JP2023511965A - Ｏｆｆ－ｔｈｅ－ｓｈｅｌｆ幹細胞および免疫細胞、それを含む薬学的組成物 - Google Patents
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【構成】【要約】 本発明は、Ｂ２Ｍ（Ｂｅｔａ－２ ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）遺伝子の発現が抑制され、ＣＤ２４（ｃｌｕｓｔｅｒ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ２４）遺伝子を発現することによって、免疫拒絶反応が抑制された分化全能性幹細胞、免疫細胞およびこれを含む薬学組成物に関する。【選択図】図１
Description
本発明は、ｏｆｆ－ｔｈｅ－ｓｈｅｌｆ幹細胞および免疫細胞、それを含む薬学的組成物に関する。
癌（悪性腫瘍）は、現代社会で死亡率１位を占める主要な疾病で、現在まで多くの研究にもかかわらず、画期的な治療法がない実情である。癌の治療において、抗癌剤のような化学療法剤を用いた治療はある程度効果をあげているが、癌の多様な発症機序と抗癌剤耐性発現によって多くの研究が要求されている。
最近数十年間、診断と治療技術の発達で癌治療に対して制限的ではあるが治療率の向上と機能的保存という肯定的な結果を得たが、多くの進行性癌において５年生存率は５～５０％にとどまっている。このような癌は、攻撃的侵襲、リンパ節転移、遠隔転移と二次癌の発生が特徴といえるが、一部の癌においては様々な研究と治療にもかかわらず、過去２０年間の生存率が大きく変わっていない状態である。最近では、このような癌に対する分子生物学的な接近によって治療効果を高めようとする試みが多くなり、癌の増殖、転移と細胞死と関連する標的治療に対する研究が活発に進められている。
ヒトＴ細胞療法は、患者における癌細胞を標的化して死滅させるために、豊富化または変形されたヒトＴ細胞に依存する。Ｔ細胞が特定の癌細胞を標的化して死滅させる能力を増加させるために、Ｔ細胞を特定の標的癌細胞と指示する構築物を発現するようにＴ細胞を操作する方法が開発されてきた。特定の腫瘍抗原と相互作用することができる結合ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）および操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）は、Ｔ細胞が特定の腫瘍抗原を発現する癌細胞を標的化または死滅させることを可能とする。
このような背景下において、本発明者は免疫拒絶反応なしに安定的に癌治療に使用できる細胞毒性を示すＴ細胞を開発するために、鋭意研究努力した結果、Ｂ２Ｍ、ＣＩＩＴＡ、ＴＣＲ、ＰＤ１およびＣＴＬＡ４遺伝子の発現が抑制され、ＣＤ２４およびＣＤ１９ＣＡＲ遺伝子の発現水準が増進された細胞毒性Ｔ細胞（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ）に効果的な癌治療活性を示すことを確認し、さらにＢ２Ｍ、ＣＩＩＴＡ遺伝子の発現が抑制され、ＣＤ２４遺伝子の発現水準が増進された幹細胞から誘導した免疫細胞が効果的な癌治療活性を示し、ＮＫ細胞による攻撃を回避して免疫拒絶反応が少なくなることを確認することによって、本発明を完成した。
本発明は、免疫拒絶反応が抑制された分化全能性幹細胞を提供することを目的とする。
本発明は、免疫拒絶反応が抑制された免疫細胞を提供することを目的とする。
本発明は、前記免疫細胞を含む薬学組成物を提供することを目的とする。
本発明は、Ｂ２Ｍ（Ｂｅｔａ－２ ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）遺伝子の発現が抑制され、ＣＤ２４（ｃｌｕｓｔｅｒ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ２４）遺伝子を発現する分化全能性幹細胞に関する。
本発明は、前記幹細胞から誘導される免疫細胞に関する。
本発明は、前記免疫細胞を含む癌の予防または治療用薬学組成物に関する。
本発明で提供する幹細胞および免疫細胞を使用すると、免疫拒絶反応を引き起こすことがないため、汎用的に使用することができ、従来の患者テーラーメイド型ＣＡＲ－Ｔ治療より経済的に、より安全に使用することができるため、より効果的な疾病の治療に広く活用することができる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、Ｂ２Ｍ（Ｂｅｔａ－２ ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）遺伝子の発現が抑制され、ＣＤ２４（ｃｌｕｓｔｅｒ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ２４）遺伝子を発現する分化全能性幹細胞に関するものである。
Ｂ２Ｍ遺伝子は、ＨＬＡ ｃｌａｓｓ Ｉの役割を行う遺伝子であって、Ｂ２Ｍ遺伝子の発現が抑制／欠失すると、ＨＬＡ ｃｌａｓｓ Ｉの活性が阻害／欠乏する。
ＣＤ２４遺伝子は、新規のＤｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅ ｇｅｎｅであって、ＨＬＡ ｃｌａｓｓ Ｉの活性が欠乏した細胞は移植後にｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌの攻撃を受けるが、前記Ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅ遺伝子はｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌの攻撃を防御する。
本発明の分化全能性幹細胞は、Ｂ２Ｍ遺伝子の発現が抑制され、ＣＤ２４遺伝子を発現することによって免疫拒絶反応を引き起こさないことができる。
遺伝子の発現抑制は発現抑制または欠失を意味するものであって、これは当分野で公知の方法によるものであってもよく、例えばＣＲＩＳＰＲなどを使用することができる。
ＣＲＩＳＰＲによる場合、Ｂ２Ｍ遺伝子の発現抑制のために、例えば配列番号１のｓｇＲＮＡを使用することができる。
ＣＤ２４遺伝子は、内在的または外因的に発現するものであり得、その発現が増加したものであり得る。外来遺伝子が導入された場合、例えばヒト由来の遺伝子であり得、具体的には配列番号６（ＮＭ＿０１３２３０）の配列からなる遺伝子であり得る。
遺伝子の導入は、当分野で公知の方法によることができ、例えば電気穿孔法などを使用することができるが、これに制限されるものではない。
遺伝子の導入時には、様々なベクターを使用することができ、これは公知のプラスミド、ウイルス性ベクター、非ウイルス性ベクターなどを含む。
本発明の分化全能性幹細胞は、胚性幹細胞または誘導多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）であり得る。
本発明の分化全能性幹細胞は、ＣＩＩＴＡ（ｃｌａｓｓ ＩＩ、ｍａｊｏｒ ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｃｏｍｐｌｅｘ、ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｏｒ）、ＰＤＣＤ１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｐｒｏｔｅｉｎ １）、ＣＴＬＡ４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ４）およびＴＣＲ（Ｔ－ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）からなる群から選択された少なくとも１つの遺伝子の発現がさらに抑制されたものであり得る。
ＣＩＩＴＡは、ＨＬＡ ｃｌａｓｓ ＩＩの役割を行う遺伝子であって、ＣＩＩＴＡ遺伝子が抑制／欠失すると、ＨＬＡ ｃｌａｓｓ ＩＩの活性が阻害/欠乏する。前記遺伝子が抑制されることによって免疫拒絶反応がより抑制される。
ＰＤＣＤ１は、Ｔ ｃｅｌｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｒｅｃｅｐｔｏｒの一種であって、癌細胞がＴ ｃｅｌｌのＰＤ１に結合すると、Ｔ細胞の機能が抑制される。前記遺伝子が抑制されることによって、前記幹細胞から分化した免疫細胞の活性が癌細胞によって抑制されることを防止することができる。
ＣＴＬＡ４は、Ｔ ｃｅｌｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｒｅｃｅｐｔｏｒの一種であって、癌細胞がＴ ｃｅｌｌのＣＴＬＡ４に結合するとＴ細胞の機能が抑制される。前記遺伝子が抑制されることによって、前記幹細胞から分化した免疫細胞の活性が癌細胞によって抑制されることを防止することができる。
ＴＣＲは、Ｔ ｃｅｌｌ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒの役割を行う遺伝子である。前記遺伝子が抑制されることによって、前記幹細胞から分化した免疫細胞が移植片対宿主病（Ｇｒａｆｔ－ｖｅｒｓｕｓ－ｈｏｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ、ＧＶＨＤ）を誘発することを防止することができる。ＴＣＲは、例えばＴＲＡ（Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｌｐｈａ）であり得る。
遺伝子の発現抑制は、発現抑制または欠失を意味するものであって、これは当分野で公知の方法によるものであってもよく、例えばＣＲＩＳＰＲなどを使用することができる。
ＣＲＩＳＰＲによる場合、ＣＩＩＴＡの発現抑制のために配列番号２のｓｇＲＮＡ、ＰＤＣＤ１の発現抑制のために配列番号３のｓｇＲＮＡ、ＣＴＬＡ４の発現抑制のために配列番号４のｓｇＲＮＡ、ＴＣＲの発現抑制のために配列番号５のｓｇＲＮＡを使用することができる。
本発明の分化全能性幹細胞は、癌細胞表面抗原特異的ＣＡＲ（Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、キメラ抗原受容体）を発現するものであり得る。その場合、これから分化した免疫細胞が抗癌活性を示すことができる。
ＣＡＲは、癌細胞表面抗原に特異的なものであって、癌細胞表面抗原の種類は制限されず、適用しようとする癌腫、その特定の癌細胞表面の抗原であり得る。例えばＣＤ１９であり得る。
ＣＡＲは、適用しようとする癌細胞表面抗原に特異的な抗原結合ドメインを有するものであれば、その世代、各ドメインの種類、配置、配列などは制限されずに使用することができる。
ＣＤ１９ ＣＡＲの場合の具体的な例としては、抗原結合ドメインの配列はＦＭＣ６３クローン配列からなるものであってもよく、例えば全配列は配列番号７の配列からなるものであってもよい。
本発明の分化全能性幹細胞は、前述の様々な組み合わせの遺伝子の発現が抑制されたものであり得、ＣＤ２４および／または癌細胞表面抗原特異的ＣＡＲを発現するものであり得る。
具体的な例を挙げると、Ｂ２Ｍ、ＣＩＩＴＡ、ＰＤＣＤ１およびＣＴＬＡ４遺伝子の発現が抑制され、ＣＤ２４遺伝子および癌細胞表面抗原特異的ＣＡＲを発現するものであり得、ここでＴＣＲ遺伝子の発現がさらに抑制されたものであり得る。ＴＣＲは、例えばＴＲＡであり得る。
また、本発明は、前記分化全能性幹細胞から分化した免疫細胞に関するもの
である。
である。
前記幹細胞から分化した免疫細胞は、前記幹細胞が発現する遺伝子を発現し、発現が抑制された遺伝子の発現が抑制されたものであり得る。これによって、免疫拒絶反応を引き起こさないことができる。
また、癌細胞表面抗原特異的ＣＡＲを発現する場合、抗癌活性を示すことができる。
免疫細胞は、例えば細胞毒性Ｔ細胞（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ）、ＮＫ（Ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌ）細胞または大食細胞（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ）であり得る。
また、本発明は、前記免疫細胞を含む癌の予防または治療用薬学組成物に関するものである。
前記免疫細胞は、癌細胞表面抗原特異的ＣＡＲを発現するものであり得る。
ＣＡＲに使用することができる抗原結合ドメインの種類が制限されず、適用しようとする癌腫に合う抗原結合ドメインを使用することができるため、本発明の薬学組成物は、様々な癌種に対する抗癌活性を示すことができる。一例として、固形癌または血液癌であってもよく、他の例として、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、脳腫瘍、頭頸部癌腫、黒色腫、骨髄腫、肝癌、胃癌、結腸癌、骨癌、子宮癌、卵巣癌、直膓癌、食道癌、小腸癌、肛門付近癌、結腸癌、卵管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸部癌種、膣癌腫、陰門癌腫、ホジキン病、膀胱癌、腎臓癌、輸尿管癌、腎臓細胞癌腫、腎臓骨盤癌腫、中枢神経系腫瘍などの固形癌になり得、また他の例として、白血病などの血液癌になり得る。
本発明の薬学組成物は、薬学組成物の製造で通常的に使用する薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を追加で含むことができ、前記担体は、非自然的担体（ｎｏｎ－ｎａｔｕｒａｌｌｙ ｏｃｃｕｒｉｎｇ ｃａｒｒｉｅｒ）を含むことができる。前記担体、賦形剤および希釈剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アカシアゴム、アルギン酸塩、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油が挙げられる。
また、前記薬学組成物は、それぞれ通常の方法により、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤、経皮吸収剤、ゲル剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤、カタプラズマ剤、ペースト剤、スプレー、皮膚乳化液、皮膚懸濁液、経皮伝達性パッチ、薬物含有包帯または坐剤の形態に剤形化して使用することができる。具体的に、剤形化する場合、通常使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を使用して調製することができる。経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれるが、これに制限されない。このような固形製剤は、少なくとも１つ以上の賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）、ラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチンなどを混合して調製することができる。
また、単純な賦形剤以外にステアリン酸マグネシウム、タルクなどのような潤滑剤も使用することができる。経口投与のための液状物、リキッドパラフィン以外に様々な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などを添加して調製することができる。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤および坐剤を含む。非水性溶剤および懸濁溶剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルなどの植物性オイル、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどを使用することができる。坐剤の基剤としては、ウイテプゾール、マクロゴール、ツイン６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどを使用することができる。
本発明の薬学的組成物は、薬学的に有効な量で投与する。前記用語、「薬学的に有効な量」とは、医学的な治療に適用可能な合理的なベネフィット／リスクの比率であって、疾患を治療するのに十分な量を意味し、有効な用量水準は、個体の種類および重症度、年齢、性別、薬物の活性、薬物への敏感度、投与時間、投与経路および排出比率、治療期間、同時に使用される薬物を含めた要素、並びにその他の医学分野によく知られている要素に応じて決定されることができる。例えば、前記薬学組成物は、１日に０.０１～５００ｍｇ／ｋｇ、具体的に１０～１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができ、前記投与は１日１回または数回に分けて投与することもできる。
前記薬学組成物は、個別の治療剤として投与するか、または他の治療剤と併用して投与することができ、従来の治療剤とは順次的または同時に投与することができる。そして単一または多重投与されることができる。前記要素をすべて考慮して、副作用なしに最小限の量で最大の効果を得ることができる量を投与することが重要であり、これは当業者によって容易に決定することができる。
また、前記薬学組成物は、目的とする方法に応じて経口投与するか、または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）することができ、投与量は、患者の状態および体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路および時間に応じて異なるが、当業者によって適切に選択されることができる。
実施例
以下、本発明を具体的に説明するために実施例を挙げて詳細に説明する。
１.Ｗｉｌｄ ｔｙｐｅ ｉＰＳＣの製作
皮膚細胞にｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｇｅｎｅを導入してｉＰＳＣを製作した。
具体的には、野生型ｉＰＳＣを製造するために、ヒト線維芽細胞（Ｈｕｍａｎ ｄｅｒｍａｌ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ；ｈＤＦ）にｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｇｅｎｅ （Ｏｃｔ－４、Ｓｏｘ－２、ｃ－Ｍｙｃ、Ｋｌｆ－４）を発現するレトロウイルスまたはプラスミドを導入した。ＭＯＩ ５－２０のレトロウイルスをｓｐｉｎｆｅｃｔｉｏｎ方法でｈＤＦに導入した。プラスミドは電気穿孔法でｈＤＦに導入した。Ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｇｅｎｅが導入されたｈＤＦを３週間一般的なｉＰＳＣ培養条件で培養し、最終的に未分化ｉＰＳＣ群集を形成した。未分化ｉＰＳＣ群集をピペットを用いてメカニカルにピッキングし、継代培養によって増殖させて、その後遺伝子編集実験に使用した。本発明においては、主にレトロウイルスを用いて製作したｉＰＳＣを使用して遺伝子編集実験を進行した。使用した配列は以下の通りである。
２.Ｂ２Ｍ－／－ＣＩＩＴＡ－／－ＰＤＣＤ１－／－ＣＴＬＡ４－／－ｉＰＳＣの製作
前記Ｗｉｌｄ ｔｙｐｅ ｉＰＳＣにｎｏｎ－ｖｉｒａｌ ｐｌａｓｍｉｄで４種のｓｇＲＮＡ／Ｃａｓ９を電気穿孔法で導入した。
Ｂ２Ｍのノックアウトのために配列番号１のｓｇＲＮＡ、ＣＩＩＴＡのノックアウトのために配列番号２のｓｇＲＮＡ、ＰＤＣＤ１のノックアウトのために配列番号３のｓｇＲＮＡ、ＣＴＬＡ４のノックアウトのために配列番号４のｓｇＲＮＡを使用した。
１５個のｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌ由来のコロニーを独立的に培養し、ノックアウト有無をｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇで検証した。
１５個のコロニーのうちの１つがＢ２Ｍ－／－ ＣＩＩＴＡ－／－ ＰＤＣＤ１－／－ ＣＴＬＡ４－／－であることを確認し、これは遺伝子編集以後にも典型的な未分化コロニー形態を維持し（図１）、そのｇｅｎｏｔｙｐｅは図２の通りである。
Ｂ２Ｍ－／－ＣＩＩＴＡ－／－ｉＰＳＣ ｇｅｎｏｔｙｐｅは図３の通りである。
３.Ｎｏｖｅｌ Ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅ遺伝子のスクリーニング
Ｎｏｖｅｌ Ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅ遺伝子をスクリーニングするために、ＣＤ２４、ＨＬＡ－Ｇ（Ｂ２Ｍ ｌｉｎｋｅｄ）、ＰＳＧ９（Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｂｅｔａ－１－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ９）遺伝子をレトロウイルス ベクター（ｐＭＸ）にクローニングした。ＨＬＡ ｃｌａｓｓ Ｉ ｎｕｌｌ （Ｂ２Ｍ－／－）ｉＰＳＣ由来分化細胞にそれぞれのレトロウイルスをｓｐｉｎｆｅｃｔｉｏｎで導入した（ＭＯＩ＝１０）。ｑＲＴ－ＰＣＲ技法によって、対照群対比５０倍以上のそれぞれの遺伝子が過剰発現されたことを確認した。この細胞をＮＫ細胞（Ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌ）と反応させて細胞毒性の程度を比較した。使用した配列は以下の通りである。
これによって、従来公知のＤｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅ遺伝子であるＨＬＡ－Ｇと同様の水準の機能を示すＣＤ２４遺伝子を選別した（図４）。
Ｂ２Ｍ－／－細胞（ＨＬＡ ｃｌａｓｓ Ｉノックアウト細胞）は、ＮＫ細胞の攻撃を受けて死ぬことになる（Ｄｅａｔｈ ｒａｔｅ＝約５０％）。しかし、Ｂ２Ｍ－／－細胞に伝統的なＤｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅ遺伝子であるＨＬＡ－Ｇを過剰発現させると、ＮＫ細胞がＨＬＡ－Ｇと相互作用して該当細胞を攻撃しなくなる。従って、ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｒａｔｅが約６０％に低下することになる（Ｄｅａｔｈ ｒａｔｅ＝約２０％）。本発明者は、ＣＤ２４をＢ２Ｍ－／－細胞に過剰発現させてＨＬＡ－Ｇとほぼ同じｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ減少効果を確認した。これは、ＮＫ細胞にＣＤ２４と結合するｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｒｅｃｅｐｔｏｒが存在するためであると判断される。
４.Ｂ２Ｍ－／－ ＣＩＩＴＡ－／－ ＰＤＣＤ１－／－ ＣＴＬＡ４－／－ ＣＤ２４+ ＣＤ１９ＣＡＲ+ ｉＰＳＣの製作
Ｂ２Ｍ－／－ ＣＩＩＴＡ－／－ ＰＤＣＤ１－／－ ＣＴＬＡ４－／－ ｉＰＳＣにｒｅｔｒｏｖｉｒａｌヒトＣＤ２４（ｐＭＸ ＣＤ２４;配列番号６、ＮＭ＿０１３２３０）、２世代ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ ＣＤ１９（ＦＭＣ６３ ｃｌｏｎｅ）ＣＡＲ （ｐＨＲ ＣＤ１９ ＣＡＲ;配列番号１２）を導入し、２４個のｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌ由来コロニーを独立的に培養した後、ＣＤ２４、ＣＤ１９ ＣＡＲの細胞内の導入可否をＰＣＲで検証した。
２４個のコロニーのうちの１８個がＣＤ２４+ ＣＤ１９ ＣＡＲ+ ｉＰＳＣであることを確認した（図５）。
５.Ｂ２Ｍ－／－ ＣＩＩＴＡ－／－ ＰＤＣＤ１－／－ ＣＴＬＡ４－／－ ＴＲＡ－／－ ＣＤ２４+ ＣＤ１９ ＣＡＲ+ ｉＰＳＣの製作
Ｔ ＣＥＬＬ ＲＥＣＥＰＴＯＲ（ＴＣＲ）は、ＴＲＡ、ＴＲＢ遺伝子で構成される。Ｂ２Ｍ－／－ ＣＩＩＴＡ－／－ ＰＤＣＤ１－／－ ＣＴＬＡ４－／－ ＣＤ２４+ ＣＤ１９ ＣＡＲ+ ｉＰＳＣにＴＲＡ ｋｎｏｃｋｏｕｔのためのＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９を電気穿孔法で導入してＴＲＡ－／－を追加した。このために配列番号５のｓｇＲＮＡを使用した。結果的に、Ｂ２Ｍ－／－ ＣＩＩＴＡ－／－ ＰＤＣＤ１－／－ ＣＴＬＡ４－／－ ＴＲＡ－／－ ＣＤ２４+ ＣＤ１９ ＣＡＲ+ ｉＰＳＣが製作された。
６.ＮＫ細胞のｈｅｔｅｒｏｇｅｎｉｃｉｔｙの確認
Ｎｏｖｅｌ Ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅ遺伝子であるＣＤ２４の機能に対するメカニズムを分析するために、ＰＢＭＣとＮＫ細胞で発現するｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｒｅｃｅｐｔｏｒをＦＡＣＳで分析した。結果的に、ＰＢＭＣとＮＫ細胞は、ＨＬＡ－Ｇと結合するｒｅｃｅｐｔｏｒであるＣＤ８５ｊを発現した。また、これとは別にＣＤ２４と結合するｒｅｃｅｐｔｏｒであるＳｉｇｌｅｃ－１０を発現した。まとめると、ＨＬＡ ｃｌａｓｓ Ｉ ｎｕｌｌ細胞に過剰発現されたＣＤ２４は、ＮＫ細胞のＳｉｇｌｅｃ－１０ ｒｅｃｅｐｔｏｒと結合してｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅ遺伝子として機能するものと説明することができる。
Claims (13)
- Ｂ２Ｍ（Ｂｅｔａ－２ ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）遺伝子の発現が抑制され、ＣＤ２４（ｃｌｕｓｔｅｒ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ２４）遺伝子を発現することを特徴とする分化全能性幹細胞。
- ＣＩＩＴＡ（ｃｌａｓｓ ＩＩ、ｍａｊｏｒ ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｃｏｍｐｌｅｘ、ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｏｒ）、ＰＤＣＤ１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｐｒｏｔｅｉｎ １）、ＣＴＬＡ４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ４）およびＴＣＲ（Ｔ－ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）からなる群から選択された少なくとも１つの遺伝子の発現が抑制された請求項１に記載の分化全能性幹細胞。
- 癌細胞表面抗原特異的ＣＡＲ（Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、キメラ抗原受容体）を発現する請求項１に記載の分化全能性幹細胞。
- Ｂ２Ｍ、ＣＩＩＴＡ、ＰＤＣＤ１およびＣＴＬＡ４遺伝子の発現が抑制され、ＣＤ２４遺伝子および癌細胞表面抗原特異的ＣＡＲを発現する請求項１に記載の分化全能性幹細胞。
- ＴＣＲの発現が抑制された請求項４に記載の分化全能性幹細胞。
- 前記ＴＣＲは、ＴＲＡ（Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｌｐｈａ）である請求項１に記載の分化全能性幹細胞。
- 前記癌細胞表面抗原は、ＣＤ１９（Ｃｌｕｓｔｅｒ ｏｆ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ １９）である請求項１に記載の分化全能性幹細胞。
- 請求項１～７のいずれか１項に記載の幹細胞から誘導される免疫細胞。
- 細胞毒性Ｔ細胞（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ）、ＮＫ（Ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌ）細胞または大食細胞である請求項８に記載の免疫細胞。
- 請求項３に記載の免疫細胞を含む癌の予防または治療用薬学組成物。
- 前記癌は、固形癌または血液癌である請求項１０に記載の薬学組成物。
- 前記固形癌は、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、脳腫瘍、頭頸部癌腫、黒色腫、骨髄腫、肝癌、胃癌、結腸癌、骨癌、子宮癌、卵巣癌、直膓癌、食道癌、小腸癌、結腸癌、卵管癌腫、膣癌、陰門癌、ホジキン病、膀胱癌、腎臓癌、輸尿管癌、腎臓細胞癌、腎臓骨盤癌、中枢神経系腫瘍およびこれらの組み合わせで構成された群から選択された癌腫である請求項１１に記載の薬学組成物。
- 前記血液癌は、白血病である請求項１１に記載の薬学組成物。
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