JP2023181322A - 睡眠時無呼吸を治療するための方法および組成物 - Google Patents
睡眠時無呼吸を治療するための方法および組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023181322A JP2023181322A JP2023183525A JP2023183525A JP2023181322A JP 2023181322 A JP2023181322 A JP 2023181322A JP 2023183525 A JP2023183525 A JP 2023183525A JP 2023183525 A JP2023183525 A JP 2023183525A JP 2023181322 A JP2023181322 A JP 2023181322A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- oxybutynin
- atomoxetine
- nri
- sleep
- subject
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 50
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 title abstract description 9
- XIQVNETUBQGFHX-QFIPXVFZSA-N (R)-oxybutynin Chemical compound C1([C@](O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims abstract description 65
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 61
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 61
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 37
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 36
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 23
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 21
- -1 Daredarin Chemical compound 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 description 10
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 description 10
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 9
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 8
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 8
- 206010021079 Hypopnoea Diseases 0.000 description 7
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 7
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 6
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 6
- 229950004863 lortalamine Drugs 0.000 description 6
- MJRPHRMGEKCADU-JVLSTEMRSA-N lortalamine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2O[C@]23CCN(C)C[C@@H]2[C@H]1CC(=O)N3 MJRPHRMGEKCADU-JVLSTEMRSA-N 0.000 description 6
- LJBBMCNHIUJBDU-UHFFFAOYSA-N talopram Chemical compound O1C(C)(C)C2=CC=CC=C2C1(CCCNC)C1=CC=CC=C1 LJBBMCNHIUJBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950007352 talopram Drugs 0.000 description 6
- BRPOADLGOFPKKJ-UHFFFAOYSA-N tandamine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC)C2=C1CCSC2(C)CCN(C)C BRPOADLGOFPKKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC[C@@H]1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 5
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 5
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N O-desmethylvenlafaxine Chemical compound C1CCCCC1(O)C(CN(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MFOCDFTXLCYLKU-CMPLNLGQSA-N Phendimetrazine Chemical compound O1CCN(C)[C@@H](C)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 MFOCDFTXLCYLKU-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 5
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 5
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 description 5
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 5
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- HLOCJJORRHQDKS-UHFFFAOYSA-N cp-39,332 Chemical compound C12=CC=CC=C2CC(NC)CC1C1=CC=CC=C1 HLOCJJORRHQDKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 5
- 229960001623 desvenlafaxine Drugs 0.000 description 5
- XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N diethylpropion Chemical compound CCN(CC)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004890 diethylpropion Drugs 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 5
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 5
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 5
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000685 levomilnacipran Drugs 0.000 description 5
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 5
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 5
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 5
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ITJNARMNRKSWTA-UHFFFAOYSA-N nisoxetine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=CC=C1OC ITJNARMNRKSWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950004211 nisoxetine Drugs 0.000 description 5
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 5
- 229960000436 phendimetrazine Drugs 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 5
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 229950006964 tandamine Drugs 0.000 description 5
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 5
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 description 5
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 5
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001255 viloxazine Drugs 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- DUGOZIWVEXMGBE-CHWSQXEVSA-N dexmethylphenidate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 4
- 229960001042 dexmethylphenidate Drugs 0.000 description 4
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N (2S)-2-[(S)-(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 3
- 229950008247 esreboxetine Drugs 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- RCOBKSKAZMVBHT-TVQRCGJNSA-N radafaxine Chemical compound C[C@@H]1NC(C)(C)CO[C@@]1(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 RCOBKSKAZMVBHT-TVQRCGJNSA-N 0.000 description 3
- 229950010561 radafaxine Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- FKHYYOUFMJBLAF-UHFFFAOYSA-N 3-(3,3-dimethyl-1-phenyl-2-benzothiophen-1-yl)-n-methylpropan-1-amine Chemical compound S1C(C)(C)C2=CC=CC=C2C1(CCCNC)C1=CC=CC=C1 FKHYYOUFMJBLAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010064719 Oxyhemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- HBGWAZBZXJBYQD-UHFFFAOYSA-N amedalin Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCCNC)(C)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 HBGWAZBZXJBYQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000203 amedalin Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229940002047 atomoxetine 80 mg Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- CPBHSHYQQLFAPW-ZWKOTPCHSA-N edivoxetine Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1C[C@](O)([C@H]1OCCNC1)C1CCOCC1 CPBHSHYQQLFAPW-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 2
- 229950003015 edivoxetine Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 210000001184 pharyngeal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 2
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229950003014 teniloxazine Drugs 0.000 description 2
- OILWWIVKIDXCIB-UHFFFAOYSA-N teniloxazine Chemical compound C1NCCOC1COC1=CC=CC=C1CC1=CC=CS1 OILWWIVKIDXCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 2
- 230000003519 ventilatory effect Effects 0.000 description 2
- CGTZMJIMMUNLQD-STYNFMPRSA-N (2r)-2-[(r)-(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CGTZMJIMMUNLQD-STYNFMPRSA-N 0.000 description 1
- OOBHFESNSZDWIU-GXSJLCMTSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-phenylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1NCCO[C@H]1C1=CC=CC=C1 OOBHFESNSZDWIU-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- ONQAJVWRFPPADI-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;2-[[2-(thiophen-2-ylmethyl)phenoxy]methyl]morpholine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1NCCOC1COC1=CC=CC=C1CC1=CC=CS1 ONQAJVWRFPPADI-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- HJOCKFVCMLCPTP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1OCC1OCCNC1 HJOCKFVCMLCPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 3-[(2r,3r)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 206010039203 Road traffic accident Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- RICLFGYGYQXUFH-UHFFFAOYSA-N buspirone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 RICLFGYGYQXUFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229950009468 ciclazindol Drugs 0.000 description 1
- VKQDZNZTPGLGFD-UHFFFAOYSA-N ciclazindol Chemical compound C12=NCCCN2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 VKQDZNZTPGLGFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002409 epiglottis Anatomy 0.000 description 1
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-JOCHJYFZSA-N esoxybutynin Chemical compound C1([C@@](O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- 229960001578 eszopiclone Drugs 0.000 description 1
- GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N eszopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229950006048 manifaxine Drugs 0.000 description 1
- OZGPVYJHWWPEFT-RGNHYFCHSA-N manifaxine Chemical compound C[C@@H]1N[C@H](C)CO[C@@]1(O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 OZGPVYJHWWPEFT-RGNHYFCHSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940083311 nucynta Drugs 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229960003209 phenmetrazine Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000003019 respiratory muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940012488 strattera Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229950002139 talsupram Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 1
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 1
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940051225 xyrem Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
【課題】睡眠時無呼吸を治療するための方法および組成物を提供すること。【解決手段】治療を必要とする被験体に、(i)ノルエピネフリン再取込み阻害剤(NRI)および(ii)実質的にエナンチオマー的に純粋な(R)-オキシブチニンの有効量を投与する工程を含む、咽頭気道虚脱に関連する状態を有する被験体を治療する方法。【選択図】なし
Description
関連出願についての相互参照
本願は、2018年1月30日に出願された米国仮特許出願第62/623,892号に対する35 U.S.C. § 119(e)下の優先権を主張する。この先行出願の開示は、本願の開示の一部とみなされ、その全体において参照により本明細書に援用される。
本願は、2018年1月30日に出願された米国仮特許出願第62/623,892号に対する35 U.S.C. § 119(e)下の優先権を主張する。この先行出願の開示は、本願の開示の一部とみなされ、その全体において参照により本明細書に援用される。
技術分野
本発明は、(R)-オキシブチニン(oxybutynin)およびノルエピネフリン再取込み阻害剤(NRI)を含む医薬組成物、ならびに(R)-オキシブチニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤(NRI)を投与する工程を含む睡眠時無呼吸を治療する方法を提供する。
本発明は、(R)-オキシブチニン(oxybutynin)およびノルエピネフリン再取込み阻害剤(NRI)を含む医薬組成物、ならびに(R)-オキシブチニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤(NRI)を投与する工程を含む睡眠時無呼吸を治療する方法を提供する。
背景
閉塞性睡眠時無呼吸(OSA)は、睡眠時の咽頭気道の虚脱により引き起こされる一般的な障害である。OSAは、深刻な健康上の結果を有し得る。
閉塞性睡眠時無呼吸(OSA)は、睡眠時の咽頭気道の虚脱により引き起こされる一般的な障害である。OSAは、深刻な健康上の結果を有し得る。
Taranto-Montemurro et al., Sleep. 2017 Feb 1;40(2)
本発明の課題は、睡眠時無呼吸を治療するための方法および組成物を提供することである。
概要
本発明の一局面は、治療を必要とする被験体に、(i)ノルエピネフリン再取込み阻害剤(NRI)および(ii)実質的にエナンチオマー的に(enantomerically)純粋な(R)-オキシブチニンの有効量を投与する工程を含む、咽頭気道虚脱に関連する状態を有する被験体を治療する方法を提供する。
本発明の一局面は、治療を必要とする被験体に、(i)ノルエピネフリン再取込み阻害剤(NRI)および(ii)実質的にエナンチオマー的に(enantomerically)純粋な(R)-オキシブチニンの有効量を投与する工程を含む、咽頭気道虚脱に関連する状態を有する被験体を治療する方法を提供する。
本発明のこの局面の態様は、以下の選択的な特徴の1つ以上を含み得る。いくつかの態様において、NRIはノルエピネフリン選択的再取込み阻害剤(NSRI)である。いくつかの態様において、NSRIは、アメダリン、アトモキセチン、CP-39,332、ダレダリン、エジボキセチン(Edivoxetine)、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン(Nisoxetine)、レボキセチン(Reboxetine)、タロプラム(Talopram)、タルスプラム(Talsupram)、タンダミンおよびビロキサジン(Viloxazine)からなる群より選択される。いくつかの態様において、NRIは、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール(Ciclazindol)、デシプラミン、デスベンラファキシン(Desvenlafaxine)、デキスメチルフェニデート(Dexmethilphenidate)、ジエチルプロピオン(Diethylpropion)、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン(Levomilnacipran)、マニファキシン、マプロチリン(Maprotiline)、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン(Nefazodone)、ノルトリプチリン、フェンジメトラジン(Phendimetrazine)、プロトリプチリン(Protryptyline)、ラダファキシン(Radafaxine)、タペンタドール(Tapentadol)、テニロキサジン(Teniloxazine)およびベンラファキシンからなる群より選択されるノルエピネフリン非選択的再取込み阻害剤(NNRI)である。いくつかの態様において、NRIは、アトモキセチンおよびレボキセチンからなる群より選択される。いくつかの態様において、NRIはアトモキセチンである。いくつかの態様において、アトモキセチンは約20~約100mg(例えば約25~約75mg)の用量で投与される。いくつかの態様において、(R)-オキシブチニンは即時放出製剤である。いくつかの態様において、(R)-オキシブチニンは延長放出製剤である。いくつかの態様において、(R)-オキシブチニンは約2~約15mgの用量で投与される。例えば、(R)-オキシブチニンは即時放出製剤であり得、約2.5~約10mgの用量で投与され得る。または例えば、(R)-オキシブチニンは延長放出製剤であり得、約5~約15mgの用量で投与され得る。いくつかの態様において、咽頭気道虚脱に関連する状態は睡眠時無呼吸または単純いびきである。例えば、咽頭気道虚脱に関連する状態は閉塞性睡眠時無呼吸(OSA)であり得る。いくつかの態様において、被験体は、非完全(non-fully)意識的状態(例えば睡眠)にある。いくつかの態様において、NRIおよび(R)-オキシブチニンは、単一組成物中で投与される。いくつかの態様において、単一組成物は、経口投与形態(例えばシロップ剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、カプセル剤またはパッチ)である。
本発明の別の局面は、薬学的に許容され得る担体中に(i)ノルエピネフリン再取込み阻害剤(NRI)および(ii)実質的にエナンチオマー的に(enantiomerically)純粋な(R)-オキシブチニンを含む医薬組成物を提供する。
本発明のこの局面の態様は、以下の選択的特徴の1つ以上を含み得る。いくつかの態様において、NRIはノルエピネフリン選択的再取込み阻害剤(NSRI)である。いくつかの態様において、NSRIは、アメダリン、アトモキセチン、CP-39,332、ダレダリン、エジボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミンおよびビロキサジンからなる群より選択される。いくつかの態様において、NRIは、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール、デシプラミン、デスベンラファキシン、デキスメチルフェニデート、ジエチルプロピオン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシン、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、フェンジメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン、タペンタドール、テニロキサジンおよびベンラファキシンからなる群より選択されるノルエピネフリン非選択的再取込み阻害剤(NNRI)である。いくつかの態様において、NRIは、アトモキセチンおよびレボキセチンからなる群より選択される。いくつかの態様において、NRIはアトモキセチンである。いくつかの態様において、アトモキセチンは約20~約100mg(例えば約25~約75mg)の量で存在する。いくつかの態様において、(R)-オキシブチニンは即時放出製剤である。いくつかの態様において、(R)-オキシブチニンは延長放出製剤である。いくつかの態様において、(R)-オキシブチニンは約2~約15mgの量で存在する。例えば、(R)-オキシブチニンは即時放出製剤であり得、約2.5~約10mgの量で存在し得る。または例えば、(R)-オキシブチニンは延長放出製剤であり得、約5~約15mgの量で存在し得る。いくつかの態様において、該組成物は、咽頭気道虚脱に関連する状態を有する被験体の治療における使用のためのものである。いくつかの態様において、咽頭気道虚脱に関連する状態は睡眠時無呼吸または単純いびきである。いくつかの態様において、咽頭気道虚脱に関連する状態は閉塞性睡眠時無呼吸(OSA)である。いくつかの態様において、被験体は非完全意識的状態(例えば睡眠)にある。
本発明の別の局面は、咽頭気道虚脱に関連する状態を有する被験体の治療における使用のための、ノルエピネフリン再取込み阻害剤(NRI)および実質的にエナンチオマー的に純粋な(R)-オキシブチニンを提供する。
本発明の別の局面は、ノルエピネフリン再取込み阻害剤(NRI)および実質的にエナンチオマー的に純粋な(R)-オキシブチニンを含むキットを提供する。いくつかの態様において、該キットは、咽頭気道虚脱に関連する状態を有する被験体の治療における使用のためのものである。
そうではないと定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。方法および材料は本発明における使用のために本明細書において記載され、当該技術分野で公知の他の適切な方法および材料も使用され得る。材料、方法および実施例は例示のみのものであり、限定を意図しない。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリーおよび他の参照文献は、それらの全体において参照により援用される。矛盾する場合は、定義を含む本明細書が支配的である。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面ならびに特許請求の範囲から明白である。
即ち、本発明の要旨は、以下のものに関する。
項1
治療を必要とする被験体に、(i)ノルエピネフリン再取込み阻害剤(NRI)および(ii)実質的にエナンチオマー的に純粋な(R)-オキシブチニンの有効量を投与する工程を含む、咽頭気道虚脱に関連する状態を有する被験体を治療する方法。
項1
治療を必要とする被験体に、(i)ノルエピネフリン再取込み阻害剤(NRI)および(ii)実質的にエナンチオマー的に純粋な(R)-オキシブチニンの有効量を投与する工程を含む、咽頭気道虚脱に関連する状態を有する被験体を治療する方法。
本発明により、睡眠時無呼吸を治療するための方法および組成物が提供され得る。
図面の簡単な説明
以下の図面は例示により提供され、特許請求される発明の範囲を限定することを意図しない。
図1は、閉塞性無呼吸のグラフによる例示である。最上部のチャンネルは、睡眠の脳波(EEG)パターンを示す、次のチャンネルは気流を示す。次の3つのチャンネルは、胸部および腹部の動きならびに食道圧力の変化による換気努力(ventilatory effort)を示し、これらの全ては呼吸筋肉の収縮を反映する。最後のチャンネルは、オキシヘモグロビン飽和を示す。
以下の図面は例示により提供され、特許請求される発明の範囲を限定することを意図しない。
詳細な説明
ヒトにおいて、咽頭気道領域は、骨または軟骨の支持を有さず、筋肉により開放されたままに保持される。睡眠時にこれらの筋肉が弛緩する際、咽頭は、虚脱して、気流の停止を生じ得る。図1に示されるように、換気努力は継続して、食道圧力変化の増加により示される閉塞を克服するための試みを増加する。胸部および腹部の動きは反対方向にあり、塞がれた気道に対する横隔膜の収縮の結果として、腹部壁が外側に広げられ、胸部壁は内側にへこむ。
ヒトにおいて、咽頭気道領域は、骨または軟骨の支持を有さず、筋肉により開放されたままに保持される。睡眠時にこれらの筋肉が弛緩する際、咽頭は、虚脱して、気流の停止を生じ得る。図1に示されるように、換気努力は継続して、食道圧力変化の増加により示される閉塞を克服するための試みを増加する。胸部および腹部の動きは反対方向にあり、塞がれた気道に対する横隔膜の収縮の結果として、腹部壁が外側に広げられ、胸部壁は内側にへこむ。
呼吸するための努力を増加することにより、EEG上で可視化され得る睡眠からの覚醒がもたらされ(図1)、気道の開放および正常な呼吸の再開が生じる。無呼吸の間の気流の欠如はまた、オキシヘモグロビン飽和の低下(図1)により示される低酸素を引き起こす。重症度は一般的に、睡眠の1時間あたりに起こる無呼吸(少なくとも10秒間の呼吸の停止)および減呼吸(気流および酸素飽和の低下)の平均数を組み合わせたものである無呼吸-減呼吸指数(AHI)を使用して測定される(Ruehland et al., The new AASM criteria for scoring hypopneas: Impact on the apnea hypopnea index. SLEEP 2009;32(2):150-157)。
OSAの厳しい定義が使用される場合(1時間当たり>15事象のAHIまたは日中の眠気を伴う1時間当たり>5事象のAHI)、推定の有病率は男性において約15%および女性において5%である。米国において推定で3000万人の個体がOSAを有し、このうち約600万人が診断されている。米国におけるOSAの有病率は、加齢および肥満の割合の増加のために増加しているように思われる。OSAは、主要な共存症(comorbidities)および経済的費用、例えば:高血圧、糖尿病、心臓血管疾患、自動車事故、仕事場での事故および疲労/生産力の消失と関連する。(Young et al., WMJ 2009; 108:246; Peppard et al., Am J Epidemiol 2013; 177:1006.)
現在の主要な治療は、持続陽圧気道圧(CPAP)である。CPAPは、事実上全ての患者に有効であり、診断された患者の約85%がCPAPを処方されているが、コンプライアンスは低い。患者は、CPAPが不快であり時々我慢できないものであることに気づき、患者の少なくとも30%(80%まで)が定期的に行っておらず(non-adherent)、そのため治療されない(Weaver, Proc Am Thorac Soc. 2008 Feb 15; 5(2): 173-178)。変動性の成功率を有する他の治療様式としては、経口器具(10%)および手術(5%)が挙げられるが、いずれも一般的な集団の全てにおいて効果的でないことがある。今日まで、有効であることが示された薬理的な治療はない。
睡眠中のヒトにおいて咽頭筋肉を活性化するための医薬のための研究はがっかりするものであり、セロトニン再取込み阻害剤、三環系抗鬱薬および鎮静薬などの薬剤は全て、ヒトにおいて試験され、OSA重症度の低減に有効でないことが示されている。例えばProia and Hudgel, Chest. 1991 Aug;100(2):416-21;Brownell et al., N Engl J Med 1982, 307:1037-1042;Sangal et al., Sleep Med. 2008 Jul;9(5):506-10. Epub 2007 Sep 27;Marshall et al. p. 2008 Jun;31(6):824-31;Eckert et al., Clin Sci (Lond). 2011 Jun;120(12);505-14;Taranto-Montemurro et al., Sleep. 2017 Feb 1;40(2)参照。
治療方法
本明細書に記載される方法は、睡眠時の咽頭気道筋肉の虚脱に関連する障害の治療のための方法を含む。いくつかの態様において、該障害は閉塞性睡眠時無呼吸(OSA)または単純いびきである。一般的に、該方法は、当該技術分野で公知および/または本明細書に記載されるように、ノルエピネフリン再取込み阻害剤および実質的にエナンチオマー的に純粋な(R)-オキシブチニンの治療有効量を、かかる治療を必要とするかまたはかかる治療を必要とすると決定された被験体に投与する工程を含む。
本明細書に記載される方法は、睡眠時の咽頭気道筋肉の虚脱に関連する障害の治療のための方法を含む。いくつかの態様において、該障害は閉塞性睡眠時無呼吸(OSA)または単純いびきである。一般的に、該方法は、当該技術分野で公知および/または本明細書に記載されるように、ノルエピネフリン再取込み阻害剤および実質的にエナンチオマー的に純粋な(R)-オキシブチニンの治療有効量を、かかる治療を必要とするかまたはかかる治療を必要とすると決定された被験体に投与する工程を含む。
この文脈で使用される場合、「治療(treat)」することは、咽頭気道虚脱に関連する障害の少なくとも1つの症状を改善することを意味する。時々、睡眠時の咽頭気道虚脱は、いびきおよび/または呼吸の中断(無呼吸または減呼吸)、睡眠からの覚醒ならびに酸素富化の低下(低酸素血症)をもたらすので、治療は、いびき、無呼吸/減呼吸、睡眠分断(sleep fragmentation)および低酸素血症の低下をもたらし得る。OSAを有する被験体の治療のための本明細書に記載される化合物の治療有効量の投与は、AHIの低下をもたらす。
1以上の投与、適用または用量において有効量が投与され得る。該組成物は、1日に1回以上から1週間に1回以上:例えば1日おきに1回投与され得る。いくつかの態様において、組成物は毎日投与される。当業者は、限定されないが、疾患もしくは障害の重症度、以前の治療、被験体の一般的な健康状態および/または年齢、ならびに存在する他の疾患を含む特定の要因が、被験体を効果的に治療するために必要な用量およびタイミングに影響し得ることを理解する。さらに、本明細書に記載される治療化合物の治療有効量を用いた被験体の治療は、単一の治療または一連の治療を含み得る。
治療化合物(すなわち単一の組成物または別々の組成物中のNRIおよび(R)-オキシブチニン)の用量、毒性および治療効力は、例えばLD50(集団の50%に対して致死である用量)およびED50(集団の50%において治療的に有効である用量)を決定するための、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順により決定され得る。毒性と治療効果の間の用量比は治療的指標であり、これは比LD50/ED50として表され得る。
細胞培養アッセイおよび動物試験から得られるデータは、ヒトにおける使用のためのある範囲の用量を製剤化することに使用され得る。かかる化合物の用量は、好ましくは、毒性がほとんどないかまたは全くないED50を含むある範囲の循環濃度内にある。該用量は、使用される剤型および利用される投与経路に応じてこの範囲内で変化し得る。本発明の方法において使用される任意の化合物について、治療有効用量は最初に細胞培養アッセイから推定され得る。用量は、細胞培養において決定されるように、IC50(すなわち症状の1/2最大阻害を達成する試験化合物の濃度)を含む循環血漿濃度範囲を達成するように、動物モデルにおいて製剤化され得る。かかる情報を使用して、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定し得る。血漿中のレベルは、例えば高性能液体クロマトグラフィーにより測定され得る。
いくつかの態様において、該方法は、20~100mgの用量のアトモキセチン(または別のNRIのそれと同等な用量)および2~15mgの用量の(R)-オキシブチニンを投与する工程を含む。いくつかの態様において、該方法は、75mgのアトモキセチン/6mgの(R)-オキシブチニン;75mgのアトモキセチン/5mgの(R)-オキシブチニン;75mgのアトモキセチン/4.5mgの(R)-オキシブチニン;50mgのアトモキセチン/4mgの(R)-オキシブチニン;または25mgのアトモキセチン/3mgの(R)-オキシブチニンを、例えば睡眠時間の15~60、例えば15~25、20~30または20~45分前に投与する工程を含む。
医薬組成物および投与方法
本明細書に記載される方法は、有効成分としてノルエピネフリン再取込み阻害剤および実質的にエナンチオマー的に純粋な(R)-オキシブチニンを含む医薬組成物の使用を含む。ノルエピネフリン再取込み阻害剤および(R)-オキシブチニンは、単一組成物中または別々の組成物中で投与され得る。
本明細書に記載される方法は、有効成分としてノルエピネフリン再取込み阻害剤および実質的にエナンチオマー的に純粋な(R)-オキシブチニンを含む医薬組成物の使用を含む。ノルエピネフリン再取込み阻害剤および(R)-オキシブチニンは、単一組成物中または別々の組成物中で投与され得る。
例示的なノルエピネフリン再取込み阻害剤(NRI)としては、選択的NRIであるアメダリン(UK-3540-1)、アトモキセチン(Strattera)、CP-39,332、ダレダリン(UK-3557-15)、エジボキセチン(LY-2216684)、エスレボキセチン、ロルタラミン(LM-1404)、ニソキセチン(LY-94,939)、レボキセチン(Edronax、Vestra)、タロプラム(Lu 3-010)、タルスプラム(Lu 5-005)、タンダミン(AY-23,946)、ビロキサジン(Vivalan)が挙げられ;非選択的なNRIとしては、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール、デシプラミン、デスベンラファキシン、デキスメチルフェニデート、ジエチルプロピオン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシン (GW-320,659)、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン(Phenmetrazine)、プロトリプチリン、ラダファキシン(GW-353,162)、タペンタドール(Nucynta)、テニロキサジン(Lucelan、Metatone)およびベンラファキシンが挙げられる。
いくつかの態様において、ノルエピネフリン再取込み阻害剤はアトモキセチンである。
(R)-オキシブチニンは、抗ムスカリン薬である。該薬物は、オキシブチニンの(R)-エナンチオマーである。本明細書に記載されるように、実質的にエナンチオマー的に純粋な(R)-オキシブチニンを含む組成物は、(R)-オキシブチニンのエナンチオマー対(すなわち(S)-オキシブチニン)に対して、エナンチオマー過剰の(R)-オキシブチニンを含む。実質的にエナンチオマー的に純粋な(R)-オキシブチニンのエナンチオマー過剰は、≧80%、≧90%、≧95%、≧98%、≧99%、≧99.5%、≧99.8%または≧99.9%であり得る。
医薬組成物は典型的に、薬学的に許容され得る担体を含む。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容され得る担体」としては、薬学的投与に適合性の食塩水、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張性剤および吸収遅延剤などが挙げられる。補助的な活性化合物、例えばゾルピデム、エスゾピクロン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、チアガビン(tiagabine)およびキシレム(xyrem)などの催眠薬も組成物に組み込まれ得る。いくつかの態様において、OSAを有する患者は、投与されたノルエピネフリン阻害剤により悪化され得る低い覚醒閾値を有する。患者が、1つ以上のノルエピネフリン阻害剤(例えばアトモキセチン)の使用により引き起こされるかまたは悪化される低い覚醒閾値を有するかかる態様において、催眠薬は、OSA、咽頭気道虚脱またはそれらの組合せを有する患者の覚醒閾値を増加するための補助的な活性化合物として使用され得る。いくつかの態様において、患者の覚醒閾値は、睡眠ポリグラフ計(PSG)により測定され得る。いくつかの態様において、医薬組成物は、1つ以上のノルエピネフリン再取込み阻害剤、実質的にエナンチオマー的に純粋な(R)-オキシブチニンおよび催眠薬を含む。いくつかの態様において、治療を必要とする被験体に、(i)ノルエピネフリン再取込み阻害剤(NRI);(ii)実質的にエナンチオマー的に純粋な(R)-オキシブチニン;および(iii)催眠薬の有効量を投与する工程を含む、咽頭気道虚脱に関連する状態を有する被験体を治療するための方法が提供される。本明細書に記載される組成物および方法の特徴は、催眠薬を組み込む態様との任意の組合せにおいて使用され得る。
いくつかの態様において、該方法は、20~100mgの用量のアトモキセチン(または別のNRIのそれと同等な用量)、2~15mgの用量の(R)-オキシブチニンおよび0.5~15mgの用量のゾルピデム(または別の催眠薬のそれと同等な用量)を投与する工程を含む。いくつかの態様において、該方法は、75mgのアトモキセチン/6mgの(R)-オキシブチニン/10mgのゾルピデム;75mgのアトモキセチン/5mgの(R)-オキシブチニン/10mgのゾルピデム;75mgのアトモキセチン/4.5mgの(R)-オキシブチニン/5mgのゾルピデム;50mgのアトモキセチン/4mgの(R)-オキシブチニン/3.5mgのゾルピデム;または25mgのアトモキセチン/3mgの(R)-オキシブチニン/1.75mgのゾルピデムを、例えば睡眠時間の15~60、例えば15~25、20~30または20~45分前に投与する工程を含む。いくつかの態様において、催眠薬は、約0.5~約15mg、約0.5~約10mg、約0.5~約5mg、約0.5~約3.5mgまたは約0.5~約1.75mgの量で存在する。いくつかの態様において、ノルエピネフリン再取込み阻害剤(NRI)、実質的にエナンチオマー的に純粋な(R)-オキシブチニンおよび催眠薬は、単一組成物中、例えばシロップ剤、丸薬、錠剤、カプセル剤またはパッチの形態での経口投与において投与される。
医薬組成物は典型的に、その意図される投与経路と適合性になるように製剤化される。投与経路の例としては、全身性経口または経皮の投与が挙げられる。
適切な医薬組成物を製剤化する方法は当該技術分野で公知であり、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21版, 2005;およびDrugs and the Pharmaceutical Sciences: a Series of Textbooks and Monographs (Dekker, NY)のシリーズの書籍参照。例えば、経口組成物は一般的に、不活性希釈剤または可食性担体を含む。経口治療投与の目的で、活性化合物(1つまたは複数)は、賦形剤と一体化され得、丸薬、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤、例えばゼラチンカプセルの形態で使用され得る。経口組成物はまた、液体担体を使用して調製され得る。薬学的に適合性の結合剤および/またはアジュバント材料が、組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は、以下の成分または同様の性質を有する化合物:微結晶性セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチンなどの結合剤;デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲルもしくはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムもしくはステロート(Sterotes)などの滑剤;コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤(glidant);スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤;またはペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ調味料などの矯味矯臭剤のいずれかを含み得る。
本明細書に記載される化合物の1つまたは両方(すなわちノルエピネフリン再取込み阻害剤および実質的にエナンチオマー的に純粋な(R)-オキシブチニンの1つまたは両方)の全身投与はまた、例えば皮膚に適用されるパッチ、ゲルまたはローション剤を使用して、経皮的手段によりなされ得る。経皮投与のために、上皮バリアの浸透に適切な浸透剤が製剤中に使用され得る。かかる浸透剤は、一般的に当該技術分野で公知である。例えば、経皮投与のために、活性化合物は、当該技術分野で一般的に公知のように、軟膏(ointment)、膏薬(salve)、ゲルまたはクリーム中に製剤化され得る。ゲルおよび/またはローション剤は、個々のサシェ中でまたは毎日適用される定量用量ポンプを介して提供され得;例えばCohn et al., Ther Adv Urol. 2016 Apr; 8(2): 83-90参照。
一態様において、治療化合物は、身体からの迅速な排除から治療化合物を保護する担体、例えば埋没物および微小封入送達系を含む制御放出製剤と共に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生分解性で生体適合性のポリマーが使用され得る。かかる製剤は、標準的な技術を使用して調製され得るか、または例えばAlza CorporationおよびNova Pharmaceuticals, Inc.から商業的に入手し得る。薬学的に許容され得る担体としてリポソーム懸濁物も使用し得る。これらは、例えば米国特許第4,522,811号に記載されるような当業者に公知の方法に従って調製され得る。
該医薬組成物は、本明細書に記載される方法における投与または使用のための指示書と共に、容器、パックまたはディスペンサー中に含まれ得る。
実施例
本発明は、特許請求の範囲に記載される発明の範囲を限定しない以下の実施例においてさらに記載される。
本発明は、特許請求の範囲に記載される発明の範囲を限定しない以下の実施例においてさらに記載される。
実施例1. パイロット試験
健常なヒト個体において、おとがい舌筋活性に対する選択的ノルアドレナリン作用性再取込み阻害剤アトモキセチン80mgと組み合わせた抗ムスカリン薬(R)-オキシブチニン5mgの効果をパイロット試験において測定する。
健常なヒト個体において、おとがい舌筋活性に対する選択的ノルアドレナリン作用性再取込み阻害剤アトモキセチン80mgと組み合わせた抗ムスカリン薬(R)-オキシブチニン5mgの効果をパイロット試験において測定する。
患者の第1の群にはアトモキセチン80mgと(R)-オキシブチニン5mgの組合せを与える。患者の第2の群にはプラシーボを与える。おとがい舌筋活性(EMGGG、最大のパーセンテージとして定量)は、穏やかな目覚め時に測定する。単一の呼吸のそれぞれのピークEMGGGを測定し、対応する咽頭蓋圧に対してプロットする。また、EMGGGを安定なNREM睡眠時に測定する。
プラシーボ夜間の睡眠時に変動性ではあるが明確なEMGGG活性の低下があることおよび対照的に、患者にアトモキセチン+(R)-オキシブチニンを投与した場合、咽頭筋活性の睡眠に関連する低下が部分的または完全に防がれることが予想される。
プラシーボと比較して、試験薬物は、NREM睡眠時にかなり高いEMGGG活性を生じることが予想される。試験薬物を投与された場合にREM睡眠を示す被験体について、該薬物はREM睡眠時に効果的であることも予想される。
実施例2. 交差試験
OSAヒト患者において、プラシーボ対照二重盲検無作為化交差試験を行う。参加者は、無作為化された順序で睡眠の30分前に、治療(アトモキセチン80mg+(R)-オキシブチニン5mg)またはプラシーボを受ける。アトモキセチンと(R)-オキシブチニンの組合せは、無呼吸減呼吸指数を低下することが予想され、全ての患者は、OSA重症度の向上を経験することが予想される。予想されるさらなる利益は、換気駆動の増加に対するおとがい舌筋応答性の増加、上気道筋活性の向上、換気の向上、酸素レベル(SaO2)の向上、総睡眠時間の増加および睡眠効率の向上である。
OSAヒト患者において、プラシーボ対照二重盲検無作為化交差試験を行う。参加者は、無作為化された順序で睡眠の30分前に、治療(アトモキセチン80mg+(R)-オキシブチニン5mg)またはプラシーボを受ける。アトモキセチンと(R)-オキシブチニンの組合せは、無呼吸減呼吸指数を低下することが予想され、全ての患者は、OSA重症度の向上を経験することが予想される。予想されるさらなる利益は、換気駆動の増加に対するおとがい舌筋応答性の増加、上気道筋活性の向上、換気の向上、酸素レベル(SaO2)の向上、総睡眠時間の増加および睡眠効率の向上である。
他の態様
本発明は、その詳細な説明と共に記載されるが、前述の記載は例示を意図し、添付の特許請求の範囲の範囲により規定される本発明の範囲を限定しないことが理解される。他の局面、利点および改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
本発明は、その詳細な説明と共に記載されるが、前述の記載は例示を意図し、添付の特許請求の範囲の範囲により規定される本発明の範囲を限定しないことが理解される。他の局面、利点および改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
本発明の態様として以下のものが挙げられる。
項1
治療を必要とする被験体に、(i)ノルエピネフリン再取込み阻害剤(NRI)および(ii)実質的にエナンチオマー的に純粋な(R)-オキシブチニンの有効量を投与する工程を含む、咽頭気道虚脱に関連する状態を有する被験体を治療する方法。
項2
NRIがノルエピネフリン選択的再取込み阻害剤(NSRI)である、項1記載の方法。
項3
NSRIが、アメダリン、アトモキセチン、CP-39,332、ダレダリン、エジボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミンおよびビロキサジンからなる群より選択される、項2記載の方法。
項4
NRIが、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール、デシプラミン、デスベンラファキシン、デキスメチルフェニデート、ジエチルプロピオン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシン、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、フェンジメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン、タペンタドール、テニロキサジンおよびベンラファキシンからなる群より選択されるノルエピネフリン非選択的再取込み阻害剤(NNRI)である、項1記載の方法。
項5
NRIがアトモキセチンおよびレボキセチンからなる群より選択される、項1記載の方法。
項6
NRIがアトモキセチンである、項5記載の方法。
項7
アトモキセチンが約20~約100mgの用量で投与される、項6記載の方法。
項8
アトモキセチンが約25~約75mgの用量で投与される、項7記載の方法。
項9
(R)-オキシブチニンが即時放出製剤である、項1記載の方法。
項10
(R)-オキシブチニンが延長放出製剤である、項1記載の方法。
項11
(R)-オキシブチニンが約2~約15mgの用量で投与される、項1記載の方法。
項12
(R)-オキシブチニンが即時放出製剤であり、約2.5~約10mgの用量で投与される、項11記載の方法。
項13
(R)-オキシブチニンが延長放出製剤であり、約5~約15mgの用量で投与される、項11記載の方法。
項14
咽頭気道虚脱に関連する状態が、睡眠時無呼吸または単純いびきである、項1~13いずれか記載の方法。
項15
咽頭気道虚脱に関連する状態が、閉塞性睡眠時無呼吸(OSA)である、項14記載の方法。
項16
被験体が、非完全意識的状態にある、項1~15いずれか記載の方法。
項17
非完全意識的状態が睡眠である、項16記載の方法。
項18
NRIおよび(R)-オキシブチニンが単一組成物中で投与される、項1~17いずれか記載の方法。
項19
単一組成物が経口投与形態である、項18記載の方法。
項20
経口投与形態が、シロップ剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、カプセル剤またはパッチである、項19記載の方法。
項21
薬学的に許容され得る担体中に(i)ノルエピネフリン再取込み阻害剤(NRI)および(ii)実質的にエナンチオマー的に純粋な(R)-オキシブチニンを含む、医薬組成物。
項22
NRIがノルエピネフリン選択的再取込み阻害剤(NSRI)である、項21記載の組成物。
項23
NSRIが、アメダリン、アトモキセチン、CP-39,332、ダレダリン、エジボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミンおよびビロキサジンからなる群より選択される、項22記載の組成物。
項24
NRIが、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール、デシプラミン、デスベンラファキシン、デキスメチルフェニデート、ジエチルプロピオン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシン、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、フェンジメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン、タペンタドール、テニロキサジンおよびベンラファキシンからなる群より選択されるノルエピネフリン非選択的再取込み阻害剤(NNRI)である、項21記載の組成物。
項25
NRIがアトモキセチンおよびレボキセチンからなる群より選択される、項21記載の組成物。
項26
NRIがアトモキセチンである、項25記載の組成物。
項27
アトモキセチンが約20~約100mgの量で存在する、項26記載の組成物。
項28
アトモキセチンが約25~約75mgの量で存在する、項27記載の組成物。
項29
(R)-オキシブチニンが即時放出製剤である、項21記載の組成物。
項30
(R)-オキシブチニンが延長放出製剤である、項21記載の組成物。
項31
(R)-オキシブチニンが約2~約15mgの量で存在する、項21記載の組成物。
項32
(R)-オキシブチニンが即時放出製剤であり、約2.5~約10mgの量で存在する、項31記載の組成物。
項33
(R)-オキシブチニンが延長放出製剤であり、約5~約15mgの量で存在する、項31記載の組成物。
項34
咽頭気道虚脱に関連する状態を有する被験体の治療における使用のための、項21~33いずれか記載の組成物。
項35
咽頭気道虚脱に関連する状態が睡眠時無呼吸または単純いびきである、項34記載の組成物。
項36
咽頭気道虚脱に関連する状態が閉塞性睡眠時無呼吸(OSA)である、項35記載の組成物。
項37
被験体が非完全意識的状態にある、項34~36いずれか記載の組成物。
項38
非完全意識的状態が睡眠である、項37記載の組成物。
項39
咽頭気道虚脱に関連する状態を有する被験体の治療における使用のための、ノルエピネフリン再取込み阻害剤(NRI)および実質的にエナンチオマー的に純粋な(R)-オキシブチニン。
項40
ノルエピネフリン再取込み阻害剤(NRI)および実質的にエナンチオマー的に純粋な(R)-オキシブチニンを含む、キット。
項41
咽頭気道虚脱に関連する状態を有する被験体の治療における使用のための、項40記載のキット。
項1
治療を必要とする被験体に、(i)ノルエピネフリン再取込み阻害剤(NRI)および(ii)実質的にエナンチオマー的に純粋な(R)-オキシブチニンの有効量を投与する工程を含む、咽頭気道虚脱に関連する状態を有する被験体を治療する方法。
項2
NRIがノルエピネフリン選択的再取込み阻害剤(NSRI)である、項1記載の方法。
項3
NSRIが、アメダリン、アトモキセチン、CP-39,332、ダレダリン、エジボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミンおよびビロキサジンからなる群より選択される、項2記載の方法。
項4
NRIが、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール、デシプラミン、デスベンラファキシン、デキスメチルフェニデート、ジエチルプロピオン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシン、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、フェンジメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン、タペンタドール、テニロキサジンおよびベンラファキシンからなる群より選択されるノルエピネフリン非選択的再取込み阻害剤(NNRI)である、項1記載の方法。
項5
NRIがアトモキセチンおよびレボキセチンからなる群より選択される、項1記載の方法。
項6
NRIがアトモキセチンである、項5記載の方法。
項7
アトモキセチンが約20~約100mgの用量で投与される、項6記載の方法。
項8
アトモキセチンが約25~約75mgの用量で投与される、項7記載の方法。
項9
(R)-オキシブチニンが即時放出製剤である、項1記載の方法。
項10
(R)-オキシブチニンが延長放出製剤である、項1記載の方法。
項11
(R)-オキシブチニンが約2~約15mgの用量で投与される、項1記載の方法。
項12
(R)-オキシブチニンが即時放出製剤であり、約2.5~約10mgの用量で投与される、項11記載の方法。
項13
(R)-オキシブチニンが延長放出製剤であり、約5~約15mgの用量で投与される、項11記載の方法。
項14
咽頭気道虚脱に関連する状態が、睡眠時無呼吸または単純いびきである、項1~13いずれか記載の方法。
項15
咽頭気道虚脱に関連する状態が、閉塞性睡眠時無呼吸(OSA)である、項14記載の方法。
項16
被験体が、非完全意識的状態にある、項1~15いずれか記載の方法。
項17
非完全意識的状態が睡眠である、項16記載の方法。
項18
NRIおよび(R)-オキシブチニンが単一組成物中で投与される、項1~17いずれか記載の方法。
項19
単一組成物が経口投与形態である、項18記載の方法。
項20
経口投与形態が、シロップ剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、カプセル剤またはパッチである、項19記載の方法。
項21
薬学的に許容され得る担体中に(i)ノルエピネフリン再取込み阻害剤(NRI)および(ii)実質的にエナンチオマー的に純粋な(R)-オキシブチニンを含む、医薬組成物。
項22
NRIがノルエピネフリン選択的再取込み阻害剤(NSRI)である、項21記載の組成物。
項23
NSRIが、アメダリン、アトモキセチン、CP-39,332、ダレダリン、エジボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミンおよびビロキサジンからなる群より選択される、項22記載の組成物。
項24
NRIが、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール、デシプラミン、デスベンラファキシン、デキスメチルフェニデート、ジエチルプロピオン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシン、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、フェンジメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン、タペンタドール、テニロキサジンおよびベンラファキシンからなる群より選択されるノルエピネフリン非選択的再取込み阻害剤(NNRI)である、項21記載の組成物。
項25
NRIがアトモキセチンおよびレボキセチンからなる群より選択される、項21記載の組成物。
項26
NRIがアトモキセチンである、項25記載の組成物。
項27
アトモキセチンが約20~約100mgの量で存在する、項26記載の組成物。
項28
アトモキセチンが約25~約75mgの量で存在する、項27記載の組成物。
項29
(R)-オキシブチニンが即時放出製剤である、項21記載の組成物。
項30
(R)-オキシブチニンが延長放出製剤である、項21記載の組成物。
項31
(R)-オキシブチニンが約2~約15mgの量で存在する、項21記載の組成物。
項32
(R)-オキシブチニンが即時放出製剤であり、約2.5~約10mgの量で存在する、項31記載の組成物。
項33
(R)-オキシブチニンが延長放出製剤であり、約5~約15mgの量で存在する、項31記載の組成物。
項34
咽頭気道虚脱に関連する状態を有する被験体の治療における使用のための、項21~33いずれか記載の組成物。
項35
咽頭気道虚脱に関連する状態が睡眠時無呼吸または単純いびきである、項34記載の組成物。
項36
咽頭気道虚脱に関連する状態が閉塞性睡眠時無呼吸(OSA)である、項35記載の組成物。
項37
被験体が非完全意識的状態にある、項34~36いずれか記載の組成物。
項38
非完全意識的状態が睡眠である、項37記載の組成物。
項39
咽頭気道虚脱に関連する状態を有する被験体の治療における使用のための、ノルエピネフリン再取込み阻害剤(NRI)および実質的にエナンチオマー的に純粋な(R)-オキシブチニン。
項40
ノルエピネフリン再取込み阻害剤(NRI)および実質的にエナンチオマー的に純粋な(R)-オキシブチニンを含む、キット。
項41
咽頭気道虚脱に関連する状態を有する被験体の治療における使用のための、項40記載のキット。
Claims (1)
- 治療を必要とする被験体に、(i)ノルエピネフリン再取込み阻害剤(NRI)および(ii)実質的にエナンチオマー的に純粋な(R)-オキシブチニンの有効量を投与する工程を含む、咽頭気道虚脱に関連する状態を有する被験体を治療する方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862623892P | 2018-01-30 | 2018-01-30 | |
US62/623,892 | 2018-01-30 | ||
PCT/US2019/015781 WO2019152475A1 (en) | 2018-01-30 | 2019-01-30 | Methods and compositions for treating sleep apnea |
JP2020542075A JP7422666B2 (ja) | 2018-01-30 | 2019-01-30 | 睡眠時無呼吸を治療するための方法および組成物 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020542075A Division JP7422666B2 (ja) | 2018-01-30 | 2019-01-30 | 睡眠時無呼吸を治療するための方法および組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023181322A true JP2023181322A (ja) | 2023-12-21 |
JP2023181322A5 JP2023181322A5 (ja) | 2024-02-06 |
Family
ID=65441079
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020542075A Active JP7422666B2 (ja) | 2018-01-30 | 2019-01-30 | 睡眠時無呼吸を治療するための方法および組成物 |
JP2023183525A Pending JP2023181322A (ja) | 2018-01-30 | 2023-10-25 | 睡眠時無呼吸を治療するための方法および組成物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020542075A Active JP7422666B2 (ja) | 2018-01-30 | 2019-01-30 | 睡眠時無呼吸を治療するための方法および組成物 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11911351B2 (ja) |
EP (1) | EP3746126A1 (ja) |
JP (2) | JP7422666B2 (ja) |
KR (1) | KR20200115598A (ja) |
CN (1) | CN111670050A (ja) |
AU (1) | AU2019214891A1 (ja) |
BR (1) | BR112020015316A2 (ja) |
CA (1) | CA3089712A1 (ja) |
EA (1) | EA202091597A1 (ja) |
IL (1) | IL276247A (ja) |
MA (1) | MA52861A (ja) |
MX (1) | MX2020008086A (ja) |
SG (1) | SG11202007226UA (ja) |
WO (1) | WO2019152475A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20240042261A (ko) * | 2017-04-28 | 2024-04-01 | 더 브리검 앤드 우먼즈 하스피털, 인크. | 수면 무호흡을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
US20220362221A1 (en) * | 2019-11-04 | 2022-11-17 | Apnimed, Inc. (Delaware) | Combination pharmacological interventions for multiple mechanisms of obstructive sleep apnea |
JP2024508498A (ja) * | 2021-03-04 | 2024-02-27 | アプニメッド,インコーポレイテッド(デラウェア) | 睡眠時無呼吸の治療における使用のためのレボキセチン及びムスカリン受容体拮抗薬(mra)の組み合わせ |
WO2022204228A1 (en) * | 2021-03-24 | 2022-09-29 | Apnimed, Inc. (Delaware) | Methods and compositions for treating sleep apnea |
KR20240004600A (ko) | 2021-05-04 | 2024-01-11 | 애프니메드, 인코포레이티드 (델라웨어) | (r)-옥시부티닌 d-말레이트의 고체 형태 |
BR112023026158A2 (pt) * | 2021-06-17 | 2024-03-05 | Apnimed Inc Delaware | Inibidores da recaptação de norepinefrina para tratamento da apneia do sono |
TW202342033A (zh) | 2021-12-22 | 2023-11-01 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 用於治療睡眠呼吸中止之α2-腎上腺素受體亞型C(α-2C)拮抗劑與正腎上腺素再吸收抑制劑之組合 |
TW202342011A (zh) | 2021-12-22 | 2023-11-01 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 用於治療睡眠呼吸中止之α2-腎上腺素受體亞型C(α-2C)拮抗劑與蕈毒鹼受體拮抗劑之組合 |
WO2023219991A1 (en) * | 2022-05-13 | 2023-11-16 | Apnimed, Inc. (Delaware) | Methods and compositions for treating sleep apnea |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL267508A (ja) | 1960-07-26 | |||
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
AU714270B2 (en) | 1995-10-24 | 1999-12-23 | Gruenenthal Gmbh | Method of inhibiting sleep apnea |
CN1396829A (zh) * | 2000-02-24 | 2003-02-12 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 新的药物联合形式 |
WO2002089843A1 (en) | 2001-03-13 | 2002-11-14 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating or preventing cardiovascular disorders by modulating metalloprotease function |
US20030060513A1 (en) | 2001-09-27 | 2003-03-27 | Arneric Stephen P. | Pharmaceutical composition |
US20030185882A1 (en) * | 2001-11-06 | 2003-10-02 | Vergez Juan A. | Pharmaceutical compositions containing oxybutynin |
US20040235925A1 (en) | 2002-12-17 | 2004-11-25 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof |
US20050009862A1 (en) | 2003-04-25 | 2005-01-13 | Sabounjian Luann | Method for promoting uninterrupted sleep by administration of trospium chloride |
ATE426405T1 (de) | 2003-12-22 | 2009-04-15 | Acadia Pharm Inc | Amino-substituierte diarylaa,ducyclohepten- analoga als muscarinische agonisten und verfahren zur behandlung von neuropsychiatrischen erkrankungen |
US20060039866A1 (en) | 2004-08-20 | 2006-02-23 | Cypress Bioscience, Inc. | Method for treating sleep-related breathing disorders |
US8252321B2 (en) | 2004-09-13 | 2012-08-28 | Chrono Therapeutics, Inc. | Biosynchronous transdermal drug delivery for longevity, anti-aging, fatigue management, obesity, weight loss, weight management, delivery of nutraceuticals, and the treatment of hyperglycemia, alzheimer's disease, sleep disorders, parkinson's disease, aids, epilepsy, attention deficit disorder, nicotine addiction, cancer, headache and pain control, asthma, angina, hypertension, depression, cold, flu and the like |
WO2006055854A2 (en) | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods for reducing the side effects associated with mirtazapine treatment |
EP1833467B1 (en) | 2004-12-20 | 2016-08-03 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical compositions for sleep disorders |
CA2646729A1 (en) | 2005-03-21 | 2006-09-28 | Dov Pharmaceutical, Inc. | Methods and compositions for the treatment of urinary incontinence |
EP1868602A1 (en) | 2005-04-15 | 2007-12-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Pharmacological treatment for sleep apnea |
US8364407B2 (en) | 2005-07-21 | 2013-01-29 | The Invention Science Fund I, Llc | Selective resonance of chemical structures |
FR2889811B1 (fr) | 2005-08-19 | 2009-10-09 | Sanofi Aventis Sa | Association d'un agent hypnotique a duree d'action longue et d'un agent hypnotique a duree d'action courte, composition pharmaceutique la contenant et son application en therapeutique. |
WO2008066750A1 (en) | 2006-11-22 | 2008-06-05 | Seaside Therapeutics, Llc | Methods of treating mental retardation, down's syndrome, fragile x syndrome and autism |
WO2008122019A1 (en) | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Cypress Biosciences, Inc. | Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination |
NZ580250A (en) | 2007-04-09 | 2012-05-25 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Methods and compositions comprising desmethylvenlafaxine or duloxetine for treating sleep-related breathing disorders |
US8415390B2 (en) | 2008-05-30 | 2013-04-09 | Microdose Therapeutx, Inc. | Methods and compositions for administration of oxybutynin |
US9119777B2 (en) | 2008-05-30 | 2015-09-01 | Microdose Therapeutx, Inc. | Methods and compositions for administration of oxybutynin |
US20090048233A1 (en) | 2007-08-16 | 2009-02-19 | Cypress Biosciences, Inc. | Enhancing the Tolerability of a Seratonin Antagonist and a NSRI, a SNRI or a RIMA by Using Them in Combination |
BRPI0821761A2 (pt) | 2007-12-21 | 2015-06-16 | Eurand Inc | Composições de comprimidos de desintegração oral de temazepam |
US20100204058A1 (en) | 2009-01-28 | 2010-08-12 | Howard Yuan-Hao Chang | Profiling for Determination of Response to Treatment for Inflammatory Disease |
MX2012011395A (es) | 2010-04-01 | 2013-02-26 | Theravida Inc | Metodos de mejoramiento de la calidad del sueño. |
EP2672972B1 (en) | 2011-01-28 | 2020-11-04 | Pfantastic Medical Research Institute, LLC | Methods for treating obstructive sleep apnea |
JP2012176958A (ja) | 2012-04-20 | 2012-09-13 | Watson Pharmaceuticals Inc | (r)−オキシブチニンおよび(r)−デスエチルオキシブチニンによる平滑筋機能亢進の処置 |
CA2904310C (en) | 2013-03-05 | 2022-07-12 | Requis Pharmaceuticals Inc. | Preparations for the treatment of sleep-related respiratory disorders |
AU2015335375B2 (en) | 2014-10-24 | 2020-09-10 | Launx Biomedical Co., Ltd. | Use of azelnidipine in preparing medicinal composition for treating cancers |
HUE047169T2 (hu) | 2015-04-27 | 2020-04-28 | Arena Pharm Inc | 5-HT2C receptor agonisták és készítmények és felhasználási eljárások |
WO2017015309A1 (en) | 2015-07-22 | 2017-01-26 | John Hsu | Composition comprising a therapeutic agent and a respiratory stimulant and methods for the use thereof |
US20180235934A1 (en) | 2015-08-18 | 2018-08-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Noradrenergic drug treatment of obstructive sleep apnea |
KR20240042261A (ko) * | 2017-04-28 | 2024-04-01 | 더 브리검 앤드 우먼즈 하스피털, 인크. | 수면 무호흡을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
CN111818946A (zh) | 2018-01-31 | 2020-10-23 | 国家儿童医院研究所 | 2c型肢带型肌营养不良的基因疗法 |
SG11202108225QA (en) | 2019-02-08 | 2021-08-30 | Brigham & Womens Hospital Inc | Methods and compositions for treating sleep apnea |
-
2019
- 2019-01-30 BR BR112020015316-8A patent/BR112020015316A2/pt unknown
- 2019-01-30 EP EP19705634.4A patent/EP3746126A1/en active Pending
- 2019-01-30 WO PCT/US2019/015781 patent/WO2019152475A1/en unknown
- 2019-01-30 EA EA202091597A patent/EA202091597A1/ru unknown
- 2019-01-30 AU AU2019214891A patent/AU2019214891A1/en active Pending
- 2019-01-30 KR KR1020207024790A patent/KR20200115598A/ko unknown
- 2019-01-30 MA MA052861A patent/MA52861A/fr unknown
- 2019-01-30 MX MX2020008086A patent/MX2020008086A/es unknown
- 2019-01-30 US US16/965,960 patent/US11911351B2/en active Active
- 2019-01-30 CN CN201980010884.XA patent/CN111670050A/zh active Pending
- 2019-01-30 JP JP2020542075A patent/JP7422666B2/ja active Active
- 2019-01-30 CA CA3089712A patent/CA3089712A1/en active Pending
- 2019-01-30 SG SG11202007226UA patent/SG11202007226UA/en unknown
-
2020
- 2020-07-23 IL IL276247A patent/IL276247A/en unknown
-
2022
- 2022-08-05 US US17/882,318 patent/US20220378724A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-10-25 JP JP2023183525A patent/JP2023181322A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US11911351B2 (en) | 2024-02-27 |
US20210038541A1 (en) | 2021-02-11 |
US20220378724A1 (en) | 2022-12-01 |
JP2021516218A (ja) | 2021-07-01 |
IL276247A (en) | 2020-09-30 |
CA3089712A1 (en) | 2019-08-08 |
MX2020008086A (es) | 2021-02-15 |
MA52861A (fr) | 2021-05-05 |
KR20200115598A (ko) | 2020-10-07 |
SG11202007226UA (en) | 2020-08-28 |
WO2019152475A1 (en) | 2019-08-08 |
EA202091597A1 (ru) | 2020-10-22 |
JP7422666B2 (ja) | 2024-01-26 |
CN111670050A (zh) | 2020-09-15 |
EP3746126A1 (en) | 2020-12-09 |
BR112020015316A2 (pt) | 2020-12-08 |
AU2019214891A1 (en) | 2020-08-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7422666B2 (ja) | 睡眠時無呼吸を治療するための方法および組成物 | |
US20210401777A1 (en) | Methods and compositions for treating sleep apnea | |
US20220096401A1 (en) | Methods and compositions for treating sleep apnea | |
US20210401790A1 (en) | Methods and compositions for treating sleep apnea | |
US20230135373A1 (en) | Methods and compositions for treating sleep apnea | |
US20240156753A1 (en) | Methods and compositions for treating sleep apnea | |
WO2024049885A1 (en) | Methods and compositions for treating sleep apnea | |
OA19434A (en) | Methods and compositions for treating sleep apnea. | |
WO2023086431A1 (en) | Methods and compositions for treating sleep apnea | |
CA3221848A1 (en) | Norepinephrine reuptake inhibitors for treating sleep apnea |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20231030 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240129 |