KR20200056979A - 방사성 약제 - Google Patents
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Abstract
비교적 큰 원자 반경을 갖는 원자를 포함하는 다양한 원자에 의한 표지가 가능하며, 신장으로의 집적을 투여 조기부터 저감할 수 있는 방사성 약제가 얻어지는 화합물 등에 관한 것이다. 〔1〕 식 (1)로 나타내어지는 화합물 등, 〔2〕 상기 〔1〕에 기재된 화합물 등에 표적 분자 인식 소자를 결합시켜서 이루어지는 화합물 등, 〔3〕 방사성 금속 및 방사성 원자 표지 금속으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 금속과, 상기 금속에 배위한 〔1〕 또는 〔2〕에 기재된 화합물 등을 갖는 금속 착체 화합물 등, 〔4〕 상기 〔1〕 또는 〔2〕에 기재된 화합물 등을 포함하는 방사성 약제의 조제용 약제, 〔5〕상기 〔1〕 또는 〔2〕에 기재된 화합물 등의 방사성 약제의 제조를 위한 사용, 〔6〕 상기 〔3〕에 기재된 금속 착체 화합물 등을 포함하는 방사성 약제, 〔7〕 상기 〔3〕에 기재된 금속 착체 화합물 등을 포함하는 방사선 치료약, 및 〔8〕 상기 〔3〕에 기재된 금속 착체 화합물 등을 포함하는 방사성 화상 진단약.
Description
본 발명은 신규 화합물, 그것을 포함하는 방사성 약제, 및 상기 방사성 약제의 조제용 약제 등에 관한 것이다.
방사성 동위 원소(RI) 표지 항체 등의 방사성 약제는 항체의 높은 특이성과 친화성을 이용하여 RI를 종양 선택적으로 집적하는 것이 가능하다. 이 때문에 아이소토프 치료 등의 방사선 치료나 화상 진단에 이용되어 있다(비특허문헌 1). 그러나 방사성 약제를 생체에 투여하면 표적 조직으로의 특이적인 집적 외에 신장으로의 비특이적인 집적이 관찰된다. 신장으로의 방사 활성의 집적(이하 「신장 집적」이라고도 한다)은 RI 표지 저분자 펩티드가 신장에 도입된 후 리소좀으로 운반되어 대사된 후에 생성하는 방사성 대사물이 신장에 잔존하는 것에 기인한다.
이에 대하여 특허문헌 1에서는 신장으로의 집적을 투여 조기부터 저감할 수 있는 방사성 표지 약제로서 NOTA(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산) 등의 킬레이트 시약과 결합한 폴리펩티드 부위를 갖는 화합물 및 그것을 사용한 방사성 약제가 보고되어 있다.
Molecular Oncology 8: 799-812, 2014
특허문헌 1의 방사성 약제에 의하면 갈륨-67이나, 테크네튬-99m의 방사성 동위 원소를 사용할 수 있다. 그러나 현재 치료용의 방사성 동위 원소로서 범용되어 있는 루테튬-177, 이트륨-90으로의 응용이나 그 컴패니언 약제로 이루어지는 인듐-111 등의 비교적 큰 원자 반경을 갖는 원자를 포함하여 다양한 원자로의 응용이 가능한 표지 약제는 개발되어 있지 않다.
그래서 본 발명은 비교적 큰 원자 반경을 갖는 원자를 포함하여 다양한 원자에 의한 표지가 가능하며, 신장으로의 집적을 저감할 수 있는 방사성 약제가 얻어지는 화합물 등에 관한 것이다.
본 발명은 이하의 실시형태에 관한다.
〔1〕 하기 식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염.
〔식 중,
A1, A2는 각각 독립적으로 아미노산 잔기이며,
m은 0~3의 정수이며,
A3은 측쇄에 아미노기 또는 카복시기를 갖는 아미노산 잔기이며,
A4는 아미노산 잔기이며,
n은 0~3의 정수이며,
R1은 A3의 측쇄의 아미노기 또는 카복시기와 결합하여 표적 분자 인식 소자 또는 그 연결기와 결합 가능한 관능기를 갖는 기, 또는 A3의 측쇄의 아미노기 또는 카복시기의 수소 원자이며, 단 R1은 환 구성 원자 중 1개로서 A3의 측쇄의 아미노기의 질소 원자를 포함하는 탄소수 3~10개의 복소환기를 형성하고 있어도 좋고,
L은 식 (L1)로 나타내어지는 기
(식 중, R3, R4, R5, R6은 각각 독립적으로 수소 원자, -CH2COOR10기, 또는 탄소수 1~8개의 탄화수소기이며, R10은 수소 원자 또는 탄소수 1~8개의 탄화수소기이며, *는 결합 부위이다. 단, R3, R4, R5, R6 중 적어도 3 이상은 -CH2COOH기이다) 또는 식 (L2)로 나타내어지는 기이다
(식 중, *는 결합 부위이다)〕
〔2〕 상기 〔1〕에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염에 표적 분자 인식 소자를 결합시켜서 이루어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염.
〔3〕 방사성 금속 및 방사성 원자 표지 금속으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 금속과, 상기 금속에 배위한 〔1〕 또는 〔2〕에 기재된 화합물 또는 그 약리적으로 허용 가능한 염을 갖는 금속 착체 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염.
〔4〕 상기 〔1〕 또는 〔2〕에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방사성 약제의 조제용 약제.
〔5〕 상기 〔1〕 또는 〔2〕에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염의 방사성 약제의 제조를 위한 사용.
〔6〕 상기 〔3〕에 기재된 금속 착체 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방사성 약제.
〔7〕 상기 〔3〕에 기재된 금속 착체 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염의 방사선 치료약.
〔8〕 상기 〔3〕에 기재된 금속 착체 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염의 방사성 화상 진단약.
〔9〕 상기 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염이 방사성 약제의 조제용인 상기 〔1〕 또는 〔2〕에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염.
〔10〕 상기 〔3〕에 기재된 금속 착체 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염의 방사성 약제의 제조를 위한 사용.
〔11〕 상기 〔3〕에 기재된 금속 착체 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염의 방사선 치료를 위한 사용.
〔12〕 상기 〔3〕에 기재된 금속 착체 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염의 방사선 화상 진단을 위한 사용.
〔13〕 상기 〔3〕에 기재된 금속 착체 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 방사선 치료 방법.
〔14〕 상기 〔3〕에 기재된 금속 착체 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 방사선 화상 진단 방법.
〔15〕 상기 〔1〕에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 〔1〕에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염에 표적 분자 인식 소자를 결합시켜서 이루어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염과 방사성 금속 및 방사성 원자 표지 금속으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 금속을 포함하는 약제를 각각의 포장 단위로서 포함하는 키트.
(발명의 효과)
본 발명에 의하면 비교적 큰 원자 반경을 갖는 원자를 포함하여 다양한 원자에 의한 표지가 가능하며, 신장으로의 집적을 저감할 수 있는 방사성 약제가 얻어지는 화합물 등을 제공할 수 있다.
도 1은 111In-CDO3AEt-FGK(Boc)와 BBMVs의 인큐베이트의 실험 결과를 나타낸다.
도 2는 111In-CDOTA-Bn-CO-FGK(Boc) 용액과 BBMVs의 인큐베이트의 실험 결과를 나타낸다.
도 3은 111In-D03A-Bn-SCN-MVK(Bzo)와 BBMVs의 인큐베이트의 실험 결과를 나타낸다.
도 4는 111In-DO3A-Bn-CO-FGK(Boc)와 BBMVs의 인큐베이트의 실험 결과를 나타낸다.
도 5는 111In-CDO3AiBu-FGK(Boc)와 BBMVs의 인큐베이트의 실험 결과를 나타낸다.
도 6은 111In-CDO3AEt-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래)와 111In-DO3A-EDA-Fab(Rabbit serum IgG 유래)의 결과의 비교를 나타낸다.
도 7은 111In-CDO3AiBu-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래), 111In-DOTA-Bn-SCN-Fab(항c-kit IgG 유래), 및 111In-CDO3AEt-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래)의 결과의 비교를 나타낸다.
도 8은 111In-CDO3AEt-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래)를 마우스에 투여 후 24시간까지 배설된 소변 중 방사 활성의 화학형의 분석 결과를 나타낸다.
도 9는 111In-CDOTA-Bn-CO-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래)를 마우스에 투여 후 6시간까지 배설된 소변 중 방사 활성의 화학형의 분석 결과를 나타낸다.
도 10은 111In-CDO3AEt-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래)를 마우스에 투여 후 24시간까지 배설된 소변 중 방사 활성의 화학형의 분석 결과를 나타낸다.
도 11은 111In-CDO3AiBu-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래)를 마우스에 투여 후 24시간까지 배설된 소변 중 방사 활성의 화학형의 분석 결과를 나타낸다.
도 12는 111In-DO3A-Bn-SCN-MVK-Fab(항c-kit IgG 유래) 용액을 또는 111In-CDO3AEt-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래) 용액을 SY 피하 종양 모델 마우스에 투여 후 2.5시간의 SPECT/CT 화상이다.
도 2는 111In-CDOTA-Bn-CO-FGK(Boc) 용액과 BBMVs의 인큐베이트의 실험 결과를 나타낸다.
도 3은 111In-D03A-Bn-SCN-MVK(Bzo)와 BBMVs의 인큐베이트의 실험 결과를 나타낸다.
도 4는 111In-DO3A-Bn-CO-FGK(Boc)와 BBMVs의 인큐베이트의 실험 결과를 나타낸다.
도 5는 111In-CDO3AiBu-FGK(Boc)와 BBMVs의 인큐베이트의 실험 결과를 나타낸다.
도 6은 111In-CDO3AEt-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래)와 111In-DO3A-EDA-Fab(Rabbit serum IgG 유래)의 결과의 비교를 나타낸다.
도 7은 111In-CDO3AiBu-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래), 111In-DOTA-Bn-SCN-Fab(항c-kit IgG 유래), 및 111In-CDO3AEt-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래)의 결과의 비교를 나타낸다.
도 8은 111In-CDO3AEt-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래)를 마우스에 투여 후 24시간까지 배설된 소변 중 방사 활성의 화학형의 분석 결과를 나타낸다.
도 9는 111In-CDOTA-Bn-CO-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래)를 마우스에 투여 후 6시간까지 배설된 소변 중 방사 활성의 화학형의 분석 결과를 나타낸다.
도 10은 111In-CDO3AEt-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래)를 마우스에 투여 후 24시간까지 배설된 소변 중 방사 활성의 화학형의 분석 결과를 나타낸다.
도 11은 111In-CDO3AiBu-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래)를 마우스에 투여 후 24시간까지 배설된 소변 중 방사 활성의 화학형의 분석 결과를 나타낸다.
도 12는 111In-DO3A-Bn-SCN-MVK-Fab(항c-kit IgG 유래) 용액을 또는 111In-CDO3AEt-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래) 용액을 SY 피하 종양 모델 마우스에 투여 후 2.5시간의 SPECT/CT 화상이다.
[화합물 등]
<화합물 (1) 등>
본 발명의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염(이하, 간단히 「화합물 (1) 등」이라고도 한다)은 하기 식 (1)로 나타내어진다.
〔식 중,
A1, A2는 각각 독립적으로 아미노산 잔기이며,
m은 0~3의 정수이며,
A3은 측쇄에 아미노기 또는 카복시기를 갖는 아미노산 잔기이며,
A4는 아미노산 잔기이며,
n은 0~3의 정수이며,
R1은 A3의 측쇄의 아미노기 또는 카복시기와 결합하여 표적 분자 인식 소자 또는 그 연결기와 결합 가능한 관능기를 갖는 기, 또는 A3의 측쇄의 아미노기 또는 카복시기의 수소 원자이며, 단 R1은 환 구성 원자 중 1개로서 A3의 측쇄의 아미노기의 질소 원자를 포함하는 탄소수 3~10개의 복소환기를 형성하고 있어도 좋고,
L은 식 (L1)로 나타내어지는 기
(식 중, R3, R4, R5, R6은 각각 독립적으로 수소 원자, -CH2COOR10기, 또는 탄소수 1~8개의 탄화수소기이며, R10은 수소 원자 또는 탄소수 1~8개의 탄화수소기이며, *는 결합 부위이다. 단, R3, R4, R5, R6 중 적어도 3 이상은 -CH2COOH기이다) 또는 식 (L2)로 나타내어지는 기이다
(식 중, *는 결합 부위이다)〕
본 발명에 의하면 인듐-111에 의한 표지가 가능하며, 신장으로의 집적을 저감할 수 있는 방사성 약제가 얻어지는 화합물 등을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 방사성 약제는 표적 분자 인식 소자를 갖기 때문에 표적 부위에 특이적으로 결합할 수 있고, 그 때문에 표적 부위에 효율적으로 집적한다. 이러한 성질 때문에 본 발명의 방사성 약제는 방사선 치료에 있어서 종양 부위에 특이적으로 집적하여 방사선 화상 진단에 있어서는 그 감도, 정밀도를 향상시킬 수 있다.
본 발명의 효과가 얻어지는 이유는 확실하지는 않지만 이하와 같이 생각된다.
방사성 약제의 투여 후 상기 약제가 신세포(腎細胞)에 도입될 때에 효율 좋게 소변 배설성의 방사성 대사물을 유리(遊離)할 수 있으면 신장으로의 방사 활성의 집적을 저감할 수 있다고 생각된다. 그 때문에 방사성 약제가 신세포에 도입될 때에 효율 좋게 방사성 표지 원소를 포섭하는 킬레이트 배위자 부위를 유리 할 수 있도록 폴리펩티드와 킬레이트 배위자 부위 사이에 신쇄자연막(腎刷子緣膜) 효소의 기질 배열을 도입한다. 그렇게 함으로써 신세포에 도입되기 전에 폴리펩티드와 킬레이트 배위자 부위가 폴리펩티드로부터 유리되어 신장으로의 방사성 물질의 도입을 억제하여 투여 조기부터 신장으로의 집적을 저감할 수 있는 것으로 추측된다.
인듐-111에 의한 표지를 가능하게 하기 위해서 식 (L1) 또는 식 (L2)로 나타내어지는 기를 킬레이트 배위자 부위로서 도입하는 것을 검토했다. 이 경우, 예를 들면 특허문헌 1에 기재된 화합물과 같이 킬레이트 약제 부위와 폴리펩티드 부위를 연결하는 구조로서 티오우레아 구조를 도입하는 것도 생각되었다. 그러나 킬레이트 약제로서 식 (L1) 또는 식 (L2)로 나타내어지는 기를 갖는 화합물을 사용한 경우에는 상기 티오우레아 구조를 갖는 연결기를 도입하면 신쇄자연막 효소에 의한 분해가 진행되지 않는 것이 발명자들의 실험으로부터 명백해졌다. 이에 대하여 식 (1)로 나타내어지는 화합물과 같이 특정 구조의 연결기를 도입함으로써 신쇄자연막 효소에 의한 분해가 진행되고, 신장으로의 방사 활성의 집적을 저감할 수 있는 것이 명백해졌다.
본 발명의 화합물 (1) 등은 식 (1)에 있어서 A1로부터 A4의 아미노산 배열(단, n=0일 경우 A1로부터 A3의 아미노산 배열)은 신장으로의 집적을 투여 조기부터 저감하는 관점으로부터 바람직하게는 신쇄자연막 효소의 기질 배열의 일부와 동일한 배열이다.
A1은 신장으로의 집적을 투여 조기부터 저감하는 관점으로부터 바람직하게는 페닐알라닌, 메티오닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 티로신, 글리신, 알라닌, 또는 트립토판의 잔기이며, 보다 바람직하게는 페닐알라닌, 글리신, 알라닌, 또는 메티오닌의 잔기이며, 신장으로의 집적을 투여 조기부터 저감하는 효과를 보다 현저하게 하는 관점으로부터 더 바람직하게는 페닐알라닌의 잔기이다.
A2는 신장으로의 집적을 투여 조기부터 저감하는 관점으로부터 바람직하게는 글리신, 페닐알라닌, 메티오닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 티로신, 알라닌, 또는 트립토판의 잔기이며, 보다 바람직하게는 글리신, 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 또는 이소류신의 잔기이며, 신장으로의 집적을 투여 조기부터 저감하는 효과를 보다 현저하게 하는 관점으로부터 더 바람직하게는 글리신의 잔기이다.
또한, m은 0~3의 정수이며, 바람직하게는 1이다.
A3은 아미노산 배열의 측쇄에 폴리펩티드 또는 그 연결기와 결합 가능한 관능기를 도입하는 관점으로부터 측쇄에 아미노기 또는 카복시기를 갖는 아미노산 잔기이며, 바람직하게는 리신, 오르니틴, 아르기닌, 아스파르트산 또는 글루탐산의 잔기이며, 보다 바람직하게는 리신, 오르니틴 또는 아르기닌의 잔기이며, 더 바람직하게는 리신의 잔기이다.
또한, A4로서 다른 아미노산 잔기를 갖고 있어도 좋다. A4로서는 임의의 아미노산이 사용된다.
n은 0~3의 정수이며, 바람직하게는 0이다.
R1은 표적 분자 인식 소자 또는 그 연결기와 결합 가능한 관능기를 갖는 기또는 A2의 측쇄의 아미노기 또는 카복시기의 수소 원자이며, A3의 측쇄의 아미노기 또는 카복시기와 결합한다. 단, R1은 환 구성 원자 중 1개로서 A3의 측쇄의 아미노기의 질소 원자를 포함하는 탄소수 3~10개의 복소환기를 형성하고 있어도 좋다.
R1은 스페이서로서 기능하며, 관능기를 통해 폴리펩티드 등의 표적 분자 인식 소자를 본 발명의 화합물에 결합할 수 있다. R1은 A3의 측쇄의 아미노기 또는 카복시기와 결합함으로써 아미노산 배열 말단을 화학 수식하지 않고, 본 발명의 화합물과 폴리펩티드를 결합할 수 있다.
R1은 측쇄의 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있어도 좋고, 측쇄의 카복시기와 에스테르 결합을 형성하고 있어도 좋다.
R1의 표적 분자 인식 소자 또는 그 연결기와 결합 가능한 관능기는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 카복시기 또는 그 활성 에스테르; 말레이미드기, 아크릴로일기 등의 C=C 결합을 갖는 기; 카르바모일기, 이소티오시아네이트기, 및 아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 관능기(이하 「관능기 a」라고도 한다)를 들 수 있다. 카복시기의 활성 에스테르로서는 클로로아세틸기, 브로모아세틸기, 요오드아세틸기 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 관능기 a는 C=C 결합을 갖는 기, 카르바모일기가 바람직하다.
R1의 총 탄소수는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 바람직하게는 1개 이상, 보다 바람직하게는 2개 이상, 더 바람직하게는 3개 이상이며, 그리고 바람직하게는 20개 이하, 보다 바람직하게는 10개 이하, 더 바람직하게는 8개 이하이다.
R1로서는, 예를 들면 관능기 a를 갖는 총 탄소수 2~20개의 아실기, 관능기 a를 갖는 총 탄소수 2~20개의 알킬기, 관능기 a를 갖는 총 탄소수 2~20개의 알킬카르바모일기, 관능기 a를 갖는 총 탄소수 2~20개의 알킬티오카르바모일기를 들 수 있다.
R1이 복소환기를 형성할 경우 복소환기는 말레이미드기가 바람직하다.
R1이 복소환기를 형성할 경우 복소환기의 탄소수는 바람직하게는 3~10개, 보다 바람직하게는 3~5개, 더 바람직하게는 4개 또는 5개이다.
R1은 A3의 측쇄의 아미노기 또는 카복시기의 수소 원자이어도 좋다. 즉, A3의 아미노기 또는 카복시기는 수식되어 있지 않아도 좋다.
R1의 중에서도 환 구성 원자 중 1개로서 A3의 측쇄의 아미노기의 질소 원자를 포함하는 탄소수 3~10개의 복소환기가 바람직하며, 환 구성 원자 중 1개로서 A3의 측쇄의 아미노기의 질소 원자를 포함하는 말레이미드기가 보다 바람직하다.
L은 식 (L1)로 나타내어지는 기,
또는 식 (L2)로 나타내어지는 기이다.
식 (L1)로 나타내어지는 기에 관해서 R3, R4, R5, R6 중 바람직하게는 3개 이상 4개 이하가 -CH2COOH기이며, 보다 바람직하게는 3개가 -CH2COOH기이다.
-CH2COOR10기로서 R10은 수소 원자 또는 탄소수 1~8개의 탄화수소기이다.
R3, R4, R5, R6 중 -CH2COOH기 이외의 기는 바람직하게는 탄소수 1~8개의 탄화수소기이며, 보다 바람직하게는 탄소수 1~4개의 탄화수소기이다.
R3, R4, R5, R6 중 적어도 1개의 기는 신장으로의 집적을 저감하는 관점으로부터 바람직하게는 탄소수 3~8개의 탄화수소기이며, 보다 바람직하게는 탄소수 4~6개의 탄화수소기이다.
상기 탄화수소기는 바람직하게는 지방족 탄화수소기이며, 보다 바람직하게는 분기쇄 지방족 탄화수소기이다.
상기 탄화수소기로서는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기를 들 수 있다.
이들 중에서도 신장으로의 집적을 저감하는 관점으로부터 에틸기, n-부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기가 바람직하며, n-부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기가 보다 바람직하며, 이소부틸기가 더 바람직하다.
이들 중에서도 L은 바람직하게는 식 (L1)로 나타내어지는 기이다.
(식 중, R3, R4, R5, R6은 -CH2COOH기 또는 탄소수 1~8개의 탄화수소기이며, *는 결합 부위이다. 단, R3, R4, R5, R6 중 3개는 -CH2COOH기이다)
L로서는 식 (L1-1), 식 (L1-2), 식 (L1-3), 식 (L1-4), 식 (L1-5), 식 (L1-6), 식 (L1-7), 식 (L1-8), 식 (L1-9), 및 식 (L2)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종이 바람직하다.
(이상, 식 중 *는 결합 부위이다)
이상의 본 발명의 화합물 (1) 중에서도 하기 식 (1a)로 나타내어지는 화합물이 바람직하다.
〔식 중,
L은 식 (L1)로 나타내어지는 기,
(식 중, R3, R4, R5, R6은 각각 독립적으로 수소 원자 -CH2COOR10기 또는 탄소 수 1~8개의 탄화수소기이며, R10은 수소 원자 또는 탄소수 1~8개의 탄화수소기이며, *는 결합 부위이다. 단, R3, R4, R5, R6 중 적어도 3개 이상은 -CH2COOH기이다) 또는 식 (L2)로 나타내어지는 기이며,
(식 중, *는 결합 부위이다)
R7은 수소 원자 또는 메틸기이며,
R8, R9는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 관능기 a를 갖는 총 탄소수 2~20개의 아실기, 관능기 a를 갖는 총 탄소수 2~20개의 알킬기, 관능기 a를 갖는 총 탄소수 2~20개의 알킬카르바모일기 또는 관능기 a를 갖는 총 탄소수 2~20개의 알킬티오카르바모일기이다. 단, R8 및 R9는 인접하는 질소 원자를 포함하는 복소환을 형성하고 있어도 좋고, 그 경우 식
으로 나타내어지는 기는 식
으로 나타내어지는 기이다〕
R8, R9는 바람직하게는 관능기 a를 갖는 총 탄소수 2~20개의 아실기이며, 보다 바람직하게는 카르바모일기를 갖는 총 탄소수 3~6개의 아실기이다. 카르바모일기를 갖는 총 탄소수 3~6개의 아실기로서는, 예를 들면 식: -C(=O)(CH2)a(=O)NH2〔식 중, a는 1~4의 정수이다〕로 나타내어지는 기를 들 수 있다.
상기 식 (1a)로 나타내어지는 화합물은 바람직하게는 식 중, L이 식 (L1)로 나타내어지는 기이며,
(식 중, R3, R4, R5, R6은 각각 독립적으로 -CH2COOH기 또는 탄소수 1~8개의 탄화수소기이며, *는 결합 부위이다. 단, R3, R4, R5, R6 중 3개가 -CH2COOH기이며, 1개가 탄소수 1~8개의 탄화수소기이다)
보다 바람직하게는 식 중, L이 식 (L1)로 나타내지는 기이며,
(식 중, R3, R4, R5, R6은 각각 독립적으로 -CH2COOH기, 에틸기, 또는 부틸기이며, *는 결합 부위이다. 단, R3, R4, R5, R6 중 3개가 -CH2COOH기이며, 1개가 에틸기 또는 부틸기이다)
더 바람직하게는 식 중, L이 식 (L1)로 나타내어지는 기이다.
(식 중, R3, R4, R5, R6은 각각 독립적으로 -CH2COOH기, 이소부틸기이며, *는 결합 부위이다. 단, R3, R4, R5, R6 중 3개가 -CH2COOH기이며, 1개가 이소부틸기이다)
상기 본 발명의 화합물 (1)의 바람직한 구체예로서 하기 화합물 1-1~화합물 1-6을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (1) 등은 상기 화합물의 약리학적으로 허용 가능한 염이어도 좋다.
약리학적으로 허용 가능한 염으로서는, 예를 들면 산부가염, 염기부가염을 들 수 있다.
산부가염으로서는 무기산염, 유기산염 중 어느 것이어도 좋다.
무기산염으로서는, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 요오드화수소산염, 질산염, 인산염을 들 수 있다.
유기산염으로서는, 예를 들면 시트르산염, 옥살산염, 아세트산염, 포름산염, 프로피온산염, 벤조산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염을 들 수 있다.
염기 부가염으로서는 무기 염기염, 유기 염기염 중 어느 것이어도 좋다.
무기 염기염으로서는, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염을 들 수 있다.
유기 염기염으로서는, 예를 들면 트리에틸암모늄염, 트리에탄올암모늄염, 피리디늄염, 디이소프로필암모늄염을 들 수 있다.
<화합물 (2) 등>
본 발명의 화합물 (2) 등은 화합물 (1) 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염에 표적 분자 인식 소자를 결합시켜서 이루어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염이다. 표적 분자 인식 소자는 화합물 (1) 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염에 연결기를 통해 결합하고 있어도 좋고, 직접 결합하고 있어도 좋다. 연결기로서는 2-이미노티올란으로부터 유도되는 이미노티올을 들 수 있다.
〔표적 분자 인식 소자〕
「표적 분자 인식 소자」란 생체 내에 있어서 표적 분자에 결합하는 등의 표적 분자를 인식 가능한 분자, 치환기, 관능기, 또는 원자단이다.
표적 분자 인식 소자로서는, 예를 들면 폴리펩티드, 그 외 표적 분자에 결합하는 리간드를 들 수 있다.
폴리펩티드는 통상 표적 분자에 결합하는 폴리펩티드이며, 바람직하게는 표적 분자에 특이적으로 결합하는 폴리펩티드이다. 특이적으로 결합한다란 표적 분자에 결합하지만 표적 분자 이외의 분자에는 결합하지 않거나 약한 결합인 것을 말한다.
표적 분자란 방사성 약제에 의한 진단의 대상이 되는 표적 부위, 예를 들면 조직이나 세포에 존재하는 분자, 바람직하게는 특이적으로 발현하는 분자를 말한다. 「특이적으로 발현하는」이란 표적 부위에 발현하지만 표적 부위 이외의 부위에는 발현하지 않거나 낮은 발현인 것을 말한다.
표적 분자 인식 소자로서는, 예를 들면 염증이나 종양 세포 침윤 등에 따르는 조직 구축에 있어서 높은 발현이 확인되는 단백질이나 종양 세포에 특이적으로 발현하는 단백질에 결합하는 리간드, 및 항체 및 항체의 항원 결합 영역 단편을 들 수 있다.
항체로서는, 예를 들면 항CD25 항체, 항CD20 항체 등의 모노클로널 항체를 들 수 있다.
항체의 항원 결합 영역 단편으로서는, 예를 들면 Fab 단편(이하 간단히 「Fab」라고도 한다), F(ab')2 단편, F(ab)2 단편, 가변 영역 단편(이하, 「Fv 단편 」이라고도 한다)을 들 수 있다.
Fab 단편이란 항체의 파파인 분해에 의해 발생하는 N 말단측의 산물 및 이것과 마찬가지의 도메인 구조를 갖는 단편을 의미한다.
F(ab')2 단편이란 항체의 F(ab')2의 힌지 영역의 디술피드 결합을 환원함으로써 얻어지는 단편 및 이와 마찬가지의 도메인 구조를 갖는 단편을 의미한다.
F(ab)2 단편이란 2분자의 Fab 단편이 서로 디술피드 결합으로 결합한 2량체를 의미한다.
Fv 단편이란 항체의 단편이며, 항원과의 결합 활성을 갖는 최소의 단편을 의미한다.
항체의 항원 결합 영역 단편으로서는 보다 구체적으로는 특정 암세포에 특이적으로 발현하는 단백질에 대한 항체 및 그 Fab 단편 또는 Fv 단편을 들 수 있다.
그 외의 표적 분자 인식 소자로서는 암의 신생 혈관에 고발현이 확인되는 인테그린에 친화성을 갖는 환상 펜타펩티드, 예를 들면 시클로-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(이하, 「c(RGDfK)」라고도 한다)를 들 수 있다. 그 외 조골성의 암(골전이)에 많이 존재하는 히드록시아파타이트로의 친화성을 갖는 비스포스폰산이나 올리고아스파라긴산, 올리고글루타민산, 매크로파지의 표면에 존재하는 주사 인자의 수용체와 친화성이 있는 펩티드인 fMet-Leu-Phe(fMLP), 암세포에 발현이 확인되는 엽산 수용체와 결합하는 엽산과 그 유도체 등을 들 수 있다.
또한, 표적 분자 인식 소자는 이들 예시된 폴리펩티드에 한정되지 않고, 표적 분자에 결합하는 폴리펩티드이면 어느 것을 사용할 수도 있다.
표적 분자 인식 소자는, 예를 들면 2-이미노티올란 등의 티올화 시약을 사용하여 화합물의 관능기와 반응하는 연결기를 도입해서 결합시켜도 좋다. Fab 단편으로의 상기 연결기의 도입은 상기 티올화 시약을 pH7-9의 조건에서 반응시킴으로써Fab 단면의 아미노기에 대해서 하는 술프히드릴기를 부가시킬 수 있다.
표적 분자 인식 소자로서는, 예를 들면 Asn-urea-Lys 부위 또는 Glu-urea-Lys 부위를 갖는 리간드를 사용해도 좋다. 상기 리간드에 의하면 전립선암에 있어서 발현이 현저하게 상승하는 전립선 특이적 막항원(prostate specific membrane antigen)의 리셉터에 선택적으로 결합한다.
Asn-urea-Lys 부위란 식으로 나타내어지는 부위이다.
〔식 중, *는 결합 부위이다〕
Glu-urea-Lys 부위란 식으로 나타내어지는 부위이다.
〔식 중, *는 결합 부위이다〕
상술한 외, 예를 들면 특정 관능기 f1을 도입한 상술한 폴리펩티드, 그 외 표적 분자에 결합하는 리간드를 염증이나 종양 세포 침윤 등에 따르는 조직 구축에 있어서 높은 발현이 확인되는 단백질이나 종양 세포에 특이적으로 발현하는 단백질 등의 표적 분자에 결합시키고, 표적 분자 인식 소자로서 관능기 f1과 반응하여 결합을 형성하는 관능기 f2를 갖는 화합물 (2) 등을 투여하여 표적 분자를 인식하는 방법을 들 수 있다[Chemical Society Reviews 45: 6409-6658, 2016, Chemical Society Reviews 42: 5131-5142, 2013].
관능기 f1로서는, 예를 들면 하기 식 (f1-1), 식 (f1-2), 또는 식 (f1-3)으로 나타내어지는 기를 들 수 있다.
〔식 중, *는 결합 부위이다〕
관능기 f2로서는, 예를 들면 하기 식 (f2-1), 식 (f2-2), 식 (f2-3), 식 (f2-4), 또는 식 (f2-5)로 나타내어지는 기를 들 수 있다.
〔식 중, *는 결합 부위이다〕
본 발명의 화합물 (2) 등을 사용하여 상기 화합물을 포함하는 방사성 약제의 조제용 약제를 제공할 수 있다.
방사성 약제의 조제용 약제는 상기 화합물 외에 수성 완충액 등의 pH 조절제, 아스코르브산, p-아미노벤조산 등의 안정화제 등을 포함하고 있어도 좋다.
본 발명의 화합물 (2) 등으로서는, 예를 들면 이하의 식 (2)로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염을 들 수 있다.
〔식 중, A1, A2, m, A3, A4, n, R1, L은 식 (1)과 마찬가지이며,
L1은 R1과 P1을 연결하는 연결기이며,
p는 0 또는 1이며,
P1은 표적 분자 인식 소자이다〕
L1은 R1의 연결기와 연결 가능한 관능기에 의해 결합을 형성하고, 표적 분자 인식 소자와도 결합을 형성한다. L1은 바람직하게는 2-이미노티올란으로부터 유도되는 이미노티올 등이다.
p는 바람직하게는 1이다.
P1은, 예를 들면 상술한 표적 분자 인식 소자이며, 바람직하게는 폴리펩티드, 그 외 표적 분자에 결합하는 리간드, 또는 식 (f2-1), 식 (f2-2), 식 (f2-3), 식 (f2-4), 또는 식 (f2-5)로 나타내어지는 관능기 f2이다.
상기 본 발명의 화합물 (2)의 바람직한 구체예로서 하기 화합물 2-1~화합물 2-4을 들 수 있다. 단, 하기 식 중, Fab는 Fab 단편 부위를 의미한다.
<금속 착체 화합물 (3) 등>
본 발명의 금속 착체 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염(이하 「금속 착체 화합물 (3) 등」이라고도 한다)은 방사성 금속 및 방사성 원자 표지 금속으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 금속과, 상기 금속에 배위한 본 발명의 화합물 또는 그 약리적으로 허용 가능한 염을 갖는다.
본 발명의 금속 착체 화합물 (3) 등을 포함하는 방사성 약제는 금속 착체 화합물 (3) 등 외에 미반응물이나 불순물을 포함하고 있어도 좋고, 제조 후에 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)법 등에 의해 정제된 금속 착체 화합물 (3) 등을 포함하는 것이어도 좋다.
용어 「착체」란 금속 및 금속 유사 원소의 원자 또는 이온을 중심으로 하여 배위자가 배위한 물질을 의미하고, 배위 화합물이라고도 한다. 배위란 배위자가 중심의 금속과 배위 결합을 형성하여 중심 금속의 주위에 배열하는 것을 말한다. 착체는 배위자와 금속의 배위 결합에 의해 형성된다. 배위자와 금속에 의한 착체의 형성을 착형성이라고 칭하는 경우가 있다. 배위 결합이란 1개의 결합에 관여하는 2개의 원자가 전자가 한쪽의 원자로부터만 제공되어 있는 결합을 말한다.
〔금속〕
금속으로서는, 예를 들면 111In, 223Ra, 67Ga, 68Ga, 44Sc, 90Y, 177Lu, 225Ac, 212Bi, 213Bi, 212Pb, 227Th, 64Cu, 67Cu를 들 수 있다.
금속은 바람직하게는 111In, 223Ra, 67Ga, 68Ga, 90Y, 177Lu, 225Ac, 212Bi, 213Bi, 212Pb, 및 227Th로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종이며, 보다 바람직하게는 111In, 90Y, 177Lu, 225Ac, 212Bi, 213Bi, 및 212Pb로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종이며, 더 바람직하게는 111In, 90Y, 177Lu, 및 225Ac이다.
금속은 이들 구체예에 한정되지 않고, 방사성 약제를 사용한 진단 등의 목적에 적당한 방사선, 방사선량, 반감기를 갖는 한에 있어서 어느 것이나 사용할 수 있다. 방사선 화상 진단에 있어서 정상인 조직이나 세포로의 영향을 적게 한다는 관점으로부터 단반감기 금속 방사성 동위체가 바람직하게 사용된다.
금속 착체 화합물 (3) 등의 제조는 표적 분자 인식 소자와 결합시킨 상기 화합물을 배위자로서 사용하고, 금속 방사성 동위체와 인비트로에서 착형성시킴으로써 실시할 수 있다. 착형성은 종래 알려져 있는 착형성 반응을 이용하는 간편한 조작으로 실시할 수 있다.
본 발명의 금속 착체 화합물 (3)으로서는, 예를 들면 화합물 (1)의 L이 식 (L1-4), 식 (L1-5), 식 (L1-9), 또는 식 (L2)로 나타내어지는 기인 경우를 예로 들면 이하의 식 (3-1)로 나타내어지는 금속 착체 화합물을 들 수 있다.
〔식 중, A1, A2, m, A3, A4, n, R1은 식 (1)과 마찬가지이며,
L'는 식 (L1'-4), 식 (L1'-5), 식 (L1'-9), 또는 식 (L2')로 나타내어지는 기이다
(식 중, M은 111In, 223Ra, 67Ga, 68Ga, 44Sc, 90Y, 177Lu, 225Ac, 212Bi, 213Bi, 212Pb, 227Th, 64Cu, 또는 67Cu이다)〕
본 발명의 금속 착체 화합물 (3)으로서는, 예를 들면 화합물 (2)의 L이 식 (L1-4), 식 (L1-5), 식 (L1-9), 또는 식 (L2)로 나타내어지는 기인 경우를 예로 들면 이하의 식 (3-2)로 나타내어지는 금속 착체 화합물을 들 수 있다.
〔식 중, A1, A2, m, A3, A4, n, R1은 식 (1)과 마찬가지이며,
L1, p, P1은 식 (2)와 마찬가지이며,
L'는 식 (L1'-4), 식 (L1'-5), 식 (L1'-9), 또는 식 (L2')로 나타내어지는 기이다
(식 중, M은 111In, 223Ra, 67Ga, 68Ga, 44Sc, 90Y, 177Lu, 225Ac, 212Bi, 213Bi, 212Pb, 227Th, 64Cu, 또는 67Cu이다)〕
본 발명의 방사성 약제는 상기 방사성 표지 폴리펩티드를 유효 성분으로서 포함하는 것 외 필요에 따라서 1종류 또는 2종류 이상의 의약적으로 허용되는 담체(의약용 담체)를 포함하는 의약 조성물로서 조제할 수 있다. 의약용 담체로서 수성 완충액, 산, 및 염기 등의 pH 조절제, 아스코르브산이나 p-아미노벤조산 등의 안정화제, D-만니톨 등의 부형제, 등장화제, 및 보존제 등을 예시할 수 있다. 또한, 방사 화학적 순도를 개량하는 데에 도움이 되는 시트르산, 타르타르산, 말론산, 글루콘산 나트륨, 글루코헵톤산 나트륨 등의 화합물을 첨가해도 좋다. 본 발명의 방사성 약제는 수용액의 형태, 동결 용액의 형태, 및 동결 건조품 중 어느 것이나 제공이 가능하다.
본 발명의 키트는 상기 화합물과 상기 금속을 포함하는 약제를 각각의 포장 단위로서 포함한다.
본 발명의 키트는, 예를 들면 화합물 (1) 등과, 표적 분자 인식 소자를 포함하는 약제와, 방사성 금속 및 방사성 원자 표지 금속으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 금속을 포함하는 약제를 각각의 포장 단위로서 포함하는 키트; 화합물 (1) 등에 표적 분자 인식 소자를 결합시켜서 이루어지는 화합물 (2) 등과, 방사성 금속 및 방사성 원자 표지 금속으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 금속을 포함하는 약제를 각각의 포장 단위로서 포함하는 키트를 들 수 있다.
키트에 포함되는 화합물 및 약제는 모두 필요에 따라서 상기와 같은 1종류 또는 2종류 이상의 의약적으로 허용되는 담체(의약용 담체)를 포함할 수 있다.
[제조 방법]
본 발명의 화합물 (1) 등 및 상기 화합물 (1) 등에 표적 분자 인식 소자를 결합시켜서 이루어지는 화합물 (2) 등은 공지의 방법을 사용하여 합성할 수 있고, 예를 들면 본 명세서의 실시예에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 금속 착체 화합물 (3) 등은 화합물 (2) 등을 배위자로서 사용하여 금속 방사성 금속 또는 방사성 원자 표지 금속과 인비트로에서 착형성시킴으로써 제조할 수 있다. 착형성은 공지의 방법을 사용하여 행할 수 있다.
[용법 용량]
본 발명의 금속 착체 화합물 등은, 예를 들면 방사선 치료 또는 방사선 화상 진단에 사용되는 방사성 약제로서 사용된다.
본 발명의 금속 착체 화합물 등은 그 유효량을 인간을 포함하는 포유 동물에 투여함으로써 암을 억제하는 방사선 치료에 사용할 수 있다. 항암제로서 사용할 경우, 예를 들면 암의 발생 또는 전이·착상, 재발을 방지한다는 예방적 작용, 및 암세포의 증식을 억제하거나 암을 축소함으로써 암의 진행을 저지하거나, 증상을 개선시킨다는 치료적 작용의 양쪽을 포함하는 가장 넓은 의미를 갖고, 어떠한 경우에 있어서도 한정적으로 해석되는 것은 아니다.
방사선 치료약으로서 사용되는 방사성 금속 및 방사성 원자 표지 금속으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 금속은, 예를 들면 알파선 방출 핵종, 베타선 방출 핵종, 감마선 방출 핵종, 포지트론 방출 핵종을 들 수 있다. 이들 중에서도 방사선 치료의 용도로는 베타선 방출 핵종(즉, β선을 방출하는 핵종)이 바람직하다.
방사선 화상 진단으로서는, 예를 들면 단일광자방사단층촬영(Single Photon Emission Computed Tomography, 이하 간단히 「SPECT」라고도 한다), 양전자방사단층촬영(Positron Emission Tomography, 이하 간단히 「PET」라고도 한다) 등을 들 수 있다.
진단으로서는 특별히 한정되지 않고, 종양, 염증, 감염증, 심순환기 질환, 뇌·중추계 질환 등의 각종 질환, 및 장기·조직의 방사선 화상 진단 등에 사용되고, 바람직하게는 암의 방사선 화상 진단에 사용된다.
진단의 대상이 되는 표적의 특성에 따라서 표적 분자 인식 소자를 선택함으로써 다종류 다양한 표적의 진단이나 치료가 가능하며, 본 발명의 방사성 약제는 진단의 분야에서 방사성 화상 진단약으로서 널리 사용할 수 있다.
본 발명의 방사성 약제의 투여 경로로서는, 예를 들면 정맥 내 투여 또는 동맥 내 투여 등의 비경구 투여, 경구 투여를 들 수 있고, 정맥 내 투여가 바람직하다.
투여 경로는 이들 경로에 한정되지 않고, 방사성 약제의 투여 후에 그 작용이 유효하게 발현될 수 있는 경로이면 어느 것이나 이용할 수 있다.
본 발명의 방사성 약제의 방사 활성 강도는 본 약제를 투여함으로써 목적을 달성할 수 있는 강도이며, 또한 피험자의 방사선 피폭이 가능한 한 낮은 임상 투여량인 한에 있어서 임의이다.
방사성 강도는 방사성 약제를 사용하는 일반적인 진단 방법이나 치료 방법으로 사용되어 있는 방사 활성 강도를 참고로 하여 결정할 수 있다. 그 투여량은 환자의 연령, 체중, 적당한 방사선 이미징 장치, 및 대상 질환의 상태 등의 제반 조건을 고려하여 이미징이 가능하다고 생각되는 방사능 및 투여량이 결정된다.
인간을 대상으로 하는 경우 방사성 약제에 있어서의 방사능량은 이하와 같다.
통상 방사선 치료에 사용되는 것이 상정되고, 그 진단 약제의 투여량은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 방사성 금속(예를 들면, 111In)의 방사능량으로서 1.0MBq/㎏~3.0MBq/㎏이다.
이상, 본 발명에 의하면 신장으로의 집적을 투여 조기부터 저감할 수 있는 방사성 약제가 얻어지는 화합물이 제공될 수 있다.
(실시예)
이하에 설명하는 본 발명의 실시예는 예시만을 목적으로 하고, 본 발명의 기술적 범위를 한정하는 것은 아니다. 또한, 이하의 실험은 지바 대학의 동물 윤리 위원회에 의해 승인된 후에 실시되었다.
하기 실시예 및 비교예에서 치환기, 화합물, 및 유기 용매에 대해서 하기 약호를 사용했다.
Fmoc: 플루오렌일메톡시카르보닐기
Boc: tert-부톡시카르보닐기
THF: 테트라히드로푸란
NMM: N-메틸모르폴린
DMF: 디메틸포름아미드
Tfa: 트리플루오로아세테이트기
DCC: N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
Trt(2-Cl): 2-클로로트리틸기
Cl-Trt(2-Cl)Resin: 2-클로로트리틸클로라이드레진(2-Chlorotrityl chloride resin)
Fmoc-Lys(Dde)-OH: N-α-(9-플루오렌일메톡시카보닐)-N-ε-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥실리덴)에틸]-L-리신
TFA: 트리플루오로아세트산
MeCN: 아세토니트릴
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DIC: N,N'-디이소프로필카르보디이미드
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸
NMCM: N-메톡시카르보닐말레이미드
EDTA: 에틸렌디아민4아세트산
DPS: 2,2'-디피리딜디술피드
EtOH: 에탄올
FBS: 소태아혈청
D-PBS: 둘베코산 완충 생리 식염액
EGTA: 글리콜에테르디아민4아세트산
[측정 방법, 실험 동물]
하기 실시예 및 비교예에 있어서 각종 물성 등의 측정 방법은 하기 방법으로 행했다.
〔NMR(핵자기 공명)〕
1H-NMR에 의한 분석은 JEOL ECS-400 spectrometer(JEOL Ltd.)를 사용했다.
〔ESI-MS(일렉트로 스프레이 이온화 질량 분석)〕
ESI-MS에 의한 분석은 HPLC 1200 series-6130 quadrupole LC/MS mass spectrometer(Agilent Technologies Japan, Ltd.)를 사용했다.
〔박층 크로마토그래피(TLC)〕
박층 크로마토그래피(TLC)에 의한 분석에는 실리카 플레이트(TLC aluminium sheets Silica gel 60 RP-18 F254s, Merck KGaA)를 사용하고, 0.1M 아세트산 암모늄 수용액:메탄올=1:1의 전개 용매로 10㎝ 전개한 것을 5㎜씩 절단하고, 오토웰 감마 시스템(WIZARD3, PerkinElmer Co., Ltd.)에 의해 각각의 획분(畵分)의 방사 활성을 측정했다.
〔셀룰로스아세테이트막 전기 영동(CAE)〕
셀룰로스아세테이트막 전기 영동(이하 「CAE」라고도 한다)에서는 영동막에 11㎝×1㎝의 크기로 자른 셀룰로스아세테이트막(ADVANTEC SELECA-V, Toyo Roshi Kaisha, Ltd.), 완충액에(veronal buffer, pH8.6, I=0.06) 또는 solvent 2(20mM P.B.(pH6.0))를 사용하여 일정 전류(1㎃/㎝)로 영동했다. 영동 후의 셀룰로스아세테이트막을 5㎜씩 절단하고, 오토웰 감마 시스템에 의해 각각의 획분의 방사 활성을 측정했다.
〔역상 고속 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 및 분자체 고속 액체 크로마토그래피(SE-HPLC)〕
(분석)
역상 고속 액체 크로마토그래피(이하, 「RP-HPLC」라고도 한다)에 의한 분석은 UV 검출기로서 L-7405(Hitachi, Ltd.), 송액 펌프로서 L-7100(Hitachi, Ltd.), 분석용 칼럼으로서 Cosmosil 5C18-AR-300 column(4.6×150㎜, NACALAI TESQUE, INC.)을 사용했다.
이동상에는 0.1%(v/v) TFA/H2O(A상)와 0.1%(v/v) TFA/MeCN(B상)을 사용하고, 0-20min까지 A상 95%(v/v), B상 5%(v/v)로부터 A상 70%(v/v), B상 30%(v/v)까지 변화시키고, 20-40min에서 A상 70%(v/v), B상 30%(v/v)로부터 A상 0%(v/v), B상 100%(v/v)까지 변화시키는 직선 그레이디언트법에 의해 유속 1.0mL/min으로 용출했다.
(분취)
RP-HPLC에 의한 분취에는 가드 칼럼 Cadenza 5CD-C18 guard column(10×8㎜, Imtakte Corporation)을 연결한 Cadenza 5CD-C18 column(20×150㎜, Imtakte Corporation)을 사용했다.
이동상에는 0.1%(v/v) TFA/H2O(A상)와 0.1%(v/v) TFA/MeCN(B상)을 사용하고, 0-30min까지 A상 90%(v/v), B상 10%(v/v)로부터 A상 20%(v/v), B상 80%(v/v)까지 변화시키고, 30-40min에서 A상 20%(v/v), B상 80%(v/v)로부터 A상 0%(v/v), B상 100%(v/v)까지 변화시키는 직선 그레이디언트법에 의해 유속 5.0mL/min으로 용출했다.
분자체 HPLC(이하, 「SE-HPLC」라고도 한다)에 의한 분석은 Cosmosil 5 Diol-300II(7.5×600㎜, NACALAI TESQUE, INC.)에 Cosmosil 5 Diol-300II 가드 칼럼(7.5×50mm, NACALAI TESQUE, INC.)을 접속하고, 이동상에 0.1M 인산 완충액(pH6.8)을 사용하여 유속 1.0mL/min으로 용출했다.
용출액은 RP-HPLC에서는 254㎚, SE-HPLC에서는 280㎚의 흡광도를 계측하고, 67Ga 표지 화합물의 분석에는 γ선 검출기 Gabi star(Raytest사)를 온라인으로 접속 또는 용출액을 프랙션 컬렉터(Frac-920, GE Healthcare Japan Corporation)에 의해 0.5분 간격으로 분취 후 오토웰 감마 시스템에 의해 방사 활성을 측정함으로써 분석했다.
〔시약〕
하기 합성예에 있어서의 「DO3A-EDA(Mal)」는 하기 식으로 나타내어지는 화합물이며, Macrocyclics사제의 상품명 「B-272」를 사용했다.
〔실험 동물〕
동물 실험은 웅성의 ddY계 SPF 마우스 6주령 및 웅성의 BALB/c-nu/nu 마우스(Japan SLC, Inc.)를 사용했다.
[CDO3AEt-FGK, CDO3AEt-FGK(Mal), CDO3AEt-FGK(Boc)의 합성]
합성예 L1: 화합물 (a13)의 합성
합성예 L1(a): 화합물 (a3)의 합성
화합물 (a1)(7.97g, 20.4mmol)을 THF 40mL로 용해하여 -15℃로 냉각 후 아르곤 분위기하 N-메틸모르폴린(NMM, 3.36mL, 30.5mmol) 및 클로로포름산 이소부틸(4.011mL, 30.5mmol)을 순서로 첨가했다. 5분간 교반한 후 화합물 (a2)(5.87g, 30.5mmol)와 NMM(3.36mL, 30.5mmol)의 DMF 용액 24mL를 적하하고, 냉각하에서 30분, 실온에서 1시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거 후 잔사를 아세트산 에틸 100mL 및 5질량% 탄산 수소나트륨 수용액 100mL로 용해하고, 5질량% 탄산 수소나트륨 수용액(50mL×3), 5질량% 시트르산 수용액(50mL×3)으로 세정했다. 유기층에 무수황산 마그네슘을 첨가하여 건조한 후 용매를 제거하여 얻어진 결정을 감압 건조함으로써 화합물 (a3)(10.6g, 20.0mmol, 수율 98.0%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ1.42[9H, s, Boc], 2.96-3.03[2H, m, CHCH 2 ], 3.39-3.51[4H, CH2CH 2 ], 4.22-4.24[1H, dd, NHCH], 4.85, 6.42, 7.74[3H, t, NH], 6.93-6.95[2H, d, CCH], 7.62-7.66[2H, d, ICCH].
ESI-MS(M+Na)+: m/z 552.07. found 552.09.
합성예 L1(b): 화합물 (a4)
화합물 (a3)(10.6g, 20.0mmol)을 4N 염산/아세트산 에틸 50mL로 용해하고, 실온에서 3시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 감압 건조함으로써 화합물 (a4)(8.08g, 20.0mmol, 수율 99.8%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ3.42-3.55[6H, overlapped, CH 2 ], 3.86-3.88[1H, dd, CH2CH], 7.04-7.06[2H, d, CCH], 7.62-7.64[2H, d, ICCH].
ESI-MS(M+Na)+: m/z 452.02. found 452.03.
합성예 L1(c): 화합물 (a6)
화합물 (a5)(4.45g, 19.1mmol)를 THF 70mL로 용해하고, 용액을 빙랭한 후 아르곤 분위기하에서 DCC(4.30g, 20.8mmol)의 THF 용액 20mL를 적하했다. 적하 완료후 실온에서 1시간 교반하고, 반응액을 여과함으로써 디시클로헥실 요소(이하 「DC-urea」라고도 한다)를 제거하고, 여액을 화합물 (a5)의 무수물 용액으로 하여 다음 반응에 사용했다. 화합물 (a4)(8.08g, 17.4mmol)를 아세트산 에틸 80mL로 현탁하고, Et3N(3.63mL, 26.0mmol)을 첨가하여 냉각, 10분간 교반한 후 아르곤 분위기하, 앞서 조제한 화합물 (a5)의 무수물 용액을 적하했다. 적하 완료 후 실온에서 1시간 교반하고, 반응액을 5질량% 시트르산 수용액(50mL×3)으로 세정했다. 유기층에 무수황산 마그네슘을 첨가하여 건조한 후 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세트산 에틸을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제를 행함으로써 화합물 (a6)(10.2g, 15.8mmol, 수율 91.2%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ1.37[9H, s, Boc], 3.00-3.19[2H, m, CHCH 2 ], 3.42-3.52[5H, overlapped, NCH 2 , NHCH 2 ], 3.77-4.03[2H, m, COCH 2 ], 4.11-4.16[1H, dd, NCH 2 ], 4.60-4.62[1H, t, CH2CH], 6.96-7.01[2H, d, CCH], 7.58-7.60[2H, d, ICCH].
ESI-MS(M+Na)+: m/z 667.09. found 667.02.
합성예 L1(d): 화합물 (a7)
화합물 (a6)(3.52g, 5.46mmol)을 25질량% 암모니아수 50mL로 용해하고, 실온에서 3시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거 후 감압 건조하여 얻어진 유상물을 DMF 90mL로 용해한 것을 A액이라고 했다. O-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HATU, 3.12g, 8.21mmol)를 DMF 90mL로 용해한 것을 B액이라고 했다. DMF 1600mL에 DIEA(3.81mL, 21.9mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(1.12g, 8.22mmol)을 용해하고, A액 및 B액을 시린지 펌프를 사용하여 1.2mL/h로 저속 동시 적하하고, 적하 종료 후 24시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세트산 에틸 및 헥산으로 세정함으로써 화합물 (a7)(1.57g, 2.96mmol, 수율 54.2%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(CD3OD): δ1.46[9H, s, Boc], 2.82-2.89[1H, m, CH 2 ], 2.91-2.96[2H, m, CH 2 ], 3.03-3.14[1H, m, CH 2 ], 3.56-3.64[2H, m, CH 2 ], 3.82-4.02[3H, m, CH 2 ], 4.10-4.18[1H, m, CH 2 ], 4.46-4.50[1H, dd, CH], 7.02-7.04[2H, d, CH], 7.60-7.62[2H, d, CH].
ESI-MS(M+Na)+: m/z 553.09. found 553.10.
합성예 L1(e): 화합물 (a8)
화합물 (a7)(1.57g, 2.96mmol)을 4N 염산/아세트산 에틸 40mL로 현탁하고, 실온에서 4시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 결정을 헥산으로 세정하고, 감압 건조함으로써 화합물 (a8)(1.36g, 2.92mmol, 수율 98.4%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ2.83-2.89[1H, m, CH 2 ], 2.96[1H, s, CH 2 ], 3.12-3.19[1H, m, CH 2 ], 3.40-3.52[2H, m, CH 2 ], 3.62-3.59[2H, m, CH 2 ], 4.07-4.13[1H, m, CH 2 ], 4.19-4.42[1H, m, CH 2 ], 4.60-4.62[1H, dd, CH], 6.11[1H, s, NH], 6.54[1H, s, NH], 6.96-7.01[2H, d, CH], 7.58-7.60[2H, d, CH].
ESI-MS(M+H)+: m/z 431.06. found 431.03.
합성예 L1(f): 화합물 (a9)
화합물 (a8)(880㎎, 2.04mmol)을 DMF 13.5mL로 현탁하고, 추가로 탄산 칼륨(424㎎, 3.06mmol)을 첨가하여 현탁시켰다. 용액을 빙랭하고, 아르곤 분위기하 요오드에탄(327μL, 4.08mmol)을 적하했다. 적하 완료 후 80℃에서 4일간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세트산 에틸로 현탁하여 여과를 행했다. 여액을 5질량% 탄산 수소나트륨 수용액으로 세정했다. 유기층에 황산 나트륨을 첨가하여 건조한 후 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름과 메탄올을 사용한 플래시 크로마토 시스템에 의해 생성을 행함으로써 화합물 (a9)(340㎎, 0.742mmol, 수율 36.3%)를 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ1.10[3H, t, CH 3 ], 2.76-2.84[2H, q, CH 2 ], 2.85-2.89[1H, m, CH 2 ], 3.08-3.25[6H, m, CH 2 ], 3.37-3.43[1H, m, CH 2 ], 3.53-3.57[1H, m, CH 2 ], 3.69-3.75[1H, m, CH 2 ], 4.61-4.66[1H, dd, CH], 6.59[1H, s, NH], 6.84[1H, s, NH], 6.97-6.99[2H, d, CH], 7.16[1H, s, NH], 7.58-7.60[2H, d, CH].
ESI-MS(M+H)+: m/z 459.09. found 459.17.
합성예 L1(g): 화합물 (a10)
화합물 (a9)(340㎎, 0.742mmol)를 THF 1.4mL로 현탁하고, 용액을 빙랭한 후 아르곤 분위기하, 0.95M의 보론-THF 착체/THF 용액 13.5mL를 완서하게 첨가하고, 1시간 교반한 후 24시간 환류했다. 용액을 빙랭하고, 메탄올 13.5mL를 첨가한 후 1시간 교반하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 그 후 잔사에 다시 메탄올 13.5mL를 첨가하여 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사에 농염산 13.5mL를 첨가하여 24시간 실온에서 교반한 후 1시간 환류했다. 용액을 빙랭하고, 12.5N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 한 후 클로로포름으로 추출했다. 유기층에 황산 나트륨을 첨가하여 건조한 후 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름:메탄올:25질량% 암모니아수(10:1:0.1)를 용출 용매로 하는 플래시 크로마토 시스템에 의해 정제를 행함으로써 화합물 (a10)(163㎎, 0.391mmol, 수율 52.7%)을 황색 유상물로서 얻었다.
합성예 L1(h): 화합물 (a11)
화합물 (a10)(197㎎, 0.401mmol)을 아세토니트릴 2.75mL와 DMF 0.55mL의 혼액으로 용해하고, 추가로 탄산 칼륨(229㎎, 1.65mmol)을 첨가하여 현탁시켰다. 용액을 빙랭하고, 아르곤 분위기하, 브로모아세트산 tert-부틸(229μL, 1.40mmol)을 적하했다. 적하 완료 후 실온에서 48시간 교반하고, 현탁액을 여과한 후 여액으로부터 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 소량의 클로로포름으로 용해하고, 두께 1㎜의 분취용 TLC에 어플라이하고, 클로로포름:메탄올=8:1을 전개 용매로 함으로써 정제하여 화합물 (a11)(306㎎, 0.403mmol, 100%)을 적갈색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ0.98-1.03[3H, t, CH 3 ], 1.41-1.48[27H, m, t Bu], 1.90-4.90[27H, m, CH 2 , DOTA], 6.89-7.07[2H, m, CH], 7.50-7.61[2H, m, CH].
ESI-MS(M+H)+: m/z 759.36. found 759.24.
합성예 L1(i): 화합물 (a12)
화합물 (a11)(306㎎, 0.403mmol)을 DMF 2.8mL로 현탁하고, Pd(OAc)2(9.1㎎, 0.0403mmol), 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄(24.12㎎, 0.0604mmol), Et3N(168μL, 1.21mmol), 벤질알코올(840μL, 8.06mmol)을 첨가하고, 일산화탄소 분위기하 24시간 환류했다. 반응 후 용매를 감압 증류 제거하고, 아세트산 에틸로 용해 후 여과를 행하여 여액을 5질량% 탄산 수소나트륨 수용액으로 세정했다. 유기층에 황산 나트륨을 첨가하여 건조한 후 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름과 메탄올을 사용한 플래시 크로마토 시스템에 의해 정제함으로써 화합물 (a12)(113㎎, 0.166mmol, 수율 41.4%)를 황색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(M+H)+: m/z 767.50. found 767.60.
합성예 L1(j): 화합물 (a13)
화합물 (a12)(46㎎, 0.0600mmol)를 메탄올 1mL로 용해한 후 10질량% Pd/C를 100㎎ 첨가하여 수소 분위기하 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액을 여과 후 용매를 감압 증류 제거함으로써 화합물 (a13)(25.5㎎, 0.0377mmol, 수율 62.8%)을 황색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(M+H)+: m/z 677.45. found 677.62.
합성예 L2: CDO3AEt-FGK(화합물 (a16)(상술한 화합물 1-1과 동일)), CDO3AEt-FGK-Boc(화합물 (a17)), CDO3AEt-FGK(Mal)(화합물 (a18)(상술한 화합물 1-2와 동일))의 합성
합성예 L2(I) 및 (II): 화합물 (a16)
Fmoc 고상 합성법을 사용하여 펩티드를 신장한 수지 (a14)(22μmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(15.1㎎, 110μmol), 화합물 (a13)(15㎎, 22μmol)을 DMF 용해하고, N,N'-디이소프로필카르보디이미드(17.2μL, 110μmol)를 첨가하여 실온에서 16시간 완만히 교반했다. 반응 종료 후 DMF 및 CH2Cl2를 사용하여 수지를 세정했다.
얻어진 수지 (a15)를 트리플루오로아세트산:트리이소프로필실란:물=95:2.5:2.5를 조성으로 하는 용액으로 현탁하여 2시간 완만히 교반했다. 반응 종료 후 여과로 수지를 제거하고, 여액을 감압 증류 제거함으로써 백색 결정을 얻었다. 또한, HPLC에 의해 Imtakt Cadenza 5CD-C18 150×20㎜를 사용해서 이동상에는 A상에 0.1% TFA/MilliQ, B상에 0.1% TFA/MeCN을 사용하고, 0-35분에서 A상 95%, B상 5%로부터 A상 70%, B상 30%까지 변화시키고, 35-40분에서 A상 70%, B상 30%로부터 A상 0%, B상 100%까지 변화시키는 직선 gradient법에 의해 유속 5mL/min으로 정제함으로써 목적으로 하는 화합물 (a16)(이하, 「CDO3AEt-FGK」라고도 한다)(5.7㎎, 6.78μmol, 수율 30.8%)을 얻었다.
ESI-MS(M-H)-: m/z 839.4, found: 839.3
합성예 L2(III): 화합물 (a17)
화합물 (a16)을 포화탄산 수소나트륨 수용액 100μL로 용해하고, 1.5당량의 (Boc)2O를 용해한 디옥산 100μL를 첨가하고, 실온에서 2시간 격렬하게 교반했다. 감압 증류 제거에 의해 디옥산을 제거 후 수층을 클로로포름에 의해 세정을 행했다. 또한, 수층을 HPLC에 의해 Imtakt Cadenza 5CD-C18 150×20㎜를 사용해서 이동상에는 A상에 0.1% TFA/MilliQ, B상에 0.1% TFA/MeCN을 사용하고, 2분까지 A상 100%로 유지한 후에 2-5분에서 A상 100%, B상 0%로부터 A상 95%, B상 5%까지 변화시키고, 5-40분에서 A상 95%, B상 5%로부터 A상 70%, B상 30%까지 변화시키고, 40-45분에서 A상 70%, B상 30%로부터 A상 0%, B상 100%까지 변화시키는 직선 gradient법에 의해 유속 5mL/min으로 정제함으로써 목적으로 하는 화합물 (a17)(이하, 「CDO3AEt-FGK-Boc」라고도 한다)을 얻었다.
ESI-MS(M-H)-: m/z 939.5, found: 940.49
합성예 L2(IV): 화합물 (a18) CDO3AEt-FGK(Mal)
화합물 (a16)(2.2㎎, 2.6μmol)을 포화탄산 수소나트륨 수용액 200μL로 용해하고, 빙랭하 N-메톡시카르보닐말레이미드(0.8㎎, 5.2μmol)를 첨가하여 빙랭하에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후 10질량% 시트르산 수용액으로 산성으로 조정했다. 또한, HPLC에 의해 Imtakt Cadenza 5CD-C18 150×20㎜를 사용해서 이동상에는 A상에 0.1% TFA/MilliQ, B상에 0.1% TFA/MeCN을 사용하고, 5분까지 A상 100%로 유지한 후에 5-35분에서 A상 100%, B상 0%로부터 A상 55%, B상 45%까지 변화시키고, 35-50 분에서 A상 55%, B상 45%로부터 A상 0%, B상 100%까지 변화시키는 직선 gradient법에 의해 유속 5mL/min으로 정제함으로써 목적으로 하는 화합물 (a18)(이하, 「CDO3AEt-FGK(Mal)」라고도 한다)(0.8㎎, 0.870μmol, 수율 33.4%)을 얻었다.
ESI-MS(M-H)-: m/z 919.42, found: 919.45.
[DO3A-Bn-SCN-MVK(Bzo) 및 DO3A-Bn-SCN-Met-OH, DO3A-Bn-SCN-MVK(Mal)의 합성]
합성예 L3: 화합물 (b5) 및 화합물 (b7)의 합성
합성예 L3(a): 화합물 (b1)의 합성
사이클렌(523.6㎎, 3.04mmol)을 아세토니트릴(25mL)로 용해하고, NaHCO3(893.6㎎, 10.6mmol)을 첨가하여 Ar 분위기하 빙랭한 후 브로모아세트산 tert-부틸(1.39mL, 3.34mmol)을 적하했다. 실온에서 48시간 교반한 후 반응액을 여과하고, 여액을 감압 증류 제거했다. 잔사를 톨루엔을 사용한 재결정에 의해 정제함으로써 화합물 (b1)(672.4㎎, 수율 43.1%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ1.44(27H, s, t Bu), 2.86-3.35(22H, overlapped, CH 2 ).
ESI-MS(M+H)+: m/z 515.3, found: 515.3.
합성예 L3(b): 화합물 (b2)의 합성
화합물 (b1)(212.9㎎, 413.6μmol)을 아세토니트릴(4.0mL)로 용해하고, Na2CO3(87.7㎎, 827.4μmol)을 첨가하여 Ar 분위기하 빙랭한 후 아세토니트릴(1.0mL)로 용해한 4-니트로벤질브로마이드(134.1㎎, 620.7μmol)를 적하했다. 60℃에서 18시간 교반한 후 반응액을 여과하여 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 클로로포름:메탄올=10:1을 용출 용매로 하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 화합물 (b2)(263.4㎎, 수율 98.0%)를 황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ1.36(27H, s, t Bu), 2.06-3.58(24H, overlapped, CH 2 ), 7.61-7.63(2H, d, aromatic), 8.07-8.09(2H, d, aromatic).
ESI-MS(M+Na)+: m/z 672.4, found: 672.3.
합성예 L3(c): 화합물 (b3)의 합성
화합물 (b2)(150㎎, 231μmol)를 메탄올(3.5mL)로 용해한 후 1N NaOH(0.5mL), 10% Pd/C(15.4㎎)를 첨가했다. 수소 분위기하 실온에서 1.5시간 교반했다. 용액을 여과한 후 여액으로부터 메탄올을 감압 증류 제거하고, 클로로포름(5mL×3)에 의해 추출했다. 유기층에 Na2SO4를 첨가하여 건조한 후 용매를 감압 증류 제거함으로써 화합물 (b3)(124.6㎎, 수율 87.2%)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ1.43(27H, s, t Bu), 2.85-3.35(24H, overlapped, CH 2 ), 6.59-6.61(2H, d, aromatic), 6.93-6.95(2H, d, aromatic).
ESI-MS(M+H)+: m/z 620.4, found: 620.5.
합성예 L3(d): 화합물 (b4)의 합성
화합물 (b3)(124.6㎎, 201μmol)을 10% 아니솔/트리플루오로아세트산(TFA)(2mL)으로 용해하고, 실온에서 4시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 디에틸에테르(5mL)를 첨가함으로써 결정화시켰다. 결정을 여과 채취하고, 디에틸에테르로 세정한 후 감압 건조함으로써 화합물 (b4)의 TFA염(118.4㎎, 수율 64.9%)을 적갈색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(D2O): δ2.50-3.50(24H, overlapped, CH 2 ), 6.78-6.81(2H, d, aromatic), 7.36-7.38(2H, d, aromatic).
합성예 L3(e): 화합물 (b5)의 합성
화합물 (b4)(82.5㎎, 80.8μmol)를 milliQ수(1mL)로 용해하고, 1M 티오포스겐/클로로포름(1mL)을 첨가했다. 실온에서 2시간 교반한 후 클로로포름(5mL×4)으로 세정했다. 수층을 동결 건조함으로써 화합물 (b5)(57.4㎎, 수율 74.9%)를 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(D2O): δ2.50-3.65(24H, overlapped, CH 2 ), 7.18-7.22(2H, d, aromatic), 7.38-7.41(2H, d, aromatic).
합성예 L3(f): 화합물 (b6)의 합성
화합물 (b1)(100.0㎎, 194.4μmol)을 아세토니트릴(2.0mL)로 용해하고, Na2CO3(26.5㎎, 252.9μmol)를 첨가하여 Ar 분위기하 빙랭한 후 아세토니트릴(0.5mL)로 용해한 메틸-4-(브로모메틸)벤조에이트(58.0㎎, 253.0μmol)를 적하했다. 60℃에서 18시간 교반한 후 여과하여 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 클로로포름:메탄올=10:1을 용출 용매로 하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 화합물 (b6)(106.1㎎, 수율 82.6%)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ1.46(27H, s, t Bu), 2.01-3.58(24H, overlapped, CH 2 ), 3.88(3H, s, OCH 3 ), 7.53-7.55(2H, d, aromatic), 7.95-7.97(2H, d, aromatic).
ESI-MS(M+H)+: m/z 663.4, found: 663.4
합성예 L3(g): 화합물 (b7)의 합성
화합물 (b6)(106.1㎎, 160.0μmol)을 메탄올(1mL)로 용해한 후 1N NaOH(1mL)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반했다. 용액으로부터 메탄올을 감압 증류 제거한 후 클로로포름(5mL×3)에 의해 추출했다. 유기층에 Na2SO4를 첨가하여 건조한 후 용매를 감압 증류 제거함으로써 화합물 (b7)(50.5㎎, 수율 48.6%)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ1.44(27H, s, t Bu), 2.13-3.58(24H, overlapped, CH 2 ), 7.31-7.33(2H, d, aromatic), 8.09-8.11(2H, d, aromatic). ESI-MS(M+Na)+: m/z 671.4, found: 671.5
합성예 L4: DO3A-Bn-SCN-MVK(Bzo)(화합물 (b13)) 및 DO3A-Bn-SCN-Met-OH(화합물 b14))의 합성
합성예 L4(a): 화합물 (b8)의 합성
벤조산(560㎎, 4.59mmol)과 N-히드록시석신이미드(NHS, 581㎎, 5.05mmol)를 CH2Cl2(15mL)로 용해하고, 빙랭한 후 CH2Cl2(8mL)로 용해한 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 1.05g, 5.05mmol)를 적하했다. 실온에서 3시간 교반한 후 여과하여 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 아세트산 에틸(10mL)로 용해하고, sat. NaHCO3(10mL×3)으로 세정했다. 유기층에 MgSO4를 첨가하여 건조한 후 용매를 감압 증류 제거함으로써 화합물 (b8)(749.7㎎, 수율 74.7%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ2.89(4H, s, succinimide), 7.47-7.51(2H, m, aromatic), 7.64-7.68(1H, m, aromatic), 8.11-8.13(2H, m, aromatic)
합성예 L4(b): 화합물 (b9)의 합성
Fmoc-Lys-OH(86.7㎎, 100μmol)를 DMF(1.5mL)로 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA, 40μL, 246μmol)을 첨가하여 Ar 분위기하 빙랭한 후 DMF(0.5mL)로 용해한 화합물 (b8)을 적하했다. 실온에서 3시간 교반한 후 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 아세트산 에틸(5mL)로 용해하고, 10질량% 시트르산(5mL×3)으로 세정했다. 유기층에 Na2SO4를 첨가하여 건조한 후 용매를 감압 증류 제거하고, 클로로포름:메탄올=5:1을 전개 용매로 하는 TLC 분취에 의해 정제함으로써 화합물 (b9)(82.0㎎, 수율 82.0%)를 백색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS(M+Na)+: m/z 473.2, found: 473.2
합성예 L4(c): 화합물 (b10)의 합성
Cl-Trt(2-Cl)Resin(62.5㎎, 100μmol, WATANABE CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)을 출발 물질로서 Fmoc-Lys(Bzo)-OH(47.2㎎, 100μmol) 및 DIPEA(65μL, 400μmol)를 디클로로메탄(1.5mL) 중 1.5시간 반응시켰다. 메탄올(1.5mL) 및 DIPEA(65μL)를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 수지를 DMF 이어서 디클로로메탄으로 세정했다. 수지를 건조시킨 후 피페리딘 처리할 때에 생성하는 N-(9-플루오렌일메틸)피페리딘의 A301에 있어서의 흡광도를 측정함으로써 Fmoc-Lys(Bzo)-OH의 수지로의 도입량을 정량(0.96mmol/g)했다. 20% 피페리딘/DMF(mL)를 첨가하여 실온에서 20분간 교반함으로써 화합물 (b10)을 제작했다. 수지의 일부를 채취하여 kaiser test를 행하고, Nα-Fmoc기의 탈보호를 확인했다.
합성예 L4(d): 화합물 (b11)의 합성
화합물 (b10)(22.9㎎, 22.0μmol)을 출발 물질로서 Fmoc 고상 합성법에 의해 2.5등량의 Fmoc-Met-OH(55.0μmol), N,N'-디이소프로필카르보디이미드(DIC, 8.5μL, 55.0μmol), 1-히드록시벤조트리아졸1수화물(HOBt, 8.43㎎, 55.0μmol)을 DMF 중 실온에서 2시간 교반했다. 수지의 일부를 채취하여 Kaiser test를 행함으로써 축합 반응의 종료를 확인한 후 20% 피페리딘/DMF(2mL)를 첨가하여 20분간 실온에서 교반했다. 수지의 일부를 채취하여 Kaiser test를 행하고, Nα-Fmoc기의 탈보호를 확인했다. 또한, 보호 아미노산 Boc-Met-OH를 사용하여 마찬가지의 조작을 행함으로써 화합물 (b11)을 제작했다.
합성예 L4(e): 화합물 (b12)의 합성
화합물 (b11)을 TFA:트리이소프로필실란(TIS):H2O=95:2.5:2.5(1mL)의 혼액 중 실온에서 2시간 교반했다. 수지를 여거한 후 여액을 감압 증류 제거해서 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 첨가함으로써 결정화시켰다. 결정을 여과 채취하고, 디에틸에테르로 세정한 후 감압 건조함으로써 화합물 (b12)의 TFA염(9.7㎎, 수율 69.0%)을 백색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS(M+H)+: m/z 481.2, found: 481.2.
합성예 L4(f): 화합물 (b13)의 합성
화합물 (b5)(1.0㎎, 1.05μmol)와 화합물 (b12)(1.58μmol)를 0.16M 붕산 완충액 pH11.0(100μL)으로 용해한 후 1N NaOH로 pH9.0으로 조정했다. 실온에서 2시간 교반한 후 분취용 RP-HPLC에 의해 정제하고, 화합물 (b13)(이하, 「DO3A-Bn-SCN-MVK(Bzo)」라고도 한다)의 TFA염(0.8㎎, 수율 53.3%)을 백색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS(M+H)+: m/z 974.4, found: 974.4.
합성예 L4(g): 화합물 (b14)의 합성
화합물 (b5)(5.5㎎, 5.78μmol)와 메티오닌(1.29㎎, 8.67μmol)을 출발 물질로서 합성예 L4(f)와 마찬가지의 조작을 행함으로써 화합물 (b14)(이하, 「DO3A-Bn-SCN-Met-OH」라고도 한다)의 TFA염(2.3㎎, 수율 36.2%)을 백색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS(M+H)+: m/z 643.2, found: .643.2
합성예 L5: DO3A-Bn-SCN-MVK(Mal)(화합물 (b21))의 합성
합성예 L5(a): 화합물 (b15)의 합성
Cl-Trt(2-Cl)Resin(104.4㎎, 114.8μmol, WATANABE CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)을 출발 물질로서 Fmoc-Lys(Dde)-OH(61.2㎎, 114.8μmol) 및 DIPEA(81μL, 459.2μmol)를 디클로로메탄(2mL) 중 1.5시간 반응시켰다. 메탄올 및 DIPEA를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 수지를 DMF 이어서 디클로로메탄으로 세정했다. 합성예 L4(c)와 마찬가지의 방법으로 Fmoc-Lys(Bzo)-OH의 수지로의 도입량을 정량(0.769mmol/g)했다. 20% 피페리딘/DMF(2mL)를 첨가하여 실온에서 20분간 교반함으로써 화합물 (b15)를 제작했다. 수지의 일부를 채취하여 kaiser test를 행하고, Nα-Fmoc기의 탈보호를 확인했다.
합성예 L5(b): 화합물 (b16)의 합성
화합물 (b15)(153.4㎎, 114.8μmol)를 출발 물질로서 보호 아미노산을 순차 Fmoc-Val-OH, Boc-Met-OH로 바꾸고, 합성예 L4(d)와 마찬가지의 조작을 행함으로써 화합물 (b16)을 얻었다.
합성예 L5(c): 화합물 (b17)의 합성
화합물 (b16)(117.9μmol)을 2% 히드라진/DMF(2mL) 중 실온에서 1시간 교반한 후 수지의 일부를 채취하여 Kaiser test를 행하고, 반응의 종료를 확인했다. 수지를 DMF 이어서 디클로로메탄으로 세정한 후 감압 건조함으로써 화합물 (b17)을 얻었다.
합성예 L5(d): 화합물 (b18)의 합성
화합물 (b17)을 아세트산:2,2,2-트리플루오로에탄올(TFE):디클로로메탄=3:1:6(2mL)의 혼액 중 실온에서 2시간 교반했다. 수지를 여과한 후 여액을 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 첨가함으로써 결정화시켰다. 결정을 여과 채취하고, 디에틸에테르로 세정한 후 감압 건조함으로써 화합물 (b18)의 아세트산염(51.4㎎, 수율 93.9%)을 백색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS(M+H)+: m/z 477.2, found: 477.2.
합성예 L5(e): 화합물 (b19)의 합성
화합물 (b18)(6.60㎎, 13.9μmol)을 빙랭화로 sat.NaHCO3(100μL)으로 용해하고, N-메톡시카르보닐말레이미드(NMCM, 3.22㎎, 20.8μmol)를 첨가했다. 빙랭하 2시간 교반한 후 5질량% 시트르산을 첨가하여 중화하고, 클로로포름(5mL×3)에 의해 추출했다. Na2SO4를 첨가하여 건조한 후 용매를 감압 증류 제거함으로써 화합물 (b19)(7.26㎎, 수율 94.1%)를 백색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS(M+H)+: m/z 557.2, found: 557.2.
합성예 L5(f): 화합물 (b20)의 합성
화합물 (b19)(7.26㎎, 13.1μmol)를 4M HCl/아세트산 에틸(1mL)로 용해하고, 실온에서 1시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 헥산으로 공비함으로써 화합물 (b20)의 염산염(5.92㎎, 수율 92.4%)을 백색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS(M+H)+: m/z 457.2, found: 457.2.
합성예 L5(g): 화합물 (b21)의 합성
화합물 (b20)의 염산염(3.38㎎, 4.74μmol)을 DMF(100μL)로 용해하고, 트리에틸아민(TEA, 6μL, 43.3μmol)을 첨가했다. 화합물 (b5)(3.0㎎, 3.16μmol)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반한 후 H2O로 10배로 희석하고, 분취용 RP-HPLC에 의해 정제함으로써 화합물 (b21)(이하 「DO3A-Bn-SCN-MVK(Mal)」라고도 한다)의 TFA염(1.5㎎, 수율 33.2%)을 백색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS(M+H)+: m/z 972.5, found: 972.5.
[DO3A-Bn-CO-FGK, DO3A-Bn-CO-FGK(Boc), DO3A-Bn-CO-FGK(Mal), DO3A-Bn-CO-Phe-OH의 합성]
합성예 L6: DO3A-Bn-CO-FGK(화합물 (b24)(상술한 화합물 1-3과 동일)), DO3A-Bn-CO-FGK(Boc)(화합물 (b25)), DO3A-Bn-CO-FGK(Mal)(화합물 (b26)(상술한 화합물 1-4와 동일)), DO3A-Bn-CO-Phe-OH(화합물 (b28))의 합성
합성예 L6(a): 화합물 (b22)의 합성
Cl-Trt(2-Cl)Resin(22.1㎎, 24.3μmol, WATANABE CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)을 출발 물질로서 Fmoc-Lys(Boc)-OH(17.1㎎, 36.5μmol) 및 DIPEA(16.5μL, 97.2μmol)를 디클로로메탄(1mL) 중 1.5시간 반응시켰다. 메탄올 및 DIPEA를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 수지를 DMF 이어서 디클로로메탄으로 세정했다. 합성예 L4(c)와 마찬가지의 방법으로 Fmoc-Lys(Boc)-OH의 수지로의 도입량을 정량(0.884mmol/g)했다. 20% 피페리딘/DMF(2mL)를 첨가하여 실온에서 20분간 교반함으로써 화합물 (b22)를 제작했다. 수지의 일부를 채취하여 kaiser test를 행하고, Nα-Fmoc기의 탈보호를 확인했다.
합성예 L6(b): 화합물 (b23)의 합성
화합물 (b22)(12.1μmol)를 출발 물질로서 보호 아미노산을 순차 Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Phe-OH로 바꾸고, 합성예 L4(d)와 마찬가지의 조작을 행함으로써 화합물 (b23)을 얻었다.
합성예 L6(c): 화합물 (b24)의 합성
화합물 (b23)(12.1μmol)에 대하여 화합물 (b7)(15.7㎎, 24.2μmol), DIC (3.7μL, 24.2μmol), HOAt(3.29㎎, 24.2μmol)를 DMF 중 실온에서 밤새 교반했다. 수지의 일부를 채취해 Kaiser test를 행함으로써 축합 반응의 종료를 확인한 후 TFA:TIS:H2O=95:2.5:2.5(1mL)의 혼액 중 실온에서 2시간 교반했다. 수지를 여과한 후 여액을 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 첨가함으로써 결정화했다. 결정을 여과 채취하고, 디에틸에테르로 세정한 후 감압 건조함으로써 화합물 (b24)(이하, 「DO3A-Bn-CO-FGK」라고도 한다)의 TFA염(9.0㎎, 수율 53.7%)을 백색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS(M+H)+: m/z 813.4, found: 813.4.
합성예 L6(d): 화합물 (b25)의 합성
화합물 (b24)(2.17μmol)를 sat.NaHCO3(100μL)으로 용해한 후 디옥산(100μL)으로 용해한 (Boc)2O(7.1㎎, 3.26μmol)를 첨가하여 실온에서 2시간 격렬하게 교반했다. 디옥산을 감압 증류 제거한 후 클로로포름(3mL×3)으로 세정했다. 수층을 분취용 RP-HPLC에 의해 정제함으로써 화합물 (b25)(이하, 「DO3A-Bn-CO-FGK(Boc)」라고도 한다)의 TFA염(0.8㎎, 수율 26.9%)을 백색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS(M+H)+: m/z 913.5, found: 913.5.
합성예 L6(e): 화합물 (b26)의 합성
화합물 (b24)(2.17μmol)를 sat.NaHCO3(100μL)으로 용해한 후 빙랭하여 NMCM(0.5㎎, 3.26μmol)을 첨가했다. 빙랭하 2시간 교반한 후 분취용 RP-HPLC에 의해 정제함으로써 화합물 (b26)(이하, 「DO3A-Bn-CO-FGK(mal)」라고도 한다)의 TFA염(1.3㎎, 수율 44.4%)을 백색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS(M+H)+: m/z 893.4, found: 893.4.
합성예 L6(f): 화합물 (b27)의 합성
Cl-Trt(2-Cl)Resin(5㎎, 5.50μmol, WATANABE CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)을 출발 물질로서 Fmoc-Phe-OH(6.01μmol) 및 DIPEA(3.73μL, 21.9μmol)를 디클로로메탄(0.5mL) 중 1.5시간 반응시켰다. 메탄올 및 DIPEA를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 수지를 DMF 이어서 디클로로메탄으로 세정했다. 합성예 L4(c)와 마찬가지의 방법으로 Fmoc-A.A.-OH의 수지로의 도입량을 정량했다(0.917mmol/g). 20% 피페리딘/DMF(2mL)를 첨가하여 실온에서 20분간 교반함으로써 화합물 (b27)을 제작했다. 수지의 일부를 채취하여 kaiser test를 행하고, Nα-Fmoc기의 탈보호를 확인했다.
합성예 L6(g): 화합물 (b28)의 합성
화합물 (b27)(5.5μmol)을 출발 물질로서 합성예 L6(c)와 마찬가지의 조작을 함으로써 화합물 (b28)(이하, 「DO3A-Bn-CO-Phe-OH」라고도 한다)의 TFA염(4.5㎎, 수율 59.1%)을 백색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS(M+H)+: m/z 628.3, found: 628.3.
[CDOTA-Bn-CO-FGK, CDOTA-Bn-CO-FGK(Boc), CDOTA-Bn-CO-FGK(Mal)의 합성]
합성예 L7: CDOTA-Bn-CO-FGK(화합물 (b29)), CDOTA-Bn-CO-FGK(Boc)(화합물 (b30)), CDOTA-Bn-CO-FGK(Mal)(화합물 (b31))의 합성
합성예 L7(a): 화합물 (b29)의 합성
p-COOH-Bn-DOTA(tBu)4(52.4μmol)를 출발 물질로서 합성예 L6(c)와 마찬가지의 조작을 함으로써 화합물 (b29)(이하, 「CDOTA-Bn-CO-FGK」라고도 한다)의 TFA염(2.4㎎, 수율 1.3%)을 백색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS([M+K]-H)-: m/z 907.36, found: 907.31.
합성예 L7(b): 화합물 (b30)의 합성
화합물 (b29)(5.75μmol)를 출발 물질로서 합성예 L6(d)와 마찬가지의 조작을 함으로써 화합물 (b30)(이하, 「CDOTA-Bn-CO-FGK(Boc)」라고도 한다)의 TFA염(0.4㎎, 수율 71.8%)을 백색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS([M+K]-H)-: m/z 1007.41, found: 1007.31.
합성예 L7(c): 화합물 (b31)의 합성
화합물 (b29)(0.694μmol)를 출발 물질로서 합성예 L6(e)와 마찬가지의 조작을 함으로써 화합물 (b31)(이하, 「CDOTA-Bn-CO-FGK(mal)」라고도 한다)의 TFA염(0.6㎎, 수율 61.4%)을 백색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS(M-H)-: m/z 949.39, found: 949.43.
[CDO3AiBu-FGK(Boc), CDO3AiBu-FGK(mal), CDO3AiBu-Phe의 합성]
합성예 L8: 화합물 (a23)의 합성
합성예 L8(a): 화합물 (a19)의 합성
화합물 (a8)(913㎎, 1.96mmol)을 THF(20mL)로 용해하고, 이소부틸알데히드(357μL, 3.91mmol), 소듐트리아세톡시브로히드라이드(498㎎, 2.35mmol)를 첨가하여 Ar 분위기하 실온에서 밤새 교반했다. 이소부틸알데히드(179μL, 1.96mmol), 소듐트리아세톡시브로히드라이드(249㎎, 1.18mmol)를 첨가한 후 실온에서 2시간 더 교반했다. 반응액을 빙랭하고, 물을 첨가한 후 THF를 감압 증류 제거해서 얻어진 수용액으로부터 클로로포름으로 3회 추출했다. 유기층에 황산 나트륨을 첨가하여 건조한 후 용매를 감압 증류 제거해서 얻어진 잔사를 클로로포름과 메탄올을 사용한 플래시 크로마토 시스템에 의해 생성을 행함으로써 화합물 (a19)(403㎎, 829μmol, 42.4%)를 백색 결정으로서 얻었다. 1H NMR(CDCl3): δ0.92-0.95(6H, m, CH 3 ), 1.68-1.71(1H, m, CH), 2.40-2.44(2H, m, CH 2 ), 2.82-3.30(8H, overlapped, CH 2 ), 3.61-3.74(2H, m, CH 2 ), 4.58-4.62(1H, m, CH), 6.48(1H, s, NH), 6.66(1H, s, NH), 6.96-6.98(2H, d, CH 2 ), 7.56-7.58(2H, d, CH 2 ), 8.00(1H, s, NH). ESI-MS(M+H)+: m/z 487.12, found: 487.18.
합성예 L8(b): 화합물 (a20)의 합성
화합물 (a19)(403㎎, 829μmol)를 THF 2mL로 현탁하고, 용액을 빙랭한 후 아르곤 분위기하 0.95M의 보론-THF 착체/THF 용액 13mL를 완서하게 첨가하여 1시간 교반한 후 22시간 환류했다. 용액을 빙랭하고, 메탄올 13mL를 첨가한 후 1시간 교반하여 용매를 감압 증류 제거했다. 그 후 잔사에 다시 메탄올 13mL를 첨가하여 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사에 농염산 13mL를 첨가하여 24시간 실온에서 교반한 후 1시간 환류했다. 용액을 빙랭하고, 12.5N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 한 후 클로로포름으로 추출했다. 유기층에 황산 나트륨을 첨가하여 건조한 후 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름:메탄올:25질량% 암모니아수(10:1:0.1)를 용출 용매로 하는 플래시 크로마토 시스템에 의해 정제를 행함으로써 화합물 (a20)(275㎎, 619μmol, 수율 74.7%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ0.89-0.92(6H, m, CH 3 ), 1.80-1.84(1H, m, CH), 2.06-2.89(19H, overlapped, CH, CH 2 ), 6.92-6.94(2H, d, CH 2 ), 7.58-7.60(2H, d, CH 2 ).
합성예 L8(c): 화합물 (a21)의 합성
화합물 (a20)(275㎎, 619μmol)을 아세토니트릴 2mL로 현탁하고, 탄산 나트륨(428㎎, 3.10mmol)을 첨가했다. 용액을 빙랭하고, 아르곤 분위기하 브로모아세트산 tert-부틸(272μL, 1.86mmol)을 적하했다. 적하 완료 후 실온에서 24시간 교반하고, 현탁액을 여과한 후 여액으로부터 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 클로로포름과 메탄올을 사용한 플래시 크로마토 시스템에 의해 생성을 행함으로써 화합물 (a21)(286㎎, 364μmol, 58.8%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ0.86-0.89(6H, m, CH 3 ), 1.41-1.50(27H, m, tBu), 1.86-3.90(26H, overlapped, CH, CH 2 ), 6.99-7.01(2H, d, CH 2 ), 7.59-7.61(2H, d, CH 2 ). ESI-MS(M+H)+: m/z 787.39, found: 787.45.
합성예 L8(d): 화합물 (a22)의 합성
화합물 (a21)(286㎎, 364μmol)을 DMF 3.0mL로 현탁하고, Pd(OAc)2(16.3㎎, 0.0728mmol), 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄(58.0㎎, 0.146mmol), Et3N(156μL, 1.12mmol), 벤질알코올(753μL, 7.28mmol)을 첨가하여 일산화탄소 분위기하 밤새 환류했다. 반응 후 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름과 메탄올을 사용한 플래시 크로마토 시스템에 의해 정제함으로써 화합물 (a22)(73.8㎎, 92.8μmol, 수율 25.5%)를 황색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(M+H)+: m/z 795.53, found: 795.40.
합성예 L8(e): 화합물 (a23)의 합성
화합물 (a22)(73.8㎎, 92.8μmol)를 메탄올 1.5mL로 용해한 후 10질량% Pd/C를 150㎎ 첨가하여 수소 분위기하 실온에서 5시간 교반했다. 반응 용액을 여과 후 용매를 감압 증류 제거함으로써 화합물 (a23)(31.9㎎, 45.3μmol, 수율 48.8%)을 백색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS(M+H)+: m/z 705.48, found: 705.40.
합성예 L9: 화합물 (a28)의 합성
합성예 L9(a): 화합물 (a24)의 합성
화합물 (a23)(23.7㎎, 33.6μmol)을 DMF 0.9mL로 용해한 후 2,3,5,6-테트라플루오로페놀(8.4㎎, 50.6μmol), 트리에틸아민(9.3μL, 66.9μmol)을 첨가했다. 용액을 빙랭하고, EDC(9.6㎎ , 50.6μmol)를 첨가한 후 실온으로 되돌려 4시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거한 후 잔사를 아세트산 에틸로 용해하고, 포화염화암모늄 수용액으로 3회 세정했다. 유기층에 황산 나트륨을 첨가하여 건조한 후 용매를 감압 증류 제거함으로써 화합물 (a24)(18.3㎎, 23.2μmol, 수율 68.9%)를 황색 유상물로서 얻었다.
합성예 L9(b) 및 (c): 화합물 (a26)의 합성
Fmoc 고상 합성법을 사용하여 펩티드를 신장한 수지(64.0㎎, 57.6μmol), N,N-디이소프로필에틸아민(23.6μL, 135μmol), 화합물 (a24)(18.3㎎, 23.2μmol)를 DMF로 용해하고, 실온에서 16시간 완만히 교반했다. 반응 종료 후 DMF 및 CH2Cl2 를 사용하여 수지를 세정했다.
얻어진 수지 (a25)를 아세트산:2,2,2-트리플루오로에탄올:디클로로메탄=3:1:6을 조성으로 하는 용액으로 현탁하여 2시간 완만히 교반했다. 반응 종료 후 여과에 의해 수지를 제거하고, 여액을 감압 증류 제거하고, 또한 톨루엔으로 3회 공비했다. 잔사를 HPLC에 의해 Imtakt Cadenza 5CD-C18 150×20mm를 사용해서 이동상에는 A상에 0.1% TFA/MilliQ, B상에 0.1% TFA/MeCN을 사용하고, 0-35분에서 A상 95%, B상 5%로부터 A상 50%, B상 50%까지 변화시키고, 35-45분에서 A상 50%, B상 50%로부터 A상 0%, B상 100%까지 변화시키는 직선 gradient법에 의해 유속 5mL/min으로 정제(유지 시간 34.7분)함으로써 목적으로 하는 화합물 (a26)(이하, 「CDO3AiBu-FGK(Boc)」라고도 한다)(1.0㎎, 0.70μmol, 수율 2.1%)을 얻었다.
ESI-MS(M+H)+: m/z 969.53, found: 969.51.
합성예 L9(d): 화합물 (a27)의 합성
Fmoc 고상 합성법을 사용하여 펩티드를 신장한 수지(48.3㎎, 43.4μmol), N, N-디이소프로필에틸아민(17.8μL, 102μmol), 화합물 (a24)(18.3㎎, 17.5μmol)를 사용하여 제작한 상기와 마찬가지의 방법으로 제작한 수지 (a25)를 트리플루오로아세트산:트리이소프로필실란:물=95:2.5:2.5를 조성으로 하는 용액으로 현탁하여 2시간 완만히 교반했다. 반응 종료 후 여과에 의해 수지를 제거하고, 여액을 감압 증류 제거하고, 또한 톨루엔으로 3회 공비했다. 잔사를 물로 용해하고, 디에틸에테르로 3회 세정해서 얻어진 수용액을 동결 건조시켜서 얻어진 백색 결정을 HPLC에 의해 Imtakt Cadenza 5CD-C18 150×20mm를 사용해서 이동상에는 A상에 0.1% TFA/MilliQ, B상에 0.1% TFA/MeCN을 사용하고, 0-35분에서 A상 95%, B상 5%로부터 A상 50%, B상 50%까지 변화시키고, 35-45분에서 A상 50%, B상 50%로부터 A상 0%, B상 100%까지 변화시키는 직선 gradient법에 의해 유속 5mL/min으로 정제(유지 시간 24.8분)함으로써 목적으로 하는 화합물 (a27)(이하, 「CDO3AiBu-FGK」라고도 한다)(1.8㎎, 1.25μmol, 수율 6.4%)을 얻었다. ESI-MS(M+H)+: m/z 869.48, found: 869.38.
합성예 L9(e): 화합물 (a28)의 합성예
화합물 (a27)(1.8㎎, 2.6μmol)을 포화탄산 수소나트륨 수용액 150μL로 용해하고, 빙랭하 N-메톡시카르보닐말레이미드(1.0㎎, 6.5μmol)를 첨가하여 빙랭하에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후 5질량% 시트르산 수용액으로 산성으로 조정했다. 또한, HPLC에 의해 Imtakt Cadenza 5CD-C18 150×20mm를 사용해서 이동상에는 A상에 0.1% TFA/MilliQ, B상에 0.1% TFA/MeCN을 사용하고, 5분까지 A상 100%로 유지한 후에 5-35분에서 A상 100%, B상 0%로부터 A상 40%, B상 60%까지 변화시키고, 35-50분에서 A상 40%, B상 60%로부터 A상 0%, B상 100%까지 변화시키는 직선 gradient법에 의해 유속 5mL/min으로 정제(유지 시간 30.7분)함으로써 목적으로 하는 화합물 (a28)(이하, 「CDO3AiBu-FGK(Mal)」라고도 한다)(0.8㎎, 0.57μmol, 수율 45.5%)을 얻었다.
ESI-MS(M+H)+: m/z 949.47, found: 949.36.
합성예 L9(f): 화합물 (a29)의 합성
화합물 (a23)(2.7㎎, 3.83μmol)을 DMF(0.3mL)로 용해하고, H-Phe-OtBu ·HCl(1.5㎎, 5.75μmol), N,N-디이소프로필에틸아민(2.9μL, 17.2μmol), (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르보늄헥사플루오로인산염(4.9㎎, 11.5μmol)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 감압 증류 제거한 후 잔사를 아세트산 에틸로 재용해하고, 5질량% 탄산 수소나트륨 수용액으로 3회, 5질량% 시트르산 수용액으로 3회 세정했다. 유기층에 황산 나트륨을 첨가하여 건조한 후 용매를 감압 증류 제거함으로써 얻어진 잔사에 10질량% 아니솔/TFA 용액(2.0mL)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거한 후 톨루엔으로 3회 공비했다. 잔사를 물로 용해하고, 디에틸에테르로 3회 세정해서 얻어진 수용액으로부터 용매를 감압 증류 제거해서 얻어진 백색 결정을 HPLC에 의해 Imtakt Cadenza 5CD-C18 150×20mm를 사용해서 이동상에는 A상에 0.1% TFA/MilliQ, B상에 0.1% TFA/MeCN을 사용하고, 0-30분에서 A상 100%, B상 0%로부터 A상 40%, B상 60%까지 변화시키고, 30-35분에서 A상 40%, B상 60%로부터 A상 0%, B상 100%까지 변화시키는 직선 gradient법에 의해 유속 5mL/min으로 정제(유지 시간 25.2분)함으로써 목적으로 하는 화합물 (a29)(이하, 「CDO3AiBu-Phe」라고도 한다)(0.1㎎, 8.8μmol, 수율 2.3%)를 얻었다.
ESI-MS(M+H)+: m/z 684.36ound: 684.27
[2관능성 킬레이트 시약 결합 Fab의 제작]
합성예 F1: Fab(Rabbit serum IgG 유래) 및 IT-Fab(Rabbit serum IgG 유래)의 제작
(Fab(Rabbit serum IgG 유래)의 제작)
Rabbit serum IgG(9㎎)를 10mM Na2EDTA 및 20mM cysteine을 포함하는 20mM 인산 완충액(pH7.0) 1.5mL로 용해하고, immobilized papain 50% slurry(Thermo Scientific, Yokohama, Japan) 500μL를 첨가하여 37℃에서 42시간 인큐베이트했다. 반응 종료 후 10mM 트리스염산 완충액(pH7.5)을 2mL 첨가하고, 0.45㎛의 필터로 여과하여 여액을 회수했다. 여액을 10kDa의 한외 여과막을 사용하여 20mM 인산 완충액(pH7.0)으로 치환하고, 1mL로 농축했다. 그 후 protein A 칼럼을 사용하여 정제를 행하고, Fab를 얻었다. 얻어진 Fab는 0.1M 인산 완충액(pH6.8)을 용출 용매로 한 유속 1.0mL/min으로 용출하는 SE-HPLC에 의해 생성을 확인하고, A280을 측정함으로써 농도를 산출했다.
(IT-Fab(Rabbit serum IgG 유래)의 제작)
충분히 탈기한 2mM EDTA 함유 0.16M 붕산 완충액(pH8.0)을 사용하여 Fab 용액(100μL, 5㎎/mL)을 조제하고, 동일 완충액으로 용해한 2-이미노티올란(2-IT)(5μL, 2.88㎎/mL)을 1μL씩 교반하면서 첨가하여 37℃에서 조용히 30분간 교반했다. 반응 후 충분히 탈기한 2mM EDTA 함유 0.1M 인산 완충액(pH6.0)으로 평형화한 Sephadex G-50 Fine을 사용하는 스핀 칼럼법[Analytical Biochemistry, 1984, 142, 68-78]에 의해 반응 용액 중의 과잉의 2-IT를 제거하고, IT-Fab(Rabbit serum IgG 유래) 용액을 얻었다. Fab 1분자당 도입된 티올기의 수는 2,2'-디피리딜디술피드를 사용하여 측정했다[Archives of Biochemistry and Biophysics, 1967, 119, 41-49].
합성예 F2: Fab(항c-kit IgG 유래) 및 IT-Fab(항c-kit IgG 유래)의 제작
Rabbit serum IgG(9㎎)를 항c-kit IgG(9㎎)로 한 이외에는 합성예 F1과 마찬가지의 방법으로 Fab(항c-kit IgG 유래) 및 IT-Fab(항c-kit IgG 유래)를 제작했다.
[Fab가 결합한 배위자의 제작]
합성예: CDO3AEt-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래), CDO3AEt-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래), DO3A-EDA-Fab(Rabbit serum IgG 유래), CDOTA-Bn-CO-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래), DO3A-Bn-SCN-MVK-Fab(Rabbit serum IgG 유래), DO3A-Bn-CO-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래), CDO3AiBu-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래), 및 CDO3AiBu-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래)의 제작
IT-Fab(Rabbit serum IgG 유래) 용액(100μL)에 H2O로 용해한 CDO3AEt-FGK(Mal)(5μL, 티올기에 대하여 20등량)를 1μL씩 첨가하여 37℃에서 2시간 반응했다. 이어서, 0.1M 인산 완충액(pH6.0)을 사용하여 요오드아세트아미드 용액을 조제하고, 이것를 잔존 티올기에 대하여 500등량 첨가한 후 37℃에서 1시간 반응을 행하고, 미반응의 티올기를 알킬화했다. 그 후 0.25M 아세트산 완충액(pH5.5)으로 평형화한 Sephadex G-50 Fine을 사용하는 스핀 칼럼법으로 정제하여 CDO3AEt-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래) 용액을 얻었다. Fab 1분자당 도입된 CDO3AEt-FGK(Mal) 유래의 단위 수는 요오드아세트아미드를 첨가하기 전에 DPS를 사용하여 측정한[Archives of Biochemistry and Biophysics, 1967, 119, 41-49] 티올 수를 먼저 구한 티올 수를 뺌으로써 구했다.
CDO3AEt-FGK(Mal)를 DO3A-EDA(Mal), DO3A-Bn-SCN-MVK(Mal), DO3A-Bn-CO-FGK(Mal), 및 CDO3AiBu-FGK(Mal)로 각각 변경하고, 그 외는 상기와 마찬가지의 방법으로 DO3A-EDA-Fab(Rabbit serum IgG 유래) 용액, DO3A-Bn-SCN-MVK-Fab(Rabbit serum IgG 유래) 용액, DO3A-Bn-CO-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래) 용액, 및 CDO3AiBu-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래) 용액을 얻었다.
IT-Fab(Rabbit serum IgG 유래) 용액을 IT-Fab(항c-kit IgG 유래) 용액으로 변경하고, 그 외에는 상기와 마찬가지의 방법으로 CDO3AEt-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래) 용액을 얻었다.
IT-Fab(Rabbit serum IgG 유래) 용액을 IT-Fab(항c-kit IgG 유래) 용액으로 변경하고, CDO3AEt-FGK(Mal)를 CDOTA-Bn-CO-FGK(Mal)로 변경하고, 그 외에는 상기와 마찬가지의 방법으로 CDOTA-Bn-CO-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래) 용액을 얻었다.
IT-Fab(Rabbit serum IgG 유래) 용액을 IT-Fab(항c-kit IgG 유래) 용액으로 변경하고, CDO3AEt-FGK(Mal)를 CDO3AiBu-FGK(Mal)로 변경하고, 그 외에는 상기와 마찬가지의 방법으로 CDO3AiBu-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래) 용액을 얻었다.
합성예: DOTA-Bn-SCN-Fab(항c-kit IgG 유래)의 제작
0.16M 붕산 완충액(pH8.5)을 사용하여 Fab 용액(100μL, 5.0㎎/mL)을 조정하고, 동일 완충액으로 용해한 DOTA-Bn-SCN(Macrocyclics, USA)(14μL, 10㎎/mL)을 첨가하여 4℃에서 밤새 정치했다. 반응 후 충분히 탈기한 0.25M 아세트산 완충액(pH5.5)으로 평형화한 Sephadex G-50 Fine을 사용하는 스핀 칼럼법에 의해 과잉의 DOTA-Bn-SCN을 제거하고, DOTA-Bn-SCN-Fab(항c-kit IgG 유래)를 얻었다.
또한, 상술한 CDO3AEt-FGK-Fab, DO3A-Bn-CO-FGK-Fab, CDOTA-Bn-CO-FGK-Fab, CDO3AiBu-FGK-Fab의 화학 구조는 상술한 바와 같다. 또한, DO3A-EDA-Fab, DO3A-Bn-SCN-MVK-Fab, 및 DOTA-Bn-SCN-Fab의 화학 구조는 이하와 같다.
[금속 착체 화합물의 제작]
합성예: 111In-CDO3AEt-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래), 111In-CDO3AEt-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래), 111In-DO3A-EDA-Fab(Rabbit serum IgG 유래), 111In-CDOTA-Bn-CO-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래), 111In-DO3A-Bn-SCN-MVK-Fab(Rabbit serum IgG 유래), 111In-DO3A-Bn-CO-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래), 111In-CDO3AiBu-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래), 111In-CDO3AiBu-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래), 111In-DOTA-Bn-SCN-Fab(항c-kit IgG 유래), 111In-CDO3AEt-FGK(Boc), 111In-CDOTA-Bn-CO-FGK(Boc), 111In-DO3A-Bn-SCN-MVK(Bzo), 및 111In-DO3A-Bn-CO-FGK(Boc)의 제작
111InCl3(45μL)를 1M 아세트산 완충액(pH5.5, 5μL)으로 혼화하고, 실온에서 5분간 정치했다. CDO3AEt-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래) 용액(30μL)을 혼합한 후 40℃에서 90분간 인큐베이트했다. 최종 농도가 10mM이 되도록 DTPA를 첨가한 후 실온에서 18시간 정치했다. 0.1M D-PBS(pH7.4)로 평형화한 Sephadex G-50 Fine을 사용하는 스핀 칼럼법으로 정제함으로써 111In-CDO3AEt-FGK-Fab를 제작했다. CDO3AEt-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래) 용액을 CDO3AEt-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래) 용액, DO3A-EDA-Fab(Rabbit serum IgG 유래) 용액, CDOTA-Bn-CO-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래) 용액, DO3A-Bn-SCN-MVK-Fab 용액(Rabbit serum IgG 유래), DO3A-Bn-CO-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래) 용액, CDO3AiBu-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래) 용액, DOTA-Bn-SCN-Fab(항c-kit IgG 유래) 용액, CDO3AEt-FGK(Boc) 용액, CDOTA-Bn-CO-FGK(Boc) 용액, DO3A-Bn-SCN-MVK(Bzo) 용액, 및 DO3A-Bn-CO-FGK(Boc) 용액으로 각각 변경하고, 그 외에는 상기와 마찬가지의 방법으로 111In-CDO3AEt-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래), 111In-DO3A-EDA-Fab(Rabbit serum IgG 유래), 111In-CDOTA-Bn-CO-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래), 111In-DO3A-Bn-SCN-MVK-Fab(Rabbit serum IgG 유래), 111In-DO3A-Bn-CO-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래), 111In-CDO3AiBu-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래), 111In-DOTA-Bn-SCN-Fab(항c-kit IgG 유래), 111In-CDO3AEt-FGK(Boc), 111In-CDOTA-Bn-CO-FGK(Boc), 111In-DO3A-Bn-SCN-MVK(Bzo), 및 111In-DO3A-Bn-CO-FGK(Boc)를 제작했다.
[특성의 검토]
〔BBMVs와의 인큐베이트 시험〕
(신쇄자연막 소포)
신쇄자연막 소포(BBMVs)는 Wistar계 웅성 래트(200-250g)의 신장으로부터 Hori 등의 방법에 따라서 제작했다[Biochemical Pharmacology 45: 1763-1768, 1993]. 모든 조작은 빙상에서 행했다. 피질에 중량으로 4-5배의 300mM mannitol 및 5mM EGTA를 포함하는 12mM 트리스-염산 완충액(pH7.1)을 첨가하고, 폴리트론 호모지나이저(PT-3100 Kinematica G㎎H Littau, Switzerland)로 2분간 호모지나이즈하고, 동일 완충액으로 희석함으로써 10% 호모지네이트라고 했다. 이어서, 증류수로 2배로 희석한 후 최종 농도가 10mM이 되도록 1.0M으로 조정한 MgCl2 수용액을 첨가하고, 15분간 방치했다. 그 후 호모지네이트를 1,900g으로 원심하고, 상청을 추가로 30분간 24,000g으로 원심했다. 침전을 피질 중량의 20배에 상당하는 150mM mannitol 및 2.5mM EGTA을 포함하는 6mM 트리스-염산 완충액(pH7.1)으로 재현탁하고, TEFLON(등록 상표) 호모지나이저(1,000rpm, 10strokes)에 의해 호모지나이즈했다. 이어서, 최종 농도가 10mM이 되도록 1.0M MgCl2 수용액을 첨가하여 현탁액을 15분간 방치하고, 그 후 호모지네이트를 1,900g으로 원심하고, 상청을 추가로 30분간 24,000g으로 원심했다. 얻어진 침전을 피질 중량의 10배에 상당하는 0.1M 인산 완충액(pH7.0)으로 현탁하고, 다시 TEFLON(등록 상표) 호모지나이저(1,000rpm, 10strokes)에 의해 호모나이즈했다. 이어서, 호모지네이트를 30분간 24,000g으로 원심하고, BBMVs를 침전으로서 얻었다. 이어서, BBMVs의 침전을 0.1M 인산 완충액(pH7.0)에 재현탁하고, 0.4×19mm의 바늘로 10회 통과함으로써 소포의 크기를 일정하게 했다. 인큐베이트 실험에는 단백질 농도가 10㎎/mL가 되도록 희석해서 사용했다. 조제한 BBMVs에 대해서 리소좀 마커 효소인 β-갈락토시데이스 활성을 p-니트로페닐-β-D-갈락토-피라노시드를 사용하여 측정함으로써 리소좀 효소의 혼입을 평가했다[Plant Physiology 55: 94-98, 1975]. 또한, γ-글루타밀 트랜스페레이스, 아미노펩티데이스의 활성을 Glossmann 등[FEBS Letters 19: 340-344, 1972], Kramers 등[European Journal of Biochemistry 99: 345-351, 1979]의 방법에 따라 L-γ-글루타밀-p-니트로아닐리드, L-류신-p-니트로아닐리드를 사용하여 측정했다.
(인큐베이트 시험)
BBMVs와 111In 표지 저분자 모델 기질의 인큐베이트 실험은 이하의 방법으로 행했다. 단백질 농도를 10㎎/mL가 되도록 조제한 BBMVs(10μL)를 37℃에서 10분간프리 인큐베이트했다. 그 후 역상 HPLC에 의해 과잉의 배위자를 제거하여 PBS로 용해한 111In-CDO3AEt-FGK(Boc) 용액(10μL)을 첨가하여 37℃에서 2시간 인큐베이트했다. BBMVs 용액에 대하여 에탄올 농도가 60%가 되도록 에탄올을 첨가하고, 5000rpm 으로 10분간 원심했다. 상청을 회수 후 침전에 60% 에탄올을 첨가하여 다시 마찬가지의 방법으로 원심한 후에 상청을 회수했다. 얻어진 상청을 HPLC에 의해 Imtakt Unison US-C18 150×4.6㎜를 사용해서 이동상에는 A상에 0.1% TFA/MilliQ, B상에 0.1% TFA/MeCN을 사용하고, 0-30분에서 A상 100%, B상 0%로부터 A상 55%, B상 45%까지 변화시키는 직선 gradient법에 의해 유속 1mL/min으로 분석을 행했다.
도 1은 111In-CDO3AEt-FGK(Boc)와 BBMVs의 인큐베이트의 실험 결과를 나타낸다.
111In-CDO3AEt-FGK(Boc) 용액을 111In-CDOTA-Bn-CO-FGK(Boc) 용액, 111In-DO3A-Bn-CO-FGK(Boc) 용액, 111In-DO3A-Bn-SCN-MVK(Bzo) 용액, 111In-CDO3AiBu-FGK(Boc) 용액을 대신해서 마찬가지의 인큐베이트 실험 및 BBMVs를 사용하지 않고, 컨트롤 실험을 행했다.
도 2는 111In-CDOTA-Bn-CO-FGK(Boc) 용액과 BBMVs의 인큐베이트의 실험 결과를 나타낸다.
도 3은 111In-DO3A-Bn-SCN-MVK(Bzo)와 BBMVs의 인큐베이트의 실험 결과를 나타낸다.
도 4는 111In-DO3A-Bn-CO-FGK(Boc)와 BBMVs의 인큐베이트의 실험 결과를 나타낸다.
도 5는 111In-CDO3AiBu-FGK(Boc)와 BBMVs의 인큐베이트의 실험 결과를 나타낸다.
상기 실험 결과로부터 연결기로서 본원발명의 화합물과 마찬가지로 벤질아미드 구조를 갖는 111In-CDO3AEt-FGK(Boc), 111In-CDOTA-Bn-CO-FGK(Boc), 111In-DO3A-Bn-CO-FGK(Boc), 111In-CDO3AiBu-FGK(Boc)에서는 BBMVs의 인큐베이트에 의해 킬레이트 배위자 부위가 유리되는 것을 이해할 수 있다. 이에 대하여 연결기로서 티오우레아 구조를 갖는 화합물 111In-DO3A-Bn-SCN-MVK(Bzo)에서는 유리물이 관측되지 않는다.
〔금속 착체 화합물의 마우스 혈장 중 안정성의 검토〕
PBS로 용해한 111In-CDO3AEt-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래)(10μL)를 마우스 혈장(90μL)에 첨가하여 37℃에서 인큐베이트했다. 1, 3, 6, 24시간 후에 용액의 일부를 채취하여 메탄올:10질량% 아세트산 암모늄 수용액=3:2를 전개 용매로 하는 RP-TLC에 의해 분석함으로써 미변화체(111In-CDO3AEt-FGK-Fab)의 방사 활성의 비율을 산출하여 표 1에 나타냈다.
111In-CDO3AEt-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래)를 111In-CDO3AEt-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래)로 변경하고, 그 외에는 상기와 마찬가지의 방법으로 마우스 혈장 중 안정성 시험을 행했다. 인큐베이트 2시간 후 미변화체(111In-CDO3AEt-FGK-Fab)의 방사 활성의 비율은 95.2±0.3%이었다.
111In-CDO3AEt-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래)를 111In-CDOTA-Bn-CO-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래)로 변경하고, 그 외에는 상기와 마찬가지의 방법으로 마우스 혈장 중 안정성 시험을 행했다. 인큐베이트 2시간 후 미변화체(111In-CDOTA-Bn-CO-FGK-Fab)의 방사 활성의 비율은 95.2±0.3%이었다.
111In-CDO3AEt-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래)를 111In-CDO3AiBu-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래)로 변경하고, 그 외에는 상기와 마찬가지의 방법으로 마우스 혈장 중 안정성 시험을 행했다. 표 2에 실험 결과를 나타낸다.
〔금속 착체 화합물의 마우스 체내 동태의 검토〕
실시예 및 비교예로 제작한 금속 착체 화합물을 D-PBS(-)(pH7.4)를 사용하여 희석했다. 6주령의 ddY계 웅성 마우스 꼬리 정맥 주사에 의해 미수식 Fab 농도를 5㎍/100μL로 조정한 111In-CDO3AEt-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래) 용액(0.3μCi/100μL/마리)을 투여했다. 투여 후 10, 30분, 1, 3, 6, 24시간 후에 각 군 3마리의 마우스를 도살하고, 관심 장기를 채취, 중량을 측정 후 오토웰 감마 시스템에 의해 방사 활성을 측정했다. 또한, 6, 24시간 후까지의 분뇨를 각각 채취하고, 방사 활성을 측정했다. 마찬가지의 방법으로 111In-CDO3AEt-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래) 용액을 사용하여 6주령의 ddY계 웅성 마우스 꼬리 정맥 주사에 의해 관심 장기, 분뇨에 대해서 방사 활성을 측정했다. 대조 화합물로서 마찬가지의 방법으로 조제한 111In-DO3A-EDA-Fab(Rabbit serum IgG 유래)를 사용했다.
표 3은 111In-CDO3AEt-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래)에 의한 마우스 체내의 방사 활성의 측정 결과를 나타낸다.
표 4는 111In-CDO3AEt-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래)에 의한 마우스 체내의 방사 활성의 측정 결과를 나타낸다.
표 5는 111In-DO3A-EDA-Fab(Rabbit serum IgG 유래)에 의한 마우스 체내의 방사 활성의 측정 결과를 나타낸다.
상기와 마찬가지의 방법으로 111In-CDOTA-Bn-CO-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래) 용액, 111In-DO3A-Bn-SCN-MVK-Fab(Rabbit serum IgG 유래) 용액, 111In-DO3A-Bn-CO-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래) 용액, 111In-CDO3AiBu-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래) 용액, 111In-CDO3AiBu-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래) 용액, 111In-DOTA-Bn-SCN-Fab(항c-kit IgG 유래) 용액을 사용하여 6주령의 ddY계 웅성 마우스 꼬리 정맥 주사에 의해 관심 장기, 분뇨에 대해서 방사 활성을 측정했다.
표 6은 111In-CDOTA-Bn-CO-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래)에 의한 마우스 체내의 방사 활성의 측정 결과를 나타낸다.
표 7은 111In-DO3A-Bn-SCN-MVK-Fab(Rabbit serum IgG 유래)에 의한 마우스 체내의 방사 활성의 측정 결과를 나타낸다.
표 8은 111In-DO3A-Bn-CO-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래)에 의한 마우스 체내의 방사 활성의 측정 결과를 나타낸다.
표 9는 111In-CDO3AiBu-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래)에 의한 마우스 체내의 방사 활성의 측정 결과를 나타낸다.
표 10은 111In-CDO3AiBu-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래)에 의한 마우스 체내의 방사 활성의 측정 결과를 나타낸다.
표 11은 111In-DOTA-Bn-SCN-Fab(항c-kit IgG 유래)에 의한 마우스 체내의 방사 활성의 측정 결과를 나타낸다.
도 6A~도 6C에 111In-CDO3AEt-FGK-Fab와 111In-DO3A-EDA-Fab의 결과의 비교를 나타냈다.
이들 본 발명의 화합물인 111In-CDO3AEt-FGK-Fab와 비교 화합물인 111In-DO3A-EDA-Fab의 결과로부터 111In-CDO3AEt-FGK-Fab는 111In-DO3A-EDA-Fab와 동 정도의 혈중 농도를 나타내면서 신장으로의 축적이 억제되어 낮은 신장-혈액비가 얻어지는 것을 알 수 있다.
상기 실험 결과로부터 연결기로서 벤질아미드 구조를 갖는 본원발명의 화합물 111In-CDO3AEt-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래), 111In-CDO3AEt-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래), 111In-CDOTA-Bn-CO-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래), 111In-DO3A-Bn-CO-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래)에서는 신장에서의 방사 활성이 현저히 억제되어 있는 것에 대하여 연결기로서 티오우레아 구조를 갖는 비교 화합물 111In-DO3A-Bn-SCN-MVK-Fab 및 에틸렌 구조를 갖는 111In-DO3A-EDA-Fab(Rabbit serum IgG 유래)에서는 신장에서의 방사 활성이 높은 값을 나타낸다. 상기 결과 및 BBMVs와의 인큐베이트 시험의 시험 결과로부터 벤질아미드 구조를 갖는 본원발명의 화합물에서는 효소에 의한 대사가 행해져서 신장에 도입되기 전에 방사성 금속 부위가 유리된 것으로 생각되고, 한편 티오우레아 구조를 갖는 비교 화합물에서는 효소 인식되지 않아 대사물의 유리가 없었다고 생각된다.
도 7A~도 7C에 111In-CDO3AiBu-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래), 111In-DOTA-Bn-SCN-Fab(항c-kit IgG 유래), 및 111In-CDO3AEt-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래)의 결과의 비교를 나타냈다.
이들의 결과로부터 111In-CDO3AiBu-FGK-Fab는 111In-CDO3AEt-FGK-Fab보다 신장으로의 축적이 더 억제되어 보다 낮은 신장-혈액비가 얻어지는 것을 알 수 있다.
〔소변 중 방사 활성의 분석〕
111In-CDO3AEt-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래)를 D-PBS(-)로 희석했다. 마우스 꼬리 정맥에 의해 Fab 농도를 5㎍/100μL로 조정한 111In-CDO3AEt-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래) 용액(4μCi/100μL/마리)을 투여하고, 24시간 후까지 집적한 소변을 0.45㎛의 필터로 여과한 후 SE-HPLC에서 화학형을 분석했다. 또한, 회수한 소변에 2배량의 EtOH를 첨가함으로써 단백을 침전시키고, 15,000g으로 5분간 원심한 후에 상청을 회수했다. 상청을 회수한 후에 66% EtOH 용액 100μL를 사용하여 펠릿을 세정하고, 다시 원심하여 상청을 회수하는 작업을 2회 행하고, 방사 활성의 상청으로의 회수율을 산출했다. 그 후 EtOH 농도가 15% 이하가 되도록 상청을 D-PBS(-)로 희석하고, RP-HPLC에 의한 분석을 행했다.
도 8은 111In-CDO3AEt-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래)를 마우스에 투여 후 24시간까지 배설된 소변 중 방사 활성의 화학형의 분석 결과를 나타낸다. 이상, 소변 중의 방사 활성의 분석에 의해 도 8A에 나타내는 SE-HPLC에 의한 분석으로 대부분의 방사 활성이 저분자 획분으로 배설되고, 도 8B에 나타내는 RP-HPLC의 결과로부터 111In-CDO3AEt-FGK-Fab에서는 저분자 획분에 있어서의 주된 방사 활성 111In-CDO3AEt-Phe(111In-CDO3AEt-FGK-Fab가 페닐알라닌-글리신 사이에서 절단된 화합물)인 것을 알 수 있다.
111In-CDO3AEt-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래)를 111In-CDOTA-Bn-CO-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래)로 변경하고, 투여 후 6시간 후까지 배설된 소변을 집적해서 분석한 이외에는 상기와 마찬가지의 방법으로 소변 중 방사 활성의 분석을 행했다.
도 9는 111In-CDOTA-Bn-CO-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래)를 마우스에 투여 후 6시간까지 배설된 소변 중 방사 활성의 화학형의 분석 결과를 나타낸다. RP-HPLC의 결과로부터 111In-CDOTA-Bn-CO-FGK-Fab에서는 저분자 획분에 있어서의 주된 방사 활성 111In-CDOTA-Phe(111In-CDOTA-Bn-CO-FGK-Fab가 페닐알라닌-글리신 사이에서 절단된 화합물)인 것을 알 수 있다.
111In-CDO3AEt-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래)를 111In-DO3A-Bn-CO-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래)로 변경한 이외에는 상기와 마찬가지의 방법으로 소변 중 방사 활성의 분석을 행했다.
도 10은 111In-DO3A-Bn-CO-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래)를 마우스에 투여 후 24시간까지 배설된 소변 중 방사 활성의 화학형의 분석 결과를 나타낸다. RP-HPLC의 결과로부터 111In-DO3A-Bn-CO-FGK-Fab에서는 저분자 획분에 있어서의 주된 방사 활성 111In-DO3A-Phe(111In-DO3A-Bn-CO-FGK-Fab가 페닐알라닌-글리신 사이에서 절단된 화합물)인 것을 알 수 있다.
111In-CDO3AEt-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래)를 111In-CDO3AiBu-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래)로 변경한 이외에는 상기와 마찬가지의 방법으로 소변 중 방사 활성의 분석을 행했다.
도 11은 111In-CDO3AiBu-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래)를 마우스에 투여 후 24시간까지 배설된 소변 중 방사 활성의 화학형의 분석 결과를 나타낸다. 이상, 소변 중의 방사 활성의 분석에 의해 도 11A에 나타내는 SE-HPLC에 의한 분석으로 대부분의 방사 활성이 저분자 획분으로서 배설되고, 도 11B에 나타내는 RP-HPLC의 결과로부터 111In-CDO3AiBu-FGK-Fab(Rabbit serum IgG 유래)에서는 저분자 획분에 있어서의 주된 방사 활성이 111In-CDO3AiBu-Phe(111In-CDO3AiBu-FGK-Fab가 페닐알라닌-글리신 사이에서 절단된 화합물)인 것을 알 수 있다.
〔SPECT/CT 촬상〕
상술한 방법에 의해 조제한 111In-CDO3AEt-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래)를 D-PBS(-)로 희석했다. 상기 SY 피하 종양 모델 마우스의 꼬리 정맥에 의해 Fab 농도를 25㎍/100μL로 조정한 111In-CDO3AEt-FGK-Fab 용액(45μCi/100μL/마리)을 투여했다. 각 군 2마리의 마우스를 SPECT/CT 장치(SPECT4CT, Trifoil Imaging, CA)를 사용하여 개구 지름 1㎜, 5구멍 핀홀 콜리메이터를 360° 수집, 16프로젝션, 14분/프로젝션의 조건에서 투여 후 2.5시간으로부터 촬상했다.
111In-CDO3AEt-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래) 용액(45μCi/100μL/마리)을 111In-DO3A-Bn-SCN-MVK-Fab(항c-kit IgG 유래) 용액(14μCi/100μL/마리)으로 변경한 이외에는 마찬가지로 하고, SY 피하 종양 모델 마우스의 꼬리 정맥에 의해 투여하여 투여 후 2.5시간으로부터 촬상했다.
도 12는 111In-DO3A-Bn-SCN-MVK-Fab(항c-kit IgG 유래) 용액을 또는 111In-CDO3AEt-FGK-Fab(항c-kit IgG 유래) 용액을 SY 피하 종양 모델 마우스에 투여 후 2.5시간의 SPECT/CT 화상이다.
투여 2.5시간 후에 있어서 111In-CDO3AEt-FGK-Fab는 신장으로의 집적이 낮고, 종양을 명료하게 화상화했다. 한편, 111In-DO3A-Bn-SCN-MVK-Fab에서는 종양을 화상화했지만 신장에도 높은 방사 활성이 관찰되었다.
이상, 방사성 표지 약제는 신장으로의 집적이 낮고, 방사선 화상 진단의 감도, 정밀도를 향상시킬 수 있다.
Claims (16)
- 하기 식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염.
〔식 중,
A1, A2는 각각 독립적으로 아미노산 잔기이며,
m은 0~3의 정수이며,
A3은 측쇄에 아미노기 또는 카복시기를 갖는 아미노산 잔기이며,
A4는 아미노산 잔기이며,
n은 0~3의 정수이며,
R1은 A3의 측쇄의 아미노기 또는 카복시기와 결합하여 표적 분자 인식 소자 또는 그 연결기와 결합 가능한 관능기를 갖는 기, 또는 A3의 측쇄의 아미노기 또는 카복시기의 수소 원자이며, 단 R1은 환 구성 원자 중 1개로서 A3의 측쇄의 아미노기의 질소 원자를 포함하는 탄소수 3~10개의 복소환기를 형성하고 있어도 좋고,
L은 식 (L1)로 나타내어지는 기,
(식 중, R3, R4, R5, R6은 각각 독립적으로 수소 원자, -CH2COOR10기 또는 탄소수 1~8개의 탄화수소기이며, R10은 수소 원자 또는 탄소수 1~8개의 탄화수소기이며, *는 결합 부위이다. 단, R3, R4, R5, R6 중 적어도 3개 이상은 -CH2COOH기이다) 또는 식 (L2)로 나타내어지는 기이다.
(식 중, *는 결합 부위이다)〕 - 제 1 항에 있어서,
A1로부터 A4의 아미노산 배열(단, n=0의 경우 A1로부터 A3의 아미노산 배열)이 신쇄자연막 효소의 기질 배열의 일부와 동일한 배열인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R3, R4, R5, R6 중 3개가 -CH2COOH기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
A3이 리신, 오르니틴, 또는 아르기닌의 잔기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
m이 1인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
n이 0인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물이 하기 식 (1a)로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염.
〔식 중,
L은 식 (L1)로 나타내어지는 기,
(식 중, R3, R4, R5, R6은 각각 독립적으로 수소 원자, -CH2COOR10기 또는 탄소수 1~8개의 탄화수소기이며, R10은 수소 원자 또는 탄소수 1~8개의 탄화수소기이며, *는 결합 부위이다. 단, R3, R4, R5, R6 중 적어도 3 이상은 -CH2COOH기이다) 또는 식 (L2)로 나타내어지는 기이며,
(식 중, *는 결합 부위이다)
R7은 수소 원자 또는 메틸기이며,
R8, R9는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 관능기를 갖는 총 탄소수 2~20개의 아실기, 관능기를 갖는 총 탄소수 2~20개의 알킬기, 관능기를 갖는 총 탄소수 2~20개의 알킬카르바모일기 또는 관능기를 갖는 총 탄소수 2~20개의 알킬티오카르바모일기이다. 단, R8 및 R9는 인접하는 질소 원자를 포함하는 복소환을 형성하고 있어도 좋고, 그 경우 식
으로 나타내어지는 기는 식
으로 나타내어지는 기이다〕 - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
L이 식 (L1)로 나타내어지는 기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염.
(식 중, R3, R4, R5, R6은 각각 독립적으로 -CH2COOH기, 이소부틸기이며, *는 결합 부위이다. 단, R3, R4, R5, R6 중 3개가 -CH2COOH기이며, 1개가 이소부틸기이다) - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염에 표적 분자 인식 소자를 결합시켜서 이루어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염.
- 방사성 금속 및 방사성 원자 표지 금속으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 금속과, 상기 금속에 배위한 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리적으로 허용 가능한 염을 갖는 금속 착체 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염.
- 제 10 항에 있어서,
상기 금속이 111In, 223Ra, 67Ga, 68Ga, 44Sc, 90Y, 177Lu, 225Ac, 212Bi, 213Bi, 212Pb, 227Th, 64Cu, 또는 67Cu인 금속 착체 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염. - 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방사성 약제의 조제용 약제.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염의 방사성 약제의 제조를 위한 사용.
- 제 10 항 또는 제 11 항에 기재된 금속 착체 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방사성 약제.
- 제 10 항 또는 제 11 항에 기재된 금속 착체 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방사선 치료약.
- 제 10 항 또는 제 11 항에 기재된 금속 착체 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방사성 화상 진단약.
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