JP2023506433A - Ｔｒｐｖ１のエピトープおよび抗体 - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明は、ＴＲＰＶ１に結合する抗体に関する。本発明は、タンパク質ＴＲＰＶ１の特定のエピトープにも関する。本発明は、そのような抗体を含む免疫コンジュゲートおよび組成物にも関する。本発明は、そのような抗体を製造する方法も提供する。本発明はさらに、例えば疼痛の処置における治療を目的とするそのような抗体の使用を提供する。【選択図】なし
Description
本発明は、全体として、エピトープおよび抗体、特にタンパク質ＴＲＰＶ１のエピトープおよびＴＲＰＶ１に結合する抗体の分野に関する。そのような抗ＴＲＰＶ１抗体は、例えば疼痛の処置における治療上の使用を有する。本発明の抗体系組成物ならびに方法および使用は、コンジュゲートおよびその他の治療用の組み合わせの使用、キットおよび方法にも及ぶ。
ＴＲＰＶ１（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｔｙｐｅ １（一過性受容体電位型バニロイドタイプ１））は、低ｐＨ、高温（Ｔ≧４２℃）、カプサイシンおよび炎症媒介物質などの不快な刺激に感受性をもつイオンチャネルである。ＴＲＰＶ１は、痛覚におけるその関与に起因してほぼ２０年にわたり研究されてきた。疼痛治療薬のための新しい作用モードとしてこの受容体の活性を遮断するいくつかの試みがなされてきたが、これらの試みは成功に至っていない。
カプサイシンがＴＲＰＶ１の活性化因子であり、疼痛を引き起こすことができることは、当分野において周知である。当分野においてＴＲＰＶ１活性化および疼痛を評価するためにモデル中でカプサイシンが日常的に用いられる。カプサイシン誘導ＴＲＰＶ１活性化の阻害を評価することは、疼痛を処置する薬剤の可能性を評価するための周知のモデル系である。例えば、チェン（Ｃｈｅｎ）ら（２０１１年）（非特許文献１）によってそのようなモデル系が記載されている。
その活性化メカニズムの複雑さ（上述のようにそれは活性化させることができる、低ｐＨ、高温（Ｔ≧４２℃）、カプサイシンおよび炎症媒介物質を含むいくつかの刺激）に起因して、ＴＲＰＶ１を標的化する化合物の大半は、ハイパーサーミアまたは熱感覚の低下などの悪影響を生じた。
例えば、化合物ＡＭＧ５１７は、ＴＲＰＶ１のカプサイシン、ｐＨおよび温度活性化を阻害する、アムジェン（Ａｍｇｅｎ）によって開発された強力なＴＲＰＶ１小分子アンタゴニストである。それは、大臼歯抜歯のために処置された被験者において明らかなハイパーサーミアを引き起こした（非特許文献２）フェーズ１試験後に打ち切られた。
ジョンソン・アンド・ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）によって開発された別の小分子ＴＲＰＶ１アンタゴニストマバトレプ（Ｍａｖａｔｒｅｐ）は、変形性膝関節症を有する被験者を含む慢性疼痛のフェーズ１ｂ試験において有効性を示したが、何人かの被験者は熱いと感じる副作用を報告し、何人かは軽度の熱傷を経験した（非特許文献３）。
ＴＲＰＶ１に結合する抗体が以前に生成されている（非特許文献４）が、これらの抗体は、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性をまったく阻害しないか、または抗体がＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性を阻害すると報告されている場合にはＴＲＰＶ１の熱誘導活性の同等程度の阻害も報告されるかのどちらかである。
チェン（Ｃｈｅｎ）ら、ＭＸ、Ｚ．編、「ＴＲＰチャンネル（ＴＲＰ Ｃｈａｎｎｅｌｓ）」、ＣＲＣプレス（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ）／テイラー・アンド・フランシス（Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ）、１～１４頁（２０１１年）。
ガンバ（Ｇａｎｖａ）、Ｎ．Ｒ．ら、ペイン（Ｐａｉｎ）、１３６巻１～２号２０２～２１０頁（２００８年）。
マニトピシトクル（Ｍａｎｉｔｐｉｓｉｔｋｕｌ）、Ｐら、スカンジナビアン・ジャーナル・オブ・ペイン（Ｓｃａｎｄ Ｊ．Ｐａｉｎ）、１８巻２号１５１～１６４頁（２０１８年）。
クリオンスキー（Ｋｌｉｏｎｓｋｙ）ら、ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、３１９巻１号１９２～１９８頁（２００６年）。
従って、疼痛の処置の改善が求められている。ＴＲＰＶ１は、臨床的および遺伝的に検証された標的である。ＴＲＰＶ１の標的化に成功すれば、疼痛緩和をその発生源において提供する長らく追求されてきた解決策を提供することができよう。
詳しくは、標的化すればＴＲＰＶ１の熱誘導活性化と対比してＴＲＰＶ１のカプサイシン活性化の優先阻害につながるだろうＴＲＰＶ１上のエピトープを特定すれば特に有益であろう。これは、ＴＲＰＶ１に結合し、従来の小分子ＴＲＰＶ１アンタゴニスト（例えば上記記載のＡＭＧ ５１７およびマバトレプ）で観察された熱関連副作用をなくすかまたは減らしてＴＲＰＶ１のカプサイシン活性化を減らす薬剤、例えば抗体の特定および生成をもたらすと考えられる。
本発明は、次に、以下の図面を参照し、以下の非限定的な実施例においてさらに記載される。
ＯＴＶ４ポリクローナル抗体（ｃａｐ（カプサイシン）ｎ＝６、ｈｅａｔ（熱）ｎ＝６）、ＯＴＶ５ポリクローナル抗体（ｃａｐ ｎ＝６、ｈｅａｔ ｎ＝５）、ＯＴＶ１２ポリクローナル抗体（ｃａｐ ｎ＝７、ｈｅａｔ ｎ＝５）、ＡＭＧ５１７（ｃａｐ ｎ=５、ｈｅａｔ ｎ＝４）、マバトレプ（ｃａｐ ｎ=３、ｈｅａｔ ｎ＝３）または対照抗体（ｃａｐ ｎ＝４、ｈｅａｔ ｎ＝７）による処理後の熱活性化またはカプサイシン活性化ＴＲＰＶ１活性の阻害。対照抗体は、ウサギガンマグロブリン（ＲＲＩＤ：ＡＢ＿２５３２１７７－サーモフィッシャー（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）、カタログ番号３１８８７）であった。マバトレプおよびＡＭＧ５１７は、ＴＲＰＶ１の熱およびカプサイシン活性化の阻害を分析する場合は同じ濃度で評価されたが、抗体によるＴＲＰＶ１の熱活性化の阻害は、ＴＲＰＶ１のカプサイシン活性化の阻害の評価の場合に用いられた抗体の濃度の５倍で評価された。カプサイシン活性化の阻害は、パッチクランプ実験によって評価され、熱活性化の阻害は熱誘導ＴＲＰＶ１媒介カルシウム取り込みの蛍光強度記録によって評価された。
ＯＴＶ４ポリクローナル抗体、ＯＴＶ５ポリクローナル抗体、ＯＴＶ１２ポリクローナル抗体、ＡＭＧ５１７、マバトレプまたは対照抗体による処理後のカプサイシン誘導ＴＲＰＶ１電流のパッチクランプ記録。対照抗体は、ウサギガンマグロブリン（ＲＲＩＤ：ＡＢ＿２５３２１７７－サーモフィッシャー、カタログ番号３１８８７）であった。０．５３３ｎＭ ＯＴＶ４（ｎ＝６）、５３３ｎＭ ＯＴＶ４（ｎ＝６）、１．３３ｎＭ ＯＴＶ５（ｎ＝８）、１３.３ｎＭ ＯＴＶ５（ｎ＝６）、０．１３３ｎＭ ＯＴＶ１２（ｎ＝６）、１３．３ｎＭ ＯＴＶ１２（ｎ＝７）、１００ｎＭマバトレプ（ｎ＝５）、１００ｎＭ ＡＭＧ５１７（ｎ＝３）または７３０ｎＭ対照抗体（ｎ＝４）のどれかによる処理後における、カプサイシン単独による活性化についての振幅に対する百分率として計算された、抗体が存在するときのカプサイシンによる活性化についての電流振幅が提示される。各データポイント（ｎ）は、単一の細胞を代表する。抗体処理（ＯＴＶ４、ＯＴＶ５およびＯＴＶ１２）が対照抗体による処置と比較された。ダネットの事後検定と組み合わされた一元配置分散分析によって統計解析が実施され、ｐ＜０．０５が統計的に有意であるとみなされた。２つのアスタリスク＝０．０１未満のｐ値。データは、平均値±ＳＥＭ（標準誤差）として提示される。
ＯＴＶ４ポリクローナル抗体、ＯＴＶ５ポリクローナル抗体、ＯＴＶ１２ポリクローナル抗体、ＡＭＧ５１７、マバトレプまたは対照抗体による処理後における熱誘導ＴＲＰＶ１媒介カルシウム取り込みの蛍光強度記録。対照抗体は、ウサギガンマグロブリン（ＲＲＩＤ：ＡＢ＿２５３２１７７－サーモフィッシャー、カタログ番号３１８８７）であった。バイオペン（Ｂｉｏｐｅｎ）（登録商標）を用いて抗体溶液が送達され、ヒートプローブを用いて４２℃への加熱が実現された。２回の熱パルスが印加され、２回めは抗体があるときに印加された。２７０ｎＭ ＯＴＶ４抗体（ｎ＝１０）、２．７μＭ ＯＴＶ４抗体（ｎ＝６）、６．７ｎＭ ＯＴＶ５抗体（ｎ＝５）、６７ｎＭ ＯＴＶ５抗体（ｎ＝５）、０．６７ｎＭ ＯＴＶ１２抗体（ｎ＝６）、６７ｎＭ ＯＴＶ１２抗体（ｎ＝５）、１００ｎＭマバトレプ（ｎ＝３）、１００ｎＭ ＡＭＧ－５１７（ｎ＝４）または３７μＭ対照抗体（ｎ＝７）のいずれかによる処理後における、熱単独による１回めの活性化についての振幅の百分率として計算された、抗体が存在するときの熱による２回めの活性化についての蛍光強度が示される。各データポイント（ｎ）は、実験の数に等しく、それぞれが１つ以上の細胞を含む。抗体処理（ＯＴＶ４、ＯＴＶ５およびＯＴＶ１２）が対照抗体による処理と比較された。ダネットの事後検定と組み合わされた一元配置分散分析によって統計解析が実施され、ｐ＜０．０５が統計的に有意であるとみなされた。２つのアスタリスク＝０．０１未満のｐ値。３つのアスタリスク＝０．００１未満のｐ値。データは、平均値±ＳＥＭとして提示される。
ｈＴＲＰＶ１についてのカプサイシン誘導カルシウム取り込みの阻害。ｈＴＲＰＶ１を発現するＣＨＯ細胞がカルシウム指示薬フルオ－３ＡＭとともに３７℃で３０分間、続いて抗体（ＯＴＶ４ ｎ＝１２、ＯＴＶ７ ｎ＝１２、ＯＴＶ９ ｎ＝１２、ＯＴＶ１２ ｎ＝１１、ＯＴＶ１３ ｎ＝１１または対照抗体（サーモフィッシャー＃３１８８７）ｎ＝１２）とともに室温で１時間インキュベートされた。次に、細胞を覆う抗体溶液への１μＭカプサイシンおよび１５０μＭ Ｃａ2+の施用の前後にプレートリーダーを用いて細胞内のカルシウム含有量がモニターされた。各抗体についての総カルシウム取り込みがカプサイシン活性化単独についてのカルシウム取り込み（すなわちカプサイシン＋カルシウム；図４の「Ｃａｐ」）に対して規格化された。％残存活性とは、図４において「Ｃａｐ」と表示されている１μＭカプサイシンおよび１５０μＭ Ｃａ2+参照値（抗体のない対照）と比較されたとき残っている活性の量を意味する。純粋に例として、３０％残存活性は、活性が７０％阻害されることを意味する。データは、平均値±ＳＥＭとして表される。クラスカル－ウォリス（Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ）検定とそれに続くダン（Ｄｕｎｎ）の多重比較とを用いて統計的有意性が決定された。１つのアスタリスク＝０．０５未満のｐ値。２つのアスタリスク＝０．０１未満のｐ値。３つのアスタリスク＝０．００１未満のｐ値。
ＦＡＣＳとＴＲＰＶ１発現ＣＨＯ細胞（＋ＴＲＰＶ１）とを用いてＴＲＰＶ１抗体についての結合特性が評価された。生細胞が候補抗体（１０μｇ／ｍｌ）とともにインキュベートされ、それに続いて二次抗体染色（蛍光色素とコンジュゲートさせた抗マウスＩｇＧ）およびフローサイトメトリー分析が実施された。細胞への非特異的結合を決定するために、同じ抗体がＴＲＰＶ１非発現ＣＨＯ細胞（－ＴＲＰＶ１）に対してもスクリーニングされた。二次抗体は、また、非特異的結合を検出するために陰性対照として用いられた。
ＴＲＰＶ１発現ＣＨＯ細胞におけるｈＴＲＰＶ１カプサイシン（１００ｎＭカプサイシン）応答に対する抗体の阻害活性を測定するためにパッチクランプ法が用いられた。カプサイシン誘導電流を完全に阻害する陽性対照として小分子アンタゴニストＡＭＧ５１７およびマバトレプが含まれた。１００ｎＭカプサイシンを用いてｈＴＲＰＶ１が４回続けて活性化された。３回めの活性化の前にｈＴＲＰＶ１発現細胞が抗体または小分子で前処理され、３回めの活性化時に抗体または小分子がカプサイシンとともに加えられた。１回め、２回めおよび４回めの活性化は、カプサイシン単独であった。３回めの、抗体があるときの電流ピークの振幅が電流ピーク２および４の振幅の平均と比較された。（ＯＴ－Ａｂ１ ｎ＝５、ＯＴ－Ａｂ２ ｎ＝９、ＯＴ－Ａｂ３ ｎ＝９、マバトレプ ｎ＝５、ＡＭＧ５１７ ｎ＝３）。％阻害は、（１－（（ピーク３）／（（ピーク２＋ピーク４）／２）））*１００である。データは、平均±ＳＥＭとして提示される。
抗体ＯＴ－Ａｂ１によるＴＲＰＶ１カプサイシン誘導電流の用量依存阻害が１００ｎＭカプサイシンおよびＯＴ－Ａｂ１の３つの濃度（４９ｎＭ ｎ＝５、１２２ｎＭ ｎ＝４、２４３ｎＭ ｎ＝５）で評価された。パッチクランプ記録用のマイクロ流体デバイス（ダイナフロー（Ｄｙｎａｆｌｏｗ）、セレクトリコン社（Ｃｅｌｌｅｃｔｒｉｃｏｎ ＡＢ）、スウェーデン）をアクソパッチ（Ａｘｏｐａｔｃｈ）２００Ｂ（モレキュラー・デバイセズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）、米国）パッチクランプ増幅器とともに用いて全細胞記録が実施された。細胞は－６０ｍＶでクランプされ、１０ｋＨｚのサンプリング周波数で電流シグナルが記録され、２ｋＨｚでローパスフィルタ処理された。パッチクランプ記録は、デジタル／アナログサンプリング（アクソンデジデータ（Ａｘｏｎ Ｄｉｇｉｄａｔａ）１５５０）および取得ソフトウェア（クランペックス（Ｃｌａｍｐｅｘ）バージョン１０．７、モレキュラー・デバイセズ）を用いて取得された。ｈＴＲＰＶ１は、１００ｎＭカプサイシンを用いて４回続けて活性化された。３回めの活性化の前にｈＴＲＰＶ１発現細胞が抗体で前処理され、３回めの活性化時に抗体がカプサイシンとともに加えられた。１回め、２回めおよび４回めの活性化は、カプサイシン単独であった。３回めの、抗体があるときの電流ピークの振幅が電流ピーク２および４の振幅の平均と比較された。％阻害は、（１－（（ピーク３）／（（ピーク２＋ピーク４）／２）））＊１００である。一元配置ＡＮＯＶＡによって統計的評価が実行された。統計的有意性は、以下のように示される。*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１、****ｐ＜０．０００１。データは、平均±ＳＥＭとして提示される。
抗体ＯＴ－Ａｂ１によるＴＲＰＶ１カプサイシン誘導電流の阻害が３００ｎＭカプサイシンおよびＯＴ－Ａｂ１の１つの濃度（１２２ｎＭ）で評価された。パッチクランプ記録用のマイクロ流体デバイス（ダイナフロー、セレクトリコン社、スウェーデン）を用いて全細胞記録が実施された。ｈＴＲＰＶ１は、３００ｎＭカプサイシンを用いて４回続けて活性化された。３回めの活性化の前にｈＴＲＰＶ１発現細胞が抗体またはビヒクルで前処理され、３回めの活性化時に抗体またはビヒクルがカプサイシンとともに加えられた。１回め、２回めおよび４回めの活性化は、カプサイシン単独であった。２回めの電流ピークに対する３回めの、抗体またはビヒクルがあるときの電流ピークの比が計算された。抗体処理された細胞とビヒクル処理された細胞とについての比を比較することによって、阻害のパーセントが計算された。％阻害は、（１－（（ピーク３Ab／ピーク２Ab）／（ピーク３veh／ピーク２veh）））*１００（Ａｂ：抗体、ｖｅｈ：ビヒクル）である。スチューデントｔ検定によって統計評価が実行された。統計的有意性は、以下のように示される：**ｐ＜０．０１。ｎ＝３。データは、平均±ＳＥＭとして提示される。
抗体ＯＴ－Ａｂ１によるＴＲＰＶ１ ＮＡＤＡ誘導電流の用量依存阻害が１μＭ ＮＡＤＡおよびＯＴ－Ａｂ１の２つの濃度（４９ｎＭ ｎ＝５、２４３ｎＭ ｎ＝４）において評価された。パッチクランプ記録用のマイクロ流体デバイス（ダイナフロー、セレクトリコン社、スウェーデン）をアクソパッチ２００Ｂ（モレキュラー・デバイセズ、米国）とともに用いて全細胞記録が実施された。細胞は－６０ｍＶでクランプされ、１０ｋＨｚのサンプリング周波数で電流シグナルが記録され、２ｋＨｚでローパスフィルタ処理された。パッチクランプ記録は、デジタル／アナログサンプリング（アクソンデジデータ１５５０）および取得ソフトウェア（クランペックスバージョン１０．７、モレキュラー・デバイセズ）を用いて取得された。ｈＴＲＰＶ１は、１μＭ ＮＡＤＡを用いて４回続けて活性化された。３回めの活性化の前にｈＴＲＰＶ１発現細胞が抗体で前処理され、３回めの活性化時に抗体がＮＡＤＡとともに加えられた。１回め、２回めおよび４回めの活性化は、ＮＡＤＡ単独であった。３回めの、抗体があるときの電流ピークの振幅が電流ピーク２および４の振幅の平均と比較された。％阻害は、（１－（（ピーク３）／（（ピーク２＋ピーク４）／２）））＊１００である。スチューデントｔ検定によって統計評価が実行された。統計的有意性は、以下のように示される：***ｐ＜０．００１。データは、平均±ＳＥＭとして提示される。
ＴＲＰＶ１発現ＣＨＯ細胞におけるｈＴＲＰＶ１熱応答（４５℃）に対する抗体の阻害活性を測定するためにＣａ2+イメージングが用いられた。図３に記載されるように蛍光能力を有する顕微鏡で観測される細胞に熱パルスを送達するために光加熱システムが用いられた。細胞に抗体を送達するために市販マイクロ流体デバイス（バイオペン（登録商標））が用いられた。熱がＴＲＰＶ１チャンネルを通る細胞へのカルシウムイオンの流入を引き起こし、流入は、細胞内のカルシウム指示薬を用いて測定される。２回の熱パルスが印加され、２回めは、抗体（ＯＴ－Ａｂ１、ＯＴ－Ａｂ２またはＯＴ－Ａｂ３）あるいはビヒクルがあるときに印加された。抗体とビヒクルとの両方について１つめピーク振幅に対する２つめのピーク振幅の比が計算された。阻害のパーセントは、抗体の場合の前記の比をビヒクルの場合の比と比較することによって計算された。％阻害は、（１－（（ピーク２Ab／ピーク１Ab）／（ピーク２veh／ピーク１veh）））*１００である。小分子アンタゴニストＡＭＧ５１７およびマバトレプは、浴溶液に直接加えられ、マイクロ流体デバイスを用いては送達されなかった。小分子で処理された細胞は、抗体の場合と同じ熱パルスによるプロトコルを用いて活性化され、抗体と同じ方法で解析された。抗体ｎ＝６、小分子ｎ＝５。データは、平均±ＳＥＭとして提示される。
親マウスハイブリドーマクローン由来の上清中のモノクローナル抗体の調製物のＴＲＰＶ１発現細胞（ＣＨＯ ＴＲＰＶ１）およびＴＲＰＶ１非発現細胞（ＨＥＫ２９３およびＣＨＯ Ｓ）への結合のＦＡＣＳ定量。非特異的結合のための検証としてのマウスＩｇＧの結合、ＴＲＰＶ１への結合が以前に確認されているウサギポリクローナル陽性対照抗体（Ｐｏｓ．抗体対照）およびバックグラウンド蛍光を測定する純ＰＢＳによる検証も示される。ＭＦＩ＝平均蛍光強度（ｍｅａｎ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）。Ｎ＝抗体あたり１。
精製されたモノクローナル抗体の調製物のＴＲＰＶ１発現細胞（ＣＨＯ ＴＲＰＶ１）およびＴＲＰＶ１非発現細胞（ＣＨＯ Ｓ）への結合のＦＡＣＳ定量。非特異的結合のための検証としての抗マウス二次抗体ＩｇＧの結合（「２次抗体」）および細胞バックグラウンド蛍光の指標としての未処理細胞（「未染色」）による検証も示される。ＭＦＩ＝平均蛍光強度。Ｎ＝抗体あたり1。
抗体によるＴＲＰＶ１カプサイシン誘導電流の阻害が抗体１６Ｆ１－１（２５３ｎＭ）、１５Ｄ８－１（１３０ｎＭ）、１７Ｅ１１－１（１１０ｎＭ）および１７Ｅ９－１（８３ｎＭ）でパッチクランプによって評価された。パッチクランプ記録用のマイクロ流体デバイス（ダイナフロー、セレクトリコン社、スウェーデン）を用いて全細胞記録が実施された。抗体がともにあるときおよびないときに細胞を１００ｎＭカプサイシンに曝露することによって電流振幅が測定された。細胞は、緩衝液中の１００ｎＭカプサイシン、続いて緩衝液に６０秒、緩衝液中の抗体に６０秒、次に緩衝液中の抗体ととともに１００ｎＭカプサイシンに２０秒間曝露された。抗体＋カプサイシンによる刺激時のピークの振幅がカプサイシン単独による刺激時のピークの振幅で除された。抗体＋カプサイシン刺激時の細胞応答を対照応答（カプサイシン単独）に対する百分率として得るために、得られた値に１００が乗じられた。データは、平均±ＳＥＭとして提示される。ｎ＝抗体あたり３。
抗体１５Ｄ８－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ９－１、１７Ｅ１１－１、４１Ｂ５－１および４６Ｂ７－１によるＴＲＰＶ１媒介カプサイシン誘導Ｃａ2+取り込みの阻害のＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）定量。ｘ軸は、抗体濃度（ｎＭ）を示し、ｙ軸は、蛍光強度（［カプサイシン添加後の特定の時間における蛍光］－［カプサイシン添加前の蛍光］を示す）。Ｎ＝データポイントあたり１。グラフには抗体毎のＩＣ５０計算値が示される。
ＴＲＰＶ１発現ＣＨＯ細胞におけるｈＴＲＰＶ１熱応答（４５℃）に対する抗体の阻害活性を測定するためにＣａ2+イメージングが用いられた。他の箇所に記載される蛍光能力を有する顕微鏡で観測される細胞に熱パルスを送達するために光加熱システムが用いられた。抗体を細胞に送達するために市販マイクロ流体デバイスであるバイオペンが用いられた。熱がＴＲＰＶ１チャンネルを通る細胞へのカルシウムイオンの流入を引き起こし、流入は、細胞内のカルシウム指示薬を用いて測定される。２回の熱パルスが印加され、２回めは抗体（１５Ｄ８－１または１７Ｅ１１－１）あるいはビヒクルがあるときに印加された。抗体とビヒクルとの両方について１回めのピーク振幅に対する２回めのピーク振幅の比が計算され、処理の間で比較された。一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって統計解析が実施された。データは、平均±ＳＥＭとして提示される。１５Ｄ８－１、１７Ｅ１１－１およびビヒクルのそれぞれについてＮ＝６、６および１０。
ＴＲＰＶ１発現ＣＨＯ細胞におけるｈＴＲＰＶ１熱応答（４５℃）に対する抗体の阻害活性を測定するためにＣａ2+イメージングが用いられた。他の箇所に記載される蛍光能力を有する顕微鏡で観測される細胞に熱パルスを送達するために光加熱システムが用いられた。抗体を細胞に送達するために市販マイクロ流体デバイスであるバイオペンが用いられた。熱がＴＲＰＶ１チャンネルを通る細胞へのカルシウムイオンの流入を引き起こし、流入は、細胞内のカルシウム指示薬を用いて測定される。２回の熱パルスが印加され、２回めは抗体（４１Ｂ５－１または４６Ｂ７－１）あるいはビヒクルがあるときに印加された。抗体とビヒクルとの両方について１回めのピーク振幅に対する２回めのピーク振幅の比が計算され、処理の間で比較された。一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって統計解析が実施された。データは、平均±ＳＥＭとして提示される。４１Ｂ５－１、４６Ｂ７－１およびビヒクルについてそれぞれＮ＝９、７および１０。
本発明者らは、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化と対比してＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を優先的に阻害するために、例えば抗体によって標的化するために特に有用であるＴＲＰＶ１の細胞外領域にある特定のエピトープ（または領域）を特定することによってこの求めに取り組んできた。ＴＲＰＶ１の細胞外領域は、もちろん、ＴＲＰＶ１が細胞の表面で（または表面において）発現されるとき細胞の細胞外側（または細胞外表面）において露出される（またはアクセスすることができる、例えば抗体によってアクセスすることができる）ＴＲＰＶ１の領域（または部分）である。本発明者らは、そのようなエピトープに対応する（または基本的に対応する）単離ペプチドを特定し、生成させた。本発明者らはまた、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化と対比してＴＲＰＶ１のカプサイシン活性化を優先的に阻害する抗体を生成させるためにそのような単離ペプチドを用いた。
例えば、一側面において、本発明は、配列番号２（ＯＴＶ３）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号３（ＯＴＶ４）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号４（ＯＴＶ５）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号５（ＯＴＶ６）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号６（ＯＴＶ７）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号７（ＯＴＶ８）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号８（ＯＴＶ９）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号９（ＯＴＶ１０）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号１０（ＯＴＶ１１）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号１１（ＯＴＶ１２）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号１２（ＯＴＶ１３）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号１３（ＯＴＶ１４）またはそれと実質的に相同な配列および配列番号１４（ＯＴＶ１５）またはそれと実質的に相同な配列からなる（またはを含む）群から選ばれたアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
本明細書の他の箇所で考察されるように、そのような単離ペプチドは、ＴＲＰＶ１活性化を阻害する抗体を生成させる抗原性ペプチドとして用いられることがある。典型的に、そのような抗体は、典型的にＴＲＰＶ１の熱誘導活性化と対比してＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を阻害する。
特に断らない限り、本発明の「単離ペプチド」または「ペプチド」への参照は、代りに「単離エピトープ」または「単離抗原エピトープ」への参照とみなされることがある。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号３（ＯＴＶ４）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号４（ＯＴＶ５）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号６（ＯＴＶ７）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号８（ＯＴＶ９）、配列番号１１（ＯＴＶ１２）またはそれと実質的に相同な配列および配列番号１２（ＯＴＶ１３）またはそれと実質的に相同な配列からなる（またはを含む）群から選ばれたアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号３（ＯＴＶ４）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号４（ＯＴＶ５）またはそれと実質的に相同な配列および配列番号１１（ＯＴＶ１２）またはそれと実質的に相同な配列からなる（またはを含む）群から選ばれたアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号２（ＯＴＶ３）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号３（ＯＴＶ４）またはそれと実質的に相同な配列および配列番号４（ＯＴＶ５）またはそれと実質的に相同な配列からなる（またはを含む）群から選ばれたアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、配列番号２（ＯＴＶ３）、配列番号３（ＯＴＶ４）、配列番号４（ＯＴＶ５）、配列番号５（ＯＴＶ６）、配列番号６（ＯＴＶ７）、配列番号７（ＯＴＶ８）、配列番号８（ＯＴＶ９）、配列番号９（ＯＴＶ１０）、配列番号１０（ＯＴＶ１１）、配列番号１１（ＯＴＶ１２）、配列番号１２（ＯＴＶ１３）、配列番号１３（ＯＴＶ１４）および配列番号１４（ＯＴＶ１５）からなる（またはを含む）群から選ばれたアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号３（ＯＴＶ４）、配列番号４（ＯＴＶ５）、配列番号６（ＯＴＶ７）、配列番号８（ＯＴＶ９）、配列番号１１（ＯＴＶ１２）および配列番号１２（ＯＴＶ１３）からなる（またはを含む）群から選ばれたアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号３（ＯＴＶ４）、配列番号４（ＯＴＶ５）および配列番号１１（ＯＴＶ１２）からなる（またはを含む）群から選ばれたアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号２（ＯＴＶ３）、配列番号３（ＯＴＶ４）および配列番号４（ＯＴＶ５）からなる（またはを含む）群から選ばれたアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、配列番号２（ＯＴＶ３）またそれと実質的に相同な配列、配列番号３（ＯＴＶ４）またそれと実質的に相同な配列、配列番号４（ＯＴＶ５）またそれと実質的に相同な配列、配列番号５（ＯＴＶ６）またそれと実質的に相同な配列、配列番号６（ＯＴＶ７）またそれと実質的に相同な配列、配列番号７（ＯＴＶ８）またそれと実質的に相同な配列、配列番号８（ＯＴＶ９）またそれと実質的に相同な配列、配列番号９（ＯＴＶ１０）またそれと実質的に相同な配列、配列番号１０（ＯＴＶ１１）またそれと実質的に相同な配列、配列番号１１（ＯＴＶ１２）またそれと実質的に相同な配列、配列番号１２（ＯＴＶ１３）またそれと実質的に相同な配列、配列番号１３（ＯＴＶ１４）またそれと実質的に相同な配列および配列番号１４（ＯＴＶ１５）またそれと実質的に相同な配列からなる（またはを含む）群から選ばれたアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。好ましい単離ペプチド（および単離ペプチドの群）は、本明細書の他の箇所に開示される。
いくつかの実施形態において、本発明は、配列番号２（ＯＴＶ３）、配列番号３（ＯＴＶ４）、配列番号４（ＯＴＶ５）、配列番号５（ＯＴＶ６）、配列番号６（ＯＴＶ７）、配列番号７（ＯＴＶ８）、配列番号８（ＯＴＶ９）、配列番号９（ＯＴＶ１０）、配列番号１０（ＯＴＶ１１）、配列番号１１（ＯＴＶ１２）、配列番号１２（ＯＴＶ１３）、配列番号１３（ＯＴＶ１４）および配列番号１４（ＯＴＶ１５）からなる（またはを含む）群から選ばれたアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。好ましい単離ペプチド（および単離ペプチドの群）は、本明細書の他の箇所に開示される。
いくつかの実施形態において、単離ペプチドは、Ｎおよび／またはＣ末端において１つ以上の追加のアミノ酸を含むことがある。いくつかの好ましい実施形態において、単離ペプチドは、Ｎ末端において１つ以上の追加のアミノ酸を含むことがある。いくつかの好ましい実施形態において、単離ペプチドは、Ｃ末端において１つ以上の追加のアミノ酸を含むことがある。いくつかの好ましい実施形態において、単離ペプチドは、Ｎ末端およびＣ末端において１つ以上の追加のアミノ酸を含むことがある。いくつかの好ましい実施形態において、単離ペプチドは、Ｎおよび／またはＣ末端においてシステイン（C）残基（あるいはＮおよび／またはＣ末端において追加のシステイン（C）残基）を含むことがある。いくつかの実施形態において、単離ペプチドは、Ｎ末端においてシステイン（C）残基を含むことがある。いくつかの実施形態において、単離ペプチドは、Ｃ末端においてシステイン（C）残基を含むことがある。いくつかの好ましい実施形態において、単離ペプチドは、ＮおよびＣ末端においてシステイン（C）残基を含むことがある。単離ペプチドの末端におけるシステイン残基の提供は、例えば本明細書の他の箇所で考察されるように、ペプチドキャリアへの簡便な取り付けを可能にすることができる。Ｎ末端とＣ末端との両方におけるシステイン残基の提供は、望まれる場合にペプチドの環化のための簡便な手段を提供する。
いくつかの実施形態において、単離ペプチドは、Ｎおよび／またはＣ末端において１つ以上の追加の改変箇所を含むことがある。例えば、いくつかの実施形態において、単離ペプチドは、Ｃ末端アミド化されることがある。いくつかの実施形態において、単離ペプチドは、ペプチドをペプチドキャリアに取り付ける（または連結するまたは繋ぐ）ために用いられる改変箇所（化学基またはリンカー）を有することがある。いくつかの実施形態において、ペプチドをペプチドキャリアに取り付ける（または連結するまたは繋ぐ）ために用いられる改変箇所（化学基またはリンカー）は、プロパルギル（Ｐｒａ）基である。ペプチドをペプチドキャリアに取り付ける（または連結するまたは繋ぐ）ために用いられる改変箇所（化学基またはリンカー）は、Ｎおよび／またはＣ末端にあることがある。いくつかの実施形態において、ペプチドをペプチドキャリアに取り付ける（または連結するまたは繋ぐ）ために用いられる改変箇所（化学基またはプロパルギル基などのリンカー）は、単離ペプチドのＮ末端にある。
いくつかの実施形態において、本発明は、配列番号１６（ＯＴＶ３）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号１７（ＯＴＶ４）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号１８（ＯＴＶ５）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号１９（ＯＴＶ６）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号２０（ＯＴＶ７）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号２１（ＯＴＶ８）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号２２（ＯＴＶ９）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号２３（ＯＴＶ１０）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号２４（ＯＴＶ１１）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号２５（ＯＴＶ１２）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号２６（ＯＴＶ１３）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号２７（ＯＴＶ１４）またはそれと実質的に相同な配列および配列番号２８（ＯＴＶ１５）またはそれと実質的に相同な配列からなる（またはを含む）群から選ばれたアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号１７（ＯＴＶ４）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号１８（ＯＴＶ５）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号２０（ＯＴＶ７）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号２２（ＯＴＶ９）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号２５（ＯＴＶ１２）またはそれと実質的に相同な配列および配列番号２６（ＯＴＶ１３）またはそれと実質的に相同な配列からなる（またはを含む）群から選ばれたアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号１７（ＯＴＶ４）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号１８（ＯＴＶ５）またはそれと実質的に相同な配列および配列番号２５（ＯＴＶ１２）またはそれと実質的に相同な配列からなる（またはを含む）群から選ばれたアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号１６（ＯＴＶ３）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号１７（ＯＴＶ４）またはそれと実質的に相同な配列および配列番号１８（ＯＴＶ５）またはそれと実質的に相同な配列からなる（またはを含む）群から選ばれたアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、配列番号１６（ＯＴＶ３）、配列番号１７（ＯＴＶ４）、配列番号１８（ＯＴＶ５）、配列番号１９（ＯＴＶ６）、配列番号２０（ＯＴＶ７）、配列番号２１（ＯＴＶ８）、配列番号２２（ＯＴＶ９）、配列番号２３（ＯＴＶ１０）、配列番号２４（ＯＴＶ１１）、配列番号２５（ＯＴＶ１２）、配列番号２６（ＯＴＶ１３）、配列番号２７（ＯＴＶ１４）および配列番号２８（ＯＴＶ１５）からなる（またはを含む）群から選ばれたアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号１７（ＯＴＶ４）、配列番号１８（ＯＴＶ５）、配列番号２０（ＯＴＶ７）、配列番号２２（ＯＴＶ９）、配列番号２５（ＯＴＶ１２）および配列番号２６（ＯＴＶ１３）からなる（またはを含む）群から選ばれたアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号１７（ＯＴＶ４）、配列番号１８（ＯＴＶ５）および配列番号２５（ＯＴＶ１２）からなる（またはを含む）群から選ばれたアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号１６（ＯＴＶ３）、配列番号１７（ＯＴＶ４）および配列番号１８（ＯＴＶ５）からなる（またはを含む）群から選ばれたアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、配列番号１６（ＯＴＶ３）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号１７（ＯＴＶ４）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号１８（ＯＴＶ５）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号１９（ＯＴＶ６）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号２０（ＯＴＶ７）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号２１（ＯＴＶ８）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号２２（ＯＴＶ９）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号２３（ＯＴＶ１０）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号２４（ＯＴＶ１１）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号２５（ＯＴＶ１２）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号２６（ＯＴＶ１３）またはそれと実質的に相同な配列、配列番号２７（ＯＴＶ１４）またはそれと実質的に相同な配列および配列番号２８（ＯＴＶ１５）またはそれと実質的に相同な配列からなる（またはを含む）群から選ばれたアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。好ましい単離ペプチド（および単離ペプチドの群）は、本明細書の他の箇所に開示される。
いくつかの実施形態において、本発明は、配列番号１６（ＯＴＶ３）、配列番号１７（ＯＴＶ４）、配列番号１８（ＯＴＶ５）、配列番号１９（ＯＴＶ６）、配列番号２０（ＯＴＶ７）、配列番号２１（ＯＴＶ８）、配列番号２２（ＯＴＶ９）、配列番号２３（ＯＴＶ１０）、配列番号２４（ＯＴＶ１１）、配列番号２５（ＯＴＶ１２）、配列番号２６（ＯＴＶ１３）、配列番号２７（ＯＴＶ１４）および配列番号２８（ＯＴＶ１５）からなる（または、を含む）群から選ばれたアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。好ましい単離ペプチド（および単離ペプチドの群）は、本明細書の他の箇所に開示される。
いくつかの実施形態において、本発明は、配列番号１６（ＯＴＶ３）、配列番号１７（ＯＴＶ４）および配列番号１８（ＯＴＶ５）からなる（またはを含む）群から選ばれたアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
いくつかの実施形態において、配列番号４または配列番号１８（ＯＴＶ５配列）またはそれらと実質的に相同な配列のアミノ酸配列を含む（またはからなる）単離ペプチドが好ましい。
いくつかの実施形態において、配列番号２または配列番号１６（ＯＴＶ３配列）またはそれらと実質的に相同な配列のアミノ酸配列を含む（またはからなる）単離ペプチドが好ましい。
いくつかの実施形態において、配列番号３または配列番号１７（ＯＴＶ４配列）またはそれらと実質的に相同な配列のアミノ酸配列を含む（またはからなる）単離ペプチドが好ましい。
本発明の単離ペプチド配列の文脈において、所定のアミノ酸配列と「実質的に相同な」配列とは、所定のアミノ酸配列と比較して１、２、３、４、５または６（好ましくは１、２または３）のアミノ酸置換箇所または欠失箇所または追加箇所を含む配列、あるいは所定のアミノ酸配列に少なくとも７０％の配列同一性を有する配列、あるいは所定のアミノ酸配列の連続した少なくとも６のアミノ酸を有する配列のことがある。単離ペプチドと「実質的に相同」であるアミノ酸配列に関して、「実質的に相同な」配列のその他の例は、本明細書の他の箇所に記載され、「実質的に相同な」配列のこれらの例も、上述の特定のペプチド配列に適用可能である。
いくつかの好ましい実施形態において、単離ペプチドと「実質的に相同」であるアミノ酸配列は、所定の単離ペプチドのアミノ酸配列と比較して１、２または３（好ましくは１または２、より好ましくは１）のアミノ酸置換箇所または追加箇所または欠失箇所を有する配列を有する配列または含む配列である。
単離ペプチドと「実質的に相同」であるアミノ酸配列は、単離ペプチドの連続した少なくとも５または少なくとも６のアミノ酸を含む（またはからなる）（あるいは単離ペプチドの連続した少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５または少なくとも３０のアミノ酸を含むかまたはからなる）配列を含む。６のアミノ酸が、抗体によって認識されるかまたは結合されるペプチド／タンパク質配列の典型的な長さである。
単離ペプチドと「実質的に相同」であるアミノ酸配列は、所定の単離ペプチド配列に少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％の配列同一性を有する配列を、有する配列あるいは含む（またはからなる）配列を含む。少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９８％の配列同一性が好ましい。
アミノ酸配列における変更箇所は、保存的アミノ酸によるものであっても非保存的アミノ酸によるものであってもよい。好ましくは、前記変更箇所は、保存的アミノ酸置換箇所である。
本明細書において用いられる「保存的アミノ酸置換箇所」とは、アミノ酸残基が類似の側鎖を有する別のアミノ酸残基で置き換えられるものである。塩基性側鎖（例えばリジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えばアスパラギン酸、グルタミン酸）、非帯電極性側鎖（例えばアスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えばグリシン、システイン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β－分岐側鎖（例えばトレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖（例えばチロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を含む類似の側鎖を有するアミノ酸残基の系統が当分野において定義されている。
用語「実質的に相同な」は、実質的に本発明のタンパク質と同じ機能を実質的に同じ方法で実行する本発明のアミノ酸配列の改変形または化学的均等物も含む。例えば、実質的に相同なあらゆる単離ペプチドは、典型的に、自身に応えて（または対抗して）ＴＲＰＶ１に結合する抗体が生成され（または育成され）得るペプチドまたはエピトープとしてふるまう能力を保持するはずである。
上記記載のアミノ酸の操作を実行する（例えば「実質的に相同な」配列を生成させる）方法は、当業者に周知である。
いくつかの実施形態において、単離ペプチドは、内部システイン残基をまったく含まない。「内部」残基とは、Ｎ末端および／またはＣ末端残基以外の位置の残基を意味する。従って、いくつかの実施形態において、所定のアミノ酸配列と「実質的に相同である」配列は、置換用アミノ酸または追加用アミノ酸としてシステイン（C）残基を有しない。
いくつかの実施形態において、単離ペプチドは、内部システイン残基をまったく含まない。「内部」残基とは、Ｎ末端および／またはＣ末端残基以外の位置の残基を意味する。従って、いくつかの実施形態において、所定のアミノ酸配列と「実質的に相同である」配列は、置換用アミノ酸または追加用アミノ酸としてシステイン（C）残基を有しない。
相同性（例えば配列同一性）は、あらゆる簡便な方法によって評価され得る。しかし、配列間の相同性（例えば同一性）の程度を決定するために配列の複数の整列を行うコンピュータプログラム、例えばクラスタル（Ｃｌｕｓｔａｌ）Ｗ（トンプソン（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ）、ヒギンズ（Ｈｉｇｇｉｎｓ）、ギブソン（Ｇｉｂｓｏｎ）、ニュークレイック・アシッズ・リサーチ（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．）、２２巻、４６７３～４６８０頁（１９９４年）が有用である。望ましければ、クラスタルＷアルゴリズムをブロサム（ＢＬＯＳＵＭ）６２スコアリングマトリックス（ヘニコフ（Ｈｅｎｉｋｏｆｆ）およびヘニコフ（Ｈｅｎｉｋｏｆｆ）、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス、ＵＳＡ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、８９巻、１０９１５～１０９１９頁（１９９２年））ならびに１０のギャップオープニングペナルティーおよび０．１のギャップエクステンションペナルティーと共に使用し、その結果、２つの配列間で配列の一方の全長の少なくとも５０％が整列に含まれる最高次合致を得ることができる。配列を配置解析するために用いられることがあるその他の方法は、スミス（Ｓｍｉｔｈ）およびウォーターマン（Ｗａｔｅｒｍａｎ）（スミスおよびウォーターマン、アドバンセズ・イン・アプライド・マセマティックス（Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．）、２巻４８２頁（１９８１年）によって２つの配列の間で最高次合致が得られ、２つの配列の間の同一アミノ酸の数が決定されるように改訂されたニードルマン（Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ）およびブンシュ（Ｗｕｎｓｃｈ）（ニードルマンおよびブンシュ、ジャーナル・オブ・モレキュラー・バイオロジー（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．）、４８巻、４４３頁（１９７０年））の配置解析方法である。２つのアミノ酸配列の間の百分率同一性を計算するその他の方法は、一般に、当分野において認められており、例えばカリーリョ（Ｃａｒｉｌｌｏ）およびリプトン（Ｌｉｐｔｏｎ）によって記載されているもの（カリーリョおよびリプトン、ＳＩＡＭジャーナル・オブ・アプライド・マセマティックス（ＳＩＡＭ Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．）、４８巻１０７３頁（１９８８年）およびコンピューテーショナル・モレキュラー・バイオロジー（Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）、レスク（Ｌｅｓｋ）編、オックスフォード大学出版部、ニューヨーク、１９８８、バイオコンピューティング：インフォマティックス・アンド・ジェノミクス・プロジェクツ（Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ）に記載されているものを含む。
一般に、そのような計算のためにコンピュータプログラムが使用される。アライン（ＡＬＩＧＮ）（マイヤーズ（Ｍｙｅｒｓ）およびミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）、ＣＡＢＩＯＳ、４巻１１～１７頁（１９８８年））、ファスタ（ＦＡＳＴＡ）（ピアソン（Ｐｅａｒｓｏｎ）およびリップマン）Ｌｉｐｍａｎ）、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス、ＵＳＡ、８５巻、２４４４～２４４８頁（１９８８年）；ピアソン、メソッズ・イン・エンザイモロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）、１８３巻、６３～９８頁、１９９０年）およびギャップドＢＬＡＳＴ（アルチュル（Ａｌｔｓｃｈｕｌ）ら、ニュークレイック・アシッズ・リサーチ、２５巻、３３８９～３４０２頁（１９９７年））、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮまたはＧＣＧ（ドヴェルー（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ）、ヘベルリ（Ｈａｅｂｅｒｌｉ）、スミーシーズ（Ｓｍｉｔｈｉｅｓ）、ニュークレイック・アシッズ・リサーチ、１２巻、３８７頁（１９８４年））のように、配列の対を比較し、整列するプログラムもこの目的に有用である。さらに、ユーロピアン・バイオインフォマティクス・インスチチュート（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｂｉｏｉｎｆｏｍａｔｉｃｓ ｉｎｔｉｔｕｔｅ）におけるダリ（Ｄａｌｉ）サーバーは、タンパク質配置の構造に基づく整列（ホルム（Ｈｏｌｍ）、トレンズ・イン・バイオケミカル・サイエンセズ（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、２０巻、４７８～４８０頁（１９９５年）；ホルム、ジャーナル・オブ・モレキュラー・バイオロジー、２３３巻、１２３～３８頁（１９９３年）；ホルム、ニュークレイック・アシッズ・リサーチ、２６巻、３１６～９頁（１９９８年）を提供する。
基準点を提供するために、アライン（ＡＬＩＧＮ）プログラムを既定値パラメータ（例えばフランス、モンペリエ、ＩＧＨのジェネストリーム（ＧＥＮＥＳＴＲＥＡＭ）ネットワークサーバーにおいてインターネット上で利用可能）とともに用いて６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同性、配列同一性等を有する本発明による配列が決定されることがある。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書において開示される単離ペプチド配列（またはそれと実質的に相同な配列）の延長版、省略版もしくは環状版を含む（またはからなる）単離ペプチドを提供する。いくつかの実施形態において、単離ペプチドは、伸長されかつ環状の（すなわち環化している）ことがある。いくつかの実施形態において、単離ペプチドは、省略されかつ環状の（すなわち環化している）ことがある。本明細書の他の箇所においてペプチドの延長版、省略版および環状版が考察されている。
本発明の単離ペプチドは、本明細書において開示される単離ペプチド配列の延長版、または本明細書において開示される単離ペプチド配列と実質的に相同なアミノ酸配列の延長版を含む（またはからなる）ことがある。例えば、単離ペプチド配列（またはそれと実質的に相同な配列）の一端または両端において１つ以上の追加のアミノ酸（例えば少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８または９において、少なくとも１０、少なくとも１５または少なくとも２０アミノ酸、あるいは１～５または１～１０または１～２０アミノ酸）が存在することがある。
本発明の単離ペプチドは、本明細書において開示される単離ペプチド配列の省略版または本明細書において開示される単離ペプチド配列の省略版を含む（またはからなる）ことがある。例えば、単離ペプチド配列（またはそれと実質的に相同な配列）の一端または両端から１つ以上のアミノ酸（例えば少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、９において、少なくとも１０アミノ酸あるいは１～５または１～１０アミノ酸）が存在しないことがある。
いくつかの実施形態において、単離ペプチドは、長さが少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９または少なくとも１０のアミノ酸、例えば長さが６から１０、６から１２、６から１５、６から２０、６から２５、６から３０、６から４０、６から５０、６から６０または６から７５アミノ酸のことがある。単離ペプチドは、例えば、長さが５から７、５から８、５から９、５から１０、５から１５、５から２０、５から２５、５から３０、５から４０、５から５０、５から６０、５から７０、５から７５アミノ酸のことがある。単離ペプチドは、例えば、長さが８から１０、８から１５、８から２０、８から２５、８から３０、８から４０、８から５０、８から６０、８から７０、８から７５アミノ酸のことがある。
いくつかの実施形態において、単離ペプチドは、長さが≦５０アミノ酸、例えば、長さが≦４５、≦４０、≦３５、≦３０、≦２５、≦２０、≦１５または≦１０アミノ酸（例えば、長さが５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、５～３０、５～３５、５～４０、５～４５、５～５０、６～１０、６～１５、６～２０、６～２５、６～３０、６～３５、６～４０、６～４５、６～５０、８～１０、８～１５、８～２０、８～２５、８～３０、８～３５、８～４０、８～４５、８～５０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１０～３０、１０～３５、１０～４０、１０～４５、１０～５０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、１５～３５、１５～４０、１５～４５、１５～５０、２０～２５、２０～３０、２０～３５、２５～３０、２５～３５または２５～４０、２５～４５、２５～５０、３０～３５、３０～４０、３０～４５、３０～５０、３５～４０、３５～４５、３５～５０、４０～４５、４０～５０または４５～５０アミノ酸）のことがある。
いくつかの実施形態において、単離ペプチドは、長さが＜３９アミノ酸、例えば、長さが≦３８、≦３５、≦３０、≦２５、≦２０、≦１５、≦１０アミノ酸（例えば、長さが５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、５～３０、５～３５、５～３８、６～１０、６～１５、６～２０、６～２５、６～３０、６～３５、６～３８、８～１０、８～１５、８～２０、８～２５、８～３０、８～３２、８～３５、８～３８、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１０～３０、１０～３２、１０～３５、１０～３８、１５～２０、１５～２５、１５～３０、１５～３２、１５～３５、１５～３８、２０～２５、２０～３０、２０～３５、２５～３０、２５～３５または２５～３８アミノ酸）のことがある。いくつかの実施形態において、単離ペプチドは、長さが５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７または３８アミノ酸のことがある。
いくつかの実施形態において、単離ペプチドは、長さが＜２４アミノ酸、例えば長さが≦２３、≦２０、≦１５、≦１０アミノ酸（例えば長さが５～１０、５～１５、５～２０、５～２３、６～１０、６～１５、６～２０、６～２３、８～１０、８～１５、８～２０、８～２３、１０～１５、１０～２０、１０～２３、１５～２０、１５～２３または２０～２３アミノ酸）のことがある。
いくつかの実施形態において、単離ペプチドは、線状ペプチド（または線状エピトープ）のことがある。
いくつかの実施形態において、単離ペプチドは、立体構造ペプチド（または立体構造エピトープ）のことがある。
いくつかの実施形態において、単離ペプチドは、環状（または環化）ペプチド（あるいは環状または環化エピトープ）のことがある。
いくつかの実施形態において、単離ペプチドは、立体構造ペプチド（または立体構造エピトープ）のことがある。
いくつかの実施形態において、単離ペプチドは、環状（または環化）ペプチド（あるいは環状または環化エピトープ）のことがある。
いくつかの好ましい実施形態において、配列番号２または配列番号１６（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく、あるいは配列番号３または配列番号１７（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく、あるいは配列番号５または配列番号１９（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく、あるいは配列番号６または配列番号２０（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく、あるいは配列番号７または配列番号２１（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく、あるいは配列番号８または配列番号２２（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく、あるいは配列番号９または配列番号２３（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく、あるいは配列番号１０または配列番号２４（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく、あるいは配列番号１１または配列番号２５（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく、あるいは配列番号１２または配列番号２６（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、線状ペプチドである。
いくつかの好ましい実施形態において、配列番号４または配列番号１８（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく、あるいは配列番号１３または配列番号２７（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく、あるいは配列番号１４または配列番号２８（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、環状ペプチドである。
ペプチドを合成するための方法は、当分野において周知である。（例えば免疫付与および抗体生成のために用いられる）線状ペプチドを調製するために用いられる普通の技法は、Ｆｍｏｃ ＳＰＰＳ（Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（Ｆｍｏｃ固相ペプチド合成）である。ＳＰＰＳにおいては、小さな多孔質のビーズが官能基リンカーで処理され、繰り返される洗浄－カップリング－洗浄のサイクルを用いて官能基にペプチド鎖を構築することができる。合成されたペプチドは、次に化学開裂を用いてビーズから放出される。環状ペプチドの合成の場合、普通の方法は、ジスルフィド橋架けの形成（橋架けはペプチドの２つのシステイン、例えばＮ末端にある１つおよびＣ末端にある１つ、によって橋架け形成される）によるか、または橋架けが典型的なペプチド結合からなる「ヘッドツーテール（ｈｅａｄ－ｔｏ－ｔａｉｌ）」橋架けの形成による環化を利用する。環状ペプチドは、固体担体上に形成させることができる。
ペプチドを合成するためのその他の方法は、他の化学合成手順、インビトロ翻訳を用いることを含むかまたは適当な発現ベクターを細胞に導入することによる。
いくつかの実施形態において、単離ペプチドは、アミノ酸配列EDGKNNSLPMESTPHKCRGSACKP（配列番号３０）を含まない（またはからなることはない）。
いくつかの実施形態において、単離ペプチドは、アミノ酸配列TLIEDGKNDSLPSESTSHRWRGPACRPPDSSYNSLYSTC（配列番号３１）を含まない（またはからなることはない）。
いくつかの実施形態において、単離ペプチドは、アミノ酸配列SLPSESTSH（配列番号３２）を含まない（またはからなることはない）。
いくつかの実施形態において、単離ペプチドは、アミノ酸配列TLIEDGKNDSLPSESTSHRWRGPACRPPDSSYNSLYSTC（配列番号３１）を含まない（またはからなることはない）。
いくつかの実施形態において、単離ペプチドは、アミノ酸配列SLPSESTSH（配列番号３２）を含まない（またはからなることはない）。
本発明による単離ペプチドは、当然、ＴＲＰＶ１全長タンパク質（すなわち野生型ＴＲＰＶ１タンパク質）、またはＴＲＰＶスーパーファミリーの他のいずれかの全長（野生型）タンパク質、または他のいずれかの全長（野生型）タンパク質を含まない。従って、本発明による単離ペプチドは、全長配列番号１を含まない。
本発明の単離ペプチドは、（例えば本明細書の他の箇所に記載される）ＴＲＰＶ１全長タンパク質の領域（またはエピトープ）に対応する（または基本的に対応する）が、自体は自然界において発生しない（すなわち、天然の対応物を有することも自然界において単独に発生することもない）。従って、本発明の単離ペプチドは、人工ペプチド、または合成ペプチド、または人造ペプチド、または非天然ペプチドであると見なすことができる。
本発明のさらなる側面は、コンジュゲートを提供する。典型的に、コンジュゲートは、抗体の作出のために用いられるように構成される。コンジュゲートは、ペプチドキャリアとカップリングされる（すなわち連結されるかまたは繋がれるかまたは結合される）か、あるいは混合された少なくとも１種類の上記に定義される単離ペプチドを含むことがある。
従って、一側面において、本発明は、本発明の単離ペプチドを含むコンジュゲートを提供する。コンジュゲートは、典型的に、本発明の単離ペプチドとペプチドキャリアとを含み、前記単離ペプチドは、前記ペプチドキャリアとカップリングされているかまたは混合されている。ペプチドキャリアは、典型的に、免疫原性を増強する。いくつかの場合に、抗原性エピトープを提供する（あるいは代表するかまたは対応する）短いペプチドは、自体だけで免疫応答を誘導するには小さすぎるので、このことは、有用なことがある。
ペプチドキャリアは、典型的に、タンパク質、多糖またはポリマーアミノ酸などの大きな高分子である。いくつかの実施形態において、ペプチドキャリアは、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、オボアルブミン（ＯＶＡ）、血清アルブミン（例えばウシ血清アルブミン、ＢＳＡ）、ポリリジンなどからなる群から選ばれる。典型的にはＫＬＨが好ましい。
本発明の単離ペプチドのペプチドキャリアへのカップリングは、例えば、共有結合カップリングまたはジスルフィド橋架けであってよい。いくつかの実施形態において、本発明の単離ペプチドは、そのＮまたはＣ末端において（追加の）システイン残基を提供される（例えば本明細書の他の箇所に記載されるように）ことがある。そのようなシステイン残基は、典型的に、ペプチドキャリア（例えばＫＬＨ）への単離ペプチドのカップリングを容易にする。いくつかの実施形態において、単離ペプチドは、ペプチドキャリアへの単離ペプチドのカップリングを可能にする改変形（例えばプロパルギル基のような化学基）を有することがある。いくつかの実施形態において、単離ペプチドは、標準的な架橋剤（例えばグルタルアルデヒド）によってペプチドキャリアにカップリングされる。単離ペプチドをペプチドキャリアに連結する方法は、当分野において周知である。
一実施形態において、本発明は、配列番号２（ＯＴＶ３）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を含む単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号２（ＯＴＶ３）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号２（ＯＴＶ３）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２（ＯＴＶ３）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列からなる単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
一実施形態において、本発明は、配列番号２（ＯＴＶ３）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２（ＯＴＶ３）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１６（ＯＴＶ３）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を含む単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号１６（ＯＴＶ３）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号１６（ＯＴＶ３）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１６（ＯＴＶ３）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列からなる単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
一実施形態において、本発明は、配列番号１６（ＯＴＶ３）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１６（ＯＴＶ３）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
いくつかの実施形態において、配列番号２または配列番号１６（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが少なくとも２５アミノ酸、または長さが少なくとも３０アミノ酸、または長さが少なくとも３２アミノ酸である（例えば長さが２５～３５、２５～３８、２５～４５、２５～５５、２５～６５または２５から７５アミノ酸である）。いくつかの実施形態において、配列番号２または配列番号１６（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが３９アミノ酸未満であるか、または長さが３８アミノ酸未満、または長さが３７アミノ酸未満、または長さが３６アミノ酸未満、または長さが３５アミノ酸未満、または長さが３４アミノ酸未満、または長さが３３アミノ酸未満である（例えば長さが２０～２５または２０～３０または２０～３２または２０～３８または２５～３０または２５～３２または２５～３８または３０～３８またはアミノ酸である）。いくつかの実施形態において、配列番号２または配列番号１６（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが２９～３５アミノ酸である。いくつかの実施形態において、配列番号２または配列番号１６（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、内部システイン残基をまったく含まない。「内部」残基とは、Ｎ末端残基および／またはＣ末端残基以外の位置の残基を意味する。いくつかの実施形態において、配列番号２または配列番号１６（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、Ｎ末端システイン残基を有しない。
いくつかの実施形態において、配列番号２または配列番号１６と実質的に相同な単離ペプチドは、配列番号２または配列番号１６自体と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所、欠失箇所または追加箇所を有する。
好ましくは、配列番号２または配列番号１６（またはそれと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、線状ペプチドである。
好ましくは、配列番号２または配列番号１６（またはそれと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、線状ペプチドである。
一側面において、本発明は、配列番号２（またはそれと実質的に相同な配列）を含む（またはからなる）かあるいは配列番号１６（またはそれと実質的に相同な配列）を含む（またはからなる）単離ペプチドと（例えばカップリングしている相手の）ペプチドキャリアとを含むコンジュゲートを提供する。ペプチドキャリアは、本明細書の他の箇所に記載される。好ましい実施形態において、ペプチドキャリアは、ＫＬＨである。好ましい実施形態において、本発明は、（好ましくは配列番号１６のＮ末端システイン残基を介して）ペプチドキャリアＫＬＨとカップリングしている配列番号１６からなる単離ペプチドを含むコンジュゲートを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号３（ＯＴＶ４）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を含む単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号３（ＯＴＶ４）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号３（ＯＴＶ４）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号３（ＯＴＶ４）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列からなる単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
一実施形態において、本発明は、配列番号３（ＯＴＶ４）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号３（ＯＴＶ４）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１７（ＯＴＶ４）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を含む単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号１７（ＯＴＶ４）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号１７（ＯＴＶ４）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１７（ＯＴＶ４）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列からなる単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
一実施形態において、本発明は、配列番号１７（ＯＴＶ４）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１７（ＯＴＶ４）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
いくつかの実施形態において、配列番号３または配列番号１７（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが少なくとも２５アミノ酸、または長さが少なくとも３０アミノ酸、または長さが少なくとも３２アミノ酸である（例えば長さが２５～３５、２５～３８、２５～４５、２５～５５、２５～６５または２５から７５アミノ酸である）。いくつかの実施形態において、配列番号３または配列番号１７（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが３９アミノ酸未満であるか、長さが３８アミノ酸未満、または長さが３７アミノ酸未満、または長さが３６アミノ酸未満、または長さが３５アミノ酸未満、または長さが３４アミノ酸未満、または長さが３３アミノ酸未満である（例えば長さが２０～２５または２０～３０または２０～３２または２０～３８または２５～３０または２５～３２または２５～３８または３０～３８アミノ酸である）。いくつかの実施形態において、配列番号３または配列番号１７（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが２９～３５アミノ酸である。いくつかの実施形態において、配列番号３または配列番号１７（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、内部システイン残基をまったく含まない。「内部」残基とは、Ｎ末端残基および／またはＣ末端残基以外の位置の残基を意味する。いくつかの実施形態において、配列番号３の位置２３または配列番号１７の位置２４のシステインは、異なるアミノ酸残基に置換される。他の実施形態において、配列番号３または配列番号１７（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、少なくとも１つの（例えば１つの）内部システイン残基を含む（例えば配列番号３位置２３または配列番号１７の位置２４において）。いくつかの実施形態において、配列番号３または配列番号１７（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、Ｎ末端システイン残基を有する。
いくつかの実施形態において、配列番号３または配列番号１７と実質的に相同な単離ペプチドは、配列番号３または配列番号１７自体と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所、欠失箇所または追加箇所を有する。
好ましくは、配列番号３または配列番号１７（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、線状ペプチドである。
好ましくは、配列番号３または配列番号１７（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、線状ペプチドである。
一側面において、本発明は、配列番号３（またはそれと実質的に相同な配列）を含む（またはからなる）かまたは配列番号１７（またはそれと実質的に相同な配列）を含む（またはからなる）単離ペプチドと（例えばカップリングしている相手の）ペプチドキャリアとを含むコンジュゲートを提供する。ペプチドキャリアは、本明細書の他の箇所に記載される。好ましい実施形態において、ペプチドキャリアは、ＫＬＨである。好ましい実施形態において、本発明は、（好ましくは配列番号１７のＮ末端システイン残基を介して）ペプチドキャリアＫＬＨとカップリングしている配列番号１７からなる単離ペプチドを含むコンジュゲートを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号４（ＯＴＶ５）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を含む単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号４（ＯＴＶ５）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号４（ＯＴＶ５）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号４（ＯＴＶ５）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列からなる単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
一実施形態において、本発明は、配列番号４（ＯＴＶ５）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号４（ＯＴＶ５）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１８（ＯＴＶ５）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を含む単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号１８（ＯＴＶ５）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号１８（ＯＴＶ５）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１８（ＯＴＶ５）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列からなる単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
一実施形態において、本発明は、配列番号１８（ＯＴＶ５）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１８（ＯＴＶ５）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
いくつかの実施形態において、配列番号４または配列番号１８（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが少なくとも２５アミノ酸、または長さが少なくとも３０アミノ酸、または長さが少なくとも３２アミノ酸である（例えば長さが２５～３５、２５～４５、２５～５５、２５～６５または２５から７５アミノ酸である）。いくつかの実施形態において、配列番号４または配列番号１８（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが３９アミノ酸未満である、長さが３８アミノ酸未満、または長さが３７アミノ酸未満、または長さが３６アミノ酸未満、または長さが３５アミノ酸未満、または長さが３４アミノ酸未満、または長さが３３アミノ酸未満である（例えば長さが２０～２５または２０～３０または２０～３１または２５～３０または２５～３２または２０～３８または２５～３８または３０～３８アミノ酸である）。いくつかの実施形態において、配列番号４または配列番号１８（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが２９～３５アミノ酸である。いくつかの実施形態において、配列番号４または配列番号１８（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、内部システイン残基をまったく含まない。「内部」残基とは、Ｎ末端残基および／またはＣ末端残基以外の位置の残基を意味する。いくつかの実施形態において、配列番号４または配列番号１８（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、Ｎ末端システイン残基およびＣ末端システイン残基を有する。いくつかの実施形態において、Ｎおよび／またはＣ末端においてさらなる改変形（例えばＮ末端におけるプロパルギル基および／またはＣ末端アミド基）が存在することがある。
いくつかの実施形態において、配列番号４または配列番号１８と実質的に相同な単離ペプチドは、配列番号４または配列番号１８自体と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所、欠失箇所または追加箇所を有する。
好ましくは、配列番号４または配列番号１８（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、環状ペプチドである。好ましくは、そのようなペプチドは、Ｎ末端システイン残基とＣ末端システイン残基との間のジスルフィド結合によって環化される。
好ましくは、配列番号４または配列番号１８（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、環状ペプチドである。好ましくは、そのようなペプチドは、Ｎ末端システイン残基とＣ末端システイン残基との間のジスルフィド結合によって環化される。
一側面において、本発明は、配列番号４（またはそれと実質的に相同な配列）を含む（またはからなる）かまたは配列番号１８（またはそれと実質的に相同な配列）を含む（またはからなる）単離ペプチドと（例えばカップリングしている相手の）ペプチドキャリアとを含むコンジュゲートを提供する。ペプチドキャリアは、本明細書の他の箇所に記載される。好ましい実施形態において、ペプチドキャリアは、ＫＬＨである。好ましい実施形態において、本発明は、（好ましくは配列番号１８のプロパルギル基を介して）ペプチドキャリアＫＬＨとカップリングしている配列番号１８からなる単離ペプチドを含むコンジュゲートを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号５（ＯＴＶ６）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を含む単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号５（ＯＴＶ６）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号５（ＯＴＶ６）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号５（ＯＴＶ６）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列からなる単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
一実施形態において、本発明は、配列番号５（ＯＴＶ６）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号５（ＯＴＶ６）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１９（ＯＴＶ６）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を含む単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号１９（ＯＴＶ６）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号１９（ＯＴＶ６）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１９（ＯＴＶ６）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列からなる単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
一実施形態において、本発明は、配列番号１９（ＯＴＶ６）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１９（ＯＴＶ６）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
いくつかの実施形態において、配列番号５または配列番号１９（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが＜２４アミノ酸または長さが＜２０アミノ酸長さが＜１５アミノ酸長さが＜１０アミノ酸である（例えば長さが５～１０、５～１２、５～１５、５～２０、５～２３または８～２３または１０～２３または１５～２３または２０～２３または５～１０または８～１０または１０～１５または５～１５または８～１５または１０～１５または５～２０または８～２０または１０～２０アミノ酸である）。いくつかの実施形態において、配列番号５または配列番号１９（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが３９アミノ酸未満である、長さが３８アミノ酸未満、または長さが３７アミノ酸未満、または長さが３６アミノ酸未満、または長さが３５アミノ酸未満、または長さが３４アミノ酸未満、または長さが３３アミノ酸未満である（例えば長さが５～１０、５～１５、５～２０、５～２５または５～３０または５～３２または５～３８または８～１０、８～１５、８～２０、８～２５または８～３０または８～３２または８～３８または１０～３８または１５～３８または２０～３８または２０～２５または２０～３０または２０～３２または２５～３０または２５～３２または２５～３８または３０～３８アミノ酸である）。いくつかの実施形態において、配列番号５または配列番号１９（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが５～１１アミノ酸である。いくつかの実施形態において、配列番号５または配列番号１９（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、内部システイン残基をまったく含まない。「内部」残基とは、Ｎ末端残基および／またはＣ末端残基以外の位置の残基を意味する。いくつかの実施形態において、配列番号５または配列番号１９（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、Ｎ末端システイン残基を有する。
いくつかの実施形態において、配列番号５または配列番号１９と実質的に相同な単離ペプチドは、配列番号５または配列番号１９自体と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所、欠失箇所または追加箇所を有する。
好ましくは、配列番号５または配列番号１９（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、線状ペプチドである。
好ましくは、配列番号５または配列番号１９（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、線状ペプチドである。
一側面において、本発明は、配列番号５（またはそれと実質的に相同な配列）を含む（またはからなる）かまたは配列番号１９（またはそれと実質的に相同な配列）を含む（またはからなる）単離ペプチドと（例えばカップリングしている相手の）ペプチドキャリアとを含むコンジュゲートを提供する。ペプチドキャリアは、本明細書の他の箇所に記載される。好ましい実施形態において、ペプチドキャリアは、ＫＬＨである。好ましい実施形態において、本発明は、（好ましくは配列番号１９のＮ末端システイン残基を介して）ペプチドキャリアＫＬＨとカップリングしている配列番号１９からなる単離ペプチドを含むコンジュゲートを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号６（ＯＴＶ７）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を含む単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号６（ＯＴＶ７）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号６（ＯＴＶ７）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号６（ＯＴＶ７）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列からなる単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
一実施形態において、本発明は、配列番号６（ＯＴＶ７）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号６（ＯＴＶ７）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２０（ＯＴＶ７）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を含む単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号２０（ＯＴＶ７）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号２０（ＯＴＶ７）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２０（ＯＴＶ７）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列からなる単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
一実施形態において、本発明は、配列番号２０（ＯＴＶ７）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２０（ＯＴＶ７）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
いくつかの実施形態において、配列番号６または配列番号２０（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが＜２４アミノ酸または長さが＜２０アミノ酸長さが＜１５アミノ酸長さが＜１０アミノ酸である（例えば長さが５～２３または８～２３または１０～２３または１５～２３または１６～２３または２０～２３または５～１０または８～１０または１０～１５または５～１５または８～１５または１０～１５または５～２０または８～２０の１６～２０または１０～２０アミノ酸である）。いくつかの実施形態において、配列番号６または配列番号２０（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが３９アミノ酸未満である、長さが３８アミノ酸未満、または長さが３７アミノ酸未満、または長さが３６アミノ酸未満、または長さが３５アミノ酸未満、または長さが３４アミノ酸未満、または長さが３３アミノ酸未満である（例えば長さが１２～２０または１２～２５または１２～３０または１２～３２または１２～３８または１６～２０または１６～２５または１６～３０または１６～３２または１６～３８または２０～２５または２０～３０または２０～３２または２５～３０または２５～３２または２５～３８または３０～３８アミノ酸である）。いくつかの実施形態において、配列番号６または配列番号２０（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが１３～１９アミノ酸である。いくつかの実施形態において、配列番号６または配列番号２０（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、内部システイン残基をまったく含まない。「内部」残基ｔは、Ｎ末端および／またはＣ末端残基以外の位置の残基を意味する。いくつかの実施形態において、配列番号６また配列番号２０（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、Ｎ末端システイン残基を有する。
いくつかの実施形態において、配列番号６または配列番号２０と実質的に相同な単離ペプチドは、配列番号６または配列番号２０自体と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所、欠失箇所または追加箇所を有する。
好ましくは、配列番号６または配列番号２０（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、線状ペプチドである。
好ましくは、配列番号６または配列番号２０（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、線状ペプチドである。
一側面において、本発明は、配列番号６（またはそれと実質的に相同な配列）を含む（またはからなる）かあるいは配列番号２０（またはそれと実質的に相同な配列）を含む（またはからなる）単離ペプチドと（例えばカップリングしている相手の）ペプチドキャリアとを含むコンジュゲートを提供する。ペプチドキャリアは、本明細書の他の箇所に記載される。好ましい実施形態において、ペプチドキャリアは、ＫＬＨである。好ましい実施形態において、本発明は、（好ましくは配列番号２０のＮ末端システイン残基を介して）ペプチドキャリアＫＬＨとカップリングしている配列番号２０からなる単離ペプチドを含むコンジュゲートを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号７（ＯＴＶ８）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を含む単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号７（ＯＴＶ８）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号７（ＯＴＶ８）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号７（ＯＴＶ８）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列からなる単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
一実施形態において、本発明は、配列番号７（ＯＴＶ８）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号７（ＯＴＶ８）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２１（ＯＴＶ８）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を含む単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号２１（ＯＴＶ８）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号２１（ＯＴＶ８）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２１（ＯＴＶ８）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列からなる単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
一実施形態において、本発明は、配列番号２１（ＯＴＶ８）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２１（ＯＴＶ８）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
いくつかの実施形態において、配列番号７または配列番号２１（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが３９アミノ酸未満である、長さが３８アミノ酸未満、または長さが３７アミノ酸未満、または長さが３６アミノ酸未満、または長さが３５アミノ酸未満、または長さが３４アミノ酸未満、または長さが３３アミノ酸未満である（例えば長さが２０～２５または２０～３０または２０～３２または２０～３８または２５～３０または２５～３２または２５～３８または３０～３８または２４～３０または２４～３８アミノ酸である）。いくつかの実施形態において、配列番号７または配列番号２１（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが２１～２７アミノ酸である。いくつかの実施形態において、配列番号７または配列番号２１（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、内部システイン残基をまったく含まない。「内部」残基とは、Ｎ末端残基および／またはＣ末端残基以外の位置の残基を意味する。いくつかの実施形態において、配列番号７または配列番号２１（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、Ｎ末端システイン残基を有する。
いくつかの実施形態において、配列番号７または配列番号２１と実質的に相同な単離ペプチドは、配列番号７または配列番号２１自体と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所、欠失箇所または追加箇所を有する。
好ましくは、配列番号７または配列番号２１（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、線状ペプチドである。
好ましくは、配列番号７または配列番号２１（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、線状ペプチドである。
一側面において、本発明は、配列番号７（またはそれと実質的に相同な配列）を含む（またはからなる）かあるいは配列番号２１（またはそれと実質的に相同な配列）を含む（またはからなる）単離ペプチドと（例えばカップリングしている相手の）ペプチドキャリアとを含むコンジュゲートを提供する。ペプチドキャリアは、本明細書の他の箇所に記載される。好ましい実施形態において、ペプチドキャリアは、ＫＬＨである。好ましい実施形態において、本発明は、（好ましくは配列番号２１のＮ末端システイン残基を介して）ペプチドキャリアＫＬＨとカップリングしている配列番号２１からなる単離ペプチドを含むコンジュゲートを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号８（ＯＴＶ９）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を含む単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号８（ＯＴＶ９）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号８（ＯＴＶ９）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号８（ＯＴＶ９）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列からなる単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
一実施形態において、本発明は、配列番号８（ＯＴＶ９）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号８（ＯＴＶ９）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２２（ＯＴＶ９）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を含む単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号２２（ＯＴＶ９）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号２２（ＯＴＶ９）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２２（ＯＴＶ９）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列からなる単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
一実施形態において、本発明は、配列番号２２（ＯＴＶ９）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２２（ＯＴＶ９）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
いくつかの実施形態において、配列番号８または配列番号２２（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが３９アミノ酸未満である、長さが３８アミノ酸未満、または長さが３７アミノ酸未満、または長さが３６アミノ酸未満、または長さが３５アミノ酸未満、または長さが３４アミノ酸未満、または長さが３３アミノ酸未満である（例えば、長さが２０～２５または２０～３０または２０～３２または２０～３８または２５～３０または２５～３２または２５～３８または３０～３８または２４～３０または２４～３８アミノ酸である）。いくつかの実施形態において、配列番号８または配列番号２２（またそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが２１～２７アミノ酸である。いくつかの実施形態において、配列番号８または配列番号２２（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、内部システイン残基をまったく含まない。「内部」残基とは、Ｎ末端残基および／またはＣ末端残基以外の位置の残基を意味する。いくつかの実施形態において、配列番号８または配列番号２２（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、Ｃ末端システイン残基を有する。
いくつかの実施形態において、配列番号８または配列番号２２と実質的に相同な単離ペプチドは、配列番号８または配列番号２２自体と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所、欠失箇所または追加箇所を有する。
好ましくは、配列番号８または配列番号２２（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、線状ペプチドである。
好ましくは、配列番号８または配列番号２２（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、線状ペプチドである。
一側面において、本発明は、配列番号８（またはそれと実質的に相同な配列）を含む（またはからなる）かあるいは配列番号２２（またはそれと実質的に相同な配列）を含む（またはからなる）単離ペプチドと（例えばカップリングしている相手の）ペプチドキャリアとを含むコンジュゲートを提供する。ペプチドキャリアは、本明細書の他の箇所に記載される。好ましい実施形態において、ペプチドキャリアは、ＫＬＨである。好ましい実施形態において、本発明は、（好ましくは配列番号２２のＮ末端システイン残基を介して）ペプチドキャリアＫＬＨとカップリングしている配列番号２２からなる単離ペプチドを含むコンジュゲートを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号９（ＯＴＶ１０）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を含む単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号９（ＯＴＶ１０）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号９（ＯＴＶ１０）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号９（ＯＴＶ１０）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列からなる単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
一実施形態において、本発明は、配列番号９（ＯＴＶ１０）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号９（ＯＴＶ１０）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を含む単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
一実施形態において、本発明は、配列番号９（ＯＴＶ１０）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号９（ＯＴＶ１０）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を含む単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号２３（ＯＴＶ１０）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２３（ＯＴＶ１０）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列からなる単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
一実施形態において、本発明は、配列番号２３（ＯＴＶ１０）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２３（ＯＴＶ１０）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
いくつかの実施形態において、配列番号９または配列番号２３（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが＜２４アミノ酸または長さが＜２０アミノ酸長さが＜１５アミノ酸長さが＜１０アミノ酸である（例えば、長さが５～２３または８～２３または１０から２３または１５から２３または１６～２３または２０～２３または５～１０または８～１０または１０～１５または５～１５または８～１５または１０～１５または５～２０または８～２０または１０～２０または１６～２０アミノ酸である）。いくつかの実施形態において、配列番号９または配列番号２３（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが３９アミノ酸未満である、長さが３８アミノ酸未満、または長さが３７アミノ酸未満、または長さが３６アミノ酸未満、または長さが３５アミノ酸未満、または長さが３４アミノ酸未満、または長さが３３アミノ酸未満である（例えば、長さが１２～２０または１２～２５または１２～３０または１２～３２または１２～３８または１６～２０または１６～２５または１６～３０または１６～３２または１６～３８または２０～２５または２０～３０または２０～３２または２０～３８または２５～３０または２５～３２または２５～３８または３０～３８または１６～３０または１６～３８アミノ酸である）。いくつかの実施形態において、配列番号９または配列番号２３（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが１３～１９アミノ酸である。いくつかの実施形態において、配列番号９または配列番号２３（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、内部システイン残基をまったく含まない。「内部」残基とは、Ｎ末端残基および／またはＣ末端残基以外の位置の残基を意味する。いくつかの実施形態において、配列番号９または配列番号２３（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、Ｃ末端システイン残基を有する。
いくつかの実施形態において、配列番号９または配列番号２３と実質的に相同な単離ペプチドは、配列番号９または配列番号２３自体と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所、欠失箇所または追加箇所を有する。
好ましくは、配列番号９または配列番号２３（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、線状ペプチドである。
好ましくは、配列番号９または配列番号２３（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、線状ペプチドである。
一側面において、本発明は、配列番号９（またはそれと実質的に相同な配列）を含む（またはからなる）かあるいは配列番号２３（またはそれと実質的に相同な配列）を含む（またはからなる）単離ペプチドと（例えばカップリングしている相手の）ペプチドキャリアとを含むコンジュゲートを提供する。ペプチドキャリアは、本明細書の他の箇所に記載される。好ましい実施形態において、ペプチドキャリアは、ＫＬＨである。好ましい実施形態において、本発明は、（好ましくは配列番号２３のＣ末端システイン残基を介して）ペプチドキャリアＫＬＨとカップリングしている配列番号２３からなる単離ペプチドを含むコンジュゲートを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１０（ＯＴＶ１１）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を含む単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号１０（ＯＴＶ１１）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号１０（ＯＴＶ１１）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１０（ＯＴＶ１１）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列からなる単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
一実施形態において、本発明は、配列番号１０（ＯＴＶ１１）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１０（ＯＴＶ１１）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２４（ＯＴＶ１１）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を含む単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号２４（ＯＴＶ１１）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号２４（ＯＴＶ１１）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２４（ＯＴＶ１１）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列からなる単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
一実施形態において、本発明は、配列番号２４（ＯＴＶ１１）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２４（ＯＴＶ１１）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
いくつかの実施形態において、配列番号１０または配列番号２４（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが＜２４アミノ酸または長さが＜２０アミノ酸長さが＜１５アミノ酸長さが＜１０アミノ酸である（例えば、長さが５～２３または８～２３または１０～２３または１５～２３または２０～２３または５～１０または８～１０または１０～１５または５～１５または８～１５または１０～１５または５～２０または８～２０または１０～２０アミノ酸である）。いくつかの実施形態において、配列番号１０または配列番号２４（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが３９アミノ酸未満である、長さが未満３８アミノ酸、または長さが３７アミノ酸未満、または長さが３６アミノ酸未満、または長さが３５アミノ酸未満、または長さが３４アミノ酸未満、または長さが３３アミノ酸未満である（例えば、長さが５～１０、５～１５、５～２０、５～２５または５～３０または５～３２または５～３０または８～１０、８～１５、８～２０、８～２５または８～３０または８～３２または８～３８または１０～３８または１５～３８または２０～３８または２０～２５または２０～３０または２０～３２または２５～３０または２５～３２または２５～３８または３０～３８アミノ酸である）。いくつかの実施形態において、配列番号１０または配列番号２４（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが５～１１アミノ酸である。いくつかの実施形態において、配列番号１０または配列番号２４（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、内部システイン残基をまったく含まない。「内部」残基とは、Ｎ末端残基および／またはＣ末端残基以外の位置の残基を意味する。いくつかの実施形態において、配列番号１０または配列番号２４（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、Ｃ末端システイン残基を有する。
いくつかの実施形態において、配列番号１０または配列番号２４と実質的に相同な単離ペプチドは、配列番号１０または配列番号２４自体と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所、欠失箇所または追加箇所を有する。
好ましくは、配列番号１０または配列番号２４（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、線状ペプチドである。
好ましくは、配列番号１０または配列番号２４（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、線状ペプチドである。
一側面において、本発明は、配列番号１０（またはそれと実質的に相同な配列）を含む（またはからなる）かあるいは配列番号２４（またはそれと実質的に相同な配列）を含む（またはからなる）単離ペプチドと（例えばカップリングしている相手の）ペプチドキャリアとを含むコンジュゲートを提供する。ペプチドキャリアは、本明細書の他の箇所に記載される。好ましい実施形態において、ペプチドキャリアは、ＫＬＨである。好ましい実施形態において、本発明は、（好ましくは配列番号２４のＣ末端システイン残基を介して）ペプチドキャリアＫＬＨとカップリングしている配列番号２４からなる単離ペプチドを含むコンジュゲートを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１１（ＯＴＶ１２）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を含む単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号１１（ＯＴＶ１２）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号１１（ＯＴＶ１２）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１１（ＯＴＶ１２）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列からなる単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
一実施形態において、本発明は、配列番号１１（ＯＴＶ１２）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１１（ＯＴＶ１２）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２５（ＯＴＶ１２）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を含む単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号２５（ＯＴＶ１２）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号２５（ＯＴＶ１２）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２５（ＯＴＶ１２）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列からなる単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
一実施形態において、本発明は、配列番号２５（ＯＴＶ１２）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２５（ＯＴＶ１２）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
いくつかの実施形態において、配列番号１１または配列番号２５（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが＜２４アミノ酸または長さが＜２０アミノ酸長さが＜１５アミノ酸長さが＜１０アミノ酸である（例えば、長さが５～２３または８～２３または１０～２３または１５～２３または２０～２３または５～１０または８～１０または１０～１５または５～１３または８～１３または１０～１３または５～１５または８～１５または５～２０または８～２０または１０～２０または１３～１５または１３～２０アミノ酸である）。いくつかの実施形態において、配列番号１１または配列番号２５（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが３９アミノ酸未満である、長さが３８アミノ酸未満、または長さが３７アミノ酸未満、または長さが３６アミノ酸未満、または長さが３５アミノ酸未満、または長さが３４アミノ酸未満、または長さが３３アミノ酸未満である（例えば、長さが５～１０または５～１５または５～２５または５～３０または５～３２または５～３０または５～３８または８～３２または８～３８または１０～３８または１３～１５または１３～２０または１３～２５または１３～３０または１３～３２または１３～３８または１５～３８または２０～３８または２０～２５または２０～３０または２０～３２または２５～３０または２５～３２または２５～３８または３０～３８アミノ酸である）。いくつかの実施形態において、配列番号１１または配列番号２５（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが１０～１６アミノ酸である）。いくつかの実施形態において、配列番号１１または配列番号２５（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、内部システイン残基をまったく含まない。「内部」残基とは、Ｎ末端残基および／またはＣ末端残基以外の位置の残基を意味する。いくつかの実施形態において、配列番号１１または配列番号２５（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、Ｃ末端システイン残基を有する。
いくつかの実施形態において、配列番号１１または配列番号２５と実質的に相同な単離ペプチドは、配列番号１１または配列番号２５自体と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所、欠失箇所または追加箇所を有する。
好ましくは、配列番号１１または配列番号２５（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、線状ペプチドである。
好ましくは、配列番号１１または配列番号２５（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、線状ペプチドである。
一側面において、本発明は、配列番号１１（またはそれと実質的に相同な配列）を含む（またはからなる）かあるいは配列番号２５（またはそれと実質的に相同な配列）を含む（またはからなる）単離ペプチドと（例えばカップリングしている相手の）ペプチドキャリアとを含むコンジュゲートを提供する。ペプチドキャリアは、本明細書の他の箇所に記載される。好ましい実施形態において、ペプチドキャリアは、ＫＬＨである。好ましい実施形態において、本発明は、（好ましくは配列番号２５のＣ末端システイン残基を介して）ペプチドキャリアＫＬＨとカップリングしている配列番号２５からなる単離ペプチドを含むコンジュゲートを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１２（ＯＴＶ１３）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を含む単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号１２（ＯＴＶ１３）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号１２（ＯＴＶ１３）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１２（ＯＴＶ１３）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列からなる単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
一実施形態において、本発明は、配列番号１２（ＯＴＶ１３）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１２（ＯＴＶ１３）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２６（ＯＴＶ１３）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を含む単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号２６（ＯＴＶ１３）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号２６（ＯＴＶ１３）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２６（ＯＴＶ１３）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列からなる単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
一実施形態において、本発明は、配列番号２６（ＯＴＶ１３）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２６（ＯＴＶ１３）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
いくつかの実施形態において、配列番号１２または配列番号２６（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが＜２４アミノ酸または長さが＜２０アミノ酸長さが＜１５アミノ酸長さが＜１０アミノ酸である（例えば、長さが５～２３または８～２３または１０～２３または１５～２３または２０～２３または５～１０または８～１０または１０～１５または５～１３または８～１３または１０～１３または５～１５または８～１５または５～２０または８～２０または１０～２０または１３～１５または１３～２０アミノ酸である）。いくつかの実施形態において、配列番号１２または配列番号２６（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが３９アミノ酸未満である、長さが３８アミノ酸未満、または長さが３７アミノ酸未満、または長さが３６アミノ酸未満、または長さが３５アミノ酸未満、または長さが３４アミノ酸未満、または長さが３３アミノ酸未満である（例えば、長さが５～１０または５～１５または５～２５または５～３０または５～３２または５～３０または５～３８または８～３２または８～３８または１０～３８ １３～１５または１３～２０または１３～２５または１３～３０または１３～３２または１３～３８または１５～３８または２０～３８または２０～２５または２０～３０または２０～３２または２５～３０または２５～３２または２５～３８または３０～３８アミノ酸である）。いくつかの実施形態において、配列番号１２または配列番号２６（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが３９アミノ酸未満である、長さが１０～１６アミノ酸である。いくつかの実施形態において、配列番号１２または配列番号２６（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、内部システイン残基をまったく含まない。「内部」残基とは、Ｎ末端残基および／またはＣ末端残基以外の位置の残基を意味する。いくつかの実施形態において、配列番号１２または配列番号２６（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、Ｎ末端システイン残基を有する。
いくつかの実施形態において、配列番号１２または配列番号２６と実質的に相同な単離ペプチドは、配列番号１２または配列番号２６自体と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所、欠失箇所または追加箇所を有する。
好ましくは、配列番号１２または配列番号２６（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、線状ペプチドである。
好ましくは、配列番号１２または配列番号２６（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、線状ペプチドである。
一側面において、本発明は、配列番号１２（またはそれと実質的に相同な配列）を含む（またはからなる）かあるいは配列番号２６（またはそれと実質的に相同な配列）を含む（またはからなる）単離ペプチドと（例えばカップリングしている相手の）ペプチドキャリアとを含むコンジュゲートを提供する。ペプチドキャリアは、本明細書の他の箇所に記載される。好ましい実施形態において、ペプチドキャリアは、ＫＬＨである。好ましい実施形態において、本発明は、（好ましくは配列番号２６のＮ末端システイン残基を介して）ペプチドキャリアＫＬＨとカップリングしている配列番号２６からなる単離ペプチドを含むコンジュゲートを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１３（ＯＴＶ１４）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を含む単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号１３（ＯＴＶ１４）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号１３（ＯＴＶ１４）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１３（ＯＴＶ１４）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列からなる単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
一実施形態において、本発明は、配列番号１３（ＯＴＶ１４）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１３（ＯＴＶ１４）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２７（ＯＴＶ１４）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を含む単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号２７（ＯＴＶ１４）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号２７（ＯＴＶ１４）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２７（ＯＴＶ１４）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列からなる単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
一実施形態において、本発明は、配列番号２７（ＯＴＶ１４）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２７（ＯＴＶ１４）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
好ましくは、配列番号１３または配列番号２７（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、アミノ配列（またはモチーフ）IEDおよび／または（好ましくは「および」）NYDを含む。アミノ酸配列IEDは、配列番号１３の位置１１～１３および配列番号２７の位置１２～１４に見いだされる。アミノ酸配列NYDは、配列番号１３の位置４～６および配列番号２７の位置５～７に見いだされる。
好ましくは、配列番号１３または配列番号２７（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドにおいて、IEDモチーフ内にアミノ酸置換箇所または欠失箇所が多くて１（好ましくは０）および／またはNYDモチーフ内にアミ酸置換箇所または欠失箇所が多くて１（好ましくは０）ある。
ＯＴＶ１４ペプチド（配列番号１３および２７によって代表される）は、立体構造エピトープである。これらの配列中のIEDモチーフは、ＴＲＰＶ１（配列番号１）のアミノ酸位置５９９～６０１に対応し、これらの配列中のNYDモチーフは、ＴＲＰＶ１（配列番号１）のアミノ酸位置６５３～６５５に対応する。理論にこだわることは望まないが、他の残基（すなわちIEDおよびNYDモチーフ以外の残基）は、IEDおよびNYDモチーフの側鎖がＴＲＰＶ１全配列の構造モデルにおける実際の立体配座をミミックする特定の立体配座となるように力を及ぼすと考えられるスペーサとしてふるまう。
いくつかの実施形態において、配列番号１３または配列番号２７（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが＜２４アミノ酸または長さが＜２０アミノ酸または長さが＜１５アミノ酸である（例えば、長さが５～２３または８～２３または１０から２３または１５から２３または２０～２３または５～１０または８～１０または５～１１または８～１１または１０～１５または１１～１５または５～１５または８～１５または５～２０または８～２０または１０～２０または１１～２０アミノ酸である）。いくつかの実施形態において、配列番号１３または配列番号２７（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが３９アミノ酸未満である、長さが３８アミノ酸未満、または長さが３７アミノ酸未満、または長さが３６アミノ酸未満、または長さが３５アミノ酸未満、または長さが３４アミノ酸未満、または長さが３３アミノ酸未満である（例えば、長さが５～１５または１０～１５または１０～２０または１０～３０または１０～３５または１０～３８または２０～２５または２０～３０または２０～３２または２５～３０または２５～３２または２５～３８または３０～３８アミノ酸である）。いくつかの実施形態において、配列番号１３または配列番号２７（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが１２～１８アミノ酸である。いくつかの実施形態において、配列番号１３または配列番号２７（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、内部システイン残基をまったく含まない。「内部」残基とは、Ｎ末端残基および／またはＣ末端残基以外の位置の残基を意味する。いくつかの実施形態において、配列番号１３または配列番号２７（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、Ｎ末端システイン残基およびＣ末端システイン残基を有する。いくつかの実施形態において、Ｎおよび／またはＣ末端においてさらなる改変形（例えばＮ末端におけるプロパルギル基および／またはＣ末端アミド基）が存在することがある。
いくつかの実施形態において、配列番号１３または配列番号２７と実質的に相同な単離ペプチドは、配列番号１３または配列番号２７自体と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所、欠失箇所または追加箇所を有する。
好ましくは、配列番号１３または配列番号２７（またはそれと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、環状ペプチドである。好ましくは、そのようなペプチドは、Ｎ末端システイン残基とＣ末端システイン残基との間のジスルフィド結合によって環化される。
好ましくは、配列番号１３または配列番号２７（またはそれと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、環状ペプチドである。好ましくは、そのようなペプチドは、Ｎ末端システイン残基とＣ末端システイン残基との間のジスルフィド結合によって環化される。
一側面において、本発明は、配列番号１３（またはそれと実質的に相同な配列）を含む（またはからなる）かあるいは配列番号２７（またはそれと実質的に相同な配列）を含む（またはからなる）単離ペプチドと（例えばカップリングしている相手の）ペプチドキャリアとを含むコンジュゲートを提供する。ペプチドキャリアは、本明細書の他の箇所に記載される。好ましい実施形態において、ペプチドキャリアは、ＫＬＨである。好ましい実施形態において、本発明は、（好ましくは配列番号２８のプロパルギル基を介して）ペプチドキャリアＫＬＨとカップリングしている配列番号２７からなる単離ペプチドを含むコンジュゲートを提供する。
一側面において、本発明は、アミノ酸配列（またはモチーフ）NYDおよびアミノ酸配列（またはモチーフ）IEDを含み、アミノ酸配列NYDは、アミノ酸配列IEDに対してＮ末端側に位置し、かつ、好ましくは、NYD配列とIED配列とは、１以上のアミノ酸残基によって隔てられている（例えば３、４または５アミノ酸残基、好ましくは４アミノ酸残基によって隔てられ、例えばアミノ酸配列PDGS（配列番号３８）によって隔てられている）、単離ペプチドを提供する。そのような単離ペプチドは、NYD配列に対してＮ末端側に位置する１以上の（例えば１、２または３の）アミノ酸残基および／または（好ましくは、「および」）IED配列に対してＣ末端側に位置する１以上の（例えば１、２または３の）アミノ酸残基をさらに含むことがある。本発明の単離ペプチドの好ましい特徴および性質（例えば好ましい長さおよび改変形）に関する本明細書の他の箇所の考察が、必要な変更を加えた後に本発明のこの側面に適用されることがある。別の側面において、本発明は、（ｉ）アミノ酸配列（またはモチーフ）NYDおよびアミノ酸配列（またはモチーフ）IEDを含み、アミノ酸配列NYDは、アミノ酸配列IEDに対してＮ末端側に位置する単離ペプチドと、（ｉｉ）ペプチドキャリアと、を含むコンジュゲートを提供する。好ましい実施形態において、単離ペプチドは、本明細書の他の箇所に記載される通りである。
一実施形態において、本発明は、配列番号１４（ＯＴＶ１５）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を含む単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号１４（ＯＴＶ１５）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号１４（ＯＴＶ１５）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１４（ＯＴＶ１５）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列からなる単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
一実施形態において、本発明は、配列番号１４（ＯＴＶ１５）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１４（ＯＴＶ１５）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２８（ＯＴＶ１５）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を含む単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号２８（ＯＴＶ１５）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、配列番号２８（ＯＴＶ１５）のアミノ酸配列を含む単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２８（ＯＴＶ１５）のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列からなる単離ペプチドを提供する。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。
一実施形態において、本発明は、配列番号２８（ＯＴＶ１５）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２８（ＯＴＶ１５）のアミノ酸配列からなる単離ペプチドを提供する。
いくつかの実施形態において、配列番号１４または配列番号２８（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、アミノ配列ESTSHを含む。いくつかの実施形態において、配列番号１４または配列番号２８（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが＜２４アミノ酸または長さが＜２０アミノ酸長さが＜１５アミノ酸長さが＜１０アミノ酸である（例えば、長さが５～２３または８～２３または１０から２３または１５から２３または２０～２３または５～１０または８～１０または５～１１または８～１１または１０～１５または１１～１５または５～１５または８～１５または５～２０または８～２０または１０～２０または１１～２０アミノ酸である）。いくつかの実施形態において、配列番号１４または配列番号２８（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが３９アミノ酸未満である、長さが３８アミノ酸未満、または長さが３７アミノ酸未満、または長さが３６アミノ酸未満、または長さが３５アミノ酸未満、または長さが３４アミノ酸未満、または長さが３３アミノ酸未満である（例えば、長さが５～１５または１０～１５または１０～２０または１０～３０または１０～３５または１０～３８または２０～２５または２０～３０または２０～３２または２５～３０または２５～３２または２５～３８または３０～３８アミノ酸である）。いくつかの実施形態において、配列番号１４または配列番号２８（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、長さが８～１４アミノ酸である。いくつかの実施形態において、配列番号１４または配列番号２８（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、内部システイン残基をまったく含まない。「内部」残基とは、Ｎ末端残基および／またはＣ末端残基以外の位置の残基を意味する。いくつかの実施形態において、配列番号１４または配列番号２８（またはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、Ｎ末端基システイン残基およびＣ末端システイン残基を有する。いくつかの実施形態において、Ｎおよび／またはＣ末端においてさらなる改変形（例えばＮ末端におけるプロパルギル基および／またはＣ末端アミド基）が存在することがある。
いくつかの実施形態において、配列番号１４または配列番号２８と実質的に相同な単離ペプチドは、配列番号１４または配列番号２８自体と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所、欠失箇所または追加箇所を有する。
好ましくは、配列番号１４または配列番号２８（あるいはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、環状ペプチドである。好ましくは、そのようなペプチドは、Ｎ末端システイン残基とＣ末端システイン残基との間のジスルフィド結合によって環化される。
好ましくは、配列番号１４または配列番号２８（あるいはそれらと実質的に相同な配列）に基づく単離ペプチドは、環状ペプチドである。好ましくは、そのようなペプチドは、Ｎ末端システイン残基とＣ末端システイン残基との間のジスルフィド結合によって環化される。
一側面において、本発明は、配列番号１４（またはそれと実質的に相同な配列）を含む（またはからなる）かあるいは配列番号２８（またはそれと実質的に相同な配列）を含む（またはからなる）単離ペプチドと（例えばカップリングしている相手の）ペプチドキャリアとを含むコンジュゲートを提供する。ペプチドキャリアは、本明細書の他の箇所に記載される。好ましい実施形態において、ペプチドキャリアは、ＫＬＨである。好ましい実施形態において、本発明は、（好ましくは配列番号２８のプロパルギル基を介して）ペプチドキャリアＫＬＨとカップリングしている配列番号２８からなる単離ペプチドを含むコンジュゲートを提供する。
いくつかの実施形態において、本発明による単離ペプチド（またはコンジュゲート）は、溶液中または懸濁液中に存在することがある。従って、一側面において本発明は、本発明の単離ペプチドと、任意選択として、許容される（例えば医薬品として許容される）希釈剤、緩衝剤、防腐剤および／または賦形剤と、を含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、単離ペプチド（またはコンジュゲート）は、固体担体（例えば、ビーズまたはマイクロビーズまたはプレートまたはマイクロタイタープレート）上に存在する（すなわち付着するかまたは結合する）ことがある。従って、一側面において、本発明は、本発明の単離ペプチドまたはコンジュゲートを取り付けた（直接的または間接的のどちらかで取り付けた）固体担体を提供する。
本発明の単離ペプチド（およびコンジュゲート）は、典型的に、ＴＲＰＶ１（好ましくはヒトＴＲＰＶ１）に結合する抗体の特定（または生成または育成）において用いるのに適している。例えば、本発明の単離ペプチドは、典型的に、抗体の特定（または生成または育成）のための抗原性エピトープとして用いるのに適している。本発明の単離ペプチドを用いる抗体の特定（または生成または育成）は、あらゆる適当な手段によって実行されることがあり、当業者は、適当な技法（例えば本明細書の他の箇所において考察される）を熟知している。例えば、本発明の単離ペプチド（およびコンジュゲート）は、典型的に、ＴＲＰＶ１に結合するポリクローナル抗体（例えば、本発明の単離ペプチド（またはコンジュゲート）によって免疫付与されたウサギなどの動物中で育成されたポリクローナル抗体）の特定（または生成または育成）、あるいは標準的なハイブリドーマ技術またはファージディスプレイを用いるモノクローナル抗体の特定（または生成または育成）において用いるのに適している。言い換えると、本発明の単離ペプチド（およびコンジュゲート）は、典型的に、抗ＴＲＰＶ１抗体によって標的化するのに有用なＴＲＰＶ１のエピトープを代表する（あるいは対応するかまたは基本的に対応する）。
いくつかの実施形態において、本発明の単離ペプチド（およびコンジュゲート）は、ＴＲＰＶ１（好ましくはヒトＴＲＰＶ１）に結合し、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を阻害する抗体の特定（または生成または育成）において用いるのに適している。
いくつかの実施形態において、本発明の単離ペプチド（およびコンジュゲート）は、ＴＲＰＶ１（好ましくはヒトＴＲＰＶ１）に結合し、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化を有意に阻害しない抗体の特定（または生成または育成）において用いるのに適している。
いくつかの実施形態において、本発明の単離ペプチド（およびコンジュゲート）は、ＴＲＰＶ１（好ましくはヒトＴＲＰＶ１）に結合し、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化と対比してＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を優先的に阻害する抗体の特定（または生成または育成）において用いるのに適している。いくつかのそのような実施形態において、単離ペプチドＯＴＶ４、ＯＴＶ５およびＯＴＶ１２が好ましい。いくつかのそのような実施形態において、単離ペプチドＯＴＶ３、ＯＴＶ４およびＯＴＶ５が好ましい。いくつかの実施形態において、ＯＴＶ５が好ましい。いくつかの実施形態において、ＯＴＶ４が好ましい。いくつかの実施形態において、ＯＴＶ３が好ましい。
本発明の単離ペプチド（およびコンジュゲート）は、ＴＲＰＶ１（好ましくはヒトＴＲＰＶ１、配列番号１）のアミノ酸残基５９９からアミノ酸残基６５６の領域中に位置するＴＲＰＶ１（好ましくはヒトＴＲＰＶ１、配列番号１）のエピトープ（または領域または部分）に対応する（または基本的に対応する）。
いくつかの実施形態において、本発明の単離ペプチドは、ヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）のC621に対応する位置においてシステイン（C）以外のアミノ酸残基（好ましくはセリン（S））を有する。
いくつかの実施形態において、本発明の単離ペプチドは、アミノ酸配列IEDGKN（配列番号３３）あるいは配列番号３３と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所または欠失箇所または追加箇所を含む配列を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の単離ペプチドは、アミノ酸配列LPSEST（配列番号３４）あるいは配列番号３４と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所または欠失箇所または追加箇所を含む配列を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の単離ペプチドは、アミノ酸配列PPDSSYNS（配列番号３５）あるいは配列番号３５と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所または欠失箇所または追加箇所を含む配列を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の単離ペプチドは、アミノ酸配列RWRGPA（配列番号３６）あるいは配列番号３６と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所または欠失箇所または追加箇所を含む配列を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の単離ペプチドは、アミノ酸配列RGPASR（配列番号３７）あるいは配列番号３７と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所または欠失箇所または追加箇所を含む配列を含む。
本明細書において定義される本発明の単離ペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む（またはからなる）核酸分子、またはそれらと実質的に相同な核酸分子は、本発明のさらなる側面を形成する。
本明細書において核酸配列と関連して用いられる用語「実質的に相同な」は、始めの核酸配列と少なくとも６５％、７０％または７５％、好ましくは少なくとも８０％、さらに好ましくは少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する配列を含む。
本明細書において用いられる用語「核酸配列」または「核酸分子」は、天然塩基、糖および糖間（主鎖）結合部で構成されるヌクレオシドまたはヌクレオチドモノマーの配列を指す。この用語は、非天然モノマーまたはそれらの一部を含む改変または置換された配列も含む。本発明の核酸配列は、デオキシリボ核酸配列（ＤＮＡ）またはリボ核酸配列（ＲＮＡ）のことがあり、アデニン、グアニン、シトシン、チミジンおよびウラシルを含む天然塩基を含むことがある。配列は、改変された塩基も含むことがある。そのような改変された塩基の例は、アザおよびデアザアデニン、グアニン、シトシン、チミジンおよびウラシル；ならびにキサンチンおよびヒポキサンチンを含む。核酸分子は、二本鎖または一本鎖のことがある。核酸分子は、全体または一部が合成体または組み換え体のことがある。
別の側面において、本発明は、本発明の単離ペプチド（またはコンジュゲート）を含む組成物を提供する。そのような組成物は、適当な希釈剤、キャリア、賦形剤および／または防腐剤（例えば医薬品として許容される希釈剤、キャリア、賦形剤および／または防腐剤）をさらに（例えば、混合物の相手として）含むことがある。
上述のように、本発明の単離ペプチド（およびコンジュゲート）は、典型的に、ＴＲＰＶ１（好ましくはヒトＴＲＰＶ１）に結合し、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化と対比してＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を優先的に阻害する抗体の特定（または生成または育成）において用いるのに適している。
従って、一側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合する（あるいは特異的に認識するかまたは特異的に結合する）抗体、例えば単離抗体を提供し、前記抗体は、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化と対比してＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を優先的に阻害する。
好ましい実施形態において、ＴＲＰＶ１（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｔｙｐｅ １（一過性受容体電位型バニロイドタイプ１））は、ヒトＴＲＰＶ１（ｈＴＲＰＶ１）である。ヒトＴＲＰＶ１のアミノ酸配列は、本明細書において配列番号１として規定される。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、ＴＲＰＶ１タンパク質の細胞外領域に位置するＴＲＰＶ１のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、ＴＲＰＶ１（配列番号１）のアミノ酸残基５９９～６５６によって定義されるＴＲＰＶ１の領域の中のＴＲＰＶ１のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、結合したエピトープ全体がＴＲＰＶ１のこの領域内にある。いくつかの実施形態において、結合したエピトープの少なくとも１つのアミノ酸がＴＲＰＶ１のこの領域内にある。
好ましい実施形態において、本発明の抗体は、本発明の単離ペプチドまたはコンジュゲートに結合する（または結合することができる）。好ましい単離ペプチドおよびコンジュゲートならびに好ましい単離ペプチドおよびコンジュゲートの群は、本明細書の他の箇所に定義される。好ましい実施形態において、本発明の抗体は、本明細書の他の箇所に記載される通りに好ましい単離ペプチドまたはコンジュゲートに結合する。単離ペプチドに結合する抗体の能力は、あらゆる適切な手段によって評価することができ、当業者は、適当な方法（例えば、所定の単離ペプチドが全長ＴＲＰＶ１と抗体結合で競合することができるか否かを評価するＥＬＩＳＡアッセイ）を熟知している。
本発明の好ましい抗体は、本発明の単離ペプチドまたはコンジュゲートに結合する（または結合することができる）が、もちろん、典型的に、全長（または野生型もしくは天然）ＴＲＰＶ１（好ましくはヒトＴＲＰＶ１）にも結合する。
いくつかの実施形態において、全長（または野生型もしくは天然）ＴＲＰＶ１（好ましくはヒトＴＲＰＶ１）は、細胞上、好ましくは哺乳類細胞（例えば接着性チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞）上に発現されるＴＲＰＶ１である。いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、細胞（例えばＣＨＯ細胞）上に異種的に発現されるＴＲＰＶ１に結合することができる。いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、細胞上に発現されるＴＲＰＶ１に結合することができ、ＴＲＰＶ１は、誘導性発現システム（例えば本明細書の実施例の節に記載るテトラサイクリン調節発現システムなど）から発現される。ＴＲＰＶ１は、典型的に、細胞の表面上に（または表面において）発現される。ＴＲＰＶ１への本発明の抗体の結合は、あらゆる適当な手段によって評価されることがあり、当業者は、適当な方法（例えばフローサイトメトリー（ＦＡＣＳなど）または免疫細胞化学または例えば本明細書の他の箇所において記載される機能アッセイを用いること）を熟知していよう。
本発明の単離ペプチドは、全長ＴＲＰＶ１（好ましくはヒトＴＲＰＶ１、配列番号１）の特定の領域またはエピトープに対応するか、または基本的に対応する。
より具体的に、配列番号２および配列番号１６の単離ペプチド（ＯＴＶ３ペプチド）は、基本的にヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の残基５９９～６３０に対応する。
より具体的に、配列番号２および配列番号１６の単離ペプチド（ＯＴＶ３ペプチド）は、基本的にヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の残基５９９～６３０に対応する。
単離ペプチド配列番号３（ＯＴＶ４ペプチド）は、ヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の残基５９９～６３０に対応する。単離ペプチド配列番号１７（ＯＴＶ４ペプチド）は、基本的にヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の残基５９９～６３０に対応する。
配列番号４および配列番号１８の単離ペプチド（ＯＴＶ５ペプチド）は、基本的にヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の残基５９９～６３０に対応する。
配列番号５の単離ペプチド（ＯＴＶ６ペプチド）は、ヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の残基５９９～６０６に対応する。配列番号１９の単離ペプチド（ＯＴＶ６ペプチド）は、本的にヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の残基５９９～６０６に基対応する。
配列番号５の単離ペプチド（ＯＴＶ６ペプチド）は、ヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の残基５９９～６０６に対応する。配列番号１９の単離ペプチド（ＯＴＶ６ペプチド）は、本的にヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の残基５９９～６０６に基対応する。
単離ペプチド配列番号６（ＯＴＶ７ペプチド）は、ヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の残基５９９～６１４に対応する。単離ペプチド配列番号２０（ＯＴＶ７ペプチド）は、基本的にヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の残基５９９～６１４に対応する。
配列番号７および配列番号２１の単離ペプチド（ＯＴＶ８ペプチド）は、基本的にヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の残基５９９～６２２に対応する。
配列番号８および配列番号２２の単離ペプチド（ＯＴＶ９ペプチド）は、基本的にヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の残基６０７～６３０に対応する。
配列番号８および配列番号２２の単離ペプチド（ＯＴＶ９ペプチド）は、基本的にヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の残基６０７～６３０に対応する。
配列番号９および配列番号２３の単離ペプチド（ＯＴＶ１０ペプチド）は、基本的にヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の残基６１５～６３０に対応する。
配列番号１０の単離ペプチド（ＯＴＶ１１ペプチド）は、ヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の残基６２３～６３０に対応する。配列番号２４の単離ペプチド（ＯＴＶ１１ペプチド）は、基本的にヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の残基６２３～６３０に対応する。
配列番号１０の単離ペプチド（ＯＴＶ１１ペプチド）は、ヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の残基６２３～６３０に対応する。配列番号２４の単離ペプチド（ＯＴＶ１１ペプチド）は、基本的にヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の残基６２３～６３０に対応する。
配列番号１１および配列番号２５の単離ペプチド（ＯＴＶ１２ペプチド）は、基本的にヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の残基６３１～６４３に対応する。
配列番号１２の単離ペプチド（ＯＴＶ１３ペプチド）は、ヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の残基６４４～６５６に対応する。配列番号２６の単離ペプチド（ＯＴＶ１３ペプチド）は、基本的にヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の残基６４４～６５６に対応する。
配列番号１２の単離ペプチド（ＯＴＶ１３ペプチド）は、ヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の残基６４４～６５６に対応する。配列番号２６の単離ペプチド（ＯＴＶ１３ペプチド）は、基本的にヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の残基６４４～６５６に対応する。
配列番号１３および２７の単離ペプチド（ＯＴＶ１４ペプチド）は、ＴＲＰＶ１（配列番号１）中の残基に対応するアミノ酸配列（またはモチーフ）IEDおよびNYDを含む。より具体的に、配列番号１３および２７内のIED配列は、ＴＲＰＶ１（配列番号１）の残基５９９～６０１に対応し、配列番号１３および２７内のNYD配列は、ＴＲＰＶ１（配列番号１）の残基６５３～６５５に対応する。
配列番号１４の単離ペプチド（ＯＴＶ１５ペプチド）は、ヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の残基６１０～６２０に対応する。配列番号２８の単離ペプチド（ＯＴＶ１５ペプチド）は、基本的にヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の残基６１０～６２０に対応する。
「に対応する」とは、単離ペプチドのアミノ配列（配列番号）がヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の表明された領域またはエピトープのアミノ酸配列と一致することを意味する。「に基本的に対応する」とは、単離ペプチドのアミノ酸配列（配列番号）がヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の表明された領域またはエピトープの配列に基づく（またはから導かれるかまたはの改変形である）として特定可能であることを意味する。例えば、ヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の表明された領域またはエピトープ「に基本的に対応する」配列を有する単離ペプチドは、ヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の表明された領域またはエピトープの配列に対応する（すなわち正確に対応する）単離ペプチドと比較して、典型的に１つ以上（例えば１、２、３、４または５、好ましくは１、２または３）のアミノ酸置換箇所、追加箇所または欠失箇所を有する。従って、ヒトＴＲＰＶ１（配列番号１）の表明された領域またはエピトープ「に基本的に対応する」配列を有する単離ペプチドは、本明細書の他の箇所に定義される「実質的に相同な」単離ペプチド配列であるとみなされることがある。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、ＴＲＰＶ１（配列番号１）のアミノ酸残基５９９～６３０、アミノ酸残基５９９～６０６、アミノ酸残基５９９～６１４、アミノ酸残基５９９～６２２、アミノ酸残基６０７～６３０、アミノ酸残基６１５～６３０、アミノ酸残基６２３～６３０、アミノ酸残基６３１～６４３、アミノ酸残基６４４～６５６またはアミノ酸残基６１０～６２０によって定義される領域の中にあるエピトープにおいてＴＲＰＶ１に結合するか、またはＴＲＰＶ１（配列番号１）のアミノ酸残基５９９～６０１および残基６５３～６５５によって定義される領域の中にあるエピトープにおいてＴＲＰＶ１に結合する。いくつかの実施形態において、結合したエピトープ全体がＴＲＰＶ１のこれらの領域の１つの中にある。いくつかの実施形態において、結合したエピトープの少なくとも１つのアミノ酸がＴＲＰＶ１のこれらの領域の１つの中にある。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、ＴＲＰＶ１（配列番号１）のアミノ酸残基５９９～６３０、アミノ酸残基５９９～６１４、アミノ酸残基６０７～６３０、アミノ酸残基６３１～６４３またはアミノ酸残基６４４～６５６によって定義される領域の中にあるＴＲＰＶ１のエピトープにおいてＴＲＰＶ１に結合する。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、ＴＲＰＶ１（配列番号１）のアミノ酸残基５９９～６３０または６３１～６４３によって定義される領域の中にあるＴＲＰＶ１のエピトープにおいてＴＲＰＶ１に結合する。
いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１（配列番号１）のアミノ酸残基５９９～６３０によって定義される領域の中にあるＴＲＰＶ１のエピトープにおいてＴＲＰＶ１に結合する本発明の抗体が好ましい。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域を少なくとも１つと３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を少なくとも１つとを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号４１または配列番号７７のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４２または配列番号７８のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号４３または配列番号７９のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号９１または好ましくは配列番号９２のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４５または配列番号８１のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号４６または配列番号８２のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１，２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号４１または配列番号７７のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４２または配列番号７８のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号４３または配列番号７９のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号９１または好ましくは配列番号９２のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４５または配列番号８１のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号４６または配列番号８２のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１，２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域を少なくとも１つと３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を少なくとも１つとを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号４１または配列番号７７のアミノ酸配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４２または配列番号７８のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号４３または配列番号７９のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号９１または好ましくは配列番号９２のアミノ酸配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４５または配列番号８１のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号４６または配列番号８２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。
（ａ）配列番号４１または配列番号７７のアミノ酸配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４２または配列番号７８のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号４３または配列番号７９のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号９１または好ましくは配列番号９２のアミノ酸配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４５または配列番号８１のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号４６または配列番号８２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、ＶＬＣ ＤＲ１は、配列番号９１のアミノ酸配列（KSSQSLLX8SX10X11X12X13X14X15X16X17）を有するかまたは含む。これらの実施形態において、X8、X10、X11、X12、X13、X14、X15およびX16は、何れのアミノ酸であってもよく、X17は、何れのアミノ酸であってもよくアミノ酸でなくてもよい。これらのX残基の好ましくは１つ以上、最も好ましくはすべてが以下の群から選ばれる。X8は、DまたはYであり；X10は、AまたはSであり；X11は、GまたはNであり；X12は、KまたはQであり；X13は、TまたはKであり；X14は、YまたはNであり；X15は、LまたはCであり、X16は、NまたはLであり；X17は、Aであるかまたはアミノ酸ではない。従って、好ましいＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号９２のアミノ酸配列を有するかまたは含む。例えば、この実施形態の好ましいＶＬ ＣＤＲ１配列は、配列番号４４、６２または８０を有するかまたは含む。
ＣＤＲ配列の１つ以上がXX残基を含む本発明の実施形態において、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３、好ましくは１または２（より好ましくは１）の変更されたアミノ酸またはアミノ酸置換箇所を含む、実質的に相同である配列を有するＣＤＲも本発明によって包含される。いくつかのそのような実施形態において、アミノ酸残基中の前記変更箇所または置換箇所は、XX残基の１つ以上を含んでよく、または残基XX残基以外の残基のところにあってよい。他のそのような実施形態において、前記変更箇所は、XX残基と非XX残基との混合物のところにある。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域を少なくとも１つと３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を少なくとも１つとを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号４１のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４２のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号４３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号９１または好ましくは配列番号９２のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号４６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１，２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号４１のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４２のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号４３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号９１または好ましくは配列番号９２のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号４６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１，２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域を少なくとも１つと３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を少なくとも１つとを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号７７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号７９のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号９１または好ましくは配列番号９２のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号８１のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号８２のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１，２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号７７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号７９のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号９１または好ましくは配列番号９２のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号８１のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号８２のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１，２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域を少なくとも１つと３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を少なくとも１つとを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号４４０または好ましくは配列番号４４１のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４４２または好ましくは配列番号４４３のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号４４４または好ましくは配列番号４４５のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号４４６または好ましくは配列番号４４７のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１０７、配列番号１２７、配列番号１４７、配列番号１６７、配列番号１８７、配列番号２０７、配列番号２２７、配列番号２４７または配列番号２６７を有するアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号１０８、配列番号１２８、配列番号１４８、配列番号１６８、配列番号１８８、配列番号２０８、配列番号２２８、配列番号２４８または配列番号２６８のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１，２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号４４０または好ましくは配列番号４４１のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４４２または好ましくは配列番号４４３のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号４４４または好ましくは配列番号４４５のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号４４６または好ましくは配列番号４４７のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１０７、配列番号１２７、配列番号１４７、配列番号１６７、配列番号１８７、配列番号２０７、配列番号２２７、配列番号２４７または配列番号２６７を有するアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号１０８、配列番号１２８、配列番号１４８、配列番号１６８、配列番号１８８、配列番号２０８、配列番号２２８、配列番号２４８または配列番号２６８のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１，２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
本発明のいくつかの実施形態において、ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号４４０のアミノ酸配列（SDX3AWN）を有するかまたは含む。これらの実施形態において、X3は、何れのアミノ酸であってもよい。好ましくは、X3残基は、FまたはYである。従って、好ましいＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号４４１のアミノ酸配列を有するかまたは含む。例えば、この実施形態の好ましいＶＨ ＣＤＲ１配列は、配列番号１０３、１２３、１４３、１６３、１８３、２０３、２２３、２４３または２６３を有するかまたは含む。
本発明のいくつかの実施形態において、ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号４４２のアミノ酸配列（X1ITYSX6X7TNX10NPSLX15S）を有するかまたは含む。これらの実施形態において、X1、X6、X7、X10およびX15は、何れのアミノ酸であってもよい。これらのX残基の好ましくは１つ以上、最も好ましくはすべてが以下の群から選ばれる。X1は、YまたはFであり；X6は、GまたはDであり；X7は、YまたはHまたはNであり；X10は、YまたはFであり；X15は、KまたはIまたはRである。従って、好ましいＶＨ ＣＤＲ２は配列番号４４３のアミノ酸配列を有するかまたは含む。例えば、この実施形態の好ましいＶＨ ＣＤＲ２配列は、配列番号１０４、１２４、１４４、１６４、１８４、２０４、２２４、２４４または２６４を有するか含む。
本発明のいくつかの実施形態において、ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号４４４のアミノ酸配列（SX2X3X4FDY）を有するかまたは含む。これらの実施形態において、X2、X3およびX4は、何れのアミノ酸であってもよい。好ましくはこれらのX残基の１つ以上、最も好ましくはすべてが以下の群から選ばれる。X2は、TまたはGであり；X3は、TまたはAまたはNであり；X4は、YまたはFである。従って、好ましいＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号４４５のアミノ酸配列を有するかまたは含む。例えば、この実施形態の好ましいＶＨ ＣＤＲ３配列は、配列番号１０５、１２５、１４５、１６５、１８５、２０５、２２５、２４５または２６５を有するかまたは含む。
本発明のいくつかの実施形態において、ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号４４６のアミノ酸配列（RSSQX5X6X7HSDGNTYLE）を有するかまたは含む。これらの実施形態において、X5、X6およびＸ7は、何れのアミノ酸であってもよい。好ましくはこれらのX残基の１つ以上、最も好ましくはすべてが以下の群から選ばれる。X5は、SまたはTであり；X6は、IまたはVであり；X7は、LまたはVまたはIである。従って、好ましいＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号４４７のアミノ酸配列を有するかまたは含む。例えば、この実施形態の好ましいＶＬ ＣＤＲ１配列は、配列番号１０６、１２６、１４６、１６６、１８６、２０６、２２６、２４６または２６６を有するかまたは含む。
ＶＨ ＣＤＲ配列とＶＬ ＣＤＲ配列との特定の好ましい組み合わせが下表Ｗの番号１～４５の行のそれぞれにおいて規定される。
表Ｗに規定されている本発明の実施形態において、好ましくは、配列番号４４０として規定されているコンセンサス配列は、配列番号４４１として規定されている配列である。表Ｗに規定されている本発明の実施形態において、好ましくは、配列番号４４２として規定されているコンセンサス配列は、配列番号４４３として規定されている配列である。表Ｗに規定されている本発明の実施形態において、好ましくは、配列番号４４４として規定されているコンセンサス配列は、配列番号４４５として規定されている配列である。表Ｗに規定されている本発明の実施形態において、好ましくは、配列番号４４６として規定されているコンセンサス配列は、配列番号４４７として規定されている配列である。表Ｗに規定されている本発明のいくつかの実施形態において、行３７～４５に表示されるＣＤＲ配列の組み合わせが好ましい。いくつかの実施形態において、表Ｗに列挙される特定の配列と実質的に相同な配列が特定の配列自体の代りに使用されることがある。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域を少なくとも１つと３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を少なくとも１つとを含み、前記重鎖可変領域は、配列番号４４０または好ましくは配列番号４４１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号４４２または好ましくは配列番号４４３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２および配列番号４４４または好ましくは配列番号４４５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含み、および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、配列番号４４６または好ましくは配列番号４４７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１を含む。いくつかのそのような実施形態において、好ましくは、軽鎖可変領域は、配列番号１０７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２および配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含むか、あるいは軽鎖可変領域は、配列番号１２７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２および配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含むか、あるいは軽鎖可変領域は、配列番号１４７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２および配列番号１４８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含むか、あるいは軽鎖可変領域は、配列番号１６７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２および配列番号１６８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含むか、あるいは軽鎖可変領域は、配列番号１８７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２および配列番号１８８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含むか、あるいは軽鎖可変領域は、配列番号２０７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２および配列番号２０８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含むか、あるいは軽鎖可変領域は、配列番号２２７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２および配列番号２２８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含むか、あるいは軽鎖可変領域は、配列番号２４７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２および配列番号２４８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含むか、あるいは軽鎖可変領域は、配列番号２６７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２および配列番号２６８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、この段落において列挙される特定の配列と実質的に相同な配列が特定の配列自体の代りに使用されることがある。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域を少なくとも１つと３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を少なくとも１つとを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号１０３、配列番号１２３、配列番号１４３、配列番号１６３、配列番号１８３、配列番号２０３、配列番号２２３、配列番号２４３、配列番号２６３、配列番号２８３、配列番号３０３、配列番号３２３、配列番号３６３、配列番号３８３、配列番号４０３、配列番号４１、配列番号５９または配列番号７７のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１０４、配列番号１２４、配列番号１４４、配列番号１６４、配列番号１８４、配列番号２０４、配列番号２２４、配列番号２４４、配列番号２６４、配列番号２８４、配列番号３０４、配列番号３２４、配列番号３６４、配列番号３８４、配列番号４０４、配列番号４２、配列番号６０または配列番号７８のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号１０５、配列番号１２５、配列番号１４５、配列番号１６５、配列番号１８５、配列番号２０５、配列番号２２５、配列番号２４５、配列番号２６５、配列番号２８５、配列番号３０５、配列番号３２５、配列番号３６５、配列番号３８５、配列番号４０５、配列番号４３、配列番号６１または配列番号７９のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号４４８または好ましくは配列番号４４９のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１０７、配列番号１２７、配列番号１４７、配列番号１６７、配列番号１８７、配列番号２０７、配列番号２２７、配列番号２４７、配列番号２６７、配列番号２８７、配列番号３０７、配列番号３２７、配列番号３６７、配列番号３８７、配列番号４０７、配列番号４５、配列番号６３または配列番号８１のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号１０８、配列番号１２８、配列番号１４８、配列番号１６８、配列番号１８８、配列番号２０８、配列番号２２８、配列番号２４８または配列番号２６８、配列番号２８８、３０８、配列番号３２８、配列番号３６８、配列番号３８８、配列番号４０８、配列番号４６、配列番号６４または配列番号８２のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１，２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号１０３、配列番号１２３、配列番号１４３、配列番号１６３、配列番号１８３、配列番号２０３、配列番号２２３、配列番号２４３、配列番号２６３、配列番号２８３、配列番号３０３、配列番号３２３、配列番号３６３、配列番号３８３、配列番号４０３、配列番号４１、配列番号５９または配列番号７７のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１０４、配列番号１２４、配列番号１４４、配列番号１６４、配列番号１８４、配列番号２０４、配列番号２２４、配列番号２４４、配列番号２６４、配列番号２８４、配列番号３０４、配列番号３２４、配列番号３６４、配列番号３８４、配列番号４０４、配列番号４２、配列番号６０または配列番号７８のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号１０５、配列番号１２５、配列番号１４５、配列番号１６５、配列番号１８５、配列番号２０５、配列番号２２５、配列番号２４５、配列番号２６５、配列番号２８５、配列番号３０５、配列番号３２５、配列番号３６５、配列番号３８５、配列番号４０５、配列番号４３、配列番号６１または配列番号７９のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号４４８または好ましくは配列番号４４９のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１０７、配列番号１２７、配列番号１４７、配列番号１６７、配列番号１８７、配列番号２０７、配列番号２２７、配列番号２４７、配列番号２６７、配列番号２８７、配列番号３０７、配列番号３２７、配列番号３６７、配列番号３８７、配列番号４０７、配列番号４５、配列番号６３または配列番号８１のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号１０８、配列番号１２８、配列番号１４８、配列番号１６８、配列番号１８８、配列番号２０８、配列番号２２８、配列番号２４８または配列番号２６８、配列番号２８８、３０８、配列番号３２８、配列番号３６８、配列番号３８８、配列番号４０８、配列番号４６、配列番号６４または配列番号８２のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１，２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
本発明のいくつかの実施形態において、ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号４４８のアミノ酸配列（X1SSQX5X6X7X8SX10X11X12X13X14X15LX17）を有するかまたは含む。これらの実施形態において、X1、X5、X6、X7、X8、X10、X11、X13、X14、X15およびX17は、何れのアミノ酸であってもよく、X12は、何れのアミノ酸であってもよく、アミノ酸でなくてもよい。好ましくはこれらのX残基の１つ以上、最も好ましくはすべてが以下の群から選ばれる。X1は、RまたはKである；X5は、SまたはTである；X6は、LまたはVまたはIであり；X7は、LまたはVまたはIであり；X8は、HまたはDまたはYである；X10は、SまたはAまたはDであり；X11は、GまたはNであり；X13は、KまたはNであり；X14は、TまたはNであり；X15は、YまたはCであり；X17は、AまたはNまたはEであり；X12は、Qであるかまたはアミノ酸ではない。従って、好ましいＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号４４９のアミノ酸配列を有するかまたは含む。例えば、この実施形態の好ましいＶＬ ＣＤＲ１配列は、配列番号１０６、１２６、１４６、１６６、１８６、２０６、２２６、２４６、２６６、２８６、３０６、３２６、３６６、３８６、４０６、４４、６２または８０を有するかまたは含む。
ＶＨ ＣＤＲ配列とＶＬ ＣＤＲ配列との特定の好ましい組み合わせが下表Ｙの番号１～１８の行のそれぞれにおいて規定されている。
表Ｙに規定されている本発明の実施形態において、好ましくはコンセンサス配列として規定されている配列番号４４８は、配列番号４４９として規定されている配列である。いくつかの実施形態において、表Ｙに列挙される特定の配列と実質的に相同な配列が特定の配列自体の代りに使用されることがある。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域を少なくとも１つと３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を少なくとも１つとを含み、前記重鎖可変領域は、配列番号４４８または好ましくは配列番号４４９のアミノ酸配列（またはそれらと実質的に相同な配列）を有するＶＬ ＣＤＲ１を含む。好ましくは、いくつかのそのような実施形態において、軽鎖可変領域は、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含み、重鎖可変領域は、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲは、上表Ｙの行番号１～１８から選ばれた所定の行に規定されているアミノ酸配列（またはそれらと実質的に相同な配列）を有する。言い換えると、いくつかの実施形態において、配列番号４４８または好ましくは配列番号４４９のアミノ酸配列（またはそれらと実質的に相同な配列）を有するＶＬ ＣＤＲ１を有することに加えて、好ましくは、軽鎖可変領域は、ＶＬ ＣＤＲ２、ＶＬ ＣＤＲ３の組み合わせを含み、重鎖可変領域は、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３の組み合わせを含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２、ＶＬ ＣＤＲ３、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３は、組み合わされて（すなわち一緒に）上表Ｙの行に規定されているアミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域を少なくとも１つと３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を少なくとも１つとを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号４１、配列番号５９、配列番号１０３、配列番号１２３、配列番号１４３、配列番号１６３、配列番号１８３、配列番号２０３、配列番号２２３、配列番号２４３、配列番号２６３、配列番号２８３、配列番号３０３または配列番号４０３のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４２、配列番号６０、配列番号１０４、配列番号１２４、配列番号１４４、配列番号１６４、配列番号１８４、配列番号２０４、配列番号２２４、配列番号２４４、配列番号２６４、配列番号２８４、配列番号３０４または配列番号４０４、またはそれらと実質的に相同な配列のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号４３、配列番号６１、配列番号１０５、配列番号１２５、配列番号１４５、配列番号１６５、配列番号１８５、配列番号２０５、配列番号２２５、配列番号２４５、配列番号２６５、配列番号２８５、配列番号３０５または配列番号４０５のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号４４、配列番号６２、配列番号１０６、配列番号１２６、配列番号１４６、配列番号１６６、配列番号１８６、配列番号２０６、配列番号２２６、配列番号２４６、配列番号２６６、配列番号２８６、配列番号３０６または配列番号４０６のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４５、配列番号６３、配列番号１０７、配列番号１２７、配列番号１４７、配列番号１６７、配列番号１８７、配列番号２０７、配列番号２２７、配列番号２４７、配列番号２６７、配列番号２８７、配列番号３０７または配列番号４０７のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号４５０または好ましくは配列番号４５１のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１，２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号４１、配列番号５９、配列番号１０３、配列番号１２３、配列番号１４３、配列番号１６３、配列番号１８３、配列番号２０３、配列番号２２３、配列番号２４３、配列番号２６３、配列番号２８３、配列番号３０３または配列番号４０３のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４２、配列番号６０、配列番号１０４、配列番号１２４、配列番号１４４、配列番号１６４、配列番号１８４、配列番号２０４、配列番号２２４、配列番号２４４、配列番号２６４、配列番号２８４、配列番号３０４または配列番号４０４、またはそれらと実質的に相同な配列のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号４３、配列番号６１、配列番号１０５、配列番号１２５、配列番号１４５、配列番号１６５、配列番号１８５、配列番号２０５、配列番号２２５、配列番号２４５、配列番号２６５、配列番号２８５、配列番号３０５または配列番号４０５のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号４４、配列番号６２、配列番号１０６、配列番号１２６、配列番号１４６、配列番号１６６、配列番号１８６、配列番号２０６、配列番号２２６、配列番号２４６、配列番号２６６、配列番号２８６、配列番号３０６または配列番号４０６のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４５、配列番号６３、配列番号１０７、配列番号１２７、配列番号１４７、配列番号１６７、配列番号１８７、配列番号２０７、配列番号２２７、配列番号２４７、配列番号２６７、配列番号２８７、配列番号３０７または配列番号４０７のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号４５０または好ましくは配列番号４５１のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１，２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
本発明のいくつかの実施形態において、ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号４５０のアミノ酸配列（X1QGX4HX6PX8T）を有するかまたは含む。これらの実施形態において、X1、X4およびX6は、何れのアミノ酸であってもよく、X8は、何れのアミノ酸であってもよくアミノ酸でなくてもよい。好ましくはこれらのX残基の１つ以上、最も好ましくはすべてが以下の群から選ばれる。X1は、WまたはFまたはSであり；X4は、TまたはSであり；X6は、FまたはVであり；X8は、PまたはYであるかまたはアミノ酸ではない。従って、好ましいＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号４５１のアミノ酸配列を有するかまたは含む。例えば、この実施形態の好ましいＶＬ ＣＤＲ３配列は、配列番号４６、配列番号６４、配列番号１０８、配列番号１２８、配列番号１４８、配列番号１６８、配列番号１８８、配列番号２０８、配列番号２２８、配列番号２４８、配列番号２６８、配列番号２８８、配列番号３０８,または配列番号４０８の配列番号を有するかまたは含む。
ＶＨ ＣＤＲ配列とＶＬ ＣＤＲ配列との特定の好ましい組み合わせが下表ＡＡの番号１～１４の行のそれぞれにおいて規定されている。
表ＡＡに規定される本発明の実施形態において、好ましくは、配列番号４５０として規定されているコンセンサス配列は、配列番号４５１として規定されている配列である。いくつかの実施形態において、表ＡＡに列挙される特定の配列と実質的に相同な配列が特定の配列自体の代りに使用されることがある。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域を少なくとも１つと３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を少なくとも１つとを含み、前記重鎖可変領域は、配列番号４５０または好ましくは配列番号４５１のアミノ酸配列（またはそれらと実質的に相同な配列）を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。いくつかのそのような実施形態において、好ましくは、軽鎖可変領域は、ＶＬ ＣＤＲ１およびＶＬ ＣＤＲ２を含み、重鎖可変領域は、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲは、上表ＡＡの行番号１～１４から選ばれた所定の行に規定されているアミノ酸配列（またはそれらと実質的に相同な配列）を有する。言い換えると、いくつかのそのような実施形態において、配列番号４５０または好ましくは配列番号４５１のアミノ酸配列（またはそれらと実質的に相同な配列）を有するＶＬ ＣＤＲ３を有することに加えて、好ましくは、軽鎖可変領域は、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２の組み合わせを含み、重鎖可変領域は、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３の組み合わせを含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３は、組み合わされて（すなわち一緒に）上表ＡＡの行に規定されているアミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域を少なくとも１つと３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を少なくとも１つとを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号７７、配列番号３６３または配列番号３８３のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４２、配列番号７８、配列番号３６４または配列番号３８４のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号７９、配列番号３６５または３８５のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号８０、配列番号３６６、配列番号３８６のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号８１、配列番号３６７、配列番号３８７のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号４５２または好ましくは配列番号４３９のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号７７、配列番号３６３または配列番号３８３のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４２、配列番号７８、配列番号３６４または配列番号３８４のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号７９、配列番号３６５または３８５のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号８０、配列番号３６６、配列番号３８６のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号８１、配列番号３６７、配列番号３８７のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号４５２または好ましくは配列番号４３９のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
本発明のいくつかの実施形態において、ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号４５２のアミノ酸配列（QQYYX5YPX8X9）を有するかまたは含む。これらの実施形態において、X5およびX8は、何れのアミノ酸であってもよく、X9は、何れのアミノ酸であってもよく、アミノ酸でなくてもよい。好ましくはこれらのX残基の１つ以上、最も好ましくはすべてが以下の群から選ばれる。X5は、YまたはSであり；X8は、PまたはTであり；X9は、Tであるかまたは非アミノ酸である。従って、好ましいＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号４３９のアミノ酸配列を有するかまたは含む。例えば、この実施形態の好ましいＶＬ ＣＤＲ３配列は、配列番号８２、配列番号３６８または配列番号３８８を有するかまたは含む。
ＶＨ ＣＤＲ配列とＶＬ ＣＤＲ配列との特定の好ましい組み合わせが下表ＣＣの番号１～３の行のそれぞれにおいて規定されている。
表ＣＣに規定される本発明の実施形態において、好ましくは、配列番号４５２として規定されているコンセンサス配列は、配列番号４３９として規定されている配列である。いくつかの実施形態において、表ＣＣに列挙される特定の配列と実質的に相同な配列が特定の配列自体の代りに使用されることがある。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域を少なくとも１つと３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を少なくとも１つとを含み、前記重鎖可変領域は、配列番号４５２または好ましくは配列番号４３９のアミノ酸配列（またはそれらと実質的に相同な配列）を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。いくつかのそのような実施形態において、好ましくは、軽鎖可変領域は、ＶＬ ＣＤＲ１およびＶＬ ＣＤＲ２を含み、重鎖可変領域は、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲは、上表ＣＣの行番号１～３から選ばれる所定の行に規定されているアミノ酸配列（またはそれらと実質的に相同な配列）を有する。言い換えると、いくつかのそのような実施形態において、配列番号４５２または好ましくは配列番号４３９のアミノ酸配列（またはそれらと実質的に相同な配列）を有するＶＬ ＣＤＲ３を有することに加えて、好ましくは、軽鎖可変領域は、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２の組み合わせを含み、重鎖可変領域は、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３の組み合わせを含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３は、組み合わされて（すなわち一緒に）上表ＣＣの行に規定されているアミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号１０３、配列番号１２３、配列番号１４３、配列番号１６３、配列番号１８３、配列番号２０３、配列番号２２３、配列番号２４３、配列番号２６３,または配列番号３０３のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１０４、配列番号１２４、配列番号１４４、配列番号１６４、配列番号１８４、配列番号２０４、配列番号２２４、配列番号２４４、配列番号２６４、配列番号３０４のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号１０５、配列番号１２５、配列番号１４５、配列番号１６５、配列番号１８５、配列番号２０５、配列番号２２５、配列番号２４５、配列番号２６５または配列番号３０５のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号１０６、配列番号１２６、配列番号１４６、配列番号１６６、配列番号１８６、配列番号２０６、配列番号２２６、配列番号２４６、配列番号２６６、配列番号３０６のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１０７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号１０８、配列番号１２８、配列番号１４８、配列番号１６８、配列番号１８８、配列番号２０８、配列番号２２８、配列番号２４８、配列番号２６８、配列番号３０８のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号１０３、配列番号１２３、配列番号１４３、配列番号１６３、配列番号１８３、配列番号２０３、配列番号２２３、配列番号２４３、配列番号２６３,または配列番号３０３のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１０４、配列番号１２４、配列番号１４４、配列番号１６４、配列番号１８４、配列番号２０４、配列番号２２４、配列番号２４４、配列番号２６４、配列番号３０４のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号１０５、配列番号１２５、配列番号１４５、配列番号１６５、配列番号１８５、配列番号２０５、配列番号２２５、配列番号２４５、配列番号２６５または配列番号３０５のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号１０６、配列番号１２６、配列番号１４６、配列番号１６６、配列番号１８６、配列番号２０６、配列番号２２６、配列番号２４６、配列番号２６６、配列番号３０６のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１０７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号１０８、配列番号１２８、配列番号１４８、配列番号１６８、配列番号１８８、配列番号２０８、配列番号２２８、配列番号２４８、配列番号２６８、配列番号３０８のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
ＶＨ ＣＤＲ配列とＶＬ ＣＤＲ配列との特定の好ましい組み合わせが下表ＤＤの番号１～１０の行のそれぞれにおいて規定されている。
いくつかの実施形態において、表ＤＤに列挙される特定の配列と実質的に相同な配列が特定の配列自体の代りに使用されることがある。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含み、前記軽鎖可変領域は、配列番号１０７のアミノ酸配列（またはそれと実質的に相同な配列）を有するＶＬ ＣＤＲ２を含む。いくつかのそのような実施形態において、好ましくは、軽鎖可変領域は、ＶＬ ＣＤＲ１およびＶＬ ＣＤＲ３を含み、重鎖可変領域は、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲは、上表ＤＤの行番号１～１０から選ばれた所定の行に規定されているアミノ酸配列（またはそれらと実質的に相同な配列）を有する。言い換えると、いくつかのそのような実施形態において、配列番号１０７のアミノ酸配列（またはそれと実質的に相同な配列）を有するＶＬ ＣＤＲ２を有することに加えて、好ましくは、軽鎖可変領域は、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ３の組み合わせを含み、重鎖可変領域は、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３の組み合わせを含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ３、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３は、組み合わされて（すなわち一緒に）上表ＤＤの行に規定されているアミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号７７、配列番号３２３、配列番号３６３または配列番号３８３のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７８、配列番号３２４、配列番号３６４または配列番号３８４のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号７９、配列番号３２５、配列番号３６５または配列番号３８５のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号８０、配列番号３２６、配列番号３６６または配列番号３８６のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号８１のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号８２、配列番号３２８、配列番号３６８または配列番号３８８のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号７７、配列番号３２３、配列番号３６３または配列番号３８３のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７８、配列番号３２４、配列番号３６４または配列番号３８４のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号７９、配列番号３２５、配列番号３６５または配列番号３８５のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号８０、配列番号３２６、配列番号３６６または配列番号３８６のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号８１のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号８２、配列番号３２８、配列番号３６８または配列番号３８８のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
ＶＨ ＣＤＲ配列とＶＬ ＣＤＲ配列との特定の好ましい組み合わせが下表ＥＥの番号１～４の行のそれぞれにおいて規定されている。
いくつかの実施形態において、表ＥＥに列挙される特定の配列と実質的に相同な配列が特定の配列自体の代りに使用されることがある。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含み、前記軽鎖可変領域は、配列番号８１のアミノ酸配列（またはそれと実質的に相同な配列）を有するＶＬ ＣＤＲ２を含む。いくつかのそのような実施形態において、好ましくは、軽鎖可変領域は、ＶＬ ＣＤＲ１およびＶＬ ＣＤＲ３を含み、重鎖可変領域は、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲは、上表ＥＥの行番号１～４から選ばれた所定の行に規定されているアミノ酸配列（またはそれらと実質的に相同な配列）を有する。言い換えると、いくつかの実施形態において、配列番号８１のアミノ酸配列（またはそれと実質的に相同な配列）を有するＶＬ ＣＤＲ２を有することに加えて、好ましくは、軽鎖可変領域は、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ３の組み合わせを含み、重鎖可変領域は、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３の組み合わせを含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ３、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３は、組み合わされて（すなわち一緒に）上表ＥＥの行に規定されているアミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含み、前記軽鎖可変領域は、配列番号８１のアミノ酸配列（またはそれと実質的に相同な配列）を有するＶＬ ＣＤＲ２を含む。いくつかのそのような実施形態において、好ましくは、軽鎖可変領域は、ＶＬ ＣＤＲ１およびＶＬ ＣＤＲ３を含み、重鎖可変領域は、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲは、上表ＥＥの行番号１～４から選ばれた所定の行に規定されているアミノ酸配列（またはそれらと実質的に相同な配列）を有する。言い換えると、いくつかの実施形態において、配列番号８１のアミノ酸配列（またはそれと実質的に相同な配列）を有するＶＬ ＣＤＲ２を有することに加えて、好ましくは、軽鎖可変領域は、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ３の組み合わせを含み、重鎖可変領域は、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３の組み合わせを含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ３、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３は、組み合わされて（すなわち一緒に）上表ＥＥの行に規定されているアミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号４１、配列番号５９、配列番号２８３または配列番号４０３のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４２、配列番号６０、配列番号２８４または配列番号４０４のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号４３、配列番号６１、配列番号２８５または配列番号４０５のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号４４、配列番号６２、配列番号２８６または配列番号４０６のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号４６、配列番号６４、配列番号２８８または配列番号４０８のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号４１、配列番号５９、配列番号２８３または配列番号４０３のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４２、配列番号６０、配列番号２８４または配列番号４０４のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号４３、配列番号６１、配列番号２８５または配列番号４０５のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号４４、配列番号６２、配列番号２８６または配列番号４０６のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号４６、配列番号６４、配列番号２８８または配列番号４０８のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
ＶＨ ＣＤＲ配列とＶＬ ＣＤＲ配列との特定の好ましい組み合わせが下表ＦＦの番号１～４の行のそれぞれにおいて規定されている。
いくつかの実施形態において、表ＦＦに列挙される特定の配列と実質的に相同な配列が特定の配列自体の代りに使用されることがある。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含み、前記軽鎖可変領域は、配列番号４５のアミノ酸配列（またはそれと実質的に相同な配列）を有するＶＬ ＣＤＲ２を含む。いくつかのそのような実施形態において、好ましくは、軽鎖可変領域は、ＶＬ ＣＤＲ１およびＶＬ ＣＤＲ３を含み、重鎖可変領域は、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲは、上表ＦＦの行番号１～４から選ばれた所定の行に規定されているアミノ酸配列（またはそれらと実質的に相同な配列）を有する。言い換えると、いくつかの実施形態において、配列番号４５のアミノ酸配列（またはそれと実質的に相同な配列）を有するＶＬ ＣＤＲ２を有することに加えて、好ましくは、軽鎖可変領域は、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ３の組み合わせを含み、重鎖可変領域は、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３の組み合わせを含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ３、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３は、組み合わされて（すなわち一緒に）上表ＦＦの行に規定されているアミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含み、前記軽鎖可変領域は、配列番号４５のアミノ酸配列（またはそれと実質的に相同な配列）を有するＶＬ ＣＤＲ２を含む。いくつかのそのような実施形態において、好ましくは、軽鎖可変領域は、ＶＬ ＣＤＲ１およびＶＬ ＣＤＲ３を含み、重鎖可変領域は、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲは、上表ＦＦの行番号１～４から選ばれた所定の行に規定されているアミノ酸配列（またはそれらと実質的に相同な配列）を有する。言い換えると、いくつかの実施形態において、配列番号４５のアミノ酸配列（またはそれと実質的に相同な配列）を有するＶＬ ＣＤＲ２を有することに加えて、好ましくは、軽鎖可変領域は、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ３の組み合わせを含み、重鎖可変領域は、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３の組み合わせを含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ３、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３は、組み合わされて（すなわち一緒に）上表ＦＦの行に規定されているアミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含み、前記軽鎖可変領域は、配列番号９１（または好ましくは配列番号９２）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１を含む。いくつかのそのような実施形態において、好ましくは、ＶＬ ＣＤＲ２、ＶＬ ＣＤＲ３、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３（例えばそれらの組み合わせ）は、本明細書の他の箇所において定義されるアミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含み、前記重鎖可変領域は、配列番号４４０（または好ましくは配列番号４４１）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１を含む。いくつかのそのような実施形態において、好ましくは、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、ＶＬ ＣＤＲ３、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３（例えばそれらの組み合わせ）は、本明細書の他の箇所において定義されるアミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含み、前記重鎖可変領域は、配列番号４４２（または好ましくは配列番号４４３）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２を含む。いくつかのそのような実施形態において、好ましくは、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、ＶＬ ＣＤＲ３、ＶＨ ＣＤＲ１およびＶＨ ＣＤＲ３（例えばそれらの組み合わせ）は、本明細書の他の箇所において定義されるアミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含み、前記重鎖可変領域は、配列番号４４４（または好ましくは配列番号４４５）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。いくつかのそのような実施形態において、好ましくは、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、ＶＬ ＣＤＲ３、ＶＨ ＣＤＲ１およびＶＨ ＣＤＲ２（例えばそれらの組み合わせ）は、本明細書の他の箇所において定義されるアミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含み、前記軽鎖可変領域は、配列番号４４６（または好ましくは配列番号４４７）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１を含む。いくつかのそのような実施形態において、好ましくは、ＶＬ ＣＤＲ２、ＶＬ ＣＤＲ３、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３（例えばそれらの組み合わせ）は、本明細書の他の箇所において定義されるアミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含み、前記軽鎖可変領域は、配列番号４４８（または好ましくは配列番号４４９）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１を含む。いくつかのそのような実施形態において、好ましくは、ＶＬ ＣＤＲ２、ＶＬ ＣＤＲ３、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３（例えばそれらの組み合わせ）は、本明細書の他の箇所において定義されるアミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含み、前記軽鎖可変領域は、配列番号４５０（または好ましくは配列番号４５１）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。いくつかのそのような実施形態において、好ましくは、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３（例えばそれらの組み合わせ）は、本明細書の他の箇所において定義されるアミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含み、前記軽鎖可変領域は、配列番号４５２（または好ましくは配列番号４３９）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。いくつかのそのような実施形態において、好ましくは、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３（例えばそれらの組み合わせ）は、本明細書の他の箇所において定義されるアミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含み、前記軽鎖可変領域は、配列番号１０７または配列番号８１または配列番号４５のアミノ酸配列（またはそれらと実質的に相同な配列）を有するＶＬ ＣＤＲ２を含む。いくつかのそのような実施形態において、好ましくは、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ３、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３（例えばそれらの組み合わせ）は、本明細書の他の箇所において定義されるアミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号４１のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４２のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号４３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号４４のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号４６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号４１のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４２のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号４３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号４４のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号４６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号４１のアミノ酸配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号４３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号４４のアミノ酸配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号４６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。
（ａ）配列番号４１のアミノ酸配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号４３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号４４のアミノ酸配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号４６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号４１のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４２のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号４３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号４４のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号４６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号４１のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４２のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号４３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号４４のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号４６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
好ましい実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号４１のアミノ酸配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号４３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号４４のアミノ酸配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）ＶＬ ＣＤＲ２のアミノ酸配列を有する配列番号４５、および
（ｆ）配列番号４６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。
（ａ）配列番号４１のアミノ酸配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号４３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号４４のアミノ酸配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）ＶＬ ＣＤＲ２のアミノ酸配列を有する配列番号４５、および
（ｆ）配列番号４６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号７７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号７９のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号８０のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号８１のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号８２のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号７７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号７９のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号８０のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号８１のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号８２のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号７７のアミノ酸配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７８のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号７９のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号８０のアミノ酸配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号８１のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号８２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。
（ａ）配列番号７７のアミノ酸配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７８のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号７９のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号８０のアミノ酸配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号８１のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号８２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号７７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号７９のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号８０のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号８１のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号８２のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号７７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号７９のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号８０のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号８１のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号８２のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
好ましい実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号７７のアミノ酸配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７８のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号７９のアミノ酸を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および 前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号８０のアミノ酸配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号８１のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号８２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。
（ａ）配列番号７７のアミノ酸配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７８のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号７９のアミノ酸を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および 前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号８０のアミノ酸配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号８１のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号８２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号１０３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１０４のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号１０５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号１０６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１０７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号１０８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号１０３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１０４のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号１０５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号１０６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１０７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号１０８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１０３のＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１０４のＶＨ ＣＤＲ２および配列番号１０５のＶＨ ＣＤＲ３を含む少なくとも１つの重鎖可変領域、および／または（好ましくは「および」）配列番号１０６のＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１０７のＶＬ ＣＤＲ２および配列番号１０８のＶＬ ＣＤＲ３を含む少なくとも１つの軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号１２３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１２４のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号１２５のアミノ酸、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号１２６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１２７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号１２８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号１２３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１２４のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号１２５のアミノ酸、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号１２６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１２７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号１２８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１２３のＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１２４のＶＨ ＣＤＲ２および配列番号１２５のＶＨ ＣＤＲ３を含む少なくとも１つの重鎖可変領域、および／または（好ましくは「および」）配列番号１２６のＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１２７のＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１２８のＶＬ ＣＤＲ３を含む少なくとも１つの軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号１４３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１４４のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号１４５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号１４６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１４７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号１４８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号１４３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１４４のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号１４５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号１４６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１４７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号１４８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１４３のＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１４４のＶＨ ＣＤＲ２および配列番号１４５のＶＨ ＣＤＲ３を含む少なくとも１つの重鎖可変領域、および／または（好ましくは「および」）配列番号１４６のＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１４７のＶＬ ＣＤＲ２および配列番号１４８のＶＬ ＣＤＲ３を含む少なくとも１つの軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号１８３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１８４のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号１８５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号１８６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号１８８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号１８３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１８４のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号１８５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号１８６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号１８８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１８３のＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１８４のＶＨ ＣＤＲ２および配列番号１８５のＶＨ ＣＤＲ３を含む少なくとも１つの重鎖可変領域、および／または（好ましくは「および」）配列番号１８６のＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１８７のＶＬ ＣＤＲ２および配列番号１８８のＶＬ ＣＤＲ２を含む少なくとも１つの軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号２０３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２０４のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号２０５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号２０６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号２０７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号２０８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号２０３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２０４のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号２０５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号２０６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号２０７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号２０８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号２０３のＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２０４のＶＨ ＣＤＲ２および配列番号２０５のＶＨ ＣＤＲ３を含む少なくとも１つの重鎖可変領域、および／または（好ましくは「および」）配列番号２０６のＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２０７のＶＬ ＣＤＲ２および配列番号２０８のＶＬ ＣＤＲ２を含む少なくとも１つの軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号２２３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２２４のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号２２５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号２２６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号２２７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号２２８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号２２３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２２４のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号２２５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号２２６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号２２７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号２２８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号２２３のＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２２４のＶＨ ＣＤＲ２および配列番号２２５のＶＨ ＣＤＲ３を含む少なくとも１つの重鎖可変領域、および／または（好ましくは「および」）配列番号２２６のＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２２７のＶＬ ＣＤＲ２および配列番号２２８のＶＬ ＣＤＲ２を含む少なくとも１つの軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号２８３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２８４のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号２８５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号２８６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号２８７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号２８８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号２８３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２８４のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号２８５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号２８６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号２８７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号２８８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号２８３のＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２８４のＶＨ ＣＤＲ２および配列番号２８５のＶＨ ＣＤＲ３を含む少なくとも１つの重鎖可変領域、および／または（好ましくは「および」）配列番号２８６のＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２８７のＶＬ ＣＤＲ２および配列番号２８８のＶＬ ＣＤＲ２を含む少なくとも１つの軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号３０３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号３０４のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号３０５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号３０６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号３０７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号３０８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号３０３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号３０４のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号３０５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号３０６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号３０７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号３０８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号３０３のＶＨ ＣＤＲ１、配列番号３０４のＶＨ ＣＤＲ２および配列番号３０５のＶＨ ＣＤＲ３を含む少なくとも１つの重鎖可変領域、および／または（好ましくは「および」）列番号３０６のＶＬ ＣＤＲ１、配列番号３０７のＶＬ ＣＤＲ２および配列番号３０８のＶＬ ＣＤＲ２を含む少なくとも１つの軽鎖可変領域配を含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号３２３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号３２４のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
ｃ）配列番号３２５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号３２６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号３２７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号３２８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号３２３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号３２４のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
ｃ）配列番号３２５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号３２６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号３２７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号３２８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号３２３のＶＨ ＣＤＲ１、配列番号３２４のＶＨ ＣＤＲ２および配列番号３２５のＶＨ ＣＤＲ３を含む少なくとも１つの重鎖可変領域、および／または（好ましくは「および」）配列番号３２６のＶＬ ＣＤＲ１、配列番号３２７のＶＬ ＣＤＲ２および配列番号３２８のＶＬ ＣＤＲ２を含む少なくとも１つの軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と、３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号３４３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号３４４のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号３４５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号３４６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号３４７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号３４８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号３４３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号３４４のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号３４５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号３４６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号３４７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号３４８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号３４３のＶＨ ＣＤＲ１、配列番号３４４のＶＨ ＣＤＲ２および配列番号３４５のＶＨ ＣＤＲ３を含む少なくとも１つの重鎖可変領域、および／または（好ましくは「および」）配列番号３４６のＶＬ ＣＤＲ１、配列番号３４７のＶＬ ＣＤＲ２および配列番号３４８のＶＬ ＣＤＲ２を含む少なくとも１つの軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号３６３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号３６４のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号３６５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号３６６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号３６７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号３６８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号３６３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号３６４のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号３６５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号３６６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号３６７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号３６８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号３６３のＶＨ ＣＤＲ１、配列番号３６４のＶＨ ＣＤＲ２および配列番号３６５のＶＨ ＣＤＲ３を含む少なくとも１つの重鎖可変領域、および／または（好ましくは「および」）配列番号３６６のＶＬ ＣＤＲ１、配列番号３６７のＶＬ ＣＤＲ２および配列番号３６８のＶＬ ＣＤＲ２を含む少なくとも１つの軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号４２３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４２４のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号４２５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号４２６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４２７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号４２８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号４２３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４２４のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号４２５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号４２６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４２７のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号４２８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む。実質的に相同な配列は、本明細書の他の箇所に記載される。好ましくは、前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号４２３のＶＨ ＣＤＲ１、配列番号４２４のＶＨ ＣＤＲ２および配列番号４２５のＶＨ ＣＤＲ３を含む少なくとも１つの重鎖可変領域、および／または（好ましくは「および」）配列番号４２６のＶＬ ＣＤＲ１、配列番号４２７のＶＬ ＣＤＲ２および配列番号４２８のＶＬ ＣＤＲ２を含む少なくとも１つの軽鎖可変領域を含む。
本発明の特定の好ましい実施形態は、配列番号３９または５７または７５のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨドメイン、および／または配列番号４０または５８または７６のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬドメインを含む抗体を提供する。
さらなる好ましい実施形態は、配列番号３９または５７または７５のアミノ酸配列を有するＶＨドメインと３つの軽鎖ＣＤＲを含むＶＬドメインとを含む抗体を提供する。好ましくは、前記軽鎖ＣＤＲは、配列番号４４、４５および４６；または８０、８１および８２を有する。
さらなる好ましい実施形態は、配列番号４０または５８または７６のアミノ酸配列を有するＶＬドメインと３つの重鎖ＣＤＲを含むＶＨドメインとを含む抗体を提供する。好ましくは、前記重鎖ＣＤＲは、配列番号４１、４２および４３；あるいは７７、７８または７９を有する。
一実施形態において、本発明は、配列番号３９のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号４０のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬドメインを含む抗体を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域が配列番号４０のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８０％（例えば少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％）の配列同一性を有する配列を有し、および／または重鎖可変領域が配列番号３９のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８０％（例えば少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％）の配列同一性を有する配列を有する、抗体を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域が配列番号４０のアミノ酸配列を有し、および／または重鎖可変領域が配列番号３９のアミノ酸配列を有する抗体を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域が配列番号４０のアミノ酸配列を有し、重鎖可変領域が配列番号３９のアミノ酸配列を有する抗体を提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号５７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号５８のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬドメインを含む抗体を提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号５７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号５８のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬドメインを含む抗体を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域が配列番号５８のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８０％（例えば少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％）の配列同一性を有する配列を有し、および／または重鎖可変領域が配列番号５７のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８０％（例えば少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％）の配列同一性を有する配列を有する、抗体を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域が配列番号５８のアミノ酸配列を有し、および／または重鎖可変領域が配列番号５７のアミノ酸配列を有する抗体を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域が配列番号５８のアミノ酸配列を有し、重鎖可変領域が配列番号５７のアミノ酸配列を有する抗体を提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号７５のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号７６のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬドメインを含む抗体を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域が配列番号７６のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８０％（例えば少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％）の配列同一性を有する配列を有し、および／または重鎖可変領域が配列番号７５のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８０％（例えば少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％）の配列同一性を有する配列を有する抗体を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域が配列番号７６のアミノ酸配列を有し、および／または重鎖可変領域が配列番号７５のアミノ酸配列を有する抗体を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域が配列番号７６のアミノ酸配列を有し、重鎖可変領域が配列番号７５のアミノ酸配列を有する抗体を提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１０１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号１０２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＬドメインを含む抗体を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域が配列番号１０２のアミノ酸配列を有し、および／または（好ましくは「および」）重鎖可変領域が配列番号１０１のアミノ酸配列を有する抗体を提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１２１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号１２２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＬドメインを含む抗体を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域が配列番号１２２のアミノ酸配列を有し、および／または（好ましくは「および」）重鎖可変領域が配列番号１２１のアミノ酸配列を有する抗体を提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１４１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号１４２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＬドメインを含む抗体を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域が配列番号１４２のアミノ酸配列を有し、および／または（好ましくは「および」）重鎖可変領域が配列番号１４１のアミノ酸配列を有する抗体を提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１６１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号１６２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＬドメインを含む抗体を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域が配列番号１６２のアミノ酸配列を有し、および／または（好ましくは「および」）重鎖可変領域が配列番号１６１のアミノ酸配列を有する抗体を提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号１８１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号１８２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＬドメインを含む抗体を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域が配列番号１８２のアミノ酸配列を有し、および／または（好ましくは「および」）重鎖可変領域が配列番号１８１のアミノ酸配列を有する抗体を提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２０１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号２０２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＬドメインを含む抗体を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域が配列番号２０２のアミノ酸配列を有し、および／または（好ましくは「および」）重鎖可変領域が配列番号２０１のアミノ酸配列を有する抗体を提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２２１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号２２２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＬドメインを含む抗体を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域が配列番号２２２のアミノ酸配列を有し、および／または（好ましくは「および」）重鎖可変領域が配列番号２２１のアミノ酸配列を有する抗体を提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２４１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号２４２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＬドメインを含む抗体を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域が配列番号２４２のアミノ酸配列を有し、および／または（好ましくは「および」）重鎖可変領域が配列番号２４１のアミノ酸配列を有する抗体を提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２６１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号２６２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＬドメインを含む抗体を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域が配列番号２６２のアミノ酸配列を有し、および／または（好ましくは「および」）重鎖可変領域が配列番号２６１のアミノ酸配列を有する抗体を提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号２８１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号２８２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＬドメインを含む抗体を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域が配列番号２８２のアミノ酸配列を有し、および／または（好ましくは「および」）重鎖可変領域が配列番号２８１のアミノ酸配列を有する抗体を提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号３０１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号３０２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＬドメインを含む抗体を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域が配列番号３０２のアミノ酸配列を有し、および／または（好ましくは「および」）重鎖可変領域が配列番号３０１のアミノ酸配列を有する抗体を提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号３２１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号３２２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＬドメインを含む抗体を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域が配列番号３２２のアミノ酸配列を有し、および／または（好ましくは「および」）重鎖可変領域が配列番号３２１のアミノ酸配列を有する抗体を提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号３４１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号３４２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＬドメインを含む抗体を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域が配列番号３４２のアミノ酸配列を有し、および／または（好ましくは「および」）重鎖可変領域が配列番号３４１のアミノ酸配列を有する抗体を提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号３６１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号３６２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＬドメインを含む抗体を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域が配列番号３６２のアミノ酸配列を有し、および／または（好ましくは「および」）重鎖可変領域が配列番号３６１のアミノ酸配列を有する抗体を提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号３８１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号３８２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＬドメインを含む抗体を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域が配列番号３８２のアミノ酸配列を有し、および／または（好ましくは「および」）重鎖可変領域が配列番号３８１のアミノ酸配列を有する抗体を提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号４０１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号４０２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＬドメインを含む抗体を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域が配列番号４０２のアミノ酸配列を有し、および／または（好ましくは「および」）重鎖可変領域が配列番号４０１のアミノ酸配列を有する抗体を提供する。
一実施形態において、本発明は、配列番号４２１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号４２２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えばそれと少なくとも８０％の配列同一性、例えばそれと少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の配列同一性を有する配列）を有するＶＬドメインを含む抗体を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域が配列番号４２２のアミノ酸配列を有し、および／または（好ましくは「および」）重鎖可変領域が配列番号４２１のアミノ酸配列を有する抗体を提供する。
他の好ましい実施形態は、本明細書に記載される抗体のＩｇ（例えばＩｇＧ）形、例えばＯＴ－Ａｂ３、ＯＴ－Ａｂ２およびＯＴ－Ａｂ１抗体（またはそれらに基づく抗体）のＩｇＧ形、好ましくは全長ＩｇＧ形である。他の好ましい実施形態は、ＯＴ－Ａｂ３、ＯＴ－Ａｂ２、ＯＴ－Ａｂ１、３２Ｃ８－１、３３Ｃ９－１、３４Ｃ１１－１、４０Ｂ１０－１、４１Ｂ５－１、４３Ｄ６－１、４４Ｅ８－１、４６Ｂ７－１、４６Ｄ９－１、１２Ｃ９－１、１２Ｇ６－１、１５Ｄ８－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ１１－１、１７Ｅ９－１、１８Ｅ１０－１およびＲ４Ｐ１－Ｃ１抗体（またはそれらに基づく抗体）のＩｇ（例えばＩｇＧ）形、好ましくは全長ＩｇＧ形である。いくつかの実施形態において、ＩｇＧは、ＩｇＧ1またはＩｇＧ2（例えばＩｇＧ2b）である。従って、いくつかの実施形態において、抗体は、本明細書に記載されるＣＤＲ配列および／または重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域を含むＩｇ抗体である。もちろん、全ＩｇＧ抗体は、典型的に、２つの実質的に同一な重鎖と２つの実質的に同一な軽鎖とを含むと理解される。
いくつかの実施形態において、本明細書の表Ａ、ＢおよびＣにおいて規定されているＯＴ－Ａｂ３、ＯＴ－Ａｂ２およびＯＴ－Ａｂ１抗体配列に基づく抗体が好ましい。いくつかの実施形態において、表Ｃにおいて規定されているＯＴ－Ａｂ１抗体配列に基づく抗体が好ましい。
いくつかの実施形態において、本明細書の表Ａ～ＣおよびＥ～Ｕにおいて規定されているＯＴ－Ａｂ３、ＯＴ－Ａｂ２、ＯＴ－Ａｂ１、３２Ｃ８－１、３３Ｃ９－１、３４Ｃ１１－１、４０Ｂ１０－１、４１Ｂ５－１、４３Ｄ６－１、４４Ｅ８－１、４６Ｂ７－１、４６Ｄ９－１、１２Ｃ９－１、１２Ｇ６－１、１５Ｄ８－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ１１－１、１７Ｅ９－１、１８Ｅ１０－１およびＲ４Ｐ１－Ｃ１抗体配列に基づく抗体が好ましい。
本発明の抗体のいくつかの例は、本明細書の表Ａ、ＢおよびＣに配列が示されるモノクローナル抗体ＯＴ－Ａｂ３、ＯＴ－Ａｂ２およびＯＴ－Ａｂ１である。モノクローナル抗体ＯＴ－Ａｂ３、ＯＴ－Ａｂ２およびＯＴ－Ａｂ１は、ＯＴＶ５ペプチド（配列番号１８）を免疫原としてハイブリドーマ技術を用いて特定された。ＣＤＲドメイン、ＶＨおよびＶＬドメインは、本明細書の表Ａ、ＢおよびＣに示される。これらのＣＤＲドメインまたはＶＨおよびＶＬドメイン（またはそれらと実質的に相同な配列）を含む抗体は、本発明の好ましい側面である。
本発明の抗体の他の例は、本明細書の表Ｅ～Ｍに配列が示されるモノクローナル抗体３２Ｃ８－１、３３Ｃ９－１、３４Ｃ１１－１、４０Ｂ１０－１、４１Ｂ５－１、４３Ｄ６－１、４４Ｅ８－１、４６Ｂ７－１および４６Ｄ９－１である。モノクローナル抗体３２Ｃ８－１、３３Ｃ９－１、３４Ｃ１１－１、４０Ｂ１０－１、４１Ｂ５－１、４３Ｄ６－１、４４Ｅ８－１、４６Ｂ７－１および４６Ｄ９－１は、ハイブリドーマ技術を用いてＯＴＶ３ペプチド（配列番号１６）を免疫原として特定された。ＣＤＲドメイン、ＶＨおよびＶＬドメインは、本明細書の表Ｅ～Ｍに示される。これらのＣＤＲドメインまたはＶＨおよびＶＬドメイン（またはそれらと実質的に相同な配列）を含む抗体は、本発明の好ましい側面である。
本発明の抗体の他の例は、本明細書の表Ｎ～Ｔに配列が示されるモノクローナル抗体１２Ｃ９－１、１２Ｇ６－１、１５Ｄ８－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ１１－１、１７Ｅ９－１および１８Ｅ１０－１である。モノクローナル抗体１２Ｃ９－１、１２Ｇ６－１、１５Ｄ８－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ１１－１、１７Ｅ９－１および１８Ｅ１０－１は、ハイブリドーマ技術を用いてＯＴＶ４ペプチド（配列番号１７）を免疫原として特定された。ＣＤＲドメイン、ＶＨおよびＶＬドメインは、本明細書の表Ｎ～Ｔに示される。これらのＣＤＲドメインまたはＶＨおよびＶＬドメイン（またはそれらと実質的に相同な配列）を含む抗体は、本発明の好ましい側面である。
本発明の抗体の別の例は、本明細書の表Ｕに配列が示されるモノクローナル抗体Ｒ４Ｐ１－Ｃ１である。このモノクローナル抗体は、本明細書の実施例の節に記載されるファージ提示技術を用いて特定された。ＣＤＲドメイン、ＶＨおよびＶＬドメインは、本明細書の表Ｕに示される。これらのＣＤＲドメインまたはＶＨおよびＶＬドメイン（またはそれらと実質的に相同な配列）を含む抗体は、本発明の好ましい側面である。
典型的に、モノクローナル抗体ＯＴ－Ａｂ３、ＯＴ－Ａｂ２、ＯＴ－Ａｂ１、３２Ｃ８－１、３３Ｃ９－１、３４Ｃ１１－１、４０Ｂ１０－１、４１Ｂ５－１、４３Ｄ６－１、４４Ｅ８－１、４６Ｂ７－１、４６Ｄ９－１、１２Ｃ９－１、１２Ｇ６－１、１５Ｄ８－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ１１－１、１７Ｅ９－１、１８Ｅ１０－１および／またはＲ４Ｐ１－Ｃ１（またはそれらに基づく抗体、例えばそれらと実質的に相同な配列を有する抗体）は、ＴＲＰＶ１（配列番号１）のアミノ酸残基５９９～６３０によって定義されるＴＲＰＶ１の領域の中のＴＲＰＶ１のエピトープに結合する（または結合することができる、例えば特異的に結合することができる）。いくつかの実施形態において、結合したエピトープ全体がＴＲＰＶ１のこの領域内にある。いくつかの実施形態において、結合したエピトープの少なくとも１つのアミノ酸がＴＲＰＶ１のこの領域内にある。
実質的に相同な配列の特定の例は、開示されるアミノ酸配列と少なくとも６５％の同一性を有する配列である。特定の実施形態において、本発明の抗体は、配列番号４０、５８、７６、１０２、１２２、１４２、１６２、１８２、２０２、２２２、２４２、２６２、２８２、３０２、３２２、３４２、３６２、３８２、４０２または４２２のアミノ酸配列と少なくとも約６５％、７０％または７５％、より好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％または９５％、最も好ましくは少なくとも約９７％、９８％または９９％のアミノ酸配列同一性のアミノ酸配列領域を含む少なくとも１つの軽鎖可変領域；および／または配列番号３９、５７、７５、１０１、１２１、１４１、１６１、１８１、２０１、２２１、２４１、２６１、２８１、３０１、３２１、３４１、３６１、３８１、４０１または４２１のアミノ酸配列と少なくとも約６５％、７０％または７５％、より好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％または９５％、最も好ましくは少なくとも約９７％、９８％または９９％のアミノ酸配列同一性のアミノ酸配列領域を含む少なくとも１つの重鎖可変領域を含む。
実質的に相同な配列の他の好ましい例は、開示されるアミノ酸配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
実質的に相同な配列の他の好ましい例は、開示されるＣＤＲ領域の１つ以上において１、２または３、好ましくは１または２（より好ましくは１）の変更されたアミノ酸を含む配列である。そのような変更箇所は、保存型または非保存型アミノ酸置換箇所あるいはそれらの混合物である可能性がある。
いくつかのそのような実施形態において、好ましい変更箇所は、保存型アミノ酸置換箇所である。
すべての実施形態において、実質的に相同な配列を含む抗体は、ＴＲＰＶ１に結合する能力を維持する。好ましくは、実質的に相同な配列を含む抗体は、ＯＴ－Ａｂ３および／またはＯＴ－Ａｂ２および／またはＯＴ－Ａｂ１抗体と関連して記載される特性の１つ以上（好ましくはすべて）を維持する。好ましくは、実質的に相同な配列を含む抗体は、３２Ｃ８－１および／または３３Ｃ９－１および／または３４Ｃ１１－１および／または４０Ｂ１０－１および／または４１Ｂ５－１および／または４３Ｄ６－１および／または４４Ｅ８－１および／または４６Ｂ７－１および／または４６Ｄ９－１および／または１２Ｃ９－１および／または１２Ｇ６－１および／または１５Ｄ８－１および／または１６Ｆ１－１および／または１７Ｅ１１－１および／または１７Ｅ９－１および／または１８Ｅ１０－１および／またはＲ４Ｐ１－Ｃ１抗体と関連して記載される特性の１つ以上（好ましくはすべて）を維持する。
すべての実施形態において、実質的に相同な配列を含む抗体は、ＴＲＰＶ１に結合する能力を維持する。好ましくは、実質的に相同な配列を含む抗体は、ＯＴ－Ａｂ３および／またはＯＴ－Ａｂ２および／またはＯＴ－Ａｂ１抗体と関連して記載される特性の１つ以上（好ましくはすべて）を維持する。好ましくは、実質的に相同な配列を含む抗体は、３２Ｃ８－１および／または３３Ｃ９－１および／または３４Ｃ１１－１および／または４０Ｂ１０－１および／または４１Ｂ５－１および／または４３Ｄ６－１および／または４４Ｅ８－１および／または４６Ｂ７－１および／または４６Ｄ９－１および／または１２Ｃ９－１および／または１２Ｇ６－１および／または１５Ｄ８－１および／または１６Ｆ１－１および／または１７Ｅ１１－１および／または１７Ｅ９－１および／または１８Ｅ１０－１および／またはＲ４Ｐ１－Ｃ１抗体と関連して記載される特性の１つ以上（好ましくはすべて）を維持する。
本発明による実質的に相同なアミノ酸配列のさらなる例は、本明細書の他の箇所に記載される。
本発明の抗体のＣＤＲは、好ましくは、天然抗体および／または有効な設計抗体において見いだされるもののような適切な骨格領域によって隔てられる。従って、本発明のＶH、ＶLおよび個々のＣＤＲ配列は、好ましくは、抗体結合を可能にするのに適切な骨格または足場内に提供されるかまたは組み込まれる。そのような骨格配列または領域は、天然骨格領域ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３および／またはＦＲ４に適宜対応して適切な足場を形成するか、あるいは例えばさまざまな天然骨格領域を比較することによって特定されるコンセンサス骨格領域に対応することがある。あるいは、抗体ではない足場または骨格、例えばＴ細胞受容体骨格を用いることができる。
本発明の抗体のＣＤＲは、好ましくは、天然抗体および／または有効な設計抗体において見いだされるもののような適切な骨格領域によって隔てられる。従って、本発明のＶH、ＶLおよび個々のＣＤＲ配列は、好ましくは、抗体結合を可能にするのに適切な骨格または足場内に提供されるかまたは組み込まれる。そのような骨格配列または領域は、天然骨格領域ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３および／またはＦＲ４に適宜対応して適切な足場を形成するか、あるいは例えばさまざまな天然骨格領域を比較することによって特定されるコンセンサス骨格領域に対応することがある。あるいは、抗体ではない足場または骨格、例えばＴ細胞受容体骨格を用いることができる。
骨格領域のために用いることができる適切な配列は、当分野において周知であり、文献に記載され、これらのいずれも用いられることがある。骨格領域のための好ましい配列は、本発明のＶHおよび／またはＶLドメインを作り上げる骨格領域の１つ以上、すなわちＯＴ－Ａｂ３、ＯＴ－Ａｂ２またはＯＴ－Ａｂ１抗体の１つ以上の骨格領域、あるいは本明細書において表Ａ～ＣおよびＥ～Ｕに開示される、３２Ｃ８－１、３３Ｃ９－１、３４Ｃ１１－１、４０Ｂ１０－１、４１Ｂ５－１、４３Ｄ６－１、４４Ｅ８－１、４６Ｂ７－１、４６Ｄ９－１、１２Ｃ９－１、１２Ｇ６－１、１５Ｄ８－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ１１－１、１７Ｅ９－１、１８Ｅ１０－１またはＲ４Ｐ１－Ｃ１抗体の骨格領域の１つ以上、あるいはそれらと実質的に相同な骨格領域、および特に抗原特異性の維持を可能にする骨格領域、例えば抗体の実質的に同じまたは同じ３Ｄ構造を生じる結果となる抗原領域である。
特定の好ましい実施形態において、可変軽鎖（配列番号５１、５２、５３および５４）および／または可変重鎖（配列番号４７、４８、４９および５０）骨格領域（ＦＲ）の４つすべて、またはそれらと実質的に相同なＦＲ領域が本発明の抗体中に適宜見いだされる。
他の好ましい実施形態において、可変軽鎖（配列番号６９、７０、７１および７２）および／または可変重鎖（配列番号６５、６６、６７および６８）骨格領域（ＦＲ）の４つすべて、またはそれらと実質的に相同なＦＲ領域が本発明の抗体中に適宜見いだされる。
他の好ましい実施形態において、可変軽鎖（配列番号８７、８８、８９および９０）および／または可変重鎖（配列番号８３、８４、８５および８６）骨格領域（ＦＲ）の４つすべて、またはそれらと実質的に相同なＦＲ領域が、本発明の抗体中に適宜見いだされる。
他の好ましい実施形態において、可変軽鎖（配列番号１１３、１１４、１１５および１１６）および／または可変重鎖（配列番号１０９、１１０、１１１および１１２）骨格領域（ＦＲ）の４つすべて、またはそれらと実質的に相同なＦＲ領域が、本発明の抗体中に適宜見いだされる。
他の好ましい実施形態において、可変軽鎖（配列番号１３３、１３４、１３５および１３６）および／または可変重鎖（配列番号１２９、１３０、１３１および１３２）骨格領域（ＦＲ）の４つすべて、またはそれらと実質的に相同なＦＲ領域が、本発明の抗体中に適宜見いだされる。
他の好ましい実施形態において、可変軽鎖（配列番号１５３、１５４、１５５および１５６）および／または可変重鎖（配列番号１４９、１５０、１５１および１５２）骨格領域（ＦＲ）の４つすべて、またはそれらと実質的に相同なＦＲ領域が、本発明の抗体中に適宜見いだされる。
他の好ましい実施形態において、可変軽鎖（配列番号１７３、１７４、１７５および１７６）および／または可変重鎖（配列番号１６９、１７０、１７１および１７２）骨格領域（ＦＲ）の４つすべて、またはそれらと実質的に相同なＦＲ領域が、本発明の抗体中に適宜見いだされる。
他の好ましい実施形態において、可変軽鎖（配列番号１９３、１９４、１９５および１９６）および／または可変重鎖（配列番号１８９、１９０、１９１および１９２）骨格領域（ＦＲ）の４つすべて、またはそれらと実質的に相同なＦＲ領域が、本発明の抗体中に適宜見いだされる。
他の好ましい実施形態において、可変軽鎖（配列番号２１３、２１４、２１５および２１６）および／または可変重鎖（配列番号２０９、２１０、２１１および２１２）骨格領域（ＦＲ）の４つすべて、またはそれらと実質的に相同なＦＲ領域が、本発明の抗体中に適宜見いだされる。
他の好ましい実施形態において、可変軽鎖（配列番号２３３、２３４、２３５および２３６）および／または可変重鎖（配列番号２２９、２３０、２３１および２３２）骨格領域（ＦＲ）の４つすべて、またはそれらと実質的に相同なＦＲ領域が、本発明の抗体中に適宜見いだされる。
他の好ましい実施形態において、可変軽鎖（配列番号２５３、２５４、２５５および２５６）および／または可変重鎖（配列番号２４９、２５０、２５１および２５２）骨格領域（ＦＲ）の４つすべて、またはそれらと実質的に相同なＦＲ領域が、本発明の抗体中に適宜見いだされる。
他の好ましい実施形態において、可変軽鎖（配列番号２７３、２７４、２７５および２７６）および／または可変重鎖（配列番号２６９、２７０、２７１および２７２）骨格領域（ＦＲ）の４つすべて、またはそれらと実質的に相同なＦＲ領域が、本発明の抗体中に適宜見いだされる。
他の好ましい実施形態において、可変軽鎖（配列番号２９３、２９４、２９５および２９６）および／または可変重鎖（配列番号２８９、２９０、２９１および２９２）骨格領域（ＦＲ）の４つすべて、またはそれらと実質的に相同なＦＲ領域が、本発明の抗体中に適宜見いだされる。
他の好ましい実施形態において、可変軽鎖（配列番号３１３、３１４、３１５および３１５）および／または可変重鎖（配列番号３０９、３１０、３１１および３１２）骨格領域（ＦＲ）の４つすべて、またはそれらと実質的に相同なＦＲ領域が、本発明の抗体中に適宜見いだされる。
他の好ましい実施形態において、可変軽鎖（配列番号３３３、３３４、３３５および３３６）および／または可変重鎖（配列番号３２９、３３０、３３１および３３２）骨格領域（ＦＲ）の４つすべて、またはそれらと実質的に相同なＦＲ領域が、本発明の抗体中に適宜見いだされる。
他の好ましい実施形態において、可変軽鎖（配列番号３５３、３５４、３５５および３５６）および／または可変重鎖（配列番号３４９、３５０、３５１および３５２）骨格領域（ＦＲ）の４つすべて、またはそれらと実質的に相同なＦＲ領域が、本発明の抗体中に適宜見いだされる。
他の好ましい実施形態において、可変軽鎖（配列番号３７３、３７４、３７５および３７６）および／または可変重鎖（配列番号３６９、３７０、３７１および３７２）骨格領域（ＦＲ）の４つすべて、またはそれらと実質的に相同なＦＲ領域が、本発明の抗体中に適宜見いだされる。
他の好ましい実施形態において、可変軽鎖（配列番号３９３、３９４、３９５および３９６）および／または可変重鎖（配列番号３８９、３９０、３９１および３９２）骨格領域（ＦＲ）の４つすべて、またはそれらと実質的に相同なＦＲ領域が、本発明の抗体中に適宜見いだされる。
他の好ましい実施形態において、可変軽鎖（配列番号４１３、４１４、４１５および４１６）および／または可変重鎖（配列番号４０９、４１０、４１１および４１２）骨格領域（ＦＲ）の４つすべて、またはそれらと実質的に相同なＦＲ領域が、本発明の抗体中に適宜見いだされる。
他の好ましい実施形態において、可変軽鎖（配列番号４３３、４３４、４３５および４３６）および／または可変重鎖（配列番号４２９、４３０、４３１および４３２）骨格領域（ＦＲ）の４つすべて、またはそれらと実質的に相同なＦＲ領域が、本発明の抗体中に適宜見いだされる。
いくつかの実施形態において、本発明のＶＨドメインおよび／またはＶＬドメインは、それらのＮ末端において（例えばＶＨまたはＶＬドメインに対して直ぐＮ末端側に位置する）シグナルペプチドをさらに含むことがある。しかし、そのようなシグナルペプチドは、典型的に切断されるので、典型的に抗体それ自体にはない（例えば成熟抗体または単離抗体製品にはない）。
いくつかの実施形態において、配列番号３９（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＨドメインは、そのＮ末端において配列番号９３のシグナルペプチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、配列番号４０（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＬドメインは、そのＮ末端において配列番号９４のシグナルペプチドをさらに含む。
いくつかの実施形態において、配列番号５７（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＨドメインは、そのＮ末端において配列番号９５のシグナルペプチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、配列番号５８（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＬドメインは、そのＮ末端において配列番号９６のシグナルペプチドをさらに含む。
いくつかの実施形態において、配列番号７５（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＨドメインは、そのＮ末端において配列番号９７のシグナルペプチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、配列番号７６（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＬドメインは、そのＮ末端において配列番号９８のシグナルペプチドをさらに含む。
いくつかの実施形態において、配列番号１０１（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＨドメインは、そのＮ末端において配列番号１１７のシグナルペプチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、配列番号１０２（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＬドメインは、そのＮ末端において配列番号１１８のシグナルペプチドをさらに含む。
いくつかの実施形態において、配列番号１２１（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＨドメインは、そのＮ末端において配列番号１３７のシグナルペプチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、配列番号１２２（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＬドメインは、そのＮ末端において配列番号１３８のシグナルペプチドをさらに含む。
いくつかの実施形態において、配列番号１４１（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＨドメインは、そのＮ末端において配列番号１５７のシグナルペプチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、配列番号１４２（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＬドメインは、そのＮ末端において配列番号１５８のシグナルペプチドをさらに含む。
いくつかの実施形態において、配列番号１６１（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＨドメインは、そのＮ末端において配列番号１７７のシグナルペプチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、配列番号１６２（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＬドメインは、そのＮ末端において配列番号１７８のシグナルペプチドをさらに含む。
いくつかの実施形態において、配列番号１８１（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＨドメインは、そのＮ末端において配列番号１９７のシグナルペプチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、配列番号１８２（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＬドメインは、そのＮ末端において配列番号１９８のシグナルペプチドをさらに含む。
いくつかの実施形態において、配列番号２０１（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＨドメインは、そのＮ末端において配列番号２１７のシグナルペプチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、配列番号２０２（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＬドメインは、そのＮ末端において配列番号２１８のシグナルペプチドをさらに含む。
いくつかの実施形態において、配列番号２２１（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＨドメインは、そのＮ末端において配列番号２３７のシグナルペプチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、配列番号２２２（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＬドメインは、そのＮ末端において配列番号２３８のシグナルペプチドをさらに含む。
いくつかの実施形態において、配列番号２４１（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＨドメインは、そのＮ末端において配列番号２５７のシグナルペプチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、配列番号２４２（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＬドメインは、そのＮ末端において配列番号２５８のシグナルペプチドをさらに含む。
いくつかの実施形態において、配列番号２６１（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＨドメインは、そのＮ末端において配列番号２７７のシグナルペプチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、配列番号２６２（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＬドメインは、そのＮ末端において配列番号２７８のシグナルペプチドをさらに含む。
いくつかの実施形態において、配列番号２８１（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＨドメインは、そのＮ末端において配列番号２９７のシグナルペプチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、配列番号２８２（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＬドメインは、そのＮ末端において配列番号２９８のシグナルペプチドをさらに含む。
いくつかの実施形態において、配列番号３０１（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＨドメインは、そのＮ末端において配列番号３１７のシグナルペプチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、配列番号３０２（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＬドメインは、そのＮ末端において配列番号３１８のシグナルペプチドをさらに含む。
いくつかの実施形態において、配列番号３２１（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＨドメインは、そのＮ末端において配列番号３３７のシグナルペプチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、配列番号３２２（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＬドメインは、そのＮ末端において配列番号３３８のシグナルペプチドをさらに含む。
いくつかの実施形態において、配列番号３４１（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＨドメインは、そのＮ末端において配列番号３５７のシグナルペプチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、配列番号３４２（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＬドメインは、そのＮ末端において配列番号３５８のシグナルペプチドをさらに含む。
いくつかの実施形態において、配列番号３６１（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＨドメインは、そのＮ末端において配列番号３７７のシグナルペプチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、配列番号３６２（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＬドメインは、そのＮ末端において配列番号３７８のシグナルペプチドをさらに含む。
いくつかの実施形態において、配列番号３８１（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＨドメインは、そのＮ末端において配列番号３９７のシグナルペプチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、配列番号３８２（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＬドメインは、そのＮ末端において配列番号３９８のシグナルペプチドをさらに含む。
いくつかの実施形態において、配列番号４０１（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＨドメインは、そのＮ末端において配列番号４１７のシグナルペプチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、配列番号４０２（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＬドメインは、そのＮ末端において配列番号４１８のシグナルペプチドをさらに含む。
いくつかの実施形態において、配列番号４２１（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＨドメインは、そのＮ末端において配列番号４３７のシグナルペプチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、配列番号４２２（またはそれと実質的に相同な配列）を含むＶＬドメインは、そのＮ末端において配列番号４３８のシグナルペプチドをさらに含む。
上述の通り、本発明のこの側面において、抗体は、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を阻害する。
いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害とは、測定可能な、または有意なあらゆる阻害、より好ましくは統計的に有意な（例えば抗体のない対照と比較するかまたはＴＲＰＶ１に結合しない抗体を有する対照と比較して）阻害である。
いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害とは、測定可能な、または有意なあらゆる阻害、より好ましくは統計的に有意な（例えば抗体のない対照と比較するかまたはＴＲＰＶ１に結合しない抗体を有する対照と比較して）阻害である。
いくつかの実施形態において、対照（例えばＴＲＰＶ１に結合しない（または特異的に結合しない）対照抗体）で観測される（またはによって引き起こされるかまたは引き出される）ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害のレベル（阻害の量）がゼロ阻害レベル（またはゼロ阻害値または０％阻害レベルもしくは値）を表す（またはとして設定される）。従って、いくつかの実施形態において、本明細書の他の箇所で考察されるＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の％阻害は、対照抗体（例えばＴＲＰＶ１に結合しない対照抗体）で観測される（またはによって引き起こされるかまたは引き出される）阻害と比較した（またはに対する）ものである。
いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、好ましくは少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または１００％阻害である。
いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害は、最大５％、最大１０％、最大１５％、最大２０％、最大２５％、最大３０％、最大３５％、最大４０％、最大４５％、最大５０％、最大５５％、最大６０％、最大６５％、最大７０％、最大７５％、最大８０％、最大８５％、最大９０％、最大９５％または最大１００％阻害である。
従って、いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害は、５％～１００％、１０％～１００％、１５％～１００％、２０％～１００％、２５％～１００％、３０％～１００％、３５％～１００％、４０％～１００％、４５％～１００％、５０％～１００％、５５％～１００％、６０％～１００％、６５％～１００％、７０％～１００％、７５％～１００％、８０％～１００％、８５％～１００％、９０％～１００％または９５％～１００％阻害である。
いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害は、５％～７５％、１０％～７５％、１５％～７５％、２０％～７５％、２５％～７５％、３０％～７５％、３５％～７５％、４０％～７５％、４５％～７５％、５０％～７５％、５５％～７５％、６０％～７５％、６５％～７５％または７０％～７５％阻害である。
いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害は、５％～５０％、１０％～５０％、１５％～５０％、２０％～５０％、２５％～５０％、３０％～５０％、３５％～５０％、４０％～５０％または４５％～５０％阻害である。
いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害は、５％～２５％、１０％～２５％、１５％～２５％または２０％～２５％阻害である。
いくつかの好ましい実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害は、少なくとも２０％、または少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または１００％阻害である。
いくつかの好ましい実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害は、少なくとも２０％、または少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または１００％阻害である。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害に関して≦５μＭ、≦１μＭ、≦９００ｎＭ、≦８００ｎＭ、≦７００ｎＭ、≦６００ｎＭ、≦５００ｎＭ、≦４００ｎＭ、≦３００ｎＭ、≦２００ｎＭ、≦１００ｎＭ、≦７５ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦２５ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦５ｎＭ、≦２ｎＭ、≦１ｎＭ、≦５００ｐＭ、≦４００ｐＭ、≦３００ｐＭ、≦２００ｐＭ、≦１００ｐＭ、≦５０ｐＭ、≦２５ｐＭ、≦１０ｐＭ、≦５ｐＭ、≦２ｐＭまたは≦１ｐＭのＩＣ５０を有する。好ましくは、ＩＣ５０は、≦１μＭ、例えば≦７５０ｎＭ、≦５００ｎＭ、≦４００ｎＭ、≦３００ｎＭ、≦２００ｎＭ、≦１００ｎＭ、≦７５ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦２５ｎＭ、≦１０ｎＭまたは≦５ｎＭである。いくつかの実施形態において、ＩＣ５０値は、１ｐＭ～≦５μＭ、例えば１ｐＭ～１μＭ、１ｐＭ～５００ｎＭ、１ｐＭ～１００ｎＭ、１ｐＭ～５０ｎＭ、５００ｐＭ～１０μＭ、５００ｐＭ～１μＭ、５００ｐＭ～５００ｎＭ、５００ｐＭ～１００ｎＭ、５００ｐＭ～５０ｎＭ、１ｎＭ～１０μＭ、１ｎＭ～１μＭ、１ｎＭ～５００ｎＭ、１ｎＭ～１００ｎＭ、１ｎＭ～５０ｎＭ、１０ｎＭ～１０μＭ、１０ｎＭ～１μＭ、１０ｎＭ～５００ｎＭ、１０ｎＭ～１００ｎＭ、１０ｎＭ～５０ｎＭ、１００ｎＭ～１０μＭ、１００ｎＭ～１μＭまたは１００ｎＭ～５００ｎＭの範囲内のことがある。いくつかの実施形態において、ＩＣ５０値は、最大５μＭ、または最大１μＭ、または最大９００ｎＭ、または最大８００ｎＭ、または最大７００ｎＭ、または最大６００ｎＭ、または最大５００ｎＭ、または最大４００ｎＭ、または最大３００ｎＭ、または最大２００ｎＭ、または最大１００ｎＭ、または最大５０ｎＭまたは最大１０ｎＭのことがある。ＩＣ５０値は、検討される生物学的プロセスに関する物質の半数阻害濃度、本発明の状況においてはＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害に関する抗体の半数阻害濃度を表す。本発明の状況におけるＩＣ５０値は、あるいは、カプサイシン誘導細胞ＴＲＰＶ１媒介Ｃａ2+流入の阻害に関する抗体の半数阻害濃度として見られることがある。ＩＣ５０値は、あらゆる適当な手段によって（およびあらゆる適当な検定、方法またはアッセイ、例えば本明細書に記載される方法に基づいて）計算されることがある。例えば、ＩＣ５０値は、ＦＬＩＰＲ方法の結果に基づいて確定される（または計算される）ことがある。本明細書の実施例の節に特に好ましいＦＬＩＰＲ方法が記載されている。
上述のように、本発明のこの側面において、抗体は、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化と対比してＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を優先的に阻害する。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体によるＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害（もしあれば）は、対照（例えばＴＲＰＶ１に結合しない（または特異的に結合しない）対照抗体）で観測される（またはによって引き起こされるかまたは引き出される）ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害と実質的に同じ（あるいはあまり変わらないかまたは同様または同程度）である。いくつかの実施形態において、対照（例えばＴＲＰＶ１に結合しない（または特異的に結合しない）対照抗体）で観測される（またはによって引き起こされるかまたは引き出される）ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害のレベル（阻害の量）は、ゼロ阻害レベル（あるいはゼロ阻害値または０％阻害レベルもしくは値）を代表する（またはとして設定される）。従って、いくつかの実施形態において、本明細書の他の箇所で考察されるＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の％阻害は、対照抗体（例えばＴＲＰＶ１に結合しない対照抗体）で観測される（またはによって引き起こされるかまたは引き出される）阻害と比較した（またはに対する）ものである。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体によるＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害（もしあれば）は、対照（例えばＴＲＰＶ１に結合しない（または特異的に結合しない）対照抗体）で観測される（またはによって引き起こされるかまたは引き出される）ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害と実質的に同じ（あるいはあまり変わらないかまたは同様または同程度）である。いくつかの実施形態において、対照（例えばＴＲＰＶ１に結合しない（または特異的に結合しない）対照抗体）で観測される（またはによって引き起こされるかまたは引き出される）ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害のレベル（阻害の量）は、ゼロ阻害レベル（あるいはゼロ阻害値または０％阻害レベルもしくは値）を代表する（またはとして設定される）。従って、いくつかの実施形態において、本明細書の他の箇所で考察されるＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の％阻害は、対照抗体（例えばＴＲＰＶ１に結合しない対照抗体）で観測される（またはによって引き起こされるかまたは引き出される）阻害と比較した（またはに対する）ものである。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化を多くとも２５％、または多くとも２０％、または多くとも１５％、好ましくは多くとも１０％、多くとも５％、多くとも４％、多くとも３％、多くとも２％、または多くとも１％または０％阻害する。
従って、いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化を０％～２５％、０％～２０％、０％～１０％、０％～５％、０％～４％、０％～３％、０％～２％、０％～１％または０％阻害する。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の抗体は、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の測定可能な阻害またはＴＲＰＶ１の熱誘起活性化の有意な阻害（好ましくは統計的に有意な阻害）を引き起こさない（または引き出さない）。
いくつかの実施形態において、上の阻害は、抗体がマイクロモル濃度（μＭ）、ナノモル濃度（ｎＭ）またはピコモル濃度（ｐＭ）範囲、好ましくはナノモル濃度（ｎＭ）またはピコモル濃度（ｐＭ）範囲の濃度で用いられるときに決定されたものである。例えば、いくつかの実施形態において、上の阻害は、抗体が≦１０μＭ、≦５μＭ、≦１μＭ、≦９００ｎＭ、≦８００ｎＭ、≦７００ｎＭ、≦６００ｎＭ、≦５００ｎＭ、≦４００ｎＭ、≦３００ｎＭ、≦２００ｎＭ、≦１００ｎＭ、≦７５ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦２５ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦５ｎＭ、≦２ｎＭ、≦１ｎＭ、≦５００ｐＭ、≦４００ｐＭ、≦３００ｐＭ、≦２００ｐＭ、≦１００ｐＭ、≦５０ｐＭ、≦２５ｐＭ、≦１０ｐＭ、≦５ｐＭ、≦２ｐＭまたは≦１ｐＭの濃度で用いられるときに決定されたものである。例えば、いくつかの実施形態において、上の阻害は、抗体が１ｐＭ～≦１０μＭ、例えば１ｐＭ～１μＭ、１ｐＭ～５００ｎＭ、１ｐＭ～１００ｎＭ、１ｐＭ～５０ｎＭ、５００ｐＭ～１０μＭ、５００ｐＭ～１μＭ、５００ｐＭ～５００ｎＭ、５００ｐＭ～１００ｎＭ、５００ｐＭ～５０ｎＭ、１ｎＭ～１０μＭ、１ｎＭ～１μＭ、１ｎＭ～５００ｎＭ、１ｎＭ～１００ｎＭ、１ｎＭ～５０ｎＭ、１０ｎＭ～１０μＭ、１０ｎＭ～１μＭ、１０ｎＭ～５００ｎＭ、１０ｎＭ～１００ｎＭ、１０ｎＭ～５０ｎＭ、１００ｎＭ～１０μＭ、１００ｎＭ～１μＭ、または１００ｎＭ～５００ｎＭの濃度において用いられるときに測定されたものである。いくつかの実施形態において、上の阻害は、抗体が最大５μＭ、または最大１μＭ、または最大９００ｎＭ、または最大８００ｎＭ、または最大７００ｎＭ、または最大６００ｎＭ、または最大４００ｎＭ、または最大３００ｎＭ、または最大２００ｎＭ、または最大１００ｎＭ、または最大５０ｎＭまたは最大１０ｎＭの濃度において用いられるときに測定されたものである。
いくつかの実施形態において、上の阻害（例えば％阻害）および濃度は、抗体がポリクローナル抗体（例えばウサギポリクローナル抗体）であるときに適用される。いくつかの実施形態において、上の阻害（例えば％阻害）および濃度は、抗体がモノクローナル抗体（例えばマウスモノクローナル抗体）であるときに適用される。
上述のように、本発明のこの側面において、抗体は、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化と対比してＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を優先的に阻害する。これは、所定の抗体がＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を、それがＴＲＰＶ１の熱誘導活性化を阻害する（または阻害することができる）より大きな程度に阻害する（または阻害することができる）ことを意味する。従って、所定の抗体がＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化をＸ％阻害する場合、その抗体は、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化を＜Ｘ％阻害する。
いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の％阻害（または％阻害値）は、ＴＲＰＶ１の熱誘起活性化の％阻害（または％阻害値）より少なくとも５％高いが、典型的には少なくとも１０％高く、好ましくは少なくとも２０％高く、少なくとも３０％高く、少なくとも４０％高く、少なくとも５０％高く、少なくとも６０％高く、少なくとも７０％高く、少なくとも８０％高く、少なくとも９０％または極限では１００％高い。
いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の％阻害（または％阻害値）は、少なくとも２０％であり、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の％阻害（または％阻害値）は、≦１０％であるかまたは≦５％であるかまたは０％である。いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の％阻害（または％阻害値）は、少なくとも４０％であり、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の％阻害（または％阻害値）は、≦１０％であるかまたは≦５％であるかまたは０％である。いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の％阻害（または％阻害値）は、少なくとも６０％であり、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の％阻害（または％阻害値）は、≦１０％であるかまたは≦５％であるかまたは０％である。いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の％阻害（または％阻害値）は、少なくとも８０％であり、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の％阻害（または％阻害値）は、≦１０％であるかまたは≦５％であるかまたは０％である。いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の％阻害（または％阻害値）は、少なくとも４０％であり、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の％阻害（または％阻害値）は、≦２５％であるかまたは≦２０％であるかまたは１５％であるかまたは≦１０％であるかまたは≦５％であるかまたは０％である。いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の％阻害（または％阻害値）は、少なくとも６０％であり、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の％阻害（または％阻害値）は、≦２５％であるかまたは≦２０％であるかまたは１５％であるかまたは≦１０％であるかまたは≦５％であるかまたは０％である。いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の％阻害（または％阻害値）は、少なくとも８０％であり、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化％阻害（または％阻害値）は、≦２５％であるかまたは≦２０％であるかまたは１５％であるかまたは≦１０％であるかまたは≦５％であるかまたは０％である。
いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害のレベル（または量）を決定する（または定量する）検定（またはアッセイ）とＴＲＰＶ１の熱誘起活性化の阻害のレベル（または量）を決定する検定（またはアッセイ）とを実施することによって決定すると、抗体は、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化と対比してＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を優先的に阻害する。適当なアッセイは、本明細書の他の箇所に記載される。
いくつかの実施形態において、そのような両方のアッセイにおいて抗体が同じ濃度で用いられる（すなわちＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害のレベルを決定する検定においてＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害のレベルを決定する検定において用いられるのと同じ濃度の抗体が用いられる）とき決定すると、抗体は、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化と対比してＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を優先的に阻害する（または優先的に阻害することができる）。
いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１濃度の熱誘導活性化の阻害のレベルを決定する検定において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害のレベルを決定する検定において用いられるより少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、好ましくは少なくとも５倍,（例えば１．５、２、３、４、５、６、７、８、９または１０倍あるいは２～５、３～５または４～５倍）高い濃度で抗体が用いられるとき決定されると、抗体は、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化と対比してＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を優先的に阻害する。
いくつかの実施形態において、配列番号３または配列番号１７の単離ペプチド（ＯＴＶ４ペプチド）（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体について、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害は、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％または少なくとも４５％または少なくとも５０％の阻害である。
いくつかの実施形態において、配列番号３または配列番号１７の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体について、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害は、最大１０％、最大１５％、最大２０％、最大２５％、最大３０％、最大３５％、最大４０％、最大４５％または最大５０％の阻害である。
いくつかの実施形態において、配列番号３または配列番号１７の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体についての上述のＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の％阻害は、前記抗体（例えばウサギポリクローナル抗体などのポリクローナル抗体）が５０ｎＭ～１μＭまたは１００ｎＭ～１μＭ、例えば４００ｎＭから５００ｎＭまたは約５００ｎＭ（例えば５３３ｎＭ）の濃度において用いられるときに決定されるものである。
いくつかの実施形態において、配列番号３または配列番号１７の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体について、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害は、多くとも５％、多くとも４％、多くとも３％、多くとも２％または多くとも１％、好ましくは０％であり、好ましくは、測定可能な（または有意な）ＴＲＰＶ１の熱誘起活性化の阻害はない。
従って、いくつかの実施形態において、配列番号３または配列番号１７の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体について、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害は、０％～５％、０％～４％、０％～３％、０％～２％、０％～１％または好ましくは０％である。
いくつかの実施形態において、配列番号３または配列番号１７の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体についての上述のＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の％阻害は、前記抗体（例えばウサギポリクローナル抗体などのポリクローナル抗体）が５０ｎＭ～１μＭまたは１００ｎＭ～１０μＭ、例えば２００ｎＭ～３μＭ、または約３００ｎＭ（例えば２７０ｎＭ）または約３μＭ（例えば２．７μＭ）の濃度において用いられるときに決定されるものである。
いくつかの実施形態において、配列番号３または配列番号１７の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体について、抗体がＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％または少なくとも４５％または少なくとも５０％阻害する抗体濃度より約５倍高い濃度で用いられるとき、多くとも５％、多くとも４％、多くとも３％、多くとも２％または多くとも１％、好ましくは０％の熱誘導活性化の阻害が観測され、好ましくは測定可能な（または有意な）ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害は観測されない。
いくつかの実施形態において、配列番号３または配列番号１７の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体について、前記抗体が約３μＭ（例えば２．７μＭ）の濃度で用いられるとき多くとも５％、多くとも４％、多くとも３％、多くとも２％または多くとも１％、好ましくは０％の熱誘導活性化の阻害が観測され、好ましくは測定可能な（または有意な）ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害は観測されず、前記抗体が約５００ｎＭ（例えば５３３ｎＭ）の濃度で用いられるとき少なくとも１０％、少なくとも１５％、好ましくは少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％または少なくとも４５％または少なくとも５０％のＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害が観測される。
いくつかの実施形態において、配列番号３または配列番号１７の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体について、前記抗体が約３μＭ（例えば２．７μＭ）の濃度で用いられるとき多くとも５％のＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害が観測され、前記抗体が約５００ｎＭ（例えば５３３ｎＭ）の濃度で用いられるとき少なくとも２０％のＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害が観測される。
いくつかの実施形態において、配列番号４または配列番号１８の単離ペプチド（ＯＴＶ５ペプチド）（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体について、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害は、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％または少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％または少なくとも７５％である。
いくつかの実施形態において、配列番号４または配列番号１８の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体について、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害は、最大２０％、最大２５％、最大３０％、最大３５％、最大４０％、最大４５％、最大５０％、最大５５％、最大６０％、最大６５％、最大７０％または最大７５％の阻害である。
いくつかの実施形態において、配列番号４または配列番号１８の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体についての上述のＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の％阻害は、前記抗体（例えばウサギポリクローナル抗体などのポリクローナル抗体）が１００ｐＭ～１００ｎＭ、例えば１ｎＭ～２０ｎＭ、または約１０ｎＭ（例えば１３．３ｎＭ）の濃度で用いられるときに決定されるものである。
いくつかの実施形態において、配列番号４または配列番号１８の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体について、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害は、多くとも１５％、好ましくは多くとも１０％、多くとも５％、多くとも４％、多くとも３％、多くとも２％または多くとも１％、好ましくは０％であり、好ましくは測定可能な（または有意な）ＴＲＰＶ１の熱誘起活性化の阻害はない。
従って、いくつかの実施形態において、配列番号４または配列番号１８の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体について、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害は、０％～１５％、好ましくは０％～１０％、０％～５％、０％～４％、０％～３％、０％～２％、０％～１％または好ましくは０％である。
いくつかの実施形態において、配列番号４または配列番号１８の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体について、上述のＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の％阻害は、前記抗体（例えばウサギポリクローナル抗体などのポリクローナル抗体）が１ｎＭ～１００ｎＭ、例えば５ｎＭ～７５ｎＭ、または約５ｎＭ（例えば６．７ｎＭ）または約５０ｎＭ（例えば６７ｎＭ）の濃度で用いられるときに決定されるものである。
いくつかの実施形態において、配列番号４または配列番号１８の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体について、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％または少なくとも４５％または少なくとも５０％阻害する抗体濃度より約５倍高い濃度で抗体が用いられるとき多くとも１５％、好ましくは多くとも１０％、多くとも５％、多くとも４％、多くとも３％、多くとも２％または多くとも１％、好ましくは０％のＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害が観測され、好ましくは測定可能な（または有意な）ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害は観測されない。
いくつかの実施形態において、配列番号４または配列番号１８の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体について、前記抗体が約５０ｎＭ（例えば６７ｎＭ）の濃度で用いられるとき多くとも１５％、好ましくは多くとも１０％、多くとも５％、多くとも４％、多くとも３％、多くとも２％または多くとも１％、好ましくは０％のＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害が観測され、好ましくは測定可能な（または有意な）ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害はなく、前記抗体が約１０ｎＭ（例えば１３．３ｎＭ）の濃度で用いられるとき少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％または少なくとも４５％または少なくとも５０％のＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害が観測される。
いくつかの実施形態において、配列番号４または配列番号１８の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体について、前記抗体が約５ｎＭ（例えば６．７ｎＭ）の濃度で用いられるとき多くとも５％、多くとも４％、多くとも３％、多くとも２％または多くとも１％、好ましくは０％の測定可能な（または有意な）ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害が観測され、好ましくは測定可能な（または有意な）ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害はなく、前記抗体が約１ｎＭ（例えば１．３３ｎＭ）の濃度で用いられるとき、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％または少なくとも４５％または少なくとも５０％のＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害が観測される。
いくつかの実施形態において、配列番号４または配列番号１８の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体について、前記抗体が約５ｎＭ（例えば６．７ｎＭ）の濃度で用いられるとき多くとも５％のＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害が観測され、前記抗体が約１ｎＭ（例えば１．３３ｎＭ）の濃度で用いられるとき少なくとも１０％のＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害が観測される。
いくつかの実施形態において、配列番号１１または配列番号２５の単離ペプチド（ＯＴＶ１２ペプチド）（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体について、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害は、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％または少なくとも４０％の阻害である。
いくつかの実施形態において、配列番号１１または配列番号２５の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体について、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害は、最大１０％、最大１５％、最大２０％、最大２５％、最大３０％、最大３５％または最大４０％の阻害である。
いくつかの実施形態において、配列番号１１または配列番号２５の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体についての上述のＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の％阻害は、前記抗体（例えばウサギポリクローナル抗体などのポリクローナル抗体）が１０ｐＭ～１００ｎＭ、例えば１００ｐＭ～２０ｎＭまたは約１０ｎＭ（例えば１３．３ｎＭ）の濃度で用いられるときに決定されるものである。
いくつかの実施形態において、配列番号１１または配列番号２５の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体について、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害は、多くとも５％、多くとも４％、多くとも３％、多くとも２％または多くとも１％、好ましくは０％であり、好ましくは測定可能な（または有意な）ＴＲＰＶ１の熱誘起活性化はない。
従って、いくつかの実施形態において、配列番号１１または配列番号２５の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体について、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害は、０％～５％、０％～４％、０％～３％、０％～２％、０％～１％または好ましくは０％である。
いくつかの実施形態において、配列番号１１または配列番号２５の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体についての上述のＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の％阻害は、前記抗体（例えばウサギポリクローナル抗体などのポリクローナル抗体）が１００ｐＭ～５００ｎＭ、例えば５００ｐＭ～１００ｎＭ、または約１ｎＭ（例えば０．６７ｎＭ）または約５０ｎＭ（例えば６７ｎＭ）の濃度で用いられるときに決定されるものである。
いくつかの実施形態において、配列番号１１または配列番号２５の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体について、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％または少なくとも４５％または少なくとも５０％阻害する抗体濃度より約５倍高い濃度で抗体が用いられるとき多くとも５％、多くとも４％、多くとも３％、多くとも２％または多くとも１％、好ましくは０％のＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害が観測され、好ましくは測定可能な（または有意な）ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害は観測されない。
いくつかの実施形態において、配列番号１１または配列番号２５の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体について、前記抗体が約５０ｎＭ（例えば６７ｎＭ）の濃度で用いられるとき多くとも５％、多くとも４％、多くとも３％、好ましくは多くとも２％または多くとも１％のＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害が観測され、好ましくは測定可能な（または有意な）ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害は観測されず、前記抗体が約１０ｎＭ（例えば１３．３ｎＭ）の濃度で用いられるとき少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％または少なくとも４５％または少なくとも５０％のＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害が観測される。
いくつかの実施形態において、配列番号１１または配列番号２５の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体について、前記抗体が約５０ｎＭ（例えば６７ｎＭ）の濃度で用いられるとき多くとも５％のＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害が観測され、前記抗体が約１０ｎＭ（例えば１３．３ｎＭ）の濃度で用いられるとき少なくとも２０％のＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害が観測される。
いくつかの実施形態において、本発明のＯＴ－Ａｂ３、ＯＴ－Ａｂ２およびＯＴ－Ａｂ１抗体に基づく抗体（例えばそれらのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するもの）について、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害は、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％または少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％または少なくとも８０％である。
いくつかの実施形態において、本発明のＯＴ－Ａｂ３、ＯＴ－Ａｂ２およびＯＴ－Ａｂ１抗体に基づく抗体（例えばそれらのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するもの）について、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害は、最大３０％、最大３５％、最大４０％、最大４５％、最大５０％、最大５５％、最大６０％、最大６５％、最大７０％、最大７５％、最大８０％または最大９０％阻害である。
いくつかの実施形態において、本発明のＯＴ－Ａｂ３、ＯＴ－Ａｂ２およびＯＴ－Ａｂ１抗体に基づく抗体（例えばそれらのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するもの）についての上述のＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の％阻害は、前記抗体（例えばマウスモノクローナル抗体などのモノクローナル抗体）が１００ｎＭ～１μＭ、例えば１００ｎＭ～５００ｎＭの濃度（例えばＯＴ－Ａｂ１に基づく抗体では２４３ｎＭ、または例えばＯＴ－Ａｂ２に基づく抗体では１６６ｎＭ、または例えばＯＴ－Ａｂ３に基づく抗体では３２６ｎＭ）で用いられるときに決定されるものである。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体ＯＴ－Ａｂ３、ＯＴ－Ａｂ２およびＯＴ－Ａｂ１に基づく抗体（例えばそれらのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するもの）について、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害は、多くとも１５％、好ましくは多くとも１０％、多くとも５％、多くとも４％、多くとも３％、多くとも２％または多くとも１％、好ましくは０％であり、好ましくは測定可能な（または有意な）ＴＲＰＶ１の熱誘起活性化の阻害はない。
従って、いくつかの実施形態において、本発明の抗体ＯＴ－Ａｂ３、ＯＴ－Ａｂ２およびＯＴ－Ａｂ１に基づく抗体（例えばそれらのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するもの）（例えばマウスモノクローナル抗体などのモノクローナル抗体）について、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害は、０％～１５％、好ましくは０％～１０％、０％～５％、０％～４％、０％～３％、０％～２％、０％～１％または好ましくは０％である。
いくつかの実施形態において、本発明のＯＴ－Ａｂ３、ＯＴ－Ａｂ２およびＯＴ－Ａｂ１抗体に基づく抗体（例えばそれらのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するもの）についての上述のＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の％阻害は、前記抗体（例えばマウスモノクローナル抗体などのモノクローナル抗体）が１００ｎＭ～１μＭ、例えば１００ｎＭ～５００ｎＭの濃度において用いられる（例えばＯＴ－Ａｂ１に基づく抗体では２４３ｎＭ、または例えばＯＴ－Ａｂ２に基づく抗体では１６６ｎＭ、または例えばＯＴ－Ａｂ３に基づく抗体では３２６ｎＭ）ときに決定されたものである。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体ＯＴ－Ａｂ３、ＯＴ－Ａｂ２およびＯＴ－Ａｂ１に基づく抗体（例えばそれらのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するもの）について、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％または少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％または少なくとも８０％阻害する濃度で抗体が用いられるとき多くとも１５％、好ましくは多くとも１０％、多くとも５％、多くとも４％、多くとも３％、多くとも２％または多くとも１％、好ましくは０％の熱誘導活性化の阻害が観測され、好ましくは測定可能な（または有意な）ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害は観測されない。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体ＯＴ－Ａｂ３、ＯＴ－Ａｂ２およびＯＴ－Ａｂ１に基づく抗体（例えばそれらのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するもの）について、前記抗体が１００ｎＭ～１μＭ、例えば１００ｎＭ～５００ｎＭ（例えばＯＴ－Ａｂ１に基づく抗体では２４３ｎＭ、または例えばＯＴ－Ａｂ２に基づく抗体では１６６ｎＭ、または例えばＯＴ－Ａｂ３に基づく抗体では３２６ｎＭ）の濃度で用いられるとき多くとも１５％、好ましくは多くとも１０％、多くとも５％、多くとも４％、多くとも３％、多くとも２％または多くとも１％、好ましくは０％のＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害が観測され、好ましくは測定可能な（または有意な）ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害は観測されず、前記抗体が１００ｎＭ～１μＭ、例えば１００ｎＭ～５００ｎＭ（例えばＯＴ－Ａｂ１に基づく抗体では２４３ｎＭ、または例えばＯＴ－Ａｂ２に基づく抗体では１６６ｎＭ、または例えばＯＴ－Ａｂ３に基づく抗体では３２６ｎＭ）の濃度で用いられるとき少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％または少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％または少なくとも８０％のＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害が観測される。
いくつかの実施形態において、本発明の１６Ｆ１－１、１５Ｄ８－１、１７Ｅ１１－１または１７Ｅ９－１抗体に基づく抗体（例えばそれらのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するもの）について、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害は、最大１０％、最大１５％、最大２０％、最大２５％、最大３０％、最大３５％、最大４０％、最大４５％、最大５０％、最大５５％、最大６０％、最大６５％、最大７０％、または最大７５％の阻害である。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体１６Ｆ１－１、１５Ｄ８－１、１７Ｅ１１－１または１７Ｅ９－１に基づく抗体（例えばそれらのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するもの）の％阻害についての上述のＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化は、前記抗体（例えばマウスモノクローナル抗体などのモノクローナル抗体）が５０ｎＭ～１μＭまたは１００ｎＭ～１μＭ、例えば５０ｎＭ～５００ｎＭまたは１００ｎＭ～５００ｎＭ（例えば１６Ｆ１－１に基づく抗体では２５３ｎＭ、または例えば１５Ｄ８－１に基づく抗体では１３０ｎＭ、または例えば１７Ｅ１１－１に基づく抗体１１０ｎＭ、または例えば１７Ｅ９－１に基づく抗体では８３ｎＭ）の濃度で用いられるときに決定されるものである。
いくつかの実施形態において、本発明の１５Ｄ８－１または１７E１１～１抗体に基づく抗体（例えばそれらのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するもの）について、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害は、多くとも１５％、好ましくは多くとも１０％、多くとも５％、多くとも４％、多くとも３％、多くとも２％または多くとも１％、好ましくは０％であり、好ましくは測定可能な（または有意な）ＴＲＰＶ１の熱誘起活性化の阻害はない。
従って、いくつかの実施形態において、本発明の１５Ｄ８-１または１７E１１－１抗体に基づく抗体（例えばそれらのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するもの）（例えばマウスモノクローナル抗体などのモノクローナル抗体）について、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害は、０％～１５％、好ましくは０％～１０％、０％～５％、０％～４％、０％～３％、０％～２％、０％～１％または好ましくは０％である。
いくつかの実施形態において、本発明の１５Ｄ８-１または１７Ｅ１１－１抗体に基づく抗体（例えばそれらのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するもの）について、上述のＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の％阻害は、前記抗体が１００ｎＭ～１μＭ、例えば１００ｎＭ～５００ｎＭ（例えば２００ｎＭ）の濃度で用いられるときに決定されるのである。
いくつかの実施形態において、本発明の１５Ｄ８－１または１７Ｅ１１－１抗体に基づく抗体（例えばそれらのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するもの）について、抗体がＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％または少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％または少なくとも７５％阻害する濃度で用いられるとき多くとも１５％、好ましくは多くとも１０％、多くとも５％、多くとも４％、多くとも３％、多くとも２％または多くとも１％、好ましくは０％のＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害が観測され、好ましくは測定可能な（または有意な）ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害は観測されない。
いくつかの実施形態において、本発明の１５Ｄ８－１または１７Ｅ１１－１抗体に基づく抗体（例えばそれらのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するもの）について、前記抗体が１００ｎＭ～１μＭ、例えば１００ｎＭ～５００ｎＭ（例えば２００ｎＭ）の濃度で用いられるとき多くとも１５％、好ましくは多くとも１０％、多くとも５％、多くとも４％、多くとも３％、多くとも２％または多くとも１％、好ましくは０％のＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害が観測され、好ましくは測定可能な（または有意な）ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害は観測されず、前記抗体が１００ｎＭ～１μＭ、例えば１００ｎＭ～５００ｎＭまたは１００ｎＭ～２００ｎＭ（例えば１５Ｄ８－１に基づく抗体では１３０ｎＭ、または例えば１７Ｅ１１－１に基づく抗体では１１０ｎＭ）の濃度で用いられるとき少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％または少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％または少なくとも７５％のＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害が観測される。
いくつかの実施形態において、本発明の４１Ｂ５－１抗体に基づく抗体（例えばそのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するもの）について、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害は、多くとも１５％、好ましくは多くとも１０％、多くとも５％、多くとも４％、多くとも３％、多くとも２％または多くとも１％、好ましくは０％であり、好ましくは測定可能な（または有意な）ＴＲＰＶ１の熱誘起活性化の阻害はない。
従って、いくつかの実施形態において、本発明の４１Ｂ５－１抗体に基づく抗体（例えばそのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するもの）（例えばマウスモノクローナル抗体などのモノクローナル抗体）について、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害は、０％～１５％、好ましくは０％～１０％、０％～５％、０％～４％、０％～３％、０％～２％、０％～１％または好ましくは０％である。
いくつかの実施形態において、本発明の４１Ｂ５－１抗体に基づく抗体（例えばそのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するもの）についての上述のＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の％阻害は、前記抗体が１００ｎＭ～１μＭ、例えば１００ｎＭ～５００ｎＭ（例えば３００ｎＭ）の濃度で用いられるときに決定されるものである。
いくつかの実施形態において、本発明の４６Ｂ７-１抗体に基づく抗体（例えばそれらのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれと実質的に相同な配列を有するもの）について、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害は、多くとも２５％または多くとも２０％である。
従って、いくつかの実施形態において、本発明の４６Ｂ７－１抗体に基づく抗体（例えばそのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するもの）（例えばマウスモノクローナル抗体などのモノクローナル抗体）について、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害は、０％～２５％、０％～２０％または０％～１５％である。
いくつかの実施形態において、本発明の４６Ｂ７－１抗体に基づく抗体（例えばそのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するもの）についての上述のＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の％阻害は前記抗体が１００ｎＭから１μＭ、例えば１００ｎＭから５００ｎＭ（例えば３６７ｎＭ）の濃度で用いられるときに決定されるものである。
いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の上述の阻害（例えば％阻害）は、例えば本明細書の他の箇所に記載されるパッチ－クランプ法において決定される。
いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の上述の阻害（例えば％阻害）は、本明細書の他の箇所に記載されるように決定される。
いくつかの実施形態において、本発明の４１Ｂ５－１、１５Ｄ８－１、４６Ｂ７－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ１１－１または１７Ｅ９－１抗体に基づく抗体（例えばそれらのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するもの）（例えばマウスモノクローナル抗体などのモノクローナル抗体）は、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害に関して≦１μＭ、好ましくは≦７５０ｎＭまたは≦５００ｎＭのＩＣ５０を有することがある。いくつかのそのような実施形態において、ＩＣ５０値は、１０ｎＭから１μＭ、例えば５０ｎＭから１μＭ、または１００ｎＭから１μＭ、または２００ｎＭから１μＭ、または１０ｎＭから７５０ｎＭ、または５０ｎＭから７５０ｎＭまたは１００ｎＭから７５０ｎＭ、または２００ｎＭから７５０ｎＭ、または１０ｎＭから５００ｎＭ、または５０ｎＭから５００ｎＭまたは１００ｎＭから５００ｎＭ、または２００ｎＭから５００ｎＭの範囲のことがある。いくつかのそのような実施形態において、ＩＣ５０値は、最大１μＭ、例えば最大７５０ｎＭ、または最大または最大５００ｎＭのことがある。ＩＣ５０値は、あらゆる適当なアッセイまたは検定、例えば例えば本明細書に記載されるＦＬＩＰＲ方法の結果に基づいて確立される（または計算される）ことがある。特に好ましいＦＬＩＰＲ方法が本明細書の実施例の節に記載される。
いくつかの実施形態において、本発明の４１Ｂ５－１、１５Ｄ８－１、４６Ｂ７－１または１７Ｅ１１－１抗体に基づく抗体（例えばそれらのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するもの）について、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を約５０％阻害する濃度で抗体が用いられるとき多くとも２５％、多くとも２０％、多くとも１５％、多くとも１０％、多くとも５％、多くとも４％、多くとも３％、多くとも２％、または多くとも１％、好ましくは０％のＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害が観測され、好ましくは測定可能な（または有意な）ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害は観測されない。
いくつかの実施形態において、本発明の４１Ｂ５－１、１５Ｄ８－１または１７Ｅ１１－１抗体に基づく抗体（例えばそれらのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するもの）について、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を約５０％阻害する濃度で抗体が用いられるとき多くとも１５％、多くとも１０％、多くとも５％、多くとも４％、多くとも３％、多くとも２％、または多くとも１％、好ましくは０％のＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害が観測され、好ましくは測定可能な（または有意な）ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害は観測されない。
いくつかの実施形態において、本発明の４１Ｂ５－１、１５Ｄ８－１、４６Ｂ７－１、または１７Ｅ１１－１抗体に基づく抗体（例えばそれらのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するもの）について、前記抗体が１００ｎＭから１μＭ、例えば１００ｎＭから５００ｎＭ（例えば１５Ｄ８－１または１７Ｅ１１－１に基づく抗体では２００ｎＭ、または例えば４１Ｂ５－１に基づく抗体では３００ｎＭ、または例えば４６Ｂ７－１に基づく抗体では３６７ｎＭ）の濃度で用いられるとき多くとも２５％、多くとも２０％、多くとも１５％、多くとも１０％、多くとも５％、多くとも４％、多くとも３％、多くとも２％、または多くとも１％、好ましくは０％のＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害が観測され、好ましくは測定可能な（または有意な）ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害は観測されず、前記抗体が１００ｎＭから１μＭ、例えば１００ｎＭから５００ｎＭまたは１００ｎＭから２００ｎＭ（例えば４１Ｂ５－１に基づく抗体では１７０ｎＭ、または例えば１５Ｄ８－１に基づく抗体では７０ｎＭ、または例えば４６Ｂ７－１に基づく抗体では２００ｎＭ、または例えば１７E１１－１に基づく抗体では２３０ｎＭ）の濃度で用いられるとき約５０％のＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害が観測される。
いくつかの実施形態において、本発明の４１Ｂ５－１、１５Ｄ８－１、１７Ｅ１１－１抗体に基づく抗体について、前記抗体が１００ｎＭから１μＭ、例えば１００ｎＭから５００ｎＭ（例えば１５Ｄ８－１または１７Ｅ１１－１に基づく抗体では２００ｎＭ、または例えば４１Ｂ５－１に基づく抗体で３００ｎＭ）の濃度で用いられるとき多くとも１５％、多くとも１０％、多くとも５％、多くとも４％、多くとも３％、多くとも２％、または多くとも１％、好ましくは０％のＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害が観測され、好ましくは測定可能な（または有意な）ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害は観測されず、前記抗体が１００ｎＭから１μＭ、例えば１００ｎＭから５００ｎＭ、または１００ｎＭから２００ｎＭ（例えば４１Ｂ５－１に基づく抗体では１７０ｎＭ、または例えば１５Ｄ８－１に基づく抗体では７０ｎＭ、または例えば１７Ｅ１１－１に基づく抗体では２３０ｎＭ）の濃度で用いられるとき約５０％のＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害が観測される。
いくつかの実施形態において、配列番号６または配列番号２０の単離ペプチド（ＯＴＶ７ペプチド）（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体について、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％の阻害である。いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化のこれらの％阻害（例えば％阻害）は、例えば本明細書の他の箇所に記載されるカルシウムイメージング方法によって決定されるものである。
いくつかの実施形態において、配列番号６または配列番号２０の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体について、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害は、最大５％、最大１０％、最大１５％、最大２０％、最大２５％、または最大３０％阻害である。いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化のこれら％阻害（例えば％阻害）は、例えば本明細書の他の箇所に記載されるカルシウムイメージング方法によって決定されるものである。
いくつかの実施形態において、配列番号６または配列番号２０の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体についてのＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の上述の％阻害は、前記抗体（例えばウサギポリクローナル抗体などのポリクローナル抗体）が１ｎＭから１００ｎＭ（例えば４０ｎＭ）の濃度で用いられるとき決定されるものである。いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化のこれら％阻害（例えば％阻害）は、例えば本明細書の他の箇所に記載されるカルシウムイメージング方法によって決定されるものである。
いくつかの実施形態において、配列番号８または配列番号２２の単離ペプチド（ＯＴＶ９ペプチド）（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体について、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％の阻害である。いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化のこれら％阻害（例えば％阻害）は、例えば本明細書の他の箇所に記載されるカルシウムイメージング方法によって決定されるものである。
いくつかの実施形態において、配列番号８または配列番号２２の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体について、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害は、最大５％、最大１０％、最大１５％、最大２０％、最大２５％、または最大３０％の阻害である。いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化のこれら％阻害（例えば％阻害）は、例えば本明細書の他の箇所に記載されるカルシウムイメージング方法によって決定されるものである。
いくつかの実施形態において、配列番号８または配列番号２２の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体についてのＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の上述の％阻害は、前記抗体（例えばウサギポリクローナル抗体などのポリクローナル抗体）が１ｎＭから１００ｎＭ（例えば８ｎＭ）の濃度で用いられるときに決定されるものである。いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化のこれら％阻害（例えば％阻害）は、例えば本明細書の他の箇所に記載されるカルシウムイメージング方法によって決定されるものである。
いくつかの実施形態において、配列番号１２または配列番号２６の単離ペプチド（ＯＴＶ１３ペプチド）（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体について、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、または少なくとも３０％の阻害である。いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化のこれら％阻害（例えば％阻害）は、例えば本明細書の他の箇所に記載されるカルシウムイメージング方法によって決定されるものである。
いくつかの実施形態において、配列番号１２または配列番号２６の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体について、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害は、最大５％、最大１０％、最大１５％、最大２０％、最大２５％、最大３０％、または最大３５％の阻害である。いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化のこれら％阻害（例えば％阻害）は、例えば本明細書の他の箇所に記載されるカルシウムイメージング方法によって決定されるものである。
いくつかの実施形態において、配列番号１２または配列番号２６の単離ペプチド（またはそれらと実質的に相同な単離ペプチド）に結合するか、あるいはそのような単離ペプチドに対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体についてのＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の上述の％阻害は、前記抗体（例えばウサギポリクローナル抗体などのポリクローナル抗体）が１ｎＭから１００ｎＭ（例えば４０ｎＭ）の濃度で用いられるときに決定されるものである。いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化のこれら％阻害（例えば％阻害）は、例えば本明細書の他の箇所に記載されるカルシウムイメージング方法によって決定されるものである。
いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化は、カプサイシンが１０ｎＭから１０μＭ、例えば１００ｎＭから１μＭの濃度（例えば１００ｎＭまたは１μＭの濃度）で存在する（あるいは用いられるかまたはＴＲＰＶ１と接触する）とき誘導されるＴＲＰＶ１活性化である。いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化は、カプサイシンが１００ｎＭで存在するとき誘導されるＴＲＰＶ１活性化である。いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化は、カプサイシンが３００ｎＭで存在するとき誘導されるＴＲＰＶ１活性化である。
ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化およびＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害は、あらゆる適切な方法によって評価されることがあり、当業者は、適当な手段を熟知していよう。
いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化およびＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害は、電気生理学的な方法、例えばパッチ－クランプ技法を用いて評価されることがある（または評価されるもののことがある）。パッチ－クランプ方法は、当分野において周知であり、本明細書にも記載される。本発明によれば、対照抗体（例えばＴＲＰＶ１に結合しない（または特異的に結合しない）対照抗体）と比較した本発明の抗体によるカプサイシン誘導電流の減少（あるいは阻害または低下）が、典型的に、抗体がＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を阻害することを指し示す。
いくつかの実施形態において、パッチ－クランプ法は、ＴＲＰＶ１発現細胞を（例えば浴の中に）留置する（例えばピペットで）ステップと電流（電流シグナル）を記録するステップとを含む。典型的に、電流（電流シグナル）は、（例えば並行試験において）カプサイシンで刺激される（またはともにインキュベートされる）細胞と、カプサイシンおよび本発明の抗体で刺激される細胞と、好ましくはカプサイシンおよび対照抗体（例えばＴＲＰＶ１に結合しない（または特異的に結合しない）対照抗体）で刺激される（またはともにインキュベートされる）細胞とにおいて測定される。例えば対照抗体と比較したカプサイシン誘導電流の減少（あるいは阻害または低下）が、本発明の抗体がＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を阻害することを典型的に指し示す。
いくつかの実施形態において、パッチクランプ法では、パッチクランプ記録用のマイクロ流体デバイスをパッチクランプ増幅器とともに用いて全細胞記録が実施される。いくつかの実施形態において、細胞は、ＴＲＰＶ１を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ：Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈａｍｓｔｅｒ ｏｖａｒｙ）細胞である。いくつかの実施形態において、浴およびピペット溶液は、緩衝液ＦおよびＧ（本明細書の他の箇所において定義される）をそれぞれ含む。いくつかの実施形態において、細胞は、（例えば－６０ｍＶで）留置され、電流シグナルは、サンプリング周波数（例えば１０ｋＨｚ）で記録され、ローパスフィルタ処理（例えば２ｋＨｚで）される。いくつかの実施形態において、パッチクランプ記録は、デジタル／アナログサンプリングおよび取得ソフトウェアを用いて取得される。好ましい実施形態において、本発明の抗体または対照抗体があるときおよびないときに細胞をカプサイシン（例えば１００ｎＭカプサイシン）に曝露することによって電流振幅が測定される。好ましい実施形態において、細胞は、緩衝液Ｆ（または緩衝液Ａ）中の１００ｎＭカプサイシンに約２０秒間、続いて緩衝液Ｆ（または緩衝液Ａ）に約６０秒間、緩衝液Ｆ（または緩衝液Ａ）中の抗体に約６０秒間、次に緩衝液Ｆ（または緩衝液Ａ）中で抗体とともに１００ｎＭカプサイシンに約２０秒間曝露される。好ましい実施形態において、処理時にシール抵抗が大きく移動した測定は、解析から除外された。好ましい実施形態において、記録された抗体＋カプサイシンによる刺激時のピークの振幅は、記録されたカプサイシンによる刺激時のピークの振幅によって除される。得られた値は、抗体＋カプサイシン刺激時の細胞応答を対照応答（カプサイシン、すなわちカプサイシン単独）の百分率として得るために１００を乗じられることがある。従って、いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導刺激（活性化）の％阻害は、（１－（記録されたカプサイシン単独による刺激時のピークの振幅によって除された記録された抗体＋カプサイシンによる刺激時のピークの振幅）×１００）として計算されることがある。測定は、好ましくは、少なくとも２つの異なる細胞培養皿からの細胞に対して実施される。本明細書の実施例の節に、特に好ましいパッチクランプ法が記載される。
いくつかの実施形態において、パッチクランプ法は、カプサイシン（例えば１００ｎＭカプサイシンまたは３００ｎＭカプサイシン）を用いてＴＲＰＶ１発現細胞を４回刺激すること（または活性化すること）を含む。いくつかのそのような実施形態において、３回めの活性化（または刺激）の前にｈＴＲＰＶ１発現細胞が本発明の抗体で前処理され、３回めの活性化（または刺激）時にカプサイシンとともに抗体が含まれる。いくつかのそのような実施形態において、１回め、２回め、および４回めの活性化（刺激）は、カプサイシン単独で行われる。抗体が存在するときの３回めの電流ピークの振幅は、電流ピーク２および４の振幅の平均と比較されることがある。いくつかの実施形態において、細胞は、ピーク１および２を得るためにカプサイシン単独で２回処理され、次にピーク３を得るために抗体、次にカプサイシンとともに抗体で、続いてピーク４を得るためにカプサイシン単独で処理される。いくつかの実施形態において、％阻害は、（１－（（ピーク３）/（（ピーク２＋ピーク４）／２）））*１００として計算されることがある。いくつかの他の実施形態において、細胞は、最初にピーク１および２を得るためにカプサイシン単独で２回処理され、次にピーク３を得るために抗体またはビヒクル、それからカプサイシンとともに抗体またはビヒクル、続いてピーク４を得るためにカプサイシン単独で処理される。いくつかのそのような実施形態において、％阻害は、（１－（（ピーク３Ab／ピーク２Ab）／（ピーク３veh／ピーク２veh）））*１００（Ａｂ：抗体、ｖｅｈ：ビヒクル）として計算されることがある。
いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化およびＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害は、カルシウムイメージング法を用いて評価される（または評価されるものの）ことがある。カプサイシンは、カルシウム取り込みを誘導する。
いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化およびＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害は、（ｉ）ＴＲＰＶ１発現細胞にカルシウム指示薬（例えば本明細書の他の箇所に記載される）を送り込むこと、（ｉｉ）前記細胞を本発明の抗体（あるいは対照抗体またはビヒクル単独（すなわち抗体なし）対照）と接触させる（またはインキュベートする）こと、および（ｉｉｉ）前記細胞（すなわち（ｉｉ）において本発明の抗体または対照とインキュベートされた細胞）をカプサイシンおよびカルシウム（Ｃａ2+）と接触させること（または前記細胞を曝露すること）、および（ｉｖ）カルシウム指示薬からのシグナル（例えば蛍光シグナル）を（例えば対照抗体またはビヒクル単独対照と比較して）測定すること（または定量すること）によって細胞へのカプサイシン誘導カルシウム流入（または取り込み）を減少させる（あるいは低下させるまたは阻害する）本発明の抗体の能力を評価すること（あるいは定量することまたは測定すること）によって評価される（または評価されるものの）ことがある。本明細書の他の箇所における考察からそのような実施形態の好ましい特徴が明らかになり、これらは、必要な変更を加えた後に、この段落において考察される実施形態に適用されることがある。
ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化およびＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害を評価するためのいくつかのカルシウムイメージング方法において、カルシウム指示薬（例えばフルオ（Ｆｌｕｏ）－３ＡＭ）が用いられる。いくつかのそのような方法において、ｈＴＲＰＶ１を発現する細胞（例えばＣＨＯ細胞）が、細胞にカルシウム指示薬（例えばフルオ－３ＡＭ、例えばその４．４μＭ）を「送り込む」ために、例えば３７℃で例えば３０分間カルシウム指示薬とインキュベートされ、好ましくは次に洗浄され（カルシウム指示薬は洗浄後に細胞の内部に残る）、次に本発明の抗体と、または対照抗体（例えばＰＢＳ中に溶解された）と、または追加の薬剤なしで、例えば室温で例えば１時間インキュベートされる。対照抗体は、典型的には、ＴＲＰＶ１に結合しない（または特異的に結合しない）抗体である。典型的に、細胞は、次にカプサイシン（例えば１μＭ）およびＣａ2+（例えば１５０μＭ）と接触させられ（例えばカプサイシンおよびカルシウムは、細胞を覆う抗体溶液に加えられる）、細胞内のカルシウム含有量は、例えばプレートリーダーで蛍光強度（カルシウム指示薬の）を測定することによってモニターされる（または測定される）。典型的に、細胞が前もって本発明の抗体とインキュベートされた場合のカプサイシンおよびカルシウムとのインキュベーション後（または時）に観測された蛍光強度は、細胞が前もって本発明の抗体ともいかなる追加の薬剤ともインキュベートされなかった場合のカプサイシンおよびカルシウム（Ｃａ2+）とのインキュベーション後（または時）に観測された蛍光強度に対して規格化される。カプサイシンおよびカルシウム（Ｃａ2+）とのインキュベーションの前の本発明の抗体とのインキュベーションによって、カプサイシンおよびカルシウム（Ｃａ2+）とのインキュベーションの前の本発明の抗体とのインキュベーションがないときと比較して（例えばカプサイシンおよびカルシウム（Ｃａ2+）とのインキュベーションの前の対照抗体とのインキュベーションがあるときと比較して）、蛍光強度が減少する（あるいは阻害されるかまたは低下する）場合、そのことは、典型的に、本発明の抗体がＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を阻害することを指し示している。特に好ましいカルシウムイメージング方法は、本明細書の実施例の節に記載される。
いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化およびＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害は、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ：Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）法を用いて評価される（または評価されるものの）ことがある。
特定の好ましいＦＬＩＰＲ方法（本明細書の実施例３において用いられるＦＬＩＰＲ法を反映する）において、黒色透明底のマイクロプレート（例えば９６ウェルマイクロプレート）中でＴＲＰＶ１発現細胞（例えばＴＲＰＶ１発現ＣＨＯ細胞）が培養される。細胞は、次に、細胞を緩衝液、例えばＨＥＰＥＳ緩衝液（１４０ｎＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ Ｄ－グルコース、ｐＨ７．４）中でカルシウム指示薬（例えば４μＭフルオ－３ＡＭ）と例えば室温において例えば３０分間インキュベートすることによってカルシウム指示薬（例えばフルオ－３ＡＭ、例えばその４μＭ）を送り込まれる。次に、細胞は、細胞外のカルシウム指示薬（例えばフルオ－３ＡＭ）を除去する（カルシウム指示薬は、洗浄後に細胞の内部に残る）ために緩衝液（例えばＨＥＰＥＳ）で洗浄される。続いて、緩衝液（例えばＨＥＰＥＳなどのカルシウム含有緩衝液）中に希釈されている本発明の抗体がウェルに加えられ、例えば１００μｌの抗体含有緩衝液が各ウェル中の細胞に加えられる（典型的に緩衝液（例えばＨＥＰＥＳなどのカルシウム含有緩衝液）中に希釈された抗体の順次希釈物がウェルに、すなわち異なる濃度の抗体が異なるウェルに加えられる）。抗体が存在するとき細胞がインキュベートされる（例えば室温で例えば４分間）。典型的に、例えば４８３ｎｍの励起（バンド幅１４ｎｍ）および５３０の発光（バンド幅３０ｎｍ）を有するマイクロプレートリーダーによって蛍光測定が行われる。最初に、ベースライン蛍光強度が測定され、次に（すなわち続いて）（検討対象の細胞のバッチの場合にカプサイシンのＥＣ５０値を代表すると前に確定していたカプサイシンの濃度、典型的にはそのような濃度は、マイクロモル濃度未満の範囲にあり、例えばそのような濃度は、低いｎＭ範囲、例えば１０ｎＭのことがある、を与えるように）ＨＥＰＥＳなどのカルシウム含有緩衝液中の（例えば１００μｌの緩衝液中の）一定量のカプサイシンが各ウェルに加えられ、設定時間後（典型的には分、例えば１から５または１から１０または１から２０分以内）に第２の蛍光強度測定が実施される。蛍光強度（カルシウム指示薬の）は、細胞内のカルシウムの量（ひいてはＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化について）のレポート（すなわち読み値）を提供する。このＦＬＩＰＲアッセイは、カプサイシンが加えられるときに緩衝液中に存在しているカルシウム（Ｃａ2+）に依拠し（すなわち細胞がカプサイシンに曝露されるとき緩衝液中に存在しているカルシウムに依拠し）、あらゆる適当なカルシウム含有緩衝液が用いられることがあり（当業者は適当な緩衝液を熟知していよう）、例えば上述のＨＥＰＥＳ緩衝液は、十分なカルシウムを提供する）。本発明の抗体は、細胞（ウェル）に加えるための緩衝液（例えばＨＥＰＥＳなどのカルシウム含有緩衝液）への希釈の前に（すなわち希釈される前に）ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中にあってよい。ＥＣ５０とは、生物学的プロセス、この場合は細胞へのＴＲＰＶ１媒介Ｃａ2+進入（またはＴＲＰＶ１媒介Ｃａ2+取り込み）の半数応答を与える物質の濃度である。データは、カプサイシンの添加後の設定された（または特定の）時間における蛍光からカプサイシン添加前に測定されたベースライン蛍光を減じて計算される蛍光強度として提示される（あるいは得られるかまたは定量される）。抗体の（すなわち検定されている所定の抗体の）濃度が増加するにつれて（例えば抗体希釈系列中のより高い（または増加した）濃度において）蛍光強度の減少が観測される（あるいは測定されるかまたは定量される）場合、そのことは、典型的に、本発明の抗体がＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を阻害することを指し示している。検定された抗体についてのＩＣ５０値は、計算されることがある（当業者は容易にこれを行うことができる）。ＩＣ５０値は、検討される生物学的プロセス、この場合はカプサイシン誘導細胞ＴＲＰＶ１媒介Ｃａ2+流入（あるいは取り込みまたは進入）に関する物質の半数阻害濃度である。特に好ましいＦＬＩＰＲ方法は、本明細書の実施例の節に記載される。
上述のように、特定方法は、カルシウム指示薬（例えばフルオ３－ＡＭ）の使用を含む。当業者は、そのような指示薬を熟知している。特定の刺激（例えばカプサイシンまたは熱）への曝露時（後）にカルシウムイオン（Ｃａ2+）の細胞内濃度（または量）が増加するか否か（あるいは程度）を可視化するためにカルシウム指示薬が簡便に用いられることがある。そのようなカルシウム指示薬は、（刺激への曝露の前に）細胞に送り込むことができ、それらの蛍光は、Ｃａ2+イオンに結合すると（すなわち、例えばＣａ2+イオン含有媒質または緩衝液から細胞へのＣａ2+イオンの流入後に）増加する。
ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化は、典型的に、≧４２℃において誘導される（または定量される）ＴＲＰＶ１活性化である。従って、いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化は、４２℃～４５℃、４２℃～５０℃、４２℃～６０℃、４２℃～７０℃、４２℃～８０℃、４２℃～９０℃または４２℃～１００℃において誘導されるＴＲＰＶ１活性化である。好ましい実施形態において、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化は、４２℃～４５℃において誘導される（または定量される）ＴＲＰＶ１活性化である。好ましい実施形態において、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化は、４２℃において誘導される（または定量される）ＴＲＰＶ１活性化である。別の好ましい実施形態において、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化は、４５℃において誘導される（または定量される）ＴＲＰＶ１活性化である。
ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化（およびＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害）は、あらゆる適切な方法によって評価されることがあり、当業者は、適当な手段を熟知していよう。熱（例えば≧４２℃、好ましくは４２℃）は、ＴＲＰＶ１イオンチャンネルの開放を誘導し、ＴＲＰＶ１発現細胞へのカルシウムイオン（Ｃａ2+）の流入を生じる。従って、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化（およびＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害）は、カルシウムイオン（Ｃａ2+）の細胞内濃度（または量）が加熱時（または後）に増加するか否か（あるいは程度）を判定することによって評価されることがある。カルシウムイオン（Ｃａ2+）の細胞内濃度（または量）が加熱時（または後）に増加するか否か（あるいは程度）を可視化するためにカルシウム指示薬（例えばフルオ－３またはフルオ－３ＡＭ）が簡便に用いられることがある。そのようなカルシウム指示薬は、（熱への曝露の前に）細胞に送り込むことができ、それらの蛍光は、Ｃａ2+イオンに結合すると（すなわち例えばＣａ2+イオン含有媒質から細胞へのＣａ2+イオンの流入後に）増加する。このことは、あらゆる適当な手段によって、例えば共焦点顕微鏡法によって可視化することができる。ＴＲＰＶ１結合抗体は、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化を阻害する能力があるか否か（または程度）は、（例えばマイクロ流体デバイス、例えば本明細書の実施例の節に記載されるバイオペン（Ｂｉｏｐｅｎ）を用いて抗体を細胞に送達することによって）ＴＲＰＶ１発現細胞を前記抗体と接触させること、およびＴＲＰＶ１の熱誘導活性化は、抗体がないときのＴＲＰＶ１の熱誘導活性化と比較して（例えばＴＲＰＶ１に結合しない（または特異的に結合しない）対照抗体が存在するとき観測されたＴＲＰＶ１の熱誘導活性化と比較して）阻害される（または減少する）か否か（あるいは程度）を決定することによって評価されることがある。熱（例えば４２℃）は、あらゆる適当な手段、例えば本明細書の実施例の節に記載されるように例えばレーザ加熱システムを用いて提供されることがある。抗ＴＲＰＶ１抗体が存在するときのＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の減少（例えば有意な減少）は、抗体がＴＲＰＶ１の熱誘導活性化を阻害することを指し示す。抗ＴＲＰＶ１抗体が存在するときのＴＲＰＶ１の熱誘導活性化において減少がないこと（または有意な減少がないこと）は、抗体がＴＲＰＶ１の熱誘導活性化を阻害しない（または有意に阻害しない）ことを指し示す。ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化（およびＴＲＰＶ１の熱誘導活性化の阻害）を評価する特に好ましい方法は、本明細書の実施例の節に記載される。
いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１発現細胞が２つの熱パルスを受け取る方法を用いてＴＲＰＶ１の熱誘導活性化（およびその阻害）が評価される（または評価されるものの）ことがある。いくつかのそのような実施形態において、細胞は、最初に熱パルス、続いて冷却、続いて熱パルスと組み合わされた抗体の投与（またはとの接触）、続いて冷却を受ける。ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化に対する抗体の効果は、細胞へのカルシウムイオンの熱誘導流入に対する抗体の効果を判定することによって評価されることがある。細胞へのカルシウムイオンの流入（ピーク振幅）は、カルシウム指示薬（例えばフルオ－３）を用いて測定されることがある。１回めの（１回めの熱パルスまたはピーク１）ピーク振幅に対する２回めの（２回めの熱パルスまたはピーク２）の比が抗体とビヒクルとの両方について計算されることがある。いくつかの実施形態において、阻害の百分率は、抗体についての比をビヒクルについての比と比較することによって計算されることがある。従って、いくつかの実施形態において、％阻害は、（１－（（ピーク２Ab／ピーク１Ab）／（ピーク２veh／ピーク１veh）））*１００のことがある。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、ＴＲＰＶ１のＮＡＤＡ誘導活性化を阻害する（または阻害する能力がある）ことがある。ＮＡＤＡ（Ｎ－アラキドノイルドーパミン）は、強力なＴＲＰＶ１アゴニストである。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体によるＴＲＰＶ１のＮＡＤＡ誘導活性化の阻害は、あらゆる測定可能なまたは有意な（例えば抗体のない対照と比較するかまたはＴＲＰＶ１に結合しない抗体を有する対照と比較して）阻害である。いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のＮＡＤＡ誘導活性化の阻害の量（またはレベル）（例えば％阻害）は、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害に関して本明細書の他の箇所に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のＮＡＤＡ誘導活性化は、ＮＡＤＡが１０ｎＭから１０μＭ、例えば１００ｎＭから１μＭの濃度（例えば１００ｎＭまたは１μＭの濃度）で存在する（あるいは用いられるかまたはＴＲＰＶ１と接触する）とき誘導されるＴＲＰＶ１誘導活性化である。いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のＮＡＤＡ誘導活性化は、ＮＡＤＡが１μＭで存在するとき誘導されるＴＲＰＶ１誘導活性化である。
いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ１のＮＡＤＡ誘導活性化（またはその阻害）は、例えば本明細書の他の箇所に記載されるようにパッチクランプ法で定量される通りであり、カプサイシンの代りにＮＡＤＡが用いられる。
いくつかの実施形態において、本発明のＯＴ－Ａｂ３、ＯＴ－Ａｂ２およびＯＴ－Ａｂ１抗体（好ましくはＯＴ－Ａｂ１）に基づく抗体（例えばそれらのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するもの）について、ＴＲＰＶ１のＮＡＤＡ誘導活性化の阻害は、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％または少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％または少なくとも８０％である。
いくつかの実施形態において、本発明のＯＴ－Ａｂ３、ＯＴ－Ａｂ２およびＯＴ－Ａｂ１抗体（好ましくはＯＴ－Ａｂ１）に基づく抗体（例えばそれらのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するもの）について、ＴＲＰＶ１のＮＡＤＡ誘導活性化の阻害は、最大３０％、最大３５％、最大４０％、最大４５％、最大５０％、最大５５％、最大６０％、最大６５％、最大７０％、最大７５％、最大８０％または最大９０％の阻害である。
いくつかの実施形態において、本発明のＯＴ－Ａｂ３、ＯＴ－Ａｂ２およびＯＴ－Ａｂ１抗体（好ましくはＯＴ－Ａｂ１）に基づく抗体（例えばそれらのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するもの）についてのＴＲＰＶ１のＮＡＤＡ誘導活性化の上述の％阻害は、前記抗体（例えばマウスモノクローナル抗体などのモノクローナル抗体）が１００ｎＭから１μＭ、例えば１００ｎＭから５００ｎＭ（例えばＯＴ－Ａｂ１に基づく抗体では２４３ｎＭ）の濃度で用いられるとき定量されるものである。
別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し（あるいは特異的に認識するかまたは特異的に結合し）、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化をＴＲＰＶ１の熱誘導活性化より大きな程度に阻害することができる抗体、例えば単離抗体を提供する。本発明の他の側面の抗体のさまざまな特徴および好ましい実施形態の考察が、必要な変更を施した後に本発明のこの側面に適用される。
別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し（あるいは特異的に認識するかまたは特異的に結合し）、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化と対比してＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を選択的に阻害する抗体、例えば単離抗体を提供する。本発明の他の側面の抗体のさまざまな特徴および好ましい実施形態の考察が、必要な変更を施した後に本発明のこの側面に適用される。
別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し（あるいは特異的に認識するかまたは特異的に結合し）、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化と比較してＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を優先的に阻害する抗体、例えば単離抗体を提供する。本発明の他の側面の抗体のさまざまな特徴および好ましい実施形態の考察が、必要な変更を施した後に本発明のこの側面に適用される。
別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し（あるいは特異的に認識するかまたは特異的に結合し）、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化よりもＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を優先的に阻害する抗体、例えば単離抗体を提供する。本発明の他の側面の抗体のさまざまな特徴および好ましい実施形態の考察が、必要な変更を施した後に本発明のこの側面に適用される。
別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し（あるいは特異的に認識するかまたは特異的に結合し）、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化を有意に阻害することなくＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を阻害する抗体、例えば単離抗体を提供する。本発明の他の側面の抗体のさまざまな特徴および好ましい実施形態の考察が、必要な変更を施した後に本発明のこの側面に適用される。
別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し（あるいは特異的に認識するかまたは特異的に結合し）、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化を有意に阻害しない抗体、例えば単離抗体を提供する。本発明の他の側面の抗体のさまざまな特徴および好ましい実施形態の考察が、必要な変更を施した後に本発明のこの側面に適用される。
別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し（あるいは特異的に認識するかまたは特異的に結合し）、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を阻害する抗体、例えばモノクローナル抗体を提供する。本発明の他の側面の抗体のさまざまな特徴および好ましい実施形態の考察が、必要な変更を施した後に本発明のこの側面に適用される。
別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し（あるいは特異的に認識するかまたは特異的に結合し）、本発明の単離エピトープまたはコンジュゲートに結合する抗体、例えば単離抗体を提供する。本発明の他の側面の抗体のさまざまな特徴および好ましい実施形態の考察が、必要な変更を施した後に本発明のこの側面に適用される。
別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合する（あるいは特異的に認識するかまたは特異的に結合する）抗体、例えば単離抗体であって、ＴＲＰＶ１（配列番号１）のアミノ酸残基５９９～６３０、アミノ酸残基５９９～６０６、アミノ酸残基５９９～６１４、アミノ酸残基５９９～６２２、アミノ酸残基６０７～６３０、アミノ酸残基６１５～６３０、アミノ酸残基６２３～６３０、アミノ酸残基６３１～６４３、アミノ酸残基６４４～６５６またはアミノ酸残基６１０～６２０によって定義される、ＴＲＰＶ１の領域の中のＴＲＰＶ１のエピトープに結合するか、あるいはＴＲＰＶ１（配列番号１）のアミノ酸残基５９９～６０１および残基６５３～６５５によって定義される領域の中のエピトープにおいてＴＲＰＶ１に結合する抗体を提供する。別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１（配列番号１）のアミノ酸残基５９９～６５６によって定義されるＴＲＰＶ１の領域の中にあるＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体を提供する。本発明の他の側面の抗体のさまざまな特徴のおよび好ましい実施形態の考察が、必要な変更を施した後に本発明のこれらの側面に適用される。
本出願全体を通じて用いられる用語「ａ」および「ａｎ」は、それらの後に上限が特に表明されている事例を除いて、参照される構成要素またはステップの「少なくとも１つのもの」、「少なくとも第１のもの」、「１つ以上のもの」または「複数のもの」を意味するという意味で用いられる。従って、本明細書において用いられるan「抗体」は、「少なくとも第１の抗体」を意味する。組み合わせについての取り扱い可能な限界およびパラメータは、あらゆる単一の因子の量の場合と同じく、本開示を考慮して当業者に明らかになる。
さらに、本明細書において用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「を有する（ｈａｓ）」または「を有する（ｈａｖｉｎｇ）」またはその他の同等な用語が用いられる場合、いくつかのより特定的な実施形態においてこれらの用語は、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」または「基本的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、あるいはその他の等価な用語を含む。
本明細書において定義される本発明の抗体をコードしているヌクレオチド配列を含む核酸分子またはその一部もしくはフラグメント、あるいはそれらと実質的に相同な核酸分子は、本発明のさらに別の側面を形成する。
好ましい核酸分子は、本発明の抗体のＶＨ領域をコードしているもの（例えば、配列番号１５または５５または７３のような、配列番号３９または５７または７５をそれぞれコードしているもの）。他の好ましい核酸分子は、本発明の抗体のＶＬ領域をコードしているもの（例えば、配列番号２９または５６または７４のような、配列番号４０または５８または７６をそれぞれコードしているもの）である。
従って、好ましい核酸分子は、配列番号３９または５７または７５のアミノ酸配列（好ましくは配列番号１５または５５または７３によってコードされる）を有する重鎖可変領域（ＶＨ）をコードしている配列を含み、および／または配列番号４０または５８または７６のアミノ酸配列（好ましくは配列番号２９または５６または７４によってコードされる）を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）をコードしている配列を含む。
以下の組み合わせ、配列番号３９および４０；または配列番号５７および５８；または配列番号７５および７６をコードしている核酸も好ましい。以下の組み合わせ、配列番号１５および２９；または配列番号５５および５６；または配列番号７３および７４を含む核酸分子も好ましい。
他の好ましい核酸分子は、本発明の抗体のＶＨ領域をコードしているもの（例えば、配列番号９９または１１９または１３９または１５９または１７９または１９９または２１９または２３９または２５９または２７９または２９９または３１９または３３９または３５９または３７９または３９９または４１９のような、配列番号１０１または１２１または１４１または１６１または１８１または２０１または２２１または２４１または２６１または２８１または３０１または３２１または３４１または３６１または３８１または４０１または４２１をそれぞれコードしているもの）である。他の好ましい核酸分子は、本発明の抗体のＶＬ領域をコードしているもの（例えば、配列番号１００または１２０または１４０または１６０または１８０または２００または２２０または２４０または２６０または２８０または３００または３２０または３４０または３６０または３８０または４００または４２０のような、配列番号１０２または１２２または１４２または１６２または１８２または２０２または２２２または２４２または２６２または２８２または３０２または３２２または３４２または３６２または３８２または４０２または４２２をそれぞれコードしているもの）である。
従って、特定の好ましい核酸分子は、配列番号１０１または１２１または１４１または１６１または１８１または２０１または２２１または２４１または２６１または２８１または３０１または３２１または３４１または３６１または３８１または４０１または４２１のアミノ酸配列（好ましくは配列番号９９または１１９または１３９または１５９または１７９または１９９または２１９または２３９または２５９または２７９または２９９または３１９または３３９または３５９または３７９または３９９または４１９によってコードされている）を有する重鎖可変領域（ＶＨ）をコードしている配列を含み、および／または配列番号１０２または１２２または１４２または１６２または１８２または２０２または２２２または２４２または２６２または２８２または３０２または３２２または３４２または３６２または３８２または４０２または４２２のアミノ酸配列（好ましくは配列番号１００または１２０または１４０または１６０または１８０または２００または２２０または２４０または２６０または２８０または３００または３２０または３４０または３６０または３８０または４００または４２０によってコードされている）を有する、軽鎖可変領域（ＶＬ）をコードしている配列を含む。
以下の組み合わせ、配列番号１０１および１０２；または配列番号１２１および１２２；または配列番号１４１および１４２；または配列番号１６１および１６２；または配列番号１８１および１８２；または配列番号２０１および２０２；または配列番号２２１および２２２；または配列番号２４１および２４２；または配列番号２６１および２６２；または配列番号２８１および２８２；または配列番号３０１および３０２；または配列番号３２１および３２２；または配列番号３４１および３４２；または配列番号３６１および３６２；または配列番号３８１および３８２；または配列番号４０１および４０２；または配列番号４２１および４２２をコードしている核酸も好ましい。
以下の組み合わせ、配列番号９９および１００；または配列番号１１９および１２０；または配列番号１３９および１４０；または配列番号１５９および１６０；または配列番号１７９および１８０；または配列番号１９９および２００；または配列番号２１９および２２０；または配列番号２３９および２４０；または配列番号２５９および２６０；または配列番号２７９および２８０；または配列番号２９９および３００；または配列番号３１９および３２０；または配列番号３３９および３４０；または配列番号３５９および３６０；または配列番号３７９および３８０；または配列番号３９９および４００；または配列番号４１９および４２０を含む核酸分子も好ましい。
他の好ましい核酸分子は、本発明の抗体のＩｇＧ形をコードしている配列を含む。
別の側面において、本発明は、それぞれがヌクレオチド配列を含む核酸分子の組（または複数の核酸分子）を提供し、前記核酸分子の組は、一緒に（または集団として）本発明による抗体をコードする。核酸分子のそのような組は、その組が（例えば宿主細胞中で）発現される（すなわち一緒に発現される）と本発明の抗体全体が発現され、好ましくは組み上げられることを特徴とすることがある。
別の側面において、本発明は、それぞれがヌクレオチド配列を含む核酸分子の組（または複数の核酸分子）を提供し、前記核酸分子の組は、一緒に（または集団として）本発明による抗体をコードする。核酸分子のそのような組は、その組が（例えば宿主細胞中で）発現される（すなわち一緒に発現される）と本発明の抗体全体が発現され、好ましくは組み上げられることを特徴とすることがある。
アミノ酸または核酸配列に関連して本明細書において使用される用語「実質的に相同な」は、開示されるアミノ酸または核酸配列と少なくとも６５％、７０％または７５％、好ましくは少なくとも８０％、さらに好ましくは少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する配列を含む。従って、本発明の実質的に相同な配列は、本発明の配列への単一のまたは複数の塩基またはアミノ酸変更箇所（追加箇所、置換箇所、挿入箇所または欠失箇所）を含む。アミノ酸レベルにおいて、好ましい実質的に相同な配列は、骨格領域の１つ以上および／または本発明の配列を作り上げているＣＤＲの１つ以上において最大５、例えばわずか１、２、３、４または５、好ましくは１、２または３、より好ましくは１または２のアミノ酸変更を含む。前記変更箇所は、保存的または非保存的アミノ酸についてであってよい。好ましくは、前記変更箇所は、保存的アミノ酸置換箇所である。
特定の実施形態において、所定の出発配列が比較的短い（例えば長さが４アミノ酸）場合、それと実質的に相同な配列中には、もっと長い出発配列と実質的に相同な配列中に任意選択として作られる可能性があるアミノ酸置換箇所の数と比較してより少ないアミノ酸置換箇所が存在することがある。例えば、特定の実施形態において、本発明による出発ＶＨ ＣＤＲ３配列と実質的に相同な配列、例えばいくつかの実施形態において、長さが４アミノ酸残基のことがある出発ＶＨ ＣＤＲ３配列は、出発配列と比較して好ましくは１または２（より好ましくは１）の変更されたアミノ酸を有する。よって、いくつかの実施形態において、実質的に相同な配列中の（例えば実質的に相同なＣＤＲ配列中の）変更されたアミノ酸の数は、所定の出発ＣＤＲ配列の長さに合せて調整されてよい。例えば、ＣＤＲ中の特定の％配列同一性、例えば少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を実現するためになど、与えられた出発ＣＤＲ配列の長さに応じて種々の数の変更されたアミノ酸が存在してよい。
ＣＤＲのどのアミノ酸残基が抗原結合に寄与しないかまたは有意に寄与しないか、従って実質的に相同な配列が関与する本発明の実施形態における変更箇所または置換箇所にとっての良い候補であるかを決定するために、アラニンスキャニング変異誘発および／または抗原－抗体複合体の結晶構造の解析などの当分野における日常的な方法を用いることができる。
用語「実質的に相同な」は、本発明のタンパク質または核酸分子と実質的に同じ機能を実質的に同じ方法で実施する本発明のアミノ酸およびヌクレオチドの配列の改変形または化学的等価物も含む。例えば、実質的に相同なあらゆる抗体は、上記に記載されるＴＲＰＶ１に結合する能力を保持するはずである。好ましくは、実質的に相同なあらゆる抗体は、出発抗体の機能能力の１つ以上（またはすべて）を保持するはずである。
本発明の抗体の実質的に相同な配列は、例えば、抗体のＶＨ、ＶＬまたはＣＤＲドメインに影響を及ぼさない変更形、例えば抗原の結合に寄与しないタグ配列または他の成分が加えられる抗体、あるいは１つのタイプまたは形式の抗体分子またはフラグメントを別のタイプまたは形式の抗体分子またはフラグメントに変換する（例えばＦａｂからｓｃＦｖまたは全抗体への変換あるいはその逆）変更形、あるいは抗体分子から抗体分子の特別なクラスまたはサブクラスへの変換（例えば抗体分子からＩｇＧまたはそのサブクラス、例えばＩｇＧ2またはＩｇＧ4への変換）も限定なく含む。
好ましくは、実質的に相同なあらゆる抗体は、問題の抗体によって認識されるのと同じ（または実質的に同じ）ＴＲＰＶ１のエピトープ、例えば、本明細書に記載されるように本発明のＣＤＲドメインまたは本発明のＶＨおよびＶＬドメインによって認識されるのと同じエピトープに特異的に結合する能力を保持するはずである。従って、好ましくは、実質的に相同なあらゆる抗体は、本発明のさまざまな抗体の１つ以上（例えば記載されるポリクローナル抗体の１つ以上または記載されるモノクローナル抗体ＯＴ－Ａｂ３、ＯＴ－Ａｂ２、ＯＴ－Ａｂ１、３２Ｃ８－１、３３Ｃ９－１、３４Ｃ１１－１、４０Ｂ１０－１、４１Ｂ５－１、４３Ｄ６－１、４４Ｅ８－１、４６Ｂ７－１、４６Ｄ９－１、１２Ｃ９－１、１２Ｇ６－１、１５Ｄ８－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ１１－１、１７Ｅ９－１、１８Ｅ１０－１またはＲ４Ｐ１－Ｃ１の１つ以上）とＴＲＰＶ１への結合について競合する能力を保持するはずである。同じエピトープ／抗原への結合は、周知であり当分野において記載されている方法によって、例えば結合アッセイ、例えば競合アッセイを用いて容易に検定することができる。他の機能特性の保持も、周知であり当分野においてまたは本明細書において記載されている方法によって容易に検定することができる。
従って、当業者は、「実質的に相同な」抗体が本発明の抗体および抗体フラグメントと同じ結合特異性を有するかどうかを検定するために、結合アッセイ、例えば本明細書の他の箇所に記載される競合アッセイまたはＥＬＩＳＡアッセイなどの結合アッセイを用いることができることを理解するだろう。「実質的に相同な」抗体がＴＲＰＶ１に結合することができるかどうかを確定するためにビアコア（ＢＩＡｃｏｒｅ）アッセイも用いることができよう。当業者は、他の適当な手段および変化形を熟知していよう。
下記に概要が示されるように、「実質的に相同な」抗体が、本発明の抗体（例えば抗体ＯＴ－Ａｂ３、ＯＴ－Ａｂ２、ＯＴ－Ａｂ１、３２Ｃ８－１、３３Ｃ９－１、３４Ｃ１１－１、４０Ｂ１０－１、４１Ｂ５－１、４３Ｄ６－１、４４Ｅ８－１、４６Ｂ７－１、４６Ｄ９－１、１２Ｃ９－１、１２Ｇ６－１、１５Ｄ８－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ１１－１、１７Ｅ９－１、１８Ｅ１０－１、またはＲ４Ｐ１－Ｃ１、またはこれらの抗体に基づく抗体）によって認識されるのと実質的に同じＴＲＰＶ１のエピトープ（または同じエピトープ）と特異的に結合する能力を保持しているか、あるいは本発明のさまざまな抗体（例えば抗体ＯＴ－Ａｂ３、ＯＴ－Ａｂ２、ＯＴ－Ａｂ１、３２Ｃ８－１、３３Ｃ９－１、３４Ｃ１１－１、４０Ｂ１０－１、４１Ｂ５－１、４３Ｄ６－１、４４Ｅ８－１、４６Ｂ７－１、４６Ｄ９－１、１２Ｃ９－１、１２Ｇ６－１、１５Ｄ８－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ１１－１、１７Ｅ９－１、１８Ｅ１０－１またはＲ４Ｐ１－Ｃ１、またはこれらの抗体に基づく抗体）の１つ以上と競合する能力を有するどうかを検定するために、競合結合アッセイを用いることができる。下記に記載される方法は、適当な競合アッセイの一例にすぎない。当業者は、他の適当な手段および変化形を熟知していよう。
競合アッセイ例は、さまざまな濃度の試験抗体（例えば実質的に相同な抗体）が存在するときのさまざまな実効濃度の本発明の抗体のＴＲＰＶ１への結合を評価することを含む。このとき、試験抗体によって誘導される結合の阻害の量を評価することができる。増加する濃度において本発明の抗体との競合増加を示す試験抗体（すなわち試験抗体の増加する濃度がＴＲＰＶ１に結合する本発明の抗体の量の対応する減少を生む結果となる）が実質的に同じエピトープへの結合の証拠である。好ましくは、試験抗体は、ＴＲＰＶ１に結合する本発明の抗体の量を顕著に減らす。好ましくは、試験抗体は、ＴＲＰＶ１に結合する本発明の抗体の量を少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％減らす。そのような競合アッセイにおいて結合の阻害を評価するためにＥＬＩＳＡおよびフローサイトメトリーアッセイが用いられることがあるが、他の適当な技法が当業者に周知であろう。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体（例えば抗体ＯＴ－Ａｂ３、ＯＴ－Ａｂ２、ＯＴ－Ａｂ１、３２Ｃ８－１、３３Ｃ９－１、３４Ｃ１１－１、４０Ｂ１０－１、４１Ｂ５－１、４３Ｄ６－１、４４Ｅ８－１、４６Ｂ７－１、４６Ｄ９－１、１２Ｃ９－１、１２Ｇ６－１、１５Ｄ８－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ１１－１、１７Ｅ９－１、１８Ｅ１０－１またはＲ４Ｐ１－Ｃ１、あるいはこれらの抗体に基づく抗体）によって認識されるのと実質的に同じ（または同じ）ＴＲＰＶ１のエピトープに特異的に結合する能力を保持するか、あるいは本発明のさまざまな抗体（例えば抗体ＯＴ－Ａｂ３、ＯＴ－Ａｂ２またはＯＴ－Ａｂ１、３２Ｃ８－１、３３Ｃ９－１、３４Ｃ１１－１、４０Ｂ１０－１、４１Ｂ５－１、４３Ｄ６－１、４４Ｅ８－１、４６Ｂ７－１、４６Ｄ９－１、１２Ｃ９－１、１２Ｇ６－１、１５Ｄ８－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ１１－１、１７Ｅ９－１、１８Ｅ１０－１またはＲ４Ｐ１－Ｃ１、あるいはこれらの抗体に基づく抗体）の１つ以上と競合する能力を有する「実質的に相同な」抗体が好ましい。
本明細書において用いられる用語「競合抗体」は、「参照抗体」とほぼ同じ、実質的に同じまたは基本的に同じ、あるいは同じでさえあるエピトープに結合する抗体を指す。「競合抗体」は、重複するエピトープ特異性を有する抗体を含む。従って、競合抗体は、参照抗体とＴＲＰＶ１への結合について効果的に競合することができる。好ましくは、競合抗体は、参照抗体と同じエピトープに結合することができる。観方を代えると、好ましくは、競合抗体は、参照抗体と同じエピトープ特異性を有する。
本明細書において用いられる「参照抗体」は、本発明の単離ペプチドまたは本発明によるＴＲＰＶ１のエピトープに結合する抗体（例えば本明細書に記載されるポリクローナルウサギ抗体）を含む。「参照抗体」は、本発明によるＴＲＰＶ１に結合することができ、好ましくは本明細書において定義されるＶＨおよびＶＬドメイン、より好ましくは配列番号３９のＶＨドメインおよび配列番号４０のＶＬドメイン、または配列番号５７のＶＨドメインおよび配列番号５８のＶＬドメイン、配列番号７５のＶＨドメインおよび配列番号７６のＶＬドメイン、配列番号１０１のＶＨドメインおよび配列番号１０２のＶＬドメイン、配列番号１２１のＶＨドメインおよび配列番号１２２のＶＬドメイン、配列番号１４１のＶＨドメインおよび配列番号１４２のＶＬドメイン、配列番号１６１のＶＨドメインおよび配列番号１６２のＶＬドメイン、配列番号１８１のＶＨドメインおよび配列番号１８２のＶＬドメイン、配列番号２０１のＶＨドメインおよび配列番号２０２のＶＬドメイン、配列番号２２１のＶＨドメインおよび配列番号２２２のＶＬドメイン、配列番号２４１のＶＨドメインおよび配列番号２４２のＶＬドメイン、配列番号２６１のＶＨドメインおよび配列番号２６２のＶＬドメイン、配列番号２８１のＶＨドメインおよび配列番号２８２のＶＬドメイン、配列番号３０１のＶＨドメインおよび配列番号３０２のＶＬドメイン、配列番号３２１のＶＨドメインおよび配列番号３２２のＶＬドメイン、配列番号３４１のＶＨドメインおよび配列番号３４２のＶＬドメイン、配列番号３６１のＶＨドメインおよび配列番号３６２のＶＬドメイン、配列番号３８１のＶＨドメインおよび配列番号３８２のＶＬドメイン、配列番号４０１のＶＨドメインおよび配列番号４０２のＶＬドメイン、または配列番号４２１のＶＨドメインおよび配列番号４２２のＶＬドメインを有する抗体も含む。特定の好ましい参照電極は、抗体ＯＴ－Ａｂ３、ＯＴ－Ａｂ２、ＯＴ－Ａｂ１、３２Ｃ８－１、３３Ｃ９－１、３４Ｃ１１－１、４０Ｂ１０－１、４１Ｂ５－１、４３Ｄ６－１、４４Ｅ８－１、４６Ｂ７－１、４６Ｄ９－１、１２Ｃ９－１、１２Ｇ６－１、１５Ｄ８－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ１１－１、１７Ｅ９－１、１８Ｅ１０－１またはＲ４Ｐ１－Ｃ１、あるいはこれらの抗体に基づく抗体から選ばれる。
競合抗体の特定は、参照抗体との比較で判定されるので、競合抗体を特定するためにどちらかまたは両方の抗体が結合するエピトープを実際に決定することは、決して必要でないことが理解されよう。しかし、所望の場合は標準的な技法を用いてエピトープマッピングを行うことができる。
本発明による組成物、免疫コンジュゲート、医薬品、複合製剤、カクテル、キット、１回めおよび２回めの医療使用ならびにすべての方法についての以下の記載において、用語「抗体」および「免疫コンジュゲート」あるいはそれらの抗原結合領域またはフラグメントは、特に断わらない限りまたは科学的な用語法から明確にされない限り、ある範囲の抗ＴＲＰＶ１抗体ならびに本明細書の実施例の節に記載される特定の抗体を指す。
本明細書において用いられる用語「抗体」および「免疫グロブリン」は、広義に、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体を含む、抗原結合ドメインを備えるあらゆる免疫学的結合薬剤を指す。
いくつかの実施形態において、抗体は、ポリクローナル抗体、例えば本発明の単離ペプチドまたはコンジュゲート（好ましくはコンジュゲート）によって免疫付与された動物（例えば特定無病原体（ＳＰＦ：ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐａｔｈｏｇｅｎ ｆｒｅｅ）ウサギなどのウサギ）中で生成される（あるいは育成されるか、またはから単離される）ポリクローナル抗体である。好ましい単離ペプチドおよびコンジュゲートは、本明細書の他の箇所に記載される。
いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体（例えばマウスモノクローナルまたはヒトモノクローナル抗体もしくはヒト化モノクローナル抗体またはウサギモノクローナル抗体）が好ましい。好ましいモノクローナル抗体は、本発明のＯＴ－Ａｂ３、ＯＴ－Ａｂ２およびＯＴ－Ａｂ１抗体に基づくもの（例えばそれらのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するもの）を含む。他の好ましいモノクローナル抗体は、本発明の３２Ｃ８－１、３３Ｃ９－１、３４Ｃ１１－１、４０Ｂ１０－１、４１Ｂ５－１、４３Ｄ６－１、４４Ｅ８－１、４６Ｂ７－１、４６Ｄ９－１、１２Ｃ９－１、１２Ｇ６－１、１５Ｄ８－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ１１－１、１７Ｅ９－１、１８Ｅ１０－１またはＲ４Ｐ１－Ｃ１抗体に基づくもの（例えばそれらのＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するもの）を含む。いくつかの実施形態において、本発明のＯＴ－Ａｂ１抗体に基づくモノクローナル抗体が好ましい。
重鎖中の定常ドメインのタイプに応じて、全抗体は、５つの主要なクラス、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭの１つに割り当てられ、本発明の抗体は、これらのクラスの何れの１つにも属することがある。これらのうちのいくつかは、さらにサブクラスまたはアイソタイプ、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４などに分けられる。さまざまなクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γおよびμと呼ばれる。さまざまなクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および３次元配置が周知である。
一般に、本発明において抗原結合領域ではなく全抗体が用いられる場合、ＩｇＧ（例えばＩｇＧ1、ＩｇＧ２またはＩｇＧ4）および／またはＩｇＭが、生理学的状況において最も普通の抗体であり、かつ実験室環境において最も容易に作成されるため、好ましい。
哺乳類抗体の「軽鎖」は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列とそれらの可変ドメインの骨格領域中のいくつかのアミノ酸とに基づいてカッパ（κ）およびラムダ（λ）という明確に異なる２つのタイプの１つに割り当てられる。
当業者によって理解されるように、用語「抗体」によって包含される免疫結合薬剤は、全抗体、２量体、３量体および多量体抗体；二重特異性抗体；キメラ抗体；組み換えおよび設計抗体、ならびにそれらのフラグメントを含むすべての抗体ならびにそれらの抗原結合フラグメントを含むかまたはに及ぶ。
従って、用語「抗体」は、抗原結合領域を有するあらゆる抗体様分子を指すために用いられ、この用語は、Ｆａｂ′、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ′）2、単一ドメイン抗体（ＤＡＢ）、
ＴａｎｄＡｂｓ二量体、Ｆｖ、ｓｃＦｖ（単鎖Ｆｖ）、ｄｓＦｖ、ｄｓ－ｓｃＦｖ、Ｆｄ、線状抗体、ミニボディ、ダイアボディ、二重特異性抗体フラグメント、バイボディ、トライボディ（ｓｃＦｖ－Ｆａｂ融合体、それぞれ二重特異性または三重特異性）のような抗原結合ドメインを備える抗体フラグメント；ｓｃ－ダイアボディ；カッパ（ラムダ）ボディ（ｓｃＦｖ－ＣＬ融合体）；ＢｉＴＥ（Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｅｎｇａｇｅｒ（二重特異性Ｔ細胞エンゲージャ））、Ｔ細胞を引き付けるｓｃＦｖ－ｓｃＦｖタンデム）；ＤＶＤ－Ｉｇ（デュアル可変ドメイン抗体、二重特異性形式）；ＳＩＰ（小形免疫タンパク質、ある種のミニボディ）；ＳＭＩＰ（「小形モジュール式免疫医薬」ｓｃＦｖ－Ｆｃ二量体；ＤＡＲＴ（ｄｓ安定化ダイアボディ「デュアルアフィニティリターゲティング」）；１つ以上のＣＤＲを備える小形抗体ミメティクスなどを含む。
ＴａｎｄＡｂｓ二量体、Ｆｖ、ｓｃＦｖ（単鎖Ｆｖ）、ｄｓＦｖ、ｄｓ－ｓｃＦｖ、Ｆｄ、線状抗体、ミニボディ、ダイアボディ、二重特異性抗体フラグメント、バイボディ、トライボディ（ｓｃＦｖ－Ｆａｂ融合体、それぞれ二重特異性または三重特異性）のような抗原結合ドメインを備える抗体フラグメント；ｓｃ－ダイアボディ；カッパ（ラムダ）ボディ（ｓｃＦｖ－ＣＬ融合体）；ＢｉＴＥ（Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｅｎｇａｇｅｒ（二重特異性Ｔ細胞エンゲージャ））、Ｔ細胞を引き付けるｓｃＦｖ－ｓｃＦｖタンデム）；ＤＶＤ－Ｉｇ（デュアル可変ドメイン抗体、二重特異性形式）；ＳＩＰ（小形免疫タンパク質、ある種のミニボディ）；ＳＭＩＰ（「小形モジュール式免疫医薬」ｓｃＦｖ－Ｆｃ二量体；ＤＡＲＴ（ｄｓ安定化ダイアボディ「デュアルアフィニティリターゲティング」）；１つ以上のＣＤＲを備える小形抗体ミメティクスなどを含む。
抗体に基づくさまざまなコンストラクトおよびフラグメントを調製するためおよび使用するための技法は、当分野において周知である。特に、ダイアボディが欧州特許第４０４０９７号および国際公開第９３/１１１６１号にさらに記載され；一方、線状抗体が当分野においてさらに記載されている。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、非ヒト抗体（例えばウサギまたはラットまたはマウス抗体）である。いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、ウサギ抗体である。いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、マウス抗体（例えばマウスモノクローナル抗体）である。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、ヒト抗体、より好ましくは完全にヒト抗体である。この点で、ヒト抗体は、一般に、ヒト治療において用いるための少なくとも２つの潜在的な利点を有する。第１に、ヒトの免疫システムは、抗体を外来と認識しないはずである。第２に、ヒト循環系中の半減期は、天然ヒト抗体と同様であり、より少量およびより低頻度の用量が与えられることを可能にするだろう。
本明細書において抗体分子および結合タンパク質に関連して用いられる用語「ヒト」は、第１に可変領域（例えば、ＶH、ＶL、ＣＤＲまたはＦＲ領域）を有する抗体および結合タンパク質を指し、任意選択として、ヒトレパートリーから単離または誘導されるかあるいはヒトにおいてまたはヒトレパートリーにおいて、例えばヒト生殖細胞系列または体細胞において見いだされる配列から誘導されるかまたはその配列に対応する定常抗体領域を指す。
「ヒト」抗体および結合タンパク質は、ヒト配列によってコードされないアミノ酸残基、例えばランダムまたは部位特異的変異によってインビトロで導入された変異箇所、例えば、インビトロクローニングまたはＰＣＲによって導入された変異箇所をさらに含む。そのような変異箇所の特定の例は、抗体または結合タンパク質の少数の残基における、例えば抗体または結合タンパク質の最大５、４、３、２または１の残基における、好ましくは、例えば最大５、４、３、２または１の残基における、抗体または結合タンパク質のＣＤＲの１つ以上を作り上げる保存的置換箇所または他の変異箇所を含む変異箇所である。そのような「ヒト」抗体の特定の例は、潜在的に免疫原性の部位の量を減らす標準的な改変技法に付されたことがある抗体および可変領域を含む。
従って、「ヒト」抗体は、ヒトにおいて見いだされる配列から誘導され、その配列に関連しているが、インビボでヒト抗体生殖細胞系統レパートリー内に天然には存在し得ない配列を含む。さらに、ヒト抗体および結合タンパク質は、ヒト配列またはヒト配列と実質的に相同な配列から特定されたヒトコンセンサス配列を備えるタンパク質を含む。
さらに、ヒト抗体および結合タンパク質は、それら自体がヒト抗体分子中に組み合わされて見いだされるＶH、ＶL、ＣＤＲまたはＦＲ領域の組み合わせに限定されない。従って、ヒト抗体および結合タンパク質は、必ずしもヒトに天然に存在しないような（例えば天然抗体ではない）領域の組み合わせを含むかまたはに対応してよい。
いくつかの実施形態において、ヒト抗体は、完全にヒト抗体である。本明細書において用いられる「完全にヒト」抗体は、「ヒト」可変領域ドメインおよび／またはＣＤＲを備え、実質的な非ヒト抗体配列もいかなる非ヒト抗体配列も持たない抗体である。例えば、「実質的な非ヒト抗体配列を持たない」ヒト可変領域ドメインおよび／またはＣＤＲを備える抗体は、最大５、４、３、２または１のアミノ酸だけがヒト抗体配列によってコードされていないアミノ酸である抗体、ドメインおよび／またはＣＤＲである。従って、「完全にヒト」抗体は、ヒト抗体中に典型的に存在するアミノ酸とより良好に対応するように特定のアミノ酸が変えられている、実質的に非ヒト可変領域ドメイン、例えばマウス可変領域ドメインに基づく「ヒト化」抗体と区別される。
本発明の「完全にヒト」抗体は、いかなる他の実質的な抗体配列も持たないヒト可変領域ドメインおよび／またはＣＤＲ、例えば単一鎖抗体のことがある。あるいは、本発明の「完全にヒト」抗体は、１つ以上のヒト抗体定常領域と一体になった、または動作可能なように取り付けられたヒト可変領域ドメインおよび／またはＣＤＲのことがある。特定の好ましい完全にヒト抗体は、ＩｇＧ定常領域の完全相補体を有するＩｇＧ抗体である。
他の実施形態において、本発明の「ヒト」抗体は、部分ヒトキメラ抗体となろう。本明細書において用いられる「部分ヒトキメラ」抗体は、動作可能なように非ヒト種、例えばラットまたはマウスの定常領域に取り付けられるかまたはグラフトされた「ヒト」可変領域ドメインおよび／またはＣＤＲを備える抗体である。そのような部分ヒトキメラ抗体は、例えば、前臨床研究において用いられることがあり、定常領域は、好ましくは前臨床試験において用いられるのと同じ種の動物のものとなる。これらの部分ヒトキメラ抗体は、例えば、非ヒト種の定常領域が抗体検出のための追加の任意選択肢を提供することがある、エクスビボ診断においても用いられることがある。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、ヒト化抗体となる。実質的に非ヒト可変領域のドメインに基づく「ヒト化」抗体は、典型的にヒト抗体中に存在するアミノ酸とより良好に対応するように特定のアミノ酸が変えられた抗体である。ヒト化抗体を生成するための方法は、当分野において周知である。例えば、ヒト化抗体は、適切なＣＤＲ（例えばマウスＣＤＲ）をヒト抗体「足場」に挿入することによって実現することができる。いくつかの場合に、典型的にヒト抗体中に存在するアミノ酸とより良好に対応するように１つ以上のＣＤＲ残基が変えられることがある。
本明細書において用いられる用語「重鎖相補性決定領域」（「重鎖ＣＤＲ（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｒｅｇｉｏｎ）」）は、抗体分子の重鎖可変領域（ＶHドメイン）内の超変異性の領域を指す。重鎖可変領域は、アミノ末端からカルボキシ末端へ重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２および重鎖ＣＤＲ３と呼ばれる３つのＣＤＲを有する。重鎖可変領域は、アミノ末端からカルボキシ末端へ４つの骨格領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）も有する。これらの骨格領域は、ＣＤＲを隔てる。
本明細書において用いられる用語「重鎖可変領域」（ＶHドメイン）は、抗体分子の重鎖の可変領域を指す。
本明細書において用いられる用語「軽鎖相補性決定領域」（「軽鎖ＣＤＲ」）は、抗体分子の軽鎖可変領域（ＶLドメイン）内の超変異性の領域を指す。軽鎖可変領域は、アミノ末端からカルボキシ末端へ軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３と呼ばれる３つのＣＤＲを有する。軽鎖可変領域は、アミノ末端からカルボキシ末端へ４つの骨格領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）も有する。これらの骨格領域は、ＣＤＲを隔てる。
本明細書において用いられる用語「軽鎖相補性決定領域」（「軽鎖ＣＤＲ」）は、抗体分子の軽鎖可変領域（ＶLドメイン）内の超変異性の領域を指す。軽鎖可変領域は、アミノ末端からカルボキシ末端へ軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３と呼ばれる３つのＣＤＲを有する。軽鎖可変領域は、アミノ末端からカルボキシ末端へ４つの骨格領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）も有する。これらの骨格領域は、ＣＤＲを隔てる。
本明細書において用いられる用語「軽鎖可変領域」（ＶLドメイン）は、抗体分子の軽鎖の可変領域を指す。
本発明の特定の抗体のＣＤＲ配列は、本明細書の表Ａ～ＣおよびＥ～Ｕにおいて規定されている。いくつかの他の実施形態において、本発明の抗体のＣＤＲ配列は、何れかの適当な方法（またはツール）を用いて特定される、例えばカバット（Ｋａｂａｔ）（例えばカバットら、「免疫的に重要なタンパク質の配列（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ）」、第５版 公衆衛生局（Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ）、アメリカ国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）、ベセズダ、ＭＤ、６４７～６６９頁、１９９１年）またはチョシア（Ｃｈｏｔｈｉａ）（例えばチョシア Ｃ．ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３４２巻８７７～８８３頁（１９８９年）またはアル－ラジカニ（Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら、ジャーナル・オブ・モレキュラー・バイオロジー（ＪＭＢ）、２７３巻９２７～９４８頁（１９９７年））の周知の方法によって特定される、本発明の抗体のＶＨドメインおよびＶＬドメイン中のＣＤＲ配列のことがある。
本発明の特定の抗体のＣＤＲ配列は、本明細書の表Ａ～ＣおよびＥ～Ｕにおいて規定されている。いくつかの他の実施形態において、本発明の抗体のＣＤＲ配列は、何れかの適当な方法（またはツール）を用いて特定される、例えばカバット（Ｋａｂａｔ）（例えばカバットら、「免疫的に重要なタンパク質の配列（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ）」、第５版 公衆衛生局（Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ）、アメリカ国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）、ベセズダ、ＭＤ、６４７～６６９頁、１９９１年）またはチョシア（Ｃｈｏｔｈｉａ）（例えばチョシア Ｃ．ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３４２巻８７７～８８３頁（１９８９年）またはアル－ラジカニ（Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら、ジャーナル・オブ・モレキュラー・バイオロジー（ＪＭＢ）、２７３巻９２７～９４８頁（１９９７年））の周知の方法によって特定される、本発明の抗体のＶＨドメインおよびＶＬドメイン中のＣＤＲ配列のことがある。
抗体は、従来の技法を用いてフラグメント化することができる。例えば、Ｆ（ａｂ′）2フラグメントは、抗体をペプシンで処理することによって生成させることができる。得られるＦ（ａｂ′）2フラグメントは、ジスルフィド架橋を還元してＦａｂ′フラグメントを生成させるように処理することができる。パパイン消化がＦａｂフラグメントの形成をもたらすことができる。Ｆａｂ、Ｆａｂ′およびＦ（ａｂ′）2、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｄ、ｄＡｂｓ、ＴａｎｄＡｂｓ、ｄｓ－ｓｃＦｖ、二量体、ミニボディ、ダイアボディ、二重特異性抗体フラグメントおよびその他のフラグメントも、組み換え技法によって合成することができるかまたは化学的に合成することができる。抗体フラグメントを製造するための技法は周知であり、当分野において記載されている。
特定の実施形態において、本発明の抗体または抗体フラグメントは、重鎖定常領域のすべてまたは一部、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＥ、ＩｇＭまたはＩｇＤ定常領域を含む。好ましくは、重鎖定常領域は、ＩｇＧ重鎖定常領域、例えばＩｇＧ２またはＩｇＧ４重鎖定常領域あるいはそれらの一部である。さらに、抗体または抗体フラグメントは、カッパ軽鎖定常領域またはラムダ軽鎖定常領域のすべてまたは一部あるいはそれらの一部を含んでよい。そのような定常領域の全部または一部は、天然に産生されることも全体または部分が合成物のこともある。そのような定常領域にとっての適切な配列は、周知であり、当分野において文献に記されている。本発明の抗体の中に重鎖および軽鎖からの定常領域の完全な相補体が含まれるとき、そのような抗体は、本明細書において、典型的に「全長」抗体または「全」抗体と呼ばれる。従って、いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、Ｉｇ（例えばＩｇＧ）抗体である。
抗体または抗体フラグメントは、天然に産生されてよく、あるいは全部または一部が合成的に製造されてよい。従って、抗体は、あらゆる適切な供給源、例えば組み換え供給源からのことがあり、および／または遺伝子導入動物または遺伝子導入植物中、あるいはＩｇＹ技術を用いて卵の中で製造されることがある。従って、抗体分子は、インビトロまたはインビボで製造されてよい。
好ましくは、抗体または抗体フラグメントは、３つのＣＤＲドメインを含む抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）と３つのＣＤＲドメインを含む抗体重鎖可変領域（ＶＨ）とを含む。前記ＶＬおよびＶＨは、一般に、抗原結合部位を形成する。
「Ｆｖ」フラグメントは、完全な抗原認識および結合部位を含む最小抗体フラグメントである。この領域は、強い非共有結合で会合している１つの重鎖可変ドメインと１つの軽鎖可変ドメインとの二量体を有する。各可変ドメインの３つの超可変領域（ＣＤＲ）がＶH－ＶL二量体の表面において抗原結合部位を定義するように相互作用するのは、この配置においてである。集団として、６つの超可変領域（ＣＤＲ）は、抗体に抗原結合特異性を付与する。
しかし、抗体の軽鎖可変ドメインからの３つのＣＤＲと重鎖可変ドメインからの３つのＣＤＲとの存在が抗原結合のために常に必要というわけではないことが当分野において文献に十分に記されている。例えば、上記の古典的な抗体フラグメントより小さなコンストラクトが有効であることが知られている。
例えば、ラクダ科動物の抗体は、広範な抗原結合レパートリーを有するが、軽鎖がない。また、ＶＨドメインだけまたはＶＬドメインだけを備える単一のドメイン抗体での結果は、これらのドメインが許容可能に高い親和性で抗原に結合することを示している。従って、３つのＣＤＲは、抗原と有効に結合することができる。
従って、本発明の好ましい抗体は、６つのＣＤＲ領域（軽鎖から３つおよび重鎖から３つ）を含むかもしれないが、６より少ないＣＤＲ領域（例えば３つのＣＤＲ領域）を有する抗体が本発明に包含される。重鎖だけからまたは軽鎖だけからのＣＤＲを有する抗体も意図される。
指定される重鎖ＣＤＲ領域とともに用いるための好ましい軽鎖ＣＤＲ領域が本明細書の他の箇所に記載される。しかし、本発明の重鎖可変領域とともに用いるための３つのＣＤＲを備える他の軽鎖可変領域も意図される。本発明の重鎖可変領域と組み合わせて用いることができ、本発明によってＴＲＰＶ１と結合する抗体を生じさせる適切な軽鎖可変領域は、当業者によって容易に特定することができる。
本発明のさらに別の側面は、ＴＲＰＶ１に結合するかまたは特異的に認識し、ＴＲＰＶ１への結合について本発明の抗体と競合する（すなわちと同じまたは実質的に同じエピトープに結合する）能力を有する抗体、好ましくは単離抗体を提供する。本発明の他の側面の他の特徴および特性が必要な変更を施した後に本発明のこの側面に適用される。
例えば、本発明の単離ペプチド（またはコンジュゲート）に対抗して生成される抗体（例えば、本明細書の実施例の節に記載されるもののようなポリクローナル抗体）とＴＲＰＶ１への結合について競合することができる抗体は、本発明のさらなる側面を代表する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合するかまたは特異的に認識し、かつＴＲＰＶ１への結合について本発明のＯＴ－Ａｂ３、ＯＴ－Ａｂ２および／またはＯＴ－Ａｂ１モノクローナル抗体（すなわち配列番号４０のＶＬと配列番号３９のＶＨとを含む抗体、または配列番号５７のＶＬと配列番号５８のＶＨとを含む抗体、または配列番号７５のＶＬと配列番号７６のＶＨとを含む抗体）と本明細書に記載されるように競合する（すなわち、同じまたは実質的に同じエピトープに結合する）能力を有する抗体、好ましくは単離抗体を提供する。他の実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合するかまたは特異的に認識し、ＴＲＰＶ１への結合についてＯＴ－Ａｂ３、ＯＴ－Ａｂ２および／またはＯＴ－Ａｂ１抗体と同じＣＤＲを含む抗体（すなわち、それぞれ、配列番号４４、４５および４６のＶＬ ＣＤＲ配列と配列番号４１、４２および４３のＶＨ ＣＤＲ配列とを含む抗体、または配列番号６２、６３および６４のＶＬ ＣＤＲ配列と配列番号５９、６０および６１のＶＨ ＣＤＲ配列とを含む抗体、または配列番号８０、８１および８２のＶＬ ＣＤＲ配列と配列番号７７、７８および７９のＶＨ ＣＤＲ配列とを含む抗体）と競合する能力を有する抗体、好ましくは単離抗体を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合するかまたは特異的に認識し、ＴＲＰＶ１への結合について本発明の３２Ｃ８－１、３３Ｃ９－１、３４Ｃ１１－１、４０Ｂ１０－１、４１Ｂ５－１、４３Ｄ６－１、４４Ｅ８－１、４６Ｂ７－１、４６Ｄ９－１、１２Ｃ９－１、１２Ｇ６－１、１５Ｄ８－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ１１－１、１７Ｅ９－１、１８Ｅ１０－１またはＲ４Ｐ１－Ｃ１モノクローナル抗体と本明細書に記載されるように競合する（すなわち同じまたは実質的に同じエピトープに結合する）（すなわち、本明細書の他の箇所において表示されるこれらのモノクローナル抗体のＶＬおよびＶＨ配列を含む抗体と競合する）能力を有する抗体、好ましくは単離抗体を提供する。
他の実施形態において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合するかまたは特異的に認識し、ＴＲＰＶ１への結合について本発明の３２Ｃ８－１、３３Ｃ９－１、３４Ｃ１１－１、４０Ｂ１０－１、４１Ｂ５－１、４３Ｄ６－１、４４Ｅ８－１、４６Ｂ７－１、４６Ｄ９－１、１２Ｃ９－１、１２Ｇ６－１、１５Ｄ８－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ１１－１、１７Ｅ９－１、１８Ｅ１０－１またはＲ４Ｐ１－Ｃ１モノクローナル抗体と同じＣＤＲを含む抗体（これらの抗体のＣＤＲ配列は、本明細書の他の箇所において表示される）と競合する能力を有する抗体、好ましくは単離抗体を提供する。
同じエピトープ／抗原への結合は、周知かつ本明細書の他の箇所に記載される方法によって、例えば競合アッセイなどの結合アッセイを用いて例えば本明細書の他の箇所に記載されるように容易に検証することができる。
好ましくは、上記記載の能力および特性は、測定可能なまたは有意なレベルで、より好ましくは適切な対照レベルと比較したとき統計的に有意なレベルで観測される。適切な有意性レベルは、本明細書の他の箇所において考察される。より好ましくは、上記記載の能力および特性の１つ以上は、先行技術抗体で観測された能力と比較したとき測定可能な程度により良好であるか、またはより好ましくは有意により良好であるレベルで観測される。
本明細書において参照されるあらゆる統計解析において、好ましくは、妥当な対照あるいは他の比較実体もしくは測定値に対する統計的に有意な差異は、＜０．１、好ましくは＜０．０５の確率値を有する。統計的有意差を決定する適切な方法は、周知であり、当分野において文献に記載され、これらのあらゆるものが用いられ得る。
別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号４１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号４３のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号４４のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４５のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号４６のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み、
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号４１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号４３のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号４４のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４５のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号４６のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み、
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
本発明のこの側面の好ましい実施形態は、本発明の他の側面との関連で本明細書の他の箇所に記載される抗体配列（例えばＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列）の１つ以上を備える抗体を含む。従って、本発明のこの側面には、本発明の他の側面の抗体のさまざまな特徴についての考察および好ましい実施形態が必要な変更を施した後に適用される。本発明のこの側面のいくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号３９のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号４０のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬドメインを備える抗体を提供する。本発明のこの側面のいくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号５７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号５８のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬドメインを備える抗体を提供する。
別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号７７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７８のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号７９のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号８０のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号８１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号８２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み、
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号７７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７８のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号７９のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号８０のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号８１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号８２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み、
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
本発明のこの側面の好ましい実施形態は、本発明の他の側面との関連で本明細書の他の箇所に記載される抗体配列（例えばＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列）の１つ以上を備える抗体を含む。従って、本発明のこの側面には、本発明の他の側面の抗体のさまざまな特徴についての考察および好ましい実施形態が必要な変更を施した後に適用される。本発明のこの側面のいくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号７５のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号７６のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬドメインを備える抗体を提供する。
別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号４１または配列番号７７のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４２または配列番号７８のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号４３または配列番号７９のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号９１または好ましくは配列番号９２のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４５または配列番号８１のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号４６または配列番号８２のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み、
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号４１または配列番号７７のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４２または配列番号７８のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号４３または配列番号７９のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号９１または好ましくは配列番号９２のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４５または配列番号８１のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号４６または配列番号８２のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み、
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
本発明のこの側面の好ましい実施形態は、本発明の他の側面との関連で本明細書の他の箇所に記載される抗体配列（例えばＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列）の１つ以上を備える抗体を含む。従って、本発明のこの側面には、本発明の他の側面の抗体のさまざまな特徴についての考察および好ましい実施形態が必要な変更を施した後に適用される。
別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号１０３のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１０４のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号１０５のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号１０６のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１０７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号１０８のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み；
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号１０３のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１０４のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号１０５のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号１０６のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１０７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号１０８のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み；
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
本発明のこの側面の好ましい実施形態は、本発明の他の側面との関連で本明細書の他の箇所に記載される抗体配列（例えばＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列）の１つ以上を備える抗体を含む。従って、本発明のこの側面には、本発明の他の側面の抗体のさまざまな特徴についての考察および好ましい実施形態が必要な変更を施した後に適用される。本発明のこの側面のいくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号１０１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号１０２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬドメインを備える抗体を提供する。
別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号１２３のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１２４のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号１２５のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号１２６のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１２７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号１２８のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み；
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号１２３のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１２４のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号１２５のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号１２６のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１２７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号１２８のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み；
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
本発明のこの側面の好ましい実施形態は、本発明の他の側面との関連で本明細書の他の箇所に記載される抗体配列（例えばＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列）の１つ以上を備える抗体を含む。従って、本発明のこの側面には、本発明の他の側面の抗体のさまざまな特徴についての考察および好ましい実施形態が必要な変更を施した後に適用される。本発明のこの側面のいくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号１２１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号１２２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬドメインを備える抗体を提供する。
別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号１４３のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１４４のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号１４５のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）；前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号１４６のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１４７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号１４８のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み、
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号１４３のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１４４のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号１４５のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）；前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号１４６のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１４７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号１４８のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み、
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
本発明のこの側面の好ましい実施形態は、本発明の他の側面との関連で本明細書の他の箇所に記載される抗体配列（例えばＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列）の１つ以上を備える抗体を含む。従って、本発明のこの側面には、本発明の他の側面の抗体のさまざまな特徴についての考察および好ましい実施形態が必要な変更を施した後に適用される。本発明のこの側面のいくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号１４１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号１４２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬドメインを備える抗体を提供する。本発明のこの側面のいくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号１６１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号１６２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬドメインを備える抗体を提供する。本発明のこの側面のいくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号２６１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号２６２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬドメインを備える抗体を提供する。
別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号１８３のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１８４のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号１８５のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号１８６のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号１８８のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み；
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号１８３のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１８４のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号１８５のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号１８６のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号１８８のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み；
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
本発明のこの側面の好ましい実施形態は、本発明の他の側面との関連で本明細書の他の箇所に記載される抗体配列（例えばＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列）の１つ以上を備える抗体を含む。従って、本発明のこの側面には、本発明の他の側面の抗体のさまざまな特徴についての考察および好ましい実施形態が必要な変更を施した後に適用される。本発明のこの側面のいくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号１８１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号１８２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬドメインを備える抗体を提供する。
別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号２０３のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２０４のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号２０５のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号２０６のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号２０７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号２０８のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み；
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号２０３のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２０４のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号２０５のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号２０６のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号２０７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号２０８のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み；
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
本発明のこの側面の好ましい実施形態は、本発明の他の側面との関連で本明細書の他の箇所に記載される抗体配列（例えばＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列）の１つ以上を備える抗体を含む。従って、本発明のこの側面には、本発明の他の側面の抗体のさまざまな特徴についての考察および好ましい実施形態が必要な変更を施した後に適用される。本発明のこの側面のいくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号２０１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号２０２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬドメインを備える抗体を提供する。本発明のこの側面のいくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号２４１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号２４２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬドメインを備える抗体を提供する。
別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号２２３のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２２４のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号２２５のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号２２６のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号２２７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号２２８のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み；
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号２２３のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２２４のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号２２５のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号２２６のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号２２７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号２２８のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み；
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
本発明のこの側面の好ましい実施形態は、本発明の他の側面との関連で本明細書の他の箇所に記載される抗体配列（例えばＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列）の１つ以上を備える抗体を含む。従って、本発明のこの側面には、本発明の他の側面の抗体のさまざまな特徴についての考察および好ましい実施形態が必要な変更を施した後に適用される。本発明のこの側面のいくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号２２１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号２２２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬドメインを備える抗体を提供する。
別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号２８３のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２８４のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号２８５のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号２８６のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号２８７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号２８８のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み；
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号２８３のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２８４のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号２８５のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号２８６のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号２８７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号２８８のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み；
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
本発明のこの側面の好ましい実施形態は、本発明の他の側面との関連で本明細書の他の箇所に記載される抗体配列（例えばＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列）の１つ以上を備える抗体を含む。従って、本発明のこの側面には、本発明の他の側面の抗体のさまざまな特徴についての考察および好ましい実施形態が必要な変更を施した後に適用される。本発明のこの側面のいくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号２８１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号２８２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬドメインを備える抗体を提供する。本発明のこの側面のいくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号４０１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号４０２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬドメインを備える抗体を提供する。
別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号３０３のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号３０４のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号３０５のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号３０６のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号３０７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号３０８のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み；
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号３０３のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号３０４のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号３０５のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号３０６のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号３０７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号３０８のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み；
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
本発明のこの側面の好ましい実施形態は、本発明の他の側面との関連で本明細書の他の箇所に記載される抗体配列（例えばＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列）の１つ以上を備える抗体を含む。従って、本発明のこの側面には、本発明の他の側面の抗体のさまざまな特徴についての考察および好ましい実施形態が必要な変更を施した後に適用される。本発明のこの側面のいくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号３０１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号３０２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬドメインを備える抗体を提供する。
別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号３２３のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号３２４のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号３２５のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号３２６のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号３２７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号３２８のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み；
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号３２３のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号３２４のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号３２５のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号３２６のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号３２７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号３２８のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み；
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
本発明のこの側面の好ましい実施形態は、本発明の他の側面との関連で本明細書の他の箇所に記載される抗体配列（例えばＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列）の１つ以上を備える抗体を含む。従って、本発明のこの側面には、本発明の他の側面の抗体のさまざまな特徴についての考察および好ましい実施形態が必要な変更を施した後に適用される。本発明のこの側面のいくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号３２１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号３２２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬドメインを備える抗体を提供する。
別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号３４３のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号３４４のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号３４５のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号３４６のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号３４７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号３４８のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み；
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号３４３のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号３４４のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号３４５のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号３４６のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号３４７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号３４８のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み；
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
本発明のこの側面の好ましい実施形態は、本発明の他の側面との関連で本明細書の他の箇所に記載される抗体配列（例えばＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列）の１つ以上を備える抗体を含む。従って、本発明のこの側面には、本発明の他の側面の抗体のさまざまな特徴についての考察および好ましい実施形態が必要な変更を施した後に適用される。本発明のこの側面のいくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号３４１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号３４２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬドメインを備える抗体を提供する。
別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号３６３のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号３６４のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号３６５のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号３６６のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号３６７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号３６８のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み；
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号３６３のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号３６４のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号３６５のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号３６６のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号３６７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号３６８のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み；
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
本発明のこの側面の好ましい実施形態は、本発明の他の側面との関連で本明細書の他の箇所に記載される抗体配列（例えばＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列）の１つ以上を備える抗体を含む。従って、本発明のこの側面には、本発明の他の側面の抗体のさまざまな特徴についての考察および好ましい実施形態が必要な変更を施した後に適用される。本発明のこの側面のいくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号３６１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号３６２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬドメインを備える抗体を提供する。本発明のこの側面のいくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号３８１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号３８２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬドメインを備える抗体を提供する。
別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含む抗体、例えば単離抗体を提供し、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号４２３のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４２４のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号４２５のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号４２６のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４２７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号４２８のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み；
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
（ａ）配列番号４２３のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４２４のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号４２５のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；および／または（好ましくは「および」）前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号４２６のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４２７のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号４２８のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み；
前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である。
本発明のこの側面の好ましい実施形態は、本発明の他の側面との関連で本明細書の他の箇所に記載される抗体配列（例えばＣＤＲ配列および／またはＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン配列）の１つ以上を備える抗体を含む。従って、本発明のこの側面には、本発明の他の側面の抗体のさまざまな特徴についての考察および好ましい実施形態が必要な変更を施した後に適用される。本発明のこの側面のいくつかの好ましい実施形態において、本発明は、配列番号４２１のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＨドメインおよび／または（好ましくは「および」）配列番号４２２のアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列を有するＶＬドメインを備える抗体を提供する。
別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１に結合し、かつ３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの重鎖可変領域と３つのＣＤＲを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含み、前記重鎖可変領域は、それぞれが本発明の他の側面に関して本明細書の他の箇所に設定されるアミノ酸配列を（例えば組み合わせて）有するＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３を含み、前記軽鎖可変領域は、それぞれが本発明の他の側面に関して本明細書の他の箇所に設定されるアミノ酸配列を（例えば組み合わせて）有するＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む抗体、例えば単離抗体を提供する。
本発明の抗体、ペプチド、結合タンパク質および核酸分子は、一般に、ヒトまたは動物の体の中あるいはヒトまたは動物の体に由来する組織試料の中にインサイチュで存在するようなあらゆる成分と区別される限りにおいて、「単離された」分子または「精製された」分子である。しかし、配列は、ヒトまたは動物の体の中で見いだされる通りの配列に対応するかまたは実質的に相同なことがある。従って、核酸分子または配列およびタンパク質、ペプチドまたはポリペプチド、例えば抗体を参照して本明細書において用いられる用語「単離された」または「精製された」は、自然な環境から単離され、精製され、または実質的につながりがない、例えばヒトまたは動物の体から単離された（実際に自然に発生する場合）ときのそのような分子を指すか、あるいは精製された、あるいは技術的なプロセスによって製造されたときのそのような分子を指す、すなわち組み換えおよび合成によって製造された分子を含む。
従って、本発明の単離ペプチド、軽鎖ＣＤＲ１、２および３、重鎖ＣＤＲ１、２および３、軽鎖可変領域、重鎖可変領域ならびに結合タンパク質または全長抗体を含む抗体などのタンパク質またはポリペプチド分子との関連で用いられるとき、用語「単離された」または「精製された」は、典型的に、元の供給源からの細胞物質または他のタンパク質を実質的に含まないタンパク質を指す。いくつかの実施形態において、特にタンパク質がヒトまたは動物に投与されようとする場合、そのような単離または精製タンパク質は、組み換え技法によって製造されたとき培地、あるいは化学的に合成されたとき化学前駆体または他の化学物質を実質的に含まない。
本明細書において用いられる用語「フラグメント」は、生物関連フラグメント、例えば抗原結合に寄与する、例えば抗原結合部位の一部を形成する、および／またはＴＲＰＶ１抗体の機能特性に寄与するフラグメントを指す。特定の好ましいフラグメントは、本発明の抗体の重鎖可変領域（ＶＨドメイン）および／または軽鎖可変領域（ＶＬドメイン）を含む。
当業者は、本発明の抗体、抗体フラグメント、および免疫コンジュゲートが当分野において周知であり記載されているいくつかの方法のいずれによって調製されてもよいと認識するだろう。例えば、動物（非ヒト動物、例えばウサギ）に本発明の単離ペプチドまたはコンジュゲートによって免疫付与し、単離ペプチドまたはコンジュゲートに対して動物によって産生された抗体を単離する（および任意選択として精製する）ことによって、ポリクローナル抗体が調製されることがある。他の実施形態において、組み換え法によって本発明の抗体、抗体フラグメントおよび免疫コンジュゲートが調製されることがある。
あらゆる適切な方法によって、例えばクローニングまたは合成によって本発明の抗体の軽鎖および重鎖可変領域をコードしている核酸フラグメントを誘導するかまたは製造することができる。
本発明の抗体の軽鎖および重鎖可変領域をコードしている核酸フラグメントが得られたら、これらのフラグメントは、例えば、可変領域フラグメントを適切な定常領域ドメインを有する全長抗体分子、または本明細書の他の箇所において考察される抗体フラグメントの特定の形式、例えばＦａｂフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント等に変換するために、標準的な組み換えＤＮＡ技法によってさらに操作することができる。典型的には、あるいは、このさらなる操作手順の一部として、本発明の抗体分子をコードしている核酸フラグメントは、一般に、本発明の抗体の産生を容易にするために、１種類以上の適切な発現ベクトルに組み込まれる。
可能な発現ベクターは、ベクターが用いられる宿主細胞と適合する限り、コスミド、プラスミドまたは改造ウイルス（例えば複製欠損レトロウイルス、アデノウイルスおよびアデノ随伴ウイルス）を含むがこれに限定されるものではない。発現ベクターは、「宿主細胞の変換に適して」おり、これは、発現ベクターが本発明の核酸分子と、動作可能なように核酸分子に連結されている、発現のために用いられる宿主細胞に基づいて選択された調節配列と、を含むことを意味する。動作可能なように連結されるとは、核酸が、核酸の発現を可能にするような方法で調節配列に連結されることを意味するものとする。
従って、本発明は、本発明の核酸分子、またはそのフラグメントと、本発明の核酸分子によってコードされるタンパク質配列の転写および翻訳のための必要な調節配列と、を含む組み換え発現ベクターを意図している。
適当な調節配列は、細菌遺伝子、菌類遺伝子、ウイルス遺伝子、哺乳動物遺伝子または昆虫遺伝子を含むさまざまな供給源から誘導されることがあり、当分野において周知である。適切な調節配列の選択は、下記に考察されるように選ばれる宿主細胞に依存し、当業者によって容易に実現され得る。そのような調節配列の例は、転写プロモータおよびエンハンサまたはＲＮＡポリメラーゼ結合配列、翻訳開始シグナルを含むリボソーム結合配列を含む。さらに、選ばれた宿主細胞および使用されるベクターに応じて他の配列、例えば複製開始点、追加のＤＮＡ制限部位、エンハンサおよび転写の誘導性を付与する配列が発現ベクターに組み込まれることがある。
本発明の組み換え発現ベクターは、本発明の組み換え分子によって変換されるかまたは移入される宿主細胞の選択を容易にする選択可能な標識遺伝子も含むことがある。
組み換え発現ベクターは、組み換えタンパク質の発現増加；組み換えタンパク質の溶解性増加；およびアフィニティ精製においてリガンドとしてふるまうことによる標的組み換えタンパク質の精製における補助を提供する融合部分をコードする遺伝子も含むことがある（例えば、精製および／または特定を可能にする適切な「タグ」、例えばＨｉｓタグまたはｍｙｃタグが存在することがある）。
組み換え発現ベクターは、組み換えタンパク質の発現増加；組み換えタンパク質の溶解性増加；およびアフィニティ精製においてリガンドとしてふるまうことによる標的組み換えタンパク質の精製における補助を提供する融合部分をコードする遺伝子も含むことがある（例えば、精製および／または特定を可能にする適切な「タグ」、例えばＨｉｓタグまたはｍｙｃタグが存在することがある）。
変換された宿主細胞を製造するために組み換え発現ベクターを宿主細胞に導入することができる。用語、「によって変換する」、「を形質移入する」、「変換」および「形質移入」は、当分野において公知の多くの可能な技法の１つによって細胞への核酸（例えばベクター）の導入を包含するものとする。宿主細胞を変換および形質移入するための適当な方法がサムブルック（Ｓａｍｂｒｏｏｋ）ら、１９８９年（サムブルック、フリッチ（Ｆｒｉｔｓｃｈ）およびマニアティス（Ｍａｎｉａｔｉｓ）、分子クローニング：実験室マニュアル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第２版、コールド・スプリング・ハーバー・プレス（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ）、コールド・スプリング・ハーバー（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ）、ＮＹ、１９８９年）およびその他の実験室教科書中に見いだされる。
適当な宿主細胞は、多種多様な真核生物宿主細胞および原核細胞を含む。例えば、本発明のタンパク質（例えば抗体）は、酵母細胞または哺乳類細胞中で発現されることがある。さらに、本発明のタンパク質は、原核細胞、例えば大腸菌中で発現されることがある。
本明細書において提供される教示が与えられれば、植物、鳥および昆虫細胞に適切なタイプの発現ベクターを導入するためのプロモータ、ターミネータおよび方法も容易に実現されることがある。
あるいは、本発明のタンパク質（例えば抗体）は、ラット、ウサギ、ヒツジおよびブタなど、ヒトではないトランスジェニック動物中でも発現されることがある。
本発明のタンパク質は、固相合成などタンパク質の化学において周知の技法を用いる化学合成によっても調製されることがある。
本発明のタンパク質は、固相合成などタンパク質の化学において周知の技法を用いる化学合成によっても調製されることがある。
他の分子、例えばタンパク質にコンジュゲートされた本発明の抗体およびタンパク質（例えば単離ペプチド）を含むＮ末端またはＣ末端融合タンパク質は、組み換え技法によって融合することによって調製されることがある。その結果得られる融合タンパク質は、本明細書に記載される選択されたタンパク質またはマーカータンパク質、あるいはタグタンパク質に融合した本発明の抗体またはタンパク質を含む。本発明の抗体およびタンパク質は、公知の技法によって他のタンパク質とコンジュゲートを形成することがある。例えば、タンパク質は、国際公開第９０／１０４５７号に記載されているヘテロ二官能チオール含有リンカー、３－（２－ピリジルジチオ）プロピオン酸Ｎ－スクシニミジルまたは（アセチルチオ）酢酸スクシニミジルを用いてカップリングされることがある。
さらに別の側面は、本発明の核酸フラグメントまたはセグメントまたは分子の１つ以上を含む発現コンストラクトまたは発現ベクターを提供する。好ましくは、発現コンストラクトまたはベクターは、組み換え型である。一緒に（集団として）本発明の抗体をコードする発現ベクターの組（または発現コンストラクトの組）も提供される。そのような発現ベクターの組は、（例えば宿主細胞中で）その組が発現される（すなわち一緒に発現される）とき、本発明の抗体（全抗体）が発現され、好ましくは組み上げられることを特徴とすることがある。
好ましくは、前記コンストラクトまたはベクターは、本発明の核酸分子によってコードされるタンパク質配列の転写および翻訳のための必要な調節配列をさらに含む。
さらに別の側面は、本発明の１つ以上の発現コンストラクトまたは発現ベクターを含む宿主細胞またはウイルスを提供する。本発明の核酸分子の１つ以上を含む宿主細胞またはウイルスも提供される。本発明の抗体を発現する宿主細胞（例えば哺乳類宿主細胞）またはウイルスは、さらに別の側面を形成する。
さらに別の側面は、本発明の１つ以上の発現コンストラクトまたは発現ベクターを含む宿主細胞またはウイルスを提供する。本発明の核酸分子の１つ以上を含む宿主細胞またはウイルスも提供される。本発明の抗体を発現する宿主細胞（例えば哺乳類宿主細胞）またはウイルスは、さらに別の側面を形成する。
本発明のさらに別の側面は、本発明の抗体を生産する（または製造するかまたは単離するかまたは特定するかまたは生成させる）方法であって、本発明の単離ペプチドまたはコンジュゲートを使用する方法を提供する。観方を代えると、本発明は、本発明の抗体の特定（または単離または精製または製造）のための、本発明の単離ペプチドまたはコンジュゲートの使用を提供する。
本発明のさらに別の側面は、本発明の単離ペプチド（またはコンジュゲート）によって動物（非ヒト動物例えばウサギ）に免疫付与するステップを含む本発明の抗体を産生させる（または製造するかまたは単離するかまたは特定するかまたは生成させる）方法を提供する。好ましい方法は、前記動物から本発明の単離ペプチド（またはコンジュゲート）に対して生成された（または育成された）抗体を得るステップと、任意選択として、抗体産生物の精製および／または抗体または産生物を少なくとも一つの追加の成分、例えば医薬品として許容されるキャリアまたは賦形剤を含む組成物に製剤化するステップと、を含む。
本発明のさらに別の側面は、ハイブリドーマ技術（例えば従来のハイブリドーマ技術）において本発明の単離ペプチドまたはコンジュゲートを使用することによって本発明の抗体を産生させる（または製造するかまたは単離するかまたは特定するかまたは生成させる）方法を提供する。観方を代えると、本発明は、ハイブリドーマ技術を用いる本発明の抗体の特定（または単離または生成または生産）のための本発明の単離ペプチドまたはコンジュゲートの使用を提供する。いくつかの実施形態において、ヒトではない動物（例えばマウス）が本発明の単離ペプチドまたはコンジュゲートによって免疫付与され、脾臓細胞が前記免疫付与動物（例えばマウス）から単離され、ＨＧＰＲＴ発現を欠く骨髄腫細胞（そのような骨髄腫細胞は、ＨＡＴ含有培地中で増殖することができない）（例えばマウス骨髄腫細胞）と融合され、ヒポキサンチン、アミノプテリンおよびチミン（ＨＡＴ：ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ，ａｍｉｎｏｐｔｅｒｉｎ ａｎｄ ｔｈｙｍｉｎｅ）含有培地を用いてハイブリッド（すなわち融合またはハイブリドーマ）細胞が選択される。ＨＡＴ含有培地中では融合細胞だけが増殖する。
本発明のさらに別の側面は、ファージディスプレイ技術（とファージディスプレイ抗体ライブラリと）を使用する、本発明の抗体を特定する（または単離するかまたは生成させる）方法を提供する。観方を代えると、本発明は、ファージディスプレイ技術（とファージディスプレイ抗体ライブラリと）を用いる本発明の抗体の特定（または単離または生成または生産）のための本発明の単離ペプチドまたはコンジュゲートの使用を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の単離抗体またはコンジュゲート（典型的にビーズまたはマイクロビーズまたはプレートまたはマイクロタイタープレートなどの固体担体上に固定される）が、ｓｃＦｖまたはＦａｂフラグメントなどの抗体または抗体フラグメントのライブラリをファージ表面にディスプレイする（または提示するかまたは発現する）ファージライブラリ（バクテリオファージライブラリ、典型的にはｆｄファージライブラリのＭ１３などの繊維状バクテリオファージライブラリ）と接触させられる。適当なあらゆるファージディスプレイ抗体ライブラリが用いられることがあり（例えばヒトファージ－Ｆａｂライブラリ（例えばヒトナイーブファージ－Ｆａｂライブラリ）が用いられることがあり）、当業者は、これらを熟知している（および市販のファージディスプレイ抗体ライブラリがある）。結合したファージは次に溶離され、ファージの核酸（または核酸のうち少なくともディスプレイされた抗体をコードしている部分）を単離し、配列決定することによってディスプレイされた抗体の素性が容易に決定され得る。いくつかの実施形態において、結合したファージの溶離後、結合したファージのディスプレイされた抗体を特定する前に、接触させ、溶離させる１以上（例えば１、２、３、４、５以上）の追加のラウンドが実施される。そのような追加のラウンドは、典型的には、ライブラリをさらに濃縮する。本発明のペプチドまたはコンジュゲートが固体担体上に固定されるいくつかの典型的な実施形態において、固体担体は、典型的に、接触ステップ後（かつ溶離ステップ前）に洗浄され、固定化された単離ペプチドまたはコンジュゲートに結合する抗体または抗体フラグメントをディスプレイするファージは、結合したままである（その他のものは洗い落とされる）。
本発明のさらに別の側面は、本発明の宿主細胞を培養するステップを含む、本発明の抗体を生産する（または製造する）方法を提供する。好ましい方法は、（ｉ）本発明の組み換え発現ベクターの１つ以上（または発現ベクターの組）あるいは核酸配列の１つ以上（または核酸分子の組）を含む宿主細胞をコードされた抗体の発現に適する条件において培養するステップ；および任意選択として（ｉｉ）宿主細胞からまたは増殖培地／上清から抗体を単離し取得するステップを含む。
本発明の抗体またはタンパク質が２つ以上のポリペプチド鎖で構成される（例えばＦａｂフラグメントのような特定のフラグメントまたは全抗体）実施形態においては、すべてのポリペプチドは、好ましくは宿主細胞中で同じまたは異なる発現ベクターのいずれかから発現され、そのため完全なタンパク質、例えば本発明の抗体タンパク質は、宿主細胞中で組み上げられ、そこから単離されるかまたは精製され得る。
いくつかの実施形態において、本発明による抗体を生産する（または製造するかまたは単離するかまたは特定するかまたは生成させる）方法は、抗体もしくはタンパク質生成物の精製のステップおよび／または抗体もしくは生成物を少なくとも１種類の追加の成分、例えば医薬品として許容されるキャリアまたは賦形剤を含む組成物に製剤化するステップも含むことがある。
別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１を含む組成物を本発明の抗体またはその免疫コンジュゲートと接触させることを含む、ＴＲＰＶ１を結合する方法を提供する。
さらに別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１を含有すると考えられる組成物をＴＲＰＶ１／抗体コンジュゲートの形成を可能にするのに有効な条件において本発明の抗体、またはその免疫コンジュゲートと接触させ、そのようにして形成されたコンジュゲートを検出することを含む、ＴＲＰＶ１を検出する方法を提供する。
さらに別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１を含有すると考えられる組成物をＴＲＰＶ１／抗体コンジュゲートの形成を可能にするのに有効な条件において本発明の抗体、またはその免疫コンジュゲートと接触させ、そのようにして形成されたコンジュゲートを検出することを含む、ＴＲＰＶ１を検出する方法を提供する。
本発明の抗体は、ＴＲＰＶ１に結合するさらなる抗体を生産するためにも使用されることがある。そのような使用は、例えば、新しい抗体を形成するために親抗体であって本明細書の他の箇所において定義される本発明の抗体の１つである親抗体のアミノ酸配列における１つ以上のアミノ酸の追加、欠失、置換または挿入と、ＴＲＰＶ１に結合する抗体を特定するために得られる新しい抗体を本発明によって検証するステップとを含む。そのような方法は、ＴＲＰＶ１を結合するそれらの能力をすべて検証することができる、複数の新しい抗体を形成するために用いることができる。好ましくは、１種類以上のアミノ酸の前記追加、欠失、置換または挿入は、ＣＤＲドメインの１つ以上において行われる。
親抗体へのそのような改変または変異は、当分野において周知であり文献に記載されているあらゆる技法を用いる適切な方法で、例えばランダムまたは特異的変異誘発の方法を実行することによって実行することができる。特異的変異誘発が用いられるならば、変異誘発のための適切な残基を特定する１つの方策は、抗原結合に関与する重要な残基を特定するために結合タンパク質－抗原複合体、例えばＡｂ－Ａｇ複合体の結晶構造の分解能を利用する。アラニンスキャニング変異誘発も抗原結合に関与する重要な残基を特定するために用いることができる日常的な方法である。続いて、相互作用を増強するためにそれらの残基を変異させることができる。あるいは、単に１種類以上のアミノ酸残基を特異的突然変異の標的とし、ＴＲＰＶ１への結合の効果を評価することができる。
ランダム変異誘発は、あらゆる適切な方法、例えばエラーを起こしやすいＰＣＲ、鎖シャフリングまたは突然変異誘発遺伝子大腸菌株によって実行することができる。
例えば、本発明のＶＨドメインの１つ以上を適切ないずれかの供給源からの単一のＶＬドメインまたはＶＬドメインのレパートリーと組み合わせ、得られた新しい抗体をＴＲＰＶ１に結合する抗体を特定するために検証することができる。逆に、本発明のＶＬドメインの１つ以上を適切ないずれかの供給源からの単一のＶＨドメインまたはＶＨドメインのレパートリーと組み合わせ、得られた新しい抗体をＴＲＰＶ１に結合する抗体を特定するために検証することができる。
例えば、本発明のＶＨドメインの１つ以上を適切ないずれかの供給源からの単一のＶＬドメインまたはＶＬドメインのレパートリーと組み合わせ、得られた新しい抗体をＴＲＰＶ１に結合する抗体を特定するために検証することができる。逆に、本発明のＶＬドメインの１つ以上を適切ないずれかの供給源からの単一のＶＨドメインまたはＶＨドメインのレパートリーと組み合わせ、得られた新しい抗体をＴＲＰＶ１に結合する抗体を特定するために検証することができる。
同様に、本発明のＶＨおよび／またはＶＬドメインの１つ以上、または好ましくは３つすべてのＣＤＲを単一のＶＨおよび／またはＶＬドメインあるいはＶＨおよび／またはＶＬドメインのレパートリーに適宜グラフトし、得られた新しい抗体をＴＲＰＶ１に結合する抗体を特定するために検証することができる。
アミノ酸およびタンパク質ドメインの上記記載の操作を実行する方法は、当業者に周知である。例えば、前記操作は、適切な結合タンパク質およびそれらのドメインをコードしている核酸分子が、結果として発現されるタンパク質のアミノ酸配列が今度は適切な方法で改変されるように改変される、核酸レベルにおける遺伝子工学によって簡便に実行することができよう。
１種類以上の抗体のＴＲＰＶ１に結合する能力を検定することは、周知でありかつ当分野において記載されている適切ないずれの方法によって実行されてもよい。適当な方法は、実施例の節にも記載されている。
本発明は、抗ＴＲＰＶ１抗体が他の治療薬剤の少なくとも１つに動作可能なように取り付けられている、ある範囲のコンジュゲート化された、抗体およびそれらのフラグメントも提供する。用語「免疫コンジュゲート」は、抗体と別の有効な薬剤（例えば治療薬剤）との動作可能な会合を定義するために広義に用いられ、いずれかのタイプの動作可能な会合だけを指すものではなく、特に化学的な「コンジュゲート化」に限定されない。組み換え融合タンパク質が特に意図される。送達剤または標的化剤が標的に結合することができ、かつ送達されたとき治療薬剤または診断薬剤が十分に機能的である限り、取り付けのモードは適している。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、それらの「裸の」コンジュゲート化されていない形で用いられる（例えば治療法として用いられる）。
少なくとも本発明の第１の抗体またはその免疫コンジュゲートを含む組成物が本発明のさらなる側面を構成する。適当な希釈剤、キャリアまたは賦形剤と混合された本発明の１種類以上の抗体を含む調合物（組成物）が本発明の好ましい実施形態を構成する。そのような調合物は、医薬品使用のためのことがあり、従って、本発明の組成物は、好ましくは医薬品として許容される。適当な希釈剤、賦形剤およびキャリアは、当業者に公知である。
少なくとも本発明の第１の抗体またはその免疫コンジュゲートを含む組成物が本発明のさらなる側面を構成する。適当な希釈剤、キャリアまたは賦形剤と混合された本発明の１種類以上の抗体を含む調合物（組成物）が本発明の好ましい実施形態を構成する。そのような調合物は、医薬品使用のためのことがあり、従って、本発明の組成物は、好ましくは医薬品として許容される。適当な希釈剤、賦形剤およびキャリアは、当業者に公知である。
本発明による組成物は、例えば、経口、経鼻、非経口、腹腔内、静脈内、局所または直腸投与に適した形で提示されることがある。いくつかの実施形態において、静脈内投与に適した形が好ましい。
本明細書において定義される活性化合物は、従来の薬理学的な投与形、例えば錠剤、コーティング錠、鼻内噴霧、溶液、乳化物、リポソーム、粉体、カプセルまたは徐放形で提示されることがある。これらの形の調製物のために従来の医薬用賦形剤ならびに通常の製造方法が使用されることがある。
例えば、従来の方法で、例えばｐ－ヒドロキシベンゾエートなどの保存剤、またはＥＤＴＡなどの安定剤の添加によって注射溶液が製造されることがある。溶液は、次に注射バイアルまたはアンプルに充填されることがある。
同様に鼻腔内スプレーが水溶液中で製剤化され、エアロゾル噴射剤とともにかまたは手動圧縮用手段を提供されるかのいずれかでスプレー容器に充填されることがある。
好ましくは、本発明の医薬品組成物（調合物）は、非経口的に投与される。いくつかの実施形態において静脈内投与が好ましい。非経口投与は、注射器を用いて皮下、筋肉内または静脈内注射によって実施されることがある。あるいは、非経口投与は、インフュージョンポンプを用いて実施することができる。好ましくは、本発明の医薬品組成物（調合物）は、非経口的に投与される。さらに別の任意選択肢として、本発明の抗体は、経皮的に、例えばパッチ、任意選択としてイオン泳動パッチから、または経粘膜的に、例えば口腔内投与される。
好ましくは、本発明の医薬品組成物（調合物）は、非経口的に投与される。いくつかの実施形態において静脈内投与が好ましい。非経口投与は、注射器を用いて皮下、筋肉内または静脈内注射によって実施されることがある。あるいは、非経口投与は、インフュージョンポンプを用いて実施することができる。好ましくは、本発明の医薬品組成物（調合物）は、非経口的に投与される。さらに別の任意選択肢として、本発明の抗体は、経皮的に、例えばパッチ、任意選択としてイオン泳動パッチから、または経粘膜的に、例えば口腔内投与される。
適当な用量単位は、当業者によって決定されてよい。
医薬品組成物は、同時投与計画または併用計画の状況においてさらなる活性成分をさらに含むことがある。
医薬品組成物は、同時投与計画または併用計画の状況においてさらなる活性成分をさらに含むことがある。
本発明のさらなる側面は、治療における使用のために、特に疼痛治療（または疼痛の管理）における使用のために本発明の抗ＴＲＰＶ１抗体を提供する。
いくつかの実施形態において、疼痛は、急性疼痛である。いくつかの実施形態において、疼痛は、慢性疼痛である。
いくつかの実施形態において、疼痛は、急性疼痛である。いくつかの実施形態において、疼痛は、慢性疼痛である。
いくつかの実施形態において、急性疼痛は、術後急性疼痛または外傷後急性疼痛である。
いくつかの実施形態において、慢性疼痛は、侵害受容性疼痛、例えば変形性関節炎関連疼痛、関節炎関連疼痛、腰痛または頸部痛である。
いくつかの実施形態において、慢性疼痛は、侵害受容性疼痛、例えば変形性関節炎関連疼痛、関節炎関連疼痛、腰痛または頸部痛である。
いくつかの実施形態において、慢性疼痛は、神経障害性疼痛、例えば有痛性糖尿病性多発性神経障害、帯状疱疹後神経痛、外傷後神経痛または神経根障害である。いくつかの実施形態において、慢性疼痛は、膀胱痛性症候群、ヴルヴォディニア、慢性膵炎痛または内臓痛である。
いくつかの実施形態において、疼痛はかゆみ（急性または慢性かゆみ）である。
いくつかの実施形態において、疼痛は、炎症性疼痛、特発性疼痛および神経障害性疼痛からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、疼痛は、炎症性疼痛、特発性疼痛および神経障害性疼痛からなる群から選ばれる。
「治療」は、処置および予防を含み、すなわち、処置および予防的な使用を含む。従って、「疼痛治療」は、疼痛の処置および疼痛の予防を含む。
従って、いくつかの実施形態において、本発明は、疼痛の処置における使用のための本発明の抗ＴＲＰＶ１抗体を提供する。従って、いくつかの実施形態において、本発明は、疼痛の予防における使用のための本発明の抗ＴＲＰＶ１抗体を提供する。
従って、いくつかの実施形態において、本発明は、疼痛の処置における使用のための本発明の抗ＴＲＰＶ１抗体を提供する。従って、いくつかの実施形態において、本発明は、疼痛の予防における使用のための本発明の抗ＴＲＰＶ１抗体を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明によって処置される（または予防される）疼痛は、カプサイシンと同じ（または類似の）ＴＲＰＶ１の活性化機構（例えばカプサイシンの構造的および／または機能的類縁体による活性化）を有する刺激によるＴＲＰＶ１の活性化と関連する（またはによって引き起こされる、またはを特徴とする）疼痛である。いくつかの実施形態において、本発明によって処置される（または予防される）疼痛は、１種類以上の内因性リガンド（または内因性活性化物質）によるＴＲＰＶ１の活性化と関連する（またはによって引き起こされる、またはを特徴とする）疼痛である。そのような内因性リガンドは、脂質化合物、例えば炎症または組織傷害時に産生される脂質化合物（例えばアナンダミド、リポオキシゲナーゼおよびリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の代謝産物）のことがある。いくつかの実施形態において、内因性リガンドは、カプサイシンの構造的および／または機能的類縁体である。
いくつかの実施形態において、本発明によって処置される（または予防される）疼痛は、カプサイシンによってまたはカプサイシンの類縁体によって誘導可能である疼痛である。
本発明のさらなる側面は、ＴＲＰＶ１の活性化を阻害する際における使用のための、例えばカプサイシンと同じ（または類似の）ＴＲＰＶ１を活性化する機構（例えばカプサイシンの構造的および／または機能的類縁体による活性化）を有する刺激によるＴＲＰＶ１の活性化を阻害する際における使用のための本発明の抗ＴＲＰＶ１抗体を提供する。
別の側面において、本発明は、治療における使用のための、特に疼痛の治療における使用のための、本発明の免疫コンジュゲートを提供する。
本明細書に記載されるインビボの方法および使用は、一般に、哺乳類において実行される。あらゆる哺乳類が、例えばヒトおよびあらゆる家畜動物、飼育動物または試験動物が処置されることがある。具体的な例は、マウス、ラット、ブタ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ウサギ、メウシおよびサルを含む。しかし、好ましくは、哺乳類は、ヒトである。
本明細書に記載されるインビボの方法および使用は、一般に、哺乳類において実行される。あらゆる哺乳類が、例えばヒトおよびあらゆる家畜動物、飼育動物または試験動物が処置されることがある。具体的な例は、マウス、ラット、ブタ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ウサギ、メウシおよびサルを含む。しかし、好ましくは、哺乳類は、ヒトである。
従って、本明細書において用いられる用語「動物」または「患者」は、あらゆる哺乳類、例えばヒトおよびあらゆる家畜動物、飼育動物または試験動物を含む。具体的な例は、マウス、ラット、ブタ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ウサギ、メウシおよびサルを含む。しかし、好ましくは、動物または患者は、ヒト被験者である。従って、本発明によって処置される被験者または患者は、好ましくはヒトである。
いくつかの実施形態において、被験者または患者は、疼痛を有する（疼痛を抱えているかまたは疼痛を経験している）もの、あるいは疼痛を有するリスクがあるかまたは疼痛を進行させるリスクがあるものである。
いくつかの実施形態において、処置される被験者は、ＴＲＰＶ１が上方調節された組織を有する。そのような場合、被験者は、高い（またはより高い）疼痛自覚を有することがある。
いくつかの実施形態において、処置される被験者は、被験者が低い（またはより低い）疼痛閾値を有するようにＴＲＰＶ１が感度増加した組織を有する。
観方を代えると、本発明は、疼痛を処置する方法を提供し、この方法は、本明細書に定義される本発明の抗体の治療的に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む。本発明のこの側面には、本明細書に記載される本発明の治療的な使用の実施形態が、必要な変更を加えた後に適用される。
観方を代えると、本発明は、疼痛を処置する方法を提供し、この方法は、本明細書に定義される本発明の抗体の治療的に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む。本発明のこの側面には、本明細書に記載される本発明の治療的な使用の実施形態が、必要な変更を加えた後に適用される。
本発明は、ＴＲＰＶ１の活性化、例えばカプサイシンと同じ（または類似の）ＴＲＰＶ１の活性化の機構を有する刺激による活性化（例えばカプサイシンの構造的および／または機能的類縁体による活性化）を特徴とする疾患を処置する方法も提供し、この方法は、本明細書に定義される本発明の抗体の治療的に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む。本発明のこの側面には、本明細書に記載される本発明の治療的な使用の実施形態が、必要な変更を加えた後に適用される。
治療的に有効な量は、臨床アセスメントに基づいて決定され、容易にモニターされる。
さらに観方を代えると、本発明は、治療における使用のための治療薬の製造における、本明細書に定義される本発明の抗体の使用を提供する。好ましい治療は、本明細書の他の箇所に記載される疼痛治療である。本発明のこの側面には、本明細書において記載される発明の治療的な使用の実施形態が、必要な変更を加えた後に適用される。
さらに観方を代えると、本発明は、治療における使用のための治療薬の製造における、本明細書に定義される本発明の抗体の使用を提供する。好ましい治療は、本明細書の他の箇所に記載される疼痛治療である。本発明のこの側面には、本明細書において記載される発明の治療的な使用の実施形態が、必要な変更を加えた後に適用される。
さらに観方を代えると、本発明は、ＴＲＰＶ１の活性化、例えばカプサイシンと同じ（または類似の）ＴＲＰＶ１の活性化の機構（例えばカプサイシンの構造的および／または機能的類縁体による活性化）を有する刺激による活性化を特徴とする疾患の治療のための本明細書に定義される本発明の抗体の使用を提供する。好ましい使用は、疼痛の処置のためである。本発明のこの側面には、本明細書に記載される発明の治療的な使用の実施形態が、必要な変更を加えた後に適用される。
本発明の抗体および組成物ならびに方法および使用は、他の治療法および診断法と組み合わされて用いられることがある。生物薬剤、好ましくは診断薬剤または治療薬剤に関して、本発明による抗ＴＲＰＶ１抗体と「組み合わされた」使用について、実施形態の範囲を包含するために簡潔に用語「組み合わされて」が用いられている。従って、「組み合わされて」という用語は、特に断らない限り、または科学的な用語から明白にされない限り、組み合わされた組成物、医薬品、カクテル、キット、方法ならびに１回めおよび２回めの医療使用のさまざまな形式に適用される。
従って、本発明の「組み合わされた」実施形態は、例えば、本発明の抗ＴＲＰＶ１抗体が裸の抗体であり、動作可能なようにそれに取り付けられてはいない薬剤または治療薬剤と組み合わされて用いられる場合を含む。他の「組み合わされた」本発明の実施形態において、本発明の抗ＴＲＰＶ１抗体は、抗体自体が薬剤または治療薬剤と動作可能なように会合しているかまたは組み合わされている免疫コンジュゲートである。動作可能な取り付けは、本明細書に記載され、かつ当分野において公知のすべての形の直接および間接の取り付けを含む。
「組み合わされた」使用は、特に治療薬剤と組み合わされた本発明の抗ＴＲＰＶ１抗体に関して、治療薬剤がプロドラッグの形である組み合わされた組成物、医薬品、カクテル、キット、方法ならびに１回めおよび２回めの医療使用も含む。そのような実施形態において、プロドラッグを薬物の機能形に変換することができる活性化成分は、再び本発明の抗ＴＲＰＶ１抗体と動作可能なように会合することがある。
従って、組み合わされた組成物、医薬品、カクテル、キット、方法ならびに１回めおよび２回めの医療使用が、好ましくは診断用薬剤、より好ましくは治療用薬剤に関して記載される場合、組み合わせは、裸の抗体および免疫コンジュゲートである抗ＴＲＰＶ１抗体を含み、本発明のインビボ実施形態の実施は、いくつかのコンジュゲート化形または非コンジュゲート化形において、なんらかの形の抗体およびなんらかの形の生物薬剤、診断薬剤または治療薬剤の全体的な提供が実現される限り、裸の抗体または免疫コンジュゲートおよび生物薬剤、診断薬剤または治療薬剤の事前投与、同時投与または事後投与を含む。
本発明の効果についての前述およびその他の説明は、組み合わされた動作モード、取り付けられた薬剤のタイプなどを簡単に説明するために行われる。この説明的な手法は、本発明の抗ＴＲＰＶ１抗体の有益な特性の控え目な表現または過度の単純化と解釈されるべきではない。従って、そのような抗体自体が抗ＴＲＰＶ１特性を有すること、およびそのような抗体の免疫コンジュゲートがこれらの特性を維持し、かつそれらを取り付けられた薬剤の特性と組み合わせること；さらに抗体と取り付けられた何れかの薬剤との組み合わされた効果が典型的に促進され、および／または拡大されることが理解されよう。
従って、本発明は、任意選択として少なくとも第１の組成物または容器の中に本発明の少なくとも第１の抗ＴＲＰＶ１抗体、またはそのような抗ＴＲＰＶ１抗体の抗原結合フラグメントもしくは免疫コンジュゲートの生物的に有効な量と；少なくとも第２の生物薬剤、成分またはシステムの生物的に有効な量と、を含む、組成物、医薬用組成物、治療用キットおよび治療薬カクテルを提供する。
「少なくとも第２の生物薬剤、成分またはシステム」は、多くの場合、治療薬剤または診断薬剤、成分またはシステムであるがそうでなくてもよい。例えば、少なくとも第２の生物薬剤、成分またはシステムは、抗体の改変のためおよび／または抗体に他の薬剤を取り付けるための成分を含むことがある。
少なくとも第２の生物薬剤、成分またはシステムとして治療薬剤または診断薬剤が含まれる場合、そのような治療薬および／または診断薬は、典型的に、上記に定義される疾患の１つ以上の処置または診断と関連する使用のためのものである。
従って、特定の実施形態において、治療用キットまたはカクテルに「少なくとも第２の治療薬剤」が含まれる。この用語は、本発明の抗ＴＲＰＶ１抗体が第１の治療薬剤であることを参考に選ばれる。
本発明の特定の実施形態において、第２の治療薬剤は、さらなる疼痛治療薬剤あるいは疼痛と関連する（または特徴とする、または引き起こす）疾患の処置のための薬剤のことがある。
本発明の組成物、キットおよび／または医薬品に関して、治療薬剤の組み合わせ有効量は、単一の容器または容器手段内に含まれるか、あるいは別々の容器または容器手段内に含まれることがある。カクテルは、一般に、組み合わせ使用のためにまとめて混合される。多くの場合に、静脈内投与のために製剤化された薬剤が好ましい。イメージング成分も含まれることがある。キットは、含まれる少なくとも第１の抗体と１種類以上の他の生物薬剤を使用するための指示事項も含むことがある。
一般的に言って、少なくとも第２の治療用薬剤は、例えば単一の医薬品組成物からまたは近接して一緒に投与される２種類の医薬品組成物から、本発明の抗ＴＲＰＶ１抗体と実質的に同時に動物または患者に投与されることがある。
あるいは、少なくとも第２の治療薬剤は、本発明の抗ＴＲＰＶ１抗体の投与に続く時間に動物または患者に投与されることがある。本明細書において用いられる「続く時間に」は、「ずれがあり」、そのため少なくとも第２の治療薬剤は、本発明の抗ＴＲＰＶ１抗体の投与とは異なる時間に動物または患者に投与されることを意味する。一般に、これら２種類の薬剤は、これら２種類の薬剤がそれぞれの治療効果を発揮することを可能にするように有効に間隔を空けた時間に投与される。すなわち、それらは、「生物的に有効な時間間隔」において投与される。少なくとも第２の治療薬剤は、本発明の抗ＴＲＰＶ１抗体より前の生物的に有効な時間またはその治療薬より後の生物的に有効な時間に動物または患者に投与されることがある。
さらに別の側面は、本明細書において定義される本発明の抗体または他のタンパク質の適切な量の被験者または試料への投与と、被験者または試料中の本発明の抗体または他のタンパク質の存在および／または量および／または位置を検出することを含む、被験者または試料のイメージングの方法である。
イメージング用途における使用のために、本発明の抗体は、放射不透過体または放射性同位体のような検出可能マーカー、例えば3Ｈ、14Ｃ、32Ｐ、35Ｓ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ；放射性放出体（例えばα、βまたはγ放出体）；蛍光（蛍光団）または化学発光（発色）化合物、例えばフルオレセインイソチオシアネート、ローダミンまたはルシフェリン；酵素、例えばアルカリホスファターゼ、β－ガラクトシダーゼまたはセイヨウワサビペルオキシダーゼ；イメージング剤；または金属イオン；または特定の同族検出可能部分、例えば標識化アビジン／ストレプトアビジンに結合することによって検出されることがあるビオチンなどの化学的部分によって標識化されることがある。標識を結合タンパク質、例えば抗体または抗体フラグメントに取り付ける方法は、当分野において公知である。そのような検出可能マーカーは、調べられる試験試料中の結合タンパク質－抗原複合体の存在、量または位置が調べられることを可能にする。
本発明は、検出可能なシグナルを直接または間接に発生する標識に取り付けられた本発明の抗体を含むイメージング剤も含む。適切な標識は、本明細書の他の箇所に記載されている。
本発明は、本発明の単離ペプチド（単離エピトープ）、抗体、免疫コンジュゲートまたは組成物の１つ以上、あるいは本発明の抗体をコードしている核酸分子の１つ以上、あるいは本発明の核酸配列を含む１つ以上の組み換え発現ベクター、あるいは本発明の組み換え発現ベクターまたは核酸配列を含む１つ以上の宿主細胞またはウイルスを含むキットをさらに含む。好ましくは、前記キットは、本明細書において記載される方法および使用、例えば本明細書において記載される治療薬、方法における使用のためか、または本明細書において記載されるインビトロのアッセイまたは方法における使用のためのものである。そのようなキット中の抗体は、「裸の」抗体であるか、または本明細書の他の箇所に記載される抗体コンジュゲート、例えば免疫コンジュゲートのことがある。好ましくは、前記キットは、キット構成要素の使用のための指示事項を含む。好ましくは、前記キットは、本明細書の他の箇所に記載されている病気を処置するためのものであり、任意選択として、そのような病気を処置するキット構成要素の使用のための指示事項を含む。
本明細書において定義される本発明の抗体は、インビトロまたはインビボ用途およびアッセイのための分子ツールとしても用いられることがある。これらの抗体は、抗原結合部位を有するので、これらは、特定の結合対の構成部分として機能することができ、これらの分子は、特定の結合対構成要素が必要とされるあらゆるアッセイにおいて用いることができる。
従って、本発明のさらに別の側面は、本明細書において定義される本発明の抗体を含む試薬と、例えばインビトロまたはインビボアッセイにおけるそのような抗体の分子ツールとしての使用とを提供する。
本明細書において開示されるヌクレオチド（ｎｔ）およびアミノ酸（ａ．ａ．）配列ならびにそれらの配列番号（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ）の一覧および表
本明細書においてすべてのヌクレオチド配列は、当技術分野における規約に従って５′から３′の方へ列挙される。
本明細書においてすべてのヌクレオチド配列は、当技術分野における規約に従って５′から３′の方へ列挙される。
ヒトＴＲＰＶ１のアミノ酸配列（配列番号１）
MKKWSSTDLGAAADPLQKDTCPDPLDGDPNSRPPPAKPQLSTAKSRTRLFGKGDSEEAFPVDCPHEEGELDSCPTITVSPVITIQRPGDGPTGARLLSQDSVAASTEKTLRLYDRRSIFEAVAQNNCQDLESLLLFLQKSKKHLTDNEFKDPETGKTCLLKAMLNLHDGQNTTIPLLLEIARQTDSLKELVNASYTDSYYKGQTALHIAIERRNMALVTLLVENGADVQAAAHGDFFKKTKGRPGFYFGELPLSLAACTNQLGIVKFLLQNSWQTADISARDSVGNTVLHALVEVADNTADNTKFVTSMYNEILMLGAKLHPTLKLEELTNKKGMTPLALAAGTGKIGVLAYILQREIQEPECRHLSRKFTEWAYGPVHSSLYDLSCIDTCEKNSVLEVIAYSSSETPNRHDMLLVEPLNRLLQDKWDRFVKRIFYFNFLVYCLYMIIFTMAAYYRPVDGLPPFKMEKTGDYFRVTGEILSVLGGVYFFFRGIQYFLQRRPSMKTLFVDSYSEMLFFLQSLFMLATVVLYFSHLKEYVASMVFSLALGWTNMLYYTRGFQQMGIYAVMIEKMILRDLCRFMFVYIVFLFGFSTAVVTLIEDGKNDSLPSESTSHRWRGPACRPPDSSYNSLYSTCLELFKFTIGMGDLEFTENYDFKAVFIILLLAYVILTYILLLNMLIALMGETVNKIAQESKNIWKLQRAITILDTEKSFLKCMRKAFRSGKLLQVGYTPDGKDDYRWCFRVDEVNWTTWNTNVGIINEDPGNCEGVKRTLSFSLRSSRVSGRHWKNFALVPLLREASARDRQSAQPEEVYLRQFSGSLKPEDAEVFKSPAASGEK
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含まない単離ペプチドＯＴＶ３のアミノ酸配列（配列番号２）
IEDGKNDSLPSESTSHRWRGPASRPPDSSYNS
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含まない単離ペプチドＯＴＶ４のアミノ酸配列（配列番号３）
IEDGKNDSLPSESTSHRWRGPACRPPDSSYNS
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含まない単離ペプチドＯＴＶ５のアミノ酸配列（配列番号４）
IEDGKNDSLPSESTSHRWRGPASRPPDSSYNS
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含まない単離ペプチドＯＴＶ６のアミノ酸配列（配列番号５）
IEDGKNDS
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含まない単離ペプチドＯＴＶ７のアミノ酸配列（配列番号６）
IEDGKNDSLPSESTSH
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含まない単離ペプチドＯＴＶ８のアミノ酸配列（配列番号７）
IEDGKNDSLPSESTSHRWRGPASR
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含まない単離ペプチドＯＴＶ９のアミノ酸配列（配列番号８）
LPSESTSHRWRGPASRPPDSSYNS
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含まない単離ペプチドＯＴＶ１０のアミノ酸配列（配列番号９）
RWRGPASRPPDSSYNS
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含まない単離ペプチドＯＴＶ１１のアミノ酸配列（配列番号１０）
PPDSSYNS
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含まない単離ペプチドＯＴＶ１２のアミノ酸配列（配列番号１１）
LYSTSLELFKFTI
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含まない単離ペプチドＯＴＶ１３のアミノ酸配列（配列番号１２）
GMGDLEFTENYDF
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含まない単離ペプチドＯＴＶ１４のアミノ酸配列（配列番号１３）
EPMNYDPDGSIEDAG
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含まない単離ペプチドＯＴＶ１５のアミノ酸配列（配列番号１４）
ESTSHRWRGPA
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含む単離ペプチドＯＴＶ３のアミノ酸配列（配列番号１６）
CIEDGKNDSLPSESTSHRWRGPASRPPDSSYNS
配列番号２と比較すると、このペプチドは、Ｎ末端において追加のシステイン残基を有する。
MKKWSSTDLGAAADPLQKDTCPDPLDGDPNSRPPPAKPQLSTAKSRTRLFGKGDSEEAFPVDCPHEEGELDSCPTITVSPVITIQRPGDGPTGARLLSQDSVAASTEKTLRLYDRRSIFEAVAQNNCQDLESLLLFLQKSKKHLTDNEFKDPETGKTCLLKAMLNLHDGQNTTIPLLLEIARQTDSLKELVNASYTDSYYKGQTALHIAIERRNMALVTLLVENGADVQAAAHGDFFKKTKGRPGFYFGELPLSLAACTNQLGIVKFLLQNSWQTADISARDSVGNTVLHALVEVADNTADNTKFVTSMYNEILMLGAKLHPTLKLEELTNKKGMTPLALAAGTGKIGVLAYILQREIQEPECRHLSRKFTEWAYGPVHSSLYDLSCIDTCEKNSVLEVIAYSSSETPNRHDMLLVEPLNRLLQDKWDRFVKRIFYFNFLVYCLYMIIFTMAAYYRPVDGLPPFKMEKTGDYFRVTGEILSVLGGVYFFFRGIQYFLQRRPSMKTLFVDSYSEMLFFLQSLFMLATVVLYFSHLKEYVASMVFSLALGWTNMLYYTRGFQQMGIYAVMIEKMILRDLCRFMFVYIVFLFGFSTAVVTLIEDGKNDSLPSESTSHRWRGPACRPPDSSYNSLYSTCLELFKFTIGMGDLEFTENYDFKAVFIILLLAYVILTYILLLNMLIALMGETVNKIAQESKNIWKLQRAITILDTEKSFLKCMRKAFRSGKLLQVGYTPDGKDDYRWCFRVDEVNWTTWNTNVGIINEDPGNCEGVKRTLSFSLRSSRVSGRHWKNFALVPLLREASARDRQSAQPEEVYLRQFSGSLKPEDAEVFKSPAASGEK
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含まない単離ペプチドＯＴＶ３のアミノ酸配列（配列番号２）
IEDGKNDSLPSESTSHRWRGPASRPPDSSYNS
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含まない単離ペプチドＯＴＶ４のアミノ酸配列（配列番号３）
IEDGKNDSLPSESTSHRWRGPACRPPDSSYNS
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含まない単離ペプチドＯＴＶ５のアミノ酸配列（配列番号４）
IEDGKNDSLPSESTSHRWRGPASRPPDSSYNS
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含まない単離ペプチドＯＴＶ６のアミノ酸配列（配列番号５）
IEDGKNDS
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含まない単離ペプチドＯＴＶ７のアミノ酸配列（配列番号６）
IEDGKNDSLPSESTSH
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含まない単離ペプチドＯＴＶ８のアミノ酸配列（配列番号７）
IEDGKNDSLPSESTSHRWRGPASR
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含まない単離ペプチドＯＴＶ９のアミノ酸配列（配列番号８）
LPSESTSHRWRGPASRPPDSSYNS
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含まない単離ペプチドＯＴＶ１０のアミノ酸配列（配列番号９）
RWRGPASRPPDSSYNS
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含まない単離ペプチドＯＴＶ１１のアミノ酸配列（配列番号１０）
PPDSSYNS
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含まない単離ペプチドＯＴＶ１２のアミノ酸配列（配列番号１１）
LYSTSLELFKFTI
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含まない単離ペプチドＯＴＶ１３のアミノ酸配列（配列番号１２）
GMGDLEFTENYDF
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含まない単離ペプチドＯＴＶ１４のアミノ酸配列（配列番号１３）
EPMNYDPDGSIEDAG
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含まない単離ペプチドＯＴＶ１５のアミノ酸配列（配列番号１４）
ESTSHRWRGPA
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含む単離ペプチドＯＴＶ３のアミノ酸配列（配列番号１６）
CIEDGKNDSLPSESTSHRWRGPASRPPDSSYNS
配列番号２と比較すると、このペプチドは、Ｎ末端において追加のシステイン残基を有する。
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含む単離ペプチドＯＴＶ４のアミノ酸配列（配列番号１７）
CIEDGKNDSLPSESTSHRWRGPACRPPDSSYNS
配列番号３と比較すると、このペプチドは、Ｎ末端において追加のシステイン残基を有する。
CIEDGKNDSLPSESTSHRWRGPACRPPDSSYNS
配列番号３と比較すると、このペプチドは、Ｎ末端において追加のシステイン残基を有する。
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含む単離ペプチドＯＴＶ５のアミノ酸配列（配列番号１８）
(Pra-)CIEDGKNDSLPSESTSHRWRGPASRPPDSSYNSC(CONH2)
配列番号４と比較すると、このペプチドは、Ｎ末端およびＣ末端において追加のシステイン残基を有する。このペプチドはまた、Ｃ末端においてアミド化され、Ｎ末端においてプロパルギル基（Ｐｒａ－）を有する。このペプチドは環状であり、このペプチドは、末端システイン残基を介して繋がれ（環化され）ている。プロパルギル基は、このペプチドをペプチドキャリア（例えばＫＬＨ）に取り付けるための手段を提供する。
(Pra-)CIEDGKNDSLPSESTSHRWRGPASRPPDSSYNSC(CONH2)
配列番号４と比較すると、このペプチドは、Ｎ末端およびＣ末端において追加のシステイン残基を有する。このペプチドはまた、Ｃ末端においてアミド化され、Ｎ末端においてプロパルギル基（Ｐｒａ－）を有する。このペプチドは環状であり、このペプチドは、末端システイン残基を介して繋がれ（環化され）ている。プロパルギル基は、このペプチドをペプチドキャリア（例えばＫＬＨ）に取り付けるための手段を提供する。
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含む単離ペプチドＯＴＶ６のアミノ酸配列（配列番号１９）
CIEDGKNDS
配列番号５と比較すると、このペプチドは、Ｎ末端において追加のシステイン残基を有する。
CIEDGKNDS
配列番号５と比較すると、このペプチドは、Ｎ末端において追加のシステイン残基を有する。
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含む単離ペプチドＯＴＶ７のアミノ酸配列（配列番号２０）
CIEDGKNDSLPSESTSH
配列番号６と比較すると、このペプチドは、Ｎ末端において追加のシステイン残基を有する。
CIEDGKNDSLPSESTSH
配列番号６と比較すると、このペプチドは、Ｎ末端において追加のシステイン残基を有する。
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含む単離ペプチドＯＴＶ８のアミノ酸配列（配列番号２１）
CIEDGKNDSLPSESTSHRWRGPASR
配列番号７と比較すると、このペプチドは、Ｎ末端において追加のシステイン残基を有する。
CIEDGKNDSLPSESTSHRWRGPASR
配列番号７と比較すると、このペプチドは、Ｎ末端において追加のシステイン残基を有する。
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含む単離ペプチドＯＴＶ９のアミノ酸配列（配列番号２２）
LPSESTSHRWRGPASRPPDSSYNSC
配列番号８と比較すると、このペプチドは、Ｃ末端において追加のシステイン残基を有する。
LPSESTSHRWRGPASRPPDSSYNSC
配列番号８と比較すると、このペプチドは、Ｃ末端において追加のシステイン残基を有する。
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含む単離ペプチドＯＴＶ１０のアミノ酸配列（配列番号２３）
RWRGPASRPPDSSYNSC
配列番号９と比較すると、このペプチドは、Ｃ末端において追加のシステイン残基を有する。
RWRGPASRPPDSSYNSC
配列番号９と比較すると、このペプチドは、Ｃ末端において追加のシステイン残基を有する。
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含む単離ペプチドＯＴＶ１１のアミノ酸配列（配列番号２４）
PPDSSYNSC
配列番号１０と比較すると、このペプチドは、Ｃ末端において追加のシステイン残基を有する。
PPDSSYNSC
配列番号１０と比較すると、このペプチドは、Ｃ末端において追加のシステイン残基を有する。
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含む単離ペプチドＯＴＶ１２のアミノ酸配列（配列番号２５）
LYSTSLELFKFTIC
配列番号１１と比較すると、このペプチドは、Ｃ末端において追加のシステイン残基を有する。
LYSTSLELFKFTIC
配列番号１１と比較すると、このペプチドは、Ｃ末端において追加のシステイン残基を有する。
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含む単離ペプチドＯＴＶ１３のアミノ酸配列（配列番号２６）
CGMGDLEFTENYDF
配列番号１２と比較すると、このペプチドは、Ｎ末端基において追加のシステイン残基を有する。
CGMGDLEFTENYDF
配列番号１２と比較すると、このペプチドは、Ｎ末端基において追加のシステイン残基を有する。
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含む単離ペプチドＯＴＶ１４のアミノ酸配列（配列番号２７）
(Pra-)CEPMNYDPDGSIEDAGC(-CONH2)
配列番号１３と比較すると、このペプチドは、Ｎ末端およびＣ末端において追加のシステイン残基を有する。このペプチドは、また、Ｃ末端においてアミド化され、Ｎ末端においてプロパルギル基（Ｐｒａ－）を有する。このペプチドは、環状であり、立体構造エピトープを表し、このペプチドは、末端システイン残基によって繋がれ（環化され）ている。プロパルギル基は、ペプチドをペプチドキャリア（例えばＫＬＨ）に取り付けるための手段を提供する。
(Pra-)CEPMNYDPDGSIEDAGC(-CONH2)
配列番号１３と比較すると、このペプチドは、Ｎ末端およびＣ末端において追加のシステイン残基を有する。このペプチドは、また、Ｃ末端においてアミド化され、Ｎ末端においてプロパルギル基（Ｐｒａ－）を有する。このペプチドは、環状であり、立体構造エピトープを表し、このペプチドは、末端システイン残基によって繋がれ（環化され）ている。プロパルギル基は、ペプチドをペプチドキャリア（例えばＫＬＨ）に取り付けるための手段を提供する。
抗体生成の目的で存在する追加改変箇所を含む単離ペプチドＯＴＶ１５のアミノ酸配列（配列番号２８）
(Pra-)CESTSHRWRGPAC(-CONH2)
配列番号１４と比較すると、このペプチドは、Ｎ末端およびＣ末端において追加のシステイン残基を有する。このペプチドは、また、Ｃ末端においてアミド化され、Ｎ末端においてプロパルギル基（Ｐｒａ－）を有する。このペプチドは、環状であり、このペプチドは、末端システイン残基によって結合している。プロパルギル基は、ペプチドをペプチドキャリア（例えばＫＬＨ）に取り付けるための手段を提供する。
(Pra-)CESTSHRWRGPAC(-CONH2)
配列番号１４と比較すると、このペプチドは、Ｎ末端およびＣ末端において追加のシステイン残基を有する。このペプチドは、また、Ｃ末端においてアミド化され、Ｎ末端においてプロパルギル基（Ｐｒａ－）を有する。このペプチドは、環状であり、このペプチドは、末端システイン残基によって結合している。プロパルギル基は、ペプチドをペプチドキャリア（例えばＫＬＨ）に取り付けるための手段を提供する。
本発明のＯＴ－Ａｂ１、ＯＴ－Ａｂ２およびＯＴ－Ａｂ３抗体のＶＬ（すなわち軽）ＣＤＲ１アミノ酸配列は、上表Ｄのコンセンサス配列に属する。
本発明の３２Ｃ８－１、３３Ｃ９－１、３４Ｃ１１－１、４０Ｂ１０－１、４１Ｂ５－１、４３Ｄ６－１、４４Ｅ８－１、４６Ｂ７－１および４６Ｄ９－１抗体のＶＨ（すなわち重）ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列ならびにＶＬ（軽） ＣＤＲ１配列は、それぞれが上表Ｖのコンセンサス配列に属する。
本発明の３２Ｃ８－１、３３Ｃ９－１、３４Ｃ１１－１、４０Ｂ１０－１、４１Ｂ５－１、４３Ｄ６－１、４４Ｅ８－１、４６Ｂ７－１、４６Ｄ９－１、１２Ｃ９－１、１２Ｇ６－１、１５Ｄ８－１、１７Ｅ１１－１、１７Ｅ９－１、１８Ｅ１０－１、ＯＴ－Ａｂ１、ＯＴ－Ａｂ２およびＯＴ－Ａｂ３抗体のＶＬ（すなわち軽）ＣＤＲ１アミノ酸配列は、それぞれが上表Ｘのコンセンサス配列に属する。
本発明の３２Ｃ８－１、３３Ｃ９－１、３４Ｃ１１－１、４０Ｂ１０－１、４１Ｂ５－１、４３Ｄ６－１、４４Ｅ８－１、４６Ｂ７－１、４６Ｄ９－１、１２Ｃ９－１、１２Ｇ６－１、１８Ｅ１０－１、ＯＴ－Ａｂ２およびＯＴ－Ａｂ３抗体のＶＬ（すなわち軽）ＣＤＲ３アミノ酸配列は、それぞれが上表Ｚのコンセンサス配列に属する。
本発明の１７Ｅ１１－１、１７Ｅ９－１およびＯＴ－Ａｂ１抗体のＶＬ（すなわち軽）ＣＤＲ３アミノ酸配列は、それぞれが上表ＢＢのコンセンサス配列に属する。
実施例１－ペプチドおよび抗体の生成および検定
材料および方法
化学物質
細胞培養培地（ＤＭＥＭ／ハム（Ｈａｍ）のグルタミン含有Ｆ１２およびハムのＦ１２）、ウシ胎児血清およびアキュターゼはＰＡＡから購入した。ゼオシンはインビトロジェンから購入した。対照抗体（ウサギガンマグロブリン－ＲＲＩＤ：ＡＢ＿２５３２１７７－カタログ番号３１８８７）はサーモフィッシャー・サイエンティフィック（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から購入した。マバトレプおよびＡＭＧ５１７は、メドケムエクスプレス（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）から購入した。他のすべての化学物質はシグマ（Ｓｉｇｍａ）から購入した。以下の緩衝液を用いた。Ｆ：１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ Ｄ－グルコース、ｐＨ７．４；Ｇ：１２０ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＥＧＴＡ、ｐＨ ７．２；Ｈ：５０ｍＭ トリス、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％トライトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ－１００および１ｍＭ ＤＴＴ。
材料および方法
化学物質
細胞培養培地（ＤＭＥＭ／ハム（Ｈａｍ）のグルタミン含有Ｆ１２およびハムのＦ１２）、ウシ胎児血清およびアキュターゼはＰＡＡから購入した。ゼオシンはインビトロジェンから購入した。対照抗体（ウサギガンマグロブリン－ＲＲＩＤ：ＡＢ＿２５３２１７７－カタログ番号３１８８７）はサーモフィッシャー・サイエンティフィック（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から購入した。マバトレプおよびＡＭＧ５１７は、メドケムエクスプレス（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）から購入した。他のすべての化学物質はシグマ（Ｓｉｇｍａ）から購入した。以下の緩衝液を用いた。Ｆ：１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ Ｄ－グルコース、ｐＨ７．４；Ｇ：１２０ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＥＧＴＡ、ｐＨ ７．２；Ｈ：５０ｍＭ トリス、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％トライトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ－１００および１ｍＭ ＤＴＴ。
細胞培養
ｈＴＲＰＶ１（ヒトＴＲＰＶ１）のテトラサイクリン調節発現システム（Ｔ－ＲＥｘ：ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ）を有する接着性チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ゼオシン（３５０μg／ｍｌ）およびブラストサイジン（５μg／ｍｌ）を補った培地（ＤＭＥＭ／グルタミン含有Ｆ１２）中で培養した。ｈＴＲＰＶ１発現を誘導するために、細胞を使用の１８～２４時間前に１０％ＦＢＳおよびドキシサイクリン（１μg／ｍｌ）を補った培地中でインキュベートした。
ｈＴＲＰＶ１（ヒトＴＲＰＶ１）のテトラサイクリン調節発現システム（Ｔ－ＲＥｘ：ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ）を有する接着性チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ゼオシン（３５０μg／ｍｌ）およびブラストサイジン（５μg／ｍｌ）を補った培地（ＤＭＥＭ／グルタミン含有Ｆ１２）中で培養した。ｈＴＲＰＶ１発現を誘導するために、細胞を使用の１８～２４時間前に１０％ＦＢＳおよびドキシサイクリン（１μg／ｍｌ）を補った培地中でインキュベートした。
抗体開発
抗体生成のために用いる各エピトープ（ペプチド）について、追加システイン残基を含む合成ペプチドを合成し、精製した。これらの合成ペプチド配列を配列番号１６（ＯＴＶ３）、配列番号１７（ＯＴＶ４）、配列番号１８（ＯＴＶ５）、配列番号１９（ＯＴＶ６）、配列番号２０（ＯＴＶ７）、配列番号２１（ＯＴＶ８）、配列番号２２（ＯＴＶ９）、配列番号２３（ＯＴＶ１０）、配列番号２４（ＯＴＶ１１）、配列番号２５（ＯＴＶ１２）、配列番号２６（ＯＴＶ１３）、配列番号２７（ＯＴＶ１４）および配列番号２８（ＯＴＶ１５）として規定する。
抗体生成のために用いる各エピトープ（ペプチド）について、追加システイン残基を含む合成ペプチドを合成し、精製した。これらの合成ペプチド配列を配列番号１６（ＯＴＶ３）、配列番号１７（ＯＴＶ４）、配列番号１８（ＯＴＶ５）、配列番号１９（ＯＴＶ６）、配列番号２０（ＯＴＶ７）、配列番号２１（ＯＴＶ８）、配列番号２２（ＯＴＶ９）、配列番号２３（ＯＴＶ１０）、配列番号２４（ＯＴＶ１１）、配列番号２５（ＯＴＶ１２）、配列番号２６（ＯＴＶ１３）、配列番号２７（ＯＴＶ１４）および配列番号２８（ＯＴＶ１５）として規定する。
線状エピトープ（ペプチド）（配列番号１６（ＯＴＶ３）、配列番号１７（ＯＴＶ４）、配列番号１９（ＯＴＶ６）、配列番号２０（ＯＴＶ７）、配列番号２１（ＯＴＶ８）、配列番号２２（ＯＴＶ９）、配列番号２３（ＯＴＶ１０）、配列番号２４（ＯＴＶ１１）、配列番号２５（ＯＴＶ１２）、配列番号２６（ＯＴＶ１３））の場合は、末端システイン残基によってペプチド（エピトープ）をキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）に連結した。環状エピトープ（ペプチド）（配列番号１８（ＯＴＶ５）、配列番号２７（ＯＴＶ１４）および配列番号２８（ＯＴＶ１５））の場合であれば、プロパルギル基を介してペプチド（エピトープ）をキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）に連結した。特定病原体のない（ＳＰＦ：ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐａｔｈｏｇｅｎ－ｆｒｅｅ）ウサギの、ＫＬＨ連結ペプチドの注射に続く免疫付与によってポリクローナル抗体を作り出すためにＫＬＨ連結エピトープ（ペプチド）を用いた。
キャッピングステップを有する固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）によってペプチドを作出した。末端システインを酸化し、ペプチド末端間にジスルフィド橋架けを作り出すことによって環化を実行した。システインのＳＨ基をＫＬＨのＮＨ2基とカップリングさせることによって線状ペプチドをＫＬＨとコンジュゲートさせた。ペプチドのプロパルギル基とＫＬＨのアジドとを用いるクリック化学によって環状ペプチドをコンジュゲートさせた。プロテインＧカラムとそれに続くペプチドに対するアフィニティ精製とを用いて抗体を精製した。
抗体をアフィニティ精製し、ＥＬＩＳＡ検定に付した。ＥＬＩＳＡ検定は、ペプチドが表面に固定化されているとき抗体がそれらのそれぞれのペプチド（すなわちウサギに免疫付与して相応する抗体を産生させるために用いたそれぞれのペプチド）に結合することができることを示した（データ示さず）。
合成ペプチドとポリクローナル抗体との両方の生成は、インノバーゲン社（Ｉｎｎｏｖａｇｅｎ ＡＢ）（ルンド（Ｌｕｎｄ）、スウェーデン）によって実施された。
電気生理学
電気生理学パッチクランプ記録－ＯＴＶ４、ＯＴＶ５およびＯＴＶ１２
パッチクランプ記録用のマイクロ流体デバイス（ダイナフロー、セレクトリコン社、イェーテボリ、スウェーデン）をアクソパッチ２００Ｂ（モレキュラー・デバイセズ社、米国）パッチクランプ増幅器とともに用いて全細胞記録を実施した。細胞は、上記記載のように接着性チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞であった。浴およびピペット（ホウケイ酸ガラス毛細管、内径０．８６ｍｍ；ＧＣ１５０Ｆ－７．５、ハーバード・アパラタス社（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｌｔｄ）の溶液は、緩衝液ＦおよびＧをそれぞれ含んでいた。細胞を－６０ｍＶでクランプし、１０ｋＨｚのサンプリング周波数で電流シグナルを記録し、２ｋＨｚでローパスフィルタ処理した。デジタル／アナログサンプリング（アクソンデジデータ（Ａｘｏｎ Ｄｉｇｉｄａｔａ）１５５０）および取得ソフトウェア（クランペックス（Ｃｌａｍｐｅｘ）バージョン１０．７、モレキュラー・デバイセズ）を用いてパッチクランプ記録を取得した。ＯＴＶ４抗体、ＯＴＶ５抗体、ＯＴＶ１２抗体、ＡＭＧ５１７、マバトレプおよび対照抗体（サーモフィッシャー＃３１８８７）を検定する実験において、抗体または小分子（小分子はＡＭＧ５１７およびマバトレプである）があるときおよびないときに細胞をカプサイシンに曝露することによって電流振幅を測定した。細胞を緩衝液Ｆ中の１００ｎＭカプサイシンに約２０秒間、続いて緩衝液Ｆに６０秒間、緩衝液Ｆ中の抗体（または小分子）に６０秒間、次に緩衝液Ｆ中の抗体（または小分子）とともに１００ｎＭカプサイシンに約２０秒間曝露した。
処理時にシール抵抗が大幅にシフトした測定は、解析から除外した。
電気生理学パッチクランプ記録－ＯＴＶ４、ＯＴＶ５およびＯＴＶ１２
パッチクランプ記録用のマイクロ流体デバイス（ダイナフロー、セレクトリコン社、イェーテボリ、スウェーデン）をアクソパッチ２００Ｂ（モレキュラー・デバイセズ社、米国）パッチクランプ増幅器とともに用いて全細胞記録を実施した。細胞は、上記記載のように接着性チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞であった。浴およびピペット（ホウケイ酸ガラス毛細管、内径０．８６ｍｍ；ＧＣ１５０Ｆ－７．５、ハーバード・アパラタス社（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｌｔｄ）の溶液は、緩衝液ＦおよびＧをそれぞれ含んでいた。細胞を－６０ｍＶでクランプし、１０ｋＨｚのサンプリング周波数で電流シグナルを記録し、２ｋＨｚでローパスフィルタ処理した。デジタル／アナログサンプリング（アクソンデジデータ（Ａｘｏｎ Ｄｉｇｉｄａｔａ）１５５０）および取得ソフトウェア（クランペックス（Ｃｌａｍｐｅｘ）バージョン１０．７、モレキュラー・デバイセズ）を用いてパッチクランプ記録を取得した。ＯＴＶ４抗体、ＯＴＶ５抗体、ＯＴＶ１２抗体、ＡＭＧ５１７、マバトレプおよび対照抗体（サーモフィッシャー＃３１８８７）を検定する実験において、抗体または小分子（小分子はＡＭＧ５１７およびマバトレプである）があるときおよびないときに細胞をカプサイシンに曝露することによって電流振幅を測定した。細胞を緩衝液Ｆ中の１００ｎＭカプサイシンに約２０秒間、続いて緩衝液Ｆに６０秒間、緩衝液Ｆ中の抗体（または小分子）に６０秒間、次に緩衝液Ｆ中の抗体（または小分子）とともに１００ｎＭカプサイシンに約２０秒間曝露した。
処理時にシール抵抗が大幅にシフトした測定は、解析から除外した。
電気生理学的パッチクランプ－データ解析－ＯＴＶ４、ＯＴＶ５およびＯＴＶ１２
すべての測定について、抗体＋カプサイシンによる刺激時に記録したピークの振幅をカプサイシンによる刺激時に記録したピークの振幅で除した。少なくとも２つの異なる細胞培養皿由来の細胞について測定を実施した。各データポイント（ｎ）は、単一の細胞を代表する。各抗体を対照抗体と比較するダネットの事後検定と組み合わせた一元配置分散分析によって統計解析を実施した。p＜０．０５を統計学的に有意とみなした。シャピロ－ウィルク検定を用いて正規性を評価した。平均±ＳＥＭとしてデータを提示する。
すべての測定について、抗体＋カプサイシンによる刺激時に記録したピークの振幅をカプサイシンによる刺激時に記録したピークの振幅で除した。少なくとも２つの異なる細胞培養皿由来の細胞について測定を実施した。各データポイント（ｎ）は、単一の細胞を代表する。各抗体を対照抗体と比較するダネットの事後検定と組み合わせた一元配置分散分析によって統計解析を実施した。p＜０．０５を統計学的に有意とみなした。シャピロ－ウィルク検定を用いて正規性を評価した。平均±ＳＥＭとしてデータを提示する。
ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害を評価するためのカルシウムイメージング方法
ｈＴＲＰＶ１を発現するＣＨＯ細胞を４．４μＭのカルシウム指示薬フルオ－３ＡＭとともに３７℃で３０分間インキュベートし、その後洗浄し、次にＰＢＳ中に溶解したさまざまな濃度の抗体（ＯＴＶ４ ｎ＝１２、ＯＴＶ７ ｎ＝１２、ＯＴＶ９ ｎ＝１２、ＯＴＶ１２ ｎ＝１１、ＯＴＶ１３ ｎ＝１１または対照抗体ｎ＝１２（サーモフィッシャー＃３１８８７））とともに室温で１時間インキュベートした。次に細胞を覆う抗体溶液への１μＭカプサイシンおよび１５０μＭ Ｃａ2+の施用の前後にプレートリーダー（クラリオスター（ＣＬＡＲＩＯｓｔａｒ）、ビーエムジー・ラブテック（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ））を用いて蛍光強度を測定することにより細胞内のカルシウム含有量をモニターした。前もって抗体とともにインキュベートした試料中のカプサイシンによって引き起こされた総カルシウム取り込みを、カプサイシン活性化（すなわちカプサイシン＋カルシウム）単独によって引き起こされた（すなわち前もっての抗体インキュベーションがない）カルシウム取り込みに対して規格化した。平均±ＳＥＭとしてデータを表す。クラスカル－ウォリス検定とそれに続くダンの多重比較とを用いて統計的有意性を判定した。
ｈＴＲＰＶ１を発現するＣＨＯ細胞を４．４μＭのカルシウム指示薬フルオ－３ＡＭとともに３７℃で３０分間インキュベートし、その後洗浄し、次にＰＢＳ中に溶解したさまざまな濃度の抗体（ＯＴＶ４ ｎ＝１２、ＯＴＶ７ ｎ＝１２、ＯＴＶ９ ｎ＝１２、ＯＴＶ１２ ｎ＝１１、ＯＴＶ１３ ｎ＝１１または対照抗体ｎ＝１２（サーモフィッシャー＃３１８８７））とともに室温で１時間インキュベートした。次に細胞を覆う抗体溶液への１μＭカプサイシンおよび１５０μＭ Ｃａ2+の施用の前後にプレートリーダー（クラリオスター（ＣＬＡＲＩＯｓｔａｒ）、ビーエムジー・ラブテック（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ））を用いて蛍光強度を測定することにより細胞内のカルシウム含有量をモニターした。前もって抗体とともにインキュベートした試料中のカプサイシンによって引き起こされた総カルシウム取り込みを、カプサイシン活性化（すなわちカプサイシン＋カルシウム）単独によって引き起こされた（すなわち前もっての抗体インキュベーションがない）カルシウム取り込みに対して規格化した。平均±ＳＥＭとしてデータを表す。クラスカル－ウォリス検定とそれに続くダンの多重比較とを用いて統計的有意性を判定した。
イメージング
熱応答のカルシウムイメージング
ｈＴＲＰＶ１熱応答（４２℃）に対する抗体の効果を測定することを目的として、細胞に熱パルスを送達するために光加熱システムを用いた。細胞は、上記記載のように接着性チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞であった。抗体を細胞に送達するために市販マイクロ流体デバイス（バイオペン・プライム（Ｂｉｏｐｅｎ Ｐｒｉｍｅ）（フルーセル社（Ｆｌｕｉｃｅｌｌ ＡＢ）を用いた。熱は、カルシウムイオンの流入を引き起こすｈＴＲＰＶ１チャンネルの開孔確率を増加させる。カルシウム指示薬フルオ－３を用いてこの流入を測定した。細胞を増殖させたと同じガラス底のペトリ皿（５０ｍｍカバーなし、マットテック（ＭａｔＴｅｋ））の中で実験を実施した。フェノールレッドのないＤＭＥＭ／Ｆ－１２、ＨＥＰＥＳ細胞培養培地（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ））を用いてフルオ－３ＡＭインキュベーションを含むすべての細胞実験を実施した。最初に、指示薬を細胞透過性にする「ＡＭ」エステルをフルオ－３指示薬に取り付ける。フルオ－３ＡＭは細胞培養培地に加えられると細胞に入り、「ＡＭ」エステル部分が切り離され、細胞の内部にフルオ－３指示薬を残す。フルオ－３指示薬自体は非細胞浸透性であるため細胞の内部に残る。
熱応答のカルシウムイメージング
ｈＴＲＰＶ１熱応答（４２℃）に対する抗体の効果を測定することを目的として、細胞に熱パルスを送達するために光加熱システムを用いた。細胞は、上記記載のように接着性チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞であった。抗体を細胞に送達するために市販マイクロ流体デバイス（バイオペン・プライム（Ｂｉｏｐｅｎ Ｐｒｉｍｅ）（フルーセル社（Ｆｌｕｉｃｅｌｌ ＡＢ）を用いた。熱は、カルシウムイオンの流入を引き起こすｈＴＲＰＶ１チャンネルの開孔確率を増加させる。カルシウム指示薬フルオ－３を用いてこの流入を測定した。細胞を増殖させたと同じガラス底のペトリ皿（５０ｍｍカバーなし、マットテック（ＭａｔＴｅｋ））の中で実験を実施した。フェノールレッドのないＤＭＥＭ／Ｆ－１２、ＨＥＰＥＳ細胞培養培地（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ））を用いてフルオ－３ＡＭインキュベーションを含むすべての細胞実験を実施した。最初に、指示薬を細胞透過性にする「ＡＭ」エステルをフルオ－３指示薬に取り付ける。フルオ－３ＡＭは細胞培養培地に加えられると細胞に入り、「ＡＭ」エステル部分が切り離され、細胞の内部にフルオ－３指示薬を残す。フルオ－３指示薬自体は非細胞浸透性であるため細胞の内部に残る。
共焦点顕微鏡法
ニコンダイアフォト（Ｄｉａｐｈｏｔ）２００倒立顕微鏡およびニコンプランアポ（Ｐｌａｎ Ａｐｏ）２０×ドライ対物レンズ（Ｎ．Ａ．（開口数）０．７５、ニコン、東京、日本）に取り付けたデュアルカリプソレーザ（コボルト（Ｃｏｂｏｌｔ）、ソルナ（Ｓｏｌｎａ）、スウェーデン）と適合するバイオ－ラッドＭＲＣ１０２４共焦点装置を用いて細胞をイメージングした。用いた励起波長は４９１ｎｍ（フルオ－３）であり、５２２ｎＭフィルタを通して放出光を集めた。２０×対物の全視野についてイメージを取得した。フレームレートは、７秒あたり１イメージ、ピクセル分解能１０２４×１０２４であった。
ニコンダイアフォト（Ｄｉａｐｈｏｔ）２００倒立顕微鏡およびニコンプランアポ（Ｐｌａｎ Ａｐｏ）２０×ドライ対物レンズ（Ｎ．Ａ．（開口数）０．７５、ニコン、東京、日本）に取り付けたデュアルカリプソレーザ（コボルト（Ｃｏｂｏｌｔ）、ソルナ（Ｓｏｌｎａ）、スウェーデン）と適合するバイオ－ラッドＭＲＣ１０２４共焦点装置を用いて細胞をイメージングした。用いた励起波長は４９１ｎｍ（フルオ－３）であり、５２２ｎＭフィルタを通して放出光を集めた。２０×対物の全視野についてイメージを取得した。フレームレートは、７秒あたり１イメージ、ピクセル分解能１０２４×１０２４であった。
熱プローブ
選ばれた細胞の周りの温度を局所的に４２℃に増加させるためにレーザ加熱システムを用いた。レーザ加熱システムは、フルーセル社によって装置内に構築された。この光局所加熱システムは、２０Ａ卓上電源（アロ（Ａｒｏ）４３２０、アロヨ・インスツルメント（Ａｒｒｏｙｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によって駆動されるＣＷ ４Ｗ １４７０ｎｍ半導体ダイオードレーザ（４ＰＮ－１０６、セミネックス（Ｓｅｍｉｎｅｘ）、米国）に基づく。これは、１０５μｍコア、０．２２ＮＡ、広帯域光ファイバー（Ｍ６３Ｌ０１、トールラブズ（Ｔｈｏｒｌａｂｓ））を通して局所光線を試料（本願の場合には細胞のグループ）に送達する。光ファイバーは、ペトリ皿の中の何れの所望の位置にも正確に位置するように５ｍｍ光ファイバーカニューレ（ＣＦＭＬＣ２１Ｌ０５、１０５μｍ、０．２２ＮＡ、トールラブズ）にカップリングされる。
選ばれた細胞の周りの温度を局所的に４２℃に増加させるためにレーザ加熱システムを用いた。レーザ加熱システムは、フルーセル社によって装置内に構築された。この光局所加熱システムは、２０Ａ卓上電源（アロ（Ａｒｏ）４３２０、アロヨ・インスツルメント（Ａｒｒｏｙｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によって駆動されるＣＷ ４Ｗ １４７０ｎｍ半導体ダイオードレーザ（４ＰＮ－１０６、セミネックス（Ｓｅｍｉｎｅｘ）、米国）に基づく。これは、１０５μｍコア、０．２２ＮＡ、広帯域光ファイバー（Ｍ６３Ｌ０１、トールラブズ（Ｔｈｏｒｌａｂｓ））を通して局所光線を試料（本願の場合には細胞のグループ）に送達する。光ファイバーは、ペトリ皿の中の何れの所望の位置にも正確に位置するように５ｍｍ光ファイバーカニューレ（ＣＦＭＬＣ２１Ｌ０５、１０５μｍ、０．２２ＮＡ、トールラブズ）にカップリングされる。
光ファイバーの先端から出る１４７０ｎｍ放射の細いビームがその経路内の水の局所的な加熱を誘導する。加熱の程度は、レーザの電流設定ならびにファイバーの先端と試料との間の距離によって変調されるビーム強度によって決定される。本検討においては４２℃の試料温度を実現するために電流および距離を最適化する。前に記載された技法（ウェグルジジン（Ｗｅｇｒｚｙｎ）、Ｉ．ら、光流体温度プローブ（Ｏｐｔｏｆｌｕｉｄｉｃ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｐｒｏｂｅ）、センサー（スイス）（Ｓｅｎｓｏｒｓ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、１３巻、４号、４２８９～４３０２頁（２０１３年）ｄｏｉ：１０．３３９０／ｓ１３０４０４２８９）を用い、流体デバイス（バイオペン、フルーセル社）を用い、蛍光応答を探測して距離、印加電流および温度の関係を較正した。
バイオペン
細胞に抗体を送達するためにバイオペン・プライム（フルーセル社）を用いた。バイオペンは、周囲の環境の汚染なしで局所的に化合物を送達するために、ペトリ皿の中の選ばれた細胞のグループに隣接して先端の位置を調整することができるように、マイクロマニピュレータを用いて容易に位置合わせすることができる自立マイクロ流体デバイスである。バイオペンによって送達される溶液は、化合物の消費を最小にするようにバイオペン上のウェルに充填される。溶液の間の切り替えは専用のソフトウェアによって制御される。
細胞に抗体を送達するためにバイオペン・プライム（フルーセル社）を用いた。バイオペンは、周囲の環境の汚染なしで局所的に化合物を送達するために、ペトリ皿の中の選ばれた細胞のグループに隣接して先端の位置を調整することができるように、マイクロマニピュレータを用いて容易に位置合わせすることができる自立マイクロ流体デバイスである。バイオペンによって送達される溶液は、化合物の消費を最小にするようにバイオペン上のウェルに充填される。溶液の間の切り替えは専用のソフトウェアによって制御される。
熱応答のカルシウムイメージング－記録
イメージングの３０分前に細胞培地を３６μＭフルオ－３ＡＭ（Ｆ１２４２、サーモフィッシャー）を含有する培地に変え、試料を室温で３０分間インキュベートし、次に洗浄し、Ｃａ2+を含有する新鮮な増殖培地（ＤＭＥＭ／Ｆ－１２、フェノールレッドのないＨＥＰＥＳ細胞培養培地（ギブコ））を提供した。マイクロマニピュレータを用いてバイオペンを細胞のグループの上で位置決めした。熱プローブを、皿の底より１０μｍ上でバイオペン出口から大体１００μｍの距離に配置した。どの細胞がバイオペンからの溶液送達に曝露されるかを定めるためにスルホローダミンＢの初発パルスを送達した。スルホローダミンＢ蛍光が消えた後に、細胞を７秒間光加熱し（４２℃）、フルオ－３からの蛍光応答を測定した（細胞応答、ピーク＃１）。続いて、抗体溶液（ＯＴＶ４、ＯＴＶ５、ＯＴＶ１２抗体あるいは対照抗体（サーモフィッシャー＃３１８８７））または小分子溶液（２μＭマバトレプまたは２μＭ ＡＭＧ５１７）を９０秒間送達し、施用の最後の７秒の間２回めの熱パルスを印加した（細胞応答、ピーク＃２）。
イメージングの３０分前に細胞培地を３６μＭフルオ－３ＡＭ（Ｆ１２４２、サーモフィッシャー）を含有する培地に変え、試料を室温で３０分間インキュベートし、次に洗浄し、Ｃａ2+を含有する新鮮な増殖培地（ＤＭＥＭ／Ｆ－１２、フェノールレッドのないＨＥＰＥＳ細胞培養培地（ギブコ））を提供した。マイクロマニピュレータを用いてバイオペンを細胞のグループの上で位置決めした。熱プローブを、皿の底より１０μｍ上でバイオペン出口から大体１００μｍの距離に配置した。どの細胞がバイオペンからの溶液送達に曝露されるかを定めるためにスルホローダミンＢの初発パルスを送達した。スルホローダミンＢ蛍光が消えた後に、細胞を７秒間光加熱し（４２℃）、フルオ－３からの蛍光応答を測定した（細胞応答、ピーク＃１）。続いて、抗体溶液（ＯＴＶ４、ＯＴＶ５、ＯＴＶ１２抗体あるいは対照抗体（サーモフィッシャー＃３１８８７））または小分子溶液（２μＭマバトレプまたは２μＭ ＡＭＧ５１７）を９０秒間送達し、施用の最後の７秒の間２回めの熱パルスを印加した（細胞応答、ピーク＃２）。
熱応答のカルシウムイメージングのデータ解析
イメージ（Ｉｍａｇｅ）Ｊおよびグラフパッド・プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）ソフトウェア中でデータ解析を実施した。スルホローダミンＢパルスは、バイオペン溶液送達が到達する細胞を可視化し、それによって測定に関与する細胞を定める。これらの細胞の蛍光強度を測定し、１回の実験において刺激を受けた細胞についての平均曲線を得るために各時点について平均した。抗体がないときの熱応答を決定するためにピーク＃１の高さを測定し、抗体があるときの熱応答を決定するためにピーク＃２の高さを測定した。比を得るためにピーク＃２の値をピーク＃１で除した。ＯＴＶ４、ＯＴＶ５およびＯＴＶ１２抗体についてのピークの比を対照抗体と比較した。
イメージ（Ｉｍａｇｅ）Ｊおよびグラフパッド・プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）ソフトウェア中でデータ解析を実施した。スルホローダミンＢパルスは、バイオペン溶液送達が到達する細胞を可視化し、それによって測定に関与する細胞を定める。これらの細胞の蛍光強度を測定し、１回の実験において刺激を受けた細胞についての平均曲線を得るために各時点について平均した。抗体がないときの熱応答を決定するためにピーク＃１の高さを測定し、抗体があるときの熱応答を決定するためにピーク＃２の高さを測定した。比を得るためにピーク＃２の値をピーク＃１で除した。ＯＴＶ４、ＯＴＶ５およびＯＴＶ１２抗体についてのピークの比を対照抗体と比較した。
ダネットの事後検定と組み合わせた一元配置分散分析によって統計解析を実施した。ｐ＜０．０５を統計的に有意とみなした。シャピロ－ウィルク検定を用いて正規性を評価した。平均±ＳＥＭとしてデータを提示する。ｎは、平均して５～１０細胞を含む実験の数に等しい。
結果および考察
抗体ＯＴＶ４、ＯＴＶ５およびＯＴＶ１２と名づけたＴＲＰＶ１のモジュラス選択アンタゴニスト抗体を上記記載のように（すなわち表明したＫＬＨ連結ＯＴＶ４、ＯＴＶ５およびＯＴＶ１２を用いてウサギに免疫付与することによって）開発した。これらのモジュラス選択抗体は、ＴＲＰＶ１の熱活性化と対比してＴＲＰＶ１のカプサイシン活性化を優先的に阻害し、従って、従来の小分子アンタゴニストで観測された熱関連副作用を減らすかまたは避けることができる。
抗体ＯＴＶ４、ＯＴＶ５およびＯＴＶ１２と名づけたＴＲＰＶ１のモジュラス選択アンタゴニスト抗体を上記記載のように（すなわち表明したＫＬＨ連結ＯＴＶ４、ＯＴＶ５およびＯＴＶ１２を用いてウサギに免疫付与することによって）開発した。これらのモジュラス選択抗体は、ＴＲＰＶ１の熱活性化と対比してＴＲＰＶ１のカプサイシン活性化を優先的に阻害し、従って、従来の小分子アンタゴニストで観測された熱関連副作用を減らすかまたは避けることができる。
ＴＲＰＶ１のカプサイシンおよび熱活性化の阻害の程度をそれぞれ比較することによってＯＴＶ４、ＯＴＶ５およびＯＴＶ１２抗体のモジュラス選択効果を判定した。活性プロファイルを小分子アンタゴニストマバトレプのもの（マニトピシトクル（Ｍａｎｉｔｐｉｓｉｔｋｕｌ）、Ｐら、スカンジナビアン・ジャーナル・オブ・ペイン（Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｐａｉｎ）、１８巻、２号、１５１～１６４頁（２０１８年））およびＡＭＧ５１７のもの（ガッバ（Ｇａｖｖａ）、Ｎ．Ｒ．ら、ペイン（Ｐａｉｎ）、１３６巻、１～２号、２０２～２１０頁（２００８年））（図１）と比較した。全細胞パッチクランプ記録を用いてカプサイシン誘導チャンネル活性の阻害を評価し、蛍光を用いて細胞内Ｃａ2+流入を測定し、バイオペン（登録商標）（フルーセル社）システムを用いて抗体溶液を送達して熱誘導活性に対する効果を評価した。
パッチクランプ実験（カプサイシン誘導ＴＲＰＶ１活性化を評価した）時、カプサイシン、続いて抗体（または小分子）、最後に抗体（または小分子）があるときに細胞をカプサイシンに曝露した。蛍光実験（熱誘導ＴＲＰＶ１活性化を評価した）時、細胞を熱（４２℃）、続いて抗体（または小分子）に曝露し、最後に抗体（または小分子）があるときに熱（４２℃）に曝露した。
抗体による熱およびカプサイシン阻害のレベルを図１に見いだすことができる。図１において、抗体は、熱誘導活性化の阻害の評価の場合には、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害の評価の場合に用いた抗体濃度と比較して５倍高い濃度で用いられたが、マバトレプおよびＡＭＧ５１７は、等しい濃度で評価された。
ＯＴＶ４抗体は、５３３ｎＭにおいてカプサイシン誘導ＴＲＰＶ１活性化の２６．５％阻害、２．７μＭにおいて温度（熱）誘導ＴＲＰＶ１活性化の－４．１％阻害を引き出した（図１）。
ＯＴＶ５抗体は、１３．３ｎＭにおいてカプサイシン誘導ＴＲＰＶ１活性化の６２．４％阻害、６７ｎＭにおいて温度（熱）誘導ＴＲＰＶ１活性化の１０．０％阻害を引き出した（図１）。
ＯＴＶ１２抗体は、１３．３ｎＭにおいてカプサイシン誘導ＴＲＰＶ１活性化の３４．１％阻害、６７ｎＭにおいて温度（熱）誘導ＴＲＰＶ１活性化の－１２．８％阻害を引き出した（図１）。
マバトレプは、１００ｎＭにおいてカプサイシン誘導ＴＲＰＶ１活性化の１００％阻害、１００ｎＭにおいて温度（熱）誘導ＴＲＰＶ１活性化の８９．３％阻害を引き出した（図１）。
ＡＭＧ５１７は、１００ｎＭにおいてカプサイシン誘導ＴＲＰＶ１活性化の１００％阻害、１００ｎＭにおいて温度（熱）誘導ＴＲＰＶ１活性化の８８．８％阻害を引き出した（図１）。
対照抗体は、ＴＲＰＶ１のカプサイシンまたは温度誘導活性化のどちらの阻害も引き出さなかった（図１）。
図２（カプサイシン誘導ＴＲＰＶ１活性化の阻害に関連して）および図３（温度（熱）誘導ＴＲＰＶ１活性化の阻害に関連して）において、評価したすべての抗体濃度を見ることができる。
要約すると、３種類の抗体（ＯＴＶ４、ＯＴＶ５およびＯＴＶ１２抗体）すべてが、熱活性化の評価を５倍高い抗体濃度で実施したにもかかわらず、熱活性化と比較してより高いカプサイシン活性化の阻害を引き出すことによってモジュラス選択的活性プロファイルを示し、ＯＴＶ５が最も高い差異を有した。対照的に、マバトレプとＡＭＧ５１７との両方は、１００ｎＭにおいてカプサイシンおよび熱活性化を同等のレベルに近く阻害した。これは、ＯＴＶ４、ＯＴＶ５およびＯＴＶ１２抗体が単なるＴＲＰＶ１アンタゴニストを超えること；ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化と対比してＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を選択率阻害することを明確に実証している。ＯＴＶ４およびＯＴＶ１２抗体と、特にＯＴＶ５抗体とは、ＴＲＰＶ１を標的化する疼痛治療への有望な新しい候補物質であり、現在薬物候補として追求されている。これらは、最初の治療用抗ＴＲＰＶ１抗体となるだけでなくそもそもイオンチャネルを目指して開発された最初の治療用抗体となるだろう。本データは、ＯＴＶ４、ＯＴＶ５およびＯＴＶ１２抗体を生成させるために用いたエピトープ（ペプチド）アミノ酸配列に対応する（または基本的に対応する）ＴＲＰＶ１のエピトープが、本明細書において記載されるモジュラス選択的な抗体を特定するために標的化する（すなわち、対向して抗体を生成させる）のに有用なエピトープであることも確立する。
ＯＴＶ４およびＯＴＶ１２ポリクローナル抗体についての保有データに加えて、図４は、さらに、ＯＴＶ７、ＯＴＶ９およびＯＴＶ１３ポリクローナル抗体が、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を顕著に阻害することができることを示す。図４の実験の場合、パッチクランプ法によってカプサイシン誘導ＴＲＰＶ１活性化を評価するのではなくカルシウムイメージングを利用し、図４は、これらのＯＴＶ抗体がカプサイシン誘導カルシウム取り込みを阻害することができることを示している。ｈＴＲＰＶ１を発現する細胞を４．４μＭフルオ－３ＡＭとともに３０分間インキュベートした。その後、細胞を洗浄し、さまざまな濃度でＰＢＳに溶解した抗体とともに１時間インキュベートした。１μＭカプサイシンおよび１５０μＭ Ｃａ2+の施用の前後にクラリオスター（ＣＬＡＲＩＯｓｔａｒ（ビーエムジー・ラブテック）マイクロプレートリーダーを用いて蛍光強度を測定した。
ＯＴＶ７、ＯＴＶ９およびＯＴＶ１３ポリクローナル抗体は、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化と対比してＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を優先的に阻害すると考えられる。上記記載のように、本発明者らは、ポリクローナル抗体ＯＴＶ３、ＯＴＶ６、ＯＴＶ８、ＯＴＶ１０、ＯＴＶ１１、ＯＴＶ１３、ＯＴＶ１４およびＯＴＶ１５も生成させた。これらの抗体もＴＲＰＶ１の熱誘導活性化と対比してＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を優先的に阻害すると考えられる。
上記から、ＴＲＰＶ１の阻害を実現するために抗体によって標的化するのに非常に有用であるＴＲＰＶ１のエピトープに対応する（または基本的に対応する）特定のペプチド配列（エピトープ配列）を本発明者らが特定したことは、明らかである。詳しくは、本発明者らは、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化と対比してＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の優先阻害を実現するために、抗体によって標的化するのに非常に有用であるＴＲＰＶ１上のエピトープを特定した。ＴＲＰＶ１のカプサイシン軸の阻害に向けてそのような選択性を有する抗体は、同時に起こるＴＲＰＶ１の熱軸の阻害を避けること（または減らすこと）が（本明細書の他の箇所において考察される）他のＴＲＰＶ１阻害剤で観測されるハイパーサーミアまたは熱感の低下などの副作用を避ける（または減らす）ので、治療的に有利になる。
実施例２－モノクローナル抗体（ＯＴ－Ａｂ１、ＯＴ－Ａｂ２およびＯＴ－Ａｂ３と名づけた抗体）の生成および検定
材料および方法
ハイブリドーマ技術を用いるモノクローナル抗体（マウスＩｇＧ）の作出
キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）に連結した配列番号１８（ＯＴＶ５）の環状ペプチドによってマウスに免疫付与した（ＫＬＨに連結したペプチドは、上記実施例１に記載した通りである）。ＥＬＩＳＡで免疫応答を評価した。免疫付与プロセス後、ＥＬＩＳＡおよび／または血清のＦＡＣＳスクリーニングに基づいてマウスを選抜し、マウス由来の脾臓細胞を抽出し、ハイブリドーマ細胞を作出するために骨髄腫細胞と融合させた。陽性クローンを得る（すなわち標的に結合する抗体を作出する）ためにＥＬＩＳＡおよび／またはＦＡＣＳによってハイブリドーマをスクリーニングした。このスクリーニング後、選んだハイブリドーマのサブクローニングを実施し、ＥＬＩＳＡおよび／またはＦＡＣＳを用いてスクリーニングのさらなるラウンドを実施した。次に、サブクローニングしたハイブリドーマを用いてモノクローナル抗体を作出し、抗体を精製した。ＥＬＩＳＡおよび／またはＦＡＣＳを用いて、精製した抗体の結合特性を検定した。３種類のモノクローナル抗体ＯＴ－Ａｂ１、ＯＴ－Ａｂ２およびＯＴ－Ａｂ３を特定した。
材料および方法
ハイブリドーマ技術を用いるモノクローナル抗体（マウスＩｇＧ）の作出
キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）に連結した配列番号１８（ＯＴＶ５）の環状ペプチドによってマウスに免疫付与した（ＫＬＨに連結したペプチドは、上記実施例１に記載した通りである）。ＥＬＩＳＡで免疫応答を評価した。免疫付与プロセス後、ＥＬＩＳＡおよび／または血清のＦＡＣＳスクリーニングに基づいてマウスを選抜し、マウス由来の脾臓細胞を抽出し、ハイブリドーマ細胞を作出するために骨髄腫細胞と融合させた。陽性クローンを得る（すなわち標的に結合する抗体を作出する）ためにＥＬＩＳＡおよび／またはＦＡＣＳによってハイブリドーマをスクリーニングした。このスクリーニング後、選んだハイブリドーマのサブクローニングを実施し、ＥＬＩＳＡおよび／またはＦＡＣＳを用いてスクリーニングのさらなるラウンドを実施した。次に、サブクローニングしたハイブリドーマを用いてモノクローナル抗体を作出し、抗体を精製した。ＥＬＩＳＡおよび／またはＦＡＣＳを用いて、精製した抗体の結合特性を検定した。３種類のモノクローナル抗体ＯＴ－Ａｂ１、ＯＴ－Ａｂ２およびＯＴ－Ａｂ３を特定した。
マウスハイブリドーマＩｇＧのクローニングおよび配列決定
マウスハイブリドーマからＲＮＡを調製し、このＲＮＡからｃＤＮＡを合成した。ｃＤＮＡの可変軽（ＶＬ）および可変重（ＶＨ）領域を増幅させ、標準的なクローニングベクターに別々にクローン化させた。コロニーＰＣＲとそれに続くゲル電気泳動とによって陽性クローンの特定を行った。陽性クローンからＶＬおよびＶＨ ＤＮＡとアミノ酸配列とを得た。
マウスハイブリドーマからＲＮＡを調製し、このＲＮＡからｃＤＮＡを合成した。ｃＤＮＡの可変軽（ＶＬ）および可変重（ＶＨ）領域を増幅させ、標準的なクローニングベクターに別々にクローン化させた。コロニーＰＣＲとそれに続くゲル電気泳動とによって陽性クローンの特定を行った。陽性クローンからＶＬおよびＶＨ ＤＮＡとアミノ酸配列とを得た。
抗体ＯＴ－Ａｂ１、ＯＴ－Ａｂ２およびＯＴ－Ａｂ３の配列を、本明細書の表Ｃ、ＢおよびＡに提示する。
ＯＴ－Ａｂ１のＩｇＧタイプはＩｇＧ２ｂ／カッパであり、ＯＴ－Ａｂ２はＩｇＧ１／カッパであり、ＯＴ－Ａｂ３はＩｇＧ１／カッパである。
ＯＴ－Ａｂ１のＩｇＧタイプはＩｇＧ２ｂ／カッパであり、ＯＴ－Ａｂ２はＩｇＧ１／カッパであり、ＯＴ－Ａｂ３はＩｇＧ１／カッパである。
蛍光活性化細胞ソーティング（ＦＡＣＳ）を用いるＴＲＰＶ１発現ＣＨＯ細胞への抗体の結合の判定
モノクローナル抗体調製物について、ＣＨＯ－ＴＲＰＶ１細胞を５０μＬ抗体調製物（血清、ハイブリドーマ上清または精製モノクローナル抗体）とともに４℃で３０分間インキュベートし、５０μＬ二次抗体（蛍光プローブにコンジュゲートした抗マウスＩｇＧ）とともに４℃で３０分間インキュベーションした。陰性対照は、二次抗体（５０μＬ試料中１０ｍｇ／ｍＬの抗マウスＩｇＧ）単独であった。細胞からの蛍光シグナルの測定によって結合を評価し、平均蛍光強度（ＭＦＩ）として報告した。ＣＨＯ－ＴＲＰＶ１細胞は、他の箇所に記載されるようにｈＴＲＰＶ１（ヒトＴＲＰＶ１）のテトラサイクリン調節発現システム（Ｔ－ＲＥｘ）を有する接着性チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。ＴＲＰＶ１の発現を誘導する（＋ＴＲＰＶ１と表示する）ためにドキシサイクリンを用いた。非誘導細胞を－ＴＲＰＶ１と表示する。
モノクローナル抗体調製物について、ＣＨＯ－ＴＲＰＶ１細胞を５０μＬ抗体調製物（血清、ハイブリドーマ上清または精製モノクローナル抗体）とともに４℃で３０分間インキュベートし、５０μＬ二次抗体（蛍光プローブにコンジュゲートした抗マウスＩｇＧ）とともに４℃で３０分間インキュベーションした。陰性対照は、二次抗体（５０μＬ試料中１０ｍｇ／ｍＬの抗マウスＩｇＧ）単独であった。細胞からの蛍光シグナルの測定によって結合を評価し、平均蛍光強度（ＭＦＩ）として報告した。ＣＨＯ－ＴＲＰＶ１細胞は、他の箇所に記載されるようにｈＴＲＰＶ１（ヒトＴＲＰＶ１）のテトラサイクリン調節発現システム（Ｔ－ＲＥｘ）を有する接着性チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。ＴＲＰＶ１の発現を誘導する（＋ＴＲＰＶ１と表示する）ためにドキシサイクリンを用いた。非誘導細胞を－ＴＲＰＶ１と表示する。
パッチクランプによるカプサイシン誘導電流またはＮＡＤＡ誘導電流の測定
パッチクランプ記録用のマイクロ流体デバイス（ダイナフロー、セレクトリコン社、スウェーデン）をアクソパッチ２００Ｂ（モレキュラー・デバイセズ、米国）パッチクランプ増幅器とともに用いて全細胞記録を実施した。ピペット（内径０．８６ｍｍ；ＧＣ１５０Ｆ－７．５、ハーバード・アパラタス社；１２０ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＥＧＴＡ、ｐＨ ７．２で満たされ、先端抵抗３～６Ｍｏｈｍ）を用いて細胞（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ Ｄ－グルコース、ｐＨ７．４中）を－６０ｍＶで固定し、１０ｋＨｚのサンプリング周波数で電流シグナルを記録し、２ｋＨｚでローパスフィルタ処理した。デジタル／アナログサンプリング（アクソンデジデータ１５５０）および取得ソフトウェア（クランペックス、バージョン１０．７、モレキュラー・デバイセズ）を用いてパッチクランプ記録を取得した。抗体があるときおよびないときに細胞を１００ｎＭカプサイシン、３００ｎＭカプサイシンまたは１μＭ ＮＡＤＡに曝露することによって電流振幅を測定した。１００ｎＭカプサイシンまたは１μＭ ＮＡＤＡの効果を検定する実験の場合、最初に細胞をカプサイシン（またはＮＡＤＡ）単独で２回処理してピーク１および２を発生させ、次に抗体、次に抗体とカプサイシン（またはＮＡＤＡ）とで処理し、ピーク３を発生させ、続いてカプサイシン（またはＮＡＤＡ）単独で処理してピーク４を発生させた。次に、（１－（（ピーク３）／（（ピーク２＋ピーク４）／２）））＊１００として効果を計算することができる。効果を計算するこの方法は、文献（ニコラーエフ（Ｎｉｋｏｌａｅｖ、Ｍ．Ｖ．ら、ＴＲＰＶ１活性化パワーは、そのポリペプチドリガンドのための作用モードを切り替えることができる（ＴＲＰＶ１ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｐｏｗｅｒ ｃａｎ ｓｗｉｔｃｈ ａｎ ａｃｔｉｏｎ ｍｏｄｅ ｆｏｒ ｉｔｓ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ ｌｉｇａｎｄｓ．） プロスワン（ＰＬＯＳ ＯＮＥ）、１２巻、１～１６頁、２０１７年）に記載されている。３００ｎＭカプサイシンの効果を検定する実験の場合、最初に細胞をカプサイシン単独で２回処理してピーク１および２を発生させ、次に抗体またはビヒクルで、次に抗体またはビヒクルとカプサイシンとで処理してピーク３を発生させ、続いてカプサイシン単独でピーク４を発生させた。次に、（１－（（ピーク３Ab／ピーク２Ab）／（ピーク３veh／ピーク２veh）））*１００として効果を計算することができる。
パッチクランプ記録用のマイクロ流体デバイス（ダイナフロー、セレクトリコン社、スウェーデン）をアクソパッチ２００Ｂ（モレキュラー・デバイセズ、米国）パッチクランプ増幅器とともに用いて全細胞記録を実施した。ピペット（内径０．８６ｍｍ；ＧＣ１５０Ｆ－７．５、ハーバード・アパラタス社；１２０ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＥＧＴＡ、ｐＨ ７．２で満たされ、先端抵抗３～６Ｍｏｈｍ）を用いて細胞（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ Ｄ－グルコース、ｐＨ７．４中）を－６０ｍＶで固定し、１０ｋＨｚのサンプリング周波数で電流シグナルを記録し、２ｋＨｚでローパスフィルタ処理した。デジタル／アナログサンプリング（アクソンデジデータ１５５０）および取得ソフトウェア（クランペックス、バージョン１０．７、モレキュラー・デバイセズ）を用いてパッチクランプ記録を取得した。抗体があるときおよびないときに細胞を１００ｎＭカプサイシン、３００ｎＭカプサイシンまたは１μＭ ＮＡＤＡに曝露することによって電流振幅を測定した。１００ｎＭカプサイシンまたは１μＭ ＮＡＤＡの効果を検定する実験の場合、最初に細胞をカプサイシン（またはＮＡＤＡ）単独で２回処理してピーク１および２を発生させ、次に抗体、次に抗体とカプサイシン（またはＮＡＤＡ）とで処理し、ピーク３を発生させ、続いてカプサイシン（またはＮＡＤＡ）単独で処理してピーク４を発生させた。次に、（１－（（ピーク３）／（（ピーク２＋ピーク４）／２）））＊１００として効果を計算することができる。効果を計算するこの方法は、文献（ニコラーエフ（Ｎｉｋｏｌａｅｖ、Ｍ．Ｖ．ら、ＴＲＰＶ１活性化パワーは、そのポリペプチドリガンドのための作用モードを切り替えることができる（ＴＲＰＶ１ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｐｏｗｅｒ ｃａｎ ｓｗｉｔｃｈ ａｎ ａｃｔｉｏｎ ｍｏｄｅ ｆｏｒ ｉｔｓ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ ｌｉｇａｎｄｓ．） プロスワン（ＰＬＯＳ ＯＮＥ）、１２巻、１～１６頁、２０１７年）に記載されている。３００ｎＭカプサイシンの効果を検定する実験の場合、最初に細胞をカプサイシン単独で２回処理してピーク１および２を発生させ、次に抗体またはビヒクルで、次に抗体またはビヒクルとカプサイシンとで処理してピーク３を発生させ、続いてカプサイシン単独でピーク４を発生させた。次に、（１－（（ピーク３Ab／ピーク２Ab）／（ピーク３veh／ピーク２veh）））*１００として効果を計算することができる。
Ｃａ 2+ イメージングを用いる熱誘導電流の測定
ｈＴＲＰＶ１熱応答に対する抗体の効果を測定するために、光加熱システムを用いて細胞に熱パルスを送達した（４５℃）。細胞に抗体を送達するために市販マイクロ流体デバイス（バイオペン・プライム（フルーセル社、スウェーデン））を用いた。熱は、カルシウムイオンの流入を引き起こすｈＴＲＰＶ１チャンネルの開孔確率を増加させる。カルシウム指示薬フルオ－３を用いてこの流入を測定した。実験は、細胞を培養したのと同じガラス底のペトリ皿（カバーなし５０ｍｍ、マットテック）中で実施した。細胞は、上記記載のように、接着性ＴＲＰＶ１発現チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞であった。フルオ－３ＡＭインキュベーションを含む細胞実験は、すべて緩衝液１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ Ｄ－グルコース、ｐＨ７．４を用いて実施した。ニコンダイアフォト２００倒立顕微鏡およびニコンプランアポ２０×ドライ対物レンズ（Ｎ．Ａ．０．７５ ニコン、東京、日本）に装着したデュアルカリプソレーザ（コボルト、ソルナa、スウェーデン）と適合するバイオ－ラッドＭＲＣ１０２４共焦点装置を用いて細胞をイメージ化した。この実施例においては、以下のように抗体の効果を判定した。最初に細胞に熱をパルスし、続いて冷却し、続いて熱パルスと組み合わされた抗体または小分子を投与し、続いて冷却した。抗体の場合と同じプロトコルを用いて小分子マバトレプまたはＡＭＧ５１７を浴溶液に直接施用した。細胞へのカルシウムイオンの熱誘導流入に対する抗体（または小分子阻害剤ＡＭＧ５１７もしくはマバトレプ）の効果を定量することによってＴＲＰＶ１の熱誘導活性化に対する抗体（または小分子阻害剤ＡＭＧ５１７またはマバトレプ）の効果を評価した。
ｈＴＲＰＶ１熱応答に対する抗体の効果を測定するために、光加熱システムを用いて細胞に熱パルスを送達した（４５℃）。細胞に抗体を送達するために市販マイクロ流体デバイス（バイオペン・プライム（フルーセル社、スウェーデン））を用いた。熱は、カルシウムイオンの流入を引き起こすｈＴＲＰＶ１チャンネルの開孔確率を増加させる。カルシウム指示薬フルオ－３を用いてこの流入を測定した。実験は、細胞を培養したのと同じガラス底のペトリ皿（カバーなし５０ｍｍ、マットテック）中で実施した。細胞は、上記記載のように、接着性ＴＲＰＶ１発現チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞であった。フルオ－３ＡＭインキュベーションを含む細胞実験は、すべて緩衝液１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ Ｄ－グルコース、ｐＨ７．４を用いて実施した。ニコンダイアフォト２００倒立顕微鏡およびニコンプランアポ２０×ドライ対物レンズ（Ｎ．Ａ．０．７５ ニコン、東京、日本）に装着したデュアルカリプソレーザ（コボルト、ソルナa、スウェーデン）と適合するバイオ－ラッドＭＲＣ１０２４共焦点装置を用いて細胞をイメージ化した。この実施例においては、以下のように抗体の効果を判定した。最初に細胞に熱をパルスし、続いて冷却し、続いて熱パルスと組み合わされた抗体または小分子を投与し、続いて冷却した。抗体の場合と同じプロトコルを用いて小分子マバトレプまたはＡＭＧ５１７を浴溶液に直接施用した。細胞へのカルシウムイオンの熱誘導流入に対する抗体（または小分子阻害剤ＡＭＧ５１７もしくはマバトレプ）の効果を定量することによってＴＲＰＶ１の熱誘導活性化に対する抗体（または小分子阻害剤ＡＭＧ５１７またはマバトレプ）の効果を評価した。
ピーク振幅は、カルシウム指示薬フルオ－３を用いて測定した細胞へのカルシウムの流入を表す。
抗体とビヒクルとの両方について最初のピーク振幅に対する２回めのピーク振幅の比を計算した。抗体についての前記の比をビヒクルについての比と比較することによって阻害のパーセントを計算した。％阻害は、（１－（（ピーク２Ab／ピーク１Ab）／（ピーク２veh／ピーク１veh）））*１００である。
抗体とビヒクルとの両方について最初のピーク振幅に対する２回めのピーク振幅の比を計算した。抗体についての前記の比をビヒクルについての比と比較することによって阻害のパーセントを計算した。％阻害は、（１－（（ピーク２Ab／ピーク１Ab）／（ピーク２veh／ピーク１veh）））*１００である。
生細胞への抗体結合の顕微鏡法支援定量
顕微鏡法によって生細胞へのＯＴ－Ａｂ１の結合を実証するために、ＴＲＰＶ１発現ＣＨＯ生細胞をＯＴ－Ａｂ１とともに１時間インキュベートし、続いてホルムアルデヒド溶液中で固定し、蛍光二次抗体で染色し、核を視覚化するためにヘキストで対比染色した。蛍光能力を備えた共焦点顕微鏡法によって細胞を観察した。細胞膜において認められる蛍光シグナルとして結合を評価した。
顕微鏡法によって生細胞へのＯＴ－Ａｂ１の結合を実証するために、ＴＲＰＶ１発現ＣＨＯ生細胞をＯＴ－Ａｂ１とともに１時間インキュベートし、続いてホルムアルデヒド溶液中で固定し、蛍光二次抗体で染色し、核を視覚化するためにヘキストで対比染色した。蛍光能力を備えた共焦点顕微鏡法によって細胞を観察した。細胞膜において認められる蛍光シグナルとして結合を評価した。
結果および考察
ＴＲＰＶ１は、その小さな細胞外領域に起因して抗体でアプローチするのが非常に難しいと考えられるＴＲＰファミリーのメンバーであるイオンチャネルである。イオンチャネルは、疑いようのない薬物標的としての重要さにもかかわらず、抗体標的としての利用が明らかに足りない。本研究においては、ＴＲＰＶ１に対して開発された最初の阻害的ｍＡｂであることは措いても我々の知る限りイオンチャネルに対して開発された機能的にもっとも複雑な抗体である３種類のモダリティー選択モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を開発した。これらの抗体は、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化と対比してＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を優先的に阻害する。
ＴＲＰＶ１は、その小さな細胞外領域に起因して抗体でアプローチするのが非常に難しいと考えられるＴＲＰファミリーのメンバーであるイオンチャネルである。イオンチャネルは、疑いようのない薬物標的としての重要さにもかかわらず、抗体標的としての利用が明らかに足りない。本研究においては、ＴＲＰＶ１に対して開発された最初の阻害的ｍＡｂであることは措いても我々の知る限りイオンチャネルに対して開発された機能的にもっとも複雑な抗体である３種類のモダリティー選択モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を開発した。これらの抗体は、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化と対比してＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を優先的に阻害する。
ハイブリドーマ技術を用いてヒトＴＲＰＶ１に対するマウスモノクローナル抗体の３つの実施例ＯＴ－Ａｂ１、ＯＴ－Ａｂ２およびＯＴ－Ａｂ３を作出した。ＦＡＣＳを用い、誘導可能なｈＴＲＰＶ１発現を有するＣＨＯ細胞系を使用してｈＴＲＰＶ１への結合の特異性を判定した。ＯＴ－Ａｂ１、ＯＴ－Ａｂ２およびＯＴ－Ａｂ３は、ｈＴＲＰＶ１発現細胞に結合したがｈＴＲＰＶ１非発現細胞に結合せず、ｈＴＲＰＶ１への特異的な結合を強く示した（図５）。
ｈＴＲＰＶ１活性化に対する効果について、ＯＴ－Ａｂ１、ＯＴ－Ａｂ２およびＯＴ－Ａｂ３をいくつかの異なる方法で評価した。ｈＴＲＰＶ１発現ＣＨＯ細胞におけるｈＴＲＰＶ１カプサイシン応答に対する抗体の阻害活性を測定するためにパッチクランプ法を用いた。検証した１つの側面は、１００ｎＭまたは３００ｎＭのカプサイシン濃度においてカプサイシン誘導電流を阻害する傾向であった。ＯＴ－Ａｂ１、ＯＴ－Ａｂ２およびＯＴ－Ａｂ３は、カプサイシン誘導電流を阻害した（図６）。ｈＴＲＰＶ１アンタゴニストＡＭＧ５１７およびマバトレプ（陽性対照）は、カプサイシン誘導電流を完全に阻害した（図６）。ＯＴ－Ａｂ１によるカプサイシン誘導電流（１００ｎＭカプサイシン）の阻害は、用量依存的であり、ＯＴ－Ａｂ１の濃度が増大すると阻害の増大が観測された。用量と効果との間の関係は、統計的に有意であった（図７）。１２２ｎＭ ＯＴ－Ａｂ１によるカプサイシン誘導電流の阻害は、３００ｎＭカプサイシンでも確認された（図８）。
ｈＴＲＰＶ１発現ＣＨＯ細胞におけるｈＴＲＰＶ１ ＮＡＤＡ応答に対するＯＴ－Ａｂ１阻害活性を測定するためにもパッチクランプ法を用いた。１μＭ ＮＡＤＡおよびＯＴ－Ａｂ１の２つの濃度において抗体ＯＴ－Ａｂ１によるｈＴＲＰＶ１ ＮＡＤＡ誘導電流の用量依存的阻害が観測され、用量と効果との間の関係は、統計的に有意であった（図９）。ＮＡＤＡ（Ｎ－アラキドノイルドーパミン）は、科学文献において強力な天然ＴＲＰＶ１アゴニストとして記載されている。それはエンドカンナビノイドのファミリーに属する。ＮＡＤＡが中枢および末梢の神経系の痛覚および炎症において重要な役割を果たすことが示唆される。
ｈＴＲＰＶ１発現ＣＨＯ細胞におけるｈＴＲＰＶ１熱応答に対するＯＴ－Ａｂ１、ＯＴ－Ａｂ２およびＯＴ－Ａｂ３の阻害活性を測定するためにＣａ2+イメージングを用いた。実施例において小分子アンタゴニストＡＭＧ５１７およびマバトレプは、熱誘導カルシウム取り込みを７５％前後阻害したが、ＯＴ－Ａｂ１、ＯＴ－Ａｂ２およびＯＴ－Ａｂ３は、熱誘導カルシウム取り込みを阻害しなかった（図１０）。
蛍光顕微鏡法によって生細胞上のＴＲＰＶ１に結合するＯＴ－Ａｂ１の能力も評価し、ＯＴ－Ａｂ１はＴＲＰＶ１発現生細胞に結合し、細胞膜において結合する（データ示さず）ことが見いだされた。
カプサイシンまたはＮＡＤＡのどちらによるｈＴＲＰＶ１の活性化も阻害するが熱によるｈＴＲＰＶ１の活性化を阻害しない能力は、これらの抗体が臨床的に許容されかつ有用な治療用薬剤にとって強く望まれる特性であるモダリティー選択的な薬理学を示すことを指し示す。
本研究においては、小分子アプローチの使用を阻んできた臨床的に重要な標的ｈＴＲＰＶ１を標的化するモダリティー選択的なモノクローナル抗体を開発した。これらの抗体は、ＴＲＰＶ１標的化疼痛療法のための有望な新規候補であり、薬物候補として現在追求されている。
実施例３－モノクローナル抗体（３２Ｃ８－１、３３Ｃ９－１、３４Ｃ１１－１、４０Ｂ１０－１、４１Ｂ５－１、４３Ｄ６－１、４４Ｅ８－１、４６Ｂ７－１、４６Ｄ９－１、１２Ｃ９－１、１２Ｇ６－１、１５Ｄ８－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ１１－１、１７Ｅ９－１および１８Ｅ１０－１と名づけた抗体）の生成および検定
材料および方法
ハイブリドーマ技術を用いるモノクローナル抗体（マウスＩｇＧ）の作出
キーホールリンペットヘモシアニンに連結した配列番号１６の線状ペプチド（ペプチドＯＴＶ３）またはキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）に連結した配列番号１７の線状ペプチド（ペプチドＯＴＶ４）によってマウスに免疫付与した（ＫＬＨ連結ペプチドは上記で実施例１において記載した通りである）。ＥＬＩＳＡによって免疫応答を評価した。免疫付与プロセス後、血清のＥＬＩＳＡおよび／またはＦＡＣＳスクリーニングに基づいてマウスを選抜し、マウスからの脾臓細胞を抽出し、ハイブリドーマ細胞を作出するために骨髄腫細胞と融合させた。陽性（すなわち標的に結合する抗体を作出する）クローンを得るためにＥＬＩＳＡおよび／またはＦＡＣＳによってハイブリドーマを選抜した。このスクリーニング後、選ばれたハイブリドーマのサブクローニングを実施し、ＥＬＩＳＡおよび／またはＦＡＣＳを用いてスクリーニングのさらなるラウンドを実施した。次に、サブクローン化したハイブリドーマを用いてモノクローナル抗体を作出し、抗体を精製した。ＥＬＩＳＡおよび／またはＦＡＣＳを用いて精製された抗体の結合特性を検証した。３２Ｃ８－１、３３Ｃ９－１、３４Ｃ１１－１、４０Ｂ１０－１、４１Ｂ５－１、４３Ｄ６－１、４４Ｅ８－１、４６Ｂ７－１、４６Ｄ９－１、１２Ｃ９－１、１２Ｇ６－１、１５Ｄ８－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ１１－１、１７Ｅ９－１および１８Ｅ１０－１の１６種類のモノクローナル抗体を特定した。３２Ｃ８－１、３３Ｃ９－１、３４Ｃ１１－１、４０Ｂ１０－１、４１Ｂ５－１、４３Ｄ６－１、４４Ｅ８－１、４６Ｂ７－１および４６Ｄ９－１抗体を発生させるために用いたペプチド（免疫原）は配列番号１６のペプチド（ＯＴＶ３）であり、上述のように、これをキーホールリンペットヘモシアニンに連結した。１２Ｃ９－１、１２Ｇ６－１、１５Ｄ８－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ１１－１、１７Ｅ９－１および１８Ｅ１０－１抗体を発生させるために用いたペプチド（免疫原）は、配列番号１７のペプチド（ＯＴＶ４）であり、上記のように、これをキーホールリンペットヘモシアニンに連結した。抗体名のそれぞれにおける接尾辞「－１」は、単にこれらの抗体のそれぞれがそれぞれの親ハイブリドーマの娘クローンであることを示している（親ハイブリドーマは「－１」接尾辞なしの同じ名称を有し、例えば３２Ｃ８は３２Ｃ８－１抗体（娘クローン）の親ハイブリドーマである。
材料および方法
ハイブリドーマ技術を用いるモノクローナル抗体（マウスＩｇＧ）の作出
キーホールリンペットヘモシアニンに連結した配列番号１６の線状ペプチド（ペプチドＯＴＶ３）またはキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）に連結した配列番号１７の線状ペプチド（ペプチドＯＴＶ４）によってマウスに免疫付与した（ＫＬＨ連結ペプチドは上記で実施例１において記載した通りである）。ＥＬＩＳＡによって免疫応答を評価した。免疫付与プロセス後、血清のＥＬＩＳＡおよび／またはＦＡＣＳスクリーニングに基づいてマウスを選抜し、マウスからの脾臓細胞を抽出し、ハイブリドーマ細胞を作出するために骨髄腫細胞と融合させた。陽性（すなわち標的に結合する抗体を作出する）クローンを得るためにＥＬＩＳＡおよび／またはＦＡＣＳによってハイブリドーマを選抜した。このスクリーニング後、選ばれたハイブリドーマのサブクローニングを実施し、ＥＬＩＳＡおよび／またはＦＡＣＳを用いてスクリーニングのさらなるラウンドを実施した。次に、サブクローン化したハイブリドーマを用いてモノクローナル抗体を作出し、抗体を精製した。ＥＬＩＳＡおよび／またはＦＡＣＳを用いて精製された抗体の結合特性を検証した。３２Ｃ８－１、３３Ｃ９－１、３４Ｃ１１－１、４０Ｂ１０－１、４１Ｂ５－１、４３Ｄ６－１、４４Ｅ８－１、４６Ｂ７－１、４６Ｄ９－１、１２Ｃ９－１、１２Ｇ６－１、１５Ｄ８－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ１１－１、１７Ｅ９－１および１８Ｅ１０－１の１６種類のモノクローナル抗体を特定した。３２Ｃ８－１、３３Ｃ９－１、３４Ｃ１１－１、４０Ｂ１０－１、４１Ｂ５－１、４３Ｄ６－１、４４Ｅ８－１、４６Ｂ７－１および４６Ｄ９－１抗体を発生させるために用いたペプチド（免疫原）は配列番号１６のペプチド（ＯＴＶ３）であり、上述のように、これをキーホールリンペットヘモシアニンに連結した。１２Ｃ９－１、１２Ｇ６－１、１５Ｄ８－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ１１－１、１７Ｅ９－１および１８Ｅ１０－１抗体を発生させるために用いたペプチド（免疫原）は、配列番号１７のペプチド（ＯＴＶ４）であり、上記のように、これをキーホールリンペットヘモシアニンに連結した。抗体名のそれぞれにおける接尾辞「－１」は、単にこれらの抗体のそれぞれがそれぞれの親ハイブリドーマの娘クローンであることを示している（親ハイブリドーマは「－１」接尾辞なしの同じ名称を有し、例えば３２Ｃ８は３２Ｃ８－１抗体（娘クローン）の親ハイブリドーマである。
ＯＴＶ４系およびＯＴＶ５系の精製抗体について、貯蔵用緩衝液は、ＰＢＳ（２．７ｍＭ ＫＣｌ、１．５ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、８ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4、ｐＨ７．２）であった。
ＯＴＶ３系の精製抗体について、貯蔵用緩衝液は、ＰＢＳ－トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）（０．０２％トゥイーン８０、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１．５ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、８ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4、ｐＨ７．２）であった。
マウスハイブリドーマＩｇＧのクローニングおよび配列決定
マウスハイブリドーマから、ｃＤＮＡを合成する元になるＲＮＡを調製した。ｃＤＮＡの可変軽（ＶＬ）および可変重（ＶＨ）領域を増幅し、別々に標準的なクローニングベクターにクローン化した。コロニーＰＣＲとそれに続くにゲル電気泳動とによって陽性クローンの特定を実行した。陽性クローンからＶＨ、ＶＬおよびＤＮＡならびにアミノ酸配列を得た。
マウスハイブリドーマから、ｃＤＮＡを合成する元になるＲＮＡを調製した。ｃＤＮＡの可変軽（ＶＬ）および可変重（ＶＨ）領域を増幅し、別々に標準的なクローニングベクターにクローン化した。コロニーＰＣＲとそれに続くにゲル電気泳動とによって陽性クローンの特定を実行した。陽性クローンからＶＨ、ＶＬおよびＤＮＡならびにアミノ酸配列を得た。
本明細書の表Ｅ～Ｔに抗体３２Ｃ８－１、３３Ｃ９－１、３４Ｃ１１－１、４０Ｂ１０－１、４１Ｂ５－１、４３Ｄ６－１、４４Ｅ８－１、４６Ｂ７－１、４６Ｄ９－１、１２Ｃ９－１、１２Ｇ６－１、１５Ｄ８－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ１１－１、１７Ｅ９－１および１８Ｅ１０－１の配列を表示する。
１５Ｄ８－１、１７Ｅ１１－１および１２Ｇ６－１のＩｇＧタイプは、ＩｇＧ１／カッパである。１６Ｆ１－１のＩｇＧタイプは、ＩｇＧ２ａ／カッパである。１７Ｅ９－１および１２Ｃ９－１のＩｇＧタイプは、タイプＩｇＧ２ｂ／カッパである。１８Ｅ１０－１のＩｇＧタイプは、ＩｇＧ２ｃ／カッパである。
細胞培養
接着性チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をｈＴＲＰＶ１（ヒトＴＲＰＶ１）のテトラサイクリン調節発現システム（Ｔ－ＲＥｘ）とともに１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ゼオシン（３５０μg／ｍＬ）およびブラストサイジン（５μg／ｍＬ）を補った培地（ＤＭＥＭ／グルタミン含有Ｆ１２）中で培養した。使用の１８～２４時間前に、ｈＴＲＰＶ１発現を誘導するために細胞を１０％ＦＢＳおよびドキシサイクリン（１μg／ｍＬ）を補った培地中でインキュベートした。
接着性チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をｈＴＲＰＶ１（ヒトＴＲＰＶ１）のテトラサイクリン調節発現システム（Ｔ－ＲＥｘ）とともに１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ゼオシン（３５０μg／ｍＬ）およびブラストサイジン（５μg／ｍＬ）を補った培地（ＤＭＥＭ／グルタミン含有Ｆ１２）中で培養した。使用の１８～２４時間前に、ｈＴＲＰＶ１発現を誘導するために細胞を１０％ＦＢＳおよびドキシサイクリン（１μg／ｍＬ）を補った培地中でインキュベートした。
標準的な細胞培養条件においてＨＥＫ２９３細胞およびＣＨＯ Ｓ細胞を増殖させた。
蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）を用いるＴＲＰＶ１発現ＣＨＯ細胞への抗体の結合の定量
ＦＡＣＳ分析用のモノクローナル抗体調製物の場合、ＣＨＯ ＴＲＰＶ１細胞、ＨＥＫ２９３細胞またはＣＨＯ Ｓ細胞を５０μＬ抗体調製物（血清、ハイブリドーマ上清または精製モノクローナル抗体または対照）とともに室温で４０分間インキュベートし、続いて１００μＬ二次抗体（蛍光プローブにコンジュゲートした抗マウスＩｇＧ）とともに室温で３０分間インキュベーションした。細胞からの蛍光シグナルの測定によって結合を評価し、平均蛍光強度（ＭＦＩ）として報告した。ＣＨＯ ＴＲＰＶ１細胞は、他の箇所で記載されるｈＴＲＰＶ１（ヒトＴＲＰＶ１）のテトラサイクリン調節発現システム（Ｔ－ＲＥｘ）を有する接着性チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。ＴＲＰＶ１の発現を誘導するためにドキシサイクリンを用いた。陰性対照細胞としてＣＨＯ Ｓ細胞およびＨＥＫ ２９３細胞を用いた。ＣＨＯ Ｓ細胞は、ＴＲＰＶ１の基礎発現がほとんどないかまたはない、組み換えタンパク質の高レベル発現のためのツールとして用いられる高密度懸濁液適応細胞タイプである。ＨＥＫ ２９３細胞は、ＴＲＰＶ１の基礎発現がほとんどないかまたはない、細胞生物学において広く用いられるヒト胚腎臓２９３細胞である。
蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）を用いるＴＲＰＶ１発現ＣＨＯ細胞への抗体の結合の定量
ＦＡＣＳ分析用のモノクローナル抗体調製物の場合、ＣＨＯ ＴＲＰＶ１細胞、ＨＥＫ２９３細胞またはＣＨＯ Ｓ細胞を５０μＬ抗体調製物（血清、ハイブリドーマ上清または精製モノクローナル抗体または対照）とともに室温で４０分間インキュベートし、続いて１００μＬ二次抗体（蛍光プローブにコンジュゲートした抗マウスＩｇＧ）とともに室温で３０分間インキュベーションした。細胞からの蛍光シグナルの測定によって結合を評価し、平均蛍光強度（ＭＦＩ）として報告した。ＣＨＯ ＴＲＰＶ１細胞は、他の箇所で記載されるｈＴＲＰＶ１（ヒトＴＲＰＶ１）のテトラサイクリン調節発現システム（Ｔ－ＲＥｘ）を有する接着性チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。ＴＲＰＶ１の発現を誘導するためにドキシサイクリンを用いた。陰性対照細胞としてＣＨＯ Ｓ細胞およびＨＥＫ ２９３細胞を用いた。ＣＨＯ Ｓ細胞は、ＴＲＰＶ１の基礎発現がほとんどないかまたはない、組み換えタンパク質の高レベル発現のためのツールとして用いられる高密度懸濁液適応細胞タイプである。ＨＥＫ ２９３細胞は、ＴＲＰＶ１の基礎発現がほとんどないかまたはない、細胞生物学において広く用いられるヒト胚腎臓２９３細胞である。
陰性対照は、二次抗体（５０μＬ試料中１０ｍｇ／ｍＬの抗マウスＩｇＧ）単独であった。非特異的結合の別の陰性対照は、マウスＩｇＧであった。別の対照は、どのようなものによっても処理されていない、従ってバックグラウンド蛍光の基準を提供する細胞である非染色ＣＨＯ ＴＲＰＶ１細胞であった。
パッチクランプによるカプサイシン誘導電流の測定
パッチクランプ記録用のマイクロ流体デバイス（ダイナフロー、セレクトリコン社、スウェーデン）をアクソパッチ２００Ｂ（モレキュラー・デバイセズ、米国）パッチクランプ増幅器とともに用いて全細胞記録を実施した。ピペット（緩衝液Ｂ：１２０ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＥＧＴＡ、ｐＨ７．２を満たした）を用いて細胞（緩衝液Ａ：１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ Ｄ－グルコース、ｐＨ７．４中）を－６０ｍＶでクランプし、１０ｋＨｚのサンプリング周波数で電流シグナルを記録し、２ｋＨｚでローパスフィルタ処理した。デジタル／アナログサンプリング（アクソン・デジタル１５５０）および取得ソフトウェア（クランペックスバージョン１０．７、モレキュラー・デバイセズ）を用いてパッチクランプ記録を取得した。
パッチクランプ記録用のマイクロ流体デバイス（ダイナフロー、セレクトリコン社、スウェーデン）をアクソパッチ２００Ｂ（モレキュラー・デバイセズ、米国）パッチクランプ増幅器とともに用いて全細胞記録を実施した。ピペット（緩衝液Ｂ：１２０ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＥＧＴＡ、ｐＨ７．２を満たした）を用いて細胞（緩衝液Ａ：１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ Ｄ－グルコース、ｐＨ７．４中）を－６０ｍＶでクランプし、１０ｋＨｚのサンプリング周波数で電流シグナルを記録し、２ｋＨｚでローパスフィルタ処理した。デジタル／アナログサンプリング（アクソン・デジタル１５５０）および取得ソフトウェア（クランペックスバージョン１０．７、モレキュラー・デバイセズ）を用いてパッチクランプ記録を取得した。
抗体があるときおよびないときに細胞を１００ｎＭカプサイシンに曝露することによって電流振幅を測定した。細胞を緩衝液Ａ中の１００ｎＭカプサイシンに２０秒間、続いて緩衝液Ａに６０秒間、緩衝液Ａ中の抗体に６０秒間、次に緩衝液Ａ中の抗体とともに１００ｎＭカプサイシンに２０秒間曝露した。
以下のようにデータを解析した。すべての測定について、抗体＋カプサイシンによる刺激時のピークの振幅をカプサイシン単独による刺激時のピークの振幅で除した。抗体＋カプサイシン刺激時の細胞応答を対照応答（カプサイシン単独）の百分率として得るために、得られた値に１００を乗じた。
Ｃａ 2+ イメージングを用いる熱誘導電流の測定
ｈＴＲＰＶ１熱応答に対する抗体の効果を測定するために、光加熱システムを用いて熱パルスを細胞に送達した（４５℃）。細胞に抗体を送達するために市販マイクロ流体デバイス（バイオペン・プライム（フルーセル社、スウェーデン））を用いた。熱は、カルシウムイオンの流入を引き起こすｈＴＲＰＶ１チャンネルの開孔確率を増加させる。カルシウム指示薬フルオ－３を用いてこの流入を測定した。細胞を培養したのと同じガラス底のペトリ皿（非被覆５０ｍｍ、マットテック）の中で実験を実施した。細胞は、上記記載の接着性ＴＲＰＶ１発現チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞であった。ＨＥＰＥＳ緩衝液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ Ｄ－グルコース、ｐＨ７．４）を用いてフルオ－３ＡＭインキュベーションを含むすべての細胞実験を実施した。ニコンダイアフォト２００倒立顕微鏡およびニコンプランアポ２０×ドライ対物レンズ（Ｎ．Ａ．０．７５ ニコン、東京、日本）に装着したデュアルカリプソレーザ（コボルト、ソルナ、スウェーデン）と適合するバイオ－ラッドＭＲＣ１０２４共焦点装置を用いて細胞をイメージ化した。この実施例においては、以下のように抗体の効果を判定した。最初に細胞に熱をパルスし、続いて冷却し、続いて熱パルスと組み合わされた抗体または小分子を投与し、続いて冷却した。細胞へのカルシウムイオンの熱誘導流入に対する抗体の効果を定量することによってＴＲＰＶ１の熱誘導活性化に対する抗体の効果を評価した。
ｈＴＲＰＶ１熱応答に対する抗体の効果を測定するために、光加熱システムを用いて熱パルスを細胞に送達した（４５℃）。細胞に抗体を送達するために市販マイクロ流体デバイス（バイオペン・プライム（フルーセル社、スウェーデン））を用いた。熱は、カルシウムイオンの流入を引き起こすｈＴＲＰＶ１チャンネルの開孔確率を増加させる。カルシウム指示薬フルオ－３を用いてこの流入を測定した。細胞を培養したのと同じガラス底のペトリ皿（非被覆５０ｍｍ、マットテック）の中で実験を実施した。細胞は、上記記載の接着性ＴＲＰＶ１発現チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞であった。ＨＥＰＥＳ緩衝液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ Ｄ－グルコース、ｐＨ７．４）を用いてフルオ－３ＡＭインキュベーションを含むすべての細胞実験を実施した。ニコンダイアフォト２００倒立顕微鏡およびニコンプランアポ２０×ドライ対物レンズ（Ｎ．Ａ．０．７５ ニコン、東京、日本）に装着したデュアルカリプソレーザ（コボルト、ソルナ、スウェーデン）と適合するバイオ－ラッドＭＲＣ１０２４共焦点装置を用いて細胞をイメージ化した。この実施例においては、以下のように抗体の効果を判定した。最初に細胞に熱をパルスし、続いて冷却し、続いて熱パルスと組み合わされた抗体または小分子を投与し、続いて冷却した。細胞へのカルシウムイオンの熱誘導流入に対する抗体の効果を定量することによってＴＲＰＶ１の熱誘導活性化に対する抗体の効果を評価した。
ピーク振幅は、カルシウム指示薬フルオ－３を用いて測定した細胞へのカルシウムの流入を表す。
抗体とビヒクルとの両方について最初のピーク振幅に対する２回めのピーク振幅の比を計算した。抗体についての前記比をビヒクルについての比と比較することによって阻害のパーセントを計算した。％阻害は、（１－（（ピーク２Ab／ピーク１Ab）／（ピーク２veh／ピーク１veh）））*１００である。
抗体とビヒクルとの両方について最初のピーク振幅に対する２回めのピーク振幅の比を計算した。抗体についての前記比をビヒクルについての比と比較することによって阻害のパーセントを計算した。％阻害は、（１－（（ピーク２Ab／ピーク１Ab）／（ピーク２veh／ピーク１veh）））*１００である。
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を用いるカプサイシン誘導活性の測定
誘導可能なＴＲＰＶ１発現を有するＣＨＯ細胞を黒色の透明な底の９６ウェルマイクロプレート（コーニング社（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｔｄ．））中で培養し、ＴＲＰＶ１発現を誘導した。細胞をＨＥＰＥＳ緩衝液（１４０ｎＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ Ｄ－グルコース、ｐＨ７．４）中の４μＭフルオ－３とともに室温で３０分間インキュベートすることによって、フルオ－３ＡＭカルシウム指示薬（サーモフィッシャー、カタログ番号Ｆ１２４２）を細胞に送り込んだ。それに続く、細胞外のフルオ－３を除去するＨＥＰＥＳ緩衝液による細胞の洗浄の後に、順次希釈した抗体をウェルに加えた。抗体があるときに細胞を室温で４分間インキュベートした。４８３ｎｍにおける励起（バンド幅１４ｎｍ）および５３０における発光（バンド幅３０ｎｍ）を有するクラリオスター（ＣｌａｒｉｏＳＴＡＲ）マイクロプレートリーダー（ビーエムジー・ラブテック）を用いて蛍光測定を行った。最初にベースライン蛍光強度を測定し、次に（調べられる細胞のバッチについてのカプサイシンのＥＣ５０値を代表するとして以前に確立してあったカプサイシンの濃度であって、典型的にそのような濃度は、低ｎＭ範囲、例えば１０ｎＭであった濃度となるように）各ウェルに一定量のカプサイシン（ＨＥＰＥＳ緩衝液中）を加え、特定の時間（何分か）後に２回めの蛍光強度測定を実施した。ＥＣ５０は、生物プロセス、この場合、細胞へのＴＲＰＶ１媒介Ｃａ2+流入、の半数応答を与える物質の濃度である。データはカプサイシンの添加後の特定の時間における蛍光マイナスカプサイシン添加の前に測定される蛍光として計算される蛍光強度として提示される。検証された抗体についてのＩＣ５０値を計算した。ＩＣ５０値は、検討されている生物プロセス、この場合はカプサイシン誘導細胞ＴＲＰＶ１媒介Ｃａ2+流入についての物質の半数阻害濃度である。
誘導可能なＴＲＰＶ１発現を有するＣＨＯ細胞を黒色の透明な底の９６ウェルマイクロプレート（コーニング社（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｔｄ．））中で培養し、ＴＲＰＶ１発現を誘導した。細胞をＨＥＰＥＳ緩衝液（１４０ｎＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ Ｄ－グルコース、ｐＨ７．４）中の４μＭフルオ－３とともに室温で３０分間インキュベートすることによって、フルオ－３ＡＭカルシウム指示薬（サーモフィッシャー、カタログ番号Ｆ１２４２）を細胞に送り込んだ。それに続く、細胞外のフルオ－３を除去するＨＥＰＥＳ緩衝液による細胞の洗浄の後に、順次希釈した抗体をウェルに加えた。抗体があるときに細胞を室温で４分間インキュベートした。４８３ｎｍにおける励起（バンド幅１４ｎｍ）および５３０における発光（バンド幅３０ｎｍ）を有するクラリオスター（ＣｌａｒｉｏＳＴＡＲ）マイクロプレートリーダー（ビーエムジー・ラブテック）を用いて蛍光測定を行った。最初にベースライン蛍光強度を測定し、次に（調べられる細胞のバッチについてのカプサイシンのＥＣ５０値を代表するとして以前に確立してあったカプサイシンの濃度であって、典型的にそのような濃度は、低ｎＭ範囲、例えば１０ｎＭであった濃度となるように）各ウェルに一定量のカプサイシン（ＨＥＰＥＳ緩衝液中）を加え、特定の時間（何分か）後に２回めの蛍光強度測定を実施した。ＥＣ５０は、生物プロセス、この場合、細胞へのＴＲＰＶ１媒介Ｃａ2+流入、の半数応答を与える物質の濃度である。データはカプサイシンの添加後の特定の時間における蛍光マイナスカプサイシン添加の前に測定される蛍光として計算される蛍光強度として提示される。検証された抗体についてのＩＣ５０値を計算した。ＩＣ５０値は、検討されている生物プロセス、この場合はカプサイシン誘導細胞ＴＲＰＶ１媒介Ｃａ2+流入についての物質の半数阻害濃度である。
結果および考察
本実施例に記載される検討においては、ハイブリドーマ技術を用いてヒトＴＲＰＶ１に対する１６種類のマウスモノクローナル抗体３２Ｃ８－１、３３Ｃ９－１、３４Ｃ１１－１、４０Ｂ１０－１、４１Ｂ５－１、４３Ｄ６－１、４４Ｅ８－１、４６Ｂ７－１、４６Ｄ９－１、１２Ｃ９－１、１２Ｇ６－１、１５Ｄ８－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ１１－１、１７Ｅ９－１および１８Ｅ１０－１を作出した。ＦＡＣＳを用い、誘導可能なｈＴＲＰＶ１発現を有するＣＨＯ細胞系を使用してｈＴＲＰＶ１への結合の特異性を判定した。３２Ｃ８－１、３３Ｃ９－１、３４Ｃ１１－１、４０Ｂ１０－１、４１Ｂ５－１、４３Ｄ６－１、４４Ｅ８－１、４６Ｂ７－１および４６Ｄ９－１抗体を誘導した元の親ハイブリドーマからのハイブリドーマ上清調製物は、ｈＴＲＰＶ１発現細胞に結合したが、非ｈＴＲＰＶ１発現細胞には結合せず、ｈＴＲＰＶ１への特異的な結合を強く指し示した（図１１）。精製された抗体１２Ｃ９－１、１２Ｇ６－１、１５Ｄ８－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ１１－１、１７Ｅ９－１および１８Ｅ１０－１の調製物は、ｈＴＲＰＶ１発現細胞に結合したが、非ｈＴＲＰＶ１発現細胞には結合せず、ｈＴＲＰＶ１への特異的な結合を強く指し示した（図１２）。
本実施例に記載される検討においては、ハイブリドーマ技術を用いてヒトＴＲＰＶ１に対する１６種類のマウスモノクローナル抗体３２Ｃ８－１、３３Ｃ９－１、３４Ｃ１１－１、４０Ｂ１０－１、４１Ｂ５－１、４３Ｄ６－１、４４Ｅ８－１、４６Ｂ７－１、４６Ｄ９－１、１２Ｃ９－１、１２Ｇ６－１、１５Ｄ８－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ１１－１、１７Ｅ９－１および１８Ｅ１０－１を作出した。ＦＡＣＳを用い、誘導可能なｈＴＲＰＶ１発現を有するＣＨＯ細胞系を使用してｈＴＲＰＶ１への結合の特異性を判定した。３２Ｃ８－１、３３Ｃ９－１、３４Ｃ１１－１、４０Ｂ１０－１、４１Ｂ５－１、４３Ｄ６－１、４４Ｅ８－１、４６Ｂ７－１および４６Ｄ９－１抗体を誘導した元の親ハイブリドーマからのハイブリドーマ上清調製物は、ｈＴＲＰＶ１発現細胞に結合したが、非ｈＴＲＰＶ１発現細胞には結合せず、ｈＴＲＰＶ１への特異的な結合を強く指し示した（図１１）。精製された抗体１２Ｃ９－１、１２Ｇ６－１、１５Ｄ８－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ１１－１、１７Ｅ９－１および１８Ｅ１０－１の調製物は、ｈＴＲＰＶ１発現細胞に結合したが、非ｈＴＲＰＶ１発現細胞には結合せず、ｈＴＲＰＶ１への特異的な結合を強く指し示した（図１２）。
これらの抗体の特定のもののさらなる検定を下記に記載する。
ｈＴＲＰＶ１活性化に対する１５Ｄ８－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ９－１および１７Ｅ１１－１の効果をいくつかの異なる方法で評価した。ｈＴＲＰＶ１発現ＣＨＯ細胞におけるｈＴＲＰＶ１カプサイシン応答に対するこれらの抗体の阻害活性を測定するためにパッチクランプ法を用いた。検証した１つの側面は、１００ｎＭのカプサイシン濃度においてカプサイシン誘導電流を阻害する傾向であった。抗体１５Ｄ８－１（１３０ｎＭで）、１６Ｆ１－１（２５３ｎＭで）、１７Ｅ９－１（８３ｎＭで）および１７Ｅ１１－１（１１０ｎＭで）は、１００ｎＭカプサイシンにおいてカプサイシン誘導電流を阻害し、従ってＴＲＰＶ１のカプサイシン軸のアンタゴニストである（図１３）。
ｈＴＲＰＶ１活性化に対する１５Ｄ８－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ９－１および１７Ｅ１１－１の効果をいくつかの異なる方法で評価した。ｈＴＲＰＶ１発現ＣＨＯ細胞におけるｈＴＲＰＶ１カプサイシン応答に対するこれらの抗体の阻害活性を測定するためにパッチクランプ法を用いた。検証した１つの側面は、１００ｎＭのカプサイシン濃度においてカプサイシン誘導電流を阻害する傾向であった。抗体１５Ｄ８－１（１３０ｎＭで）、１６Ｆ１－１（２５３ｎＭで）、１７Ｅ９－１（８３ｎＭで）および１７Ｅ１１－１（１１０ｎＭで）は、１００ｎＭカプサイシンにおいてカプサイシン誘導電流を阻害し、従ってＴＲＰＶ１のカプサイシン軸のアンタゴニストである（図１３）。
抗体１５Ｄ８－１、１６Ｆ１－１、１７Ｅ９－１、１７Ｅ１１－１、４１Ｂ５－１および４６Ｂ７－１によるｈＴＲＰＶ１発現ＣＨＯ細胞におけるＴＲＰＶ１媒介カプサイシン誘導Ｃａ2+取り込みを阻害する能力を定量するためにＦＬＩＰＲを用いた。阻害の効力は、検討される生物プロセス、この場合は細胞ＴＲＰＶ１媒介Ｃａ2+流入についての物質の半数阻害濃度であるＩＣ５０値によって表すことができる。この点について、これらの抗体はすべてが阻害性であった。データから、１５Ｄ８－１では７０ｎＭ、４１Ｂ５－１では１７０ｎＭ、４６Ｂ７－１では２００ｎＭ、１６Ｆ１－１では２１５ｎＭ、１７Ｅ１１－１では２３０ｎＭおよび１７Ｅ９－１では４００ｎＭの近似ＩＣ５０値を計算した（図１４）。
抗体４４Ｅ８－１、４０Ｂ１０－１、４３Ｄ６－１もＴＲＰＶ１のカプサイシン軸を阻害する能力を検証し、これらの抗体のそれぞれがカプサイシン軸に対する阻害効果を示し（データ示さず）、すなわちＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化の阻害を示した。
ｈＴＲＰＶ１発現ＣＨＯ細胞におけるｈＴＲＰＶ１熱応答に対する１５Ｄ８－１、１７Ｅ１１－１、４１Ｂ５－１および４６Ｂ７－１の阻害活性を測定するためにＣａ2+イメージングを用いた（図１５および図１６）。
ビヒクル対照と比較したとき、１５Ｄ８－１、１７Ｅ１１－１および４１Ｂ５－１は、熱誘導Ｃａ2+取り込みを統計的に有意に阻害しなかった。言い換えると、ＴＲＰＶ１熱誘導活性は、抗体処理後ほぼ１００％（１００％はビヒクルのそれである）残った（図１５および図１６）。従って、１５Ｄ８－１、１７Ｅ１１－１および４１Ｂ５－１は、ＴＲＰＶ１の熱軸のアンタゴニストではない。この実施例におけるデータは、抗体１５Ｄ８－１、１７Ｅ１１－１および４１Ｂ５－１がＴＲＰＶ１の熱誘導活性化に対比してＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を優先的に阻害することを示している。
この実施例に記載したデータは、抗体４６Ｂ７－１がＴＲＰＶ１の熱誘導活性化に対比してＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を優先的に阻害することも示している。
熱によるｈＴＲＰＶ１の活性化に対比してカプサイシンによるｈＴＲＰＶ１の活性化を優先的に阻害する能力は、モダリティー選択的な薬理学を指し示している。臨床的に許容されかつ有用な治療薬剤にとって非常に望ましい特性である。
熱によるｈＴＲＰＶ１の活性化に対比してカプサイシンによるｈＴＲＰＶ１の活性化を優先的に阻害する能力は、モダリティー選択的な薬理学を指し示している。臨床的に許容されかつ有用な治療薬剤にとって非常に望ましい特性である。
本研究においては、小分子アプローチの使用を阻んできた臨床的に重要な標的ｈＴＲＰＶ１を標的化するモダリティー選択的なモノクローナル抗体を開発した。これらの抗体は、ＴＲＰＶ１標的化疼痛療法のための有望な新しい候補であり、現在、薬物候補として追求されている。
実施例４－モノクローナル抗体（名称Ｒ４Ｐ１－Ｃ１の抗体）の生成
材料および方法
ファージディスプレイ技術を用いるモノクローナル抗体（ＩｇＧ）の作出
ファージディスプレイのための抗原混合物は、それぞれ合成し、Ｎ末端Ｃｙｓを介して３種類の異なるキャリア（ＢＳＡ、ＯＶＡ＋ＫＬＨ）にコンジュゲートさせた３種類の異なるペプチド（ＯＴＶ３、ＯＴＶ４、ＯＴＶ５）からなっていた。従って、全体で９種類の異なるコンジュゲート（すなわちＯＴＶ３＋ＢＳＡ、ＯＴＶ３＋ＯＶＡ、ＯＴＶ３＋ＫＬＨ、ＯＴＶ４＋ＢＳＡ、ＯＴＶ４＋ＯＶＡ、ＯＴＶ４＋ＫＬＨ、ＯＴＶ５＋ＢＳＡ、ＯＴＶ５＋ＯＶＡおよびＯＴＶ５＋ＫＬＨ）があった。ＢＳＡとは、ウシ血清アルブミンのための略号である。ＯＶＡとは、オボアルブミンのための略号である。ＫＬＨとは、キーホールリンペットヘモシアニンのための略号である。
材料および方法
ファージディスプレイ技術を用いるモノクローナル抗体（ＩｇＧ）の作出
ファージディスプレイのための抗原混合物は、それぞれ合成し、Ｎ末端Ｃｙｓを介して３種類の異なるキャリア（ＢＳＡ、ＯＶＡ＋ＫＬＨ）にコンジュゲートさせた３種類の異なるペプチド（ＯＴＶ３、ＯＴＶ４、ＯＴＶ５）からなっていた。従って、全体で９種類の異なるコンジュゲート（すなわちＯＴＶ３＋ＢＳＡ、ＯＴＶ３＋ＯＶＡ、ＯＴＶ３＋ＫＬＨ、ＯＴＶ４＋ＢＳＡ、ＯＴＶ４＋ＯＶＡ、ＯＴＶ４＋ＫＬＨ、ＯＴＶ５＋ＢＳＡ、ＯＴＶ５＋ＯＶＡおよびＯＴＶ５＋ＫＬＨ）があった。ＢＳＡとは、ウシ血清アルブミンのための略号である。ＯＶＡとは、オボアルブミンのための略号である。ＫＬＨとは、キーホールリンペットヘモシアニンのための略号である。
ペプチド配列は以下の通りであった。
ＯＴＶ３：CIEDGKNDSLPSESTSHRWRGPASRPPDSSYNS（配列番号１６）
ＯＴＶ４：CIEDGKNDSLPSESTSHRWRGPACRPPDSSYNS（配列番号１７）
ＯＴＶ５：(Pra-)CIEDGKNDSLPSESTSHRWRGPASRPPDSSYNSC(-CONH2)（配列番号１８）
用いたＯＴＶ３およびＯＴＶ４ペプチドは、線状ペプチドである。用いたＯＴＶ５ペプチドは、環状ペプチドである。
ＯＴＶ３：CIEDGKNDSLPSESTSHRWRGPASRPPDSSYNS（配列番号１６）
ＯＴＶ４：CIEDGKNDSLPSESTSHRWRGPACRPPDSSYNS（配列番号１７）
ＯＴＶ５：(Pra-)CIEDGKNDSLPSESTSHRWRGPASRPPDSSYNSC(-CONH2)（配列番号１８）
用いたＯＴＶ３およびＯＴＶ４ペプチドは、線状ペプチドである。用いたＯＴＶ５ペプチドは、環状ペプチドである。
バイオパニング
試験管に抗原混合物を塗布し、次に洗浄し、ブロックし、もう一度洗浄した。次に、キャリア（ＢＳＡ、ＯＶＡ＋ＫＬＨ）への曝露によって間引いたファージライブラリを加え、続いてインキュベーションした。試験管を再び洗浄し、グリシンＨＣｌとそれに続く中和とによってファージ結合剤を溶出させた。溶出したファージを増幅用の大腸菌培養物に加え、増幅したファージをバイオパニングのさらなるラウンドのために集めた。最終バイオパニング後、ポリクローナルファージをＥＬＩＳＡによって検証した。
試験管に抗原混合物を塗布し、次に洗浄し、ブロックし、もう一度洗浄した。次に、キャリア（ＢＳＡ、ＯＶＡ＋ＫＬＨ）への曝露によって間引いたファージライブラリを加え、続いてインキュベーションした。試験管を再び洗浄し、グリシンＨＣｌとそれに続く中和とによってファージ結合剤を溶出させた。溶出したファージを増幅用の大腸菌培養物に加え、増幅したファージをバイオパニングのさらなるラウンドのために集めた。最終バイオパニング後、ポリクローナルファージをＥＬＩＳＡによって検証した。
ポリクローナルファージＥＬＩＳＡ
キャリアにコンジュケートした抗原またはキャリア単独（対照）をＥＬＩＳＡプレートに塗布し、続いて洗浄、ブロッキング、洗浄および増幅され溶出されたバイオパニングステップからのファージの添加を行った。追加の洗浄後、抗ファージＨＲＰ抗体を用いて結合ファージを検出した。
キャリアにコンジュケートした抗原またはキャリア単独（対照）をＥＬＩＳＡプレートに塗布し、続いて洗浄、ブロッキング、洗浄および増幅され溶出されたバイオパニングステップからのファージの添加を行った。追加の洗浄後、抗ファージＨＲＰ抗体を用いて結合ファージを検出した。
モノクローナルファージＥＬＩＳＡ
バイオパニングステップ時にランダムに選択した単一の大腸菌クローンを採取し、培養した。ファージを含有する上清を調製し、精製した。キャリアにコンジュケートした抗原またはキャリア単独（対照）をＥＬＩＳＡプレートに塗布し、続いて洗浄、ブロッキング、洗浄および精製されたファージの添加を行った。追加の洗浄後、抗ファージＨＲＰ抗体を用いて結合ファージを検出した。
バイオパニングステップ時にランダムに選択した単一の大腸菌クローンを採取し、培養した。ファージを含有する上清を調製し、精製した。キャリアにコンジュケートした抗原またはキャリア単独（対照）をＥＬＩＳＡプレートに塗布し、続いて洗浄、ブロッキング、洗浄および精製されたファージの添加を行った。追加の洗浄後、抗ファージＨＲＰ抗体を用いて結合ファージを検出した。
遺伝子合成およびサブクローニング
以下のようにベクター構築物（プラスミド）を調製した。ファージディスプレイによって特定したファージクローンＲ４Ｐ１－Ｃ１からの可変重（ＶＨ）および可変軽（ＶＬ）配列のｃＤＮＡを哺乳類発現のために最適化して化学合成し、次にＣＨＯ細胞（ヒトＩｇＧ１の重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）の全長配列を得るために哺乳類細胞発現ベクターにサブクローン化した。
以下のようにベクター構築物（プラスミド）を調製した。ファージディスプレイによって特定したファージクローンＲ４Ｐ１－Ｃ１からの可変重（ＶＨ）および可変軽（ＶＬ）配列のｃＤＮＡを哺乳類発現のために最適化して化学合成し、次にＣＨＯ細胞（ヒトＩｇＧ１の重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）の全長配列を得るために哺乳類細胞発現ベクターにサブクローン化した。
本明細書の表Ｕに抗体Ｒ４Ｐ１－Ｃ１の配列を表示する。
本実施例中で作成したＲ４Ｐ１－Ｃ１抗体のＩｇＧタイプは、ＩｇＧ１／カッパである。
本実施例中で作成したＲ４Ｐ１－Ｃ１抗体のＩｇＧタイプは、ＩｇＧ１／カッパである。
モノクローナル抗体の発現および精製
プラスミドＤＮＡをＣＨＯ細胞に一過性共移入した。１４日後に培養培地を集め、次に組み換え型抗体をプロテインＡ／ＧカラムでＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．５）中に精製した。クマシーブルー染色を用いて還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥと非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥとの両方により純度を評価した。
プラスミドＤＮＡをＣＨＯ細胞に一過性共移入した。１４日後に培養培地を集め、次に組み換え型抗体をプロテインＡ／ＧカラムでＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．５）中に精製した。クマシーブルー染色を用いて還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥと非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥとの両方により純度を評価した。
結果および考察
本実施例は、ファージディスプレイによるモノクローナル抗体の作出を記載している。この事例において用いたファージライブラリは、市販のヒトナイーブＬｉＡｂ－Ｆａｂライブラリ（２×１０Ｅ１０変異体の高い多様性）であった。４ラウンドのバイオパニングおよびＥＬＩＳＡ検証後に８０クローンを選び、このファージクローンのグループの中でＲ４Ｐ１－Ｃ１、＃１、＃２、＃３および＃４で表される５つの異なる配列を特定した。これらのファージクローンのそれぞれの、ＢＳＡ、ＯＶＡまたはＫＬＨのどれかにそれぞれカップリングされた個々のペプチドＯＴＶ３、ＯＴＶ４およびＯＴＶ５（合計９種類のペプチドコンジュゲート）のそれぞれへの結合を、ＥＬＩＳＡによって検証した。これらの抗体の本来のファージは、ときに非特異的に結合することがあるので、これはクローン特異性を確たるものとするために重要な確認ステップである。これらのＥＬＩＳＡ検定（モノクローナルファージＥＬＩＳＡ検定）において、１種類のファージＦａｂクローンＲ４Ｐ１－Ｃ１が３種類のペプチドすべて（９種類のペプチド－キャリアコンジュゲートすべて）に特異的かつ強力に結合したが、その他のファージＦａｂクローンは、非特異的な結合体のようであった（下表ＧＧ参照、すべてのファージを同じ濃度で検証した）。
本実施例は、ファージディスプレイによるモノクローナル抗体の作出を記載している。この事例において用いたファージライブラリは、市販のヒトナイーブＬｉＡｂ－Ｆａｂライブラリ（２×１０Ｅ１０変異体の高い多様性）であった。４ラウンドのバイオパニングおよびＥＬＩＳＡ検証後に８０クローンを選び、このファージクローンのグループの中でＲ４Ｐ１－Ｃ１、＃１、＃２、＃３および＃４で表される５つの異なる配列を特定した。これらのファージクローンのそれぞれの、ＢＳＡ、ＯＶＡまたはＫＬＨのどれかにそれぞれカップリングされた個々のペプチドＯＴＶ３、ＯＴＶ４およびＯＴＶ５（合計９種類のペプチドコンジュゲート）のそれぞれへの結合を、ＥＬＩＳＡによって検証した。これらの抗体の本来のファージは、ときに非特異的に結合することがあるので、これはクローン特異性を確たるものとするために重要な確認ステップである。これらのＥＬＩＳＡ検定（モノクローナルファージＥＬＩＳＡ検定）において、１種類のファージＦａｂクローンＲ４Ｐ１－Ｃ１が３種類のペプチドすべて（９種類のペプチド－キャリアコンジュゲートすべて）に特異的かつ強力に結合したが、その他のファージＦａｂクローンは、非特異的な結合体のようであった（下表ＧＧ参照、すべてのファージを同じ濃度で検証した）。
Claims (33)
- ＴＲＰＶ１に結合する抗体であって、前記抗体は、ＴＲＰＶ１の細胞外領域においてＴＲＰＶ１に結合し、前記抗体は、ＴＲＰＶ１の熱誘導活性化と対比してＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導活性化を優先的に阻害する抗体。
- 前記抗体は、ＴＲＰＶ１（配列番号１）のアミノ酸残基５９９～６５６によって定義されるＴＲＰＶ１の領域の中のＴＲＰＶ１のエピトープに結合する、請求項１に記載の抗体。
- 前記抗体は、ＴＲＰＶ１（配列番号１）のアミノ酸残基５９９～６３０、アミノ酸残基５９９～６０６、アミノ酸残基５１９～６１４、アミノ酸残基５９９～６２２、アミノ酸残基６０７～６３０、アミノ酸残基６１５～６３０、アミノ酸残基６２３～６３０、アミノ酸残基６３１～６４３、アミノ酸残基６４４～６５６またはアミノ酸残基６１０～６２０によって定義される領域の中にあるエピトープにおいてＴＲＰＶ１に結合するか、あるいはＴＲＰＶ１のアミノ酸残基５９９～６０１と残基６５３～６５５とによって定義されるＴＲＰＶ１の領域の中にあるＴＲＰＶ１のエピトープに結合する、請求項１または請求項２に記載の抗体。
- 前記抗体は、アミノ酸残基５９９～６３０によって定義される領域の中にあるエピトープにおいてＴＲＰＶ１に結合する、請求項１～３の何れか一項に記載の抗体。
- 前記抗体は、単離ペプチドに結合し、前記単離ペプチドは、配列番号４、配列番号２、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３および配列番号１４からなる群より選ばれるアミノ酸配列を含むか、あるいは前記アミノ酸配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所または追加箇所または欠失箇所を有する配列を含む、請求項１～４の何れか一項に記載の抗体。
- 前記抗体は、単離ペプチドに結合し、前記単離ペプチドは、配列番号１８、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７および配列番号２８からなる群より選ばれるアミノ酸配列を含むか、あるいは前記アミノ酸配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所または追加箇所または欠失箇所を有する配列を含む、請求項１～５の何れか一項に記載の抗体。
- 前記抗体は、単離ペプチドに結合し、前記単離ペプチドは、配列番号１８、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７および配列番号２８からなる群より選ばれるアミノ酸配列からなるか、あるいは前記アミノ酸配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所または追加箇所または欠失箇所を有する配列からなる、請求項１～６の何れか一項に記載の抗体。
- 前記抗体は、単離ペプチドに結合し、前記単離ペプチドは、配列番号１８、配列番号１６および配列番号１７からなる群より選ばれるアミノ酸配列からなる、請求項１～７の何れか一項に記載の抗体。
- 前記単離ペプチドは、線状ペプチドまたは環状ペプチドである、請求項５～８の何れか一項に記載の抗体。
- 前記抗体は、３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域を少なくとも１つと３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を少なくとも１つとを含み、前記軽鎖可変領域は、配列番号４４８、好ましくは配列番号４４９のアミノ酸配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１を含む、請求項１～９の何れか一項に記載の抗体。
- 前記抗体は、３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域を少なくとも１つと３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含み、
（ｉ）前記重鎖可変領域は、配列番号７７のアミノ酸配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、配列番号７８のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号７９のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、またはそれらと実質的に相同な配列を含み、および／または、前記軽鎖可変領域は、配列番号８０のアミノ酸配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、配列番号８１のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号８２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３、またはそれらと実質的に相同な配列を含むか；
（ｉｉ）前記重鎖可変領域は、配列番号４１のアミノ酸配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、配列番号４２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２および配列番号４３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、またはそれらと実質的に相同な配列を含み、および／または、前記軽鎖可変領域は、配列番号４４のアミノ酸配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２および配列番号４６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３、またはそれらと実質的に相同な配列を含むか；
（ｉｉｉ）前記重鎖可変領域は、配列番号１０３のアミノ酸配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、配列番号１０４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１０５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、またはそれらと実質的に相同な配列を含み、および／または、前記軽鎖可変領域は、配列番号１０６のアミノ酸配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、配列番号１０７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２および配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３、またはそれらと実質的に相同な配列を含むか；
（ｉｖ）前記重鎖可変領域は、配列番号１２３のアミノ酸配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、配列番号１２４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１２５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、またはそれらと実質的に相同な配列を含み、および／または、前記軽鎖可変領域は、配列番号１２６のアミノ酸配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、配列番号１２７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３、またはそれらと実質的に相同な配列を含むか；
（ｖ）前記重鎖可変領域は、配列番号１４３のアミノ酸配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、またはそれらと実質的に相同な配列を含み、および／または、前記軽鎖可変領域は、配列番号１４６のアミノ酸配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、配列番号１４７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１４８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３、またはそれらと実質的に相同な配列を含むか；
（ｖｉ）前記重鎖可変領域は、配列番号１８３のアミノ酸配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、配列番号１８４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１８５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、またはそれらと実質的に相同な配列を含み、および／または、前記軽鎖可変領域は、配列番号１８６のアミノ酸配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、配列番号１８７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１８８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３、またはそれらと実質的に相同な配列を含むか；
（ｖｉｉ）前記重鎖可変領域は、配列番号２０３のアミノ酸配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、配列番号２０４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号２０５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、またはそれらと実質的に相同な配列を含み、および／または、前記軽鎖可変領域は、配列番号２０６のアミノ酸配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、配列番号２０７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号２０８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３、またはそれらと実質的に相同な配列を含むか；
（ｖｉｉｉ）前記重鎖可変領域は、配列番号２２３のアミノ酸配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、配列番号２２４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号２２５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、またはそれらと実質的に相同な配列を含み、および／または、前記軽鎖可変領域は、配列番号２２６のアミノ酸配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、配列番号２２７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号２２８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３、またはそれらと実質的に相同な配列を含むか；
（ｉｘ）前記重鎖可変領域は、配列番号２８３のアミノ酸配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、配列番号２８４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号２８５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、またはそれらと実質的に相同な配列を含み、および／または、前記軽鎖可変領域は、配列番号２８６のアミノ酸配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、配列番号２８７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号２８８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３、またはそれらと実質的に相同な配列を含むか；
（ｘ）前記重鎖可変領域は、配列番号３０３のアミノ酸配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、配列番号３０４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号３０５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、またはそれらと実質的に相同な配列を含み、および／または、前記軽鎖可変領域は、配列番号３０６のアミノ酸配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、配列番号３０７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号３０８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３、またはそれらと実質的に相同な配列を含むか；
（ｘｉ）前記重鎖可変領域は、配列番号３２３のアミノ酸配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、配列番号３２４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号３２５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、またはそれらと実質的に相同な配列を含み、および／または、前記軽鎖可変領域は、配列番号３２６のアミノ酸配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、配列番号３２７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号３２８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３、またはそれらと実質的に相同な配列を含むか；あるいは
（ｘｉｉ）前記重鎖可変領域は、配列番号３６３のアミノ酸配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、配列番号３６４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号３６５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、またはそれらと実質的に相同な配列を含み、および／または、前記軽鎖可変領域は、配列番号３６６のアミノ酸配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、配列番号３６７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号３６８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３、またはそれらと実質的に相同な配列を含み、
前記実質的に相同な配列は、前記特定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、前記所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である、請求項１～１０の何れか一項に記載の抗体。 - 前記抗体は、請求項１１の（ｉ）～（ｘｉｉ）の何れか１つにおいて一緒に定義されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、ＶＬ ＣＤＲ３、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含む、請求項１０に記載の抗体。
- 前記抗体は、３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域を少なくとも１つと３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を少なくとも１つとを含み、前記重鎖可変領域は、
（ａ）配列番号７７のアミノ酸配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７８のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号７９のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
を含み；前記軽鎖可変領域は、
（ｄ）配列番号８０のアミノ酸配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号８１のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号８２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む、請求項１～１２の何れか一項に記載の抗体。 - 前記抗体は、３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域を少なくとも１つと３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を少なくとも１つとを含み、
（ｉ）前記軽鎖可変領域は、配列番号７６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有し、および／または、
前記重鎖可変領域は、配列番号７５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有するか；
（ｉｉ）前記軽鎖可変領域は、配列番号５８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有し、および／または、
前記重鎖可変領域は、配列番号５７のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有するか；
（ｉｉｉ）前記軽鎖可変領域は、配列番号４０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有し、および／または、
前記重鎖可変領域は、配列番号３９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有するか；
（ｉｖ）前記軽鎖可変領域は、配列番号１０２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有し、および／または、
前記重鎖可変領域は、配列番号１０１の前記アミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有するか；
（ｖ）前記軽鎖可変領域は、配列番号１２２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有し、および／または、
前記重鎖可変領域は、配列番号１２１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有するか；
（ｖｉ）前記軽鎖可変領域は、配列番号１４２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有し、および／または、
前記重鎖可変領域は、配列番号１４１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有するか；
（ｖｉｉ）前記軽鎖可変領域は、配列番号１６２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有し、および／または、
前記重鎖可変領域は、配列番号１６１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有するか；
（ｖｉｉｉ）前記軽鎖可変領域は、配列番号１８２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有し、および／または、
前記重鎖可変領域は、配列番号１８１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有するか；
（ｉｘ）前記軽鎖可変領域は、配列番号２０２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有し、および／または、
前記重鎖可変領域は、配列番号２０１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有するか；
（ｘ）前記軽鎖可変領域は、配列番号２２２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有し、および／または、
前記重鎖可変領域は、配列番号２２１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有するか；
（ｘｉ）前記軽鎖可変領域は、配列番号２４２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有し、および／または、
前記重鎖可変領域は、配列番号２４１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有するか；
（ｘｉｉ）前記軽鎖可変領域は、配列番号２６２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有し、および／または、
前記重鎖可変領域は、配列番号２６１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有するか；
（ｘｉｉｉ）前記軽鎖可変領域は、配列番号２８２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有し、および／または、
前記重鎖可変領域は、配列番号２８１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有するか；
（ｘｉｖ）前記軽鎖可変領域は、配列番号３０２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有し、および／または、
前記重鎖可変領域は、配列番号３０１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有するか；
（ｘｖ）前記軽鎖可変領域は、配列番号３２２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有し、および／または、
前記重鎖可変領域は、配列番号３２１の前記アミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有するか；
（ｘｖｉ）前記軽鎖可変領域は、配列番号３６２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有し、および／または、
前記重鎖可変領域は、配列番号３６１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有するか；
（ｘｖｉｉ）前記軽鎖可変領域は、配列番号３８２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有し、および／または、
前記重鎖可変領域は、配列番号３８１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有するか；あるいは、
（ｘｖｉｉｉ）前記軽鎖可変領域は、配列番号４０２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有し、および／または、
前記重鎖可変領域は、配列番号４０１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有する、
請求項１～１３の何れか一項に記載の抗体。 - 前記抗体は、３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域を少なくとも１つと３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を少なくとも１つとを含み、前記重鎖可変領域は、配列番号３４３のアミノ酸配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、配列番号３４４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２および配列番号３４５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、あるいはそれらと実質的に相同な配列を含み、および／または前記軽鎖可変領域は、配列番号３４６のアミノ酸配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、配列番号３４７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２および配列番号３４８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３、あるいはそれらと実質的に相同な配列を含み、前記実質的に相同な配列は、前記所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは前記実質的に相同な配列は、前記所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である、請求項１～９の何れか一項に記載の抗体。
- 前記抗体は、３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域を少なくとも１つと３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を少なくとも１つとを含み、前記軽鎖可変領域は、配列番号３４２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有し、および／または前記重鎖可変領域は、配列番号３４１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有する、請求項１～９の何れか一項または請求項１５に記載の抗体。
- 前記抗体は、３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域を少なくとも１つと３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を少なくとも１つとを含み、前記重鎖可変領域は、配列番号４２３のアミノ酸配列を有する可変重（ＶＨ）ＣＤＲ１、配列番号４２４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２および配列番号４２５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３またはそれらと実質的に相同な配列を含み、および／または前記軽鎖可変領域は、配列番号４２６のアミノ酸配列を有する可変軽（ＶＬ）ＣＤＲ１、配列番号４２７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２および配列番号４２８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３またはそれらと実質的に相同な配列を含み、前記実質的に相同な配列は、前記所定のＣＤＲ配列と比較して１、２または３のアミノ酸置換箇所を含む配列であるか、あるいは、前記実質的に相同な配列は、前記所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換箇所を含む配列である、請求項１～９の何れか一項に記載の抗体。
- 前記抗体は、３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域を少なくとも１つと３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を少なくとも１つとを含み、前記軽鎖可変領域は、配列番号４２２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有し、および／または前記重鎖可変領域は、配列番号４２１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有する、請求項１～９の何れか一項または請求項１７に記載の抗体。
- 前記抗体は、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体である、請求項１～１８の何れか一項に記載の抗体。
- 前記抗体は、抗体定常領域を含む全抗体である、請求項１～１９の何れか一項に記載の抗体。
- 前記抗体は、ＩｇＧ抗体である、請求項１～２０の何れか一項に記載の抗体。
- 前記抗体は、抗体の抗原結合フラグメントである、請求項１～１９の何れか一項に記載の抗体。
- 請求項１～２２の何れか一項に記載の抗体と希釈剤、キャリアまたは賦形剤、好ましくは医薬品として許容される希釈剤、キャリアまたは賦形剤とを含む組成物。
- 請求項１～２２の何れか一項に記載の抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子、またはそれぞれがヌクレオチド配列を含む核酸分子の組であって、請求項１～２２のいずれか一項に記載の抗体を一緒にコードする核酸分子の組。
- （ｉ）
（ｉ）請求項１～２２の何れか一項に記載の抗体をコードする１種類以上の核酸分子、または
（ｉｉ）それぞれがヌクレオチド配列を含む核酸分子の組であって、請求項１～２２の何れか一項の抗体を一緒にコードする核酸分子の組、または
（ｉｉｉ）前記核酸分子の１種類以上を含む１種類以上の組み換え発現ベクターを
含む宿主細胞を、コードされている抗体の発現に適する条件において培養するステップと；
（ｉｉ）前記宿主細胞からまたは前記増殖培地／上清から前記抗体を単離または取得するステップと
を含む、請求項１～２２の何れか一項に記載の抗体を製造する方法。 - 治療における使用のための、請求項１～２２の何れか一項に記載の抗体。
- 疼痛治療における使用のための、請求項１～２２の何れか一項に記載の抗体。
- 疼痛を処置する方法であって、前記方法は、請求項１～２２の何れか一項に記載の抗体の治療有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
- 治療における使用のための医薬品の製造における、請求項１～２２の何れか一項に記載の抗体の使用。
- 前記治療は、疼痛の処置である、請求項２９に記載の使用。
- 単離ペプチドであって、前記単離ペプチドは、請求項５～９の何れか一項に記載されている単離ペプチド。
- 請求項５～９の何れか一項に記載の単離ペプチドとペプチドキャリアとを含むコンジュゲート。
- 前記ペプチドキャリアは、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、オボアルブミン（ＯＶＡ）またはウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）である、請求項３２に記載のコンジュゲート。
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