JP2023176943A - オクルディン産生促進剤、クローディン-1産生促進剤、クローディン-4産生促進剤及びバリア機能亢進剤 - Google Patents
オクルディン産生促進剤、クローディン-1産生促進剤、クローディン-4産生促進剤及びバリア機能亢進剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023176943A JP2023176943A JP2022089540A JP2022089540A JP2023176943A JP 2023176943 A JP2023176943 A JP 2023176943A JP 2022089540 A JP2022089540 A JP 2022089540A JP 2022089540 A JP2022089540 A JP 2022089540A JP 2023176943 A JP2023176943 A JP 2023176943A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- claudin
- production promoter
- production
- occludin
- barrier function
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 107
- 102000003940 Occludin Human genes 0.000 title claims abstract description 41
- 108090000304 Occludin Proteins 0.000 title claims abstract description 41
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 title claims abstract description 41
- 102000004162 Claudin-1 Human genes 0.000 title claims abstract description 40
- 108090000600 Claudin-1 Proteins 0.000 title claims abstract description 40
- 102000004161 Claudin-4 Human genes 0.000 title claims abstract description 37
- 108090000601 Claudin-4 Proteins 0.000 title claims abstract description 37
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 title claims abstract description 19
- BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L Glycyrrhizinate dipotassium Chemical compound [K+].[K+].O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C([O-])=O)[C@@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L 0.000 claims abstract description 30
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940101029 dipotassium glycyrrhizinate Drugs 0.000 claims description 29
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract description 40
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 abstract description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N Licoricesaponin B2 Natural products C1C(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000001685 glycyrrhizic acid Substances 0.000 description 11
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 11
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 9
- 102000002029 Claudin Human genes 0.000 description 8
- 108050009302 Claudin Proteins 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 7
- -1 etc. Chemical compound 0.000 description 7
- 241000202807 Glycyrrhiza Species 0.000 description 6
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 6
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 6
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 5
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 4
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010040849 Skin fissures Diseases 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000005238 degreasing Methods 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003884 Aspalathus contaminatus Nutrition 0.000 description 1
- 240000006914 Aspalathus linearis Species 0.000 description 1
- 235000012984 Aspalathus linearis Nutrition 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000220485 Fabaceae Species 0.000 description 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000591 Tight Junction Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010002321 Tight Junction Proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000013568 food allergen Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005732 intercellular adhesion Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000003883 substance clean up Methods 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 1
- 239000002349 well water Substances 0.000 description 1
- 235000020681 well water Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】安全性の高い天然物の中からオクルディン産生促進作用、クローディン-1産生促進作用、クローディン-4産生促進作用又はバリア機能亢進作用を有する物質を見出し、それを有効成分とするオクルディン産生促進剤、クローディン-1産生促進剤、クローディン-4産生促進剤及びバリア機能亢進剤を提供する。【解決手段】オクルディン産生促進剤、クローディン-1産生促進剤、クローディン-4産生促進剤及びバリア機能亢進剤は、グリチルリチン酸ジカリウムを有効成分として含有する。【選択図】なし
Description
本発明は、オクルディン産生促進剤、クローディン-1産生促進剤、クローディン-4産生促進剤及びバリア機能亢進剤に関する。
生体においてその内外を隔てる構造の一つに、上皮細胞から構成される上皮組織がある。上皮組織は、物質透過を制御するバリア機能を有しており、これにより生体において外界とは異なる内部環境を作り上げている。このようなバリア機能は、主に細胞間の接着により形成されるが、かかる接着の一つがタイトジャンクション(以下「TJ」という場合がある。)である。TJは、隣接する上皮細胞同士を密着させるだけでなく、細胞と細胞との隙間をシールすることで物質の透過を制御する細胞間接着構造である。TJを構成しているのは、細胞膜タンパク質であるクローディンやオクルディン、裏打ちタンパク質であるZO-1やZO-2等であり、これらのタンパク質はTJストランドの骨格を構成し、TJのバリア機能を制御すると考えられている(非特許文献1参照)。
現在まで、クローディンとしては20種以上のクローディン分子が報告され、クローディンファミリーが形成されている。これらのクローディンが組織特異的な発現パターンを示すことが分かっており、表皮においてはクローディン-1及びクローディン-4が発現している。クローディン-4は、粘膜上皮においても多く発現しており、身体の内外で異物の侵入を防ぐバリアとして機能している。
クローディンやオクルディンの発現が何らかの原因で減少した場合、TJの機能低下を引き起こす。例えば、消化管においてTJの機能が低下すると、食物アレルゲンや病原性微生物等が体内へ侵入してしまい、炎症性腸疾患や各種感染症等の一因になると考えられる。また、従来、皮膚のバリア機能は角質層のみが担っていると考えられていたが、近年、表皮顆粒層に存在するTJの構成タンパク質を遺伝子レベルで欠損させると皮膚のバリア機能が崩壊することが見いだされ、TJも皮膚のバリア機能に重要な役割を担うと考えられるようになっている(非特許文献2参照)。クローディンやオクルディン等の発現が何らかの原因で減少した場合、TJの構造的な破壊が起こり、物質の透過バリアとして機能しなくなることによって、乾燥肌、荒れ肌、アトピー性皮膚炎や各種感染症等の皮膚症状の一因になると考えられる。
そのため、クローディンやオクルディンの産生促進等を通じてTJの機能を強化することで、上皮組織におけるバリア機能を強化し、消化管においては炎症性腸疾患や食物アレルギー、各種感染症等を予防又は改善することができ、一方表皮においては乾燥肌、荒れ肌、アトピー性皮膚炎や各種感染症等の皮膚症状を予防又は改善することができると考えられる。クローディン産生促進作用及びオクルディン産生促進作用を有するものとして、例えば、アスパラサスリネアリス抽出物(特許文献1参照)等が知られている。
日本香粧品科学会誌,2007年,vol.31,pp.296-301
J. Cell Biol.,2002年,vol.156,pp.1099-1111
本発明は、安全性の高い天然物の中からオクルディン産生促進作用、クローディン-1産生促進作用、クローディン-4産生促進作用又はバリア機能亢進作用を有する物質を見出し、それを有効成分とするオクルディン産生促進剤、クローディン-1産生促進剤、クローディン-4産生促進剤及びバリア機能亢進剤を提供することを目的とする。
上記課題を解決するため、本発明のオクルディン産生促進剤、クローディン-1産生促進剤、クローディン-4産生促進剤及びバリア機能亢進剤は、グリチルリチン酸ジカリウムを有効成分として含有する。
本発明によれば、優れたオクルディン産生促進作用、クローディン-1産生促進作用、クローディン-4産生促進作用又はバリア機能亢進作用を有し、安全性の高いオクルディン産生促進剤、クローディン-1産生促進剤、クローディン-4産生促進剤及びバリア機能亢進剤を提供することができる。
本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本実施形態に係るオクルディン産生促進剤、クローディン-1産生促進剤、クローディン-4産生促進剤及びバリア機能亢進剤は、いずれも、グリチルリチン酸ジカリウムを有効成分として含有する。
本実施形態に係るオクルディン産生促進剤、クローディン-1産生促進剤、クローディン-4産生促進剤及びバリア機能亢進剤は、いずれも、グリチルリチン酸ジカリウムを有効成分として含有する。
グリチルリチン酸ジカリウムは、グリチルリチン酸と水酸化カリウム(KOH)等とを反応させることにより得ることができ、グリチルリチン酸は、グリチルリチン酸を含有する植物抽出物から単離・精製することにより得ることができる。なお、グリチルリチン酸を含有する植物抽出物には、グリチルリチン酸を含有する植物を抽出原料として得られる抽出液、当該抽出液の希釈液若しくは濃縮液、当該抽出液を乾燥して得られる乾燥物、又はこれらの粗精製物若しくは精製物のいずれもが含まれる。
グリチルリチン酸を含有する植物抽出物は、植物の抽出に一般に用いられている方法によって得ることができる。グリチルリチン酸を含有する植物としては、例えば、甘草等が挙げられる。
甘草は、マメ科カンゾウ属に属する多年生草本である。当該甘草としては、例えば、グリチルリーザ・グラブラ(Glychyrrhiza glabra)、グリチルリーザ・インフラータ(Glychyrrhiza inflata)、グリチルリーザ・ウラレンシス(Glychyrrhiza uralensis)、グリチルリーザ・アスペラ(Glychyrrhiza aspera)、グリチルリーザ・ユーリカルパ(Glychyrrhiza eurycarpa)、グリチルリーザ・パリディフロラ(Glychyrrhiza pallidiflora)、グリチルリーザ・ユンナネンシス(Glychyrrhiza yunnanensis)、グリチルリーザ・レピドタ(Glychyrrhiza lepidota)、グリチルリーザ・エキナタ(Glychyrrhiza echinata)、グリチルリーザ・アカンソカルパ(Glychyrrhiza acanthocarpa)等の種が存在する。これらのうち、いずれの種類の甘草を抽出原料として使用してもよいが、特にグリチルリーザ・グラブラ(Glychyrrhiza glabra)を抽出原料として使用することが好ましい。
抽出原料として使用し得る甘草の構成部位としては、例えば、葉部、枝部、樹皮部、幹部、茎部、果実部、花部等の地上部、根部又はこれらの部位の混合物等が挙げられるが、好ましくは根部である。
グリチルリチン酸を含有する植物抽出物は、抽出原料を乾燥した後、そのまま又は粗砕機を用いて粉砕し、抽出溶媒による抽出に供することにより得ることができる。乾燥は天日で行ってもよいし、通常使用される乾燥機を用いて行ってもよい。また、ヘキサン等の非極性溶媒によって脱脂等の前処理を施してから抽出原料として使用してもよい。脱脂等の前処理を行うことにより、植物の極性溶媒による抽出処理を効率よく行うことができる。
抽出溶媒としては、極性溶媒を使用するのが好ましく、例えば、水、親水性有機溶媒等が挙げられ、これらを単独で又は2種以上を組み合わせて、室温又は溶媒の沸点以下の温度で使用することが好ましい。
抽出溶媒として使用し得る水としては、純水、水道水、井戸水、鉱泉水、鉱水、温泉水、湧水、淡水等のほか、これらに各種処理を施したものが含まれる。水に施す処理としては、例えば、精製、加熱、殺菌、濾過、イオン交換、浸透圧調整、緩衝化等が含まれる。したがって、本実施形態において抽出溶媒として使用し得る水には、精製水、熱水、イオン交換水、生理食塩水、リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水等も含まれる。
抽出溶媒として使用し得る親水性有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の炭素数1~5の低級脂肪族アルコール;アセトン、メチルエチルケトン等の低級脂肪族ケトン;1,3-ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の炭素数2~5の多価アルコール等が挙げられる。
2種以上の極性溶媒の混合液を抽出溶媒として使用する場合、その混合比は適宜調整することができる。例えば、水と低級脂肪族アルコールとの混合液を使用する場合には、水10容量部に対して低級脂肪族アルコール1~90容量部を混合することが好ましく、水と低級脂肪族ケトンとの混合液を使用する場合には、水10容量部に対して低級脂肪族ケトン1~40容量部を混合することが好ましく、水と多価アルコールとの混合液を使用する場合には、水10容量部に対して多価アルコール10~90容量部を混合することが好ましい。
抽出処理は、抽出原料に含まれる可溶性成分を抽出溶媒に溶出させ得る限り特に限定はされず、常法に従って行うことができる。例えば、抽出原料の5~15倍量(質量比)の抽出溶媒に、抽出原料を浸漬し、常温又は還流加熱下で可溶性成分を抽出させた後、濾過して抽出残渣を除去することにより抽出液を得ることができる。得られた抽出液から溶媒を留去するとペースト状の濃縮物が得られ、この濃縮物をさらに乾燥すると乾燥物が得られる。
以上のようにして得られた抽出液、当該抽出液の濃縮物又は当該抽出液の乾燥物からグリチルリチン酸を単離・精製する方法は、特に限定されるものではなく、常法により行うことができる。例えば、植物抽出物を、シリカゲルやアルミナ等の多孔質物質、スチレン-ジビニルベンゼン共重合体やポリメタクリレート等の多孔性樹脂等を用いたカラムクロマトグラフィーに付して、水、アルコールの順で溶出させ、アルコールで溶出される画分としてグリチルリチン酸を得ることができる。
カラムクロマトグラフィーにて溶出液として使用し得るアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の炭素数1~5の低級脂肪族アルコール又はそれらの水溶液等が挙げられるが、特にこれらに限定されるものではない。
さらに、カラムクロマトグラフィーにより得られたアルコール画分を、ODSを用いた逆相シリカゲルクロマトグラフィー、再結晶、液-液向流抽出、イオン交換樹脂を用いたカラムクロマトグラフィー等の任意の有機化合物精製手段を用いて精製してもよい。
このようにして得られるグリチルリチン酸を、常法により水酸化カリウム(KOH)等と反応させることで、グリチルリチン酸ジカリウムを得ることができる。
以上のようにして得られるグリチルリチン酸ジカリウムは、オクルディン産生促進作用、クローディン-1産生促進作用及びクローディン-4産生促進作用を有しているため、それらの作用を利用してオクルディン産生促進剤、クローディン-1産生促進剤及びクローディン-4産生促進剤の有効成分として使用することができる。
また、グリチルリチン酸ジカリウムは、上記作用を利用してバリア機能亢進剤の有効成分として使用することができる。ここで、グリチルリチン酸ジカリウムが有するバリア機能亢進作用は、オクルディン産生促進作用、クローディン-1産生促進作用又はクローディン-4産生促進作用に基づいて発揮されることが好ましい。ただし、グリチルリチン酸ジカリウムが有するバリア機能亢進作用は、上記作用に基づいて発揮されるバリア機能亢進作用に限定されるものではない。
本実施形態のオクルディン産生促進剤、クローディン-1産生促進剤、クローディン-4産生促進剤又はバリア機能亢進剤は、グリチルリチン酸ジカリウムのみからなるものであってもよいし、グリチルリチン酸ジカリウムを製剤化したものであってもよい。
グリチルリチン酸ジカリウムは、デキストリン、シクロデキストリン等の薬学的に許容し得るキャリアーその他任意の助剤を用いて、常法に従い、粉末状、顆粒状、錠剤状、液状等の任意の剤形に製剤化することができる。この際、助剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味・矯臭剤等を用いることができる。グリチルリチン酸ジカリウムは、他の組成物(例えば、皮膚化粧料等)に配合して使用することができるほか、軟膏剤、外用液剤、貼付剤等として使用することができる。
なお、本実施形態のオクルディン産生促進剤、クローディン-1産生促進剤、クローディン-4産生促進剤又はバリア機能亢進剤は、必要に応じて、オクルディン産生促進作用、クローディン-1産生促進作用又はクローディン-4産生促進作用を有する他の天然抽出物を配合して有効成分として用いることができる。
本実施形態のオクルディン産生促進剤、クローディン-1産生促進剤、クローディン-4産生促進剤又はバリア機能亢進剤の投与方法としては、一般に経皮投与、経口投与等が挙げられるが、疾患の種類に応じて、その予防・治療等に好適な方法を適宜選択すればよい。また、本実施形態のオクルディン産生促進剤、クローディン-1産生促進剤、クローディン-4産生促進剤又はバリア機能亢進剤の投与量も、疾患の種類、重症度、患者の個人差、投与方法、投与期間等によって適宜増減すればよい。
本実施形態のオクルディン産生促進剤、クローディン-1産生促進剤又はクローディン-4産生促進剤は、グリチルリチン酸ジカリウムが有するオクルディン産生促進作用、クローディン-1産生促進作用又はクローディン-4産生促進作用を通じて、上皮組織におけるタイトジャンクションの形成を促すことでバリア機能を亢進し、炎症性腸疾患や食物アレルギー、消化管から感染する各種感染症等;乾燥肌、荒れ肌、アトピー性皮膚炎等の皮膚症状や各種感染症等を予防、治療又は改善することができる。ただし、本実施形態のオクルディン産生促進剤、クローディン-1産生促進剤又はクローディン-4産生促進剤は、これらの用途以外にもオクルディン産生促進作用、クローディン-1産生促進作用又はクローディン-4産生促進作用を発揮することに意義のあるすべての用途に用いることができる。
本実施形態のバリア機能亢進剤は、有効成分であるグリチルリチン酸ジカリウムが有するバリア機能亢進作用を通じて、上皮組織におけるバリア機能を亢進することができる。例えば、消化管におけるバリア機能を亢進し、炎症性腸疾患や食物アレルギー、消化管から感染する各種感染症等を予防、治療又は改善することができる。また、表皮におけるバリア機能及び水分保持機能を高め、乾燥肌、荒れ肌、アトピー性皮膚炎等の皮膚症状や各種感染症等を予防、治療又は改善することができる。ただし、本実施形態のバリア機能亢進剤は、これらの用途以外にもバリア機能亢進作用を発揮することに意義のあるすべての用途に用いることができる。
また、本実施形態のオクルディン産生促進剤、クローディン-1産生促進剤、クローディン-4産生促進剤又はバリア機能亢進剤は、優れたオクルディン産生促進作用、クローディン-1産生促進作用及びクローディン-4産生促進作用を有するため、例えば、皮膚外用剤又は経口組成物に配合するのに好適である。この場合に、グリチルリチン酸ジカリウムをそのまま配合してもよいし、グリチルリチン酸ジカリウムから製剤化したオクルディン産生促進剤、クローディン-1産生促進剤、クローディン-4産生促進剤又はバリア機能亢進剤を配合してもよい。
ここで、皮膚外用剤としては、その区分に制限はなく、経皮的に使用される皮膚化粧料、医薬部外品、医薬品等を幅広く含むものであり、具体的には、例えば、軟膏、クリーム、乳液、美容液、ローション、パック、ファンデーション、リップクリーム、入浴剤、ヘアートニック、ヘアーローション、石鹸、ボディシャンプー等が挙げられる。
皮膚外用剤におけるグリチルリチン酸ジカリウムの配合量は、皮膚外用剤の種類に応じて適宜調整することができるが、好適な配合率は、0.0001~10質量%であり、特に好適な配合率は、0.001~1質量%である。
経口組成物とは、人の健康に危害を加えるおそれが少なく、通常の社会生活において、経口又は消化管投与により摂取されるものをいい、行政区分上の食品、医薬品、医薬部外品等の区分に制限されるものではない。したがって、本実施形態における「経口組成物」は、経口的に摂取される一般食品、飼料、健康食品、保健機能食品(特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品)、医薬部外品、医薬品等を幅広く含むものである。本実施形態における経口組成物は、当該経口組成物又はその包装に、グリチルリチン酸ジカリウムが有する好ましい作用を表示することのできる経口組成物であることが好ましく、保健機能食品(特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品)、医薬部外品又は医薬品であることが特に好ましい。
経口組成物におけるグリチルリチン酸ジカリウムの配合量は、使用目的、症状、性別等を考慮して適宜変更することができるが、添加対象となる経口組成物の一般的な摂取量を考慮して、成人1日あたりの抽出物摂取量が約1~1000mgになるようにするのが好ましい。なお、添加対象経口組成物が顆粒状、錠剤状又はカプセル状の場合、グリチルリチン酸ジカリウムの添加量は、添加対象経口組成物に対して通常0.0001~10質量%であり、好ましくは0.001~1質量%である。
また、本実施形態のオクルディン産生促進剤、クローディン-1産生促進剤、クローディン-4産生促進剤又はバリア機能亢進剤は、優れたオクルディン産生促進作用、クローディン-1産生促進作用又はクローディン-4産生促進作用を有するので、これらの作用機構に関する研究のための試薬としても好適に利用することができる。
なお、本実施形態のオクルディン産生促進剤、クローディン-1産生促進剤、クローディン-4産生促進剤又はバリア機能亢進剤は、ヒトに対して好適に適用されるものであるが、それぞれの作用効果が奏される限り、ヒト以外の動物に対して適用することもできる。
以下、試験例等を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は下記の試験例等に何ら限定されるものではない。なお、下記の試験例においては、試料としてグリチルリチン酸ジカリウム(丸善製薬社製)を使用した。
〔試験例1〕オクルディン産生促進作用試験
正常ヒト新生児表皮角化細胞(NHEK)を、正常ヒト表皮角化細胞増殖培地(KGM)を用いて培養した後、トリプシン処理により回収した。回収した細胞を2×105cells/mLの細胞密度になるようにKGMで希釈した後、96ウェルプレートに1ウェル当たり100μLずつ播種し、一晩培養した。培養終了後、KGMで溶解した試料溶液(試料濃度は下記表1を参照)を各ウェルに100μL添加し、24時間培養した。培養終了後、培地を抜き、細胞をプレートに固定させ、細胞表面に発現したオクルディンの量を、ポリクローナル抗ヒトオクルディン抗体を用いたELISA法により測定した。得られた測定結果から、下記式に基づいてオクルディン産生促進率(%)を算出した。
正常ヒト新生児表皮角化細胞(NHEK)を、正常ヒト表皮角化細胞増殖培地(KGM)を用いて培養した後、トリプシン処理により回収した。回収した細胞を2×105cells/mLの細胞密度になるようにKGMで希釈した後、96ウェルプレートに1ウェル当たり100μLずつ播種し、一晩培養した。培養終了後、KGMで溶解した試料溶液(試料濃度は下記表1を参照)を各ウェルに100μL添加し、24時間培養した。培養終了後、培地を抜き、細胞をプレートに固定させ、細胞表面に発現したオクルディンの量を、ポリクローナル抗ヒトオクルディン抗体を用いたELISA法により測定した。得られた測定結果から、下記式に基づいてオクルディン産生促進率(%)を算出した。
オクルディン産生促進率(%)=A/B×100
式中、Aは「試料添加時の波長405nmにおける吸光度」を表し、Bは「試料無添加時(コントロール)の波長405nmにおける吸光度」を表す。
上記試験の結果を表1に示す。
式中、Aは「試料添加時の波長405nmにおける吸光度」を表し、Bは「試料無添加時(コントロール)の波長405nmにおける吸光度」を表す。
上記試験の結果を表1に示す。
表1に示すように、グリチルリチン酸ジカリウムは、優れたオクルディン産生促進作用を有することが確認された。
[試験例2]クローディン-1産生促進作用試験
正常ヒト新生児表皮角化細胞(NHEK)を、正常ヒト表皮角化細胞増殖培地(KGM)を用いて培養した後、トリプシン処理により回収した。回収した細胞を2×105cells/mLの細胞密度になるようにKGMで希釈した後、96ウェルプレートに1ウェル当たり100μLずつ播種し、一晩培養した。培養終了後、KGMで溶解した試料(試料濃度は下記表2を参照)を各ウェルに100μL添加し、24時間培養した。培養終了後、培地を抜き、細胞をプレートに固定させ、細胞表面に発現したクローディン-1の量を、ポリクローナル抗ヒトクローディン-1抗体を用いたELISA法により測定した。得られた測定結果から、下記式に基づいてクローディン-1産生促進率(%)を算出した。
正常ヒト新生児表皮角化細胞(NHEK)を、正常ヒト表皮角化細胞増殖培地(KGM)を用いて培養した後、トリプシン処理により回収した。回収した細胞を2×105cells/mLの細胞密度になるようにKGMで希釈した後、96ウェルプレートに1ウェル当たり100μLずつ播種し、一晩培養した。培養終了後、KGMで溶解した試料(試料濃度は下記表2を参照)を各ウェルに100μL添加し、24時間培養した。培養終了後、培地を抜き、細胞をプレートに固定させ、細胞表面に発現したクローディン-1の量を、ポリクローナル抗ヒトクローディン-1抗体を用いたELISA法により測定した。得られた測定結果から、下記式に基づいてクローディン-1産生促進率(%)を算出した。
クローディン-1産生促進率(%)=A/B×100
式中、Aは「試料添加時の波長405nmにおける吸光度」を表し、Bは「試料無添加時(コントロール)の波長405nmにおける吸光度」を表す。
上記試験の結果を表2に示す。
式中、Aは「試料添加時の波長405nmにおける吸光度」を表し、Bは「試料無添加時(コントロール)の波長405nmにおける吸光度」を表す。
上記試験の結果を表2に示す。
表2に示すように、グリチルリチン酸ジカリウムは、優れたクローディン-1産生促進作用を有することが確認された。
[試験例3]クローディン-4産生促進作用試験
正常ヒト新生児表皮角化細胞(NHEK)を、正常ヒト表皮角化細胞増殖培地(KGM)を用いて培養した後、トリプシン処理により回収した。回収した細胞を2×105cells/mLの細胞密度になるようにKGMで希釈した後、96ウェルプレートに1ウェル当たり100μLずつ播種し、一晩培養した。培養終了後、KGMで溶解した試料(試料濃度は下記表3を参照)を各ウェルに100μL添加し、24時間培養した。培養終了後、培地を抜き、細胞をプレートに固定させ、細胞表面に発現したクローディン-4の量を、モノクローナル抗ヒトクローディン-4抗体を用いたELISA法により測定した。得られた測定結果から、下記式に基づいてクローディン-4産生促進率(%)を算出した。
正常ヒト新生児表皮角化細胞(NHEK)を、正常ヒト表皮角化細胞増殖培地(KGM)を用いて培養した後、トリプシン処理により回収した。回収した細胞を2×105cells/mLの細胞密度になるようにKGMで希釈した後、96ウェルプレートに1ウェル当たり100μLずつ播種し、一晩培養した。培養終了後、KGMで溶解した試料(試料濃度は下記表3を参照)を各ウェルに100μL添加し、24時間培養した。培養終了後、培地を抜き、細胞をプレートに固定させ、細胞表面に発現したクローディン-4の量を、モノクローナル抗ヒトクローディン-4抗体を用いたELISA法により測定した。得られた測定結果から、下記式に基づいてクローディン-4産生促進率(%)を算出した。
クローディン-4産生促進率(%)=A/B×100
式中、Aは「試料添加時の波長405nmにおける吸光度」を表し、Bは「試料無添加時(コントロール)の波長405nmにおける吸光度」を表す。
上記試験の結果を表3に示す。
式中、Aは「試料添加時の波長405nmにおける吸光度」を表し、Bは「試料無添加時(コントロール)の波長405nmにおける吸光度」を表す。
上記試験の結果を表3に示す。
表3に示すように、グリチルリチン酸ジカリウムは、優れたクローディン-4産生促進作用を有することが確認された。
本実施形態に係るオクルディン産生促進剤、クローディン-1産生促進剤、クローディン-4産生促進剤及びバリア機能亢進剤は、上皮組織におけるバリア機能の亢進(炎症性腸疾患や食物アレルギー、消化管から感染する各種感染症等の予防、治療または改善;乾燥肌、荒れ肌、アトピー性皮膚炎等の皮膚症状や各種感染症等の予防、治療又は改善等)に大きく貢献することができる。
Claims (4)
- グリチルリチン酸ジカリウムを有効成分として含有することを特徴とするオクルディン産生促進剤。
- グリチルリチン酸ジカリウムを有効成分として含有することを特徴とするクローディン-1産生促進剤。
- グリチルリチン酸ジカリウムを有効成分として含有することを特徴とするクローディン-4産生促進剤。
- グリチルリチン酸ジカリウムを有効成分として含有することを特徴とするバリア機能亢進剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022089540A JP2023176943A (ja) | 2022-06-01 | 2022-06-01 | オクルディン産生促進剤、クローディン-1産生促進剤、クローディン-4産生促進剤及びバリア機能亢進剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022089540A JP2023176943A (ja) | 2022-06-01 | 2022-06-01 | オクルディン産生促進剤、クローディン-1産生促進剤、クローディン-4産生促進剤及びバリア機能亢進剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023176943A true JP2023176943A (ja) | 2023-12-13 |
Family
ID=89122276
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022089540A Pending JP2023176943A (ja) | 2022-06-01 | 2022-06-01 | オクルディン産生促進剤、クローディン-1産生促進剤、クローディン-4産生促進剤及びバリア機能亢進剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2023176943A (ja) |
-
2022
- 2022-06-01 JP JP2022089540A patent/JP2023176943A/ja active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5969738B2 (ja) | 抗糖化作用剤 | |
JP5761888B2 (ja) | 抗老化剤及び皮膚化粧料 | |
JP6781549B2 (ja) | Endo180産生促進剤 | |
TW202423464A (zh) | 抗炎症劑以及化妝品 | |
JP2014221739A (ja) | Vii型コラーゲン発現促進剤 | |
JP5956122B2 (ja) | 抗アクネ菌剤 | |
JP2022006397A (ja) | バリア機能亢進剤 | |
JP2023176943A (ja) | オクルディン産生促進剤、クローディン-1産生促進剤、クローディン-4産生促進剤及びバリア機能亢進剤 | |
JP6723979B2 (ja) | しわ改善剤 | |
JP2012056933A (ja) | エラスチン産生促進剤 | |
JP7455344B2 (ja) | Endo180産生促進剤 | |
JP2011111416A (ja) | セマフォリン発現増強剤 | |
JP2009114146A (ja) | トランスグルタミナーゼ−1産生促進剤及びインボルクリン産生促進剤 | |
JP6688585B2 (ja) | バリア機能改善剤 | |
JP5993724B2 (ja) | エラスチン産生促進剤及び皮膚化粧料 | |
JP7402478B2 (ja) | 神経成長因子発現抑制剤およびセマフォリン3a発現促進剤 | |
JP5992661B2 (ja) | ヒアルロン酸産生促進剤 | |
JP7411196B2 (ja) | Xvii型コラーゲン維持強化剤 | |
JP2019055924A (ja) | Endo180産生促進剤 | |
JP2012206961A (ja) | 抗菌剤及び皮膚外用剤 | |
JP5946698B2 (ja) | 美白剤及び皮膚化粧料 | |
JP6807425B2 (ja) | Endo180産生促進剤 | |
JP2018108973A (ja) | Xvii型コラーゲン産生促進剤 | |
JP2024042188A (ja) | オクルディンmRNA発現促進剤、クローディン-1mRNA発現促進剤、クローディン-4mRNA発現促進剤、タイトジャンクションプロテイン-1mRNA発現促進剤、タイトジャンクションプロテイン-2mRNA発現促進剤及びバリア機能亢進剤 | |
KR20160082113A (ko) | 컴파운드 k 및 파낙시돌을 함유하는 항노화용 피부 외용제 조성물 |