JP2023508384A - ジヒドロ－シクロペンタ－イソキノリンスルホンアミド誘導体 - Google Patents

ジヒドロ－シクロペンタ－イソキノリンスルホンアミド誘導体 Download PDF

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Abstract

Figure 2023508384000001
本発明は、式（Ｉ）のジヒドロ－シクロペンタ－イソキノリン誘導体、
【化１】
Figure 2023508384000413

それらを調製するプロセス、それらを含有する医薬組成物、及びＩｇＥによって引き起こされる障害（アレルギー応答、非アレルギー性肥満細胞応答又は特定の自己免疫応答等）、特にＩｇＥとＦｃεＲＩ受容体との相互作用によって引き起こされる障害の治療におけるそれらの使用に関する。

Description

本発明は、式（Ｉ）のジヒドロ－シクロペンタ－イソキノリン誘導体、それらを調製するプロセス、それらを含有する医薬組成物、及びＩｇＥによって引き起こされる障害（アレルギー応答、非アレルギー性肥満細胞応答又は特定の自己免疫応答等）、特にＩｇＥとＦｃεＲＩ受容体との相互作用によって引き起こされる障害の治療におけるそれらの使用に関する。
ＩｇＥ（免疫グロブリンＥ）は免疫グロブリンファミリーのメンバーであり、喘息、食物アレルギー、１型過敏症及びよく知られている副鼻腔炎等のアレルギー反応を媒介する。
ＩｇＥはＢ細胞によって分泌され、Ｂ細胞の表面上に発現される。Ｂ細胞によって合成されたＩｇＥは、短い膜結合領域によって成熟ＩｇＥ配列に連結された膜貫通ドメインによってＢ細胞膜に固定される。ＩｇＥはまた、低親和性ＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩＩ）に対するそのＦｃ領域を介してＢ細胞（及び単球、好酸球及び血小板）に結合する。哺乳動物がアレルゲンに曝露されると、アレルゲンに結合するＩｇＥを合成するＢ細胞がクローン増幅される。このＩｇＥは次に、Ｂ細胞によって循環に放出され、そこでＢ細胞によって（ＦｃεＲＩＩを介して）結合され、肥満細胞及び好塩基球の表面に見られるいわゆる高親和性受容体（ＦｃεＲＩ）を介して肥満細胞及び好塩基球によって結合される。それにより、そのような肥満細胞及び好塩基球はアレルゲンに対して感作される。アレルゲンへの次の曝露は、これらの細胞上のＦｃεＲＩを架橋し、したがってヒスタミン及び臨床的過敏症及びアナフィラキシーの原因となる他の因子の放出を活性化する。
現在、アレルギー性疾患、蕁麻疹、及び喘息は、通常、以下の薬物の１つ又は複数で治療される。（１）炎症性メディエータであるヒスタミン及びロイコトリエンに拮抗する抗ヒスタミン薬及び抗ロイコトリエン、（２）広範囲の炎症機序を抑制する局所又は全身（経口又は注射可能）コルチコステロイド又は免疫抑制薬、（３）喘息の狭窄気道の平滑筋を弛緩させる短時間又は長時間作用型気管支拡張薬、又は（４）ＦｃεＲＩにおけるＩｇＥ結合によって通常引き起こされる肥満細胞の脱顆粒を阻害する肥満細胞安定剤、（５）ＦｃεＲＩにおけるＩｇＥの結合を防止する生物製剤。ＦｃεＲＩへのＩｇＥ結合を調節するペプチドの使用も試みられている。一例として、国際公開第９６／０１６４３号は、即時型アレルギー応答を処置するための４～５０個のアミノからなるペプチドを記載している。
しかし、ＩｇＥによって引き起こされる障害、特にＩｇＥとＦｃεＲＩ受容体との相互作用によって引き起こされる障害の治療又は予防において治療的有用性を有する化合物を同定することが依然として必要とされている。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩がこの目的のために使用され得ることが見出された。
本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 2023508384000002
式中、
ＸはＣ又はＮであり、
ＹはＣ又はＯであり、
ＹがＯである場合、Ｒ１は水素又はヒドロキシであり、Ｒ１’は水素であり、Ｒ２、Ｒ２’は存在せず、
Ｒ１は、
水素、
ヒドロキシ、
オキソ基、
アミノ、
Ｃ１－６－アルキル、
Ｃ１－６－アルキルアミノ、
Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ヘテロアリール、
－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル－Ｃ３－６－シクロアルキル、
アミノ基で置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ハロゲン、オキソ、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルキルアミノ、Ｃ１－６－アルキル－Ｃ１－４－アルキルアミノ、Ｃ３－８－シクロアルキル－Ｃ１－６－アルキルアミノ、ヘテロアリール、１つ又は複数のＣ１－６－アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールアミノの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい－ＮＨ－シクロアルキル、
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルキルアミノ、Ｃ１－６－アルコキシ、－ＮＨ－（Ｃ１－６－アルキル）－ヘテロシクロアルキル、１つ又は複数のＣ１－６－アルキルで置換されていてもよい－ＮＨ－（Ｃ１－６－アルキル）－ヘテロアリール、－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル－シクロアルキル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、１つ又は複数のＣ１－６－アルキルで置換された－ＮＨ－ヘテロアリール、－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＨの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ３－６－シクロアルキル、Ｃ１－６－ハロアルコキシ、Ｃ１－６－ハロアルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールアミノで置換されたヘテロアリール、
－ＮＨ－Ｃ（Ｓ）－ＮＨ－Ｒａ１、
－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒｂ１、
オキソ、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルキルアミノ、１つ又は複数のオキソで置換されていてもよいヘテロアリール、Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＮＨ－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、アリール、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ３－６－シクロアルキル、Ｃ１－６－ハロアルコキシ、Ｃ１－６－ハロアルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい－ＮＨ－ヘテロアリール、
ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル、オキソ、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、Ｃ１－６－アルキル－ＮＲｂ１Ｒｂ１、ＮＨＣ（Ｏ）－アリール、ＮＨＣ（Ｏ）－ヘテロアリールの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１－６－アルキル、アミノの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい１つのヘテロアリール基で置換された－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｂ１、
－ＮＨ－Ｃ（ＮＣＮ）－ＮＨ－Ｒａ１、
－ＮＨ－Ｃ（ＮＣＮ）－ＮＨ－ヘテロアリール、
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－８－ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｂ１、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、
１つ又は複数のＣ３－８－ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６－アルキル、
－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６－アルキルアミノ、
ヘテロアリールオキシ、
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－アリール、
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、
１つ又は複数のアミノ基で置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、
アミノ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１から選択される基で置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、
アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、１つ又は複数のＣ１－６－アルキルで置換されていてもよい－ＮＨＣ（Ｏ）－ヘテロアリール、アミノ基で置換されていてもよい－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、
ハロゲン、＝ＮＨ基の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい－Ｃ２－６－アルケン基を表し、
Ｒａ１は、
Ｃ１－６－アルキル、又は
１つ又は複数のＣ１－６－アルキルで置換されていてもよいアリール、又は
１つ又は複数のＣ１－６－アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
Ｒｂ１は、
水素、又は
Ｃ１－６－アルキル、又は
１つ又は複数のハロゲン、Ｃ１－６－アルキル、ヒドロキシで置換されていてもよいアリールを表し、
Ｒ１’は、
水素、
ヒドロキシを表し、
Ｒ２は、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ基、
オキソ基、
Ｃ１－６－アルキル、
１つ又は複数のヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノ－Ｃ－１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されていてもよいＣ３－８－ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１－６－アルキルアミノ、１つ又は複数のＣ１－６－アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、ハロゲン中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
１つ又は複数のＣ１－６－アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－ハロアルキル、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－ハロアルコキシ、Ｃ３－６－シクロアルキルで置換されていてもよい－ＮＨ－ヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロアリール、
ハロゲン、オキソ、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルキルアミノ、Ｃ１－６－アルキル－Ｃ１－４－アルキルアミノ、Ｃ３－８－シクロアルキル－Ｃ１－６－アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、１つ又は複数のＣ１－６－アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールアミノの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい－ＮＨ－シクロアルキル、
ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルコキシ、１つ又は複数のヒドロキシで置換されていてもよいヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１－６－ハロアルキル、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－ハロアルコキシ、Ｃ３－６－シクロアルキル、Ｃ１－６－アルキルアミノ、シアノ、１つ又は複数のヒドロキシハロゲンで置換されたヘテロシクロアルキル、オキソ基の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい－ＮＨ－ヘテロアリール、
Ｃ１－６－アルキルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい１つのヘテロアリール基で置換された－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、
ハロゲンの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい－ＮＨ－ＳＯ２－ヘテロアリール、
１つ又は複数のハロゲン、Ｃ１－６－アルコキシ、アミノ、Ｃ３－８－シクロアルキル、Ｃ３－８－ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールで置換されていてもよい－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－６－アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１－６－アルキルアミノ、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３－アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－６－アルキルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい－ＮＨＣ（Ｏ）－ヘテロアリール、
１つ又は複数のオキソ、Ｃ１－６－アルキルで置換されていてもよい－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ３－８－ヘテロシクロアルキル、
－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、
－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル－Ｒａ２、
－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－アリール、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｒａ２
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル－Ｒａ２
－ＮＨ－Ｃ（ＮＣＮ）－ＮＨ－Ｒａ１、
－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ３－８－シクロアルキル、
－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒｂ２、
－ＮＨ－Ｃ（Ｓ）－ＮＨ－Ｒｂ２、
オキソ、Ｃ１－６－アルキルから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ３－８－ヘテロシクロアルキル、
アリールオキシ基、
ヘテロアリールオキシ基を表し、
Ｒａ２は、
水素、
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－６－アルキルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいアリール、
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－６－アルキルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
Ｒｂ２は、
Ｃ１－６－アルキル、
ヘテロアリールを表し、
Ｒ２’は、
水素、
ヒドロキシを表し、
Ｒ３は、以下の中から選択される基を表し、
Ｒ３ａの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいＣ１－６－アルキル、
１つ又は複数のＲ３ａで置換されていてもよいＣ１－３－アルカンジイル－Ｃ３－６－シクロアルキル、
１つ又は複数のＲ３ａで置換されていてもよいＣ１－３－アルカンジイル－Ｃ３－６－ヘテロシクロアルキル、
１つ又は複数のＲ３ａで置換されていてもよいＣ３－６－ヘテロシクロアルキル、
１つ又は複数のＲ３ａで置換されていてもよいＣ３－６－シクロアルキル、
Ｒ３ａは、水素ハロゲン、Ｃ１－２－アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－２－アルコキシの中から選択される基を表し、
Ｒ４は、
１つ又は複数のＲ４ａ基で置換されていてもよいＣ３－６－シクロアルキル、又は１つ又は複数のＲ４ａ基で置換されていてもよいＣ１－６－アルカンジイル－Ｃ３－６－シクロアルキル、又は１つ又は複数のＲ４ａ基で置換されていてもよいＣ１－６－アルカンジイル－Ｃ３－６－ヘテロシクロアルキルの中から選択される基を表し、
Ｒ４ａはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－２－アルキルの中から選択される基を表す。
Ｒ５は、
水素、メチル又はハロゲンを表し、
ただし、
－Ｒ１’がヒドロキシである場合、Ｒ１は、ピリジル、Ｃ１－６－アルキルの中から選択され、
－Ｒ２’がヒドロキシである場合、Ｒ２は、ピリジル、Ｃ１－６－アルキルの中から選択され、
－Ｒ１が水素と異なる場合、Ｒ２及びＲ２’は水素であり、
－Ｒ２が水素と異なる場合、Ｒ１及びＲ１’は水素であり、
－Ｒ１がオキソである場合、Ｒ１’は存在せず、
－Ｒ２がオキソである場合、Ｒ２’は存在しない。
式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の不斉炭素原子を含有し得る。したがって、それらはエナンチオマー又はジアステレオ異性体として存在することができる。これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及びそれらの混合物は、本発明の一部を形成するラセミ混合物を含む。
式（Ｉ）の化合物は、塩基又は酸との付加塩の形態で存在し得る。そのような付加塩は、本発明の一部である。これらの塩は、薬学的に許容される酸を用いて有利に調製される。例えば式（Ｉ）の化合物の精製又は単離に有用な他の酸の塩も本発明の一部である。
本発明の枠内において、
－Ｃｔ－ｚは、ｔ～ｚ個の炭素原子を有し得る炭素鎖、例えば１～７個の炭素原子を有し得るＣ１－７炭素鎖を表し、
－アルキルは、飽和、直鎖又は分枝鎖の脂肪族基であり、例えば、Ｃ１－６－アルキル基は、直鎖又は分枝鎖の１～６個の炭素原子の炭素鎖を表し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチル、ペンチル、ヘキシルである。アルキルは、１つ又は複数の水素原子が重水素原子２Ｈで置き換えられた重水素化基を包含する。
－アルキルアミノは、アミノラジカル上で置換された１つ又は複数のアルキル基を指す。アルキルアミノの例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｔｅｒｔブチルアミノ、ジメチルアミノを挙げることができ、
－アシルは、アルキル－Ｃ（Ｏ）－基であり、
－ヒドロキシは－ＯＨ基であり、
－アルコキシは、－Ｏ－アルキル基であり、
－ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子であり、
－ハロアルキルは、１つ又は複数の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル基であり、
－ハロアルコキシは、１つ又は複数の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルコキシ基であり、
－オキソは、＝Ｏ等の二重結合を示す酸素であり、
－シクロアルキルは、芳香族ではなく二重結合を含むことができ、基中に３～１４個の原子、好ましくは３～９個の原子を含む単環式又は二環式脂肪族基を指す。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、スピロ［２．２］ペンタニル、スピロ－ウンデカニルを挙げることができ、
－ヘテロシクロアルキルは、芳香族ではなく二重結合を含むことができる基において３個～１４個の原子、好ましくは３個～９個の原子を含み、１つ又は複数の炭素原子が窒素、酸素、硫黄の中から選択される原子で置き換えられている、単環式又は二環式飽和基を指す。ヘテロシクロアルキルの例としては、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジル、オキセタン、オキサ－スピロ－ウンデカニルを挙げることができ、
－アリールは、６～１４個の炭素原子を含む単環式又は二環式芳香族基を指し、基中の少なくとも１つの環は芳香族である。アリール基の例として、フェニル又はナフチル基を挙げることができ、
ヘテロアリールは、５～１４個の原子、好ましくは３～９個の原子を含む単環式又は二環式基を指し、基中の少なくとも１つの環は芳香族であり、基中の少なくとも１つの原子は窒素、酸素、硫黄の中から選択される。ヘテロアリール基の例として、トリアゾリル、フラニル、ピロリル、クロマニル、イソキノリニルを挙げることができ、
－ヘテロアリールアミノは、ヘテロアリール基で置換されたアミノ基－ＮＨ２を指す。ヘテロアリール基の例はピリジニルアミノであり得、
－アリールオキシは、酸素ラジカルで置換されたアリールを指す。アリールオキシの例として、フェノキシを挙げることができる。
－ヘテロアリールオキシは、酸素ラジカルで置換されたヘテロアリール基である。ヘテロアリールオキシの例として、ピリジルオキシを挙げることができる。
本発明による「薬学的に許容される塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される酸又は塩基との塩、特に酸付加塩を包含する。塩基として遊離形態で生じる式（Ｉ）の化合物の酸付加塩形態は、遊離塩基を無機酸、例えば塩酸又は臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の適切な酸で処理することによって、あるいは有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモ酸等の適切な酸で処理することによって、得ることができる。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及びジアステレオ異性体又はその混合物（ラセミ体等の立体異性体の全ての可能な混合物を含む）等の全ての立体異性体に関する。本発明に関して、１つ又は複数の化合物への言及は、特定の異性体形態が具体的に言及されない限り、その可能な異性体形態及びそれらの混合物のそれぞれにおけるその化合物を包含することが意図される。
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、互変異性形態で存在してもよい。上記の式に明示的に示されていないが、そのような形態は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
式（Ｉ）又は本明細書に示される式に存在する個々の原子のそれぞれは、実際には、その天然に存在する同位体のいずれかの形態で存在してもよく、最も豊富な同位体（複数可）が好ましいことを理解されたい。したがって、例として、式（Ｉ）又は本明細書に示される式に存在する個々の水素原子のそれぞれは、１Ｈ、２Ｈ（重水素）又は３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは１Ｈとして存在することができる。同様に、例として、式（Ｉ）又は本明細書に示される式に存在する個々の炭素原子のそれぞれは、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在することができる。
本発明は、その範囲内に上記式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。このような溶媒和物は、一般的な有機溶媒又は水を用いて形成され得る。
本発明はまた、その範囲内に上記式（Ｉ）の化合物の共結晶を含む。「共結晶」という技術用語は、中性分子構成要素が一定の化学量論比で結晶性化合物内に存在する状況を説明するために使用される。薬学的共結晶の調製は、薬学的活性成分の結晶形態に修飾を行うことを可能にし、これにより、意図された生物学的活性を損なうことなく、その物理化学的特性を変化させることができる（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ，ｅｄ．Ｊ．Ｗｏｕｔｅｒｓ＆Ｌ．Ｑｕｅｒｅ，ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２０１２を参照されたい）。
本発明による化合物は、異なる多形体で存在し得る。上記の式に明示的に示されていないが、そのような形態は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
本発明はまた、その範囲内に上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。「プロドラッグ」という用語は、インビボで本発明の化合物又はその塩に代謝される化合物を意味する。プロドラッグは、ラット、マウス、サル又はヒト等の哺乳動物にプロドラッグを投与し、例えば血液又は尿中で化合物又はその塩を同定することによって、同定することができる。
本発明の別の実施形態は、検出可能な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは共結晶を、薬学的に許容される希釈剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
更に別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための、特に、アレルギー、１型過敏症、よく知られている副鼻腔炎、蕁麻疹又は関連症状、例えば喘息における気道狭窄、湿疹における局所炎症、アレルギー性鼻炎における粘液分泌の増加、血管透過性の増加、多発性血管炎を伴う好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（「チャーグ・ストラウス症候群」としても知られる）、アスピリン増悪呼吸器疾患又は皮膚Ｔ細胞性リンパ腫を含む、ＩｇＥによって引き起こされる障害を治療又は予防する方法に使用するための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は共結晶に関する。
更なる実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む、アレルギー、１型過敏症、よく知られている副鼻腔炎、蕁麻疹又は関連症状を治療又は予防する方法に関する。
一実施形態によれば、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって特性決定され、式中、Ｒ４はシクロプロピル又はスピロ［２．２］ペンタニルを表し、ヒドロキシ、
クロロ、フルオロ、ブロモ、
メチルから独立して選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい。
一実施形態によれば、本発明の化合物は、Ｒ４がシクロプロピルを表す式（Ｉ）によって特性決定される。
一実施形態によれば、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって特性決定され、式中、Ｒ１は、－ヘテロアリール－ＮＨ－Ｒａ１を表し、Ｒ２は、ヘテロアリール、Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいＮＨ－ヘテロアリールを表し、式中、Ｒａ１は、１つ又は複数のＣ１－６－アルキルで置換されていてもよいＣ１－６－アルキル又はヘテロアリールである。
一実施形態によれば、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって特性決定され、
Ｒ１は以下のものを表す。
水素、メトキシイミダゾピリジニル、カルボキシ基、シクロプロピル－メチル－カルバモイル－アミノ、ピリジン－カルボニルアミノ、ヒドロキシ（ピリジル）、［（フルオロカルボニミドイル）プロペニル］、［（シクロプロピルメチルアミノ）イミダゾリル］、［［（シクロプロピルメチル）イミダゾリル］アミノ］、［（ジメチルピラゾリル）カルバモチオイルアミノ］、［［（ジメチルピラゾリル）－トリアゾリル］アミノ］、（ピリジルアミノ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、アミノ、［（シクロプロピルメチルアミノ）－トリアゾリル］、ピリジルカルバモイル、［（シクロプロパンカルボニルアミノ）ピラゾリル］、（アミノテトラゾリル）、［［（メチルテトラゾリル）ピリジル］アミノ］、［（メチルピラゾロピリジニル）アミノ］、［［（メチル－オキサジアゾリル）－ピリジル］アミノ］、オキソ、ヒドロキシ（メチル）、エチルカルバモチオイルアミノ）、［（エチルアミノ）－トリアゾリル］、［［（エチルアミノ）－ジオキソ－シクロブテニル］アミノ］、［（エチルアミノ）－ジオキソ－チアジアゾリル］アミノ］、［［Ｎ’－シアノ－Ｎ－（ｐ－トリル）カルバムイミドイル］アミノ］、［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－カルボニル）アミノ］、［アミノピペリジル］、［（メチルカルバモイル）ピロリジニル］、［［（ジメチルピラゾール－カルボニル）アミノ］アゼチジニル］、［（ジメチル－オキソ－シクロブテニル）アミノ］、（インドリルメチルアミノ）、メタンスルホンアミド、［［ジオキソ（ピリジルアミノ）シクロブテニル］アミノ］、エチルカルバモイルアミノ、［［（ジメチルピラゾリル）アミノ］－トリアゾリル］、［［（メチル－ピリジル）アミノ］－トリアゾリル］、［［（ピリジル）－トリアゾリル］アミノ］、［（ピリジルアミノ）－トリアゾリル］、（ベンズイミダゾリルアミノ）、ピリジルオキシ、（ピリジルカルバモチオイルアミノ）。
一実施形態によれば、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって特性決定され、
Ｒ２は以下のものを表す。
水素、［（メチルベンゾトリアゾリル）－トリアゾリル］メチル、［［（メチルピラゾリル）－トリアゾリル］アミノ］、［［（メチルピラゾリル）アミノ］－トリアゾリル］、［［（フルオロ－ピリジル）－トリアゾリル］アミノ］、［［（フルオロ－ピリジル）アミノ］－トリアゾリル］、（ピリジルメチルアミノ）、（ピリジルスルホニルアミノ）、［（フルオロ－インドールカルボニル）アミノ］、［（メチルベンズイミダゾリル）アミノ］、［（メトキシカルボニル－ピリジル）アミノ］、［（カルボキシピリジル）アミノ］、［（メチル－ピラゾール－カルボニル）アミノ］、（ピリジン－カルボニルアミノ）、［（メチルシクロプロパンカルボニル）アミノ］、（ピリミジニルアミノ）、［（オキソインドリニル）アミノ］、［（メトキシピリジル）アミノ］、（ピリジルアミノ）、［（メチルピラゾロピリジニル）アミノ］、ベンジルオキシカルボニルアミノ、［（ブロモフェニル）カルバモイルアミノ］、［（ジメチルピラゾリル）メチルカルバモイルアミノ］、ヒドロキシ、オキソ、メチル、フッ素、［［（エチルアミノ）－ジオキソ－チアジアゾリル］アミノ］、［（シアノメチル－ピラゾリル）アミノ］、（イソキノリルアミノ）、［［Ｎ’－シアノ－Ｎ－（ｐ－トリル）カルバムイミドイル］アミノ］、メタンスルホンアミド、エチルカルバモチオイルアミノ、［（エチルアミノ）－トリアゾリル］、［（エチル－トリアゾリル）アミノ］、（ピリジルカルバモチオイルアミノ）、［［（ピリジル）－トリアゾリル］アミノ］、［［（メチルテトラゾリル）－ピリジル］アミノ］、［［ジオキソ－（ピリジルアミノ）シクロブテニル］アミノ］、［［（エチルアミノ）－ジオキソ－シクロブテニル］アミノ］、（ベンズイミダゾリルアミノ）、ピリジルオキシ。
一実施形態によれば、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって特性決定される。
Ｒ１は、以下のものを表す。
水素、（７－メトキシイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）、カルボキシ基、シクロプロピル－メチル－カルバモイル－アミノ、ピリジン－３－カルボニルアミノ、ヒドロキシ（３－ピリジル）、［１－（フルオロカルボニミドイル）プロプ－１－エニル］、［２－（シクロプロピルメチルアミノ）イミダゾール－１－イル］、［［１－（シクロプロピルメチル）イミダゾール－２－イル］アミノ］、［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）カルバモチオイルアミノ］、［［４－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］、（３－ピリジルアミノ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、アミノ、［３－（シクロプロピルメチルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］、３－ピリジルカルバモイル、［５－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ピラゾール－１－イル］、（５－アミノテトラゾール－１－イル）、［［６－（２－メチルテトラゾール－５－イル）－３－ピリジル］アミノ］、［（１－メチルピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ］、［［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－３－ピリジル］アミノ］、オキソ、ヒドロキシ（メチル）、（エチルカルバモチオイルアミノ）、［３－（エチルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］、［［２－（エチルアミノ）－３，４－ジオキソ－シクロブテン－１－イル］アミノ］、［［４－（エチルアミノ）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾール－３－イル］アミノ］、［［Ｎ’－シアノ－Ｎ－（ｐ－トリル）カルバムイミドイル］アミノ］、［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－カルボニル）アミノ］、［３－アミノ－１－ピペリジル］、［（２Ｒ）－２－（メチルカルバモイル）ピロリジン－１－イル］、［３－［（２，５－ジメチルピラゾール－３－カルボニル）アミノ］アゼチジン－１－イル］、［（４，４－ジメチル－３－オキソ－シクロブテン－１－イル）アミノ］、（１Ｈ－インドール－２－イルメチルアミノ）、メタンスルホンアミド、［［３，４－ジオキソ－２－（３－ピリジルアミノ）シクロブテン－１－イル］アミノ］、エチルカルバモイルアミノ、［３－［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］、［３－［（５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］、［［４－（３－ピリジル）－１，２，４－トリアゾール－３－ｙｌ］アミノ］、［３－（３－ピリジルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］、（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）、３－ピリジルオキシ、（３－ピリジルカルバモチオイルアミノ）。
一実施形態によれば、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって特性決定される。
Ｒ２は、以下のものを表す。
水素、［４－（１－メチルベンゾトリアゾール－４－イル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］メチル、［［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］、［３－［（２－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］、［［４－（５－フルオロ－３－ピリジル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］、［３－［（５－フルオロ－３－ピリジル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］、（３－ピリジルメチルアミノ）、（３－ピリジルスルホニルアミノ）、［（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－カルボニル）アミノ］、［（１－メチルベンズイミダゾール－２－イル）アミノ］、［（６－メトキシカルボニル－３－ピリジル）アミノ］、［（６－カルボキシ－３－ピリジル）アミノ］、［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）アミノ］、（ピリジン－３－カルボニルアミノ）、［（２－メチルシクロプロパンカルボニル）アミノ］、（ピリミジン－５－イルアミノ）、（２－オキソインドリン－５－イル）アミノ］、［（５－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］、（３－ピリジルアミノ）、［（１－メチルピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ］、ベンジルオキシカルボニルアミノ、［（４－ブロモフェニル）カルバモイルアミノ］、［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）メチルカルバモイルアミノ］、ヒドロキシオキソ、メチル、フッ素、［［４－（エチルアミノ）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾール－３－イル］アミノ］、［（４－シアノ－１－メチル－ピラゾール－３－イル）アミノ］、（４－イソキノリルアミノ）、［［Ｎ’－シアノ－Ｎ－（ｐ－トリル）カルバムイミドイル］アミノ］、メタンスルホンアミド、エチルカルバモチオイルアミノ、［３－（エチルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］、［（４－エチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ］、（３－ピリジルカルバモチオイルアミノ）、［［４－（３－ピリジル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］、［［６－（２－メチルテトラゾール－５－イル）－３－ピリジル］アミノ］、［［３，４－ジオキソ－２－（３－ピリジルアミノ）シクロブテン－１－イル］アミノ］、［［２－（エチルアミノ）－３，４－ジオキソ－シクロブテン－１－イル］アミノ］、（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）、３－ピリジルオキシ。
一実施形態によれば、本発明の化合物は、以下の中から選択される。
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－（７－メトキシイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－Ｎ－イソブチル－９－［［４－（１－メチルベンゾトリアゾール－４－イル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－Ｎ－イソブチル－９－［［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－Ｎ－イソブチル－９－［３－［（２－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－９－［［４－（５－フルオロ－３－ピリジル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－９－［３－［（５－フルオロ－３－ピリジル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－カルボン酸、
１－（シクロプロピルメチル）－３－［（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］尿素［＊又はＳ］、
Ｎ－［（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド［＊又はＳ］、
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－ヒドロキシ－７－ピリジン－３－イル－８，９－ジヒドロシクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－（２－フルオロピリジン－３－イル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－７－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド［＊又はＳ］、
（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－７－［［１－（シクロプロピルメチル）イミダゾール－２－イル］アミノ］－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド［＊又はＳ］、
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－９－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－９－（ピリジン－３－イルスルホニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
６－フルオロ－Ｎ－［（９Ｒ＊）－３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド［＊又はＳ］、
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－９－［（１－メチルベンズイミダゾール－２－イル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
メチル５－［［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシラート、
５－［［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸、
５－メチル－Ｎ－［（９Ｒ＊）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド［＊又はＳ］、
Ｎ－［（９Ｒ＊）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ピリジン－３－カルボキサミド［＊又はＳ］、
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］シンノリン－５－スルホンアミド、
１－［３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］シンノリン－７－イル］－３－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）チオ尿素、
３－シクロプロピル－７－［［４－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］シンノリン－５－スルホンアミド、
（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－７－［３－［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］シンノリン－５－スルホンアミド［＊又はＳ］、
Ｎ－［３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド、
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－９－（ピリミジン－５－イルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－９－［（２－オキソ－１，３－ジヒドロインドール－５－イル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－９－［（５－メトキシピリジン－３－イル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－（ピリジン－３－イルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－９－（ピリジン－３－イルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シクロプロピル－５－［（１，１－ジジュウテリオ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］カルバマート、
７－アミノ－３－シクロプロピル－Ｎ－（１，１－ジジュウテリオ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－７－［３－（シクロプロピルメチルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（１，１－ジジュウテリオ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
７－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－Ｎ－ピリジン－３－イル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－カルボキサミド［＊又はＳ］、
Ｎ－［２－［３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピラゾール－３－イル］シクロプロパンカルボキサミド、
７－（５－アミノテトラゾール－１－イル）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－［［６－（２－メチルテトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－［（１－メチルピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－［［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－９－［（１－メチルピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
ベンジルＮ－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート、
１－（４－ブロモフェニル）－３－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］尿素、
１－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］－３－［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）メチル］尿素、
３－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－オキソ－８，９－ジヒドロシクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－７－メチル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロシクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
７－アミノ－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
１－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］－３－エチルチオ尿素、
（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－７－［３－（エチルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（＊又はＳ）、
（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－７－［［２－（エチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブテン－１－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（＊又はＳ）、
３－シクロプロピル－７－［［４－（エチルアミノ）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾール－３－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
２－シアノ－１－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］－３－（４－メチルフェニル）グアニジン、
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシラート［＊又はＳ］、
７－［（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
（２Ｒ）－１－［（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド［＊又はＳ］、
Ｎ－［１－［３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］アゼチジン－３－イル］－２，５－ジメチルピラゾール－３－カルボキサミド、
３－シクロプロピル－７－［（４，４－ジメチル－３－オキソシクロブテン－１－イル）アミノ］－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－（１Ｈ－インドール－２－イルメチルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－９－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－９－オキソ－７，８－ジヒドロシクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－９－ヒドロキシ－９－メチル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７，８－ジヒドロシクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－９－フルオロ－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－９－［［４－（エチルアミノ）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾール－３－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
９－［（４－シアノ－１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－９－（イソキノリン－４－イルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
２－シアノ－１－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］－３－（４－メチルフェニル）グアニジン、
３－シクロプロピル－９－（メタンスルホンアミド）－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
１－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］－３－エチルチオ尿素、
３－シクロプロピル－９－［３－（エチルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
（９Ｒ＊）－３－シクロプロピル－９－［（４－エチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド［＊又はＳ］、
１－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］－３－ピリジン－３－イルチオ尿素、
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－９－［（４－ピリジン－３－イル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－９－［［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－９－［［６－（２－メチルテトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－９－［［３，４－ジオキソ－２－（ピリジン－３－イルアミノ）シクロブテン－１－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
（９Ｒ＊）－３－シクロプロピル－９－［［２－（エチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブテン－１－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド［＊又はＳ］、
（９Ｒ＊）－９－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド［＊又はＳ］、
３－シクロプロピル－７－［３－（シクロプロピルメチルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－７－［３－（シクロプロピルメチルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（３－フルオロシクロブチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－７－（メタンスルホンアミド）－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－７－［［３，４－ジオキソ－２－（ピリジン－３－イルアミノ）シクロブテン－１－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
１－エチル－３－［（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］尿素［＊又はＳ］、
（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－７－［３－［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド［＊又はＳ］、
（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－７－［３－［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド［＊又はＳ］、
３－シクロプロピル－７－［［４－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－［３－［（５－メチルピリジン－３－イル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド［＊又はＳ］、
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－［（４－ピリジン－３－イル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－［３－（ピリジン－３－イルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
７－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－９－ピリジン－３－イルオキシ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－ピリジン－３－イルオキシ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
１－［３－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］－３－（３－ピリジル）チオ尿素。
以下の例は、式（Ｉ）によって網羅される化合物がどのように合成され得るかを示す。それらは例示目的のためだけに提供されており、決して本発明を限定するものとして意図されておらず、解釈されるべきでもない。当業者であれば、本発明の趣旨又は範囲を超えることなく、以下の例の日常的な変形及び修正を行うことができることを理解するであろう。
例
略語
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＭＴＢＥ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ブロードｓ ブロードシングレット
Ｍ 質量又はモル
ブライン 飽和塩化ナトリウム溶液
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィ
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィ質量分析
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジ－イソ－プロピルエチルアミン
ＲＴ 保持時間
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＴＢＴＵ ２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボラート
ＥｔＯＨ エタノール
ｓａｔ． 飽和
ａｑ． 水溶液
ＢＯＣ ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３ ［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’ビフェニル）］メタンスルホン酸パラジウム（ＩＩ）
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート
ｈｒｓ 時間
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ｃｏｎｃ． 濃縮
ＴＢＤＭＳＣｌ ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド
ｅｑｕｉｖ． 当量
ＴＢＡＢ テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ Ｎ－ヨードスクシンイミド
ＳＣＸ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ－２プロピルスルホン酸官能化シリカ
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィ
ＬＣＭＳ法
方法１：
固定層：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラム
移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流量：１ｍＬ／分
勾配プログラム：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００
方法２：
固定層：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラム
移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流量：１ｍＬ／分
勾配プログラム：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００
方法３：
固定層：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラム
移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流量：ポンプ１：１ｍＬ／分、ポンプ２：０．５ｍＬ／分
勾配プログラム：
ポンプ１： ポンプ２：
時間 Ａ％ Ｂ％ 時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．１０ ４．９０ ０．１０ ５．００ ９５．００
４．００ ５．００ ９５．００ １．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００ １．１０ ９５．００ ５．００
５．１０ ９５．１０ ４．９０
方法４：
固定層：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラム
移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流量：１ｍＬ／分
勾配プログラム：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９５．００ ５．００
方法５：
固定層：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラム
移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流量：１ｍＬ／分
勾配プログラム：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００
方法６：
固定層：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラム
移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流量：１ｍＬ／分
勾配プログラム：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９５．００ ５．００
方法７：
固定層：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラム
移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流量：１ｍＬ／分
勾配プログラム：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９５．００ ５．００
方法８：
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラム
カラム温度 ４０℃
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量１ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９５．００ ５．００
方法９：
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム
カラム温度 ４０℃
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量１ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００
方法１０：
固定層：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
流量：ポンプ１：１ｍＬ／分、ポンプ２：０．５ｍＬ／分
勾配プログラム：
ポンプ１： ポンプ２：
時間 Ａ％ Ｂ％ 時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．１０ ４．９０ ０．１０ ５．００ ９５．００
４．００ ５．００ ９５．００ １．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００ １．１０ ９５．００ ５．００
５．１０ ９５．１０ ４．９０
方法１１：
固定層：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ，１．７μＭカラム
移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流量：１．５ｍＬ／分
勾配プログラム：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
０．１０ ９５．００ ５．００
３．５０ ５．００ ９５．００
４．００ ５．００ ９５．００
４．０５ ９５．００ ５．００
方法１２：
移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｋｉｎｅｔｅｘ－ＸＢ Ｃ１８，２．１ｍｍ×１００ｍｍ，１．７μｍカラム
流量：０．６ｍＬ／分
カラム温度 ４０℃
注入体積：１μＬ
勾配：時間（分）：％Ａ ％Ｂ
０．００ ９５ ５
５．３０ ０ １００
５．８０ ０ １００
５．８２ ９５ ５
７．００ ９５ ５
ＵＶ２１５ｎＭ、ＰＤＡスペクトル２００～４００ｎｍ、工程：１ｎｍ
ＭＳＤスキャンポジティブ１５０－８５０
方法１３：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ（Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、２．５μｍ）
温度：４５℃
注入体積：１．０μＬ
流量：１．００ｍＬ／分
検出：質量分析－＋／－同じ実行における検出
ＰＤＡ：２１０～４００ｎｍ
溶媒Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液＋０．１％アンモニア
溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル＋５％Ｈ２Ｏ＋０．１％アンモニア１０
Figure 2023508384000003
方法１４：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ（Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、２．５μｍ）２０
温度：４５℃
注入体積：１．０μＬ
流量：１．００ｍＬ／分
検出：質量分析－＋／－同じ実行における検出
ＰＤＡ：２１０～４００ｎｍ ２５
溶媒Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル＋５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸
Figure 2023508384000004
方法１５：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、１００×４．６ｍｍ）
温度：４５℃
注入体積：５．０μＬ
流量：１．９～２．４ｍＬ／分
検出：質量分析－陽性検出
ＰＤＡ：２１０～４００ｎｍ
溶媒Ａ：水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
溶媒Ｄ：６３０ｍｇ／Ｌのギ酸アンモニウム水溶液＋５００μＬ／ＬのＮＨ４ＯＨ３０％（ｐＨ約８．５）
Figure 2023508384000005
方法１６：
固定層：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ，Ｃ１８，２．１×５０ｍｍ，１．７μｍ
移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流量：０．７ｍＬ／分
温度：４０℃
勾配プログラム：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９８．００ ２．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９８．００ ２．００
方法１７：
移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃｏｒｅ－Ｓｈｅｌｌ Ｃ１８ ５０×２．１ｍｍ、５μｍカラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「セキュリティガード」カラムで保護。
流量：１．２ｍＬ／分
カラム温度 ４０℃
注入体積：３μＬ
勾配：時間（分）：％Ａ ％Ｂ
０．００ ９５ ５
１．２０ ０ １００
１．３０ ０ １００
１．３１ ９５ ５
ＵＶ２１５ｎＭ、ＰＤＡスペクトル２１０～４２０ｎｍ、工程：１ｎｍ
ＭＳＤスキャンポジティブ１００－１０００
一般的な手順
一般的な手順１：
塩化第二水銀（２当量）及びギ酸ヒドラジド（３当量）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液をチオ尿素中間体に添加した。トリエチルアミン（３当量）を添加し、反応物を８時間撹拌しながら８０℃に加熱した。反応物をセライトで濾過し、ＭｅＣＮ（２～３ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した。
一般的な手順２：
塩化アリール（１当量）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ／ｇ）中溶液に、シクロプロパンボロン酸（３当量）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（２当量）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１当量）を添加した。混合物をＮ２ガス流で５分間脱気した後、Ｋ３ＰＯ４（１当量）を添加した。混合物をＮ２ガス流で更に５分間脱気し、密封し、ＬＣＭＳによって反応が完了したと見なされるまで１１０℃に加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ／ｇ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ／ｇ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。
一般的な手順３：
アミン（１当量）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３当量）、ハロゲン化アリール（２．５当量）及びｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．１５当量）の溶液に、無水１，４－ジオキサン（２０ｍＬ／ｇ）を添加した。混合物を３サイクルの真空／Ｎ２で脱気し、次いで密封し、ＬＣＭＳによって反応が完了したと見なされるまで撹拌しながら１００℃に加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ／ｇ）で希釈し、水（１０ｍＬ／ｇ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ／ｇ）で再抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。
一般的な手順４：
関連する中間体（１当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、特に明記しない限り、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）及び関連するイソチオシアナート（１．５当量）を添加した。混合物を室温で１～３日間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣をシリカ上に乾燥状態でロードし、カラムクロマトグラフィによって精製した。
一般的な手順５：
関連するチオ尿素のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ギ酸ヒドラジド（約３当量）、続いて塩化第二水銀（約２当量）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌した後、トリエチルアミン（約３当量）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物をアセトニトリルで希釈し、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、次いで、これをアセトニトリル（３０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物を得た。
中間体
中間体１
Figure 2023508384000006
３，６，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ａｓ－インダセン－１－オン
ポリリン酸（３２０ｍＬ）中３－インダン－５－イルプロパン酸（１００ｇ、５２６ｍｏｌ、Ａｎｇｅｎｅから市販、ＣＡＳ番号：２３２９１－９８－７）を１４０℃に６分間加熱し、次いで、１０℃に冷却し、氷水（５００ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（２５Ｌ、続いて１５Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＳｉＯ２によるカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物を褐色固体（４．５ｇ、収率５％）として得た。
Figure 2023508384000007
中間体２
Figure 2023508384000008
２－ヒドロキシイミノ－３，６，７，８－テトラヒドロ－ａｓ－インダセン－１－オン
中間体１（８５ｇ、４９３ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１．２７Ｌ）中溶液をＨＣｌ（ＥｔＯＨ中１２Ｍ、２０．６ｍＬ）で処理し、０℃に冷却し、亜硝酸イソペンチル（１００ｍＬ、７４０ｍｏｌ）のエタノール（６００ｍＬ）中溶液で処理した［５分間かけて滴下で添加した］。得られた混合物を０℃で０．４時間撹拌し、次いで、固体を濾過によって回収し、ＭＴＢＥで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を褐色固体（８０ｇ、収率８１％）として得た。
Figure 2023508384000009
中間体３
Figure 2023508384000010
１，３－ジクロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン
中間体２（８３ｇ、４１２．５ｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１．２５Ｌ）中溶液を０℃に冷却し、ＰＣｌ５（９４．５ｇ、４５４ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、反応が飽和するまでＨＣｌ（ガス）で処理し、６５℃で１時間撹拌した。この時間の後、混合物を更なるＰＣｌ５（３４．４ｇ、１６５ｍｍｏｌ）で処理し、更に１５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で処理し、得られた固体を濾過によって回収し、乾燥させて、標記化合物（８０ｇ、収率８１％）を得た。
Figure 2023508384000011
中間体４
Figure 2023508384000012
３－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン
中間体３（８０ｇ、６モル）のＥｔＯＡｃ（６６６ｍＬ）中溶液を赤色リン（２７．４ｇ、８０６．４ｍｍｏｌ）及びＨＩ（１５５ｍＬ、５７％ｗｔ水溶液、１．１８ｍｏｌ）で処理し、１２０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を熱いうちに濾過し、真空中で濃縮した。残渣を水に溶解し、アンモニア溶液の添加によって塩基性化し、得られた固体を濾過によって回収した。固体をＤＣＭに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＳｉＯ２によるカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物を白色固体として得た（３８．５ｇ、収率５６％）。
Figure 2023508384000013
中間体５
Figure 2023508384000014
３－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホニルクロリド
中間体４（１０ｇ、４９ｍｍｏｌ）を密封した２５０ｍＬ丸底圧力フラスコに装入し、クロロスルホン酸（３５ｍＬ、５２０ｍｍｏｌ）を添加した（添加時に塩化水素ガスの発生が観察された）。得られた暗赤色／褐色溶液を窒素流下で５分間パージした。フラスコを密封し、８０℃で３時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、撹拌氷水（５００ｍＬ）に４５分間かけて慎重に添加した。２相を分離し、水層をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）に更に抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物（１４．６ｇ、収率９８％）を得た。
Figure 2023508384000015
中間体６
Figure 2023508384000016
３－クロロ－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
窒素下、中間体５（１４．６ｇ、４８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１２５ｍＬ）中撹拌溶液に、イソブチルアミン（１２ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下で添加した（ガスの発生が観察された）。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を水（１２５ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、ジクロロメタン（１２５ｍＬ×２）に更に抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をクロマトグラフィ（イソヘキサン中０％～１００％酢酸エチルの勾配）によって精製して、標記化合物（１０．７ｇ、収率６５％）を得た。
Figure 2023508384000017
中間体７及び８
Figure 2023508384000018
７－ブロモ－３－クロロ－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（７）
９－ブロモ－３－クロロ－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（８）
中間体６（４．７７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中撹拌溶液に、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（２４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（３．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を暗所にて９０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、標記化合物の粗１：１混合物（９．２４ｇ）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
中間体９及び１０
Figure 2023508384000019
７－アミノ－３－クロロ－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（９）
９－アミノ－３－クロロ－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（１０）
中間体７及び８の粗１：１混合物の２つのバッチ（２．３１ｇ、６ｍｍｏｌ）を丸底圧力フラスコ内のＴＨＦ中０．４Ｍアンモニア（４００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）に溶解した。密封した反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。２つの反応混合物を冷却し、蒸発させた。得られた残渣を、半量のＴＨＦ中アンモニアを用いて２１時間、上記の反応条件に再投入した。反応混合物を冷却し、合わせ、蒸発させて約１：１比の標記化合物（４．７ｇ）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
中間体１１及び１２
Figure 2023508384000020
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］カルバマート（１１）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート（１２）
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の中間体９及び１０の約１：１撹拌混合物（２．８８ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボナート（１．８６ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２．２６ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（イソヘキサン中０％～１００％酢酸エチルの勾配）によって精製して、標記化合物を得た。
中間体１１（８７７ｍｇ、収率３９％）。
Figure 2023508384000021
中間体１２（１．００ｇ、収率４６％）。
Figure 2023508384000022
中間体１３
Figure 2023508384000023
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］カルバマート
中間体１１（９１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５４０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下で丸底圧力フラスコに装入した。クロロ（η２－Ｐ，Ｃ－トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト）（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、密封した反応混合物を１００℃で１７時間加熱した。冷却した反応混合物を蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）に分配した。水層を分離し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）に更に抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物をクロマトグラフィ（イソヘキサン中０％～１００％酢酸エチルの勾配）によって精製して、標記化合物（６９４ｍｇ、収率７５％）を得た。
Figure 2023508384000024
中間体１４
Figure 2023508384000025
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［７－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－１－イル］カルバマート
中間体１２（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２９９ｍｇ、３．３０４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９０６ｍｇ、２．７５３ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を脱気し、窒素を充填した。クロロ（η２－Ｐ，Ｃ－トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト）（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１７．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波中１２０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、ＤＣＭと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、フェーズセパレータカートリッジに通し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（イパヘキサン中２０～７０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、標記化合物（３３２ｍｇ、収率６６％）を得た。
Figure 2023508384000026
中間体１５
Figure 2023508384000027
３－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体５（１１．５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、２－フルオロ－２－メチル－プロパン－１－アミン塩酸塩（５．８３ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１３．２ｍＬ、９５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分配し、更なる水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、１１．８ｇの緑色／黒色固体を得た。これを熱ＩＰＡでトリチュレートし、濾過して、標記化合物（１０．４ｇ、収率７７％）を灰色粉末として得た。
Figure 2023508384000028
中間体１６及び１７
Figure 2023508384000029
９－ブロモ－３－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（１６）
７－ブロモ－３－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（１７）
窒素下、中間体１５（３．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１８０ｍＬ）中撹拌溶液に、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（１４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を暗所にて９０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させて、標記化合物１６（１．６５ｇ、収率４４％）及び標記化合物１７（１．６５ｇ、収率４４％）の１：１混合物として粗生成物を得た。
Figure 2023508384000030
中間体１８
Figure 2023508384000031
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－１－［３－クロロ－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］－３－ピペリジル］カルバマート
中間体１７（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１２８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（Ｒ）－３－ｂｏｃ－アミノピペリジン（１９０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を混合物に添加した。有機層を分離し、水（２×５ｍＬ）で更に洗浄した。有機層をフェーズセパレータに通し、溶媒を除去して褐色油状物を得た。油状物を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物を褐色ゴム（２４０ｍｇ、収率９４％）として得た。
Figure 2023508384000032
中間体１９
Figure 2023508384000033
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－１－［３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］－３－ピペリジル］カルバマート
中間体１８（２４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（３ｍＬ）混合物中溶液に、シクロプロピルボロン酸（１１７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスを混合物に２分間バブリングし、次いで、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（２５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及び第三リン酸カリウム（２３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。窒素を５分間バブリングし、次いで、マイクロ波バイアルに蓋をし、マイクロ波中１３０℃で１８時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を混合物に添加した。有機層を分離し、フェーズセパレータに通し、溶媒を除去して、緑色油状物を得た。油状物を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０～１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物を褐色ゴム（２３１ｍｇ、収率９５％）として得た。
Figure 2023508384000034
中間体２０
Figure 2023508384000035
中間体１７（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（９６．１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（２Ｒ）－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間放置した。水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を混合物に添加した。有機層を分離し、水（２×１０ｍＬ）で更に洗浄した。有機層をフェーズセパレータに通し、溶媒を除去して褐色油状物を得た。油状物を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０～１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物を２つのジアステレオ異性体の混合物（９６ｍｇ、収率８７％）として得た。
Figure 2023508384000036
中間体２１
Figure 2023508384000037
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［３－クロロ－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］アゼチジン－３－イル］カルバマート
中間体１７（１６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、３－Ｎ－Ｂｏｃ－アミノアゼチジン（１３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（１５４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間撹拌した。酢酸エチル（１５ｍＬ）を混合物に添加した。懸濁液を水（２×１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた有機層をフェーズセパレータに通し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０～２０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物を淡褐色ガラス（１１９ｍｇ、収率６１％）として得た。
Figure 2023508384000038
中間体２２
Figure 2023508384000039
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］アゼチジン－３－イル］カルバマート
中間体２１（１１９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（１２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び水（２０μＬ）の混合物をトルエン（２ｍＬ）に懸濁した。混合物を窒素でパージした後、１２０℃に１４時間加熱した。反応混合物を水（５ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。二相層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレータに通し、減圧下で濃縮して、油を得た。イソヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０～２０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって、油を精製して、標記化合物を淡褐色ガラス（５５ｍｇ、収率４６％）として得た。
Figure 2023508384000040
中間体２３
Figure 2023508384000041
７－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体２２（４７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。溶液を１時間撹拌した。溶媒を除去し、過剰のＴＦＡを、ＤＣＭ及びイソヘキサンの１：１混合物を使用して共沸させた。得られた褐色ゴムを、ＭｅＯＨ中０～１００％７Ｍアンモニアの勾配で溶出するＳＣＸカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物を淡褐色固体（３６ｍｇ、収率９４％）として得た。
Figure 2023508384000042
中間体２４
Figure 2023508384000043
３－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－７－（１Ｈ－インドール－２－イルメチルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体１７（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、続いて（１Ｈ－インドール－２－イルメチル）アミン（６９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間撹拌したままにした。水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を混合物に添加した。有機層を分離し、水（２×５ｍＬ）で更に洗浄した。有機層をフェーズセパレータに通し、溶媒を除去して緑色油状物を得た。油状物を、イソヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物を褐色泡（９５ｍｇ、収率８２％）として得た。
Figure 2023508384000044
中間体２５及び２６
Figure 2023508384000045
３－クロロ－７－ヒドロキシ－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（２５）
３－クロロ－９－ヒドロキシ－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（２６）
中間体７及び８（１４８０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）／水（３ｍＬ）中混合物に、炭酸銀（１９７３ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間激しく撹拌した。混合物をセライトで濾過して銀塩を除去し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、フェーズセパレータに通した。溶媒を除去して、褐色ゴム状物を得た。ゴムを、イソヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、中間体２６（２８０ｍｇ、収率２２％）、中間体２５（２００ｍｇ、収率１６％）、並びに中間体２５及び２６の１：１混合物（１１３ｍｇ、収率９％）を得た。
中間体２５。
Figure 2023508384000046
中間体２６。
Figure 2023508384000047
中間体２７
Figure 2023508384000048
３－クロロ－９－フルオロ－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
０℃において、中間体２６（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分間、次いで室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、フェーズセパレータに通した。溶媒を除去して、ゴムを得た。ゴムを、イソヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物を白色固体（４３ｍｇ、収率８９％）を得た。
Figure 2023508384000049
中間体２８
Figure 2023508384000050
７－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－クロロ－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体２５（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（７８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（３．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳＣｌ（１２７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６時間撹拌し、４－ジメチルアミノピリジン（０．１当量）を添加し、反応物を４０℃で１８時間加熱した。別の部分のＴＢＤＭＳＣｌ（１２７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５時間加熱した。水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を混合物に添加した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、フェーズセパレータに通した。溶媒を除去して、褐色ゴム状物を得た。ゴムを、イソヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記生成物を白色固体（１９０ｍｇ、収率７２％）として得た。
Figure 2023508384000051
中間体２９
Figure 2023508384000052
７－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－シクロプロピル－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
マイクロ波バイアル内で、中間体２８（１３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁し、炭酸セシウム（２３７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、続いてシクロプロピルボロン酸（７８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを排気し、窒素雰囲気下に５分間置いた。次いで、クロロ（η２－Ｐ，Ｃ－トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト）（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを再び排気し、窒素雰囲気下に置いた。次いで、反応物を１２０℃で２．５時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、フェーズセパレータに通した。溶媒を除去して、褐色油を得た。イソヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって、油を精製して、標記生成物をオフホワイト固体（７４ｍｇ、収率５４％）として得た。
Figure 2023508384000053
中間体３０
Figure 2023508384000054
３－シアノ－２－フェニル－１－（ｐ－トリル）イソ尿素
ジフェニルＮ－シアノカルボンイミダート（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及びｐ－トルイジン（２４０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及び２－プロパノール（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃでトリチュエートし、濾過し、ＥｔＯＡｃで３回洗浄して、標記化合物を白色固体（２１０ｍｇ、収率４０％）として得た。
Figure 2023508384000055
中間体３１及び３２
Figure 2023508384000056
９－アミノ－３－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（３１）
７－アミノ－３－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（３２）
中間体１６（１．６５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）及び中間体１７（１．６５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を含む粗混合物をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、混合物を密封した５００ｍＬ丸底圧力フラスコに装入した。アンモニアガスを反応混合物に５分間バブリングした。密封した混合物を７０℃で２日間加熱した。冷却した反応混合物を真空下で蒸発させて、標記化合物３１（１．７１ｇ／定量的収率、３．７９ｍｍｏｌ）及び標記化合物３２（１．７１ｇ／定量的収率、３．７９ｍｍｏｌ）の１：１混合物を含む粗生成物を得た。
Figure 2023508384000057
中間体３３及び３４
Figure 2023508384000058
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート（３３）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］カルバマート（３４）
中間体３１（３．７９ｍｍｏｌ）及び中間体３２（３．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中撹拌粗混合物に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボナート（２．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、イソヘキサン中０～４０％酢酸エチルの勾配を用いてカラムクロマトグラフィを介して精製した。
中間体３３（１．２ｇ、純度８５％、２．１６ｍｍｏｌ、収率５７％）を黄色泡状物として単離した。
Figure 2023508384000059
中間体３４（８７７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、収率４９％）を黄色固体として単離した。
Figure 2023508384000060
中間体３５
Figure 2023508384000061
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］カルバマート
中間体３４（８７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５００ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を５０ｍＬ圧力フラスコに装入し、窒素流下で５分間パージした。クロロ（η２－Ｐ，Ｃ－トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト）（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、密封した混合物を１００℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物を真空下で蒸発させ、得られた残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に分配した。水層を分離し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）に更に抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を、イソヘキサン中０～８０％酢酸エチルの勾配を使用するカラムクロマトグラフィを介して精製して、標記化合物（５７１ｍｇ、収率６５％）を得た。
Figure 2023508384000062
中間体３６
Figure 2023508384000063
７－アミノ－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
４Ｍ塩酸中の中間体３５（５７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１５ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣を１００％メタノール、続いてメタノール中７Ｎアンモニア溶液で溶出するＳＣＸカラムを介して精製して、標記化合物（４３８ｍｇ、収率９７％）を得た。
Figure 2023508384000064
中間体３７及び３８
Figure 2023508384000065
（７Ｒ）－７－アミノ－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
（７Ｓ）－７－アミノ－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
以下の条件を用い、キラルＨＰＬＣにより中間体３６を分離することによって、標記化合物を得た。ＬＵＸセルロース－４、２５０×２１．２ｍｍ、５μＭカラム、流量１０ｍＬ／分。カラム温度：４０℃、移動相：ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ。実行時間：２０分
注：中間体３７及び３８において、一方はＲ－エナンチオマーであり、他方はＳ－エナンチオマーであり、本発明者等は、どのエナンチオマーがどの中間体であるかを割り当てていない。
中間体３７：キラルＲＴ＊＊＝２．５０分。
Figure 2023508384000066
中間体３８：キラルＲＴ＊＊＝２．７７分。
Figure 2023508384000067
＊＊キラル分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ＵＶ指向システムで１０分の実行時間を使用して、メタノール（０．１％水酸化アンモニウム）で溶出するＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４ ４．６×１５０ｍｍ、３μｍカラム、流量１ｍＬ／分を使用する極性有機モードによって実施した。
中間体３９
Figure 2023508384000068
９－アミノ－３－シクロプロピル－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド塩酸塩
９－アミノ－３－シクロプロピル－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体１４（１．８１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ塩酸（２０ｍＬ）に溶解し、周囲温度で３０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、標記化合物を塩酸塩として得た。次いで、これをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、最初にＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中７ＮのＮＨ３で溶出するＳＣＸカートリッジに吸収させた。メタノールアンモニアを真空中で除去して、標記化合物を遊離塩基として得た（１．１８ｇ、収率９５％）。
Figure 2023508384000069
中間体４０～４２
中間体４０～４２を以下の手順に従って合成した。中間体３９（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、イソチオシアナート（１．２当量）を添加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィを使用して精製して、標記化合物が得た。方法５を使用して、以下の表に示すＬＣＭＳデータを得た。
Figure 2023508384000070
中間体４３
Figure 2023508384000071
３－（６－ヨードインダン－５－イル）プロパン酸
３－インダン－５－イルプロパン酸（５．１４ｋｇ、２７ｍｏｌ）及びＴＦＡ（６．９Ｌ）のＤＣＭ（２６Ｌ）中混合物に０～１０℃で、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．０当量）を添加した。溶液を１０～１５℃で２０時間撹拌し、次いで、氷上に注いだ。水性混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の１０％水溶液で洗浄した。ジクロロメタン溶液を次の工程に直接適用した。定量的収率の仮定（８．５ｋｇ、ｍｗ＝３１５．１）。
中間体４４
Figure 2023508384000072
４－ヨード－３，６，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ａｓ－インダセン－１－オン
０℃において、中間体４３（８．５ｋｇ、２７ｍｏｌ）のＤＣＭ（１２７Ｌ）中溶液をＤＭＦで処理し、続いて塩化オキサリル（６．８ｋｇ、５４ｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１０～１５℃で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（１２７Ｌ）に溶解し、０℃に冷却し、ＡｌＣｌ３（１０．８ｋｇ、８１ｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、氷水（８５Ｌ）の添加によってクエンチし、ＤＣＭ（８５Ｌ）で抽出した。有機抽出物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（約７５０ｇ、収率約１２％）を得た。
Figure 2023508384000073
中間体４５
Figure 2023508384000074
２－ヒドロキシイミノ－４－ヨード－３，６，７，８－テトラヒドロ－ａｓ－インダセン－１－オン
中間体４４（１００ｇ、３３５ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（８００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の混合物に懸濁した。１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）中のＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ）を室温で添加した後、亜硝酸ブチル（５８ｍＬ、４７１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。氷浴を除去し、反応混合物を一晩撹拌しながら温めた。白色固体沈殿物を濾過によって回収し、ＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃですすぎ、真空下で乾燥させて、標記化合物（１０９ｇ、収率９９％）を得た。
Figure 2023508384000075
中間体４６
Figure 2023508384000076
３－クロロ－５－ヨード－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン
以下の２つの工程を用いて標記化合物を得た。
工程１：室温の塩化ホスホリル（２８０ｍＬ、３０１０ｍｍｏｌ）中の中間体４５（５０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、五塩化リン（３６ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を添加した。数分後、反応混合物中の沈殿物の大部分が溶解し、暗橙色の懸濁液を得た（少量のガス発生が認められた）。反応混合物を室温に維持しながら、ＨＣｌ（ＮａＣｌに硫酸を段階的に添加してその場で生成）を反応混合物に３０分間バブリングした。次いで、混合物を８０℃に加熱した。ゆっくりではあるが、安定したガス発生が認められた。１５分後、ガスの発生は停止した。注：加熱の最初の１時間後、更に五塩化リン（６ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を添加した。合計約４時間加熱した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣（緑色固体）を氷／水浴中で冷却し、水（約８０ｍＬ）で処理した。灰色沈殿物を濾過によって回収した。
工程２：上記の工程１からの灰色沈殿物（５０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ溶液に、ＨＣｌ（７０ｍＬ、５１４ｍｍｏｌ、５７質量％）、続いて赤色リン（９．５ｇ、３１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃に約１５時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、粗生成物を水に懸濁した。濃水酸化アンモニウム溶液を添加してｐＨを８～９に調整した。ＤＣＭ及び水をスラリーに添加し、層を分離した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物（３３ｇ、収率６２％）を得た。
Figure 2023508384000077
中間体４７及び４８
Figure 2023508384000078
３－クロロ－５－ヨード－７，８－ジヒドロシクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－オン（４７）
３－クロロ－５－ヨード－８，９－ジヒドロシクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－オン（４８）
中間体４６（４７ｍｍｏｌ、１５．５ｇ）をＤＣＭ（５００ｍＬ）に懸濁した。酸化クロム（ＶＩ）（５ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）及び７０％ｔ－ブチルヒドロペルオキシド水溶液（９３０ｍｍｏｌ、１２０ｍＬ）を室温で添加し、反応物を一晩激しく撹拌した。次いで、反応混合物を０℃でＮａ２Ｓ２Ｏ５の飽和水溶液でクエンチした。次いで、２つの層を分離し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。得られた残渣をシリカ上に乾燥状態でロードし、トルエン中０～２０％ＥｔＯＡｃをの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物を得た。
中間体４７（５．９ｇ、収率３７％）。
Figure 2023508384000079
中間体４８（３．４ｇ、収率２１％）。
Figure 2023508384000080
中間体４９
Figure 2023508384000081
３－クロロ－５－ヨード－７－（３－ピリジル）－８，９－ジヒドロシクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－オール
Ｎ２雰囲気下、－７８℃の３－ブロモピリジン（０．１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ヘキサン中２．５ＭのＮ－ブチルリチウム（０．３０ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で２０分間撹拌し、次いで、中間体４８（２１７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を１０分かけて滴下で添加した。添加が完了したら、冷却浴を取り外し、反応物を周囲温度に一晩加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）の添加によってクエンチし、水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の混合物で希釈した。有機層を分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（５３ｍｇ、収率２０％）を得た。
Figure 2023508384000082
中間体５０
Figure 2023508384000083
３－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－７－ヒドロキシ－７－（３－ピリジル）－８，９－ジヒドロシクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体４９（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン ビス（二酸化硫黄）付加物（１９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）及びブチルジ－１－アダマンチルホスフィン（３．４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を密閉管に装入した。トリエチルアミン（５２μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）及び無水ＩＰＡ（２ｍＬ）を添加し、反応物を密封し、一晩７５℃に加熱した。反応物を２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－アミンＨＣｌ（５１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び次亜塩素酸ナトリウム水溶液（０．１６ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１１ｍｇ、収率１０％）を得た。
Figure 2023508384000084
中間体５１
Figure 2023508384000085
３－クロロ－５－ヨード－７－トリメチルシリルオキシ－８，９－ジヒドロシクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－カルボニトリル
中間体４８（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化亜鉛（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド（１．３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を撹拌しながら一晩７５℃に加熱し、次いで、トリメチルシリルシアニド（２．０ｍＬ）で処理し、７５℃で４．５時間加熱した。反応物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（６９４ｍｇ、収率４５％）を得た。
Figure 2023508384000086
中間体５２
Figure 2023508384000087
３－クロロ－５－ヨード－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－カルボン酸
塩化第一スズ（１．６９ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）を中間体５１（９６７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）に添加し、続いて、氷酢酸（４．０ｍＬ）、次いで濃塩酸（４．０ｍＬ）を添加した。反応容器を密封し、激しく撹拌しながら２．５時間予熱したブロック（１４０℃）に入れた。反応物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、標記化合物（０．５８ｇ、収率５０％）を得た。
Figure 2023508384000088
中間体５３
Figure 2023508384000089
メチル３－クロロ－５－ヨード－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－カルボキシラート
中間体５２（０．５８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中氷冷懸濁液に、塩化チオニル（０．１４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。添加が完了したら、氷浴を取り外し、反応物を周囲温度に２時間加温した。反応物を真空中で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１２５ｍｇ、収率３５％）を得た。
Figure 2023508384000090
中間体５４
Figure 2023508384000091
メチル５－ベンジルスルファニル－３－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－カルボキシラート
中間体５３（１２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３５μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を窒素で５分間パージした後、ベンジルメルカプタン（６１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１．５時間撹拌しながら８５℃に加熱した。混合物を冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）水溶液で洗浄した。有機層をフェーズセパレータに通し、揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１０２ｍｇ、収率７６％）を得た。
Figure 2023508384000092
中間体５５
Figure 2023508384000093
メチル３－クロロ－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－カルボキシラート
アセトニトリル（６ｍＬ）、水（０．１００ｍＬ）及び酢酸（０．０６ｍＬ）の混合物中の中間体５４（３５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（３８０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１０分間撹拌した。２－フルオロ－２－メチル－プロパン－１－アミン塩酸塩（２３２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１６０ｍｇ、収率４２％）を得た。
Figure 2023508384000094
中間体５６
Figure 2023508384000095
メチル３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－カルボキシラート
中間体５５（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（４２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、クロロ（η２－Ｐ，Ｃ－トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト）（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１２８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２流下で５分間脱気し、密封し、１２０℃に２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（３ｍｇ、収率４．５％）を得た。
Figure 2023508384000096
中間体５７
Figure 2023508384000097
１－（シクロプロピルメチル）－１－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－３－［（７Ｓ＊）－３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］チオウレア［＊又はＲ］
中間体３８（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中撹拌溶液に、１，１’－チオカルボニルジイミダゾール（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、Ｎ－（シクロプロピルメチル）－１－（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（６６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）及び０．５ＭのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を添加して、標記化合物（１６８ｍｇ、純度６０％、７９％）を得た。
Figure 2023508384000098
中間体５８
Figure 2023508384000099
３－クロロ－Ｎ－イソブチル－７－（メタンスルホンアミド）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体９（３３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、６５％）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（８７．２μｌ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ中２～２０％ＭｅＯＨの勾配を使用するカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（０．２６ｇ、収率６２％）をベージュ色泡として得た。
Figure 2023508384000100
中間体５９及び６０
Figure 2023508384000101
３－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－７－オキソ－８，９－ジヒドロシクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（５９）
３－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－９－オキソ－７，８－ジヒドロシクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（６０）
テトラクロロ金（ＩＩＩ）酸カリウム（２．６ｍｇ、７．０μｍｏｌ）のピリジン（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中溶液に、中間体１５（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（０．０５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、１時間撹拌しながら９０℃に加熱した。反応物を冷却し、カラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物を得た。
中間体５９（１５ｍｇ、収率２９％）：
Figure 2023508384000102
中間体６０（１５ｍｇ、収率２９％）：
Figure 2023508384000103
中間体６１
Figure 2023508384000104
３－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－７－（２－フルオロ－３－ピリジル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体５９（２７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホンヒドラジド（１４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を無水１，４－ジオキサン（７．０ｍＬ）に懸濁し、混合物を４５分間８０℃に加熱した。炭酸カリウム（２５１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び２－フルオロピリジン－３－ボロン酸水和物（１７７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を１１０℃で４時間続けた。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１２２ｍｇ、収率３２％）を得た。
Figure 2023508384000105
中間体６２
Figure 2023508384000106
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート
中間体３３（１１４０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６５２ｍｇ、７．２１４ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置いた。トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１３７ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）及び第三リン酸カリウム（１２８０ｍｇ、６．０１ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置いた。反応混合物をマイクロ波中１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄し、フェーズセパレータに通し、蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中１０～６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、標記化合物をオフホワイト固体（９３８ｍｇ、収率８２％）として得た。
Figure 2023508384000107
中間体６３及び６４
Figure 2023508384000108
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（９Ｒ）－３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（９Ｓ）－３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート
以下の条件でキラルＳＦＣを使用して中間体６２を分離することによって標記化合物を得た。カラム－Ｃｈｉｒ ＡＳ ２６５×５０ｍｍ、５μＭ。流量－３６０ｍＬ／分。カラム温度－３０℃。移動相ＣＯ２中１０％ＥｔＯＨ。実行時間－１０分
注：中間体６３及び６４において、一方はＲ－エナンチオマーであり、他方はＳ－エナンチオマーであり、本発明者等は、どのエナンチオマーがどの中間体であるかを割り当てていない。
中間体６３：キラルＲＴ＊＊＝２．５５分。
Figure 2023508384000109
中間体６４：キラルＲＴ＊＊１．９２分。
Figure 2023508384000110
＊＊キラル分析は、５０％エタノール：５０％ｎ－ヘプタン（＋０．１％ジエチルアミン）で溶出するＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２，４．６×１５０ｍｍ、３μｍカラム、流量１．５ｍＬ／分を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＵＶ指向システムで８分間の実行時間を使用して、順相によって実施した。
中間体６５
Figure 2023508384000111
（９Ｒ＊）－９－アミノ－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド［＊又はＳ］
中間体６３（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸカートリッジに吸収させた。カートリッジをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、生成物をアンモニア中７ＮのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で溶出した。メタノール性アンモニアを真空中で除去して、標記化合物（１５５ｍｇ、収率９３％）を得た。
Figure 2023508384000112
中間体６６
Figure 2023508384000113
３－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－９－［（１－メチルベンズイミダゾール－２－イル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体１６（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－１－メチルベンズイミダゾール（３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１ｍＬ）に懸濁し、混合物を一晩７０℃に加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィによって、標記化合物（１３ｍｇ、収率２３％）を得た。
Figure 2023508384000114
中間体６７及び６８
Figure 2023508384000115
（９Ｓ）－９－アミノ－３－シクロプロピル－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
（９Ｒ）－９－アミノ－３－シクロプロピル－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
以下の条件でキラルＳＦＣを使用して中間体３９を分離することによって標記化合物を得た。カラム－Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ ２５０×２０ｍｍ、５μＭ。流量－１００ｍＬ／分。カラム温度－４０℃。移動相－ＣＯ２中１０～２５％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨの勾配。実行時間－６分
注：中間体６７及び６８において、一方はＲ－エナンチオマーであり、他方はＳ－エナンチオマーであり、本発明者等は、どのエナンチオマーがどの中間体であるかを割り当てていない。
中間体６７：キラルＳＦＣ ＲＴ＊＊＝２．２８分
中間体６８：キラルＳＦＣ ＲＴ＊＊＝３．２３分
＊＊キラル分析は、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２－ＳＱＤシステムで６分間の実行時間を使用して、１０－２５％メタノール（０．１％水酸化アンモニウム）で溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ４．６×１５０ｍｍ、３μｍカラム、流量３．５ｍＬ／分を使用して、ＳＦＣによって実施した。
中間体６９
Figure 2023508384000116
１－（４－アミノインダン－５－イル）－２－クロロ－エタノン
三塩化ホウ素－メチルスルフィド錯体（２５．４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（４００ｍＬ）中氷冷溶液に、インダン－４－アミン（１７ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下で添加した。溶液を０℃で１０分間撹拌した。クロロアセトニトリル（１０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（１８．７ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１０分かけて周囲温度に加温し、次いで、２時間還流した。反応物を周囲温度に冷却し、２ＭのＨＣｌ（３００ｍＬ）を分割して添加した。クエンチを８０℃に２０分間加熱し、冷却し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分配し、水相をＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。固体をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、乾燥させて、標記化合物（７．１３ｇ、収率２７％）を得た。
Figure 2023508384000117
中間体７０
Figure 2023508384000118
４－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］シンノリン－３－オール
中間体６９（７１００ｍｇ、３４ｍｍｏｌ）を酢酸（３５ｍＬ）及び塩酸水溶液（１．２Ｍ、３５ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した後、亜硝酸ナトリウム（１２ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加が完了したら、反応物を０℃で５分間、次いで周囲温度で２時間撹拌した。亜硝酸ナトリウム（５．４ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、撹拌を３０分間続けた。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１：１＝ＣＨＣｌ３：ＩＰＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、続いてＥｔＯＡｃでトリチュエートして、標記化合物（０．９６ｇ、収率１３％）を得た。
Figure 2023508384000119
中間体７１
Figure 2023508384000120
３，４－ジクロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］シンノリン
中間体７０（３．６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１２７ｍｍｏｌ、１２．０ｍＬ）中スラリーを７５℃で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分配し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、標記化合物（３．２９ｇ、収率８０％）を得た。
Figure 2023508384000121
中間体７２
Figure 2023508384000122
３－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］シンノリン
中間体７１（３．２９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、４－メチルベンゼンスルホンヒドラジド（５２８０ｍｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で一晩加熱し、次いで、冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水（１５０ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）の混合物に溶解した。炭酸ナトリウム（１３．１ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間激しく撹拌しながら９５℃に加熱した。反応物を冷却し、ＤＣＭ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して褐色固体を得、これをＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を用いてトリチュエートし、濾過し、乾燥させて、標記化合物（１．６３ｇ、収率４９％）を得た。
Figure 2023508384000123
中間体７３
Figure 2023508384000124
３－クロロ－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］シンノリン－５－スルホンアミド
クロロスルホン酸（１．９４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加する前に、中間体７２（２２５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を密閉管に添加した。反応物を密封し、６間撹拌しながら１２０℃に加熱した。反応物を氷及びＤＣＭ（１００ｍＬ）の混合物にゆっくり注ぎ、ＤＣＭ及びブライン（１００ｍＬ）の混合物で希釈した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、２－メチルプロパン－１－アミン（１６０８ｍｇ、２１．９９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（７７ｍｇ、収率２１％）を得た。
Figure 2023508384000125
中間体７４
Figure 2023508384000126
３－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］シンノリン－５－スルホンアミド
密封した圧力管に、中間体７２（１．６３ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を添加した後、クロロスルホン酸（８．０３ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを密封し、１２０℃で一晩加熱した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、撹拌氷水（２００ｍＬ）に２５分かけて添加した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－アミンＨＣｌ（１．２８ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（２．０１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分配した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（４８０ｍｇ、収率１７％）を得た。
Figure 2023508384000127
中間体７５及び７６
Figure 2023508384000128
７－ブロモ－３－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］シンノリン－５－スルホンアミド（７５）
９－ブロモ－３－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］シンノリン－５－スルホンアミド（７６）
中間体７４（４５５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、周囲温度でＮ－ブロモスクシンイミド（２９４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、１時間７０℃に加熱し、次いで冷却し、真空中で濃縮して、標記化合物である中間体７５及び７６の混合物を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
Figure 2023508384000129
中間体７７及び７８
Figure 2023508384000130
７－アミノ－３－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］シンノリン－５－スルホンアミド（７７）
９－アミノ－３－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］シンノリン－５－スルホンアミド（７８）
中間体７５及び７６の粗混合物（４６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をアンモニア（１００ｍＬ、飽和ＴＨＦ中のゾル）に溶解した。反応混合物を密封し、７０℃で加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮して、標記化合物である、中間体７７及び７８の混合物（３９０ｍｇ）を得、これを次の工程に使用した。
Figure 2023508384000131
中間体７９及び８０
Figure 2023508384000132
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］シンノリン－７－イル］カルバマート（７９）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］シンノリン－９－イル］カルバマート（８０）
中間体７７及び７８（３９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中撹拌混合物に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボナート（２４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。水相を分配し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物を得た。
中間体７９（５８ｍｇ、収率２３％）。
Figure 2023508384000133
中間体８０（５７ｍｇ、収率２３％）。
Figure 2023508384000134
中間体８１
Figure 2023508384000135
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］シンノリン－７－イル］カルバマート
中間体７９（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．４ｍｇ、６．１μｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）中スラリーを窒素流下で５分間脱気した。トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及び第三リン酸カリウム（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、脱気を５分間続けた。反応物を密封し、マイクロ波照射下で１１５℃で１時間加熱した。反応物を水（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈した。有機相を分配し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（５１ｍｇ、収率８７％）を得た。
Figure 2023508384000136
中間体８２
Figure 2023508384000137
７－アミノ－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］シンノリン－５－スルホンアミド塩酸塩
中間体８１（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（０．１１ｍＬ）中塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、反応物を周囲温度で２．５時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、標記化合物をＨＣｌ塩（４４ｍｇ、定量的）として得た。
Figure 2023508384000138
中間体８３
Figure 2023508384000139
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－７－［（４－メトキシ－３－ニトロ－２－ピリジル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体３６（０．４２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）に懸濁し、ＤＩＰＥＡ（０．１８３ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。次いで、混合物を２－クロロ－４－メトキシ－３－ニトロピリジン（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物をＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－メトキシ－３－ニトロピリジン（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シリカに乾燥状態で投入し、イソヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いるカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（３４ｍｇ（ＬＣＭＳにより純度８１％）、０．０５２ｍｍｏｌ、１２％）を得た。
Figure 2023508384000140
中間体８４
Figure 2023508384000141
９－アミノ－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
１，４－ジオキサン注ＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ、２４ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を中間体６２（２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、ＭｅＯＨ（８ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を周囲温度で撹拌した。１時間後、混合物を減圧下で濃縮して黄色固体を得、これを次にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、最初にメタノール、次いでメタノール中７ＮのＮＨ３で溶出するＳＣＸカラムに通した。メタノール性アンモニア溶液を減圧下で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルを用いてトリチュエートして、標記化合物を白色固体（１．３ｇ、収率８２％）として得た。
Figure 2023508384000142
中間体８５
Figure 2023508384000143
３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－カルボン酸
中間体５６（１４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（２７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、得られた残渣を水及びジエチルエーテルで希釈した。水層を分配し、ｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を白色固体（１３９ｍｇ、定量的）として得た。
Figure 2023508384000144
中間体８６
Figure 2023508384000145
３－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－７－ヒドラジノ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体１７（３２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中のヒドラジン（１ｍｏｌ／Ｌ、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら７０℃で２０分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ中の４Ｎのアンモニアで溶出するＳＣＸカートリッジにロードして、標記化合物（２９８ｍｇ、定量的）を得た。
Figure 2023508384000146
中間体８７
Figure 2023508384000147
７－（５－アミノピラゾール－１－イル）－３－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体８６（１９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び３，３－ジメトキシプロパンニトリル（０．０６ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ、３７質量％）を添加した。反応混合物を密閉管中８０℃で一晩加熱した。揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機物を乾燥させ、蒸発させて、固体を得、これをヘキサンでトリチュエートして、逆相カラムクロマトグラフィ（塩基性条件）によって精製して、標記化合物（１３４ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。
Figure 2023508384000148
中間体８８
Figure 2023508384000149
Ｎ－［２－［３－クロロ－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピラゾール－３－イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体８７（１３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０３０ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ中０～２％ＭｅＯＨの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１０５ｍｇ、収率６７％）を得た。
Figure 2023508384000150
中間体８９
Figure 2023508384000151
７－（シアノアミノ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体３６（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて臭化シアン（５１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した［注：ＬＣＭＳで部分的な分解が観察された］。不安定性が疑われるため、反応混合物を更に精製することなく次のステップに使用した。
Figure 2023508384000152
中間体９０
Figure 2023508384000153
３－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－７－（３－ピリジルオキシ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体１７（９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、３－ヒドロキシピリジン（２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。２時間後、３－ヒドロキシピリジン（２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。更に１時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、イソヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（２５ｍｇ、収率２６％）を得た。
Figure 2023508384000154
中間体９１
Figure 2023508384000155
３－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－９－（３－ピリジルオキシ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体１６（９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び同等の化学量論の試薬を使用して、中間体９０と同じ方法で合成した。イソヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（３７ｍｇ、収率３８％）を得た。
Figure 2023508384000156
中間体９２
Figure 2023508384000157
３－クロロ－Ｎ－（１，１－ジジュウテリオ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体５（３．４５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に、１，１－ジジュウテリオ－２－メチル－プロパン－１－アミン塩酸塩（１．３４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（６．４ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、懸濁液を水（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、標記化合物をクリーム色固体（３．１５ｇ、収率８１％）として得た。
Figure 2023508384000158
中間体９３及び９４
Figure 2023508384000159
７－ブロモ－３－クロロ－Ｎ－（１，１－ジジュウテリオ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（９３）
９－ブロモ－３－クロロ－Ｎ－（１，１－ジジュウテリオ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（９４）
中間体９２（３．１５ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）中溶液に、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（１５２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（水から再結晶し、乾燥させた）（１．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を光を排除して９０℃に加熱した。１．５時間後、混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物を褐色固体として得、これを粗生成物として次の工程で使用した。
Figure 2023508384000160
中間体９５及び９６
Figure 2023508384000161
７－アミノ－３－クロロ－Ｎ－（１，１－ジジュウテリオ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（９５）
９－アミノ－３－クロロ－Ｎ－（１，１－ジジュウテリオ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（９６）
中間体９３及び９４の粗混合物に、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を添加した。気体アンモニアを溶液に２０分間通した後、混合物を密閉容器内で１６時間７０℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物の混合物を緑色／褐色固体として得、これを粗生成物として次のステップに使用した。
Figure 2023508384000162
中間体９７及び９８
Figure 2023508384000163
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－５－［（１，１－ジジュウテリオ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］カルバマート（９７）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－５－［（１，１－ジジュウテリオ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート（９８）
中間体９５及び９６の粗混合物に、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）、トリエチルアミン（３．２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボナート（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。７２時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、標記化合物をクリーム色固体として得た。
中間体９７（１．２４ｇ、収率２９％）。
Figure 2023508384000164
中間体９８（純度６６％ｗ／ｗ、２．０ｇ、収率３２％）。
Figure 2023508384000165
中間体９９
Figure 2023508384000166
３－メトキシ－４－（３－ピリジルアミノ）シクロブト－３－エン－１，２－ジオン
３－アミノピリジン（５００ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、３，４－ジメトキシ－３－シクロブテン－１，２－ジオン（８２２ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０２０ｍｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。結果として生じた沈殿を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨでトリチュエートし、沈殿を濾別し、ＤＣＭで洗浄して、標記化合物を黄色固体（３８２ｍｇ、収率３６％）として得た。
Figure 2023508384000167
中間体１００
Figure 2023508384000168
４－（５－ブロモ－３－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１，２，４トリアゾール－３－アミン
中間体１３７（４８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解した。ギ酸ヒドラジド（１４９．５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及び塩化水銀（ＩＩ）（６７６ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５分間撹拌した。トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌しながら反応物を９０℃に加熱し、黒色懸濁液を得た。室温になったら、反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土を添加し、混合物を５分間撹拌し、次いで、珪藻土のプラグを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮した。ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨの勾配を使用するカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（２９５ｍｇ、収率５７％）を黒色固体として得た。
Figure 2023508384000169
中間体１０１
Figure 2023508384000170
３－シクロプロピル－７－［３－［シクロプロピルメチル－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（１，１－ジジュウテリオ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
例３４（４２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中懸濁液に１，１’－チオカルボニルジイミダゾール（２３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、Ｎ－（シクロプロピルメチル）－１－（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（２８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液として添加した。９０分後、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、１０％塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で連続的に洗浄した。減圧下で濃縮した後、残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解した。ギ酸ヒドラジド（２１０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀（６３０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、トリエチルアミン（０．５ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に加熱した。２時間２０分後、混合物を冷却し、珪藻土を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解し、１０％塩化アンモニウム溶液（２×４０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、標記化合物を黄色ガラス（４０７ｍｇ、収率５５％）として得た。
Figure 2023508384000171
中間体１０２
Figure 2023508384000172
２－ヒドロキシイミノ－７－メトキシ－インダン－１－オン
７－メトキシ－１－インダノン（４．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（８０ｍＬ）中懸濁液に０℃で１，４－ジオキサン（１．７ｍＬ）中塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、続いてエタノール中１０～２０％亜硝酸エチル（２５ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。５分後、混合物を周囲温度に加温した。２時間後、エタノール中１０～２０％亜硝酸エチル（５ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、オフホワイト沈殿物を焼結体上に回収した。標記化合物をオフホワイトの固体（３．９０ｇ、収率７２％）として得た。
Figure 2023508384000173
中間体１０３
Figure 2023508384000174
３－クロロ－８－メトキシ－イソキノリン
０℃の中間体１０２（５．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリル（６３ｍＬ、６８０ｍｍｏｌ）中懸濁液に、五塩化リン（６．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、塩化水素を混合物に２０分間バブリングした。３時間後、混合物を周囲温度に冷却し、五塩化リン（２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間８０℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（６０ｍＬ）に懸濁し、水酸化アンモニウムを添加してｐＨを８～９に調整した。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加し、懸濁液を珪藻土で濾過した。濾液を疎水性フリットを用いて分離し、有機物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィによって精製して、標記化合物をクリーム色固体（３．０ｇ、収率５８％）として得た。
Figure 2023508384000175
中間体１０４
Figure 2023508384000176
５－ブロモ－３－クロロ－８－メトキシ－イソキノリン
中間体１０３（１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を０℃で硫酸（１５ｍＬ）に分けて添加した。次いで、混合物を－２０℃に更に冷却した後、Ｎ－ブロモスクシンイミド（９２０ｍｇ、５．１７）で５分かけて分けて処理した。３０分後、氷（３０ｇ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加した。水酸化アンモニウム溶液を用いてｐＨを７～８に調整した。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィによって精製して、標記化合物を淡桃色固体（１．０２ｇ、収率７０％）として得た。
Figure 2023508384000177
中間体１０５
Figure 2023508384000178
３－クロロ－７－［３－［シクロプロピルメチル－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（３－フルオロシクロブチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
密封可能な管に、中間体１００（７５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、メタ重亜硫酸カリウム（５８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（４６．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（１９．７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．４８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び１，１０－フェナントロリン（３．５６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を装入した。ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）を添加し、懸濁液を脱気し、窒素雰囲気下に置いた。管を密封し、７０℃に３時間加熱した。室温になったら、３－フルオロシクロブタン－１－アミン塩酸塩（３３．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６．６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中混合物を添加し、反応物を０℃に冷却した。次いで、ＮＢＳ（４６．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を滴下で添加した。次いで、反応物は、反応物を室温に加温しながら、１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィによる精製によって、標記化合物（６５ｍｇ、収率３８％）を淡黄色ゴムとして得た。
Figure 2023508384000179
中間体１０６
Figure 2023508384000180
メチル２－［（５－ブロモ－３－クロロ－８－イソキノリル）オキシ］アセタート
中間体１０４（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中－４０℃溶液に、ジクロロメタン中三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ、２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。混合物を周囲温度に加温した。１８時間後、ジクロロメタン中三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。更に２４時間後、メタノール（３ｍＬ）を０℃で溶液に添加した。混合物を減圧下で濃縮して黄色固体を得、これをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（２３０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した後、ブロモ酢酸メチル（７５μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間後、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機物をブラインで洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィによって精製して、白色固体（２２０ｍｇ、定量的）を得た。
Figure 2023508384000181
中間体１０７
Figure 2023508384000182
２－［（５－ブロモ－３－クロロ－８－イソキノリル）オキシ］酢酸
中間体１０６（５８０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中懸濁液に、水酸化リチウム（１２０ｍｇ、５．０１０ｍｍｏｌ）、続いて水（１ｍＬ）を添加した。４時間後、混合物を２ＭのＨＣｌを用いてｐＨ２～３に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を減圧下で濃縮して、粗標記化合物を白色固体（６００ｍｇ、定量的収率）として得た。
Figure 2023508384000183
中間体１０８及び１０９
Figure 2023508384000184
（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－７－［３－［シクロプロピルメチル－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド［＊又はＳ］（１０８）
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－Ｎ’－［（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］イミダゾール－１－カルボキサミジン［＊又はＳ］（１０９）
中間体５７（６０ｍｇ（純度５０％）、０．０４７ｍｍｏｌ）を用いて一般的な手順１に従って標記化合物を調製した。生成物を塩基性逆相カラムクロマトグラフィを使用して精製して、以下を得た。
中間体１０８（７ｍｇ、収率２３％）。
Figure 2023508384000185
中間体１０９（１２ｍｇ、収率３８％）。
Figure 2023508384000186
中間体１１０
Figure 2023508384000187
５－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｈ］イソキノリン－３－オール
中間体１０７（４５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（４ｍＬ）中懸濁液に、塩化チオニル（８ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃に３時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。１，２－ジクロロエタン（９ｍＬ）を残渣に添加し、０℃に冷却した。懸濁液を塩化アルミニウム（６６０ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間後、塩化アルミニウム（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃に加熱した。１５分後、混合物を氷／水浴中で冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、氷（１０ｇ）でクエンチした。飽和ロッシェル塩溶液（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加した。疎水性フリットを用いた分離及び減圧下での有機物の濃縮により、ベージュ色固体（４０６ｍｇ）を得た。メタノール（８ｍＬ）及びジクロロメタン（８ｍＬ）を添加し、懸濁液を－２０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物を周囲温度に加温し、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、標記化合物をオフホワイト固体（１８９ｍｇ、収率４４％）として得た。
Figure 2023508384000188
中間体１１１
Figure 2023508384000189
（５－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｈ］イソキノリン－３－イル）オキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン
中間体１１０（１８９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（８２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１２６ｍｇ、０．８４）を添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。イミダゾール（５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（５０ｍｇ、０．３３）を添加した。更に１時間後、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機物をブラインで洗浄した後、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィによって精製して、標記化合物を白色固体（２５０ｍｇ、収率９７％）として得た。
Figure 2023508384000190
中間体１１２
Figure 2023508384000191
（５－ベンジルスルファニル－７－クロロ－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｈ］イソキノリン－３－イル）オキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン
中間体１１１（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中窒素パージ溶液に、ベンジルメルカプタン（１０３μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃に３．５時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで珪藻土洗浄を通して濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、所望の化合物を橙色油（３０５ｍｇ、収率７９％）として得た。
Figure 2023508384000192
中間体１１３
Figure 2023508384000193
３－シクロプロピル－７－［３－［シクロプロピルメチル－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（３－フルオロシクロブチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
トルエン（５ｍＬ）及び水（０．０７５ｍＬ）を、中間体１０５（６５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２１．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．１ｍｇ、５．０μｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）３．ＨＢＦ４（５．６ｍｇ、１５．２μｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（５３．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。二相溶液を１２０℃で５時間加熱した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した（ＤＣＭで洗浄）。濾液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（４６ｍｇ、収率３３％）を淡黄色ゴムとして得た。
Figure 2023508384000194
中間体１１４
Figure 2023508384000195
３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－７－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
－２０℃のアセトニトリル（５ｍＬ）、酢酸（３０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）、水（６０μＬ、３．３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物中の中間体１１２（３０５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（１８１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を分けて添加した。３５分後、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。更に１５分後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１ｍＬ）及びジクロロメタン（０．２ｍＬ）の混合物中のフルオロイソブチルアミン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．９４）の溶液を添加した。２０分後、混合物を水（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。有機物を疎水性フリットを用いて分離し、減圧下で濃縮して、油を得た。残渣に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、イミダゾール（６３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（９７ｍｇ、０．６４）を添加した。２時間後、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機物をブラインで洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、標記化合物を白色ゴム（１３４ｍｇ、収率５７％）として得た。
Figure 2023508384000196
中間体１１５
Figure 2023508384000197
５－ブロモ－３－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン
中間体４（１．０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を０℃で硫酸（４．０９ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合物にバッチで添加した。反応混合物を－１０℃で冷却し、ＮＢＳ（９６１ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を－１０℃で２時間撹拌した。ＮＢＳ（０．２当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、濃水酸化アンモニウムでｐＨを８～１０に調整した。得られた溶液をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０％～２０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１．２６ｇ、収率７５％）をオフホワイト固体として得た。
Figure 2023508384000198
中間体１１６
Figure 2023508384000199
１－［３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］－３－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）チオ尿素
中間体３６（３７８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、５－イソチオシアナト－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（４０ｍＬ）を用いて一般的な手順４に従って標記化合物を調製した。イソヘキサン中０～１００％酢酸エチル、続いて酢酸エチル中１～３０％メタノールの勾配を使用するカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（４１６ｍｇ、収率７８％）を得た。
Figure 2023508384000200
中間体１１７
Figure 2023508384000201
１－［３－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］－３－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）チオ尿素
例５０（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、５－イソチオシアナト－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いて一般的な手順４に従って標記化合物を調製した。イソヘキサン中０～１００％酢酸エチル、続いて酢酸エチル中１～３０％メタノールの勾配を使用するカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１４７ｍｇ、収率１００％）を得た。
Figure 2023508384000202
中間体１１８
Figure 2023508384000203
１－［３－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］－３－（５－メチル－３－ピリジル）チオ尿素
例５０（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３－イソチオシアナト－５－メチル－ピリジン（６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いて一般的な手順４に従って標記化合物を調製した。イソヘキサン中０～１００％酢酸エチル、続いて酢酸エチル中１～２０％メタノールの勾配を使用するカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１４０ｍｇ、収率９９％）を得た。
Figure 2023508384000204
中間体１１９
Figure 2023508384000205
３－シクロプロピル－７－［３－［シクロプロピルメチル－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
トルエン（５ｍＬ）及び水（０．０７５ｍＬ）の二相溶液中の、中間体１３１（５１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１６．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．８７ｍｇ、３．８μｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）３．ＨＢＦ４（４．２７ｍｇ、１１．６μｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（４１．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で５時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した（ＤＣＭで洗浄）。濾液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（３５ｍｇ、収率５５％）を淡黄色ゴムとして得た。
Figure 2023508384000206
中間体１２０
Figure 2023508384000207
３－シクロプロピル－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体６（３００ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２４０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７２９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を脱気し、Ｎ２雰囲気下に置いた。クロロ（η２－Ｐ，Ｃ－トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト）（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９５ｍｇ、０．０８８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波中１２０℃で９０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、フェーズセパレータに通し、蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中２０～７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、標記生成物をオフホワイト固体（２１４ｍｇ、収率７０％）として得た。
Figure 2023508384000208
中間体１２１及び１２２
Figure 2023508384000209
９－ブロモ－３－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン（１２１）
７－ブロモ－３－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン（１２２）
中間体４（２．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（２．４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に光を１時間照射した。溶媒を除去し、粗標記化合物混合物（４．９ｇ）を更に精製することなく次の段階で使用した。
Figure 2023508384000210
中間体１２３及び１２４
Figure 2023508384000211
３－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－アミン（１２３）
３－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－アミン（１２４）
圧力フラスコ内で、中間体１２１及び１２２の混合物（３．４６ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）に溶解した。アンモニアガスを５分間バブリングし、次いで、反応混合物を６０℃で３時間、次いで、室温で１６時間撹拌した。アンモニアガスを約５分間バブリングし、反応混合物を６０℃で５時間、次いで室温で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去して、標記化合物混合物（３．４ｇ）を黒色ゴムとして得た。材料を更に精製することなく次の段階で使用した。
Figure 2023508384000212
中間体１２５及び１２６
Figure 2023508384000213
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル）カルバマート（１２５）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル）カルバマート（１２６）
中間体１２３及び１２４（２．６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中撹拌混合物に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボナート（２．８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（３．３１ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ヘプタン中０～５０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物を得た。
中間体１２５（９４０ｍｇ、収率２４％）。
Figure 2023508384000214
中間体１２６（１．２８ｇ、収率３２％）。
Figure 2023508384000215
中間体１２７
Figure 2023508384000216
３－クロロ－５－ヨード－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－アミン
中間体１２６（１．０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を０℃で硫酸（２．６ｍＬ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液にバッチで添加した。反応混合物を－１０℃で冷却し、ＮＩＳ（８４７ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を－１０℃で２時間撹拌し、次いで、室温で１６時間撹拌した。次いで、３２時間にわたって、ＮＩＳの２つの部分（それぞれ２当量）を添加した。反応混合物を氷水（７５０ｍＬ）で希釈し、濃水酸化アンモニウムでｐＨを８～１０に調整した。得られた溶液をＤＣＭ（２×７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗標記化合物（６５０ｍｇ）を更に精製することなく次の段階に使用した。
Figure 2023508384000217
中間体１２８
Figure 2023508384000218
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－１－（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン
２，４－ジメトキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（４００ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）中の１－シクロプロピルメタンアミン（０．８５ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を７８℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水及びブライン（それぞれ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ＤＣＭ中０％～２０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製によって、標記化合物（２．１ｇ、収率７２％）を無色油として得た。
Figure 2023508384000219
中間体１２９
Figure 2023508384000220
３－（３－クロロ－５－ヨード－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル）－１－（シクロプロピルメチル）－１－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］チオ尿素
中間体１２７（６５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、純度８７％）及びトリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物に、０℃でフェニルクロロメタンチオアート（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に滴下で添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、中間体１２８（６２６ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配を使用するカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（３０５ｍｇ、収率２９％）を淡褐色固体として得た。
Figure 2023508384000221
中間体１３０
Figure 2023508384000222
４－（３－クロロ－５－ヨード－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１，２，４トリアゾール－３－アミン
中間体１２９（３０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解した。ギ酸ヒドラジド（８７．６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及び塩化水銀（ＩＩ）（３９６．３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５分間撹拌した。トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、４時間撹拌しながら反応物を９０℃に加熱し、黒色懸濁液を得た。室温になったら、反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土を添加し、混合物を５分間撹拌し、次いで、珪藻土のプラグを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮した。ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨの勾配を使用するカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１７５ｍｇ、収率５４％）を灰色固体として得た。
Figure 2023508384000223
中間体１３１
Figure 2023508384000224
３－クロロ－７－［３－［シクロプロピルメチル－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
密封可能な管に、中間体１３０（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、メタ重亜硫酸カリウム（６４．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（５１．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（２１．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及び１，１０－フェナントロリン（３．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を装入した。混合物をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に懸濁し、脱気し、窒素雰囲気下に置いた。管を密封し、７０℃に２時間加熱した。室温になったら、３，３－ジフルオロシクロブタン－１－アミン塩酸塩（４１．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４０．５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液を添加し、反応物を０℃に冷却した。ＮＢＳ（５２．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を滴下し、反応物を室温に加温した。１時間後、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１５ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製によって、標記化合物（５１ｍｇ、５０％）を薄膜として得た。
Figure 2023508384000225
中間体１３２及び１３３
Figure 2023508384000226
５，９－ジブロモ－３－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン（１３２）
５，７－ジブロモ－３－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン（１３３）
中間体１１５（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１３ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（１３２．２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、続いてアゾビスイソブチロニトリル（１１．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に光を１時間照射した。生成物の不安定性が疑われるため、溶媒を除去し、粗標記化合物（３１０ｍｇ）を更に精製することなく次の段階で使用した。
Figure 2023508384000227
中間体１３４及び１３５
Figure 2023508384000228
５－ブロモ－３－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－アミン（１３４）
５－ブロモ－３－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－アミン（１３５）
中間体１３２及び１３３の混合物（１．６１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を密閉管中でＴＨＦ（９５ｍＬ）に溶解した。アンモニアガスを５分間バブリングし、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、粗標記化合物（１．６ｇ）を更に精製することなく次の段階で使用した。
Figure 2023508384000229
中間体１３６及び１３７
Figure 2023508384000230
３－（５－ブロモ－３－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル）－１－（シクロプロピルメチル）－１－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］チオ尿素（１３６）
３－（５－ブロモ－３－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル）－１－（シクロプロピルメチル）－１－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］チオ尿素（１３７）
中間体１３４及び１３５（７８８ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１０ｍＬ、７．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物を、０℃でフェニルクロロメタンチオアート（０．４０４ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に滴下で添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、中間体１２８（８７９ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を室温に加温した。２０時間後、反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配を使用するカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物を得た。
中間体１３６（７７０ｍｇ、収率５２％）。
Figure 2023508384000231
中間体１３７（４８０ｍｇ、収率３１％）。
Figure 2023508384000232
例
例１
Figure 2023508384000233
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－（７－メトキシイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体８３（３４ｍｇ ０．０５２ｍｍｏｌ）を酢酸（０．５ｍＬ）に溶解し、鉄粉（２５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、酢酸（０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び鉄粉の第２の部分（２５ｍｇ、０．４４ｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で８時間加熱した。鉄粉の第３の部分（３５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で３時間加熱した。反応物を水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。イソヘキサン中酢酸エチルの勾配を使用するカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（４ｍｇ）を得た。
Figure 2023508384000234
例２
Figure 2023508384000235
３－シクロプロピル－Ｎ－イソブチル－９－［［４－（１－メチルベンゾトリアゾール－４－イル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体４０（７１ｍｇ）を使用する一般的な手順１によって、標記化合物（１３ｍｇ、収率１９％）を得た。
Figure 2023508384000236
例３及び４
Figure 2023508384000237
３－シクロプロピル－Ｎ－イソブチル－９－［［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（３）
３－シクロプロピル－Ｎ－イソブチル－９－［３－［（２－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（４）
中間体４１（３０ｍｇ）を使用する一般的な手順１によって、標記化合物を得た。
例３（５ｍｇ、収率１６％）。
Figure 2023508384000238
例４（７．５ｍｇ、収率２５％）。
Figure 2023508384000239
例５及び６
Figure 2023508384000240
３－シクロプロピル－９－［［４－（５－フルオロ－３－ピリジル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（５）
３－シクロプロピル－９－［３－［（５－フルオロ－３－ピリジル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（６）
中間体４２（１５ｍｇ）を使用する一般的な手順１によって、標記化合物を得た。
例５（５ｍｇ、収率３３％）。
Figure 2023508384000241
例６（４ｍｇ、収率２７％）。
Figure 2023508384000242
例７
Figure 2023508384000243
３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－カルボン酸
中間体５６（３ｍｇ、７．１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。水酸化リチウム（５ｍｇ、２１．４μｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を濃縮して有機溶媒を除去し、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈した。エーテル層を分配し、廃棄し、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ）を使用して水層のｐＨを１に調整した。酸性水層をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で抽出した。有機溶媒を真空中で除去して、標記化合物（０．８ｍｇ、収率３０％）を得た。
Figure 2023508384000244
例８
Figure 2023508384000245
１－（シクロプロピルメチル）－３－［（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］尿素［＊又はＳ］
中間体１０９（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．２２５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．０２５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、粗生成物を逆相カラム（酸性条件）を使用して精製して、標記化合物（１．４ｍｇ、収率１７％）を得た。
Figure 2023508384000246
例９
Figure 2023508384000247
Ｎ－［（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド［＊又はＳ］、
中間体３８（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ニコチン酸（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６９μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（３５ｍｇ、５５％）を得た。
Figure 2023508384000248
例１０
Figure 2023508384000249
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－ヒドロキシ－７－ピリジン－３－イル－８，９－ジヒドロシクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
生成物精製のために中間体５０（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及び逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件）を使用する一般的な手順２により、標記化合物（０．３ｍｇ、収率６％）を得た。
Figure 2023508384000250
例１１
Figure 2023508384000251
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－（２－フルオロピリジン－３－イル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
生成物精製のために中間体６１（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件）を使用する一般的な手順２により、標記化合物（４０ｍｇ、収率３６％）を得た。
Figure 2023508384000252
例１２及び１３
Figure 2023508384000253
（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－７－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド［＊又はＳ］（１２）
（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－７－［［１－（シクロプロピルメチル）イミダゾール－２－イル］アミノ］－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド［＊又はＳ］（１３）
中間体５７（１３４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中撹拌溶液に、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（８４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、続いて塩化第二水銀（１１３．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌した後、トリエチルアミン（６３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機抽出物をｃｅｌｉｔｅ及びＮａ２ＳＯ４のパッドを通して濾過した。溶媒を真空中で除去して粗物質を得、これを逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件）精製に供して、標記化合物を得た。
例１２（５ｍｇ、収率５％）。
Figure 2023508384000254
例１３（４ｍｇ、収率４％）。
Figure 2023508384000255
例１４
Figure 2023508384000256
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－９－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体３９の塩酸塩形態（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（１ｍＬ）に懸濁した後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、３－ピリジンカルボキシアルデヒド（１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び酢酸（１滴）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（４８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を数滴のＭｅＯＨと共に添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件）を用いて精製して、標記化合物（８ｍｇ、収率１４％）を得た。
Figure 2023508384000257
例１５
Figure 2023508384000258
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－９－（ピリジン－３－イルスルホニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体３９（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４５ｍｇ、０．３４７７ｍｍｏｌ）に溶解した。ピリジン－３－スルホニルクロリド（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製して、標記化合物（２１ｍｇ、収率３０％）を得た。
Figure 2023508384000259
例１６
Figure 2023508384000260
６－フルオロ－Ｎ－［（９Ｒ＊）－３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド［＊又はＳ］
６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸（１２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍｍｏｌ、０．０２３ｍＬ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．２５ｍＬ）の溶液に溶解した。反応物を１０分間撹拌した後、中間体６５（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件）で精製して、標記化合物（４ｍｇ、収率１４％）を得た。
Figure 2023508384000261
例１７
Figure 2023508384000262
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－９－［（１－メチルベンズイミダゾール－２－イル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体６６（１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及び逆相カラムクロマトグラフィ（塩基性条件）を使用する一般的な手順２により、標記化合物（０．５ｍｇ、収率４％）を得た。
Figure 2023508384000263
例１８
Figure 2023508384000264
メチル５－［［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシラート
中間体３９（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、メチル５－ブロモピリジン－２－カルボキシラート（７７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び精製のためのカラムクロマトグラフィを使用する一般的な手順３により、標記化合物（２８ｍｇ、収率３９％）を得た。
Figure 2023508384000265
例１９
Figure 2023508384000266
５－［［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸
例１８（２６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．７５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。水酸化リチウム一水和物（８．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を撹拌しながら５０℃で１時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、粗残渣を塩基性逆相カラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１１ｍｇ、収率４５％）を得た。
Figure 2023508384000267
例２０
Figure 2023508384000268
５－メチル－Ｎ－［（９Ｒ＊）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド［＊又はＳ］
ＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、中間体３９の塩酸塩形態（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、５－メチル－１ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２１ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィ（酸性条件）、続いて逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件）を使用して精製して、標記化合物（３９ｍｇ、収率６０％）をエナンチオマーの混合物として得た。混合物をキラルＳＦＣを用いて分離して、標記化合物を単一異性体として得た（２ｍｇ）。キラルＳＦＣ ＲＴ＊＊＝２．３１分。
Figure 2023508384000269
＊＊キラル分析は、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２－ＳＱＤ２システムで６分間の実行時間を使用して、１０～２５％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）で溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １５０×４．６ｍｍ、３μＭカラム、流量３．５ｍＬ／分を使用して、ＳＦＣによって実施した。
例２１
Figure 2023508384000270
Ｎ－［（９Ｒ＊）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ピリジン－３－カルボキサミド［＊又はＳ］
ＨＡＴＵ（１６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、中間体６７（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ニコチン酸（４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、塩基性逆相カラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（８ｍｇ、収率６０％）を得た。
Figure 2023508384000271
例２２
Figure 2023508384000272
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］シンノリン－５－スルホンアミド
中間体７３（７７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中混合物に窒素を５分間散布した。クロロ（η２－Ｐ，Ｃ－トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト）（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波中１２０℃で１時間加熱した。反応物をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、水（１ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（２１ｍｇ、収率２７％）を得た。
Figure 2023508384000273
例２３
Figure 2023508384000274
１－［３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］シンノリン－７－イル］－３－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）チオ尿素
中間体８２（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中撹拌懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び５－イソチオシアナト－１，３－ジメチル－１ｈ－ピラゾール（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨで希釈し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（４１ｍｇ、収率７６％）を得た。
Figure 2023508384000275
例２４及び２５
Figure 2023508384000276
３－シクロプロピル－７－［［４－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］シンノリン－５－スルホンアミド（２４）
（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－７－［３－［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］シンノリン－５－スルホンアミド［＊又はＳ］（２５）
例２３（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及び精製のためのカラムクロマトグラフィを使用する一般的な手順１により、例２４（２１ｍｇ、収率４１％）及び例２５のラセミ混合物（１４ｍｇ、収率２８％）を得た。例２５のラセミ体をキラルＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＸ Ｃｕｌｌｕｌｏｓｅ－２ ２５０×２１．２ｍｍ、５ｕＭ、流量１０ｍＬ／分、カラム温度４０℃。移動相：ＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ４ＯＨ。実行時間：２０分）により、例２５を最初の溶出ピークとして得た。
例２４
Figure 2023508384000277
例２５ キラルＲＴ＊＊＝２．９３分。
Figure 2023508384000278
＊＊キラル分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ＵＶ指向システムで１０分の実行時間を使用して、メタノール（０．１％水酸化アンモニウム）で溶出するＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２ ４．６×１５０ｍｍ、３μｍカラム、流量１ｍＬ／分を使用する極性有機モードによって実施した。
例２６
Figure 2023508384000279
Ｎ－［３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド
２－メチルシクロプロパンカルボン酸（５．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、中間体８４（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）中溶液で処理した。次いで、ＴＢＴＵ（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４１６μＬ）中溶液を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（９μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０μＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（１２．４ｍｇ、収率５３％）を得た。
Figure 2023508384000280
例２７
Figure 2023508384000281
３－シクロプロピル－４－フルオロ－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体１２０（２２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンアミド（６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸リチウム（６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．３ｍＬ）中懸濁液をアルゴン雰囲気下で３日間７５℃に加熱し、その後、混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（１．２ｍｇ、収率５％）を得た。
Figure 2023508384000282
例２８、２９、３０
手順
中間体８４（１８．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６．２ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）中溶液をナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び適切な臭化アリール（０．０７２ｍｍｏｌ、以下の表を参照）で処理し、得られた混合物をアルゴン下で１８時間、１００℃に加熱した。生成物を分取ＨＰＬＣによって単離し、ＬＣＭＳ方法１３（＊＊）又は１４（＊＊＊）で分析した。
Figure 2023508384000283
例３１
Figure 2023508384000284
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－（ピリジン－３－イルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体３６（３６．０ｍｇ、０．０９５４ｍｍｏｌ）、３－ブロモピリジン（２０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８．０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、（＋／－）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１８．０ｍｇ、０．０２８０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、トルエン（１．５ｍＬ）に懸濁した。フラスコを密封し、脱気し、窒素雰囲気下に置いた。密封した反応物を８０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレータに通し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを塩基性分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（１ｍｇ、収率２％）を得た。
Figure 2023508384000285
例３２
Figure 2023508384000286
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－９－（ピリジン－３－イルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体８４（５０．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、３－ブロモピリジン（０．０２０ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２７．５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、（＋／－）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１７．０ｍｇ、０．０２６５ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、トルエン（１．７ｍＬ）に懸濁した。フラスコを密封し、脱気し、窒素雰囲気下に置いた。密封した反応物を７０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレータに通し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（イソヘキサン中０％～１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出）及び次いで塩基性分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（７ｍｇ、収率１２％）を得た。
Figure 2023508384000287
例３３
Figure 2023508384000288
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シクロプロピル－５－［（１，１－ジジュウテリオ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］カルバマート
中間体９７（１．２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中懸濁液に、シクロプロピルボロン酸（７１０ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（１４００ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び水（０．１５ｍＬ）を添加した。混合物を窒素でパージした後、マイクロ波中で１１５℃に２時間加熱した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通し、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、標記化合物をクリーム色固体（１．０５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、８６％）として得た。
Figure 2023508384000289
例３４
Figure 2023508384000290
７－アミノ－３－シクロプロピル－Ｎ－（１，１－ジジュウテリオ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
例３３（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン（０．２ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）中塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。３０分後、１，４－ジオキサン（０．２ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）中塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ）及びメタノール（５０μＬ）を添加した。２０分後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、標記化合物を白色固体として得た（８ｍｇ、６８％）。
Figure 2023508384000291
例３５
Figure 2023508384000292
３－シクロプロピル－７－［３－（シクロプロピルメチルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（１，１－ジジュウテリオ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
氷／水浴中で冷却した中間体１０１（４０７ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。２０分後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を混合物に添加した。水層をジクロロメタン（４×２０ｍＬ）及びジクロロメタン：メタノール５：１（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を疎水性フリットに通し、濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、標記化合物を白色固体（１７３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、５８％）として得た。
Figure 2023508384000293
例３６
Figure 2023508384000294
７－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロフロ［３，２ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
トルエン（０．２ｍＬ）を中間体１１４（９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）に添加し、続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１．８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）及び第三リン酸カリウム（１７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び水（２μＬ）を添加した。混合物をマイクロ波中で１１５℃に加熱した。冷却し、珪藻土を通して濾過し、減圧下で濃縮した後、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び１Ｍテトラブチルアンモニウムフッ化物のテトラヒドロフラン中溶液（２４μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。２．５時間後、混合物を濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、１０％塩化アンモニウム溶液（２×５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で洗浄した。減圧下で濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィによる精製により、標記化合物を白色固体（６．５ｍｇ、４３％）として得た。
Figure 2023508384000295
例３７
Figure 2023508384000296
（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－Ｎ－ピリジン－３－イル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－カルボキサミド［＊又はＳ］
中間体８５（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（８１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、３－アミノピリジン（３３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。約１時間後、粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄した。ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配、続いてＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨの勾配を使用するカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物をエナンチオマーの混合物（３４ｍｇ、収率４１％）として得た。ラセミ体を、キラルＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＵＶ分取システム、２９９６ ＰＤＡを使用）を用いて分離した。Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１ ２１．２×２５０ｍｍ ５μｍカラム、流量１０ｍＬ／分）によって、標記化合物（７ｍｇ）を得た。キラルＲＴ＊＊＝２．３９分。
Figure 2023508384000297
＊＊キラル分析は、１ｍＬ／分の流量で、Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１ ４．６×１５０ｍｍ、３μｍカラムで１００％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）イソクラティック法を使用した。
例３８
Figure 2023508384000298
Ｎ－［２－［３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピラゾール－３－イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体８８（１０５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンボロン酸（５６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中混合物に窒素を５分間散布した。トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及び第三リン酸カリウム（１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物に窒素を５分間散布した。次いで、反応物を１２０℃で２時間加熱した。次いで、これをｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィによる精製によって、標記化合物（３８ｍｇ、収率３６％）を得た。
Figure 2023508384000299
例３９
Figure 2023508384000300
７－（５－アミノテトラゾール－１－イル）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体８９（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。塩化アンモニウム（４２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した後、アジ化ナトリウム（５２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。揮発物を蒸発させ、次いで、ＤＣＭ／水抽出を行った。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗残渣を、塩基性条件を使用する逆相カラムクロマトグラフィで精製して、標記化合物（４５ｍｇ、収率３２％）を得た。
Figure 2023508384000301
例４０
Figure 2023508384000302
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－［［６－（２－メチルテトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
中間体３６（３５ｍｇ、０．０９２７２ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ピリジン（４５ｍｇ、０．１８７５ｍｍｏｌ）を窒素下で無水１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。次いで、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物にナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
Figure 2023508384000303
例４１
Figure 2023508384000304
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－［（１－メチルピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体３６（０．０９３ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（４１ｍｇ、０．１８５４ｍｍｏｌ）を使用して、例４０について記載される方法により、標記化合物（１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を得た。
Figure 2023508384000305
例４２
Figure 2023508384000306
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－［［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体３６（０．０９３ｍｍｏｌ）及び２－（５－ブロモ－２－ピリジル）－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール（４６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用して、例４０について記載される方法により、標記化合物（１３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を得た。
Figure 2023508384000307
例４３
Figure 2023508384000308
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－９－［（１－メチルピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体８４（０．０９３ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－Ｃ］ピリジン（４１ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を使用して、例４０について記載される方法により、標記化合物（１８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を得た。
Figure 2023508384000309
例４４
Figure 2023508384000310
ベンジルＮ－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート
中間体３９（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、室温でＤＩＰＥＡ（２５μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、クロロギ酸ベンジル（１２μＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及びＮａＯＨ（水中４Ｎ、０．５ｍＬ）で希釈し、室温で７２時間激しく撹拌した。次いで、混合物を４８℃に５時間加温した。反応混合物を水（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、激しく撹拌し、層をフェーズセパレータを通して分離した。水層をＤＣＭで抽出し（２回）、合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。ＤＣＭ中メタノールの勾配でのカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（３１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を得た。
Figure 2023508384000311
例４５
Figure 2023508384000312
１－（４－ブロモフェニル）－３－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］尿素
中間体３９（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２５μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）及び４－ブロモフェニル－イソシアナート（１６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をＤＣＭ中メタノールの勾配でカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を得た。
Figure 2023508384000313
例４６
Figure 2023508384000314
１－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］－３－［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）メチル］尿素
窒素下の（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチルアミン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）中溶液に、トリエチルアミン（２２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１，１’－カルボニル－ジイミダゾール（１２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、中間体３９（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル中メタノールの勾配でのカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を得た。
Figure 2023508384000315
例４７
Figure 2023508384000316
３－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
０℃の中間体２９（７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍテトラブチルアンモニウムクロリド（０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で５分間、次いで室温で９０分間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、フェーズセパレータフリットに通した。溶媒を除去して褐色油を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ（イソヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出）によって精製して、標記生成物を白色固体（５３ｍｇ、収率９６％）として得た。
Figure 2023508384000317
例４８
Figure 2023508384000318
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－オキソ－８，９－ジヒドロシクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
例４７（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、０℃でデス－マーチンペルヨージナン（１０９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２．５時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液の１：１混合物（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間激しく撹拌した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で更に洗浄し、次いで、フェーズセパレータフリットに通した。溶媒を除去して固体を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ（イソヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出）によって精製して、標記生成物を白色固体（５６ｍｇ、収率９４％）として得た。
Figure 2023508384000319
例４９
Figure 2023508384000320
３－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－７－メチル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロシクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
例４８（１０．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＨＦ中１Ｍメチルリチウム（０．３４９ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分間、次いで室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。有機層をフェーズセパレータに通し、溶媒を除去してゴムを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ（イソヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出）によって精製して、標記生成物を白色固体（１０ｍｇ、収率９０％）として得た。
Figure 2023508384000321
例５０
Figure 2023508384000322
７－アミノ－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体１３（３０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）に懸濁し、混合物を２時間撹拌した。溶媒を除去して固体を得た。メタノール中０～１００％ＮＨ３の勾配で溶出するＳＣＸカラムクロマトグラフィによって精製して、標記生成物を褐色固体（２７９ｍｇ、定量的）として得た。
Figure 2023508384000323
例５１
Figure 2023508384000324
１－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］－３－エチルチオ尿素
例５０（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に懸濁した。この懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．０８９ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）及びエチルイソチオシアナート（０．０４４ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間撹拌した。溶媒を除去して、標記生成物を白色固体（１３０ｍｇ、収率８７％）として得た。
Figure 2023508384000325
例５２
Figure 2023508384000326
（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－７－［３－（エチルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（＊又はＳ）
例５１（１１８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ギ酸ヒドラジド（４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、続いて塩化第二水銀（１８１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２分間撹拌し、次いで、トリエチルアミン（０．０９３ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応物を冷却し、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）を混合物に添加し、次いで、これをセライトで濾過し、過剰のＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去して、褐色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ、続いて逆相クロマトグラフィによる精製によって、ラセミ生成物を白色固体（９ｍｇ、収率６％）として得た。ラセミ体をキラルＳＦＣによって精製して、標記化合物を白色固体（２ｍｇ、収率１．６％）として得た。キラルＳＦＣ ＲＴ＊＊６．３４分
Figure 2023508384000327
＊＊キラル分析は、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２－ＳＱＤ２システムで８分間の実行時間を使用して、１０－２５％メタノールで溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ４．６×１５０ｍｍ、３μｍカラム、流量３．５ｍＬ／分を使用して、ＳＦＣによって実施した。
例５３
Figure 2023508384000328
（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－７－［［２－（エチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブテン－１－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（＊又はＳ）
例５０（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）及び３，４－ジメトキシ－３－シクロブテン－１，２－ジオン（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間撹拌した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中２Ｍエチルアミン（３ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。溶媒を除去し、固体をＤＣＭ（３ｍＬ）でトリチュレートし、濾過して、ラセミ生成物を白色固体として得た（５０ｍｇ、収率８３％）。ラセミ体をキラルＳＦＣによって分離して、標記生成物を白色固体（１０ｍｇ、収率２１％）として得た。
Figure 2023508384000329
キラルＳＦＣ ＲＴ＊＊＝３．５２分。
＊＊キラル分析は、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２－ＳＱＤ２システムで６分間の実行時間を使用して、５～２０％メタノール（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）で溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ４．６×１５０ｍｍ、３μｍカラム、流量３．５ｍＬ／分を使用して、ＳＦＣによって実施した。
例５４
Figure 2023508384000330
３－シクロプロピル－７－［［４－（エチルアミノ）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾール－３－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
例５０（３１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０２３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）及び３，４－ジエトキシ－１，２，５－チアジアゾール－１，１－ジオキシド（０．０２７ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を３時間撹拌した。ＴＨＦ中２Ｍエチルアミン（０．０８５ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、これを１８時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（イソヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ、次いで酢酸エチル中０～１０％メタノールの勾配で溶出）によって精製して、標記生成物を白色固体（３５ｍｇ、収率８０％）として得た。
Figure 2023508384000331
例５５
Figure 2023508384000332
２－シアノ－１－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］－３－（４－メチルフェニル）グアニジン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物中の例５０（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５８ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）及び中間体３０（４７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間撹拌した。溶媒を除去して残渣を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ（イソヘキサン中０～９０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）によって精製して、標記生成物を無色ゴム（２８ｍｇ、収率４３％）として得た。
Figure 2023508384000333
例５６
Figure 2023508384000334
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシラート［＊又はＳ］
中間体３８（３３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、続いて１－Ｂｏｃ－アゼチジン－３－カルボン酸（２１．７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、フェーズセパレータに通し、溶媒を除去して、褐色油を得た。イソヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ中０～１０％メタノールの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記生成物を白色固体（４９ｍｇ、収率１００％）として得た。
Figure 2023508384000335
例５７
Figure 2023508384000336
７－［（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体１９（２１６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。溶液を１時間撹拌した。溶媒を除去し、過剰のＴＦＡを１：１のＤＣＭ／イソ－ヘキサン（２×１０ｍＬ）を用いて共沸した。得られた褐色ゴムを、メタノール中０～１００％アンモニアの勾配で溶出するＳＣＸカラムクロマトグラフィによって精製して、褐色ガムを得た。逆相カラムクロマトグラフィによる更なる精製によって、標記生成物を白色固体（１７ｍｇ、収率１０％）として得た。
Figure 2023508384000337
例５８
Figure 2023508384000338
（２Ｒ）－１－［（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド［＊又はＳ］
中間体２０（９６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びトルエン（２ｍＬ）の混合物中溶液に、シクロプロピルボロン酸（５４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスを混合物に２分間バブリングし、次いで、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及び第三リン酸カリウム（１０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素を５分間バブリングし、次いで、マイクロ波バイアルに蓋をし、１３０℃で１８時間加熱した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物をセライトで濾過してＰｄ残渣を除去した。有機層を分離し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で更に洗浄し、次いで溶液をフェーズセパレータに通した。溶媒を除去して、褐色油を得た。イソヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配、次いＤＣＭ中０～１０％のメタノールの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物をジアステレオ異性体の混合物として得た（４２ｍｇ、収率４３％）。混合物をＳＦＣによって分離して、標記化合物を単一のジアステレオ異性体（４ｍｇ、収率１３％）として得た。
Figure 2023508384000339
例５９
Figure 2023508384000340
Ｎ－［１－［３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］アゼチジン－３－イル］－２，５－ジメチルピラゾール－３－カルボキサミド
中間体２３（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（５．５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６．３１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を混合物に添加した。有機層を分離し、水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で更に洗浄し、次いで、フェーズセパレータに通した。溶媒を除去して、褐色油を得た。酢酸エチル中０～１０％メタノール（７ＭのＮＨ３を含有）の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記生成物を白色固体（７．７ｍｇ、収率４０％）として得た。
Figure 2023508384000341
例６０
Figure 2023508384000342
３－シクロプロピル－７－［（４，４－ジメチル－３－オキソシクロブテン－１－イル）アミノ］－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体３６（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０６２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２，２－ジメチルシクロブタン－１，３－ジオン（４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１８時間撹拌した。溶媒を除去して、褐色ゴム状物を得た。イソヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配、次いでＤＣＭ中０～１０％メタノールの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記生成物を淡褐色固体（６８ｍｇ、収率６０％）として得た。
Figure 2023508384000343
例６１
Figure 2023508384000344
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－（１Ｈ－インドール－２－イルメチルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体２４（９５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びトルエン（２ｍＬ）の混合物中溶液に、シクロプロピルボロン酸（５１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．１ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスを混合物に２分間バブリングし、次いで、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及び第三リン酸カリウム（１０１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。窒素を５分間バブリングし、次いで、マイクロ波バイアルに蓋をし、マイクロ波中１３０℃で１８時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を混合物に添加した。有機層を分離し、フェーズセパレータに通し、溶媒を除去して、緑色油状物を得た。イソヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記生成物を褐色ゴム（４５ｍｇ、収率４７％）として得た。
Figure 2023508384000345
例６２
Figure 2023508384000346
３－シクロプロピル－９－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
マイクロ波バイアル中で、中間体２６（５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１２３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（４１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを排気し、窒素雰囲気下に５分間置いた。次いで、クロロ（η２－Ｐ，Ｃ－トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト）（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを再び排気し、窒素雰囲気下に置いた。次いで、反応物をマイクロ波中１２０℃で３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。イソヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記生成物を白色固体（５ｍｇ、収率９％）として得た。
Figure 2023508384000347
例６３
Figure 2023508384000348
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－９－オキソ－７，８－ジヒドロシクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
０℃の例６２（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中懸濁液に、デス－マーチンペルヨージナン（１６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液の１：１混合物（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間激しく撹拌した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で更に洗浄し、次いで、フェーズセパレータフリットに通した。溶媒を除去して固体を得た。イソヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記生成物を黄色固体（２８ｍｇ、収率６４％）として得た。
Figure 2023508384000349
例６４
Figure 2023508384000350
３－シクロプロピル－９－ヒドロキシ－９－メチル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７，８－ジヒドロシクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
例６３（１８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＨＦ中１Ｍメチルリチウム（０．１５１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＨ２Ｏ（３ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配した。生成物は有機層に入り、次いで、これをフェーズセパレータフリットに通した。溶媒を除去して、黄色ゴムを得た。イソヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記生成物を白色固体（４ｍｇ、収率２１％）として得た。
Figure 2023508384000351
例６５
Figure 2023508384000352
３－シクロプロピル－９－フルオロ－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
マイクロ波バイアル中で、中間体２７（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に懸濁し、シクロプロピルボロン酸（３３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び第三リン酸カリウム（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを排気し、窒素雰囲気下に５分間置いた。次いで、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（６．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．３５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを再び排気し、窒素雰囲気下に置いた。次いで、反応物をマイクロ波中１１０℃で１時間１５分間加熱した。混合物をシクロプロピルボロン酸（３３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び第三リン酸カリウム（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（６．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．３５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）で再処理した。混合物に窒素を散布し、１１０℃で２時間加熱した。溶媒を除去して残渣を得た。イソヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記生成物をオフホワイト固体（１３ｍｇ、収率３０％）として得た。
Figure 2023508384000353
例６６
Figure 2023508384000354
３－シクロプロピル－９－［［４－（エチルアミノ）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾール－３－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体３９（５５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５４ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。３，４－ジエトキシ－１，２，５－チアジアゾール－１，１－ジオキシド（４５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。更なる（１４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の３，４－ジエトキシ－１，２，５－チアジアゾール－１，１－ジオキシド及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で更に１時間撹拌した。エチルアミン溶液（ＴＨＦ中２Ｍ）（２．８ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中７５～１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０～１５％ＭｅＯＨで溶出）によって精製して、標記化合物（６３ｍｇ、収率８７％）を得た。
Figure 2023508384000355
例６７
Figure 2023508384000356
９－［（４－シアノ－１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体８４（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（３７ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を脱気し、真空／窒素パージ（３回）を行った。ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再び脱気し、真空／窒素パージを行った（３回）。反応混合物を７０℃で１６時間加熱し、次いで、室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ジオキサンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗物質をカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（２３ｍｇ、収率３６％）を得た。
Figure 2023508384000357
例６８
Figure 2023508384000358
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－９－（イソキノリン－４－イルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体８４（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、４－ブロモイソキノリン（４１ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を脱気し、真空／窒素パージ（３回）を行った。ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再び脱気し、真空／窒素パージ（３回）を行った。反応混合物を７０℃で１６時間加熱し、次いで、室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ジオキサンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（２５ｍｇ、収率３７％）を得た。
Figure 2023508384000359
例６９
Figure 2023508384000360
２－シアノ－１－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］－３－（４－メチルフェニル）グアニジン
中間体３９（４３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４２ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。次いで、中間体３０（４１ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波中１２０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（２８ｍｇ、収率５０％）を得た。
Figure 2023508384000361
例７０
Figure 2023508384000362
３－シクロプロピル－９－（メタンスルホンアミド）－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体３９（１６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６８ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）に溶解した。メタンスルホニルクロリド（３１ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中３０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、標記化合物（８．５ｍｇ、収率４８％）を得た。
Figure 2023508384000363
例７１
Figure 2023508384000364
１－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］－３－エチルチオ尿素
中間体３９（１２９ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６３ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。エチルイソチオシアナート（８６ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間、次いで４５℃で２時間撹拌した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中３０～１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製して、標記化合物（９３ｍｇ、収率６４％）を得た。
Figure 2023508384000365
例７２及び７３
Figure 2023508384000366
３－シクロプロピル－９－［３－（エチルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（７２）
（９Ｒ＊）－３－シクロプロピル－９－［（４－エチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド［＊又はＳ］（７３）
例７１（１０５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。ギ酸ヒドラジド（４７ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀（１２８ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌した。トリエチルアミン（７２ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、ＭｅＣＮ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ、続いてＳＦＣによって精製して、例７２及び例７３のラセミ混合物を得た。
例７２（１１ｍｇ、収率１０％）。
Figure 2023508384000367
例７３のラセミ混合物（３８ｍｇ、収率３６％）をキラルＳＦＣを用いて分離して、標記化合物を単一異性体として得た（１１ｍｇ、収率２９％）。キラルＳＦＣ ＲＴ＊＊＝２．２４分。
Figure 2023508384000368
＊＊キラル分析は、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２－ＳＱＤ２システムで５分間の実行時間を使用して、イソクラティック１０％メタノール法で溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ４．６×１５０ｍｍ、３μｍカラム、流量３．５ｍＬ／分を使用して、ＳＦＣによって実施した。
例７４
Figure 2023508384000369
１－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］－３－ピリジン－３－イルチオ尿素
中間体３９（（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５４ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。３－ピリジルイソチオシアナート（６０ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。粗物質を、ヘキサン中６０～１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中０～２０％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１０４ｍｇ、収率７５％）を得た。
Figure 2023508384000370
例７５
Figure 2023508384000371
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－９－［（４－ピリジン－３－イル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
例７４（１０２ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。ギ酸ヒドラジド（４１ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀（１１２ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌した。トリエチルアミン（６３ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で５時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。次いで、反応混合物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、ＭｅＣＮ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させた。粗物質を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（９ｍｇ、収率９％）を得た。
Figure 2023508384000372
例７６
Figure 2023508384000373
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－９－［［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体８４（５２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、２－（５－ブロモ－２－ピリジル）－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を脱気し、真空／窒素パージ（３回）を行った。ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再び脱気し、真空／窒素パージ（３回）を行った。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。室温に冷却し、セライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１１ｍｇ、収率１５％）を得た。
Figure 2023508384000374
例７７
Figure 2023508384000375
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－９－［［６－（２－メチルテトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
中間体８４（５２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ピリジン（５０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を脱気し、真空／窒素パージ（３回）を行った。ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再び脱気し、真空／窒素パージ（３回）を行った。反応混合物を７０℃で１６時間加熱し、次いで、室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ジオキサンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１６ｍｇ、収率２２％）を得た。
Figure 2023508384000376
例７８
Figure 2023508384000377
３－シクロプロピル－９－［［３，４－ジオキソ－２－（ピリジン－３－イルアミノ）シクロブテン－１－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
３－メトキシ－４－（３－ピリジルアミノ）シクロブト－３－エン－１，２－ジオン（４３ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に懸濁した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及びメタノール（２ｍＬ）を添加した。次いで、中間体３９（５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。形成した沈殿を濾別し、ＤＣＭで洗浄して、標記化合物（５．７ｍｇ、収率８％）を得た。
Figure 2023508384000378
例７９
Figure 2023508384000379
（９Ｒ＊）－３－シクロプロピル－９－［［２－（エチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブテン－１－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド［＊又はＳ］
中間体３９（４３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。３，４－ジメトキシ－３－シクロブテン－１，２－ジオン（２３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。エチルアミン溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、２．１７ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物をラセミ混合物（２６．５ｍｇ、収率５１％）として得た。ラセミ体を、極性有機モードのキラルＨＰＬＣを用いて分離して、標記化合物を単一異性体（６．２ｍｇ、収率２３％）として得た。
Figure 2023508384000380
＊＊分析は、ＵＶ指向Ａｇｉｌｅｎｔ１１００システムで１０分の実行時間を使用して、１００％メタノールで溶出するＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、４．６×１５０ｍｍ、３μｍカラム、流量１ｍＬ／分を使用して、極性有機モードで実施した。
例８０
Figure 2023508384000381
（９Ｒ＊）－９－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド［＊又はＳ］
中間体３９（５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、２－クロロベンズイミダゾール（３２ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及び１－ブタノール（３ｍＬ）をマイクロ波管に装入した。ジオキサン中４Ｍ塩酸（０．０３ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。密封した反応混合物をマイクロ波中１６０℃で４．５時間加熱し、室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分割した。有機相をブラインで洗浄し、フェーズセパレータカートリッジに通し、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィによって精製して、標記化合物をラセミ混合物（２６ｍｇ、収率３９％）として得た。次いで、ラセミ体（２０ｍｇ）をキラルＳＦＣによって分離して、標記化合物を単一異性体（４ｍｇ、キラル分離からの収率２０％、ピーク１）として得た。キラルＳＦＣ ＲＴ＊＊＝６．３６分。
Figure 2023508384000382
＊＊キラル分析は、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２－ＳＱＤ２システムで９分間の実行時間を使用して、５～１５％メタノール（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）で溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ４．６×１５０ｍｍ、３μｍカラム、流量３．５ｍＬ／分を使用して、ＳＦＣによって実施した。
例８１
Figure 2023508384000383
３－シクロプロピル－７－［３－（シクロプロピルメチルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体１１９（３５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、純度５０％）をＤＣＭ（３ｍＬ）中で撹拌し、ＴＦＡ（３０．２μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。橙色の懸濁液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、水層を更なるＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。橙色残渣を酸性分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（１ｍｇ、収率７％）を白色固体として得た。
Figure 2023508384000384
例８２
Figure 2023508384000385
３－シクロプロピル－７－［３－（シクロプロピルメチルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（３－フルオロシクロブチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体１１３（４６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中で撹拌し、ＴＦＡ（３９μｌ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。橙色の懸濁液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、水層を更なるＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。橙色残渣をＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製して、標記化合物（４．１ｍｇ、収率２４％）をジアステレオ異性体の約７：３混合物として得た（ＮＭＲによって観察）。
Figure 2023508384000386
例８３
Figure 2023508384000387
３－シクロプロピル－７－（メタンスルホンアミド）－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体５８（２５５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１５２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３８５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中混合物を、窒素流下で５分間の超音波処理によって脱気した。Ｂｅｄｆｏｒｄ触媒：次いで、（２－｛［ビス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ）ホスファニル］オキシ｝－３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）（クロロ）パラジウム－トリシクロヘキシルホスファン（１：１）（６３．０６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、管を密封し、混合物をマイクロ波反応器中で撹拌しながら２時間１２０℃に加熱した。次いで、更なるＢｅｄｆｏｒｄ触媒（６３．０６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（１５２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を密封し、マイクロ波反応器内で更に１時間撹拌しながら１２０℃に加熱した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）で洗浄した。エマルジョンが形成し、混合物を珪藻土のプラグに通した。除去した固体をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液中に存在する２相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を塩基性条件下で分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（２８ｍｇ、収率１６．３％）を白色固体として得た。
Figure 2023508384000388
例８４
Figure 2023508384000389
３－シクロプロピル－７－［［３，４－ジオキソ－２－（ピリジン－３－イルアミノ）シクロブテン－１－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体９９（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中撹拌懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、続いてメタノール（２ｍＬ）を添加して混合物を可溶化した。例５０（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣を、イソヘキサン中０～１００％酢酸エチル、続いて酢酸エチル中１～２０％メタノールの勾配を使用するカラムクロマトグラフィを介して精製して、標記化合物（６２ｍｇ、収率８４％）を得た。
Figure 2023508384000390
例８５
Figure 2023508384000391
１－エチル－３－［（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］尿素［＊又はＳ］
例５０（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びエチルイソシアナート（３３μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をメタノール（１．５ｍＬ）の添加によってクエンチし、真空下で蒸発させた。残渣を、イソヘキサン中０～１００％酢酸エチルの勾配を使用するカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物（５１ｍｇ）をエナンチオマーの混合物として得た。キラルクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１４ｍｇ、収率２９％）を得た。キラルＳＦＣ＊ＲＴ＝４．０１分。
Figure 2023508384000392
＊キラル分析は、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２－ＳＱＤ２システムで６分間の実行時間を使用して、１０～２５％メタノール（０．１％水酸化アンモニウム）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ－３ ４．６×１５０ｍｍ、３μｍカラム、流量３．５ｍＬ／分を使用して行った。
例８６
Figure 2023508384000393
（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－７－［３－［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド［＊又はＳ］
中間体１１６（４１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ギ酸ヒドラジド（１５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、塩化第二水銀（４２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を用いて一般的な手順２に従って標記化合物を調製した。ジクロロメタン中０～１５％メタノールの勾配を使用するクロマトグラフィ、続いて水中０～１００％アセトニトリル（＋０．１％アンモニア）の勾配を使用する逆相カラムクロマトグラフィを使用して精製して、標記化合物（２２９ｍｇ）をエナンチオマーの混合物として得た。試料をキラルＳＦＣによって精製して、標記化合物を単一異性体（８ｍｇ）として得た。キラルＳＦＣ ＲＴ＊＊＝６．６２分。
Figure 2023508384000394
＊＊キラル分析は、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２－ＳＱＤ２システムで８分間の実行時間を使用して、５～１５％メタノール（０．１％水酸化アンモニウム）で溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ４．６×１５０ｍｍ、３μｍカラム、流量３．５ｍＬ／分を使用して、ＳＦＣによって実施した。
例８７及び８８
Figure 2023508384000395
（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－７－［３－［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド［＊又はＳ］（８７）
３－シクロプロピル－７－［［４－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（８８）
中間体１１７（１４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ギ酸ヒドラジド（６０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、塩化第二水銀（１５５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を用いて一般的な手順５に従って標記化合物を調製した。水（＋０．１％ギ酸）中０～１００％アセトニトリルの勾配を使用する逆相カラムクロマトグラフィ、続いてイソヘキサン中０～１００％酢酸エチル、及び次いで酢酸エチル中１～５０％メタノールの勾配を使用するカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物を得た。
例８７（２３ｍｇ）をエナンチオマーの混合物として得、これをキラルクロマトグラフィによって分離して、標記化合物（６ｍｇ）を単一の異性体として得た。キラルＨＰＬＣ ＲＴ＊＊＝２．６０分。
Figure 2023508384000396
＊＊キラル分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ＵＶ指向システムで１０分の実行時間を使用して、メタノール（０．１％水酸化アンモニウム）で溶出するＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２ ４．６×１５０ｍｍ、３μｍカラム、流量１ｍＬ／分を使用する極性有機モードによって実施した。
例８８（３４ｍｇ、収率２３％）。
Figure 2023508384000397
例８９
Figure 2023508384000398
（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－［３－［（５－メチルピリジン－３－イル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド［＊又はＳ］
中間体１１８（１３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ギ酸ヒドラジド（５５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、塩化第二水銀（１４５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を用いて一般的な手順５に従って標記化合物を調製した。水（＋０．１％ギ酸）中０～１００％アセトニトリルの勾配を使用する逆相カラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（６１ｍｇ）をエナンチオマーの混合物として得た。キラルクロマトグラフィによって精製して、標記化合物を単一異性体（１７ｍｇ）として得た。キラルＨＰＬＣ ＲＴ＊＊＝２．１３分。
Figure 2023508384000399
＊＊キラル分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ＵＶ指向システムで１０分の実行時間を使用して、メタノールで溶出するＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２ ４．６×１５０ｍｍ、３μｍカラム、流量１ｍＬ／分を使用する極性有機モードによって実施した。
例９０及び９１
Figure 2023508384000400
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－［（４－ピリジン－３－イル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（９０）
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－［３－（ピリジン－３－イルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（９１）
例９５（１０５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ギ酸ヒドラジド（４２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、塩化第二水銀（１１５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を用いて一般手順５に従って標記化合物を調製した。水（＋０．１％アンモニア）中０～１００％アセトニトリルの勾配を使用する逆相カラムクロマトグラフィによって精製して、生成物（１１５ｍｇ）を混合物として得た。試料をＳＦＣによって精製して、標記化合物を得た。
例９０（４ｍｇ）。
Figure 2023508384000401
例９１（１０ｍｇ）。
Figure 2023508384000402
例９２
Figure 2023508384000403
７－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
例５０（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２－クロロベンズイミダゾール（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び１－ブタノール（３ｍＬ）をマイクロ波管に装入した。ジオキサン中４Ｍ塩酸溶液（０．０３ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、密封した混合物をマイクロ波中１６０℃で２時間加熱した。更に２－クロロベンズイミダゾール（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び４Ｍ塩酸のジオキサン溶液（２滴）を添加し、混合物をマイクロ波中１６０℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を２５％アンモニア水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に分配した。水層を分離し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に更に抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を、イソヘキサン中０～１００％酢酸エチル、続いて酢酸エチル中１～３０％メタノールの勾配を使用するカラムクロマトグラフィ、次いで、水（＋０．１％アンモニア）中０～１００％アセトニトリルの勾配を使用する逆相カラムクロマトグラフィを使用して精製して、標記化合物（１２ｍｇ、収率１８％）を得た。
Figure 2023508384000404
例９３
Figure 2023508384000405
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－９－ピリジン－３－イルオキシ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体９１（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び同等の化学量論の試薬を使用して例９４と同じ方法で合成した。逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製によって、標記化合物（０．４ｍｇ、収率１％）を得た。
Figure 2023508384000406
例９４
Figure 2023508384000407
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－ピリジン－３－イルオキシ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体９０（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（２２ｍｇ、０．２４３３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、クロロ（η２－Ｐ，Ｃ－トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト）（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｎ２で５分間パージした。得られた混合物を１００℃で１０時間加熱した。次いで、反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（３０ｍＬのＤＣＭ洗浄液）に通して濾過した。溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（フェーズセパレータ）、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製によって、標記化合物（０．６ｍｇ、収率２％）を得た。
Figure 2023508384000408
例９５
Figure 2023508384000409
１－［３－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］－３－（３－ピリジル）チオ尿素
例５０（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３－ピリジルイソチオシアナート（０．０５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いて一般的な手順４に従って標記化合物を調製した。イソヘキサン中０～１００％酢酸エチル、続いて酢酸エチル中１～２０％メタノールの勾配を使用するカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１２０ｍｇ、収率８７％）を得た。
Figure 2023508384000410
インビトロ生化学アッセイ：
ＩｇＥ－Ｔｂ試薬の調製のためのプロトコル
１００ｍＭのＮａＨＣＯ３、ｐＨ９．５中１７２μＭの８６ｎｍｏｌのＩｇＥ－Ｆｃ（Ｎ２６５Ｑ、Ｎ３７１Ｑ）（Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９５）を１ｍｇのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）アミン反応性Ｔｂキレート（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒカタログ番号ＰＶ３５８３）に添加し、２０℃で１６時間インキュベートした。次いで、材料をリン酸緩衝生理食塩水（１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、１．８ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）に緩衝液交換し、材料を定量し、２８０ｎｍ及び３４３ｎｍにおける吸収を測定することによってＴｂコンジュゲーションの程度を決定した。
コンジュゲート材料の完全性を、Ｓ２００ ＨＲ １０×３００カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）における分析サイズ排除クロマトグラフィによって決定した。典型的なコンジュゲーション比は４：１＝Ｔｂ：ＩｇＥ－Ｆｃであった。
Ｙｏｕｎｇ ＲＪ．，Ｏｗｅｎｓ，ＲＪ．，ＭａｃＫａｙ ＧＡ．，Ｃｈａｎ ＣＭＷ．，Ｓｈｉ Ｊ．，Ｈｉｄｅ Ｍ．，Ｆｒａｎｃｉｓ ＤＭ．，Ｈｅｎｒｙ ＡＪ．，Ｓｕｔｔｏｎ ＢＪ．，ａｎｄ Ｇｏｕｌｄ ＨＪ（１９９５）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ８：１９３－１９９を参照されたい。
ｓＦｃεＲ１α－Ｙ１３１Ａ－ＡＦ４８８試薬の調製プロトコル
１００ｍＭのＮａＯＡｃ、ｐＨ５．５中４００μＭの４００ｎｍｏｌのＦｃεＲ１α（Ｙ１３１Ａ変異体）（Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，１９９７）を、１ｍＭの最終濃度の過ヨウ素酸ナトリウム（１００ｍＭのＮａＯＡｃ、ｐＨ５．５中）と２２℃で６０分間反応させた。４０μＬのエタンジオールを添加し、２２℃で６０分間インキュベートして酸化をクエンチした。タンパク質をコンジュゲーション緩衝液（５０ｍＭのＮａＨＣＯ３、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ９．５）に緩衝液交換し、７５０μＭに濃縮した。
１７５ｎｍｏｌのタンパク質を１ｍｇのＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（商標）４８８ヒドラジド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に添加し、２２℃で１６時間インキュベートした。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（コンジュゲーション緩衝液中１００ｍＭ）を最終濃度１ｍＭまで添加し、氷上で６０分間インキュベートした。タンパク質をリン酸緩衝生理食塩水（１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、１．８ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）に緩衝液交換し、材料を定量し、２８０ｎｍ及び４９５ｎｍにおける吸収を測定することによってＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（商標）４８８コンジュゲーションの程度を決定した。
コンジュゲート材料の完全性を、Ｓ２００ ＨＲ １０×３００カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）における分析サイズ排除クロマトグラフィによって決定した。典型的なコンジュゲーション比は、２：１のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（商標）４８８：ｓＦｃεＲ１αであった。
Ｃｏｏｋ ＪＰＤ．，Ｈｅｎｒｙ ＡＪ．，ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ ＪＭ．，Ｏｗｅｎｓ ＲＪ．，Ｓｕｔｔｏｎ ＢＪ．，ａｎｄ Ｇｏｕｌｄ ＨＪ（１９９７）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３６：１５５７９－１５５８８を参照されたい。
目的は、インビトロ蛍光共鳴エネルギー移動（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｅｎｅｒｇｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ：ＦＲＥＴ）アッセイを使用して、受容体へのＩｇＥ－Ｔｂの結合及び化合物によるその阻害を測定することであった。
試薬
使用したＦＲＥＴ試薬は、テルビウム（ＦＲＥＴドナー）で標識したＩｇＥ、及びＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（商標）４８８（ＦＲＥＴアクセプタ）で標識したＹ１３１Ａ変異を有する可溶性ＩｇＥ受容体ＦｃεＲＩαであった。標識されていないＦｃεＲＩαもまた、バックグラウンドコントロールを生成するために使用した。アッセイ緩衝液は、２０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ７．２、１５０ｍＭのＮａＣｌ及び０．００２％Ｔｗｅｅｎ、１％ＤＭＳＯからなっていた。
アッセイ反応
アッセイは以下に従って行った：各アッセイ反応は、３８４ウェル半容量プレートで２５μｌの容量で行った。最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）の×５０の濃度でＤＭＳＯ中１０点化合物段階希釈（３倍）を生成した。次いで、アッセイ緩衝液で１０倍希釈するＩｇＥ－Ｔｂによって化合物溶液を調製した。アッセイのために、５μｌの希釈化合物を１０μｌのＩｇＥに添加し、続いて１０μｌのＦｃεＲＩα－Ｙ１３１Ａ－ＡＦ４８８を添加した。ＦＲＥＴ試薬ＦＡＣは、５ｎＭのＩｇＥ－Ｔｂ、２５ｎＭのＦｃεＲＩα－Ｙ１３１Ａ－ＡＦ４８８であった。通常、アッセイにおける化合物のトップＦＡＣは１０μＭであった。最終ＤＭＳＯ濃度は２％であった。最小シグナル（ＭＩＮ）は、５μｌの１μＭの非標識ＦｃεＲＩα（ＦＡＣ＝２００ｎＭ）をＦＲＥＴ試薬に添加することによって測定した。最大ＦＲＥＴシグナル（ＭＡＸ）は、ＦＲＥＴ試薬を含むが化合物を含まないウェルで測定した。
アッセイを室温で２時間インキュベートし、光及び蒸発から保護し、穏やかに撹拌した。
ＦＲＥＴ測定
各ウェルのＦＲＥＴの測定は、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、３３０ｎｍで励起し、４９５／５２０ｎｍで発光を測定することによって行った。ＦＲＥＴ比は以下のように計算した。
５２０における発光／４９５×１０００における発光
データ分析にはＦＲＥＴ比を使用した。
データ分析
Ｚ’は以下のように計算した（σ＝標準偏差及びμ＝平均）：
１－（（３×σＭＡＸ）＋（３×σＭＩＮ））／（μＭＡＸ－μＭＩＮ）
０．５を超えるＺ’は、良好なアッセイと見なされた。
バックグラウンドシグナル（ＭＩＮ）を全てのウェルから差し引いた。バックグラウンド減算値を使用して、各試験ウェル中の化合物による阻害百分率を以下のように計算した。
１００－試験ウェルＦＲＥＴ比／ＭＡＸ ＦＲＥＴ比×１００
阻害百分率を化合物濃度に対してプロットした。各化合物のＩＣ５０値を、ＸＬＦＩＴ５ソフトウェアパッケージを使用して４パラメータロジスティックフィットモデルを使用して決定した。
化合物は、４ｎＭ～３６０２ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
以下の表は、各例のＩＣ５０値の範囲を示す。
Figure 2023508384000411

Claims (18)

  1. 一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2023508384000412
    式中、
    ＸはＣ又はＮであり、
    ＹはＣ又はＯであり、
    ＹがＯである場合、Ｒ１は水素又はヒドロキシであり、Ｒ１’は水素であり、Ｒ２、Ｒ２’は存在せず、
    Ｒ１は、
    水素、
    ヒドロキシ、
    オキソ基、
    アミノ、
    Ｃ１－６－アルキル、
    Ｃ１－６－アルキルアミノ、
    Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ヘテロアリール、
    －ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル－Ｃ３－６－シクロアルキル、
    アミノ基で置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
    ハロゲン、オキソ、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルキルアミノ、Ｃ１－６－アルキル－Ｃ１－４－アルキルアミノ、Ｃ３－８－シクロアルキル－Ｃ１－６－アルキルアミノ、ヘテロアリール、１つ又は複数のＣ１－６－アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールアミノの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい－ＮＨ－シクロアルキル、
    ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルキルアミノ、Ｃ１－６－アルコキシ、－ＮＨ－（Ｃ１－６－アルキル）－ヘテロシクロアルキル、１つ又は複数のＣ１－６－アルキルで置換されていてもよい－ＮＨ－（Ｃ１－６－アルキル）－ヘテロアリール、－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル－シクロアルキル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、１つ又は複数のＣ１－６－アルキルで置換された－ＮＨ－ヘテロアリール、－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＨの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
    Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ３－６－シクロアルキル、Ｃ１－６－ハロアルコキシ、Ｃ１－６－ハロアルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールアミノで置換されたヘテロアリール、
    －ＮＨ－Ｃ（Ｓ）－ＮＨ－Ｒａ１、
    －ＮＨ－ＳＯ２－Ｒｂ１、
    オキソ、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルキルアミノ、１つ又は複数のオキソで置換されていてもよいヘテロアリール、Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＮＨ－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、アリール、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ３－６－シクロアルキル、Ｃ１－６－ハロアルコキシ、Ｃ１－６－ハロアルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい－ＮＨ－ヘテロアリール、
    ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル、オキソ、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、Ｃ１－６－アルキル－ＮＲｂ１Ｒｂ１、ＮＨＣ（Ｏ）－アリール、ＮＨＣ（Ｏ）－ヘテロアリールの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、
    Ｃ１－６－アルキル、アミノの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい１つのヘテロアリール基で置換された－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、
    －ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｂ１、
    －ＮＨ－Ｃ（ＮＣＮ）－ＮＨ－Ｒａ１、
    －ＮＨ－Ｃ（ＮＣＮ）－ＮＨ－ヘテロアリール、
    －ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－８－ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｂ１、
    －Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、
    １つ又は複数のＣ３－８－ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、
    －ＮＨ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６－アルキル、
    －ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６－アルキルアミノ、
    ヘテロアリールオキシ、
    －ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－アリール、
    －ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、
    －ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、
    １つ又は複数のアミノ基で置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、
    アミノ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１から選択される基で置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、
    アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、１つ又は複数のＣ１－６－アルキルで置換されていてもよい－ＮＨＣ（Ｏ）－ヘテロアリール、アミノ基で置換されていてもよい－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、
    ハロゲン、＝ＮＨ基の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい－Ｃ２－６－アルケン基を表し、
    Ｒａ１は、
    Ｃ１－６－アルキル、又は
    １つ又は複数のＣ１－６－アルキルで置換されていてもよいアリール、又は
    １つ又は複数のＣ１－６－アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
    Ｒｂ１は、
    水素、又は
    Ｃ１－６－アルキル、又は
    １つ又は複数のハロゲン、Ｃ１－６－アルキル、ヒドロキシで置換されていてもよいアリールを表し、
    Ｒ１’は、
    水素、
    ヒドロキシを表し、
    Ｒ２は、
    水素、
    ハロゲン、
    ヒドロキシ基、
    オキソ基、
    Ｃ１－６－アルキル、
    １つ又は複数のヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノ－Ｃ－１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されていてもよいＣ３－８－ヘテロシクロアルキル、
    Ｃ１－６－アルキルアミノ、１つ又は複数のＣ１－６－アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、ハロゲン中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
    １つ又は複数のＣ１－６－アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－ハロアルキル、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－ハロアルコキシ、Ｃ３－６－シクロアルキルで置換されていてもよい－ＮＨ－ヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロアリール、
    ハロゲン、オキソ、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルキルアミノ、Ｃ１－６－アルキル－Ｃ１－４－アルキルアミノ、Ｃ３－８－シクロアルキル－Ｃ１－６－アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、１つ又は複数のＣ１－６－アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールアミノの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい－ＮＨ－シクロアルキル、
    ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルコキシ、１つ又は複数のヒドロキシで置換されていてもよいヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１－６－ハロアルキル、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－ハロアルコキシ、Ｃ３－６－シクロアルキル、Ｃ１－６－アルキルアミノ、シアノ、１つ又は複数のヒドロキシハロゲンで置換されたヘテロシクロアルキル、オキソ基の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい－ＮＨ－ヘテロアリール、
    Ｃ１－６－アルキルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい１つのヘテロアリール基で置換された－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、
    ハロゲンの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい－ＮＨ－ＳＯ２－ヘテロアリール、
    １つ又は複数のハロゲン、Ｃ１－６－アルコキシ、アミノ、Ｃ３－８－シクロアルキル、Ｃ３－８－ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールで置換されていてもよい－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、
    ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－６－アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１－６－アルキルアミノ、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３－アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－６－アルキルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい－ＮＨＣ（Ｏ）－ヘテロアリール、
    １つ又は複数のオキソ、Ｃ１－６－アルキルで置換されていてもよい－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ３－８－ヘテロシクロアルキル、
    －ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、
    －ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル－Ｒａ２、
    －ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－アリール、
    －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｒａ２
    －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル－Ｒａ２
    －ＮＨ－Ｃ（ＮＣＮ）－ＮＨ－Ｒａ１、
    －ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ３－８－シクロアルキル、
    －ＮＨ－ＳＯ２－Ｒｂ２、
    －ＮＨ－Ｃ（Ｓ）－ＮＨ－Ｒｂ２、
    オキソ、Ｃ１－６－アルキルから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ３－８－ヘテロシクロアルキル
    アリールオキシ基、
    ヘテロアリールオキシ基を表し、
    Ｒａ２は、
    水素、
    ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－６－アルキルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいアリール、
    ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－６－アルキルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
    Ｒｂ２は、
    Ｃ１－６－アルキル、
    ヘテロアリールを表し、
    Ｒ２’は、
    水素、
    ヒドロキシを表し、
    Ｒ３は、
    Ｒ３ａの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいＣ１－６－アルキル、
    １つ又は複数のＲ３ａで置換されていてもよいＣ１－３－アルカンジイル－Ｃ３－６－シクロアルキル、
    １つ又は複数のＲ３ａで置換されていてもよいＣ１－３－アルカンジイル－Ｃ３－６－ヘテロシクロアルキル、
    １つ又は複数のＲ３ａで置換されていてもよいＣ３－６－ヘテロシクロアルキル、
    １つ又は複数のＲ３ａで置換されていてもよいＣ３－６－シクロアルキルの中から選択される基を表し、
    Ｒ３ａは、水素ハロゲン、Ｃ１－２－アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－２－アルコキシの中から選択される基を表し、
    Ｒ４は、
    １つ又は複数のＲ４ａ基で置換されていてもよいＣ３－６－シクロアルキル、又は１つ又は複数のＲ４ａ基で置換されていてもよいＣ１－６－アルカンジイル－Ｃ３－６－シクロアルキル、又は１つ又は複数のＲ４ａ基で置換されていてもよいＣ１－６－アルカンジイル－Ｃ３－６－ヘテロシクロアルキルの中から選択される基を表し、
    Ｒ４ａはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－２－アルキルの中から選択される基を表し、
    Ｒ５は、
    水素、メチル又はハロゲンを表し、
    ただし、
    Ｒ１’がヒドロキシである場合、Ｒ１は、ピリジル、Ｃ１－６－アルキルの中から選択され、
    Ｒ２’がヒドロキシである場合、Ｒ２は、ピリジル、Ｃ１－６－アルキルの中から選択され、
    Ｒ１が水素と異なる場合、Ｒ２及びＲ２’は水素であり、
    Ｒ２が水素と異なる場合、Ｒ１及びＲ１’は水素であり、
    Ｒ１がオキソである場合、Ｒ１’は存在せず、
    Ｒ２がオキソである場合、Ｒ２’は存在しない、
    一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ４が、シクロプロピル又はスピロ［２．２］ペンタニルを表し、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチルから独立して選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい、
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｒ４がシクロプロピルを表す、請求項１及び２のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｒ１が、
    水素、メトキシイミダゾピリジニル、カルボキシ基、シクロプロピル－メチル－カルバモイル－アミノ、ピリジン－カルボニルアミノ、ヒドロキシ（ピリジル）、［（フルオロカルボニミドイル）プロペニル］、［（シクロプロピルメチルアミノ）イミダゾリル］、［［（シクロプロピルメチル）イミダゾリル］アミノ］、［（ジメチルピラゾリル）カルバモチオイルアミノ］、［［（ジメチルピラゾリル）－トリアゾリル］アミノ］、（ピリジルアミノ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、アミノ、［（シクロプロピルメチルアミノ）－トリアゾリル］、ピリジルカルバモイル、［（シクロプロパンカルボニルアミノ）ピラゾリル］、（アミノテトラゾリル）、［［（メチルテトラゾリル）ピリジル］アミノ］、［（メチルピラゾロピリジニル）アミノ］、［［（メチル－オキサジアゾリル）－ピリジル］アミノ］、オキソ、ヒドロキシ（メチル）、エチルカルバモチオイルアミノ）、［（エチルアミノ）－トリアゾリル］、［［（エチルアミノ）－ジオキソ－シクロブテニル］アミノ］、［（エチルアミノ）－ジオキソ－チアジアゾリル］アミノ］、［［Ｎ’－シアノ－Ｎ－（ｐ－トリル）カルバムイミドイル］アミノ］、［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－カルボニル）アミノ］、［アミノピペリジル］、［（メチルカルバモイル）ピロリジニル］、［［（ジメチルピラゾール－カルボニル）アミノ］アゼチジニル］、［（ジメチル－オキソ－シクロブテニル）アミノ］、（インドリルメチルアミノ）、メタンスルホンアミド、［［ジオキソ（ピリジルアミノ）シクロブテニル］アミノ］、エチルカルバモイルアミノ、［［（ジメチルピラゾリル）アミノ］－トリアゾリル］、［［（メチル－ピリジル）アミノ］－トリアゾリル］、［［（ピリジル）－トリアゾリル］アミノ］、［（ピリジルアミノ）－トリアゾリル］、（ベンズイミダゾリルアミノ）、ピリジルオキシ、（ピリジルカルバモチオイルアミノ）
    を表す、請求項１～３のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒ２が、
    水素、［（メチルベンゾトリアゾリル）－トリアゾリル］メチル、［［（メチルピラゾリル）－トリアゾリル］アミノ］、［［（メチルピラゾリル）アミノ］－トリアゾリル］、［［（フルオロ－ピリジル）－トリアゾリル］アミノ］、［［（フルオロ－ピリジル）アミノ］－トリアゾリル］、（ピリジルメチルアミノ）、（ピリジルスルホニルアミノ）、［（フルオロ－インドールカルボニル）アミノ］、［（メチルベンズイミダゾリル）アミノ］、［（メトキシカルボニル－ピリジル）アミノ］、［（カルボキシピリジル）アミノ］、［（メチル－ピラゾール－カルボニル）アミノ］、（ピリジン－カルボニルアミノ）、［（メチルシクロプロパンカルボニル）アミノ］、（ピリミジニルアミノ）、［（オキソインドリニル）アミノ］、［（メトキシピリジル）アミノ］、（ピリジルアミノ）、［（メチルピラゾロピリジニル）アミノ］、ベンジルオキシカルボニルアミノ、［（ブロモフェニル）カルバモイルアミノ］、［（ジメチルピラゾリル）メチルカルバモイルアミノ］、ヒドロキシ、オキソ、メチル、フッ素、［［（エチルアミノ）－ジオキソ－チアジアゾリル］アミノ］、［（シアノメチル－ピラゾリル）アミノ］、（イソキノリルアミノ）、［［Ｎ’－シアノ－Ｎ－（ｐ－トリル）カルバムイミドイル］アミノ］、メタンスルホンアミド、エチルカルバモチオイルアミノ、［（エチルアミノ）－トリアゾリル］、［（エチル－トリアゾリル）アミノ］、（ピリジルカルバモチオイルアミノ）、［［（ピリジル）－トリアゾリル］アミノ］、［［（メチルテトラゾリル）－ピリジル］アミノ］、［［ジオキソ－（ピリジルアミノ）シクロブテニル］アミノ］、［［（エチルアミノ）－ジオキソ－シクロブテニル］アミノ］、（ベンズイミダゾリルアミノ）、ピリジルオキシ
    を表す、請求項１～４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｒ１が、
    水素、（７－メトキシイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）、カルボキシ基、シクロプロピル－メチル－カルバモイル－アミノ、ピリジン－３－カルボニルアミノ、ヒドロキシ（３－ピリジル）、［１－（フルオロカルボニミドイル）プロプ－１－エニル］、［２－（シクロプロピルメチルアミノ）イミダゾール－１－イル］、［［１－（シクロプロピルメチル）イミダゾール－２－イル］アミノ］、［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）カルバモチオイルアミノ］、［［４－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］、（３－ピリジルアミノ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、アミノ、［３－（シクロプロピルメチルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］、３－ピリジルカルバモイル、［５－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ピラゾール－１－イル］、（５－アミノテトラゾール－１－イル）、［［６－（２－メチルテトラゾール－５－イル）－３－ピリジル］アミノ］、［（１－メチルピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ］、［［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－３－ピリジル］アミノ］、オキソ、ヒドロキシ（メチル）、（エチルカルバモチオイルアミノ）、［３－（エチルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］、［［２－（エチルアミノ）－３，４－ジオキソ－シクロブテン－１－イル］アミノ］、［［４－（エチルアミノ）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾール－３－イル］アミノ］、［［Ｎ’－シアノ－Ｎ－（ｐ－トリル）カルバムイミドイル］アミノ］、［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－カルボニル）アミノ］、［３－アミノ－１－ピペリジル］、［（２Ｒ）－２－（メチルカルバモイル）ピロリジン－１－イル］、［３－［（２，５－ジメチルピラゾール－３－カルボニル）アミノ］アゼチジン－１－イル］、［（４，４－ジメチル－３－オキソ－シクロブテン－１－イル）アミノ］、（１Ｈ－インドール－２－イルメチルアミノ）、メタンスルホンアミド、［［３，４－ジオキソ－２－（３－ピリジルアミノ）シクロブテン－１－イル］アミノ］、エチルカルバモイルアミノ、［３－［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］、［３－［（５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］、［［４－（３－ピリジル）－１，２，４－トリアゾール－３－ｙｌ］アミノ］、［３－（３－ピリジルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］、（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）、３－ピリジルオキシ、（３－ピリジルカルバモチオイルアミノ）
    を表す、請求項１～５のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｒ２が、
    水素、［４－（１－メチルベンゾトリアゾール－４－イル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］メチル、［［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］、［３－［（２－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］、［［４－（５－フルオロ－３－ピリジル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］、［３－［（５－フルオロ－３－ピリジル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］、（３－ピリジルメチルアミノ）、（３－ピリジルスルホニルアミノ）、［（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－カルボニル）アミノ］、［（１－メチルベンズイミダゾール－２－イル）アミノ］、［（６－メトキシカルボニル－３－ピリジル）アミノ］、［（６－カルボキシ－３－ピリジル）アミノ］、［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）アミノ］、（ピリジン－３－カルボニルアミノ）、［（２－メチルシクロプロパンカルボニル）アミノ］、（ピリミジン－５－イルアミノ）、（２－オキソインドリン－５－イル）アミノ］、［（５－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］、（３－ピリジルアミノ）、［（１－メチルピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ］、ベンジルオキシカルボニルアミノ、［（４－ブロモフェニル）カルバモイルアミノ］、［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）メチルカルバモイルアミノ］、ヒドロキシオキソ、メチル、フッ素、［［４－（エチルアミノ）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾール－３－イル］アミノ］、［（４－シアノ－１－メチル－ピラゾール－３－イル）アミノ］、（４－イソキノリルアミノ）、［［Ｎ’－シアノ－Ｎ－（ｐ－トリル）カルバムイミドイル］アミノ］、メタンスルホンアミド、エチルカルバモチオイルアミノ、［３－（エチルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］、［（４－エチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ］、（３－ピリジルカルバモチオイルアミノ）、［［４－（３－ピリジル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］、［［６－（２－メチルテトラゾール－５－イル）－３－ピリジル］アミノ］、［［３，４－ジオキソ－２－（３－ピリジルアミノ）シクロブテン－１－イル］アミノ］、［［２－（エチルアミノ）－３，４－ジオキソ－シクロブテン－１－イル］アミノ］、（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）、３－ピリジルオキシ
    を表す、請求項１～６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  8. ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－（７－メトキシイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－Ｎ－イソブチル－９－［［４－（１－メチルベンゾトリアゾール－４－イル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－Ｎ－イソブチル－９－［［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－Ｎ－イソブチル－９－［３－［（２－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－９－［［４－（５－フルオロ－３－ピリジル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－９－［３－［（５－フルオロ－３－ピリジル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－カルボン酸、
    １－（シクロプロピルメチル）－３－［（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］尿素［＊又はＳ］、
    Ｎ－［（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド［＊又はＳ］、
    ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－ヒドロキシ－７－ピリジン－３－イル－８，９－ジヒドロシクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－（２－フルオロピリジン－３－イル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    （７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－７－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド［＊又はＳ］、
    （７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－７－［［１－（シクロプロピルメチル）イミダゾール－２－イル］アミノ］－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド［＊又はＳ］、
    ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－９－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－９－（ピリジン－３－イルスルホニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ６－フルオロ－Ｎ－［（９Ｒ＊）－３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド［＊又はＳ］、
    ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－９－［（１－メチルベンズイミダゾール－２－イル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    メチル５－［［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシラート、
    ５－［［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸、
    ５－メチル－Ｎ－［（９Ｒ＊）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド［＊又はＳ］、
    Ｎ－［（９Ｒ＊）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ピリジン－３－カルボキサミド［＊又はＳ］、
    ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］シンノリン－５－スルホンアミド、
    １－［３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］シンノリン－７－イル］－３－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）チオ尿素、
    ３－シクロプロピル－７－［［４－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］シンノリン－５－スルホンアミド、
    （７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－７－［３－［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］シンノリン－５－スルホンアミド［＊又はＳ］、
    Ｎ－［３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド、
    ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－９－（ピリミジン－５－イルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－９－［（２－オキソ－１，３－ジヒドロインドール－５－イル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－９－［（５－メトキシピリジン－３－イル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－（ピリジン－３－イルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－９－（ピリジン－３－イルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シクロプロピル－５－［（１，１－ジジュウテリオ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］カルバマート、
    ７－アミノ－３－シクロプロピル－Ｎ－（１，１－ジジュウテリオ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－７－［３－（シクロプロピルメチルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（１，１－ジジュウテリオ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ７－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    （７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－Ｎ－ピリジン－３－イル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－カルボキサミド［＊又はＳ］、
    Ｎ－［２－［３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピラゾール－３－イル］シクロプロパンカルボキサミド、
    ７－（５－アミノテトラゾール－１－イル）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－［［６－（２－メチルテトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－［（１－メチルピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－［［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－９－［（１－メチルピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ベンジルＮ－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート、
    １－（４－ブロモフェニル）－３－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］尿素、
    １－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］－３－［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）メチル］尿素、
    ３－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－オキソ－８，９－ジヒドロシクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－７－メチル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロシクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ７－アミノ－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    １－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］－３－エチルチオ尿素、
    （７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－７－［３－（エチルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（＊又はＳ）、
    （７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－７－［［２－（エチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブテン－１－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（＊又はＳ）、
    ３－シクロプロピル－７－［［４－（エチルアミノ）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾール－３－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ２－シアノ－１－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］－３－（４－メチルフェニル）グアニジン、
    ｔｅｒｔ－ブチル３－［［（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシラート［＊又はＳ］、
    ７－［（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    （２Ｒ）－１－［（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド［＊又はＳ］、
    Ｎ－［１－［３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］アゼチジン－３－イル］－２，５－ジメチルピラゾール－３－カルボキサミド、
    ３－シクロプロピル－７－［（４，４－ジメチル－３－オキソシクロブテン－１－イル）アミノ］－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－（１Ｈ－インドール－２－イルメチルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－９－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－９－オキソ－７，８－ジヒドロシクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－９－ヒドロキシ－９－メチル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７，８－ジヒドロシクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－９－フルオロ－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－９－［［４－（エチルアミノ）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾール－３－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ９－［（４－シアノ－１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－９－（イソキノリン－４－イルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ２－シアノ－１－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］－３－（４－メチルフェニル）グアニジン、
    ３－シクロプロピル－９－（メタンスルホンアミド）－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    １－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］－３－エチルチオ尿素、
    ３－シクロプロピル－９－［３－（エチルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    （９Ｒ＊）－３－シクロプロピル－９－［（４－エチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド［＊又はＳ］、
    １－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］－３－ピリジン－３－イルチオ尿素、
    ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－９－［（４－ピリジン－３－イル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－９－［［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－９－［［６－（２－メチルテトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－９－［［３，４－ジオキソ－２－（ピリジン－３－イルアミノ）シクロブテン－１－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    （９Ｒ＊）－３－シクロプロピル－９－［［２－（エチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブテン－１－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド［＊又はＳ］、
    （９Ｒ＊）－９－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド［＊又はＳ］、
    ３－シクロプロピル－７－［３－（シクロプロピルメチルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－７－［３－（シクロプロピルメチルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（３－フルオロシクロブチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－７－（メタンスルホンアミド）－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－７－［［３，４－ジオキソ－２－（ピリジン－３－イルアミノ）シクロブテン－１－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    １－エチル－３－［（７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］尿素［＊又はＳ］、
    （７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－７－［３－［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド［＊又はＳ］、
    （７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－７－［３－［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド［＊又はＳ］、
    ３－シクロプロピル－７－［［４－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    （７Ｒ＊）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－［３－［（５－メチルピリジン－３－イル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド［＊又はＳ］、
    ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－［（４－ピリジン－３－イル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－［３－（ピリジン－３－イルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ７－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－９－ピリジン－３－イルオキシ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－ピリジン－３－イルオキシ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド、
    １－［３－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］－３－（３－ピリジル）チオ尿素
    から選択される、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  9. 治療に使用するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. ＩｇＥによって引き起こされる障害を治療又は予防する方法に使用するための、請求項１～８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. アレルギー、非アレルギー性肥満細胞応答、１型過敏症、蕁麻疹、又はよく知られている副鼻腔炎を治療又は予防する方法に使用するための、請求項１～８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 喘息における気道狭窄、湿疹における局所炎症、アレルギー性鼻炎における粘液分泌増加、蕁麻疹、又は血管透過性増加を治療又は予防する方法に使用するための、請求項１～８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（「チャーグ・ストラウス症候群」としても知られる）、アスピリン増悪呼吸器疾患、又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫を治療又は予防する方法に使用するための、請求項１～８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. 薬学的に許容される担体と共に、請求項１～８に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  15. 医薬品を製造するための、請求項１～８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  16. ＩｇＥによって引き起こされる障害を治療及び／又は予防するための医薬品を製造するための、請求項１～８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  17. アレルギー、非アレルギー性肥満細胞応答、１型過敏症、蕁麻疹又はよく知られている副鼻腔炎を治療及び／又は予防するための医薬品を製造するための、請求項１～８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  18. アレルギー、非アレルギー性肥満細胞応答、１型過敏症、蕁麻疹、よく知られている副鼻腔炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（「チャーグ・ストラウス症候群」としても知られる）、アスピリン増悪呼吸器疾患又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫を治療又は予防する方法であって、請求項１から８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を治療有効量で患者に投与することを含む、方法。
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