₃N ₅O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，390.2；實驗值 390.2。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.51 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.38 - 7.25 (m, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.99 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 1.49 - 1.44 (m, 2H), 1.30 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.17 - 1.12 (m, 2H)。實例 AB ( R)-2-(6- 氯 -4-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (AB)

步驟 1 ：合成 (E)-3-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 ) 丙烯酸 。在0℃下向3-(2,6-二氯吡啶-4-基)丙烯酸(E)-乙酯(WO2012103008) (121.5 g，20.8 mmol)於THF (1 L)及水(1 L)中之溶液中逐份添加LiOH (23.8 g，993.8 mmol)。在室溫下攪拌混合物3 h。在真空中移除溶劑。用水稀釋殘餘物且用EtOAc萃取水相。藉由HCl (1 N)將水層調節至pH約3且接著為 一般處理程序 1，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(106.8 g，粗物質)，其不經純化即使用。

步驟 2 ：合成 (R,E)-3-(3-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 ) 丙烯醯基 )-4- 苯基噁唑啶 -2- 酮。在-15℃下向(E)-3-(2,6-二氯吡啶-4-基)丙烯酸(106.8 g，0.49 mol)及三乙胺(108.8 g，1.08 mol)於THF (1.5 L)中之溶液中逐滴添加特戊醯氯(58.8 g，0.49 mol)。將混合物在-15℃下攪拌1 h。添加LiCl (20.8 g，0.49 mol)及(R)-4-苯基噁唑啶-2-酮(79.9 g，0.49 mol)於THF (300 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物16 h。接著藉由添加飽和NH ₄Cl水溶液淬滅反應物且接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(136.8 g，77%)。

步驟 3 ：合成 (R)-3-((R)-3-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 ) 丁醯基 )-4- 苯基噁唑啶 -2- 酮。在-40℃下於氮氣氛圍中向CuBr ^.Me ₂S (7.5 g，36.78 mmol)於無水THF (90 mL)中之懸浮液中添加MeMgBr (25.4 mL，76.2 mmol，3 M於2-甲基THF中)。接著將混合物升溫至-40℃至-20℃後維持40分鐘。接著將混合物冷卻至-40℃，且在-40℃下在攪拌下向此混合物中逐滴添加BF ₃∙Et ₂O (5.2 g，36.78 mmol)。接著再將混合物緩慢升溫至-40℃至-20℃後維持40 min。接著再次將混合物冷卻至-40℃，在-40℃至-30℃下在攪拌下向其中緩慢添加(R,E)-3-(3-(2,6-二氯吡啶-4-基)丙烯醯基)-4-苯基噁唑啶-2-酮(8.9 g，24.5 mmol)之溶液。使混合物升溫至約-20℃後維持2 h。接著藉由添加飽和氯化銨溶液淬滅反應物且接著為 一般處理程序 1。藉由層析A純化所得殘餘物，獲得呈灰白色糖漿狀之標題化合物(3.7 g，39%)。

步驟 4 ：合成 (R)-3-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 ) 丁醯肼 。向(R)-3-((R)-3-(2,6-二氯吡啶-4-基)丁醯基)-4-苯基噁唑啶-2-酮(2.7 g，7.29 mmol)於THF (20mL)中之溶液中添加水合肼(730 mg，14.58 mmol)。在室溫下攪拌溶液16 h。濃縮混合物，獲得呈黃色油狀之標題化合物(1.76 g，粗物質)，其不經純化即使用。

步驟 5 ：合成 (R)-5-(2-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 ) 丙基 )-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 硫醇。向(R)-3-(2,6-二氯吡啶-4-基)丁醯肼(740 mg，2.98 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加異硫氰基甲烷(260 mg，3.56 mmol)。在室溫下攪拌溶液4 h。添加NaOH溶液(1 N，8 mL)。在室溫下攪拌混合物2 h，隨後用水(10 mL)稀釋。藉由HCl (1 N)將混合物在pH調節至3，且接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由層析純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(380 mg，42%)。

步驟 6 ：合成 (R)-2,6- 二氯 -4-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶。在0℃下向(R)-5-(2-(2,6-二氯吡啶-4-基)丙基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(386 mg，1.27 mmol)於AcOH (2 mL)及二氯甲烷(4 mL)中之溶液中逐滴添加H ₂O ₂(430 mg，3.82 mmol，30%)。在室溫下攪拌混合物2 h。接著用水稀釋反應物且接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由層析B純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(100 mg，28%)。

步驟 7 ：合成 (R)-2-(6- 氯 -4-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (AB) 。在氮氣下將(R)-2,6-二氯-4-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)吡啶(6.9g，25.6 mmol)、4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(5.2 g，25.9 mmol)、氧雜蒽膦(1.5g，2.6 mmol)、K ₃PO ₄(11.1g，52.4 mmol)及Pd(AcO) ₂(0.6g，2.7 mmol)於二噁烷(70 mL)中之脫氣溶液在100℃下攪拌16 h。反應物藉由添加水來淬滅且接著為 一般處理程序 1。所得殘餘物藉由層析C純化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(5.0 g，45%)。(C ₂₀H ₁₇ClF ₃N ₅O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，436.1；實驗值436.1。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.49 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.02 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.39 - 5.11 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.58 - 3.55 (m, 1H), 3.13 - 2.98 (m, 2H), 1.45 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。實例 AC ( S)-2-((3-((3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 ) 異喹啉 -7- 基 ) 氧基 ) 乙酸 (AC)

步驟 1 ：合成 7- 羥基異喹啉 -3- 甲酸。將7-羥基異喹啉-3-甲酸甲酯(WO2005082858) (1.6 g，7.9 mmol)及LiOH (750.0 mg，31.32 mmol)於THF (30 mL)及水(15 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。用HCl (1 N)將pH調節至4。在真空中蒸發混合物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(1.5 g，粗物質)，其不經純化即使用。

步驟 2 ：合成 ( S)-7- 羥基 -N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 異喹啉 -3- 甲醯胺 。在0℃下於N ₂下向7-羥基異喹啉-3-甲酸(1.5 g，粗物質)於DMF (30 mL)中之溶液中添加( S)-3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙基)苯胺(1.9 g，8.12 mmol)、HATU (5.5 g，14.47 mmol)及DIPEA (4.6 g，35.65 mmol)。將混合物在0℃下攪拌3 h。混合物用水稀釋且接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由層析B純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(1.1 g，24%)，其不經純化即使用。

步驟 3 ：合成 2-[[3-([3-[(1 S)-1-[(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ] 胺甲醯基 ) 異喹啉 -7- 基 ] 氧基 ] 乙酸第三丁酯 。向( S)-7-羥基-N-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙基)苯基)異喹啉-3-甲醯胺(1.0 g，2.5 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(524 mg，3.79 mmol)及2-溴乙酸第三丁酯(481 mg，2.47 mmol)。在60℃下攪拌混合物30 min。將混合物冷卻至室溫且接著過濾。濾液用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，乾燥，且過濾。在真空中蒸發濾液。殘餘物藉由層析B純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(700 mg，55%)。

步驟 4 ：合成 ( S)-2-((3-((3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 ) 異喹啉 -7- 基 ) 氧基 ) 乙酸。將2-[[3-([3-[(1 S)-1-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基]乙基]苯基]胺甲醯基)異喹啉-7-基]氧基]乙酸第三丁酯(200 mg，0.38 mmol)於HCl/1,4-二噁烷(10 mL，4 mol/L)中之混合物在0℃下攪拌1 h。濃縮混合物。用HCl (1 N)將混合物之pH值調節至5。在真空中蒸發混合物。殘餘物藉由製備型HPLC純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(49 mg，27%)。(C ₂₃H ₂₁N ₅O ₄S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，464.1；實驗值，464.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ13.30 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.68 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.03 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.68 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。實例 AD 3-[3-[(4- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 ] 苯胺 (AD)

步驟 1 ：合成 2-(3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 乙 -1- 醇。在0℃下向2-[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]乙酸乙酯(10.0 g，33.4 mmol)於無水THF (100 mL)中之溶液中逐份添加LiAlH ₄(1.3 g，33.4 mmol)。將混合物在0℃下攪拌3 h。反應物藉由在0℃下緩慢添加水來淬滅，接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈無色油狀之標題化合物(6.3 g，73%)。

步驟 2 ：合成 2-(3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 乙醛。向2-(3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基)乙-1-醇(6.3 g，24.50 mmol)於DCM (70 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁試劑(15.6 g，36.8 mmol)。在室溫下攪拌混合物2 h。反應物藉由飽和NaHCO ₃水溶液淬滅，接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈無色油狀之標題化合物(6.0 g，95%)。

步驟 3 ：合成 ( E)-2-(3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 乙醛肟。向2-(3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基)乙醛(6.0 g，23.5 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(2.45 g，35.3 mmol)及TEA (3.56 g，35.3 mmol)。在室溫下攪拌溶液20 h。反應物接著藉由添加水來淬滅且用二氯甲烷萃取，接著為一般處理程序1。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈無色油狀之標題化合物(5.38 g，85%)。

步驟 4 ：合成 ( Z)-2-(3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 )-N- 羥基乙醯亞醯胺氯。向( E)-2-(3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基)乙醛肟(5.38 g，19.92 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加NCS (2.93 g，21.91 mmol)。將溶液在室溫下攪拌1 h。接著藉由添加水來淬滅反應物，接著為一般處理程序1，以獲得呈無色油狀之標題化合物(6.0 g)，其不經純化即用於下一步驟中。

步驟 5 ：合成 3-[[3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ] 甲基 ]-1,2- 噁唑 -4- 甲酸乙酯。向( Z)-2-(3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基)-N-羥基乙醯亞醯胺氯(6.0 g，19.70 mmol)於CHCl ₃(50 mL)中之溶液中添加(2E)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯酸乙酯(4.23 g，29.55 mmol)及TEA (2.99 g，29.55 mmol)。在室溫下攪拌溶液16 h。混合物接著藉由添加水來淬滅且用DCM萃取，且接著為一般處理程序1。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(2.88 g，40%)。

步驟 6 ：合成 (3-[[3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ] 甲基 ]-1,2- 噁唑 -4- 基 ) 甲醇。在-70℃下向3-[[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]甲基]-1,2-噁唑-4-甲酸乙酯(2.88 g，7.89 mmol)於無水THF (40 mL)中之溶液中添加LiAlH ₄(360 mg，9.47 mmol)。在0℃下攪拌溶液2 h。混合物接著藉由添加水來淬滅，接著為一般處理程序1。殘餘物藉由層析A，獲得呈無色油狀之標題化合物(1.4 g，55%)。

步驟 7 ：合成甲磺酸 (3-((3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 ) 異噁唑 -4- 基 ) 甲酯。向(3-[[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]甲基]-1,2-噁唑-4-基)甲醇(600 mg，1.86 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (375 mg，3.71 mmol)及甲磺醯氯(318 mg，2.79 mmol)。在室溫下攪拌溶液2 h。混合物接著藉由添加水來淬滅且用二氯甲烷萃取，接著為一般處理程序1，以獲得呈黃色油狀之標題化合物(610 mg)，其不經純化即用於下一步驟中。

步驟 8 ：合成 3-[[3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ] 甲基 ]-4- 甲基 -1,2- 噁唑。向甲磺酸(3-((3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基)甲基)異噁唑-4-基)甲酯(800 mg，1.99 mmol)於DMSO (20 mL)中之溶液中添加NaBH ₄(150 mg，3.978 mmol)。在60℃下攪拌溶液1 h。混合物接著藉由添加水來淬滅，接著為一般處理程序1。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(350 mg，56%)。

步驟 9 ：合成 3-[3-[(4- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 ] 苯胺。向3-[[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]甲基]-4-甲基-1,2-噁唑(500 mg，1.62 mmol)於MeCN (10 mL)及氨(10 mL)中之脫氣溶液中添加Cu ₂O (46 mg，0.32 mmol)。在90℃下在氮氣下於密封管中攪拌溶液12 h。藉由過濾移除固體。濃縮濾液。殘餘物藉由層析C純化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(267.3 mg，67%)。實例 AE 3-[3-[(4- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 ] 苯胺 (AE)

步驟 1 ：合成 2-(3-(3- 硝基苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 乙酸。向2-[3-(3-硝基苯基)氧雜環丁-3-基]乙酸乙酯(10.0 g，37.70 mmol)於THF (100 mL)及水(100 mL)中之懸浮液中添加NaOH (3.0 g，75.40 mmol)。在室溫下攪拌混合物3 h。在真空中移除有機溶劑且水溶液藉由HCl (1 N)酸化至pH 3至4，接著為一般處理程序1，以獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(8.1g，91%)。

步驟 2 ：合成 N- 甲氧基 -N- 甲基 -2-(3-(3- 硝基苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 乙醯胺。將2-[3-(3-硝基苯基)氧雜環丁-3-基]乙酸 (8.0 g，33.73 mmol)、甲氧基(甲基)胺鹽酸鹽(3.9，40.13 mmol)、HATU (19.0 g，49.91 mmol)及DIPEA (13.0 g，100.50 mmol)於DMF (100 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。接著藉由添加水來淬滅反應物，接著為一般處理程序1。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(9.0 g，95%)。

步驟 3 ：合成 2-[3-(3- 胺基苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ]-N- 甲氧基 -N- 甲基乙醯胺。向N-甲氧基-N-甲基-2-[3-(3-硝基苯基)氧雜環丁-3-基]乙醯胺(9.0 g，32.11 mmol)於MeOH (250 mL)中之混合物中添加Pd/C (10%，0.9 g，8.36 mmol)。在室溫下在氫氣(2 atm)下攪拌溶液16 h。藉由過濾移除固體。真空濃縮濾液，獲得呈白色固體狀之標題化合物(7.0 g)，其不經純化即用於下一步驟中。

步驟 4 ：合成 N-[3-(3-[[ 甲氧基 ( 甲基 ) 胺甲醯基 ] 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ] 胺基甲酸苯甲酯。向2-[3-(3-胺基苯基)氧雜環丁-3-基]-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(2.0 g，7.99 mmol)於DCM (50 mL)中之混合物中添加氯甲酸苯甲酯(2.7 g，16.00 mmol)及DIPEA (4.1 g，24.00 mmol)，在室溫下攪拌24 h。接著藉由添加水來淬滅混合物，接著為一般處理程序1。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(1.8 g，57%)。

步驟 5 ：合成 N-[3-[3-(2- 側氧基丁基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸苯甲酯。在-70℃下在N ₂氛圍下向N-[3-(3-[[甲氧基(甲基)胺甲醯基]甲基]氧雜環丁-3-基)苯基]胺基甲酸苯甲酯(1.8 g，4.60 mmol)於無水THF (30 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加溴化乙基鎂(5.4 mL，2 M於Et ₂O中)。在室溫下攪拌混合物16 h。反應物接著藉由添加飽和NH ₄Cl水溶液淬滅，接著為一般處理程序1。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈無色糖漿狀之標題化合物(800 mg，49%)。

步驟 6 ：合成 N-(3-[3-[(3E)-4-( 二甲基胺基 )-3- 甲基 -2- 側氧基丁 -3- 烯 -1- 基 ] 氧雜環丁 -3- 基 ] 苯基 ) 胺基甲酸苯甲酯。將N-[3-[3-(2-側氧基丁基)氧雜環丁-3-基]苯基]胺基甲酸苯甲酯(5.0 g，14.15 mmol)及[雙(第三丁氧基)甲基]二甲胺(8.63 g，42.25 mmol)於甲苯(50 mL)中之混合物在回流下攪拌16 h。於真空中移除溶劑，獲得呈紅色油狀之標題化合物(8.0 g)。產物不經純化即用於下一步驟中。

步驟 7 ：合成 N-(3-[3-[(4- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 ] 苯基 ) 胺基甲酸苯甲酯。將N-(3-[3-[(3E)-4-(二甲基胺基)-3-甲基-2-側氧基丁-3-烯-1-基]氧雜環丁-3-基]苯基)胺基甲酸苯甲酯(408 mg)及水合肼(375 mg，80%)於EtOH (4 mL)中之混合物在80℃下攪拌16 h。在真空中移除溶劑且殘餘物藉由層析C純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(130 mg，12%經兩個步驟)。

步驟 8 ：合成 3-[3-[(4- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 ] 苯胺。向N-(3-[3-[(4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基]苯基)胺基甲酸苯甲酯(120 mg，0.32 mmol)於EtOH (5 mL)中之混合物中添加Pd/C (10%，30 mg)，在室溫下於H ₂(2 atm)下攪拌2 h。在過濾之後，真空濃縮濾液且殘餘物藉由層析C純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(30 mg，39%)。實例 AF 3-((3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 氟甲基 )-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 (AF)

步驟 1 ：合成 2-[3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ] 乙酸乙酯 。在0℃下於氮氣氛圍中向[Rh(COD)CI] ₂(55.5 g，112 mmol)於二噁烷(1 L)中之攪拌溶液中逐滴添加KOH水溶液(844 mL，1.27 mol)。在0℃下攪拌混合物30 min。向以上混合物中逐份添加2-(氧雜環丁-3-亞基)乙酸乙酯(320 g，2.25 mol)。接著在1 h內將(3-溴苯基) 酸(678 g，3.38 mol)於二噁烷(3.2 L)中之溶液逐滴至以上混合物中。在室溫下攪拌混合物30 min。添加額外量之3-溴苯基) 酸(226 g，1.13 mol)。在室溫下攪拌混合物12 h。混合物用鹽水稀釋且接著為一般處理程序1。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(405 g，60%)。

步驟 2 ：合成 2-[3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ]-2- 羥基乙酸乙酯 。在-78℃下於氮氣氛圍中向2-[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]乙酸乙酯(101.5 g，339.2 mmol)於THF (1.2 L)中之攪拌混合物中逐滴添加KHMDS (509 mL，508.9 mmol，1 M於THF中)。攪拌混合物40 min。在-65℃下向以上混合物中逐滴添加含2-(苯磺醯基)-3-苯基噁吖 (115 g，441 mmol)之THF (400 mL)。在-65℃下攪拌混合物3 h。接著將反應物升溫至室溫。反應物用NH ₄Cl水溶液淬滅，接著為一般處理程序1。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(81 g，76%)。

步驟 3 ：合成 2-[3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ]-2- 羥基乙醯肼 。在室溫下於氮氣氛圍中向2-[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]-2-羥基乙酸乙酯(81 g，257 mmol)於乙醇(810 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加水合肼(130 mL，2.57 mol，85%)。攪拌混合物12 h。在減壓下濃縮混合物直至移除大部分乙醇。藉由過濾收集沈澱固體且用二乙醚(2×)洗滌，獲得呈白色固體狀之標題化合物(63 g，81%)。

步驟 4 ：合成 2-[3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ]-2- 羥基 -N-[( 甲基胺甲醯硫醇基 ) 胺基 ] 乙醯胺 。在室溫下於氮氣氛圍中向2-[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]-2-羥基乙醯肼(63 g，209 mmol)於THF (441 mL)中之攪拌溶液中添加異硫氰基甲烷(18 g，251 mmol)。在50℃下於氮氣氛圍中攪拌混合物12 h。在減壓下濃縮混合物。固體用二乙醚洗滌，獲得呈白色固體狀之標題化合物(75 g，96%)。

步驟 5 ：合成 [3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ](4- 甲基 -5- 硫基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲醇。在室溫下向2-[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]-2-羥基-N-[(甲基胺甲醯硫醇基)胺基]乙醯胺(75 g，200. mmol)之攪拌溶液中添加氫氧化鈉(451 mL，451 mmol)。在室溫下攪拌混合物12 h。混合物用4 N鹽酸水溶液酸化至pH 約5。水層用CH ₂Cl ₂(3×)萃取，接著為一般處理程序1，以獲得呈白色固體狀之標題化合物(63 g，88%)。

步驟 6 ：合成 [3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ](4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲醇。在0℃下向[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基](4-甲基-5-硫基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(63 g，176 mmol)於DCM (504 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加乙酸(252 mL)及過氧化氫(189 mL，30%水溶液)。在室溫下攪拌混合物2 h。用飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物鹼化至pH=8。在減壓下濃縮混合物。藉由過濾收集固體且用水洗滌，獲得呈白色固體狀之標題化合物(50 g，87%)。

步驟 7 ：合成 3-[[3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ]( 氟 ) 甲基 ]-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑。在0℃下於氮氣氛圍中向[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基](4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(40 g，123 mmol)於DCM (400 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加DAST (119 g，740 mmol)。在0℃下攪拌混合物8 h。用飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物鹼化至pH約8。過濾混合物且用CH ₂Cl ₂(3×)萃取濾液。合併之有機層經乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(25.1 g，62.37%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.41 (s, 2H), 7.50-7.40 (m, 4H), 7.32-7.17 (m, 4H), 6.35 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.27 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 5.12 (ddd, J= 17.7, 6.7, 1.8 Hz, 4H), 4.76 (dd, J= 6.3, 4.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 7H); LCMS: C ₁₃H ₁₃BrFN ₃O ₂要求值: 325，實驗值：m/z =326 [M+H] ⁺。實例 AG 及實例 AH ( S)-3-(3-( 氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯胺 (AG) 及 ( R)-3-(3-( 氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯胺 (AH)

步驟 1 ：合成 2-[3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ]-2- 羥基乙酸乙酯 。在-78℃下向2-[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]乙酸乙酯(13.0 g，43.6 mmol)於無水THF (150 mL)中之溶液中逐滴添加KHMDS (65.4 mL，65.4 mmol，1 M於THF中)且攪拌40 min。接著在-65℃下向以上混合物中逐滴添加3-苯基-2-(苯磺醯基)-1,2-噁吖丙啶(14.8 g，56.7 mmol)於THF (50 mL)中之溶液。在-60℃下攪拌溶液3 h。接著將混合物升溫至室溫且藉由添加飽和NH ₄Cl水溶液淬滅，接著為一般處理程序1。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(10.3 g，75%)。

步驟 2 ：合成 2-[3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ]-2- 羥基乙醯肼 。向2-[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]-2-羥基乙酸乙酯(10.3 g，32.8 mmol)於乙醇(100 mL)中之溶液中添加水合肼(20.5 g，328.0 mmol，80重量%)。在50℃下攪拌溶液16 h。固體藉由過濾收集且用EtOAc/石油醚濕磨，獲得標題化合物，其不經純化即用於下一步驟中。

步驟 3 ：合成 2-[3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ]-2- 羥基 -N-[( 甲基胺甲醯硫醇基 ) 胺基 ] 乙醯胺 。向2-[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]-2-羥基乙醯肼 (8.91 g，29.7 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中添加異硫氰基甲烷(2.6 g，35.6 mmol)。在50℃下攪拌溶液16 h。於真空中移除溶劑。殘餘物用DCM/甲醇(1/10)濕磨，獲得呈白色固體狀之標題化合物，其不經純化即用於下一步驟中。

步驟 4 ：合成 [3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ](4- 甲基 -5- 硫基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲醇。將2-[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]-2-羥基-N-[(甲基胺甲醯硫醇基)胺基]乙醯胺於氫氧化鈉(80 mL，1 M)中之溶液在室溫下攪拌16 h。在反應完成後，用鹽酸(4 N)將混合物之pH值調節至5，接著為一般處理程序1，獲得呈白色固體狀之標題化合物，其不經純化即用於下一步驟中。

步驟 5 ：合成 [3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ](4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲醇。向[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基](4-甲基-5-硫基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇於DCM (80 mL)及乙酸(40 mL)中之溶液中添加過氧化氫(10 mL，30%)。在室溫下攪拌溶液2 h。反應物接著藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用DCM (3×)萃取，接著為一般處理程序1。殘餘物藉由層析B純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(5.8 g，56%經4個步驟)。

步驟 6 ：合成 3-([3-[(3E)-4- 溴戊 -1,3- 二烯 -2- 基 ] 氧雜環丁 -3- 基 ]( 氟 ) 甲基 )-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑。在0℃下向[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基](4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(5.8 g，17.9 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液中逐滴添加DAST (17.6 g，107 mmol)。將混合物在0℃下攪拌4 h。反應物接著藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且水相用DCM (3×)萃取，接著為一般處理程序1。殘餘物藉由層析B純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(4.3 g，74%)。

步驟 7 ：合成 ( S )-3-(3-( 氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯胺及 ( R)-3-(3-( 氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯胺。向3-[[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基](氟)甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(280 mg，0.86 mmol)於乙腈(10 mL)及氨(10 mL)中之脫氣溶液中添加Cu ₂O (24 mg，0.17 mmol)。將溶液在100℃下在密封管中攪拌12 h。濾出固體且真空濃縮濾液。殘餘物藉由逆相層析C純化，獲得呈白色固體狀之外消旋3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯胺(290 mg)，其進一步藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下分離：[管柱，CHIRALPAK IG，20×250mm，5 μm；移動相，己烷(8 mmol/L NH ₃.MeOH)及EtOH (在14 min內保持50% EtOH)；偵測器，UV 220 nm]，以在較短滯留時間下於對掌性HPLC上獲得呈灰白色固體狀之( S)-3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯胺(AG，120.5 mg)及在較長滯留時間下於對掌性HPLC上獲得呈灰白色固體狀之( R)-3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯胺(AH，107.1 mg)。

(S)-3-(3-( 氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯胺： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.36 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.26 - 6.04 (m, 3H), 5.28 (m, 1H), 5.15 - 5.01 (m, 3H), 4.93 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.07 (s, 3H)；LCMS: C ₁₃H ₁₅FN ₄O要求值: 262，實驗值：m/z = 263 [M+H] ⁺。 (R)-3-(3-( 氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯胺： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.36 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.27 - 6.06 (m, 3H), 5.28 (m, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 3H), 4.93 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.07 (s, 3H)。LCMS: C ₁₃H ₁₅FN ₄O要求值: 262，實驗值：m/z = 263 [M+H] ⁺。 一般程序 1 ：

將3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙基)苯胺( A，參見實例A) (100 mg，0.43 mmol)、前驅體羧酸(0.51 mmol)、HATU (241 mg，0.64 mmol)及DIPEA (109 mg，0.85 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物在25℃下攪拌1-16 h。混合物藉由添加水(20 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。所有有機層經合併，乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC或急驟管柱層析純化，獲得所需產物。 一般程序 2

將(S)-3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙基)苯胺( A - a，參見實例A) (100 mg，0.43 mmol)、前驅體羧酸(0.51 mmol)、HATU (241 mg，0.64 mmol)及DIPEA (109 mg，0.85 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物在25℃下攪拌1-24 h。混合物藉由添加水稀釋且用EtOAc萃取。所有有機層經合併，視情況用水或鹽水洗滌，乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC或急驟管柱層析純化，獲得所需產物。 一般程序 3 ：

將 ( R )-3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙基)苯胺( A - b，參見實例A) (100 mg，0.43 mmol)、前驅體羧酸(0.51 mmol)、HATU (241 mg，0.64 mmol)及DIPEA (109 mg，0.85 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物在25℃下攪拌16 h。混合物藉由添加水(20 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。所有有機層經合併，乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC或急驟管柱層析純化，獲得產物。 一般程序 4 ：(參見實例98，步驟3) 一般程序 5 ：(參見實例138) 一般程序 6 ：

將 ( R )-3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯胺(100 mg，0.46 mmol)、羧酸(0.56 mmol)、HATU (262 mg，0.69 mmol)及DIPEA (118 mg，0.92 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物在25℃下攪拌2-24 h。混合物藉由添加水稀釋且用EtOAc萃取。有機層經合併，視情況用水及/或鹽水洗滌，乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC或急驟管柱層析純化，獲得產物。 一般程序 7 ：

將2-([3-[(2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯基]胺甲醯基)吡啶-4-甲酸或(R)-2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基胺甲醯基)異菸鹼酸或 J - a氯化氫 (250 mg，0.68 mmol)、胺(0.82 mmol)、HATU (390 mg，1.03 mmol)及DIPEA(265 mg，2.05 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌2-18 h且藉由LCMS監測。混合物藉由添加水稀釋且用EtOAc萃取。有機層經合併，視情況用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC或急驟管柱層析純化，視情況前面為經由急驟管柱層析進行初始純化。 一般程序 1-G ：

將胺、酸、HATU及DIPEA於DMF中之混合物在0℃-室溫下攪拌1-24 h。混合物藉由製備型HPLC純化方法或急驟管柱層析純化，通常前面為以下處理程序中之一或多者：用水淬滅、溶劑萃取、用水或鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾及減壓濃縮。 一般處理程序 1

水溶液用EtOAc萃取2-3次。合併之有機萃取物經無水硫酸鎂或硫酸鈉乾燥，或用鹽水或飽和氯化銨水溶液洗滌，隨後乾燥、過濾且於真空中濃縮。 純化程序

製備規模對掌性超臨界流體層析係使用各種CHIRALPAK管柱，諸如CHIRALPAK AS-H、CHIRALPAK AD-H或CHIRALPAK IG，使用諸如CO ₂/MeOH、CO ₂/EtOH或CO ₂/(MeOH+乙腈)之溶劑系統進行。

製備規模對掌性HPLC係使用各種CHIRALPAK管柱，諸如CHIRALPAK IA、CHIRAL ART Cellulose-SB、CHIRALPAK IF、CHIRALPAK IG，使用諸如己烷/甲醇、己烷/乙醇、(己烷+二氯甲烷)/乙醇、MTBE/甲醇、MTBE/乙醇、(己烷-8 mmol/L NH ₃)/甲醇、移動相B：乙醇及己烷/IPA之溶劑系統進行。

製備規模HPLC係使用諸如SunFire Prep C18 OBD、XBridge Prep OBD C18及XBridge Shield RP18 OBD之管柱，使用諸如(水-0.1%甲酸)/乙腈、(水-10 mmol/L NH ₄HCO ₃)/乙腈及(水-10 mmol/L NH ₄HCO ₃)/乙腈之溶劑系統進行。實例1 一般程序 1 ：

將 A(參見實例A) (100 mg，0.43 mmol)、酸(0.51 mmol)、HATU (241 mg，0.64 mmol)及DIPEA (109 mg，0.85 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物在25℃下攪拌16 h。混合物藉由添加水(20 mL)來稀釋。接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由層析C純化，獲得所需產物。 3- 氯 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 苯甲醯胺 (1)

遵循 一般程序 1，獲得呈無色固體狀之 1( 62.9 mg，40%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.37 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.58 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.68 (q, J =6.8 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.66 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₁₈H ₁₇ClN ₄OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，373.1；實驗值，373.1。實例2：4-氯-N-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙基)苯基)苯甲醯胺(2)

遵循 一般程序 1，獲得 2(90.4 mg，57%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.33 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.78 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 2H), 7.29 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.67 (q, J =6.8 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.66 (d, J =7.2 Hz, 3H)。(C ₁₈H ₁₇ClN ₄OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，373.1；實驗值，373.1。實例3：2-甲氧基-N-(3-[1-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基]乙基]苯基)苯甲醯胺(3)

遵循 一般程序 1，獲得 3(50.1 mg，32%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.13 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.76 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.27 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.13 - 6.98 (m, 2H), 4.67 (q, J =6.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 1.65 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₁₉H ₂₀N ₄O ₂S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，369.1；實驗值，369.1。實例4：3-甲氧基-N-(3-[1-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基]乙基]苯基)苯甲醯胺(4)

遵循 一般程序 1，獲得 4(87.3 mg，37%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.24 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.79 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.57 - 7.55 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.29 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 4.67 (q, J =6.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 1.66 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₁₉H ₂₀N ₄O ₂S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，369.1；實驗值，369.1。實例5：4-甲氧基-N-(3-[1-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基]乙基]苯基)苯甲醯胺(5)

遵循 一般程序 1，獲得 5(122.9 mg，52%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.11 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.79 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.27 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 4.67 (q, J =6.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 1.66 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₁₉H ₂₀N ₄O ₂S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，369.1；實驗值，369.1。實例6：N-(3-(1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙基)苯基)吡啶甲醯胺(6)

遵循 一般程序 1，獲得 6(74.4 mg，51%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.64 (s, 1H), 8.75 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.17 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.09 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.97 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.30 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.67 (q, J =6.8 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.67 (d, J =7.2 Hz, 3H)。(C ₁₇H ₁₇N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，340.1；實驗值，340.1。實例7：N-(3-(1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙基)苯基)嘧啶-4-甲醯胺(7)

遵循 一般程序 1，獲得 7(94.5 mg，65%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.85 (s, 1H), 9.44 (d, J =1.5 Hz, 1H), 9.15 (d, J =5.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.16 - 8.13 (m, 1H), 7.97 (m = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.07 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 1.67 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₁₆H ₁₆N ₆OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，341.1；實驗值，341.1。實例8: N-(3-(1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙基)苯基)異喹啉-3-甲醯胺(8)

遵循 一般程序 1，獲得 8(92.3 mg，54%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.77 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.32 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 3H), 7.32 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.69 (q, J =6.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.69 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₂₁H ₁₉N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，390.2；實驗值，390.2。 一般程序 2 ：

將 A - a(100 mg，0.43 mmol)、酸(0.51 mmol)、HATU (241 mg，0.64 mmol)及DIPEA (109 mg，0.85 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物在25℃下攪拌16 h。混合物藉由添加水(20 mL)來稀釋。接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由製備型HPLC或急驟管柱層析純化，獲得所需產物。實例 8a ： ( S)-N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 異喹啉 -3- 甲醯胺 (8A)

遵循 一般程序 2，獲得 8a(110.3 mg，66%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.78 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.31 - 8.25 (m, 2H), 8.00 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.81 (m, 3H), 7.32 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.69 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.69 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₁H ₁₉N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，390.1；實驗值，390.2。 一般程序 3 ：

將 A - b(100 mg，0.43 mmol)、酸(0.51 mmol)、HATU (241 mg，0.64 mmol)及DIPEA (109 mg，0.85 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物在25℃下攪拌16 h。混合物藉由添加水(20 mL)來稀釋。接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由製備型HPLC或層析純化，獲得標題化合物。實例 8B ： ( R)-N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 異喹啉 -3- 甲醯胺 (8B)

遵循 一般程序 3，獲得 8b(126 mg，20%)。(C ₂₁H ₁₉N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，390.1；實驗值，390.0。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.77 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 - 8.24 (m, 2H), 8.00 - 7.83 (m, 4H), 7.34 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.70 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.69 (d, J =6.9 Hz, 3H)。實例9：N-(3-(1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙基)苯基)喹啉-2-甲醯胺(9)

遵循 一般程序 1，獲得 9(75.1 mg，45%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.77 (s, 1H), 8.65 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.37 - 8.22 (m, 2H), 8.14 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.02 - 7.86 (m, 3H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.34 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.71 (q, J =6.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.70 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₂₁H ₁₉N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，390.2；實驗值，390.2。 (S)-N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 喹啉 -3- 甲醯胺 (9 a )

在 一般程序 2(參見實例8)之後，獲得 9a(100.1 mg，60%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.77 (s, 1H), 8.65 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.27 (t, J =8.4 Hz, 2H), 8.14 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 2H), 7.78 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J =7.6 Hz, 1H), 4.71 (q, J =6.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.70 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₂₁H ₁₉N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，390.1；實驗值，390.1。 (R)-N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 喹啉 -2- 甲醯胺 (9 b )

在 一般程序 3(參見實例8)之後，獲得 9b(264 mg，57%)。(C ₂₁H ₁₉N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，390.1；實驗值，390.1。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.78 (s, 1H), 8.70 - 8.65 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.33 - 8.21 (m, 2H), 8.16 - 8.14 (m, 1H), 8.00 (t, J =1.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.86 (m, 2H), 7.81 - 7.78 (m, 1H), 7.34 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 4.71 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.70 (d, J =6.9 Hz, 3H)。實例10：N-(3-(1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙基)苯基)喹啉-3-甲醯胺(10)

遵循 一般程序 1，獲得 10(106.1 mg，64%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.64 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 2H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.34 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.71 (q, J =6.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.68 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₂₁H ₁₉N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，390.1；實驗值，390.2。實例11：N-(3-[1-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基]乙基]苯基)喹啉-6-甲醯胺(11)

遵循 一般程序 1，獲得 11(103.0 mg，61%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.55 (s, 1H), 9.08 - 9.05 (m, 1H), 8.67 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J =6.8 Hz, 2H), 8.35 - 8.29 (m, 1H), 8.16 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.82 - 7.69 (m, 1H), 7.33 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 4.70 (q, J =6.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.68 (d, J=6.8 Hz, 3H)。(C ₂₁H ₁₉N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，390.1；實驗值，390.1。實例12：N-(3-[1-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基]乙基]苯基)異喹啉-7-甲醯胺(12)

遵循 一般程序 1，獲得 12(73.8 mg，44%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.58 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.86 - 8.78 (m, 1H), 8.64 (d, J =5.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 - 8.30 (m, 1H), 8.20 - 8.09 (m, 1H), 7.98 (d, J =5.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.71 (m, 2H), 7.33 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 4.70 (q, J =6.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.68 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₂₁H ₁₉N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，390.1；實驗值，390.1。實例13：N-(3-[1-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基]乙基]苯基)喹啉-7-甲醯胺(13)

遵循 一般程序 1，獲得 13(101.8 mg，61%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.60 (s, 1H), 9.16 - 9.05 (m, 1H), 8.71 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J =1.2 Hz, 1H), 8.54 - 8.43 (m, 1H), 8.20 - 8.08 (m, 2H), 7.90 - 7.74 (m, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.32 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 4.70 (q, J =6.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.68 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₂₁H ₁₉N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，390.1；實驗值，390.1。實例14：N-(3-[1-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基]乙基]苯基)異喹啉-6-甲醯胺(14)

遵循 一般程序 1，獲得 14(80.7 mg，49%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.60 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.67 - 8.50 (m, 3H), 8.30 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.21 - 8.10 (m, 1H), 8.02 (d, J =5.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 2H), 7.33 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 4.70 (q, J =6.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.68 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₂₁H ₁₉N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，390.1；實驗值，390.1。實例15：7-甲基-N-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙基)苯基)喹啉-3-甲醯胺(15)

遵循 一般程序 1，獲得 15(50.0 mg，29%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ10.59 (s, 1H), 9.31 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.05 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.56 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J =6.6 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.67 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₂H ₂₁N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，404.2；實驗值，404.3；實驗值，341.1。實例16：7-氯-N-(3-(1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙基)苯基)喹啉-2-甲醯胺(16)

遵循 一般程序 1，獲得 16(90.6 mg，50%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.78 (s, 1H), 8.71 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.35 - 8.16 (m, 3H), 7.98 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.77 (m, 2H), 7.35 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.71 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.70 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₁H ₁₈ClN ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，424.1；實驗值，424.2。實例17：N-(3-(1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙基)苯基)喹喏啉-2-甲醯胺(17)

遵循 一般程序 1，獲得 17(59.2 mg，36%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.87 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.37 - 8.19 (m, 2H), 8.08 - 7.96 (m, 3H), 7.94 - 7.83 (m, 1H), 7.35 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.71 (q, J =6.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.69 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₂₀H ₁₈N ₆OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，391.1；實驗值，391.2。實例18：N-(3-(1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙基)苯基)-1,8-㖠啶-2-甲醯胺(18)

遵循 一般程序 1，獲得 18(80.0 mg，48%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.85 (s, 1H), 9.27 - 9.26 (m, 1H), 8.77 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.64 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.37 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 1H), 7.80 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.70 (q, J =6.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.70 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₂₀H ₁₈N ₆OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，391.1；實驗值，391.2。實例19：N-(3-(1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙基)苯基)-2,7-㖠啶-3-甲醯胺(19)

遵循 一般程序 1，獲得 19(80.3 mg，48%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.87 (s, 1H), 9.73 - 9.71 (m, 2H), 8.90 (d, J =5.7 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.23 - 8.12 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.34 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.70 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.70 (d, J =7.0 Hz, 3H)。(C ₂₀H ₁₈N ₆OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，391.1；實驗值，391.3。實例 20： N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-1,5- 㖠啶 -2- 甲醯胺 (20)

遵循 一般程序 1，獲得 20(80.7 mg，48%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.82 (s, 1H), 9.17 - 9.15 (m, 1H), 8.73 - 8.59 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.48 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.35 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.71 (q, J =6.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.70 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₂₀H ₁₈N ₆OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，391.1；實驗值，391.1。實例 21 ： 7- 甲基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-1,8- 㖠啶 -2- 甲醯胺 (21)

遵循 一般程序 1，獲得 21(68.0 mg，39%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.82 (s, 1H), 8.70 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.62 - 8.46 (m, 2H), 8.30 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.02 (t, J =1.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 1H), 7.69 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 4.70 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.69 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₁H ₂₀N ₆OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，405.1；實驗值，405.1。實例 22： N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-1- 側氧基 -1,2- 二氫異喹啉 -3- 甲醯胺 (22)

遵循 一般程序 1，獲得 22(62.0 mg，36%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.99 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 1H), 7.88 - 7.59 (m, 5H), 7.47 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.07 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.67 (d, J =7.0 Hz, 3H)。(C ₂₁H ₁₉N ₅O ₂S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，406.1；實驗值，406.1。實例 23： N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫喹啉 -2- 甲醯胺 (23)

遵循 一般程序 1，獲得 23(97.8 mg，58%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.36 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.93 - 7.77 (m, 3H), 7.73 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 4.68 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.99 (t, J =6.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J =6.3 Hz, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 4H), 1.67 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₁H ₂₃N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，394.2；實驗值，394.3。實例 24： N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫異喹啉 -3- 甲醯胺 (24)

遵循 一般程序 1，獲得 24(96.8 mg，58%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.54 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.29 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.66 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.86 - 2.74 (m, 4H), 1.81 - 1.79 (m, 4H), 1.66 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₁H ₂₃N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，394.2；實驗值，394.3。實例 25： 7- 氯 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 異喹啉 -3- 甲醯胺 (25)

遵循 一般程序 1，獲得 25(116.1 mg，64%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.77 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.48 (d, J =2.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 3H), 7.32 (t, J =8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.69 (q, J =7.2 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.69 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₁H ₁₈ClN ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，424.1；實驗值，424.3。實例 26： (S) -3-( 二甲基胺基 )-N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 苯甲醯胺 (26)

遵循 一般程序 2，獲得 26(56.0 mg，34%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.16 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.71 - 7.69 (m, 1H), 7.38 - 7.21 (m, 4H), 7.02 - 7.01 (m, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.98 (s, 6H), 1.66 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₂₀H ₂₃N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，382.2；實驗值，382.2。實例 27： (S) -3,4- 二甲基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 苯甲醯胺 (27)

遵循 一般程序 2，獲得 27(60.7 mg，39%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.13 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 4H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.00 (d, J =6 Hz, 1H), 4.67 (q, J =6.8 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.66 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₂₀H ₂₂N ₄OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，367.2；實驗值，367.0。實例 28 ： (S) -4- 氯 -3- 甲基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 苯甲醯胺 (28)

遵循 一般程序 2，獲得 28(58.8 mg，36%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.29 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 3H), 7.59 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J =7.5 Hz, 1H), 4.67 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.66 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₁₉H ₁₉ClN ₄OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，387.1；實驗值，387.0。實例 29： (S) -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺 (29)

遵循 一般程序 2，獲得 29(85.6 mg，49%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.50 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.17 - 8.15 (m, 2H), 7.93 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.69 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.66 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₁₉H ₁₇F ₃N ₄OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，407.1；實驗值，407.0。實例 30： (S) -4- 甲基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 喹啉 -2- 甲醯胺 (30)

遵循 一般程序 2，獲得 30(54.2 mg，29%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.75 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.29 - 8.22 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 3H), 7.79 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J =6.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.70 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₂H ₂₁N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，404.2；實驗值，404.0。實例 31： (S) -3- 異丙基 - N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 苯甲醯胺 (31)

遵循 一般程序 2，獲得 31(46.9 mg，29%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.23 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 3H), 7.73 (dt, J ₁= 8.1 Hz, J ₂= 1.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.30 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 4.68 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.01 (p, J =6.8 Hz, 1H), 1.67 (d, J =6.9 Hz, 3H), 1.28 (d, J =6.9 Hz, 6H)。(C ₂₁H ₂₄N ₄OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，381.2；實驗值，381.3。實例 32： (S) -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (32)

遵循 一般程序 2，獲得 32(90.2 mg，52%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.81 (s, 1H), 9.04 (d, J =5.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.33 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.67 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 1.66 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₁₈H ₁₆F ₃N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，408.1；實驗值，408.2。實例 33： (S) -6- 異丙基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (33)

遵循 一般程序 2，獲得 33(79.2 mg，49%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.34 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.33 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.70 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 1.68 (d, J =6.9 Hz, 3H), 1.35 (d, J =6.9 Hz, 6H)。(C ₂₀H ₂₃N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，382.2；實驗值，382.3。實例 34： (S) -5- 氯 -4- 甲基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (34)

遵循 一般程序 2，獲得呈無色固體狀之 34(41.4 mg，35%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.62 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J =7.6 Hz, 1H), 4.66 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.66 (d, J =7.2 Hz, 3H)。(C ₁₈H ₁₈ClN ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，388.1；實驗值，388.2。實例 35： (S) -5,6- 二甲基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (35)

遵循 一般程序 2，獲得呈無色固體狀之 35(93.8 mg，60%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.41 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.30 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.68 (q, J =6.8 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.68 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₁₉H ₂₁N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，368.2；實驗值，368.3。實例 36： (S) -4,5- 二甲基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (36)

遵循 一般程序 2，獲得呈無色固體狀之 36(29.8 mg，19%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.96 - 7.94 (m, 2H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.29 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.66 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.66 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₁₉H ₂₁N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，368.2；實驗值，368.3。實例 37： (S) -4- 異丙基 - N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (37)

遵循 一般程序 2，獲得呈無色固體狀之 37(23.8 mg，12%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.62 (s, 1H), 8.65 - 8.63 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 -7.77 (m, 1H), 7.59 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.30 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J =7.2 Hz, 1H), 4.66 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 1.67 (d, J =6.9 Hz, 3H), 1.27 (d, J =6.9 Hz, 6H)。(C ₂₀H ₂₃N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，382.2；實驗值，382.3。實例 38： (S) -6- 甲氧基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (38)

遵循 一般程序 2，獲得呈無色固體狀之 38(56.3 mg，18%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.18 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 1.67 (d, J =7.2 Hz, 3H)。(C ₁₈H ₁₉N ₅O ₂S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，370.1；實驗值，370.3。實例 39： (S) -5- 氯 -6- 甲基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (39)

遵循 一般程序 2，獲得呈無色固體狀之 39(72.9 mg，18%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.49 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.14 (d, J =8.3 Hz, 1H), 8.04 - 7.88 (m, 2H), 7.84 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.69 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.68 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₁₈H ₁₈ClN ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，388.1；實驗值，388.2。實例 40： (S) -5- 氯 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (40)

遵循 一般程序 2，獲得呈無色固體狀之 40(21.1 mg，11%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.84 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.96 - 7.95 (m, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.06 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 1.66 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₁₈H ₁₅ClF ₃N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，442.1；實驗值，442.2。實例 41： (S) -2- 甲基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺 (41)

遵循 一般程序 2，獲得呈無色固體狀之 41(57.6 mg，53%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.19 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.88 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.75 (m, 1H), 7.27 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.99 (m, 1H), 4.65 (q, J =6.8 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.65 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₁₆H ₁₇N ₅OS ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，360.0；實驗值，360.2。實例 42： (S) -2- 氟 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺 (42)

遵循 一般程序 2，獲得呈無色固體狀之 42(84.3 mg，67%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.67 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.05 - 7.92 (m, 2H), 7.70 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.63 (m, 1H), 7.56 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 1H), 4.68 (q, J =6.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.65 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₁₉H ₁₆F ₄N ₄OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，425.1；實驗值，425.1。實例 43： (S) -2- 甲氧基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺 (43)

遵循 一般程序 2，獲得呈無色固體狀之 43(70.9 mg，54%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.82 - 7.81 (m, 2H), 7.71 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 1H), 7.41 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 1.65 (d, J =7.2 Hz, 3H)。(C ₂₀H ₁₉F ₃N ₄O ₂S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，437.1；實驗值，437.3。實例 44： (S) -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯甲醯胺 (44)

遵循 一般程序 2，獲得呈無色固體狀之 44(41.5 mg，34%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.00 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.03 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.91-7.79 (m, 3H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.58 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J =2.0 Hz, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.67 (d, J =7.2 Hz, 3H)。(C ₂₁H ₂₀N ₆OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，405.1；實驗值，405.1。實例 45： 3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-N-[3-[(1 S)-1-[(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ] 苯甲醯胺 (45)

遵循 一般程序 2，獲得呈無色固體狀之 45(87.0 mg，70%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.35 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02- 8.00 (m, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 3H), 7.67 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.05- 7.03 (m, 1H), 6.53 (d, J =2.0 Hz, 1H), 4.68 (q, J =6.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 1.66 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₂₂H ₂₂N ₆OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，419.2；實驗值，419.2。實例 46： (S) -4-(2- 羥乙基 )-N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (46)

遵循 一般程序 2，獲得呈白色半固體狀之 46(58.8 mg，51%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.62 (s, 1H), 8.62 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.05 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.95 (t, J =1.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.83 (m, 1H), 7.56 - 7.55 (m, 1H), 7.30 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J =7.5 Hz, 1H), 4.78 (t, J =5.1 Hz, 1H), 4.66 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.72 (q, J =6.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.88 (t, J =6.3 Hz, 2H), 1.67 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₁₉H ₂₁N ₅O ₂S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，384.2；實驗值，384.2。實例 47： (S) -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-3-( 甲基胺基 ) 苯甲醯胺 (47)

遵循 一般程序 2，獲得呈灰白色固體狀之 47(20.6 mg，19%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.11 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.79 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.70 (dt, J =8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.05 (t, J =2.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.75- 6.73 (m, 1H), 5.89 (q, J =5.2 Hz, 1H), 4.66 (q, J =6.8 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.74 (d, J =5.2 Hz, 3H), 1.65 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₁₉H ₂₁N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，368.2；實驗值，368.2。實例 48 ： 5- 甲基 -N-[3-[(1 S)-1-[(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ] 喹啉 -2- 甲醯胺 (48)

遵循 一般程序 2，獲得呈灰白色固體狀之 48(33.0 mg，8%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.77 (s, 1H), 8.76 - 8.73 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.27 (d, J =8.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J =8.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.34 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 4.74 - 4.70 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.70 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₂H ₂₁N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，404.1；實驗值，403.9。實例 49： (S) -3- 胺基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (49)

遵循 一般程序 2，獲得呈淡黃色固體狀之 49(106.6 mg，84%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.08 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.80 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 2H), 7.51 - 7.36 (m, 3H), 7.30 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 4.68 (q, J =6.8 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 1.67 (d, J =7.2 Hz, 3H)。(C ₁₈H ₁₇F ₃N ₆OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，423.2；實驗值，423.2。實例 50： (S) -4- 甲基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -2- 甲醯胺 (50)

遵循 一般程序 2，獲得呈淡黃色固體狀之 50(23.9 mg，22%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.13 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.85 - 7.65 (m, 2H), 7.30 (t, J =8.0 Hz, 2H), 7.16 - 6.93 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.67 (q, J =6.8 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.65 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₁₈H ₁₉N ₅O ₂S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，370.2；實驗值，370.2。實例 51： (S) -5- 氯 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (51)

遵循 一般程序 2，獲得呈無色固體狀之 51(49.8 mg，26%)。(C ₁₈H ₁₅ClF ₃N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，442.1；實驗值，442.1。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.41 (s, 1H), 8.56 - 8.47 (m, 2H), 8.37 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.32 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 4.69 (q, J =6.8 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 1.66 (d, J =6.8 Hz, 3H)。實例 52 ： (S) -5- 甲基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (52)

遵循 一般程序 2，獲得呈無色固體狀之 52(26.4 mg，15%)。(C ₁₉H ₁₈F ₃N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，422.1；實驗值，421.9。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.76 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.68 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.66 (d, J =6.9 Hz, 3H)。實例 53： (S) -4- 環丙基 -5- 甲基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (53)

遵循 一般程序 2，獲得呈無色固體狀之 53(9.6 mg，6%)。(C ₂₁H ₂₃N ₅OS) [M+H]+之MS (ESI)計算值，394.2；實驗值，394.3。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.27 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.66 (d, J =6.9 Hz, 3H), 1.16 - 1.09 (m, 2H), 0.84 (d, J =6.0 Hz, 2H)。實例 54： (S) -6- 環丙基 -5- 甲基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (54)

遵循 一般程序 2，獲得呈淡黃色固體狀之 54(40.4 mg，24%)。(C ₂₁H ₂₃N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，394.2；實驗值，394.2。 ¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.43 (s, 1H), 7.84 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.29 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.03 - 7.04 (m, 1H), 4.67 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.29 - 2.26 (m, 1H), 1.75 (d, J =6.9 Hz, 3H), 1.22 - 1.17 (m, 2H), 1.18 - 1.02 (m, 2H)。實例 55： (S) -5- 氯 -4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (55)

遵循 一般程序 2，獲得呈無色固體狀之 55(139.5 mg，70%)。(C ₂₀H ₂₂ClN ₅O ₂S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，432.1；實驗值，432.2。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.63 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.77 (br, 1H), 4.64 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.69 - 1.57 (m, 9H)。實例 56： (S) -4,6- 二甲基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (56) 在室溫下將 A - a(20 mg，0.087 mmol)及4,6-二甲基吡啶甲酸(16 mg，0.10 mmol)溶解於EtOAc (0.50 mL)及 N , N-二甲基甲醯胺(0.10 mL)之混合物中。添加丙基膦酸酐於EtOAc中之溶液(0.090 mL，1.5 M)，接著添加吡啶(35 µL，0.43 mmol)。攪拌反應物隔夜。將1 N鹽酸及EtOAc添加至混合物中且分離該等層。水層用氯仿:異丙醇(2:1)(2×)萃取。合併之有機層經乾燥，且濃縮。殘餘物藉由急驟層析純化，獲得 56(3.8 mg，12%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.41 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.88 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.87 -7.81 (m, 1H), 7.80 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 7.7Hz, 1H), 4.67 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.67 (d, J= 7.0 Hz,3H)。LCMS: C ₁₉H ₂₁N ₅OS要求值：367.5，實驗值：m/z 368.4 [M+H] ⁺。實例 57a： (S) -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (57a)

將 A - a(10.0 g，42.7 mmol)、吡啶(14.4 mL，179 mmol)及6-(三氟甲基)吡啶甲酸(10.1 g，51.2 mmol)於EtOAc (210 mL)中之溶液用氮氣吹掃，冷卻至0℃且用丙基膦酸酐(EtOAc中之50重量%溶液，30.5 mL，51.2 mmol)逐滴處理。將混合物升溫至室溫且攪拌16 h。反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。接著為 一般處理程序 1。使用標準急驟層析純化方法獲得呈灰白色固體狀之所需 57a(15.2 g，87.1%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.43 - 8.31 (m, 2H), 8.19 (dd, J =7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.81 (dt, J =8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.07 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.70 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 1.68 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₈H ₁₆F ₃N ₅OS要求值：407，實驗值：m/z = 408 [M+H] ⁺。實例 57b ： (R) -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (57b)

遵循 一般程序 3，獲得呈灰白色固體狀之 57b(26 mg，15%)。(C ₁₈H ₁₆F ₃N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，408.1；實驗值，407.9。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.44 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 2H), 8.20 - 8.17 (m, 1H), 7.88 (s, 1H) 7.81 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.06 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.73 - 4.66 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.67 (d, J =6.9 Hz, 3H)。實例 58： (S) -3- 胺基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 苯甲醯胺 (58)

根據本文揭示之程序製得呈淡黃色固體狀之化合物 58(21.3 mg，27%)。(C ₁₈H ₁₉N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，354.1；實驗值，354.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.56 (s, 1H), 9.41 - 9.18 (m, 1H), 8.04 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.92 (t, J =1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.33 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.20 - 6.99 (m, 1H), 4.84 (q, J =6.8 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.70 (d, J =6.8 Hz, 3H)。實例 59 ：( S)-4- 乙醯胺基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (59) 步驟 1 ：合成 (S) -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-4- 硝基吡啶甲醯胺 。向 A - a(200 mg，0.85 mmol)、4-硝基吡啶甲酸(101 mg，0.60 mmol)及 N , N-二異丙基乙胺(232 mg，1.79 mmol)於 N , N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加HATU (272 mg，0.72 mmol)。所得溶液在室溫下攪拌2 h。反應物用水淬滅。水溶液用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(120 mg，36%)。步驟 2 ：合成 (S) -4- 胺基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 ：向 ( S )-N-(3-(1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙基)苯基)-4-硝基吡啶甲醯胺(120 mg，0.31 mmol)於乙醇(6 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加鐵粉(52 mg，0.93 mmol)及氯化銨(99 mg，1.86 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16 h。過濾混合物且在減壓下濃縮，獲得呈黃色油狀之標題化合物(100 mg，粗物質)，其不經純化即用於下一步驟中。

步驟 3 ：合成 (S) -4- 乙醯胺基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 ：向 ( S )-4-胺基-N-(3-(1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙基)苯基)吡啶甲醯胺(90 mg，0.25 mmol)及吡啶(50 mg，0.64 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之攪拌溶液中添加乙醯氯(30 mg，0.38 mmol)。將溶液在室溫下攪拌1 h。溶液在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(16.1 mg，9%)，(C ₁₉H ₂₀N ₆O ₂S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，396.1；實驗值，396.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.60 (s, 2H), 8.62 - 8.51 (m, 2H), 8.32 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.93 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.83- 7.80 (m, 2H), 7.29 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 4.66 (q, J =6.8 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.66 (d, J =7.2 Hz, 3H)。實例 60： (S) -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-4-( 甲基胺基 ) 吡啶甲醯胺 (60)

根據本文揭示之程序獲得呈無色固體狀之化合物 60(4 mg，2%)。(C ₁₈H ₂₀N ₆OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，368.1；實驗值，369.2。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.48 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18 (d, J =5.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.01 (d, J =6.0 Hz, 2H), 6.68 - 6.65 (m, 1H), 4.65 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.78 (d, J =4.8 Hz, 3H), 1.66 (d, J =6.9 Hz, 3H)。實例 61 ： (S) -5- 甲基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (61)

在室溫下向實例51 (80 mg，0.18 mmol)於無水THF (1 mL)中之脫氣溶液中添加甲基酸(65 mg，1.09 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)(20 mg，0.03 mmol)及KF (31.6 mg，0.54 mmol)。接著將混合物在80℃下加熱16 h，且接著濃縮。使用標準HPLC純化方法獲得呈無色固體狀之所需 61(10.3 mg，13%)。(C ₁₉H ₁₈F ₃N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，422.2；實驗值，422.2。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.28 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.27 (d, J =8.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.30 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.67 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.65 (d, J =6.9 Hz, 3H)。實例 62 ： ( S)-1- 甲氧基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 異喹啉 -3- 甲醯胺 (62)

將 A - a(0.0240 g，0.102 mmol)、三乙胺(0.042 mL，0.030 mmol)、1-甲氧基異喹啉-3-甲酸(0.0250 g，0.123 mmol)及EDC (0.0582 g，0.303 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(0.0019 g，0.015 mmol)於二氯甲烷(0.47 mL)中之混合物在室溫下攪拌14 h。使用標準急驟層析純化方法獲得呈灰白色粉末狀之所需 62(0.033 g，76%)。產率： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 2H), 8.17 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.35 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 4.71 (p, J =6.6 Hz, 1H), 4.32 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 1.70 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₂H ₂₁N ₅O ₂S要求值：419，實驗值：m/z = 420 [M+H] ⁺。實例 63： (S) -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-1-( 三氟甲基 ) 異喹啉 -3- 甲醯胺 (63) 步驟 1 ： 2-(2,2,2- 三氟乙醯胺基 ) 丙烯酸甲酯 ：將2-(氯胺基)-3-羥基-丙酸甲酯(5.00 g，32.1 mmol)於二氯甲烷(80.4 mL)中之溶液在0℃下用三乙胺(18.0 mL，128 mmol)及三氟乙酸酐(11.3 mL，80.4 mmol)之混合物處理。在室溫下攪拌反應混合物24 h。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由急驟層析純化，得到呈黃色油狀之標題化合物。產率：0.300 g (4.72%)。步驟 2 ： 1-( 三氟甲基 ) 異喹啉 -3- 甲酸甲酯 ：將四丁基銨二氟三苯基矽酸鹽(1.64 g，3.04 mmol)及2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丙烯酸甲酯(0.300 g，1.52 mmol)於四氫呋喃(76.0 mL)中之溶液在室溫下用三氟甲磺酸2-(三甲基矽烷基)苯酯(0.738 mL，3.04 mmol)處理。在室溫下攪拌反應混合物16 h。在真空中濃縮混合物。殘餘物藉由急驟層析純化，得到呈黃色粉末狀之標題化合物。產率：0.0140 g (3.61%)。

步驟 3 ： (S) -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-1-( 三氟甲基 ) 異喹啉 -3- 甲醯胺 ：將 A - a(0.0129 g，0.0549 mmol)於四氫呋喃(0.20 mL)中之懸浮液冷卻至0℃且用三甲基鋁溶液(2 M於甲苯中，0.27 mL，0.55 mmol)逐滴。處理在添加完成之後，在室溫下攪拌溶液15 min。將混合物逐滴添加至1-(三氟甲基)異喹啉-3-甲酸甲酯(0.0140 g，0.0549 mmol)於四氫呋喃(0.20 mL)中之溶液中。所得溶液在40℃下攪拌16 h。反應物用羅謝爾鹽(Rochelle's salt)飽和水溶液淬滅且攪拌1 h。反應混合物用EtOAc萃取兩次，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾，且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。產率：0.0084 g (33%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.47 (dd, J =8.6, 1.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.12 (ddd, J =8.3, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.36 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.09 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.72 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.70 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₂H ₁₈F ₃N ₅OS要求值：457，實驗值：m/z = 458 [M+H] ⁺。實例 64 ： (S) -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (64)

在實例57a之後獲得呈灰白色固體狀之 64(0.082 g，81%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.63 (d, J =1.6 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.87 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.82 (dt, J =8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.34 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.10 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.71 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.68 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₉H ₁₅F ₆N ₅OS要求值：475，實驗值：m/z = 476 [M+H] ⁺。實例 65 ： (S) -4- 甲基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (65)

步驟 1 ： 4- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸甲酯：將碳酸鉀(0.878 g，6.26 mmol)、三甲基硼氧雜環己烷(3.5 M於四氫呋喃中，1.19 mL，4.17 mmol)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.177 g，0.209 mmol)及4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(0.500 g，2.09 mmol)於二噁烷-水(10:1 v/v，1.7 mL)中之懸浮液用氮氣吹掃且在氮氣下加熱至80℃後維持1 h。反應混合物用水及乙酸乙酯稀釋。接著為 一般處理程序 1。急驟管柱層析獲得呈灰白色粉末狀之標題化合物。產率：0.229 g (50.0%)。

步驟 2 ：合成 65 ：遵循實例63，步驟3，獲得 65(0.121 g，62.9%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.38 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 1H), 7.86 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J =8.2, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.07 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.69 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.67 (d, J =6.9 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₉H ₁₈F ₃N ₅OS要求值：421，實驗值：m/z = 422 [M+H] ⁺。實例 66： (S) -6- 氯 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (66)

遵循實例57a，獲得呈灰白色固體狀之 66(0.489 g，86.5%)。 ¹H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ 9.59 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.10 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.84 (d, J =7.3 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.85 (d, J =7.2 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₈H ₁₅ClF ₃N ₅OS要求值：441，實驗值：m/z = 442 [M+H] ⁺。實例 67： (S) -4- 環丙基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (67)

步驟 1 ： 4- 環丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸甲酯 ：碳酸鉀(0.351 g，2.50 mmol)、環丙基酉硼酸頻哪醇酯(0.61 mL，3.3 mmol)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.0706 g，0.0835 mmol)及4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(0.200 g，0.835 mmol)於二噁烷-水(10:1 v/v，1.0 mL)中之懸浮液用氮氣吹掃且在氮氣下加熱至80℃後維持4 h。混合物用水及EtOAc稀釋。接著為 一般處理程序 1。急驟管柱層析獲得呈灰白色粉末狀之標題化合物。產率：0.106 g (51.8%)。

步驟 2 ：合成 67：遵循實例63，步驟3，獲得 67(0.0739 g，81.0%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.05 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J =6.9, 1.8 Hz, 2H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.32 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.06 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.69 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.30 (tt, J =8.3, 4.9 Hz, 1H), 1.67 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.27 - 1.16 (m, 2H), 1.05 (dt, J =7.1, 4.6 Hz, 2H)。LCMS: C ₂₁H ₂₀F ₃N ₅OS要求值：447，實驗值：m/z = 448 [M+H] ⁺。實例 68： (S) -4- 氯 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (68)

遵循實例63，步驟3，獲得 68。產率：0.497 g (82%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.52 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.46 - 8.40 (m, 2H), 7.86 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J =8.1, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.08 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.70 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 1.67 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₈H ₁₅ClF ₃N ₅OS要求值：441，實驗值：m/z = 442 [M+H] ⁺。實例 69： (S) -6- 環丙基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (69)

遵循實例 67 ，步驟 1 ，獲得呈灰白色粉末狀之 標題化合物。產率：0.0770 g (75.2%)。

步驟 2 ：合成 69 ：遵循實例63，步驟3，獲得 69。產率：0.0814 g (57.9%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.06 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.83 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J =8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.08 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.70 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.09 (d, J =5.8 Hz, 1H), 1.68 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.32 (tt, J =5.0, 2.7 Hz, 2H), 1.19 - 1.10 (m, 2H)。LCMS: C ₂₁H ₂₀F ₃N ₅OS要求值：447，實驗值：m/z = 448 [M+H] ⁺。實例 70： (S) -6- 環丙基 -5- 甲基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺 (70)

步驟 1 ： 6- 溴 -5- 甲基吡嗪 -2- 甲酸甲酯 ：將5-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(10.0 g，65.7 mmol)於水(164 mL)中之溶液在75℃下經5 min用溴(3.70 mL，72.3 mmol)及溴化鉀(15.6 g，131 mmol)於最少量的水中之溶液處理。將混合物在75℃下攪拌1 h。混合物用硫代硫酸鈉飽和水溶液淬滅，用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化。接著為 一般處理程序 1。急驟管柱層析獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。產率：3.76 g (24.8%)。

步驟 2 ： 6- 環丙基 -5- 甲基吡嗪 -2- 甲酸甲酯 ： 遵循實例 67 ，步驟 1 ，獲得呈灰白色粉末狀之 標題化合物。產率：0.780 g (74.4%)。

步驟 3 ：合成 70 ：遵循實例63，步驟3，獲得 70。產率：0.0601 g (65.5%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.81 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.32 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.07 (dt, J =7.6, 1.3 Hz, 1H), 4.70 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.34 (ddd, J =8.1, 4.8, 3.3 Hz, 1H), 1.67 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.32 (ddd, J =6.9, 4.9, 2.6 Hz, 2H), 1.14 - 1.06 (m, 2H)。LCMS: C ₂₀H ₂₂N ₆OS要求值：394，實驗值：m/z = 395 [M+H] ⁺。實例 71： (S) -4- 甲氧基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (71)

步驟 1 ： 4- 甲氧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸甲酯 ：將4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(0.100 g，0.417 mmol)於甲醇中之溶液用新鮮甲醇鈉溶液(25%甲醇溶液，0.19 mL，0.83 mmol)處理且在室溫下攪拌溶液4 h。反應物用乙酸(0.048 mL，0.83 mmol)淬滅，用水稀釋。接著為 一般處理程序 1。矽膠純化(乙酸乙酯於己烷中0%至100%)產生呈灰白色粉末狀之所需標題化合物。產率：0.0754 g (76.8%)。

步驟 2 ：合成 71 ：遵循實例63，步驟3，獲得 71。產率：0.106 g (75.3%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.71 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.07 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.69 (q, J =6.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 1.67 (d, J =6.9 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₉H ₁₈F ₃N ₅O ₂S要求值：437，實驗值：m/z = 438 [M+H] ⁺。實例 72： (S) -6- 環丙基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (72)

遵循實例62，獲得呈灰白色粉末狀之化合物 72。產率：0.0216 g (51.2%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.84 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.53 (dd, J =7.0, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.06 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.70 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.27 (tt, J =8.2, 4.8 Hz, 1H), 1.68 (d, J =6.9 Hz, 3H), 1.18 (ddd, J =6.8, 4.8, 2.6 Hz, 2H), 1.11 - 1.02 (m, 2H)。LCMS: C ₂₀H ₂₁N ₅OS要求值：379，實驗值：m/z = 380 [M+H] ⁺。實例 73： (S) -6- 甲氧基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (73)

遵循實例71，步驟1，獲得呈灰白色固體狀之化合物 73。產率：0.0179 g (32.6%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.91 (d, J =1.3 Hz, 1H), 7.83 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.34 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.10 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.70 (q, J =6.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 1.68 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₉H ₁₈F ₃N ₅O ₂S要求值：437，實驗值：m/z = 438 [M+H] ⁺。實例 74： N -[3-[(1S)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺 ( 74)

在室溫下將1-丙烷膦酸酐(0.05 mL，0.16 mmol，1.5當量)添加至4-(三氟甲基)噻唑-2-甲酸(32 mg，0.16 mmol，1.5當量)、 A - a(25 mg，0.11 mmol，1當量)及4-甲基嗎啉(0.12 mL，1.1 mmol，10當量)於 N , N -二甲基甲醯胺(0.25 mL)中之溶液中。將溶液維持於室溫下48 h。使用標準HPLC純化方法獲得呈無色固體狀之化合物 74(2.0 mg)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.56 (s, 1H), 8.52 - 8.48 (m, 1H), 7.74 (q, J =1.9 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J =8.2, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J =7.6 Hz, 1H), 4.70 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.77 (dd, J =7.0, 1.3 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₆H ₁₄F ₃N ₅OS ₂要求值：413，實驗值：m/z = 414 [M+H] ⁺。實例 75： N -[3-[(1 S)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ]-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 (75)

在40℃下加熱的情況下遵循 一般程序 2。省去溶劑萃取；藉由HPLC純化混合物，獲得呈無色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.36 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.37 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (ddd, J =8.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.10 (dt, J =7.6, 1.3 Hz, 1H), 4.71 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.67 (d, J =7.0 Hz, 3H)；LCMS: C ₁₇H ₁₅F ₃N ₆OS要求值：408，實驗值：m/z = 409 [M+H]+。實例 76： 2- 環丙基 - N-[3-[(1 S)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ] 嘧啶 -4- 甲醯胺 (76)

遵循 一般程序 2。混合物藉由HPLC，接著藉由矽膠層析純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.52 (s, 1H), 8.93 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.88 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.32 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.08 (dt, J =7.6, 1.3 Hz, 1H), 4.69 (q, J =6.9 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.40 (tt, J =8.2, 6.3, 4.0 Hz, 1H), 1.67 (d, J =7.0 Hz, 2H), 1.23 - 1.11 (m, 4H)；LCMS: C ₁₉H ₂₀N ₆OS要求值：380，實驗值：m/z = 381 [M+H] ⁺。實例 77： N -[3-[(1 S)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺 (77)

遵循一般程序2，獲得無色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.66 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.87 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J =8.2, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.09 (dt, J =7.7, 1.4 Hz, 1H), 4.71 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.68 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₇H ₁₅F ₃N ₆OS要求值：408，實驗值：m/z = 409 [M+H] ⁺。實例 78： 4- 氯 - N-[3-[(1 S)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ]-1 H- 吲哚 -2- 甲醯胺 (78)

步驟 1：合成 4- 氯 -1 H- 吲哚 -2- 羰基氟化物：在室溫下向4-氯-1 H-吲哚-2-甲酸(0.15 g，0.77 mmol，1當量.)、三聚氰氟(0.070 mL，0.81 mmol，1.1當量)及二氯甲烷(1.0 mL)之懸浮液中一次性添加吡啶(0.06 mL，0.81 mmol，1.1當量)且維持1 h。將混合物倒入冰水(10 mL)及二氯甲烷(10 mL)中，接著經由聚丙烯熔塊過濾。分離各相且用二氯甲烷 (2×5 mL)萃取水層。合併之有機相用鹽水(1×5 mL)洗滌，乾燥，過濾且濃縮為茶色固體，其不經純化即使用。

步驟 2：合成 78 ：向 A - a(0.03 g，0.12 mmol，1當量)、4-氯-1H-吲哚-2-羰基氟化物(0.03 g，0.13 mmol，1.1當量)及 N , N-二甲基甲醯胺(0.3 mL)之溶液中一次性添加吡啶(0.05 mL，0.58 mmol，5當量)。將溶液維持於室溫下24 h，接著藉由HPLC純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(44 mg)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.12 (d, J =2.4 Hz, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.56 (dd, J =2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (dt, J =8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.17 (dd, J =7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.04 (dt, J =7.6, 1.4 Hz, 1H), 4.69 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.68 (d, J =7.0 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₀H ₁₈ClN ₅OS要求值：411，實驗值：m/z = 412 [M+H] ⁺。實例 79： (S) -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-3-( 三氟甲氧基 ) 苯甲醯胺 (79)

遵循實例56，得到化合物 79(28 mg，73%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.39 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.01 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.29 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 1H), 4.66 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 1.64 (d, J =7.0 Hz, 2H)。LCMS: C ₁₉H ₁₇F ₃N ₄O ₂S要求值：422.4，實驗值：m/z 423.4 [M+H] ⁺。實例 80： (S) -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-6-( 甲基磺醯基 ) 吡啶甲醯胺 (80)

遵循實例56，得到化合物 80(19 mg，46%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.52 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 - 8.34 (m, 2H), 8.27 (dd, J =7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.33 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 4.69 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 1.66 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₈H ₁₉N ₅O ₃S ₂要求值：417.5，實驗值：m/z 418.4 [M+H] ⁺。實例 81： (S) -6-(1,1- 二氟乙基 )-N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (81)

遵循實例108，使用 A - a獲得化合物 81(30 mg，77%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.37 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.29 - 8.16 (m, 2H), 7.97 (dd, J =6.8, 2.1 Hz, 1H), 7.85 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J =8.1, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.07 (dt, J =7.6, 1.3 Hz, 1H), 4.69 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.21 (t, J =19.5 Hz, 3H), 1.67 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₉H ₁₉F ₂N ₅OS要求值：403.5，實驗值：m/z 404.4 [M+H] ⁺。實例 82： (S) -6- 甲基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺 (82)

遵循實例108，使用 A - a獲得化合物 82。產率：42 mg (83%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.52 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.90 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J =8.2, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.04 (dt, J =7.8, 1.3 Hz, 1H), 4.67 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.66 (d, J =6.9 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₇H ₁₈N ₆OS要求值：354.4，實驗值：m/z 355.4 [M+H] ⁺。實例 83： (S) -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 喹啉 -2- 甲醯胺 (83)

遵循實例108，使用 A - a獲得化合物 83(33 mg，85%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.89 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.46 (dd, J =8.6, 1.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J =8.6 Hz, 1H), 8.10 (ddd, J =8.3, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.34 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.08 (dt, J =7.8, 1.3 Hz, 1H), 4.70 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.68 (d, J =6.9 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₂H ₁₈F ₃N ₅OS要求值：457.5，實驗值：m/z 458.4 [M+H] ⁺。實例 84： (S) -4-(3- 羥基氧雜環丁 -3- 基 )-N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (84)

步驟 1 ： 4-(3- 羥基氧雜環丁 -3- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸。在氬氣氛圍下在-78℃下，將n-BuLi (2.5 M己烷，0.33 mL，0.81 mmol，2.2當量)添加至含有4-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(0.1 g，0.3700 mmol，1當量)之THF (3 mL)溶液。在5 min之後，將氧雜環丁-3-酮(0.06 mL，0.81 mmol，2.2當量)添加至溶液且將混合物在-78℃下攪拌1 h。溶液接著用1 N鹽酸溶液淬滅且用EtOAc分配，乾燥，且濃縮至乾燥。此物質不經純化即使用。步驟 2 ：合成 84:遵循 一般程序 2，使用三甲胺替代N-乙基-N-異丙基丙-2-胺，獲得 84(4.5 mg，2.5%)。 ¹H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 9.71 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.26 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J =8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J =7.2 Hz, 2H), 4.86 - 4.78 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 1.86 (d, J =7.1 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₁H ₂₀F ₃N ₅O ₃S要求值：479.1，實驗值：m/z = 480.4 [M+H] ⁺。實例 85： 4-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-N-[3-[(1S)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (85)

步驟 1 ： 4-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸。在氬氣氛圍下在-78℃下，將n-BuLi (2.5 M於己烷中，0.33 mL，0.81 mmol，2.2當量)添加至含有4-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(0.1 g，0.37 mmol，1當量)之THF (3 mL)溶液。在5 min之後，將丙酮(0.11 mL，1.48 mmol，4當量)添加至溶液且將混合物在-78℃下攪拌1 h。溶液接著用1 N鹽酸溶液淬滅且用EtOAc分配，乾燥，且濃縮至乾燥。此物質不經純化即使用。

步驟 2 ：合成 85 ：遵循實例84，步驟2，獲得化合物 85(7.1 mg，產率3.5%)。 ¹H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ 9.77 (s, 1H), 8.51 (d, J =9.2 Hz, 2H), 8.07 (d, J =1.4 Hz, 1H), 7.76 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J =8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J =7.6 Hz, 1H), 4.83 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.84 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.66 (s, 6H)。LCMS: C ₂₁H ₂₂F ₃N ₅O ₂S要求值：465.1，實驗值：m/z = 466.4 [M+H] ⁺。實例 86： 4-(2- 羥乙基磺醯基胺基 )-N-[3-[(1S)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (86)

根據本文揭示之程序獲得化合物 86(5 mg，29%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.76 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, J =5.5 Hz, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.73 (dd, J =7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J =5.5, 2.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J =7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J =7.7 Hz, 1H), 4.60 (q, J =7.0 Hz, 2H), 3.72 (t, J =6.2 Hz, 2H), 3.39 (d, J =12.3 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.59 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₉H ₂₂N ₆O ₄S ₂要求值：462.5，實驗值：m/z = 463.4 [M+H] ⁺。實例 87： 6-( 氟甲基 )-N-[3-[(1S)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (87)

向 A - a(60 mg，0.26 mmol，1當量)及6-(氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(0.13 g，0.77 mmol，3當量)於四氫呋喃(2.5 mL)中之攪拌溶液中添加三甲基鋁(0.38 mL，0.77 mmol，3當量)。使混合物在回流下攪拌2 h且接著冷卻至室溫。反應物用四水合酒石酸鉀鈉淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由HPLC純化殘餘物，獲得化合物 87(10 mg，11%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.21 - 8.10 (m, 2H), 7.90 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.31 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.05 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.69 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.67 (d, J =6.9 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₈H ₁₈FN ₅OS要求值：371.4，實驗值：m/z = 372.2 [M+H] ⁺。實例 88： N -[3-[(1S)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ]-1,3- 苯并噻唑 -4- 甲醯胺 (88)

遵循一般程序2，獲得 88(95 mg，94%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.60 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.37 (d, J =7.5 Hz, 1H), 8.34 (dd, J =8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.83 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.33 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.08 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.72 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.68 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₉H ₁₇N ₅OS ₂要求值：395.5，實驗值：m/z = 396.2 [M+H] ⁺。實例 89 ： 6- 環丙基 -5-( 羥甲基 )-N-[3-[(1S)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (89)

步驟 1 ： 6- 環丙基 -5-( 羥甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 。向6-氯-5-甲醯基-吡啶-2-甲酸甲酯(500 mg，2.51 mmol，1當量)於甲醇(12 mL)中之攪拌溶液中添加硼氫化鈉(284 mg，7.52 mmol，3當量)。將混合物在室溫下攪拌約1 h。反應物用1 M鹽酸稀釋，接著為 一般處理程序 1。粗物質用於下一步驟中。

步驟 2 ： 6- 環丙基 -5-( 羥甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 。遵循實例 67 ，步驟 1，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(160 mg，0.770 mmol，31%)。

步驟 3 ：合成 89 。遵循一般程序2，獲得化合物 89(55 mg，52%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.89 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.80 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J =8.2, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.05 (dt, J =7.6, 1.3 Hz, 1H), 5.49 (t, J =5.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J =5.4 Hz, 2H), 4.69 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.22 (tt, J =8.1, 4.8 Hz, 1H), 1.67 (d, J =6.9 Hz, 3H), 1.27 (ddt, J =4.8, 3.4, 1.7 Hz, 2H), 1.01 (dp, J =6.8, 2.1, 1.7 Hz, 2H)。LCMS: C ₂₁H ₂₃N ₅O ₂S要求值：409.5 實驗值：m/z = 410.2 [M+H] ⁺。實例 90： 6- 乙氧基 -N-[3-[(1S)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (90)

遵循一般程序2，獲得化合物 90(62 mg，0.16 mmol，63%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.94 (dd, J =8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.83 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.31 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.06 (td, J =7.7, 7.1, 1.1 Hz, 2H), 4.69 (q, J =6.9 Hz, 1H), 4.55 (q, J =7.1 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.67 (d, J =7.0 Hz, 2H), 1.39 (t, J =7.1 Hz, 2H)。LCMS: C ₁₉H ₂₁N ₅O ₂S要求值：383.5 實驗值：m/z = 384.4 [M+H] ⁺。實例 91： 6- 環丙基 -5- 氟 -N-[3-[(1S)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (91)

步驟 1 ： 6- 環丙基 -5- 氟 - 吡啶 -2- 甲酸甲酯 。遵循實例 67 ，步驟 1，得到呈無色固體狀之標題化合物(250 mg，1.28 mmol，78%產率)。步驟 2 ： 6- 環丙基 -5- 氟 -N-[3-[(1S)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺

遵循 一般程序 2，得到化合物 91(70 mg，69%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.94 (dd, J =8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 2H), 7.71 (ddd, J =8.1, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.05 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.69 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 1.67 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.34 (ddt, J =5.0, 3.4, 1.8 Hz, 2H), 1.16 - 1.04 (m, 2H)。LCMS: C ₂₀H ₂₀FN ₅OS要求值：397.5 實驗值：m/z = 398.2 [M+H] ⁺。實例 92： 5- 氰基 -6- 環丙基 -N-[3-[(1S)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (92)

步驟 1: ： 5- 氰基 -6- 環丙基 - 吡啶 -2- 甲酸甲酯 。遵循實例 67 ，步驟 1，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.26 g，1.29 mmol，81%產率)。

步驟 2 ：合成 92 。遵循 一般程序 2，獲得化合物 92(78 mg，75%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.79 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.33 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.08 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.70 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 1.66 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.46 (ddt, J =4.7, 3.3, 1.9 Hz, 2H), 1.22 (dt, J =7.3, 3.7 Hz, 2H)。LCMS: C ₂₁H ₂₀N ₆OS要求值：404.5 實驗值：m/z = 405.4 [M+H] ⁺。實例 93 ： 6- 環丙基 -5- 甲氧基 -N-[3-[(1S)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (93)

步驟 1 ： 6- 環丙基 -5- 甲氧基 - 吡啶 -2- 甲酸甲酯 。遵循實例 67 ，步驟 1，得到呈無色固體狀之標題化合物(120 mg，0.58 mmol，65%產率)。

步驟 2 ：合成 93 。遵循 一般程序 2，獲得化合物 93(66 mg，0.16 mmol，63%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.90 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J =8.2, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.03 (dt, J =7.7, 1.4 Hz, 1H), 4.68 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 1.66 (d, J =6.9 Hz, 3H), 1.23 (tt, J =4.8, 1.6 Hz, 2H), 1.00 (dq, J =8.2, 3.6 Hz, 2H)。LCMS: C ₂₁H ₂₃N ₅O ₂S要求值：409.5 實驗值：m/z = 410.4 [M+H] ⁺。實例 94 ： N -(5-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 )-2-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (94)

根據本文揭示之程序獲得化合物 94(6.2 mg，39%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.39 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.49 - 8.38 (m, 2H), 8.36 (d, J =2.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J =7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (dq, J =8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J =8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.76 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 1.67 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₉H ₁₅F ₆N ₅O ₂S要求值：491.4，實驗值：m/z 492.4 [M+H] ⁺。實例 95： N-(2- 氟 -5-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (95)

根據本文揭示之程序獲得36%產率之化合物 95。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d4) δ 8.66 (s, 1H), 8.48 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.32 (td, J= 7.9, 0.7 Hz, 1H), 8.26 (dd, J= 7.3, 2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J= 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J= 10.4, 8.5 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J= 8.6, 4.9, 2.3 Hz, 1H), 4.75 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.77 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₈H ₁₅F ₄N ₅OS要求值：425.1，實驗值：m/z = 426.2 [M+H] ⁺。 (S) -N-(2- 氟 -5-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (95a) 及 (R) -N-(2- 氟 -5-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (95b)

使用對掌性製備型SFC對掌性離析 95。溶離份經合併且蒸發至乾燥。在乙腈/水中凍乾，得到呈灰白色粉末狀之標題化合物。

95a(較短滯留時間) LCMS: C ₁₈H ₁₅F ₄N ₅OS要求值：425，實驗值：m/z = 426 [M+H] ⁺。 95b(較長滯留時間) LCMS: C ₁₈H ₁₅F ₄N ₅OS要求值：425，實驗值：m/z = 426 [M+H] ⁺。實例 96 ： N-[2- 氟 -5-[1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ] 喹啉 -2- 甲醯胺 (96)

根據本文揭示之程序獲得化合物 96(35%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d4) δ 8.64 (s, 1H), 8.55 (dd, J =8.6, 0.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J =7.4, 2.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, J =8.5, 1.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J =8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J =8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J =8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J =10.6, 8.5 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J =8.5, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 4.76 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 1.78 (d, J =7.1 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₁H ₁₈FN ₅OS要求值：407.1，實驗值：m/z = 408 [M+H] ⁺。 (S) -N-(2- 氟 -5-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 喹啉 -2- 甲醯胺 (96a) 及 (R) -N-(2- 氟 -5-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 喹啉 -2- 甲醯胺 (96b)

使用對掌性製備型SFC對掌性離析 96。 96a(較短滯留時間) LCMS: C ₂₁H ₁₈FN ₅OS要求值：407，實驗值：m/z = 408 [M+H] ⁺。 96b(較長滯留時間) LCMS: C ₂₁H ₁₈FN ₅OS要求值：407，實驗值：m/z = 408 [M+H] ⁺。實例 97 ： N-(2- 甲氧基 -5-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 喹啉 -2- 甲醯胺 (97)

根據本文揭示之程序獲得呈灰白色固體狀之化合物 97(148 mg，23%)。(C ₂₂H ₂₁N ₅O ₂S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，420.1；實驗值，420.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.72 (s, 1H), 8.76 - 8.66 (m, 1H), 8.54 - 8.53 (m, 2H), 8.31 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.22 - 8.20 (m, 1H), 8.15 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.94 (m, 1H), 7.79 - 7.77 (m, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 4.71 (q, J =6.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.67 (d, J =7.2 Hz, 3H)。實例 98 ： (S) -N-(3-(1-((4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 異喹啉 -3- 甲醯胺 (98)

步驟 1 ：合成 (R) -1-(3- 胺基苯基 ) 乙 -1- 醇。向 ( R )-1-(3-硝基苯基)乙醇(7.0 g，41.9 mmol)於乙醇(120 mL)中之溶液中添加Fe粉(7.0 g，126.0 mmol)、氯化銨(13.3 g，251.0 mmol)及水(20 mL)。將混合物在80℃下攪拌16 h。經由矽藻土墊過濾混合物。真空濃縮濾液，得到粗固體，將其溶解於乙酸乙酯(100 mL)及甲醇(10 mL)中且攪拌10 min，且接著過濾。濃縮濾液，得到呈黃色油狀之 ( R )-1-(3-胺基苯基)乙-1-醇(6.1 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 2 ：合成 (R) -N-(3-(1- 羥乙基 ) 苯基 ) 異喹啉 -3- 甲醯胺 。使用 ( R )-1-(3-胺基苯基)乙-1-醇(6.1 g，40.0 mmol)及異喹啉-3-甲酸，遵循 一般程序 1 - G且在15℃下攪拌1.5 h，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(7.5 g，58%)。

步驟 3 ( 一般程序 4) ：合成 (S) -N-(3-(1-((4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 異喹啉 -3- 甲醯胺 。向0℃之 ( R )-N-(3-(1-羥乙基)苯基)異喹啉-3-甲醯胺(300 mg，1.00 mmol)、4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(124 mg，1.50 mmol)及三苯膦(404 mg，1.50 mmol)於THF (6 mL)中之攪拌溶液中添加0℃之偶氮二甲酸二異丙酯(311 mg，2.30 mmol)。在約20℃下攪拌溶液2 h。藉由添加20 mL水淬滅反應物。接著為 一般處理程序 1，得到殘餘物。使用標準急驟層析純化方法獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(100 mg，26%)。(C ₂₀H ₁₇N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，376.1；實驗值，376.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 14.08 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31- 8.29 (m, 2H), 8.08 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.98 - 7.83 (m, 3H), 7.33 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.18- 7.17 (m, 1H), 4.84 (q, J =6.8 Hz, 1H), 1.69 (d, J =6.8 Hz, 3H)。實例 99 ： (S) -N-(3-(1-((4- 環丙基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 異喹啉 -3- 甲醯胺 (99)

遵循 一般程序 4，獲得呈無色固體狀之化合物 99(89.7 mg，50%)。(C ₂₃H ₂₁N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，416.1；實驗值，416.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.79 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 - 8.25 (m, 2H), 8.09 (t, J =1.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 3H), 7.35 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J =7.6 Hz, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 1.75 (d, J =6.8 Hz, 3H), 1.00 - 0.90 (m, 4H)。實例 100： N -[3-[1-(1- 甲基咪唑 -2- 基 ) 硫基乙基 ] 苯基 ] 異喹啉 -3- 甲醯胺 (100)

根據本文揭示之程序獲得化合物 100(13 mg，23%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d4) δ 9.36 (t, J =0.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 8.13 (dd, J =8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.83 (ddd, J =8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J =8.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (ap s, 2H), 7.35 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.04 (dt, J =7.9, 1.3 Hz, 1H), 4.77 (t, J =7.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.82 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₂H ₂₀N ₄OS要求值：388.1，實驗值：m/z = 389 [M+H] ⁺。實例 101： N -[2- 氟 -5-[1-(1- 甲基咪唑 -2- 基 ) 硫基乙基 ] 苯基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (101)

步驟 1: N-(5- 乙醯基 -2- 氟 - 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺。在室溫下，將1-丙烷膦酸酐(0.35 mL，1.18 mmol)添加至1-(3-胺基-4-氟-苯基)乙酮(150 mg，0.98 mmol)、6-(三氟甲基)吡啶甲酸(231 mg，1.18 mmol)及4-甲基嗎啉(0.33 mL，2.94 mmol)之乙腈(2 mL)/DMF (1 mL)溶液中。在90 min之後，將反應物用EtOAc稀釋，用水洗滌，乾燥且濃縮。此物質不經純化即使用。

步驟 2 ： N-[2- 氟 -5-(1- 羥乙基 ) 苯基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 。在0℃下將硼氫化鈉(0.07 g，1.84 mmol)逐份添加至含有N-(5-乙醯基-2-氟-苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(300 mg，0.92 mmol)之甲醇(9 mL)溶液中。在0℃下攪拌30 min之後，用水淬滅反應物。混合物接著用EtOAc分配，用鹽水洗滌，乾燥且濃縮至乾燥。獲得274 mg奶黃色固體。該物質不經純化即使用。

步驟 3 ： N-[2- 氟 -5-[1-(1- 甲基咪唑 -2- 基 ) 硫基乙基 ] 苯基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 。在0℃下，將偶氮二甲酸二異丙酯(0.05 mL，0.24 mmol)逐滴添加至含有N-[2-氟-5-(1-羥乙基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(40 mg，0.12 mmol)、1-甲基咪唑-2-硫醇(27.8 mg，0.24 mmol)及三苯膦樹脂(97 mg，0.37 mmol)之THF溶液(1 mL)中。將反應物緩慢升溫至室溫且攪拌3 h之時段。隨後將反應物用水/乙酸乙酯分配、乾燥且濃縮。藉由HPLC純化所得殘餘物，獲得標題化合物(1.5 mg)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d4) δ 8.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 10.5, 8.5 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 8.7, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 4.74 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.77 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₉H ₁₆F ₄N ₄OS要求值：424.1，實驗值：m/z = 425 [M+H] ⁺。實例 102： (R)-N-(4-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (102a) 及 (S)-N-(4-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (102b)

遵循 一般程序 1 - G，獲得 102a及 102b。

102a ：(C ₁₇H ₁₅F ₃N ₆OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，409.4；實驗值，409.3。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.27 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 - 8.41 (m, 2H), 8.34 (d, J =5.1 Hz, 1H), 8.27 - 8.24 (m, 2H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 4.77 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.69 (d, J =6.9 Hz, 3H)。

102b ：(C ₁₇H ₁₅F ₃N ₆OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，409.4；實驗值，409.3。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.27 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 - 8.35 (m, 2H), 8.34 (d, J =5.1 Hz, 1H), 8.27 - 8.24 (m, 2H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 4.76 (t, J=6.9Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.69 (d, J =6.9 Hz, 3H)。實例 103： (S) -4- 甲基 -N-(4-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (103)

將 C - 1(0.058 g，0.215 mmol)於THF (0.36 mL)中之懸浮液冷卻至0℃且用三甲基鋁溶液(2 M於甲苯中，0.59 mL，1.2 mmol)逐滴處理。添加完成後，在室溫下攪拌溶液15 min。將混合物逐滴添加至4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(0.047 g，0.22 mmol)於THF (0.36 mL)中之溶液中。在40℃下攪拌溶液16 h。反應物用羅謝爾鹽飽和水溶液淬滅且攪拌1 h。接著為 一般處理程序 1。使用標準急驟層析純化方法獲得化合物 103。產率：0.025 g (27.9%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.55 (d, J =1.5 Hz, 1H), 8.36 - 8.30 (m, 2H), 8.24 (d, J =1.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J =1.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J =5.2, 1.7 Hz, 1H), 4.77 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.69 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₈H ₁₇F ₃N ₆S要求值：422，實驗值：m/z = 423 [M+H] ⁺。實例 104： (S) -4- 環丙基 - N-(4-(1-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (104)

遵循實例103，獲得 104(0.0112 g，12%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.23 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.33 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J =1.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J =5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.77 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.33 (tt, J =8.4, 4.9 Hz, 1H), 1.68 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.29 - 1.18 (m, 2H), 1.11 - 1.04 (m, 2H)。LCMS: C ₂₀H ₁₉F ₃N ₆OS要求值：448.1，實驗值：m/z = 449.2 [M+H] ⁺。實例 105： (S) -4- 氯 - N-(4-(1-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (105)

遵循實例 103，獲得 105(0.072 g，44%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.29 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (d, J =1.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J =1.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J =5.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J =1.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J =5.2, 1.7 Hz, 1H), 4.77 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.68 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₇H ₁₄ClF ₃N ₆OS要求值：442.1，實驗值：m/z = 443 [M+H] ⁺。實例 106： (S) -5- 氯 - N-(4-(1-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (106)

遵循實例 108，獲得呈無色固體狀之 106(23 mg，24%)。(C ₁₇H ₁₄ClF ₃N ₆OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，443.1；實驗值，443.5。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.22 (s, 1H), 8.56 - 8.53 (m, 2H), 8.43 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.68 (d, J =7.2 Hz, 3H)。實例 107： (S) -8- 氟 - N-(4-(1-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 喹啉 -2- 甲醯胺 (107)

遵循實例 108，獲得 107。產率：19 mg (50%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.54 (s, 1H), 8.78 (dd, J =8.7, 1.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.38 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.34 (dd, J =5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 - 8.29 (m, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.17 (dd, J =5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.77 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.69 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₀H ₁₇FN ₆OS要求值：408.5，實驗值：m/z 409.4 [M+H] ⁺。實例 108： (S) - N-(4-(1-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 )-5,6,7,8- 四氫喹啉 -2- 甲醯胺 (108)

在環境溫度下，將 C - 1·HCl (21 mg，0.076 mmol)、5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲酸(17 mg，0.097 mmol)及HATU (37 mg，0.098 mmol)溶解於 N , N-二甲基甲醯胺(0.2 mL)中。添加 N , N-二異丙基乙胺(41 µL，0.24 mmol)且在55℃下攪拌反應物1 h。在減壓下移除二甲基甲醯胺且藉由急驟管柱層析純化粗反應混合物，得到標題化合物(28 mg，91%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.38 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.28 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J =5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.73 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.95 (t, J =6.4 Hz, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 2.80 (t, J =6.3 Hz, 1H), 1.93 - 1.69 (m, 4H), 1.66 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₀H ₂₂N ₆OS要求值：394.2，實驗值：m/z 395.4 [M+H] ⁺。實例 109： (S) - N-(4-(1-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 )-5,6,7,8- 四氫異喹啉 -3- 甲醯胺 (109)

遵循實例108，獲得產率為22 mg (70%)之 109。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.37 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.28 (dd, J =5.1, 0.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.12 (dd, J =5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.74 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.93 - 2.80 (m, 4H), 1.82 - 1.71 (m, 4H), 1.66 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₀H ₂₂N ₆OS要求值：394.2，實驗值：m/z 395.4 [M+H] ⁺。實例 110： (S) -6-(1,1- 二氟乙基 )- N-(4-(1-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡啶甲醯胺 (110)

遵循實例108，獲得呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。產率：17 mg (42%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.40 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 - 8.27 (m, 3H), 8.25 (d, J =1.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J =7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J =5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.77 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.14 (t, J =19.3 Hz, 3H), 1.68 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₈H ₁₈F ₂N ₆OS要求值：404.1，實驗值：m/z 405.4 [M+H] ⁺。實例 111： (S) - N-(4-(1-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 喹啉 -2- 甲醯胺 (111)

遵循實例 108，獲得呈三氟乙酸鹽形式之 111。產率：15 mg (30%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.66 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (dd, J =8.5, 1.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J =5.1 Hz, 1H), 8.31 - 8.28 (m, 1H), 8.24 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.10 (ddd, J =8.3, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 8.01 (ddd, J =8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J =5.1, 1.6 Hz, 1H), 4.78 (q, J =7.1 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.69 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₁H ₁₇F ₃N ₆OS要求值：458.1，實驗值：m/z 459.4 [M+H] ⁺。實例 112： (S) - N-(4-(1-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 喹啉 -2- 甲醯胺 (112)

遵循實例 108且在20℃下攪拌1.5 h，獲得呈淡黃色固體狀之 112。(C ₂₀H ₁₈N ₆OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，391.1；實驗值，391.1。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.67 (s, 1H), 8.71 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.36 - 8.32 (m, 4H), 8.17 - 8.16 (m, 1H), 7.97 - 7.95 (m, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 4.78 (q, J =7.2 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 1.70 (d, J =7.2 Hz, 3H)。實例 113： (S) -6- 環丙基 -5- 甲基 - N-(4-(1-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡啶甲醯胺 (113)

向 C - 1·HCl (100 mg，0.37 mmol)及6-環丙基-5-甲基吡啶甲酸(98 mg，0.55 mmol)於吡啶(1 mL)及EtOAc (1 mL)中之攪拌溶液中添加丙基膦酸酐(396 mg，50% w/w於EtOAc中，0.72 mmol)。在60℃下攪拌溶液3 h。藉由添加水(10 mL)來淬滅反應物。接著為 一般處理程序 1。使用標準HPLC純化方法獲得呈無色固體狀之化合物 113(23.4 mg，11%)。(C ₂₀H ₂₂N ₆OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，395.1；實驗值，395.0。 ¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.48 (s, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 2H), 7.92 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 4.75 (q, J =7.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 1.79 (d, J =7.2 Hz, 3H), 1.26 - 1.21 (m, 2H), 1.19 - 1.08 (m, 2H)。實例 114： (S) -5- 氯 - N-(4-(1-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (114)

遵循實例 108，得到呈無色固體狀之化合物 114(13.2 mg，7%)。(C ₁₇H ₁₄ClF ₃N ₆OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，443.1；實驗值，443.1。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.39 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.34 - 8.32 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 4.80 - 4.73 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.67 (d, J =6.9 Hz, 3H)。實例 115： (S) - N-(4-(1-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯并 [d] 異噁唑 -3- 甲醯胺 (115)

遵循 一般程序 1 - G，使用 C - 1得到標題化合物。產率：7.5 mg (10%)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.72 (d, J =3.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J =5.3, 0.8 Hz, 1H), 8.26 (dt, J =8.0, 1.1 Hz, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.53 (ddd, J =7.9, 6.9, 0.9 Hz, 1H), 7.27 (dt, J =5.4, 1.4 Hz, 1H), 4.84 (q, J =7.1 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.80 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₈H ₁₆N ₆O ₂S要求值：380.1，實驗值：m/z = 381.1 [M+H] ⁺。實例 116： N -[4-[(1 S)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ]-2- 吡啶基 ]-3-( 五氟 - λ ⁶ - 硫基 ) 苯甲醯胺 ( 116) 遵循 一般程序 1 - G，將反應混合物在室溫下維持7天，獲得呈無色固體狀之標題化合物(26 mg，41%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.35 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.50 (t, J =2.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.33 - 8.27 (m, 1H), 8.22 - 8.10 (m, 2H), 7.79 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J =5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.77 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.68 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₇H ₁₆F ₅N ₅OS ₂要求值：465.1，實驗值：m/z = 466 [M+H] ⁺。實例 117： 6- 環丙基 - N-[4-[(1 S)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ]-2- 吡啶基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (117)

遵循 一般程序 1 - G，獲得呈無色固體狀之標題化合物(8 mg，15%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.39 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.33 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.18 (dd, J =5.2, 1.7 Hz, 1H), 4.78 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.27 (tt, J =7.8, 5.0 Hz, 1H), 1.68 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.12 - 1.03 (m, 4H)。LCMS: C ₁₉H ₂₀N ₆OS要求值：380.1，實驗值：m/z = 381 [M+H] ⁺。實例 118： N -[4-[(1 S)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ]-2- 吡啶基 ]-2-( 三氟甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺 (118)

遵循 一般程序 1 - G ，獲得呈無色固體狀之標題化合物(4 mg，7%)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄) δ 9.50 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.46 - 8.39 (m, 1H), 8.19 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J =6.4, 1.8 Hz, 1H), 5.12 (q, J =7.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.88 (d, J =7.2 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₅H ₁₃F ₃N ₆OS ₂要求值：414.1，實驗值：m/z = 415 [M+H] ⁺。實例 119： 4- 溴 - N-[4-[(1 S)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ]-2- 吡啶基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (119)

在0℃下向 C - 1·HCl (0.2 g，0.72 mmol，1當量)於THF (2.0 mL)中之懸浮液中逐滴添加三甲基鋁(1.2 mL，2.0 M於己烷中，2.4 mmol，3.3當量)。攪拌混合物直至產生澄清溶液(約40 min)。接著將此溶液逐滴添加至4-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(0.21 g，0.75 mmol，1.1當量)及THF(2 mL)之溶液中。在40℃下加熱混合物18 h。接著將溶液逐滴添加至羅謝爾鹽飽和水溶液(3.0 mL)，添加EtOAc (5 mL)且攪拌混合物直至產生兩種透明相。分離各相，且用EtOAc (2×5 mL)萃取水相。合併之有機相經乾燥且過濾。使用標準急驟層析純化方法獲得呈無色固體狀之化合物 119(80 mg，23%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.27 (s, 1H), 8.59 (q, J =1.7 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (dd, J =5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 1H), 7.18 (dd, J =5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.76 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.67 (d, J =7.0 Hz, 3H)；LCMS: C ₁₇H ₁₄BrF ₃N ₆OS要求值：486.0，實驗值：m/z = 486 [M+H] ⁺。實例 120 ： N -[4-[(1 S)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ]-2- 吡啶基 ]-4-( 三氟甲基 )-1 H- 吲哚 -2- 甲醯胺 (120)

遵循實例 119，獲得呈無色固體狀之標題化合物(17 mg，7%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.30 (d, J =2.1 Hz, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.34 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J =1.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.41 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J =5.2, 1.7 Hz, 1H), 4.74 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.68 (d, J =7.0 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₀H ₁₇F ₃N ₆OS要求值：446.1，實驗值：m/z = 447 [M+H] ⁺。實例 121 ： N -[4-[(1 S)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ]-2- 吡啶基 ]-1,3- 苯并噻唑 -2- 甲醯胺 (121)

根據本文揭示之程序獲得呈無色固體狀之化合物 121(18 mg)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.48 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.40 - 8.33 (m, 1H), 8.33 - 8.27 (m, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 1H), 8.13 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.20 (dd, J =5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.77 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.68 (d, J =7.0 Hz, 3H)；LCMS: C ₁₈H ₁₆N ₆OS ₂要求值：396.1，實驗值：m/z = 397 [M+H] ⁺。實例 122： (S) - N-(4-(1-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 )-6-( 三氟甲氧基 ) 吡啶甲醯胺 (122)

在環境溫度下將 C - 1·HCl (21 mg，0.077 mmol)溶解於EtOAc (0.2 mL)及 N , N-二甲基甲醯胺(0.2 mL)混合物中。添加6-(三氟甲氧基)吡啶甲酸(19 mg，0.092 mmol)，接著添加丙基膦酸酐於乙酸乙酯(0.1 mL，1.47 M)及吡啶(35 µL，0.44mmol)中之溶液。在環境溫度下攪拌2 h且在55℃下攪拌隔夜之後，添加HATU (32 mg，0.085 mmol)及 N , N-二異丙基乙胺(35 µL，0.20 mmol)且另外在55℃下攪拌反應物。在幾個小時之後，將反應物冷卻至環境溫度且攪拌2天。用DCM稀釋反應物且添加1 N鹽酸。分離各層且用氯仿:異丙醇(2:1)混合物萃取水層兩次。合併之有機層經乾燥且濃縮。在急驟管柱層析上純化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。產率：7.8 mg (20%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.96 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.39 - 8.29 (m, 2H), 8.26 - 8.17 (m, 2H), 7.65 (dd, J =8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J =5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.75 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.66 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₇H ₁₅F ₃N ₆O ₂S要求值：424.1，實驗值：m/z 425.4 [M+H] ⁺。實例 123： (S) -6- 乙基 - N -(4-(1-((4- 甲基 -4 H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡啶甲醯胺 (123)

根據本文揭示之程序獲得呈三氟乙酸鹽形式之化合物 123。產率：6.6 mg (18%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.47 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30 (d, J =5.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J =1.5 Hz, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 2H), 7.61 (dd, J =5.8, 3.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J =5.2, 1.7 Hz, 1H), 4.74 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.90 (q, J =7.6 Hz, 2H), 1.67 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.31 (t, J =7.6 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₈H ₂₀N ₆OS要求值：368.1，實驗值：m/z 369.4 [M+H] ⁺。實例 124： 6- 氯 - N -[4-[(1 S )-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ]-2- 吡啶基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (124)

遵循實例 117，獲得呈無色固體狀之化合物 124(10 mg，0.03 mmol，25%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.74 (s, 1H), 8.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.28 - 8.19 (m, 2H), 8.07 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 5.6, 1.7 Hz, 1H), 4.83 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.80 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₆H ₁₅ClN ₆OS要求值：374.1，實驗值：m/z = 375.1 [M+H] ⁺ 實例 125： (S) -5- 氯 -6- 甲氧基 - N -(4-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡啶甲醯胺 (125)

遵循實例 122，獲得化合物 125(7.8 mg，23%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.24 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.31 (dd, J =5.1, 0.7 Hz, 1H), 8.25 - 8.20 (m, 1H), 8.16 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J =5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.74 (q, J =7.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.66 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₇H ₁₇ClN ₆O ₂S要求值：404.1，實驗值：m/z 405.3 [M+H] ⁺。實例 126： 4-[(3 S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ]- N-[4-[(1 S)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ]-2- 吡啶基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (126)

根據本文揭示之程序獲得呈無色固體狀之化合物 126(19 mg，45%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.25 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.31 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.25 (t, J =1.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (dd, J =5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.76 (q, J =7.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.33 (d, J =11.0 Hz, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.68 (d, J =7.0 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₁H ₂₂F ₃N ₇O ₂S要求值：493.2，實驗值：m/z = 494 [M+H] ⁺。實例 127： N -[5-[1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ]-3- 吡啶基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (127)

根據本文揭示之程序獲得化合物 127(105 mg，0.26 mmol，36%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.69 (s, 1H), 8.96 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.40 (dt, J =15.5, 7.8 Hz, 2H), 8.34 - 8.13 (m, 3H), 4.79 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.70 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₇H ₁₅F ₃N ₆OS要求值：408.1 實驗值：m/z = 409.2 [M+H] ⁺ 實例 128： (S)-N -(4-(1-((4- 甲基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 喹啉 -2- 甲醯胺 (128a) 及 (R) - N-(4-(1-((4- 甲基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 喹啉 -2- 甲醯胺 (128b)

根據本文揭示之程序獲得化合物 128b(33.1 mg，39%)及 128a(34.3 mg，40%)。

128b ：(C ₂₁H ₁₉N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，390.1，實驗值，390.0。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.79 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.70 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 4H), 8.16 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.58 (d, J =7.2 Hz, 3H)。

128a ：(C ₂₁H ₁₉N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，390.1，實驗值，390.0。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.79 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.70 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 4H), 8.16 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.58 (d, J =7.2 Hz, 3H)。實例 129： N -(4-(1-((1,4- 二甲基 -1 H- 咪唑 -2- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 喹啉 -2- 甲醯胺 (129)

根據本文揭示之程序獲得呈黃色固體狀之化合物 129(150 mg，64%)。(C ₂₂H ₂₁N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，404.2；實驗值，404.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.63 (s, 1H), 8.71 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.32 - 8.27 (m, 4H), 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.94 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.79 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.09 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.56 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.63 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。實例 130： (S) - N-(2- 甲基 -5-(1-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯并 [d] 噁唑 -7- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (130a) 及 (R) - N-(2- 甲基 -5-(1-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯并 [d] 噁唑 -7- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (130b)

遵循 一般程序 1 - G，使用 B - 1獲得呈黃色固體狀之 N-(2-甲基-5-[1-[(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)硫基]乙基]-1,3-苯并噁唑-7-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(90 mg，40%)。藉由對掌性製備型HPLC分離外消旋產物，獲得呈淡黃色固體狀之具有較短滯留時間之 130a(20.6 mg)及呈淡黃色固體狀之具有較長滯留時間之 130b(25.0 mg)。

130a ：(C ₂₀H ₁₇F ₃N ₆O ₂S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，463.1；實驗值，463.1。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.65 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 - 8.37 (m, 2H), 8.25 - 8.22 (m, 1H), 7.73 (d, J =1.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J =1.2 Hz, 1H), 4.80 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.68 (d, J =6.9 Hz, 3H)。

130b ：(C ₂₀H ₁₇F ₃N ₆O ₂S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，463.1；實驗值，463.1。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.65 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 - 8.37 (m, 2H), 8.25 - 8.22 (m, 1H), 7.73 (d, J =1.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J =1.2 Hz, 1H), 4.80 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.68 (d, J =6.9 Hz, 3H)。實例 131： N -(1- 羥基 -1- 甲基 -6-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基硫代 ) 乙基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -4- 基 ) 喹啉 -2- 甲醯胺 (131)

根據本文揭示之程序獲得呈無色固體狀之化合物 131(83.7 mg，6%)。(C ₂₅H ₂₅N ₅O ₂S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，460.2；實驗值，460.0。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.43 (s, 1H), 8.68 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J =3.3 Hz, 1H), 8.29 - 8.22 (m, 2H), 8.15 (d, J =8.1 Hz, 1H), 8.00 - 7.88 (m, 2H), 7.79 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 5.13 (d, J =4.5 Hz, 1H), 4.77 - 4.67 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.06 - 2.82 (m, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.69 (d, J =6.9 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H)。實例 132： N -(3-( 羥甲基 )-5-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 喹啉 -2- 甲醯胺 (132)

根據本文揭示之程序獲得呈黃色固體狀之化合物 132(200 mg，64%)。(C ₂₂H ₂₁N ₅O ₂S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，420.1；實驗值，420.0。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.75 (s, 1H), 8.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.29 - 8.24 (m, 2H), 8.14 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.80 - 7.5 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.31 - 5.28 (m, 1H), 4.73 - 4.66 (m, 1H), 4.51 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.68 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。實例 133 ： N -[3-[2- 甲氧基 -1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (133)

根據本文揭示之程序獲得49%產率之化合物 133。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄) δ 10.23 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.33 - 8.25 (m, 1H), 8.05 (dd, J =7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.81 (dt, J =3.1, 1.9 Hz, 1H), 7.70 (dtd, J =8.1, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.11 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.78 (t, J =6.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.36 (s, 3H)。LCMS: C ₁₉H ₁₈F ₃N ₅O ₂S要求值：437.1，實驗值：m/z 438.2 (M+H)。實例 134 ： N -[3-[1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 丁 -3- 烯基 ] 苯基 ] 喹啉 -2- 甲醯胺 ( 134)

根據本文揭示之程序獲得35%產率之化合物 134。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d4) δ 8.71 (s, 1H), 8.52 (dd, J =8.5, 0.9 Hz, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 2H), 8.03 (dd, J =8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.33 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 5.80 (ddt, J =17.1, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 5.17 (dd, J =17.1, 1.6 Hz, 1H), 5.10 - 5.04 (m, 1H), 4.65 (t, J =7.7 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.95 - 2.88 (m, 2H)。LCMS: C ₂₃H ₂₁N ₅OS要求值：415.2，實驗值：m/z 416.3 (M+H)。實例 135 ： N -[3-[1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 丁 -3- 烯基 ] 苯基 ] 異喹啉 -3- 甲醯胺 (135)

根據本文揭示之程序獲得24%產率之化合物 135。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d4) δ 9.36 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.22 (dd, J =8.1, 1.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.77 (m, 4H), 7.69 (ddd, J =8.1, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.04 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.80 (ddt, J =17.1, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 5.17 (dd, J =17.1, 1.7 Hz, 1H), 5.07 (dd, J =10.2, 1.7 Hz, 1H), 4.65 (t, J =7.6 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.94 - 2.86 (m, 2H)。LCMS: C ₂₃H ₂₁N ₅OS要求值：415.15，實驗值：m/z 416 (M+H)。實例 136： N -[3-[1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 丙基 ] 苯基 ] 喹啉 -2- 甲醯胺 (136)

根據本文揭示之程序獲得60%產率之化合物136。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.51 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J =8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.34 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.06 (dt, J =7.8, 1.1 Hz, 1H), 4.53 (dd, J =8.7, 6.7 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 1.04 (t, J =7.3 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₂H ₂₁N ₅OS要求值：403.2，實驗值：m/z 404.3 (M+H)。實例 137： N -[3-[1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 丙基 ] 苯基 ] 異喹啉 -3- 甲醯胺 (137)

根據本文揭示之程序獲得63%產率之化合物 137。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d4) δ 9.36 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.21 (dd, J =8.2, 1.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J =8.2, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.68 (ddd, J =8.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 4.54 (dd, J =8.6, 6.6 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.04 (t, J =7.3 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₂H ₂₁N ₅OS要求值：403.2，實驗值：m/z 404.3 (M+H)。實例 138： (S) -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-4-( 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吡啶甲醯胺 (138)

步驟 1 ：合成 (S) -2-((3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 ) 異菸鹼酸第三丁酯 。遵循 一般程序 2，在0℃下在氮氣下添加試劑，獲得呈無色油狀之標題化合物(1.2 g，64%)。

步驟 2 ：合成 (S) -2-((3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 ) 異菸鹼酸 。向 ( S )-2-((3-(1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙基)苯基)胺甲醯基)異菸鹼酸酯(1.2 g，2.73 mmol)於三氟乙酸(3 mL)及二氯甲烷(6mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物2 h，接著濃縮，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(1.3 g，粗物質)，其不經純化即使用。

步驟 3 ( 一般程序 5)：合成 138。將 ( S )-2-((3-(1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙基)苯基)胺甲醯基)異菸鹼酸(60 mg，0.15 mmol)、吡咯啶(14 mg，0.20 mmol)、HATU (114 mg，0.23 mmol)及 N , N-二異丙基乙胺(60 mg，0.45 mmol)於 N , N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌3 h。藉由添加水(20 mL)稀釋混合物。接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由逆相急驟管柱層析純化，獲得呈無色固體狀之 138(26.7 mg，38%)。(C ₂₂H ₂₄N ₆O ₂S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，437.2；實驗值，437.2。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.68 (s, 1H), 8.83 - 8.81 (m,1H), 8.52 (s, 1H), 8.16 - 8.15 (m,1H), 7.94 (t, J =1.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.28 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.05 - 7.02 (m,1H), 4.66 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.49 (t, J =6.6 Hz, 2H), 3.43 - 3.41 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.89 - 1.85 (m, 4H), 1.64 (d, J =6.9 Hz, 3H)。實例 139： 4-( (R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 羰基 )-N-(3-( (S)-1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (139)

遵循 一般程序 5，獲得呈灰白色固體狀之 139(5.8 mg，8%)。(C ₂₂H ₂₄N ₆O ₃S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，453.2；實驗值，453.1。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.72 (s, 1H),.8.84 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.17 - 8.16 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.30 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.67 (q, J =6.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 3H), 3.46 - 3.39 (m, 4H), 3.18 - 3.15 (m, 1H), 2.34 - 1.98 (m, 2H), 1.67 (d, J =7.2 Hz, 3H)。實例 140： 4-[[(3 S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ] 羰基 ]-N-[3-[(1 S)-1-[(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (140)

遵循 一般程序 5，獲得呈淡黃色固體狀之 140(5.5 mg，8%)。(C ₂₂H ₂₄N ₆O ₃S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，453.2；實驗值，452.9。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.70 (s, 1H), 8.82 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.15 - 8.13 (m, 1H), 7.94 (t, J =1.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.70 (m, 2H), 7.30 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.65 (q, J =6.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 3.63 - 3.15 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.64 (d, J =6.9 Hz, 3H)。實例 141： 4-( (R)-3- 甲氧基 吡咯啶 -1- 羰基 )-N-(3-( (S)-1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (141)

遵循 一般程序 5，獲得呈無色固體狀之 141(19.9 mg，33%)。(C ₂₃H ₂₆N ₆O ₃S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，467.1；實驗值，467.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.70 (s, 1H), 8.84 - 8.83 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.16 - 8.14 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 - 7.66 (m, 2H), 7.30 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.05 - 7.03 (m, 1H), 4.67 (q, J =7.2 Hz, 1H), 4.13 - 3.84 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.56 - 3.39 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.16 - 1.90 (m, 2H), 1.66 (d, J =7.2 Hz, 3H)。實例 142： N-(3-( (S)-1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-4-( (R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 羰基 ) 吡啶甲醯胺 (142)

遵循 一般程序 5，獲得呈無色固體狀之 142(12.0 mg，10%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.71 (s, 1H), 8.83 - 8.81 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.13 (br, 1H), 7.97 (br, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 2H), 7.30 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.67 (q, J =6.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.18 (m, 1H), 3.57 - 3.38 (m, 5H), 2.11 - 2.08 (m, 1H), 2.01 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.52 (m, 5H), 1.32 - 1.29 (m, 2H), 0.87 (d, J =6.3 Hz, 1H)。(C ₂₃H ₂₆N ₆O ₂S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，451.2；實驗值，451.2。實例 143： (S) -4-( 氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (143)

遵循 一般程序 5，獲得呈無色固體狀之 143(13.6 mg，25%)。(C ₂₁H ₂₂N ₆O ₂S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，423.1；實驗值，423.1。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.69 (s, 1H), 8.84 - 8.82 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.23 - 8.21 (m, 1H), 7.95 (t, J =1.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 2H), 7.28 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 4.65 (q, J =6.9 Hz, 1H), 4.34 (t, J =7.8 Hz, 2H), 4.09 (t, J =7.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.28 - 2.26 (m, 2H), 1.64 (d, J =7.2 Hz, 3H)。實例 144 ： (S) -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-4-( 哌啶 -1- 羰基 ) 吡啶甲醯胺 (144)

遵循 一般程序 5，獲得呈無色固體狀之 144(26.3 mg，45%)。(C ₂₃H ₂₆N ₆O ₂S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，451.2；實驗值，451.4。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.71 (s, 1H), 8.83 - 8.81 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.05 - 8.04 (m, 1H), 7.97 (t, J =1.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.30 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.67 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.61 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.24 - 3.22 (m, 2H), 1.68 - 1.48 (m, 6H), 1.64 (d, J =7.2 Hz, 3H)。實例 145 ： (S) -4-(4- 羥基哌啶 -1- 羰基 )-N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (145)

遵循 一般程序 5，獲得呈無色固體狀之 145(27.2 mg，37%)。(C ₂₃H ₂₆N ₆O ₃S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，467.2；實驗值，467.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.70 (s, 1H), 8.82 - 8.81 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.05 - 8.04 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.30 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.67 (q, J =6.8 Hz, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.12 - 3.10 (m, 1H), 1.83 - 1.82 (m, 1H), 1.70 - 1.68 (m, 1H), 1.66 (d, J =7.2 Hz, 3H), 1.45 - 1.43 (m, 1H), 1.36 - 1.34 (m, 1H)。實例 146： 4-( (R)-3- 胺基吡咯啶 -1- 羰基 )-N-(3-( (S)-1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (146) 根據本文揭示之程序獲得呈黃色固體狀之化合物 146(16.9 mg，49%)。(C ₂₂H ₂₅N ₇O ₂S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，452.2；實驗值，452.2。 ¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 9.56 (s, 1H), 8.89 - 8.88 (m, 1H), 8.38 - 8.37 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.70 - 7.69 (m, 1H), 7.41 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.00 (q, J =6.9 Hz, 1H), 4.12 - 3.74 (m, 5H), 3.41 (s, 3H), 2.54 - 2.39 (m, 1H), 2.19 - 2.16 (m, 1H),1.89 (d, J =6.9 Hz, 3H)。實例 147： 4-( (S)-3- 胺基吡咯啶 -1- 羰基 )-N-(3-( (S)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (147)

遵循 一般程序 5，獲得呈無色固體狀之 147(15.2 mg，53%)。(C ₂₂H ₂₅N ₇O ₂S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，452；實驗值，452。 ¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄) δ 9.56 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.39 - 8.36 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J =7.8Hz, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 1H), 4.08 - 3.76 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.70 - 3.68 (m, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 1H), 2.47 - 2.45 (m, 1H), 2.20 - 2.19 (m, 1H), 1.89 (d, J =6.9 Hz, 3H)。實例 148： (S) -4-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (148)

遵循 一般程序 5，獲得呈淡黃色固體狀之 148(14 mg，12%)。(C ₂₁H ₂₂N ₆O ₃S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，439；實驗值，439。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.72 (s, 1H), 8.86 (d, J =5.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.98 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.31 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J =7.2 Hz, 1H), 5.85 (d, J =6.0 Hz, 1H), 4.68 (q, J =6.9 Hz, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 2H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 4.11 - 4.10 (m, 1H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.68 (d, J =6.9 Hz, 3H)。實例 149： 4-( (R)-3- 羥基哌啶 -1- 羰基 )-N-(3-( (S)-1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (149)

遵循 一般程序 5，獲得呈淡黃色固體狀之 149(23 mg，19%)。(C ₂₃H ₂₆N ₆O ₃S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，467；實驗值，467。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.72 (s, 1H), 8.83 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 1H), 7.97 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.66 (m, 1H), 7.31 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.86 (m, 1H), 4.68 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.26 - 2.94 (m, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.68 (d, J =6.9 Hz, 3H), 1.59 - 1.25 (m, 2H)。實例 150： 4-( (S)-3- 羥基哌啶 -1- 羰基 )-N-(3-( (S)-1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (150)

遵循 一般程序 5，獲得呈無色固體狀之 150(44 mg，36%)。(C ₂₃H ₂₆N ₆O ₃S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，467；實驗值，467。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.71 (s, 1H), 8.82 (dd, J =4.8, 0.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.30 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.86 - 4.66 (m, 1H), 4.67 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.70 - 3.50 (m, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.25 - 2.76 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.67 (d, J =6.9 Hz, 3H), 1.55 - 1.40 (m, 2H)。實例 151： 4-((2 S,4 R)-4- 羥基 -2- 甲基吡咯啶 -1- 羰基 )-N-(3-( (S)-1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (151)

遵循 一般程序 5，獲得呈淡黃色固體狀之 151(20 mg，27%)。(C ₂₃H ₂₆N ₆O ₃S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，467；實驗值，467。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.72 (s, 1H), 8.83 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.30 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.13 (d, J =3.6 Hz, 1H), 4.65 (q, J =6.9 Hz, 1H), 4.37 - 3.92 (m, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 3.39 - 3.26 (m, 4H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 1.67 (d, J =7.2 Hz, 3H), 1.61 - 1.55 (m, 1H), 1.41 (d, J =6.3 Hz, 2H), 1.01 (d, J =6.3 Hz, 1H)。實例 152： 4-((2R,4S)-4- 羥基 -2- 甲基吡咯啶 -1- 羰基 )-N-(3-( (S)-1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (152)

遵循 一般程序 5，獲得呈淡黃色固體狀之 152(25 mg，34%)。(C ₂₃H ₂₆N ₆O ₃S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，467；實驗值，467。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.71 (s, 1H), 8.83 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.74 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.04 (d, J =7.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J =3.6 Hz, 1H), 4.67 (q, J =6.9 Hz, 1H), 4.39 - 3.93 (m, 2H), 3.82 - 3.52 (m, 1H), 3.43 - 3.32 (m, 4H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 1.67 (d, J =6.9 Hz, 3H), 1.61 - 1.55 (m, 1H), 1.41 (d, J =6.3 Hz, 2H), 1.01 (d, J =6.3 Hz, 1H)。實例 153： 4-((2R,4R)-4- 羥基 -2- 甲基吡咯啶 -1- 羰基 )-N-(3-( (S)-1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (153)

遵循 一般程序 5，獲得呈淡黃色固體狀之 153(285 mg，38%)。(C ₂₃H ₂₆N ₆O ₃S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，467.2；實驗值，467.2。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.72 (s, 1H), 8.85 - 8.83 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.76 - 7.74 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.04 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.15 - 4.90 (m, 1H), 4.67 (q, J =6.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.05 (m, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.14 -3.10 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 4H), 1.33 (d, J =6.9 Hz, 3H)。實例 154： 4-((2S,4S)-4- 羥基 -2- 甲基吡咯啶 -1- 羰基 )-N-(3-( (S)-1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (154)

遵循 一般程序 5，獲得呈淡黃色固體狀之 154(26 mg，35%)。(C ₂₃H ₂₆N ₆O ₃S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，467；實驗值，467。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.72 (s, 1H), 8.85 - 8.83 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.76 - 7.74 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.04 (d, J =7.5 Hz, 1H), 5.15 - 4.91(m, 1H), 4.67 (q, J =6.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.03 (m, 2H), 3.69 - 3.51 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.14 -3.10 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.73 - 1.67 (m, 4H), 1.33 (d, J =6.9 Hz, 3H)。實例 155： 4-[[(3S,4S)-3,4- 二羥基吡咯啶 -1- 基 ] 羰基 ]-N-[3-[(1S)-1-[(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (155)

遵循 一般程序 5，獲得呈無色固體狀之 155(59 mg，80%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆+ D ₂O) δ 8.97 - 8.62 (m, 2H), 8.19 - 8.16 (m, 1H), 7.92 (br, 1H), 7.84 - 7.82 (m, 2H), 7.30 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.68 (br, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.44 - 3.42 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.17 - 3.14 (m, 1H), 1.66 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。(C ₂₂H ₂₄N ₆O ₄S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，469；實驗值，469。實例 156： N ⁴-( (R)-2- 羥基丙基 )-N ²-(3-( (S)-1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶 -2,4- 二甲醯胺 (156)

遵循 一般程序 5，獲得呈無色固體狀之 156(52 mg，75%)。(C ₂₁H ₂₄N ₆O ₃S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，441；實驗值，441。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ), δ 10.72 (s, 1H), 8.99 (t, J =5.7 Hz, 1H), 8.88 (d, J =5.4 Hz, 1H), 8.57 - 8.54 (m, 2H), 8.05 - 8.03 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.30 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J =8.1 Hz, 1H), 4.82 (d, J =4.8 Hz, 1H), 4.66 (q, J =6.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 1.66 (d, J =6.9 Hz, 3H), 1.09 (d, J =6.3 Hz, 3H)。實例 157： N ⁴-( (S)-2- 羥基丙基 )-N ²-(3-( (S)-1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶 -2,4- 二甲醯胺 (157)

遵循 一般程序 5，獲得呈無色固體狀之 157(29 mg，41%)。(C ₂₁H ₂₄N ₆O ₃S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，441；實驗值，441。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ), δ 10.72 (s, 1H), 8.99 (t, J =5.7 Hz, 1H), 8.88 - 8.70 (m, 1H), 8.56 - 8.55 (m, 2H), 8.05 - 8.03 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.30 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.66 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 1.66 (d, J =6.9 Hz, 3H), 1.09 (d, J =6.3 Hz, 3H)。實例 158： N-(3-( (S)-1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-4-(3-( 甲基磺醯基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吡啶甲醯胺 (158)

遵循 一般程序 5，獲得呈無色固體狀之 158(27 mg，41%)。(C ₂₃H ₂₆N ₆O ₄S ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，515；實驗值，515。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.72 (s, 1H), 8.87 - 8.84 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.16 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.30 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J =7.5 Hz, 1H), 4.66 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.72 (m, 5H), 3.38 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.38 - 3.27 (m, 2H), 1.66 (d, J =6.9 Hz, 3H)。實例 159： 4-( (R)-3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-N-(3-( (S)-1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (159)

遵循 一般程序 5，獲得呈無色固體狀之 159(20 mg，28%)。(C ₂₄H ₂₉N ₇O ₂S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，480；實驗值，480。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.71 (s, 1H), 8.83 (d, J =2.1 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.30 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.65 (q, J =7.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.42 (m, 6H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.09 - 2.02 (m, 4H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.67 (d, J =7.2 Hz, 3H)。實例 160： 4-( (S)-3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-N-(3-( (S)-1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (160)

遵循 一般程序 5，獲得呈無色固體狀之 160(26 mg，35%)。(C ₂₄H ₂₉N ₇O ₂S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，480；實驗值，480。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.71 (s, 1H), 8.83 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.30 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.68 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.43 (m, 6H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 4H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.66 (d, J =6.9 Hz, 3H)。實例 161： 4-[[(3 S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ] 羰基 ]-N-[3-[(1 R)-1-[(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (161)

根據本文揭示之程序獲得呈淡黃色固體狀之化合物 161(1.4 g，19%)。(C ₂₂H ₂₄N ₆O ₃S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，453；實驗值，452。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.72 (s, 1H), 8.84 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.15 (d, J =0.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.68 (m, 2H), 7.28 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.02 (dt, J =7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.05 (br, 1H), 4.65 (q, J =6.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 3H), 3.45 - 3.36 (m, 3.4H), 3.18 - 3.14 (m, 0.6H), 2.00 - 1.83 (m, 2H), 1.66 (d, J =6.9 Hz, 3H)。實例 162 ： 2-[3-[1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ] 異吲哚啉 -1- 酮 (162)

根據本文揭示之程序獲得化合物 162(28 mg，產率44%)。LCMS C ₁₉H ₁₈N ₄OS要求值：350，實驗值：m/z, 351 (M+H)。實例 163： 6- 氯 -2-[3-[1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ] 異吲哚啉 -1- 酮 (163)

根據本文揭示之程序獲得化合物 163(8.5 mg，產率19%)。 ¹H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ 8.42 (s, 1H), 7.87 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J =8.2, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J =8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.15 (dt, J =7.8, 1.3 Hz, 1H), 4.87 (q, J =7.1 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.84 (d, J =7.1 Hz, 3H). LCMS: C ₁₉H ₁₇ClN ₄OS要求值：384，實驗值：m/z 385 [M+H] ⁺。實例 164： (S) -5- 氯 -2-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (164)

步驟 1 ：合成 5- 氯 -2-(3-(1- 羥乙基 ) 苯基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。將碘化銅(I)(88 mg，0.46 mmol)、1-(3-溴苯基)乙-1-醇(1.85 g，9.19 mmol)、碳酸鉀(0.65 g，4.59 mmol)及5-氯異吲哚啉-1-酮(0.77 g，4.59 mmol)於無水 N , N-二甲基甲醯胺(3.8 mL)中之懸浮液用氮氣吹掃且在150℃下加熱16 h。混合物用10%氫氧化銨溶液稀釋。接著為 一般處理程序 1。殘餘物經矽膠純化(乙酸乙酯於己烷中，40%等度)，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。產率：0.42 g (32%)。

步驟 2 ： 5- 氯 -2-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。將3-巰基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(0.082 g，0.695 mmol)、三苯膦樹脂(1.5 mmol/g負載，0.69 g，1.04 mmol)及5-氯-2-(3-(1-羥乙基)苯基)異吲哚啉-1-酮(0.10 g，0.34 mmol)於THF (3.5 mL)中之溶液用偶氮二甲酸二異丙酯(0.14 g，0.69 mmol)處理。在室溫下攪拌混合物2 h。混合物經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。混合物經濃縮及矽膠純化，獲得呈灰白色泡沫狀之標題化合物(69 mg，51%)。

步驟3：(S)-5-氯-2-(3-(1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙基)苯基)異吲哚啉-1-酮。使用製備型對掌性SFC解離5-氯-2-[3-[1-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)硫基]乙基]苯基]異吲哚啉-1-酮(0.11 g，0.28 mmol)，接著於乙腈/水中凍乾，得到呈灰白色粉末狀之標題化合物(20 mg，18%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J =1.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 4H), 7.62 (dd, J =8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J =7.5 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.72 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 1.69 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₉H ₁₇ClN ₄OS要求值：384，實驗值：m/z = 385 [M+H]+。實例 165： 6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-2-[3-[1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ] 異吲哚啉 -1- 酮 (165)

根據本文揭示之程序獲得化合物 165(45 mg，25%)。 ¹H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.05 (s, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.88 (ddd, J =8.4, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J =7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J =8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.10 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.80 (d, J =7.2 Hz, 1H), 4.77 (d, J =5.1 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.83 (d, J =7.1 Hz, 3H), 1.64 (s, 6H)。LCMS: C ₂₂H ₂₄N ₄O ₂S要求值：408，實驗值：m/z, 409 (M+H)。實例 166： 2-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (166)

在氮氣下，將碘化銅(I)(0.08 g，0.41 mmol)添加至含有碳酸鉀(37 mg，0.27 mmol)、4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(0.04 g，0.20 mmol)及3-[1-(3-溴苯基)乙基硫基]-4-甲基-1,2,4-三唑(0.06 g，0.20 mmol)之 N , N-二甲基甲醯胺(2 mL)溶液中。接著在150℃下攪拌溶液16 h。過濾反應物且藉由HPLC純化溶液，以產生最終產物(7 mg，產率3.5%)。 ¹H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ 8.44 (s, 1H), 8.11 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.37 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.11 - 4.90 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.84 (d, J =6.8 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₀H ₁₇F ₃N ₄OS要求值：418，實驗值：m/z, 419 (M+H)。 (S) -2-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (166a)

向2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(200 mg，0.67 mmol)、 A - a(157 mg，0.67 mmol)於乙醇(2 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.14 mL，1.0 mmol)。將溶液在80℃下攪拌隔夜，且接著濃縮，藉由HPLC純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之 166a(80 mg，28%)。(C ₂₀H ₁₇F ₃N ₄OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，419；實驗值，419。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.52 (s, 1H), 8.20 - 7.99 (m, 2H), 7.99 - 7.70 (m, 3H), 7.38 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.22 - 6.98 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.72 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.68 (d, J =6.9 Hz, 3H)。 (R) -2-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (166b)

向2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(200 mg，0.67 mmol)、 ( R )-3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙基)苯胺(157.7 mg，0.67 mmol)於乙醇(1 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.14 mL，1.0 mmol)。溶液在80℃下攪拌隔夜，且接著濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之 166b(80 mg，28%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.52 (s, 1H), 8.11 - 7.97 (m, 2H), 7.91 - 7.73 (m, 3H), 7.38 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.72 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.68 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₀H ₁₇F ₃N ₄OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，419；實驗值，419。實例 167： 4- 氯 -2-[3-[(1S)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ]-3H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (167)

步驟 1 ： 3-( 溴甲基 )-2- 氯 - 吡啶 -4- 甲酸乙酯。向2-氯-3-甲基-吡啶-4-甲酸乙酯(2.37 g，11.85 mmol)及 N -溴丁二醯亞胺(2.3 g，13.0 mmol)於四氯化碳(40 mL)中之攪拌溶液中添加過氧化苯甲醯(574 mg，2.37 mmol)。將混合物在80℃下攪拌約14 h。混合物經濃縮，接著藉由急驟管柱層析純化，用含0-30% EtOAc之石油醚溶離，獲得標題化合物(2.6 g，9.33 mmol，79%產率)。

步驟 2 ： 4- 氯 -2-[3-[(1S)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ]-3H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮。向3-(溴甲基)-2-氯-吡啶-4-甲酸乙酯(400 mg，1.44 mmol)及3-[(1S)-1-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)硫基]乙基]苯胺(336 mg，1.44 mmol)於二甲亞碸(9.7 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.21 mL，1.51 mmol)。將混合物在約60℃下加熱約14 h。將混合物冷卻至約25℃，濃縮，且藉由HPLC純化殘餘物，獲得化合物 167(0.26 g，46%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 - 8.64 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 2H), 7.83 (d, J =4.9 Hz, 1H), 7.41 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.18 (dt, J =7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.74 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 1.70 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₈H ₁₆ClN ₅OS要求值：385，實驗值：m/z = 386 [M+H] ⁺ 實例 168 ： 2-[3- 氟 -5-[(1R)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (168)

步驟 1 ： 2-(3- 乙醯基 -5- 氟 - 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。向氧雜蒽膦(0.06 g，0.10 mmol)、1-(3-溴-5-氟苯基)乙酮(0.22 g，0.99 mmol)、4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(200 mg，0.99 mmol)及碳酸銫(0.66 g，1.99 mmol)於二噁烷(15 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸鈀(II)(10 mg，0.05 mmol)。使混合物在100-120℃下在密封小瓶中攪拌約4 h，且接著冷卻至室溫。反應物用水或1 M鹽酸稀釋。接著為 一般處理程序 1。使用急驟管柱層析純化粗物質，得到呈無色固體狀之標題化合物(214 mg，64%產率)。

步驟 2 ： 2-(4- 氟 -3-(1- 羥乙基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。在室溫下向2-(3-乙醯基-4-氟-苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(350 mg，1.04 mmol)於甲醇(2.5 mL)中之攪拌溶液中添加硼氫化鈉(80 mg，2.08 mmol)。攪拌混合物1 h。反應物用1 M鹽酸稀釋。接著為 一般處理程序 1。使用粗物質。

步驟 3 ： 2-(3- 氟 -5-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。在室溫下向2-(3-氟-5-(1-羥乙基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮、3-巰基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(0.36 g，3.11 mmol)及三苯膦樹脂(1.38 g，2.08 mmol)於THF (2.5 mL)中之攪拌溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.41 mL，2.08 mmol)。攪拌混合物24 h。使用急驟管柱層析純化粗物質，得到標題化合物(63 mg，14%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.11 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J =7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.85 (dt, J =11.3, 2.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.69 (t, J =1.8 Hz, 1H), 7.03 (dt, J =9.4, 1.7 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.76 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.69 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₀H ₁₆F ₄N ₄OS要求值：436，實驗值：m/z = 437 [M+H] ⁺ 步驟 4 ： 2-[3- 氟 -5-[(1S)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (168a) 及 2-[3- 氟 -5-[(1R)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (168b)

藉由SFC純化對映異構體之混合物，得到 168a。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.11 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J =7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.85 (dt, J =11.3, 2.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.69 (t, J =1.8 Hz, 1H), 7.03 (dt, J =9.4, 1.7 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.76 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.69 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₀H ₁₆F ₄N ₄OS要求值：436，實驗值：m/z = 437 [M+H] ⁺；及 168b。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.11 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J =7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.85 (dt, J =11.3, 2.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.69 (t, J =1.8 Hz, 1H), 7.03 (dt, J =9.4, 1.7 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.76 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.69 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₀H ₁₆F ₄N ₄OS要求值：436，實驗值：m/z = 437 [M+H] ⁺ 實例 169： 2-[2- 氟 -5-[(1S)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (169)

根據本文揭示之程序獲得化合物 169。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.12 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.08 (dt, J =7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.72 (q, J =7.0 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.69 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₀H ₁₆F ₄N ₄OS要求值：436，實驗值：m/z = 437 [M+H] ⁺。實例 170： 2-[2- 氟 -5-[(1R)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (170)

藉由SFC純化對映異構體之混合物，得到2.1 mg 170。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (dt, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.72 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.69 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₀H ₁₆F ₄N ₄OS要求值：436，實驗值：m/z = 437 [M+H] ⁺。實例 171： 2-(4-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (171)

根據本文揭示之程序獲得呈淡黃色固體狀之化合物 171(450 mg，32%)。(C ₁₈H ₁₇N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，352；實驗值，352。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.55 (s, 2H), 8.37 - 8.36 (m, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.15 - 7.13 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.68 (d, J =7.2 Hz, 3H)。實例 172 ： (S) -2-(4-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (172a) 及 (R) -2-(4-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (172b)

步驟 1 ： (S) -1-(2- 溴吡啶 -4- 基 ) 乙 -1- 醇 及乙酸 (R) -1-(2- 溴吡啶 -4- 基 ) 乙酯：向1-(2-溴吡啶-4-基)乙-1-醇(2 g，10 mmol)及乙酸乙烯酯(8.6 g，100 mmol)於二異丙基醚(100 mL)中之混合物中添加Novozym 435 (200 mg，10% w/w)。將混合物在35℃下攪拌36 h。過濾混合物且接著濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用含20-50% EtOAc之石油醚溶離，獲得呈灰白色固體狀之 ( S )-1-(2-溴吡啶-4-基)乙-1-醇(541 mg，e.e.=98.6%，27%)及呈黃色油狀之乙酸 ( R )-1-(2-溴吡啶-4-基)乙酯(1.1 g)。

步驟 2 ： (R) -1-(2- 溴吡啶 -4- 基 ) 乙 -1- 醇。在20℃下向 ( R )-1-(2-溴吡啶-4-基) EtOAc (1.1 g，4.5 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.2 g，9.0 mmol)。在室溫下攪拌混合物2 h。濾出固體，且在真空中蒸發濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用含30-50% EtOAc之石油醚溶離，獲得呈無色固體狀之標題化合物(524 mg，e.e.=98.4%，26%)。

步驟 3 ： (S) -2-(4-(1- 羥乙基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。向4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(200 mg，1.0 mmol)、 ( S )-1-(2-溴吡啶-4-基)乙-1-醇(220 mg，1.09 mmol)、氧雜蒽膦(115 mg，0.20 mmol)及碳酸銫(972 mg，2.98 mmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物中添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(91 mg，0.1 mmol)。混合物經氮氣脫氣且在80℃下攪拌2 h。當反應完成時，反應物藉由添加水(20 mL)來淬滅。接著為 一般處理程序 1以獲得殘餘物，其藉由急驟層析，用含10-50% EtOAc之石油醚純化，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(170 mg，53%)。

步驟 4 ： (R) -2-(4-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：在氮氣下向 ( S )-2-(4-(1-羥乙基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(150 mg，0.47 mmol)、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(64 mg，0.56 mmol)及三苯膦(183 mg，0.70 mmol)於THF (3 mL)中之攪拌溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(141 mg，0.70 mmol)。在室溫下攪拌溶液隔夜。濃縮溶液，得到殘餘物，其藉由HPLC純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(113 mg，58%)。(C ₁₉H ₁₆F ₃N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，420；實驗值，420。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.54 (d, J =1.6 Hz, 2H), 8.40 - 8.39 (m, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 2H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 5.25 (d, J =2.0 Hz, 2H), 4.77 (q, J =7.2 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.68 (d, J =7.2 Hz, 3H)。

步驟 5 ： (R) -2-(4-(1- 羥乙基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：遵循步驟 3，以 ( R )-1-(2-溴吡啶-4-基)乙-1-醇作為基質，獲得呈淡黃色固體狀之 172b(150 mg，47%)。步驟 6 ： (S)-2-(4-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 )- 異吲哚啉 -1- 酮。遵循步驟4，用 ( R )-2-(4-(1-羥乙基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮獲得呈無色固體狀之 172a(90 mg，50%)。(C ₁₉H ₁₆F ₃N ₅OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，420.1；實驗值，420.1 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.54 (d, J =3.6 Hz, 2H), 8.39 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 2H), 7.92 - 7.70 (m, 1H), 7.18 (d, J =5.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.78 - 4.77 (m, 1H), 3.47 (d, J =3.6 Hz, 3H), 1.76 - 1.58 (m, 3H)。實例 173： N- 甲基 -2-(4-[1-[(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 吡啶 -2- 基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -5- 甲醯胺 (173)

根據本文揭示之程序，使用標準層析純化方法獲得呈無色固體狀之化合物 173(4.5 mg，3%)。(C ₂₀H ₂₀N ₆O ₂S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，409，實驗值，409。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.71 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (d, J =5.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J =5.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.80 - 4.74 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.83 (d, J =4.0 Hz, 3H), 1.68 (d, J =7.2 Hz, 3H)。實例 174 ： 2-[6-(2- 羥乙基胺基 )-4-[1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ]-2- 吡啶基 ]-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (174)

根據本文揭示之程序獲得呈黃色油狀之化合物 174(12 mg，0.03 mmol，38%產率)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.06 (dd, J =22.0, 7.7 Hz, 2H), 7.79 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J =1.3 Hz, 1H), 6.24 (d, J =1.3 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.56 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.56 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.32 (t, J =6.0 Hz, 2H), 1.60 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₁H ₂₁F ₃N ₆O ₂S要求值：478 實驗值：m/z = 479 [M+H] ⁺ 實例 175： 2-[6- 胺基 -4-[1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ]-2- 吡啶基 ]-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (175)

根據本文揭示之程序獲得呈黃色油狀之化合物 175(12 mg，13%產率)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.08 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.79 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J =1.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J =1.3 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.55 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.60 (d, J =6.9 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₉H ₁₇F ₃N ₆OS要求值：434 實驗值：m/z = 435 [M+H] ⁺ 實例 176： 2-[6-[(2- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 ) 胺基 ]-4-[1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ]-2- 吡啶基 ]-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (176)

向2-[6-氯-4-[1-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)硫基]乙基]-2-吡啶基]-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(30 mg，0.07 mmol)於二甲亞碸(1 mL)中之攪拌溶液中添加DL-丙胺醇(0.1 mL，1.32 mmol)。使混合物在150℃下在密封小瓶中攪拌約6 h，且接著冷卻至室溫。藉由HPLC純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之標題化合物(1.6 mg，5%產率)： ¹H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.57 (s, 1H), 8.20 - 8.05 (m, 1H), 8.03 - 7.90 (m, 1H), 7.76 (q, J =7.7, 6.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.24 (d, J =1.2 Hz, 1H), 5.27 - 5.14 (m, 2H), 4.57 (q, J =7.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.59 (d, J =6.5 Hz, 6H), 1.71 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.28 - 1.19 (m, 3H)。LCMS: C ₂₂H ₂₃F ₃N ₆O ₂S要求值：492 實驗值：m/z = 493 [M+H] ⁺ 實例 177： 2-[6-[[(2S)-2- 羥基丙基 ] 胺基 ]-4-[1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ]-2- 吡啶基 ]-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (177)

根據本文揭示之程序獲得呈黃色油狀之化合物 177(23 mg，71%產率)： ¹H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.65 (s, 1H), 8.09 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.76 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J =1.3 Hz, 1H), 6.30 (t, J =1.3 Hz, 1H), 5.25 - 5.15 (m, 2H), 4.60 (p, J =7.4 Hz, 1H), 3.99 (pd, J =6.4, 4.3 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.42 (ddd, J =13.6, 4.3, 1.7 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J =13.6, 7.2, 4.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 3H), 1.29 - 1.17 (m, 3H)。LCMS: C ₂₂H ₂₃F ₃N ₆O ₂S要求值：492 實驗值：m/z = 493 [M+H] ⁺ 實例 178： 2-[6-( 乙胺基 )-4-[1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ]-2- 吡啶基 ]-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (178)

根據實例176，使用2-[6-氯-4-[1-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)硫基]乙基]-2-吡啶基]-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(30 mg，0.07 mmol)及乙胺(1 M於乙醇中，1 mL)進行置換反應，獲得呈黃色油狀之標題化合物(10 mg，33%產率) ¹H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.62 (s, 1H), 8.19 - 8.06 (m, 1H), 7.99 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.60 (q, J =7.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.41 - 3.31 (m, 2H), 1.73 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.26 (t, J =7.2 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₁H ₂₁F ₃N ₆OS要求值：462 實驗值：m/z = 463 [M+H] ⁺ 實例 179： 2-(4-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 )-6-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (179)

根據本文揭示之程序獲得呈黃色油狀之化合物 179(5.6 mg，17%產率)： ¹H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.62 (d, J =3.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J =7.7 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.76 (dt, J =8.5, 6.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J =11.3 Hz, 1H), 6.27 - 6.15 (m, 1H), 5.29 - 5.17 (m, 2H), 4.61 (dq, J =28.4, 7.1 Hz, 1H), 4.40 (ddt, J =7.6, 5.6, 3.8 Hz, 1H), 4.02 (dd, J =9.0, 5.8 Hz, 1H), 3.95 (q, J =7.6 Hz, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.71 (ddd, J =8.9, 3.7, 1.8 Hz, 1H), 3.58 (m, 4H), 2.30 (dq, J =12.8, 7.6 Hz, 1H), 1.92 (dddd, J =12.9, 9.3, 4.8, 2.0 Hz, 1H), 1.73 (d, J =15.5, 7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₃H ₂₃F ₃N ₆O ₂S要求值：504 實驗值：m/z = 505 [M+H] ⁺ 實例 180： 2-[6-( 甲基胺基 )-4-[1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ]-2- 吡啶基 ]-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (180)

根據本文揭示之程序獲得呈黃色油狀之化合物 180(28 mg，90%產率)： ¹H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.69 (s, 1H), 8.10 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.99 (dt, J =7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.28 (d, J =1.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.63 (q, J =7.1 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.74 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₀H ₁₉F ₃N ₆OS要求值：448 實驗值：m/z = 449 [M+H] ⁺ 實例 181： N-(3-(3- 羥基 -1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 丙基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (181)

根據本文揭示之程序獲得化合物 180(9.1 mg，18%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.66 (d, J =2.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.29 (t, J =7.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J =7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J =8.1, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.04 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.71 (t, J =7.6 Hz, 1H), 3.73 (dt, J =11.0, 6.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.41 - 2.21 (m, 2H)。LCMS: C ₁₉H ₁₈F ₃N ₅O ₂S要求值：437 實驗值：m/z = 438 [M+H] ⁺。實例 182： (R) -N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 異喹啉 -3- 甲醯胺 (182)

步驟 1 ：遵循 一般程序 6(參見實例183)，使用 D - 1獲得呈黃色半固體狀之N-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)異喹啉-3-甲醯胺(37.2 mg，22%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.67 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.71 (d, J =0.9 Hz, 1H), 8.37 - 8.22 (m, 3H), 7.99 - 7.81 (m, 4H), 7.30 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J =7.2 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 3.00 (d, J =7.4 Hz, 2H), 1.31 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₂H ₂₁N ₅O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，372；實驗值，372。

步驟 2:藉由對掌性SFC分離外消旋產物，獲得5.3 mg 182。 ¹H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.35 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (d, J =8.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J =1.2, 7.0, 8.1 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J =1.1, 7.0, 8.1 Hz, 1H), 7.72 (bt, J =1.8 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J =0.9, 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.00 (bd, J =7.7 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.33 - 3.36 (m, 1H), 3.15 (dd, 6.8, 14.9 Hz, 1H), 3.09 (dd, J =8.1, 14.9 Hz, 1H), 1.44 (d, J =6.9 Hz, 3H)。實例 183： (R) -N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (183a)

使用 D - a(1.87 g，8.64 mmol)及6-(三氟甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(2.04 g，10.4 mmol)，以與對於 74類似之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得標題化合物(2.39 g，71%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.45 - 8.32 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (dd, J =7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.31 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.05 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.28 (p, J =7.2 Hz, 1H), 3.00 (d, J =7.4 Hz, 2H), 1.30 (d, J =6.9 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₉H ₁₈F ₃N ₅O要求值：389，實驗值：m/z = 390 [M+H] ⁺。 (S) -N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (183b)

遵循 一般程序 6，使用 D - b(25 mg，99%)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇-d ₄) δ 8.83 (s, 1H), 8.45 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.29 (t, J =7.9 Hz, 1H), 8.06 (dd, J =7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.69 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J =8.1, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.06 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.43 - 3.21 (m, 3H), 1.48 (d, J =6.8 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₉H ₁₈F ₃N ₅O要求值：389，實驗值：m/z = 390 [M+H] ⁺ 一般程序 6 ：

將 D - a(100 mg，0.46 mmol)、酸(0.56 mmol)、HATU (262 mg，0.69 mmol)及 N , N-二異丙基乙胺(118 mg，0.92 mmol)於 N , N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌2-24 h。混合物藉由添加水稀釋，接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由製備型HPLC或急驟管柱層析純化，獲得所需產物。實例 184： (R) -N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (184)

遵循 一般程序 6，獲得呈無色固體狀之化合物 184(118 mg，65%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.74 (s, 1H), 9.05 (d, J =5.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.13 - 8.11 (m, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.05 (d, J =7.5 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.98 (d, J =7.2 Hz, 2H), 1.30 (d, J =6.6 Hz, 3H)。(C ₁₉H ₁₈F ₃N ₅O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，390；實驗值，390。實例 185： (R)- N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-( 甲基磺醯基 ) 吡啶甲醯胺 (185)

遵循 一般程序 6，獲得呈無色固體狀之化合物 185(101mg，55%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.48 (s, 1H), 8.45 - 8.38 (m, 2H), 8.30 - 8.26 (m, 2H), 7.75 - 7.72 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.08 (d, J =7.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.34 - 3.22 (m, 1H), 2.99 (d, J =7.5 Hz, 2H), 1.30 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₁₉H ₂₁N ₅O ₃S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，400；實驗值，400。實例 186： (R) -5- 氯 -4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (186)

遵循 一般程序 6，獲得呈無色固體狀之化合物 186(104 mg，54%)。(C ₂₁H ₂₄ClN ₅O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，414；實驗值，414。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.55 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 2H), 7.27 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J =7.5 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.24 (q, J =7.2 Hz, 1H), 2.98 (d, J =7.5 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.29 (d, J =6.9 Hz, 3H)。實例 187： (R) -N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 (187)

遵循 一般程序 6 ，獲得呈黃色油狀之化合物 187(52 mg，29%)。(C ₁₈H ₁₇F ₃N ₆O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，391；實驗值，391。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.62 (s, 1H), 9.36 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.08 (d, J =7.6 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 2.98 (d, J =7.6 Hz, 2H), 1.29 (d, J =6.8 Hz, 3H). 實例 188： (R) -6-(1,1- 二氟 -2- 羥乙基 )-N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (188)

遵循 一般程序 6 ，獲得呈淡黃色固體狀之化合物 188(108 mg，46%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.29 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31 - 8.20 (m, 2H), 7.98 - 7.95 (m, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.06 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 3.01 (d, J =7.2 Hz, 2H), 1.30 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₂₀H ₂₁F ₂N ₅O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，402，實驗值，402。實例 189： (R) -N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺 (189)

遵循 一般程序 6，獲得呈灰白色固體狀之化合物 189(93.7 mg，57%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.57 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.32 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.33-3.24 (m, 1H), 3.02 (d, J =7.4 Hz, 2H), 1.30 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₁₈H ₁₇F ₃N ₆O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，390；實驗值，390。實例 190： (R) -4-(3- 羥基氧雜環丁 -3- 基 )-N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (190)

遵循 一般程序 6，獲得呈灰白色固體狀之化合物 190(50 mg，29%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.38 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.07 - 7.05 (m, 2H), 4.88 (d, J =7.2 Hz, 2H), 4.74 (d, J =6.9 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.23 - 3.21 (m, 1H), 3.00 (d, J =7.5 Hz, 2H), 1.30 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₂H ₂₂F ₃N ₅O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，462；實驗值，462。實例 191： (R) -4- 環丙基 -N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (191)

步驟 1 ： 2- 羧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 1- 氧化物 。在室溫下向6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(1.0 g，5.23 mmol)於三氟乙酸(10 mL)中之溶液中逐滴添加過氧化氫(0.9 g，26.4 mmol，30%於水中)。將混合物在70℃下攪拌16 h且接著濃縮，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.7 g，粗物質)。步驟 2 ： 2-( 甲氧基羰基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 1- 氧化物 。將2-羧基-6-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(500 mg，2.41 mmol)於鹽酸溶液(5 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。濃縮混合物，獲得呈黃色油狀之標題化合物(600 mg，粗物質)。步驟 3 ： 4- 氯 -6-( 三氟甲基 )- 吡啶甲酸甲酯。將2-(甲氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(600 mg，2.71 mmol)及POCl ₃(3 mL)之混合物在125℃下攪拌16 h。濃縮混合物。在0℃下用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋殘餘物。接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由矽膠急驟層析，用含0-10% EtOAc之石油醚純化，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(200 mg，31%)。步驟 4 ： 4- 環丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸 。向4-氯-6-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(2.0 g，8.3 mmol)於甲苯(20 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加環丙基酉硼酸(1.4 g，16.7 mmol)、Pd(AcO) ₂(94 mg，0.42 mmol)、三環己基膦(234 mg，0.83 mmol)及磷酸鉀(7.1 g，33.3 mmol)。將混合物在氮氣下在回流下攪拌16 h，且接著用水稀釋。水層藉由1 M鹽酸調節至pH約6。接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由矽膠急驟層析，用含0-40% EtOAc之石油醚純化，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.2 g，61%)。步驟 5 ：合成 191 。遵循 一般程序 6。反應完成後，藉由製備型HPLC純化混合物，獲得呈淡黃色固體狀之化合物 191(202 mg，54%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.27 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.29 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J =7.8 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.07 - 3.04 (m, 2H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 1.28 (d, J =6.9 Hz, 3H), 1.25 - 1.21 (m, 2H), 1.03 - 0.95 (m, 2H)。(C ₂₂H ₂₂F ₃N ₅O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，430；實驗值 430。實例 192： (R) -4- 甲氧基 -N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (192)

步驟 1 ：合成 4- 甲氧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸 。將4-氯-6-(三氟甲基)吡啶甲酸(56 mg，0.26 mmol)溶解於甲醇(0.6 mL)中，添加氫化鈉(大約10 mg)且在120℃下微波15分鐘且接著在110℃下微波15分鐘。添加1 N鹽酸且產物用二氯甲烷萃取3次。合併之有機層經乾燥。在減壓下移除溶劑，獲得標題化合物(57 mg)，其不經純化即使用。

步驟 2 ：合成 192 。遵循 一般程序 6，使用D-a及前述粗產物獲得化合物 192。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.27 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.85 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.72 (dd, J =6.6, 2.1 Hz, 2H), 7.31 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J =7.8, 1.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.30 (q, J =7.1 Hz, 1H), 3.15 (dd, J =7.4, 2.4 Hz, 2H), 1.32 (d, J =6.8 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₀H ₂₀F ₃N ₅O ₂要求值：419，實驗值：m/z 420 [M+H] ⁺。實例 193： (R) -2,6- 二環丙基 - N-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 (193)

步驟 1 ：合成 2,6- 二環丙基嘧啶 -4- 甲酸甲酯 。向2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(500 mg，2.42 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.28 g，0.24 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加溴(環丙基)鋅(14.5 mL於THF中之0.5 M溶液，7.3 mmol)。溶液在60-65℃下加熱19 h。使溶液冷卻至室溫，接著倒入飽和氯化銨水溶液(50 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機相經乾燥，過濾且濃縮至矽藻土上。藉由矽膠層析，使用0-50% EtOAc/Hex進行純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(218 mg)。

步驟 2 ：合成 2,6- 二環丙基嘧啶 -4- 甲酸。將2,6-二環丙基嘧啶-4-甲酸甲酯(218 mg，1.0 mmol)、單水合氫氧化鋰(130 mg，3.0 mmol)於THF (3 mL)及水(0.3 mL)中之混合物攪拌4 h。將混合物倒入0.2 N鹽酸水溶液中。接著為 一般處理程序 1，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(130 mg)。

步驟 3 ：合成 193e 。遵循 一般程序 6。藉由HPLC純化混合物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.37 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 3H), 7.37 - 7.26 (m, 1H), 7.07 (dd, J =7.8, 1.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.36 - 3.25 (m, 1H), 3.19 (dd, J =7.5, 3.3 Hz, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 1.33 (d, J =6.8 Hz, 3H), 1.18 - 0.98 (m, 8H)；LCMS: C ₂₃H ₂₆N ₆O要求值：402，實驗值：403 [M+H] ⁺。實例 194 ： (R) -6- 甲基 - N-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 (194)

遵循實例 193，步驟3，獲得呈無色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.54 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.75 (ddd, J =8.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.10 (dt, J =7.6, 1.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.30 (p, J =7.0 Hz, 1H), 3.25 - 3.10 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.33 (d, J =6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₁₉H ₁₉N ₆O要求值：404，實驗值：m/z =405 [M+H] ⁺。實例 195： (R) -2- 環丙基 -6- 甲基 - N-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 (195)

遵循實例 193，步驟3，使用2-環丙基-6-甲基-嘧啶-4-甲酸，獲得呈無色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.40 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 8.8, 7.3 Hz, 3H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.08 (dt, J= 7.6, 1.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.32 (h, J= 6.9 Hz, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (tt, J= 8.1, 4.8 Hz, 1H), 1.34 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.18 (dt, J= 4.8, 2.9 Hz, 2H), 1.15 - 1.09 (m, 2H)；LCMS: C ₂₁H ₂₄N ₆O要求值：376，實驗值：m/z = 377 [M+H] ⁺。實例 196： N -[3-[(1 R)-1- 甲基 -2-(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 乙基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 )-1 H- 苯并咪唑 -2- 甲醯胺 (196)

步驟 1：合成 4-( 三氟甲基 )-1 H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 甲酸。將4-(三氟甲基)-1 H-苯并咪唑-2-甲酸甲酯(600 mg，2.5 mmol)、單水合氫氧化鋰(320 mg，7.4 mmol)、THF(5 mL)及水(2 mL)之混合物攪拌6 h。將混合物倒入1.0 N鹽酸水溶液中且收集所得沈澱，獲得512 mg呈無色固體狀之標題化合物。

步驟 2 ：合成 196 。遵循實例193，步驟3，獲得呈無色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.50 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.93 (d, J =7.3 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J =8.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.08 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.37 - 3.27 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 1.35 (d, J =6.8 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₁H ₁₉F ₃N ₆O要求值：428，實驗值：m/z =429 [M+H] ⁺。實例 197： (R)-1- 甲基 -N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -3- 甲醯胺 (197)

遵循 一般程序 6，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(43 mg，95%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.61 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 3.27 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₇H ₂₀N ₆O要求值：324，實驗值：m/z = 325 [M+H] ⁺。實例 198： 6- 環丙基 - N-[3-[(1 R)-1- 甲基 -2-(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 乙基 ] 苯基 ]-4- 甲基磺醯基 - 吡啶 -2- 甲醯胺 (198)

步驟 1 ： 4- 氯 -6- 環丙基吡啶甲酸甲酯。向4,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(1.0 g，4.9 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.34 g，0.29 mmol)於THF (11 mL)中之溶液中添加溴(環丙基)鋅(11 mL於THF中之0.5 M溶液，5.6 mmol)。溶液在60-65℃下加熱24 h。使溶液冷卻至室溫，接著倒入飽和氯化銨水溶液中且用EtOAc萃取。合併之有機相經乾燥，過濾且濃縮至矽藻土上。藉由矽膠層析，使用0-15% EtOAc/Hex進行純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(600 mg)。

步驟 2 ： 6- 環丙基 -4-( 甲基磺醯基 ) 吡啶甲酸甲酯。將4-氯-6-環丙基-吡啶-2-甲酸甲酯(270 mg，1.3 mmol)、甲烷磺酸鈉(232 mg，1.9 mmol)、四丁基氯化銨(100 mg，0.38 mmol)於二甲基乙醯胺(1 mL)中之混合物在100℃下加熱19 h。使溶液冷卻至室溫，接著倒入飽和氯化銨水溶液(25 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機相經乾燥，過濾且濃縮至矽藻土上。藉由矽膠層析，使用0%-100% EtOAc/Hex進行純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(159 mg)。

步驟 3 ：合成 6- 環丙基 -4-( 甲基磺醯基 ) 吡啶甲酸 。將6-環丙基-4-甲基磺醯基-吡啶-2-甲酸甲酯(155 mg，0.61 mmol)、單水合氫氧化鋰(78 mg，1.8 mmol)、THF(3 mL)及水(0.3 mL)之混合物在室溫下攪拌4 h。將混合物倒入0.2 N鹽酸水溶液(20 mL)中，接著為 一般處理程序 1，獲得呈茶色固體狀之標題化合物(150 mg)。

步驟 4 ：合成 198。遵循實例193，步驟3，使用D-a及步驟3之產物，獲得呈無色固體狀之標題化合物。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.26 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.23 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.10 (dt, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.21 (dd, J= 7.4, 3.1 Hz, 2H), 2.46 (dt, J= 8.2, 4.8 Hz, 1H), 1.35 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.31 (dt, J= 6.3, 3.2 Hz, 2H), 1.19 - 1.13 (m, 2H)；LCMS: C ₂₂H ₂₅N ₅O ₃S要求值：439，實驗值：m/z =440 [M+H] ⁺。實例 199 ： (R) -2- 環丙基 - N-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 (199)

遵循實例193，步驟3，獲得呈黃色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.46 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.93 (d, J =4.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.33 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.08 (dt, J =7.6, 1.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.35 - 3.28 (m, 1H), 3.24 - 3.19 (m, 2H), 2.38 (ddd, J =8.1, 5.6, 3.2 Hz, 1H), 1.34 (d, J =6.8 Hz, 3H), 1.23 - 1.17 (m, 2H), 1.17 - 1.12 (m, 2H)；LCMS: C ₂₀H ₂₂N ₆O要求值：362，實驗值：m/z =363 [M+H] ⁺。實例 200： (R) -N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4- 胺磺醯基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (200)

步驟 1 ： 4-( 苯甲基硫代 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸甲酯 。將4-氯-6-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(500 mg，2.1 mmol)溶解於 N , N-二甲基甲醯胺(2 mL)中。添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(344 µL，2.3 mmol)，接著添加苯甲基硫醇(244 µL，2.1 mmol)。添加甲基第三丁基醚及水且產物用甲基第三丁基醚萃取三次。合併之有機層經乾燥且濃縮，得到標題化合物(686 mg)，其不經純化即使用。

步驟 2 ： 4-( 氯磺醯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸甲酯 。在0℃下將4-(苯甲基硫代)-6-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(686 mg)溶解於二氯甲烷(7 mL)中。添加乙酸(1 mL)及水(2.1 mL)。逐份添加二氯二甲基乙內醯脲(826 mg，4.2 mmol)且使反應物升溫至室溫。添加另一份二氯二甲基乙內醯脲(263 mg，1.3 mmol)且攪拌反應物隔夜。添加水且用二氯甲烷萃取產物。合併之有機層經乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用EtOAc於二氯甲烷中之梯度(0至50%)純化粗產物，得到標題化合物(473 mg，75%產率經2個步驟)。

步驟 3 ： 4- 胺磺醯基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸甲酯 。將4-(氯磺醯基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(62 mg，0.21 mmol)溶解於THF (0.3 mL)中。添加氨溶液(200 µL，7 M於甲醇中，1.4 mmol)，接著添加吡啶(40 µL，0.49 mmol)。攪拌反應物2 h。添加1 N鹽酸及二氯甲烷且用二氯甲烷萃取產物。合併之有機層經乾燥且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠管柱層析，使用EtOAc於二氯甲烷中之梯度(0至50%)純化粗物質，得到標題化合物(33 mg，57%產率)。

步驟 4 ： 4- 胺磺醯基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸 鋰鹽。將4-胺磺醯基-6-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(33 mg，0.12 mmol)溶解於THF (0.45 mL)中。添加1 N氫氧化鋰溶液(140 µL，0.14 mmol)，接著添加甲醇(0.14 mmol)。攪拌反應物幾個小時且接著凍乾反應混合物，得到粗標題化合物。

步驟5： (R) -N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4- 胺磺醯基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺。此化合物係使用含粗4-胺磺醯基-6-(三氟甲基)吡啶甲酸鋰鹽(＜0.12 mmol)、 D - a(24 mg，0.11 mmol)、HATU (49 mg，0.13 mmol)及 N , N-二異丙基乙胺(61 µL，0.35 mmol)之 N , N-二甲基甲醯胺(0.45 mL)以與118相同之方式合成。獲得呈三氟乙酸鹽形式之化合物200 (1.7 mg，3%)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄) δ 10.29 (s, 1H), 8.82 (d, J =1.5 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.35 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J =7.7 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 1.47 (d, J =6.9 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₉H ₁₉F ₃N ₆O ₃S要求值：468，實驗值：m/z 469 [M+H] ⁺. (-5H) 實例 201 ： (R) -N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-(N- 甲基胺磺醯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (201)

步驟 1 ：合成 4-(N- 甲基胺磺醯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸甲酯 。將4-(氯磺醯基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(54 mg，0.18 mmol)溶解於THF (0.5 mL)中。添加甲胺溶液(100 µL，2 M於THF中，0.20 mmol)，接著添加吡啶(40 µL，0.49 mmol)。攪拌反應物隔夜。添加1 N鹽酸及二氯甲烷且用二氯甲烷萃取產物三次。合併之有機層經乾燥，接著在減壓下移除溶劑。藉由矽膠管柱層析，使用EtOAc於二氯甲烷中之梯度(0至30%)純化粗物質，得到標題化合物(30 mg，57%產率)。

步驟 2 ：合成 4-(N- 甲基胺磺醯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸 鋰鹽。此化合物係以與 200之步驟 4相同之方式合成。

步驟 3 ： (R)-N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-(N- 甲基胺磺醯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺。此化合物係使用含粗4-(N-甲基胺磺醯基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酸鋰鹽(＜ 0.10 mmol)、 D - a(22 mg，0.10 mmol)、HATU (43 mg，0.11 mmol)及 N , N-二異丙基乙胺(53 µL，0.30 mmol)之 N , N-二甲基甲醯胺(0.45 mL)以與 118之步驟1相同之方式合成。獲得呈三氟乙酸鹽形式之化合物 201(27 mg，45%)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄) δ 10.31 (s, 0H), 8.81 (s, 1H), 8.74 (d, J =1.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.71 (q, J =1.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.36 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J =8.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.49 (d, J =6.8 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₀H ₂₁F ₃N ₆O ₃S要求值：482，實驗值：m/z 483 [M+H] ⁺. (-5 H) 實例 202 ： 6-(2- 羥乙基 )-N-[3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (202)

步驟 1 ： 6-(2- 羥乙基 ) 吡啶 -2- 甲酸。將6-(2-羥乙基)吡啶-2-甲腈(Brito, J. A.等人, Cur . Inorg . Chem., 2011, 1, 131.) (6.0 g，40.50 mmol)於濃鹽酸(60 mL，12 M)中之溶液在110℃下攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫且在真空中蒸發，獲得呈無色固體狀之標題化合物(4.5 g，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₈H ₉NO ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，168.1；實驗值，167.8。

步驟 2 ： 6-(2- 羥乙基 )-N-[3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 。遵循 一般程序 6。藉由HPLC純化粗產物，獲得呈無色固體狀之化合物 202(98 mg，9%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.77 - 7.74 (m, 2H), 7.58 (d, J =6.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.38 - 3.22 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 4H), 1.29 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₀H ₂₃N ₅O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，366；實驗值，366。實例 203： 6- 環丙基 -5-( 羥甲基 )-N-[3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (203) 步驟 1 ：合成 203。遵循 一般程序 6。藉由逆相急驟管柱層析純化混合物，獲得呈灰白色固體狀之化合物 203(32 mg，10%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.00 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.68 - 7.66 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.02 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.50 - 5.47 (m, 1H), 4.78 (d, J =5.2 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.98 (d, J =7.2 Hz, 2H), 2.24 - 2.19 (m, 1H), 1.30 - 1.24 (m, 5H), 1.04 - 0.99 (m, 2H)。(C ₂₂H ₂₅N ₅O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，392，實驗值，392。實例 204： 4-(( 1R,3S)-3- 羥基環戊基 胺基 )-N-(3-( (R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (204)

根據本文揭示之程序獲得呈灰白色固體狀之化合物 204(18 mg，2%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.27 (s, 2H), 8.14 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.75 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.68 - 6.65 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.16 - 4.12 (m, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 2.96 (d, J =7.5 Hz, 1H), 2.31 - 2.27 (m, 1H), 2.00 - 1.97 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 3H), 1.42 - 1.37 (m, 1H), 1.27 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₃H ₂₈N ₆O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，421；實驗值，421。實例 205：反式 -4-(3- 羥基環戊基氧基 )-N-(3-( (R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (205)

步驟 1 ：反式 -4-(3- 羥基環戊基氧基 ) 吡啶甲酸甲酯 。向4-羥基吡啶甲酸甲酯(800 mg，5.22 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加順式-環戊烷-1,3-二醇(533 mg，5.22 mmol)、三苯膦(2.7 g，10.45 mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(2.1 g，10.44 mmol)。在室溫下攪拌混合物16 h。混合物用水稀釋，接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由逆相急驟管柱層析，用含5-100%乙腈之水純化為呈黃色油狀之標題化合物(380 mg，31%)。

步驟 2 ：反式 -4-(3- 羥基環戊基氧基 ) 吡啶甲酸 。向反式-4-(3-羥基環戊基氧基)吡啶甲酸甲酯(380 mg，1.60 mmol)於THF/水(10/5 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(77 mg，3.21 mmol)。在室溫下攪拌混合物4 h。混合物用水稀釋且用1 N鹽酸將pH調節至6且接著在真空中蒸發，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(400 mg，粗物質)，其不經純化即使用。

步驟 3 ：反式 -4-(3- 羥基環戊基氧基 )-N-(3-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺。遵循 一般程序 6 ，獲得呈淡黃色固體狀之化合物 205(54.2 mg，14%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.51 (s, 1H), 8.51 (d, J =5.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 2H), 7.59 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 6.99 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.13 - 5.11 (m, 1H), 4.70 (d, J =3.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J =3.6 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 2.97 (d, J =7.2 Hz, 2H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.04 - 2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.72 - 1.71 (m, 1H), 1.60 - 1.57 (m, 1H) 1.28 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₃H ₂₇N ₅O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，422；實驗值，422。實例 206 及實例 207： 4-(( 1S,3R)-3- 羥基環戊基氧基 )-N-(3-( (R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (206) 及 4-(( 1R,3S)-3- 羥基環戊基氧基 )-N-(3-( (R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (207)

步驟 1 ：順式 -4-(3- 羥基環戊基氧基 ) 吡啶甲酸甲酯 。向4-羥基吡啶甲酸甲酯(2.3 g，5.0 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加反式-環戊烷-1,3-二醇(1.0 g，9.7 mmol)、三苯膦(5.1 g，19.5 mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(4.0 g，19.5 mmol)。在室溫下攪拌混合物16 h。混合物用水稀釋。接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由逆相急驟管柱層析，用含5-100%乙腈之水純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(400 mg，17%)。

步驟 2 ：合成順式 -4-(3- 羥基環戊基氧基 ) 吡啶甲酸 。向順式-4-(3-羥基環戊基氧基)吡啶甲酸甲酯(380 mg，1.60 mmol)於THF/水(10/5 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(77 mg，3.21 mmol)。在室溫下攪拌混合物4 h。混合物用水(100 mL)稀釋。用鹽酸(1 M)將混合物之pH值調節至6且接著在真空中蒸發，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(450 mg，粗物質)。

步驟 3 ：合成順式 -4-(3- 羥基環戊基氧基 )-N-(3-( (R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺。遵循 一般程序 6，獲得呈無色固體狀之標題化合物(140 mg，25%)。

步驟 4 ：合成 206 及 207。使用chiralpak IF管柱，用CO2及甲醇作為移動相來分離對映異構體，獲得呈無色固體狀之 206(26 mg)及呈無色固體狀之 207(34 mg)。

206 ： ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.51 (s, 1H), 8.51 (d, J =5.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.60 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.00 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 4.71 (d, J =4.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J =5.4 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 2.97 (d, J =7.5 Hz, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.79 - 1.58 (m, 4H), 1.28 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₃H ₂₇N ₅O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，422；實驗值，422。

207 ： ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.51 (s, 1H), 8.51 (d, J =5.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.60 (d, J =2.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.00 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 4.70 (d, J =4.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J =5.7 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 2.97 (d, J =7.8 Hz, 2H), 2.51 - 2.37 (m, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.79 - 1.57 (m, 4H), 1.28 (d, J =6.6 Hz, 3H)。(C ₂₃H ₂₇N ₅O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，422；實驗值，422。實例 208：順式 -4-(3- 羥基環戊基胺基 )-N-(3-( (R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (208)

遵循實例204，步驟2，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(2 mg，0.2%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.39 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.06 - 6.67 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.67 (d, J =3.6 Hz, 1H), 4.15 - 4.12 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.24 - 3.22 (m, 1H), 2.97 (d, J =7.2 Hz, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.00 - 1.97 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 3H), 1.41 - 1.37 (m, 1H), 1.27 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₃H ₂₈N ₆O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，421；實驗值，421。實例 209 ： (R) -6-(4- 甲基 -3- 側氧基哌嗪 -1- 基 )-N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 異喹啉 -3- 甲醯胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (209)

步驟 1 ： 6- 溴異喹啉 -3- 甲酸甲酯 。向6-溴異喹啉-3-甲酸(0.67 g，2.7 mmol)於30 mL甲醇中之溶液中添加1-2 mL濃硫酸且在60-70℃下攪拌24 h。冷卻之反應混合物經濃縮，分配於水與EtOAc之間，用碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，乾燥，過濾，濃縮且乾燥，得到標題化合物(0.42 g，59%)。

步驟 2 ： 6-(4- 甲基 -3- 側氧基 - 哌嗪 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 甲酸甲酯 。向小瓶中添加6-溴異喹啉-3-甲酸甲酯(83 mg，0.31 mmol)、1-甲基哌嗪-2-酮(85 mg，0.74 mmol)、磷酸三鉀(175 mg，0.81 mmol)及二噁烷(2.5 mL)。混合物藉由用氬氣鼓泡而脫氣，添加RuPhos鈀環Gen 4預催化劑(22 mg，8 mol%)且密封小瓶且在100℃下攪拌隔夜。過濾反應混合物，收集固體，用EtOAc洗滌且在SiO ₂(0-10%甲醇/二氯甲烷)上純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(20 mg，16%)

步驟 3 ： 6-(4- 甲基 -3- 側氧基哌嗪 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 甲酸鋰 。向6-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)異喹啉-3-甲酸甲酯(20 mg，0.067 mmol)於1 mL THF及1 mL甲醇中之溫溶液中添加單水合氫氧化鋰溶液(4.5 mg，0.10 mmol)。在室溫下攪拌混合物2-3 h，接著濃縮至乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物，其不經純化即使用。

步驟 4 ： 209。遵循 一般程序 6，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(50 mg，20%)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇-d ₄) δ 9.14 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.17 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J =9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J =8.0, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J =2.5 Hz, 1H), 7.07 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.88 (dd, J =6.4, 4.5 Hz, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 5H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.48 (d, J =6.8 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₇H ₂₉N ₇O ₂要求值：483，實驗值：m/z = 484 [M+H] ⁺ 實例 210： (S) -6-(4- 甲基 -3- 側氧基哌嗪 -1- 基 )-N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 異喹啉 -3- 甲醯胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (210)

以與實例 209相似之方式製備標題化合物(18 mg，42%)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄) δ 9.16 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (d, J =9.3 Hz, 1H), 7.72 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J =9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J =8.1, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.36 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J =2.5 Hz, 1H), 7.09 (dt, J =7.7, 1.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 5H), 3.49 - 3.22 (m, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.49 (d, J =6.8 Hz, 3H)。LCMS:C27H29N7O2要求值：483，實驗值：m/z = 484 [M+H] ⁺ 實例 211： (R) -6-(4- 乙醯基哌嗪 -1- 基 )-N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 異喹啉 -3- 甲醯胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (211)

步驟 1 ： 6-(4- 乙醯基哌嗪 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 甲酸甲酯 。向6-溴異喹啉-3-甲酸甲酯(117 mg，0.44 mmol)、1-乙醯基哌嗪(64 mg，0.49 mmol)於二噁烷(2 mL)中之溶液中添加磷酸三鉀(285 mg，3.0 mmol)。混合物用氬氣脫氣，接著添加RuPhos鈀環Gen 4預催化劑(35 mg，9 mol%)且密封小瓶且加熱至80℃後維持隔夜。冷卻之反應混合物用EtOAc稀釋，經由Celite ^TM過濾，用EtOAc洗滌固體，濃縮濾液且在SiO ₂(0-5%甲醇/二氯甲烷)上純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(125 mg，90%)。

步驟 2 ： 6-(4- 甲基 -3- 側氧基哌嗪 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 甲酸鋰 。遵循實例209，步驟3。

步驟3： (R)-6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)異喹啉-3-甲醯胺 2,2,2-三氟乙酸鹽。遵循實例197，得到標題化合物(29 mg，44%)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇-d ₄) δ 9.14 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20 (d, J =9.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.61 (dd, J =7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 3.81 (dq, J =8.4, 3.6, 2.6 Hz, 4H), 3.73 (dd, J =6.8, 3.6 Hz, 2H), 3.68 (dd, J =6.7, 4.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.44 - 3.26 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.49 (d, J =6.7 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₈H ₃₁N ₇O ₂要求值：497，實驗值：m/z = 498 [M+H] ⁺ 實例 212： (R) -N-(3-(1-(4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6- 環丙基 -5- 甲基吡啶甲醯胺 (212)

遵循 一般程序 6，使用 ( R )-3-(1-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯胺，獲得呈無色固體狀之化合物 212(27 mg，13%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.92 (s, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.81 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 6.94 - 6.93 (m, 1H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.38 (d, J =6.8 Hz, 3H), 1.17 - 1.04 (m, 4H)。(C ₂₁H ₂₃N ₅O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，362；實驗值，362。實例 213： (R)-N-(3-(1-(4- 甲基異噁唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 (213a)

使用(R)-3-(1-(4-甲基異噁唑-3-基)丙-2-基)苯胺(50 mg，0.23 mmol)及2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸(53 mg，0.277 mmol)，以與對於74類似之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈黃色油狀之標題化合物(82 mg，90%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 9.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.67 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 3.15 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 1.86 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₉H ₁₇F ₃N ₄O ₂要求值：390，實驗值：m/z = 391 [M+H] ⁺。 (S)-N-(3-(1-(4- 甲基異噁唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲 基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 (213b)

使用(S)-3-(1-(4-甲基異噁唑-3-基)丙-2-基)苯胺(50 mg，0.23 mmol)及2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸(53 mg，0.277 mmol)，以與對於74類似之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈黃色油狀之標題化合物(106 mg，118%，產物含有乙腈及水)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 9.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.67 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 3.15 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 1.86 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₉H ₁₇F ₃N ₄O ₂要求值：390，實驗值：m/z = 391 [M+H] ⁺。實例 214： 6- 環丙基 -5- 甲基 -N-(3-(1-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (214)

遵循一般程序 1 - G，使用 H - 1獲得呈黃色油狀之 214(150 mg，74%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.26 (s, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.50 - 7.48 (m, 2H), 7.28 (t, J =8.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.15 (m, 2H), 6.97 (d, J =7.6 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.29 - 2.96 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.23 - 2.19 (m, 1H), 1.27 (d, J =6.8 Hz, 3H), 1.10 - 1.01 (m, 4H)。(C ₂₃H ₂₆N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，375；實驗值，375。實例 215 及實例 216 ： N-[3-[1- 甲基 -2-(5- 甲基吡唑 -1- 基 ) 乙基 ] 苯基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (215) 及 N-(3-(1-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (216)

步驟 1 ： N-(3- 乙醯基苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 。向6-(三氟甲基)吡啶甲酸 (4.08 g，20.7 mmol)於25 mL N , N -二甲基甲醯胺中之溶液中添加HATU (8.7 g，21.8 mmol)及 N , N -二異丙基乙胺(8.5 mL，49 mmol)。混合物之顏色變黃且繼續攪拌10-15 min，接著添加3'-胺基苯乙酮(3.0 g，21.8 mmol)且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。混合物分配於水與EtOAc之間，分離之有機層用水洗滌，乾燥，經矽膠墊過濾，濃縮，接著在SiO ₂(20-70% EtOAc/己烷)上純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(6.2，96%)。

步驟 2 ： N-(3-(2- 溴乙醯基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 。向N-(3-乙醯基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(5.1 g，16.5 mmol)於80 mL氯仿之室溫溶液中緩慢添加含溴(0.52 g，3.2 mmol)之10 mL氯仿，在室溫下攪拌混合物。過濾所得懸浮液且收集固體，用二氯甲烷洗滌且乾燥，得到標題化合物(1.32 g)。母液用二氯甲烷稀釋，用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥，過濾且濃縮，直至形成懸浮液。將固體過濾且用二氯甲烷/己烷洗滌且乾燥，得到標題化合物(2.25 g)，得到組合量之呈無色固體狀之標題化合物(3.6，56%)。

步驟 3 ： N-[3-[2-(5- 甲基吡唑 -1- 基 ) 乙醯基 ] 苯基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 。向N-[3-(2-溴乙醯基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(0.27 g，0.70 mmol)於4 mL N , N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加碳酸鉀(0.32 g，2.3 mmol)及3-甲基-1H-吡唑溶液(0.082 g，0.99 mmol)。將混合物加熱至60℃後維持2-3 h，隨後冷卻至室溫且再攪拌2天。所得混合物經過濾，分配於水之間，經稀鹽酸水溶液中和，接著為 一般處理程序 1。粗黃色物質在SiO ₂(20-50% EtOAc/己烷)上純化兩次，得到N-[3-[2-(5-甲基吡唑-1-基)乙醯基]苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺及N-[3-[2-(3-甲基吡唑-1-基)乙醯基]苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺之混合物(60 mg，22%)。

步驟4：合成N-(3-(3-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-1-烯-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺/N-(3-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-1-烯-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺。在氬氣氛圍下向第三丁醇鉀(74 mg，0.65 mmol)於3 mL甲基-THF中之0℃懸浮液中添加甲基聯三苯溴化鏻(220 mg，0.61 mmol)。在冰浴中攪拌懸浮液40-45 min，接著緩慢添加步驟3 (60 mg，0.15 mmol)於3 mL 2-甲基四氫呋喃中之溶液。所得懸浮液緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。混合物分配於EtOAc與水之間，乾燥，過濾且濃縮，得到粗紅色液體，其於SiO ₂(20-50% EtOAc/己烷)上純化，得到N-(3-(3-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-1-烯-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺及N-(3-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-1-烯-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺之混合物(16 mg，27%)。

步驟 5 ： N-(3-(1-(5- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 及 N-(3-(1-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺。向小瓶中添加N-(3-(3-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-1-烯-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺及N-(3-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-1-烯-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺之混合物(16 mg，0.041 mmol)、鈀/碳(23 mg，10%濕式，約50%)及2 mL乙醇。小瓶用氬氣脫氣，接著用氫氣填充且在1 atm氫氣下攪拌2-3 h。混合物經由Celite ^TM墊過濾，濃縮且矽膠純化，接著在乙腈/水(1:1 v/v)中凍乾，獲得呈無色非晶形膜狀之標題化合物(12 mg，76%)。藉由SFC分離異構體，得到：

呈無色非晶形固體狀之N-(3-(1-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺。產率：6.8 mg (43%)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇-d ₄) δ 8.45 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.28 (t, J =7.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J =7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J =8.1, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J =7.9 Hz, 1H), 6.91 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.92 (dd, J =1.9, 0.9 Hz, 1H), 4.17 (dd, J =12.9, 7.6 Hz, 2H), 3.37 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.33 (d, J =7.1 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₀H ₁₉F ₃N ₄O要求值：388，實驗值：m/z = 389 [M+H] ⁺

呈無色膜狀之N-(3-(1-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺。產率：0.9 mg (5.6%)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇-d ₄) δ 8.46 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.29 (td, J =7.9, 0.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J =7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J =8.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.30 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J =2.2 Hz, 1H), 7.00 (dt, J =7.6, 1.4 Hz, 1H), 5.92 (d, J =2.1 Hz, 1H), 4.20 (dd, J =7.7, 1.9 Hz, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.25 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₀H ₁₉F ₃N ₄O要求值：388，實驗值：m/z = 389 [M+H] ⁺ 實例 217： N-[3-[1- 甲基 -2-(5- 甲基四唑 -1- 基 ) 乙基 ] 苯基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (217)

使用5-甲基-1H-四唑，以與自N-[3-(2-溴乙醯基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺製備 215/ 216類似之方式製備，得到標題化合物(38 mg，33%，兩個步驟)。 ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 9.77 (s, 1H), 8.50 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.19 - 8.09 (m, 1H), 7.90 (dd, J= 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.79 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.29 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.77 (dt, J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 4.51 (dd, J= 13.8, 6.2 Hz, 1H), 4.29 (dd, J= 13.8, 8.5 Hz, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.46 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₈H ₁₇F ₃N ₆O要求值：390，實驗值：m/z = 391 [M+H] ⁺ 實例 218： N-[3-[1- 甲基 -2-(5- 甲基三唑 -1- 基 ) 乙基 ] 苯基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (218)

步驟 1 ： 甲磺酸 2-(3- 硝基苯基 ) 丙酯。在氮氣氛圍下向2-(3-硝基苯基)丙-1-醇(WO2005014552) (0.18 g，0.99 mmol)於4 mL THF中之0℃溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(0.10 mL，1.3 mmol)及三乙胺(0.15 mL，1.1 mmol)，其緊接著形成白色懸浮液。將混合物升溫至室溫，攪拌2 h，接著分配於水與EtOAc之間，用鹽水洗滌有機層，乾燥，過濾且濃縮為呈淡褐色液體狀之標題化合物，其不經純化即使用。

步驟 2 ： 1-(2- 疊氮基 -1- 甲基 - 乙基 )-3- 硝基 - 苯。向甲磺酸2-(3-硝基苯基)丙酯(0.25 g，0.96 mmol)於3 mL N , N -二甲基甲醯胺中之溶液中添加疊氮化鈉(0.12 mg，1.8 mmol)，將其加熱至80℃後維持4-5 h。將冷卻之反應混合物分配於EtOAc與水之間，乾燥，過濾且藉由急驟管柱層析(0-50% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物(140 mg，72%)。

步驟 3 ： 3-[1- 甲基 -2-(5- 甲基三唑 -1- 基 ) 乙基 ] 苯胺。向1-(2-疊氮基-1-甲基-乙基)-3-硝基-苯(0.10 g，0.52 mmol)於1 mL二噁烷中之溶液中添加1-二甲氧基磷醯基丙-2-酮(72 µL，0.52 mmol)及壓碎之氫氧化鉀丸粒(0.11 g，2.0 mmol)。混合物在加熱數分鐘內增稠，因此添加額外量之二噁烷(1 mL)且在60℃下攪拌18 h。將冷卻之反應混合物分配於水與EtOAc之間，且分離之有機層經乾燥，過濾，濃縮，矽膠純化(50-100% EtOAc/己烷)，得到呈淺黃色液體狀之標題化合物(58 mg，48%)。

步驟 4 ： 3-[1- 甲基 -2-(5- 甲基三唑 -1- 基 ) 乙基 ] 苯胺。向小瓶中添加10%鈀/碳(33 mg，0.031 mmol，10 mol%)，及5-甲基-1-[2-(3-硝基苯基)丙基]三唑(74 mg，0.30 mmol)於乙醇(4 mL)中之溶液。混合物經氮氣脫氣且接著用氫氣填充。在1大氣壓氫氣下攪拌混合物6 h。混合物經由Celite ^TM墊過濾，且濃縮為呈無色膜狀之標題化合物，其不經純化即使用。

步驟 5 ： N-[3-[1- 甲基 -2-(5- 甲基三唑 -1- 基 ) 乙基 ] 苯基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 。遵循 一般程序 1 - G，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(72 mg，84%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.32 (s, 1H), 8.53 - 8.32 (m, 2H), 8.18 (dd, J =7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J =8.2, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J =1.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J =7.9 Hz, 1H), 6.98 (dt, J =7.6, 1.4 Hz, 1H), 4.42 (qd, J =13.9, 7.5 Hz, 2H), 3.34 (q, J =7.2 Hz, 1H), 2.07 (d, J =0.8 Hz, 3H), 1.27 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₉H ₁₈F ₃N ₅O要求值：389，實驗值：m/z = 390 [M+H] ⁺。實例 219： N-[3-[1- 甲基 -2-(3- 側氧基 -1H-1,2,4- 三唑 -2- 基 ) 乙基 ] 苯基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (219)

根據本文揭示之程序獲得化合物 219(21.6 mg，產率33%)。 ¹H NMR (500 MHz, 丙酮-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.53 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.14 (dd, J =7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J =8.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.10 (dt, J =7.6, 1.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 1.33 (d, J =7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₈H ₁₆F ₃N ₅O ₂要求值：391，實驗值：m/z, 392 [M+H] ⁺。實例 220： 4-( (S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 羰基 )-N-(3-( (R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (220)

步驟 1 ： 6-( 三氟甲基 )-4- 乙烯基吡啶甲酸甲酯 。將乙烯基酸酐吡啶複合物(1.57g，6.51mmol)、4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(1.30 g，5.43 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (0.248 g，0.271 mmol)、碳酸鉀(3.04 g，21.7 mmol)及2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基(0.469 g，1.09 mmol)於二噁烷/水(10:1 v/v，13.6 mL)中之溶液抽空且用氮氣回填。在60℃下攪拌反應物1 h。用水及EtOAc稀釋混合物。分離各相且用EtOAc萃取水層2×。藉由急驟管柱層析純化，用0-25% EtOAc/己烷溶離，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。產率：0.736 g (58.7%)。

步驟 2 ： 2-( 甲氧基 羰基 )-6-( 三氟甲基 ) 異菸鹼酸 。6-(三氟甲基)-4-乙烯基吡啶甲酸甲酯(0.736 g，3.19 mmol)及高碘酸鈉(2.74 g，12.7 mmol)於乙腈/水/氯仿(1:1:1 v/v/v，15.9 mL)中之溶液在室溫下用氯化釕(III)水合物(0.0341 g，0.159 mmol)處理。反應物在室溫下攪拌2 h，用硫酸氫鈉及硫代硫酸鈉飽和水溶液之混合物淬滅，過濾且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾，且濃縮至乾燥。殘餘物不經純化即使用。

步驟 3 ： (S) -4-(3- 羥基吡咯啶 -1- 羰基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸甲酯 。將2-(甲氧基羰基)-6-(三氟甲基)異菸鹼酸(0.794 g，3.19 mmol)、三乙胺(0.889 mL，6.37 mmol)及EDC (3.70 g，19.1 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(0.039 g，0.319 mmol)於二氯甲烷(15.9 mL)中之混合物在室溫下攪拌14 h。矽膠純化(甲醇/二氯甲烷0%至10%)獲得呈褐色油狀之標題化合物。產率：0.130 g (12.8%)。

步驟 4 ： 4-( (S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 羰基 )-N-(3-( (R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺。遵循實例103，使用 D - a及4-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-羰基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(0.130 g，0.409 mmol)，獲得標題化合物。產率：0.0718 g (34.9%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 8.38 (dd, J =5.4, 1.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (dd, J =3.7, 1.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.31 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.07 (dt, J =7.6, 1.3 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.45 - 3.22 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.04 - 1.75 (m, 2H), 1.30 (d, J =6.9 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₄H ₂₅F ₃N ₆O ₃要求值：502，實驗值：m/z = 503 [M+H] ⁺。實例 221： 6- 環丙基 -4-[(3S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 羰基 ]-N-[3-[(1S)-1- 甲基 -2-(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 乙基 ] 苯基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (221)

步驟 1 ： 2- 氯 -6- 乙烯基 - 吡啶 -4- 甲酸甲酯 。向乙烯基酸酐吡啶複合物(2.3 g，9.7 mmol)及2,6-二氯吡啶-4-甲酸甲酯(4 g，19.4 mmol)於二甲氧基乙烷(100 mL)中之攪拌溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0)(1.12 g，0.97 mmol)及碳酸鉀(2.24 mL，38.8 mmol)。使反應在100℃下在氮氣下進行約4 h，冷卻至室溫，且接著濃縮。反應物用1 M鹽酸稀釋，接著為 一般處理程序 1。粗物質使用急驟管柱層析，20-60% EtOAc/己烷純化為呈無色固體狀之標題化合物(1.85 g，48%產率)。

步驟 2 ： 6- 氯 -4-( 甲氧基羰基 ) 吡啶甲酸 。向2-氯-6-乙烯基-吡啶-4-甲酸甲酯(1.85 g，9.36 mmol，1當量)於水(50 mL)及丙酮(50 mL)中之溶液中添加高錳酸鉀(7.4 g，46.8 mmol，5當量)。使反應在室溫下進行約3 h。反應物用硫代硫酸鈉淬滅，使用1 M鹽酸將pH調節至2，接著為 一般處理程序 1。使用粗物質。

步驟 3 ： 6- 氯吡啶 -2,4- 二甲酸二甲酯 。向6-氯-4-(甲氧基羰基)吡啶甲酸於甲醇(150 mL)中之溶液中添加硫酸(2 mL)。使反應在70℃下進行約18 h。將反應物冷卻至室溫，用水稀釋，接著為 一般處理程序 1。剩餘殘餘物使用急驟管柱層析純化，自0-40% EtOAc/己烷溶離，得到標題化合物(130 mg，6%產率)。

步驟 4 ： 6- 環丙基吡啶 -2,4- 二甲酸二甲酯 。在氮氣下向6-氯吡啶-2,4-二甲酸二甲酯(700 mg，3.05 mmol)、碳酸鉀(1.30 g，9.15 mmol)、環丙基酉硼酸頻哪醇酯(1.67 mL，9.15 mmol)於二噁烷(15 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(258 mg，0.30 mmol)。使反應在100℃下進行約4 h，冷卻至室溫，且接著濃縮。反應物用水稀釋，接著為 一般處理程序 1。粗物質使用急驟管柱層析純化，自0-50% EtOAc/己烷溶離，得到呈無色固體狀之標題化合物(130 mg，18%產率)。

步驟 5 ： 6- 環丙基 -4- 甲氧基羰基 - 吡啶 -2- 甲酸。向6-環丙基吡啶-2,4-二甲酸二甲酯(130 mg，0.55 mmol)於甲醇(3.2 mL)中之溶液中添加含氫氧化鈉(15 mg，0.61 mmol)之水(3.2 mL)。在室溫下攪拌混合物12 h。反應物用1 M鹽酸稀釋，接著為 一般處理程序 1。使用粗物質。

步驟 6 ： (S)-2- 環丙基 -6-((3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 ) 異菸鹼酸甲酯 ：遵循 一般程序 6，使用 D - b獲得呈黃色固體狀之標題化合物(122 mg，0.29 mmol，53%產率)。

步驟 7 ： (S)-2- 環丙基 -6-((3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 ) 異菸鹼酸 。向(S)-2-環丙基-6-((3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)胺甲醯基)異菸鹼酸甲酯(16 mg，0.04 mmol)於THF (0.4 mL)中之溶液中添加水(0.4 mL)及氫氧化鋰(10 mg，0.40 mmol)。在室溫下攪拌混合物12 h。反應物用1 M鹽酸稀釋，接著為 一般處理程序 1。粗物質不經純化即使用。

步驟 8 ： 6- 環丙基 -4-[(3S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 羰基 ]-N-[3-[(1S)-1- 甲基 -2-(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 乙基 ] 苯基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺。遵循 一般程序 1 - G，使用 ( S )-3-羥基吡咯啶獲得標題化合物(5.8 mg，31%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.00 (dd, J= 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.54 (td, J= 7.1, 1.3 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 1H), 3.85 - 3.55 (m, 6H), 3.50 - 3.33 (m, 6H), 2.30 (th, J= 6.5, 1.6 Hz, 1H), 2.17 - 1.97 (m, 2H), 1.48 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.20 (tt, J= 5.2, 2.2 Hz, 2H), 1.15 (dt, J= 8.2, 2.9 Hz, 2H)。LCMS: C ₂₆H ₃₀N ₆O ₃要求值：474，實驗值：m/z = 475 [M+H] ⁺ 實例 222： 4-( (S)-3- 羥基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 羰基 )-N-(3-( (R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (222)

遵循 一般程序 7，獲得呈無色固體狀之標題化合物(14.3 mg，9%)。(C ₂₄H ₂₈N ₆O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，449；實驗值，449。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆(含有D ₂O)) δ 8.85 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 - 8.14 (m, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 3H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.04 (d, J =7.5 Hz, 1H), 3.68 - 3.11 (m, 5H), 3.41 (s, 3H), 3.00 (d, J =7.5 Hz, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.38 - 1.20 (m, 6H)。 一般程序 7 ：

將 J - a·HCl (250 mg，0.68 mmol)、胺(0.82 mmol)、HATU (390 mg，1.03 mmol)及 N , N-二異丙基乙胺(265 mg，2.05 mmol)於 N , N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在室溫下攪拌2-18 h且藉由LCMS監測。藉由添加水稀釋混合物，接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由急驟管柱層析純化，獲得粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得所需產物。實例 223 ： 4-((2S,4S)-4- 羥基 -2- 甲基吡咯啶 -1- 羰基 )-N-(3-( (R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (223)

遵循 一般程序 7，獲得呈無色固體狀之 223(58 mg，35%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.62 (s, 1H), 8.83 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 3H), 7.30 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.40 - 4.03 (m, 2H), 3.73 - 3.54 (m, 2H), 3.47 - 3.22 (m, 4H), 3.14 - 3.09 (m, 1H), 3.01 - 2.98 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.73 - 1.68 (m, 1H), 1.33 - 1.28 (m, 5H)。(C ₂₄H ₂₈N ₆O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，449；實驗值，449。實例 224： 4-((2R,4S)-4- 羥基 -2- 甲基吡咯啶 -1- 羰基 )-N-(3-( (R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (224)

步驟 1 ：合成 (3S,5R)-5- 甲基吡咯啶 -3- 醇鹽酸鹽 。將(2R,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(500.0 mg，2.48 mmol)於鹽酸(10 mL，4 M於二噁烷中)中之混合物在室溫下攪拌2 h。混合物在真空中蒸發，獲得呈無色固體狀之標題化合物(450.0 mg，粗物質)，其不經純化即使用。

步驟 2 ：合成 4-((2R,4S)-4- 羥基 -2- 甲基吡咯啶 -1- 羰基 )-N-(3-( (R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺。遵循 一般程序 7，獲得呈無色固體狀之4-((2R,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(3-( ( R )-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)吡啶甲醯胺(68 mg，43%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.62 (s, 1H), 8.83 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 3H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.02 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.46 - 4.13 (m, 2H), 3.44 - 3.15 (m, 6H), 2.98 (d, J =7.2 Hz, 2H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.40 (d, J =6.4 Hz, 2H), 1.29 (d, J =6.8 Hz, 3H), 1.00 (d, J =6.4 Hz, 1H)。(C ₂₄H ₂₈N ₆O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，449；實驗值，449。實例 225： 4-(3- 甲磺醯基氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-N-[3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (225)

遵循 一般程序 7，獲得呈無色固體狀之 225(47 mg，27%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.62 (s, 1H), 8.87 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.28 - 8.25 (m, 2H), 7.92 - 7.76 (m, 3H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.02 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.80 - 4.61 (m, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 4.47 - 4.29 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.97 (d, J =7.5 Hz, 2H), 1.29 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₃H ₂₆N ₆O ₄S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，483；實驗值，483。實例 226： (R) -N ⁴-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 )-N ²-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶 -2,4- 二甲醯胺 (226)

遵循 一般程序 7，獲得呈無色固體狀之 226(71 mg，47%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.63 (s, 1H), 8.88 - 8.82 (m, 2H), 8.55 (d, J =0.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 - 8.03 (m, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.02 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.35 - 3.22 (m, 3H), 2.99 (d, J =7.2 Hz, 2H), 1.29 (d, J =6.6 Hz, 3H), 1.13 (s, 6H)。(C ₂₃H ₂₈N ₆O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，437；實驗值，437。實例 227 ： (R) -4-(4- 羥基 -4- 甲基哌啶 -1- 羰基 )-N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (227)

遵循 一般程序 7，獲得呈無色固體狀之 227(59 mg，35%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆+D ₂O) δ 8.80 (d, J =4.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 1H), 7.71 - 7.69 (m, 2H), 7.63 - 7.61 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.01 (d, J =7.6 Hz, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.36 - 3.16 (m, 4H), 2.99 (d, J =7.2 Hz, 2H), 1.62 - 1.40 (m, 4H), 1.27 (d, J =6.8 Hz, 3H), 1.16 (s, 3H)。(C ₂₅H ₃₀N ₆O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，463；實驗值，463。實例 228： N2-(3-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-N4-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2,4- 二甲醯胺 (228)

遵循 一般程序 7，獲得呈無色固體狀之 228(62 mg，38%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.63 (s, 1H), 9.13 (d, J =6.6 Hz, 1H), 8.88 (d, J =5.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J =1.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 - 8.03 (m, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.02 (d, J =7.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.45 (m, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 2H), 3.79 - 3.63 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 2.99 (d, J =7.5 Hz, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.29 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₃H ₂₆N ₆O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，435；實驗值，435。實例 229： 4-( (S)-3- 胺基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 羰基 )-N-(3-( (R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (229)

根據本文揭示之程序獲得呈無色固體狀之化合物 229(34.5 mg，28%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.61 (s, 1H), 8.84 - 8.82 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 3H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.02 (d, J =7.8 Hz, 1H), 3.76 - 3.50 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.32 - 3.06 (m, 3H), 2.97 (d, J =7.5 Hz, 2H), 1.95 - 1.70 (m, 4H), 1.34 - 1.24 (m, 4H), 1.16 (s, 2H)。(C ₂₄H ₂₉N ₇O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，448；實驗值，448。實例 230： 4-((R)-3- 胺基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 羰基 )-N-(3-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (230)

根據本文揭示之程序獲得呈無色固體狀之化合物 230(17 mg，26%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.63 (s, 1H), 8.92 - 8.78 (m, 2H), 8.33 - 8.05 (m, 4H), 7.86 - 7.71 (m, 3H), 7.30 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J =7.7, 1.4 Hz, 1H), 3.89 - 3.62 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.57 - 3.43 (m, 2H), 3.28 (d, J =7.0 Hz, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.28 - 2.01 (m, 2H), 1.41 (d, J =59.2 Hz, 3H), 1.32 (d, J =6.8 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₄H ₂₉N ₇O ₂要求值：447，實驗值：m/z = 448 [M+H] ⁺。實例 231： 4-(3- 羥基 -2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 羰基 )-N-(3-( (R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (231)

遵循 一般程序 7，獲得呈無色固體狀之 231(65 mg，10%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.59 (s, 1H), 8.79 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 - 7.79 (m, 2H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.01 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.83 - 3.81 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 2.97 (d, J =7.2 Hz, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.28 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₅H ₃₀N ₆O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，463；實驗值，463。實例 232 ： 4-[3-( 羥甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ]-N-[3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (232)

遵循 一般程序 7，獲得呈無色固體狀之 232(36 mg，22%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.63 (s, 1H), 8.85 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 3H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.02 (t, J =7.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.38 (t, J =8.4 Hz, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 3.57 (d, J =6.0 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.99 (d, J =7.6 Hz, 2H), 2.78 - 2.75 (m, 1H), 1.29 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₂₃H ₂₆N ₆O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，435；實驗值，435。實例 233 ： N-[3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-4-[2- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -6- 羰基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (233)

遵循 一般程序 7，獲得呈無色固體狀之 233(21 mg，44%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.61 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.85 - 8.81 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 - 7.70 (m, 3H), 7.27 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J =7.2 Hz, 1H), 4.64 (d, J =6.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.53 (t, J =7.2 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 1H), 3.08 - 2.88 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 1.28 (d, J =6.3 Hz, 3H)。(C ₂₅H ₂₈N ₆O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，461；實驗值，461。實例 234： 4-[(1R,5S,6R)-6- 羥基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-N-[3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (234)

遵循 一般程序 7，獲得呈無色固體狀之 234(18 mg，11%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.59 (s, 1H), 8.81 - 8.80 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.01 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.45 (d, J =1.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 1H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.53 - 3.51 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.32 - 3.19 (m, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 3H), 1.66 - 1.61 (m, 2H), 1.29 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₄H ₂₆N ₆O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，447；實驗值，447。實例 235： 4-[(3S,4S)-3- 氟 -4- 羥基吡咯啶 -1- 羰基 ]-N-[3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (235)

遵循 一般程序 7，獲得呈無色固體狀之 235(18 mg，12%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.65 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.85 (d, J =5.1 Hz, 1H), 8.16 - 8.14 (m, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.05 (d, J =7.5 Hz, 1H), 6.00 - 5.40 (br, 1H), 5.20 - 4.90 (m, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 4.00 - 3.50 (m, 6H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 1.33 (d, J =6.6 Hz, 3H)。(C ₂₃H ₂₅FN ₆O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，453；實驗值，453。實例 236： 4-[(3S)-3- 氰基吡咯啶 -1- 羰基 ]-N-[3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (236)

遵循 一般程序 7，獲得呈無色固體狀之 236(53 mg，32%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.62 (s, 1H), 8.86 - 8.84 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 3H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.04 - 7.01 (m, 1H), 3.92 - 3.43 (m, 8H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.03 (d, J =7.2 Hz, 2H), 2.36 - 2.07 (m, 2H), 1.29 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₄H ₂₅N ₇O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，444；實驗值，444。實例 237： N-[3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-4-[1- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -6- 羰基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (237)

遵循 一般程序 7，獲得呈無色固體狀之 237(2 mg，1%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.61 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.86 - 8.81 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.02 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.47 - 3.45 (m, 5H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.97 (d, J =7.2 Hz, 2H), 2.98 - 2.60 (m, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 1.29 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₅H ₂₈N ₆O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，461；實驗值，461。實例 238： 4-( (R)-3- 氰基吡咯啶 -1- 羰基 )-N-(3-( (R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (238)

遵循 一般程序 7，獲得呈無色固體狀之 238(7 mg，6%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.63 (s, 1H), 8.87 - 8.85 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (d, J =0.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 3H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.03 (d, J =7.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.58 (m, 5H), 3.49 (s, 3H), 3.46 - 3.23 (m, 1H), 2.98 (d, J =7.5 Hz, 2H), 2.35 - 2.18 (m, 2H), 1.30 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₄H ₂₅N ₇O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，444；實驗值，444。實例 239： 4-(4- 羥基 -3,3- 二甲基吡咯啶 -1- 羰基 )-N-(3-( (R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (239)

遵循 一般程序 7，獲得呈無色固體狀之 239(65 mg，11%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 9.95 (s, 1H), 8.72 - 8.70 (m, 1H), 8.34 - 8.31 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 3H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.95 - 6.92 (m, 1H), 4.04 - 3.53 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 2.98 - 2.93 (m, 1H), 1.47 (d, J =6.9 Hz, 3H), 1.17 - 0.98 (m, 6H)。(C ₂₅H ₃₀N ₆O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，463；實驗值，463。實例 240： 4-((3R,4R)-3- 氟 -4- 羥基吡咯啶 -1- 羰基 )-N-(3-( (R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (240)

遵循 一般程序 7，獲得呈無色固體狀之 240(24 mg，14%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.62 (s, 1H), 8.85 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, J =0.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 3H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.02 (d, J =7.5 Hz, 1H), 5.70 - 5.61 (m, 1H), 5.15 - 4.89 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.65 - 3.52 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.97 (d, J =7.5 Hz, 2H), 1.32 (d, J =6.6 Hz, 3H)。(C ₂₃H ₂₅FN ₆O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，453；實驗值，453。實例 241： 4-(3-(1- 羥乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-N-(3-( (R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (241)

根據本文揭示之程序獲得呈無色固體狀之化合物 241(3 mg，1.2%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.61 (s, 1H), 8.86 - 8.84 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.90 - 7.75 (m, 3H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.02 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.80 (br, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.18 - 3.73 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 2.99 (d, J =7.2 Hz, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 1.30 (d, J =6.9 Hz, 3H), 1.02 - 0.99 (m, 3H)。(C ₂₄H ₂₈N ₆O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，449；實驗值，449。實例 242： (R) -N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 哌嗪 -1- 羰基 ) 吡啶甲醯胺 (242)

根據本文揭示之程序獲得化合物 242(7 mg，6%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.61 (s, 1H), 8.81 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 2H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.01 (d, J =7.5 Hz, 1H), 3.60 - 3.45 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25 - 3.21 (m, 3H), 2.97 (d, J =7.2 Hz, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 1.28 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₃H ₂₇N ₇O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，434；實驗值，434。實例 243 ： 4-(3,3- 二氟 -4- 羥基吡咯啶 -1- 羰基 )-N-[3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (243)

步驟 1 ：合成 4,4- 二氟吡咯啶 -3- 醇鹽酸鹽 。將3,3-二氟-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(250 mg，1.12 mmol)於鹽酸(5 mL，4 M)中之混合物在室溫下攪拌2 h。混合物在真空中蒸發，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg)，使用該標題化合物。

步驟 2 ：合成 4-(3,3- 二氟 -4- 羥基吡咯啶 -1- 羰基 )-N-[3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺。遵循一般程序7，獲得標題化合物(107 mg，31%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.88 - 8.86 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 - 8.16 (m, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 3H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.04 (d, J =7.5 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.00 - 3.76 (m, 3H), 3.57 - 3.38 (m, 4H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.90 (d, J =7.2 Hz, 2H), 1.29 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₃H ₂₄F ₂N ₆O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，471；實驗值，471。實例 244： (R) -N2-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-N4-(2-( 甲基胺基 ) 乙基 ) 吡啶 -2,4- 二甲醯胺 (244)

根據本文揭示之程序獲得化合物 244(31 mg，23%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.61 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.85 (d, J =5.1 Hz, 1H), 8.55 - 8.53 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04 - 8.02 (m, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.02 (d, J =7.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.45 (m, 4H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.98 (d, J =6.9 Hz, 2H), 2.78 - 2.60 (m, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.29 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₂H ₂₇N ₇O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，422；實驗值，422。實例 245： 4-(3-( 羥甲基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-N-(3-( (R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (245)

根據本文揭示之程序獲得呈無色固體狀之化合物 245(71 mg，44%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆+ D ₂O) δ 8.84 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85 - 7.70 (m, 3H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.03 (d, J =6.9 Hz, 1H), 3.61 - 3.45 (m, 7H), 3.40 - 3.20 (m, 3H), 2.99 (d, J =7.2 Hz, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.29 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₄H ₂₈N ₆O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，449；實驗值，449。實例 246：順式 -4-(3- 氟 -4- 羥基吡咯啶 -1- 羰基 )-N-(3-( (R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (246)

根據本文揭示之程序獲得呈無色固體狀之化合物 246(23 mg，14%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.65 (s, 1H), 8.85 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 - 8.16 (m, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 3H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.04 - 7.01 (m, 1H), 5.59 - 5.56 (m, 1H), 5.18 - 4.82 (m, 1H), 4.48 - 4.12 (m, 1H), 3.87 - 3.70 (m, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.98 (d, J =7.2 Hz, 2H), 1.29 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₃H ₂₅FN ₆O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，453；實驗值，453。實例 247： N2-[3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-N4-[(3R)- 吡咯啶 -3- 基 ] 吡啶 -2,4- 二甲醯胺 (247)

根據本文揭示之程序獲得化合物 247(59 mg，36%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆+ D ₂O) δ 8.88 (d, J =5.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.98 - 7.96 (m, 1H), 7.71 - 7.69 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.35 - 3.20 (m, 1H), 3.12 - 2.92 (m, 4H), 2.91 - 2.70 (m, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 1H) 1.31 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₃H ₂₇N ₇O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，434；實驗值，434。實例 248： N2-(3-( (R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-N4-( (S)- 吡咯啶 -3- 基 ) 吡啶 -2,4- 二甲醯胺 (248)

根據本文揭示之程序獲得化合物 248(35 mg，21%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.61 (s, 1H), 9.11 - 8.99 (m, 1H), 8.87 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04 (d, J =4.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.02 (d, J =7.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 4H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 3.08 - 2.73 (m, 5H), 2.12 - 1.71 (m, 2H), 1.29 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₃H ₂₇N ₇O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，434；實驗值，434。實例 249： N-(3-( (R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( (R)-3-( 甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吡啶甲醯胺 (249)

根據本文揭示之程序獲得呈無色固體狀之化合物 249(40 mg，25%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.60 (s, 1H), 8.84 - 8.81 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 - 8.14 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 3H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.02 (d, J =7.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.45 (m, 6H), 3.36 - 3.33 (m, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 3H), 2.97 (d, J =7.5 Hz, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.80 - 1.64 (m, 1H), 1.29 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₄H ₂₉N ₇O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，448；實驗值，448。實例 250： N-[3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-4-[(3S)-3-( 甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (250)

根據本文揭示之程序獲得化合物 250(43 mg，31%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.60 (s, 1H), 8.84 - 8.83 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 - 8.14 (m, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 3H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 6H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 3.18 - 3.11(m, 1H), 2.97 (d, J =7.5 Hz, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.28 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₄H ₂₉N ₇O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，448；實驗值，448。實例 251： N-(3-( (R)-1-(4- 乙基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-((2R,4S)-4- 羥基 -2- 甲基吡咯啶 -1- 羰基 ) 吡啶甲醯胺 (251)

步驟 1 ： (R) -3-(3- 硝基苯基 ) 丁醯肼 。在室溫下向 ( R )-3-( ( R )-3-(3-硝基苯基)丁醯基)-4-苯基噁唑啶-2-酮(中間物 D - a) (20.0 g，56.51 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加水合肼(10.6 g，169.53 mmol，80%)。在攪拌16 h之後，濃縮混合物，獲得呈黃色固體之標題化合物(22.0 g)，其不經純化即使用。

步驟 2 ： (R) -4- 乙基 -5-(2-(3- 硝基苯基 ) 丙基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 硫醇。在室溫下向 ( R )-3-(3-硝基苯基)丁醯肼(22.0 g，98.71 mmol)於無水THF (200 mL)中之溶液中添加異硫氰基乙烷(8.6 g，98.71 mmol)。在攪拌16 h之後，濃縮混合物。將氫氧化鈉(200 mL，1 M)添加至以上殘餘物且再攪拌2 h。混合物藉由鹽酸(水溶液，3 N)酸化至pH 5至6。接著為 一般處理程序 1，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(24 g)，其不經純化即使用。

步驟 3 ： (R) -4- 乙基 -3-(2-(3- 硝基苯基 ) 丙基 )-4H-1,2,4- 三唑。在0℃下向 ( R )-4-乙基-5-(2-(3-硝基苯基)丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(24.0 g，82.2 mmol)於二氯甲烷(240 mL)及乙酸(120 mL)中之溶液中逐滴添加過氧化氫(28.0 g，24.6 mmol，30%)。在室溫下攪拌1 h之後，濃縮混合物。殘餘物藉由急驟管柱層析，用含0-50% EtOAc之石油醚純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(14 g，65%)。

步驟 4 ： (R) -3-(1-(4- 乙基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯胺。將 ( R )-4-乙基-3-(2-(3-硝基苯基)丙基)-4H-1,2,4-三唑(14 g，53.7 mmol)及鈀/碳(4 g，濕式，10%)於甲醇(140 mL)中之混合物在室溫下於氫氣氛圍中攪拌16 h。濾出固體。濃縮濾液，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(11.5 g，93%)。

步驟 5 ： (R) -2-((3-(1-(4- 乙基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 ) 異菸鹼酸第三丁酯 。遵循 一般程序 1 - G，使用 ( R )-3-(1-(4-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯胺及4-(第三丁氧基羰基)吡啶甲酸獲得標題化合物(300 mg，79%)。

步驟 6 ： (R) -2-((3-(1-(4- 乙基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 ) 異菸鹼酸 。將 ( R )-2-((3-(1-(4-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)胺甲醯基)異菸鹼酸第三丁酯(300 mg，0.22 mmol)於鹽酸(5 mL，4 M於二噁烷中)中之溶液在室溫下攪拌16 h。濃縮混合物，獲得呈黃色油狀之標題化合物，其不經純化即使用。

步驟 7 ： N-(3-( (R)-1-(4- 乙基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-((2R,4S)-4- 羥基 -2- 甲基吡咯啶 -1- 羰基 ) 吡啶甲醯胺。遵循 一般程序 1 - G，使用 ( R )-2-((3-(1-(4-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)胺甲醯基)異菸鹼酸及(3S,5R)-5-甲基吡咯啶-3-醇獲得標題化合物(22 mg，18%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.60 (s, 1H), 8.83 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89 - 7.67 (m, 3H), 7.28 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J =3.6 Hz, 1H), 4.44 - 3.78 (m, 4H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 3.26 - 3.24 (m, 2H), 2.98 (d, J =7.2 Hz, 2H), 2.29 - 2.25 (m, 1H), 1.69 - 1.50 (m, 1H), 1.41 (d, J =6.3 Hz, 2H), 1.37 - 1.10 (m, 6H), 1.01 (d, J =6.6 Hz, 1H)。(C ₂₅H ₃₀N ₆O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，463；實驗值，463。實例 252： 4-( (S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 羰基 )- N-(3-(1-(1- 甲基 -s1 H- 咪唑 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (252)

遵循 一般程序 1 - G，使用 ( S )-吡咯啶-3-醇獲得標題化合物(17 mg，14%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ + D ₂O) δ (8.82 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 3H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 6.92 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 3.72 - 3.50 (m, 3H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.88 - 8.85 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.22 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。(C ₂₄H ₂₇N ₅O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，434.2；實驗值，434.5。 4-( (S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 羰基 )- N-(3-( (R)-1-(1- 甲基 -1 H- 咪唑 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (252a)

外消旋 252(50 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離，獲得4-( ( S )-3-羥基吡咯啶-1-羰基)- N-(3-( ( R )-1-(1-甲基-1 H-咪唑-2-基)丙-2-基)苯基)吡啶甲醯胺(17.9 mg)及4-( ( S )-3-羥基吡咯啶-1-羰基)- N-(3-( ( S )-1-(1-甲基-1 H-咪唑-2-基)丙-2-基)苯基)吡啶甲醯胺(11 mg)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 9.96 (s, 1H), 8.84 - 8.61 (m, 1H), 8.48 - 8.29 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 3H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.03 - 6.91 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 3.97 - 3.56 (m, 3H), 3.53 - 3.34 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.42 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₄H ₂₇N ₅O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，434.2；實驗值，434.5。實例 253： 4-(( 2R,4S)-4- 羥基 -2- 甲基吡咯啶 -1- 羰基 )- N-(3-( (R)-1-(1- 甲基 -1 H- 咪唑 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (253)

根據本文揭示之程序獲得呈無色固體狀之化合物 253(5.2 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.94 (s, 1H), 8.71 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 3H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.06 - 6.84 (m, 2H), 6.71 (d, J =1.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.41 (m, 2H), 4.06 - 4.02 (m, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.07 - 3.01 (m, 1H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 1.89 - 1.67 (m, 1H), 1.54 (d, J =6.4 Hz, 3H), 1.42 (d, J =6.9 Hz, 3H), 1.17 (d, J =6.4 Hz, 1H)。(C ₂₅H ₂₉N ₅O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，448.2；實驗值，448.5。實例 254 ： 2- 氟 -5-( (S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 羰基 )- N-(3-( (R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 苯甲醯胺 (254)

根據本文揭示之程序獲得化合物 254(48 mg，11%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.44 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.03 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.39 - 4.19 (m, 1H), 3.64 - 3.50 (m, 3H), 3.48 - 3.37 (m, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 2.99 (d, J =7.2 Hz, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.28 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₂₄H ₂₆FN ₅O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，452.2；實驗值，452.0。實例 255： (R) -2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (255a)

在250 mL圓底燒瓶中添加 D - a(9.00 g，41.6 mmol，1當量)及2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(13.6 g，45.8 mmol，1.1當量)。在室溫下添加甲醇(40 mL)且攪拌幾分鐘以完全溶解基質。向反應物中逐滴添加含硝酸銀(9.19 g，54.1 mmol，1.3當量)之水(10 mL)，伴以略微放熱。在添加之後，攪拌反應物五分鐘。反應物在60℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫，且添加1 N HCl (40 mL)。反應物經由矽藻土過濾且用最少量的甲醇沖洗。將溶液轉移至分液漏斗中且用己烷及EtOAc之混合物(1:1，40 mL×3)洗滌。產物使用氯仿及異丙醇之混合物(2:1，40 mL×5)萃取。將合併之有機層用水(40 mL×1)洗滌。此水用DCM (40 mL×2)反萃取。合併之有機層經由矽藻土墊及矽膠(約50 mL)過濾且用氯仿:異丙醇(2:1，50 mL×6)沖洗。蒸發溶劑且在高真空中乾燥。將EtOAc (40 mL)添加至粗物質且該物質經音波處理直至形成固體。使固體完全產生且接著過濾。所得固體用EtOAc (總共約30 mL)徹底沖洗。在高真空中乾燥隔夜之後，獲得呈灰白色固體狀之鹽酸鹽形式之標題化合物。產率：11.3 g (66%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 19.3, 7.7 Hz, 2H), 7.88 - 7.71 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 8.9, 7.6 Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 3.9, 1.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.35 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₁H ₁₉F ₃N ₄O要求值：400.4，實驗值：m/z 401.4 [M+H]+。實例 256： (R) -4- 溴 -2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (256)

將 D - a(470 mg，2.2 mmol，1當量)、3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(700 mg，2.2 mmol，1當量)、三乙胺(0.32 mL，2.3 mmol，1.1當量)及乙醇(4 mL)之溶液在60℃下加熱16 h。溶液分配於飽和氯化銨水溶液(25 mL)之間且用EtOAc (3×10 mL)萃取。合併之有機相經乾燥(硫酸鈉)，過濾且濃縮至矽藻土上。使用標準層析純化方法獲得呈無色固體狀之標題化合物(550 mg)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.88 (s, 1H), 7.91 (dd, J =7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 3H), 7.54 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.12 (dt, J =7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.03 - 4.88 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.35 (h, J =6.9 Hz, 1H), 3.19 (dd, J =7.6, 1.8 Hz, 2H), 1.35 (d, J =6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₀H ₁₉BrN ₄O要求值：410，實驗值：m/z = 411 [M+H] ⁺。實例 257： 4- 環丙基 -2-[3-[( 1R)-1- 甲基 -2-(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 乙基 ] 苯基 ]-3 H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (257)

步驟 1 ： 2- 環丙基 -3- 甲基 - 吡啶 -4- 甲酸甲酯 。向2-氯-3-甲基-吡啶-4-甲酸甲酯(1 g，5.39 mmol，1當量)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.62 g，0.54 mmol，0.1當量)於THF (55 mL)中之攪拌溶液中添加溴(環丙基)鋅(12.3 mL，6.2 mmol，1.2當量)。將溶液在約60℃下加熱14 h。反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅。在 一般處理程序 1之後，混合物藉由急驟管柱層析純化，用含0-50% EtOAc之己烷溶離，獲得標題化合物(560 mg，2.93 mmol，54%產率)。

步驟 2 ： 3-( 溴甲基 )-2- 環丙基 - 吡啶 -4- 甲酸甲酯 。向2-環丙基-3-甲基-吡啶-4-甲酸甲酯(700 mg，3.66 mmol，1當量)及 N-溴丁二醯亞胺(717 mg，4.03 mmol，1.1當量)於四氯化碳(35 mL)中之攪拌溶液中添加過氧化苯甲醯(177 mg，0.73 mmol，0.2當量)。將混合物在80℃下攪拌約14 h。濃縮混合物，接著藉由急驟管柱層析純化，用含0-50% EtOAc之石油醚溶離，獲得標題化合物(632 mg，2.34 mmol，64%產率)。

步驟 3 ： 4- 環丙基 -2-[3-[( 1R)-1- 甲基 -2-(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 乙基 ] 苯基 ]-3 H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮。向3-(溴甲基)-2-環丙基-吡啶-4-甲酸甲酯(0.26 g，0.98 mmol，1當量)及 D - a(0.21 g，0.98 mmol，1當量)於二甲亞碸(9.7 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.14 mL，1.03 mmol，1.05當量)。將混合物在約60℃下加熱約14 h。將混合物冷卻至約25℃，濃縮，且藉由急驟管柱層析純化殘餘物，獲得標題化合物(32 mg，0.09 mmol，8.7%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J =4.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.87 (ddd, J =8.2, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J =4.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.13 (dt, J =7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.17 (d, J =5.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J =7.4, 2.7 Hz, 2H), 2.26 (tt, J =7.9, 4.8 Hz, 1H), 1.32 (d, J =6.9 Hz, 3H), 1.17 - 1.06 (m, 4H)。LCMS: C ₂₂H ₂₃N ₅O要求值：373.2，實驗值：m/z = 374.4 [M+H] ⁺。實例 258： (R) -4- 環丁基 -2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-2,3- 二氫吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (258)

步驟 1 ：合成 3-( 溴甲基 )-2- 氯 異菸鹼酸甲酯。以類似於實例257，步驟2之方式進行自由基溴化反應，獲得呈黃色油狀之3-(溴甲基)-2-氯異菸鹼酸甲酯(930 mg，89%)。(C ₈H ₇BrClNO ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，263.9；實驗值 263.9。

步驟 2 ：合成 (R) -4- 氯 -2-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-2,3- 二氫吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮。使用3-(溴甲基)-2-氯異菸鹼酸甲酯(300 mg，1.13 mmol)及 D - a(245 mg，1.13 mmol)，以類似於實例256之方式進行反應，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(360 mg，86%)，其不經純化即使用。(C ₁₉H ₁₈ClN ₅O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，368.1；實驗值，368.1。

步驟 3 ：合成 (R) -4- 環丁基 -2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-2,3- 二氫吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮。在80℃下向 ( R )-4-氯-2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(190 mg，0.52 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(20 mg，0.03 mmol)於THF (0.3 mL)及甲苯(1 mL)中之混合物中添加溴(環丁基)鋅(0.5 M於THF中，1.6 mL，0.80 mmol)。將混合物在90℃下在氮氣下攪拌16 h。藉由添加飽和氯化銨溶液淬滅反應物，接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由層析C純化為呈灰白色固體狀之標題化合物(23.4 mg，11%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.76 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.91 - 7.76 (m, 2H), 7.58 (d, J =4.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.04 - 3.79 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.30 - 3.28 m, 1H), 3.03 - 3.00 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 1.32 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₃H ₂₅N ₅O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，388.2；實驗值，388.2。實例 259： (R) -4- 異丙基 -2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-2,3- 二氫 -1 H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (259)

步驟 1 ：合成 (R) -2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-2,3- 二氫吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮。向 ( R )-4-氯-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(步驟3，合成258) (1.0 g，2.72 mmol)於THF (10 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加三氟(丙-1-烯-2-基)-λ4-硼烷鉀(0.8 g，5.43 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(200 mg，0.27 mmol)及碳酸銫(2.7 g，8.15 mmol)。將混合物在100℃下在氮氣下攪拌16 h且接著過濾。濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟管柱層析，用含5-40%乙腈之水純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(400 mg，39%)。(C ₂₂H ₂₃N ₅O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，374.2；實驗值，374.2。

步驟 2 ：合成 (R) -4- 異丙基 -2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-2,3- 二氫吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮。向 ( R )-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(40 mg，0.11 mmol)於甲醇(0.5 mL)中之溶液中添加鈀/碳(10%，10 mg)。將混合物在室溫下在氫氣下攪拌3 h且接著過濾。藉由製備型HPLC純化濾液，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(20.1 mg，50%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.73 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00 - 7.74 (m, 2H), 7.59 (d, J =4.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.36 - 3.26 (m, 2H), 3.06 - 3.03 (m, 2H), 1.33 (d, J =6.8 Hz, 9H)。(C ₂₂H ₂₅N ₅O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，376.3；實驗值 376.3。實例 260： (R) -6- 環丙基 -2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (260)

步驟 1 ：合成 5- 溴 -2-( 溴甲基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯 。遵循實例257，步驟2之程序進行反應，得到標題化合物(402 mg)，其不經純化即使用。

步驟 2 ：合成 (R) -6- 溴 -2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用 D - a(138 mg，0.638 mmol) (182 mg，0.843 mmol)及5-溴-2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(398 mg，1.06 mmol)，以類似於實例255之方式進行反應，得到標題化合物(250 mg，52%產率)。

步驟 3 ：合成 (R) -6- 環丙基 -2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。將 ( R )-6-溴-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(61 mg，0.13 mmol)、磷酸鉀水合物(140 mg，0.66 mmol)、環丙基酸(17 mg，0.20 mmol)及三環己基膦(3.8 mg，0.014 mmol)懸浮於甲苯(1 mL)及水(0.1 mL)之混合物中。用氮氣吹掃反應物。添加乙酸鈀(1.5 mg，0.0067 mmol)且將反應物在100℃下攪拌2 h且接著在80℃下攪拌隔夜。使用標準層析純化方法獲得標題化合物(21 mg，31%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.86 (s, 1H), 7.88 - 7.61 (m, 4H), 7.36 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 5.19 - 5.04 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.33 (q, J =7.1 Hz, 1H), 3.18 (dd, J =7.6, 1.7 Hz, 2H), 2.23 (tt, J =8.5, 5.0 Hz, 1H), 1.33 (d, J =6.9 Hz, 3H), 1.15 - 1.02 (m, 2H), 0.86 (dt, J =6.7, 4.6 Hz, 2H)。LCMS: C ₂₄H ₂₃F ₃N ₄O要求值：440.5，實驗值：m/z 441.5 [M+H] ⁺。實例 261 ： (R) -2-(3-(1-( 噁唑 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (261)

根據本文揭示之程序獲得呈無色固體狀之化合物 261(187.8 mg，49%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.13 - 8.03 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 3H), 7.37 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.39 - 3.25 (m, 1H), 3.08 (d, J =7.5 Hz, 2H), 1.28 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₁H ₁₇F ₃N ₂O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，387.1；實驗值，387.1。實例 262： (R) -2-(3-(1-(4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) -4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (262)

使用 E(200 mg，0.99 mmol)及2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(294 mg，0.99 mmol)，以類似於實例256之方式進行反應，獲得呈無色固體狀之標題化合物(103.6 mg，27%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.61 (s, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.84 - 7.75 (m, 4H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.11 (t, J =8.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 3.07 - 2.86 (m, 2H), 1.25 - 1.21 (m, 3H)。(C ₂₀H ₁₇F ₃N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，387.1；實驗值，387.1。實例 263 及實例 264 ： (R) -2-(3-(1-(1- 甲基 -1 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (263) 及 (R) -2-(3-(1-(2- 甲基 -2 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (264)

根據本文揭示之程序獲得呈淡黃色油狀之化合物 263(59.2 mg，13%)及獲得呈無色固體狀之化合物 264(76.6 mg，16%)。 (R) -2-(3-(1-(1- 甲基 -1 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮： ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.32 (s, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.83 - 7.76 (m, 3H), 7.37 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 1.24 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₁H ₁₉F ₃N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，401.1；實驗值，401.1。 (R) -2-(3-(1-(2- 甲基 -2 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮： ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.82 - 7.77 (m, 4H), 7.35 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.29 - 3.27 (m, 1H), 3.05 (d, J =7.5 Hz, 2H), 1.24 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₁H ₁₉F ₃N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，401.1；實驗值，401.1。實例 265： (R) -2-(3-(1-(4- 環丙基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (265)

步驟 1 ：合成 (R) -4- 環丙基 -3-(2-(3- 硝基苯基 ) 丙基 )-4 H-1,2,4- 三唑。在0℃下向 ( R )- N , N-二甲基- N'-(3-(3-硝基苯基)丁醯基)甲腙醯胺(5.0 g，18.0 mmol)於乙腈(72 mL)及乙酸(18 mL)中之溶液中添加環丙胺(5.1 g，89.8 mmol)。將混合物在95℃下攪拌16 h。濃縮混合物。殘餘物用水稀釋。混合物藉由飽和碳酸鈉水溶液鹼化至pH 8，接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由急驟管柱層析，用含0-8%甲醇之EtOAc純化，獲得呈淡褐色油狀之標題化合物(600 mg，12%)。(C ₁₄H ₁₆N ₄O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，273.1；實驗值，273.2。

步驟 2 ：合成 (R) -3-(1-(4- 環丙基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯胺。在室溫下向 ( R )-4-環丙基-3-(2-(3-硝基苯基)丙基)-4H-1,2,4-三唑(600 mg，2.20 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加鈀(60.0 mg，濕式，5%於碳上)。抽空燒瓶且用氫氣回填。在室溫下在氫氣氛圍(2 atm)下攪拌混合物16 h。濾出固體。濃縮濾液，獲得呈褐色油狀之標題化合物(450 mg，84%)。(C ₁₄H ₁₈N ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，243.3；實驗值，243.3。

步驟 3 ：合成 (R) -2-(3-(1-(4- 環丙基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用 ( R )-3-(1-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯胺(200 mg，0.83 mmol)及2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(247 mg，0.83 mmol)，以類似於實例256之方式進行反應，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(58.1 mg，16%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.39 (s, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.36 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 3H), 1.32 (d, J =6.9 Hz, 3H), 1.05 - 0.75 (m, 4H)。(C ₂₃H ₂₁F ₃N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，427.3；實驗值，427.3。實例 266： (R) -2-(3-(1-(1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 266)

根據本文揭示之程序獲得呈無色固體狀之化合物 266(251 mg，66%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.11 (s, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 3H), 7.38 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 3.25 - 3.23 (m, 2H), 1.32 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₂₀H ₁₆F ₃N ₃O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，388.1；實驗值，388.2。實例 267： 2-(3-(1-(1- 甲基 -1 H- 咪唑 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (267)

根據本文揭示之程序獲得呈黃色油狀之化合物 267(150 mg，29%)。(C ₂₂H ₂₀F ₃N ₃O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，400.1；實驗值，400.1。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.73 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J =0.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J =0.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 2.90 (d, J =7.2 Hz, 2H), 1.29 (d, J =6.8 Hz, 3H)。 (R) -2-(3-(1-(1- 甲基 -1 H- 咪唑 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (267a) 藉由對掌性HPLC分離化合物 267a。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J =7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J =1.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J =1.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.90 (d, J =7.3 Hz, 2H), 1.28 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₅H ₂₄F ₃N ₅O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，400.2；實驗值，399.9。實例 268： 2-(3-(1-(4- 甲基異噁唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (268)

合成 2-(3-(1-(4- 甲基異噁唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用G (500 mg，2.30 mmol)及2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(680 mg，2.30 mmol)，以類似於實例256之方式進行反應，獲得標題化合物(400 mg，43%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.51 (d, J =0.9 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.90 - 7.73 (m, 3H), 7.38 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 2.92 (d, J =7.2 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.28 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₂H ₁₉F ₃N ₂O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，401.1；實驗值，401.0。實例 269 ： 2-(3-(1-(4-( 羥甲基 ) 異噁唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (269)

根據本文揭示之程序獲得呈無色油狀之化合物 269(300 mg，26%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.63 (s, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.90 - 7.73 (m, 3H), 7.36 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.10 (t, J =5.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J =5.1 Hz, 2H), 3.32 - 3.20 (m, 1H), 3.08 - 2.88 (m, 2H), 1.29 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₂H ₁₉F ₃N ₂O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，417.1；實驗值，417.0。實例 270： (S) -2-(3-(1-(4- 甲基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (270a) 及 (R) -2-(3-(1-(4- 甲基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (270b)

步驟 1 ：合成 2-[3-[1-(4- 甲基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用 F(350 mg，1.63 mmol)及2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(483 mg，1.63 mmol)，以類似於實例256之方式進行反應，獲得呈無色固體狀之標題化合物(160 mg，25%)。(C ₂₂H ₂₀F ₃N ₃O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，400.2；實驗值，400.1

步驟 2 ：合成 (S) -2-(3-(1-(4- 甲基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 (R) -2-(3-(1-(4- 甲基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。藉由對掌性製備型HPLC分離外消旋2-[3-[1-(4-甲基-1 H-吡唑-3-基)丙-2-基]苯基]-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(140 mg)：[管柱：Chiralpak IA，2×25 cm，5 μm；移動相A：己烷(8 mmol/L NH ₃.甲醇)，移動相B：乙醇；流動速率：20 mL/min；梯度：20 B至20 B於18 min內；254/220 nm]，獲得呈無色固體狀之標題化合物：

( S) -2-(3-(1-(4- 甲基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：前一溶離產物，40 mg：(C ₂₂H ₂₀F ₃N ₃O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，400.2；實驗值，400.1。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.20 (s, 1H), 8.10 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.69 (m, 3H), 7.36 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.22 (d, J =6.9 Hz, 3H)。

(R) -2-(3-(1-(4- 甲基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：後一溶離產物，36 mg：(C ₂₂H ₂₀F ₃N ₃O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，400.2；實驗值，400.1。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.24 (s, 1H), 8.10 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 3H), 7.36 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.22 (d, J =6.9 Hz, 3H)。實例 271： 2-(3-(1-(4-( 羥甲基 )-1 H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (271)

根據本文揭示之程序獲得呈無色固體狀之化合物 271(60 mg，17%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.32 (s, 1H), 8.10 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 3H), 7.48 - 7.29 (m, 2H), 7.10 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.62 (t, J =5.4 Hz, 1H), 4.26 (d, J =5.4 Hz, 2H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 1.21 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₂H ₂₀F ₃N ₃O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，416.2；實驗值，416.1。 (S) -2-(3-(1-(4-( 羥甲基 )-1 H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (271a) 及 (R) -2-(3-(1-(4-( 羥甲基 )-1 H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (271b)

經由對掌性HPLC分離化合物 271a及 271b。

(S) -2-(3-(1-(4-( 羥甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：(C ₂₂H ₂₀F ₃N ₃O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，416.2；實驗值，416.1。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.32 (s, 1H), 8.10 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 3H), 7.48 - 7.29 (m, 2H), 7.10 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.62 (t, J =5.4 Hz, 1H), 4.26 (d, J =5.4 Hz, 2H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 1.21 (d, J =6.9 Hz, 3H)。

(R) -2-(3-(1-(4-( 羥甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：(C ₂₂H ₂₀F ₃N ₃O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，416.2；實驗值，416.1。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.39 (s, 1H), 8.10 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 3H), 7.48 - 7.28 (m, 2H), 7.10 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.62 (t, J =5.4 Hz, 1H), 4.26 (d, J =5.4 Hz, 2H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 1.21 (d, J =6.9 Hz, 3H)。實例 272 ：合成 2-[3-[1-(5- 甲基 -1 H- 咪唑 -4- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (272) 步驟 1 ：合成 ( 4E)-5-(3- 硝基苯基 ) 己 -4- 烯 -2,3- 二酮。將( E)-3-(3-硝基苯基)丁-2-烯醯氯(WO2010047372) (48.3 mmol，1當量)及無水甲苯(20 mL)之溶液添加至三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(20.9 g，57.92 mol)及Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(3.4 g，4.83 mmol)於無水甲苯(150 mL)中之脫氣混合物中。將混合物在110℃下於氮氣氛圍中加熱4 h。濃縮混合物。將殘餘物溶解於丙酮中且向其中添加鹽酸(水溶液，4 N)。將混合物在60℃下加熱2 h，接著為 一般處理程序 1，殘餘物藉由急驟管柱層析，用含0-25% EtOAc之石油醚純化，獲得呈黃色半固體狀之標題化合物(700 mg，6%)。(C ₁₂H ₁₁NO ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，234.1；實驗值，234.0。

步驟 2 ：合成 5- 甲基 -4-[( 1E)-2-(3- 硝基苯基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ]-1 H- 咪唑。將( 4E)-5-(3-硝基苯基)己-4-烯-2,3-二酮(700 mg，3.00 mol)、乙酸銨(640 mg，8.30 mmol)、三聚甲醛(160 mg)及乙酸(1 mL)於乙醇(10 mL)中之混合物在回流下加熱16 h。混合物用飽和NaHCO ₃稀釋，接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由急驟管柱層析，用含0-10%甲醇之DCM純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(98 mg，13%)。(C ₁₃H ₁₃N ₃O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，244.1；實驗值，244.1。

步驟 3 ：合成 3-[1-(5- 甲基 -1 H- 咪唑 -4- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯胺。向5-甲基-4-[( 1E)-2-(3-硝基苯基)丙-1-烯-1-基]-1 H-咪唑(98 mg，0.40 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加鈀/碳(10%，30 mg)。在室溫下於氫氣氛圍中攪拌混合物16 h。濾出固體。濃縮濾液，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(60 mg，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₁₃H ₁₇N ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，216.1；實驗值，216.2。

步驟 4 ：合成 2-[3-[1-(5- 甲基 -1 H- 咪唑 -4- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用3-[1-(5-甲基-1 H-咪唑-4-基)丙-2-基]苯胺(60 mg，粗物質)及2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(82.8 mg，0.28 mmol)，以類似於實例256之方式進行反應，獲得呈淡褐色固體狀之標題化合物(19.5 mg，17%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.82 - 7.72 (m, 3H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.34 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J =7.8 Hz, 1H), 峰約5.2 ppm缺失 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.878 - 2.64 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.20 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₂H ₂₀F ₃N ₃O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，400.2；實驗值，400.1。 2-[3-[(2R)-1-(5- 甲基 -1 H- 咪唑 -4- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 272a)

藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下分離外消旋2-[3-[1-(5-甲基-1 H-咪唑-4-基)丙-2-基]苯基]-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(15 mg)：[管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2×25 cm，5 μm；移動相A：MTBE(0.1% DEA)-HPLC，移動相B：乙醇-HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：5 B至5 B於14 min內；220/254 nm]，獲得具有較短對掌性HPLC滯留時間之呈無色固體狀之2-[3-[( 2S)-1-(5-甲基-1 H-咪唑-4-基)丙-2-基]苯基]-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(2.1 mg)及具有較長對掌性HPLC滯留時間之呈無色固體狀之2-[3-[( 2R)-1-(5-甲基-1 H-咪唑-4-基)丙-2-基]苯基]-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(1.7 mg)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.79 (br, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.82 - 7.72 (m, 3H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.06 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.91 - 2.71 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.18 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₂H ₂₀F ₃N ₃O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，400.2；實驗值，400.1。實例 273 ： (R) -2-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 甲酸 (273)

根據本文揭示之程序獲得化合物 273(58 mg，20%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.83 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.45 (d, J =1.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J =1.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.38 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.34 (q, J =7.1 Hz, 1H), 3.12 (dd, J =7.5, 1.7 Hz, 2H), 1.33 (d, J =6.9 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₂H ₁₉F ₃N ₄O ₃要求值：444.4，實驗值：m/z 445.2 [M+H] ⁺。實例 274 ： 6-( (S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(3-( (R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (274)

遵循實例108，獲得呈三氟乙酸鹽形式之6-( ( S )-3-羥基吡咯啶-1-羰基)-2-(3-( ( R )-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮。產率：25 mg (60%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.86 (s, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 2H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.38 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.30 (d, J =43.9 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.35 (q, J =7.1 Hz, 1H), 3.18 (d, J =8.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.72 (m, 2H), 1.34 (d, J =6.9 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₆H ₂₆F ₃N ₅O ₃要求值：513.5，實驗值：m/z 514.4 [M+H] ⁺。實例 275： 6-(( 2R,4S)-4- 羥基 -2- 甲基吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(3-( (R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (275)

遵循實例108，獲得呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。產率：25 mg (60%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.84 (s, 1H), 8.09 (d, J =6.2 Hz, 2H), 7.81 (t, J =3.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J =8.7, 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.17 (dt, J =11.2, 6.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.48 (dd, J =10.3, 6.0 Hz, 1H), 3.35 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.18 (d, J =7.0 Hz, 2H), 2.28 (dt, J =13.4, 7.0 Hz, 1H), 1.55 (dt, J =12.1, 6.2 Hz, 1H), 1.40 (d, J =6.3 Hz, 3H), 1.35 (d, J =6.9 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₇H ₂₈F ₃N ₅O ₃要求值：527.6，實驗值：m/z 528.4 [M+H] ⁺。實例 276： (R) -6-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (276)

遵循 一般程序 1 - G，使用氮雜環丁-3-醇獲得標題化合物。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.34 (s, 1H), 8.16 - 8.13 (m, 2H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.37 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.80 (br, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.43 - 3.23 (m, 1H), 3.02 (d, J =7.2 Hz, 2H), 1.32 (d, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₅H ₂₄F ₃N ₅O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，500.2；實驗值，500.0。實例 277 ： 4- 環丙基 -6-( (S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(3-( (R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (277)

步驟 1 ：合成 5- 溴 -3- 碘 -2- 甲基苯甲酸甲酯 。在-5℃下經20 min向3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(49.0 g，0.20 mol)於6 N鹽酸水溶液(115 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加亞硝酸鈉(15.3 g，0.2 mol，於水(80 mL)中)。在-5℃下攪拌混合物20 min之後，緩慢添加碘化鉀(33.2 g，0.20 mol)於水(68 mL)中之溶液及小碘晶體。將混合物升溫至室溫且加熱至90℃後維持1 h。將混合物冷卻至室溫，接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由急驟管柱層析純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(62.1 g，78%)。(C ₉H ₈BrIO ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，354.9；實驗值，355.0。

步驟 2 ：合成 5- 溴 -2-( 溴甲基 )-3- 碘苯甲酸甲酯 。使用5-溴-3-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(50.0 g，140.86 mmol)，以類似於實例247，步驟2之方式進行反應，獲得呈黃色油狀之標題化合物(50.5 g，83%產率)。(C ₉H ₇Br ₂IO ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，432.8；實驗值，432.8。

步驟 3 ：合成 6- 溴 -4- 碘 -2,3- 二氫 -1 H- 異吲哚 -1- 酮。向5-溴-2-(溴甲基)-3-碘苯甲酸甲酯於THF (160 mL)中之攪拌溶液中添加氨(7 M於甲醇中，60 mL)。在室溫下攪拌混合物16 h。粗產物藉由過濾收集且用甲醇/乙酸乙酯(1/10)再結晶，獲得呈無色固體狀之標題化合物(18.1 g，53%)：(C ₈H ₅BrINO) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，337.9；實驗值，338.0。

步驟 4 ：合成 6- 溴 -4- 環丙基 -2,3- 二氫 -1 H- 異吲哚 -1- 酮。向6-溴-4-碘-2,3-二氫-1 H-異吲哚-1-酮(8.5 g，22.15 mmol)於二噁烷(150 mL)及水(15 mL)之脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl ₂(1.84 g，2.51 mmol)、磷酸鉀(10.7 g，50.41 mmol)及環丙基酉硼酸(2.17 g，25.26 mmol)。將溶液在65℃下在氮氣下攪拌2天。混合物用水稀釋，接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由逆相急驟層析純化，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(2.7 g，43%)。(C ₁₁H ₁₀BrNO) [M+H]+之MS (ESI)計算值，252.0；實驗值，252.0。

步驟 5 ：合成 7- 環丙基 -3- 側氧基 -2,3- 二氫 -1 H- 異吲哚 -5- 甲酸甲酯 。向6-溴-4-環丙基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-1-酮(3.4 g，13.49 mmol)於甲醇(150 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl ₂(989.0 mg，13.93 mmol)及三乙胺(2.7 g，26.98 mmol)。抽空所得系統且用CO回填3次。在80℃下在CO(1 atm)下攪拌混合物16 h。混合物經濃縮且用水稀釋，接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由層析B純化，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(860 mg，28%產率)。(C ₁₃H ₁₃NO ₃) [M+H]+之MS (ESI)計算值，232.1；實驗值，232.1。

步驟 6 ：合成 (R) -7- 環丙基 -2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基異吲哚啉 -5- 甲酸甲酯。向7-環丙基-3-側氧基異吲哚啉-5-甲酸甲酯(100 mg，0.46 mmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物中添加 Q(258 mg，0.92 mmol)、Pd(AcO) ₂(10 mg，0.05mmol)、氧雜蒽膦(53 mg，0.09 mmol)及碳酸銫(300 mg，0.92 mmol)。將混合物在100℃下在氮氣下攪拌16 h。藉由添加水來淬滅反應物，接著為一般處理程序1。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析純化，獲得呈無色油狀之標題化合物(126 mg，65%)。(C ₂₅H ₂₆N ₄O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，431.2；實驗值，431.2。

步驟 7 ：合成 (R) -7- 環丙基 -2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基異吲哚啉 -5- 甲酸。在0℃下向 ( R )-7-環丙基-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-3-側氧基異吲哚啉-5-甲酸甲酯(985 mg，2.29 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(109 mg，4.58 mmol)於水(10 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物2 h。水層用鹽酸(1 N)酸化至pH 3至4，接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由逆相急驟管柱層析純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(48 mg，5%)。(C ₂₄H ₂₄N ₄O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，417.2；實驗值，417.2。

步驟 8 ：合成 4- 環丙基 -6-( (S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(3-( (R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。遵循實例108，在0℃下添加試劑且在室溫下攪拌3 h，獲得呈無色固體狀之標題化合物(8.5 mg，36%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ + D ₂O) δ 8.28 (s, 1H), 7.97 - 7.76 (m, 2H), 7.61 - 7.59 (m, 1H), 7.36 (t, J =8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.09 (d, J =7.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.37 - 3.27 (m, 2H), 3.15 - 3.13 (m, 1H), 3.01 (d, J =7.2 Hz, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 2.02 - 1.71 (m, 2H), 1.31 (d, J =6.9 Hz, 3H), 1.16 - 1.01 (m, 2H), 0.95 - 0.79 (m, 2H)。(C ₂₈H ₃₁N ₅O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，486.2；實驗值，486.2。實例 278： (R) -4- 環丙基 -6-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (278)

遵循實例277，步驟8，獲得標題化合物(5.0 mg，22%)。(C ₂₇H ₂₉N ₅O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，472.2；實驗值，472.2。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ + D ₂O) δ 8.53 (s, 1H), 7.90 - 7.75 (m, 2H), 7.70 - 7.68 (m, 1H), 7.53 - 7.26 (m, 2H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 2H), 4.29 - 4.26 (m, 1H), 4.04 - 4.01 (m, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.39 - 3.27 (m, 1H), 3.09 (d, J =7.5 Hz, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.33 (d, J =6.9 Hz, 3H), 1.11 - 1.07 (m, 2H), 0.90 - 0.85 (m, 2H)。實例 279： (R) -2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-(1 H- 吡唑 -5- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (279)

步驟 1 ：合成 6-(1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。向6-溴-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(1.0 g，3.57 mmol)於二噁烷(20 mL)及水(2 mL)中之脫氣溶液中添加1-(氧雜環己-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(1.5 g，5.39 mmol)、碳酸鈉(760 mg，7.17 mmol)及Pd(dppf)Cl ₂(30 mg，0.04 mmol)。將混合物在100℃下攪拌16 h。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機層經乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析，用含0-10%甲醇之DCM純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(1.0 g，80%)。C ₁₇H ₁₆F ₃N ₃O ₂之MS (ESI)計算值，352.1；實驗值，268.0 [M-THP+H] ⁺。

步驟 2 ：合成 2-(3-( (R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-(1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用6-[1-(氧雜環己-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(900 mg，2.56 mmol)及 Q(858 mg，3.06 mmol)，以類似於實例277，步驟6之方式進行反應，獲得呈黃色油狀之標題化合物(380 mg，27%)。(C ₂₉H ₂₉F ₃N ₆O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，551.2；實驗值，551.1。

步驟 3 ：合成 2-[3-[( 2R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-6-(1 H- 吡唑 -5- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。將2-[3-[( 2R)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯基]-6-[1-(氧雜環己-2-基)-1 H-吡唑-5-基]-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(360 mg，0.65 mmol)及鹽酸(4 M於二噁烷中) (5 mL)之混合物在室溫下攪拌2 h。濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈無色固體狀之標題化合物(33.9 mg，11%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.18 (br, 1H), 8.44 - 8.42 (m, 3H), 7.85 - 7.81 (m, 3H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 7.07 (d, J =2.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 3.06 (d, J =7.5 Hz, 2H), 1.33 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₂₄H ₂₁F ₃N ₆O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，467.2；實驗值，467.1。實例 280： 2-[4- 氟 -3-[( 1R)-1- 甲基 -2-(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 乙基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (280)

步驟 1 ： ( E)-3-(5- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 丁 -2- 烯酸乙酯 。在0℃下向氫化鈉(1.97 g，49.2 mmol，11當量)於四氫呋喃(40 mL)中之攪拌溶液中添加膦醯基乙酸三乙酯(1.52 mL，7.37 mmol，1.6當量)。使反應在室溫下進行30分鐘且接著添加1-(5-溴-2-氟-苯基)乙酮(1 g，4.61 mmol，1當量)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液。使反應在室溫下進行12 h。濃縮溶液，接著藉由急驟管柱層析純化，得到呈透明油狀之( E)-3-(5-溴-2-氟-苯基)丁-2-烯酸乙酯(1.2 g，4.18 mmol，91% 產率)。

步驟 2 ： (E)-3-[2- 氟 -3-[1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ] 苯基 ] 丁 -2- 烯酸酯 。使用( E)-3-(5-溴-2-氟-苯基)丁-2-烯酸乙酯(1.2 g，4.18 mmol，1當量)及4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(1.7 g，8.36 mmol，2當量)，以類似於實例277，步驟6之方式進行反應，得到呈白色固體狀之( E)-3-[2-氟-5-[1-側氧基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基]苯基]丁-2-烯酸乙酯 (700 mg，1.72 mmol，41%產率)。

步驟 3 ： ( E)-3-[2- 氟 -5-[1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ] 苯基 ] 丁 -2- 烯酸乙酯 。在氮氣下向( E)-3-[2-氟-3-[1-側氧基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基]苯基]丁-2-烯酸乙酯(700 mg，1.72 mmol，1當量)於乙醇(11 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(50 mg)。將反應物置於氫氣球中且攪拌3 h。懸浮液接著經矽藻土過濾且濃縮。粗產物用於下一步驟中。

步驟 4 ： 3-[2- 氟 -5-[1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ] 苯基 ] 丁酸。向3-[2-氟-5-[1-側氧基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基]苯基]丁酸乙酯(700 mg，1.71 mmol，1.0當量)於四氫呋喃/乙醇/水(2:2:2，10 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(0.72 g，17.1 mmol，10當量)。反應物用1 M鹽酸稀釋且水層用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。粗產物用於下一步驟中。

步驟 5 ： 1-[3-[2- 氟 -5-[1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ] 苯基 ] 丁醯基胺基 ]-3- 甲基 - 硫脲。向3-[2-氟-5-[1-側氧基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基]苯基]丁酸(200 mg，0.52 mmol，1當量)、EDC (121 mg，0.63 mmol，1.2當量)、甲胺基硫脲(105 mg，0.79 mmol，1.5當量)及1-羥基苯并三唑水合物(96 mg，0.63 mmol，1.2當量)於DMF (4 mL)中之攪拌溶液中添加4-甲基嗎啉(0.29 mL，2.62 mmol，5當量)。在室溫下攪拌反應混合物約24 h。用水稀釋反應物且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質用於下一步驟中。

步驟 6 ： 2-[4- 氟 -3-[1- 甲基 -2-(4- 甲基 -5- 硫代 -1 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 乙基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。向1-[3-[2-氟-5-[1-側氧基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基]苯基]丁醯基胺基]-3-甲基-硫脲於甲醇(3.8 mL)中之攪拌溶液中添加甲醇鈉(36 mg，0.64 mmol，1當量)。將混合物在60℃下攪拌約2 h且接著冷卻至室溫。反應物用1 M鹽酸稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質用於下一步驟中。

步驟 7 ： 2-[4- 氟 -3-[1- 甲基 -2-(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 乙基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。向2-[4-氟-3-[1-甲基-2-(4-甲基-5-硫代-1 H-1,2,4-三唑-3-基)乙基]苯基]-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮於四氫呋喃 (6 mL)及硝酸(1.2 mL，6.14 mmol，10當量)中之攪拌溶液中添加亞硝酸鈉(423 mg，6.13 mmol，10當量)。將混合物在0℃下攪拌約1 h。反應物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由HPLC純化反應混合物，獲得2-[4-氟-3-[1-甲基-2-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)乙基]苯基]-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(30 mg，0.07 mmol，12%產率)。

步驟8：2-[4-氟-3-[( 1R)-1-甲基-2-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)乙基]苯基]-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮。藉由對掌性SFC分離外消旋化合物，獲得標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.30 (s, 1H), 8.12 - 8.08 (m, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.86 (dd, J= 6.5, 2.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.13 (dd, J= 10.0, 9.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.67 (dt, J= 15.1, 7.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.17 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 1.43 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₁H ₁₈F ₄N ₄O要求值：418.4，實驗值：m/z = 419.4 [M+H] ⁺。實例 281： 2-[3- 氟 -5-[( 1R)-1- 甲基 -2-(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 乙基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (281a) 及 2-[3- 氟 -5-[( 1S)-1- 甲基 -2-(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 乙基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (281b)

步驟 1 ： ( E)-3-(5- 溴 -3- 氟 - 苯基 ) 丁 -2- 烯酸乙酯 。遵循實例280，步驟1，獲得呈透明油狀之標題化合物(4.01 g，14.0 mmol，87%產率)。

步驟 2 ： ( E)-3-(3- 氟 -5-(1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ) 苯基 ) 丁 -2- 烯酸乙酯 。遵循實例168，步驟1，得到呈無色固體狀之標題化合物(5.6 g，13.75 mmol，94%產率)。

步驟 3 ： 3-(3- 氟 -5-(1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ) 苯基 ) 丁酸乙酯 。在氮氣下向( E)-3-[3-氟-5-[1-側氧基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基]苯基]丁-2-烯酸乙酯(5.6 g，13.75 mmol，1當量)於乙醇(70 mL)及DCM (70 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(250 mg)。將反應物置於氫氣球中且攪拌3 h。懸浮液接著經矽藻土過濾且濃縮。使用粗產物。

步驟 4 ： 3-[3- 氟 -5-[1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ] 苯基 ] 丁醯肼。向3-[3-氟-5-[1-側氧基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基]苯基]丁酸乙酯(2.0 g，4.89 mmol，1當量)於乙醇(48 mL)中之攪拌溶液中添加肼(1.23 mL，9.77 mmol，2當量)。將混合物在80℃下攪拌約12 h，冷卻至室溫，且接著濃縮。反應物用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層經洗滌，乾燥，過濾，且濃縮。粗物質不經純化即使用。

步驟 5 ： 2-[3- 氟 -5-[1- 甲基 -2-(4- 甲基 -5- 硫基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 乙基 ] 苯基 ]-4-( 三 氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。向3-[3-氟-5-[1-側氧基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基]苯基]丁醯肼於THF (60 mL)中之攪拌溶液中添加甲基亞胺基(硫代)甲烷(0.4 mL，5.82 mmol，1當量)。在室溫下攪拌混合物約16 h。添加60 mL 2 M氫氧化鉀(60 mL)且攪拌溶液2 h。反應物用1 M鹽酸稀釋且水層用EtOAc萃取。合併之有機層經洗滌，乾燥，過濾且減壓濃縮。粗物質不經純化即使用。

步驟 6 ： 2-[3- 氟 -5-[1- 甲基 -2-(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 乙基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。向2-[3-氟-5-[1-甲基-2-(4-甲基-5-硫基-1,2,4-三唑-3-基)乙基]苯基]-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮於DCM (20 mL)及乙酸(20 mL)中之攪拌溶液中添加過氧化氫(0.7 mL)。在室溫下攪拌混合物約14 h。混合物經濃縮，接著藉由急驟管柱層析純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.65 g，1.55 mmol，32%產率)。

步驟 7 ： 2-[3- 氟 -5-[( 1R)-1- 甲基 -2-(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 乙基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。外消旋產物藉由對掌性SFC分離，獲得111 mg標題化合物。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.28 (s, 1H), 8.07 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.75 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.70 (dt, J= 11.0, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J= 9.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.39 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.12 (dd, J= 7.6, 4.5 Hz, 2H), 1.41 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₁H ₁₈F ₄N ₄O要求值：418.3，實驗值：m/z = 419.4 [M+H] ⁺

2-[3- 氟 -5-[( 1S)-1- 甲基 -2-(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 乙基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。外消旋產物藉由對掌性SFC分離，獲得96 mg標題化合物。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.28 (s, 1H), 8.07 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.75 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.70 (dt, J= 11.0, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J= 9.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.39 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.12 (dd, J= 7.6, 4.5 Hz, 2H), 1.41 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。LCMS: C ₂₁H ₁₈F ₄N ₄O要求值：418.3，實驗值：m/z = 419.4 [M+H] ⁺ 實例 282： 2-(3-(( 1S,2R)-2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (282)

使用3-(( 1S , 2R)-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丙基)苯胺 P1(70.0 mg，0.24 mmol)及2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(50.4 mg，0.24 mmol)，以類似於實例256之方式進行反應，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(50.7 mg，54%)。(C ₂₁H ₁₇F ₃N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，399.1；實驗值，399.0。 ¹H NMR (400 MHz,DMSO- d ₆) δ 8.15 (s, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 6.74 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.13 - 5.02 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 2.55 - 2.53 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 1.62 - 1.59 (m, 1H)。實例 283：順式 - 2-(3-(2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (283)

步驟 1 ：合成 2-(3- 硝基苯基 ) 環丁烷 -1,1- 二甲酸 1,1- 二甲酯 。在10℃下在氮氣下向丙二酸1,3-二甲酯(14.2 g，107.5 mmol)於DMF (500 mL)中之溶液中添加氫化鈉(4.4 g，110.01 mmol，60%)。在10℃下攪拌混合物30 min。向以上溶液中添加1-(1,3-二溴丙基)-3-硝基苯(Nair, V.等人, Res. Chem. Interemdiates, 2003, 29, 227-231) (29.8 g，92.27 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液。將混合物在50℃下攪拌1 h。在50℃下將另一批氫化鈉(5.1 g，127.51 mmol，60%)添加至混合物且再在50℃下攪拌1 h。混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，乾燥，且過濾。真空蒸發濾液。殘餘物藉由急驟管柱層析，使用含5-30% EtOAc之石油醚純化，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(25.4 g，56%)：(C ₁₄H ₁₅NO ₆) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，294.1，實驗值，293.9。

步驟 2 ：合成 2-(3- 硝基苯基 ) 環丁烷 -1- 甲酸甲酯 。將2-(3-硝基苯基)環丁烷-1,1-二甲酸1,1-二甲酯(25.4 g，86.61 mmol)及氯化鋰(9.7 g，228.81 mmol)於DMSO (400 mL)中之混合物加熱至140℃後維持7 h。將混合物冷卻至室溫，且接著用水稀釋，用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且過濾。真空蒸發濾液。殘餘物藉由急驟管柱層析，用含20% EtOAc之石油醚純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(13.5 g，66%)。

步驟 3 ：合成 2-(3- 硝基苯基 ) 環丁烷 -1- 甲醯肼 .將2-(3-硝基苯基)環丁烷-1-甲酸甲酯(13.5 g，57.39 mmol)及肼(100 mL，80%)於乙醇(100 mL)中之混合物加熱至80℃後維持16 h。在真空中蒸發混合物，獲得呈黃色油狀之標題化合物(15.3 g，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₁₁H ₁₃N ₃O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，236.1，實驗值，235.9。

步驟 4 ：合成 ( E)- N,N- 二甲基 - N'-(2-(3- 硝基苯基 ) 環丁烷羰基 ) 甲腙醯胺 。向2-(3-硝基苯基)環丁烷甲醯肼(15.3 g，粗物質)於DCM (150 mL)中之溶液中添加二甲基甲醯胺二甲基縮醛(30 mL，224.00 mmol)。在室溫下攪拌混合物16 h。在真空中蒸發混合物，獲得呈褐色油狀之標題化合物(18.0 g，粗物質)。(C ₁₄H ₁₈N ₄O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，291.1；實驗值，290.9。

步驟 5 ：合成 4- 甲基 -3-(2-(3- 硝基苯基 ) 環丁基 )-4 H-1,2,4- 三唑。向( E)- N , N-二甲基- N '-(2-(3-硝基苯基)環丁烷羰基)甲腙醯胺(1.0 g，3.44 mmol)於乙酸(15 mL)中之溶液中添加甲胺(15 mL，2 M於THF中)。將混合物在90℃下攪拌3 h。在減壓下蒸發溶劑。殘餘物用水稀釋，用碳酸氫鈉水溶液調節至pH 8-9且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且過濾。真空蒸發濾液。殘餘物藉由急驟管柱層析，用含0-10%甲醇之DCM純化為呈黃色固體狀之標題化合物(275 mg，31%)。(C ₁₃H ₁₄N ₄O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，259.1；實驗值，259.1。

步驟 6 ：合成 3-(2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯胺。向4-甲基-3-(2-(3-硝基苯基)環丁基)-4 H-1,2,4-三唑(600.0 mg，2.32 mmol)於甲醇(30 mL)中之溶液中添加鈀/碳(200 mg)。在室溫下在氫氣下攪拌混合物16 h。過濾混合物。濃縮濾液，獲得呈黃色油狀之標題化合物(500.0 mg，粗物質)。(C ₁₃H ₁₆N ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，229.1；實驗值，229.0。

步驟 7 ：反式 - 2-(3-(2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及順式 - 2-(3-(2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。向3-(2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯胺(400.0 mg，1.75 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(521.0 mg，1.75 mmol)及三乙胺(532.0 mg，5.25 mmol)。在80℃下攪拌混合物16 h，隨後於真空中濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，獲得：

反式 - 2-(3-(2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮(211 mg，29%，無色固體)： ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 8.35 (s, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.23 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.38 - 2.21(m, 4H)。(C ₂₂H ₁₉F ₃N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，413.2；實驗值，413.0。順式 - 2-(3-(2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮(10.0 mg，1%，無色固體): ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 8.15 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.82 - 7.78 (m, 2H), 7.46 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.80 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.15 - 4.03 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.66 - 2.57(m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 2H)。(C ₂₂H ₁₉F ₃N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，413.2；實驗值，413.0。 2-(3-(( 1R,2S)-2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (283a) 及 2-(3-(( 1S,2R)-2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (283b)

藉由對掌性SFC分離外消旋順式 -2-(3-(2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(150.0 mg，0.36 mmol)，獲得：

2-(3-(( 1R,2S)-2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮(較短滯留時間，24.9 mg，33%)：(C ₂₂H ₁₉F ₃N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，413.2；實驗值，413.0。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.13 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.81 - 7.78 (m, 2H), 7.45 (s, 1H) 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.80 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.77 - 2.72 (m, 1H), 2.62 - 2.51(m, 1H), 2.50 - 2.4 (m, 1H), 2.40 - 2.36 (m, 1H)。 2-(3-(( 1S,2R)-2-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮(較長滯留時間，37.6 mg，50%產率，無色固體)：(C ₂₂H ₁₉F ₃N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，413.2；實驗值，413.0。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.13 (s, 1H), 8.06 - 8.03 (m, 2H), 7.81 - 7.77 (m, 2H), 7.45 (s, 1H) 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.80 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.12 - 5.06 (m, 2H), 4.11 - 4.05 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.77 - 2.72 (m, 1H), 2.62 - 2.51(m, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 2.40 - 2.35 (m, 1H)。實例 284： N -(3-(2- 甲基 -1-(4- 甲基 -4H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (284)

遵循 一般程序 6，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(49.0 mg，28%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.34 (s, 1H), 8.47 (d, J =3.3 Hz, 1H), 8.41 - 8.36 (m, 2H), 8.20 - 8.14 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.10 (d, J =7.8 Hz, 1H), 3.19 (d, J =6.9 Hz, 3H), 3.06 (s, 2H), 1.44 (s, 6H)。(C ₂₀H ₂₀F ₃N ₅O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，404.2；實驗值，403.9。實例 285 ： N -(3-(2- 甲基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 (285)

遵循 一般程序 6，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(105 mg，60%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.61 (s, 1H), 9.36 (d, J =5.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37 (d, J =5.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.77 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.13 (d, J =7.5 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.04 (d, J =5.1 Hz, 2H), 1.44 (s, 6H)。(C ₁₉H ₁₉F ₃N ₆O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，405.2；實驗值，404.9。實例 286： 6- 環丙基 - N-(3-(1,1- 二氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-5- 甲基吡啶甲醯胺 (286)

遵循 一般程序 6，在0℃下添加試劑，獲得呈無色固體狀之標題化合物(13.9 mg，28%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.04 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 4H), 7.33 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.51 (d, J =7.2 Hz, 3H), 1.27 - 1.22 (m, 2H), 1.06 - 1.00 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO- d ₆) δ -95.50, -96.45, -99.85, -100.80。(C ₂₂H ₂₃F ₂N ₅O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，412.2；實驗值，412.2。實例 287： 6- 環丙基 - N-(3-(1,1- 二氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-5-( 羥甲基 ) 吡啶甲醯胺 (287)

遵循 一般程序 6，在0℃下添加試劑，獲得呈無色固體狀之標題化合物(9.3 mg，18%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.06 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.34 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.49 (t, J =5.4 Hz, 1H), 4.79 (d, J =5.4 Hz, 2H), 4.08 - 3.95 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.51 (d, J =7.2 Hz, 3H), 1.29 - 1.25 (m, 2H), 1.04 - 0.99 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO) δ -95.49, -96.44, -99.85, -100.81。(C ₂₂H ₂₃F ₂N ₅O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，428.2；實驗值，428.2。實例 288：反式 -6- 環丙基 - N-(3-(1- 羥基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-5- 甲基吡啶甲醯胺 (288)

根據本文揭示之程序獲得呈無色固體狀之化合物 288(36.6 mg，54%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.00 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 4H), 7.31 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J =7.5 Hz, 1H), 5.65 (d, J =5.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.30 - 2.25 (m, 1H), 1.28 - 1.23 (m, 3H), 1.10 - 1.02 (m, 4H)。(C ₂₂H ₂₅N ₅O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，392.2；實驗值，392.1。實例 289： 2-(3-(1,1,1- 三氟 -3-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (289)

步驟 1 ：合成 ( Z)-3-(3- 溴苯基 )-4,4,4- 三氟丁 -2- 烯酸甲酯 。將氯化鋰(4.42 g，101 mmol)於乙腈(38.7 mL)中之溶液在室溫下用膦醯基乙酸三甲酯(4.00 mL，24.2 mmol)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(3.69 mL，24.2 mmol)及1-(3-溴苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(5.10 g，20.2 mmol)處理。在回流下攪拌反應物4 h。用水及EtOAc稀釋混合物。分離各相且用EtOAc (2×)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析純化，用0-50% EtOAc/己烷溶離，得到呈透明油狀之標題化合物。產率：5.80 g (93.1%)。

步驟 2 ：合成 ( Z)-4,4,4- 三氟 -3-(3-(1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ) 苯基 ) 丁 -2- 烯酸甲酯 。使用( Z)-3-(3-溴苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸甲酯(0.500 g，1.61 mmol)及4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(0.325 g，1.61 mmol)，以與實例277，步驟6類似之方式進行反應，得到呈無色粉末狀之標題化合物。產率：0.466 g (67%)。

步驟 3 ：合成 4,4,4- 三氟 -3-(3-(1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ) 苯基 ) 丁酸甲酯 。將( Z)-4,4,4-三氟-3-(3-(1-側氧基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)丁-2-烯酸甲酯(0.466 g，1.086 mmol)及鈀/碳(0.0466 g)之混合物用氮氣吹掃且溶解於EtOAc/THF (1:1 v/v，7.20 L)中。混合物暴露於氫氣(1 atm)且在室溫下攪拌2 h。經由矽藻土過濾混合物且將濾液濃縮至乾燥，得到粗產物(不經純化即使用)。

步驟 4 ：合成 4,4,4- 三氟 -3-(3-(1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ) 苯基 ) 丁醯肼 。將4,4,4-三氟-3-(3-(1-側氧基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)丁酸甲酯(1.059 mmol)及肼(50%水溶液，0.666 L，10.6 mol)於乙醇(7.07 L)中之溶液在80℃下加熱12 h。反應物經濃縮且用水稀釋。混合物用EtOAc (2×)萃取，用鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發至乾燥。粗物質不經純化即使用。

步驟 5 ：合成 2-(3-(1,1,1- 三氟 -3-(5- 巰基 -4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用粗4,4,4-三氟-3-(3-(1-側氧基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)丁醯肼(1.06 mmol)，以類似於實例281，步驟5之方式進行反應，得到標題化合物。粗物質不經純化即使用。

步驟 6 ：合成 2-(3-(1,1,1- 三氟 -3-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用粗2-(3-(1,1,1-三氟-3-(5-巰基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(1.06 mmol)，以類似於實例281，步驟6之方式進行反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。產率：0.158 g (33%經四個步驟)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 3H), 7.88 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.37 (td, J = 9.7, 5.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.56 - 3.43 (m, 2H)。LCMS: C ₂₁H ₁₆F ₆N ₄O要求值：454，實驗值：m/z = 455 [M+H] ⁺。實例 290： 2-(3-(1- 甲氧基 -2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 乙基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (290)

根據本文揭示之程序獲得呈無色固體狀之化合物 290(181.5 mg，34%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.32 (s, 1H), 8.15 - 8.04 (m, 2H), 7.94 - 7.92 (m, 2H), 7.80 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.17 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.30 - 5.17 (m, 2H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.30 - 3.02 (m, 5H)。(C ₂₁H ₁₉F ₃N ₄O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，417.1；實驗值，417.1。實例 291： 2-(3-(1- 乙氧基 -2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 乙基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (291)

根據本文揭示之程序獲得呈淡黃色固體狀之化合物 291(125.6 mg，36%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.32 (s, 1H), 8.15 - 8.04 (m, 2H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.80 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.30 - 5.16 (m, 2H), 4.76 - 4.72 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.32 - 3.03 (m, 4H), 1.05 (t, J =6.9 Hz, 3H)。(C ₂₂H ₂₁F ₃N ₄O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，431.2；實驗值，431.1。實例 292：順式 - 2-(3-(1- 羥基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (292)

步驟 1 ：合成 1,3- 二噻𠮿 -2- 甲酸乙酯 。在-70℃下向三氟化硼合二乙醚(230 mL)於氯仿(640 mL)中之混合物中逐滴添加丙烷-1,3-二硫醇(98.3 g，0.91 mol)。且接著在70℃下經30 min向以上溶液中逐滴添加2,2-二乙氧基乙酸乙酯(160.0 g，0.91 mol，於氯仿(160 mL)中)。在70℃下攪拌所得混合物30 min。反應混合物藉由添加水(1500 mL)來淬滅，且水層用DCM萃取。合併之有機層用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。真空濃縮濾液。殘餘物藉由急驟管柱層析，用含0-15%乙酸乙酯之石油醚純化，獲得呈黃色油狀之1,3-二噻𠮿-2-甲酸乙酯(82.6 g，47%)。

步驟 2 ：合成 2-(1-(3- 硝基苯基 ) 乙基 )-1,3- 二噻𠮿 -2- 甲酸乙酯 。在0℃下在氮氣下向1,3-二噻𠮿-2-甲酸乙酯(40.1 g，0.21 mol)於無水DMF (200 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(10.1 g，0.25 mol，60%純度)。將反應混合物在25℃下攪拌1.5 h。接著在約25℃下在1 h期間向以上混合物中逐滴添加1-(溴甲基)-3-硝基苯(45.2 g，0.21 mol)於DMF (200 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌16 h，且接著藉由添加水來淬滅。混合物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由急驟管柱層析，用含5-34%乙酸乙酯之石油醚純化，獲得呈黃色油狀之2-(1-(3-硝基苯基)乙基)-1,3-二噻𠮿-2-甲酸乙酯(40.0 g，56%)。(C ₁₅H ₁₉NO ₄S ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，342.1；實驗值，342.2。

步驟 3 ：合成 3-(3- 硝基苯基 )-2- 側氧基丁酸乙酯 。在0℃下向 2-(1-(3-硝基苯基)乙基)-1,3-二噻𠮿-2-甲酸乙酯(20.1 g，58.94 mmol)於乙腈(500 mL)及水(125 mL)中之混合物中逐份添加 N -溴丁二醯亞胺(62.6 g，0.35 mol)。將反應混合物在25℃下攪拌1.5 h，且接著藉由添加飽和亞硫酸鈉水溶液(250 mL)淬滅。混合物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥且過濾。真空濃縮濾液。殘餘物藉由急驟管柱層析，用含10-35%乙酸乙酯之石油醚純化，獲得呈黃色油狀之3-(3-硝基苯基)-2-側氧基丁酸乙酯(8.0 g，54%)。

步驟 4 ：合成 3-(3- 胺基苯基 )-2- 羥基丁酸乙酯 。向3-(3-硝基苯基)-2-側氧基丁酸乙酯(1.8 g，7.21 mmol)於乙醇(50 mL)中之溶液中添加鈀/碳(0.5 g，10%，乾式)。將反應混合物在25℃下在氫氣(2 atm)氛圍下攪拌36 h。藉由LCMS監測反應混合物。反應完成後，過濾混合物。減壓濃縮濾液，獲得呈無色油狀之順式異構體之外消旋混合物形式之3-(3-胺基苯基)-2-羥基丁酸乙酯(800 mg，56%)。(C ₁₂H ₁₇NO ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，224.1；實驗值，224.2。

步驟 5 ：合成順式 - 2- 羥基 -3-(3-(1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ) 苯基 ) 丁酸乙酯 。使用順式-3-(3-胺基苯基)-2-羥基丁酸乙酯(0.8 g，3.61 mmol)及2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.1 g，3.61 mmol)，以類似於實例256之方式進行反應，獲得呈黃色油狀之順式-2-羥基-3-(3-(1-側氧基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)丁酸乙酯(1.1 g，80%)之混合物。(C ₂₁H ₂₀F ₃NO ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，407.1；實驗值，407.2。

步驟 6 ：合成 順式 -2- 羥基 -3-(3-(1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ) 苯基 ) 丁酸。在0℃下向順式-2-羥基-3-(3-(1-側氧基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)丁酸乙酯(1.2 g，2.81 mmol)於四氫呋喃(20 mL)及水(15 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(200 mg，8.41 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌2 h。用鹽酸(3 M)將混合物之pH值調節至3。固體藉由過濾收集且乾燥，獲得呈白色固體狀之順式-2-羥基-3-(3-(1-側氧基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)丁酸(800 mg，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。(C ₁₉H ₁₆F ₃NO ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，379.1；實驗值，379.2。

步驟 7 ：合成 順式 -N -( 肼硫羰基 )-2- 羥基 - N- 甲基 -3-(3-(1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ) 苯基 ) 丁醯胺。遵循實例288之步驟3，獲得呈白色固體狀之順式 - N-(肼硫羰基)-2-羥基- N-甲基-3-(3-(1-側氧基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)丁醯胺(800 mg，78%經2個步驟)。

步驟 8 ：合成 順式 - 2-(3-(1- 羥基 -1-(5- 巰基 -4- 甲基 -4H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。在25℃下向順式 - N-(肼硫羰基)-2-羥基- N-甲基-3-(3-(1-側氧基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)丁醯胺(0.5 g，1.11 mmol)於乙醇(5.5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(5.5 mL，11.00 mmol，2 M)。將混合物在100℃下攪拌1 h。反應完成後，用鹽酸(2 M)將混合物之pH值調節至3。收集固體且乾燥，獲得呈白色固體狀之順式 -2-(3-(1-羥基-1-(5-巰基-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(250 mg，68%)。

步驟 9 ：合成 順式 - 2-(3-(1- 羥基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。在0℃下向順式 -2-(3-(1-羥基-1-(5-巰基-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(250 mg，0.56 mmol)及亞硝酸鈉(400 mg，5.61 mmol)之混合物中添加硝酸(1 M，5.6 mL，5.60 mmol)。將混合物在25℃下攪拌90 min。反應物藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，且接著用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。真空蒸發濾液。殘餘物藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之順式 -2-(3-(1-羥基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(100.0 mg，50%)。(C ₂₁H ₁₉F ₃N ₄O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，417.2；實驗值，417.0。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.21 (s, 1H), 8.08 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.80 (q, J =7.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.27 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J =6.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.90 (dd, J =8.4, 6.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 1.44 (d, J =7.0 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ -59.76, -59.96, -59.97, -59.99。

實例 293：反式 - 2-(3-(1- 氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (293)

在-78℃下向順式 -2-(3-(1-羥基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 292(40 mg，0.10 mmol)於無水DCM (2 mL)中之溶液中添加DAST (124 mg，0.77 mmol)。將混合物緩慢升溫室溫且攪拌16 h。反應物接著藉由飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用DCM萃取。有機層經乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(12.4 mg，31%)。(C ₂₁H ₁₈F ₄N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，419.1；實驗值，419.3。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.40 (s, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.82 - 7.77 (m, 3H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.12 (d, J =7.8 Hz, 1H), 6.03 (dd, J =46.9, 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.90 - 3.64 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.52 (d, J =6.0 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ -60.01, -180.53。實例 294： 2-(3-(1,1- 二氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (294)

步驟 1 ：合成 3-(3- 硝基苯基 )-2- 側氧基丁醯肼 。在0℃下向3-(3-硝基苯基)-2-側氧基丁酸乙酯(8.1 g，31.87 mmol，步驟3，合成 292)於甲醇(80 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加肼(18.0 g，10當量)。將溶液在室溫下攪拌3 h，且接著濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析，用含0-9%甲醇之DCM純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(6.1 g，80%)。(C ₁₀H ₁₁N ₃O ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，238.1；實驗值，238.2。

步驟 2 ：合成 N - 甲基 -2-(3-(3- 硝基苯基 )-2- 側氧基丁醯基 ) 肼硫代甲醯胺 。向3-(3-硝基苯基)-2-側氧基丁醯肼(6.1 g，25.63 mmol)於THF (250 mL)中之溶液中添加異硫氰基甲烷(2.3 g，31.51 mmol)。在55℃下攪拌溶液2 h，且接著濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析，用含0-5%甲醇之DCM純化，獲得呈黃色糖漿狀之標題化合物(7.5 g，92%)。(C ₁₂H ₁₄N ₄O ₄S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，311.1；實驗值，311.1。

步驟 3 ：合成 1-(5- 巰基 -4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-2-(3- 硝基苯基 ) 丙 -1- 酮。將 N-甲基-2-(3-(3-硝基苯基)-2-側氧基丁醯基)肼硫代甲醯胺(7.5 g，24.19 mmol)於氫氧化鈉(1 N，242 mL)中之溶液在45℃下攪拌3 h。藉由添加鹽酸(3 N)將pH值調節至3。溶液用DCM萃取。所有有機層經合併，用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析，用含0-7%甲醇之DCM純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(4.0 g，56%)。(C ₁₂H ₁₂N ₄O ₃S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，293.1；實驗值，293.1。

步驟 4 ：合成 1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-2-(3- 硝基苯基 ) 丙 -1- 酮。使用1-(5-巰基-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(3-硝基苯基)丙-1-酮(4.0 g，13.70 mmol)，以類似於實例281，步驟6之方式進行反應，獲得呈褐色糖漿狀之標題化合物(1.8 g，51%)。(C ₁₂H ₁₂N ₄O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，261.1；實驗值，261.2。

步驟 5 ：合成 3-(1,1- 二氟 -2-(3- 硝基苯基 ) 丙基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑。將1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(3-硝基苯基)丙-1-酮(1.8 g，6.92 mmol)及DAST (15 mL)之混合物在60℃下攪拌6 h。藉由在0℃下添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應物。用二氯甲烷萃取溶液。所有有機層經合併，用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析，用0-20%甲醇/二氯甲烷，接著藉由製備型HPLC純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(330 mg，17%)。(C ₁₂H ₁₂F ₂N ₄O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，283.1；實驗值，283.1。

步驟 6 ：合成 3-(1,1- 二氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯胺。向3-(1,1-二氟-2-(3-硝基苯基)丙基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑(150 mg，0.53 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加鈀/碳(10%，50 mg)。在25℃下在氫氣(2 atm)下攪拌溶液16 h。藉由過濾移除固體。濃縮混合物，獲得呈黃色糖漿狀之標題化合物(120.2 mg，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₁₂H ₁₄F ₂N ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，253.1；實驗值，253.2。

步驟 7 ：合成 2-(3-(1,1- 二氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用3-(1,1-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯胺(45.1 mg，0.18 mmol)及2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(56.1 mg，0.21 mmol)，以類似於實例256之方式進行反應，獲得呈無色固體狀之標題化合物(9.1 mg，26%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.59 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.43 (t, J =8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J =7.5 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.10 - 4.09 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.53 (d, J =6.6 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO) δ -59.64, -60.00, -95.22, -96.17, -100.02, -100.98。(C ₂₁H ₁₇F ₅N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，437.1；實驗值，436.9。實例 295： 2-(3-(1,1- 二氟 -2- 羥基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (295)

根據本文揭示之程序獲得呈無色固體狀之化合物 295(22.2 mg，26%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.59 (s, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 3H), 7.83 - 7.79 (m, 2H), 7.44 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.53 - 6.34 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.72 (s, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -59.96, -74.76, -102.96, -103.66, -105.09, -105.80。(C ₂₁H ₁₇F ₅N ₄O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，453.1；實驗值，453.2 實例 296： 2-(3-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (296)

在0℃下向2-(3-(1,1-二氟-2-羥基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 295(120.0 mg，0.27 mmol)於DCM (5.0 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DAST (434.1 mg，2.70 mmol)。在25℃下攪拌溶液16 h。反應物接著藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(24.0 mg，20%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.63 (s, 1H), 8.10 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.07 - 8.04 (m, 2H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.81 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.99 (d, J =24.0 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO) δ -59.98, -74.57, -90.20, -105.68, -158.16。(C ₂₁H ₁₆F ₆N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，455.1；實驗值，454.9。 (R) -2-(3-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (296a) 及 (S) -2-(3-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (296b)

藉由對掌性HPLC分離外消旋化合物2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 296(130 mg，85%純度)，獲得：

(R) -2-(3-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮(較短滯留，28.7 mg，無色固體) ：(C ₂₁H ₁₆F ₆N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，455.1；實驗值，454.8。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.63 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 3H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.82 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J =8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J =8.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.00 (d, J =24.3 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO) δ-59.98, -74.57, -90.20, -105.68, -158.16。

(S) -2-(3-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4- 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮(較長滯留，22.9 mg，無色固體) ：(C ₂₁H ₁₆F ₆N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，455.1；實驗值，454.8。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.63 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 3H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.82 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J =8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.00 (d, J =24.3 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO) δ -59.98, -74.57, -90.20, -105.68, -158.16。實例 297： 2-(3-(2- 羥基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (297)

根據本文揭示之程序獲得呈無色固體狀之化合物 297(32.0 mg，1.8%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.30 (s, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.97 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.39 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J =8.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.26 - 5.16 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 1.56 (s, 3H)。(C ₂₁H ₁₉F ₃N ₄O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，417.2；實驗值，417.1。實例 298： 2-(3-(2- 氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (298)

在-78℃下向2-[3-[2-羥基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯基]-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(300 mg，0.72 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加DAST (232.0 mg，1.44 mmol)。將混合物升溫至室溫且攪拌2 h。反應物接著藉由添加碳酸氫鈉水溶液淬滅。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且過濾。濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化產物，獲得呈無色固體狀之標題化合物(60.4 mg，20%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.35 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.80 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J =7.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.63 - 3.46 (m, 5H), 1.74 (d, J =23.1 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ -59.98, -142.44。(C ₂₁H ₁₈F ₄N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，419.1；實驗值，419.1。 (R) -2-(3-(2- 氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (298a) 及 (S) -2-(3-(2- 氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (298b)

藉由對掌性製備型HPLC分離外消旋化合物2-[3-[2-氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯基]-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 298(50 mg)，獲得：

(R) -2-(3-(2- 氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮(較短滯留，17.8 mg，無色固體) ：(C ₂₁H ₁₈F ₄N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，419.1；實驗值，418.9。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.36 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.94 - 7.91 (m, 2H), 7.81 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.59 - 3.45 (m, 5H), 1.77 (d, J =23.1 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ -59.974, -142.331。

(S) -2-(3-(2- 氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮(較長滯留，24.9 mg，無色固體) ：(C ₂₁H ₁₈F ₄N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，419.1；實驗值，418.9。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.36 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.94 - 7.91 (m, 2H), 7.81 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.59 - 3.45 (m, 5H), 1.77 (d, J =23.1 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ -59.975, -142.325。實例 299： 2-(3-(1-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (299)

步驟 1 ：合成 1- 溴 -3-[1-( 溴甲基 ) 環丙基 ] 苯。向[1-(3-溴苯基)環丙基]甲醇(WO2014201073) (10.0 g，44.03 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加四溴化碳(22.0 g，66.34 mmol)及三苯膦(17.4 g，66.34 mmol)。在室溫下攪拌混合物16 h。混合物經濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析，用含0-10% EtOAc之石油醚純化，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(6.5 g，51%)。

步驟 2 ：合成 2-[1-(3- 溴苯基 ) 環丙基 ] 乙腈。向1-溴-3-[1-(溴甲基)環丙基]苯(6.0 g，20.69 mmol)於DMSO (60 mL)中之溶液中添加氰化鈉(3.1 g，62.07 mmol)。將混合物在60℃下攪拌3 h。混合物用水稀釋，接著為 一般處理程序 1，獲得呈淡紅色油狀之標題化合物(5.0 g，粗物質)，其不經純化即使用。

步驟 3 ：合成 2-[1-(3- 溴苯基 ) 環丙基 ] 乙酸。向2-[1-(3-溴苯基)環丙基]乙腈(5.0 g，21.18 mmol)於乙醇(50 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(11.9 g，212.08 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16 h。混合物用鹽酸(濃)酸化至pH=6，接著為 一般處理程序 1，獲得呈淡褐色固體狀之標題化合物(5.2 g，96%)。

步驟 4 ：合成 2-[1-(3- 溴苯基 ) 環丙基 ]- N-[( 甲基胺甲醯硫醇基 ) 胺基 ] 乙醯胺 。向1-胺基-3-甲基硫脲(2.3 g，21.59 mmol)及2-[1-(3-溴苯基)環丙基]乙酸(5.0 g，19.60 mmol)於DMF (50 mL)中之混合物中添加EDC (4.5 g，23.63 mmol)、HOBt (3.5 g，25.53 mmol)及4-甲基嗎啉(19.9 g，196.74 mmol)。在室溫下攪拌混合物16 h。混合物用水稀釋，接著為 一般處理程序 1，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(5.8 g，86%，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₁₃H ₁₆BrN ₃OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，342.0；實驗值，342.0。

步驟 5 ：合成 5-[[1-(3- 溴苯基 ) 環丙基 ] 甲基 ]-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 硫醇。向2-[1-(3-溴苯基)環丙基]- N-[(甲基胺甲醯硫醇基)胺基]乙醯胺(5.8 g，16.95 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液(40 mL，1 M)。在室溫下攪拌混合物5 h。混合物用鹽酸(濃)酸化至pH=6，接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由急驟管柱層析，用含0-60% EtOAc之石油醚純化，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(2.9 g，53%)。(C ₁₃H ₁₄BrN ₃S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，324.0；實驗值，324.0。

步驟 6 ：合成 3-((1-(3- 溴苯基 ) 環丙基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑。向5-[[1-(3-溴苯基)環丙基]甲基]-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-硫醇(2.9 g，8.94 mmol)於乙酸(10 mL)及二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加過氧化氫(3.1 g，26.82 mmol，30%)。在室溫下攪拌混合物1 h。混合物用水稀釋，接著為 一般處理程序 1。殘餘物藉由急驟管柱層析，用含0-40% EtOAc之石油醚純化，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(2.0 g，77%)。(C ₁₃H ₁₄BrN ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，324；實驗值，324

步驟 7 ：合成 2-(3-[1-[(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 環丙基 ] 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用3-[[1-(3-溴苯基)環丙基]甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑 (500 mg，1.71 mmol)及4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(345 mg，1.72 mmol)，以類似於實例277，步驟6之方式進行反應，獲得呈無色固體狀之標題化合物(73.5 mg，10%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.24 (s, 1H), 8.15 - 8.02 (m, 2H), 7.82 - 7.75 (m, 3H), 7.32 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.05 - 7.03 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 0.97 - 0.87 (m, 4H)。(C ₂₂H ₁₉F ₃N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，413.1；實驗值，412.9。實例 300： 2-(3-(2- 甲基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (300)

使用3-(2-(3-溴苯基)-2-甲基丙基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑(200 mg，0.68 mmol，步驟6，中間物 I)及4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(136.7 mg，0.68 mmol)，以類似於實例277，步驟6之方式進行反應，獲得呈無色固體狀之標題化合物(49.3 mg，17%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.23 (s, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.14 (d, J =8.1 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)。(C ₂₂H ₂₁F ₃N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，415.2；實驗值，415.0。實例 301： 2-[3-[3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (301)

步驟 1 ： 2-[3-[3-[1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ] 苯基 ] 氧雜環丁 -3- 基 ] 乙酸乙酯 。遵循實例168，步驟1，使用2-[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]乙酸乙酯(WO 2009073300)，得到標題化合物(700 mg，1.72 mmol，41%產率)。

步驟 2 ： 2-(3-(3-(1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 乙醯肼。向2-[3-[3-[1-側氧基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基]苯基]氧雜環丁-3-基]乙酸乙酯(200 mg，0.48 mmol，1當量)於乙醇(4.8 mL)中之攪拌溶液中添加肼(0.3 mL，4.77 mmol，10當量)。將混合物在80℃下攪拌約12 h，冷卻至室溫，且接著濃縮。反應物用水稀釋，接著為 一般處理程序 1。粗物質不經純化即使用。

步驟 3 ： 2-[3-[3-[(4- 甲基 -5- 硫基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。向2-[3-[3-[1-側氧基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基]苯基]氧雜環丁-3-基]乙醯肼(193 mg，0.48 mmol，1當量)於THF (2.4 mL)中之攪拌溶液中添加異氰酸甲酯(0.1 mL，1.43 mmol，3當量)。在室溫下攪拌混合物約16 h。添加2 M氫氧化鉀(2.4 mL)且攪拌溶液2 h，接著為 一般處理程序 1。粗物質不經純化即使用。

步驟 4 ： 2-[3-[3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用2-[3-氟-5-[1-甲基-2-(4-甲基-5-硫基-1,2,4-三唑-3-基)乙基]苯基]-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮，以類似於實例281，步驟6之方式進行反應，得到呈無色固體狀之標題化合物(25 mg，0.06 mmol，12%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 6.78 - 6.70 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.07 (q, J= 6.1 Hz, 4H), 3.65 (s, 3H), 2.89 (s, 2H)。LCMS: C21H18F4N4O要求值：428.4，實驗值：m/z = 429.4 [M+H] ⁺。實例 302： (R) - N-(4-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (302)

步驟 1 ：合成 ( E)-3-(2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丁 -2- 烯酸乙酯 。在0℃下在氮氣下向2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(77.8 g，347 mmol)於THF (2000 mL)中之攪拌溶液中分批添加第三丁醇鉀(38.9 g，347 mmol)。在30 min之後，逐滴添加(4-乙醯基吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(20.0 g，84.7 mmol)於THF (100 mL)中之溶液。在20℃下攪拌混合物16 h。當反應完成時，溶液用EtOAc (2000 mL)稀釋且用鹽水(2000 mL)洗滌。有機溶液經乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析，用含20-50% EtOAc之正己烷純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(25.0 g，24%)。(C ₁₆H ₂₂N ₂O ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，307.1；實驗值，307.1。

步驟 2 ：合成 3-(2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丁酸乙酯 。向( E)-3-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-4-基)丁-2-烯酸酯(32.8 g，107.0 mmol)於乙醇(1000 mL)及THF (500 mL)中之溶液中添加鈀/碳(26.0 g，濕式，10%)。混合物經脫氣且在20℃下在氫氣下攪拌16 h。當反應完成時，過濾混合物且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析，用含20-50% EtOAc之正己烷純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(28.0 g，85%)。(C ₁₆H ₂₄N ₂O ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，309.1；實驗值，309.1。

步驟 3 ：合成 (4-(4- 肼基 -4- 側氧基丁 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 。向3-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-4-基)丁酸乙酯(28.0 g，90.90 mmol)於乙醇(500 mL)中之溶液中添加肼(68.2 g，1.36 mol)。將溶液在80℃下攪拌16 h。當反應完成時，反應物藉由添加水(1000 mL)來淬滅，接著為 一般處理程序 1，得到呈無色固體狀之標題化合物(28.0 g，粗物質)。(C ₁₄H ₂₂N ₄O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，295.1；實驗值，295.1。

步驟 4 ：合成 ( E)-(4-(4-(2-(( 二甲基胺基 ) 亞甲基 ) 肼基 )-4- 側氧基丁 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 。向(4-(4-肼基-4-側氧基丁-2-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(28.0 g，粗物質)於DCM (350 mL)中之溶液中添加二甲基甲醯胺二甲基縮醛(17.0 g，143.00 mmol)。將溶液在40℃下攪拌2 h。當反應完成時，在減壓下濃縮混合物。殘餘物藉由急驟管柱層析，用含0-10%甲醇之DCM純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(26.0g，78%)：(C ₁₇H ₂₇N ₅O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，350.1；實驗值，350.1。

步驟 5 ：合成 (4-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 。向( E)-(4-(4-(2-((二甲基胺基)亞甲基)肼基)-4-側氧基丁-2-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.0 g，2.86 mmol)於乙酸(10 mL)中之溶液中添加甲胺(6 mL，11.50 mmol，2 M於THF中)。在80℃下攪拌溶液2 h。藉由添加20 mL水淬滅反應物。水溶液用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化至pH=9，接著為 一般處理程序 1，且殘餘物藉由急驟管柱層析，用含0-10%甲醇之DCM純化，獲得呈無色油狀之標題化合物(450 mg，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₁₆H ₂₃N ₅O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，318.1；實驗值，318.1。

步驟 6 ：合成 4-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 胺。向(4-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(300 mg，0.94 mmol)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。將溶液在室溫下攪拌1.5 h。濃縮溶液，得到粗產物，其藉由製備型HPLC純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(210 mg，＞99%)。(C ₁₁H ₁₅N ₅) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，218.1；實驗值，218.1。

步驟 7 ：合成 (R) - N-(4-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 。遵循 一般程序 1 - G，獲得N-(4-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺(90 mg，50%)。藉由製備型對掌性HPLC分離外消旋產物，獲得：

(S) - N-(4-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺(較短滯留，36 mg，無色半固體) ：(C ₁₈H ₁₇F ₃N ₆O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，391.2；實驗值，391.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.20 (s, 1H), 8.50 - 8.38 (m, 2H), 8.30 (d, J =4.4 Hz, 2H), 8.25-8.24 (m, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 7.20- 7.19 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 1.32 (d, J =6.8 Hz, 3H)。

(R) - N-(4-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺(較長滯留，44 mg，無色半固體) ：(C ₁₈H ₁₇F ₃N ₆O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，391.2；實驗值，391.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.20 (s, 1H), 8.48- 8.44 (m, 2H), 8.30 (t, J =2.4 Hz, 2H), 8.24 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.20- 7.19 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.38 (d, J =7.2 Hz, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 2H), 1.33 (d, J =6.8 Hz, 3H)。實例 303： (R) - N-(4-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 喹啉 -2- 甲醯胺 (303)

遵循實例302，步驟7，使用喹啉-2-甲酸獲得：

(S) - N-(4-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 喹啉 -2- 甲醯胺(較短滯留，19 mg，無色半固體) ： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.61 (s, 1H), 8.70 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.36 - 8.26 (m, 5H), 8.16 - 8.15 (m, 1H), 7.96 - 7.94 (m, 1H), 7.80 - 7.79 (m, 1H), 7.20 - 7.19 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 1.34 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₂₁H ₂₀N ₆O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，373.2；實驗值，373.2。

(R) - N-(4-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 喹啉 -2- 甲醯胺(較長滯留，20 mg，無色半固體) ： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.61 (s, 1H), 8.70 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.37 - 8.23 (m, 5H), 8.17 - 8.15 (m, 1H), 7.96 - 7.94 (m, 1H), 7.80 - 7.79 (m, 1H), 7.20 - 7.19 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 1.34 (d, J =6.8 Hz, 3H)。(C ₂₁H ₂₀N ₆O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，373.2；實驗值，373.2。實例 304： (S) -2-(4-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (304a) 及 (R) -2-(4-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (304b)

將2-氯-4-[1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]吡啶(675.0 mg。2.85 mmol)、4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(500.0 mg，2.49 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (531.0 mg，0.58 mmol)、XPhos (593.0 mg，1.24 mmol )及碳酸銫(2.5 g，7.58 mmol )於1,4-二噁烷(25 mL)中之混合物加熱至100℃後維持16 h。過濾混合物。真空蒸發濾液。殘餘物藉由逆相急驟管柱層析純化，獲得呈無色固體狀之外消旋標題化合物(130.0 mg，11%)。藉由製備型對掌性HPLC分離外消旋產物，獲得：

(S) -2-(4-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮(較短滯留，53 mg，無色固體) ：(C ₂₀H ₁₈F ₃N ₅O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，402.1；實驗值，402.0。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.47 (s, 1H), 8.36 (d, J =5.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 2H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.07 - 3.03 (m, 2H) 1.32 (d, J =6.9 Hz, 3H)。

(R) -2-(4-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮(較長滯留，48 mg，無色固體) ：(C ₂₀H ₁₈F ₃N ₅O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，402.1；實驗值，402.0。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.47 (s, 1H), 8.36 (d, J =5.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 2H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.07 - 3.03 (m, 2H) 1.32 (d, J =6.9 Hz, 3H)。實例 305： ( S)-2-((3-((3-(1-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 ) 異喹啉 -6- 基 ) 氧基 ) 乙酸 (305)

步驟 1 ：合成 6-[2-( 第三丁氧基 )-2- 側氧基乙氧基 ] 異喹啉 -3- 甲酸甲酯 。向6-羥基異喹啉-3-甲酸甲酯(WO2014014874) (1.45 g，7.14 mmol)於乙腈(50 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.48 g，10.71 mmol)及2-溴乙酸第三丁酯(1.67 g，8.56 mmol)。將混合物在85℃下攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫且接著過濾。真空蒸發濾液。與最後一步類似地純化殘餘物，獲得呈無色固體狀之標題化合物(1.3 g，57%)。(C ₁₇H ₁₉NO ₅) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，318.1；實驗值，318.1。

步驟 2 ：合成 6-[2-( 第三丁氧基 )-2- 側氧基乙氧基 ] 異喹啉 -3- 甲酸。向6-[2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙氧基]異喹啉-3-甲酸甲酯(700.0 mg，2.21 mmol)於THF/水(5/5 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(53.0 mg，2.21 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h。用鹽酸(1 mol/L)將混合物之pH值調節至7。真空蒸發混合物。殘餘物藉由逆相急驟管柱層析，用含5-100%乙腈之水純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(130.0 mg，19%)。(C ₁₆H ₁₇NO ₅) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，304.1；實驗值，304.2。

步驟 3 ：合成 2-[[3-([3-[( 1S)-1-[(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ] 胺甲醯基 ) 異喹啉 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸第三丁酯。遵循 一般程序 2，在0℃下於N ₂下添加試劑，獲得標題化合物(210.0 mg，72%)。(C ₂₇H ₂₉N ₅O ₄S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，520.2；實驗值，520.1。

步驟 4 ：合成 2-[[3-([3-[( 1S)-1-[(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ] 胺甲醯基 ) 異喹啉 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸。向來自前一步驟之產物(260 mg，0.50 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。將混合物在0℃下攪拌1 h。在真空中蒸發混合物。殘餘物用水溶解。用碳酸氫鈉(1 mol/L)將混合物之pH值調節至6。真空蒸發混合物。殘餘物藉由製備型HPLC純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(160 mg，62%)。(C ₂₃H ₂₁N ₅O ₄S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，464.1；實驗值，464.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.20 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.57 - 8.55 (m, 2H), 8.24 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 - 7.88 (m, 1H), 7.64 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.68 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。實例 306： ( S)- N-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-6-(2-( 甲基胺基 )-2- 側氧基乙氧基 ) 異喹啉 -3- 甲醯胺 (306a)

步驟 1 ：合成 6-(2-( 甲基胺基 )-2- 側氧基乙氧基 ) 異喹啉 -3- 甲酸甲酯 。向6-羥基異喹啉-3-甲酸甲酯(6.7 g，33.00 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加2-氯-N-甲基乙醯胺(4.3 g，39.80 mmol)及碳酸鉀(6.8 g，49.40 mmol)。將混合物在80℃下攪拌2 h。接著為 一般處理程序 1，且所得殘餘物藉由急驟管柱層析，用含0-100% EtOAc之石油醚純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(2.6 g，29%)。(C ₁₄H ₁₄N ₂O ₄₎[M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，275.1；實驗值，274.9。

步驟 2 ：合成 6-(2-( 甲基胺基 )-2- 側氧基乙氧基 ) 異喹啉 -3- 甲酸。向6-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)異喹啉-3-甲酸甲酯(2.6 g，9.48 mmol)於THF (30 mL)及水(30 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(683.0 mg，28.50 mmol)。在室溫下攪拌混合物4 h。混合物用水稀釋。用鹽酸(1 mol/L)將混合物之pH值調節至5。藉由過濾收集固體且乾燥，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(1.9 g，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₁₃H ₁₂N ₂O ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，261.1；實驗值，260.9。步驟 3 ：合成 306a。遵循 一般程序 2，在攪拌下在0℃下使用來自前一步驟之產物(900.0 mg，粗物質)及 A - a，獲得標題化合物(1.1 g，64%)。(C ₂₄H ₂₄N ₆O ₃S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，477.2；實驗值，477.0。H NMR (300 MHz,DMSO- d ₆) δ 10.75 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.57 (d, J= 2.7 Hz, 2H), 8.27 - 8.20 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 1H), 7.63 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.04 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.65 (m, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.70 (d, J= 4.2 Hz, 3H), 1.68 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。 ( R)- N-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-6-(2-( 甲基胺基 )-2- 側氧基乙氧基 ) 異喹啉 -3- 甲醯胺 (306b) 遵循 一般程序 3，在攪拌下在0℃下使用6-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)異喹啉-3-甲酸及 A - b，獲得標題化合物(1.2 g，63%)。(C ₂₄H ₂₄N ₆O ₃S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，477.2；實驗值，477.0。H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.74 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.56 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 8.26 - 8.20 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 1H), 7.63 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.65 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.70 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.68 (d, J=7.2 Hz, 3H)。實例 307： ( S)-6-((1 H- 吡唑 -5- 基 ) 甲氧基 )- N-(3-(1-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 異喹啉 -3- 甲醯胺 (307)

步驟 1 ：合成 6-((1 H- 吡唑 -5- 基 ) 甲氧基 ) 異喹啉 -3- 甲酸甲酯 。向6-羥基異喹啉-3-甲酸甲酯(500.0 mg，2.46 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加5-(氯甲基)-1H-吡唑鹽酸鹽(754.0 mg，4.93 mmol)及碳酸銫(2.41 g，7.39 mmol)。將溶液在80℃下攪拌4 h。接著為 一般處理程序 1且所得殘餘物藉由逆相急驟管柱層析，用含5-100%乙腈之水純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(160.0 mg，23%)。(C ₁₅H ₁₃N ₃O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，284.1；實驗值，283.9。

步驟 2 ：合成 6-((1 H- 吡唑 -5- 基 ) 甲氧基 ) 異喹啉 -3- 甲酸。向6-((1 H-吡唑-5-基)甲氧基)異喹啉-3-甲酸甲酯(160.0 mg，0.56 mmol)於THF/水(2/2 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(40.7 mg，1.70 mmol)。在室溫下攪拌混合物4 h，接著濃縮。用水稀釋混合物。用鹽酸(1 mol/L)將混合物調節至pH 5。藉由過濾收集固體且乾燥，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(1.40 g，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₁₄H ₁₁N ₃O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，270.1；實驗值，269.9。

步驟 3 ：合成 ( S)-6-((1 H- 吡唑 -5- 基 ) 甲氧基 )- N-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 異喹啉 -3- 甲醯胺。遵循 一般程序 2，使用 A - a且在0℃下攪拌，獲得標題化合物(11.9 mg，5%)。(C ₂₅H ₂₃N ₇O ₂S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，486.2；實驗值，486.1。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.75 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.22 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.34 - 729 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.46 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.68 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。實例 308： ( S)-2-((3-((3-(1-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 ) 異喹啉 -7- 基 ) 氧基 ) 乙酸 (308)

根據本文揭示之程序獲得呈無色固體狀之化合物 308(49.0 mg，27%)。(C ₂₃H ₂₁N ₅O ₄S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，464.1；實驗值，464.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ13.30 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.68 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.03 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.68 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。實例 309： ( S)-2-(2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基硫代 ) 乙基 ) 苯基胺甲醯基 ) 喹啉 -5- 基氧基 ) 乙酸 (309)

根據本文揭示之程序獲得呈無色固體狀之化合物 309(21.7 mg，24%)。(C ₂₃H ₂₁N ₅O ₄S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，464.1；實驗值，463.9。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 13.21 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.83 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.27 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 - 7.79 (m, 3H), 7.34 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.70 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.70 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。實例 310： ( S)- N-(3-(1-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫代 ) 乙基 ) 苯基 )-5-(2-( 甲基胺基 )-2- 側氧基乙氧基 ) 喹啉 -2- 甲醯胺 (310)

在0℃下向化合物 309(170 mg，0.37 mmol)、甲胺鹽酸鹽(37 mg，0.55 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(189 mg，1.46 mmol)及HATU (167 mg，0.44 mmol)。將溶液在室溫下攪拌16 h，且接著藉由添加水(20 mL)來淬滅。在 一般處理程序 1之後，所得粗產物藉由製備型HPLC純化，獲得呈無色固體狀之化合物 310(27.7 mg，16%)。(C ₂₄H ₂₄N ₆O ₃S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，477.2；實驗值，477.0。 ¹H-NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.77 (s, 1H), 9.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.26 - 8.20 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.95 - 7.77 (m, 3H), 7.34 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.67 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.74 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 1.70 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。實例 311 ： 6-[2-(2- 胺基乙胺基 )-2- 側氧基 - 乙氧基 ]- N-[3-[( 1S)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ] 異喹啉 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 (311)

步驟 1 ：合成 N -[2-[[2-[[3-[[3-[( 1S)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ] 胺甲醯基 ]-6- 異喹啉基 ] 氧基 ] 乙醯基 ] 胺基 ] 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯。向HATU (9.7 mg，0.026 mmol)於0.5 mL DMF中之溶液中添加( S)-2-((3-((3-(1-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙基)苯基)胺甲醯基)異喹啉-6-基)氧基)乙酸(305, 10 mg，0.022 mmol)及2滴DIEA，在室溫下攪拌5 min，接著添加 N -Boc-乙二胺(15 mg，0.095 mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。過濾混合物且藉由HPLC直接純化，接著在乙腈/水(1:1 v/v)中凍乾，在凍乾之後獲得呈無色固體狀之標題化合物(6.9 mg，44%)。LCMS: C ₃₀H ₃₅N ₇O ₅S要求值：605.2，實驗值：m/z = 606.3 [M+H] ⁺。

步驟 2 ：合成 6-[2-(2- 胺基乙胺基 )-2- 側氧基 - 乙氧基 ]- N-[3-[( 1S)-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ] 苯基 ] 異喹啉 -3- 甲醯胺鹽酸鹽。向( S)-(2-(2-((3-((3-(1-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙基)苯基)胺甲醯基)異喹啉-6-基)氧基)乙醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(45 mg，0.074 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加HCl (1 mL，4 N於二噁烷中)及甲醇(1 mL)。在室溫下攪拌12 h。所得懸浮液經濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(40 mg，100%)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇-d ₄) δ 9.53 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.75 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 4.97 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS: m/z, 506.3 (M+1). LCMS: C ₂₅H ₂₇N ₇O ₃S要求值：505.2，實驗值：m/z = 506.3 [M+H] ⁺。實例 312a 及 312b ： ( S)- N-(3-(1-(5- 甲基 -1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (312a) 及 ( R)- N-(3-(1-(5- 甲基 -1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (312b)

在IG管柱上以CO ₂及甲醇作為移動相，使用對掌性層析分離實例 218之外消旋混合物之對映異構體(54 mg)，獲得呈灰白色固體狀之( S)- N-(3-(1-(5-甲基-1 H-1,2,3-三唑-1-基)丙-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺( 312a，20 mg，38%)及( R)- N-(3-(1-(5-甲基-1 H-1,2,3-三唑-1-基)丙-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺( 312b，16 mg，30%)。

( S)- N-(3-(1-(5- 甲基 -1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (312a) ： ¹H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ 9.78 (s, 1H), 8.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.17 (td, J= 7.9, 0.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.87 (dt, J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 4.51 (dd, J= 13.7, 6.9 Hz, 1H), 4.33 (dd, J= 13.7, 8.0 Hz,1H), 3.52 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 2.01 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 1.45 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₉H ₁₈F ₃N ₅O要求值：389.2，實驗值：390.4 [M+H]+

( R)- N-(3-(1-(5- 甲基 -1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (312b) ： ¹H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ 9.77 (s, 1H), 8.53 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.17 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J=8.1, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.87 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 4.50 (dd, J=13.7, 7.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=13.7, 7.9 Hz, 1H), 3.52 (q, J= .2 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.44 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。LCMS: C ₁₉H ₁₈F ₃N ₅O要求值：389.2，實驗值：390.4 [M+H]+ 實例 313 ： ( R)- N-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-1,4,5,6- 四氫環戊 [c] 吡唑 -3- 甲醯胺 (313)

使用1,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑-3-甲酸(77 mg，0.51 mmol，1.1當量)及 D - a(100 mg，0.46 mmol，1當量)作為反應物，以類似於 184之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(81 mg，51%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) 12.95 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.21 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.21 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.71 (s, 4H), 2.57-2.41 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₁₉H ₂₂N ₆O要求值：351，實驗值：m/z = 352 [M+H] ⁺。實例 314 ： ( R)- N-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-3-( 三氟甲基 )-1 H- 吡唑 -5- 甲醯胺 (314)

使用3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸(61 mg，0.34 mmol，1.5當量)及 D - a(50 mg，0.23 mmol，1當量)作為反應物，以類似於 184之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，63 mg，56%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) 14.58 (d, J = 32.8 Hz, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.22 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₁₇H ₁₇F ₃N ₆O要求值：378，實驗值：m/z = 379 [M+H] ⁺。實例 315 ： ( R)- N-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 噁唑 -4- 甲醯胺 (315)

使用2-(三氟甲基)噁唑-4-甲酸(61 mg，0.34 mmol，1.5當量)及 D - a(50 mg，0.23 mmol，1.0當量)作為反應物，以類似於 184之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，29 mg，26%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.37 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.28 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H)；LCMS: C ₁₇H ₁₆F ₃N ₅O ₂要求值：379，實驗值：m/z = 380 [M+H] ⁺。實例 316 ： ( R)- N-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 甲醯胺 (316)

使用吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸(61 mg，0.37 mmol，1.6當量)及 D - a(50 mg，0.23 mmol，1.0當量)作為反應物，以類似於 184之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，52 mg，48%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.70 (s, 1H), 9.35 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.31 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₁₉H ₁₉N ₇O要求值：361，實驗值：m/z = 362 [M+H] ⁺。實例 317 ： ( R)- N-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡咯并 [1,2-c] 嘧啶 -3- 甲醯胺 (317)

使用吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸(61 mg，0.37 mmol，1.6當量)及 D - a(50 mg，0.23 mmol，1.0當量)作為反應物，以類似於 184之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，56 mg，51%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.26 (s, 1H), 9.31 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.80 (tt, J = 3.1, 1.5 Hz, 2H), 7.33 - 7.21 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 3.9, 1.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.35 - 3.13 (m, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₀H ₂₀N ₆O要求值：360，實驗值：m/z = 361 [M+H] ⁺。實例 318 ： ( R)- N-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -6- 甲醯胺 (318)

使用咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(61 mg，0.37 mmol，1.6當量)及 D - a(50 mg，0.23 mmol，1當量)作為反應物，以類似於 184之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，70 mg，69%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.48 (s, 1H), 9.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.25 - 9.16 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.36 - 3.16 (m, 3H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H)；LCMS: C ₁₉H ₁₉N ₇O要求值：361，實驗值：m/z = 362 [M+H] ⁺。實例 319 ： 4- 環丙基 - N-[3-[( 1R)-1- 甲基 -2-(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 乙基 ] 苯基 ]-1 H- 苯并咪唑 -2- 甲醯胺 (319)

步驟 1. 合成 4- 溴 -2-( 三氯甲基 )-1 H- 苯并 [d]imidazole. 在0℃下經2 min向3-溴苯-1,2-二胺(2.0 g，10.7 mmol，1當量)及乙酸(20 mL)之溶液中添加2,2,2-三氯乙醯亞胺苯甲酯(2.2 mL，11.7 mmol，1.1當量)。移除冷卻浴且將溶液維持於室溫下2.5 h。將溶液在劇烈攪拌下經10 min添加至冰水混合物(200 mL)中且再攪拌10 min。所得深褐色產物藉由真空過濾收集且乾燥，獲得3.3 g標題化合物。

步驟 2. 合成 4- 溴 -1 H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 甲酸甲酯。將Na ₂CO ₃(0.80 g，7.5 mmol，1當量)及水(7.3 mL)之溶液添加至4-溴-2-(三氯甲基)-1 H-苯并[d]咪唑(2.4 g，7.5 mmol，1.0當量)及甲醇(100 mL)之溶液中。將溶液在回流下加熱24 h，隨後冷卻至室溫且在旋轉蒸發下減少一半體積。接著將溶液經10 min添加至充分攪拌之水(200 mL)。藉由過濾移除所得黑色產物，且用EtOAc (3×30mL)萃取溶液。合併之有機相用鹽水(1×20 mL)洗滌，乾燥且殘餘物藉由急驟層析，用EtOAc/己烷純化，獲得1.56 g呈茶色固體狀之標題化合物。

步驟 3. 合成 4- 環丙基 -1 H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 甲酸甲酯。將環丙基溴化鋅(4.0 mL於THF中之0.5 M溶液，2.0 mmol，2當量)添加至4-溴-1 H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯(0.25 g，1.0 mmol，1當量)、肆三苯基膦鈀(0)(110 mg，0.1 mmol，0.1當量)及THF (4 mL)之溶液中。將所得黑色溶液在回流下加熱4 h。使反應物冷卻至室溫，接著倒入飽和NH ₄Cl (50 mL)及EtOAc (50 mL)中。分離各相且用EtOAc (2×20 mL)萃取水相。合併之有機相經乾燥，過濾且濃縮至矽藻土上。殘餘物藉由經SiO ₂之層析用EtOAc/己烷純化，獲得起始物質及產物之不可分離混合物。將混合物溶解於甲醇(5 mL)中且在1 atm H ₂下與10% Pd·C (30 mg)一起攪拌3 h。混合物經由矽藻土過濾，接著藉由急驟層析，用EtOAc/己烷純化，獲得24 mg標題化合物。

步驟 4. 合成 4- 環丙基 -1 H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 甲酸。將4-環丙基-1 H-苯并[d]咪唑-2-甲酸酯(54 mg，0.25 mmol，1當量)、LiOH·H ₂O (32 mg，0.75 mmol，3當量)、THF (5 mL)及水(2 mL)之混合物劇烈攪拌24 h。將混合物倒入0.2 N HCl (15 mL)中且收集所得產物，獲得25 mg呈無色固體狀之標題化合物。

步驟 5.使用4-環丙基-1 H-苯并咪唑-2-甲酸(24 mg，0.12 mmol，1.0當量)及 D - a(28 mg，0.13 mmol，1.1當量)作為反應物，以類似於 74之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(39 mg)： ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 9.65 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.73 (ddd, J= 8.1, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 7.06 (dt, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.33 - 3.20 (m, 2H), 2.55 (ddd, J= 13.7, 8.6, 5.1 Hz, 1H), 1.42 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.17 - 1.06 (m, 2H), 1.03 - 0.93 (m, 2H)；LCMS: C ₂₃H ₂₄N ₆O要求值：400，實驗值：m/z = 401 [M+H] ⁺。實例 320 ： 4-(2- 羥基丙 -2- 基 )- N-[3-[( 2R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (320)

步驟 1 ：合成 2-[2- 氯 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ] 丙 -2- 醇。在0℃下於N ₂下向2-氯-4-碘-6-(三氟甲基)吡啶(4.3 g，14.0 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中添加i-PrMgCl (9.0 mL，2 mol/L)。將混合物在0℃下攪拌40 min。接著將丙酮(1.0 g，17.2 mmol)添加至以上混合物且再在室溫下攪拌2 h。藉由NH ₄Cl飽和水溶液(100 mL)淬滅混合物且用EtOAc萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且過濾。在真空中蒸發濾液。殘餘物藉由急驟管柱層析，用含20-40% EtOAc之石油醚純化，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(2.2 g，65%)。(C ₉H ₉ClF ₃NO) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，240.0，實驗值，239.8。

步驟 2 ：合成 4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 。將2-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]丙-2-醇(988 mg，4.12 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(600.9 mg，0.82 mmol)及TEA (3.0 mL，21.58 mmol)於CH ₃OH (20.0 mL)中之混合物在70℃下在CO (20 atm)下加熱16 h。在真空中蒸發混合物。殘餘物藉由急驟管柱層析，用含20-50% EtOAc之石油醚純化，獲得呈淡綠色固體狀之標題化合物(567 mg，52%)。(C ₁₁H ₁₂F ₃NO ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，264.1，實驗值，263.8。

步驟 3 ：合成 4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸。向4-(2-羥基丙-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(567 mg，2.15 mmol)於THF (8.0 mL)及水(4.0 mL)中之溶液中添加LiOH (200 mg，8.35 mmol)。在室溫下攪拌混合物16 h。用HCl (1 N)將混合物之pH值調節至6-7。在真空中蒸發混合物，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(780 mg，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₁₀H ₁₀F ₃NO ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，250.1，實驗值，249.7。

步驟 4 ：合成 4-(2- 羥基丙 -2- 基 )- N-[3-[( 2R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺。使用 D - a(171.2 mg，0.79 mmol)及4-(2-羥基丙-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(204.0 mg，0.82 mmol)，以類似於184之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈淡粉色固體狀之標題化合物(111 mg，31%)。(C ₂₂H ₂₄F ₃N ₅O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，448.2，實驗值，447.9。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.30 (s, 1H), 8.46 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.01 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.30 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。實例 321 ： ( R)-6-( 第三丁基 )-N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (321)

使用6-(第三丁基)吡啶甲酸(46 mg，0.25 mmol，1.1當量)及( R)-3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯胺(50 mg，0.23 mmol，1.0當量)作為反應物，以類似於 184之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(60 mg，68%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.19 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.77 - 7.67 (m, 3H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.06 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 3.04 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.37 - 1.30 (m, 3H)；LCMS: C ₂₂H ₂₇N ₅O要求值：377，實驗值：m/z = 378 [M+H] ⁺。實例 322 ： ( S)-4- 環丙基 -N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (322)

步驟 1 ：合成 4- 環丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸甲酯將4-氯-6-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(1.0 g，4.2 mmol，1當量)、環丙基酉硼酸頻哪醇酯(1.5 mL，8.2 mmol，2當量)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷之複合物(0.35 g，0.42 mmol，0.1當量)及碳酸鉀(1.8 g，13 mmol，3當量)於二噁烷-水(10:1 v/v，5.7mL)中之混合物脫氣且加熱至70℃後維持45 min。添加水且用EtOAc萃取×2。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾且在真空中濃縮。在SiO2 (含乙酸乙酯之己烷)上純化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(0.78 g，76%產率)。

步驟 2 ：合成 ( S)-4- 環丙基 -N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺。使用4-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(50 mg，0.20 mmol，1當量)及( S)-3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯胺(44 mg，0.20 mmol，1當量)作為反應物，以類似於63之方式進行三甲基鋁醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(84 mg，96%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.25 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.26 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.29 (tt, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 1.08 - 1.01 (m, 2H)；LCMS: C ₂₂H ₂₂F ₃N ₅O要求值：429，實驗值：m/z = 430 [M+H] ⁺。實例 323 ： 6- 甲基 -N-(3-(( R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-2,4,5,6- 四氫環戊 [c] 吡唑 -3- 甲醯胺 (323)

使用6-甲基-1H,4H,5H,6H-環戊[c]吡唑-3-甲酸(42 mg，0.25 mmol，1.1當量)及3-[(2 R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯胺(50 mg，0.23 mmol，1當量)作為反應物，以類似於 184之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，8.0 mg，12%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.72 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.25 (tq, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H), 3.17 (ddd, J = 14.2, 7.0, 4.3 Hz, 2H), 2.80 - 2.61 (m, 4H), 2.04 (ddt, J = 13.7, 10.9, 6.2 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₀H ₂₄N ₆O要求值：364，實驗值：m/z = 365 [M+H] ⁺。實例 324 ： ( R)-N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺 (324)

使用吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(42 mg，0.25 mmol，1.1當量)及3-[(2 R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯胺(50 mg，0.23 mmol，1當量)作為反應物，以類似於 184之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，29 mg，35%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.92 (s, 1H), 9.40 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 8.93 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 2H), 7.39 - 7.21 (m, 3H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₁₉H ₁₉N ₇O要求值：361，實驗值：m/z = 362 [M+H] ⁺。實例 325 ： ( S)-2- 環丙基 -6- 甲基 -N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 (325)

使用2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-甲酸(50 mg，0.28 mmol，1當量)及( S)-3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯胺(61 mg，0.28 mmol，1當量)作為反應物，以類似於 184之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(46 mg，44%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.72 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.25 (tq, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H), 3.17 (ddd, J = 14.2, 7.0, 4.3 Hz, 2H), 2.80 - 2.61 (m, 4H), 2.04 (ddt, J = 13.7, 10.9, 6.2 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₀H ₂₄N ₆O要求值：376，實驗值：m/z = 377 [M+H] ⁺。實例 326 ： (R)-N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺 (326)

步驟1：合成(R)-N-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-甲醯胺。以類似於74之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈無色固體狀之標題化合物(46.2 mg，22%)。(C ₁₇H ₁₇F ₃N ₆O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，379.1；實驗值，379.1。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.91 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 2H), 7.26 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.96 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.28 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。實例 327 ： ( R)-N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4,5,6,7- 四氫 -2H- 吲唑 -3- 甲醯胺 (327)

使用4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-甲酸(46 mg，0.28 mmol，1.2當量)及3-[(2 R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯胺(50 mg，0.23 mmol，1當量)作為反應物，以類似於 184之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，50 mg，60%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.74 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.74 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.18 (dt, J = 15.0, 7.3 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 4H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₀H ₂₄N ₆O要求值：364，實驗值：m/z = 365 [M+H] ⁺。實例 328 ： ( R)-N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 甲醯胺 (328)

使用吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酸(45 mg，0.28 mmol，1.2當量)及3-[(2 R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯胺(50 mg，0.23 mmol，1當量)作為反應物，以類似於 184之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，77 mg，92%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.90 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.28 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H)；LCMS: C ₁₉H ₁₉N ₇O要求值：361，實驗值：m/z = 362 [M+H] ⁺。實例 329 ： ( R)-7- 甲基 -N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 甲醯胺 (329)

使用7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸(49 mg，0.28 mmol，1.2當量)及3-[(2 R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯胺(50 mg，0.23 mmol，1當量)作為反應物，以類似於 184之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，76 mg，87%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.67 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.67 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.06 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.30 (dd, J = 15.2, 8.2 Hz, 1H), 3.23 (h, J = 8.1 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₀H ₂₁N ₇O要求值：375，實驗值：m/z = 376 [M+H] ⁺。實例 330 ： ( R)-2- 環丙基 -6- 甲基 -N-(3-(1-(4- 甲基異噁唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 (330)

使用2-環丙基-6-甲基-嘧啶-4-甲酸(82 mg，0.46 mmol，1.25當量)及3-[( 1R)-1-甲基-2-(4-甲基異噁唑-3-基)乙基]苯胺(80 mg，0.37 mmol，1當量)作為反應物，以類似於 184之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(54 mg)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.37 (s, 1H), 8.49 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 3H), 7.29 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.05 (dt, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.33 (td, J= 8.1, 4.0 Hz, 1H), 1.90 - 1.82 (m, 3H), 1.26 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.18 (dt, J= 4.7, 2.9 Hz, 2H), 1.14 - 1.07 (m, 2H)；LCMS: C ₂₂H ₂₄N ₄O ₂要求值：376，實驗值：m/z = 377 [M+H] ⁺。實例 331 ： ( R)-6- 環丙基 -5- 甲基 -N-(3-(1-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (331a) 及 ( S)-6- 環丙基 -5- 甲基 -N-(3-(1-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (331b)

以類似於 184之方式進行醯胺鍵形成反應。在CHIRALPAK IF管柱上以CO ₂及甲醇作為移動相，使用對掌性層析分離對映異構體(89 mg)以獲得：

( R)-6- 環丙基 -5- 甲基 -N-(3-(1-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺(25 mg，無色固體)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.89 (s, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.19 (tt, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 1.23 - 1.13 (m, 5H), 0.96 (dq, J = 8.1, 3.5 Hz, 2H)；LCMS: C ₂₃H ₂₆N ₄O要求值：374，實驗值：m/z = 375 [M+H] ⁺。

( S)-6- 環丙基 -5- 甲基 -N-(3-(1-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺(24 mg無色固體) ： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.97 (s, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.67 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.24 (h, J = 7.5, 7.0 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.27 (tt, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 1.29 - 1.21 (m, 5H), 1.04 (dt, J = 8.2, 3.2 Hz, 2H)；LCMS: C ₂₃H ₂₆N ₄O要求值：374，實驗值：m/z = 375 [M+H] ⁺。實例 332 ： N-(3-((1S,2R)-2-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 甲醯胺 (332)

使用4-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-甲酸(59 mg，0.26 mmol，1.1當量)及3-[(1 S,2 R)-2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丙基]苯胺(50 mg，0.23 mmol，1當量)作為反應物，以類似於 184之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(71 mg)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.91 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.60 (m, 3H), 7.50 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.09 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.65 - 2.60 (m, 2H), 1.89 (q, J= 6.1 Hz, 1H), 1.56 (td, J= 8.5, 4.9 Hz, 1H)；LCMS: C ₂₁H ₁₇F ₃N ₆O要求值：426，實驗值：m/z = 427 [M+H] ⁺。實例 333 ： 2- 環丙基 -6- 甲基 -N-{3-[(1S,2R)-2-(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ] 苯基 } 嘧啶 -4- 甲醯胺 (333)

使用2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(50 mg，0.26 mmol，1當量)及3-[(1S,2R)-2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丙基]苯胺(111 mg，0.23 mmol，1當量)作為反應物，以類似於 63之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(102 mg)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.33 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 2.86 (q, J= 8.1 Hz, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 1.98 (q, J= 6.1 Hz, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.24 - 1.13 (m, 2H), 1.13 - 0.99 (m, 2H)；LCMS: C ₂₁H ₂₂N ₆O要求值：374，實驗值：m/z = 375 [M+H] ⁺。實例 334 ： (R)-N-(3-(1-(1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-2- 環丙基 -6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺 (334)

使用2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(50 mg，0.26 mmol，1當量)及3-[(2R)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)丙-2-基]苯胺(98 mg，0.45 mmol，1當量)作為反應物，以類似於 63之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(82 mg)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.37 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 3H), 7.30 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.08 (dt, J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 3.45 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.33 (tt, J= 8.1, 4.8 Hz, 1H), 1.30 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.18 (dt, J= 4.6, 3.0 Hz, 2H), 1.13 - 1.06 (m, 2H)；LCMS: C ₂₀H ₂₁N ₅OS要求值：379，實驗值：m/z = 380 [M+H] ⁺。實例 335 ： N-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-1H-1,3- 苯并二唑 -2- 甲醯胺 (335)

使用4-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-甲酸(59 mg，0.26 mmol，1.1當量)及3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯胺(50 mg，0.23 mmol，1當量)作為反應物，以類似於 74之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(46 mg)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.93 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.69 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.30 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.95 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.87 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.94 (s, 3H)；LCMS: C ₂₂H ₁₉F ₃N ₆O ₂要求值：456，實驗值：m/z = 457 [M+H] ⁺。實例 336 ： 2- 環丙基 -6- 甲基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 (336)

使用3-{3-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯胺(10.0 g，40.9 mmol，1.0當量)及2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-甲酸(7.3 g，40.9 mmol，1.0當量)，以類似於 74之方式進行醯胺鍵形成反應，得到呈無色固體狀之標題化合物(13.8 g，83%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.2, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.87 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.34 (tt, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 1.17 (dt, J = 4.7, 2.9 Hz, 2H), 1.11 (ddd, J = 10.3, 5.0, 2.9 Hz, 2H)；LCMS: C ₂₂H ₂₄N ₆O ₂要求值：404，實驗值：m/z = 405 [M+H]+。實例 337 ： N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 (337)

3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯胺(100 mg，0.41 mmol，1當量)及2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸(85 mg，0.45 mmol，1.1當量)以類似於 74之方式偶合，獲得136 mg呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.64 (s, 1H), 9.36 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.36 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 1H), 7.50 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.81 (dt, J= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 4.92 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.88 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.07 (s, 3H)；LCMS: C ₁₉H ₁₇F ₃N ₆O ₂要求值：418，實驗值：m/z = 419 [M+H] ⁺。實例 338 ： 6- 甲基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 (338)

3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯胺(100 mg，0.41 mmol，1當量)及6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸(93 mg，0.45 mmol，1.1當量)以類似於 74之方式偶合，獲得136 mg呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.57 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.80 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.80 (dt, J= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 4.92 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.87 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)；LCMS: C ₂₀H ₁₉F ₃N ₆O ₂要求值：432，實驗值：m/z = 433 [M+H] ⁺。實例 339 ： 6- 環丙基 -4- 甲基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 (339)

步驟 1. 合成 4- 環丙基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 甲酸甲酯。將環丙基溴化鋅(16.2 mL於THF中之0.5 M溶液，8.1 mmol，1.5當量)添加至2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(1.0 g，5.4 mmol，1當量)、肆三苯基膦鈀(0)(500 mg，0.43 mmol，0.08當量)及THF (30 mL)之溶液中。將所得黑色溶液在回流下加熱24 h。使反應物冷卻至室溫，接著倒入飽和NH ₄Cl (75 mL)及EtOAc (50 mL)中。分離各相且用EtOAc (2×10 mL)萃取水相。合併之有機相經乾燥(硫酸鈉)，過濾且濃縮至矽藻土上。殘餘物藉由經SiO ₂之層析用EtOAc/己烷純化，獲得510 mg呈無色固體狀之標題化合物。

步驟 2. 合成 2- 環丙基 -6- 甲基嘧啶 -4- 甲酸。將2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(500 mg，2.6 mmol，1當量)、LiOH·H ₂O (330 mg，7.8 mmol，3 當量)、THF (6 mL)及水(2 mL)之混合物劇烈攪拌17 h。將混合物倒入用硫酸鈉飽和之0.1 N HCl (50 mL)中。產物用15% iPrOH/CHCl ₃(3×10 mL)萃取且濃縮，獲得242 mg呈無色固體狀之標題化合物。

步驟 3. 合成 6- 環丙基 -4- 甲基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 。3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯胺(50 mg，0.2 mmol，1當量)及6-環丙基-4-甲基吡啶-2-甲酸(69 mg，0.28 mmol，1當量)以類似於 74之方式偶合，獲得36 mg呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.12 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.75 (ddd, J= 8.2, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 1.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.65 (dt, J= 8.0, 1.1 Hz, 1H), 4.94 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.86 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.19 (tt, J= 8.2, 4.8 Hz, 1H), 1.15 - 1.09 (m, 2H), 1.05 - 0.98 (m, 2H)；LCMS: C ₂₃H ₂₅N ₅O ₂要求值：403，實驗值：m/z = 404 [M+H] ⁺。實例 340 ： 2- 環丁基 -6- 甲基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 (340)

步驟 1. 合成 2- 環丁基 -6- 甲基嘧啶 -4- 甲酸甲酯。根據 339 ，步驟 1之程序，使用環丁基溴化鋅(16.1 mL於THF中之0.5 M溶液，8.0 mmol，1.5當量)及2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(1.0 g，5.4 mmol，1當量)進行合成，獲得510 mg呈黃色固體狀之標題化合物。

步驟 2. 合成 2- 環丁基 -6- 甲基嘧啶 -4- 甲酸。根據 339 ，步驟 2之程序水解2-環丁基-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(220 mg，1.1 mmol，1當量)，獲得177 mg呈黃色固體狀之標題化合物。

步驟 3. 合成 6- 環丙基 -4- 甲基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 。3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯胺(63 mg，0.26 mmol，1當量)、2-環丁基-6-甲基嘧啶-4-甲酸(50 mg，0.26 mmol，1當量)以類似於 63之方式偶合，獲得91 mg呈黃色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.44 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.50 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.85 (dt, J= 7.8, 1.3 Hz, 1H), 4.98 - 4.83 (m, 4H), 3.86 (pd, J= 8.6, 1.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 1H)；LCMS: C ₂₃H ₂₆N ₆O ₂要求值：418，實驗值：m/z = 419 [M+H] ⁺。實例 341 ： 6- 環丙基 - N-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 (341)

使用6-環丙基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸(47 mg，0.20 mmol，1.0當量)及3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯胺(50 mg，0.20 mmol，1.0當量)作為反應物，以類似於 74之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈無色固體狀之標題化合物(65 mg，70%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.78 (ddd, J= 8.2, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.75 - 6.67 (m, 1H), 4.93 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.84 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.28 (dt, J= 7.9, 3.4 Hz, 2H), 1.17 (dt, J= 4.4, 3.2 Hz, 2H)；LCMS: C ₂₂H ₂₁F ₃N ₆O ₂要求值：458，實驗值：m/z = 459 [M+H] ⁺。實例 342 ： 2- 環丙基 -6- 甲氧基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 (342)

步驟 1. 合成 2- 環丙基 -6- 甲氧基嘧啶 -4- 甲酸甲酯 。如同 339 ，步驟 1，2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-甲酸甲酯(960 mg，4.7 mmol，1當量)與環丙基溴化鋅偶合，獲得402 mg呈灰白色固體狀之標題化合物。

步驟 2. 合成 2- 環丙基 -6- 甲氧基嘧啶 -4- 甲酸。根據 339 ，步驟 2之程序水解2-環丙基-6-甲氧基嘧啶-4-甲酸甲酯(400 mg，1 mmol，1當量)，獲得192 mg呈黃色固體狀之標題化合物。

步驟 3. 合成 2- 環丙基 -6- 甲氧基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺。3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯胺(63 mg，0.26 mmol，1當量)及2-環丙基-6-甲氧基嘧啶-4-甲酸(50 mg，0.26 mmol，1當量)以類似於 74之方式偶合，獲得65 mg呈無色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.36 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (ddd, J= 8.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.68 (ddd, J= 7.7, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.85 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.29 (tt, J= 8.0, 4.7 Hz, 1H), 1.23 - 1.15 (m, 2H), 1.15 - 1.06 (m, 2H)；LCMS: C ₂₂H ₂₄N ₆O ₃要求值：420，實驗值：m/z = 421 [M+H] ⁺。實例 343 ： N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-2,5,6,7- 四氫哌喃并 [3,2-c] 吡唑 -3- 甲醯胺 ( 343)

步驟 1 ：合成 1,5,6,7- 四氫哌喃并 [3,2-c] 吡唑 -3- 甲酸將1,5,6,7-四氫哌喃并[3,2-c]吡唑-3-甲酸乙酯(50 mg，0.25 mmol，1當量)於THF (0.89 mL)中之溶液在室溫下用氫氧化鋰水溶液(1 M，0.96 mL，0.96 mmol，3.75當量)處理。在室溫下攪拌混合物2 h且用鹽酸(2 M，0.48 mL，0.96 mmol，3.75當量)淬滅。在真空中移除THF且在凍乾器上乾燥混合物，以產生粗標題化合物。

步驟 2 ：合成 2- 環丙基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺使用粗1,5,6,7-四氫哌喃并[3,2-c]吡唑-3-甲酸(0.16 mmol，1當量)及3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯胺(50 mg，0.16 mmol，1當量)作為反應物，以類似於184之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(12.5 mg，16%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.87 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.88 (s, 2H)；LCMS: C ₂₀H ₂₂N ₆O ₃要求值：394，實驗值：m/z = 395 [M+H] ⁺。實例 344 ： ( R)-2- 環丙基 -6- 甲基 -N-(3-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 (344)

使用2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-甲酸(98 mg，0.44 mmol，1.2當量)及( R)-3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯胺(100 mg，0.37 mmol，1當量)作為反應物，以類似於 184之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(110 mg，69%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.59 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 1.97 (d, J= 24.3 Hz, 3H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 1.12 (dt, J = 8.2, 3.1 Hz, 2H)；LCMS: C ₂₁H ₂₁F ₃N ₆O要求值：430，實驗值：m/z = 431 [M+H] ⁺。實例 345 ： (R)-N-(3-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 甲醯胺 (345)

( R)-3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯胺(65 mg，0.24 mmol，1當量)及4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸(61 mg，0.26 mmol，1.1當量)以類似於 74之方式偶合，獲得36 mg呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.94 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.15 - 7.96 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.68 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.97 (d, J= 24.1 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₁H ₁₆F ₆N ₆O要求值：482，實驗值：m/z = 483 [M+H] ⁺。實例 346 ： 2- 環丙基 -N-(3-{1-[ 二氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 環丙基 } 苯基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺 (346)

步驟 1 ：合成 3-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2- 二氟 -3- 羥基丙酸乙酯 。在10-15℃下向2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(181.4 g，893.6 mmol，114.8 mL，1.0當量)、Zn (210.3 g，3.22 mol，3.6當量)及THF (1200 mL)之混合物中添加DIBAL-H (1 M，35.7 mL，0.04當量)。接著將混合物在30℃下攪拌1 h。在30℃下將2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(18.1 g，89.3 mmol，11.4 mL，1.0當量)、(3-甲醯基苯基)胺基甲酸第三丁酯(WO2017072196) (208.0 g，893.6 mmol，1.0當量)及THF (300 mL)之溶液逐滴添加至混合物中。在添加之後，將混合物在30-50℃下攪拌6小時。混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用石油醚/乙酸乙酯溶離，得到呈黃色油狀之標題化合物(545.0 g，1.58 mol，88%)。

步驟 2 ：合成 3-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2- 二氟 -3- 側氧基丙酸乙酯 。在20-25℃下向3-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)苯基)-2,2-二氟-3-羥基丙酸乙酯(150 g，434.3 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(1500 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(368.4 g，868.7 mmol，2.0當量)。接著將混合物在20-25℃下攪拌2小時，接著用Na ₂CO ₃飽和水溶液淬滅以使pH=8-9且接著用二氯甲烷萃取。合併之有機相用亞硫酸鈉飽和水溶液洗滌。有機相經濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用石油醚/乙酸乙酯溶離為呈黃色油狀之標題化合物(120 g，349.5 mmol，80%)。

步驟 3 ：合成 3-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2- 二氟丁 -3- 烯酸乙酯 。在0℃下向Ph ₃PMeBr (62.4 g，174.7 mmol，1.2當量)於THF (750 mL)中之溶液中添加t-BuOK (19.6 g，174.7 mmol，1.2當量)。接著將混合物在0℃下攪拌2小時。在0℃下將3-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)苯基)-2,2-二氟-3-側氧基丙酸乙酯(50.0 g，145.6 mmol，1.0當量)於THF (200 mL)中之溶液添加至混合物中。在添加之後，將混合物在10-15℃下攪拌6小時。混合物用冰水稀釋且用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用石油醚/乙酸乙酯溶離，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(300.0 g，812.6 mmol，70%)。

步驟 4 ：合成 2-(3-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 苯基 )-4,5- 二氫 -3H- 吡唑 -3- 基 )-2,2- 二氟 乙酸乙酯。在0℃下向3-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)苯基)-2,2-二氟丁-3-烯酸乙酯(57.0 g，164.7 mmol，1.0當量)及TBAF (1 M，14.2 mL，0.09當量)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加三甲基矽烷基重氮甲烷(2 M，142.5 mL，1.73當量)。在添加之後，在10℃下攪拌混合物16小時。在0℃下將三甲基矽烷基重氮甲烷(2 M，57.0 mL)及TBAF (1 M，14.2 mL)添加至混合物。將混合物在10-15℃下攪拌3小時。混合物用檸檬酸飽和水溶液淬滅且用二氯甲烷萃取。有機相經乾燥，濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用石油醚/乙酸乙酯溶離，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(70.0 g，182.5 mmol，37%)。

步驟 5 ：合成 2-(1-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 苯基 ) 環丙基 )-2,2- 二氟 乙酸乙酯。將2-(3-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)苯基)-4,5-二氫-3H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(70.0 g，182.5 mmol，1.0當量)於鄰二甲苯(300 mL)中之溶液在140-150℃下攪拌16小時。混合物經濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物，其不經純化即用於下一步驟。

步驟 6 ：合成 (3-(1-(1,1- 二氟 -2- 肼基 -2- 側氧基乙基 ) 環丙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯 。在10-15℃下向2-(1-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)苯基)環丙基)-2,2-二氟乙酸乙酯(64.9 g，182.6 mmol，1.0當量)於THF (1000 mL)中之溶液中添加水合肼(46.6 g，912.9 mmol，45 mL，98%純度，5當量)。接著在20-25℃下攪拌混合物16小時。混合物用EtOAc稀釋且接著用水洗滌。有機相經乾燥，濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物，其不經純化即用於下一步驟。

步驟 7 ：合成 (3-(1-(1,1- 二氟 -2-(2-( 甲基胺甲醯硫醇基 ) 肼基 )-2- 側氧基乙基 ) 環丙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯 。在20-25℃下向(3-(1-(1,1-二氟-2-肼基-2-側氧基乙基)環丙基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(62.3 g，182.6 mmol，1.0當量)於THF (500 mL)中之溶液中添加甲基亞胺基(硫代)甲烷(26.7 g，365.2 mmol，24.96 mL，2.0當量)。接著將混合物在70℃下攪拌1 h。混合物用EtOAc稀釋且接著用水洗滌。有機相經乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物。

步驟 8 ：合成 (3-(1-( 二氟 (5- 巰基 -4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯。在20-25℃下向(3-(1-(1,1-二氟-2-(2-(甲基胺甲醯硫醇基)肼基)-2-側氧基乙基)環丙基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(75.6 g，182.6 mmol，1.0當量)於水(500 mL)中之混合物中添加NaOH (29.2 g，730.4 mmol，4.0當量)。將混合物在50℃下攪拌2小時，混合物用檸檬酸飽和水溶液酸化至pH=4-5且接著用EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮為呈黃色油狀之標題化合物。

步驟 9 ：合成 (3-(1-( 二氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯 。在20-25℃下向(3-(1-(二氟(5-巰基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)環丙基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(72.3 g，182.5 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(400 mL)中之溶液中添加H ₂O ₂(103.4 g，912.9 mmol，87.70 mL，30%純度，5.0當量)於AcOH (16.4 g，273.8 mmol，15.6 mL，1.5當量)中之溶液。在添加之後，將混合物在20-25℃下攪拌2小時。將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH=8-9且接著用二氯甲烷萃取。合併之有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥，濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用石油醚/乙酸乙酯溶離，得到呈無色固體狀之標題化合物(25.0 g，63.8 mmol，35%)。

步驟 10 ：合成 3-(1-( 二氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 苯胺。將(3-(1-(二氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)環丙基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(35.0 g，96.0 mmol，1.0當量)於HCl/二噁烷(4 M，150 mL，6.3當量)中之混合物在20-25℃下攪拌3小時。過濾混合物且在真空中乾燥濾餅。收集濾餅且在真空中乾燥，且接著凍乾為標題化合物(27.4 g，85.6 mmol，89%，鹽酸鹽)：

步驟 11 ：合成 2- 環丙基 -N-(3-{1-[ 二氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 環丙基 } 苯基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺。使用3-{1-[二氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]環丙基}苯胺(23 mg，0.09 mmol，1.0當量)及2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-甲酸(16 mg，0.09 mmol，1.0當量)作為反應物，以類似於74之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(11 mg，30%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.81 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 1.37 - 1.31 (m, 2H), 1.14 - 0.98 (m, 6H)；LCMS: C ₂₂H ₂₂F ₂N ₆O要求值：424，實驗值：m/z = 425 [M+H] ⁺。實例 347 ： 2,6- 二環丙基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 (347)

3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯胺(50 mg，0.2 mmol，1當量)及2,6-二環丙基嘧啶-4-甲酸(46 mg，0.23 mmol，1.1當量)以類似於 74之方式偶合，獲得66 mg呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 Mz, DMSO- d ₆) δ 10.40 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.79 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.87 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 1.18 - 0.98 (m, 8H)；LCMS: C ₂₄H ₂₆N ₆O ₂要求值：430，實驗值：m/z = 431 [M+H] ⁺。實例 348 ： 2- 環丙基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 (348)

步驟 1 ：合成 2- 環丙基 -6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 甲酸。將2-環丙基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(45 mg，0.16 mmol，1當量)於THF (0.58 mL)中之溶液在室溫下用氫氧化鋰水溶液(1 M，0.20 mL，0.20 mmol，1.25當量)處理。將混合物在室溫下攪拌2 h且用鹽酸(2 M，0.10 mL，0.20 mmol，1.25當量)淬滅。在真空中移除THF且在凍乾器上乾燥混合物，得到標題化合物。

步驟 2 ：合成 2- 環丙基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺。使用粗2-環丙基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酸(0.16 mmol，1當量)及3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯胺(50 mg，0.16 mmol，1當量)作為反應物，以類似於 184之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(12.5 mg，16%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.60 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.92-4.74 (m, 4H), 3.71-3.49 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 2.85 (s, 2H), 2.56 - 2.22 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.05 (td, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 1.00 (p, J = 3.7, 3.3 Hz, 2H), 0.91 (dt, J = 8.3, 3.2 Hz, 2H)；LCMS: C ₂₆H ₃₂N ₈O ₂要求值：488，實驗值：m/z = 489 [M+H] ⁺。 一般程序 8 ：

向(R)-2-(6-氯-4-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(150 mg，0.34 mmol)於二噁烷(2 mL)之脫氣溶液中添加 RNH ₂ (1.02 mmol)、氧雜蒽膦(20 mg，0.03 mmol)、K ₃PO ₄(146 mg，0.69 mmol)及Pd(OAc) ₂(8 mg，0.03 mmol)。將混合物在100℃下在N ₂氛圍下攪拌12 h。於真空中移除溶劑，獲得殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到所需產物。實例 349 ： 2-{4-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ]-6-[(3- 甲基氧雜環丁 -3- 基 ) 胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 (349)

根據一般程序8，使用2-{6-氯-4-[(2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-基}-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(100 mg，0.23 mmol，1.0當量)及3-甲基氧雜環丁-3-胺(30 mg，0.34 mmol，1.5當量)作為反應物進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(7 mg，6%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.87 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.36 - 5.22 (m, 2H), 5.14 (d, J = 29.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 4.08 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 3.02 (qd, J = 15.5, 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 3.5 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₄H ₂₅F ₃N ₆O ₂要求值：486，實驗值：m/z = 487 [M+H] ⁺。實例 350 ： 2-{3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ]-5-[( 氧雜環丁 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 }-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 (350)

步驟 1 ：在CHIRALPAK AD-H管柱上以CO ₂及甲醇作為移動相，使用對掌性層析分離實例 476 之步驟 7之對映異構體(0.35 g)，獲得呈灰白色固體狀之( R)-2-(3-溴-5-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(0.15 g)及( S)-2-(3-溴-5-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(0.14 g)。

步驟 2 ：合成 2-{3-[(2 R)-1-(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ]-5-( 氧雜環丁 -3- 基胺基 ) 苯基 }-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮。向2-{3-溴-5-[(2 R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯基}-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(100 mg，0.21 mmol)及氧雜環丁-3-胺(31 mg，0.42 mmol)於二噁烷(1 mL)中之攪拌溶液中添加2-甲基丙-2-醇鈉(60 mg，0.63 mmol)及[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀；二第三丁基[2',4',6'-參(丙-2-基)-[1,1'-聯苯]-2-基]膦(29 mg，0.04 mmol)。將混合物在120℃下在密封小瓶中攪拌約1 h且接著冷卻至室溫。藉由HPLC (15-98%乙腈於水中，具有0.1% 三氟乙酸)純化殘餘物。溶液分配於15% IPA/氯仿與飽和碳酸氫鈉之間。有機層經乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(20 mg，20%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 19.8, 7.7 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.18 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.88 - 4.77 (m, 2H), 4.55 (h, J = 6.5 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 8.4, 6.1 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.15 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₄H ₂₄F ₃N ₅O ₂要求值：471，實驗值：m/z = 472 [M+H] ⁺。實例 351 ： 2-[6-( 環丁基胺基 )-4-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 吡啶 -2- 基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 (351)

根據一般程序8，使用2-{6-氯-4-[(2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-基}-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(100 mg，0.23 mmol，1.0當量)及環丁基胺(26 mg，0.46 mmol，2.0當量)作為反應物進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(8.0 mg，7%)： ¹H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.62 - 7.49 (m, 1H), 5.82 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.11 (q, J = 19.1 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.01 (h, J = 7.3 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.28 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 2.97 (qd, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 1.77 (ddddd, J = 22.0, 18.5, 13.1, 9.5, 7.5 Hz, 4H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₄H ₂₅F ₃N ₆O要求值：470，實驗值：m/z = 471 [M+H] ⁺。實例 352 ： 2-{4-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ]-6-[( 氧雜環丁 -3- 基 ) 胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 (352)

根據一般程序8，使用2-{6-氯-4-[(2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-基}-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(100 mg，0.23 mmol，1.0當量)及氧雜環丁-3-胺(17 mg，0.23 mmol，1.0當量)作為反應物進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(12.0 mg，11%)： ¹H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 5.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.92 (td, J = 6.7, 1.4 Hz, 2H), 4.86 (ddt, J = 13.1, 7.0, 5.7 Hz, 1H), 4.52 (td, J = 6.0, 2.1 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.29 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₃H ₂₃F ₃N ₆O ₂要求值：472，實驗值：m/z = 473 [M+H] ⁺。實例 353 ： 2-{4-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ]-6-[( 丙 -2- 基 ) 胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 (353)

根據一般程序8，使用2-{6-氯-4-[(2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-基}-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(200 mg，0.46 mmol，1.0當量)及丙-2-胺(41 mg，0.69 mmol，1.5當量)作為反應物進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(30.0 mg，14%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 22.3, 7.7 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.94 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.16 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 2.95 (qd, J = 15.2, 7.4 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19 (dd, J = 6.4, 1.5 Hz, 6H)；LCMS: C ₂₃H ₂₅F ₃N ₆O要求值：458，實驗值：m/z = 459 [M+H] ⁺。實例 354 ： 2-{4-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ]-6-( 氧雜環丁 -3- 基氧基 ) 吡啶 -2- 基 }-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 (354)

根據一般程序8，使用2-{6-氯-4-[(2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-基}-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(150 mg，0.34 mmol，1.0當量)及氧雜環丁-3-醇 (76 mg，1.03 mmol，3.0當量)作為反應物進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(52 mg，32%)：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 3H), 7.82 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.59 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.66 (ddd, J = 7.4, 5.5, 1.5 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.78 (pd, J = 6.1, 4.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.11 - 2.96 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₃H ₂₂F ₃N ₅O ₃要求值：473，實驗值：m/z = 474 [M+H] ⁺。實例 355 ： 2-(4-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-6-((2- 甲基氧雜環丁 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (355)

根據一般程序8，使用2-{6-氯-4-[(2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-基}-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(250 mg，0.57 mmol，1.0當量)及2-甲基氧雜環丁-3-醇(51 mg，0.57 mmol，1.0當量)作為反應物進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(110 mg，39%)：1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.18 (dd, J = 4.5, 1.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.56 - 6.47 (m, 1H), 5.70 - 5.58 (m, 1H), 5.28 - 5.07 (m, 3H), 5.05 - 4.94 (m, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 7.2, 5.9 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 6.5, 1.2 Hz, 2H), 3.50 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 1.62 - 1.60 (m, 3H), 1.49 - 1.40 (m, 3H)；LCMS: C ₂₄H ₂₄F ₃N ₅O ₃要求值：487，實驗值：m/z = 488 [M+H] ⁺。實例 356 ： (R)-2-(6-(2,2- 二氟乙氧基 )-4-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (356)

(R)-2-(6-氯-4-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(50 mg，0.11 mmol，1當量)及2,2-二氟乙-1-醇(50 mg，0.57 mmol，5當量)係根據一般程序8偶合，獲得12 mg呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.88 (s, 1H), 8.36 - 7.92 (m, 3H), 7.82 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.49 (tt, J= 54.7, 3.5 Hz, 1H), 5.34 - 5.20 (m, 2H), 4.62 (td, J= 15.0, 3.5 Hz, 2H), 3.39 (h, J= 7.0 Hz, 1H), 3.29 - 3.09 (m, 2H), 1.33 (d, J= 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₂H ₂₀F ₅N ₅O ₂要求值：481，實驗值：m/z = 482 [M+H] ⁺。實例 357 ： (R)-2-(6-(2- 羥乙基胺基 )-4-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (357)

步驟 1 ：合成 (R)-2-(6-(2-( 苯甲基氧基 ) 乙基胺基 )-4-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。遵循一般程序8，以2-(苯甲基氧基)乙-1-胺作為基質獲得粗產物，其藉由急驟管柱層析，用0-5%甲醇/二氯甲烷純化，獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物(233 mg，61%)。(C ₂₉H ₂₉F ₃N ₆O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，551.2；實驗值，551.1。

步驟 2 ：合成 (R)-2-(6-(2- 羥乙基胺基 )-4-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (357) 。向(R)-2-(6-(2-(苯甲基氧基)乙基胺基)-4-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(233 mg，0.42 mmol)於甲醇(3 mL)中之混合物中添加Pd(OH) ₂/C (80 mg)。將混合物在50℃下在H ₂氛圍下攪拌16 h。濾出固體。濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC純化為呈灰白色固體狀之標題化合物(45 mg，23%)。(C ₂₂H ₂₃F ₃N ₆O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，461.2；實驗值，461.1。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.31 (s, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 2H), 7.79 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.52 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.67 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.35 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 3.31 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 3.06 - 2.86 (m, 2H), 1.26 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。實例 358 ： (R)-2-(6- 乙氧基 -4-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (358)

遵循一般程序8，以乙醇作為基質獲得粗產物，其藉由製備型HPLC純化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(15 mg，15%)。(C ₂₂H ₂₂F ₃N ₅O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，446.2，實驗值，446.2。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 8.31 (s, 1H), 8.16 - 7.94 (m, 3H), 7.80 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.34 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.36 - 3.29 (m, 1H), 3.05 - 3.01 (m, 2H), 1.64 - 1.12 (m, 6H)。實例 359 ： (R)-2-(6-(2- 羥基乙氧基 )-4-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (359)

遵循一般程序8，以乙烷-1,2-二醇作為基質獲得粗產物，其藉由製備型HPLC純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(24 mg，23%)。(C ₂₂H ₂₂F ₃N ₅O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，462.2；實驗值，462.1。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.31 (s, 1H), 8.14 - 8.01 (m, 3H), 7.81 - 7.78 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.87 (br, 1H), 4.30 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.76 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.31 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.13 - 2.93 (m, 2H), 1.30 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。實例 360 ： (R)-2-(6-( 乙胺基 )-4-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (360)

遵循一般程序8，以乙胺作為基質獲得粗產物，其藉由製備型HPLC純化為呈灰白色固體狀之標題化合物(20 mg，14%)。(C ₂₂H ₂₃F ₃N ₆O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，445.2；實驗值，445.5。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.31 (s, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.79 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.55 (t, J= 3.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.38 - 3.09 (m, 3H), 3.06 - 2.86 (m, 2H), 1.26 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.17 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。實例 361 ： 2-(4-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-6-((R)-THF-3- 基胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (361)

遵循一般程序8，以(R)-THF-3-胺作為基質獲得粗產物，其藉由製備型HPLC純化為呈無色固體狀之標題化合物(24 mg，14%)。(C ₂₄H ₂₅F ₃N ₆O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，487.2；實驗值，487.5。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.31 (s, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.79 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.85 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.90 - 3.68 (m, 2H), 3.65 - 3.47 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 3.06 - 2.86 (m, 2H), 2.29 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 1H), 1.27 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。實例 362 ： 2-(4-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-6-((S)-THF-3- 基胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (362)

遵循一般程序8，以(S)-THF-3-胺作為基質獲得粗產物，其藉由製備型HPLC純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(58 mg，35%)。(C ₂₄H ₂₅F ₃N ₆O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，487.2；實驗值，487.4。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.31 (s, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.85 - 7.74 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.85 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 5.27 - 5.13 (m, 2H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.90 - 3.68 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.24 - 3.11 (m, 1H), 3.06 - 2.83 (m, 2H), 2.29 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 1H), 1.27 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。實例 363 ： ( R)-2-(4-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-6-( 甲基胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (363)

遵循一般程序8，以甲胺作為基質獲得粗產物，其藉由製備型HPLC純化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(33 mg，22%)。(C ₂₁H ₂₁F ₃N ₆O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，431.2；實驗值，431.1。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.31 (s, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.65 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.57 - 6.61 (m, 1H), 6.14 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 3.06 - 2.88 (m, 2H), 2.79 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.27 (d, J= 9.0 Hz, 3H)。實例 364 ： 2-(6-((S)-2- 羥基丙胺基 )-4-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (364)

遵循一般程序8，以(S)-1-胺基丙-2-醇作為基質獲得粗產物，其藉由製備型HPLC純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(28 mg，13%)。(C ₂₃H ₂₅F ₃N ₆O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，475.2；實驗值，475.1。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.31 (s, 1H), 8.10 - 7.99 (m, 2H), 7.81 - 7.78 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.56 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.67 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.33 (s, 1H), 3.28 - 3.04 (m, 2H), 3.03 - 2.85 (m, 2H), 1.26 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.11 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。實例 365 ： 2-(6-((S)-1- 羥基丙 -2- 基胺基 )-4-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (365)

遵循一般程序8，以(S)-2-胺基丙-1-醇作為基質獲得粗產物，其藉由製備型HPLC純化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(21 mg，9%)。(C ₂₃H ₂₅F ₃N ₆O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，475.2；實驗值，475.1。1H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.31 (s, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 7.79 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.67 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 3.06 - 2.85 (m, 2H), 1.26 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.16 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。實例 366 ： 2-(6-((R)-1- 羥基丙 -2- 基胺基 )-4-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (366)

遵循一般程序8，以(R)-2-胺基丙-1-醇作為基質獲得粗產物，其藉由製備型HPLC純化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(6.6 mg，3%)。(C ₂₃H ₂₅F ₃N ₆O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，475.2；實驗值，475.1。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.31 (s, 1H), 8.13 - 7.99 (m, 2H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 6.30 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.68 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 3.06 - 2.87 (m, 2H), 1.26 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.15 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。實例 367 ： ( R)-2-(3-(1-(4- 甲基 異噁唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (367a) 及 ( S)-2-(3-(1-(4- 甲基異噁唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (367b)

在CHIRALPAK AD-H管柱上以CO ₂及甲醇作為移動相，使用對掌性層析分離外消旋體 268之對映異構體(0.35 g)以獲得：

( R)-2-(3-(1-(4- 甲基異噁唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮(150 mg，無色固體) ： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 2H), 7.89 - 7.74 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.20 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₂H ₁₉F ₃N ₂O ₂要求值：400，實驗值：m/z = 401 [M+H] ⁺。

( S)-2-(3-(1-(4- 甲基異噁唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮(140 mg，無色固體) ： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 2H), 7.91 - 7.74 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.21 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₂H ₁₉F ₃N ₂O ₂要求值：400，實驗值：m/z = 401 [M+H] ⁺。實例 368 ： (R)-2-(3-(1-(1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (368)

3-[(2R)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)丙-2-基]苯胺(65 mg，0.30 mmol，1當量)及2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(88 mg，0.30 mmol，1當量)以與 260，步驟2類似之方式偶合，獲得33 mg呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.41 (s, 1H), 8.08 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 3H), 7.37 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.15 (dt, J= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.29 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 1.32 (d, J= 7.0 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₀H ₁₆F ₃N ₃O要求值：403，實驗值：m/z = 404 [M+H] ⁺。實例 369 ： 2-{3-[(1S,2R)-2-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ] 苯基 }-4-( 三氟甲基 )-1H,2H,3H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (369)

使用3-[(1S,2R)-2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丙基]苯胺(100 mg，0.47 mmol，1.0當量)及2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(140 mg，0.47 mmol，1.0當量)作為反應物，以與 260，步驟2類似之方式進行異吲哚酮形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(120 mg，64%)： ¹H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.59 (td, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 2.29 (td, J = 8.7, 5.9 Hz, 1H), 2.15 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 1.65 (td, J = 8.7, 5.9 Hz, 1H)；LCMS: C ₂₀H ₁₆F ₃N ₅O要求值：399，實驗值：m/z = 400 [M+H] ⁺。實例 370 ： 4,6- 二環丙基 -2-{3-[(2R)-1-(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 }-3H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (370)

步驟 1. 合成 4,6- 二環丙基 -2H,3H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮。將4,6-二氯-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(200 mg，1.0 mmol，1當量)、溴(環丙基)鋅(5.9 mL於THF中之0.5 M溶液，2.7 mmol，3當量)、乙酸鈀(II) (22 mg，0.1 mmol，0.1當量)、2'-(二環己基磷烷基)-N2,N2,N6,N6-四甲基-[1,1'-聯苯]-2,6-二胺(86 mg，0.2 mmol，0.2當量)及THF (2 mL)之混合物在65-75℃下加熱18 h。在冷卻至室溫之後，反應物經受水性處理及矽膠層析，獲得91 mg呈灰白色固體狀之標題化合物。

步驟 2. 合成 4,6- 二環丙基 -2-{3-[(2R)-1-(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 }-3H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮。4,6-二環丙基-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(40 mg，0.14 mmol，1當量)及3-[(2R)-2-(3-溴苯基)丙基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(30 mg，0.14 mmol，1當量)係以與168，步驟1類似之方式偶合，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(39 mg)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.01 (s, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 2H), 7.13 (dt, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.19 - 5.02 (m, 3H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.36 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.10 - 0.99 (m, 4H), 0.99 - 0.83 (m, 4H)；LCMS: C ₂₅H ₂₇N ₅O要求值：413，實驗值：m/z = 414 [M+H] ⁺。實例 371 ： (R)-2-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (371)

使用(R)-3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯胺(250 mg，1.16 mmol)及(實例X) (378 mg，1.27 mmol)，以與 260，步驟2類似之方式進行吲哚酮形成反應，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(156 mg，34%)。(C ₂₀H ₁₈F ₃N ₅O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，402.1；實驗值，402.1。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.98 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.39 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 1.32 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。實例 372 ： 4- 環丙基 -6- 甲基 -2-{3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 }-1H,2H,3H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (372)

步驟 1 ：合成 3- 氰基 -2- 環丙基 -6- 甲基吡啶 -4- 甲酸乙酯 。向2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶-4-甲酸乙酯(5.0 g，22.2 mmol)及肆(三苯基磷烷)鈀(2.57 g，2.23 mmol，0.1當量)於THF (150 mL)中之溶液中添加溴(環丙基)鋅(33 mL於THF中之0.5 M溶液，66.7 mmol)。溶液在60-65℃下加熱19 h。使溶液冷卻至室溫，接著倒入飽和氯化銨水溶液中且用EtOAc萃取。合併之有機相經乾燥，過濾且濃縮至矽藻土上。粗物質藉由矽膠管柱層析，使用含EtOAc之己烷0-60%純化，得到標題化合物(4.6 g，90%)。

步驟 2 ：合成 4- 環丙基 -6- 甲基 -2H,3H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮。在氮氣下向3-氰基-2-環丙基-6-甲基吡啶-4-甲酸乙酯(1.0 g，4.34 mmol)於乙醇(50 mL)中之溶液中添加雷尼鎳(漿液，0.2 mL)。將反應物置於氫氣球中且攪拌3小時。懸浮液接著經矽藻土過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析，使用甲醇/二氯甲烷0-10%純化，得到標題化合物(620 mg，76%)。

步驟 3 ： 4- 環丙基 -6- 甲基 -2-{3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 }-1H,2H,3H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮。使用3-[(2R)-2-(3-溴苯基)丙基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(240 mg，0.86 mmol，1.0當量)及4-環丙基-6-甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(241 mg，1.28 mmol，1.5當量)作為反應物，以與 168，步驟1類似之方式進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(120 mg，36%)： ¹H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.25 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.20 - 3.05 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 - 1.15 (m, 2H), 1.08 (dt, J = 8.2, 3.2 Hz, 2H)；LCMS: C ₂₃H ₂₅N ₅O要求值：387，實驗值：m/z = 388 [M+H] ⁺。實例 373 ： 4-(2- 氟丙 -2- 基 )-2-[3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-1H,2H,3H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (373)

步驟 1 ：合成 (R)-4- 氯 -2-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-2,3- 二氫吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮。向3-(溴甲基)-2-氯異菸鹼酸甲酯(實例258-1) (300 mg，1.13 mmol)於EtOH (3 mL)中之溶液中添加(R)-3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯胺(245 mg，1.13 mmol)及Et ₃N (350 mg，3.46 mmol)。將混合物在80℃下攪拌4 h。在冷卻至室溫之後，向其中添加乙醚(10 mL)。藉由過濾收集固體，用二乙醚洗滌，乾燥以獲得呈黃色固體狀之標題化合物(360 mg，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₁₉H ₁₈ClN ₅O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，368.1；實驗值，368.1。

步驟 2 ：合成 2-[3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-1- 側氧基 -1H,2H,3H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -4- 甲酸甲酯。向4-氯-2-[3-[(2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯基]-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(100 mg，0.27 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl ₂(20 mg，0.03 mmol)、三乙胺(556 mg，5.49 mmol)。將混合物在70℃下在CO (2 atm)下攪拌12 h。濾出固體。濃縮濾液，獲得呈黃色油狀之標題化合物(100 mg，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₂₁H ₂₁N ₅O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，392.2；實驗值，392.0。

步驟 3 ：合成 4- 乙醯基 -2-[3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-1H,2H,3H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮。在-78℃下向2-[3-[(2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯基]-1-側氧基-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酸甲酯(300 mg，0.77 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加氯(甲基)鎂(0.9 mL，0.91 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1 h。藉由添加水(30 mL)來淬滅混合物且用EtOAc (100 mL×3)萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析，用含0-40% EtOAc之石油醚純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(100 mg，35%)。(C ₂₁H ₂₁N ₅O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，376.2；實驗值，376.0。

步驟 4 ：合成 4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-2-[3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-1H,2H,3H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮。向4-乙醯基-2-[3-[(2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯基]-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(60 mg，0.16 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加溴(甲基)鎂(0.3 mL，0.3 mmol)。將溶液在-78℃下攪拌1 h。藉由添加水(30 mL)來淬滅混合物且用EtOAc (50 mL×3)萃取水相。合併之有機層用水洗滌，乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(13.0 mg，21%)。(C ₂₂H ₂₅N ₅O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，392.3；實驗值，392.0。

步驟 5 ：合成 4-(2- 氟丙 -2- 基 )-2-[3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-1H,2H,3H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (373)。向4-(2-羥基丙-2-基)-2-[3-[(2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯基]-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(10 mg，0.03 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加DAST (6.31 mg，0.43 mmol)。將溶液在-78℃下攪拌1 h。反應物藉由添加飽和NaHCO ₃水溶液淬滅。用二氯甲烷(20 mL×3)萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化為呈無色固體狀之標題化合物(2.2 mg，22%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.75 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.62 - 3.40 (m, 5H), 3.19 - 3.16 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.54 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。(C ₂₂H ₂₄FN ₅O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，394.2；實驗值，394.1。實例 374 ： (R)-6-(2- 羥基丙 -2- 基 )-2-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (374)

步驟 1 ：合成 3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 甲酸甲酯 。將6-溴-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(1.0 g，3.58 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(262.0 mg，0.36 mmol)及三乙胺(1.09 g，10.74 mmol)於甲醇(20 mL)中之混合物在100℃下在CO (20 atm)下攪拌16 h。接著用水稀釋反應物，且用EtOAc萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且過濾。濃縮濾液且殘餘物藉由逆相急驟管柱層析，用0-10%甲醇/二氯甲烷純化為呈褐色固體狀之標題化合物(600 mg，64%)。(C ₁₁H ₈F ₃NO ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，260.0；實驗值，260.1。

步驟 2 ：合成 6-(2- 羥基丙 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。在0℃下於N ₂下向3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲酸甲酯(500.0 mg，1.93 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加甲基溴化鎂(1.93 mL，3 M)。將溶液在0℃下攪拌3 h。反應物接著藉由添加氯化銨淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且過濾。濃縮濾液且殘餘物藉由急驟管柱層析，用0-10%甲醇/二氯甲烷純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg，20%)。(C ₁₂H ₁₂F ₃NO ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，260.1；實驗值，260.2。

步驟 3 ：合成 (R)-6-(2- 羥基丙 -2- 基 )-2-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (374) 。向6-(2-羥基丙-2-基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(100.0 mg，0.39 mmol)於二噁烷(5 mL)中之脫氣溶液中添加(R)-3-(2-(3-溴苯基)丙基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(108.1 mg，0.39 mmol)、Pd(OAc) ₂(17.3 mg，0.08 mmol)、氧雜蒽膦(89.3 mg，0.15 mmol)、Cs ₂CO ₃(251.7 mg，0.77 mmol)。將溶液在100℃下攪拌16 h。反應物藉由添加水淬滅，且接著用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且過濾。濃縮濾液且殘餘物藉由製備型HPLC純化為呈灰白色固體狀之標題化合物(18.8 mg，11%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.29 (s, 1H), 8.11 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.83 - 7.79 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.12 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.33 - 3.28 (m, 1H), 3.01 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.32 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。(C ₂₄H ₂₅F ₃N ₄O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，459.2；實驗值，458.8。實例 375 ： 2-[3-[(1S,2S,3R)-2- 甲基 -3-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 (375)

步驟 1 ：合成 (2R,3R 及 2S,3S)-2-(3- 溴苯基 )-3- 甲基環丙烷 -1- 甲酸乙酯 。將1-溴-3-[(1E)-丙-1-烯-1-基]苯(McGuigan, C.等人 , Bioorg . Med . Chem., 2009, 17, 3025-3027) (17.1 g，86.77 mmol)及CuCl (3.5 g，35.35 mmol)於甲苯(250 mL)中之混合物在室溫下於N ₂下攪拌20 min，且接著加熱至50℃後維持10 min。在50℃下在3.5 h內將2-重氮乙酸乙酯(49.0 g，429.43 mmol)逐滴添加至以上混合物。接著將混合物在50℃下攪拌16 h，隨後過濾。在真空中蒸發濾液。殘餘物藉由急驟管柱層析，用含0-8% EtOAc之石油醚純化，獲得呈無色油狀之標題化合物(24.1 g，98%)。

步驟 2 ：合成 (2R,3R 及 2S,3S)-2-(3- 溴苯基 )-3- 甲基環丙烷 -1- 甲醯肼 。將(2R,3R及2S,3S)-2-(3-溴苯基)-3-甲基環丙烷-1-甲酸乙酯(24.1 g，85.11 mmol)及水合肼(100 mL，80%)於EtOH (70 mL)中之混合物在90℃下加熱16 h。將混合物在真空中蒸發，獲得呈淡黃色半固體狀之外消旋標題化合物(25.4 g，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₁₁H ₁₃BrN ₂O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，269.0，實驗值，268.8。

步驟 3 ：合成 (2R,3R 及 2S,3S)-2-(3- 溴苯基 )-3- 甲基 -N-[( 甲基胺甲醯硫醇基 ) 胺基 ] 環丙烷 -1- 甲醯胺 。向(2R,3R及2S,3S)-2-(3-溴苯基)-3-甲基環丙烷-1-甲醯肼(25.4 g，94.37 mmol)於THF (350 mL)中之混合物中添加異硫氰基甲烷(45.0 g，615.51 mmol)。在室溫下攪拌混合物16 h。當反應完成時，於真空中蒸發溶劑。殘餘物用乙醚(200 mL)溶解且過濾。收集固體且在烘箱中乾燥，獲得呈無色固體狀之標題化合物(25.3 g，78%)。(C ₁₃H ₁₆BrN ₃OS) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，342.0，實驗值，341.9。

步驟 4 ：合成 5-[(2R,3R 及 2S,3S)-2-(3- 溴苯基 )-3- 甲基環丙基 ]-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 硫醇。將(2R,3R及2S,3S)-2-(3-溴苯基)-3-甲基-N-[(甲基胺甲醯硫醇基)胺基]環丙烷-1-甲醯胺(21.8 g，63.69 mmol)於NaOH (600 mL，1 mol/L)中之混合物在室溫下攪拌16 h。當反應完成時，用HCl (1 N)將混合物之pH值調節至4。用二氯甲烷萃取混合物。合併之有機層經乾燥，且過濾。在真空中蒸發濾液，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(17.0 g，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₁₃H ₁₄BrN ₃S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，324.0，實驗值，323.8。

步驟 5 ：合成 3-[(2R,3R 及 2S,3S)-2-(3- 溴苯基 )-3- 甲基環丙基 ]-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑。向5-[(2R,3R及2S,3S)-2-(3-溴苯基)-3-甲基環丙基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(17.0 g，52.43 mmol)於CH ₂Cl ₂(350 mL)中之溶液中添加HOAc (55 mL)及H ₂O ₂(20.0 mL，30%)。在室溫下攪拌混合物1.5 h。混合物接著用水(200 mL)稀釋。用NaHCO ₃水溶液將混合物之pH值調節至7且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且過濾。在真空中蒸發濾液。殘餘物藉由急驟管柱層析，用0-5%甲醇/二氯甲烷純化，且接著藉由逆相急驟管柱層析，用含45-55%乙腈之水純化，獲得呈褐色油狀之標題化合物(13.0 g，84%)。(C ₁₃H ₁₄BrN ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，292.0，實驗值，291.8。

步驟 6 ：合成 2-[3-[(2R,3R 及 2S,3S)-2- 甲基 -3-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮。將3-[(2R,3R及2S,3S)-2-(3-溴苯基)-3-甲基環丙基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(2.0 g，6.85 mmol)、4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(1.7 g，7.81 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(1.4 g，1.49 mmol)、XPhos (1.5 g，3.15 mmol)及Cs ₂CO ₃(6.7 g，20.66 mmol)於1,4-二噁烷(70 mL)中之脫氣混合物在100℃下於N ₂下加熱16 h。將混合物冷卻至室溫且接著過濾。在真空中蒸發濾液。殘餘物藉由急驟管柱層析，用0-8%甲醇/二氯甲烷純化，且接著藉由逆相急驟管柱層析，含5-50%乙腈之水(0.1% NH ₄HCO ₃)純化，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(820.0 mg，29%)。(C ₂₂H ₁₉F ₃N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，413.2，實驗值，412.9。

步驟 7 ：合成 2-[3-[(1R,2R,3S 及 1S,2S,3R)-2- 甲基 -3-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 (rac-375) 及 2-[3-[((1R,2R,3R) 及 (1S,2S,3S))-2- 甲基 -3-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 ( 外消旋 iso-375) 。藉由製備型HPLC分離2-[3-[(2R,3R及2S,3S)-2-甲基-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丙基]苯基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮之混合物(820.0 mg，1.99 mmol)，獲得：

2-[3-[(1R,2R,3S 及 1S,2S,3R)-2- 甲基 -3-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 (rac-375) ：(80.0 mg，9%，無色固體) (C ₂₂H ₁₉F ₃N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，413.2，實驗值，412.9。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.14 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 6.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.12 - 4.99 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.43 - 2.40 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 1.37 (d, J = 5.6 Hz, 3H)。

2-[3-[(1R,2R,3R) 及 (1S,2S,3S)-2- 甲基 -3-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 ( 外消旋 iso-375) ：(310 mg，37%，無色固體) (C ₂₂H ₁₉F ₃N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，413.2，實驗值，412.9。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.40 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.82 - 7.78 (m, 3H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 2.50 - 2.48 (m, 1H), 1.80 - 1.75 (m, 1H), 1.02 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。

步驟 9 ：合成 2-[3-[(1R,2R,3S)-2- 甲基 -3-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 (ent-375) 及 2-[3-[(1S,2S,3R)-2- 甲基 -3-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 (375) 。藉由對掌性製備型HPLC，在以下條件下分離2-[3-[(1R,2R,3S及1S,2S,3R)-2-甲基-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丙基]苯基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮之外消旋化合物(80.0 mg，190.00 mmol)：[管柱：CHIRALPAK IE，2×25cm，5 μm；移動相A：己烷--HPLC；移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：15 mL/min；梯度：50 B至50 B於29 min內；220/254 nm]，獲得：

2-[3-[(1R,2R,3S)-2- 甲基 -3-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮(ent-375)：(38 mg，較短滯留時間) (C ₂₂H ₁₉F ₃N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，413.2，實驗值，412.9。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.14 (s, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 6.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.12 - 4.99 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.43 - 2.40 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 1.37 (d, J= 5.6 Hz, 3H)。

2-[3-[(1S,2S,3R)-2- 甲基 -3-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 ( 375)：(25 mg，較長滯留時間) (C ₂₂H ₁₉F ₃N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，413.2，實驗值，412.9。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.16 (s, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 6.71 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.14 - 4.98 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.44 - 2.39 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 1.37 (d, J= 5.7 Hz, 3H)。實例 376 ： (R)-6- 環丙基 -N-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-5-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 吡啶甲醯胺 (376)

使用6-環丙基-5-甲醯基-N-{3-[(2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯基}吡啶-2-甲醯胺(20 mg，0.05 mmol，1當量)及甲胺(7 mg，0.21 mmol，4當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈無色油狀之標題化合物(14 mg，67%)。 ¹H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ 9.78 (s, 1H), 8.00 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.91 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.38 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.10 (dd, J= 14.7, 6.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J= 14.7, 7.7 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.45 (d, J= 7.0 Hz, 4H), 1.20 - 1.16 (m, 2H), 1.15 - 1.10 (m, 2H)。LCMS: C ₂₃H ₂₈N ₆O要求值：404，實驗值：m/z = 405 [M+H] ⁺。實例 377 ： 6-(4- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-2-{3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 }-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 (377)

向6-溴-2-{3-[(2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯基}-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(550 mg，1.15 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之脫氣溶液中添加4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(707 mg，2.30 mmol)、碳酸二鈉(364 mg，3.44 mmol)及Pd(dppf)Cl ₂(93 mg，0.11 mmol)。將混合物在120℃下攪拌16 h。混合物用水及15% IPA/氯仿稀釋。有機層經分離，乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由HPLC純化。溶液分配於15% IPA/氯仿與飽和碳酸氫鈉之間。有機層經乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(250 mg，45%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.27 (d, J = 18.8 Hz, 3H), 7.92 - 7.78 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.34 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.03 (dd, J = 7.4, 2.6 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₅H ₂₃F ₃N ₆O要求值：480，實驗值：m/z = 481 [M+H] ⁺。實例 378 ： 6-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2-{3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 }-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 (378)

使用6-溴-2-{3-[(2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯基}-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(500 mg，1.04 mmol，1.0當量)及3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(670 mg，2.09 mmol，2.0當量)作為反應物，以類似於 377之方式進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(145 mg，28%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.01 - 7.68 (m, 4H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.03 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.38 - 3.29 (m, 2H), 3.13 - 2.90 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₂₅F ₃N ₆O要求值：494，實驗值：m/z = 495 [M+H] ⁺。實例 379 ： 2-(3-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-(((S)- 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (379)

步驟 1 ：合成 (S)-3-((2-(3-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯。將(R)-6-溴-2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(180 mg，0.38 mmol)、(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(70 mg，0.38 mmol)、XPhos (18 mg，0.04 mmol)、XPhos Pd G ₃(32 mg，0.04 mmol)及Cs ₂CO ₃(245 mg，0.75 mmol)於二噁烷(4 mL)中之脫氣溶液在90℃下在氮氣下攪拌16 h。當反應完成時，反應物藉由添加水(20 mL)來淬滅。水溶液用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機溶液經乾燥，且濃縮殘餘物，其藉由急驟管柱層析，用0-5%甲醇/二氯甲烷純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(170 mg，約70%純度)，其不經純化即使用。(C ₃₀H ₃₅F ₃N ₆O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，585.3；實驗值，585.3。

步驟 2 ：合成 2-(3-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-(((S)- 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 甲酸鹽 (379) 。向(S)-3-((2-(3-((R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(170 mg，0.20 mmol，70%純度)於二氯甲烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。將溶液在室溫下攪拌2 h。當反應完成時，溶液經濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化為呈無色固體狀之標題化合物(54.4 mg，51%)。(C ₂₅H ₂₇F ₃N ₆O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，485.2；實驗值，485.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.28 (s, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.18 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.87 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), (3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 3H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 1H), 1.31 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。實例 380 ： 6-( 甲基 ((S)- 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 )-2-(3-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (380)

步驟 1 ：合成 (S)-3-( 甲基 (2-(3-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 。將(R)-6-溴-2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(200 mg，0.42 mmol)、(S)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(84 mg，0.42 mmol)、XPhos (20 mg，0.04 mmol)、XPhos Pd G ₃(35 mg，0.04 mmol)及Cs ₂CO ₃(273 mg，0.84 mmol)於二噁烷(4 mL)中之脫氣混合物在90℃下在氮氣下攪拌16 h。當反應完成時，反應物藉由添加20 mL水來淬滅。水溶液用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機溶液經乾燥且濃縮，得到殘餘物，其藉由層析B純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(129 mg，65%純度)，其不經純化即使用。(C ₃₁H ₃₇F ₃N ₆O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，599.3；實驗值，599.3。

步驟 2 ：合成 6-( 甲基 ((S)- 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 )-2-(3-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 甲酸鹽 (380) 。向(S)-3-(甲基(2-(3-((R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(129 mg，0.14 mmol，65%純度)於二氯甲烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。將溶液在室溫下攪拌2 h。當反應完成時，濃縮溶液得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(27.4 mg，36%)。(C ₂₆H ₂₉F ₃N ₆O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，499.2；實驗值，499.2。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 8.54 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.89 - 4.86 (m, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.45 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。實例 381 ： 6-(5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2-{3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 }-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 (381)

使用6-溴-2-{3-[(2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯基}-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(500 mg，1.04 mmol，1.0當量)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(640 mg，2.09 mmol，2.0當量)作為反應物，以類似於 377之方式進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(250 mg，50%)：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (d, J = 31.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 7.82 (dt, J = 7.3, 1.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.32 (m, 1H), 7.13 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.46 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.12 - 2.95 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₅H ₂₃F ₃N ₆O要求值：480，實驗值：m/z = 481 [M+H] ⁺。實例 382 及 383 ： 2-(3-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-((S)- 哌啶 -3- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (382) 及 2-(3-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-((R)- 哌啶 -3- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (383)

步驟 1 ：合成 6- 溴 -4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮。向5-溴-2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(實例M，步驟2) (11.2 g，29.79 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中添加NH ₃(7 M於甲醇中，50 mL)。在室溫下攪拌混合物16 h，隨後濃縮。將殘餘物用水稀釋，且用EtOAc萃取三次。有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析，用含0-30% EtOAc之石油醚純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(8.1 g，53%)。(C ₉H ₅BrF ₃NO) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，280.0；實驗值，280.1。

步驟 2 ：合成 5-(3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯 。向6-溴-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(1.0 g，3.57 mmol)於甲苯(30 mL)及乙醇(15 mL)中之脫氣溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.3 g，4.30 mmol)、Na ₂CO ₃(3.0 g，28.68 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(290 mg，0.25 mmol)。將混合物在80℃下在氮氣下攪拌16 h。當反應完成時，反應物藉由添加水(50 mL)來淬滅。水溶液用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機溶液經乾燥且濃縮，得到殘餘物，其藉由逆相急驟管柱層析，用含5-50%乙腈之水純化，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(900 mg，66%)。(C ₁₉H ₂₁F ₃N ₂O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，383.2；實驗值，383.2。

步驟 3 ：合成 3-(3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 。向5-(3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(900 mg，2.36 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加Pd/C (400 mg)。將混合物在20℃下在氫氣下攪拌16 h。當反應完成時，濾出固體。濃縮濾液，得到殘餘物，其藉由逆相急驟管柱層析，用含5-50%乙腈之水純化為呈淡黃色固體狀之標題化合物(550 mg，61%)。(C ₁₉H ₂₃F ₃N ₂O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，385.2；實驗值，385.2。

步驟 4 ：合成 3-(2-(3-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯。將3-(3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(120 mg，0.31 mmol)、(R)-3-(2-(3-溴苯基)丙基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(87 mg，0.31 mmol)、XPhos Pd G3 (26 mg，0.03 mmol)、XPhos (15 mg，0.03 mmol)及Cs ₂CO ₃(204 mg，0.62 mmol)於二噁烷(5 mL)中之脫氣混合物在90℃下在氮氣下攪拌4 h。當反應完成時，反應物藉由添加水(20 mL)來淬滅。水溶液用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層經乾燥且濃縮，得到殘餘物，其藉由急驟管柱層析，用0-10%甲醇/二氯甲烷純化為呈淡黃色油狀之標題化合物(60 mg，33%)。(C ₃₁H ₃₆F ₃N ₅O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，584.3；實驗值，584.3。

步驟 5 ：合成 2-(3-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-((R)- 哌啶 -3- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (382) 及 2-(3-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-((S)- 哌啶 -3- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (383) 。向3-(2-(3-((R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(60 mg，0.10 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。將溶液在10℃下攪拌1.5 h，濃縮溶液得到殘餘物，其藉由製備型HPLC在以下條件下純化：[管柱：XBridge Prep OBD C18管柱 30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：18% B至39% B於7 min內；254/220 nm]，獲得呈無色固體狀之2-(3-((R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-6-(哌啶-3-基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮之非對映異構混合物(32.6 mg，66%)。非對映異構混合物藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下分離：[管柱：CHIRALPAK IG，20×250 mm，5 μm；移動相A：己烷:亞甲基氯=1:1 (10 mM NH ₃-MeOH)-，移動相B：EtOH-；流動速率：18 mL/min；梯度：50 B至50 B於14 min內；220/254 nm]，獲得：

2-(3-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-((R)- 哌啶 -3- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮( 382)：(7.9 mg，無色固體，較短滯留時間) (C ₂₆H ₂₈F ₃N ₅O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，484.2；實驗值，484.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.28 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.36 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.08 - 2.86 (m, 5H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。

2-(3-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-((S)- 哌啶 -3- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮( 383)：(10.4 mg，黃色固體，較長滯留時間)(C ₂₆H ₂₈F ₃N ₅O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，484.2；實驗值，484.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.28 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.37 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.41 - 3.06 (m, 5H), 3.06 - 2.98 (m, 3H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。實例 384 ： (R)-2-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-(1H- 吡唑 -1- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (384)

步驟 1 ：合成 6- 溴 -2-[3-[(2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮。在室溫下向5-溴-2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(15 g，39.90 mmol)於甲醇(150 mL)中之溶液中添加3-[(2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯胺(8.7 g，40.22 mmol)及AgNO ₃(7.45 g，44.08 mmol)。將混合物在50℃下攪拌12 h。混合物用水(120 mL)稀釋且用EtOAc (60 mL×2)萃取。合併之有機層經乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析，用0-10%甲醇/二氯甲烷純化，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(16 g，80%)。(C ₂₁H ₁₈BrF ₃N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，479.1；實驗值，479.0。

步驟 2 ：合成 (R)-2-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-(1H- 吡唑 -1- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (384)。將(R)-6-溴-2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(350 mg，0.73 mmol)、1H-吡唑(75 mg，1.10 mmol)、N ¹,N ²-二甲基乙烷-1,2-二胺(13 mg，0.15 mmol)、CuI (14 mg，0.07 mmol)及Cs ₂CO ₃(477 mg，1.46 mmol)於二噁烷(5 mL)中之脫氣混合物在120℃下在氮氣下攪拌16 h。反應物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (20 ml × 3)萃取。合併之有機溶液經乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其在以下條件下藉由層析B純化，接著藉由製備型HPLC純化：[(管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱 19×150 mm 5 μm 10nm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：32% B至45% B於10 min內；254/220 nm]，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(30.6 mg，9%)。(C ₂₄H ₂₁F ₃N ₆O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，467.2；實驗值，467.1。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.90 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.53 - 8.46 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.87 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.65 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 3.02 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.33 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。實例 385 ： 6-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2-(3-{3-[(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 (385)

使用6-溴-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(330 mg，0.65 mmol，1.0當量)及3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(420 mg，1.30 mmol，2.0當量)作為反應物，以類似於 377之方式進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(120 mg，35%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.98 - 7.80 (m, 3H), 7.45 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 5.19 - 5.07 (m, 2H), 4.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.90 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.26 (d, J = 26.3 Hz, 5H)；LCMS: C ₂₇H ₂₅F ₃N ₆O ₂要求值：522，實驗值：m/z = 523 [M+H] ⁺。實例 386 ： 2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-(3- 甲基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (386)

將6-溴-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(785 mg，1.6 mmol，1.0當量)、3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽(370 mg，1.9 mmol，1.2當量)、乙酸鈀(69 mg，0.31 mmol，0.2當量)、[5-(二苯基磷烷基)-9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4-基]二苯基磷烷(360 mg，0.62 mmol，0.4當量)及碳酸銫(2.5 g，7.7 mmol，5當量)於1,4-二噁烷(6.5 mL)中之溶液在95℃下於氮氣氛圍中攪拌16 h。過濾混合物且濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型HPLC純化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(4.5 mg，12%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.17 (s, 1H), 7.89 (dd, J= 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 4H), 6.79 - 6.68 (m, 1H), 5.00 - 4.77 (m, 6H), 4.46 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.37 - 3.22 (m, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.23 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.99 - 1.86 (m, 4H)；LCMS: C ₂₉H ₃₁F ₃N ₆O ₂要求值：552，實驗值：m/z = 553 [M+H] ⁺。實例 387 ： 2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-(5- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (387)

使用6-溴-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(50 mg，0.10 mmol，1當量)及2-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二鹽酸鹽(24 mg，0.12 mmol，1.2當量)作為反應物，以類似於 386之方式進行與磷酸鉀之C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(13 mg，23%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.12 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.09 (s, 2H), 6.70 - 6.65 (m, 1H), 4.94 - 4.75 (m, 6H), 4.04 (s, 1H), 3.64 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.95 (s, 1H), 1.73 (dd, J = 24.3, 11.9 Hz, 2H), 1.54 - 1.48 (m, 1H)；LCMS: C ₂₉H ₃₁F ₃N ₆O ₂要求值：552，實驗值：m/z = 553 [M+H] ⁺。實例 388 ： 2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-(8- 甲基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (388)

使用6-溴-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(50 mg，0.10 mmol，1當量)及rac-(1 R,5S)-8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽(24 mg，0.12 mmol，1.2當量)作為反應物，以類似於 386之方式進行與磷酸鉀之C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(15 mg，27%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.19 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.23 (m, 4H), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 5.10 - 4.79 (m, 6H), 3.54 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.39-3.23 (m, 3H), 2.95 (dd, J = 10.6, 2.3 Hz, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H)；LCMS: C ₂₉H ₃₁F ₃N ₆O ₂要求值：552，實驗值：m/z = 553 [M+H] ⁺。實例 389 ： ( S)-6-(2,4- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (389)

使用6-溴-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(50 mg，0.10 mmol，1當量)及(3 S)-1,3-二甲基哌嗪(11 mg，0.10 mmol，1當量)作為反應物，以類似於 386之方式進行與磷酸鉀之C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(11 mg，20%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.19 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 4H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.02 - 4.83 (m, 6H), 4.26 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.87 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₈H ₃₁F ₃N ₆O ₂要求值：540，實驗值：m/z = 541 [M+H] ⁺。實例 390 ： ( R)-6-(2,4- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (390)

使用6-溴-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(50 mg，0.10 mmol，1當量)及(3 R)-1,3-二甲基哌嗪(11 mg，0.10 mmol，1當量)作為反應物，以類似於 386之方式進行與磷酸鉀之C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(11 mg，20%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.19 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.27 (m, 4H), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 5.10 - 4.78 (m, 6H), 4.26 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.08 (td, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₈H ₃₁F ₃N ₆O ₂要求值：540，實驗值：m/z = 541 [M+H] ⁺。實例 391 ： 6-(4- 甲基 -2- 側氧基哌嗪 -1- 基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (391)

使用6-溴-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(50 mg，0.10 mmol，1當量)及4-甲基哌嗪-2-酮(14 mg，0.12 mmol，1.2當量)作為反應物，以類似於 386之方式進行與磷酸鉀之C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(19 mg，36%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.20 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 17.6, 1.8 Hz, 2H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 6.79 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.90 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 6.2, 4.5 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.79 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H)；LCMS: C ₂₇H ₂₇F ₃N ₆O ₃要求值：540，實驗值：m/z = 541 [M+H] ⁺。實例 392 及實例 393 ： ( R)-6-( 羥甲基 )-2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (392) 及 ( R)-6-((3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (393)

使用( R)-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛 (48 mg，0.11 mmol，1.0當量)及氮雜環丁-3-醇(15 mg，0.21 mmol，1.8當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物 392(18 mg，37%產率)及 393(8.0 mg，15%產率)。

( R)-6-( 羥甲基 )-2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (392) ： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (dd, J= 7.8, 1.1 Hz, 2H), 7.35 (td, J= 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.10 (dt, J= 7.4, 1.3 Hz, 1H), 5.57 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.70 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.00 (dd, J= 7.4, 2.3 Hz, 2H), 1.30 (d, J= 7.0 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₂H ₂₁F ₃N ₄O ₂要求值：430，實驗值：m/z = 431 [M+H] ⁺。

( R)-6-((3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (393)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (dt, J= 6.9, 1.8 Hz, 2H), 7.35 (dd, J= 9.0, 7.5 Hz, 1H), 7.10 (dt, J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 5.34 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.23 (h, J= 6.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.00 (dd, J= 7.4, 2.8 Hz, 2H), 2.82 (td, J= 6.1, 2.0 Hz, 2H), 1.30 (d, J= 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₅H ₂₆F ₃N ₅O ₂要求值：485，實驗值：m/z = 486 [M+H] ⁺。實例 394 ： 6-((( S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(( R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (394)

步驟 1 ：合成 ( R)-6- 溴 -2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：使用( R)-3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯胺(1.28 g，5.93 mmol，1.1當量)及5-溴-2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.03 g，5.39 mmol，1.0當量)作為反應物，以與實例260，步驟2類似之方式進行吲哚酮形成反應，獲得產率為1.24 g (48%)之標題化合物。

步驟 2 ：合成 ( R)-2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-6- 乙烯基異吲哚啉 -1- 酮：使用( R)-6-溴-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(1.24 g，2.58 mmol，1.0當量)作為反應物，以與實例220，步驟1類似之方式進行乙烯基取代基之安裝，獲得產率為801 mg (73%)之標題化合物。

步驟 3 ：合成 (R)-2-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 甲醛：使用( R)-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-乙烯基異吲哚啉-1-酮(448 mg，1.05 mmol，1.0當量)作為反應物，根據對於實例447，步驟3所描述之程序將乙烯基轉化為醛，獲得產率為329 mg (67%)之標題化合物。

步驟 4 ：合成 6-((( S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(( R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：使用( R)-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(93 mg，0.22 mmol，1.0當量)及(S)-吡咯啶-3-醇(35 µL，0.42 mmol，1.9當量)作為反應物，以與實例447，步驟4類似之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(55 mg，50%產率)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.35 (dd, J= 8.8, 7.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.72 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 4.21 (tq, J= 7.4, 3.7 Hz, 1H), 3.77 (q, J= 13.7 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.00 (dd, J= 7.4, 2.7 Hz, 2H), 2.69 (dd, J= 9.7, 6.1 Hz, 1H), 2.63 (q, J= 8.1 Hz, 1H), 2.43 (td, J= 8.3, 5.7 Hz, 1H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.01 (dq, J= 14.2, 7.4 Hz, 1H), 1.56 (qd, J= 8.7, 8.2, 4.4 Hz, 1H), 1.30 (d, J= 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₂₈F ₃N ₅O ₂要求值：499，實驗值：m/z = 500 [M+H] ⁺。實例 395 ： 6-((( 3R,4R)-3- 氟 -4- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(( R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (395)

使用( R)-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(21 mg，0.048 mmol，1.0當量)及( 3R , 4R)-4-氟吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(43 mg，0.31 mmol，6.3當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(11 mg，45%產率)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.35 (dd, J= 8.8, 7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 5.35 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.83 (dd, J= 53.1, 5.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 3.91 - 3.75 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.07 (dd, J= 9.6, 6.4 Hz, 1H), 3.00 (dd, J= 7.4, 2.7 Hz, 2H), 2.89 - 2.68 (m, 2H), 2.23 (dd, J= 9.7, 5.4 Hz, 1H), 1.30 (d, J= 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₂₇F ₄N ₅O ₂要求值：517，實驗值：m/z = 518 [M+H] ⁺。實例 396 ： ( R)-6-((3,3- 二氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (396)

使用( R)-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(26 mg，0.060 mmol，1.0當量)及3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(95 mg，0.66 mmol，11當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(14 mg，45%產率)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.30 (dd, J= 8.8, 7.7 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.94 (dd, J= 7.4, 2.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J= 13.3 Hz, 2H), 2.69 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.22 (tt, J= 15.0, 7.0 Hz, 2H), 1.24 (d, J= 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₂₆F ₅N ₅O要求值：519，實驗值：m/z = 520 [M+H] ⁺。實例 397 ： ( R)-6-((3- 羥基 -3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (397)

使用( R)-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(50 mg，0.12 mmol，1.0當量)及3-甲基氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽(50 mg，0.41 mmol，3.5當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(29 mg，50%產率)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.35 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 3.01 (dd, J= 7.4, 2.8 Hz, 2H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 3.05 - 2.86 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.30 (d, J= 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₂₈F ₃N ₅O ₂要求值：499，實驗值：m/z = 500 [M+H] ⁺。實例 398 ： 6-((( S)-3- 羥基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(( R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (398)

使用( R)-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(50 mg，0.12 mmol，1.0當量)及(S)-3-甲基吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(51 mg，0.37 mmol，3.2當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(34 mg，57%產率)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.35 (dd, J= 8.8, 7.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 7.5, 1.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.08 - 2.94 (m, 2H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.43 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 2H), 1.30 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H)；LCMS: C ₂₇H ₃₀F ₃N ₅O ₂要求值：513，實驗值：m/z = 514 [M+H] ⁺。LCMS: C ₂₇H ₃₀F ₃N ₅O ₂要求值：513，實驗值：m/z = 514 [M+H] ⁺。實例 399 ： 6-((( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(( R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (399)

使用( R)-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(49 mg，0.11 mmol，1.0當量)及( S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(44 mg，0.35 mmol，3.1當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(34 mg，60%產率)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.11 (dt, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.28 - 5.15 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.16 (ddq, J= 27.9, 14.2, 6.7 Hz, 1H), 1.90 (ddt, J= 29.6, 14.3, 7.0 Hz, 1H), 1.30 (d, J= 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₂₇F ₄N ₅O要求值：501，實驗值：m/z = 502 [M+H] ⁺。實例 400 ： 6-((( R)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(( R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (400)

使用( R)-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(49 mg，0.11 mmol，1.0當量)及( R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(44 mg，0.35 mmol，3.1當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(37 mg，65%產率)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.28 (s, 1H), 8.01 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (dp, J= 5.4, 1.9 Hz, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.12 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.30 - 5.16 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.10 - 2.95 (m, 2H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.18 (ddq, J= 27.9, 14.4, 6.9 Hz, 1H), 1.92 (ddt, J= 29.7, 14.3, 7.0 Hz, 1H), 1.32 (d, J= 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₂₇F ₄N ₅O要求值：501，實驗值：m/z = 502 [M+H] ⁺。實例 401 ： ( R)-6-((3- 氟氧雜環丁 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (401)

使用( R)-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(49 mg，0.11 mmol，1.0當量)及3-氟氧雜環丁烷鹽酸鹽(40 mg，0.36 mmol，3.1當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(16 mg，29%產率)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.10 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.28 - 5.13 (m, 1H), 5.15 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.67 - 3.53 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 1.30 (d, J= 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₅H ₂₅F ₄N ₅O要求值：487，實驗值：m/z = 488 [M+H] ⁺。實例 402 ： ( R)-6-((3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (402)

使用( R)-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(13 mg，0.030 mmol，1.0當量)及3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(12 mg，0.090 mmol，3.0當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(7.0 mg，46%產率)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.67 (t, J= 12.5 Hz, 4H), 3.44 (s, 3H), 3.07 - 2.92 (m, 2H), 1.30 (d, J= 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₅H ₂₄F ₅N ₅O要求值：505，實驗值：m/z = 506 [M+H] ⁺。實例 403 及實例 404 ： 6-(( R)-1-(( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(( R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (403) 及 6-(( S)-1-(( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(( R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (404)

步驟 1 ：合成 ( R)-6- 乙醯基 -2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：使用(R)-6-溴-2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(821 mg，1.21 mmol，1.0當量)作為反應物，根據459，步驟1之程序合成甲基酮，獲得產率為216 mg (40%)之標題化合物。

步驟 2 ：合成 6-(1-((S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：使用( R)-6-乙醯基-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(40 mg，0.090 mmol，1.0當量)及( S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(61 mg，0.49 mmol，5.4當量)作為反應物，根據用於459，步驟2之程序的程序進行甲基酮之還原胺化，獲得產率為18 mg (38%)之標題化合物。

步驟 3 ： 6-(( R)-1-(( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(( R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 6-(( S)-1-(( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(( R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：使用管柱IG，以CO ₂及甲醇作為移動相分離6-(1-((S)-3-氟吡咯啶-1-基)乙基)-2-(3-((R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮之非對映異構體(50 mg)，獲得：

6-(( R)-1-(( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(( R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：(16 mg) ¹H NMR (500 MHz, 丙酮- d6) δ 8.09 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.36 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.28 - 5.10 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.64 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.42 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 3.06 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.93 (dd, J= 27.3, 11.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J= 37.0, 6.7 Hz, 2H), 2.53 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m 1H), 1.44 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.40 (d, J= 7.0 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₇H ₂₉F ₄N ₅O要求值：515，實驗值：m/z = 516 [M+H] ⁺。

6-(( S)-1-(( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(( R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：(11 mg) ¹H NMR (500 MHz, 丙酮- d6) δ 8.09 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 2H), 7.36 (dd, J= 8.8, 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.26 - 5.07 (m, 3H), 3.61 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.42 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 3.06 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.97 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.36 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 2.20 (dd, J= 20.3, 6.2 Hz, 1H), 1.97 (dd, J= 31.2, 7.2 Hz, 1H), 1.44 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.40 (d, J= 6.9 Hz, 3H).；LCMS: C ₂₇H ₂₉F ₄N ₅O要求值：515，實驗值：m/z = 516 [M+H] ⁺。實例 405 及實例 406 ： 6-(( R)-1-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(( R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (405) 及 6-(( S)-1-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(( R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (406)

步驟 1 ：合成 6-(1-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：使用( R)-6-乙醯基-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(24 mg，0.054 mmol，1.0當量)及氮雜環丁-3-醇 (42 mg，0.58 mmol，11當量)作為反應物，根據459，步驟2之程序進行甲基酮之還原胺化，獲得產率為18 mg (68%)之標題化合物。

步驟 2 ：合成 6-(( R)-1-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(( R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 6-(( S)-1-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(( R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：使用管柱IA，以CO ₂及甲醇/乙腈(7:3)作為移動相分離6-(1-(3-羥基氮雜環丁-1-基)乙基)-2-(3-((R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮之非對映異構體(18 mg)，獲得：

6-(( R)-1-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(( R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：(4.6 mg) ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (dt, J= 7.3, 1.6 Hz, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.18 (p, J= 6.1 Hz, 1H), 3.61 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 3.54 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.28 - 3.14 (m, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.82 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 1.30 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.16 (d, J= 6.4 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₂₈F ₃N ₅O ₂要求值：499，實驗值：m/z = 500 [M+H] ⁺。

6-(( S)-1-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(( R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：(5.1 mg) ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (dt, J= 6.9, 1.7 Hz, 2H), 7.35 (dd, J= 8.9, 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.18 (p, J= 6.2 Hz, 1H), 3.61 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 3.54 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.16 (s, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.82 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 1.30 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.16 (d, J= 6.4 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₂₈F ₃N ₅O ₂要求值：499，實驗值：m/z = 500 [M+H] ⁺。實例 407 ： 6-(( S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(3-(( R)-1-(4- 甲基異噁唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (407)

步驟 1 ：合成 ( R)-2-(3-(1-(4- 甲基異噁唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 甲酸。使用4-(溴甲基)-3-(甲氧基羰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(76 mg，0.22 mmol，1當量)及( R)-3-(1-(4-甲基異噁唑-3-基)丙-2-基)苯胺(48 mg，0.22 mmol，1當量)作為反應物，以與260，步驟2類似之方式進行吲哚酮形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，29 mg，30%)。

步驟 2 ：合成 6-(( S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(3-(( R)-1-(4- 甲基異噁唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用( R)-2-(3-(1-(4-甲基異噁唑-3-基)丙-2-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲酸(29 mg，0.066 mmol，1當量)及(3S)-吡咯啶-3-醇(17 mg，0.20 mmol，3當量)作為反應物，以類似於184之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(24 mg，70%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.50 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 2H), 7.86 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.10-4.92 (m, 1H), 4.38-4.22 (s, 1H), 3.69 - 3.54 (m, 2H), 3.44 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.21 (h, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.05-1.72 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H).；LCMS: C ₂₇H ₂₆F ₃N ₃O ₄要求值：513，實驗值：m/z = 514 [M+H] ⁺。實例 408 ： 2-(3-((1S,2R)-2-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 甲腈 (408)

3-[(1 S,2 R)-2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丙基]苯胺(50 mg，0.23 mmol，1當量)及2-(溴甲基)-5-氰基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(75 mg，0.23 mmol，1當量)經偶合(參見實例260，步驟2)，獲得58 mg呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.81 - 8.69 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.70 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.66 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.24 (td, J= 7.9, 2.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 5.27 - 5.12 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H)；LCMS: C ₂₂H ₁₆F ₃N ₅O ₂要求值：423，實驗值：m/z = 424 [M+H] ⁺。實例 409 ： 6-((( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(( 1S,2R)-2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (409)

步驟 1 ：合成 6- 溴 -2-(3-(( 1S,2R)-2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：使用3-(( 1S , 2R)-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丙基)苯胺(767 mg，3.58 mmol，1.0當量)及5-溴-2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.37 g，3.65 mmol，1.0當量)作為反應物，以與 260，步驟2類似之方式進行吲哚酮形成反應，獲得標題化合物(1.26 g，74%)。

步驟 2 ：合成 2-(3-(( 1S,2R)-2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-6- 乙烯基異吲哚啉 -1- 酮：使用6-溴-2-(3-(( 1S , 2R)-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丙基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(752 mg，1.58 mmol，1.0當量)作為試劑，以類似於 220，步驟1之方式進行乙烯基取代基之安裝，獲得標題化合物(543 mg，81%)。

步驟 3 ：合成 2-(3-(( 1S,2R)-2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 甲醛：使用2-(3-(( 1S , 2R)-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丙基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-乙烯基異吲哚啉-1-酮(543 mg，1.28 mmol，1.0當量)作為反應物，根據對於 447，步驟3所描述之程序將乙烯基轉化為醛，獲得標題化合物(365 mg，67%)。

步驟 4 ：合成 6-((( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(( 1S,2R)-2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：使用2-(3-(( 1S , 2R)-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丙基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(41 mg，0.095 mmol，1.0當量)及( S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(37 mg，0.29 mmol，3.1當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(28 mg，59%產率)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (ddd, J= 8.1, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.14 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.21 (dt, J= 55.6, 6.0 Hz, 1H), 5.11 - 4.93 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.89 - 2.73 (m, 2H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.17 (ddt, J= 27.8, 13.7, 7.0 Hz, 1H), 1.99 - 1.77 (m, 2H), 1.58 (td, J= 8.5, 5.0 Hz, 1H)；LCMS: C ₂₆H ₂₅F ₄N ₅O要求值：499，實驗值：m/z = 500 [M+H] ⁺。實例 410 ： 6-{[( 3S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 }-2-(3-{3-[(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 (410)

使用2-(3-{3-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲醛(40 mg，0.09 mmol，1.0當量)及(3R)-吡咯啶-3-甲腈鹽酸鹽(50 mg，0.23 mmol，1.0當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(12 mg，26%)： ¹H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.07 (s, 1H), 7.90 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.35 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.17 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 5.10 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.30 - 1.94 (m, 4H)；LCMS: C ₂₇H ₂₇F ₄N ₅O ₂要求值：529，實驗值：m/z = 530 [M+H] ⁺。實例 411 ： 6-((3,3- 二氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (411)

步驟 1 ：合成 6-((3,3- 二氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：將3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(78 mg，0.54 mmol，4.9當量)及三乙胺(70 µL，0.50 mmol，4.5當量)懸浮至二氯甲烷(0.5 mL)中且混合物經攪拌及音波處理以獲得均一懸浮液。在室溫下使用二氯甲烷(0.5 mL)將此混合物添加至實例Z (51 mg，0.11 mmol，1.0當量)。攪拌混合物1 h，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(58 mg，0.27 mmol)。反應物用甲醇(0.5 mL)稀釋且添加氰基硼氫化鈉(14 mg，0.22 mmol，2.0當量)。在攪拌1小時之後，反應物用幾滴1 N-鹽酸淬滅。在鼓泡停止之後，反應物用飽和碳酸氫鈉鹼化且產物使用氯仿:異丙醇(2:1)混合物(×3)萃取。合併之有機層經乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC，使用乙腈於水(具有0.1%三氟乙酸)中之梯度純化，獲得產率為32 mg (52%)之呈無色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.18 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (ddd, J= 8.2, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.77 (dt, J= 7.9, 1.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.96 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.89 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.92 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.75 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.29 (tt, J= 14.9, 6.9 Hz, 2H)；LCMS: C ₂₇H ₂₆F ₃N ₅O ₂要求值：547，實驗值：m/z = 548 [M+H] ⁺。實例 412 及實例 413 ： 6-(( S)-1-(( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (412) 及 6-(( R)-1-(( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (413)

步驟 1 ：合成 6- 乙醯基 -2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯胺(3.18 g，13.0 mmol，1.0當量)及5-乙醯基-2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(4.41 g，13.0 mmol，1.0當量)作為反應物，以與 260，步驟2類似之方式進行吲哚酮形成反應，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(4.96 g，81%)。

步驟 2 ：合成 6-(1-(( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮. 使用6-乙醯基-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(41 mg，0.088 mmol，1.0當量)及( S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(63 mg，0.44 mmol，5.0當量)作為反應物，根據 459，步驟2之程序進行甲基酮之還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(25 mg，51%)。

步驟 3 ：合成 6-(( S)-1-(( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 6-(( R)-1-(( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用IG管柱，以CO ₂及甲醇作為移動相分離6-(1-(( S)-3-氟吡咯啶-1-基)乙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮之非對映異構體(25 mg)，獲得：

6-(( S)-1-(( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：(7.8 mg) ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (dd, J= 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 5.28 - 5.05 (m, 3H), 4.95 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.88 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.59 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.94 - 2.90 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.59 (dd, J= 30.2, 4.3 Hz, 2H), 2.28 - 2.06 (m, 2H), 1.90 (ddt, J= 30.2, 14.3, 6.9 Hz, 1H), 1.36 (d, J= 6.6 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₈H ₂₉F ₄N ₅O ₂要求值：543，實驗值：m/z = 544 [M+H] ⁺。

6-(( R)-1-(( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：(9.2 mg) ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.17 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (ddd, J= 8.3, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 6.76 (dt, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.30 - 5.11 (m, 1H), 5.11 - 5.06 (m, 2H), 4.95 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.88 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.62 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.71 - 2.54 (m, 2H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.11 (ddt, J= 28.9, 14.0, 6.9 Hz, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 1H), 1.35 (d, J= 6.6 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₈H ₂₉F ₄N ₅O ₂要求值：543，實驗值：m/z = 544 [M+H] ⁺。實例 414 ： 6-(( 順式 - 3,4- 二氟 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (414)

使用實例Z (29 mg，0.063 mmol，1.0當量)及順式 -3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(28 mg，0.19 mmol，3.1當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(13 mg，37%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d4) δ 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J= 8.2, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 6.74 (ddd, J= 7.6, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 5.20 - 4.97 (m, 7H), 3.90 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.05 - 2.90 (m, 3H), 2.89 (s, 3H)；LCMS: C ₂₇H ₂₆F ₅N ₅O ₂要求值：547，實驗值：m/z = 548 [M+H] ⁺。實例 415 ： 6-((3- 氟氧雜環丁 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (415)

使用實例Z (32 mg，0.070 mmol，1.0當量)及3-氟氧雜環丁烷鹽酸鹽(23 mg，0.21 mmol，3.0當量)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(23 mg，64%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (ddd, J= 8.2, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.75 (dt, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.20 (dt, J= 57.7, 5.1 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.95 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.87 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.58 (dt, J= 15.5, 7.3 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 2.89 (s, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₂₅F ₄N ₅O ₂要求值：515，實驗值：m/z = 516 [M+H] ⁺。實例 416 ： 6-(1-(( S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(( R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (416) 使用( R)-6-乙醯基-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(200 mg，0.21 mmol，1.0當量)及 ( S )-吡咯啶-3-醇(26 mg，0.29 mmol，1.4當量)作為反應物，根據 459，步驟2之程序進行甲基酮之還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(3.5 mg，3%產率)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.35 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.68 (dd, J= 4.5, 2.1 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.00 (dd, J= 7.4, 3.1 Hz, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 1.98 (dt, J= 13.3, 6.5 Hz, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 1.39 - 1.26 (m, 6H)；LCMS: C ₂₇H ₃₀F ₃N ₅O ₂要求值：513，實驗值：m/z = 514 [M+H] ⁺。實例 417 ： 6-((3,3- 二氟 -4- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(( R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (417)

使用( R)-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(27 mg，0.062 mmol，1.0當量)及4,4-二氟吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(28 mg，0.18 mmol，2.9當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(19 mg，47%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.28 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.37 (dd, J= 8.8, 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 5.74 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.11 (dd, J= 13.4, 8.1 Hz, 1H), 3.85 (q, J= 13.6 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.14 (ddd, J= 22.2, 8.3, 5.3 Hz, 2H), 3.07 - 2.95 (m, 2H), 2.78 (ddd, J= 17.7, 14.9, 11.2 Hz, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 1.32 (d, J= 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₂₆F ₃N ₅O ₂要求值：535，實驗值：m/z = 536 [M+H] ⁺。實例 418 ： 6-(( 順式 - 3- 氟 -4- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(( R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (418)

使用( R)-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(50 mg，0.12 mmol，1當量)及順式 -4-氟吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(44 mg，0.31 mmol，2.7當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(26 mg，43%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.10 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.99 - 4.76 (m, 1H), 4.10 (dq, J= 19.3, 6.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.14 - 2.94 (m, 3H), 2.85 (dd, J= 9.0, 6.9 Hz, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 1H), 1.30 (d, J= 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₂₇F ₄N ₅O ₂要求值：517，實驗值：m/z = 518 [M+H] ⁺。實例 419 及實例 420 ： ( R)-6-(1-(3,3- 二氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (419) 及 ( S)-6-(1-(3,3- 二氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (420)

步驟 1 ：合成 6-(1-(3,3- 二氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用6-乙醯基-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(41 mg，0.088 mmol，1.0當量)及3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(63 mg，0.44 mmol，5.0當量)作為反應物，根據 459，步驟2之程序進行甲基酮之還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(25 mg，51%產率)。

步驟 2 ：合成 ( R)-6-(1-(3,3- 二氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 ( S)-6-(1-(3,3- 二氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用IG管柱，以CO ₂及甲醇作為移動相分離6-(1-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮之非對映異構體(24 mg)，獲得：

( R)-6-(1-(3,3- 二氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：(7.3 mg) ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.17 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (ddd, J= 8.3, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 6.76 (dt, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.95 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.88 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.70 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.97 (q, J= 12.8 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.84 - 2.69 (m, 1H), 2.25 (tt, J= 14.9, 7.0 Hz, 2H), 1.35 (d, J= 6.6 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₈H ₂₈F ₅N ₅O ₂要求值：561，實驗值：m/z = 562 [M+H] ⁺。

( S)-6-(1-(3,3- 二氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：(7.5 mg) ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.17 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (ddd, J= 8.2, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 6.76 (dt, J= 8.0, 1.1 Hz, 1H), 5.12 - 5.05 (m, 2H), 4.95 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.88 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.70 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.97 (q, J= 12.7 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.83 - 2.66 (m, 2H), 2.31 - 2.13 (m, 2H), 1.35 (d, J= 6.5 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₈H ₂₈F ₅N ₅O ₂要求值：561，實驗值：m/z = 562 [M+H] ⁺。實例 421 ： ( R)-1-((2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲腈 (421)

使用實例Z (30 mg，0.065 mmol，1.0當量)及( R)-吡咯啶-3-甲腈鹽酸鹽(27 mg，0.20 mmol，3.1當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(21 mg，59%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (dd, J= 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.95 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.88 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.84 - 2.66 (m, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H)；LCMS: C ₂₈H ₂₇F ₃N ₆O ₂要求值：536，實驗值：m/z = 537 [M+H] ⁺。實例 422 ： ( S)-1-((2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲腈 (422)

使用實例Z (31 mg，0.067 mmol，1.0當量)及( S)-吡咯啶-3-甲腈鹽酸鹽(28 mg，0.21 mmol，3.1當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(21 mg，58%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (ddd, J= 8.3, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.95 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.88 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.83 - 2.67 (m, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H)；LCMS: C ₂₈H ₂₇F ₃N ₆O ₂要求值：536，實驗值：m/z = 537 [M+H] ⁺。實例 423 ： 1-((2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲腈 (423)

使用實例Z (31 mg，0.068 mmol，1.0當量)及氮雜環丁烷-3-甲腈鹽酸鹽(24 mg，0.20 mmol，3.0當量)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(15 mg，42%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (ddd, J= 8.3, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.75 (dt, J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.95 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.87 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.60 - 3.44 (m, 5H), 2.89 (s, 3H)；LCMS: C ₂₇H ₂₅F ₃N ₆O ₂要求值：522，實驗值：m/z = 523 [M+H] ⁺。實例 424 ： 6-((3- 氟 -3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (424)

使用實例Z (30 mg，0.065 mmol，1.0當量)及3-氟-3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(44 mg，0.35 mmol，5.5當量)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(16 mg，47%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (ddd, J= 8.2, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.95 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.88 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.54 (d, J= 22.4 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₇H ₂₇F ₄N ₅O ₂要求值：529，實驗值：m/z = 530 [M+H] ⁺。實例 425 ： 3- 甲基 -1-((2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲腈 (425)

使用實例Z (30 mg，0.065 mmol，1.0當量)及3-甲基氮雜環丁烷-3-甲腈鹽酸鹽(47 mg，0.35 mmol，5.4當量)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(14 mg，39%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.94 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (ddd, J= 8.2, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.75 (dt, J= 7.9, 1.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.95 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.88 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.58 - 3.44 (m, 4H), 3.20 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.55 (s, 3H)；LCMS: C ₂₈H ₂₇F ₃N ₆O ₂要求值：536，實驗值：m/z = 537 [M+H] ⁺。實例 426 ： 2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-((2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (426)

使用實例Z (30 mg，0.067 mmol，1.0當量)及5-胺基戊酸鹽酸鹽(54 mg，0.35 mmol，5.3當量)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(19 mg，54%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 3H), 7.38 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dt, J= 7.8, 1.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.95 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.87 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.32 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 1.94 (p, J= 7.5 Hz, 2H)；LCMS: C ₂₇H ₂₆F ₃N ₅O ₃要求值：525，實驗值：m/z = 526 [M+H] ⁺。實例 427 ： ( S)-6-((2- 甲基 -2,5- 二氫 -1 H- 吡咯 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (427)

步驟 1 ：合成 ( S)-2- 甲基 -2,5- 二氫 -1 H- 吡咯 -1- 甲酸第三丁酯 。將( 2S , 3R)-3-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(101 mg，0.502 mmol，1.0當量)溶解於二氯甲烷(2 mL)中且冷卻至0℃。添加雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(2.7 M於甲苯中，280 µL，0.76 mmol，1.5當量)且使反應物逐漸升溫至環境溫度且攪拌隔夜。添加飽和碳酸氫鈉溶液，且產物用二氯甲烷(×3)萃取。在用無水硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑之後，粗物質藉由矽膠管柱層析，使用EtOAc於二氯甲烷中(0-20%)之梯度純化，獲得產量為51 mg之所需產物。

步驟 2 ：合成 ( S)-2- 甲基 -2,5- 二氫 -1 H- 吡咯 鹽酸鹽 。在室溫下將( S)-2-甲基-2,5-二氫-1 H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(49 mg，0.27 mmol，1.0當量)溶解於二氯甲烷(0.5 mL)中。添加含4 M鹽酸之二噁烷(0.5 mL)且攪拌反應物1小時。在減壓下移除溶劑之後，凍乾材料以獲得產量為26 mg之標題化合物。

步驟 3 ：合成 ( S)-6-((2- 甲基 -2,5- 二氫 -1 H- 吡咯 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用實例Z (25 mg，0.10 mmol，1.0當量)及( S)-2-甲基-2,5-二氫-1 H-吡咯鹽酸鹽(26 mg，0.22 mmol，2.2當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(18 mg，32%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (dd, J= 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.78 - 5.71 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.95 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.88 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.16 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.78 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.14 (d, J= 6.4 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₈H ₂₈F ₃N ₅O ₂要求值：523，實驗值：m/z = 524 [M+H] ⁺。實例 428 ： 1-((2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸 (428)

使用實例Z (29 mg，0.064 mmol，1.0當量)及氮雜環丁烷-3-甲酸(31 mg，0.30 mmol，4.7當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(15 mg，34%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.41 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J= 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.95 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.88 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.62 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.97 (s, 3H)；LCMS: C ₂₇H ₂₆F ₃N ₅O ₄要求值：541，實驗值：m/z = 542 [M+H] ⁺。實例 429 ： 6-(((1R,5S)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (429)

使用實例Z (50 mg，0.1 mmol，1當量)及3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(65 mg，0.55 mmol，5當量)，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.96 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.89 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 4H), 2.37 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 2H), 0.68 (q, J= 3.9 Hz, 1H), 0.40 - 0.31 (m, 1H)；LCMS: C ₂₈H ₂₈F ₃N ₅O ₂要求值：523，實驗值：m/z = 524 [M+H] ⁺。實例 430 ： 2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-(1-(3-( 甲基磺醯基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (430)

使用6-乙醯基-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(70 mg，0.15 mmol)及3-甲磺醯基氮雜環丁烷(80 mg，0.60 mmol)作為反應物，根據 459，步驟2之程序進行甲基酮之還原胺化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(8.0 mg，9%)：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.89 (d, J = 23.9 Hz, 2H), 7.81 (ddd, J = 8.3, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 6.70 (dt, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.89 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.09 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 3.63 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₈H ₃₀F ₃N ₅O ₄S要求值：589，實驗值：m/z = 590 [M+H]+。實例 431 ： 2-(3-{3-[(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-6-[( 嗎啉 -4- 基 ) 甲基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 (431)

使用2-(3-{3-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲醛(40 mg，0.09 mmol，1.0當量)及嗎啉(30 mg，0.35 mmol，3.9當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(9 mg，20%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.41 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.97 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.90 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.61 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 4H)；LCMS: C ₂₇H ₂₈F ₃N ₅O ₃要求值：527，實驗值：m/z = 528 [M+H] ⁺。實例 432 ： 6-{[(3S)-3- 氟哌啶 -1- 基 ] 甲基 }-2-(3-{3-[(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 (432)

使用2-(3-{3-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲醛(50 mg，0.11 mmol，1.0當量)及(3S)-3-氟哌啶(45 mg，0.44 mmol，4.0當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(11 mg，19%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.2, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.77 (dt, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.94 (dd, J = 38.5, 6.0 Hz, 4H), 4.67 (dt, J = 48.2, 3.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.70 (dd, J = 20.8, 11.6 Hz, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 3H), 1.78 (dt, J = 32.9, 7.8 Hz, 2H), 1.63 - 1.44 (m, 2H)；LCMS: C ₂₈H ₂₉F ₄N ₅O ₂要求值：543，實驗值：m/z = 544 [M+H] ⁺。實例 433 ： 2-(3-{3-[(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-6-({2- 氧雜 -5- 氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 } 甲基 )-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 (433)

使用2-(3-{3-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲醛(30 mg，0.07 mmol，1.0當量)及雙(2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷)；草酸(44 mg，0.14 mmol，2.0當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(1 mg，3%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.40 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.90 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 3H), 1.67 (p, J = 7.2 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₉H ₃₀F ₃N ₅O ₃要求值：553，實驗值：m/z = 554 [M+H] ⁺。實例 434 ： 4-{[2-(3-{3-[(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -5- 基 ] 甲基 }-1λ ⁶ - 硫代嗎啉 -1,1- 二酮 (434)

使用2-(3-{3-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲醛(50 mg，0.11 mmol，1.0當量)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(59 mg，0.44 mmol，4.0當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(26 mg，41%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.19 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 26.6, 20.7 Hz, 2H), 7.89 (ddd, J= 8.3, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 2H), 6.77 (tt, J= 7.9, 1.2 Hz, 1H), 5.59 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.97 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.89 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.71 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.14 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.97 - 2.89 (m, 5H)；LCMS: C ₂₇H ₂₈F ₃N ₅O ₄S要求值：575，實驗值：m/z = 576 [M+H] ⁺。實例 435 ： 6-((3- 氟 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (435)

使用2-(3-{3-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲醛(50 mg，0.11 mmol)及3-氟-3-甲基吡咯啶鹽酸鹽(61 mg，0.44 mmol)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(31 mg，52%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.98 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.90 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.90 - 2.78 (m, 3H), 2.14 - 1.85 (m, 4H), 1.45 (d, J = 21.3 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₈H ₂₉F ₄N ₅O ₂要求值：543，實驗值：m/z = 544 [M+H]+。實例 436 ： 6-(1- 羥乙基 )-2-(3-((R)-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (436)

使用( R)-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(24 mg，0.055 mmol，1.0當量)及氮雜環丁-3-醇(21 mg，0.28 mmol，5.1當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈副產物形式之標題化合物(1.7 mg，7%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 - 7.79 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.10 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.55 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.96 (p, J= 6.4 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.06 - 2.93 (m, 2H), 1.39 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.30 (d, J= 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₃H ₂₃F ₃N ₄O ₂要求值：444，實驗值：m/z = 445 [M+H] ⁺。實例 437 ： 6-( 羥甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (437)

使用實例Z (30 mg，0.066 mmol，1.0當量)及氮雜環丁烷-3-甲酸(22 mg，0.21 mmol，3.2當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈副產物形式之標題化合物(6.4 mg，21%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (ddd, J= 8.3, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.75 (dt, J= 7.9, 1.1 Hz, 1H), 5.57 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.95 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.88 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.70 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.90 (s, 3H)；LCMS: C ₂₃H ₂₁F ₃N ₄O ₃要求值：458，實驗值：m/z = 459 [M+H] ⁺。實例 438 ： 6-(( S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(3-((R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (438)

( R)-3-側氧基-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲酸(130 mg，0.26 mmol，1.0當量)及(S)-3-羥基吡咯啶(28 mg，0.33 mmol，1.25當量)以與 184類似之方式偶合，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(122 mg)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) (旋轉異構體之混合物) δ 8.63 (s, 1H), 8.14 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J= 8.3, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.32 - 5.20 (m, 2H), 5.06 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.99 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.35 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 3H), 1.90 - 1.76 (m, 1H)；LCMS: C ₂₆H ₂₃F ₆N ₅O ₃要求值：567，實驗值：m/z = 568 [M+H] ⁺。實例 439 ： ( R)-6-(3-( 二氟甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-2-(3-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (439)

( R)-3-側氧基-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲酸(50 mg，0.1 mmol，1當量)及3-(二氟甲基)氮雜環丁烷鹽酸鹽(15 mg，0.11 mmol，1.1當量)以與 184類似之方式偶合，獲得22 mg呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.64 (s, 1H), 8.26 - 8.15 (m, 2H), 8.07 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.40 (td, J= 56.3, 4.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.59 - 4.42 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.30 - 3.09 (m, 1H), 2.00 (d, J= 24.3 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₂₁F ₈N ₅O ₂要求值：587，實驗值：m/z = 588 [M+H] ⁺。實例 440 ： ( R)-6-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-2-(3-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (440)

將6-溴-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(51 mg，0.095 mmol，1.0當量)、(5-氟吡啶-3-基) 酸(28 mg，0.20 mmol，2.1當量)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物(5.0 mg，0.061 mmol，6.4 mol%)添加至反應容器，接著添加二噁烷(1 mL)。添加2 M碳酸鉀溶液(150 µL，0.30 mmol，3.2當量)且反應物用氮氣吹掃。反應物在微波中在110℃下加熱15分鐘。冷卻之後，添加水及氯仿:異丙醇(2:1)且分配反應物。產物用氯仿:異丙醇(2:1，2×)萃取。合併之有機層經乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析，使用甲醇於EtOAc中(0-20%)之梯度純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(44 mg，85%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.99 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49 - 8.42 (m, 2H), 8.37 (dt, J= 10.3, 2.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.53 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.27 (d, J= 2.3 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₁₈F ₇N ₅O要求值：549，實驗值：m/z = 550 [M+H] ⁺。實例 441 ： ( R)-6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-2-(3-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (441)

使用( R)-6-溴-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(50 mg，0.094 mmol，1當量)及1-甲基哌嗪(19 mg，0.19 mmol，2當量)作為反應物，以類似於 386之方式進行C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(6 mg，12%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.55 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 3H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 5.04 - 4.87 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 4H), 2.61 - 2.24 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.92 (d, J = 24.3 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₂₆F ₆N ₆O要求值：552，實驗值：m/z = 553 [M+H] ⁺。實例 442 ： ( R)-6-( 哌嗪 -1- 基 )-2-(3-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (442)

使用( R)-6-溴-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(100 mg，0.19 mmol，1當量)及哌嗪(81 mg，0.94 mmol，5當量)作為反應物，以類似於 386之方式進行C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(37 mg，37%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.63 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 8.5, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.13 - 5.01 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.26 - 3.16 (m, 4H), 2.97 - 2.84 (m, 4H), 2.05 - 1.89 (m, 3H)；LCMS: C ₂₅H ₂₄F ₆N ₆O要求值：538，實驗值：m/z = 539 [M+H] ⁺。實例 443 ： 6-(( R)-2,4- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-2-(3-(( R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (443)

使用( R)-6-溴-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(100 mg，0.19 mmol，1當量)及(3 R)-1,3-二甲基哌嗪(26 mg，0.23 mmol，1.2當量)作為反應物，以類似於 386之方式進行C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(17 mg，16%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.63 (s, 1H), 7.99 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 18.8, 2.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.12 - 4.99 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.09 (td, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.26 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 2.00 (d, J = 24.3 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₇H ₂₈F ₆N ₆O要求值：566，實驗值：m/z = 567 [M+H] ⁺。實例 444 ： 6-(( S)-2,4- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-2-(3-(( R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (444)

使用( R)-6-溴-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(100 mg，0.19 mmol，1當量)及(3 S)-1,3-二甲基哌嗪(26 mg，0.23 mmol，1.2當量)作為反應物，以類似於 386之方式進行C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(4.3 mg，4%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.55 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 19.4, 2.0 Hz, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.43 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.80 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 11.1, 3.7 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.92 (d, J = 24.3 Hz, 3H), 1.06 - 0.96 (m, 3H)；LCMS: C ₂₇H ₂₈F ₆N ₆O要求值：566，實驗值：m/z = 567 [M+H] ⁺。實例 445 ： 6-(3- 甲基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-2-(3-(( R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (445)

使用( R)-6-溴-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(100 mg，0.19 mmol，1當量)及3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽(45 mg，0.23 mmol，1.2當量)作為反應物，以類似於 386之方式進行C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，1.6 mg，2%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.30 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.91 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.69 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.50-2.24 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 4H), 1.92 (d, J = 24.3 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₈H ₂₈F ₆N ₆O要求值：578，實驗值：m/z = 579 [M+H] ⁺。實例 446 ： 6-(1- 羥乙基 )-2-(3-(( R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (446)

使用( R)-6-(1-乙氧基乙烯基)-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(51 mg，0.10 mmol，1.0當量)及( S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(60 mg，0.48 mmol，4.9當量)作為反應物，根據 459，步驟2之程序進行甲基酮之還原胺化，獲得標題化合物(9.5 mg，20%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 2H), 7.91 (dd, J= 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.26 - 5.10 (m, 2H), 4.96 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 1.98 (d, J= 24.2 Hz, 3H), 1.39 (d, J= 6.5 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₃H ₂₀F ₆N ₄O ₂要求值：498，實驗值：m/z = 499 [M+H] ⁺。實例 447 ： 6-((( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(( R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (447)

步驟 1 ：合成 ( R)-6- 溴 -2-(3-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用( R)-3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯胺(741 mg，1.97 mmol，1.0當量)及5-溴-2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(529 mg，1.96 mmol，1.0當量)，以與 260，步驟2類似之方式進行吲哚酮形成反應，獲得產率為579 mg (55%)之產物。

步驟 2 ：合成 ( R)-2-(3-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-6- 乙烯基異吲哚啉 -1- 酮。將室溫下的( R)-6-溴-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(579 mg，1.09 mmol，1.0當量)、2,4,6-三乙烯基環三硼氧烷吡啶複合物(318 mg，1.32 mmol，1.2當量)、碳酸鉀(458 mg，3.31 mmol，3.0當量)、SPhos配位體(45 mg，0.11 mmol，10 mol%)及二甲氧基乙烷(2.5 mL)及水(0.25 mL)之混合物用氮氣吹掃。添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(27 mg，0.029 mmol，2.6 mol%)，用氮氣吹掃。將混合物在80℃下加熱2小時。在冷卻至室溫之後，混合物用二氯甲烷稀釋且乾燥。混合物經濃縮，且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用含EtOAc之己烷 (50-100%)溶離，得到產率為456 mg (87%)之所需產物。

步驟 3 ：合成 ( R)-3- 側氧基 -2-(3-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 甲醛。在室溫下將( R)-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-乙烯基異吲哚啉-1-酮(456 mg，0.948 mmol，1當量)溶解於THF (7.5 mL)及水(2.5 mL)中。添加二水合鋨酸鉀(VI)(7.5 mg，0.020 mmol，2.0 mol%)，接著添加 N -甲基嗎啉 N -氧化物(334 mg，2.85 mmol，3.0當量)。在45℃下攪拌混合物隔夜。在冷卻至室溫之後，添加固體亞硫酸氫鈉(581 mg，5.48 mmol，5.8當量)且反應物用水及二氯甲烷稀釋。在使用矽藻土過濾之後，粗6-(1,2-二羥基乙基)-2-(3-(( R)-1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮用二氯甲烷萃取三次且合併之二氯甲烷層經乾燥。濾出固體且向濾液中添加矽膠高碘酸鈉(藉由混合11.6 g矽膠、1.32 g高碘酸鈉及5.8 mL水製備)(5.71 g，1.90 mmol，2.0當量)且將混合物劇烈攪拌15分鐘。在過濾及用二氯甲烷:甲醇(10:1)(44 mL)沖洗矽膠之後，在減壓下移除所有溶劑且藉由矽膠管柱層析，使用EtOAc於二氯甲烷中(50-100%)之梯度純化粗物質，獲得產率為377 mg (82%)之所需醛。

步驟 4 ： 6-((( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(( R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。將( S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(439 mg，0.31 mmol，3.0當量)及三乙胺(44 µL，0.32 mmol，3.0當量)懸浮於二氯甲烷(0.5 mL)中。混合物經攪拌及音波處理以形成均一懸浮液。添加含( R)-3-側氧基-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(50 mg，0.10 mmil，1.0當量)之二氯甲烷(0.3 mL)且攪拌反應物40分鐘。在添加三乙醯氧基硼氫化鈉(44 mg，0.21 mmol，2.0當量)之後，在室溫下攪拌反應物隔夜。在移除溶劑之後，殘餘物藉由逆相純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(36 mg，62%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.00 (d, J= 3.0 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (ddd, J= 8.3, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 5.33 - 5.10 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.91 - 2.75 (m, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.17 (ddt, J= 27.9, 13.8, 7.0 Hz, 1H), 1.98 (d, J= 24.4 Hz, 3H), 1.88 (ddd, J= 21.5, 15.4, 7.2 Hz, 1H)；LCMS: C ₂₆H ₂₄F ₇N ₅O要求值：555，實驗值：m/z = 556 [M+H] ⁺。實例 448 ： ( R)-6-((3,3- 二氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (448)

使用( R)-3-側氧基-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(201 mg，0.416 mmol，1.0當量)及3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(299 mg，2.08 mmol，5.0當量)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(185 mg，77%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.02 (d, J= 3.5 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (ddd, J= 8.2, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.20 (d, J= 2.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.93 (t, J= 13.3 Hz, 2H), 2.76 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.30 (tt, J= 14.9, 6.9 Hz, 2H), 2.00 (d, J= 24.3 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₂₃F ₈N ₅O要求值：573，實驗值：m/z = 574 [M+H] ⁺。實例 449 ： 6-((( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(( S)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (449)

步驟 1 ：合成 ( S)-6- 溴 -2-(3-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用( S)-3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯胺(537 mg，1.99 mmol，1.0當量)及5-溴-2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(753 mg，2.00 mmol，1.0當量)作為反應物，以與 260，步驟2類似之方式進行吲哚酮形成反應，獲得產率為634 mg (60%)之標題化合物。

步驟 2 ：合成 ( S)-2-(3-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-6- 乙烯基異吲哚啉 -1- 酮。使用( S)-6-溴-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(634 mg，1.19 mmol，1.0當量)作為反應物，根據 447，步驟2之程序安裝乙烯基，獲得產率為493 mg (86%)之標題化合物。

步驟 3 ：合成 ( S)-3- 側氧基 -2-(3-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 甲醛。使用( S)-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-乙烯基異吲哚啉-1-酮(493 mg，1.03 mmol，1.0當量)作為反應物，根據對於實例 447，步驟3所描述之程序將乙烯基轉化為醛，獲得產率為401 mg (81%)之標題化合物。

步驟 4 ：合成 6-((( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(( S)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用( S)-3-側氧基-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(50 mg，0.10 mmol，1.0當量)及( S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(40 mg，0.32 mmol，3.1當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(42 mg，72%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.00 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (ddd, J= 8.2, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.33 - 5.10 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.17 (ddt, J= 27.8, 13.8, 6.9 Hz, 1H), 1.98 (d, J= 24.3 Hz, 3H), 1.88 (ddd, J= 21.2, 15.0, 7.0 Hz, 1H)；LCMS: C ₂₆H ₂₄F ₇N ₅O要求值：555，實驗值：m/z = 556 [M+H] ⁺。實例 450 ： 6-((( R)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(( R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 450)

使用( R)-3-側氧基-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(49 mg，0.10 mmol，1.0當量)及( R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(64 mg，0.51 mmol，5.0當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(39 mg，68%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.00 (q, J= 1.7 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (dd, J= 7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 5.34 - 5.10 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.73 - 2.59 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.17 (ddq, J= 28.0, 14.5, 7.0 Hz, 1H), 1.98 (d, J= 24.3 Hz, 3H), 1.94 - 1.81 (m, 1H)；LCMS: C ₂₆H ₂₄F ₇N ₅O要求值：555，實驗值：m/z = 556 [M+H] ⁺。實例 451 ： ( R)-6-((3- 氟氧雜環丁 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 451)

使用( R)-3-側氧基-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(50 mg，0.10 mmol，1.0當量)及3-氟氧雜環丁烷鹽酸鹽(60 mg，0.54 mmol，5.1當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(11 mg，19%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.01 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.52 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 5.33 - 5.10 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 1.99 (d, J= 24.3 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₅H ₂₂F ₇N ₅O要求值：541，實驗值：m/z = 542 [M+H] ⁺。實例 452 ： ( R)-6-((3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 452)

使用( R)-3-側氧基-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(50 mg，0.10 mmol，1.0當量)及3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(105 mg，0.85 mmol，8.2當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(30 mg，53%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.01 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.52 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.02 (p, J= 5.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.51 (td, J= 6.1, 1.9 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 1.99 (d, J= 24.2 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₂₅F ₆N ₅O ₂要求值：553，實驗值：m/z = 554 [M+H] ⁺。實例 453 ： ( R)-6-((3-( 二氟甲基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 453)

使用( R)-3-側氧基-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(49 mg，0.1 mmol，1當量)及3-(二氟甲基)氮雜環丁烷鹽酸鹽(73 mg，0.5 mmol，5當量)，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(38 mg)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.57 - 10.33 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.35 - 8.15 (m, 2H), 8.02 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.34 (t, J= 55.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.76 - 4.48 (m, 2H), 4.43 - 4.06 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 3.39 (s, 1H), 1.99 (d, J= 24.3 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₂₃F ₈N ₅O要求值：573，實驗值：m/z = 574 [M+H] ⁺。實例 454 ： ( S)-1-((3- 側氧基 -2-(3-(( R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲腈 (454)

使用( R)-3-側氧基-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(27 mg，0.057 mmol，1.0當量)及( S)-吡咯啶-3-甲腈鹽酸鹽(39 mg，0.29 mmol，5.2當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(18 mg，57%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.00 (d, J= 3.7 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.85 - 2.67 (m, 3H), 2.21 (dddd, J= 13.2, 9.9, 8.1, 5.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 4H)；LCMS: C ₂₇H ₂₄F ₆N ₆O要求值：562，實驗值：m/z = 563 [M+H] ⁺。實例 455 ： ( R)-1-((3- 側氧基 -2-(3-(( R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲腈 (455)

使用( R)-3-側氧基-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(31 mg，0.064 mmol，1.0當量)及( R)-吡咯啶-3-甲腈鹽酸鹽(42 mg，0.32 mmol，5.0當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(30 mg，83%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.00 (d, J= 3.0 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.51 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.83 - 2.65 (m, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 4H)；LCMS: C ₂₇H ₂₄F ₆N ₆O要求值：562，實驗值：m/z = 563 [M+H] ⁺。實例 456 ： ( R)-1-((3- 側氧基 -2-(3-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲腈 ( 456)

使用( R)-3-側氧基-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(31 mg，0.064 mmol，1.0當量)及氮雜環丁烷-3-甲腈鹽酸鹽(73 mg，0.62 mmol，9.6當量)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(13 mg，37%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.34 (dd, J= 6.5, 5.0 Hz, 2H), 1.98 (d, J= 24.2 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₂₂F ₆N ₆O要求值：548，實驗值：m/z = 549 [M+H] ⁺。實例 457 ： 6-((( S)-3-( 甲基磺醯基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(( R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 457)

使用( R)-3-側氧基-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(50 mg，0.10 mmol，1當量)及(3 S)-3-甲磺醯基吡咯啶(77 mg，0.52 mmol，5當量)，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(16 mg，24%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.60-2.20 (m, 10H), 2.01 (d, J= 24.3 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₇H ₂₇F ₆N ₅O ₃S要求值：615，實驗值：m/z = 616 [M+H] ⁺。實例 458 ： 6-((( R)-3-( 甲基磺醯基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(( R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 458)

使用( R)-3-側氧基-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(50 mg，0.10 mmol，1當量)及(3 R)-3-甲磺醯基吡咯啶(77 mg，0.52 mmol，5當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(16 mg，24%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.55 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.60-2.20 (m, 10H), 2.01 (d, J= 24.3 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₇H ₂₇F ₆N ₅O ₃S要求值：615，實驗值：m/z = 616 [M+H] ⁺。實例 459 及 460 ： 6-(( R)-1-(( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(( R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 459) 及 6-(( S)-1-(( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(( R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 460)

步驟 1 ：合成 ( R)-6- 乙醯基 -2-(3-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。在室溫下將( R)-6-溴-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(314 mg，0.589 mmol，1.0當量)溶解於甲苯(2 mL)中。添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(236 µL，0.706 mmol，1.2當量)，接著添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(41 mg，0.058 mmol，10 mol%)。在用氮氣沖洗之後，反應物在100℃下加熱隔夜。冷卻之反應混合物直接負載至矽膠管柱上且使用EtOAc於己烷中(50-100%)之梯度純化，以產生( R )-6-(1-乙氧基乙烯基)-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(276 mg，0.525 mmol，89%產率)。此乙烯醚產物在室溫下在二氯甲烷及1 N鹽酸之非均質混合物中攪拌幾小時以水解為酮產物。在分離各層之後，水層經二氯甲烷萃取(×2)，合併之有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑，獲得標題化合物(216 mg，0.436 mmol)。

步驟 2 ：合成 6-(1-(( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(( R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。將( R)-6-乙醯基-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(51 mg，0.10 mmol，1.0當量)、( S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(66 mg，0.52 mmol，5.1當量)及三乙胺(70 µL，0.50 mmol，4.9當量)溶解於甲醇(0.5 mL)中。將混合物在微波中在100℃下加熱1分鐘。添加氰基硼氫化鈉(12 mg，0.19 mmol，1.8當量)且將反應物在80℃下微波30分鐘。反應物用幾滴1 N鹽酸淬滅。在鼓泡停止之後，反應物用飽和碳酸氫鈉鹼化，且產物使用氯仿:異丙醇(2:1)混合物(×3)萃取。合併之有機層經乾燥。在減壓下移除溶劑之後獲得之粗物質係藉由逆相HPLC，使用乙腈於水(具有0.1%三氟乙酸)中之梯度純化。獲得呈無色固體狀之所需產物(34 mg，57%)。

步驟 3 ：合成 6-(( R)-1-(( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(( S)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 6-(( S)-1-(( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(( S)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用IA管柱，以CO ₂及甲醇作為移動相分離6-(1-(( S)-3-氟吡咯啶-1-基)乙基)-2-(3-(( R)-1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮之非對映異構體(33 mg)，獲得：

6-(( R)-1-(( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(( S)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 459) ：(13 mg) ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (ddd, J= 8.1, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.31 - 5.07 (m, 3H), 3.63 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.88 (dd, J= 26.9, 11.5 Hz, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.11 (ddt, J= 28.6, 14.0, 6.9 Hz, 1H), 1.98 (d, J= 24.2 Hz, 3H), 1.88 (ddd, J= 31.1, 14.4, 7.2 Hz, 1H), 1.36 (d, J= 6.5 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₇H ₂₆F ₇N ₅O要求值：569，實驗值：m/z = 570 [M+H] ⁺。

6-(( S)-1-(( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(( S)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 460) ：(16 mg) ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (dt, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.32 - 5.07 (m, 3H), 3.60 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.92 (td, J= 8.2, 5.1 Hz, 1H), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 2.32 - 2.08 (m, 2H), 1.98 (d, J= 24.3 Hz, 3H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.36 (d, J= 6.5 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₇H ₂₆F ₇N ₅O要求值：569，實驗值：m/z = 570 [M+H] ⁺。實例 461 ： 6-((( 3R,4S)-3,4- 二氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(( R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 461)

使用( R)-3-側氧基-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(41 mg，0.085 mmol，1.0當量)及順式 -3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(55 mg，0.38 mmol，4.5當量)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(30 mg，62%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.00 (t, J= 2.4 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.30 - 5.06 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.97 - 2.79 (m, 4H), 1.98 (d, J= 24.2 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₂₃F ₈N ₅O要求值：573，實驗值：m/z = 574 [M+H] ⁺。實例 462 ： ( S)-2-(3-(1-( 二氟 (4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 苯基 )-6-((3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 462)

步驟 1 ：合成 2-(3-(1-( 二氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 甲醛。使用3-(1-(二氟(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)環丙基)苯胺(53 mg，0.20 mmol，1.0當量)及2-(溴甲基)-5-甲醯基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(65 mg，0.20 mmol，1.0當量)作為反應物，以與260，步驟2類似之方式進行吲哚酮形成反應，獲得產率為20 mg (21%)之標題化合物。

步驟 2 ：合成 ( S)-2-(3-(1-( 二氟 (4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 苯基 )-6-((3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用2-(3-(1-(二氟(4-甲基- 4H -1,2,4-三唑-3-基)甲基)環丙基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(20 mg，0.041 mmol，1.0當量)及( S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(24 mg，0.19 mmol，4.6當量)作為反應物，以類似於447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(14 mg，59%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J= 8.2, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 5.21 (dt, J= 55.7, 6.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.37 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.74 - 2.59 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.16 (ddq, J= 27.9, 14.1, 6.8 Hz, 1H), 1.90 (ddt, J= 29.4, 14.3, 7.0 Hz, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.14 (s, 2H)；LCMS: C ₂₇H ₂₅F ₆N ₅O要求值：549，實驗值：m/z = 550 [M+H] ⁺。實例 463 ： 6-((S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(3-((R)-1-(4- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 463)

步驟 1 ：合成 ( R)-2-(3-(1-(4- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 甲酸。使用含4-(溴甲基)-3-(甲氧基羰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(350 mg，1.03 mmol)之甲醇(5 mL)及( R)-3-(1-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-基)苯胺(220 mg，1.03 mmol)，以與 260，步驟2類似之方式進行吲哚酮形成反應，獲得呈黃色油狀之標題化合物(250 mg，55%)。(C ₂₃H ₂₀F ₃N ₃O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，444.1；實驗值，444.2。

步驟 2 ：合成 6-(( S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(3-(( R)-1-(4- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 463) 。( R)-2-(3-(1-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲酸(100 mg，0.23 mmol)及( S)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(42.0 mg，0.34 mmol)以與184類似之方式反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(463) (9.2 mg，8%)。(C ₂₇H ₂₇F ₃N ₄O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，513.2；實驗值，512.9。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.42 (s, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.04 (br, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 3H), 3.45 - 3.11 (m, 2H), 2.87 - 2.72 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 5H), 1.22 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。實例 464 ： 6-(( 2R, 4S)-4- 羥基 -2- 甲基吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(3-(( R)-1-(4- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 464)

步驟 1 ：合成 ( 3S, 5R)-5- 甲基吡咯啶 -3- 醇鹽酸鹽 。將( 2R, 4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(400 mg，1.99 mmol)於HCl (10 mL，4 M於二噁烷中)中之混合物在室溫下攪拌3 h。在真空中移除溶劑，獲得呈無色固體狀之( 3S, 5R)-5-甲基吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(350 mg，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₅H ₁₁NO) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，102.1；實驗值，102.0。

步驟 2 ：合成 6-(( 2R, 4S)-4- 羥基 -2- 甲基吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(3-(( R)-1-(4- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 464)。( R)-2-(3-(1-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲酸(463，步驟1)及( 3S, 5R)-5-甲基吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(46.4 mg，0.34 mmol)以與 184類似之方式反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(36.1 mg，30%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.09 - 8.07 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.76 - 7.74 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.10 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.38 - 3.75 (m, 3H), 3.51 - 3.33 (m, 2H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.89 - 2.74 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.60 - 1.53 (m, 1H), 1.40 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.22 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。(C ₂₈H ₂₉F ₃N ₄O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，527.2；實驗值，526.9。實例 465 ： 6-((S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 羰基 )-4-( 三氟甲基 )-2-(3-((R)-1-(4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 465)

步驟 1 ：合成 ( 3R)-3-(3- 硝基苯基 ) 丁 -1- 醇。在0℃下向LiAlH ₄(320 mg，8.43 mmol)於THF (30 mL)中之混合物中逐滴添加( 3R)-3-(3-硝基苯基)丁酸乙酯(2.0 g，8.4 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌2 h。反應物接著藉由添加水(0.3 mL)及15% NaOH (0.9 mL)來淬滅且接著過濾。在真空中蒸發濾液。殘餘物藉由急驟管柱層析，用含20-50% EtOAc之石油醚純化，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(1.0 g，60%)。

步驟 2 ：合成 ( 3R)-3-(3- 硝基苯基 ) 丁醛。將( 3R)-3-(3-硝基苯基)丁-1-醇(2.5 g，13 mmol)及IBX (9.5 g，34 mmol)於EtOAc (120 mL)中之混合物在80℃下加熱4 h。濾出固體。在真空中蒸發濾液。殘餘物藉由急驟管柱層析，用含10-30% EtOAc之石油醚純化，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(2.3 g，92%)。

步驟 3 ：合成 ( 5R)-1,1,1- 三氟 -5-(3- 硝基苯基 ) 己 -3- 酮。向密封管中添加2,2,2-三氟乙-1-胺鹽酸鹽(2.6 g，19 mmol)及NaNO ₂(1.7 g，26 mmol)於CH ₂Cl ₂(90 mL)及水(3.0 mL)中之混合物。將混合物在0℃下攪拌1 h且接著冷卻至-70℃後維持10 min。接著將(3R)-3-(3-硝基苯基)丁醛(1.7 g，8.8 mmol)及四氯化鋯(3.3 g，14 mmol)之混合物添加至該混合物。將混合物在-70℃下攪拌1.5 h，隨後藉由添加甲醇(15 mL)淬滅。在真空中蒸發混合物。殘餘物藉由急驟管柱層析，用含5-30% EtOAc之石油醚純化，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.8 g，74%)。

步驟 4 ：合成 ( 1Z, 5R)-1-( 二甲基胺基 )-5-(3- 硝基苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 己 -1- 烯 -3- 酮 .將( 5R)-1,1,1-三氟-5-(3-硝基苯基)己-3-酮(1.88 g，6.83 mmol)及DMF-DMA (1.90 g，15.9 mmol)於甲苯(50.0 mL)中之混合物在100℃下加熱4 h。在真空中蒸發混合物。殘餘物藉由急驟管柱層析，用含20-50% EtOAc之石油醚純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(1.3 g，57%)。(C ₁₅H ₁₇F ₃N ₂O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，331.1，實驗值，330.8。

步驟 5 ：合成 3-[( 2R)-2-(3- 硝基苯基 ) 丙基 ]-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑。將( 1Z, 5R)-1-(二甲基胺基)-5-(3-硝基苯基)-2-(三氟甲基)己-1-烯-3-酮(1.3 g，4.0 mol)及水合肼(820 mg，13.1 mmol，80%)於1,4-二噁烷(20.0 mL)中之混合物在70℃下攪拌16 h。濾出固體。濃縮濾液且藉由逆相急驟管柱層析，用含5-44%乙腈之水純化，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(390 mg，32%)。(C ₁₃H ₁₂F ₃N ₃O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，300.1，實驗值，299.7。

步驟 6 ：合成 3-[( 2R)-1-[4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 丙 -2- 基 ] 苯胺。將3-[( 2R)-2-(3-硝基苯基)丙基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(174 mg，0.58 mmol)及Pd/C (70.0 mg，0.66 mmol)於甲醇(8.0 mL)中之混合物在室溫下於H ₂下攪拌16 h。濾出固體。在真空中蒸發濾液，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(130 mg，粗物質)。(C ₁₃H ₁₄F ₃N ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，270.0，實驗值，269.8。

步驟 7 ：合成 3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 )-2-[3-[( 2R)-1-[4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -5- 甲酸。使用3-[( 2R)-1-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-基]苯胺(130 mg，0.48 mmol)及4-(溴甲基)-3-(甲氧基羰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(174 mg，0.51 mmol)，以與 260，步驟2類似之方式進行吲哚酮形成反應，獲得呈無色固體狀之標題化合物(100 mg，41%)。(C ₂₃H ₁₇F ₆N ₃O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，498.1，實驗值，497.8。

步驟 8 ：合成 6-[( 3S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 羰基 ]-4-( 三氟甲基 )-2-[3-[( 2R)-1-[4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 ( 465) 。3-側氧基-7-(三氟甲基)-2-[3-[( 2R)-1-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-基]苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸(110 mg，0.22 mmol)、( 3S)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(59.8 mg，0.48 mmol)以與184類似之方式偶合，獲得呈無色固體狀之標題化合物(37.0 mg，29%)。(C ₂₇H ₂₄F ₆N ₄O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，567.2，實驗值，566.8。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.14 - 8.09 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.45 - 3.42 (m, 2H), 3.24 - 3.20 (m, 2H), 3.05 - 2.91 (m, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 2H), 1.24 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。實例 466 ： 6-(1-(( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(( 1S,2R)-2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 466)

步驟 1 ：合成 6- 乙醯基 -2-(3-(( 1S,2R)-2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用6-溴-2-(3-(( 1S , 2R)-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丙基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(508 mg，1.06 mmol，1.0當量)作為反應物，根據 459，步驟1之程序合成甲基酮，獲得產率為416 mg (89%)之標題化合物。

步驟 2 ：合成 6-(1-(( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(( 1S,2R)-2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用6-乙醯基-2-(3-(( 1S , 2R)-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丙基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(50 mg，0.11 mmol，1.0當量)及( S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(58 mg，0.46 mmol，4.1當量)作為反應物，根據 459，步驟2之程序進行甲基酮之還原胺化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(31 mg，53%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J= 8.1, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.14 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.30 - 5.09 (m, 1H), 5.09 - 4.95 (m, 2H), 3.60 (dq, J= 13.1, 6.7 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.29 - 2.01 (m, 1H), 1.89 (q, J= 5.9 Hz, 1H), 1.58 (td, J= 8.5, 5.0 Hz, 1H), 1.35 (dd, J= 6.6, 2.2 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₇H ₂₇F ₄N ₅O要求值：513，實驗值：m/z = 514 [M+H] ⁺。實例 467 ： ( S)-2-(3-(1,1- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 467a)

步驟 1 ：合成 3-(3- 硝基苯基 )-2- 側氧基丁醯肼 。在0℃下向3-(3-硝基苯基)-2-側氧基丁酸乙酯(8.1 g，31.87 mmol；實例292步驟3)於乙醇(80 mL)中之溶液中逐滴添加水合肼(18.0 g，0.32 mol)。將溶液在室溫下攪拌3 h，且接著濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析，用0-9%甲醇/二氯甲烷純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(6.1 g，80%)。(C ₁₀H ₁₁N ₃O ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，238.1；實驗值，238.2。

步驟 2 ：合成 N - 甲基 -2-(3-(3- 硝基苯基 )-2- 側氧基丁醯基 ) 肼硫代甲醯胺 。向3-(3-硝基苯基)-2-側氧基丁醯肼(6.1 g，25.63 mmol)於THF (250 mL)中之溶液中添加異硫氰基甲烷(2.3 g，31.51 mmol)。在55℃下攪拌溶液2 h，且接著濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析，用0-5%甲醇/二氯甲烷純化，獲得呈黃色糖漿狀之標題化合物(7.5 g，92%)。(C ₁₂H ₁₄N ₄O ₄S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，311.1；實驗值，311.1。

步驟 3 ：合成 1-(5- 巰基 -4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-2-(3- 硝基苯基 ) 丙 -1- 酮。將 N-甲基-2-(3-(3-硝基苯基)-2-側氧基丁醯基)肼硫代甲醯胺(7.5 g，24.19 mmol)於氫氧化鈉(1 N，242 mL)中之溶液在45℃下攪拌3 h。藉由添加HCl (3 N)將pH值調節至3。用二氯甲烷萃取溶液。所有有機層經合併，用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析，用0-7%甲醇/二氯甲烷純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(4.0 g，56%)。(C ₁₂H ₁₂N ₄O ₃S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，293.1；實驗值，293.1。

步驟 4 ：合成 1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-2-(3- 硝基苯基 ) 丙 -1- 酮。在0℃下向1-(5-巰基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(3-硝基苯基)丙-1-酮(4.0 g，13.70 mmol)於二氯甲烷(14 mL)及AcOH (7 mL)中之溶液中逐滴添加H ₂O ₂(28%水溶液，5.0 g)。將混合物在25℃下攪拌1.5 h。反應物藉由添加飽和NaHCO ₃水溶液淬滅且用二氯甲烷萃取。所有有機層經合併，用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析，用0-13%甲醇/二氯甲烷純化，獲得呈褐色糖漿狀之標題化合物(1.8 g，51%)。(C ₁₂H ₁₂N ₄O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，261.1；實驗值，261.2。

步驟 5 ：合成 3-(1,1- 二氟 -2-(3- 硝基苯基 ) 丙基 )-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑。將1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(3-硝基苯基)丙-1-酮(1.8 g，6.92 mmol)及DAST (15 mL)之混合物在60℃下攪拌6 h。反應物藉由在0℃下添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。用二氯甲烷萃取溶液。所有有機層經合併，用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析，用0-20%甲醇/二氯甲烷純化，獲得標題化合物(1.4 g)，其藉由製備型HPLC純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(330 mg，17%)。(C ₁₂H ₁₂F ₂N ₄O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，283.1；實驗值，283.1。

步驟 6 ：合成 3-(1,1- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯胺。向3-(1,1-二氟-2-(3-硝基苯基)丙基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(150 mg，0.53 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，50 mg)。將溶液在25℃下於H ₂(2 atm)下攪拌16 h。濾出固體。濃縮混合物，獲得呈黃色糖漿狀之標題化合物(120.2 mg，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₁₂H ₁₄F ₂N ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，253.1；實驗值，253.2。

步驟 7 ：合成 2-(3-(1,1- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。向3-(1,1-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯胺(45.1 mg，0.18 mmol)及2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(56.1 mg，0.21 mmol)於乙醇(15 mL)中之溶液中添加TEA (115.1 mg，1.14 mmol)。在80℃下攪拌溶液3 h，且接著濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(9.1 mg，26%)。(C ₂₁H ₁₇F ₅N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，437.1；實驗值，436.9。

步驟 8 ： ( S)-2-(3-(1,1- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 467a) 及 ( R)-2-(3-(1,1- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 467b) 。外消旋2-[3-[1,1-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(150 mg)藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下純化：[ChiralPak IE，2×25 cm，5 μm；移動相A：己烷(8 mmol/L，NH ₃.甲醇)，移動相B：EtOH；流動速率：15 mL/min；梯度：50% B至50% B於24 min內]，獲得：

( S)-2-(3-(1,1- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 467a) ：(53.5 mg，無色固體，較短滯留時間) (C ₂₁H ₁₇F ₅N ₄O)之MS (ESI)計算值，436；實驗值，437 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 8.44 (s, 1H), 8.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 2H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 1.64 (d, J= 7.2 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, MeOD) δ -63.00, -98.70, -99.42, -102.69, -103.41。

( R)-2-(3-(1,1- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 467b) ：(53.8 mg，無色固體，較長滯留時間) (C ₂₁H ₁₇F ₅N ₄O)之MS (ESI)計算值，436；實驗值，437 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 8.44 (s, 1H), 8.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 2H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.08 - 3.94 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 1.64 (d, J= 7.2 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, MeOD) δ -63.00, -98.70, -99.42, -102.69, -103.42。實例 468 ： 2-(3- 乙氧基 -5-{3-[(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-6-{[( 3S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 }-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 ( 468)

步驟 1 ：合成 2-[3-(3- 溴 -5- 乙氧基苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ] 乙酸乙酯 。向雙(( 1Z, 5Z)-環辛-1,5-二烯)；雙(氯化銠) (173 mg，0.35 mmol)及2-(氧雜環丁-3-亞基)乙酸乙酯(1.0 g，7.0 mmol)於二噁烷(4 mL)中之攪拌溶液中添加含氫氧化鉀(0.79 g，14.0 mmol)之水(0.6 mL)。攪拌溶液5 min且接著添加(3-溴-5-乙氧基苯基) 酸(1.7 g，7.0 mmol)。將反應物在氮氣下加熱至40℃後維持約18小時，冷卻至室溫，且接著濃縮。用水稀釋反應物且用EtOAc萃取水層。合併之有機層經洗滌，乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗物質使用急驟管柱層析20-60% EtOAc/己烷純化，得到標題化合物(1.4 g，58%)。

步驟 2 ：合成 2-[3-(3- 溴 -5- 乙氧基苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ] 乙醯肼 。向2-[3-(3-溴-5-乙氧基苯基)氧雜環丁-3-基]乙酸乙酯(1.36 g，3.95 mmol)於乙醇(40 mL)中之攪拌溶液中添加水合肼(4.0 mL，40.0 mmol)。將混合物在80℃下攪拌約12小時，冷卻至室溫，且接著濃縮。反應物用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層經洗滌，乾燥，過濾且減壓濃縮。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟中。

步驟 3 ：合成 5-{[3-(3- 溴 -5- 乙氧基苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 硫醇。向2-[3-(3-溴-5-乙氧基苯基)氧雜環丁-3-基]乙醯肼(1.30 g，3.95 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加異硫氰基甲烷(0.4 mL，433 mg，5.92 mmol)。在室溫下攪拌混合物4 h。添加氫氧化鉀(1 M，30 mL)且攪拌反應物隔夜。溶液分配於二氯甲烷與水之間。該等層經乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析，使用甲醇/二氯甲烷0-10%純化為呈透明油狀之標題化合物(1.10 g，73%)。

步驟 4 ：合成 3-{[3-(3- 溴 -5- 乙氧基苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1,2,4- 三唑。將粗5-{[3-(3-溴-5-乙氧基苯基)氧雜環丁-3-基]甲基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(1.10 g，2.86 mmol)於二氯甲烷(5 mL)及乙酸(2.5 mL)中之溶液用過氧化氫(30%水溶液，1 mL)逐滴處理。將混合物在室溫下攪拌16 h且蒸發至乾燥。溶液分配於二氯甲烷與碳酸氫鈉之間。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析，使用甲醇/二氯甲烷0-10%純化，得到粗物質，其藉由矽膠管柱層析，使用甲醇/二氯甲烷0-10%純化，得到標題化合物(820 mg，81%)。

步驟 5 ：合成 2-(3- 乙氧基 -5-{3-[(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-6-{[( 3S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 }-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮。使用6-{[( 3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(85 mg，0.28 mmol)及3-{[3-(3-溴-5-乙氧基苯基)氧雜環丁-3-基]甲基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(99 mg，0.28 mmol)作為反應物，以類似於實例 168，步驟1之方式進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(43.00 mg，27%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.98 (d, J= 20.3 Hz, 2H), 7.55 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.94 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 6.29 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 5.23 (d, J= 55.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.91 (dd, J= 31.1, 6.0 Hz, 4H), 3.96 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.88 - 2.77 (m, 2H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.39 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 2.18 (ddq, J= 27.8, 14.2, 6.9 Hz, 2H), 1.92 (ddt, J= 29.8, 14.2, 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J= 7.0 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₉H ₃₁F ₄N ₅O ₃要求值：573，實驗值：m/z = 574 [M+H] ⁺。實例 469 ： 2- 環丙基 -N-{6- 乙氧基 -4-[( 2R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 吡啶 -2- 基 }-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺 (469)

步驟 1 ：合成 3-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 )-2,2- 二氟 -3- 羥基丁酸乙酯 。向Zn (148 g，2.27 mol，3.6當量)及2-溴-2,2-二氟-乙酸乙酯(12.8 g，63.1 mmol，8.1 mL，0.1當量)於THF (1200 mL)中之溶液中添加DIBAL-H (1 M，25 mL，0.04當量)。將混合物在30℃下攪拌1 h，接著在40℃下逐滴添加1-(2,6-二氯吡啶-4-基)乙-1-酮(WO2015026792) (120 g，631 mmol，1.0當量)2-溴-2,2-二氟-乙酸乙酯(128 g，631 mmol，81 mL，1.0當量)於THF (300 mL)中之溶液且在40℃下攪拌3小時。並行製備四批此反應物且合併，隨後進行處理。合併之混合物經過濾且將濾液倒入氯化銨中。用EtOAc萃取水層。有機層經合併且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠層析0-10%石油醚/乙酸乙酯純化粗產物，得到呈黃色油狀之標題化合物(415 g，1.32 mol，61%，3.4當量)。

步驟 2 ：合成 3-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 )-2,2- 二氟 -3- 羥基丁醯肼 。向3-(2,6-二氯吡啶-4-基)-2,2-二氟-3-羥基丁酸酯(200 g，636 mmol，1.0當量)於THF (1000 mL)中之溶液中添加水合肼(338 g，6.62 mol，98%純度，10.4當量)。將混合物在25℃下攪拌16 h。將混合物倒入水中且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮，獲得標題化合物，其不經純化即使用。

步驟 3 ：合成 N'-((l2- 氮烷基 ) 硫羰基 )-3-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 )-2,2- 二氟 -3- 羥基丁醯肼 。向3-(2,6-二氯吡啶-4-基)-2,2-二氟-3-羥基丁醯肼(230 g，766 mmol，1.0當量)於THF (1100 mL)中之溶液中添加甲基亞胺基(硫代)甲烷(112 g，1.53 mol，105 mL，2.0當量)。將混合物在70℃下攪拌2 h。混合物經濃縮且過濾。收集濾餅，得到呈無色固體狀之標題化合物(280 g，粗物質)。

步驟 4 ：合成 2-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 )-1,1- 二氟 -1-(5- 巰基 -4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 醇。將N'-((l2-氮烷基)硫羰基)-3-(2,6-二氯吡啶-4-基)-2,2-二氟-3-羥基丁醯肼於NaOH中之溶液(1 M，2.80 L，3.7 當量)在50℃下攪拌2小時。將混合物倒入HCl (1 M，3000 mL)中且過濾。收集濾餅，得到呈無色固體狀之標題化合物(350.0 g，粗物質)。

步驟 5 ：合成 2-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 )-1,1- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 醇。在35℃下向2-(2,6-二氯吡啶-4-基)-1,1-二氟-1-(5-巰基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-醇(350 g，985 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(1500 mL)中之溶液中添加H ₂O ₂(335 g，2.9 mol，284 mL，30.0%純度，3.0當量)於HOAc (88 g，1.48 mol，84.5 mL，1.5當量)中之溶液且攪拌16小時。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中且過濾。收集濾餅且用飽和硫酸鈉溶液洗滌。獲得呈黃色固體狀之標題化合物(110 g，粗物質)：

步驟 6 ：合成 (R)-2,6- 二氯 -4-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶。將2-(2,6-二氯吡啶-4-基)-1,1-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-醇(71 g，219 mmol，1.0當量)及HF (71.5 g，3.57 mmol，65.0 mL，100%純度，16.2當量)保持於不鏽鋼高壓釜中。在-78℃下將四氟硫烷(71.2 g，659 mmol，3.0當量)添加至不鏽鋼高壓釜中。將混合物在10-20℃下攪拌14小時。反應物在0.9 MPa下反應。向反應混合物中添加碳酸氫鈉飽和水溶液以將pH調節至6-8，接著用EtOAc萃取，乾燥且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由二氧化矽管柱層析，0-10%石油醚/乙酸乙酯純化，得到呈黃色固體狀之2,6-二氯-4-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)吡啶。外消旋產物藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下分離：daicel chiralcel od (250 mm×30 mm, 10 μm)；移動相：[0.1% NH ₃，水，IPA]；B%：40%-40%，3 min；2000 min，獲得：

(S)-2,6- 二氯 -4-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 (11.8 g) ： ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.71 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.99 (d, J= 24.4 Hz, 3H)。

(R)-2,6- 二氯 -4-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 (12.1 g) ： ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.72 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.99 (d, J= 24.4 Hz, 3H)。

步驟 7 ：合成 ( R)-2- 氯 -6- 乙氧基 -4-(1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶。在0℃下向乙醇之攪拌溶液(15 mL，140 mg，3.08 mmol)中添加氫化鈉(246 mg，6.15mmol)。攪拌溶液10 min且接著添加( R)-2,6-二氯-4-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)吡啶(1.0 g，3.1 mmol)。將反應物回流約2 h且接著冷卻至室溫。粗物質經濃縮且藉由矽膠管柱層析，使用甲醇/二氯甲烷0-10%純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(800 mg，78%)。

步驟 8 ：合成 2- 環丙基 -6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺 。在0℃下向2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-甲酸(2.0 g，11.2 mmol)於二氯甲烷(20 mL，0.95 g，11.2 mmol)中之溶液中添加氯甲酸2-甲基丙酯(1.6 mL，1.7 g，12.3 mmol)。在0℃下攪拌溶液1 h。添加NH ₄OH且將溶液在室溫下攪拌12 h。溶液分配於水與二氯甲烷之間。有機層經乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(492 mg，25%)。

步驟 9 ：合成 2- 環丙基 -N-{6- 乙氧基 -4-[( 2R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 吡啶 -2- 基 }-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺 。使用2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺(50 mg，0.28 mmol，1.0當量)及2-氯-6-乙氧基-4-[1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]吡啶(95 mg，0.28 mmol，1.0當量)作為反應物，以類似於實例 168，步驟1之方式進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(63 mg，47%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.60 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.28 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.48 (s, 2H), 2.26 (td, J= 7.3, 3.7 Hz, 2H), 1.88 (d, J= 24.3 Hz, 3H), 1.28 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.13 - 0.94 (m, 4H)；LCMS: C ₂₂H ₂₄F ₃N ₇O ₂要求值：475，實驗值：m/z = 476 [M+H] ⁺。實例 470: 2-{3-[( 1R, 3R)-3-( 羥甲基 )-1-[(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 環丁基 ] 苯基 }-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 ( 470)

步驟 1 ：合成 2-[3-( 羥甲基 ) 亞 環丁基 ] 乙酸乙酯 。在0℃下向2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(30 mL，33.6 g，149 mmol)於THF (500 mL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉(5.0 g，124 mmol)。在室溫下攪拌反應物30 min，接著添加3-(羥甲基)環丁-1-酮(5.00 g，50 mmol)於THF (50 mL)中之溶液且使反應進行12 h。混合物經濃縮，接著藉由急驟管柱層析純化，用0-40% EtOAc/己烷溶離，得到標題化合物(5.50 g，65%)。

步驟 2 ：合成 2-[3-( 羥甲基 )-1-(3- 硝基苯基 ) 環丁基 ] 乙酸乙酯 。將2-[3-(羥甲基)亞環丁基]乙酸乙酯(4.00 g，23.5 mmol)及雙(( 1Z, 5Z)-環辛-1,5-二烯)；雙(氯化銠) (0.58 g，1.18 mmol)於氮氣氛圍中添加至(3-硝基苯基) 酸(7.9 g，47 mmol)於氮氣鼓泡二噁烷(150 mL)及1 M氫氧化鉀(50 mL)中之混合物中。使反應在40℃下於氮氣下進行約18小時，冷卻至室溫，且接著濃縮。用水稀釋反應物且用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌且乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質使用急驟管柱層析20-80% EtOAc/己烷純化，得到標題化合物(3.20 g，46%)。

步驟 3 ：合成 2-[1-(3- 胺基苯基 )-3-( 羥甲基 ) 環丁基 ] 乙酸乙酯 。向2-[3-(羥甲基)-1-(3-硝基苯基)環丁基]乙酸乙酯(700 mg，2.3 mmol)及銨鹽酸鹽(1.28 g，23.8 mmol)於乙醇(20 mL)及水(5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加鐵(0.67 g，11.9 mmol)。將混合物加熱至約80℃後維持12 h。溶液經過濾且濃縮，獲得標題化合物。

步驟 4 ：合成 2-[3-( 羥甲基 )-1-{3-[1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -2- 基 ] 苯基 } 環丁基 ] 乙酸乙酯 。將2-[1-(3-胺基苯基)-3-(羥甲基)環丁基]乙酸乙酯(628 mg，2.38 mmol)及硝酸銀(810 mg，4.77 mmol)溶解於甲醇(20 mL)及水(5 mL)中。將溶液冷卻至0℃且接著逐滴添加含2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(708 mg，2.38 mmol)之甲醇。溶液在0℃下攪拌2小時且接著在室溫下攪拌12小時。溶液分配於15% IPA/氯仿與飽和碳酸氫鈉之間。該等層經由矽藻土過濾且接著分離。濾液用15% IPA/氯仿萃取。合併之層經乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析，使用甲醇/二氯甲烷0-10%純化，得到標題化合物(520 mg，49%經兩個步驟)。

步驟 5 ：合成 2-[3-( 羥甲基 )-1-{3-[1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -2- 基 ] 苯基 } 環丁基 ] 乙醯肼。向2-[3-(羥甲基)-1-{3-[1-側氧基-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]苯基}環丁基]乙酸乙酯(400 mg，0.89 mmol)於乙醇(10 mL)中之攪拌溶液中添加水合肼(0.1 mL，90 mg，0.89 mmol)。將混合物在80℃下攪拌約12小時，冷卻至室溫，且接著濃縮。反應物用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層經洗滌，乾燥，過濾且減壓濃縮。

步驟 6 ：合成 2-{3-[3-( 羥甲基 )-1-[(4- 甲基 -5- 硫基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ]- 環丁基 ] 苯基 }-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮。向2-[3-(羥甲基)-1-{3-[1-側氧基-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]苯基}環丁基]-乙醯肼(385 mg，0.89 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加異硫氰基甲烷(0.12 mL，1.78 mmol)。攪拌混合物4 h，且接著在真空中蒸發。將粗物質溶解於THF (10 mL)及氫氧化鉀(1 M，10 mL)中，且攪拌12 h。溶液分配於15% IPA/氯仿與飽和氯化銨之間。有機層經乾燥，過濾且濃縮。

步驟 7 ：合成 2-{3-[(1r,3r)-3-( 羥甲基 )-1-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 環丁基 ] 苯基 }-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮。粗2-{3-[3-(羥甲基)-1-[(4-甲基-5-硫基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]環丁基]苯基}-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(434 mg，0.89 mmol)於二氯甲烷(5 mL)及乙酸(2.5 mL)中之溶液用過氧化氫(30%水溶液，1 mL)逐滴處理。將混合物在室溫下攪拌16 h且蒸發至乾燥。粗物質藉由矽膠管柱層析，使用甲醇/二氯甲烷0-10%純化，得到標題化合物(28 mg，6.9%經3個步驟)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 8.07 (dd, J= 19.3, 7.7 Hz, 2H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.63 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.93 (dt, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.55 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 3.44 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.79 (s, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 2.18 (h, J= 7.3 Hz, 1H)；LCMS: C ₂₄H ₂₃F ₃N ₄O ₂要求值：456，實驗值：m/z = 457 [M+H]。實例 471 ： ( R)-2-(3-(1,1,1- 三氟 -3-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 471a) 及 ( S)-2-(3-(1,1,1- 三氟 -3-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 471b)

在CHIRALPAK IF管柱上以CO ₂及甲醇作為移動相，使用對掌性層析分離外消旋體 289(160 mg)，獲得：

( R)-2-(3-(1,1,1- 三氟 -3-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：(55 mg，灰白色固體) ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.22 (s, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.98 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J= 8.2, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.14 (d, J= 1.7 Hz, 2H), 4.30 (td, J= 9.7, 5.2 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.47 - 3.33 (m, 2H)；LCMS: C ₂₁H ₁₆F ₆N ₄O要求值：454，實驗值：m/z = 455 [M+H] ⁺。

(S) -2-(3-(1,1,1- 三氟 -3-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：(15 mg，灰白色固體) ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.22 (s, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.98 - 7.95 (m, 1H), 7.81 (ddd, J= 8.2, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.14 (d, J= 1.7 Hz, 2H), 4.30 (td, J= 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.42 - 3.35 (m, 2H)；LCMS: C ₂₁H ₁₆F ₆N ₄O要求值：454，實驗值：m/z = 455 [M+H] ⁺。實例 472 ： N-{3-[( 2R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 }-6-( 哌嗪 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 甲醯胺 ( 472)

步驟 1 ：合成 6-(4- 第三丁氧羰基哌嗪 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 甲酸乙酯 。向6-溴異喹啉-3-甲酸乙酯(1.00 g，3.57 mmol，1.0當量)及乙酸鈀(II)(80 mg，0.36 mmol，1.0當量)於二噁烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加磷酸三鉀(2.35 g，10.7 mmol，3.0當量)、1-Boc-哌嗪(0.82 g，4.28 mmol，1.2當量)及RuPhos (0.33 g，0.71 mmol，0.2當量)。將反應物加熱至120℃後維持4 h。混合物用水及EtOAc稀釋。分離各相且用EtOAc萃取水層。藉由急驟管柱層析純化，用0-40% EtOAc/己烷溶離，得到呈無色固體狀之標題化合物(1.1 g，2.85 mmol，80%)。

步驟 2 ：合成 4-[3-({3-[(2R)-1-(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 } 胺甲醯基 ) 異喹啉 -6- 基 ] 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯。將3-[( 2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯胺(3.93 g，18.1 mmol)於THF (100 mL)中之懸浮液冷卻至0℃且用三甲基鋁溶液(2 M於甲苯中，13.6 mL，27.2 mmol)逐滴處理。添加完成後，在室溫下攪拌溶液15 min。將混合物逐滴添加至6-{4-[(第三丁氧基)羰基]哌嗪-1-基}異喹啉-3-甲酸乙酯(3.50 g，9.1 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中。溶液在40℃下攪拌16 h。反應物用羅謝爾鹽飽和水溶液淬滅且攪拌1 h。混合物用EtOAc萃取兩次，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且蒸發至乾燥。藉由急驟管柱層析純化，用0-10%甲醇/二氯甲烷溶離，獲得標題化合物(3.00 g，60%)。

步驟 3 ：合成 N-{3-[( 2R)-1-(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 }-6-( 哌嗪 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 甲醯胺。向THF (50 mL)及4-[3-({3-[( 2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯基}胺甲醯基)異喹啉-6-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.00 g，5.40 mmol)之混合物中添加氯化氫(20 mL，4 M於1,4-二噁烷中)。使混合物在約22℃下攪拌2 h。移除揮發物，獲得標題化合物(HCl鹽，2.20 g，89%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.58 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.63 (dd, J= 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.38 - 3.33 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.26 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 2.99 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 2.91 - 2.85 (m, 3H), 1.30 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.04 (d, J= 6.1 Hz, 1H)；LCMS: C ₂₆H ₂₉N ₇O要求值：455，實驗值：m/z = 456 [M+H] ⁺。實例 473 、 474a 及 474b ： 2-(3-(( 1R, 2S)-1- 氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 外消旋， 473) 及 2-(3-(( 1S, 2S)-1- 氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 474)

步驟 1 ：合成 ( 2S,3S 及 2R,3R )-2- 羥基 -3-(3- 硝基苯基 ) 丁酸乙酯 。在-78℃下於N ₂下向3-(3-硝基苯基)-2-側氧基丁酸乙酯(2.0 g，7.97 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中逐滴添加三第二丁基硼氫化鋰(9.6 mL，9.60 mmol，1 M於THF中)。將混合物在-78℃下於N ₂下攪拌1.5 h。混合物藉由添加飽和NH ₄Cl (水溶液100 mL)淬滅。用EtOAc萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮，獲得呈黃色油狀之( 2S , 3S及 2R , 3R)-2-羥基-3-(3-硝基苯基)丁酸乙酯(1.9 g，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₁₂H ₁₅NO ₅) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，254.2；實驗值，254.2。

步驟 2 ：合成 ( 2S,3S 及 2R,3R )-2- 羥基 -3-(3- 硝基苯基 ) 丁酸。在0℃下向(2S,3S及2R,3R)-2-羥基-3-(3-硝基苯基)丁酸乙酯(1.9 g，7.51 mmol)於THF (20 mL)及水(20 mL)中之溶液中添加LiOH (361.5 mg，15.10 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h。用HCl (2 N)將pH值調節至3。藉由過濾收集固體且乾燥，獲得呈無色固體狀之( 2S , 3S及 2R , 3R)-2-羥基-3-(3-硝基苯基)丁酸(1.5 g，粗物質)，其不經純化即使用。

步驟 3 ：合成 2-(( 2S,3S 及 2R,3R )-2- 羥基 -3-(3- 硝基苯基 ) 丁醯基 )-N- 甲基肼 硫代甲醯胺 。在0℃下向( 2S , 3S及 2R , 3R)-2-羥基-3-(3-硝基苯基)丁酸(1.5 g，6.67 mmol)、 N-(3-二甲基胺丙基)- N '-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.4 g，7.34 mmol)、 N-甲基肼硫代甲醯胺(0.8 g，8.00 mmol)及HOBt (1.2 g，8.67 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物中添加三乙胺(6.7 g，66.70 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。混合物用水稀釋且接著過濾。收集固體且乾燥，獲得呈無色固體狀之標題化合物(1.1 g，粗物質)，其不經純化即使用。(C1 ₂H ₁₆N ₄O ₄S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，313.1；實驗值，313.2。

步驟 4 ：合成 5-(( 1S,2S 及 1R,2R )-1- 羥基 -2-(3- 硝基苯基 ) 丙基 )-4- 甲基 -2H-1,2,4- 三唑 -3(4H)- 硫酮。在25℃下向2-(( 2S , 3S及 2R , 3R)-2-羥基-3-(3-硝基苯基)丁醯基)- N-甲基肼硫代甲醯胺(1.1 g，3.52 mmol)於乙醇(17 mL)中之溶液中添加NaOH (2 M，17 mL，34.00 mmol)。將混合物在100℃下攪拌1 h。用HCl (2 N)將混合物之pH值調節至3。藉由過濾收集固體且乾燥，獲得呈無色固體狀之標題化合物(4H)-硫酮(800 mg，粗物質)。(C ₁₂H ₁₄N ₄O ₃S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，295.1；實驗值，295.2。

步驟 5 ：合成 ( 1S,2S 及 1R,2R )-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-2-(3- 硝基苯基 ) 丙 -1- 醇。在0℃下向5-(( 1S , 2S及 1R , 2R)-1-羥基-2-(3-硝基苯基)丙基)-4-甲基-2H-1,2,4-三唑-3 (4H)-硫酮(800 mg，2.72 mmol)及NaNO ₂(1.9 g，27.20 mmol)之混合物中添加HNO ₃(水溶液1 M，27 mL，27 mmol)。將混合物在25℃下攪拌90分鐘。反應物接著藉由添加飽和NaHCO ₃溶液淬滅且藉由二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌。合併之有機層經乾燥，且過濾。濃縮濾液。殘餘物藉由急驟管柱層析，用0-7%之甲醇/二氯甲烷純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(500 mg，25%經5個步驟)。(C ₁₂H ₁₄N ₄O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，263.1；實驗值，263.2。

步驟 6 ：合成 ( 1S,2S 及 1R,2R )-2-(3- 胺基苯基 )-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -1- 醇。向(( 1S , 2S及 1R , 2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(3-硝基苯基)丙-1-醇(500 mg，1.91 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加無水Pd/C (100 mg，10%)。將混合物在25℃下於H ₂下攪拌2 h。過濾混合物。將濾液濃縮為呈無色油狀之標題化合物(400 mg，粗物質)。(C ₁₂H ₁₆N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，233.2；實驗值，233.2。

步驟 7 ：合成 2-(3-(( 1S,2S 及 1R,2R )-1- 羥基 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用( 1S , 2S及 1R , 2R)-2-(3-胺基苯基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-1-醇(800 mg，3.44 mmol)及2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.22 g，4.14 mmol)之甲醇(10 mL)，以與 260，步驟2類似之方式進行吲哚酮形成反應，獲得呈無色固體狀之標題化合物(400 mg，28%)。(C ₂₁H ₁₉F ₃N ₄O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，417.1；實驗值，417.1。

步驟 8 ：合成 2-(3-(( 1R,2S)-1- 氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 474a) 及 2-(3-(( 1S,2R)-1- 氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 474b) 及 2-(3-(( 1S,2S 及 1R,2R )-1- 氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 外消旋 473) 。在0℃下向外消旋2-(3-(( 1S , 2S)-1-羥基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(400.0 mg，0.96 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加DAST (1.5 g，9.6 mmol)。在25℃下攪拌溶液16 h。反應物接著藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)淬滅，且用二氯甲烷(80 mL×3)萃取。有機層經合併，用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈無色固體狀之2-(3-(1-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮之混合物(150 mg，30%)。混合物接著藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下分離：[管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2×25cm，5 μm；移動相A：己烷(8mmol/L NH ₃.甲醇)；移動相B：EtOH；流動速率：20 mL/min；梯度：30% B至30% B於18 min內；254/220 nm]，以獲得：

2-(3-(( 1R,2S)-1- 氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 474a) ：(第一峰，41 mg，無色固體) (C ₂₁H ₁₉F ₄N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，419.1；實驗值，418.8。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.40 (s, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.82 - 7.78 (m, 3H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.09 - 5.96 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.53 -1.51(m, 3H). ¹⁹F NMR (300 MHz, DMSO) δ -60.01, -180.58。

2-(3-(( 1S,2R)-1- 氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 474b) ：(第二峰，55 mg，無色固體) (C ₂₁H ₁₉F ₄N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，419.1；實驗值，418.9。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.40 (s, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.82 - 7.78 (m, 3H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.09 - 5.96 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.53 (d, J= 6.1 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (300 MHz, DMSO) δ -60.50, -180.58。

2-(3-(( 1S,2S 及 1R,2R )-1- 氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 外消旋 473) ：(第三峰，8.1 mg，無色固體) (C ₂₁H ₁₉F ₄N ₄O) [M+H]+之MS (ESI)計算值，419.1；實驗值，418.8。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.55 (s, 1H), 8.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 - 7.88 (m, 1H), 7.81 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.09 - 5.95 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.80 - 3.77 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.22 (d, J= 7.2 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (300 MHz, DMSO) δ -59.98, -173.65。實例 475 ： ( S)-4-(3- 羥基吡咯啶 -1- 羰基 )- N-(3-(2- 甲基 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲 基 ) 吡啶甲醯胺 (475)

步驟 1 ：合成 2- 氯 -6-( 三氟甲基 ) 異菸鹼酸 。將2-氯-6-(三氟甲基)異菸鹼腈(15.0 g，72.62 mmol)於濃HCl (150 mL)中之混合物在70℃下攪拌5 h。反應物用水稀釋且藉由過濾收集固體，獲得呈白色固體狀之2-氯-6-(三氟甲基)異菸鹼酸(10 g，粗物質)，其不經純化即用於下一步驟中。(C ₇H ₃ClF ₃NO ₂) [M-H] ^-之MS (ESI)計算值，224.0；實驗值，223.8。

步驟 2 ：合成 (S)-(2- 氯 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 )(3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮。向2-氯-6-(三氟甲基)異菸鹼酸(3.8 g，16.85 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加( S)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(3.1 g，25.30 mmol)、DIEA (10.8 g，83.91 mmol)及HATU (12.8 g，33.61 mmol)。將溶液在室溫下攪拌3 h。反應物用水稀釋且用EtOAc萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且過濾。在真空中蒸發濾液。殘餘物藉由逆相急驟管柱層析，用含5-100% CH ₃CN之水純化為呈黃色固體狀之標題化合物(2.5 g，50%)。(C ₁₁H ₁₀ClF ₃N ₂O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，295.0；實驗值，294.8。

步驟 3 ：合成 ( S)-4-(3- 羥基吡咯啶 -1- 羰基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸 。向( S)-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)(3-羥基吡咯啶-1-基)甲酮(2.0 g，6.79 mmol)於二噁烷/水(20/5 mL)中之溶液中添加Pd(OAc) ₂(153.1 mg，0.68 mmol)、氧雜蒽膦(786.4 mg，1.36 mmol)及TEA (6.9 g，67.90 mmol)。將溶液在90℃下於CO (20 atm)下攪拌16 h。用水稀釋反應物且用EtOAc萃取水相。合併之有機層經合併，用鹽水洗滌，乾燥且過濾。在真空中蒸發濾液。殘餘物藉由逆相急驟管柱層析，用含5-35%乙腈之水純化為呈灰白色固體狀之標題化合物(974 mg，47%)。(C ₁₂H ₁₁F ₃N ₂O ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，305.1；實驗值，304.8。

步驟 4 ：合成 ( S)-4-(3- 羥基吡咯啶 -1- 羰基 )- N-(3-(2- 甲基 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 (475) 。向(S)-4-(3-羥基吡咯啶-1-羰基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酸(100.0 mg，0.33 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加3-(2-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯胺(75.7 mg，0.33 mmol)、DIEA (212.2 mg，1.64 mmol)及HATU (250.0 g，0.66 mmol)。將溶液在室溫下攪拌3 h。反應物用水稀釋且用EtOAc萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且過濾。在真空中蒸發濾液。殘餘物藉由製備型HPLC純化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(29.3 mg，17%)：(C ₂₅H ₂₇F ₃N ₆O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，517.2；實驗值，516.9。H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.42 (s, 1H), 8.38 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.25 - 8.22 (m, 2H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.09 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.10 - 5.03 (m, 1H), 4.41 - 4.21 (m, 1H), 3.63 - 3.42 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 2H), 1.43 (s, 6H)。實例 476 ： 2-(3- 環丁基 -5-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 476)

步驟 1 ：合成 ( E)-3-(3,5- 二溴苯基 ) 丁 -2- 烯酸乙酯 。在0℃下向氫化鈉(4.32 g，108 mmol，2.0當量)於THF (360 mL)中之攪拌溶液中添加膦醯基乙酸三乙酯(24.5 mL，118.7 mmol，2.2當量)。使反應在室溫下進行30 min。將此溶液添加至1-(3,5-二溴苯基)乙酮(15 g，54.0 mmol，1.0當量)於THF (360 mL)中之攪拌溶液中。使反應進行12小時。混合物經濃縮，接著藉由急驟管柱層析純化，用0-30% EtOAc/己烷溶離，得到呈無色固體狀之標題化合物(14.2 g，40.8 mmol，76%產率)。

步驟 2 ：合成 ( E)-3-[3- 溴 -5-[1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ] 苯基 ] 丁 -2- 烯酸乙酯 。向( E)-3-[3-溴-5-[1-側氧基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基]苯基]丁-2-烯酸乙酯(10.1 g，28.7 mmol，1.0當量)、4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(5.8 g，28.7 mmol，1.0當量)及碳酸銫(19.0 g，57.47 mmol，2.0當量)於二噁烷(290 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸鈀(II)(0.65 g，2.87 mmol，0.1當量)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(3.43 g，5.75 mmol，0.2當量)。使反應在120℃下進行14 h。將混合物添加至含有1 M HCl及EtOAc之混合物的分液漏斗。分離各相且用EtOAc萃取水層。藉由急驟管柱層析法純化，用0-40% EtOAc/己烷溶離，得到呈無色固體狀之標題化合物(6.5 g，13.88 mmol，48%產率)。

步驟 3 ：合成 3-[3- 溴 -5-[1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ] 苯基 ] 丁酸乙酯 。在氮氣下向( E)-3-[3-溴-5-[1-側氧基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基]苯基]丁-2-烯酸乙酯(4.5 g，9.61 mmol，1.0當量)於EtOAc (250 mL)中之溶液中添加氧化鉑(IV)(218 mg，0.96 mmol，0.1當量)。將反應物置於氫氣球中且攪拌5天。懸浮液經由矽藻土過濾且濃縮。粗產物用於下一步驟中。

步驟 4 ：合成 3-[3- 溴 -5-[1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ] 苯基 ] 丁酸。向3-[3-溴-5-[1-側氧基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基]苯基]丁酸乙酯(3.4 g，7.23 mmol，1.0當量)於乙醇(70 mL)及水(10 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(1.7 g，72.3 mmol，10當量)。將混合物在80℃下攪拌12 h。反應物經濃縮，用水稀釋，且用EtOAc萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物不經純化即使用。

步驟 5 ：合成 1-[3-[3- 溴 -5-[1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ] 苯基 ] 丁醯基胺基 ]-3- 甲基 - 硫脲。將HOBT (1.32 g，8.66 mmol，1.2當量)添加至3-[3-溴-5-[1-側氧基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基]苯基]丁酸(3.19 g，7.21 mmol，1當量)、N-甲基肼硫代甲醯胺(1.85 g，7.21 mmol，1當量)、EDC-HCl (1.66 g，8.66 mmol，1.2當量)及4-甲基嗎啉(4.0 mL，36.1 mmol，5當量)於二甲基甲醯胺(36 mL)中之混合物中。使混合物在室溫下攪拌1 h。添加EtOAc及水。有機層經乾燥，過濾，濃縮且帶入下一步驟。

步驟 6 ：合成 2-[3- 溴 -5-[1- 甲基 -2-(4- 甲基 -5- 硫基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 乙基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。向1-[3-[3-溴-5-[1-側氧基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基]苯基]丁醯基胺基]-3-甲基-硫脲(3.81 g，7.2 mmol，1.0當量)於THF (36 mL)中之攪拌溶液中添加KOH (10 mL，2M)且攪拌混合物2 h。將溶液添加至分液漏斗且用EtOAc萃取。合併之有機層經乾燥，過濾且濃縮。粗物質不經純化即使用。

步驟 7 ：合成 2-[3- 溴 -5-[1- 甲基 -2-(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 乙基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。向2-[3-溴-5-[1-甲基-2-(4-甲基-5-硫基-1,2,4-三唑-3-基)乙基]苯基]-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(3.68 g，7.2 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(20 mL)及乙酸(20 mL)中之攪拌溶液中添加過氧化氫(7.35 mL，71.96 mmol，10當量)。在室溫下攪拌混合物約14 h。混合物經濃縮，接著藉由急驟管柱層析純化，用0-10%甲醇/二氯甲烷溶離，得到呈無色固體狀之標題化合物(1.56 g，3.25 mmol，45%產率)。

步驟 8 ：合成 2-(3- 環丁基 -5-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。在氮氣下向2-[3-溴-5-[1-甲基-2-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)乙基]苯基]-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(100 mg，0.21 mmol，1.0當量)、肆(三苯基膦)鈀(0) (20 mg，0.02 mmol，0.1當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加溴(環丁基)鋅(1.43 mL，0.71 mmol，3.4當量)。使反應在100℃下進行4 h。反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，且乾燥，過濾。殘餘物藉由急驟管柱層析純化，用0-10%甲醇/二氯甲烷溶離，獲得標題化合物(16 mg，0.04 mmol，17%產率)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 8.08 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.81 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.53 (p, J= 8.7 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.07 - 2.91 (m, 2H), 2.30 (dtt, J= 12.1, 8.0, 2.5 Hz, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.99 (qt, J= 9.9, 8.1 Hz, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.31 (d, J= 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₅H ₂₅F ₃N ₄O要求值：454，實驗值：m/z = 455 [M+H] ⁺。實例 477 ： 6- 環丙基 -2-(3-(2- 甲基 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (477)

步驟 1 ：合成 6- 環丙基 -4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。向6-溴-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(500.0 mg，1.79 mmol)於甲苯/水(10/1 mL)中之溶液中添加環丙基三氟硼酸鉀(528.6 mg，3.57 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(130.5 mg，0.18 mmol)及K ₃PO ₄(1.1 g，5.35 mmol)。將溶液在100℃下在氮氣下攪拌4 h。用水稀釋反應物且用EtOAc萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且過濾。在真空中蒸發濾液。殘餘物藉由急驟管柱層析，用0-10%甲醇/二氯甲烷純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(300.0 mg，70%)。(C ₁₂H ₁₀F ₃NO) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，242.1；實驗值，241.9。步驟 2 ：合成 6- 環丙基 -2-(3-(2- 甲基 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 477) 。將6-環丙基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(100.0 mg，0.41 mmol)、3-(2-(3-溴苯基)-2-甲基丙基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(183.0 mg，0.62 mmol)、Pd(OAc) ₂(28.0 mg，0.12 mmol)、氧雜蒽膦(143.9 mg，0.25 mmol)、Cs ₂CO ₃(405.8 mg，1.25 mmol)於二噁烷(5 mL)中之脫氣溶液在100℃下在氮氣下攪拌16 h。藉由添加水來淬滅反應物，且用EtOAc萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且過濾。在真空中蒸發濾液。殘餘物藉由製備型HPLC純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(9.5 mg，5%)。(C ₂₅H ₂₅F ₃N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，455.2；實驗值，455.1。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.22 (s, 1H), 7.96 - 7.58 (m, 4H), 7.33 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.24 - 2.21 (m, 1H), 1.46 (s, 6H), 1.09 - 1.06 (m, 2H), 0.89 - 0.84 (m, 2H)。實例 478a 、 478b 、 479 、 480 ： 2-(3-((1S,2R)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 478a) 及 2-(3-((1R,2S)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 478b) 2-(3-((1S,2S)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 479) 及 2-(3-((1R,2R)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 480)

步驟 1 ：合成 2,3- 二羥基 -3-(3- 硝基苯基 ) 丁酸乙酯 。向(2E)-3-(3-硝基苯基)丁-2-烯酸乙酯(25.0 g，106.27 mmol)、NMO (13.7 g，116.90 mmol)、檸檬酸(5.1 g，26.57 mmol)於tBuOH (15mL)及水(15 mL)中之混合物中添加四側氧基鋨(27.0 mg，0.11 mmol)。在25℃下攪拌溶液16 h。反應物接著藉由添加750 mL HCl (1 N)淬滅且用EtOAc (500 mL×3)萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析，用10-55% EtOAc/石油醚純化，獲得呈褐色糖漿狀之標題化合物(30 g，約80%純度)，其不經純化即使用。(C ₁₂H ₁₅NO ₆) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，270.0；實驗值，270.0。

步驟 2 ：合成 2,3- 二羥基 -3-(3- 硝基苯基 ) 丁醯肼 。在0℃下向2,3-二羥基-3-(3-硝基苯基)丁酸乙酯(60.0 g，222.8 mmol)於甲醇(600 mL)中之溶液中添加水合肼(130.0 g)。將溶液在25℃下攪拌16 h。混合物經濃縮，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(60.0 g，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₁₀H ₁₃N ₃O ₅) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，256.2；實驗值，256.1。

步驟 3 ：合成 2-(2,3- 二羥基 -3-(3- 硝基苯基 ) 丁醯基 )-N- 甲基肼 -1- 硫代甲醯胺 。向2,3-二羥基-3-(3-硝基苯基)丁醯肼(33.0 g，129.3 mmol)於甲醇(350.0 mL)中之溶液中添加異硫氰基甲烷(16.0 g，218.9 mmol)。將溶液在80℃下攪拌19 h。當反應完成時，濾出固體。濃縮濾液以獲得殘餘物，其藉由濕磨，用甲醇/二氯甲烷(1/10)純化三次，獲得呈無色固體狀之標題化合物(31.0 g，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₁₂H ₁₆N ₄O ₅S) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，329.3；實驗值，329.0。

步驟 4 ：合成 1-(5- 巰基 -4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-2-(3- 硝基苯基 ) 丙烷 -1,2- 二醇。將2,3-二羥基-N-[(甲基胺甲醯硫醇基)胺基]-3-(3-硝基苯基)丁醯胺(31.0 g，粗物質)於NaOH水溶液(950 mL，1 N)中之混合物在25℃下攪拌48 h。當反應完成時，用HCl (6 N)將混合物之pH值調節至6。藉由過濾收集固體且乾燥，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(20.0 g，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₁₂H ₁₄N ₄O ₄S ) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，311.1；實驗值，311.0。

步驟 5 ：合成 1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-2-(3- 硝基苯基 ) 丙烷 -1,2- 二醇。在0℃下向1-(4-甲基-5-硫基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(3-硝基苯基)丙烷-1,2-二醇(10.0 g，32.22 mmol)於乙酸(40 mL)及二氯甲烷(120 mL)中之混合物中添加過氧化氫(13.4 g，118.19 mmol)。將溶液在25℃下攪拌1.5 h。當反應完成時，用NaOH (4 N)將水相之pH值調節至9。藉由過濾收集固體且乾燥，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(10.4 g，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₁₂H ₁₄N ₄O ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，279.2；實驗值，279.0。

步驟 6 ：合成 3-(1,2- 二氟 -2-(3- 硝基苯基 ) 丙基 )-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑。在-40℃下向1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(3-硝基苯基)丙烷-1,2-二醇 (7.0 g，25.16 mmol)於二氯甲烷(120 mL)中之溶液中逐滴添加DAST (21.0 g，130.28 mmol)。將溶液在0℃下攪拌3 h。接著將混合物在0℃下倒入NaHCO ₃(飽和水溶液，1600 mL)中，且接著用二氯甲烷(500 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析，用0-10%甲醇/二氯甲烷純化，獲得呈黃色固體狀之3-[1,2-二氟-2-(3-硝基苯基)丙基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(6.0 g，84%)。(C ₁₂H ₁₂F ₂N ₄O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，283.2；實驗值，283.0。

步驟 7 ：合成 3-(1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯胺。向3-[1,2-二氟-2-(3-硝基苯基)丙基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(3.4 g，12.05 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液中添加Pd/C (乾燥，1.0 g)，其在25℃下於H ₂(2 atm)下攪拌18 h。濾出固體。濃縮濾液，獲得呈無色糖漿狀之3-[1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯胺(2.6 g，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₁₂H ₁₄F ₂N ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，253.2；實驗值，253.0。

步驟 9 及 10 ：合成 外消旋 2-(3-((1R,2R)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 及外消旋 2-[3-[(1S,2R)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮。將3-[1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯胺(990 mg，粗物質)、2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(700 mg，2.36 mmol)及AgNO ₃(570 mg，3.37 mmol)於甲醇(30 mL)中之混合物在25℃下攪拌16 h。濾出固體。濃縮濾液得到殘餘物，其藉由急驟管柱層析，用含50-65%乙腈之水純化，獲得含有四種異構體之混合物。接著藉由製備型HPLC分離混合物，獲得：

外消旋 2-(3-((1R,2R)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：(90 mg，16%，無色固體，較短滯留時間) (C ₂₁H ₁₇F ₅N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，436.4；實驗值，436.8。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.44 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.94 - 7.89 (m, 2H), 7.81 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.45 - 6.23 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.00- 1.92 (m, 3H), ¹⁹F NMR (300 MHz, DMSO) δ -60.00, -157.46, -157.54, -192.46, -192.54。

外消旋 2-[3-[(1S,2R)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮：(65 mg，11%，無色固體，較長滯留時間)(C ₂₁H ₁₇F ₅N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，436.4；實驗值，436.8。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.45 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 8.02 - 7.99 (m, 2H), 7.82 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.53 - 6.31 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 1.87 - 1.80 (m, 3H), ¹⁹F NMR (300 MHz, DMSO) δ -59.94, -59.98, -73.40, -152.74, -189.49

步驟 11 ： 2-(3-((1R,2R)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 478a) 及 2-(3-((1S,2S)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 478b) 。2-(3-((1R,2R)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮之外消旋混合物(90 mg)藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下分離：[管柱：CHIRALPAK IG，20×250 mm，5 μm；移動相A：MTBE (10 mM NH ₃-MeOH)--HPLC，移動相B：甲醇--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：50 B至50 B於12 min內；220/254 nm]，以獲得：

2-(3-((1R,2R)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 478a)：(25.2 mg，無色固體，較長滯留時間) (C ₂₁H ₁₇F ₅N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，437.1；實驗值，436.7。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.43 (s, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.92 - 7.89 (m, 2H), 7.80 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.42 - 6.25 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 3H), ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO) δ -59.98, -157.38, -157.41, -192.45, -192.48。

2-(3-((1S,2S)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 478b)：(19.4 mg，無色固體，較短滯留時間) (C ₂₁H ₁₇F ₅N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，437.1；實驗值，436.7。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.43 (s, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.92 - 7.88 (m, 2H), 7.80 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.443 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.42 - 6.25 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 1.99- 1.93 (m, 3H), ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.00, -157.37, -157.41, -192.44, -192.48。

步驟 12 ： 2-(3-((1S,2R)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 479) 及 2-(3-((1R,2S)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 480) 。2-[3-[(1S,2R)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮之外消旋混合物(75 mg)藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下純化：[管柱：CHIRALPAK IG，20×250mm，5 μm；移動相A：MTBE (10 mM NH ₃-甲醇)--HPLC，移動相B：甲醇--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：50 B至50 B於12 min內；220/254 nm]，以獲得：

2-(3-((1S,2R)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 479) ：(10 mg，無色固體，較短滯留時間)(C ₂₁H ₁₇F ₅N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，437.1；實驗值，437.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.51 (s, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 2H), 8.00 - 7.98 (m, 2H), 7.81(t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.49 - 6.33 (m, 1H), 5.29 - 5.19 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 1.86 - 1.80 (m, 3H), ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO) δ -59.99, -152.65, -189.40, -189.44

2-(3-((1R,2S)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 480)：MS (11.8 mg，無色固體，較長滯留時間) (C ₂₁H ₁₇F ₅N ₄O) [M+H] ⁺之(ESI)計算值，437.1；實驗值，437.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.51 (s, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 2H), 8.01 - 7.98 (m, 2H), 7.81(t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.49 - 6.33 (m, 1H), 5.29 - 5.19 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 1.86 - 1.80 (m, 3H), ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO) δ -59.99, -152.65, -189.40, -189.44 實例 481a 、 481b 、 482 、 483 ： 6- 環丙基 -2-[3-[(1S,2R)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 ( 481a) 及 6- 環丙基 -2-[3-[(1R,2S)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 ( 481b) 6- 環丙基 -2-[3-[(1R,2R)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 ( 482) 及 6- 環丙基 -2-[3-[(1S,2S)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 ( 483)

步驟 1 ：合成 6- 溴 -2-(3-(1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。將5-溴-2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(750 mg，1.99 mmol)、3-[1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯胺(503 mg，1.99 mmol)及三乙胺(605.3 mg，5.98 mmol)於甲醇(50 mL)中之混合物在80℃下攪拌16 h。於真空中移除溶劑，得到殘餘物，其藉由逆相急驟管柱層析，用含10-64%乙腈之水純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(300 mg，29%)。(C ₂₁H ₁₆BrF ₅N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，515.0；實驗值，515.0。

步驟 2 ：合成 反式 - 6- 環丙基 -2-(3-((1S,2R)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及順式 - 6- 環丙基 -2-(3-((1R,2R)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。向6-溴-2-[3-[1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(340 mg，0.66 mmol)於甲苯(10 mL)及水(1 mL)中之脫氣溶液中添加環丙基酸(90.7 mg，1.06 mmol)、三環己基磷烷(20.4 mg，0.07 mmol)、磷酸三鉀(700.3 mg，3.30 mmol)及乙酸鈀(7.4 mg，0.03 mmol)。將溶液在100℃下攪拌16 h，接著濃縮。殘餘物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相急驟管柱層析，用含5-55%乙腈之水純化，獲得呈無色固體狀之含有6-環丙基-2-[3-[1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮之四種異構體之混合物(180 mg，57%)。混合物接著藉由製備型HPLC分離，獲得具有較短HPLC滯留時間之呈無色固體狀之反式-6-環丙基-2-[3-[(1S,2R)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基) 丙-2-基]苯基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(70 mg)及具有較長HPLC滯留時間之呈無色固體狀之順式-6-環丙基-2-[3-[(1R,2R)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基) 丙-2-基]苯基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(70 mg)。(C ₂₄H ₂₁F ₅N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，477.2；實驗值，476.8。

步驟 3 ： 6- 環丙基 -2-[3-[(1S,2R)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 ( 481a) 及 6- 環丙基 -2-[3-[(1R,2S)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 ( 481b) 。6-環丙基-2-[3-[(1S,2R)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮之反式異構體(70 mg)係藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下分離：[管柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5 μm；移動相A：MTBE (10 mM NH ₃-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：30% B至30% B於14 min內；220/254 nm]，獲得：

6- 環丙基 -2-[3-[(1S,2R)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 ( 481a) ：(11.2 mg，無色固體，較短滯留時間) (C ₂₄H ₂₁F ₅N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，477.2；實驗值，476.8。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.43 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.53 - 6.23 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 3H), 1.13 - 1.06 (m, 2H), 0.91 - 0.84 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ -59.91, -157.49, -157.54, -192.47, -192.52。

6- 環丙基 -2-[3-[(1R,2S)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 ( 481b) ：(7.4 mg，無色固體，較長滯留時間) (C ₂₄H ₂₁F ₅N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，477.2；實驗值，476.8。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.43 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.53 - 6.23 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 3H), 1.12 - 1.07 (m, 2H), 0.92 - 0.85 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO) δ -59.91, -157.49, -157.54, -192.48, -192.53。

步驟 4 ： 6- 環丙基 -2-[3-[(1R,2R)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 ( 483) 及 6- 環丙基 -2-[3-[(1S,2S)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 ( 482) 。6-環丙基-2-[3-[(1R,2R)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮之順式異構體(70 mg)係藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下分離：[管柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5 μm；移動相A：MTBE (10 mM NH ₃-甲醇)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：30 B至30 B於15 min內；220/254 nm]，獲得：

6- 環丙基 -2-[3-[(1R,2R)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 ( 483) ：(21.6 mg，無色固體，較短滯留時間) (C ₂₄H ₂₁F ₅N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，477.2；實驗值，476.8。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.52 (s, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 2H), 7.77 - 7.73 (m, 2H),7.48 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.52 - 6.31 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 3H), 1.13 - 1.09 (m, 2H), 0.89 - 0.82 (m, 2H). ¹⁹F NMR (300 MHz, DMSO) δ -59.89, -152.70, -189.41, -189.46。

6- 環丙基 -2-[3-[(1S,2S)-1,2- 二氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 ( 482) ：(16 mg，無色固體，較長滯留時間) (C ₂₄H ₂₁F ₅N ₄O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，477.2；實驗值，476.8。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.52 (s, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.52 - 6.31 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 3H), 1.13 - 1.08 (m, 2H), 0.91 - 0.86 (m, 2H). ¹⁹F NMR (300 MHz, DMSO) δ -59.89, -152.66, -189.42, -189.48。實例 484 ： 6-[(3S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 羰基 ]-4-( 三氟甲基 )-2-[3-[(2R)-1-[4-( 三氟甲基 )-1,2- 噁唑 -3- 基 ] 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 ( 484)

步驟 1 ：合成 N-[3-[(2R)-4- 羥丁 -2- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸第三丁酯 。在-30℃下於氮氣下向LiAlH ₄(39 mL，2.5 M於THF中)於THF (100 mL)中之溶液中緩慢添加(3R)-3-(3-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]苯基)丁酸乙酯(20.0 g，65.1 mmol)於THF (150 mL)中之溶液。將混合物在-30℃下攪拌1 h。反應物藉由小心地添加水來淬滅且接著藉由EtOAc稀釋。濾出固體。濾液用水洗滌，乾燥，過濾且濃縮，獲得呈黃色油狀之標題化合物(18.0 g，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₁₅H ₂₃NO ₃) [M+Na] ⁺之MS (ESI)計算值，288.3；實驗值，288.2。

合成 N-[3-[(2R)-4- 側氧基丁 -2- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸第三丁酯 。在室溫下向N-[3-[(2R)-4-羥丁-2-基]苯基]胺基甲酸第三丁酯(10.0 g，37.7 mmol)於EtOAc (500 mL)中之溶液中添加IBX (21.0 g，75.0 mmol)。在回流下加熱混合物16 h。濾出固體。濃縮濾液，獲得呈褐色油狀之標題化合物(12.0 g，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₁₅H ₂₁NO ₃) [M+Na] ⁺之MS (ESI)計算值，286.3；實驗值，286.2。

步驟 3 ：合成 N-[3-[(2R)-4-( 羥亞胺基 ) 丁 -2- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸第三丁酯 。在室溫下向N-[3-[(2R)-4-側氧基丁-2-基]苯基]胺基甲酸第三丁酯(12.0 g，45.6 mmol)於甲醇(120 mL)中之溶液中添加水(50 mL)、NH ₂OH.HCl (4.7 g，68.3 mmol)及Na ₂CO ₃(7.2 g，68.3 mmol)。在室溫下攪拌混合物3 h。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機層經乾燥且濃縮，獲得呈褐色油狀之標題化合物(12.6 g，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₁₅H ₂₂N ₂O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，279.2；實驗值，279.0

步驟 4 ：合成 N-[3-[(2R)-4- 氯 -4-( 羥亞胺基 ) 丁 -2- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸第三丁酯 。在0℃下向N-[3-[(2R)-4-(羥亞胺基)丁-2-基]苯基]胺基甲酸第三丁酯(1.0 g，3.6 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NCS (481 mg，3.6 mmol)。在室溫下攪拌混合物2 h。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機層經乾燥，過濾且濃縮，獲得呈黃色油狀之標題化合物(1.2 g，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₁₅H ₂₁ClN ₂O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，313.1；實驗值，313.1。

步驟 5 ：合成 N-[3-[(2R)-1-[5- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 )-4,5- 二氫 -1,2- 噁唑 -3- 基 ] 丙 -2- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸第三丁酯。在室溫下向N-[3-[(2R)-4-氯-4-(羥亞胺基)丁-2-基]苯基]胺基甲酸第三丁酯(1.6 g，粗物質)及(1E)-3,3,3-三氟-1-甲氧基丙-1-烯(0.6 g，5.1 mmol)於i-PrOH (20 mL)中之溶液中添加NaHCO ₃(0.9 g，10.2 mmol)。在室溫下攪拌混合物16 h。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。有機層經乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析，用0-30% EtOAc/石油醚純化，獲得呈淡黃色糖漿狀之標題化合物(700 mg，34%)。(C ₁₉H ₂₅F ₃N ₂O ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，403.2；實驗值，403.3。

步驟 6 ：合成 3-[(2R)-1-[4-( 三氟甲基 )-1,2- 噁唑 -3- 基 ] 丙 -2- 基 ] 苯胺。向N-[3-[(2R)-1-[5-甲氧基-4-(三氟甲基)-4,5-二氫-1,2-噁唑-3-基]丙-2-基]苯基]胺基甲酸第三丁酯(650 mg，1.6 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加HCl (濃，2 mL)。接著將混合物在70℃下加熱4 h。混合物藉由NaOH(水溶液)鹼化至pH 8，且接著用EtOAc萃取。合併之有機層經乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相急驟管柱層析，用含10-70% MeCN之水(0.5%甲酸)純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(180 mg，41%)。(C ₁₃H ₁₃F ₃N ₂O) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，271.1；實驗值，271.1。

步驟 7 ：合成 3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 )-2-[3-[(2R)-1-[4-( 三氟甲基 )-1,2- 噁唑 -3- 基 ] 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -5- 甲酸。使用3-[(2R)-1-[4-(三氟甲基)-1,2-噁唑-3-基]丙-2-基]苯胺(90 mg，0.3 mmol)及4-(溴甲基)-3-(甲氧基羰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(120 mg，0.4 mmol)，以與260，步驟2類似之方式進行吲哚酮形成反應，獲得呈黃色糖漿狀之標題化合物(70 mg，42%)。(C ₂₃H ₁₆F ₆N ₂O ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，499.1；實驗值，499.3。

步驟 8 ：合成 6-[(3S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 羰基 ]-4-( 三氟甲基 )-2-[3-[(2R)-1-[4-( 三氟甲基 )-1,2- 噁唑 -3- 基 ] 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 ( 484) 。3-側氧基-7-(三氟甲基)-2-[3-[(2R)-1-[4-(三氟甲基)-1,2-噁唑-3-基]丙-2-基]苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸(70 mg，0.2 mmol)及(3S)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(21 mg，0.2 mmol)以與184類似之方式偶合為呈無色固體狀之標題化合物(20 mg，25%)。(C ₂₇H ₂₃F ₆N ₃O ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，568.2；實驗值，568.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.68 (s, 1H), 8.13 - 8.11 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.39 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 3.69 - 3.54 (m, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.10 - 3.04 (m, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 2H), 1.33 (d, J= 6.9 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ -56.118, 60.093。實例 485 ： 6-[[(3S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 ]-4-( 三氟甲基 )-2-[3-[(2R)-1-[4-( 三氟甲基 )-1,2- 噁唑 -3- 基 ] 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 ( 485).

步驟 1 ：合成 2-( 溴甲基 )-5-[[(3S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 ]-3-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯 。向2-(溴甲基)-5-甲醯基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(150 mg，0.5 mmol)及(3S)-3-氟吡咯啶(45 mg，0.5 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) ₃(195 mg，0.9 mmol)及AcOH (0.5 mL)。在室溫下攪拌混合物16 h。混合物用水稀釋且用二氯甲烷(20 mL×3)萃取。合併之有機層用水洗滌，乾燥，過濾且濃縮，獲得呈黃色油狀之標題化合物(105 mg，粗物質)，其不經純化即使用。(C ₁₅H ₁₆BrF ₄NO ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，398.0, 400.0；實驗值，398.1, 400.1。

步驟 2 ：合成 6-[[(3S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 ]-4-( 三氟甲基 )-2-[3-[(2R)-1-[4-( 三氟甲基 )-1,2- 噁唑 -3- 基 ] 丙 -2- 基 ] 苯基 ]-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮 ( 485) ：將2-(溴甲基)-5-[[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(105 mg，0.3 mmol)、3-[(2R)-1-[4-(三氟甲基)-1,2-噁唑-3-基]丙-2-基]苯胺(90 mg，0.3 mmol)及AgNO ₃(134 mg，0.8 mmol)於甲醇(5 mL)中之混合物在60℃下加熱2 h。混合物經過濾，且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈淡黃色半固體狀之標題化合物(9.5mg，6%)。(C ₂₇H ₂₄F ₇N ₃O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，556.2；實驗值，556.2。 ¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄) δ 9.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.39 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.31 - 5.21 (m, 1H), 5.18 - 5.05 (m, 2H), 3.93 - 3.89 (m, 2H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 3.21 - 3.01 (m, 2H), 3.01 - 2.66 (m, 3H), 2.56 - 2.48 (m, 1H), 2.52 - 2.18 (m, 2H), 1.39 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。 ¹⁹F NMR (282 MHz, 甲醇- d ₄) δ -58.779, -62.936, -169.480。實例 486a 及 486b ： 6-[(1R,5S)-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基甲基 ]-2-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮及 6-[(1S,5R)-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基甲基 ]-2-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮

實例Z (80 mg，0.1 mmol)及3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(105 mg，0.88 mmol以與 447，步驟4類似之方式偶合，獲得外消旋標題化合物，其藉由SFC解析：第一峰： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.18 (s, 1H), 7.99 (d, J= 18.2 Hz, 2H), 7.93 - 7.84 (m, 1H), 7.40 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.76 (dt, J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.96 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.89 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.86 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.76 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.59 (td, J= 5.8, 2.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 2H), 1.79 (dd, J= 11.6, 6.9 Hz, 1H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 0.73 (ddd, J= 5.5, 4.2, 2.6 Hz, 1H), 0.08 (dt, J= 8.1, 5.5 Hz, 1H)；LCMS: C ₂₈H ₂₈F ₃N ₅O ₂要求值：524，實驗值：m/z = 525 [M+H] ⁺。

第二峰 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.18 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (ddd, J= 8.2, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.76 (dt, J= 7.8, 1.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.96 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.89 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.86 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.76 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 2.59 (td, J= 5.8, 2.6 Hz, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 2H), 1.79 (dd, J= 11.6, 6.8 Hz, 1H), 1.39 (ddd, J= 10.2, 8.3, 4.3 Hz, 1H), 0.73 (ddd, J= 5.6, 4.1, 2.6 Hz, 1H), 0.08 (dt, J= 8.2, 5.6 Hz, 1H)；LCMS: C ₂₈H ₂₈F ₃N ₅O ₂要求值：524，實驗值：m/z = 525 [M+H] ⁺。實例 487 ： 6-{5- 氮雜螺 [2.3] 己 -5- 基甲基 }-2-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮

實例Z (115 mg，0.25 mmol)及5-氮雜螺[2.3]己烷鹽酸鹽(30 mg，0.25 mmol)以與 447，步驟4類似之方式偶合，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.18 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.39 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dt, J= 7.9, 1.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.96 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.88 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 0.52 (s, 4H)；LCMS: C ₂₈H ₂₈F ₃N ₅O ₂要求值：524，實驗值：m/z = 525 [M+H] ⁺。實例 488 ： 6-({6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲基 )-2-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮

實例Z (35 mg，0.08 mmol)及6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(47 mg，0.31 mmol)以與 447，步驟4類似之方式偶合，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.19 (s, 1H), 8.09 - 7.90 (m, 2H), 7.88 (dd, J= 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.96 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.89 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.87 (br s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 3.11 - 2.97 (br s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.42 - 2.26 (br s, 2H)；LCMS: C ₂₈H ₂₆F ₅N ₅O ₂要求值：560，實驗值：m/z = 561 [M+H] ⁺。實例 489 ： 6-[(4- 氟哌啶 -1- 基 ) 甲基 ]-2-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮

實例Z (100 mg，0.25 mmol)及4-氟哌啶鹽酸鹽(47 mg，0.31 mmol)以與 447，步驟4類似之方式偶合，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.18 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (ddd, J= 8.3, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dt, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.96 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.89 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.79 - 4.60 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 2H)；LCMS: C ₂₈H ₂₉F ₄N ₅O ₂要求值：543，實驗值：m/z = 544 [M+H] ⁺。實例 490 ： 6-((2- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

實例Z (50 mg，0.11 mmol)及2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷鹽酸鹽(30 mg，0.22 mmol)以與 447，步驟4類似之方式偶合，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.18 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (ddd, J= 8.2, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.76 (dt, J= 7.9, 1.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.96 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.89 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.88 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.56 - 1.44 (m, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 1.00 (tt, J= 8.3, 6.2 Hz, 1H), 0.35 - 0.23 (m, 2H)；LCMS: C ₂₉H ₃₀F ₃N ₅O ₂要求值：538，實驗值：m/z = 539 [M+H] ⁺。實例 491 ： 6-((1- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

實例Z (50 mg，0.11 mmol)及1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(37 mg，0.27 mmol)以與 447，步驟4類似之方式偶合，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.40 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.96 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.89 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.84 - 3.75.74172 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.84 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 2.42 (dd, J= 8.6, 3.5 Hz, 1H), 2.21 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.09 (dt, J= 7.3, 3.5 Hz, 1H), 0.86 (t, J= 3.7 Hz, 1H), 0.28 (dd, J= 7.7, 3.7 Hz, 1H)；LCMS: C ₂₉H ₃₀F ₃N ₅O ₂要求值：538，實驗值：m/z = 539 [M+H] ⁺。實例 492 ： N-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺

3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯胺(30 mg，0.12 mmol)及2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸(24 mg，0.12 mmol)以與 74類似之方式偶合，獲得24 mg (48%)呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.36 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 1H), 7.42 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.67 (dt, J= 7.8, 1.3 Hz, 1H), 4.93 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.84 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.90 (s, 3H)；LCMS: C ₁₈H ₁₆F ₃N ₅O ₂S要求值：423，實驗值：m/z = 424 [M+H] ⁺。實例 493 ： 4- 環丙基 -N-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺

3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯胺(30 mg，0.12 mmol)及4-環丙基-1,3-噻唑-2-甲酸鈉(24 mg，0.12 mmol)以與 74類似之方式偶合，獲得21 mg (43%)呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.35 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 7.8, 1.3 Hz, 1H), 4.93 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.84 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.19 (tt, J= 8.1, 5.1 Hz, 1H), 1.04 - 0.87 (m, 4H)；LCMS: C ₂₀H ₂₁N ₅O ₂S要求值：395，實驗值：m/z = 396 [M+H] ⁺。實例 494 ： 2- 環丙基 -N-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺

3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯胺(30 mg，0.12 mmol)及2-環丙基-1,3-噻唑-4-甲酸(21 mg，0.12 mmol)以與 74類似之方式偶合，獲得27 mg (56%)呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.93 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75 (ddd, J= 8.1, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.62 (ddd, J= 7.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 4.92 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.84 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.25 - 1.14 (m, 2H), 1.14 - 1.03 (m, 2H)；LCMS: C ₂₀H ₂₁N ₅O ₂S要求值：395，實驗值：m/z = 396 [M+H] ⁺。實例 495 ： N-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺

3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯胺(30 mg，0.12 mmol)及2-環丙基-1,3-噻唑-4-甲酸(21 mg，0.12 mmol)以與 74類似之方式偶合，獲得20 mg (38%)呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.83 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 1H), 7.47 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.71 (dt, J= 7.8, 1.3 Hz, 1H), 4.93 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.84 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.91 (s, 3H)；LCMS: C ₁₈H ₁₆F ₃N ₅O ₂S要求值：423，實驗值：m/z = 424 [M+H] ⁺。實例 496 ： 6- 環丙基 -4-{[(3S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 }-N-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1 ：合成 4-( 溴甲基 )-6- 氯吡啶甲酸甲酯。將6-氯-4-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(1.72 g，9.25 mmol，1.0當量)、NBS (1.65 g，9.3 mmol，1.0當量)、BPO (224 mg，0.92 mmol，0.1當量)及三氟甲苯(34 mL)之混合物在80℃下加熱28 h。混合物用己烷(50 mL)稀釋，過濾，濃縮至矽藻土上且藉由矽膠層析純化，獲得690 mg (28%)標題化合物。

步驟 2 ：合成 (S)-6- 氯 -4-((3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶甲酸甲酯 。將4-(溴甲基)-6-氯吡啶-2-甲酸甲酯(690 mg，2.6 mmol，1.0當量)、(3 S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(330 mg，2.6 mmol，1當量)、DIPEA (1.4 mL，7.8 mmol，3當量)及MeCN (20 mL)之溶液維持於室溫下4 h。將溶液濃縮至矽藻土上且藉由層析C純化，獲得550 mg (77%)呈褐色固體狀之標題化合物。

步驟 3 ：合成 ( S)-6- 環丙基 -4-((3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶甲酸甲酯 。將溴(環丙基)鋅(0.5 M於THF中，10 mL，5.0 mmol，2.5當量)添加至6-氯-4-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}吡啶-2-甲酸甲酯(550 mg，2.0 mmol，1當量)、2'-(二環己基磷烷基)-N2,N2,N6,N6-四甲基-[1,1'-聯苯基]-2,6-二胺(176 mg，0.40 mmol，0.2當量)、Pd(OAc) ₂(45 mg，0.2 mmol，0.1當量)及THF (10 mL)之冷卻(冰-水浴)溶液中。在添加完成後移除冷卻浴，且維持溶液18 h。將溶液倒入飽和NH ₄Cl水溶液(50 mL)中，接著為一般處理程序1。藉由層析A純化，獲得300 mg (53%)呈紫色固體狀之標題化合物。

步驟 4 ：合成 ( S)-6- 環丙基 -4-((3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶甲酸。將6-環丙基-4-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}吡啶-2-甲酸甲酯(150 mg，0.54 mmol)、LiOH·H ₂O (68 mg，1.62 mmol)、THF (2 mL)及水(0.5 mL)之混合物劇烈攪拌4.5 h。添加鹽酸(2 M，60 μL)且在減壓下移除THF。接著藉由凍乾移除水，獲得呈褐色固體狀之標題化合物，其不經純化即繼續。

步驟 5 ：合成 6- 環丙基 -4-{[(3S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 }-N-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 。3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯胺(132 mg，0.54 mmol)及( S )-6-環丙基-4-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)吡啶甲酸(142 mg，0.54 mmol)以類似於74之方式偶合，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.12 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.83 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J= 8.2, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.27 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.69 - 6.61 (m, 1H), 5.34 - 5.13 (m, 1H), 4.94 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.86 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.66 (ddd, J= 31.4, 11.4, 4.9 Hz, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.20 - 1.10 (m, 2H), 1.08 - 0.99 (m, 2H)；LCMS: C ₂₇H ₃₁FN ₆O ₂要求值：490，實驗值：m/z = 491 [M+H] ⁺。實例 497 ： 4-{2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基甲基 }-6- 環丙基 -N-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1 ：合成 6- 環丙基 -4- 甲醯基吡啶甲酸甲酯 。將6-環丙基-4-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(1.2 g，6.1 mmol)、SeO ₂(880 mg，7.9 mmol)、乙酸酐(2.4 mL，25 mmol)及乙酸(10 mL)之混合物在回流下加熱23 h，隨後冷卻至室溫。添加EtOAc (50 mL)，經由矽藻土過濾，且濃縮為膜。將殘餘物溶解於EtOAc中且濃縮至矽藻土上且藉由矽膠層析純化，獲得690 mg (55%)標題化合物。

步驟 2 ：合成 4-((2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基吡啶甲酸甲酯 。將6-環丙基-4-甲醯基吡啶-2-甲酸甲酯(230 mg，1.1 mmol)、2-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(400 mg，3.3 mmol)、TEA (540 μL, 3.9 mmol)及DCM (3 mL)之混合物音波處理1分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(490 mg，2.3 mmol)且將混合物在攪拌下在密封小瓶中於45-50℃下加熱3 h。混合物用MeOH及EtOAc稀釋且濃縮至矽藻土上。使用層析D純化，獲得170 mg (56%)標題化合物。

步驟 3 ：合成 4-((2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基吡啶甲酸 。根據 496 ，步驟 4之程序，由4-((2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)甲基)-6-環丙基吡啶甲酸甲酯(170 mg，0.62 mmol)製備標題化合物。

步驟 4 ：合成 4-{2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基甲基 }-6- 環丙基 -N-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 。3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯胺(152 mg，0.62 mmol)及4-{2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基甲基}-6-環丙基吡啶-2-甲酸(160 mg，0.62 mmol)以類似於74之方式偶合，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.12 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.66 (dt, J= 7.9, 1.2 Hz, 1H), 4.94 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.86 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.73 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 3.62 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.60 (td, J= 5.8, 2.6 Hz, 1H), 2.25 (tt, J= 8.1, 4.9 Hz, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.39 (ddd, J= 10.3, 8.1, 4.3 Hz, 1H), 1.19 - 1.10 (m, 2H), 1.07 - 0.96 (m, 2H), 0.77 - 0.67 (m, 1H), 0.07 (dd, J= 9.8, 4.1 Hz, 1H)；LCMS: C ₂₈H ₃₂N ₆O ₂要求值：484.6，實驗值：m/z = 485 [M+H] ⁺。實例 498 ： 4-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基甲基 }-6- 環丙基 -N-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1 ：合成 4-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基甲基 }-6- 環丙基吡啶 -2- 甲酸甲酯 。根據 497 ，步驟2之程序，由6-環丙基-4-甲醯基吡啶-2-甲酸甲酯(226 mg，1.1 mmol)及3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(395 mg，3.3 mmol)製備標題化合物(253 mg，84%)。

步驟 2 ：合成 4-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基甲基 }-6- 環丙基吡啶 -2- 甲酸。根據 496 ，步驟 4之程序，由4-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基甲基}-6-環丙基吡啶-2-甲酸甲酯(253 mg，0.93 mmol)製備標題化合物。

步驟 3 ：合成 4-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基甲基 }-6- 環丙基 -N-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 。3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯胺(227 mg，0.93 mmol)及4-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基甲基}-6-環丙基吡啶-2-甲酸(240 mg，0.93 mmol)以類似於74之方式偶合，獲得172 mg (38%)呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.11 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.76 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.65 (dt, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.94 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.86 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.88 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 2H), 2.23 (tt, J= 8.1, 4.8 Hz, 1H), 1.43 - 1.33 (m, 2H), 1.13 (dt, J= 5.9, 3.1 Hz, 2H), 1.03 (dt, J= 8.2, 3.1 Hz, 2H), 0.71 (q, J= 3.8 Hz, 1H), 0.36 (td, J= 7.7, 3.9 Hz, 1H)；LCMS: C ₂₈H ₃₂N ₆O ₂要求值：484，實驗值：m/z = 485 [M+H] ⁺。實例 499 ： 1-(6- 環丙基 -4-((6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 乙 -1- 酮

步驟 1 ：合成 6- 環丙基 -4-({6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 。根據 497，步驟2之程序，由6-環丙基-4-甲醯基吡啶-2-甲酸甲酯(226 mg，1.1 mmol)及6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(514 mg，3.3 mmol)製備標題化合物(249 mg，73%)。

步驟 2 ：合成 6- 環丙基 -4-({6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸。根據 496 ，步驟 4之程序，由6-環丙基-4-({6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(249 mg，0.81 mmol)製備標題化合物。

步驟3：合成1-(6-環丙基-4-((6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)甲基)吡啶-2-基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)乙-1-酮。3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯胺(198 mg，0.81 mmol)及6-環丙基-4-({6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}甲基)吡啶-2-甲酸(238 mg，0.81 mmol)以類似於74之方式偶合，獲得153 mg (36%)呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.12 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.80 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.65 (dt, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.86 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.99 (dd, J= 9.8, 2.6 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.82 (d, J= 9.5 Hz, 2H), 2.36 (dt, J= 13.5, 2.1 Hz, 3H), 2.22 (tt, J= 8.1, 4.8 Hz, 1H), 1.17 - 1.08 (m, 2H), 1.08 - 0.97 (m, 2H)；LCMS: C ₂₈H ₃₀N ₆O ₂要求值：520，實驗值：m/z = 521 [M+H] ⁺。實例 500 ： 4-{5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基甲基 }-6- 環丙基 -N-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1 ：合成 4-{5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基甲基 }-6- 環丙基吡啶 -2- 甲酸乙酯 。根據 497 ，步驟2之程序，由6-環丙基-4-甲醯基吡啶-2-甲酸乙酯(200 mg，0.91 mmol)及5-氮雜螺[2.4]庚烷鹽酸鹽(250 mg，1.9 mmol)製備標題化合物(284 mg，93%)。

步驟 2 ：合成 4-{5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基甲基 }-6- 環丙基吡啶 -2- 甲酸。使用5-氮雜螺[2.4]庚烷鹽酸鹽(60 mg，0.20 mmol)，根據 496 ，步驟 2之程序製備。

步驟 3 ：合成 4-{5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基甲基 }-6- 環丙基 -N-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 。4-{5-氮雜螺[2.4]庚-5-基甲基}-6-環丙基吡啶-2-甲酸(54 mg，0.2 mmol)及3-{3-[(4-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯胺(49 mg，0.20 mmol)係使用74之程序偶合，獲得38 mg (39%)呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.12 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.83 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 1H), 4.91 - 4.78 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 2.68 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.25 (tt, J= 8.4, 4.8 Hz, 1H), 1.77 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.30 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 1.14 (dt, J= 6.0, 3.1 Hz, 2H), 1.03 (dt, J= 8.2, 3.2 Hz, 2H), 0.51 (dt, J= 8.5, 1.9 Hz, 4H)；LCMS: C ₃₀H ₃₄N ₄O ₃要求值：498，實驗值：m/z = 499 [M+H] ⁺。實例 501 ： 6- 環丙基 -N-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-{[(2R)-2- 甲基嗎啉 -4- 基 ] 甲基 } 吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1 ：合成 6- 環丙基 -4-{[(2R)-2- 甲基嗎啉 -4- 基 ] 甲基 } 吡啶 -2- 甲酸乙酯 。根據實例500，步驟1之程序，由6-環丙基-4-甲醯基吡啶-2-甲酸乙酯(500 mg，0.91 mmol)及(2R)-2-甲基嗎啉(460 mg，1.9 mmol)製備標題化合物(452 mg，93%)。

步驟 2 ：合成 (R)-6- 環丙基 -4-((2- 甲基 N- 嗎啉基 ) 甲基 ) 吡啶甲酸 。使用5-氮雜螺[2.4]庚烷鹽酸鹽(60 mg，0.20 mmol)，根據程序 496 ，步驟 2製備。

步驟 3 ：合成 6- 環丙基 -N-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-{[(2R)-2- 甲基嗎啉 -4- 基 ] 甲基 } 吡啶 -2- 甲醯胺 。3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯胺(105 mg，0.43 mmol)及6-環丙基-4-{[(2R)-2-甲基嗎啉-4-基]甲基}吡啶-2-甲酸酯(120 mg，0.43 mmol)係使用程序74偶合，獲得160 mg (71%)呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.11 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.27 (td, J= 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.94 (dd, J= 6.1, 1.9 Hz, 2H), 4.86 (dd, J= 6.1, 1.9 Hz, 2H), 3.74 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 3H), 3.49 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 2.92 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 2.67 (dd, J= 11.3, 2.2 Hz, 1H), 2.60 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 2.24 (ddt, J= 11.6, 8.8, 4.5 Hz, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.86 - 1.68 (m, 1H), 1.19 - 1.11 (m, 2H), 1.07 - 0.98 (m, 5H)；LCMS: C ₃₀H ₃₄N ₆O ₃要求值：502，實驗值：m/z = 503 [M+H] ⁺。實例 502: 6- 環丙基 -4-( 二氟甲氧基 )-N-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1 ：合成 6- 環丙基 -4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 吡啶 -2- 甲酸甲酯 ：在0℃下向(4-甲氧基苯基)甲醇(3.2 g，23.46 mmol)於DMF (40.0 mL)中之溶液中逐份添加NaH (1.3 g，32.00 mmol，60%)。將所得混合物在0℃下攪拌30 min，且接著在0℃下將4-氯-6-環丙基吡啶-2-甲酸甲酯(4.5 g，21.33 mmol)於DMF (30.0 mL)中之溶液逐滴添加至以上混合物中。在室溫下攪拌混合物16 h。將混合物倒入飽和NH ₄Cl水溶液中，接著為一般處理程序1。殘餘物藉由層析A純化為呈無色糖漿狀之標題化合物(2.6 g，70%純度，27%)，其不經純化即用於下一步驟中。

步驟 2 ：合成 6- 環丙基 -4- 羥基吡啶 -2- 甲酸甲酯 ：向6-環丙基-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶-2-甲酸甲酯(2.6 g，5.81 mmol，70%純度)於二氯甲烷(30.0 mL)中之混合物中添加三氟乙酸(5.0 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。在真空中濃縮所得混合物。殘餘物藉由層析C純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(800 mg，71%)。

步驟 3 ：合成 6- 環丙基 -4-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 ：將6-環丙基-4-羥基吡啶-2-甲酸甲酯(800.0 mg，4.12 mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸乙酯(1.3 g，8.24 mmol)及Cs ₂CO ₃(2.8 g，8.24 mmol)於丁-2-酮(25 mL)中之混合物在80℃下在N ₂氛圍下攪拌16 h。過濾出固體且真空濃縮濾液。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(400.0 mg，40%)。

步驟 5 ：合成 6- 環丙基 -4-( 二氟甲氧基 ) 吡啶甲酸 ：將6-環丙基-4-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(400.0 mg，1.65 mmol)、THF/水(12 mL，v/v=1/1)及LiOH (78.7 mg，3.28 mmol)之混合物在室溫下攪拌3 h。藉由蒸發移除有機溶劑。殘餘物用水稀釋且藉由HCl (3 N)酸化至pH約3。固體藉由過濾收集且藉由層析C進一步純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(177.5 mg，47%)。

步驟 6 ：合成 6- 環丙基 -4-( 二氟甲氧基 )-N-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 。3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯胺(53 mg，0.22 mmol)及6-環丙基-4-(二氟甲氧基)吡啶甲酸(50 mg，0.22 mmol)使用74之程序偶合，獲得12 mg (12%)呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.17 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.59 (t, J= 72.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.68 (dt, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.86 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.27 (tt, J= 8.0, 4.8 Hz, 1H), 1.20 (dt, J= 6.1, 3.2 Hz, 2H), 1.13 - 1.00 (m, 2H)；LCMS: C ₂₃H ₂₃N ₅O ₃要求值：455，實驗值：m/z = 456 [M+H] ⁺。實例 503 ： 2- 環丙基 -6-[( 二甲基胺基 ) 甲基 ]-N-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ：合成 2- 環丙基 -6- 甲基嘧啶 -4- 甲酸乙酯。向2,4-二側氧基戊酸乙酯(10.0 g，63.29 mmol)及環丙烷甲醯胺(6.9 g，57.5 mmol)於DMF (200 mL)中之溶液中添加pTsOH ^.H ₂O (1.1 g，5.8 mmol)。將溶液在100℃下攪拌72 h。將混合物冷卻至室溫且用水稀釋，接著為一般處理程序1。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(4.8 g，40%)。

步驟 2 ：合成 6-( 溴甲基 )-2- 環丙基嘧啶 -4- 甲酸乙酯。向2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-甲酸乙酯(5.0 g，24.2 mmol)於HOAc (50 mL)中之溶液中添加溴(3.86 g，24.2 mmol)。在80℃下攪拌溶液1 h。於真空中移除溶劑。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈紅色固體狀之標題化合物(2.0 g，30%)。

步驟 3 ：合成 2- 環丙基 -6-[( 二甲基胺基 ) 甲基 ] 嘧啶 -4- 甲酸乙酯 。將6-(溴甲基)-2-環丙基嘧啶-4-甲酸乙酯(50 mg，0.18 mmol)、二甲胺鹽酸鹽(16 mg，0.18 mmol)、DIPEA (61 μL, 0.35 mmol)及MeCN (0.5 mL)之溶液在室溫下維持2 h。將溶液在減壓下濃縮為油且不經純化即繼續。

步驟 4 ：合成 2- 環丙基 -6-[( 二甲基胺基 ) 甲基 ] 嘧啶 -4- 甲酸。根據 496 ，步驟 4之程序，由2-環丙基-6-[(二甲基胺基)甲基]嘧啶-4-甲酸乙酯(45 mg，0.18 mmol)製備標題化合物。

步驟 5 ：合成 2- 環丙基 -6-[( 二甲基胺基 ) 甲基 ]-N-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 。3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯胺(44 mg，0.18 mmol)及2-環丙基-6-[(二甲基胺基)甲基]嘧啶-4-甲酸(40 mg，0.18 mmol，1當量)係以與74類似之方式偶合，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 9.95 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 6.73 (dd, J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 4.99 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.94 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.55 (s, 6H), 2.35 (tt, J= 8.2, 4.4 Hz, 1H), 1.01 - 0.88 (m, 4H)；LCMS: C ₂₄H ₂₉N ₇O ₂要求值：447，實驗值：m/z = 448 [M+H] ⁺。實例 504 ： 6-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-2- 環丙基 -N-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

遵循實例 503，在步驟3中使用氮雜環丁烷獲得化合物 504(6 mg)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.44 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 - 7.69 (m, 2H), 7.47 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.94 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.86 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.34 (d, J= 8.5 Hz, 3H), 0.97 - 0.87 (m, 4H)；LCMS: C ₂₅H ₂₉N ₇O ₂要求值：459，實驗值：m/z = 460 [M+H] ⁺。實例 505 ： 2- 環丙基 -6-{[(3S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 }-N-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

遵循實例 503，在步驟3中使用(3 S)-吡咯啶-3-醇獲得化合物 505(11 mg)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 9.97 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.73 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.98 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.94 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.35 (tt, J= 8.3, 4.5 Hz, 1H), 1.89 (s, 1H), 0.96 - 0.85 (m, 4H)；LCMS: C ₂₆H ₃₁N ₇O ₃要求值：489，實驗值：m/z = 490 [M+H] ⁺。實例 506 ： 2- 環丙基 -N-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-6-(1,2,3- 三唑 -1- 基甲基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

遵循實例 503，在步驟3中使用1,2,3-三唑(127 mg)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.46 (s, 1H), 8.28 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.85 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.28 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.69 (dt, J= 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.93 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.85 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 1.15 - 1.07 (m, 4H)；LCMS: C ₂₄H ₂₅N ₉O ₂要求值：471，實驗值：m/z = 472 [M+H] ⁺。實例 507 ： 2- 環丙基 -6-{[(3S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 }-N-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據 503之程序，使用3-{3-[(4-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯胺(49 mg，0.2 mmol，1當量)及2-環丙基-6-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}嘧啶-4-甲酸(53 mg，0.2 mmol，1當量)進行合成，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(15 mg)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.41 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 4H), 4.75 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.76 (dd, J= 9.7, 6.1 Hz, 1H), 2.69 (q, J= 7.7 Hz, 1H), 2.42 (dd, J= 9.7, 3.6 Hz, 1H), 2.03 (dq, J= 14.2, 7.4 Hz, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.17 (dt, J= 5.5, 3.0 Hz, 2H), 1.12 (dt, J= 8.4, 3.2 Hz, 2H)；LCMS: C ₂₇H ₃₁N ₅O ₄要求值：489，實驗值：m/z = 490 [M+H] ⁺。實例 508 ： 6-{5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基甲基 }-2- 環丙基 -N-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ：合成 6-{5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基甲基 }-2- 環丙基嘧啶 -4- 甲酸。遵循實例 503，在步驟3中使用5-氮雜螺[2.4]庚烷鹽酸鹽獲得標題化合物(60 mg)。

步驟 2 ：合成 6-{5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基甲基 }-2- 環丙基 -N-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 。3-{3-[(4-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯胺(49 mg，0.2 mmol)及6-{5-氮雜螺[2.4]庚-5-基甲基}-2-環丙基嘧啶-4-甲酸(55 mg，0.2 mmol)係根據74之程序偶合，獲得12 mg (12%)呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.41 (s, 1H), 8.47 - 8.40 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J= 1.3 Hz, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.75 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.34 (dt, J= 8.3, 4.6 Hz, 2H), 1.78 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.30 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 1.17 (dt, J= 5.4, 3.0 Hz, 2H), 1.11 (dt, J= 8.2, 3.1 Hz, 2H), 0.57 - 0.46 (m, 4H)；LCMS: C ₂₉H ₃₃N ₅O ₃要求值：499，實驗值：m/z = 500 [M+H] ⁺。實例 509 ： 2- 環丙基 -6- 甲基 -N-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

3-{3-[(4-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯胺(28 mg，0.11 mmol)及2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-甲酸(26 mg，0.15 mmol)係以類似於 74之方式偶合，獲得31 mg (67%)呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.39 (s, 1H), 8.42 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.77 (dt, J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 4H), 3.36 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.33 (ddd, J= 9.4, 6.5, 4.0 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.20 - 1.06 (m, 4H)；LCMS: C ₂₃H ₂₄N ₄O ₃要求值：404，實驗值：m/z = 405 [M+H] ⁺。實例 510 ： 2- 環丙基 -6- 甲基 -N-(3-{3-[(4- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

3-{3-[(4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯胺(30 mg，0.12 mmol)及2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-甲酸(26 mg，0.15 mmol)以與 74類似之方式偶合，獲得37 mg (74%)呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, 丙酮- d ₆) δ 11.49 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 7.83 (ddd, J= 8.1, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.70 - 6.65 (m, 1H), 4.94 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.88 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.29 (tt, J= 8.1, 4.7 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.19 - 1.13 (m, 2H), 1.13 - 1.04 (m, 2H)；LCMS: C ₂₃H ₂₅N ₅O ₂要求值：403，實驗值：m/z = 404 [M+H] ⁺。實例 511 ： 2- 環丙基 -6- 甲基 -N-{3-[2- 甲基 -1-(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 } 嘧啶 -4- 甲醯胺

3-[2-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯胺(32 mg，0.14 mmol)及2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-甲酸(25 mg，0.14 mmol)以類似於 74之方式偶合，獲得46 mg (84%)呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.39 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.28 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 1.43 (s, 6H), 1.17 (dt, J= 5.6, 2.9 Hz, 2H), 1.10 (dq, J= 10.3, 4.1, 3.6 Hz, 2H)；LCMS: C ₂₂H ₂₆N ₆O要求值：390，實驗值：m/z = 391 [M+H] ⁺。實例 512 ： 2- 環丙基 -6-{[(3S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 }-N-{3-[(2R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 } 嘧啶 -4- 甲醯胺

3-[(2 R)-1,1,2-三氟-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯胺(111 mg，0.41 mmol)及2-環丙基-6-{[(3 S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}嘧啶-4-甲酸(109 mg，0.41 mmol)以類似於 74之方式偶合，獲得105 mg (50%)呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.60 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.05 - 7.91 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.44 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J= 55.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.02 - 2.82 (m, 2H), 2.82 - 2.67 (m, 1H), 2.37 (tt, J= 8.3, 4.7 Hz, 1H), 2.19 (ddd, J= 28.0, 14.0, 7.1 Hz, 1H), 1.96 (d, J= 24.2 Hz, 4H), 1.29 - 1.04 (m, 4H)；LCMS: C ₂₅H ₂₇F ₄N ₇O要求值：517，實驗值：m/z = 518 [M+H] ⁺。實例 513 ： 6- 環丙氧基 -2-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮

步驟 1 ：合成 2- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-5-( 乙烯基 氧基 ) 苯甲酸甲酯 。將5-羥基-2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.0 g，4.27 mmol)、Cu(OAc) ₂(775.6 mg，4.27 mmol)、吡啶(3.4 g，42.73 mmol)及三乙烯基-1,3,5,2,4,6-三氧硼𠮿吡啶複合物(1.03 g，4.27 mmol)於DCM (24.0 mL)中之混合物在室溫下在O ₂氛圍下攪拌16 h。反應物接著藉由添加NH ₄OAc飽和水溶液淬滅且用二氯甲烷萃取，接著為一般處理程序1。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈無色油狀之標題化合物(774 mg，69%)。

步驟 2 ：合成 5- 環丙氧基 -2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯 。在-5℃下向二乙基鋅(5.2 mL，1 M於Et ₂O中)於DCM (5.0 mL，78.7 mmol)中之脫氣溶液中逐滴添加TFA (569 mg，5.81 mmol)。在-5℃下攪拌10 min之後，在-5℃下逐滴添加二碘甲烷(1.43 g，5.0 mmol)且再在-5℃下攪拌10 min。在-5℃下將5-(乙烯基氧基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(500.0 mg，1.92 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液逐滴添加至以上混合物。使反應混合物升溫至室溫且攪拌40 min。反應物藉由添加飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用二氯甲烷萃取，接著為一般處理程序1。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈無色糖漿狀之標題化合物(500 mg，95%)。

步驟 2 ：合成 2-( 溴甲基 )-5- 環丙氧基 -3-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯 。將5-環丙氧基-2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 (750 mg，2.7 mmol)、NBS (727.1 mg，4.1 mmol)及BPO (199 mg，0.78 mmol)於四氯化碳(20 mL)中之混合物在80℃下攪拌16 h。藉由過濾移除固體且在真空中濃縮濾液。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈無色油狀之標題化合物(176.8 mg，18%)。

步驟4：合成6-環丙氧基-2-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-4-(三氟甲基)-3H-異吲哚-1-酮。2-(溴甲基)-5-環丙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 (53 mg，0.15 mmol)及3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯胺(42 mg，0.17 mmol)係遵循實例260，步驟2之程序偶合，獲得44 mg (60%)呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.19 (s, 1H), 7.87 (ddd, J= 8.2, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.77 (dt, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.04 (d, J= 1.7 Hz, 2H), 4.96 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.89 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.13 (tt, J= 6.0, 2.9 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 0.91 - 0.85 (m, 2H), 0.77 - 0.70 (m, 2H)；LCMS: C ₂₅H ₂₃F ₃N ₄O ₃要求值：484，實驗值：m/z = 485 [M+H] ⁺。實例 514 ： 6-( 氮雜環丁 -3- 基氧基 )-2-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮

步驟 1 ：合成 2- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯 。將5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(10.0 g，33.7 mmol)、B ₂Pin ₂(9.4 g，37.3 mmol)、KOAc (9.91 g，100 mmol)及Pd(dppf)Cl ₂(2.46 g，3.36 mmol)於二噁烷(100.0 mL)中之脫氣溶液在100℃下在N ₂氛圍下攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫且過濾。真空濃縮濾液。殘餘物用水稀釋，接著為一般處理程序1。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(6.9 g，59%)。

步驟 2 ：合成 5- 羥基 -2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯 。向2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(3.50 g，10.2 mmol)及過硫酸氫鉀(5.6 g，33.2 mmol)於丙酮(35 mL)及水(50 mL)中之懸浮液中添加NaHCO ₃(6.28 g，74.8 mmol)於水(100 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物16 h。混合物用水稀釋，接著為一般處理程序1。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(1.25 g，51%)。

步驟 3 ：合成 3-(3-( 甲氧基羰基 )-4- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 。5-羥基-2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.0 g，4.27 mmol)、3-((甲基磺醯基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.3 g，5.12 mmol)、DMF (10 mL)及Cs ₂CO ₃(2.0 g，8.54 mmol)之混合物。將混合物在80℃下攪拌16 h。反應物藉由添加水來淬滅，接著為一般處理程序1。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈無色油狀之標題化合物(1.1 g，67%)。

步驟 4 ：合成 3-(4-( 溴甲基 )-3-( 甲氧基羰基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 。向3-(3-(甲氧基羰基)-4-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(650 mg，1.67 mmol)於CCl ₄(20 mL)中之溶液中添加NBS (443 mg，2.51 mmol)及BPO (121 mg，0.50 mmol)。將混合物在80℃下回流16 h。在真空中濃縮混合物。殘餘物藉由層析A純化且藉由HPLC進一步純化，獲得呈淡黃色半固體狀之標題化合物(150 mg，19%)。

步驟5：合成3-{[2-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-1H-異吲哚-5-基]氧基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。3-[4-(溴甲基)-3-(甲氧基羰基)-5-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(50 mg，0.11 mmol)及3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯胺(26 mg，0.11 mmol)係遵循實例260，步驟2之程序偶合，獲得44 mg (60%)呈灰白色固體狀之標題化合物。

步驟 6 ：合成 6-( 氮雜環丁 -3- 基氧基 )-2-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮。將3-{[2-(3-{3-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(15 mg，0.03 mmol)及HFIPA (1.0 mL)之溶液在微波反應器中在100℃下加熱4 h。將混合物濃縮至矽藻土上且藉由層析C純化，獲得4 mg (32%)呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.18 (s, 1H), 7.85 (dd, J= 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 6.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.26 (p, J= 5.9 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.96 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.88 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.63 (dd, J= 9.7, 5.3 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.90 (s, 3H)；LCMS: C ₂₅H ₂₄F ₃N ₅O ₃要求值：499，實驗值：m/z = 500 [M+H] ⁺。實例 515 及 516 ： 6-[(1 R)-1-{5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 } 乙基 ]-2-(3-{3-[(R)- 氟 (4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮及 6-[(1S)-1-{5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 } 乙基 ]-2-(3-{3-[( R)- 氟 (4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮

步驟 1 ：合成 6- 乙醯基 -2-(3-{3-[(S)- 氟 (4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮。根據實例 260，步驟2之程序進行3-{3-[(S)-氟(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯胺(75 mg，0.29 mmol)與5-乙醯基-2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 (97 mg，0.29 mmol)之間的縮合，獲得115 mg (82%)呈黃色固體狀之標題化合物。

步驟 2 ：合成 6-[(1 R)-1-{5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 } 乙基 ]-2-(3-{3-[(R)- 氟 (4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮及 6-[(1S)-1-{5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 } 乙基 ]-2-(3-{3-[( R)- 氟 (4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮。根據實例 459，步驟2之程序進行6-乙醯基-2-(3-{3-[(S)-氟(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-4-(三氟甲基)-3H-異吲哚-1-酮(115 mg，0.24 mmol)與5-氮雜螺[2.4]庚烷鹽酸鹽(94 mg，0.71 mmol)之間的還原胺化，獲得(89 mg，66%)非對映異構體之混合物。非對映異構體(88 mg)在AS管柱上分離，用15% (7:3 MeOH:MeCN) 0.1% DEA/CO ₂溶離，獲得呈無色固體狀之第一異構體(30 mg，34%) ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.35 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.54 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J= 45.8 Hz, 1H), 5.37 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.21 (dd, J= 6.3, 1.4 Hz, 1H), 5.16 - 5.03 (m, 3H), 4.83 (dd, J= 6.3, 3.9 Hz, 1H), 3.54 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.74 (q, J= 7.7 Hz, 1H), 2.32 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 1.74 (tt, J= 12.1, 5.6 Hz, 2H), 1.34 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.54 - 0.42 (m, 4H)；LCMS: C ₃₀H ₃₁F ₄N ₅O ₂要求值：569，實驗值：m/z = 570 [M+H] ⁺。及呈無色固體狀之峰2 (26 mg，29%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.36 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.56 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 45.8 Hz, 1H), 5.38 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 5.26 - 5.20 (m, 1H), 5.17 - 5.03 (m, 3H), 4.84 (dd, J= 6.2, 3.9 Hz, 1H), 3.56 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.75 (q, J= 7.7 Hz, 1H), 2.33 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.35 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.59 - 0.41 (m, 4H)；LCMS: C ₃₀H ₃₁F ₄N ₅O ₂要求值：569，實驗值：m/z = 570 [M+H] ⁺。實例 517a 及 517b ： 6-{5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基甲基 }-2-{3-[(3S)-3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環戊 -3- 基 ] 苯基 }-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮及 6-{5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基甲基 }-2-{3-[(3R)-3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環戊 -3- 基 ] 苯基 }-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮 .

步驟 1 ：合成 2-[3-(3- 胺基苯基 ) 氧雜環戊 -3- 基 ]-2- 氰基 乙酸乙酯。在0-5℃下於氮氣氛圍中向CuI (10.5 g，55.2 mmol)於Et ₂O (150 mL)中之懸浮液中緩慢添加3-(氯化鎂)-N,N-雙(三甲基矽烷基)苯胺(61.0 mL，61.0 mmol，2 M於THF中)。在攪拌約20 min之後，在0-5℃下向以上混合物中逐滴添加( E)-2-氰基-2-(二氫呋喃-3(2H)-亞基)乙酸乙酯(10.0 g，55.2 mmol)於Et ₂O (50 mL)中之溶液。將混合物升溫至室溫且攪拌16 h。反應物藉由添加飽和NH ₄Cl水溶液淬滅，接著為一般處理程序1。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈褐色油狀之標題化合物(6.2 g，41%)。

步驟 2 ：合成 2-[3-(3-[[( 苯甲基氧基 ) 羰基 ] 胺基 ] 苯基 ) 氧雜環戊 -3- 基 ] 乙酸：將2-[3-(3-胺基苯基)氧雜環戊-3-基]-2-氰基乙酸乙酯(8.5 g，31.0 mmol)及KOH (19.0 g，338.6 mmol)於乙烷-1,2-二醇(100 mL)中之混合物在150℃下攪拌7 h。混合物藉由濃HCl酸化至pH 6，且接著藉由NaHCO ₃(飽和)鹼化至pH 8-9。接著將二噁烷(100.0 mL)添加至以上混合物。將混合物冷卻至0-10℃。此後接著為在0-10℃下緩慢添加Cbz-Cl (6.2 g)。在室溫下攪拌混合物2 h。混合物藉由HCl (4 N)酸化至pH 6，接著為一般處理程序1。殘餘物藉由層析C純化，獲得呈褐色油狀物之標題化合物(5.5 g，50%)。

步驟 3 ：合成 N-[3-[3-([[( 甲基胺甲醯硫醇基 ) 胺基 ] 胺甲醯基 ] 甲基 ) 氧雜環戊 -3- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸苯甲酯。在0℃下向2-[3-(3-[[(苯甲基氧基)羰基]胺基]苯基)氧雜環戊-3-基]乙酸(4.5 g，12.6 mmol)及1-胺基-3-甲基硫脲(1.6 g，15.2 mmol)之混合物中依序添加EDCI (3.67 g，19.1 mmol)、HOAt (2.61 g，19.2 mmol)及TEA (3.9 g，38.5 mmol)。在室溫下攪拌混合物4 h。混合物藉由水稀釋，接著為一般處理程序1，獲得呈褐色糖漿狀之標題化合物(5.3 g)，其不經純化即用於下一步驟中。

步驟 4 ：合成 N-(3-[3-[(4- 甲基 -5- 硫基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環戊 -3- 基 ] 苯基 ) 胺基甲酸苯甲酯 。在0-10℃下向N-[3-[3-([[(甲基胺甲醯硫醇基)胺基]胺甲醯基]甲基)氧雜環戊-3-基]苯基]胺基甲酸苯甲酯(5.3 g，12.0 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中緩慢添加NaOH (水溶液，1 N) (120 mL)。在室溫下攪拌混合物16 h。藉由HCl (4 N)將混合物酸化至pH 6，接著為一般處理程序1，獲得呈黃色糖漿狀之標題化合物(4.0 g)，其不經純化即用於下一步驟中。

步驟 5 ：合成 N-(3-[3-[(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環戊 -3- 基 ] 苯基 ) 胺基甲酸苯甲酯 。在0-10℃下向N-(3-[3-[(4-甲基-5-硫基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環戊-3-基]苯基)胺基甲酸苯甲酯(4.0 g，9.4 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加AcOH (10 mL)，接著緩慢添加H ₂O ₂(水溶液，30%)(3.2 g，94.1 mmol)。在室溫下攪拌混合物4 h。反應物在0-20℃下藉由Na ₂S ₂O ₄水溶液淬滅。混合物接著藉由飽和NaHCO ₃水溶液鹼化，接著為一般處理程序1。殘餘物藉由急驟管柱層析，用0-20% MeOH/EtOAc純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(1.2 g，32%)。

步驟 6 ：合成 3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 )THF-3- 基 ) 苯胺。將N-(3-[3-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環戊-3-基]苯基)胺基甲酸苯甲酯(1.1 g，2.8 mmol)、MeOH (20 mL)及Pd/C (300 mg，2.8 mmol，10%)之混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌2 h。藉由過濾移除固體且在真空中濃縮濾液。殘餘物藉由層析C純化，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(655 mg，90%)。

步驟 7 ：合成 2-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環戊 -3- 基 } 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 )-1H- 異吲哚 -5- 甲醛。根據實例260，步驟2之程序進行3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環戊-3-基}苯胺(250 mg，0.97 mmol)與2-(溴甲基)-5-甲醯基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(315 mg，0.97 mmol)之間的縮合，獲得152 mg (33%)呈黃色固體狀之標題化合物。

步驟 8 ：合成 6-{5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基甲基 }-2-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環戊 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮。以與447，步驟4類似之方式進行2-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環戊-3-基}苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-1H-異吲哚-5-甲醛(150 mg，0.32 mmol)與5-氮雜螺[2.4]庚烷鹽酸鹽(130 mg，0.96 mmol)之間的還原胺化，獲得108 mg呈無色固體狀之外消旋物質。對映異構體藉由AZ管柱上之SFC解離，用含50% MeOH與0.1% DEA之CO ₂溶離，獲得41 mg (38%)峰1及43 mg (41%)峰2 (呈無色固體狀)。峰1： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.15 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.38 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.03 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.90 (td, J= 8.8, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 3H), 3.10 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.70 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.19 (dt, J= 12.3, 8.7 Hz, 1H), 1.77 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 0.50 (d, J= 4.8 Hz, 4H)；LCMS: C ₃₀H ₃₂F ₃N ₅O ₂要求值：552，實驗值：m/z = 553 [M+H] ⁺。峰2： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.15 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (dd, J= 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.38 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.03 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.90 (td, J= 8.7, 4.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 3H), 3.10 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.70 (s, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.19 (dt, J= 12.4, 8.7 Hz, 1H), 1.77 (s, 2H), 0.58 - 0.44 (m, 4H)；LCMS: C ₃₀H ₃₂F ₃N ₅O ₂要求值：552，實驗值：m/z = 553 [M+H] ⁺。實例 518 ： 2- 環丙基 -6- 甲基 -N-(3-(2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環戊 -1- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ：合成 2-(3- 硝基苯基 ) 環戊 -1- 烯 -1- 甲酸甲酯 。向100 mL燒瓶中饋入2-(三氟甲烷磺醯基氧基)環戊-1-烯-1-甲酸甲酯(0.946 mg，3.45 mmol) (Logan, A. W.等人 , Org . Lett ., 2012, 14 ( 12 ), 2940)、3-硝基苯基酸(501 mg，3.00 mmol)、氯化鋰(509 mg，12.0 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(208 mg，0.18 mmol)，隨後添加1,2-二甲氧基乙烷(25 mL)及碳酸鈉水溶液(3 mL之1 M溶液)。接著將此反應物在100℃下加熱2天，隨後冷卻至室溫。混合物用水稀釋(50 mL)且遵循 一般處理程序 1進行處理。粗殘餘物藉由層析A純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(325 mg，44%產率)。

步驟 2 ：合成 2-(3- 硝基苯基 ) 環戊 -1- 烯 -1- 甲醯肼 。使用2-(3-硝基苯基)環戊-1-烯-1-甲酸甲酯(325 mg，1.31 mmol)且在80℃下進行反應，以與實例 D ，步驟2類似之方式進行醯肼形成反應，得到標題化合物(300 mg，92%產率)。

步驟 3 ：合成 4- 甲基 -5-[2-(3- 硝基苯基 ) 環戊 -1- 烯 -1- 基 ]-1,2,4- 三唑 -3- 硫醇。使用2-(3-硝基苯基)環戊-1-烯-1-甲醯肼(300 mg，1.2 mmol)，以與實例 S類似之方式進行以下反應，且在70℃下加熱16 h，隨後添加氫氧化鈉。在遵循 一般處理程序 1之後，藉由層析B純化粗殘餘物，獲得標題化合物(125 mg，31%產率)。

步驟 4 ：合成 4- 甲基 -3-[2-(3- 硝基苯基 ) 環戊 -1- 烯 -1- 基 ]-1,2,4- 三唑。使用4-甲基-5-[2-(3-硝基苯基)環戊-1-烯-1-基]-1,2,4-三唑-3-硫醇(125 mg，0.41 mmol)，以與實例 S類似之方式進行三唑形成。反應物接著用二氯甲烷稀釋且倒入飽和碳酸氫鈉中。水層隨後用二氯甲烷:異丙醇(9:1)混合物(3×15 mL)萃取且合併之有機物經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由層析B純化粗殘餘物，得到標題化合物(51 mg，45%產率)。

步驟 5 ：合成 3-[2-(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環戊 -1- 烯 -1- 基 ] 苯胺。使用4-甲基-3-[2-(3-硝基苯基)環戊-1-烯-1-基]-1,2,4-三唑(100 mg，0.37 mmol)，以與實例 470，步驟3類似之方式進行硝基還原，得到標題化合物(45 mg，51%產率)。

步驟 6 ：合成 2- 環丙基 -6- 甲基 -N-(3-(2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環戊 -1- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 。使用含3-[2-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)環戊-1-烯-1-基]苯胺(21 mg，0.08 mmol)及2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-甲酸(15 mg，0.08 mmol)之作為溶劑之乙腈(0.67 mL)及二甲基甲醯胺(0.16 mL)，以與實例74類似之方式進行醯胺鍵形成反應。在使用層析C之後，獲得呈無色膜狀之標題化合物(4.5 mg，13%產率)。LCMS: C ₂₃H ₂₄N ₆O要求值 400.2，實驗值 401.5 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 1H), 7.67 (d, J= 2.9 Hz, 2H), 7.32 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.84 (dt, J= 7.9, 1.3 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.09 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.31 (tt, J= 8.0, 4.7 Hz, 1H), 2.13 (p, J= 7.7 Hz, 2H), 1.22 - 1.04 (m, 4H)。實例 519 ： 4-((5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺

步驟 1 ：合成 4-((5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺 。使用含4-((5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-6-環丙基吡啶甲酸( 500 ，步驟2) (210 mg，0.77 mmol)及3-(3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基)苯胺(實例R) (188 mg，0.77 mol)之作為溶劑之DMF (1.5 mL)及乙腈(6.1 mL)，以與實例74類似之方式進行反應。將反應物在50℃下加熱一小時，隨後在室溫下攪拌隔夜。反應物接著用乙腈及水稀釋，濃縮至矽藻土上且使用層析C純化。標題化合物分離為白色固體(187 mg，49%產率)。LCMS: C ₂₉H ₃₄N ₆O ₂要求值 498.3，實驗值 499.6 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.83 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J= 8.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.27 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.69 - 6.60 (m, 1H), 4.94 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.86 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.68 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.24 (tt, J= 8.2, 4.8 Hz, 1H), 1.77 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.21 - 1.09 (m, 2H), 1.09 - 0.97 (m, 2H), 0.51 (dt, J= 8.4, 2.0 Hz, 4H)。2-環丙基-6-甲基-N-(3-(3-甲基-5-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1 H-吡唑-1-基)苯基)嘧啶-4-甲醯胺實例 520 ： 6-((5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟 1 ：合成 2-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 )-1 H- 異吲哚 -5- 甲醛。藉由在乙腈(410 mL)及水(205 mL)中組合3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯胺(實例R) (11.3 g，46.1 mmol)與2-(溴甲基)-5-甲醯基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(實例V) (15.0 g，46.1 mmol)，與260，步驟2類似地進行吲哚酮形成反應。將其冷卻至0℃，隨後添加溶解於58 mL水中之硝酸銀(10.2 g，60.0 mmol)。在室溫下攪拌反應物40 h，此時添加固體碳酸氫鈉直至溶液為pH約8。混合物接著經由矽藻土過濾，用乙腈(300 mL)，接著用二氯甲烷:乙酸乙酯混合物(300 mL，9:1)沖洗。將有機層分離且經硫酸鈉乾燥。藉由層析B純化粗殘餘物。接著使獲得之此油與甲苯(3×150 mL)共沸，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(10.5 g，50%)。

步驟 2 ：合成 6-((5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。向2-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-1 H-異吲哚-5-甲醛(7.50 g，16.4 mmol)於二氯乙烷(60 mL)中之溶液中添加5-氮雜螺[2.4]庚烷鹽酸鹽(4.39 g，32.9 mmol)，接著添加三乙胺(3.21 mL，23.0 mmol)。將此混合物在室溫下攪拌15 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(5.22 g，24.7 mmol，經2小時以3等份添加)。將反應物劇烈攪拌隔夜，隨後用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。其用二氯甲烷(3×200 mL)萃取且合併之有機物用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析，使用層析B純化(含有0.1%濃氫氧化銨)。將含有所需物質之溶離份濃縮至矽藻土上且藉由層析C進一步純化，獲得呈白色固體狀之純標題化合物(5.29 g，60%產率)。LCMS: (C ₂₉H ₃₀F ₃N ₅O ₂)要求值 537.2，實驗值：538.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.98 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.90 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.71 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 1.78 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 0.59 - 0.44 (m, 4H).

實例521：6-{[2-(2-氟乙基)嗎啉-4-基]甲基}-2-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-4-(三氟甲基)-3H-異吲哚-1-酮

使用2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(100 mg，0.22 mmol)及2-(2-氟乙基)嗎啉(88 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(84 mg，64%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.21 (s, 1H), 8.16 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.92 (dd, J= 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 7.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 6.85 (d, J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.04 - 5.00 (m, 4H), 4.65 - 4.56 (m, 1H), 4.56 - 4.47 (m, J= 4.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 2H), 4.03 (dd, J= 13.1, 3.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.34 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 3.04 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.80 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 2H)；LCMS: C ₂₉H ₃₁F ₄N ₅O ₃要求值：573，實驗值：m/z =574 [M+H] ⁺。實例 522 ： 2- 環丙基 -6- 甲基 -N-(3-(1- 甲基 -4-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ：合成 1- 甲基 -5-(3- 硝基苯基 ) 吡唑 -4- 甲酸乙酯 。將5-溴-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯(1.0 g，4.29 mmol)、3-硝基苯基酸(859 mg，5.15 mmol)、碳酸鈉(909 mg，8.58 mmol，溶解於4.3 mL水中)及雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(151 mg，0.21 mmol)於DME (43 mL)中之溶液加熱至90℃後維持隔夜。此後，接著為 一般處理程序 1，且藉由層析 A純化粗殘餘物，獲得標題化合物(710 mg，60%產率)。

步驟 2 ：合成 1- 甲基 -5-(3- 硝基苯基 ) 吡唑 -4- 甲酸。將水合氫氧化鋰(119 mg，2.84 mmol)添加至1-甲基-5-(3-硝基苯基)吡唑-4-甲酸乙酯(710 mg，2.58 mmol)於THF (10.3 mL)、水(10.3 mL)及甲醇(2.0 mL)中之溶液中。將此溶液加熱至50℃後維持5 h，隨後濃縮至乾燥。將此殘餘物溶解於EtOAc中且用0.1 M HCl洗滌且水相用EtOAc萃取3×。合併之有機物經乾燥，且濃縮為黃色固體(600 mg，2.43 mmol)，其不經純化即使用。

步驟 3 ：合成 4- 甲基 -5-[1- 甲基 -5-(3- 硝基苯基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1,2,4- 三唑 -3- 硫醇。向1-甲基-5-(3-硝基苯基)吡唑-4-甲酸(600 mg，2.43 mmol)、4-甲基-3-胺基硫脲(319 mg，3.03 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.42 mL，2.43 mmol)於DMF (6.4 mL)中之溶液中添加HATU (1.10 g，2.91 mmol)。攪拌反應物4 h，隨後添加1 M氫氧化鈉(5.1 mL)。將此溶液在50℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，添加飽和氯化銨(30 mL)且將混合物攪拌15 min。濾出固體，用水沖洗，且在真空中乾燥，得到標題化合物(600 mg，1.90 mmol)。

步驟 4 ：合成 3-[2- 甲基 -4-(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡唑 -3- 基 ] 苯胺。使用4-甲基-5-[1-甲基-5-(3-硝基苯基)吡唑-4-基]-1,2,4-三唑-3-硫醇(200 mg，0.63 mmol)，與實例 521，步驟3類似地進行還原，獲得呈黃色固體狀之標題化合物。

步驟 5 ：合成 2- 環丙基 -6- 甲基 -N-(3-(1- 甲基 -4-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 。使用3-[2-甲基-4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)吡唑-3-基]苯胺(46 mg，0.18 mmol)及2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-甲酸(32 mg，0.18 mmol)，與實例168，步驟1類似地進行醯胺化反應。在層析B之後獲得呈白色固體狀之標題化合物(37 mg，0.09 mmol)。LCMS: C ₂₂H ₂₂N ₈O要求值 414.2，實驗值 415.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 10.02 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.73 (d, J= 1.1 Hz, 2H), 7.46 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.16 (dt, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.30 (tt, J= 8.1, 4.7 Hz, 1H), 1.23 - 1.15 (m, 2H), 1.15 - 1.01 (m, 2H)。實例 523 ： 2-(3-(1- 甲基 -4-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

合成 2-(3-(1- 甲基 -4-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用3-[2-甲基-4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)吡唑-3-基]苯胺(51 mg，0.20 mmol)及2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(60 mg，0.20 mmol)，與 521，步驟1類似地進行環化。在層析B之後獲得呈白色固體狀之標題化合物(17 mg，0.04 mmol)。LCMS: C ₂₂H ₁₇F ₃N ₆O要求值 438.1，實驗值 439.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.01 (ddd, J= 8.3, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.97 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.52 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dt, J= 7.7, 1.1 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.36 (s, 3H)。實例 524 ： ( R)-2-(3-(1- 甲基 -4-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 )-6-((2- 甲基 N- 嗎啉基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

合成 ( R)-2-(3-(1- 甲基 -4-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 )-6-((2- 甲基 N- 嗎啉基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用2-(3-(1-甲基-4-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1 H-吡唑-5-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(35 mg，0.08 mmol)及( R)-2-甲基嗎啉鹽酸鹽(16 mg，0.11 mmol)，與實例447，步驟4類似地進行還原胺化。在層析C之後獲得呈白色固體狀之標題化合物(17 mg，0.03 mmol)。LCMS: C ₂₈H ₂₈F ₃N ₇O ₂要求值 551.2，實驗值 552.4 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d3) δ 8.11 (s, 1H), 7.98 (tt, J= 11.1, 2.2 Hz, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dt, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.03 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (ddd, J= 11.5, 3.3, 1.6 Hz, 1H), 3.70 - 3.52 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.70 (dt, J= 11.1, 2.1 Hz, 1H), 2.62 (dt, J= 11.3, 2.0 Hz, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 4H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.05 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。實例 525 ： 6-(((2 R,6 S)-2,6- 二甲基 N- 嗎啉基 ) 甲基 )-2-(3-(1- 甲基 -4-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

合成 6-(((2 R,6 S)-2,6- 二甲基 N- 嗎啉基 ) 甲基 )-2-(3-(1- 甲基 -4-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用2-(3-(1-甲基-4-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1 H-吡唑-5-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(40 mg，0.09 mmol)、(2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉(20 mg，0.17 mmol)及替代三乙胺之乙酸，與實例 447，步驟4類似地進行還原胺化。在層析C之後獲得呈白色固體狀之標題化合物(20 mg，0.04 mmol)。LCMS: C ₂₉H ₃₀F ₃N ₇O ₂要求值 565.2，實驗值 566.5 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d3) δ 8.11 (s, 1H), 8.05 - 7.93 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.21 (dt, J= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.68 - 3.58 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.69 (dt, J= 10.5, 1.9 Hz, 2H), 1.76 (t, J= 10.7 Hz, 2H), 1.06 (d, J= 6.2 Hz, 6H)。實例 526 ： 2- 環丙基 -N-(3-(3,3- 二氟 -1-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 苯基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ：合成 2-[3-( 乙醯氧基 )-1-(3- 溴苯基 ) 環丁基 ] 乙酸乙酯 。將KOH水溶液(22 mL，1.5 M，58.38 mmol)添加至[Rh(COD)CI] ₂(850.0 mg，1.73 mmol)於二噁烷(15 ml)中之懸浮液中且攪拌混合物30 min。隨後添加(3-溴苯基) 酸(14.3 g，71.04 mmol)且接著添加含2-[3-(乙醯氧基)亞環丁基]乙酸乙酯(5.7 g，28.76 mmol) (Liang，Yin等人 ,美國專利20170290800 A1, 2017年10月12日)之二噁烷(45 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。藉由添加HCl (1 N)將反應物淬滅至pH=6-7。此後，接著為 一般處理程序 1且藉由層析A純化粗殘餘物，獲得呈黃色油狀之標題化合物(5.9 g，57%)。

步驟 2 ：合成 2-[1-(3- 溴苯基 )-3- 羥基環丁基 ] 乙酸乙酯。將2-[3-(乙醯氧基)-1-(3-溴苯基)環丁基]乙酸乙酯(4.0 g，11.27 mmol)及K ₂CO ₃(3.1 g，22.54 mmol)於乙醇(50.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌3 h。於真空中移除溶劑。接著為 一般處理程序 1且在真空中濃縮揮發物，獲得呈無色油狀之標題化合物(2.7 g，粗物質)，其不經純化即使用。

步驟 3 ：合成 2-[1-(3- 溴苯基 )-3- 側氧基環丁基 ] 乙酸乙酯。將2-[1-(3-溴苯基)-3-羥基環丁基]乙酸乙酯(2.7 g，8.65 mmol)及IBX (3.6 g，12.98 mmol)於EtOAc (30 mL)中之混合物在80℃下攪拌24 h。濾出固體且在真空中濃縮濾液。粗殘餘物藉由層析A純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(1.7 g，48%經兩個步驟)。

步驟 4 ：合成 2-[1-(3- 溴苯基 )-3,3- 二氟環丁基 ] 乙酸乙酯 。在室溫下向2-[1-(3-溴苯基)-3-側氧基環丁基]乙酸乙酯(1.7 g，5.48 mmol)於二氯甲烷(40.0 mL)中之溶液中逐滴添加三氟化二乙基胺基硫(13.2 g，82.25 mmol)。將反應物在室溫下攪拌16 h。反應物藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且接著為使用二氯甲烷之 一般處理程序 1。藉由層析A純化粗殘餘物，獲得呈黃色糖漿狀之標題化合物(860.0 mg，47%)。

步驟 5 ：合成 2-[1-(3- 溴苯基 )-3,3- 二氟環丁基 ] 乙醯肼 。使用2-[1-(3-溴苯基)-3,3-二氟環丁基]乙酸乙酯(860.0 mg，2.59 mmol)在80℃下進行反應，以與實例 D ，步驟2類似之方式進行醯肼形成反應，得到標題化合物。

步驟 6 ： 5-[[1-(3- 溴苯基 )-3,3- 二氟環丁基 ] 甲基 ]-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 硫醇。使用2-[1-(3-溴苯基)-3,3-二氟環丁基]乙醯肼(890.0 mg，粗物質)，以與實例 S類似之方式進行以下反應，獲得呈白色固體狀之標題化合物(290.0 mg，粗物質)。

步驟 7 ：合成 3-((1-(3- 溴苯基 )-3,3- 二氟環丁基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑。向5-[[1-(3-溴苯基)-3,3-二氟環丁基]甲基] -4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(290.0 mg，粗物質)及NaNO ₂(534.6 mg，7.75 mmol)之混合物中添加HNO3 (1 N，8.00 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且接著為 一般處理程序 1，且藉由層析C純化粗殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(143 mg)。

步驟 8 ：合成 2- 環丙基 -N-(3-(3,3- 二氟 -1-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 苯基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺 。使用3-((1-(3-溴苯基)-3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(35 mg，0.10 mmol)及2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺(23 mg，0.13 mmol)，以類似於實例168，步驟1之方式進行反應，在用0.1%氫氧化銨添加劑進行層析B之後得到標題化合物。LCMS: C ₂₃H ₂₄N ₆O要求值 438.2，實驗值 439.4 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ 9.81 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (dd, J= 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 6.61 (dt, J= 8.1, 1.1 Hz, 1H), 3.42 - 3.30 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.00 (td, J= 15.4, 12.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.33 (tt, J= 7.9, 4.7 Hz, 1H), 1.24 - 1.17 (m, 2H), 1.15 (dtd, J= 7.7, 5.5, 4.8, 2.8 Hz, 2H)。實例 527 ： 2-(3-(3,3- 二氟 -1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

合成 2-(3-(3,3- 二氟 -1-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用3-((1-(3-溴苯基)-3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑(30 mg，0.09 mmol)及4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(22 mg，0.11 mmol)，以類似於實例168，步驟1之方式進行反應，在層析B之後得到呈白色固體狀之標題化合物(12 mg，0.03 mmol)。LCMS: C ₂₃H ₁₉F ₅N ₄O要求值 462.1，實驗值 463.5 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ 8.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.80 (m, 2H), 7.68 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.37 (td, J= 14.3, 6.3 Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.01 (td, J= 15.3, 12.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H)。實例 528 ： 6-((4,4- 二氟氮雜環庚 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

合成6-((4,4-二氟氮雜環庚-1-基)甲基)-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮。使用2-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-1 H-異吲哚-5-甲醛(50 mg，0.11 mmol)及4,4-二氟氮雜環庚烷鹽酸鹽(47 mg，0.27 mmol)，以類似於實例447，步驟4之方式進行還原胺化，在層析C之後得到標題化合物。分離為白色固體(37 mg，0.06 mmol)。LCMS: C ₂₉H ₃₀F ₅N ₅O ₂要求值 575.2，實驗值 576.5 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.18 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.40 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.76 (dt, J= 7.9, 1.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.96 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.89 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.68 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.14 (dtd, J= 16.8, 11.3, 5.4 Hz, 4H), 1.75 - 1.62 (m, 2H)。實例 529 ： 2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-((THF-2- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

將實例Y，步驟3 (138 mg，0.27 mmol)、雙[(2-二苯膦基)苯基]醚(5.9 mg，0.011 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(5.0 mg，0.005 mmol)、第三丁醇鈉(52 mg，0.54 mmol)及4-戊烯-1-醇(23 mg，0.27 mmol)於THF (1.1 ml)中之溶液在75℃下攪拌7 h。在遵循一般處理程序1之後，藉由層析C純化粗殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(6 mg，0.01 mmol)。LCMS: C ₂₇H ₂₇F ₃N ₄O ₃要求值 512.2，實驗值 513.4 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 7.98 - 7.88 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 5.04 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.99 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.10 (qd, J= 7.5, 5.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.69 (td, J= 7.9, 6.4 Hz, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 3.03 (dd, J= 13.9, 4.8 Hz, 1H), 2.97 (dd, J= 13.9, 7.9 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.60 (ddt, J= 12.0, 8.7, 7.4 Hz, 1H)。實例 530 ： 2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-((4- 側氧基哌啶 -3- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟 1 ：合成 (E)-3-((2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 亞甲基 )-4- 側氧基哌啶 -1- 甲酸苯甲酯 。將4-側氧基哌啶-1-甲酸苯甲酯(200 mg，0.86 mmol)與吡咯啶(0.06 g，0.86 mmol)在甲苯(3.5 mL)中組合且加熱至100℃後維持2 h。將混合物冷卻至室溫且添加實例Z (300 mg，0.66 mmol)，隨後在100℃下加熱2 h。在遵循一般處理程序1之後，使用層析B純化粗殘餘物，獲得標題化合物(100 mg，0.11 mmol)。

步驟 2 ：合成 2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-((4- 側氧基哌啶 -3- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。向含有(E)-3-((2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)亞甲基)-4-側氧基哌啶-1-甲酸苯甲酯(100 mg，0.15 mmol)之小瓶中添加10%鈀/碳(10 mg)，接著添加甲醇(4 mL)。將氫氣在攪拌下鼓泡通過混合物10 min，隨後在氫氣氛圍下繼續攪拌3 h。反應物用氮氣吹掃15 min且接著經由矽藻土墊過濾，用二氯甲烷及甲醇沖洗。在矽膠純化(1至40%甲醇/二氯甲烷，具有0.1%氫氧化銨添加劑)之後獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物。LCMS: C ₂₈H ₂₈F ₃N ₅O ₃要求值 539.2，實驗值 540.5 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 7.88 (d, J= 3.9 Hz, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.34 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29 (q, J= 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.96 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.35 - 3.14 (m, 3H), 2.91 - 2.76 (m, 5H), 2.62 (dd, J= 14.2, 7.2 Hz, 1H), 2.54 (dd, J= 12.6, 10.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.27 (dt, J= 13.3, 3.1 Hz, 1H)。實例 531 ： 6-((1- 甲基 -4- 側氧基哌啶 -3- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟 1 ：合成 (E)-6-((1- 甲基 -4- 側氧基哌啶 -3- 亞基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用實例Z (958 mg，2.1 mmol)及1-甲基哌啶-4-酮(237 mg，2.10 mmol)，以類似於實例 530，步驟1之方式進行反應，得到呈黃色泡沫狀之標題化合物(240 mg)。

步驟 2 ：合成 6-((1- 甲基 -4- 側氧基哌啶 -3- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用(E)-6-((1-甲基-4-側氧基哌啶-3-亞基)甲基)-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(240 mg，0.44 mmol)，以類似於實例 530，步驟2之方式進行反應且在氫氣下反應24 h。在層析B之後獲得呈白色固體狀之標題化合物。LCMS: C ₂₈H ₂₈F ₃N ₅O ₃要求值 553.2，實驗值 554.5 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ 7.88 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (ddd, J= 8.1, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.64 (dt, J= 8.0, 1.1 Hz, 1H), 5.16 (dd, J= 6.1, 2.0 H bz, 2H), 5.09 (dd, J= 6.2, 1.6 Hz, 2H), 4.92 (d, J= 1.5 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.08 (ddt, J= 12.6, 6.9, 3.4 Hz, 1H), 2.95 (tdd, J= 8.8, 5.7, 2.0 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 1H)。實例 532 及 533 ： 6-((( 順式 )-4- 羥基 -1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 6-(((3S,4S)-4- 羥基 -1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

將6-((1-甲基-4-側氧基哌啶-3-基)甲基)-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮( 530, 45 mg，0.08 mmol)溶解於乙醇(1.0 mL)中，隨後添加硼氫化鈉(4.6 mg，0.12 mmol)。攪拌反應物1 h。隨後遵循一般處理程序1，使用層析C純化粗殘餘物，獲得標題化合物之可分離外消旋混合物，峰1 - LCMS：C ₂₈H ₂₈F ₃N ₅O ₃要求值555.2，實驗值556.5 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 7.91 - 7.86 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.34 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.75 (dt, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.01 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.96 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.26 (dd, J= 13.8, 4.0 Hz, 1H), 3.18 (td, J= 9.7, 4.5 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.56 (dd, J= 13.7, 9.4 Hz, 1H), 2.50 (ddd, J= 11.4, 3.8, 2.0 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.93 - 1.73 (m, 4H), 1.64 (t, J= 10.9 Hz, 1H), 1.51 (tdd, J= 12.0, 10.1, 4.1 Hz, 1H)及峰2 - LCMS: C ₂₈H ₂₈F ₃N ₅O ₃要求值 555.2，實驗值 556.5 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 7.94 - 7.71 (m, 4H), 7.40 - 7.25 (m, 2H), 6.75 (dt, J= 7.9, 1.3 Hz, 1H), 5.03 - 4.90 (m, 6H), 3.64 (q, J= 3.8 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.91 (dd, J= 13.5, 7.0 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.80 - 2.44 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.66 (dt, J= 9.1, 3.9 Hz, 2H)。實例 534a 及 534b ： 2- 環丙基 -6- 甲基 -N-{3-[(3S)-3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環戊 -3- 基 ] 苯基 } 嘧啶 -4- 甲醯胺 及 2- 環丙基 -6- 甲基 -N-{3-[(3R)-3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環戊 -3- 基 ] 苯基 } 嘧啶 -4- 甲醯胺 。

3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)THF-3-基)苯胺(75 mg，0.30 mmol)及2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-甲酸(54 mg，0.30 mmol)以類似於 74之方式偶合，獲得外消旋標題化合物，其藉由SFC，經AZ管柱用MeOH/CO ₂解離，獲得：34 mg (36%)第一峰：2-環丙基-6-甲基-N-{3-[(3S)-3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環戊-3-基]苯基}嘧啶-4-甲醯胺： ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 9.88 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.39 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.76 (dt, J= 7.9, 1.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.10 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.09 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.65 (ddd, J= 12.3, 7.9, 4.3 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.31 (tt, J= 8.1, 4.7 Hz, 1H), 2.24 (ddd, J= 12.4, 9.4, 8.1 Hz, 1H), 1.22 - 1.15 (m, 2H), 1.15 - 1.05 (m, 3H)；LCMS: C ₂₃H ₂₆N ₆O ₂要求值：418，實驗值：m/z = 419 [M+H] ⁺及34 mg (36%)第二峰，具有相同 ¹H NMR及LCMS光譜。實例 535 ： 6-{5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基甲基 }-2-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮。

步驟 1. 合成 2-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 )-1H- 異吲哚 -5- 甲醛。根據實例 260，步驟2之程序進行3 3-{3-[(4-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯胺(46 mg，0.19 mmol)及2-(溴甲基)-5-甲醯基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(64 mg，0.20 mmol)之間的縮合，獲得51 mg (60%)呈黃色固體狀之標題化合物。

步驟 2. 合成 6-{5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基甲基 }-2-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮。2-(3-{3-[(4-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-1H-異吲哚-5-甲醛(50 mg，0.11 mmol)及5-氮雜螺[2.4]庚烷鹽酸鹽(44 mg，0.33 mmol)以類似於 447，步驟4之方式偶合，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.41 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.93 - 4.79 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.70 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.77 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.31 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 0.50 (d, J= 4.8 Hz, 4H)；LCMS: C ₃₀H ₃₀F ₃N ₃O ₃要求值：537，實驗值：m/z = 538 [M+H] ⁺。實例 536 ： 6-((3- 氟 -2,2- 二甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟 1 ：合成 1- 二苯甲基 -3- 氟 -2,2- 二甲基氮雜環丁烷 .在0℃下將1-二苯甲基-2,2-二甲基氮雜環丁-3-醇(100 mg，0.37 mmol)溶解於DCM (2 mL)中。添加Deoxo-Fluor (2.7 M於DCM中，0.21 mL，0.56 mmol)且將反應物逐漸升溫至環境溫度。添加飽和NaHCO ₃且產物用DCM (×3)萃取。乾燥合併之有機層。在濃縮之後，粗物質藉由層析B純化，獲得98 mg (98%)產率之標題化合物。

步驟 2 ：合成 3- 氟 -2,2- 二甲基氮雜環丁烷 。在環境溫度下將含甲酸銨(76 mg，1.2 mmol)之甲醇(1 mL)添加至1-二苯甲基-3-氟-2,2-二甲基氮雜環丁烷(98 mg，0.36 mmol)。添加鈀/碳(10%，濕式，8.8 mg)且將反應物在80℃下加熱3小時。將熱量降低至64℃且再添加甲酸銨(55 mg，0.87 mmol)。在起始物質消失之後，將反應物冷卻至環境溫度。濾出鈀/碳且添加飽和NaHCO ₃。產物用DCM (×3)，接著用氯仿:異丙醇(2:1)(×3)萃取。合併之有機層經乾燥，且濃縮至約2 mL且按原樣用於下一步驟。

步驟 3 ：合成 6-((3- 氟 -2,2- 二甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。在環境溫度下向3-氟-2,2-二甲基氮雜環丁烷(＜ 0.36 mmol)溶液中添加實例Z (31 mg，0.067 mmol)。在攪拌5分鐘之後，添加NaBH(OAc) ₃(30 mg，0.14 mmol)且攪拌反應物隔夜。藉由LCMS僅觀測到痕量所需產物。在移除溶劑之後，將甲醇(2 mL)及乙酸(4 µL)添加至反應物。添加鈀/碳(10%，濕式，8.5 mg)且將反應物在氫氣球中攪拌隔夜。在濾出鈀之後，反應物經蒸發且再懸浮於甲醇及DCM之混合物中。添加更多實例Z (13 mg，0.029 mmol)及NaHB(OAc) ₃(13 mg，0.059 mmol)且繼續在環境溫度下攪拌2小時。混合物藉由層析B純化。產物藉由逆相HPLC進一步純化，得到1.9 mg 6-((3-氟-2,2-二甲基氮雜環丁-1-基)甲基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(3.4%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 8.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.1, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 6.74 (ddd, J = 7.7, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 5.13 - 5.01 (m, 6H), 4.77 (ddd, J = 57.9, 6.0, 4.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.52 (ddd, J = 14.0, 8.3, 5.9 Hz, 1H), 3.20 (ddd, J = 21.6, 8.3, 4.7 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.32 - 1.21 (m, 6H)；LCMS: C ₂₈H ₂₉F ₄N ₅O ₂要求值：543，實驗值：m/z = 544 [M+H] ⁺。實例 537 ： 3- 甲基 -1-((2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸

使用2-(3-{3-[(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-甲醛(33 mg，0.072 mmol)及3-甲基氮雜環丁烷-3-甲酸(28 mg，0.25 mmol)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(11 mg，23%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.45 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.95 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.88 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.21 (d, J= 41.9 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.51 (s, 3H)；LCMS: C ₂₈H ₂₈F ₃N ₅O ₄要求值：555，實驗值：m/z = 556 [M+H] ⁺。實例 538 ： 2- 環丙基 -6-(1-(3- 氟氧雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ：合成 2- 環丙基 -6- 羥基嘧啶 -4- 甲酸乙酯：向草乙酸二乙基鹽鈉鹽(20.0 g，106.28 mmol)於EtOH (200 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(36.7 g，265.70 mmol)及環丙烷甲醯胺 (8.9 g，106.28 mmol)。將所得溶液在80℃下攪拌4 h，隨後濃縮。殘餘物藉由層析B純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(10.0 g，45%)。(C ₁₀H ₁₂N ₂O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，209.1；實驗值，209.0。

步驟 2 ：合成 6- 氯 -2- 環丙基嘧啶 -4- 甲酸乙酯：將2-乙基-6-羥基嘧啶-4-甲酸乙酯(6.0 g，28.84 mmol)於膦醯三氯(100 mL)中之混合物在110℃下攪拌2 h，隨後濃縮。將所得混合物小心地倒入冷水中且接著用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由層析A純化，獲得呈淡黃色半固體狀之標題化合物(1.3858 g，6%經兩個步驟)。(C ₁₀H ₁₁ClN ₂O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，227.1；實驗值，227.2。

步驟 3 ：合成 2- 環丙基 -6-(1- 乙氧基乙烯基 ) 嘧啶 -4- 甲酸乙酯：向三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(841. mg，2.33 mmol)於二噁烷(10 mL)中之脫氣溶液中添加6-氯-2-環丙基嘧啶-4-甲酸乙酯(480 mg，2.12 mmol)及Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(148 mg，0.212 mmol)。將所得溶液在100℃下攪拌4 h。反應物藉由添加碘化鉀溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由層析A純化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(400 mg，72%)。(C ₁₄H ₁₈N ₂O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，263.1；實驗值，263.0。

步驟 4 ：合成 6- 乙醯基 -2- 環丙基嘧啶 -4- 甲酸乙酯：向2-環丙基-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-甲酸乙酯(2.3 g，8.768 mmol)於丙酮(30 mL)中之溶液中添加pTsOH (1.51 g，8.768 mmol)。所得溶液在60℃下攪拌4 h。反應物經濃縮且藉由層析A純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(932.9 mg，45%)。(C ₁₂H ₁₄N ₂O ₃) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，235.1；實驗值，235.0。

步驟 5 ：合成 6- 乙醯基 -2- 環丙基嘧啶 -4- 甲酸。在環境溫度下將6-乙醯基-2-環丙基嘧啶-4-甲酸乙酯(100 mg，0.43 mmol)溶解於THF (1.2 mL)中。添加氫氧化鋰(1 M於水中，0.43 mL，0.43 mmol)且攪拌反應物1 h。再添加氫氧化鋰(1 M於水中，30 µL，0.030 mmol)且完全水解。在移除THF之後，混合物用水稀釋且凍乾，得到呈鋰鹽形式之標題化合物。

步驟 6 ：合成 2- 環丙基 -6-(1-(3- 氟氧雜環丁 -1- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -4- 甲酸。在環境溫度下將6-乙醯基-2-環丙基嘧啶-4-甲酸之粗鋰鹽(27 mg，＜0.13 mmol)及3-氟氧雜環丁烷鹽酸鹽(28 mg，0.25 mmol)溶解於MeOH (0.5 mL)中。將混合物在100℃下微波1分鐘。添加NaBH ₃CN (13 mg，0.20 mmol)且將反應物在80℃下微波30分鐘。添加1 N HCl且混合物用DCM洗滌，添加飽和NaHCO ₃直至混合物為中性，接著用DCM (×3)洗滌。藉由逆相HPLC純化其餘的水層，得到5.5 mg所需產物。

步驟 7 ：合成 2- 環丙基 -6-(1-(3- 氟氧雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 。使用2-環丙基-6-(1-(3-氟氧雜環丁-1-基)乙基)嘧啶-4-甲酸(5.5 mg，0.018 mmol)及3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯胺(9.5 mg，0.039 mmol)，以類似於74之方式構建醯胺鍵，獲得呈白色固體狀之標題化合物(1.5 mg，17%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d4) δ 8.19 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (ddd, J= 8.2, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 6.67 (dt, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 5.24 - 5.08 (m, 1H), 5.08 - 5.03 (m, 4H), 3.77 - 3.54 (m, 5H), 2.87 (s, 3H), 2.39 (tt, J= 8.2, 4.7 Hz, 1H), 1.28 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.20 (ddd, J= 51.9, 8.2, 4.1 Hz, 4H)；LCMS: C ₂₆H ₃₀FN ₇O ₂要求值：491，實驗值：m/z = 492 [M+H] ⁺。實例 539 ： (S)-2- 甲基 -1-((2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -2- 甲酸

使用( R)-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(30 mg，0.065 mmol)及(S)-2-甲基吡咯啶-2-甲酸(26 mg，0.20 mmol)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(5.5 mg，15%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (dd, J= 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.95 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.89 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.24 - 1.74 (m, 4H)；LCMS: C ₂₉H ₃₀F ₃N ₅O ₄要求值：569，實驗值：m/z = 570 [M+H] ⁺。實例 540 ： 6-(1- 羥乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

在0℃下將6-乙醯基-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮( 413，步驟1，107 mg，0.23 mmol)溶解於MeOH (1 mL)中。添加NaBH ₄(17 mg，0.45 mmol)且將反應物緩慢升溫至環境溫度且攪拌一小時。將水及DCM添加至反應混合物且產物用DCM萃取五次。合併之有機層經乾燥且濃縮。固化之粗物質用最少量之DCM洗滌且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(110 mg，0.23 mmol)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.17 (s, 1H), 8.01 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (ddd, J= 8.3, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.75 (dt, J= 7.8, 1.1 Hz, 1H), 5.55 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.95 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.88 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.38 (d, J= 6.4 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₄H ₂₃F ₃N ₄O ₃要求值：472，實驗值：m/z = 473 [M+H] ⁺。實例 541a 及 541b ： 6-(( 1S)-1-(3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 6-(( 1R)-1-(3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟 1 ：合成 6-(1-(3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用( R)-6-乙醯基-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(130 mg，0.28 mmol)及3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(100 mg，0.84 mmol)作為反應物，根據用於459，步驟2之程序的程序進行甲基酮之還原胺化，獲得101 mg (66%)產率之標題化合物。

步驟 2 ： 6-((1S)-1-(3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 6-((1R)-1-(3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。6-(1-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)乙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(100 mg)係使用管柱IG，以CO ₂及具有0.1%二乙胺之甲醇:乙腈(7:3)之混合物作為移動相分離，獲得6-(( 1S)-1-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)乙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(43 mg)及6-(( 1R)-1-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)乙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(44 mg)。

¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.93 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.39 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.77 (dt, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.97 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.89 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.62 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.13 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.44 (dd, J= 8.5, 3.7 Hz, 1H), 2.17 (dd, J= 8.7, 3.7 Hz, 1H), 1.53 - 1.25 (m, 5H), 0.68 (q, J= 3.7 Hz, 1H), 0.35 (td, J= 7.6, 3.7 Hz, 1H)；LCMS: C ₂₉H ₃₀F ₃N ₅O ₂要求值：537，實驗值：m/z = 538 [M+H] ⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (q, J= 2.8 Hz, 2H), 7.39 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.77 (dt, J= 7.9, 1.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.97 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.89 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.62 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.13 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.44 (dd, J= 8.4, 3.7 Hz, 1H), 2.17 (dd, J= 8.7, 3.7 Hz, 1H), 1.47 - 1.25 (m, 5H), 0.68 (q, J= 3.7 Hz, 1H), 0.35 (td, J= 7.7, 3.7 Hz, 1H)；LCMS: C ₂₉H ₃₀F ₃N ₅O ₂要求值：537，實驗值：m/z = 538 [M+H] ⁺。實例 542 ： 6-(1-(1 H- 咪唑 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

將6-(1-羥乙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(13 mg，0.027 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(8.7 mg，0.054 mmol)溶解於NMP (0.5 mL)中且在170℃下微波3小時。反應物用MeOH稀釋且藉由逆相HPLC純化，得到3.9 mg (28%)產率之標題化合物。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.87 (ddd, J= 8.1, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 1.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 6.94 (t, J= 1.1 Hz, 1H), 6.77 (dt, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 5.81 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.94 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.87 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.89 (d, J= 7.1 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₇H ₂₅F ₃N ₆O ₂要求值：522，實驗值：m/z = 523 [M+H] ⁺。實例 543a 及 543b ： ( S)-6-(1-(3- 氟 -3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 ( R)-6-(1-(3- 氟 -3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟 1 ：合成 6-(1-(3- 氟 -3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用( R)-6-乙醯基-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(43 mg，0.092 mmol)及3-氟-3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(36 mg，0.29 mmol)作為反應物，根據用於 459，步驟2之程序的程序進行甲基酮之還原胺化，獲得35 mg (70%)產率之標題化合物。

步驟 2 ：合成 ( S)-6-(1-(3- 氟 -3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 ( R)-6-(1-(3- 氟 -3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。6-(1-(3-氟-3-甲基氮雜環丁-1-基)乙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(30 mg)係使用管柱OZ，接著使用( R , R) Whelk-O，用CO ₂及具有0.1%二乙胺之甲醇:乙腈(7:3)之混合物作為移動相分離，獲得( S)-6-(1-(3-氟-3-甲基氮雜環丁-1-基)乙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(12 mg)及( R)-6-(1-(3-氟-3-甲基氮雜環丁-1-基)乙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(11 mg)。

¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (ddd, J= 8.3, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dt, J= 7.9, 1.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.95 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.87 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.69 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.43 - 3.04 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 1.53 (d, J= 22.4 Hz, 3H), 1.19 (d, J= 6.5 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₈H ₂₉F ₄N ₅O ₂要求值：543，實驗值：m/z = 544 [M+H] ⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (ddd, J= 8.3, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dt, J= 7.9, 1.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.95 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.87 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.69 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.43 - 3.04 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 1.53 (d, J= 22.4 Hz, 3H), 1.19 (d, J= 6.5 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₈H ₂₉F ₄N ₅O ₂要求值：543，實驗值：m/z = 544 [M+H] ⁺。實例 544 ： 2,2- 二氟 -2-(2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 乙酸

步驟 1 ：合成 5- 碘 -2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯：在10-20℃下向2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(23.4 g，粗物質)於TfOH (200 mL)中之溶液中逐份添加NIS (29 g，0.13 mol)。接著將混合物在60℃下加熱16 h。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層用水、NaHCO ₃(飽和)及Na ₂S ₂O ₃(飽和)洗滌，乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(12.4 g，36%經兩個步驟)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)。

步驟 2 ：合成 5-(2- 乙氧基 -1,1- 二氟 -2- 側氧基乙基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯 ：將5-碘-2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(12.4 g，36.0 mmol)、2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(18.2 g，89.6 mmol)及Cu粉(11.4 g，179 mmol)於DMSO (120 mL) 中之混合物在60℃下加熱24 h。混合物用飽和NH ₄Cl稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層經乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(10.6 g，86%)。

步驟 3 ：合成 2-( 溴甲基 )-5-(2- 乙氧基 -1,1- 二氟 -2- 側氧基乙基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯 ：將5-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-側氧基乙基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(10.6 g，30.9 mmol)、NBS (8.3 g，46.7 mmol)及BPO (2.2 g，9.4 mmol)於CCl ₄(150 mL)中之混合物在80℃下加熱16 h。濾出固體且濃縮濾液。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(5.2 g，40%)。

步驟 4 ：合成 2,2- 二氟 -2-(2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 乙酸。使用3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯胺(150 mg，0.63 mmol)及2-(溴甲基)-5-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-側氧基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(260 mg，0.63 mmol)作為反應物，以與 260，步驟2類似之方式進行吲哚酮形成反應。產物部分水解於反應混合物中。在逆相HPLC純化之後，獲得2.7 mg (2.5%)產率之標題化合物。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.12 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.44 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.96 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.89 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.93 (s, 3H)；LCMS: C ₂₄H ₁₉F ₅N ₄O ₄要求值：522，實驗值：m/z = 523 [M+H] ⁺。實例 545 及 546 ： 6-(( S)-1-(( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 丙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 6-(( R)-1-(( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 丙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟 1 ：合成 3-( 甲氧基羰基 )-4- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苯甲酸：向5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(18.0 g，60.82 mmol)、草酸(11.5 g，91.23 mmol)、乙酸酐(9.31 g，91.23 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(11.78 g，91.23 mmol)於DMF (200 mL)中之脫氣溶液中添加Pd(OAc) ₂(1.36 g，6.08 mmol)及氧雜蒽膦(1.76 g，3.04 mmol)。將混合物在100℃下在氮氣下攪拌16 h。當反應完成時，反應物藉由添加HCl (1 N)淬滅至pH約3。水溶液用EtOAc (250 mL×3)萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，乾燥且濃縮。粗物質藉由層析C純化，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(7.5 g，47%)。

步驟 2 ：合成 4-( 溴甲基 )-3-( 甲氧基羰基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯甲酸：向4-甲基-3-(甲氧基羰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸 (8 g，30.5 mmol)及NBS (8.2 g，46 mmol )於CCl ₄(160 mL)中之攪拌溶液中添加過氧化苯甲醯(2.2 g，9 mmol)。在80℃下攪拌溶液16 h。在濃縮之後，粗物質藉由層析B純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(8 g，77%)。(C ₁₁H ₈BrF ₃O ₄) [M-H] ^-之MS (ESI)計算值，339.0；實驗值，339.1。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.94 (s, 1H), 8.58 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)。

步驟 3 ：合成 3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 甲酸。在環境溫度下將氨(7 M於MeOH中，2.5 mL)添加至4-(溴甲基)-3-(甲氧基羰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(520 mg，1.5 mmol)中。將反應物在相同溫度下攪拌5 h。在移除MeOH之後，添加1 N HCl及水。其餘的固體經過濾且用水洗滌。在真空乾燥之後，獲得380 mg (1.5 mmol，100%)產率之標題化合物。

步驟 4 ：合成 N - 甲氧基 - N- 甲基 -3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 甲醯胺。在環境溫度下將3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲酸(330 mg，1.3 mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(170 mg，1.8 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(280 mg，1.5 mmol)及羥基苯并三唑(14重量%水，107 mg，0.79 mmol)溶解於DMF (3 mL)中。添加二異丙基乙胺(700 µL，4.0 mmol)且將反應物在相同溫度下攪拌隔夜。反應物藉由添加1 N HCl淬滅且產物用DCM萃取四次。合併之有機層經乾燥且藉由矽膠管柱層析，使用甲醇/EtOAc (0至40%)純化，獲得246 mg (0.85 mmol，64%)產率之標題化合物。

步驟 5 ：合成 6- 丙醯基 -4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。將 N-甲氧基- N-甲基-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醯胺(246 mg，0.85 mmol)溶解於THF (4 mL)中。在0℃下添加EtMgCl溶液(2 M於THF中，2.1 mL，4.2 mmol)且將反應物緩慢升溫至環境溫度。反應物藉由添加飽和NH ₄Cl水溶液淬滅。分離各層，且用EtOAc再萃取水層兩次。合併之有機層經乾燥且濃縮，粗物質藉由矽膠管柱層析，使用甲醇/EtOAc (0至40%)純化，得到166 mg (0.65 mmol，76%)產率之標題化合物。

步驟 6 ：合成 2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6- 丙醯基 -4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用6-丙醯基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(166 mg，0.65 mmol)及3-((3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑(199 mg，0.65 mmol)作為反應物，以與 168，步驟1類似之方式進行N-芳基化反應，獲得158 mg (0.33 mmol，50%)產率之標題化合物。

步驟 7 ：合成 6-(1-(( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 丙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-6-丙醯基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(108 mg，0.22 mmol)及( S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(86 mg，0.68 mmol)作為反應物，根據用於 459，步驟2之程序的程序進行甲基酮之還原胺化，獲得58 mg (47%)產率之標題化合物。

步驟 8 ：合成 6-(( S)-1-(( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 丙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 6-(( R)-1-(( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 丙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。6-(1-(( S)-3-氟吡咯啶-1-基)丙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(58 mg)係使用管柱IG，以CO ₂及甲醇作為移動相分離，獲得6-(( S)-1-(( S)-3-氟吡咯啶-1-基)丙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(14 mg)及6-(( R)-1-(( S)-3-氟吡咯啶-1-基)丙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(18 mg)。

¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 6.78 (dt, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.29 - 5.09 (m, 3H), 4.98 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.90 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.48 (dt, J= 9.3, 4.3 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.19 - 2.01 (m, 1H), 1.90 (tdd, J= 30.6, 13.4, 9.6 Hz, 2H), 1.71 (dt, J= 14.5, 7.6 Hz, 1H), 0.65 (t, J= 7.3 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₉H ₃₁F ₄N ₅O ₂要求值：557，實驗值：m/z = 558 [M+H] ⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 6.78 (dt, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.29 - 5.09 (m, 3H), 4.98 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.90 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.48 (dt, J= 9.3, 4.3 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.19 - 2.01 (m, 1H), 1.90 (tdd, J= 30.6, 13.4, 9.6 Hz, 2H), 1.71 (dt, J= 14.5, 7.6 Hz, 1H), 0.65 (t, J= 7.3 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₉H ₃₁F ₄N ₅O ₂要求值：557，實驗值：m/z = 558 [M+H] ⁺。實例 547 ： 6-(1,1- 二氟 -2- 羥乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟 1 ：合成 2,2- 二氟 -2-(2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 乙酸乙酯 。使用實例R (165 mg，0.67 mmol)及2-(溴甲基)-5-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-側氧基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(實例544之步驟4) (283 mg，0.68 mmol)作為反應物，以與260，步驟2類似之方式進行吲哚酮形成反應，獲得166 mg (45%)產率之標題化合物。

步驟 2 ：合成 6-(1,1- 二氟 -2- 羥乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。在環境溫度下將2,2-二氟-2-(2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(166 mg，0.30 mmol)溶解於MeOH (1 mL)中。添加NaBH ₄(25 mg，0.67 mmol)且攪拌反應物30分鐘。再添加一份NaBH ₄(18 mg，0.48 mmol)且再攪拌反應物45 min。混合物藉由層析B直接純化。所需產物另外使用逆相HPLC純化，獲得15 mg (9.5%)產率之標題化合物。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (ddd, J= 8.2, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 5.80 - 5.72 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.96 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.88 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.00 (td, J= 13.4, 5.8 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.91 (s, 3H)；LCMS: C ₂₄H ₂₁F ₅N ₄O ₃要求值：508，實驗值：m/z = 509 [M+H] ⁺。實例 548 ： 6-(((3R,4S)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-2-(3-((R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟 1 ：合成 ( 3R,4S)-3-((( 苯甲基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4- 氟吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯：在0℃下向( 3R , 4S)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，2.45 mmol)及DIEA (949 mg，7.35 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加Cbz-Cl (833 mg，4.90 mmol)。將溶液在0-15℃下攪拌16 h。當反應完成時，移除溶劑。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈無色油狀之標題化合物(670 mg，81%)。(C ₁₇H ₂₃FN ₂O ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，339.2；實驗值，339.0。

步驟 2 ：合成 ( 3R,4S)-3-((( 苯甲基氧基 ) 羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-4- 氟吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯：在0℃下向( 3R , 4S)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(670 mg，1.98 mmol)及Cs ₂CO ₃(1.3 g，3.96 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加MeI (562 mg，3.96 mmol)。將混合物在此溫度下攪拌4 h。當反應完成時，反應物藉由添加水來淬滅。水溶液用EtOAc萃取。合併之有機溶液乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈無色油狀之標題化合物(650 mg，93%)。(C ₁₈H ₂₅FN ₂O ₄) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，353；實驗值，353。

步驟 3 ：合成 ( 3S,4R)-3- 氟 -4-( 甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯：向( 3R , 4S)-3-(((苯甲基氧基)羰基)(甲基)胺基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(650 mg，1.85 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，300 mg)。將混合物在20℃下在氫氣(2 atm)下攪拌16 h。當反應完成時，過濾混合物。濃縮濾液，得到殘餘物，其藉由層析B純化，獲得呈無色油狀之標題化合物(320 mg，79%)。(C ₁₀H ₁₉FN ₂O ₂) [M+H] ⁺之MS (ESI)計算值，219；實驗值，219。

步驟 4 ：合成 ( 3S,4R)-3- 氟 -4-( 甲基 (3- 側氧基 -2-(3-(( R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯。使用( R)-6-溴-2-(3-(1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)-異吲哚啉-1-酮(51 mg，0.096 mmol)及( 3S , 4R)-3-氟-4-(甲基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(26 mg，0.12 mmol)作為反應物，以類似於386之方式進行與磷酸鉀之C-N偶合反應，獲得18 mg (28%)產率之標題化合物。

步驟 5 ：合成 6-((( 3R,4S)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-2-(3-(( R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。在環境溫度下將( 3S , 4R)-3-氟-4-(甲基(3-側氧基-2-(3-(( R)-1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(18 mg，0.027 mmol)溶解於DCM (0.8 mL)中。添加TFA (200 µL)且攪拌反應物2 h。添加飽和NaHCO ₃溶液且所需產物用DCM:MeOH (4:1)(×4)萃取。合併之有機層經乾燥，濃縮且使用逆相HPLC純化，得到5.0 mg (32%)產率之標題化合物。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.00 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.52 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.21 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.27 (dt, J= 56.5, 4.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.48 - 4.34 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.26 - 2.94 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.00 (d, J= 24.3 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₂₅F ₇N ₆O要求值：570，實驗值：m/z = 571 [M+H] ⁺。實例 549 ： 6-((( 3S,4R)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-2-(3-(( R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用( 3S , 4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯替代( 3R , 4S)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，遵循合成 548中之步驟1至步驟5，獲得2.5 mg產量之標題化合物。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d4) δ 8.50 (s, 1H), 7.95 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J= 8.2, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.38 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.28 (dt, J= 56.2, 4.3 Hz, 1H), 5.01 (dd, J= 3.5, 1.5 Hz, 2H), 4.39 (dtd, J= 26.6, 8.5, 4.4 Hz, 1H), 3.12 - 3.23 (m, 2H), 3.09 (d, J= 1.5 Hz, 3H), 2.02 (dt, J= 24.1, 1.6 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₂₅F ₇N ₆O要求值：570，實驗值：m/z = 571 [M+H] ⁺。實例 550 ： 6-((( 3S,4S)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-2-(3-(( R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用( 3S , 4S)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯替代( 3R , 4S)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，遵循合成 548中之步驟1至步驟5，獲得5.8 mg產量之標題化合物。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.93 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 5.22 - 5.07 (m, 1H), 5.04 - 4.90 (m, 2H), 4.42 (dt, J= 26.1, 7.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.99 (dd, J= 27.5, 4.0 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.72 (dd, J= 11.7, 6.5 Hz, 1H), 1.92 (d, J= 24.3 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₂₅F ₇N ₆O要求值：570，實驗值：m/z = 571 [M+H] ⁺。實例 551 ： 6-((( 3R,4R)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-2-(3-(( R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用( 3R , 4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯替代( 3R , 4S)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，遵循合成 548中之步驟1至步驟5，獲得4.9 mg產量之標題化合物。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.30 - 5.14 (m, 1H), 5.11 - 4.98 (m, 2H), 4.49 (d, J= 26.4 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.06 (dd, J= 27.6, 3.9 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.79 (dd, J= 11.7, 6.4 Hz, 1H), 1.99 (d, J= 24.2 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₂₅F ₇N ₆O要求值：570，實驗值：m/z = 571 [M+H] ⁺。實例 552 ： 4- 環丙基 -6-((4- 氟哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟 1 ：合成 3- 溴 -2-( 溴甲基 )-5- 碘苯甲酸甲酯 。在環境溫度下將3-溴-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(2.0 g，5.6 mmol)溶解於CCl ₄(25 mL)中。添加NBS (1.2 g，6.8 mmol)，接著添加過氧化苯甲醯(26 mg，0.11 mmol)。將反應物在80℃下加熱兩天。在冷卻至環境溫度後，濾出不溶性物質且濃縮濾液，獲得粗物質，其不經純化即使用。

步驟 2 ：合成 4- 溴 -6- 碘 -2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用實例R (1.24 g，5.1 mmol)及粗3-溴-2-(溴甲基)-5-碘苯甲酸甲酯(＜ 5.6 mmol)作為反應物，以與 260，步驟2類似之方式進行吲哚酮形成反應，獲得1.41 g (49%)產率之標題化合物。

步驟 3 ：合成 4- 溴 -2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6- 乙烯基異吲哚啉 -1- 酮。將4-溴-6-碘-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)異吲哚啉-1-酮(100 mg，0.18 mmol)、2,4,6-三乙烯基硼氧雜環己烷-吡啶複合物(14 mg，0.056 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(8.9 mg，0.0077 mmol)及K ₂CO ₃(74 mg，0.54 mmol)添加至小瓶，接著添加DME (1 mL)及水(0.1 mL)。反應混合物用氮氣吹掃且在80℃下加熱2 h。在冷卻後，反應混合物藉由層析純化，獲得57 mg (69%)產率之標題化合物。

步驟 4 ：合成 4- 環丙基 -2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6- 乙烯基異吲哚啉 -1- 酮。將4-溴-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-6-乙烯基異吲哚啉-1-酮(57 mg，0.12 mmol)、2-(2-二環己基磷烷基苯基)- N1 , N1 , N3 , N3-四甲基-苯-1,3-二胺(5.3 mg，0.012 mmol)、Pd(OAc) ₂(1.8 mg，0.0081 mmol)添加至小瓶。在環境溫度下添加THF (0.5 mL)，接著添加環丙基溴化鋅(0.5 M於THF中，0.61 mL，0.31 mmol)。將反應物在相同溫度下攪拌2 h。再添加環丙基溴化鋅(0.5 M於THF中，0.61 mL，0.31 mmol)且使反應物攪拌隔夜。在使用層析B純化產物後，獲得呈與起始物質溴化物之不可分離混合物形式之41 mg (＜79%)產率之標題化合物。

步驟 5 ：合成 7- 環丙基 -2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基異吲哚啉 -5- 甲醛。使用4-環丙基-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-6-乙烯基異吲哚啉-1-酮及4-溴-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-6-乙烯基異吲哚啉-1-酮(41 mg，＜ 0.097 mmol)，根據對於 447，步驟3所描述之程序將乙烯基轉化為醛，得到呈與7-溴-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基異吲哚啉-5-甲醛之不可分離混合物形式之25 mg (約60%)產率之標題醛。

步驟 6 ：合成 4- 環丙基 -6-((4- 氟哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 異吲哚啉 -1- 酮使用7-環丙基-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基異吲哚啉-5-甲醛及7-溴-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基異吲哚啉-5-甲醛(25 mg，0.057 mmol)及4-氟哌啶鹽酸鹽(20 mg，0.14 mmol)之混合物作為反應物，以類似於447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得4-環丙基-6-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)異吲哚啉-1-酮(5.8 mg)。

¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.95 (dd, J= 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.74 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 4H), 4.91 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.69 (d, J= 49.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J= 19.7 Hz, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.30 (s, 1H), 2.03 (td, J= 8.4, 4.2 Hz, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 3H), 1.11 - 1.03 (m, 2H), 0.91 - 0.78 (m, 2H)；LCMS: C ₃₀H ₃₄FN ₅O ₂要求值：515，實驗值：m/z = 516 [M+H] ⁺。實例 553a 及 553b ： ( S)-6-(1-(4- 氟 -4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 ( R)-6-(1-(4- 氟 -4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟 1 ：合成甲磺酸 1-(2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 乙酯。在0℃下將6-(1-羥乙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(720 mg，1.5 mmol)懸浮於DCM (12 mL)中。添加DMAP (370 mg，3.0 mmol)，接著逐滴添加含甲磺酸酐(320 mg，1.9 mmol)之DCM (3 mL)。使反應物升溫至室溫後維持隔夜。反應物藉由添加水淬滅且產物用DCM (×3)萃取。乾燥合併之有機層。使用170 mg (0.36 mmol)醇以二異丙胺作為基底，運行另一批反應。反應物經合併且藉由層析B純化，獲得784 mg (81%)產率之標題化合物。

步驟 2 ：合成 6-(1-(4- 氟 -4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。將甲磺酸1-(2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)乙酯(390 mg，0.71 mmol)、K ₂CO ₃(295 mg，2.1 mmol)及4-氟-4-甲基哌啶鹽酸鹽(215 mg，1.4 mmol)在環境溫度下在DMF (1 mL)中混合在一起隔夜。添加水且用DCM:MeOH (4:1)(×3)萃取產物，乾燥，接著使用層析B純化，獲得350 mg產物，其仍含有未反應之甲磺酸酯。混合物使用含K ₂CO ₃(102 mg，0.73 mmol)及4-氟-4-甲基哌啶鹽酸鹽(57 mg，0.37 mmol)之DMF (1.5 mL)再進行反應。將反應物加熱至50℃直至完全轉化。類似處理繼之以類似純化獲得268 mg (66%)產率之標題化合物。

步驟 3 ：分離 ( S)-6-(1-(4- 氟 -4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 ( R)-6-(1-(4- 氟 -4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。6-(1-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)乙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(268 mg)係使用管柱IC，以CO ₂及具有0.1%二乙胺之甲醇:乙腈(7:3)之混合物作為移動相分離，獲得( S)-6-(1-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)乙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(106 mg)及( R)-6-(1-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)乙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(105 mg)。

¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (ddd, J= 8.2, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 6.77 (dt, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.96 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.88 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.82 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.69 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 2.23 (q, J= 6.9, 5.3 Hz, 2H), 1.81 - 1.53 (m, 4H), 1.37 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.29 (d, J= 21.5 Hz, 3H)；LCMS: C ₃₀H ₃₃F ₄N ₅O ₂要求值：571，實驗值：m/z = 572 [M+H] ⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (ddd, J= 8.2, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.77 (dt, J= 8.1, 1.1 Hz, 1H), 5.13 - 5.05 (m, 2H), 4.96 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.88 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.82 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.69 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 1.81 - 1.54 (m, 4H), 1.37 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.29 (d, J= 21.5 Hz, 3H)；LCMS: C ₃₀H ₃₃F ₄N ₅O ₂要求值：571，實驗值：m/z = 572 [M+H] ⁺。實例 554 ： ( S)-4- 環丙基 -6-((3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 ( S)-4- 溴 -6-((3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用7-環丙基-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基異吲哚啉-5-甲醛(41 mg，0.095 mmol)及(S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(38 mg，0.30 mmol)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得( S)-4-環丙基-6-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)異吲哚啉-1-酮(10 mg)。

¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d3) δ 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.72 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.16 (dt, J= 55.9, 6.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.97 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.90 - 2.74 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.60 (ddd, J= 31.3, 11.6, 5.0 Hz, 1H), 2.34 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.80 (m, 1H), 1.13 - 1.00 (m, 2H), 0.79 (p, J= 4.8, 4.2 Hz, 2H)；LCMS: C ₂₉H ₃₂FN ₅O ₂要求值：501，實驗值：m/z = 502 [M+H] ⁺。實例 555 ： 6-((7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (49 mg，0.11 mmol)及7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(29 mg，0.22 mmol)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(14 mg，23%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d4) δ 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 6.78 - 6.72 (m, 1H), 5.14 - 5.02 (m, 6H), 3.80 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.90 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 1.89 (d, J= 8.1 Hz, 5H), 1.44 (d, J= 7.6 Hz, 5H)；LCMS: C ₂₉H ₃₀F ₃N ₅O ₂要求值：537，實驗值：m/z = 538 [M+H] ⁺。實例 556 ： 6-((8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (50 mg，0.11 mmol)及8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(33 mg，0.22 mmol)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(36 mg，60%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d4) δ 8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 6.75 (dt, J= 7.5, 1.1 Hz, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 6H), 3.75 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.13 (d, J= 9.4 Hz, 2H), 1.79 (d, J= 13.9 Hz, 2H), 1.68 (dq, J= 34.1, 6.0 Hz, 3H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.41 (d, J= 13.2 Hz, 2H)；LCMS: C ₃₀H ₃₂F ₃N ₅O ₂要求值：551，實驗值：m/z = 552 [M+H] ⁺。實例 557 ： 6-((( 1R,3r,5S)-3- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (50 mg，0.11 mmol)及外-3-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(35 mg，0.21 mmol)作為反應物，以類似於 447，步驟4之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(25 mg，39%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d4) δ 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (ddd, J= 8.2, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 6.75 (dt, J= 7.0, 1.0 Hz, 1H), 5.11 - 5.04 (m, 6H), 3.84 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.11 (dd, J= 8.4, 4.2 Hz, 2H), 1.99 (ddd, J= 10.0, 6.3, 2.9 Hz, 2H), 1.85 (q, J= 13.8, 12.7 Hz, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H)；LCMS: C ₃₀H ₃₁F ₄N ₅O ₂要求值：569，實驗值：m/z = 570 [M+H] ⁺。實例 558a 及 558b ： ( S)-6-(1-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 ( R)-6-(1-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟 1 ：合成 6-(1-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用6-乙醯基-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(52 mg，0.11 mmol)及6-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽(46 mg，0.31 mmol)作為反應物，根據 459，步驟2之程序進行甲基酮之還原胺化，獲得32 mg (52%)產率之標題化合物。

步驟 2 ：分離 ( S)-6-(1-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 ( R)-6-(1-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。6-(1-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)乙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(30 mg)係使用管柱( R , R) Whelk-O，以CO ₂及具有0.1%氫氧化銨之25%甲醇作為移動相分離，獲得( S)-6-(1-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)乙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(3 mg)及( R)-6-(1-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)乙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(2 mg)。

¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d3) δ 8.01 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 2H), 7.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.78 (dt, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.04 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 5.01 - 4.94 (m, 4H), 3.77 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.59 - 2.37 (m, 4H), 1.42 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.40 - 1.30 (m, 4H), 0.25 (s, 4H)；LCMS: C ₃₁H ₃₄F ₃N ₅O ₂要求值：565，實驗值：m/z = 566 [M+H] ⁺。

¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d3) δ 8.01 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 2H), 7.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.78 (dt, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.04 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 5.01 - 4.92 (m, 4H), 3.77 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.58 - 2.36 (m, 4H), 1.42 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.40 - 1.30 (m, 4H), 0.25 (s, 4H)；LCMS: C ₃₁H ₃₄F ₃N ₅O ₂要求值：565，實驗值：m/z = 566 [M+H] ⁺。實例 559 ： 6-(1- 氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -2- 烯 -3- 基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

將三氟甲磺酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-烯-3-酯(102 mg，0340 mmol) (PCT國際申請案2017188287)於二噁烷(2 mL)中之溶液添加至加蓋小瓶，接著添加KOAc (84 mg，0.86 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼㖦) (38 mg，0.15 mmol)、dppf (7.3 mg，0.013 mmol)及PdCl ₂dppf (21 mg，0.029 mmol)。小瓶用N ₂吹掃，密封且加熱至95℃後維持4 h。再添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼㖦) (97 mg，0.38 mmol)、PdCl ₂dppf (16 mg，0.021 mmol)及KOAc (未稱重)且另外在95℃下加熱2 h。在冷卻後，添加K ₂CO ₃(86 mg，0.62 mmol)、6-溴-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(194 mg，0.38 mmol)、PdCl ₂dppf (16 mg，0.022 mmol)及水(60 µL)。在用N ₂沖洗之後，密封小瓶在95℃下加熱隔夜。在冷卻之後，混合物用水及DCM稀釋，接著過濾。產物使用DCM:MeOH (4:1)(×2)萃取。在乾燥及濃縮之後，產物藉由層析B純化，獲得43 mg (21%)產率之標題化合物。另外進行HPLC純化，得到分析純樣品。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d3) δ 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 - 7.90 (m, 2H), 7.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.04 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 5.02 - 4.95 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.27 (s, 1H), 2.98 (ddd, J= 13.4, 9.1, 4.7 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.56 (td, J= 11.2, 4.8 Hz, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)；LCMS: C ₂₉H ₂₈F ₃N ₅O ₂要求值：535，實驗值：m/z = 536 [M+H] ⁺。實例 560 ： 2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-( 啶 -3- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

將6-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-烯-3-基)-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(21 mg，0.039 mmol)溶解於MeOH (1 mL)中。添加Pd/C (10%濕式，6.0 mg)且在氣球中氫化隔夜。在濾出Pd/C且濃縮之後，藉由HPLC純化殘餘物，獲得19 mg (90%)產率之標題化合物。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d3) δ 7.99 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 6.78 (dt, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.04 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 5.02 - 4.92 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.36 (ddd, J= 13.2, 10.1, 2.4 Hz, 1H), 3.21 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 3.02 - 2.74 (m, 5H), 1.86 - 1.68 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.42 (ddd, J= 13.6, 10.0, 4.9 Hz, 1H)；LCMS: C ₂₉H ₃₀F ₃N ₅O ₂要求值：537，實驗值：m/z = 538 [M+H] ⁺。實例 561 ： 3-(2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 噁唑啶 -2- 酮

使用6-溴-2-(3-{3-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(50 mg，0.099 mmol，1當量)及1,3-噁唑啶-2-酮(10 mg，0.12 mmol，1.2當量)作為反應物，以類似於實例 386之方式進行與磷酸鉀之C-N偶合反應，獲得呈粉紅色固體狀之標題化合物(28 mg，55%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.20 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 6.71 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 2H), 4.90 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.82 (d, J =6.2 Hz, 2H), 4.48 - 4.41 (m, 2H), 4.17 (dd, J =9.0, 6.9 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.84 (s, 3H)；LCMS: C ₂₅H ₂₂F ₃N ₅O ₄要求值：513，實驗值：m/z = 514 [M+H] ⁺。實例 562 ： 6-((1R,4R)-5- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2-(3-((R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用6-溴-2-{3-[(2R)-1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯基}-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(50 mg，0.094 mmol，1當量)及(1R,4R)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷二氫溴酸鹽(31 mg，0.11 mmol，1.2當量)作為反應物，以類似於實例 386之方式進行與磷酸鉀之C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(22 mg，41%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.63 (s, 1H), 7.98 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J =8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J =8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 5.08 - 4.97 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 3.47 (d, J =10.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.26 (d, J =9.0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J =9.6, 2.0 Hz, 1H), 2.45 (d, J =9.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.00 (d, J =24.3 Hz, 3H), 1.92 (d, J =9.4 Hz, 1H), 1.81 (d, J =9.4 Hz, 1H)；LCMS: C ₂₇H ₂₆F ₆N ₆O要求值：564，實驗值：m/z = 565 [M+H] ⁺。實例 563 ： 6-((1S,4S)-5- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2-(3-((R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用6-溴-2-{3-[(2R)-1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯基}-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(50 mg，0.094 mmol，1當量)及(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷二氫溴酸鹽(31 mg，0.11 mmol，1.2當量)作為反應物，以類似於實例 386之方式進行與磷酸鉀之C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(25 mg，46%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.63 (s, 1H), 7.99 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J =8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 5.08 - 4.96 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 3.47 (d, J =10.3 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.26 (d, J =9.1 Hz, 1H), 2.85 (dd, J =9.6, 2.0 Hz, 1H), 2.45 (d, J =9.5 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.00 (d, J =24.2 Hz, 3H), 1.92 (d, J =9.5 Hz, 1H), 1.84 - 1.79 (m, 1H)；LCMS: C ₂₇H ₂₆F ₆N ₆O要求值：564，實驗值：m/z = 565 [M+H] ⁺。實例 564 ： 6-(8- 甲基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-(3-((R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用6-溴-2-{3-[(2R)-1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯基}-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(50 mg，0.094 mmol，1當量)及(1R,5S)-8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷二氫溴酸鹽(31 mg，0.11 mmol，1.2當量)作為反應物，以類似於實例 386之方式進行與磷酸鉀之C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(25 mg，46%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.63 (s, 1H), 8.00 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.51 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J =15.3, 2.3 Hz, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 5.10 - 4.99 (m, 2H), 3.55 (dd, J =10.9, 2.3 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 2.96 (dd, J =10.6, 2.3 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 5H), 1.66 (q, J =6.2 Hz, 2H)；LCMS: C ₂₈H ₂₈F ₆N ₆O要求值：578，實驗值：m/z = 579 [M+H] ⁺。實例 565 ： 6-(5- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 )-2-(3-((R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用6-溴-2-{3-[(2R)-1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯基}-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(50 mg，0.094 mmol，1當量)及2-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二鹽酸鹽(22 mg，0.11 mmol，1.2當量)作為反應物，以類似於實例 386之方式進行與磷酸鉀之C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(15 mg，27%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.63 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (dd, J =8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J =15.9 Hz, 3H), 5.08 - 4.96 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.73 (dd, J =10.2, 2.6 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.25 (dd, J =10.1, 2.1 Hz, 1H), 2.91 (dd, J =10.3, 2.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.00 (d, J =24.3 Hz, 3H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.62 - 1.54 (m, 1H)；LCMS: C ₂₈H ₂₈F ₆N ₆O要求值：578，實驗值：m/z = 579 [M+H] ⁺。實例 566 ： 6-(3- 甲基 -3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 )-2-(3-((R)-1,1,2- 三氟 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用6-溴-2-{3-[(2R)-1,1,2-三氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯基}-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(50 mg，0.094 mmol，1當量)及3-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷 (13 mg，0.11 mmol，1.2當量)作為反應物，以類似於實例 386之方式進行與磷酸鉀之C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(5.2 mg，10%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.63 (d, J =3.3 Hz, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.51 (td, J =8.0, 4.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 5.08 - 4.96 (m, 2H), 4.49 (d, J =5.8 Hz, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.43 (d, J =9.9 Hz, 3H), 2.98 (d, J =11.2 Hz, 1H), 2.76 (d, J =11.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.04 - 1.93 (m, 3H), 1.92 (d, J =7.5 Hz, 1H), 1.71 (dd, J =13.0, 7.0 Hz, 1H)；LCMS: C ₂₇H ₂₆F ₆N ₆O要求值：564，實驗值：m/z = 565 [M+H] ⁺。實例 567 ： 2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-N- 嗎啉基 -4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Y (50 mg，0.094 mmol，1當量)及嗎啉(10 µL，0.11 mmol，1.2當量)作為反應物，以類似於實例 386之方式進行與磷酸鉀之C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(21 mg，42%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.20 (s, 1H), 7.90 (ddd, J =8.2, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.76 (dt, J =7.9, 1.2 Hz, 1H), 5.13 - 4.94 (m, 4H), 4.90 (d, J =6.1 Hz, 2H), 3.78 (dd, J =6.1, 3.6 Hz, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.29 (s, 4H), 2.91 (s, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₂₆F ₃N ₅O ₃要求值：513，實驗值：m/z = 514 [M+H] ⁺。實例 568 ： 4,6- 二 環丙基 -2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮

步驟 1 ：合成 4,6- 二環丙基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮將4,6-二氯-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(500 mg，2.5 mmol，1當量)、乙酸鈀(55 mg，0.25 mmol，0.1當量)及2'-(二環己基磷烷基)-N2,N2,N6,N6-四甲基-[1,1'-聯苯基]-2,6-二胺(220 mg，0.50 mmol，0.2當量)於THF (6.0 mL)中之溶液在室溫下用溴(環丙基)鋅於THF (0.5 M, 15 mL，7.4 mmol，3當量)中之溶液處理。將混合物在室溫下攪拌2小時，用飽和氯化銨淬滅且用EtOAc (3×)萃取。合併之有機層用鹽水(1×)洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾且濃縮。經SiO ₂(乙醇/EtOAc)純化繼之以自DCM再結晶獲得呈白色固體狀之標題化合物。

步驟 2 ：合成 4,6- 二環丙基 -2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮。使用實例N (100 mg，0.32 mmol，1當量)及4,6-二環丙基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(83 mg，0.39 mmol，1.2當量)作為反應物，以與實例 386類似之方式進行與碳酸銫之C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(52 mg，36%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.21 (s, 1H), 7.96 (dd, J =8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 6.78 (dt, J =7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.97 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.90 (d, J =6.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.21 (tt, J =7.8, 4.8 Hz, 1H), 2.15 (tt, J =7.7, 4.9 Hz, 1H), 1.11 - 1.00 (m, 4H), 0.99 - 0.89 (m, 4H)；LCMS: C ₂₆H ₂₇N ₅O ₂要求值：441，實驗值：m/z = 442 [M+H] ⁺。實例 569 ： 2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-((1R,4R)-5- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Y (50 mg，0.094 mmol，1當量)及(1R,4R)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷二氫溴酸鹽(32 mg，0.12 mmol，1.2當量)作為反應物，以類似於實例 386之方式進行與磷酸鉀之C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(13 mg，25%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.19 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.10 (t, J =2.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.08 - 4.84 (m, 6H), 4.55 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.25 (d, J =9.0 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.84 (dd, J =9.6, 2.1 Hz, 1H), 2.45 (d, J =9.3 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.92 (d, J =9.6 Hz, 1H), 1.81 (d, J =9.2 Hz, 1H)；LCMS: C ₂₈H ₂₉F ₃N ₆O ₂要求值：538，實驗值：m/z = 539 [M+H] ⁺。實例 570 及 571 ： 2-(3-(3-(Di 氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-((S)-1-((S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 2-(3-(3-( 二氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-((R)-1-((S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟 1 ：合成 2-(3-(3-( 二氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-(1-((S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用3-{[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]二氟甲基}-4-甲基-1,2,4-三唑 (145 mg，0.42 mmol，1當量)及6-{1-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]乙基}-4-(三氟甲基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮(147 mg，0.46 mmol，1.1當量)作為反應物，以類似於實例 386之方式進行與磷酸鉀之C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(134 mg，55%)。

步驟 2 ：對映異構體(0.150 g)係在CHIRALPAK OZ管柱上以CO ₂及甲醇作為移動相，使用對掌性層析分離，獲得呈灰白色固體狀之2-(3-(3-(二氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-6-((S)-1-((S)-3-氟吡咯啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(82 mg)及2-(3-(3-(二氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-6-((R)-1-((S)-3-氟吡咯啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(68 mg)。

2-(3-(3-( 二氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-((S)-1-((S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.48 (s, 1H), 8.00 (d, J =27.5 Hz, 2H), 7.93 (dd, J =8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J =8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J =7.7 Hz, 1H), 5.33 (d, J =6.9 Hz, 2H), 5.30-5.14 (m, 1H), 5.13 - 5.08 (m, 2H), 5.05 (d, J =6.8 Hz, 2H), 3.64 (q, J =6.6 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.90 (dd, J =26.9, 11.5 Hz, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.41 (q, J =7.9 Hz, 1H), 2.15 (ddd, J =22.6, 14.6, 7.3 Hz, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.37 (d, J =6.6 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₈H ₂₇F ₆N ₅O ₂要求值：579，實驗值：m/z = 580 [M+H] ⁺。

( S)-2-(3-(1-(4- 甲基異噁唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.48 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.53 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J =8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J =7.0 Hz, 2H), 5.26-5.12 (m, 1H), 5.12 - 5.08 (m, 2H), 5.05 (d, J =6.8 Hz, 2H), 3.62 (q, J =6.6 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.94 (td, J =8.2, 5.0 Hz, 1H), 2.68-2.56 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.17 (dp, J =20.2, 7.2, 6.7 Hz, 1H), 1.92 (ddt, J =29.7, 14.5, 7.0 Hz, 1H), 1.38 (d, J =6.6 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₈H ₂₇F ₆N ₅O ₂要求值：579，實驗值：m/z = 580 [M+H] ⁺。實例 572 ： 2- 環丙基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-(3- 甲基 -3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ：合成 2- 環丙基 -6-(3- 甲基 -3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 ) 嘧啶 -4- 甲酸甲酯使用6-氯-2-環丙基嘧啶-4-甲酸乙酯(50 mg，0.22 mmol，1當量)及3-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷(30 mg，0.26 mmol，1.2當量)作為反應物，以類似於實例386之方式進行與磷酸鉀之C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(33 mg，53%)。

步驟 2 ：合成 2- 環丙基 -6-(3- 甲基 -3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 ) 嘧啶 -4- 甲酸將2-環丙基-6-(3-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(33 mg，0.12 mmol，1當量)於THF (0.41 mL)中之溶液在室溫下用氫氧化鋰水溶液(1M, 0.17 mL，0.17 mmol，1.5當量)處理。將混合物在室溫下攪拌72 h且用鹽酸(2 M，0.085 mL，0.17 mmol，1.5當量)淬滅。移除THF且在凍乾器上乾燥混合物，得到標題化合物。

步驟 3 ： 2- 環丙基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-(3- 甲基 -3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺。使用2-環丙基-6-(3-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)嘧啶-4-甲酸(0.12 mmol，1當量)及實例R (29 mg，0.16 mmol，1當量)作為反應物，以類似於實例56之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(6.8 mg，11%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 1H), 7.45 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J =8.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.67 (dt, J =7.8, 1.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J =6.2 Hz, 2H), 4.86 (d, J =6.4 Hz, 2H), 4.60-4.40 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.91 (d, J =7.9 Hz, 1H), 1.55 - 1.40 (m, 4H), 0.95 - 0.85 (m, 4H)；LCMS: C ₂₇H ₃₂N ₈O ₂要求值：500，實驗值：m/z = 501 [M+H] ⁺。實例 573 ： 2- 環丙基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-((1R,5S)-3- 甲基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ：合成 2- 環丙基 -6-((1R,5S)-3- 甲基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 嘧啶 -4- 甲酸甲酯使用6-氯-2-環丙基嘧啶-4-甲酸乙酯(50 mg，0.22 mmol，1當量)及3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽(53 mg，0.26 mmol，1.2當量)作為反應物，以類似於實例386之方式進行與磷酸鉀之C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(27 mg，39%)。

步驟 2 ：合成 2- 環丙基 -6-((1R,5S)-3- 甲基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 嘧啶 -4- 甲酸將2-環丙基-6-((1R,5S)-3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(37 mg，0.086 mmol，1當量)於THF (0.31 mL)中之溶液在室溫下用氫氧化鋰水溶液(1M, 0.13 mL，0.13 mmol，1.5當量)處理。將混合物在室溫下攪拌72 h且用鹽酸(2 M，0.065 mL，0.13 mmol，1.5當量)淬滅。移除THF且在凍乾器上乾燥混合物，得到標題化合物。

步驟 3 ：合成 2- 環丙基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-((1R,5S)-3- 甲基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺。使用2-環丙基-6-((1R,5S)-3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-4-甲酸(0.086 mmol，1當量)及實例R (21 mg，0.086 mmol，1當量)作為反應物，以類似於實例56之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(27 mg，60%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.15 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.71 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J =7.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.63 - 6.57 (m, 1H), 4.86 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.79 (d, J =6.0 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 4H), 2.10 - 1.99 (m, 4H), 1.81 (d, J =39.0 Hz, 4H), 0.99 (s, 2H), 0.90 (dd, J =7.9, 4.3 Hz, 2H)；LCMS: C ₂₈H ₃₄N ₈O ₂要求值：514，實驗值：m/z = 515 [M+H] ⁺。實例 574 ： (S)-2- 環丙基 -6-((3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ：合成 (S)-2- 環丙基 -6-((3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 嘧啶 -4- 甲酸將(S)-2-環丙基-6-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)嘧啶-4-甲酸乙酯(200 mg，0.68 mmol，1當量)於THF (2.4 mL)中之溶液在室溫下用氫氧化鋰水溶液(1 M，1.0 mL，1.0 mmol，1.5當量)處理。將混合物在室溫下攪拌2 h且用鹽酸(2 M，0.5 mL，1.0 mmol，1.5當量)淬滅。移除THF且在凍乾器上乾燥混合物，得到標題化合物。

步驟 2 ：合成 (S)-2- 環丙基 -6-((3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 。使用(S)-2-環丙基-6-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)嘧啶-4-甲酸(0.68 mmol，1當量)及實例R (0.18 g，0.68 mmol，1當量)作為反應物，以類似於實例56之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(44 mg，13%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.41 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.47 (q, J =2.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J =7.9 Hz, 1H), 6.68 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.30-5.15 (m, 1 H), 4.93 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.85 (d, J =6.0 Hz, 2H), 3.79 (d, J =1.8 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.92 (s, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.72 (ddd, J =31.9, 11.6, 4.9 Hz, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 1H), 1.20 - 1.07 (m, 4H)；LCMS: C ₂₆H ₃₀FN ₇O ₂要求值：491，實驗值：m/z = 492 [M+H] ⁺。實例 575 及 576 ： 6-((R)-1-(5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((S)- 氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 6-((R)-1-(5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((R)- 氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟 1 ：3-{[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基](氟)甲基}-4-甲基-1,2,4-三唑之對映異構體(2.0 g) 係在CHIRALPAK IC管柱上以CO ₂及甲醇作為移動相，使用對掌性層析分離，獲得呈灰白色固體狀之3-[(R)-[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基](氟)甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑(830 mg，較短滯留時間))及3-[(S)-[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基](氟)甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑(844 mg，較長滯留時間)。

步驟 2 ：合成 6- 乙醯基 -4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫異吲哚 -1- 酮將氨於甲醇中之溶液(7 M，59 mmol，10當量)與5-乙醯基-2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.0 g，5.9 mmol，1當量)混合且在室溫下攪拌3 h。蒸發溶劑，得到產物。

步驟 3 ：合成 6- 乙醯基 -2-(3-{3-[(R)- 氟 (4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮。使用3-[(R)-[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基](氟)甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑(780 mg，2.39 mmol，1當量)及6-乙醯基-4-(三氟甲基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮(698 mg，2.9 mmol，1.2當量)作為反應物，以類似於實例 386之方式進行與碳酸銫之C-N偶合反應，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(348 mg，30%)。

步驟 4 ：合成 6-(1-{5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 } 乙基 )-2-(3-{3-[(R)- 氟 (4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮。使用3-[(R)-[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基](氟)甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑(780 mg，2.39 mmol，1當量)及6-乙醯基-4-(三氟甲基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮(698 mg，2.9 mmol，1.2當量)作為反應物，以類似於實例 459之方式進行與氰基硼氫化鈉之還原胺化反應，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(348 mg，30%)。

步驟 5 ：對映異構體(0.25 g)係在CHIRALPAK IE管柱上以CO ₂及甲醇作為移動相，使用對掌性層析分離，獲得呈灰白色固體狀之6-[(1S)-1-{5-氮雜螺[2.4]庚-5-基}乙基]-2-(3-{3-[(R)-氟(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-4-(三氟甲基)-3H-異吲哚-1-酮(75 mg，較短滯留時間)及6-[(1R)-1-{5-氮雜螺[2.4]庚-5-基}乙基]-2-(3-{3-[(R)-氟(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-4-(三氟甲基)-3H-異吲哚-1-酮(41 mg，較長滯留時間)。

6-[(1S)-1-{5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 } 乙基 ]-2-(3-{3-[(R)- 氟 (4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.36 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.56 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J =8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J =45 Hz, 1H), 5.38 (d, J =6.7 Hz, 1H), 5.23 (d, J =6.2 Hz, 1H), 5.18 - 5.04 (m, 3H), 4.84 (dd, J =6.2, 3.9 Hz, 1H), 3.56 (q, J =6.6 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.75 (q, J =7.7 Hz, 1H), 2.60 - 2.40 (m, 2H), 2.33 (d, J =8.8 Hz, 1H), 1.75 (qt, J =12.3, 6.7 Hz, 2H), 1.35 (d, J =6.5 Hz, 3H), 0.59 - 0.40 (m, 4H)；LCMS: C ₃₀H ₃₁F ₄N ₅O ₂要求值：569，實驗值：m/z = 570 [M+H] ⁺。

6-[(1R)-1-{5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 } 乙基 ]-2-(3-{3-[(R)- 氟 (4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.36 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.56 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J =8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J =45 Hz, 1H), 5.38 (d, J =6.7 Hz, 1H), 5.23 (d, J =6.4 Hz, 1H), 5.17 - 5.04 (m, 3H), 4.84 (dd, J =6.2, 3.9 Hz, 1H), 3.56 (q, J =6.5 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.60 - 2.40 (m, 2H), 2.33 (d, J =8.8 Hz, 1H), 1.75 (ddq, J =19.4, 12.5, 6.8 Hz, 2H), 1.35 (d, J =6.5 Hz, 3H), 0.58 - 0.41 (m, 4H)；LCMS: C ₃₀H ₃₁F ₄N ₅O ₂要求值：569，實驗值：m/z = 570 [M+H] ⁺。實例 577 ： 4- 環丙基 -5- 氟 -2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟 1 ：合成 3- 溴 -2-( 溴甲基 )-4- 氟苯甲酸乙酯將3-溴-4-氟-2-甲基苯甲酸乙酯(1.0 g，3.83 mmol，1當量)於四氯化碳(19 mL)中之溶液在室溫下用BPO (93 mg，0.38 mmol，0.1當量)及N-溴丁二醯亞胺(0.82 g，4.62 mmol，1.20當量)處理。在80℃下加熱反應物12小時。在冷卻混合物之後，移除溶劑且藉由層析A純化產物，獲得呈透明油狀之標題化合物(1.3 g，100%)。

步驟 2 ：合成 4- 溴 -5- 氟 -2-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮使用3-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯甲酸乙酯(240 mg，0.71 mmol，1當量)及實例R (173 mg，0.71 mmol，1當量)作為反應物，以類似於實例Y之方式進行與硝酸銀之異吲哚啉形成，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(92 mg，28%)。

步驟 3 ：合成 4- 環丙基 -5- 氟 -2-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮。4-溴-5-氟-2-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-3H-異吲哚-1-酮(92 mg，0.20 mmol，1當量)與環丙基溴化鋅如同實例339之步驟1進行偶合，獲得25 mg (30%)呈黃色固體狀之標題化合物。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.14 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.55 (dd, J =8.3, 4.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 3H), 6.69 (dt, J =7.7, 1.1 Hz, 1H), 4.90 (d, J =6.2 Hz, 4H), 4.82 (d, J =6.1 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.85 (tt, J =8.5, 5.5 Hz, 1H), 1.00 - 0.87 (m, 4H)；LCMS: C ₂₄H ₂₃FN ₄O ₂要求值：418，實驗值：m/z = 419 [M+H] ⁺。實例 578 ： (S)-4- 環丙基 -6-((3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮

步驟 1 ：合成 6- 氯 -4- 環丙基 -2H,3H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮將4,6-二氯-2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(1.0 g，4.9 mmol，1當量)、2-環丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(2.0 mL，11 mmol，2.2當量)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與DCM之複合物(0.80 g，1.0 mmol，0.2當量)及碳酸鉀(3.4 g，25 mmol，5當量)於二噁烷-水(10:1 v/v，15 mL)中之溶液脫氣且在80℃下加熱16小時。在冷卻混合物之後，其用水稀釋且用15%異丙醇/氯仿(3×)萃取。合併之有機層經乾燥，過濾且濃縮。產物經層析B純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.44 g，42%)。

步驟 2: 6- 氯 -4- 環丙基 -2-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-3H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮。使用3-{[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]甲基}-4-甲基-1,2,4-三唑 (2.8 g，9.2 mmol，1當量)及6-氯-4-環丙基-2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(1.9 g，9.2 mmol，1當量)作為反應物，以類似於實例 386之方式進行與磷酸鉀之C-N偶合反應，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(2.3 g，58%)。

步驟 3 ：合成 4- 環丙基 -6- 乙烯基 -2-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-3H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮。使用6-氯-4-環丙基-2-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(0.70 g，1.60 mmol，1當量)作為反應物，以類似於實例 459之方式進行施蒂勒偶合反應(Stille coupling reaction)，獲得呈透明油狀之標題化合物(0.38 g，56%)。

步驟 4 ：合成 4- 環丙基 -2-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-1- 側氧基 -3H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -6- 甲醛。將4-環丙基-6-乙烯基-2-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(0.38 g，0.90 mmol，1當量)、4-甲基嗎啉-4-鎓-4-醇鹽(0.63 g，5.4 mmol，6當量)、二側氧基鋨雙(醇鹽)二水合二鉀(33 mg，0.090 mmol，0.1當量)於THF (6.6 mL)及水(2.3 mL)中之溶液在50℃下攪拌4 h。反應物用高碘酸鈉(0.38 g，1.8 mmol，2當量)處理且在室溫下攪拌3 h。懸浮液經過濾且藉由層析C純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.10 g，27%)。

步驟 5 ：合成 (S)-4- 環丙基 -6-((3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮。使用4-環丙基-2-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-1-側氧基-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲醛(50 mg，0.12 mmol，1當量)及(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(58 mg，0.47 mmol，4當量)作為反應物，以類似於實例 447之方式進行與三乙醯氧基硼氫化鈉之還原胺化反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(38 mg，65%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.21 (s, 1H), 7.95 (dd, J =8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.37 (t, J =8.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J =7.3, 1.5 Hz, 1H), 5.31 - 5.15 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.97 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.91 (d, J =6.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.42 (q, J =8.2 Hz, 2H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 1.91 (ddt, J =30.0, 14.1, 6.9 Hz, 1H), 1.15 - 1.05 (m, 4H)；LCMS: C ₂₈H ₃₁FN ₆O ₂要求值：502，實驗值：m/z = 503 [M+H] ⁺。實例 579 ： 4- 環丙基 -2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-( 吡咯啶 -1- 基甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮

使用4-環丙基-2-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-1-側氧基-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲醛(50 mg，0.12 mmol，1當量)及吡咯啶 (25 mg，0.35 mmol，3當量)作為反應物，以類似於實例 447之方式進行還原胺化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(14 mg，26%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.21 (s, 1H), 7.95 (dd, J =8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.37 (t, J =7.9 Hz, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.97 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.91 (d, J =6.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.60-2.30 (m, 4H), 2.23 - 2.18 (m, 1H), 1.73 (p, J =3.0 Hz, 4H), 1.10 (tt, J =8.0, 2.8 Hz, 4H)；LCMS: C ₂₈H ₃₂N ₆O ₂要求值：484，實驗值：m/z = 485 [M+H] ⁺。實例 580 ： 2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-(2,2,2- 三氟 -1- 羥乙基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

將實例Z (29 mg，0.064 mmol，1當量)及碳酸鉀(4.5 mg，0.032 mmol，0.5當量)於DMF (0.33 mL)中之溶液在室溫下用三氟甲基三甲基矽烷(0.11 mL，0.077 mmol，1.2當量)處理。將混合物在室溫下攪拌16小時且接著經飽和NH ₄Cl溶液中和且用15%異丙醇/氯仿(3×)萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由層析B純化，獲得呈灰白色固體狀之產物。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.20 (d, J =3.5 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (ddd, J =8.2, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J =5.8 Hz, 1H), 6.79 (dt, J =7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.60 (q, J =6.9 Hz, 1H), 5.18 - 5.14 (m, 2H), 4.98 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.90 (d, J =6.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.92 (s, 3H)；LCMS: C ₂₄H ₂₀F ₆N ₄O ₃要求值：526，實驗值：m/z = 527 [M+H] ⁺。實例 581 ： 2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-(2,2,2- 三氟 -1-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

將2-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-6-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)-4-(三氟甲基)-3H-異吲哚-1-酮(54 mg，0.10 mmol，1當量)及N,N-二異丙基乙胺(0.053 mL，0.30 mmol，3當量)於DCM (0.60 mL)中之溶液用甲烷磺醯氯(0.0157 mL，0.20 mmol，2當量)處理。將混合物在室溫下攪拌45分鐘，用碳酸氫鈉飽和水溶液淬滅且用DCM (3×)萃取。合併之有機層用碳酸氫鈉飽和水溶液及水洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物與三乙胺(0.071 mL，0.51 mmol，5當量)及吡咯啶(0.042 mL，0.51 mml，5當量)在DMF (0.40 mL)中混合。將混合物在室溫下攪拌16小時且過濾。藉由層析C純化，獲得呈灰白色固體狀之產物。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (dd, J =8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 6.79 (dt, J =7.7, 1.2 Hz, 1H), 5.18 - 5.10 (m, 2H), 4.98 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.90 (d, J =6.1 Hz, 2H), 4.74 (q, J =8.0 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.68 - 2.31 (m, 4H), 1.71 (p, J =3.4 Hz, 4H)；LCMS: C ₂₈H ₂₇F ₆N ₅O ₂要求值：579，實驗值：m/z = 580 [M+H] ⁺。實例 582 ： 2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-(4,7- 二氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟1：合成7-[2-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-1H-異吲哚-5-基]-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯。使用6-溴-2-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-4-(三氟甲基)-3H-異吲哚-1-酮(400 mg，0.79 mmol，1當量)及4,7-二氮雜-螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯(202 mg，0.95 mmol，1.2當量)作為反應物，以類似於實例386之方式進行與碳酸銫之C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(360 mg，72%)。

步驟 2 ：合成 6-{4,7- 二氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 }-2-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮。使用7-[2-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-1H-異吲哚-5-基]-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯(360 mg，0.57 mmol，1當量)作為反應物，以類似於實例G之步驟10之方式進行去除保護基反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(200 mg，64%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.19 (s, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.48 (d, J =2.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 6.76 (dt, J =7.9, 1.2 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 4H), 4.89 (d, J =6.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.24 (t, J =5.1 Hz, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.91 (s, 5H), 2.32 (s, 1H), 0.59 (q, J =4.1 Hz, 2H), 0.50 (t, J =3.0 Hz, 2H)；LCMS: C ₂₈H ₂₉F ₃N ₆O ₂要求值：538，實驗值：m/z = 539 [M+H] ⁺。實例 583 ： 2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-(4- 甲基 -4,7- 二氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-6-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(76 mg，0.14 mmol，1當量)及甲醛(50%於水中，0.11 mL，1.41 mmol，10當量)作為反應物，以類似於實例 447之方式進行還原胺化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(56 mg，74%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.19 (s, 1H), 7.91 (dd, J =8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J =2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 6.76 (dt, J =7.8, 1.2 Hz, 1H), 4.97 (m, 4H), 4.89 (d, J =6.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 0.65 (q, J =4.3, 3.7 Hz, 2H), 0.62 - 0.54 (m, 2H)；LCMS: C ₂₉H ₃₁F ₃N ₆O ₂要求值：552，實驗值：m/z = 553 [M+H] ⁺。實例 584 ： 4- 環丙基 -2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-(1-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮

步驟 1 ：合成 6- 乙醯基 -4- 環丙基 -2-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-3H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮。使用6-氯-4-環丙基-2-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(0.50 g，1.2 mmol，1當量)作為反應物，以類似於實例B之步驟4之方式進行施蒂勒偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(0.37 g，73%)。

步驟 2 ：合成 (4- 環丙基 -2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-(1-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮。使用6-乙醯基-4-環丙基-2-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(46 mg，0.10 mmol，1當量)及吡咯啶 (15 mg，0.21 mmol，2當量)作為反應物，以類似於實例 459之方式進行與氰基硼氫化鈉之還原胺化反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(20 mg，39%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.21 (s, 1H), 7.95 (dd, J =8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J =8.0 Hz, 1H), 6.79 (dt, J =7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.97 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.90 (d, J =6.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.50 (d, J =6.7 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.38 (s, 4H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 1.68 (t, J =4.1 Hz, 4H), 1.32 (d, J =6.6 Hz, 3H), 1.15 - 1.04 (m, 4H)；LCMS: C ₂₉H ₃₄N ₆O ₂要求值：498，實驗值：m/z = 499 [M+H] ⁺。實例 585 ： 6-(1-(5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 乙基 )-4- 環丙基 -2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮

使用6-乙醯基-4-環丙基-2-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(100 mg，0.23 mmol，1當量)及5-氮雜螺[2.4]庚烷鹽酸鹽(60 mg，0.45 mmol，2當量)作為反應物，以類似於實例 459之方式進行與氰基硼氫化鈉之還原胺化反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(50 mg，43%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.21 (s, 1H), 7.95 (dd, J =8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J =8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J =7.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.97 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.91 (d, J =6.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.73 (q, J =7.7 Hz, 1H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.39 (d, J =8.8 Hz, 2H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.73 (ddd, J =18.2, 12.4, 6.1 Hz, 2H), 1.31 (d, J =6.7 Hz, 3H), 1.10 (td, J =10.9, 10.3, 3.7 Hz, 4H), 0.49 (d, J =8.0 Hz, 4H)；LCMS: C ₃₁H ₃₆N ₆O ₂要求值：524，實驗值：m/z = 525 [M+H] ⁺。實例 586 ： 6-(1-(5- 氮雜螺 [2.3] 己 -5- 基 ) 乙基 )-4- 環丙基 -2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮

使用6-乙醯基-4-環丙基-2-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(100 mg，0.23 mmol，1當量)及5-氮雜螺[2.3]己烷(37 mg，0.45 mmol，2當量)作為反應物，以類似於實例 459之方式進行與氰基硼氫化鈉之還原胺化反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(46 mg，39%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.21 (s, 1H), 7.94 (dd, J =8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J =2.5 Hz, 2H), 7.37 (t, J =7.9 Hz, 1H), 6.78 (dt, J =7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.97 (d, J =6.1 Hz, 2H), 4.90 (d, J =6.0 Hz, 2H), 3.59 (q, J =6.6 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.24 (s, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.21 - 0.99 (m, 7H), 0.54 - 0.47 (m, 4H)；LCMS: C ₃₀H ₃₄N ₆O ₂要求值：510，實驗值：m/z = 511 [M+H] ⁺。實例 587 ： 4- 環丙基 -2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-(1-( 哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮

使用6-乙醯基-4-環丙基-2-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(100 mg，0.23 mmol，1當量)及哌啶(38 mg，0.45 mmol，2當量)作為反應物，以類似於實例 459之方式進行與氰基硼氫化鈉之還原胺化反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(14.3 mg，12%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.21 (s, 1H), 7.94 (dd, J =8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J =2.5 Hz, 2H), 7.37 (t, J =7.9 Hz, 1H), 6.78 (dt, J =7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.97 (d, J =6.1 Hz, 2H), 4.90 (d, J =6.0 Hz, 2H), 3.59 (q, J =6.6 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.24 (s, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.21 - 0.99 (m, 7H), 0.54 - 0.47 (m, 4H)；LCMS: C ₃₀H ₃₄N ₆O ₂要求值：510，實驗值：m/z = 511 [M+H] ⁺。實例 588 ： 6-((2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用2-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-1H-異吲哚-5-甲醛(100 mg，0.22 mmol，1當量)及2-甲基-3-(三氟甲基)吡咯啶鹽酸鹽(83 mg，0.44 mmol，2當量)作為反應物，以類似於實例 459之方式進行與氰基硼氫化鈉之還原胺化反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(70 mg，54%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 6.78 (dt, J =7.6, 1.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.97 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.90 (d, J =6.1 Hz, 2H), 4.10 (d, J =14.0 Hz, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.08 (dt, J =19.1, 8.8 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.25 (q, J =8.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.78 (ddd, J =16.9, 12.4, 8.1 Hz, 1H), 1.27 (d, J =6.0 Hz, 1H), 1.23 - 1.12 (m, 3H)；LCMS: C ₂₉H ₂₉F ₆N ₅O ₂要求值：593，實驗值：m/z = 594 [M+H] ⁺。實例 589 ： 2- 環丙基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-( 哌啶 -1- 基甲基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ：合成 2- 環丙基 -6-( 哌啶 -1- 基甲基 ) 嘧啶 -4- 甲酸乙酯將6-(溴甲基)-2-環丙基嘧啶-4-甲酸乙酯(77 mg，0.27 mmol，1當量)及N,N-二異丙基乙胺(0.070 g，0.54 mmol，2當量)於乙腈(0.77 mL)中之溶液在室溫下用哌啶(0.025 g，0.30 mmol，1.1當量)處理。在室溫下攪拌混合物2 h。移除溶劑，得到標題化合物。

步驟 2 ：合成 2- 環丙基 -6-( 哌啶 -1- 基甲基 ) 嘧啶 -4- 甲酸將2-環丙基-6-(哌啶-1-基甲基)嘧啶-4-甲酸乙酯(0.27 mmol，1當量)於THF (1.0 mL)中之溶液在室溫下用氫氧化鋰水溶液(1 M, 0.54 mL，0.54 mmol，2當量)處理。將混合物在室溫下攪拌2 h且用鹽酸(2 M，0.27 mL，0.54 mmol，2當量)淬滅。移除THF且在凍乾器上乾燥混合物，得到標題化合物。

步驟 3 ：合成 2- 環丙基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-( 哌啶 -1- 基甲基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 。使用2-環丙基-6-(哌啶-1-基甲基)嘧啶-4-甲酸(0.27 mmol，1當量)及實例R (0.067 g，0.27 mmol，1當量)作為反應物，以類似於實例 56之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(44 mg，33%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.42 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (dd, J =7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.30 (t, J =7.9 Hz, 1H), 6.70 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.95 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.87 (d, J =6.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.41 (t, J =5.2 Hz, 5H), 1.55 (p, J =5.6 Hz, 4H), 1.43 (d, J =6.5 Hz, 2H), 1.18 (tt, J =5.4, 2.7 Hz, 2H), 1.17 - 1.08 (m, 2H)；LCMS: C ₂₇H ₃₃N ₇O ₂要求值：487，實驗值：m/z = 488 [M+H] ⁺。實例 590 ： (R)-6-( 六氫吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -2(1H)- 基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用6-溴-2-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-4-(三氟甲基)-3H-異吲哚-1-酮(90 mg，0.18 mmol，1當量)及(R)-1,4-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷(27 mg，0.21 mmol，1.2當量)作為反應物，以類似於實例 386之方式進行與碳酸銫之C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(49 mg，50%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.20 (s, 1H), 7.91 (dd, J =8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 6.76 (d, J =10.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J =5.9 Hz, 4H), 4.90 (d, J =6.1 Hz, 2H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.10 (d, J =11.1 Hz, 1H), 3.05 (td, J =8.2, 2.5 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.86 (dd, J =11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 2.09 (q, J =8.9 Hz, 2H), 1.89 - 1.85 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 2H)；LCMS: C ₂₉H ₃₁F ₃N ₆O ₂要求值：553，實驗值：m/z = 554 [M+H] ⁺。實例 591 ： (S)-6-( 六氫吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -2(1H)- 基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用6-溴-2-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-4-(三氟甲基)-3H-異吲哚-1-酮(80 mg，0.16 mmol，1當量)及(S)-1,4-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷(24 mg，0.19 mmol，1.2當量)作為反應物，以類似於實例 386之方式進行與碳酸銫之C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(34 mg，38%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.20 (s, 1H), 7.91 (dd, J =8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J =2.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 6.76 (dt, J =7.4, 1.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J =5.9 Hz, 4H), 4.90 (d, J =6.1 Hz, 2H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 3.85 (d, J =11.6 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 3.05 (td, J =8.2, 2.5 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.24 (dd, J =11.3, 3.3 Hz, 1H), 2.09 (q, J =8.8 Hz, 2H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.72 (dtd, J =16.4, 9.4, 8.2, 3.4 Hz, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 2H)；LCMS: C ₂₉H ₃₁F ₃N ₆O ₂要求值：553，實驗值：m/z = 554 [M+H] ⁺。實例 592a 及 592b ： (R)-6-(1-(5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 乙基 )-2- 環丙基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 及 (S)-6-(1-(5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 乙基 )-2- 環丙基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ：合成 6- 乙醯基 -2- 環丙基嘧啶 -4- 甲酸。將6-乙醯基-2-環丙基嘧啶-4-甲酸乙酯(0.16 g，0.68 mmol，1當量)於THF (2.4 mL)中之溶液在室溫下用氫氧化鋰水溶液(1 M, 1.0 mL，1.0 mmol，1.5當量)處理。將混合物在室溫下攪拌2 h且用鹽酸(2 M，0.51 mL，1.0 mmol，1.5當量)淬滅。移除THF且在凍乾器上乾燥混合物，得到標題化合物。

步驟 2 ：合成 2- 環丙基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-( 哌啶 -1- 基甲基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 。使用6-乙醯基-2-環丙基嘧啶-4-甲酸(0.68 mmol，1當量)及實例R (0.18 g，0.75 mmol，1.1當量)作為反應物，以類似於實例 56之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(75 mg，26%)。

步驟 3 ：合成 6-(1-(5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 乙基 )-2- 環丙基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 。使用6-乙醯基-2-環丙基-N-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)嘧啶-4-甲醯胺(75 mg，0.17 mmol，1當量)及5-氮雜螺[2.4]庚烷鹽酸鹽(46 mg，0.35 mmol，2當量)作為反應物，以類似於實例 459之方式進行與氰基硼氫化鈉之還原胺化反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(26 mg，29%)。

步驟 4 ：對映異構體(0.026 g)係在CHIRALPAK AZ管柱上以CO ₂及甲醇作為移動相，使用對掌性層析分離，獲得呈灰白色固體狀之(R)-6-(1-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)乙基)-2-環丙基-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)嘧啶-4-甲醯胺(7.0 mg，較短滯留時間)及(S)-6-(1-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)乙基)-2-環丙基-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)嘧啶-4-甲醯胺(3.0 mg，較長滯留時間)。

6-[(1S)-1-{5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 } 乙基 ]-2-(3-{3-[(R)- 氟 (4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.21 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73 (dd, J =7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.69 (d, J =7.7 Hz, 1H), 5.12 - 5.03 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.59 (q, J =6.7 Hz, 1H), 2.93 (d, J =8.0 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.73 (q, J =7.8 Hz, 1H), 2.66 (d, J =9.1 Hz, 1H), 2.53 (d, J =9.0 Hz, 1H), 2.42 (tt, J =8.3, 4.6 Hz, 1H), 1.87 (q, J =6.7 Hz, 2H), 1.45 (d, J =6.6 Hz, 3H), 1.29 (p, J =4.0 Hz, 2H), 1.21 - 1.14 (m, 2H), 0.58 (q, J =7.9, 6.0 Hz, 4H)；LCMS: C ₂₉H ₃₅N ₇O ₂要求值：513，實驗值：m/z = 514 [M+H] ⁺。

6-[(1R)-1-{5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 } 乙基 ]-2-(3-{3-[(R)- 氟 (4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.21 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73 (dd, J =7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.69 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.12 - 5.04 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.59 (q, J =6.7 Hz, 1H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.73 (q, J =7.7 Hz, 1H), 2.66 (d, J =9.1 Hz, 1H), 2.52 (d, J =9.1 Hz, 1H), 2.42 (tt, J =8.3, 4.6 Hz, 1H), 1.86 (hept, J =6.7, 6.2 Hz, 2H), 1.45 (d, J =6.7 Hz, 3H), 1.34 - 1.25 (m, 2H), 1.17 (dq, J =7.1, 3.7 Hz, 2H), 0.59 (d, J =4.5 Hz, 4H)；LCMS: C ₂₉H ₃₅N ₇O ₂要求值：513，實驗值：m/z = 514 [M+H] ⁺。實例 593 ： 2- 環丙基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-(1-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

使用6-乙醯基-2-環丙基-N-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)嘧啶-4-甲醯胺(22 mg，0.051 mmol，1當量)及吡咯啶(7.3 mg，0.10 mmol，2當量)作為反應物，以類似於實例 459之方式進行與氰基硼氫化鈉之還原胺化反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(5.1 mg，21%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.41 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.47 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J =7.9 Hz, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 1H), 4.95 (d, J =5.9 Hz, 2H), 4.87 (d, J =6.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.44 (q, J =6.8 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.44 - 2.32 (m, 5H), 1.71 (p, J =3.2 Hz, 4H), 1.33 (d, J =6.7 Hz, 3H), 1.19 (td, J =5.1, 2.2 Hz, 2H), 1.17 - 1.10 (m, 2H)；LCMS: C ₂₇H ₃₃N ₇O ₂要求值：487，實驗值：m/z = 488 [M+H] ⁺。實例 594 ： 6-(3-(Di 氟甲基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用6-溴-2-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-4-(三氟甲基)-3H-異吲哚-1-酮(50 mg，0.099 mmol，1當量)及3-(二氟甲基)氮雜環丁烷鹽酸鹽(24 mg，0.17 mmol，1.7當量)作為反應物，以類似於實例 386之方式進行與碳酸銫之C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(29 mg，55%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.20 (s, 1H), 7.90 (dd, J =8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.02 (q, J =2.1 Hz, 2H), 6.76 (d, J =7.9 Hz, 1H), 6.41 (dt, J =55, 4.5 Hz, 1H), 5.00-4.86 (m, 6H), 4.11 (t, J =8.3 Hz, 2H), 3.94 (dd, J =8.1, 5.4 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.40-3.22 (m, 1H), 2.91 (s, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₂₄F ₅N ₅O ₂要求值：533，實驗值：m/z = 534 [M+H] ⁺。實例 595 ： 6-( 二氟 甲氧基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟 1 ：合成 5-( 二氟甲氧基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯將5-羥基-2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(770 mg，3.3 mmol，1當量)、2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯(1.0 g，7.2 mmol，2.2當量)及碳酸銫(2.4 g，7.2 mmol，2.2當量)於丁-2-酮(4.0 mL)中之混合物在80℃下加熱48 h。將混合物冷卻至室溫且過濾。真空濃縮濾液。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈無色油狀之標題化合物(520 mg，55%)。

步驟 2 ：合成 2-( 溴甲基 )-5-( 二氟甲氧基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯將5-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(520 mg，1.8 mmol)、N-溴丁二醯亞胺(420 mg，2.4 mmol)及BPO (131 mg，0.51 mmol)於四氯化碳(15 mL)中之混合物在80℃下加熱16 h。濾出固體且在真空中濃縮濾液。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈無色糖漿狀之標題化合物(330 mg，49%)。

步驟 3 ：合成 6-( 二氟甲氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮將2-(溴甲基)-5-(二氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸酯(330 mg，0.91 mmol)於氨/甲醇(7 M，5.0 mL)中之混合物在25℃下攪拌2 h。在真空中濃縮所得混合物。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(200 mg，84%)。

步驟 4 ：合成 6-( 二氟甲氧基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用3-{[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]甲基}-4-甲基-1,2,4-三唑(50 mg，0.16 mmol，1當量)及6-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮(48 mg，0.18 mmol，1.1當量)作為反應物，以類似於實例386之方式進行與碳酸銫之C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(15 mg，18%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 3H), 7.71 - 7.33 (m, 2H), 6.80 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.98 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.90 (d, J =6.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.93 (s, 3H)；LCMS: C ₂₃H ₁₉F ₅N ₄O ₃要求值：494，實驗值：m/z = 495 [M+H] ⁺。實例 596 ： 5- 甲基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 甲醯胺

使用5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酸(0.12 g，0.65 mmol，1.2當量)及實例R (0.13 g，0.54 mmol，1當量)作為反應物，以類似於實例 56之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(60 mg，28%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) 11.98 (s, 1H), 8.38 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.72 (dd, J =8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.85 - 6.77 (m, 2H), 4.96 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.87 (d, J =6.0 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)；LCMS: C ₂₁H ₂₁N ₇O ₂要求值：403，實驗值：m/z = 404 [M+H] ⁺。實例 597 ： 2,5- 二甲基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 甲醯胺

使用2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酸(0.094 g，0.49 mmol，1.2當量)及實例R (0.10 g，0.41 mmol，1當量)作為反應物，以類似於實例 56之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(22 mg，13%)： ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 12.76 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 6.81 (dt, J =7.9, 1.1 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.04 (d, J =6.1 Hz, 2H), 4.99 (d, J =6.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)；LCMS: C ₂₁H ₂₁N ₇O ₂要求值：417，實驗值：m/z = 418 [M+H] ⁺。實例 598 ： 5- 甲基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 甲醯胺

使用5-甲基-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酸(0.12 g，0.49 mmol，1.2當量)及實例R (0.10 g，0.41 mmol，1當量)作為反應物，以類似於實例 56之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(50 mg，61%)： ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 11.74 (s, 1H), 7.91 (d, J =9.4 Hz, 2H), 7.58 (ddd, J =8.1, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.84 (dt, J =7.5, 1.3 Hz, 1H), 5.04 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.98 (d, J =6.0 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.74 (s, 3H)；LCMS: C ₂₂H ₂₀F ₃N ₇O ₂要求值：471，實驗值：m/z = 472 [M+H] ⁺。實例 599 ： 3- 甲基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 甲醯胺

使用3-甲基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酸(0.12 g，0.49 mmol，1.2當量)及實例R (0.10 g，0.41 mmol，1當量)作為反應物，以類似於實例 56之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(64 mg，33%)： ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 9.89 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (ddd, J =8.1, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J =7.9 Hz, 1H), 6.78 (dt, J =7.6, 1.3 Hz, 1H), 5.06 - 4.96 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.56 (s, 3H)；LCMS: C ₂₂H ₂₀F ₃N ₇O ₂要求值：471，實驗值：m/z = 472 [M+H] ⁺。實例 600 ： 2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-6-(3-( 三氟甲基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用6-溴-2-(3-{3-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(75 mg，0.15 mmol，1當量)及3-(三氟甲基)氮雜環丁烷鹽酸鹽(29 mg，0.18 mmol，1.2當量)作為反應物，以類似於實例 386之方式進行與磷酸鉀之C-N偶合反應，獲得呈粉紅色固體狀之標題化合物(53 mg，65%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.19 (s, 1H), 7.90 (dd, J =8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.77 (d, J =7.5 Hz, 1H), 4.97 (d, J =6.3 Hz, 4H), 4.89 (d, J =6.1 Hz, 2H), 4.22 (t, J =8.5 Hz, 2H), 4.05 (dd, J =8.6, 5.2 Hz, 2H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.91 (s, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₂₃F ₆N ₅O ₂要求值：551，實驗值：m/z = 552 [M+H] ⁺。實例 601 ： 6-(3-( 二氟甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用6-溴-2-(3-{3-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(75 mg，0.15 mmol，1當量)及3-(二氟甲基)吡咯啶鹽酸鹽(23 mg，0.15 mmol，1.0當量)作為反應物，以類似於實例 386之方式進行與磷酸鉀之C-N偶合反應，獲得呈粉紅色固體狀之標題化合物(46 mg，57%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.20 (s, 1H), 7.90 (dd, J =8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.08 (q, J =2.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J =8.1 Hz, 1H), 6.20 (dt, J =55, 5.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J =6.1 Hz, 4H), 4.90 (d, J =6.0 Hz, 2H), 3.57 (t, J =9.1 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.49 (dd, J =8.6, 5.1 Hz, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.95 (dd, J =14.1, 6.9 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 2.05 (dd, J =12.8, 7.4 Hz, 1H)；LCMS: C ₂₇H ₂₆F ₅N ₅O ₂要求值：547，實驗值：m/z = 548 [M+H] ⁺。實例 602 ： 6-(6,6- 二氟 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用6-溴-2-(3-{3-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(75 mg，0.15 mmol，1當量)及3-(二氟甲基)吡咯啶鹽酸鹽(30 mg，0.18 mmol，1.2當量)作為反應物，以類似於實例 386之方式進行與磷酸鉀之C-N偶合反應，獲得呈粉紅色固體狀之標題化合物(45 mg，55%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.19 (s, 1H), 7.89 (dd, J =8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.76 (d, J =7.6 Hz, 1H), 4.97 (d, J =5.9 Hz, 4H), 4.89 (d, J =6.1 Hz, 2H), 4.08 (s, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.99 - 2.83 (m, 7H)；LCMS: C ₂₈H ₂₆F ₅N ₅O ₂要求值：559，實驗值：m/z = 560 [M+H] ⁺。實例 603 ： 6-(5,5- 二氟 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用6-溴-2-(3-{3-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(75 mg，0.15 mmol，1當量)及5,5-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚烷；三氟乙酸(36 mg，0.15 mmol，1.0當量)作為反應物，以類似於實例 386之方式進行與磷酸鉀之C-N偶合反應，獲得呈粉紅色固體狀之標題化合物(30 mg，36%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.19 (s, 1H), 7.89 (dd, J =8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.05 (d, J =2.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.05 - 4.94 (m, 4H), 4.89 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.24 (d, J =8.4 Hz, 2H), 3.92 (d, J =8.5 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.09 (t, J =8.7 Hz, 2H)；LCMS: C ₂₈H ₂₆F ₅N ₅O ₂要求值：559，實驗值：m/z = 560 [M+H] ⁺。實例 604 ： 5- 環丙基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 甲醯胺

使用5-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酸(0.10 g，0.49 mmol，1.2當量)及實例R (0.10 g，0.41 mmol，1當量)作為反應物，以類似於實例 56之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(134 mg，76%)： ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 12.69 (s, 1H), 8.28 (d, J =2.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 6.80 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J =2.5 Hz, 1H), 5.04 (d, J =6.1 Hz, 2H), 4.99 (d, J =6.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.34 (tt, J =7.6, 5.1 Hz, 1H), 1.19 (ddt, J =7.3, 5.2, 2.7 Hz, 4H)；LCMS: C ₂₃H ₂₃N ₇O ₂要求值：429，實驗值：m/z = 430 [M+H] ⁺。實例 605 ： N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 甲醯胺

使用吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酸(0.050 g，0.30 mmol，1.2當量)及實例R (0.062 g，0.25 mmol，1當量)作為反應物，以類似於實例 56之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(84 mg，85%)： ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 12.64 (s, 1H), 8.76 (d, J =4.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J =2.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (d, J =4.2 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J =8.1, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 6.96 (d, J =2.5 Hz, 1H), 6.81 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.04 (d, J =6.0 Hz, 2H), 5.00 (d, J =6.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.94 (s, 3H)；LCMS: C ₂₀H ₁₉N ₇O ₂要求值：389，實驗值：m/z = 390 [M+H] ⁺。實例 606 ： 3,5- 二甲基 -N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 甲醯胺

使用3,5-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酸(0.10 g，0.49 mmol，1.2當量)及實例R (0.10 g，0.41 mmol，1當量)作為反應物，以類似於實例 56之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(156 mg，91%)： ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 9.96 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (ddd, J =8.1, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 6.75 (dt, J =7.6, 1.3 Hz, 1H), 5.03 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.99 (d, J =6.1 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.83 (d, J =0.9 Hz, 3H), 2.51 (s, 3H)；LCMS: C ₂₂H ₂₃N ₇O ₂要求值：417，實驗值：m/z = 418 [M+H] ⁺。實例 607 ： 2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-(3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用6-溴-2-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-4-(三氟甲基)-3H-異吲哚-1-酮(50 mg，0.099 mmol，1當量)及3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(13 mg，0.12 mmol，1.2當量)作為反應物，以類似於實例 386之方式進行與碳酸銫之C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(23 mg，47%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.19 (s, 1H), 7.89 (dd, J =8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 6.76 (d, J =7.3 Hz, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 4H), 4.89 (d, J =6.1 Hz, 2H), 4.11 (t, J =7.6 Hz, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 1.27 (d, J =6.8 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₂₆F ₃N ₅O ₂要求值：497，實驗值：m/z = 498 [M+H] ⁺ 實例 608 ： 6-(2,3- 二甲基氮雜環丁 -1- 基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用6-溴-2-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-4-(三氟甲基)-3H-異吲哚-1-酮(50 mg，0.099 mmol，1當量)及2,3-二甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(14 mg，0.12 mmol，1.2當量)作為反應物，以類似於實例 386之方式進行與碳酸銫之C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(26 mg，51%，3.6:1非對映異構體之混合物)： ¹H NMR (主要異構體, 500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.19 (s, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 6.76 (dd, J =7.8, 1.5 Hz, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 4H), 4.89 (d, J =6.1 Hz, 2H), 4.19 (t, J =7.6 Hz, 1H), 3.79 (p, J =6.1 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.26 (t, J =7.1 Hz, 1H), 2.91 (d, J =2.6 Hz, 3H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 1.45 (d, J =6.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J =6.8 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₇H ₂₈F ₃N ₅O ₂要求值：511，實驗值：m/z = 512 [M+H] ⁺。實例 609 ： 4- 環丙基 -6-(3-( 二氟甲基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮

使用6-氯-4-環丙基-2-(3-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(60 mg，0.14 mmol，1當量)及3-(二氟甲基)氮雜環丁烷鹽酸鹽(40 mg，0.28 mmol，2當量)作為反應物，以類似於實例 386之方式進行與碳酸銫之C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(26 mg，37%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.21 (s, 1H), 7.96 (dd, J =8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.51 - 6.24 (m, 1H), 5.05 - 4.94 (m, 4H), 4.90 (d, J =6.1 Hz, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.89 (dd, J =8.6, 5.5 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.18 (d, J =5.0 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.09 (dt, J =5.2, 2.8 Hz, 2H), 1.02 (dt, J =8.3, 3.1 Hz, 2H)；LCMS: C ₂₇H ₂₈F ₂N ₆O ₂要求值：506，實驗值：m/z = 507 [M+H] ⁺。實例 610 ： 2- 環丙基 -6-(3-( 二氟甲基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ：合成 2- 環丙基 -6-[3-( 二氟甲基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 甲酸乙酯 。使用6-氯-2-環丙基嘧啶-4-甲酸乙酯(50 mg，0.22 mmol，1當量)及3-(二氟甲基)氮雜環丁烷鹽酸鹽(38 mg，0.26 mmol，1.2當量)作為反應物，以類似於實例 386之方式進行與磷酸鉀之C-N偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(41 mg，63%)。

步驟 2 ：合成 2- 環丙基 -6-[3-( 二氟甲基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 甲酸。將2-環丙基-6-[3-(二氟甲基)氮雜環丁-1-基]嘧啶-4-甲酸乙酯(41 mg，0.14 mmol，1當量)於THF (0.49 mL)中之溶液在室溫下用氫氧化鋰水溶液(1 M，0.21 mL，0.21 mmol，1.5當量)處理。將混合物在室溫下攪拌72 h且用鹽酸(2 M，0.11 mL，0.21 mmol，1.5當量)淬滅。移除THF且在凍乾器上乾燥混合物，得到標題化合物。

步驟 3 ： 2- 環丙基 -6-(3-( 二氟甲基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 。使用2-環丙基-6-[3-(二氟甲基)氮雜環丁-1-基]嘧啶-4-甲酸(0.14 mmol，1當量)及實例R (40 mg，0.17 mmol，1.2當量)作為反應物，以類似於實例 56之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(37 mg，54%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79 (dd, J =8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J =7.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.71 - 6.65 (m, 1H), 6.54 - 6.27 (m, 1H), 4.94 (d, J =5.9 Hz, 2H), 4.86 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.21 (t, J =9.0 Hz, 2H), 4.04 (d, J =7.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.30 (d, J =4.8 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.09 (dt, J =5.9, 3.1 Hz, 2H), 0.99 (dq, J =10.1, 3.5 Hz, 2H)；LCMS: C ₂₅H ₂₇F ₂N ₇O ₂要求值：495，實驗值：m/z = 496 [M+H] ⁺。實例 611 ： 6- 環丁基 -2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

6-溴-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(50 mg，0.10 mmol，1當量)與環丁基溴化鋅如同實例 339之步驟1進行偶合，獲得9.8 mg (21%)呈灰白色固體狀之標題化合物。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.14 8.20 (s, 1H), 7.91 (dd, J =8.2, 1.9 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 6.78 (d, J =7.3 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.97 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.90 (d, J =6.1 Hz, 2H), 3.78 (p, J =8.8 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.19 (pd, J =9.2, 2.7 Hz, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 1H)；LCMS: C ₂₆H ₂₅F ₃N ₄O ₂要求值：482，實驗值：m/z = 482 [M+H] ⁺。實例 612 ： 6-(2,5- 二氫呋喃 -3- 基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用6-溴-2-(3-{3-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(65 mg，0.13 mmol，1當量)及2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(50 mg，0.26 mmol，2.0當量)作為反應物，以類似於實例 67之方式進行鈴木偶合反應(Suzuki coupling reaction)，獲得呈灰色固體狀之標題化合物(58 mg，92%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.20 (d, J =2.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (dd, J =8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 6.95 (t, J =2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J =7.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.03 (td, J =5.0, 2.1 Hz, 2H), 4.98 (d, J =5.9 Hz, 2H), 4.90 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.83 - 4.76 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.92 (s, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₂₃F ₃N ₄O ₃要求值：496，實驗值：m/z = 497 [M+H] ⁺。實例 613 ： 2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-(THF-3- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用6-(2,5-二氫呋喃-3-基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(55 mg，0.11 mmol)作為反應物，以類似於實例B之步驟9之方式進行氫化反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(7.6 mg，14%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.19 (s, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 3H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 6.78 (d, J =7.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.97 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.90 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 4.02 (dt, J =8.4, 4.2 Hz, 1H), 3.84 (q, J =7.8 Hz, 1H), 3.68 (dd, J =6.7, 4.3 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.42 - 2.40 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 2H)；LCMS: C ₂₆H ₂₅F ₃N ₄O ₃要求值：497，實驗值：m/z = 498 [M+H] ⁺。實例 614 ： 6-(2,5- 二氫呋喃 -3- 基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用6-溴-2-(3-{3-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(100 mg，0.20 mmol，1當量)及2-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(62 mg，0.30 mmol，1.5當量)作為反應物，以類似於實例 67之方式進行鈴木偶合反應，獲得呈灰色固體狀之標題化合物(90 mg，90%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.20 (s, 1H), 7.97 (d, J =10.2 Hz, 2H), 7.90 (dd, J =8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 6.78 (d, J =7.4 Hz, 1H), 6.62 (td, J =4.2, 2.1 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.97 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.90 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.55 (q, J =2.5 Hz, 2H), 3.78 (t, J =5.5 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.32 (tt, J =5.3, 2.8 Hz, 2H)；LCMS: C ₂₇H ₂₅F ₃N ₄O ₃要求值：510，實驗值：m/z = 511 [M+H] ⁺。實例 615 ： 2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用 6-(2,5-二氫呋喃-3-基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(90 mg，0.18 mmol)作為反應物，以類似於實例B之步驟9之方式進行氫化反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(24 mg，26%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.19 (d, J =2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J =12.6 Hz, 2H), 7.90 (dd, J =8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 6.78 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.10 (d, J =17.8 Hz, 2H), 4.97 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.90 (d, J =6.1 Hz, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.58 - 3.44 (m, 3H), 3.09 (d, J =11.1 Hz, 1H), 2.92 (d, J =2.1 Hz, 3H), 2.33 (s, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.87 (d, J =9.5 Hz, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 2H)；LCMS: C ₂₇H ₂₇F ₃N ₄O ₃要求值：512，實驗值：m/z = 513 [M+H] ⁺。實例 616 ： 6-(2- 甲基 -4,5- 二氫呋喃 -3- 基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用6-溴-2-(3-{3-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(200 mg，0.39 mmol，1當量)及2,3-二氫-5-甲基呋喃-4- 酸頻哪醇酯(124 mg，0.59 mmol，1.5當量)作為反應物，以類似於實例 67之方式進行鈴木偶合反應，獲得呈灰色固體狀之標題化合物(47 mg，23%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.20 (s, 1H), 7.89 (dd, J =8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.42 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J =7.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.97 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.90 (d, J =6.1 Hz, 2H), 4.40 (t, J =9.4 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.12 (td, J =9.4, 2.0 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.10 (d, J =1.7 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₇H ₂₅F ₃N ₄O ₃要求值：510，實驗值：m/z = 511 [M+H] ⁺。實例 617 ： (R)-2-(3-(1,1- 二氟 -3-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟 1 ：合成 1-(3- 胺基苯基 )-2,2- 二氟 乙酮。在-78℃下於氮氣氛圍中向2,2-二氟乙酸乙酯(6.0 g，48 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加3-(氯化鎂)-N,N-雙(三甲基矽烷基)苯胺(1 M於THF中，60.0 mL，60 mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌4 h。反應物藉由添加飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，且在真空中濃縮。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(3.0 g，36%)。

步驟 2 ：合成 N-[3-(2,2- 二氟乙醯基 ) 苯基 ] 胺基甲酸第三丁酯 。將1-(3-胺基苯基)-2,2-二氟乙酮(3.0 g，18 mmol)及二碳酸2-甲基丙-1-基鎓-2-酯第三丁酯(7.6 g，35 mmol)於THF (50 mL)中之溶液在70℃下攪拌16 h。於真空中移除溶劑且藉由層析A純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(3.6 g，75%)。

步驟 3 ：合成 (2Z)-3-[3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ] 苯基 ]-4,4- 二氟丁 -2- 烯酸乙酯 。將2-(三苯基-λ5-伸磷烷基)乙酸乙酯(6.0 g，17 mmol)及N-[3-(2,2-二氟乙醯基)苯基]胺基甲酸第三丁酯(3.6 g，13 mmol)於甲苯(100 mL)中之溶液在110℃下攪拌16 h。移除溶劑，且藉由層析A純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之標題化合物(3.7 g，81%)。

步驟 4 ：合成 3-[3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ] 苯基 ]-4,4- 二氟丁酸乙酯。在氮氣下向(2Z)-3-[3-[(第三丁氧基羰基)胺基]苯基]-4,4-二氟丁-2-烯酸乙酯(3.7 g，11 mmol)於乙醇(40 mL)中之溶液中添加Pd/C (300 mg)。將所得混合物在室溫下在H ₂(2 atm)氛圍下攪拌4 h。濾出固體且在真空中濃縮濾液，獲得呈無色糖漿狀之標題化合物，其不經純化即使用。

步驟 5 ：合成 N-[3-[1,1- 二氟 -3-( 肼羰基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸第三丁酯 。將前一步驟中獲得之3-[3-[(第三丁氧基羰基)胺基]苯基]-4,4-二氟丁酸乙酯及N ₂H ₄-H ₂O (10 mL)於乙醇(40 mL)中之溶液在室溫下攪拌16 h。移除溶劑，獲得呈白色固體狀之標題化合物，其不經純化即使用。

步驟 6 ：合成 N-(3-[1,1- 二氟 -3-[( 甲基胺甲醯硫醇基 ) 胺基 胺甲醯基 ] 丙 -2- 基 ] 苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯 。將前一步驟中獲得之N-[3-[1,1-二氟-3-(肼羰基)丙-2-基]苯基]胺基甲酸第三丁酯及異硫氰酸甲酯(830 mg，11 mmol)於THF (100 mL)中之溶液在室溫下攪拌16 h。於真空中移除溶劑，獲得呈白色固體狀之標題化合物，其不經純化即使用。

步驟 7 ：合成 N-[3-[1,1- 二氟 -3-(4- 甲基 -5- 硫基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸第三丁酯 。將N-(3-[1,1-二氟-3-[(甲基胺甲醯硫醇基)胺基胺甲醯基] 丙-2-基]苯基)胺基甲酸第三丁酯於NaOH(1 M，50 mL，50 mmol)中之溶液在室溫下攪拌4 h。將混合物用HCl (3 N)酸化至pH 5且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，且在真空中濃縮。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(2.3 g，55%經四個步驟)。

步驟 8 ：合成 N-[3-[1,1- 二氟 -3-(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸第三丁酯 。在0℃下向N-[3-[1,1-二氟-3-(4-甲基-5-硫基-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯基]胺基甲酸第三丁酯(2.3 g，6.0 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加乙酸(6.0 mL)且接著逐滴添加H ₂O ₂(28% w/w，4.5 g)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。反應物接著藉由飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由層析A純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(1.5 g，71%)。

步驟 9 ：合成 (S)-3-(1,1- 二氟 -3-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯胺及 (R)-3-(1,1- 二氟 -3-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯胺。將N-[3-[1,1-二氟-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯基]胺基甲酸第三丁酯(1.0 g，2.8 mmol)於HCl (4 M於1,4-二噁烷中，10 mL，40 mmol)中之溶液在室溫下攪拌1 h。於真空中移除溶劑。殘餘物藉由層析C純化，獲得呈無色半固體狀之外消旋3-(1,1-二氟-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯胺(940 mg)。外消旋產物藉由製備型對掌性SFC，用CHIRALPAK IH連同CO ₂及異丙醇(2 mM NH ₃-MeOH)分離，獲得呈黃色固體狀之在對掌性SFC上具有較短滯留時間之(S)-3-(1,1-二氟-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯胺(354.5 mg)及呈黃色固體狀之在對掌性SFC上具有較長滯留時間之(R)-3-(1,1-二氟-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯胺(364.1 mg)。

步驟 10 ：合成 (R)-2-(3-(1,1- 二氟 -3-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用3-[(2R)-1,1-二氟-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯胺(47 mg，0.19 mmol，1當量)及2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(55 mg，0.19 mmol，1當量)作為反應物，以與實例 260，步驟2類似之方式進行吲哚酮形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(14 mg，17%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.08 (dd, J =24.0, 7.7 Hz, 2H), 7.97 - 7.86 (m, 2H), 7.81 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J =7.7 Hz, 1H), 6.45 (td, J =56.2, 4.1 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.28 (dd, J =15.9, 9.0 Hz, 1H)；LCMS: C ₂₁H ₁₇F ₅N ₄O要求值：436，實驗值：m/z = 437 [M+H] ⁺。實例 618 ： (S)-6-((5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-( 氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用2-(3-{3-[(S)-氟(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-1H-異吲哚-5-甲醛(100 mg，0.21 mmol，1當量)及5-氮雜螺[2.4]庚烷鹽酸鹽(113 mg，0.84 mmol，4當量)作為反應物，以類似於實例 447之方式進行與三乙醯氧基硼氫化鈉之還原胺化反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(2.9 mg，2.5%)： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.28 (s, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 3H), 7.49 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 45.5 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.11 - 4.97 (m, 3H), 4.76 (dd, J = 6.3, 4.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.56-2.21 (m, 2H), 1.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.44 (dt, J = 5.4, 1.8 Hz, 4H)；LCMS: C ₂₉H ₂₉F ₄N ₅O ₂要求值：555，實驗值：m/z = 556 [M+H] ⁺。實例 619 ： 6-((2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (40 mg，0.09 mmol，1.0當量)及2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(35 mg，0.35 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(16 mg，34%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.20 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (ddd, J= 8.2, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.77 (dt, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.94 (dd, J= 38.5, 6.0 Hz, 4H), 4.12 - 3.72 (m, 4H), 3.57 (dd, J= 7.6, 1.8 Hz, 1H), 3.52 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.76 (dd, J= 9.9, 1.8 Hz, 1H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 1.87 (dd, J= 9.7, 2.1 Hz, 1H), 1.64 (dt, J= 9.8, 1.6 Hz, 1H)；LCMS: C ₂₈H ₂₆F ₃N ₅O ₃要求值：539，實驗值：m/z =540 [M+H] ⁺。實例 620 ： 6-((4- 氟 -4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (136 mg，0.30 mmol)及4-氟-4-甲基哌啶鹽酸鹽(137 mg，0.89 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(118 mg，71%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈-d3) δ 8.43 (s, 1H), 8.06 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 7.81 (ddd, J= 8.3, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J= 7.7, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J= 1.4 Hz, 2H), 4.90 (q, J= 6.3 Hz, 4H), 4.33 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.28 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 4H), 1.32 (d, J= 21.6 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₉H ₃₁F ₄N ₅O ₂要求值：557，實驗值：m/z =558 [M+H] ⁺。實例 621 ： 6-((( 順式 )-3- 氟 -4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (50 mg，0.11 mmol)及(順式)-3-氟-4-甲氧基哌啶鹽酸鹽(19 mg，0.11 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(12 mg，19%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.20 (s, 1H), 7.97 (d, J= 24.9 Hz, 2H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.40 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.97 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.90 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.86 (s, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.20 (d, J= 37.2 Hz, 3H), 1.87 - 1.66 (m, 4H)；LCMS: C ₂₉H ₃₁F ₄N ₅O ₃要求值：573，實驗值：m/z =574 [M+H] ⁺。實例 622a 及 622b ： ( S)-6-(1-(4- 氟哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 ( R)-6-(1-(4- 氟哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟 1 ：合成 6-(1-(4- 氟哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用甲磺酸1-(2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)乙酯(393 mg，0.71 mmol)及4-氟哌啶鹽酸鹽(196 mg，1.4 mmol)，以與( S)-6-(1-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)乙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮合成步驟-2類似之方式進行胺置換反應，獲得275 mg (69%)產率之標題化合物。

步驟 2 ：合成 ( S)-6-(1-(4- 氟哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 ( R)-6-(1-(4- 氟哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。6-(1-(4-氟哌啶-1-基)乙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(275 mg)係使用管柱OZ，以CO ₂及甲醇作為移動相進行分離，獲得( S)-6-(1-(4-氟哌啶-1-基)乙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(116 mg)及( R)-6-(1-(4-氟哌啶-1-基)乙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(109 mg)。

¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.98 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (ddd, J= 8.2, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.80 - 6.74 (m, 1H), 5.13 - 5.06 (m, 2H), 4.96 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.89 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.72 - 4.53 (m, 1H), 3.83 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 1.94 - 1.57 (m, 3H), 1.37 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₉H ₃₁F ₄N ₅O ₂要求值：557，實驗值：m/z = 558 [M+H] ⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.98 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (ddd, J= 8.3, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 6.77 (dt, J= 7.9, 1.1 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.96 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.89 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.75 - 4.52 (m, 1H), 3.83 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 1.89 - 1.69 (m, 2H), 1.37 (d, J= 6.7 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₉H ₃₁F ₄N ₅O ₂要求值：557，實驗值：m/z = 558 [M+H] ⁺。實例 623 ： (R)-6-((3- 氟哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (50 mg，0.11 mmol)及(3R)-3-氟哌啶鹽酸鹽(46 mg，0.33 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(28 mg，12%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (ddd, J= 8.3, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.98 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.90 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.75 - 4.60 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.70 (dd, J= 20.4, 11.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 3H), 1.86 - 1.71 (m, 2H), 1.61 - 1.45 (m, 2H)；LCMS: C ₂₈H ₂₉F ₄N ₅O ₂要求值：543，實驗值：m/z =544 [M+H] ⁺。實例 624 ： 6-((4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (50 mg，0.11 mmol)及(1-乙基哌嗪(38 mg，0.33 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(15 mg，25%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.19 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (ddd, J= 8.2, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.78 (dt, J= 7.8, 1.1 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.97 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.90 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.38 (d, J= 51.4 Hz, 10H), 0.99 (t, J= 7.1 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₉H ₃₃F ₃N ₆O ₂要求值：554，實驗值：m/z =555 [M+H] ⁺。實例 625 ： 2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-((4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (50 mg，0.11 mmol)及1-甲基-哌嗪(33 mg，0.33 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(16 mg，27%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.20 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.40 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.78 (dt, J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.97 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.90 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.42 (s, 8H), 2.17 (s, 3H)；LCMS: C ₂₈H ₃₁F ₃N ₆O ₂要求值：540，實驗值：m/z =541 [M+H] ⁺。實例 626a 及 626b ： 6-(((3S,4S)-3,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 6-(((3R,4R)-3,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟 1 ：合成 6-((( 反式 )-3,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用實例Z (200 mg，0.44 mmol)及(反式)-3,4-二氟哌啶鹽酸鹽(207 mg，1.31 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(8.9 mg，3.6%)。

步驟 2 ：分離 6-(((3S,4S)-3,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 6-(((3R,4R)-3,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。6-(((反式)-3,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮係使用IG管柱以CO ₂及甲醇作為移動相分離，獲得標題化合物：6-(((3S,4S)-3,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(2.6 mg)： ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 7.92 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (ddd, J= 8.2, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.66 (ddd, J= 7.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 4.94 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.93 - 4.88 (m, 4H), 4.82 - 4.71 (m, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.48 (s, 1H), 2.37 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 2H)；LCMS: C ₂₈H ₂₈F ₅N ₅O ₂要求值：561，實驗值：m/z = 562 [M+H] ⁺。

6-(((3R,4R)-3,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(4.1 mg)： ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 7.92 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (ddd, J= 8.2, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.66 (ddd, J= 7.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 4.94 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.92 - 4.87 (m, 4H), 4.81 - 4.70 (m, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.48 (s, 1H), 2.37 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 2H)；LCMS: C ₂₈H ₂₈F ₅N ₅O ₂要求值：561，實驗值：m/z = 562 [M+H] ⁺。實例 627 ： 6-((3- 氟氮雜環庚 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (50 mg，0.11 mmol)及3-氟氮雜環庚烷鹽酸鹽(51 mg，0.33 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(7 mg，11%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (ddd, J= 8.2, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.77 (dt, J= 8.0, 1.1 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.97 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.90 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.72 (dd, J= 46.9, 5.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.97 - 2.83 (m, 3H), 2.65 (ddt, J= 48.0, 12.9, 6.3 Hz, 3H), 2.01 (tt, J= 10.2, 6.2 Hz, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.55 (m, 3H), 1.51 - 1.39 (m, 2H)；LCMS: C ₂₉H ₃₁F ₄N ₅O ₂要求值：557，實驗值：m/z =558 [M+H] ⁺。實例 628 ： 1-((2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 甲腈

使用實例Z (50 mg，0.11 mmol)及哌啶-4-甲腈鹽酸鹽(48 mg，0.33 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(13 mg，21%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.20 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.40 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.98 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.90 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.34 (s, 5H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.74 (dt, J= 9.6, 5.1 Hz, 2H)；LCMS: C ₂₉H ₂₉F ₃N ₆O ₂要求值：550，實驗值：m/z =551 [M+H] ⁺。實例 629 ： 6-((3- 乙氧基哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (50 mg，0.11 mmol)及3-乙氧基哌啶鹽酸鹽(54.4 mg，0.33 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(5 mg，9%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.20 (s, 1H), 7.96 (d, J= 22.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 2H), 6.77 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.98 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.90 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.44 (dd, J= 12.7, 7.0 Hz, 2H), 2.93 (d, J= 18.2 Hz, 4H), 1.97 (d, J= 47.5 Hz, 4H), 1.67 (s, 2H), 1.44 (s, 1H), 1.11 (dt, J= 33.5, 6.8 Hz, 4H)；LCMS: C ₃₀H ₃₄F ₃N ₅O ₃要求值：569，實驗值：m/z =570 [M+H] ⁺。實例 630 ： 6-{[2-( 二氟甲基 ) 嗎啉 -4- 基 ] 甲基 }-2-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮使用2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(100 mg，0.22 mmol)及2-(二氟甲基)嗎啉鹽酸鹽(114 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(12 mg，8%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.03 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 3H), 7.38 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 6.86 - 6.74 (m, 1H), 5.83 (td, J= 55.2, 4.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.03 - 4.95 (m, 4H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.68 (td, J= 11.3, 2.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.81 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.69 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 2.30 (td, J= 11.3, 3.3 Hz, 1H), 2.24 - 2.19 (m, 1H), 2.14 - 2.11 (m, 1H)；LCMS: C ₂₈H ₂₈F ₅N ₅O ₃要求值：577，實驗值：m/z =578 [M+H] ⁺。實例 631 ： 6-(( 反式 -3- 氟 -4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (50 mg，0.11 mmol)及反式-3-氟-4-甲基哌啶鹽酸鹽(17 mg，0.11 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(8 mg，13%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.40 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.98 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.90 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.20 (d, J= 49.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 2.06 (d, J= 25.6 Hz, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.52 (s, 1H), 1.25 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 1.01 (d, J= 6.4 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₉H ₃₁F ₄N ₅O ₂要求值：557，實驗值：m/z =558 [M+H] ⁺。實例 632 ： 6-((4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (50 mg，0.11 mmol)及4-甲氧基哌啶鹽酸鹽(50 mg，0.33 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(11 mg，17%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.20 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (dd, J= 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.98 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.90 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.21 - 3.16 (m, 1H)2.91 (s, 3H), 2.66 (s, 2H), 2.17 (t, J= 10.4 Hz, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 2H)；LCMS: C ₂₉H ₃₂F ₃N ₅O ₃要求值：556，實驗值：m/z =557 [M+H] ⁺。實例 633 ： 6-((4,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (50 mg，0.11 mmol)及4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(52 mg，0.33 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(3 mg，5%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.20 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (dd, J= 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.98 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.90 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.55 (d, J= 9.4 Hz, 4H), 2.07 - 1.92 (m, 4H)；LCMS: C ₂₈H ₂₈F ₅N ₅O ₂要求值：561，實驗值：m/z =562 [M+H] ⁺。實例 634 ： 6-(( 順式 -3,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (50 mg，0.11 mmol)及順式-3,4-二氟哌啶鹽酸鹽(52 mg，0.33 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(10 mg，16%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 7.90 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 3H), 7.27 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J= 7.7, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.91 - 4.85 (m, 4H), 4.60 - 4.44 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.22 (ddd, J= 11.2, 8.9, 6.4 Hz, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 1H)；LCMS: C ₂₈H ₂₈F ₅N ₅O ₂要求值：561，實驗值：m/z =562 [M+H] ⁺。實例 635 ： 6-((3,3- 二氟 -4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (50 mg，0.11 mmol)及3,3-二氟-4-甲基哌啶鹽酸鹽(20 mg，0.11 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(28 mg，44%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 7.88 (s, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 3H), 7.26 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.67 (ddd, J= 7.7, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.88 (d, J= 6.2 Hz, 4H), 3.66 (q, J= 14.0 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.91 (dddd, J= 11.7, 9.9, 5.9, 1.6 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 2.26 (ddd, J= 28.1, 11.8, 2.3 Hz, 1H), 2.12 (tt, J= 11.7, 2.2 Hz, 1H), 1.80 - 1.75 (m, 1H), 1.66 - 1.59 (m, 1H), 1.41 (qd, J= 12.1, 4.1 Hz, 1H), 0.94 (d, J= 6.7 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₉H ₃₀F ₅N ₅O ₂要求值：575，實驗值：m/z =576 [M+H] ⁺。實例 636 ： 6-((4,4- 二氟 -6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮使用實例Z (50 mg，0.11 mmol)及4,4-二氟-6-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽(60 mg，0.33 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(27 mg，43%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 7.91 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.75 (m, 3H), 7.27 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J= 7.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.92 - 4.83 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.52 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 1.55 (s, 2H), 0.79 - 0.72 (m, 2H), 0.41 - 0.33 (m, 2H)；LCMS: C ₃₀H ₃₀F ₅N ₅O ₂要求值：587，實驗值：m/z =588 [M+H] ⁺。實例 637 ： 6-((3- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (25 mg，0.05 mmol)及3-甲氧基哌啶鹽酸鹽(24 mg，0.16 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(12 mg，40%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 7.99 (s, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 3H), 7.38 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J= 7.7, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 5.02 - 4.92 (m, 4H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.03 (t, J= 9.7 Hz, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 1.31 - 1.14 (m, 2H)；LCMS: C ₂₉H ₃₂F ₃N ₅O ₃要求值：555，實驗值：m/z =556 [M+H] ⁺。實例 638 ： 6-((3,4- 二氫 -2,7- 㖠啶 - 2(1H)- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (100 mg，0.22 mmol)及1,2,3,4-四氫-2,6-㖠啶(88 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(53 mg，42%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.36 (s, 1H), 8.28 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.38 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 7.7, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 5.00 (d, J= 6.0 Hz, 4H), 3.89 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.84 (s, 2H)；LCMS: C ₃₁H ₂₉F ₃N ₆O ₃要求值：575，實驗值：m/z =576 [M+H] ⁺。實例 639a 及 639b ： 6-(((3R,4R)-3- 氟 -4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 6-(((3S,4S)-3- 氟 -4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟 1 ：合成 6-( 順式 -3- 氟 -4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用實例Z (50 mg，0.11 mmol)及順式-3-氟-4-甲基哌啶鹽酸鹽(16 mg，0.11 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(13 mg，21%)。

步驟2：6-(((3R,4R)-3-氟-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮及6-(((3S,4S)-3-氟-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 6-(順式-3-氟-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮係使用IG管柱以CO ₂及甲醇作為移動相分離，獲得標題化合物。

6-(((3R,4R)-3-氟-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(2.4 mg)： ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 7.87 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 3H), 7.26 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.67 (ddd, J= 7.6, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.90 - 4.82 (m, 4H), 4.07 (dtd, J= 49.1, 9.6, 4.7 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.99 (dddd, J= 10.6, 6.3, 4.6, 1.7 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.63 (ddt, J= 10.9, 6.7, 3.5 Hz, 1H), 1.46 (ddt, J= 17.4, 9.4, 5.5 Hz, 1H), 1.25 - 1.15 (m, 1H), 0.95 (d, J= 6.4 Hz, 3H).；LCMS: C ₂₉H ₃₁F ₄N ₅O ₂要求值：557，實驗值：m/z = 558 [M+H] ⁺。

6-(((3S,4S)-3-氟-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(2.5 mg)： ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 7.87 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 3H), 7.26 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.67 (ddd, J= 7.6, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.90 - 4.82 (m, 4H), 4.07 (dtd, J= 49.1, 9.6, 4.7 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.99 (dddd, J= 10.6, 6.3, 4.6, 1.7 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.63 (ddt, J= 10.9, 6.7, 3.5 Hz, 1H), 1.46 (ddt, J= 17.4, 9.4, 5.5 Hz, 1H), 1.24 - 1.14 (m, 1H), 0.95 (d, J= 6.4 Hz, 3H).；LCMS: C ₂₉H ₃₁F ₄N ₅O ₂要求值：557，實驗值：m/z = 558 [M+H] ⁺。實例 640 ： 6-((6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (250 mg，0.55 mmol)及6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷鹽酸鹽(111 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(71 mg，56%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.01 (s, 1H), 7.98 - 7.82 (m, 3H), 7.38 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.04 - 4.93 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 2H)；LCMS: C ₂₉H ₂₈F ₅N ₅O ₂要求值：573，實驗值：m/z =574 [M+H] ⁺。實例 641 ： 6-((6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (150 mg，0.33 mmol)及6-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽(145 mg，0.99 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(143 mg，80%)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (dd, J= 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 6.77 (dt, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.12 - 5.00 (m, 6H), 4.02 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.81 (s, 4H), 1.53 (s, 4H), 0.37 (s, 4H)；LCMS: C ₃₀H ₃₂F ₃N ₅O ₂要求值：551，實驗值：m/z =552 [M+H] ⁺。實例 642 ： 4- 甲基 -1-((2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 甲腈

使用實例Z (150 mg，0.33 mmol)及4-甲基哌啶-4-甲腈鹽酸鹽(160 mg，0.99 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，54%)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.17 (s, 1H), 8.06 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J= 8.2, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 6.74 (ddd, J= 7.6, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 5.10 - 5.03 (m, 6H), 3.76 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.89 (s, 5H), 2.38 (td, J= 12.2, 2.4 Hz, 2H), 1.91 (ddd, J= 13.9, 6.9, 4.0 Hz, 2H), 1.65 (ddd, J= 13.6, 12.0, 3.9 Hz, 2H), 1.39 (s, 3H)；LCMS: C ₃₀H ₃₁F ₃N ₆O ₂要求值：564，實驗值：m/z =565 [M+H] ⁺。實例 643 ： 6-((4-( 二氟甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (180 mg，0.39 mmol)及4-(二氟甲基)哌啶鹽酸鹽(68 mg，0.39 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(117 mg，52%)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.18 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.76 (ddd, J= 8.2, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 6.81 (dt, J= 8.0, 1.1 Hz, 1H), 5.95 - 5.68 (m, 1H), 5.23 - 5.10 (m, 2H), 5.07 (dd, J= 6.2, 6.2 Hz, 4H), 4.36 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.18 - 2.00 (m, 5H), 1.75 - 1.56 (m, 4H)；LCMS: C ₂₉H ₃₀F ₃N ₅O ₂要求值：575，實驗值：m/z =576 [M+H] ⁺。實例 644a 及實例 644b ： (S)-6-((4,4- 二氟 -3-( 羥甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 (R)-6-((4,4- 二氟 -3-( 羥甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟1：6-((3,3-二氟-4-(羥甲基)哌啶-1-基)甲基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮。使用實例Z (150 mg，0.33 mmol)及(4,4-二氟哌啶-3-基)甲醇鹽酸鹽(185 mg，0.99 mmol)作為反應物，以類似於411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(150 mg，77%)。

步驟2：(R)- 6-((3,3-二氟-4-(羥甲基)哌啶-1-基)甲基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮及(S)- 6-((3,3-二氟-4-(羥甲基)哌啶-1-基)甲基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 6-((4,4-二氟-3-(羥甲基)哌啶-1-基)甲基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮係使用IG管柱以CO ₂及甲醇作為移動相分離，獲得標題化合物。

(S)-6-((4,4-二氟-3-(羥甲基)哌啶-1-基)甲基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(25 mg) ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.18 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (ddd, J= 8.2, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 6.74 (ddd, J= 7.7, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 5.10 - 5.04 (m, 6H), 3.93 (dd, J= 11.2, 4.3 Hz, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.50 (dd, J= 11.1, 8.0 Hz, 1H), 2.95 (dd, J= 22.7, 10.3 Hz, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.37 (ddd, J= 27.9, 12.1, 2.3 Hz, 1H), 2.25 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 3H), 1.66 - 1.56 (m, 1H)；LCMS: C ₂₉H ₃₀F ₅N ₅O ₃要求值：591，實驗值：m/z = 592 [M+H] ⁺。

(R)-6-((4,4-二氟-3-(羥甲基)哌啶-1-基)甲基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(23 mg) ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.18 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (ddd, J= 8.2, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 6.74 (ddd, J= 7.7, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 5.10 - 5.04 (m, 6H), 3.93 (dd, J= 11.2, 4.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.50 (dd, J= 11.1, 8.0 Hz, 1H), 2.95 (dd, J= 22.7, 10.3 Hz, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.37 (ddd, J= 27.9, 12.1, 2.3 Hz, 1H), 2.25 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 3H), 1.66 - 1.53 (m, 1H)；LCMS: C ₂₉H ₃₀F ₅N ₅O ₃要求值：591，實驗值：m/z = 592 [M+H] ⁺。實例 645 ： 6-((5,8- 二氫 -1,7- 㖠啶 - 7(6H)- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (100 mg，0.22 mmol)及1,2,3,4-四氫-2,6-㖠啶(88 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(23 mg，18%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.36 - 8.31 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.52 (dd, J= 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 7.7, 4.7 Hz, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 5.05 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 5.03 - 4.93 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.91 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.81 (t, J= 5.8 Hz, 2H)；LCMS: C ₃₁H ₂₉F ₃N ₆O ₃要求值：575，實驗值：m/z =576 [M+H] ⁺。實例 646 ： 6-((3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚 -3- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (250 mg，0.55 mmol)及3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷鹽酸鹽(220 mg，1.64 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(71 mg，24%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.42 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.77 (dt, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.98 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.90 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.72 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 2.57 (dt, J= 10.7, 5.4 Hz, 2H), 2.27 (dt, J= 11.0, 5.3 Hz, 1H), 2.04 (ddd, J= 11.3, 9.2, 5.3 Hz, 1H), 1.94 (ddt, J= 13.2, 9.9, 4.9 Hz, 1H), 1.68 (ddd, J= 14.4, 8.4, 5.8 Hz, 1H), 1.08 - 0.98 (m, 1H), 0.98 - 0.88 (m, 1H), 0.56 (td, J= 8.7, 3.7 Hz, 1H), 0.33 (td, J= 5.2, 3.7 Hz, 1H)；LCMS: C ₂₉H ₃₀F ₃N ₅O ₂要求值：536，實驗值：m/z =537 [M+H] ⁺。實例 647 ： 6-((4,4- 二氟 -3- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (100 mg，0.22 mmol)及4,4-二氟哌啶-3-醇鹽酸鹽(38 mg，0.22 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(59 mg，47%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.38 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.8, 1.1 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.03 - 4.92 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 1.95 (d, J= 5.5 Hz, 4H)；LCMS: C ₂₈H ₂₈F ₅N ₅O ₃要求值：577，實驗值：m/z =578 [M+H] ⁺。實例 648 ： 6-((3,4- 二氫 -2,6- 㖠啶 - 2(1H)- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (100 mg，0.22 mmol)及1,2,3,4-四氫-2,7-㖠啶鹽酸鹽(112 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(67 mg，53%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.30 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.38 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.79 (dt, J= 7.8, 1.1 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.99 (d, J= 6.1 Hz, 4H), 3.90 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.81 (t, J= 5.9 Hz, 2H)；LCMS: C ₃₁H ₂₉F ₃N ₆O ₃要求值：574，實驗值：m/z =575 [M+H] ⁺。實例 649 ： 2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-((2- 甲基 -6,7- 二氫噁唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (200 mg，0.44 mmol)及2-甲基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噁唑并[4,5-c]吡啶鹽酸鹽(114 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(205 mg，80%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.36 (dd, J= 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 7.9, 1.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.98 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.90 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.69 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.81 (t, J= 11.2, 9.8 Hz, 1H), 1.04 (d, J= 6.3 Hz, 3H)；LCMS: C ₃₀H ₂₉F ₃N ₆O ₃要求值：578，實驗值：m/z =579 [M+H] ⁺。實例 650 ： 6-((3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (200 mg，0.44 mmol)及四氫異喹啉(58 mg，0.44 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(202 mg，80%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.20 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (dd, J= 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 7.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.77 (dt, J= 7.8, 1.1 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.98 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.90 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.85 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.75 (t, J= 5.9 Hz, 2H)；LCMS: C ₃₀H ₃₂F ₃N ₅O ₃要求值：573，實驗值：m/z =574 [M+H] ⁺。

實例 651 及 652 ： 6-((1- 甲基 -1,4,5,6- 四氫 -7H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -7- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 6-((2- 甲基 -2,4,5,6- 四氫 -7H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -7- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (250 mg，0.55 mmol)及1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶與2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶之混合物(285 mg，1.64 mmol)作為反應物，以類似於實例 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得標題化合物。6-((1-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(38 mg，12%)分離為白色固體。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.03 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.38 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.79 (ddd, J= 7.7, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.99 (d, J= 6.0 Hz, 4H), 4.24 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.88 (d, J= 3.0 Hz, 3H), 2.66 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 4H)；LCMS: C ₃₀H ₃₀F ₃N ₇O ₂要求值：578，實驗值：m/z =579 [M+H] ⁺。6-((2-甲基-2,5,6,7-四氫-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(48 mg，24%)分離為白色固體。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.39 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (ddd, J= 8.3, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J= 7.6, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.02 (d, J= 9.7 Hz, 5H), 4.26 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.67 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.14 - 1.98 (m, 4H)；LCMS: C ₃₀H ₃₀F ₃N ₇O ₂要求值：578，實驗值：m/z =579 [M+H] ⁺。實例 653 ： 6-((4- 氟異吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (100 mg，0.22 mmol)及4-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽(38 mg，0.22 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(35 mg，27%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.07 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.38 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.08 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 8.8 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J= 7.7, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 5.03 - 4.95 (m, 4H), 4.12 (s, 2H), 4.07 - 3.98 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.89 (s, 3H)；LCMS: C ₃₁H ₂₇F ₄N ₅O ₂要求值：577，實驗值：m/z =578 [M+H] ⁺。實例 654 ： 6-( 異吲哚啉 -2- 基甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (100 mg，0.22 mmol)及異吲哚啉(78 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(24 mg，20%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.38 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 6.79 (ddd, J= 7.6, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.99 (s, 4H), 4.11 (s, 2H), 3.97 (s, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.89 (s, 3H)；LCMS: C ₃₁H ₂₈F ₃N ₅O ₂要求值：559，實驗值：m/z =560 [M+H] ⁺。實例 655 ： 6-((5- 氟異吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (100 mg，0.22 mmol)及5-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽(114 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(16 mg，13%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.06 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.38 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.3, 5.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 6.79 (ddd, J= 7.6, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 5.00 (d, J= 5.9 Hz, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.95 (d, J= 15.3 Hz, 4H), 3.55 (s, 3H), 2.89 (s, 3H)；LCMS: C ₃₁H ₂₇F ₄N ₅O ₂要求值：577，實驗值：m/z =578 [M+H] ⁺。實例 656 ： 6-((5- 甲氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (100 mg，0.22 mmol)及5-甲氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽(122 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(47 mg，36%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.43 (s, 1H), 8.25 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (ddd, J= 8.2, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 6.88 (dt, J= 7.8, 1.1 Hz, 1H), 5.09 (d, J= 1.4 Hz, 2H), 5.02 (d, J= 1.3 Hz, 3H), 4.71 (s, 2H), 4.60 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.02 (s, 3H)；LCMS: C ₃₂H ₃₀F ₃N ₅O ₃要求值：589，實驗值：m/z =590 [M+H] ⁺。實例 657 ： 6-((4- 氯異吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (100 mg，0.22 mmol)及4-氯-2,3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽(124 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(4 mg，3%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.08 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.38 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.20 (q, J= 4.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 7.6, 1.4 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 5.00 (d, J= 6.1 Hz, 4H), 4.12 (s, 2H), 4.09 - 4.00 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.89 (s, 3H)；LCMS: C ₃₁H ₂₇ClF ₃N ₅O ₂要求值：594，實驗值：m/z =595 [M+H] ⁺。實例 658 ： 2-((2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 ) 異吲哚啉 -4- 甲腈

使用實例Z (100 mg，0.22 mmol)及2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲腈鹽酸鹽(120 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(19 mg，15%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.08 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.58 (dd, J= 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.40 (dd, J= 10.2, 7.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 6.79 (ddd, J= 7.7, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 5.04 - 4.92 (m, 4H), 4.14 (s, 4H), 4.06 (p, J= 1.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.89 (s, 3H)；LCMS: C ₃₂H ₂₇F ₃N ₆O ₂要求值：584，實驗值：m/z =585 [M+H] ⁺。實例 659 ： 6-((5- 氯異吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (100 mg，0.22 mmol)及5-氯-2,3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽(124 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(27 mg，21%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.08 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.38 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.80 (d, J= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 5.04 - 4.95 (m, 4H), 4.13 (s, 2H), 3.98 (d, J= 6.0 Hz, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.89 (s, 3H)；LCMS: C ₃₁H ₂₇ClF ₃N ₅O ₂要求值：594，實驗值：m/z =595 [M+H] ⁺。實例 660 ： 6-((5,7- 二氫 -6H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (100 mg，0.22 mmol)及5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶鹽酸鹽(103 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(16 mg，13%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.42 - 8.33 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.60 (dd, J= 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J= 7.6, 5.0 Hz, 1H), 6.85 - 6.74 (m, 1H), 5.05 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 5.03 - 4.95 (m, 3H), 4.13 (s, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.89 (s, 3H)；LCMS: C ₃₀H ₂₇F ₃N ₆O ₂要求值：560，實驗值：m/z =561 [M+H] ⁺。實例 661 ： 6-((7- 甲氧基 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (100 mg，0.22 mmol)及7-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉(107 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(82 mg，62%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.06 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.38 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.00 (d, J= 6.0 Hz, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.86 - 2.75 (m, 4H)；LCMS: C ₃₃H ₃₂F ₃N ₅O ₃要求值：604，實驗值：m/z =605 [M+H] ⁺。實例 662a ： (R)-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-((3- 苯基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (100 mg，0.22 mmol)及(3R)-3-苯基吡咯啶鹽酸鹽(121 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(77 mg，60%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 6H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 6.79 (dt, J= 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.04 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.02 - 4.97 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.04 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 2H)；LCMS: C ₃₃H ₃₂F ₃N ₅O ₂要求值：587，實驗值：m/z =588 [M+H] ⁺。實例 662b ： (S)-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-((3- 苯基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (100 mg，0.22 mmol)及(3S)-3-苯基吡咯啶鹽酸鹽(121 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(47 mg，37%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.45 - 7.31 (m, 6H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 6.79 (dt, J= 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.04 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.01 - 4.99 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.04 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 2H)；LCMS: C ₃₃H ₃₂F ₃N ₅O ₂要求值：587，實驗值：m/z =588 [M+H] ⁺。實例 663a ： (S)-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-((2- 甲基 N- 嗎啉基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (200 mg，0.44 mmol)及(2S)-2-甲基嗎啉鹽酸鹽(121 mg，0.88 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(59 mg，25%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.01 (s, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.38 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J= 7.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 5.03 - 4.93 (m, 3H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.68 (d, J= 1.9 Hz, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (dt, J= 11.2, 2.1 Hz, 1H), 2.68 - 2.63 (m, 1H), 1.87 (dd, J= 11.2, 9.9 Hz, 1H), 1.09 (d, J= 6.3 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₈H ₃₀F ₃N ₅O ₃要求值：541，實驗值：m/z =542 [M+H] ⁺。

實例 663b ： (R)-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-((2- 甲基 N- 嗎啉基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (200 mg，0.44 mmol)及(2R)-2-甲基嗎啉鹽酸鹽(121 mg，0.88 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(53 mg，23%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.01 (s, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 2H), 7.38 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J= 7.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 5.04 - 4.90 (m, 3H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.68 (d, J= 1.9 Hz, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (dt, J= 11.2, 2.1 Hz, 1H), 2.69 - 2.65 (m, 1H), 1.87 (dd, J= 11.2, 9.9 Hz, 1H), 1.09 (d, J= 6.3 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₈H ₃₀F ₃N ₅O ₃要求值：541，實驗值：m/z =542 [M+H] ⁺。實例 664 ： 6-((( 順式 )-2,6- 二甲基 N- 嗎啉基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (100 mg，0.22 mmol)及(順式)-2,6-二甲基嗎啉(76 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(75 mg，62%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J= 7.5 Hz, 3H), 7.38 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.00 (d, J= 6.4 Hz, 4H), 3.71 - 3.61 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 1.79 (t, J= 10.6 Hz, 2H), 1.09 (d, J= 6.4, 1.5 Hz, 6H)；LCMS: C ₂₉H3 ₂F ₃N ₅O ₃要求值：555，實驗值：m/z =556 [M+H] ⁺。實例 665 ： 6-((2,2- 二甲基 N- 嗎啉基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (100 mg，0.22 mmol)及2,2-二甲基嗎啉(76 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(97 mg，80%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.02 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.38 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.99 (d, J= 6.3 Hz, 4H), 3.75 - 3.69 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 2.24 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)；LCMS: C ₂₉H ₃₂F ₃N ₅O ₃要求值：555，實驗值：m/z =556 [M+H] ⁺。實例 666 ： 6-((4- 氧雜 -7- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (100 mg，0.22 mmol)及4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽(98 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(65 mg，54%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.13 - 7.95 (m, 2H), 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.38 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.04 - 4.87 (m, 4H), 3.97 - 3.63 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.70 - 2.35 (m, 4H), 0.86 - 0.68 (m, 2H), 0.63 - 0.38 (m, 2H)；LCMS: C ₂₉H ₃₀F ₃N ₅O ₃要求值：554，實驗值：m/z =555 [M+H] ⁺。實例 667 ： (S)-6-((2-( 甲氧基甲基 )N- 嗎啉基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (100 mg，0.22 mmol)及(2S)-2-(甲氧基甲基)嗎啉鹽酸鹽(110 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(81 mg，65%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 7.38 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 5.03 - 4.92 (m, 4H), 3.86 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 3.82 - 3.62 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.39 (dd, J= 10.2, 5.6 Hz, 1H), 3.32 (dd, J= 10.3, 5.0 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.83 - 2.68 (m, 2H)；LCMS: C ₂₉H ₃₂F ₃N ₅O ₄要求值：571，實驗值：m/z =572 [M+H] ⁺。實例 668a 及 668b ： (R)-6-(1-(3- 氟氧雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 (S)-6-(1-(3- 氟氧雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟1：合成6-(1-(3-氟氧雜環丁-1-基)乙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮。使用6-乙醯基-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(70 mg，0.15 mmol)及3-氟氧雜環丁烷鹽酸鹽(66 mg，0.60 mmol)作為反應物，根據 459，步驟2之程序進行甲基酮(XX)之還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(45 mg，57%產率)。

步驟2：(R)-6-(1-(3-氟氧雜環丁-1-基)乙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮及(S)-6-(1-(3-氟氧雜環丁-1-基)乙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮。6-(1-(3-氟氧雜環丁-1-基)乙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮係使用管柱IG，以CO ₂及甲醇作為移動相分離，獲得(R)-6-(1-(3-氟氧雜環丁-1-基)乙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(14 mg)及(R)-6-(1-(3-氟氧雜環丁-1-基)乙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(14 mg)。

( R)-6-(1-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.19 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (ddd, J= 8.3, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 6.78 (dt, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.25 (p, J= 5.0 Hz, 1H), 5.11 - 5.07 (m, 2H), 4.97 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.90 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.68 (dq, J= 21.8, 8.2, 7.3 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.37 (dt, J= 15.2, 7.1 Hz, 1H), 3.21 - 3.03 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.21 (d, J= 6.5 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₇H ₂₇F ₄N ₅O ₂要求值：529，實驗值：m/z =530 [M+H] ⁺。

( S)-6-(1-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基)-2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.19 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (ddd, J= 8.3, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 6.78 (dt, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.25 (p, J= 5.0 Hz, 1H), 5.10 - 5.09 (m, 2H), 4.97 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.90 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.68 (dq, J= 21.8, 8.2, 7.3 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.37 (dt, J= 15.2, 7.1 Hz, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.21 (d, J= 6.5 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₇H ₂₇F ₄N ₅O ₂要求值：529，實驗值：m/z =530 [M+H] ⁺。實例 669a 及 669b ： (S)-2- 環丙基 -N-(3-(3-( 氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺 及 (R)-2- 環丙基 -N-(3-(3-( 氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟1：合成2-環丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺。使用3-{[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基](氟)甲基}-4-甲基-1,2,4-三唑(301 mg，0.92 mmol)及2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺(164 mg，0.92 mmol)作為反應物，以類似於 184之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(250 mg，64%)。

步驟2：(S)-2-環丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺及(R)-2-環丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺。2-環丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺係使用IG管柱以CO ₂及甲醇作為移動相分離，獲得(S)-2-環丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺(66 mg)及(R)-2-環丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺(107 mg)。

(S)-2- 環丙基 -N-(3-(3-( 氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.76 (dt, J= 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.19 (d, J= 45.9 Hz, 1H), 5.26 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 5.12 (dd, J= 6.1, 1.4 Hz, 1H), 5.03 (dd, J= 6.8, 1.9 Hz, 1H), 4.72 (dd, J= 6.2, 4.0 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.34 - 2.16 (m, 3H), 1.20 - 0.96 (m, 4H)；LCMS: C ₂₂H ₂₃FN ₆O ₂要求值：422，實驗值：m/z =423 [M+H] ⁺。

(R)-2- 環丙基 -N-(3-(3-( 氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.76 (dt, J= 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.19 (d, J= 45.9 Hz, 1H), 5.26 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 5.12 (dd, J= 6.1, 1.4 Hz, 1H), 5.03 (dd, J= 6.8, 1.9 Hz, 1H), 4.72 (dd, J= 6.2, 4.0 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.32 - 2.17 (m, 3H), 1.18 - 0.94 (m, 4H)；LCMS: C ₂₂H ₂₃FN ₆O ₂要求值：422，實驗值：m/z =423 [M+H] ⁺。實例 670a ： (S)-2-(3-(3-( 氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-((4- 氟哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟 1 ：合成 (S)-2-(3-(3-( 氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 甲醛：使用(S)-3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯胺 AG(81 mg，0.31 mmol)及5-溴-2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯( M，步驟2) (100 mg，0.31 mmol)作為反應物，以與 260，步驟2類似之方式進行吲哚酮形成反應，獲得標題化合物(40 mg，27%)。

步驟 2 ：合成 (S)-2-(3-(3-( 氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-((4- 氟哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：使用(S)-2-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(120 mg，0.25 mmol)及4-氟哌啶鹽酸鹽(106 mg，0.76 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(56 mg，39%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 7.90 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.40 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.85 (dt, J= 7.9, 1.1 Hz, 1H), 6.05 (d, J= 46.2 Hz, 1H), 5.33 (dd, J= 6.7, 1.2 Hz, 1H), 5.17 (dd, J= 6.2, 1.0 Hz, 1H), 5.08 (dd, J= 6.7, 2.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.87 (m, 1H), 4.84 (dd, J= 6.3, 4.3 Hz, 2H), 4.60 (ddt, J= 48.9, 7.1, 3.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.02 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 2.59 - 2.44 (m, 2H), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 4H)；LCMS: C ₂₉H ₂₉F ₃N ₆O ₂要求值：550，實驗值：m/z =551 [M+H] ⁺。實例 670b ： (R)-2-(3-(3-( 氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-((4- 氟哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟1：合成(R)-2-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛：使用(R)-3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯胺 AH(81 mg，0.31 mmol)及5-溴-2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯( M，步驟2) (100 mg，0.31 mmol)作為反應物，以與 260，步驟2類似之方式進行吲哚酮形成反應，獲得標題化合物(70 mg，48%)。

步驟2：合成(R)-2-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-6-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮：使用(R)-2-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(120 mg，0.25 mmol)及4-氟哌啶鹽酸鹽(106 mg，0.76 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(79 mg，55%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 7.90 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.40 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.85 (dt, J= 7.9, 1.1 Hz, 1H), 6.05 (d, J= 46.2 Hz, 1H), 5.33 (dd, J= 6.7, 1.2 Hz, 1H), 5.17 (dd, J= 6.2, 1.0 Hz, 1H), 5.08 (dd, J= 6.7, 2.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.87 (m, 1H), 4.84 (dd, J= 6.3, 4.3 Hz, 2H), 4.60 (ddt, J= 48.9, 7.1, 3.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.02 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 2.60 - 2.46 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 4H)；LCMS: C ₂₉H ₂₉F ₃N ₆O ₂要求值：550，實驗值：m/z =551 [M+H] ⁺。實例 671a ： (S)-6-((7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-( 氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用(S)-2-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(50 mg，0.11 mmol)及7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(42 mg，0.32 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(13 mg，23%)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.27 (s, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J= 45.3 Hz, 2H), 5.47 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.21 (dd, J= 6.7, 1.9 Hz, 2H), 5.12 - 5.07 (m, 2H), 5.01 (dd, J= 6.3, 4.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.93 - 1.81 (m, 4H), 1.47 - 1.35 (m, 4H)；LCMS: C ₂₉H ₂₉F ₄N ₅O ₂要求值：555，實驗值：m/z =556 [M+H] ⁺。實例 671b ： (R)-6-((7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-( 氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用(R)-2-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(50 mg，0.11 mmol)及7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(14 mg，0.11 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(25 mg，43%)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.27 (s, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J= 45.3 Hz, 2H), 5.47 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.21 (dd, J= 6.7, 1.9 Hz, 2H), 5.14 - 5.08 (m, 2H), 5.01 (dd, J= 6.3, 4.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 4H), 1.47 - 1.36 (m, 4H)；LCMS: C ₂₉H ₂₉F ₄N ₅O ₂要求值：555，實驗值：m/z =556 [M+H] ⁺。實例 672a ： 2-(3-(3-((S)- 氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-(((1R,3S,5S)-3- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用(S)-2-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(50 mg，0.11 mmol)及(外)-3-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(52 mg，0.32 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(17 mg，28%)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.27 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79 (ddd, J= 8.3, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.92 (dt, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J= 45.3 Hz, 2H), 5.47 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 5.31 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 5.21 (dd, J= 6.7, 2.0 Hz, 1H), 5.11 - 5.06 (m, 2H), 5.01 (dd, J= 6.3, 4.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.11 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 3H), 1.70 - 1.63 (m, 2H)；LCMS: C ₃₀H ₃₀F ₅N ₅O ₂要求值：587，實驗值：m/z =588 [M+H] ⁺。實例 672b ： 2-(3-(3-((R)- 氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-(((1R,3R,5S)-3- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用(R)-2-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(50 mg，0.11 mmol)及(外)-3-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(52 mg，0.32 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(25 mg，40%)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.27 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79 (ddd, J= 8.3, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.92 (dt, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J= 45.3 Hz, 2H), 5.47 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 5.31 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 5.21 (dd, J= 6.7, 2.0 Hz, 1H), 5.11 - 5.06 (m, 2H), 5.01 (dd, J= 6.3, 4.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.11 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 2.11 - 2.08 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 3H), 1.70 - 1.65 (m, 2H)；LCMS: C ₃₀H ₃₀F ₅N ₅O ₂要求值：587，實驗值：m/z =588 [M+H] ⁺。實例 673a ： (S)-2-(3-(3-( 氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-( 吡咯啶 -1- 基甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用(S)-2-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(50 mg，0.11 mmol)及吡咯啶(37 mg，0.53 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(35 mg，67%)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.27 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.52 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J= 45.3 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.31 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 5.21 (dd, J= 6.7, 1.9 Hz, 1H), 5.14 - 5.05 (m, 2H), 5.01 (dd, J= 6.3, 4.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 4H), 1.89 - 1.79 (m, 4H)；LCMS: C ₂₇H ₂₇F ₄N ₅O ₂要求值：529，實驗值：m/z =530 [M+H] ⁺。實例 673b ： (R)-2-(3-(3-( 氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-( 吡咯啶 -1- 基甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用(R)-2-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(50 mg，0.11 mmol)及吡咯啶(37 mg，0.53 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(10 mg，17%)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.27 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.52 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J= 45.3 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.31 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 5.21 (dd, J= 6.7, 1.9 Hz, 1H), 5.12 - 5.06 (m, 2H), 5.01 (dd, J= 6.3, 4.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 4H), 1.89 - 1.80 (m, 4H)；LCMS: C ₂₇H ₂₇F ₄N ₅O ₂要求值：529，實驗值：m/z =530 [M+H] ⁺。實例 674a ： (S)-2-(3-(3-( 氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-( 哌啶 -1- 基甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用(S)-2-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(30 mg，0.06 mmol)及哌啶(5 mg，0.06 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(3 mg，9%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.00 (d, J= 13.5 Hz, 2H), 7.98 - 7.88 (m, 2H), 7.51 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J= 46.1 Hz, 1H), 5.47 - 5.40 (m, 2H), 5.28 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 5.19 (dd, J= 6.7, 1.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.95 (dd, J= 6.3, 4.3 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.13 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 4H), 1.54 - 1.42 (m, 2H)；LCMS: C ₂₈H ₂₉F ₄N ₅O ₂要求值：543，實驗值：m/z =544 [M+H] ⁺。實例 674b ： (R)-2-(3-(3-( 氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-( 哌啶 -1- 基甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用(R)-2-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(50 mg，0.11 mmol)及哌啶 (45 mg，0.53 mmol)作為反應物，以類似於411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(35 mg，62%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.00 (d, J= 13.5 Hz, 2H), 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.51 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J= 46.1 Hz, 1H), 5.46 - 5.40 (m, 2H), 5.28 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 5.19 (dd, J= 6.7, 1.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.95 (dd, J= 6.3, 4.3 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.13 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 2.49 - 2.36 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 4H), 1.54-1.41 (m, 2H)；LCMS: C ₂₈H ₂₉F ₄N ₅O ₂要求值：543，實驗值：m/z =544 [M+H] ⁺。實例 675a ： 6-((8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((S)- 氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用(S)-2-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(50 mg，0.11 mmol)及8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(15 mg，0.11 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(19 mg，31%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 7.95 (s, 1H), 7.90 (d, J= 2.6 Hz, 2H), 7.83 (ddd, J= 8.2, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.84 (dt, J= 8.0, 1.1 Hz, 1H), 6.05 (d, J= 46.1 Hz, 1H), 5.32 (dd, J= 6.7, 1.1 Hz, 1H), 5.16 (dd, J= 6.3, 1.0 Hz, 1H), 5.08 (dd, J= 6.7, 1.9 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.84 (dd, J= 6.3, 4.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.02 (d, J= 4.2 Hz, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 4H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.46 (m, 3H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 2H)；LCMS: C ₃₀H ₃₁F ₄N ₅O ₂要求值：569，實驗值：m/z =570 [M+H] ⁺。實例 675b ： 6-((8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((R)- 氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用(R)-2-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(50 mg，0.11 mmol)及8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(48 mg，0.32 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(12 mg，21%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 7.95 (s, 1H), 7.90 (d, J= 2.6 Hz, 2H), 7.83 (ddd, J= 8.2, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.84 (dt, J= 8.0, 1.1 Hz, 1H), 6.05 (d, J= 46.1 Hz, 1H), 5.32 (dd, J= 6.7, 1.1 Hz, 1H), 5.16 (dd, J= 6.3, 1.0 Hz, 1H), 5.08 (dd, J= 6.7, 1.9 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.84 (dd, J= 6.3, 4.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.02 (d, J= 4.2 Hz, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 4H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 3H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 2H)；LCMS: C ₃₀H ₃₁F ₄N ₅O ₂要求值：569，實驗值：m/z =570 [M+H] ⁺。實例 676 ： 2- 環丙基 -N-(3-(3-( 二氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ：合成 3-[3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 羰基 ]-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑。在10℃下經30 min向[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基](4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(130 g，401 mmol)於DMSO (1.3 L)中之攪拌溶液中逐份添加IBX (123 g，441 mmol)。在25℃下攪拌溶液3 h。反應物接著藉由添加水/冰來淬滅且接著濾出固體。溶液用EtOAc (3×)萃取。有機相經合併且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析，用EtOAc:己烷純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(103 g，75%)。

步驟 2 ：合成 3-{[3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ] 二氟甲基 }-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑。向3-[3-(3-溴苯基)氧雜環丁烷-3-羰基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(75 g，232 mmol)於DCE (225 mL)中之攪拌溶液中添加BAST (257 g，1164 mmol)。反應物接著藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用DCM (3×)萃取。所有有機層經合併，乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析，用DCM/EtOAc純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(35 g，41%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.55 (s, 1H), 7.53 - 7.56 (m, 1H), 7.29 -7.36 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 5.23-5.27 (m, 2H), 5.00-5.03 (m, 4H), 3.29-3.32 (m, 3H).；LCMS: C ₁₃H ₁₂BrF ₂N ₃O要求值：343，實驗值：m/z =344 [M+H] ⁺。

步驟 3 ：合成 2- 環丙基 -N-(3-(3-( 二氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺 。使用3-{[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]二氟甲基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(100 mg，0.28 mmol)及2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺(56 mg，0.32 mmol)作為反應物，以類似於實例 168，步驟1之方式進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(75 mg，59%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.50 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.97 - 7.78 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 5.02 (dd, J= 7.0, 2.1 Hz, 2H), 3.15 (d, J= 1.7 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 1.23 - 1.06 (m, 4H)；LCMS: C ₂₂H ₂₂F ₂N ₆O ₂要求值：440，實驗值：m/z =441 [M+H] ⁺。實例 677 ： 4- 環丙基 -2-(3-(3-( 二氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮

使用3-{[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]二氟甲基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(90 mg，0.26 mmol)及4-環丙基-6-甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(49 mg，0.26 mmol)作為反應物，以類似於實例 168，步驟1之方式進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(53 mg，45%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.43 (s, 1H), 7.92 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.85 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.25 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 5.05 - 4.92 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.10 (tt, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H), 1.08 - 0.92 (m, 4H)；LCMS: C ₂₄H ₂₃F ₂N ₅O ₂要求值：451，實驗值：m/z =452 [M+H] ⁺。實例 678 ： 2-(3-(3-( 二氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-(1-((S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟 1 ：合成 6- 乙醯基 -4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮。向5-乙醯基-2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.0 g，5.9 mmol)於甲醇(50 mL)中之溶液中添加氨(1.3 mL，7 N於甲醇中)。將混合物在室溫下攪拌12 h且蒸發至乾燥。溶液分配於EtOAc與水之間。該等層經乾燥，過濾且濃縮。固體藉由層析純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.0 g，70%)。

步驟 2 ：合成 6-{1-[(3S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ] 乙基 }-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮。使用6-乙醯基-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(700 mg，2.88 mmol)及(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(723 mg，5.76 mmol)作為反應物，根據 459，步驟2之程序進行甲基酮之還原胺化，獲得標題化合物(680 mg，75%)。

步驟 3 ：合成 2-(3-(3-( 二氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-(1-((S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用3-{[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]二氟甲基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(80 mg，0.23 mmol)及6-{1-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]乙基}-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(73 mg，0.23 mmol)作為反應物，以類似於實例 168，步驟1之方式進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(19 mg，14%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.41 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.44 (q, J= 2.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.25 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 5.21 - 5.08 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.97 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.55 (dq, J= 13.3, 6.6 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.23 - 1.97 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 2H), 1.30 (d, J= 6.5, 2.2 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₈H ₂₇F ₆N ₅O ₂要求值：579，實驗值：m/z =580 [M+H] ⁺。實例 679 ： 2-(3-(3-( 二氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-((3- 氟氧雜環丁 -1- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟 1 ：合成 2-( 溴甲基 )-5-[(3- 氟氧雜環丁 -1- 基 ) 甲基 ]-3-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯 。使用2-(溴甲基)-5-甲醯基-3-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(700 mg，2.15 mmol)及3-氟氧雜環丁烷鹽酸鹽(240 mg，2.15 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(250 mg，30%)。

步驟 2 ：合成 6-[(3- 氟氧雜環丁 -1- 基 ) 甲基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1- 酮。向2-(溴甲基)-5-[(3-氟氧雜環丁-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(225 mg，0.59 mmol)之溶液中添加氨(7 N於MeOH中，2 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h且蒸發至乾燥。溶液分配於EtOAc與水之間。該等層經乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由層析純化，得到標題化合物(160 mg，95%)。

步驟 3 ：合成 2-(3-(3-( 二氟 (4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-((3- 氟氧雜環丁 -1- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用3-{[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]二氟甲基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(50 mg，0.15 mmol)及6-[(3-氟氧雜環丁-1-基)甲基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(42 mg，0.15 mmol)作為反應物，以類似於實例 168，步驟1之方式進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(25 mg，31%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.48 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (td, J= 4.3, 3.5, 1.4 Hz, 2H), 7.54 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 5.28 (ddd, J= 10.2, 6.2, 4.2 Hz, 1H), 5.20 - 5.14 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.05 (dd, J= 7.0, 2.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 3.11 (s, 3H)；LCMS: C ₂₆H ₂₃F ₆N ₅O ₂要求值：551，實驗值：m/z =552 [M+H] ⁺。實例 680 ： (R)-2-(6- 環丙基 -4-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

向2-{6-氯-4-[(2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-基}-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(250 mg，0.57 mmol)、2-環丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(289.17 mg，1.72 mmol)及1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) DCM複合物(0.05 g，0.06 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加碳酸銫(0.56 g，1.72 mmol)。將溶液在100℃下加熱12 h。溶液經由矽藻土過濾且藉由HPLC純化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(65 mg，23%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.32 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.10 (dt, J= 23.5, 8.6 Hz, 2H), 7.82 (q, J= 9.0, 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.58 (d, J= 10.3 Hz, 3H), 3.19 - 2.89 (m, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.40 - 1.23 (m, 3H), 1.11 - 0.85 (m, 4H)；LCMS: C ₂₂H ₂₂F ₃N ₆O要求值：441，實驗值：m/z = 442 [M+H] ⁺。實例 681 ： (R)-2-(4-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-6-(1- 甲基環丙基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

向2-{6-氯-4-[(2R)-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-基}-4-(三氟甲基)-3H-異吲哚-1-酮(100 mg，0.23 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(1-甲基環丙基)-1,3,2-二氧硼㖦(83 mg，0.46 mmol)於1,4-二噁烷(2.00 mL)及水(0.50 mL)中之攪拌溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(39 mg，0.03 mmol)及碳酸鉀(63 mg，0.46 mmol)。將溶液在100℃下加熱12 h。溶液經由矽藻土過濾且藉由HPLC純化。化合物經中和(PL-HCO3 MP SPE)，得到標題化合物(5.2 mg，5.0%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.18 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (dt, J= 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.64 (tq, J= 7.8, 0.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 5.11 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.04 - 2.90 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.31 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.18 (q, J= 3.1 Hz, 2H), 0.78 - 0.70 (m, 2H)；LCMS: C ₂₄H ₂₄F ₃N ₅O要求值：455，實驗值：m/z = 456 [M+H] ⁺。實例 682 ： (R)-2-(4-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-6-( 噻唑 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用2-{6-氯-4-[(2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-基}-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(50 mg，0.11 mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3-噻唑(73 mg，0.34 mmol)作為反應物，根據實例 680進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(8 mg，14%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.83 (s, 1H), 8.37 (dd, J= 5.2, 0.9 Hz, 2H), 8.01 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.49 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 2H), 1.35 (d, J= 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₃H ₁₉F ₃N ₆OS要求值：484，實驗值：m/z = 485 [M+H] ⁺。實例 683 ： ((R)-2-(6-(4- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-4-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用2-{6-氯-4-[(2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-基}-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(50 mg，0.11 mmol)及4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H-吡唑(70 mg，0.34 mmol)作為反應物，根據實例 680進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(53 mg，96%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.37 (s, 1H), 8.02 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.08 - 2.95 (m, 2H), 2.42 (s, 1H), 2.35 (s, 2H), 2.06 (s, 3H),1.35 (d, J= 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₄H ₂₂F ₃N ₇O要求值：481，實驗值：m/z = 482 [M+H] ⁺。實例 684 ： (R)-2-(4-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-6-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用2-{6-氯-4-[(2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-基}-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(50 mg，0.11 mmol)及1H-吡唑-4-基酸鹽酸鹽(50 mg，0.34 mmol)作為反應物，根據實例 680進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(26 mg，49%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.26 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.25 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.40 - 3.31 (m, 2H), 3.08 - 2.94 (m, 3H), 1.34 (d, J= 7.0 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₃H ₂₀F ₃N ₇O要求值：467，實驗值：m/z = 468 [M+H] ⁺。實例 685 ： (R)-2-(6-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用2-{6-氯-4-[(2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-基}-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(50 mg，0.11 mmol)及2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(70 mg，0.34 mmol)作為反應物，根據實例 680進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(17 mg，32%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.43 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 2H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.20 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 6.85 (tt, J= 3.0, 1.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.35 (q, J= 2.9 Hz, 2H), 3.92 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.52 (s, 4H), 3.16 - 3.03 (m, 2H), 2.63 (td, J= 5.7, 2.6 Hz, 2H), 1.43 (d, J= 7.0 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₅H ₂₄F ₃N ₅O ₂要求值：483，實驗值：m/z = 484 [M+H] ⁺。實例 686 ： (R)-2-(4-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

將2-[6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4-[(2R)-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)-3H-異吲哚-1-酮(16 mg，0.03 mmol)及鈀(20.00 mg，10 wt%於碳上)於乙酸(0.10 mL)及甲醇(0.5 mL)中之溶液在室溫下在氫氣氛圍下攪拌2小時。殘餘物經由矽藻土過濾，濃縮且接著藉由HPLC純化。化合物經中和(PL-HCO3 MP SPE)，獲得呈白色固體狀之標題化合物(5 mg，30%)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.27 - 8.20 (m, 2H), 8.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.29 - 5.17 (m, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.59 - 3.44 (m, 6H), 3.36 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 2.91 (tt, J= 11.7, 4.0 Hz, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.39 (d, J= 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₅H ₂₆F ₃N ₅O ₂要求值：485，實驗值：m/z = 486 [M+H] ⁺。實例 687 ： (R)-2-(6-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟1：合成2-[6-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4-[(2R)-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)-3H-異吲哚-1-酮。使用2-{6-氯-4-[(2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-基}-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(50 mg，0.11 mmol)及2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(70 mg，0.34 mmol)作為反應物，根據實例 680進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(9 mg，17%)。

步驟2：合成(R)-2-(6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮。將2-[6-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4-[(2R)-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)-3H-異吲哚-1-酮(9 mg，0.02 mmol)及鈀(11 mg，0.11 mmol，10 wt %於碳上)於甲醇(1 mL)及乙酸(0.1 mL)中之溶液在室溫下在氫氣氛圍下攪拌2小時。殘餘物經由矽藻土過濾，濃縮，且接著藉由HPLC純化。化合物經中和(PL-HCO3 MP SPE)，獲得呈白色固體狀之標題化合物(3 mg，30%)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.32 - 8.27 (m, 3H), 8.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.97 (dt, J= 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 6.99 (t, J= 1.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.15 (td, J= 8.0, 5.4 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.40 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.14 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.19 (m, 2H), 1.43 (d, J= 7.0 Hz, 3H) )；LCMS: C ₂₄H ₂₄F ₃N ₅O ₂要求值：471，實驗值：m/z = 472 [M+H] ⁺。實例 688 ： (R)-2-(4-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-6- 丙氧基 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用2-{6-氯-4-[(2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-基}-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(250 mg，0.57 mmol)及丙醇(0.13 mL，1.74 mmol)作為反應物，根據 一般程序 8進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(43 mg，16%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.32 (s, 1H), 8.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.81 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.25 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.58 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 3.12 - 2.92 (m, 2H), 1.78 (h, J= 7.2 Hz, 2H), 1.30 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.00 (t, J= 7.4 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₃H ₂₄F ₃N ₅O ₂要求值：459，實驗值：m/z = 460 [M+H] ⁺。實例 689a 及 689b ： 2-(6-(((1R,2S)-2- 羥基環丁基 ) 胺基 )-4-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 2-(6-(((1S,2R)-2- 羥基環丁基 ) 胺基 )-4-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟 1 (XX) ：合成 2-(6-((( 順式 )-2- 羥基環丁基 ) 胺基 )-4-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用2-{6-氯-4-[(2R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-基}-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(200 mg，0.46 mmol)及(順式)-2-胺基環丁-1-醇鹽酸鹽(113 mg，0.92 mmol)作為反應物，以類似於 184之方式進行醯胺鍵形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(48 mg，21%)。

步驟 2 ： 2-(6-(((1R,2S)-2- 羥基環丁基 ) 胺基 )-4-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 2-(6-(((1S,2R)-2- 羥基環丁基 ) 胺基 )-4-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。2-(6-(((順式)-2-羥基環丁基)胺基)-4-((R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮係使用管柱IG，以CO ₂及甲醇作為移動相分離，獲得2-(6-(((1R,2S)-2-羥基環丁基)胺基)-4-((R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(11 mg)及2-(6-(((1S,2R)-2-羥基環丁基)胺基)-4-((R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(12 mg)。

2-(6-(((1R,2S)-2- 羥基環丁基 ) 胺基 )-4-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 7.97 (dd, J= 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.85 (dq, J= 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 6.08 (s, 2H), 5.38 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 5.09 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 3.42 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.26 (dd, J= 7.0, 1.1 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₄H ₂₅F ₃N ₆O ₂要求值：486，實驗值：m/z =487 [M+H] ⁺。

2-(6-(((1S,2R)-2- 羥基環丁基 ) 胺基 )-4-((R)-1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 7.97 (dd, J= 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.85 (dq, J= 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 6.08 (s, 2H), 5.38 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 5.09 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 1H), 3.42 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 2H), 2.14 - 2.10 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.26 (dd, J= 7.0, 1.1 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₄H ₂₅F ₃N ₆O ₂要求值：486，實驗值：m/z =487 [M+H] ⁺。實例 690 ： 2- 環丙基 -N-(3- 乙氧基 -5-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ：合成 2-[3-(3- 溴 -5- 乙氧基苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ] 乙酸乙酯 。向雙((1Z,5Z)-環辛-1,5-二烯)；雙(氯化銠) (173 mg，0.35 mmol)及2-(氧雜環丁-3-亞基)乙酸乙酯(1.00 g，7.03 mmol)於二噁烷(40 mL)中之攪拌溶液中添加含氫氧化鉀(0.79 g，14.07 mmol)之水(0.6 mL)。在5 min之後，添加(3-溴-5-乙氧基苯基) 酸(1.72 g，7.03 mmol)。將反應物在40℃下在氮氣下加熱約18 h，冷卻至室溫，且接著濃縮。用水稀釋反應物且用EtOAc萃取水層。合併之有機層經洗滌，乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗物質藉由層析純化，得到標題化合物(1.40 g，58%)。

步驟 2 ：合成 2-[3-(3- 溴 -5- 乙氧基苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ] 乙醯肼 。向2-[3-(3-溴-5-乙氧基苯基)氧雜環丁-3-基]乙酸乙酯(1.35g，3.95 mmol)於乙醇(40 mL)中之攪拌溶液中添加水合肼(3.88 mL，39.50 mmol)。將混合物在80℃下攪拌約12 h，冷卻至室溫，且接著濃縮。反應物用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層經洗滌，乾燥，過濾且減壓濃縮。粗物質用於下一步驟中。

步驟 3 ：合成 5-{[3-(3- 溴 -5- 乙氧基苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 硫醇。向2-[3-(3-溴-5-乙氧基苯基)氧雜環丁-3-基]乙醯肼(1.30 g，3.95 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加異硫氰基甲烷(0.39 mL，5.92 mmol)。在室溫下攪拌混合物4 h。添加KOH (1 M，30 mL)且攪拌反應物隔夜。溶液分配於DCM與水之間。所有有機層經合併，乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析，用DCM/EtOAc純化，獲得呈透明油狀之標題化合物(1.10 g，73%)。

步驟 4 ：合成 3-{[3-(3- 溴 -5- 乙氧基苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑。5-{[3-(3-溴-5-乙氧基苯基)氧雜環丁-3-基]甲基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(1.10 g，2.86 mmol)於DCM (5 mL)及乙酸(2.5 mL)中之溶液用過氧化氫(30%水溶液，1 mL)逐滴處理。將反應混合物在室溫下攪拌16 h且蒸發至乾燥。溶液分配於DCM與碳酸氫鈉之間。所有有機層經合併，乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析，用DCM/EtOAc純化，獲得標題化合物 (820 mg，81%)。

步驟 5 ：合成 2- 環丙基 -N-(3- 乙氧基 -5-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺 。使用3-{[3-(3-溴-5-乙氧基苯基)氧雜環丁-3-基]甲基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(70 mg，0.20 mmol)及2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺(35 mg，0.20 mmol)作為反應物，以類似於實例 168，步驟1之方式進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(37 mg，42%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.35 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 6.30 - 6.17 (m, 1H), 4.88 (dd, J= 33.0, 6.0 Hz, 4H), 3.94 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.34 (tt, J= 8.1, 4.7 Hz, 1H), 1.31 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 1.26 - 1.04 (m, 4H)；LCMS: C ₂₄H ₂₈N ₆O ₃要求值：448，實驗值：m/z =449 [M+H] ⁺。實例 691a 及 691b ： 2-(3- 乙氧基 -5-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-((R)-1-((S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 2-(3- 乙氧基 -5-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-((S)-1-((S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟 1 ：合成 2-(3- 乙氧基 -5-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-(1-((S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用3-{[3-(3-溴-5-乙氧基苯基)氧雜環丁-3-基]甲基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑 (70 mg，0.20 mmol)及6-{1-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]乙基}-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(63 mg，0.20 mmol)作為反應物，以類似於實例 168，步驟1之方式進行偶合反應，獲得標題化合物(30 mg，26%)。

步驟 2 ： 2-(3- 乙氧基 -5-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-((R)-1-((S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 2-(3- 乙氧基 -5-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-((S)-1-((S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。2-(3-乙氧基-5-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-6-(1-((S)-3-氟吡咯啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮係使用管柱IG，以CO ₂及甲醇作為移動相分離，獲得2-(3-乙氧基-5-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-6-((R)-1-((S)-3-氟吡咯啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(7 mg)及2-(3-乙氧基-5-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-6-((S)-1-((S)-3-氟吡咯啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(10 mg)。

2-(3- 乙氧基 -5-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-((R)-1-((S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.13 (s, 1H), 7.90 (d, J= 24.4 Hz, 2H), 7.47 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 6.22 (t, J= 1.8 Hz, 2H), 5.22 - 5.06 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.91 - 4.76 (m, 4H), 3.88 (q, J= 7.0 Hz, 3H), 3.56 (q, J= 6.5 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.36 - 2.30 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.29 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.24 (t, J= 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₃₀H ₃₃F ₄N ₅O ₃要求值：587，實驗值：m/z =588 [M+H] ⁺。

2-(3- 乙氧基 -5-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-((S)-1-((S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.13 (s, 1H), 7.90 (d, J= 24.4 Hz, 2H), 7.47 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 6.22 (t, J= 1.8 Hz, 2H), 5.22 - 5.07 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.92 - 4.78 (m, 4H), 3.88 (q, J= 7.0 Hz, 3H), 3.56 (q, J= 6.5 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.37 - 2.32 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.29 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.24 (t, J= 6.9 Hz, 3H)；LCMS: C ₃₀H ₃₃F ₄N ₅O ₃要求值：587，實驗值：m/z =588 [M+H] ⁺。實例 692 ： 4- 環丙基 -6- 甲基 -2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮

步驟 1 ：合成 3- 氰基 -2- 環丙基 -6- 甲基吡啶 -4- 甲酸乙酯 。向2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶-4-甲酸乙酯(5.00 g，22.26 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(2.57 g，2.23 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中添加溴(環丙基)鋅(33 mL於THF中之0.5 M溶液，66.7 mmol)。溶液在60-65℃下加熱19 h。使溶液冷卻至室溫，接著倒入飽和氯化銨水溶液中且用EtOAc (3×)萃取。合併之有機相經乾燥，過濾且濃縮至矽藻土上。粗物質藉由層析純化，得到標題化合物(4.60 g，90%)。

步驟 2 ：合成 4- 環丙基 -6- 甲基 -2H,3H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮。在氮氣下向3-氰基-2-環丙基-6-甲基吡啶-4-甲酸乙酯(1.00 g，4.34 mmol)於乙醇(50 mL)中之溶液中添加雷尼鎳(漿液，0.2 mL)。將反應物置於氫氣球中且攪拌3小時。懸浮液接著經矽藻土過濾且濃縮。粗物質藉由層析純化，得到標題化合物(620 mg，76%)。

步驟3：合成4-環丙基-6-甲基-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮。使用3-{[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]甲基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(90 mg，0.29 mmol)及4-環丙基-6-甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(60 mg，0.32 mmol)作為反應物，以類似於實例 168，步驟1之方式進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(39 mg，32%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.13 (s, 1H), 7.87 (ddd, J= 8.3, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 6.70 (dt, J= 7.9, 1.1 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.86 (dd, J= 32.9, 6.1 Hz, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.11 (tt, J= 7.9, 4.8 Hz, 1H), 1.08 - 0.94 (m, 4H)；LCMS: C ₂₄H ₂₅N ₅O ₂要求值：415，實驗值：m/z =416 [M+H] ⁺。實例 693 ： 6-((3,3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟 1 ：合成 6-( 羥甲基 )-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫異吲哚 -1- 酮。向2-(溴甲基)-5-(羥甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(10.00 g，30.57 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液中添加氨(50 mL，7 N於甲醇中)。將混合物在室溫下攪拌12 h且蒸發至乾燥。溶液分配於EtOAc與水之間，且接著用EtOAc萃取兩次。該等層經乾燥，過濾且濃縮。固體藉由層析純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.50 g，78%)。

步驟 2 ：合成 6-( 氯甲基 )-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫異吲哚 -1- 酮。將6-(羥甲基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮(5.50 g，23.79 mmol)及亞硫醯氯(38 g，316.75 mmol)一起添加且在70℃下攪拌2小時。將溶液冷卻至室溫且濃縮。添加DCM卻濃縮懸浮液兩次，得到標題化合物。

步驟 3 ：合成 6-[(3,3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 甲基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫異吲哚 -1- 酮。向6-(氯甲基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮(100 mg，0.40 mmol)及3,3-二氟哌啶鹽酸鹽(126 mg，0.80 mmol)於乙腈(4 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(220 mg，1.60 mmol)及碘化鉀(70 mg，0.40 mmol)。將懸浮液在80℃下攪拌12 h。溶液分配於DCM與水之間，且接著用DCM萃取兩次。該等層經乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由層析純化，得到標題化合物(70 mg，52%)。

步驟4：合成6-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-2-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮。使用3-{[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]甲基}-4-甲基-1,2,4-三唑(28 mg，0.09 mmol)及6-[(3,3-二氟哌啶-1-基)甲基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮(30 mg，0.09 mmol)作為反應物，以類似於實例 168，步驟1之方式進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(13 mg，26%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (ddd, J= 8.3, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.69 (dt, J= 7.5, 1.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.89 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.82 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.61 (t, J= 11.5 Hz, 2H), 2.40 - 2.37 (m, 2H), 1.82 (td, J= 14.0, 7.0 Hz, 2H), 1.61 (d, J= 6.7 Hz, 2H)；LCMS: C ₂₈H ₂₈F ₅N ₅O ₂要求值：561，實驗值：m/z =562 [M+H] ⁺。實例 694 ： 2- 環丙基 -6- 甲基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ：合成 2-[1-(3- 溴苯基 ) 環丁基 ] 乙酸乙酯 ：在0-10℃下向雙(氯化銠甲醛) (0.35 g，1.04 mmol)於二噁烷(10 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加KOH (7 mL，2 M於水中)。在0-10℃下攪拌混合物20 min。接著在0-10℃下向混合物中添加(3-溴苯基) 酸(5.73 g，28.53 mmol)及2-亞環丁基乙酸乙酯(2.0 g，14.27 mmol)。將混合物在25℃下在氮氣下攪拌16 h。藉由添加水淬滅混合物且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由層析純化，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(1.4 g，33%)。

步驟 2 ：合成 2-[1-(3- 溴苯基 ) 環丁基 ] 乙醯肼 ：向2-[1-(3-溴苯基)環丁基]乙酸乙酯(3.0 g，10.1 mmol)於乙醇(35 mL)中之溶液中添加水合肼(10.1 mL，80%)。將溶液在25℃下攪拌12 h。在減壓下移除溶劑，獲得標題化合物且接著不經純化即用於下一步驟中。

步驟 3 ：合成 2-(2-(1-(3- 溴苯基 ) 環丁基 ) 乙醯基 )-N- 甲基肼 -1- 硫代甲醯胺 ：在0-5℃下向2-[1-(3-溴苯基)環丁基]乙醯肼(1.50 g，5.30 mmol)於EtOH (30 ml)中之攪拌混合物中逐份添加異硫氰基甲烷(0.39 g，5.33 mmol)。將混合物在60℃下攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫且用EtOAc (3×)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾且在真空中濃縮，獲得標題化合物且接著不經純化即用於下一步驟中。

步驟 4 ：合成 25-[[1-(3- 溴苯基 ) 環丁基 ] 甲基 ]-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 硫醇：在0℃下向2-(2-(1-(3-溴苯基)環丁基)乙醯基)-N-甲基肼-1-硫代甲醯胺(1.80 g，5.05 mmol)於EtOH (25 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加氫氧化鈉(25.00 mL，2 M於水中)。將混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物用濃鹽酸酸化至pH 約1。藉由過濾收集固體且用水洗滌且接著在減壓下乾燥，獲得標題化合物且接著不經純化即用於下一步驟中。

步驟 5 ： 3-[[1-(3- 溴苯基 ) 環丁基 ] 甲基 ]-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑：在0℃下向5-[[1-(3-溴苯基)環丁基]甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(1.35 g，3.99 mmol)及NaNO ₂(1.65 g，0.024 mol)之混合物中添加HNO ₃(24.00 mL，1 M)。將混合物在室溫下攪拌2.5 h。反應物藉由飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用EtOAc (3×)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由層析純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(554 mg，45%)。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 7.88 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.75 - 6.71 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.45 - 2.24 (m, 3H), 2.01 - 1.82 (m, 1H)。MS(ESI): C ₁₄H ₆BrN ₃要求值：305，實驗值：m/z =306 [M+H] ⁺。

步驟 6 ：合成 2- 環丙基 -6- 甲基 -N-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 。使用3-{[1-(3-溴苯基)環丁基]甲基}-4-甲基-1,2,4-三唑(75 mg，0.24 mmol)及2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺(65 mg，0.37 mmol)作為反應物，以類似於實例 168，步驟1之方式進行偶合反應，獲得呈白色固體狀之標題化合物(32 mg，33%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 9.88 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (dd, J= 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 6.70 (dt, J= 7.8, 1.3 Hz, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (dt, J= 12.1, 9.0 Hz, 2H), 2.34 (ddd, J= 12.9, 8.3, 4.8 Hz, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 1.22 (tt, J= 5.8, 2.9 Hz, 2H), 1.18 - 1.12 (m, 2H)；LCMS: C ₂₃H ₂₆N ₆O要求值：402，實驗值：m/z =403 [M+H] ⁺。實例 695 ： 6-((5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-2-(3-(1-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟 1 ：合成 6-((5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。向6-(氯甲基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮(499 mg，2.00 mmol)及5-氮雜螺[2.4]庚烷鹽酸鹽(293 mg，2.20 mmol)於乙腈(20 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(1.12 g，8.00 mmol)及碘化鉀(332 mg，2.00 mmol)。將懸浮液在80℃下攪拌12 h。溶液分配於DCM與水之間，且接著用DCM萃取兩次。該等層經乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析，使用甲醇/DCM純化，得到標題化合物(550 mg，89%)。

步驟2：6-((5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-2-(3-(1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮。使用3-{[1-(3-溴苯基)環丁基]甲基}-4-甲基-1,2,4-三唑(72 mg，0.24 mmol)及6-{5-氮雜螺[2.4]庚-5-基甲基}-4-(三氟甲基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮(114 mg，0.37 mmol)作為反應物，以類似於實例 168，步驟1之方式進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(20 mg，26%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (dt, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.77 (dt, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J= 1.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.76 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.63 (ddt, J= 12.4, 8.9, 3.1 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.45 (qd, J= 9.1, 2.5 Hz, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 1.83 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 0.60 - 0.49 (m, 4H)；LCMS: C ₃₀H ₃₂F ₃N ₅O要求值：535，實驗值：m/z =536 [M+H] ⁺。實例 696 ： 2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮

使用3-{3-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯胺(75 mg，0.31 mmol)及3-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸甲酯(100 mg，0.34 mmol)作為反應物，以與 260，步驟2類似之方式進行吲哚酮形成反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(5 mg，4%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.91 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J= 8.2, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.75 (dt, J= 7.9, 1.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.86 (dd, J= 39.7, 6.1 Hz, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.86 (s, 3H)；LCMS: C ₂₁H ₁₈F ₃N ₅O ₂要求值：429，實驗值：m/z =430 [M+H] ⁺。實例 697 ： 6-( 羥基 ( 苯基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

向2-(3-{3-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲醛(40 mg，0.09 mmol)於THF (1 mL)中之攪拌溶液中添加溴(苯基)鎂(0.10 mL，0.10 mmol，1 M於THF中)。將反應物攪拌1 h且接著用飽和氯化銨淬滅。藉由HPLC (具有0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化殘餘物，得到標題化合物(6 mg，12%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.10 (s, 1H), 7.95 (d, J= 9.5 Hz, 2H), 7.79 (ddd, J= 8.1, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 6.69 (dt, J= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.24 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 5.92 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.88 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.80 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.82 (s, 3H)；LCMS: C ₂₉H ₂₅F ₃N ₄O ₃要求值：534，實驗值：m/z =535 [M+H] ⁺。實例 698 ： 2- 環丙基 -N-(3- 環丙基 -5-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ：合成 2-(3-(3,5- 二溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 乙酸乙酯 。將KOH水溶液(120 mL，1.5 M，0.18 mol)添加至[Rh(COD)CI] ₂(3.0 g，6.1 mmol)於二噁烷(100 ml)中之懸浮液中且攪拌混合物30 min。添加(3,5-二溴苯基) 酸(50 g，178.8 mmol)且接著添加含2-(氧雜環丁-3-亞基)乙酸乙酯(17 g，120 mmol)之二噁烷(40 mL)且在室溫下在氮氣下攪拌反應混合物16 h。反應物藉由添加HCl (1 N)淬滅至pH=6-7且接著用EtOAc (3×)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由層析，用EtOAc/石油醚純化，獲得2-(3-(3,5-二溴苯基)氧雜環丁-3-基)乙酸乙酯(25.9 g，57%)。

步驟 2 ：合成 2-(3-(3,5- 二溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 乙醯肼 。將2-(3-(3,5-二溴苯基)氧雜環丁-3-基)乙酸乙酯(25.9 g，68.5 mmol)於乙醇(130 mL)及水合肼(130 mL)中之混合物在80℃下攪拌16 h。於真空中移除溶劑。殘餘物用EtOAc/石油醚(1/10)濕磨，獲得標題化合物，其不經純化即用於下一步驟中。

步驟 3 ：合成 2-(2-(3-(3,5- 二溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 乙醯基 )-N- 甲基肼 -1- 硫代甲醯胺 。向2-(3-(3,5-二溴苯基)氧雜環丁-3-基)乙醯肼(27.0 g，粗物質)於THF (100 mL)中之溶液中添加異硫氰基甲烷(3.8 g，52.5 mmol)。在室溫下攪拌溶液16 h。於真空中移除溶劑，獲得2-(2-(3-(3,5-二溴苯基)氧雜環丁-3-基)乙醯基)-N-甲基肼-1-硫代甲醯胺，其不經純化即用於下一步驟中。

步驟 4 ：合成 5-((3-(3,5- 二溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 硫醇。向2-(2-(3-(3,5-二溴苯基)氧雜環丁-3-基)乙醯基)-N-甲基肼-1-硫代甲醯胺(32.0 g，粗物質)於THF (200 mL)中之混合物中添加氫氧化鈉水溶液(1 M, 200 mL)。在室溫下攪拌混合物2 h。混合物用水稀釋且藉由HCl (1 N)酸化至pH 約5，接著用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，在真空中濃縮，獲得標題化合物，其不經純化即用於下一步驟中。

步驟 5 ：合成 3-((3-(3,5- 二溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑。在0℃下向5-((3-(3,5-二溴苯基)氧雜環丁-3-基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(21.8 g，粗物質)於DCM (220 mL)及乙酸(44 mL)中之混合物中逐滴添加H ₂O ₂(5.31 g，156 mmol，30%)。在室溫下攪拌反應混合物2 h。將混合物用飽和NaHCO ₃水溶液調節至pH 約7且接著用EtOAc萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，獲得標題化合物(7.9 g，30%經4個步驟)。

步驟 6 ： N-(3- 溴 -5-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-2- 環丙基 -6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺 。向3-{[3-(3,5-二溴苯基)氧雜環丁-3-基]甲基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(100 mg，0.26 mmol)、[5-(二苯基磷烷基)-9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4-基]二苯基磷烷(30 mg，0.05 mmol)及2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺(45 mg，0.26 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)中之溶液中添加碳酸銫(168 mg，0.52 mmol)及(乙醯氧基)乙酸鈀(5.80 mg，0.03 mmol)。將混合物在120℃下在氮氣下攪拌1 h。懸浮液經由矽藻土過濾且藉由層析純化，得到標題化合物(65 mg，52%)。

步驟 6 ： 2- 環丙基 -N-(3- 環丙基 -5-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺 。向N-(3-溴-5-{3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯基)-2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺(70 mg，0.14 mmol)、2-環丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(73 mg，0.43 mmol)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與DCM之複合物(12 mg，0.01 mmol)於1,4-二噁烷(0.2 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加碳酸銫(141 mg，0.43 mmol)。將反應物在100℃下加熱12 h。懸浮液經由矽藻土過濾且藉由HPLC純化，獲得標題化合物(19 mg，30%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 6.27 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.85 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.33 (td, J= 8.3, 4.1 Hz, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.21 - 1.06 (m, 4H), 0.97 - 0.87 (m, 2H), 0.61 - 0.48 (m, 2H)；LCMS: C ₂₅H ₂₈N ₆O ₂要求值：444，實驗值：m/z =445 [M+H] ⁺。實例 699 ： (S)-6-((3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ：合成 4- 氯 -6- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶。向4,6-二氯-2-(三氟甲基)嘧啶(2.2 g，10.0 mmol)於甲苯(30 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加碳酸鈉(3.2 g，29.7 mmol)、甲基三氟硼酸鉀(1.4 g，11.5 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(577 mg，0.5 mmol)。將溶液在90℃下攪拌16 h。混合物用水稀釋且用EtOAc (3×)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由層析純化，獲得4-氯-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶(600 mg，31%)。

步驟 2 ：合成 6- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 甲酸甲酯 。向4-氯-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶 (2.27 g，11.5 mmol)於甲醇(30 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl ₂(845 mg，1.2 mmol)及TEA (11.6 g，115.5 mmol)。將混合物在70℃下在CO氛圍中攪拌16 h。濾出固體且真空濃縮濾液。殘餘物藉由層析純化，獲得標題化合物(250 mg，10%)。

步驟 3 ：合成 6-( 溴甲基 )-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 甲酸甲酯 。在0℃下向6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸甲酯(240 mg，1.1 mmol)於EtOAc (3 mL)中之混合物中添加Br ₂(174 mg，1.1 mmol)。將混合物在80℃下攪拌45 min。真空濃縮混合物。將殘餘物溶解於甲苯中且接著真空濃縮，獲得呈灰色固體狀之標題化合物(244 mg，粗物質)，其不經純化即用於下一步驟中。

步驟 4 ：合成 (S)-6-((3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 甲酸甲酯 。向6-(溴甲基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸甲酯(244 mg，0.8 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(102 mg，0.8 mmol)及TEA (165 mg，1.6 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3 h且接著在真空中濃縮。藉由HPLC (具有0.1%三氟乙酸之15-98%乙腈/水)純化殘餘物，獲得標題化合物(55.7 mg，22%)。

步驟 5: 6-{[(3S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 }-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 甲酸 ；氯化鋰。向6-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸甲酯(57 mg，0.19 mmol)於THF (1 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(10 mg，0.23 mmol)。將溶液攪拌2小時且接著用鹽酸(0.1 mL)淬滅。溶液使用凍乾濃縮且將粗物質用於下一步驟。

步驟 6: (S)-6-((3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-N-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺。使用6-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸；氯化鋰(64 mg，0.19 mmol)及3-{3-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁-3-基}苯胺(56 mg，0.23 mmol)作為反應物，以與 74類似之方式進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(34 mg，34%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.53 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.41 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.65 (dt, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.29 - 5.07 (m, 1H), 4.87 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.79 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.26 - 2.01 (m, 2H), 2.01 - 1.74 (m, 2H)；LCMS: C ₂₄H ₂₅N ₇O ₂要求值：519，實驗值：m/z =520 [M+H] ⁺。實例 700 ： 6-((4- 氟哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 氧基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟 1 ： 3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 )-1,2- 二氫異吲哚 -5- 甲醛。向2-(溴甲基)-5-甲醯基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(500 mg，1.54 mmol)之攪拌溶液中添加氨(7 N於甲醇中，5 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h且蒸發至乾燥。溶液分配於EtOAc與水之間，且接著用EtOAc萃取兩次。該等層經乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由層析純化，得到標題化合物(100 mg，28%)。

步驟 2 ： 6-[(4- 氟哌啶 -1- 基 ) 甲基 ]-4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫異吲哚 -1- 酮。向3-側氧基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫異吲哚-5-甲醛(138 mg，0.60 mmol)、4-氟哌啶鹽酸鹽(252 mg，1.81 mmol)及三乙胺(253 uL, 1.81 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(382 mg，1.81 mmol)。使混合物在室溫下攪拌約12 h。溶液分配於DCM與飽和氯化銨之間，且接著用DCM萃取兩次。該等層經乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由層析純化，得到標題化合物(90 mg，47%)。

步驟 3 ： 3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 醇。在0℃下向3-氧雜環丁酮(4.5 g，62.5 mmol)於THF (500 mL)中之攪拌溶液中添加溴(3-溴苯基)鎂(100 mL，25.00 mmol，0.5 M於乙醚中)。使反應物在12小時內達到室溫。反應物用飽和氯化銨淬滅且用EtOAc (3×)萃取。該等層經合併，乾燥，過濾且濃縮。粗物質使用層析純化，獲得呈無色油狀之標題化合物(3.20 g，55.9%)。

步驟 4 ： 3-{[3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ] 氧基 }-4- 甲基 -1,2,4- 三唑。向3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-醇(127 mg，0.55 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加氫化鈉(26. mg，0.67 mmol，60%)。攪拌懸浮液1 h。在添加3-溴-4-甲基-1,2,4-三唑(269 mg，1.66 mmol)之後，攪拌反應物隔夜。反應物用氯化銨水溶液淬滅且接著用DCM (3×)萃取。合併之有機層經乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由層析純化，獲得標題化合物(112 mg，65%)。

步驟 5 ： 6-((4- 氟哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 氧基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用3-{[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]氧基}-4-甲基-1,2,4-三唑(55 mg，0.18 mmol)及6-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮(67 mg，0.21 mmol)作為反應物，以類似於實例 168，步驟1之方式進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(7 mg，7%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.10 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.72 (ddd, J= 8.1, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 5.09 - 5.03 (m, 2H), 4.99 - 4.94 (m, 2H), 4.89 - 4.81 (m, 2H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.52 (dd, J= 6.7, 0.6 Hz, 3H), 2.59 - 2.44 (m, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 4H)；LCMS: C ₂₇H ₂₇F ₄N ₅O ₃要求值：545，實驗值：m/z =546 [M+H] ⁺。實例 701 ： 6-((5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 乙基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

步驟 1 ： 2-[3-(3- 硝基苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ] 丙酸乙酯 。在-78℃下向2-[3-(3-硝基苯基)氧雜環丁-3-基]乙酸甲酯(3.60 g，13.58 mmol)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中添加LHMDS (27 mL，27 mmol，1 M於THF中)。攪拌溶液1小時。在-78℃下添加碘甲烷(1.0 mL，16.3 mmol)且使反應無緩慢達到室溫後後維持隔夜。反應物用氯化銨水淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層經乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由層析純化，獲得標題化合物(551 mg，15%)。

步驟 2 ： 2-[3-(3- 硝基苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ] 丙烷醯肼 。向2-[3-(3-硝基苯基)氧雜環丁-3-基]丙酸乙酯(600 mg，2.15 mmol)於乙醇(20 mL)中之攪拌溶液中添加水合肼(8.43 mL，85.93 mmol)。將混合物在80℃下攪拌約24小時，冷卻至室溫，且接著濃縮。反應物用水稀釋且用EtOAc (3×)萃取。合併之有機層經洗滌，乾燥，過濾且減壓濃縮。粗物質用於下一步驟中。

步驟 3 ： 4- 甲基 -5-{1-[3-(3- 硝基苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ] 乙基 }-1,2,4- 三唑 -3- 硫醇。向2-[3-(3-硝基苯基)氧雜環丁-3-基]丙烷醯肼(570 mg，2.15 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加異硫氰酸甲酯(251 mg，3.44 mmol)。在室溫下攪拌混合物14 h。添加KOH (1 M，5 mL)且攪拌反應物隔夜。反應物用水稀釋且用二氯甲烷(3×)萃取。合併之有機層經洗滌，乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由層析純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(250 mg，36%)。

步驟 3 ： 4- 甲基 -3-{1-[3-(3- 硝基苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ] 乙基 }-1,2,4- 三唑。向4-甲基-5-{1-[3-(3-硝基苯基)氧雜環丁-3-基]乙基}-1,2,4-三唑-3-硫醇(250 mg，0.78 mmol)於DCM (5 mL)及乙酸(1 mL)中之溶液中添加過氧化氫(0.18 mL，1.56 mmol，30%)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h且接著蒸發至乾燥。反應物用碳酸氫鈉水溶液淬滅且接著用DCM (3×)萃取。合併之有機層經乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由層析純化，獲得標題化合物(120 mg，53%)。

步驟 5 ： 3-{3-[1-(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 乙基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯胺。向4-甲基-3-{1-[3-(3-硝基苯基)氧雜環丁-3-基]乙基}-1,2,4-三唑(50 mg，0.17 mmol)於EtOH (2 mL)及氯化銨(0.50 mL)中之攪拌溶液中添加鐵(96 mg，1.73 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16 h。將硫酸鎂添加至溶液且接著經由矽藻土過濾懸浮液。濃縮濾液且不經純化即使用。

步驟 6 ： 6-((5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 乙基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮。使用實例Z (7 mg，0.01 mmol)及5-氮雜螺[2.4]庚烷鹽酸鹽(4 mg，0.03 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(4 mg，43%)。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.34 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 5.14 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.09 - 5.03 (m, 3H), 5.02 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.55 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.81 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.87 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 1.83 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.56 (s, 4H)；LCMS: C ₃₀H ₃₂F ₃N ₅O ₂要求值：551，實驗值：m/z =552 [M+H] ⁺。實例 702 ： 6-((4- 甲氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (100 mg，0.22 mmol)及4-甲氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽(122 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(26 mg，20%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.10 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.38 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 7.9 Hz, 1H), 6.85 (dd, J= 8.8 Hz, 2H), 6.79 (dt, J= 7.9, 1.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 5.00 (d, J= 6.1 Hz, 4H), 4.22 - 3.85 (m, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.89 (s, 3H)；LCMS: C ₃₂H ₃₀F ₃N ₅O ₃要求值：589，實驗值：m/z =590 [M+H] ⁺。實例 703 ： 6-((5- 氧雜 -8- 氮雜螺 [3.5] 壬 -8- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用實例Z (100 mg，0.22 mmol)及5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷(83 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(69 mg，56%)。1H NMR (500 MHz, 乙腈-d3) δ 8.03 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.00 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 3.69 (s, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.48 - 2.35 (m, 4H), 2.08 - 1.98 (m, 4H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 1H)；LCMS: C ₃₀H ₃₂F ₃N ₅O3要求值：567，實驗值：m/z =568 [M+H]+。實例 704 ： 2- 環丙基 -N-(3-(3-((4-( 二氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： [3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ] 乙酸：在0℃下向2-[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]乙酸乙酯(15.0 g，50.3 mmol)於四氫呋喃(150 mL)及水(120 mL)中之溶液中添加LiOH.H ₂O (4.2 g，100.3 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3 h。在真空中移除有機溶劑且接著將殘餘物用水稀釋且藉由HCl (1 N)酸化至pH約3。混合物用EtOAc萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且在真空中濃縮，獲得標題化合物。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 2 ： 2-[3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ] 乙醯胺 ：在0℃下向[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]乙酸(12.0 g，44.4 mmol)、NH ₄Cl (9.5 g，177.7 mmol)、1-羥基苯并三唑(8.4 g，62.2 mmol)及EDC HCl (11.0 g，57.7 mmol)於DMF (140 mL)中之混合物中添加乙基二異丙胺(28.7 g，222 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16 h。添加水且用EtOAc萃取溶液。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析，用甲醇/DCM純化，獲得標題化合物(7.1 g，59%)。

步驟 3 ： (E)-2-(3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 )-N-(( 二甲基胺基 ) 亞甲基 ) 乙醯胺 ：將2-[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]乙醯胺(7.1 g，26.3 mmol)於DMF-DMA (45.0 mL)中之溶液在80℃下攪拌16 h。將反應混合物倒入水及鹽水之混合物中。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥。在過濾及蒸發之後，殘餘物藉由逆相C18急驟管柱層析，用乙腈/水純化，獲得標題化合物(5.6 g，65%)。

步驟 4 ： 3-[[3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ] 甲基 ]-4H-1,2,4- 三唑：將(E)-2-(3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基)-N-((二甲基胺基)亞甲基)乙醯胺(5.6 g，17.2 mmol)於乙酸(50 mL)及肼 (50 mL，80%)中之混合物在80℃下攪拌4 h。反應混合物經濃縮且接著藉由逆相C18急驟管柱層析，用乙腈/水直接純化，獲得標題化合物(1.5 g，30%)。

步驟 5 ： 3-[[3-(3- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ] 甲基 ]-4-( 二氟甲基 )-1,2,4- 三唑：在0℃下向3-[[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]甲基]-4H-1,2,4-三唑(1.5 g，5.1 mmol)於二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中逐份添加NaH (2.1 g，52.2 mmol，60%純度)且在室溫下攪拌30 min。接著將反應混合物在28℃下在CHF ₂Cl (氣體)中攪拌16 h。反應混合物藉由逆相急驟管柱層析，用乙腈/水直接純化，獲得1.5 g粗產物。藉由HPLC用乙腈/水純化粗產物，獲得標題化合物(478 mg，27%)。

步驟 6 ： 2- 環丙基 -N-(3-(3-((4-( 二氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺 。使用3-{[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]甲基}-4-(二氟甲基)-1,2,4-三唑(100 mg，0.29 mmol)及2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺(77 mg，0.44 mmol)作為反應物，以類似於實例 168，步驟1之方式進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(34 mg，27%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 9.95 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.34 (dd, J= 7.9 Hz, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 6.89 (t, J= 59.1 Hz, 1H),5.17 - 4.94 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 1.25 - 1.12 (m, 4H)；LCMS: C ₂₂H ₂₂F ₂N ₆O ₂要求值：440，實驗值：m/z =441 [M+H] ⁺。實例 705 ： 2- 環丙基 -N-(3-{3-[(4- 乙基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ：向3-{[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]甲基}-4H-1,2,4-三唑(400 mg，1.36 mmol)及碳酸鉀(187 mg，1.36 mmol)於DMF (4 mL)中之攪拌溶液中添加碘乙烷(0.11 mL，1.36 mmol)。在80℃下攪拌混合物約16小時。將反應混合物用水稀釋且用DCM萃取三次。合併之有機層用水及鹽水洗滌，乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析B純化殘餘物，獲得異構體混合物。

步驟 2 ： 2- 環丙基 -N-(3-{3-[(4- 乙基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺 。使用3-{[3-(3-溴苯基)氧雜環丁-3-基]甲基}-4-乙基-1,2,4-三唑(70 mg，0.22 mmol，mixture of isomers)及2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺(39 mg，0.22 mmol)作為反應物，以類似於實例 168，步驟1之方式進行偶合反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(18 mg，19%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 9.91 (s, 1H), 7.82 - 7.68 (m, 3H), 7.38 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 7.9 Hz, 1H), 6.74 (dt, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.07 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.97 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.57 (d, J= 7.9 Hz, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 1.24 - 1.13 (m, 4H), 0.99 (t, J= 7.2 Hz, 3H)；LCMS: C ₂₃H ₂₆N ₆O ₂要求值：418，實驗值：m/z =419 [M+H] ⁺。實例 706 ： 2-((2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 甲腈

使用2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(100 mg，0.22 mmol)及1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲腈(104 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(50 mg，37%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 7.51 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 6.79 (dt, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 5.00 (d, J= 6.0 Hz, 4H), 3.89 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.98 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.82 (t, J= 5.9 Hz, 2H)；LCMS: C ₃₃H ₂₉F ₃N ₆O ₂要求值：598，實驗值：m/z =599 [M+H] ⁺。

實例 707 ： (S)-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-6-((2-( 三氟甲基 )N- 嗎啉基 ) 甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(100 mg，0.22 mmol)及(2S)-2-(三氟甲基)嗎啉(102 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(29 mg，22%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.03 (s, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 3H), 7.38 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 5.02 - 4.96 (m, 4H), 4.11 (dtd, J= 13.1, 6.6, 2.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.72 (dd, J= 11.4, 2.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.92 (s, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 2.30 - 2.24 (m, 1H)；LCMS: C ₂₈H ₂₇F ₆N ₅O ₃要求值：595，實驗值：m/z =596 [M+H] ⁺。實例 708 ： rel-6-[(3aR,7aS)- 六氫 -2H- 呋喃并 [3,2-c] 吡啶 -5- 基甲基 ]-2-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮

使用2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(100 mg，0.22 mmol)及rel-(3aR,7aS)-八氫呋喃并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(108 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(50 mg，40%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.02 (s, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 3H), 7.38 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.99 (d, J= 6.1 Hz, 4H), 4.00 - 3.85 (m, 2H), 3.84 - 3.61 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.58 (d, J= 51.9 Hz, 1H), 2.40 - 2.19 (s, 2H), 1.94 - 1.83 (s, 4H), 1.70 - 1.56 (m, 1H)；LCMS: C ₃₀H ₃₂F ₃N ₅O ₃要求值：567，實驗值：m/z =568 [M+H] ⁺。實例 709 ： 6-((7,8- 二氫 -1,6- 㖠啶 - 6(5H)- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(100 mg，0.22 mmol)及5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶(29 mg，0.22 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(54 mg，41%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.40 (dd, J= 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 7.42 (dd, J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.15 (dd, J= 7.7, 4.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.03 - 4.96 (m, 4), 3.96 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.02 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H)；LCMS: C ₃₁H ₂₉F ₃N ₆O ₂要求值：574，實驗值：m/z =575 [M+H] ⁺。實例 710 ： (S)-6-((2-( 羥甲基 )N- 嗎啉基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(100 mg，0.22 mmol)及(2S)-嗎啉-2-基甲醇(77 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(53 mg，43%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.01 (s, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 3H), 7.38 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 6.79 (d, J= 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 5.04 - 4.96 (m, 4H), 3.86 (ddd, J= 11.3, 3.5, 1.8 Hz, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.77 (dt, J= 11.2, 2.0 Hz, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.22 (td, J= 11.3, 3.4 Hz, 1H)；LCMS: C ₂₈H ₃₀F ₃N ₅O ₄要求值：557，實驗值：m/z =558 [M+H] ⁺。實例 711 ： 2-((2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 ) 六氫 吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -6(2H)- 酮

使用2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(100 mg，0.22 mmol)及六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-酮(92 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(26 mg，19%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.03 (s, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 3H), 7.38 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.02 - 4.96 (m, 4H), 3.88 (dd, J= 12.0, 3.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.63 (dtd, J= 10.8, 7.3, 3.7 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.01 - 2.95 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 2.03 (td, J= 12.1, 11.5, 3.7 Hz, 1H), 1.85 (t, J= 10.8 Hz, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H)；LCMS: C ₃₀H ₃₁F ₃N ₆O ₃要求值：580，實驗值：m/z =581 [M+H] ⁺。實例 712 ： 6-((2,6- 二氧雜 -9- 氮雜螺 [4.5] 癸 -9- 基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(100 mg，0.22 mmol)及2,6-二氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷(94 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(39 mg，26%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.02 (s, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 3H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 6.79 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.05 (dd, J= 6.1, 1.6 Hz, 2H), 5.03 - 4.96 (m, 4H), 3.88 - 3.60 (m, 8H), 3.55 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.51 - 2.41 (m, 4H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H)；LCMS: C ₃₀H ₃₂F ₃N ₅O ₄要求值：583，實驗值：m/z =584 [M+H] ⁺。實例 713 ： rel-6-[(4aR,8aS)- 八氫吡啶并 [3,4-b][1,4] 噁嗪 -6- 基甲基 ]-2-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮

使用2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(100 mg，0.22 mmol)及rel-(4aR,8aS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪(93 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(34 mg，26%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.00 (s, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 3H), 7.42 - 7.30 (m, 2H), 6.79 (d, J= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 5.04 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 5.02 - 4.98 (m, 4H), 3.77 (dt, J= 11.3, 3.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.48 (t, J= 11.3 Hz, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.84 (dt, J= 8.0, 3.7 Hz, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.61 - 2.46 (m, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 3H), 1.79 - 1.61 (m, 1H)；LCMS: C ₃₀H ₃₃F ₃N ₆O ₄要求值：582，實驗值：m/z =583 [M+H] ⁺。實例 714 ： 6-((2-( 氟甲基 )N- 嗎啉基 ) 甲基 )-2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(100 mg，0.22 mmol)及2-(氟甲基)嗎啉(78 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(50 mg，36%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.02 (s, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 3H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 6.79 (d, J= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 5.04 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.99 (d, J= 5.7 Hz, 4H), 4.40 (dd, J= 47.5, 4.3 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J= 11.4, 3.3, 1.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.62 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.77 - 2.67 (m, 2H), 2.24 (td, J= 11.4, 3.3 Hz, 1H), 2.06 (t, J= 10.8 Hz, 1H)；LCMS: C ₂₈H ₂₉F ₄N ₅O ₃要求值：559，實驗值：m/z =560 [M+H] ⁺。實例 715 ： 2-(3-(3-((4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-6-((2-(2,2,2- 三氟乙基 )N- 嗎啉基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮

使用2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(100 mg，0.22 mmol)及2-(2,2,2-三氟乙基)嗎啉(111 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(45 mg，33%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.02 (s, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 3H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 6.79 (d, J= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 5.03 - 4.96 (m, 4H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.65 (td, J= 11.2, 2.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.78 (dt, J= 11.3, 2.1 Hz, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.47 - 2.22 (m, 3H), 2.04 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H)；LCMS: C ₂₉H ₂₉F ₆N ₅O ₃要求值：609，實驗值：m/z =610 [M+H] ⁺。實例 716 ： 6-[(2- 異丙基嗎啉 -4- 基 ) 甲基 ]-2-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮

使用2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(100 mg，0.22 mmol)及2-異丙基嗎啉(85 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(36 mg，29%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.01 (s, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 3H), 7.38 (dd, J= 7.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.03 - 4.97 (m, 4H), 3.83 (ddd, J= 11.3, 3.4, 1.6 Hz, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.59 (dd, J= 11.3, 2.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.20 (ddd, J= 9.5, 6.6, 2.2 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.80 (dt, J= 11.1, 2.0 Hz, 1H), 2.63 (dq, J= 11.3, 2.0 Hz, 1H), 2.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 1.66 (h, J= 6.8 Hz, 1H), 0.91 (dd, J= 33.2, 6.8 Hz, 6H)；LCMS: C ₃₀H ₃₄F ₃N ₅O ₃要求值：569，實驗值：m/z =570 [M+H] ⁺。實例 717 ： 6-{[2-(2- 羥乙基 ) 嗎啉 -4- 基 ] 甲基 }-2-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮

使用2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(100 mg，0.22 mmol)及2-(嗎啉-2-基)乙醇(86 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(19 mg，15%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.01 (s, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 3H), 7.38 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 5.02 - 4.97 (m, 4H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.78 - 2.60 (m, 3H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 1.69 - 1.51 (m, 2H)；LCMS: C ₂₉H ₃₂F ₃N ₅O ₄要求值：571，實驗值：m/z =572 [M+H] ⁺。實例 718 ： 6-[(2- 環丙基嗎啉 -4- 基 ) 甲基 ]-2-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮

使用2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(100 mg，0.22 mmol)及2-環丙基嗎啉鹽酸鹽(108 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(31 mg，24%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.00 (s, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 3H), 7.38 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.99 (d, J= 6.2 Hz, 4H), 3.82 (ddd, J= 11.3, 3.3, 1.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.53 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.85 - 2.76 (m, 3H), 2.63 (dq, J= 11.3, 2.0 Hz, 1H), 2.20 (dd, J= 11.3, 3.3 Hz, 1H), 2.08 (dd, J= 11.0, 9.7 Hz, 1H), 0.89 - 0.79 (m, 1H), 0.51 - 0.38 (m, 1H), 0.36 - 0.27 (m, 1H), 0.23 - 0.14 (m, 1H)；LCMS: C ₃₀H ₃₂F ₃N ₅O ₃要求值：567，實驗值：m/z =568 [M+H] ⁺。實例 719 ： 6-[(2- 環丁基嗎啉 -4- 基 ) 甲基 ]-2-(3-{3-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 氧雜環丁 -3- 基 } 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-3H- 異吲哚 -1- 酮

使用2-(3-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛(100 mg，0.22 mmol)及2-環丁基嗎啉(93 mg，0.66 mmol)作為反應物，以類似於 411，步驟2之方式進行還原胺化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(62 mg，48%)。 ¹H NMR (500 MHz, 乙腈- d ₃) δ 8.00 (s, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 4H), 7.38 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 5.05 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.03 - 4.95 (m, 4H), 3.82 (ddd, J= 11.4, 3.3, 1.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 3.59 (td, J= 11.3, 2.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.42 (ddd, J= 9.9, 7.5, 2.3 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.72 - 2.67 (m, 1H), 2.67 - 2.63 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.15 - 2.11 (m, 1H), 1.95 - 1.72 (m, 6H)；LCMS: C ₃₁H ₃₄F ₃N ₅O ₃要求值：581，實驗值：m/z =582 [M+H] ⁺。 生物實例生物實例1：評估藉由候選CBL-B抑制劑之CBL-B抑制

評估自篩選分析分離之候選化合物結合及抑制Cbl-b (一種E3泛素-蛋白連接酶)之能力。 材料及方法 Cbl-b 活性分析 (Cbl-b 抑制分析 )

候選化合物抑制Cbl-b活性之能力係藉由監視Cbl-b與UbcH5B-Ub在候選化合物存在下之相互作用來量測。在N端含有Avitag之Cbl-b之截短變異體(UniProt編號Q13191；SEQ ID NO: 1)與BirA生物素連接酶共表現且使用標準方案純化(參見Dou等人, Nature Structural and Molecular Biology 8: 982-987, 2013; Avidity LLC)。

Cbl-b 胺基酸殘基 36-427PKQAAADRRTVEKTWKLMDKVVRLCQNPKLQLKNSPPYILDILPDTYQHLRLILSKYDDNQKLAQLSENEYFKIYIDSLMKKSKRAIRLFKEGKERMYEEQSQDRRNLTKLSLIFSHMLAEIKAIFPNGQFQGDNFRITKADAAEFWRKFFGDKTIVPWKVFRQCLHEVHQISSGLEAMALKSTIDLTCNDYISVFEFDIFTRLFQPWGSILRNWNFLAVTHPGYMAFLTYDEVKARLQKYSTKPGSYIFRLSCTRLGQWAIGYVTGDGNILQTIPHNKPLFQALIDGSREGFYLYPDGRSYNPDLTGLCEPTPHDHIKVTQEQYELYCEMGSTFQLCKICAENDKDVKIEPCGHLMCTSCLTAWQESDGQGCPFCRCEIKGTEPIIVDPFD (SEQ ID NO:1)

螢光標記之UbcH5B-Ub藉由將在N端用Bodipy-螢光素標記之泛素(Ub)結合至UbcH5B (一種在位置85處具有半胱胺酸向離胺酸之突變的E2酶)而製備。此突變與先前報導之突變類似(參見Dou等人, Nature Structural and Molecular Biology 8: 982-987, 2013)。如下進行Cbl-b活性分析：在室溫下在384孔盤中以10 µl反應體積，藉由在含候選化合物之1% DMSO (最終濃度)存在下在含有50 mM HEPES pH 7.0、100 mM NaCl、0.01% Triton X-100、0.01% BSA及1 mM DTT之分析緩衝液中預培育12 nM Cbl-b (最終濃度)1小時。在候選化合物存在下培育之後，將盤在60 nM Src激酶與1 mM ATP及5 mM MgCl ₂(最終濃度)存在下再培育1.5小時。如先前所述地製備Src激酶(參見Kobashigawa等人, PNAS 108(51): 20579-20584, 2011)。在培育之後，將2 µl含有1.5 µM螢光標記之UbcH5B-Ub、15 nM抗生蛋白鏈菌素-鋱(Cisbio)、300 nM EDTA及0.01% BSA之混合物添加至反應物，其中EDTA淬滅Src激酶之活性。將盤培育1小時。在1小時培育後，使用Envision盤讀取器(Perkin Elmer)在520/620 nM處讀取盤之TR-FRET信號。FRET信號之存在指示Cbl-b未受候選化合物抑制(圖1A)。 FRET信號之不存在指示Cbl-b受候選化合物抑制且因此為Cbl-b抑制劑(圖1B)。 Cbl-b 結合分析

SPR資料係使用中性抗生物素蛋白(NeutrAvidin) (Invitrogen)捕獲表面收集於Biacore T200 (GE Healthcare)上，該捕獲表面在20℃下產生於中電荷密度之聚羧酸水凝膠感測器晶片(XanTec Bioanalytics GmbH)上。表面係使用20 mM HEPES pH 7.5、100 mM NaCl、0.5 mM TCEP、0.01% Triton X-100作為固定緩衝液而製備。中性抗生物素蛋白係經由EDC/NHS胺偶合而偶合至感測器晶片。所有步驟使用10 µl/min之流動速率進行。首先，晶片經3分鐘注射1 M NaCl、0.1 M硼酸鹽，接著在固定緩衝液中平衡10分鐘而預調節。表面藉由5分鐘注射100 mM EDC/50 mM NHS而活化。隨後，在表面上持續2分鐘注射在10 mM乙酸鈉緩衝液，pH 5.0中緩衝之250 µg/mL中性抗生物素蛋白。表面經1 M Tris，pH 8.5去活化7分鐘，接著在固定緩衝液中再平衡7分鐘。固定緩衝液中之0.5 µM N端生物素標記Avi標記之Cbl-b (殘基36-427)在中性抗生物素蛋白表面上捕獲至3500 RU之密度。流動池1充當參考表面且在無蛋白質的情況下製備。所有結合量測在20 mM HEPES pH 7.5、100 mM NaCl、0.5 mM TCEP、0.01% Triton X-100、2% DMSO (稱為分析緩衝液)中在20℃下進行。在分析緩衝液中製備之化合物使用含有8或10個點之2或3倍稀釋流程自100 µM或50 µM之頂部濃度稀釋。樣品以50 µl/min注射50秒。解離時間在90-180秒間變化，其取決於預期效能。表面係藉由持續20秒以10 µl/min注射分析緩衝液中製備之0.3 M NaCl而再生。陽性及陰性對照樣品運行於各化合物之間以顯示表面完整性。結果

Cbl-b活性分析之所得資料係使用標準方法分析，以報導測試化合物之IC ₅₀值(表2)。用星號(*)標記之欄係如上文所述地用含有50 mM NaCl而非100 mM NaCl及30 nM Src激酶而非60 nM Src激酶之分析緩衝液測試。Cbl-b結合分析之所得資料在分析之前經溶劑校正及雙參考。所有資料在適用時全域擬合至穩態親和力及動力學結合模型)。擬合參數係使用Biacore T200評估軟件V2.0 (GE Healthcare)由1:1結合模型導出(表2)。化合物針對IC ₅₀及K _D兩者如下分級為區間A經由F：A指示＜100 nM，B指示100 nM-300 nM，C指示301 nM-1000 nM，D指示1,001 nM-3,000 nM，E指示3,001 nM-10,000 nM，F指示＞10,000 nM。表 2. 藉由測試化合物之Cbl-b抑制

化合物標識號	Cbl-b活性 IC ₅₀(µM)	Cbl-b活性 IC ₅₀(µM)*	Cbl-b結合 K _D(µM)
1		E	E
2		E	F
3		F	F
4		F	F
5		F	F
6		E	F
7		F
8a	C	C	D
8	D	D	E
8b	E		F
9	C	D	D
9a	C	C	D
9b		F	E
10		E
11		F	F
12		F	F
13		F
14		F
15		F
16		E
17		E	E
18		E
19		E
20		E
21		F
22		F
23	D	D	E
24		E
25		D
26	F
27		E
28		D
29		E	F
30	C	C	D
31		E	F
32	E	D	D
33	B	C	C
34	C	C	D
35	C	C	E
36		D
37		E
38	C	C
39	B	C
40	D	E	E
41	D		D
42	C		C
43	E		F
44	E		E
45	E		E
46	D		E
47	E		E
48	C		D
49	D		D
50	E		F
51	B		C
52	E		F
53	E		E
54	A		B
55	C		D
56	C		D
57b	D	D	E
57a	B	B	B
58	E
59	D		E
60	D		E
61	B		B
62	B		C
63	E
64	C		D
65	A		B
66	D		E
67	A		B
68	B		C
69	C		E
70	B		C
71	B		B
72	A		B
73	D		E
74	C		D
75	C		C
76	A		B
77	C		D
78	B		B
79	E		E
80	D		E
81	B		C
82	D		E
83	D		E
84	C
85	B		C
86	E		F
87	D		D
88	D		E
89	A		B
90	D		E
91	A		B
92	A		B
93	A		B
94	D
95a	C		D
95	D		D
95b	E		F
96a	D		D
96		E	F
97	D	D	E
98	C	D	E
99	C	E	E
100		E
101		E
102b	D	D	D
102a		E
103	C		D
104	C		D
105	C		D
106	D
107	D		E
108	D		E
109	E		E
110	C		E
111	E		E
112	C	D	E
113	C		D
114	E		F
115	E
116	E		E
117	D		E
118	D
119	C
120	B		C
121	E		E
122	D		D
123	D		E
124	D		E
125	D		E
126	D		E
127	E
128a	D
129	F
130a	C		C
131	E
132		F
133		E	E
134	D	D	F
135	D	E	F
136		E	E
137		E	E
138	E		F
139	E		E
140	B		C
141	E		E
142	F
143	E		E
144	E		E
145	D		E
146	E		E
147	E		E
148	C		D
149	E		F
150	E		F
151	C		D
152	E		E
153	E		F
154	E		F
155	D		E
156	E		E
157	E		E
158	E
159	E		E
160	E		E
161	E		F
162		E
163	E	E	E
164	C		D
165	E
166a	B		C
166b	D		E
166		C
167	C		C
168a	B		C
168	C		D
168b	D		D
169	D		D
170	F
171		E
172a	C		D
172b	E		F
173	E
174	D
175	E		E
176	C		D
177	E		E
178	C		C
179	E		E
180	D		D
181	D		E
182	C		C
183a	A		B
183b	B		E
184	D		E
185	C		D
186	C		C
187	B		B
188	B		C
189	B		C
190	B		B
191	A		A
192	C
193	A		A
194	A		B
195	A		A
196	A		B
197	D
198	B		B
198b	E		E
199	A		B
200	B		C
201	B		C
202	C
203	A		A
204	D		D
205	A		B
206	C		C
207	C		D
208	C		E
209	A
210	E		E
211	A		B
212	C		D
213a	B		B
213b	E
214	D
215	C
216	E
217	F
218	C
219	E
220	A		A
221	C
222	C		D
223	E		E
224	B		C
225	D		E
226	E		E
227	D		E
228	E
229	D		D
230	E
231	D		B
232	D
233	E		E
234	D		D
235	D		E
236	D		D
237	E
238	D		D
239	D		B
240	B		B
241	E		A
242	E		E
243	C		F
244	D		D
245	D		E
246	D		D
247	E		E
248	E		E
249	D		D
250	D		D
251	C		D
252	E		D
252a	D		E
253	E		E
254	D		E
255a	A		B
255b	D		E
256	B		B
257	B		C
258	B		E
259	C		D
260	A
261	E
262	C		C
263	E		E
264	E		F
265	C		E
266	E		F
267a	D		E
267	E
268	C
269	D
270a	C
271	E		E
271b	D
271a	F
272	C		E
272a	B
273	D		E
274	A		A
275	A		A
276	A		C
277	A		B
278	A
279	A
280	E		D
281a	B		B
281b	E		B
281	B
282	C		C
283	C
283b	C		C
284	A
285	B
286	B		C
287	B		D
288	E
289	C
290	D
291	E
292	D
293	B
294	C		A
295	E		D
296	C		E
296a	B
296b	E
297	E
298	B		A
298b	B		B
298a	D		E
299	A		D
300	A		B
301	A		C
302	C		D
303	C		E
304b	C		D
304a	E		F
305	C		F
306a	B		B
306b	E		E
307	B		C
308	D		E
309	D		E
310	C		C
311	B		B
312a	B		C
312b	D
313	B		C
314	C
315	C
316	C
317	C
318	C
319	B		B
320	B		B
321	A		B
322	C
323	B		B
324	C
325	B		C
326	B		B
327	C		D
328	A
329	B
330	A		C
331	C		D
332	B		C
333	B
334	B
335	A		A
336	A		A
337	B
338	A
339	A
340	A
341	A
342	A
343	A
344	B		A
345	B
346	A
347	A
348	A
349	C
350	C
351	B
352	A		B
353	A		A
354	B
355	C
356	A
357	B		B
358	A		A
359	C
360	A		A
361	C		C
362	B		B
363	A		A
364	C		D
365	B
366	B		B
367b	D
367a	B		D
368	C
369	C
370	B		B
371	B		C
372	C
373	C
374	A		B
375	A		A
376	B
377	A		A
378	A		A
379	A		A
380	A		A
381	A		A
382	B
383	A		B
384	A		A
385	A		A
386	A
387	A
388	A
389	A
390	A
391	A
392	A		A
393	A		A
394	A		A
395	A		A
396	A		A
397	A		A
398	A		A
399	A		A
400	A		A
401	A		A
402	A		A
403	A		A
404	A
405	A
406	A
407	A		A
408	B		B
409	A
410	A
411	A		A
412	A
413	A
414	A
415	A
416	A		A
417	A		A
418	A		A
419	A
420	A
421	A
422	A
423	A
424	A
425	A
426	A
427	A
428	A
429	A
430	A
431	A
432	A
433	A
434	A
435	A
436	A		A
437	A
438	A		B
439	C
440	B
441	B
442	A
443	A
444	A
445	A
446	A		B
447	A		A
448	A		A
449	C
450	A		A
451	B		A
452	A		A
453	A
454	A
455	A
456	B
457	A		A
458	A		A
459	A
460	A
461	A
462	A
463	A		A
464	A		A
465	A		A
466	A
467a	B		C
468	A
469	B
470	B
471a	B		C
471b	E
472	A		A
473	C
474a	A		B
475	A		B
476	C
477	A		A
478b	D
478a	C
479	A		B
480	B
481a	B		B
481b	D
482	C
483	B
484	B
485	B
486a	A
486b	A
487	A
488	A
489	A
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491	A
492	A
493	C
494	B
495	C
496	A		A
497	A
498	A
499	A
500	A
501	A
502	A
503	A
504	A
505	A
506	A		A
507	A
508	A
509	A
510	A
511	A
512	A
513	A
514	A
515	A
516	A
517a	A
517b	A
518	B
519	A
520	A
521	A
522	B
523	B
524	A
525	A
526	A
527	A
528	A
529	A
530	A
531	A
532	A
533	A
534a	B
534b	A
535	A
536	A
537
538	A
539
540	A
541a	A
541b	A
542	A
543a	A
543b	A
544	C
545	A
546	A
547	A
548	B
549	B
550	A
551	A
552	A
553a	A		A
553b	A
554	A		A
555	A
556	A
557	A
558a	A
558b	A
559	B
560	A
561	A
562	A
563	A
564	A
565	A
566	A
567	A
568	A
569	A
570	A
571	A		A
572	A
573	A
574	A
575	A
576	A		A
577	B
578	A
579	A
580	A
581	A
582	A
583	A
584	A
585	A
586	A
587	A
588	A
589	A
590	A
591	A
592a	A
592b	A
593	A
594	A
595	A
596	B
597	B
598	B
599	C
600	A
601	A
602	A
603	A
604	A
605	B
606	A
607	A
608	A
609	A
610	A
611	A
612	A
613	A
614	A
615	A
616	A
617	B
618	A
619	A
620	A		A
621	A
622a
622b
623	A
624	A
625	A
626a	A
626b	A
627	A
628	A
629	A
630	A
631	A
632	A
633	A
634	A
635	A
636	A
637	A
638	A
639a	A
639b	A
640	A
641	A
642	A
643	A
644a	A
644b	A
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648	A
649	A
650	A
651	A
652	A
653	A
654	A
655	A
656	A
657	A
658	A
659	A
660	A
661	A
662a	A
662b	A
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675b	A
676	A
677	C
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683	B
684	C		D
685	C
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694	A
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696	A
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701	C
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空白單元格指示資料不可用。結論

藉由篩選分析獲得能夠抑制Cbl-b活性之化合物。生物實例2：評估藉由CBL-B抑制劑之T細胞活化

藉由 Cbl - b基因之基因敲除在T細胞及小鼠兩者中喪失Cbl-b功能導致喪失T細胞活化之CD28協同刺激需求及T細胞對失能之抗性(參見Bachmaier等人, Nature, 403(6766):211-216, 2000；及Jeon等人, Immunity, 21(2):167-177, 2004)。評估本文所述之Cbl-b抑制劑活化T細胞之能力。 材料及方法 初生人類總 T 細胞活化之 純化及評估

如下獲得周邊血液單核細胞(PBMC)：1)藉由使用Ficoll-Paque™ (GE Healthcare)自健康人類供體之白血球層分離周邊血液造血細胞；或2)直接獲自LeukoPak捐獻。使用陰性選擇，遵循製造商之方案用商業套組(Miltenyi目錄號130-096-535 (亦即，針對表面標記物CD14、CD15、CD16、CD19、CD34、CD36、CD56、CD123及CD235a之抗體的混合液與PBMC一起培育，隨後藉由磁珠傳遞樣品以移除表現彼等表面標記物之細胞)或StemCells目錄號17951)自PMBC分離總人類初生T細胞，以產生如藉由流動式細胞測量術評估之＞95% CD3+細胞。細胞在37℃ 5% CO ₂下靜置隔夜。以1×10 ⁵個細胞/孔添加Cbl抑制劑且將盤在37℃下在5% CO ₂中以指定濃度(表3)培育一小時，最終DMSO濃度為＜0.1%。對於經抗CD3抗體及抗CD28抗體(抗CD3/抗CD28)刺激之樣品，測試之Cbl-b抑制劑濃度為4 µM、1 µM及0.3 µM。對於經單獨的抗CD3抗體(抗CD3)刺激之樣品，測試之Cbl-b抑制劑濃度為8 µM及1 µM。在與Cbl-b抑制劑一起培育後，初生人類總T細胞經單獨的盤結合抗CD3抗體(OKT3)或盤結合抗CD3抗體(OKT3)與可溶抗CD28抗體(28.2) (Life Technologies)刺激。為了製備具有盤結合抗CD3抗體(OKT3)之盤，96孔圓底組織培養盤在37℃ 5% CO ₂下在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中持續4小時以10 µg/mL塗佈100 µl抗CD3抗體(OKT3)。盤用PBS洗滌一次，隨後以5 µg/mL之最終濃度將具有或不具有可溶抗CD28抗體(28.2)之細胞添加至各孔。刺激細胞48小時，隨後收穫無細胞上清液且對細胞群體染色以藉由流動式細胞測量術進行表面標記物評估。藉由ELISA (R&D Systems、Peprotech或Life Technologies)或Luminex多工套組(Procarta Life Technologies)，遵循製造商之方案分析上清液之細胞介素分泌，包括IL-2。細胞用抗CD25抗體(BD Biosciences)染色以評估活化之表面標記物的水準。結果

讀數報導為相比於基線之倍數變化。此研究之基線為獲自經抗CD3抗體及可溶抗CD28抗體刺激之總人類T細胞之量測結果，其中細胞不與Cbl-b抑制劑一起培育(表3)。對於經抗CD3/抗CD28刺激之T細胞，將相比於IL-2分泌之基線大於2.5倍及相比於CD25表面染色之基線大於1.3倍之變化視為顯著及陽性反應(表3)。對於經單獨的抗CD3刺激之T細胞，將相比於IL-2分泌之基線大於0.1倍及相比於CD25表面染色之基線大於0.6倍之變化視為顯著及陽性反應(表3)。化合物根據其讀數如下地分級至區間中：

對於經抗CD3抗體及抗CD28抗體協同刺激之IL-2分泌，區間為：E指示≤1.00倍，D指示1.01-2.50倍，C指示2.51-5.00倍，B指示5.00-7.50倍，且A指示≥7.50倍；

對於經抗CD3抗體刺激之IL-2分泌，區間為：E指示≤0.050倍，D指示0.051-0.1倍，C指示0.101-0.15倍，B指示0.151-0.2倍，且A指示≥0.201倍；

對於經抗CD3抗體及抗CD28抗體協同刺激之CD25染色，區間為：E指示≤1.00倍，D指示1.01-1.30倍，C指示1.31-1.50倍，B指示1.51-1.75倍，且A指示≥1.76倍；且

對於經抗CD3抗體刺激之CD25染色，區間為：D指示≤0.600倍，C指示0.601＜0.800倍，B指示0.801＜1.00倍，且A指示≥1.001倍。表3.如藉由IL-2分泌及CD25表面染色評估之T細胞活化

化合物標識號	IL-2分泌抗CD3/ 抗CD28 刺激	IL-2分泌抗CD3 刺激	CD25染色抗CD3/ 抗CD28 刺激	CD25染色抗CD3 刺激
4 µM	1 µM	0.3 µM	8 µM	1 µM	4 µM	1 µM	0.3 µM	8 µM	1 µM
8a	D	D	D	D	E	D	D	D	D	D
9	C	D	D	D	E	D	E	E	C	D
9a	D	D	D	D	E	D	D	D	C	C
30	C	D	D	C	D	D	D	D	B	C
32	D	D	E	C	E	D	D	D	A	C
33	A	C	C	E	E	D	D	D	B	D
35	C	C	D	A	E	C	D	E	C	D
38	C	D	D	B	C	C	E	E	C	D
39	A	B	C	D	E	D	D	E	B	D
48	A	B	C	C	E	D	D	D	B	B
51	D	E	E	E	E	D	D	D	A	B
54	A	C	D	B	E	D	D	D	B	C
55	D	D	D	E	E	D	D	D	C	D
56	A	B	C	E	E	D	D	D	B	D
57b	D	D	D	D	D	D	D	D	C	D
57a	A	C	D	A	D	A	C	C	A	C
61	D	E	E	E	E	D	D	E	A	C
62	A	B	C	D	E	D	D	E	B	D
64	D	E	E	E	E	D	E	E	C	D
65	C	D	D	C	E	D	D	D	A	C
67	C	D	D	C	E	D	D	D	A	B
68	D	D	D	D	E	D	D	D	B	C
69	D	E	E	E	E	C	D	D	D	D
70	C	D	E	D	E	B	C	C	B	B
71	B	C	C	A	D	A	B	D	B	B
72	C	C	D	B	D	B	B	C	B	D
75	D	D	D	D	E	D	D	D	B	C
76	B	C	E	D	E	C	D	D	A	C
77	D	D	E	E	E	D	D	E	C	D
78	C	D	D	A	E	D	D	E	B	C
80	D	D	E	E	E	D	D	D	D	D
81	C	E	E	B	E	A	B	D	A	B
84	E	E	E	E	E	D	D	E	C	D
85	D	E	E	E	E	D	D	D	A	C
89	B	C	D	C	E	C	D	D	B	D
91	A	C	D	C	E	D	E	E	A	C
92	B	C	D	C	E	C	C	D	A	C
93	C	D	D	C	E	D	D	D	A	C
95a	C	D	D	D	E	D	D	E	D	D
98	D	D	D	D	D	E	E	E	D	D
103	D	D	D	D	E	D	E	E	B	D
104	D	D	D	E	E	D	E	E	B	C
105	E	D	D	E	E	E	D	D	C	D
113	B	C	C	E	E	D	E	E	D	D
120	D	D	D	E	E	E	E	E	D	D
130a	A	B	C	A	E	A	B	C	A	C
140	E	E	E	E	E	D	D	D	B	C
148	E	E	E	E	E	E	E	E	C	D
151	A	A	A	E	E	D	D	D	C	D
166a	D	E	E	E	E	D	D	E	B	C
167	C	E	D	C	E	A	D	B	C	D
168a	E	D	E	E	E	D	D	D	B	D
168	D	D	D	D	E	D	E	E	C	B
172a	C	C	C	E	E	E	E	E	D	D
183a	A	B	C	A	A	A	A	A	A	A
185	C	D	D	D	D	A	A	D	D	D
186	B	D	C	C	D	A	C	D	D	D
187	A	C	D	A	A	A	A	B	A	B
188	E	E	E	D	E	A	C	D	D	D
189	B	C	D	D	D	A	A	A	A	C
190	B	D	E	C	E	A	A	A	A	C
191	A	B	C	A	A	B	B	C	A	A
192	D	D	D	C	C	D	D	D	B	B
193	A	B	C	A	A	B	B	D	A	A
194	A	A	C	A	A	A	B	D	A	B
195	A	A	B	A	A	A	A	B	A	A
196	A	B	C	A	A	A	B	D	A	A
198	D	D	D	A	C	E	D	D	A	B
199	A	B	C	A	A	B	C	D	A	A
200	D	E	E	D	E	D	D	D	A	B
201	E	D	D	A	B	D	D	D	A	B
202	C	D	D	B	D	C	D	D	B	D
203	A	A	A	A	A	B	B	C	A	A
205	B	C	C	C	D	C	D	D	A	B
206	C	D	D	D	E	D	D	D	B	B
209	A	B	B	A	A	B	C	C	A	D
211	A	B	C	A	A	B	D	D	A	C
212	D	D	D	E	E	A	B	B	D	D
213a	C	D	D	C	D	D	D	D	A	B
214	A	A	A	D	D	D	E	E	D	D
215	D	E	E	D	D	B	C	B	D	D
220	A	A	C	A	A	A	B	C	A	A
221	E	E	E	D	D	C	C	D	D	D
222	E	E	E	E	E	B	C	B	D	D
224	E	E	E	C	C	B	D	D	D	D
240	C	D	E	A	B	C	D	E	B	C
243	C	E	E	A	A	C	E	E	B	C
251	D	E	E	B	B	D	D	D	C	C
255a	B	C	D	A	D	A	B	C	A	C
256	A	B	C	A	A	B	C	D	B	B
257	D	D	D	A	B	C	D	D	A	C
258	B	C	D	C	D	D	D	E	A	A
260	C	D	D	A	A	C	D	D	A	B
262	D	E	E	E	E	C	C	D	D	D
265	D	D	E	E	E	D	D	D	B	C
268	D	D	D	D	E	D	D	D	B	C
270a	D	D	D	B	C	D	D	D	B	C
272	E	E	E	C	C	D	E	E	D	D
274	A	C	D	A	B	C	D	D	A	B
275	A	B	C	A	A	A	B	C	A	B
276	A	C	D	B	D	C	D	D	A	B
277	C	C	D	C	D	C	D	D	A	B
278	C	D	D	A	B	D	D	D	A	B
279	A	B	C	A	A	C	C	D	A	A
281a	C	D	D	D	E	C	D	D	A	B
282	C	D	E	E	E	A	A	A	A	C
283	D	D	E	C	E	D	E	E	D	D
283b	A	A	B	A	C	D	D	D	B	C
284	A	C	D	A	A	C	D	D	A	B
286	C	D	D	C	D	D	E	E	A	B
289	D	E	E	B	C	D	D	D	B	B
292	D	D	C	E	E	D	E	D	D	D
293	C	C	C	A	C	D	D	D	B	C
296	D	E	E	A	A	D	D	D	C	C
296a	C	D	D	A	B	D	D	D	A	C
298	A	B	B	C	D	D	D	E	C	C
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299	B	C	C	A	D	D	D	E	A	A
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301	A	C	D	C	D	C	D	D	A	B
302	A	C	C	D	E	D	D	D	B	D
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314	D	D	D	C	D	D	D	D	C	C
315	D	D	E	C	D	D	D	D	B	C
316	C	D	D	B	D	D	D	D	A	C
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319	C	D	D	A	D	D	D	D	B	C
320	B	C	D	A	C	D	D	D	A	B
321	C	C	D	A	D	D	D	D	A	B
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323	B	C	D	A	C	D	E	E	A	C
324	D	D	D	D	D	D	E	E	C	C
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328	C	D	D	C	D	D	D	D	A	B
329	B	D	D	A	C	C	D	D	A	C
330	B	C	D	A	D	D	D	D	A	B
331	D	D	D	D	E	D	E	E	C	D
332	C	D	D	A	C	D	D	D	B	C
333	B	C	D	A	C	D	D	D	A	B
334	B	C	D	A	C	D	D	D	B	C
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347	A	A	C	A	B	C	D	D	A	A
348		A	C		A		C	C		B
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370	B	D	D	A	D	A	D	D	B	C
371	B	C	D	A	C	D	D	D	A	B
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380	A	C	C	A	B	B	C	C	A	B
381	A	B	C	A	B	B	B	C	A	B
382	B	B	C	A	C	B	C	D	A	C
383	A	B	C	A	A	B	B	C	A	B
384	A	A	C	A	A	B	B	C	A	A
385	A	C	D	A	C	C	D	D	A	A
386		A	A		A		C	C		A
387		B	C		A		C	D		B
388		B	C		B		D	D		A
389		A	B		A		C	D		A
390		A	C		B		C	D		A
391		D	D		D		D	D		B
392	A	B	C	A	B	C	D	D	A	A
393	A	A	C	A	A	C	C	D	A	A
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396	A	B	C	A	B	C	D	D	A	A
397	A	A	C	A	B	C	C	D	A	A
398	A	B	C	A	C	C	C	D	A	A
399	A	A	B	A	B	C	C	D	A	A
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401	A	A	C	A	B	C	D	D	A	A
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418	A	B	C	A	B	C	C	D	A	A
419	A	A	C	A	B	C	C	D	A	A
420	A	A	C	A	B	C	C	C	A	A
421	A	A	B	A	C	C	D	D	A	A
422	A	A	B	A	A	C	C	C	A	A
423	A	B	C	A	B	C	D	D	A	B
424	A	A	A	A	A	B	B	C	A	A
425	A	A	C	D	B	B	C	D	D	C
426	C	D	D	A	B	D	D	D	A	A
427	A	A	A	A	A	B	B	C	A	A
428	D	D	D	A	B	D	D	D	A	B
429	A	A	A	A	A	B	C	C	A	A
430		D	D		C		D	D		C
431		A	C		A		C	C		A
432		A	A		A		C	C		A
433		B	D		B		C	D		B
434		C	C		C		D	D		A
435		A	A		A		C	C		A
436	A	B	C	A	B	C	C	D	A	B
437	A	B	C	D	C	B	C	D	C	C
438	A	C	D	A	C	C	D	D	A	B
439	D	D	D	D	D	D	D	D	B	C
440	C	C	D	B	C	D	D	E	B	C
441	C	D	D	B	D	D	D	D	A	C
442	A	A	C	D	A	B	B	C	B	A
443	C	D	D	C	E	C	D	D	A	B
444	A	B	D	A	C	C	D	D	A	A
445	A	A	B	A	A	B	B	C	A	A
446	B	D	D	A	D	D	D	D	A	B
447	A	A	C	A	A	B	B	C	A	A
448	A	C	D	A	C	C	D	D	A	B
449	D	E	E	D	D	D	E	E	B	C
450	A	A	C	A	A	B	B	C	A	A
451	A	B	D	A	C	C	D	D	A	B
452	A	B	C	A	B	C	C	D	A	A
453	A	A	B	B	A	C	C	C	A	A
454	A	A	B	A	A	C	C	D	A	A
455	A	A	B	A	B	C	C	D	A	B
456	B	C	D	C	D	D	D	D	A	B
457	A	C	C	A	C	D	D	D	A	B
458	A	B	C	A	B	C	D	D	A	B
459	A	A	C	A	A	B	C	D	A	A
460	A	A	A	A	A	B	B	C	A	A
461	A	B	C	A	B	B	C	C	A	A
462		A	B		A		C	D		A
463	A	C	D	A	C	C	D	D	A	B
464	A	C	D	A	B	C	D	D	A	A
465	C	D	D	B	D	D	D	D	A	B
466	A	A	C	A	A	B	B	C	A	A
467	C	D	D	C	E	D	D	D	B	C
468		A	B		A		C	C		A
469		D	D		C		D	D		B
470	B	C	D	A	C	B	B	C	A	B
471a	D	D	D	C	D	D	D	D	B	C
472	C	D	E	C	C	D	D	D	B	B
473	C	D	D	B	D	D	D	D	A	C
474	C	D	D	A	D	D	D	D	A	C
475	B	C	D	A	C	D	D	D	A	B
476	D	D	D	D	D	D	D	D	B	C
477	B	C	D	A	C	C	D	D	A	B
478a	E	E	E	D	E	D	E	E	C	D
479	D	D	D	C	E	D	D	D	B	C
480	D	D	D	D	E	D	D	D	C	D
481a	C	D	E	C	D	D	D	D	A	B
482	D	D	E	D	D	D	D	D	B	C
483	D	D	E	D	D	D	D	D	B	C
484	C	D	D	A	D	C	D	D	A	C
485	C	D	D	C	E	C	D	D	A	C
486a		A	A		A		B	B		A
486b		A	A		A		B	B		A
487		A	A		A		C	C		A
488		A	B		A		C	C		A
490		A	A		A		D	D		A
491		A	A		A		D	D		A
492		D	D		D		D	D		C
493		D	E		E		D	D		D
494		D	D		D		D	D		C
495		C	D		E		D	D		C
496		A	A		A		B	B		A
497		A	A		A		C	C		A
498		A	A		A		C	C		A
499		A	A		A		C	C		A
500		A	A		A		C	C		A
502		A	B		A		D	D		A
503		A	C		C		C	C		A
504		B	C		D		C	D		B
505		C	D		D		D	D		C
506		C	D		C		C	D		B
507		A	A		A		C	C		A
508		A	A		A		C	C		A
509		A	A		A		C	C		A
511		A	B		C		C	C		B
512		B	C		D		D	D		B
513		C	D		B		D	D		A
514		D	D		D		D	D		B
515		A	A		A		A	A		A
516		A	A		A		A	A		A
517a		A	C		C		D	D		B
517b		A	A		A		D	D		A
519		A	A		A		C	C		A
520		A	A		A		C	C		A
522		D	D		C		D	D		C
523		D	D		D		D	D		C
526		A	B		A		D	D		A
527		B	C		A		D	D		A
528		A	A		A		D	D		A
529		A	C		C		D	D		B
531		A	A		A		D	D		A
532		C	D		C		D	D		B
534a		C	D		D		D	D		C
534b		C	C		C		D	D		B
535		A	A		A		C	C		A
536		B	C		C		C	C		A
538		C	D		C		C	D		B
540		C	D		B		D	D		A
541a		A	A		A		C	C		A
541b		A	A		A		C	C		A
543a		A	C		A		B	C		A
543b		A	B		A		B	B		A
544		D	D		E		D	D		C
545		A	A		A		B	B		A
546		A	A		A		B	B		A
547		D	D		C		D	D		B
548		C	D		C		D	D		C
549		C	D		B		C	D		B
553a		A	A		A		A	A		A
553b		A	A		A		A	A		A
554		A	A		B		C	C		A
555		A	A		A		B	B		A
556		A	A		A		A	A		A
557		A	B		A		A	A		A
558a		A	A		A		D	D		A
558b		A	A		A		D	D		A
559		C	D		E		D	D		C
560		B	C		E		D	D		C
561		C	D		E		D	D		C
562		A	B		A		B	B		A
563		C	D		D		C	D		B
564		C	D		C		C	D		B
565		C	D		C		C	C		A
566		A	B		C		B	C		A
567		C	D		D		D	D		B
568		D	D		C		D	D		B
569		A	A		A		C	C		A
570		A	C		A		B	C		A
571		A	A		A		A	A		A
572		A	A		A		C	C		A
573		A	B		A		B	C		A
574		A	A		A		B	B		A
575		A	A		A		C	C		A
576		A	A		A		A	A		A
577		D	D		D		D	D		C
578		B	C		D		D	D		B
579		C	D		E		D	D		D
581		C	D		D		C	D		B
582		A	A		C		C	C		A
583		B	C		B		B	C		A
584		C	D		E		D	D		C
585		B	C		D		D	D		B
586		C	D		E		D	D		C
587		A	B		A		A	A		C
588		A	B		D		C	D		A
589		A	A		A		A	A		A
590		A	A		A		A	A		A
591		A	A		A		A	A		A
592a		A	B		A		D	D		A
593		A	A		A		C	C		A
594		B	C		D		D	D		B
595		B	C		D		C	D		B
596		D	D		E		D	D		C
598		D	D		E		D	D		C
599		D	E		E		D	D		C
600		A	C		D		D	D		A
601		C	D		E		D	D		C
602		A	B		C		C	D		A
603		C	D		E		D	D		C
604		C	D		E		D	D		C
605		C	D		E		D	D		C
606		C	C		D		D	D		B
607		C	D		C		D	D		C
608		C	D		D		D	D		C
609		B	C		C		D	D		B
610		A	C		C		D	D		B
611		C	C		C		C	D		B
612		C	C		C		C	D		B
613		B	C		C		D	D		B
614		C	C		C		D	D		B
618		A	B		C		C	D		A
619		B	C		D		D	D		B
620		A	A		A		C	C		A
621		A	A		A		C	C		A
623		A	A		A		C	C		A
624		A	B		A		C	C		A
625		A	C		A		C	C		A
627		A	B		A		C	C		A
628		A	B		A		C	C		A
629		A	A		A		B	B		A
631		A	A		A		B	C		A
632		A	A		A		B	C		A
633		A	A		A		C	C		A
634
635		A	A		A		C	C		A
636		A	C		A		C	C		A
637		A	A		A		B	C		A
641		A	A		A		B	B		A
642		A	A		B		C	C		A
643		A	B		B		C	C		A
644a		A	C		C		C	C		B
644b		A	A		B		C	C		A
646		A	A		A		C	C		A
649		A	B		A		C	D		A
650		A	B		A		C	D		A
651		A	B		A		D	D		A
652		A	B		A		C	D		A
653		A	C		A		C	C		A
654		A	B		A		C	C		A
655		A	B		A		C	C		A
656		A	A		A		C	C		A
660		A	C		A		C	C		A
662a		A	B		A		D	D		B
663a		A	B		A		C	C		A
663b		A	A		A		C	C		A
668a		B	C		C		B	C		A
668b		A	B		B		B	C		A
669a		B	C		B		D	D		A
669b		A	C		A		C	D		A
670a		A	B		A		B	B		A
670b		A	A		A		A	A		A
671a		B	C		A		A	B		C
671b		A	A		A		A	A		A
672a		A	C		A		A	A		B
672b		A	A		A		A	A		A
673a		A	B		A		A	A		B
673b		A	A		A		C	C		A
674a		A	A		C		B	C		A
674b		A	A		A		D	D		A
675a		B	C		C		C	D		A
675b		A	A		A		C	C		A
676		B	C		C		C	D		B
677		D	D		D		D	D		C
679		B	C		C		D	D		A
680		C	D		C		D	D		B
681		D	D		D		D	D		D
682		D	D		D		D	D		D
683		D	D		D		D	D		D
684		E	E		D		E	E		D
686		D	D		E		D	D		D
687		D	D		E		D	D		D
689a		D	D		E		D	D		C
689b		D	D		E		D	D		D
690		B	C		D		D	D		B
691a		A	A		A		B	C		A
691b		A	C		B		B	C		A
692		C	D		D		C	D		B
693		A	A		A		B	B		A
694		A	A		D		C	C		A
695		A	A		A		C	C		A
696		D	D		E		D	D		C
697		A	B		A		C	C		A
698		A	C		A		C	D		A
699		C	D		D		D	D		B
700		C	D		E		C	D		C
702		A	B		A		B	B		A
703		A	A		A		D	D		A

表中之空白單元格指示資料不可用。結論

獲自篩選分析之Cbl-b抑制劑增強經單獨或與抗CD28抗體組合之抗CD3抗體刺激之T細胞中的IL-2分泌。表面活化標記物CD25之表現在經單獨或與抗CD28抗體組合之抗CD3抗體刺激之T細胞中增加。此等結果指示鑑定之Cbl-b抑制劑能夠活化T細胞且此類活化不需要與抗CD28抗體協同刺激。生物實例3：評估藉由Cbl-b抑制劑之免疫調節效應

自篩選分析鑑定之Cbl-b抑制劑展示在活體外活化總人類T細胞之能力，如藉由增強之IL-2分泌及CD25表面活化標記物表現所證明。

進行另外的活體外研究以評估額外藉由T細胞之細胞介素分泌及表面活化標記物於T細胞上之表現。評估對與本文所述之Cbl-b抑制劑接觸之T細胞的額外免疫調節效應，諸如Cbl-b抑制劑增加T細胞增殖、減少T細胞耗竭及減少T細胞失能之能力。亦評估Cbl-b抑制劑(諸如本文所述之彼等)在活體內活化T細胞之能力。評估藉由Cbl-b抑制劑之其他免疫調節效應，諸如Cbl-b抑制劑活化B細胞及NK細胞之能力。 初生人類總 T 細胞活化之 純化及評估

如下獲得周邊血液單核細胞(PBMC)：1)藉由使用Ficoll-Paque™ (GE Healthcare)自健康人類供體之白血球層分離周邊血液造血細胞；或2)直接獲自LeukoPak捐獻。使用陰性選擇，遵循製造商之方案用商業套組(Miltenyi目錄號130-096-535 (亦即，針對表面標記物CD14、CD15、CD16、CD19、CD34、CD36、CD56、CD123及CD235a之抗體的混合液與PBMC一起培育，隨後藉由磁珠傳遞樣品以移除表現彼等表面標記物之細胞)或StemCells目錄號17951)自PMBC分離總人類初生T細胞，以產生如藉由流動式細胞測量術評估之＞95% CD3+細胞。為了量測細胞增殖，細胞在藉由用單獨或與抗CD28抗體組合之抗CD3抗體刺激而活化之前，用Cell Trace Violet (Invitrogen)遵循製造商之方案標記。Cbl-b抑制劑以多個濃度(例如10 µM、1.11 µM或0.123 µM)添加至1×10 ⁵個細胞/孔，最終DMSO濃度為＜0.1%。將盤在37℃下在5% CO ₂中培育一小時。在與Cbl-b抑制劑一起培育後，初生人類總T細胞用單獨的盤結合抗CD3抗體(OKT3)或盤結合抗CD3抗體(OKT3)與可溶抗CD28抗體(28.2) (Life Technologies)刺激。為了製備具有盤結合抗CD3抗體(OKT3)之盤，96孔圓底組織培養盤在37℃ 5% CO ₂下在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中持續4小時以10 µg/mL塗佈100 µl抗CD3抗體(OKT3)。盤用PBS洗滌，隨後以5 µg/mL之最終濃度將具有或不具有可溶抗CD28抗體(28.2)之細胞添加至各孔。刺激細胞48小時，隨後收穫無細胞上清液且對細胞群體染色以藉由流動式細胞測量術進行表面標記物評估。藉由ELISA (R&D Systems、Peprotech或Life Technologies)或Luminex多工套組(Procarta Life Technologies)，遵循製造商之方案分析上清液之細胞介素分泌(例如GM-CSF、IFNγ及TNFα)。細胞用抗CD69 (BD Biosciences)染色以評估活化之表面標記物的水準。增殖係藉由流動式細胞測量術來量測且資料用FlowJo v7.6.5或v10分析。讀數報導為相比於基線之倍數變化。在一些實施例中，基線為獲自經單獨的抗CD3抗體刺激之總人類T細胞之量測結果，其中細胞不與Cbl-b抑制劑一起培育。在一些實施例中，基線為獲自經抗CD3抗體及抗CD28抗體刺激之總人類T細胞之量測結果，其中細胞不與Cbl-b抑制劑一起培育。

亦在同種異體混合淋巴細胞反應(MLR)的情況下評估Cbl-b抑制劑對初生人類T細胞之效應。在以下條件下產生同種異體不成熟樹突狀細胞。如下獲得周邊血液單核細胞(PBMC)：1)藉由使用Ficoll-Paque™ (GE Healthcare)自健康人類供體之白血球層分離周邊血液造血細胞；或2)直接獲自LeukoPak捐獻。使用陽性選擇，遵循製造商之方案用商業套組(StemCells目錄號17858)自PMBC分離單核球，以產生如藉由流動式細胞測量術評估之＞95% CD14+細胞。單核球用30 ng/mL重組人類GM-CSF及20 ng/mL重組人類IL-4培養七天以產生不成熟樹突狀細胞。單核球及T細胞新鮮地分離周邊血液或自冷凍備料解凍。人類T細胞經分離，用CFSE標記且與如上文所述之抑制劑一起培育。Cbl-b抑制劑在與每孔2×10 ³個同種異體不成熟樹突狀細胞之共培養物中以多個濃度(例如10 µM或1.11 µM)添加至1×10 ⁵個T細胞，最終DMSO濃度為＜0.1%，且在37℃下在5% CO ₂中培育5天。藉由流動式細胞測量術評估T細胞之增殖。

Cbl-b抑制劑經測試以測定其誘導或增強自T細胞分泌細胞介素(例如GM-CSF、IFNγ及TNFα)及/或T細胞上指示T細胞活化之細胞表面標記物(例如CD69)之表面表現的能力。Cbl-b抑制劑亦經測試以測定其誘導或增強T細胞增殖之能力。測試Cbl-b抑制劑對在協同刺激存在下且條件對於引發而言次佳之情況下的T細胞活化之效應。結果

T細胞活化之讀數報導為相比於基線之倍數變化。此研究之基線為獲自經單獨的抗CD3抗體或抗CD3抗體與可溶抗CD28抗體之組合刺激之總人類T細胞之量測結果，其中細胞不與Cbl-b抑制劑一起培育。對於經抗CD3/抗CD28或單獨的抗CD3刺激之T細胞，將相比於陽性CD69染色%之基線大於1.2倍及相比於總增殖性細胞%之基線大於2倍之變化視為顯著及陽性反應(表4a)。化合物係根據其CD69陽性染色%之讀數如下地分級至區間中：A指示≤1.200，B指示1.201-1.400，C指示1.401-1.600且指示＞1.601。化合物係根據其總增殖%之讀數如下地分級至區間中：A指示≤2.00，B指示2.01-3.00，C指示3.01-4.00且指示＞4.00。對於經抗CD3/抗CD28或單獨的抗CD3刺激之T細胞，將相比於GM-CSF及TNFα分泌之基線大於1.5倍及相比於IFNγ分泌之基線大於2倍之變化視為顯著及陽性反應(表4b)。化合物係根據其GM-CSF及TNFα分泌之讀數如下地分級至區間中：A指示≤1.50，B指示1.51-2.00，C指示2.01-4.00，且D指示＞4.00。化合物係根據其IFNγ分泌之讀數如下地分級至區間中：A指示≤2.00，B指示2.01-3.00，C指示3.01-4.00，且D指示＞4.00。表 4a .藉由CD69表現及細胞增殖(CP)評估之T細胞活化

化合物標識號 / µM

CD3/CD28

CD3

CD4

CD8

CD4

CD8

% CD69+

% CP

% CD69+

% CP

% CD69+

% CP

10

1.11

10

1.11

10

1.11

10

1.11

10

1.11

10

1.11

10

1.11

57a

C

B

D

C

B

A

D

B

C

D

B

D

C

57b

A

140

D

C

D

B

D

C

D

183

C

B

D

C

B

D

B

D

C

B

D

C

195

D

A

D

A

B

A

D

A

D

A

C

A

D

A

202

B

A

C

A

B

A

B

A

255a

B

A

C

A

B

A

B

A

257

C

A

D

B

A

C

A

B

A

B

A

C

A

282

B

A

D

A

B

A

B

A

B

A

C

A

313

B

C

D

B

C

B

D

A

C

B

D

325

C

D

B

D

B

D

C

B

A

D

B

326

C

B

D

B

A

C

B

C

B

A

D

B

335

D

C

D

B

C

D

C

B

D

336

C

D

B

D

C

D

C

B

D

369

C

A

D

A

B

A

B

A

372

B

A

D

A

B

A

B

A

B

A

B

A

B

A

376

D

C

D

B

D

C

D

C

B

D

385

C

B

D

B

C

B

D

C

B

D

C

393

B

A

C

A

B

A

B

A

397

C

D

B

D

C

D

C

B

D

398

C

D

B

D

C

D

C

B

D

399

D

B

D

C

D

412

C

D

B

D

C

D

413

D

C

D

B

D

C

D

C

B

D

C

415

C

B

D

B

D

C

D

C

B

D

422

C

B

D

B

C

B

D

C

B

D

C

438

C

B

D

C

B

A

C

A

D

B

A

D

A

450

C

B

D

B

D

B

D

C

B

D

452

C

B

D

B

D

C

D

C

B

D

C

455

C

B

D

B

D

C

D

C

B

D

472

C

B

D

C

B

A

B

C

B

A

B

520

D

B

D

C

D

表 4b .藉由細胞介素分泌評估之T細胞活化

化合物標識號 / µM

GM-CSF

TNFα

IFNγ

CD3/CD28

CD3

CD3/CD28

CD3

CD3/CD28

CD3

10

1.11

10

1.11

10

1.11

10

1.11

10

1.11

10

1.11

57a

C

B

C

B

C

B

A

140

D

C

B

D

B

D

C

183

D

C

B

C

B

A

D

B

D

B

195

D

C

D

C

B

D

B

D

B

202

B

A

B

A

B

A

D

A

255a

B

A

B

A

D

C

A

257

D

C

B

C

B

A

B

A

B

A

282

C

B

C

A

C

A

B

A

B

A

313

C

A

B

A

C

A

B

A

B

325

C

B

A

C

A

D

C

A

326

C

B

C

B

C

A

B

A

B

A

B

A

335

D

B

C

A

C

B

D

B

A

336

D

C

B

D

B

D

B

369

C

A

C

A

B

A

372

C

A

B

A

C

A

376

D

C

B

C

B

A

C

B

385

C

B

C

B

C

B

A

D

A

393

B

A

B

A

D

B

A

397

D

C

B

D

B

A

398

D

C

D

C

A

D

C

A

399

D

C

B

C

D

C

412

D

C

B

D

C

413

D

C

B

C

B

C

A

D

B

415

D

C

D

C

B

D

C

D

B

422

D

C

B

A

D

C

A

438

C

B

C

A

C

A

B

C

B

A

B

A

450

D

C

B

C

B

D

B

A

452

C

B

C

B

A

B

A

C

455

D

C

B

C

A

D

C

B

472

C

B

A

520

D

C

D

C

D

同種異體混合淋巴細胞反應之讀數係報導為相比於基線之倍數變化。此研究之基線為獲自經同種異體不成熟樹突狀細胞刺激之總人類T細胞之量測結果，其中T細胞不與Cbl-b抑制劑一起培育(表5)。將相比於基線大於2倍之增殖增加視為陽性反應(表5)。化合物係根據其讀數如下地分級至區間中：A指示≤2.00，B指示2.01-3.00且C指示＞3.01。表 5 .藉由細胞增殖評估之同種異體T細胞活化

化合物標識號	增殖
10 µM	3 µM
57a	A	A
57b	A	A
140	A	A
183	A	A
195	B	A
202	A	A
255a	A	A
257	A	A
282	A	A
302	A	A
313	A	A
325	A	A
326	A	A
335	A	A
336	C	A
369	A	A
372	A	A
376	A	A
385	A	A
393	B	A
397	B	A
398	B	B
399	C	B
412	C	C
413	C	B
415	C	B
422	B	A
438	A	A
442	A	A
450	B	A
452	A	A
455	A	A
472	A	A
519	C	C
520	C	C

結論

自篩選分析鑑定之Cbl-b抑制劑增強T細胞活化，其藉由CD69表現、早期活化表面標記物及分泌之炎性細胞介素的增加來量測。Cbl-b抑制劑亦回應於抗CD3/抗CD28活化及在同種異體MLR分析中增加初生人類T細胞之增殖。此等結果指示鑑定之Cbl-b抑制劑能夠增強T細胞在協同刺激存在下及在次佳引發條件下之活性及增殖。 T 細胞 耗竭之人類 T 細胞 活體外模型

T細胞耗竭係藉由具有不佳效應反應及持續量之抑制性受體表現，導致回應於慢性感染及癌症之T細胞功能障礙的細胞表徵。T細胞耗竭之活體外模型包括同種異體及自體模型。在自體模型中，骨髓細胞及SEB (葡萄球菌腸毒素B，Millipore)用於刺激抗CD3刺激之T細胞。如下獲得周邊血液單核細胞(PBMC)：1)藉由使用Ficoll-Paque™ (GE Healthcare)自健康人類供體之白血球層分離周邊血液造血細胞；或2)直接獲自LeukoPak捐獻。單核球係使用陰性選擇，用商業套組(遵循製造商之方案用無CD16耗竭之StemCells EasySep人類單核球富集套組(目錄號19058))分離。分離之單核球在完全培養基(例如無添加劑、具有10% HI FBS、1×麩醯胺酸及1× β-巰基乙醇之1640)中與50 ng/mL重組人類M-CSF (R&D System或Peprotech)一起培養。細胞以每孔2×10 ⁶個細胞塗鋪(第0天)且培養5天且在第2天饋入新鮮培養基及細胞介素。在第5天，以100 ng/mL添加IFNγ且將細胞培育隔夜。來自相同供體之初生人類T細胞係使用陰性選擇，用商業套組(遵循製造商之方案用StemCell EasySep人類T細胞分離套組(目錄#17951)自PBMC分離。純度係藉由表面標記物偵測，藉由針對CD4、CD8、CD45RA、CD45RO、CD19、CD14、CD56及CD3 (BD Biosciences)之流動式細胞測量術來確認。3×10 ⁶個細胞/毫升T細胞係用10 µg/mL盤結合抗CD3抗體(純系UCHT-1)刺激5天。此係與骨髓細胞產生同時進行。在第6天，將每孔2.5×10 ⁴個T細胞、每孔12.5×10 ³個骨髓細胞及SEB抗原(0.1 µg/mL)添加至圓底96孔盤之孔中。測試劑(例如Cbl-b抑制劑化合物)或對照(例如檢查點中和抗體，諸如抗PD1抗體)係以指定濃度(例如10 µM)添加至孔中。培養細胞3天，此時收集無細胞上清液且藉由ELISA (R&D Systems、Peprotech或Life Technologies)或Luminex多工套組(Procarta Life Technologies)評估分泌之細胞介素(例如GM-CSF、IFNγ及IL-2)。T細胞針對包括檢查點抑制劑(例如CTLA4)之一組表面標記物染色且藉由流動式細胞測量術評估Cbl-b抑制劑效應。

Cbl-b抑制劑經測試以測定其在骨髓細胞存在下誘導或增強自耗竭T細胞分泌細胞介素(例如GM-CSF、IFNγ及IL-2)之能力，此指示減少之T細胞耗竭。亦測試在活化耗竭T細胞之後，Cbl-b抑制劑對檢查點調節劑表現量之效應。結果

讀數報導為相比於基線之倍數變化。此研究之基線為獲自自體骨髓細胞存在下經SEB刺激之活體外產生之耗竭人類T細胞的量測結果，其中T細胞不與Cbl-b抑制劑一起培育(表6)。將相比於IFNγ、GM-CSF及CTLA4之基線大於1.4倍，及相比於IL-2之基線大於2.0倍之變化視為陽性反應(表6)。對於IFNγ、GM-CSF及CTLA4，化合物係根據其讀數如下地分級至區間中：A指示≤1.40，B指示1.41-1.60且C指示＞1.61。對於IL2，化合物係根據其讀數如下地分級至區間中：A指示≤2.50，B指示2.51-3.00且C指示＞3.01。表 6 .藉由細胞介素分泌及CTLA4表現評估之耗竭T細胞活化

化合物標識號	細胞介素	CTLA4
IFNγ	IL-2	GM-CSF	CD4	CD8
57a	A	A	B	A	A
57b	A	A	A	A	A
140	A	A	A	A	A
183	B	A	C	C	C
195	B	A	C	C	C
202	A	A	A	A	A
255a	A	A	A	B	B
257	C	A	A	A	A
282	B	B	A	A	A
302	A	A	A	A	A
313	A	A	A	A	A
325	A	A	A	A	A
326	C	C	A	A	A
335	B	C	A	C	C
336	B	C	C	A	A
369	A	A	A	A	A
372	A	A	A	A	A
376	A	B	A	C	C
385	B	A	A	C	C
393	C	C	B	C	C
397	C	B	B	C	C
398	C	B	C	B	C
399	C	C	C	C	C
412	C	A	B	A	A
413	C	C	C	C	C
415	C	A	C	C	C
422	A	A	B	C	C
438	A	B	A	A	A
442	B	C	A
450	C	C	B	C	C
452	C	B	C	C	C
455	C	A	C	C	C
472	C	A	A	B	B
519	C	B	C	C	C
520	A	B	B	C	C

結論

自篩選分析鑑定之Cbl-b抑制劑增加耗竭T細胞活化反應，其藉由分泌之細胞介素的增加來量測。Cbl-b抑制劑亦增加耗竭初生人類T細胞上之檢查點調節劑。此等結果指示鑑定之Cbl-b抑制劑能夠增強活體外產生之耗竭T細胞之細胞介素反應及檢查點調節。 T 細胞 失能之人類 T 細胞 活體外模型

如下獲得周邊血液單核細胞(PBMC)：1)藉由使用Ficoll-Paque™ (GE Healthcare)自健康人類供體之白血球層分離周邊血液造血細胞；或2)直接獲自LeukoPak捐獻。使用陰性選擇，遵循製造商之方案用商業套組(Miltenyi目錄號130-096-535 (亦即，針對表面標記物CD14、CD15、CD16、CD19、CD34、CD36、CD56、CD123及CD235a之抗體的混合液與PBMC一起培育，隨後藉由磁珠傳遞樣品以移除表現彼等表面標記物之細胞)或StemCells目錄號17951)自PBMC分離總人類初生T細胞，以產生如藉由流動式細胞測量術評估之＞95% CD3+細胞。細胞用固定抗CD3抗體(OKT3)及可溶抗CD28抗體(28.2)活化兩天，此時將其洗滌且使其在不存在刺激之情況下靜置三天。其接著用離子黴素(Sigma)處理18-24小時以誘導失能。在兩次洗滌以自樣品移除離子黴素後，將Cbl-b抑制劑化合物以指定濃度(例如10、1.11及0.37 µM)添加至細胞且培育1小時。細胞接著用抗CD3抗體及抗CD28抗體再刺激24小時，此時收集無細胞上清液且藉由ELISA (R&D Systems或Peprotech)或Luminex多工套組(Procarta Life Technologies)，遵循製造商之方案評估細胞介素(例如IFNγ)。

Cbl-b抑制劑經測試以測定其誘導或增強自失能T細胞分泌細胞介素(例如IFNγ)之能力，此指示減少之T細胞耐受性。結果

讀數報導為相比於基線之倍數變化。此研究之基線為獲自經固定抗CD3及可溶抗CD28刺激之失能人類T細胞之量測結果，其中T細胞不與Cbl-b抑制劑一起培育(表7)。對於IFNγ，將相比於基線大於2.5倍之變化視為陽性反應(表7)。對於IFNγ，化合物係根據其讀數如下地分級至區間中：A指示≤2.50，B指示2.51-4.00且C指示＞4.01。表 7 .藉由細胞介素分泌評估之失能T細胞活化

化合物標識號	相比於基線之IFNγ 倍數變化
10 µM	1.11 µM	0.37 µM
57a	B	B	A
57b	A	A	A
140	B	A	A
183	A	B	A
195	A	A	A
202	B	A	A
255a	A	B	A
257	B	A	A
282	A	A	A
302	A	A	A
313	A	A	A
325	A	A	A
326	B	A	A
335	C	B	A
336	C	B	B
369	B	A	A
372	B	A	A
376	C	A	A
385	C	A	A
393	C	B	A
397	C	C	A
398	C	C	A
399	C	C	C
412	C	C	A
413	C	C	B
415	C	B	B
422	B	B	A
438	C	A	A
442	B	B	A
450	C	B	B
452	C	B	A
455	C	B	A
472	B	A	A
519	C	C	C
520	C	B	A

結論

自篩選分析鑑定之Cbl-b抑制劑增加失能T細胞活化，其藉由IFNγ分泌之增加來量測。此等結果指示鑑定之Cbl-b抑制劑能夠調節耐受T細胞反應。 Cbl - b 抑制劑之活體內活性

測定Cbl-b抑制劑之藥效學概況之方法係藉由向具有勝任型免疫系統之小鼠品系，諸如C57BL/6或BALB/c給與Cbl-b抑制劑而進行。將Cbl-b抑制劑溶解於適合之調配物中且藉由諸如靜脈內(IV)、腹膜內(IP)、皮下(SC)或經口(PO)之各種途徑中之一者，以如由先前藥物動力學及耐受性研究告知之適合劑量水準及頻率(例如每天兩次BID或每天三次TID)投與。在投與Cbl-b抑制劑後，T細胞及間接地其他免疫細胞(例如經由細胞介素產生)係藉由以諸如IV或IP之途徑投與界定量(諸如每隻動物2 μg或10 μg)的含抗CD3抗體或其抗原結合片段之PBS而活體內刺激(參見Hirsh等人, J. Immunol., 1989；Ferran等人, Eur. J. Immunol., 1990)。額外研究對照組包括用單獨的媒劑調配物(亦即，無Cbl-b抑制劑及抗CD3抗體之調配物)、含有單獨的Cbl-b抑制劑之調配物、含有單獨的抗CD3抗體之調配物、單獨的PBS或此等藥劑之組合治療之小鼠組。接著藉由分析血漿細胞介素水準及/或免疫細胞(例如T細胞)上之活化標記物表現來評估免疫活化水準。在界定時間點(例如8小時或24小時)收集血液或淋巴器官(例如脾臟)。血液樣品經處理以收集血漿，用於使用此項技術中已知之標準方法測定細胞介素水準。量測之細胞介素包括IL-2、IFNγ及TNFα。額外血液樣品及淋巴組織經處理，用於使用標準方法進行免疫細胞(例如T細胞)之流式細胞分析，以測定細胞類型特異性標記物及活化標記物(諸如CD25及/或CD69)之表現。藉由Cbl-b抑制劑投與增強免疫刺激係藉由比較適當組(例如用Cbl-b抑制劑及2 μg抗CD3抗體治療之小鼠相對於用媒劑及2 μg抗CD3抗體治療之小鼠)之間的血漿中之細胞介素之相對濃度，或免疫細胞上活化標記物之表現量來評估。

Cbl-b抑制劑經測試以測定其誘導或增強獲自經抗CD3抗體刺激之經治療小鼠之血液中之細胞介素(例如IL-2、IFNγ及TNFα)水準的能力，此指示免疫反應之調節。Cbl-b抑制劑亦經測試以測定其誘導或增強分離自經抗CD3抗體刺激之經治療小鼠之T細胞上之細胞表面標記物(例如CD25及/或CD69)表現的能力，此指示免疫反應之調節。結果

讀數報導為相比於基線之倍數變化。倍數變化係計算自用Cbl-b抑制劑及2 μg抗CD3抗體治療之小鼠的平均值，其中基線定義為用媒劑及2 μg抗CD3抗體治療之小鼠的平均值。將在24小時處CD4+ T細胞或CD8+ T細胞上CD25之表面表現相比於基線大於1.5倍之細胞的百分比增加視為陽性反應。亦將刺激後8小時處IL-2、IFNγ及TNFα之血漿濃度相比於基線增加大於1.5倍視為陽性反應(表8)。倍數變化係根據其讀數如下地分級至區間中：A指示＞2.50，B指示2.01-2.50，C指示1.51-2.00，D指示1.00-1.50，且E指示＜1.00。表 8 .如藉由血漿中T細胞上之CD25表現及細胞介素水準評估之各種劑量下之Cbl-b抑制劑之活體內活性^

化合物標識號

途徑及時程

CD4+ T細胞% CD25+

CD8+ T細胞% CD25+

IL-2

IFNγ

TNFα

45 mpk

90 mpk

135 mpk

180 mpk

45 mpk

90 mpk

135 mpk

180 mpk

90 mpk

57a

IP BID

D

E

A

D

A

57a

IP TID

D

C

A

B

A

57b

IP BID

C

E

D

57b

IP TID

E

D

E

183

IP BID

D

187

IP BID

C

D

191

IP BID

C

D

191

PO BID

D

B

D

195

PO BID

D

C

D

255a

IP BID

B

D

255a

PO BID

D

E

255b

PO BID

E

282

PO BID

D

C

B

D

336

PO BID

D

C

D

386

PO BID

C

D

410

PO BID

D

412

PO BID

D

C

B

D

413

PO BID

D

415

PO BID

D

E

421

PO BID

E

429

PO BID

D

432

PO BID

D

447

PO BID

D

C

E

D

448

PO BID

D

E

487

PO BID

C

D

489

PO BID

C

D

496

PO BID

C

D

519

PO BID

C

A

D

C

520

PO BID

D

C

B

D

541a

PO BID

D

553a

PO BID

D

553b

PO BID

A

D

575

PO BID

C

A

D

C

620

PO BID

D

E

622a

PO BID

B

D

622b

PO BID

B

D

663b

PO BID

D

C

D

670a

PO BID

B

D

670b

PO BID

C

D

^ Cbl-b抑制劑劑量顯示為毫克/公斤(mpk)。結論

自篩選分析鑑定之Cbl-b抑制劑增加活體內T細胞活化，如藉由CD4+或CD8+ T細胞上表面CD25表現之百分比的增加及來自用Cbl-b抑制劑及抗CD3抗體治療之小鼠之血漿細胞介素水準的增加所量測。此等結果指示鑑定之Cbl-b抑制劑能夠增強活體內T細胞活化及血漿細胞介素水準。 B 細胞 活化分析

如下獲得周邊血液單核細胞(PBMC)：1)藉由使用Ficoll-Paque™ (GE Healthcare)自健康人類供體之白血球層分離周邊血液造血細胞；或2)直接獲自LeukoPak捐獻。人類初生B細胞係使用陰性選擇，遵循製造商之方案用商業套組(StemCells目錄號17954)分離自PBMC，以產生藉由流動式細胞測量術評估之＞95% CD20+細胞。初生人類B細胞以0.7-1×10 ⁵/孔塗鋪於具有10 µM至1 nM劑量範圍之Cbl-b抑制劑的96孔盤中且在37℃ 5% CO ₂下培育，最終DMSO濃度為＜0.5%。細胞在37℃ 5% CO ₂下用抗IgM刺激20小時。成熟CD20 ⁺IgD ⁺B細胞上之表面活化標記物係藉由FACS，使用抗CD69抗體(BD Biosciences)監測。

Cbl-b抑制劑經測試以測定其誘導或增強細胞表面標記物(例如CD69)於B細胞上之表面表現的能力，此指示B細胞活化。結果

讀數報導為以DMSO對照標準化之CD69平均螢光強度(MFI)之劑量反應曲線的曲線下面積(AUC)。此研究之基線為獲自在2.5 µg/mL之抗IgM-F(ab') ₂存在下用DMSO處理之初生人類B細胞的量測結果。對於用Cbl-b抑制劑處理且經抗IgM刺激之B細胞，將大於0.5之AUC視為陽性反應(表9)。化合物係根據其讀數如下地分級至區間中：A指示≤0.5，B指示0.5-1.00，C指示1.01-1.50，且D指示≥1.51。表 9 .藉由表面標記物表現評估之B細胞活化

化合物標識號	CD69 MFI AUC
57a	B
57b	A
140	A
183	C
195	D
202	C
255a	C
257	B
282	B
302	B
313	B
325	C
326	A
335	B
336	D
369	C
372	A
376	B
385	C
393	B
397	B
398	B
399	C
412	D
413	C
415	C
422	C
438	A
442	B
450	C
452	D
455	C
472	C
519	D
520	D

結論

自篩選分析鑑定之Cbl-b抑制劑增強B細胞之抗IgM活化，如藉由CD69，一種早期活化表面標記物的增加所量測。此等結果指示鑑定之Cbl-b抑制劑能夠增強B細胞之活性。 初生人類 NK 細胞之 純化及活化 。

如下獲得周邊血液單核細胞(PBMC)：1)藉由使用Ficoll-Paque™ (GE Healthcare)自健康人類供體之白血球層分離周邊血液造血細胞；或2)直接獲自LeukoPak捐獻。總人類初生NK細胞係使用陰性選擇，遵循製造商之方案用商業套組(Miltenyi目錄號130-092-657或StemCells目錄號17955)分離自PBMC，以產生如藉由流動式細胞測量術評估之＞92% CD56+，CD3細胞。細胞在37℃ 5% CO ₂下用IL-2 (60 ng/mL)培養隔夜。在刺激之前1小時添加Cbl-b抑制劑且在37℃ 5% CO ₂下以特定濃度(例如10 µM、1 µM或0.1 µM)培育，最終DMSO濃度為＜0.1%。NK細胞與靶細胞共培養，該等靶細胞經工程化以具有可藉由流動式細胞測量術量測之紅色細胞核(K562 NucRed)。K562 NucRed細胞係藉由用IncuCyte NucLight Red Lentivirus試劑(目錄號4476)轉導K562細胞且選擇5天而產生。純系群體係使用標準組織培養技術分離及擴增，且個別純系係藉由在NK細胞殺死分析中與野生型K562細胞比較來驗證。細胞以NK (效應細胞)與K562 NucRed (靶細胞)之指定比率(例如5:1、1:1或1:5)混合6小時。收集無細胞上清液且藉由ELISA或Luminex多工套組，遵循製造商之方案分析細胞介素分泌(例如TNFα、IFNγ或MIP1β)。IFNγ分泌係使用R&D Systems ELISA套組(目錄號DY285)評估，TNFα分泌係使用R&D Systems ELISA套組(目錄號DY210)評估，且MIP1β分泌係使用R&D Systems ELISA套組(目錄號DY271)評估。結果

讀數報導為相比於基線之倍數變化。此研究之基線為獲自在不存在Cbl-b抑制劑之情況下與K562 NucRed靶細胞共培養之初生人類NK效應細胞的量測結果。對於與K562 NucRed細胞共培養之NK細胞，將相比於細胞介素分泌之基線大於2.0倍之變化視為陽性反應(表10a及10b)。化合物係根據其讀數如下地分級至區間中：A指示≤1.00倍，B指示1.01-2.00倍，C指示2.01-5.00倍，且D指示≥5.00倍。表 10a .藉由細胞介素分泌評估之NK細胞活化^

化合物標識號

IFNγ

TNFα

MIP1β

5:1 E/T

1:1 E/T

5:1 E/T

1:1 E/T

5:1 E/T

1:1 E/T

10 µM

1 µM

10 µM

1 µM

10 µM

1 µM

10 µM

1 µM

10 µM

1 µM

10 µM

1 µM

57b

B

A

B

A

B

A

B

57a

C

B

C

B

C

B

A

B

9b

A

B

255a

D

B

C

B

A

B

A

B

A

220

C

B

C

B

C

B

C

B

C

B

C

B

191

D

C

B

C

B

195

D

C

D

C

B

187

D

C

B

D

C

A

C

B

C

B

447

D

C

D

C

B

A

448

D

B

D

B

C

B

C

B

C

B

C

B

296a

B

A

C

B

A

B

A

438

B

A

B

A

399

D

C

D

C

D

C

B

E/T係指效應細胞:靶細胞之比表 10b .藉由細胞介素分泌評估之NK細胞活化

化合物標識號	IFNγ	TNFα
1:1 E/T	1:1 E/T
10	2.5	0.625	10	2.5	0.625
µM	µM	µM	µM	µM	µM
57a	C	B	A	C	B	B
57b	B	B	A	C	B	B
140	B	A	A	A	A	A
183	C	C	C	C	C	B
195	D	C	C	C	C	B
202	C	B	B	B	B	A
255a	C	B	B	C	B	B
257	C	C	B	C	B	B
282	C	B	B	C	B	B
302	C	B	A	B	B	B
313	C	B	A	B	B	B
325	C	B	B	B	A	A
326	C	C	B	C	C	B
335	C	C	B	C	B	B
336	D	D	C	C	C	B
369	C	B	A	B	A	A
372	C	B	B	B	A	A
376	C	B	B	C	B	B
385	C	C	B	B	B	A
393	C	C	B	C	C	B
397	D	C	C	C	C	B
398	D	C	C	C	C	B
399	D	D	C	D	D	C
412	D	C	C	C	C	C
413	D	D	C	C	C	C
415	D	C	C	C	C	B
422	C	C	B	C	B	B
438	C	B	B	B	B	B
442	C	C	C	B	C	C
450	D	D	C	C	C	B
452	D	D	D	C	C	B
455	D	D	D	C	C	B
472	C	B	A	B	A	A
519	D	D	D	C	B	D
520	D	D	D	C	D	C

結論

獲自篩選分析之Cbl-b抑制劑藉由經K562 NucRed靶細胞活化之NK細胞增強細胞介素分泌。此等結果指示鑑定之Cbl-b抑制劑能夠增強NK細胞之活性。

藉由鑑定引用而在本文中提及之所有公開案、專利、專利申請案及公開專利申請案之揭示內容特此以全文引用之方式併入本文中。

儘管已出於清楚理解之目的藉助於說明及實例相當詳細地描述前述本發明之態樣，但對於熟習此項技術者顯而易知的是將實踐某些改變及修改。因此，本說明書及實例不應理解為限制本發明之範疇。

圖1A及圖1B顯示一系列圖式，其描繪用於分析藉由Cbl-b抑制劑抑制Cbl-b活性之活性分析。圖1A：活性分析混合物包含N端生物素標記Avi標記之Cbl-b、與Bodipy-螢光素標記之泛素不可逆結合之E2酶(亦即，UbcH5B)(亦即，UbcH5B-Ub)、Src激酶、抗生蛋白鏈菌素-鋱及分析緩衝液。Cbl-b藉由Src激酶磷酸化允許UbcH5B-Ub結合至Cbl-b且使Bodipy-螢光素標記之泛素接近結合至N端生物素標記Avi標記之Cbl-b的抗生蛋白鏈菌素-鋱。所得複合物產生指示Cbl-b具活性或未經受抑制之FRET信號。圖1B：在Cbl-b抑制劑，諸如本文所述之抑制劑存在下，Cbl-b無法結合UbcH5B-Ub。不具有FRET信號指示Cbl-b經Cbl-b抑制劑抑制。Ub指示泛素；N-Avi指示Cbl-b之N端處的生物素標記之Avi-標籤；抑制劑指示Cbl-b抑制劑。

Claims

一種式 A-2化合物或其立體異構體， A-2其中 X選自由以下組成之群：硝基、-N( R ^X ) ₂、氟、氯、溴及碘；其中每個 R ^X 獨立地為氫或C ₁-C ₈烷基；環 C 選自由以下組成之群：、、及；各 K獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、溴、碘、-CN、-OH；視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基；視情況經-C ₁-C ₈烷基、-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₃-C ₈環烷基；視情況經-OH取代之-O-C ₁-C ₈烷基； -O-C ₁-C ₈鹵烷基；視情況經C ₁-C ₈烷基取代之-O-(三員至六員雜環)；三員至六員碳環、三員至六員雜環、苯環、五員至六員雜芳環，其中該碳環、雜環、苯環或雜芳環視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氯、溴、碘、-CN、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基及-O-C ₁-C ₈烷基； - NR ^gR ^h ，其中 R ^g 及 R ^h 獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經-OH取代之C ₁-C ₈烷基、視情況經-OH或C ₁-C ₄烷基取代之C ₃-C ₈環烷基、視情況經-OH或C ₁-C ₄烷基取代之四員至八員雜環基、-CO-(C ₁-C ₈鹵烷基)、-CO-(三員至六員雜環)及-SO ₂-C ₂-C ₈烯基，或其中 R ^g 及 R ^h 與其所連接之氮一起形成視情況經-OH、氟、氯、溴、碘、C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、C ₁-C ₈羥烷基、-CN、或-O-C ₁-C ₈烷基取代之四員至八員雜環；及兩個相鄰 K基團與其所連接之原子一起形成三員至六員碳環或雜環、苯環或五員至六員雜芳環，其中由該兩個相鄰 K基團形成之碳環或雜環、苯環或雜芳環視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氯、溴、碘、-CN、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基及-N R ^g1R ^h1 ，其中 R ^g1 及 R ^h1 獨立地為氫或C ₁-C ₈烷基； m為0、1或2； R ⁷ 選自由以下組成之群：氫、氟、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₈烯基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基及視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₈烷基； R ⁸ 選自由以下組成之群：氫、氟、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₈烯基、C ₁-C ₈鹵烷基及視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₈烷基；或 R ⁷ 及 R ⁸ 連同其所連接之碳一起形成C ₃-C ₈環烷基環或三員至六員雜環基環，其中該環烷基或雜環基環視情況經氟、氯、溴、碘、-OH、C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₄烷基或-C ₁-C ₈伸烷基-OH取代； Y為C( R ⁹ )( R ¹⁰ )、硫或氧； R ⁹ 及 R ¹⁰ 獨立地選自由以下組成之群：氫、氟、氯、溴、碘、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基及視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₈烷基；或 R ⁹ 與 R ⁸ 一起形成三員至六員環烷基、雜環基、芳基或雜芳環，其各視情況經以下各者取代：氟、氯、溴、碘、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₄烷基或視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₄烷基；或 R ⁹ 及 R ¹⁰ 連同其所連接之碳一起形成C ₃-C ₈環烷基環或三員至六員雜環基環，其中該環烷基或雜環基環視情況經氟、氯、溴、碘、-OH、C ₁-C ₄烷基或-O-C ₁-C ₄烷基取代；且環 B 為含有至少一個氮、氧及/或硫環原子之五員雜芳環，其中環 B視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氯、溴、碘、C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基及-O-C ₁-C ₈鹵烷基。
如請求項1之化合物或其立體異構體，其中 X為硝基； R ⁷ 為氫；且 R ⁸ 為視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基。
如請求項2之化合物或其立體異構體，其中環 C為； Y為硫；且環 B視情況經一個、兩個或三個C ₁-C ₈烷基取代。
如請求項3之化合物或其立體異構體，其中該化合物為。
如請求項2之化合物或其立體異構體，其中環 C為； Y為C( R ⁹ )( R ¹⁰ )，其中 R ⁹ 及 R ¹⁰ 為氫；且環 B視情況經一個、兩個或三個C ₁-C ₈烷基取代。
如請求項5之化合物或其立體異構體，其中該化合物為。
如請求項1之化合物或其立體異構體，其中 X為硝基； R ⁷ 為氫； Y為C( R ⁹ )( R ¹⁰ )； R ¹⁰ 為氫；且 R ⁹ 與 R ⁸ 一起形成三員至六員環烷基、雜環基、芳基或雜芳環，其各視情況經以下各者取代：氟、氯、溴、碘、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₄烷基或視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₄烷基。
如請求項7之化合物或其立體異構體，其中環 C為，且環 B視情況經一個、兩個或三個C ₁-C ₈烷基取代。
如請求項8之化合物或其立體異構體，其中該化合物為。
如請求項1之化合物或其立體異構體，其中 X為硝基； R ⁷ 及 R ⁸ 連同其所連接之碳一起形成C ₃-C ₈環烷基環或三員至六員雜環基環，其中該環烷基或雜環基環視情況經氟、氯、溴、碘、-OH、C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₄烷基或-C ₁-C ₈伸烷基-OH取代。
如請求項10之化合物或其立體異構體，其中 R ⁷ 及 R ⁸ 連同其所連接之碳一起形成三員至六員雜環基環； Y為C( R ⁹ )( R ¹⁰ )；且 R ⁹ 及 R ¹⁰ 為氫。
如請求項11之化合物或其立體異構體，其中環 C為；且環 B視情況經一個、兩個或三個C ₁-C ₈烷基取代。
如請求項12之化合物或其立體異構體，其中該化合物為。
如請求項1之化合物或其立體異構體，其中 X為-N( R ^X ) ₂； R ⁷ 為氫；且 R ⁸ 為經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基。
如請求項14之化合物或其立體異構體，其中環 C為； Y為C( R ⁹ )( R ¹⁰ )，其中 R ⁹ 及 R ¹⁰ 為氫；且環 B視情況經一個、兩個或三個C ₁-C ₈烷基取代。
如請求項15之化合物或其立體異構體，其中該化合物為。
如請求項1之化合物或其立體異構體，其中 X為-N( R ^X ) ₂； R ⁷ 為氫； Y為C( R ⁹ )( R ¹⁰ )； R ¹⁰ 為氫；且 R ⁹ 與 R ⁸ 一起形成三員至六員環烷基、雜環基、芳基或雜芳環，其各視情況經以下各者取代：氟、氯、溴、碘、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₄烷基或視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₄烷基。
如請求項17之化合物或其立體異構體，其中環 C為，且環 B視情況經一個、兩個或三個C ₁-C ₈烷基取代。
如請求項18之化合物或其立體異構體，其中該化合物選自由以下組成之群：及。
如請求項1之化合物或其立體異構體，其中 X為-N( R ^X ) ₂； R ⁷ 及 R ⁸ 連同其所連接之碳一起形成C ₃-C ₈環烷基環或三員至六員雜環基環，其中該環烷基或雜環基環視情況經氟、氯、溴、碘、-OH、C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₄烷基或-C ₁-C ₈伸烷基-OH取代。
如請求項20之化合物或其立體異構體，其中 R ⁷ 及 R ⁸ 連同其所連接之碳一起形成三員至六員雜環基環； Y為C( R ⁹ )( R ¹⁰ )；且 R ⁹ 及 R ¹⁰ 為氫。
如請求項21之化合物或其立體異構體，其中環 C為；且環 B視情況經一個、兩個或三個C ₁-C ₈烷基取代。
如請求項22之化合物或其立體異構體，其中該化合物選自由以下組成之群：、及。
如請求項1之化合物或其立體異構體，其中 X為-N( R ^X ) ₂； R ⁷ 為氟；且 R ⁸ 為視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基。
如請求項24之化合物或其立體異構體，其中環 C為； Y為C( R ⁹ )( R ¹⁰ )，其中 R ⁹ 及 R ¹⁰ 為氟；且環 B視情況經一個、兩個或三個C ₁-C ₈烷基取代。
如請求項25之化合物或其立體異構體，其中該化合物選自由以下組成之群：及。
如請求項1之化合物或其立體異構體，其中 X選自由以下組成之群：氟、氯、溴及碘； R ⁷ 為氫；且 R ⁸ 為經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基。
如請求項27之化合物或其立體異構體，其中環 C為； Y為C( R ⁹ )( R ¹⁰ )，其中 R ⁹ 及 R ¹⁰ 為氫；且環 B視情況經一個、兩個或三個C ₁-C ₈烷基取代。
如請求項28之化合物或其立體異構體，其中該化合物為。
如請求項1之化合物或其立體異構體，其中 X選自由以下組成之群：氟、氯、溴及碘； R ⁷ 及 R ⁸ 連同其所連接之碳一起形成C ₃-C ₈環烷基環或三員至六員雜環基環，其中該環烷基或雜環基環視情況經氟、氯、溴、碘、-OH、C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₄烷基或-C ₁-C ₈伸烷基-OH取代。
如請求項30之化合物或其立體異構體，其中 R ⁷ 及 R ⁸ 連同其所連接之碳一起形成三員至六員雜環基環； Y為C( R ⁹ )( R ¹⁰ )；且 R ⁹ 及 R ¹⁰ 為氫。
如請求項31之化合物或其立體異構體，其中環 C為，且環 B視情況經一個、兩個或三個C ₁-C ₈烷基及/或-C ₁-C ₈烷基-OH取代。
如請求項32之化合物或其立體異構體，其中該化合物選自由以下組成之群：及。
如請求項1之化合物或其立體異構體，其中 X選自由以下組成之群：氟、氯、溴及碘； R ⁷ 及 R ⁸ 連同其所連接之碳一起形成C ₃-C ₈環烷基環或三員至六員雜環基環，其中該環烷基或雜環基環視情況經氟、氯、溴、碘、-OH、C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₄烷基或-C ₁-C ₈伸烷基-OH取代。
如請求項34之化合物或其立體異構體，其中 R ⁷ 及 R ⁸ 連同其所連接之碳一起形成三員至六員雜環基環； Y為C( R ⁹ )( R ¹⁰ )；且 R ⁹ 及 R ¹⁰ 獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH及氟。
如請求項35之化合物或其立體異構體，其中環 C為；且環 B視情況經一個、兩個或三個C ₁-C ₈烷基取代。
如請求項36之化合物或其立體異構體，其中該化合物選自由以下組成之群：及。
一種式 A-3化合物或其立體異構體， A-3其中環 A 選自由以下組成之群：視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R ^A基團取代之C ₃-C ₈環烷基、視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之 R ^A 基團取代之C ₆-C ₁₀芳基、視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之 R ^A 基團取代之五員至十員雜環系統及視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之 R ^A 基團取代之五員至十員雜芳基環系統；其中環 A經由環 A之碳原子連接至相鄰羰基碳；各 R ^A 獨立地選自由以下組成之群：氫、氟、氯、溴、碘、-CN、-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基-OH、-C ₁-C ₈鹵烷基-OH、-C ₁-C ₈鹵烷基-COOH、-CO(C ₁-C ₈烷基)、-COOH、-CONH ₂、-C ₁-C ₈伸烷基-COOH、-C ₁-C ₈伸烷基-CONH ₂、-O-C ₁-C ₈伸烷基-COOH、-O-C ₁-C ₈伸烷基-CONH ₂、-C ₁-C ₈伸烷基-雜環基及-O-C ₁-C ₈伸烷基-雜環基； -O-C ₃-C ₈環烷基，其視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的部分取代：-OH、-C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、氟、氯、溴、碘、-CN及-N R ^BR ^C ，其中 R ^B 及 R ^C 獨立地為氫、C ₁-C ₈烷基或C ₁-C ₈鹵烷基； -N R ^aR ^b ，其中 R ^a 及 R ^b 獨立地為氫、C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、C ₃-C ₈環烷基或三員至八員雜環，其中該等烷基或環烷基視情況經-OH、-O-C ₁-C ₄烷基、-CN、氟、氯、溴、碘、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；其中 R ^b 可另外選自-C(=O)-C ₁-C ₈烷基或-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，其中該等烷基視情況經-OH、-O-C ₁-C ₄烷基、-CN、氟、氯、溴、碘、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；或 R ^a 及 R ^b 與其所連接之氮一起形成四員至八員雜環或五員至八員雜芳環，其中該雜環或雜芳環視情況經-OH、-CN、側氧基或羰基、氟、氯、溴、碘、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、或-O-C ₁-C ₈鹵烷基取代；三員至九員雜環、五員至八員雜芳環、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(四員至十員雜環)、-CH(C ₁-C ₈烷基)(四員至八員雜環)、-CH(C ₁-C ₈鹵烷基)-(四員至八員雜環)、-CH(OH)-(C ₆-C ₁₄芳環)、-C(O)-(五員至八員雜環)、-O-(四員至八員雜環)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜環)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜芳環)或-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜芳環)，其中該雜環或雜芳環含有S(=O) ₂基團或一個、兩個或三個獨立地選自由氧、氮及硫組成之群的雜原子，且其中該雜環或雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基或羰基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、氟、氯、溴、碘、-CN、-C ₁-C ₈烷基-CN、-C ₁-C ₈烷基-OH、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，或其中該雜環或雜芳環視情況稠合至螺三員至六員碳環或螺三員至六員雜芳環； -(C ₁-C ₄伸烷基)-N R ^cR ^d 、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-N R ^cR ^d 、-C(=O)N R ^cR ^d 、-(C ₁-C ₄伸烷基)-C(=O)N R ^cR ^d 或-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-C(=O)N R ^cR ^d ，其中 R ^c 及 R ^d 獨立地為氫、C ₁-C ₈烷基、C ₃-C ₈環烷基或四員至八員雜環基，其中該等烷基、環烷基及雜環基視情況經-OH、氟、氯、溴、碘、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；或 R ^c 及 R ^d 與其所連接之氮一起形成三員至八員雜環或五員至八員雜芳環，其中該雜環或雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基或羰基、-CN、C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、-O-C ₁-C ₄鹵烷基、-C ₁-C ₄烷基-OH、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、氟、氯、溴、碘、-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)，其中該雜環或雜芳環上之兩個取代基可結合在一起形成三員至八員碳環或三員至八員雜環，其中該碳環或雜環視情況經C ₁-C ₄烷基或-OH取代； -S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基； -SF ₅；及 -S(=O) ₂N R ^eR ^f ，其中 R ^e 及 R ^f 獨立地為氫、C ₁-C ₈烷基、C ₃-C ₈環烷基或四員至八員雜環基，其中該等烷基、環烷基及雜環基視情況經-OH、氟、氯、溴、碘、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；或 R ^e 及 R ^f 與其所連接之氮一起形成三員至八員雜環或五員至八員雜芳環，其中該雜環或雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基或羰基、-CN、C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、-O-C ₁-C ₄鹵烷基、-C ₁-C ₄烷基-OH、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、氟、氯、溴、碘、-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)，其中該雜環或雜芳環上之兩個取代基可結合在一起形成三員至八員碳環或三員至八員雜環，其中該碳環或雜環視情況經C ₁-C ₄烷基或-OH取代； R ⁶ 為氫；或 R ⁶ 及 R ⁶ 所連接之醯胺基連接至環 A以形成稠合至環 A之五員內醯胺環，使得片段為；環 C 選自由以下組成之群：、、及；各 K獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、溴、碘、-CN、-OH；視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基；視情況經-C ₁-C ₈烷基、-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₃-C ₈環烷基；視情況經-OH取代之-O-C ₁-C ₈烷基； -O-C ₁-C ₈鹵烷基；視情況經C ₁-C ₈烷基取代之-O-(三員至六員雜環)；三員至六員碳環、三員至六員雜環、苯環、五員至六員雜芳環，其中該碳環、雜環、苯環或雜芳環視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氯、溴、碘、-CN、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基及-O-C ₁-C ₈烷基；及 -N R ^gR ^h ，其中 R ^g 及 R ^h 獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經-OH取代之C ₁-C ₈烷基、視情況經-OH或C ₁-C ₄烷基取代之C ₃-C ₈環烷基、視情況經-OH或C ₁-C ₄烷基取代之四員至八員雜環基、-CO-(C ₁-C ₈鹵烷基)、-CO-(三員至六員雜環)及-SO ₂-C ₂-C ₈烯基，或其中 R ^g 及 R ^h 與其所連接之氮一起形成視情況經-OH、氟、氯、溴、碘、C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、C ₁-C ₈羥烷基、-CN、或-O-C ₁-C ₈烷基取代之四員至八員雜環；及或兩個相鄰 K基團與其所連接之原子一起形成三員至六員碳環或雜環、苯環或五員至六員雜芳環，其中由兩個相鄰 K基團形成之該碳環或雜環、該苯環或該雜芳環視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氯、溴、碘、-CN、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基及-N R ^g1R ^h1 ，其中 R ^g1 及 R ^h1 獨立地為氫或C ₁-C ₈烷基；且 m為0、1或2； R ⁷ 選自由以下組成之群：氫、氟、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₈烯基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基及視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₈烷基； R ⁸ 選自由以下組成之群：氫、氟、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₈烯基、C ₁-C ₈鹵烷基及視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₈烷基；或 R ⁷ 及 R ⁸ 連同其所連接之碳一起形成C ₃-C ₈環烷基環或三員至六員雜環基環，其中該環烷基或雜環基環視情況經氟、氯、溴、碘、-OH、C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₄烷基或-C ₁-C ₈伸烷基-OH取代； Y為C( R ⁹ )( R ¹⁰ )、硫或氧； R ⁹ 及 R ¹⁰ 獨立地選自由以下組成之群：氫、氟、氯、溴、碘、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基及視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₈烷基；或 R ⁹ 與 R ⁸ 一起形成三員至六員環烷基、雜環基、芳基或雜芳環，其各視情況經以下各者取代：氟、氯、溴、碘、-OH、視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₄烷基或視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之-O-C ₁-C ₄烷基；或 R ⁹ 及 R ¹⁰ 連同其所連接之碳一起形成C ₃-C ₈環烷基環或三員至六員雜環基環，其中該環烷基或雜環基環視情況經氟、氯、溴、碘、-OH、C ₁-C ₄烷基或-O-C ₁-C ₄烷基取代；且環 B 為含有至少一個氮、氧或硫環原子之五員雜芳環，其中環 B視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氯、溴、碘、C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基及-O-C ₁-C ₈鹵烷基。
如請求項38之化合物或其立體異構體，其中環 A 選自由以下組成之群：視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之 R ^A 基團取代之C ₆-C ₁₀芳基，及視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之 R ^A 基團取代之五員至十員雜芳基環系統；其中環 A經由環 A之碳原子連接至相鄰羰基碳；各 R ^A 獨立地選自由以下組成之群：氫、氟、氯、溴、碘、-CN、-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基-OH、-C ₁-C ₈鹵烷基-OH、-C ₁-C ₈鹵烷基-COOH、-CO(C ₁-C ₈烷基)、-COOH、-CONH ₂、-CHO、-C ₁-C ₈伸烷基-COOH、-C ₁-C ₈伸烷基-CONH ₂、-O-C ₁-C ₈伸烷基-COOH、-O-C ₁-C ₈伸烷基-CONH ₂、-C ₁-C ₈伸烷基-雜環基及-O-C ₁-C ₈伸烷基-雜環基； -O-C ₃-C ₈環烷基，其視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的部分取代：-OH、-C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、氟、氯、溴、碘、-CN及-N R ^BR ^C ，其中 R ^B 及 R ^C 獨立地為氫、C ₁-C ₈烷基或C ₁-C ₈鹵烷基； -N R ^aR ^b ，其中 R ^a 及 R ^b 獨立地為氫、C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、C ₃-C ₈環烷基或三員至八員雜環，其中該等烷基或環烷基視情況經-OH、-O-C ₁-C ₄烷基、-CN、氟、氯、溴、碘、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；其中 R ^b 可另外選自-C(=O)-C ₁-C ₈烷基或-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，其中該等烷基視情況經-OH、-O-C ₁-C ₄烷基、-CN、氟、氯、溴、碘、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；或 R ^a 及 R ^b 與其所連接之氮一起形成四員至八員雜環或五員至八員雜芳環，其中該雜環或雜芳環視情況經-OH、-CN、側氧基或羰基、氟、氯、溴、碘、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、或-O-C ₁-C ₈鹵烷基取代；三員至九員雜環、五員至八員雜芳環、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(四員至十員雜環)、-CH(C ₁-C ₈烷基)(四員至八員雜環)、-CH(C ₁-C ₈鹵烷基)-(四員至八員雜環)、-CH(OH)-(C ₆-C ₁₄芳環)、-C(O)-(五員至八員雜環)、-O-(四員至八員雜環)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜環)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜芳環)或-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜芳環)，其中該雜環或雜芳環含有S(=O) ₂基團或一個、兩個或三個獨立地選自由氧、氮及硫組成之群的雜原子，且其中該雜環或雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基或羰基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、氟、氯、溴、碘、-CN、-C ₁-C ₈烷基-CN、-C ₁-C ₈烷基-OH、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，或其中該雜環或雜芳環視情況稠合至螺三員至六員碳環或螺三員至六員雜芳環； -(C ₁-C ₄伸烷基)-N R ^cR ^d 、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-N R ^cR ^d 、-C(=O)N R ^cR ^d 、-(C ₁-C ₄伸烷基)-C(=O)N R ^cR ^d 或-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-C(=O)N R ^cR ^d ，其中 R ^c 及 R ^d 獨立地為氫、C ₁-C ₈烷基、C ₃-C ₈環烷基或四員至八員雜環基，其中該等烷基、環烷基及雜環基視情況經-OH、氟、氯、溴、碘、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；或 R ^c 及 R ^d 與其所連接之氮一起形成三員至八員雜環或五員至八員雜芳環，其中該雜環或雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基或羰基、-CN、C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、-O-C ₁-C ₄鹵烷基、-C ₁-C ₄烷基-OH、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、氟、氯、溴、碘、-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)，其中該雜環或雜芳環上之兩個取代基可結合在一起形成三員至八員碳環或三員至八員雜環，其中該碳環或雜環視情況經C ₁-C ₄烷基或-OH取代； -S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基； -SF ₅；及 -S(=O) ₂N R ^eR ^f ，其中 R ^e 及 R ^f 獨立地為氫、C ₁-C ₈烷基、C ₃-C ₈環烷基或四員至八員雜環基，其中該等烷基、環烷基及雜環基視情況經-OH、氟、氯、溴、碘、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；或 R ^e 及 R ^f 與其所連接之氮一起形成三員至八員雜環或五員至八員雜芳環，其中該雜環或雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基或羰基、-CN、C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、-O-C ₁-C ₄鹵烷基、-C ₁-C ₄烷基-OH、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、氟、氯、溴、碘、-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)，其中該雜環或雜芳環上之兩個取代基可結合在一起形成三員至八員碳環或三員至八員雜環，其中該碳環或雜環視情況經C ₁-C ₄烷基或-OH取代； R ⁶ 為氫；或 R ⁶ 及 R ⁶ 所連接之醯胺基連接至環 A以形成稠合至環 A之五員內醯胺環，使得片段為； R ⁷ 為氫；且 R ⁸ 為視情況經-OH或-O-C ₁-C ₈烷基取代之C ₁-C ₈烷基。
如請求項39之化合物或其立體異構體，其中環 C為； Y為硫；且環 B視情況經一個、兩個或三個C ₁-C ₈烷基取代。
如請求項40之化合物或其立體異構體，其中該化合物選自由以下組成之群：及。
如請求項39之化合物或其立體異構體，其中環 C為、或； Y為C( R ⁹ )( R ¹⁰ )，其中 R ⁹ 及 R ¹⁰ 為氫；且環 B視情況經一個、兩個或三個C ₁-C ₈烷基取代。
如請求項42之化合物或其立體異構體，其中該化合物選自由以下組成之群：、及。
如請求項38化合物或其立體異構體，其中環 A 選自由以下組成之群：視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之 R ^A 基團取代之C ₆-C ₁₀芳基，及視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之 R ^A 基團取代之五員至十員雜芳基環系統；其中環 A經由環 A之碳原子連接至相鄰羰基碳；各 R ^A 獨立地選自由以下組成之群：氫、氟、氯、溴、碘、-CN、-OH、側氧基、C ₁-C ₈烷基、C ₃-C ₈環烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、-C ₁-C ₈烷基-OH、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基-OH、-C ₁-C ₈鹵烷基-OH、-C ₁-C ₈鹵烷基-COOH、-CO(C ₁-C ₈烷基)、-COOH、-CONH ₂、-CHO、-C ₁-C ₈伸烷基-COOH、-C ₁-C ₈伸烷基-CONH ₂、-O-C ₁-C ₈伸烷基-COOH、-O-C ₁-C ₈伸烷基-CONH ₂、-C ₁-C ₈伸烷基-雜環基及-O-C ₁-C ₈伸烷基-雜環基； -O-C ₃-C ₈環烷基，其視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的部分取代：-OH、-C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、氟、氯、溴、碘、-CN及-N R ^BR ^C ，其中 R ^B 及 R ^C 獨立地為氫、C ₁-C ₈烷基或C ₁-C ₈鹵烷基， -N R ^aR ^b ，其中 R ^a 及 R ^b 獨立地為氫、C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、C ₃-C ₈環烷基或三員至八員雜環，其中該等烷基或環烷基視情況經-OH、-O-C ₁-C ₄烷基、-CN、氟、氯、溴、碘、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；其中 R ^b 可另外選自-C(=O)-C ₁-C ₈烷基或-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，其中該等烷基視情況經-OH、-O-C ₁-C ₄烷基、-CN、氟、氯、溴、碘、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；或 R ^a 及 R ^b 與其所連接之氮一起形成四員至八員雜環或五員至八員雜芳環，其中該雜環或雜芳環視情況經-OH、-CN、側氧基或羰基、氟、氯、溴、碘、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、或-O-C ₁-C ₈鹵烷基取代；三員至九員雜環、五員至八員雜芳環、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(四員至十員雜環)、-CH(C ₁-C ₈烷基)(四員至八員雜環)、-CH(C ₁-C ₈鹵烷基)-(四員至八員雜環)、-CH(OH)-(C ₆-C ₁₄芳環)、-C(O)-(五員至八員雜環)、-O-(四員至八員雜環)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜環)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜芳環)或-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(五員至八員雜芳環)，其中該雜環或雜芳環含有S(=O) ₂基團或一個、兩個或三個獨立地選自由氧、氮及硫組成之群的雜原子，且其中該雜環或雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基或羰基、C ₁-C ₈烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈鹵烷基、-O-C ₁-C ₈鹵烷基、-C(=O)-C ₁-C ₈烷基、氟、氯、溴、碘、-CN、-C ₁-C ₈烷基-CN、-C ₁-C ₈烷基-OH、-C(=O)OH及-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基，或其中該雜環或雜芳環視情況稠合至螺三員至六員碳環或螺三員至六員雜芳環； -(C ₁-C ₄伸烷基)-N R ^cR ^d 、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-N R ^cR ^d 、-C(=O)N R ^cR ^d 、-(C ₁-C ₄伸烷基)-C(=O)N R ^cR ^d 或-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-C(=O)N R ^cR ^d ，其中 R ^c 及 R ^d 獨立地為氫、C ₁-C ₈烷基、C ₃-C ₈環烷基或四員至八員雜環基，其中該等烷基、環烷基及雜環基視情況經-OH、氟、氯、溴、碘、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；或 R ^c 及 R ^d 與其所連接之氮一起形成三員至八員雜環或五員至八員雜芳環，其中該雜環或雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基或羰基、-CN、C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、-O-C ₁-C ₄鹵烷基、-C ₁-C ₄烷基-OH、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、氟、氯、溴、碘、-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)，其中該雜環或雜芳環上之兩個取代基可結合在一起形成三員至八員碳環或三員至八員雜環，其中該碳環或雜環視情況經C ₁-C ₄烷基或OH取代； -S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基； -SF ₅；及 -S(=O) ₂N R ^eR ^f ，其中 R ^e 及 R ^f 獨立地為氫、C ₁-C ₈烷基、C ₃-C ₈環烷基或四員至八員雜環基，其中該等烷基、環烷基及雜環基視情況經-OH、氟、氯、溴、碘、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)取代；或 R ^e 及 R ^f 與其所連接之氮一起形成三員至八員雜環或五員至八員雜芳環，其中該雜環或雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、側氧基或羰基、-CN、C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、-O-C ₁-C ₄鹵烷基、-C ₁-C ₄烷基-OH、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₈烷基、氟、氯、溴、碘、-S(=O) ₂-C ₁-C ₈烷基、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)或-N(C ₁-C ₄烷基)(C ₁-C ₄烷基)，其中該雜環或雜芳環上之兩個取代基可結合在一起形成三員至八員碳環或三員至八員雜環，其中該碳環或雜環視情況經C ₁-C ₄烷基或-OH取代； R ⁶ 為氫；或 R ⁶ 及 R ⁶ 所連接之醯胺基連接至環 A以形成稠合至環 A之五員內醯胺環，使得片段為；且 R ⁷ 及 R ⁸ 連同其所連接之碳一起形成C ₃-C ₈環烷基環或三員至六員雜環基環，其中該環烷基或雜環基環視情況經氟、氯、溴、碘、-OH、C ₁-C ₄烷基、-O-C ₁-C ₄烷基或-C ₁-C ₈伸烷基-OH取代。
如請求項44之化合物或其立體異構體，其中 R ⁷ 及 R ⁸ 連同其所連接之碳一起形成三員至六員雜環基環； Y為C( R ⁹ )( R ¹⁰ )；且 R ⁹ 及 R ¹⁰ 為氫。
如請求項45之化合物或其立體異構體，其中環 C為；且環 B視情況經一個、兩個或三個C ₁-C ₈烷基取代。
如請求項46之化合物或其立體異構體，其中該化合物選自由以下組成之群：及。
一種化合物，其係選自由以下組成之群：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。