JP2023182695A - αタンパク質キナーゼ1を活性化することによって免疫応答をモジュレートするための組成物および方法 - Google Patents
αタンパク質キナーゼ1を活性化することによって免疫応答をモジュレートするための組成物および方法 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】免疫応答をモジュレートし、がん、感染、炎症ならびに関連疾患および障害を処置または予防し、かつ標的抗原に対する免疫応答を増強するための、α-キナーゼ1(ALPK1)を活性化する化合物、及び該化合物を含む組成物ならびに該組成物を投与する方法を提供する。【解決手段】ALPK1のアゴニストとしての式(I)のヘテロ環化合物を提供する。TIFF2023182695000224.tif62116【選択図】なし
Description
[01]本発明は、αタンパク質キナーゼ1(ALPK1)の活性化による治療のための組成物および方法に関する。
[02]炎症反応の機序に関する研究により、不可欠なシグナル伝達成分として働く様々なタンパク質キナーゼが同定された。タンパク質キナーゼの欠陥が、ヒト炎症性疾患、がんおよび糖尿病の病因に関連していることはよくある。
[03]αキナーゼは、典型的なタンパク質キナーゼに対してほとんど配列類似性を示さない特有のタンパク質キナーゼスーパーファミリーである。α-タンパク質キナーゼ1(ALPK1)、ALPK2、ALPK3、伸長因子-2キナーゼ(eEF2K)、および一過性受容器電位カチオンチャネルM6およびM7(TRPM6およびTRPM7)を含めて合計6つのαキナーゼメンバーが同定された(Ryazanov AGら、Curr Biol 1999 9(2):R43-45;Ryazanov AGら、Proc Natl Acad Sci USA 1997 94(10):4884-4889)。
[04]ALPK1は、上皮細胞におけるラフトを含むスクロース-イソメラーゼ(SI)小胞の新しい成分であると同定された(Heinet Mら、J. Biol. Chem. 2005 280(27):25637-43)。ALPK1がミオシン1をリン酸化し、頂部形質膜へのエキソサイトーシス輸送において不可欠な役割を果たすことが示された。マウスにおけるALPK1のトランスポゾン挿入型ホモ接合不活性化変異は、全長ALPK1を過剰発現させることによりレスキューされうる協調運動障害をもたらした(Chen Mら、BMC Neurosci. 2011 12:1)。
[05]同定された多型のすべてがすべての個体群で複製したわけではないが、いくつかの遺伝子関連研究から、ALPK1が痛風の危険に関与していることがわかった(Wang
SJら、J. Mol. Med. 2011 89:1241-51;Ko AMら、J. Intl. Epidemiol. 2013 42:466-474;Chiba Tら、Human Cell 2015 28:1-4)。他の遺伝子関連研究は、ALPK1を慢性腎疾患、心筋梗塞、および糖尿病の危険因子として関連付けた(Yamada Yら、J Med Genet 2013 50:410-418;Fujimaki Tら、Biomed Report 2014 2:127-131;Shimotaka Sら、Biomed Report 1 2013 940-44;Yamada Yら、Biomed. Report 2015 DOI:10.3892/br.2015.439)。
SJら、J. Mol. Med. 2011 89:1241-51;Ko AMら、J. Intl. Epidemiol. 2013 42:466-474;Chiba Tら、Human Cell 2015 28:1-4)。他の遺伝子関連研究は、ALPK1を慢性腎疾患、心筋梗塞、および糖尿病の危険因子として関連付けた(Yamada Yら、J Med Genet 2013 50:410-418;Fujimaki Tら、Biomed Report 2014 2:127-131;Shimotaka Sら、Biomed Report 1 2013 940-44;Yamada Yら、Biomed. Report 2015 DOI:10.3892/br.2015.439)。
[06]マウスにおけるALPK1の過剰発現により、テストステロンのレベルが低下し、炎症性サイトカインIL-1βおよびTGF-βの産生が増加した。これは、ALPK1とテストステロンのバランスが炎症性サイトカインのテストステロン媒介阻害においてある役割を果たす可能性があることを示唆している(Kuo TMら、J Steroid
Biochem Mol Biol 2015 154:150-158)。
Biochem Mol Biol 2015 154:150-158)。
[07]ALPK1活性化は、肺がん、結腸直腸がん、および乳がんを含めて、がんにおいてある役割を果たすものとしてもその関与が示唆された(Liao HFら、Scien
tific Reports 2016 6:27350; Strietz Jら、Oncotarget 2016 1-16)。
tific Reports 2016 6:27350; Strietz Jら、Oncotarget 2016 1-16)。
[08]最近の研究は、ある種の細菌によって活性化された自然免疫応答の重要な調節因子としてのALPK1の関与を示唆した。例えば、APLK1は、フレクスナー赤痢菌(S.
flexneri)、ネズミチフス菌(S. typhimurium)、および髄膜炎菌(Neisseria meningitides)の感染に応答したTIFAオリゴマー形成の促進およびインターロイキン8(I
L-8)発現による細菌に対する自然免疫の主要な調節因子であると示唆された(Milivojevic Mら、PLoS Pathog 2017 13(2):e1006224)。Zimmermanらは、ピロリ菌(Helicobacter pylori)のIV型分泌装
置によって引き起こされるALPK1およびTIFAに依存した自然免疫応答を報告している(Zimmermann Sら、Cell Reports 2017 20(10):2384-95)。これらの研究は両方とも、細菌代謝産物であるヘプトース-1,7-ビスホスフェート(HBP)がTIFA依存性自然免疫を活性化することを示唆する。
flexneri)、ネズミチフス菌(S. typhimurium)、および髄膜炎菌(Neisseria meningitides)の感染に応答したTIFAオリゴマー形成の促進およびインターロイキン8(I
L-8)発現による細菌に対する自然免疫の主要な調節因子であると示唆された(Milivojevic Mら、PLoS Pathog 2017 13(2):e1006224)。Zimmermanらは、ピロリ菌(Helicobacter pylori)のIV型分泌装
置によって引き起こされるALPK1およびTIFAに依存した自然免疫応答を報告している(Zimmermann Sら、Cell Reports 2017 20(10):2384-95)。これらの研究は両方とも、細菌代謝産物であるヘプトース-1,7-ビスホスフェート(HBP)がTIFA依存性自然免疫を活性化することを示唆する。
[09]臨床症状が炎症および様々な感染によって生ずる疾患、障害、および病態は多い。そのような疾患、障害、および病態を処置するために標的組織における炎症をモジュレートする新規方法が必要とされている。本開示は、この必要性に取り組むものである。
[10]本発明は、D-glycero-β-D-manno-ヘプトース1,7-ビスホスフェート(ヘプトース1,7-ビスホスフェートまたは「HBP」)およびD-glycero-β-D-manno-ヘプトース-1-ホスフェート(HMP-1bP)、L-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(H1b-ADP-6L)およびD-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(H1b-ADP)、ならびに本明細書に記載される式IA、IB、またはICで表されるそれらの誘導体を含めて、いくつかの細菌代謝産物が、IL-8やTNFαなどの炎症性サイトカインの発現の増加を含めて、下流シグナル伝達のALPK1依存性活性化を誘導するという発見に部分的に基づいている。HMP-1bP、その下流の産物H1b-ADP-6L、特にH1b-ADPに生物活性があることは、ALPK1、および細菌代謝産物による自然免疫の活性化におけるその役割について現在知られていることからは予想外であった。本開示は、H1b-ADPおよびH1b-ADP誘導体(derviatives)による抗腫瘍活
性の証拠も提供し、H1b-ADPと免疫チェックポイントインヒビターおよび免疫モジュレーター(抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体、抗CTLA4抗体、および抗CD4抗体を含む)との共投与は、相乗的抗腫瘍効果を有することも明らかにする。本開示は、H1b-ADPと免疫モジュレーター(インターフェロンα(INFα)、インターフェロン遺伝子刺激因子(「STING」)アゴニスト、およびTLRアゴニスト(レシキモド(resquimod))のそれぞれを含む)との共投与が相乗的抗腫瘍効果を有することも示す
。
性の証拠も提供し、H1b-ADPと免疫チェックポイントインヒビターおよび免疫モジュレーター(抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体、抗CTLA4抗体、および抗CD4抗体を含む)との共投与は、相乗的抗腫瘍効果を有することも明らかにする。本開示は、H1b-ADPと免疫モジュレーター(インターフェロンα(INFα)、インターフェロン遺伝子刺激因子(「STING」)アゴニスト、およびTLRアゴニスト(レシキモド(resquimod))のそれぞれを含む)との共投与が相乗的抗腫瘍効果を有することも示す
。
[11]したがって、本開示は、ALPK1の活性化を通した免疫応答のモジュレーション、がんの処置、標的抗原に対する免疫応答の増強、NFkB、p38、およびJNK細胞シグナル伝達経路の活性化による処置に適している疾患または障害の処置、ならびに感染病原体によって引き起こされる疾患または障害の処置または予防に適している(amendable to)組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、ALPK1活性化は、HBP、HMP-1bP、H1b-ADP-6L、およびH1b-ADP、好ましくはHMP-1bP、H1b-ADP-6L、およびH1b-ADP、最も好ましくはH1b
-ADP-6LおよびH1b-ADP、または本明細書に記載される式IA、IB、もしくはICで表されるそれらの誘導体から選択されるALPK1アゴニストの投与により達成される。一部の実施形態において、本開示は、対象における免疫応答をモジュレートする方法であって、本明細書に記載される式I、IA、IB、またはICで表されるALPK1アゴニストのいずれか1つを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
-ADP-6LおよびH1b-ADP、または本明細書に記載される式IA、IB、もしくはICで表されるそれらの誘導体から選択されるALPK1アゴニストの投与により達成される。一部の実施形態において、本開示は、対象における免疫応答をモジュレートする方法であって、本明細書に記載される式I、IA、IB、またはICで表されるALPK1アゴニストのいずれか1つを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
[12]本発明は、ALPK1アゴニストとしての新規ヘテロ環化合物を開示する。化合物は、式(I)で表される
[式中、A1、A2、L1、L2、L3、Z1、Z2、W1、W2、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、本明細書に定義される通りである]。式Iの化合物の立体異性体、互変異性体、安定同位体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩も本開示の範囲内に含まれる。
A1およびA2は独立して、O、Sおよび-C(R8R9)-から選択され、R8およびR9は独立して、H、D、-OH、N3、-CN、ハロゲン、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシル、C1~C4アルカノイルオキシル、C1~C4アルカノイルオキシル、および置換または非置換アラルキルオキシル(任意選択の置換基は、D、ハロゲン、-OH、=O、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシから独立して選択される1~3つの置換基である)から選択され、A1またはA2の少なくとも一方は、-C(R8R9)であり、A1におけるR8またはR9は、A2におけるR8またはR9と環化して、C3~C6シクロアルキル、ならびに3~9環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキルを形成することができ、それぞれが、D、ハロゲン、-OH、=O、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシから独立して選択される1~3つの置換基によって任意選択で置換されており、
L1およびL2は独立して、O、CH2、CHFおよびCF2から選択され、
L3は、O、S、CH2またはCH(OH)であり、
Z1およびZ2は独立して、OおよびSから選択され、
W1は、-C(R10R11)-であり、R10およびR11は独立して、H、D、-OH、ハロゲン、ならびにC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4-ハロアルコキシル、C1~C4アルケニルオキシル、アラルキルオキシルおよびR12CO2-(R12は、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4アルケニルオキシル、C1~C4アルキルアミノ、C3~C6シクロアルキル、3~6環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原
子を有するシクロヘテロアルキル、C6~C10アリール、ならびに5~10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択される)から選択される任意選択で置換されている基から選択され、R10およびR11の任意選択の置換基は、D、ハロゲン、-OH、=O、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシから独立して選択される1~3つの置換基であり、
W2は、H、またはD、ハロゲン、-OH、=O、C1~C3アルコキシル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3ハロアルコキシル、C1~C3アルケニルオキシルおよびR12CO2-(R12は、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4アルキルアミノ、C3~C6シクロアルキル、3~6環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6~C10アリール、ならびに5~10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールである)から独立して選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されているC1~C3アルキルであり、
R1は、C6~C10アリール、または5~10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、R1は、D、ハロゲン、-OH、=O、CN、NH2、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4アルキルアミン、C1~C4ジアルキルアミンおよび(R13R14)NCO-から選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されており、R13およびR14は独立して、H、C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、3~6環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6~C10アリール、ならびに5~10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択され、
R2、R3およびR4は独立して、H、D、ハロゲン、C1~C4アルキルおよびC1~C4ハロアルキルから選択され、
R5、R6およびR7は、H、D、ハロゲンおよび-OH、R12CO2-(R12は、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4アルカノイルオキシル、C1~C4アルケニルオキシル、C1~C4アルキルアミノ、C3~C6シクロアルキル、4~6環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6~C10アリール、ならびに5~10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択される)から選択され、R5、R6およびR7の隣接基のいずれか2つは環化して、5~9環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキルを形成することができ、それぞれが、D、ハロゲン、-OH、=O、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシから独立して選択される1~3つの置換基によって任意選択で置換されている。
A1およびA2は独立して、O、Sおよび-C(R8R9)-から選択され、R8およびR9は独立して、H、D、-OH、N3、-CN、ハロゲン、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシル、C1~C4アルカノイルオキシル、C1~C4アルカノイルオキシル、および置換または非置換アラルキルオキシル(任意選択の置換基は、D、ハロゲン、-OH、=O、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシから独立して選択される1~3つの置換基である)から選択され、A1またはA2の少なくとも一方は、-C(R8R9)であり、A1におけるR8またはR9は、A2におけるR8またはR9と環化して、C3~C6シクロアルキル、ならびに3~9環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキルを形成することができ、それぞれが、D、ハロゲン、-OH、=O、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシから独立して選択される1~3つの置換基によって任意選択で置換されており、
L1およびL2は独立して、O、CH2、CHFおよびCF2から選択され、
L3は、O、S、CH2またはCH(OH)であり、
Z1およびZ2は独立して、OおよびSから選択され、
W1は、-C(R10R11)-であり、R10およびR11は独立して、H、D、-OH、ハロゲン、ならびにC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4-ハロアルコキシル、C1~C4アルケニルオキシル、アラルキルオキシルおよびR12CO2-(R12は、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4アルケニルオキシル、C1~C4アルキルアミノ、C3~C6シクロアルキル、3~6環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原
子を有するシクロヘテロアルキル、C6~C10アリール、ならびに5~10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択される)から選択される任意選択で置換されている基から選択され、R10およびR11の任意選択の置換基は、D、ハロゲン、-OH、=O、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシから独立して選択される1~3つの置換基であり、
W2は、H、またはD、ハロゲン、-OH、=O、C1~C3アルコキシル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3ハロアルコキシル、C1~C3アルケニルオキシルおよびR12CO2-(R12は、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4アルキルアミノ、C3~C6シクロアルキル、3~6環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6~C10アリール、ならびに5~10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールである)から独立して選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されているC1~C3アルキルであり、
R1は、C6~C10アリール、または5~10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、R1は、D、ハロゲン、-OH、=O、CN、NH2、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4アルキルアミン、C1~C4ジアルキルアミンおよび(R13R14)NCO-から選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されており、R13およびR14は独立して、H、C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、3~6環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6~C10アリール、ならびに5~10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択され、
R2、R3およびR4は独立して、H、D、ハロゲン、C1~C4アルキルおよびC1~C4ハロアルキルから選択され、
R5、R6およびR7は、H、D、ハロゲンおよび-OH、R12CO2-(R12は、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4アルカノイルオキシル、C1~C4アルケニルオキシル、C1~C4アルキルアミノ、C3~C6シクロアルキル、4~6環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6~C10アリール、ならびに5~10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択される)から選択され、R5、R6およびR7の隣接基のいずれか2つは環化して、5~9環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキルを形成することができ、それぞれが、D、ハロゲン、-OH、=O、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシから独立して選択される1~3つの置換基によって任意選択で置換されている。
[13]実施形態において、本開示は、免疫応答のモジュレーションを必要とする対象における免疫応答をモジュレートする方法であって、本明細書に記載される式I、IA、IB、もしくはICで表されるALPK1アゴニストを含めて、ALPK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体のいずれか1つを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。実施形態において、免疫応答をモジュレートする方法は、自然免疫の活性化および適応免疫の活性化から選択される。
[14]実施形態において、本開示は、がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、本明細書に記載される式I、IA、IB、もしくはICで表されるALPK1アゴニストを含めて、ALPK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体のいずれか1つを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。実施形態において、組成物は、本明細書に記載される式I、IA、I
B、もしくはICで表される化合物から選択される、またはHBP、HMP-1bP、H1b-ADP-6L、およびH1b-ADP、好ましくはHMP-1bP、H1b-ADP-6L、およびH1b-ADP、最も好ましくはH1b-ADP-6LおよびH1b-ADPから選択されるALPK1アゴニストを含む。実施形態において、ALPK1アゴニストはH1b-ADPである。実施形態において、ALPK1アゴニストは、化合物1~3、9~17、19、20~22、および26~32のいずれか1つから選択される。実施形態において、ALPK1アゴニストは化合物15である。実施形態において、がんは、軟部組織肉腫、乳がん、頭頸部がん、メラノーマ、子宮頸がん、膀胱がん、血液悪性腫瘍、膠芽腫、膵がん、前立腺がん、結腸がん、乳がん、腎がん、肺がん、メルケル細胞癌、小腸がん、甲状腺がん、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、胃がん、消化管間質腫瘍、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、肝がん、白血病、リンパ腫、T細胞リンパ腫、脳がん、および多発性骨髄腫から選択される。実施形態において、がんは、乳がん、頭頸部がん、メラノーマ、腎がん、肺がん、メルケル細胞癌、およびリンパ腫から選択される。
B、もしくはICで表される化合物から選択される、またはHBP、HMP-1bP、H1b-ADP-6L、およびH1b-ADP、好ましくはHMP-1bP、H1b-ADP-6L、およびH1b-ADP、最も好ましくはH1b-ADP-6LおよびH1b-ADPから選択されるALPK1アゴニストを含む。実施形態において、ALPK1アゴニストはH1b-ADPである。実施形態において、ALPK1アゴニストは、化合物1~3、9~17、19、20~22、および26~32のいずれか1つから選択される。実施形態において、ALPK1アゴニストは化合物15である。実施形態において、がんは、軟部組織肉腫、乳がん、頭頸部がん、メラノーマ、子宮頸がん、膀胱がん、血液悪性腫瘍、膠芽腫、膵がん、前立腺がん、結腸がん、乳がん、腎がん、肺がん、メルケル細胞癌、小腸がん、甲状腺がん、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、胃がん、消化管間質腫瘍、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、肝がん、白血病、リンパ腫、T細胞リンパ腫、脳がん、および多発性骨髄腫から選択される。実施形態において、がんは、乳がん、頭頸部がん、メラノーマ、腎がん、肺がん、メルケル細胞癌、およびリンパ腫から選択される。
[15]実施形態において、本開示は、対象における標的抗原に対する免疫応答を増強する方法であって、本明細書に記載される式I、IA、IB、もしくはICで表されるALPK1アゴニストを含めて、ALPK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体のいずれか1つを標的抗原に対する免疫応答を増強するように働くワクチンまたは免疫アジュバントとして含む組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。実施形態において、標的抗原は、アデノウイルス、コクサッキーBウイルス(Coxsackie B virus)、サイトメガロウイルス(cytomegalovirus)、東部ウマ脳炎ウイルス(eastern equine encephalitis virus)、エボラウイルス(ebola virus)、エンテロウイルス(enterovirus)71、エプスタイン-バーウイルス(Epstein-Barr virus)、インフルエンザb型菌(Haemophilus influenzae type b)(Hib)、C型肝炎ウイルス(hepatitis C virus)(HCV)、ヘルペスウイルス(herpes virus)、ヒト免
疫不全ウイルス(human immunodeficiency virus)(HIV)、ヒトパピローマウイルス(human papillomavirus)(HPV)、鉤虫、マールブルグウイルス(Marburg virus)
、ノロウイルス(norovirus)、呼吸器多核体ウイルス(respiratory syncytial virus)(RSV)、ロタウイルス(rotavirus)、チフス菌(salmonella typhi)、黄色ブドウ
球菌(Staphylococcus aureus)、化膿レンサ球菌(Streptococcus pyogenes)、水痘、
ウエストナイルウイルス(West Nile virus)、ペスト菌(Yersinia pestis)、およびジカウイルス(Zika virus)からなる群から選択される感染病原体の抗原である。実施形態において、本明細書に記載される式I、IA、IB、もしくはICで表されるALPK1アゴニストを含めて、ALPK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、または前記タンパク質のALPK1タンパク質もしくは構成的活性型変異体は、炭疽病、カリエス、シャガス病、デング熱、ジフテリア、エーリキア症、A型もしくはB型肝炎(hepatits)、ヘルペス、季節性インフルエンザ、日本脳炎、ハンセン病、ライム病、マラリア、麻疹、ムンプス、髄膜炎および敗血症を含めて髄膜炎菌性疾患、オンコセルカ症(河川盲目症)、パータシス(百日咳)、肺炎球菌性疾患、ポリオ、狂犬病、風疹、住血吸虫症、重症急性呼吸器症候群(SARS)、帯状疱疹、天然痘、梅毒、破傷風、結核、野兎病、ダニ媒介性脳炎ウイルス、腸チフス、トリパノソーマ症、黄熱病、または内臓リーシュマニア症の処置または予防におけるワクチンのためのワクチンアジュバントとして働く。
疫不全ウイルス(human immunodeficiency virus)(HIV)、ヒトパピローマウイルス(human papillomavirus)(HPV)、鉤虫、マールブルグウイルス(Marburg virus)
、ノロウイルス(norovirus)、呼吸器多核体ウイルス(respiratory syncytial virus)(RSV)、ロタウイルス(rotavirus)、チフス菌(salmonella typhi)、黄色ブドウ
球菌(Staphylococcus aureus)、化膿レンサ球菌(Streptococcus pyogenes)、水痘、
ウエストナイルウイルス(West Nile virus)、ペスト菌(Yersinia pestis)、およびジカウイルス(Zika virus)からなる群から選択される感染病原体の抗原である。実施形態において、本明細書に記載される式I、IA、IB、もしくはICで表されるALPK1アゴニストを含めて、ALPK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、または前記タンパク質のALPK1タンパク質もしくは構成的活性型変異体は、炭疽病、カリエス、シャガス病、デング熱、ジフテリア、エーリキア症、A型もしくはB型肝炎(hepatits)、ヘルペス、季節性インフルエンザ、日本脳炎、ハンセン病、ライム病、マラリア、麻疹、ムンプス、髄膜炎および敗血症を含めて髄膜炎菌性疾患、オンコセルカ症(河川盲目症)、パータシス(百日咳)、肺炎球菌性疾患、ポリオ、狂犬病、風疹、住血吸虫症、重症急性呼吸器症候群(SARS)、帯状疱疹、天然痘、梅毒、破傷風、結核、野兎病、ダニ媒介性脳炎ウイルス、腸チフス、トリパノソーマ症、黄熱病、または内臓リーシュマニア症の処置または予防におけるワクチンのためのワクチンアジュバントとして働く。
[16]実施形態において、本開示は、対象の細胞におけるNFkB、p38、およびJNK細胞シグナル伝達経路の活性化による処置に適している(amendable to)疾患または障害を処置する方法であって、ALPK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性
型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体のいずれか1つを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。実施形態において、疾患または障害は、結核、髄膜炎、肺炎、潰瘍、敗血症、鼻炎、喘息、アレルギー、COPD、炎症性腸疾患、関節炎、肥満症、放射線誘発炎症、乾癬、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルツハイマー病、全身性狼瘡、エリテマトーデス(SLE)、自己免疫性甲状腺炎(グレーブス病)、多発性硬化症、強直性脊椎炎、水疱性疾患、ならびにC型肝炎ウイルス(HCV)、B型肝炎ウイルス(hepatitis B virus)(HBV)、またはヒト免疫不全ウイルス(H
IV)によって引き起こされる疾患および障害から選択される。
型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体のいずれか1つを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。実施形態において、疾患または障害は、結核、髄膜炎、肺炎、潰瘍、敗血症、鼻炎、喘息、アレルギー、COPD、炎症性腸疾患、関節炎、肥満症、放射線誘発炎症、乾癬、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルツハイマー病、全身性狼瘡、エリテマトーデス(SLE)、自己免疫性甲状腺炎(グレーブス病)、多発性硬化症、強直性脊椎炎、水疱性疾患、ならびにC型肝炎ウイルス(HCV)、B型肝炎ウイルス(hepatitis B virus)(HBV)、またはヒト免疫不全ウイルス(H
IV)によって引き起こされる疾患および障害から選択される。
[17]実施形態において、本開示は、細菌、ウイルス、または寄生虫から選択される感染病原体によって引き起こされる疾患または障害の処置または予防を必要とする対象における細菌、ウイルス、または寄生虫から選択される感染病原体によって引き起こされる疾患または障害を処置または予防する方法であって、本明細書に記載される式I、IA、IB、もしくはICで表されるALPK1アゴニストを含めて、ALPK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体のいずれか1つを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。実施形態において、感染病原体は細菌である。実施形態において、感染病原体はウイルスである。実施形態において、感染病原体は寄生虫である。実施形態において、細菌は、グラム陰性菌またはグラム陽性菌である。実施形態において、グラム陰性菌は、アシネトバクター・バウマンニイ(Acinetobacter baumanii)、アグリゲイティバクター・アクチノミセテムコミタンス(Aggregatobacter actinomycetemcomitans)、バルトネラ・バシリフォルミス(Bartonella bacilliformis)、バルトネラ・ヘンセラエ(Bartonella henselae)、バルトネラ・クインタナ(Bartonella quintana)、ビフィドバクテリウム属菌(Bifidobacterium)、ボレリア属菌(Borrelia)、百日咳菌(Bortadella pertussis)、ブルセラ属菌種(Brucella sp)、バー
クホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacis)、類鼻疽菌(Burkholderia psedomallei)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、カーディオバクテリウム・ホミニス(Cardiobacterium hominis)、カンピロバクター・フィタス(Campylobacter fetus)、肺炎クラミジア(Chlamydia pneumonia)、トラコーマクラミジア(Chlymydia trachomatis)、クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)、シア
ノバクテリア(Cyanobacteria)、エイケネラ・コローデンス(Eikennella corrodens)
、エンテロバクター属菌(Enterobacter)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faccium)、大腸菌(Escherichia coli)、大腸菌O157(Escherichia coli 0157
)、フランシセラ・ツラレンシス(Franceilla tularensis)、フソバクテリウム・ヌク
レアタム(Fusobacterium nucleatum)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenza)、ヘモフィルス・アフロフィルス(Haemophilus aphrophilus)、軟性下疳菌(Haemophilus
ducreyi)、パラインフルエンザ菌(Haemophilus parainfluenzae)、ピロリ菌、キンゲラ・キンゲ(Kingella kingae)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumonia)、レジオネラ菌(Legionella bacteria)、レジオネラ・ニューモフィラ血清群1、レプトスピラ属菌(Leptospria)、モルガネラ・モルガニイ(Morganella morganii)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、プロテウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)、プロテウス・ミクソファシエンス(Proteus myxofaciens)、プロビデンシア・レットゲリ(Providencia rettgeri)、
プロビデンシア・アルカリファシエンス(Providencia alcalifaciens)、プロビデンシ
ア・スチュアーティイ(Providencia stuartii)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、シュードモナス・パウシモビリス(Pseudomonas paucimobilis)、プチダ菌(Pseudomonas putida)、蛍光菌(Pseudomonas fluorescens)、シュードモナス・アシドボランス(Pseudomonas acidovorans)、リケッチア属菌(Rickettsiae)、サルモネラ菌(Salmonella enterica)、チフス菌(Salmonella typhi)、パラチフス菌A、B型チフス(Salmonella
paratyphi types A, B typhus)、サルモネラ・ダブリン(Salmonella dublin)、アリ
ゾナ菌(Salmonella arizonae)、サルモネラ・コレレスイス(Salmonella choleraesuis)、霊菌(Serratia marcescens)、志賀赤痢菌(Schigella dysenteriae)、フレクスナー赤痢菌(Schigella flexneri)、ボイド赤痢菌(Schigella boydii)、ソンネ菌(Schigella sonnei)、トレポネーマ属菌(Treponema)、ステノトロホモナス・マルトフィリ
ア(Stenotrophomonas maltophilia)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、ビブリオ・ミミ
カス(Vibrio mimicus)、ビブリオ・アルギノリティカス(Vibrio alginolyticus)、ビブリオ・ホリサエ(Vibrio hollisae)、腸炎ビブリオ(Vibrio parahaemolyticus)、ビブリオ・ブルニフィカス(Vibrio vulnificus)およびペスト菌(Yersinia pestitis)からなる群から選択される。実施形態において、グラム陽性菌は、放線菌属菌(Actinomycetes)、炭疽菌(Bacillus anthracis)、枯草菌(Bacillus subtilis)、破傷風菌(Clostridium tetani)、ウェルシュ菌(Clostridium perfingens)、ボツリヌス菌(Clostridium botulinum)、破傷風菌、ジフテリア菌(Corynebacterium diphtheriae)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、ブタ丹毒菌(Erysipelothrix ruhsiopathiae)、リステリア・モ
ノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、らい菌(Mycobacterium leprae)、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、マイコプラズマ属菌(Mycoplasma)、ノカルディア属菌(Nocardia)、プロピオニバクテリウム属菌(Propionibacerium)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、肺炎球菌(Pneumococci)、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、バンコマイシン耐
性黄色ブドウ球菌(VRSA)、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス(Staphylococcus lugdunensis)、腐性ブドウ球菌(Staphylococcus saprophyticus)、肺炎レンサ球菌(Streptococcus pneumonia)、化膿レンサ球菌、およびストレプトコッカス・ミュータンス
(Streptococcus mutants)からなる群から選択される。実施形態において、ウイルスは
、エボラウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス(herpes simplex virus)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトパピローマウイルス(HPV-6、HPV-11)、ヒトSARSコロナウイルス(human SARS coronavirus)、インフルエンザA型ウイルス(influenza A virus)、インフルエンザB型ウイルス(influenza B virus)、インフルエンザC型ウイルス(influenza C virus)、麻疹ウイルス(measles virus)、狂犬病ウイルス(rabies virus)、ポリオウイルス(poliovirus)、SARSコロナウイルス(SARS corona virus)、および黄熱病ウイルス(yellow fever virus)からなる群か
ら選択される。実施形態において、寄生虫は、アカントアメーバ属種(Acanthamoeba spp.)、アメリカトリパノソーマ症(American trypanosomiasis)、バラムチア・マンドリ
ルリス(Balamuthia mandnillanis)、多型バベシア(Babesia divergenes)、フタゴバ
ベシア(Babesia bigemina)、小形馬バベシア(Babesia equi)、ネズミバベシア(Babesia microfti)、バベシア・ダンカニ(Babesia duncani)、大腸バランチジウム(Balantidium coli)、ブラストシスチス属種(lastocystis spp.)、クリプトスポリジウム属
種(Cryptosporidium spp.)、シクロスポラ・カイエタネンシス(Cyclospora cayetanensis)、二核アメーバ(Dientamoeba fragilis)、広節裂頭条虫(Diphyllobothrium latum)、アマゾンリーシュマニア(Leishmania amazonesis)、フォーラーネグレリア(Naegleria fowderi)、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)、三日熱マラリア原虫(Plasmodium vivax)、プラスモディウム・オバレ・クルティシイ(Plasmodium ovale curtisi)、四日熱マラリア原虫(Plasmodium malariae)、リノスポリジウム・セーベリ
(Rhinosporidium seeberi)、サルコシスティス・ボビホミニス(Sarcocystis bovihominis)、豚肉胞子虫(Sarcocystiss suihominis)、トキソプラズマ原虫、膣トリコモナス(Trichmonas vaginalis)、トリパノソーマ・ブルセイ、クルーズトリパノソーマ、および多頭条虫からなる群から選択される。
クホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacis)、類鼻疽菌(Burkholderia psedomallei)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、カーディオバクテリウム・ホミニス(Cardiobacterium hominis)、カンピロバクター・フィタス(Campylobacter fetus)、肺炎クラミジア(Chlamydia pneumonia)、トラコーマクラミジア(Chlymydia trachomatis)、クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)、シア
ノバクテリア(Cyanobacteria)、エイケネラ・コローデンス(Eikennella corrodens)
、エンテロバクター属菌(Enterobacter)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faccium)、大腸菌(Escherichia coli)、大腸菌O157(Escherichia coli 0157
)、フランシセラ・ツラレンシス(Franceilla tularensis)、フソバクテリウム・ヌク
レアタム(Fusobacterium nucleatum)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenza)、ヘモフィルス・アフロフィルス(Haemophilus aphrophilus)、軟性下疳菌(Haemophilus
ducreyi)、パラインフルエンザ菌(Haemophilus parainfluenzae)、ピロリ菌、キンゲラ・キンゲ(Kingella kingae)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumonia)、レジオネラ菌(Legionella bacteria)、レジオネラ・ニューモフィラ血清群1、レプトスピラ属菌(Leptospria)、モルガネラ・モルガニイ(Morganella morganii)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、プロテウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)、プロテウス・ミクソファシエンス(Proteus myxofaciens)、プロビデンシア・レットゲリ(Providencia rettgeri)、
プロビデンシア・アルカリファシエンス(Providencia alcalifaciens)、プロビデンシ
ア・スチュアーティイ(Providencia stuartii)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、シュードモナス・パウシモビリス(Pseudomonas paucimobilis)、プチダ菌(Pseudomonas putida)、蛍光菌(Pseudomonas fluorescens)、シュードモナス・アシドボランス(Pseudomonas acidovorans)、リケッチア属菌(Rickettsiae)、サルモネラ菌(Salmonella enterica)、チフス菌(Salmonella typhi)、パラチフス菌A、B型チフス(Salmonella
paratyphi types A, B typhus)、サルモネラ・ダブリン(Salmonella dublin)、アリ
ゾナ菌(Salmonella arizonae)、サルモネラ・コレレスイス(Salmonella choleraesuis)、霊菌(Serratia marcescens)、志賀赤痢菌(Schigella dysenteriae)、フレクスナー赤痢菌(Schigella flexneri)、ボイド赤痢菌(Schigella boydii)、ソンネ菌(Schigella sonnei)、トレポネーマ属菌(Treponema)、ステノトロホモナス・マルトフィリ
ア(Stenotrophomonas maltophilia)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、ビブリオ・ミミ
カス(Vibrio mimicus)、ビブリオ・アルギノリティカス(Vibrio alginolyticus)、ビブリオ・ホリサエ(Vibrio hollisae)、腸炎ビブリオ(Vibrio parahaemolyticus)、ビブリオ・ブルニフィカス(Vibrio vulnificus)およびペスト菌(Yersinia pestitis)からなる群から選択される。実施形態において、グラム陽性菌は、放線菌属菌(Actinomycetes)、炭疽菌(Bacillus anthracis)、枯草菌(Bacillus subtilis)、破傷風菌(Clostridium tetani)、ウェルシュ菌(Clostridium perfingens)、ボツリヌス菌(Clostridium botulinum)、破傷風菌、ジフテリア菌(Corynebacterium diphtheriae)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、ブタ丹毒菌(Erysipelothrix ruhsiopathiae)、リステリア・モ
ノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、らい菌(Mycobacterium leprae)、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、マイコプラズマ属菌(Mycoplasma)、ノカルディア属菌(Nocardia)、プロピオニバクテリウム属菌(Propionibacerium)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、肺炎球菌(Pneumococci)、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、バンコマイシン耐
性黄色ブドウ球菌(VRSA)、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス(Staphylococcus lugdunensis)、腐性ブドウ球菌(Staphylococcus saprophyticus)、肺炎レンサ球菌(Streptococcus pneumonia)、化膿レンサ球菌、およびストレプトコッカス・ミュータンス
(Streptococcus mutants)からなる群から選択される。実施形態において、ウイルスは
、エボラウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス(herpes simplex virus)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトパピローマウイルス(HPV-6、HPV-11)、ヒトSARSコロナウイルス(human SARS coronavirus)、インフルエンザA型ウイルス(influenza A virus)、インフルエンザB型ウイルス(influenza B virus)、インフルエンザC型ウイルス(influenza C virus)、麻疹ウイルス(measles virus)、狂犬病ウイルス(rabies virus)、ポリオウイルス(poliovirus)、SARSコロナウイルス(SARS corona virus)、および黄熱病ウイルス(yellow fever virus)からなる群か
ら選択される。実施形態において、寄生虫は、アカントアメーバ属種(Acanthamoeba spp.)、アメリカトリパノソーマ症(American trypanosomiasis)、バラムチア・マンドリ
ルリス(Balamuthia mandnillanis)、多型バベシア(Babesia divergenes)、フタゴバ
ベシア(Babesia bigemina)、小形馬バベシア(Babesia equi)、ネズミバベシア(Babesia microfti)、バベシア・ダンカニ(Babesia duncani)、大腸バランチジウム(Balantidium coli)、ブラストシスチス属種(lastocystis spp.)、クリプトスポリジウム属
種(Cryptosporidium spp.)、シクロスポラ・カイエタネンシス(Cyclospora cayetanensis)、二核アメーバ(Dientamoeba fragilis)、広節裂頭条虫(Diphyllobothrium latum)、アマゾンリーシュマニア(Leishmania amazonesis)、フォーラーネグレリア(Naegleria fowderi)、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)、三日熱マラリア原虫(Plasmodium vivax)、プラスモディウム・オバレ・クルティシイ(Plasmodium ovale curtisi)、四日熱マラリア原虫(Plasmodium malariae)、リノスポリジウム・セーベリ
(Rhinosporidium seeberi)、サルコシスティス・ボビホミニス(Sarcocystis bovihominis)、豚肉胞子虫(Sarcocystiss suihominis)、トキソプラズマ原虫、膣トリコモナス(Trichmonas vaginalis)、トリパノソーマ・ブルセイ、クルーズトリパノソーマ、および多頭条虫からなる群から選択される。
[18]上述の方法のいずれかの実施形態において、方法は、1種または複数の追加の治療剤または免疫モジュレーター、およびそれらの組合せを対象に投与するステップをさらに
含んでもよい。実施形態において、1種または複数の追加の治療剤は、抗細菌剤、抗ウイルス剤もしくは抗寄生虫剤などの抗微生物剤、抗がん剤、または結核、髄膜炎、肺炎、潰瘍、敗血症、鼻炎、喘息、アレルギー、COPD、炎症性腸疾患、関節炎、肥満症、放射線誘発炎症、乾癬、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルツハイマー病、全身性狼瘡、エリテマトーデス(SLE)、自己免疫性甲状腺炎(グレーブス病)、多発性硬化症、強直性脊椎炎、および水疱性疾患の処置のための治療剤から選択される。
含んでもよい。実施形態において、1種または複数の追加の治療剤は、抗細菌剤、抗ウイルス剤もしくは抗寄生虫剤などの抗微生物剤、抗がん剤、または結核、髄膜炎、肺炎、潰瘍、敗血症、鼻炎、喘息、アレルギー、COPD、炎症性腸疾患、関節炎、肥満症、放射線誘発炎症、乾癬、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルツハイマー病、全身性狼瘡、エリテマトーデス(SLE)、自己免疫性甲状腺炎(グレーブス病)、多発性硬化症、強直性脊椎炎、および水疱性疾患の処置のための治療剤から選択される。
[19]がんを処置する方法の実施形態において、1種または複数の追加の治療剤は、免疫モジュレーターである。実施形態において、免疫モジュレーターは、免疫チェックポイント調節因子のインヒビターまたはアンタゴニスト、免疫刺激分子、および免疫共刺激分子のアゴニストの1種または複数から選択される。実施形態において、免疫チェックポイント調節因子のインヒビターまたはアンタゴニストは、PD-1/PD-L1インヒビターである。実施形態において、PD-1/PD-L1インヒビターは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、BMS-936559、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、およびアベルマブからなる群から選択される。実施形態において、免疫モジュレーターは、インターフェロンα(INFα)、インターフェロン遺伝子刺激因子(「STING」)アゴニスト、TLRアゴニスト(例えば、レシキモド(resquimod))、および抗O
X40(CD134)アゴニスト抗体から選択される。実施形態において、免疫共刺激分子のアゴニストは、抗OX40(CD134)アゴニスト抗体である。実施形態において、がんは、進行メラノーマ、非小細胞肺がん、腎細胞癌、膀胱がん、ホジキンリンパ腫、肝がん、胃がん、結腸がん、乳がん、非ホジキンリンパ腫、前立腺がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、急性骨髄性白血病(AML)、メルケル細胞癌、多発性骨髄腫、子宮頸がん、および肉腫から選択される。
X40(CD134)アゴニスト抗体から選択される。実施形態において、免疫共刺激分子のアゴニストは、抗OX40(CD134)アゴニスト抗体である。実施形態において、がんは、進行メラノーマ、非小細胞肺がん、腎細胞癌、膀胱がん、ホジキンリンパ腫、肝がん、胃がん、結腸がん、乳がん、非ホジキンリンパ腫、前立腺がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、急性骨髄性白血病(AML)、メルケル細胞癌、多発性骨髄腫、子宮頸がん、および肉腫から選択される。
[20]実施形態において、1種または複数の追加の免疫モジュレーターは、免疫チェックポイント調節因子のインヒビターもしくはアンタゴニスト、または免疫チェックポイント調節因子に対するワクチンである。実施形態において、1種または複数の追加の免疫モジュレーターは、共刺激分子など免疫チェックポイント調節因子のアゴニスト、例えばOX40(CD134)のアゴニストである。実施形態において、免疫チェックポイント調節因子は、プログラム細胞死1(PD-1)受容体(CD279)、PD-1のリガンド(例えば、PD-L1)、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー9(あるいはTNFRSF9、4-1BB)および4-1BBリガンド、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4(あるいはTNFRSF4、OX40)およびOX40リガンド、グルココルチコイド誘導性TNFR関連タンパク質(GITR)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー7(あるいはTNFRSF7、分化クラスター27、CD27)、TNFRSF25およびTNF様リガンド1A(TL1A)、TNF受容体スーパーファミリーメンバー5(あるいはTNFRSF5、CD40)およびCD40リガンド、ヘルペスウイルス侵入媒介因子(HVEM)-腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー14(あるいはTNFSF14、LIGHT)-リンホトキシンα(LTA)、ヘルペスウイルス侵入媒介因子(HVEM)-BおよびTリンパ球アテニュエーター(BTLA)-CD160(あるいはTNFSF14)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)、T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有3(TIM3)、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン(SIGLEC)、誘導性T細胞共刺激因子(ICOS)およびICOSリガンド、B7-H3(B7ファミリー、あるいはCD276)、V-setドメイン含有T細胞活性化インヒビター1(VTCN1、あるいはB7-H4)、T細胞活性化のV型免疫グロブリンドメイン含有抑制因子(VISTA)、ヒト内在性レトロウイルスH型長末端反復結合タンパク質2(HHLA2)-膜貫通および免疫グロブリンドメイン含有2(TMIGD2)、ブチロフィリン、ナチュラルキラー細胞受容体2B4(あるいはNKR2B4、CD244)
およびB細胞膜タンパク質(CD48)、免疫グロブリン(Ig)ドメインと免疫受容抑制性チロシンモチーフドメインとを含むT細胞免疫受容体(TIGIT)およびポリオウイルス受容体(PVR)ファミリーメンバー、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、免疫グロブリン様転写物(ILT)および白血球免疫グロブリン様受容体(LIR)、ナチュラルキラー群タンパク質2のメンバーD(NKG2D)およびナチュラルキラー群タンパク質2のメンバーA(NKG2A)、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスIポリペプチド関連配列A(MICA)およびMHCクラスIポリペプチド関連配列B(MICB)、ナチュラルキラー細胞受容体2B4(CD244)、コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)、アデノシン-エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ1(CD39)-5’-ヌクレオチダーゼ(CD73)、C-X-Cモチーフケモカイン受容体4(CXCR4)およびC-X-Cモチーフケモカインリガンド12(CXCL12)、ホスファチジルセリン、シグナル調節タンパク質α(SIRPA)およびインテグリン結合タンパク質(CD47)、血管内皮増殖因子(VEGF)、ならびにニューロピリンから選択される。
およびB細胞膜タンパク質(CD48)、免疫グロブリン(Ig)ドメインと免疫受容抑制性チロシンモチーフドメインとを含むT細胞免疫受容体(TIGIT)およびポリオウイルス受容体(PVR)ファミリーメンバー、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、免疫グロブリン様転写物(ILT)および白血球免疫グロブリン様受容体(LIR)、ナチュラルキラー群タンパク質2のメンバーD(NKG2D)およびナチュラルキラー群タンパク質2のメンバーA(NKG2A)、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスIポリペプチド関連配列A(MICA)およびMHCクラスIポリペプチド関連配列B(MICB)、ナチュラルキラー細胞受容体2B4(CD244)、コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)、アデノシン-エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ1(CD39)-5’-ヌクレオチダーゼ(CD73)、C-X-Cモチーフケモカイン受容体4(CXCR4)およびC-X-Cモチーフケモカインリガンド12(CXCL12)、ホスファチジルセリン、シグナル調節タンパク質α(SIRPA)およびインテグリン結合タンパク質(CD47)、血管内皮増殖因子(VEGF)、ならびにニューロピリンから選択される。
[21]実施形態において、1種または複数の追加の免疫モジュレーターは、ワクチンである。
[22]がんを処置する方法の実施形態において、ワクチンは、腫瘍抗原に対するワクチンである。実施形態において、腫瘍抗原は、糖タンパク質100(gp100)、ムチン1(MUC1)、およびメラノーマ関連抗原3(MAGEA3)から選択される。
[22]がんを処置する方法の実施形態において、ワクチンは、腫瘍抗原に対するワクチンである。実施形態において、腫瘍抗原は、糖タンパク質100(gp100)、ムチン1(MUC1)、およびメラノーマ関連抗原3(MAGEA3)から選択される。
[23]実施形態において、1種または複数の追加の免疫モジュレーターは、T細胞、好ましくはキメラ抗原受容体T細胞である。実施形態において、1種または複数の追加の免疫モジュレーターは、組換えタンパク質、好ましくは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、インターロイキン7(IL-7)、IL-12、IL-15、IL-18、およびIL-21から選択される組換えタンパク質である。
[24]上述の方法のいずれかの実施形態において、組成物は、本明細書に記載される式I、IA、IB、もしくはICで表されるALPK1アゴニスト、またはD-glycero-β-D-manno-ヘプトース1,7-ビスホスフェート(HBP)、ならびにそのプロドラッグ、類似体および誘導体から選択されるALPK1アゴニストを含むことができる。実施形態において、ALPK1アゴニストはHBPである。実施形態において、ALPK1アゴニストは、化合物1~3、9~17、19、20~22、および26~32のいずれか1つから選択される。実施形態において、ALPK1アゴニストは化合物15である。
[25]実施形態において、ALPK1アゴニストは、HBPのプロドラッグである。実施形態において、プロドラッグは、カルボニルオキシメチル、シクロサリゲニル、環式1-アリール-1,3-プロパニルエステル、アリールオキシホスホロアミデートまたはホスホノアミデート、およびメチルアリールハロアルキルアミデート(methylaryl haloalkylamdiate)からなる群から選択される保護基を含む。実施形態において、プロドラッグは
、式3a、3b、3c、3d、または3eの化合物である。実施形態において、プロドラッグは、表1の化合物から選択される。
、式3a、3b、3c、3d、または3eの化合物である。実施形態において、プロドラッグは、表1の化合物から選択される。
[26]上述の方法のいずれかの実施形態において、組成物は、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体を含むことができる。実施形態において、組成物は、ALPK1をコードするポリヌクレオチドまたはその構成的活性型変異体を含む。実施形態において、組成物は、対象へのウイルスまたは非ウイルス遺伝子送達システムを使用
した投与に適応される。実施形態において、組成物は、対象へのウイルス遺伝子送達システムを使用した投与に適応される。実施形態において、組成物は、ウイルス粒子をさらに含む。実施形態において、組成物は、対象への非ウイルス遺伝子送達システムを使用した投与に適応される。実施形態において、組成物は、リポソーム粒子、ナノ粒子、ミニサークル、ミニベクター、および高分子担体の1種または複数をさらに含む。実施形態において、非ウイルス遺伝子送達システムは、遺伝子編集技法を含む。実施形態において、遺伝子編集技法は、メガヌクレアーゼ、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、またはCRISPR/Cas-9を利用する。
した投与に適応される。実施形態において、組成物は、対象へのウイルス遺伝子送達システムを使用した投与に適応される。実施形態において、組成物は、ウイルス粒子をさらに含む。実施形態において、組成物は、対象への非ウイルス遺伝子送達システムを使用した投与に適応される。実施形態において、組成物は、リポソーム粒子、ナノ粒子、ミニサークル、ミニベクター、および高分子担体の1種または複数をさらに含む。実施形態において、非ウイルス遺伝子送達システムは、遺伝子編集技法を含む。実施形態において、遺伝子編集技法は、メガヌクレアーゼ、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、またはCRISPR/Cas-9を利用する。
[27]実施形態において、本開示は、肝疾患または障害の処置を必要とする対象における肝疾患または障害を処置する方法であって、H1b-ADPまたはその誘導体の低用量を対象に投与するステップを含む方法を提供する。実施形態において、低用量は、体重1キログラム当たり1ナノグラム~1ミリグラム(1ng/kg~1mg/kg)、好ましくは体重1キログラム当たり1マイクログラム~100マイクログラム(1μg/kg~100μg/kg)の範囲である。実施形態において、肝疾患または障害は、肝がん、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、およびC型肝炎ウイルス(HCV)またはB型肝炎ウイルス(HBV)の感染によって引き起こされる疾患または障害から選択される。
[28]実施形態において、本開示は、がんを処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象に、H1b-ADPまたはH1b-ADP-6Lを産生する細菌を含む組成物を投与するステップを含む方法を提供する。実施形態において、組成物は、腫瘍内注射により投与される。
[29]上述の方法のいずれかの実施形態において、対象は、脊椎動物とすることができる。実施形態において、対象はヒトである。
[30]本開示は、ALPK1アゴニストを含むワクチン組成物またはワクチンアジュバント組成物、ならびにALPK1アゴニストおよび担体を含む医薬組成物も提供する。これらの組成物の実施形態において、ALPK1アゴニストは、本明細書に記載される式I、IA、IB、もしくはICで表される化合物、HBP、またはそのプロドラッグ、類似体、もしくは誘導体である。実施形態において、ALPK1アゴニストは、化合物1~3、9~17、19、20~22、および26~32のいずれか1つから選択される。実施形態において、ALPK1アゴニストは化合物15である。実施形態において、ALPK1アゴニストは、HBPのプロドラッグである。実施形態において、プロドラッグは、カルボニルオキシメチル、シクロサリゲニル、環式1-アリール-1,3-プロパニルエステル、アリールオキシホスホロアミデートまたはホスホノアミデート、およびメチルアリールハロアルキルアミデート(methylaryl haloalkylamdiate)からなる群から選択される
保護基を含む。実施形態において、プロドラッグは、式3a、3b、3c、3d、または3eの化合物である。実施形態において、プロドラッグは、表1の化合物から選択される。
[30]本開示は、ALPK1アゴニストを含むワクチン組成物またはワクチンアジュバント組成物、ならびにALPK1アゴニストおよび担体を含む医薬組成物も提供する。これらの組成物の実施形態において、ALPK1アゴニストは、本明細書に記載される式I、IA、IB、もしくはICで表される化合物、HBP、またはそのプロドラッグ、類似体、もしくは誘導体である。実施形態において、ALPK1アゴニストは、化合物1~3、9~17、19、20~22、および26~32のいずれか1つから選択される。実施形態において、ALPK1アゴニストは化合物15である。実施形態において、ALPK1アゴニストは、HBPのプロドラッグである。実施形態において、プロドラッグは、カルボニルオキシメチル、シクロサリゲニル、環式1-アリール-1,3-プロパニルエステル、アリールオキシホスホロアミデートまたはホスホノアミデート、およびメチルアリールハロアルキルアミデート(methylaryl haloalkylamdiate)からなる群から選択される
保護基を含む。実施形態において、プロドラッグは、式3a、3b、3c、3d、または3eの化合物である。実施形態において、プロドラッグは、表1の化合物から選択される。
[31]本開示は、哺乳類の対象における免疫応答をモジュレートすることができる化合物を選択する方法であって、ALPK1と被験化合物をATPの存在下で、およびそれとは別に同時にATPの非存在下で接触させ、次にALPK1シグナル伝達の1つまたは複数の下流標的のALPK1リン酸化および/または活性化を検出するためのアッセイを行うステップを含む方法も提供する。実施形態において、ALPK1と被験化合物を接触させるステップは、無細胞系または細胞系で行われる。実施形態において、ALPK1シグナル伝達の1つまたは複数の下流標的のALPK1リン酸化および/または活性化を検出するためのアッセイは、ラジオメトリックベースのキナーゼアッセイ、蛍光ベースのキナーゼアッセイ、時間分解蛍光エネルギー移動(TR-FRET)ベースのアッセイ、アルフ
ァ技術ベースのアッセイ、酵素結合性免疫吸着アッセイ、ルミネセンス検出、移動度シフトベースのキナーゼアッセイ、ウェスタンベースのキナーゼアッセイ、およびリガンド-キナーゼ結合アッセイを含む。
ァ技術ベースのアッセイ、酵素結合性免疫吸着アッセイ、ルミネセンス検出、移動度シフトベースのキナーゼアッセイ、ウェスタンベースのキナーゼアッセイ、およびリガンド-キナーゼ結合アッセイを含む。
[32]本明細書に記載される方法のいずれかによれば、ALPK1アゴニストは、本明細書に記載される式I、IA、IB、またはICで表される化合物、D-glycero-b-D-manno-ヘプトース1,7-ビスホスフェート(HBP)、D-glycero-b-D-manno-ヘプトース-1-ホスフェート(HMP-1bP)、L-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(H1b-ADP-6L)およびD-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(H1b-ADP)、ならびに上述の分子のいずれかのプロドラッグ、類似体および誘導体から選択される可能性がある。実施形態において、ALPK1アゴニストは、HMP-1bP、H1b-ADP、およびH1b-ADP-6Lから選択される。実施形態において、ALPK1アゴニストは、H1b-ADPまたはH1b-ADP-6L、および本明細書に記載されるその誘導体である。実施形態において、ALPK1アゴニストは、H1b-ADPである。実施形態において、ALPK1アゴニストは、化合物1~3、9~17、19、20~22、および26~32のいずれか1つから選択される。実施形態において、ALPK1アゴニストは化合物15である。
[33]実施形態において、本開示は、本明細書に記載される式I、IA、IB、またはICで表される化合物、HBP、HMP-1bP、H1b-ADP、およびH1b-ADP-6Lから選択されるALPK1アゴニストを含むワクチン組成物またはワクチンアジュバント組成物を提供する。実施形態において、ALPK1アゴニストは、HMP-1bP、H1b-ADP、およびH1b-ADP-6Lから選択される。実施形態において、ALPK1アゴニストは、H1b-ADPまたはH1b-ADP-6L、および本明細書に記載されるその誘導体である。実施形態において、ALPK1アゴニストは、H1b-ADPである。実施形態において、ALPK1アゴニストは、本明細書に記載される式I、IA、IB、またはICで表される化合物である。実施形態において、ALPK1アゴニストは、化合物1~3、9~17、19、20~22、および26~32のいずれか1つから選択される。実施形態において、ALPK1アゴニストは化合物15である。
[34]実施形態において、本開示は、本明細書に記載される式I、IA、IB、またはICで表される化合物、HBP、HMP-1bP、H1b-ADP、およびH1b-ADP-6Lから選択されるALPK1アゴニストを含む医薬組成物を提供する。実施形態において、ALPK1アゴニストは、HMP-1bP、H1b-ADP、およびH1b-ADP-6Lから選択される。実施形態において、ALPK1アゴニストは、H1b-ADPまたはH1b-ADP-6L、および本明細書に記載されるその誘導体である。実施形態において、ALPK1アゴニストは、H1b-ADPである。実施形態において、ALPK1アゴニストは、本明細書に記載される式I、IA、IB、またはICで表される化合物である。実施形態において、ALPK1アゴニストは、化合物1~3、9~17、19、20~22、および26~32のいずれか1つから選択される。実施形態において、ALPK1アゴニストは化合物15である。
[35]実施形態において、本開示は、がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、本明細書に記載される式I、IA、IB、またはICで表される化合物、HBP、HMP-1bP、H1b-ADPおよびH1b-ADP-6Lからなる群から選択されるALPK1アゴニストを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。実施形態において、ALPK1アゴニストは、HMP-1bP、H1b-ADP、およびH1b-ADP-6Lから選択される。実施形態において、ALPK1アゴニストは、H1b-ADPまたはH1b-ADP-6L、および本明細書に記載されるその誘
導体である。実施形態において、ALPK1アゴニストは、H1b-ADPである。実施形態において、ALPK1アゴニストは、化合物1~3、9~17、19、20~22、および26~32のいずれか1つから選択される。実施形態において、ALPK1アゴニストは化合物15である。実施形態において、方法は、PD-1/PD-L1インヒビターまたは免疫共刺激分子のアゴニストを対象に投与するステップをさらに含む。実施形態において、ALPK1アゴニストはH1b-ADPであり、PD-1/PD-L1インヒビターは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、BMS-936559、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、およびアベルマブからなる群から選択される。実施形態において、ALPK1アゴニストはH1b-ADPであり、免疫共刺激分子のアゴニストは、抗OX40(CD134)アゴニスト抗体である。上述の方法によれば、対象は、ヒト対象とすることができ、がんは、本明細書に上述されるがんとすることができる。実施形態において、がんは固形腫瘍である。実施形態において、がんは不応性である。
導体である。実施形態において、ALPK1アゴニストは、H1b-ADPである。実施形態において、ALPK1アゴニストは、化合物1~3、9~17、19、20~22、および26~32のいずれか1つから選択される。実施形態において、ALPK1アゴニストは化合物15である。実施形態において、方法は、PD-1/PD-L1インヒビターまたは免疫共刺激分子のアゴニストを対象に投与するステップをさらに含む。実施形態において、ALPK1アゴニストはH1b-ADPであり、PD-1/PD-L1インヒビターは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、BMS-936559、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、およびアベルマブからなる群から選択される。実施形態において、ALPK1アゴニストはH1b-ADPであり、免疫共刺激分子のアゴニストは、抗OX40(CD134)アゴニスト抗体である。上述の方法によれば、対象は、ヒト対象とすることができ、がんは、本明細書に上述されるがんとすることができる。実施形態において、がんは固形腫瘍である。実施形態において、がんは不応性である。
[36]本開示は、治療で用いる組成物であって、D-glycero-β-D-manno-ヘプトース1,7-ビスホスフェート(HBP)、D-glycero-β-D-manno-ヘプトース-1-ホスフェート(HMP-1bP)、L-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(H1b-ADP-6L)およびD-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(H1b-ADP)、ならびにそれらのプロドラッグ、類似体および誘導体から選択されるALPK1アゴニストを含む組成物;あるいはH1b-ADP-6L、H1b-ADP、または請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物および表1の化合物1~33のいずれか1つから選択されるそれらの誘導体から選択されるALPK1アゴニストを含む組成物をさらに提供する。
[37]本開示は、免疫応答のモジュレーションを必要とする対象における免疫応答をモジュレートする方法で用いる組成物であって、D-glycero-β-D-manno-ヘプトース1,7-ビスホスフェート(HBP)、D-glycero-β-D-manno-ヘプトース-1-ホスフェート(HMP-1bP)、L-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(H1b-ADP-6L)およびD-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(H1b-ADP)、ならびにそれらのプロドラッグ、類似体および誘導体から選択されるALPK1アゴニストを含む組成物;あるいはH1b-ADP-6L、H1b-ADP、または請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物および表1の化合物1~33のいずれか1つから選択されるそれらの誘導体から選択されるALPK1アゴニストを含む組成物も提供する。
[38]本開示は、がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法で用いる組成物であって、D-glycero-β-D-manno-ヘプトース1,7-ビスホスフェート(HBP)、D-glycero-β-D-manno-ヘプトース-1-ホスフェート(HMP-1bP)、L-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(H1b-ADP-6L)およびD-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(H1b-ADP)、ならびにそれらのプロドラッグ、類似体および誘導体から選択されるALPK1アゴニストを含む組成物;あるいはH1b-ADP-6L、H1b-ADP、または請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物および表1の化合物1~33のいずれか1つから選択されるそれらの誘導体から選択されるALPK1アゴニストを含む組成物も提供する。
[39]本開示は、免疫応答の増強を必要とする対象における免疫応答を増強する方法で用いる組成物であって、D-glycero-β-D-manno-ヘプトース1,7-ビスホスフェート(HBP)、D-glycero-β-D-manno-ヘプトース-1-ホスフェート(HMP-1bP)、L-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(H1b-ADP-6L)およびD-glycero-D-manno-
ヘプトース-1β-ADP(H1b-ADP)、ならびにそれらのプロドラッグ、類似体および誘導体から選択されるALPK1アゴニストを含む組成物;あるいはH1b-ADP-6L、H1b-ADP、または請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物および表1の化合物1~33のいずれか1つから選択されるそれらの誘導体から選択されるALPK1アゴニストを含む組成物も提供する。
ヘプトース-1β-ADP(H1b-ADP)、ならびにそれらのプロドラッグ、類似体および誘導体から選択されるALPK1アゴニストを含む組成物;あるいはH1b-ADP-6L、H1b-ADP、または請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物および表1の化合物1~33のいずれか1つから選択されるそれらの誘導体から選択されるALPK1アゴニストを含む組成物も提供する。
[40]本開示は、対象の細胞におけるNFkB、p38、およびJNK細胞シグナル伝達経路の活性化による処置に適している(amendable to)疾患または障害の処置を必要とする対象における対象の細胞におけるNFkB、p38、およびJNK細胞シグナル伝達経路の活性化による処置に適している(amendable to)疾患または障害を処置する方法で用いる組成物であって、D-glycero-β-D-manno-ヘプトース1,7-ビスホスフェート(HBP)、D-glycero-β-D-manno-ヘプトース-1-ホスフェート(HMP-1bP)、L-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(H1b-ADP-6L)およびD-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(H1b-ADP)、ならびにそれらのプロドラッグ、類似体および誘導体から選択されるALPK1アゴニストを含む組成物;あるいはH1b-ADP-6L、H1b-ADP、または請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物および表1の化合物1~33のいずれか1つから選択されるそれらの誘導体から選択されるALPK1アゴニストを含む組成物も提供する。
[41]本開示は、細菌、ウイルス、または寄生虫から選択される感染病原体によって引き起こされる疾患または障害の処置または予防を必要とする対象における細菌、ウイルス、または寄生虫から選択される感染病原体によって引き起こされる疾患または障害の処置または予防で用いる組成物であって、D-glycero-β-D-manno-ヘプトース1,7-ビスホスフェート(HBP)、D-glycero-β-D-manno-ヘプトース-1-ホスフェート(HMP-1bP)、L-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(H1b-ADP-6L)およびD-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(H1b-ADP)、ならびにそれらのプロドラッグ、類似体および誘導体から選択されるALPK1アゴニストを含む組成物;あるいはH1b-ADP-6L、H1b-ADP、または請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物および表1の化合物1~33のいずれか1つから選択されるそれらの誘導体から選択されるALPK1アゴニストを含む組成物も提供する。
[42]本開示は、がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法で用いる組成物であって、組成物が、H1b-ADP-6L、H1b-ADP、または請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物および表1の化合物1~33のいずれか1つから選択されるそれらの誘導体からなる群から選択されるALPK1アゴニストを含み、方法が、ALPK1アゴニストと免疫チェックポイント調節因子のインヒビターまたはアンタゴニスト、免疫刺激分子、および免疫共刺激分子のアゴニストの1種または複数から選択される免疫モジュレーターとの併用治療を含む、組成物も提供する。
[43]本開示は、肝疾患または障害の処置を必要とする対象における肝疾患または障害を処置する方法で用いる組成物であって、組成物が、H1b-ADPまたはその誘導体の低用量を含み、肝疾患または障害が、肝がん、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、およびC型肝炎ウイルス(HCV)またはB型肝炎ウイルス(HBV)の感染によって引き起こされる疾患または障害から任意選択で選択される、組成物も提供する。
[44]本開示は、がんを処置する方法で用いる組成物であって、組成物が、H1b-ADPまたはH1b-ADP-6Lを産生する細菌を含み、腫瘍内注射に任意選択で適応される組成物も提供する。
[78]本開示は、好適なアゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体を用いたALPK1の治療的活性化に関連する組成物および方法を提供する。
定義
[79]本明細書で使用される場合、「ALPK1」という用語は、ヒトALPK1遺伝子の2つのスプライスバリアントであるアイソフォーム1またはアイソフォーム2の1つを指すことができる。各アイソフォームは、同じキナーゼドメインを共有する。参考のために、ヒトALPK1遺伝子は、Entrez Gene ID 80216で識別される。
定義
[79]本明細書で使用される場合、「ALPK1」という用語は、ヒトALPK1遺伝子の2つのスプライスバリアントであるアイソフォーム1またはアイソフォーム2の1つを指すことができる。各アイソフォームは、同じキナーゼドメインを共有する。参考のために、ヒトALPK1遺伝子は、Entrez Gene ID 80216で識別される。
[80]本明細書で使用される場合、「ALPK1の活性化」という用語は、ALPK1キナーゼ活性の活性化を指す。実施形態において、本開示は、例えばHBP、またはそのプロドラッグ、類似体もしくは誘導体などのALPK1活性化リガンドとすることができるALPK1アゴニストを提供することによって、ALPK1を活性化する方法を提供する。合成HBPを作製する方法は、例えばInuki Sら、Organic Letter 2017 19(12):3079-82に記載されているように公知である。実施形態において、ALPK1アゴニストは、HMP-1bPおよびH1b-ADP、ならびにそれらのプロドラッグ、類似体および誘導体から選択される。実施形態において、ALPK1アゴニストは、H1b-ADP、またはそのプロドラッグ、類似体もしくは誘導体である。一部の実施形態において、本開示は、式I、IA、IB、またはICで表されるALPK1アゴニストを提供することによって、ALPK1を活性化する方法を提供する。
[81]本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、指示された数の炭素原子を有する直鎖または分枝状飽和脂肪族基を指す。アルキルは、C1~2、C1~3、C1~4、C1~5、C1~6、C1~7、C1~8、C1~9、C1~10、C2~3、C2~4、C2~5、C2~6、C3~4、C3~5、C3~6、C4~5、C4~6およびC5~6など任意の数の炭素を含むことができる。例えば、C1~6アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルは、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど、20個までの炭素原子を有するアルキル基も指すことができるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。一部の実施形態において、アルキル基は、1~2つの置換基で置換されている。非限定的例として、好適な置換基としては、ハロゲンおよびヒドロキシルが挙げられる。
[82]本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、少なくとも2個の炭素原子および
少なくとも1つの二重結合を有する直鎖または分枝状炭化水素を指す。アルケニルは、C2、C2~3、C2~4、C2~5、C2~6、C2~7、C2~8、C2~9、C2~10、C3、C3~4、C3~5、C3~6、C4、C4~5、C4~6、C5、C5~6、およびC6など任意の数の炭素を含むことができる。アルケニル基は、1、2、3、4、5またはそれ以上を含むがこれらに限定されない好適な任意の数の二重結合を有することができる。アルケニル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
少なくとも1つの二重結合を有する直鎖または分枝状炭化水素を指す。アルケニルは、C2、C2~3、C2~4、C2~5、C2~6、C2~7、C2~8、C2~9、C2~10、C3、C3~4、C3~5、C3~6、C4、C4~5、C4~6、C5、C5~6、およびC6など任意の数の炭素を含むことができる。アルケニル基は、1、2、3、4、5またはそれ以上を含むがこれらに限定されない好適な任意の数の二重結合を有することができる。アルケニル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
[83]本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、指示された数の炭素原子を有し、少なくとも2つの他の基を連結する直鎖または分枝状飽和脂肪族基、すなわち2価の炭化水素基を指す。アルキレンに連結される2つの部分は、アルキレン基の同じ原子または異なる原子に連結されうる。例えば、直鎖アルキレンは、-(CH2)n-の2価の基(nは1、2、3、4、5または6である)とすることができる。代表的なアルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、sec-ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンが挙げられるが、これらに限定されない。アルキレン基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。一部の実施形態において、アルキレン基は、1~2つの置換基で置換されている。非限定的例として、好適な置換基としては、ハロゲンおよびヒドロキシルが挙げられる。
[84]本明細書で使用される場合、「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、アルキル基を結合点に接続する酸素原子を有するアルキル基:アルキル-O-を指す。アルキル基に関して、アルコキシル基は、C1~6などの好適な任意の数の炭素原子を有することができる。アルコキシル基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、iso-プロポキシ、ブトキシ、2-ブトキシ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが挙げられる。アルコキシ基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
[85]本明細書で使用される場合、「アルケニルオキシ」または「アルケニルオキシル」という用語は、アルケニル基を結合点に接続させる酸素原子を有する、以上に定義したアルケニル基:アルケニル-O-を指す。アルケニルオキシル基は、C1~6などの好適な任意の数の炭素原子を有することができる。アルケニルオキシル基は、範囲内に記載されている様々な置換基でさらに置換されていることが可能である。アルケニルオキシル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
[86]本明細書で使用される場合、「アルキルアミン」または「アルキルアミノ」という用語は、アルキル基を結合点に接続する窒素原子を有するアルキル基:アルキル-N-を指す。アルキル基に関して、アルコキシル基は、C1~6などの好適な任意の数の炭素原子を有することができる。
[87]本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
[88]本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、水素原子の一部または全部がハロゲン原子で置き換えられている、以上に定義したアルキルを指す。アルキル基に関して、ハロアルキル基は、C1~6などの好適な任意の数の炭素原子を有することができる。例えば、ハロアルキルとしては、トリフルオロメチル、フルオロメチルなどが挙げられる。
[88]本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、水素原子の一部または全部がハロゲン原子で置き換えられている、以上に定義したアルキルを指す。アルキル基に関して、ハロアルキル基は、C1~6などの好適な任意の数の炭素原子を有することができる。例えば、ハロアルキルとしては、トリフルオロメチル、フルオロメチルなどが挙げられる。
[89]本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシル」または「ハロアルコキシ」という用語は、水素原子の一部または全部がハロゲン原子で置換されているアルコキシル基を指す。アルキル基に関して、ハロアルコキシ基は、C1~6などの好適な任意の数の炭素原子を有することができる。アルコキシ基は、1、2、3個、またはそれ以上のハロゲン
で置換されていることが可能である。
で置換されていることが可能である。
[90]本明細書で使用される場合、「アルカノイル」という用語は、アルキル基を結合点に接続するカルボニル基を有するアルキル基:アルキル-C(O)-を指す。アルキル基に関しては、アルカノイルオキシル基は、C1~4などの好適な任意の数の炭素原子を有することができる。例えば、アルカノイル基としては、アセチル、プロピオニル(propinoyl)、ブチリルなどが挙げられる。
[91]本明細書で使用される場合、「アルカノイルオキシル」という用語は、アルカノイル基を結合点に接続する酸素原子を有するアルカノイル基:アルキル-C(O)-O-を指す。アルキル基に関して、アルカノイルオキシル基は、C1~4などの好適な任意の数の炭素原子を有することができる。例示的なアルカノイルオキシル基としては、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ(butryloxy)などが挙げられる。
[92]本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、二重結合によって結合点に接続されている酸素原子(=O)を指す。
[93]本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、好適な任意の数の環原子および好適な任意の数の環を有する芳香族環系を指す。アリール基は、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15または16個の環原子などの好適な任意の数の環原子、および6~10、6~12、または6~14環員を含むことができる。アリール基は、縮合して二環式もしくは三環式基を形成し、または結合によって連結してビアリール基を形成する単環式アリール基とすることができる。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。他のアリール基としては、メチレン連結基を有するベンジルが挙げられる。いくつかのアリール基は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルなど、6~12環員を有する。他のアリール基は、フェニルまたはナフチルなど、6~10環員を有する。いくつかの他のアリール基は、フェニルなど、6環員を有する。アリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。一部の実施形態において、アリール基は、1~2つの置換基で置換されている。非限定的例として、好適な置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシル、-NO2、C1~8アルキル、C1~8アルコキシが挙げられる。
[93]本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、好適な任意の数の環原子および好適な任意の数の環を有する芳香族環系を指す。アリール基は、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15または16個の環原子などの好適な任意の数の環原子、および6~10、6~12、または6~14環員を含むことができる。アリール基は、縮合して二環式もしくは三環式基を形成し、または結合によって連結してビアリール基を形成する単環式アリール基とすることができる。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。他のアリール基としては、メチレン連結基を有するベンジルが挙げられる。いくつかのアリール基は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルなど、6~12環員を有する。他のアリール基は、フェニルまたはナフチルなど、6~10環員を有する。いくつかの他のアリール基は、フェニルなど、6環員を有する。アリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。一部の実施形態において、アリール基は、1~2つの置換基で置換されている。非限定的例として、好適な置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシル、-NO2、C1~8アルキル、C1~8アルコキシが挙げられる。
[94]本明細書で使用される場合、「アラルキルオキシル」という用語は、アルキル、およびアリール基を結合点に接続する酸素原子を有する、以上に定義したアリール基:アリール-アルキル-O-を指す。アルキル基に関して、アラルキルオキシル基は、C1~4などの好適な任意の数の炭素原子を有することができる。
[95]本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、5~12個の環原子を含み、環原子の1~5個がN、OまたはSなどのヘテロ原子である、単環式芳香族または縮合二環式芳香族環集合を指す。B、Al、SiおよびPを含むがこれらに限定されない追加のヘテロ原子も有用でありうる。-S(O)-や-S(O)2-などに限定されないが、ヘテロ原子も酸化されうる。ヘテロアリール基は、3~6、4~6、5~6、3~8、4~8、5~8、6~8、3~9、3~10、3~11、または3~12環員など、任意の数の環原子を含むことができる。1、2、3、4、もしくは5個、または1~2、1~3、1~4、1~5、2~3、2~4、2~5、3~4、もしくは3~5個など好適な任意の数のヘテロ原子がヘテロアリール基に含まれうる。ヘテロアリール基は、5~9環員および1~4個のヘテロ原子、または5~9環員および1~3個のヘテロ原子、または5~6環員および1~4個のヘテロ原子、または5~6環員および1~3個のヘテロ原子を有することができる。ヘテロアリール基としては、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン(1,2,3-、1,2,4-および1,3,5-異性体)、プリンなどの基
を挙げることができる。ヘテロアリール基をフェニル環などの芳香族環系に縮合させて、インドールやイソインドールなどのベンゾピロール、キノリンやイソキノリンなどのベンゾピリジン、ベンゾピラジン(キノキサリン)、ベンゾピリミジン(キナゾリン)、フタラジンやシンノリンなどのベンゾピリダジン、ベンゾチオフェン、およびベンゾフランを含むがこれらに限定されないメンバーを形成することもできる。他のヘテロアリール基としては、ビピリジンなど、結合によって連結されるヘテロアリール環が挙げられる。ヘテロアリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
を挙げることができる。ヘテロアリール基をフェニル環などの芳香族環系に縮合させて、インドールやイソインドールなどのベンゾピロール、キノリンやイソキノリンなどのベンゾピリジン、ベンゾピラジン(キノキサリン)、ベンゾピリミジン(キナゾリン)、フタラジンやシンノリンなどのベンゾピリダジン、ベンゾチオフェン、およびベンゾフランを含むがこれらに限定されないメンバーを形成することもできる。他のヘテロアリール基としては、ビピリジンなど、結合によって連結されるヘテロアリール環が挙げられる。ヘテロアリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
[96]本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、3~8個の環原子または指示された数の原子を含む飽和環集合を指す。シクロアルキルは、C3~6、C4~6、C5~6、C3~8、C4~8、C5~8、C6~8など任意の数の炭素を含むことができる。シクロアルキル環としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロオクチルが挙げられる。シクロアルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
[97]本明細書で使用される場合、「シクロヘテロアルキル」は、3~12環員および1~4個のN、OおよびSのヘテロ原子を有する飽和環系を指す。B、Al、SiおよびPを含むがこれらに限定されない追加のヘテロ原子も有用でありうる。-S(O)-や-S(O)2-などに限定されないが、ヘテロ原子も酸化されうる。ヘテロシクロアルキル基は、3~6、4~6、5~6、3~8、4~8、5~8、6~8、3~9、3~10、3~11、または3~12環員など、任意の数の環原子を含むことができる。1、2、3、もしくは4個、または1~2、1~3、1~4、2~3、2~4、または3~4個など好適な任意の数のヘテロ原子がヘテロシクロアルキル基に含まれうる。ヘテロシクロアルキル基としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、キヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン(1,2-、1,3-および1,4-異性体)、オキシラン、テトラヒドロフラン、オキサン(テトラヒドロピラン)、オキセパン、チオラン(テトラヒドロチオフェン)、チアン(テトラヒドロチオピラン)、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリンなどの基が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。例えば、ヘテロシクロアルキル基は、とりわけ、C1~6アルキルまたはオキソ(=O)で置換されていることが可能である。
[98]本発明のいくつかの化合物は、不斉炭素原子(光学的中心)または二重結合を有する。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体および個々の異性体(例えば、別個の鏡像異性体)はすべて、本発明の範囲内で包含されるように意図されている。一部の実施形態において、本発明の化合物は、他の形を実質的に含まない特定の鏡像異性体、アノマー、またはジアステレオマーである。
[99]本明細書で使用される場合、「実質的に含まない」という用語は、別の形の10%以下の量、好ましくは別の形の8%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、またはそれ以下の量を指す。一部の実施形態において、異性体は立体異性体である。
実施形態の詳細な説明
[100]一部の実施形態において、本開示は、式(I)で表されるALPK1アゴニスト
、および/またはその立体異性体、互変異性体、安定同位体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を提供する
実施形態の詳細な説明
[100]一部の実施形態において、本開示は、式(I)で表されるALPK1アゴニスト
、および/またはその立体異性体、互変異性体、安定同位体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を提供する
[式中、
A1およびA2は独立して、O、Sおよび-C(R8R9)-から選択され、R8およびR9は独立して、H、D、-OH、N3、-CN、ハロゲン、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシル、C1~C4アルカノイルオキシル、C1~C4アルケニルオキシルおよび置換または非置換アラルキルオキシル(任意選択の置換基は、D、ハロゲン、-OH、=O、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシから独立して選択される1~3つの置換基である)から選択され、A1またはA2の少なくとも一方は、-C(R8R9)であり、A1におけるR8またはR9は、A2におけるR8またはR9と環化して、C3~C6シクロアルキル、ならびに3~9環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキルを形成することができ、それぞれが、D、ハロゲン、-OH、=O、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシから独立して選択される1~3つの置換基によって任意選択で置換されており、
L1およびL2は独立して、O、CH2、CHFおよびCF2から選択され、
L3は、O、S、CH2またはCH(OH)であり、
Z1およびZ2は独立して、OおよびSから選択され、
W1は、-C(R10R11)-であり、R10およびR11は独立して、H、D、-OH、ハロゲン、ならびにC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4-ハロアルコキシル、C1~C4アルケニルオキシル、アラルキルオキシルおよびR12CO2-(R12は、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4アルケニルオキシル、C1~C4アルキルアミノ、C3~C6シクロアルキル、3~6環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6~C10アリール、ならびに5~10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択される)から選択される任意選択で置換されている基から選択され、R10およびR11の任意選択の置換基は、D、ハロゲン、-OH、=O、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシから独立して選択される1~3つの置換基であり、
W2は、H、またはD、ハロゲン、-OH、=O、C1~C3アルコキシル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3ハロアルコキシル、C1~C3アルケニルオキシルおよびR12CO2-(R12は、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4アルキルアミノ、C3~C6シクロアルキル、3~6環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6~C10アリール、ならびに5~10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールである)から独立して選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されているC1~C3アルキルであり、
R1は、C6~C10アリール、または5~10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、R1は、D、ハロゲン、-OH、=O、CN、NH2、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4アルキルアミン、C1~C4ジアルキルアミンおよび(R13R14)NCO-から選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されており、R13およびR14は独立して、H、C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、3~6環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6~C10アリール、ならびに5~10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択され、
R2、R3およびR4は独立して、H、D、ハロゲン、C1~C4アルキルおよびC1~C4ハロアルキルから選択され、
R5、R6およびR7は、H、D、ハロゲンおよび-OH、R12CO2-(R12は、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4アルケニルオキシル、C1~C4アルキルアミノ、C3~C6シクロアルキル、3~6個の環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6~C10アリール、ならびに5~10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択される)から選択され、R5、R6およびR7の隣接基のいずれか2つは環化して、5~9環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキルを形成することができ、それぞれが、D、ハロゲン、-OH、=O、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシから独立して選択される1~3つの置換基によって任意選択で置換されている]。
A1およびA2は独立して、O、Sおよび-C(R8R9)-から選択され、R8およびR9は独立して、H、D、-OH、N3、-CN、ハロゲン、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシル、C1~C4アルカノイルオキシル、C1~C4アルケニルオキシルおよび置換または非置換アラルキルオキシル(任意選択の置換基は、D、ハロゲン、-OH、=O、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシから独立して選択される1~3つの置換基である)から選択され、A1またはA2の少なくとも一方は、-C(R8R9)であり、A1におけるR8またはR9は、A2におけるR8またはR9と環化して、C3~C6シクロアルキル、ならびに3~9環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキルを形成することができ、それぞれが、D、ハロゲン、-OH、=O、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシから独立して選択される1~3つの置換基によって任意選択で置換されており、
L1およびL2は独立して、O、CH2、CHFおよびCF2から選択され、
L3は、O、S、CH2またはCH(OH)であり、
Z1およびZ2は独立して、OおよびSから選択され、
W1は、-C(R10R11)-であり、R10およびR11は独立して、H、D、-OH、ハロゲン、ならびにC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4-ハロアルコキシル、C1~C4アルケニルオキシル、アラルキルオキシルおよびR12CO2-(R12は、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4アルケニルオキシル、C1~C4アルキルアミノ、C3~C6シクロアルキル、3~6環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6~C10アリール、ならびに5~10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択される)から選択される任意選択で置換されている基から選択され、R10およびR11の任意選択の置換基は、D、ハロゲン、-OH、=O、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシから独立して選択される1~3つの置換基であり、
W2は、H、またはD、ハロゲン、-OH、=O、C1~C3アルコキシル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3ハロアルコキシル、C1~C3アルケニルオキシルおよびR12CO2-(R12は、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4アルキルアミノ、C3~C6シクロアルキル、3~6環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6~C10アリール、ならびに5~10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールである)から独立して選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されているC1~C3アルキルであり、
R1は、C6~C10アリール、または5~10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、R1は、D、ハロゲン、-OH、=O、CN、NH2、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4アルキルアミン、C1~C4ジアルキルアミンおよび(R13R14)NCO-から選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されており、R13およびR14は独立して、H、C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、3~6環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6~C10アリール、ならびに5~10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択され、
R2、R3およびR4は独立して、H、D、ハロゲン、C1~C4アルキルおよびC1~C4ハロアルキルから選択され、
R5、R6およびR7は、H、D、ハロゲンおよび-OH、R12CO2-(R12は、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4アルケニルオキシル、C1~C4アルキルアミノ、C3~C6シクロアルキル、3~6個の環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6~C10アリール、ならびに5~10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択される)から選択され、R5、R6およびR7の隣接基のいずれか2つは環化して、5~9環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキルを形成することができ、それぞれが、D、ハロゲン、-OH、=O、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシから独立して選択される1~3つの置換基によって任意選択で置換されている]。
[101]一部の実施形態において、式Iの化合物は、式IAの化合物および/またはその
立体異性体、安定同位体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩で表される
立体異性体、安定同位体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩で表される
[式中、
Y1およびY2は独立して、H、D、-OH、N3、-CN、ハロゲン、ならびにC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシル、C1~C4アルカノイルオキシル、C1~C4アルケニルオキシルおよびアラルキルオキシルから選択される任意選択で置換されている基から選択され、任意選択の置換基は、D、ハロゲン、-OH、=O、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシから独立して選択される1~3つの置換基であり、
R1~R7、L1~L3、Z1、Z2、W1およびW2は、以上に定義された通りである]。
Y1およびY2は独立して、H、D、-OH、N3、-CN、ハロゲン、ならびにC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシル、C1~C4アルカノイルオキシル、C1~C4アルケニルオキシルおよびアラルキルオキシルから選択される任意選択で置換されている基から選択され、任意選択の置換基は、D、ハロゲン、-OH、=O、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシから独立して選択される1~3つの置換基であり、
R1~R7、L1~L3、Z1、Z2、W1およびW2は、以上に定義された通りである]。
[102]一部の実施形態において、式IAの化合物におけるY1およびY2は独立して、
H、D、-OH、ハロゲン、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシル、C1~C4アルカノイルオキシル、およびC1~C4アルケニルオキシルから選択され、R1-R7、L1-L3、Z1、Z2、W1およびW2は、以上に定義した通りである。
H、D、-OH、ハロゲン、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシル、C1~C4アルカノイルオキシル、およびC1~C4アルケニルオキシルから選択され、R1-R7、L1-L3、Z1、Z2、W1およびW2は、以上に定義した通りである。
[103]一部の実施形態において、式IAの化合物におけるY1およびY2は独立して、
-OH、ハロゲン、C1~C4アルキル、およびC1~C4アルカノイルオキシルから選択され、R1~R7、L1~L3、Z1、Z2、W1およびW2は、以上に定義された通りである。
-OH、ハロゲン、C1~C4アルキル、およびC1~C4アルカノイルオキシルから選択され、R1~R7、L1~L3、Z1、Z2、W1およびW2は、以上に定義された通りである。
[104]一部の実施形態において、式Iまたは式IAの化合物は、以下に示す化合物であ
るD-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(本明細書においてH1b-ADPまたはH1b-D-ADPとも呼ばれる)も、
るD-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(本明細書においてH1b-ADPまたはH1b-D-ADPとも呼ばれる)も、
[105]そのジアステレオマーL-glycero-D-manno-ヘプトース-1β
-ADP(本明細書においてH1b-ADP-6LまたはH1b-L-ADPとも呼ばれる)も含まない。
-ADP(本明細書においてH1b-ADP-6LまたはH1b-L-ADPとも呼ばれる)も含まない。
[106]一部の実施形態において、式Iの化合物は、式IBの化合物および/またはその
立体異性体、安定同位体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩で表される
立体異性体、安定同位体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩で表される
[式中、
n1およびn2はそれぞれ独立して、0~2からなる群から選択される整数であり、
X1およびX2は独立して、H、D、-OH、N3、-CN、ハロゲン、ならびにC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシル、C1~C4アルカノイルオキシル、C1~C4アルケニルオキシルおよびアラルキルオキシルから選択される任意選択で置換されている基から選択され、任意選択の置換基は、D、ハロゲン、-OH、=O、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシから独立して選択される1~3つの置換基であり、
R1~R7、L1~L3、Z1、Z2、W1およびW2は、以上に定義された通りである]。
n1およびn2はそれぞれ独立して、0~2からなる群から選択される整数であり、
X1およびX2は独立して、H、D、-OH、N3、-CN、ハロゲン、ならびにC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシル、C1~C4アルカノイルオキシル、C1~C4アルケニルオキシルおよびアラルキルオキシルから選択される任意選択で置換されている基から選択され、任意選択の置換基は、D、ハロゲン、-OH、=O、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシから独立して選択される1~3つの置換基であり、
R1~R7、L1~L3、Z1、Z2、W1およびW2は、以上に定義された通りである]。
[107]一部の実施形態において、式IBのn1およびn2はそれぞれ0である。
[108]一部の実施形態において、式IBのX1およびX2は独立して、H、D、C1~
C4アルコキシルおよびC1~C4アルキルから選択され、R1~R7、L1~L3、Z1、Z2、W1およびW2は、以上に定義された通りである。
[108]一部の実施形態において、式IBのX1およびX2は独立して、H、D、C1~
C4アルコキシルおよびC1~C4アルキルから選択され、R1~R7、L1~L3、Z1、Z2、W1およびW2は、以上に定義された通りである。
[109]一部の実施形態において、式Iの化合物は、式ICの化合物および/またはその
立体異性体、安定同位体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩で表される
立体異性体、安定同位体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩で表される
[式中、
A1は、-C(R10R11)-、OまたはSであり、
R1~R9、L1~L3、Z1、Z2、W1およびW2は、以上に定義された通りである]。
A1は、-C(R10R11)-、OまたはSであり、
R1~R9、L1~L3、Z1、Z2、W1およびW2は、以上に定義された通りである]。
[110]一部の実施形態において、式I、IA、IB、およびIC中、R2、R3、およ
びR4はそれぞれHである。
[111]一部の実施形態において、式I、IA、IB、およびIC中、R5、R6、およ
びR7はそれぞれ独立して、-OH、およびC1~C4アルカノイルオキシル-からなる群から選択される。
びR4はそれぞれHである。
[111]一部の実施形態において、式I、IA、IB、およびIC中、R5、R6、およ
びR7はそれぞれ独立して、-OH、およびC1~C4アルカノイルオキシル-からなる群から選択される。
[112]一部の実施形態において、式I、IA、IB、およびIC中、L3はOである。
[113]一部の実施形態において、式I、IA、IB、およびIC中、L2はOである。
[114]一部の実施形態において、式I、IA、IB、およびIC中、L1は、Oまたは
Sである。
[113]一部の実施形態において、式I、IA、IB、およびIC中、L2はOである。
[114]一部の実施形態において、式I、IA、IB、およびIC中、L1は、Oまたは
Sである。
[115]一部の実施形態において、式I、IA、IB、およびIC中、W1は、-C(R
10R11)-であり、R10およびR11は独立して、H、D、-OH、ハロゲン、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4-ハロアルコキシル、C1~C4アルカノイルオキシル、C1~C4アルケニルオキシル、R12CO2-(R12は、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4アルカノイルオキシルおよびC1~C4アルケニルオキシルから選択される)から選択される。
10R11)-であり、R10およびR11は独立して、H、D、-OH、ハロゲン、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4-ハロアルコキシル、C1~C4アルカノイルオキシル、C1~C4アルケニルオキシル、R12CO2-(R12は、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4アルカノイルオキシルおよびC1~C4アルケニルオキシルから選択される)から選択される。
[116]一部の実施形態において、式I、IA、IB、およびIC中、W1は、-C(R
10R11)-であり、R10およびR11は独立して、H、D、-OH、ハロゲンおよびC1~C4アルカノイルオキシルから選択される。
10R11)-であり、R10およびR11は独立して、H、D、-OH、ハロゲンおよびC1~C4アルカノイルオキシルから選択される。
[117]一部の実施形態において、式I、IA、IB、およびIC中、W2は、D、ハロ
ゲン、-OH、=O、C1~C3アルコキシル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3ハロアルコキシル、C1~C3アルケニルオキシルおよびR12CO2-(R12は、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシおよびC1~C4アルキルアミノである)から独立して選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されているC1~C3アルキルである。
ゲン、-OH、=O、C1~C3アルコキシル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3ハロアルコキシル、C1~C3アルケニルオキシルおよびR12CO2-(R12は、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシおよびC1~C4アルキルアミノである)から独立して選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されているC1~C3アルキルである。
[118]一部の実施形態において、式I、IA、IB、およびIC中、W2は、D、ハロ
ゲン、-OHおよびR12CO2-(R12は、C1~C3アルキルである)から独立して選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されているC1~C3アルキルである。
ゲン、-OHおよびR12CO2-(R12は、C1~C3アルキルである)から独立して選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されているC1~C3アルキルである。
[119]一部の実施形態において、式I、IA、IB、およびIC中、W2は、-OHお
よびR12CO2-(R12はC1~C3アルキルである)から選択される1つの置換基で任意選択で置換されているC1アルキルである。
よびR12CO2-(R12はC1~C3アルキルである)から選択される1つの置換基で任意選択で置換されているC1アルキルである。
[120]一部の実施形態において、式I、IA、IBおよびIC中、R1は、
である。
[121]一部の実施形態において、式I、IA、IBおよびIC中、R1は、
[121]一部の実施形態において、式I、IA、IBおよびIC中、R1は、
である。
[122]一部の実施形態において、式I、IA、IBおよびIC中、R1は、
[122]一部の実施形態において、式I、IA、IBおよびIC中、R1は、
である。
[123]一部の実施形態において、式Iの化合物は、
[123]一部の実施形態において、式Iの化合物は、
および/またはそれらの立体異性体、安定同位体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩である。
[124]一部の実施形態において、式Iの化合物は、本出願の実施例に記載されている化
合物である。
[124]一部の実施形態において、式Iの化合物は、本出願の実施例に記載されている化
合物である。
[125]本開示の化合物は、スキームI、II、III、およびIVに記載されている一
般プロセスならびに例示的実施形態に記載されている技法を使用して調製されうる。
[126]実施形態において、本開示は、D-glycero-β-D-manno-ヘプ
トース1,7-ビスホスフェート(ヘプトース1,7ビスホスフェートまたは「HBP」)、D-glycero-β-D-manno-ヘプトース-1-ホスフェート(HMP-1bP)、D-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(H1b-ADP)、およびL-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(H1b-ADP-6L)、ならびにそれらのプロドラッグ、類似体および誘導体などの小さな有機分子の形、またはタンパク質などの大きな生体分子(例えば、ALPK1自体、またはALPK1キナーゼ活性を活性化するALPK1に対する抗体もしくはそのFcフラグメント)もしくはポリヌクレオチド(例えば、ALPK1をコードするポリヌクレオチド)の形態のALPK1アゴニストを提供する。
般プロセスならびに例示的実施形態に記載されている技法を使用して調製されうる。
[126]実施形態において、本開示は、D-glycero-β-D-manno-ヘプ
トース1,7-ビスホスフェート(ヘプトース1,7ビスホスフェートまたは「HBP」)、D-glycero-β-D-manno-ヘプトース-1-ホスフェート(HMP-1bP)、D-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(H1b-ADP)、およびL-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(H1b-ADP-6L)、ならびにそれらのプロドラッグ、類似体および誘導体などの小さな有機分子の形、またはタンパク質などの大きな生体分子(例えば、ALPK1自体、またはALPK1キナーゼ活性を活性化するALPK1に対する抗体もしくはそのFcフラグメント)もしくはポリヌクレオチド(例えば、ALPK1をコードするポリヌクレオチド)の形態のALPK1アゴニストを提供する。
[127]実施形態において、本開示は、HBP、HMP-1bP、H1b-ADP-6L
、およびH1b-ADP、好ましくはHMP-1bP、H1b-ADP-6L、およびH1b-ADP、最も好ましくはH1b-ADP-6LおよびH1b-ADPから選択されるALPK1アゴニストを投与することによってがんを処置する方法を提供する。がんを
処置する方法のさらなる実施形態において、本開示は、H1b-ADP-6LおよびH1b-ADPから選択されるALPK1アゴニストと、抗PD-1/PD-L1抗体などのチェックポイントインヒビターおよび抗OX40(CD134)アゴニスト抗体などの免疫共刺激分子のアゴニストから選択される免疫チェックポイントモジュレーターを投与するステップを含む併用治療を提供する。いかなる特定の理論にも拘泥されることなく、本発明者らは、H1b-ADP、およびH1b-ADP-6Lなどの同様の分子が、腫瘍浸潤性抗原提示細胞(APC)の抗原提示機能、ならびに腫瘍特異的T細胞増殖および分化を促進することができることを提唱する。さらに、これらの分子は、腫瘍細胞におけるPD-L1発現を増加することによって腫瘍特異的CD8+T細胞の腫瘍への動員を増強することもできる。
、およびH1b-ADP、好ましくはHMP-1bP、H1b-ADP-6L、およびH1b-ADP、最も好ましくはH1b-ADP-6LおよびH1b-ADPから選択されるALPK1アゴニストを投与することによってがんを処置する方法を提供する。がんを
処置する方法のさらなる実施形態において、本開示は、H1b-ADP-6LおよびH1b-ADPから選択されるALPK1アゴニストと、抗PD-1/PD-L1抗体などのチェックポイントインヒビターおよび抗OX40(CD134)アゴニスト抗体などの免疫共刺激分子のアゴニストから選択される免疫チェックポイントモジュレーターを投与するステップを含む併用治療を提供する。いかなる特定の理論にも拘泥されることなく、本発明者らは、H1b-ADP、およびH1b-ADP-6Lなどの同様の分子が、腫瘍浸潤性抗原提示細胞(APC)の抗原提示機能、ならびに腫瘍特異的T細胞増殖および分化を促進することができることを提唱する。さらに、これらの分子は、腫瘍細胞におけるPD-L1発現を増加することによって腫瘍特異的CD8+T細胞の腫瘍への動員を増強することもできる。
[128]他の実施形態において、本開示は、組換えタンパク質の形もしくはALPK1を
コードするポリヌクレオチドの形で、または組換えALPK1タンパク質もしくはそれをコードするポリヌクレオチドを含む組成物の形で、ALPK1を対象に投与することまたはALPK1を細胞、例えば対象の細胞もしくは組織に導入することによって、ALPK1を活性化する方法を提供する。ALPK1をコードするポリヌクレオチドは、適切な調節配列、例えばプロモーター配列の制御下に置かれるとALPK1タンパク質に転写され、翻訳されるポリヌクレオチドである。そのようなポリヌクレオチドは、原核もしくは真核DNAに由来する配列、または合成DNA配列、および上述のいずれかの組合せを含むことができる。
コードするポリヌクレオチドの形で、または組換えALPK1タンパク質もしくはそれをコードするポリヌクレオチドを含む組成物の形で、ALPK1を対象に投与することまたはALPK1を細胞、例えば対象の細胞もしくは組織に導入することによって、ALPK1を活性化する方法を提供する。ALPK1をコードするポリヌクレオチドは、適切な調節配列、例えばプロモーター配列の制御下に置かれるとALPK1タンパク質に転写され、翻訳されるポリヌクレオチドである。そのようなポリヌクレオチドは、原核もしくは真核DNAに由来する配列、または合成DNA配列、および上述のいずれかの組合せを含むことができる。
[129]好ましくは、投与または導入されたALPK1は、常時活性型ALPK1(また
はそれをコードするポリヌクレオチド)である。「常時活性型の」という用語は、キナーゼ活性がリガンドの非存在下に活性であるALPK1タンパク質を指す。実施形態において、常時活性型ALPK1は、そのN末端ドメインに、リガンド非依存性オリゴマー化およびキナーゼ活性化を促進する活性化突然変異を含む。
はそれをコードするポリヌクレオチド)である。「常時活性型の」という用語は、キナーゼ活性がリガンドの非存在下に活性であるALPK1タンパク質を指す。実施形態において、常時活性型ALPK1は、そのN末端ドメインに、リガンド非依存性オリゴマー化およびキナーゼ活性化を促進する活性化突然変異を含む。
[130]ALPK1をコードするポリヌクレオチドは、生細胞への遺伝子移入に適した核
酸ベクターまたは他のビヒクルの形をとることができる。プラスミドは、染色体DNAとは関わりなく複製することができる染色体外DNA分子である一般的なタイプの核酸ベクターである。プラスミドは、一本鎖または二本鎖プラスミドとすることができ、環状であることが多い。他の有用なビヒクルとしては、DNAまたはRNAミニサークルおよびミニベクターを挙げることができる。ミニサークルは、部位特異的組換えを使用して親プラスミドから細菌DNAの大部分を除去することによって形成される。得られた環状DNA分子は、移入されるべき所望の遺伝子配列、例えばALPK1配列、および少量のみの細菌DNAを含む。短い組込み配列を含む点以外は、ミニベクターも同様である。遺伝子移入のための上記その他の好適な非ウイルスDNAベクターは、例えばHardeeら、「Advances in Non-Viral DNA Vectors for Gene Therapy」、Genes 2017 8:65に記載されている。
酸ベクターまたは他のビヒクルの形をとることができる。プラスミドは、染色体DNAとは関わりなく複製することができる染色体外DNA分子である一般的なタイプの核酸ベクターである。プラスミドは、一本鎖または二本鎖プラスミドとすることができ、環状であることが多い。他の有用なビヒクルとしては、DNAまたはRNAミニサークルおよびミニベクターを挙げることができる。ミニサークルは、部位特異的組換えを使用して親プラスミドから細菌DNAの大部分を除去することによって形成される。得られた環状DNA分子は、移入されるべき所望の遺伝子配列、例えばALPK1配列、および少量のみの細菌DNAを含む。短い組込み配列を含む点以外は、ミニベクターも同様である。遺伝子移入のための上記その他の好適な非ウイルスDNAベクターは、例えばHardeeら、「Advances in Non-Viral DNA Vectors for Gene Therapy」、Genes 2017 8:65に記載されている。
[131]ALPK1の遺伝子移入のための他の好適な核酸ベクターとしては、例えばアデ
ノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、およびレンチウイルスベクターなどのウイルスベクターを挙げることができる。
ノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、およびレンチウイルスベクターなどのウイルスベクターを挙げることができる。
[132]ALPK1をコードする核酸ベクターは、好適な技法、例えばウイルス送達シス
テム、遺伝子銃の使用などの直接注射、または例えばリポソーム、ナノ粒子、ポリマー、電気穿孔、細胞圧搾、ソノポレーション、光学的トランスフェクション、インペイルフェクション、およびハイドロダイナミック送達を含めて、非ウイルス送達システムを使用して標的細胞に導入されうる。例示的な非ウイルス送達システムおよびそれらの使用は、例えばJonesら、「Contemporary approaches for no
nviral gene therapy」、Discov. Med. 2015;19:447-454に記載されている。
テム、遺伝子銃の使用などの直接注射、または例えばリポソーム、ナノ粒子、ポリマー、電気穿孔、細胞圧搾、ソノポレーション、光学的トランスフェクション、インペイルフェクション、およびハイドロダイナミック送達を含めて、非ウイルス送達システムを使用して標的細胞に導入されうる。例示的な非ウイルス送達システムおよびそれらの使用は、例えばJonesら、「Contemporary approaches for no
nviral gene therapy」、Discov. Med. 2015;19:447-454に記載されている。
[133]本明細書に記載される方法の実施形態のいずれかによれば、ALPK1は、例え
ばポリリシン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、プロタミン、スペルミン、スペルミジン、およびプトレシンを含めて、高分子担体との複合体として、例えばウイルス粒子、リポソーム粒子、ナノ粒子の形を含めて、好適な製剤で投与される可能性がある。リポソーム粒子は、DNA、RNA、およびプラスミドの形を含めて、様々な形のALPK1を送達するために使用される可能性がある。実施形態において、ALPK1ポリヌクレオチドは、別の粒子または担体の非存在下にプラスミドDNAとして投与される可能性がある。
ばポリリシン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、プロタミン、スペルミン、スペルミジン、およびプトレシンを含めて、高分子担体との複合体として、例えばウイルス粒子、リポソーム粒子、ナノ粒子の形を含めて、好適な製剤で投与される可能性がある。リポソーム粒子は、DNA、RNA、およびプラスミドの形を含めて、様々な形のALPK1を送達するために使用される可能性がある。実施形態において、ALPK1ポリヌクレオチドは、別の粒子または担体の非存在下にプラスミドDNAとして投与される可能性がある。
[134]実施形態において、ALPK1をコードするポリヌクレオチドまたはその活性変
異体は、遺伝子編集技法を使用して細胞に挿入される。遺伝子編集技法としては、メガヌクレアーゼ、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、およびCRISPR/Cas-9に基づく技法が挙げられる。
異体は、遺伝子編集技法を使用して細胞に挿入される。遺伝子編集技法としては、メガヌクレアーゼ、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、およびCRISPR/Cas-9に基づく技法が挙げられる。
[135]実施形態において、本開示は、対象における免疫応答をモジュレートする方法で
あって、ALPK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体のいずれか1つを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
あって、ALPK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体のいずれか1つを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
[136]実施形態において、本開示は、対象における標的抗原に対する免疫応答を増強す
る方法であって、ALPK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体のいずれか1つを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。実施形態において、標的抗原は、細菌抗原、ウイルス抗原、または寄生虫の抗原など感染病原体の抗原とすることができる。実施形態において、抗原は腫瘍抗原である。これらの実施形態のいずれかによれば、本明細書に記載されるALPK1アゴニスト、ポリヌクレオチド、またはタンパク質は、感染病原体によって引き起こされる疾患もしくは障害の処置または予防、またはがんの処置、または例えばアルツハイマー病を含めて、ワクチン組成物で処置される可能性がある別の疾患もしくは障害の処置のためのワクチン組成物に対するアジュバントとして役立つことができる。実施形態において、抗原は、アルツハイマー病の処置におけるアミロイドタンパク質から選択される。実施形態において、抗原は、がんの処置における糖タンパク質100(gp100)、ムチン1(MUC1)、およびメラノーマ関連抗原3(MAGEA3)から選択される。実施形態において、がんは、乳がん、卵巣がん、または前立腺がんから選択される。実施形態において、がんは、HTLV-1Tリンパ球向性白血病である。
る方法であって、ALPK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体のいずれか1つを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。実施形態において、標的抗原は、細菌抗原、ウイルス抗原、または寄生虫の抗原など感染病原体の抗原とすることができる。実施形態において、抗原は腫瘍抗原である。これらの実施形態のいずれかによれば、本明細書に記載されるALPK1アゴニスト、ポリヌクレオチド、またはタンパク質は、感染病原体によって引き起こされる疾患もしくは障害の処置または予防、またはがんの処置、または例えばアルツハイマー病を含めて、ワクチン組成物で処置される可能性がある別の疾患もしくは障害の処置のためのワクチン組成物に対するアジュバントとして役立つことができる。実施形態において、抗原は、アルツハイマー病の処置におけるアミロイドタンパク質から選択される。実施形態において、抗原は、がんの処置における糖タンパク質100(gp100)、ムチン1(MUC1)、およびメラノーマ関連抗原3(MAGEA3)から選択される。実施形態において、がんは、乳がん、卵巣がん、または前立腺がんから選択される。実施形態において、がんは、HTLV-1Tリンパ球向性白血病である。
[137]実施形態において、がんは、メラノーマであり、本明細書に記載されるALPK
1アゴニスト、ポリヌクレオチド、またはタンパク質は、タリモジーン・ラハーパレプベック(T-VEC)を用いた処置に対するアジュバントとして役立つことができ、またはT-VECを用いた併用治療レジメンにおいて使用される可能性がある。
1アゴニスト、ポリヌクレオチド、またはタンパク質は、タリモジーン・ラハーパレプベック(T-VEC)を用いた処置に対するアジュバントとして役立つことができ、またはT-VECを用いた併用治療レジメンにおいて使用される可能性がある。
[138]感染症の処置または予防のための実施形態において、本明細書に記載されるAL
PK1アゴニスト、ポリヌクレオチド、またはタンパク質は、炭疽病、カリエス、シャガス病、デング熱、ジフテリア、エーリキア症、A型もしくはB型肝炎、ヘルペス、季節性インフルエンザ、日本脳炎、ハンセン病、ライム病、マラリア、麻疹、ムンプス、髄膜炎および敗血症を含めて髄膜炎菌性疾患、オンコセルカ症(河川盲目症)、パータシス(百日咳)、肺炎球菌性疾患、ポリオ、狂犬病、風疹、住血吸虫症、重症急性呼吸器症候群(
SARS)、帯状疱疹、天然痘、梅毒、破傷風、結核、野兎病、ダニ媒介性脳炎ウイルス、腸チフス、トリパノソーマ症、黄熱病、ならびに内臓リーシュマニア症の処置または予防のためのワクチン組成物に対するアジュバントとして役立つことができる。
PK1アゴニスト、ポリヌクレオチド、またはタンパク質は、炭疽病、カリエス、シャガス病、デング熱、ジフテリア、エーリキア症、A型もしくはB型肝炎、ヘルペス、季節性インフルエンザ、日本脳炎、ハンセン病、ライム病、マラリア、麻疹、ムンプス、髄膜炎および敗血症を含めて髄膜炎菌性疾患、オンコセルカ症(河川盲目症)、パータシス(百日咳)、肺炎球菌性疾患、ポリオ、狂犬病、風疹、住血吸虫症、重症急性呼吸器症候群(
SARS)、帯状疱疹、天然痘、梅毒、破傷風、結核、野兎病、ダニ媒介性脳炎ウイルス、腸チフス、トリパノソーマ症、黄熱病、ならびに内臓リーシュマニア症の処置または予防のためのワクチン組成物に対するアジュバントとして役立つことができる。
[139]感染症の処置または予防のための実施形態において、本明細書に記載されるAL
PK1アゴニスト、ポリヌクレオチド、またはタンパク質は、アデノウイルス、コクサッキーBウイルス、サイトメガロウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、エボラウイルス、エンテロウイルス71、エプスタイン-バーウイルス、インフルエンザb型菌(Hib)、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、鉤虫、マールブルグウイルス、ノロウイルス、呼吸器多核体ウイルス(RSV)、ロタウイルス、チフス菌、黄色ブドウ球菌、化膿レンサ球菌、水痘、ウエストナイルウイルス、ペスト菌、およびジカウイルスによって引き起こされる疾患または障害の処置または予防のためのワクチン組成物に対するアジュバントとして役立つことができる。
PK1アゴニスト、ポリヌクレオチド、またはタンパク質は、アデノウイルス、コクサッキーBウイルス、サイトメガロウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、エボラウイルス、エンテロウイルス71、エプスタイン-バーウイルス、インフルエンザb型菌(Hib)、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、鉤虫、マールブルグウイルス、ノロウイルス、呼吸器多核体ウイルス(RSV)、ロタウイルス、チフス菌、黄色ブドウ球菌、化膿レンサ球菌、水痘、ウエストナイルウイルス、ペスト菌、およびジカウイルスによって引き起こされる疾患または障害の処置または予防のためのワクチン組成物に対するアジュバントとして役立つことができる。
[140]上述の実施形態のいずれかによれば、方法は、ALPK1アゴニスト、好ましく
はHBP、HMP-1bP、H1b-ADP-6LおよびH1b-ADPから選択される、またはHMP-1bP、H1b-ADP-6L、およびH1b-ADPから選択されるALPK1アゴニスト、最も好ましくはH1b-ADP-6LおよびH1b-ADPから選択されるALPK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体のいずれか1つを含むワクチン組成物またはアジュバントを投与するステップを含むことができる。
はHBP、HMP-1bP、H1b-ADP-6LおよびH1b-ADPから選択される、またはHMP-1bP、H1b-ADP-6L、およびH1b-ADPから選択されるALPK1アゴニスト、最も好ましくはH1b-ADP-6LおよびH1b-ADPから選択されるALPK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体のいずれか1つを含むワクチン組成物またはアジュバントを投与するステップを含むことができる。
[141]実施形態において、本開示は、対象の細胞におけるNFκB、p38、およびJ
NK細胞シグナル伝達経路の活性化による処置に適している(amendable to)疾患または障害を処置する方法であって、ALPK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体のいずれか1つを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。実施形態において、疾患または障害は、以下により詳細に記載される細菌、ウイルス、または寄生虫感染によって引き起こされ、例えばC型肝炎ウイルス(HCV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、およびヒト免疫不全ウイルス(HIV)によって引き起こされる疾患および障害が挙げられる。実施形態において、疾患または障害は、結核、髄膜炎、肺炎、潰瘍、および敗血症から選択される。実施形態において、疾患または障害は、鼻炎、喘息、アレルギー、COPD、炎症性腸疾患、関節炎、肥満症、放射線誘発炎症、乾癬、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルツハイマー病、全身性狼瘡、エリテマトーデス(SLE)、自己免疫性甲状腺炎(グレーブス病)、多発性硬化症、強直性脊椎炎および水疱性疾患から選択される。実施形態において、疾患または障害は、日光角化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、および円形脱毛症から選択される。
NK細胞シグナル伝達経路の活性化による処置に適している(amendable to)疾患または障害を処置する方法であって、ALPK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体のいずれか1つを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。実施形態において、疾患または障害は、以下により詳細に記載される細菌、ウイルス、または寄生虫感染によって引き起こされ、例えばC型肝炎ウイルス(HCV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、およびヒト免疫不全ウイルス(HIV)によって引き起こされる疾患および障害が挙げられる。実施形態において、疾患または障害は、結核、髄膜炎、肺炎、潰瘍、および敗血症から選択される。実施形態において、疾患または障害は、鼻炎、喘息、アレルギー、COPD、炎症性腸疾患、関節炎、肥満症、放射線誘発炎症、乾癬、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルツハイマー病、全身性狼瘡、エリテマトーデス(SLE)、自己免疫性甲状腺炎(グレーブス病)、多発性硬化症、強直性脊椎炎および水疱性疾患から選択される。実施形態において、疾患または障害は、日光角化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、および円形脱毛症から選択される。
[142]実施形態において、本開示は、細菌、ウイルス、または寄生虫感染の処置または
予防を必要とする対象における細菌、ウイルス、または寄生虫感染を処置または予防する方法であって、ALPK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体のいずれか1つを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
予防を必要とする対象における細菌、ウイルス、または寄生虫感染を処置または予防する方法であって、ALPK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体のいずれか1つを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
[143]実施形態において、方法は、細菌感染を処置または予防する方法である。実施形
態において、細菌感染は、グラム陰性菌またはグラム陽性菌によって引き起こされる。実
施形態において、細菌は、アシネトバクター・バウマンニイ(Acinetobacter baumanii)、アグリゲイティバクター・アクチノミセテムコミタンス(Aggregatobacter actinomycetemcomitans)、バルトネラ・バシリフォルミス、バルトネラ・ヘンセラエ、バルトネラ
・クインタナ、ビフィドバクテリウム属菌、ボレリア属菌、百日咳菌(Bortadella pertussis)、ブルセラ属菌種、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacis)、類鼻疽菌、カンピロバクター・ジェジュニ、カーディオバクテリウム・ホミニス、カンピロバクター・フィタス、肺炎クラミジア(Chlamydia pneumonia)、トラコーマクラミジア(Chlymydia trachomatis)、クロストリジウム・ディフィシレ、シアノバクテリア、エイケネラ・コローデンス(Eikennella corrodens)、エンテロバクター属菌、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faccium)、大腸菌、大腸菌O157(Escherichia coli
0157)、フランシセラ・ツラレンシス(Franceilla tularensis)、フソバクテリウム・ヌクレアタム、インフルエンザ菌(Haemophilus influenza)、ヘモフィルス・アフロフ
ィルス、軟性下疳菌、パラインフルエンザ菌、ピロリ菌、キンゲラ・キンゲ、肺炎桿菌(Klebsiella pneumonia)、レジオネラ菌、レジオネラ・ニューモフィラ血清群1、レプト
スピラ属菌(Leptospria)、モルガネラ・モルガニイ、淋菌、髄膜炎菌、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ブルガリス、プロテウス・ミクソファシエンス、プロビデンシア・レットゲリ、プロビデンシア・アルカリファシエンス、プロビデンシア・スチュアーティイ、緑膿菌、シュードモナス・パウシモビリス、プチダ菌、蛍光菌、シュードモナス・アシドボランス、リケッチア属菌、サルモネラ菌、チフス菌、パラチフス菌A、B型チフス、サルモネラ・ダブリン、アリゾナ菌、サルモネラ・コレレスイス、霊菌、志賀赤痢菌(Schigella dysenteriae)、フレクスナー赤痢菌(Schigella flexneri)、ボイド赤痢
菌(Schigella boydii)、ソンネ菌(Schigella sonnei)、トレポネーマ属菌、ステノトロホモナス・マルトフィリア、コレラ菌、ビブリオ・ミミカス、ビブリオ・アルギノリティカス、ビブリオ・ホリサエ、腸炎ビブリオ、ビブリオ・ブルニフィカスおよびペスト菌(Yersinia pestitis)からなる群から選択されるグラム陰性菌である。
態において、細菌感染は、グラム陰性菌またはグラム陽性菌によって引き起こされる。実
施形態において、細菌は、アシネトバクター・バウマンニイ(Acinetobacter baumanii)、アグリゲイティバクター・アクチノミセテムコミタンス(Aggregatobacter actinomycetemcomitans)、バルトネラ・バシリフォルミス、バルトネラ・ヘンセラエ、バルトネラ
・クインタナ、ビフィドバクテリウム属菌、ボレリア属菌、百日咳菌(Bortadella pertussis)、ブルセラ属菌種、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacis)、類鼻疽菌、カンピロバクター・ジェジュニ、カーディオバクテリウム・ホミニス、カンピロバクター・フィタス、肺炎クラミジア(Chlamydia pneumonia)、トラコーマクラミジア(Chlymydia trachomatis)、クロストリジウム・ディフィシレ、シアノバクテリア、エイケネラ・コローデンス(Eikennella corrodens)、エンテロバクター属菌、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faccium)、大腸菌、大腸菌O157(Escherichia coli
0157)、フランシセラ・ツラレンシス(Franceilla tularensis)、フソバクテリウム・ヌクレアタム、インフルエンザ菌(Haemophilus influenza)、ヘモフィルス・アフロフ
ィルス、軟性下疳菌、パラインフルエンザ菌、ピロリ菌、キンゲラ・キンゲ、肺炎桿菌(Klebsiella pneumonia)、レジオネラ菌、レジオネラ・ニューモフィラ血清群1、レプト
スピラ属菌(Leptospria)、モルガネラ・モルガニイ、淋菌、髄膜炎菌、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ブルガリス、プロテウス・ミクソファシエンス、プロビデンシア・レットゲリ、プロビデンシア・アルカリファシエンス、プロビデンシア・スチュアーティイ、緑膿菌、シュードモナス・パウシモビリス、プチダ菌、蛍光菌、シュードモナス・アシドボランス、リケッチア属菌、サルモネラ菌、チフス菌、パラチフス菌A、B型チフス、サルモネラ・ダブリン、アリゾナ菌、サルモネラ・コレレスイス、霊菌、志賀赤痢菌(Schigella dysenteriae)、フレクスナー赤痢菌(Schigella flexneri)、ボイド赤痢
菌(Schigella boydii)、ソンネ菌(Schigella sonnei)、トレポネーマ属菌、ステノトロホモナス・マルトフィリア、コレラ菌、ビブリオ・ミミカス、ビブリオ・アルギノリティカス、ビブリオ・ホリサエ、腸炎ビブリオ、ビブリオ・ブルニフィカスおよびペスト菌(Yersinia pestitis)からなる群から選択されるグラム陰性菌である。
[144]実施形態において、細菌は、放線菌属菌、炭疽菌、枯草菌、破傷風菌、ウェルシ
ュ菌(Clostridium perfingens)、ボツリヌス菌、破傷風菌、ジフテリア菌、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、ブタ丹毒菌(Erysipelothrix ruhsiopathiae)、リステリア・モノサイトゲネス、らい菌、結核菌、マイコプラズマ属菌、ノカルディア属菌、プロピオニバクテリウム属菌(Propionibacerium)、緑膿菌、肺炎球菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌(VRSA)、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、腐性ブドウ球菌、肺炎レンサ球菌(Streptococcus pneumonia)、化膿レンサ球菌、お
よびストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus mutants)からなる群から選択
されるグラム陽性菌である。
ュ菌(Clostridium perfingens)、ボツリヌス菌、破傷風菌、ジフテリア菌、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、ブタ丹毒菌(Erysipelothrix ruhsiopathiae)、リステリア・モノサイトゲネス、らい菌、結核菌、マイコプラズマ属菌、ノカルディア属菌、プロピオニバクテリウム属菌(Propionibacerium)、緑膿菌、肺炎球菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌(VRSA)、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、腐性ブドウ球菌、肺炎レンサ球菌(Streptococcus pneumonia)、化膿レンサ球菌、お
よびストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus mutants)からなる群から選択
されるグラム陽性菌である。
[145]実施形態において、方法は、ウイルス感染を処置または予防する方法である。実
施形態において、ウイルス感染は、アデノ随伴ウイルス(Adeno-associated virus)、アイチウイルス(Aichi virus)、アルファウイルス(Alpha virus)、アレナウイルス(Arena virus)、アルボウイルス(Arobovirus)、オーストラリアコウモリリッサウイルス
(Australian bat lyssavirus)、BKポリオーマウイルス(BK polyomavirus)、バンナウイルス(Banna virus)、ビルナウイルス(Birnavirus)、ボルナウイルス(Bornavirus
)、ブニヤンベラウイルス(bunyamwera virus)、ブニヤウイルス・ラクロス(Bunyavirus La Crosse)、ブニヤウイルス・カンジキウサギ(Bunyavirus snowshoe hare)、カリシウイルス(Valicivirus)、オナガザルヘルペスウイルス(Cercopithecine herpesvirus)、チャンディプラウイルス(Chandipura virus)、チクングニアウイルス(Chikugunya virus)、コサウイルスA(Cosavirus A)、牛痘ウイルス(Coxpox virus)、コクサッ
キーウイルス(Coxsakievirus)、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス(Crimean-Congo hemorrhagic fever virus)、デングウイルス(Dengue virus)、ドーリウイルス(Dhori vi
rus)、ジュグベウイルス(Dugbe virus)、ドゥーベンハーゲウイルス(Devenhage virus)、東部ウマ脳炎ウイルス、エボラウイルス、エコーウイルス(Echovirus)、脳心筋炎ウイルス(Encephalomyocarditis virus)、エプスタイン-バーウイルス(Epstein-Barr virus)、ヨーロッパコウモリリッサウイルス(European bat lyssavirus)、フラビウイルス(Flavivirus)、GBウイルス(GB virus)/G型肝炎ウイルス(Hepatitis G virus)、ハンタンウイルス(Hantaan virus)、ヘンドラウイルス(Hendra virus)、ヘパドナウイルス(hepadnavirus)、A型肝炎ウイルス(Hepatitis A virus)、B型肝炎ウイ
ルス、C型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス(Hepatitis E virus)、D型肝炎ウイルス(Hepatitis delta virus)、単純ヘルペスウイルス、馬痘ウイルス、ヒトアデノウイルス
(human adenovirus)、ヒトアストロウイルス(human astrovirus)、ヒトコロナウイルス(human coronavirus)、ヒトサイトメガロウイルス(human cytomegalovirus)、ヒトエンテロウイルス(human enterovirus) 68、70、ヒトヘルペスウイルス(human herpesvirus)1、ヒトヘルペスウイルス2、ヒトヘルペスウイルス6、ヒトヘルペスウイ
ルス7、ヒトヘルペスウイルス8、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトパピローマウイルス(HPV-6、HPV-11)、ヒトスプマレトロウイルス(human spumaretrovirus)、ヒトTリンパ球向性ウイルス(human T-lymphotropic virus)、ヒトトロウイルス(human torovirus)、インフルエンザA型ウイルス、インフルエンザB型ウイルス、インフルエン
ザC型ウイルス、イスファハンウイルス(Isfaha virus)、JCポリオーマウイルス(JC
polyomavirus)、日本脳炎ウイルス、フニンアレナウイルス(Junin arenavirus)、カ
ポジ肉腫(Kaposi’s sarcoma)(HHV-8)、KIポリオーマウイルス(KI polyomavirus)、クンジンウイルス(Kunjin virus)、ラゴスコウモリウイルス(Lagos bat virus)、ビクトリア湖マールブルグウイルス(Lake Vitoria marbugvirus)、ランガットウ
イルス(Langat virus)、ラッサウイルス(Lassa virus)、LMCウイルス、ロードスデールウイルス(Lordsdale virus)、跳躍病ウイルス(Louping ill virus)、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(Lymphocytic choriomeningitis virus)、マチュポウイルス(Machupovirus)、マーマスフォレストウイルス(Marmath forest virus)、マヤロウイルス(Mayaro virus)、MERSコロナウイルス(MERS coronavirusコロナウイルス)、麻疹ウイルス、メンゴ脳心筋炎ウイルス(Mengo encephalomycarditis virus)、メルケル細胞ポ
リオーマウイルス(Merkel cell polyomavirus)、伝染性軟属腫ウイルス(mlluscum contagiosum)、パルボウイルス(parvovirus)B19、モコラウイルス(Mokola virus)、おたふく風邪ウイルス(Mumps virus)、マレー渓谷脳炎ウイルス(Murray valley encephalitis virus)、ニューヨークウイルス(New York virus)、ニパウイルス(Nipha virus)、ノーウォークウイルス(Norwalk virus)、オニョンニョンウイルス(O’nyong-hyong virus)、オーフウイルス(Orf virus)、オロプーシェウイルス(Oropouche virus
)、オルトミクソウイルス(Orthomyxovirus)、パラインフルエンザウイルス(parainfluenza virus)、パラミクソウイルス(paramyxovaris)、パルボウイルス(parvovirus)、ピチンデウイルス(Phchinde virus)、ピコルナウイルス(picomavirus)、ポリオウ
イルス(poliovirus)、ポリオーマウイルス、ポックスウイルス(poxvirus)、プンタトロフレボウイルス(Punta toro phleboviris)、プーマラウイルス(Puumala virus)、
ラブドウイルス(rabdovirus)、狂犬病ウイルス、レオウイルス(reovirus)、ライノウイルス(rhinovirus)、呼吸器多核体ウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ロサウイルス(Rosavirus)A、ロスリバーウイルス(Ross river virus)、ロタウイルス(Rotavirus)A、ロタウイルスB、ロタウイルスC、風疹ウイルス(Rubella virus)、サギヤマウ
イルス(Sagiyama virus)、サリウイルス(Salivirus)A、スナバエ熱シチリア型ウイ
ルス(Sandfly fever sicillian virus)、サッポロウイルス(Sapporo virus)、セムリキ森林ウイルス(Semliki forest virus)、ソウルウイルス(Seoul virus)、サル泡沫
状ウイルス(Simian foamy virus)、サルウイルス(Simian virus) 5、シンドビスウ
イルス(Sindbis virus)、サウサンプトンウイルス(Southampton virus)、セントルイス脳炎ウイルス(St. louis encephalitis virus)、ダニ媒介ポワッサンウイルス(Tick-borne powassan virus)、トガウイルス(togavirus)、トルクウイルス(Torque virus
)、トスカーナウイルス(Toscana virus)、ウークニエミウイルス(Uukuniemi virus)、ワクシニアウイルス(Vaccina virus)、水痘帯状疱疹ウイルス(Varicella-zoster virus)、痘瘡ウイルス(Variola virus)、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(Venezuelan equine encephalitis virus)、水疱性口内炎ウイルス(Vesicular stomatitits virus)、
西部ウマ脳炎ウイルス(Western equine encephalitis virus)、UUポリオーマウイルス
、ウエストナイルウイルス、ヤバサル腫瘍ウイルス(Yaba monkey tumor virus)、ヤバ
様疾患ウイルス(Yaba-like disease virus)、黄熱ウイルス(Yellow fever virus)、
およびジカウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる。
施形態において、ウイルス感染は、アデノ随伴ウイルス(Adeno-associated virus)、アイチウイルス(Aichi virus)、アルファウイルス(Alpha virus)、アレナウイルス(Arena virus)、アルボウイルス(Arobovirus)、オーストラリアコウモリリッサウイルス
(Australian bat lyssavirus)、BKポリオーマウイルス(BK polyomavirus)、バンナウイルス(Banna virus)、ビルナウイルス(Birnavirus)、ボルナウイルス(Bornavirus
)、ブニヤンベラウイルス(bunyamwera virus)、ブニヤウイルス・ラクロス(Bunyavirus La Crosse)、ブニヤウイルス・カンジキウサギ(Bunyavirus snowshoe hare)、カリシウイルス(Valicivirus)、オナガザルヘルペスウイルス(Cercopithecine herpesvirus)、チャンディプラウイルス(Chandipura virus)、チクングニアウイルス(Chikugunya virus)、コサウイルスA(Cosavirus A)、牛痘ウイルス(Coxpox virus)、コクサッ
キーウイルス(Coxsakievirus)、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス(Crimean-Congo hemorrhagic fever virus)、デングウイルス(Dengue virus)、ドーリウイルス(Dhori vi
rus)、ジュグベウイルス(Dugbe virus)、ドゥーベンハーゲウイルス(Devenhage virus)、東部ウマ脳炎ウイルス、エボラウイルス、エコーウイルス(Echovirus)、脳心筋炎ウイルス(Encephalomyocarditis virus)、エプスタイン-バーウイルス(Epstein-Barr virus)、ヨーロッパコウモリリッサウイルス(European bat lyssavirus)、フラビウイルス(Flavivirus)、GBウイルス(GB virus)/G型肝炎ウイルス(Hepatitis G virus)、ハンタンウイルス(Hantaan virus)、ヘンドラウイルス(Hendra virus)、ヘパドナウイルス(hepadnavirus)、A型肝炎ウイルス(Hepatitis A virus)、B型肝炎ウイ
ルス、C型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス(Hepatitis E virus)、D型肝炎ウイルス(Hepatitis delta virus)、単純ヘルペスウイルス、馬痘ウイルス、ヒトアデノウイルス
(human adenovirus)、ヒトアストロウイルス(human astrovirus)、ヒトコロナウイルス(human coronavirus)、ヒトサイトメガロウイルス(human cytomegalovirus)、ヒトエンテロウイルス(human enterovirus) 68、70、ヒトヘルペスウイルス(human herpesvirus)1、ヒトヘルペスウイルス2、ヒトヘルペスウイルス6、ヒトヘルペスウイ
ルス7、ヒトヘルペスウイルス8、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトパピローマウイルス(HPV-6、HPV-11)、ヒトスプマレトロウイルス(human spumaretrovirus)、ヒトTリンパ球向性ウイルス(human T-lymphotropic virus)、ヒトトロウイルス(human torovirus)、インフルエンザA型ウイルス、インフルエンザB型ウイルス、インフルエン
ザC型ウイルス、イスファハンウイルス(Isfaha virus)、JCポリオーマウイルス(JC
polyomavirus)、日本脳炎ウイルス、フニンアレナウイルス(Junin arenavirus)、カ
ポジ肉腫(Kaposi’s sarcoma)(HHV-8)、KIポリオーマウイルス(KI polyomavirus)、クンジンウイルス(Kunjin virus)、ラゴスコウモリウイルス(Lagos bat virus)、ビクトリア湖マールブルグウイルス(Lake Vitoria marbugvirus)、ランガットウ
イルス(Langat virus)、ラッサウイルス(Lassa virus)、LMCウイルス、ロードスデールウイルス(Lordsdale virus)、跳躍病ウイルス(Louping ill virus)、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(Lymphocytic choriomeningitis virus)、マチュポウイルス(Machupovirus)、マーマスフォレストウイルス(Marmath forest virus)、マヤロウイルス(Mayaro virus)、MERSコロナウイルス(MERS coronavirusコロナウイルス)、麻疹ウイルス、メンゴ脳心筋炎ウイルス(Mengo encephalomycarditis virus)、メルケル細胞ポ
リオーマウイルス(Merkel cell polyomavirus)、伝染性軟属腫ウイルス(mlluscum contagiosum)、パルボウイルス(parvovirus)B19、モコラウイルス(Mokola virus)、おたふく風邪ウイルス(Mumps virus)、マレー渓谷脳炎ウイルス(Murray valley encephalitis virus)、ニューヨークウイルス(New York virus)、ニパウイルス(Nipha virus)、ノーウォークウイルス(Norwalk virus)、オニョンニョンウイルス(O’nyong-hyong virus)、オーフウイルス(Orf virus)、オロプーシェウイルス(Oropouche virus
)、オルトミクソウイルス(Orthomyxovirus)、パラインフルエンザウイルス(parainfluenza virus)、パラミクソウイルス(paramyxovaris)、パルボウイルス(parvovirus)、ピチンデウイルス(Phchinde virus)、ピコルナウイルス(picomavirus)、ポリオウ
イルス(poliovirus)、ポリオーマウイルス、ポックスウイルス(poxvirus)、プンタトロフレボウイルス(Punta toro phleboviris)、プーマラウイルス(Puumala virus)、
ラブドウイルス(rabdovirus)、狂犬病ウイルス、レオウイルス(reovirus)、ライノウイルス(rhinovirus)、呼吸器多核体ウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ロサウイルス(Rosavirus)A、ロスリバーウイルス(Ross river virus)、ロタウイルス(Rotavirus)A、ロタウイルスB、ロタウイルスC、風疹ウイルス(Rubella virus)、サギヤマウ
イルス(Sagiyama virus)、サリウイルス(Salivirus)A、スナバエ熱シチリア型ウイ
ルス(Sandfly fever sicillian virus)、サッポロウイルス(Sapporo virus)、セムリキ森林ウイルス(Semliki forest virus)、ソウルウイルス(Seoul virus)、サル泡沫
状ウイルス(Simian foamy virus)、サルウイルス(Simian virus) 5、シンドビスウ
イルス(Sindbis virus)、サウサンプトンウイルス(Southampton virus)、セントルイス脳炎ウイルス(St. louis encephalitis virus)、ダニ媒介ポワッサンウイルス(Tick-borne powassan virus)、トガウイルス(togavirus)、トルクウイルス(Torque virus
)、トスカーナウイルス(Toscana virus)、ウークニエミウイルス(Uukuniemi virus)、ワクシニアウイルス(Vaccina virus)、水痘帯状疱疹ウイルス(Varicella-zoster virus)、痘瘡ウイルス(Variola virus)、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(Venezuelan equine encephalitis virus)、水疱性口内炎ウイルス(Vesicular stomatitits virus)、
西部ウマ脳炎ウイルス(Western equine encephalitis virus)、UUポリオーマウイルス
、ウエストナイルウイルス、ヤバサル腫瘍ウイルス(Yaba monkey tumor virus)、ヤバ
様疾患ウイルス(Yaba-like disease virus)、黄熱ウイルス(Yellow fever virus)、
およびジカウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる。
[146]実施形態において、方法は、寄生虫感染を処置または予防する方法である。実施
形態において、寄生虫感染は、アカントアメーバ属種、アメリカトリパノソーマ症(American tryppanosomiasis)、バラムチア・マンドリルリス(Balamuthia mandnillanis)、多型バベシア(Babesia divergenes)、フタゴバベシア、小形馬バベシア、ネズミバベシア(Babesia microfti)、バベシア・ダンカニ、大腸バランチジウム、ブラストシスチス属種、クリプトスポリジウム属種、シクロスポラ・カイエタネンシス、ジエントアメーバ・フラギリス、広節裂頭条虫、アマゾンリーシュマニア(Leishmania amazonesis)、フ
ォーラーネグレリア(Naegleria fowderi)、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫
、プラスモディウム・オバレ・クルティシイ、四日熱マラリア原虫、リノスポリジウム・セーベリ、サルコシスティス・ボビホミニス、豚肉胞子虫(Sarcocystiss suihominis)
、トキソプラズマ原虫、膣トリコモナス(Trichmonas vaginalis)、トリパノソーマ・ブルセイ、クルーズトリパノソーマ、および多頭条虫からなる群から選択される寄生虫によって引き起こされる。
形態において、寄生虫感染は、アカントアメーバ属種、アメリカトリパノソーマ症(American tryppanosomiasis)、バラムチア・マンドリルリス(Balamuthia mandnillanis)、多型バベシア(Babesia divergenes)、フタゴバベシア、小形馬バベシア、ネズミバベシア(Babesia microfti)、バベシア・ダンカニ、大腸バランチジウム、ブラストシスチス属種、クリプトスポリジウム属種、シクロスポラ・カイエタネンシス、ジエントアメーバ・フラギリス、広節裂頭条虫、アマゾンリーシュマニア(Leishmania amazonesis)、フ
ォーラーネグレリア(Naegleria fowderi)、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫
、プラスモディウム・オバレ・クルティシイ、四日熱マラリア原虫、リノスポリジウム・セーベリ、サルコシスティス・ボビホミニス、豚肉胞子虫(Sarcocystiss suihominis)
、トキソプラズマ原虫、膣トリコモナス(Trichmonas vaginalis)、トリパノソーマ・ブルセイ、クルーズトリパノソーマ、および多頭条虫からなる群から選択される寄生虫によって引き起こされる。
[147]実施形態において、本開示は、対象におけるがんを処置する方法であって、AL
PK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体のいずれか1つを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。がんを処置する方法の実施形態において、ALPK1アゴニストは、HBP、HMP-1bP、H1b-ADP-6LおよびH1b-ADPから選択され、好ましくはHMP-1bP、H1b-ADP-6L、およびH1b-ADPから選択され、最も好ましくはALPK1アゴニストは、H1b-ADP-6LおよびH1b-ADP、ならびにそれらのプロドラッグ、類似体および誘導体から選択される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、ALPK1アゴニストは、HMP-1bP、H1b-ADP-6LもしくはH1b-ADP、またはそのプロドラッグ、類似体もしくは誘導体である。がんを処置する方法のさらなる実施形態において、ALPK1アゴニストは、H1b-ADP-6LもしくはH1b-ADP、またはそのプロドラッグ、類似体もしくは誘導体である。実施形態において、がんは、軟部組織肉腫、乳がん、頭頸部がん、メラノーマ、子宮頸がん、膀胱がん、血液悪性腫瘍、膠芽腫、膵がん、前立腺がん、結腸がん、乳がん、腎がん、肺がん、メルケル細胞癌、小腸がん、甲状腺がん、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、胃がん、消化管間質腫瘍、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、肝がん、白血病、リンパ腫、T細胞リンパ腫から選択される。
PK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体のいずれか1つを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。がんを処置する方法の実施形態において、ALPK1アゴニストは、HBP、HMP-1bP、H1b-ADP-6LおよびH1b-ADPから選択され、好ましくはHMP-1bP、H1b-ADP-6L、およびH1b-ADPから選択され、最も好ましくはALPK1アゴニストは、H1b-ADP-6LおよびH1b-ADP、ならびにそれらのプロドラッグ、類似体および誘導体から選択される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、ALPK1アゴニストは、HMP-1bP、H1b-ADP-6LもしくはH1b-ADP、またはそのプロドラッグ、類似体もしくは誘導体である。がんを処置する方法のさらなる実施形態において、ALPK1アゴニストは、H1b-ADP-6LもしくはH1b-ADP、またはそのプロドラッグ、類似体もしくは誘導体である。実施形態において、がんは、軟部組織肉腫、乳がん、頭頸部がん、メラノーマ、子宮頸がん、膀胱がん、血液悪性腫瘍、膠芽腫、膵がん、前立腺がん、結腸がん、乳がん、腎がん、肺がん、メルケル細胞癌、小腸がん、甲状腺がん、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、胃がん、消化管間質腫瘍、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、肝がん、白血病、リンパ腫、T細胞リンパ腫から選択される。
[148]本明細書に記載される方法のいずれかの実施形態において、好ましくはH1b-
ADP-6LおよびH1b-ADPから選択されるALPK1アゴニストは、例えばワクチンまたはワクチンアジュバントとの組合せを含めて、1種または複数の追加の治療剤または免疫モジュレーターと組み合わせて投与される可能性がある。実施形態において、1種または複数の追加の治療剤は、例えばプログラム細胞死1(PD-1)受容体(CD279)、PD-1のリガンド(例えば、PD-L1)、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー9(あるいはT
NFRSF9、4-1BB)および4-1BBリガンド、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4(あるいはTNFRSF4、OX40)およびOX40リガンド、グルココルチコイド誘導性TNFR関連タンパク質(GITR)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー7(あるいはTNFRSF7、分化クラスター27、CD27)、TNFRSF25およびTNF様リガンド1A(TL1A)、TNF受容体スーパーファミリーメンバー5(あるいはTNFRSF5、CD40)およびCD40リガンド、ヘルペスウイルス侵入媒介因子(HVEM)-腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー14(あるいはTNFSF14、LIGHT)-リンホトキシンα(LTA)、ヘルペスウイルス侵入媒介因子-(HVEM)-B-およびTリンパ球アテニュエーター(BTLA)-CD160(あるいはTNFSF14)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)、T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有3(TIM3)、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン(SIGLEC)、誘導性T細胞共刺激因子(ICOS)およびICOSリガンド、B7-H3(B7ファミリー、あるいはCD276)、V-setドメイン含有T細胞活性化インヒビター1(VTCN1、あるいはB7-H4)、T細胞活性化のV型免疫グロブリンドメイン含有抑制因子(VISTA)、ヒト内在性レトロウイルスH型長末端反復結合タンパク質2(HHLA2)-膜貫通および免疫グロブリンドメイン含有2(TMIGD2)、ブチロフィリン、ナチュラルキラー細胞受容体2B4(あるいはNKR2B4、CD244)およびB細胞膜タンパク質(CD48)、免疫グロブリン(Ig)ドメインと免疫受容抑制性チロシンモチーフドメインとを含むT細胞免疫受容体(TIGIT)およびポリオウイルス受容体(PVR)ファミリーメンバー、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、免疫グロブリン様転写物(ILT)および白血球免疫グロブリン様受容体(LIR)、ナチュラルキラー群タンパク質2のメンバーD(NKG2D)およびナチュラルキラー群タンパク質2のメンバーA(NKG2A)、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスIポリペプチド関連配列A(MICA)およびMHCクラスIポリペプチド関連配列B(MICB)、ナチュラルキラー細胞受容体2B4(CD244)、コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)、アデノシン-エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ1(CD39)-5’-ヌクレオチダーゼ(CD73)、C-X-Cモチーフケモカイン受容体4(CXCR4)およびC-X-Cモチーフケモカインリガンド12(CXCL12)、ホスファチジルセリン、シグナル調節タンパク質α(SIRPA)およびインテグリン結合タンパク質(CD47)、血管内皮増殖因子(VEGF)、ならびにニューロピリンを含めて、免疫チェックポイント分子のインヒビターもしくはアンタゴニスト、または免疫チェックポイント分子に対するワクチンである。
ADP-6LおよびH1b-ADPから選択されるALPK1アゴニストは、例えばワクチンまたはワクチンアジュバントとの組合せを含めて、1種または複数の追加の治療剤または免疫モジュレーターと組み合わせて投与される可能性がある。実施形態において、1種または複数の追加の治療剤は、例えばプログラム細胞死1(PD-1)受容体(CD279)、PD-1のリガンド(例えば、PD-L1)、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー9(あるいはT
NFRSF9、4-1BB)および4-1BBリガンド、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4(あるいはTNFRSF4、OX40)およびOX40リガンド、グルココルチコイド誘導性TNFR関連タンパク質(GITR)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー7(あるいはTNFRSF7、分化クラスター27、CD27)、TNFRSF25およびTNF様リガンド1A(TL1A)、TNF受容体スーパーファミリーメンバー5(あるいはTNFRSF5、CD40)およびCD40リガンド、ヘルペスウイルス侵入媒介因子(HVEM)-腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー14(あるいはTNFSF14、LIGHT)-リンホトキシンα(LTA)、ヘルペスウイルス侵入媒介因子-(HVEM)-B-およびTリンパ球アテニュエーター(BTLA)-CD160(あるいはTNFSF14)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)、T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有3(TIM3)、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン(SIGLEC)、誘導性T細胞共刺激因子(ICOS)およびICOSリガンド、B7-H3(B7ファミリー、あるいはCD276)、V-setドメイン含有T細胞活性化インヒビター1(VTCN1、あるいはB7-H4)、T細胞活性化のV型免疫グロブリンドメイン含有抑制因子(VISTA)、ヒト内在性レトロウイルスH型長末端反復結合タンパク質2(HHLA2)-膜貫通および免疫グロブリンドメイン含有2(TMIGD2)、ブチロフィリン、ナチュラルキラー細胞受容体2B4(あるいはNKR2B4、CD244)およびB細胞膜タンパク質(CD48)、免疫グロブリン(Ig)ドメインと免疫受容抑制性チロシンモチーフドメインとを含むT細胞免疫受容体(TIGIT)およびポリオウイルス受容体(PVR)ファミリーメンバー、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、免疫グロブリン様転写物(ILT)および白血球免疫グロブリン様受容体(LIR)、ナチュラルキラー群タンパク質2のメンバーD(NKG2D)およびナチュラルキラー群タンパク質2のメンバーA(NKG2A)、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスIポリペプチド関連配列A(MICA)およびMHCクラスIポリペプチド関連配列B(MICB)、ナチュラルキラー細胞受容体2B4(CD244)、コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)、アデノシン-エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ1(CD39)-5’-ヌクレオチダーゼ(CD73)、C-X-Cモチーフケモカイン受容体4(CXCR4)およびC-X-Cモチーフケモカインリガンド12(CXCL12)、ホスファチジルセリン、シグナル調節タンパク質α(SIRPA)およびインテグリン結合タンパク質(CD47)、血管内皮増殖因子(VEGF)、ならびにニューロピリンを含めて、免疫チェックポイント分子のインヒビターもしくはアンタゴニスト、または免疫チェックポイント分子に対するワクチンである。
[149]本明細書に記載される方法のいずれかの実施形態において、ALPK1アゴニス
トは、チェックポイントインヒビターまたは抗OX40(CD134)アゴニスト抗体などの免疫共刺激分子のアゴニストと組み合わせて投与される可能性がある。実施形態において、チェックポイントインヒビターは、抗PD1抗体または抗PD-L1抗体などのPD-1/PD-L1インヒビターであり、ALPK1アゴニストは、H1b-ADP-6LおよびH1b-ADP、ならびにそれらのプロドラッグ、類似体および誘導体から選択される。
トは、チェックポイントインヒビターまたは抗OX40(CD134)アゴニスト抗体などの免疫共刺激分子のアゴニストと組み合わせて投与される可能性がある。実施形態において、チェックポイントインヒビターは、抗PD1抗体または抗PD-L1抗体などのPD-1/PD-L1インヒビターであり、ALPK1アゴニストは、H1b-ADP-6LおよびH1b-ADP、ならびにそれらのプロドラッグ、類似体および誘導体から選択される。
[150]実施形態において、ALPK1アゴニストは、1種または複数の免疫モジュレー
ターと組み合わせて投与される可能性がある。実施形態において、免疫モジュレーターは、ワクチンとすることができる。実施形態において、ワクチンは、上記の感染病原体に対するワクチンである。実施形態において、ワクチンは、がんワクチンである。実施形態において、がんワクチンは、糖タンパク質100(gp100)、ムチン1(MUC1)、およびメラノーマ関連抗原3(MAGEA3)から選択される腫瘍抗原を標的とする。
ターと組み合わせて投与される可能性がある。実施形態において、免疫モジュレーターは、ワクチンとすることができる。実施形態において、ワクチンは、上記の感染病原体に対するワクチンである。実施形態において、ワクチンは、がんワクチンである。実施形態において、がんワクチンは、糖タンパク質100(gp100)、ムチン1(MUC1)、およびメラノーマ関連抗原3(MAGEA3)から選択される腫瘍抗原を標的とする。
[151]実施形態において、1種または複数の免疫モジュレーターは、組換えタンパク質
、例えば顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、インターロイキン7(IL-7)、IL-12、IL-15、IL-18、またはIL-21とすることができる。
、例えば顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、インターロイキン7(IL-7)、IL-12、IL-15、IL-18、またはIL-21とすることができる。
[152]がんの処置の実施形態において、ALPK1アゴニストは、キメラ抗原受容体(
CAR)T細胞治療などのT細胞治療と組み合わせて投与される可能性がある。
[153]がんを処置する方法の実施形態において、ALPK1アゴニストは、PD-1/
PD-L1インヒビターまたは抗OX40(CD134)アゴニスト抗体などの免疫共刺激分子のアゴニストと組み合わせて投与される可能性がある。実施形態において、PD-1/PD-L1インヒビターまたは免疫共刺激分子のアゴニストと組み合わせて投与されるALPK1アゴニストは、H1b-ADP-6LおよびH1b-ADPから選択される。実施形態において、ALPK1アゴニストは、H1b-ADPまたはそのプロドラッグ、類似体もしくは誘導体である。実施形態において、がんは、進行メラノーマ、非小細胞肺がん、腎細胞癌、膀胱がん、肝がん、胃がん、結腸がん、乳がん、非ホジキンリンパ腫、前立腺がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、急性骨髄性白血病(AML)、メルケル細胞癌、多発性骨髄腫、子宮頸がん、および肉腫から選択され、方法は、PD-1/PD-L1インヒビターまたは免疫共刺激分子のアゴニストを対象に投与するステップをさらに含む。
CAR)T細胞治療などのT細胞治療と組み合わせて投与される可能性がある。
[153]がんを処置する方法の実施形態において、ALPK1アゴニストは、PD-1/
PD-L1インヒビターまたは抗OX40(CD134)アゴニスト抗体などの免疫共刺激分子のアゴニストと組み合わせて投与される可能性がある。実施形態において、PD-1/PD-L1インヒビターまたは免疫共刺激分子のアゴニストと組み合わせて投与されるALPK1アゴニストは、H1b-ADP-6LおよびH1b-ADPから選択される。実施形態において、ALPK1アゴニストは、H1b-ADPまたはそのプロドラッグ、類似体もしくは誘導体である。実施形態において、がんは、進行メラノーマ、非小細胞肺がん、腎細胞癌、膀胱がん、肝がん、胃がん、結腸がん、乳がん、非ホジキンリンパ腫、前立腺がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、急性骨髄性白血病(AML)、メルケル細胞癌、多発性骨髄腫、子宮頸がん、および肉腫から選択され、方法は、PD-1/PD-L1インヒビターまたは免疫共刺激分子のアゴニストを対象に投与するステップをさらに含む。
[154]免疫応答をモジュレートする方法、または細菌、ウイルス、もしくは寄生虫感染
を処置もしくは予防する方法の実施形態において、1種または複数の追加の治療剤は、免疫モジュレーター、例えば免疫チェックポイント分子のインヒビターまたはアンタゴニストとすることができる。そのような分子は、一般的に免疫系の主要な調節因子、例えば免疫応答の共刺激因子として働く。
を処置もしくは予防する方法の実施形態において、1種または複数の追加の治療剤は、免疫モジュレーター、例えば免疫チェックポイント分子のインヒビターまたはアンタゴニストとすることができる。そのような分子は、一般的に免疫系の主要な調節因子、例えば免疫応答の共刺激因子として働く。
[155]実施形態において、本開示は、ALPK1アゴニストを含むワクチン組成物また
はワクチンアジュバントも提供する。本明細書に記載されるワクチン組成物は、1種または複数のアジュバントをさらに含んでもよい。
はワクチンアジュバントも提供する。本明細書に記載されるワクチン組成物は、1種または複数のアジュバントをさらに含んでもよい。
[156]実施形態において、本開示は、ALPK1アゴニストを含む医薬組成物も提供す
る。実施形態において、ALPK1アゴニストは、以上に論じたように、HBPなどの小さな有機分子の形、またはタンパク質(例えば、ALPK1自体、またはALPK1キナーゼ活性を活性化するALPK1に対する抗体またはそのFcフラグメント)もしくはポリヌクレオチド(例えば、ALPK1をコードするポリヌクレオチド)などの大きな生体分子の形をとることができる。実施形態において、ALPK1アゴニストは、HMP-1bPおよびH1b-ADP、ならびにそれらのプロドラッグ、類似体および誘導体から選択される。実施形態において、ALPK1アゴニストは、H1b-ADP、またはそのプロドラッグ、類似体もしくは誘導体である。
る。実施形態において、ALPK1アゴニストは、以上に論じたように、HBPなどの小さな有機分子の形、またはタンパク質(例えば、ALPK1自体、またはALPK1キナーゼ活性を活性化するALPK1に対する抗体またはそのFcフラグメント)もしくはポリヌクレオチド(例えば、ALPK1をコードするポリヌクレオチド)などの大きな生体分子の形をとることができる。実施形態において、ALPK1アゴニストは、HMP-1bPおよびH1b-ADP、ならびにそれらのプロドラッグ、類似体および誘導体から選択される。実施形態において、ALPK1アゴニストは、H1b-ADP、またはそのプロドラッグ、類似体もしくは誘導体である。
[157]実施形態において、本開示は、被験化合物のALPK1自己リン酸化に対する効
果および/またはALPK1シグナル伝達の下流標的の活性化を測定することによって、免疫応答をモジュレートすることができる化合物を選択する方法であって、ALPK1と被験化合物をATPの存在下で、およびそれとは別にATPの非存在下で接触させ、次にALPK1シグナル伝達の1つまたは複数の下流標的のALPK1自己リン酸化および/または活性化を検出するためのアッセイを行うステップを含む方法も提供する。実施形態において、ALPK1と被験化合物を接触させるステップは、無細胞系または細胞ベースの系で行われる。
果および/またはALPK1シグナル伝達の下流標的の活性化を測定することによって、免疫応答をモジュレートすることができる化合物を選択する方法であって、ALPK1と被験化合物をATPの存在下で、およびそれとは別にATPの非存在下で接触させ、次にALPK1シグナル伝達の1つまたは複数の下流標的のALPK1自己リン酸化および/または活性化を検出するためのアッセイを行うステップを含む方法も提供する。実施形態において、ALPK1と被験化合物を接触させるステップは、無細胞系または細胞ベースの系で行われる。
[158]本明細書に記載される方法の文脈において、「処置すること」という用語は、処
置されている疾患、障害または病態に伴う1つまたは複数の症状の改善または安定化を指すことができる。「処置すること」という用語は、疾患、障害または病態の管理も包含することができ、対象が治療から導き出す有益な効果を指すが、基礎疾患、障害、または病態の治癒をもたらすものではない。本開示の文脈において、「予防」という用語は、疾患、障害、または病態の1つまたは複数の症状の再発、発生、進行または発症を予防することを指す。
置されている疾患、障害または病態に伴う1つまたは複数の症状の改善または安定化を指すことができる。「処置すること」という用語は、疾患、障害または病態の管理も包含することができ、対象が治療から導き出す有益な効果を指すが、基礎疾患、障害、または病態の治癒をもたらすものではない。本開示の文脈において、「予防」という用語は、疾患、障害、または病態の1つまたは複数の症状の再発、発生、進行または発症を予防することを指す。
[159]化合物または組成物の治療有効量が対象に投与される実施形態において、治療有
効量は、所望の治療成績、例えば処置されている疾患、障害もしくは病態の1つもしくは複数の症状の改善もしくは安定化を達成するのに十分な量、または予防の文脈において、疾患、障害、もしくは病態の1つもしくは複数の症状の再発、発生、進行もしくは発症の予防を達成するのに十分な量である。
効量は、所望の治療成績、例えば処置されている疾患、障害もしくは病態の1つもしくは複数の症状の改善もしくは安定化を達成するのに十分な量、または予防の文脈において、疾患、障害、もしくは病態の1つもしくは複数の症状の再発、発生、進行もしくは発症の予防を達成するのに十分な量である。
[160]実施形態において、治療有効量は、標準的治療と比べて少なくとも等価な治療的
効果を達成するのに要する量である。標準的治療の例は、同じ疾患、障害または病態の処置に適応されるFDA承認薬である。
効果を達成するのに要する量である。標準的治療の例は、同じ疾患、障害または病態の処置に適応されるFDA承認薬である。
[161]本明細書に記載される方法のいずれかの文脈において、対象は、好ましくはヒト
であるが、非ヒト脊椎動物とすることができる。他の実施形態において、非ヒト脊椎動物は、例えばイヌ、ネコ、齧歯類動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ)、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、アヒル、またはいずれか他の非ヒト脊椎動物とすることができる。
であるが、非ヒト脊椎動物とすることができる。他の実施形態において、非ヒト脊椎動物は、例えばイヌ、ネコ、齧歯類動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ)、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、アヒル、またはいずれか他の非ヒト脊椎動物とすることができる。
[162]実施形態において、ヒト対象は、成人、小児、または老年者から選択され、それ
らは、例えば米国食品医薬品局によって定義されるように、医師によって理解される用語である。
らは、例えば米国食品医薬品局によって定義されるように、医師によって理解される用語である。
[163]実施形態において、本開示は、ALPK1アゴニストを含む組成物、またはAL
PK1をコードするポリヌクレオチドを含む組成物、またはALPK1タンパク質を含む組成物、および1種または複数の賦形剤もしくは担体、好ましくは薬学的に許容される賦形剤もしくは担体を提供する。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット/リスク比に相応して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしで、ヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適した化合物、材料、組成物、担体、および/または剤形を指す。医薬組成物を調製するための賦形剤は、一般的にヒトまたは動物体に投与されるとき安全で無毒性であることが知られている賦形剤である。薬学的に許容される賦形剤の例としては、限定されるものではないが、無菌液体、水、緩衝食塩水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど)、油、洗浄剤、懸濁化剤、炭水化物(例えば、グルコース、ラクトース、スクロースまたはデキストラン)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸またはグルタチオン)、キレート剤、低分子量タンパク質、および上述のいずれかの好適な混合物が挙げられる。組成物で利用される特定の賦形剤は、製剤化されている化合物の化学安定性および溶解度ならびに所期の投与経路を含めて、様々な要因に依存する。
PK1をコードするポリヌクレオチドを含む組成物、またはALPK1タンパク質を含む組成物、および1種または複数の賦形剤もしくは担体、好ましくは薬学的に許容される賦形剤もしくは担体を提供する。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット/リスク比に相応して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしで、ヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適した化合物、材料、組成物、担体、および/または剤形を指す。医薬組成物を調製するための賦形剤は、一般的にヒトまたは動物体に投与されるとき安全で無毒性であることが知られている賦形剤である。薬学的に許容される賦形剤の例としては、限定されるものではないが、無菌液体、水、緩衝食塩水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど)、油、洗浄剤、懸濁化剤、炭水化物(例えば、グルコース、ラクトース、スクロースまたはデキストラン)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸またはグルタチオン)、キレート剤、低分子量タンパク質、および上述のいずれかの好適な混合物が挙げられる。組成物で利用される特定の賦形剤は、製剤化されている化合物の化学安定性および溶解度ならびに所期の投与経路を含めて、様々な要因に依存する。
[164]医薬組成物は、バルクまたは単位剤形として提供されうる。投与の容易さおよび
投与量の均一性のために医薬組成物を単位剤形で製剤化することが特に有利である。「単位剤形」という用語は、治療する対象に対して単位用量として適している物理的に不連続な単位を指す。各単位は、所望の治療的効果を生じるように算出された所定の量の活性化合物を、必要とされる医薬用担体と一緒に含む。単位剤形は、アンプル、バイアル、坐剤、糖衣錠、錠剤、カプセル、IV袋、またはエアロゾル吸入剤の単一ポンプとすることが
できる。
投与量の均一性のために医薬組成物を単位剤形で製剤化することが特に有利である。「単位剤形」という用語は、治療する対象に対して単位用量として適している物理的に不連続な単位を指す。各単位は、所望の治療的効果を生じるように算出された所定の量の活性化合物を、必要とされる医薬用担体と一緒に含む。単位剤形は、アンプル、バイアル、坐剤、糖衣錠、錠剤、カプセル、IV袋、またはエアロゾル吸入剤の単一ポンプとすることが
できる。
[165]治療的適用において、用量は、活性化合物の化学的および物理的特性、ならびに
例えば年齢、体重、および併存疾患を含めて、対象の臨床的特徴に応じて変わることもある。一般に、用量は、治療有効量であるべきである。医薬組成物の有効量は、臨床医または他の資格のあるオブザーバーによって指摘される客観的に同定可能な改善、例えば障害、疾患または病態の症状の軽減を提供する量である。
例えば年齢、体重、および併存疾患を含めて、対象の臨床的特徴に応じて変わることもある。一般に、用量は、治療有効量であるべきである。医薬組成物の有効量は、臨床医または他の資格のあるオブザーバーによって指摘される客観的に同定可能な改善、例えば障害、疾患または病態の症状の軽減を提供する量である。
[166]医薬組成物は、任意所望の経路(例えば、経肺、吸入、鼻腔内、経口、バッカル
、舌下、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸膜内、髄腔内、経皮、経粘膜、直腸など)による投与の適したいずれかの形(例えば、液体、エアロゾル、溶液、吸入剤、ミスト、スプレー;または固体、粉末、軟膏、泥膏、クリーム、ローション、ゲル、パッチなど)をとることができる。実施形態において、医薬組成物は、カプセル、錠剤、バッカルの形、トローチ、ロゼンジ、および乳濁液、水性懸濁液、分散系または溶液の形態の経口液体を含めて、経口投与に許容される剤形の形をとるが、これらに限定されない。カプセルは、デンプン(例えば、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン)、糖、人工甘味剤、結晶および微結晶セルロースなどの粉末セルロース、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどを含めて、不活性な充填剤および/または希釈剤などの賦形剤を含むことができる。経口使用のための錠剤の場合、よく使用される担体としては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も添加されうる。
、舌下、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸膜内、髄腔内、経皮、経粘膜、直腸など)による投与の適したいずれかの形(例えば、液体、エアロゾル、溶液、吸入剤、ミスト、スプレー;または固体、粉末、軟膏、泥膏、クリーム、ローション、ゲル、パッチなど)をとることができる。実施形態において、医薬組成物は、カプセル、錠剤、バッカルの形、トローチ、ロゼンジ、および乳濁液、水性懸濁液、分散系または溶液の形態の経口液体を含めて、経口投与に許容される剤形の形をとるが、これらに限定されない。カプセルは、デンプン(例えば、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン)、糖、人工甘味剤、結晶および微結晶セルロースなどの粉末セルロース、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどを含めて、不活性な充填剤および/または希釈剤などの賦形剤を含むことができる。経口使用のための錠剤の場合、よく使用される担体としては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も添加されうる。
[167]実施形態において、医薬組成物は、錠剤の形をとる。錠剤は、本明細書に記載さ
れる化合物の単位用量を、糖または糖アルコール、例えばラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトールなどの不活性な希釈剤または担体と一緒に含むことができる。錠剤は、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなどの非糖誘導希釈剤、またはセルロースもしくはその誘導体(メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)、およびトウモロコシデンプンなどのデンプンをさらに含むことができる。錠剤は、ポリビニルピロリドンなどの結合剤および造粒剤、崩壊剤(例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー)、滑沢剤(例えば、ステアレート)、保存剤(例えば、パラベン)、抗酸化剤(例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン)、緩衝剤(例えば、リン酸またはクエン酸緩衝液)、ならびにシトレート/ビカーボネート混合物などの発泡剤をさらに含むことができる。錠剤は、コーティングされた錠剤とすることができる。コーティングは、保護フィルムコーティング(例えば、ワックスまたはワニス)、または活性化合物の放出、例えば時限放出(摂取に続いて所定のラグ時間後に活性物の放出)もしくは消化管の特定の位置における放出を制御するように設計されたコーティングとすることができる。後者は、例えば商品名Eudragit(登録商標)で販売されるものなどの腸溶性フィルムコーティングを使用して達成されうる。
れる化合物の単位用量を、糖または糖アルコール、例えばラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトールなどの不活性な希釈剤または担体と一緒に含むことができる。錠剤は、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなどの非糖誘導希釈剤、またはセルロースもしくはその誘導体(メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)、およびトウモロコシデンプンなどのデンプンをさらに含むことができる。錠剤は、ポリビニルピロリドンなどの結合剤および造粒剤、崩壊剤(例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー)、滑沢剤(例えば、ステアレート)、保存剤(例えば、パラベン)、抗酸化剤(例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン)、緩衝剤(例えば、リン酸またはクエン酸緩衝液)、ならびにシトレート/ビカーボネート混合物などの発泡剤をさらに含むことができる。錠剤は、コーティングされた錠剤とすることができる。コーティングは、保護フィルムコーティング(例えば、ワックスまたはワニス)、または活性化合物の放出、例えば時限放出(摂取に続いて所定のラグ時間後に活性物の放出)もしくは消化管の特定の位置における放出を制御するように設計されたコーティングとすることができる。後者は、例えば商品名Eudragit(登録商標)で販売されるものなどの腸溶性フィルムコーティングを使用して達成されうる。
[168]錠剤製剤は、通常の圧縮、湿式造粒化または乾式造粒化方法により作製される可
能性があり、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアゴム、ザンサンガム、クエン酸ナトリウム、複雑シリケート、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプンおよび粉糖を含むがこれらに限定されない薬学的に許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面改質剤(界面活性剤を含む)、懸濁化剤または安定剤を利用することができる。好ましい表面改質剤としては、非イオンおよびアニオン表面改質剤が挙げられる。表面改質剤の代表例としては、ポロキサマー188、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワ
ックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
能性があり、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアゴム、ザンサンガム、クエン酸ナトリウム、複雑シリケート、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプンおよび粉糖を含むがこれらに限定されない薬学的に許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面改質剤(界面活性剤を含む)、懸濁化剤または安定剤を利用することができる。好ましい表面改質剤としては、非イオンおよびアニオン表面改質剤が挙げられる。表面改質剤の代表例としては、ポロキサマー188、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワ
ックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
[169]実施形態において、医薬組成物は、硬または軟ゼラチンカプセルの形をとる。こ
の製剤においては、本発明の化合物は、固体、半固体、または液体の形をとることができる。
の製剤においては、本発明の化合物は、固体、半固体、または液体の形をとることができる。
[170]実施形態において、医薬組成物は、非経口投与に適した無菌水性溶液または分散
系の形をとる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技法を包含する。
系の形をとる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技法を包含する。
[171]実施形態において、医薬組成物は、直接注射による投与、または静脈内注入のた
めの無菌注入流体への添加による投与に適した無菌水性溶液または分散系の形をとり、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール)、それらの好適な混合物、または1種もしくは複数の植物油を含む溶媒または分散媒を含む。溶液または懸濁液は、共溶媒または界面活性剤を使って水中で調製されうる。好適な界面活性剤の例としては、ポリエチレングリコール(PEG)-脂肪酸およびPEG-脂肪酸モノおよびジエステル、PEGグリセロールエステル、アルコール-油エステル交換反応生成物、ポリグリセリル脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ステロールおよびステロール誘導体、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖およびその誘導体、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン(POE-POP)ブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、イオン性界面活性剤、脂溶性ビタミンおよびそれらの塩、水溶性ビタミンおよびそれらの両親媒性誘導体、アミノ酸およびそれらの塩、ならびに有機酸およびそれらのエステルと無水物が挙げられる。分散系は、例えば油中グリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物で調製されることも可能である。
めの無菌注入流体への添加による投与に適した無菌水性溶液または分散系の形をとり、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール)、それらの好適な混合物、または1種もしくは複数の植物油を含む溶媒または分散媒を含む。溶液または懸濁液は、共溶媒または界面活性剤を使って水中で調製されうる。好適な界面活性剤の例としては、ポリエチレングリコール(PEG)-脂肪酸およびPEG-脂肪酸モノおよびジエステル、PEGグリセロールエステル、アルコール-油エステル交換反応生成物、ポリグリセリル脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ステロールおよびステロール誘導体、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖およびその誘導体、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン(POE-POP)ブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、イオン性界面活性剤、脂溶性ビタミンおよびそれらの塩、水溶性ビタミンおよびそれらの両親媒性誘導体、アミノ酸およびそれらの塩、ならびに有機酸およびそれらのエステルと無水物が挙げられる。分散系は、例えば油中グリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物で調製されることも可能である。
[172]実施形態において、本明細書に記載される化合物または組成物は、単剤治療また
は補助的治療として投与される可能性がある。実施形態において、本明細書に記載される化合物または組成物は、単独で、あるいは1種もしくは複数の追加の治療剤(すなわち、追加のAPI)、または治療と、例えばダイエットと運動の側面を含む、例えば治療レジメンの一部分として組み合わせて投与される可能性がある。実施形態において、本明細書に記載される方法は、ALPK1アゴニストの投与を一次治療として含む。他の実施形態において、ALPK1アゴニストの投与は、アジュバント療法である。どちらの場合も、本発明の方法は、1種もしくは複数の追加の治療剤および/または本明細書に記載される疾患、障害、もしくは病態の処置もしくは予防のための治療と組み合わせたALPK1アゴニストの投与を企図する。「治療(therapy)」および「治療(therapies)」という用語は、疾患、障害、または病態、それらの1つまたは複数の症状の予防、処置、管理または改善において使用されうるいずれかの方法、プロトコルおよび/または作用剤を指す。
は補助的治療として投与される可能性がある。実施形態において、本明細書に記載される化合物または組成物は、単独で、あるいは1種もしくは複数の追加の治療剤(すなわち、追加のAPI)、または治療と、例えばダイエットと運動の側面を含む、例えば治療レジメンの一部分として組み合わせて投与される可能性がある。実施形態において、本明細書に記載される方法は、ALPK1アゴニストの投与を一次治療として含む。他の実施形態において、ALPK1アゴニストの投与は、アジュバント療法である。どちらの場合も、本発明の方法は、1種もしくは複数の追加の治療剤および/または本明細書に記載される疾患、障害、もしくは病態の処置もしくは予防のための治療と組み合わせたALPK1アゴニストの投与を企図する。「治療(therapy)」および「治療(therapies)」という用語は、疾患、障害、または病態、それらの1つまたは複数の症状の予防、処置、管理または改善において使用されうるいずれかの方法、プロトコルおよび/または作用剤を指す。
[173]本開示は、本明細書に記載される方法で用いる医薬組成物を含むパッケージング
およびキットも提供する。キットは、ビン、バイアル、アンプル、ブリスターパック、および注射器からなる群から選択される1つまたは複数の容器を含むことができる。キットは、使用説明書の1つもしくは複数、1本もしくは複数の注射器、1つまたは複数のアプリケーター、または本明細書に記載される化合物もしくは組成物を再構成するのに適した無菌溶液をさらに含むことができる。
式Iの化合物および例示化合物の調製
[174]式Iの化合物(式中、L1はOである)(化合物VI)は、スキームIに例示さ
れる一般合成法により作製されうる。化合物II(「PG」は保護基を指す)は、化合物I(MがOHである場合)と、塩基性条件下で保護ホスホロクロリデートまたは光延反応条件下で適切な保護ホスフェートとによって得られることが可能である。化合物IIは、αおよびβ異性体の混合物として得られることが可能であり、シリカゲルクロマトグラフィーで分別されうる。Pd/CまたはPtO2によって触媒して、化合物IIのβ異性体を1~4気圧のH2下で脱保護して、化合物IIIを得る。化合物IVとモルホリンまたは別の好適な塩基を、t-BuOH/H2Oなどの適切な溶液中DCCによりカップリングして、化合物Vを得る。化合物IIIと化合物Vを、ピリジンなどの適切な溶媒中テトラゾールなどの適切な触媒を用いて室温下で24~72時間カップリングして、化合物VIを得る。
およびキットも提供する。キットは、ビン、バイアル、アンプル、ブリスターパック、および注射器からなる群から選択される1つまたは複数の容器を含むことができる。キットは、使用説明書の1つもしくは複数、1本もしくは複数の注射器、1つまたは複数のアプリケーター、または本明細書に記載される化合物もしくは組成物を再構成するのに適した無菌溶液をさらに含むことができる。
式Iの化合物および例示化合物の調製
[174]式Iの化合物(式中、L1はOである)(化合物VI)は、スキームIに例示さ
れる一般合成法により作製されうる。化合物II(「PG」は保護基を指す)は、化合物I(MがOHである場合)と、塩基性条件下で保護ホスホロクロリデートまたは光延反応条件下で適切な保護ホスフェートとによって得られることが可能である。化合物IIは、αおよびβ異性体の混合物として得られることが可能であり、シリカゲルクロマトグラフィーで分別されうる。Pd/CまたはPtO2によって触媒して、化合物IIのβ異性体を1~4気圧のH2下で脱保護して、化合物IIIを得る。化合物IVとモルホリンまたは別の好適な塩基を、t-BuOH/H2Oなどの適切な溶液中DCCによりカップリングして、化合物Vを得る。化合物IIIと化合物Vを、ピリジンなどの適切な溶媒中テトラゾールなどの適切な触媒を用いて室温下で24~72時間カップリングして、化合物VIを得る。
[175]
[176]式Iの化合物(式中、Z2はSである)(L1はOである、化合物XI)は、ス
キームIIに例示されるように合成されうる。化合物VIII(「PG」は保護基を指す)は、化合物VIIと保護ジアルキルホスホロアミダイトをジクロロメタンのような好適な溶媒中-10~25℃の温度で反応させることによって得られることが可能である。VIIIとIIIのカップリングをDMFのような好適な溶媒中、不活性ガス系下に25℃未満の温度で実施して、化合物IXを得ることができ、その化合物を硫黄によって現場で酸化して、化合物Xを得る。化合物Xの脱保護により、最終化合物XIを得る。
キームIIに例示されるように合成されうる。化合物VIII(「PG」は保護基を指す)は、化合物VIIと保護ジアルキルホスホロアミダイトをジクロロメタンのような好適な溶媒中-10~25℃の温度で反応させることによって得られることが可能である。VIIIとIIIのカップリングをDMFのような好適な溶媒中、不活性ガス系下に25℃未満の温度で実施して、化合物IXを得ることができ、その化合物を硫黄によって現場で酸化して、化合物Xを得る。化合物Xの脱保護により、最終化合物XIを得る。
[177]
[178]式Iの化合物(式中、Z2はSである)(L1はOである、化合物XV)は、ス
キームIIIに例示される代替方法により合成されうる。化合物IIIは、イミダゾール塩をDMFのような好適な溶媒中10~40℃で不活性ガス系下に形成することによって活性化されうる。化合物VIIに、フェノキシホスホノイルオキシベンゼンとの反応によりリン酸基が導入される。0~10℃で硫黄を用いて酸化した後、化合物XIVが得られることが可能である。化合物XIIとXIVを、DMFのような好適な溶媒中0~40℃のような穏やかな条件下で不活性ガス系下にルイス酸の触媒を用いてカップリングして、最終化合物XVを得る。
[179]
キームIIIに例示される代替方法により合成されうる。化合物IIIは、イミダゾール塩をDMFのような好適な溶媒中10~40℃で不活性ガス系下に形成することによって活性化されうる。化合物VIIに、フェノキシホスホノイルオキシベンゼンとの反応によりリン酸基が導入される。0~10℃で硫黄を用いて酸化した後、化合物XIVが得られることが可能である。化合物XIIとXIVを、DMFのような好適な溶媒中0~40℃のような穏やかな条件下で不活性ガス系下にルイス酸の触媒を用いてカップリングして、最終化合物XVを得る。
[179]
[180]式Iの化合物(式中、L1はCH2である)(化合物XVIII)は、スキーム
IVに例示される一般合成法により作製されうる。化合物I(MがOHである場合)と保
護メチルジホスフェートの光延反応を30~50℃で2~4時間行って、化合物XVI(「PG」は保護基を指す)を得る。化合物XVIを同様の条件下で化合物VIとの第2の光延反応にかけて、化合物XVIIを得る。化合物XVIIの脱保護反応により、最終化合物XVIIIを得る。
IVに例示される一般合成法により作製されうる。化合物I(MがOHである場合)と保
護メチルジホスフェートの光延反応を30~50℃で2~4時間行って、化合物XVI(「PG」は保護基を指す)を得る。化合物XVIを同様の条件下で化合物VIとの第2の光延反応にかけて、化合物XVIIを得る。化合物XVIIの脱保護反応により、最終化合物XVIIIを得る。
[181]
[182]式Iの化合物(式中、L1はCF2である)(化合物XXV)は、スキームVに
例示される一般合成法により作製されうる。化合物XIX(「PG」は保護基を指す)は、N-フルオロベンゼンスルホンイミド(NFSI)を好適な溶媒中、塩基性NaH条件下で-20℃~0℃の低反応温度から始めて使用することによって、保護ジフルオロメチルジホスフェート化合物XXに変換される。化合物XXの保護基の1つを選択除去することにより、化合物XXIを得る。化合物VIIは、ヒドロキシル基をOTs、OMsまたはハロゲンなどの脱離基に変換することによって、化合物XXIIに変換される。化合物I(MがOHである場合)と化合物XXIの光延反応を30~50℃で2~4時間行うことにより、化合物XXIIIを得る。化合物XXIIIの脱保護により、化合物XXIVを得る。化合物XXIVと化合物XXIIのカップリングをCH3CNなどの好適な溶媒中、塩基Bu4Nを用いて行うことにより、最終化合物XXVを得る。
例示される一般合成法により作製されうる。化合物XIX(「PG」は保護基を指す)は、N-フルオロベンゼンスルホンイミド(NFSI)を好適な溶媒中、塩基性NaH条件下で-20℃~0℃の低反応温度から始めて使用することによって、保護ジフルオロメチルジホスフェート化合物XXに変換される。化合物XXの保護基の1つを選択除去することにより、化合物XXIを得る。化合物VIIは、ヒドロキシル基をOTs、OMsまたはハロゲンなどの脱離基に変換することによって、化合物XXIIに変換される。化合物I(MがOHである場合)と化合物XXIの光延反応を30~50℃で2~4時間行うことにより、化合物XXIIIを得る。化合物XXIIIの脱保護により、化合物XXIVを得る。化合物XXIVと化合物XXIIのカップリングをCH3CNなどの好適な溶媒中、塩基Bu4Nを用いて行うことにより、最終化合物XXVを得る。
式ICの化合物(式中、A1はSである)(化合物XXXII)は、スキームVIに例示される一般合成法により作製されうる。化合物XXVIと2-オキソエチルベンゾエートに似ている保護2-ヒドロキシアセトアルデヒドとの反応を好適な溶媒中で行うことにより、化合物XXVII(「PG」は保護基を指す)を2つの異性体の混合物として得る。あるいは、化合物XXVIと2-オキソエチルベンゾエートの反応をTHFなどの好適な溶媒中、有機塩基(例えば、トリエチルアミン)、酢酸フェニル、界面活性剤で処理したサブチリシン(STS)、およびCarlsbergの存在下で行うことにより、R立体配置の化合物XXVIIを得る。STSの代わりにCAL Bを使用すれば、S立体配置の化合物XXVIIを得ることができる(参考文献:Hu, Lら、Chem. Commun., 2013, 49, 10376-10378)。化合物XXVIIとSnCl4の反応を好適な溶媒溶液中で行うことにより、化合物XXVIIIを得る。化合物XXVIIIの脱保護により、化合物XXIXを得る。化合物XXIXのホスホリネーションは、好適な溶媒中POCl3およびピリジンと反応させて、化合物XXXを得ることによって実施されうる。化合物XXXを最終化合物XXXIIに変換する残りの反応は、スキームIに記載されているのと同じ反応手順によって行われうる。
[183]表1に、本明細書に記載される手順に従って調製された例示化合物を記載する。
式(I)の代表的な化合物の合成:
[184]感湿反応はすべて、Ar下で注射器-セプタムキャップ技法を使用して行った。
分析薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲル60 F 254プレート(Qindao、厚さ0.25mm)で行った。Varian-400分光計を用いて、1H-NMRスペクトルを記録し、化学シフトは、内部テトラメチルシランまたは重水素化溶媒の残留プロトンに対する値(ppm)として報告した。Varian-400分光計を用いて、13C-NMRスペクトルを記録し、化学シフトは、内部テトラメチルシランまたは重水素化溶媒の残留プロトンに対するδ値(ppm)として報告した。Varian-400分光計を用いて、31P-NMRスペクトルを記録し、化学シフトは、外部85%
リン酸に対するδ値(ppm)として報告した。1H-NMRスペクトルは、以下の通り要約される:化学シフト、多重度(br=ブロード、s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線)、プロトン数、および結合定数。
化合物1
[185](2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((2R,3S,4S,5
R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
[184]感湿反応はすべて、Ar下で注射器-セプタムキャップ技法を使用して行った。
分析薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲル60 F 254プレート(Qindao、厚さ0.25mm)で行った。Varian-400分光計を用いて、1H-NMRスペクトルを記録し、化学シフトは、内部テトラメチルシランまたは重水素化溶媒の残留プロトンに対する値(ppm)として報告した。Varian-400分光計を用いて、13C-NMRスペクトルを記録し、化学シフトは、内部テトラメチルシランまたは重水素化溶媒の残留プロトンに対するδ値(ppm)として報告した。Varian-400分光計を用いて、31P-NMRスペクトルを記録し、化学シフトは、外部85%
リン酸に対するδ値(ppm)として報告した。1H-NMRスペクトルは、以下の通り要約される:化学シフト、多重度(br=ブロード、s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線)、プロトン数、および結合定数。
化合物1
[185](2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((2R,3S,4S,5
R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
[186]ステップ1.化合物(2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プ
リン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)テトラヒドロフラン-3-オールの調製
リン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)テトラヒドロフラン-3-オールの調製
アデノシン(40g、149.6mmol)のDMF(500mL)懸濁液を-5℃に冷却した。NaH(8.0g、200.0mmol、純度60%)を混合物に添加し、混合物を-5℃で1時間撹拌した。次いで、PMB-Cl(23.0mL、168.8mmol)を、そのような温度で1時間の間に混合物に滴下して添加した。添加後に、反応物を15℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。H2O(50mL)およびEA(100mL)を残渣に添加し、有機層を分離した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH:20/1から10/1)により精製して、所望の化合物と異性体の混合物(27g、収率:46.1%)を白色固体として得た
。その混合物をさらに分離することなく次のステップで使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.38 - 8.29 (m, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.11 - 6.91 (m, 2H), 6.88 - 6.69 (m, 2H), 6.08 - 5.90 (m, 1H), 5.58 - 5.44 (m, 1H), 5.29
(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.50 (m, 2H), 4.40 - 3.99 (m, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 3H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 3.60 - 3.47 (m, 1H).
[187]ステップ2.化合物(2R,3R,4R,5R)-4-((4-メトキシベンジ
ル)オキシ)-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-2-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-オールの調製
。その混合物をさらに分離することなく次のステップで使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.38 - 8.29 (m, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.11 - 6.91 (m, 2H), 6.88 - 6.69 (m, 2H), 6.08 - 5.90 (m, 1H), 5.58 - 5.44 (m, 1H), 5.29
(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.50 (m, 2H), 4.40 - 3.99 (m, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 3H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 3.60 - 3.47 (m, 1H).
[187]ステップ2.化合物(2R,3R,4R,5R)-4-((4-メトキシベンジ
ル)オキシ)-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-2-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-オールの調製
上記ステップ1の生成物およびその異性体の混合物(10g、25.8mmol)のピリジン(20mL)溶液に、DMAP(2.5g、20.7mmol)およびTrtCl(16.4g、59.0mmol)を添加した。次いで、反応物を80℃で4時間撹拌した。HCl(1N、20mL)およびEA(50mL)を混合物に添加し、有機層を分離した。有機層をHCl(1N、20mL×3回)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA:20/1から1/1)により精製して、所望の生成物とその異性体の混合物(合計18g、収率:77.2%)を白色固体として得た。その混合物をさらに分離することなく次のステップに使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.40 - 8.27 (m, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 11H), 7.30 - 7.16 (m, 22H), 6.88 - 6.74 (m, 2H), 6.16 - 5.91 (m, 1H), 5.70 - 5.30 (m, 1H), 5.01 - 4.44 (m, 1H), 4.53 - 4.23 (m, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 3H), 3.30 - 3.07 (m, 2H).
[188]ステップ3.化合物(2R,4S,5R)-4-((4-メトキシベンジル)オ
キシ)-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-2-((トリチルオキシ)メチル)ジヒドロフラン-3(2H)-オンの調製
[188]ステップ3.化合物(2R,4S,5R)-4-((4-メトキシベンジル)オ
キシ)-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-2-((トリチルオキシ)メチル)ジヒドロフラン-3(2H)-オンの調製
上記ステップ2からの生成物とその異性体の混合物(2.6g、2.98mmol)のDCM(30mL)溶液に、DMP(2.54g、5.99mmol)およびt-BuOH(503.9mg、6.80mmol、650.17μL)を添加した。混合物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、飽和Na2S2O3/飽和NaHCO3(1/1、700mL)でクエンチした。有機層を分離し、水性層をDCM(100mL×3回)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。所望の生成物および異性体(2.79g、粗製)を淡黄色固体として得た。それをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS(ESI) m/z(M+H)+:870.4。
[189]ステップ4.化合物(2R,3S,4R,5R)-4-((4-メトキシベンジ
ル)オキシ)-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-2-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-オールの調製
ル)オキシ)-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-2-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-オールの調製
NaBH4(565.3mg、14.94mmol)のCH3CO2H(25mL)溶液を15℃で10分間撹拌し、次いで上記ステップ3の生成物とその異性体の混合物(2g、2.30mmol)に添加した。混合物を25℃で20時間撹拌した。EtOH(50mL×2回)を用いて、反応混合物を蒸発し、次いでDCM(40mL×3回)とH2O(50mL)で分配し、有機層を飽和NaHCO3(60mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。2つの異性体の生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:0から2:1)により分離した。所望の生成物(824mg、収率:40.8%)を白色固体として得た。さらに異性体(203mg、収率:10%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:872.4。所望の生成物:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 - 7.09 (m, 32H), 7.03 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H),
4.28 - 4.16 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.56 - 3.44 (m, 2H).
[190]ステップ5.9-((2R,3S,4R,5R)-4-フルオロ-3-((4-
メトキシベンジル)オキシ)-5-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-N-トリチル-9H-プリン-6-アミンの調製
4.28 - 4.16 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.56 - 3.44 (m, 2H).
[190]ステップ5.9-((2R,3S,4R,5R)-4-フルオロ-3-((4-
メトキシベンジル)オキシ)-5-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-N-トリチル-9H-プリン-6-アミンの調製
上記ステップ4の出発生成物(824mg、944.94μmol)のDCM(20mL)溶液に、ピリジン(747.4mg、9.45mmol、762.70μL)およびDAST(913.9mg、5.67mmol、749.08μL)を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3(40mL)、水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:0から2:1)により精製した。所望の生成物(218mg、収率:23.7%)を無色油として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:874.4 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.42 - 7.15 (m, 30H), 7.09 (br d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.07 (d,
J = 7.6 Hz, 1H), 5.18 - 4.89 (m, 2H), 4.60 - 4.48 (m, 2H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 4.6, 10.5 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 4.2, 10.5 Hz, 1H).
[191]ステップ6.(2R,3R,4R,5R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-
9-イル)-4-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オールの調製
J = 7.6 Hz, 1H), 5.18 - 4.89 (m, 2H), 4.60 - 4.48 (m, 2H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 4.6, 10.5 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 4.2, 10.5 Hz, 1H).
[191]ステップ6.(2R,3R,4R,5R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-
9-イル)-4-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オールの調製
[192]CHCl3中の上記ステップ5の生成物(1.2g、1.37mmol)の撹拌
溶液に、TFA(0.51mL、5当量)を室温で添加した。溶液をこの温度で2時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を油性残渣(360mg、1.34mmol)として得た。それをさらに精製することなく次のステップに使用した。
溶液に、TFA(0.51mL、5当量)を室温で添加した。溶液をこの温度で2時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を油性残渣(360mg、1.34mmol)として得た。それをさらに精製することなく次のステップに使用した。
[193]ステップ7.(2R,3R,4S,5R)-2-(6-アセトアミド-9H-プ
リン-9-イル)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イルアセテートの調製
リン-9-イル)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イルアセテートの調製
[194]ピリジン(10mL)中の上記ステップ6の生成物(360mg、1.34mm
ol)の撹拌溶液に、DMAP(16mg、0.134mmol)を室温で添加した。溶液を50℃に加熱した。この温度で、TBDPSCl(734mg、2.68mmol)を添加し、反応物をこの温度で終夜撹拌した。LC-MSは、SMが残っていないことを示した。溶液をAc2O(633μL、6.7mmol)に滴下して添加した。この温度で5時間撹拌した後、LC-MSは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応物をDCMと水に分配した。抽出液を合わせ、H2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を油性残渣(792mg、1.34mmol)として得た。それをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ol)の撹拌溶液に、DMAP(16mg、0.134mmol)を室温で添加した。溶液を50℃に加熱した。この温度で、TBDPSCl(734mg、2.68mmol)を添加し、反応物をこの温度で終夜撹拌した。LC-MSは、SMが残っていないことを示した。溶液をAc2O(633μL、6.7mmol)に滴下して添加した。この温度で5時間撹拌した後、LC-MSは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応物をDCMと水に分配した。抽出液を合わせ、H2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を油性残渣(792mg、1.34mmol)として得た。それをさらに精製することなく次のステップに使用した。
[195]ステップ8.(2R,3R,4S,5R)-2-(6-アセトアミド-9H-プ
リン-9-イル)-4-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イルアセテートの調製
リン-9-イル)-4-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イルアセテートの調製
[196]THF(10mL)中の上記ステップ7の生成物(792mg、1.34mmo
l)の撹拌溶液に、TBAF(THF中1M、2.00mL、2.00mmol)を室温で添加した。終夜撹拌した後、反応物を飽和NH4Clでクエンチした。反応物をDCMと水に分配した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾液を減圧下で濃縮して、油性残渣を得た。それを、DCM/MeOH(20:1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(254mg、0.72mmol)を無色油として得た。
l)の撹拌溶液に、TBAF(THF中1M、2.00mL、2.00mmol)を室温で添加した。終夜撹拌した後、反応物を飽和NH4Clでクエンチした。反応物をDCMと水に分配した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾液を減圧下で濃縮して、油性残渣を得た。それを、DCM/MeOH(20:1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(254mg、0.72mmol)を無色油として得た。
[197]ステップ9.(2R,3R,4S,5R)-2-(6-アセトアミド-9H-プ
リン-9-イル)-5-(2-(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)エチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イルアセテートの調製
リン-9-イル)-5-(2-(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)エチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イルアセテートの調製
[198]25mLの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で上記ステップ8の生成物(254m
g、0.72mmol)および1H-イミダゾール-4,5-ジカルボニトリル(170mg、1.44mmol)を投入した。乾燥DCMおよびMeCNを添加した(DCM:MeCN=5:1、v/v)。得られた溶液を氷水浴中で冷却し、ジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト(497mg、1.44mmol)を添加した。反応物を室温に温めた後、もう1~2時間撹拌した。反応物を氷水浴中で再び冷却し、mCPBA(291mg、1.44mmol)をそのまま添加した。それを室温に温めた後、飽和NaHCO3(水性)を添加して、反応物をクエンチし、有機相を分離した。水相をDCMで2回抽出した。抽出液を合わせ、H2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾液を減圧下で濃縮して、油性残渣を得た。それを、DCM/MeOH(30:1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(441mg、0.72mmol)を得た。
g、0.72mmol)および1H-イミダゾール-4,5-ジカルボニトリル(170mg、1.44mmol)を投入した。乾燥DCMおよびMeCNを添加した(DCM:MeCN=5:1、v/v)。得られた溶液を氷水浴中で冷却し、ジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト(497mg、1.44mmol)を添加した。反応物を室温に温めた後、もう1~2時間撹拌した。反応物を氷水浴中で再び冷却し、mCPBA(291mg、1.44mmol)をそのまま添加した。それを室温に温めた後、飽和NaHCO3(水性)を添加して、反応物をクエンチし、有機相を分離した。水相をDCMで2回抽出した。抽出液を合わせ、H2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾液を減圧下で濃縮して、油性残渣を得た。それを、DCM/MeOH(30:1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(441mg、0.72mmol)を得た。
[199]ステップ10.(2R,3R,4S,5R)-2-(6-アセトアミド-9H-
プリン-9-イル)-4-フルオロ-5-((ホスホノオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イルアセテートの調製
プリン-9-イル)-4-フルオロ-5-((ホスホノオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イルアセテートの調製
[200]MeOH(4mL)中の上記ステップ9の生成物(441mg、0.72mmo
l)とPd/C(132mg)の混合物を、H2下に室温で撹拌した。終夜撹拌した後、混合物を、MeOHで孔径0.45μmのAdvantec PTFEメンブランフィルターに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物(233mg、0.54mmol)を得た。それを、さらに精製することなく次のステップに使用した。
l)とPd/C(132mg)の混合物を、H2下に室温で撹拌した。終夜撹拌した後、混合物を、MeOHで孔径0.45μmのAdvantec PTFEメンブランフィルターに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物(233mg、0.54mmol)を得た。それを、さらに精製することなく次のステップに使用した。
[201]ステップ11.((2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリ
ン-9-イル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル水素モルホリノホスホネートのモルヒネDCC塩の調製
ン-9-イル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル水素モルホリノホスホネートのモルヒネDCC塩の調製
[202]DCC(445mg、2.16mmol)のt-ブチルアルコール(5mL)溶
液を、t-BuOH/H2Oの混合物(1:1、10mL)中の上記ステップ10の生成物(233mg、0.54mmol)および精製モルホリン(188mg、2.16mmol)の還流溶液に滴下して添加した。添加を約3時間で完了し、混合物をTLCが反応の完了を示すまで終夜還流した。混合物を室温に冷却した。濾液をt-BuOHの大部分が除去されるまで蒸発させ、残っている水性相をエーテルで3回抽出した。次いで、透明な水性溶液を凍結乾燥により蒸発乾固して、所望の生成物を得た。それを、さらに精製することなく次のステップに使用した。
液を、t-BuOH/H2Oの混合物(1:1、10mL)中の上記ステップ10の生成物(233mg、0.54mmol)および精製モルホリン(188mg、2.16mmol)の還流溶液に滴下して添加した。添加を約3時間で完了し、混合物をTLCが反応の完了を示すまで終夜還流した。混合物を室温に冷却した。濾液をt-BuOHの大部分が除去されるまで蒸発させ、残っている水性相をエーテルで3回抽出した。次いで、透明な水性溶液を凍結乾燥により蒸発乾固して、所望の生成物を得た。それを、さらに精製することなく次のステップに使用した。
[203]ステップ12.(2R,3R,4S,5S,6S)-2-((R)-1,2-ジ
アセトキシエチル)-6-((ジフェノキシホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
アセトキシエチル)-6-((ジフェノキシホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
DCM(10mL)中の(2R,3R,4S,5S)-2-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)-6-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(400mg、1当量;Shinsuke Inukiら、Org. Lett. 2017, 19:3079-3082;Alla Zamyatinaら、Carbohydrate Research, 2003, 338:2571-2589)およびDMAP(265.1mg、2.17mmol、2.28当量)の溶液に、ジフェニルホスホロクロリデート(600.7mg、2.35当量)のDCM(10mL)溶液を注射器で1時間の間に添加した。次いで、反応物を25℃で2時間撹拌した。出発物質は、TLC(PE:EA=2:1、3回)で検出して一部残留させた。DMAP(1.2g)を添加し、次いでジフェニルホスホロクロリデート(0.6g)のDCM(15mL)溶液を系に滴下して添加し、次いで25℃で2時間撹拌した。反応物をDCM(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機相を濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1から1:1)により精製して、異性体(α立体配座、70mg、収率:11.3%)および所望の生成物(β立体配座、400mg、収率:64.4%)を両方とも無色油として得た。β立体配座:1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.12 (m, 10H), 5.70 - 5.61 (m, 1H), 5.44 (br d, J=1.2 Hz, 1H), 5.32 - 5.21 (m, 2H), 5.12 - 5.03 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 2.15 - 1.94 (m, 15H).α立体配座:1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.30 (m, 4H), 7.29 - 7.15 (m, 6H), 5.85 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 5.41 - 5.26 (m, 3H), 5.19 - 5.11 (m, 1H), 4.37 (dd, J=3.7, 12.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 2.23 - 1.96 (m, 15H).
[204]ステップ13.2R,3R,4S,5S,6S)-2-((R)-1,2-ジア
セトキシエチル)-6-(ホスホノオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[204]ステップ13.2R,3R,4S,5S,6S)-2-((R)-1,2-ジア
セトキシエチル)-6-(ホスホノオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[205]EtOAc(4mL)およびEtOH(4mL)中の上記ステップ12の生成物
(400mg、1当量)からなる溶液をPtO2(69.60mg、0.5当量)と混合し、1気圧のH2雰囲気下に25℃で16時間撹拌した。濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。所望の生成物(300mg、収率97.81%)を無色油として得た。生成物は、そのまま次のステップで使用するのに十分な純度を有するものであった。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 5.52 - 5.44 (m, 2H), 5.25 - 5.18 (m, 3H), 4.44 (dd, J=3.4,
12.0 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=7.2, 12.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 2.15 (s, 3H),
2.10 - 2.02 (m, 9H), 1.98 - 1.94 (m, 3H).
[206]ステップ14.2R,3R,4S,5S,6S)-2-((R)-1,2-ジア
セトキシエチル)-6-(ホスホノオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートトリエチルアンモニウム塩の調製
(400mg、1当量)からなる溶液をPtO2(69.60mg、0.5当量)と混合し、1気圧のH2雰囲気下に25℃で16時間撹拌した。濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。所望の生成物(300mg、収率97.81%)を無色油として得た。生成物は、そのまま次のステップで使用するのに十分な純度を有するものであった。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 5.52 - 5.44 (m, 2H), 5.25 - 5.18 (m, 3H), 4.44 (dd, J=3.4,
12.0 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=7.2, 12.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 2.15 (s, 3H),
2.10 - 2.02 (m, 9H), 1.98 - 1.94 (m, 3H).
[206]ステップ14.2R,3R,4S,5S,6S)-2-((R)-1,2-ジア
セトキシエチル)-6-(ホスホノオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートトリエチルアンモニウム塩の調製
[207]MeOH(5mL)中の上記ステップ13の生成物(300mg、1当量)およ
びEt3N(0.2mL、2.40当量)の溶液を25℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、トリエチルアンモニウム塩の所望の生成物(340mg、収率:80.69%、2Et3Nを含む)を白色固体として得た。生成物をそのまま次のステップで使用した。
びEt3N(0.2mL、2.40当量)の溶液を25℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、トリエチルアンモニウム塩の所望の生成物(340mg、収率:80.69%、2Et3Nを含む)を白色固体として得た。生成物をそのまま次のステップで使用した。
[208]ステップ15.(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((2R,
3S,4S,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
3S,4S,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[209]上記ステップ14の生成物(200mg、1当量)と上記ステップ9の生成物の
化合物のモルヒネDCC塩(357.17mg、3当量、DCC-モルホリン)の混合物を、乾燥ピリジン(5mL×3回)で乾燥した。次いで、残渣をピリジン(3mL)に溶解し、1H-テトラゾール(99.68mg、5当量)を添加し、25℃で32時間撹拌した。反応物を濃縮して、残渣を得た。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH3.H2O:H2O=1:0:0:0から50:50:1:1)により精製して、粗生成物(300mg)を得た。それを、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5μ、条件:水(10mM NH4HCO3)-ACN、3%から33%)により精製して、所望の生成物の純度の低い方の部分(15mg、収率:3.9%、純度61.6%)を白色固体として、また所望の生成物の純度の高い方の部分(18mg、収率:7.16%、純度94.1%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:832.4。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.71 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.61 - 5.56 (br. s, 2H), 5.34 (br d, J=4.2 Hz, 0.5H ), 5.25 - 5.15 (m, 3.5H), 4.61 - 4.50 (m, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 3H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.08 - 2.02 (m, 6H), 1.99 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
化合物2
[210]アデノシン-3’-フルオロ-5’-(D-glycero-β-D-マンノヘ
プトピラノシル)ジホスフェート
化合物のモルヒネDCC塩(357.17mg、3当量、DCC-モルホリン)の混合物を、乾燥ピリジン(5mL×3回)で乾燥した。次いで、残渣をピリジン(3mL)に溶解し、1H-テトラゾール(99.68mg、5当量)を添加し、25℃で32時間撹拌した。反応物を濃縮して、残渣を得た。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH3.H2O:H2O=1:0:0:0から50:50:1:1)により精製して、粗生成物(300mg)を得た。それを、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5μ、条件:水(10mM NH4HCO3)-ACN、3%から33%)により精製して、所望の生成物の純度の低い方の部分(15mg、収率:3.9%、純度61.6%)を白色固体として、また所望の生成物の純度の高い方の部分(18mg、収率:7.16%、純度94.1%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:832.4。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.71 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.61 - 5.56 (br. s, 2H), 5.34 (br d, J=4.2 Hz, 0.5H ), 5.25 - 5.15 (m, 3.5H), 4.61 - 4.50 (m, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 3H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.08 - 2.02 (m, 6H), 1.99 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
化合物2
[210]アデノシン-3’-フルオロ-5’-(D-glycero-β-D-マンノヘ
プトピラノシル)ジホスフェート
[211]ステップ1.アデノシン-3’-フルオロ-5’-(D-glycero-β-
D-マンノヘプトピラノシル)ジホスフェートの調製
D-マンノヘプトピラノシル)ジホスフェートの調製
[212]上記の化合物1の調製におけるステップ15の生成物の化合物(15.0mg、
1当量)を(TEAB(0.1M):MeOH:Et3N=4:3:0.05)からなる溶媒3mLに溶解し、-28℃で42時間撹拌した。次いで、反応物を凍結乾燥器により凍結乾燥して、白色固体を得た。得られた固体を、分取HPLC(RP-C18、トリエチルアンモニウムアセテート緩衝液(pH6.8)/2%アセトニトリルを用いた定組成溶離)および蒸留H2Oで溶離するG25 Sephadexクロマトグラフィーにより順次精製して、所望の化合物(6.1mg、収率:54.4%)を得た。MS(ESI)
m/z(M-H)-:619.8。
化合物3
[213](2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-アセトキシ-1-フル
オロエチル)-6-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
1当量)を(TEAB(0.1M):MeOH:Et3N=4:3:0.05)からなる溶媒3mLに溶解し、-28℃で42時間撹拌した。次いで、反応物を凍結乾燥器により凍結乾燥して、白色固体を得た。得られた固体を、分取HPLC(RP-C18、トリエチルアンモニウムアセテート緩衝液(pH6.8)/2%アセトニトリルを用いた定組成溶離)および蒸留H2Oで溶離するG25 Sephadexクロマトグラフィーにより順次精製して、所望の化合物(6.1mg、収率:54.4%)を得た。MS(ESI)
m/z(M-H)-:619.8。
化合物3
[213](2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-アセトキシ-1-フル
オロエチル)-6-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
[214]ステップ1.化合物1-((2R,3S,4S,5S,6S)-3,4,5-ト
リス(ベンジルオキシ)-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2-(トリチルオキシ)エタン-1-オールの調製
リス(ベンジルオキシ)-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2-(トリチルオキシ)エタン-1-オールの調製
DCM(200mL)中の化合物1-((2R,3S,4S,5S,6S)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エタン-1,2-ジオール(17.4g、35.2mmol;Tiehai Liら、(2014) Bioorg. Med. Chem. 22:1139-1147;Shinsuke Inukiら、Org. Lett.(2017), 19:3079-3082)、TEA(7.1g、70.4mmol、9.8mL)およびDMAP(2.2g、17.6mmol)の溶液に、TrtCl(19.6g、70.4mmol)を添加した。混合物を50℃で20時間撹拌した。反応混合物をH2O(100mL)でクエンチし、次いで分離した。水性層をDCM(60mL×2回)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:0から1:1)により精製した。所望の化合物(24.6g、収率:95%、純度93%)を淡黄色油として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:782.4。
[215]ステップ2.化合物1-((2S,3S,4S,5S,6S)-3,4,5-ト
リス(ベンジルオキシ)-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2-(トリチルオキシ)エタン-1-オンの調製
リス(ベンジルオキシ)-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2-(トリチルオキシ)エタン-1-オンの調製
DCM(250mL)中の上記ステップ1から得られた生成物(24.6g、33.4mmol)、NMO(19.6g、166.9mmol、17.6mL)および4Aモレキュラーシーブ(24g、33.4mmol)の混合物を25℃で0.5時間撹拌した。次いで、TPAP(1.17g、3.34mmol)を0℃で添加した。混合物を25℃で4時間撹拌した。混合物を濾過し、DCM(50mL×3回)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:0から4:1)により精製した。所望の生成物(21.7g、収率:85.6%)を明黄色油として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:757.3。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.45-7.25 (m, 30H), 4.72-4.52 (m, 6H), 4.20-4.07 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 3.68-3.67 (m, 1H), 3.22 (s, 3H).
[216]ステップ3.(R)-1-((2R,3S,4S,5S,6S)-3,4,5-
トリス(ベンジルオキシ)-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2-(トリチルオキシ)エタン-1-オールの調製
[216]ステップ3.(R)-1-((2R,3S,4S,5S,6S)-3,4,5-
トリス(ベンジルオキシ)-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2-(トリチルオキシ)エタン-1-オールの調製
上記ステップ2から得られた生成物(21.7g、29.5mmol)のTHF(200mL)溶液に、Zn(BH4)2(0.5M、66.7mL)を0℃で0.5時間滴下して添加した。反応物をH2O(50mL)で注意深くクエンチした。有機層を酢酸エチル(150mL×3回)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:0から7:1)により精製した。所望の化合物(19.5g、収率:88.27%、純度98.5%)を無色油として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:759.3。
[217]ステップ4.化合物(2S,3S,4S,5S,6S)-3,4,5-トリス(
ベンジルオキシ)-2-((S)-1-フルオロ-2-(トリチルオキシ)エチル)-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピランの調製
ベンジルオキシ)-2-((S)-1-フルオロ-2-(トリチルオキシ)エチル)-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピランの調製
DCM(100mL)中の上記ステップ3の生成物の化合物(9.5g、12.9mmol)の混合物に、DAST(10.4g、64.5mmol、8.5mL)およびピリジン(10.2g、128.9mmol、10.4mL)を0℃で添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3(100mL)で注意深くクエンチした。混合物をDCM(100ml×3回)で抽出した。有機層を合わせ、2N HCl(150mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:0から12:1)により精製した。所望の生成物(4.2g、収率:44.1%)を明黄色油として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.38-7.18 (m, 30H), 4.92-4.61 (m, 2H), 4.53-4.51 (m, 6H), 4.06-4.02 (m,
1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.65-3.51 (m, 3H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.96 (s, 3H).
[218]ステップ5.化合物(S)-2-フルオロ-2-((2S,3S,4S,5S,
6S)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エタン-1-オールの調製
1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.65-3.51 (m, 3H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.96 (s, 3H).
[218]ステップ5.化合物(S)-2-フルオロ-2-((2S,3S,4S,5S,
6S)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エタン-1-オールの調製
上記ステップ4の生成物の化合物(5.8g、7.9mmol)のDCM(60mL)溶液に、TFA(13.9g、121.6mmol、9mL)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物に、飽和NaHCO3(150mL)を添加した。混合物をDCM(100ml×3回)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=10:0から1:1)により精製した。所望の化合物(3.2g、収率:79.7%、純度96.2%)を無色油として得た。
MS(ESI) m/z(M+H)+:519.1。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.35-7.28 (m, 15H), 4.99-4.96 (m, 2H), 4.73-4.65 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 4.14-4.10 (m,
3H), 3.77-3.76 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60-3.57 (m, 1H), 3.27 (s, 3H). 19F NMR δ -207.84.
[219]ステップ6.化合物(3S,4S,5S,6S)-6-((S)-2-アセトキ
シ-1-フルオロエチル)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルアセテートの調製
MS(ESI) m/z(M+H)+:519.1。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.35-7.28 (m, 15H), 4.99-4.96 (m, 2H), 4.73-4.65 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 4.14-4.10 (m,
3H), 3.77-3.76 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60-3.57 (m, 1H), 3.27 (s, 3H). 19F NMR δ -207.84.
[219]ステップ6.化合物(3S,4S,5S,6S)-6-((S)-2-アセトキ
シ-1-フルオロエチル)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルアセテートの調製
HOAc(15mL)およびAc2O(15mL)中の上記ステップ5の生成物の化合物(3.2g、6.5mmol)の溶液に、H2SO4(2.8g、27.6mmol、1.5mL、純度98%)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。反応物を0℃にてメタノール(15mL)でクエンチした。溶媒の大部分を真空下で除去した。30mLの飽和NaHCO3を添加し、混合物を酢酸エチル(50mL×3回)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。所望の化合物(3.9g、粗製)を明黄色油として得た。それを、そのまま次のステップに使用した。
[220]ステップ7.化合物(3S,4S,5S,6S)-6-((S)-2-アセトキ
シ-1-フルオロエチル)-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルアセテートの調製
シ-1-フルオロエチル)-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルアセテートの調製
メタノール(20mL)、THF(10mL)、H2O(2mL)およびHOAc(0.5mL)中の上記ステップ6の生成物の化合物(3.9g、6.9mmol)の混合物に、25℃でPd(OH)2/C(0.6g、純度20%)を添加した。混合物を、水素(50psi)下に25℃で32時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、メタノール(50mL×3回)で洗浄した。濾液を回収し、真空下で濃縮した。所望の化合物(2.5g、粗製)を明黄色油として得た。それを、そのまま次のステップに使用した。
[221]ステップ8.化合物(3S,4S,5S,6S)-6-((S)-2-アセトキ
シ-1-フルオロエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,3,4,5-テトライルテトラアセテートの調製
シ-1-フルオロエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,3,4,5-テトライルテトラアセテートの調製
上記ステップ7の生成物の化合物(2.5g、8.4mmol)のピリジン(20mL)溶液に、Ac2O(4.3g、42.2mmol、4.0mL)およびDMAP(515.5mg、4.2mmol)を添加した。混合物を25℃で0.5時間撹拌した。反応物をメタノール(15mL)でクエンチした。ピリジンの大部分を真空下で除去した。1N HCl(20mL)を残渣に添加した。残渣を酢酸エチル(30mL×3回)で抽出した。有機層を合わせ、2N HCl(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=10:1から3:2)により精製した。所望の化合物(1.6g、収率:44.6%)を無色油として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:445.0。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.07 (s, 1H), 5.54-5.49 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 1H), 5.24-5.22 (m, 1H), 4.70-4.56 (m, 1H), 4.38-4.24 (m, 2H), 3.98-3.89 (m, 1H), 2.16 (d, J = 6.4Hz, 6H), 2.06 (d, J = 6.0Hz, 6H), 1.99 (s, 3H).
[222]ステップ9.化合物(2S,3S,4S,5S)-2-((S)-2-アセトキ
シ-1-フルオロエチル)-6-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[222]ステップ9.化合物(2S,3S,4S,5S)-2-((S)-2-アセトキ
シ-1-フルオロエチル)-6-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
ステップ8の生成物の化合物(1.6g、3.8mmol)のDMF(15mL)溶液に、ヒドラジン酢酸(520.1mg、5.7mmol)を添加した。混合物を25℃で20分撹拌した。反応物をH2O(15mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(20mL×3回)で抽出した。有機層を合わせ、H2O(20mL×3回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=10:1から1:1)により精製した。所望の化合物(860mg、収率:60.1%)を無色油として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.52-5.47 (m, 1H), 5.42-5.39 (m, 1H), 5.26-5.25 (m, 2H), 4.75-4.60 (m, 1H), 4.39-4.31 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
[223]ステップ10.化合物(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-
アセトキシ-1-フルオロエチル)-6-((ジフェノキシホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.52-5.47 (m, 1H), 5.42-5.39 (m, 1H), 5.26-5.25 (m, 2H), 4.75-4.60 (m, 1H), 4.39-4.31 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
[223]ステップ10.化合物(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-
アセトキシ-1-フルオロエチル)-6-((ジフェノキシホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
DCM(50mL)中の[クロロ(フェノキシ)ホスホリル]オキシベンゼン(2.1g、7.7mmol、1.6mL)を、25℃でDCM(50mL)中の上記ステップ9の生成物の化合物(970mg、2.6mmol)およびDMAP(1.6g、12.8mmol)の溶液に3.5時間以内で滴下して添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3(50mL)でクエンチした。混合物をDCM(80ml×3回)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=10:1から3:2)により精製した。所望の化合物(1.21g、収率:77.5%、純度100%)を無色油として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:658.1。1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.35-7.13 (m, 10H), 5.54 (d, J = 6.8Hz, 1H), 5.50-5.46 (m, 2H), 5.07-5.04 (m, 1H), 4.72-4.57 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 1H), 2.10(s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.98 (s, 3H). 19F NMR δ-205.5.
[224]ステップ11.化合物(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-
アセトキシ-1-フルオロエチル)-6-(ホスホノオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
δ 7.35-7.13 (m, 10H), 5.54 (d, J = 6.8Hz, 1H), 5.50-5.46 (m, 2H), 5.07-5.04 (m, 1H), 4.72-4.57 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 1H), 2.10(s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.98 (s, 3H). 19F NMR δ-205.5.
[224]ステップ11.化合物(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-
アセトキシ-1-フルオロエチル)-6-(ホスホノオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
エタノール(10mL)および酢酸エチル(10mL)中の上記ステップ10の生成物の化合物(600mg、979.6μmol)の混合物に、PtO2(150mg)を添加した。混合物を、水素(15psi)下に25℃で20時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、メタノール(20mL×4回)で洗浄した。濾液を回収し、真空下で濃縮した。所望の化合物(450mg、粗製)を白色固体として得た。化合物をそのまま次のステップに使用した。
[225]ステップ12.化合物(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-
アセトキシ-1-フルオロエチル)-6-(ホスホノオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートトリエチルアミン塩の調製
アセトキシ-1-フルオロエチル)-6-(ホスホノオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートトリエチルアミン塩の調製
ステップ11の生成物の化合物(980mg、2.1mmol)をメタノール(10mL)に溶解した。TEA(646.3mg、6.4mmol、889μL)を混合物に添加し、混合物を25℃で0.5時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。所望の塩(950mg、収率:96.9%)を明黄色フォームとして得た。化合物をそのまま次のステップに使用した。
[226]ステップ13.化合物(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-
アセトキシ-1-フルオロエチル)-6-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
アセトキシ-1-フルオロエチル)-6-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
上記ステップ12の生成物の化合物(300mg、651.8μmol、TEA塩)および化合物AMP-モルホリデート(4’-モルホリン-N’N’-ジシクロヘキシルカルボキサミジニウム塩)(693.9mg、977.6μmol)をピリジン(4mL)で2回脱水した。次いで、1H-テトラゾール(228.3mg、3.3mmol、289.0μL)を添加し、残渣をピリジン(5mL)に溶解した。混合物を窒素下に25℃で40時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をメタノール(30mL)に溶解した。混合物を濾過し、固体を廃棄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:メタノール:NH3.H2O=20:1:0.05から1:1:0.05)により精製して、240mgの粗生成物を無色油として得た。粗製化合物を分取HPLCにより精製した(中性条件、カラム:Waters Xbridge 150*25 5μ;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:0%-30%、10分)。所望の化合物(75.1mg、収率:14.5%、純度99.2%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:790.1。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.8Hz, 1H),
5.57 - 5.55 (m, 2H), 5.36 - 5.21 (m, 2H), 4.74 - 4.72 (m, 1H), 4.64 - 4.37 (m, 4H), 4.23 - 4.22 (m, 3H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
化合物4
アデノシン-5’-(L-glycero-β-D-manno-6-フルオロ-ヘプトピラノシル)ジホスフェート
5.57 - 5.55 (m, 2H), 5.36 - 5.21 (m, 2H), 4.74 - 4.72 (m, 1H), 4.64 - 4.37 (m, 4H), 4.23 - 4.22 (m, 3H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
化合物4
アデノシン-5’-(L-glycero-β-D-manno-6-フルオロ-ヘプトピラノシル)ジホスフェート
[227]ステップ1.化合物アデノシン-5’-(L-glycero-β-D-man
no-6-フルオロ-ヘプトピラノシル)ジホスフェートの調製
上記の化合物3の調製におけるステップ13の生成物の化合物(24mg、30.4μmol、1当量)をTEAB/MeOH/TEA(0.3mL、v/v/v=1/1/1)に溶解した。混合物を-28℃で48時間撹拌した。反応物をCH3CN(2mL)で希釈し、凍結乾燥した。所望の化合物(15.3mg、収率:61.1%、2Et3N)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, D2O) δ 8.34 (s, 1H), 8.08-8.07 (m, 1H), 5.97-5.96 (m, 1H), 5.05 (d, J = 9.6Hz, 1H), 4.61-4.58 (m, 2H), 4.37-4.35 (m, 1H),
4.23-4.22 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.92-3.91(m, 1H), 3.83-3.60 (m, 3H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 10.4Hz, 26.8Hz, 1H), 3.05-3.00 (m, 12H), 1.09 (t, J= 7.6Hz, 18H).
化合物5
[228](2R,3R,4S,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-((((
(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
no-6-フルオロ-ヘプトピラノシル)ジホスフェートの調製
上記の化合物3の調製におけるステップ13の生成物の化合物(24mg、30.4μmol、1当量)をTEAB/MeOH/TEA(0.3mL、v/v/v=1/1/1)に溶解した。混合物を-28℃で48時間撹拌した。反応物をCH3CN(2mL)で希釈し、凍結乾燥した。所望の化合物(15.3mg、収率:61.1%、2Et3N)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, D2O) δ 8.34 (s, 1H), 8.08-8.07 (m, 1H), 5.97-5.96 (m, 1H), 5.05 (d, J = 9.6Hz, 1H), 4.61-4.58 (m, 2H), 4.37-4.35 (m, 1H),
4.23-4.22 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.92-3.91(m, 1H), 3.83-3.60 (m, 3H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 10.4Hz, 26.8Hz, 1H), 3.05-3.00 (m, 12H), 1.09 (t, J= 7.6Hz, 18H).
化合物5
[228](2R,3R,4S,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-((((
(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
[229]ステップ1.(2R,3R,4S,5S)-2-(アセトキシメチル)-6-ヒ
ドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
ドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
AcOH(6.92g、115.28mmol、6.59mL、1.5当量)を、0℃でNH2NH2.H2O(5.60mL、115.28mmol)のDMF(60mL)溶液に添加し、0.5時間撹拌した。(3S,4S,5R,6R)-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,3,4,5-テトライルテトラアセテート(30g、76.86mmol)を系に添加し、25℃で1.5時間撹拌した。反応物をH2O(200mL)で希釈し、EtOAcで(150mL×3回)抽出した。有機層を合わせ、ブライン(150mL×3回)で洗浄し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0から1:1)により精製して、所望の化合物(26g、収率:97.1%)を無色油として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.45 - 5.20 (m, 3H), 4.30 - 4.10 (m, 4H), 2.20 - 2.00 (m, 12H).
[230]ステップ2.(2R,3R,4S,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-
6-((ジフェノキシホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[230]ステップ2.(2R,3R,4S,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-
6-((ジフェノキシホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
DCM(10mL)中の上記ステップ1の生成物(864.4mg、2.48mmol)およびDMAP(3.03g、24.82mmol)の混合物に、ジフェニルホスホロクロリデート(5g、18.61mmol)のDCM(40mL)溶液を滴下して添加し、25℃で16時間撹拌した。反応物をDCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0から1:1)により精製して、α立体配置化合物(750mg、収率:52.1%)および所望のβ立体配置化合物(380mg、収率:26.4%)を得た。両方とも黄色油として得られた。α立体配置化合物:1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.11 (m, 10H), 5.59 (dd, J = 1.1, 7.2 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 3.4, 9.8 Hz,
1H), 4.27 (dd, J = 5.6, 12.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H),
2.16 - 1.95 (m, 12H).β立体配置化合物:1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.14 (m, 11H), 5.87 (dd, J = 1.6, 6.7 Hz, 1H), 5.42 - 5.26 (m, 3H), 4.25 - 4.02 (m, 3H), 3.92 (dd, J = 2.1, 12.3 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.08 - 1.94 (m, 9H).
[231]ステップ3.化合物(2R,3R,4S,5S,6S)-2-(アセトキシメチ
ル)-6-(ホスホノオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
1H), 4.27 (dd, J = 5.6, 12.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H),
2.16 - 1.95 (m, 12H).β立体配置化合物:1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.14 (m, 11H), 5.87 (dd, J = 1.6, 6.7 Hz, 1H), 5.42 - 5.26 (m, 3H), 4.25 - 4.02 (m, 3H), 3.92 (dd, J = 2.1, 12.3 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.08 - 1.94 (m, 9H).
[231]ステップ3.化合物(2R,3R,4S,5S,6S)-2-(アセトキシメチ
ル)-6-(ホスホノオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
EtOAc(4mL)およびEtOH(4mL)中の上記ステップ2の生成物の化合物の混合物(400mg、689.09μmol)およびPtO2(15.65mg、68.91μmol)をH2雰囲気(1気圧)下に25℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをEtOAc/EtOH(5mL/5mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、標的化合物(300mg、粗製)を無色油として得た。粗生成物をそのまま次のステップで使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 5.54 - 5.48 (m, 2H), 5.27 - 5.22 (m, 2H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 2.5, 12.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.07 - 2.05 (m, 3H), 1.98 (s, 3H).
[232]ステップ4.(2R,3R,4S,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-
6-(ホスホノオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートジトリエチルアンモニウム塩の調製
[232]ステップ4.(2R,3R,4S,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-
6-(ホスホノオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートジトリエチルアンモニウム塩の調製
MeOH(10mL)中の上記の生成物3の化合物の混合物(300mg、700.47μmol)およびEt3N(0.2mL、1.40mmol)を25℃で2時間撹拌した。溶媒を除去して、トリエチルアンモニウム塩(450mg、粗製、2Et3Nを含む)を無色油として得た。粗生成物をそのまま次のステップで使用した。
[233]ステップ5.(2R,3R,4S,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-
6-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
6-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[234]上記ステップ4の生成物(56.44mg、135.57μmol)および化合
物AMP-モルホリデート(4’-モルホリン-N’N’-ジシクロヘキシルカルボキサミジニウム塩)(50mg、70.4μmol)の混合物を乾燥ピリジン(5mL×3回
)で乾燥した。次いで、混合物をピリジン(1mL)で溶解し、1H-テトラゾール(16.66mg、237.84μmol)を添加し、25℃で16時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣を得た。それを、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5μ、移動相:水(10mM NH4HCO3)-CAN、B%:5%から25%、グラジエント時間(分):7、100%Bホールド時間(分):0.5、流速(mL/分):25)により精製して、所望の化合物(5.5mg、収率:2.7%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:758.2。1H NMR (400MHz, D2O) δ 8.43 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.05 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.37 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.06 - 4.96 (m, 2H), 4.64 - 4.58 (m, 2H), 4.42 -
4.37 (m, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 4.19 (dd, J=3.1, 12.7 Hz, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 3.94 (dd, J=2.0, 12.5 Hz, 1H), 3.58 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.96 (d, J=10.3 Hz, 6H), 1.88 (s, 3H).
化合物6
[235]アデノシン5’-(β-D-manno-ヘプトピラノシル)ジホスフェート
物AMP-モルホリデート(4’-モルホリン-N’N’-ジシクロヘキシルカルボキサミジニウム塩)(50mg、70.4μmol)の混合物を乾燥ピリジン(5mL×3回
)で乾燥した。次いで、混合物をピリジン(1mL)で溶解し、1H-テトラゾール(16.66mg、237.84μmol)を添加し、25℃で16時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣を得た。それを、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5μ、移動相:水(10mM NH4HCO3)-CAN、B%:5%から25%、グラジエント時間(分):7、100%Bホールド時間(分):0.5、流速(mL/分):25)により精製して、所望の化合物(5.5mg、収率:2.7%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:758.2。1H NMR (400MHz, D2O) δ 8.43 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.05 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.37 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.06 - 4.96 (m, 2H), 4.64 - 4.58 (m, 2H), 4.42 -
4.37 (m, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 4.19 (dd, J=3.1, 12.7 Hz, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 3.94 (dd, J=2.0, 12.5 Hz, 1H), 3.58 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.96 (d, J=10.3 Hz, 6H), 1.88 (s, 3H).
化合物6
[235]アデノシン5’-(β-D-manno-ヘプトピラノシル)ジホスフェート
[236]ステップ1.アデノシン5’-(β-D-manno-ヘプトピラノシル)ジホ
スフェートの調製
スフェートの調製
[237]上記の化合物5の調製におけるステップ5の生成物の化合物(2.5mg、3.
30μmol)を0.3mLの溶液(TEAB(0.1M)/MeOH/TEA(13/14/1)からなる)に溶解し、-20℃で4日間撹拌した。反応物を凍結乾燥して、所望の化合物(0.9mg、収率:17.5%、Et3N塩)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M-H)-:587.8。
化合物7
[238](3S,4S,5S,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシ
メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル水素(((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)メチル)ホスホネート
30μmol)を0.3mLの溶液(TEAB(0.1M)/MeOH/TEA(13/14/1)からなる)に溶解し、-20℃で4日間撹拌した。反応物を凍結乾燥して、所望の化合物(0.9mg、収率:17.5%、Et3N塩)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M-H)-:587.8。
化合物7
[238](3S,4S,5S,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシ
メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル水素(((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)メチル)ホスホネート
[239]ステップ1.テトラベンジルメチレンビス(ホスホネート)の調製
乾燥フェニルメタノール(6.2g、57.3mmol、6.0mL)および乾燥ピリジン(4.2g、52.5mmol、4.2mL)の混合物を、シリンジポンプによって、0℃でメチレンビス(ホスホン酸ジクロリド)(3.45g、13.8mmol)の乾燥トルエン(10mL)の懸濁液に30分かけて添加した。添加が完了した後、反応物を20℃に到達させ、さらに3時間撹拌した。反応が完了した後、固体を濾過により除去し、トルエン(2回×20mL)で2回洗浄した。濾液を2M NaOH(2回×15mL)および水(15mL)で2回洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、シリカゲルカラム(PE:EA=1:0から1:1)により精製して、所望の化合物(3g、収率:40.5%、純度99.9%)を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 20H), 4.96 - 5.09 (m, 8H), 2.44 - 2.59
(m, 2H).
[240]ステップ2.ベンジル水素((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)メチル)ホ
スホネートの調製
(m, 2H).
[240]ステップ2.ベンジル水素((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)メチル)ホ
スホネートの調製
[241]DABCO(627mg、5.59mmol、615μL)を、テトラベンジル
メチレンビス(ホスホネート)(上記ステップ1の生成物)(3g、5.59mmol)のトルエン(50mL)溶液に添加した。得られた混合物を110℃で3時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を、水性HCl(37%、1.2mL)を滴下して処
理した。混合物をEtOAc(20mL)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下で蒸発させて、所望の化合物(2.2g、粗製)を黄色油として得た。生成物をそのまま次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.36 (m, 15H), 4.99 - 5.10 (m, 6H), 2.51 - 2.64 (m, 2H)
[242]ステップ3.(2R,3R,4S,5S)-2-(アセトキシメチル)-6-(
((ベンジルオキシ)((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)メチル)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
メチレンビス(ホスホネート)(上記ステップ1の生成物)(3g、5.59mmol)のトルエン(50mL)溶液に添加した。得られた混合物を110℃で3時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を、水性HCl(37%、1.2mL)を滴下して処
理した。混合物をEtOAc(20mL)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下で蒸発させて、所望の化合物(2.2g、粗製)を黄色油として得た。生成物をそのまま次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.36 (m, 15H), 4.99 - 5.10 (m, 6H), 2.51 - 2.64 (m, 2H)
[242]ステップ3.(2R,3R,4S,5S)-2-(アセトキシメチル)-6-(
((ベンジルオキシ)((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)メチル)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[243]PPh3(360.0mg、1.4mmol)およびDEAD(239.5mg
、1.4mmol、250μL)を、THF(5mL)中の上記ステップ2の生成物(200mg、448.1μmol)および(2R,3R,4S,5S)-2-(アセトキシメチル)-6-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(225mg、574.9μmol)の溶液に順次添加した。得られた混合物を40℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、分取HPLC(カラム:Boston Green ODS 150*30 5μ;移動相:[水(0.075%TFA)-ACN];B%:55%-75%、9分)により精製して、所望の化合物(130mg、収率:36.6%、純度98.0%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+Na)+:799.1。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.33 (m, 15H), 4.86 - 5.76 (m, 10H), 3.50 - 4.29 (m, 3H), 2.40 - 2.62 (m, 2H), 1.88 - 2.09 (m, 12H)
[244]ステップ4.(2R,3R,4S,5S)-2-(アセトキシメチル)-6-(
((ベンジルオキシ)(((ベンジルオキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)メチル)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
、1.4mmol、250μL)を、THF(5mL)中の上記ステップ2の生成物(200mg、448.1μmol)および(2R,3R,4S,5S)-2-(アセトキシメチル)-6-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(225mg、574.9μmol)の溶液に順次添加した。得られた混合物を40℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、分取HPLC(カラム:Boston Green ODS 150*30 5μ;移動相:[水(0.075%TFA)-ACN];B%:55%-75%、9分)により精製して、所望の化合物(130mg、収率:36.6%、純度98.0%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+Na)+:799.1。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.33 (m, 15H), 4.86 - 5.76 (m, 10H), 3.50 - 4.29 (m, 3H), 2.40 - 2.62 (m, 2H), 1.88 - 2.09 (m, 12H)
[244]ステップ4.(2R,3R,4S,5S)-2-(アセトキシメチル)-6-(
((ベンジルオキシ)(((ベンジルオキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)メチル)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[245]DABCO(40.0mg、356.6μmol、39.2μL)を、上記ステ
ップ3の生成物(250mg、321.9μmol)のトルエン(6mL)溶液に添加した。得られた混合物を120℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAc(20mL)に溶解し、1N 水性HCl(10mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(20mL)で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、所望の化合物(220mg、粗製)を黄色シロップとして得た。生成物をそのまま次のステップで使用した。MS(ESI) m/z(M+H)
+:686.9
[246]ステップ5.(2R,3R,4S,5R)-2-(6-(トリチルアミノ)-9
H-プリン-9-イル)-5-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオールの調製
ップ3の生成物(250mg、321.9μmol)のトルエン(6mL)溶液に添加した。得られた混合物を120℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAc(20mL)に溶解し、1N 水性HCl(10mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(20mL)で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、所望の化合物(220mg、粗製)を黄色シロップとして得た。生成物をそのまま次のステップで使用した。MS(ESI) m/z(M+H)
+:686.9
[246]ステップ5.(2R,3R,4S,5R)-2-(6-(トリチルアミノ)-9
H-プリン-9-イル)-5-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオールの調製
[247]アデニンのピリジン(100mL)溶液に、TrtCl(38.5g、138.
0mmol)およびDMAP(5.9g、48.6mmol)を添加した。混合物を80℃で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:0から0:1、EA:MeOH=1:0から20:1)により精製して、所望の化合物(25.9g、収率:53.5%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)-:752.3。1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.44 - 7.03 (m, 30H), 6.67 (br s, 1H), 5.89 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.78 (br t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 (br s, 1H), 4.30 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 3.4, 10.5 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 2.9, 10.8 Hz, 1H).
[248]ステップ6.(2R,3R,4R,5R)-2-(6-(トリチルアミノ)-9
H-プリン-9-イル)-5-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジアセテートの調製
0mmol)およびDMAP(5.9g、48.6mmol)を添加した。混合物を80℃で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:0から0:1、EA:MeOH=1:0から20:1)により精製して、所望の化合物(25.9g、収率:53.5%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)-:752.3。1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.44 - 7.03 (m, 30H), 6.67 (br s, 1H), 5.89 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.78 (br t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 (br s, 1H), 4.30 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 3.4, 10.5 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 2.9, 10.8 Hz, 1H).
[248]ステップ6.(2R,3R,4R,5R)-2-(6-(トリチルアミノ)-9
H-プリン-9-イル)-5-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジアセテートの調製
[249]Ac2O(545.0mg、5.34mmol、500μL)およびDMAP(
52mg、425.6μmol)を、上記ステップ5の生成物(1.6g、2.13mmol)のピリジン(5mL)溶液に添加した。得られた混合物を15~20℃で24時間撹拌した。反応が完了した後、MeOH(2mL)を添加することによって反応物をクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、1N 水性HCl(20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、シリカゲルカラム(PE:EA=1:0から1:1)により精製して、所望の化合物(1.43g、収率:77.0%、純度95.8%)を
白色フォームとして得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:836.4。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.21 - 7.35 (m, 30H), 6.22 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.12 - 6.17 (m, 1H), 5.68 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
[250]ステップ7.(2R,3R,4R,5R)-2-(ヒドロキシメチル)-5-(
6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジアセテートの調製
52mg、425.6μmol)を、上記ステップ5の生成物(1.6g、2.13mmol)のピリジン(5mL)溶液に添加した。得られた混合物を15~20℃で24時間撹拌した。反応が完了した後、MeOH(2mL)を添加することによって反応物をクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、1N 水性HCl(20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、シリカゲルカラム(PE:EA=1:0から1:1)により精製して、所望の化合物(1.43g、収率:77.0%、純度95.8%)を
白色フォームとして得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:836.4。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.21 - 7.35 (m, 30H), 6.22 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.12 - 6.17 (m, 1H), 5.68 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
[250]ステップ7.(2R,3R,4R,5R)-2-(ヒドロキシメチル)-5-(
6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジアセテートの調製
[251]上記ステップ6の生成物(1.9g、2.3mmol)のEtOAc(76.5
mL)溶液に、HCl/EtOAc(4M、8.50mL)を添加し、反応混合物を15℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、Et3Nを用いて、pHを7に調整し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2(10mL)に溶解し、飽和NaHCO3(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:0から1:1)により精製して、所望の化合物(735mg、収率:49.6%、純度91%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:594.1。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39 - 7.16 (m, 9H), 6.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.02 - 5.88 (m, 1H), 5.65 - 5.34 (m, 2H), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 3.76 - 3.50 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
[252]ステップ8.2R,3R,4S,5S)-2-(アセトキシメチル)-6-((
(ベンジルオキシ)(((ベンジルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジアセトキシ-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ホスホリル)メチル)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
mL)溶液に、HCl/EtOAc(4M、8.50mL)を添加し、反応混合物を15℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、Et3Nを用いて、pHを7に調整し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2(10mL)に溶解し、飽和NaHCO3(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:0から1:1)により精製して、所望の化合物(735mg、収率:49.6%、純度91%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:594.1。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39 - 7.16 (m, 9H), 6.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.02 - 5.88 (m, 1H), 5.65 - 5.34 (m, 2H), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 3.76 - 3.50 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
[252]ステップ8.2R,3R,4S,5S)-2-(アセトキシメチル)-6-((
(ベンジルオキシ)(((ベンジルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジアセトキシ-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ホスホリル)メチル)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[253]PPh3(221.7mg、845.1μmol)およびDEAD(145.6
mg、836.1μmol、152.0μL)を、THF(3mL)中の上記ステップ4の生成物(190mg、276.7μmol)および上記ステップ7の生成物(171.0mg、288.1μmol)の溶液に順次添加した。得られた混合物を40℃で2時間
撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、分取HPLC(カラム:Boston Green ODS 150*30 5μ;移動相:[水(0.075%TFA)-ACN];B%:70%-80%、9分)により精製して、所望の化合物(120mg、収率:28.2%、純度82.0%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:1262.3。
mg、836.1μmol、152.0μL)を、THF(3mL)中の上記ステップ4の生成物(190mg、276.7μmol)および上記ステップ7の生成物(171.0mg、288.1μmol)の溶液に順次添加した。得られた混合物を40℃で2時間
撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、分取HPLC(カラム:Boston Green ODS 150*30 5μ;移動相:[水(0.075%TFA)-ACN];B%:70%-80%、9分)により精製して、所望の化合物(120mg、収率:28.2%、純度82.0%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:1262.3。
[254]ステップ9.(2R,3R,4S,5S)-2-(アセトキシメチル)-6-(
((ベンジルオキシ)(((ベンジルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジアセトキシ-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ホスホリル)メチル)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
((ベンジルオキシ)(((ベンジルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジアセトキシ-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ホスホリル)メチル)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[255]TFA(616.0mg、5.4mmol、400.0μL)を、上記ステップ
8の生成物(120mg、95.1μmol)の1,4-ジオキサン(1.6mL)溶液に添加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をEA(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3(20mL×2回)で洗浄し、有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物(110mg、粗製)を黄色シロップとして得た。それをそのまま次のステップで使用した。MS(ESI) m/z(M+H)+:1020.5
[256]ステップ10.ベンジル((3S,4S,5S,6R)-3,4,5-トリヒド
ロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)(((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ベンジルオキシ)ホスホリル)メチル)ホスホネートの調製
8の生成物(120mg、95.1μmol)の1,4-ジオキサン(1.6mL)溶液に添加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をEA(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3(20mL×2回)で洗浄し、有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物(110mg、粗製)を黄色シロップとして得た。それをそのまま次のステップで使用した。MS(ESI) m/z(M+H)+:1020.5
[256]ステップ10.ベンジル((3S,4S,5S,6R)-3,4,5-トリヒド
ロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)(((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ベンジルオキシ)ホスホリル)メチル)ホスホネートの調製
[257]MeOH(1.4mL)、Et3N(0.6mL)およびH2O(0.2mL)
中の上記ステップ9の生成物(30mg、29.4μmol)の溶液を25℃で1時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、分取HPLC(カラム:Boston Green ODS 150*30 5μ;移動相:[水(0.075%TFA)-ACN];B%:24%-44%、9分)により精製して、所望の化合物(8mg、収率:35.4%、純度99.9%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M-H)-:517.1/604.2。1H NMR (400 MHz, メ
タノール-d4) δ 8.71 (br s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 10H), 6.04 (d,
J = 4.4 Hz, 1H), 5.26 - 5.31 (m, 1H), 4.99 - 5.16 (m, 6H), 4.91 - 4.92 (m, 1H),
4.49 - 4.64 (m, 1H), 4.37 - 4.44 (m, 1H), 4.26 - 4.36 (m, 1H), 4.16 - 4.26 (m,
2H), 3.60 - 3.94 (m, 3H), 2.56 - 2.76 (m, 2H).
[258]ステップ11.(3S,4S,5S,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6
-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル水素(((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)メチル)ホスホネートの調製
中の上記ステップ9の生成物(30mg、29.4μmol)の溶液を25℃で1時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、分取HPLC(カラム:Boston Green ODS 150*30 5μ;移動相:[水(0.075%TFA)-ACN];B%:24%-44%、9分)により精製して、所望の化合物(8mg、収率:35.4%、純度99.9%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M-H)-:517.1/604.2。1H NMR (400 MHz, メ
タノール-d4) δ 8.71 (br s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 10H), 6.04 (d,
J = 4.4 Hz, 1H), 5.26 - 5.31 (m, 1H), 4.99 - 5.16 (m, 6H), 4.91 - 4.92 (m, 1H),
4.49 - 4.64 (m, 1H), 4.37 - 4.44 (m, 1H), 4.26 - 4.36 (m, 1H), 4.16 - 4.26 (m,
2H), 3.60 - 3.94 (m, 3H), 2.56 - 2.76 (m, 2H).
[258]ステップ11.(3S,4S,5S,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6
-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル水素(((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)メチル)ホスホネートの調製
[259]上記ステップ10のベンジル生成物(6mg、7.8μmol)のMeOH(2
mL)溶液に、N2下で乾燥Pd/C(10mg、純度10%)を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、H2で数回パージした。混合物を、水素(15psi)下に25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物(4mg)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M-H)-:337.0120/424.0460;MS(ESI) m/z(M+H)-:426.0591。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 5.97 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 1.00 Hz, 1H), 4.79 - 4.91 (m, 1H), 4.38 - 4.44 (m, 1H), 4.17 - 4.28
(m, 2H), 3.97 - 4.05 (m, 2H), 3.60 - 3.74 (m, 5H), 1.99 - 2.04 (m, 2H).
化合物8
[260](3S,4S,5S,6R)-6-((R)-1,2-ジヒドロキシエチル)-
3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル水素(((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)メチル)ホスホネート
mL)溶液に、N2下で乾燥Pd/C(10mg、純度10%)を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、H2で数回パージした。混合物を、水素(15psi)下に25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物(4mg)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M-H)-:337.0120/424.0460;MS(ESI) m/z(M+H)-:426.0591。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 5.97 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 1.00 Hz, 1H), 4.79 - 4.91 (m, 1H), 4.38 - 4.44 (m, 1H), 4.17 - 4.28
(m, 2H), 3.97 - 4.05 (m, 2H), 3.60 - 3.74 (m, 5H), 1.99 - 2.04 (m, 2H).
化合物8
[260](3S,4S,5S,6R)-6-((R)-1,2-ジヒドロキシエチル)-
3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル水素(((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)メチル)ホスホネート
[261]ステップ1.(3S,4S,5R,6R)-2-(((ベンジルオキシ)((ビ
ス(ベンジルオキシ)ホスホリル)メチル)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
ス(ベンジルオキシ)ホスホリル)メチル)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[262]PPh3(540.0mg、2.1mmol)およびDEAD(367.9mg
、2.1mmol、384.0μL)を、THF(10mL)中の上記の化合物7の調製におけるステップ2の生成物(300mg、672.1μmol)および(2R,3R,4S,5S)-2-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)-6-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(300.0mg、713.7μmol)の溶液に順次添加した。得られた混合物を40℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、分取HPLC(カラム:Boston Green ODS 150*30 5μ;移動相:[水(0.075%TFA)-ACN];B%:58%-74%、8分)により精製して、所望の化合物(188mg、収率:28.6%、純度87.0%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+Na)+:871.5
[263]ステップ2.(3S,4S,5R,6R)-2-(((ベンジルオキシ)(((
ベンジルオキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)メチル)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
、2.1mmol、384.0μL)を、THF(10mL)中の上記の化合物7の調製におけるステップ2の生成物(300mg、672.1μmol)および(2R,3R,4S,5S)-2-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)-6-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(300.0mg、713.7μmol)の溶液に順次添加した。得られた混合物を40℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、分取HPLC(カラム:Boston Green ODS 150*30 5μ;移動相:[水(0.075%TFA)-ACN];B%:58%-74%、8分)により精製して、所望の化合物(188mg、収率:28.6%、純度87.0%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+Na)+:871.5
[263]ステップ2.(3S,4S,5R,6R)-2-(((ベンジルオキシ)(((
ベンジルオキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)メチル)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[264]DABCO(36.4mg、324.0μmol)を、上記ステップ1の生成物
(250mg、294.6μmol)のトルエン(6mL)溶液に添加した。得られた混合物を120℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAc(20mL)に溶解し、1N 水性HCl(10mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(20mL)で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、所望の化合物(220mg、粗製)を黄色シロップとして得た。粗生成物をそのまま次のステップで使用した。MS(ESI) m/z(M+H)+:759.5
[265]ステップ3.3S,4S,5R,6R)-2-(((ベンジルオキシ)(((ベ
ンジルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジアセトキシ-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ホスホリル)メチル)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
(250mg、294.6μmol)のトルエン(6mL)溶液に添加した。得られた混合物を120℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAc(20mL)に溶解し、1N 水性HCl(10mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(20mL)で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、所望の化合物(220mg、粗製)を黄色シロップとして得た。粗生成物をそのまま次のステップで使用した。MS(ESI) m/z(M+H)+:759.5
[265]ステップ3.3S,4S,5R,6R)-2-(((ベンジルオキシ)(((ベ
ンジルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジアセトキシ-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ホスホリル)メチル)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[266]PPh3(210.0mg、800.6μmol)およびDEAD(143.7
mg、825.1μmol、150.0μL)を、THF(5mL)中の上記の化合物7の調製におけるステップ7の生成物(172.2mg、290.0μmol)および上記ステップ2の生成物(200mg、263.6μmol)の溶液に順次添加した。得られた混合物を40℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、分取HPLC(カラム:Boston Green ODS 150*30 5μ;移動相:[水(0.075%TFA)-ACN];B%:71%-85%、9分)により精製して、所望の化合物(117mg、収率:29.9%、純度90.0%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:1334.3
[267]ステップ4.(3S,4S,5R,6R)-2-(((ベンジルオキシ)(((
ベンジルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジアセトキシ-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ホスホリル)メチル)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
mg、825.1μmol、150.0μL)を、THF(5mL)中の上記の化合物7の調製におけるステップ7の生成物(172.2mg、290.0μmol)および上記ステップ2の生成物(200mg、263.6μmol)の溶液に順次添加した。得られた混合物を40℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、分取HPLC(カラム:Boston Green ODS 150*30 5μ;移動相:[水(0.075%TFA)-ACN];B%:71%-85%、9分)により精製して、所望の化合物(117mg、収率:29.9%、純度90.0%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:1334.3
[267]ステップ4.(3S,4S,5R,6R)-2-(((ベンジルオキシ)(((
ベンジルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジアセトキシ-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ホスホリル)メチル)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[268]TFA(1.23g、10.8mmol、800μL)を、上記ステップ3の生
成物(113mg、84.7μmol)のジオキサン(1.2mL)溶液に添加した。混合物を40℃で1.5時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をEA(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3(20mL×2回)で洗浄し、有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物(110mg、粗製)を白色固体として得た。粗生成物をそのまま次のステップで使用した。MS(ESI) m/z(M+H)+:1092.2
[269]ステップ5.ベンジル((3S,4S,5S,6R)-6-((R)-1,2-
ジヒドロキシエチル)-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)(((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ベンジルオキシ)ホスホリル)メチル)ホスホネートの調製
成物(113mg、84.7μmol)のジオキサン(1.2mL)溶液に添加した。混合物を40℃で1.5時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をEA(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3(20mL×2回)で洗浄し、有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物(110mg、粗製)を白色固体として得た。粗生成物をそのまま次のステップで使用した。MS(ESI) m/z(M+H)+:1092.2
[269]ステップ5.ベンジル((3S,4S,5S,6R)-6-((R)-1,2-
ジヒドロキシエチル)-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)(((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ベンジルオキシ)ホスホリル)メチル)ホスホネートの調製
[270]MeOH(3.5mL)、Et3N(0.5mL)およびH2O(0.5mL)
中の上記ステップ4の生成物(105mg、96.2μmol)の溶液を25℃で1時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、分取HPLC(カラム:Boston Green ODS 150*30 5μ;移動相:[水(0.075%TFA)-ACN];B%:30%-50%、7.5分)により精製して、所望の化合物(16mg、20.0μmol、収率:20.7%、純度99.4%)を白色固体(white colid)として得た。MS(ESI) m/z(M-H)-:5
47.1/604.1
[271]ステップ6.(3S,4S,5S,6R)-6-((R)-1,2-ジヒドロキ
シエチル)-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル水素(((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)メチル)ホスホネートの調製
中の上記ステップ4の生成物(105mg、96.2μmol)の溶液を25℃で1時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、分取HPLC(カラム:Boston Green ODS 150*30 5μ;移動相:[水(0.075%TFA)-ACN];B%:30%-50%、7.5分)により精製して、所望の化合物(16mg、20.0μmol、収率:20.7%、純度99.4%)を白色固体(white colid)として得た。MS(ESI) m/z(M-H)-:5
47.1/604.1
[271]ステップ6.(3S,4S,5S,6R)-6-((R)-1,2-ジヒドロキ
シエチル)-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル水素(((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)メチル)ホスホネートの調製
[272]上記ステップ5の生成物(14mg、17.6μmol)のMeOH(2.5m
L)溶液に、N2下で乾燥Pd/C(20mg、純度10%)を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、H2で数回パージした。混合物を、H2(15psi)下に25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物(10mg、16.2μmol)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M-H)-:366.4/423.8
化合物9
[273]2-(((((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリ
ン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
L)溶液に、N2下で乾燥Pd/C(20mg、純度10%)を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、H2で数回パージした。混合物を、H2(15psi)下に25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物(10mg、16.2μmol)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M-H)-:366.4/423.8
化合物9
[273]2-(((((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリ
ン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
[274]ステップ1.(2R,3R,4R,5R)-5-(6-アセトアミド-9H-プ
リン-9-イル)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イルアセテートの調製
リン-9-イル)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イルアセテートの調製
[275]ピリジン(3mL)中の(2R,3R,4R,5R(2R,3R,4R,5R)
-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール(389mg、1.44mmol)の撹拌溶液に、DMAP(18mg、0.14mmol)を室温に添加した。溶液を50℃に加熱した。この温度で、TBDPSCl(594mg、2.16mmol)を添加し、反応物をこの温度で終夜撹拌した。LC-MSは、SMが残っていないことを示した。溶液をAc2O(642μL、6.85mmol)に滴下して添加した。この温度で5時間撹拌した後、LC-MSは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応物をDCMと水に分配した。抽出液を合わせ、H2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物(531mg、0.90mmol)を白色フォームとして得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:592。
-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール(389mg、1.44mmol)の撹拌溶液に、DMAP(18mg、0.14mmol)を室温に添加した。溶液を50℃に加熱した。この温度で、TBDPSCl(594mg、2.16mmol)を添加し、反応物をこの温度で終夜撹拌した。LC-MSは、SMが残っていないことを示した。溶液をAc2O(642μL、6.85mmol)に滴下して添加した。この温度で5時間撹拌した後、LC-MSは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応物をDCMと水に分配した。抽出液を合わせ、H2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物(531mg、0.90mmol)を白色フォームとして得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:592。
[276]ステップ2.(2R,3S,4S,5R)-5-(6-アセトアミド-9H-プ
リン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イルアセテートの調製
リン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イルアセテートの調製
[277]THF(4mL)中の上記ステップ1の生成物の化合物(531mg、0.90
mmol)の撹拌溶液に、室温でTBAF(THF中1M、1.4mL、1.35mmol)を添加した。終夜撹拌した後、反応物を飽和NH4Clでクエンチした。反応物をDCMと水に分配した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾液を減圧下で濃縮して、油性残渣を得た。それを、DCM/MeOH(20:1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色フォームとして得た(96mg、0.27mmol)。MS(ESI) m/z(M+H)+:354。
mmol)の撹拌溶液に、室温でTBAF(THF中1M、1.4mL、1.35mmol)を添加した。終夜撹拌した後、反応物を飽和NH4Clでクエンチした。反応物をDCMと水に分配した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾液を減圧下で濃縮して、油性残渣を得た。それを、DCM/MeOH(20:1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色フォームとして得た(96mg、0.27mmol)。MS(ESI) m/z(M+H)+:354。
[278]ステップ3.(2R,3R,4R,5R)-5-(6-アセトアミド-9H-プ
リン-9-イル)-2-(((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イルアセテートの調製
リン-9-イル)-2-(((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イルアセテートの調製
[279]25mLの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で上記ステップ2の生成物の化合物(
96mg、0.27mmol)および1H-イミダゾール-4,5-ジカルボニトリル(64mg、0.54mmol)を投入した。乾燥DCMおよびMeCNを添加した(DCM:MeCN=5:1、v/v)。得られた溶液を氷水浴中で冷却し、ジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト(188mg、0.54mmol)を添加した。反応物を室温に温めた後、もう2時間撹拌した。反応物を氷水浴中で再び冷却し、mCPBA(110mg、0.54mmol)をそのまま添加した。それを室温に温めた後、LC-MSは、所望の化合物が主生成物として形成されたことを示した。飽和NaHCO3(水性)を添加して、反応物をクエンチし、有機相を分離した。水相をDCMで2回抽出した。抽出液を合わせ、H2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾液を減圧下で濃縮して、油を得た。それを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物(126mg、0.21mmol)を得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:612。
96mg、0.27mmol)および1H-イミダゾール-4,5-ジカルボニトリル(64mg、0.54mmol)を投入した。乾燥DCMおよびMeCNを添加した(DCM:MeCN=5:1、v/v)。得られた溶液を氷水浴中で冷却し、ジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト(188mg、0.54mmol)を添加した。反応物を室温に温めた後、もう2時間撹拌した。反応物を氷水浴中で再び冷却し、mCPBA(110mg、0.54mmol)をそのまま添加した。それを室温に温めた後、LC-MSは、所望の化合物が主生成物として形成されたことを示した。飽和NaHCO3(水性)を添加して、反応物をクエンチし、有機相を分離した。水相をDCMで2回抽出した。抽出液を合わせ、H2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾液を減圧下で濃縮して、油を得た。それを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物(126mg、0.21mmol)を得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:612。
[280]ステップ4.(2R,3S,4S,5R)-5-(6-アセトアミド-9H-プ
リン-9-イル)-4-フルオロ-2-((ホスホノオキシ)メチル)テトラヒドロフラ
ン-3-イルアセテートの調製
リン-9-イル)-4-フルオロ-2-((ホスホノオキシ)メチル)テトラヒドロフラ
ン-3-イルアセテートの調製
[281]MeOH(4mL)中の上記ステップ3の生成物の化合物(126mg、0.2
1mmol)およびPd/C(132mg)の混合物を、H2下に室温で撹拌した。終夜撹拌した後、混合物を、MeOHで孔径0.45μmのAdvantec PTFEメンブランフィルターに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物(90mg、0.21mmol)を得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:434。
1mmol)およびPd/C(132mg)の混合物を、H2下に室温で撹拌した。終夜撹拌した後、混合物を、MeOHで孔径0.45μmのAdvantec PTFEメンブランフィルターに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物(90mg、0.21mmol)を得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:434。
[282]ステップ5.(2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-
9-イル)-4-フルオロ-2-(((ヒドロキシ(モルホリノ)ホスホリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イルアセテートのモルヒネDCC塩の調製
9-イル)-4-フルオロ-2-(((ヒドロキシ(モルホリノ)ホスホリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イルアセテートのモルヒネDCC塩の調製
[283]DCC(173mg、0.84mmol)のt-ブチルアルコール(5mL)溶
液を、t-BuOH/H2O(1:1)(10mL)および精製モルホリン(113mg、1.30mmol)の混合物中の上記ステップ4の生成物の化合物(90mg、0.21mmol)の還流溶液に滴下して添加した。添加を3時間で完了し、混合物をTLCが反応の完了を示すまで終夜還流した。混合物を室温に冷却した。濾液をt-BuOHの大部分が除去されるまで蒸発させ、残っている水性相をエーテルで3回抽出した。次いで、透明な水性溶液を凍結乾燥により蒸発乾固して、所望の化合物をDCC塩(133mg、収率90%)として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:419。
液を、t-BuOH/H2O(1:1)(10mL)および精製モルホリン(113mg、1.30mmol)の混合物中の上記ステップ4の生成物の化合物(90mg、0.21mmol)の還流溶液に滴下して添加した。添加を3時間で完了し、混合物をTLCが反応の完了を示すまで終夜還流した。混合物を室温に冷却した。濾液をt-BuOHの大部分が除去されるまで蒸発させ、残っている水性相をエーテルで3回抽出した。次いで、透明な水性溶液を凍結乾燥により蒸発乾固して、所望の化合物をDCC塩(133mg、収率90%)として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:419。
[284]ステップ6.(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((2R,3
R,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
R,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
上記ステップ5の生成物の化合物(152mg、213μmol)および上記の化合物1の調製におけるステップ14の生成物の化合物(100mg、142μmol)の混合物を、無水ピリジン(3mL×3回)を用いて共沸脱水した。次いで、溶媒をピリジン(2mL)に溶解し、2H-テトラゾール(49.84mg、711.52μmol)を添加した。反応混合物を25℃で3日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH3.H2O=1:0:0:0から50:50:1)により精製して、粗生成物(200mg)を得た。それを、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5μ、水(10mM
NH4HCO3)-ACN、0%から30%)により精製して、表題化合物(35mg、収率28.2%、純度95.2%)を明黄色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:832.2。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.60 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.36 - 6.26 (m, 1H), 5.62 - 5.52 (m, 2H), 5.38 - 5.33 (m, 0.5H), 5.24 - 5.21 (m, 0.5H), 5.20 - 5.15 (m, 3H), 4.72 - 4.63 (m, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 3H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).
化合物10
[285]アデノシン-2’-フルオロ-5’-(D-glycero-β-D-マンノヘ
プトピラノシル)ジホスフェート
NH4HCO3)-ACN、0%から30%)により精製して、表題化合物(35mg、収率28.2%、純度95.2%)を明黄色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:832.2。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.60 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.36 - 6.26 (m, 1H), 5.62 - 5.52 (m, 2H), 5.38 - 5.33 (m, 0.5H), 5.24 - 5.21 (m, 0.5H), 5.20 - 5.15 (m, 3H), 4.72 - 4.63 (m, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 3H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).
化合物10
[285]アデノシン-2’-フルオロ-5’-(D-glycero-β-D-マンノヘ
プトピラノシル)ジホスフェート
[286]ステップ1.アデノシン-2’-フルオロ-5’-(D-glycero-β-
D-マンノヘプトピラノシル)ジホスフェートの調製
D-マンノヘプトピラノシル)ジホスフェートの調製
[287]3mLの(TEAB(0.1M、16.00mL)、MeOH(12mL)およ
びEt3N(145mg、1.44mmol、200μLからなる)溶媒中の上記の化合物9の調製におけるステップ6の生成物の化合物(10mg、12.0μmol)を-28℃で40時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をそのまま凍結乾燥器で凍結乾燥して、所望の化合物(7mg、収率:38.5%、純度54.5%、2Et3N塩)を明黄色固体として得た。MS(ESI) m/z(M-H)-:619.8。1H NMR (400MHz, D2O) δ 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.30 - 6.24 (m, 1H), 5.36 - 5.30 (m, 1H), 5.23 - 5.17 (m, 1H), 5.06 - 5.00 (m, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 3H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.2- 4.18 (m, 2H), 4.14 - 4.04 (m, 3H), 3.85 - 3.80 (m, 1H).
化合物11
[288](2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((3aR,4R,6R,
6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
びEt3N(145mg、1.44mmol、200μLからなる)溶媒中の上記の化合物9の調製におけるステップ6の生成物の化合物(10mg、12.0μmol)を-28℃で40時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をそのまま凍結乾燥器で凍結乾燥して、所望の化合物(7mg、収率:38.5%、純度54.5%、2Et3N塩)を明黄色固体として得た。MS(ESI) m/z(M-H)-:619.8。1H NMR (400MHz, D2O) δ 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.30 - 6.24 (m, 1H), 5.36 - 5.30 (m, 1H), 5.23 - 5.17 (m, 1H), 5.06 - 5.00 (m, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 3H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.2- 4.18 (m, 2H), 4.14 - 4.04 (m, 3H), 3.85 - 3.80 (m, 1H).
化合物11
[288](2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((3aR,4R,6R,
6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
[289]ステップ1.((3aS,4R,6R,6aS)-6-(6-アミノ-9H-プ
リン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノールの調製
リン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノールの調製
[290]アデノシン(2.5g、9.36mmol)を、p-トルエンスルホン酸1水和
物(8g、42.1mmol)を含む乾燥したアセトン(100mL)に懸濁した。次いで、激しく撹拌して、オルトギ酸トリメチル(6.6mL、60.8mmol)を周囲温度で1時間かけて添加して、透明な溶液を得て、次いでしばらくして白色固体が形成した。混合物を終夜撹拌した。水性飽和炭酸カリウムを用いて、混合物をpH=8に調整した。沈澱物を濾過により除去し、濾液を蒸発させ、残渣をEAで抽出した。有機相を合わせ、水性飽和炭酸カリウムおよび水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗製物を粉末にして(PE:EA=10:1)、所望の化合物(2.6g、8.47mmol)を得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:308。
物(8g、42.1mmol)を含む乾燥したアセトン(100mL)に懸濁した。次いで、激しく撹拌して、オルトギ酸トリメチル(6.6mL、60.8mmol)を周囲温度で1時間かけて添加して、透明な溶液を得て、次いでしばらくして白色固体が形成した。混合物を終夜撹拌した。水性飽和炭酸カリウムを用いて、混合物をpH=8に調整した。沈澱物を濾過により除去し、濾液を蒸発させ、残渣をEAで抽出した。有機相を合わせ、水性飽和炭酸カリウムおよび水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗製物を粉末にして(PE:EA=10:1)、所望の化合物(2.6g、8.47mmol)を得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:308。
[291]ステップ2.(Z)-N’-(9-((3aS,4R,6R,6aS)-6-(
ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-イル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミドの調製
ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-イル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミドの調製
[292]DMF(2mL)中の上記ステップ1の生成物の化合物(1g、3.26mmo
l)の撹拌溶液に、室温でDMF-DMA(1.64mL、12.04mmol)を添加した。溶液を45℃に1時間加熱した。LC-MSは、所望の化合物が形成されたことを示した。次いで、溶媒を真空除去し、残渣をDCMで溶解し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。乾燥した生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物(750mg、2.07mmol)を得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:363。
l)の撹拌溶液に、室温でDMF-DMA(1.64mL、12.04mmol)を添加した。溶液を45℃に1時間加熱した。LC-MSは、所望の化合物が形成されたことを示した。次いで、溶媒を真空除去し、残渣をDCMで溶解し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。乾燥した生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物(750mg、2.07mmol)を得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:363。
[293]ステップ3.ジベンジル(((3aS,4R,6R,6aS)-6-(6-((
(Z)-(ジメチルアミノ)メチレン)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)ホスフェートの調製
(Z)-(ジメチルアミノ)メチレン)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)ホスフェートの調製
[294]DCM/MeCN(6mL)中の上記ステップ2の生成物の化合物(400mg
、1.10mmol)の撹拌溶液に、0℃でDCI(260mg、2.20mmol)、mCPBA(447mg、2.20mmol)およびジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト(760mg、2.20mmol)を添加した。次いで、反応物を室温で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残渣をDCM/MeOH(30:1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色ゴム(609mg、0.98mmol)として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:623。
、1.10mmol)の撹拌溶液に、0℃でDCI(260mg、2.20mmol)、mCPBA(447mg、2.20mmol)およびジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト(760mg、2.20mmol)を添加した。次いで、反応物を室温で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残渣をDCM/MeOH(30:1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色ゴム(609mg、0.98mmol)として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:623。
[295]ステップ4.((3aS,4R,6R,6aS)-6-(6-アミノ-9H-プ
リン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル二水素ホスフェートの調製
リン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル二水素ホスフェートの調製
[296]MeOH/H2O(10mL)中の上記ステップ3の生成物の化合物(609m
g、0.98mmol)およびPd(OH)2(200mg)の混合物を、H2下に室温で撹拌した。終夜撹拌した後、混合物を、MeOHで孔径0.45μmのAdvantec PTFEメンブランフィルターに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物(383mg、0.99mmol)を得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:388。
g、0.98mmol)およびPd(OH)2(200mg)の混合物を、H2下に室温で撹拌した。終夜撹拌した後、混合物を、MeOHで孔径0.45μmのAdvantec PTFEメンブランフィルターに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物(383mg、0.99mmol)を得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:388。
[297]ステップ5.((3aS,4R,6R,6aS)-6-(6-アミノ-9H-プ
リン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル二水素ホスフェートのモルヒネDCC塩の調製
リン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル二水素ホスフェートのモルヒネDCC塩の調製
[298]DCC(825mg、4.00mmol)のt-ブチルアルコール(20mL)
溶液を、t-BuOH/H2O(1:1)(20mL)および精製モルホリン(384mg、4.00mmol)の混合物中の上記ステップ4の生成物の化合物(383mg、0.99mmol)の還流溶液に滴下して添加した。添加を約3時間で完了し、混合物をTLCが反応の完了を示すまで終夜還流した。混合物を室温に冷却した。濾液をt-BuOHの大部分が除去されるまで蒸発させ、残っている水性相をエーテルで3回抽出した。次いで、透明な水性溶液を凍結乾燥により蒸発乾固して、所望の生成物を得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:457。
溶液を、t-BuOH/H2O(1:1)(20mL)および精製モルホリン(384mg、4.00mmol)の混合物中の上記ステップ4の生成物の化合物(383mg、0.99mmol)の還流溶液に滴下して添加した。添加を約3時間で完了し、混合物をTLCが反応の完了を示すまで終夜還流した。混合物を室温に冷却した。濾液をt-BuOHの大部分が除去されるまで蒸発させ、残っている水性相をエーテルで3回抽出した。次いで、透明な水性溶液を凍結乾燥により蒸発乾固して、所望の生成物を得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:457。
[299]ステップ6.(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((3aR,
4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[300]上記の化合物1の調製におけるステップ14の生成物の化合物(200mg、2
84.61μmol、2Et3N)および上記ステップ5の生成物の化合物(389.68mg、853.82μmol)の混合物を、乾燥ピリジン(「Py」)(5mL×3回)で乾燥した。次いで、残渣をピリジン(5mL)に溶解し、1H-テトラゾール(99.69mg、1.42mmol)と混合し、25℃で72時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣を得た。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH:NH3.H2O 1:0:0から30:50:1)により精製して、不純生成物(200mg)を得た。それを、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5μ、条件:水(10mM NH4HCO3)-ACN、3%から33%)により精製して、所望の化合物(50mg、収率:19.6%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:870.3。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.59 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.22 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.58 - 5.52 (m, 2H), 5.27 (dd, J=3.3, 6.0 Hz, 1H), 5.22 - 5.14 (m, 4H), 4.53 (br s, 1H), 4.41 (dd, J=3.4, 12.0 Hz
, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 3H), 3.91 (dd, J=2.9, 9.8 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.03 (d,
J=3.7 Hz, 6H), 1.99 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
化合物12
[301]((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イ
ル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール(D-glycero-β-D-マンノヘプトピラノシル)ジホスフェート
84.61μmol、2Et3N)および上記ステップ5の生成物の化合物(389.68mg、853.82μmol)の混合物を、乾燥ピリジン(「Py」)(5mL×3回)で乾燥した。次いで、残渣をピリジン(5mL)に溶解し、1H-テトラゾール(99.69mg、1.42mmol)と混合し、25℃で72時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣を得た。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH:NH3.H2O 1:0:0から30:50:1)により精製して、不純生成物(200mg)を得た。それを、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5μ、条件:水(10mM NH4HCO3)-ACN、3%から33%)により精製して、所望の化合物(50mg、収率:19.6%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:870.3。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.59 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.22 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.58 - 5.52 (m, 2H), 5.27 (dd, J=3.3, 6.0 Hz, 1H), 5.22 - 5.14 (m, 4H), 4.53 (br s, 1H), 4.41 (dd, J=3.4, 12.0 Hz
, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 3H), 3.91 (dd, J=2.9, 9.8 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.03 (d,
J=3.7 Hz, 6H), 1.99 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
化合物12
[301]((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イ
ル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール(D-glycero-β-D-マンノヘプトピラノシル)ジホスフェート
[302]ステップ1.((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プ
リン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール(D-glycero-β-D-マンノヘプトピラノシル)ジホスフェートの調製
リン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール(D-glycero-β-D-マンノヘプトピラノシル)ジホスフェートの調製
[303]上記の化合物11の調製におけるステップ6の生成物の化合物(10mg、11
.50μmol)を、TEAB(8mL)、MeOH(6mL)およびEt3N(0.1mL)からなる混合溶媒2mLに溶解した。得られた溶液を、-28℃で46時間撹拌した。反応物を凍結乾燥器で凍結乾燥した。所望の化合物(9mg、収率:70.84%、2.6Et3N塩)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M-H)-:657.9。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.28 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.23 (br d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.13 - 4.97 (m, 2H), 4.01 (br s, 2H), 3.92 -
3.78 (m, 1H), 3.66 - 3.42 (m, 4H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
化合物13
[304](2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((2R,3R,4R,5
R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジメトキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-
ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
.50μmol)を、TEAB(8mL)、MeOH(6mL)およびEt3N(0.1mL)からなる混合溶媒2mLに溶解した。得られた溶液を、-28℃で46時間撹拌した。反応物を凍結乾燥器で凍結乾燥した。所望の化合物(9mg、収率:70.84%、2.6Et3N塩)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M-H)-:657.9。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.28 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.23 (br d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.13 - 4.97 (m, 2H), 4.01 (br s, 2H), 3.92 -
3.78 (m, 1H), 3.66 - 3.42 (m, 4H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
化合物13
[304](2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((2R,3R,4R,5
R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジメトキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-
ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
[305]ステップ1.9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジメトキシ-5-(
(トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-N-トリチル-9H-プリン-6-アミンの調製
(トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-N-トリチル-9H-プリン-6-アミンの調製
[306]上記の化合物7の調製におけるステップ5の生成物(20g、18.62mmo
l)のDMF(100mL)溶液に、NaH(1.71g、42.83mmol、60%)を添加し、0℃で30分間撹拌した後、0℃でCH3I(7.85g、55.31mmol、3.44mL)を添加した。混合物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物を、0℃にてH2O(200mL)でクエンチし、EA(100mL×3回)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:0から2:1)により精製した。所望の化合物(7.3g、収率:39.57%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:780.3。
l)のDMF(100mL)溶液に、NaH(1.71g、42.83mmol、60%)を添加し、0℃で30分間撹拌した後、0℃でCH3I(7.85g、55.31mmol、3.44mL)を添加した。混合物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物を、0℃にてH2O(200mL)でクエンチし、EA(100mL×3回)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:0から2:1)により精製した。所望の化合物(7.3g、収率:39.57%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:780.3。
[307]ステップ2.((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジメトキシ-5-(6-
(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メタノールの調製
(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メタノールの調製
[308]上記ステップ1の生成物(3.81g、3.85mmol)のEtOAc(12
6mL)溶液に、HCl/EtOAc(4M、14mL)を添加した。反応混合物を20℃で0.5時間撹拌した。Et3N(5mL)を用いて、pHを7に調整し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2(30mL)に溶解し、飽和NaHCO3(20mL×3回)およびブライン(20mL×2回)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(PE:EA=1:0から1:1,次いでPE:EA=0:1)により精製して、所望の化合物(1.23g、2.25mmol、収率58.62%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:538.3。
6mL)溶液に、HCl/EtOAc(4M、14mL)を添加した。反応混合物を20℃で0.5時間撹拌した。Et3N(5mL)を用いて、pHを7に調整し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2(30mL)に溶解し、飽和NaHCO3(20mL×3回)およびブライン(20mL×2回)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(PE:EA=1:0から1:1,次いでPE:EA=0:1)により精製して、所望の化合物(1.23g、2.25mmol、収率58.62%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:538.3。
[309]ステップ3.ジベンジル(((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジメトキシ
-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ホスフェートの調製
-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ホスフェートの調製
[310]DCM(40mL)およびCH3CN(8mL)中の上記ステップ2の生成物(
2.03g、3.78mmol)および1H-イミダゾール-4,5-ジカルボニトリル(892mg、7.55mmol、2当量)の混合物に、窒素下に0℃でジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト(2.61g、7.55mmol、2.53mL)を添加した。混合物を0℃で5分間撹拌し、次いで、25℃に温め、25℃で1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、0℃でm-CPBA(1.63g、7.55mmol、純度80%)を分割添加した。添加後、混合物を25℃で0.25時間撹拌した。35mLの飽和NaHCO3を添加し、混合物をDCM(40mL×3回)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(200~300メッシュ、溶離液:20~55% 酢酸エチル/石油エーテルのグラジエント)により精製した。所望の化合物(2.54g、収率:79.92%)を無色ゴムとして得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:798.2。1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.00-7.98 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 25H), 6.97 (s, 1H), 6.03-6.02 (m, 1H), 5.07-5.01 (m, 4H), 4.51(t, J = 4.4Hz, 1H), 4.31-4.24 (m, 3H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.37
(s, 3H), 3.35 (s, 3H).
[311]ステップ4.((2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン
-9-イル)-3,4-ジメトキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルジベンジルホスフェートの調製
2.03g、3.78mmol)および1H-イミダゾール-4,5-ジカルボニトリル(892mg、7.55mmol、2当量)の混合物に、窒素下に0℃でジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト(2.61g、7.55mmol、2.53mL)を添加した。混合物を0℃で5分間撹拌し、次いで、25℃に温め、25℃で1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、0℃でm-CPBA(1.63g、7.55mmol、純度80%)を分割添加した。添加後、混合物を25℃で0.25時間撹拌した。35mLの飽和NaHCO3を添加し、混合物をDCM(40mL×3回)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(200~300メッシュ、溶離液:20~55% 酢酸エチル/石油エーテルのグラジエント)により精製した。所望の化合物(2.54g、収率:79.92%)を無色ゴムとして得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:798.2。1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.00-7.98 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 25H), 6.97 (s, 1H), 6.03-6.02 (m, 1H), 5.07-5.01 (m, 4H), 4.51(t, J = 4.4Hz, 1H), 4.31-4.24 (m, 3H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.37
(s, 3H), 3.35 (s, 3H).
[311]ステップ4.((2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン
-9-イル)-3,4-ジメトキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルジベンジルホスフェートの調製
[312]上記ステップ3の生成物(2.54g、3.18mmol)をジオキサン(15
mL)に溶解した。TFA(5mL、67.53mmol)を添加し、混合物を40℃で6時間撹拌した。飽和NaHCO3(約50mL)を、pH=8になるまで混合物に添加した。混合物を酢酸エチル(50mL×4回)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)、4g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、溶離液:0~10% メタノール/酢酸エチルのグラジエント、35mL/分)により精製した。所望の化合物(1.75、収率:98.95%)を無色油として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:556.1。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 10H), 6.08-6.02 (m, 2H), 5.07-5.02 (m, 4H), 4.48-4.20 (m, 5H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).
[313]ステップ5.((2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン
-9-イル)-3,4-ジメトキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル二水素ホスフェートの調製
mL)に溶解した。TFA(5mL、67.53mmol)を添加し、混合物を40℃で6時間撹拌した。飽和NaHCO3(約50mL)を、pH=8になるまで混合物に添加した。混合物を酢酸エチル(50mL×4回)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)、4g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、溶離液:0~10% メタノール/酢酸エチルのグラジエント、35mL/分)により精製した。所望の化合物(1.75、収率:98.95%)を無色油として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:556.1。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 10H), 6.08-6.02 (m, 2H), 5.07-5.02 (m, 4H), 4.48-4.20 (m, 5H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).
[313]ステップ5.((2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン
-9-イル)-3,4-ジメトキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル二水素ホスフェートの調製
[314]上記ステップ4の生成物(500mg、900.0μmol)の混合物をt-B
uOH(20mL)およびH2O(20mL)に溶解し、Pd/C(100mg、純度10%)およびPd(OH)2(126mg、89.72μmol、純度10%)を添加し、混合物をH2雰囲気(50psi)下に25℃で16時間撹拌した。濾過し、濾液を濃縮して、所望の化合物(400mg、粗製)を無色油として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 1H),
4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.39 (s, 3H).
[315]ステップ6.((2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン
-9-イル)-3,4-ジメトキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル水素モルホリノホスホネートの調製
uOH(20mL)およびH2O(20mL)に溶解し、Pd/C(100mg、純度10%)およびPd(OH)2(126mg、89.72μmol、純度10%)を添加し、混合物をH2雰囲気(50psi)下に25℃で16時間撹拌した。濾過し、濾液を濃縮して、所望の化合物(400mg、粗製)を無色油として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 1H),
4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.39 (s, 3H).
[315]ステップ6.((2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン
-9-イル)-3,4-ジメトキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル水素モルホリノホスホネートの調製
[316]t-BuOH(12mL)中のDCC(836mg、4.05mmol)を、H
2O(12mL)およびt-BuOH(12mL)中の上記ステップ5の生成物(380mg、1.01mmol)およびモルホリン(353mg、4.05mmol)の還流溶液(110℃)に滴下して添加した。混合物を110℃で12時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。固体を濾過により除去した。濾液を回収し、有機溶媒を真空除去した。残っている水性相を回収し、MTBE(10mL×3回)で洗浄した。水性相を回収し、真空濃縮して、所望の化合物(440mg、粗製)を明黄色粘着性油として得た。それを、さらに精製することなくそのまま次のステップに使用した。
2O(12mL)およびt-BuOH(12mL)中の上記ステップ5の生成物(380mg、1.01mmol)およびモルホリン(353mg、4.05mmol)の還流溶液(110℃)に滴下して添加した。混合物を110℃で12時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。固体を濾過により除去した。濾液を回収し、有機溶媒を真空除去した。残っている水性相を回収し、MTBE(10mL×3回)で洗浄した。水性相を回収し、真空濃縮して、所望の化合物(440mg、粗製)を明黄色粘着性油として得た。それを、さらに精製することなくそのまま次のステップに使用した。
[317]ステップ7.(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((2R,3
R,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジメトキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
R,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジメトキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[318]上記の化合物1の調製におけるステップ14の生成物(130mg、309.3
μmol)および上記ステップ6の生成物(390mg、878.3μmol)を別々にピリジン(4mL×3回)で乾燥した。残渣をピリジン(4mL)に再溶解し、1H-テトラゾール(108mg、1.55mmol)を添加した。溶液を30℃で12時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣をMeOH(10mL)に再溶解した。溶液を濾過した。濾液を回収し、濃縮した。残渣をカラム(DCM:(MeOH:NH3.H2O=50:1)=1:1)により精製して、粗生成物(80mg)を得た。それを、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5μ;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:0%-30%、10分)により再精製して、所望の化合物(30mg、収率11.21%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:858.4。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.15 - 6.12 (m, 1H), 5.60 - 5.56 (m, 2H), 5.22 - 5.17 (m, 3H), 4.55 - 4.12 (m, 7H), 3.92 - 3.89 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
化合物14
[319]アデノシン-2’3’-ジメトキシ-5’-(D-glycero-β-D-マ
ンノヘプトピラノシル)ジホスフェート
μmol)および上記ステップ6の生成物(390mg、878.3μmol)を別々にピリジン(4mL×3回)で乾燥した。残渣をピリジン(4mL)に再溶解し、1H-テトラゾール(108mg、1.55mmol)を添加した。溶液を30℃で12時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣をMeOH(10mL)に再溶解した。溶液を濾過した。濾液を回収し、濃縮した。残渣をカラム(DCM:(MeOH:NH3.H2O=50:1)=1:1)により精製して、粗生成物(80mg)を得た。それを、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5μ;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:0%-30%、10分)により再精製して、所望の化合物(30mg、収率11.21%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:858.4。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.15 - 6.12 (m, 1H), 5.60 - 5.56 (m, 2H), 5.22 - 5.17 (m, 3H), 4.55 - 4.12 (m, 7H), 3.92 - 3.89 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
化合物14
[319]アデノシン-2’3’-ジメトキシ-5’-(D-glycero-β-D-マ
ンノヘプトピラノシル)ジホスフェート
[320]ステップ1.アデノシン-2’3’-ジメトキシ-5’-(D-glycero
-β-D-マンノヘプトピラノシル)ジホスフェートの調製
-β-D-マンノヘプトピラノシル)ジホスフェートの調製
[321]4mLの緩衝液(TEAB(12mL):MeOH(9mL):TEA(0.1
5mL))中の上記の化合物13の調製におけるステップ7の生成物(8.4mg、9.79μmol)の溶液を-20℃で24時間維持した。溶液を凍結乾燥下で乾燥して、所望の化合物(8mg、収率:65.85%)を白色粘着性固体として得た。MS(ESI) m/z(M-H)+:645.9。
化合物15
[322](2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((2R,3S,4R,5
R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
5mL))中の上記の化合物13の調製におけるステップ7の生成物(8.4mg、9.79μmol)の溶液を-20℃で24時間維持した。溶液を凍結乾燥下で乾燥して、所望の化合物(8mg、収率:65.85%)を白色粘着性固体として得た。MS(ESI) m/z(M-H)+:645.9。
化合物15
[322](2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((2R,3S,4R,5
R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
[323]ステップ1.化合物((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-ジメチル-6
-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノールの調製
-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノールの調製
[324]アセトン(100mL)中の上記の化合物7の調製におけるステップ5の生成物
(37.4g、49.8mmol)および2,2-ジメトキシプロパン(51.8g、497mmol、61.0mL)の溶液に、p-TsOH.H2O(11.4g、59.7mmol)を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3(300mL)でクエンチした。反応混合物をEA(200mL×3回)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。それを、シリカゲルカラム(PE:EA=1:0から2:3)により精製して、所望の化合物(9.96g、収率:35.57%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+=550.1。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 15H), 6.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 2.8, 6.2 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 2.7, 6.1 Hz, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.60 - 3.42 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
[325]ステップ2.化合物((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-ジメチル-6
-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル水素ホスホネートトリエチルアミン塩の調製
(37.4g、49.8mmol)および2,2-ジメトキシプロパン(51.8g、497mmol、61.0mL)の溶液に、p-TsOH.H2O(11.4g、59.7mmol)を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3(300mL)でクエンチした。反応混合物をEA(200mL×3回)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。それを、シリカゲルカラム(PE:EA=1:0から2:3)により精製して、所望の化合物(9.96g、収率:35.57%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+=550.1。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 15H), 6.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 2.8, 6.2 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 2.7, 6.1 Hz, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.60 - 3.42 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
[325]ステップ2.化合物((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-ジメチル-6
-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル水素ホスホネートトリエチルアミン塩の調製
[326]フェノキシホスホノイルオキシベンゼン(3.41g、14.6mmol)を、
上記ステップ1の生成物(2g、3.64mmol)のピリジン(20mL)溶液に添加した。得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。次いで、Et3N(2.21g、21.8mmol、3.04mL)およびH2O(786.9mg、43.7mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で0.5時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をそ
のまま減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、シリカゲルカラム(DCM:MeOH=1:0から10:1、0.5%Et3Nを添加)により精製して、所望の化合物(2g、2.55mmol、収率70.0%、純度78%)を黄色シロップとして得た。
MS(ESI) m/z(M+H)+:614.1
[327]ステップ3.O-(((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-ジメチル-6
-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)ホスホロチオエートトリエチルアミン塩の調製
上記ステップ1の生成物(2g、3.64mmol)のピリジン(20mL)溶液に添加した。得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。次いで、Et3N(2.21g、21.8mmol、3.04mL)およびH2O(786.9mg、43.7mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で0.5時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をそ
のまま減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、シリカゲルカラム(DCM:MeOH=1:0から10:1、0.5%Et3Nを添加)により精製して、所望の化合物(2g、2.55mmol、収率70.0%、純度78%)を黄色シロップとして得た。
MS(ESI) m/z(M+H)+:614.1
[327]ステップ3.O-(((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-ジメチル-6
-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)ホスホロチオエートトリエチルアミン塩の調製
[328]ピリジン(6mL)およびEt3N(6mL)中の上記ステップ2の生成物(1
.5g、2.40mmol)の溶液に、N2雰囲気下でTMSCl(2.4mL、19.1mmol)を15分かけて滴下して添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いでS(730mg、22.7mmol)を添加した。混合物を0℃でもう45分間撹拌した。反応が完了した後、反応物をH2O(10mL)でクエンチし、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1から10:1)および分取HPLC(カラム:Boston Prime C18 150*30mm 5μm;移動相:[水(0.05%水酸化アンモニウム(v/v))-ACN];B%:15%-45%、9分)により精製して、所望の化合物(700mg、収率44.4%、純度86%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:646.1。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.71 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 - 7.12 (m, 15H), 6.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 3.3, 5.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.39 (br s, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.73 (td,
J = 5.6, 10.9 Hz, 1H), 1.56 - 1.48 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)
[329]ステップ4.(2R,3R,4S,5S,6S)-2-((R)-1,2-ジア
セトキシエチル)-6-((ヒドロキシ(1H-イミダゾル-1-イル)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
.5g、2.40mmol)の溶液に、N2雰囲気下でTMSCl(2.4mL、19.1mmol)を15分かけて滴下して添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いでS(730mg、22.7mmol)を添加した。混合物を0℃でもう45分間撹拌した。反応が完了した後、反応物をH2O(10mL)でクエンチし、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1から10:1)および分取HPLC(カラム:Boston Prime C18 150*30mm 5μm;移動相:[水(0.05%水酸化アンモニウム(v/v))-ACN];B%:15%-45%、9分)により精製して、所望の化合物(700mg、収率44.4%、純度86%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:646.1。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.71 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 - 7.12 (m, 15H), 6.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 3.3, 5.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.39 (br s, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.73 (td,
J = 5.6, 10.9 Hz, 1H), 1.56 - 1.48 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)
[329]ステップ4.(2R,3R,4S,5S,6S)-2-((R)-1,2-ジア
セトキシエチル)-6-((ヒドロキシ(1H-イミダゾル-1-イル)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[330]CDI(945mg、5.83mmol)を、N2雰囲気下に上記の化合物1の
調製におけるステップ14の生成物の化合物(350mg、0.58mmol)の無水DMF(15mL)溶液に添加した。得られた混合物を25℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、MeOH(0.2mL)を添加して、反応物をクエンチし、混合物を減圧下で濃縮して、粗製の所望の生成物(1g、粗製)を得た。それをそのまま次のステップで使用した。
調製におけるステップ14の生成物の化合物(350mg、0.58mmol)の無水DMF(15mL)溶液に添加した。得られた混合物を25℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、MeOH(0.2mL)を添加して、反応物をクエンチし、混合物を減圧下で濃縮して、粗製の所望の生成物(1g、粗製)を得た。それをそのまま次のステップで使用した。
[331]ステップ5.化合物(2R,3R,4S,5S,6S)-2-((R)-1,2
-ジアセトキシエチル)-6-(((((((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
-ジアセトキシエチル)-6-(((((((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[332]ZnCl2(1g、7.34mmol)を、N2雰囲気下で無水DMF(15m
L)中の上記ステップ4からの生成物(320mg、0.58mmol)および上記ステップ3からの生成物(500mg、0.67mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、シリカゲルカラム(DCM:MeOH=10:1、0.5%Et3Nを添加)により精製して、所望の化合物(600mg、crude)を明黄色固体として得た。それを、さらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
MS(ESI) m/z(M+H)+:1128.6。
L)中の上記ステップ4からの生成物(320mg、0.58mmol)および上記ステップ3からの生成物(500mg、0.67mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、シリカゲルカラム(DCM:MeOH=10:1、0.5%Et3Nを添加)により精製して、所望の化合物(600mg、crude)を明黄色固体として得た。それを、さらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
MS(ESI) m/z(M+H)+:1128.6。
[333]ステップ6.化合物(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((2
R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[334]TFA(0.3mL、4.05mmol)を、上記ステップ5の生成物の化合物
(200mg、粗製)のH2O(2mL)溶液に添加した。混合物を25℃で0.5時間撹拌した。反応が完了した後、Et3Nを添加することによって、反応物をpH=7に調整した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5μ;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:0%-30%、10分)により精製して、所望の化合物(18.6mg、純度99%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:846.3。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.78 (s, 0.5H), 8.71 (s, 0.5H), 8.21 (s, 1H), 6.13 (dd, J = 2.0, 6.0 Hz, 1H), 5.76 - 5.60 (m, 2H), 5.26 - 5.16 (m, 3H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 2H), 4.37 - 4.21 (m, 4H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.10 - 2.06 (m, 6H), 2.04 (s, 1.5H), 2.02 (s, 1.5H), 1.96 (s, 3H)
化合物16
[335]アデノシン-5’-(D-glycero-β-D-manno-6-フルオロ
-ヘプトピラノシル)ホスホロチオイルオキシホスフェート
(200mg、粗製)のH2O(2mL)溶液に添加した。混合物を25℃で0.5時間撹拌した。反応が完了した後、Et3Nを添加することによって、反応物をpH=7に調整した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5μ;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:0%-30%、10分)により精製して、所望の化合物(18.6mg、純度99%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:846.3。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.78 (s, 0.5H), 8.71 (s, 0.5H), 8.21 (s, 1H), 6.13 (dd, J = 2.0, 6.0 Hz, 1H), 5.76 - 5.60 (m, 2H), 5.26 - 5.16 (m, 3H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 2H), 4.37 - 4.21 (m, 4H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.10 - 2.06 (m, 6H), 2.04 (s, 1.5H), 2.02 (s, 1.5H), 1.96 (s, 3H)
化合物16
[335]アデノシン-5’-(D-glycero-β-D-manno-6-フルオロ
-ヘプトピラノシル)ホスホロチオイルオキシホスフェート
[336]ステップ1.アデノシン-5’-(D-glycero-β-D-manno-
6-フルオロ-ヘプトピラノシル)(ヒドロキシル)ホスホロチオイルオキシホスフェートの調製
6-フルオロ-ヘプトピラノシル)(ヒドロキシル)ホスホロチオイルオキシホスフェートの調製
[337]上記化合物15の調製におけるステップ6の生成物の化合物(4mg、4.73
μmol)のMeOH/水/Et3N(7:3:1比)(2mL)溶液を25℃で5時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮し、水から凍結乾燥して、所望の化合物(3.2mg、収率:80.6%、2Et3N塩)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M-H)+:634.1。1H NMR (400MHz, D2O) δ 8.46 (s, 0.5H), 8.43 (s,
0.5 H), 8.08 (s, 0.5 H), 8.06 (s, 0.5H), 5.96 (dd, J = 5.9, 10.0 Hz, 1H), 5.38 - 5.28 (m, 0.5H), 5.13 - 5.03 (m, 0.5H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 4.23 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.66 - 3.47 (m, 4H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.02 (q, J = 7.3 Hz, 12H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 18H)
化合物17
[338](2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((2R,3R,4S,5
R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
μmol)のMeOH/水/Et3N(7:3:1比)(2mL)溶液を25℃で5時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮し、水から凍結乾燥して、所望の化合物(3.2mg、収率:80.6%、2Et3N塩)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M-H)+:634.1。1H NMR (400MHz, D2O) δ 8.46 (s, 0.5H), 8.43 (s,
0.5 H), 8.08 (s, 0.5 H), 8.06 (s, 0.5H), 5.96 (dd, J = 5.9, 10.0 Hz, 1H), 5.38 - 5.28 (m, 0.5H), 5.13 - 5.03 (m, 0.5H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 4.23 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.66 - 3.47 (m, 4H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.02 (q, J = 7.3 Hz, 12H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 18H)
化合物17
[338](2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((2R,3R,4S,5
R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
[339]ステップ1.化合物(2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プ
リン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)テトラヒドロフラン-3-オールおよび(2R,3R,4S,5R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)テトラヒドロフラン-3-オールの調製
リン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)テトラヒドロフラン-3-オールおよび(2R,3R,4S,5R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)テトラヒドロフラン-3-オールの調製
[340]アデノシン(25g、93.55mmol)のDMF(900mL)懸濁液を-
5℃まで冷却した。NaH(4.86g、121.61mmol、純度60%)を溶液に添加した。混合物を-5℃でさらに1時間撹拌した。PMBCl(17.58g、112.26mmol、15.29mL)を懸濁液に1時間の間に滴下して添加した。添加が完了した後、反応物を25℃に到達させ、16時間撹拌した。40mLの飽和NaHCO3溶液を0℃で混合物に添加し、室温で10分間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(flesh chromatography column)(DCM中0-2%MeOHで溶離)により精製した。化合物
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)テトラヒドロフラン-3-オール(22g、59.70mmol、収率63.8%、純度96.37%)を白色固体として得た。所望の2つの異性体の混合物(12g)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz,
2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 4.4, 7.2
Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.65 - 4.42 (m, 2H), 4.39 - 4.20 (m, 2H), 4.00 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H) , 3.71-3.61 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H).
[341]ステップ2.化合物(2R,3R,4R,5R)-4-((4-メトキシベンジ
ル)オキシ)-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-2-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-オールの調製
5℃まで冷却した。NaH(4.86g、121.61mmol、純度60%)を溶液に添加した。混合物を-5℃でさらに1時間撹拌した。PMBCl(17.58g、112.26mmol、15.29mL)を懸濁液に1時間の間に滴下して添加した。添加が完了した後、反応物を25℃に到達させ、16時間撹拌した。40mLの飽和NaHCO3溶液を0℃で混合物に添加し、室温で10分間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(flesh chromatography column)(DCM中0-2%MeOHで溶離)により精製した。化合物
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)テトラヒドロフラン-3-オール(22g、59.70mmol、収率63.8%、純度96.37%)を白色固体として得た。所望の2つの異性体の混合物(12g)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz,
2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 4.4, 7.2
Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.65 - 4.42 (m, 2H), 4.39 - 4.20 (m, 2H), 4.00 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H) , 3.71-3.61 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H).
[341]ステップ2.化合物(2R,3R,4R,5R)-4-((4-メトキシベンジ
ル)オキシ)-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-2-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-オールの調製
[342]上記ステップ1の生成物の化合物(15.00g、38.72mmol)をピリ
ジン(10mL×2回)と2回共蒸発させ、ピリジン(300mL)に溶解した。TrtCl(26.99g、96.80mmol)およびDMAP(3.78g、30.98mmol)を添加した。混合物をN2下に80℃で15時間撹拌した。混合物をEA(800mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(200mL×2回)およびブライン(200mL×2回)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE中0-40%EAで溶離)により精製した。所望の化合物(22.6mg、収率:66.9%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+=872.4
[343]ステップ3.化合物9-((2R,3S,4S,5R)-4-フルオロ-3-(
(4-メトキシベンジル)オキシ)-5-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-N-トリチル-9H-プリン-6-アミンの調製
ジン(10mL×2回)と2回共蒸発させ、ピリジン(300mL)に溶解した。TrtCl(26.99g、96.80mmol)およびDMAP(3.78g、30.98mmol)を添加した。混合物をN2下に80℃で15時間撹拌した。混合物をEA(800mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(200mL×2回)およびブライン(200mL×2回)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE中0-40%EAで溶離)により精製した。所望の化合物(22.6mg、収率:66.9%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+=872.4
[343]ステップ3.化合物9-((2R,3S,4S,5R)-4-フルオロ-3-(
(4-メトキシベンジル)オキシ)-5-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-N-トリチル-9H-プリン-6-アミンの調製
[344]上記ステップ2の生成物の化合物(5g、5.73mmol)のDCM(50m
L)溶液に、DAST(3.85mL、29.1mmol)およびピリジン(4.6mL、57.2mmol)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3(30mL)でクエンチし、有機層を分離した。水性層をDCM(50mL×2回)で抽出し、有機層を合わせ、HCl(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA:20/1から2/1)により精製して、所望の化合物(2.1g、収率42.0%)を黄色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:874.4 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 - 7.18(m, 32H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.16 - 6.10 (m, 1H), 5.50 - 5.28 (m, 1H), 4.81 - 4.70 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.57 - 4.43 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H).
[345]ステップ4.化合物((2R,3S,4S,5R)-3-フルオロ-4-((4
-メトキシベンジル)オキシ)-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イ
ル)テトラヒドロフラン-2-イル)メタノールの調製
L)溶液に、DAST(3.85mL、29.1mmol)およびピリジン(4.6mL、57.2mmol)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3(30mL)でクエンチし、有機層を分離した。水性層をDCM(50mL×2回)で抽出し、有機層を合わせ、HCl(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA:20/1から2/1)により精製して、所望の化合物(2.1g、収率42.0%)を黄色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:874.4 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 - 7.18(m, 32H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.16 - 6.10 (m, 1H), 5.50 - 5.28 (m, 1H), 4.81 - 4.70 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.57 - 4.43 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H).
[345]ステップ4.化合物((2R,3S,4S,5R)-3-フルオロ-4-((4
-メトキシベンジル)オキシ)-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イ
ル)テトラヒドロフラン-2-イル)メタノールの調製
[346]上記ステップ3の生成物の化合物(2.7g、3.09mmol)のHCl/ジ
オキサン(20mL)溶液を28℃で4時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3でpH=7まで中和し、次いでEtOAc(50mL×3回)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1から3:1)により精製した。所望の化合物(3g、収率:76.9%)を黄色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+=631.2、632.2。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.37 - 7.18 (m, 17 H), 6.90 - 6.83 (m, 2 H), 6.12 - 6.05 (m, 1 H), 5.41 - 5.25 (m, 1 H) 5.10 - 5.05
(m, 1 H), 4.81 - 4.74 (m, 1 H), 4.70 - 4.62 (m, 2 H), 4.34 - 4.22 (m, 1 H) 3.81
- 3.73 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H).
[347]ステップ5.化合物ジベンジル(((2R,3S,4S,5R)-3-フルオロ
-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ホスフェートの調製
オキサン(20mL)溶液を28℃で4時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3でpH=7まで中和し、次いでEtOAc(50mL×3回)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1から3:1)により精製した。所望の化合物(3g、収率:76.9%)を黄色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+=631.2、632.2。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.37 - 7.18 (m, 17 H), 6.90 - 6.83 (m, 2 H), 6.12 - 6.05 (m, 1 H), 5.41 - 5.25 (m, 1 H) 5.10 - 5.05
(m, 1 H), 4.81 - 4.74 (m, 1 H), 4.70 - 4.62 (m, 2 H), 4.34 - 4.22 (m, 1 H) 3.81
- 3.73 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H).
[347]ステップ5.化合物ジベンジル(((2R,3S,4S,5R)-3-フルオロ
-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ホスフェートの調製
[348]CH2Cl2(20mL)およびCH3CN(4mL)中の上記ステップ4の生
成物の化合物(1.5g、2.37mmol)および1H-イミダゾール-4,5-ジカルボニトリル(560mg、4.75mmol)溶液に、0℃で(BnO)2P-N(i-Pr)2(1.64g、4.75mmol)を添加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで、25℃に温めた。得られた混合物をもう1時間撹拌し、0℃に再び冷却した。m-CPBA(1.02g、4.75mmol、純度80%)をそのまま添加し、次いで、反応物を25℃に温め、25℃で16時間撹拌した。反応物をDCM(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3(30mL×2回)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機相を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0から1:1)により精製した。所望の化合物(2.2g、収率:81.0%、純度78%)を黄色油として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:892.3。
成物の化合物(1.5g、2.37mmol)および1H-イミダゾール-4,5-ジカルボニトリル(560mg、4.75mmol)溶液に、0℃で(BnO)2P-N(i-Pr)2(1.64g、4.75mmol)を添加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで、25℃に温めた。得られた混合物をもう1時間撹拌し、0℃に再び冷却した。m-CPBA(1.02g、4.75mmol、純度80%)をそのまま添加し、次いで、反応物を25℃に温め、25℃で16時間撹拌した。反応物をDCM(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3(30mL×2回)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機相を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0から1:1)により精製した。所望の化合物(2.2g、収率:81.0%、純度78%)を黄色油として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:892.3。
[349]ステップ6.化合物((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-9H-
プリン-9-イル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルジベンジルホスフェートおよび((2R,3S,4S,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3-フルオロ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メチルジベンジルホスフェートの調製
プリン-9-イル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルジベンジルホスフェートおよび((2R,3S,4S,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3-フルオロ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メチルジベンジルホスフェートの調製
[350]DCM(18mL)中の上記ステップ5の生成物の化合物(2.2g、2.47
mmol)およびTFA(562mg、4.93mmol、365μL)の溶液を25~30℃で4時間撹拌した。飽和NaHCO3(40mL)を用いて、反応物をpH約8~9に調整し、DCM(50mL×2回)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0から0:1)により精製した。2つの化合物の混合物(1.1g、収率:76.7%)を黄色油として得た。それを、精製することなくさらなるステップに使用した。MS(ESI) m/z(M+H)+=530.1、650.1。
mmol)およびTFA(562mg、4.93mmol、365μL)の溶液を25~30℃で4時間撹拌した。飽和NaHCO3(40mL)を用いて、反応物をpH約8~9に調整し、DCM(50mL×2回)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0から0:1)により精製した。2つの化合物の混合物(1.1g、収率:76.7%)を黄色油として得た。それを、精製することなくさらなるステップに使用した。MS(ESI) m/z(M+H)+=530.1、650.1。
[351]ステップ7.化合物((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-9H-
プリン-9-イル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル二水素ホスフェートの調製
プリン-9-イル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル二水素ホスフェートの調製
[352]t-BuOH(15mL)およびH2O(15mL)中の上記ステップ6の生成
物の化合物(1.1g、1.69mmol)の混合物に、Pd/C(0.2g)およびPd(OH)2(0.2g)を添加した。混合物を、水素雰囲気(50psi)下に25℃で36時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をさらに精製することなく次のステップに使用した。所望の化合物(0.45g、粗製)を灰色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.34 (br s, 2H), 5.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.34 - 4.95 (m, 1H), 4.76 (br d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.42 (m, 1H), 4.20 - 3.93 (m, 2H).
[353]ステップ8.((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン
-9-イル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル水素モルホリノホスホネート(4’-モルホリン-N,N’-ジシクロヘキシルカルボキサミジニウム塩)
物の化合物(1.1g、1.69mmol)の混合物に、Pd/C(0.2g)およびPd(OH)2(0.2g)を添加した。混合物を、水素雰囲気(50psi)下に25℃で36時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をさらに精製することなく次のステップに使用した。所望の化合物(0.45g、粗製)を灰色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.34 (br s, 2H), 5.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.34 - 4.95 (m, 1H), 4.76 (br d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.42 (m, 1H), 4.20 - 3.93 (m, 2H).
[353]ステップ8.((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン
-9-イル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル水素モルホリノホスホネート(4’-モルホリン-N,N’-ジシクロヘキシルカルボキサミジニウム塩)
[354]t-BuOH(4mL)中のDCC(354.50mg、1.72mmol、3
47.5μL)を、H2O(4mL)およびt-BuOH(4mL)中の上記ステップ7の生成物の化合物(150mg、430μmol)およびモルホリン(150mg、1.72mmol)の還流溶液(110℃)に15分かけて滴下して添加した。混合物をN2下に100℃で12時間撹拌した。溶液を濾過した。濾液を回収し、濃縮した。残渣をH2O(30mL)で希釈し、TBME(20mL×2回)で洗浄した。水性相を回収し、真空濃縮した。所望の化合物(290mg、粗製)を黄色油として得た。それを、さらに精製することなくそのまま次のステップに使用した。1H NMR (400MHz, D2O) δ 8.11 (s,
1H), 8.05 (s, 1H), 6.01 - 5.98 (m, 1H), 5.22 - 5.07 (m, 1H), , 4.80 - 4.73 (m, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 4H), 2.85 - 2.80 (m, 4H).31P NMR δ 7.5.
[355]ステップ9.化合物(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((2
R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
47.5μL)を、H2O(4mL)およびt-BuOH(4mL)中の上記ステップ7の生成物の化合物(150mg、430μmol)およびモルホリン(150mg、1.72mmol)の還流溶液(110℃)に15分かけて滴下して添加した。混合物をN2下に100℃で12時間撹拌した。溶液を濾過した。濾液を回収し、濃縮した。残渣をH2O(30mL)で希釈し、TBME(20mL×2回)で洗浄した。水性相を回収し、真空濃縮した。所望の化合物(290mg、粗製)を黄色油として得た。それを、さらに精製することなくそのまま次のステップに使用した。1H NMR (400MHz, D2O) δ 8.11 (s,
1H), 8.05 (s, 1H), 6.01 - 5.98 (m, 1H), 5.22 - 5.07 (m, 1H), , 4.80 - 4.73 (m, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 4H), 2.85 - 2.80 (m, 4H).31P NMR δ 7.5.
[355]ステップ9.化合物(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((2
R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[356]上記ステップ8の生成物の化合物(150mg、299.79μmol)および
上記の化合物1の調製におけるステップ14の生成物の化合物(290mg、693.25μmol)をピリジン(3mL×3回)で乾燥した。残渣をピリジン(5mL)に再溶解し、1H-テトラゾール(105.01mg、1.50mmol、132.92μL)を添加した。溶液を30℃で20時間撹拌した。揮発性物質を真空除去した。残渣をMeOH(5mL)に溶解し、濾過した。濾液を回収した。溶液をカラム(DCM:(MeOH:NH3.H2O=50:1)=1.2:1)により精製して、粗生成物(120mg)を得た。粗生成物を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5μ;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:0%-30%、12分)により精製して、所望の化合物(46.9mg、純度:90.6%、収率18%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:832.2。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.60 - 5.50 (m, 2H), 5.25 - 5.09 (m, 4H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 4.47 - 4.31 (m, 3H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2
.02 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).MS(ESI) m/z(M+H)+=832.2。
化合物18
[357]3’-(s)-フルオロ-アデノシン-5’-(D-glycero-β-D-
manno-ヘプトピラノシル)ジホスフェート
上記の化合物1の調製におけるステップ14の生成物の化合物(290mg、693.25μmol)をピリジン(3mL×3回)で乾燥した。残渣をピリジン(5mL)に再溶解し、1H-テトラゾール(105.01mg、1.50mmol、132.92μL)を添加した。溶液を30℃で20時間撹拌した。揮発性物質を真空除去した。残渣をMeOH(5mL)に溶解し、濾過した。濾液を回収した。溶液をカラム(DCM:(MeOH:NH3.H2O=50:1)=1.2:1)により精製して、粗生成物(120mg)を得た。粗生成物を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5μ;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:0%-30%、12分)により精製して、所望の化合物(46.9mg、純度:90.6%、収率18%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:832.2。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.60 - 5.50 (m, 2H), 5.25 - 5.09 (m, 4H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 4.47 - 4.31 (m, 3H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2
.02 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).MS(ESI) m/z(M+H)+=832.2。
化合物18
[357]3’-(s)-フルオロ-アデノシン-5’-(D-glycero-β-D-
manno-ヘプトピラノシル)ジホスフェート
[358]ステップ1.化合物3’-(s)-フルオロ-アデノシン-5’-(D-gly
cero-β-D-manno-ヘプトピラノシル)ジホスフェートの調製
cero-β-D-manno-ヘプトピラノシル)ジホスフェートの調製
[359]4mLの溶液(MeOH(9mL)、TEA(0.15mL)およびTEAB(
12mL)からなる)中の上記の化合物17の調製におけるステップ9の生成物の化合物(6mg、7.22μmol)の溶液を-20℃で36時間維持した。溶液を凍結乾燥した。所望の化合物(4mg、6.44μmol)を白色固体として得た。MS(ESI)
m/z(M-H)+:620.2。1H NMR (400MHz, D2O) δ 8.13 (s, 1H), 8.05 (s,
1H), 6.03 - 5.99 (m, 1H), 5.22 - 5.21 (m, 1H), 5.08 - 4.96 (m, 3H), 4.27 - 4.10
(m, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.56 - 3.38 (m, 3H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 15H), 1.12 - 0.97 (m, 23H).
化合物19
[360](2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((3aS,4S,6R,
6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
12mL)からなる)中の上記の化合物17の調製におけるステップ9の生成物の化合物(6mg、7.22μmol)の溶液を-20℃で36時間維持した。溶液を凍結乾燥した。所望の化合物(4mg、6.44μmol)を白色固体として得た。MS(ESI)
m/z(M-H)+:620.2。1H NMR (400MHz, D2O) δ 8.13 (s, 1H), 8.05 (s,
1H), 6.03 - 5.99 (m, 1H), 5.22 - 5.21 (m, 1H), 5.08 - 4.96 (m, 3H), 4.27 - 4.10
(m, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.56 - 3.38 (m, 3H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 15H), 1.12 - 0.97 (m, 23H).
化合物19
[360](2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((3aS,4S,6R,
6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
[361]ステップ1.N-(9-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(ヒドロキシ
メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミドの調製
メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミドの調製
[362]N-(9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒド
ロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド(23.0g、61.9mmol)および2,2-ジメトキシプロパン(64.5g、619.3mmol)をアセトン(400mL)に溶解した。次いで、p-TsOH.H2O(12.8g、74.3mmol)を添加した。反応混合物を25℃で4時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液(200mL)でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(250mL)で希釈し、乳状水性層を酢酸エチル(250mL×2回)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(250mL)で洗浄し、乾燥し、真空濃縮して、所望の化合物(25.0g、粗製)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (br, 1H), 8.74 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.03 - 7.99 (m, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 6.25 - 6.24 (m, 1H), 5.41 (dd, J = 6.4Hz, 2.4 Hz, 1 H), 5.11 (t, J = 5.2 Hz,1 H), 4.99 - 4.97 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 1.54 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H).
[363]ステップ2.((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-ベンズアミド-9
H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネートの調製
ロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド(23.0g、61.9mmol)および2,2-ジメトキシプロパン(64.5g、619.3mmol)をアセトン(400mL)に溶解した。次いで、p-TsOH.H2O(12.8g、74.3mmol)を添加した。反応混合物を25℃で4時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液(200mL)でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(250mL)で希釈し、乳状水性層を酢酸エチル(250mL×2回)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(250mL)で洗浄し、乾燥し、真空濃縮して、所望の化合物(25.0g、粗製)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (br, 1H), 8.74 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.03 - 7.99 (m, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 6.25 - 6.24 (m, 1H), 5.41 (dd, J = 6.4Hz, 2.4 Hz, 1 H), 5.11 (t, J = 5.2 Hz,1 H), 4.99 - 4.97 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 1.54 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H).
[363]ステップ2.((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-ベンズアミド-9
H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネートの調製
[364]CH2Cl2(50mL)中のTosCl(15.0g、79.0mmol)を
、0℃でCH2Cl2(250mL)中の上記ステップ1で得られた化合物(25.0g、60.7mmol)、DMAP(1.4g、12.1mmol)およびTEA(12.3g、121.5mmol)の溶液に添加した。反応混合物を25℃で6時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液(200mL)でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、乳状水性層を酢酸エチル(200mL×2回)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。それを、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=1:0から0:1)により精製して、所望の化合物(35.0g、収率:76.7%、純度75.3%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:566.0
[365]ステップ3.N-(9-((3aR,4R,6aS)-2,2-ジメチル-6-
メチレンテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミドの調製
、0℃でCH2Cl2(250mL)中の上記ステップ1で得られた化合物(25.0g、60.7mmol)、DMAP(1.4g、12.1mmol)およびTEA(12.3g、121.5mmol)の溶液に添加した。反応混合物を25℃で6時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液(200mL)でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、乳状水性層を酢酸エチル(200mL×2回)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。それを、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=1:0から0:1)により精製して、所望の化合物(35.0g、収率:76.7%、純度75.3%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:566.0
[365]ステップ3.N-(9-((3aR,4R,6aS)-2,2-ジメチル-6-
メチレンテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミドの調製
[366]t-BuOK(15.7g、139mmol)を、上記ステップ2の生成物の化
合物(35.0g、46.6mmol)のTHF(400mL)溶液に添加した。得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を水性NH4Cl(200mL)に添加し、酢酸エチル(200mL×2回)で抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=1:0から0:1)により精製して、所望の化合物(9.7g、収率52.9%)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.24 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.02 - 8.00 (m, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H),
6.58 (s, 1H), 5.63 - 5.61 (m, 1H), 5.43 - 5.41 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.38 - 4.37 (m, 1H), 1.47 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H).
[367]ステップ4.化合物N-(9-((3aR,4R,6R,6aS)-6-フルオ
ロ-6-(ヨードメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミドの2つの異性体の調製
合物(35.0g、46.6mmol)のTHF(400mL)溶液に添加した。得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を水性NH4Cl(200mL)に添加し、酢酸エチル(200mL×2回)で抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=1:0から0:1)により精製して、所望の化合物(9.7g、収率52.9%)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.24 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.02 - 8.00 (m, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H),
6.58 (s, 1H), 5.63 - 5.61 (m, 1H), 5.43 - 5.41 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.38 - 4.37 (m, 1H), 1.47 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H).
[367]ステップ4.化合物N-(9-((3aR,4R,6R,6aS)-6-フルオ
ロ-6-(ヨードメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミドの2つの異性体の調製
引き続いて、I2(18.0g、71.1mmol)を、-20℃で上記ステップ3の生成物の化合物(7g、17.7mmol)のCH3CN(300mL)溶液に添加した。次いで、AgF(2.26g、17.7mmol)のCH3CN(300mL)溶液を添加した。混合物を-20℃~-25℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、次いで酢酸エチル(300mL)を添加し、水性炭酸水素ナトリウム(100mL)で洗浄し、有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=1:0から0:1)により精製して、所望の化合物の2つの異性体の混合物(4.00g、収率:40.4%、純度97.1%)を明黄色固体して得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:540.0。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.25 (br, 1 H), 8.78 - 8.75 (m, 1H), 8.64 - 8.52 (m, 1H), 8.03 - 8.01 (m, 2H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 6.66 - 6.53 (m, 1H), 5.88 - 5.86 (m, 0.5H), 5.44 - 5.37 (m, 1H),
5.29 - 5.26 (m, 0.5H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 1.55 (s, 1.5H), 1.52 (s, 1.5H),1.37 (s, 1.5H), 1.32 (s, 1.5H).
[368]ステップ5.N-(9-((3aR,4R,6S,6aS)-6-フルオロ-6
-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミドの2つの異性体の調製
5.29 - 5.26 (m, 0.5H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 1.55 (s, 1.5H), 1.52 (s, 1.5H),1.37 (s, 1.5H), 1.32 (s, 1.5H).
[368]ステップ5.N-(9-((3aR,4R,6S,6aS)-6-フルオロ-6
-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミドの2つの異性体の調製
[369]TFA(3.80g、33.3mmol)および水酸化テトラ(n-ブチル)ア
ンモニウム(5.19g、19.9mmol)を、上記ステップ4から得られた2つの異性体の混合物(3.70g、6.66mmol)のCH2Cl2(80mL)溶液に添加し、次に25℃でm-CPBA(6.76g、33.3mmol、純度85%)を添加し
た。混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2SO3溶液(20mL)および水性NaHCO3溶液(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、低圧力で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=1:0から0:1)により精製して、所望の2つの異性体の混合物(1.20g、収率:39.8%、純度94.9%)を明黄色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:430.0。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (br. s, 1H), 8.79 - 8.73 (m, 1H), 8.62 (s, 0.3H), 8.54 - 8.48 (m, 0.7H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 6.63 (s, 0.3H), 6.48 (s, 0.7H), 5.81 - 5.75 (m, 1H), 5.41 - 5.32 (m, 1H), 5.21 - 5.14 (m, 1H), 3.80 - 3.54 (m, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.50 (s, 2H), 1.36 (s, 2H), 1.32 (s, 1H).
[370]ステップ6.((3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-ベンズアミド-9
H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチルジベンジルホスフェートの2つの異性体の調製
ンモニウム(5.19g、19.9mmol)を、上記ステップ4から得られた2つの異性体の混合物(3.70g、6.66mmol)のCH2Cl2(80mL)溶液に添加し、次に25℃でm-CPBA(6.76g、33.3mmol、純度85%)を添加し
た。混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2SO3溶液(20mL)および水性NaHCO3溶液(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、低圧力で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=1:0から0:1)により精製して、所望の2つの異性体の混合物(1.20g、収率:39.8%、純度94.9%)を明黄色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:430.0。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (br. s, 1H), 8.79 - 8.73 (m, 1H), 8.62 (s, 0.3H), 8.54 - 8.48 (m, 0.7H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 6.63 (s, 0.3H), 6.48 (s, 0.7H), 5.81 - 5.75 (m, 1H), 5.41 - 5.32 (m, 1H), 5.21 - 5.14 (m, 1H), 3.80 - 3.54 (m, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.50 (s, 2H), 1.36 (s, 2H), 1.32 (s, 1H).
[370]ステップ6.((3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-ベンズアミド-9
H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチルジベンジルホスフェートの2つの異性体の調製
[371]CH2Cl2(50mL)およびCH3CN(17mL)中の上記ステップ5か
ら得られた2つの異性体(850mg、1.98mmol)および1H-イミダゾール-4,5-ジカルボニトリル(467mg、3.96mmol)の混合物に、0℃でN-ジベンジルオキシホスファニル-N-イソプロピル-プロパン-2-アミン(1.37g、3.96mmol)を添加した。反応混合物を10分間撹拌し、次いで、25℃に温めた。得られた混合物をもう2時間撹拌し、0℃に再び冷却した。m-CPBA(803mg、3.96mmol、純度85%)をそのまま添加し、反応物を25℃にゆっくり温め、2時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3(50mL)でクエンチし、有機相を分離した。水相をCH2Cl2(50mL×2回)で抽出した。有機相を合わせ、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~0:1)により精製して、所望の2つの異性体(1.10g、収率:73.2%、純度90.8%)を明黄色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:690.1。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (br. s, 1H), 8.75 (s, 0.7H), 8.64 (s, 0.3H), 8.61 (s, 0.3H), 8.54 (s, 0.7H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 10H), 6.73 (s, 0.3H),
6.57 (s, 0.7H), 5.85 (d, J = 5.6 Hz, 0.7H), 5.51 - 5.42 (m, 0.3H), 5.41 - 5.37 (m, 0.3H), 5.30 (t, J = 6.0 Hz, 0.7H), 5.05 - 4.94 (m, 4H), 4.37 - 4.14 (m, 2H),
1.51 (s, 1H), 1.46 (s, 2H), 1.34 (s, 2H), 1.32 (s, 1H).
[372]ステップ7.((3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プ
リン-9-イル)-4-フルオロ-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチルジベンジルホスフェートの2つの異性体の調製
ら得られた2つの異性体(850mg、1.98mmol)および1H-イミダゾール-4,5-ジカルボニトリル(467mg、3.96mmol)の混合物に、0℃でN-ジベンジルオキシホスファニル-N-イソプロピル-プロパン-2-アミン(1.37g、3.96mmol)を添加した。反応混合物を10分間撹拌し、次いで、25℃に温めた。得られた混合物をもう2時間撹拌し、0℃に再び冷却した。m-CPBA(803mg、3.96mmol、純度85%)をそのまま添加し、反応物を25℃にゆっくり温め、2時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3(50mL)でクエンチし、有機相を分離した。水相をCH2Cl2(50mL×2回)で抽出した。有機相を合わせ、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~0:1)により精製して、所望の2つの異性体(1.10g、収率:73.2%、純度90.8%)を明黄色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:690.1。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (br. s, 1H), 8.75 (s, 0.7H), 8.64 (s, 0.3H), 8.61 (s, 0.3H), 8.54 (s, 0.7H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 10H), 6.73 (s, 0.3H),
6.57 (s, 0.7H), 5.85 (d, J = 5.6 Hz, 0.7H), 5.51 - 5.42 (m, 0.3H), 5.41 - 5.37 (m, 0.3H), 5.30 (t, J = 6.0 Hz, 0.7H), 5.05 - 4.94 (m, 4H), 4.37 - 4.14 (m, 2H),
1.51 (s, 1H), 1.46 (s, 2H), 1.34 (s, 2H), 1.32 (s, 1H).
[372]ステップ7.((3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プ
リン-9-イル)-4-フルオロ-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチルジベンジルホスフェートの2つの異性体の調製
[373]上記ステップ6から得られた2つの異性体(1.10g、1.45mmol)を
NH3/MeOH(20mL、7M)に溶解した。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=1:0から0:1、次いでCH2Cl2:MeOH=10:2)により精製して、所望の異性体(710mg、収率:77.5%、純度92.7%)を明黄色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+=586.1。
NH3/MeOH(20mL、7M)に溶解した。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=1:0から0:1、次いでCH2Cl2:MeOH=10:2)により精製して、所望の異性体(710mg、収率:77.5%、純度92.7%)を明黄色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+=586.1。
[374]ステップ8.((3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プ
リン-9-イル)-4-フルオロ-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル二水素ホスフェートの2つの異性体の調製
リン-9-イル)-4-フルオロ-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル二水素ホスフェートの2つの異性体の調製
[375]t-BuOH(20mL)およびH2O(20mL)中の上記ステップ7から得
られた2つの異性体の混合物(600mg、1.02mmol)をPd(OH)2(300mg、427.23μmol、20%)およびPd/C(50mg、1.02mmol、10%)と混合し、次いで、反応混合物をN2雰囲気(45psi)下に25℃で16時間撹拌した。濾過し、濾液を濃縮して、所望の異性体(200mg、粗製)を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.26 - 8.17 (m, 2H), 6.59 - 6.46 (m, 1H), 5.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.57 - 5.45 (m, J = 11.7 Hz, 1H), 5.37 - 5.30 (m, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 2H), 1.80 - 1.52 (m, 3H), 1.49 - 1.35 (m, 3H).
[376]ステップ9.((3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プ
リン-9-イル)-4-フルオロ-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル水素モルホリノホスホネートDCCモルホリン塩の調製
られた2つの異性体の混合物(600mg、1.02mmol)をPd(OH)2(300mg、427.23μmol、20%)およびPd/C(50mg、1.02mmol、10%)と混合し、次いで、反応混合物をN2雰囲気(45psi)下に25℃で16時間撹拌した。濾過し、濾液を濃縮して、所望の異性体(200mg、粗製)を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.26 - 8.17 (m, 2H), 6.59 - 6.46 (m, 1H), 5.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.57 - 5.45 (m, J = 11.7 Hz, 1H), 5.37 - 5.30 (m, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 2H), 1.80 - 1.52 (m, 3H), 1.49 - 1.35 (m, 3H).
[376]ステップ9.((3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プ
リン-9-イル)-4-フルオロ-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル水素モルホリノホスホネートDCCモルホリン塩の調製
[377]DCC(407mg、1.97mmol)のt-BuOH(10mL)溶液を、
H2O(10mL)およびt-BuOH(10mL)中の上記ステップ8から得られた2つの異性体(200mg、493μmol)およびモルホリン(171mg、1.97mmol)の溶液に80~90℃下で滴下して添加した。溶液をN2下に80~90℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を除去して、残渣を得た。残渣をH2O(10mL)に溶解し、TBME(10mL×2回)で抽出し、水性相を減圧下で濃縮して、所望の異性体(310mg、粗製)を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, D2O)
δ 8.41 - 8.17 (m, 2H), 6.70 - 6.50 (m, 1H), 5.81 - 5.68 (m, 1H), 5.62 - 5.46 (m, 1H), 5.42 - 5.28 (m, 1H), 4.34 - 4.09 (m, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 5H), 3.73 - 3.55 (m, 2H), 3.51 - 3.22 (m, 8H), 3.07 - 3.02 (m, 1H), 2.96 -
2.91 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 1.90 (br s, 4H), 1.81 - 1.70 (m, 4H), 1.68 -
1.57 (m, 5H), 1.51 - 1.44 (m, 3H), 1.39 - 1.26 (m, 8H), 1.19 - 1.08 (m, 2H).
[378]ステップ10.(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((3aS
,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの2つの異性体の調製
H2O(10mL)およびt-BuOH(10mL)中の上記ステップ8から得られた2つの異性体(200mg、493μmol)およびモルホリン(171mg、1.97mmol)の溶液に80~90℃下で滴下して添加した。溶液をN2下に80~90℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を除去して、残渣を得た。残渣をH2O(10mL)に溶解し、TBME(10mL×2回)で抽出し、水性相を減圧下で濃縮して、所望の異性体(310mg、粗製)を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, D2O)
δ 8.41 - 8.17 (m, 2H), 6.70 - 6.50 (m, 1H), 5.81 - 5.68 (m, 1H), 5.62 - 5.46 (m, 1H), 5.42 - 5.28 (m, 1H), 4.34 - 4.09 (m, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 5H), 3.73 - 3.55 (m, 2H), 3.51 - 3.22 (m, 8H), 3.07 - 3.02 (m, 1H), 2.96 -
2.91 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 1.90 (br s, 4H), 1.81 - 1.70 (m, 4H), 1.68 -
1.57 (m, 5H), 1.51 - 1.44 (m, 3H), 1.39 - 1.26 (m, 8H), 1.19 - 1.08 (m, 2H).
[378]ステップ10.(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((3aS
,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの2つの異性体の調製
[379]上記ステップ9から得られた2つの異性体(310mg、403μmol)およ
び上記の化合物1の調製におけるステップ14からの生成物(226mg、322μmol)を乾燥ピリジン(10mL×3回)で脱水した。混合物をピリジン(15mL)で溶解した。1H-テトラゾール(94.2mg、1.35mmol)を添加し、25℃で72時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH(2%NH3.H2Oを含む)=1:0から1:1)により精製して、粗製の所望の生成物(170mg、粗製)を白色固体として得た。粗生成物(60mg)を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5μ;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:0%-35%、10分)により精製して、異性体1(17mg)および異性体2(7mg)を得た。
異性体1:1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.24 - 8.11 (m, 2 H), 6.46 (s, 1 H) ,5.41 (dd
, J = 11.7, 6.6 Hz, 1 H), 5.35 - 5.23 (m, 2 H) ,5.19 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 5.09 - 4.85 (m, 3 H), 4.26 - 3.97 (m, 3 H), 3.91 (dd, J = 12.1, 7.2 Hz, 1 H) ,3.77 (br d, J = 9.8 Hz, 1 H) , 1.98 (s, 3 H), 1.91 (s, 3 H), 1.89 (s, 3 H), 1.82 (s, 3 H), 1.78(s, 3 H), 1.47 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H)
異性体2:1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.24 - 8.07 (m, 2 H), 6.50 - 6.36 (m, 1 H), 5.57 (d, J = 5.6 Hz, 1 H) ,5.47 - 5.24 (m, 2 H), 5.23 - 5.13 (m, 1 H), 5.09 - 4.85 (m, 4 H), 4.24 - 4.10 (m, 2 H), 4.03 (dd, J = 12.0, 7.1 Hz, 1 H), 3.80 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1 H), 1.98 (s, 3 H), 1.95 (s, 3 H), 1.93 (s, 3 H), 1.84 (s, 3 H), 1.77(s, 3 H), 1.44 (s, 3 H), 1.27 (s, 3 H)
化合物20
(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((2S,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2-フルオロ-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
び上記の化合物1の調製におけるステップ14からの生成物(226mg、322μmol)を乾燥ピリジン(10mL×3回)で脱水した。混合物をピリジン(15mL)で溶解した。1H-テトラゾール(94.2mg、1.35mmol)を添加し、25℃で72時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH(2%NH3.H2Oを含む)=1:0から1:1)により精製して、粗製の所望の生成物(170mg、粗製)を白色固体として得た。粗生成物(60mg)を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5μ;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:0%-35%、10分)により精製して、異性体1(17mg)および異性体2(7mg)を得た。
異性体1:1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.24 - 8.11 (m, 2 H), 6.46 (s, 1 H) ,5.41 (dd
, J = 11.7, 6.6 Hz, 1 H), 5.35 - 5.23 (m, 2 H) ,5.19 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 5.09 - 4.85 (m, 3 H), 4.26 - 3.97 (m, 3 H), 3.91 (dd, J = 12.1, 7.2 Hz, 1 H) ,3.77 (br d, J = 9.8 Hz, 1 H) , 1.98 (s, 3 H), 1.91 (s, 3 H), 1.89 (s, 3 H), 1.82 (s, 3 H), 1.78(s, 3 H), 1.47 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H)
異性体2:1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.24 - 8.07 (m, 2 H), 6.50 - 6.36 (m, 1 H), 5.57 (d, J = 5.6 Hz, 1 H) ,5.47 - 5.24 (m, 2 H), 5.23 - 5.13 (m, 1 H), 5.09 - 4.85 (m, 4 H), 4.24 - 4.10 (m, 2 H), 4.03 (dd, J = 12.0, 7.1 Hz, 1 H), 3.80 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1 H), 1.98 (s, 3 H), 1.95 (s, 3 H), 1.93 (s, 3 H), 1.84 (s, 3 H), 1.77(s, 3 H), 1.44 (s, 3 H), 1.27 (s, 3 H)
化合物20
(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((2S,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2-フルオロ-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
[380]ステップ1.化合物(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((3
S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2-フルオロ-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2-フルオロ-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[381]TFA(0.6mL)およびH2O(0.4mL)中の上記の化合物19の調製
におけるステップ10から得られた2つの異性体(80.0mg、90.1μmol)の溶液を25℃で0.5時間撹拌した。Et3Nを用いて、混合物をpH=7に調整し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5μ;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:0%-35%、9分)により精製して、1つの異性体(10mg、11.8μmol
、収率13.1%)を得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:848.2 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H) ,6.26 (br s, 1 H), 5.55
- 5.37 (m, 2 H), 5.08 (br s, 3 H), 4.86 - 4.70 (m, 1H), 4.44 (d, J = 5.8 Hz, 1 H) ,4.32 (br d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.23 - 4.04 (m, 3 H), 3.84 (br s, 1 H), 3.22 - 3.16 (m, 7 H), 2.01 (s, 3 H), 1.93 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.80 (s, 3 H), 1.72(s, 3 H). 19Fδ-123.7, 31P δ -13.22および-15.21.
化合物21
(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((S)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
におけるステップ10から得られた2つの異性体(80.0mg、90.1μmol)の溶液を25℃で0.5時間撹拌した。Et3Nを用いて、混合物をpH=7に調整し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5μ;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:0%-35%、9分)により精製して、1つの異性体(10mg、11.8μmol
、収率13.1%)を得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:848.2 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H) ,6.26 (br s, 1 H), 5.55
- 5.37 (m, 2 H), 5.08 (br s, 3 H), 4.86 - 4.70 (m, 1H), 4.44 (d, J = 5.8 Hz, 1 H) ,4.32 (br d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.23 - 4.04 (m, 3 H), 3.84 (br s, 1 H), 3.22 - 3.16 (m, 7 H), 2.01 (s, 3 H), 1.93 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.80 (s, 3 H), 1.72(s, 3 H). 19Fδ-123.7, 31P δ -13.22および-15.21.
化合物21
(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((S)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
ステップ1.(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((S)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[382]化合物(2R,3R,4S,5S,6S)-2-((S)-1,2-ジアセトキ
シエチル)-6-(ホスホノオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートトリメチルアミン塩(200mg、399.72μmol;Inukiら、Org. Lett. 2017, 19, 3079-3082;Zamyatinaら、Carbohydrate Research(2003), 338:2571-2589)および化合物AMP-モルホリデート(4’-モルホリン-N,N’-ジシクロヘキシルカルボキサミジニウム塩)(360mg、864.71μmol)の混合物をピリジン(5mL×3回)で乾燥した。次いで、残渣をピリジン(5mL)に再溶解
した。1H-テトラゾール(100mg、1.43mmol)を添加した。溶液を30℃で24時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣をMeOH(5mL)に溶解した。固体を濾過により除去した。濾液を回収し、濃縮した。残渣をカラム(DCM:(MeOH:NH3.H2O 50:1)=1:0~1:1.2)により精製して、粗生成物を得た。それを、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5μ;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:0%-35%、10分)により再精製して、所望の化合物(68mg、収率:20.24%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:830.2。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.62 - 5.57 (m, 1H), 5.55 -
5.47 (m, 1H), 5.28 - 5.22 (m, 1H), 5.19 - 5.12 (m, 2H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 2H), 4.33 - 4.15 (m, 4H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
化合物22
[383]アデノシン-5’-(L-glycero-β-D-マンノヘプトピラノシル)
ジホスフェート
シエチル)-6-(ホスホノオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートトリメチルアミン塩(200mg、399.72μmol;Inukiら、Org. Lett. 2017, 19, 3079-3082;Zamyatinaら、Carbohydrate Research(2003), 338:2571-2589)および化合物AMP-モルホリデート(4’-モルホリン-N,N’-ジシクロヘキシルカルボキサミジニウム塩)(360mg、864.71μmol)の混合物をピリジン(5mL×3回)で乾燥した。次いで、残渣をピリジン(5mL)に再溶解
した。1H-テトラゾール(100mg、1.43mmol)を添加した。溶液を30℃で24時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣をMeOH(5mL)に溶解した。固体を濾過により除去した。濾液を回収し、濃縮した。残渣をカラム(DCM:(MeOH:NH3.H2O 50:1)=1:0~1:1.2)により精製して、粗生成物を得た。それを、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5μ;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:0%-35%、10分)により再精製して、所望の化合物(68mg、収率:20.24%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:830.2。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.62 - 5.57 (m, 1H), 5.55 -
5.47 (m, 1H), 5.28 - 5.22 (m, 1H), 5.19 - 5.12 (m, 2H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 2H), 4.33 - 4.15 (m, 4H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
化合物22
[383]アデノシン-5’-(L-glycero-β-D-マンノヘプトピラノシル)
ジホスフェート
[384]ステップ1.アデノシン-5’-(L-glycero-β-D-マンノヘプト
ピラノシル)ジホスフェートの調製
ピラノシル)ジホスフェートの調製
[385]2mLの溶媒(0.1M TEAB(8mL)、MeOH(6mL)およびTE
A(0.1mL)からなる)中の上記の化合物21の調製におけるステップ1の生成物の化合物(14.4mg、17.36μmol)を-20℃で56時間撹拌した。溶液を真空凍結乾燥して、所望の化合物のトリメチルアミン塩(8mg、収率:30.51%)を白色粘着性固体として得た。MS(ESI) m/z(M-H)+:617.9。1H NMR
(400 MHz, D2O) δ 8.30 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.00 - 5.92 (m, 1H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 4.58 - 4.54 (m, 1H), 4.25 - 4.33 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 3H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 3H), 3.17
- 3.10 (m, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 14H), 1.08 - 1.03 (m, 22H).
化合物23
[386](2R,3R,4S,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-((((
(((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジアセトキシ-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
A(0.1mL)からなる)中の上記の化合物21の調製におけるステップ1の生成物の化合物(14.4mg、17.36μmol)を-20℃で56時間撹拌した。溶液を真空凍結乾燥して、所望の化合物のトリメチルアミン塩(8mg、収率:30.51%)を白色粘着性固体として得た。MS(ESI) m/z(M-H)+:617.9。1H NMR
(400 MHz, D2O) δ 8.30 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.00 - 5.92 (m, 1H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 4.58 - 4.54 (m, 1H), 4.25 - 4.33 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 3H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 3H), 3.17
- 3.10 (m, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 14H), 1.08 - 1.03 (m, 22H).
化合物23
[386](2R,3R,4S,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-((((
(((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジアセトキシ-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
[387]ステップ1.((2-シアノエトキシ)(((2R,3R,4R,5R)-3,
4-ジアセトキシ-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ホスファニル)ジプロピルアミンの調製
4-ジアセトキシ-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ホスファニル)ジプロピルアミンの調製
[388]CH3CN(1.5mL)中の1H-テトラゾール(71mg、1.01mmo
l)を、N2雰囲気下に0℃でDCM(7.5mL)中の上記の化合物7の調製におけるステップ7の化合物(300mg、0.51mmol)および3-ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスファニルオキシプロパンニトリル(304mg、1.01mmol、320μL)の溶液に滴下して添加した。得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、シリカゲルカラム(PE:EA=1:0~1:1)により精製して、所望の化合物(80mg、収率:19.0%、純度89%)を無色油として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:711.1(加水分解された質量)。
l)を、N2雰囲気下に0℃でDCM(7.5mL)中の上記の化合物7の調製におけるステップ7の化合物(300mg、0.51mmol)および3-ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスファニルオキシプロパンニトリル(304mg、1.01mmol、320μL)の溶液に滴下して添加した。得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、シリカゲルカラム(PE:EA=1:0~1:1)により精製して、所望の化合物(80mg、収率:19.0%、純度89%)を無色油として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:711.1(加水分解された質量)。
[389]ステップ2.(2R,3R,4S,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-
6-(((((2-シアノエトキシ)(((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジアセトキシ-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
6-(((((2-シアノエトキシ)(((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジアセトキシ-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[390]4,5-ジシアノイミダゾール(24mg、203μmol)を、N2雰囲気下
にDMF(3mL)中の上記ステップ1の生成物の化合物(80mg、0.10mmol)および化合物5の調製におけるステップ4の生成物の化合物(121mg、151μmol)の溶液に添加した。得られた混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、硫黄(5mg、151μmol)を添加した。得られた混合物を25℃でもう0.5時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をそのまま分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5μ;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:38%-64.25%、7分)により精製して、所望の化合物(23mg、収率:15.8%、純度80%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:1153.5。
にDMF(3mL)中の上記ステップ1の生成物の化合物(80mg、0.10mmol)および化合物5の調製におけるステップ4の生成物の化合物(121mg、151μmol)の溶液に添加した。得られた混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、硫黄(5mg、151μmol)を添加した。得られた混合物を25℃でもう0.5時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をそのまま分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5μ;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:38%-64.25%、7分)により精製して、所望の化合物(23mg、収率:15.8%、純度80%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:1153.5。
[391]ステップ3.化合物(2R,3R,4S,5S,6S)-2-(アセトキシメチ
ル)-6-(((((2-シアノエトキシ)(((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジアセトキシ-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
ル)-6-(((((2-シアノエトキシ)(((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジアセトキシ-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[392]TFA(616mg、5.40mmol、0.4mL)を、上記ステップ2の生
成物の化合物(5mg、4.34μmol)のジオキサン(0.6mL)溶液に添加した。得られた混合物を40℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3(10mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物G-3(6mg、粗製)を明淡黄色シロップとして得た。それをそのまま次のステップで使用した。MS(ESI) m/z(M+H)+:909.9。
成物の化合物(5mg、4.34μmol)のジオキサン(0.6mL)溶液に添加した。得られた混合物を40℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3(10mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物G-3(6mg、粗製)を明淡黄色シロップとして得た。それをそのまま次のステップで使用した。MS(ESI) m/z(M+H)+:909.9。
[393]ステップ4.化合物(2R,3R,4S,5S,6S)-2-(アセトキシメチ
ル)-6-(((((((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジアセトキシ-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ
-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
ル)-6-(((((((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジアセトキシ-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ
-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[394]DBU(3.30mg、21.7μmol、3.3μL)を、上記ステップ3の
化合物(5mg、4.34μmol)のCH3CN(0.5mL)溶液に添加した。得られた混合物(reluting mixture)を25℃で0.5時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、1N HCl(10mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の粗化合物(7mg)を明黄色シロップとして得た。それを、分取HPLC(カラム:Boston Green
ODS 150*30 5μ;移動相:[水(0.075%TFA)-ACN];B%:30%-50%、7.5分)により精製して、所望の化合物を得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:858.5。
化合物24
[395]アデノシン-(5’-(マンノース-ピラノシル)(ヒドロキシ)ホスホロチオ
イルオキシホスフェート
化合物(5mg、4.34μmol)のCH3CN(0.5mL)溶液に添加した。得られた混合物(reluting mixture)を25℃で0.5時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、1N HCl(10mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の粗化合物(7mg)を明黄色シロップとして得た。それを、分取HPLC(カラム:Boston Green
ODS 150*30 5μ;移動相:[水(0.075%TFA)-ACN];B%:30%-50%、7.5分)により精製して、所望の化合物を得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:858.5。
化合物24
[395]アデノシン-(5’-(マンノース-ピラノシル)(ヒドロキシ)ホスホロチオ
イルオキシホスフェート
[396]ステップ1.アデノシン-(5’-(マンノース-ピラノシル)(ヒドロキシ)
ホスホロチオイルオキシホスフェートの調製
ホスホロチオイルオキシホスフェートの調製
[397]7:3:1比のMeOH/水/Et3N溶液に溶解した上記化合物23の調製に
おけるステップ4の生成物の化合物の溶液を25℃で10時間撹拌した。反応が完了した
後、混合物を濃縮し、水から凍結乾燥して、所望の化合物を得た。
化合物25
[398](2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((2R,3S,4R,5
R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
おけるステップ4の生成物の化合物の溶液を25℃で10時間撹拌した。反応が完了した
後、混合物を濃縮し、水から凍結乾燥して、所望の化合物を得た。
化合物25
[398](2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((2R,3S,4R,5
R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
[399]ステップ1.(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((2R,3
S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[400]上記の化合物1の調製におけるステップ14の生成物の化合物(220mg、4
39.70μmol)およびAMP-モルホリデート(4’-モルホリン-N,N’-ジシクロヘキシルカルボキサミジニウム塩)(549.2mg、1.32mmol)の混合物をピリジン(5mL×3回)で乾燥した。次いで、残渣をピリジン(5mL)に再溶解し、1H-テトラゾール(154.01mg、2.20mmol)を添加した。溶液を30℃で48時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣をMeOH(10mL)に溶解した。固体を濾過により除去した。濾液を回収し、濃縮した。残渣をカラム(DCM:(MeOH:NH3.H2O=50:1)=1:0~1.2:1)により精製して、粗生成物(140mg)を得た。それを、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5μ;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:0%-35%、10分)により再精製して、所望の化合物(50mg、収率13.6%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.53 - 5.56 (br. s, 2H), 5.16-5.22 (m, 3H), 4.60 - 4
.63 (m, 1H), 4.40 - 4.46 (m, 2H), 4.19 - 4.24 (m, 4H), 3.87 -3.89 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.04 2.03 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).MS(ES
I) m/z(M+H)+:830.4。
化合物26
[401](2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((2R,3S,4S,5
R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
39.70μmol)およびAMP-モルホリデート(4’-モルホリン-N,N’-ジシクロヘキシルカルボキサミジニウム塩)(549.2mg、1.32mmol)の混合物をピリジン(5mL×3回)で乾燥した。次いで、残渣をピリジン(5mL)に再溶解し、1H-テトラゾール(154.01mg、2.20mmol)を添加した。溶液を30℃で48時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣をMeOH(10mL)に溶解した。固体を濾過により除去した。濾液を回収し、濃縮した。残渣をカラム(DCM:(MeOH:NH3.H2O=50:1)=1:0~1.2:1)により精製して、粗生成物(140mg)を得た。それを、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5μ;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:0%-35%、10分)により再精製して、所望の化合物(50mg、収率13.6%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.53 - 5.56 (br. s, 2H), 5.16-5.22 (m, 3H), 4.60 - 4
.63 (m, 1H), 4.40 - 4.46 (m, 2H), 4.19 - 4.24 (m, 4H), 3.87 -3.89 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.04 2.03 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).MS(ES
I) m/z(M+H)+:830.4。
化合物26
[401](2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((2R,3S,4S,5
R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
[402]ステップ1.化合物((2R,3R,4S,5R)-3-フルオロ-4-((4
-メトキシベンジル)オキシ)-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メタノールの調製
-メトキシベンジル)オキシ)-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メタノールの調製
[403]ジオキサン(100mL)中の実施例1におけるステップ5の生成物の化合物の
混合物(4.1g、4.6mmol)に、HCl-ジオキサン(4M、10mL)を滴下して添加した。混合物を26℃で30分撹拌した。反応が完了した後、混合物をEA(500mL)で希釈し、飽和NaHCO3(100mL×3回)およびブライン(100mL×3回)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0から1:1)により精製して、所望の化合物(1.8g、収率:60.7%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:646.1。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s,
1H), 7.86 (s, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 15H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.74 (d, J =
8.8 Hz, 2H), 6.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.58 - 5.52 (m, 1H), 5.46 - 5.22 (m, 1H)
, 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.57 - 4.26 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.63 - 3.60 (m, 2H).
[404]ステップ2.化合物((2R,3R,4S,5R)-3-フルオロ-4-((4
-メトキシベンジル)オキシ)-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル水素ホスホネートの調製
混合物(4.1g、4.6mmol)に、HCl-ジオキサン(4M、10mL)を滴下して添加した。混合物を26℃で30分撹拌した。反応が完了した後、混合物をEA(500mL)で希釈し、飽和NaHCO3(100mL×3回)およびブライン(100mL×3回)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0から1:1)により精製して、所望の化合物(1.8g、収率:60.7%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:646.1。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s,
1H), 7.86 (s, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 15H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.74 (d, J =
8.8 Hz, 2H), 6.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.58 - 5.52 (m, 1H), 5.46 - 5.22 (m, 1H)
, 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.57 - 4.26 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.63 - 3.60 (m, 2H).
[404]ステップ2.化合物((2R,3R,4S,5R)-3-フルオロ-4-((4
-メトキシベンジル)オキシ)-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル水素ホスホネートの調製
[405]上記ステップ1の生成物の化合物(1.8g、2.8mmol)のピリジン(6
mL)溶液に、フェノキシホスホノイルオキシベンゼン(1.65mL、8.6mmol)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。次いで、TEA(1.45g、14.37mmol、2mL)およびH2O(515μL、28.5mmol)を混合物に添加した。混合物を25℃でもう0.5時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1から10:1、0.5%Et3Nを添加)により精製して、所望の化合物(2g、収率:90%)を明黄色油として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:696.2。
mL)溶液に、フェノキシホスホノイルオキシベンゼン(1.65mL、8.6mmol)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。次いで、TEA(1.45g、14.37mmol、2mL)およびH2O(515μL、28.5mmol)を混合物に添加した。混合物を25℃でもう0.5時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1から10:1、0.5%Et3Nを添加)により精製して、所望の化合物(2g、収率:90%)を明黄色油として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:696.2。
[406]ステップ3.化合物O-(((2R,3R,4S,5R)-3-フルオロ-4-
((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)O,O-二水素ホスホロチオエートトリエチルアミン塩の調製
((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)O,O-二水素ホスホロチオエートトリエチルアミン塩の調製
[407]ピリジン(5mL)およびEt3N(5mL)中の上記ステップ2の生成物の化
合物(2g、2.8mmol)の溶液に、N2雰囲気下にTMSCl(1.82mL、14.3mmol)を15分かけて滴下して添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで硫黄(555mg、17.3mmol)を添加した。混合物を0℃でもう45分間撹拌した。反応が完了した後、反応物をH2O(10mL)でクエンチし、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1から10:1、0.5%Et3Nを添加)により精製して、所望の化合物(900mg、収率43%)を黄色シロップとして得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:728.3。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.45 (s,
1H), 7.37 - 7.23 (m, 15H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.60 - 5.35 (m, 1H), 5.14 - 4.96 (m, 1H), 4.63 - 4.34
(m, 3H), 4.11 - 3.82 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.12 - 2.89 (m, 12H), 1.19 (t, J=7.3
Hz, 18H).
[408]ステップ4.化合物(2R,3R,4S,5S,6S)-2-((R)-1,2
-ジアセトキシエチル)-6-((ヒドロキシ(1H-イミダゾル-1-イル)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
合物(2g、2.8mmol)の溶液に、N2雰囲気下にTMSCl(1.82mL、14.3mmol)を15分かけて滴下して添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで硫黄(555mg、17.3mmol)を添加した。混合物を0℃でもう45分間撹拌した。反応が完了した後、反応物をH2O(10mL)でクエンチし、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1から10:1、0.5%Et3Nを添加)により精製して、所望の化合物(900mg、収率43%)を黄色シロップとして得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:728.3。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.45 (s,
1H), 7.37 - 7.23 (m, 15H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.60 - 5.35 (m, 1H), 5.14 - 4.96 (m, 1H), 4.63 - 4.34
(m, 3H), 4.11 - 3.82 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.12 - 2.89 (m, 12H), 1.19 (t, J=7.3
Hz, 18H).
[408]ステップ4.化合物(2R,3R,4S,5S,6S)-2-((R)-1,2
-ジアセトキシエチル)-6-((ヒドロキシ(1H-イミダゾル-1-イル)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[409]CDI(943mg、5.8mmol)を、N2雰囲気下に実施例1におけるス
テップ14の生成物の化合物(350mg、581.8μmol、Et3N)の無水DMF(15mL)溶液に添加した。得られた混合物を25℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、MeOH(0.28mL)を添加して、反応物をクエンチし、混合物を減圧下で濃縮して、所望の化合物(1g、粗製)を得た。それをそのまま次のステップで使用した。
テップ14の生成物の化合物(350mg、581.8μmol、Et3N)の無水DMF(15mL)溶液に添加した。得られた混合物を25℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、MeOH(0.28mL)を添加して、反応物をクエンチし、混合物を減圧下で濃縮して、所望の化合物(1g、粗製)を得た。それをそのまま次のステップで使用した。
[410]ステップ5.化合物(2R,3R,4S,5S,6S)-2-((R)-1,2
-ジアセトキシエチル)-6-(((((((2R,3R,4S,5R)-3-フルオロ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
-ジアセトキシエチル)-6-(((((((2R,3R,4S,5R)-3-フルオロ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[411]ZnCl2(1.1g、8.2mmol)を、N2雰囲気下に無水DMF(10
mL)中の上記ステップ4の生成物の化合物(380mg、690.4μmol)および上記ステップ3の生成物の化合物(580mg、699.7μmol)の溶液に添加した。得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、シリカゲルカラム(DCM:MeOH=10:1、0.5%Et3Nを添加)により精製して、所望の化合物(350mg、収率:40%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:1210.5
[412]ステップ6.化合物(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((2
R,3S,4S,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチ
オイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
mL)中の上記ステップ4の生成物の化合物(380mg、690.4μmol)および上記ステップ3の生成物の化合物(580mg、699.7μmol)の溶液に添加した。得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、シリカゲルカラム(DCM:MeOH=10:1、0.5%Et3Nを添加)により精製して、所望の化合物(350mg、収率:40%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:1210.5
[412]ステップ6.化合物(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((2
R,3S,4S,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチ
オイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[413]DCM(1mL)およびTFA(0.2mL、2.7mmol)中の上記ステッ
プ5の生成物の化合物(350mg、289μmol)の溶液を25℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、Et3Nを添加することによって、混合物をpH=7に調整した。反応物を減圧下で濃縮した。生成物を分取HPLC(水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:0%-30%、10分)により精製して、所望の化合物(70mg、収率39.9%)を白色固体として得た。
MS(ESI) m/z(M+H)+:848.2 1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.83 (s,
0.5H), 8.75 (s, 0.5H), 8.20 (s, 1H), 6.27 - 6.06 (m, 1H), 5.76 - 5.61 (m, 2H), 5.30 - 5.16 (m, 3H), 5.09 - 4.93 (m, 2H), 4.60 - 4.12 (m, 5H), 3.97 - 3.95 (m, 1H), 2.15 (s, 1.5H), 2.14 (s, 1.5H), 2.08 - 2.04 (m, 6H), 2.02 (s, 1.5H), 2.00 (s, 1.5H), 1.95 (s, 1.5H), 1.94 (s, 1.5H).
化合物27
[414]アデノシン-3’-フルオロ-5’-(D-glycero-β-D-mann
o-ヘプトピラノシル)(ヒドロキシ)ホスホロチオイルオキシホスフェート
プ5の生成物の化合物(350mg、289μmol)の溶液を25℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、Et3Nを添加することによって、混合物をpH=7に調整した。反応物を減圧下で濃縮した。生成物を分取HPLC(水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:0%-30%、10分)により精製して、所望の化合物(70mg、収率39.9%)を白色固体として得た。
MS(ESI) m/z(M+H)+:848.2 1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.83 (s,
0.5H), 8.75 (s, 0.5H), 8.20 (s, 1H), 6.27 - 6.06 (m, 1H), 5.76 - 5.61 (m, 2H), 5.30 - 5.16 (m, 3H), 5.09 - 4.93 (m, 2H), 4.60 - 4.12 (m, 5H), 3.97 - 3.95 (m, 1H), 2.15 (s, 1.5H), 2.14 (s, 1.5H), 2.08 - 2.04 (m, 6H), 2.02 (s, 1.5H), 2.00 (s, 1.5H), 1.95 (s, 1.5H), 1.94 (s, 1.5H).
化合物27
[414]アデノシン-3’-フルオロ-5’-(D-glycero-β-D-mann
o-ヘプトピラノシル)(ヒドロキシ)ホスホロチオイルオキシホスフェート
[415]ステップ1.アデノシン-3’-フルオロ-5’-(D-glycero-β-
D-manno-ヘプトピラノシル)(ヒドロキシ)ホスホロチオイルオキシホスフェート
D-manno-ヘプトピラノシル)(ヒドロキシ)ホスホロチオイルオキシホスフェート
MeOH/水/Et3N(7:3:1、1.1mL)溶液中の実施例26におけるステップ6の生成物の化合物(10mg、11.8μmol)を20℃で5時間撹拌した。反
応が完了した後、混合物を濃縮し、水から凍結乾燥して、トリメチルアミン塩としての所望の化合物(8mg、収率91.8%)を白色固体として得た。
MS(ESI) m/z(M-H)-:636.0。1H NMR (400MHz, D2O) δ 8.67 - 8.49 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.16 - 6.02 (m, 1H), 5.45 - 5.18 (m, 1H), 4.97 - 4.82
(m, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 1H), 4.15 - 3.87 (m, 4H), 3.75 - 3.53 (m, 5H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 2.97 (q, J = 7.2 Hz, 12H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 18H).
化合物28
[416](2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-アセトキシ-1-フル
オロエチル)-6-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
応が完了した後、混合物を濃縮し、水から凍結乾燥して、トリメチルアミン塩としての所望の化合物(8mg、収率91.8%)を白色固体として得た。
MS(ESI) m/z(M-H)-:636.0。1H NMR (400MHz, D2O) δ 8.67 - 8.49 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.16 - 6.02 (m, 1H), 5.45 - 5.18 (m, 1H), 4.97 - 4.82
(m, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 1H), 4.15 - 3.87 (m, 4H), 3.75 - 3.53 (m, 5H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 2.97 (q, J = 7.2 Hz, 12H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 18H).
化合物28
[416](2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-アセトキシ-1-フル
オロエチル)-6-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
[417]ステップ1.化合物(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-ア
セトキシ-1-フルオロエチル)-6-((ヒドロキシ(1H-イミダゾル-1-イル)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
セトキシ-1-フルオロエチル)-6-((ヒドロキシ(1H-イミダゾル-1-イル)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[418]DMF(8mL)中の実施例3におけるステップ12の生成物の化合物の混合物
(420mg、748.01μmol、Et3N)に、CDI(1.2g、7.5mmol)を添加した。混合物を25℃で4時間撹拌した。反応が完了した後、MeOH(0.3mL)を添加して、反応物をクエンチし、混合物を減圧下で濃縮して、所望の化合物(1.3g、粗製)を得た。それをそのまま次のステップで使用した。
(420mg、748.01μmol、Et3N)に、CDI(1.2g、7.5mmol)を添加した。混合物を25℃で4時間撹拌した。反応が完了した後、MeOH(0.3mL)を添加して、反応物をクエンチし、混合物を減圧下で濃縮して、所望の化合物(1.3g、粗製)を得た。それをそのまま次のステップで使用した。
[419]ステップ2.化合物(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-ア
セトキシ-1-フルオロエチル)-6-(((((((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)
ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
セトキシ-1-フルオロエチル)-6-(((((((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)
ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[420]ZnCl2(1.2g、8.5mmol)を、N2雰囲気下に無水DMF(10
mL)中の上記ステップ1の生成物の化合物(1.3g、2.6mmol)および実施例26におけるステップ3の生成物の化合物(530mg、709μmol、Et3N)の溶液に添加した。得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、シリカゲルカラム(DCM:MeOH=20:1、1%Et3Nを添加)により精製して、所望の化合物(380mg、収率:47.5%)を白色固体として得た。
MS(ESI) m/z(M+H)+:1088.7。
mL)中の上記ステップ1の生成物の化合物(1.3g、2.6mmol)および実施例26におけるステップ3の生成物の化合物(530mg、709μmol、Et3N)の溶液に添加した。得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、シリカゲルカラム(DCM:MeOH=20:1、1%Et3Nを添加)により精製して、所望の化合物(380mg、収率:47.5%)を白色固体として得た。
MS(ESI) m/z(M+H)+:1088.7。
[421]ステップ3.化合物(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-ア
セトキシ-1-フルオロエチル)-6-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
セトキシ-1-フルオロエチル)-6-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[422]TFA(0.6mL、8.10mmol)を、上記ステップ2において得られた
化合物(370mg、340.1μmol)のH2O(0.4mL)溶液に添加した。混合物を25℃で1.5時間撹拌した。反応が完了した後、Et3Nを添加することによって、反応物をpH=7に調整した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5μ;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:0%-30%、10分)により精製して、所望の化合物(44.5mg、収率:16.0%、純度98.5%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:806.1。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.68 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.11 - 6.09 (m, 1H), 5.72 - 5.57 (m, 2H), 5.37 - 5.32 (m, 1H), 5.22 - 5.20 (m, 1H), 4.77 - 4.73 (m, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 2H), 4.52 - 4.45 (m, 2H), 4.26 - 4.24 (m, 3H), 3.91-3.83 (m, 1H), 2.13(s, 3H), 2.03(s, 3H), 2.02(s, 3H), 1.92(s, 3H).
化合物29
[423]アデノシン-5’-(L-glycero-β-D-manno-6-フルオロ
-ヘプトピラノシル)(ヒドロキシ)ホスホロチオイルオキシホスフェート
化合物(370mg、340.1μmol)のH2O(0.4mL)溶液に添加した。混合物を25℃で1.5時間撹拌した。反応が完了した後、Et3Nを添加することによって、反応物をpH=7に調整した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5μ;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:0%-30%、10分)により精製して、所望の化合物(44.5mg、収率:16.0%、純度98.5%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:806.1。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.68 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.11 - 6.09 (m, 1H), 5.72 - 5.57 (m, 2H), 5.37 - 5.32 (m, 1H), 5.22 - 5.20 (m, 1H), 4.77 - 4.73 (m, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 2H), 4.52 - 4.45 (m, 2H), 4.26 - 4.24 (m, 3H), 3.91-3.83 (m, 1H), 2.13(s, 3H), 2.03(s, 3H), 2.02(s, 3H), 1.92(s, 3H).
化合物29
[423]アデノシン-5’-(L-glycero-β-D-manno-6-フルオロ
-ヘプトピラノシル)(ヒドロキシ)ホスホロチオイルオキシホスフェート
[424]ステップ1.化合物アデノシン-5’-(L-glycero-β-D-man
no-6-フルオロ-ヘプトピラノシル)(ヒドロキシ)ホスホロチオイルオキシホスフェートの調製
no-6-フルオロ-ヘプトピラノシル)(ヒドロキシ)ホスホロチオイルオキシホスフェートの調製
[425]MeOH/水/Et3N(7:3:1、2mL)溶液中の実施例28におけるス
テップ3の生成物の化合物(16.1mg、10.0μmol)の溶液を25℃で3.5時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮し、水から凍結乾燥して、所望の化合物(14.3mg、収率:85.2%、2Et3N)を白色非晶質固体として得た。MS(ESI) m/z(M-H)+:636.1。1H NMR (400MHz, D2O) δ 8.47 (s, 0.3H), 8.43 (s, 0.7H), 8.07 (s, 0.7H), 8.06 (s, 0.3H), 5.98 - 5.95 (m, 1H), 5.41 - 5.11(m, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 4.39 - 4.37 (m, 1H), 4.26 - 4.24 (m, 1H), 4.12 -
4.10 (m, 2H), 4.00 - 3.94(m, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 4H), 3.54 - 3.51(m, 1H), 3.33
- 3.21(m, 1H), 3.02 (q, J = 7.2Hz, 12H), 1.10 (t, J = 7.2Hz, 18H).
化合物30
[426](2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((2R,3R,4R,5
R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジメトキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
テップ3の生成物の化合物(16.1mg、10.0μmol)の溶液を25℃で3.5時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮し、水から凍結乾燥して、所望の化合物(14.3mg、収率:85.2%、2Et3N)を白色非晶質固体として得た。MS(ESI) m/z(M-H)+:636.1。1H NMR (400MHz, D2O) δ 8.47 (s, 0.3H), 8.43 (s, 0.7H), 8.07 (s, 0.7H), 8.06 (s, 0.3H), 5.98 - 5.95 (m, 1H), 5.41 - 5.11(m, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 4.39 - 4.37 (m, 1H), 4.26 - 4.24 (m, 1H), 4.12 -
4.10 (m, 2H), 4.00 - 3.94(m, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 4H), 3.54 - 3.51(m, 1H), 3.33
- 3.21(m, 1H), 3.02 (q, J = 7.2Hz, 12H), 1.10 (t, J = 7.2Hz, 18H).
化合物30
[426](2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((2R,3R,4R,5
R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジメトキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
[427]ステップ1.化合物((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジメトキシ-5-
(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル水素ホスホネートの調製
(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル水素ホスホネートの調製
[428]PH(OPh)2(1.35g、5.75mmol)を、実施例13におけるス
テップ2の生成物の化合物(1g、1.86mmol)のピリジン(10mL)溶液に添加した。得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。次いで、Et3N(1.33mL、9.52mmol)およびH2O(0.37mL、20.42mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で0.5時間撹拌した。溶媒を除去して、粗生成物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=1:0から10:1、0.5%Et3Nを添加)により精製して、所望の化合物(1.5g、収率:94.7%、Et3N)を明黄色油として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:602.1。
ステップ2.化合物O-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジメトキシ-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)O,S-二水素ホスホロチオエートの調製
テップ2の生成物の化合物(1g、1.86mmol)のピリジン(10mL)溶液に添加した。得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。次いで、Et3N(1.33mL、9.52mmol)およびH2O(0.37mL、20.42mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で0.5時間撹拌した。溶媒を除去して、粗生成物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=1:0から10:1、0.5%Et3Nを添加)により精製して、所望の化合物(1.5g、収率:94.7%、Et3N)を明黄色油として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:602.1。
ステップ2.化合物O-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジメトキシ-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)O,S-二水素ホスホロチオエートの調製
[429]TMSCl(2.00mL、15.7mmol)を、ピリジン(15mL)およ
びEt3N(15mL)中の上記ステップ1の生成物の化合物(1.3g、1.85mmol、Et3N)の溶液に添加した。混合物を25℃で0.5時間撹拌し、次いで硫黄(758mg、23.6mmol)を添加した。得られた混合物をもう1時間撹拌した。次いで、H2O(3.79mL、210mmol)を添加した。混合物をもう0.5時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=1:0から10:1、0.5%Et3Nを添加)により精製した。所望の化合物(400mg、収率:33.1%、2Et3N)を黄色油として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:634.1。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 8H), 7.23 - 7.15 (m, 5H), 6.14 - 6.05 (m, 1H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 4.24 - 4.10 (m, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 6H), 3.03 (q, J = 7.2 Hz, 12H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 18H).
[430]ステップ3.化合物(2R,3R,4S,5S,6S)-2-((R)-1,2
-ジアセトキシエチル)-6-(((((((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジメトキシ-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
びEt3N(15mL)中の上記ステップ1の生成物の化合物(1.3g、1.85mmol、Et3N)の溶液に添加した。混合物を25℃で0.5時間撹拌し、次いで硫黄(758mg、23.6mmol)を添加した。得られた混合物をもう1時間撹拌した。次いで、H2O(3.79mL、210mmol)を添加した。混合物をもう0.5時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=1:0から10:1、0.5%Et3Nを添加)により精製した。所望の化合物(400mg、収率:33.1%、2Et3N)を黄色油として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:634.1。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 8H), 7.23 - 7.15 (m, 5H), 6.14 - 6.05 (m, 1H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 4.24 - 4.10 (m, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 6H), 3.03 (q, J = 7.2 Hz, 12H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 18H).
[430]ステップ3.化合物(2R,3R,4S,5S,6S)-2-((R)-1,2
-ジアセトキシエチル)-6-(((((((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジメトキシ-5-(6-(トリチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[431]ZnCl2(516mg、3.79mmol)を、DMF(10mL)中の実施
例26におけるステップ4の生成物の化合物(191mg、293μmol、Et3N)および上記ステップ2の生成物の化合物(400mg、315μmol)の溶液に添加した。混合物をAr雰囲気下に25℃で24時間撹拌した。溶媒を除去して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(DCM:MeOH=1:0から10:1、1%Et3Nを添加)により精製した。所望の化合物(400mg、収率:95.4%)を無色油として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:1116.5。
例26におけるステップ4の生成物の化合物(191mg、293μmol、Et3N)および上記ステップ2の生成物の化合物(400mg、315μmol)の溶液に添加した。混合物をAr雰囲気下に25℃で24時間撹拌した。溶媒を除去して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(DCM:MeOH=1:0から10:1、1%Et3Nを添加)により精製した。所望の化合物(400mg、収率:95.4%)を無色油として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:1116.5。
[432]ステップ4.化合物(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(((((((2
R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジメ
トキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジメ
トキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)-6-((R)-1,2-ジアセトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[433]DCM(5mL)中の上記ステップ3の生成物の化合物(400mg、358μ
mol)およびTFA(1mL)の混合物を25℃で1時間撹拌した。反応が完了した後、Et3Nを用いて、混合物をpH=7に調整し、溶媒を除去し、残渣を分取HPLC(Waters Xbridge 150*25 5μ、水(10mM NH4HCO3)-CH3CN、0~30%)により精製して、所望の化合物(20mg、収率:6.4%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:874.2。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 0.4H), 8.71 (s, 0.6H), 8.17 (s, 1H), 6.18 - 6.12 (m, 1H), 5.76 - 5.59 (m, 2H), 5.21 - 5.13 (m, 3H), 4.61 - 4.53 (m, 2H), 4.45 - 4.32 (m, 3H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.42 (s, 1.4H),
3.41 (s, 1.6H), 2.11(s, 3H), 2.06 - 2.02 (m, 6H), 1.99 (s, 1.6H), 1.97 (s, 1.4H), 1.91 (s, 3H).
化合物31
[434]アデノシン-2’3’-ジメトキシ-5’-(D-glycero-β-D-マ
ンノヘプトピラノシル)(ヒドロキシ)ホスホロチオイルオキシホスフェート
mol)およびTFA(1mL)の混合物を25℃で1時間撹拌した。反応が完了した後、Et3Nを用いて、混合物をpH=7に調整し、溶媒を除去し、残渣を分取HPLC(Waters Xbridge 150*25 5μ、水(10mM NH4HCO3)-CH3CN、0~30%)により精製して、所望の化合物(20mg、収率:6.4%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z(M+H)+:874.2。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 0.4H), 8.71 (s, 0.6H), 8.17 (s, 1H), 6.18 - 6.12 (m, 1H), 5.76 - 5.59 (m, 2H), 5.21 - 5.13 (m, 3H), 4.61 - 4.53 (m, 2H), 4.45 - 4.32 (m, 3H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.42 (s, 1.4H),
3.41 (s, 1.6H), 2.11(s, 3H), 2.06 - 2.02 (m, 6H), 1.99 (s, 1.6H), 1.97 (s, 1.4H), 1.91 (s, 3H).
化合物31
[434]アデノシン-2’3’-ジメトキシ-5’-(D-glycero-β-D-マ
ンノヘプトピラノシル)(ヒドロキシ)ホスホロチオイルオキシホスフェート
[435]ステップ1.化合物アデノシン-2’3’-ジメトキシ-5’-(D-glyc
ero-β-D-マンノヘプトピラノシル)(ヒドロキシ)ホスホロチオイルオキシホスフェートの調製
ero-β-D-マンノヘプトピラノシル)(ヒドロキシ)ホスホロチオイルオキシホスフェートの調製
[436]MeOH(0.7mL)、H2O(0.3mL)およびEt3N(0.1mL)
中の実施例30におけるステップ4の生成物の化合物の混合物(8mg、9.16μmol)を15~20℃で3時間撹拌した。次いで、溶液を凍結乾燥器で凍結乾燥した。所望の化合物(6mg、収率:76%、2Et3N)を白色固体として得た。MS(ESI)
m/z(M-H)-=662.1。1H NMR (400MHz, D2O) δ 8.47 (s, 0.4H), 8.45 (s, 0.6H), 8.10 (s, 1H), 6.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.13 - 5.05 (m, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 2H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 1H), 3.59 - 3.55 (m, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.02 (q, J = 7.3 Hz, 12H), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 18H).化合物32
[437](2R,3R,4S,5S,6S)-2-((R)-1,2-ジアセトキシエチ
ル)-6-(((((((2R,3S,4R,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(6-ヒドロキシ-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
中の実施例30におけるステップ4の生成物の化合物の混合物(8mg、9.16μmol)を15~20℃で3時間撹拌した。次いで、溶液を凍結乾燥器で凍結乾燥した。所望の化合物(6mg、収率:76%、2Et3N)を白色固体として得た。MS(ESI)
m/z(M-H)-=662.1。1H NMR (400MHz, D2O) δ 8.47 (s, 0.4H), 8.45 (s, 0.6H), 8.10 (s, 1H), 6.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.13 - 5.05 (m, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 2H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 1H), 3.59 - 3.55 (m, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.02 (q, J = 7.3 Hz, 12H), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 18H).化合物32
[437](2R,3R,4S,5S,6S)-2-((R)-1,2-ジアセトキシエチ
ル)-6-(((((((2R,3S,4R,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(6-ヒドロキシ-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート
[438]ステップ1.化合物((2R,3S,4R,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5
-(6-ヒドロキシ-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル水素モルホリノホスホネートの調製
-(6-ヒドロキシ-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル水素モルホリノホスホネートの調製
[439]t-BuOH(6mL)中のDCC(1.19g、5.74mmol)を、N2
下にt-BuOH(6mL)およびH2O(6mL)中の化合物((2R,3S,4R,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(6-ヒドロキシ-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル二水素ホスフェート(500mg、1.44mmol)およびモルホリン(500mg、5.74mmol)の還流溶液(110℃)に添加した。溶液をN2下に110℃で12時間撹拌した。混合が完了した後、溶液を20℃に冷却し、固体を濾過により除去した。濾液を回収し、有機溶媒を真空除去した。残渣をH2O(10mL)で希釈し、TBME(20mL×3回)で洗浄した。水性相を回収し、真空中で濃縮して、所望の化合物をDCC塩(810mg、粗製)として明黄色油を得た。それを、さらに精製することなくそのまま次のステップに使用した。
下にt-BuOH(6mL)およびH2O(6mL)中の化合物((2R,3S,4R,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(6-ヒドロキシ-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル二水素ホスフェート(500mg、1.44mmol)およびモルホリン(500mg、5.74mmol)の還流溶液(110℃)に添加した。溶液をN2下に110℃で12時間撹拌した。混合が完了した後、溶液を20℃に冷却し、固体を濾過により除去した。濾液を回収し、有機溶媒を真空除去した。残渣をH2O(10mL)で希釈し、TBME(20mL×3回)で洗浄した。水性相を回収し、真空中で濃縮して、所望の化合物をDCC塩(810mg、粗製)として明黄色油を得た。それを、さらに精製することなくそのまま次のステップに使用した。
[440]ステップ2.化合物(2R,3R,4S,5S,6S)-2-((R)-1,2
-ジアセトキシエチル)-6-(((((((2R,3S,4R,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(6-ヒドロキシ-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
-ジアセトキシエチル)-6-(((((((2R,3S,4R,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(6-ヒドロキシ-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
[441]上記ステップ1の生成物の化合物(250mg、500μmol)および実施例
14におけるステップ14の生成物の化合物(810mg、1.94mmol)をピリジン(5mL×3回)で乾燥した。残渣を無水ピリジン(5mL)に溶解し、1H-テトラゾール(175mg、2.50mmol)を添加した。溶液を20℃で12時間撹拌した。次いで、溶液を30℃まで温め、撹拌を12時間続けた。溶媒を真空除去した。残渣をEtOH(20mL)に溶解した。固体を濾過により除去した。濾液を回収し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(DCM:(MeOH:NH3.H2O=50:1)=1:0から1:1.2)により精製して、粗生成物(80mg)を得た。それを、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5μ;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:0%-30%、10分)により再精製して、所望の化合物(20mg、収率:4.82%)を白色固体として得た。MS(ESI)
m/z(M+H)+:831.4。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.48 - 5.47 (m, 1H), 5.34 - 5.32 (m, 1H), 5.22
- 5.19 (m, 3H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.47 - 4.43 (m, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 4H),
3.89 - 3.88 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.92 - 1.90 (m, 3H).
化合物33
[442]イノシン-5’-(D-glycero-β-D-マンノヘプトピラノシル)ジ
ホスフェート
14におけるステップ14の生成物の化合物(810mg、1.94mmol)をピリジン(5mL×3回)で乾燥した。残渣を無水ピリジン(5mL)に溶解し、1H-テトラゾール(175mg、2.50mmol)を添加した。溶液を20℃で12時間撹拌した。次いで、溶液を30℃まで温め、撹拌を12時間続けた。溶媒を真空除去した。残渣をEtOH(20mL)に溶解した。固体を濾過により除去した。濾液を回収し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(DCM:(MeOH:NH3.H2O=50:1)=1:0から1:1.2)により精製して、粗生成物(80mg)を得た。それを、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5μ;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:0%-30%、10分)により再精製して、所望の化合物(20mg、収率:4.82%)を白色固体として得た。MS(ESI)
m/z(M+H)+:831.4。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.48 - 5.47 (m, 1H), 5.34 - 5.32 (m, 1H), 5.22
- 5.19 (m, 3H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.47 - 4.43 (m, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 4H),
3.89 - 3.88 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.92 - 1.90 (m, 3H).
化合物33
[442]イノシン-5’-(D-glycero-β-D-マンノヘプトピラノシル)ジ
ホスフェート
[443]ステップ1.化合物イノシン-5’-(D-glycero-β-D-マンノヘ
プトピラノシル)ジホスフェートの調製
[444]2mLの溶媒(0.1M TEAB(8mL)、MeOH(6mL)およびTE
A(0.1mL)からなる)中の上記の実施例32におけるステップ2の生成物の化合物を-20℃で2日間撹拌した。溶液を真空凍結乾燥して、所望の化合物をトリメチルアミン塩として得た。
HBPのプロドラッグ
[445]以下に式1bで示すHBPは、非常に親水性であり、したがって、この分子が細
胞膜を透過して、細胞質タンパク質であるALPK1に到達することは困難である。
プトピラノシル)ジホスフェートの調製
[444]2mLの溶媒(0.1M TEAB(8mL)、MeOH(6mL)およびTE
A(0.1mL)からなる)中の上記の実施例32におけるステップ2の生成物の化合物を-20℃で2日間撹拌した。溶液を真空凍結乾燥して、所望の化合物をトリメチルアミン塩として得た。
HBPのプロドラッグ
[445]以下に式1bで示すHBPは、非常に親水性であり、したがって、この分子が細
胞膜を透過して、細胞質タンパク質であるALPK1に到達することは困難である。
[446]したがって、本開示は、原形質膜の透過を可能にするように適合されたHBPの
様々なプロドラッグを提供する。実施形態において、プロドラッグは、HBPのホスフェート部分の1つまたは複数において1つまたは複数の生体不安定保護基を含む。実施形態において、1つまたは複数の生体不安定保護基は、エステル連結を介してHBPの1つまたは複数のホスフェート部分に連結されている。このように結合される可能性がある例示的な保護基としては、例えばカルボニルオキシメチル(例えば、POM、POC)、シクロサリゲニル(例えば、cycloSal)、環式1-アリール-1,3-プロパニルエステル(例えば、HepDirect)、アリールオキシアミノ酸ホスホロアミデートま
たはホスホノアミデート(例えば、ProTide)、およびメチルアリールハロアルキルアミデートが挙げられる。さらなる例としては、S-アシル-2-チオエチル(SATE)、S-[(2-ヒドロキシエチル)スルフィジル]-2-チオエチル(DTE)、アルキルオキシアルキル(例えば、HDP、ODE)、アミノ酸ホスホロアミデートまたはホスホノアミデートモノエステル、ビス(アミノ酸)ホスホロアミデートまたはホスホノアミデート、およびジ-またはトリ-ホスホネートが挙げられる。
I型:カルボニルオキシメチル
[447]カルボニルオキシメチルは、ホスフェート保護基の1クラスである。一部の実施
形態において、カルボニルオキシメチル保護基は、一般式2aを有する
様々なプロドラッグを提供する。実施形態において、プロドラッグは、HBPのホスフェート部分の1つまたは複数において1つまたは複数の生体不安定保護基を含む。実施形態において、1つまたは複数の生体不安定保護基は、エステル連結を介してHBPの1つまたは複数のホスフェート部分に連結されている。このように結合される可能性がある例示的な保護基としては、例えばカルボニルオキシメチル(例えば、POM、POC)、シクロサリゲニル(例えば、cycloSal)、環式1-アリール-1,3-プロパニルエステル(例えば、HepDirect)、アリールオキシアミノ酸ホスホロアミデートま
たはホスホノアミデート(例えば、ProTide)、およびメチルアリールハロアルキルアミデートが挙げられる。さらなる例としては、S-アシル-2-チオエチル(SATE)、S-[(2-ヒドロキシエチル)スルフィジル]-2-チオエチル(DTE)、アルキルオキシアルキル(例えば、HDP、ODE)、アミノ酸ホスホロアミデートまたはホスホノアミデートモノエステル、ビス(アミノ酸)ホスホロアミデートまたはホスホノアミデート、およびジ-またはトリ-ホスホネートが挙げられる。
I型:カルボニルオキシメチル
[447]カルボニルオキシメチルは、ホスフェート保護基の1クラスである。一部の実施
形態において、カルボニルオキシメチル保護基は、一般式2aを有する
[式中、R1aおよびR1bはそれぞれ独立して、C1~12アルキルまたはC1~12アルコキシであり、波線は、分子の残りへの結合点を示す]。一部の実施形態において、R1aおよびR1bはそれぞれ独立して、C1~8アルキルまたはC1~8アルコキシである。
[448]いかなる特定の理論にも拘束されることなく、カルボニルオキシメチル部分によ
って保護されているホスフェート基は、以下のスキームIに記載されている一連の化学変換によりインビボで脱保護されると考えられる。
って保護されているホスフェート基は、以下のスキームIに記載されている一連の化学変換によりインビボで脱保護されると考えられる。
[449]一部の実施形態において、HBPのプロドラッグは式3aを有する
[式中、R1a、R1b、R1c、およびR1dはそれぞれ独立して、C1~12アルキルまたはC1~12アルコキシである]。一部の実施形態において、R1a、R1b、R1c、およびR1dはそれぞれ独立して、C1~8アルキルまたはC1~8アルコキシである。
[450]HBPのカルボニルオキシメチルプロドラッグは、Hwang, Y. および
Cole, P. A. Organic Letters 2004, 6, 1555; Inuki, S.ら、Fujimoto, Y. Organic Letters 2017, 19, 3079、または類似のものに記載されている方法を使用して調製されうる。
II型:シクロサリゲニル(cycloSal)
[451]シクロサリゲニル(cycloSal)は、ホスフェート保護基の1クラスであ
る。一部の実施形態において、cycloSal保護基は、一般式2bを有する
Cole, P. A. Organic Letters 2004, 6, 1555; Inuki, S.ら、Fujimoto, Y. Organic Letters 2017, 19, 3079、または類似のものに記載されている方法を使用して調製されうる。
II型:シクロサリゲニル(cycloSal)
[451]シクロサリゲニル(cycloSal)は、ホスフェート保護基の1クラスであ
る。一部の実施形態において、cycloSal保護基は、一般式2bを有する
[式中、R2は、H、C1~8アルキル、またはハロゲンであり、R3は、H、C1~8アルキル、またはハロゲンであり、下付き文字nは、1~3の整数であり、波線は、分子の残りへの結合点を示す]。一部の実施形態において、R2は、HまたはC1~8アルキルである。一部の実施形態において、R3は、C1~8アルキルである。一部の実施形態において、下付き文字nは1である。
[452]いかなる特定の理論にも拘束されることなく、1つまたは複数のcycloSa
l部分によって保護されているホスフェート基は、以下のスキームIIに記載されている1つまたは複数の経路を介してインビボで脱保護されると考えられる。
l部分によって保護されているホスフェート基は、以下のスキームIIに記載されている1つまたは複数の経路を介してインビボで脱保護されると考えられる。
[453]一部の実施形態において、HBPのプロドラッグは、式3bを有する
[式中、R2aおよびR2bはそれぞれ独立して、H、C1~8アルキル、またはハロゲンであり、R3aおよびR3bはそれぞれ独立して、H、C1~8アルキル、またはハロゲンであり、下付き文字n1およびn2はそれぞれ独立して、1~3の整数である]。一部の実施形態において、R2aおよびR2bはそれぞれ独立して、HまたはC1~8アルキルである。一部の実施形態において、R3aおよびR3bはそれぞれ独立して、C1~8アルキルである。一部の実施形態において、下付き文字n1およびn2はそれぞれ、1である。
[454]HBPのCycloSalプロドラッグは、Spacilova, P.ら、C
hemMedChem 2010、5、1386; Inuki, S.ら、Organic Letters 2017、19、3079、または類似のものに記載されている方法を使用して調製されうる。
III型:環式1-アリール-1,3-プロパニルエステル(HepDirect)
[455]環式1-アリール-1,3-プロパニルエステル(HepDirects)は、
ホスフェート保護基の1クラスである。一部の実施形態において、HepDirect保護基は、一般式2cを有する
hemMedChem 2010、5、1386; Inuki, S.ら、Organic Letters 2017、19、3079、または類似のものに記載されている方法を使用して調製されうる。
III型:環式1-アリール-1,3-プロパニルエステル(HepDirect)
[455]環式1-アリール-1,3-プロパニルエステル(HepDirects)は、
ホスフェート保護基の1クラスである。一部の実施形態において、HepDirect保護基は、一般式2cを有する
[式中、R4は、アリールまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、ヘテロアリール基は、O、N、およびSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子環頂点を有し、波線は、分子の残りへの結合点を示す]。一部の実施形態において、R4は、アリールまたは6員ヘテロアリールである。一部の実施形態において、R4は、フェニルまたはピリ
ジルである。
ジルである。
[456]いかなる特定の理論にも拘束されることなく、HepDirect部分によって
保護されるホスフェート基は、以下のスキームIIIに記載されている経路を介してインビボで脱保護されると考えられる。
保護されるホスフェート基は、以下のスキームIIIに記載されている経路を介してインビボで脱保護されると考えられる。
[457]一部の実施形態において、HBPのプロドラッグは、式3cを有する
[式中、R4aおよびR4bはそれぞれ独立して、アリールまたは5-または6員ヘテロアリールであり、ヘテロアリール基は、O、N、およびSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子環頂点を有する]。一部の実施形態において、R4aおよびR4bはそ
れぞれ独立して、アリールまたは6員ヘテロアリールである。一部の実施形態において、R4aおよびR4bはそれぞれ独立して、フェニルまたはピリジルである。
れぞれ独立して、アリールまたは6員ヘテロアリールである。一部の実施形態において、R4aおよびR4bはそれぞれ独立して、フェニルまたはピリジルである。
[458]HBPのHepDirectプロドラッグは、Reddy, K. R.ら、T
etrahedron Letters 2005, 46, 4321; Inuki, S.ら、Organic Letters 2017, 19, 3079、または類似のものに記載されている方法を使用して調製されうる。
IV型:アリールオキシアミノ酸アミデート(Protide)
[459]アリールオキシアミノ酸アミデート(Protide)は、ホスフェート保護基
の1クラスである。一部の実施形態において、protide保護基は、一般式2dを有する
etrahedron Letters 2005, 46, 4321; Inuki, S.ら、Organic Letters 2017, 19, 3079、または類似のものに記載されている方法を使用して調製されうる。
IV型:アリールオキシアミノ酸アミデート(Protide)
[459]アリールオキシアミノ酸アミデート(Protide)は、ホスフェート保護基
の1クラスである。一部の実施形態において、protide保護基は、一般式2dを有する
[式中、R5およびR6はそれぞれ独立して、HまたはC1~8アルキルであり、R7は、C1~8アルキルであり、R8は、アリールであり、波線は、分子の残りへの結合点を示す]。一部の実施形態において、R7は、メチルまたはイソプロピルである。一部の実施形態において、R8は、フェニルである。
[460]いかなる特定の理論にも拘束されることなく、Protide部分によって保護
されているホスフェート基は、以下のスキームIVに記載されている経路を介してインビボで脱保護されると考えられる。
されているホスフェート基は、以下のスキームIVに記載されている経路を介してインビボで脱保護されると考えられる。
[461]一部の実施形態において、HBPのプロドラッグは、式3dを有する
[式中、R5a、R5b、R6a、およびR6はそれぞれ独立して、HまたはC1~8アルキルであり、R7aおよびR7bはそれぞれ独立して、C1~8アルキルであり、R8aおよびR8bはそれぞれ独立して、アリールである]。一部の実施形態において、R7aおよびR7bはそれぞれ独立して、メチルまたはイソプロピルである。一部の実施形態において、R8aおよびR8bはそれぞれ、フェニルである。
[462]HBPのProtideプロドラッグは、van Boom, J. H.ら、
Tetrahedron 1975, 31, 2953; Inoue, J.-i.およびFujimoto, Y.、Organic Letters 2017, 19, 3079、または類似のものに記載されている方法を使用して調製されうる。
V型:メチルアリールハロアルキルアミデート
[463]メチルアリールハロアルキルアミデートは、ホスフェート保護基の1クラスであ
る。一部の実施形態において、メチルアリールハロアルキルアミデート(methylaryl haloalkylamdiate)保護基は、一般式2eを有する
Tetrahedron 1975, 31, 2953; Inoue, J.-i.およびFujimoto, Y.、Organic Letters 2017, 19, 3079、または類似のものに記載されている方法を使用して調製されうる。
V型:メチルアリールハロアルキルアミデート
[463]メチルアリールハロアルキルアミデートは、ホスフェート保護基の1クラスであ
る。一部の実施形態において、メチルアリールハロアルキルアミデート(methylaryl haloalkylamdiate)保護基は、一般式2eを有する
[式中、R9は、C1~8アルキルであり、X1は、C3~5アルキレンであり、R10は、アリール、ヘテロアリール、アリールC1~4アルキレン、またはヘテロアリールC1~4アルキレンであり、ヘテロアリール基は、O、N、およびSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子環頂点を有する5または6員環である]。一部の実施形態において、R9は、C1~4アルキルである。一部の実施形態において、X1は、C4アルキレンである。一部の実施形態において、R10は、アリールまたはアリールC1~4アルキレンである。一部の実施形態において、R10は、フェニルである。一部の実施形態において、R10は、ベンジルである。
[464]いかなる特定の理論にも拘束されることなく、メチルアリールハロアルキルアミ
デート(methylaryl haloalkylamdiate)部分によって保護されているホスフェート基は
、以下のスキームVに記載されている一連の化学変換を経てインビボで脱保護されると考えられる。R9およびR10に対して定義された基は、例示であって、限定することを意図したものではないことが理解されよう。
デート(methylaryl haloalkylamdiate)部分によって保護されているホスフェート基は
、以下のスキームVに記載されている一連の化学変換を経てインビボで脱保護されると考えられる。R9およびR10に対して定義された基は、例示であって、限定することを意図したものではないことが理解されよう。
[465]一部の実施形態において、HBPのプロドラッグは、式3eを有する
[式中、R9aおよびR9bはそれぞれ独立して、C1~8アルキルであり、X1aおよびX1bはそれぞれ独立して、C3~5アルキレンであり、R10aおよびR10bはそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、アリールC1~4アルキレン、またはヘテロアリールC1~4アルキレンであり、ヘテロアリール基は、O、N、およびSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子環頂点を有する5または6員環である]。一部の実施形態において、R9aおよびR9bはそれぞれ独立して、C1~4アルキルである。一部の実施形態において、X1aおよびX1bはそれぞれ独立して、C4アルキレンである。一部の実施形態において、R10aおよびR10bはそれぞれ独立して、アリールまたはアリールC1~4アルキレンである。一部の実施形態において、R10aおよびR1
0bはそれぞれ独立して、フェニルである。一部の実施形態において、R10aおよびR10bはそれぞれ独立して、ベンジルである。
0bはそれぞれ独立して、フェニルである。一部の実施形態において、R10aおよびR10bはそれぞれ独立して、ベンジルである。
[466]HBPのメチルアリールハロアルキルアミデート(methylaryl haloalkylamdiate)プロドラッグは、Wu, W.ら、Journal of Medicinal Chemistry 2007, 50, 3743; Inoue, J.-i.およびFujimoto, Y.、Organic Letters 2017, 19, 3079、または類似のものに記載されている方法を使用して調製されうる。
[467]当業者は、HBPの2つのホスフェート部分のそれぞれが独立して、上記の方法
を使用してI型~V型保護基のいずれかで保護されうるであることを認識するであろう。したがって、一部の実施形態において、HBPのプロドラッグは、式3で表される
を使用してI型~V型保護基のいずれかで保護されうるであることを認識するであろう。したがって、一部の実施形態において、HBPのプロドラッグは、式3で表される
[式中、Y1およびY2はそれぞれ独立して、ホスフェート、式2a、式2b、式2c、式2d、または式2eである。ただし、Y1およびY2が共にホスフェートではないことを条件とする]。
[468]一部の実施形態において、HBPのプロドラッグは、表1の化合物である。
H1b-ADPおよびHMP-1bPの合成
[469]D-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(「H1b-
ADP」、化合物IX)およびD-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-P(HMP-1bP、化合物VIII)
[470]H1b-ADPの合成は、Inukiら、Organic Letters(2
017), 19:3079-3082に従って合成した化合物Iから進行した。以下の化合物IXは、Zamyatinaら、Angewandte Chemie, Int’l Ed.(2000), 39(22):4150-4153に従って合成した。
合成スキーム
[469]D-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(「H1b-
ADP」、化合物IX)およびD-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-P(HMP-1bP、化合物VIII)
[470]H1b-ADPの合成は、Inukiら、Organic Letters(2
017), 19:3079-3082に従って合成した化合物Iから進行した。以下の化合物IXは、Zamyatinaら、Angewandte Chemie, Int’l Ed.(2000), 39(22):4150-4153に従って合成した。
合成スキーム
[471]感湿反応はすべて、Ar下で注射器-セプタムキャップ技法を使用して行った。
分析薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲル60 F 254プレート(Qindao、厚さ0.25mm)で行った。Varian-400分光計を用いて、1H-NMRスペクトルを記録し、化学シフトは、内部テトラメチルシランまたは重水素化溶媒の残留プロトンに対する値(ppm)として報告した。Varian-400分光計を用いて、13C-NMRスペクトルを記録し、化学シフトは、内部テトラメチルシランまたは重水素化溶媒の残留プロトンに対するδ値(ppm)として報告した。Varian-400分光計を用いて、31P-NMRスペクトルを記録し、化学シフトは、外部85%リン酸に対するδ値(ppm)として報告した。1H-NMRスペクトルは、以下の通り要約される:化学シフト、多重度(br=ブロード、s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線)、プロトン数、および結合定数。
分析薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲル60 F 254プレート(Qindao、厚さ0.25mm)で行った。Varian-400分光計を用いて、1H-NMRスペクトルを記録し、化学シフトは、内部テトラメチルシランまたは重水素化溶媒の残留プロトンに対する値(ppm)として報告した。Varian-400分光計を用いて、13C-NMRスペクトルを記録し、化学シフトは、内部テトラメチルシランまたは重水素化溶媒の残留プロトンに対するδ値(ppm)として報告した。Varian-400分光計を用いて、31P-NMRスペクトルを記録し、化学シフトは、外部85%リン酸に対するδ値(ppm)として報告した。1H-NMRスペクトルは、以下の通り要約される:化学シフト、多重度(br=ブロード、s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線)、プロトン数、および結合定数。
[472]ステップ1.化合物IIの合成:
[473]DMF(270mL)中の化合物I(17.93g、23.65mmol)、T
BAI(0.9g、2.365mmol)およびBnBr(7.1mL、59.14mmol)の撹拌混合物に、0℃でNaH(60%オイルディスパージョン、2.4g、59.14mmol)を添加した。終夜撹拌した後、反応物をH2Oでクエンチした。混合物全体をPE/EtOAc(1:9)で抽出した。抽出液をH2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。濾液を減圧下で濃縮して、油性残渣を得た。それを、それを、PE-EtOAc(5:1)を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して、化合物III(6.3407g、収率32%)を無色油として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 1.04 (s,9H); 3.75~3.77(m,1H); 3.84~3.96(m,5H); 2.44~2.47(d,1H); 4.05~4.14(m, 3H); 4.56~4.86 (m,8H); 5.10~5.21(m,2H); 5.79~5.84(m,1H); 7.02~7.05(m,2H), 7.16~7.38(m, 24H); 7.60~7.67 (m,4H)
[474]ステップ2.化合物IIIの合成:
BAI(0.9g、2.365mmol)およびBnBr(7.1mL、59.14mmol)の撹拌混合物に、0℃でNaH(60%オイルディスパージョン、2.4g、59.14mmol)を添加した。終夜撹拌した後、反応物をH2Oでクエンチした。混合物全体をPE/EtOAc(1:9)で抽出した。抽出液をH2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。濾液を減圧下で濃縮して、油性残渣を得た。それを、それを、PE-EtOAc(5:1)を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して、化合物III(6.3407g、収率32%)を無色油として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 1.04 (s,9H); 3.75~3.77(m,1H); 3.84~3.96(m,5H); 2.44~2.47(d,1H); 4.05~4.14(m, 3H); 4.56~4.86 (m,8H); 5.10~5.21(m,2H); 5.79~5.84(m,1H); 7.02~7.05(m,2H), 7.16~7.38(m, 24H); 7.60~7.67 (m,4H)
[474]ステップ2.化合物IIIの合成:
[475]Ir[(cod)(MePh2P)2]PF6(210mg、253mmol)
のTHF(35mL)溶液を、1気圧のH2雰囲気下に室温で明黄色溶液が生成されるまで撹拌し、次いで溶液にN2を通気して、少しの残存水素ガスも除去した。Ir触媒の得られた溶液を、室温でTHF(35mL)中の化合物II(1.0741g、1.27mmol)の撹拌溶液に添加した。この温度で6時間撹拌した後、H2O(22mL)およびI2(650mg、2.56mmol)を、室温で撹拌混合物に添加した。この温度で1時間撹拌した後、反応物を飽和Na2S2O3でクエンチした。混合物全体をEtOAcで抽出した。抽出液を飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で脱水した。濾液を減圧下で濃縮して、油性残渣を得た。それを、PE-EtOAc(1:1)を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物III(0.68g、収率66.3%)を無色油として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 1.03 (s, 9H), 3.72
(s, 1H); 3.93~4.05 (m, 6H); 4.23~4.45 (m, 1H); 4.55~4.80 (m, 7H); 5.13 (br, 1H); 7.02~7.07 (m, 2H); 7.21~7.37 (m, 24H); 7.62~7.68 (m, 4H).
[476]ステップ3.化合物IVおよびVの合成:
のTHF(35mL)溶液を、1気圧のH2雰囲気下に室温で明黄色溶液が生成されるまで撹拌し、次いで溶液にN2を通気して、少しの残存水素ガスも除去した。Ir触媒の得られた溶液を、室温でTHF(35mL)中の化合物II(1.0741g、1.27mmol)の撹拌溶液に添加した。この温度で6時間撹拌した後、H2O(22mL)およびI2(650mg、2.56mmol)を、室温で撹拌混合物に添加した。この温度で1時間撹拌した後、反応物を飽和Na2S2O3でクエンチした。混合物全体をEtOAcで抽出した。抽出液を飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で脱水した。濾液を減圧下で濃縮して、油性残渣を得た。それを、PE-EtOAc(1:1)を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物III(0.68g、収率66.3%)を無色油として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 1.03 (s, 9H), 3.72
(s, 1H); 3.93~4.05 (m, 6H); 4.23~4.45 (m, 1H); 4.55~4.80 (m, 7H); 5.13 (br, 1H); 7.02~7.07 (m, 2H); 7.21~7.37 (m, 24H); 7.62~7.68 (m, 4H).
[476]ステップ3.化合物IVおよびVの合成:
[477]CH2Cl2(20mL)中の化合物III(680mg、0.842mmol
)、リン酸ジベンジル(702mg、2.53mmol)、n-Bu3P(0.51g、2.53mmol)およびMS 5Å(500mg)の撹拌混合物に、室温でEt3N(0.71mL、5.06mmol)を添加した。この温度で30分間撹拌した後、室温でDIAD(0.51g、2.53mmol)を添加した。終夜撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、油性残渣を得た。粗生成物をPE-EtOAc(7:3)を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物IVおよびVの混合物(0.966g、100%)を得た。それを、そのまま次のステップで使用した。
)、リン酸ジベンジル(702mg、2.53mmol)、n-Bu3P(0.51g、2.53mmol)およびMS 5Å(500mg)の撹拌混合物に、室温でEt3N(0.71mL、5.06mmol)を添加した。この温度で30分間撹拌した後、室温でDIAD(0.51g、2.53mmol)を添加した。終夜撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、油性残渣を得た。粗生成物をPE-EtOAc(7:3)を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物IVおよびVの混合物(0.966g、100%)を得た。それを、そのまま次のステップで使用した。
[478]ステップ4.化合物VIおよびVIIの合成:
[479]THF(20mL)中の化合物IVおよびVの混合物(0.966g、0.90
4mmolの撹拌溶液に、室温でTBAF(THF中1M、1.4mL、1.4mmol)を添加した。終夜撹拌した後、反応物を飽和NH4Clでクエンチした。混合物全体をEtOAcで抽出した。抽出液を飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で脱水した。濾液を減圧下で濃縮して、油性残渣を得た。それを、石油/EtOAc(3:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物VI(169.7mg、22.6%)および化合物VII(225mg、30%)を無色油として得た。
化合物VI:1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 3.52~3.54 (m, 1H); 3.67~3.73 (m,
2H), 3.84~3.87 (dd, 1H); 3.97~3.99(m, 1H); 4.04~4.07 (m, 1H); 4.47~4.50 (m,
1H); 4.58~4.60 (m, 1H); 4.71~4.74 (m, 1H); 4.87~4.89 (m, 1H); 4.93~5.03 (m,
9H); 5.70~5.72 (dd, 1H); 7.19~7.33 (m, 30H). 31P NMR (CDCl3, 400 MHz) δ -2.60.化合物VII:1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ3.56~3.59 (dd, 1H); 3.65~3.68 (m, 2H); 3.81~3.84 (m, 2H); 4.02~4.07 (m, 1H); 4.52~4.56 (m, 1H); 4.59~4.61 (m, 1H); 4.68~4.78 (m, 3H); 4.86~4.88 (m, 1H); 4.95~5.11 (m, 7H); 5.24~5.26 (d, 1H); 7.18~7.39 (m, 30H). 31P NMR (CDCl3, 400 MHz) δ -2.50
[480]ステップ5.化合物VIII(D-glycero-D-manno-ヘプトー
ス-1β-P)の合成:
4mmolの撹拌溶液に、室温でTBAF(THF中1M、1.4mL、1.4mmol)を添加した。終夜撹拌した後、反応物を飽和NH4Clでクエンチした。混合物全体をEtOAcで抽出した。抽出液を飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で脱水した。濾液を減圧下で濃縮して、油性残渣を得た。それを、石油/EtOAc(3:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物VI(169.7mg、22.6%)および化合物VII(225mg、30%)を無色油として得た。
化合物VI:1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 3.52~3.54 (m, 1H); 3.67~3.73 (m,
2H), 3.84~3.87 (dd, 1H); 3.97~3.99(m, 1H); 4.04~4.07 (m, 1H); 4.47~4.50 (m,
1H); 4.58~4.60 (m, 1H); 4.71~4.74 (m, 1H); 4.87~4.89 (m, 1H); 4.93~5.03 (m,
9H); 5.70~5.72 (dd, 1H); 7.19~7.33 (m, 30H). 31P NMR (CDCl3, 400 MHz) δ -2.60.化合物VII:1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ3.56~3.59 (dd, 1H); 3.65~3.68 (m, 2H); 3.81~3.84 (m, 2H); 4.02~4.07 (m, 1H); 4.52~4.56 (m, 1H); 4.59~4.61 (m, 1H); 4.68~4.78 (m, 3H); 4.86~4.88 (m, 1H); 4.95~5.11 (m, 7H); 5.24~5.26 (d, 1H); 7.18~7.39 (m, 30H). 31P NMR (CDCl3, 400 MHz) δ -2.50
[480]ステップ5.化合物VIII(D-glycero-D-manno-ヘプトー
ス-1β-P)の合成:
[481]1,4-ジオキサン/H2O(5mL、4:1)中の化合物VI(105mg、
0.126mmol)および20%(w/w)Pd(OH)2/C(21mg、0.03mmol)の混合物を、H2(1気圧)下に室温で2日間撹拌した。混合物を、H2Oで孔径0.5mのAdvantec PTFEメンブランフィルターに通して濾過した。濾液を0℃に冷却し、TEA(53μL、0.378mmol)を添加し、この温度で3時間撹拌した。得られた混合物を凍結乾燥して、化合物VIII・2Et3N(74.3mg、定量的)を白色固体として得た。
0.126mmol)および20%(w/w)Pd(OH)2/C(21mg、0.03mmol)の混合物を、H2(1気圧)下に室温で2日間撹拌した。混合物を、H2Oで孔径0.5mのAdvantec PTFEメンブランフィルターに通して濾過した。濾液を0℃に冷却し、TEA(53μL、0.378mmol)を添加し、この温度で3時間撹拌した。得られた混合物を凍結乾燥して、化合物VIII・2Et3N(74.3mg、定量的)を白色固体として得た。
[482]ステップ6.化合物IX(D-glycero-D-manno-ヘプトース-
1β-ADP)の合成:
1β-ADP)の合成:
[483]化合物VIII(28.6mg、0.058mmol)を無水ピリジンに溶解し
、真空下で濃縮した。この共沸を3回繰り返して、残存水を除去した。乾燥した化合物VIIIに、AMP-モルホリデート(97mg、0.233mmol)および1H-テトラゾール(32mg、0.453mmol)を添加した。無水ピリジン(2mL)を添加し、混合物をN2雰囲気下に78時間撹拌した。濃縮した後、残渣を沈澱させ、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を、移動相として水(溶媒A)およびアセトニトリル(溶媒B)中10Mm NH4COOCH3を使用し、溶離グラジエントとして流速0.4ml/分で3分間かけて5%-85%(溶媒B)、次に0.5分間かけて85%-95%(溶媒 B)にし、95%で1分間保持する分取HPLC(RP-C18)(カラム:HSS
T3 1.8μm、2.1*100mm、カラム40C)により精製して、化合物IXおよび化合物VIIIの混合物を得た。混合物をSephadex G-15カラムで再び精製して、化合物IX(3.5mg、10%)を白色固体として得た。1H NMRおよび31P NMRデータは、文献に報告されているデータと一致した。
、真空下で濃縮した。この共沸を3回繰り返して、残存水を除去した。乾燥した化合物VIIIに、AMP-モルホリデート(97mg、0.233mmol)および1H-テトラゾール(32mg、0.453mmol)を添加した。無水ピリジン(2mL)を添加し、混合物をN2雰囲気下に78時間撹拌した。濃縮した後、残渣を沈澱させ、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を、移動相として水(溶媒A)およびアセトニトリル(溶媒B)中10Mm NH4COOCH3を使用し、溶離グラジエントとして流速0.4ml/分で3分間かけて5%-85%(溶媒B)、次に0.5分間かけて85%-95%(溶媒 B)にし、95%で1分間保持する分取HPLC(RP-C18)(カラム:HSS
T3 1.8μm、2.1*100mm、カラム40C)により精製して、化合物IXおよび化合物VIIIの混合物を得た。混合物をSephadex G-15カラムで再び精製して、化合物IX(3.5mg、10%)を白色固体として得た。1H NMRおよび31P NMRデータは、文献に報告されているデータと一致した。
[484]本発明は、以下の非限定的な実施例によってさらに説明され、例証される。
[485]HBPは、細菌ADPヘプトース生合成経路における代謝中間体である。HBP
は、細菌株に応じてHIdA酵素またはHIdE酵素のキナーゼドメインによりD-glycero-D-manno-ヘプトース-7-ホスフェートから生成され、細菌酵素GmhBによりD-glycero-β-D-manno-ヘプトース-1-ホスフェート(HMP-1bP)に変換される。HMP-1bPは、細菌酵素HIdCにより、または一部の細菌細胞においてはHIdEのADPトランスフェラーゼドメインによりD-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(H1b-ADP)に変換される。次いで、H1b-ADPは、HIdD(GmhD)によりL-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(H1b-ADP-6L)に変換される。経路および関連酵素の概略図については、図16を参照のこと。
[485]HBPは、細菌ADPヘプトース生合成経路における代謝中間体である。HBP
は、細菌株に応じてHIdA酵素またはHIdE酵素のキナーゼドメインによりD-glycero-D-manno-ヘプトース-7-ホスフェートから生成され、細菌酵素GmhBによりD-glycero-β-D-manno-ヘプトース-1-ホスフェート(HMP-1bP)に変換される。HMP-1bPは、細菌酵素HIdCにより、または一部の細菌細胞においてはHIdEのADPトランスフェラーゼドメインによりD-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(H1b-ADP)に変換される。次いで、H1b-ADPは、HIdD(GmhD)によりL-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(H1b-ADP-6L)に変換される。経路および関連酵素の概略図については、図16を参照のこと。
[486]他の研究者らは、この生合成経路においてHBPの上流と下流と両方に位置する
様々な酵素をノックアウトする遺伝学的手法を使用して、自然免疫応答を誘導する上でのHBPの役割を明らかにした。特に、HBPはALPK1-TIFA-TRAF6を介した感染誘導性NFκB活性化に関係するからである。例えば、Gaudetら、Science 348:1251 2015; Milivojevicら、PLOS Pathogens 13(2) e1006224 2017;およびZimmermannら、Cell Reports 20:2384 2017を参照のこと。Guadetは、「大腸菌(Escherichia coli)または髄膜炎菌(N. meningitidis)においてHBP
の上流に位置するADP-ヘプトース経路の破壊がNF-κB活性化を抑制した」ので、NFκB活性化は「HBPの存在が直接的な原因である」と結論付けた(Guadetの文献、1252頁)。Milivojevicは、HIdE遺伝子の欠損したネズミチフス菌(S. typhimurium)細胞を利用し、HBPを合成することができないこれらの細胞は
、感染細胞でもバイスタンダー細胞でもIL-8産生を誘導することができないが、HBP、GmhBまたはWaaCの下流で作用する酵素の欠損した細胞は、強力なIL-8発現を誘導することを示した(Milivojevicの文献、12頁)。
様々な酵素をノックアウトする遺伝学的手法を使用して、自然免疫応答を誘導する上でのHBPの役割を明らかにした。特に、HBPはALPK1-TIFA-TRAF6を介した感染誘導性NFκB活性化に関係するからである。例えば、Gaudetら、Science 348:1251 2015; Milivojevicら、PLOS Pathogens 13(2) e1006224 2017;およびZimmermannら、Cell Reports 20:2384 2017を参照のこと。Guadetは、「大腸菌(Escherichia coli)または髄膜炎菌(N. meningitidis)においてHBP
の上流に位置するADP-ヘプトース経路の破壊がNF-κB活性化を抑制した」ので、NFκB活性化は「HBPの存在が直接的な原因である」と結論付けた(Guadetの文献、1252頁)。Milivojevicは、HIdE遺伝子の欠損したネズミチフス菌(S. typhimurium)細胞を利用し、HBPを合成することができないこれらの細胞は
、感染細胞でもバイスタンダー細胞でもIL-8産生を誘導することができないが、HBP、GmhBまたはWaaCの下流で作用する酵素の欠損した細胞は、強力なIL-8発現を誘導することを示した(Milivojevicの文献、12頁)。
[487]自然免疫を誘導するのに重要な分子としてHBPを指すこの先行する研究に鑑み
て、本発明者らは、HBPに加えて、HMP-1bPやH1b-ADPなどの分子も、化学的に合成されたHBP、HMP-1bP、およびH1b-ADPを使用してALPK1依存的に細胞におけるIL-8およびTNFα mRNA発現を誘導することができることを見出して驚いた(実施例1)。その上、さらに驚いたことに、本発明者らは、このアッセイにおけるサイトカイン発現を誘導する上で、H1b-ADPがHBPよりもHMP-1bPよりもはるかに強力であることを見出した。本発明者らは、予想外なことに、化学的に合成されたHBPが、サーマルシフトアッセイにおいてALPK1に結合することができず(実施例2)、さらにALPK1自己リン酸化を誘導することもできない(実施例3)ことも見出した。代わりに、本発明者らは、予想外なことに、これらのアッセイにおいて、H1b-ADPのみ、ALPK1と結合し、その自己リン酸化を誘導することができることを見出した。さらなる実験において、本発明者らは、H1b-ADPが、IκBのリン酸化(phosphoporylation)を介してALPK1依存性NFκB経路シグナル伝
達を活性化することができる(実施例4)ことを見出した。さらに、本発明者らは、H1b-ADP-6Lも、その下流の基質TIFAのALPK1依存性リン酸化(phosphoporylation)を活性化することができる(実施例5)ことを見出した。最後に、本発明者ら
は、マウス腫瘍モデルにおいて、H1b-ADPは強力な抗腫瘍活性を有するが、HBPもHMP-1bPも強力な抗腫瘍活性を有さない(実施例7および実施例8)こと、この活性はチェックポイントインヒビター(抗PD-1抗体)と免疫共刺激分子のアゴニスト(抗OX40アゴニスト抗体)の両方の抗腫瘍活性を相乗的に向上させることを見出した。
て、本発明者らは、HBPに加えて、HMP-1bPやH1b-ADPなどの分子も、化学的に合成されたHBP、HMP-1bP、およびH1b-ADPを使用してALPK1依存的に細胞におけるIL-8およびTNFα mRNA発現を誘導することができることを見出して驚いた(実施例1)。その上、さらに驚いたことに、本発明者らは、このアッセイにおけるサイトカイン発現を誘導する上で、H1b-ADPがHBPよりもHMP-1bPよりもはるかに強力であることを見出した。本発明者らは、予想外なことに、化学的に合成されたHBPが、サーマルシフトアッセイにおいてALPK1に結合することができず(実施例2)、さらにALPK1自己リン酸化を誘導することもできない(実施例3)ことも見出した。代わりに、本発明者らは、予想外なことに、これらのアッセイにおいて、H1b-ADPのみ、ALPK1と結合し、その自己リン酸化を誘導することができることを見出した。さらなる実験において、本発明者らは、H1b-ADPが、IκBのリン酸化(phosphoporylation)を介してALPK1依存性NFκB経路シグナル伝
達を活性化することができる(実施例4)ことを見出した。さらに、本発明者らは、H1b-ADP-6Lも、その下流の基質TIFAのALPK1依存性リン酸化(phosphoporylation)を活性化することができる(実施例5)ことを見出した。最後に、本発明者ら
は、マウス腫瘍モデルにおいて、H1b-ADPは強力な抗腫瘍活性を有するが、HBPもHMP-1bPも強力な抗腫瘍活性を有さない(実施例7および実施例8)こと、この活性はチェックポイントインヒビター(抗PD-1抗体)と免疫共刺激分子のアゴニスト(抗OX40アゴニスト抗体)の両方の抗腫瘍活性を相乗的に向上させることを見出した。
[488]全体的に、本明細書に記載されるデータは、HBPに加えて細菌代謝産物、すな
わちHMP-1bP、H1b-ADP、およびH1b-ADP-6Lが、自然免疫の誘導に関連しているALPK1依存性シグナル伝達を誘導することができること、これらの分子の少なくとも1つであるH1b-ADPが、驚くべきかつ予想外の抗腫瘍活性を単独でも、他の免疫モジュレーターと組み合わせてもさらに有することを示す。この分子は、TLR-9アゴニスト(US 20100016250、Nagataら、Kyowa Hakko Kirin Co.社)として認識されており、その根拠に基づいて、一般にアレルギー、腫瘍、感染症を処置するのに有用であり、また免疫刺激剤として有用であると提唱されていたが、本結果は、ALPK1依存性シグナル伝達におけるその活性を実証する最初の結果であり、動物モデルにおいて抗腫瘍活性を実証する最初の結果である。
わちHMP-1bP、H1b-ADP、およびH1b-ADP-6Lが、自然免疫の誘導に関連しているALPK1依存性シグナル伝達を誘導することができること、これらの分子の少なくとも1つであるH1b-ADPが、驚くべきかつ予想外の抗腫瘍活性を単独でも、他の免疫モジュレーターと組み合わせてもさらに有することを示す。この分子は、TLR-9アゴニスト(US 20100016250、Nagataら、Kyowa Hakko Kirin Co.社)として認識されており、その根拠に基づいて、一般にアレルギー、腫瘍、感染症を処置するのに有用であり、また免疫刺激剤として有用であると提唱されていたが、本結果は、ALPK1依存性シグナル伝達におけるその活性を実証する最初の結果であり、動物モデルにおいて抗腫瘍活性を実証する最初の結果である。
実施例1:化学的に合成されたHBP、HMP-1bP、およびH1b-ADPはそれぞれ、293HEK細胞におけるIL-8およびTNFα mRNA発現をALPK1依存的に誘導する
[489]HBP、HMP-1bP、およびH1b-ADPがサイトカイン発現をALPK
1依存的に誘導することができるかどうかを試験するために、本発明者らは、ALPK1に対する低分子干渉RNA(siRNA)を使用して、HEK293細胞におけるALPK1発現を停止させた。細胞(1×104細胞/ウェル)を96-ウェルプレートに蒔き、製造業者のプロトコルに従って対照siRNAまたはALPK1に対するsiRNAをトランスフェクトした(リポフェクタミン(商標)RNAiMax(商標)、Invitrogen 13778075)。2日間培養した後、(1)HBP(500μM、100
μM、20μM、図2A~2B)、(2)HMP-1bP(500μM、100μM、図3A~3B)、(3)H1b-ADP(100nM、20nM、4nM、0.8nM、図
4A~4B)のいずれかを培地に添加し、4時間後に細胞を回収した。全RNAを単離し(TRIzol(商標)、ThermoFisher社)、cDNAを合成し(PrimeScript(商標)RT試薬キット(Takara社)、QuantStudio(商標)7 Flex Real-Time PCR Systems(ThermoFisher社)を使用して、製造業者のプロトコルに従って増幅した(AceQ(商標)qPCR SYBR(商標)Green Master Mix、Vazyme Biotech社)。IL-8およびTNFα mRNA発現は両方とも、ALPK1に対するsiRNAの存在下における両サイトカインの発現の減少によって明らかなようにALPK1依存的に増加した。これらの結果は、HBP、HMP-1bP、およびH1b-ADPのそれぞれは、IL-8およびTNFa遺伝子発現をALPK1を介して活性化することを示唆する。
[489]HBP、HMP-1bP、およびH1b-ADPがサイトカイン発現をALPK
1依存的に誘導することができるかどうかを試験するために、本発明者らは、ALPK1に対する低分子干渉RNA(siRNA)を使用して、HEK293細胞におけるALPK1発現を停止させた。細胞(1×104細胞/ウェル)を96-ウェルプレートに蒔き、製造業者のプロトコルに従って対照siRNAまたはALPK1に対するsiRNAをトランスフェクトした(リポフェクタミン(商標)RNAiMax(商標)、Invitrogen 13778075)。2日間培養した後、(1)HBP(500μM、100
μM、20μM、図2A~2B)、(2)HMP-1bP(500μM、100μM、図3A~3B)、(3)H1b-ADP(100nM、20nM、4nM、0.8nM、図
4A~4B)のいずれかを培地に添加し、4時間後に細胞を回収した。全RNAを単離し(TRIzol(商標)、ThermoFisher社)、cDNAを合成し(PrimeScript(商標)RT試薬キット(Takara社)、QuantStudio(商標)7 Flex Real-Time PCR Systems(ThermoFisher社)を使用して、製造業者のプロトコルに従って増幅した(AceQ(商標)qPCR SYBR(商標)Green Master Mix、Vazyme Biotech社)。IL-8およびTNFα mRNA発現は両方とも、ALPK1に対するsiRNAの存在下における両サイトカインの発現の減少によって明らかなようにALPK1依存的に増加した。これらの結果は、HBP、HMP-1bP、およびH1b-ADPのそれぞれは、IL-8およびTNFa遺伝子発現をALPK1を介して活性化することを示唆する。
[490]驚くべきことに、H1b-ADPは、このアッセイにおいて他の分子より有意に
強力であった。図5に示したように、IL-8およびTNFα mRNA発現は両方とも、ナノモル濃度(10nM)のH1b-ADPによって誘導され、100μMのHBPかHMP-1bPのどちらかが必要とされた。これは驚きであった。というのは、以上に論じたように、2つのグループの以前の報告によれば、HBPはALPK1-TIFA経路を介したIL-8誘導を担うが、HMP-1bPおよびH1b-ADPを含めて、その下流の代謝産物はALPK1-TIFA経路を介したIL-8誘導を担わないことが示されたからである(Gaudetら、Science 348:1251 2015;Milivojevicら、PLOS Pathogens 13(2) e1006224 2017)。
強力であった。図5に示したように、IL-8およびTNFα mRNA発現は両方とも、ナノモル濃度(10nM)のH1b-ADPによって誘導され、100μMのHBPかHMP-1bPのどちらかが必要とされた。これは驚きであった。というのは、以上に論じたように、2つのグループの以前の報告によれば、HBPはALPK1-TIFA経路を介したIL-8誘導を担うが、HMP-1bPおよびH1b-ADPを含めて、その下流の代謝産物はALPK1-TIFA経路を介したIL-8誘導を担わないことが示されたからである(Gaudetら、Science 348:1251 2015;Milivojevicら、PLOS Pathogens 13(2) e1006224 2017)。
実施例2:H1b-ADPはALPK1に結合するが、HBPもHMP-1bPもALPK1に結合しない
[491]サーマルシフトアッセイは、分子と目的のタンパク質との結合を決定するのに広
く使用されている。アッセイは、別の分子がタンパク質に結合している場合にそのタンパク質の変性のために必要とされる熱エネルギーが増加することに基づいている。SYPRO Orangeは、サーマルシフトの検出において使用される蛍光化合物である。SYPRO Orangeは、タンパク質の疎水性表面に結合し、水は、その蛍光を強力に消光する。タンパク質がアンフォールドされると、曝露された疎水性表面が色素と結合し、蛍光が増加する。別の分子がタンパク質に結合されると、タンパク質をアンフォールドするために必要とされる温度の上昇が認められる。
[491]サーマルシフトアッセイは、分子と目的のタンパク質との結合を決定するのに広
く使用されている。アッセイは、別の分子がタンパク質に結合している場合にそのタンパク質の変性のために必要とされる熱エネルギーが増加することに基づいている。SYPRO Orangeは、サーマルシフトの検出において使用される蛍光化合物である。SYPRO Orangeは、タンパク質の疎水性表面に結合し、水は、その蛍光を強力に消光する。タンパク質がアンフォールドされると、曝露された疎水性表面が色素と結合し、蛍光が増加する。別の分子がタンパク質に結合されると、タンパク質をアンフォールドするために必要とされる温度の上昇が認められる。
[492]このアッセイ系を使用して、化学的に合成されたHBP、HMP-1bP、およ
びH1b-ADPがALPK1に直接結合するか否かを決定した。図6は、HBP、HMP-1bP、およびH1b-ADPのそれぞれの1μM、5μM、25μM、または125μMの非存在または存在下においてインキュベートしたALPK1(7μM 1000×SYPRO Orangeと混合して)のサーマルシフトを示す。HBPもHMP-1bPもサーマルシフトを誘導することができなかった。H1b-ADPのみ、最も高い3つの濃度5μM、25μM、および125μMのそれぞれにおいて1度より大きいシフトを誘導した。これらの結果から、H1b-ADPはALPK1に直接結合することができるが、HBPもHMP-1bPも直接結合することができないことが示される。
びH1b-ADPがALPK1に直接結合するか否かを決定した。図6は、HBP、HMP-1bP、およびH1b-ADPのそれぞれの1μM、5μM、25μM、または125μMの非存在または存在下においてインキュベートしたALPK1(7μM 1000×SYPRO Orangeと混合して)のサーマルシフトを示す。HBPもHMP-1bPもサーマルシフトを誘導することができなかった。H1b-ADPのみ、最も高い3つの濃度5μM、25μM、および125μMのそれぞれにおいて1度より大きいシフトを誘導した。これらの結果から、H1b-ADPはALPK1に直接結合することができるが、HBPもHMP-1bPも直接結合することができないことが示される。
[493]本発明者らは以前に、このアッセイにおいて、酵素的触媒作用によりその前駆体
D-glycero-D-manno-ヘプトース-7-P(HMP)からインビトロで産生されたHBPを使用して、HBPがALPK1と結合することを見出した。そのような研究において、HBPのインビトロ産生に使用された酵素は、野生型大腸菌細胞から精製された糖キナーゼHIdaであった。以下の実施例9において後述するように、本発明者らは、今回、精製HIda酵素が、先のアッセイでHBPの少なくとも一部をH1b-
ADPに変換する追加の酵素、おそらくGmhbおよびH1dEで汚染されていたと考えている。
D-glycero-D-manno-ヘプトース-7-P(HMP)からインビトロで産生されたHBPを使用して、HBPがALPK1と結合することを見出した。そのような研究において、HBPのインビトロ産生に使用された酵素は、野生型大腸菌細胞から精製された糖キナーゼHIdaであった。以下の実施例9において後述するように、本発明者らは、今回、精製HIda酵素が、先のアッセイでHBPの少なくとも一部をH1b-
ADPに変換する追加の酵素、おそらくGmhbおよびH1dEで汚染されていたと考えている。
実施例3:H1b-ADPはALPK1自己リン酸化を誘導するが、HBPもHMP-1bPもALPK1自己リン酸化を誘導しない
[494]ALPK1活性化によって、その自己リン酸化が起こる。したがって、本発明者
らは、次にH1b-ADPとALPK1との結合がALPK1自己リン酸化を誘導するのに十分な程度であるかどうかを求めた。リン酸化アッセイを標準プロトコルに従って行った。簡潔に述べれば、ALPK1をアッセイ緩衝液(20μl、25mM HEPES、pH7.5、50mM KCl、0.1mM EDTA、0.1mM EGTA、2mM
DTT、1.5mM CaCl2、10mM MgCl2)中、ATPおよび化学的に合成されたHBP、HMP-1bP、またはH1b-ADPとともにインキュベート(2nM、25℃、1時間)し、次にディネイチャリングゲル電気泳動および抗ホスホ-トレオニン抗体(CST)を用いたウェスタン分析を行って、ALPK1の自己リン酸化を検出した。図7に示すように、H1b-ADP(10nM、1nM、および0.2nM)の存在下でのみ、ALPK1のリン酸化が検出され、H1b-ADPはATP依存性自己リン酸化およびALPK1の活性化を誘導するが、HBPもHMP-1bPもATP依存性自己リン酸化およびALPK1の活性化を誘導しないことを示す。このアッセイにおいて使用されるHBPおよびHMP-1bPの濃度範囲(1nM、10nM、100nM)は、H1b-ADPに対して使用されるのより10倍高い濃度範囲であった。
[494]ALPK1活性化によって、その自己リン酸化が起こる。したがって、本発明者
らは、次にH1b-ADPとALPK1との結合がALPK1自己リン酸化を誘導するのに十分な程度であるかどうかを求めた。リン酸化アッセイを標準プロトコルに従って行った。簡潔に述べれば、ALPK1をアッセイ緩衝液(20μl、25mM HEPES、pH7.5、50mM KCl、0.1mM EDTA、0.1mM EGTA、2mM
DTT、1.5mM CaCl2、10mM MgCl2)中、ATPおよび化学的に合成されたHBP、HMP-1bP、またはH1b-ADPとともにインキュベート(2nM、25℃、1時間)し、次にディネイチャリングゲル電気泳動および抗ホスホ-トレオニン抗体(CST)を用いたウェスタン分析を行って、ALPK1の自己リン酸化を検出した。図7に示すように、H1b-ADP(10nM、1nM、および0.2nM)の存在下でのみ、ALPK1のリン酸化が検出され、H1b-ADPはATP依存性自己リン酸化およびALPK1の活性化を誘導するが、HBPもHMP-1bPもATP依存性自己リン酸化およびALPK1の活性化を誘導しないことを示す。このアッセイにおいて使用されるHBPおよびHMP-1bPの濃度範囲(1nM、10nM、100nM)は、H1b-ADPに対して使用されるのより10倍高い濃度範囲であった。
[495]本発明者らは以前に、このアッセイにおいて、酵素的触媒作用によりその前駆体
D-glycero-D-manno-ヘプトース-7-P(HMP)からインビトロ産生HBPを使用して、HBPがALPK1自己リン酸化を誘導することができることを見出した。そのような研究において、HBPのインビトロ産生に使用された酵素は、野生型大腸菌細胞から精製された糖キナーゼHIdaであった。実施例9において後述するように、本発明者らは、今回、精製HIda酵素が追加の酵素で汚染されていて、その酵素が、先のアッセイでHBPの少なくとも一部をH1b-ADPに変換したと考えている。
D-glycero-D-manno-ヘプトース-7-P(HMP)からインビトロ産生HBPを使用して、HBPがALPK1自己リン酸化を誘導することができることを見出した。そのような研究において、HBPのインビトロ産生に使用された酵素は、野生型大腸菌細胞から精製された糖キナーゼHIdaであった。実施例9において後述するように、本発明者らは、今回、精製HIda酵素が追加の酵素で汚染されていて、その酵素が、先のアッセイでHBPの少なくとも一部をH1b-ADPに変換したと考えている。
実施例4:H1b-ADPはIκBのALPK1依存性リン酸化を誘導する
[496]NFκB RelA(p65)は、細胞質から核に移行しなければならない転写
因子であり、その核において、多数の標的遺伝子のプロモーター領域と相互作用して、それらの転写を調節する。NFκB RelAの標的遺伝子としては、例えばIL-8、TNFα、CXCL1、およびCXCL3などの炎症性サイトカインが挙げられる。p65の核移行が行われるには、p65が含まれる細胞質複合体が、まず分解されなければならない。このプロセスは、リン酸化に伴うIκBの活性化によって惹起される。したがって、IκBリン酸化は、NFκB活性化のマーカーとして使用されうる。
[496]NFκB RelA(p65)は、細胞質から核に移行しなければならない転写
因子であり、その核において、多数の標的遺伝子のプロモーター領域と相互作用して、それらの転写を調節する。NFκB RelAの標的遺伝子としては、例えばIL-8、TNFα、CXCL1、およびCXCL3などの炎症性サイトカインが挙げられる。p65の核移行が行われるには、p65が含まれる細胞質複合体が、まず分解されなければならない。このプロセスは、リン酸化に伴うIκBの活性化によって惹起される。したがって、IκBリン酸化は、NFκB活性化のマーカーとして使用されうる。
[497]本発明者らは、次に、ALPK1のH1b-ADP誘導性自己リン酸化がNFκ
Bを活性化するのに有効であるかどうかを、この活性のマーカーとしてIκBのリン酸化を使用して試験した。リン酸化アッセイを標準プロトコルに従って行い、リン酸化タンパク質を、ゲル電気泳動およびリン酸化IκBを検出する抗体を使用するウェスタンブロッティングで検出した。簡潔に述べれば、アッセイを、20μlの容積にて25℃で、2nM ALPK1およびH1b-ADP(いくらか)をATPと共にもしくはATPなしに含む、またはALPK1単独もしくはH1b-ADP単独を、いずれもATPの存在下に含むアッセイ緩衝液(25mM HEPES、pH 7.5、50mM KCl、0.1mM EDTA、0.1mM EGTA、2mM DTT、1.5mM CaCl2、10mM MgCl2)中で行った。1時間インキュベートした後、反応物をタンパク質電気泳動用のディネイチャリングゲルにロードし、p-IκB抗体(Abcam社)を使用してウェスタン分析を行って、IκBのリン酸化を検出した。
Bを活性化するのに有効であるかどうかを、この活性のマーカーとしてIκBのリン酸化を使用して試験した。リン酸化アッセイを標準プロトコルに従って行い、リン酸化タンパク質を、ゲル電気泳動およびリン酸化IκBを検出する抗体を使用するウェスタンブロッティングで検出した。簡潔に述べれば、アッセイを、20μlの容積にて25℃で、2nM ALPK1およびH1b-ADP(いくらか)をATPと共にもしくはATPなしに含む、またはALPK1単独もしくはH1b-ADP単独を、いずれもATPの存在下に含むアッセイ緩衝液(25mM HEPES、pH 7.5、50mM KCl、0.1mM EDTA、0.1mM EGTA、2mM DTT、1.5mM CaCl2、10mM MgCl2)中で行った。1時間インキュベートした後、反応物をタンパク質電気泳動用のディネイチャリングゲルにロードし、p-IκB抗体(Abcam社)を使用してウェスタン分析を行って、IκBのリン酸化を検出した。
[498]図9に示すように、IκBリン酸化は、ATPの存在下にALPK1とH1b-
ADPとの存在下でのみ検出された。これらの結果は、ALPK1のHBP誘導性自己リン酸化がNFκB経路を活性化することを示している。
ADPとの存在下でのみ検出された。これらの結果は、ALPK1のHBP誘導性自己リン酸化がNFκB経路を活性化することを示している。
実施例5:H1b-ADP-6LはTIFAのALPK1依存性リン酸化を誘導する
L-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(H1b-ADP-6L)は、HBP、HMP-1bP、およびH1b-ADPと同じ生合成経路における別の細菌代謝産物である。それは、H1b-ADPから細菌HIdD(GmhD)酵素の作用により形成される。本発明者らは、H1b-ADPに構造的に非常に似ているこの分子がALPK1生物活性を有しているかどうかを求めた。
L-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(H1b-ADP-6L)は、HBP、HMP-1bP、およびH1b-ADPと同じ生合成経路における別の細菌代謝産物である。それは、H1b-ADPから細菌HIdD(GmhD)酵素の作用により形成される。本発明者らは、H1b-ADPに構造的に非常に似ているこの分子がALPK1生物活性を有しているかどうかを求めた。
[499]本発明者らは、50μM ATPを含有するキナーゼ緩衝液中でH1b-ADP
およびH1b-ADP-6LをALPK1タンパク質(2nM)およびTIFAタンパク質(1.6μM)と一緒に用いて、インビトロキナーゼアッセイを行った。TIFAリン酸化は、ディネイチャリングゲル電気泳動、次に抗ホスホトレオニン抗体を使用するウェスタンブロッティングを行うことによって分析した。H1b-ADPまたはH1b-ADP-6Lを2nM、0.4nM、80pM、16pM、および3pMで添加した。図10に示すように、H1b-ADP-6Lは、ALPK1依存性シグナル伝達をH1b-ADPに似ている様式で活性化した。
およびH1b-ADP-6LをALPK1タンパク質(2nM)およびTIFAタンパク質(1.6μM)と一緒に用いて、インビトロキナーゼアッセイを行った。TIFAリン酸化は、ディネイチャリングゲル電気泳動、次に抗ホスホトレオニン抗体を使用するウェスタンブロッティングを行うことによって分析した。H1b-ADPまたはH1b-ADP-6Lを2nM、0.4nM、80pM、16pM、および3pMで添加した。図10に示すように、H1b-ADP-6Lは、ALPK1依存性シグナル伝達をH1b-ADPに似ている様式で活性化した。
実施例6:H1b-ADP腫瘍内注射は腫瘍増殖の遅延、腫瘍組織における炎症遺伝子過剰発現の誘導を行うが、HMP-1bPは行わない
[500]本発明者らは、CT26腫瘍異種移植モデルを使用して、H1b-ADPの抗が
ん活性を試験した。腫瘍細胞(100μL当たり2×105CT26細胞)をBALB/cマウスの右側腹部に皮下接種した。6日目に、腫瘍の直径が3~5mmに到達したマウスを無作為化し、対照、HMP-1bP(580μg)、およびH1b-ADP(1.2μg)の3群(各群n=8)に分けた。接種後6、8、10、12、および14日目に、注射を全容積20μLで行った。式(L×W2)/2(式中、Lは、長い方の測定値である)を用いて、腫瘍径のカリパス測定値から腫瘍容積を2日ごとに算出した。図11に示すように、このモデル系において、H1b-ADPは腫瘍増殖を低減したが、HMP-1bPは低減せず、H1b-ADPが腫瘍増殖を抑制するのに有効な抗腫瘍免疫応答を誘発することができたことを示す。
[500]本発明者らは、CT26腫瘍異種移植モデルを使用して、H1b-ADPの抗が
ん活性を試験した。腫瘍細胞(100μL当たり2×105CT26細胞)をBALB/cマウスの右側腹部に皮下接種した。6日目に、腫瘍の直径が3~5mmに到達したマウスを無作為化し、対照、HMP-1bP(580μg)、およびH1b-ADP(1.2μg)の3群(各群n=8)に分けた。接種後6、8、10、12、および14日目に、注射を全容積20μLで行った。式(L×W2)/2(式中、Lは、長い方の測定値である)を用いて、腫瘍径のカリパス測定値から腫瘍容積を2日ごとに算出した。図11に示すように、このモデル系において、H1b-ADPは腫瘍増殖を低減したが、HMP-1bPは低減せず、H1b-ADPが腫瘍増殖を抑制するのに有効な抗腫瘍免疫応答を誘発することができたことを示す。
[501]本発明者らは、次に、H1b-ADPが腫瘍内で炎症性サイトカインの増加を引
き起こしたかどうかを求めた。腫瘍細胞(100μL当たり2×105CT26細胞)をBALB/cマウスの右側腹部に皮下接種した。接種後7日目に、2.5μg(n=2)、250ng(n=2)、50ng(n=2)のH1b-ADPまたは対照(n=2)を腫瘍内注射(20μL)した。注射後4時間目に、腫瘍組織(tumor issue)を解剖し、
回収した。全RNAを単離し(TRIzol(商標)、ThermoFisher社)、cDNAを合成し(PrimeScript(商標)RT試薬キット(Takara社)、QuantStudio(商標) 7 Flex Real-Time PCR Systems(ThermoFisher社)を使用して、製造業者のプロトコルに従って増幅した(AceQ(商標) qPCR SYBR(商標) Green Master
Mix、Vazyme Biotech社)。
き起こしたかどうかを求めた。腫瘍細胞(100μL当たり2×105CT26細胞)をBALB/cマウスの右側腹部に皮下接種した。接種後7日目に、2.5μg(n=2)、250ng(n=2)、50ng(n=2)のH1b-ADPまたは対照(n=2)を腫瘍内注射(20μL)した。注射後4時間目に、腫瘍組織(tumor issue)を解剖し、
回収した。全RNAを単離し(TRIzol(商標)、ThermoFisher社)、cDNAを合成し(PrimeScript(商標)RT試薬キット(Takara社)、QuantStudio(商標) 7 Flex Real-Time PCR Systems(ThermoFisher社)を使用して、製造業者のプロトコルに従って増幅した(AceQ(商標) qPCR SYBR(商標) Green Master
Mix、Vazyme Biotech社)。
[502]結果を図12に示す。この実験において、H1b-ADP注射すると、炎症性サ
イトカインIL-1b、Tnfa、Ifnγ、およびIL-6、ならびにケモカインCxcl1のmRNA発現が増加し、炎症が腫瘍において活性化されたことを示す。H1b-ADP注射すると、細胞傷害性T細胞マーカーCD8、ヘルパーT細胞マーカーCD4、
調節性T細胞マーカーFoxp3およびTh1細胞マーカーT-betのmRNA発現が増加し、H1b-ADP注射された腫瘍における細胞傷害性T細胞、ヘルパーT細胞、調節性T細胞およびTh1細胞の数の増加を示す。H1b-ADP注射された腫瘍において、PD-1およびPD-L1発現が増加し、抗PD-1または抗PD-L1治療とH1b-ADP注射を組み合わせると、腫瘍増殖を遅延させる際に相乗効果がある可能性があることを示唆する。
イトカインIL-1b、Tnfa、Ifnγ、およびIL-6、ならびにケモカインCxcl1のmRNA発現が増加し、炎症が腫瘍において活性化されたことを示す。H1b-ADP注射すると、細胞傷害性T細胞マーカーCD8、ヘルパーT細胞マーカーCD4、
調節性T細胞マーカーFoxp3およびTh1細胞マーカーT-betのmRNA発現が増加し、H1b-ADP注射された腫瘍における細胞傷害性T細胞、ヘルパーT細胞、調節性T細胞およびTh1細胞の数の増加を示す。H1b-ADP注射された腫瘍において、PD-1およびPD-L1発現が増加し、抗PD-1または抗PD-L1治療とH1b-ADP注射を組み合わせると、腫瘍増殖を遅延させる際に相乗効果がある可能性があることを示唆する。
実施例7:H1b-ADPおよび抗PD-1抗体は腫瘍増殖を阻害するように相乗的に働く
[503]B7免疫グロブリンスーパーファミリー分子(CTLA-4、PD-1、および
PD-L1)を標的とするアンタゴニスト抗体は、様々なタイプのがんにおいて抗腫瘍免疫および臨床効果をもたらした免疫チェックポイント阻害手法を表す。しかし、多くの患者は、これらの抗体に基づく単剤療法に応答せず、他の多くの患者は、治療後に再燃する。したがって、免疫チェックポイントインヒビター治療に対する一次および二次耐性に対処する共治療が必要とされている。
[503]B7免疫グロブリンスーパーファミリー分子(CTLA-4、PD-1、および
PD-L1)を標的とするアンタゴニスト抗体は、様々なタイプのがんにおいて抗腫瘍免疫および臨床効果をもたらした免疫チェックポイント阻害手法を表す。しかし、多くの患者は、これらの抗体に基づく単剤療法に応答せず、他の多くの患者は、治療後に再燃する。したがって、免疫チェックポイントインヒビター治療に対する一次および二次耐性に対処する共治療が必要とされている。
[504]H1b-ADPがチェックポイントインヒビターによる抗腫瘍応答を増強するこ
とができるかどうかを試験するために、本発明者らは、抗PD1抗体を用いた共投与の効果を試験した。腫瘍細胞(100μL当たり2×105CT26細胞)をBALB/cマウスの左右の腹部に皮下接種した。7日目に、腫瘍の直径が5mmに到達したマウスを無作為化し、次の4群(各群n=8):抗PD1抗体;ラットIgG;H1b-ADP+ラットIgG;H1b-ADP+抗PD1抗体に分けた。本発明者らは、RMP1-14を抗PD1抗体(10mg/kg)として、ラットIgG 2a(2A3)を対照IgGとして利用した。接種後6、10、12、および17日目に、抗PD-1抗体および対照IgGのそれぞれを200μLの容積で腹腔内投与した。6、8、10、12、および15日目に、H1b-ADP(6.2μg)を20μLの容積で腫瘍内注射した。式(L×W2)/2(式中、Lは、長い方の測定値である)を用いて、腫瘍径のカリパス測定値から腫瘍容積を2日ごとに算出した。注射された腫瘍の結果を図13Aに示し、遠位腫瘍の結果を図13Bに示す。この実験において、H1b-ADPまたは抗PD1抗体の単独投与は、腫瘍増殖を同程度に顕著に抑制した。H1b-ADPと抗PD1抗体の組合せは、腫瘍増殖を阻害しただけでなく、いくつかの腫瘍の消失を導いた。これらの結果は、H1b-ADPと抗PD1抗体などのチェックポイント-インヒビターとの組合せが増殖を抑制し、さらにはインビボにおける腫瘍細胞の生存能を阻害するのに有効であることを示す。
とができるかどうかを試験するために、本発明者らは、抗PD1抗体を用いた共投与の効果を試験した。腫瘍細胞(100μL当たり2×105CT26細胞)をBALB/cマウスの左右の腹部に皮下接種した。7日目に、腫瘍の直径が5mmに到達したマウスを無作為化し、次の4群(各群n=8):抗PD1抗体;ラットIgG;H1b-ADP+ラットIgG;H1b-ADP+抗PD1抗体に分けた。本発明者らは、RMP1-14を抗PD1抗体(10mg/kg)として、ラットIgG 2a(2A3)を対照IgGとして利用した。接種後6、10、12、および17日目に、抗PD-1抗体および対照IgGのそれぞれを200μLの容積で腹腔内投与した。6、8、10、12、および15日目に、H1b-ADP(6.2μg)を20μLの容積で腫瘍内注射した。式(L×W2)/2(式中、Lは、長い方の測定値である)を用いて、腫瘍径のカリパス測定値から腫瘍容積を2日ごとに算出した。注射された腫瘍の結果を図13Aに示し、遠位腫瘍の結果を図13Bに示す。この実験において、H1b-ADPまたは抗PD1抗体の単独投与は、腫瘍増殖を同程度に顕著に抑制した。H1b-ADPと抗PD1抗体の組合せは、腫瘍増殖を阻害しただけでなく、いくつかの腫瘍の消失を導いた。これらの結果は、H1b-ADPと抗PD1抗体などのチェックポイント-インヒビターとの組合せが増殖を抑制し、さらにはインビボにおける腫瘍細胞の生存能を阻害するのに有効であることを示す。
実施例8:H1b-ADPおよび抗OX40アゴニスト抗体は腫瘍増殖を阻害するように相乗的に働く
[505]本発明者らは、次に、抗OX40(CD134)アゴニスト抗体を使用する同様
の実験を実施した。OX40(CD134)は、活性化免疫細胞によって発現される腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー共刺激受容体分子である。以上で指摘したように、チェックポイントインヒビター治療に対する一次および二次耐性に対処する共治療が必要とされ、一手法は、抗OX40アゴニスト抗体などの免疫共刺激因子を投与することである。
[505]本発明者らは、次に、抗OX40(CD134)アゴニスト抗体を使用する同様
の実験を実施した。OX40(CD134)は、活性化免疫細胞によって発現される腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー共刺激受容体分子である。以上で指摘したように、チェックポイントインヒビター治療に対する一次および二次耐性に対処する共治療が必要とされ、一手法は、抗OX40アゴニスト抗体などの免疫共刺激因子を投与することである。
[506]実験は、以下の変形を除いて上記のように実施した。7日目に、腫瘍の直径が5
mmに到達したマウスを無作為化し、次の4群:抗OX40抗体;ラットIgG;H1b-ADP+ラットIgG;H1b-ADP+抗OX40抗体に分けた。本発明者らは、BE0031を抗OX40抗体として、ラットIgG 2a(2A3)を対照IgGとして利用した。接種後7、9、および11日目に、BE0031(2μg)、ラットIgG(2μg)、および/またはH1b-ADP(6.2μg)を20μLの容積で腫瘍内投与した。結果を図14に示す。
mmに到達したマウスを無作為化し、次の4群:抗OX40抗体;ラットIgG;H1b-ADP+ラットIgG;H1b-ADP+抗OX40抗体に分けた。本発明者らは、BE0031を抗OX40抗体として、ラットIgG 2a(2A3)を対照IgGとして利用した。接種後7、9、および11日目に、BE0031(2μg)、ラットIgG(2μg)、および/またはH1b-ADP(6.2μg)を20μLの容積で腫瘍内投与した。結果を図14に示す。
実施例9:野生型大腸菌から精製されたHIda酵素は他の細菌酵素で汚染されていたように見受けられる
[507]本発明者らは以前に、サーマルシフトアッセイにおいて、酵素的触媒作用により
その前駆体D-glycero-D-manno-ヘプトース-7-ホスフェートからインビトロ産生HBPを使用して、HBPがALPK1に結合することができることを見出した。そのような研究において、HBPのインビトロ産生に使用された酵素は、HIdA発現プラスミドをトランスフェクトされた野生型大腸菌細胞から精製された糖キナーゼHIdAであった。大腸菌細胞は、HIdA酵素もHIdC酵素も発現せず、代わりにキナーゼドメインおよびADPトランスフェラーゼドメインを含む融合タンパク質であるHIdEを発現する。HIdEのこれら2つのドメインは、それぞれHIdAのキナーゼドメインおよびHIdCのADPトランスフェラーゼドメインと相同である。同じインビトロ産生HBPを使用した関連研究において、本発明者らは、ALPK1自己リン酸化およびALPK1の下流に位置するIκBのリン酸化のHBP活性化を示した。
[507]本発明者らは以前に、サーマルシフトアッセイにおいて、酵素的触媒作用により
その前駆体D-glycero-D-manno-ヘプトース-7-ホスフェートからインビトロ産生HBPを使用して、HBPがALPK1に結合することができることを見出した。そのような研究において、HBPのインビトロ産生に使用された酵素は、HIdA発現プラスミドをトランスフェクトされた野生型大腸菌細胞から精製された糖キナーゼHIdAであった。大腸菌細胞は、HIdA酵素もHIdC酵素も発現せず、代わりにキナーゼドメインおよびADPトランスフェラーゼドメインを含む融合タンパク質であるHIdEを発現する。HIdEのこれら2つのドメインは、それぞれHIdAのキナーゼドメインおよびHIdCのADPトランスフェラーゼドメインと相同である。同じインビトロ産生HBPを使用した関連研究において、本発明者らは、ALPK1自己リン酸化およびALPK1の下流に位置するIκBのリン酸化のHBP活性化を示した。
[508]本発明者らは、今回、そのような実験において使用された精製HIdA酵素が、
HBPの少なくとも一部をH1b-ADPに変換するHIdEなどの大腸菌酵素で汚染されていたと考えている。HIdA酵素の構造-機能活性に関する以前の報告は、HIdAおよびHIdE酵素のキナーゼドメインが二量化し、それらの共精製をもたらすことができることを示唆する。Lee T.W.ら、J. Med.Chem. 2013 56:1405-17。したがって、いくらかの大腸菌HIdEが、本発明者らの以前の研究において使用された組換えHIdAと共精製された可能性がある。本発明者らはさらに、GmhBとHIdAが、GmhBも組換えHIdAと共精製されるように複合体も形成すると推測する。大腸菌GmhBおよびHIdEによるそのような汚染があれば、先の研究においてインビトロ産生HBPがH1b-ADPに少なくとも一部変換されたはずである。
HBPの少なくとも一部をH1b-ADPに変換するHIdEなどの大腸菌酵素で汚染されていたと考えている。HIdA酵素の構造-機能活性に関する以前の報告は、HIdAおよびHIdE酵素のキナーゼドメインが二量化し、それらの共精製をもたらすことができることを示唆する。Lee T.W.ら、J. Med.Chem. 2013 56:1405-17。したがって、いくらかの大腸菌HIdEが、本発明者らの以前の研究において使用された組換えHIdAと共精製された可能性がある。本発明者らはさらに、GmhBとHIdAが、GmhBも組換えHIdAと共精製されるように複合体も形成すると推測する。大腸菌GmhBおよびHIdEによるそのような汚染があれば、先の研究においてインビトロ産生HBPがH1b-ADPに少なくとも一部変換されたはずである。
[509]これを試験するために、本発明者らは、ALPK1依存性TIFAリン酸化のた
めのインビトロキナーゼ反応を、不活性化されたHIdEを含む大腸菌から精製されたHBPもしくはHIdAの存在下で、または以前の実験において使用された同じHIdE野生型大腸菌から精製されたHBPおよびHIdAの存在下で行った。結果を図15に示す。リン酸化TIFA(3つの濃度、1%、0.2%および0.4%)を、上記のようにディネイチャリングゲル電気泳動、次にウェスタン分析に行うことによって検出した。リン酸化TIFAは、野生型大腸菌から精製されたHIdAを使用したアッセイにおいてのみ検出され、HldE変異大腸菌細胞から精製されたHIdAを使用したアッセイにおいては検出されなかった。
めのインビトロキナーゼ反応を、不活性化されたHIdEを含む大腸菌から精製されたHBPもしくはHIdAの存在下で、または以前の実験において使用された同じHIdE野生型大腸菌から精製されたHBPおよびHIdAの存在下で行った。結果を図15に示す。リン酸化TIFA(3つの濃度、1%、0.2%および0.4%)を、上記のようにディネイチャリングゲル電気泳動、次にウェスタン分析に行うことによって検出した。リン酸化TIFAは、野生型大腸菌から精製されたHIdAを使用したアッセイにおいてのみ検出され、HldE変異大腸菌細胞から精製されたHIdAを使用したアッセイにおいては検出されなかった。
[510]汚染細菌酵素のためにインビトロ産生HBPを用いて得られる異常な結果を避け
るために、本発明者らは、上記の実施例1~8および下記の実施例10~18において化学的に合成された糖分子を利用した。
るために、本発明者らは、上記の実施例1~8および下記の実施例10~18において化学的に合成された糖分子を利用した。
実施例10:H1b-ADPおよび抗PD-L1抗体は腫瘍増殖を阻害するように相乗的に働く
[511]実験は、以下の変形を除いて抗PD-1のコンボ実験として実施した。7日目に
、腫瘍の直径が5mmに到達したマウスを無作為化し、次の4群:抗PD-L1抗体;ラットIgG;H1b-ADP+ラットIgG;H1b-ADP+抗PD-L1抗体に分けた。本発明者らは、BP0101(BioxCell社)を抗PD-L1抗体として、ラットIgG 2a(2A3)を対照IgGとして利用した。接種後7、9、11、および15日目に、抗PD-L1抗体(200μg)および対照IgG(200μg)のそれぞれを200μLの容積で腹腔内投与した。接種後7、9、11、13、15日目に、H1
b-ADP(6.2μg)を20μLの容積で腫瘍内投与した。注射された腫瘍の結果を図16Aに示し、遠位腫瘍の結果を図16Bに示す。これらの結果は、H1b-ADPと抗PD-L1抗体などのチェックポイント-インヒビターとの組合せが、増殖を抑制し、さらにはインビボにおける腫瘍細胞の生存能を阻害するのに有効であることを示す。
[511]実験は、以下の変形を除いて抗PD-1のコンボ実験として実施した。7日目に
、腫瘍の直径が5mmに到達したマウスを無作為化し、次の4群:抗PD-L1抗体;ラットIgG;H1b-ADP+ラットIgG;H1b-ADP+抗PD-L1抗体に分けた。本発明者らは、BP0101(BioxCell社)を抗PD-L1抗体として、ラットIgG 2a(2A3)を対照IgGとして利用した。接種後7、9、11、および15日目に、抗PD-L1抗体(200μg)および対照IgG(200μg)のそれぞれを200μLの容積で腹腔内投与した。接種後7、9、11、13、15日目に、H1
b-ADP(6.2μg)を20μLの容積で腫瘍内投与した。注射された腫瘍の結果を図16Aに示し、遠位腫瘍の結果を図16Bに示す。これらの結果は、H1b-ADPと抗PD-L1抗体などのチェックポイント-インヒビターとの組合せが、増殖を抑制し、さらにはインビボにおける腫瘍細胞の生存能を阻害するのに有効であることを示す。
実施例11:H1b-ADPおよびIFNαは腫瘍増殖を阻害するように相乗的に働く
[512]実験は、以下の変形を除いて抗PD-1のコンボ実験として実施した。8日目に
、腫瘍の直径が5mmに到達したマウスを無作為化し、次の4群:INFα(752803、BioLegend社);PBS;H1b-ADP;H1b-ADP+INFαに分けた。接種後8、10、および12日目に、IFNα(0.1μg)およびH1b-ADP(6.2μg)のそれぞれを20μLの容積で腫瘍内投与した。注射された腫瘍の結果を図17Aに示し、遠位腫瘍の結果を図17Bに示す。これらの結果は、H1b-ADPとIFNαなどのインターフェロン経路またはJAK-STAT経路活性化因子との組合せが、増殖を抑制し、さらにはインビボにおける腫瘍細胞の生存能を阻害するのに有効であることを示す。
[512]実験は、以下の変形を除いて抗PD-1のコンボ実験として実施した。8日目に
、腫瘍の直径が5mmに到達したマウスを無作為化し、次の4群:INFα(752803、BioLegend社);PBS;H1b-ADP;H1b-ADP+INFαに分けた。接種後8、10、および12日目に、IFNα(0.1μg)およびH1b-ADP(6.2μg)のそれぞれを20μLの容積で腫瘍内投与した。注射された腫瘍の結果を図17Aに示し、遠位腫瘍の結果を図17Bに示す。これらの結果は、H1b-ADPとIFNαなどのインターフェロン経路またはJAK-STAT経路活性化因子との組合せが、増殖を抑制し、さらにはインビボにおける腫瘍細胞の生存能を阻害するのに有効であることを示す。
実施例12:H1b-ADPおよび抗CTLA-4抗体は腫瘍増殖を阻害するように相乗的に働く
[513]実験は、以下の変形を除いて抗PD1のコンボ実験として実施した。6日目に、
腫瘍の直径が5mmに到達したマウスを無作為化し、次の4群:抗CTLA-4抗体;ラットIgG;H1b-ADP+ラットIgG;H1b-ADP+抗CTLA-4抗体に分けた。本発明者らは、9D9(BioxCell社)を抗CTLA-4抗体として、ラットIgG 2bアイソタイプ(MPC-11クローン、BE0086、BioXCell社)を対照IgGとして利用した。接種後6および9日目に、抗CTLA-4抗体(25μg)および対照IgG(25μg)のそれぞれを200μLの容積で腹腔内投与した。接種後6、7、9、11日目に、H1b-ADP(6.2μg)を20μLの容積で腫瘍内投与した。結果を図18に示す。これらの結果は、H1b-ADPと抗CTLA-4抗体などのチェックポイントインヒビターまたは欠失調節性T細胞との組合せが、増殖を抑制し、さらにはインビボにおける腫瘍細胞の生存能を阻害するのに有効であることを示す。
[513]実験は、以下の変形を除いて抗PD1のコンボ実験として実施した。6日目に、
腫瘍の直径が5mmに到達したマウスを無作為化し、次の4群:抗CTLA-4抗体;ラットIgG;H1b-ADP+ラットIgG;H1b-ADP+抗CTLA-4抗体に分けた。本発明者らは、9D9(BioxCell社)を抗CTLA-4抗体として、ラットIgG 2bアイソタイプ(MPC-11クローン、BE0086、BioXCell社)を対照IgGとして利用した。接種後6および9日目に、抗CTLA-4抗体(25μg)および対照IgG(25μg)のそれぞれを200μLの容積で腹腔内投与した。接種後6、7、9、11日目に、H1b-ADP(6.2μg)を20μLの容積で腫瘍内投与した。結果を図18に示す。これらの結果は、H1b-ADPと抗CTLA-4抗体などのチェックポイントインヒビターまたは欠失調節性T細胞との組合せが、増殖を抑制し、さらにはインビボにおける腫瘍細胞の生存能を阻害するのに有効であることを示す。
実施例13:H1b-ADPおよびSTINGアゴニストは腫瘍増殖を阻害するように相乗的に働く
[514]実験は、以下の変形を除いて抗PD1のコンボ実験として実施した。6日目に、
腫瘍の直径が5mmに到達したマウスを無作為化し、次の4群:c-di-AM(PS)2;PBS;H1b-ADP;H1b-ADP+c-di-AM(PS)2に分けた。本発明者らは、c-di-AM(PS)2をSTINGアゴニストとして利用した。接種後6、7、および9日目に、c-di-AM(PS)2(1μg)およびH1b-ADP(6.2μg)のそれぞれを20μLの容積で腫瘍内投与した。結果を図19に示す。これらの結果は、H1b-ADPとc-di-AM(PS)2などのSTINGアゴニストおよび自然免疫アゴニストとの組合せが、増殖を抑制し、さらにはインビボにおける腫瘍細胞の生存能を阻害するのに有効であることを示す。
[514]実験は、以下の変形を除いて抗PD1のコンボ実験として実施した。6日目に、
腫瘍の直径が5mmに到達したマウスを無作為化し、次の4群:c-di-AM(PS)2;PBS;H1b-ADP;H1b-ADP+c-di-AM(PS)2に分けた。本発明者らは、c-di-AM(PS)2をSTINGアゴニストとして利用した。接種後6、7、および9日目に、c-di-AM(PS)2(1μg)およびH1b-ADP(6.2μg)のそれぞれを20μLの容積で腫瘍内投与した。結果を図19に示す。これらの結果は、H1b-ADPとc-di-AM(PS)2などのSTINGアゴニストおよび自然免疫アゴニストとの組合せが、増殖を抑制し、さらにはインビボにおける腫瘍細胞の生存能を阻害するのに有効であることを示す。
実施例14:H1b-ADPおよび抗CD4抗体は腫瘍増殖を阻害するように相乗的に働く
[515]実験は、以下の変形を除いて抗PD-1のコンボ実験として実施した。6日目に
、腫瘍の直径が5mmに到達したマウスを無作為化し、次の4群:抗CD4抗体(GK1.5クローン、BE0003-1、BioXCell社);ラットIgG;H1b-ADP+ラットIgG;H1b-ADP+抗CD4抗体に分けた。接種後3、4、8日目に、抗CD4抗体(200μg)および対照IgG(200μg)のそれぞれを200μLの
容積で腹腔内投与した。接種後6、8、10、12、14日目に、H1b-ADP(6.2μg)を20μLの容積で腫瘍内投与した。結果を図20に示す。これらの結果は、H1b-ADPとCD4または調節性T細胞欠失抗体との組合せが、増殖を抑制し、さらにはインビボにおける腫瘍細胞の生存能を阻害するのに有効であることを示す。
[515]実験は、以下の変形を除いて抗PD-1のコンボ実験として実施した。6日目に
、腫瘍の直径が5mmに到達したマウスを無作為化し、次の4群:抗CD4抗体(GK1.5クローン、BE0003-1、BioXCell社);ラットIgG;H1b-ADP+ラットIgG;H1b-ADP+抗CD4抗体に分けた。接種後3、4、8日目に、抗CD4抗体(200μg)および対照IgG(200μg)のそれぞれを200μLの
容積で腹腔内投与した。接種後6、8、10、12、14日目に、H1b-ADP(6.2μg)を20μLの容積で腫瘍内投与した。結果を図20に示す。これらの結果は、H1b-ADPとCD4または調節性T細胞欠失抗体との組合せが、増殖を抑制し、さらにはインビボにおける腫瘍細胞の生存能を阻害するのに有効であることを示す。
実施例15:H1b-ADPおよびTLRアゴニストは腫瘍増殖を阻害するように相乗的に働く
[516]実験は、以下の変形を除いて抗PD-1のコンボ実験として実施した。6日目に
、腫瘍の直径が5mmに到達したマウスを無作為化し、次の4群:Resquimod;PBS;H1b-ADP;H1b-ADP Resquimodに分けた。接種後6、8、11日目に、Resquimod(10μg)およびH1b-ADP(6.2μg)を20μLの容積で腫瘍内投与した。結果を図21に示す。これらの結果は、H1b-ADPとTLRアゴニストとの組合せが、増殖を抑制し、さらにはインビボにおける腫瘍細胞の生存能を阻害するのに有効であることを示す。結果を図21に示す。
[516]実験は、以下の変形を除いて抗PD-1のコンボ実験として実施した。6日目に
、腫瘍の直径が5mmに到達したマウスを無作為化し、次の4群:Resquimod;PBS;H1b-ADP;H1b-ADP Resquimodに分けた。接種後6、8、11日目に、Resquimod(10μg)およびH1b-ADP(6.2μg)を20μLの容積で腫瘍内投与した。結果を図21に示す。これらの結果は、H1b-ADPとTLRアゴニストとの組合せが、増殖を抑制し、さらにはインビボにおける腫瘍細胞の生存能を阻害するのに有効であることを示す。結果を図21に示す。
実施例16:H1b-ADPは血清中のホスファターゼによって分解され、ホスファターゼインヒビターおよびAMPによって保護されうる
[517]HEK293細胞におけるALPK1を活性化するH1b-ADPの活性は、細
胞をウシ胎仔、ヒトまたはマウス血清と共に培養すると大幅に低下し(図22)、動物血清中の成分がH1b-ADPの活性を中和することができることを示唆している。H1b-ADPが不活性な形に化学的に変換されるかどうかを試験するために、本発明者らは、H1b-ADPをFBSと共にインキュベートし、LC-MSを使用して産物を分析した。本発明者らは、インキュベーション時間を増加させていくと、H1b-ADP量は低下し、UV・254nmにおいて同様の吸収強度を有する新しい物質が増加したことを見出した。その物質は、標準物質を使用してAMPであると判断され、H1b-ADP中のP-O-Pホスフェート無水物結合が血清中の酵素によって加水分解されることを示唆している。FBSは、110~352μU/mlのアルカリホスファターゼを含有する。アルカリホスファターゼは、アルコール、アミン、ピロホスフェート、およびフェノールを含めて、様々な分子においてリン酸エステルを加水分解することができる広く使用されている脱リン酸化試薬である。アルカリホスファターゼなどのホスファターゼは、H1b-ADP加水分解を担うことがある。本発明者らは、H1b-ADPとホスファターゼインヒビターであるオルトバナジン酸ナトリウム(Na3VO4)を予め混合した後、FBSとインキュベートした。1mM Na3VO4処置は、H1b-ADP加水分解を効果的に阻害し(図23)、その分解には血清中のホスファターゼ活性が必要とされることを示す。ホスファターゼ単独でH1b-ADPを加水分解するのに十分であるかどうかを決定するために、本発明者らは、H1b-ADPをウシのアルカリホスファターゼと共にインキュベートし、Na3VO4を増量することによってホスファターゼ活性がブロックされることを見出した。本発明者らは、インキュベーション時間が経過するにつれて、血清中のH1b-ADP加水分解が減速し、ホスファターゼ活性が次第に下方調節されたことを示すことに気づいた。本発明者らは、加水分解産物AMPの蓄積がホスファターゼ活性を阻害することができると仮定した。血清インキュベーションを行う前にH1b-ADPをAMPで前処置して、ホスファターゼ活性を阻害した。その阻害は、AMP用量依存的であった。したがって、Na3VO4(図24)またはAMP(図25)をFBS含有培地に添加すると、細胞ベースアッセイにおいてH1b-ADPの活性を回復することができ、FBS中のホスファターゼがH1b-ADPの活性の減衰を担うことが確認された。
[517]HEK293細胞におけるALPK1を活性化するH1b-ADPの活性は、細
胞をウシ胎仔、ヒトまたはマウス血清と共に培養すると大幅に低下し(図22)、動物血清中の成分がH1b-ADPの活性を中和することができることを示唆している。H1b-ADPが不活性な形に化学的に変換されるかどうかを試験するために、本発明者らは、H1b-ADPをFBSと共にインキュベートし、LC-MSを使用して産物を分析した。本発明者らは、インキュベーション時間を増加させていくと、H1b-ADP量は低下し、UV・254nmにおいて同様の吸収強度を有する新しい物質が増加したことを見出した。その物質は、標準物質を使用してAMPであると判断され、H1b-ADP中のP-O-Pホスフェート無水物結合が血清中の酵素によって加水分解されることを示唆している。FBSは、110~352μU/mlのアルカリホスファターゼを含有する。アルカリホスファターゼは、アルコール、アミン、ピロホスフェート、およびフェノールを含めて、様々な分子においてリン酸エステルを加水分解することができる広く使用されている脱リン酸化試薬である。アルカリホスファターゼなどのホスファターゼは、H1b-ADP加水分解を担うことがある。本発明者らは、H1b-ADPとホスファターゼインヒビターであるオルトバナジン酸ナトリウム(Na3VO4)を予め混合した後、FBSとインキュベートした。1mM Na3VO4処置は、H1b-ADP加水分解を効果的に阻害し(図23)、その分解には血清中のホスファターゼ活性が必要とされることを示す。ホスファターゼ単独でH1b-ADPを加水分解するのに十分であるかどうかを決定するために、本発明者らは、H1b-ADPをウシのアルカリホスファターゼと共にインキュベートし、Na3VO4を増量することによってホスファターゼ活性がブロックされることを見出した。本発明者らは、インキュベーション時間が経過するにつれて、血清中のH1b-ADP加水分解が減速し、ホスファターゼ活性が次第に下方調節されたことを示すことに気づいた。本発明者らは、加水分解産物AMPの蓄積がホスファターゼ活性を阻害することができると仮定した。血清インキュベーションを行う前にH1b-ADPをAMPで前処置して、ホスファターゼ活性を阻害した。その阻害は、AMP用量依存的であった。したがって、Na3VO4(図24)またはAMP(図25)をFBS含有培地に添加すると、細胞ベースアッセイにおいてH1b-ADPの活性を回復することができ、FBS中のホスファターゼがH1b-ADPの活性の減衰を担うことが確認された。
実施例17:H1b-ADP誘導体化合物はインビトロでALPK1を活性化する
[518]いくつかのH1b-ADP誘導体化合物を本明細書に記載されるように作製し、
インビトロでのALPK1アゴニストとしての生物活性について試験した。これらの実験において、図に示すように、10%FBSを含む(図27B、図28B、図29B)また
は10%FBSを含まない(図26、図27A、図28A、図29A)HEK293細胞の組織培養培地に、化合物の段階希釈液を添加した。4時間後、細胞上清を回収し、IL8 ELISA(BD)をALPK1活性化の指標として使用して、IL8濃度を分析した。
[518]いくつかのH1b-ADP誘導体化合物を本明細書に記載されるように作製し、
インビトロでのALPK1アゴニストとしての生物活性について試験した。これらの実験において、図に示すように、10%FBSを含む(図27B、図28B、図29B)また
は10%FBSを含まない(図26、図27A、図28A、図29A)HEK293細胞の組織培養培地に、化合物の段階希釈液を添加した。4時間後、細胞上清を回収し、IL8 ELISA(BD)をALPK1活性化の指標として使用して、IL8濃度を分析した。
[519]H1b-ADP誘導体化合物1~3、9~17、19、20~22、26~32
は、ALPK1活性化活性を実証した。被験化合物のうち、化合物15は、血清分解に対して予想外の耐性も示した(図27Aおよび図27Bを比較)。
は、ALPK1活性化活性を実証した。被験化合物のうち、化合物15は、血清分解に対して予想外の耐性も示した(図27Aおよび図27Bを比較)。
実施例18:H1b-ADP誘導体化合物は腫瘍増殖を阻害する
[520]本発明者らは、CT26腫瘍異種移植モデルを使用して、H1b-ADP誘導体
化合物1および2の抗がん活性を試験した。腫瘍細胞(100μL当たり2×105CT26細胞)をBALB/cマウスの右側腹部に皮下接種した。7日目に、腫瘍が直径3~5mmに到達したマウスを無作為化し、対照、化合物1(50nmol)、および化合物2(50nmol)の3群(各群n=9)に分けた。注射を、接種後7、9、および11日目に全容積20μLで行った。式(L×W2)/2(式中、Lは、長い方の測定値である)を用いて、腫瘍径のカリパス測定値から腫瘍容積を2日ごとに算出した。図30に示すように、このモデル系において、化合物1および2は腫瘍増殖を低減し、H1b-ADPの誘導体が腫瘍増殖を抑制するのに有効な抗腫瘍免疫応答を誘発することができたことを示す。
[520]本発明者らは、CT26腫瘍異種移植モデルを使用して、H1b-ADP誘導体
化合物1および2の抗がん活性を試験した。腫瘍細胞(100μL当たり2×105CT26細胞)をBALB/cマウスの右側腹部に皮下接種した。7日目に、腫瘍が直径3~5mmに到達したマウスを無作為化し、対照、化合物1(50nmol)、および化合物2(50nmol)の3群(各群n=9)に分けた。注射を、接種後7、9、および11日目に全容積20μLで行った。式(L×W2)/2(式中、Lは、長い方の測定値である)を用いて、腫瘍径のカリパス測定値から腫瘍容積を2日ごとに算出した。図30に示すように、このモデル系において、化合物1および2は腫瘍増殖を低減し、H1b-ADPの誘導体が腫瘍増殖を抑制するのに有効な抗腫瘍免疫応答を誘発することができたことを示す。
実施例19:H1b-ADPは極めて低い濃度でマクロファージを活性化することができる
[521]これらの実験において、マウス骨髄由来マクロファージを0.4nMまたは2n
M H1b-ADPで2.5時間処置し、回収して、qPCRによるCxcl1のmRNA発現分析した。Cxcl1 mRNA発現は、非処置対照に対する変化(倍数)として提示され、用量依存的応答を示した(図31)。これらの結果は、組織在住マクロファージが細胞外H1b-ADPを利用して、局所感染を監視する可能性があることを示唆する。したがって、非常に低い用量のH1b-ADPまたはそのアゴニストを使用して、局所組織における免疫応答を向上または増強する可能性がある。
[521]これらの実験において、マウス骨髄由来マクロファージを0.4nMまたは2n
M H1b-ADPで2.5時間処置し、回収して、qPCRによるCxcl1のmRNA発現分析した。Cxcl1 mRNA発現は、非処置対照に対する変化(倍数)として提示され、用量依存的応答を示した(図31)。これらの結果は、組織在住マクロファージが細胞外H1b-ADPを利用して、局所感染を監視する可能性があることを示唆する。したがって、非常に低い用量のH1b-ADPまたはそのアゴニストを使用して、局所組織における免疫応答を向上または増強する可能性がある。
[522]追加の実験において、7週齢のC57マウスに化合物1を2、10、50、およ
び200nmolの濃度で皮下注射した。組織を3時間後に回収し、RNAを抽出した。定量的PCR(qPCR)を行って、マウス肝臓(図32A)および肺(図32B)組織における組織発現レベルCxcl1、Cxcl11、IL1b、およびIL6を決定した。追加のケモカインおよびサイトカインを肺組織においてアッセイした。データは、肝組織が、このH1b-ADP誘導体による炎症性のケモカインおよびサイトカインの活性化に高い感受性があることを示す。これらの結果は、肝疾患および障害の本明細書に記載されるALPK1アゴニストによる処置を、化合物1などの非常に低い用量のH1b-ADPおよびその誘導体で成し遂げることができるということをさらに示唆する。例えば、これらのデータから、体重1キログラム当たり1ナノグラム~1ミリグラム(1ng/kg~1mg/kg)、好ましくは体重1キログラム当たり1マイクログラム~100マイクログラム(1μg/kg~100μg/kg)の範囲の用量を使用して、肝疾患および障害を処置することができると予想される。
び200nmolの濃度で皮下注射した。組織を3時間後に回収し、RNAを抽出した。定量的PCR(qPCR)を行って、マウス肝臓(図32A)および肺(図32B)組織における組織発現レベルCxcl1、Cxcl11、IL1b、およびIL6を決定した。追加のケモカインおよびサイトカインを肺組織においてアッセイした。データは、肝組織が、このH1b-ADP誘導体による炎症性のケモカインおよびサイトカインの活性化に高い感受性があることを示す。これらの結果は、肝疾患および障害の本明細書に記載されるALPK1アゴニストによる処置を、化合物1などの非常に低い用量のH1b-ADPおよびその誘導体で成し遂げることができるということをさらに示唆する。例えば、これらのデータから、体重1キログラム当たり1ナノグラム~1ミリグラム(1ng/kg~1mg/kg)、好ましくは体重1キログラム当たり1マイクログラム~100マイクログラム(1μg/kg~100μg/kg)の範囲の用量を使用して、肝疾患および障害を処置することができると予想される。
[523]大腸菌H1b-ADP生合成経路を図33に示す。
[524]当業者は、ルーチンにすぎない実験方法を用いて、本明細書に記載される本発明
の特定の実施形態に対する多数の等価形態を認識し、または確認することができる。そのような等価形態は、以下の特許請求の範囲により包含されるものとする。
[524]当業者は、ルーチンにすぎない実験方法を用いて、本明細書に記載される本発明
の特定の実施形態に対する多数の等価形態を認識し、または確認することができる。そのような等価形態は、以下の特許請求の範囲により包含されるものとする。
[525]本明細書に引用されるすべての参考文献は、あらゆる目的においてそれらの全体
が参照により、個々の刊行物または特許もしくは特許出願がそれぞれ、あらゆる目的においてその全体が参照により組み込まれていると具体的にかつ個別に示される場合と同じ程度に本明細書に組み込まれる。
が参照により、個々の刊行物または特許もしくは特許出願がそれぞれ、あらゆる目的においてその全体が参照により組み込まれていると具体的にかつ個別に示される場合と同じ程度に本明細書に組み込まれる。
[526]本発明は、本明細書に記載される特定の実施形態によって範囲が限定されるもの
ではない。実際、本明細書に記載される修正形態に加えて、本発明の様々な修正形態は、前述の説明および添付図面から当業者に明らかとなる。そのような修正形態は、添付の特許請求の範囲内に包含されることを意図するものである。
ではない。実際、本明細書に記載される修正形態に加えて、本発明の様々な修正形態は、前述の説明および添付図面から当業者に明らかとなる。そのような修正形態は、添付の特許請求の範囲内に包含されることを意図するものである。
Claims (91)
- 式(I)で表される化合物、および/またはその立体異性体、互変異性体、安定同位体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩
A1およびA2は独立して、O、Sおよび-C(R8R9)-から選択され、R8およびR9は独立して、H、D、-OH、N3、-CN、ハロゲン、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシル、C1~C4アルカノイルオキシル、C1~C4アルケニルオキシルおよび置換または非置換アラルキルオキシル(任意選択の置換基は、D、ハロゲン、-OH、=O、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシから独立して選択される1~3つの置換基である)から選択され、A1またはA2の少なくとも一方は、-C(R8R9)であり、A1におけるR8またはR9は、A2におけるR8またはR9と環化して、C3~C6シクロアルキル、ならびに3~9環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキルを形成することができ、それぞれが、D、ハロゲン、-OH、=O、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシから独立して選択される1~3つの置換基によって任意選択で置換されており、
L1およびL2は独立して、O、CH2、CHFおよびCF2から選択され、
L3は、O、SまたはCH2であり、
Z1およびZ2は独立して、OおよびSから選択され、
W1は、-C(R10R11)-であり、R10およびR11は独立して、H、D、-OH、ハロゲン、ならびにC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4-ハロアルコキシル、C1~C4アルケニルオキシル、アラルキルオキシルおよびR12CO2-(R12は、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4アルケニルオキシル、C1~C4アルキルアミノ、C3~C6シクロアルキル、3~6環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6~C10アリール、ならびに5~10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択される)から選択される任意選択で置換されている基から選択され、R10およびR11の任意選択の置換基は、D、ハロゲン、-OH、=O、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシから独立して選択される1~3つの置換基であり、
W2は、H、またはD、ハロゲン、-OH、=O、C1~C3アルコキシル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3ハロアルコキシル、C1~C3アルケニルオキシルおよびR12CO2-(R12は、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4アルキルアミノ、C3~C6シクロアルキル、3~6環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6~C10アリール、ならびに5~10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~
3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールである)から独立して選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されているC1~C3アルキルであり、
R1は、C6~C10アリール、または5~10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、R1は、D、ハロゲン、-OH、=O、CN、NH2、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4アルキルアミン、C1~C4ジアルキルアミンおよび(R13R14)NCO-から選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されており、R13およびR14は独立して、H、C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、3~6環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6~C10アリール、ならびに5~10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択され、
R2、R3およびR4は独立して、H、D、ハロゲン、C1~C4アルキルおよびC1~C4ハロアルキルから選択され、
R5、R6およびR7は、H、D、ハロゲンおよび-OH、R12CO2-(R12は、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4アルケニルオキシル、C1~C4アルキルアミノ、C3~C6シクロアルキル、3~6環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6~C10アリール、ならびに5~10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択される)から選択され、R5、R6およびR7の隣接基のいずれか2つは環化して、5~9環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキルを形成することができ、それぞれが、D、ハロゲン、-OH、=O、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシから独立して選択される1~3つの置換基によって任意選択で置換されている]。 - 式IAの化合物、および/またはその立体異性体、安定同位体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩
Y1およびY2は独立して、H、D、-OH、N3、-CN、ハロゲン、ならびにC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシル、C1~C4アルカノイルオキシル、C1~C4アルケニルオキシルおよびアラルキルオキシルから選択される任意選択で置換されている基から選択され、任意選択の置換基は、D、ハロゲン、-OH、-O、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシから独立して選択される1~3つの置換基であり、
R1~R7、L1~L3、Z1、Z2、W1およびW2は、請求項1に記載の通りである]
である、請求項1に記載の化合物。 - Y1およびY2が独立して、H、D、-OH、ハロゲン、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシル、C1~C4アルカノイルオキシルおよびC1~C4アルケニルオキシルから選択され、
R1~R7、L1~L3、Z1、Z2、W1およびW2は、請求項1に記載の通りである、請求項2に記載の化合物。 - Y1およびY2が独立して、-OH、ハロゲン、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルカノイルオキシルから選択され、
R1~R7、L1~L3、Z1、Z2、W1およびW2は、請求項1に記載の通りである、請求項2に記載の化合物。 - 式IBの化合物、および/またはその立体異性体、安定同位体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩
n1およびn2はそれぞれ独立して、0~2からなる群から選択される整数(integrer)であり、
X1およびX2は独立して、H、D、-OH、N3、-CN、ハロゲン、ならびにC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシル、C1~C4アルカノイルオキシル、C1~C4アルケニルオキシルおよびアラルキルオキシルから選択される任意選択で置換されている基から選択され、任意選択の置換基は、D、ハロゲン、-OH、=O、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシから独立して選択される1~3つの置換基であり、
R1~R7、L1~L3、Z1、Z2、W1およびW2は、請求項1に記載の通りである]
である、請求項1に記載の化合物。 - n1およびn2がそれぞれ0である、請求項5に記載の化合物。
- X1およびX2が独立して、H、D、およびC1~C4アルキルから選択され、
R1~R7、L1~L3、Z1、Z2、W1およびW2は、請求項1に記載の通りである、請求項5または6に記載の化合物。 - R2、R3、およびR4がそれぞれHである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R5、R6、およびR7がそれぞれ独立して、-OHおよびC1~C4アルカノイルオキシルからなる群から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- L3がOである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- L2がOである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- L1が、OまたはSである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- W1が、-C(R10R11)-であり、R10およびR11は独立して、H、D、-OH、ハロゲン、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4-ハロアルコキシル、C1~C4アルカノイルオキシル、C1~C4アルケニルオキシルおよびR12CO2-(R12は、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C1~C4アルカノイルオキシルおよびC1~C4アルケニルオキシルから選択される)から選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- W1が、-C(R10R11)-であり、R10およびR11は独立して、H、D、-OH、ハロゲンおよびC1~C4アルカノイルオキシルから選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- W2が、D、ハロゲン、-OH、=OおよびC1~C3アルコキシル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3ハロアルコキシル、C1~C3アルケニルオキシルおよびR12CO2-(R12は、C1~Cアルキル、C1~C4アルコキシおよびC1~C4アルキルアミノである)から独立して選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されているC1~C3アルキルである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- W2が、D、ハロゲン、-OHおよびR12CO2-(R12は、C1~C3アルキルである)から独立して選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されているC1~C
3アルキルである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。 - W2が、-OHおよびR12CO2-(R12は、C1~C3アルキルである)から選択される1つの置換基で任意選択で置換されているC1アルキルである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- ALPK1を活性化する方法であって、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の有効量を投与するステップを含む方法。
- 免疫応答のモジュレーションを必要とする対象における免疫応答をモジュレートする方法であって、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与するステップ、あるいはALPK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体のいずれか1つを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与するステップ、あるいはALPK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体のいずれか1つを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- 対象における標的抗原に対する免疫応答を増強する方法であって、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与するステップ、あるいはALPK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体のいずれか1つを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- 対象の細胞におけるNFkB、p38、およびJNK細胞シグナル伝達経路の活性化に
よる処置に適している(amendable to)疾患または障害を処置する方法であって、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与するステップ、あるいはALPK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体のいずれか1つを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法。 - 細菌、ウイルス、または寄生虫から選択される感染病原体によって引き起こされる疾患または障害の処置または予防を必要とする対象における細菌、ウイルス、または寄生虫から選択される感染病原体によって引き起こされる疾患または障害を処置または予防する方法であって、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与するステップ、あるいはALPK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体のいずれか1つを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- 免疫応答のモジュレーションが、自然免疫の活性化および適応免疫の活性化から選択される、請求項25に記載の方法。
- がんが、軟部組織肉腫、乳がん、頭頸部がん、メラノーマ、子宮頸がん、膀胱がん、血液悪性腫瘍、膠芽腫、膵がん、前立腺がん、結腸がん、乳がん、腎がん、肺がん、メルケル細胞癌、小腸がん、甲状腺がん、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、胃がん、消化管間質腫瘍、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、肝がん、白血病、リンパ腫、T細胞リンパ腫、脳がん、および多発性骨髄腫から選択される、請求項26に記載の方法。
- 標的抗原が、アデノウイルス、コクサッキーBウイルス、サイトメガロウイルス、東部
ウマ脳炎ウイルス、エボラウイルス、エンテロウイルス71、エプスタイン-バーウイルス
、インフルエンザb型菌(Hib)、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヘルペスウイルス、ヒト免疫不
全ウイルス(HIV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、鉤虫、マールブルグウイルス、ノロウイルス、呼吸器多核体ウイルス(RSV)、ロタウイルス、チフス菌、黄色ブドウ球菌、化膿
レンサ球菌、水痘、ウエストナイルウイルス、ペスト菌、およびジカウイルスからなる群から選択される感染病原体の抗原である、請求項27に記載の方法。 - ALPK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体が、炭疽病、カリエス、シャガス病、デング熱、ジフテリア、エーリキア症、A型もしくはB型肝炎(hepatits)、ヘルペス、季節性インフルエンザ、日本脳炎、ハンセン病、ライム病、マラリア、麻疹、ムンプス、髄膜炎および敗血症を含めて髄膜炎菌性疾患、オンコセルカ症(河川盲目症)、パータシス(百日咳)、肺炎球菌性疾患、ポリオ、狂犬病、風疹、住血吸虫症、重症急性呼吸器症候群(SARS)、帯状疱疹、天然痘、梅毒、破傷風、結核、野兎病、ダニ媒介性脳炎ウイルス、腸チフス、トリパノソーマ症、黄熱病、または内臓リーシュマニア症の処置または予防におけるワクチンのワクチンアジュバントとして働く、請求項27に記載の方法。
- 疾患または障害が、結核、髄膜炎、肺炎、潰瘍、敗血症、鼻炎、喘息、アレルギー、COPD、炎症性腸疾患、関節炎、肥満症、放射線誘発炎症、乾癬、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルツハイマー病、全身性狼瘡、エリテマトーデス(SLE)、自己免疫性甲状腺炎(グレーブス病)、多発性硬化症、強直性脊椎炎、水疱性疾患、日光角化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、円形脱毛症、ならびにC型肝炎ウイ
ルス(HCV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、またはヒト免疫不全ウイルス(HIV)によって引き起こされる疾患および障害から選択される、請求項28に記載の方法。 - 感染病原体が、細菌である、請求項29に記載の方法。
- 感染病原体が、ウイルスである、請求項29に記載の方法。
- 感染病原体が、寄生虫である、請求項29に記載の方法。
- 細菌が、グラム陰性菌またはグラム陽性菌である、請求項35に記載の方法。
- グラム陰性菌が、アシネトバクター・バウマンニイ(Acinetobacter baumanii)、アグリゲイティバクター・アクチノミセテムコミタンス(Aggregatobacter actinomycetemcomitans)、バルトネラ・バシリフォルミス、バルトネラ・ヘンセラエ、バルトネラ・クイ
ンタナ、ビフィドバクテリウム属菌、ボレリア属菌、百日咳菌(Bortadella pertussis)、ブルセラ属菌種、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacis)、類鼻疽菌、カンピロバクター・ジェジュニ、カーディオバクテリウム・ホミニス、カンピロバクター・フィタス、肺炎クラミジア(Chlamydia pneumonia)、トラコーマクラミジア(Chlymydia trachomatis)、クロストリジウム・ディフィシレ、シアノバクテリア、エイケネラ・コローデンス(Eikennella corrodens)、エンテロバクター属菌、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faccium)、大腸菌、大腸菌O157(Escherichia coli 0157
)、フランシセラ・ツラレンシス(Franceilla tularensis)、フソバクテリウム・ヌク
レアタム、インフルエンザ菌(Haemophilus influenza)、ヘモフィルス・アフロフィル
ス、軟性下疳菌、パラインフルエンザ菌、ピロリ菌、キンゲラ・キンゲ、肺炎桿菌(Klebsiella pneumonia)、レジオネラ菌、レジオネラ・ニューモフィラ血清群1、レプトスピラ属菌(Leptospria)、モルガネラ・モルガニイ、淋菌、髄膜炎菌、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ブルガリス、プロテウス・ミクソファシエンス、プロビデンシア・レットゲリ、プロビデンシア・アルカリファシエンス、プロビデンシア・スチュアーティイ、緑膿菌、シュードモナス・パウシモビリス、プチダ菌、蛍光菌、シュードモナス・アシドボランス、リケッチア属菌、サルモネラ菌、チフス菌、パラチフス菌A、B型チフス、サルモネラ・ダブリン、アリゾナ菌、サルモネラ・コレレスイス、霊菌、志賀赤痢菌(Schigella dysenteriae)、フレクスナー赤痢菌(Schigella flexneri)、ボイド赤痢菌(Schigella boydii)、ソンネ菌(Schigella sonnei)、トレポネーマ属菌、ステノトロホ
モナス・マルトフィリア、コレラ菌、ビブリオ・ミミカス、ビブリオ・アルギノリティカス、ビブリオ・ホリサエ、腸炎ビブリオ、ビブリオ・ブルニフィカスおよびペスト菌(Yersinia pestitis)からなる群から選択される、請求項38に記載の方法。, - グラム陽性菌が、放線菌属菌、炭疽菌、枯草菌、破傷風菌、ウェルシュ菌(Clostridium perfingens)、ボツリヌス菌、破傷風菌、ジフテリア菌、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、ブタ丹毒菌(Erysipelothrix ruhsiopathiae)、リステリア・モノサイトゲネス、らい菌、結核菌、マイコプラズマ属菌、ノカルディア属菌、プロピオニバクテリウム属菌(Propionibacerium)、緑膿菌、肺炎球菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌(VRSA)、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、腐性ブドウ球菌、肺炎レンサ球菌(Streptococcus pneumonia)、化膿レンサ球菌、およびストレプトコッカス・
ミュータンス(Streptococcus mutants)からなる群から選択される、請求項38に記載
の方法。 - ウイルスが、エボラウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス(herpes simplex virus)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトパピローマウイ
ルス(HPV-6、HPV-11)、ヒトSARSコロナウイルス(human SARS coronavirus)、インフルエンザA型ウイルス(influenza A virus)、インフルエンザB型ウイ
ルス(influenza B virus)、インフルエンザC型ウイルス(influenza C virus)、麻疹ウイルス(measles virus)、狂犬病ウイルス(rabies virus)、ポリオウイルス(poliovirus)、SARSコロナウイルス(SARS corona virus)、および黄熱病ウイルス(yellow fever virus)からなる群から選択される、請求項36に記載の方法。 - 寄生虫が、アカントアメーバ属種、アメリカトリパノソーマ症(American tryppanosomiasis)、バラムチア・マンドリルリス(Balamuthia mandnillanis)、多型バベシア(Babesia divergenes)、フタゴバベシア、小形馬バベシア、ネズミバベシア(Babesia microfti)、バベシア・ダンカニ、大腸バランチジウム、ブラストシスチス属種、クリプトスポリジウム属種、シクロスポラ・カイエタネンシス、ジエントアメーバ・フラギリス、広節裂頭条虫、アマゾンリーシュマニア(Leishmania amazonesis)、フォーラーネグレリ
ア(Naegleria fowderi)、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、プラスモディウ
ム・オバレ・クルティシイ、四日熱マラリア原虫、リノスポリジウム・セーベリ、サルコシスティス・ボビホミニス、豚肉胞子虫(Sarcocystiss suihominis)、トキソプラズマ
原虫、膣トリコモナス(Trichmonas vaginalis)、トリパノソーマ・ブルセイ、クルーズトリパノソーマ、および多頭条虫からなる群から選択される、請求項37に記載の方法。 - 1種または複数の追加の治療剤または免疫モジュレーター、およびそれらの組合せを対象に投与するステップをさらに含む、請求項25から42のいずれか一項に記載の方法。
- 1種または複数の追加の治療剤が、抗細菌剤、抗ウイルス剤もしくは抗寄生虫剤などの抗微生物剤、抗がん剤、または結核、髄膜炎、肺炎、潰瘍、敗血症、鼻炎、喘息、アレルギー、COPD、炎症性腸疾患、関節炎、肥満症、放射線誘発炎症、乾癬、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルツハイマー病、全身性狼瘡、エリテマトーデス(SLE)、自己免疫性甲状腺炎(グレーブス病)、多発性硬化症、強直性脊椎炎、および水疱性疾患の処置のための治療剤から選択される、請求項43に記載の方法。
- 1種または複数の追加の免疫モジュレーターが、免疫チェックポイント調節因子のインヒビターまたはアンタゴニスト、ワクチン、好ましくは免疫チェックポイント調節因子に対するワクチン、免疫刺激分子、免疫共刺激分子のアゴニスト、組換えタンパク質、およびT細胞、好ましくはキメラ抗原受容体T(CAR-T)細胞からなる群から選択される、請求項43に記載の方法。
- 免疫チェックポイント調節因子が、プログラム細胞死1(PD-1)受容体(CD279)、PD-1(例えば、PD-L1)のリガンド、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー9(あるいはTNFRSF9、4-1BB)および4-1BBリガンド、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4(あるいはTNFRSF4、OX40)およびOX40リガンド、グルココルチコイド誘導性TNFR関連タンパク質(GITR)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー7(あるいはTNFRSF7、分化クラスター27、CD27)、TNFRSF25およびTNF様リガンド1A(TL1A)、TNF受容体スーパーファミリーメンバー5(あるいはTNFRSF5、CD40)およびCD40リガンド、ヘルペスウイルス侵入媒介因子(HVEM)-腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー14(あるいはTNFSF14、LIGHT)-リンホトキシンα(LTA)、ヘルペスウイルス侵入媒介因子(HVEM)-BおよびTリンパ球アテニュエーター(BTLA)-CD160(あるいはTNFSF14)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)、T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有3(TIM3)、シアル酸結合免疫グロ
ブリン様レクチン(SIGLEC)、誘導性T細胞共刺激因子(ICOS)およびICOSリガンド、B7-H3(B7ファミリー、あるいはCD276)、V-setドメイン含有T細胞活性化インヒビター1(VTCN1、あるいはB7-H4)、T細胞活性化のV型免疫グロブリンドメイン含有抑制因子(VISTA)、ヒト内在性レトロウイルスH型長末端反復結合タンパク質2(HHLA2)-膜貫通および免疫グロブリンドメイン含有2(TMIGD2)、ブチロフィリン、ナチュラルキラー細胞受容体2B4(あるいはNKR2B4、CD244)およびB細胞膜タンパク質(CD48)、免疫グロブリン(Ig)ドメインと免疫受容抑制性チロシンモチーフドメインとを含むT細胞免疫受容体(TIGIT)およびポリオウイルス受容体(PVR)ファミリーメンバー、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、免疫グロブリン様転写物(ILT)および白血球免疫グロブリン様受容体(LIR)、ナチュラルキラー群タンパク質2のメンバーD(NKG2D)およびナチュラルキラー群タンパク質2のメンバーA(NKG2A)、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスIポリペプチド関連配列A(MICA)およびMHCクラスIポリペプチド関連配列B(MICB)、ナチュラルキラー細胞受容体2B4(CD244)、コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)、アデノシン-エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ1(CD39)-5’-ヌクレオチダーゼ(CD73)、C-X-Cモチーフケモカイン受容体4(CXCR4)およびC-X-Cモチーフケモカインリガンド12(CXCL12)、ホスファチジルセリン、シグナル調節タンパク質α(SIRPA)およびインテグリン結合タンパク質(CD47)、血管内皮増殖因子(VEGF)、ならびにニューロピリンから選択される、請求項45に記載の方法。 - 1種または複数の追加の免疫モジュレーターが、ワクチンである、請求項45に記載の方法。
- がんを処置する方法において、ワクチンが、腫瘍抗原に対するワクチンである、請求項47に記載の方法。
- 腫瘍抗原が、糖タンパク質100(gp100)、ムチン1(MUC1)、およびメラノーマ関連抗原3(MAGEA3)から選択される、請求項48に記載の方法。
- 1種または複数の追加の免疫モジュレーターが、T細胞、好ましくはキメラ抗原受容体T細胞である、請求項45に記載の方法。
- 1種または複数の追加の免疫モジュレーターが、組換えタンパク質、好ましくは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、インターロイキン7(IL-7)、IL-12、IL-15、IL-18、およびIL-21から選択される組換えタンパク質である、請求項45に記載の方法。
- 組成物が、D-glycero-β-D-manno-ヘプトース1,7-ビスホスフェート(HBP)、D-glycero-β-D-manno-ヘプトース-1-ホスフェート(HMP-1bP)、L-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(H1b-ADP-6L)およびD-glycero-D-manno-ヘプトース-1β-ADP(H1b-ADP)、ならびにそれらのプロドラッグ、類似体および誘導体から選択されるALPK1アゴニストを含む、請求項25から51のいずれか一項に記載の方法。
- ALPK1アゴニストが、H1b-ADP-6L、H1b-ADP、または請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物および表1の化合物1~33のいずれか1つから選
択されるそれらの誘導体から選択される、請求項52に記載の方法。 - ALPK1アゴニストが、HMP-1bPである、請求項52に記載の方法。
- 組成物が、(i)哺乳類細胞において細胞質D-セドヘプツロース-7-PをH1b-ADPに変換するのに十分なほど発現されるような、GmhA、GmhB、およびHIdEのそれぞれをコードする1種または複数のポリヌクレオチド、(ii)ALPK1をコードするポリヌクレオチド、(iii)ALPK1の構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、(iv)ALPK1タンパク質、または(v)ALPK1タンパク質の構成的活性型変異体を含む、請求項25から51のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、(i)哺乳類細胞において細胞質D-セドヘプツロース-7-PをH1b-ADPに変換するのに十分なほど発現される、GmhA、GmhB、およびHIdEのそれぞれをコードする1種または複数のポリヌクレオチド、(ii)ALPK1をコードするポリヌクレオチド、または(iii)ALPK1の構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチドを含む、請求項55に記載の方法。
- 組成物が、対象へのウイルスまたは非ウイルス遺伝子送達システムを使用した投与に適応される、請求項56に記載の方法。
- 組成物が、対象へのウイルス遺伝子送達システムを使用した投与に適応される、請求項57に記載の方法。
- 組成物が、ウイルス粒子をさらに含む、請求項58に記載の方法。
- 組成物が、対象への非ウイルス遺伝子送達システムを使用した投与に適応される、請求項57に記載の方法。
- 組成物が、リポソーム粒子、ナノ粒子、ミニサークル、ミニベクター、および高分子担体の1種または複数をさらに含む、請求項60に記載の方法。
- 非ウイルス遺伝子送達システムが、遺伝子編集技法を含む、請求項60に記載の方法。
- 遺伝子編集技法が、メガヌクレアーゼ、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、またはCRISPR/Cas-9を利用する、請求項62に記載の方法。
- がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、HBP、HMP-1bP、H1b-ADPおよびH1b-ADP-6L、ならびにそれらのプロドラッグ、類似体および誘導体からなる群から選択されるALPK1アゴニストを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- ALPK1アゴニストが、H1b-ADP-6L、H1b-ADP、または請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物および表1の化合物1~33のいずれか1つから選択されるそれらの誘導体から選択される、請求項64に記載の方法。
- 1種または複数の追加の治療剤または免疫モジュレーター、およびそれらの組合せを対象に投与するステップをさらに含む、請求項64または65に記載の方法。
- 1種または複数の追加の治療剤または免疫モジュレーターが、免疫チェックポイント調
節因子のインヒビターまたはアンタゴニスト、ワクチン、好ましくは免疫チェックポイント調節因子に対するワクチン、免疫刺激分子、免疫共刺激分子のアゴニスト、組換えタンパク質、およびT細胞、好ましくはキメラ抗原受容体T(CAR-T)細胞からなる群から選択される、請求項66に記載の方法。 - 免疫チェックポイント調節因子が、プログラム細胞死1(PD-1)受容体(CD279)、PD-1のリガンド(例えば、PD-L1)、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー9(あるいはTNFRSF9、4-1BB)および4-1BBリガンド、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4(あるいはTNFRSF4、OX40)およびOX40リガンド、グルココルチコイド誘導性TNFR関連タンパク質(GITR)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー7(あるいはTNFRSF7、分化クラスター27、CD27)、TNFRSF25およびTNF様リガンド1A(TL1A)、TNF受容体スーパーファミリーメンバー5(あるいはTNFRSF5、CD40)およびCD40リガンド、ヘルペスウイルス侵入媒介因子(HVEM)-腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー14(あるいはTNFSF14、LIGHT)-リンホトキシンα(LTA)、ヘルペスウイルス侵入媒介因子(HVEM)-BおよびTリンパ球アテニュエーター(BTLA)-CD160(あるいはTNFSF14)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)、T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有3(TIM3)、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン(SIGLEC)、誘導性T細胞共刺激因子(ICOS)およびICOSリガンド、B7-H3(B7ファミリー、あるいはCD276)、V-setドメイン含有T細胞活性化インヒビター1(VTCN1、あるいはB7-H4)、T細胞活性化のV型免疫グロブリンドメイン含有抑制因子(VISTA)、ヒト内在性レトロウイルスH型長末端反復結合タンパク質2(HHLA2)-膜貫通および免疫グロブリンドメイン含有2(TMIGD2)、ブチロフィリン、ナチュラルキラー細胞受容体2B4(あるいはNKR2B4、CD244)およびB細胞膜タンパク質(CD48)、免疫グロブリン(Ig)ドメインと免疫受容抑制性チロシンモチーフドメインとを含むT細胞免疫受容体(TIGIT)およびポリオウイルス受容体(PVR)ファミリーメンバー、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、免疫グロブリン様転写物(ILT)および白血球免疫グロブリン様受容体(LIR)、ナチュラルキラー群タンパク質2のメンバーD(NKG2D)およびナチュラルキラー群タンパク質2のメンバーA(NKG2A)、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスIポリペプチド関連配列A(MICA)およびMHCクラスIポリペプチド関連配列B(MICB)、ナチュラルキラー細胞受容体2B4(CD244)、コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)、アデノシン-エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ1(CD39)-5’-ヌクレオチダーゼ(CD73)、C-X-Cモチーフケモカイン受容体4(CXCR4)およびC-X-Cモチーフケモカインリガンド12(CXCL12)、ホスファチジルセリン、シグナル調節タンパク質α(SIRPA)およびインテグリン結合タンパク質(CD47)、血管内皮増殖因子(VEGF)、ならびにニューロピリンから選択される、請求項67に記載の方法。
- 1種または複数の追加の治療剤または免疫モジュレーターが、PD-1/PD-L1インヒビターである、請求項68に記載の方法。
- PD-1/PD-L1インヒビターが、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、BMS-936559、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、およびアベルマブからなる群から選択される、請求項69に記載の方法。
- がんが、進行メラノーマ、非小細胞肺がん、腎細胞癌、膀胱がん、ホジキンリンパ腫、
肝がん、胃がん、結腸がん、乳がん、非ホジキンリンパ腫、前立腺がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、急性骨髄性白血病(AML)、メルケル細胞癌、多発性骨髄腫、子宮頸がん、および肉腫から選択される、請求項64から70のいずれか一項に記載の方法。 - がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、H1b-ADP-6L、H1b-ADP、または請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物および表1の化合物1~33のいずれか1つから選択されるそれらの誘導体からなる群から選択されるALPK1アゴニスト、ならびに免疫チェックポイント調節因子のインヒビターまたはアンタゴニスト、免疫刺激分子、および免疫共刺激分子のアゴニストの1種または複数から選択される免疫モジュレーターを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- 免疫チェックポイント調節因子のインヒビターまたはアンタゴニストが、PD-1/PD-L1インヒビターである、請求項72に記載の方法。
- PD-1/PD-L1インヒビターが、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、BMS-936559、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、およびアベルマブからなる群から選択される、請求項73に記載の方法。
- 免疫モジュレーターが、インターフェロンα(INFα)、インターフェロン遺伝子刺激因子(「STING」)アゴニスト、TLRアゴニスト(例えば、レシキモド(resquimod))、および抗OX40(CD134)アゴニスト抗体から選択される、請求項72に記載の方法。
- 免疫モジュレーターが、免疫共刺激分子のアゴニストである、請求項75に記載の方法。
- 免疫共刺激分子のアゴニストが、抗OX40(CD134)アゴニスト抗体である、請求項76に記載の方法。
- ALPK1アゴニストが、H1b-ADPまたはその誘導体である、請求項72から77のいずれか一項に記載の方法。
- 肝疾患または障害の処置を必要とする対象における肝疾患または障害を処置する方法であって、H1b-ADPまたはその誘導体の低用量を対象に投与するステップを含む方法。
- 肝疾患または障害が、肝がん、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、およびC型肝炎ウイルス(HCV)またはB型肝炎ウイルス(HBV)の感染によって引き起こされる疾患または障害から選択される、請求項79に記載の方法。
- がんを処置する方法であって、がんの処置を必要とする対象に、H1b-ADPまたはH1b-ADP-6Lを産生する細菌を含む組成物を投与するステップを含む方法。
- 組成物が、腫瘍内注射により投与される、請求項81に記載の方法。
- ALPK1アゴニストが、H1b-ADP-6L、H1b-ADP、または請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物および表1の化合物1~33のいずれか1つから選択されるそれらの誘導体からなる群から選択され、方法が、ALPK1アゴニストの細胞内分解を阻害するのに有効なホスファターゼインヒビターを投与するステップをさらに含む、請求項25から82のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、脊椎動物である、請求項25から83のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、ヒトである、請求項25から83のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩を含むワクチン組成物またはワクチンアジュバント組成物。
- HBP、HMP-1bP、H1b-ADP-6L、およびH1b-ADPから選択される、またはHMP-1bP、H1b-ADP-6L、およびH1b-ADPから選択されるALPK1アゴニストを含む医薬組成物、ワクチン組成物、またはワクチンアジュバント組成物。
- H1b-ADP-6L、H1b-ADP、または請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物および表1の化合物1~33のいずれか1つから選択されるそれらの誘導体から選択されるALPK1アゴニストを含む医薬組成物、ワクチン組成物、またはワクチンアジュバント組成物。
- 哺乳類の対象における免疫応答をモジュレートすることができる化合物を選択する方法であって、ALPK1と被験化合物をATPの存在下で、およびそれとは別に同時にATPの非存在下で接触させ、次にALPK1シグナル伝達の1つまたは複数の下流標的のALPK1リン酸化および/または活性化を検出するためのアッセイを行うステップを含む方法。
- ALPK1と被験化合物を接触させるステップが、無細胞系または細胞系で行われる、請求項89に記載の方法。
- ALPK1シグナル伝達の1つまたは複数の下流標的のALPK1リン酸化および/または活性化を検出するためのアッセイが、ラジオメトリックベースのキナーゼアッセイ、蛍光ベースのキナーゼアッセイ、時間分解蛍光エネルギー移動(TR-FRET)ベースのアッセイ、アルファ技術ベースのアッセイ、酵素結合性免疫吸着アッセイ、ルミネセンス検出、移動度シフトベースのキナーゼアッセイ、ウェスタンベースのキナーゼアッセイ、およびリガンド-キナーゼ結合アッセイを含む、請求項89に記載の方法。
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