JP2023125806A

JP2023125806A - 過酸化ベンゾイル含有医薬ゲル剤

Info

Publication number: JP2023125806A
Application number: JP2022030115A
Authority: JP
Inventors: 裕美池田; Hiromi Ikeda; 紘之池田; Hiroyuki Ikeda; 敏幸高安; Toshiyuki Takayasu; 尚久川村; Naohisa Kawamura; 真紀子松井; Makiko Matsui
Original assignee: Nipro Corp
Current assignee: Nipro Corp
Priority date: 2022-02-28
Filing date: 2022-02-28
Publication date: 2023-09-07

Abstract

【課題】高温保管下においても粘度の低下およびたれ性の悪化が抑制された、有効成分として過酸化ベンゾイルを含有する医薬ゲル剤を提供すること。【解決手段】有効成分として過酸化ベンゾイルを含み、かつ粘稠剤としてカルメロースナトリウムおよび軽質無水ケイ酸を含有することを特徴とする医薬ゲル剤。【選択図】なし

Description

本発明は、過酸化ベンゾイルを含む医薬ゲル剤に関し、とりわけ高温保管下においても粘性の低下およびたれ性の悪化を抑制することのできる過酸化ベンゾイルを含む医薬ゲル剤に関する。

過酸化ベンゾイルは強力な酸化剤であり、過酸化ベンゾイルの分解により生じたフリーラジカルの作用で抗菌作用や角層剥離作用を示すことを利用して、ざ瘡（にきび）の治療薬として利用されている。

特許文献１には、過酸化ベンゾイルを有効成分として含有し、製剤中にキレート剤および０．４～１．６重量％のカルボキシビニルポリマーを含有する水性医薬ゲル剤が開示されており、これにより、高温保管時においても分離やダマ化等の正常変化が抑制され、主薬安定性が保たれることが開示されている。

国際公開第２０１７／０６９２３０号

過酸化ベンゾイルを含有する組成物がゲルの形態である場合、経時的にゲル組成物の粘度が低下したり、分離を生じたりすることがある。これは、ゲル剤として使用される粘稠剤の中には、過酸化ベンゾイルが分解して生じた安息香酸により不安定化されるものがあり、その結果、ゲル剤の粘度が低下するためであると考えられる。

実際、特許文献１記載の水性医薬ゲル剤においては、カルボキシビニルポリマーの含有量を増加させると、過酸化ベンゾイルの安定性が低下する傾向があることに加え、カルボキシビニルポリマーの含有量を低減させると、経時的に粘度が低下するため、初期粘度が低いと、ゲル状からローション状に性状変化を生じることなどが記載されており、カルボキシビニルポリマーの含有量に関し、その増減がゲル剤の化学的および物理的安定性とトレードオフの関係となっていることがわかる。

このことから、カルボキシビニルポリマーは、過酸化ベンゾイルが分解して生じた安息香酸により不安定化され、その結果、水性医薬ゲル剤の粘度が低下すると考えられる。そして、特許文献１においてはそのカルボキシビニルポリマーの含有量を０．４～１．６重量％と規定しているが、そのような範囲内の水性医薬ゲル剤であっても、特に高温保管下においてやはり経時的な粘度の低下やたれ性の悪化が観察され、なお改善の余地がある。

そこで、本発明は、高温保管下においても粘度の低下およびたれ性の悪化が抑制された過酸化ベンゾイルを含有する医薬ゲル剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を検討した結果、粘稠剤としてカルメロースナトリウムおよび軽質無水ケイ酸を用いることにより、高温保管下においても粘度低下およびたれ性の悪化が抑制され、有効成分として過酸化ベンゾイルを含有する医薬ゲル剤を提供できることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、
［１］有効成分として過酸化ベンゾイルを含み、かつ粘稠剤としてカルメロースナトリウムおよび軽質無水ケイ酸を含有することを特徴とする医薬ゲル剤、
［２］水性ゲルである上記［１］記載の医薬ゲル剤、
［３］過酸化ベンゾイルの含有量が医薬ゲル剤全量に対して２．０～３．５質量％、好ましくは２．３～２．７質量％、より好ましくは２．５質量％であり、カルメロースナトリウムの含有量が医薬ゲル剤全量に対して０．４～１．５質量％、好ましくは０．５～１．２質量％、より好ましくは０．６～１．０質量％であり、軽質無水ケイ酸の含有量が医薬ゲル剤全量に対して０．３～１．１質量％、好ましくは０．４～１．０質量％、より好ましくは０．５～１．０質量％である上記［１］または［２］のいずれかに記載の医薬ゲル剤、ならびに
［４］カルボキシビニルポリマーを含有しないか、またはカルボキシビニルポリマーの含有量が医薬ゲル剤全量に対して０．４質量％未満、好ましくは０．３５質量％以下、より好ましくは０．３質量％以下である上記［１］～［３］のいずれかに記載の医薬ゲル剤
に関する。

本発明によれば、有効成分として過酸化ベンゾイルを含有する医薬ゲル剤において、粘稠剤としてカルメロースナトリウムおよび軽質無水ケイ酸を用いることにより過酸化ベンゾイルの分解による影響を低減し、高温保管下においても粘度低下およびたれ性悪化が抑制された医薬ゲル剤を提供することができる。

本発明の医薬ゲル剤は、有効成分として過酸化ベンゾイルを含有し、あわせて粘稠剤としてカルメロースナトリウムおよび軽質無水ケイ酸を含むものであり、高温保管時、例えば４０℃で２ヵ月保管しても、粘度低下やたれ性の悪化も抑制された保形性の高い医薬ゲル剤である。これは、例えば従来使用されている粘稠剤であるカルボキシビニルポリマーでは、過酸化ベンゾイルの分解によるｐＨの低下によりポリマー分子の状態が変化し、粘度低下が生じるところ、カルメロースナトリウムは、過酸化ベンゾイルの分解によるｐＨの低下に対して比較的安定であり、ゲル剤の性状や粘度に悪影響を及ぼさず、さらに軽質無水ケイ酸を添加することにより、カルメロース分子の絡み合いの隙間に軽質無水ケイ酸が入り、チキソトロピー性が高まるためであると考えられる。このような効果は、カルメロースナトリウムと軽質無水ケイ酸との組み合わせによる相乗的な効果であると考えられる。

本明細書において、高温保管下において粘度の低下が抑制されるといった表現は、高温保管、例えば４０℃で保管する際に経時的にみて粘度が低下する割合（粘度低下率）を低く抑えることを意味し、具体的には、４０℃で２ヵ月間保管した場合に粘度低下率が５０％以下であることが好ましく、４５％以下であることがより好ましい。ここで、４０℃で２ヵ月間保管時の粘度低下率（％）は、例えば、次のような式で表すことができる。
粘度低下率（％）＝（（初期粘度－４０℃粘度）／初期粘度）×１００）
式中、「初期粘度」はゲル形成後おおよそ３日以内の粘度、「４０℃粘度」は、ゲル形成後おおよそ４０℃で２ヵ月間保管した後の粘度である。なお、本明細書において、粘度は、第十八改正日本薬局方の粘度測定法第２法にしたがい測定された値である。

本明細書において、高温保管下においてたれ性の悪化が抑制されるといった表現は、高温保管、例えば４０℃で２ヵ月間保管しても、良好なたれ性を有することを意味し、具体的には、４０℃で２ヵ月間保管した後のたれ性が、３０秒後に７ｍｍ以下であることが好ましく、６ｍｍ以下であることがより好ましく、５ｍｍ以下であることがさらに好ましい。また、４０℃で２ヵ月間保管した後のたれ性が、１分後に９ｍｍ以下であることが好ましく、７ｍｍ以下であることがより好ましく、５ｍｍ以下であることがさらに好ましい。なお、本明細書において、「たれ性」は、スライドガラスに固定されたヘアレスマウスの皮膚表面に、ゲル剤０．５ｇを、高粘度用ピペットを用いて円形（直径：１．２ｃｍ、厚さ：５ｍｍ）に適用した後、ヘアレスマウスの皮膚の表面が地面に垂直になるようにスライドガラスを傾け、一定時間（３０秒間、および１分間）放置した後、傾ける前の位置からの下端のずれを計測することにより測定される値である。

過酸化ベンゾイルとしては、医薬品に使用するものとして市販されているものであれば、特に制限なく使用することができる。あるいは、塩化ベンゾイルと過酸化ナトリウムとにより常法により製造することも可能である。

本発明の医薬ゲル剤中の過酸化ベンゾイルの含有量は、その用途によって設定することができ、特に限定されるものではないが、例えばざ瘡の治療用の医薬ゲル剤である場合、医薬ゲル剤全量に対して２．０～３．５質量％が好ましく、２．３～２．７質量％がより好ましく、２．５質量％がさらに好ましい。

本発明の医薬ゲル剤においては、粘稠剤としてカルメロースナトリウムおよび軽質無水ケイ酸を含有する。カルメロースナトリウムおよび軽質無水ケイ酸は、一般に市販されている医薬品用のグレードに適合するものを使用することが好ましい。

本発明の医薬ゲル剤中のカルメロースナトリウムの含有量は、ゲル形成能を発揮できる量であれば特に限定されるものではないが、軽質無水ケイ酸のたれ性維持に対する効果を十分に発揮させるという点や、初期粘度の確保の点から医薬ゲル剤全量に対して０．４質量％以上が好ましく、０．５質量％以上がより好ましく、０．６質量％以上がさらに好ましい。また、本発明の医薬ゲル剤中のカルメロースナトリウムの含有量は、塗布時の使用感や、製造時のハンドリングの点から医薬ゲル剤全量に対して１．５質量％以下が好ましく、１．２質量％以下がより好ましく、１．０質量％以下がさらに好ましい。

本発明の医薬ゲル剤中の軽質無水ケイ酸の含有量は、たれ性維持に対する効果の点から医薬ゲル剤全量に対して０．３質量％以上が好ましく、０．４質量％以上がより好ましく、０．５質量％以上がさらに好ましい。また、本発明の医薬ゲル剤中の軽質無水ケイ酸の含有量は、製造時のハンドリングの点から医薬ゲル剤全量に対して１．１質量％以下が好ましく、１．０質量％以下がより好ましい。

本発明の医薬ゲル剤においては、粘稠剤として含有させるカルメロースナトリウムの含有量と軽質無水ケイ酸の含有量との関係は、質量比で１５：３～４：１１であることが好ましく、１０：４～５：１０であることがより好ましい。このような比率で両粘稠剤を含有させることにより、高温保管下においても粘度の低下およびたれ性の悪化がより抑制される傾向がある。

また、本発明の医薬ゲル剤においては、カルメロースナトリウムおよび軽質無水ケイ酸を含有させたうえで、さらなる追加の粘稠剤を含有させることができる。そのような追加の粘稠剤としては、特に限定されるものではないが、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどが挙げられる。カルメロースナトリウムに加えて追加の粘稠剤を含有させることにより、ゲル剤の物性、安定性および使用感が変化する傾向がある。追加の粘稠剤は、単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

ここで、追加の粘稠剤としてカルボキシビニルポリマーを使用する場合、本発明の医薬ゲル剤中のカルボキシビニルポリマーの含有量は医薬ゲル剤全量に対して０．４質量％未満とすることが好ましく、０．３５質量％以下とすることがより好ましく、０．３質量％以下とすることがさらに好ましい。カルボキシビニルポリマーの含有量を０．４質量％未満とすることにより、ゲル剤が良好な安定性を示す傾向がある。もちろん、本発明の医薬ゲル剤は、カルボキシビニルポリマーを含有しないものとすることも好ましい態様の一つである。

本発明の医薬ゲル剤中のカルメロースナトリウムおよび軽質無水ケイ酸を含む粘稠剤の合計含有量は、ゲル剤の物性、安定性および使用感の点から医薬ゲル剤全量に対して０．７質量％以上が好ましく、０．８質量％以上がより好ましく、１．０質量％以上がさらに好ましい。また、本発明の医薬ゲル剤中のカルメロースナトリウムおよび軽質無水ケイ酸を含む粘稠剤の合計含有量は、塗布時の使用感や、製造時のハンドリングの点から医薬ゲル剤全量に対して２．８質量％以下が好ましく、２．３質量％以下がより好ましく、１．８質量％以下がさらに好ましい。

本発明の医薬ゲル剤は、上述の有効成分および粘稠剤に加え、例えば、湿潤剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、保存剤など、この分野で通常使用される添加剤を含有することができる。

湿潤剤は、特に限定されるものではなく、例えばプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、グリセリン、エトキシジグリコール、ポリエチレングリコール、およびヘキシレングリコールなどのポリオールなどが挙げられる。湿潤剤は、単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。なかでも汎用性、保湿性の点から１，３－ブチレングリコール、グリセリンまたはその組み合わせが好ましい。

湿潤剤を使用する場合の医薬ゲル剤中の含有量は、用いる湿潤剤の種類に応じて異なり、特に限定されるものではないが、通常、医薬ゲル剤全量に対して０．５質量％以上が好ましく、０．８質量％以上がより好ましく、１質量％以上がさらに好ましい。湿潤剤の含有量を０．５質量％以上とすることにより、過酸化ベンゾイルの分散性が改善する傾向がある。また、湿潤剤の含有量は、医薬ゲル剤全量に対して１０質量％以下が好ましく、７質量％以下がより好ましく、５質量％以下がさらに好ましい。

安定化剤は、特に限定されるものではなく、例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸、リンゴ酸、クエン酸、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。なかでも汎用性の点からエデト酸ナトリウムが好ましい。安定化剤は、単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

安定化剤を使用する場合の医薬ゲル剤中の含有量は、用いる安定化剤の種類に応じて異なり、特に限定されるものではないが、通常、医薬ゲル剤全量に対して０．０１質量％以上が好ましく、０．０５質量％以上がより好ましく、０．０８質量％以上がさらに好ましい。安定化剤の含有量を０．０１質量％以上とすることにより、ゲル剤が良好な安定性を示す傾向がある。また、安定化剤の含有量は、医薬ゲル剤全量に対して０．５質量％以下が好ましく、０．４質量％以下がより好ましく、０．２質量％以下がさらに好ましい。

ｐＨ調節剤は、特に限定されるものではなく、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミンなどが挙げられる。なかでも汎用性の点から水酸化ナトリウムが好ましい。ｐＨ調節剤は、単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

ｐＨ調節剤を使用する場合の医薬ゲル剤中の含有量は、求めるｐＨや用いるｐＨ調節剤の種類に応じて適宜調整することができる。

ここで、本発明の医薬ゲル剤のｐＨは、特に限定されるものではないが、ゲル剤の安定性の点から、４～１１が好ましく、４～８がより好ましく、４．５～６．５がさらに好ましい。

基剤は、特に限定されるものではなく、例えば水、エタノール、イソプロパノールなどが挙げられるが、本発明の医薬ゲル剤は水性ゲル剤とすることが好ましく、水とすることが特に好ましい。

本発明の医薬ゲル剤の好ましい態様は、水性ゲル剤である。その場合、基剤としての水の含有量は、８０～９７質量％が好ましく、９０～９７質量％がより好ましい。

本発明の医薬ゲル剤は、本技術分野における通常の方法により製造することができる。具体的には、例えば、本発明の医薬ゲル剤は、粘稠剤と過酸化ベンゾイルとを基本的には別々の予備液として準備し、それらをホモミキサー、パドルミキサー、ホモジナイザーなどにより均一になるまで混合し、最後にｐＨ調節剤でｐＨを整えて得ることができる。また別の態様によれば、有効成分である過酸化ベンゾイルと、使用する２種以上の粘稠剤は基本的には各々すべて別々の予備液として準備し、これらをホモミキサー、パドルミキサー、ホモジナイザーなどにより均一になるまで混合し、必要に応じてｐＨを調節することにより製造することができる。いずれの態様においても、粘稠剤、好ましくはカルメロースナトリウムの含有量のうちのごく少量を過酸化ベンゾイルの予備液に配合することも可能であり、この場合、加えたごく少量の粘稠剤により、過酸化ベンゾイルの分散性を改善することができる。

実施例において使用した試薬の詳細を以下に記載する。
過酸化ベンゾイル
１，３－ブチレングリコール：薬添規
濃グリセリン：日局ＸＶＩＩＩ
カルメロースナトリウム：サンローズＦ１４００ＭＣ、食添
軽質無水ケイ酸：ＡＥＲＯＳＩＬ２００、日局ＸＶＩＩＩ
カルボキシビニルポリマー：ＨＶ－８０５ＥＧ－３００、薬添規
エデト酸ナトリウム水和物：日局ＸＶＩＩＩ
水酸化ナトリウム：日局ＸＶＩＩＩ

上記において、日局ＸＶＩＩＩとは第十八改正日本薬局方を、薬添規とは医薬品添加物規格２０１８および同追補を、食添とは、第９版食品添加物公定書を表す。

実施例１
表１の組成に従い、軽質無水ケイ酸および精製水を、スリーワンモーター（ＢＬｈ６００、新東科学（株）製）を用いて３００ｒｐｍで１時間混合して予備液１とした。濃グリセリン、１，３－ブチレングリコールおよびカルメロースナトリウムを、撹拌機（ＩＫＡヴェルケ（Werke）社製）を用いて３００ｒｐｍで２０分間混合して予備液２とした。過酸化ベンゾイル、精製水、カルメロースナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物を、バッチ型ハイシアーミキサー（ＥＸ６０、シルバーソン社製）を用いて３０００ｒｐｍで２０分間混合して予備液３とした。カルボキシビニルポリマーと精製水を、ディスパー撹拌装置を用いて１５００ｒｐｍで２時間混合して予備液４とした。調製した予備液１～４をアヂホモミキサー（ＡＧ－２Ｖ－４００、プライミクス（株）製）に投入し、パドル５０ｒｐｍ、ホモミキサー２５００ｒｐｍで約１時間混合した。さらに水酸化ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨを約５～６に調整し、パドル５０ｒｐｍ、ホモミキサー２５００ｒｐｍで約１時間混合し、均一な水性ゲルを得た。

実施例２～４および比較例１～３
表１の組成に従い、粘稠剤、安定剤（エデト酸ナトリウム水和物）および精製水を混合して予備液１とした。湿潤剤（濃グリセリン、１，３－ブチレングリコール）および過酸化ベンゾイルを混合し、予備液２とした。

予備液１および２を卓上型アヂホモミキサー（ラボ・リューション（登録商標）、プライミクス（株）製）に投入し、２０００ｒｐｍで均一になるまで約１０分間混合した。さらに、水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを約５～６に調整し、２０００ｒｐｍで約５分間混合し、均一な水性ゲルを得た。

実施例１～４および比較例１～３より製造された医薬ゲル剤は、製造終了時に試験例２にしたがい初期ｐＨを測定し、製造終了から３日以内に、試験例１にしたがい初期粘度測定を、試験例３にしたがい初期たれ性試験を行い、さらに残りを製造終了から３日以内に１５ｇずつ２０ｍＬ容量の透明ガラス瓶にとり、４０℃で２ヵ月間保管して次の試験例１～３に供した。実施例１～４および比較例１～３のいずれの医薬ゲル剤も４０℃で２ヵ月間保管しても分離を生じなかった。

試験例１：粘度
各医薬ゲル剤の粘度を、第十八改正日本薬局方の粘度測定法第２法にしたがい測定した。まず、円錐－平板形回転粘度計（コーンプレート型粘度計：ＨＢＤＶ－ＩＩ＋Ｐｒｏ、ブルックフィールド社製、コーンスピンドル：ＣＰＥ－５２、ブルックフィールド社製）を用い、カップの外部ジャケットに恒温循環水を流してカップ内を一定温度（２０℃±０．１℃）に保った。各医薬ゲル剤を０．４０ｇ正確に量り、カップの中心付近にセットして５分間、温度が一定になるまで放置した。毎分３回転で測定を開始し、５分後の粘度表示を計測した。同様に粘度標準液を用いて粘度表示を計測し、補正値を計算して各医薬ゲル剤の粘度を求めた。結果を表２に示す。

試験例２：ｐＨ
各医薬ゲル剤のｐＨは、ｐＨメーター（Ｆ－５１、（株）堀場製作所製）を用いて、各医薬ゲル剤を１０．０ｇ量り、精製水１００ｍＬを加えよくかき混ぜて測定した。結果を表２に示す。

試験例３：たれ性
ホットプレートにて４０℃付近に温めたヘアレスマウスの皮膚（３．５ｃｍ×２．０ｃｍ）をスライドガラスに固定した。このスライドガラスに固定された試験用の皮膚表面に、実施例１～４および比較例１～３の医薬ゲル剤０．５ｇを、高粘度用ピペットを用いて円形（直径：１．２ｃｍ、厚さ５ｍｍ）に適用した後、ヘアレスマウスの皮膚の表面が地面に垂直になるようにスライドガラスを傾けた。この状態で一定時間（３０秒間および１分間）放置した後、傾ける前の位置からの下端のずれを計測した。結果を表２に示す。

表２の結果より、粘稠剤としてカルメロースナトリウムと軽質無水ケイ酸を併用した実施例１～４では、４０℃で２ヵ月間保管後の初期粘度からの粘度低下率はそれぞれ４０．８％、３４．２％、４３．２％および３６．１％と、粘稠剤としてカルメロースナトリウムを使用していない比較例１の５１．７％と比較して、１０％以上を減少させることができることがわかる。

また、実施例１～４の医薬ゲル剤では、４０℃で２ヵ月間という、高温保管状態においても性状が安定し、たれ性の悪化が抑制されており、粘稠剤として軽質無水ケイ酸を含まない比較例１～３の医薬ゲル剤では、このような保管においてたれ性が悪化していることがわかる。

Claims

有効成分として過酸化ベンゾイルを含み、かつ粘稠剤としてカルメロースナトリウムおよび軽質無水ケイ酸を含有することを特徴とする医薬ゲル剤。
水性ゲルである請求項１記載の医薬ゲル剤。
過酸化ベンゾイルの含有量が医薬ゲル剤全量に対して２．０～３．５質量％であり、カルメロースナトリウムの含有量が医薬ゲル剤全量に対して０．４～１．５質量％であり、軽質無水ケイ酸の含有量が医薬ゲル剤全量に対して０．３～１．１質量％である請求項１または２記載の医薬ゲル剤。
カルボキシビニルポリマーを含有しないか、またはカルボキシビニルポリマーの含有量が医薬ゲル剤全量に対して０．４質量％未満である請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬ゲル剤。