JP2023511616A - 統合的ストレス応答経路の調節因子 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）【化１】TIFF2023511616000070.tif27105［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｘ１、Ｘ１ａ、Ａ１及びＡ２は、明細書及び特許請求の範囲において示される意味を有する］の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体に関する。本発明はさらに、上記化合物を含む医薬組成物、薬剤としてのそれらの使用並びに統合的ストレス応答に関連する１つ又はそれ以上の疾患又は障害の処置及び予防のための方法におけるそれらの使用に関する。

Description

本発明は、式（Ｉ）
Figure 2023511616000002
 の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｘ１、Ｘ１ａ、Ａ１及びＡ２は、明細書及び特許請求の範囲において示される意味を有する。本発明はさらに、上記化合物を含む医薬組成物、薬剤としてのそれらの使用、及び統合的ストレス応答に関連する１つ又はそれ以上の疾患又は障害を処置及び予防するための方法における使用に関する。
統合的ストレス応答（ＩＳＲ）は、全ての真核生物に一般的な細胞ストレス応答である（１）。ＩＳＲシグナル伝達の調節不全は、とりわけ、炎症、ウイルス感染、糖尿病、がん及び神経変性疾患に関連付けられる重大な病的結果を有する。
ＩＳＲは、正常なタンパク質合成の抑制及びストレス応答遺伝子の発現をもたらすセリン５１における真核細胞翻訳開始因子２（ｅＩＦ２アルファ）のアルファサブユニットのリン酸化を生じる様々な型の細胞ストレスの一般的な共通因子である（２）。哺乳動物細胞において、リン酸化は、各々が異なる環境及び生理的ストレスに応答する４つのｅＩＦ２アルファキナーゼのファミリー、すなわち：ＰＫＲ様ＥＲキナーゼ（ＰＥＲＫ）、二本鎖ＲＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＲ）、ヘム調節ｅＩＦ２アルファキナーゼ（ＨＲＩ）、及び一般制御非抑制（ｇｅｎｅｒａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｎｏｎ－ｄｅｒｅｐｒｅｓｓｉｂｌｅ）２（ＧＣＮ２）により行われる（３）。
ｅＩＦ２アルファは、ｅＩＦ２ベータ及びｅＩＦ２ガンマと一緒に、正常ｍＲＮＡ翻訳の開始に重要な役割を果たすｅＩＦ２複合体を形成する（４）。ｅＩＦ２複合体はＧＴＰ及びＭｅｔ－ｔＲＮＡｉに結合して三元複合体（ｅＩＦ２－ＧＴＰ－Ｍｅｔ－ｔＲＮＡｉ）を形成し、これが翻訳開始のためにリボソームによりリクルートされる（５、６）。
ｅＩＦ２Ｂは、二連でＧＥＦ活性１０量体を形成する５つのサブユニット（アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、イプシロン）からなるヘテロ１０量体複合体である（７）。
ＩＳＲ活性化に応じて、リン酸化ｅＩＦ２アルファはＧＤＰのＧＴＰとのｅＩＦ２Ｂ媒介交換を阻害し、減少した三元複合体形成を生じ、その結果５’ＡＵＧ開始コドンへのリボソーム結合を特徴とする正常ｍＲＮＡの翻訳の阻害を生じる（８）。これらの減少した三元複合体存在量の条件下で、転写因子ＡＴＦ４をコードするｍＲＮＡを含むいくつかの特定のｍＲＮＡの翻訳は、上流ＯＲＦ（ｕＯＲＦ）の変更された翻訳を含む機序を介して活性化される（７、９、１０）。これらのｍＲＮＡは、典型的には、ストレス無負荷の細胞において正常に機能する１つ又はそれ以上のｕＯＲＦを含有して、主要なコードＯＲＦへのリボソームの流れを制限する。例えば、正常状態の間、ＡＴＦの５’ＵＴＲにおけるｕＯＲＦはリボソームを占有し、そしてＡＴＦ４のコード配列の翻訳を防止する。しかし、ストレス条件の間、すなわち、減少した三元複合体形成の条件下では、リボソームがこれらの上流ＯＲＦを越えてスキャンし、そしてＡＴＦ４コードＯＲＦにおける翻訳を開始する確率は増加する。このようにして発現されたＡＴＦ４及び他のストレス応答因子は、その後一連のさらなるストレス応答遺伝子の発現を支配する。急性期は、ホメオスタシスの回復を目的とするタンパク質の発現にあるが、慢性期はアポトーシス促進因子の発現をもたらす（１、１１、１２、１３）。
ＩＳＲシグナル伝達のマーカーの上方調節は、これらのがん及び神経変性疾患の中で様々な状態において実証された。がんにおいて、ＥＲストレス調節翻訳は低酸素状態に対する耐性を増加させ、そして腫瘍増殖を促進し（１４、１５、１６）、そして遺伝子標的化によるＰＥＲＫの欠失は、形質転換ＰＥＲＫ-／-マウス胚線維芽細胞に由来する腫瘍の成長を遅くすることが示された（１４、１７）。さらに、近年の報告は、マウスにおける患者由来異種移植モデリングを使用して、ｅＩＦ２Ｂの活性化因子が高悪性度転移性前立腺がんの形態を処置する際に有効であるという概念の証拠を提供した（２８）。総合すれば、細胞保護的ＩＳＲシグナル伝達の防止は、少なくともいくつかのがんの形態の処置のために有効な抗増殖戦略を表し得る。
さらに、ＩＳＲシグナル伝達の調節は、シナプス機能の保存及びニューロン減退の減少において、また、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）及びクロイツフェルト・ヤコブ（プリオン）病のようなミスフォールドしたタンパク質及び折りたたまれていないタンパク質応答（ＵＰＲ）の活性化を特徴とする神経変性疾患においても有効であると判明した（１８、１９、２０）。プリオン病で、ＩＳＲシグナル伝達の薬理学的阻害だけでなく遺伝的阻害が、タンパク質翻訳レベルを正常化し、シナプス機能を救出し、そしてニューロン欠損を防止することができるということが示された神経変性疾患の例が存在する（２１）。具体的には、リン酸化ｅＩＦ２アルファレベルを制御するホスファターゼの過剰発現によるリン酸化ｅＩＦ２アルファのレベルの減少は、プリオン感染マウスの生存を増加させたが、一方で持続したｅＩＦ２アルファリン酸化は生存を減少させた（２２）。
さらに、適切な脳機能のためのタンパク質発現レベルの制御の重要性に関する直接的な証拠が、ｅＩＦ２及びｅＩＦ２Ｂの機能に影響を及ぼす稀な遺伝性疾患の形態で存在する。ｅＩＦ２の複合体完全性を破壊し、その結果、減少した正常タンパク質発現レベルを生じるｅＩＦ２ガンマにおける変異は、知的能力障害症候群（ＩＤ）と関連付けられる（２３）。ｅＩＦ２Ｂのサブユニットにおける機能変異の部分的欠損は、稀な白質消失病（ｌｅｕｋｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ Ｖａｎｉｓｈｉｎｇ Ｗｈｉｔｅ Ｍａｔｔｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ）（ＶＷＭＤ）の原因であることが示された（２４、２５）。詳細には、ＩＳＲＩＢに関連する小分子によるＶＷＭＤマウスモデルにおける機能のｅＩＦ２Ｂ部分的欠損の安定化は、ＩＳＲマーカーを減少させ、そして機能的にも病理エンドポイントも改善することが示された（２６、２７）。
ｅＩＦ２アルファ経路の調節因子は、特許文献１に記載される。特許文献２、特許文献３、特許文献４及び特許文献５は、統合的ストレス経路の調節因子を記載する。特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９及び特許文献１０は、ＡＴＦ４経路の阻害剤を記載する。特許文献１１及び特許文献１２は、真核生物翻訳開始因子２Ｂ調節因子に関する。
統合的ストレス経路の調節因子を記載するさらなる書類は、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１である。真核生物翻訳開始因子の調節因子は特許文献２２に記載される。特許文献２３は、統合的ストレス応答経路の阻害剤を記載する。ＡＴＦ４阻害剤としてのヘテロアリール誘導体は特許文献２４に記載される。ＡＴＦ４阻害剤としての二環式芳香環誘導体は特許文献２５に記載される。
ＷＯ ２０１４／１４４９５２ Ａ２ ＷＯ ２０１７／１９３０３０ Ａ１ ＷＯ ２０１７／１９３０３４ Ａ１ ＷＯ ２０１７／１９３０４１ Ａ１ ＷＯ ２０１７／１９３０６３ Ａ１ ＷＯ ２０１７／２１２４２３ Ａ１ ＷＯ ２０１７／２１２４２５ Ａ１ ＷＯ ２０１８／２２５０９３ Ａ１ ＷＯ ２０１９／００８５０６ Ａ１ ＷＯ ２０１９／００８５０７ Ａ１ ＷＯ ２０１９／０３２７４３ Ａ１ ＷＯ ２０１９／０４６７７９ Ａ１ ＷＯ ２０１９／０９００６９ Ａ１ ＷＯ ２０１９／０９００７４ Ａ１ ＷＯ ２０１９／０９００７６ Ａ１ ＷＯ ２０１９／０９００７８ Ａ１ ＷＯ ２０１９／０９００８１ Ａ１ ＷＯ ２０１９／０９００８２ Ａ１ ＷＯ ２０１９／０９００８５ Ａ１ ＷＯ ２０１９／０９００８８ Ａ１ ＷＯ ２０１９／０９００９０ Ａ１ ＷＯ ２０１９／１８３５８９ Ａ１ ＷＯ ２０１９／１１８７８５ Ａ２ ＷＯ ２０１９／１９３５４０ Ａ１ ＷＯ ２０１９／１９３５４１ Ａ１
しかしながら、良好な薬物動態特性を有する統合的ストレス応答経路の調節因子として有用な新規な化合物の継続した必要がある。
したがって、本発明の目的は、統合的ストレス応答経路関連疾患の処置において有効であり得、かつ活性、溶解性、選択性、ＡＤＭＥＴ特性及び／又は減少した副作用を含む改善された薬学的に関連する特性を示し得る、統合的ストレス応答経路の調節因子として新しいクラスの化合物を提供することである。
したがって、本発明は、薬剤としての使用のための、式（Ｉ）
Figure 2023511616000003
 の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供し、式中、
Ｘ１はＣ（Ｒａ６）又はＮであり；
Ｘ１ａは、共有単結合；ＣＨ（Ｒａ３）、Ｏ、Ｎ（Ｒａ７）、又はＣＨ（Ｒａ３）ＣＨ２であり；
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３は、Ｈ；ハロゲン；ＯＨ；Ｏ－Ｃ１－４アルキル；Ｃ１－４アルキル；及びＡ２ａからなる群から独立して選択され；
そしてＲａ４、Ｒａ５、Ｒａ６は、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１－４アルキル；及びＡ２ａからなる群から独立して選択され；ただし、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６のうち１つのみがＡ２ａであり；
場合によりＲａ１及びＲａ２は共有単結合を形成し；
場合によりＲａ２及びＲａ４はメチレン基を形成し；
場合によりＲａ４及びＲａ６はエチレン基を形成し；
場合によりＲａ４及びＲａ５は接合してオキソ基を形成し；
Ｒａ７は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル、又はＣ１－４アルキルであり、ここでＣ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル及びＣ１－４アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、及びＯ－Ｃ１－３アルキルからなる群から選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、ここで該置換基は、同じか又は異なり、好ましくはＲａ７はＨであり；
Ａ１は、Ｃ５シクロアルキレン、Ｃ５シクロアルケニレン、窒素環原子含有５員ヘテロシクレン、又は窒素環原子含有５員複素環を含む７～１２員ヘテロビシクレン（ｈｅｔｅｒｏｂｉｃｙｃｌｅｎｅ）であり、ここで該複素環は、式（Ｉ）において示される窒素環原子に結合され、そしてここでＡ１は、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のＲ４で場合により置換され；
各Ｒ４は独立して、オキソ（＝Ｏ）［環が少なくとも部分的に飽和である場合］、チオキソ（＝Ｓ）［環が少なくとも部分的に飽和である場合］、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ５、又はＣ１－６アルキルであり、ここでＣ１－６アルキルは、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換され；
Ｒ５はＨ又はＣ１－６アルキルであり、ここでＣ１－６アルキルは、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換され；
Ａ２はＲ６ａ又はＡ２ａであり；
Ｒ６ａは、ＯＲ６ａ１、ＳＲ６ａ１、Ｎ（Ｒ６ａ１Ｒ６ａ２）；Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルは、ハロゲン；ＣＮ；ＯＲ６ａ３；及びＡ２ａからなる群から選択される１つ又はそれ以上の置換で場合により置換され、ここで該置換基は同じか又は異なり；
Ｒ６ａ１、Ｒ６ａ２は、Ｈ；Ｃ１－６アルキル；Ｃ２－６アルケニル；Ｃ２－６アルキニル；及びＡ２ａからなる群から独立して選択され、ここでＣ１－６アルキル；Ｃ２－６アルケニル；及びＣ２－６アルキニルは、ハロゲン；ＣＮ；ＯＲ６ａ３；及びＡ２ａからなる群から選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、ここで該置換基は同じか又は異なり；
Ｒ６ａ３は、Ｈ；又はＣ１－４アルキルであり、ここでＣ１－４アルキルは、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換され；
Ａ２ａは、フェニル；又は３～７員ヘテロシクリルであり、ここでＡ２ａは、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のＲ６で場合により置換され；
各Ｒ６は独立して、Ｒ６ｂ、ＯＨ、ＯＲ６ｂ、ハロゲン、もしくはＣＮであり、ここでＲ６ｂは、シクロプロピル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、もしくはＣ２－６アルキニルであり、そしてここでＲ６ｂは、同じかもしくは異なる１つもしくはそれ以上のハロゲンで場合により置換され；又は
２つのＲ６は接合して、それらが結合している原子と一緒に環Ａ２ｂを形成し；
Ａ２ｂは、フェニル；又は３～７員ヘテロシクリルであり、ここでＡ２ｂは、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のＲ７で場合により置換され；
各Ｒ７は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルは、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換され；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１－４アルキルであり、好ましくはＨであり、ここでＣ１－４アルキルは、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換され；
Ｒ２は、Ｈ；Ｆ；もしくはＣ１－４アルキルであり、ここでＣ１－４アルキルは、同じかもしくは異なる１つもしくはそれ以上のハロゲンで場合により置換され；そして
Ｒ３は、Ａ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、もしくはＣ２－６アルキニルであり、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルは、同じかもしくは異なる１つもしくはそれ以上のＲ８で場合により置換され；又は
Ｒ２及びＲ３は接合して、それらが結合している酸素原子及び炭素原子と一緒に環Ａ３ａを形成し、ここでＡ３ａは７～１２員ヘテロビシクリルであり、ここで７～１２員ヘテロビシクリルは、同じかもしくは異なる１つもしくはそれ以上のＲ１０で場合により置換され；
Ｒ２ａは、Ｈ又はＦであり、好ましくはＨであり；
各Ｒ８は独立して、ハロゲン；ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）、ＳＲ９、Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９ａ、Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）Ｒ９ａ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、又はＡ３であり
Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルからなる群から独立して選択され、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルは、同じかもしくは異なる１つもしくはそれ以上のハロゲン、又は１つのＯＨ、又は１つのＯＣ１－４アルキル、又は１つのＡ３で場合により置換され；
各Ａ３は独立して、フェニル、ナフチル、３～７員ヘテロシクリル、又は７～１２員ヘテロビシクリルであり、ここでＡ３は、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のＲ１０で場合により置換され；
各Ｒ１０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）、ＳＲ１１、Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ａ、Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ａ、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）、オキソ（＝Ｏ）［環が少なくとも部分的に飽和である場合］、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、又はＣ２－６アルキニルであり、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルは、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のＲ１２で場合により置換され；
Ｒ１１、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルからなる群から独立して選択され、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルは、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換され；
各Ｒ１２は独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３ａＲ１３ｂ）、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ａ、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１３ａ、Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ａ、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３ａＲ１３ｂ）、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）であり；
Ｒ１３、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルからなる群から独立して選択され、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルは、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換される。
以下において定義されるような優先傾向を有する上で定義された薬剤としての使用に制限されない化合物及びその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体又は立体異性体もまた本発明の範囲内であるが、ただし以下の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体は除外される：
Figure 2023511616000004
Figure 2023511616000005
Figure 2023511616000006
Figure 2023511616000007
除外された化合物は、使用の表示のない商業的化合物を表す。
変数又は置換基が異なる変数の群から選択され得、かつそのような変数又は置換基が１回より多く出現する場合、各変数は、同じであっても異なっていてもよい。
本発明の意味内で、用語は以下のように使用される：
用語「場合により置換される」は、非置換であるか又は置換されることを意味する。一般に、限定されないが、「１つ又はそれ以上の置換基」は、１、２、又は３つ、好ましくは１又は２つの置換基、そしてより好ましくは１つの置換基を意味する。一般に、これらの置換基は同じでも異なっていてもよい。
「アルキル」は、直鎖又は分枝炭化水素鎖を意味する。アルキル炭素の各水素は、さらに特定されるような置換基で置き換えられ得る。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する直鎖又は分枝炭化水素鎖を意味する。アルケニル炭素の各水素は、さらに特定されるような置換基で置き換えられ得る。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有する直鎖又は分枝炭化水素を意味する。アルキニル炭素の各水素は、さらに特定されるような置換基で置き換えられ得る。
「Ｃ１－４アルキル」は、例えば、分子の末端に存在する場合、１～４個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味する：メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又は例えば、分子の２つの部分がアルキル基により連結される場合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－。Ｃ１－４アルキル炭素の各水素は、さらに特定されるような置換基で置き換えられ得る。用語「Ｃ１－３アルキル」は、それに応じて定義される。
「Ｃ１－６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合：Ｃ１－４アルキル、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、又は分子の２つの部分がアルキル基により連結される場合、例えば－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－である。Ｃ１－６アルキル炭素の各水素は、さらに特定されるような置換基により置き換えられ得る。
「Ｃ２－６アルケニル」は、２～６個の炭素原子を有するアルケニル鎖を意味し、例えば、分子の末端に存在する場合：－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ２、又は分子の２つの部分がアルケニル基により連結される場合、例えば、－ＣＨ＝ＣＨ－である。Ｃ２－６アルケニル炭素の各水素は、さらに特定されるような置換基により置き換えられ得る。
「Ｃ２－６アルキニル」は、２～６個の炭素原子を有するアルキニル鎖を意味し、例えば、分子の末端に存在する場合：－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３、又は分子の２つの部分がアルキニル基により連結される場合、例えば－Ｃ≡Ｃ－である。Ｃ２－６アルキニル炭素の各水素は、さらに特定されるような置換基により置き換えられ得る。
「Ｃ３－７シクロアルキル」又は「Ｃ３－７シクロアルキル環」は、３～７個の炭素原子を有する環状アルキル鎖を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルである。好ましくは、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルを指す。シクロアルキル炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定されるような置換基により置き換えられ得る。用語「Ｃ３－５シクロアルキル」又は「Ｃ３－５シクロアルキル環」はそれに応じて定義される。
「Ｃ５シクロアルキレン」は、５個の炭素原子を有する二価シクロアルキル、すなわち二価シクロペンチル環を指す。
「Ｃ５シクロアルケニレン」は、二価シクロアルケニレン、すなわち、二価シクロペンテン又はシクロペンタジエンを指す。
「Ｃ４－１２ビシクロアルキル」又は「Ｃ４－１２ビシクロアルキル環」は、４～１２個の炭素原子を有する二環式の縮合、架橋又はスピロアルキル鎖を意味し、例えば、ヘキサヒドロインダン、オクタヒドロペンタレン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン又はスピロ（３．２）ヘキサンである。ビシクロアルキル炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定されるように置換基により置き換えられ得る。
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。ハロゲンはフルオロ又はクロロであることが一般的に好ましい。
「３～７員ヘテロシクリル」又は「３～７員複素環」は、最大数までの二重結合を含有し得る３、４、５、６又は７個の環原子を有する環（完全、部分的又は不飽和である芳香族又は非芳香族環）を意味し、ここで４個までの環原子の少なくとも１つの環原子は、硫黄（－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－を含む）、酸素及び窒素（＝Ｎ（Ｏ）－を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられ、そしてここで環は、炭素又は窒素原子を介して分子の残りの部分に連結される。３～７員複素環の例は、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピン又はホモピペラジンである。用語「５～６員ヘテロシクリル」又は「５～６員複素環」は、それに応じて定義され、そして５～６員芳香族ヘテロシクリル又は複素環を含む。用語「５員ヘテロシクリル」又は「５員複素環」は、それに応じて定義され、そして５員芳香族ヘテロシクリル又は複素環を含む。
用語「窒素環原子含有５員ヘテロシクレン」は、二価５員複素環を指し、ここで５つの環原子のうちの少なくとも１つは窒素原子であり、そしてここで環は炭素原子又は窒素原子を介して分子の残りの部分に連結される。
「飽和４～７員ヘテロシクリル」又は「飽和４～７員複素環」は、完全に飽和した「４～７員ヘテロシクリル」又は「４～７員複素環」を意味する。
「少なくとも部分的に飽和した４～７員ヘテロシクリル」又は「少なくとも部分的に飽和した４～７員複素環」は、少なくとも部分的に飽和した「４～７員ヘテロシクリル」又は「４～７員複素環」を意味する。
「５～６員芳香族ヘテロシクリル」又は「５～６員芳香族複素環」は、少なくとも１つの炭素原子が、硫黄（－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－を含む）、酸素及び窒素（＝Ｎ（Ｏ）－を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられているシクロペンタジエニル又はベンゼンから誘導される複素環を意味しする。このような複素環の例は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジンである。
「５員芳香族ヘテロシクリル」又は「５員芳香族複素環」は、少なくとも１つの炭素原子が、硫黄（－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－を含む）、酸素及び窒素（＝Ｎ（Ｏ）－を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられているシクロペンタジエニルから誘導される複素環を意味する。このような複素環の例は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾールである。
「７～１２員ヘテロビシクリル」又は「７～１２員ヘテロビシクル（ｈｅｔｅｒｏｂｉｃｙｃｌｅ）」は、７～１２個の環原子を有する２つの環の複素環系を意味し、ここで少なくとも１つの環原子は両方の環に共有され、そして最大数までの二重結合を含有し得（完全、部分的に又は不飽和の芳香族又は非芳香族環）、ここで６個までの環原子の少なくとも１つは、硫黄（－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－を含む）、酸素及び窒素（＝Ｎ（Ｏ）－を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられ、そしてここで環は、炭素原子又は窒素原子を介して分子の残りの部分に連結される。７～１２員ヘテロビシクルの例は、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンザゼピン、プリン又はプテリジンである。用語７～１２員ヘテロビシクルはまた、６－オキサ－２－アザスピロ［３，４］オクタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルもしくは２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルのような２つの環のスピロ構造又は８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタンもしくは２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イルもしくは３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンのような架橋複素環も含む。
「飽和７～１２員ヘテロビシクリル」又は「飽和７～１２員ヘテロビシクル」は、完全に飽和した７～１２員ヘテロビシクリル又は７～１２員ヘテロビシクルを意味する。
「少なくとも部分的に飽和した７～１２員ヘテロビシクリル」又は「少なくとも部分的に飽和した７～１２員ヘテロビシクル」は、少なくとも部分的に飽和した「７～１２員ヘテロビシクリル」又は「７～１２員ヘテロビシクル」を意味する。
「９～１１員芳香族ヘテロビシクリル」又は「９～１１員芳香族ヘテロビシクル」は、２つの環の複素環系を意味し、ここで少なくとも１つの環は芳香族であり、そして複素環式環系は９～１１個の環原子を有し、ここで２個の環原子は両方の環に共有され、そして最大数までの二重結合を含有し得（完全に又は部分的に芳香族）、ここで６個までの環原子のうち少なくとも１つの環原子は、硫黄（－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－を含む）、酸素及び窒素（＝Ｎ（Ｏ）－を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられており、そしてここで環は炭素原子又は窒素原子を介して分子の残りの部分に連結される。９～１１員芳香族ヘテロビシクルの例は、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロ－イソキノリン、ベンザゼピン、プリン又はプテリジンである。用語「９～１０員芳香族ヘテロビシクリル」又は「９～１０員芳香族ヘテロビシクル」はそれに応じて定義される。
「７～１２員ヘテロビシクレン」は、二価７～１２員ヘテロビシクルを指す。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、その中に含有される残基の１つ又はそれ以上が以下の意味を有する化合物であり、好ましい置換基の定義の全ての組み合わせが本発明の主題である。式（Ｉ）の全ての好ましい化合物に関して、本発明はまた、全ての互変異性体及び立体異性体形態、及び全ての比のそれらの混合物、並びにそれらの薬学的に許容しうる塩も含む。
本発明の好ましい実施形態において、以下に述べられる置換基は、以下の意味を独立して有する。したがって、これらの置換基の１つ又はそれ以上は、以下に示される好ましいか又はより好ましい意味を有し得る。
好ましくは、Ｘ１はＣＨである。
好ましくは、Ｘ１ａは、共有単結合；ＣＨ（Ｒａ３）、又はＣＨ（Ｒａ３）ＣＨ２であり、より好ましくは、ＣＨ（Ｒａ３）又はＣＨ（Ｒａ３）ＣＨ２であり、なおより好ましくはＣＨ（Ｒａ３）である。
好ましくは、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６はＨであり；又はＲａ１はＯＨであり、かつＲａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６はＨであり；又はＲａ１、Ｒａ３、Ｒａ５、Ｒａ６はＨであり、かつＲａ２及びＲａ４はメチレン基を形成し；又はＲａ１及びＲａ２は共有単結合を形成し、かつＲａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６はＨであり；より好ましくはＲａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６はＨである。
好ましくは、Ａ１は、窒素環原子含有５員ヘテロシクレンであり、そしてＡ１は、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のＲ４で場合により置換される。
好ましくは、Ａ１は、オキサジアゾール、イミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾール及びトリアゾールからなる二価複素環の群から選択される窒素環原子含有５員ヘテロシクレンであり、好ましくはオキサジアゾールであり、そしてここでＡ１は、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のＲ４で場合により置換される。
好ましくは、Ａ１は、非置換であるか又は同じかもしくは異なる１つもしくは２つのＲ４で置換され、より好ましくはＡ１は非置換である。
好ましくは、Ｒ４はオキソ［環が少なくとも部分的に飽和である場合］、又はメチルである。
好ましくは、Ａ１は、
Figure 2023511616000008
 である。
より好ましくは、Ａ１は、
Figure 2023511616000009
 である。
一実施形態において、Ａ２はＲ６ａである。
好ましくは、Ｒ６ａはＯＲ６ａ１である。
Ｒ６ａ１は、好ましくは、１つもしくはそれ以上のハロゲン及び／又は１つのＡ２ａ及び／又は１つのＯＲ６ａ３で場合により置換されたＡ２ａ又はＣ１－６アルキルである。より好ましくは、Ｒ６ａ１は、１つもしくはそれ以上のＦ及び／又は１つのＯＲ６ａ３で場合により置換されたＣ１－６アルキルである。
好ましくは、Ｒ６ａは、１つもしくはそれ以上のハロゲン及び／又は１つのＡ２ａ及び／又はＯＲ６ａ３で場合により置換されたＣ１－６アルキルである。より好ましくは、Ｒ６ａは、１つもしくはそれ以上のハロゲン及び／又は１つのＯＲ６ａ３で場合により置換されたＣ１－６アルキルである。
１つの好ましい実施形態において、Ｒ６ａ１は非置換Ｃ４－６アルキルであり；より好ましくは３－メチルブタ－１イル又はｎ－ブチルである。別の好ましい実施形態において、Ｒ６ａ１は、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のハロゲン、好ましくは１つ又はそれ以上のフルオロで置換されたＣ２－６アルキルであり；より好ましくは、Ｒ６ａ１は、３，３，３－トリフルオロプロピル、２－メチル－３，３，３－トリフルオロプロピル、４，４，４－トリフルオロブタ－２－イル、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル、３，３－ジフルオロブチル又は３，３，３－トリフルオロブチルである。
別の好ましい実施形態において、Ｒ６ａ１は、Ａ２ａ、ＣＨ２Ａ２ａ、ＣＨ２ＣＨ２Ａ２ａであり、ここでＡ２ａは、非置換であるか、又は同じかもしくは異なる１つもしくはそれ以上のハロゲン、好ましくは１つもしくはそれ以上のフルオロで置換される。
好ましくは、Ｒ６ａ２はＨである。
好ましくは、Ｒ６ａは、ＯＣ１－４アルキル；ＯＣ１－４アルキル－ＯＣ１－４アルキルであり、ここで各Ｃ１－４アルキルは、１～３個のＦ；又はＯＣＨ２Ａ２ａで場合により置換される。
別の実施形態において、Ａ２はＡ２ａである。
好ましくは、Ａ２ａは、フェニル、又は５～６員芳香族ヘテロシクリル、好ましくはピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル又は１，２，４－オキサジアゾリルであり、そしてここでＡ２ａは、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のＲ６で場合により置換される。
好ましくは、Ａ２ａは、同じか又は異なる１つ又は２つのＲ６で置換される。
好ましくは、各Ｒ６は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はシクロプロピルである。
好ましくは、Ｒ２はＨである。
好ましくは、Ｒ３はＡ３である。
好ましくは、Ａ３は、フェニル、ピリジル、ピラジニル又はピリミダジルであり、そしてここでＡ３は、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のＲ１０で場合により置換される。
好ましくは、Ａ３は、同じか又は異なる１つ又は２つのＲ１０で置換される。
好ましくは、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している酸素原子及び炭素原子と一緒に接合してジヒドロベンゾピラン環を形成し、ここで該環は、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のＲ１０で場合により置換され、好ましくは該環は、１つ又は２つのＲ１０で置換される。
好ましくは、Ｒ１０は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ３である。
上述の基のいくつか又は全てが好ましいか又はより好ましい意味を有する式（Ｉ）の化合物もまた本発明の目的である。
本発明の好ましい具体的な化合物は、以下からなる群から選択される：
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－｛１－［５－（５－クロロピリジン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－４－イル｝アセトアミド；
２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］－Ｎ－｛１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－４－イル｝アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－［１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－｛１－［５－（４，４，４－トリフルオロブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－４－イル｝アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－｛４－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－イル｝アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－｛１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］アゼパン－４－イル｝アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（４Ｓ）－１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］アゼパン－４－イル］アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（４Ｒ）－１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］アゼパン－４－イル］アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－｛５－［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－４－イル）アセトアミド；又は
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－４－イル）アセトアミド。
式（Ｉ）の化合物の例えばケト－エノール互変異性のような互変異性が存在し得る場合、例えばケト体及びエノール体のような個々の形態は、別々に及び任意の比率の混合物として一緒に含まれる。同じことが、鏡像異性体、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体、配座異性体などのような立体異性体に当てはまる。
特に、鏡像異性体又はジアステレオ異性体が式（Ｉ）に従う化合物において生じる場合、各々の純粋な形態が別々に、及び任意の比率の少なくとも２つの純粋な形態の任意の混合物が式（Ｉ）により含まれ、かつ本発明の主題である。
同位体標識された式（Ｉ）の化合物もまた本発明の範囲内である。同位体標識のための方法は当該分野で公知である。好ましい同位体は、元素Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳの同位体である。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物及び水和物もまた本発明の範囲内である。
所望の場合、異性体は、当該分野で周知の方法、例えば液体クロマトグラフィーにより分離され得る。例えばキラル固定相を使用することにより、同じことが鏡像異性体に当てはまる。さらに、鏡像異性体は、それらをジアステレオマーに変換することにより、すなわち、鏡像異性的に純粋な補助化合物とカップリングし、その後得られたジアステレオマーを分離し、そして補助残基を切断することにより単離され得る。あるいは、式（Ｉ）の化合物の任意の鏡像異性体が、光学的に純粋な出発物質、試薬及び／又は触媒を使用する立体選択的合成から得られ得る。
式（Ｉ）に従う化合物が１つ又はそれ以上の酸性又は塩基性基を含有する場合、本発明は、それらの対応する薬学的に又は毒物学的に許容しうる塩、特にそれらの薬学的に利用可能な塩も含む。したがって、酸性基を含有する式（Ｉ）の化合物は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として、本発明に従って使用され得る。このような塩のより詳細な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩又はアンモニアもしくは例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸のような有機アミンとの塩が挙げられる。１つ又はそれ以上の塩基性基、すなわちプロトン化することができる基を含有する式（Ｉ）の化合物は、無機酸又は有機酸とのそれらの付加塩の形態で存在することができ、そして本発明に従って使用され得る。適切な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者の公知の他の酸が挙げられる。式（Ｉ）の化合物が分子中に酸性基及び塩基性基を同時に含有する場合、本発明は、言及された塩形態に加えて、内塩又はベタイン（双性イオン）も含む。式（Ｉ）に従うそれぞれの塩は、当業者に公知の通常の方法により、例えばこれらを有機もしくは無機の酸もしくは塩基と溶媒もしくは分散剤中で接触させることにより、又は他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換により得られ得る。本発明はまた、低い生理学的適合性のために、医薬品における使用に直接は適していないが、例えば、化学反応又は薬学的に許容しうる塩の製造のための中間体として使用することができる式（Ｉ）の化合物の全ての塩も含む。
以下に示されるように、本発明の化合物は、統合的ストレス応答経路を調節するために適していると考えられる。
統合的ストレス応答（ＩＳＲ）は、全ての真核生物に共通の細胞ストレス応答である（１）。ＩＳＲシグナル伝達の調節不全は、とりわけ、炎症、ウイルス感染、糖尿病、がん及び神経変性疾患に関連付けられる重大な病的結果を有する。
ＩＳＲは、正常タンパク質合成の抑制及びストレス応答遺伝子の発現をもたらすセリン５１における真核細胞翻訳開始因子２のアルファサブユニット（ｅＩＦ２アルファ）のリン酸化を生じる様々な型の細胞ストレスの共通因子である（２）。哺乳動物細胞において、リン酸化は、４つのｅＩＦ２アルファキナーゼのファミリー、すなわち：ＰＫＲ様ＥＲキナーゼ（ＰＥＲＫ）、二本鎖ＲＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＲ）、ヘム調節ｅＩＦ２アルファキナーゼ（ＨＲＩ）、及び 一般制御非抑制２（ＧＣＮ２）により行われ、それぞれ個別の環境ストレス及び生理的ストレスに応答する（３）。
ｅＩＦ２アルファは、ｅＩＦ２ベータ及びｅＩＦ２ガンマと一緒に、正常ｍＲＮＡ翻訳の開始に重要な役割を果たすｅＩＦ２複合体を形成する（４）。ｅＩＦ２複合体はＧＴＰ及びＭｅｔ－ｔＲＮＡｉに結合して三元複合体（ｅＩＦ２－ＧＴＰ－Ｍｅｔ－ｔＲＮＡｉ）を形成し、これが翻訳開始のためにリボソームによりリクルートされる（５、６）。
ｅＩＦ２Ｂは、二連でＧＥＦ活性１０量体を形成する５つのサブユニット（アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、イプシロン）からなるヘテロ１０量体複合体である（７）。
ＩＳＲ活性化に応じて、リン酸化ｅＩＦ２アルファはＧＤＰのＧＴＰとのｅＩＦ２Ｂ媒介交換を阻害し、三元複合体形成の減少を生じ、その結果、５’ＡＵＧ開始コドンへのリボソーム結合を特徴とする正常ｍＲＮＡの翻訳の阻害を生じる（８）。減少した三元複合体存在量のこれらの条件下で、転写因子ＡＴＦ４をコードするｍＲＮＡを含むいくつかの特定のｍＲＮＡの翻訳は、上流ＯＲＦ（ｕＯＲＦ）の変更された翻訳を含む機序を介して活性化される（７、９、１０）。これらのｍＲＮＡは、典型的には、ストレス無負荷の細胞において主要なコードＯＲＦへのリボソームの流れを制限するように正常に機能する１つ又はそれ以上のｕＯＲＦを含有する。例えば、正常条件の間、ＡＴＦの５’ＵＴＲにおけるｕＯＲＦはリボソームを占有し、そしてＡＴＦ４のコード配列の翻訳を防止する。しかし、ストレス条件の間、すなわち減少した三元複合体形成の条件下では、リボソームがこれらの上流ＯＲＦを越えてスキャンし、そしてＡＴＦ４コードＯＲＦにおける翻訳を開始する確率は増加する。このようにして発現されたＡＴＦ４及び他のストレス応答因子は、その後一連のさらなるストレス応答遺伝子の発現を支配する。急性期は、ホメオスタシスの回復を目的とするタンパク質の発現にあるが、慢性期はアポトーシス促進因子の発現をもたらす（１、１１、１２、１３）。
ＩＳＲシグナル伝達のマーカーの上方調節は、これらのがん及び神経変性疾患の中で様々な状態において実証された。がんにおいて、ＥＲストレス調節翻訳は低酸素状態に対する耐性を増加させ、そして腫瘍増殖を促進し（１４、１５、１６）、そして遺伝子標的化によるＰＥＲＫの欠失は、形質転換ＰＥＲＫ-／-マウス胚線維芽細胞に由来する腫瘍の成長を遅くすることが示された（１４、１７）。さらに、近年の報告は、マウスにおける患者由来異種移植モデリングを使用して、ｅＩＦ２Ｂの活性化因子が高悪性度転移性前立腺がんの形態を処置する際に有効であるという概念の証拠を提供した（２８）。総合すれば、細胞保護的ＩＳＲシグナル伝達の防止は、少なくともいくつかのがんの形態の処置のために有効な抗増殖戦略を表し得る。
さらに、ＩＳＲシグナル伝達の調節は、シナプス機能の保存及びニューロン減退の減少において、また、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）及びクロイツフェルト・ヤコブ（プリオン）病のようなミスフォールドしたタンパク質及び折りたたまれていないタンパク質応答（ＵＰＲ）の活性化を特徴とする神経変性疾患においても有効であると判明した（１８、１９、２０）。プリオン病で、ＩＳＲシグナル伝達の薬理学的阻害だけでなく遺伝的阻害が、タンパク質翻訳レベルを正常化し、シナプス機能を救出し、そしてニューロン欠損を防止することができるということが示された神経変性疾患の例が存在する（２１）。具体的には、リン酸化ｅＩＦ２アルファレベルを制御するホスファターゼの過剰発現によるリン酸化ｅＩＦ２アルファのレベルの減少は、プリオン感染マウスの生存を増加させたが、一方で持続したｅＩＦ２アルファリン酸化は生存を減少させた（２２）。
さらに、適切な脳機能のためのタンパク質発現レベルの制御の重要性に関する直接的な証拠が、ｅＩＦ２及びｅＩＦ２Ｂの機能に影響を及ぼす稀な遺伝性疾患の形態において存在する。ｅＩＦ２の複合体完全性を破壊し、その結果減少した正常タンパク質発現レベルを生じるｅＩＦ２ガンマにおける変異は、知的能力障害症候群（ＩＤ）と関連付けられる（２３）。ｅＩＦ２Ｂのサブユニットにおける機能変異の部分的欠損は、稀な白質消失病（ＶＷＭＤ）の原因であることが示された（２４、２５）。詳細には、ＩＳＲＩＢに関連する小分子によるＶＷＭＤマウスモデルにおける機能のｅＩＦ２Ｂ部分的欠損の安定化は、ＩＳＲマーカーを減少させ、そして機能的にも病理エンドポイントも改善することが示された（２６、２７）。
本発明は、本明細書において言及される疾患又は障害の処置において使用されるための、遊離状態又は薬学的に許容しうる塩の形態又は溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体の形態である本発明の化合物を提供する。
従って、本発明の態様は、上述のような、薬剤としての使用のための、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体である。
記載される治療方法は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ウサギ、サル及びヒトのような哺乳動物に適用され得る。好ましくは、哺乳動物患者はヒト患者である。
従って、本発明は、統合的ストレス応答に関連する１つ又はそれ以上の疾患又は障害の処置又は予防において使用されるための、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
本発明のさらなる態様は、統合的ストレス応答に関連する１つ又はそれ以上の障害又は疾患の処置又は予防の方法における使用のための、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体である。
本発明のさらなる態様は、統合的ストレス応答に関連する１つ又はそれ以上の障害又は疾患の処置又は予防のための薬剤の製造のための、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体の使用である。
本発明のさらに別の態様は、統合的ストレス応答に関連する１つ又はそれ以上の疾患又は障害の処置を必要とする哺乳動物患者において、処置、管理、遅延又は予防するための方法であり、ここで該方法は、上記患者に、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体を投与することを含む。
本発明は、以下に言及される１つ又はそれ以上の疾患又は障害の処置又は予防において使用されるための、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
本発明のさらなる態様は、以下で述べられる１つ又はそれ以上の障害又は疾患を処置又は予防する方法における使用のための、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体である。
本発明のさらなる態様は、以下に述べられる１つ又はそれ以上の障害又は疾患の処置又は予防のための薬剤の製造のための、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体の使用である。
本発明のさらに別の態様は、以下に述べられる１つ又はそれ以上の疾患又は障害の処置を必要とする哺乳動物患者において、処置、管理、遅延又は予防するための方法であり、ここで該方法は、上記患者に治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体を投与することを含む。
疾患又は障害としては、限定されないが、白質ジストロフィー、知的能力障害症候群、神経変性疾患及び障害、新生物疾患、感染性疾患、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝疾患、眼疾患、さらには臓器線維症、肝臓の慢性及び急性疾患、肺の慢性及び急性疾患、腎臓の慢性及び急性疾患、心筋梗塞、心血管疾患、不整脈、粥状動脈硬化、脊髄損傷、虚血性脳卒中、及び神経障害性疼痛からなる群から選択される疾患が挙げられる。
白質ジストロフィー
白質ジストロフィーの例としては、限定されないが、白質消失病（ＶＷＭＤ）及びＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調（例えば、ｅＩＦ２又はｅＩＦ２を含むシグナル伝達もしくはシグナル伝達経路における成分の機能不全に関連する）が挙げられる。
知的能力障害症候群
知的能力障害は、特に、人が意思疎通、自身の面倒を見ることのような知的機能において特定の制限を有し、かつ／又は社会能力障害を有する状態を指す。知的能力障害症候群としては、限定されないが、ｅＩＦ２又はｅＩＦ２を含むシグナル伝達もしくはシグナル伝達経路における成分の機能不全に関連する知的能力障害状態が挙げられる。
神経変性疾患／障害
神経変性疾患及び障害の例としては、限定されないが、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（シュピールマイヤー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られる）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー病、レビー小体型認知症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハ病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調症（様々な特徴を有する多数の型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脊髄ろう、及びタウオパチーが挙げられる。
特に、神経変性疾患又は及び障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される。
新生物疾患
新生物疾患は、最も広い意味で、誤って制御された（ｍｉｓｓ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）細胞増殖から生じる任意の組織と理解され得る。多くの場合、新生物は、場合により血管に神経支配された少なくともかさ張った組織塊に至る。これは１つ又はそれ以上の転移を含んでいても含んでいなくともよい。本発明の新生物疾患は、疾病及び関連保健問題の国際統計分類（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｂｌｅｍｓ）第１０版（ＩＣＤ－１０）クラスＣ００－Ｄ４８により分類される任意の新生物であり得る。
例示的に、本発明に従う新生物疾患は、１つもしくはそれ以上の悪性新生物（腫瘍）（ＩＣＤ－１０クラスＣ００－Ｃ９７）の存在であり得、１つもしくはそれ以上の上皮内（ｉｎ ｓｉｔｕ）新生物（ＩＣＤ－１０クラスＤ００－Ｄ０９）の存在であり得、１つもしくはそれ以上の良性新生物（ＩＣＤ－１０クラスＤ１０－Ｄ３６）の存在であり得、又は不確定もしくは未知の挙動の１つもしくはそれ以上の新生物（ＩＣＤ－１０クラスＤ３７－Ｄ４８）の存在であり得る。好ましくは、本発明に従う新生物疾患は、１つ又はそれ以上の悪性新生物の存在を指し、すなわち、悪性腫瘍（ＩＣＤ－１０クラスＣ００－Ｃ９７）である。
より好ましい実施形態において、新生物疾患はがんである。
がんは、任意の悪性新生物疾患、すなわち、患者における１つ又はそれ以上の悪性新生物の存在として最も広い意味で理解され得る。がんは固形でも血液系腫瘍であってもよい。限定することなく、白血病、リンパ腫、細胞腫及び肉腫が本明細書において企図される。
特に、上方調節されたＩＳＲマーカーを特徴とするがんのような新生物疾患が本明細書に含まれる。
例となるがんとしては、限定されないが、甲状腺がん、内分泌系のがん、すい臓がん、脳がん（例えば、多形神経膠芽腫、神経膠腫）、乳がん（例えば、ＥＲ陽性、ＥＲ陰性、化学療法抵抗性、ハーセプチン抵抗性、ＨＥＲ２陽性、ドキソルビシン抵抗性、タモキシフェン抵抗性、腺管がん、小葉がん、原発性、転移性）、子宮頸がん、卵巣がん、子宮がん、結腸がん、頭頸部がん、肝臓がん（例えば、肝細胞がん）、腎臓がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、肺扁平上皮がん、腺がん、肺大細胞がん、小細胞肺がん、カルチノイド、肉腫）、結腸がん、食道がん、胃がん、膀胱がん、骨がん、胃がん、前立腺がん及び皮膚がん（例えば、黒色腫）が挙げられる。
さらなる例としては、限定されないが、骨髄腫、白血病、中皮腫、及び肉腫が挙げられる。
追加の例としては、限定されないが、髄芽腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、悪性膵インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱がん、前悪性皮膚病変、精巣がん、リンパ腫、泌尿生殖器がん、悪性高カルシウム血症、子宮内膜がん、副腎皮質性がん、内分泌又は外分泌膵臓の新生物、甲状腺髄様がん、甲状腺髄様癌、黒色腫、結腸直腸がん、乳頭様甲状腺がん、肝細胞がん、乳頭のパジェット病、葉状腫瘍、小葉がん、腺管がん、膵星細胞のがん、及び肝星細胞のがんが挙げられる。
例となる白血病としては、限定されないが、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球白血病、慢性顆粒球白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病、無白血病性（ａ ｌｅｕｋｏｃｙｔｈｅｍｉｃ）白血病、好塩基球性白血病、芽球白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、胎生細胞性白血病（ｅｍｂｒｙｏｎａｌ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、好酸球性白血病、グロス白血病、ヘアリーセル白血病、血芽球性（ｈｅｍｏｂｌａｓｔｉｃ）白血病、血球芽細胞性白血病、組織急性白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ向性白血病、リンパ様白血病、リンパ肉腫細胞白血病、マスト細胞白血病、巨核球白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球白血病、骨髄性白血病、骨髄性顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ型白血病、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞白血病、シリング白血病、幹細胞白血病、亜白血性白血病、及び未分化細胞白血病が挙げられる。
例となる肉腫としては、限定されないが、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アベメシー（Ａｂｅｍｅｔｈｙ’ｓ）肉腫、脂肪肉腫（ａｄｉｐｏｓｅ ｓａｒｃｏｍａ）、脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞肉腫、ブドウ状肉腫（ｂｏｔｒｙｏｉｄ ｓａｒｃｏｍａ）、緑色肉腫（ｃｈｌｏｒｏｍａ ｓａｒｃｏｍａ）、絨毛がん、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞性肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、多発性特発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉肉腫、傍骨性肉腫、網状赤血球肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫（ｓｅｒｏｃｙｓｔｉｃ ｓａｒｃｏｍａ）、滑膜肉腫、及び血管拡張性肉腫が挙げられる。
例となる黒色腫としては、限定されないが、末端黒子型黒色腫、無色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１メラノーマ、ハーディング・パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子由来黒色腫、悪性黒色腫、結節性メラノーマ、爪下黒色腫、及び表在拡大型黒色腫が挙げられる。
例となる癌腫としては、限定されないが、甲状腺髄様癌、家族性甲状腺髄様癌、腺房細胞癌（ａｃｉｎａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺房細胞癌（ａｃｉｎｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺嚢癌腫、腺様嚢胞癌、腺腫性癌、副腎皮質の癌腫、肺胞癌、肺胞細胞癌、基底細胞癌（ｂａｓｅ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、基底細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、類基底細胞癌、基底扁平細胞癌、気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性肺癌、脳回状癌腫（ｃｅｒｅｂｒｉｆｏｒｍ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆管細胞癌、絨毛癌、膠様癌、面皰癌、体部癌（ｃｏｒｐｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、篩状癌腫、鎧状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｅｎ ｃｕｉｒａｓｓｅ）、皮膚癌、円柱状癌腫、円柱細胞癌、腺管癌（ｄｕｃｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺管癌（ｄｕｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、硬性癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｄｕｒｕｍ）、胚性癌腫、脳様癌、類表皮癌、上皮性腺様癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｅ ａｄｅｎｏｉｄｅｓ）、外方増殖性癌腫、潰瘍癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｅｘ ｕｌｃｅｒｅ）、繊維質癌腫、ゼラチン状癌腫（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｎｉ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膠様癌、巨細胞癌、巨細胞性癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｇｉｇａｎｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母細胞癌、血液様癌（ｈｅｍａｔｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝細胞癌、ハースル細胞癌、硝子様癌腫（ｈｙａｌｉｎｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、副腎様癌腫（ｈｙｐｅｒｎｅｐｈｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、幼児型胎芽性癌（ｉｎｆａｎｔｉｌｅ ｅｍｂｒｙｏｎａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮内癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ）、表皮内癌、上皮内癌（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クロンプチャー癌（Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ’ｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クルチツキー細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫性癌、小葉癌、リンパ上皮癌、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色癌、軟性癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｏｌｌｅ）、粘液性癌、ムシパルム癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｉｐａｒｕｍ）、ムコセルラー癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、粘表皮癌、粘液癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘液癌（ｍｕｃｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腫状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｙｘｏｍａｔｏｄｅｓ）、上咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ）、類骨癌（ｏｓｔｅｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳頭癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、髄様癌（ｐｕｌｔａｃｅｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎臓の腎細胞癌、予備細胞癌（ｒｅｓｅｒｖｅ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肉腫様癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｓａｒｃｏｍａｔｏｄｅｓ）、シュナイダー癌腫（ｓｃｈｎｅｉｄｅｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、硬癌（ｓｃｉｒｒｈｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、陰嚢癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｓｃｒｏｔｉ）、印環細胞癌、単純癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｓｉｍｐｌｅｘ）、小細胞癌、ソラノイド癌（ｓｏｌａｎｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、スフェロイド細胞癌（ｓｐｈｅｒｏｉｄａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、紡錘細胞癌、海綿様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｓｐｏｎｇｉｏｓｕｍ）、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、糸状癌（ｓｔｒｉｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、血管拡張性癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃｕｍ）、毛細管拡張性癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔｏｄｅｓ）、移行上皮癌、結節性癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、管状癌、結節性癌（ｔｕｂｅｒｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、疣状癌、及び絨毛癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｖｉｌｌｏｓｕｍ）が挙げられる。
感染性疾患
例としては、限定されないが、ウイルスにより引き起こされる感染（例えば、ＨＩＶ－１：ヒト免疫不全ウイルス１型；ＩＡＶ：インフルエンザＡウイルス；ＨＣＶ：Ｃ型肝炎ウイルス；ＤＥＮＶ：デングウイルス；ＡＳＦＶ：アフリカ豚コレラウイルス；ＥＢＶ：エプスタイン・バーウイルス；ＨＳＶ１：単純ヘルペスウイルス１型；ＣＨＩＫＶ：チクングニアウイルス；ＨＣＭＶ：ヒトサイトメガロウイルス；ＳＡＲＳ－ＣｏＶ：重症急性呼吸器症候群コロナウイルスによる感染）及び細菌により引き起こされる感染（例えば、レジオネラ、ブルセラ、シムカニア、クラミジア、ヘリコバクター及びカンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）による感染）が挙げられる。
炎症性疾患
炎症性疾患の例としては、限定されないが、術後認知機能障害（術後の認知機能の低下）、外傷性脳損傷、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年発症糖尿病、１型糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息、アレルギー性喘息、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植片拒絶、間質性膀胱炎、粥状動脈硬化、及びアトピー性皮膚炎が挙げられる。
筋骨格疾患
筋骨格疾患の例としては、限定されないが、筋ジストロフィー、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、筋肉消耗障害（例えば、筋萎縮症、筋肉減少症、悪液質）、封入体ミオパチー、進行性筋萎縮症、運動ニューロン疾患、手根管症候群、上顆炎、腱炎、背部痛、筋痛（ｍｕｓｃｌｅ ｐａｉｎ）、筋痛（ｍｕｓｃｌｅ ｓｏｒｅｎｅｓｓ）、反復性緊張障害、及び麻痺が挙げられる。
代謝疾患
代謝疾患の例としては、限定されないが、糖尿病（特にＩＩ型糖尿病）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、ニーマン・ピック病、肝線維症、肥満、心疾患、粥状動脈硬化、関節炎、シスチン症、フェニルケトン尿症、増殖網膜症、及びカーンズ・セイヤー症候群が挙げられる。
眼疾患
眼疾患の例としては、限定されないが、任意の閉塞性又は炎症性網膜血管障害に関する浮腫又は血管新生、例えば、虹彩血管新生、血管新生緑内障、翼状片、血管新生緑内障濾過胞、結膜乳頭腫；脈絡膜血管新生、例えば、新生血管を伴う加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、近視、事前のブドウ膜炎（ｐｒｉｏｒ ｕｖｅｉｔｉｓ）、外傷、又は特発性；黄斑浮腫、例えば術後黄斑浮腫、網膜及び／又は脈絡膜の炎症を含むブドウ膜炎に続発する黄斑浮腫、糖尿病に続発する黄斑浮腫、及び網膜血管閉塞疾患に続発する黄斑浮腫（すなわち、網膜静脈分枝及び網膜中心静脈閉塞症）；糖尿病に起因する網膜血管新生、例えば、網膜静脈閉塞症、ブドウ膜炎、頸動脈疾患からの眼虚血症候群、眼動脈又は網膜動脈閉塞、鎌状赤血球網膜症、他の虚血性又は閉塞性新生血管網膜症、未熟児の網膜症、又はイールズ病；並びにフォンヒッペル・リンドウ症候群のような遺伝性障害が挙げられる。
さらなる疾患
さらなる疾患としては、限定されないが、臓器線維症（例えば、肝線維症、肺線維症、又は腎線維症）、肝臓の慢性及び急性疾患（例えば、脂肪肝疾患、又は脂肪肝）、肺の慢性及び急性疾患、腎臓の慢性及び急性疾患、心筋梗塞、心血管疾患、不整脈、粥状動脈硬化、脊髄損傷、虚血性脳卒中、並びに神経障害性疼痛が挙げられる。
本発明のさらに別の態様は、本発明の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体を、薬学的に許容しうる担体と一緒に、場合により１つ又はそれ以上の他の生理活性化合物又は医薬組成物と組み合わせて含む、医薬組成物である。
好ましくは、１つ又はそれ以上の生理活性化合物は、式（Ｉ）の化合物以外の統合的ストレス応答経路の調節因子である。
「医薬組成物」は、１つ又はそれ以上の活性成分、及び担体を構成する１つ又はそれ以上の不活性成分、さらには任意の２つもしくはそれ以上の成分の組み合わせ、複合体化もしくは凝集から、又は成分の１つもしくはそれ以上の成分の解離から、又は１つもしくはそれ以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接的又は間接的に生じる任意の生成物を意味する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容しうる担体とを混合することにより製造される任意の組成物を包含する。
本発明の医薬組成物は、組成物中の式（Ｉ）の化合物又は統合的ストレス応答経路の他の調節因子の混合物のように、活性成分として１つ又はそれ以上のさらなる化合物を含み得る。
活性成分は、１つ又はそれ以上の異なる医薬組成物中に含まれてもよい（医薬組成物の組み合わせ）。
用語「薬学的に許容しうる塩」は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む薬学的に許容しうる非毒性の塩基又は酸から製造される塩を指す。
組成物は、 経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）、点眼（眼）、肺（鼻腔又は頬側吸入）、又は鼻腔内投与に適した組成物を含むが、任意の所定の症例において最も適した経路は、処置される状態の性質及び重症度、並びに活性成分の性質に依存する。これらは、都合が良いように単位投薬形態で提供され得、そして薬学の技術分野において周知の方法のいずれかにより製造され得る。
実際の使用において、式（Ｉ）の化合物は、従来の製薬配合技術に従って医薬担体との徹底的な混合物で活性成分として組み合わせられ得る。担体は、投与に所望される剤型、例えば経口又は非経口（静脈内を含む）に依存して、幅広い様々な形態をとり得る。経口投与形態のための組成物の製造において、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤のような経口液体製剤の場合、水、グリコール、オイル、アルコール、矯味剤、保存料、着色剤など；又は散剤、硬及び軟カプセル剤並びに錠剤のような経口固形製剤の場合、デンプン、糖類、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体のような通常の医薬媒体のいずれかが使用され得、固形経口製剤が液体製剤より好ましい。
それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセル剤は、最も有利な経口投薬単位形態を代表し、その場合、固形医薬担体が当然使用される。所望の場合、錠剤は、標準的な水性又は非水性の技術によりコーティングされ得る。このような組成物及び製剤は、活性化合物を少なくとも０．１パーセント含有するべきである。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは、当然のことながら、変動し得、そして好都合にその単位の質量の約２パーセント～約６０パーセントの間であり得る。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投薬量が得られるような量である。活性化合物はまた、例えば点鼻剤又はスプレーとして鼻腔内投与され得る。
錠剤、丸剤、カプセル剤などはまた、トラガカントゴム、アラビアガム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；及びショ糖、ラクトース又はサッカリンのような甘味料を含有していてもよい。投薬単位形態がカプセルである場合、それは上記の種類の材料に加えて、脂肪油のような液体担体を含有し得る。
様々な他の材料が、コーティングとして、又は投薬単位の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤は、セラック、糖又はその両方でコーティングされ得る。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味料としてショ糖、保存料としてメチル及びプロピルパラベン、色素、並びにサクランボ又はオレンジの香味のような矯味剤を含有し得る。
式（Ｉ）の化合物はまた、非経口投与され得る。これらの活性化合物の液剤又は懸濁剤は、ヒドロキシプロピル－セルロースのような界面活性剤と適切に混合された水中で製造され得る。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びオイル中のそれらの混合物で製造され得る。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの製剤は微生物の増殖を予防するための保存料を含有する。
注射可能用途に適した医薬形態としては、無菌水性液剤又は分散液剤及び無菌注射可能液剤又は分散液剤の即時調製のための無菌散剤が挙げられる。全ての場合において、形態は無菌であるべきであり、そして容易な通針性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度まで流動性であるべきである。これは製造及び貯蔵の条件下で安定であるべきであり、そして細菌及び真菌のような微生物の混入作用に対して保存されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、多価アルコール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散媒体であり得る。
任意の適切な投与経路が、有効用量の本発明の化合物を哺乳動物、特にヒトに提供するために使用され得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻腔などが使用され得る。投薬形態としては、錠剤、トローチ剤、分散液剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ）、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エアゾール剤などが挙げられる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は経口投与される。
使用される活性成分の有効投薬量は、使用される特定の化合物、投与様式、処置される状態及び処置される状態の重症度によって変わり得る。このような投薬量は、当業者により容易に確認され得る
本発明の好ましい実施形態の合成のための出発物質は、Ａｒｒａｙ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｆｌｕｋａ、ＡＢＣＲのような市販の供給源から購入され得るか、又は当業者に公知の方法を使用して合成され得る。
一般に、いくつかの方法が、本発明の化合物を製造するために適用可能である。いくつかの場合、様々な方針が組み合わせられ得る。逐次的又は集中的経路が使用され得る。例となる合成経路を以下に記載する。
Ｉ 化学合成
実験手順：
以下の略語及び頭字語が使用される：
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｇＳＯ３ＣＦ３ 銀－トリフルオロメタンスルホナート
ａｑ 水性
ＢＯＰ試薬 ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスファート
ブライン ＮａＣｌの飽和水溶液
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＣＶ カラム体積
δ 化学シフト（１００万分の１）
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ－ｄ６ 重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥＳＩ＋ ポジティブイオン化モード
ＥＳＩ－ ネガティブイオン化モード
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ｈ 時間
Ｈ２ 水素雰囲気
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチリデン］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イウム－３－オキシド・ヘキサフルオロホスファート
ＨＣｌ 塩酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｊ ＮＭＲ結合定数
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＫＦ フッ化カリウム
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ｍＬ ミリリットル
ｍｉｎ 分
Ｎ２ 窒素雰囲気
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ 炭素担持パラジウム
ｒ．ｔ． 室温
ＲＴ 保持時間
ｓａｔｄ 飽和
ＴＢＡＨＳ テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩
Ｔ３Ｐ プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ－ブチル－メチルエーテル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ－ＣＦ３ （トリフルオロメチル）トリメチルシラン
ＴｓＣｌ 塩化トシル
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ １－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ジテトラフルオロボラート
ＮＭＲ条件
別の記述がなけれれば、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ５００ＭＨｚ又はＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚ分光計のいずれかでそれぞれ５００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚで記録した。化学シフトδは、１００分の１（ｐｐｍ）で引用され、そして残留溶媒ピークを参照した。以下の略号を使用して多重度及び一般的な割当を示す：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｄｄ（二重の二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｈｅｐ（七重線）、ｍ（多重線）、ｐｅｎｔ（五重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｑｄ（四重二重線）、ａｐｐ．（見かけの）及びｂｒ．（幅広）、結合定数Ｊは最も近い０．１Ｈｚに引用される。
分析用ＬＣＭＳ条件は以下のとおりである：
システム１（Ｓ１）：酸性ＩＰＣ法
分析用Ｓ１ ＨＰＬＣ－ＭＳを、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶシステムで逆相ＫｉｎｅｔｅｘコアシェルＣ１８カラム（２．１ｍｍ ｘ ５０ｍｍ、５μｍ；温度：４０℃）及び５～１００％Ｂ（Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸；Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ギ酸）を１．２ｍｉｎ、その後１００％Ｂを０．１ｍｉｎのグラジエントを、注入量３μＬ、流量１．２ｍＬ／ｍｉｎで使用して行った。ＵＶスペクトルを、２１５ｎｍでＳＰＤ－Ｍ２０Ａ 光ダイオードアレイ検出器を使用して記録した。質量スペクトルを、ｍ／ｚ範囲１５０～８５０にわたって１秒あたり２スキャンのサンプリングレートでＬＣＭＳ２０１０ＥＶを使用して得た。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ及びＰｓｉＰｏｒｔソフトウェアを使用してデータを統合し、そして記録した。
システム２（Ｓ２）：酸性ＩＰＣ法（ＭＳＱ２及びＭＳＱ４）：
分析用Ｓ２を、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ｕＰＬＣシステム、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（登録商標）で行った。ＣＳＨＴＭ Ｃ１８ ２．１ ｘ １００ｍｍ、１．７μｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．１体積％ギ酸；勾配：０～１．１ｍｉｎ ５～１００％Ｂ、１．１～１．３５ｍｉｎ １００％Ｂ、１．３５～１．４ｍｉｎ １００～５％Ｂ、１．４～１．５ｍｉｎ ５％Ｂ；流量０．９ｍＬ／ｍｉｎ；注入体積２μＬ；温度：４０℃；ＵＶスキャン：２１５ｎｍ；ＰＤＡスペクトル範囲：２００～４００ｎｍ ステップ：１ｎｍ；ＭＳＤシグナル設定－スキャンポジティブ（ｓｃａｎ ｐｏｓ）：１５０－８５０。Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ及びＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用してデータを統合し、そして報告した。
システム３（Ｓ３）：塩基性ＩＰＣ方法：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨＴＭ Ｃ１８ ２．１ｘ３０ｍｍ、１．７μｍ；溶離液Ａ：２ｍＭ炭酸水素アンモニウム、ｐＨ１０に緩衝化、溶離液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０～０．７５ｍｉｎ ５～１００％Ｂ、０．７５～０．８５ｍｉｎ １００％Ｂ、０．８５～０．９ｍｉｎ １００～５％Ｂ、０．９～１．０ｍｉｎ ５％Ｂ；流量１ｍＬ／ｍｉｎ；注入体積２μＬ；温度：４０℃；ＵＶスキャン：２１５ｎｍ；ＰＤＡスペクトル範囲：２００～４００ｎｍ ステップ：１ｎｍ；ＭＳＤシグナル設定－スキャンポジティブ：１００－１０００。Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ及びＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用してデータを統合し、そして報告した。
システム４（Ｓ４）：酸性最終方法（ＭＳＱ１及びＭＳＱ２）：
分析用Ｓ４を、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ｕＰＬＣシステムでＷａｔｅｒｓ ＰＤＡ及びＥＬＳ検出器を用いてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ－ＸＢ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μＭ；温度：４０℃）及び５～１００％Ｂ（Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸；Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ギ酸）を使用して５．３分間、ついで１００％Ｂを０．５分間のグラジエントを使用して、３μＬ注入溶液を用いて流量０．６ｍＬ／ｍｉｎで行った。ＵＶスペクトルを、２１５ｎｍでＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ光ダイオードアレイ検出器を使用して記録した。質量スペクトルを、ｍ／ｚ範囲１５０～８５０にわたって１秒あたり５スキャンのサンプリングレートでＷａｔｅｒｓ ＳＱＤを使用して得た。Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ及びＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用してデータを統合し、そして報告した。
システム５（Ｓ５）：酸性最終方法（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
５％溶媒Ｂを１分間、ついで線形グラジエント ５．５ｍｉｎで５～１００％溶媒Ｂ＋２．５ｍｉｎ １００％溶媒Ｂを流量１．０ｍＬ／ｍｉｎにて。カラムＡＴＬＡＮＴＩＳ ｄＣ１８ （５０ Ｘ ３．０ｍｍ）。溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸、溶媒Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ギ酸。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ及びＰｓｉＰｏｒｔソフトウェアを使用してデータを統合し、そして報告した。
システム６（Ｓ６）：塩基性最終方法
分析用ＭＥＴＣＲ１６０３ ＨＰＬＣ－ＭＳを、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１２ＡシステムでＷａｔｅｒｓ ２９９６ ＰＤＡ検出器及びＷａｔｅｒｓ ２４２０ ＥＬＳ検出器を用いてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８カラム（２．０×１００ｍｍ、３μｍカラム；温度：４０℃）及び５～１００％（Ａ＝ ２ｍＭ炭酸水素アンモニウム、ｐＨ１０に緩衝化；Ｂ＝ＡＣＮ）を５．５分間、ついで１００％Ｂを０．４分間のグラジエントを使用して、３μＬの注入体積及び流量０．６ｍＬ／ｍｉｎで行った。ＵＶスペクトルを２１５ｎｍでＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ光ダイオードアレイ検出器を使用して記録した。質量スペクトルを、ｍ／ｚ範囲１５０～８５０にわたってサンプリングレート１秒あたり５スキャンでＷａｔｅｒｓ ＺＱ質量検出器を使用して得た。Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ及びＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用してデータを統合し、そして報告した。
精製方法は以下のとおりである：
方法１：酸性初期方法
分取用ＬＣ（酸性ｐＨ、初期溶出方法）による精製を、Ｇｉｌｓｏｎ ＬＣシステムでＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ ｘ １００ｍｍ、１０μＭ；温度：ｒ．ｔ．）及び１０～９５％Ｂ（Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸；Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ギ酸）を１４．４４分間、次いで９５％Ｂを２．１１分間のグラジエントを使用して、注入体積１５００μＬで流量４０ｍＬ／ｍｉｎにて行った。ＵＶスペクトルを２１５ｎｍでＧｉｌｓｏｎ検出器を使用して記録した。
方法２：酸性標準方法
分取用ＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出方法）による精製を、Ｇｉｌｓｏｎ ＬＣシステムでＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ ｘ １０ｍｍ、１０μＭ；温度：ｒ．ｔ．）及び３０～９５％Ｂ（Ａ＝水中０．１％ギ酸；Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ギ酸）を１１．００分間、次いで９５％Ｂを２．１０分間のグラジエントを使用して、注入体積１５００μＬで流量４０ｍＬ／ｍｉｎにて行った。ＵＶスペクトルを２１５ｎｍでＧｉｌｓｏｎ検出器を使用して記録した。
方法３：塩基性初期方法
機器：ポンプ：Ｇｉｌｓｏｎ ３３１及び３３２；オートインジェクター：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ２８１；ＵＶ検出器：Ｇｉｌｓｏｎ １５９；コレクター：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ２８１又はポンプ：Ｇｉｌｓｏｎ ３３３及び３３４；オートインジェクター：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ２８１；ＵＶ検出器：Ｇｉｌｓｏｎ １５５；コレクター：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ２８１；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３０ ｘ １００ｍｍ、１０μｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％水酸化アンモニウム、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．２体積％水酸化アンモニウム；グラジエント：０～０．８ｍｉｎ １０％Ｂ、０．８～１４．５ｍｉｎ １０～９５％Ｂ、１４．５～１６．７ｍｉｎ ９５％Ｂ；流量４０ｍＬ／ｍｉｎ；注入体積１５００μＬ；温度：２５℃；ＵＶスキャン：２１５ｎｍ。
方法４：塩基性標準方法
機器：ポンプ：Ｇｉｌｓｏｎ ３３１及び３３２；オートインジェクター：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ２８１；ＵＶ検出器：Ｇｉｌｓｏｎ １５９；コレクター：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ２８１又はポンプ：Ｇｉｌｓｏｎ ３３３及び３３４；オートインジェクター：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ２８１；ＵＶ検出器：Ｇｉｌｓｏｎ １５５；コレクター：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ２８１；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３０ ｘ １００ｍｍ、１０μｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％水酸化アンモニウム、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．２体積％水酸化アンモニウム；グラジエント：０～１．１ｍｉｎ ３０％Ｂ、１．１～１０．０５ｍｉｎ ３０～９５％Ｂ、１０．０５～１１．５ｍｉｎ ９５％Ｂ；流量４０ｍＬ／ｍｉｎ；注入体積１５００μＬ；温度：２５℃；ＵＶスキャン：２１５ｎｍ。
方法５：酸性ｐＨ、標準溶出方法を使用した逆相クロマトグラフィー
逆相シリカでのＦＣＣによる精製（酸性ｐＨ、標準溶出方法）を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａシステムで適切なＳＮＡＰ Ｃ１８カートリッジ及び１０％Ｂ（Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸；Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ギ酸）１．７ＣＶ、次いで１０～１００％Ｂ １９．５ＣＶ、そして１００％Ｂ ２ＣＶのグラジエントを使用して行った。
キラル分離方法：
方法Ｃ１
精製方法＝１５％ＩＰＡ：８５％ヘプタン；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ、１８ｍＬ／ｍｉｎ。サンプル希釈剤：ＭｅＯＨ、ＡＣＮ。
方法Ｃ２
精製方法＝エタノール、Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍカラムを用いて、９ ｍＬ／ｍｉｎで。サンプル希釈：ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ。
一般的合成：
別に特定されていなければ、全ての化合物を純度＞９５％で合成した。
２－（４－クロロフェニル）－５－メタンスルホニル－１，３，４－オキサジアゾールを、参考文献Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．（１９９２年）、ＤＥ ４０３３４１２ Ａ１に従って製造した。
経路１のためのスキーム
Figure 2023511616000010
中間体１：５－（５－クロロピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－オン
Figure 2023511616000011
 ＣＤＩ（２８４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及び５－クロロピリジン－２－カルボヒドラジド（２５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．４３ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物をｒ．ｔ．で５分間撹拌した。ＣＤＩのさらなる部分（２８４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をｒ．ｔ．で１．５ｈ撹拌した。ＣＤＩのさらなる部分（２８４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をｒ．ｔ．で１６ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｍ ａｑ ＨＣｌ溶液（２５ｍＬ）、そしてブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、そしてＥｔ２Ｏを用いてトリチュレーションをして表題化合物（純度９０％、２２６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率７１％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、０．６Ｈｚ、１Ｈ）；Ｍ／Ｚ：１９８、２００［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．８７ｍｉｎ（Ｓ１）。
経路２のためのスキーム
Figure 2023511616000012
工程２．ａ：Ｎ－｛１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－４－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023511616000013
 ２－（４－クロロフェニル）－５－メタンスルホニル－１，３，４－オキサジアゾール（純度５８％、２９１ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び Ｎ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９９μＬ、０．７９９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をｒ．ｔ．で２１ｈ撹拌した。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を加え、そして得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによりヘプタン中０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表題化合物（純度８５％、１９０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ、収率６５％）を白色粉末として得た；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７．８７－７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．４４－７．４０（ｍ、２Ｈ）、４．０８ （ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７－３．１４（ｍ、３Ｈ）、２．１２－２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．７５－１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；Ｍ／Ｚ：３７９、３８１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝１．２０ｍｉｎ （Ｓ１）。
中間体２（工程２．ｂ）：１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－４－アミン；トリフルオロ酢酸
Figure 2023511616000014
 Ｎ－｛１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－４－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（純度８５％、１４７ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．２７ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物２１０ｍｇを定量的収率で橙色粘性物質として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９７－７．８７（ｍ、５Ｈ）、７．６５－７．６０（ｍ、２Ｈ）、４．０９－３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．３９－３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．２４－３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．０５－１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．５８－１６５（ｍ、２Ｈ）；Ｍ／Ｚ：２７９、２８１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．８３ｍｉｎ（Ｓ１）。
経路３のためのスキーム
Figure 2023511616000015
中間体３（工程３．ａ） ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセチルクロリド
Figure 2023511616000016
 ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸（５．１６ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍＬ）中の溶液に、０℃で二塩化オキサリル（１０ｍＬ、０．１１５ｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦ（８１μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、そして反応混合物をｒ．ｔ．で１７ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（純度９０％、５．３０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、収率９４％）を橙色油状物質として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７．３１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｔ、Ｊ＝１０．２、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、２．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）。
経路４のためのスキーム
Figure 2023511616000017
工程４．ａ：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023511616000018
 ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセチルクロリド（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、中間体３）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、４－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７８ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物をｒ．ｔ．で２ｈ撹拌した。Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を加え、そして得られた溶液をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空濃縮して表題化合物（純度８３％、１．０５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、収率１００％）を褐色油状物質として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０４ （ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄｄ、Ｊ＝９．０、２．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．９３－３．７４（ｍ、３Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝３５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４－１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．３６－１．２６（ｍ、２Ｈ）；Ｍ／Ｚ：２８７、２８９［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝１．２２ｍｉｎ（Ｓ１）。
中間体４（工程４．ｂ）：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アセトアミド
Figure 2023511616000019
 ４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８６７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌに溶解し、そして得られた混合物をｒ．ｔ．で１７ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、そして得られた残留物をｓａｔｄ ａｑ ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）に溶解し、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空濃縮して表題化合物（５３１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、収率８３％）を灰色がかった白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７．３２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、２．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｄｄｐ、Ｊ＝１１．６、８．４、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８－１．９１（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｔｄ、Ｊ＝１５．２、７．８Ｈｚ、１Ｈ）；Ｍ／Ｚ：２８７、２８９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．８２ｍｉｎ（Ｓ１）。
経路５のためのスキーム
Figure 2023511616000020
工程５．ａ：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023511616000021
 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６９９ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９２ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ）、続いて２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセチルクロリド（７８７ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、中間体３）を加え、そして得られた混合物をｒ．ｔ．で２４ｈ撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空濃縮して表題化合物１．４３ｇを定量的収率で褐色粘性油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７．３２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、２．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７－１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）；Ｍ／Ｚ：２８５、２８７ ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝１．１８ｍｉｎ（Ｓ１）。
中間体５（工程５．ｂ）：Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド
Figure 2023511616000022
 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３６ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の溶液に、０℃で１，４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加え、そして得られた混合物をｒ．ｔ．で２０ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、ｓａｔｄ ａｑ ＮａＨＣＯ３溶液に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して表題化合物（純度８８％、７１３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、収率６２％）を淡黄色油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７．３２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、２．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７１－１．５６（ｍ、２Ｈ）；Ｍ／Ｚ：２８５、２８７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．８６ｍｉｎ（Ｓ１）。
経路６のためのスキーム
Figure 2023511616000023
工程６．ａ：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023511616000024
 ４－アミノピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、０．９９４ｍｍｏｌ）及び２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセチルクロリド（１２２ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ、中間体３）を加え、そして得られた混合物をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによりヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表題化合物（純度９０％、１５３ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、収率７１％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．３３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０－６．６４（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．６３－３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；Ｍ／Ｚ：２８８、２９０［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝１．１７ｍｉｎ（Ｓ１）。
中間体６（工程６．ｂ）：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（ピペラジン－１－イル）アセトアミド二塩酸塩
Figure 2023511616000025
 ４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（純度９０％、１５３ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、１，４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１．０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物をｒ．ｔ．で終夜撹拌した。反応混合物を真空濃縮して表題化合物（純度９０％、１４２ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得た；Ｍ／Ｚ：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．８６ｍｉｎ（Ｓ１）。
経路７のためのスキーム
Figure 2023511616000026
工程７．ａ：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023511616000027
 ４－アミノアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に０℃にてＤＣＭ（２ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）及び２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセチルクロリド（１５６ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ、中間体３）を加え、そして得られた混合物をｒ．ｔ．で６ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔｄ ａｑ ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、そして真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表題化合物（純度８４％、２４２ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、収率７２％）を黄色油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７．３２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８－６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、２．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６－６．３６（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．０９－３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８２－３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５５－３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．４１－３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１８－３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．１１－１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７５－１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．６２－１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）；Ｍ／Ｚ：４２３、４２５［Ｍ＋Ｎａ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝１．２５ｍｉｎ （Ｓ１）。
中間体７（工程７．ｂ）：Ｎ－（アゼパン－４－イル）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド
Figure 2023511616000028
 ４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（純度８４％、２４２ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．２０ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物をｒ．ｔ．で２４ｈ撹拌した。反応混合物をｓａｔｄ ａｑ ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空で濃縮して、表題化合物（純度９２％、１３２ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、収率８０％）を黄色油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７．３１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、２．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．２８－４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．０１－２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．８７－２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７９－２．７１（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｄｑ、Ｊ＝１５．１、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３－１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６８－１．６０（ｍ、２Ｈ）；Ｍ／Ｚ：３０１、３０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．８１ｍｉｎ（Ｓ１）。
経路８のためのスキーム
Figure 2023511616000029
工程８．ａ：Ｎ－［１－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023511616000030
 Ｎ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液にＣＤＩ（８．１０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８．７ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物をｒ．ｔ．で２ｈ撹拌した。次いでヒドラジン（１．８６ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、そして４５℃で２４ｈ撹拌した。反応混合物をｒ．ｔ．まで冷却し、真空で濃縮し、そしてＨ２Ｏを使用してトリチュレーションして表題化合物（純度９４％、５．２８ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８－３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．４５－３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．７５－２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６９－１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．１９（ｑｄ、Ｊ＝１２．２、４．０Ｈｚ、２Ｈ）；Ｍ／Ｚ：２０３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．７３ｍｉｎ（Ｓ１）。
工程８．ｂ：Ｎ－｛１－［Ｎ’－（５，５，５－トリフルオロペンタノイル）ヒドラジンカルボニル］ピペリジン－４－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023511616000031
 ５，５，５－トリフルオロペンタン酸（１２１ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（５０％、０．５１ｍＬ、０．８５２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物をｒ．ｔ．で１５分間撹拌した。Ｎ－［１－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液を加え、そして得られた混合物をｒ．ｔ．で４５分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空濃縮して表題化合物（１０８ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、収率３５％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、１Ｈ）、２．８３－２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．３９－２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝２３．３、１５．６、８．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．２３（ｔｄ、Ｊ＝１３．０、１１．３、６．４Ｈｚ、２Ｈ）；Ｍ／Ｚ：４１９［Ｍ＋Ｎａ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．９９ｍｉｎ（Ｓ１）。
工程８．ｃ：Ｎ－｛１－［５－（４，４，４－トリフルオロブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－４－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023511616000032
 Ｎ－｛１－［Ｎ’－（５，５，５－トリフルオロペンタノイル）ヒドラジンカルボニル］ピペリジン－４－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０４ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の無水ＡＣＮ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴｓＣｌ（１２５ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びＫ２ＣＯ３（１８１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２．５ｈ撹拌し、ろ過し、そして固形物をＡＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液をｓａｔｄ ａｑ ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによりヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表題化合物（４４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、収率４４％）を灰色がかった白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ４．４７（ｓ、１Ｈ）、３．９９－３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、１Ｈ）、３．１７－３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９－２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｐ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．４４（ｓ、１１Ｈ）；Ｍ／Ｚ：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝１．１７ｍｉｎ（Ｓ１）。
中間体８（工程８．ｄ）：１－［５－（４，４，４－トリフルオロブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－４－アミン塩酸塩
Figure 2023511616000033
 Ｎ－｛１－［５－（４，４，４－トリフルオロブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－４－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１．３６ｍＬ）中の溶液に、１，４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１．３６ｍＬ）を加え、そして得られた混合物をｒ．ｔ．で２ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮して表題化合物２４ｍｇを定量的収率で灰色がかった白色の固体として得た；Ｍ／Ｚ：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．７９ｍｉｎ（Ｓ１）。
経路９のためのスキーム
Figure 2023511616000034
工程９．ａ：Ｎ－［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023511616000035
 ２－（４－クロロフェニル）－５－メタンスルホニル－１，３，４－オキサジアゾール（２５０ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－３－ヒドロキシ－４－ピペリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０６ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２２２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をｒ．ｔ．で１７ｈ撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を単離し、そして真空濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣ（方法１）により精製して、表題化合物（純度９０％、１０５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、収率３０％）を白色粉末として得た；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９０－７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．６２－７．５８（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９ （ｄｔ、Ｊ＝１２．９、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８－３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．５、１０．７、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８－１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５０－１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）；Ｍ／Ｚ：３９５、３９７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝１．１５ｍｉｎ（Ｓ１）。
中間体９（工程９．ｂ）：（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－４－アミノ－１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－オール
Figure 2023511616000036
 Ｎ－［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（純度９０％、１０５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．７０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（８５μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物をｒ．ｔで６ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、そしてＳＣＸ－２カートリッジを使用して、最初にＭｅＯＨでフラッシングし、次いでＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３で溶出して精製し、表題化合物８１ｍｇを定量的収率で褐色油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９２－７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、７．６５－７．６２（ｍ、２Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９－４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５ （ｔｔ、Ｊ＝９．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９－３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６－１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．６２ （ｑｄ、Ｊ＝１２．６、４．７Ｈｚ、１Ｈ）；Ｍ／Ｚ：２９５、２９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．５５ｍｉｎ（Ｓ２）．
経路１０のためのスキーム
Figure 2023511616000037
工程１０．ａ：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［１－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－４－イル］アセトアミド
Figure 2023511616000038
 ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アセトアミド（９．１１ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、中間体４）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１００％、１０．０９ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物をｒ．ｔ．で２ｈ撹拌した。次いでヒドラジン水和物（１：１、４．５ｍＬ、９３．４ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を４５℃で１８ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、得られた残留物をＨ２Ｏを使用してトリチュレーションして表題化合物（９．４１ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、収率８８％）をベージュ色粉末として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝９．０、２．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．９４－３．７１（ｍ、５Ｈ）、２．８５－２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．７３－１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４４－１．２２（ｍ、２Ｈ）；Ｍ／Ｚ：３４５、３４７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．６１ｍｉｎ（Ｓ２）。
工程１０．ｂ：Ｎ－［１－（５－アミノ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド
Figure 2023511616000039
 ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［１－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－４－イル］アセトアミド（２．００ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（７２４ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＢｒＣＮ（６０８ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物をｒ．ｔ．で２０ｈ撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空濃縮して表題化合物（１．６９ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、収率７８％）をベージュ色粉末として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄｄ、Ｊ＝９．０、２．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．９４－３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．６７－３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．０４－２．９２（ｍ、２Ｈ）、１．８２－１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６３－１．４６（ｍ、２Ｈ）；Ｍ／Ｚ：３７０、３７２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．６８ｍｉｎ（Ｓ２）。
中間体１０（工程１０．ｃ）：Ｎ－［１－（５－ブロモ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド
Figure 2023511616000040
 Ｎ－［１－（５－アミノ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド（１．６９ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の無水ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＢｒ（２．０２ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物をｒ．ｔ．で５分間撹拌した。亜硝酸Ｔｅｒｔ－ブチル（９０％、１．２０ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物をｒ．ｔ．で８ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及びロッシェル塩（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィーによりヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表題化合物（７１２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、収率３５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７－７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１－６．７９（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．９６－３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．８１－３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．２４－３．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８８－１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６５－１．４４（ｍ、２Ｈ）；Ｍ／Ｚ：４３３、４３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．８７ｍｉｎ（Ｓ２）。
経路１１のためのスキーム
Figure 2023511616000041
工程１１．ａ：２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023511616000042
 ６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－オール（４．９０ ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１３．８ｇ、０．０９９６ ｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を６５℃で２ｈ撹拌した。反応混合物をｒ．ｔ．まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に懸濁させ、そして水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空濃縮して表題化合物（９．００ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、収率９８％）を褐色油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７．９１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、１．５３－１．３９（ｍ、９Ｈ）；Ｍ／Ｚ：２６２、２６４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝１．００ｍｉｎ（Ｓ２）。
工程１１．ｂ：２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］酢酸
Figure 2023511616000043
 １，４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ、９８．０ｍｍｏｌ）を２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．００ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）に加え、そして得られた混合物をｒ．ｔ．で２ｈ撹拌した。１，４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌのさらなる部分（２５ｍＬ、９８．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を５０℃で５ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、次いでＥｔ２Ｏ及びヘプタンを使用してトリチュレーションした。得られた沈殿物を真空下でろ過し、表題化合物（６．４８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、収率９６％）を灰色がかった白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）；Ｍ／Ｚ：２０６、２０８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．６０ｍｉｎ（Ｓ２）。
経路１２のためのスキーム
Figure 2023511616000044
実施例１：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－｛１－［５－（５－クロロピリジン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－４－イル｝アセトアミド
Figure 2023511616000045
 ５－（５－クロロピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－オン（純度９０％、７０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、中間体１）の無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７９７ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ試薬（１６９ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を加え、そしてＮ２下でｒ．ｔ．にて３０分間撹拌した。２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アセトアミド（９１ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、中間体４）を加え、そして反応混合物をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌した。Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を加え、そして得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空濃縮した。得られた残留物を分取用ＨＰＬＣ（方法３）により精製し、そしてＥｔ２Ｏを使用してトリチュレーションして表題化合物（５９ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、収率３９％）を灰色がかった白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９－６．８３（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．００－３．８９（ｍ、３Ｈ）、３．３１－３．２２（ｍ、２Ｈ）、１．８９－１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｑｄ、Ｊ＝１２．５、４．２Ｈｚ、２Ｈ）；Ｍ／Ｚ：４６６、４６８、４７０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝３．１８ｍｉｎ（Ｓ４）。
経路１３のためのスキーム
Figure 2023511616000046
実施例２：２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］－Ｎ－｛１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－４－イル｝アセトアミド
Figure 2023511616000047
 ２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］酢酸（８８ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、中間体１１）、Ｔ３Ｐ（５０％、０．２８ｍＬ、０．４７１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－４－アミン；トリフルオロ酢酸（純度８０％、２１０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、中間体２）を加え、そして得られた混合物をｒ．ｔ．で３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、そして得られた沈殿物を真空ろ過した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによりヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０～５０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、次いでＥｔ２Ｏ及びＥｔＯＨを使用してトリチュレーションして表題化合物（１９ｍｇ、０．０３９９ｍｍｏｌ、収率９．３％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、３．９９－３．８９（ｍ、３Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０－１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｑｄ、Ｊ＝１２．５、４．２Ｈｚ、２Ｈ）；Ｍ／Ｚ：４６６、４６８、４７０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝３．２７ｍｉｎ（Ｓ４）。
経路１４のためのスキーム
Figure 2023511616000048
実施例３：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセトアミド
Figure 2023511616000049
 ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸（５６ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４４μＬ、０．８２４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０７ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加え、そしてｒ．ｔ．で１０分間撹拌した。（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－４－アミノ－１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－オール（８０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、中間体９）を加え、そして反応混合物をｒ．ｔ．で１９ｈ撹拌した。反応混合物をＨＡＴＵ（５０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（７０μＬ）で再処理し、そして得られた混合物をｒ．ｔ．で５ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に再溶解し、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を単離し、真空濃縮し、そして分取用ＨＰＬＣ（方法１）により精製して表題化合物（５３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、収率４１％）を白色粉末として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７．８７－７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、２．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７－４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、４．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１－４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０３－３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７０－３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６４－３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６－２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｑｄ、Ｊ＝１２．６、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、ｔｒａｎｓジアステレオマーの混合物；Ｍ／Ｚ：４８１、４８３、４８５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝３．２６ｍｉｎ（Ｓ４）。
経路１５のためのスキーム
Figure 2023511616000050
実施例４：２－（４－クロロ－３－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－［１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド
Figure 2023511616000051
 １－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－４－アミン；トリフルオロ酢酸（純度７９％、１９０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、中間体２）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（５３３μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）、続いて２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセチルクロリド（８６ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、中間体３）を加え、そして得られた混合物をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌した。反応混合物をａｑ ＮａＨＣＯ３溶液を使用してクエンチし、そして有機層を分離して真空濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製して表題化合物（１８ｍｇ、０．０３７１ｍｍｏｌ、収率９．７％）を白色粉末として得た；１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７．８７－７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．４６－７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０－６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．１８－４．０７（ｍ、３Ｈ）、３．２９－３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１４－２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．６７－１．５５（ｍ、２Ｈ）；Ｍ／Ｚ：４６５、４６７、４６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝３．６５ｍｉｎ（Ｓ４）。
表１における実施例化合物５を、実施例４に例示されるように一般的経路１５に従って、対応する中間体及び精製方法を使用して合成した。
Figure 2023511616000052
経路１６のためのスキーム
Figure 2023511616000053
実施例６：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－｛１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］アゼパン－４－イル｝アセトアミド
Figure 2023511616000054
 ２－（４－クロロフェニル）－５－メタンスルホニル－１，３，４－オキサジアゾール（純度８２％、８８ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．７ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－（アゼパン－４－イル）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド（純度９２％、１１０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、中間体７）及びＫ２ＣＯ３（７９ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物をｒ．ｔ．でＮ２下にて１７ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製して表題化合物（２１ｍｇ、０．０４２１ｍｍｏｌ、収率１５％）を白色粉末として得た；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７．８５－７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．４５－７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３１－７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６－６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．４５－６．３８（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．１９－４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．７、５．９、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０－３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６８－３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．５３－３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２３－２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０７－１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９４－１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６９－１．６０（ｍ、１Ｈ）；Ｍ／Ｚ：４７９、４８１、４８３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝３．７９ｍｉｎ（Ｓ６）。
表２における実施例化合物を、実施例６により例示されるように一般的経路１６に従って、対応する中間体及び精製方法を使用して合成した。
Figure 2023511616000055
経路１７のためのスキーム
Figure 2023511616000056
実施例９：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－４－イル）アセトアミド
Figure 2023511616000057
 ２－（トリフルオロメトキシ）エタン－１－オール（２８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮａＨ（５．３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ－［１－（５－ブロモ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、中間体１０）を加え、そして得られた混合物をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌した。Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加え、次いで真空濃縮し、そして分取用ＨＰＬＣ（方法４）により精製して表題化合物（２２ｍｇ、０．０４５６ｍｍｏｌ、収率４２％）を白色粉末として得た；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８－７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１４－７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．９４－６．７９（ｍ、１Ｈ）、４．６１－４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．４８－４．４１（ｍ、２Ｈ）、３．９８－３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７４－３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．１４－３．００（ｍ、２Ｈ）、１．８４－１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６２－１．４６（ｍ、２Ｈ）；Ｍ／Ｚ：４８３、４８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝３．３２ｍｉｎ（Ｓ４）。
経路１８のためのスキーム
Figure 2023511616000058
実施例１０：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－｛５－［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－４－イル）アセトアミド
Figure 2023511616000059
 Ｎ－［１－（５－ブロモ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、中間体１０）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン（２４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物をｒ．ｔ．でＮ２下にて２ｈ撹拌した。反応混合物を８０℃で２０ｈ加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、そして分取用ＨＰＬＣ（方法４）により精製して表題化合物（１０ｍｇ、０．０２１１ｍｍｏｌ、収率１８％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．９、６．７、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｄｄ、Ｊ＝９．５、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２－３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７１－３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３－１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｑｄ、Ｊ＝１２．３、４．１Ｈｚ、２Ｈ）；Ｍ／Ｚ：４９４、４９６［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝３．２５ｍｉｎ（Ｓ４）。
経路１９のためのスキーム
Figure 2023511616000060
実施例１１及び１２：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセトアミドのキラル分離
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセトアミド（４８ｍｇ、０．０９９７ｍｍｏｌ）を、方法Ｃ１を使用してキラル分離にかけて、鏡像異性体２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセトアミド（キラル純度１００％、１８．５ｍｇ、０．０３６９ｍｍｏｌ、収率３７％）及び２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセトアミド（キラル純度９８％、１７．５ｍｇ、０．０３４５ｍｍｏｌ）、収率３５％）を白色粉末として得た。各鏡像異性体の立体化学を任意に割り当てた。
表３における実施例化合物を、実施例１１及び１２により例示されるように一般的経路１９に従って、対応する中間体及び方法を使用してキラル精製した。
Figure 2023511616000061
Figure 2023511616000062
ＩＩ 生物学的アッセイ
ＨＥＫ－ＡＴＦ４ハイコンテントイメージングアッセイ
実施例化合物を、ＨＥＫ－ＡＴＦ４ハイコンテントイメージングアッセイにおいて試験して、ツニカマイシン誘導ＩＳＲを防止するそれらの薬理学的効力を評価した。野生型ＨＥＫ２９３細胞を、３８４ウェルイメージングアッセイプレートに増殖培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン－１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含有）中１ウェルあたり１２，０００細胞の密度でプレーティングし、そして３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２４時間後に、培地を１ウェルあたり５０μｌアッセイ培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２、０．３％ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン－１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン）に変更した。実施例化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で段階希釈して、中間プレートにスポッティングし、そして３．３μＭツニカマイシンを含有するアッセイ培地で予め希釈して１１倍過剰の最終アッセイ濃度を得た。実施例化合物試験領域に加えて、プレートは、アッセイ正規化目的のための複数の対照ウェル、ツニカマイシンを含有するが実施例化合物は含有しないウェル（高対照）、さらには実施例化合物もツニカマイシンも含有しないウェル（低対照）も含んでいた。中間プレートからアッセイプレートに５μｌを移すことによりアッセイを開始し、続いて６時間３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。その後、細胞を固定し（ＰＢＳ中４％ＰＦＡ、室温で２０分）、そして間接的ＡＴＦ４免疫蛍光染色（一次抗体ウサギ抗ＡＴＦ４、クローンＤ４Ｂ８、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；二次抗体Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）にかけた。ヘキスト色素（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して核を染色し、そして４０５ｎｍ及び４８８ｎｍ励起を備えたＯｐｅｒａ Ｐｈｅｎｉｘハイコンテントイメージングプラットフォームでプレートを画像化した。最後に、スクリプトベースのアルゴリズムを使用して画像を解析した。主要な読み出しＨＥＫ－ＡＴＦ４は、核と細胞質との間のＡＴＦ４シグナル比をモニタリングした。ツニカマイシンは全体のＡＴＦ４比シグナルの増加を誘導し、これはＩＳＲを調節する実施例化合物により防止された。さらに、ＨＥＫ－ＣｅｌｌＣｏｕｎｔ読み出しは、健常細胞に相当する染色された核の数を計数することから導かれた。この読み出しは、内部毒性対照として役立った。本明細書における実施例化合物は、ＣｅｌｌＣｏｕｎｔにおける有意な減少を生じなかった。
試験された実施例化合物の活性を、以下のように表４に示す：
＋＋＋＝ＩＣ５０ １～５００ｎＭ；＋＋＝ＩＣ５０＞５００～２０００ｎＭ；＋＝ＩＣ５０＞２０００～１５０００ｎＭ
Figure 2023511616000063
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（１５） Ｂｏｂｒｏｖｎｉｋｏｖａ－Ｍａｒｊｏｎ Ｅ、Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｏｕ Ｃ、Ｐｙｔｅｌ Ｄ、Ｚｈａｎｇ Ｆ、Ｙｅ Ｊ、Ｋｏｕｍｅｎｉｓ Ｃ、Ｃａｖｅｎｅｒ Ｄ、Ｄｉｅｈｌ ＪＡ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２０１０年７月８日；２９（２７）：３８８１－９５ ＰＥＲＫ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｂｙ ｌｉｍｉｔｉｎｇ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ．
（１６） Ａｖｉｖａｒ－Ｖａｌｄｅｒａｓ Ａ、Ｓａｌａｓ Ｅ、Ｂｏｂｒｏｖｎｉｋｏｖａ－Ｍａｒｊｏｎ Ｅ、Ｄｉｅｈｌ ＪＡ、Ｎａｇｉ Ｃ、Ｄｅｂｎａｔｈ Ｊ、Ａｇｕｉｒｒｅ－Ｇｈｉｓｏ ＪＡ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１１年９月３１日（１７）：３６１６－２９．ＰＥＲＫ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｓ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ａｎｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｐｒｏｍｏｔｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｄｕｒｉｎｇ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ ｄｅｔａｃｈｍｅｎｔ．
（１７） Ｂｌａｉｓ、Ｊ．Ｄ．；Ａｄｄｉｓｏｎ、Ｃ．Ｌ．；Ｅｄｇｅ、Ｒ．；Ｆａｌｌｓ、Ｔ．；Ｚｈａｏ、Ｈ．；Ｋｉｓｈｏｒｅ、Ｗ．；Ｋｏｕｍｅｎｉｓ、Ｃ．；Ｈａｒｄｉｎｇ、Ｈ．Ｐ．；Ｒｏｎ、Ｄ．；Ｈｏｌｃｉｋ、Ｍ．；Ｂｅｌｌ、Ｊ．Ｃ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００６、２６、９５１７－９５３２．ＰＥＲＫ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ａｄａｐｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｈｙｐｏｘｉｃ ｓｔｒｅｓｓ．
（１８） Ｔａａｌａｂ ＹＭ、Ｉｂｒａｈｉｍ Ｎ、Ｍａｈｅｒ Ａ、Ｈａｓｓａｎ Ｍ、Ｍｏｈａｍｅｄ Ｗ、Ｍｏｕｓｔａｆａ ＡＡ、Ｓａｌａｍａ Ｍ、Ｊｏｈａｒ Ｄ、Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ Ｌ．Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１８年６月２７日；２９（４）：３８７－４１５．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ ｆａｃｔｓ ａｂｏｕｔ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ＲＮＡ－ｌｉｋｅ ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ｋｉｎａｓｅ （ＰＥＲＫ）．
（１９） Ｒｅｍｏｎｄｅｌｌｉ Ｐ、Ｒｅｎｎａ Ｍ．Ｆｒｏｎｔ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１７年６月 １６；１０：１８７．Ｔｈｅ Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ Ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ Ｕｎｆｏｌｄｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ．
（２０） Ｈａｌｌｉｄａｙ Ｍ、Ｍａｌｌｕｃｃｉ ＧＲ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ａｐｐｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０１５年６月；４１（４）：４１４－２７．Ｒｅｖｉｅｗ：Ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｕｎｆｏｌｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅ ｍｅｍｏｒｙ．
（２１） Ｈａｌｌｉｄａｙ Ｍ、Ｒａｄｆｏｒｄ Ｈ、Ｓｅｋｉｎｅ Ｙ、Ｍｏｒｅｎｏ Ｊ、Ｖｅｒｉｔｙ Ｎ、ｌｅ Ｑｕｅｓｎｅ Ｊ、Ｏｒｔｏｒｉ ＣＡ、Ｂａｒｒｅｔｔ ＤＡ、Ｆｒｏｍｏｎｔ Ｃ、Ｆｉｓｃｈｅｒ ＰＭ、Ｈａｒｄｉｎｇ ＨＰ、Ｒｏｎ Ｄ、Ｍａｌｌｕｃｃｉ ＧＲ．Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ．２０１５年３月５日；６：ｅ１６７２．Ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｒａｔｅｓ ｂｙ ｔｈｅ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＩＳＲＩＢ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈｏｕｔ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｔｏｘｉｃｉｔｙ．
（２２） Ｍｏｒｅｎｏ ＪＡ、Ｒａｄｆｏｒｄ Ｈ、Ｐｅｒｅｔｔｉ Ｄ、Ｓｔｅｉｎｅｒｔ ＪＲ、Ｖｅｒｉｔｙ Ｎ、Ｍａｒｔｉｎ ＭＧ、Ｈａｌｌｉｄａｙ Ｍ、Ｍｏｒｇａｎ Ｊ、Ｄｉｎｓｄａｌｅ Ｄ、Ｏｒｔｏｒｉ ＣＡ、Ｂａｒｒｅｔｔ ＤＡ、Ｔｓａｙｔｌｅｒ Ｐ、Ｂｅｒｔｏｌｏｔｔｉ Ａ、Ｗｉｌｌｉｓ ＡＥ、Ｂｕｓｈｅｌｌ Ｍ、Ｍａｌｌｕｃｃｉ ＧＲ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１２；４８５：５０７－１１．Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｅＩＦ２ａｌｐｈａ－Ｐ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｐｒｉｏｎ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．
（２３） Ｓｋｏｐｋｏｖａ Ｍ、Ｈｅｎｎｉｇ Ｆ、Ｓｈｉｎ ＢＳ、Ｔｕｒｎｅｒ ＣＥ、Ｓｔａｎｉｋｏｖａ Ｄ、Ｂｒｅｎｎｅｒｏｖａ Ｋ、Ｓｔａｎｉｋ Ｊ、Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｕ、Ｈｅｎｄｅｎ Ｌ、Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｕ、Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇｅｒ Ｄ、Ｌｅｓｈｉｎｓｋｙ－Ｓｉｌｖｅｒ Ｅ、Ｂｏｔｔａｎｉ Ａ、Ｋｕｒｄｉｏｖａ Ｔ、Ｕｋｒｏｐｅｃ Ｊ、Ｎｙｉｔｒａｙｏｖａ Ｏ、Ｋｏｌｎｉｋｏｖａ Ｍ、Ｋｌｉｍｅｓ Ｉ、Ｂｏｒｃｋ Ｇ、Ｂａｈｌｏ Ｍ、Ｈａａｓ ＳＡ、Ｋｉｍ ＪＲ、Ｌｏｔｓｐｅｉｃｈ－Ｃｏｌｅ ＬＥ、Ｇａｓｐｅｒｉｋｏｖａ Ｄ、Ｄｅｖｅｒ ＴＥ、Ｋａｌｓｃｈｅｕｅｒ ＶＭ．Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ．２０１７年４月；３８（４）：４０９－４２５．ＥＩＦ２Ｓ３ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｓｅｖｅｒｅ Ｘ－Ｌｉｎｋｅｄ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ＭＥＨＭＯ．
（２４） Ｈａｍｉｌｔｏｎ ＥＭＣ、ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｅｉ ＨＤＷ、Ｖｅｒｍｅｕｌｅｎ Ｇ、Ｇｅｒｖｅｒ ＪＡＭ、Ｌｏｕｒｅｎｃｏ ＣＭ、Ｎａｉｄｕ Ｓ、Ｍｉｅｒｚｅｗｓｋａ Ｈ、Ｇｅｍｋｅ ＲＪＢＪ、ｄｅ Ｖｅｔ ＨＣＷ、Ｕｉｔｄｅｈａａｇ ＢＭＪ、Ｌｉｓｓｅｎｂｅｒｇ－Ｗｉｔｔｅ ＢＩ；ＶＷＭ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ、ｖａｎ ｄｅｒ Ｋｎａａｐ ＭＳ．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１８年８月；８４（２）：２７４－２８８．Ｎａｔｕｒａｌ Ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ Ｖａｎｉｓｈｉｎｇ Ｗｈｉｔｅ Ｍａｔｔｅｒ．
（２５） Ｂｕｇｉａｎｉ Ｍ、Ｖｕｏｎｇ Ｃ、Ｂｒｅｕｒ Ｍ、ｖａｎ ｄｅｒ Ｋｎａａｐ ＭＳ．Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．２０１８年５月；２８（３）：４０８－４２１．Ｖａｎｉｓｈｉｎｇ ｗｈｉｔｅ ｍａｔｔｅｒ：ａ ｌｅｕｋｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ ｄｕｅ ｔｏ ａｓｔｒｏｃｙｔｉｃ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．
（２６） Ｗｏｎｇ ＹＬ、ＬｅＢｏｎ Ｌ、Ｅｄａｌｊｉ Ｒ、Ｌｉｍ ＨＢ、Ｓｕｎ Ｃ、Ｓｉｄｒａｕｓｋｉ Ｃ．Ｅｌｉｆｅ．２０１８年２月２８日；７．Ｔｈｅ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＩＳＲＩＢ ｒｅｓｃｕｅｓ ｔｈｅ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｖａｎｉｓｈｉｎｇ Ｗｈｉｔｅ Ｍａｔｔｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ｅＩＦ２Ｂ ｍｕｔａｎｔ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ．
（２７） Ｗｏｎｇ ＹＬ、ＬｅＢｏｎ Ｌ、Ｂａｓｓｏ ＡＭ、Ｋｏｈｌｈａａｓ ＫＬ、Ｎｉｋｋｅｌ ＡＬ、Ｒｏｂｂ ＨＭ、Ｄｏｎｎｅｌｌｙ－Ｒｏｂｅｒｔｓ ＤＬ、Ｐｒａｋａｓｈ Ｊ、Ｓｗｅｎｓｅｎ ＡＭ、Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ ＮＤ、Ｋｒｉｓｈｎａｎ Ｓ、ＭｃＡｌｌｉｓｔｅｒ ＦＥ、Ｈａｓｔｅ ＮＶ、Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ＪＪ、Ｒｏｙ Ｍ、Ｉｒｅｌａｎｄ Ａ、Ｆｒｏｓｔ ＪＭ、Ｓｈｉ Ｌ、Ｒｉｅｄｍａｉｅｒ Ｓ、Ｍａｒｔｉｎ Ｋ、Ｄａｒｔ ＭＪ、Ｓｉｄｒａｕｓｋｉ Ｃ．Ｅｌｉｆｅ．２０１９年１月９日；８．ｅＩＦ２Ｂ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｅｆｅｃｔｓ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ａ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｓｔｒｅｓｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．
（２８） Ｎｇｕｙｅｎ ＨＧ、Ｃｏｎｎ ＣＳ、Ｋｙｅ Ｙ、Ｘｕｅ Ｌ、Ｆｏｒｅｓｔｅｒ ＣＭ、Ｃｏｗａｎ ＪＥ、Ｈｓｉｅｈ ＡＣ、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ＪＴ、Ｔｒｕｉｌｌｅｔ Ｃ、Ｔａｍｅｉｒｅ Ｆ、Ｅｖａｎｓ ＭＪ、Ｅｖａｎｓ ＣＰ、Ｙａｎｇ ＪＣ、Ｈａｎｎ Ｂ、Ｋｏｕｍｅｎｉｓ Ｃ、Ｗａｌｔｅｒ Ｐ、Ｃａｒｒｏｌｌ ＰＲ、Ｒｕｇｇｅｒｏ Ｄ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１８年５月２日；１０（４３９）．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｓｔｒｅｓｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ。

Claims (28)

  1. 薬剤としての使用のための、式（Ｉ）
    Figure 2023511616000064
     の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体であって、式中、
    Ｘ１はＣ（Ｒａ６）又はＮであり；
    Ｘ１ａは、共有単結合；ＣＨ（Ｒａ３）、Ｏ、Ｎ（Ｒａ７）、又はＣＨ（Ｒａ３）ＣＨ２であり；
    Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３は、Ｈ；ハロゲン；ＯＨ；Ｏ－Ｃ１－４アルキル；Ｃ１－４アルキル；及びＡ２ａからなる群から独立して選択され、
    そしてＲａ４、Ｒａ５、Ｒａ６は、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１－４アルキル；及びＡ２ａからなる群から独立して選択され、ただしＲａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６のうち１つのみがＡ２ａであり；
    場合によりＲａ１及びＲａ２は共有単結合を形成し；
    場合によりＲａ２及びＲａ４はメチレン基を形成し；
    場合によりＲａ４及びＲａ６はエチレン基を形成し；
    場合によりＲａ４及びＲａ５は、接合してオキソ基を形成し；
    Ｒａ７は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル、又はＣ１－４アルキルであり、ここでＣ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル及びＣ１－４アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、及びＯ－Ｃ１－３アルキルからなる群から選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、ここで置換基は同じか又は異なり、好ましくはＲａ７はＨであり；
    Ａ１は、Ｃ５シクロアルキレン、Ｃ５シクロアルケニレン、窒素環原子含有５員ヘテロシクレン又は窒素環原子含有５員複素環を含む７員～１２員ヘテロビシクレンであり、ここで、該複素環は、式（Ｉ）において示される窒素環原子に結合され、そしてここでＡ１は、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のＲ４で場合により置換され；
    各Ｒ４は独立して、オキソ（＝Ｏ）［環が少なくとも部分的に飽和である場合］、チオキソ（＝Ｓ）［環が少なくとも部分的に飽和である場合］、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ５、又はＣ１－６アルキル［ここでＣ１－６アルキルは、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換される］であり；
    Ｒ５は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、ここでＣ１－６アルキルは、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換され；
    Ａ２は、Ｒ６ａ又はＡ２ａであり；
    Ｒ６ａは、ＯＲ６ａ１、ＳＲ６ａ１、Ｎ（Ｒ６ａ１Ｒ６ａ２）；Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルは、ハロゲン；ＣＮ；ＯＲ６ａ３；及びＡ２ａからなる群から選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、ここで該置換基は同じか又は異なり；
    Ｒ６ａ１、Ｒ６ａ２は、Ｈ；Ｃ１－６アルキル；Ｃ２－６アルケニル；Ｃ２－６アルキニル；及びＡ２ａからなる群から独立して選択され、ここでＣ１－６アルキル；Ｃ２－６アルケニル；及びＣ２－６アルキニルは、ハロゲン；ＣＮ；ＯＲ６ａ３；及びＡ２ａからなる群から選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、ここで該置換基は同じか又は異なり；
    Ｒ６ａ３は、Ｈ；又はＣ１－４アルキルであり、ここでＣ１－４アルキルは、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換され；
    Ａ２ａは、フェニル；又は３～７員ヘテロシクリルであり、ここでＡ２ａは、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のＲ６で場合により置換され；
    各Ｒ６は独立して、Ｒ６ｂ、ＯＨ、ＯＲ６ｂ、ハロゲン、もしくはＣＮであり、ここでＲ６ｂは、シクロプロピル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、もしくはＣ２－６アルキニルであり、そしてここでＲ６ｂは、同じか又は異なる１つもしくはそれ以上のハロゲンで場合により置換され；又は
    ２つのＲ６は、接合して、それらが結合している原子と一緒に環Ａ２ｂを形成し；
    Ａ２ｂは、フェニル；又は３～７員ヘテロシクリルであり、ここでＡ２ｂは、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のＲ７で場合により置換され；
    各Ｒ７は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルは、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換され；
    Ｒ１は、Ｈ又はＣ１－４アルキルであり、好ましくはＨであり、ここでＣ１－４アルキルは、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換され；
    Ｒ２は、Ｈ；Ｆ；もしくはＣ１－４アルキルであり、ここでＣ１－４アルキルは、同じか又は異なる１つもしくはそれ以上のハロゲンで場合により置換され；そして
    Ｒ３は、Ａ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、もしくはＣ２－６アルキニルであり、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルは、同じか又は異なる１つもしくはそれ以上のＲ８で場合により置換され；又は
    Ｒ２及びＲ３は、接合して、それらが結合している酸素原子及び炭素原子と一緒に環Ａ３ａを形成し、ここでＡ３ａは、７～１２員ヘテロビシクリルであり、ここで７～１２員ヘテロビシクリルは、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のＲ１０で場合により置換され；
    Ｒ２ａは、Ｈ又はＦであり、好ましくはＨであり；
    各Ｒ８は独立して、ハロゲン；ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）、ＳＲ９、Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９ａ、Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）Ｒ９ａ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、又はＡ３であり；
    Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルからなる群から独立して選択され、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルは、同じかもしくは異なる１つもしくはそれ以上のハロゲン、又は１つのＯＨ、又は１つのＯＣ１－４アルキル、又は１つのＡ３で場合により置換され；
    各Ａ３は独立して、フェニル、ナフチル、３～７員ヘテロシクリル、又は７～１２員ヘテロビシクリルであり、ここでＡ３は、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のＲ１０で場合により置換され；
    各Ｒ１０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）、ＳＲ１１、Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ａ、Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ａ、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）、オキソ（＝Ｏ）［環が少なくとも部分的飽和である場合］、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、又はＣ２－６アルキニルであり、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルは、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のＲ１２で場合により置換され；
    Ｒ１１、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルからなる群から独立して選択され、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルは、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換され；
    各Ｒ１２は独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３ａＲ１３ｂ）、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ａ、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１３ａ、Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ａ、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３ａＲ１３ｂ）、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）であり；
    Ｒ１３、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルからなる群から独立して選択され、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルは、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換される、
    上記化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  2. Ｘ１はＣＨである、薬剤としての使用のための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  3. Ｘ１ａは、共有単結合；ＣＨ（Ｒａ３）、又はＣＨ（Ｒａ３）ＣＨ２であり、好ましくはＣＨ（Ｒａ３）又はＣＨ（Ｒａ３）ＣＨ２であり、より好ましくはＣＨ（Ｒａ３）である、薬剤としての使用のための、請求項１もしくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  4. Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６はＨであり；又はＲａ１はＯＨであり、かつＲａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６はＨであり；又はＲａ１、Ｒａ３、Ｒａ５、Ｒａ６はＨであり、かつＲａ２及びＲａ４はメチレン基を形成し；又はＲａ１及びＲａ２は共有単結合を形成し、かつＲａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６はＨである、薬剤としての使用のための、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  5. Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６はＨである、薬剤としての使用のための、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  6. Ａ１は、窒素環原子含有５員ヘテロシクレンであり、そしてここでＡ１は、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のＲ４で場合により置換される、薬剤としての使用のための、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  7. Ａ１は、オキサジアゾール、イミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾール及びトリアゾールからなる二価複素環の群から選択される窒素環原子含有５員ヘテロシクレンであり、好ましくはオキサジアゾールであり、そしてここでＡ１は、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のＲ４で場合により置換される、薬剤としての使用のための、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  8. Ａ１は、非置換であるか又は同じかもしくは異なる１つもしくは２つのＲ４で置換され、好ましくはＡ１は非置換である、薬剤としての使用のための、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  9. Ｒ４は、オキソ［環が少なくとも部分的に飽和である場合］又はメチルである、薬剤としての使用のための、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  10. Ａ１は、
    Figure 2023511616000065
     である、薬剤としての使用のための、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  11. Ａ２はＲ６ａである、薬剤としての使用のための、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  12. Ｒ６ａはＯＲ６ａ１であり、かつＲ６ａ１は、好ましくはＡ２ａ、もしくは１つもしくはそれ以上のハロゲン及び／もしくは１つのＡ２ａ及び／もしくは１つのＯＲ６ａ３で場合により置換されたＣ１－６アルキルであり；又はＲ６ａは、１つもしくはそれ以上のハロゲン及び／もしくは１つのＡ２ａ及び／もしくは１つのＯＲ６ａ３で場合により置換されたＣ１－６アルキルである、薬剤としての使用のための、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  13. Ｒ６ａはＯＲ６ａ１であり、かつＲ６ａ１は好ましくは、１つもしくはそれ以上のＦ及び／もしくは１つのＯＲ６ａ３で場合により置換されたＣ１－６アルキルであり；又はＲ６ａは、１つもしくはそれ以上のハロゲン及び／もしくは１つのＯＲ６ａ３で場合により置換されたＣ１－６アルキルである、薬剤としての使用のための、請求項１１又は１２に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  14. Ａ２はＡ２ａである、薬剤としての使用のための、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  15. Ａ２ａは、フェニル、又は５～６員芳香族ヘテロシクリルであり、好ましくはピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル又は１，２，４－オキサジアゾリルであり、そしてここでＡ２ａは、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のＲ６で場合により置換される、薬剤としての使用のための、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  16. Ａ２ａは、同じか又は異なる１つ又は２つのＲ６で場合により置換される、薬剤としての使用のための、請求項１～１０、１４及び１５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  17. 各Ｒ６は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はシクロプロピルである、薬剤としての使用のための、請求項１～１０、１４～１６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  18. Ｒ２はＨである、薬剤としての使用のための、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体、
  19. Ｒ３はＡ３である、薬剤としての使用のための、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  20. Ａ３は、フェニル、ピリジル、ピラジニル又はピリミダジルであり、そしてここでＡ３は、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のＲ１０で場合により置換される、薬剤としての使用のための、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  21. Ａ３は、同じか又は異なる１つ又は２つのＲ１０で置換される、薬剤としての使用のための、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  22. Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している酸素原子及び炭素原子と一緒に接合してジヒドロベンゾピラン環を形成し、ここで該環は、同じか又は異なる１つ又はそれ以上のＲ１０で場合により置換され、好ましくは該環は１つ又は２つのＲ１０で置換される、薬剤としての使用のための、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  23. Ｒ１０は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ３である、薬剤としての使用のための、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  24. 化合物は、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－｛１－［５－（５－クロロピリジン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－４－イル｝アセトアミド；
    ２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］－Ｎ－｛１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－４－イル｝アセトアミド；
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセトアミド；
    ２－（４－クロロ－３－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－［１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド；
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－｛１－［５－（４，４，４－トリフルオロブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－４－イル｝アセトアミド；
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］アセトアミド；
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－｛４－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－イル｝アセトアミド；
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－｛１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］アゼパン－４－イル｝アセトアミド；
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセトアミド；
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセトアミド；
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（４Ｓ）－１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］アゼパン－４－イル］アセトアミド；
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（４Ｒ）－１－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］アゼパン－４－イル］アセトアミド；
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－｛５－［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－４－イル）アセトアミド；又は
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－４－イル）アセトアミド
    である、薬剤としての使用のための、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  25. 請求項１～２４のいずれか１項において定義される少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体を、薬学的に許容しうる担体と一緒に、場合により１つ又はそれ以上の他の生理活性化合物又は医薬組成物と組み合わせて含む、医薬組成物。
  26. 統合的ストレス応答に関連する１つ又はそれ以上の疾患又は障害の処置又は予防の方法における使用のための、請求項１～２４のいずれか１項において定義される化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  27. 白質ジストロフィー、知的能力障害症候群、神経変性疾患及び障害、新生物疾患、感染性疾患、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝疾患、眼疾患からなる群から選択される１つ又はそれ以上の疾患又は障害、さらには臓器線維症、肝臓の慢性及び急性疾患、肺の慢性及び急性疾患、腎臓の慢性及び急性疾患、心筋梗塞、心血管疾患、不整脈、粥状動脈硬化、脊髄損傷、虚血性脳卒中、及び神経障害性疼痛からなる群から選択される疾患を処置又は予防する方法における使用のための、請求項１～２４のいずれか１項において定義される化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  28. 以下の化合物：
    Figure 2023511616000066
    Figure 2023511616000067
    Figure 2023511616000068
    Figure 2023511616000069
     又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体は除外される、請求項１～２４のいずれか１項において定義される化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
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