KR20220133252A - 통합 스트레스 반응 경로의 조절자 - Google Patents

통합 스트레스 반응 경로의 조절자 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00103

상기 식에서, R1, R2, R2a, R3, Ra1, Ra2, Ra4, Ra5, X1, X1a, A1 및 A2는 설명 및 청구범위에 나타난 바와 같은 의미를 갖는다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 약제로서의 이들의 용도 및 통합 스트레스 반응과 관련된 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료 및 예방 방법에 관한 것이다.

Description

통합 스트레스 반응 경로의 조절자
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서, R1, R2, R2a, R3, Ra1, Ra2, Ra4, Ra5, X1, X1a, A1 및 A2는 설명 및 청구범위에 나타난 바와 같은 의미를 갖는다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 약제로서의 이들의 용도 및 통합 스트레스 반응과 관련된 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료 및 예방 방법에 관한 것이다.
통합 스트레스 반응(ISR)은 모든 진핵생물에 공통적인 세포 스트레스 반응이다(1). ISR 신호전달의 조절장애는 특히 염증, 바이러스 감염, 당뇨병, 암 및 신경퇴행성 질환과 관련된 중요한 병리학적 결과를 갖는다.
ISR은 세린 51에서 진핵생물 번역 개시 인자 2의 알파 서브유닛(eIF2알파)의 포스포릴화를 초래하여 정상 단백질 합성의 억제 및 스트레스 반응 유전자의 발현을 이끄는 상이한 유형의 세포 스트레스의 공통 특징이다(2). 포유동물 세포에서, 포스포릴화는 4가지 eIF2알파 키나제 계열: PKR-유사 ER 키나제(PERK), 이중 가닥 RNA 의존적 단백질 키나제(PKR), heme-조절된 eIF2알파 키나제(HRI), 및 일반적 제어 비-탈억제 2(general control non-derepressible 2: GCN2)에 의해 수행되며, 각각은 다른 환경 및 생리적 스트레스에 반응한다(3).
eIF2알파는 eIF2베타 및 eIF2감마와 함께 eIF2 복합체를 형성하며, 이는 정상적인 mRNA 번역 개시의 핵심 역할을 한다(4). eIF2 복합체는 GTP 및 Met-tRNAi에 결합하여 삼원 복합체(eIF2-GTP-Met-tRNAi)를 형성하며, 이는 번역 개시를 위해 리보솜에 의해 모집된다(5, 6).
eIF2B는 이중으로 GEF 활성 십량체를 형성하는 5개의 서브유닛(알파, 베타, 감마, 델타, 엡실론)으로 이루어진 이종십량체 복합체이다(7).
ISR 활성화에 대한 반응에서, 포스포릴화된 eIF2알파는 GTP에 대한 GDP의 eIF2B 매개된 교환을 억제하여 삼원 복합체 형성을 감소시켜 5' AUG 시작 코돈에 결합하는 리보솜을 특징으로 하는 정상 mRNA의 번역을 억제한다(8). 이러한 삼원 복합체 풍부도 감소 조건 하에서, 전사 인자 ATF4를 코딩하는 mRNA를 포함하는 여러 특정한 mRNA의 번역은 업스트림 ORF(uORF)의 변경된 번역을 포함하는 메커니즘을 통해 활성화된다(7, 9, 10). 이러한 mRNA는 전형적으로 스트레스를 받지 않은 세포에서 정상적으로 기능하여 리보솜의 주요 코딩 ORF로의 유동을 제한하는 하나 이상의 uORF를 함유한다. 예컨대, 정상 조건 동안, ATF의 5' UTR에 있는 uORF는 리보솜을 점유하고 ATF4의 코딩 서열의 번역을 방지한다. 그러나, 스트레스 조건 동안, 즉 3원 복합체 형성이 감소된 조건 하에서, 리보솜이 이러한 업스트림 ORF를 지나 스캔하고 ATF4 코딩 ORF에서 번역을 개시할 확률이 증가된다. 이러한 방식으로 발현된 ATF4 및 다른 스트레스 반응 인자는 후속적으로 추가 스트레스 반응 유전자 어레이의 발현을 지배한다. 급성기는 항상성 회복을 목표로 하는 단백질의 발현으로 이루어지며, 만성기는 프로-아폽토시스 인자의 발현으로 이어진다(1, 11, 12, 13).
ISR 신호전달 마커의 상향조절은 이러한 암 및 신경퇴행성 질환 중에서 다양한 조건에서 입증되었다. 암에서 ER 스트레스 조절된 번역은 저산소 상태에 대한 내성을 증가시키고 종양 성장을 촉진하며(14, 15, 16), 유전자 표적화에 의한 PERK의 결실은 형질전환된 PERK-/- 마우스 배아 섬유모세포로부터 유래된 종양의 성장을 늦추는 것으로 나타났다(14, 17). 또한, 최근 보고서는 마우스에서 환자 유래된 이종이식 모델링을 이용하여 eIF2B의 활성화제가 공격적인 전이성 전립선암의 형태를 치료하는 데 효과적이라는 개념 증명을 제공하였다(28). 종합하면, 세포보호 ISR 신호전달의 방지는 적어도 일부 형태의 암 치료를 위한 효과적인 항증식 전략을 나타낼 수 있다.
또한, ISR 신호전달의 조절은 시냅스 기능을 보존하고 뉴런 쇠퇴를 감소시키는 데 효과적이며, 또한 미스폴딩 단백질 및 언폴딩 단백질 반응(UPR)의 활성화를 특징으로 하는 신경퇴행성 질환, 예컨대 근위축성 측삭 경화증(ALS), 전두측두엽 치매(FTD), 알츠하이머 질환(AD), 파킨슨 질환(PD) 및 야콥 크로이츠펠트(프리온) 질환에 효과적인 것으로 입증될 수 있었다(18, 19, 20). 프리온 질환의 경우 ISR 신호전달의 약리학적 억제 뿐만 아니라 유전적 억제가 단백질 번역 수준을 정상화하고, 시냅스 기능을 구조하고, 뉴런 손실을 방지할 수 있는 것으로 나타난 신경퇴행성 질환의 예가 존재한다(21). 구체적으로, 포스포릴화된 eIF2알파 수준을 제어하는 포스파타제의 과발현에 의한 포스포릴화된 eIF2알파 수준의 감소는 프리온 감염된 마우스의 생존을 증가시킨 반면 지속된 eIF2알파 포스포릴화는 생존을 감소시켰다(22).
또한, 적절한 뇌 기능을 위한 단백질 발현 수준 제어의 중요성에 대한 직접적인 증거는 eIF2 및 eIF2B의 기능에 영향을 미치는 희귀 유전 질환의 형태로 존재한다. eIF2의 복합 통합성을 파괴하여 정상 단백질 발현 수준을 감소시키는 eIF2감마의 돌연변이는 지적 장애 증후군(ID)과 관련이 있다(23). eIF2B의 서브유닛에서 기능 돌연변이의 부분적 손실은 희귀 백질디스트로피 소멸 백질 질환(VWMD)의 원인이 되는 것으로 나타났다(24, 25). 구체적으로, ISRIB와 관련된 소분자에 의한 VWMD 마우스 모델에서 eIF2B의 부분적 기능 손실의 안정화는 ISR 마커를 감소시키고 기능적 종점 뿐만 아니라 병리학적 종점을 개선하는 것으로 나타났다(26, 27).
eIF2 알파 경로의 조절자는 WO 2014/144952 A2에 기재되어 있다. WO 2017/193030 A1, WO 2017/193034 A1, WO 2017/193041 A1 및 WO 2017/193063 A1은 통합 스트레스 경로의 조절자를 기재하고 있다. WO 2017/212423 A1, WO 2017/212425 A1, WO 2018/225093 A1, WO 2019/008506 A1 및 WO 2019/008507 A1은 ATF4 경로의 억제제를 기재하고 있다. WO 2019/032743 A1 및 WO 2019/046779 A1은 진핵생물 개시 인자 2B 조절자에 관한 것이다.
통합 스트레스 경로의 조절자를 기재하는 추가 문서는 WO 2019/090069 A1, WO 2019/090074 A1, WO 2019/090076 A1, WO 2019/090078 A1, WO 2019/090081 A1, WO 2019/090082 A1, WO 2019/090085 A1, WO 2019/090088 A1, WO 2019/090090 A1이다. 진핵생물 개시 인자의 조절자는 WO 2019/183589 A1에 기재되어 있다. WO 2019/118785 A2는 통합 스트레스 반응 경로의 억제제를 기재하고 있다. ATF4 억제제로서의 헤테로아릴 유도체는 WO 2019/193540 A1에 기재되어 있다. ATF4 억제제로서의 바이사이클릭 방향족 고리 유도체는 WO 2019/193541 A1에 기재되어 있다.
그러나, 우수한 약동학적 특성을 갖는 통합 스트레스 반응 경로의 조절자로서 유용한 신규 화합물에 대한 계속적인 요구가 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 통합 스트레스 반응 경로 관련된 질환의 치료에 효과적일 수 있고 활성, 용해도, 선택성, ADMET 특성 및/또는 감소된 부작용을 포함한 개선된 약제학적으로 관련된 특성을 나타낼 수 있는 통합 스트레스 반응 경로의 조절자로서의 새로운 부류의 화합물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00002
상기 식에서,
X1은 C(Ra6) 또는 N이고;
X1a는 공유 단일 결합; CH(Ra3), O, N(Ra7), 또는 CH(Ra3)CH2이고;
Ra1, Ra2, Ra3은 독립적으로 H; 할로겐; OH; O-C1-4 알킬; C1-4 알킬; 및 A2a로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra4, Ra5, Ra6은 독립적으로 H; 할로겐; C1-4 알킬; 및 A2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 중 단지 하나는 A2a이고;
임의로 Ra1 및 Ra2는 공유 단일 결합을 형성하고;
임의로 Ra2 및 Ra4는 메틸렌 기를 형성하고;
임의로 Ra4 및 Ra6은 에틸렌 기를 형성하고;
임의로 Ra4 및 Ra5는 결합하여 옥소 기를 형성하고;
Ra7은 H, C(O)OC1-4 알킬, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서 C(O)OC1-4 알킬 및 C1-4 알킬은 할로겐, OH, 및 O-C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 치환기는 동일하거나 상이하고, 바람직하게는 Ra7은 H이고;
A1은 C5 사이클로알킬렌, C5 사이클로알케닐렌, 질소 고리 원자 함유 5원 헤테로사이클렌 또는 질소 고리 원자 함유 5원 헤테로사이클을 포함하는 7 내지 12원 헤테로바이사이클렌이고, 여기서 상기 헤테로사이클은 화학식 (I)에 나타난 질소 고리 원자에 부착되고, A1은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R4로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 고리가 적어도 부분적으로 포화된 옥소(=O), 고리가 적어도 부분적으로 포화된 티오옥소(=S), 할로겐, CN, OR5, 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
R5는 H 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
A2는 R6a 또는 A2a이고;
R6a는 OR6a1, SR6a1, N(R6a1R6a2); C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 할로겐; CN; OR6a3; 및 A2a로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 치환기는 동일하거나 상이하고;
R6a1, R6a2는 독립적으로 H; C1-6 알킬; C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; 및 A2a로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬; C2-6 알케닐; 및 C2-6 알키닐은 할로겐; CN; OR6a3; 및 A2a로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 치환기는 동일하거나 상이하고;
R6a3은 H; 또는 C1-4 알킬이고, 여기서 C1-4 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
A2a는 페닐; 또는 3 내지 7원 헤테로사이클릴이고, A2a는 동일하거나 상이한 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 R6b, OH, OR6b, 할로겐, 또는 CN이고, 여기서 R6b는 사이클로프로필, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이고, R6b는 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되거나; 또는
2개의 R6은 결합하여 이들이 부착된 원자와 함께 고리 A2b를 형성하고;
A2b는 페닐; 또는 3 내지 7원 헤테로사이클릴이고, A2b는 동일하거나 상이한 하나 이상의 R7로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
R1은 H 또는 C1-4 알킬, 바람직하게는 H이고, 여기서 C1-4 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
R2는 H; F; 또는 C1-4 알킬이고, 여기서 C1-4 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
R3은 A3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R8로 임의로 치환되거나; 또는
R2 및 R3은 결합하여 이들이 부착된 산소 원자 및 탄소 원자와 함께 고리 A3a를 형성하고, 여기서 A3a는 동일하거나 상이한 하나 이상의 R10으로 임의로 치환된 7 내지 12원 헤테로바이사이클릴이고;
R2a는 H 또는 F, 바람직하게는 H이고;
각각의 R8은 독립적으로 할로겐; CN, C(O)OR9, OR9, C(O)R9, C(O)N(R9R9a), S(O)2N(R9R9a), S(O)N(R9R9a), S(O)2R9, S(O)R9, N(R9)S(O)2N(R9aR9b), SR9, N(R9R9a), NO2, OC(O)R9, N(R9)C(O)R9a, N(R9)SO2R9a, N(R9)S(O)R9a, N(R9)C(O)N(R9aR9b), N(R9)C(O)OR9a, OC(O)N(R9R9a), 또는 A3이고;
R9, R9a, R9b는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐, 또는 하나의 OH, 또는 하나의 OC1-4 알킬, 또는 하나의 A3으로 임의로 치환되고;
각각의 A3은 독립적으로 페닐, 나프틸, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 또는 7 내지 12원 헤테로바이사이클릴이고, 여기서 A3은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R10으로 임의로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 할로겐, CN, C(O)OR11, OR11, C(O)R11, C(O)N(R11R11a), S(O)2N(R11R11a), S(O)N(R11R11a), S(O)2R11, S(O)R11, N(R11)S(O)2N(R11aR11b), SR11, N(R11R11a), NO2, OC(O)R11, N(R11)C(O)R11a, N(R11)S(O)2R11a, N(R11)S(O)R11a, N(R11)C(O)OR11a, N(R11)C(O)N(R11aR11b), OC(O)N(R11R11a), 고리가 적어도 부분적으로 포화된 옥소(=O), C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R12로 임의로 치환되고;
R11, R11a, R11b는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 할로겐, CN, C(O)OR13, OR13, C(O)R13, C(O)N(R13R13a), S(O)2N(R13R13a), S(O)N(R13R13a), S(O)2R13, S(O)R13, N(R13)S(O)2N(R13aR13b), SR13, N(R13R13a), NO2, OC(O)R13, N(R13)C(O)R13a, N(R13)SO2R13a, N(R13)S(O)R13a, N(R13)C(O)N(R13aR13b), N(R13)C(O)OR13a, 또는 OC(O)N(R13R13a)이고;
R13, R13a, R13b는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
하기 정의된 바와 같은 선호도와 함께 상기 정의된 바와 같은 약제로서의 용도로 제한되지 않는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 또한 본 발명의 범위 내에 있으며, 단 하기 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체는 제외된다:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
.
제외된 화합물은 용도 표시가 없는 상업용 화합물을 나타낸다.
변수 또는 치환기가 상이한 변이체의 군으로부터 선택될 수 있고 이러한 변수 또는 치환기가 1회 초과로 발생하는 경우 각각의 변이체는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 의미 내에서 용어는 하기와 같이 사용된다:
용어 "임의로 치환된"은 비치환 또는 치환된 것을 의미한다. 일반적으로(그러나 이에 제한되지 않음), "하나 이상의 치환기"은 1개, 2개 또는 3개, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기, 더욱 바람직하게는 1개의 치환기을 의미한다. 일반적으로 이러한 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄를 의미한다. 알킬 탄소의 각각의 수소는 추가로 명시된 바와 같이 치환기로 대체될 수 있다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄를 의미한다. 알케닐 탄소의 각각의 수소는 추가로 명시된 바와 같이 치환기로 대체될 수 있다.
"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄를 의미한다. 알키닐 탄소의 각각의 수소는 추가로 명시된 바와 같이 치환기로 대체될 수 있다.
"C1-4 알킬"은 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 쇄, 예컨대 분자의 말단에 존재하는 경우: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 또는 예컨대 분자의 2개의 모이어티가 알킬 기에 의해 연결되는 경우 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-를 의미한다. C1-4 알킬 탄소의 각각의 수소는 추가로 명시된 바와 같이 치환기로 대체될 수 있다. 용어 "C1-3 알킬"은 이에 따라 정의된다.
"C1-6 알킬"은 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 쇄, 예컨대 분자의 말단에 존재하는 경우: C1-4 알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, 또는 예컨대 분자의 2개의 모이어티가 알킬 기에 의해 연결되는 경우 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-를 의미한다. C1-6 알킬 탄소의 각각의 수소는 추가로 명시된 바와 같이 치환기로 대체될 수 있다.
"C2-6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 쇄, 예컨대 분자의 말단에 존재하는 경우: CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-CH3, -CH=CH-CH=CH2, 또는 예컨대 분자의 2개의 모이어티가 알케닐 기에 의해 연결되는 경우 -CH=CH-를 의미한다. C2-6 알케닐 탄소의 각각의 수소는 추가로 명시된 바와 같이 치환기로 대체될 수 있다.
"C2-6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 쇄, 예컨대 분자의 말단에 존재하는 경우: -C≡CH, -CH2-C≡CH, CH2-CH2-C≡CH, CH2-C≡C-CH3, 또는 분자의 2개의 모이어티가 알키닐 기에 의해 연결되는 경우 -C≡C-를 의미한다. C2-6 알키닐 탄소의 각각의 수소는 추가로 명시된 바와 같이 치환기로 대체될 수 있다.
"C3-7 사이클로알킬" 또는 "C3-7 사이클로알킬 고리"는 3 - 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 알킬 쇄, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸을 의미한다. 바람직하게는, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸을 의미한다. 사이클로알킬 탄소의 각각의 수소는 본원에 추가로 명시된 바와 같이 치환기로 대체될 수 있다. 용어 "C3-5 사이클로알킬" 또는 "C3-5 사이클로알킬 고리"는 이에 따라 정의된다.
"C5 사이클로알킬렌"은 5개의 탄소 원자를 갖는 이가 사이클로알킬, 즉 이가 사이클로펜틸 고리를 지칭한다.
"C5 사이클로알케닐렌"은 이가 사이클로알케닐렌, 즉 이가 사이클로펜텐 또는 사이클로펜타디엔을 지칭한다.
"C4-12 바이사이클로알킬" 또는 "C4-12 바이사이클로알킬 고리"는 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 바이사이클릭 융합, 브릿지 또는 스피로 알킬 쇄, 예컨대 헥사히드로인단, 옥타히드로펜탈렌, 바이사이클로[2.2.1]헵탄 또는 스피로(3.2)헥산을 의미한다. 바이사이클로알킬 탄소의 각각의 수소는 본원에 추가로 명시된 바와 같이 치환기로 대체될 수 있다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 할로겐은 플루오로 또는 클로로인 것이 일반적으로 바람직하다.
"3 내지 7원 헤테로사이클릴" 또는 "3 내지 7원 헤테로사이클"은 최대 수의 이중 결합을 함유할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리 원자를 갖는 고리를 의미하며(완전히 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리), 최대 4개의 고리 원자 중 적어도 하나는 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되고, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된다. 3 내지 7원 헤테로사이클의 예는 아지리딘, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 푸란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 티아졸, 이소티아졸린, 이소티아졸, 이소티아졸린, 티아디아졸, 티아디아졸린, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아디아졸리딘, 술폴란, 피란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 이미다졸리딘, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 피페라딘, 피페리딘, 모르폴린, 테트라졸, 트리아졸, 트리아졸리딘, 테트라졸리딘, 디아제판, 아제핀 또는 호모피페라진이다. 용어 "5 내지 6원 헤테로사이클릴" 또는 "5 내지 6원 헤테로사이클"은 이에 따라 정의되고 5 내지 6원 방향족 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클을 포함한다. 용어 "5원 헤테로사이클릴" 또는 "5원 헤테로사이클"은 이에 따라 정의되고 5원 방향족 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클을 포함한다.
용어 "질소 고리 원자 함유 5원 헤테로사이클렌"는 이가 5원 헤테로사이클을 지칭하고, 5개의 고리 원자 중 적어도 하나는 질소 원자이고, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된다.
"포화된 4원 내지 7원 헤테로사이클릴" 또는 "포화된 4 내지 7원 헤테로사이클"은 완전히 포화된 "4 내지 7원 헤테로사이클릴" 또는 "4 내지 7원 헤테로사이클"을 의미한다.
"4 내지 7원의 적어도 부분적으로 포화된 헤테로사이클릴" 또는 "4 내지 7원의 적어도 부분적으로 포화된 헤테로사이클"은 적어도 부분적으로 포화된 "4 내지 7원 헤테로사이클릴" 또는 "4 내지 7원 헤테로사이클"을 의미한다.
"5 내지 6원 방향족 헤테로사이클릴" 또는 "5 내지 6원 방향족 헤테로사이클"은 사이클로펜타디에닐 또는 벤젠으로부터 유도되는 헤테로사이클을 의미하며, 적어도 하나의 탄소 원자는 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체된다. 이러한 헤테로사이클의 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아진이다.
"5원 방향족 헤테로사이클릴" 또는 "5원 방향족 헤테로사이클"은 사이클로펜타디에닐로부터 유도되는 헤테로사이클을 의미하며, 적어도 하나의 탄소 원자는 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체된다. 이러한 헤테로사이클의 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸이다.
"7 내지 12원 헤테로바이사이클릴" 또는 "7 내지 12원 헤테로바이사이클"은 7 내지 12개의 고리 원자를 갖는 2개의 고리의 헤테로사이클릭 시스템을 의미하며, 적어도 하나의 고리 원자는 두 고리에 의해 공유되고 최대 수의 이중 결합을 함유할 수 있고(완전히 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리), 최대 6개의 고리 원자 중 적어도 하나의 고리 원자는 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되고, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된다. 7 내지 12원 헤테로바이사이클의 예는 인돌, 인돌린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸린, 퀴놀린, 퀴나졸린, 디히드로퀴나졸린, 퀴놀린, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 데카히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 데카히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 벤즈아제핀, 퓨린 또는 프테리딘이다. 용어 7 내지 12원 헤테로바이사이클은 또한 2개의 고리의 스피로 구조, 예컨대 6-옥사-2-아자스피로[3,4]옥탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일 또는 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일 또는 브릿지된 헤테로사이클, 예컨대 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄 또는 2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일 또는 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1] 옥탄을 포함한다.
"포화된 7 내지 12원 헤테로바이사이클릴" 또는 "포화된 7 내지 12원 헤테로바이사이클"은 완전히 포화된 7 내지 12원 헤테로바이사이클릴 또는 7 내지 12원 헤테로바이사이클을 의미한다.
"7 내지 12원의 적어도 부분적으로 포화된 헤테로바이사이클릴" 또는 "7 내지 12원의 적어도 부분적으로 포화된 헤테로바이사이클"은 적어도 부분적으로 포화된 "7 내지 12원 헤테로바이사이클릴" 또는 "7 내지 12원 헤테로바이사이클"을 의미한다.
"9 내지 11원 방향족 헤테로바이사이클릴" 또는 "9 내지 11원 방향족 헤테로바이사이클"은 2개의 고리의 헤테로사이클릭 시스템을 의미하며, 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 헤테로사이클릭 고리 시스템은 9 내지 11개의 고리 원자를 가지며, 2개의 고리 원자는 두 고리에 의해 공유되며, 최대 수의 이중 결합을 함유할 수 있으며(완전히 또는 부분적으로 방향족), 최대 6개의 고리 원자 중 적어도 하나의 고리 원자는 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되고, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 나머지 부분에 연결된다. 9 내지 11원 방향족 헤테로바이사이클의 예는 인돌, 인돌린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 디히드로퀴나졸린, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 벤즈아제핀, 퓨린 또는 프테리딘이다. 용어 "9 내지 10원 방향족 헤테로바이사이클릴" 또는 "9 내지 10원 방향족 헤테로바이사이클"은 이에 따라 정의된다.
"7 내지 12원 헤테로바이사이클렌"은 이가 7 내지 12원 헤테로바이사이클을 지칭한다.
화학식 (I)의 바람직한 화합물은 이 안에 함유된 하나 이상의 잔기가 하기에 주어진 의미를 갖는 화합물이며, 바람직한 치환기 정의의 모든 조합은 본 발명의 주제이다. 화학식 (I)의 모든 바람직한 화합물과 관련하여, 본 발명은 또한 모든 호변이성질체 및 입체이성질체 형태 및 모든 비율의 이의 혼합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 하기 언급된 치환기는 독립적으로 하기와 같은 의미를 갖는다. 따라서, 이들 치환기 중 하나 이상은 하기에 주어진 바람직하거나 더 바람직한 의미를 가질 수 있다.
바람직하게는, X1은 CH이다.
바람직하게는, X1a는 공유 단일 결합; CH(Ra3), 또는 CH(Ra3)CH2, 보다 바람직하게는, CH(Ra3) 또는 CH(Ra3)CH2, 보다 더 바람직하게는 CH(Ra3)이다.
바람직하게는, Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6은 H이거나; 또는 Ra1은 OH이고 Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6은 H이거나; 또는 Ra1, Ra3, Ra5, Ra6은 H이고 Ra2 및 Ra4는 메틸렌 기를 형성하거나; 또는 Ra1 및 Ra2는 공유 단일 결합을 형성하고 Ra3, Ra4, Ra5, Ra6은 H이고; 보다 바람직하게는 Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6은 H이다.
바람직하게는, A1은 질소 고리 원자 함유 5원 헤테로사이클렌이고, A1은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R4로 임의로 치환된다.
바람직하게는, A1은 옥사디아졸, 이미다졸, 이미다졸리딘, 피라졸 및 트리아졸로 이루어진 이가 헤테로사이클의 군으로부터 선택되는 질소 고리 원자 함유 5원 헤테로사이클렌, 바람직하게는 옥사디아졸이고, A1은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R4로 임의로 치환된다.
바람직하게는, A1은 비치환되거나 동일하거나 상이한 1개 또는 2개의 R4로 치환되며, 보다 바람직하게는 A1은 비치환된다.
바람직하게는, R4는 고리가 적어도 부분적으로 포화된 옥소, 또는 메틸이다.
바람직하게는, A1은 하기이다:
Figure pct00007
.
보다 바람직하게는, A1은 하기이다:
Figure pct00008
.
한 실시양태에서, A2는 R6a이다.
바람직하게는, R6a는 OR6a1이다.
R6a1은 바람직하게는 A2a, 또는 하나 이상의 할로겐 및/또는 하나의 A2a 및/또는 하나의 OR6a3으로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 보다 바람직하게는, R6a는 하나 이상의 F 및/또는 하나의 OR6a3으로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다.
바람직하게는, R6a는 하나 이상의 할로겐 및/또는 하나의 A2a 및/또는 OR6a3으로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 보다 바람직하게는, R6a는 하나 이상의 할로겐 및/또는 하나의 OR6a3으로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다.
하나의 바람직한 실시양태에서, R6a1은 비치환된 C4-6 알킬; 보다 바람직하게는 3-메틸부트-1일 또는 N-부틸이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, R6a1은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐, 바람직하게는 하나 이상의 플루오로로 치환된 C2-6 알킬이고; 보다 바람직하게는 R6a1은 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부트-2-일, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 3,3-디플루오로부틸 또는 3,3,3-트리플루오로부틸이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R6a1은 A2a, CH2A2a, CH2CH2A2a이고, 여기서 A2a는 비치환되거나 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐, 바람직하게는 하나 이상의 플루오로로 치환된다.
바람직하게는, R6a2는 H이다.
예컨대, R6a는 OC1-4 알킬; OC1-4 알킬-OC1-4 알킬(여기서, 각각의 C1-4 알킬은 1 내지 3개의 F로 임의로 치환됨); 또는 OCH2A2a이다.
또 다른 실시양태에서, A2는 A2a이다.
바람직하게는, A2a는 페닐, 또는 5 내지 6원 방향족 헤테로시클릴, 바람직하게는 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴 또는 1,2,4-옥사디아졸릴이고, A2a는 동일하거나 상이한 하나 이상의 R6으로 임의로 치환된다.
바람직하게는, A2a는 동일하거나 상이한 1개 또는 2개의 R6으로 치환된다.
바람직하게는, 각각의 R6은 독립적으로 F, Cl, CF3, OCH3, OCF3, CH3, CH2CH3, 또는 사이클로프로필이다.
바람직하게는, R2는 H이다.
바람직하게는, R3은 A3이다.
바람직하게는, A3은 페닐, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미다질이고, A3은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R10으로 임의로 치환된다.
바람직하게는, A3은 동일하거나 상이한 1개 또는 2개의 R10으로 치환된다.
바람직하게는, R2 및 R3은 이들이 부착된 산소 및 탄소 원자와 함께 결합하여 디히드로벤조피란 고리를 형성하고, 고리는 동일하거나 상이한 하나 이상의 R10으로 임의로 치환되며, 바람직하게는 고리는 1개 또는 2개의 R10으로 치환된다.
바람직하게는, R10은 독립적으로 F, Cl, CF3, CH=O, CH2OH 또는 CH3이다.
상기 언급된 기의 일부 또는 전부가 바람직하거나 보다 바람직한 의미를 갖는 화학식 (I)의 화합물이 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명의 바람직한 특정 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-{1-[5-(5-클로로피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-4-일}아세트아미드;
2-[(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-N-{1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-4-일}아세트아미드;
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[(3R*,4R*)-1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-히드록시피페리딘-4-일]아세트아미드;
2-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)-N-[1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-피페리딜]아세트아미드;
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-{1-[5-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-4-일}아세트아미드;
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[(1R,5S,6R)-3-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]아세트아미드;
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-{4-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페라진-1-일}아세트아미드;
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-{1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아제판-4-일}아세트아미드;
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[(3R,4R)-1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-히드록시피페리딘-4-일]아세트아미드;
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[(3S,4S)-1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-히드록시피페리딘-4-일]아세트아미드;
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[(4S)-1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아제판-4-일]아세트아미드;
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[(4R)-1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아제판-4-일]아세트아미드;
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(1-{5-[3-(트리플루오로메톡시)아제티딘-1-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피페리딘-4-일)아세트아미드; 또는
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(1-{5-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피페리딘-4-일)아세트아미드.
화학식 (I)의 화합물의 예컨대 케토-에놀 호변이성질화와 같은 호변이성질화가 일어날 수 있는 경우, 예컨대 케토 및 에놀 형태와 같은 개별 형태는 개별적으로 및 임의의 비율의 혼합물로서 함께 포함된다. 예컨대 거울상이성질체, 시스/트랜스 이성질체, 형태이성질체 등과 같은 입체이성질체에도 동일하게 적용된다.
특히, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태가 화학식 (I)에 따른 화합물에 제공되는 경우, 각각의 순수한 형태는 개별적으로 및 순수한 형태 중 적어도 2개의 임의의 혼합물은 임의의 비율로 화학식 (I)에 의해 포함되고 본 발명의 주제이다.
화학식 (I)의 동위원소 표지된 화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 동위원소 표지화 방법은 당업계에 공지되어 있다. 바람직한 동위원소는 H, C, N, O 및 S 원소의 동위원소이다. 화학식 (I)의 화합물의 용매화물 및 수화물도 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
필요한 경우, 이성질체는, 예컨대 액체 크로마토그래피에 의해 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 분리될 수 있다. 예컨대, 키랄 고정상을 사용하여 거울상이성질체에 대해서도 동일하게 적용된다. 추가로, 거울상이성질체는 부분입체이성질체로의 전환, 즉 거울상이성질체적으로 순수한 보조 화합물과의 커플링, 생성된 부분입체이성질체의 후속 분리 및 보조 잔기의 절단에 의해 단리될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물의 임의의 거울상이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질, 시약 및/또는 촉매를 사용하여 입체선택적 합성으로부터 수득될 수 있다.
화학식 (I)에 따른 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 기를 함유하는 경우, 본 발명은 또한 이들의 상응하는 약제학적으로 또는 독성학적으로 허용되는 염, 특히 이들의 약제학적으로 이용 가능한 염을 포함한다. 따라서, 산성 기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 본 발명에 따라, 예컨대 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있다. 이러한 염의 보다 정확한 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 또는 암모니아 또는 예컨대 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과 같은 유기 아민과의 염을 포함한다. 하나 이상의 염기성 기, 즉 양성자화될 수 있는 기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물이 존재할 수 있고 무기 또는 유기 산과의 부가 염의 형태로 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 적합한 산의 예는 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산, 및 당업자에게 공지된 다른 산을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우, 본 발명은 또한 언급된 염 형태 이외에 내부 염 또는 베타인(쯔비터이온)을 포함한다. 화학식 (I)에 따른 각각의 염은, 예컨대 이들을 용매 또는 분산제 중에서 유기 또는 무기 산 또는 염기와 접촉시킴으로써, 또는 다른 염과의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리학적 융화성으로 인해 약제에 사용하기에 직접적으로 적합하지 않지만, 예컨대 화학 반응 또는 약제학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 모든 염을 포함한다.
하기에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 통합 스트레스 반응 경로를 조절하는 데 적합한 것으로 여겨진다.
통합 스트레스 반응(ISR)은 모든 진핵생물에 공통적인 세포 스트레스 반응이다(1). ISR 신호전달의 조절장애는 특히 염증, 바이러스 감염, 당뇨병, 암 및 신경퇴행성 질환과 관련된 중요한 병리학적 결과를 갖는다.
ISR은 세린 51에서 진핵생물 번역 개시 인자 2의 알파 서브유닛(eIF2알파)의 포스포릴화를 초래하여 정상 단백질 합성의 억제 및 스트레스 반응 유전자의 발현을 이끄는 상이한 유형의 세포 스트레스의 공통 특징이다(2). 포유동물 세포에서, 포스포릴화는 4가지 eIF2알파 키나제 계열: PKR-유사 ER 키나제(PERK), 이중 가닥 RNA 의존적 단백질 키나제(PKR), heme-조절된 eIF2알파 키나제(HRI), 및 일반적 제어 비-탈억제 2(GCN2)에 의해 수행되며, 각각은 다른 환경 및 생리적 스트레스에 반응한다(3).
eIF2알파는 eIF2베타 및 eIF2감마와 함께 eIF2 복합체를 형성하며, 이는 정상적인 mRNA 번역 개시의 핵심 역할을 한다(4). eIF2 복합체는 GTP 및 Met-tRNAi에 결합하여 삼원 복합체(eIF2-GTP-Met-tRNAi)를 형성하며, 이는 번역 개시를 위해 리보솜에 의해 모집된다(5, 6).
eIF2B는 이중으로 GEF 활성 십량체를 형성하는 5개의 서브유닛(알파, 베타, 감마, 델타, 엡실론)으로 이루어진 이종십량체 복합체이다(7).
ISR 활성화에 대한 반응에서, 포스포릴화된 eIF2알파는 GTP에 대한 GDP의 eIF2B 매개된 교환을 억제하여 삼원 복합체 형성을 감소시켜 5' AUG 시작 코돈에 결합하는 리보솜을 특징으로 하는 정상 mRNA의 번역을 억제한다(8). 이러한 삼원 복합체 풍부도 감소 조건 하에서, 전사 인자 ATF4를 코딩하는 mRNA를 포함하는 여러 특정한 mRNA의 번역은 업스트림 ORF(uORF)의 변경된 번역을 포함하는 메커니즘을 통해 활성화된다(7, 9, 10). 이러한 mRNA는 전형적으로 스트레스를 받지 않은 세포에서 정상적으로 기능하여 리보솜의 주요 코딩 ORF로의 유동을 제한하는 하나 이상의 uORF를 함유한다. 예컨대, 정상 조건 동안, ATF의 5' UTR에 있는 uORF는 리보솜을 점유하고 ATF4의 코딩 서열의 번역을 방지한다. 그러나, 스트레스 조건 동안, 즉 3원 복합체 형성이 감소된 조건 하에서, 리보솜이 이러한 업스트림 ORF를 지나 스캔하고 ATF4 코딩 ORF에서 번역을 개시할 확률이 증가된다. 이러한 방식으로 발현된 ATF4 및 다른 스트레스 반응 인자는 후속적으로 추가 스트레스 반응 유전자 어레이의 발현을 지배한다. 급성기는 항상성 회복을 목표로 하는 단백질의 발현으로 이루어지며, 만성기는 프로-아폽토시스 인자의 발현으로 이어진다(1, 11, 12, 13).
ISR 신호전달 마커의 상향조절은 이러한 암 및 신경퇴행성 질환 중에서 다양한 조건에서 입증되었다. 암에서 ER 스트레스 조절된 번역은 저산소 상태에 대한 내성을 증가시키고 종양 성장을 촉진하며(14, 15, 16), 유전자 표적화에 의한 PERK의 결실은 형질전환된 PERK-/- 마우스 배아 섬유모세포로부터 유래된 종양의 성장을 늦추는 것으로 나타났다(14, 17). 또한, 최근 보고서는 마우스에서 환자 유래된 이종이식 모델링을 이용하여 eIF2B의 활성화제가 공격적인 전이성 전립선암의 형태를 치료하는 데 효과적이라는 개념 증명을 제공하였다(28). 종합하면, 세포보호 ISR 신호전달의 방지는 적어도 일부 형태의 암 치료를 위한 효과적인 항증식 전략을 나타낼 수 있다.
또한, ISR 신호전달의 조절은 시냅스 기능을 보존하고 뉴런 쇠퇴를 감소시키는 데 효과적이며, 또한 미스폴딩 단백질 및 언폴딩 단백질 반응(UPR)의 활성화를 특징으로 하는 신경퇴행성 질환, 예컨대 근위축성 측삭 경화증(ALS), 전두측두엽 치매 (FTD), 알츠하이머 질환(AD), 파킨슨 질환(PD) 및 야콥 크로이츠펠트 (프리온) 질환에 효과적인 것으로 입증될 수 있었다(18, 19, 20). 프리온 질환의 경우 ISR 신호전달의 약리학적 억제 뿐만 아니라 유전적 억제가 단백질 번역 수준을 정상화하고, 시냅스 기능을 구조하고, 뉴런 손실을 방지할 수 있는 것으로 나타난 신경퇴행성 질환의 예가 존재한다(21). 구체적으로, 포스포릴화된 eIF2알파 수준을 제어하는 포스파타제의 과발현에 의한 포스포릴화된 eIF2알파 수준의 감소는 프리온 감염된 마우스의 생존을 증가시킨 반면 지속된 eIF2알파 포스포릴화는 생존을 감소시켰다(22).
또한, 적절한 뇌 기능을 위한 단백질 발현 수준 제어의 중요성에 대한 직접적인 증거는 eIF2 및 eIF2B의 기능에 영향을 미치는 희귀 유전 질환의 형태로 존재한다. eIF2의 복합 통합성을 파괴하여 정상 단백질 발현 수준을 감소시키는 eIF2감마의 돌연변이는 지적 장애 증후군(ID)과 관련이 있다(23). eIF2B의 서브유닛에서 기능 돌연변이의 부분적 손실은 희귀 백질디스트로피 소멸 백질 질환(VWMD)의 원인이 되는 것으로 나타났다(24, 25). 구체적으로, ISRIB와 관련된 소분자에 의한 VWMD 마우스 모델에서 eIF2B의 부분적 기능 손실의 안정화는 ISR 마커를 감소시키고 기능적 종점 뿐만 아니라 병리학적 종점을 개선하는 것으로 나타났다(26, 27).
본 발명은 본원에 언급된 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 유리 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태 또는 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태의 본 발명의 화합물을 제공한다.
따라서, 본 발명의 측면은 상기 언급된 바와 같이 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체이다.
기재된 치료 방법은 개, 고양이, 소, 말, 토끼, 원숭이 및 인간과 같은 포유동물에 적용될 수 있다. 바람직하게는, 포유동물 환자는 인간 환자이다.
따라서, 본 발명은 통합 스트레스 반응과 관련된 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용되는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 통합 스트레스 반응과 관련된 하나 이상의 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체이다.
본 발명의 추가 측면은 통합 스트레스 반응과 관련된 하나 이상의 장애 또는 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 용도이다.
본 발명의 또 다른 측면은 통합 스트레스 반응과 관련된 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 치료, 조절, 지연 또는 예방 방법이며, 상기 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 하기 언급된 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용되는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 하기 언급된 하나 이상의 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체이다.
본 발명의 추가 측면은 하기 언급된 하나 이상의 장애 또는 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 용도이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 언급된 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 치료, 조절, 지연 또는 예방 방법이며, 상기 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
질환 또는 장애는 백질디스트로피, 지적 장애 증후군, 신경퇴행성 질환 및 장애, 신생물 질환, 감염 질환, 염증 질환, 근골격 질환, 대사 질환, 안 질환 뿐만 아니라 장기 섬유증, 간의 만성 및 급성 질환, 폐의 만성 및 급성 질환, 신장의 만성 및 급성 질환, 심근경색, 심혈관 질환, 부정맥, 죽상동맥경화증, 척수 손상, 허혈성 뇌졸중, 및 신경병증성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
백질디스트로피
백질디스트로피의 예는 소실 백질 질환(VWMD) 및 CNS 저수초화를 갖는 소아 운동실조(예컨대, eIF2 또는 eIF2를 포함한 신호 변환 또는 신호전달 경로의 성분의 손상된 기능과 관련됨)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
지적 장애 증후군
지적 장애는 특히 의사 소통, 자신을 돌보는 것과 같은 지적 기능에 특정 제한이 있고/있거나 사회적 기술이 손상된 병태를 지칭한다. 지적 장애 증후군은 eIF2 또는 eIF2를 포함한 신호 변환 또는 신호전달 경로의 성분의 손상된 기능과 관련된 지적 장애 병태를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
신경퇴행성 질환/장애
신경퇴행성 질환 및 장애의 예는 알렉산더 질환, 알퍼 질환, 알츠하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증, 모세혈관 확장성 운동실조증, 바텐 질환(스필마이어-보그트-쇼그렌-바텐 질환으로도 공지됨), 소 해면상 뇌병증(BSE), 카나반 질환, 코카인 증후군, 피질기저변성, 크로이츠펠트-야콥 질환, 전두측두엽 치매, 게르스트만-스트라우슬러-샤인커 증후군, 헌팅턴 질환, HIV 관련된 치매, 케네디 질환, 크라베 질환, 쿠루, 루이소체 치매, 마차도-조셉 질환(척수소뇌성 운동실조 3형), 다발성 경화증, 다계통 위축, 기면증, 신경보렐리아증, 파킨슨 질환, 펠리쩨우스-메르쯔바하 질환, 픽 질환, 원발성 측삭 경화증, 프리온 질환, 진행성 핵상 마비, 레프섬 질환, 샌드호프 질환, 쉴더 질환, 악성 빈혈에 동반된 아급성 결합성 척수변성, 정신분열증, 척수소뇌 운동실조(다양한 특징을 가진 여러 유형), 척수 근육 위축, 스틸-리차드슨-올스제위스키 질환, 척수매독, 및 타우병증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특히, 신경퇴행성 질환 및/또는 장애는 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환 및 근위축성 측삭 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
신생물 질환
신생물 질환은 가장 넓은 의미에서 제어되지 않은 세포 성장으로 인한 임의의 조직으로 이해될 수 있다. 많은 경우에 신생물은 임의로 혈관에 의해 신경지배되는 적어도 부피가 큰 조직 덩어리를 유발한다. 이는 하나 이상의 전이/전이들의 형성을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 본 발명의 신생물 질환은 질환 및 관련 건강 문제의 국제 통계 분류 10차 개정판(ICD-10) 클래스 C00-D48에 의해 분류된 임의의 신생물일 수 있다.
예시적으로, 본 발명에 따른 신생물 질환은 하나 이상의 악성 신생물(들)(종양)(ICD-10 클래스 C00-C97)의 존재일 수 있거나, 하나 이상의 제자리 신생물(들)(ICD-10 클래스 D00-D09)의 존재일 수 있거나, 하나 이상의 양성 신생물(들)(ICD-10 클래스 D10-D36)의 존재일 수 있거나, 불확실하거나 알려지지 않은 행동의 하나 이상의 신생물(들)(ICD-10 클래스 D37-D48)의 존재일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 신생물 질환은 하나 이상의 악성 신생물(들)의 존재, 즉 악성 신생물(ICD-10 클래스 C00-C97)을 지칭한다.
보다 바람직한 실시양태에서, 신생물 질환은 암이다.
암은 가장 넓은 의미에서 임의의 악성 신생물 질환, 즉 환자에서 하나 이상의 악성 신생물(들)의 존재로 이해될 수 있다. 암은 고형암 또는 혈액암일 수 있다. 백혈병, 림프종, 암종 및 육종이 제한 없이 본원에서 고려된다.
특히, 상향조절된 ISR 마커를 특징으로 하는 암과 같은 신생물 질환이 여기에 포함된다.
예시적인 암은 갑상선암, 내분비계암, 췌장암, 뇌암(예컨대, 다형성 교모세포종, 신경아교종), 유방암(예컨대, ER 양성, ER 음성, 화학요법 내성, 허셉틴 내성, HER2 양성, 독소루비신 내성, 타목시펜 내성, 관 암종, 소엽 암종, 원발성, 전이성), 자궁경부암, 난소암, 자궁암, 결장암, 두경부암, 간암(예컨대, 간세포 암종), 신장암, 폐암(예컨대, 비소세포 폐 암종, 편평세포 폐 암종, 선암종, 대세포 폐 암종, 소세포 폐 암종, 유암종, 육종), 결장암, 식도암, 위암, 방광암, 골암, 위암, 전립선암 및 피부암(예컨대, 흑색종)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
추가 예는 골수종, 백혈병, 중피종 및 육종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
추가 예는 수모세포종, 호지킨 질환, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 신경아교종, 다형성 교모세포종, 횡문근육종, 원발성 혈소판증가증, 원발성 거대글로불린혈증, 원발성 뇌 종양, 악성 췌장 인슐린종, 악성 유암종, 방광암, 전암성 피부 병변, 고환암, 림프종, 비뇨생식기암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막암, 부신피질암, 내분비 또는 외분비 췌장의 신생물, 갑상선 수질암, 갑상선 수질 암종, 흑색종, 결장직장암, 갑상선 유두암, 간세포 암종, 유두 파제트 질환, 엽상 종양, 소엽 암종, 관 암종, 췌장 성상세포암, 간 성상세포암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
예시적인 백혈병은 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 성인 T 세포 백혈병, 비백혈병성 백혈병, 백혈구병성 백혈병, 호염기구성 백혈병, 모세포(blast cell) 백혈병, 소 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 피부 백혈병, 배아 백혈병, 호산구성 백혈병, 그로스(Gross) 백혈병, 모세포(hairy-cell) 백혈병, 혈액모구성(hemoblastic) 백혈병, 혈구모구성(hemocytoblastic) 백혈병, 조직구성 백혈병, 줄기세포 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 백혈구감소성 백혈병, 림프성 백혈병, 림프모구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 림프형성 백혈병, 림프양 백혈병, 림프육종 세포 백혈병, 비만세포 백혈병, 거핵구 백혈병, 미세골수모구성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 골수모구 백혈병, 골수구성 백혈병, 골수성 과립구 백혈병, 골수단핵구성 백혈병, 내겔리(Naegeli) 백혈병, 형질세포 백혈병, 다발성 골수종, 형질구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 리더(Rieder) 세포 백혈병, 실링(Schilling) 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 아백혈병성 백혈병, 및 미분화된 세포 백혈병을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
예시적인 육종은 연골육종, 섬유육종, 림프육종, 흑색육종, 점액육종, 골육종, 아베메시(Abemethy) 육종, 지방 육종(adipose sarcoma), 지방육종(liposarcoma), 폐포 연부 육종, 사기질모구성 육종, 포도상 육종, 녹색종 육종, 융모막 암종, 배아 육종, 윌름스 종양 육종, 자궁내막 육종, 기질 육종, 유잉 육종, 근막 육종, 섬유모구성 육종, 거대세포 육종, 과립구성 육종, 호지킨 육종, 특발성 다발 색소 출혈 육종, B 세포의 면역모구성 육종, 림프종, T 세포의 면역모구성 육종, 젠슨(Jensen) 육종, 카포시(Kaposi) 육종, 쿠퍼(Kupffer) 세포 육종, 혈관육종, 백혈육종, 악성 간엽종 육종, 골주위 육종, 망상구 육종, 로우스(Rous) 육종, 장액낭성 육종, 활막 육종, 및 모세혈관 확장성 육종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
예시적인 흑색종은 말단 흑색점 흑색종, 무색소성 흑색종, 양성 소아 흑색종, 클라우드만(Cloudman) 흑색종, S91 흑색종, 하딩-패시(Harding-Passey) 흑색종, 소아 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 악성 흑색종, 결절성 흑색종, 손발톱밑 흑색종, 및 표재 확산성 흑색종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
예시적인 암종은 갑상선 수질 암종, 가족성 갑상선 수질 암종, 선방세포 암종, 선방성 암종, 선낭성 암종, 선양 낭성 암종, 선종 암종(carcinoma adenomatosum), 부신 피질의 암종, 폐포 암종, 폐포 세포 암종, 기저 세포 암종(basal cell carcinoma), 기저 세포 암종(carcinoma basocellulare), 기저양 암종, 기저 편평 세포 암종, 기관지 폐포 암종, 세기관지 암종, 기관지원성 암종, 대뇌형 암종, 담관 세포 암종, 융모막 암종, 콜로이드 암종, 면포 암종, 자궁체부 암종, 사상 암종, 갑옷 암종, 피각 암종, 원주형 암종, 원주형 세포 암종, 관 암종(duct carcinoma), 관 암종(ductal carcinoma), 듀럼 암종(carcinoma durum), 배아 암종, 뇌양 암종, 표피양 암종, 선양 상피 암종, 외성장 암종(exophytic carcinoma), 전궤양 암종(carcinoma ex ulcere), 섬유성 암종(carcinoma fibrosum), 젤라티니포르니 암종(gelatiniforni carcinoma), 젤라틴 암종, 거대세포 암종(giant cell carcinoma), 거대세포 암종(carcinoma gigantocellulare), 선 암종(glandular carcinoma), 과립막세포 암종, 모발 기질 암종, 혈액모양 암종, 간세포 암종, 허슬세포 암종(Hurthle cell carcinoma), 유리질 암종, 부신모양 암종, 영아 배아 암종, 제자리 암종, 표피내 암종, 상피내 암종, 크롬페쳐 암종(Krompecher's carcinoma), 컬키츠키 세포 암종(Kulchitzky-cell carcinoma), 대세포 암종, 렌즈핵 암종(lenticular carcinoma), 렌즈핵 암종(carcinoma lenticulare), 지방종 암종, 소엽 암종, 림프상피 암종, 수질 암종(carcinoma medullare), 수질 암종(medullary carcinoma), 흑색증 암종, 몰리 암종(carcinoma molle), 점액 암종(mucinous carcinoma), 점액분비 암종(carcinoma muciparum), 점액세포 암종, 점액표피양 암종, 점막 암종, 점액 암종(mucous carcinoma), 점액종성 암종(carcinoma myxomatodes), 비인두 암종, 귀리 세포 암종, 화골 암종, 유골 암종, 유두 암종, 문맥주위 암종, 전침윤성 암종, 가시 세포 암종, 수질모양 암종, 신장의 신세포 암종, 예비 세포 암종, 육종양 암종, 슈나이더 암종(schneiderian carcinoma), 경화성 암종, 음낭 암종, 인환 세포 암종(signet-ring cell carcinoma), 단순 암종, 소세포 암종, 솔라노이드 암종, 구형 세포 암종, 방추 세포 암종, 해면 암종, 편평 암종, 편평 세포 암종, 스트링 암종, 모세혈관 확장성 암종(carcinoma telangiectaticum), 모세혈관 확장성 암종(carcinoma telangiectodes), 이행 세포 암종, 결절 암종(carcinoma tuberosum), 관상 암종, 결절 암종(tuberous carcinoma), 사마귀모양 암종 및 융모상 암종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
감염 질환
예는 바이러스(예컨대, HIV-1: 인간 면역결핍 바이러스 1형, IAV: 인플루엔자 A 바이러스, HCV: C형 간염 바이러스, DENV: 뎅기열 바이러스, ASFV: 아프리카 돼지 열병 바이러스, EBV: 엡스타인-바 바이러스, HSV1: 단순 포진 바이러스 1, CHIKV: 치쿤구니야 바이러스, HCMV: 인간 거대세포 바이러스, SARS-CoV: 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스)에 의해 유발된 감염 및 박테리아(예컨대, 레지오넬라, 브루셀라, 심카니아, 클라미디아, 헬리코박터 및 캄필로박터)에 의해 유발된 감염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
염증 질환
염증 질환의 예는 수술 후 인지 기능 장애(수술 후 인지 기능 저하), 외상성 뇌 손상, 관절염, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 소아 특발성 관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 중증 근무력증, 소아 발병 당뇨병, 1형 당뇨병, 길랑-바레 증후군, 하시모토 뇌염, 하시모토 갑상선염, 강직성 척추염, 건선, 쇼그렌 증후군, 혈관염, 사구체신염, 자가면역 갑상선염, 베체트 질환, 크론 질환, 궤양성 대장염, 유천포창, 사르코이드증, 어린선, 그레이브스 안병증, 염증성 장 질환, 애디슨 질환, 백반증, 천식, 알레르기성 천식, 심상성 여드름, 셀리악 질환, 만성 전립선염, 염증성 장 질환, 골반 염증 질환, 재관류 손상, 사르코이드증, 이식 거부, 간질성 방광염, 죽상동맥경화증, 및 아토피성 피부염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
근골격 질환
근골격 질환의 예는 근이영양증, 다발성 경화증, 프리드리히 운동실조, 근육 소모 장애(예컨대, 근육 위축, 근감소증, 악액질), 봉입체 근병증, 진행성 근육 위축, 운동 뉴런 질환, 수근관 증후군, 상과염, 건염, 요통, 근육통, 근통증, 반복적 긴장 장애 및 마비를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
대사 질환
대사 질환의 예는 당뇨병(특히 II형 당뇨병), 비알콜성 지방간염(NASH), 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 니만-픽 질환, 간 섬유증, 비만, 심장 질환, 죽상동맥경화증, 관절염, 시스틴증, 페닐케톤뇨증, 증식성 망막병증, 및 컨스-세르(Kearns-Sayre) 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
안 질환
안 질환의 예는 부종 또는 임의의 폐쇄성 또는 염증성 망막 혈관 질환에 대한 신생혈관증식, 예컨대 홍체조홍, 신생혈관 녹내장, 익상편, 혈관화된 녹내장 여과포, 결막 유두종; 맥락막 신생혈관증식, 예컨대 신생혈관 연령 관련된 황반변성(AMD), 근시, 이전 포도막염, 외상, 또는 특발성; 황반 부종, 예컨대 수술 후 황반 부종, 망막 및/또는 맥락막 염증을 포함하는 포도막염에 따른 황반 부종, 당뇨병에 따른 황반 부종, 및 망막혈관 폐쇄 질환(즉, 분지 및 중심 망막 정맥 폐쇄)에 따른 황반 부종; 당뇨병으로 인한 망막 신생혈관증식, 예컨대 망막 정맥 폐쇄, 포도막염, 경동맥 질환으로 인한 안구 허혈 증후군, 눈 또는 망막 동맥 폐쇄, 겸상 적혈구 망막병증, 다른 허혈 또는 폐쇄성 신생혈관 망막병증, 미숙아 망막병증, 또는 일 질환(Eale's Disease); 및 유전적 장애, 예컨대 폰히펠-린다우 증후군을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
추가 질환
추가 질환은 장기 섬유증(예컨대, 간 섬유증, 폐 섬유증, 또는 신장 섬유증), 간의 만성 및 급성 질환(예컨대, 지방간 질환, 또는 간 지방증), 폐의 만성 및 급성 질환, 신장의 만성 및 급성 질환, 심근경색, 심혈관 질환, 부정맥, 죽상동맥경화증, 척수 손상, 허혈성 뇌졸중, 및 신경병증성 통증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 임의로 하나 이상의 다른 생물활성 화합물 또는 약제학적 조성물과 조합하여 포함하는 약제학적 조성물이다.
바람직하게는, 하나 이상의 생물활성 화합물은 화학식 (I)의 화합물 이외의 통합 스트레스 반응 경로의 조절제이다.
"약제학적 조성물"은 하나 이상의 활성 성분, 및 담체를 구성하는 하나 이상의 불활성 성분 뿐만 아니라 임의의 2개 이상의 성분의 조합, 복합화 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 의미한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포괄한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 하나 이상의 추가 화합물, 예컨대 조성물 중의 화학식 (I)의 화합물의 혼합물 또는 통합 스트레스 반응 경로의 다른 조절제를 포함할 수 있다.
활성 성분은 하나 이상의 상이한 약제학적 조성물(약제학적 조성물의 조합)에 포함될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다.
임의의 주어진 상황에서 가장 적합한 경로는 치료 중인 병태의 특성 및 중증도 및 활성 성분의 특성에 따라 다를 것이지만, 조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 안구(눈), 폐(비강 또는 협측 흡입) 또는 비강 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 이들은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
실제 사용에서, 화학식 (I)의 화합물은 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 긴밀하게 혼합되어 활성 성분으로서 조합될 수 있다. 담체는 투여에 필요한 제제의 형태, 예컨대 경구 또는 비경구(정맥내 포함)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물을 제조할 때, 예컨대 현탁액, 엘릭서 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등; 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제와 같은 경구 고체 제제의 경우 담체, 예컨대 전분, 슈가, 미정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 임의의 통상의 약제학적 매질이 사용될 수 있으며, 고체 경구 제제가 액체 제제보다 바람직하다.
정제 및 캡슐제는 투여 용이성 때문에 고체 약제학적 담체가 명백히 사용되는 경우 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타낸다. 필요한 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술로 코팅될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 활성 화합물을 적어도 0.1% 함유해야 한다. 물론, 이들 조성물 중 활성 화합물의 백분율은 다양할 수 있고 편리하게는 단위 중량의 약 2% 내지 약 60%일 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 유효 용량을 얻을 수 있는 양이다. 활성 화합물은 또한, 예컨대 액체 점적 또는 스프레이로서 비강내 투여될 수 있다.
정제, 환제, 캡슐 등은 또한 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 슈크로스, 락토스 또는 사카린과 같은 감미제를 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질 이외에 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
다양한 다른 물질이 코팅물로 존재하거나 투여 단위의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예컨대, 정제는 셸락, 슈가 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 성분 이외에 감미제로 슈크로스, 보존제로 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 향료를 함유할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 비경구적으로 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 히드록시프로필-셀룰로스와 같은 계면활성제와 적절하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 오일 중의 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물에서 제조될 수 있다. 일반적인 저장 및 사용 조건 하에서, 이러한 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유한다.
주사용으로 적합한 약제학적 형태는 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에서, 형태는 무균이어야 하고 쉽게 주사할 수 있는 정도까지 유동적이어야 한다. 제조 및 저장 조건 하에 안정해야 하며 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는, 예컨대 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
포유동물, 특히 인간에게 유효 용량의 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 임의의 적합한 투여 경로가 사용될 수 있다. 예컨대, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐, 비강 등이 사용될 수 있다. 투여 형태는 정제, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다. 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 경구 투여된다.
사용되는 활성 성분의 유효 용량은 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 치료되는 병태 및 치료되는 병태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 이러한 용량은 당업자에 의해 용이하게 확인될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태의 합성을 위한 출발 물질은 어레이(Array), 시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 아크로스(Acros), 피셔(Fisher), 플루카(Fluka), ABCR과 같은 상업적으로 입수 가능한 공급원으로부터 구입될 수 있거나 당업자에 의해 공지된 방법을 이용하여 합성될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 몇 가지 방법을 적용할 수 있다. 경우에 따라, 다양한 전략을 조합할 수 있다. 순차 또는 수렴 경로를 사용할 수 있다. 예시적인 합성 경로가 하기에 기재되어 있다.
실시예
I. 화학적 합성
실험 절차:
하기 약어 및 두문자어가 사용된다:
ACN 아세토니트릴
AgSO3CF3 은-트리플루오로메탄술포네이트
aq 수성
BOP 시약 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
식염수 수중 NaCl의 포화 용액
CDI 카르보닐디이미다졸
CV 컬럼 부피
δ 백만분율의 화학적 이동
DCM 디클로로메탄
DMSO 디메틸술폭사이드
DMSO-d 6 중수소화된 디메틸술폭사이드
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸 포름아미드
ESI+ 양이온화 모드
ESI- 음이온화 모드
Et3N 트리에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
Et2O 디에틸 에테르
h 시간(들)
H2 수소 분위기
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-이움-3-옥사이드 헥사 플루오로포스페이트
HCl 염산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
J NMR 커플링 상수
K2CO3 탄산칼륨
KF 불화칼륨
MgSO4 황산마그네슘
mL 밀리리터(들)
min 분
N2 질소 분위기
Na2SO4 황산나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaOH 수산화나트륨
NMR 핵자기공명
Pd/C 탄소 상의 팔라듐
r.t. 실온
RT 보유 시간
satd 포화된
TBAHS 테트라부틸암모늄 황산수소염
T3P 프로필포스폰산 무수물
TBME tert-부틸-메틸에테르
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TMS-CF3 (트리플루오로메틸)트리메틸실란
TsCl 토실 클로라이드
Selectfluor 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄;디테트라플루오로보레이트
NMR 조건
달리 명시되지 않는 한, 1H NMR 스펙트럼은 각각 브루커 어드밴스(Bruker Avance) III HD 500 MHz 또는 브루커 어드밴스 III HD 400 MHz 분광계에서 500 MHz 또는 400 MHz에서 기록되었다. 화학적 이동 δ는 백만분율(ppm)로 표시되며 잔류 용매 피크를 기준으로 한다. 하기 약어가 다중도 및 일반 할당을 나타내는 데 사용된다. s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), dd(이중선의 이중선), ddd(이중선의 이중선의 이중선), dt(삼중선의 이중선), dq(사중선의 이중선), hep(7중선), m(다중선), pent(오중선), td(이중선의 삼중선), qd(이중선의 사중선), app.(겉보기) 및 br.(광범위). 커플링 상수 J는 가장 가까운 0.1 Hz로 인용된다.
분석 LCMS 조건은 하기와 같다:
시스템 1 (S1): 산성 IPC 방법
분석 S1 HPLC-MS는 시마즈(Shimadzu) LCMS-2010EV 시스템에서 역상 키네텍스 코어 쉘(Kinetex Core shell) C18 컬럼(2.1 mm x 50 mm, 5 μm; 온도: 40℃) 및 1.2분에 걸친 5-100% B(A = H2O 중의 0.1% 포름산, B = ACN 중의 0.1% 포름산)에 이어 0.1분 동안 100% B의 구배를 사용하고, 3 μL의 주입 부피와 함께 1.2 mL/min의 유속으로 수행되었다. UV 스펙트럼은 SPD-M20A 포토 다이오드 어레이 검출기를 사용하여 215 nm에서 기록되었다. 질량 스펙트럼은 LCMS2010EV를 사용하여 초당 2 스캔의 샘플링 속도로 범위 m/z 150 내지 850에 걸쳐 수득하였다. 데이터는 시마즈 LCMS-솔루션즈 및 PsiPort 소프트웨어를 사용하여 통합 및 보고되었다.
시스템 2 (S2): 산성 IPC 방법(MSQ2 및 MSQ4):
분석 S2은 워터스 어큐어티(Waters Acquity) uPLC 시스템에서, 컬럼: 워터스 UPLC® CSHTM C18 2.1 x 100 mm, 1.7 μm; 용출제 A: 물 + 0.1 vol% 포름산, 용출제 B: 아세토니트릴 + 0.1 vol% 포름산; 구배: 0 - 1.1분 5 - 100% B, 1.1 - 1.35분 100% B, 1.35 - 1.4분 100 - 5% B, 1.4 - 1.5분 5% B; 유동 0.9 mL/min; 주입 부피 2 μL; 온도: 40℃; UV 스캔: 215 nm; PDA 스펙트럼 범위: 200-400 nm 단계: 1 nm; MSD 신호 설정- 스캔 위치: 150-850으로 수행되었다. 데이터는 워터스 매쓰린크스(Waters MassLynx) 및 오픈린크스(OpenLynx) 소프트웨어를 사용하여 통합 및 보고되었다.
시스템 3 (S3): 염기성 IPC 방법:
컬럼: 워터스 UPLC® BEHTM C18 2.1 x 30 mm, 1.7 μm; 용출제 A: 2 mM 중탄산암모늄(pH 10으로 완충됨), 용출제 B: 아세토니트릴; 구배: 0 - 0.75분 5 - 100% B, 0.75 - 0.85분 100% B, 0.85 - 0.9분 100 - 5% B, 0.9 - 1.0분 5% B; 유동 1 mL/min; 주입 부피 2 μL; 온도: 40℃; UV 스캔: 215 nm; PDA 스펙트럼 범위: 200-400 nM 단계: 1nm; MSD 신호 설정- 스캔 위치: 100-1000. 데이터는 워터스 매쓰린크스 및 오픈린크스 소프트웨어를 사용하여 통합 및 보고되었다.
시스템 4 (S4): 산성 최종 방법(MSQ1 및 MSQ2):
분석 S4는 워터스 PDA 및 ELS 검출기를 갖는 워터스 어큐어티 uPLC 시스템에서 페노메넥스 키네텍스(Phenomenex Kinetex)-XB C18 컬럼(2.1 mm x 100 mm, 1.7 μM; 온도: 40℃) 및 5.3분에 걸쳐 5-100% B(A = H2O 중의 0.1% 포름산; B = ACN 중의 0.1% 포름산)에 이어 0.5분 동안 100% B의 구배를 사용하고, 3 μL의 주입 용액과 함께 0.6 mL/min의 유속으로 수행되었다. UV 스펙트럼은 워터스 어큐어티 포토 다이오드 어레이 검출기를 사용하여 215 nm에서 기록되었다. 질량 스펙트럼은 워터스 SQD를 사용하여 초당 5 스캔의 샘플링 속도로 범위 m/z 150 내지 850에 걸쳐 수득되었다. 데이터는 워터스 매쓰린크스 및 오픈린크스 소프트웨어를 사용하여 통합 및 보고되었다.
시스템 5 (S5): 산성 최종 방법(시마즈)
유속 1.0 mL/min으로 1분 동안 5% 용매 B 및 이어서 5.5분에 선형 구배 5-100% 용매 B + 2.5분 100% 용매 B. 컬럼 ATLANTIS dC18(50 X 3.0 mm). 용매 A = H2O 중의 0.1% 포름산, 용매 B = ACN 중의 0.1% 포름산. 데이터는 시마즈 LCMS-솔루션즈 및 PsiPort 소프트웨어를 사용하여 통합 및 보고되었다.
시스템 6 (S6): 염기성 최종 방법
분석 METCR1603 HPLC-MS는 워터스 2996 PDA 검출기 및 워터스 2420 ELS 검출기를 갖는 아질런트(Agilent) G1312A 시스템에서 페노메넥스 게미니(Phenomenex Gemini)-NX C18 컬럼(2.0 x 100 mm, 3 μm 컬럼; 온도: 40℃) 및 5.5분에 걸친 5-100%(A= 2 mM 중탄산암모늄, pH 10으로 완충됨; B = ACN)에 이어 0.4분 동안 100% B의 구배를 사용하고, 3 μL의 주입 부피와 함께 0.6 mL/min의 유속으로 수행되었다. UV 스펙트럼은 워터스 어큐어티 포토 다이오드 어레이 검출기를 사용하여 215 nm에서 기록되었다. 질량 스펙트럼은 워터스 ZQ 매쓰 검출기를 사용하여 초당 5 스캔의 샘플링 속도로 범위 m/z 150 내지 850에 걸쳐 수득되었다. 데이터는 워터스 매쓰린크스 및 오픈린크스 소프트웨어를 사용하여 통합 및 보고되었다.
정제 방법은 하기와 같다:
방법 1: 산성 조기 방법
분취용 LC(산성 pH, 조기 용출 방법)에 의한 정제는 길슨(Gilson) LC 시스템에서 워터스 선파이어(Sunfire) C18 컬럼(30 mm x 100 mm, 10 μM; 온도: r.t.) 및 14.44분에 걸친 10-95% B(A= H2O 중의 0.1% 포름산; B= ACN 중의 0.1% 포름산)에 이어 2.11분 동안 95% B의 구배를 사용하여, 1500 μL의 주입 부피와 함께 40 mL/min의 유속으로 수행되었다. UV 스펙트럼은 길슨 검출기를 사용하여 215 nm에서 기록되었다.
방법 2: 산성 표준 방법
분취용 LC(산성 pH, 표준 용출 방법)에 의한 정제는 길슨 LC 시스템에서 워터스 선파이어 C18 컬럼(30 mm x 10 mm, 10 μM; 온도: r.t.) 및 11.00분에 걸친 30-95% B(A= 물 중의 0.1% 포름산; B= ACN 중의 0.1% 포름산)에 이어 2.10분 동안 95% B의 구배를 사용하여 1500 μL의 주입 부피와 함께 40 mL/min의 유속으로 수행되었다. UV 스펙트럼은 길슨 검출기를 사용하여 215 nm에서 기록되었다.
방법 3: 염기성 조기 방법
기구: 펌프: 길슨 331 & 332; 자동 주입기: 길슨 GX281; UV 검출기: 길슨 159; 수집기: 길슨 GX281 또는 펌프: 길슨 333 & 334; 자동 주입기: 길슨 GX281; UV 검출기: 길슨 155; 수집기: 길슨 GX281; 컬럼: 워터스 엑스브릿지(Waters Xbridge) C18 30 x 100 mm, 10 μm; 용출제 A: 물 + 0.2 vol% 수산화암모늄, 용출제 B: 아세토니트릴 + 0.2 vol% 수산화암모늄; 구배: 0 - 0.8분 10% B, 0.8 - 14. 5분 10 - 95% B, 14.5 - 16.7분 95% B; 유동 40 mL/min; 주입 부피 1500 μL; 온도: 25℃; UV 스캔: 215 nm.
방법 4: 염기성 표준 방법
기구: 펌프: 길슨 331 & 332; 자동 주입기: 길슨 GX281; UV 검출기: 길슨 159; 수집기: 길슨 GX281 또는 펌프: 길슨 333 & 334; 자동 주입기: 길슨 GX281; UV 검출기: 길슨 155; 수집기: 길슨 GX281; 컬럼: 워터스 엑스브릿지 C18 30 x 100 mm, 10 μm; 용출제 A: 물 + 0.2 vol% 수산화암모늄, 용출제 B: 아세토니트릴 + 0.2 vol% 수산화암모늄; 구배: 0 - 1.1분 30% B, 1.1 - 10.05분 30 - 95% B, 10.05 - 11.5분 95% B; 유동 40 mL/min; 주입 부피 1500 μL; 온도: 25℃; UV 스캔: 215 nm.
방법 5: 산성 pH, 표준 용출 방법을 이용한 역상 크로마토그래피
역상 실리카 상에서 FCC에 의한 정제(산성 pH, 표준 용출 방법)는 바이오테이지 이소레라(Biotage Isolera) 시스템에서 적합한 SNAP C18 카트리지 및 1.7 CV에 걸친 10% B(A= H2O 중의 0.1% 포름산; B= ACN 중의 0.1% 포름산)에 이어 19.5 CV에 걸친 10-100% B 및 2 CV 동안 100% B의 구배를 사용하여 수행되었다.
키랄 분리 방법:
방법 C1
정제 방법 = 15% IPA : 85% 헵탄; 키랄셀(Chiralcel) OD-H, 20 x 250 mm, 5 μm, 18 mL/min. 샘플 희석제: MeOH, ACN.
방법 C2
정제 방법 = 셀룰로스-4와 함께 에탄올, 21.2 x 250 mm, 5 μm 컬럼, 9 mL/min. 샘플 희석제: EtOH, MeOH.
일반적 합성:
모든 화합물은 달리 명시되지 않는 한 > 95%의 순도로 합성되었다.
2-(4-클로로페닐)-5-메탄술포닐-1,3,4-옥사디아졸은 문헌 참조(Ger. Offen. (1992), DE 4033412 A1)에 따라 제조되었다.
경로 1에 대한 반응식
Figure pct00009
중간체 1: 5-(5-클로로피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-온
Figure pct00010
무수 THF(2.5 mL) 중의 CDI(284 mg, 1.75 mmol) 및 5-클로로피리딘-2-카르보히드라지드(250 mg, 1.46 mmol)의 혼합물에 Et3N(0.43 mL, 3.06 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 r.t.에서 교반하였다. CDI(284 mg, 1.75 mmol)의 추가의 부분을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 h 동안 r.t.에서 교반하였다. CDI(284 mg, 1.75 mmol)의 추가의 부분을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 1 M aq HCl 용액(25 mL) 및 식염수(25 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, Et2O로 분쇄하여 표제 화합물(90% 순도, 226 mg, 1.03 mmol, 71% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00011
경로 2에 대한 반응식
Figure pct00012
단계 2.a: tert -부틸 N -{1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-4-일}카르바메이트
Figure pct00013
무수 DMF(2 mL) 중의 2-(4-클로로페닐)-5-메탄술포닐-1,3,4-옥사디아졸(58% 순도, 291 mg, 0.652 mmol)의 용액에 K2CO3(185 mg, 1.34 mmol) 및 tert-부틸 N-(4-피페리딜)카르바메이트(99 μL, 0.799 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 21 h 동안 r.t.에서 교반하였다. H2O(15 mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O(2 x 5 mL), 식염수(5 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0-30% EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(85% 순도, 190 mg, 0.426 mmol, 65% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다;
Figure pct00014
중간체 2 (단계 2.b): 1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-4-아민; 트리플루오로아세트산
Figure pct00015
DCM(2 mL) 중의 tert-부틸 N-{1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-4-일}카르바메이트(85% 순도, 147 mg, 0.329 mmol)의 용액에 TFA(0.27 mL, 3.62 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 210 mg의 표제 화합물을 오렌지색 검으로서 정량적 수율로 수득하였다;
Figure pct00016
경로 3에 대한 반응식
Figure pct00017
중간체 3 (단계 3.a) 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세틸 클로라이드
Figure pct00018
0℃에서 DCM(45 mL) 중의 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산(5.16 g, 22.7 mmol)의 용액에 옥살릴 디클로라이드(10 mL, 0.115 mol)에 이어 DMF(81 μL, 1.11 mmol)를 첨가하였다. 얼음 조를 제거하고, 반응물을 17 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물(90% 순도, 5.30 g, 21.4 mmol, 94% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00019
경로 4에 대한 반응식
Figure pct00020
단계 4.a: tert -부틸 4-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00021
DCM(15 mL) 중의 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세틸 클로라이드(500 mg, 2.24 mmol, 중간체 3)의 용액에 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(458 mg, 2.24 mmol) 및 DIPEA(0.78 mL, 4.48 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 h 동안 r.t.에서 교반하였다. H2O(25 mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(83% 순도, 1.05 g, 2.24 mmol, 100% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00022
중간체 4 (단계 4.b): 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)- N -(피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00023
Tert-부틸 4-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]피페리딘-1-카르복실레이트(867 mg, 2.24 mmol)를 1,4-디옥산(10 mL) 중의 4 M HCl에 용해시키고, 생성된 혼합물을 17 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 satd aq NaHCO3 용액(25 mL)에 용해시키고, DCM(2 x 50 mL)으로 농축시켜 표제 화합물(531 mg, 1.85 mmol, 83% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00024
경로 5에 대한 반응식
Figure pct00025
단계 5.a : tert -부틸 (1 R ,5 S ,6 S )-6-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트
Figure pct00026
DCM(25 mL) 중의 tert-부틸 (1R,5S,6S)-6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(699 mg, 3.53 mmol)의 용액에 DIPEA(0.92 mL, 5.29 mmol)에 이어 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세틸 클로라이드(787 mg, 3.53 mmol, 중간체 3)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 h 동안 r.t.에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고, DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 1.43 g의 표제 화합물을 갈색 점성 오일로서 정량적 수율로 수득하였다;
Figure pct00027
중간체 5 (단계 5.b): N -[(1 R ,5 S ,6 S )-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드
Figure pct00028
0℃에서 DCM(15 mL) 및 1,4-디옥산(40 mL) 중의 용액 tert-부틸 (1R,5S,6S)-6-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(1.36 g, 3.53 mmol)에 1,4-디옥산(25 mL) 중의 4 M HCl을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, satd aq NaHCO3 용액에 용해시키고, EtOAc(4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(88% 순도, 713 mg, 2.20 mmol, 62% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00029
경로 6에 대한 반응식
Figure pct00030
단계 6.a: tert -부틸 4-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00031
DCM(10 mL) 중의 tert-부틸 4-아미노피페라진-1-카르복실레이트(100 mg, 0.497 mmol)의 용액에 Et3N(0.14 mL, 0.994 mmol) 및 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세틸 클로라이드(122 mg, 0.547 mmol, 중간체 3)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고, DCM(2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0-100% EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(90% 순도, 153 mg, 0.355 mmol, 71% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00032
중간체 6 (단계 6.b): 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)- N -(피페라진-1-일)아세트아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00033
DCM(15 mL) 중의 tert-부틸 4-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]피페라진-1-카르복실레이트(90% 순도, 153 mg, 0.355 mmol)의 용액에 1,4-디옥산(1.0 mL, 4.00 mmol) 중의 4 M HCl을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(90% 순도, 142 mg, 0.354 mmol, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다; M/Z: 288 [M+H]+, ESI+, RT = 0.86 min (S1).
경로 7에 대한 반응식
Figure pct00034
단계 7.a: tert -부틸 4-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]아제판-1-카르복실레이트
Figure pct00035
0℃에서 DCM(2 mL) 중의 tert-부틸 4-아미노아제판-1-카르복실레이트(150 mg, 0.700 mmol)의 용액에 DCM(2 mL) 중의 Et3N(0.20 mL, 1.43 mmol) 및 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세틸 클로라이드(156 mg, 0.699 mmol, 중간체 3)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 6 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석하고, satd aq NaHCO3 용액(2 x 20 mL)으로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0-100% EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(84% 순도, 242 mg, 0.507 mmol, 72% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00036
중간체 7 (단계 7.b): N -(아제판-4-일)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드
Figure pct00037
DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 4-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]아제판-1-카르복실레이트(84% 순도, 242 mg, 0.507 mmol)의 용액에 TFA(0.20 mL, 2.69 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 satd aq NaHCO3 용액(20 mL)로 희석하고, DCM(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(92% 순도, 132 mg, 0.404 mmol, 80% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00038
경로 8에 대한 반응식
Figure pct00039
단계 8.a: tert -부틸 N -[1-(히드라진카르보닐)피페리딘-4-일]카르바메이트
Figure pct00040
무수 THF(50 mL) 중의 tert-부틸 N-(4-피페리딜)카르바메이트(5.00 g, 25.0 mmol)의 용액에 CDI(8.10 g, 49.9 mmol) 및 DIPEA(8.7 mL, 49.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 이어서, 히드라진(1.86 mL, 60.0 mmol)을 첨가하고, 24 h 동안 45℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, H2O로 분쇄하여 표제 화합물(94% 순도, 5.28 g, 19.2 mmol, 77% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00041
단계 8.b: tert -부틸 N -{1-[ N '-(5,5,5-트리플루오로펜타노일)히드라진카르보닐]피페리딘-4-일}카르바메이트
Figure pct00042
DMF(1.5 mL) 중의 5,5,5-트리플루오로펜탄산(121 mg, 0.774 mmol)의 용액에 DIPEA(0.54 mL, 3.10 mmol), 및 T3P(50%, 0.51 mL, 0.852 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 r.t.에서 교반하였다. DMF(1.5 mL) 중의 tert-부틸 N-[1-(히드라진카르보닐)피페리딘-4-일]카르바메이트(200 mg, 0.774 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 45분 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 식염수(10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(108 mg, 0.272 mmol, 35% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00043
단계 8.c: tert -부틸 N -{1-[5-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-4-일}카르바메이트
Figure pct00044
무수 ACN(4 mL) 중의 tert-부틸 N-{1-[N'-(5,5,5-트리플루오로펜타노일)히드라진카르보닐]피페리딘-4-일}카르바메이트(104 mg, 0.262 mmol)의 용액에 TsCl(125 mg, 0.656 mmol), 3Å 분자체 및 K2CO3(181 mg, 1.31 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2.5 h 동안 80℃에서 교반하고, 여과시키고, 고체를 ACN(20 mL)으로 세척하였다. 여과물을 satd aq NaHCO3 용액(2 x 20 mL) 및 식염수(20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0-100% EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(44 mg, 0.115 mmol, 44% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00045
중간체 8 (단계 8.d): 1-[5-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-4-아민 히드로클로라이드
Figure pct00046
무수 DCM(1.36 mL) 중의 tert-부틸 N-{1-[5-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-4-일}카르바메이트(40 mg, 0.106 mmol)의 용액에 1,4-디옥산(1.36 mL) 중의 4 M HCl을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 24 mg의 표제 화합물을 회백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다; M/Z: 279 [M+H]+, ESI+, RT = 0.79 min (S1).
경로 9에 대한 반응식
Figure pct00047
단계 9.a: tert -부틸 N -[(3 R *,4 R *)-1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-히드록시피페리딘-4-일]카르바메이트
Figure pct00048
무수 DMF(5 mL) 중의 2-(4-클로로페닐)-5-메탄술포닐-1,3,4-옥사디아졸(250 mg, 0.792 mmol)의 용액에 tert-부틸 N-[(3R*,4R*)-3-히드록시-4-피페리딜]카르바메이트(206 mg, 0.952 mmol) 및 K2CO3(222 mg, 1.61 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 17 h 동안 r.t.에서 교반하고, DCM(20 mL)으로 희석하고, H2O(20 mL) 및 식염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(방법 1)로 정제하여 표제 화합물(90% 순도, 105 mg, 0.239 mmol, 30% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다;
Figure pct00049
Figure pct00050
중간체 9 (단계 9.b) : (3 R *,4 R *)-4-아미노-1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-3-올
Figure pct00051
DCM(1.70 mL) 중의 tert-부틸 N-[(3R*,4R*)-1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-히드록시피페리딘-4-일]카르바메이트(90% 순도, 105 mg, 0.239 mmol)의 용액에 TFA(85 μL, 1.14 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 6 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, SCX-2 카트리지를 사용하고 먼저 MeOH로 플러싱한 후 MeOH 중의 7 M NH3로 용출시키면서 정제하여 81 mg의 표제 화합물을 갈색 오일로서 정량적 수율로 수득하였다;
Figure pct00052
경로 10에 대한 반응식
Figure pct00053
단계 10.a: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)- N -[1-(히드라진카르보닐)피페리딘-4-일]아세트아미드
Figure pct00054
무수 THF(100 mL) 중의 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드(9.11 g, 31.1 mmol, 중간체 4)의 용액에 DIPEA(11 mL, 62.2 mmol) 및 CDI(100%, 10.09 g, 62.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 이어서, 히드라진 수화물(1:1, 4.5 mL, 93.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 18 h 동안 45℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 H2O를 사용하여 분쇄시켜 표제 화합물(9.41 g, 27.3 mmol, 88% 수율)을 베이지색 분말로서 수득하였다;
Figure pct00055
단계 10.b: N -[1-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-일]-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드
Figure pct00056
1,4-디옥산(20 mL) 중의 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[1-(히드라진카르보닐)피페리딘-4-일]아세트아미드(2.00 g, 5.74 mmol)의 용액에 H2O(5 mL) 중의 NaHCO3(724 mg, 8.61 mmol)를 첨가한 후, BrCN(608 mg, 5.74 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(1.69 g, 4.48 mmol, 78% 수율)을 베이지색 분말로서 수득하였다;
Figure pct00057
중간체 10 (단계 10.c): N -[1-(5-브로모-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-일]-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드
Figure pct00058
무수 ACN(30 mL) 중의 N-[1-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-일]-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드(1.69 g, 4.48 mmol)의 용액에 CuBr(2.02 g, 8.96 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 r.t.에서 교반하였다. Tert-부틸 니트라이트(90%, 1.20 mL, 8.96 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 8 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, H2O(30 mL) 및 로셸 염(Rochelle's salt)(30 mL)으로 희석하고, EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 헵탄 중의 0-100% EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(712 mg, 1.56 mmol, 35% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00059
경로 11에 대한 반응식
Figure pct00060
단계 11.a: tert -부틸 2-[(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]아세테이트
Figure pct00061
DMF(50 mL) 중의 6-클로로-5-플루오로피리딘-3-올(4.90 g, 33.2 mmol)의 용액에 tert-부틸 2-브로모아세테이트(4.5 mL, 34.9 mmol) 및 K2CO3(13.8 g, 0.0996 mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 h 동안 65℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, EtOAc(100 mL)에 현탁시키고, 물(2 x 50 mL) 및 식염수(50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(9.00 g, 32.7 mmol, 98% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00062
단계 11.b: 2-[(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]아세트산
Figure pct00063
1,4-디옥산(25 mL, 98.0 mmol) 중의 4 M HCl을 tert-부틸 2-[(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]아세테이트(9.00 g, 32.7 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 1,4-디옥산(25 mL, 98.0 mmol) 중의 4 M HCl의 추가 부분을 첨가하고, 반응 혼합물을 5 h 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, Et2O 및 헵탄을 사용하여 분쇄하였다. 생성된 침전물을 진공 하에 여과시켜 표제 화합물(6.48 g, 31.2 mmol, 96% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00064
경로 12에 대한 반응식
Figure pct00065
실시예 1: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)- N -{1-[5-(5-클로로피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-4-일}아세트아미드
Figure pct00066
무수 DMF(1.5 mL) 중의 5-(5-클로로피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-온(90% 순도, 70 mg, 0.319 mmol, 중간체 1)의 용액에 DIPEA(0.14 mL, 0.797 mmol) 및 BOP 시약(169 mg, 0.383 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 r.t.에서 N2 하에 교반하였다. 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드(91 mg, 0.319 mmol, 중간체 4)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 r.t.에서 교반하였다. H2O(25 mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 식염수(20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC(방법 3)으로 정제하고, Et2O를 사용하여 분쇄하여 표제 화합물(59 mg, 0.123 mmol, 39% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00067
경로 13에 대한 반응식
Figure pct00068
실시예 2: 2-[(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]- N -{1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-4-일}아세트아미드
Figure pct00069
DMF(1 mL) 중의 2-[(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]아세트산(88 mg, 0.428 mmol, 중간체 11), T3P(50%, 0.28 mL, 0.471 mmol) 및 DIPEA(0.22 mL, 1.28 mmol)의 용액에 DMF(1 mL) 중의 1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-4-아민; 트리플루오로아세트산(80% 순도, 210 mg, 0.428 mmol, 중간체 2)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 r.t.에서 교반하였다. H2O를 첨가하고, 생성된 침전물을 진공 하에 여과시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0-100% EtOAc에 이어 EtOAc 중의 0-50% MeOH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, Et2O 및 EtOH를 사용하여 분쇄하여 표제 화합물(19 mg, 0.0399 mmol, 9.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00070
경로 14에 대한 반응식
Figure pct00071
실시예 3: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)- N -[(3 R *,4 R *)-1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-히드록시피페리딘-4-일]아세트아미드
Figure pct00072
무수 DMF(2 mL) 중의 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산(56 mg, 0.274 mmol)의 용액에 DIPEA(144 μL, 0.824 mmol) 및 HATU(107 mg, 0.281 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 r.t.에서 교반하였다. (3R*,4R*)-4-아미노-1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-3-올(80 mg, 0.271 mmol, 중간체 9)를 첨가하고, 반응물을 19 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 HATU(50 mg) 및 DIPEA(70 μL) 로 재처리하고, 생성된 혼합물을 5 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, H2O(20 mL)에 재용해시키고, DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 분리하고, 진공 하에 농축시키고, 분취용 HPLC(방법 1)로 정제하여 표제 화합물(53 mg, 0.111 mmol, 41% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다;
Figure pct00073
경로 15에 대한 반응식
Figure pct00074
실시예 4: 2-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)- N -[1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-피페리딜]아세트아미드
Figure pct00075
0℃에서 DCM(4 mL) 중의 1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-4-아민; 트리플루오로아세트산(79% 순도, 190 mg, 0.382 mmol, 중간체 2)의 용액에 Et3N(533 μL, 3.82 mmol)에 이어 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세틸 클로라이드(86 mg, 0.386 mmol, 중간체 3)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 satd aq NaHCO3 용액을 사용하여 퀀칭시키고, 유기층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC(방법 2)로 정제하여 표제 화합물(18 mg, 0.0371 mmol, 9.7% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00076
표 1의 실시예 화합물 5를 상응하는 중간체 및 정제 방법을 이용하여 실시예 4에 예시된 일반 경로 15에 따라 합성하였다.
Figure pct00077
경로 16에 대한 반응식
Figure pct00078
실시예 6: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)- N -{1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아제판-4-일}아세트아미드
Figure pct00079
DMF(1.7 mL) 중의 2-(4-클로로페닐)-5-메탄술포닐-1,3,4-옥사디아졸(82% 순도, 88 mg, 0.279 mmol)의 용액에 N-(아제판-4-일)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드(92% 순도, 110 mg, 0.336 mmol, 중간체 7) 및 K2CO3(79 mg, 0.572 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 17 h 동안 N2 하에 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고, 식염수(2 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 분취용 HPLC(방법 1)로 정제하여 표제 화합물(21 mg, 0.0421 mmol, 15% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다;
Figure pct00080
표 2의 실시예 화합물을 상응하는 중간체 및 정제 방법을 이용하여 실시예 6에 예시된 일반 경로 16에 따라 합성하였다.
Figure pct00081
경로 17에 대한 반응식
Figure pct00082
실시예 9: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)- N -(1-{5-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00083
0℃에서 무수 THF(1 mL) 중의 2-(트리플루오로메톡시)에탄-1-올(28 mg, 0.219 mmol)의 용액에 NaH(5.3 mg, 0.219 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하였다. 무수 THF(1 mL) 중의 N-[1-(5-브로모-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-일]-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드(50 mg, 0.110 mmol, 중간체 10)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 h 동안 r.t.에서 교반하였다. H2O(0.5 mL)를 첨가한 후, 진공 하에서 농축시키고, 분취용 HPLC(방법 4)로 정제하여 표제 화합물(22 mg, 0.0456 mmol, 42% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다;
Figure pct00084
경로 18에 대한 반응식
Figure pct00085
실시예 10: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)- N -(1-{5-[3-(트리플루오로메톡시)아제티딘-1-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00086
무수 THF(2 mL) 중의 N-[1-(5-브로모-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-일]-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드(50 mg, 0.115 mmol, 중간체 10)의 용액에 3-(트리플루오로메톡시)아제티딘(24 mg, 0.173 mmol) 및 K2CO3(24 mg, 0.173 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 h 동안 N2 하에 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 20 h 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 분취용 HPLC(방법 4)로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 0.0211 mmol, 18% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00087
Figure pct00088
경로 19에 대한 반응식
Figure pct00089
실시예 11 및 12: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)- N -[(3 R *,4 R *)-1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-히드록시피페리딘-4-일]아세트아미드의 키랄 분리
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[(3R*,4R*)-1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-히드록시피페리딘-4-일]아세트아미드(48 mg, 0.0997 mmol)를 방법 C1을 이용하여 키랄 정제하여 거울상이성질체 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[(3R,4R)-1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-히드록시피페리딘-4-일]아세트아미드(100% 키랄 순도, 18.5 mg, 0.0369 mmol, 37% 수율) 및 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[(3S,4S)-1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-히드록시피페리딘-4-일]아세트아미드(98% 키랄 순도, 17.5 mg, 0.0345 mmol), 35% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다. 각각의 거울상이성질체의 입체화학을 임의로 지정하였다.
표 3의 실시예 화합물을 상응하는 중간체 및 방법을 이용하여 실시예 11 및 12에 의해 예시된 일반 경로 19에 따라 키랄적으로 정제하였다.
Figure pct00090
Figure pct00091
II. 생물학적 검정
HEK-ATF4 높은 컨텐츠 이미징 검정
실시예 화합물을 HEK-ATF4 높은 컨텐츠 이미징 검정으로 시험하여 투니카마이신 유도된 ISR을 방지하는 약리학적 효능을 평가하였다. 야생형 HEK293 세포를 성장 배지(DMEM/F12, 10% FBS, 2 mM L-글루타민, 100 U/mL 페니실린 - 100 μg/mL 스트렙토마이신 함유)에서 웰당 12,000개 세포의 밀도로 384 웰 이미징 검정 플레이트에 플레이팅하고, 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 24시간 후, 배지를 웰당 50 μl 검정 배지(DMEM/F12, 0.3% FBS, 2 mM L-글루타민, 100 U/mL 페니실린 - 100 μg/mL 스트렙토마이신)로 변경하였다. 실시예 화합물을 디메틸 술폭사이드(DMSO)에 연속 희석하고, 중간 플레이트에 스폿팅하고, 3.3 μM 투니카마이신을 함유하는 검정 배지로 미리 희석하여 최종 검정 농도의 11배 초과를 제공하였다. 플레이트는, 실시예 화합물 시험 영역 외에, 검정 정규화 목적을 위한 다수의 대조군 웰, 투니카마이신을 함유하지만 실시예 화합물은 포함하지 않는 웰(높은 대조군) 뿐만 아니라 실시예 화합물은 물론 투니카마이신도 함유하지 않는 웰(낮은 대조군)도 함유하였다. 중간 플레이트로부터 검정 플레이트로 5 μl를 옮기면서 검정을 시작한 다음, 37℃, 5% CO2에서 6시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 세포를 고정하고(PBS 중 4% PFA, 실온에서 20분), 간접적 ATF4 면역형광 염색을 수행하였다(1차 항체 토끼 항 ATF4, 클론 D4B8, Cell Signaling Technologies; 2차 항체 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 488 염소 항-토끼 IgG(H+L), Thermofisher Scientific). 핵은 훽스트(Hoechst) 염료(Thermofisher Scientific)를 사용하여 염색되었고, 플레이트는 405 nm 및 488 nm 여기와 함께 장착된 오페라 페닉스(Opera Phenix) 높은 컨텐츠 이미징 플랫폼에서 이미지 처리되었다. 마지막으로, 스크립트 기반 알고리즘을 이용하여 이미지를 분석하였다. 주요 판독값 HEK-ATF4는 핵과 세포질 사이의 ATF4 신호 비율을 모니터링하였다. 투니카마이신은 전체 ATF4 비율 신호의 증가를 유도하였으며, 이는 ISR 조절 실시예 화합물에 의해 방지되었다. 또한, HEK-셀카운트(HEK-CellCount) 판독값은 건강한 세포에 상응하는 염색된 핵의 수를 계산하여 유도되었다. 이 판독값은 내부 독성 대조군으로 사용되었다. 본원에서 실시예 화합물은 셀카운트에서 유의한 감소를 나타내지 않았다.
시험된 실시예 화합물의 활성은 하기와 같이 표 4에 제공된다:
+++ = IC50 1-500 nM; ++ = IC50 >500-2000 nM; + = IC50 >2000-15000 nM
Figure pct00092
참조 문헌
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096

Claims (28)

  1. 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    Figure pct00097

    상기 식에서,
    X1은 C(Ra6) 또는 N이고;
    X1a는 공유 단일 결합; CH(Ra3), O, N(Ra7), 또는 CH(Ra3)CH2이고;
    Ra1, Ra2, Ra3은 독립적으로 H; 할로겐; OH; O-C1-4 알킬; C1-4 알킬; 및 A2a로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra4, Ra5, Ra6은 독립적으로 H; 할로겐; C1-4 알킬; 및 A2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 중 단지 하나는 A2a이고;
    임의로 Ra1 및 Ra2는 공유 단일 결합을 형성하고;
    임의로 Ra2 및 Ra4는 메틸렌 기를 형성하고;
    임의로 Ra4 및 Ra6은 에틸렌 기를 형성하고;
    임의로 Ra4 및 Ra5는 결합하여 옥소 기를 형성하고;
    Ra7은 H, C(O)OC1-4 알킬, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서 C(O)OC1-4 알킬 및 C1-4 알킬은 할로겐, OH, 및 O-C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 치환기는 동일하거나 상이하고, 바람직하게는 Ra7은 H이고;
    A1은 C5 사이클로알킬렌, C5 사이클로알케닐렌, 질소 고리 원자 함유 5원 헤테로사이클렌 또는 질소 고리 원자 함유 5원 헤테로사이클을 포함하는 7 내지 12원 헤테로바이사이클렌이고, 여기서 상기 헤테로사이클은 화학식 (I)에 나타난 질소 고리 원자에 부착되고, A1은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R4로 임의로 치환되고;
    각각의 R4는 독립적으로 고리가 적어도 부분적으로 포화된 옥소(=O), 고리가 적어도 부분적으로 포화된 티오옥소(=S), 할로겐, CN, OR5, 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R5는 H 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    A2는 R6a 또는 A2a이고;
    R6a는 OR6a1, SR6a1, N(R6a1R6a2); C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 할로겐; CN; OR6a3; 및 A2a로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 치환기는 동일하거나 상이하고;
    R6a1, R6a2는 독립적으로 H; C1-6 알킬; C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; 및 A2a로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬; C2-6 알케닐; 및 C2-6 알키닐은 할로겐; CN; OR6a3; 및 A2a로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 치환기는 동일하거나 상이하고;
    R6a3은 H; 또는 C1-4 알킬이고, 여기서 C1-4 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    A2a는 페닐; 또는 3 내지 7원 헤테로사이클릴이고, A2a는 동일하거나 상이한 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
    각각의 R6은 독립적으로 R6b, OH, OR6b, 할로겐, 또는 CN이고, 여기서 R6b는 사이클로프로필, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이고, R6b는 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되거나; 또는
    2개의 R6은 결합하여 이들이 부착된 원자와 함께 고리 A2b를 형성하고;
    A2b는 페닐; 또는 3 내지 7원 헤테로사이클릴이고, A2b는 동일하거나 상이한 하나 이상의 R7로 임의로 치환되고;
    각각의 R7은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R1은 H 또는 C1-4 알킬, 바람직하게는 H이고, 여기서 C1-4 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R2는 H; F; 또는 C1-4 알킬이고, 여기서 C1-4 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R3은 A3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R8로 임의로 치환되거나; 또는
    R2 및 R3은 결합하여 이들이 부착된 산소 원자 및 탄소 원자와 함께 고리 A3a를 형성하고, 여기서 A3a는 동일하거나 상이한 하나 이상의 R10으로 임의로 치환된 7 내지 12원 헤테로바이사이클릴이고;
    R2a는 H 또는 F, 바람직하게는 H이고;
    각각의 R8은 독립적으로 할로겐; CN, C(O)OR9, OR9, C(O)R9, C(O)N(R9R9a), S(O)2N(R9R9a), S(O)N(R9R9a), S(O)2R9, S(O)R9, N(R9)S(O)2N(R9aR9b), SR9, N(R9R9a), NO2, OC(O)R9, N(R9)C(O)R9a, N(R9)SO2R9a, N(R9)S(O)R9a, N(R9)C(O)N(R9aR9b), N(R9)C(O)OR9a, OC(O)N(R9R9a), 또는 A3이고;
    R9, R9a, R9b는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐, 또는 하나의 OH, 또는 하나의 OC1-4 알킬, 또는 하나의 A3으로 임의로 치환되고;
    각각의 A3은 독립적으로 페닐, 나프틸, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 또는 7 내지 12원 헤테로바이사이클릴이고, 여기서 A3은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R10으로 임의로 치환되고;
    각각의 R10은 독립적으로 할로겐, CN, C(O)OR11, OR11, C(O)R11, C(O)N(R11R11a), S(O)2N(R11R11a), S(O)N(R11R11a), S(O)2R11, S(O)R11, N(R11)S(O)2N(R11aR11b), SR11, N(R11R11a), NO2, OC(O)R11, N(R11)C(O)R11a, N(R11)S(O)2R11a, N(R11)S(O)R11a, N(R11)C(O)OR11a, N(R11)C(O)N(R11aR11b), OC(O)N(R11R11a), 고리가 적어도 부분적으로 포화된 옥소(=O), C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R12로 임의로 치환되고;
    R11, R11a, R11b는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 할로겐, CN, C(O)OR13, OR13, C(O)R13, C(O)N(R13R13a), S(O)2N(R13R13a), S(O)N(R13R13a), S(O)2R13, S(O)R13, N(R13)S(O)2N(R13aR13b), SR13, N(R13R13a), NO2, OC(O)R13, N(R13)C(O)R13a, N(R13)SO2R13a, N(R13)S(O)R13a, N(R13)C(O)N(R13aR13b), N(R13)C(O)OR13a, 또는 OC(O)N(R13R13a)이고;
    R13, R13a, R13b는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, X1이 CH인 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X1a가 공유 단일 결합; CH(Ra3), 또는 CH(Ra3)CH2, 바람직하게는 CH(Ra3) 또는 CH(Ra3)CH2, 보다 바람직하게는 CH(Ra3)인 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6이 H이거나; 또는 Ra1이 OH이고 Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6이 H이거나; 또는 Ra1, Ra3, Ra5, Ra6이 H이고 Ra2 및 Ra4가 메틸렌 기를 형성하거나; 또는 Ra1 및 Ra2가 공유 단일 결합을 형성하고 Ra3, Ra4, Ra5, Ra6이 H인 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6이 H인 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 질소 고리 원자 함유 5원 헤테로사이클렌이고, A1이 동일하거나 상이한 하나 이상의 R4로 임의로 치환되는 것인 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 옥사디아졸, 이미다졸, 이미다졸리딘, 피라졸 및 트리아졸로 이루어진 이가 헤테로사이클의 군으로부터 선택되는 질소 고리 원자 함유 5원 헤테로사이클렌, 바람직하게는 옥사디아졸이고, A1이 동일하거나 상이한 하나 이상의 R4로 임의로 치환되는 것인 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 비치환되거나 동일하거나 상이한 1개 또는 2개의 R4로 치환되고, 바람직하게는 A1이 비치환되는 것인 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4가, 고리가 적어도 부분적으로 포화된 옥소, 또는 메틸인 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 하기인 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    Figure pct00098
    .
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A2가 R6a인 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  12. 제11항에 있어서, R6a가 OR6a1이고 R6a1이 바람직하게는 A2a, 또는 하나 이상의 할로겐 및/또는 하나의 A2a 및/또는 하나의 OR6a3으로 임의로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는 R6a가 하나 이상의 할로겐 및/또는 하나의 A2a 및/또는 하나의 OR6a3으로 임의로 치환된 C1-6 알킬인 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, R6a가 OR6a1이고 R6a1이 바람직하게는 하나 이상의 F 및/또는 하나의 OR6a3으로 임의로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는 R6a가 하나 이상의 할로겐 및/또는 하나의 OR6a3으로 임의로 치환된 C1-6 알킬인 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A2가 A2a인 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  15. 제14항에 있어서, A2a가 페닐, 또는 5 내지 6원 방향족 헤테로사이클릴, 바람직하게는 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴 또는 1,2,4-옥사디아졸릴이고, A2a가 동일하거나 상이한 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되는 것인 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  16. 제1항 내지 제10항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, A2a가 동일하거나 상이한 1개 또는 2개의 R6으로 치환되는 것인 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  17. 제1항 내지 제10항 및 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 F, Cl, CF3, OCH3, OCF3, CH3, CH2CH3, 또는 사이클로프로필인 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H인 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 A3인 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, A3이 페닐, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미다질이고, A3이 동일하거나 상이한 하나 이상의 R10으로 임의로 치환되는 것인 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, A3이 동일하거나 상이한 1개 또는 2개의 R10으로 치환되는 것인 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  22. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 이들이 부착된 산소 및 탄소 원자와 함께 결합하여 디히드로벤조피란 고리를 형성하고, 고리는 동일하거나 상이한 하나 이상의 R10으로 임의로 치환되고, 바람직하게는 고리는 1개 또는 2개의 R10으로 치환되는 것인 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 독립적으로 F, Cl, CF3, CH=O, CH2OH 또는 CH3인 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기인 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-{1-[5-(5-클로로피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-4-일}아세트아미드;
    2-[(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-N-{1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-4-일}아세트아미드;
    2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[(3R*,4R*)-1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-히드록시피페리딘-4-일]아세트아미드;
    2-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)-N-[1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-피페리딜]아세트아미드;
    2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-{1-[5-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-4-일}아세트아미드;
    2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[(1R,5S,6R)-3-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]아세트아미드;
    2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-{4-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페라진-1-일}아세트아미드;
    2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-{1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아제판-4-일}아세트아미드;
    2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[(3R,4R)-1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-히드록시피페리딘-4-일]아세트아미드;
    2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[(3S,4S)-1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-히드록시피페리딘-4-일]아세트아미드;
    2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[(4S)-1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아제판-4-일]아세트아미드;
    2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[(4R)-1-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아제판-4-일]아세트아미드;
    2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(1-{5-[3-(트리플루오로메톡시)아제티딘-1-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피페리딘-4-일)아세트아미드; 또는
    2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(1-{5-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피페리딘-4-일)아세트아미드.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 정의된 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 임의로 하나 이상의 다른 생물활성 화합물 또는 약제학적 조성물과 조합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 통합 스트레스 반응과 관련된 하나 이상의 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  27. 백질디스트로피, 지적 장애 증후군, 신경퇴행성 질환 및 장애, 신생물 질환, 감염 질환, 염증 질환, 근골격 질환, 대사 질환, 안 질환; 및 장기 섬유증, 간의 만성 및 급성 질환, 폐의 만성 및 급성 질환, 신장의 만성 및 급성 질환, 심근경색, 심혈관 질환, 부정맥, 죽상동맥경화증, 척수 손상, 허혈성 뇌졸중, 및 신경병증성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  28. 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체는 제외한, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    Figure pct00099

    Figure pct00100

    Figure pct00101

    Figure pct00102
    .
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