JP2021500394A - αタンパク質キナーゼ1を活性化することによって免疫応答をモジュレートするための組成物および方法 - Google Patents
αタンパク質キナーゼ1を活性化することによって免疫応答をモジュレートするための組成物および方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
A1およびA2は独立して、O、Sおよび−C(R8R9)−から選択され、R8およびR9は独立して、H、D、−OH、N3、−CN、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシル、C1〜C4アルカノイルオキシル、C1〜C4アルカノイルオキシル、および置換または非置換アラルキルオキシル(任意選択の置換基は、D、ハロゲン、−OH、=O、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基である)から選択され、A1またはA2の少なくとも一方は、−C(R8R9)であり、A1におけるR8またはR9は、A2におけるR8またはR9と環化して、C3〜C6シクロアルキル、ならびに3〜9環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキルを形成することができ、それぞれが、D、ハロゲン、−OH、=O、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基によって任意選択で置換されており、
L1およびL2は独立して、O、CH2、CHFおよびCF2から選択され、
L3は、O、S、CH2またはCH(OH)であり、
Z1およびZ2は独立して、OおよびSから選択され、
W1は、−C(R10R11)−であり、R10およびR11は独立して、H、D、−OH、ハロゲン、ならびにC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4−ハロアルコキシル、C1〜C4アルケニルオキシル、アラルキルオキシルおよびR12CO2−(R12は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、C1〜C4アルケニルオキシル、C1〜C4アルキルアミノ、C3〜C6シクロアルキル、3〜6環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6〜C10アリール、ならびに5〜10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択される)から選択される任意選択で置換されている基から選択され、R10およびR11の任意選択の置換基は、D、ハロゲン、−OH、=O、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基であり、
W2は、H、またはD、ハロゲン、−OH、=O、C1〜C3アルコキシル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3ハロアルコキシル、C1〜C3アルケニルオキシルおよびR12CO2−(R12は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルアミノ、C3〜C6シクロアルキル、3〜6環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6〜C10アリール、ならびに5〜10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールである)から独立して選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているC1〜C3アルキルであり、
R1は、C6〜C10アリール、または5〜10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、R1は、D、ハロゲン、−OH、=O、CN、NH2、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルアミン、C1〜C4ジアルキルアミンおよび(R13R14)NCO−から選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されており、R13およびR14は独立して、H、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、3〜6環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6〜C10アリール、ならびに5〜10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択され、
R2、R3およびR4は独立して、H、D、ハロゲン、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルから選択され、
R5、R6およびR7は、H、D、ハロゲンおよび−OH、R12CO2−(R12は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、C1〜C4アルカノイルオキシル、C1〜C4アルケニルオキシル、C1〜C4アルキルアミノ、C3〜C6シクロアルキル、4〜6環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6〜C10アリール、ならびに5〜10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択される)から選択され、R5、R6およびR7の隣接基のいずれか2つは環化して、5〜9環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキルを形成することができ、それぞれが、D、ハロゲン、−OH、=O、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基によって任意選択で置換されている。
[22]がんを処置する方法の実施形態において、ワクチンは、腫瘍抗原に対するワクチンである。実施形態において、腫瘍抗原は、糖タンパク質100(gp100)、ムチン1(MUC1)、およびメラノーマ関連抗原3(MAGEA3)から選択される。
[30]本開示は、ALPK1アゴニストを含むワクチン組成物またはワクチンアジュバント組成物、ならびにALPK1アゴニストおよび担体を含む医薬組成物も提供する。これらの組成物の実施形態において、ALPK1アゴニストは、本明細書に記載される式I、IA、IB、もしくはICで表される化合物、HBP、またはそのプロドラッグ、類似体、もしくは誘導体である。実施形態において、ALPK1アゴニストは、化合物1〜3、9〜17、19、20〜22、および26〜32のいずれか1つから選択される。実施形態において、ALPK1アゴニストは化合物15である。実施形態において、ALPK1アゴニストは、HBPのプロドラッグである。実施形態において、プロドラッグは、カルボニルオキシメチル、シクロサリゲニル、環式1−アリール−1,3−プロパニルエステル、アリールオキシホスホロアミデートまたはホスホノアミデート、およびメチルアリールハロアルキルアミデート(methylaryl haloalkylamdiate)からなる群から選択される保護基を含む。実施形態において、プロドラッグは、式3a、3b、3c、3d、または3eの化合物である。実施形態において、プロドラッグは、表1の化合物から選択される。
定義
[79]本明細書で使用される場合、「ALPK1」という用語は、ヒトALPK1遺伝子の2つのスプライスバリアントであるアイソフォーム1またはアイソフォーム2の1つを指すことができる。各アイソフォームは、同じキナーゼドメインを共有する。参考のために、ヒトALPK1遺伝子は、Entrez Gene ID 80216で識別される。
[88]本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、水素原子の一部または全部がハロゲン原子で置き換えられている、以上に定義したアルキルを指す。アルキル基に関して、ハロアルキル基は、C1〜6などの好適な任意の数の炭素原子を有することができる。例えば、ハロアルキルとしては、トリフルオロメチル、フルオロメチルなどが挙げられる。
[93]本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、好適な任意の数の環原子および好適な任意の数の環を有する芳香族環系を指す。アリール基は、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15または16個の環原子などの好適な任意の数の環原子、および6〜10、6〜12、または6〜14環員を含むことができる。アリール基は、縮合して二環式もしくは三環式基を形成し、または結合によって連結してビアリール基を形成する単環式アリール基とすることができる。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。他のアリール基としては、メチレン連結基を有するベンジルが挙げられる。いくつかのアリール基は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルなど、6〜12環員を有する。他のアリール基は、フェニルまたはナフチルなど、6〜10環員を有する。いくつかの他のアリール基は、フェニルなど、6環員を有する。アリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。一部の実施形態において、アリール基は、1〜2つの置換基で置換されている。非限定的例として、好適な置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシが挙げられる。
実施形態の詳細な説明
[100]一部の実施形態において、本開示は、式(I)で表されるALPK1アゴニスト、および/またはその立体異性体、互変異性体、安定同位体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を提供する
A1およびA2は独立して、O、Sおよび−C(R8R9)−から選択され、R8およびR9は独立して、H、D、−OH、N3、−CN、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシル、C1〜C4アルカノイルオキシル、C1〜C4アルケニルオキシルおよび置換または非置換アラルキルオキシル(任意選択の置換基は、D、ハロゲン、−OH、=O、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基である)から選択され、A1またはA2の少なくとも一方は、−C(R8R9)であり、A1におけるR8またはR9は、A2におけるR8またはR9と環化して、C3〜C6シクロアルキル、ならびに3〜9環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキルを形成することができ、それぞれが、D、ハロゲン、−OH、=O、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基によって任意選択で置換されており、
L1およびL2は独立して、O、CH2、CHFおよびCF2から選択され、
L3は、O、S、CH2またはCH(OH)であり、
Z1およびZ2は独立して、OおよびSから選択され、
W1は、−C(R10R11)−であり、R10およびR11は独立して、H、D、−OH、ハロゲン、ならびにC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4−ハロアルコキシル、C1〜C4アルケニルオキシル、アラルキルオキシルおよびR12CO2−(R12は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、C1〜C4アルケニルオキシル、C1〜C4アルキルアミノ、C3〜C6シクロアルキル、3〜6環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6〜C10アリール、ならびに5〜10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択される)から選択される任意選択で置換されている基から選択され、R10およびR11の任意選択の置換基は、D、ハロゲン、−OH、=O、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基であり、
W2は、H、またはD、ハロゲン、−OH、=O、C1〜C3アルコキシル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3ハロアルコキシル、C1〜C3アルケニルオキシルおよびR12CO2−(R12は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルアミノ、C3〜C6シクロアルキル、3〜6環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6〜C10アリール、ならびに5〜10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールである)から独立して選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているC1〜C3アルキルであり、
R1は、C6〜C10アリール、または5〜10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、R1は、D、ハロゲン、−OH、=O、CN、NH2、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルアミン、C1〜C4ジアルキルアミンおよび(R13R14)NCO−から選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されており、R13およびR14は独立して、H、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、3〜6環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6〜C10アリール、ならびに5〜10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択され、
R2、R3およびR4は独立して、H、D、ハロゲン、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルから選択され、
R5、R6およびR7は、H、D、ハロゲンおよび−OH、R12CO2−(R12は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、C1〜C4アルケニルオキシル、C1〜C4アルキルアミノ、C3〜C6シクロアルキル、3〜6個の環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6〜C10アリール、ならびに5〜10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択される)から選択され、R5、R6およびR7の隣接基のいずれか2つは環化して、5〜9環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキルを形成することができ、それぞれが、D、ハロゲン、−OH、=O、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基によって任意選択で置換されている]。
Y1およびY2は独立して、H、D、−OH、N3、−CN、ハロゲン、ならびにC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシル、C1〜C4アルカノイルオキシル、C1〜C4アルケニルオキシルおよびアラルキルオキシルから選択される任意選択で置換されている基から選択され、任意選択の置換基は、D、ハロゲン、−OH、=O、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基であり、
R1〜R7、L1〜L3、Z1、Z2、W1およびW2は、以上に定義された通りである]。
n1およびn2はそれぞれ独立して、0〜2からなる群から選択される整数であり、
X1およびX2は独立して、H、D、−OH、N3、−CN、ハロゲン、ならびにC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシル、C1〜C4アルカノイルオキシル、C1〜C4アルケニルオキシルおよびアラルキルオキシルから選択される任意選択で置換されている基から選択され、任意選択の置換基は、D、ハロゲン、−OH、=O、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基であり、
R1〜R7、L1〜L3、Z1、Z2、W1およびW2は、以上に定義された通りである]。
[108]一部の実施形態において、式IBのX1およびX2は独立して、H、D、C1〜C4アルコキシルおよびC1〜C4アルキルから選択され、R1〜R7、L1〜L3、Z1、Z2、W1およびW2は、以上に定義された通りである。
A1は、−C(R10R11)−、OまたはSであり、
R1〜R9、L1〜L3、Z1、Z2、W1およびW2は、以上に定義された通りである]。
[111]一部の実施形態において、式I、IA、IB、およびIC中、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、−OH、およびC1〜C4アルカノイルオキシル−からなる群から選択される。
[113]一部の実施形態において、式I、IA、IB、およびIC中、L2はOである。
[114]一部の実施形態において、式I、IA、IB、およびIC中、L1は、OまたはSである。
[121]一部の実施形態において、式I、IA、IBおよびIC中、R1は、
[122]一部の実施形態において、式I、IA、IBおよびIC中、R1は、
[123]一部の実施形態において、式Iの化合物は、
[124]一部の実施形態において、式Iの化合物は、本出願の実施例に記載されている化合物である。
[126]実施形態において、本開示は、D−glycero−β−D−manno−ヘプトース1,7−ビスホスフェート(ヘプトース1,7ビスホスフェートまたは「HBP」)、D−glycero−β−D−manno−ヘプトース−1−ホスフェート(HMP−1bP)、D−glycero−D−manno−ヘプトース−1β−ADP(H1b−ADP)、およびL−glycero−D−manno−ヘプトース−1β−ADP(H1b−ADP−6L)、ならびにそれらのプロドラッグ、類似体および誘導体などの小さな有機分子の形、またはタンパク質などの大きな生体分子(例えば、ALPK1自体、またはALPK1キナーゼ活性を活性化するALPK1に対する抗体もしくはそのFcフラグメント)もしくはポリヌクレオチド(例えば、ALPK1をコードするポリヌクレオチド)の形態のALPK1アゴニストを提供する。
[153]がんを処置する方法の実施形態において、ALPK1アゴニストは、PD−1/PD−L1インヒビターまたは抗OX40(CD134)アゴニスト抗体などの免疫共刺激分子のアゴニストと組み合わせて投与される可能性がある。実施形態において、PD−1/PD−L1インヒビターまたは免疫共刺激分子のアゴニストと組み合わせて投与されるALPK1アゴニストは、H1b−ADP−6LおよびH1b−ADPから選択される。実施形態において、ALPK1アゴニストは、H1b−ADPまたはそのプロドラッグ、類似体もしくは誘導体である。実施形態において、がんは、進行メラノーマ、非小細胞肺がん、腎細胞癌、膀胱がん、肝がん、胃がん、結腸がん、乳がん、非ホジキンリンパ腫、前立腺がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、急性骨髄性白血病(AML)、メルケル細胞癌、多発性骨髄腫、子宮頸がん、および肉腫から選択され、方法は、PD−1/PD−L1インヒビターまたは免疫共刺激分子のアゴニストを対象に投与するステップをさらに含む。
式Iの化合物および例示化合物の調製
[174]式Iの化合物(式中、L1はOである)(化合物VI)は、スキームIに例示される一般合成法により作製されうる。化合物II(「PG」は保護基を指す)は、化合物I(MがOHである場合)と、塩基性条件下で保護ホスホロクロリデートまたは光延反応条件下で適切な保護ホスフェートとによって得られることが可能である。化合物IIは、αおよびβ異性体の混合物として得られることが可能であり、シリカゲルクロマトグラフィーで分別されうる。Pd/CまたはPtO2によって触媒して、化合物IIのβ異性体を1〜4気圧のH2下で脱保護して、化合物IIIを得る。化合物IVとモルホリンまたは別の好適な塩基を、t−BuOH/H2Oなどの適切な溶液中DCCによりカップリングして、化合物Vを得る。化合物IIIと化合物Vを、ピリジンなどの適切な溶媒中テトラゾールなどの適切な触媒を用いて室温下で24〜72時間カップリングして、化合物VIを得る。
[179]
[184]感湿反応はすべて、Ar下で注射器−セプタムキャップ技法を使用して行った。分析薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲル60 F 254プレート(Qindao、厚さ0.25mm)で行った。Varian−400分光計を用いて、1H−NMRスペクトルを記録し、化学シフトは、内部テトラメチルシランまたは重水素化溶媒の残留プロトンに対する値(ppm)として報告した。Varian−400分光計を用いて、13C−NMRスペクトルを記録し、化学シフトは、内部テトラメチルシランまたは重水素化溶媒の残留プロトンに対するδ値(ppm)として報告した。Varian−400分光計を用いて、31P−NMRスペクトルを記録し、化学シフトは、外部85%リン酸に対するδ値(ppm)として報告した。1H−NMRスペクトルは、以下の通り要約される:化学シフト、多重度(br=ブロード、s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線)、プロトン数、および結合定数。
化合物1
[185](2S,3S,4S,5R,6R)−2−(((((((2R,3S,4S,5R)−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−3−フルオロ−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)−6−((R)−1,2−ジアセトキシエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート
[187]ステップ2.化合物(2R,3R,4R,5R)−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(6−(トリチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−2−((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3−オールの調製
[188]ステップ3.化合物(2R,4S,5R)−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(6−(トリチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−2−((トリチルオキシ)メチル)ジヒドロフラン−3(2H)−オンの調製
[190]ステップ5.9−((2R,3S,4R,5R)−4−フルオロ−3−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−2−イル)−N−トリチル−9H−プリン−6−アミンの調製
[191]ステップ6.(2R,3R,4R,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−オールの調製
[204]ステップ13.2R,3R,4S,5S,6S)−2−((R)−1,2−ジアセトキシエチル)−6−(ホスホノオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテートの調製
[206]ステップ14.2R,3R,4S,5S,6S)−2−((R)−1,2−ジアセトキシエチル)−6−(ホスホノオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテートトリエチルアンモニウム塩の調製
化合物2
[210]アデノシン−3’−フルオロ−5’−(D−glycero−β−D−マンノヘプトピラノシル)ジホスフェート
化合物3
[213](2S,3S,4S,5S,6S)−2−((S)−2−アセトキシ−1−フルオロエチル)−6−(((((((2R,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート
[216]ステップ3.(R)−1−((2R,3S,4S,5S,6S)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2−(トリチルオキシ)エタン−1−オールの調製
[218]ステップ5.化合物(S)−2−フルオロ−2−((2S,3S,4S,5S,6S)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エタン−1−オールの調製
MS(ESI) m/z(M+H)+:519.1。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.35-7.28 (m, 15H), 4.99-4.96 (m, 2H), 4.73-4.65 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 4.14-4.10 (m, 3H), 3.77-3.76 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60-3.57 (m, 1H), 3.27 (s, 3H). 19F NMR δ -207.84.
[219]ステップ6.化合物(3S,4S,5S,6S)−6−((S)−2−アセトキシ−1−フルオロエチル)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルアセテートの調製
[222]ステップ9.化合物(2S,3S,4S,5S)−2−((S)−2−アセトキシ−1−フルオロエチル)−6−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテートの調製
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.52-5.47 (m, 1H), 5.42-5.39 (m, 1H), 5.26-5.25 (m, 2H), 4.75-4.60 (m, 1H), 4.39-4.31 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
[223]ステップ10.化合物(2S,3S,4S,5S,6S)−2−((S)−2−アセトキシ−1−フルオロエチル)−6−((ジフェノキシホスホリル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテートの調製
[224]ステップ11.化合物(2S,3S,4S,5S,6S)−2−((S)−2−アセトキシ−1−フルオロエチル)−6−(ホスホノオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテートの調製
化合物4
アデノシン−5’−(L−glycero−β−D−manno−6−フルオロ−ヘプトピラノシル)ジホスフェート
上記の化合物3の調製におけるステップ13の生成物の化合物(24mg、30.4μmol、1当量)をTEAB/MeOH/TEA(0.3mL、v/v/v=1/1/1)に溶解した。混合物を−28℃で48時間撹拌した。反応物をCH3CN(2mL)で希釈し、凍結乾燥した。所望の化合物(15.3mg、収率:61.1%、2Et3N)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, D2O) δ 8.34 (s, 1H), 8.08-8.07 (m, 1H), 5.97-5.96 (m, 1H), 5.05 (d, J = 9.6Hz, 1H), 4.61-4.58 (m, 2H), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.23-4.22 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.92-3.91(m, 1H), 3.83-3.60 (m, 3H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 10.4Hz, 26.8Hz, 1H), 3.05-3.00 (m, 12H), 1.09 (t, J= 7.6Hz, 18H).
化合物5
[228](2R,3R,4S,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(((((((2R,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート
[230]ステップ2.(2R,3R,4S,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−((ジフェノキシホスホリル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテートの調製
[231]ステップ3.化合物(2R,3R,4S,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(ホスホノオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテートの調製
[232]ステップ4.(2R,3R,4S,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(ホスホノオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテートジトリエチルアンモニウム塩の調製
化合物6
[235]アデノシン5’−(β−D−manno−ヘプトピラノシル)ジホスフェート
化合物7
[238](3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル水素(((((2R,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)メチル)ホスホネート
[240]ステップ2.ベンジル水素((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)メチル)ホスホネートの調製
[242]ステップ3.(2R,3R,4S,5S)−2−(アセトキシメチル)−6−(((ベンジルオキシ)((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)メチル)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテートの調製
[244]ステップ4.(2R,3R,4S,5S)−2−(アセトキシメチル)−6−(((ベンジルオキシ)(((ベンジルオキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)メチル)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテートの調製
[246]ステップ5.(2R,3R,4S,5R)−2−(6−(トリチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−5−((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールの調製
[248]ステップ6.(2R,3R,4R,5R)−2−(6−(トリチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−5−((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジイルジアセテートの調製
[250]ステップ7.(2R,3R,4R,5R)−2−(ヒドロキシメチル)−5−(6−(トリチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)テトラヒドロフラン−3,4−ジイルジアセテートの調製
[252]ステップ8.2R,3R,4S,5S)−2−(アセトキシメチル)−6−(((ベンジルオキシ)(((ベンジルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)−3,4−ジアセトキシ−5−(6−(トリチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)メチル)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテートの調製
[256]ステップ10.ベンジル((3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)(((((2R,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ベンジルオキシ)ホスホリル)メチル)ホスホネートの調製
[258]ステップ11.(3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル水素(((((2R,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)メチル)ホスホネートの調製
化合物8
[260](3S,4S,5S,6R)−6−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル水素(((((2R,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)メチル)ホスホネート
[263]ステップ2.(3S,4S,5R,6R)−2−(((ベンジルオキシ)(((ベンジルオキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)メチル)ホスホリル)オキシ)−6−((R)−1,2−ジアセトキシエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテートの調製
[265]ステップ3.3S,4S,5R,6R)−2−(((ベンジルオキシ)(((ベンジルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)−3,4−ジアセトキシ−5−(6−(トリチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)メチル)ホスホリル)オキシ)−6−((R)−1,2−ジアセトキシエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテートの調製
[267]ステップ4.(3S,4S,5R,6R)−2−(((ベンジルオキシ)(((ベンジルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)−3,4−ジアセトキシ−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)メチル)ホスホリル)オキシ)−6−((R)−1,2−ジアセトキシエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテートの調製
[269]ステップ5.ベンジル((3S,4S,5S,6R)−6−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)(((((2R,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ベンジルオキシ)ホスホリル)メチル)ホスホネートの調製
[271]ステップ6.(3S,4S,5S,6R)−6−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル水素(((((2R,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)メチル)ホスホネートの調製
化合物9
[273]2−(((((((2R,3R,4R,5R)−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)−6−((R)−1,2−ジアセトキシエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート
化合物10
[285]アデノシン−2’−フルオロ−5’−(D−glycero−β−D−マンノヘプトピラノシル)ジホスフェート
化合物11
[288](2S,3S,4S,5R,6R)−2−(((((((3aR,4R,6R,6aR)−6−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)−6−((R)−1,2−ジアセトキシエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート
化合物12
[301]((3aR,4R,6R,6aR)−6−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)メタノール(D−glycero−β−D−マンノヘプトピラノシル)ジホスフェート
化合物13
[304](2S,3S,4S,5R,6R)−2−(((((((2R,3R,4R,5R)−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジメトキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)−6−((R)−1,2−ジアセトキシエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート
[311]ステップ4.((2R,3R,4R,5R)−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジメトキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチルジベンジルホスフェートの調製
[313]ステップ5.((2R,3R,4R,5R)−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジメトキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル二水素ホスフェートの調製
[315]ステップ6.((2R,3R,4R,5R)−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジメトキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル水素モルホリノホスホネートの調製
化合物14
[319]アデノシン−2’3’−ジメトキシ−5’−(D−glycero−β−D−マンノヘプトピラノシル)ジホスフェート
化合物15
[322](2S,3S,4S,5R,6R)−2−(((((((2R,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)−6−((R)−1,2−ジアセトキシエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート
[325]ステップ2.化合物((3aR,4R,6R,6aR)−2,2−ジメチル−6−(6−(トリチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)メチル水素ホスホネートトリエチルアミン塩の調製
MS(ESI) m/z(M+H)+:614.1
[327]ステップ3.O−(((3aR,4R,6R,6aR)−2,2−ジメチル−6−(6−(トリチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)メチル)ホスホロチオエートトリエチルアミン塩の調製
[329]ステップ4.(2R,3R,4S,5S,6S)−2−((R)−1,2−ジアセトキシエチル)−6−((ヒドロキシ(1H−イミダゾル−1−イル)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテートの調製
MS(ESI) m/z(M+H)+:1128.6。
化合物16
[335]アデノシン−5’−(D−glycero−β−D−manno−6−フルオロ−ヘプトピラノシル)ホスホロチオイルオキシホスフェート
化合物17
[338](2S,3S,4S,5R,6R)−2−(((((((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−3−フルオロ−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)−6−((R)−1,2−ジアセトキシエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート
[341]ステップ2.化合物(2R,3R,4R,5R)−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(6−(トリチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−2−((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3−オールの調製
[343]ステップ3.化合物9−((2R,3S,4S,5R)−4−フルオロ−3−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−2−イル)−N−トリチル−9H−プリン−6−アミンの調製
[345]ステップ4.化合物((2R,3S,4S,5R)−3−フルオロ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(6−(トリチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)テトラヒドロフラン−2−イル)メタノールの調製
[347]ステップ5.化合物ジベンジル(((2R,3S,4S,5R)−3−フルオロ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(6−(トリチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ホスフェートの調製
[353]ステップ8.((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−3−フルオロ−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル水素モルホリノホスホネート(4’−モルホリン−N,N’−ジシクロヘキシルカルボキサミジニウム塩)
[355]ステップ9.化合物(2S,3S,4S,5R,6R)−2−(((((((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−3−フルオロ−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)−6−((R)−1,2−ジアセトキシエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテートの調製
化合物18
[357]3’−(s)−フルオロ−アデノシン−5’−(D−glycero−β−D−manno−ヘプトピラノシル)ジホスフェート
化合物19
[360](2S,3S,4S,5R,6R)−2−(((((((3aS,4S,6R,6aR)−6−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)−6−((R)−1,2−ジアセトキシエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート
[363]ステップ2.((3aR,4R,6R,6aR)−6−(6−ベンズアミド−9H−プリン−9−イル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネートの調製
[365]ステップ3.N−(9−((3aR,4R,6aS)−2,2−ジメチル−6−メチレンテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−イル)ベンズアミドの調製
[367]ステップ4.化合物N−(9−((3aR,4R,6R,6aS)−6−フルオロ−6−(ヨードメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−イル)ベンズアミドの2つの異性体の調製
[368]ステップ5.N−(9−((3aR,4R,6S,6aS)−6−フルオロ−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−イル)ベンズアミドの2つの異性体の調製
[370]ステップ6.((3aS,4S,6R,6aR)−6−(6−ベンズアミド−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)メチルジベンジルホスフェートの2つの異性体の調製
[372]ステップ7.((3aS,4S,6R,6aR)−6−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)メチルジベンジルホスフェートの2つの異性体の調製
[376]ステップ9.((3aS,4S,6R,6aR)−6−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)メチル水素モルホリノホスホネートDCCモルホリン塩の調製
[378]ステップ10.(2S,3S,4S,5R,6R)−2−(((((((3aS,6R,6aR)−6−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)−6−((R)−1,2−ジアセトキシエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテートの2つの異性体の調製
異性体1:1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.24 - 8.11 (m, 2 H), 6.46 (s, 1 H) ,5.41 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1 H), 5.35 - 5.23 (m, 2 H) ,5.19 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 5.09 - 4.85 (m, 3 H), 4.26 - 3.97 (m, 3 H), 3.91 (dd, J = 12.1, 7.2 Hz, 1 H) ,3.77 (br d, J = 9.8 Hz, 1 H) , 1.98 (s, 3 H), 1.91 (s, 3 H), 1.89 (s, 3 H), 1.82 (s, 3 H), 1.78(s, 3 H), 1.47 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H)
異性体2:1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.24 - 8.07 (m, 2 H), 6.50 - 6.36 (m, 1 H), 5.57 (d, J = 5.6 Hz, 1 H) ,5.47 - 5.24 (m, 2 H), 5.23 - 5.13 (m, 1 H), 5.09 - 4.85 (m, 4 H), 4.24 - 4.10 (m, 2 H), 4.03 (dd, J = 12.0, 7.1 Hz, 1 H), 3.80 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1 H), 1.98 (s, 3 H), 1.95 (s, 3 H), 1.93 (s, 3 H), 1.84 (s, 3 H), 1.77(s, 3 H), 1.44 (s, 3 H), 1.27 (s, 3 H)
化合物20
(2S,3S,4S,5R,6R)−2−(((((((2S,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−2−フルオロ−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)−6−((R)−1,2−ジアセトキシエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート
化合物21
(2S,3S,4S,5R,6R)−2−(((((((2R,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)−6−((S)−1,2−ジアセトキシエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート
化合物22
[383]アデノシン−5’−(L−glycero−β−D−マンノヘプトピラノシル)ジホスフェート
化合物23
[386](2R,3R,4S,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(((((((2R,3R,4R,5R)−3,4−ジアセトキシ−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート
化合物24
[395]アデノシン−(5’−(マンノース−ピラノシル)(ヒドロキシ)ホスホロチオイルオキシホスフェート
化合物25
[398](2S,3S,4S,5R,6R)−2−(((((((2R,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)−6−((R)−1,2−ジアセトキシエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート
化合物26
[401](2S,3S,4S,5R,6R)−2−(((((((2R,3S,4S,5R)−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−3−フルオロ−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)−6−((R)−1,2−ジアセトキシエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート
[404]ステップ2.化合物((2R,3R,4S,5R)−3−フルオロ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(6−(トリチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)テトラヒドロフラン−2−イル)メチル水素ホスホネートの調製
[408]ステップ4.化合物(2R,3R,4S,5S,6S)−2−((R)−1,2−ジアセトキシエチル)−6−((ヒドロキシ(1H−イミダゾル−1−イル)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテートの調製
[412]ステップ6.化合物(2S,3S,4S,5R,6R)−2−(((((((2R,3S,4S,5R)−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−3−フルオロ−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)−6−((R)−1,2−ジアセトキシエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテートの調製
MS(ESI) m/z(M+H)+:848.2 1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.83 (s, 0.5H), 8.75 (s, 0.5H), 8.20 (s, 1H), 6.27 - 6.06 (m, 1H), 5.76 - 5.61 (m, 2H), 5.30 - 5.16 (m, 3H), 5.09 - 4.93 (m, 2H), 4.60 - 4.12 (m, 5H), 3.97 - 3.95 (m, 1H), 2.15 (s, 1.5H), 2.14 (s, 1.5H), 2.08 - 2.04 (m, 6H), 2.02 (s, 1.5H), 2.00 (s, 1.5H), 1.95 (s, 1.5H), 1.94 (s, 1.5H).
化合物27
[414]アデノシン−3’−フルオロ−5’−(D−glycero−β−D−manno−ヘプトピラノシル)(ヒドロキシ)ホスホロチオイルオキシホスフェート
MS(ESI) m/z(M−H)−:636.0。1H NMR (400MHz, D2O) δ 8.67 - 8.49 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.16 - 6.02 (m, 1H), 5.45 - 5.18 (m, 1H), 4.97 - 4.82 (m, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 1H), 4.15 - 3.87 (m, 4H), 3.75 - 3.53 (m, 5H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 2.97 (q, J = 7.2 Hz, 12H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 18H).
化合物28
[416](2S,3S,4S,5S,6S)−2−((S)−2−アセトキシ−1−フルオロエチル)−6−(((((((2R,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート
MS(ESI) m/z(M+H)+:1088.7。
化合物29
[423]アデノシン−5’−(L−glycero−β−D−manno−6−フルオロ−ヘプトピラノシル)(ヒドロキシ)ホスホロチオイルオキシホスフェート
化合物30
[426](2S,3S,4S,5R,6R)−2−(((((((2R,3R,4R,5R)−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジメトキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)−6−((R)−1,2−ジアセトキシエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート
ステップ2.化合物O−(((2R,3R,4R,5R)−3,4−ジメトキシ−5−(6−(トリチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)O,S−二水素ホスホロチオエートの調製
[430]ステップ3.化合物(2R,3R,4S,5S,6S)−2−((R)−1,2−ジアセトキシエチル)−6−(((((((2R,3R,4R,5R)−3,4−ジメトキシ−5−(6−(トリチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホロチオイル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテートの調製
化合物31
[434]アデノシン−2’3’−ジメトキシ−5’−(D−glycero−β−D−マンノヘプトピラノシル)(ヒドロキシ)ホスホロチオイルオキシホスフェート
化合物32
[437](2R,3R,4S,5S,6S)−2−((R)−1,2−ジアセトキシエチル)−6−(((((((2R,3S,4R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(6−ヒドロキシ−9H−プリン−9−イル)テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート
化合物33
[442]イノシン−5’−(D−glycero−β−D−マンノヘプトピラノシル)ジホスフェート
[444]2mLの溶媒(0.1M TEAB(8mL)、MeOH(6mL)およびTEA(0.1mL)からなる)中の上記の実施例32におけるステップ2の生成物の化合物を−20℃で2日間撹拌した。溶液を真空凍結乾燥して、所望の化合物をトリメチルアミン塩として得た。
HBPのプロドラッグ
[445]以下に式1bで示すHBPは、非常に親水性であり、したがって、この分子が細胞膜を透過して、細胞質タンパク質であるALPK1に到達することは困難である。
I型:カルボニルオキシメチル
[447]カルボニルオキシメチルは、ホスフェート保護基の1クラスである。一部の実施形態において、カルボニルオキシメチル保護基は、一般式2aを有する
II型:シクロサリゲニル(cycloSal)
[451]シクロサリゲニル(cycloSal)は、ホスフェート保護基の1クラスである。一部の実施形態において、cycloSal保護基は、一般式2bを有する
III型:環式1−アリール−1,3−プロパニルエステル(HepDirect)
[455]環式1−アリール−1,3−プロパニルエステル(HepDirects)は、ホスフェート保護基の1クラスである。一部の実施形態において、HepDirect保護基は、一般式2cを有する
IV型:アリールオキシアミノ酸アミデート(Protide)
[459]アリールオキシアミノ酸アミデート(Protide)は、ホスフェート保護基の1クラスである。一部の実施形態において、protide保護基は、一般式2dを有する
V型:メチルアリールハロアルキルアミデート
[463]メチルアリールハロアルキルアミデートは、ホスフェート保護基の1クラスである。一部の実施形態において、メチルアリールハロアルキルアミデート(methylaryl haloalkylamdiate)保護基は、一般式2eを有する
[469]D−glycero−D−manno−ヘプトース−1β−ADP(「H1b−ADP」、化合物IX)およびD−glycero−D−manno−ヘプトース−1β−P(HMP−1bP、化合物VIII)
[470]H1b−ADPの合成は、Inukiら、Organic Letters(2017), 19:3079−3082に従って合成した化合物Iから進行した。以下の化合物IXは、Zamyatinaら、Angewandte Chemie, Int’l Ed.(2000), 39(22):4150−4153に従って合成した。
合成スキーム
[474]ステップ2.化合物IIIの合成:
[476]ステップ3.化合物IVおよびVの合成:
化合物VI:1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 3.52〜3.54 (m, 1H); 3.67〜3.73 (m, 2H), 3.84〜3.87 (dd, 1H); 3.97〜3.99(m, 1H); 4.04〜4.07 (m, 1H); 4.47〜4.50 (m, 1H); 4.58〜4.60 (m, 1H); 4.71〜4.74 (m, 1H); 4.87〜4.89 (m, 1H); 4.93〜5.03 (m, 9H); 5.70〜5.72 (dd, 1H); 7.19〜7.33 (m, 30H). 31P NMR (CDCl3, 400 MHz) δ -2.60.化合物VII:1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ3.56〜3.59 (dd, 1H); 3.65〜3.68 (m, 2H); 3.81〜3.84 (m, 2H); 4.02〜4.07 (m, 1H); 4.52〜4.56 (m, 1H); 4.59〜4.61 (m, 1H); 4.68〜4.78 (m, 3H); 4.86〜4.88 (m, 1H); 4.95〜5.11 (m, 7H); 5.24〜5.26 (d, 1H); 7.18〜7.39 (m, 30H). 31P NMR (CDCl3, 400 MHz) δ -2.50
[480]ステップ5.化合物VIII(D−glycero−D−manno−ヘプトース−1β−P)の合成:
[485]HBPは、細菌ADPヘプトース生合成経路における代謝中間体である。HBPは、細菌株に応じてHIdA酵素またはHIdE酵素のキナーゼドメインによりD−glycero−D−manno−ヘプトース−7−ホスフェートから生成され、細菌酵素GmhBによりD−glycero−β−D−manno−ヘプトース−1−ホスフェート(HMP−1bP)に変換される。HMP−1bPは、細菌酵素HIdCにより、または一部の細菌細胞においてはHIdEのADPトランスフェラーゼドメインによりD−glycero−D−manno−ヘプトース−1β−ADP(H1b−ADP)に変換される。次いで、H1b−ADPは、HIdD(GmhD)によりL−glycero−D−manno−ヘプトース−1β−ADP(H1b−ADP−6L)に変換される。経路および関連酵素の概略図については、図16を参照のこと。
[489]HBP、HMP−1bP、およびH1b−ADPがサイトカイン発現をALPK1依存的に誘導することができるかどうかを試験するために、本発明者らは、ALPK1に対する低分子干渉RNA(siRNA)を使用して、HEK293細胞におけるALPK1発現を停止させた。細胞(1×104細胞/ウェル)を96−ウェルプレートに蒔き、製造業者のプロトコルに従って対照siRNAまたはALPK1に対するsiRNAをトランスフェクトした(リポフェクタミン(商標)RNAiMax(商標)、Invitrogen 13778075)。2日間培養した後、(1)HBP(500μM、100μM、20μM、図2A〜2B)、(2)HMP−1bP(500μM、100μM、図3A〜3B)、(3)H1b−ADP(100nM、20nM、4nM、0.8nM、図4A〜4B)のいずれかを培地に添加し、4時間後に細胞を回収した。全RNAを単離し(TRIzol(商標)、ThermoFisher社)、cDNAを合成し(PrimeScript(商標)RT試薬キット(Takara社)、QuantStudio(商標)7 Flex Real−Time PCR Systems(ThermoFisher社)を使用して、製造業者のプロトコルに従って増幅した(AceQ(商標)qPCR SYBR(商標)Green Master Mix、Vazyme Biotech社)。IL−8およびTNFα mRNA発現は両方とも、ALPK1に対するsiRNAの存在下における両サイトカインの発現の減少によって明らかなようにALPK1依存的に増加した。これらの結果は、HBP、HMP−1bP、およびH1b−ADPのそれぞれは、IL−8およびTNFa遺伝子発現をALPK1を介して活性化することを示唆する。
[491]サーマルシフトアッセイは、分子と目的のタンパク質との結合を決定するのに広く使用されている。アッセイは、別の分子がタンパク質に結合している場合にそのタンパク質の変性のために必要とされる熱エネルギーが増加することに基づいている。SYPRO Orangeは、サーマルシフトの検出において使用される蛍光化合物である。SYPRO Orangeは、タンパク質の疎水性表面に結合し、水は、その蛍光を強力に消光する。タンパク質がアンフォールドされると、曝露された疎水性表面が色素と結合し、蛍光が増加する。別の分子がタンパク質に結合されると、タンパク質をアンフォールドするために必要とされる温度の上昇が認められる。
[494]ALPK1活性化によって、その自己リン酸化が起こる。したがって、本発明者らは、次にH1b−ADPとALPK1との結合がALPK1自己リン酸化を誘導するのに十分な程度であるかどうかを求めた。リン酸化アッセイを標準プロトコルに従って行った。簡潔に述べれば、ALPK1をアッセイ緩衝液(20μl、25mM HEPES、pH7.5、50mM KCl、0.1mM EDTA、0.1mM EGTA、2mM DTT、1.5mM CaCl2、10mM MgCl2)中、ATPおよび化学的に合成されたHBP、HMP−1bP、またはH1b−ADPとともにインキュベート(2nM、25℃、1時間)し、次にディネイチャリングゲル電気泳動および抗ホスホ−トレオニン抗体(CST)を用いたウェスタン分析を行って、ALPK1の自己リン酸化を検出した。図7に示すように、H1b−ADP(10nM、1nM、および0.2nM)の存在下でのみ、ALPK1のリン酸化が検出され、H1b−ADPはATP依存性自己リン酸化およびALPK1の活性化を誘導するが、HBPもHMP−1bPもATP依存性自己リン酸化およびALPK1の活性化を誘導しないことを示す。このアッセイにおいて使用されるHBPおよびHMP−1bPの濃度範囲(1nM、10nM、100nM)は、H1b−ADPに対して使用されるのより10倍高い濃度範囲であった。
[496]NFκB RelA(p65)は、細胞質から核に移行しなければならない転写因子であり、その核において、多数の標的遺伝子のプロモーター領域と相互作用して、それらの転写を調節する。NFκB RelAの標的遺伝子としては、例えばIL−8、TNFα、CXCL1、およびCXCL3などの炎症性サイトカインが挙げられる。p65の核移行が行われるには、p65が含まれる細胞質複合体が、まず分解されなければならない。このプロセスは、リン酸化に伴うIκBの活性化によって惹起される。したがって、IκBリン酸化は、NFκB活性化のマーカーとして使用されうる。
L−glycero−D−manno−ヘプトース−1β−ADP(H1b−ADP−6L)は、HBP、HMP−1bP、およびH1b−ADPと同じ生合成経路における別の細菌代謝産物である。それは、H1b−ADPから細菌HIdD(GmhD)酵素の作用により形成される。本発明者らは、H1b−ADPに構造的に非常に似ているこの分子がALPK1生物活性を有しているかどうかを求めた。
[500]本発明者らは、CT26腫瘍異種移植モデルを使用して、H1b−ADPの抗がん活性を試験した。腫瘍細胞(100μL当たり2×105CT26細胞)をBALB/cマウスの右側腹部に皮下接種した。6日目に、腫瘍の直径が3〜5mmに到達したマウスを無作為化し、対照、HMP−1bP(580μg)、およびH1b−ADP(1.2μg)の3群(各群n=8)に分けた。接種後6、8、10、12、および14日目に、注射を全容積20μLで行った。式(L×W2)/2(式中、Lは、長い方の測定値である)を用いて、腫瘍径のカリパス測定値から腫瘍容積を2日ごとに算出した。図11に示すように、このモデル系において、H1b−ADPは腫瘍増殖を低減したが、HMP−1bPは低減せず、H1b−ADPが腫瘍増殖を抑制するのに有効な抗腫瘍免疫応答を誘発することができたことを示す。
[503]B7免疫グロブリンスーパーファミリー分子(CTLA−4、PD−1、およびPD−L1)を標的とするアンタゴニスト抗体は、様々なタイプのがんにおいて抗腫瘍免疫および臨床効果をもたらした免疫チェックポイント阻害手法を表す。しかし、多くの患者は、これらの抗体に基づく単剤療法に応答せず、他の多くの患者は、治療後に再燃する。したがって、免疫チェックポイントインヒビター治療に対する一次および二次耐性に対処する共治療が必要とされている。
[505]本発明者らは、次に、抗OX40(CD134)アゴニスト抗体を使用する同様の実験を実施した。OX40(CD134)は、活性化免疫細胞によって発現される腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー共刺激受容体分子である。以上で指摘したように、チェックポイントインヒビター治療に対する一次および二次耐性に対処する共治療が必要とされ、一手法は、抗OX40アゴニスト抗体などの免疫共刺激因子を投与することである。
[507]本発明者らは以前に、サーマルシフトアッセイにおいて、酵素的触媒作用によりその前駆体D−glycero−D−manno−ヘプトース−7−ホスフェートからインビトロ産生HBPを使用して、HBPがALPK1に結合することができることを見出した。そのような研究において、HBPのインビトロ産生に使用された酵素は、HIdA発現プラスミドをトランスフェクトされた野生型大腸菌細胞から精製された糖キナーゼHIdAであった。大腸菌細胞は、HIdA酵素もHIdC酵素も発現せず、代わりにキナーゼドメインおよびADPトランスフェラーゼドメインを含む融合タンパク質であるHIdEを発現する。HIdEのこれら2つのドメインは、それぞれHIdAのキナーゼドメインおよびHIdCのADPトランスフェラーゼドメインと相同である。同じインビトロ産生HBPを使用した関連研究において、本発明者らは、ALPK1自己リン酸化およびALPK1の下流に位置するIκBのリン酸化のHBP活性化を示した。
[511]実験は、以下の変形を除いて抗PD−1のコンボ実験として実施した。7日目に、腫瘍の直径が5mmに到達したマウスを無作為化し、次の4群:抗PD−L1抗体;ラットIgG;H1b−ADP+ラットIgG;H1b−ADP+抗PD−L1抗体に分けた。本発明者らは、BP0101(BioxCell社)を抗PD−L1抗体として、ラットIgG 2a(2A3)を対照IgGとして利用した。接種後7、9、11、および15日目に、抗PD−L1抗体(200μg)および対照IgG(200μg)のそれぞれを200μLの容積で腹腔内投与した。接種後7、9、11、13、15日目に、H1b−ADP(6.2μg)を20μLの容積で腫瘍内投与した。注射された腫瘍の結果を図16Aに示し、遠位腫瘍の結果を図16Bに示す。これらの結果は、H1b−ADPと抗PD−L1抗体などのチェックポイント−インヒビターとの組合せが、増殖を抑制し、さらにはインビボにおける腫瘍細胞の生存能を阻害するのに有効であることを示す。
[512]実験は、以下の変形を除いて抗PD−1のコンボ実験として実施した。8日目に、腫瘍の直径が5mmに到達したマウスを無作為化し、次の4群:INFα(752803、BioLegend社);PBS;H1b−ADP;H1b−ADP+INFαに分けた。接種後8、10、および12日目に、IFNα(0.1μg)およびH1b−ADP(6.2μg)のそれぞれを20μLの容積で腫瘍内投与した。注射された腫瘍の結果を図17Aに示し、遠位腫瘍の結果を図17Bに示す。これらの結果は、H1b−ADPとIFNαなどのインターフェロン経路またはJAK−STAT経路活性化因子との組合せが、増殖を抑制し、さらにはインビボにおける腫瘍細胞の生存能を阻害するのに有効であることを示す。
[513]実験は、以下の変形を除いて抗PD1のコンボ実験として実施した。6日目に、腫瘍の直径が5mmに到達したマウスを無作為化し、次の4群:抗CTLA−4抗体;ラットIgG;H1b−ADP+ラットIgG;H1b−ADP+抗CTLA−4抗体に分けた。本発明者らは、9D9(BioxCell社)を抗CTLA−4抗体として、ラットIgG 2bアイソタイプ(MPC−11クローン、BE0086、BioXCell社)を対照IgGとして利用した。接種後6および9日目に、抗CTLA−4抗体(25μg)および対照IgG(25μg)のそれぞれを200μLの容積で腹腔内投与した。接種後6、7、9、11日目に、H1b−ADP(6.2μg)を20μLの容積で腫瘍内投与した。結果を図18に示す。これらの結果は、H1b−ADPと抗CTLA−4抗体などのチェックポイントインヒビターまたは欠失調節性T細胞との組合せが、増殖を抑制し、さらにはインビボにおける腫瘍細胞の生存能を阻害するのに有効であることを示す。
[514]実験は、以下の変形を除いて抗PD1のコンボ実験として実施した。6日目に、腫瘍の直径が5mmに到達したマウスを無作為化し、次の4群:c−di−AM(PS)2;PBS;H1b−ADP;H1b−ADP+c−di−AM(PS)2に分けた。本発明者らは、c−di−AM(PS)2をSTINGアゴニストとして利用した。接種後6、7、および9日目に、c−di−AM(PS)2(1μg)およびH1b−ADP(6.2μg)のそれぞれを20μLの容積で腫瘍内投与した。結果を図19に示す。これらの結果は、H1b−ADPとc−di−AM(PS)2などのSTINGアゴニストおよび自然免疫アゴニストとの組合せが、増殖を抑制し、さらにはインビボにおける腫瘍細胞の生存能を阻害するのに有効であることを示す。
[515]実験は、以下の変形を除いて抗PD−1のコンボ実験として実施した。6日目に、腫瘍の直径が5mmに到達したマウスを無作為化し、次の4群:抗CD4抗体(GK1.5クローン、BE0003−1、BioXCell社);ラットIgG;H1b−ADP+ラットIgG;H1b−ADP+抗CD4抗体に分けた。接種後3、4、8日目に、抗CD4抗体(200μg)および対照IgG(200μg)のそれぞれを200μLの容積で腹腔内投与した。接種後6、8、10、12、14日目に、H1b−ADP(6.2μg)を20μLの容積で腫瘍内投与した。結果を図20に示す。これらの結果は、H1b−ADPとCD4または調節性T細胞欠失抗体との組合せが、増殖を抑制し、さらにはインビボにおける腫瘍細胞の生存能を阻害するのに有効であることを示す。
[516]実験は、以下の変形を除いて抗PD−1のコンボ実験として実施した。6日目に、腫瘍の直径が5mmに到達したマウスを無作為化し、次の4群:Resquimod;PBS;H1b−ADP;H1b−ADP Resquimodに分けた。接種後6、8、11日目に、Resquimod(10μg)およびH1b−ADP(6.2μg)を20μLの容積で腫瘍内投与した。結果を図21に示す。これらの結果は、H1b−ADPとTLRアゴニストとの組合せが、増殖を抑制し、さらにはインビボにおける腫瘍細胞の生存能を阻害するのに有効であることを示す。結果を図21に示す。
[517]HEK293細胞におけるALPK1を活性化するH1b−ADPの活性は、細胞をウシ胎仔、ヒトまたはマウス血清と共に培養すると大幅に低下し(図22)、動物血清中の成分がH1b−ADPの活性を中和することができることを示唆している。H1b−ADPが不活性な形に化学的に変換されるかどうかを試験するために、本発明者らは、H1b−ADPをFBSと共にインキュベートし、LC−MSを使用して産物を分析した。本発明者らは、インキュベーション時間を増加させていくと、H1b−ADP量は低下し、UV・254nmにおいて同様の吸収強度を有する新しい物質が増加したことを見出した。その物質は、標準物質を使用してAMPであると判断され、H1b−ADP中のP−O−Pホスフェート無水物結合が血清中の酵素によって加水分解されることを示唆している。FBSは、110〜352μU/mlのアルカリホスファターゼを含有する。アルカリホスファターゼは、アルコール、アミン、ピロホスフェート、およびフェノールを含めて、様々な分子においてリン酸エステルを加水分解することができる広く使用されている脱リン酸化試薬である。アルカリホスファターゼなどのホスファターゼは、H1b−ADP加水分解を担うことがある。本発明者らは、H1b−ADPとホスファターゼインヒビターであるオルトバナジン酸ナトリウム(Na3VO4)を予め混合した後、FBSとインキュベートした。1mM Na3VO4処置は、H1b−ADP加水分解を効果的に阻害し(図23)、その分解には血清中のホスファターゼ活性が必要とされることを示す。ホスファターゼ単独でH1b−ADPを加水分解するのに十分であるかどうかを決定するために、本発明者らは、H1b−ADPをウシのアルカリホスファターゼと共にインキュベートし、Na3VO4を増量することによってホスファターゼ活性がブロックされることを見出した。本発明者らは、インキュベーション時間が経過するにつれて、血清中のH1b−ADP加水分解が減速し、ホスファターゼ活性が次第に下方調節されたことを示すことに気づいた。本発明者らは、加水分解産物AMPの蓄積がホスファターゼ活性を阻害することができると仮定した。血清インキュベーションを行う前にH1b−ADPをAMPで前処置して、ホスファターゼ活性を阻害した。その阻害は、AMP用量依存的であった。したがって、Na3VO4(図24)またはAMP(図25)をFBS含有培地に添加すると、細胞ベースアッセイにおいてH1b−ADPの活性を回復することができ、FBS中のホスファターゼがH1b−ADPの活性の減衰を担うことが確認された。
[518]いくつかのH1b−ADP誘導体化合物を本明細書に記載されるように作製し、インビトロでのALPK1アゴニストとしての生物活性について試験した。これらの実験において、図に示すように、10%FBSを含む(図27B、図28B、図29B)または10%FBSを含まない(図26、図27A、図28A、図29A)HEK293細胞の組織培養培地に、化合物の段階希釈液を添加した。4時間後、細胞上清を回収し、IL8 ELISA(BD)をALPK1活性化の指標として使用して、IL8濃度を分析した。
[520]本発明者らは、CT26腫瘍異種移植モデルを使用して、H1b−ADP誘導体化合物1および2の抗がん活性を試験した。腫瘍細胞(100μL当たり2×105CT26細胞)をBALB/cマウスの右側腹部に皮下接種した。7日目に、腫瘍が直径3〜5mmに到達したマウスを無作為化し、対照、化合物1(50nmol)、および化合物2(50nmol)の3群(各群n=9)に分けた。注射を、接種後7、9、および11日目に全容積20μLで行った。式(L×W2)/2(式中、Lは、長い方の測定値である)を用いて、腫瘍径のカリパス測定値から腫瘍容積を2日ごとに算出した。図30に示すように、このモデル系において、化合物1および2は腫瘍増殖を低減し、H1b−ADPの誘導体が腫瘍増殖を抑制するのに有効な抗腫瘍免疫応答を誘発することができたことを示す。
[521]これらの実験において、マウス骨髄由来マクロファージを0.4nMまたは2nM H1b−ADPで2.5時間処置し、回収して、qPCRによるCxcl1のmRNA発現分析した。Cxcl1 mRNA発現は、非処置対照に対する変化(倍数)として提示され、用量依存的応答を示した(図31)。これらの結果は、組織在住マクロファージが細胞外H1b−ADPを利用して、局所感染を監視する可能性があることを示唆する。したがって、非常に低い用量のH1b−ADPまたはそのアゴニストを使用して、局所組織における免疫応答を向上または増強する可能性がある。
[524]当業者は、ルーチンにすぎない実験方法を用いて、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多数の等価形態を認識し、または確認することができる。そのような等価形態は、以下の特許請求の範囲により包含されるものとする。
Claims (91)
- 式(I)で表される化合物、および/またはその立体異性体、互変異性体、安定同位体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩
A1およびA2は独立して、O、Sおよび−C(R8R9)−から選択され、R8およびR9は独立して、H、D、−OH、N3、−CN、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシル、C1〜C4アルカノイルオキシル、C1〜C4アルケニルオキシルおよび置換または非置換アラルキルオキシル(任意選択の置換基は、D、ハロゲン、−OH、=O、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基である)から選択され、A1またはA2の少なくとも一方は、−C(R8R9)であり、A1におけるR8またはR9は、A2におけるR8またはR9と環化して、C3〜C6シクロアルキル、ならびに3〜9環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキルを形成することができ、それぞれが、D、ハロゲン、−OH、=O、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基によって任意選択で置換されており、
L1およびL2は独立して、O、CH2、CHFおよびCF2から選択され、
L3は、O、SまたはCH2であり、
Z1およびZ2は独立して、OおよびSから選択され、
W1は、−C(R10R11)−であり、R10およびR11は独立して、H、D、−OH、ハロゲン、ならびにC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4−ハロアルコキシル、C1〜C4アルケニルオキシル、アラルキルオキシルおよびR12CO2−(R12は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、C1〜C4アルケニルオキシル、C1〜C4アルキルアミノ、C3〜C6シクロアルキル、3〜6環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6〜C10アリール、ならびに5〜10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択される)から選択される任意選択で置換されている基から選択され、R10およびR11の任意選択の置換基は、D、ハロゲン、−OH、=O、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基であり、
W2は、H、またはD、ハロゲン、−OH、=O、C1〜C3アルコキシル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3ハロアルコキシル、C1〜C3アルケニルオキシルおよびR12CO2−(R12は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルアミノ、C3〜C6シクロアルキル、3〜6環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6〜C10アリール、ならびに5〜10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールである)から独立して選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているC1〜C3アルキルであり、
R1は、C6〜C10アリール、または5〜10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、R1は、D、ハロゲン、−OH、=O、CN、NH2、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルアミン、C1〜C4ジアルキルアミンおよび(R13R14)NCO−から選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されており、R13およびR14は独立して、H、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、3〜6環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6〜C10アリール、ならびに5〜10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択され、
R2、R3およびR4は独立して、H、D、ハロゲン、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルから選択され、
R5、R6およびR7は、H、D、ハロゲンおよび−OH、R12CO2−(R12は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、C1〜C4アルケニルオキシル、C1〜C4アルキルアミノ、C3〜C6シクロアルキル、3〜6環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、C6〜C10アリール、ならびに5〜10個の環原子を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択される)から選択され、R5、R6およびR7の隣接基のいずれか2つは環化して、5〜9環員を含み、環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキルを形成することができ、それぞれが、D、ハロゲン、−OH、=O、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基によって任意選択で置換されている]。 - 式IAの化合物、および/またはその立体異性体、安定同位体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩
Y1およびY2は独立して、H、D、−OH、N3、−CN、ハロゲン、ならびにC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシル、C1〜C4アルカノイルオキシル、C1〜C4アルケニルオキシルおよびアラルキルオキシルから選択される任意選択で置換されている基から選択され、任意選択の置換基は、D、ハロゲン、−OH、−O、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基であり、
R1〜R7、L1〜L3、Z1、Z2、W1およびW2は、請求項1に記載の通りである]
である、請求項1に記載の化合物。 - Y1およびY2が独立して、H、D、−OH、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシル、C1〜C4アルカノイルオキシルおよびC1〜C4アルケニルオキシルから選択され、
R1〜R7、L1〜L3、Z1、Z2、W1およびW2は、請求項1に記載の通りである、請求項2に記載の化合物。 - Y1およびY2が独立して、−OH、ハロゲン、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルカノイルオキシルから選択され、
R1〜R7、L1〜L3、Z1、Z2、W1およびW2は、請求項1に記載の通りである、請求項2に記載の化合物。 - 式IBの化合物、および/またはその立体異性体、安定同位体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩
n1およびn2はそれぞれ独立して、0〜2からなる群から選択される整数(integrer)であり、
X1およびX2は独立して、H、D、−OH、N3、−CN、ハロゲン、ならびにC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシル、C1〜C4アルカノイルオキシル、C1〜C4アルケニルオキシルおよびアラルキルオキシルから選択される任意選択で置換されている基から選択され、任意選択の置換基は、D、ハロゲン、−OH、=O、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基であり、
R1〜R7、L1〜L3、Z1、Z2、W1およびW2は、請求項1に記載の通りである]
である、請求項1に記載の化合物。 - n1およびn2がそれぞれ0である、請求項5に記載の化合物。
- X1およびX2が独立して、H、D、およびC1〜C4アルキルから選択され、
R1〜R7、L1〜L3、Z1、Z2、W1およびW2は、請求項1に記載の通りである、請求項5または6に記載の化合物。 - 式ICの化合物、および/またはその立体異性体、安定同位体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩
A1は、−C(R10R11)−、OまたはSであり、
R1〜R9、L1〜L3、Z1、Z2、W1およびW2は、式Iにおいて記載の通りである]
である、請求項1に記載の化合物。 - R2、R3、およびR4がそれぞれHである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R5、R6、およびR7がそれぞれ独立して、−OHおよびC1〜C4アルカノイルオキシルからなる群から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- L3がOである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- L2がOである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- L1が、OまたはSである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- W1が、−C(R10R11)−であり、R10およびR11は独立して、H、D、−OH、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4−ハロアルコキシル、C1〜C4アルカノイルオキシル、C1〜C4アルケニルオキシルおよびR12CO2−(R12は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、C1〜C4アルカノイルオキシルおよびC1〜C4アルケニルオキシルから選択される)から選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- W1が、−C(R10R11)−であり、R10およびR11は独立して、H、D、−OH、ハロゲンおよびC1〜C4アルカノイルオキシルから選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- W2が、D、ハロゲン、−OH、=OおよびC1〜C3アルコキシル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3ハロアルコキシル、C1〜C3アルケニルオキシルおよびR12CO2−(R12は、C1〜Cアルキル、C1〜C4アルコキシおよびC1〜C4アルキルアミノである)から独立して選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているC1〜C3アルキルである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- W2が、D、ハロゲン、−OHおよびR12CO2−(R12は、C1〜C3アルキルである)から独立して選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているC1〜C3アルキルである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- W2が、−OHおよびR12CO2−(R12は、C1〜C3アルキルである)から選択される1つの置換基で任意選択で置換されているC1アルキルである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、
- R1が、
- R1が、
-
- 請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- ALPK1を活性化する方法であって、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の有効量を投与するステップを含む方法。
- 免疫応答のモジュレーションを必要とする対象における免疫応答をモジュレートする方法であって、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与するステップ、あるいはALPK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体のいずれか1つを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与するステップ、あるいはALPK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体のいずれか1つを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- 対象における標的抗原に対する免疫応答を増強する方法であって、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与するステップ、あるいはALPK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体のいずれか1つを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- 対象の細胞におけるNFkB、p38、およびJNK細胞シグナル伝達経路の活性化による処置に適している(amendable to)疾患または障害を処置する方法であって、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与するステップ、あるいはALPK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体のいずれか1つを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- 細菌、ウイルス、または寄生虫から選択される感染病原体によって引き起こされる疾患または障害の処置または予防を必要とする対象における細菌、ウイルス、または寄生虫から選択される感染病原体によって引き起こされる疾患または障害を処置または予防する方法であって、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与するステップ、あるいはALPK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体のいずれか1つを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- 免疫応答のモジュレーションが、自然免疫の活性化および適応免疫の活性化から選択される、請求項25に記載の方法。
- がんが、軟部組織肉腫、乳がん、頭頸部がん、メラノーマ、子宮頸がん、膀胱がん、血液悪性腫瘍、膠芽腫、膵がん、前立腺がん、結腸がん、乳がん、腎がん、肺がん、メルケル細胞癌、小腸がん、甲状腺がん、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、胃がん、消化管間質腫瘍、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、肝がん、白血病、リンパ腫、T細胞リンパ腫、脳がん、および多発性骨髄腫から選択される、請求項26に記載の方法。
- 標的抗原が、アデノウイルス、コクサッキーBウイルス、サイトメガロウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、エボラウイルス、エンテロウイルス71、エプスタイン-バーウイルス、インフルエンザb型菌(Hib)、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、鉤虫、マールブルグウイルス、ノロウイルス、呼吸器多核体ウイルス(RSV)、ロタウイルス、チフス菌、黄色ブドウ球菌、化膿レンサ球菌、水痘、ウエストナイルウイルス、ペスト菌、およびジカウイルスからなる群から選択される感染病原体の抗原である、請求項27に記載の方法。
- ALPK1アゴニスト、ALPK1もしくはその構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、またはALPK1タンパク質もしくは前記タンパク質の構成的活性型変異体が、炭疽病、カリエス、シャガス病、デング熱、ジフテリア、エーリキア症、A型もしくはB型肝炎(hepatits)、ヘルペス、季節性インフルエンザ、日本脳炎、ハンセン病、ライム病、マラリア、麻疹、ムンプス、髄膜炎および敗血症を含めて髄膜炎菌性疾患、オンコセルカ症(河川盲目症)、パータシス(百日咳)、肺炎球菌性疾患、ポリオ、狂犬病、風疹、住血吸虫症、重症急性呼吸器症候群(SARS)、帯状疱疹、天然痘、梅毒、破傷風、結核、野兎病、ダニ媒介性脳炎ウイルス、腸チフス、トリパノソーマ症、黄熱病、または内臓リーシュマニア症の処置または予防におけるワクチンのワクチンアジュバントとして働く、請求項27に記載の方法。
- 疾患または障害が、結核、髄膜炎、肺炎、潰瘍、敗血症、鼻炎、喘息、アレルギー、COPD、炎症性腸疾患、関節炎、肥満症、放射線誘発炎症、乾癬、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルツハイマー病、全身性狼瘡、エリテマトーデス(SLE)、自己免疫性甲状腺炎(グレーブス病)、多発性硬化症、強直性脊椎炎、水疱性疾患、日光角化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、円形脱毛症、ならびにC型肝炎ウイルス(HCV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、またはヒト免疫不全ウイルス(HIV)によって引き起こされる疾患および障害から選択される、請求項28に記載の方法。
- 感染病原体が、細菌である、請求項29に記載の方法。
- 感染病原体が、ウイルスである、請求項29に記載の方法。
- 感染病原体が、寄生虫である、請求項29に記載の方法。
- 細菌が、グラム陰性菌またはグラム陽性菌である、請求項35に記載の方法。
- グラム陰性菌が、アシネトバクター・バウマンニイ(Acinetobacter baumanii)、アグリゲイティバクター・アクチノミセテムコミタンス(Aggregatobacter actinomycetemcomitans)、バルトネラ・バシリフォルミス、バルトネラ・ヘンセラエ、バルトネラ・クインタナ、ビフィドバクテリウム属菌、ボレリア属菌、百日咳菌(Bortadella pertussis)、ブルセラ属菌種、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacis)、類鼻疽菌、カンピロバクター・ジェジュニ、カーディオバクテリウム・ホミニス、カンピロバクター・フィタス、肺炎クラミジア(Chlamydia pneumonia)、トラコーマクラミジア(Chlymydia trachomatis)、クロストリジウム・ディフィシレ、シアノバクテリア、エイケネラ・コローデンス(Eikennella corrodens)、エンテロバクター属菌、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faccium)、大腸菌、大腸菌O157(Escherichia coli 0157)、フランシセラ・ツラレンシス(Franceilla tularensis)、フソバクテリウム・ヌクレアタム、インフルエンザ菌(Haemophilus influenza)、ヘモフィルス・アフロフィルス、軟性下疳菌、パラインフルエンザ菌、ピロリ菌、キンゲラ・キンゲ、肺炎桿菌(Klebsiella pneumonia)、レジオネラ菌、レジオネラ・ニューモフィラ血清群1、レプトスピラ属菌(Leptospria)、モルガネラ・モルガニイ、淋菌、髄膜炎菌、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ブルガリス、プロテウス・ミクソファシエンス、プロビデンシア・レットゲリ、プロビデンシア・アルカリファシエンス、プロビデンシア・スチュアーティイ、緑膿菌、シュードモナス・パウシモビリス、プチダ菌、蛍光菌、シュードモナス・アシドボランス、リケッチア属菌、サルモネラ菌、チフス菌、パラチフス菌A、B型チフス、サルモネラ・ダブリン、アリゾナ菌、サルモネラ・コレレスイス、霊菌、志賀赤痢菌(Schigella dysenteriae)、フレクスナー赤痢菌(Schigella flexneri)、ボイド赤痢菌(Schigella boydii)、ソンネ菌(Schigella sonnei)、トレポネーマ属菌、ステノトロホモナス・マルトフィリア、コレラ菌、ビブリオ・ミミカス、ビブリオ・アルギノリティカス、ビブリオ・ホリサエ、腸炎ビブリオ、ビブリオ・ブルニフィカスおよびペスト菌(Yersinia pestitis)からなる群から選択される、請求項38に記載の方法。,
- グラム陽性菌が、放線菌属菌、炭疽菌、枯草菌、破傷風菌、ウェルシュ菌(Clostridium perfingens)、ボツリヌス菌、破傷風菌、ジフテリア菌、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、ブタ丹毒菌(Erysipelothrix ruhsiopathiae)、リステリア・モノサイトゲネス、らい菌、結核菌、マイコプラズマ属菌、ノカルディア属菌、プロピオニバクテリウム属菌(Propionibacerium)、緑膿菌、肺炎球菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌(VRSA)、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、腐性ブドウ球菌、肺炎レンサ球菌(Streptococcus pneumonia)、化膿レンサ球菌、およびストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus mutants)からなる群から選択される、請求項38に記載の方法。
- ウイルスが、エボラウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス(herpes simplex virus)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトパピローマウイルス(HPV−6、HPV−11)、ヒトSARSコロナウイルス(human SARS coronavirus)、インフルエンザA型ウイルス(influenza A virus)、インフルエンザB型ウイルス(influenza B virus)、インフルエンザC型ウイルス(influenza C virus)、麻疹ウイルス(measles virus)、狂犬病ウイルス(rabies virus)、ポリオウイルス(poliovirus)、SARSコロナウイルス(SARS corona virus)、および黄熱病ウイルス(yellow fever virus)からなる群から選択される、請求項36に記載の方法。
- 寄生虫が、アカントアメーバ属種、アメリカトリパノソーマ症(American tryppanosomiasis)、バラムチア・マンドリルリス(Balamuthia mandnillanis)、多型バベシア(Babesia divergenes)、フタゴバベシア、小形馬バベシア、ネズミバベシア(Babesia microfti)、バベシア・ダンカニ、大腸バランチジウム、ブラストシスチス属種、クリプトスポリジウム属種、シクロスポラ・カイエタネンシス、ジエントアメーバ・フラギリス、広節裂頭条虫、アマゾンリーシュマニア(Leishmania amazonesis)、フォーラーネグレリア(Naegleria fowderi)、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、プラスモディウム・オバレ・クルティシイ、四日熱マラリア原虫、リノスポリジウム・セーベリ、サルコシスティス・ボビホミニス、豚肉胞子虫(Sarcocystiss suihominis)、トキソプラズマ原虫、膣トリコモナス(Trichmonas vaginalis)、トリパノソーマ・ブルセイ、クルーズトリパノソーマ、および多頭条虫からなる群から選択される、請求項37に記載の方法。
- 1種または複数の追加の治療剤または免疫モジュレーター、およびそれらの組合せを対象に投与するステップをさらに含む、請求項25から42のいずれか一項に記載の方法。
- 1種または複数の追加の治療剤が、抗細菌剤、抗ウイルス剤もしくは抗寄生虫剤などの抗微生物剤、抗がん剤、または結核、髄膜炎、肺炎、潰瘍、敗血症、鼻炎、喘息、アレルギー、COPD、炎症性腸疾患、関節炎、肥満症、放射線誘発炎症、乾癬、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルツハイマー病、全身性狼瘡、エリテマトーデス(SLE)、自己免疫性甲状腺炎(グレーブス病)、多発性硬化症、強直性脊椎炎、および水疱性疾患の処置のための治療剤から選択される、請求項43に記載の方法。
- 1種または複数の追加の免疫モジュレーターが、免疫チェックポイント調節因子のインヒビターまたはアンタゴニスト、ワクチン、好ましくは免疫チェックポイント調節因子に対するワクチン、免疫刺激分子、免疫共刺激分子のアゴニスト、組換えタンパク質、およびT細胞、好ましくはキメラ抗原受容体T(CAR−T)細胞からなる群から選択される、請求項43に記載の方法。
- 免疫チェックポイント調節因子が、プログラム細胞死1(PD−1)受容体(CD279)、PD−1(例えば、PD−L1)のリガンド、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー9(あるいはTNFRSF9、4−1BB)および4−1BBリガンド、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4(あるいはTNFRSF4、OX40)およびOX40リガンド、グルココルチコイド誘導性TNFR関連タンパク質(GITR)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー7(あるいはTNFRSF7、分化クラスター27、CD27)、TNFRSF25およびTNF様リガンド1A(TL1A)、TNF受容体スーパーファミリーメンバー5(あるいはTNFRSF5、CD40)およびCD40リガンド、ヘルペスウイルス侵入媒介因子(HVEM)−腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー14(あるいはTNFSF14、LIGHT)−リンホトキシンα(LTA)、ヘルペスウイルス侵入媒介因子(HVEM)−BおよびTリンパ球アテニュエーター(BTLA)−CD160(あるいはTNFSF14)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)、T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有3(TIM3)、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン(SIGLEC)、誘導性T細胞共刺激因子(ICOS)およびICOSリガンド、B7−H3(B7ファミリー、あるいはCD276)、V−setドメイン含有T細胞活性化インヒビター1(VTCN1、あるいはB7−H4)、T細胞活性化のV型免疫グロブリンドメイン含有抑制因子(VISTA)、ヒト内在性レトロウイルスH型長末端反復結合タンパク質2(HHLA2)−膜貫通および免疫グロブリンドメイン含有2(TMIGD2)、ブチロフィリン、ナチュラルキラー細胞受容体2B4(あるいはNKR2B4、CD244)およびB細胞膜タンパク質(CD48)、免疫グロブリン(Ig)ドメインと免疫受容抑制性チロシンモチーフドメインとを含むT細胞免疫受容体(TIGIT)およびポリオウイルス受容体(PVR)ファミリーメンバー、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、免疫グロブリン様転写物(ILT)および白血球免疫グロブリン様受容体(LIR)、ナチュラルキラー群タンパク質2のメンバーD(NKG2D)およびナチュラルキラー群タンパク質2のメンバーA(NKG2A)、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスIポリペプチド関連配列A(MICA)およびMHCクラスIポリペプチド関連配列B(MICB)、ナチュラルキラー細胞受容体2B4(CD244)、コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)、トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)、アデノシン−エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ1(CD39)−5’−ヌクレオチダーゼ(CD73)、C−X−Cモチーフケモカイン受容体4(CXCR4)およびC−X−Cモチーフケモカインリガンド12(CXCL12)、ホスファチジルセリン、シグナル調節タンパク質α(SIRPA)およびインテグリン結合タンパク質(CD47)、血管内皮増殖因子(VEGF)、ならびにニューロピリンから選択される、請求項45に記載の方法。
- 1種または複数の追加の免疫モジュレーターが、ワクチンである、請求項45に記載の方法。
- がんを処置する方法において、ワクチンが、腫瘍抗原に対するワクチンである、請求項47に記載の方法。
- 腫瘍抗原が、糖タンパク質100(gp100)、ムチン1(MUC1)、およびメラノーマ関連抗原3(MAGEA3)から選択される、請求項48に記載の方法。
- 1種または複数の追加の免疫モジュレーターが、T細胞、好ましくはキメラ抗原受容体T細胞である、請求項45に記載の方法。
- 1種または複数の追加の免疫モジュレーターが、組換えタンパク質、好ましくは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、インターロイキン7(IL−7)、IL−12、IL−15、IL−18、およびIL−21から選択される組換えタンパク質である、請求項45に記載の方法。
- 組成物が、D−glycero−β−D−manno−ヘプトース1,7−ビスホスフェート(HBP)、D−glycero−β−D−manno−ヘプトース−1−ホスフェート(HMP−1bP)、L−glycero−D−manno−ヘプトース−1β−ADP(H1b−ADP−6L)およびD−glycero−D−manno−ヘプトース−1β−ADP(H1b−ADP)、ならびにそれらのプロドラッグ、類似体および誘導体から選択されるALPK1アゴニストを含む、請求項25から51のいずれか一項に記載の方法。
- ALPK1アゴニストが、H1b−ADP−6L、H1b−ADP、または請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物および表1の化合物1〜33のいずれか1つから選択されるそれらの誘導体から選択される、請求項52に記載の方法。
- ALPK1アゴニストが、HMP−1bPである、請求項52に記載の方法。
- 組成物が、(i)哺乳類細胞において細胞質D−セドヘプツロース−7−PをH1b−ADPに変換するのに十分なほど発現されるような、GmhA、GmhB、およびHIdEのそれぞれをコードする1種または複数のポリヌクレオチド、(ii)ALPK1をコードするポリヌクレオチド、(iii)ALPK1の構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチド、(iv)ALPK1タンパク質、または(v)ALPK1タンパク質の構成的活性型変異体を含む、請求項25から51のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、(i)哺乳類細胞において細胞質D−セドヘプツロース−7−PをH1b−ADPに変換するのに十分なほど発現される、GmhA、GmhB、およびHIdEのそれぞれをコードする1種または複数のポリヌクレオチド、(ii)ALPK1をコードするポリヌクレオチド、または(iii)ALPK1の構成的活性型変異体をコードするポリヌクレオチドを含む、請求項55に記載の方法。
- 組成物が、対象へのウイルスまたは非ウイルス遺伝子送達システムを使用した投与に適応される、請求項56に記載の方法。
- 組成物が、対象へのウイルス遺伝子送達システムを使用した投与に適応される、請求項57に記載の方法。
- 組成物が、ウイルス粒子をさらに含む、請求項58に記載の方法。
- 組成物が、対象への非ウイルス遺伝子送達システムを使用した投与に適応される、請求項57に記載の方法。
- 組成物が、リポソーム粒子、ナノ粒子、ミニサークル、ミニベクター、および高分子担体の1種または複数をさらに含む、請求項60に記載の方法。
- 非ウイルス遺伝子送達システムが、遺伝子編集技法を含む、請求項60に記載の方法。
- 遺伝子編集技法が、メガヌクレアーゼ、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、またはCRISPR/Cas−9を利用する、請求項62に記載の方法。
- がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、HBP、HMP−1bP、H1b−ADPおよびH1b−ADP−6L、ならびにそれらのプロドラッグ、類似体および誘導体からなる群から選択されるALPK1アゴニストを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- ALPK1アゴニストが、H1b−ADP−6L、H1b−ADP、または請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物および表1の化合物1〜33のいずれか1つから選択されるそれらの誘導体から選択される、請求項64に記載の方法。
- 1種または複数の追加の治療剤または免疫モジュレーター、およびそれらの組合せを対象に投与するステップをさらに含む、請求項64または65に記載の方法。
- 1種または複数の追加の治療剤または免疫モジュレーターが、免疫チェックポイント調節因子のインヒビターまたはアンタゴニスト、ワクチン、好ましくは免疫チェックポイント調節因子に対するワクチン、免疫刺激分子、免疫共刺激分子のアゴニスト、組換えタンパク質、およびT細胞、好ましくはキメラ抗原受容体T(CAR−T)細胞からなる群から選択される、請求項66に記載の方法。
- 免疫チェックポイント調節因子が、プログラム細胞死1(PD−1)受容体(CD279)、PD−1のリガンド(例えば、PD−L1)、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー9(あるいはTNFRSF9、4−1BB)および4−1BBリガンド、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4(あるいはTNFRSF4、OX40)およびOX40リガンド、グルココルチコイド誘導性TNFR関連タンパク質(GITR)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー7(あるいはTNFRSF7、分化クラスター27、CD27)、TNFRSF25およびTNF様リガンド1A(TL1A)、TNF受容体スーパーファミリーメンバー5(あるいはTNFRSF5、CD40)およびCD40リガンド、ヘルペスウイルス侵入媒介因子(HVEM)−腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー14(あるいはTNFSF14、LIGHT)−リンホトキシンα(LTA)、ヘルペスウイルス侵入媒介因子(HVEM)−BおよびTリンパ球アテニュエーター(BTLA)−CD160(あるいはTNFSF14)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)、T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有3(TIM3)、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン(SIGLEC)、誘導性T細胞共刺激因子(ICOS)およびICOSリガンド、B7−H3(B7ファミリー、あるいはCD276)、V−setドメイン含有T細胞活性化インヒビター1(VTCN1、あるいはB7−H4)、T細胞活性化のV型免疫グロブリンドメイン含有抑制因子(VISTA)、ヒト内在性レトロウイルスH型長末端反復結合タンパク質2(HHLA2)−膜貫通および免疫グロブリンドメイン含有2(TMIGD2)、ブチロフィリン、ナチュラルキラー細胞受容体2B4(あるいはNKR2B4、CD244)およびB細胞膜タンパク質(CD48)、免疫グロブリン(Ig)ドメインと免疫受容抑制性チロシンモチーフドメインとを含むT細胞免疫受容体(TIGIT)およびポリオウイルス受容体(PVR)ファミリーメンバー、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、免疫グロブリン様転写物(ILT)および白血球免疫グロブリン様受容体(LIR)、ナチュラルキラー群タンパク質2のメンバーD(NKG2D)およびナチュラルキラー群タンパク質2のメンバーA(NKG2A)、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスIポリペプチド関連配列A(MICA)およびMHCクラスIポリペプチド関連配列B(MICB)、ナチュラルキラー細胞受容体2B4(CD244)、コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)、トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)、アデノシン−エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ1(CD39)−5’−ヌクレオチダーゼ(CD73)、C−X−Cモチーフケモカイン受容体4(CXCR4)およびC−X−Cモチーフケモカインリガンド12(CXCL12)、ホスファチジルセリン、シグナル調節タンパク質α(SIRPA)およびインテグリン結合タンパク質(CD47)、血管内皮増殖因子(VEGF)、ならびにニューロピリンから選択される、請求項67に記載の方法。
- 1種または複数の追加の治療剤または免疫モジュレーターが、PD−1/PD−L1インヒビターである、請求項68に記載の方法。
- PD−1/PD−L1インヒビターが、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、BMS−936559、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、およびアベルマブからなる群から選択される、請求項69に記載の方法。
- がんが、進行メラノーマ、非小細胞肺がん、腎細胞癌、膀胱がん、ホジキンリンパ腫、肝がん、胃がん、結腸がん、乳がん、非ホジキンリンパ腫、前立腺がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、急性骨髄性白血病(AML)、メルケル細胞癌、多発性骨髄腫、子宮頸がん、および肉腫から選択される、請求項64から70のいずれか一項に記載の方法。
- がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、H1b−ADP−6L、H1b−ADP、または請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物および表1の化合物1〜33のいずれか1つから選択されるそれらの誘導体からなる群から選択されるALPK1アゴニスト、ならびに免疫チェックポイント調節因子のインヒビターまたはアンタゴニスト、免疫刺激分子、および免疫共刺激分子のアゴニストの1種または複数から選択される免疫モジュレーターを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- 免疫チェックポイント調節因子のインヒビターまたはアンタゴニストが、PD−1/PD−L1インヒビターである、請求項72に記載の方法。
- PD−1/PD−L1インヒビターが、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、BMS−936559、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、およびアベルマブからなる群から選択される、請求項73に記載の方法。
- 免疫モジュレーターが、インターフェロンα(INFα)、インターフェロン遺伝子刺激因子(「STING」)アゴニスト、TLRアゴニスト(例えば、レシキモド(resquimod))、および抗OX40(CD134)アゴニスト抗体から選択される、請求項72に記載の方法。
- 免疫モジュレーターが、免疫共刺激分子のアゴニストである、請求項75に記載の方法。
- 免疫共刺激分子のアゴニストが、抗OX40(CD134)アゴニスト抗体である、請求項76に記載の方法。
- ALPK1アゴニストが、H1b−ADPまたはその誘導体である、請求項72から77のいずれか一項に記載の方法。
- 肝疾患または障害の処置を必要とする対象における肝疾患または障害を処置する方法であって、H1b−ADPまたはその誘導体の低用量を対象に投与するステップを含む方法。
- 肝疾患または障害が、肝がん、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、およびC型肝炎ウイルス(HCV)またはB型肝炎ウイルス(HBV)の感染によって引き起こされる疾患または障害から選択される、請求項79に記載の方法。
- がんを処置する方法であって、がんの処置を必要とする対象に、H1b−ADPまたはH1b−ADP−6Lを産生する細菌を含む組成物を投与するステップを含む方法。
- 組成物が、腫瘍内注射により投与される、請求項81に記載の方法。
- ALPK1アゴニストが、H1b−ADP−6L、H1b−ADP、または請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物および表1の化合物1〜33のいずれか1つから選択されるそれらの誘導体からなる群から選択され、方法が、ALPK1アゴニストの細胞内分解を阻害するのに有効なホスファターゼインヒビターを投与するステップをさらに含む、請求項25から82のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、脊椎動物である、請求項25から83のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、ヒトである、請求項25から83のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩を含むワクチン組成物またはワクチンアジュバント組成物。
- HBP、HMP−1bP、H1b−ADP−6L、およびH1b−ADPから選択される、またはHMP−1bP、H1b−ADP−6L、およびH1b−ADPから選択されるALPK1アゴニストを含む医薬組成物、ワクチン組成物、またはワクチンアジュバント組成物。
- H1b−ADP−6L、H1b−ADP、または請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物および表1の化合物1〜33のいずれか1つから選択されるそれらの誘導体から選択されるALPK1アゴニストを含む医薬組成物、ワクチン組成物、またはワクチンアジュバント組成物。
- 哺乳類の対象における免疫応答をモジュレートすることができる化合物を選択する方法であって、ALPK1と被験化合物をATPの存在下で、およびそれとは別に同時にATPの非存在下で接触させ、次にALPK1シグナル伝達の1つまたは複数の下流標的のALPK1リン酸化および/または活性化を検出するためのアッセイを行うステップを含む方法。
- ALPK1と被験化合物を接触させるステップが、無細胞系または細胞系で行われる、請求項89に記載の方法。
- ALPK1シグナル伝達の1つまたは複数の下流標的のALPK1リン酸化および/または活性化を検出するためのアッセイが、ラジオメトリックベースのキナーゼアッセイ、蛍光ベースのキナーゼアッセイ、時間分解蛍光エネルギー移動(TR−FRET)ベースのアッセイ、アルファ技術ベースのアッセイ、酵素結合性免疫吸着アッセイ、ルミネセンス検出、移動度シフトベースのキナーゼアッセイ、ウェスタンベースのキナーゼアッセイ、およびリガンド−キナーゼ結合アッセイを含む、請求項89に記載の方法。
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