JP2023510306A - 大環状キレートおよびその使用 - Google Patents

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マイケル ビー． ヨハンセン，
マシュー ディー． モラン，
メリッサ シャッセ，
ライアン ダブリュー． シムス，
エリック エス． ブラク，
ジョン エフ． ヴァリアント，
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Abstract

本開示は、その金属錯体の大環状キレート部分、二官能性リンカー、および治療部分または標的化部分を含む大環状キレートに関する。これを調製するための方法、およびその使用についても開示される。一部の実施形態では、上記化合物は、治療部分または標的化部分として変数Ｂを含む。治療部分または標的化部分は、抗体、またはその抗原結合性断片であってもよい。一部の実施形態では、抗体、またはその抗原結合性断片は、インスリン様増殖因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）に特異的に結合する。

Description

関連出願
本出願は、２０２０年１月１０日に出願された米国仮特許出願番号第６２／９５９，６６５号に対する優先権を主張し、その全体の内容は、すべての目的のため参照により本明細書に組み込まれる。
背景
ラジオコンジュゲート、または放射性標識された標的化部分は、セラノスティックな適用において広く使用される。これらは、典型的には、放射性核種、リンカー、および標的化部分または架橋基の錯体を形成することが可能なキレートを含有する。ラジオコンジュゲートは、一般に、標的親和性を維持しながら、放射性標識を生体分子に付加するために二機能的キレーターを使用することによって調製される。
ラジオコンジュゲートに関連する主な課題の１つは、別個の原子特性を有するジルコニウム（Ｚｒ）とアクチニウム（Ａｃ）などの望ましいセラノスティック金属対の錯体を形成するキレート構造を同定するのに依然として存在する。例えば、ＺｒおよびＡｃは、異なるサイズを有し、それぞれイオン半径が０．５９Åおよび１．１２Åであり（ActaCrystallogr.Sect.A 1976,32,751-767）、それぞれ４＋および３＋の異なる電荷を有する。さらに、現在公知のラジオコンジュゲートは、十分なｉｎ ｖｉｖｏ安定性を欠くことが多く、それらの医学的使用を制限する。加えて、ある特定のキレートは、放射性標識化プロセスに高温条件を必要とし、これは、二官能性キレーターとあらかじめコンジュゲートした標的化部分（例えば、高温は、抗体標的化部分の構造的完全性に損傷を与える）または架橋基を有することと適合せず、関連する分野においてこれらの使用を制限する別の要因を提示する。
セラノスティックな適用のために穏やかな条件下でイメージングに好適な金属（例えば、８９Ｚｒ）と治療に好適な金属（例えば、２２５Ａｃ）の両方の安定な錯体を形成するための新たなキレートを開発する必要がある。
ＡｃｔａＣｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｓｅｃｔ．Ａ（１９７６）３２，７５１～７６７
概要
本発明は、意外なことに、穏やかな条件下で、イメージング（例えば、陽電子放出断層撮影、即ちＰＥＴ）のための８９Ｚｒと治療（例えば、がん処置）のための２２５Ａｃの両方と、安定な錯体を形成する大環状キレートに関する。
本発明の一態様は、以下に示される式（Ｉ）の構造を有するある特定の化合物、またはその金属錯体、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：
Figure 2023510306000001
 ［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、Ｒ４は、－Ｘ－Ｗであり、ならびにＲ５は、Ｈ、－Ｌ－Ｕ、もしくは－Ｘ－Ｗであるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、およびＲ５は、－Ｘ－Ｗであり；
ｎは、０～３の整数であり、
式中、
Ｌは、必要に応じて置換されたＣ１～３アルキレンであり；
Ｕは、必要に応じて置換されたカルボン酸または必要に応じて置換されたホスホン酸であり；
Ｗは、放射性金属に配位することが可能な供与部分であり、かかる供与部分は、必要に応じて置換されたヒドロキシピリジノンまたは
Figure 2023510306000002
 （ｍは、１～３の整数である）
からなる群より選択される部分であり；および
Ｘは、－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｎ（Ｒ）－（Ｃ＝Ｏ）－であり、式中、Ｒは、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアルキル、または－Ｌ３－Ｚ２－Ｂであり、
式中、
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して、結合、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンまたは必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキレンであり；
Ｌ３は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ５０アルキレン、または必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ５０ヘテロアルキレン、またはＣ５～Ｃ２０ポリエチレングリコールであり；
Ｚ１は、結合、Ｃ＝Ｏ（ＮＲ４）、Ｃ＝Ｓ（ＮＲ４）、ＯＣ＝Ｏ（ＮＲ４）、ＮＲ４Ｃ＝Ｏ（Ｏ）、ＮＲ４Ｃ＝Ｏ（ＮＲ４）、－ＣＨ２ＰｈＣ＝Ｏ（ＮＲ４）、－ＣＨ２Ｐｈ（ＮＲ４）Ｃ＝Ｏ、または－ＣＨ２Ｐｈ（ＮＨ）Ｃ＝Ｓ（ＮＲ４）であり、各Ｒ４は独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｚ２は、Ｃ＝Ｏ、－ＮＲ’－（Ｃ＝Ｏ）－、または－ＮＲ’－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ”であり、Ｒ’は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、およびＲ”は、Ｃ１～Ｃ２０アルキレン、Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキレン、またはアリーレンである；ならびに
Ｂは、治療部分、標的化部分、または架橋基である］。
一部の実施形態では、Ｗは、以下に示される構造：
Figure 2023510306000003
 ［式中、Ｖ１は、欠失しているか、縮合したアリールもしくはヘテロアリール、縮合した炭素環もしくは複素環、アルキル、エーテル、アルコール、酸、エステル、アミド、ホスホネートまたはスルホネートであり、およびＶ２は、Ｈ、アルキル、またはアシルである］
のうちの１つを有する、必要に応じて置換されたヒドロキシピリジノンである。
本発明の別の態様は、以下に示される式（Ｉ）の構造を有するある特定の化合物、またはその金属錯体、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：
Figure 2023510306000004
 ［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、Ｒ４は、－Ｘ－Ｗであり、ならびにＲ５は、Ｈ、－Ｌ－Ｕ、もしくは－Ｘ－Ｗであるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、およびＲ５は、－Ｘ－Ｗであり；ならびに
ｎは、０～３の整数であり、ｎが０であり、かつＲ５がＨである場合、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４はすべてが
Figure 2023510306000005
 に等しい訳ではなく、
式中、
Ｌは、Ｃ＝Ｏもしくは－ＣＨ（Ｒ）－であり、式中、Ｒは、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアルキル、もしくは－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｚ２－Ｂであり；
Ｕは、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたカルボン酸、もしくは必要に応じて置換されたホスホン酸であるか；または－Ｌ－Ｕは、－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｚ２－Ｂであり；
Ｒ１～Ｒ３の少なくとも１つは、必要に応じて置換されたヘテロアリールとしてＵを有し；
Ｘは、Ｃ＝Ｏまたは必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキレンであり；ならびに
Ｗは、放射性金属に配位することが可能な供与部分であり、供与部分は、
Figure 2023510306000006
 （式中、Ｖ１は、欠失しているか、縮合したアリールもしくはヘテロアリール、縮合した炭素環もしくは複素環、アルキル、エーテル、アルコール、酸、エステル、アミド、ホスホネートまたはスルホネートであり；およびＶ２は、Ｈ、アルキル、またはアシルである）
からなる群より選択される構造を有する、必要に応じて置換されたヒドロキシピリジノンであり；
式中、
Ｌ１は、結合、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、または必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキレンであり；
Ｚ１は、結合、Ｃ＝Ｏ（ＮＲ４）、Ｃ＝Ｓ（ＮＲ４）、ＯＣ＝Ｏ（ＮＲ４）、ＮＲ４Ｃ＝Ｏ（Ｏ）、ＮＲ４Ｃ＝Ｏ（ＮＲ４）、－ＣＨ２ＰｈＣ＝Ｏ（ＮＲ４）、－ＣＨ２Ｐｈ（ＮＲ４）Ｃ＝Ｏ、または－ＣＨ２Ｐｈ（ＮＨ）Ｃ＝Ｓ（ＮＲ４）であり、各Ｒ４は独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｌ２は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ５０アルキレン、または必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ５０ヘテロアルキレン、またはＣ５～Ｃ２０ポリエチレングリコールであり；
Ｚ２は、Ｃ＝Ｏ、－ＮＲ’－（Ｃ＝Ｏ）－、または－ＮＲ’－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ”であり、Ｒ’は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、およびＲ”は、Ｃ１～Ｃ２０アルキレン、Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキレン、またはアリーレンであり；ならびに
Ｂは、治療部分、標的化部分、または架橋基である］。
本発明のさらなる態様は、以下に示される式（ＩＩ）の構造を有するある特定の化合物、またはその金属錯体、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：
Figure 2023510306000007
 ［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、ならびにＷは、Ｈまたは－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｚ２－Ｂであり、
式中、
Ｌは、Ｃ＝Ｏもしくは－ＣＨ（Ｒ）－であり、式中、Ｒは、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアルキル、もしくは－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｚ２－Ｂであり；
Ｕは、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたカルボン酸、もしくは必要に応じて置換されたホスホン酸であるか；または－Ｌ－Ｕは、－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｚ２－Ｂであり；
Ｒ１～Ｒ３の少なくとも１つは、必要に応じて置換されたヘテロアリールとしてＵを有し；
式中、
Ｌ１は、結合、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、または必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキレンであり；
Ｚ１は、結合、Ｃ＝Ｏ（ＮＲ４）、Ｃ＝Ｓ（ＮＲ４）、ＯＣ＝Ｏ（ＮＲ４）、ＮＲ４Ｃ＝Ｏ（Ｏ）、ＮＲ４Ｃ＝Ｏ（ＮＲ４）、－ＣＨ２ＰｈＣ＝Ｏ（ＮＲ４）、－ＣＨ２Ｐｈ（ＮＲ４）Ｃ＝Ｏ、または－ＣＨ２Ｐｈ（ＮＨ）Ｃ＝Ｓ（ＮＲ４）であり、各Ｒ４は独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｌ２は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ５０アルキレン、または必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ５０ヘテロアルキレン、またはＣ５～Ｃ２０ポリエチレングリコールであり；
Ｚ２は、Ｃ＝Ｏ、－ＮＲ’－（Ｃ＝Ｏ）－、または－ＮＲ’－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ”であり、Ｒ’は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、およびＲ”は、Ｃ１～Ｃ２０アルキレン、Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキレン、またはアリーレンであり；ならびに
Ｂは、治療部分、標的化部分、または架橋基である］。
一部の実施形態では、上記化合物は、治療部分または標的化部分として変数Ｂを含む。治療部分または標的化部分は、抗体、またはその抗原結合性断片であってもよい。
一部の実施形態では、抗体、またはその抗原結合性断片は、インスリン様増殖因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）に特異的に結合する。
一部の実施形態では、上記化合物は、架橋基として変数Ｂを含む。架橋基は、アミノ反応性架橋基、メチオニン反応性架橋基、およびチオール反応性架橋基から選択され得る。
一部の実施形態では、架橋基は、活性化エステル、イミデート、無水物、チオール、ジスルフィド、マレイミド、アジド、アルキン、歪んだアルキン、歪んだアルケン、ハロゲン、スルホネート、ハロアセチル、アミン、ヒドラジド、ジアジリン、ホスフィン、テトラジン、イソチオシアネート、およびオキサジリジンから選択される部分を含む。これらの部分のそれぞれは、当技術分野で通常使用され、かつ当業者に公知の化学基を指す。例えば、活性化エステルは、ヒドロキシスクシンイミドエステル、２，３，５，６－テトラフルオロフェノールエステル、２，６－ジクロロフェノールエステルまたは４－ニトロフェノールエステルであってもよい。
一部の実施形態では、化合物は：
Figure 2023510306000008
 からなる群より選択される架橋基として、変数Ｂを含む。
一部の実施形態では、上記化合物は、Ｂｉ、Ｐｂ、Ｙ、Ｍｎ、Ｃｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｚｎ、Ｎｉ、Ｉｎ、Ｇａ、Ｃｕ、Ｒｅ、Ｓｍ、ランタニド、およびアクチニドからなる群より選択される金属を含有する金属錯体を含む。
一部の実施形態では、上記化合物は、８９Ｚｒ、４７Ｓｃ、５５Ｃｏ、６０Ｃｕ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６６Ｇａ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８２Ｒｂ、８６Ｙ、８７Ｙ、９０Ｙ、９７Ｒｕ、１０５Ｒｈ、１０９Ｐｄ、１１１Ｉｎ、１１７ｍＳｎ、１４９Ｐｍ、５２Ｍｎ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５３Ｓｍ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９９Ａｕ、２０１Ｔｌ、２０３Ｐｂ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、２２３Ｒａおよび２２７Ｔｈからなる群より選択される放射性核種を含有する金属錯体を含む。
一部の実施形態では、上記化合物は、８９Ｚｒ、１１１Ｉｎ、または２２５Ａｃの放射性核種を含む。
また別の態様では、本発明は、前述の化合物のいずれかおよび薬学的に許容される賦形剤（「薬学的に許容される担体」と互換的に使用される）を含む医薬組成物を特徴とする。
放射線処置計画および／または放射線処置の方法であって、それを必要とする対象に、前述の化合物または医薬組成物のいずれかを投与するステップを含む、方法が本発明によってさらに網羅される。
免疫調節異常の処置を必要とする対象において免疫調節異常を処置する方法であって、前記対象に、前述の化合物のうちの１つを、前記免疫調節異常（例えば、がん）を処置するのに有効な量で投与するステップを含む、方法は依然として本発明の範囲内にある。
一部の実施形態では、本発明は、がんを検出および／または処置する方法であって、それを必要とする対象に、前述の化合物または医薬組成物のいずれかの第１の用量を放射線処置計画に有効な量で投与し、その後に、前記化合物または医薬組成物のいずれかの次の用量を治療有効量で投与するステップを含む、方法を特徴とする。
一部の実施形態では、第１の用量で投与される化合物または組成物と、第２の用量、または次の用量で投与される化合物または組成物は、同じである。
一部の実施形態では、第１の用量で投与される化合物または組成物と、第２の用量、または次の用量で投与される化合物または組成物は、異なる。
一部の実施形態では、がんは、固形腫瘍または血液（液性）がんである。
一部の実施形態では、がんは、乳がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵がん、頭頚部がん、前立腺がん、結腸直腸がん、肉腫、副腎皮質癌、神経内分泌がん、ユーイング肉腫、多発性骨髄腫、または急性骨髄性白血病である。
本発明の処置におけるがんは、乳がん細胞、非小細胞肺がん細胞、小細胞肺がん細胞、膵がん細胞、頭頚部がん細胞、前立腺がん細胞、結腸直腸がん細胞、甲状腺がん細胞、肉腫細胞、副腎皮質癌細胞、ユーイング肉腫細胞、多形神経膠芽腫細胞、肝臓がん細胞、神経内分泌腫瘍細胞、膀胱がん細胞、胃および胃食道接合部がんの細胞、黒色腫細胞、多発性骨髄腫細胞、ならびに急性骨髄性白血病細胞から選択される細胞から形成され得る。
一部の実施形態では、前述の方法は、抗増殖剤、放射線増感剤、または免疫調節薬（immunoregulatoryagent）もしくは免疫調節剤（immunomodulatory agent）を投与するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、前述の化合物またはその組成物のいずれかおよび抗増殖剤または放射線増感剤は、互いに２８日以内（例えば、１４、７、６、５、４、３、２、または１日以内）に投与される。
一部の実施形態では、上記化合物またはその組成物のいずれかおよび免疫調節薬または免疫調節剤は、互いに９０日以内（例えば、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、５、４、３、２、または１日以内）に投与される。
別の態様では、本発明は、ラジオコンジュゲート（例えば、以下に記載のラジオイムノコンジュゲート）を作製する方法であって、以下のステップ：（ａ）二官能性キレートを生体分子にコンジュゲートするステップと、（ｂ）ステップ（ａ）で生成されたコンジュゲートを精製するステップと、（ｃ）１つまたは複数の放射性核種（例えば、１つまたは複数の２２５Ａｃ放射性核種）をステップ（ｂ）の精製されたコンジュゲートと３５℃未満の温度（例えば、２０～３０℃）でキレート化させて、ラジオコンジュゲート（例えば、アクチニウムラジオコンジュゲート）を生成するステップとを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、ラジオコンジュゲート（例えば、以下に記載のラジオイムノコンジュゲート）を作製する方法であって、以下のステップ：（ａ）二官能性キレートを用いて放射性核種のうちの１つ（例えば、２２５Ａｃ放射性核種）の錯体を形成するステップと、（ｂ）必要に応じて、ステップ（ａ）によって生成した放射性標識した二官能性キレートを精製するステップと、（ｃ）放射性標識した二官能性キレートを生体分子にコンジュゲートして、ラジオコンジュゲート（例えば、アクチニウムラジオコンジュゲート）を生成するステップと、（ｄ）必要に応じて、放射性標識した抗体コンジュゲート生成物を精製するステップとを含む、方法を特徴とする。
一部の実施形態では、ラジオコンジュゲートは、ラジオイムノコンジュゲート（例えば、本明細書に記載のラジオイムノコンジュゲートのいずれか）である。
一部の実施形態では、コンジュゲーションステップ（ｃ）の反応混合物の温度は、２０～３４℃（例えば、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、３０℃、３１℃、３２℃、３３℃、または３４℃）である。
一部の実施形態では、コンジュゲーションステップ（ａ）の反応混合物のｐＨは、５．０～１０．０（例えば、５．０～６．０、６．０～７．０、７．０～８．０、８．０～９．０、または９．０～１０．０）である。
一部の実施形態では、コンジュゲーションステップ（ａ）の反応混合物のｐＨは６．４未満である（例えば、６．３、６．２、６．１、６．０、５．９、もしくは５．８またはそれより低い）。一部の実施形態では、キレート化ステップ（ｃ）の反応混合物のｐＨは５．５から７．０の間（例えば、５．５～６．０、６．０～６．５、または６．５～７．０）である。
一部の実施形態では、キレート化ステップ（ｃ）の反応混合物のｐＨは、５．５未満であるか（例えば、５．４、５．３、５．２、５．１、もしくは５．０またはそれより低い）かまたは７．０より高い（例えば、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５またはそれより高い）。
定義
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」または「アルキレン」は、飽和した、直鎖状または分岐状炭化水素部分、例えば、メチル、メチレン、エチル、エチレン、プロピル、プロピレン、ブチル、ブチレン、ペンチル、ペンチレン、ヘキシル、ヘキシレン、ヘプチル、ヘプチレン、オクチル、オクチレン、ノニル、ノニレン、デシル、デシレン、ウンデシル、ウンデシレン、ドデシル、ドデシレン、トリデシル、トリデシレン、テトラデシル、テトラデシレン、ペンタデシル、ペンタデシレン、ヘキサデシル、ヘキサデシレン、ヘプタデシル、ヘプタデシレン、オクタデシル、オクタデシレン、ノナデシル、ノナデシレン、イコシル、イコシレン、トリアコンチル、およびトリアコチレンを指す。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアルキル」または「ヘテロアルキレン」は、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｂ、Ｓ、Ｓｉ、Ｓｂ、Ａｌ、Ｓｎ、Ａｓ、Ｓｅ、およびＧｅから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する脂肪族部分（例えば、アルキルまたはアルキレン）を指す。「ヘテロアルキル」または「ヘテロアルキレン」の例としては、以下に限定されないが、以下の部分：
Figure 2023510306000009
 が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「アリール」または「アリーレン」は、Ｃ６単環式、Ｃ１０二環式、Ｃ１４三環式、Ｃ２０四環式、またはＣ２４五環式芳香族環系を指す。アリール基またはアリーレン基の例としては、フェニル、フェニレン、ナフチル、ナフチレン、アントラセニル、アントラセニレン、ピレニル、およびピレニレンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」または「ヘテロアリーレン」は、１つまたは複数のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＳｅ）を有する芳香族５～８員単環式、８～１２員二環式、１１～１４員三環式、および１５～２０員四環式環系を指す。ヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基の例としては、フリル、フリレン、フルオレニル、フルオレニレン、ピロリル、ピロリレン、チエニル、チエニレン、オキサゾリル、オキサゾリレン、イミダゾリル、イミダゾリレン、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリレン、チアゾリル、チアゾリレン、ピリジル、ピリジレン、ピリミジニル、ピリミジニレン、キナゾリニル、キナゾリニレン、キノリニル、キノリニレン、イソキノリル、イソキノリレン、インドリル、およびインドリレンが挙げられる。
別段に特定されていなければ、本明細書において言及されるアルキル、アルキレン、ヘテロアルキル、ヘテロアルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、およびヘテロアリーレンは、置換部分と非置換部分の両方を含む。アルキル、アルキレン、ヘテロアルキル、ヘテロアルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、およびヘテロアリーレンの可能な置換基としては、以下に限定されないが、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ、Ｃ３～Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ３～Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ２～Ｃ２０ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホンアミノ、アリールスルホンアミノ、Ｃ１～Ｃ１０アルキルイミノ、アリールイミノ、Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホンイミノ、アリールスルホンイミノ、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、チオ、Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアシル、アミド、アミジノ、グアニジン、ウレイド、チオウレイド、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルボキシル、およびカルボン酸エステルが挙げられる。これらの基または部分のそれぞれは、当技術分野で通常使用され、かつ当業者に公知の置換基を指す。さらに、シクロアルキル、シクロアルキレン、シクロアルケニル、シクロアルケニレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニレン、アリール、およびヘテロアリールも、互いに縮合され得る。
例えば、式（Ｉ）のある特定の化合物は、それぞれ独立に、－Ｌ－ＵであるＲ１、Ｒ２、およびＲ３を有し、式中、Ｌは、Ｃ＝Ｏまたは－ＣＨ（Ｒ）－であり、Ｕは、必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、必要に応じて置換されたヘテロアリールは、以下に示される構造のうちの１つを有する必要に応じて置換されたヒドロキシピリジノンである：
Figure 2023510306000010
 式中、Ｖ１は、欠失しているか、縮合したアリールもしくはヘテロアリール、縮合した炭素環もしくは複素環、アルキル、エーテル、アルコール、酸、エステル、アミド、ホスホネートまたはスルホネートであり、およびＶ２は、Ｈ、アルキル、またはアシルである。
例えば、式（Ｉ）のある特定の化合物は、それぞれ独立に、－Ｌ－ＵであるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４を有し、式中、Ｌは、Ｃ＝Ｏまたは－ＣＨ（Ｒ）－であり、Ｕは、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、または必要に応じて置換されたカルボン酸または必要に応じて置換されたホスホン酸であり、式中、Ｒは：
Figure 2023510306000011
 から選択される必要に応じて置換されたヘテロアルキル（炭素のオキソによる置換）である。
本明細書で使用される場合、用語「必要に応じて置換されたカルボン酸」は、カルボン酸、または対応するカルボン酸に由来するアミドを含み得るその誘導体を指す。例えば、Ｕは、以下に示されているアミドであってもよい：
Figure 2023510306000012
本明細書で使用される場合、用語「必要に応じて置換されたホスホン酸」は、ホスホン酸、または対応するホスホン酸に由来するホスホルアミドを含み得るその誘導体を指す。例えば、Ｕは、以下に示されているホスホルアミドであってもよい：
Figure 2023510306000013
本明細書で使用される場合、用語「必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン」は、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、またはオキソで置換された１つもしくは複数の炭素を有するＣ１～Ｃ６アルキレン基を含み得るその誘導体を指す。置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンの例は、以下に限定されないが、以下の部分：
Figure 2023510306000014
 を含む。
本明細書で使用される場合、用語「必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキレン」は、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレン、またはオキソで置換された１つもしくは複数の炭素を有するＣ１～Ｃ６ヘテロアルキレン基を含み得るその誘導体を指す。置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキレンの例は、以下に限定されないが、以下の部分：
Figure 2023510306000015
 を含む。
本明細書で使用される場合、用語「必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ５０ヘテロアルキレン」は、Ｃ１～Ｃ５０ヘテロアルキレン、またはオキソで置換された１つもしくは複数の炭素を有するヘテロアルキレン基を含み得るその誘導体を指す。置換されたＣ１～Ｃ５０ヘテロアルキレンの例は、以下に限定されないが、以下の部分：
Figure 2023510306000016
 を含む。
本明細書で使用される場合、用語「組み合わせて投与される」または「組合せ投与」は、２つまたはそれより多い薬剤を、患者に対する各薬剤の効果の重複が存在し得るように、同時にまたはある間隔内で、対象に投与することを意味する。一部の実施形態では、これらは、互いに、９０日以内（例えば、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、５、４、３、２、または１日以内）、２８日以内（例えば、１４、７、６、５、４、３、２、または１日以内）、２４時間以内（例えば、１２、６、５、４、３、２、もしくは１時間、または約６０、３０、１５、１０、５、もしくは１分以内）に投与される。一部の実施形態では、薬剤の投与間隔は、組合せの（例えば、相乗的な）効果が達成されるように、十分に密接である。
本明細書で使用される場合、「抗体」は、そのアミノ酸配列が、指定された抗原またはその断片に特異的に結合する免疫グロブリンおよびその断片を含む、ポリペプチドを指す。本発明に従う抗体は、任意の型（例えば、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧもしくはＩｇＭ）またはサブタイプ（例えば、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３もしくはＩｇＧ４）のものであり得る。当業者は、抗体の特徴的な配列または部分が、抗体の１つまたは複数の領域（例えば、可変領域、超可変領域、定常領域、重鎖、軽鎖、およびそれらの組合せ）において見出されるアミノ酸を含み得ることを理解する。さらに、当業者は、抗体の特徴的な配列または部分が、１つまたは複数のポリペプチド鎖を含み得、同じポリペプチド鎖においてまたは異なるポリペプチド鎖において見出される配列エレメントを含み得ることを理解する。
本明細書で使用される場合、「抗原結合性断片」は、親抗体の結合特性を保持する抗体の一部を指す。
用語「二官能性キレート」または「二官能性コンジュゲート」は、本明細書において互換的に使用される場合、キレート基またはその金属錯体、リンカー基、および抗体またはその抗原結合性断片を含有する式（Ｉ）の化合物を指す。
用語「がん」は、腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、およびリンパ腫などの悪性新生物細胞の増殖によって引き起こされる任意のがんを指す。「固形腫瘍がん」は、異常な組織塊を含むがん、例えば、肉腫、癌腫、およびリンパ腫である。「血液がん」または「液性がん」は、本明細書において互換的に使用される場合、体液中に存在するがん、例えば、リンパ腫および白血病である。
用語「キレート」は、本明細書で使用される場合、２つまたはそれよりも多くの点において中心金属または放射性金属原子に結合され得る有機化合物またはその部分を指す。
用語「コンジュゲート」は、本明細書で使用される場合、キレート基またはその金属錯体、リンカー基を含む分子を指し、これは、必要に応じて、標的化部分（例えば、抗体またはその抗原結合性断片）を含む。
本明細書で使用される場合、用語「化合物」は、示された構造の全ての立体異性体、幾何異性体および互変異性体を含むことが意図される。
本明細書に記載される化合物は、不斉であり得る（例えば、１つまたは複数の立体中心を有する）。全ての立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーが、特記しない限り意図される。不斉に置換された炭素原子を含む本開示の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離され得る。光学的に活性な出発材料から光学的に活性な形態を調製する方法は、ラセミ混合物の分割によるもの、または立体選択的合成によるものなど、当該分野で公知である。
本明細書で使用される場合、「検出剤」は、抗原を含む細胞の場所を特定することによって疾患を診断する際に有用な分子または原子を指す。ポリペプチドを検出剤で標識する種々の方法が、当該分野で公知である。検出剤の例には、放射性同位体および放射性核種、色素（例えば、ビオチン－ストレプトアビジン複合体を用いる）、造影剤、発光剤（例えば、フルオレセインイソチオシアネート即ちＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニドリン光体、シアニンおよび近ＩＲ色素）および磁性作用物質、例えば、ガドリニウムキレートが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「放射性核種」は、放射性崩壊を受けることが可能な原子（例えば、８９Ｚｒ、４７Ｓｃ、５５Ｃｏ、６０Ｃｕ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６６Ｇａ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８２Ｒｂ、８６Ｙ、８７Ｙ、９０Ｙ、９７Ｒｕ、１０５Ｒｈ、１０９Ｐｄ、１１１Ｉｎ、１１７ｍＳｎ、１４９Ｐｍ、５２Ｍｎ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５３Ｓｍ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９９Ａｕ、２０１Ｔｌ、２０３Ｐｂ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、２２３Ｒａおよび２２７Ｔｈ）を指す。放射性核種（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ ｎｕｃｌｉｄｅ）、放射性同位体（ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅ）、または放射性同位体（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ ｉｓｏｔｏｐｅ）という用語はまた、放射性核種を説明するために使用され得る。放射性核種は、上記の通り、検出剤として使用され得る。一部の実施形態では、放射性核種は、アルファ放射放射性核種であってもよい。
薬剤（例えば、前述のコンジュゲートのいずれか）の用語「有効量」は、本明細書で使用される場合、臨床結果などの有益な結果または所望の結果をもたらすのに十分な量であり、それによって、「有効量」は、薬剤が適用される状況に応じて変わる。
用語「イムノコンジュゲート」は、本明細書で使用される場合、標的化部分、例えば、抗体（またはその抗原結合性断片）を含むコンジュゲートを指す。一部の実施形態では、イムノコンジュゲートは、標的化部分１つ当たり平均で少なくとも０．１０個のコンジュゲート（例えば、標的化部分１つ当たり平均で少なくとも０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、４、５または８個のコンジュゲート）を含む。
用語「ラジオコンジュゲート」は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載の放射性同位体または放射性核種のいずれかなどの放射性同位体または放射性核種を含む任意のコンジュゲートを指す。
用語「ラジオイムノコンジュゲート」は、本明細書で使用される場合、がん細胞に結合することができる、モノクローナル抗体などの免疫物質に結合した放射性分子を含む任意のラジオコンジュゲートを指す。ラジオイムノコンジュゲートは、放射線をがん細胞に直接的かつ特異的に運び、それによって正常細胞を傷付けることなくがん細胞を死滅させることができる。ラジオイムノコンジュゲートは、体内のがん細胞を発見する助けとなるイメージングでも使用され得る。
用語「放射免疫療法」は、本明細書で使用される場合、ラジオイムノコンジュゲートを使用して、治療効果を得る方法を指す。一部の実施形態では、放射免疫療法は、それを必要とする対象へのラジオイムノコンジュゲートの投与であって、対象において治療効果をもたらす、ラジオイムノコンジュゲートの投与を含み得る。一部の実施形態では、放射免疫療法は、細胞へのラジオイムノコンジュゲートの投与であって、細胞を死滅させるラジオイムノコンジュゲートの投与を含み得る。放射免疫療法が細胞の選択的死滅に関与する場合、一部の実施形態では、細胞はがんを有する対象におけるがん細胞である。
用語「医薬組成物」は、本明細書で使用される場合、薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化された、本明細書に記載される化合物を含む組成物を示す。一部の実施形態では、医薬組成物は、哺乳動物における疾患の処置のための治療レジメンの一部として、政府の規制機関の承認により製造または販売される。医薬組成物は、例えば、単位投薬形態での経口投与のために（例えば、錠剤、カプセル、カプレット(caplet)、ジェルキャップ(gelcap)またはシロップ）；外用投与のために（例えば、クリーム、ゲル、ローションまたは軟膏として）；静脈内投与のために（例えば、粒状塞栓を含まない無菌溶液として、および静脈内使用に適切な溶媒系で）；または本明細書に記載される任意の他の製剤で、製剤化され得る。
「薬学的に許容される賦形剤」は、本明細書で使用される場合、患者において非毒性かつ非炎症性である特性を有する、本明細書に記載される化合物以外の任意の成分（例えば、活性な化合物を懸濁または溶解することが可能なビヒクル）を指す。賦形剤には、例えば、抗接着剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング、圧縮助剤、崩壊剤、色素（着色剤）、皮膚軟化薬、乳化剤、フィラー（希釈剤）、フィルム形成剤もしくはコーティング、矯味矯臭剤、香料、流動促進剤（glidant）（流動増強剤）、滑沢剤、防腐剤、印刷インク、放射線保護剤、吸収剤、懸濁化剤もしくは分散剤、甘味剤、または水和水が含まれ得る。例示的な賦形剤には、アスコルビン酸、ヒスチジン、リン酸緩衝液、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣおよびキシリトールが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書において用語「薬学的に許容される塩」は、過度の毒性も刺激もアレルギー応答も伴わない、ヒトおよび動物の組織と接触した使用に適切な、本明細書に記載される化合物の塩を示す。薬学的に許容される塩は、当該分野で周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977およびPharmaceuticalSalts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth),Wiley-VCH, 2008に記載されている。塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な単離および精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで、または遊離塩基基を適切な有機酸と反応させることによって別々に、調製され得る。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩としての調製が可能であるように、イオン化可能な基を有し得る。これらの塩は、無機もしくは有機酸が関与する酸付加塩であり得、または塩は、酸性形態の本発明の化合物の場合、無機もしくは有機塩基から調製され得る。頻繁に、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加産物として調製される薬学的に許容される塩として調製または使用される。適切な薬学的に許容される酸および塩基、例えば、酸付加塩を形成するための塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸または酒石酸、および塩基性塩を形成するための水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、種々のアミンが、当該分野で周知である。適切な塩の調製のための方法は、当該分野で十分に確立されている。
代表的な酸付加塩には、とりわけ、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムが含まれ、ならびに非毒性のアンモニウム、第４級アンモニウムおよびアミンカチオンには、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびエチルアミンが含まれるがこれらに限定されない。
用語「ポリペプチド」は、本明細書で使用される場合、ペプチド結合によって互いに結合された少なくとも２つのアミノ酸のストリングを指す。一部の実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも３～５個のアミノ酸を含み得、その各々は、少なくとも１つのペプチド結合によって他に結合される。当業者は、ポリペプチドが、依然としてポリペプチド鎖へと一体化することが可能な１つまたは複数の「非天然の」アミノ酸または他の実体を含み得ることを理解する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、グリコシル化され得る、例えば、ポリペプチドは、１つまたは複数の、共有結合により連結された糖部分を含み得る。一部の実施形態では、単一の「ポリペプチド」（例えば、抗体ポリペプチド）は、２つまたはそれよりも多くの個々のポリペプチド鎖を含み得、これらは、一部の場合には、例えば、１つまたは複数のジスルフィド結合または他の手段によって、互いに連結されていてもよい。
「対象」は、ヒトまたは非ヒト動物（例えば、哺乳動物）を意味する。
「実質的な同一性」または「実質的に同一な」は、それぞれ、参照配列と同じポリペプチド配列を有するか、または２つの配列を最適に整列させた場合に、それぞれ、参照配列内の対応する位置で同一であるアミノ酸残基を特定されたパーセンテージで有する、ポリペプチド配列を意味する。例えば、参照配列と「実質的に同一な」アミノ酸配列は、参照アミノ酸配列と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有する。ポリペプチドでは、比較配列の長さは、一般に、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、５０、７５、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、または３５０個の連続するアミノ酸（例えば、全長配列）である。配列同一性は、デフォルト設定の配列解析ソフトウェア（例えば、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｅｎｔｅｒ， １７１０ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ａｖｅｎｕｅ， Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ ５３７０５のＳｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ）を使用することによって測定することができる。このようなソフトウェアは、相同性の程度を様々な置換、欠失、および他の改変に割り当てることによって、類似の配列をマッチさせ得る。
本明細書で使用される場合、当該分野で十分に理解されるように、状態（例えば、本明細書に記載される状態、例えば、がん）を「処置すること」または状態の「処置」は、有益なまたは所望の結果、例えば、臨床結果を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の結果には、検出可能であれ検出不能であれ、１つまたは複数の症状または状態の軽減または好転（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）；疾患、障害または状態の程度の減退；安定化された（即ち、悪化しない）状態の疾患、障害または状態；疾患、障害または状態の広がりの予防；疾患、障害または状態の進行の遅延または減速；疾患、障害または状態の好転または緩和；および寛解（部分的であれ全体的であれ）が含まれ得るがこれらに限定されない。疾患、障害または状態を「緩和すること」は、処置の非存在下での程度または時間経過と比較して、疾患、障害もしくは状態の程度および／もしくは望ましくない臨床症状発現が低下すること、ならびに／または進行の時間経過が減速もしくは延びることを意味する。
本開示の１つまたは複数の実施形態の詳細は、以下の記載に示される。本開示の他の特徴、目的、および利点は、以下の図面、記載、および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
図１は、化合物８９Ｚｒ－化合物Ｙの生体分布研究を示す。
詳細な説明
放射性標識された標的化部分（ラジオコンジュゲートとしても公知である）は、放射活性ペイロードを送達して、目的の細胞に損傷を与え、それを死滅させるために（放射免疫療法）、疾患状態で上方調節されるタンパク質または受容体を標的とするように設計される。放射性崩壊により、このようなペイロードを送達するプロセスは、ＤＮＡに直接的な効果（一本鎖ＤＮＡまたは二本鎖ＤＮＡの切断など）、またはバイスタンダー効果もしくはクロスファイヤー効果などの間接的効果をもたらすことができるアルファ、ベータ、もしくはガンマ粒子またはオージェ電子を生じる。
ラジオイムノコンジュゲートは、典型的には、生物学的標的化部分（例えば、抗体またはその抗原結合性断片）、放射性同位体、およびこの２つを連結する分子を含有する。コンジュゲートは、二官能性キレートが生物学的標的化分子に付着した場合には、形成され、その結果、標的親和性を維持しながら構造上の変更は最小限となる。放射性標識されると、最終的なラジオイムノコンジュゲートが形成される。
二官能性キレートは、キレート、リンカー、および標的化部分（例えば、抗体）を構造的に含有する。新たな二官能性キレートを開発する場合、多くの努力は分子のキレート部分に集中する。二官能性キレートのいくつかの例は、標的化部分にコンジュゲートした様々な環状構造および非環状構造に関して記載されている。例えば、BioconjugateChem.2000, 11, 510-519；BioconjugateChem.2012, 23,1029-1039；Mol.ImagingBiol.2011, 13, 215-221；およびBioconjugateChem.2002, 13,110-115を参照されたい。
ｉｎ ｖｉｖｏでの８９Ｚｒ ＰＥＴイメージングに通常使用されるキレートは、その歴史的な先例および穏やかかつ効率的な放射性標識条件に部分的に起因して、デスフェリオキサミン（「ＤＦＯ」）である。しかし、安定性の問題によって、ＤＦＯキレートを含有するラジオコンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏでの安定性を改善して金属脱錯体を低減するために、多大な努力が払われている。例えば、Chem.Comm.2014, 50,11523-11525；Chem.Comm.2016, 52, 11889-11892を参照されたい。
本開示の実施形態は、高い安定性を有する放射性金属錯体、例えば、穏やかな放射性標識条件下での、かつラジオイムノコンジュゲートの一部としての８９Ｚｒおよび２２５Ａｃのセラノスティックな対を形成するある特定の大環状キレートの構造同定に関する。リンカー領域の大環状キレートを近接する供与基で修飾することによって、またはヒドロキシピリジノンの使用を含む大環状コアの適切な置換によって、構造調査を行った。
上記の概要のセクションにおいて議論したように、本開示の１つの特徴は、以下に示される式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその金属錯体、またはその薬学的に許容される塩の第１のサブセットを特徴とする：
Figure 2023510306000017
 ［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、Ｒ４は、－Ｘ－Ｗであり、ならびにＲ５は、Ｈ、－Ｌ－Ｕ、もしくは－Ｘ－Ｗであるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、およびＲ５は、－Ｘ－Ｗであり；
ｎは、０～３の整数であり、
式中、
Ｌは、必要に応じて置換されたＣ１～３アルキレンであり；
Ｕは、必要に応じて置換されたカルボン酸または必要に応じて置換されたホスホン酸であり；
Ｗは、放射性金属に配位することが可能な供与部分であり、供与部分は、必要に応じて置換されたヒドロキシピリジノンまたは
Figure 2023510306000018
 （ｍは、１～３の整数である）
からなる群より選択される部分であり；ならびに
Ｘは、－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｎ（Ｒ）－（Ｃ＝Ｏ）－であり、式中、Ｒは、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアルキル、または－Ｌ３－Ｚ２－Ｂである］。
変数Ｘに関して、Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して、結合、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンまたは必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキレンであり；Ｌ３は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ５０アルキレン、または必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ５０ヘテロアルキレン、またはＣ５～Ｃ２０ポリエチレングリコールであり；Ｚ１は、Ｃ＝Ｏ（ＮＲ４）、Ｃ＝Ｓ（ＮＲ４）、ＯＣ＝Ｏ（ＮＲ４）、ＮＲ４Ｃ＝Ｏ（Ｏ）、ＮＲ４Ｃ＝Ｏ（ＮＲ４）、－ＣＨ２ＰｈＣ＝Ｏ（ＮＲ４）、－ＣＨ２Ｐｈ（ＮＲ４）Ｃ＝Ｏ、または－ＣＨ２Ｐｈ（ＮＨ）Ｃ＝Ｓ（ＮＲ４）であり、各Ｒ４は独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり；Ｚ２は、Ｃ＝Ｏ、－ＮＲ’－（Ｃ＝Ｏ）－、または－ＮＲ’－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ”であり、Ｒ’は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつＲ”は、Ｃ１～Ｃ２０アルキレン、Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキレン、またはアリーレンであり；ならびにＢは治療部分、標的化部分、または架橋基である。
第１のサブセットの一部の実施形態では、Ｗは、以下に示される構造のうちの１つを有する、必要に応じて置換されたヒドロキシピリジノンである：
Figure 2023510306000019
 ［式中、Ｖ１は、欠失しているか、縮合したアリールもしくはヘテロアリール、縮合した炭素環もしくは複素環、アルキル、エーテル、アルコール、酸、エステル、アミド、ホスホネートまたはスルホネートであり、およびＶ２は、Ｈ、アルキル、またはアシルである］。例えば、ある特定の化合物は、Ｗが
Figure 2023510306000020
 であることを特徴とする。
第１のサブセットの一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、式中、Ｌは、必要に応じて置換されたＣ１アルキル（例えば、ＣＨ２）であり、Ｕは、－ＣＯ２Ｈである。
また、上記実施形態のある特定の化合物は、ｎが１である式（Ｉ）の構造を有する。
第１のサブセットの一部の実施形態では、Ｘは、－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｎ（Ｒ）－（Ｃ＝Ｏ）－であり、式中、Ｌ１は、
Figure 2023510306000021
 であり、およびＲは、Ｈである。
第１のサブセットの一部の実施形態では、Ｘは、－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｎ（Ｒ）－（Ｃ＝Ｏ）－であり、式中、Ｌ１は、
Figure 2023510306000022
 であり、およびＲは、Ｈであり；ならびにＲ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれは、－Ｌ－Ｕであり、式中、Ｌは、ＣＨ２であり、Ｕは、－ＣＯ２Ｈである。
第１のサブセットの一部の実施形態では、Ｘは、－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｎ（Ｒ）－（Ｃ＝Ｏ）－であり、式中、Ｌ１は、
Figure 2023510306000023
 であり、およびＲは、Ｈであり；ならびにＷは、
Figure 2023510306000024
 である。
第１のサブセットの一部の実施形態では、Ｘは、－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｎ（Ｒ）－（Ｃ＝Ｏ）－であり、式中、Ｌ１は、
Figure 2023510306000025
 であり、およびＲは、Ｈであり；ならびにＲ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれは、－Ｌ－Ｕであり、式中、Ｌは、ＣＨ２であり、およびＵは、－ＣＯ２Ｈであり；ならびにＷは、
Figure 2023510306000026
 である。
第１のサブセットの一部の実施形態では、Ｘは、－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｎ（Ｒ）－（Ｃ＝Ｏ）－であり、式中、Ｌ１は、
Figure 2023510306000027
 であり、およびＲは、－Ｌ３－Ｚ２－Ｂである。
第１のサブセットの一部の実施形態では、Ｘは、－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｎ（Ｒ）－（Ｃ＝Ｏ）－であり、式中、Ｌ１は、
Figure 2023510306000028
 であり、およびＲは、－Ｌ３－Ｚ２－Ｂであり、式中、Ｌ３は、Ｃ５～Ｃ２０ポリエチレングリコールであり、およびＺ２は、－ＮＲ’－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ”であり、Ｒ’はＨであり、およびＲ”はアリーレンである。
第１のサブセットの一部の実施形態では、Ｘは、－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｎ（Ｒ）－（Ｃ＝Ｏ）－であり、式中、Ｌ１は、
Figure 2023510306000029
 であり、およびＲは、－Ｌ３－Ｚ２－Ｂであり；ならびにＲ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれは、－Ｌ－Ｕであり、式中、Ｌは、ＣＨ２であり、およびＵは、－ＣＯ２Ｈである。
第１のサブセットの一部の実施形態では、Ｘは、－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｎ（Ｒ）－（Ｃ＝Ｏ）－であり、式中、Ｌ１は、
Figure 2023510306000030
 であり、およびＲは、－Ｌ３－Ｚ２－Ｂであり；ならびにＷは、
Figure 2023510306000031
 である。
第１のサブセットの一部の実施形態では、Ｘは、－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｎ（Ｒ）－（Ｃ＝Ｏ）－であり、式中、Ｌ１は、
Figure 2023510306000032
 であり、およびＲは、－Ｌ３－Ｚ２－Ｂであり；Ｗは、
Figure 2023510306000033
 であり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれは、－Ｌ－Ｕであり、式中、Ｌは、ＣＨ２であり、およびＵは、－ＣＯ２Ｈであり；Ｌ３は、Ｃ５～Ｃ２０ポリエチレングリコールであり；ならびにＺ２は、－ＮＲ’－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ”であり、Ｒ’は、Ｈであり、およびＲ”は、アリーレンである。
第１のサブセットの一部の実施形態では、Ｘは、－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｎ（Ｒ）－（Ｃ＝Ｏ）－であり、式中、Ｌ１は、
Figure 2023510306000034
 であり、およびＲは、－Ｌ３－Ｚ２－Ｂであり、式中、Ｂは、治療部分または標的化部分である。
第１のサブセットの一部の実施形態では、Ｘは、－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｎ（Ｒ）－（Ｃ＝Ｏ）－であり、式中、Ｌ１は、
Figure 2023510306000035
 であり、およびＲは、－Ｌ３－Ｚ２－Ｂであり、式中、Ｂは、抗体、またはその抗原結合性断片である。例えば、抗体、またはその抗原結合性断片は、インスリン様増殖因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）に特異的に結合する。
第１のサブセットの一部の実施形態では、Ｘは、－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｎ（Ｒ）－（Ｃ＝Ｏ）－であり、式中、Ｌ１は、
Figure 2023510306000036
 であり、およびＲは、－Ｌ３－Ｚ２－Ｂであり、式中、Ｂは、アミノ反応性架橋基、メチオニン反応性架橋基、およびチオール反応性架橋基からなる群より選択される架橋基である。一部の実施形態では、架橋基は、活性化エステル、イミデート、無水物、チオール、ジスルフィド、マレイミド、アジド、アルキン、歪んだアルキン、歪んだアルケン、ハロゲン、スルホネート、ハロアセチル、アミン、ヒドラジド、ジアジリン、ホスフィン、テトラジン、イソチオシアネート、またはオキサジリジンを含み、活性化エステルは、ヒドロキシスクシンイミドエステル、２，３，５，６－テトラフルオロフェノールエステル、２，６－ジクロロフェノールエステルまたは４－ニトロフェノールエステルであってもよい。
第１のサブセットの一部の実施形態では、Ｂは、
Figure 2023510306000037
 からなる群より選択される架橋基である。
本発明の別の態様は、以下に示される式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその金属錯体、またはその薬学的に許容される塩の第２のサブセットを特徴とする：
Figure 2023510306000038
 ［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、Ｒ４は、－Ｘ－Ｗであり、ならびにＲ５は、Ｈ、－Ｌ－Ｕ、もしくは－Ｘ－Ｗであるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、およびＲ５は、－Ｘ－Ｗであり；
ｎは、０～３の整数であり、ｎが０であり、かつＲ５がＨである場合、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４はすべてが
Figure 2023510306000039
 に等しい訳ではなく、
式中、
Ｌは、Ｃ＝Ｏもしくは－ＣＨ（Ｒ）－であり、式中、Ｒは、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアルキル、もしくは－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｚ２－Ｂであり；
Ｕは、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたカルボン酸、もしくは必要に応じて置換されたホスホン酸であるか；または－Ｌ－Ｕは、－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｚ２－Ｂであり；
Ｒ１～Ｒ３の少なくとも１つは、必要に応じて置換されたヘテロアリールとしてＵを有し；
Ｘは、Ｃ＝Ｏまたは必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキレンであり；ならびに
Ｗは、放射性金属に配位することが可能な供与部分であり、供与部分は、
Figure 2023510306000040
 ［式中、Ｖ１は、欠失しているか、縮合したアリールもしくはヘテロアリール、縮合した炭素環もしくは複素環、アルキル、エーテル、アルコール、酸、エステル、アミド、ホスホネートまたはスルホネートであり；およびＶ２は、Ｈ、アルキル、またはアシルである］からなる群より選択される構造を有する、必要に応じて置換されたヒドロキシピリジノンである。
リンカーＬが－ＣＨ（Ｒ）－であることに関して、Ｒが－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｚ２－Ｂである場合、変数Ｌ１、Ｚ１、Ｌ２、Ｚ２、およびＢのそれぞれは以下のように定義される：
Ｌ１は、必要に応じて、結合、置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、または必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキレンであり；
Ｚ１は、結合、Ｃ＝Ｏ（ＮＲ４）、Ｃ＝Ｓ（ＮＲ４）、ＯＣ＝Ｏ（ＮＲ４）、ＮＲ４Ｃ＝Ｏ（Ｏ）、ＮＲ４Ｃ＝Ｏ（ＮＲ４）、－ＣＨ２ＰｈＣ＝Ｏ（ＮＲ４）、－ＣＨ２Ｐｈ（ＮＲ４）Ｃ＝Ｏ、または－ＣＨ２Ｐｈ（ＮＨ）Ｃ＝Ｓ（ＮＲ４）であり、各Ｒ４は独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｌ２は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ５０アルキレン、または必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ５０ヘテロアルキレン、またはＣ５～Ｃ２０ポリエチレングリコールであり；
Ｚ２は、Ｃ＝Ｏ、－ＮＲ’－（Ｃ＝Ｏ）－、または－ＮＲ’－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ”であり、Ｒ’は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、およびＲ”は、Ｃ１～Ｃ２０アルキレン、Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキレン、またはアリーレンであり；ならびに
Ｂは、治療部分、標的化部分、または架橋基である。
第２のサブセットの一部の実施形態では、Ｗは、構造：
Figure 2023510306000041
 を有する、必要に応じて置換されたヒドロキシピリジノンである。
第２のサブセットの一部の実施形態では、Ｘは、Ｃ１～Ｃ３アルキレンである。
第２のサブセットの一部の実施形態では、Ｗは、構造：
Figure 2023510306000042
 を有する、必要に応じて置換されたヒドロキシピリジノンであり、およびＸは、ＣＨ２である。
第２のサブセットの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１である変数ｎを有する。
第２のサブセットの一部の実施形態では、Ｗは、構造：
Figure 2023510306000043
 を有する、必要に応じて置換されたヒドロキシピリジノンであり、
Ｘは、ＣＨ２であり、およびｎは、１である。
第２のサブセットの一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、式中、Ｌは、－ＣＨ（Ｒ）－であり、Ｒは、Ｈである。
第２のサブセットの一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、式中、Ｌは、－ＣＨ（Ｒ）－であり、Ｒは、Ｈであり、およびＵは、必要に応じて置換されたヘテロアリール（例えば、
Figure 2023510306000044
 ）または必要に応じて置換されたカルボン酸（例えば、ＣＯ２ＨまたはＣＯ（ＮＭｅＯＨ））である。
第２のサブセットの一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、式中、Ｌは、－ＣＨ（Ｒ）－であり、Ｒは、Ｈであり、Ｕは、
Figure 2023510306000045
 、ＣＯ２ＨまたはＣＯ（ＮＭｅＯＨ）であり、およびＲ１～Ｒ３の少なくとも１つは、
Figure 2023510306000046
 としてＵを有する。
第２のサブセットの一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、式中、Ｌは、－ＣＨ（Ｒ）－であり、Ｒは、Ｈであり、Ｒ１～Ｒ３の少なくとも１つは、
Figure 2023510306000047
 としてＵを有する。
第２のサブセットの一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、式中、Ｌは、－ＣＨ（Ｒ）－であり、Ｒは、Ｈであり、Ｒ１～Ｒ３のそれぞれは、
Figure 2023510306000048
 としてＵを有する。
第２のサブセットの一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、式中、Ｌは、－ＣＨ（Ｒ）－であり、Ｒは、Ｈであり、Ｒ１～Ｒ３のそれぞれは、
Figure 2023510306000049
 としてＵを有し；
Ｗは、
Figure 2023510306000050
 であり；
およびＸは、ＣＨ２である。
第２のサブセットの一部の実施形態では、Ｘは、Ｃ１～Ｃ３アルキレンであり、Ｒ１～Ｒ３のそれぞれは、
Figure 2023510306000051
 としてＵを有する。
第２のサブセットの一部の実施形態では、Ｒ１～Ｒ３のそれぞれは、
Figure 2023510306000052
 としてＵを有し、
Ｗは、
Figure 2023510306000053
 であり、
およびＸは、ＣＨ２である。
第２のサブセットの一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、式中、Ｌは、－ＣＨ（Ｒ）－であり、Ｒは、－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｚ２－Ｂであり、Ｌ１は、
Figure 2023510306000054
 である。
第２のサブセットの一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、式中、Ｌは、－ＣＨ（Ｒ）－であり、Ｒは、－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｚ２－Ｂであり、式中、Ｌ１は、
Figure 2023510306000055
 であり、Ｌ２は、Ｃ５～Ｃ２０ポリエチレングリコールであり、およびＺ２は、－ＮＲ’－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ”であり、Ｒ’はＨであり、およびＲ”はアリーレンである。
第２のサブセットの一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、式中、Ｌは、－ＣＨ（Ｒ）－であり、Ｒは、－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｚ２－Ｂであり、Ｌ１は、
Figure 2023510306000056
 であり、
Ｒ１～Ｒ３の少なくとも１つは、
Figure 2023510306000057
 としてＵを有する。
第２のサブセットの一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、式中、Ｌは、－ＣＨ（Ｒ）－であり、Ｒは、－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｚ２－Ｂであり、式中、Ｌ１は、
Figure 2023510306000058
 であり、
およびＢは、治療部分または標的化部分である。
典型的には、化合物のこのサブセットにおける治療部分または標的化部分は、抗体、またはその抗原結合性断片である。例えば、抗体、またはその抗原結合性断片は、ＩＧＦ－１Ｒに特異的に結合する。
第２のサブセットの一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、式中、Ｌは、－ＣＨ（Ｒ）－であり、Ｒは、－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｚ２－Ｂであり、式中、Ｌ１は、
Figure 2023510306000059
 であり、
およびＢは、アミノ反応性架橋基、メチオニン反応性架橋基、およびチオール反応性架橋基からなる群より選択される架橋基である。
本発明のさらなる態様は、以下に示される式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその金属錯体、またはその薬学的に許容される塩の第３のサブセットを特徴とする：
Figure 2023510306000060
 ［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、ならびにＷは、Ｈまたは－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｚ２－Ｂであり、
式中、
Ｌは、Ｃ＝Ｏもしくは－ＣＨ（Ｒ）－であり、式中、Ｒは、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアルキル、もしくは－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｚ２－Ｂであり；
Ｕは、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたカルボン酸、もしくは必要に応じて置換されたホスホン酸であるか；または－Ｌ－Ｕは、－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｚ２－Ｂであり；
Ｒ１～Ｒ３の少なくとも１つは、必要に応じて置換されたヘテロアリールとしてＵを有し；
式中、
Ｌ１は、結合、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、または必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキレンであり；
Ｚ１は、結合、Ｃ＝Ｏ（ＮＲ４）、Ｃ＝Ｓ（ＮＲ４）、ＯＣ＝Ｏ（ＮＲ４）、ＮＲ４Ｃ＝Ｏ（Ｏ）、ＮＲ４Ｃ＝Ｏ（ＮＲ４）、－ＣＨ２ＰｈＣ＝Ｏ（ＮＲ４）、－ＣＨ２Ｐｈ（ＮＲ４）Ｃ＝Ｏ、または－ＣＨ２Ｐｈ（ＮＨ）Ｃ＝Ｓ（ＮＲ４）であり、各Ｒ４は独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｌ２は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ５０アルキレン、または必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ５０ヘテロアルキレン、またはＣ５～Ｃ２０ポリエチレングリコールであり；
Ｚ２は、Ｃ＝Ｏ、－ＮＲ’－（Ｃ＝Ｏ）－、または－ＮＲ’－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ”であり、Ｒ’は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、およびＲ”は、Ｃ１～Ｃ２０アルキレン、Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキレン、またはアリーレンであり；ならびに
Ｂは、治療部分、標的化部分、または架橋基である］。
一部の実施形態では、上記式（ＩＩ）の化合物は、Ｕが、放射性金属に配位することが可能な供与部分であることを特徴とし、供与部分は、
Figure 2023510306000061
 ［式中、Ｖ１は、欠失しているか、縮合したアリールもしくはヘテロアリール、縮合した炭素環もしくは複素環、アルキル、エーテル、アルコール、酸、エステル、アミド、ホスホネートまたはスルホネートであり；およびＶ２は、Ｈ、アルキル、またはアシルである］からなる群より選択される構造を有する、必要に応じて置換されたヒドロキシピリジノンである。
式（ＩＩ）の化合物の第３のサブセットの例には、以下に限定されないが、以下：
Figure 2023510306000062
Figure 2023510306000063
 が含まれる。
典型的には、上記化合物の任意のサブセットにおける架橋基は、活性化エステル、イミデート、無水物、チオール、ジスルフィド、マレイミド、アジド、アルキン、歪んだアルキン、歪んだアルケン、ハロゲン、スルホネート、ハロアセチル、アミン、ヒドラジド、ジアジリン、ホスフィン、テトラジン、イソチオシアネート、またはオキサジリジンを含み、活性化エステルは、ヒドロキシスクシンイミドエステル、２，３，５，６－テトラフルオロフェノールエステル、２，６－ジクロロフェノールエステルまたは４－ニトロフェノールエステルであってもよい。例示的な架橋基は：
Figure 2023510306000064
 からなる群より選択される。
本明細書に記載の実施形態を通して、二官能性キレートは、ある特定の抗体（例えば、ＩＧＦ－１Ｒ）に結合した場合に、ラジオイムノコンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏでの安定性を増強することによって、全身の放射能の低下を実現し、したがって毒性の最小化を実現することが特定されている。全体としてみれば、これらの実施形態は、オンターゲット活性を維持しながら、ヒトの体内の放射能を低下させることによって、ラジオイムノコンジュゲートの所望の特性を達成する。
治療部分および標的化部分
治療部分または標的化部分は、治療利益を付与する任意の分子または分子の任意の部分を含む。一部の実施形態では、治療部分は、タンパク質またはポリペプチド、例えば、抗体、その抗原結合性断片である。一部の実施形態では、治療部分は、小分子である。標的化部分は、所与の標的に結合する任意の分子または分子の任意の部分を含む。
抗体
抗体は、典型的には、ジスルフィド結合によって一緒に連結された２つの同一な軽ポリペプチド鎖および２つの同一な重ポリペプチド鎖を含む。各鎖のアミノ末端に位置する第１のドメインは、アミノ酸配列が可変であり、各個々の抗体の抗体結合特異性を提供する。これらは、可変重（ＶＨ）領域および可変軽（ＶＬ）領域として公知である。各鎖の他のドメインは、アミノ酸配列が比較的不変であり、定常重（ＣＨ）領域および定常軽（ＣＬ）領域として公知である。軽鎖は、典型的には、１つの可変領域（ＶＬ）および１つの定常領域（ＣＬ）を含む。ＩｇＧ重鎖は、可変領域（ＶＨ）、第１の定常領域（ＣＨ１）、ヒンジ領域、第２の定常領域（ＣＨ２）および第３の定常領域（ＣＨ３）を含む。ＩｇＥおよびＩｇＭ抗体では、重鎖は、さらなる定常領域（ＣＨ４）を含む。
本明細書に記載の抗体には、例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ科動物（camelid）抗体、キメラ抗体、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド連結されたＦｖ（ｓｄＦｖ）および抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ならびに上記のいずれかの抗原結合性断片が含まれ得る。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、ヒト化されている。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、キメラである。抗体は、任意の型（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）またはサブクラスのものであり得る。
抗体の「抗原結合性断片」という用語は、本明細書で使用される場合、抗原に特異的に結合する能力を保持する、抗体の１つまたは複数の断片を指す。抗体の「抗原結合性断片」という用語内に包含される結合性断片の例には、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、ｄＡｂ断片（Ward et al., (1989) Nature 341:544-546）、および単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が含まれる。一部の実施形態では、「抗原結合性断片」は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。これらの抗体断片は、当業者に公知の従来の技法を使用して得ることができ、断片は、インタクトな抗体と同じ様式で有用性についてスクリーニングされ得る。
本明細書に記載される抗体または断片は、抗体の合成のための当該分野で公知の任意の方法によって産生され得る（例えば、Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring HarborLaboratory Press, 2nd ed. 1988)；Brinkman et al., 1995, J. Immunol. Methods182:41-50；ＷＯ９２／２２３２４；ＷＯ９８／４６６４５を参照されたい）。キメラ抗体は、例えば、Morrison, 1985, Science229:1202に記載される方法を使用して産生され得、ヒト化抗体は、例えば、米国特許第６，１８０，３７０号に記載される方法によって産生され得る。
本明細書に記載されるさらなる抗体は、例えば、Segal et al., J.Immunol. Methods 248:1-6 (2001)；およびTutt et al., J. Immunol. 147: 60 (1991)に記載される二重特異性抗体および多価抗体、または以下に記載される分子のいずれかである。
「アビマー（avimer）」は、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのエクソンシャッフリングおよびファージディスプレイを使用して操作されたマルチマー結合タンパク質またはペプチドに関する。複数の結合ドメインが連結されて、単一エピトープの免疫グロビンドメインと比較して、より大きな親和性および特異性をもたらす。
「ナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｙ）」は、単一のモノマー可変抗体ドメインからなる抗体断片である。ナノボディは、単一ドメイン抗体と称される場合もある。抗体と同様に、ナノボディは、特定の抗原に選択的に結合する。ナノボディは、重鎖可変ドメインまたは軽鎖ドメインであってもよい。ナノボディは、天然に存在するか、または生物工学の産物であってもよい。ナノボディは、部位特異的変異誘発または変異誘発スクリーニング（例えば、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、細菌ディスプレイ、ｍＲＮＡディスプレイ、リボソームディスプレイ）によって生物学的に操作されてもよい。「アフィボディ（ａｆｆｉｂｏｄｙ）」は、特定の抗原に結合するよう操作されたポリペプチドまたはタンパク質である。そのようなものとして、アフィボディは、抗体のある特定の機能を模倣すると考えられ得る。アフィボディは、ブドウ球菌プロテインＡの免疫グロブリン結合領域のＢドメインの操作されたバリアントであってもよい。アフィボディは、Ｚ－ドメイン（Ｆａｂ領域に対してより低い親和性を有するＢ－ドメイン）の操作されたバリアントであってもよい。アフィボディは、部位特異的変異誘発または変異誘発スクリーニング（例えば、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、細菌ディスプレイ、ｍＲＮＡディスプレイ、リボソームディスプレイ）によって生物学的に操作されてもよい。
種々の異なるタンパク質（例えば、インスリン、フィブリノーゲン、トランスフェリン、腫瘍壊死因子－α、ＩＬ－８、ｇｐ１２０、ＣＤ２８、ヒト血清アルブミン、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ）への特異的結合を示すアフィボディ分子が生成され、μＭからｐＭの範囲の親和性（Ｋｄ）を示している。「ダイアボディ」は、二価または二重特異性であり得る２つの抗原結合性部分を有する抗体断片である。例えば、Hudson et al.,(2003)を参照されたい。一本鎖抗体は、抗体の重鎖可変ドメインのすべてもしくは一部、または軽鎖可変ドメインのすべてもしくは一部を含む抗体断片である。抗体断片は、以下に限定されないが、本明細書に記載されている、インタクトな抗体のタンパク質分解による消化および組換え宿主（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉまたはファージ）による生成を含む様々な技法によって作製することができる。
ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、多特異性、例えば、二重特異性である。多特異性抗体（またはその抗原結合性断片）は、少なくとも２つの異なる部位に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体（またはその抗原結合性断片）を含む。
ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片のアミノ酸配列バリアント、例えば、ＩＧＦ－１Ｒに結合するリアントが企図される。例えば、抗体またはその抗原結合性断片の結合親和性および／または他の生物特性を改善することが望まれ得る。抗体またはその抗原結合性断片のアミノ酸配列バリアントは、抗体もしくはその抗原結合性断片をコードするヌクレオチド配列中に適切な改変を導入することによって、またはペプチド合成によって、調製され得る。かかる改変には、例えば、抗体またはその抗原結合性断片のアミノ酸配列からの残基の欠失、および／またはかかるアミノ酸配列中への残基の挿入、および／またはかかるアミノ酸配列内の残基の置換が含まれる。最終構築物が所望の特徴、例えば、抗原結合を有することを条件として、欠失、挿入および置換の任意の組合せが、最終構築物に到達するためになされ得る。
ポリペプチド
ポリペプチドには、例えば、種々の血液学的作用物質（例えば、エリスロポエチン、血液凝固因子などが含まれる）、インターフェロン、コロニー刺激因子、抗体、酵素およびホルモンのいずれかが含まれる。特定のポリペプチドの正体は、本開示を限定することを意図せず、目的の任意のポリペプチドが、本発明の方法におけるポリペプチドであり得る。
本明細書に記載の参照ポリペプチドは、目的の標的に結合する（例えば、抗原に結合する）標的結合性ドメインを含んでもよい。例えば、ポリペプチド、例えば、抗体は、膜貫通ポリペプチド（例えば、受容体）またはリガンド（例えば、増殖因子）に結合し得る。本明細書に記載のポリペプチド（例えば、抗体）に対する例示的な分子標的（例えば、抗原）としては、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１１、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ４０、ＣＤ５２などのＣＤタンパク質；ＥＧＦ受容体（ＥＧＦＲ、ＨＥＲ１、ＥｒｂＢ１）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）またはＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）受容体などのＥｒｂＢ受容体ファミリーのメンバー；ＣＲＩｇなどのマクロファージ受容体；ＴＮＦαまたはＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ－２などの腫瘍壊死因子；ＬＦＡ－１、Ｍａｃ１、ｐ１５０，９５、ＶＬＡ－４、ＩＣＡＭ－１、ＶＣＡＭおよびαｖβ３インテグリン（そのαまたはβサブユニットを含む）（例えば、抗ＣＤ１１ａ、抗ＣＤ１８または抗ＣＤ１１ｂ抗体）などの細胞接着分子；ＥＧＦ、ＦＧＦＲ（例えば、ＦＧＦＲ３）およびＶＥＧＦなどの増殖因子および受容体；ＩｇＥ；ＩＬ１などのサイトカイン；ＩＬ２受容体などのサイトカイン受容体；血液群抗原；ｆｌｋ２／ｆｌｔ３受容体；肥満（ＯＢ）受容体；ｍｐｌ受容体；ＣＴＬＡ－４；プロテインＣ；ニューロピリン（ｎｅｕｔｒｏｐｉｌｉｎ）；エフリンおよび受容体；ネトリンおよび受容体；スリット（ｓｌｉｔ）および受容体；ケモカインおよびケモカイン受容体、例えば、ＣＣＬ５、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５；アミロイドベータ；補体因子Ｄなどの補体因子；酸化ＬＤＬ（ｏｘＬＤＬ）などのリポタンパク質；リンホトキシンアルファ（ＬＴａ）などのリンホトキシンが挙げられる。他の分子標的としては、Ｔｗｅａｋ、Ｂ７ＲＰ－１、プロタンパク質変換酵素スブチリシン／ケキシン（ｋｅｘｉｎ）９型（ＰＣＳＫ９）、スクレロスチン ｃ－ｋｉｔ、Ｔｉｅ－２、ｃ－ｆｍｓ、および抗Ｍ１が挙げられる。
改変されたポリペプチド
本発明のポリペプチドは、改変されたアミノ酸配列を有し得る。改変されたポリペプチドは、対応する参照ポリペプチドと実質的に同一であり得る（例えば、改変されたポリペプチドのアミノ酸配列は、参照ポリペプチドのアミノ酸配列と、少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有し得る）。ある特定の実施形態では、改変は、所望の生物活性（例えば、ＩＧＦ－１Ｒに対する結合）を有意には破壊しない。改変は、元のポリペプチドの生物活性を、（例えば、少なくとも５％、１０％、２０％、２５％、３５％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％または９５％）低減させ得るか、生物活性に対して影響を有さない場合がある、または生物活性を（例えば、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、１００％、２００％、５００％または１０００％）増加させ得る。改変されたポリペプチドは、ポリペプチドの特徴、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ安定性、バイオアベイラビリティ、毒性、免疫学的活性、免疫学的正体およびコンジュゲーション特性を有し得る、または最適化し得る。
改変には、天然のプロセス、例えば、翻訳後プロセシングによる改変、または当該分野で公知の化学的改変技法による改変が含まれる。改変は、ポリペプチド骨格、アミノ酸側鎖およびアミノ末端またはカルボキシ末端を含む、ポリペプチド中のどの場所でも生じ得る。同じ型の改変が、所与のポリペプチド中のいくつかの部位において、同じ程度または変動する程度で存在し得、ポリペプチドは、１つよりも多くの型の改変を含み得る。ポリペプチドは、ユビキチン化の結果として分岐され得、分岐ありまたはなしで環状であり得る。環状、分岐および分岐環状ポリペプチドは、翻訳後の天然のプロセスから生じ得るか、または合成により作製され得る。他の改変には、ペグ化、アセチル化、アシル化、アセトアミドメチル（acetomidomethyl）（Ａｃｍ）基の付加、ＡＤＰ－リボシル化、アルキル化、アミド化、ビオチン化、カルバモイル化、カルボキシエチル化、エステル化、フラビンへの共有結合、ヘム部分への共有結合、ヌクレオチドもしくはヌクレオチド誘導体の共有結合、薬物の共有結合、マーカー（例えば、蛍光もしくは放射性）の共有結合、脂質もしくは脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合架橋の形成、シスチンの形成、ピログルタメートの形成、ホルミル化、ガンマ－カルボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解性プロセシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレン化（ｓｅｌｅｎｏｙｌａｔｉｏｎ）、硫酸化、タンパク質へのアミノ酸の転移ＲＮＡ媒介性付加、例えば、アルギニル化（ａｒｇｉｎｙｌａｔｉｏｎ）、およびユビキチン化が含まれる。
改変されたポリペプチドは、ポリペプチド配列中に、保存的または非保存的（例えば、Ｄ－アミノ酸、デスアミノ酸）なアミノ酸の挿入、欠失または置換もまた含み得る（例えば、かかる変化がポリペプチドの生物活性を実質的に変更しない場合）。特に、本発明のポリペプチドのアミノ末端またはカルボキシ末端への１つまたは複数のシステイン残基の付加は、例えば、ジスルフィド結合による、これらのポリペプチドのコンジュゲーションを促進し得る。例えば、ポリペプチドは、アミノ末端の単一のシステイン残基またはカルボキシ末端の単一のシステイン残基を含むように改変され得る。アミノ酸置換は、保存的（即ち、このとき、残基は、同じ一般的な型もしくは群の別のものによって置き換えられている）または非保存的（即ち、このとき、残基は、別の型のアミノ酸によって置き換えられている）であり得る。さらに、天然に存在するアミノ酸は、天然に存在しないアミノ酸に置換され得る（即ち、天然に存在しない保存的アミノ酸置換または天然に存在しない非保存的アミノ酸置換）。
合成により作製されたポリペプチドは、ＤＮＡによって天然にはコードされないアミノ酸（例えば、天然に存在しないまたは非天然のアミノ酸）の置換を含み得る。天然に存在しないアミノ酸の例には、Ｄ－アミノ酸、Ｎ－保護されたアミノ酸、システインの硫黄原子に結合されたアセチルアミノメチル基を有するアミノ酸、ペグ化アミノ酸、ｎが２～６である式ＮＨ２（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨのオメガアミノ酸、中性非極性アミノ酸、例えば、サルコシン、ｔ－ブチルアラニン、ｔ－ブチルグリシン、Ｎ－メチルイソロイシンおよびノルロイシンが含まれる。フェニルグリシンは、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅを置換し得る；シトルリンおよびメチオニンスルホキシドは、中性非極性であり、システイン酸は酸性であり、オルニチンは塩基性である。プロリンは、ヒドロキシプロリンで置換され得、コンフォメーション付与特性を保持し得る。
アナログは、置換変異誘発によって生成され得、元のポリペプチドの生物活性を保持し得る。「保存的置換」として特定される置換の例は、以下の表１に示される。かかる置換が所望されない変化を生じる場合、以下の表１で「例示的な置換」と示された、またはアミノ酸クラスに関して本明細書にさらに記載される他の型の置換が導入され、産物はスクリーニングされる。
表1:アミノ酸置換
Figure 2023510306000065
機能または免疫学的正体における実質的な改変は、（ａ）例えば、シートもしくはらせんコンフォメーションとしての、置換のエリアにおけるポリペプチド骨格の構造、（ｂ）標的部位における分子の電荷もしくは疎水性、および／または（ｃ）側鎖の嵩、を維持することに対するそれらの影響が顕著に異なる置換を選択することによって達成される。
検出剤
検出剤は、ポリペプチド、例えば、抗体またはその抗原結合性断片にコンジュゲートした、投与される分子または原子であり、かつ抗原を含有する細胞の位置を特定することによって疾患を診断すること、放射線処置計画、または疾患の処置に有用である。有用な検出剤としては、以下に限定されないが、放射性同位体、色素（例えば、ビオチン－ストレプトアビジン複合体を含む）、造影剤、蛍光化合物または分子、発光剤、および磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）のための増強剤（例えば、常磁性イオン）が挙げられる。ポリペプチド構成成分に検出剤を負荷するために、ポリペプチドを、１つまたは複数の検出剤と結合したリンカーを有する試薬と反応させる必要があり得る。
放射性同位体および放射性核種
検出剤としてのこれらの有用性に関して当技術分野で公知の放射性同位体および放射性核種としては、以下に限定されないが、８９Ｚｒ、４７Ｓｃ、５５Ｃｏ、６０Ｃｕ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６６Ｇａ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８２Ｒｂ、８６Ｙ、８７Ｙ、９０Ｙ、９７Ｒｕ、１０５Ｒｈ、１０９Ｐｄ、１１１Ｉｎ、１１７ｍＳｎ、１４９Ｐｍ、５２Ｍｎ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５３Ｓｍ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９９Ａｕ、２０１Ｔｌ、２０３Ｐｂ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、２２３Ｒａおよび２２７Ｔｈが挙げられる。
投与および投薬量
本発明は、治療有効量の本発明の化合物を含有する医薬組成物も特徴とする。組成物は、種々の薬物送達系において使用するために製剤化することができる。１つまたは複数の生理学的に許容される賦形剤または担体もまた、適切な製剤のための組成物中に含まれてもよい。本発明において使用するのに好適な製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,Philadelphia, PA, 17th ed., 1985に見出される。薬物送達のための方法の簡潔な概説については、例えば、Langer(Science1990, 249, 1527-1533)を参照されたい。
医薬組成物は、予防処置および／または治療処置のために、非経口、鼻腔内、局所的（ｔｏｐｉｃａｌ）、経口、または局所（ｌｏｃａｌ）投与（例えば、経皮的手段による）を意図する。医薬組成物は、非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下注射によって）に、または経口摂取によって、または血管もしくはがんの状態によって影響を受けた領域における局所的適用もしくは関節内注射によって、投与することができる。追加の投与経路としては、血管内、動脈内、腫瘍内、腹腔内、脳室内、硬膜内（ｉｎｔｒａｅｐｉｄｕｒａｌ）、ならびに鼻、眼、強膜内、眼窩内、直腸、局所、またはエアロゾル吸入投与が挙げられる。持続放出投与はまた、デポー注射または浸食性移植物（ｅｒｏｄｉｂｌｅ ｉｍｐｌａｎｔ）もしくは構成成分などの手段によって、本発明に具体的に含まれる。よって、本発明は、許容される担体、好ましくは水性担体、例えば、とりわけ、水、緩衝水、食塩水、またはＰＢＳ中に溶解または懸濁された上述の薬剤を含む非経口投与用組成物を提供する。組成物は、生理学的条件に近付けるために必要とされる薬学的に許容される補助物質、例えば、とりわけ、ｐＨ調整剤および緩衝剤、張度調整剤、湿潤剤、または界面活性剤を含有してもよい。本発明は、錠剤またはカプセルなどの単位剤形の製剤化のための結合剤またはフィラーなどの不活性成分を含有し得る、経口送達用組成物も提供する。さらに、本発明は、クリーム、軟膏、ゲル、ペーストまたは点眼薬の製剤化のための溶媒または乳化剤などの不活性成分を含有し得る、局所投与用組成物を提供する。
これらの組成物は、従来の無菌化技法によって無菌化されてもよく、または無菌濾過されてもよい。得られた水溶液は、そのまま使用するために包装されてもよく、または凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥された調製物は、投与前に無菌水性担体と組み合わされる。調製物のｐＨは、典型的には、３と１１との間、より好ましくは、５と９との間または６と８との間、最も好ましくは、６と７との間、例えば６～６．５であろう。固体形態で得られた組成物は、複数の単一投与単位に包装されてもよく、それぞれ、上述の薬剤（１つまたは複数）の固定量を、例えば錠剤またはカプセルの密封された包装中に含有する。固体形態の組成物はまた、外用的に適用可能なクリームまたは軟膏のために設計された絞り出し可能なチューブ中などの、融通の利く量のための容器に包装され得る。
有効量を含有する組成物は、放射線処置計画、診断、または治療処置のために投与することができる。放射線処置計画または診断目的のために投与される場合、コンジュゲートは、診断有効用量および／または治療有効用量を決定するために有効な量で対象に投与される。治療適用では、組成物は、障害およびその合併症の症状を治癒するかまたは少なくとも部分的に停止するのに十分な量で、状態（例えば、がん）に既に罹患している対象（例えば、ヒト）に投与される。この目的を達成するために適当な量は、「治療有効量」と定義され、疾患または医学的状態と関連する少なくとも１つの症状を実質的に改善するために十分な化合物の量である。例えば、がんの処置において、疾患または状態の任意の症状を低下させる、防止する、遅延させる、抑制する、または停止する薬剤または化合物は、治療上有効である。薬剤または化合物の治療有効量は、疾患または状態を治癒するために必要とされないが、疾患もしくは状態の開始が、遅延される、妨害される、もしくは予防されるか、または疾患もしくは状態の症状が好転されるか、または疾患もしくは状態の期間が変化するか、もしくは例えば、より重症度が低いか、または個体において回復が加速されるように、疾患または状態のための処置を提供することになる。本発明のコンジュゲートは、対象に、前述のコンジュゲートまたは組成物のいずれかの第１の用量を、放射線処置計画のために有効な量で投与することによって、その後に、前述のコンジュゲートまたは組成物のいずれかの第２の用量を、治療有効量で投与することによって、がんの処置のために使用することができる。
これらの使用に有効な量は、疾患または状態の重症度ならびに対象の体重および全身状態に応じて変わってもよい。本発明の組成物、および哺乳動物（例えば、ヒト）に適用される本発明の方法において使用される組成物の治療有効量は、哺乳動物の年齢、体重、および状態の個体差を考慮して、当業者によって決定され得る。本発明のある特定のコンジュゲートは、がん細胞を標的として、残留する能力の増強を呈するため、本発明の化合物の投薬量は、コンジュゲートしていないおよび／または放射性標識されていない薬剤の治療効果に必要とされるものと等しい用量よりも少なくてもよい（例えば、その約９０％、７５％、５０％、４０％、３０％、２０％、１５％、１２％、１０％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、もしくは０．１％より少ないかまたはそれに等しくてもよい）。本発明の薬剤は、処置される対象において所望の結果を生じる量である、有効量で、対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に投与される。治療有効量は、当業者によって経験的に決定されてもよい。
有効量を含む本発明の組成物の単回または複数回の投与は、処置を行う医師によって選択される用量レベルおよびパターンで実施され得る。用量および投与スケジュールは、臨床医によって一般に実施される方法または本明細書に記載される方法に従う処置の過程を通じてモニタリングされ得る、対象における疾患または状態の重症度に基づいて決定および調整され得る。
本発明のコンジュゲートは、従来の処置方法もしくは治療方法のいずれかと組み合わせて使用されてもよく、または処置または治療の従来の方法とは別に使用されてもよい。
本発明の化合物が、他の薬剤との併用療法において投与される場合、これらは、逐次的にまたは同時に、個体に投与されてもよい。あるいは、本発明による医薬組成物は、本明細書に記載されるように、薬学的に許容される賦形剤と会合した本発明の化合物と、当技術分野で公知の別の治療剤または予防剤との組合せから構成されてもよい。
さらなる労力なしに、当業者は、上記記載に基づいて、本開示をその最大限まで利用することができると考えられる。したがって、以下の具体的な実施例は、例示のみとして解釈され、本開示の残りの部分をいかなる形であれ決して限定しない。
（実施例１）
材料および一般的方法
アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ）は、Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｎｕｃｌｅａｒ ＰｈｙｓｉｃｓのＵ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｅｎｅｒｇｙ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｐｒｏｇｒａｍによって供給された。ルテチウム－１７７（１７７Ｌｕ）は、ＩＴＧ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｇａｒｃｈｉｎｇ ＧｍｂＨから受領し、ジルコニウム－８９（８９Ｚｒ）は、３Ｄ Ｉｍａｇｉｎｇから受領した。
ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳ（陽イオン）を使用して、イムノコンジュゲートのキレート対抗体の比を決定した。ＭＡＬＤＩ Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｆｌｅｘｔｒｅｍｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを使用して、マトリックス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳ）を実施した。ＴＡ３０溶媒（３０：７０［ｖ／ｖ］のアセトニトリル：水中０．１％のＴＦＡ）中で、シナピン酸の飽和溶液を調製した。試料を１：１の比でマトリックス溶液と混合した。試料体積１μＬをプレート上にスポットし、ＢＳＡのタンパク質溶液を外部標準として使用した。
Ｗａｔｅｒｓ １５２５ Ｂｉｎａｒｙ ＨＰＬＣポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２４８９ ＵＶ／Ｖｉｓｉｂｌｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（２８０ｎｍでモニタリングする）、Ｂｉｏｓｃａｎ Ｆｌｏｗ Ｃｏｕｎｔラジオディテクター（ＦＣ－３３００）およびＴＯＳＯＨ ＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷｘｌ、７．８×３００ｍｍカラムから構成されるＷａｔｅｒｓのシステムを使用して、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を実施した。
ＳＥＣ ＨＰＬＣ溶出方法１：イソクラティックＳＥＣ方法は、流量＝０．５ｍＬ／分（０．２Ｍのリン酸カリウム（ｐＨ７）、０．２５Ｍの塩化カリウム、１０％のイソプロパノール、ｐＨ＝７の移動相を用いる）を有した。
ＳＥＣ ＨＰＬＣ溶出方法２：イソクラティックＳＥＣ方法は、流量＝１．０ｍＬ／分（０．０２２ＭのＮａＨ２ＰＯ４、０．０４７ＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．６０Ｍの塩化ナトリウム、０．００３８Ｍのアジ化ナトリウム、ｐＨ＝７の移動相を用いる）を有した。
Ｂｉｏｓｃａｎ ＡＲ－２０００ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｃａｎｎｅｒを使用して、ラジオＴＬＣを実施し、ｉＴＬＣ－ＳＧガラスマイクロファイバークロマトグラフィーペーパー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＳＧＩ０００１）プレート上で実行した。
Ｗａｔｅｒｓ １５２５ Ｂｉｎａｒｙ ＨＰＬＣポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２４８９ ＵＶ／Ｖｉｓｉｂｌｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（２５４および２１４ｎｍでモニタリングする）、Ｂｉｏｓｃａｎ Ｆｌｏｗ Ｃｏｕｎｔラジオディテクター（ＦＣ－３３００）およびＡｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３、４．６×１５０ｍｍ（５μｍ）カラム、ガードなしから構成されるＷａｔｅｒｓのシステムを使用して、放射性分取逆相ＨＰＬＣを実施した；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ｖ／ｖのＴＦＡ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１％ｖ／ｖのＴＦＡ）；流量＝１．５ｍＬ／分；初期＝１００％のＡ、３分＝１００％のＡ、１３分＝７５％のＡ、１５分＝０％のＡ。
Ｗａｔｅｒｓ １５２５ Ｂｉｎａｒｙ ＨＰＬＣポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２４８９ ＵＶ／Ｖｉｓｉｂｌｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（２８０ｎｍでモニタリングする）、Ｂｉｏｓｃａｎ Ｆｌｏｗ Ｃｏｕｎｔラジオディテクター（ＦＣ－３３００）およびＴＯＳＯＨ ＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷｘｌ、７．８×３００ｍｍカラムから構成されるＷａｔｅｒｓのシステムを使用して、放射性分取ＳＥＣ ＨＰＬＣを実施した。イソクラティックＳＥＣ方法は、流量＝１．０ｍＬ／分（０．０２２ＭのＮａＨ２ＰＯ４、０．０４７ＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．６０Ｍの塩化ナトリウム、ｐＨ＝７の移動相を用いる）を有した。
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｂｉｎａｒｙ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ、Ｗａｔｅｒ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｃｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒ（カラム温度３０℃）、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（２５４ｎｍおよび２１４ｎｍでモニタリングする）、エレクトロスプレーイオン化を用いるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＴＱＤおよびＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ（１．７μｍ）カラムから構成されるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＰＬＣ－ＭＳシステムを使用して、分析ＨＰＬＣ－ＭＳを実施した。Ｗａｔｅｒｓ １５２５ Ｂｉｎａｒｙ ＨＰＬＣポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２４８９ ＵＶ／Ｖｉｓｉｂｌｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（２５４ｎｍおよび２１４ｎｍでモニタリングする）およびＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ（５μｍ）カラムまたはＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ １９×１００ｍｍ（５μｍ）から構成されるＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣシステムを使用して、分取ＨＰＬＣを実施した。
ＨＰＬＣ溶出方法１：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ（１．７μｍ）カラム；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ｖ／ｖのＴＦＡ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１％ｖ／ｖのＴＦＡ）；流量＝０．３ｍＬ／分、波長＝２１４、２５４ｎｍ；初期＝９８％のＡ、３分＝９８％のＡ、８分＝７５％のＡ、１０分＝０％のＡ、１１分＝９８％のＡ、１２分＝９８％のＡ。
ＨＰＬＣ溶出方法２：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ（１．７μｍ）カラム；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ｖ／ｖのＴＦＡ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１％ｖ／ｖのＴＦＡ）；流量＝０．３ｍＬ／分、波長＝２１４、２５４ｎｍ；初期＝９０％のＡ、８分＝０％のＡ、１０分＝０％のＡ、１１分＝９０％のＡ、１２分＝９０％のＡ。
ＨＰＬＣ溶出方法３：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ（１．７μｍ）カラム；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ｖ／ｖのＴＦＡ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１％ｖ／ｖのＴＦＡ）；流量＝０．３ｍＬ／分、波長＝２１４、２５４ｎｍ；初期＝９５％のＡ、８分＝７５％のＡ、１０分＝０％のＡ、１１分＝９５％のＡ、１２分＝９５％のＡ。
（実施例２）
４－（｛２－［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）ホルムアミド］エチル｝カルバモイル）－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタン酸（化合物Ａ）の合成
Figure 2023510306000066
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル－４－［（２－アミノエチル）カルバモイル］－２－｛４，７，１０－トリス［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝ブタノエート（中間体１－Ａ）の合成
撹拌子を有する５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＯＴＡ－ＧＡ（ｔＢｕ）４（５００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＢＴＵ（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．１当量）、無水ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）および最後にピリジン（２．９４ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ、５２当量）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで、シリンジに吸引し、シリンジポンプによって、０．５ｍＬ／分の速度で１時間かけて、エチレンジアミン（９．３ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ、２００当量）および無水ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコ中（室温で撹拌している）に、送達した。反応をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングし、完了したら、真空下で濃縮し、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムで精製し、ＴＦＡ塩としての白色／透明の残留物として、中間体１－Ａ（４３５ｍｇ、６４％）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル－４－［（２－｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］ホルムアミド｝エチル）カルバモイル］－２－｛４，７，１０－トリス［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝ブタノエート（中間体１－Ｂ）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル－４－［（２－アミノエチル）カルバモイル］－２－｛４，７，１０－トリス［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝ブタノエート（中間体１－Ａ）ＴＦＡ塩（１２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含有する、撹拌子を有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、無水ＭｅＣＮ（４ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９０μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）および最後に、１－（ベンジルオキシ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボニルクロリド（J. Med. Chem. 2014, 57, 4849-486）（４３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、４９６μＬの無水ＭｅＣＮ中に溶解した）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、ＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングした。完了したら、反応物を真空下での濃縮によってワークアップさせ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムで精製し、ＴＦＡ塩としての薄黄色の残留物として、中間体１－Ｂ（１３３ｍｇ、８６％）を得た。
ステップ３：４－（｛２－［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）ホルムアミド］エチル｝カルバモイル）－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタン酸（化合物Ａ）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル－４－［（２－｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］ホルムアミド｝エチル）カルバモイル］－２－｛４，７，１０－トリス［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝ブタノエート（中間体１－Ｂ、１０ｍｇ、８．３μｍｏｌ）および撹拌子を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）およびＨＣｌ（０．５ｍＬ、１２Ｍ、微量金属分析グレード）を添加した。得られた溶液に栓をし、５０℃の油浴中で撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングした。完了したら、反応物を空気流下で濃縮して乾燥させることによってワークアップさせ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムで精製し、凍結乾燥後に、ＴＦＡ塩としての白色固体として、化合物Ａ（１３．５ｍｇ、定量）を得た。アリコートを、溶出方法１を使用するＨＰＬＣ－ＭＳ溶出によって分析した；保持時間：１．７４分；ＭＳ（ポジティブＥＳＩ）：実測値ｍ／ｚ ６５６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２７Ｈ４２Ｎ７Ｏ１２（計算値６５６．３）。
（実施例３）
４－（｛２－［１－（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）－Ｎ－｛２－［２－（２－｛２－［（４－イソチオシアネートフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝ホルムアミド］エチル｝カルバモイル）－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタン酸（化合物Ｂ）の合成
Figure 2023510306000067
ステップ１：Ｎ－（２－｛２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）－４－ニトロベンズアミド（中間体２－Ａ）の合成
４－ニトロ安息香酸（２．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を含有する、撹拌子を有する５００ｍＬの丸底フラスコに、無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）および無水ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）、その後に、ＤＩＰＥＡ（４．００ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（４．９９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中アミノ－ＰＥＧ４－アルコール（２．５４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、０．３ｍＬ／分の速度でシリンジポンプによって３０分かけて滴下添加した。反応の進行をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングし、完了したら、反応物を真空下で濃縮して乾燥させ、次いで、残留ＤＭＦを空気流下で除去し、褐色の油状残留物を得た。次いで、粗製残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解させ、次いで、ＮａＯＨ（１Ｍ、１００ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｍ、１００ｍＬ）および最後にブライン（１００ｍＬ）で逐次的に洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、真空下で濃縮させた。次いで、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、以下のステップで溶出させた：ＥｔＯＡｃ～３％のＭｅＯＨ／９７％のＤＣＭ（ｖ／ｖ）～５％のＭｅＯＨ／９５％のＤＣＭ（ｖ／ｖ）～１０％のＭｅＯＨ／９０％のＤＣＭ（ｖ／ｖ）～ＭｅＯＨ）。生成物は、１０％のＭｅＯＨ／９０％のＤＣＭ（ｖ／ｖ）～ＭｅＯＨの溶出の後の部分で溶出した。真空下で生成物を含有する画分を濃縮した後、褐色／橙色の油として、中間体２－Ａ（１．７７ｇ、３２％、７１％の純度）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（Ｎ－｛２－［２－（２－｛２－［（４－ニトロフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド）エチル］カルバメート（中間体２－Ｂ）の合成
丸底フラスコに、Ｎ－（２－｛２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）－４－ニトロベンズアミド（中間体２－Ａ、１．４５ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、７１％の純度）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド）エチル］カルバメート（１．５３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、撹拌子、無水ＴＨＦ（５２ｍＬ）を入れ、次いで、０℃の氷浴中で冷却した。次いで、反応物を撹拌しながら、ＤＩＡＤ（０．８８ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）を５分かけて手動で滴下添加した。最後に、トリフェニルホスフィン（１．１２ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）をおよそ２分かけて添加し、反応物を氷浴からとりのぞき、室温で撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングし、１時間後に完了した。反応物を真空下で濃縮することによってワークアップさせ、橙色の油を得た。次いで、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、以下のステップで溶出させた：５０％のＥｔＯＡｃ／５０％のＨｅｘａｎｅｓ（ｖ／ｖ）～ＥｔＯＡｃ～１０％のＭｅＯＨ／９０％のＤＣＭ（ｖ／ｖ）および最後に、ＭｅＯＨ。生成物は、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ）～ＭｅＯＨ溶出から、主要な不純物としてのトリフェニルホスフィンオキシドと共溶出した。真空下で生成物を含有する画分を濃縮した後、橙色の油として、中間体２－Ｂ（２．１０ｇ、６７％、６９％の純度）を得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－［（４－ニトロフェニル）ホルムアミド］－３，６，９－トリオキサ－１２－アザテトラデカン－１４－イル｝カルバメート（中間体２－Ｃ）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（Ｎ－｛２－［２－（２－｛２－［（４－ニトロフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド）エチル］カルバメート（中間体２－Ｂ、２．１０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、６９％の純度）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解させ、次いで、ｎ－プロピルアミン（３．４０ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加した。反応物を室温で１０分間撹拌し、ＨＰＬＣ－ＭＳによって完了に至ったことが判明した。反応物を真空下で濃縮することによってワークアップさせ、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。粗製試料をシリカゲルに乾燥充填し、以下のステップで溶出させた：ＥｔＯＡｃ～１０％のＭｅＯＨ／９０％のＤＣＭ（ｖ／ｖ）～ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３（それぞれ７０：１０：１の比～それぞれ５０：１０：１の比）で、勾配の後の部分で生成物が溶出された。真空下で生成物を含有する画分を濃縮した後、薄橙色の油として、中間体２－Ｃ（６１８ｍｇ、６０％、９６％の純度）を得た。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－｛１－［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］－Ｎ－｛２－［２－（２－｛２－［（４－ニトロフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝ホルムアミド｝エチル）カルバメート（中間体２－Ｄ）
無水ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に溶解された１－（ベンジルオキシ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸クロリド（J. Med. Chem. 2014, 57, 4849-4860）（１９６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６１μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－［（４－ニトロフェニル）ホルムアミド］－３，６，９－トリオキサ－１２－アザテトラデカン－１４－イル｝カルバメート（中間体２－Ｃ、２５０ｍｇ、無水ＭｅＣＮ中１．０Ｍの溶液として０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。反応の進行をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングした。反応の進行は、４時間後に８０％の変換で停止したため、ＨＢＴＵ（１９２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに１時間撹拌し、反応を完了させた。反応物を真空下での濃縮によってワークアップさせ、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ）での溶出によって、橙色の油として、中間体２－Ｄ（４０６ｍｇ、９９％、８６％の純度）を得た。
ステップ５：Ｎ－｛２－［２－（２－｛２－［Ｎ－（２－アミノエチル）－１－［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝－４－ニトロベンズアミド（中間体２－Ｅ）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－｛１－［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］－Ｎ－｛２－［２－（２－｛２－［（４－ニトロフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝ホルムアミド｝エチル）カルバメート（中間体２－Ｄ、２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および撹拌子を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、無水ＤＣＭを添加し、次いで、氷浴中で０℃で撹拌した。次に、トリフルオロ酢酸（３７０μＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を添加し、添加後に、反応物を室温で撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングした。完了したら、反応物を空気流下で濃縮することによってワークアップさせた。次いで、粗製残留物をＥｔ２Ｏ（３×７ｍＬ）で粉砕し、ＴＦＡ塩としての薄橙色の油状残留物として、中間体２－Ｅ（１２９ｍｇ、７４％）を得た。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル－４－［（２－｛１－［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］－Ｎ－｛２－［２－（２－｛２－［（４－ニトロフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝ホルムアミド｝エチル）カルバモイル］－２－｛４，７，１０－トリス［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝ブタノエート（中間体２－Ｆ）の合成
無水ＭｅＣＮ（５００μＬ）中ＤＯＴＡＧＡ（ｔＢｕ）４（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５分間撹拌し、次いで、ＤＩＰＥＡ（５７．６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を含む無水ＭｅＣＮ（５００μＬ）中に溶解したＮ－｛２－［２－（２－｛２－［Ｎ－（２－アミノエチル）－１－［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝－４－ニトロベンズアミド（中間体２－Ｅ、６４ｍｇ、８９μｍｏｌ）のＴＦＡ塩を添加した。得られた溶液を室温で撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングした。完了したら、反応物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムで精製し、ＴＦＡ塩としての透明のフィルムとして、中間体２－Ｆ（１２２ｍｇ、８６％）を得た。
ステップ７：４－（｛２－［１－（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）－Ｎ－｛２－［２－（２－｛２－［（４－ニトロフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝ホルムアミド］エチル｝カルバモイル）－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタン酸（中間体２－Ｇ）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル－４－［（２－｛１－［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］－Ｎ－｛２－［２－（２－｛２－［（４－ニトロフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝ホルムアミド｝エチル）カルバモイル］－２－｛４，７，１０－トリス［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝ブタノエート（中間体２－Ｆ、９７．５ｍｇ、５６．４μｍｏｌ）および撹拌子を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）、その後に、ＨＣｌ（３ｍＬ、１２Ｍ、微量金属分析グレード）を添加した。得られた溶液に栓をし、５０℃の油浴中で撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングした。完了したら、反応物を空気流下で濃縮し、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムで精製し、ＴＦＡ塩としての無色のフィルムとして、中間体２－Ｇ（２９．７ｍｇ、４３％）を得た。
ステップ８：４－｛［２－（Ｎ－｛２－［２－（２－｛２－［（４－アミノフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝－１－（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）ホルムアミド）エチル］カルバモイル｝－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタン酸（中間体２－Ｈ）の合成
撹拌子を有する２０ｍＬのシンチレーションバイアル内のメタノール（３．６ｍＬ）中４－（｛２－［１－（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）－Ｎ－｛２－［２－（２－｛２－［（４－ニトロフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝ホルムアミド］エチル｝カルバモイル）－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタン酸（中間体２－Ｇ、２９．７ｍｇ、２４．１μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（１０％）／Ｃ（２６．０ｍｇ、２４．４μｍｏｌ）および最後に、ギ酸アンモニウム（１５５ｍｇ、２４１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を室温で撹拌させ、反応の進行をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングした。完了したら、反応物をメタノール（３ｍＬ）で希釈し、０．２μｍのシリンジフィルターを通して濾過し、真空下で濃縮させて、最後に、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムで精製し、ＴＦＡ塩としての透明の残留物として、中間体２－Ｈ（１２．６ｍｇ、４４％）を得た。
ステップ９：４－（｛２－［１－（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）－Ｎ－｛２－［２－（２－｛２－［（４－イソチオシアネートフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝ホルムアミド］エチル｝カルバモイル）－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタン酸（化合物Ｂ）の合成
撹拌子を含む０．７２ｍＬの８０％のＭｅＣＮ／２０％のＨ２Ｏ（ｖ／ｖ）中４－｛［２－（Ｎ－｛２－［２－（２－｛２－［（４－アミノフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝－１－（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）ホルムアミド）エチル］カルバモイル｝－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタン酸（中間体２－Ｈ、３．４ｍｇ、２．９μｍｏｌ）の溶液に、ＮＥｔ３（１．１２μＬ、８．０μｍｏｌ）を添加し；次いで、この溶液を氷浴中に置いて、最後に、ジ（２－ピリジル）チオノカーボネート（１．２ｍｇ、５．０μｍｏｌ）を添加した。次いで、この溶液を０℃で撹拌させ、反応の進行をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングした。完了したら、反応物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣカラム上での精製によってワークアップさせ、凍結乾燥後に、ＴＦＡ塩としての白色固体として、化合物Ｂ（３．４ｍｇ、８１％）を得た。アリコートを、溶出方法２を使用するＨＰＬＣ－ＭＳ溶出によって分析した；保持時間：２．５９分；ＭＳ（ポジティブＥＳＩ）：実測値ｍ／ｚ ９９１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ４３Ｈ６２Ｎ９Ｏ１６Ｓ（計算値９９２．４）。
（実施例４）
４－［（２－｛Ｎ－［２－（２－｛２－［２－（３－｛２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エトキシ｝プロパンアミド）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エチル］－１－（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）ホルムアミド｝エチル）カルバモイル］－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタン酸（化合物Ｃ）の合成
Figure 2023510306000068
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル－４－（｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３，６，９－トリオキサ－１２－アザテトラデカン－１４－イル｝カルバモイル）－２－｛４，７，１０－トリス［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝ブタノエート（中間体３－Ａ）の合成
撹拌子を有する５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル－４－［（２－アミノエチル）カルバモイル］－２－｛４，７，１０－トリス［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝ブタノエート（中間体１－Ａ）のＴＦＡ塩（２５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－｛２－［２－（２－オキソエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバメート（１０１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２５ｍＬ無水ＴＨＦ中約９０％の純度）、および最後に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温でバルーン出口で撹拌し、ＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングした。反応物をＮａＨＣＯ３（２ｍＬ、飽和水性溶液）の添加によってワークアップさせ、次いで、真空下で濃縮して、白色固体を得た。次いで、粗製物をＤＣＭ（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）の混合物中に溶解させ、分液漏斗に移し、有機層を抽出した。２５ｍＬのＤＣＭを添加して水性物を抽出し、次いで、有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濾過および濃縮した。次いで、粗製物を分取Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムで精製して、ＴＦＡ塩としての薄黄色の残留物として、ｔｅｒｔ－ブチル－４－（｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３，６，９－トリオキサ－１２－アザテトラデカン－１４－イル｝カルバモイル）－２－｛４，７，１０－トリス［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝ブタノエート（中間体３－Ａ）（６７ｍｇ、２１％）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル－４－［（２－｛１－［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］－Ｎ－｛２－［２－（２－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝ホルムアミド｝エチル）カルバモイル］－２－｛４，７，１０－トリス［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝ブタノエート（中間体３－Ｂ）の合成
無水ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中１－（ベンジルオキシ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（２０．９ｍｇ、８１μｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（３１．７ｍｇ、８１μｍｏｌ）を添加し、室温で５分間撹拌し、次いで、ＤＩＰＥＡ（５７μＬ、３２４μｍｏｌ）を含む無水ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に溶解したｔｅｒｔ－ブチル－４－（｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３，６，９－トリオキサ－１２－アザテトラデカン－１４－イル｝カルバモイル）－２－｛４，７，１０－トリス［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝ブタノエート（中間体３－Ａ、６７．３ｍｇ、５４μｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５０℃の油浴中で撹拌し、反応をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングした。完了したら、反応物を真空下で濃縮させて、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムで精製し、ＴＦＡ塩としての透明のフィルムとして、中間体３－Ｂ（４８ｍｇ、４８％、約８０％の純度）を得た。
ステップ３：４－（｛２－［Ｎ－（２－｛２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）－１－（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）ホルムアミド］エチル｝カルバモイル）－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタン酸（中間体３－Ｃ）
ｔｅｒｔ－ブチル－４－［（２－｛１－［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］－Ｎ－｛２－［２－（２－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝ホルムアミド｝エチル）カルバモイル］－２－｛４，７，１０－トリス［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝ブタノエート（中間体３－Ｂ、１４．１ｍｇ、８．１３μｍｏｌ、約８５％の純度）を含有するバイアルに、撹拌子、無水１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）、ＨＣｌ（１．５ｍＬ、１２Ｍ、微量金属グレード）を入れ、次いでバイアルに栓をした。得られた溶液を５０℃の油浴中で撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングした。完了したら、反応物を空気流下で濃縮し、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムで精製し、ＴＦＡ塩としての透明のフィルムとして、中間体３－Ｃ（６．５ｍｇ、７６％）を得た。
ステップ４：４－［（２－｛Ｎ－［２－（２－｛２－［２－（３－｛２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エトキシ｝プロパンアミド）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エチル］－１－（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）ホルムアミド｝エチル）カルバモイル］－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタン酸（化合物Ｃ）の合成
撹拌子を有する２０ｍＬのバイアルに、３．５ｍｇの４－（｛２－［Ｎ－（２－｛２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）－１－（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）ホルムアミド］エチル｝カルバモイル）－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタン酸（中間体３－Ｃ、３．５ｍｇ、３．３μｍｏｌ、Ｔｒａｃｅ Ｓｅｌｅｃｔ グレードのＨ２Ｏ中ｃ＝２．０ｍｇ／ｍＬの溶液）を添加し、その後に、ＤＩＰＥＡ（１４．４μＬ、８３μｍｏｌ）を添加した。最後に、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ３－ＮＨＳ（３．５ｍｇ、９．９μｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（１００μＬのＴｒａｃｅ ＳｅｌｅｃｔグレードのＨ２Ｏ）中に新たに溶解した溶液として添加し、次いで、反応溶液を室温で撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングし、完了したら、反応物を真空下での濃縮によってワークアップさせ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムで精製して、ＴＦＡ塩としての透明のフィルムとして、化合物Ｃ（３．２ｍｇ、７５％）を得た。アリコートを、溶出方法２を使用するＨＰＬＣ－ＭＳ溶出によって分析した；保持時間：１．８０分、２．２８分および２．５２分（それぞれ、７５：９：１６の比）（［Ｍ＋Ｈ］＋および／または［Ｍ＋Ｎａ］＋を観測する）；ＭＳ（ポジティブＥＳＩ）：実測値ｍ／ｚ １０６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ４４Ｈ７４Ｎ１１Ｏ１９（計算値１０６０．５）。
（実施例５）
４－（プロピルカルバモイル）－２－｛４，７，１０－トリス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝ブタン酸（化合物Ｄ）の合成
Figure 2023510306000069
ステップ１：メチル１－（ベンジルオキシ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボキシレート（中間体４－Ａ）の合成
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、１－（ベンジルオキシ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、８１５μｍｏｌ）、その後に、炭酸カリウム（２２５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および５ｍＬの無水アセトニトリルおよび５ｍＬの無水テトラヒドロフランを入れた。ヨードメタン（１１０ｕＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密封し、４０℃で１６時間撹拌した。次いで、追加部分のヨードメタン（５５ｕＬ ８８５μｍｏｌ）を添加し、反応をさらに２４時間継続させた。次いで、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して乾燥させた。残留物を４ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、残留した固体を２回目の濾過によって除去した。母液を２×３ｍＬのアセトニトリルと共蒸発させ、透明の黄色の油として、メチル１－（ベンジルオキシ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボキシレート（中間体４－Ａ）を得た（２１４ｍｇ、ＨＰＬＣによって９８％の純度、９９％の収率）。
ステップ２：１－（ベンジルオキシ）－６－（ヒドロキシメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン（中間体４－Ｂ）の合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、１－（ベンジルオキシ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸メチルエステル（中間体４－Ａ、２１４ｍｇ、８２９μｍｏｌ）、その後に、ＮａＢＨ４（３８５ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ）および８ｍＬの無水テトラヒドロフランを入れた。次いで、フラスコを還流冷却器および窒素バルーンに固定し、加熱して１６時間還流した。次いで、反応物塊を０～５℃に冷却し、５ｍＬのメタノールをゆっくり添加してクエンチした。混合物を減圧下で濃縮して乾燥させ、次いで、ジクロロメタンと水の混合物中に溶解させた。２ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、相を分液漏斗で分離した。水性相を４×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機物を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、３×２０ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、ワックス状の白色固体として、１－（ベンジルオキシ）－６－（ヒドロキシメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン（中間体４－Ｂ）を得た（１４４ｍｇ、ＨＰＬＣによって８５％の純度、６４％の収率）。
ステップ３：１－（ベンジルオキシ）－６－（ブロモメチル）ピリジン－２－オン（中間体４－Ｃ）の合成
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、１－（ベンジルオキシ）－６－（ヒドロキシメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン（中間体４－Ｂ、６３ｍｇ、２７２μｍｏｌ）、その後に、テトラブロモメタン（１３５ｍｇ、４０９μｍｏｌ）および２ｍＬの無水ジクロロメタンを入れた。次いで、混合物を氷水浴中で冷却した。１０分の冷却後に、トリフェニルホスフィン（１１０ｍｇ、４０９μｍｏｌ）を固体として１０分かけて少しずつ添加した。さらに１０分後に、反応をＴＬＣでチェックし、完了しているのを確認した。反応は、０．５ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）溶液でクエンチし、室温で３０分間撹拌させた。次いで、反応物を、分液漏斗に移し、ジクロロメタン中に抽出し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、母液を減圧下で濃縮して残留物とした。シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（溶離液：酢酸エチル中３０％のトルエン）によって、透明の粘性油として、１－（ベンジルオキシ）－６－（ブロモメチル）ピリジン－２－オン（中間体４－Ｃ）を得て、これは静置すると白色フィルムに固化した（６３ｍｇ、７５％）。
ステップ４：１－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）ペンタンジオエート（中間体４－Ｄ）の合成
５－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）ペンタンジオエート（Org. ProcessRes. Dev. 2009, 13, 535-542）（１１２ｍｇ、２５０μｍｏｌ）を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、リン酸二カリウム（４．５ｍｇ、２５μｍｏｌ、０．１当量）および４ｍＬのメタノールを入れ、反応バイアルを７５℃に３．５時間加熱した。次いで、追加部分のリン酸二カリウムを添加し（１０ｍｇ、５７μｍｏｌ、０．２当量）、反応物をさらに１６時間７５℃で維持した。次いで、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して乾燥させた。得られた残留物を１ｍＬの１：１の水：アセトニトリル中に溶解させ、０．２μｍのフィルターを通して濾過し、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製した。薄黄色の油として、１－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）ペンタンジオエート（中間体４－Ｄ）を得た（６１ｍｇ、ＴＦＡ塩として４１％の収率）。
ステップ５：１－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－［４，７，１０－トリス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］メチル｝）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ペンタンジオエート（中間体４－Ｅ）の合成
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、１－（ベンジルオキシ）－６－（ブロモメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン（中間体４－Ｃ、３３ｍｇ、１６５μｍｏｌ）１－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル２－（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）ペンタンジオエート（中間体４－Ｄ、２０ｍｇ、５３．７μｍｏｌ）および炭酸カリウム（４６．８ｍｇ、１６５μｍｏｌ）、その後に、２ｍＬの無水アセトニトリルを入れた。バイアルのヘッドスペースを窒素でパージし、次いで、バイアルに栓をし、５０℃の油浴中で４時間２０分加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、濃縮して残留物とした。残留物を４ｍＬのジクロロメタン中で粉砕し、次いで、濾過して不溶性の固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮して乾燥させ、得られた残留物を２ｍＬの１：１のアセトニトリル：水の混合物中に溶解させた。この溶液を０．２μｍのフィルターを通して濾過し、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製して、小さな無色の粒子として、１－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル２－［４，７，１０－トリス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］メチル｝）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ペンタンジオエート（中間体４－Ｅ）を得た（２８ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した６８％の純度、ＴＦＡ塩として２９％の収率）。さらに精製することなく、中間体４－Ｅをそのまま持ち越した。
ステップ６：５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソ－４－［４，７，１０－トリス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］メチル｝）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ペンタン酸（中間体４－Ｆ）の合成
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、１－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル２－［４，７，１０－トリス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル］メチル｝）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ペンタンジオエート（中間体４－Ｅ、２８ｍｇ、１８．８μｍｏｌ、ＨＰＬＣで決定した６８％の純度）、その後に、水酸化リチウム（１．５ｍｇ、２３０μｍｏｌ）、次いで１．５ｍＬの水：テトラヒドロフラン：メタノールの１：１：１混合物を入れ、この溶液を周囲温度で撹拌した。１．５時間後に、追加部分の水酸化リチウムを添加し（４ｍｇ、１６７μｍｏｌ）、反応を室温でさらに５時間維持した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物とし、次いで、２ｍＬのアセトニトリル：水中０．１％のトリフルオロ酢酸の１：１の混合物中に溶解させた。この溶液を０．２μｍのフィルターに通し、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製して、無色透明のフィルムとして、５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソ－４－［４，７，１０－トリス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］メチル｝）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ペンタン酸（中間体４－Ｆ）を得た（１７ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した９１％の純度、ＴＦＡ塩として６７％の収率）。さらに精製することなく、中間体４－Ｆを次のステップにそのまま持ち越した。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル４－（プロピルカルバモイル）－２－［４，７，１０－トリス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル］メチル｝）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタノエート（中間体４－Ｇ）の合成
５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソ－４－［４，７，１０－トリス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル］メチル｝）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ペンタン酸（中間体４－Ｆ、１７ｍｇ、１５．５μｍｏｌ）を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、ＨＢＴＵ（７．１ｍｇ、１８．６μｍｏｌ）および次いで、１ｍＬの無水アセトニトリルおよび１ｍＬの無水テトラヒドロフランを添加した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１３．５ｕＬ、７７．５μｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２５分間撹拌した。次いで、プロピルアミン（２．５５ｕＬ、３１μｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度でさらに１時間１５分維持した。次いで、反応物を減圧下で濃縮して残留物とし、２ｍＬの１：１のアセトニトリル：水中に溶解させ、０．２μｍのフィルターを通して濾過し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製した。透明のフィルムとして、ｔｅｒｔ－ブチル４－（プロピルカルバモイル）－２－［４，７，１０－トリス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル］メチル｝）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタノエート（中間体４－Ｇ）を得た（１４．５ｍｇ、ＨＰＬＣによる９４％の純度、ＴＦＡ塩として７０％の収率）。さらに精製することなく、中間体４－Ｇを次のステップで使用した。
ステップ８：４－（プロピルカルバモイル）－２－｛４，７，１０－トリス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝ブタン酸（化合物Ｄ）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（プロピルカルバモイル）－２－［４，７，１０－トリス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル］メチル｝）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタノエート（中間体４－Ｇ、１４．５ｍｇ、１３．９５μｍｏｌ）および撹拌子を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、無水１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液に栓をして、５０℃の油浴中で４時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、空気流下で濃縮して、薄い残留物とした。４ｍＬのアセトニトリルを添加し、混合物を減圧下で濃縮して残留物とした。これを、繰り返しごとに３ｍＬのアセトニトリルを用いて、さらに３回繰り返した。得られた残留物を水中０．１％のトリフルオロ酢酸１ｍＬ中に溶解させ、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製して、無色透明のフィルムとして、４－（プロピルカルバモイル）－２－｛４，７，１０－トリス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝ブタン酸（化合物Ｄ）を得た（５．０ｍｇ、ＴＦＡ塩として３０％の収率、ＨＰＬＣで決定した８０％を超える純度）。アリコートを、ＨＰＬＣ溶出方法３によって分析した；保持時間＝３．６分；ＭＳ（ポジティブＥＳＩ）：実測値ｍ／ｚ＝７１３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ３４Ｈ４９Ｎ８Ｏ９（計算値７１３．４）。
（実施例６）
［７－（カルボキシメチル）－４，１０－ビス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］酢酸（化合物Ｅ）の合成
Figure 2023510306000070
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４，１０－ビス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］メチル｝）－７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］アセテート（中間体５－Ａ）の合成
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、１－（ベンジルオキシ）－６－（ブロモメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン（中間体４－Ｃ、１２．２ｍｇ、４１．５μｍｏｌ） ｔｅｒｔ－ブチル２－｛７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝アセテート（Dalton Trans. 2016, 45, 4791-4801）（８ｍｇ、２０μｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３ｍｇ、４１．５μｍｏｌ）、その後に、２ｍＬの無水アセトニトリルを入れた。バイアルのヘッドスペースを窒素でパージし、次いで、密封し、５０℃の油浴中で３．５時間加熱した。次いで、濾過によって不溶性の固体を除去し、母液を減圧下で濃縮した。残留物を、１：１のアセトニトリル：水１ｍＬ中に溶解させ、０．２μｍのフィルターに通して濾過した。残留物を分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製して、混合物としての産物に関する無色の小粒子として、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４，１０－ビス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］メチル｝）－７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］アセテート（中間体５－Ａ）を得て、これを、さらに精製することなく、次のステップにそのまま持ち越した（２０．５ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した６８％の純度、ＴＦＡ塩として６６％の収率）。
ステップ２：［７－（カルボキシメチル）－４，１０－ビス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］酢酸（化合物Ｅ）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－［４，１０－ビス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］メチル｝）－７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］アセテート（中間体５－Ａ、１９．４μｍｏｌ）および撹拌子を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、無水１，４－ジオキサン（１ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｍ、１ｍＬ）を添加した。得られた溶液に栓をし、５０℃の油浴中で７時間撹拌した。次いで、反応混合物を圧縮空気流下で濃縮し、次いで、減圧下で２ｍＬの水とともに共蒸発させて、無色透明の残留物を得た。残留物を水中０．１％のトリフルオロ酢酸１ｍＬ中に溶解させ、溶液を０．２μｍのフィルターに通し、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製して、無色透明のフィルムとして、［７－（カルボキシメチル）－４，１０－ビス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］酢酸（化合物Ｅ）を得た（７．２ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した９３％の純度、ＴＦＡ塩として４６％の収率）。アリコートを、ＨＰＬＣ溶出方法３によって分析した；保持時間＝１．２分；ＭＳ（ポジティブＥＳＩ）：実測値ｍ／ｚ＝５３４．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２４Ｈ３５Ｎ６Ｏ８（計算値５３５．３）。
（実施例７）
１－ヒドロキシ－６－（｛４，７，１０－トリス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝メチル）ピリジン－２－オン（化合物Ｆ）の合成
Figure 2023510306000071
ステップ１：１－（ベンジルオキシ）－６－｛［４，７，１０－トリス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］メチル｝）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］メチル｝ピリジン－２－オン（中間体６－Ａ）の合成
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、中間体４－Ｃ（３３ｍｇ、１０７μｍｏｌ）、サイクレン（４．７ｍｇ、２７．３μｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１ｍｇ、２２４μｍｏｌ）、その後に、２ｍＬの無水アセトニトリルを入れた。バイアルのヘッドスペースを窒素でパージし、次いで、密封し、５０℃の油浴中で１４時間加熱した。次いで、反応物塊を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮して乾燥させた。残留物を、１：１のアセトニトリル：水の混合物１ｍＬ中に溶解させ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製して、淡黄色の粘性フィルムとして、中間体６－Ａを得た（９．３ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した９８％の純度、ＴＦＡ塩として２７％の収率）。
ステップ２：１－ヒドロキシ－６－（｛４，７，１０－トリス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝メチル）ピリジン－２－オン（化合物Ｆ）
中間体６－Ａおよび撹拌子を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、０．５ｍＬの無水１，４－ジオキサンおよび０．５ｍＬの１２Ｍの塩酸を添加した。反応バイアルに栓をして、５０℃で１時間４０分撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、空気流下で濃縮させた。残留物を減圧下で４ｍＬのアセトニトリルとともにさらに共蒸発させた。得られた濃縮物を水中０．１％のトリフルオロ酢酸１ｍＬ中に溶解させ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製して、不無色透明のフィルムとして、化合物Ｆを得た（４．０ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した８５％の純度、ＴＦＡ塩として４２％の収率）。アリコートを、ＨＰＬＣ溶出方法３によって分析した；保持時間＝３．９分；ＭＳ（ポジティブＥＳＩ）：実測値ｍ／ｚ＝６６５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ３２Ｈ４１Ｎ８Ｏ８（計算値６６５．３）。
（実施例８）
［４，７－ビス（カルボキシメチル）－１０－［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］酢酸（化合物Ｇ）の合成
Figure 2023510306000072
ステップ１：１－（ベンジルオキシ）－６－（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イルメチル）ピリジン－２－オン（中間体７－Ａ）
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、中間体４－Ｃ（１７ｍｇ、５８μｍｏｌ）、サイクレン（２０ｍｇ、１１７μｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５ｍｇ、２５５μｍｏｌ）、その後に、３ｍＬの無水アセトニトリルを入れた。バイアルのヘッドスペースを窒素でパージし、次いで、密封し、５０℃の油浴中で１８時間加熱した。次いで、反応物塊を室温まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮して乾燥させた。残留物をジクロロメタン（２×２ｍＬ）中で粉砕し、濾過によって固体を除去し、母液を濃縮して残留物とした。混合物を２：１の水中０．１％のトリフルオロ酢酸：アセトニトリルの混合物１．５ｍＬ中に溶解させ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製して、無色透明のフィルムとして、中間体７－Ａを得た（２８ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した９８％を超える純度、ＴＦＡ塩として７９％の収率）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］メチル｝－７，１０－ビス［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）アセテート（中間体７－Ｂ）
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、中間体７－Ａ（２８ｍｇ、４６μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（２９．５ｍｇ、１５１μｍｏｌ）および炭酸カリウム（３９ｍｇ、２８４μｍｏｌ）、その後に、３ｍＬの無水アセトニトリルを入れた。バイアルのヘッドスペースを窒素でパージし、次いで、密封し、５０℃の油浴中で１４．５時間加熱した。次いで、反応物塊を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮して乾燥させた。残留物をジクロロメタン（２×２ｍＬ）中で粉砕し、濾過によって固体を除去し、母液を濃縮して残留物とした。混合物を２：１のアセトニトリル：水の混合物２ｍＬ中に溶解させ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製して、無色透明のフィルムとして、中間体７－Ｂを得た（２３ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した９８％を超える純度、ＴＦＡ塩として５１％の収率）。
ステップ３：［４，７－ビス（カルボキシメチル）－１０－［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］酢酸（化合物Ｇ）
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、中間体７－Ｂ（２３ｍｇ、３２μｍｏｌ）、０．５ｍＬの無水１，４－ジオキサンおよび次いで、１２Ｍの塩酸０．５ｍＬを入れた。バイアルのヘッドスペースを窒素でパージし、次いで密封し、５０℃の油浴中で１８時間加熱した。次いで、反応物塊を室温に冷却し、次いで、圧縮空気流下で濃縮して乾燥させ、次いで、減圧下で４ｍＬのＴｒａｃｅ Ｓｅｌｅｃｔグレードの水とともに共蒸発させて、無色透明の残留物を得た。残留物を１ｍＬのＴｒａｃｅ Ｓｅｌｅｃｔグレードの水中に溶解させ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製して、無色透明のフィルムとして、化合物Ｇを得た（８．８ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した９３％を超える純度、ＴＦＡ塩として３７％の収率）。アリコートを、ＨＰＬＣ溶出方法１によって分析した；保持時間＝０．７４分；ＭＳ（ポジティブＥＳＩ）：実測値ｍ／ｚ＝４６９．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２０Ｈ３２Ｎ５Ｏ８（計算値４７０．２）。
（実施例９）
｛４，１０－ビス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－７－（ホスホノメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝メチルホスホン酸（化合物Ｈ）の合成
Figure 2023510306000073
ステップ１：１，７－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，１０－ビス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］メチル｝）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，７－ジカルボキシレート（中間体８－Ａ）
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、１，７－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，７－ジカルボキシレート（２５０ｍｇ、６０４μｍｏｌ）、中間体４－Ｃ（３３２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、その後に３ｍＬの無水アセトニトリルおよび０．５ｇの分子篩を入れた。バイアルのヘッドスペースを窒素でパージし、次いで、密封し、５０℃の油浴中で１９時間加熱した。次いで、反応物塊を室温に冷却し、濾過によって固体を除去し、次いで、母液を減圧下で濃縮して乾燥させた。混合物を２：８の水：アセトニトリルの混合物３ｍＬ中に溶解させ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製して、透明淡黄色の重油（heavy oil）として、中間体８－Ａを得た（６４６ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した８５％を超える純度、ＴＦＡ塩として９１％の収率）。
ステップ２：１－（ベンジルオキシ）－６－［（７－｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル］メチル｝－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）メチル］－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン（中間体８－Ｂ）
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、中間体８－Ａ（６４６ｍｇ、６３０μｍｏｌ）、その後に、３ｍＬのジクロロメタンおよび次いで、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を入れた。反応容器に栓をし、撹拌しながら、２０～２５℃で６．５時間維持した。次いで、反応物を圧縮空気流下で濃縮し、次いで、減圧下で２×４ｍＬのアセトニトリルとともに共蒸発させて、無色透明の粘性の残留物を得た。残留物を３：１の水中０．１％のトリフルオロ酢酸：アセトニトリルの混合物５ｍＬ中に溶解させ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製して、透明淡黄色の重油として、中間体８－Ｂを得た（３６２ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した９８％を超える純度、ＴＦＡ塩として７０％の収率）。
ステップ３：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［４，１０－ビス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］メチル｝）－７－｛［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ホスホリル］メチル｝－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］メチルホスホネート（中間体８－Ｃ）
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、中間体８－Ｂ（５０ｍｇ、６０．５μｍｏｌ）、その後に、［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ホスホリル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（４０ｍｇ、１３３μｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６ｍｇ、１８１μｍｏｌ）、次いで、２ｍＬの無水アセトニトリルを入れた。バイアルのヘッドスペースを窒素でパージし、次いで、密封し、５０℃の油浴中で１８時間加熱した。［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ホスホリル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（１５ｍｇ、５０μｍｏｌ）の追加のアリコートを添加し、反応を５０℃でさらに７２時間維持した。次いで、反応物塊を室温に冷却し、濾過によって固体を除去し、母液を減圧下で濃縮して乾燥させた。得られた混合物を１ｍＬのアセトニトリル中に溶解させ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製して、それぞれ３８：３６：２２の比で、モノおよびジ－ホスホン酸加水分解副産物との混合物として、中間体８－Ｃを得た。２１ｍｇの無色透明のフィルムを単離した（２１ｍｇ、上記の混合物、ＴＦＡ塩として２５％の収率）。すべての構成成分が所望の生成物に向かって生産的であったため、混合物はさらに精製することなくそのまま持ち越された。
ステップ４：｛４，１０－ビス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－７－（ホスホノメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝メチルホスホン酸（化合物Ｈ）
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、中間体８－Ｃ（２１ｍｇ、およそ１５．３μｍｏｌ）の混合物、その後に、１，４－ジオキサン中４ＭのＨＣｌおよび酢酸中４ＭのＨＣｌをそれぞれ１．５ｍＬを入れた。次いで、バイアルを密封し、５０℃の油浴中で１９時間加熱した。次いで、反応物塊を室温に冷却し、次いで、圧縮空気流下で濃縮して乾燥させ、次いで、減圧下で３ｍＬのＴｒａｃｅ Ｓｅｌｅｃｔグレードの水とともに共蒸発させて、無色透明の残留物を得た。残留物をＴｒａｃｅ Ｓｅｌｅｃｔグレードの水中０．１％のトリフルオロ酢酸１ｍＬ中に溶解させ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製して、不透明淡黄色チョーク状粉末として、化合物Ｈを得た（１１．６ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した９８％を超える純度、ＴＦＡ塩として９１％の収率）。アリコートを、ＨＰＬＣ溶出方法１によって分析した；保持時間＝０．７０分；ＭＳ（ポジティブＥＳＩ）：実測値ｍ／ｚ＝６０７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２２Ｈ３７Ｎ６Ｏ１０Ｐ２（計算値６０７．２）。
（実施例１０）
１－ヒドロキシ－６－（｛４，８，１１－トリス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－１－イル｝メチル）ピリジン－２－オン（化合物Ｉ）の合成
Figure 2023510306000074
ステップ１：１－（ベンジルオキシ）－６－｛［４，８，１１－トリス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］メチル｝）－１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－１－イル］メチル｝ピリジン－２－オン（中間体９－Ａ）
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン（サイクラム、３０ｍｇ、１３５μｍｏｌ）、中間体４－Ｃ（１９８ｍｇ、６７４μｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１２ｍｇ、８０９ｍｍｏｌ）、その後に、２ｍＬの無水アセトニトリルおよび０．３ｇの分子篩を入れた。バイアルのヘッドスペースを窒素でパージし、次いで、密封し、５０℃の油浴中で２２．５時間加熱した。次いで、反応物塊を室温に冷却し、濾過によって固体を除去し、次いで、母液を減圧下で濃縮して乾燥させた。混合物を２：３の水：アセトニトリルの混合物２ｍＬ中に溶解させ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製して、無色透明の粘性フィルムとして、中間体９－Ａを得た（１１０ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した９８％を超える純度、ＴＦＡ塩として６４％の収率）。
ステップ２：１－ヒドロキシ－６－（｛４，８，１１－トリス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－１－イル｝メチル）ピリジン－２－オン（化合物Ｉ）
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、中間体９－Ａ（２０ｍｇ、１５．６μｍｏｌ）、その後に、１，４－ジオキサン中４Ｍの塩酸１ｍＬを入れた。反応容器に栓をし、撹拌しながら、５０℃で２時間維持した。次いで、反応物を圧縮空気流下で濃縮し、次いで、減圧下で２×４ｍＬのＴｒａｃｅ Ｓｅｌｅｃｔ グレードの水とともに共蒸発させて、無色透明のフィルムを得た。残留物を、７：３の水中０．１％のトリフルオロ酢酸：アセトニトリルの混合物１ｍＬ中に溶解させ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製して、無色透明のフィルムとして、化合物Ｉを得た（６ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した９８％の純度、ＴＦＡ塩として４２％の収率）。アリコートを、ＨＰＬＣ溶出方法２によって分析した；保持時間＝２．３分；ＭＳ（ポジティブＥＳＩ）：実測値ｍ／ｚ＝６９２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ３４Ｈ４５Ｎ８Ｏ８（計算値６９３．３）。
（実施例１１）
１－ヒドロキシ－６－（｛４，７，１０，１３，１６－ペンタキス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサアザシクロオクタデカン－１－イル｝メチル）ピリジン－２－オン（化合物Ｊ）の合成
Figure 2023510306000075
ステップ１：１－（ベンジルオキシ）－６－｛［４，７，１０，１３，１６－ペンタキス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル］メチル｝）－１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサアザシクロオクタデカン－１－イル］メチル｝－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン（中間体１０－Ａ）
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカントリサルフェート（ヘキサシクレントリサルフェート、４４ｍｇ、７１．７μｍｏｌ）、中間体４－Ｃ（１４７ｍｇ、５０２μｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１９ｍｇ、８６０μｍｏｌ）、その後に、２ｍＬの無水アセトニトリルおよび０．４ｇの分子篩を入れた。バイアルのヘッドスペースを窒素でパージし、次いで、密封し、５０℃の油浴中で１９時間加熱した。この点で、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２４ｍｇ、２１４μｍｏｌ）を添加し、ならびに無水アセトニトリルの追加の２ｍＬおよび反応物を５０℃にさらに７６時間再加熱した。次いで、反応物塊を室温に冷却し、濾過によって固体を除去し、母液を減圧下で濃縮して乾燥させた。混合物を２：８の水：アセトニトリルの混合物１．５ｍＬ中に溶解させ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製して、厚い黄色フィルムとして、中間体１０－Ａを得た（４７ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した７７％の純度、ＴＦＡ塩として３０％の収率）。
ステップ２：１－ヒドロキシ－６－（｛４，７，１０，１３，１６－ペンタキス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサアザシクロオクタデカン－１－イル｝メチル）ピリジン－２－オン（化合物Ｊ）
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、中間体１０－Ａ（４７ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した７７％の純度、２１．３μｍｏｌ）、その後に、１，４－ジオキサン中４Ｍの塩酸１ｍＬを入れた。反応容器に栓をし、撹拌しながら、５０℃で２時間維持した。次いで、反応物を圧縮空気流下で濃縮し、次いで、減圧下で２×４ｍＬのＴｒａｃｅ Ｓｅｌｅｃｔ グレードの水とともに共蒸発させて、無色透明のフィルムを得た。残留物を、７：３の水中０．１％のトリフルオロ酢酸：アセトニトリルの混合物１ｍＬ中に溶解させ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製して、無色透明のフィルムとして、化合物Ｊを得た（１２ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した９７％の純度、ＴＦＡ塩として４６％の収率）。アリコートを、ＨＰＬＣ溶出方法２によって分析した；保持時間＝２．４分；ＭＳ（ポジティブＥＳＩ）：実測値ｍ／ｚ＝９９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ４８Ｈ６１Ｎ１２Ｏ１２（計算値９９７．５）。
（実施例１２）
Ｎ－ヒドロキシ－２－（７－｛［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］メチル｝－４，１０－ビス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物Ｋ）の合成
Figure 2023510306000076
ステップ１：２－（７－｛［ベンジルオキシ（メチル）カルバモイル］メチル｝－４，１０－ビス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］メチル｝）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）－Ｎ－（ベンジルオキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（中間体１１－Ａ）
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、Ｎ－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－Ｎ－メチルアセトアミド（２６ｍｇ、１０７μｍｏｌ）、中間体８－Ｂ（４２ｍｇ、５０．８μｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８ｍｇ、２０３μｍｏｌ）、その後に、３ｍＬの無水アセトニトリルおよび０．５ｇの分子篩を入れた。バイアルのヘッドスペースを窒素でパージし、次いで、密封し、５０℃の油浴中で１６時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、濾過によって固体を除去し、次いで、母液を減圧下で濃縮して乾燥させた。得られた残留物を３：７の水中０．１％のトリフルオロ酢酸：アセトニトリルの混合物１ｍＬ中に溶解させ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製して、無色透明のフィルムとして、中間体１１－Ａを得た（３５ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した９８％の純度、ＴＦＡ塩として５７％の収率）。
ステップ２：Ｎ－ヒドロキシ－２－（７－｛［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］メチル｝－４，１０－ビス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物Ｋ）
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、中間体１１－Ａ（８．５ｍｇ、７．２μｍｏｌ）、その後に、ジクロロメタン中１Ｍの三臭化ホウ素１ｍＬを入れた。反応容器に栓をし、撹拌しながら、２０～２５℃で３．５時間維持した。次いで、反応物を圧縮空気流下で濃縮し、次いで、減圧下で２×４ｍＬのＴｒａｃｅ Ｓｅｌｅｃｔ グレードの水とともに、次いで、２×４ｍＬのアセトニトリルで再度、共蒸発させて、無色透明のフィルムを得た。フィルムを、水中０．１％のトリフルオロ酢酸１ｍＬ中に溶解させ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製して、白色チョーク状のフィルムとして、化合物Ｋを得た（１ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した９５％を超える純度、ＴＦＡ塩として１７％の収率）。アリコートを、ＨＰＬＣ溶出方法２によって分析した；保持時間＝２．２分；ＭＳ（ポジティブＥＳＩ）：実測値ｍ／ｚ＝５９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ４１Ｎ８Ｏ８（計算値５９３．３）。
（実施例１３）
６－（｛３，９－ビス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン－６－イル｝メチル）－１－ヒドロキシピリジン－２－オン（化合物Ｌ）の合成
Figure 2023510306000077
ステップ１：１－（ベンジルオキシ）－６－｛［３，９－ビス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］メチル｝）－３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン－６－イル］メチル｝ピリジン－２－オン（中間体１２－Ａ）
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン（３０ｍｇ、１４５μｍｏｌ）、中間体４－Ｃ（１２８ｍｇ、４３６μｍｏｌ）および炭酸カリウム（８０ｍｇ、５８２μｍｏｌ）、その後に、３ｍＬの無水アセトニトリルおよび０．４ｇの分子篩を入れた。バイアルのヘッドスペースを窒素でパージし、次いで、密封し、５０℃の油浴中で２４時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、濾過によって固体を除去し、母液を減圧下で濃縮して乾燥させた。得られた残留物を、１：１の水：アセトニトリルの混合物２ｍＬ中に溶解させ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として良好な収率で中間体１２－Ａを得た。
ステップ２：６－（｛３，９－ビス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン－６－イル｝メチル）－１－ヒドロキシピリジン－２－オン（化合物Ｌ）
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、中間体１２－Ａ、１，４－ジオキサン中４ＭのＨＣｌを入れた。反応容器に栓をし、反応が、ＨＰＬＣ分析によって完了したと決定されるまで、２０～２５℃で撹拌した。次いで、反応物を圧縮空気流下で濃縮して、減圧下で２×４ｍＬのアセトニトリルとともに共蒸発させた。残留物を、１：１の水中０．１％のトリフルオロ酢酸：アセトニトリル１ｍＬ中に溶解させ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として良好な収率で化合物Ｌを得た。
（実施例１４）
（２Ｒ）－４－（｛２－［１－（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）－Ｎ－｛２－［２－（２－｛２－［３－（２－｛２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ｝エトキシ）プロパンアミド］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝ホルムアミド］エチル｝カルバモイル）－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタン酸（化合物Ｍ）および（２Ｒ）－４－｛［２－（Ｎ－｛２－［２－（２－｛２－［３－（２－｛２－［３－（２，６－ジクロロフェノキシ）－３－オキソプロポキシ］エトキシ｝エトキシ）プロパンアミド］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝－１－（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）ホルムアミド）エチル］カルバモイル｝－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタン酸（化合物Ｎ）の合成
Figure 2023510306000078
ステップ１：２，３，５，６－テトラフルオロフェニル３－（２－｛２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ｝エトキシ）プロパノエート（中間体１３－Ａ）の合成
３－｛２－［２－（２－カルボキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝プロパン酸（Ｂｉｓ－ＰＥＧ３－酸、５１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および撹拌子を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、２，３，５，６－テトラフルオロフェノールの溶液（７６ｍｇ、１ｍＬの無水１，４－ジオキサン中０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を氷浴中に置き、撹拌し、約５分後に、もはや完全に可溶性ではなかったことに気付いた。最後に、無水１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中のＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次いで、混合物を氷浴から除去し、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングし、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）での希釈およびフリットフィルターによる濾過によってワークアップさせた。次いで、濾過した固体を追加のＭｅＣＮ（約５ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムで精製して、透明の油として、中間体１３－Ａを得た（１００ｍｇ、９０％、９６％の純度）。
ステップ２：２，６－ジクロロフェニル３－（２－｛２－［３－（２，６－ジクロロフェノキシ）－３－オキソプロポキシ］エトキシ｝エトキシ）プロパノエート（中間体１４－Ａ）の合成
３ｍＬの無水１，４－ジオキサン中３－｛２－［２－（２－カルボキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝プロパン酸（ビス－ＰＥＧ３－酸、２５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、撹拌子および２，６－ジクロロフェノール（３６５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、透明の溶液を氷浴中に置き、５分間撹拌した。最後に、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、４４９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの無水１，４－ジオキサン中に一度に添加し、次いで、反応物を氷浴からとりのぞいて、室温で６．５時間、終夜撹拌し、その間に、反応の進行をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングした。反応内容物を完全に可溶化しなかった無水ＤＭＦ １ｍＬの添加を進め、次に、ＨＢＴＵ（５５７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６５時間撹拌した。反応をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングし、次いで、真空下での濃縮によってワークアップさせて、褐色の油を得た。残留している残余のＤＭＦを空気流下で濃縮して、厚い褐色の油を得た。反応物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムで精製して、薄黄色の油として、中間体１４－Ａ（３１９ｍｇ、６０％）を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) = δ7.33(d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.11 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.90 (t, J = 9.0 Hz, 4 H),3.68-3.62 (m, 8 H), 2.95 (t, J = 6.0 Hz, 4 H).
ステップ３：（２Ｒ）－４－（｛２－［Ｎ－（２－｛２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）－１－（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）ホルムアミド］エチル｝カルバモイル）－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタン酸（中間体１５－Ａ）の合成
中間体３－Ｂ（３４ｍｇ、１６μｍｏｌ、７０％の純度）を含有するシンチレーションバイアルに、撹拌子および２ｍＬのジオキサン中無水ＨＣｌ（４Ｍ）を入れた。反応物を５０℃の油浴中で４時間撹拌し、ＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングした。反応物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムで精製し、ＴＦＡ塩としての透明のフィルムとして、中間体１５－Ａ（１９ｍｇ、定量）を得た。
ステップ４：（２Ｒ）－４－（｛２－［１－（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）－Ｎ－｛２－［２－（２－｛２－［３－（２－｛２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６ テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ｝エトキシ）プロパンアミド］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝ホルムアミド］エチル｝カルバモイル）－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタン酸（化合物Ｍ）の合成
中間体１５－Ａ（３ｍｇ、３μｍｏｌ）を含有するシンチレーションバイアルに、Ｈ２Ｏ Ｔｒａｃｅ Ｓｅｌｅｃｔグレード（５００μＬ）、ＤＩＰＥＡ（５μＬ、２８μｍｏｌ）および最後に、中間体１３－Ａ（５ｍｇ、５００μＬのＭｅＣＮ中８μｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１０分間撹拌し、次いで、氷浴中で冷却し、ＴＦＡ（５μＬ）を添加することによってクエンチした。次いで、反応物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムで精製して、凍結乾燥後に白色固体として、化合物Ｍ（４．２ｍｇ、９０％、９３％の純度）を得た。アリコートを、溶出方法２を使用するＨＰＬＣ－ＭＳ溶出によって分析した；保持時間：２．９１分；ＭＳ（ポジティブＥＳＩ）：実測値ｍ／ｚ １２１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ５１Ｈ７５Ｆ４Ｎ８Ｏ２１（計算値１２１１．５）。
ステップ５：（２Ｒ）－４－｛［２－（Ｎ－｛２－［２－（２－｛２－［３－（２－｛２－［３－（２，６－ジクロロフェノキシ）－３－オキソプロポキシ］エトキシ｝エトキシ）プロパンアミド］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝－１－（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）ホルムアミド）エチル］カルバモイル｝－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタン酸（化合物Ｎ）の合成
中間体１５－Ａ（３ｍｇ、３μｍｏｌ）を含有するシンチレーションバイアルに、Ｈ２Ｏ Ｔｒａｃｅ Ｓｅｌｅｃｔグレード（５００μＬ）、ＤＩＰＥＡ（２．５μＬ、１４μｍｏｌ）および最後に、中間体１４－Ａ（２ｍｇ、５００μＬのＭｅＣＮ中４μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４０分間撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングした。次いで、反応物を５０℃の油浴中で１時間撹拌し、次いで、追加のＤＩＰＥＡ（１０μＬ）を添加し、その後に、５０℃でさらに１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムで精製して、凍結乾燥後にオフホワイト色／薄黄色の固体として、化合物Ｎ（３．２ｍｇ、７０％、９０％の純度）を得た。アリコートを、溶出方法２を使用するＨＰＬＣ－ＭＳ溶出によって分析した；保持時間：２．９７分；ＭＳ（ポジティブＥＳＩ）：実測値ｍ／ｚ １２０７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ５１Ｈ７７Ｃｌ２Ｎ８Ｏ２１（計算値１２０７．５）。
（実施例１５）
（２Ｓ）－２－［７－（カルボキシメチル）－４，１０－ビス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］－５－（２，６－ジクロロフェノキシ）－５－オキソペンタン酸（化合物Ｏ）の合成
Figure 2023510306000079
ステップ１：１，７－ジベンジル４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，７－ジカルボキシレート（中間体１６－Ａ）の合成
ＭｅＣＮ（５８ｍＬ）中１，７－ジベンジル１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，７－ジカルボキシレートジヒドロクロリド（６．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．１４ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（１．７３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃の油浴中で２時間撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングした。反応物を、真空下での濃縮、その後に、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＫＨ２ＰＯ４（１００ｍＬ、１Ｍ）の添加によってワークアップさせた。得られた混合物を、室温で約５分間撹拌し、すべての内容物の溶解を試み（一部の油状の薄橙色物質は溶解しなかった）、分液漏斗に移した。エーテル層を抽出したところ、微量の所望のモノアルキル化産物とともに、８０％を超える純度のジアルキル化副産物を含有することが判明した。次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を使用して、反応容器内に残っている油状残留物を濯いで、溶解させ、上記のものから水性層に移した。次いで、ＤＣＭ層を分配し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、薄黄色の油状残留物を得た。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製し、以下のステップで溶出した：それぞれ、１％のＭｅＯＨ／１％のＮＥｔ３／９８％のＤＣＭ（ｖ／ｖ／ｖ）～２％のＭｅＯＨ／１％のＮＥｔ３／９７％のＤＣＭ（ｖ／ｖ／ｖ）で溶出。真空下で生成物を含有する画分を濃縮した後、白色固体として、中間体１６－Ａ（１．５３ｇ、１８％、７６％の純度）を得た。
ステップ２：１，７－ジベンジル４－［（２Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル］－１０－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，７－ジカルボキシレート（中間体１６－Ｂ）の合成
撹拌子を有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、中間体１６－Ａ（２５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（２ｍＬ）を負荷した。最後に、５－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（メタンスルホニルオキシ）ペンタンジオエート（１９１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃の油浴中に置き、撹拌した。６時間後に、反応の進行をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングし、約２４％しか変換していないことが判明したため、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃の油浴中でさらに６５時間撹拌した。反応物をフリットフィルターによる濾過によってワークアップさせ、固体をＭｅＣＮで洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮して、淡橙色の油を得て、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムで精製して、透明のフィルムとして、中間体１６－Ｂ（１８１ｍｇ、５７％、９０％の純度）を得た。
ステップ３：（４Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－｛７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝－５－オキソペンタン酸（中間体１６－Ｃ）の合成
中間体１６－Ｂ（１８１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、撹拌子、その後にＭｅＯＨ（３ｍＬ）、次いで５％のＰｄ／Ｃ（１８ｍｇ、中間体１６－Ｂに対して１０％ｗｔ）を加えた。次いで、バイアルをゴム栓で密封し、次いで、フラスコを激しく撹拌しながら真空下で１分間排気し、次いで、１分間撹拌しながらＨ２バルーン（１気圧）で再充填した。この真空引きおよびその後の充填のサイクルを合計３回繰り返し、次いで、Ｈ２バルーンをフラスコ上に放置し、反応物を室温で１６時間撹拌させ続けた。反応の進行をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングし、次いで、メタノール（約３ｍＬ）による希釈によってワークアップさせ、０．２ｕｍのＧＨＰシリンジフィルターを通して濾過した。フィルターを追加のＭｅＯＨ（２×１ｍＬ）で濯ぎ、次いで、合わせた濾液を真空下で濃縮して、透明のフィルム（１３４ｍｇ）を得た。次に、粗製物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムで精製して、透明のフィルムとして、中間体１６－Ｃ（１０５ｍｇ、９８％）を得た。
ステップ４：１－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル（２Ｓ）－２－｛７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝ペンタンジオエート（中間体１６－Ｄ）の合成
－５℃の浴（ＮａＣｌ／氷）中２ｍＬの無水ＭｅＯＨおよび撹拌子を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、ＳＯＣｌ２（７２μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を約３０秒かけて滴下添加した。最後に、無水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の中間体１６－Ｃ（１０５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を約３０秒かけて添加し、得られた溶液を、－５℃の浴～約０℃において１時間にわたり撹拌させ続けた。反応の進行をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングし、真空下での濃縮によってワークアップさせて、ＨＣｌ塩としての白色固体として、中間体１６－Ｄ（８１ｍｇ、定量、９７％の純度）を得た。
ステップ５：１－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル（２Ｓ）－２－［４，１０－ビス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］メチル｝）－７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ペンタンジオエート（中間体１６－Ｅ）の合成
中間体１６－Ｄ（４０ｍｇ、７７μｍｏｌ）、中間体４－Ｃ（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および撹拌子を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、Ｋ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、および無水ＭｅＣＮ（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を５０℃の油浴中で６５時間撹拌し、次いで、反応の進行をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングした。反応物は、約２５％のジアルキル化産物に変換されたことが判明したため、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）の添加を進め、次いで、反応物を８０℃の油浴中で４．５時間撹拌した。反応物を、ＨＰＬＣ－ＭＳによってチェックし、フリットフィルターを通す濾過によってワークアップさせた。次いで、濾過した固体を、追加のＭｅＣＮ（約５ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮して、透明のフィルムを得た。次いで、粗製物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムで精製して、白色フィルムとして、中間体１６－Ｅ（３０ｍｇ、３３％、９４％の純度）を得た。
ステップ６：（４Ｓ）－４－［４，１０－ビス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］メチル｝）－７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソペンタン酸（中間体１６－Ｆ）の合成
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、中間体１６－Ｅ（３０ｍｇ、２６μｍｏｌ）、その後に、撹拌子、ＴＨＦ（０．７ｍＬ）、メタノール（０．７ｍＬ）および新しく調製した水酸化リチウム溶液（７００μＬのＨ２Ｏ中３ｍｇ）を入れた。反応物を室温で１時間撹拌し、進行をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングした。反応物を真空下での濃縮によってワークアップさせ、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムで精製して、ＴＦＡ塩としての透明のフィルムとして、中間体１６－Ｆ（７．７ｍｇ、２８％）を得た。
ステップ７：１－ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジクロロフェニル（２Ｓ）－２－［４，１０－ビス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］メチル｝）－７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ペンタンジオエート（中間体１６－Ｇ）の合成
中間体１６－Ｆ（３．８ｍｇ、３．４μｍｏｌ）および撹拌子を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、無水ＭｅＣＮ（５００μＬ）、ＨＢＴＵ（２．０ｍｇ、５．０μｍｏｌ；２．０ｍｇ／２５０μＬの無水ＭｅＣＮ中で添加した）およびＮＥｔ３（４．７μＬ、３４μｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＭｅＣＮ（１００μＬ）中２，６－ジクロロフェノール（４ｍｇ、１７μｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣ－ＭＳによってモニタリングし、真空下での濃縮によってワークアップさせた。反応物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムで精製して、ＴＦＡ塩としての透明のフィルムとして、中間体１６－Ｇ（４．８ｍｇ、定量）を得た。
ステップ８：（２Ｓ）－２－［７－（カルボキシメチル）－４，１０－ビス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］－５－（２，６－ジクロロフェノキシ）－５－オキソペンタン酸（化合物Ｏ）の合成
中間体１６－Ｇ（２．４ｍｇ、１．９μｍｏｌ）を含有する１ドラムバイアルに、撹拌子および５００μＬのジオキサン中無水ＨＣｌ（４Ｍ）を添加した。反応物を５０℃の油浴中で２時間撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングした。アリコートを、溶出方法２を使用するＨＰＬＣ－ＭＳ溶出によって分析した；保持時間：２．４１分；ＭＳ（ポジティブＥＳＩ）：それぞれ実測値ｍ／ｚ ７５０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋およびｍ／ｚ ７７３．５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；Ｃ３３Ｈ４１Ｃｌ２Ｎ６Ｏ１０（計算値７５１．２）およびＣ３３Ｈ４０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ１０Ｎａ（計算値７７３．２）。次いで、反応物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムで精製して、真空下で濃縮後に、白色固体として、化合物Ｏ（１．０ｍｇ、４６％、８５％の純度）を得た。アリコートを、溶出方法２を使用するＨＰＬＣ－ＭＳ溶出によって分析した；保持時間：２．３９分；ＭＳ（ポジティブＥＳＩ）：それぞれ実測値ｍ／ｚ ７７４．６［Ｍ＋Ｎａ］＋およびｍ／ｚ ８０３．６ ［Ｍ－２Ｈ＋Ｆｅ］＋；Ｃ３３Ｈ４０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ１０Ｎａ（計算値７７３．２）およびＣ３３Ｈ３８Ｃｌ２ＦｅＮ６Ｏ１０（計算値８０４．１）。
（実施例１６）
２，６－ジクロロフェニル３－［２－（２－｛２－［（２－｛［４－（｛１，４，７，１０－テトラキス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル｝メチル）フェニル］カルバモイル｝エチル）カルバモイル］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］プロパノエート（化合物Ｐ）および２，６－ジクロロフェニル１－［（２－｛［４－（｛１，４，７，１０－テトラキス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル｝メチル）フェニル］カルバモイル｝エチル）カルバモイル］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６－ドデカオキサノナトリアコンタン－３９－オエート（化合物Ｑ）の合成
Figure 2023510306000080
＃１ 中間体１７－Ａ
ステップ１：ビス（２，６－ジクロロフェニル）４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７－ドデカオキサテトラコンタンジオエート（中間体１７－Ａ）の合成
Ｂｉｓ－ＰＥＧ１２－酸（２５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および撹拌子を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、２，６－ジクロロフェノールの溶液（１９２ｍｇ、３ｍＬの無水１，４－ジオキサン中１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、透明の溶液を室温で撹拌し、ＤＩＰＥＡ（３９７μＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、溶液を５分間撹拌し、最後に、ＨＢＴＵ（４３５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次いで、混合物を、室温で３．５時間撹拌し、ＨＰＬＣ－ＭＳによって完了に至ったことが判明した。反応物を真空下での濃縮によってワークアップさせて、透明の残留物を得て、分取フェニルＨＰＬＣカラムで精製して、無色の油として、中間体１７－Ａ（２３４ｍｇ、６５％）を得た。
Figure 2023510306000081
ステップ２：１－（ベンジルオキシ）－６－｛［４，７，１０－トリス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］メチル｝）－６－［（４－ニトロフェニル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］メチル｝ピリジン－２－オン（中間体１８－Ａ）の合成
中間体４－Ｃ（１１２ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、２－［（４－ニトロフェニル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン（２５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）および撹拌子を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、Ｋ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）および無水ＭｅＣＮ（３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を７５℃の油浴中で６５時間撹拌した。反応をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングし、フリットフィルターを通す濾過によってワークアップさせた。濾過した固体を、ＭｅＣＮで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムで精製して、ＴＦＡ塩としての薄黄色フィルムとして、中間体１８－Ａ（１２０ｍｇ、定量）を得た。
ステップ３：６－（｛６－［（４－アミノフェニル）メチル］－４，７，１０－トリス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］メチル｝）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝メチル）－１－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－オン（中間体１８－Ｂ）の合成
水（１５０μＬ）中で十分に振盪させたＲａ－Ｎｉ ２８００スラリーを、４ｍＬのＨＰＬＣグレードの水を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに移した。混合物を旋回し、沈殿させ、次いで、水をデカントし（上に薄い層を残す）、次いで、さらに４ｍＬの水を使用して、この洗浄プロセスを繰り返した。デカントする際には、２×４ｍＬのＭｅＯＨ 洗浄、次いで、デカンテーションの順序で実施した。最後に、１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ １ｍＬを、撹拌子と一緒に添加した。次いで、中間体１８－Ａ（２０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬ（ＴＨＦ／ＭｅＯＨ、１：１）の溶液として添加し、次いで、懸濁物を３回循環させ（約３０秒間の真空と、次いで、Ｈ２雰囲気／バルーン圧で約３０秒間）、バルーンを反応物に残して、それを室温で２．５時間撹拌させた。反応をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングし、０．２μｍのシリンジフィルターを通して濾過することによってワークアップさせた。反応バイアルを、追加の２ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、シリンジフィルターを通して同様に濾過した。次いで、合わせた濾液を真空下で濃縮して、薄黄色のフィルムとして中間体１８－Ｂ（１９．４ｍｇ、９４％）を得た。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２－［（４－｛［１，４，７，１０－テトラキス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］メチル｝）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル］メチル｝フェニル）カルバモイル］エチル｝カルバメート（中間体１８－Ｃ）の合成
中間体１８－Ｂ（１３１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）および撹拌子を添加した。次に、ＤＩＰＥＡ（１６１μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を一度に、その後に、ＤＭＡＰ（９．５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加した。容器をＮ２でパージし、次いで、反応物を室温で５分間撹拌した。無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に新しく溶解させたＢｏｃ－ベータ－Ａｌａ－ＯＳｕ（１３５ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下で添加し、次いで、反応物を５０℃の油浴中で撹拌した。４５分後に、反応の進行をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングし、主に出発材料が約１０％の生成物の形成と一緒に観察されたため、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）および追加のＢｏｃ－ベータ－Ａｌａ－ＯＳｕ（１３５ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、５０℃でさらに１８時間撹拌した。反応物を、真空下の濃縮によってワークアップさせ、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムで精製して、ＴＦＡ塩としての透明のフィルムとして、中間体１８－Ｃ（４５ｍｇ、２９％、７６％の純度）を得た。
ステップ５：３－アミノ－Ｎ－（４－｛［１，４，７，１０－テトラキス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］メチル｝）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル］メチル｝フェニル）プロペンアミド（中間体１８－Ｄ）の合成
中間体１８－Ｃ（１４．５ｍｇ、０．００９０ｍｍｏｌ）を含有する２０ｍＬのバイアルに、撹拌子および無水ＤＣＭ（１ｍＬ）を添加し、氷浴中で冷却し、次いで、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングした。反応物を、ヒュームフード中窒素気流下での濃縮によってワークアップさせ、次いで、真空下でさらに乾燥させて、ＴＦＡ塩としての透明のフィルムとして、中間体１８－Ｄ（２２ｍｇ、定量）を得た。この物質は、さらに精製することなく、次のステップにおいて使用した。
ステップ６：３－アミノ－Ｎ－［４－（｛１，４，７，１０－テトラキス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル｝メチル）フェニル］プロペンアミド（中間体１８－Ｅ）の合成
中間体１８－Ｄ（１０ｍｇ、０．００６７ｍｍｏｌ）を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、撹拌子および２ｍＬのジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ）を添加した。反応物を５０℃の油浴中で１．５時間撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングした。次いで、反応物を、窒素気流下での濃縮によってワークアップさせ、次いで、真空下でさらに乾燥させて、薄黄色の固体として、中間体１８－Ｅ（１０ｍｇ、定量）を得た。この物質は、さらに精製することなく、次のステップにおいて使用した。
ステップ７：２，６－ジクロロフェニル３－［２－（２－｛２－［（２－｛［４－（｛１，４，７，１０－テトラキス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル｝メチル）フェニル］カルバモイル｝エチル）カルバモイル］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］プロパノエート（化合物Ｐ）の合成
ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ Ｔｒａｃｅ Ｓｅｌｅｃｔグレード（１：１ ｖ／ｖ、８００μＬ、約８ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）中に中間体１８－Ｅを含有する２０ｍＬのバイアルに、撹拌子、その後に、ＤＩＰＥＡ（４６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）および次いで、最後に、ＭｅＣＮ（４００μＬ）中の中間体１４－Ａ（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングした。反応物を、氷浴中で冷却することによってワークアップさせ、次いで、５０μＬのＴＦＡを約３０秒かけて添加した後に、真空下で濃縮して乾燥させた。次いで、粗製物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムで精製して、凍結乾燥後に、ＴＦＡ塩としての白色固体として、化合物Ｐ（０．７ｍｇ、７％、８１％以上の純度）を得た。アリコートを、溶出方法２を使用するＨＰＬＣ－ＭＳ溶出によって分析した；保持時間：３．０７分；ＭＳ（ポジティブＥＳＩ）：実測値ｍ／ｚ １２１７．３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ５８Ｈ７１Ｃｌ２Ｎ１０Ｏ１５（計算値１２１７．４５）。
ステップ８：２，６－ジクロロフェニル１－［（２－｛［４－（｛１，４，７，１０－テトラキス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル｝メチル）フェニル］カルバモイル｝エチル）カルバモイル］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６－ドデカオキサノナトリアコンタン－３９－オエート（化合物Ｑ）の合成
ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ Ｔｒａｃｅ Ｓｅｌｅｃｔグレード（１：１ ｖ／ｖ、９００μＬ／約１ｍｇ）中に中間体１８－Ｅ（約９．０ｍｇ、０．００８０ｍｍｏｌ）を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、撹拌子、その後に、ＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）および次いで、最後に、ＭｅＣＮ（３７４μＬ）中の中間体１７－Ａ（３７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で４０分間撹拌し、次いで、ＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングした。反応物を、氷浴中で冷却することによってワークアップさせ、次いで、９０μＬのＴＦＡを添加した後に、真空下で濃縮して乾燥させた。次いで、粗製物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムで精製して、凍結乾燥後に、ＴＦＡ塩としての白色固体として、化合物Ｑ（１．２ｍｇ、６％、６８％以上の純度）を得た。アリコートを、溶出方法２を使用するＨＰＬＣ－ＭＳ溶出によって分析した；保持時間：３．４３分；ＭＳ（ポジティブＥＳＩ）：実測値ｍ／ｚ １６３５．７９ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；Ｃ７６Ｈ１０６Ｃｌ２Ｎ１０ＮａＯ２４（計算値１６３５．６７）。
（実施例１７）
１－ヒドロキシ－６－（｛４，７，１０－トリス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－６－［（４－イソチオシアネートフェニル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝メチル）ピリジン－２－オン（化合物Ｒ）の合成
Figure 2023510306000082
ステップ１：６－（｛６－［（４－アミノフェニル）メチル］－４，７，１０－トリス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝メチル）－１－ヒドロキシピリジン－２－オン（中間体１９－Ａ）の合成
無水ＭｅＯＨ（１．８９ｍＬ）中の中間体１８－Ａの溶液に、Ｐｄ（１０％）／Ｃ（３９ｍｇ、３７μｍｏｌ）、その後に、ギ酸アンモニウム（７１ｍｇ、１１３１μｍｏｌ）を添加し、懸濁物を室温で３０分間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングし、次いで、ＭｅＯＨ（約４ｍＬ）での希釈、および０．２μｍのシリンジフィルター（ＧＨＰ膜）を通す濾過によってワークアップさせた。反応容器を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で濯ぎ、次いで、シリンジフィルターを同様に通した。合わせた濾液を真空下で濃縮して、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムで精製して、白色固体として、中間体１９－Ａ（１２．７ｍｇ、２９％、９３％の純度）を得た。
ステップ２：１－ヒドロキシ－６－（｛４，７，１０－トリス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－６－［（４－イソチオシアネートフェニル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝メチル）ピリジン－２－オン（化合物Ｒ）の合成
Ｈ２Ｏ Ｔｒａｃｅ Ｓｅｌｅｃｔグレード（１５７μＬ）／ＭｅＣＮ（６８０μＬ）中の中間体１９－Ａ（２ｍｇ、２μｍｏｌ）の溶液に、ＮＥｔ３（１μＬ、６μｍｏｌ）、その後に、ジ（２－ピリジル）チオノカーボネート（１ｍｇ、４μｍｏｌ）を添加した。透明な溶液は、ジ（２－ピリジル）チオノカーボネートの添加により直ちに透明な黄色に変わり、反応物を、室温で１時間撹拌させた。反応の進行をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングし、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムで精製して、凍結乾燥後に、ＴＦＡ塩としての白色固体として化合物Ｒ（１．６ｍｇ、６２％、８１％以上の純度）を得た。アリコートを、溶出方法２を使用するＨＰＬＣ－ＭＳ溶出によって分析した；保持時間：２．５４分；ＭＳ（ポジティブＥＳＩ）：実測値ｍ／ｚ ８１１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ４０Ｈ４６Ｎ９Ｏ８Ｓ（計算値８１２．３）。
（実施例１８）
４－｛［２－（２－｛２－［３－（２，６－ジクロロフェノキシ）－３－オキソプロポキシ］エトキシ｝エトキシ）エチル］カルバモイル｝－２－｛４，７，１０－トリス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝ブタン酸（化合物Ｓ）
Figure 2023510306000083
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－｛２－［２－（３－メトキシ－３－オキソプロポキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバモイル］－２－［４，７，１０－トリス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］メチル｝）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタノエート（中間体２０－Ａ）
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、中間体４－Ｆ（５５ｍｇ、４１μｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１９ｍｇ、４９．３μｍｏｌ）、その後に、４ｍＬの無水アセトニトリルおよびＤＩＰＥＡ（７１μＬ、４１０μｍｏｌ）を入れ、混合物を２０～２５℃で２０分間撹拌した。次いで、アミノ－ＰＥＧ３－メチルエステル（１２ｍｇ、４５．１μｍｏｌ）のＨＣｌ塩を無水アセトニトリル２ｍＬ中の溶液として添加し、反応物を、２０～２５℃で、さらに１．５時間維持した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮して乾燥させた。得られた残留物を１：１の水：アセトニトリルの混合物１ｍＬ中に溶解させ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製して、無色透明のフィルムとして、中間体２０－Ａを得た（３２ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した９４％の純度、ＴＦＡ塩として５０％の収率）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［２－（２－｛２－［３－（２，６－ジクロロフェノキシ）－３－オキソプロポキシ］エトキシ｝エトキシ）エチル］カルバモイル｝－２－［４，７，１０－トリス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］メチル｝）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタノエート（中間体２０－Ｂ）
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、中間体２０－Ａ（３１．５ｍｇ、２１．８μｍｏｌ）、その後に、水：ＴＨＦ：メタノールの１：１：１混合物３ｍＬ、および次いで、水酸化リチウム（１ｍｇ、４１．８μｍｏｌ）を入れ、混合物を２０～２５℃で２時間維持した。水酸化リチウム（１ｍｇ、４１．８μｍｏｌ）の追加の部分を添加し、混合物を２０～２５℃で２．５時間維持した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥させ、次いで、１：１の水：アセトニトリルの混合物１ｍＬ中に溶解させ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製して、無色透明の油状フィルムとして、中間体２０－Ｂを得た（２５ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した８５％の純度、ＴＦＡ塩としての６８％の収率）。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［２－（２－｛２－［３－（２，６－ジクロロフェノキシ）－３－オキソプロポキシ］エトキシ｝エトキシ）エチル］カルバモイル｝－２－［４，７，１０－トリス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］メチル｝）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタノエート（中間体２０－Ｃ）
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、中間体２０－Ｂ（２５ｍｇ、１５μｍｏｌ）、その後に、ＨＢＴＵ（１６ｍｇ、４１．８μｍｏｌ）、３ｍＬの無水アセトニトリルおよびＤＩＰＥＡ（１５μＬ、８３．６μｍｏｌ）を入れ、最後に、次いで、２，６－ジクロロフェノール（７ｍｇ、４１．８μｍｏｌ）を添加し、混合物を２０～２５℃で２０時間維持した。次いで、ＨＢＴＵ（５ｍｇ、１３．３μｍｏｌ）および２，６－ジクロロフェノール（５ｍｇ、３０．４μｍｏｌ）の追加の部分を添加し、混合物を２０～２５℃で４時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１５μＬ、８３．６μｍｏｌ）および２，６－ジクロロフェノール（７ｍｇ、４１．８μｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（５ｍｇ、１３．３μｍｏｌ）を再度添加し、反応を２０～２５℃でさらに１６時間継続した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮して乾燥させ、１：１の水：アセトニトリルの混合物１ｍＬ中に溶解させ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製した。濃縮後に、無色透明のフィルムとして、中間体２０－Ｃを得た（１８．７ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した９７％の純度、ＴＦＡ塩として７６％の収率）。
ステップ４：４－｛［２－（２－｛２－［３－（２，６－ジクロロフェノキシ）－３－オキソプロポキシ］エトキシ｝エトキシ）エチル］カルバモイル｝－２－｛４，７，１０－トリス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝ブタン酸（化合物Ｓ）
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、中間体２０－Ｃ（１８．７ｍｇ、１１．９μｍｏｌ）、その後に、１．５ｍＬの１，４－ジオキサン中４Ｍの塩酸を入れた。反応容器に栓をし、撹拌しながら、２０～２５℃で２４時間維持した。次いで、反応物を圧縮空気流下で濃縮し、次いで、２×３ｍＬのアセトニトリルとともに共蒸発させた。粗製残留物を、１：１のアセトニトリル：水中０．１％のトリフルオロ酢酸１ｍＬ中に溶解させ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有することが決定した画分をプールし、－８０℃で凍結させ、凍結乾燥させて、白色不透明の非晶質の固体として、化合物Ｓを得た（７．２ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した９８％を超える純度、ＴＦＡ塩として４９％の収率）。アリコートを、ＨＰＬＣ溶出方法３によって分析した；保持時間＝３．２分；ＭＳ（ポジティブＥＳＩ）：実測値ｍ／ｚ＝１０１９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ４６Ｈ６１Ｃｌ２Ｎ８Ｏ１４（計算値１０１９．４）。
（実施例１９）
２，６－ジクロロフェニル３－｛２－［２－（３－オキソ－３－｛４，７，１０－トリス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝プロポキシ）エトキシ］エトキシ｝プロパノエート（化合物Ｔ）
Figure 2023510306000084
ステップ１：１－（ベンジルオキシ）－６－｛［４．７－ビス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル］メチル｝）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］メチル｝－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン（中間体２１－Ａ）
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、中間体４－Ｃ（２３７ｍｇ、８０５μｍｏｌ）、サイクレン（１００ｍｇ、２６８μｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、その後に、４ｍＬの無水アセトニトリルを入れた。バイアルのヘッドスペースを窒素でパージし、次いで、密封し、５０℃の油浴中で２．５時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、濾過によって固体を除去し、次いで、母液を減圧下で濃縮して乾燥させた。残留物を、１：１のアセトニトリル：水の混合物２ｍＬ中に溶解させ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製して、淡黄色の油として、中間体２１－Ａを得た（９１ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した９０％の純度、ＴＦＡ塩として２９％の収率）。
ステップ２：２，６－ジクロロフェニル３－［２－（２－｛３－オキソ－３－［４，７，１０－トリス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル］メチル｝）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］プロポキシ｝エトキシ）エトキシ］プロパノエート（中間体２１－Ｂ）
２０ｍＬシンチレーションバイアルに、中間体１４－Ａ（１２ｍｇ、２２．５μｍｏｌ）、その後に１ｍＬの無水アセトニトリル、次いで、炭酸カリウム（１５ｍｇ、１０２μｍｏｌ）、最後に中間体２１－Ａ（２４ｍｇ、２０．４μｍｏｌ）を入れ、反応物を８５℃の油浴中で２３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、固体を濾過で除去し、母液を減圧下で濃縮して乾燥させた。残留物を、１：１のアセトニトリル：水中０．１％のトリフルオロ酢酸の混合物１ｍＬ中に溶解させ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製して、不透明のフィルムとして、中間体２１－Ｂを得た（７ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した９０％の純度、ＴＦＡ塩として２２％の収率）。
ステップ３：２，６－ジクロロフェニル３－｛２－［２－（３－オキソ－３－｛４，７，１０－トリス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル｝プロポキシ）エトキシ］エトキシ｝プロパノエート（化合物Ｔ）
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、中間体２１－Ｂ（７ｍｇ、４．９μｍｏｌ）、その後に、１，４－ジオキサン中４Ｍの塩酸１ｍＬを入れた。反応容器に栓をし、撹拌しながら、２０～２５℃で２２時間維持した。次いで、反応物を圧縮空気流下で濃縮し、次いで、２×３ｍＬのアセトニトリルとともに共蒸発させた。粗製残留物を、１：１のアセトニトリル：Ｔｒａｃｅ Ｓｅｌｅｃｔグレードの水１ｍＬ中に溶解させ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分をプールし、－８０℃で凍結させ、凍結乾燥させて、オフホワイトベージュ色の非晶質の固体として、化合物Ｔを得た（２．３ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した９８％を超える純度、ＴＦＡ塩として４１％の収率）。アリコートを、ＨＰＬＣ溶出方法３によって分析した；保持時間＝３．１分；ＭＳ（ポジティブＥＳＩ）：実測値ｍ／ｚ＝９１８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ４２Ｈ５４Ｃｌ２Ｎ７Ｏ１２（計算値９１８．３）。
（実施例２０）
２，６－ジクロロフェニル３－［２－（２－｛２－［（｛１，４，７，１０－テトラキス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル｝メチル）カルバモイル］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］プロパノエート（化合物Ｕ）
Figure 2023510306000085
ステップ１：２－（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イルメチル）イソインドール－１，３－ジオン（中間体２２－Ａ）
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル）メタンアミン ５×ＨＣｌ（１０３ｍｇ、２６８．５μｍｏｌ）、その後に、１５ｍＬのＴＨＦを入れ、懸濁物を氷浴中で０～５℃に冷却した。次いで、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をゆっくりと２０～２５℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、得られた混合物を５０ｍＬ１首丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮して乾燥させ、次いで、２×１０ｍＬイソプロパノールで共蒸発させた。乾燥した残留物に、２０ｍＬのイソプロパノール、および次いで、トリエチルアミン（２６１μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を０～５℃に氷浴中で冷却した。次いで、無水フタル酸（４０ｍｇ、２６９μｍｏｌ）を、１ｍＬのジクロロメタン中の溶液として３０分かけて滴下添加した。混合物を室温に温め、次いで、イソプロパノールを含有するＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋトラップおよび還流冷却器を固定し、反応を窒素雰囲気下で１６時間還流するよう設定した。ＨＰＬＣ－ＭＳによって反応完了を確認し、次いで、反応物塊を減圧下で濃縮して残留物とし、２×１０ｍＬのアセトニトリルと共蒸発させ、次いで、さらに精製することなく、そのまま持ち越された。
ステップ２：２－｛［１，４，７，１０－テトラキス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］メチル｝）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル］メチル｝イソインドール－１，３－ジオン（中間体２２－Ｂ）
中間体２２－Ａ（定量収率と仮定する；８９ｍｇ、２６９μｍｏｌ）を含有するステップ１からの粗製反応混合物を含有する５０ｍＬの１首丸底フラスコに、中間体４－Ｃ（３３２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、その後に、１０ｍＬの無水アセトニトリルを入れ、反応物を５０℃の油浴中で２２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、固体を濾過によって除去し、母液を減圧下で濃縮して乾燥させた。得られた橙色－ベージュ色の泡状残留物（３６０ｍｇ）は、およそ７０％の中間体２２－Ｂを含有することが決定され、これは、さらに精製することなく、そのまま持ち越された。
ステップ３：６－｛［３－（アミノメチル）－４，７，１０－トリス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］メチル｝）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］メチル｝－１－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－オン（中間体２２－Ｃ）
粗製中間体２２－Ｂ（２３０ｍｇ、１３６μｍｏｌ、７０％純度）を入れた５０ｍＬの１首丸底フラスコに、１５ｍＬのイソプロパノールおよびアミレン（１９０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）、次いで、ヒドラジン水和物（１９０μＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素雰囲気下で、９５℃の油浴中で１６時間加熱した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、２×３ｍＬのアセトニトリルとともに共蒸発させて、残留物を得た。粗製反応混合物を、１：１のアセトニトリル：水１．５ｍＬ中に溶解させ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製した。無色透明のフィルムとして、中間体２２－Ｃを得た（４４ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した９５％の純度、３ステップにわたりＴＦＡ塩として２４％の収率）。
ステップ４：２，６－ジクロロフェニル３－（２－｛２－［２－（｛［１，４，７，１０－テトラキス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］メチル｝）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル］メチル｝カルバモイル）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）プロパノエート（中間体２２－Ｄ）
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、中間体１４－Ａ（３０ｍｇ、５６μｍｏｌ）、その後に３ｍＬの無水ジクロロメタンを入れ、次いで、中間体２２－Ｃ（２４ｍｇ、１８．７μｍｏｌ）を、１ｍＬのジクロロメタン中の溶液として添加し、その後に、１ｍＬのジクロロメタンで濯ぎ、次いで、ＤＩＰＥＡ（２５μＬ、１４３μｍｏｌ）を添加し、反応物を２０～２５℃で２７時間維持した。反応混合物を、減圧下で濃縮して乾燥させ、次いで、３×３ｍＬのアセトニトリルとともに共蒸発させた。次いで、粗製残留物を、７：５のアセトニトリル：水１ｍＬ中に溶解させ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分をプールし、－８０℃で凍結させ、凍結乾燥させて、白色の非晶質の粉末として、中間体２２－Ｄを得た（１０ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した９０％の純度、ＴＦＡ塩として２９％の収率）。
ステップ５：２，６－ジクロロフェニル３－［２－（２－｛２－［（｛１，４，７，１０－テトラキス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－２ｌ｝メチル）カルバモイル］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］プロパノエート（化合物Ｕ）
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、中間体２２－Ｄ（１０ｍｇ、５．４μｍｏｌ）、その後に、１，４－ジオキサン中４Ｍの塩酸２ｍＬを入れた。反応容器に栓をし、５０℃に２．５時間加熱した。次いで、反応物を圧縮空気流下で濃縮し、次いで、２×４ｍＬのアセトニトリルとともに共蒸発させた。粗製残留物を１：１のアセトニトリル：Ｔｒａｃｅ Ｓｅｌｅｃｔグレードの水中０．１％のトリフルオロ酢酸１ｍＬ中に溶解させ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分をプールし、－８０℃で凍結させ、凍結乾燥させて、白色の非晶質の微細な粉末として、化合物Ｕを得た（３ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した９５％の純度、ＴＦＡ塩として４０％の収率）。アリコートを、ＨＰＬＣ溶出方法３によって分析した；保持時間＝３．０分；ＭＳ（ポジティブＥＳＩ）：実測値ｍ／ｚ＝１０７０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ４９Ｈ６２Ｃｌ２Ｎ９Ｏ１４（計算値１０７０．４）。
（実施例２１）
２，６－ジクロロフェニル１－［（｛１，４，７，１０－テトラキス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル｝メチル）カルバモイル］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６－ドデカオキサノナトリアコンタン－３９－オエート（化合物Ｖ）
Figure 2023510306000086
ステップ１：２，６－ジクロロフェニル１－（｛［１，４，７，１０－テトラキス（｛［１－（ベンジルオキシ）－６－オキソピリジン－２－イル］メチル｝）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル］メチル｝カルバモイル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６－ドデカオキサノナトリアコンタン－３９－オエート（中間体２３－Ａ）
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、中間体１７－Ａ（１９ｍｇ、３５μｍｏｌ）、その後に３ｍＬの無水ジクロロメタンを入れ、次いで、中間体２２－Ｃ（１５ｍｇ、１１．７μｍｏｌ）を、０．７５ｍＬのジクロロメタン中溶液として添加し、その後に、０．７５ｍＬのジクロロメタンで濯ぎ、次いで、ＤＩＰＥＡ（３２μＬ、１８７μｍｏｌ）を添加し、反応物を２０～２５℃で２４時間維持した。反応混合物を、減圧下で濃縮して乾燥させ、７：５のアセトニトリル：水１ｍＬ中に溶解させ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製して、次いで、無色透明のフィルムとして、中間体２３－Ａを得た（１４ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した９８％を超える純度、ＴＦＡ塩として５８％の収率）。
ステップ２：２，６－ジクロロフェニル１－［（｛１，４，７，１０－テトラキス［（１－ヒドロキシ－６－オキソピリジン－２－イル）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル｝メチル）カルバモイル］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６－ドデカオキサノナトリアコンタン－３９－オエート（化合物Ｖ）
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、中間体２３－Ａ（１４ｍｇ、６．８μｍｏｌ）、その後に、１，４－ジオキサン中４Ｍの塩酸１．５ｍＬおよび酢酸中４Ｍの塩酸１．５ｍＬを入れた。反応容器に栓をし、５０℃に２．５時間加熱した。次いで、反応物を圧縮空気流下で濃縮し、次いで、２×３ｍＬのアセトニトリルとともに共蒸発させた。粗製残留物を１：１のアセトニトリル：Ｔｒａｃｅ Ｓｅｌｅｃｔグレードの水中０．１％のトリフルオロ酢酸１ｍＬ中に溶解させ、次いで、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分をプールし、－８０℃で凍結させ、凍結乾燥させて、黄色がかった白色の非晶質の粉末として、化合物Ｖを得た（４ｍｇ、ＨＰＬＣで決定した９５％の純度、ＴＦＡ塩として３３％の収率）。アリコートを、ＨＰＬＣ溶出方法３によって分析した；保持時間＝３．４分；ＭＳ（ポジティブＥＳＩ）：実測値ｍ／ｚ＝１４６６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ６７Ｈ９８Ｃｌ２Ｎ９Ｏ２３（計算値１４６６．６）。
（実施例２２）
二官能性キレートである化合物Ｍおよび化合物Ｎを使用する抗体コンジュゲート（化合物Ｗ）の合成
Figure 2023510306000087
５００μＬのエッペンドルフに、抗体（ヒト化抗ＩＧＦ－１Ｒ ｍＡｂ；１０ｎｍｏｌ、０．０１％のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０を含む酢酸ナトリウム（０．１Ｍ）緩衝食塩溶液＝ＳＡＢＳＴ中８０．５ｕＬ）およびＮａ２ＣＯ３（５μＬ、０．１Ｍ）を負荷した。化合物Ｍまたは化合物Ｎ（２６μＬ、０．００１ＭのＨＣｌ中ａｃ＝５ｎｍｏｌ／μＬで１３０ｎｍｏｌ）、その後にＮａ２ＣＯ３（１．２μＬ、０．１Ｍ）を添加して、ｐＨストリップによってｐＨを８に調整した。反応物を３７℃の水浴中で１時間インキュベートした。次いで、反応物を精製し、Ｇ５０カラム（１ｍＬ収容、ＳＡＢＳＴを使用して溶出）によって未反応のキレートを除去して、化合物Ｗを得て、これをＳＥＣ－ＨＰＬＣ溶出方法２のためにサンプリングし、濃度決定のための較正曲線上にフィッティングした（化合物Ｍを使用して約７８％の収率および化合物Ｎを使用して約８３％の収率）。それぞれ、化合物Ｍおよび化合物Ｎと反応させた場合、ＭＡＬＤＩ－ＭＳによって、１．１および０．４４のＣＡＲが決定された。
（実施例２３）
抗体コンジュゲートである化合物Ｘおよび化合物Ｙの合成
Figure 2023510306000088
１．５ｍＬのエッペンドルフに、抗体（ヒト化抗ＩＧＦ－１Ｒ ｍＡｂ；９．７ｎｍｏｌ、０．０１％のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０を含む酢酸ナトリウム（０．１Ｍ）緩衝食塩溶液＝ＳＡＢＳＴ中１．１ｍＬ）および重炭酸ナトリウム緩衝液（１１０μＬ、０．１Ｍ）を負荷した。化合物Ｐを添加した（５８．２μＬ、０．００１ＭのＨＣｌ中ａｃ＝１ｎｍｏｌ／μＬで５８．２ｎｍｏｌ）。反応物を室温で１００分間インキュベートした。次いで、反応物を精製し、溶離液としてＳＡＢＳＴを使用して、Ｇ５０カラムによって未反応のキレートを除去して、化合物Ｘを得て、これをＳＥＣ－ＨＰＬＣ溶出方法２およびＮａｎｏ－ｄｒｏｐのためにサンプリングした（約７１％の収率）。ＭＡＬＤＩ－ＭＳによって、０．８０のＣＡＲが決定された。上記と同様に、６倍過剰の化合物Ｑを、ヒト化抗ＩＦＧ－１Ｒ ｍＡｂと室温で１２０分間反応させ、化合物Ｙを得て、これをＳＥＣ－ＨＰＬＣ溶出方法２およびＮａｎｏ－ｄｒｏｐによってサンプリングした（約７８％の収率）。ＭＡＬＤＩ－ＭＳによって、０．９２のＣＡＲが決定された。
（実施例２４）
２２５Ａｃによる化合物Ａの放射性標識
化合物Ａの２２５Ａｃによる放射性標識のために、以下の一般条件を使用した。２２５Ａｃの溶液（５μＬ、４μＣｉ、０．００１ＭのＨＣｌ中）を、０．０１％のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０を含む酢酸ナトリウム（０．１Ｍ、ｐＨ６．５）緩衝食塩溶液中の化合物Ａ（１００μＬ、１０ｎｍｏｌ）の溶液に添加した。放射性標識反応を３７℃で３時間インキュベートした。生成物への変換をラジオＴＬＣ（９８．４％；ｉＴＬＣプレート、１：１：１８ ＮＨ４ＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）でモニタリングした。
（実施例２５）
８９Ｚｒによる化合物Ａの放射性標識
化合物Ａの８９Ｚｒによる放射性標識のために、以下の一般条件を使用した。化合物Ａの溶液（１０μＬ、５０～１００ｎｍｏｌ、０．００１ＭのＨＣｌ中）を、（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸；ＨＥＰＥＳ；４００μＬ、０．５Ｍ）緩衝液に添加し、その後に、８９ＺｒＣｌ４（Nucl. Med. Biol. 2009, 36, 729-739）または８９Ｚｒ（ｏｘ）２の溶液（２～２０μＬ、０．５～１．０ｍＣｉ）を添加した。反応物を、９０℃（１時間）、６０℃（３時間）または３７℃（３時間）に加熱し、ラジオＴＬＣ（ｉＴＬＣプレート、１：１：１８ ＮＨ４ＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって変換を決定し、データを以下の表２にまとめた。得られた生成物を、放射性分取ＨＰＬＣによって単離し、空気流下で濃縮し、０．０１％のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０を含む酢酸ナトリウム（０．１Ｍ）緩衝食塩溶液中に製剤化した。
表2:89Zr-化合物Aの放射性合成（radiosynthesis）に関する変換の結果
Figure 2023510306000089
 （実施例２６）
８９ＺｒによるＤＯＴＡの放射性標識
ＤＯＴＡ、すなわちＳ－２－（４－ニトロベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸の溶液（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ、Ｂ－１９９；５０～１００ｎｍｏｌ、０．００１ＭのＨＣｌ中１０μＬ）を、ＨＥＰＥＳ（４００μＬ、０．５Ｍ）緩衝液に添加し、その後に、８９ＺｒＣｌ４または８９Ｚｒ（ｏｘ）２の溶液（２～２０μＬ、０．５～１．０ｍＣｉ）を添加し、反応物を９０℃に１時間加熱した。変換をラジオＴＬＣ（ｉＴＬＣプレート、１：１：１８ ＮＨ４ＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって決定した。８９ＺｒＣｌ４は、５０％の変換をもたらし、８９Ｚｒ（ｏｘ）２に関しては、変換は３３％であることが決定された。得られた生成物を、放射性分取ＨＰＬＣによって単離し、空気流下で濃縮し、０．０１％のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０を含む酢酸ナトリウム（０．１Ｍ）緩衝食塩溶液中に製剤化した。
（実施例２７）
８９ＺｒによるＤＦＯの放射性標識
ＤＦＯ、すなわちデスフェリオキサミンメシル酸塩の溶液（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｄ９５３３；５０～１００ｎｍｏｌ、１０μＬ、０．００１ＭのＨＣｌ中）を、ＨＥＰＥＳ（４００μＬ、０．５Ｍ）緩衝液に添加し、その後に、８９Ｚｒ（ｏｘ）２の溶液（２～２０μＬ、０．５～１．０ｍＣｉ）を添加した。反応物を９０℃に１時間加熱し、ラジオＴＬＣ（９９％を超える；ｉＴＬＣプレート、０．１Ｍのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））によって変換を決定した。得られた生成物を、放射性分取ＨＰＬＣによって単離し、空気流下で濃縮し、０．０１％のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０を含む酢酸ナトリウム（０．１Ｍ）緩衝食塩溶液中に製剤化した。
（実施例２８）
８９Ｚｒ－化合物Ａの安定性
８９Ｚｒの化合物Ａ錯体の安定性を、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）チャレンジ実験を使用して実証した。ここでは、２５倍モル過剰のＤＴＰＡを、ＨＰＬＣで精製した８９Ｚｒ－化合物Ａに添加し、結果を８９Ｚｒ－ＤＯＴＡと８９Ｚｒ－ＤＦＯのアナログの両方と比較した。以下の表３にまとめた結果は、８９Ｚｒ－化合物Ａおよび８９Ｚｒ－ＤＯＴＡが１２０時間にわたってＤＴＰＡチャレンジに対して安定であったこと、ならびに８９Ｚｒ－化合物Ａが類似する条件下で８９Ｚｒ－ＤＦＯに対してより優れた安定性を示したことを実証する。
表3: ＤＴＰＡチャレンジに対する89Zr-化合物A、89Zr-DOTA、および89Zr-DFOの安定性
Figure 2023510306000090
 （実施例２９）
２２５Ａｃによる化合物Ｄ、化合物Ｅ、および化合物Ｆの放射性標識および安定性
化合物Ｄ、化合物Ｅ、および化合物Ｆの２２５Ａｃによる放射性標識のために、以下の一般条件を使用した。化合物の溶液（１０μＬ、１００ｎｍｏｌ、０．００１ＭのＨＣｌ中）を、ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）緩衝液（１００μＬ、０．１Ｍ）に添加した。これに、２２５Ａｃの溶液（５μＬ、４μＣｉ、０．００１ＭのＨＣｌ中）を添加し、放射性標識反応を３７℃で３時間インキュベートした。生成物への変換を、ＩＴＬＣ－ＳＧプレート上でラジオＴＬＣでモニタリングし、適切な溶媒（１：１：１８ ＮＨ４ＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏまたは０．１Ｍの ＥＤＴＡ）中で展開させた。２２５Ａｃ錯体の安定性は、上記生成物溶液に添加された２５倍モル過剰のＤＴＰＡを用いる、ＤＴＰＡチャレンジ実験を使用して実証した。安定性をラジオＴＬＣでモニタリングし、放射性標識および安定性の結果を以下の表４にまとめる。
表4:225Ac-化合物D、225Ac-化合物Eおよび225Ac-化合物Fに関する生成物への変換およびＤＴＰＡチャレンジ安定性の結果
Figure 2023510306000091
 *使用した条件:化合物F(10μL、100nmol、0.001MのHCl中)を100mMの酢酸ナトリウム緩衝液pH6.5、0.33%のNaCl、0.01%のTween（登録商標）-80に添加した。これに、225Acの溶液(2μL、4μCi、0.001MのHCl中)を添加し、放射性標識反応物を37℃で1時間インキュベートした。変換および安定性をITLC-SGプレート上のラジオTLCでモニタリングし、95:5のシトレート/MeOH中で展開させた。
（実施例３０）
８９Ｚｒによる化合物Ｄ、化合物Ｅ、および化合物Ｆの放射性標識
化合物Ｄ、化合物Ｅ、および化合物Ｆの８９Ｚｒによる放射性標識のために、以下の一般条件を使用した。化合物の溶液（１０μＬ、５０～１００ｎｍｏｌ、０．００１ＭのＨＣｌ中）を、ＨＥＰＥＳ（４００μＬ、０．５Ｍ）緩衝液に添加した。これに、８９ＺｒＣｌ４または８９Ｚｒ（ｏｘ）２の溶液（２～２０μＬ、０．５～１．０ｍＣｉ）を添加した。反応物を、９０℃（１時間）、６０℃（３時間）または３７℃（３時間）に加熱し、ラジオＴＬＣ（ｉＴＬＣプレート、０．１ＭのＥＤＴＡ）によって変換を決定し、データを以下の表５～７にまとめた。
表5:89Zr-化合物Dの放射性合成に関する変換の結果
Figure 2023510306000092
 *利用可能ではない
表6:89Zr-化合物Eの放射性合成に関する変換の結果
Figure 2023510306000093
 *利用可能ではない
表7:89Zr-化合物Fの放射性合成に関する変換の結果
Figure 2023510306000094
 （実施例３１）
ＤＴＰＡに対する８９Ｚｒ－化合物Ｄ、８９Ｚｒ－化合物Ｅ、および８９Ｚｒ－化合物Ｆの安定性
８９Ｚｒ－化合物Ｄ、８９Ｚｒ－化合物Ｅ、および８９Ｚｒ－化合物Ｆの安定性は、上記生成物溶液に添加した２５倍モル過剰のジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）を用いる、ＤＴＰＡチャレンジ実験を使用して実証した（実施例３０）。すべての８９Ｚｒ放射性標識化合物は、ＤＴＰＡチャレンジ実験に対して安定であることが判明した。安定性をラジオＴＬＣでモニタリングし、結果を以下の表８にまとめる。
表8: 89Zr-化合物D、89Zr-化合物E、および89Zr-化合物Fに関するＤＴＰＡチャレンジ安定性の結果
Figure 2023510306000095
 （実施例３２）
８９Ｚｒによる化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｈ、化合物Ｉ、化合物Ｊおよび化合物Ｋの放射性標識ならびにＥＤＴＡに対する錯体の安定性
８９Ｚｒ（ｏｘ）２の溶液（４μＬ、約０．１～０．２ｍＣｉ）をＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、Ｚｒ－８９溶液の０．４５倍の体積）で中和し、次いで、ＨＥＰＥＳ（１００μＬ、０．５Ｍ、ｐＨ＝７．１）で希釈した。キレート化合物の溶液（２～１８μＬ、２０ｎｍｏｌ、Ｔｒａｃｅ ＳｅｌｅｃｔグレードのＨ２Ｏ中）を添加し、反応物を３７℃に加熱し（３０～６０分）、変換をラジオＴＬＣ（ｉＴＬＣ ＳＧプレート、０．１ＭのＥＤＴＡ、ｐＨ＝５）で決定した。８９Ｚｒ錯体の安定性はまた、上記の生成物溶液への５０～５００倍モル過剰のＥＤＴＡの添加および室温でのインキュベートによる、ＥＤＴＡチャレンジ実験を使用して実証された。安定性をラジオＴＬＣでモニタリングし、放射性標識および安定性の結果を以下の表９にまとめる。
表9:37℃のHEPES中での89Zr(ox)2による放射性標識および89Zr-化合物D、89Zr-化合物E、89Zr-化合物F、89Zr-化合物H、89Zr-化合物I、89Zr-化合物J、89Zr-化合物Kに関するＥＤＴＡチャレンジ安定性の結果
Figure 2023510306000096
 *500当量のEDTA
（実施例３３）
ＴＲＩＳ緩衝液中での８９Ｚによる化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆおよび化合物Ｈの放射性標識
ＴＲＩＳ緩衝液中での化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆおよび化合物Ｈの８９Ｚｒによる放射性標識のために、以下の一般条件を使用した。８９Ｚｒ（ｏｘ）２の溶液（４～１０μＬ、０．０８～０．４ｍＣｉ）をＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、Ｚｒ－８９溶液の０．４５倍の体積）で中和し、次いで、ＴＲＩＳ緩衝液（１００～２００μＬ、５０ｍＭ、ｐＨ＝７．４）で希釈した。キレート化合物の溶液（４～３６μＬ、２０～４０ｎｍｏｌ、Ｔｒａｃｅ ＳｅｌｅｃｔグレードのＨ２Ｏ中）を添加し、反応物を３７℃に加熱し（３０～６０分）、変換をラジオＴＬＣ（ｉＴＬＣ ＳＧプレート、０．１ＭのＥＤＴＡ、ｐＨ＝５）で決定した。データは以下の表１０にまとめる。
表10:37℃のTRIS(0.05M、pH=7.4)中での89Zr-化合物D、89Zr-化合物E、89Zr-化合物Fおよび89Zr-化合物Hに関する放射性標識の結果
Figure 2023510306000097
 （実施例３４）
１７７Ｌｕによる化合物Ｄ、化合物Ｅおよび化合物Ｆの放射性標識
化合物Ｄ、化合物Ｅおよび化合物Ｆの１７７Ｌｕによる放射性標識のために、以下の一般条件を使用した。１７７Ｌｕの溶液（１．５μＬ、０．５ｍＣｉ、０．００１ＭのＨＣｌ中）を、０．０１％のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０を含む酢酸ナトリウム（０．１Ｍ、ｐＨ６．５）緩衝食塩溶液中の化合物（１００μＬ、１０ｎｍｏｌ）の溶液に添加した。放射性標識反応を３７℃で１時間インキュベートした。生成物への変換をラジオＴＬＣ（ｉＴＬＣプレート、１：１：１８のＮＨ４ＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏまたは０．１ＭのＥＤＴＡ）でモニタリングし、結果を以下の表１１にまとめる。
表11:177Lu-化合物D、177Lu-化合物E、および177Lu-化合物Fの放射性合成に関する変換の結果
Figure 2023510306000098
（実施例３５）
２ステップ標識による８９Ｚｒ－化合物Ｃ－抗体の放射性合成
以下の一般方法を使用した。ＤＢＣＯ－ＮＨＳの溶液（ＢｒｏａｄＰｈａｒｍ、ＢＰ－２２２３１；２０μＬのＤＭＳＯ１０００ｎｍｏｌ）を、抗体（ヒト化抗ＩＧＦ－１Ｒ ｍＡｂ；１０．０ｎｍｏｌ、０．０１％のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０を含む酢酸ナトリウム（０．１Ｍ）緩衝食塩溶液中２５０μＬ）および重炭酸緩衝液（２７μＬ）を含有する溶液に添加した。反応物を周囲温度で１時間インキュベートし、０．０１％のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０を含む酢酸ナトリウム（０．１Ｍ）緩衝食塩溶液で溶出されるＧ－５０樹脂充填カラムによって精製した。ＤＢＣＯの抗体に対する比をＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳによって決定し、０．１～５．０の範囲であることが判明した。化合物Ｃの８９Ｚｒによる放射性標識は以下の通りであった；８９Ｚｒ（ｏｘ）２（１～２μＬ、０．５ｍＣｉ）の溶液に、重炭酸ナトリウムの溶液（０．７μＬ、２Ｍ）を添加し、これを３分間インキュベートした。混合物に、ＨＥＰＥＳ（４００μＬ、０．５Ｍ）緩衝液および化合物Ｃの溶液（２０μＬ、０．００１ＭのＨＣｌ中５０ｎｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で１時間インキュベートした。次いで、８９Ｚｒ－化合物Ｃを含有する溶液をＤＢＣＯ－抗体（２５０μｇ）に添加し、反応物を周囲温度で１時間インキュベートした。得られた８９Ｚｒ－化合物Ｃ－抗体を、０．０１％のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０を含む酢酸ナトリウム（０．１Ｍ）緩衝食塩溶液で溶出されるＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ－５０樹脂充填カラムによって精製した。８９Ｚｒ－化合物Ｃ－抗体への変換をラジオＴＬＣ（８０％；ｉＴＬＣプレート、２５％のメタノールを含む０．０２Ｍのシトレート）でモニタリングし、ＳＥＣ ＨＰＬＣ溶出方法１によって確認した。
（実施例３６）
８９Ｚｒによる抗体コンジュゲート化合物Ｙの放射性標識および分取ＳＥＣ ＨＰＬＣによる精製
８９Ｚｒ（ｏｘ）２の溶液（１５～３０μＬ、０．８～１．１ｍＣｉ）をＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、Ｚｒ－８９溶液の０．４５倍の体積）で中和し、次いで、ＨＥＰＥＳ（７８～１４０μＬ、０．５Ｍ、ｐＨ＝７．１）で希釈した。抗体コンジュゲート化合物Ｙの溶液（２８～２００μＬ、０．０１％のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０を含む酢酸ナトリウム（０．１Ｍ）緩衝食塩溶液中約７０～１６０μｇ）を添加し、反応物を３７℃に加熱した（３時間以内）。反応をラジオＴＬＣ（ｉＴＬＣ ＳＧプレート、０．１ＭのＥＤＴＡ、ｐＨ＝５）でモニタリングし、次いで、放射性分取ＳＥＣ ＨＰＬＣ（ＴＯＳＯＨ ＴＳＫカラム、７．８×３００ｍｍ、流れ＝１ｍＬ／分で溶離液としてリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）を使用する）によって精製し、Ｇ－２５ ＰＤ－１０カラムを使用して、０．０１％のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０を含む酢酸ナトリウム（０．１Ｍ）緩衝食塩溶液中に再製剤化した。結果を表１２にまとめ、８９Ｚｒ－化合物Ｙに関する製剤安定性の研究を、ラジオＴＬＣおよびＳＥＣ ＨＰＬＣ溶出方法２（アジ化ナトリウムを用いない）でモニタリングした通り、表１３において実証する。
表12:89Zr-化合物Yの放射性合成
Figure 2023510306000099
 表13:室温での89Zr-化合物Yの製剤安定性の研究
Figure 2023510306000100
 （実施例３７）
８９Ｚｒ－化合物Ｙ－抗体の生体分布
８９Ｚｒ－化合物Ｙに関する生体分布の研究を、ＩＧＦ－１Ｒを過剰発現するＣｏｌｏ－２０５（ＡＴＣＣ 番号ＣＣＬ－２２２）結腸直腸腺癌の腫瘍異種移植片を有する雌のＢａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）において行った。１：１（ｖ／ｖ）のリン酸緩衝食塩水：Ｍａｔｒｉｇｅｌ（Ｂｅｃｔｏｎ－Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ）中の懸濁物として調製した２×１０６個の生存細胞の皮下注射によって、腫瘍を７～８週齢のマウスに移植した。生体分布研究は、腫瘍がおよそ２００ｍｍ３の初期体積に到達した時に開始した。動物には、７μＣｉの放射能を有し、３μｇの標的化抗体にコンジュゲートし、１００ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液 ｐＨ６．５、０．３３％のＮａＣｌ、０．０１％のＴｗｅｅｎ（登録商標）－８０、３．８ｍＭのアスコルビン酸ナトリウム中で製剤化された、２００μＬのジルコニウム－８９で標識されたイムノコンジュゲートを、側方尾静脈を介して静脈内注射した。注射後の選択した時点（２４および９６時間）後に、１時点当たり３匹の動物にイソフルランで麻酔し、血液を心臓穿刺によって採取し、次いで、切除による臓器採取のために動物を安楽死させた。臓器および組織試料は、血液を洗い流し、余分な水分を拭き取り、あらかじめ秤量した計数管に採取した。組織試料に含有される１分当たりの放射線カウントをガンマカウンターを使用して測定し、次いで、較正標準を使用して崩壊補正したμＣｉの放射能壊変速度に変換した。放射能壊変速度の測定値および試料重量を使用して、組織重量１グラム当たりの注射用量のパーセント（％ＩＤ／ｇ）を計算した。図１を参照されたい。
この生体分布研究からの結果は、８９Ｚｒ－化合物Ｙが、ＩＧＦ－１Ｒ発現腫瘍にＺｒ－８９同位体を送達可能であることを示した。腫瘍取込み（平均値±標準偏差）は、９６時間後に２６．１±１０％ＩＤ／ｇであった。臓器取込みは、試験したすべての臓器にわたり９％ＩＤ／ｇより低い平均値を有して低かった。特に、Ｚｒ－８９の骨への送達は、３．９±２．９％ＩＤ／ｇであった。
他の実施形態
本発明は、その特定の実施形態に関連して説明されてきたが、さらなる修正が可能であること、および本出願が、一般に、本発明の原理に従う本発明の任意の変形、使用、または適応を網羅し、本発明が属する技術分野において公知または慣用的な実施の範囲内にあり、本明細書において以前に示された必須の特徴に適用され得る、本開示からのこのような逸脱を含むことを意図することが理解されよう。

Claims (61)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023510306000101
     の構造を有する化合物、またはその金属錯体、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、Ｒ４は、－Ｘ－Ｗであり、ならびにＲ５は、Ｈ、－Ｌ－Ｕ、もしくは－Ｘ－Ｗであるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、およびＲ５は、－Ｘ－Ｗであり；ならびに
    ｎは、０～３の整数であり、ｎが０でありかつＲ５がＨである場合、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４はすべてが
    Figure 2023510306000102
     に等しい訳ではなく、
    式中、
    Ｌは、Ｃ＝Ｏもしくは－ＣＨ（Ｒ）－であり、式中、Ｒは、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアルキル、もしくは－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｚ２－Ｂであり；
    Ｕは、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたカルボン酸、もしくは必要に応じて置換されたホスホン酸であるか；または－Ｌ－Ｕは、－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｚ２－Ｂであり；
    Ｒ１～Ｒ３の少なくとも１つは、必要に応じて置換されたヘテロアリールとしてＵを有し；
    Ｘは、Ｃ＝Ｏまたは必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキレンであり；ならびに
    Ｗは、放射性金属に配位することが可能な供与部分であり、前記供与部分は、
    Figure 2023510306000103
     からなる群より選択される構造を有する、必要に応じて置換されたヒドロキシピリジノンであり、式中、
    Ｖ１は、欠失しているか、縮合したアリールもしくはヘテロアリール、縮合した炭素環もしくは複素環、アルキル、エーテル、アルコール、酸、エステル、アミド、ホスホネートまたはスルホネートであり；およびＶ２は、Ｈ、アルキル、またはアシルであり、
    ここでＬ１は、結合、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、または必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキレンであり；
    Ｚ１は、結合、Ｃ＝Ｏ（ＮＲ４）、Ｃ＝Ｓ（ＮＲ４）、ＯＣ＝Ｏ（ＮＲ４）、ＮＲ４Ｃ＝Ｏ（Ｏ）、ＮＲ４Ｃ＝Ｏ（ＮＲ４）、－ＣＨ２ＰｈＣ＝Ｏ（ＮＲ４）、－ＣＨ２Ｐｈ（ＮＲ４）Ｃ＝Ｏ、または－ＣＨ２Ｐｈ（ＮＨ）Ｃ＝Ｓ（ＮＲ４）であり、各Ｒ４は独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり；
    Ｌ２は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ５０アルキレン、または必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ５０ヘテロアルキレン、またはＣ５～Ｃ２０ポリエチレングリコールであり；
    Ｚ２は、Ｃ＝Ｏ、－ＮＲ’－（Ｃ＝Ｏ）－、または－ＮＲ’－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ”であり、Ｒ’は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、およびＲ”は、Ｃ１～Ｃ２０アルキレン、Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキレン、またはアリーレンであり；ならびに
    Ｂは、治療部分、標的化部分、または架橋基である、
    化合物、またはその金属錯体、またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｗが、
    Figure 2023510306000104
     である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘが、Ｃ１～Ｃ３アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｗが、
    Figure 2023510306000105
     であり、
    およびＸが、ＣＨ２である、請求項３に記載の化合物。
  5. ｎが、１である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｗが、
    Figure 2023510306000106
     であり、
    およびＸが、ＣＨ２である、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、式中、Ｌは、－ＣＨ（Ｒ）－であり、Ｒは、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｕが、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたカルボン酸である、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｕが、
    Figure 2023510306000107
     またはＣＯ２Ｈであり、およびＲ１～Ｒ３の少なくとも１つが、
    Figure 2023510306000108
     としてＵを有する、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ１～Ｒ３の少なくとも１つが、
    Figure 2023510306000109
     としてＵを有する、請求項７に記載の化合物。
  11. Ｒ１～Ｒ３のそれぞれが、
    Figure 2023510306000110
     としてＵを有する、請求項７に記載の化合物。
  12. Ｗが、
    Figure 2023510306000111
     であり、
    およびＸが、ＣＨ２である、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、式中、Ｌは、－ＣＨ（Ｒ）－であり、Ｒは、－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｚ２－Ｂであり、Ｌ１は、
    Figure 2023510306000112
     である、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｌ２が、Ｃ５～Ｃ２０ポリエチレングリコールであり、およびＺ２が、－ＮＲ’－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ”であり、Ｒ’が、Ｈであり、およびＲ”が、アリーレンである、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ１～Ｒ３の少なくとも１つが、
    Figure 2023510306000113
     としてＵを有する、請求項１３に記載の化合物。
  16. Ｒ１～Ｒ３のそれぞれが、
    Figure 2023510306000114
     としてＵを有する、請求項３に記載の化合物。
  17. Ｗが、
    Figure 2023510306000115
     であり、
    およびＸが、ＣＨ２である、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｂが、治療部分または標的化部分である、請求項１３に記載の化合物。
  19. 前記治療部分または前記標的化部分が、抗体、またはその抗原結合性断片である、請求項１８に記載の化合物。
  20. 前記抗体、またはその抗原結合性断片が、ＩＧＦ－１Ｒに特異的に結合する、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｂが、アミノ反応性架橋基、メチオニン反応性架橋基、およびチオール反応性架橋基からなる群より選択される架橋基である、請求項１３に記載の化合物。
  22. 前記架橋基が、活性化エステル、イミデート、無水物、チオール、ジスルフィド、マレイミド、アジド、アルキン、歪んだアルキン、歪んだアルケン、ハロゲン、スルホネート、ハロアセチル、アミン、ヒドラジド、ジアジリン、ホスフィン、テトラジン、イソチオシアネート、またはオキサジリジンを含み、前記活性化エステルは、ヒドロキシスクシンイミドエステル、２，３，５，６－テトラフルオロフェノールエステル、２，６－ジクロロフェノールエステルまたは４－ニトロフェノールエステルである、請求項２１に記載の化合物。
  23. 前記架橋基が、
    Figure 2023510306000116
     からなる群より選択される、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｂｉ、Ｐｂ、Ｙ、Ｍｎ、Ｃｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｚｎ、Ｎｉ、Ｉｎ、Ｇａ、Ｃｕ、Ｒｅ、Ｓｍ、ランタニド、およびアクチニドからなる群より選択される金属を含有する金属錯体を含む、請求項１に記載の化合物。
  25. ８９Ｚｒ、４７Ｓｃ、５５Ｃｏ、６０Ｃｕ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６６Ｇａ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８２Ｒｂ、８６Ｙ、８７Ｙ、９０Ｙ、９７Ｒｕ、１０５Ｒｈ、１０９Ｐｄ、１１１Ｉｎ、１１７ｍＳｎ、１４９Ｐｍ、５２Ｍｎ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５３Ｓｍ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９９Ａｕ、２０１Ｔｌ、２０３Ｐｂ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、２２３Ｒａおよび２２７Ｔｈからなる群より選択される放射性核種を含有する金属錯体を含む、請求項１に記載の化合物。
  26. 前記放射性核種が、８９Ｚｒ、１１１Ｉｎ、または２２５Ａｃである、請求項２５に記載の化合物。
  27. 請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  28. 免疫調節異常の処置を必要とする対象において免疫調節異常を処置する方法であって、前記対象に、請求項１に記載の化合物を、前記免疫調節異常を処置するのに有効な量で投与するステップを含む、方法。
  29. 式（Ｉ）：
    Figure 2023510306000117
     の構造を有する化合物、またはその金属錯体、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、Ｒ４は、－Ｘ－Ｗであり、ならびにＲ５は、Ｈ、－Ｌ－Ｕ、もしくは－Ｘ－Ｗであるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、およびＲ５は、－Ｘ－Ｗであり；ならびに
    ｎは、０～３の整数であり、
    式中、
    Ｌは、必要に応じて置換されたＣ１～３アルキレンであり；
    Ｕは、必要に応じて置換されたカルボン酸または必要に応じて置換されたホスホン酸であり；
    Ｗは、放射性金属に配位することが可能な供与部分であり、前記供与部分は、必要に応じて置換されたヒドロキシピリジノンまたは
    Figure 2023510306000118
     からなる群より選択される部分であり、ここでｍは、１～３の整数であり；そして
    Ｘは、－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｎ（Ｒ）－（Ｃ＝Ｏ）－であり、式中、Ｒは、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアルキル、または－Ｌ３－Ｚ２－Ｂであり、
    式中、
    Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して、結合、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、または必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキレンであり；
    Ｌ３は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ５０アルキレン、または必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ５０ヘテロアルキレン、またはＣ５～Ｃ２０ポリエチレングリコールであり；
    Ｚ１は、結合、Ｃ＝Ｏ（ＮＲ４）、Ｃ＝Ｓ（ＮＲ４）、ＯＣ＝Ｏ（ＮＲ４）、ＮＲ４Ｃ＝Ｏ（Ｏ）、ＮＲ４Ｃ＝Ｏ（ＮＲ４）、－ＣＨ２ＰｈＣ＝Ｏ（ＮＲ４）、－ＣＨ２Ｐｈ（ＮＲ４）Ｃ＝Ｏ、または－ＣＨ２Ｐｈ（ＮＨ）Ｃ＝Ｓ（ＮＲ４）であり、各Ｒ４は独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり；
    Ｚ２は、Ｃ＝Ｏ、－ＮＲ’－（Ｃ＝Ｏ）－、または－ＮＲ’－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ”であり、Ｒ’は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、およびＲ”は、Ｃ１～Ｃ２０アルキレン、Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキレン、またはアリーレンであり；ならびに
    Ｂは、治療部分、標的化部分、または架橋基である、
    化合物、またはその金属錯体、またはその薬学的に許容される塩。
  30. Ｗが、
    Figure 2023510306000119
     からなる群より選択される構造を有する、必要に応じて置換されたヒドロキシピリジノンであり、式中、
    Ｖ１は、欠失しているか、縮合したアリールもしくはヘテロアリール、縮合した炭素環もしくは複素環、アルキル、エーテル、アルコール、酸、エステル、アミド、ホスホネートまたはスルホネートであり；およびＶ２は、Ｈ、アルキル、またはアシルである、
    請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、式中、Ｌは、必要に応じて置換されたＣ１アルキレンであり、Ｕは、－ＣＯ２Ｈである、請求項２９に記載の化合物。
  32. Ｌが、ＣＨ２である、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｗが、
    Figure 2023510306000120
     である、請求項２９に記載の化合物。
  34. Ｗが、
    Figure 2023510306000121
     である、請求項３３に記載の化合物。
  35. ｎが、１である、請求項２９に記載の化合物。
  36. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれが、－Ｌ－Ｕであり、式中、Ｌは、ＣＨ２であり、Ｕは、－ＣＯ２Ｈである、請求項３５に記載の化合物。
  37. Ｗが、
    Figure 2023510306000122
     である、請求項３５に記載の化合物。
  38. Ｘが、－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｎ（Ｒ）－（Ｃ＝Ｏ）－であり、式中、Ｌ１は、
    Figure 2023510306000123
     であり、およびＲは、Ｈである、請求項２９に記載の化合物。
  39. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれが、－Ｌ－Ｕであり、式中、Ｌは、ＣＨ２であり、Ｕは、－ＣＯ２Ｈである、請求項３８に記載の化合物。
  40. Ｗが、
    Figure 2023510306000124
     である、請求項３８に記載の化合物。
  41. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれが、－Ｌ－Ｕであり、式中、Ｌは、ＣＨ２であり、Ｕは、－ＣＯ２Ｈであり；ならびにＷは、
    Figure 2023510306000125
     である、請求項３８に記載の化合物。
  42. Ｘが、－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｎ（Ｒ）－（Ｃ＝Ｏ）－であり、式中、Ｌ１は、
    Figure 2023510306000126
     であり、およびＲは、－Ｌ３－Ｚ２－Ｂである、請求項２９に記載の化合物。
  43. Ｌ３が、Ｃ５～Ｃ２０ポリエチレングリコールであり、およびＺ２が、－ＮＲ’－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ”であり、Ｒ’が、Ｈであり、およびＲ”が、アリーレンである、請求項４２に記載の化合物。
  44. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれが、－Ｌ－Ｕであり、式中、Ｌは、ＣＨ２であり、Ｕは、－ＣＯ２Ｈである、請求項４２に記載の化合物。
  45. Ｗが、
    Figure 2023510306000127
     である、請求項４２に記載の化合物。
  46. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれが、－Ｌ－Ｕであり、式中、Ｌは、ＣＨ２であり、およびＵは、－ＣＯ２Ｈであり；Ｌ３は、Ｃ５～Ｃ２０ポリエチレングリコールであり；ならびにＺ２は、－ＮＲ’－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ”であり、Ｒ’は、Ｈであり、およびＲ”は、アリーレンである、請求項４５に記載の化合物。
  47. Ｂが、治療部分または標的化部分である、請求項４２に記載の化合物。
  48. 前記治療部分または前記標的化部分が、抗体、またはその抗原結合性断片である、請求項４７に記載の化合物。
  49. 前記抗体、またはその抗原結合性断片が、インスリン様増殖因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）に特異的に結合する、請求項４８に記載の化合物。
  50. Ｂが、アミノ反応性架橋基、メチオニン反応性架橋基、およびチオール反応性架橋基からなる群より選択される架橋基である、請求項４２に記載の化合物。
  51. 前記架橋基が、活性化エステル、イミデート、無水物、チオール、ジスルフィド、マレイミド、アジド、アルキン、歪んだアルキン、歪んだアルケン、ハロゲン、スルホネート、ハロアセチル、アミン、ヒドラジド、ジアジリン、ホスフィン、テトラジン、イソチオシアネート、またはオキサジリジンを含み、前記活性化エステルは、ヒドロキシスクシンイミドエステル、２，３，５，６－テトラフルオロフェノールエステル、２，６－ジクロロフェノールエステルまたは４－ニトロフェノールエステルである、請求項５０に記載の化合物。
  52. 前記架橋基が、
    Figure 2023510306000128
     からなる群より選択される、請求項５１に記載の化合物。
  53. Ｂｉ、Ｐｂ、Ｙ、Ｍｎ、Ｃｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｚｎ、Ｎｉ、Ｉｎ、Ｇａ、Ｃｕ、Ｒｅ、Ｓｍ、ランタニド、およびアクチニドからなる群より選択される金属を含有する金属錯体を含む、請求項２９に記載の化合物。
  54. ８９Ｚｒ、４７Ｓｃ、５５Ｃｏ、６０Ｃｕ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６６Ｇａ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８２Ｒｂ、８６Ｙ、８７Ｙ、９０Ｙ、９７Ｒｕ、１０５Ｒｈ、１０９Ｐｄ、１１１Ｉｎ、１１７ｍＳｎ、１４９Ｐｍ、５２Ｍｎ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５３Ｓｍ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９９Ａｕ、２０１Ｔｌ、２０３Ｐｂ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、２２３Ｒａおよび２２７Ｔｈからなる群より選択される放射性核種を含有する金属錯体を含む、請求項２９に記載の化合物。
  55. 前記放射性核種が、８９Ｚｒ、１１１Ｉｎ、または２２５Ａｃである、請求項５４に記載の化合物。
  56. 請求項２９に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  57. 免疫調節異常の処置を必要とする対象において免疫調節異常を処置する方法であって、前記対象に、請求項２９に記載の化合物を、前記免疫調節異常を処置するのに有効な量で投与するステップを含む、方法。
  58. 式（ＩＩ）：
    Figure 2023510306000129
     の構造を有する化合物、またはその金属錯体、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、－Ｌ－Ｕであり、ならびにＷは、Ｈまたは－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｚ２－Ｂであり、
    式中、
    Ｌは、Ｃ＝Ｏもしくは－ＣＨ（Ｒ）－であり、式中、Ｒは、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアルキル、もしくは－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｚ２－Ｂであり；
    Ｕは、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたカルボン酸、もしくは必要に応じて置換されたホスホン酸であるか；または－Ｌ－Ｕは、－Ｌ１－Ｚ１－Ｌ２－Ｚ２－Ｂであり；
    Ｒ１～Ｒ３の少なくとも１つは、必要に応じて置換されたヘテロアリールとしてＵを有し；
    式中、
    Ｌ１は、結合、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、または必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキレンであり；
    Ｚ１は、結合、Ｃ＝Ｏ（ＮＲ４）、Ｃ＝Ｓ（ＮＲ４）、ＯＣ＝Ｏ（ＮＲ４）、ＮＲ４Ｃ＝Ｏ（Ｏ）、ＮＲ４Ｃ＝Ｏ（ＮＲ４）、－ＣＨ２ＰｈＣ＝Ｏ（ＮＲ４）、－ＣＨ２Ｐｈ（ＮＲ４）Ｃ＝Ｏ、または－ＣＨ２Ｐｈ（ＮＨ）Ｃ＝Ｓ（ＮＲ４）であり、各Ｒ４は独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり；
    Ｌ２は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ５０アルキレン、または必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ５０ヘテロアルキレン、またはＣ５～Ｃ２０ポリエチレングリコールであり；
    Ｚ２は、Ｃ＝Ｏ、－ＮＲ’－（Ｃ＝Ｏ）－、または－ＮＲ’－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ”であり、Ｒ’は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、およびＲ”は、Ｃ１～Ｃ２０アルキレン、Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキレン、またはアリーレンであり；ならびに
    Ｂは、治療部分、標的化部分、または架橋基である、
    化合物、またはその金属錯体、またはその薬学的に許容される塩。
  59. Ｕが、放射性金属に配位することが可能な供与部分であり、前記供与部分が、
    Figure 2023510306000130
     からなる群より選択される構造を有する、必要に応じて置換されたヒドロキシピリジノンであり、式中、
    Ｖ１は、欠失しているか、縮合したアリールもしくはヘテロアリール、縮合した炭素環もしくは複素環、アルキル、エーテル、アルコール、酸、エステル、アミド、ホスホネートまたはスルホネートであり；およびＶ２は、Ｈ、アルキル、またはアシルである、
    請求項５８に記載の化合物。
  60. 請求項５８に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  61. 免疫調節異常の処置を必要とする対象において免疫調節異常を処置する方法であって、前記対象に、請求項５８に記載の化合物を、前記免疫調節異常を処置するのに有効な量で投与するステップを含む、方法。
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