JP2023507595A - 多重蛍光インシトゥハイブリダイゼーション画像を獲得し、処理するためのシステム及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
for h = 1:N_hybridization
% multiple hybridizations
for f = 1:N_FOVs
% multiple lateral field-of-views
for c = 1:N_channels
% multiple color channels
for z = 1:N_planes
% multiple z planes
Acquire image(h, f, c, z);
end % end for z
end % end for c
end % end for f
end % end for h
例えば、
であり、ここで、iは、位置決め済みの画像310のスタック312(図3参照)におけるレイヤ番号を表わす。閾値は、ログのヒストグラムP(x,y)に基づいて生成されうる。
ここで、Ip,xはピクセルワードのマトリクス702からの値であり、Ci,xは参照コードワードのマトリクス722からの値である。ユークリッド距離の代わりに、その他のメトリック(例えば差の絶対値の和、余弦角、相関など)が使用されることもある。
BB=[I(p,3)+I(p,4)+I(p,5)+I(p,6)+I(p,12)+I(p,13)+I(p,14)]/7
Claims (45)
- 蛍光インシトゥハイブリダイゼーションイメージングシステムであって、
試薬中の蛍光プローブに曝露されるべきサンプルを包含するためのフローセルと、
複数の試薬源のうちの1つから前記フローセルへの流れを制御するためのバルブと、
前記フローセルを通るように流体を流すためのポンプと、
可変周波数励起光源及び前記サンプルから蛍光放出された光を受信するよう位置付けられたカメラを含む、蛍光顕微鏡と、
前記フローセルと前記蛍光顕微鏡とを垂直方向に相対運動させるためのアクチュエータと、
前記フローセルと前記蛍光顕微鏡とを横方向に相対運動させるためのモータと、
制御システムと、を備え、前記制御システムが、ネストされたループとして、
前記サンプルを複数の異なる試薬に曝露するために、前記バルブに、前記フローセルを複数の異なる試薬源に順次連結させることと、
前記複数の異なる試薬の各試薬につき、前記モータに、サンプルに対して、複数の異なる視野に前記蛍光顕微鏡を順次位置付けさせることと、
前記複数の異なる視野の各視野につき、前記可変周波数励起光源に、複数の異なる波長を順次放出させることと、
前記複数の異なる波長の各波長につき、前記アクチュエータに、サンプルに対して、複数の異なる垂直高さに前記蛍光顕微鏡を順次位置付けさせることと、
前記複数の異なる垂直高さの各垂直高さにつき、それぞれの波長によって励起されたそれぞれの試薬のそれぞれの蛍光プローブを有するサンプルのそれぞれの視野をカバーするそれぞれの垂直高さで、画像を取得することと、を行うよう構成される、
蛍光インシトゥハイブリダイゼーションイメージングシステム。 - 前記可変周波数励起光源が複数のレーザモジュールを含み、前記制御システムは、前記複数の異なる波長を順次放出するために前記レーザモジュールを順次作動させるよう構成される、請求項1に記載のシステム。
- 前記制御システムが、前記バルブ及び前記モータを制御するためのコンピュータと、前記レーザモジュール及び前記アクチュエータを制御するためのマイクロコントローラとを含む、請求項2に記載のシステム。
- 前記フローセル内の前記サンプルを支持するめのステージを備え、前記モータが、前記ステージを直行する軸の対に沿って駆動するよう構成されたリニアアクチュエータの対を備える、請求項1に記載のシステム。
- 前記複数の異なる視野のうちの少なくとも2つの視野の各視野、及び前記視野の複数の画像において共有される少なくとも2つのピクセルの各ピクセルにつき、コードブック内の複数のコードワードから、前記視野での前記複数の画像における前記ピクセルについてのデータ値との最良一致を提供するコードワードを特定することによって、前記ピクセルを復号するよう構成された、データ処理システムを更に備える、請求項1に記載のシステム。
- 蛍光インシトゥハイブリダイゼーションイメージング・解析システムであって、
試薬中の蛍光プローブに曝露されるべきサンプルを包含するためのフローセルと、
イメージングパラメータの複数の異なる組み合わせで、前記サンプルの複数の画像を順次収集するための蛍光顕微鏡と、
データ処理システムと、を備え、前記データ処理システムが、
前記画像が収集される際に前記蛍光顕微鏡から前記画像を順次受信するよう、かつ、前記画像の実験的アーチファクトを除去し、RNA画像スポット鮮鋭化を提供するために、オンザフライ画像前処理を実施するよう構成された、オンライン前処理システムと、
前記複数の画像が収集された後に、同じ視野を有する画像の位置決めを実施し、前記複数の画像内の強度値を復号して、発現した遺伝子を特定するよう構成された、オフライン処理システムと、を含む、
蛍光インシトゥハイブリダイゼーションイメージング・解析システム。 - 前記データ処理システムが、各画像につき画質値を決定し、前記画質値が画質閾値を満たさなければ前記画像を前処理から選別排除するよう構成される、請求項6に記載のシステム。
- 前記データ処理システムが、各画像につき複数の画質値を決定し、前記画質値のいずれかが関連する画質閾値を満たさなければ、前記画像を前処理から選別排除するよう構成される、請求項6に記載のシステム。
- 蛍光インシトゥハイブリダイゼーションイメージングシステムであって、
試薬中の蛍光プローブに曝露されるべきサンプルを包含するためのフローセルと、
蛍光顕微鏡であって、
前記サンプルを照射するための可変周波数励起光源、
フィルタホイール上の複数の発光バンドパスフィルタ、
前記フィルタホイールを回転させるためのアクチュエータ、及び
前記フィルタホイール上のフィルタを通過した、前記サンプルから蛍光放出された光を受信するよう位置付けられたカメラ、を含む、蛍光顕微鏡と、
制御システムと、を備え、前記制御システムが、
前記可変周波数励起光源に、選択された波長を有する光ビームを放出させ、
前記アクチュエータに、選択されたフィルタが前記サンプルと前記カメラとの間の光路内に位置付けられるよう、前記フィルタホイールを回転させ、
前記カメラから画像を取得し、かつ
前記画像が取得される時に、前記選択されたフィルタが、前記選択された波長によって励起された時の前記蛍光プローブによる発光に関連付けられた発光バンドパスを有するように、前記可変周波数励起光源と前記フィルタホイールとを協調させる、よう構成される、
蛍光インシトゥハイブリダイゼーションイメージングシステム。 - 前記制御システムが、第1トリガ信号に応答して前記アクチュエータに前記フィルタホイールを回転させるための、第1マイクロコントローラを備える、請求項9に記載のシステム。
- 前記制御システムが、第2トリガ信号に応答して前記可変周波数励起光源に前記選択された波長を有する光ビームを放出させるための、第2マイクロコントローラを備える、請求項10に記載のシステム。
- 前記第1マイクロコントローラが前記第2トリガ信号を生成するよう構成される、請求項11に記載のシステム。
- 前記第2マイクロコントローラが、前記カメラに第3トリガ信号を送信して画像を獲得させるよう構成される、請求項12に記載のシステム。
- 前記サンプルと前記カメラとの間の光路内又は前記サンプルと前記フィルタホイールとの間の光路内に、ダイクロイックフィルタを備える、請求項9に記載のシステム。
- 前記ダイクロイックミラーが、前記蛍光プローブの各発光波長につき1つの通過帯域を有するマルチパスダイクロイックミラーである、請求項14に記載のシステム。
- 前記複数の発光バンドパスフィルタの各フィルタが、固有の帯域を有し、前記可変周波数励起光源の固有の波長に関連付けられる、請求項9に記載のシステム。
- 前記可変周波数励起光源が、前記サンプルに対して垂直な励起光で前記サンプルを照射するよう構成される、請求項9に記載のシステム。
- 命令を有する非一過性のコンピュータ可読媒体を備えるコンピュータプログラム製品であって、前記命令が、一又は複数のプロセッサに、
複数の画像の各画像に対して一又は複数のフィルタを適用し、逆畳み込みを実施して、複数のフィルタリング済みの画像を生成することと、
前記複数のフィルタリング済みの画像の位置決めを実施して、複数の位置決め済みでフィルタリング済みの画像を生成することと、
前記複数の位置決め済みでフィルタリング済みの画像の少なくとも2つのピクセルの各ピクセルにつき、コードブック内の複数のコードワードから、前記ピクセルについて、前記複数の位置決め済みでフィルタリング済みの画像内のデータ値との最良一致を提供するコードワードを特定することによって、前記ピクセルを復号することと、
少なくとも2つのピクセルの各ピクセルにつき、前記コードワードに関連付けられた遺伝子を決定し、前記遺伝子が前記ピクセルで発現しているという指示を記憶することと、を実行させる、
コンピュータプログラム製品。 - 位置決めを実施するための前記命令が、
前記複数のフィルタリング済みの画像の、フィルタリング済みの画像の各々につき、
前記フィルタリング済みの画像を均等なサイズの複数のサブ画像に分割することと、
前記複数のサブ画像から、サブ画像のサイズに等しいサイズの合成画像を計算することにより、複数の縮小サイズ画像を生成することであって、前記複数の画像の各画像が対応する縮小サイズ画像を有する、複数の縮小サイズ画像を生成することと、
前記複数の縮小サイズ画像のうちの少なくとも1つの縮小サイズ画像につき、前記複数の縮小サイズ画像を位置決めするための変換を決定することと、
前記少なくとも1つの縮小サイズ画像の各々につき、前記縮小サイズ画像について決定された前記変換を対応するフィルタリング済みの画像に適用して、初期の前記画像に等しいサイズの変換された画像を生成することにより、複数の変換された画像を生成することと、を行うための命令を含む、請求項18に記載のコンピュータプログラム製品。 - 前記複数の画像の各画像につき、閾値を上回る輝度値を最大輝度値に設定し、前記最大値に基づいて、前記閾値を下回る残りの輝度値をスケーリングするための命令を更に含む、請求項18に記載のコンピュータプログラム製品。
- 前記複数の画像の各画像につき、視野平坦化及び/又は色収差補正を実施するための命令を更に含む、請求項18に記載のコンピュータプログラム製品。
- 命令を有する非一過性のコンピュータ可読媒体を備えるコンピュータプログラム製品であって、前記命令が、一又は複数のプロセッサに、
サンプルの複数の初期画像であって、共通の視野を共有する複数の初期画像を受信することと、
前記複数の初期画像の各初期画像につき、
前記初期画像を均等なサイズの複数のサブ画像に分割することと、
前記複数のサブ画像から、サブ画像のサイズに等しいサイズの合成画像を計算することにより、複数の縮小サイズ画像を生成することであって、前記複数の画像の各画像が対応する縮小サイズ画像を有する、複数の縮小サイズ画像を生成することと、
前記複数の縮小サイズ画像のうちの少なくとも1つの縮小サイズ画像につき、前記複数の縮小サイズ画像を位置決めするための変換を決定することと、
前記少なくとも1つの縮小サイズ画像の各々につき、前記縮小サイズ画像について決定された前記変換を対応する初期画像に適用して、前記初期画像に等しいサイズの変換された画像を生成することにより、複数の変換された画像を生成することと、
前記複数の変換された画像の少なくとも2つのピクセルの各ピクセルにつき、コードブック内の複数のコードワードから、前記ピクセルについて、前記複数の変換された画像内のデータ値との最良一致を提供するコードワードを特定することによって、前記ピクセルを復号することと、
少なくとも2つのピクセルの各ピクセルにつき、前記コードワードに関連付けられた遺伝子を決定し、前記遺伝子が前記ピクセルで発現しているという指示を記憶することと、を実行させる、
コンピュータプログラム製品。 - 前記合成画像を計算するための前記命令が、異なる位相シフト量だけ前記縮小サイズ画像を位相シフトさせて、位相シフトされた縮小サイズ画像を生成するための命令を含む、請求項22に記載のコンピュータプログラム製品。
- 前記合成画像を計算するための前記命令が、前記位相シフトされた縮小サイズ画像を合算して複素画像を生成するための命令を含む、請求項23に記載のコンピュータプログラム製品。
- 前記合成画像を計算するための前記命令が、前記複素画像の実部と虚部とを合算して前記合成画像を形成するための命令を含む、請求項24に記載のコンピュータプログラム製品。
- 命令を有する非一過性のコンピュータ可読媒体を備えるコンピュータプログラム製品であって、前記命令が、一又は複数のプロセッサに、
共通の視野を表わす、サンプルの複数の画像を受信することと、
前記複数の画像の位置決めを実施して、複数の位置決め済みの画像を生成することと、
前記位置決め済みの画像の複数のピクセルの各ピクセルにつき、コードブック内の複数のコードワードから、前記ピクセルについて、前記複数の位置決め済みの画像内のデータ値との最良一致を提供するコードワードを特定することによって、前記ピクセルを復号することと、
一又は複数のピクセル及び前記一又は複数のピクセルの各ピクセルの最良一致として特定された各コードワードにつき、前記ピクセルについての画像ワードのビット比が前記コードワードの閾値を満たすかどうかを判定することであって、前記画像ワードは、前記ピクセルについての、前記複数の位置決め済みの画像における前記データ値から形成される、ビット比が閾値を満たすかどうかを判定することと、
前記閾値を満たしていると判定された少なくとも1つのピクセルにつき、前記コードワードに関連付けられた遺伝子を決定し、前記遺伝子が前記ピクセルで発現しているという指示を記憶し、前記ビット比が前記閾値を満たしていないピクセルを選別排除することと、を実行させる、
コンピュータプログラム製品。 - 前記コードワードがコード値のシーケンスを含み、前記画像ワードがデータ値のシーケンスを含み、前記シーケンス内の各データ値が前記コード値のシーケンス内に対応するコード値を有する、請求項26に記載のコンピュータプログラム製品。
- 前記ビット比を判定するための前記命令が、前記コードワード内のどのコード値が「オン」状態を示し、前記コードワード内のどのコード値が「オフ」状態を示しているかを判定するための命令を含む、請求項27に記載のコンピュータプログラム製品。
- 前記ビット比を判定するための前記命令が、オン状態を示している前記コードワード内のコード値に対応する前記画像ワード内のデータ値の、第1平均を決定するための命令を含む、請求項28に記載のコンピュータプログラム製品。
- 前記ビット比を判定するための前記命令が、オフ状態を示している前記コードワード内のコード値に対応する前記画像ワード内のデータ値の、第2平均を決定するための命令を含む、請求項29に記載のコンピュータプログラム製品。
- 前記ビット比を判定するための前記命令が、前記第1平均を前記第2平均で除算するための命令を含む、請求項30に記載のコンピュータプログラム製品。
- 命令を有する非一過性のコンピュータ可読媒体を備えるコンピュータプログラム製品であって、前記命令が、一又は複数のプロセッサに、
共通の視野を表わす、サンプルの複数の画像を受信することと、
前記複数の画像の位置決めを実施して、複数の位置決め済みの画像を生成することと、
前記位置決め済みの画像の複数のピクセルの各ピクセルにつき、コードブック内の複数のコードワードから、前記ピクセルについて、前記複数の位置決め済みの画像内のデータ値との最良一致を提供するコードワードを特定することによって、前記ピクセルを復号することと、
一又は複数のピクセル及び前記一又は複数のピクセルの各ピクセルの最良一致として特定された各コードワードにつき、前記ピクセルについての画像ワードのビット輝度が前記コードワードの閾値を満たすかどうかを判定することであって、前記画像ワードは、前記ピクセルについての、前記複数の位置決め済みの画像における前記データ値から形成される、ビット輝度が閾値を満たすかどうかを判定することと、
前記閾値を満たしていると判定された各ピクセルにつき、前記コードワードに関連付けられた遺伝子を決定し、前記遺伝子が前記ピクセルで発現しているという指示を記憶し、前記ビット比が前記閾値を満たしていないピクセルを選別排除することと、を実行させる、
コンピュータプログラム製品。 - 前記コードワードがコード値のシーケンスを含み、前記画像ワードがデータ値のシーケンスを含み、前記シーケンス内の各データ値が前記コード値のシーケンス内に対応するコード値を有する、請求項32に記載のコンピュータプログラム製品。
- 前記ビット輝度を判定するための前記命令が、前記コードワード内のどのコード値がオン状態を示し、前記コードワード内のどのコード値がオフ状態を示しているかを判定するための命令を含む、請求項33に記載のコンピュータプログラム製品。
- 前記ビット輝度を判定するための前記命令が、オン状態を示している前記コードワード内のコード値に対応する前記画像ワード内のデータ値の平均を決定するための命令を含む、請求項34に記載のコンピュータプログラム製品。
- 一又は複数のピクセル及び前記一又は複数のピクセルの各ピクセルの最良一致として特定された各コードワードにつき、前記ピクセルについての画像ワードのビット比が前記コードワードの第2閾値を満たすかどうかを判定し、前記ビット比が前記第2閾値を満たしていないピクセルを選別排除するための命令を含む、請求項32に記載のコンピュータプログラム製品。
- 前記サンプルの前記複数の画像からのビット値のヒストグラム中の、第1分位限界における値を決定することによって、前記閾値を決定するため、及び前記サンプルの前記複数の画像からのビット値のヒストグラム中の、前記第1分位限界よりも高い第2分位限界における第2の値を決定することによって、前記第2閾値を決定するための、命令を含む、請求項36に記載のコンピュータプログラム製品。
- 命令を有する非一過性のコンピュータ可読媒体を備えるコンピュータプログラム製品であって、前記命令が、一又は複数のプロセッサに、
サンプルの複数の初期画像であって、複数の異なる視野の各視野での多数の画像を含む、複数の初期画像を受信することと、
画像処理アルゴリズムであって、前記視野での前記多数の画像の画像フィルタリング、又は前記視野での前記多数の画像の位置決め、の一又は複数が実施される、画像処理アルゴリズムを実施するための命令を記憶することと、
各視野につき、一又は複数の初期パラメータ値を決定することであって、別々の視野は別々の初期パラメータ値を有する、一又は複数の初期パラメータ値を決定することと、
前記別々の視野に別々の初期復号パラメータ値を使用して、各視野につき前記画像処理アルゴリズムを実施することと、
一又は複数の後続復号パラメータ値を決定することと、
前記別々の視野に同じ後続パラメータ値を使用して、各視野につき前記画像処理アルゴリズム及び復号化アルゴリズムを実施して、空間トランスクリプトミクスデータのセットを生成することと、を実行させる、
コンピュータプログラム製品。 - 前記一又は複数の後続パラメータ値を決定するための前記命令が、各視野の前記一又は複数の初期パラメータ値のうちの少なくとも1つに基づいて、前記一又は複数の後続パラメータ値を決定するための命令を含む、請求項38に記載のコンピュータプログラム製品。
- 複数の平均適合度から最良平均適合度を決定するための命令を含み、前記一又は複数の後続パラメータ値を決定するための前記命令が、前記最良平均適合度に関連付けられた視野につき、前記初期符号化パラメータから一又は複数の復号パラメータを選択するための命令を含む、請求項38に記載のコンピュータプログラム製品。
- 視野のアレイ内の所定の位置におけるある視野を選択するための命令を含み、前記一又は複数の後続復号パラメータ値を決定するための前記命令が、前記所定の位置における前記視野につき、前記初期符号化パラメータから一又は複数の復号パラメータを選択するための命令を含む、請求項38に記載のコンピュータプログラム製品。
- 前記一又は複数の後続復号パラメータ値を決定するための前記命令が、複数の視野からの復号パラメータを平均化するための命令を含む、請求項38に記載のコンピュータプログラム製品。
- 命令を有する非一過性のコンピュータ可読媒体を備えるコンピュータプログラム製品であって、前記命令が、一又は複数のプロセッサに、
サンプルの複数の初期画像であって、複数の異なる視野の各視野につき多数の画像を含む、複数の初期画像を受信することと、
各視野につき、前記視野での前記多数の画像に基づいて、空間トランスクリプトミクスデータのセットを生成することであって、空間トランスクリプトミクスデータの各セットが一又は複数のデータペアを含み、前記一又は複数のデータペアの各データペアは、位置及びその位置で発現した遺伝子を含む、空間トランスクリプトミクスデータのセットを生成することと、
隣接した視野からの多数の画像のオーバーラップ領域を決定することと、
各視野についての前記空間トランスクリプトミクスデータのセットから、前記複数の異なる視野をカバーする合成画像についての空間トランスクリプトミクスデータの合成セットを生成することと、を実行させ、前記空間トランスクリプトミクスデータの合成セットを生成するための前記命令が、別々の視野からの、前記サンプル内の同じ箇所に同じ遺伝子が発現したことを表わす、少なくとも1つの二重計数データペアをオーバーラップ領域において選別排除するための命令を含む、
コンピュータプログラム製品。 - 選別排除するための前記命令が、同じ遺伝子が発現している位置間の距離を決定し、前記距離が閾値を下回るかどうかを判定するための命令を含む、請求項43に記載のコンピュータプログラム製品。
- 命令を有する非一過性のコンピュータ可読媒体を備えるコンピュータプログラム製品であって、前記命令が、一又は複数のプロセッサに、
サンプルの複数の画像であって、複数の異なる視野の各視野につき多数の画像を含む、複数の画像を受信することと、
前記複数の画像の各画像に対して、画像の画質チェックを実施することと、
前記画質チェックを実施した後に、前記複数の画像の各画像で、画像からアーチファクトを除去することと、
アーチファクトを除去した後に、前記複数の画像の各画像で、画像内の画像スポットを鮮鋭化することと、
前記画像スポットを鮮鋭化した後に、前記多数の画像の各々につき、前記多数の画像の位置決めを実施して、位置決め済みの画像を生成することと、
位置決めを実施した後に、前記多数の画像の各々と、多数の画像の各セットのうちの前記位置決め済みの画像の複数のピクセルの各ピクセルにつき、コードブック内の複数のコードワードから、前記ピクセルについて、対応する多数の位置決め済みの画像内のデータ値との最良一致を提供するコードワードを特定することによって、前記ピクセルを復号することと、を実行させる、
コンピュータプログラム製品。
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