JP2003204793A - ウイルス性疾患の予防または治療剤 - Google Patents
ウイルス性疾患の予防または治療剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規なウイルス性疾患の予防または治療剤を
提供する。 【解決手段】 １以上のグアニンテトラッドを形成する
Ｌ−ＤＮＡを含有するウイルス性疾患の予防または治療
剤。
提供する。 【解決手段】 １以上のグアニンテトラッドを形成する
Ｌ−ＤＮＡを含有するウイルス性疾患の予防または治療
剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ウイルス性疾患の
予防または治療剤に関する。
予防または治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】レトロウイルスの一種であるヒト免疫不
全症ウイルス（ＨＩＶ，Human Immunodeficiency Viru
s）の感染によって生ずる後天性免疫不全症候群（エイ
ズ，ＡＩＤＳ）は重篤な免疫能低下を引き起こす致死性
の疾患である。エイズの治療に関する研究は、全世界を
あげて活発に行われている。これまでに知られているＨ
ＩＶの増殖を阻止する活性を有する化合物としては、例
えばアジドチミジン（ＡＺＴ）等のヌクレオシド系誘導
体、およびカルボビル〔Carbovir, 9-〔(1R,4R)-4-(ヒ
ドロキシメチル)-2-シクロペンテニル〕グアニン〕等の
カルボサイクリックヌクレオシド誘導体が挙げられる。
また、4員環の糖を持つヌクレオシド，オキセタノシン
Ａ（Oxetanosin A）のカルボサイクリックアナローグ
（例、9-〔2,3-ジ(ヒドロキシメチル)シクロブチル〕ア
デニンおよび9-〔2,3-ジ(ヒドロキシメチル)シクロブチ
ル〕グアニン等の2,3-ジ(ヒドロキシメチル)シクロブチ
ル誘導体等）が抗レトロウイルス活性および抗レトロイ
ドウイルス活性を有することが知られている。また、Ｗ
Ｏ９４／２５０３７には、グアニンテトラッド構造を形
成するオリゴヌクレオチドを投与することを特徴とする
ウイルス性疾患（ＨＩＶに起因するものを含む）の治療
方法が記載されている。しかし、いまだなお、ウイルス
性疾患、とりわけヒト免疫不全ウイルスによって引き起
こされるウイルス性疾患の新規な予防または治療剤の開
発が求められている。
全症ウイルス（ＨＩＶ，Human Immunodeficiency Viru
s）の感染によって生ずる後天性免疫不全症候群（エイ
ズ，ＡＩＤＳ）は重篤な免疫能低下を引き起こす致死性
の疾患である。エイズの治療に関する研究は、全世界を
あげて活発に行われている。これまでに知られているＨ
ＩＶの増殖を阻止する活性を有する化合物としては、例
えばアジドチミジン（ＡＺＴ）等のヌクレオシド系誘導
体、およびカルボビル〔Carbovir, 9-〔(1R,4R)-4-(ヒ
ドロキシメチル)-2-シクロペンテニル〕グアニン〕等の
カルボサイクリックヌクレオシド誘導体が挙げられる。
また、4員環の糖を持つヌクレオシド，オキセタノシン
Ａ（Oxetanosin A）のカルボサイクリックアナローグ
（例、9-〔2,3-ジ(ヒドロキシメチル)シクロブチル〕ア
デニンおよび9-〔2,3-ジ(ヒドロキシメチル)シクロブチ
ル〕グアニン等の2,3-ジ(ヒドロキシメチル)シクロブチ
ル誘導体等）が抗レトロウイルス活性および抗レトロイ
ドウイルス活性を有することが知られている。また、Ｗ
Ｏ９４／２５０３７には、グアニンテトラッド構造を形
成するオリゴヌクレオチドを投与することを特徴とする
ウイルス性疾患（ＨＩＶに起因するものを含む）の治療
方法が記載されている。しかし、いまだなお、ウイルス
性疾患、とりわけヒト免疫不全ウイルスによって引き起
こされるウイルス性疾患の新規な予防または治療剤の開
発が求められている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明は
ウイルス性疾患、とりわけヒト免疫不全ウイルスによっ
て引き起こされるウイルス性疾患の新規な予防または治
療剤を提供することを目的とする。
ウイルス性疾患、とりわけヒト免疫不全ウイルスによっ
て引き起こされるウイルス性疾患の新規な予防または治
療剤を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】通常、分子間の特異的認
識においては、ホストとゲストの間に多点相互作用が必
要である。したがって、ある化合物が医薬として有用で
あっても、その光学異性体が医薬として有用であるとは
限らない。特に、当該化合物がポリヌクレオチドおよび
ポリペプチドのような生体由来の化合物である場合、そ
の光学異性体が医薬として有用であることは想像し難
い。しかし、本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意研
究を行った結果、驚くべきことに、これまでＨＩＶ増殖
を阻害することが知られていたオリゴヌクレオチドの光
学異性体もまたＨＩＶ増殖を阻害することのみならず、
天然型のオリゴヌクレオチドよりも高いＨＩＶ増殖活性
を有することを見出し、本発明を完成するにいたった。
識においては、ホストとゲストの間に多点相互作用が必
要である。したがって、ある化合物が医薬として有用で
あっても、その光学異性体が医薬として有用であるとは
限らない。特に、当該化合物がポリヌクレオチドおよび
ポリペプチドのような生体由来の化合物である場合、そ
の光学異性体が医薬として有用であることは想像し難
い。しかし、本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意研
究を行った結果、驚くべきことに、これまでＨＩＶ増殖
を阻害することが知られていたオリゴヌクレオチドの光
学異性体もまたＨＩＶ増殖を阻害することのみならず、
天然型のオリゴヌクレオチドよりも高いＨＩＶ増殖活性
を有することを見出し、本発明を完成するにいたった。
【０００５】すなわち、本発明は、（１）１以上のグア
ニンテトラッドを形成するＬ−ＤＮＡまたはその塩、
（２）Ｌ−ＤＮＡを構成するデオキシリボヌクレオチド
の数が１７である前記（１）記載のＬ−ＤＮＡまたはそ
の塩、（３）配列番号：１で表される塩基配列を含有す
る前記（１）記載のＬ−ＤＮＡまたはその塩、（４）前
記（１）記載のＬ−ＤＮＡまたはその塩を含有する抗ウ
イルス剤、（５）抗ヒト免疫不全ウイルス剤である前記
（４）記載の抗ウイルス剤、（６）前記（１）記載のＬ
−ＤＮＡまたはその塩を含有するウイルス性疾患の予防
または治療剤、（７）ウイルス性疾患がヒト免疫不全ウ
イルスによって引き起こされるものである前記（６）記
載の予防または治療剤等を提供するものである。
ニンテトラッドを形成するＬ−ＤＮＡまたはその塩、
（２）Ｌ−ＤＮＡを構成するデオキシリボヌクレオチド
の数が１７である前記（１）記載のＬ−ＤＮＡまたはそ
の塩、（３）配列番号：１で表される塩基配列を含有す
る前記（１）記載のＬ−ＤＮＡまたはその塩、（４）前
記（１）記載のＬ−ＤＮＡまたはその塩を含有する抗ウ
イルス剤、（５）抗ヒト免疫不全ウイルス剤である前記
（４）記載の抗ウイルス剤、（６）前記（１）記載のＬ
−ＤＮＡまたはその塩を含有するウイルス性疾患の予防
または治療剤、（７）ウイルス性疾患がヒト免疫不全ウ
イルスによって引き起こされるものである前記（６）記
載の予防または治療剤等を提供するものである。
【０００６】さらに本発明は、（８）抗ウイルス剤また
はウイルス性疾患の予防もしくは治療剤を製造するため
の前記（１）記載のＬ−ＤＮＡまたはその塩の使用、
（９）前記（１）記載のＬ−ＤＮＡまたはその塩の有効
量を投与することを特徴とするウイルス性疾患の予防ま
たは治療方法等を提供するものである。
はウイルス性疾患の予防もしくは治療剤を製造するため
の前記（１）記載のＬ−ＤＮＡまたはその塩の使用、
（９）前記（１）記載のＬ−ＤＮＡまたはその塩の有効
量を投与することを特徴とするウイルス性疾患の予防ま
たは治療方法等を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】Ｌ−ＤＮＡとは、天然型のDNAの
糖成分がＤ−デオキシリボースであるのに対し、糖成分
がＬ−デオキシリボースであるDNAをいう。本発明で用
いられるＬ−ＤＮＡを構成するデオキシリボヌクレオチ
ドの数は通常４以上であり、好ましくは４〜５０、さら
に好ましくは１２〜２１、特に好ましくは１７である。
糖成分がＤ−デオキシリボースであるのに対し、糖成分
がＬ−デオキシリボースであるDNAをいう。本発明で用
いられるＬ−ＤＮＡを構成するデオキシリボヌクレオチ
ドの数は通常４以上であり、好ましくは４〜５０、さら
に好ましくは１２〜２１、特に好ましくは１７である。
【０００８】本発明で用いられるＬ−ＤＮＡは、一以上
のグアニンテトラッド（guanine tetrad）を形成する。
当該、一以上のグアニンテトラッドを形成するＬ−ＤＮ
Ａは新規化合物である。グアニンテトラッドとは、式
（Ｉ）に示すように、ポリヌクレオチド中の４つのグア
ニン塩基が会合して形成される構造をいう。該構造は、
水素結合によって形成され、化学的に安定である。グア
ニンテトラッドはまたグアニンカルテット（guanine qu
artet）、Ｇ−カルテット（G-quartet）、またはグアノ
シンテトラッド（guanosine tetrad）としても知られて
いる。式（Ｉ）
のグアニンテトラッド（guanine tetrad）を形成する。
当該、一以上のグアニンテトラッドを形成するＬ−ＤＮ
Ａは新規化合物である。グアニンテトラッドとは、式
（Ｉ）に示すように、ポリヌクレオチド中の４つのグア
ニン塩基が会合して形成される構造をいう。該構造は、
水素結合によって形成され、化学的に安定である。グア
ニンテトラッドはまたグアニンカルテット（guanine qu
artet）、Ｇ−カルテット（G-quartet）、またはグアノ
シンテトラッド（guanosine tetrad）としても知られて
いる。式（Ｉ）
【化１】
（式中、点線は水素結合を示す）
本発明で用いられるＬ−ＤＮＡが形成するグアニンテト
ラッドの数は１以上であればよいが、後記の四重鎖構造
の安定性の観点から、２以上が好ましい。より好ましい
数は２〜１０であり、特に好ましい数は２〜３である。
したがって好ましくは、本発明で用いられるＬ−ＤＮＡ
は多くのグアニン塩基を有する。具体的には、一分子中
に４以上のグアニン塩基を有することが好ましい。ま
た、全塩基中のグアニン塩基の比率が５０モル％以上で
あることが好ましい。グアニン塩基以外の塩基の種類は
特に限定されず、DNA中に天然に存在する塩基であって
も天然には存在しない塩基であってもよく、例えばアデ
ニン、シトシン、ウラシル、チミン、5-メチルシトシ
ン、オキシメチルシトシン、N-6-メチルアデニン、イノ
シンなどを用いることができ、好ましくはチミンおよび
ウラシル塩基である。
ラッドの数は１以上であればよいが、後記の四重鎖構造
の安定性の観点から、２以上が好ましい。より好ましい
数は２〜１０であり、特に好ましい数は２〜３である。
したがって好ましくは、本発明で用いられるＬ−ＤＮＡ
は多くのグアニン塩基を有する。具体的には、一分子中
に４以上のグアニン塩基を有することが好ましい。ま
た、全塩基中のグアニン塩基の比率が５０モル％以上で
あることが好ましい。グアニン塩基以外の塩基の種類は
特に限定されず、DNA中に天然に存在する塩基であって
も天然には存在しない塩基であってもよく、例えばアデ
ニン、シトシン、ウラシル、チミン、5-メチルシトシ
ン、オキシメチルシトシン、N-6-メチルアデニン、イノ
シンなどを用いることができ、好ましくはチミンおよび
ウラシル塩基である。
【０００９】本発明で用いられるＬ−ＤＮＡの例として
は、例えば配列番号：１〜５４のいずれかで表される塩
基配列を含有するＬ−ＤＮＡ、および配列番号：１〜５
４の配列中の任意の t（チミン）をウラシルに置換した
Ｌ−ＤＮＡが挙げられる。なかでも配列番号：１の塩基
配列を有するＬ−ＤＮＡが好ましい。 配列番号：１ 5'-gtggtgggtgggtgggt-3' 配列番号：２ 5'-ttggtggggtggtgggg-3' 配列番号：３ 5'-gtgggtggtggggtggt-3' 配列番号：４ 5'-ttgggtgggtgggtggg-3' 配列番号：５ 5'-gggtgggtgggtgggt-3' 配列番号：６ 5'-tggtggggtggtgggg-3' 配列番号：７ 5'-ggggtggtggggtggt-3' 配列番号：８ 5'-tgggtgggtgggtggg-3' 配列番号：９ 5'-gtgtggtggtggt-3' 配列番号：１０ 5'-ttgtgggtgtggg-3' 配列番号：１１ 5'-gtggtgtgggtgt-3' 配列番号：１２ 5'-ttggtggtggtgg-3' 配列番号：１３ 5'-ggtggtggtggt-3' 配列番号：１４ 5'-tgtgggtgtggg-3' 配列番号：１５ 5'-gggtgtgggtgt-3' 配列番号：１６ 5'-tggtggtggtgg-3' 配列番号：１７ 5'-gtggtggtggtgttggtggtggtttgggggg
tgggg-3' 配列番号：１８ 5'-gtggttggtggtggtgtgtgggtttggggtg
ggggg-3' 配列番号：１９ 5'-tggtgggtgtgtggggggtgttgggggttgt
tggtggggtggtgg-3' 配列番号：２０ 5'-gtggtgggtgggtgggtggtgggtggtggtt
gtgggtgggtggtg-3' 配列番号：２１ 5'-ggtggtggggtggttgttgggggttg-3' 配列番号：２２ 5'-ggtggtggggtggttgttgggggttgttggg
ggtgtgtgggtggt-3' 配列番号：２３ 5'-gatccatgtcagtgacactgcgtagatccga
tgatccagtcgatg-3' 配列番号：２４ 5'-ggtgggtggtttgtgtggttggtgggtttt-
3' 配列番号：２５ 5'-ggggggggggtgtgggggggggttgtggtgg
-3' 配列番号：２６ 5'-ggtgggtgggttggggggtgggtgggg-3' 配列番号：２７ 5'-tggggtttgggtggggggttgggtggttg-
3' 配列番号：２８ 5'-gggtggtggtgttggtgttgtgtg-3' 配列番号：２９ 5'-ggtgggggggttggtgtgtttg-3' 配列番号：３０ 5'-tgggtggggtggggtgggggggtgtggggtg
tggggtg-3' 配列番号：３１ 5'-ggtggtgggggggggtggggtggtggtgggg
gtgttgg-3' 配列番号：３２ 5'-gtgtgggggggtggggtggggtgggt-3' 配列番号：３３ 5'-gggtgggtgggtgggtgggtgggtgg-3' 配列番号：３４ 5'-ggtggggtggtggtggttggggggggggggt
-3' 配列番号：３５ 5'-ggtggttggggggtggggggg-3' 配列番号：３６ 5'-gggtggggtggtgggtggggg-3' 配列番号：３７ 5'-gttgggggttgttggtggggtggtgg-3' 配列番号：３８ 5'-gggtgggtgggtgggtgg-3' 配列番号：３９ 5'-gggtggttgggtggttgg-3' 配列番号：４０ 5'-gtggtgggtgggtgggtggtgggtggt-3' 配列番号：４１ 5'-gtggtgggtgggtgggtggtgggtggtggtt
gtgggt-3' 配列番号：４２ 5'-ttgtgggtgggtggtg-3' 配列番号：４３ 5'-tggtgggtggtggttgtgggtgggtggtg-
3' 配列番号：４４ 5'-gtgggtgggtggtgggtggtggttgtgggtg
ggtggtg-3' 配列番号：４５ 5'-gatccatgtcagtgacac-3' 配列番号：４６ 5'-ttcatttgggaaacccttggaacctgactga
ctggccgtcgttttac-3' 配列番号：４７ 5'-gtaaaacgacggcca-3' 配列番号：４８ 5'-gtggtgggtgggtgggg-3' 配列番号：４９ 5'-gtggtgggtgggtggg-3' 配列番号：５０ 5'-tggtgggtgggtgggt-3' 配列番号：５１ 5'-gtggtgggtgggt-3' 配列番号：５２ 5'-gtggtgggt-3' 配列番号：５３ 5'-gtgggtgggtgggt-3' 配列番号：５４ 5'-gtgggtgggt-3'
は、例えば配列番号：１〜５４のいずれかで表される塩
基配列を含有するＬ−ＤＮＡ、および配列番号：１〜５
４の配列中の任意の t（チミン）をウラシルに置換した
Ｌ−ＤＮＡが挙げられる。なかでも配列番号：１の塩基
配列を有するＬ−ＤＮＡが好ましい。 配列番号：１ 5'-gtggtgggtgggtgggt-3' 配列番号：２ 5'-ttggtggggtggtgggg-3' 配列番号：３ 5'-gtgggtggtggggtggt-3' 配列番号：４ 5'-ttgggtgggtgggtggg-3' 配列番号：５ 5'-gggtgggtgggtgggt-3' 配列番号：６ 5'-tggtggggtggtgggg-3' 配列番号：７ 5'-ggggtggtggggtggt-3' 配列番号：８ 5'-tgggtgggtgggtggg-3' 配列番号：９ 5'-gtgtggtggtggt-3' 配列番号：１０ 5'-ttgtgggtgtggg-3' 配列番号：１１ 5'-gtggtgtgggtgt-3' 配列番号：１２ 5'-ttggtggtggtgg-3' 配列番号：１３ 5'-ggtggtggtggt-3' 配列番号：１４ 5'-tgtgggtgtggg-3' 配列番号：１５ 5'-gggtgtgggtgt-3' 配列番号：１６ 5'-tggtggtggtgg-3' 配列番号：１７ 5'-gtggtggtggtgttggtggtggtttgggggg
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gtgttgg-3' 配列番号：３２ 5'-gtgtgggggggtggggtggggtgggt-3' 配列番号：３３ 5'-gggtgggtgggtgggtgggtgggtgg-3' 配列番号：３４ 5'-ggtggggtggtggtggttggggggggggggt
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ctggccgtcgttttac-3' 配列番号：４７ 5'-gtaaaacgacggcca-3' 配列番号：４８ 5'-gtggtgggtgggtgggg-3' 配列番号：４９ 5'-gtggtgggtgggtggg-3' 配列番号：５０ 5'-tggtgggtgggtgggt-3' 配列番号：５１ 5'-gtggtgggtgggt-3' 配列番号：５２ 5'-gtggtgggt-3' 配列番号：５３ 5'-gtgggtgggtgggt-3' 配列番号：５４ 5'-gtgggtgggt-3'
【００１０】グアニンテトラッドの形成により、Ｌ−Ｄ
ＮＡは式（II）に例示するような四重鎖構造を形成す
る。四重鎖構造の４本の鎖は、交互に逆平行である。ま
た、グアニンテトラッドが形成されているＬ−ＤＮＡの
四重鎖構造は、同じ塩基は配列の天然型のＤＮＡが形成
する四重鎖構造の鏡像になる。このことはＣＤスペクト
ル分析により支持されている。式（ＩＩ）
ＮＡは式（II）に例示するような四重鎖構造を形成す
る。四重鎖構造の４本の鎖は、交互に逆平行である。ま
た、グアニンテトラッドが形成されているＬ−ＤＮＡの
四重鎖構造は、同じ塩基は配列の天然型のＤＮＡが形成
する四重鎖構造の鏡像になる。このことはＣＤスペクト
ル分析により支持されている。式（ＩＩ）
【化２】
（式中、Ｇはグアノシンを、Ｎは任意のヌクレオシドを
示す）
示す）
【００１１】本発明のＬ−ＤＮＡの塩としては、医薬上
許容されるものであれば特に限定されないが、例えば金
属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのア
ルカリ金属；マグネシウム、カルシウム、バリウムなど
のアルカリ土類金属；セシウムなどの遷移金属）との
塩、アンモニアとの塩、有機塩基（例えば、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジ
ンなど）との塩あるいは塩基性アミノ酸（例えばアルギ
ニン、リシン、ヒスチジン、オルニチンなど）との塩な
どが挙げられる。
許容されるものであれば特に限定されないが、例えば金
属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのア
ルカリ金属；マグネシウム、カルシウム、バリウムなど
のアルカリ土類金属；セシウムなどの遷移金属）との
塩、アンモニアとの塩、有機塩基（例えば、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジ
ンなど）との塩あるいは塩基性アミノ酸（例えばアルギ
ニン、リシン、ヒスチジン、オルニチンなど）との塩な
どが挙げられる。
【００１２】本発明のＬ−ＤＮＡは、その活性を失わな
い限りにおいて、安定性の改善、細胞内への取り込みの
改善、ウイルス増殖阻害活性の改善などの目的で、修飾
または変更されていてもよい。例えば、本発明のＬ−ポ
リヌクレオチドの３’末端および／または５’末端は修
飾基で修飾されていてもよい。該修飾基の例としては、
ポリアミン、ポリ−Ｌ−リシン、コレステロール、プロ
パノールアミン等が挙げられる。また、本発明のＬ−ポ
リヌクレオチドのホスホジエステル結合はホスホロチオ
エステル結合および／またはメチルホスホネート結合お
よび／またはホスホロアミデート結合などに変更されて
いてもよい。
い限りにおいて、安定性の改善、細胞内への取り込みの
改善、ウイルス増殖阻害活性の改善などの目的で、修飾
または変更されていてもよい。例えば、本発明のＬ−ポ
リヌクレオチドの３’末端および／または５’末端は修
飾基で修飾されていてもよい。該修飾基の例としては、
ポリアミン、ポリ−Ｌ−リシン、コレステロール、プロ
パノールアミン等が挙げられる。また、本発明のＬ−ポ
リヌクレオチドのホスホジエステル結合はホスホロチオ
エステル結合および／またはメチルホスホネート結合お
よび／またはホスホロアミデート結合などに変更されて
いてもよい。
【００１３】本発明のＬ−ＤＮＡは、例えばNucleic Ac
ids Research, Vol.20, No.13, pp3325-3332に記載の方
法などの公知の方法に従って製造できる。具体的には、
Ｌ−アラビノースを出発原料としてＬ−デオキシリボー
スユニットを合成し、これに塩基を導入してＬ−ヌクレ
オシドを合成し、ついで常法にしたがってアミダイト体
（Ｌ−デオキシヌクレオシド ホスホロアミダイト）へ
誘導し、通常のＤＮＡ合成機を用いて該アミダイト体を
重合させて本発明のＬ−ＤＮＡを得ることができる。
ids Research, Vol.20, No.13, pp3325-3332に記載の方
法などの公知の方法に従って製造できる。具体的には、
Ｌ−アラビノースを出発原料としてＬ−デオキシリボー
スユニットを合成し、これに塩基を導入してＬ−ヌクレ
オシドを合成し、ついで常法にしたがってアミダイト体
（Ｌ−デオキシヌクレオシド ホスホロアミダイト）へ
誘導し、通常のＤＮＡ合成機を用いて該アミダイト体を
重合させて本発明のＬ−ＤＮＡを得ることができる。
【００１４】さらに所望により、常法に従って該Ｌ−Ｄ
ＮＡに前記のような修飾または変更を施すことができ
る。また、該Ｌ−ＤＮＡが遊離体で得られた場合には、
自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって塩に
変換することができ、逆に塩で得られた場合には自体公
知の方法あるいはそれに準じる方法により、遊離体また
は他の塩に変換することができる。
ＮＡに前記のような修飾または変更を施すことができ
る。また、該Ｌ−ＤＮＡが遊離体で得られた場合には、
自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって塩に
変換することができ、逆に塩で得られた場合には自体公
知の方法あるいはそれに準じる方法により、遊離体また
は他の塩に変換することができる。
【００１５】本発明のＬ−ＤＮＡまたはその塩は抗ウイ
ルス活性、特に抗ＨＩＶ活性を有し、毒性が低い。ま
た、優れたヌクレアーゼ耐性を有する。したがって、本
発明のＬ−ＤＮＡまたはその塩はウイルス性疾患の予防
または治療剤、特にＨＩＶによって引き起こされるウイ
ルス性疾患の予防または治療剤として有用である。本発
明のＬ−ＤＮＡまたはその塩は、他の予防・治療剤と組
み合わせて用いてもよい。本発明化合物であるＬ−ＤＮ
Ａまたはその塩は、他のＨＩＶの感染症の予防・治療剤
（特に、ＡＩＤＳの予防・治療剤）と組み合わせて用い
てもよい。この場合、これらの薬物は、別々にあるいは
同時に、薬理学的に許容されうる担体、賦形剤、結合
剤、希釈剤などと混合して製剤化し、ＨＩＶの感染症の
予防・治療のための医薬組成物として経口的にまたは非
経口的に投与することができる。薬物を別々に製剤化す
る場合、別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを
用いて混合して投与することができるが、別々に製剤化
した個々の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別
々に、同一対象に投与してもよい。別々に製剤化したも
のを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与するため
のキット製品（例えば、粉末状の個々の薬物を含有する
アンプルと２種以上の薬物を使用時に混合して溶解する
ための希釈剤などを含有する注射用キットなど）、別々
に製剤化した個々の製剤を、同時に、あるいは時間差を
おいて別々に、同一対象に投与するためのキット製品
（例えば、個々の薬物を含有する錠剤を同一または別々
の袋に入れ、必要に応じ、薬物を投与する時間の記載欄
を設けた、２種以上の錠剤を同時にあるいは時間差をお
いて別々に投与するための錠剤用キットなど）なども本
発明の抗ウイルス剤あるいは予防または治療剤に含まれ
る。本発明化合物と組み合わせて用いられる、他のＨＩ
Ｖの感染症の予防・治療剤の具体的な例としては、ジド
ブジン（zidovudine）、ジダノシン（didanosine）、ザ
ルシタビン（zalcitabine）、ラミブジン（lamivudin
e）、スタブジン（stavudine）、アバカビル（abacavi
r）、アデフォビル（adefovir）、アデフォビルジピボ
キシル（adefovir dipivoxil）、フォジブジン チドキ
シル（fozivudine tidoxil）などの核酸系逆転写酵素阻
害剤；ネビラピン（nevirapine）、デラビルジン（dela
virdine）、エファビレンツ（efavirenz）、ロビリド
（loviride）、イムノカル（immunocal）、オルチプラ
ズ（oltipraz）などの非核酸系逆転写酵素阻害剤（イム
ノカル（immunocal）、オルチプラズ（oltipraz）など
のように抗酸化作用を有する薬剤も含む）；サキナビル
（saquinavir）、リトナビル（ritonavir）、インジナ
ビル（indinavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）、
アムプレナビル（amprenavir）、パリナビル（palinavi
r）、ラシナビル（lasinavir）などのプロテアーゼ阻害
剤；などが挙げられる。核酸系逆転写酵素阻害剤として
は、ジドブジン（zidovudine）、ジダノシン（didanosi
ne）、ザルシタビン（zalcitabine）、ラミブジン（lam
ivudine）、スタブジン（stavudine）、アバカビル（ab
acavir）などが好ましく、非核酸系逆転写酵素阻害剤と
しては、ネビラピン（nevirapine）、デラビルジン（de
lavirdine）、エファビレンツ（efavirenz）などが好ま
しく、プロテアーゼ阻害剤としては、サキナビル（saqu
inavir）、リトナビル（ritonavir）、インジナビル（i
ndinavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）、アムプレ
ナビル（amprenavir）などが好ましい。本発明化合物
は、前記したプロテアーゼ阻害剤、核酸系逆転写酵素阻
害剤などの他、例えば、Ｔ細胞指向性ＨＩＶ−１のセカ
ンドレセプターであるＣＸＣＲ４の拮抗剤（例、ＡＭＤ
―８６６４など）、ＣＣＲ５拮抗剤、ＣＤ４の拮抗剤、
ＨＩＶ−１の表面抗原に作用してウイルスの宿主細胞へ
の侵入を阻害するエントリー阻害剤(例、Ｔ−２０, Ｆ
Ｐ−２１３９９など)、宿主染色体へのウイルスDNAの組
み込みを阻害するインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ−１の
転写因子であるＴａｔに作用してウイルスＤＮＡのｍＲ
ＮＡへの転写を阻害するようなＴａｔ阻害剤やＨＩＶ−
１のワクチンとも組み合わせて用いることができる。本
発明化合物は、抗ＨＩＶ−１作用を有し、低毒性である
ので、人における種々のＨＩＶの感染症、例えばＡＩＤ
Ｓ予防治療剤およびＡＩＤＳの病態進行抑制剤などの予
防治療剤として使用することができる。
ルス活性、特に抗ＨＩＶ活性を有し、毒性が低い。ま
た、優れたヌクレアーゼ耐性を有する。したがって、本
発明のＬ−ＤＮＡまたはその塩はウイルス性疾患の予防
または治療剤、特にＨＩＶによって引き起こされるウイ
ルス性疾患の予防または治療剤として有用である。本発
明のＬ−ＤＮＡまたはその塩は、他の予防・治療剤と組
み合わせて用いてもよい。本発明化合物であるＬ−ＤＮ
Ａまたはその塩は、他のＨＩＶの感染症の予防・治療剤
（特に、ＡＩＤＳの予防・治療剤）と組み合わせて用い
てもよい。この場合、これらの薬物は、別々にあるいは
同時に、薬理学的に許容されうる担体、賦形剤、結合
剤、希釈剤などと混合して製剤化し、ＨＩＶの感染症の
予防・治療のための医薬組成物として経口的にまたは非
経口的に投与することができる。薬物を別々に製剤化す
る場合、別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを
用いて混合して投与することができるが、別々に製剤化
した個々の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別
々に、同一対象に投与してもよい。別々に製剤化したも
のを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与するため
のキット製品（例えば、粉末状の個々の薬物を含有する
アンプルと２種以上の薬物を使用時に混合して溶解する
ための希釈剤などを含有する注射用キットなど）、別々
に製剤化した個々の製剤を、同時に、あるいは時間差を
おいて別々に、同一対象に投与するためのキット製品
（例えば、個々の薬物を含有する錠剤を同一または別々
の袋に入れ、必要に応じ、薬物を投与する時間の記載欄
を設けた、２種以上の錠剤を同時にあるいは時間差をお
いて別々に投与するための錠剤用キットなど）なども本
発明の抗ウイルス剤あるいは予防または治療剤に含まれ
る。本発明化合物と組み合わせて用いられる、他のＨＩ
Ｖの感染症の予防・治療剤の具体的な例としては、ジド
ブジン（zidovudine）、ジダノシン（didanosine）、ザ
ルシタビン（zalcitabine）、ラミブジン（lamivudin
e）、スタブジン（stavudine）、アバカビル（abacavi
r）、アデフォビル（adefovir）、アデフォビルジピボ
キシル（adefovir dipivoxil）、フォジブジン チドキ
シル（fozivudine tidoxil）などの核酸系逆転写酵素阻
害剤；ネビラピン（nevirapine）、デラビルジン（dela
virdine）、エファビレンツ（efavirenz）、ロビリド
（loviride）、イムノカル（immunocal）、オルチプラ
ズ（oltipraz）などの非核酸系逆転写酵素阻害剤（イム
ノカル（immunocal）、オルチプラズ（oltipraz）など
のように抗酸化作用を有する薬剤も含む）；サキナビル
（saquinavir）、リトナビル（ritonavir）、インジナ
ビル（indinavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）、
アムプレナビル（amprenavir）、パリナビル（palinavi
r）、ラシナビル（lasinavir）などのプロテアーゼ阻害
剤；などが挙げられる。核酸系逆転写酵素阻害剤として
は、ジドブジン（zidovudine）、ジダノシン（didanosi
ne）、ザルシタビン（zalcitabine）、ラミブジン（lam
ivudine）、スタブジン（stavudine）、アバカビル（ab
acavir）などが好ましく、非核酸系逆転写酵素阻害剤と
しては、ネビラピン（nevirapine）、デラビルジン（de
lavirdine）、エファビレンツ（efavirenz）などが好ま
しく、プロテアーゼ阻害剤としては、サキナビル（saqu
inavir）、リトナビル（ritonavir）、インジナビル（i
ndinavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）、アムプレ
ナビル（amprenavir）などが好ましい。本発明化合物
は、前記したプロテアーゼ阻害剤、核酸系逆転写酵素阻
害剤などの他、例えば、Ｔ細胞指向性ＨＩＶ−１のセカ
ンドレセプターであるＣＸＣＲ４の拮抗剤（例、ＡＭＤ
―８６６４など）、ＣＣＲ５拮抗剤、ＣＤ４の拮抗剤、
ＨＩＶ−１の表面抗原に作用してウイルスの宿主細胞へ
の侵入を阻害するエントリー阻害剤(例、Ｔ−２０, Ｆ
Ｐ−２１３９９など)、宿主染色体へのウイルスDNAの組
み込みを阻害するインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ−１の
転写因子であるＴａｔに作用してウイルスＤＮＡのｍＲ
ＮＡへの転写を阻害するようなＴａｔ阻害剤やＨＩＶ−
１のワクチンとも組み合わせて用いることができる。本
発明化合物は、抗ＨＩＶ−１作用を有し、低毒性である
ので、人における種々のＨＩＶの感染症、例えばＡＩＤ
Ｓ予防治療剤およびＡＩＤＳの病態進行抑制剤などの予
防治療剤として使用することができる。
【００１６】本発明のＬ−ＤＮＡまたはその塩を前記の
薬剤として使用する場合は、必要に応じて糖衣を施した
錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、マイクロカプセル剤
などとして経口的に、あるいは水もしくはそれ以外の薬
学的に許容し得る液との無菌性溶液、または懸濁液剤な
どの注射剤の形で非経口的に使用できる。例えば、本発
明のＬ−ＤＮＡまたはその塩を生理学的に認められる担
体、香味剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、安定剤、結合
剤などとともに一般に認められた製薬実施に要求される
単位用量形態で混和することによって製造することがで
きる。これら製剤における有効成分量は指示された範囲
の適当な容量が得られるようにするものである。錠剤、
カプセル剤などに混和することができる添加剤として
は、例えばゼラチン、コーンスターチ、トラガント、ア
ラビアゴムのような結合剤、結晶性セルロースのような
賦形剤、コーンスターチ、ゼラチン、アルギン酸などの
ような膨化剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤、ショ糖、乳糖またはサッカリンのような甘味剤、ペ
パーミント、アカモノ油またはチェリーのような香味剤
などが用いられる。調剤単位形態がカプセルである場合
には、前記タイプの材料にさらに油脂のような液状担体
を含有することができる。注射のための無菌組成物は注
射用水のようなベヒクル中の活性物質、胡麻油、椰子油
などのような天然産出植物油などを溶解または懸濁させ
るなどの通常の製剤実施にしたがって処方することがで
きる。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖や
その他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビトー
ル、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムなど）などがあ
げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール（例えば
エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面
活性剤（例えばポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）な
どと併用してもよい。油性液としてはゴマ油、大豆油な
どがあげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベ
ンジルアルコールなどと併用してもよい。また、緩衝剤
（例えば、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、
無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカ
インなど）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポ
リエチレングリコールなど）、保存剤（例えば、ベンジ
ルアルコール、フェノールなど）、酸化防止剤などと配
合してもよい。調整された注射液は通常、適当なアンプ
ルに充填される。投与量は、対象疾患の種類、症状など
により差異はあるが、経口投与の場合、一般的に成人
（６０ｋｇとして）においては、一日につき約１〜1000
0ｍｇ、好ましくは100〜5000ｍｇ、より好ましくは200
〜3000ｍｇであり、１日当たり１回又は２から３回にわ
けて投与する。非経口的に投与する場合は、その１回投
与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっ
ても異なるが、例えば注射剤の形では通常成人（６０ｋ
ｇとして）においては、一日につき約１〜6000ｍｇ程
度、好ましくは10〜3000ｍｇ程度、より好ましくは100
〜300ｍｇ程度を静脈注射により投与するのが好都合で
ある。他の哺乳動物の場合も、ｋｇあたりに換算した同
様の投与量で投与される。また、本発明化合物と逆転写
酵素阻害剤または／およびプロテアーゼ阻害剤とを組み
合わせて用いる場合、逆転写酵素阻害剤またはプロテア
ーゼ阻害剤の投与量は、例えば通常の投与量の約１／２
００ないし１／２以上、約２ないし３倍以下の範囲で適
宜選択される。さらに、２種またはそれ以上の薬剤を組
み合わせて用いる場合に、ある１つの薬剤がその他の薬
剤の代謝に影響を及ぼすときには、各薬剤の投与量は適
宜調整されるが、一般的には、各薬剤の単剤投与の時の
投与量が用いられる。
薬剤として使用する場合は、必要に応じて糖衣を施した
錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、マイクロカプセル剤
などとして経口的に、あるいは水もしくはそれ以外の薬
学的に許容し得る液との無菌性溶液、または懸濁液剤な
どの注射剤の形で非経口的に使用できる。例えば、本発
明のＬ−ＤＮＡまたはその塩を生理学的に認められる担
体、香味剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、安定剤、結合
剤などとともに一般に認められた製薬実施に要求される
単位用量形態で混和することによって製造することがで
きる。これら製剤における有効成分量は指示された範囲
の適当な容量が得られるようにするものである。錠剤、
カプセル剤などに混和することができる添加剤として
は、例えばゼラチン、コーンスターチ、トラガント、ア
ラビアゴムのような結合剤、結晶性セルロースのような
賦形剤、コーンスターチ、ゼラチン、アルギン酸などの
ような膨化剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤、ショ糖、乳糖またはサッカリンのような甘味剤、ペ
パーミント、アカモノ油またはチェリーのような香味剤
などが用いられる。調剤単位形態がカプセルである場合
には、前記タイプの材料にさらに油脂のような液状担体
を含有することができる。注射のための無菌組成物は注
射用水のようなベヒクル中の活性物質、胡麻油、椰子油
などのような天然産出植物油などを溶解または懸濁させ
るなどの通常の製剤実施にしたがって処方することがで
きる。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖や
その他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビトー
ル、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムなど）などがあ
げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール（例えば
エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面
活性剤（例えばポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）な
どと併用してもよい。油性液としてはゴマ油、大豆油な
どがあげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベ
ンジルアルコールなどと併用してもよい。また、緩衝剤
（例えば、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、
無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカ
インなど）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポ
リエチレングリコールなど）、保存剤（例えば、ベンジ
ルアルコール、フェノールなど）、酸化防止剤などと配
合してもよい。調整された注射液は通常、適当なアンプ
ルに充填される。投与量は、対象疾患の種類、症状など
により差異はあるが、経口投与の場合、一般的に成人
（６０ｋｇとして）においては、一日につき約１〜1000
0ｍｇ、好ましくは100〜5000ｍｇ、より好ましくは200
〜3000ｍｇであり、１日当たり１回又は２から３回にわ
けて投与する。非経口的に投与する場合は、その１回投
与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっ
ても異なるが、例えば注射剤の形では通常成人（６０ｋ
ｇとして）においては、一日につき約１〜6000ｍｇ程
度、好ましくは10〜3000ｍｇ程度、より好ましくは100
〜300ｍｇ程度を静脈注射により投与するのが好都合で
ある。他の哺乳動物の場合も、ｋｇあたりに換算した同
様の投与量で投与される。また、本発明化合物と逆転写
酵素阻害剤または／およびプロテアーゼ阻害剤とを組み
合わせて用いる場合、逆転写酵素阻害剤またはプロテア
ーゼ阻害剤の投与量は、例えば通常の投与量の約１／２
００ないし１／２以上、約２ないし３倍以下の範囲で適
宜選択される。さらに、２種またはそれ以上の薬剤を組
み合わせて用いる場合に、ある１つの薬剤がその他の薬
剤の代謝に影響を及ぼすときには、各薬剤の投与量は適
宜調整されるが、一般的には、各薬剤の単剤投与の時の
投与量が用いられる。
【００１７】
【実施例】以下に、実施例および試験例により本発明を
さらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるも
のではない。以下の実施例において、Ｌ−アラビノー
ス、２−アミノ−６−クロロプリンはアルドリッチ社
（Aldrich）から購入した。ヌクレアーゼＰ１はヤマサ
醤油株式会社から入手した。融点は柳本製作所の融点測
定装置によって測定し、較正は行っていない。薄層クロ
マトグラフィーはKieselgel 60 F254 プレート(Merck)
を用いてクロロホルム−メタノール系で行った。比旋光
度はJASCO DIP-181デジタル旋光計で測定した。１Ｈ
ＮＭＲスペクトルはVarian gemini-200 スペクトロメー
ターで測定した。３１Ｐ ＮＭＲスペクトルはVarian X
L-300 スペクトロメーターで測定した。ケミカルシフト
は、１Ｈ ＮＭＲについては内部テトラメチル シラン
（ＣＤＣｌ３）または内部ｔ−ブチルアルコール（Ｄ２
Ｏ）に、３１Ｐ ＮＭＲについては外部リン酸トリメチ
ルに関連させて測定した。ＨＰＬＣは島津製作所LC-6A
システムで、μBondasphere C18, 100オングストローム
のカラム（φ3.9×150mm)を用いて行った。メチル β
−Ｌ−アラビノピラノシド（化合物１）の合成は、対応
するＤ−異性体についての公知の方法（Pratt, J. W.,R
ichtmyer, N. K. and Hudson, C. S. (1952) J. Am. Ch
em. Soc. 74, pp2200-2205）に準じた。試験例において
対照に用いた天然型ＤＮＡ（Ｄ−ＤＮＡ）およびＤＳ−
ＤＮＡは、配列番号１と同一の塩基配列を有する。ただ
し、ＤＳ−ＤＮＡは天然型ＤＮＡの配列番号１の１−２
位間（ＧＴ間）および１６−１７位間（ＧＴ間）の結合
がホスホロチオエート結合に変更されている。天然型Ｄ
ＮＡは市販のＤ−デオキシチミジン−ＣＰＧ １μｍｏ
ｌを充填したカラム（Applied Biosystems社）およびＤ
−デオキシグアノシンのアミダイト体、Ｄ−デオキシチ
ミジンのアミダイト体（Applied Biosystems社）をＤＮ
Ａ／ＲＮＡ合成機（Applied Biosystems社, model 392
DNA/RNAシンセサイザー）に装着してメーカーのプロト
コールに従い合成した。ＤＳ−ＤＮＡの合成も基本的に
は同様の方法で行ったが、ホスホロチオエート結合を有
する部分は、三価から五価へのリンの酸化を市販のＳ化
試薬（3H-1,2-Benzodithiole-3-one-1,1-dioxide）（Gl
en Research Corporation）を用いてメーカーのプロト
コールに従って行った。
さらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるも
のではない。以下の実施例において、Ｌ−アラビノー
ス、２−アミノ−６−クロロプリンはアルドリッチ社
（Aldrich）から購入した。ヌクレアーゼＰ１はヤマサ
醤油株式会社から入手した。融点は柳本製作所の融点測
定装置によって測定し、較正は行っていない。薄層クロ
マトグラフィーはKieselgel 60 F254 プレート(Merck)
を用いてクロロホルム−メタノール系で行った。比旋光
度はJASCO DIP-181デジタル旋光計で測定した。１Ｈ
ＮＭＲスペクトルはVarian gemini-200 スペクトロメー
ターで測定した。３１Ｐ ＮＭＲスペクトルはVarian X
L-300 スペクトロメーターで測定した。ケミカルシフト
は、１Ｈ ＮＭＲについては内部テトラメチル シラン
（ＣＤＣｌ３）または内部ｔ−ブチルアルコール（Ｄ２
Ｏ）に、３１Ｐ ＮＭＲについては外部リン酸トリメチ
ルに関連させて測定した。ＨＰＬＣは島津製作所LC-6A
システムで、μBondasphere C18, 100オングストローム
のカラム（φ3.9×150mm)を用いて行った。メチル β
−Ｌ−アラビノピラノシド（化合物１）の合成は、対応
するＤ−異性体についての公知の方法（Pratt, J. W.,R
ichtmyer, N. K. and Hudson, C. S. (1952) J. Am. Ch
em. Soc. 74, pp2200-2205）に準じた。試験例において
対照に用いた天然型ＤＮＡ（Ｄ−ＤＮＡ）およびＤＳ−
ＤＮＡは、配列番号１と同一の塩基配列を有する。ただ
し、ＤＳ−ＤＮＡは天然型ＤＮＡの配列番号１の１−２
位間（ＧＴ間）および１６−１７位間（ＧＴ間）の結合
がホスホロチオエート結合に変更されている。天然型Ｄ
ＮＡは市販のＤ−デオキシチミジン−ＣＰＧ １μｍｏ
ｌを充填したカラム（Applied Biosystems社）およびＤ
−デオキシグアノシンのアミダイト体、Ｄ−デオキシチ
ミジンのアミダイト体（Applied Biosystems社）をＤＮ
Ａ／ＲＮＡ合成機（Applied Biosystems社, model 392
DNA/RNAシンセサイザー）に装着してメーカーのプロト
コールに従い合成した。ＤＳ−ＤＮＡの合成も基本的に
は同様の方法で行ったが、ホスホロチオエート結合を有
する部分は、三価から五価へのリンの酸化を市販のＳ化
試薬（3H-1,2-Benzodithiole-3-one-1,1-dioxide）（Gl
en Research Corporation）を用いてメーカーのプロト
コールに従って行った。
【００１８】実施例１
Ｌ−ＤＮＡの合成
（１）Ｌ−デオキシリボースユニットの合成
製造スキーム１にしたがって、Ｌ−デオキシリボースユ
ニット（化合物９）を合成した。 スキーム１
ニット（化合物９）を合成した。 スキーム１
【化３】
（式中、Tolはｐ−トルオイルを示す。）
【００１９】メチル ３，４−イソプロピリデン−２−
Ｏ−［（メチルチオ）チオカルボニル］−β−Ｌ−アラ
ビノ−ピラノシド（化合物３） 無水ＤＭＦ中（１３０ｍＬ）のメチル β−Ｌ−アラビ
ノピラノシド（化合物１）（１６．４ｇ，１００ｍｍｏ
ｌ）およびジメトキシプロパン（３８．６ｍＬ，３００
ｍｍｏｌ）の混合物に、１ｇのアンバーリスト（Amberl
yst）１５（Ｈ ＋型）を加え、環境温度で１８時間撹拌
した。該樹脂を濾過により除去した後、濾液を濃縮し十
分に純粋な化合物２を得た（２３．０４ｇ）。1H NMR
(CDCl3)：δ 4.71 (d, H1, 1), 4.25-4.15 (m, H3, H4,
2), 3.93 (s, H5, H5', 2), 3.78(m, H2, 1), 3.44
(s, OCH3, 3), 2.43 (d, 2-OH, 1), 1.53および1.36 (2
s,イソプロピリデン, 各々3) ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の前記残渣の溶液に、５０％
ＮａＨ（１１．５ｇ，２３９．５ｍｍｏｌ）を０℃で添
加し、ついで２時間還流した。氷浴で冷却した後、５
９．６ｍｌ（９９０ｍｍｏｌ）の二硫化炭素を添加し、
室温で２時間撹拌した。つづいて、ヨウ化メチル（１
４．８ｍＬ，２３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、室
温で一晩撹拌した。該混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ
２ＳＯ４）、および減圧蒸留した。残渣をベンゼン−ｎ
−ヘキサンから結晶化し、化合物３の淡黄色柱状結晶
２６．６ｇ（化合物１からの収率９０．４％），ｍｐ１
２７−１３０℃を得た。1H NMR(CDCl3)：δ 5.78 (dd,
H2, 1), 4.98 (d, H1, 1), 4.50 (dd, H3, 1), 4.30
(m, H4, 1), 4.01 (m, H5, H5', 2), 3.40 (d, OCH3,
3), 2.60 (s, SCH3, 3), 1.55および1.39 (各々、2s,
イソプロピリデン, 3)
Ｏ−［（メチルチオ）チオカルボニル］−β−Ｌ−アラ
ビノ−ピラノシド（化合物３） 無水ＤＭＦ中（１３０ｍＬ）のメチル β−Ｌ−アラビ
ノピラノシド（化合物１）（１６．４ｇ，１００ｍｍｏ
ｌ）およびジメトキシプロパン（３８．６ｍＬ，３００
ｍｍｏｌ）の混合物に、１ｇのアンバーリスト（Amberl
yst）１５（Ｈ ＋型）を加え、環境温度で１８時間撹拌
した。該樹脂を濾過により除去した後、濾液を濃縮し十
分に純粋な化合物２を得た（２３．０４ｇ）。1H NMR
(CDCl3)：δ 4.71 (d, H1, 1), 4.25-4.15 (m, H3, H4,
2), 3.93 (s, H5, H5', 2), 3.78(m, H2, 1), 3.44
(s, OCH3, 3), 2.43 (d, 2-OH, 1), 1.53および1.36 (2
s,イソプロピリデン, 各々3) ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の前記残渣の溶液に、５０％
ＮａＨ（１１．５ｇ，２３９．５ｍｍｏｌ）を０℃で添
加し、ついで２時間還流した。氷浴で冷却した後、５
９．６ｍｌ（９９０ｍｍｏｌ）の二硫化炭素を添加し、
室温で２時間撹拌した。つづいて、ヨウ化メチル（１
４．８ｍＬ，２３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、室
温で一晩撹拌した。該混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ
２ＳＯ４）、および減圧蒸留した。残渣をベンゼン−ｎ
−ヘキサンから結晶化し、化合物３の淡黄色柱状結晶
２６．６ｇ（化合物１からの収率９０．４％），ｍｐ１
２７−１３０℃を得た。1H NMR(CDCl3)：δ 5.78 (dd,
H2, 1), 4.98 (d, H1, 1), 4.50 (dd, H3, 1), 4.30
(m, H4, 1), 4.01 (m, H5, H5', 2), 3.40 (d, OCH3,
3), 2.60 (s, SCH3, 3), 1.55および1.39 (各々、2s,
イソプロピリデン, 3)
【００２０】メチル ２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ
−ペントピラノシド（化合物５） 化合物３（２．９４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を無水キシレン
（１００ｍＬ）中に溶解させた。該溶液を還流し窒素気
泡で２０分間脱気した。トリ−ｎ−ブチルスズヒドリド
（４．３ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（３２０
ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに２時間還流した。
揮発性物質を蒸発させ、残渣を８０％酢酸（４０ｍＬ）
で１５時間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を水−エー
テル中に分配させた。水層をエーテル洗浄し、濃縮し、
ならびに逐次的にエタノール、ベンゼンおよびクロロホ
ルムで共沸させた。残渣をシリカゲルクラマトグラフィ
ーで精製し、結晶粉末として純粋な化合物５（１．１
ｇ、８１．９％），ｍｐ７５−７８℃を得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 4.79 (t, H1, 1), 4.03 (m,H
3, 1), 3.88-3.69 (m, H4, H5およびH5', 3), 3.35 (s,
OCH3, 3), 2.47 (d,OH, 1), 2.30 (d, OH, 1), 1.89
(dd, H2およびH2', 2)。
−ペントピラノシド（化合物５） 化合物３（２．９４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を無水キシレン
（１００ｍＬ）中に溶解させた。該溶液を還流し窒素気
泡で２０分間脱気した。トリ−ｎ−ブチルスズヒドリド
（４．３ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（３２０
ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに２時間還流した。
揮発性物質を蒸発させ、残渣を８０％酢酸（４０ｍＬ）
で１５時間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を水−エー
テル中に分配させた。水層をエーテル洗浄し、濃縮し、
ならびに逐次的にエタノール、ベンゼンおよびクロロホ
ルムで共沸させた。残渣をシリカゲルクラマトグラフィ
ーで精製し、結晶粉末として純粋な化合物５（１．１
ｇ、８１．９％），ｍｐ７５−７８℃を得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 4.79 (t, H1, 1), 4.03 (m,H
3, 1), 3.88-3.69 (m, H4, H5およびH5', 3), 3.35 (s,
OCH3, 3), 2.47 (d,OH, 1), 2.30 (d, OH, 1), 1.89
(dd, H2およびH2', 2)。
【００２１】メチル ２−デオキシ−３，５−ジ−O−
ｐ−トルオイル−Ｌ−エリスロ−ペントース（化合物
８） ５．９９ｇ（４０．４ｍｍｏｌ）の化合物５を０．８Ｍ
ＨＣｌ（２００ｍＬ）で４０時間処理した。反応混合
物をダウエックス（Dowex）１−Ｘ２（ＯＨ−型）で中
性化した。該樹脂を濾過により除去した後、溶媒を蒸発
させ、無色のシロップ状の化合物６ ４．６８ｇを得
た。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは市販の２−デオキシ−Ｄ
−リボースのものと同一だった。該残渣をメタノール
（１００ｍＬ）中に溶解させ、１０．４ｍＬの１％ＨＣ
ｌ／メタノールを加えた。２時間後、無水ピリジンで溶
液を中性化し、ついで揮発性物質を蒸発させた。残渣を
シリカゲルカラムにかけ、マイナーな副生物であるピラ
ノ糖を除去し、生成物をクロロホルム中の３−４％メタ
ノールで溶出させた。溶離液を濃縮して、４．３３ｇ
（８３．８％）の化合物7のアノマー混合物を得た。残
渣を１６ｍＬ（１２０ｍｍｏｌ）のｐ−トルオイル塩化
物を添加した無水ピリジン（９０ｍＬ）中に０℃で溶解
させた。０℃で１時間撹拌した後、環境温度で一晩撹拌
を続けた。混合物を、砕いた氷中に注ぎ、エーテル抽出
した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去した後、残渣をシリカ
ゲルカラムクラマトグラフィーで精製し、１０．０６ｇ
の化合物8を得た（化合物５から６３．５％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 7.18-8.02 (m, 芳香性), 5.
59 (m,α−アノマーのH3), 5.41 (m, α−アノマーのH
3), 5.21 (dd, β−アノマーのH1), 5.19 (d,α−アノ
マーのH1), 4.6-4.5 (m, 両アノマーのH4およびH5), 3.
41 (s, α−アノマーのOCH3), 3.35 (s, β−アノマー
のOCH3), 2.40 (2s, 各芳香性CH3)。
ｐ−トルオイル−Ｌ−エリスロ−ペントース（化合物
８） ５．９９ｇ（４０．４ｍｍｏｌ）の化合物５を０．８Ｍ
ＨＣｌ（２００ｍＬ）で４０時間処理した。反応混合
物をダウエックス（Dowex）１−Ｘ２（ＯＨ−型）で中
性化した。該樹脂を濾過により除去した後、溶媒を蒸発
させ、無色のシロップ状の化合物６ ４．６８ｇを得
た。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは市販の２−デオキシ−Ｄ
−リボースのものと同一だった。該残渣をメタノール
（１００ｍＬ）中に溶解させ、１０．４ｍＬの１％ＨＣ
ｌ／メタノールを加えた。２時間後、無水ピリジンで溶
液を中性化し、ついで揮発性物質を蒸発させた。残渣を
シリカゲルカラムにかけ、マイナーな副生物であるピラ
ノ糖を除去し、生成物をクロロホルム中の３−４％メタ
ノールで溶出させた。溶離液を濃縮して、４．３３ｇ
（８３．８％）の化合物7のアノマー混合物を得た。残
渣を１６ｍＬ（１２０ｍｍｏｌ）のｐ−トルオイル塩化
物を添加した無水ピリジン（９０ｍＬ）中に０℃で溶解
させた。０℃で１時間撹拌した後、環境温度で一晩撹拌
を続けた。混合物を、砕いた氷中に注ぎ、エーテル抽出
した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去した後、残渣をシリカ
ゲルカラムクラマトグラフィーで精製し、１０．０６ｇ
の化合物8を得た（化合物５から６３．５％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 7.18-8.02 (m, 芳香性), 5.
59 (m,α−アノマーのH3), 5.41 (m, α−アノマーのH
3), 5.21 (dd, β−アノマーのH1), 5.19 (d,α−アノ
マーのH1), 4.6-4.5 (m, 両アノマーのH4およびH5), 3.
41 (s, α−アノマーのOCH3), 3.35 (s, β−アノマー
のOCH3), 2.40 (2s, 各芳香性CH3)。
【００２２】２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−トル
オイル−α−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシル 塩化物
（化合物９） １０．９ｇ（２８．３ｍｍｏｌ）の化合物８を無水エー
テル中に溶解させた。無水塩化水素ガスの気泡を該溶液
中に０℃で通した。数分後、生成物が晶析し始めた。該
混合物を氷浴中で３０分間冷却した。結晶を濾取し冷無
水エーテルで洗浄して７．９３ｇ（７２．１％）の化合
物９，ｍｐ１１８−１２１℃を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）：δ 7.95 (2d, 芳香性, 4), 7.25 (2d, 芳
香性, 4),6.48 (d, H1, 1), 5.57 (m, H3, 1), 4.86
(q, H4, 1), 4.65 (m, H5, H5', 2), 2.82 (m, H2, H
2', 2), 2.39 (2s, 芳香性 CH3,, 6). Anal. Calcd. f
or C21H21O5Cl: C, 64.86 % ; H, 5.44 % ; Found: C,
64.64 %; H, 5.37 %。
オイル−α−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシル 塩化物
（化合物９） １０．９ｇ（２８．３ｍｍｏｌ）の化合物８を無水エー
テル中に溶解させた。無水塩化水素ガスの気泡を該溶液
中に０℃で通した。数分後、生成物が晶析し始めた。該
混合物を氷浴中で３０分間冷却した。結晶を濾取し冷無
水エーテルで洗浄して７．９３ｇ（７２．１％）の化合
物９，ｍｐ１１８−１２１℃を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）：δ 7.95 (2d, 芳香性, 4), 7.25 (2d, 芳
香性, 4),6.48 (d, H1, 1), 5.57 (m, H3, 1), 4.86
(q, H4, 1), 4.65 (m, H5, H5', 2), 2.82 (m, H2, H
2', 2), 2.39 (2s, 芳香性 CH3,, 6). Anal. Calcd. f
or C21H21O5Cl: C, 64.86 % ; H, 5.44 % ; Found: C,
64.64 %; H, 5.37 %。
【００２３】（２）Ｌ−ヌクレオシド類の合成
製造スキーム２にしたがって、各Ｌ−ヌクレオシドを合
成した。 スキーム２
成した。 スキーム２
【化４】
（式中、TMSはトリメチルシリルを、Bzはベンゾイル
を、Tolは前記と同意義を示す。）
を、Tolは前記と同意義を示す。）
【００２４】（ｉ）Ｌ−チミジン（化合物１１）の合成
３’，５’−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−β−Ｌ−チミジ
ン（化合物１０） 純粋なクロロホルム（２０ｍＬ）中の２，４−ジ−Ｏ−
（トリメチルシリル）チミン（２．１６ｇ，８ｍｍｏ
ｌ）の清澄な溶液に１．５５ｇ（４ｍｍｏｌ）の化合物
９（Ｌ−デオキシリボースユニット）を窒素雰囲気下で
加えた。室温で１２時間撹拌した後、クロロホルムを添
加し、該溶液を水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で
脱水し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクラマトグラフィーで精製して、α−およびβ−異
性体の混合物を得た。メタノールからの混合物の再結晶
により、β−異性体（化合物１０）の純粋な結晶 １．
４９ｇ（７７．８％），mp１９７−２００℃を得た。１
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 8.88 (br, H3, 1), 7.2
-8.0 (m, 芳香性, 9), 6.47 (dd, H1', 1), 5.63 (d,H
3', 1), 4.72 (m, H5', H5'', 2), 4.52 (q, H4', 1),
2.71 (dd, H2", 1), 2.43 (s, 芳香性 CH3, 6), 2.31
(m, H2', 1), 1.62 (s, 5-CH3, 3)。
ン（化合物１０） 純粋なクロロホルム（２０ｍＬ）中の２，４−ジ−Ｏ−
（トリメチルシリル）チミン（２．１６ｇ，８ｍｍｏ
ｌ）の清澄な溶液に１．５５ｇ（４ｍｍｏｌ）の化合物
９（Ｌ−デオキシリボースユニット）を窒素雰囲気下で
加えた。室温で１２時間撹拌した後、クロロホルムを添
加し、該溶液を水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で
脱水し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクラマトグラフィーで精製して、α−およびβ−異
性体の混合物を得た。メタノールからの混合物の再結晶
により、β−異性体（化合物１０）の純粋な結晶 １．
４９ｇ（７７．８％），mp１９７−２００℃を得た。１
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 8.88 (br, H3, 1), 7.2
-8.0 (m, 芳香性, 9), 6.47 (dd, H1', 1), 5.63 (d,H
3', 1), 4.72 (m, H5', H5'', 2), 4.52 (q, H4', 1),
2.71 (dd, H2", 1), 2.43 (s, 芳香性 CH3, 6), 2.31
(m, H2', 1), 1.62 (s, 5-CH3, 3)。
【００２５】Ｌ−チミジン（化合物１１）
アンモニアガスの気泡をメタノール中の１．７７ｇ
（３．７ｍｍｏｌ）の化合物１０の懸濁液に０℃で通し
た。アンモニア飽和後、反応ベッセルを密封し、６０℃
で１２時間加温した。混合物を濃縮し、水中に溶解させ
た。溶液をＣＨ２Ｃｌ２およびエーテルで洗浄した。水
層を濃縮し、残渣をエタノールから再結晶化させて７８
４ｍｇ（８７．７％）の化合物１１，ｍｐ１８９−１９
２℃を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２O）：δ 7.68 (s, H6,
1), 6.31 (t, H1', 1), 4.49 (q, H3', 1), 4.05 (q,
H4', 1), 3.82 (m, H5', H5", 2), 2.40 (dd, H2', H
2", 2),1.91 (s, 5-CH3, 3)。[α]23 D= -23.84゜ (c= 0.
192, H2O)。 Anal. Calcd. forC10H14N2O5 1/16H２Ｏ:
C, 49.35%; H, 5.85%; N, 11.50%; Found: C, 49.10%;
H, 5.80%; N, 11.24%。
（３．７ｍｍｏｌ）の化合物１０の懸濁液に０℃で通し
た。アンモニア飽和後、反応ベッセルを密封し、６０℃
で１２時間加温した。混合物を濃縮し、水中に溶解させ
た。溶液をＣＨ２Ｃｌ２およびエーテルで洗浄した。水
層を濃縮し、残渣をエタノールから再結晶化させて７８
４ｍｇ（８７．７％）の化合物１１，ｍｐ１８９−１９
２℃を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２O）：δ 7.68 (s, H6,
1), 6.31 (t, H1', 1), 4.49 (q, H3', 1), 4.05 (q,
H4', 1), 3.82 (m, H5', H5", 2), 2.40 (dd, H2', H
2", 2),1.91 (s, 5-CH3, 3)。[α]23 D= -23.84゜ (c= 0.
192, H2O)。 Anal. Calcd. forC10H14N2O5 1/16H２Ｏ:
C, 49.35%; H, 5.85%; N, 11.50%; Found: C, 49.10%;
H, 5.80%; N, 11.24%。
【００２６】（ｉｉ）２’−デオキシ−Ｌ−シチジン塩
酸塩（化合物１４）の合成 ３’，５’−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−β−Ｌ−２’−
デオキシウリジン（化合物１２） ヘキサメチルジシラザン（１８ｍＬ）およびトリメチル
クロロシラン（１．８ｍＬ）の混合液中のウラシル（６
７２ｍｇ，６ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流した。該混合物
が清澄な溶液に変化した時点で、揮発性物質を蒸発さ
せ、および無水キシレンを用いて共沸させた。残渣を純
粋なクロロホルム（１５ｍＬ）中に溶解させ、１１６７
ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の化合物９を加えた。室温で１８時
間撹拌した後、クロロホルムを加え、溶液を水で洗浄し
た。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水させ、濾過し減圧下
で蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルカラムクラマトグラ
フィーで精製してα−およびβ−異性体の混合物を得
た。メタノールからの混合物の再結晶により、β−異性
体（化合物１２）の純粋な結晶，１１４６ｍｇ（７６
％），ｍｐ２１９−２２２℃を得た。1H NMR(CDCl3)：
δ 8.43 (br, H3, 1), 7.93(2d, 芳香性, 4), 7.54 (d,
H6, 1), 7.27 (2d, 芳香性, 4), 6.42 (dd, H1 ',1),
5.61 (m, H5およびH3', 2), 4.71 (2d, H5', H5", 2),
4.54 (q, H4', 1),2.75 (m, H2",1), 2.43 (s, 芳香性
CH3,, 6), 2.31 (m, H2', 1).
酸塩（化合物１４）の合成 ３’，５’−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−β−Ｌ−２’−
デオキシウリジン（化合物１２） ヘキサメチルジシラザン（１８ｍＬ）およびトリメチル
クロロシラン（１．８ｍＬ）の混合液中のウラシル（６
７２ｍｇ，６ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流した。該混合物
が清澄な溶液に変化した時点で、揮発性物質を蒸発さ
せ、および無水キシレンを用いて共沸させた。残渣を純
粋なクロロホルム（１５ｍＬ）中に溶解させ、１１６７
ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の化合物９を加えた。室温で１８時
間撹拌した後、クロロホルムを加え、溶液を水で洗浄し
た。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水させ、濾過し減圧下
で蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルカラムクラマトグラ
フィーで精製してα−およびβ−異性体の混合物を得
た。メタノールからの混合物の再結晶により、β−異性
体（化合物１２）の純粋な結晶，１１４６ｍｇ（７６
％），ｍｐ２１９−２２２℃を得た。1H NMR(CDCl3)：
δ 8.43 (br, H3, 1), 7.93(2d, 芳香性, 4), 7.54 (d,
H6, 1), 7.27 (2d, 芳香性, 4), 6.42 (dd, H1 ',1),
5.61 (m, H5およびH3', 2), 4.71 (2d, H5', H5", 2),
4.54 (q, H4', 1),2.75 (m, H2",1), 2.43 (s, 芳香性
CH3,, 6), 2.31 (m, H2', 1).
【００２７】３’，５’−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−
２’−デオキシ−４−チオ−Ｌ−ウリジン（化合物１
３） ピリジン（１００ｍＬ）中に溶解させた１．５ｇ（３．
２４ｍｍｏｌ）の化合物１２に、Ｈ２Ｏ（６４μＬ）お
よび３．６ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）の五硫化リンを加え
た。該混合物を６時間還流し、減圧下で濃縮した。残渣
を水（２００ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。不溶性
物質を濾取し、クロロホルム（１００ｍＬ）に溶解させ
た。溶液を水で洗浄（５０ｍＬ×２）し、Ｎａ２ＳＯ４
で脱水し、ついで濃縮した。エタノールからの再結晶化
により、化合物１３の黄色結晶，１．２６ｇ（８０．８
％），ｍｐ１８９−１９１℃を得た。1H NMR(CDCl3)：
δ9.68 (br, H3, 1), 7.90 (2d, 芳香性, 4), 7.39 (d,
H6, 1), 7.28 (2d, 芳香性, 4), 6.34 (dd, H1', 1),
6.28 (dd, H5, 1), 5.61 (m, H3', 1), 4.71 (2d,H5',
H5", 2), 4.58 (q, H4', 1), 2.80 (m, H2", 1), 2.42
(s, 芳香性 CH3,6), 2.32 (m, H2', 1)。
２’−デオキシ−４−チオ−Ｌ−ウリジン（化合物１
３） ピリジン（１００ｍＬ）中に溶解させた１．５ｇ（３．
２４ｍｍｏｌ）の化合物１２に、Ｈ２Ｏ（６４μＬ）お
よび３．６ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）の五硫化リンを加え
た。該混合物を６時間還流し、減圧下で濃縮した。残渣
を水（２００ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。不溶性
物質を濾取し、クロロホルム（１００ｍＬ）に溶解させ
た。溶液を水で洗浄（５０ｍＬ×２）し、Ｎａ２ＳＯ４
で脱水し、ついで濃縮した。エタノールからの再結晶化
により、化合物１３の黄色結晶，１．２６ｇ（８０．８
％），ｍｐ１８９−１９１℃を得た。1H NMR(CDCl3)：
δ9.68 (br, H3, 1), 7.90 (2d, 芳香性, 4), 7.39 (d,
H6, 1), 7.28 (2d, 芳香性, 4), 6.34 (dd, H1', 1),
6.28 (dd, H5, 1), 5.61 (m, H3', 1), 4.71 (2d,H5',
H5", 2), 4.58 (q, H4', 1), 2.80 (m, H2", 1), 2.42
(s, 芳香性 CH3,6), 2.32 (m, H2', 1)。
【００２８】２’−デオキシ−Ｌ−シチジン塩酸塩（化
合物１４） アンモニアガスの気泡をメタノール（８０ｍｌ）中の
１．２５ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の化合物１３の懸濁液に
０℃で通じた。アンモニアが飽和したときにオートクレ
ーブを密閉した。該混合物を１００℃で１０時間加温し
た。混合物を注意深く冷却した後、減圧下で溶媒を除去
し、残渣を水（７０ｍＬ）中に溶解させ、ついでエーテ
ルで３回洗浄した。水層を濃縮し、残渣をエタノールに
溶解させ、２ｍＬの２Ｍ ＨＣｌを加えた。濃縮後、結
晶残渣を９０％エタノールから再結晶させ、５７６ｍｇ
（８４．１％）の化合物14, mp 172-180℃を得た。１Ｈ
ＮＭＲ(D2O)：δ 8.12 (d, H6, 1), 6.22 (m, H5およ
びH1 ', 2), 4.44 (m, H3',1), 4.10 (q, H4', 1), 3.7
9 (m, H5', H5", 2), 2.41(m, H2", H2', 2). [α]2 3 D=
-56.9゜(c= 1.0, H2O)、および対応する市販のＤ−異性
体; [α]23 D= +55.8゜(c= 1.0, H2O). Anal. Calcd for
C9H13N3O4 HCl: C, 41.00%; H, 5.35%; N, 15.94%; Fou
nd: C, 41.06%; H, 5.23%; N, 15.88%.
合物１４） アンモニアガスの気泡をメタノール（８０ｍｌ）中の
１．２５ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の化合物１３の懸濁液に
０℃で通じた。アンモニアが飽和したときにオートクレ
ーブを密閉した。該混合物を１００℃で１０時間加温し
た。混合物を注意深く冷却した後、減圧下で溶媒を除去
し、残渣を水（７０ｍＬ）中に溶解させ、ついでエーテ
ルで３回洗浄した。水層を濃縮し、残渣をエタノールに
溶解させ、２ｍＬの２Ｍ ＨＣｌを加えた。濃縮後、結
晶残渣を９０％エタノールから再結晶させ、５７６ｍｇ
（８４．１％）の化合物14, mp 172-180℃を得た。１Ｈ
ＮＭＲ(D2O)：δ 8.12 (d, H6, 1), 6.22 (m, H5およ
びH1 ', 2), 4.44 (m, H3',1), 4.10 (q, H4', 1), 3.7
9 (m, H5', H5", 2), 2.41(m, H2", H2', 2). [α]2 3 D=
-56.9゜(c= 1.0, H2O)、および対応する市販のＤ−異性
体; [α]23 D= +55.8゜(c= 1.0, H2O). Anal. Calcd for
C9H13N3O4 HCl: C, 41.00%; H, 5.35%; N, 15.94%; Fou
nd: C, 41.06%; H, 5.23%; N, 15.88%.
【００２９】（ｉｉｉ）Ｎ６−ベンゾイル−２’−デオ
キシ−Ｌ−アデノシン（化合物１８ｃ）の合成 ２’−デオキシ−３’，５’−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル
−Ｌ−アデノシン（化合物１５） 無水アセトン（１００ｍＬ）中のアデニンのナトリウム
塩（１．５１ｇ，９．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１．９
４ｇ（５ｍｍｏｌ）の化合物９を添加した。室温で１９
時間撹拌した後、該混合物にクロロホルムを添加し、食
塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮
した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製した。化合物１５を含む画分を減圧下で濃縮し、残
渣を酢酸エチルから再結晶化させて、７５５ｍｇ（３１
％）の化合物１５， mp１６３−１６７℃を得た。１H N
MR(CDCl3)：δ 8.33 (s. H8, 1), 7.2-8.5 (m, 芳香性,
9), 6.55 (dd, H1', 1), 5.87 (br.s, NH2, 2), 5.82
(m, H3', 1), 4.6-4.8 (m, H4'およびH5', H5", 3), 3.
10 (m, H2", 1), 2.84 (m, H2', 1), 2.40および2.44
(各々 s, 芳香性 CH3, 3).
キシ−Ｌ−アデノシン（化合物１８ｃ）の合成 ２’−デオキシ−３’，５’−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル
−Ｌ−アデノシン（化合物１５） 無水アセトン（１００ｍＬ）中のアデニンのナトリウム
塩（１．５１ｇ，９．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１．９
４ｇ（５ｍｍｏｌ）の化合物９を添加した。室温で１９
時間撹拌した後、該混合物にクロロホルムを添加し、食
塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮
した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製した。化合物１５を含む画分を減圧下で濃縮し、残
渣を酢酸エチルから再結晶化させて、７５５ｍｇ（３１
％）の化合物１５， mp１６３−１６７℃を得た。１H N
MR(CDCl3)：δ 8.33 (s. H8, 1), 7.2-8.5 (m, 芳香性,
9), 6.55 (dd, H1', 1), 5.87 (br.s, NH2, 2), 5.82
(m, H3', 1), 4.6-4.8 (m, H4'およびH5', H5", 3), 3.
10 (m, H2", 1), 2.84 (m, H2', 1), 2.40および2.44
(各々 s, 芳香性 CH3, 3).
【００３０】Ｎ６−ベンゾイル−２’−デオキシ−Ｌ−
アデノシン（化合物１８ｃ） １．５１ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の化合物１５を無水ピリ
ジン（１６ｍＬ）中の塩化ベンゾイル（０．７４ｍＬ，
６．４μｍｏｌ）で処理した。室温で４時間撹拌した
後、溶液を砕いた氷−ＮａＨＣＯ３−クロロホルム（１
５ｇ−１ｇ−２０ｍＬ）中に注ぎ、１５分間激しく撹拌
した。該混合物にクロロホルムを加え、飽和ＮａＨＣＯ
３水溶液で有機層を３回洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４で
脱水し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をピリジン−Ｔ
ＨＦ（１２ｍＬ−８ｍＬ）に溶解させ、０℃で３２ｍＬ
の２Ｍ ＮａＯＨ−ＥｔＯＨ（１：１）を用いて処理し
た。１５分間撹拌した後、溶液をダウエックス（Ｄｏｗ
ｅｘ）５０ｗ（ピリニジウム型，３５ｍＬ）で中和し
た。濾過で樹脂を除去し、得られた清澄な溶液を約１／
２に濃縮した。該溶液にエーテルを加え、激しく浸透し
た後、４℃で放置し、８９６ｍｇ（８１．５％）の化合
物１８ｃ，ｍｐ１１６−１１９℃を得た。１ＨＮＭＲ
(DMSO-d6)：δ 8.75 (s, H8, 1), 8.69 (s, H2, 1), 8.
07 (d, 芳香性,2), 7.60 (t, 芳香性, 1), 7.55 (t, 芳
香性, 2), 6.51 (t, H1', 1), 4.49 (m,H3', 1), 3.93
(q, H4', 1), 3.61 (m, H5', H5", 2), 2.80 (m, H2",
1), 2.40 (m, H2', 1)。[α]23 D= +13.92゜(c= 0.305,
メタノール); 対応するＤ−異性体, [α]23 D= -13.81゜
(c=0.308, メタノール). Anal. Calcd. for C17H17N5O4
・1/2H2O: C, 56.0%; H, 4.98 %; N, 19.21 %; Found:
C, 56.11 %; H, 4.88 %; N, 19.33 %。
アデノシン（化合物１８ｃ） １．５１ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の化合物１５を無水ピリ
ジン（１６ｍＬ）中の塩化ベンゾイル（０．７４ｍＬ，
６．４μｍｏｌ）で処理した。室温で４時間撹拌した
後、溶液を砕いた氷−ＮａＨＣＯ３−クロロホルム（１
５ｇ−１ｇ−２０ｍＬ）中に注ぎ、１５分間激しく撹拌
した。該混合物にクロロホルムを加え、飽和ＮａＨＣＯ
３水溶液で有機層を３回洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４で
脱水し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をピリジン−Ｔ
ＨＦ（１２ｍＬ−８ｍＬ）に溶解させ、０℃で３２ｍＬ
の２Ｍ ＮａＯＨ−ＥｔＯＨ（１：１）を用いて処理し
た。１５分間撹拌した後、溶液をダウエックス（Ｄｏｗ
ｅｘ）５０ｗ（ピリニジウム型，３５ｍＬ）で中和し
た。濾過で樹脂を除去し、得られた清澄な溶液を約１／
２に濃縮した。該溶液にエーテルを加え、激しく浸透し
た後、４℃で放置し、８９６ｍｇ（８１．５％）の化合
物１８ｃ，ｍｐ１１６−１１９℃を得た。１ＨＮＭＲ
(DMSO-d6)：δ 8.75 (s, H8, 1), 8.69 (s, H2, 1), 8.
07 (d, 芳香性,2), 7.60 (t, 芳香性, 1), 7.55 (t, 芳
香性, 2), 6.51 (t, H1', 1), 4.49 (m,H3', 1), 3.93
(q, H4', 1), 3.61 (m, H5', H5", 2), 2.80 (m, H2",
1), 2.40 (m, H2', 1)。[α]23 D= +13.92゜(c= 0.305,
メタノール); 対応するＤ−異性体, [α]23 D= -13.81゜
(c=0.308, メタノール). Anal. Calcd. for C17H17N5O4
・1/2H2O: C, 56.0%; H, 4.98 %; N, 19.21 %; Found:
C, 56.11 %; H, 4.88 %; N, 19.33 %。
【００３１】（ｉｖ）２’−デオキシ−Ｌ−グアノシン
（化合物１７）の合成 ２−アミノ−６−クロロ−９−（２’−デオキシ−
３’，５’−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−（３−Ｌ−エリ
スロ−ペントフラノシル）−プリン（化合物１６）無水
ＤＭＦ中の２−アミノ−６−クロロプリン（５５１ｍ
ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で１８０
ｍｇ（３．７５ｍｍｏｌ）の５０％ＮａＨを加え、３０
分間撹拌した。撹拌しながら３０分間で化合物９を小分
けして加え、さらに２０時間撹拌を続けた。該混合物を
減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製した（α，β−異性体の混合物，５９％）。メタノー
ルからの再結晶化により、化合物１６の純粋なβ−異性
体，１．９９ｇ（３１．７％），ｍｐ１８１−１８５℃
を得た。１Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.91 (m, 芳香性,
5), 7.22 (2d, 芳香性, 4), 6.38 (dd, H1', 1), 5.81
(m, H3', 1), 5.21 (br,s, NH2, 2), 4.4-4.9 (m, H4'
およびH5', H5", 3), 3.16 (m, H2", 1), 2.76 (m, H
2', 1), 2.43および2.40 (各々 s, 芳香性 CH3, 3)。
（化合物１７）の合成 ２−アミノ−６−クロロ−９−（２’−デオキシ−
３’，５’−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−（３−Ｌ−エリ
スロ−ペントフラノシル）−プリン（化合物１６）無水
ＤＭＦ中の２−アミノ−６−クロロプリン（５５１ｍ
ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で１８０
ｍｇ（３．７５ｍｍｏｌ）の５０％ＮａＨを加え、３０
分間撹拌した。撹拌しながら３０分間で化合物９を小分
けして加え、さらに２０時間撹拌を続けた。該混合物を
減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製した（α，β−異性体の混合物，５９％）。メタノー
ルからの再結晶化により、化合物１６の純粋なβ−異性
体，１．９９ｇ（３１．７％），ｍｐ１８１−１８５℃
を得た。１Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.91 (m, 芳香性,
5), 7.22 (2d, 芳香性, 4), 6.38 (dd, H1', 1), 5.81
(m, H3', 1), 5.21 (br,s, NH2, 2), 4.4-4.9 (m, H4'
およびH5', H5", 3), 3.16 (m, H2", 1), 2.76 (m, H
2', 1), 2.43および2.40 (各々 s, 芳香性 CH3, 3)。
【００３２】２’−デオキシ−Ｌ−グアノシン（化合物
１７） メタノール（２６ｍＬ）中の化合物１６（１．７ｇ，
３．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１Ｍ ＮａＯＭｅ（１
１．３４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９７ｍＬ）中の０．８２
ｍＬ（１１．６６ｍｍｏｌ）の２−メルカプトエタノー
ルの懸濁液に加え、該混合物を窒素雰囲気下で５時間還
流した。冷却後、沈降した化合物１７のＮａ＋塩を濾取
し、３０％ピリジン／水に溶解させた。該溶液をダウエ
ックス50w（ピリジニウム型）で中和し、樹脂を除去し
た後、濃縮した。残渣を水から再結晶化させ５８４ｍｇ
（６７．４％）の化合物１７，ｍｐ＞３００℃を得た。
1HＮＭＲ (D2O)：δ 7.98 (s, H8, 1), 6.29 (t, H1'
1), 4.60 (m, H3', 1), 4.11 (q, H4', 1), 3.78 (2d,
H5', H5", 2), 2.75および2.50 (各々 2m, H2"およびH
2', 1). [α]23 D= +23.5゜ (c= 1.0, DMF)。 Anal. Calc
d. for C10H13N5O4・1/2H2O: C, 43.47%; H, 5.11%; N,
25.35%; Found: C, 43.60%; H, 5.35%; N, 25.33%。
１７） メタノール（２６ｍＬ）中の化合物１６（１．７ｇ，
３．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１Ｍ ＮａＯＭｅ（１
１．３４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９７ｍＬ）中の０．８２
ｍＬ（１１．６６ｍｍｏｌ）の２−メルカプトエタノー
ルの懸濁液に加え、該混合物を窒素雰囲気下で５時間還
流した。冷却後、沈降した化合物１７のＮａ＋塩を濾取
し、３０％ピリジン／水に溶解させた。該溶液をダウエ
ックス50w（ピリジニウム型）で中和し、樹脂を除去し
た後、濃縮した。残渣を水から再結晶化させ５８４ｍｇ
（６７．４％）の化合物１７，ｍｐ＞３００℃を得た。
1HＮＭＲ (D2O)：δ 7.98 (s, H8, 1), 6.29 (t, H1'
1), 4.60 (m, H3', 1), 4.11 (q, H4', 1), 3.78 (2d,
H5', H5", 2), 2.75および2.50 (各々 2m, H2"およびH
2', 1). [α]23 D= +23.5゜ (c= 1.0, DMF)。 Anal. Calc
d. for C10H13N5O4・1/2H2O: C, 43.47%; H, 5.11%; N,
25.35%; Found: C, 43.60%; H, 5.35%; N, 25.33%。
【００３３】（３）Ｌ−デオキシヌクレオシド ホスホ
ロアミダイト（化合物２０ａ−ｄ）の合成 スキーム３にしたがって、各L−ヌクレオシドのアミダ
イト体を合成した。 スキーム３
ロアミダイト（化合物２０ａ−ｄ）の合成 スキーム３にしたがって、各L−ヌクレオシドのアミダ
イト体を合成した。 スキーム３
【化５】
（式中、Ｂは塩基部を、ＢＺはベンゾイルを、Ｉｂはイ
ソブチリルを示す。）
ソブチリルを示す。）
【００３４】標準的な方法（Ikehara, M.. Ohtsuka,
E., Uesugi, M. and Tanaka, T. (1988)In Townsend,
L. B., (ed.), Chemistry of Nucleosides and Nucleot
ides. Plenum, New York, Vol. I, pp283-367）にした
がって、化合物１４および化合物１７について各々ベン
ゾイルおよびイソブチリル基によって塩基部を保護し
（化合物１８b、１８d）、ならびにジメトキシトリチル
基によってそれぞれ化合物１８ａ（化合物１１と同一）
および化合物１８ｂ−ｄの５’−ヒドロキシル基を保護
した（化合物１９ａ−ｄ）。
E., Uesugi, M. and Tanaka, T. (1988)In Townsend,
L. B., (ed.), Chemistry of Nucleosides and Nucleot
ides. Plenum, New York, Vol. I, pp283-367）にした
がって、化合物１４および化合物１７について各々ベン
ゾイルおよびイソブチリル基によって塩基部を保護し
（化合物１８b、１８d）、ならびにジメトキシトリチル
基によってそれぞれ化合物１８ａ（化合物１１と同一）
および化合物１８ｂ−ｄの５’−ヒドロキシル基を保護
した（化合物１９ａ−ｄ）。
【００３５】（ｉ）化合物１４の塩基部アミノ基の保護
Ｎ４−ベンゾイル−２’−デオキシ−Ｌ−シチジン（化
合物１８ｂ） 化合物１４（５７６ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）を無水ピ
リジン（１０ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．
３３４ｍｌ，２．４ｍｌ）を加え室温で３０分撹拌後、
氷冷下ベンゾイルクロリド（１．５ｍｌ，１３ｍｏｌ）
を加え室温で１．５時間撹拌した。反応液を氷（５
ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１ｇ）、クロロホルム（２
０ｍｌ）の混液中に注ぎ、３０分間撹拌した。クロロホ
ルム層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回
洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。得られた残渣をテトラヒドロフラン（２７ｍｌ）、
メタノール（２２ｍｌ）、Ｈ２O（５．５ｍｌ）の混液
に溶解し、氷冷下２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５．５
ｍｌ）を加え室温で撹拌した。１５分後、Dowex 50w
（ピリジニウム型、１０ｍｌ）で中和し、該樹脂を濾去
した。濾液を約２０ｍｌに濃縮してエーテル（１０ｍ
ｌ）を加え、４℃で放置して結晶化させ５９８ｍｇ（８
２．８％）の化合物１８ｂ，ｍｐ=１９７−２００℃を
得た。1H ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ 11.22 (s, N
H, 1), 8.40 (d, H6, 1), 8.00 (d, 芳香性, 2),7.63
(t, 芳香性, 1), 7.51 (t, 芳香性, 2), 7.36 (d, H5,
1), 6.14 (t, H1',1), 5.27 (d, 3'-OH, 1), 5.07 (t,
5'-OH, 1), 4.24 (m, H3', 1), 3.88 (m,H4', 1), 3.61
(m, H5', H5", 2), 2.32 and 2.08 (各々 m, H2' and
H2",各々1)。
合物１８ｂ） 化合物１４（５７６ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）を無水ピ
リジン（１０ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．
３３４ｍｌ，２．４ｍｌ）を加え室温で３０分撹拌後、
氷冷下ベンゾイルクロリド（１．５ｍｌ，１３ｍｏｌ）
を加え室温で１．５時間撹拌した。反応液を氷（５
ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１ｇ）、クロロホルム（２
０ｍｌ）の混液中に注ぎ、３０分間撹拌した。クロロホ
ルム層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回
洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。得られた残渣をテトラヒドロフラン（２７ｍｌ）、
メタノール（２２ｍｌ）、Ｈ２O（５．５ｍｌ）の混液
に溶解し、氷冷下２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５．５
ｍｌ）を加え室温で撹拌した。１５分後、Dowex 50w
（ピリジニウム型、１０ｍｌ）で中和し、該樹脂を濾去
した。濾液を約２０ｍｌに濃縮してエーテル（１０ｍ
ｌ）を加え、４℃で放置して結晶化させ５９８ｍｇ（８
２．８％）の化合物１８ｂ，ｍｐ=１９７−２００℃を
得た。1H ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ 11.22 (s, N
H, 1), 8.40 (d, H6, 1), 8.00 (d, 芳香性, 2),7.63
(t, 芳香性, 1), 7.51 (t, 芳香性, 2), 7.36 (d, H5,
1), 6.14 (t, H1',1), 5.27 (d, 3'-OH, 1), 5.07 (t,
5'-OH, 1), 4.24 (m, H3', 1), 3.88 (m,H4', 1), 3.61
(m, H5', H5", 2), 2.32 and 2.08 (各々 m, H2' and
H2",各々1)。
【００３６】（ｉｉ）化合物１７の塩基部アミノ基の保
護 Ｎ２−イソブチリル−２’−デオキシ−Ｌ−グアノシン
（化合物１８ｄ） 化合物１７（６９９ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を無水ピリ
ジン（１０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下イソブチリルクロリ
ド（１．４ｍｌ，１３．１ｍｏｌ）を加え室温で２時間
撹拌した。反応液を氷（５ｇ）、炭酸水素ナトリウム
（１ｇ）、クロロホルム（２０ｍｌ）の混液中に注ぎ、
３０分間撹拌した。クロロホルム層を分取し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で２回洗浄後、有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をエタノ
ール（１３ｍｌ）に溶解し、氷冷下２Ｍ水酸化ナトリウ
ム水溶液（１３ｍｌ）を加え室温で撹拌した。１０分
後、２Ｍ塩酸で中和し、白濁するまで濃縮し、４℃で放
置して結晶化させ７３３ｍｇ（８３．０％）の化合物１
８ｄ，ｍｐ＞３００℃を得た。1H ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−
ｄ６)：δ 8.24 (s, H8, 1), 6.22 (t, H1' 1), 5.30
(d, 3'-OH, 1), 4.94 (t,5'-OH, 1), 4.48 (m, H3',
1), 3.85 (q, H4', 1), 3.57 (2d, H5', H5", 2),2.76
(m, -CH, 1), 2.57 and 2.29 (各々 m, H2' and H2",各
々 1), 1.15および1.11 (各々 s, -CH3,各々 3)。
護 Ｎ２−イソブチリル−２’−デオキシ−Ｌ−グアノシン
（化合物１８ｄ） 化合物１７（６９９ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を無水ピリ
ジン（１０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下イソブチリルクロリ
ド（１．４ｍｌ，１３．１ｍｏｌ）を加え室温で２時間
撹拌した。反応液を氷（５ｇ）、炭酸水素ナトリウム
（１ｇ）、クロロホルム（２０ｍｌ）の混液中に注ぎ、
３０分間撹拌した。クロロホルム層を分取し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で２回洗浄後、有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をエタノ
ール（１３ｍｌ）に溶解し、氷冷下２Ｍ水酸化ナトリウ
ム水溶液（１３ｍｌ）を加え室温で撹拌した。１０分
後、２Ｍ塩酸で中和し、白濁するまで濃縮し、４℃で放
置して結晶化させ７３３ｍｇ（８３．０％）の化合物１
８ｄ，ｍｐ＞３００℃を得た。1H ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−
ｄ６)：δ 8.24 (s, H8, 1), 6.22 (t, H1' 1), 5.30
(d, 3'-OH, 1), 4.94 (t,5'-OH, 1), 4.48 (m, H3',
1), 3.85 (q, H4', 1), 3.57 (2d, H5', H5", 2),2.76
(m, -CH, 1), 2.57 and 2.29 (各々 m, H2' and H2",各
々 1), 1.15および1.11 (各々 s, -CH3,各々 3)。
【００３７】（ｉｉｉ）５’−水酸基の保護
５’−Ｏ−（４、４’−ジメトキシトリチル）−Ｌ−ヌ
クレオシド（１９ａ−ｄ） 化合物１８ａ−ｄ（１ｍｍｏｌ）にピリジン（５ｍｌ）
を加え、４、４’−ジメトキシトリチルクロリド（４０
６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌し
た。エタノール（１ｍｌ）を加えた後、溶媒を留去し
た。残渣をクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリ
ウムで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ついで
濃縮した。残渣はクロロホルム−メタノール系でシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、濃縮後ク
ロロホルム（３ｍｌ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（１００
ｍｌ）中に滴下して無色の粉末（化合物１９ａ−ｄ），
６９−９４％を得た。
クレオシド（１９ａ−ｄ） 化合物１８ａ−ｄ（１ｍｍｏｌ）にピリジン（５ｍｌ）
を加え、４、４’−ジメトキシトリチルクロリド（４０
６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌し
た。エタノール（１ｍｌ）を加えた後、溶媒を留去し
た。残渣をクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリ
ウムで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ついで
濃縮した。残渣はクロロホルム−メタノール系でシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、濃縮後ク
ロロホルム（３ｍｌ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（１００
ｍｌ）中に滴下して無色の粉末（化合物１９ａ−ｄ），
６９−９４％を得た。
【００３８】（ｉｖ）Ｌ−ヌクレオシドアミダイト体
（２０ａ−ｄ） 化合物１９ａ−ｄ（１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍ
ｌ）に溶解し、８６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のジイソプ
ロピルアンモニウムテトラゾリドおよび３８１μＬ
（１．３ｍｍｏｌ）の２−シアノエチル Ｎ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスホロジアミダイト
を加え、２時間放置した。飽和炭酸水素ナトリウムを加
えた後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽
和炭酸水素ナトリウムで３回洗浄し、無水Ｍｇ２ＳＯ４
で脱水し、ついで濃縮した。残渣を１％のトリエチルア
ミンを含むベンゼン−メタノール系でシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製し、濃縮して無色泡状体
（化合物２０ａ−ｄ），６８−９１％を得た。３１P
ＮＭＲ(CDCl3): 20a, B= T, δ= 145.69, 146.11; 20b,
B= b zC, δ= 145.97, 146.55; 20c, B= bzA, δ= 145.
96, 146.11; 20d, B= ibG, δ=145.04, 145.80。Rf値
(CHCl3: MeOH= 10:1): 20a, B= T, 0.59, 0.55; 20b, B
= bzC, 0.68, 0.63; 20c, B= bzA, 0.73, 0.67; 20d, B
= ibG, 0.55。
（２０ａ−ｄ） 化合物１９ａ−ｄ（１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍ
ｌ）に溶解し、８６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のジイソプ
ロピルアンモニウムテトラゾリドおよび３８１μＬ
（１．３ｍｍｏｌ）の２−シアノエチル Ｎ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスホロジアミダイト
を加え、２時間放置した。飽和炭酸水素ナトリウムを加
えた後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽
和炭酸水素ナトリウムで３回洗浄し、無水Ｍｇ２ＳＯ４
で脱水し、ついで濃縮した。残渣を１％のトリエチルア
ミンを含むベンゼン−メタノール系でシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製し、濃縮して無色泡状体
（化合物２０ａ−ｄ），６８−９１％を得た。３１P
ＮＭＲ(CDCl3): 20a, B= T, δ= 145.69, 146.11; 20b,
B= b zC, δ= 145.97, 146.55; 20c, B= bzA, δ= 145.
96, 146.11; 20d, B= ibG, δ=145.04, 145.80。Rf値
(CHCl3: MeOH= 10:1): 20a, B= T, 0.59, 0.55; 20b, B
= bzC, 0.68, 0.63; 20c, B= bzA, 0.73, 0.67; 20d, B
= ibG, 0.55。
【００３９】（４）Ｌ−ＤＮＡの合成
（ｉ）Ｌ−デオキシチミジン−ＣＰＧ
長鎖アルキルアミン−コントロールド ポア グラス
（Peninsula LaboratoryInc.，孔径500オングストロー
ム，以下、LCAA-CPGと略）（１．０ｇ）に３％トリクロ
ロ酢酸/ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、室温で3時
間攪拌し、濾過後、ジクロロメタンで洗浄し、さらにLC
AA-CPGをトリエチルアミン：ジイソプロピルエチルアミ
ン（９：１）の混液で１時間処理した。LCAA-CPGを濾取
してジクロロメタン、エーテルで洗浄し、室温で減圧乾
燥を行い、酸活性化LCAA-CPGを得た。該酸活性化LCAA-C
PG（１．０ｇ）の無水ピリジン（８．０ｍｌ）懸濁液に
無水コハク酸（０．２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）及び、４−
ジメチル アミノピリジン（以下、DMAPと略）（２４．
４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌後、
反応液を濾過した。濾取したLCAA-CPGをピリジン、ジク
ロロメタンで洗浄し、室温で減圧乾燥し、スクシニル化
LCAA-CPGを得た。得られたスクシニル化LCAA-CPGは０．
２％ニンヒドリン/エタノールで呈色反応を行い、呈色
しないことを確認した。該スクシニル化LCAA-CPGの無水
ピリジン（１０ｍｌ）懸濁液に５’−Ｏ−ジメトキシト
リチル−Ｌ−チミジン（化合物１９ａ，０．５４ｇ，
０．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ，０．１ｍｍｏ
ｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド 塩酸塩（以下、ＷＳＣＤ−ＨＣｌと
略）（１９２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミ
ン（８０μｌ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩
攪拌後、反応液を濾過し、樹脂をピリジン、ＤＭＦ、メ
タノール、ジクロロメタンで洗浄し、室温で減圧乾燥を
行った。次に、得られた樹脂を無水ピリジンに懸濁し、
ペンタクロロフェノール（１３５ｍｇ，０．５ｍｍｏ
ｌ）、ＷＳＣＤ−ＨＣｌ（１９２ｍｇ，０．１ｍｍｏ
ｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、トリエ
チルアミン（８０μｌ，０．５８ｍｍｏｌ）を加えて、
室温で一晩攪拌した。得られた樹脂を濾過し、先と同様
に洗浄後、ピペリジン（５．０ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）を
加え、５分間室温で攪拌させた後、濾過を行い、ジクロ
ロメタン、エーテルで洗浄し、室温で減圧乾燥を行っ
た。最後に、得られた樹脂を無水ピリジン（１０ｍｌ）
に懸濁後、無水酢酸（１．０ｍｌ，１０．６ｍｍｏ
ｌ）、ＤＭＡＰ（１２２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加
え、室温で２時間攪拌し、濾過後、ピリジン、ジクロロ
メタン、エーテルで洗浄後、室温で減圧乾燥をし、目的
の樹脂，Ｌ−デオキシチミジン−ＣＰＧ（９０６．４ｍ
ｇ，２９．８８μｍｏｌ／ｇ）を得た。
（Peninsula LaboratoryInc.，孔径500オングストロー
ム，以下、LCAA-CPGと略）（１．０ｇ）に３％トリクロ
ロ酢酸/ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、室温で3時
間攪拌し、濾過後、ジクロロメタンで洗浄し、さらにLC
AA-CPGをトリエチルアミン：ジイソプロピルエチルアミ
ン（９：１）の混液で１時間処理した。LCAA-CPGを濾取
してジクロロメタン、エーテルで洗浄し、室温で減圧乾
燥を行い、酸活性化LCAA-CPGを得た。該酸活性化LCAA-C
PG（１．０ｇ）の無水ピリジン（８．０ｍｌ）懸濁液に
無水コハク酸（０．２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）及び、４−
ジメチル アミノピリジン（以下、DMAPと略）（２４．
４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌後、
反応液を濾過した。濾取したLCAA-CPGをピリジン、ジク
ロロメタンで洗浄し、室温で減圧乾燥し、スクシニル化
LCAA-CPGを得た。得られたスクシニル化LCAA-CPGは０．
２％ニンヒドリン/エタノールで呈色反応を行い、呈色
しないことを確認した。該スクシニル化LCAA-CPGの無水
ピリジン（１０ｍｌ）懸濁液に５’−Ｏ−ジメトキシト
リチル−Ｌ−チミジン（化合物１９ａ，０．５４ｇ，
０．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ，０．１ｍｍｏ
ｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド 塩酸塩（以下、ＷＳＣＤ−ＨＣｌと
略）（１９２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミ
ン（８０μｌ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩
攪拌後、反応液を濾過し、樹脂をピリジン、ＤＭＦ、メ
タノール、ジクロロメタンで洗浄し、室温で減圧乾燥を
行った。次に、得られた樹脂を無水ピリジンに懸濁し、
ペンタクロロフェノール（１３５ｍｇ，０．５ｍｍｏ
ｌ）、ＷＳＣＤ−ＨＣｌ（１９２ｍｇ，０．１ｍｍｏ
ｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、トリエ
チルアミン（８０μｌ，０．５８ｍｍｏｌ）を加えて、
室温で一晩攪拌した。得られた樹脂を濾過し、先と同様
に洗浄後、ピペリジン（５．０ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）を
加え、５分間室温で攪拌させた後、濾過を行い、ジクロ
ロメタン、エーテルで洗浄し、室温で減圧乾燥を行っ
た。最後に、得られた樹脂を無水ピリジン（１０ｍｌ）
に懸濁後、無水酢酸（１．０ｍｌ，１０．６ｍｍｏ
ｌ）、ＤＭＡＰ（１２２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加
え、室温で２時間攪拌し、濾過後、ピリジン、ジクロロ
メタン、エーテルで洗浄後、室温で減圧乾燥をし、目的
の樹脂，Ｌ−デオキシチミジン−ＣＰＧ（９０６．４ｍ
ｇ，２９．８８μｍｏｌ／ｇ）を得た。
【００４０】（ｉｉ）Ｌ−ＤＮＡ（１７ｍｅｒ）の合成
Ｌ−デオキシチミジン−ＣＰＧ １μｍｏｌを充填した
カラムを装着したＤＮＡ／ＲＮＡ合成機（Applied Bios
ystems社, model 392 DNA/RNAシンセサイザー）にＬ−
デオキシグアノシンのアミダイト体（化合物２０ｄ）、
Ｌ−デオキシチミジンのアミダイト体（化合物２０ａ）
を装着してメーカーのプロトコールに従い目的のＬ−Ｄ
ＮＡ，５’−Ｌ−ｄ（ＧＴＧＧＴＧＧＧＴＧＧＧＴＧＧ
ＧＴ）−３’（配列番号：１）を合成した。
カラムを装着したＤＮＡ／ＲＮＡ合成機（Applied Bios
ystems社, model 392 DNA/RNAシンセサイザー）にＬ−
デオキシグアノシンのアミダイト体（化合物２０ｄ）、
Ｌ−デオキシチミジンのアミダイト体（化合物２０ａ）
を装着してメーカーのプロトコールに従い目的のＬ−Ｄ
ＮＡ，５’−Ｌ−ｄ（ＧＴＧＧＴＧＧＧＴＧＧＧＴＧＧ
ＧＴ）−３’（配列番号：１）を合成した。
【００４１】（ｉｉｉ）Ｌ−ＤＮＡの精製
得られたＬ−ＤＮＡを担持している樹脂をカラムから取
り出し、濃アンモニア水（２．０ｍｌ）を加え、５５℃
で８時間反応させ、樹脂からの切り離し、脱保護を行っ
た。アンモニア水を減圧留去後、Sep-Pak（Waters）を
用いて脱塩を行った。溶媒留去後、得られた残渣を陰イ
オン交換カラム (Mono Q HR 5/5, Pharmacia Biotech
社）を用いて精製した。溶出はＡ：10mM NaOH及び、
Ｂ：10mM NaOH, 2M NaClの直線濃度勾配（Ｂ濃度：10-4
0%, 20分間）により行い、目的のピークを分取し、酢酸
で中和後、Sep-Pakで同様に脱塩を行った。
り出し、濃アンモニア水（２．０ｍｌ）を加え、５５℃
で８時間反応させ、樹脂からの切り離し、脱保護を行っ
た。アンモニア水を減圧留去後、Sep-Pak（Waters）を
用いて脱塩を行った。溶媒留去後、得られた残渣を陰イ
オン交換カラム (Mono Q HR 5/5, Pharmacia Biotech
社）を用いて精製した。溶出はＡ：10mM NaOH及び、
Ｂ：10mM NaOH, 2M NaClの直線濃度勾配（Ｂ濃度：10-4
0%, 20分間）により行い、目的のピークを分取し、酢酸
で中和後、Sep-Pakで同様に脱塩を行った。
【００４２】試験例１
実施例で得られたＬ−ＤＮＡと対照用の天然型ＤＮＡに
ついてJASCO J-820円二色性分散計を用いてＣＤスペク
トルを測定した。結果を図１に示す。図１から明らかな
ように、Ｌ−ＤＮＡのＣＤスペクトルは、天然型ＤＮＡ
のＣＤスペクトルと全く対称になった。これにより、Ｌ
−ＤＮＡの四重鎖構造は、同じ塩基配列の天然型のＤＮ
Ａが形成する四重鎖構造の鏡像であることが示された。
各１７ｍｅｒを図１に示した濃度のＫＣｌまたはＮaＣ
ｌを含む２０ｍＭリン酸リチウム緩衝液（ｐＨ７．０）
に、終濃度４μＭとなるよう溶解し、熱湯に浸け徐々に
室温まで放冷したものをサンプルとした。サンプルを光
路長１ｃｍのセルに入れ、２５℃で測定を行った。各１
７ｍｅｒの分子吸光係数は公知の近似法（Fasman, G,
D. (1975) Handbook of Biochemistry and Molecular B
iology, 3rd ed.; CRC Press: Boca Raton, FL, Vol.
1, p589）により求めた。
ついてJASCO J-820円二色性分散計を用いてＣＤスペク
トルを測定した。結果を図１に示す。図１から明らかな
ように、Ｌ−ＤＮＡのＣＤスペクトルは、天然型ＤＮＡ
のＣＤスペクトルと全く対称になった。これにより、Ｌ
−ＤＮＡの四重鎖構造は、同じ塩基配列の天然型のＤＮ
Ａが形成する四重鎖構造の鏡像であることが示された。
各１７ｍｅｒを図１に示した濃度のＫＣｌまたはＮaＣ
ｌを含む２０ｍＭリン酸リチウム緩衝液（ｐＨ７．０）
に、終濃度４μＭとなるよう溶解し、熱湯に浸け徐々に
室温まで放冷したものをサンプルとした。サンプルを光
路長１ｃｍのセルに入れ、２５℃で測定を行った。各１
７ｍｅｒの分子吸光係数は公知の近似法（Fasman, G,
D. (1975) Handbook of Biochemistry and Molecular B
iology, 3rd ed.; CRC Press: Boca Raton, FL, Vol.
1, p589）により求めた。
【００４３】試験例２
ＭＴ−４細胞を用いたスクリーニングテスト
ヒトＴ細胞性白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ−Ｉ）に持
続感染しているＴ−細胞株であるＭＴ−４細胞に、ヒト
免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１，ＬＡＩ株）を０．
００１ＴＣＩＤ５０／ｃｅｌｌの割合で１時間感染させ
た後、正確に段階希釈（２倍希釈）した薬剤を含むＲＰ
ＭＩ−１６４０培養液（１０％の牛胎児血清および抗生
物質を含む）に１．５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌの濃度
で浮遊させ、９６穴の平底培養プレートにて１ウエルあ
たり２００μｌ量で培養した。培養５〜６日目に生細胞
数を計測し、コントロールと比較してＩＣ５０を求め
た。結果を表１に示す。表１から明らかなように、Ｌ−
ＤＮＡは天然型ＤＮＡ（Ｄ−ＤＮＡ）と比べて抗ＨＩＶ
−１活性が高く、ＤＳ−ＤＮＡと同等の抗ＨＩＶ−１活
性を有していた。
続感染しているＴ−細胞株であるＭＴ−４細胞に、ヒト
免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１，ＬＡＩ株）を０．
００１ＴＣＩＤ５０／ｃｅｌｌの割合で１時間感染させ
た後、正確に段階希釈（２倍希釈）した薬剤を含むＲＰ
ＭＩ−１６４０培養液（１０％の牛胎児血清および抗生
物質を含む）に１．５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌの濃度
で浮遊させ、９６穴の平底培養プレートにて１ウエルあ
たり２００μｌ量で培養した。培養５〜６日目に生細胞
数を計測し、コントロールと比較してＩＣ５０を求め
た。結果を表１に示す。表１から明らかなように、Ｌ−
ＤＮＡは天然型ＤＮＡ（Ｄ−ＤＮＡ）と比べて抗ＨＩＶ
−１活性が高く、ＤＳ−ＤＮＡと同等の抗ＨＩＶ−１活
性を有していた。
【表１】
【００４４】試験例３
実施例で得られたＬ−ＤＮＡと対照用の天然型ＤＮＡ
（Ｄ−ＤＮＡ）について３’−エクソヌクレアーゼであ
る蛇毒ホスホジエステラーゼ、およびエンドヌクレアー
ゼであるヌクレアーゼＰ１による分解反応の比較を行っ
た。結果を図２および図３に示す。この実験はオリゴヌ
クレオチドの２６０ｎｍにおける吸収が、その分解によ
り増大する濃色効果を観察したものであるが、図２およ
び図３から明らかなように、天然型ＤＮＡ（Ｄ−ＤＮ
Ａ）が両酵素により速やかに分解を受ける条件下、ホス
ホロチオエート修飾を施したＤＳ−ＤＮＡは比較的強い
抵抗性を示しているが、Ｌ−ＤＮＡはさらにより強い抵
抗性を示し、この実験条件では分解を全く認めないこと
が示された。
（Ｄ−ＤＮＡ）について３’−エクソヌクレアーゼであ
る蛇毒ホスホジエステラーゼ、およびエンドヌクレアー
ゼであるヌクレアーゼＰ１による分解反応の比較を行っ
た。結果を図２および図３に示す。この実験はオリゴヌ
クレオチドの２６０ｎｍにおける吸収が、その分解によ
り増大する濃色効果を観察したものであるが、図２およ
び図３から明らかなように、天然型ＤＮＡ（Ｄ−ＤＮ
Ａ）が両酵素により速やかに分解を受ける条件下、ホス
ホロチオエート修飾を施したＤＳ−ＤＮＡは比較的強い
抵抗性を示しているが、Ｌ−ＤＮＡはさらにより強い抵
抗性を示し、この実験条件では分解を全く認めないこと
が示された。
【００４５】試験方法の詳細
（ｉ）ヌクレアーゼＰ１による分解反応
１７ｍｅｒ（３ OD260 ユニット）を５０ｍＭ酢酸アン
モニウム緩衝液（ｐＨ５．０）３ｍｌに溶解し、この溶
液を光路長１ｃｍの石英セルに入れ、２５℃で撹拌しな
がら酵素の添加（１ｍｇ／ｍｌ，２μｌ）直後から２６
０ｎｍでの吸光度を経時的に測定した。結果を図２に示
した。 （ｉｉ）蛇毒ホスホジエステラーゼによる分解反応 １７ｍｅｒ（３ OD260 ユニット）を１０ｍＭ塩化マグ
ネシウムを含むトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）３ｍｌ
に溶解し、この溶液を光路長１ｃｍの石英セルに入れ、
２５℃で撹拌しながら酵素の添加（２ｍｇ／ｍｌ，２μ
ｌ）直後から２６０ｎｍでの吸光度を経時的に測定し
た。結果を図３に示した。
モニウム緩衝液（ｐＨ５．０）３ｍｌに溶解し、この溶
液を光路長１ｃｍの石英セルに入れ、２５℃で撹拌しな
がら酵素の添加（１ｍｇ／ｍｌ，２μｌ）直後から２６
０ｎｍでの吸光度を経時的に測定した。結果を図２に示
した。 （ｉｉ）蛇毒ホスホジエステラーゼによる分解反応 １７ｍｅｒ（３ OD260 ユニット）を１０ｍＭ塩化マグ
ネシウムを含むトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）３ｍｌ
に溶解し、この溶液を光路長１ｃｍの石英セルに入れ、
２５℃で撹拌しながら酵素の添加（２ｍｇ／ｍｌ，２μ
ｌ）直後から２６０ｎｍでの吸光度を経時的に測定し
た。結果を図３に示した。
【００４６】
【発明の効果】以上から明らかなように、本発明によれ
ば、ウイルス性疾患、とりわけヒト免疫不全ウイルスに
よって引き起こされるウイルス性疾患の新規な予防また
は治療剤が提供される。
ば、ウイルス性疾患、とりわけヒト免疫不全ウイルスに
よって引き起こされるウイルス性疾患の新規な予防また
は治療剤が提供される。
【００４７】
【配列表】
SEQUENCE LISTING
<110> Takeda Chemical Industries, Ltd.
<120> Agent for preventing or treating viral disease
<130> 181409
<160> 54
<170> PatentIn version 3.1
<210> 1
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 1
gtggtgggtg ggtgggt 17
<210> 2
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 2
ttggtggggt ggtgggg 17
<210> 3
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 3
gtgggtggtg gggtggt 17
<210> 4
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 4
ttgggtgggt gggtggg 17
<210> 5
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 5
gggtgggtgg gtgggt 16
<210> 6
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 6
tggtggggtg gtgggg 16
<210> 7
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 7
ggggtggtgg ggtggt 16
<210> 8
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 8
tgggtgggtg ggtggg 16
<210> 9
<211> 13
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 9
gtgtggtggt ggt 13
<210> 10
<211> 13
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 10
ttgtgggtgt ggg 13
<210> 11
<211> 13
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 11
gtggtgtggg tgt 13
<210> 12
<211> 13
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 12
ttggtggtgg tgg 13
<210> 13
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 13
ggtggtggtg gt 12
<210> 14
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 14
tgtgggtgtg gg 12
<210> 15
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 15
gggtgtgggt gt 12
<210> 16
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 16
tggtggtggt gg 12
<210> 17
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads<400> 17
gtggtggtgg tgttggtggt ggtttggggg gtgggg 36
<210> 18
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 18
gtggttggtg gtggtgtgtg ggtttggggt gggggg 36
<210> 19
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 19
tggtgggtgt gtggggggtg ttgggggttg ttggtggggt ggtgg 45
<210> 20
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 20
gtggtgggtg ggtgggtggt gggtggtggt tgtgggtggg tggtg 45
<210> 21
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 21
ggtggtgggg tggttgttgg gggttg 26
<210> 22
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 22
ggtggtgggg tggttgttgg gggttgttgg gggtgtgtgg gtggt 45
<210> 23
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 23
gatccatgtc agtgacactg cgtagatccg atgatccagt cgatg 45
<210> 24
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 24
ggtgggtggt ttgtgtggtt ggtgggtttt 30
<210> 25
<211> 31
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 25
gggggggggg tgtggggggg ggttgtggtg g 31
<210> 26
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 26
ggtgggtggg ttggggggtg ggtgggg 27
<210> 27
<211> 29
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 27
tggggtttgg gtggggggtt gggtggttg 29
<210> 28
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 28
gggtggtggt gttggtgttg tgtg 24
<210> 29
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 29
ggtggggggg ttggtgtgtt tg 22
<210> 30
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 30
tgggtggggt ggggtggggg ggtgtggggt gtggggtg 38
<210> 31
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 31
ggtggtgggg gggggtgggg tggtggtggg ggtgttgg 38
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<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads<400> 32
gtgtgggggg gtggggtggg gtgggt 26
<210> 33
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
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gggtgggtgg gtgggtgggt gggtgg 26
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<211> 31
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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ggtggggtgg tggtggttgg gggggggggg t 31
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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ttgtgggtgg gtggtg 16
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tggtgggtgg tggttgtggg tgggtggtg 29
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
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gatccatgtc agtgacac 18
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
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ttcatttggg aaacccttgg aacctgactg actggccgtc gttttac 47
<210> 47
<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
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gtaaaacgac ggcca 15
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<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
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gtggtgggtg ggtggg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 50
tggtgggtgg gtgggt 16
<210> 51
<211> 13
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 51
gtggtgggtg ggt 13
<210> 52
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 52
gtggtgggt 9
<210> 53
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 53
gtgggtgggt gggt 14
<210> 54
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed polynucleotide forming guanine tetrads
<400> 54
gtgggtgggt 10
【図１】 Ｌ−ＤＮＡおよび天然型ＤＮＡのＣＤスペク
トルを示す。
トルを示す。
【図２】 核酸分解酵素（ヌクレアーゼＰ１）添加後の
Ｌ−ＤＮＡ、ＤＳ−ＤＮＡおよび天然型ＤＮＡ（Ｄ−Ｄ
ＮＡ）の２６０ｎｍにおける吸光度の経時変化を示す。
Ｌ−ＤＮＡ、ＤＳ−ＤＮＡおよび天然型ＤＮＡ（Ｄ−Ｄ
ＮＡ）の２６０ｎｍにおける吸光度の経時変化を示す。
【図３】 核酸分解酵素（蛇毒ホスホジエステラーゼ）
添加後のＬ−ＤＮＡ、ＤＳ−ＤＮＡおよび天然型ＤＮＡ
（Ｄ−ＤＮＡ）の２６０ｎｍにおける吸光度の経時変化
を示す。
添加後のＬ−ＤＮＡ、ＤＳ−ＤＮＡおよび天然型ＤＮＡ
（Ｄ−ＤＮＡ）の２６０ｎｍにおける吸光度の経時変化
を示す。
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Ｆターム(参考） 4B024 AA01 CA01
4C086 AA01 AA02 EA16 MA01 MA04
NA14 ZB33 ZC55
Claims (7)
- 【請求項１】 １以上のグアニンテトラッドを形成する
Ｌ−ＤＮＡまたはその塩。 - 【請求項２】 Ｌ−ＤＮＡを構成するデオキシリボヌク
レオチドの数が１７である請求項１記載のＬ−ＤＮＡま
たはその塩。 - 【請求項３】 配列番号：１で表される塩基配列を含有
する請求項１記載のＬ−ＤＮＡまたはその塩。 - 【請求項４】 請求項１記載のＬ−ＤＮＡまたはその塩
を含有する抗ウイルス剤。 - 【請求項５】 抗ヒト免疫不全ウイルス剤である請求項
４記載の抗ウイルス剤。 - 【請求項６】 請求項１記載のＬ−ＤＮＡまたはその塩
を含有するウイルス性疾患の予防または治療剤。 - 【請求項７】 ウイルス性疾患がヒト免疫不全ウイルス
によって引き起こされるものである請求項６記載の予防
または治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002006108A JP2003204793A (ja) | 2002-01-15 | 2002-01-15 | ウイルス性疾患の予防または治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002006108A JP2003204793A (ja) | 2002-01-15 | 2002-01-15 | ウイルス性疾患の予防または治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003204793A true JP2003204793A (ja) | 2003-07-22 |
Family
ID=27644969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002006108A Withdrawn JP2003204793A (ja) | 2002-01-15 | 2002-01-15 | ウイルス性疾患の予防または治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003204793A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012532123A (ja) * | 2009-06-29 | 2012-12-13 | アプタバイオ セラピュティックス インコーポレイテッド | 治療効能のある変形核酸及びグアノシンを含有するオリゴヌクレオチド変形体 |
| CN105985393A (zh) * | 2015-03-06 | 2016-10-05 | 苏州朗科生物技术有限公司 | 一种高纯度替比夫定化合物的制备方法 |
| US11578331B2 (en) | 2015-09-09 | 2023-02-14 | Gilead Sciences, Inc. | Combination comprising immunostimulatory oligonucleotides |
| US11583581B2 (en) | 2015-09-21 | 2023-02-21 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating a retroviral infection |
-
2002
- 2002-01-15 JP JP2002006108A patent/JP2003204793A/ja not_active Withdrawn
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012532123A (ja) * | 2009-06-29 | 2012-12-13 | アプタバイオ セラピュティックス インコーポレイテッド | 治療効能のある変形核酸及びグアノシンを含有するオリゴヌクレオチド変形体 |
| CN105985393A (zh) * | 2015-03-06 | 2016-10-05 | 苏州朗科生物技术有限公司 | 一种高纯度替比夫定化合物的制备方法 |
| US11578331B2 (en) | 2015-09-09 | 2023-02-14 | Gilead Sciences, Inc. | Combination comprising immunostimulatory oligonucleotides |
| US11583581B2 (en) | 2015-09-21 | 2023-02-21 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating a retroviral infection |
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