JP2023116727A - 薬物の持続放出のための分離可能なマイクロニードルアレイ - Google Patents
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Abstract
【課題】薬物の持続放出を達成し得る分離可能なマイクロニードルアレイおよびマイクロニードルパッチが提供される。【解決手段】マイクロニードルアレイは、気泡構造などのマイクロニードルの分離を容易にする1つ以上の特徴を含み得る。マイクロニードルアレイは、発泡材料を含み得る。【選択図】図1E
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関連出願の相互参照
本願は、参照により本明細書に組み込まれる、2017年10月11日に出願された米国仮特許出願第62/571,012号、および2018年8月2日に出願された米国仮特許出願第62/713,857号に対する優先権を主張し、それらは参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、参照により本明細書に組み込まれる、2017年10月11日に出願された米国仮特許出願第62/571,012号、および2018年8月2日に出願された米国仮特許出願第62/713,857号に対する優先権を主張し、それらは参照により本明細書に組み込まれる。
マイクロニードルは、薬物を最小侵襲的に投与することができるミクロンスケールの構造である。マイクロニードルは、コーティングまたは水溶性マイクロニードルのいずれかを使用して、薬物およびワクチンのボーラス送達に使用されている。以前の研究は、緊急避妊のためのレボノルゲストレル(LNG)の送達のための溶解性マイクロニードルの使用を報告している(Yao,G.T.et al.,Int.J.Pharm.534,378-86(2017))。パッチは最大2時間装着され、持続的な薬物放出を提供しなかった。
避妊方法が進歩したにもかかわらず、意図しない妊娠の割合がかなり残っている。意図しない妊娠が多いと、女性や社会全体に経済的、感情的な負担がかかる可能性がある。意図しない妊娠の主な理由の一つとして、生殖ライフサイクルのさまざまな段階で多様な女性集団のニーズを満たす避妊方法がないことが挙げられる。
コンドームやダイアフラムなどの非ホルモン避妊法は、妊娠保護のための物理的な障壁を提供するが、これらの障壁法は、殺精子剤を伴っても、通常、患者の同意および正しい使用ガイドラインのコンプライアンスが乏しいために、比較的高い失敗率が高い。経口ピル、膣内リング、子宮内装置、皮下注射、インプラントなどのホルモン避妊用具は、一般的により良い保護を提供するが、通常、著しいコンプライアンスの問題をもたらす頻繁な投与を必要とするか、または低所得国では特に問題となる医療従事者による分娩を必要とし得る。
多くのさまざまな避妊ホルモンは安全で効果的で低価格である。いくつかの避妊薬は持続放出製剤のために長時間作用するが、自己投与の選択肢が限られている。良好に確立された持続放出方法は、薬物の拡散および/またはポリマー分解によって薬物を穏やかに放出する生分解性ポリマーに薬物をカプセル化することを伴う。このアプローチは多くの医薬品に利用され、妊娠調節のための注射可能製剤またはデポー製剤として調査されてきた。しかしながら、これらの製剤は通常、訓練を受けた担当者による投与を必要とし、それにより患者のアクセスを制限する。さらに、これらの方法の安全性は、針の再使用および針に基づく傷害によって妨害される可能性がある。
マイクロニードルからの材料のパッチの残りの部分への移行およびその逆を防止するために、気泡をマイクロニードルパッチに組み込んで、マイクロニードルとパッチの残りの部分との間に障壁を提供することについての先行研究がある(例えば、Chu,L.Y.et al.,J.Pharm.Sci.2010,99(10),4228-38)。しかしながら、気泡含有マイクロニードルは、パッチから分離するように構成されていなかった。
したがって、安全であり、効果的であり、持続放出を可能にすることができる、自己投与を通じて良好な患者のアクセスおよびコンプライアンスを促進することができる、比較的安価であり、したがって、グローバルに使用するのに適している、避妊薬送達方法および装置を含む、薬物送達方法および装置、またはその組み合わせに対する需要がある。
場合によっては、例えば、数日、数週間、または数ヶ月の薬物放出の長期間中に、システムの構成要素が患者の体外に残っていない薬物送達システムおよび方法を提供することも望ましい。例えば、ウェアラブル薬物送達システム、例えば、皮膚付着性パッチは、本技術分野において既知であるが、望ましくないことに、簡単に隠蔽することができず、および/またはシステムを長期間にわたって着用しなければならない患者にとって不快であることがある。
本明細書で提供されるのは、上述の欠点のうちの1つ以上に対処することができる分離可能なマイクロニードルアレイである。例えば、分離可能なマイクロニードルパッチは、避妊ホルモンなどの薬物の持続放出を達成することによって、現在の妊娠調節の欠点のうちの1つ以上を克服することができる。分離可能なマイクロニードルパッチは、従来の針およびサイリング法による持続放出製剤の注入を有利に避ける。代わりに、本明細書で説明されるように、分離可能なマイクロニードルパッチが、避妊ホルモンなどの薬物のゆるやかな放出のために、皮膚内に埋め込まれた生分解可能なマイクロニードルを切断するように皮膚に簡潔かつ無痛に適用され得る。
本明細書で説明されるマイクロニードルアレイが、内部気泡または発泡材料などの特徴を含んでよく、この特徴は、皮膚内に挿入された後のマイクロニードルの装置からの分離を容易にし、その後に、装置の残りの部分を外し、破棄し得る。装置の残りの部分が、非シャープ廃棄物であり得る。切り離されたマイクロニードルが、目的の物質の持続放出および体系的な送達のために皮膚内で生分解され得る。
1つの態様では、患者の皮膚などの生物学的組織内に目的の物質を投与するために使用され得るマイクロニードルアレイが提供される。マイクロニードルアレイが、少なくとも2週間の持続期間にわたって、目的の物質を放出し得る。
いくつかの実施形態では、患者の生物学的組織内に投与するためのマイクロニードルアレイは、マイクロニードル面および反対の裏面を有するベース基材と、ベース基材から延在する2つ以上の固体マイクロニードルと、を含み、各マイクロニードルの少なくとも先端部分が、目的の物質を含み、気泡構造が、2つ以上の固体マイクロニードルの各々に少なくとも部分的に配置され、2つ以上の固体マイクロニードルが、圧迫下で患者の生物学的組織内に貫入し、次いで、例えば、アレイに加えられるせん断力によって、気泡構造において破砕するように構成されている。一次漏斗部分が、ベース基材とマイクロニードルとの間に配置され、これらを接合し得る。気泡構造が、一次漏斗部分に少なくとも部分的に含まれ得る。例えば、気泡構造が、ベース基材(または存在する場合、一次漏斗部分)と各マイクロニードルのベース端の接合面に配置され得る。
いくつかの実施形態では、患者の生物学的組織内に目的の物質を投与するためのマイクロニードルアレイは、マイクロニードル面および反対の裏面を有するベース基材と、ベース基材のマイクロニードル面から延在する一次漏斗部分と、一次漏斗部分から延在する2つ以上の固体マイクロニードルと、を含み、各マイクロニードルの少なくとも先端部分が、目的の物質を含み、気泡構造が、一次漏斗部分および各マイクロニードルのベース端の接合面に配置され、2つ以上の固体マイクロニードルが、圧迫下で患者の生物学的組織内に貫入し、次いで、気泡構造での破砕によって、せん断下で一次漏斗部分から分離するように構成されている。
いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイは、マイクロニードル面および反対の裏面を有するベース基材と、ベース基材のマイクロニードル面から延在する少なくとも1つの一次漏斗部分と、少なくとも1つの一次漏斗部分から延在する2つ以上の固体マイクロニードルと、を含み、2つ以上の固体マイクロニードルが、目的の物質を含み、二次漏斗部分が、少なくとも1つの一次漏斗部分から延在する。2つ以上の固体マイクロニードルが、圧迫下で患者の皮膚内に貫入し、次いで、貫入後、せん断下で二次漏斗部分から分離するように構築され得る。2つ以上の固体マイクロニードルが、各マイクロニードルのベース端またはその近くに気泡構造を含んでもよく、気泡構造が、二次漏斗部分からのマイクロニードルの分離を容易にし得る。気泡構造が、2つ以上のマイクロニードルおよび二次漏斗部分の各接合面に位置し得る。いくつかの実施形態では、目的の物質は、避妊ホルモンなどの治療剤または予防剤である。
いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイは、マイクロニードル面および対向する裏面を有するベース基材と、ベース基材から延在する2つ以上の固体マイクロニードルと、を含み、各マイクロニードルの少なくとも先端部分が、目的の物質を含み、発泡材料が、2つ以上の固体マイクロニードルの各々の一部分、ベース基材の少なくとも一部分、またはそれらの組み合わせに配置される。2つ以上の固体マイクロニードルが、圧迫下で患者の生物学的組織内に貫入し、次いで、ベース基材の少なくとも一部および/または発泡材料が配置される2つ以上のマイクロニードルの各々の一部が少なくとも部分的に溶解すると、各マイクロニードルの先端部分をベース基材から分離するように構成され得る。一次漏斗部分が、ベース基材とマイクロニードルとの間に配置され、これらを接合し得る。発泡体は、一次漏斗部分に少なくとも部分的に配置され得る。例えば、発泡材料は、ベース基材(または存在する場合、一次漏斗部分)および各マイクロニードルのベース端の接合面に配置され得る。
いくつかの実施形態では、マイクロアレイは、マイクロニードル面および反対の裏面を有するベース基材と、ベース基材のマイクロニードル面から延在する少なくとも1つの一次漏斗部分と、少なくとも1つの一次漏斗部分から延在する2つ以上の固体マイクロニードルと、を含み、2つ以上の固体マイクロニードルが、目的の物質を含み、二次漏斗部分が、第1のマトリックス材料および発泡材料を含む。2つ以上の固体マイクロニードルが、圧迫下で患者の皮膚内に貫入し、次いで、二次漏斗部分が少なくとも部分的に溶解すると、二次漏斗部分から分離するように構築され得る。
いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイは、マイクロニードル面および反対の裏面を有するベース基材と、ベース基材のマイクロニードル面から延在する少なくとも1つの一次漏斗部分と、少なくとも1つの一次漏斗部分から延在する2つ以上の固体マイクロニードルと、を含み、2つ以上の固体マイクロニードルが、目的の物質を含み、二次漏斗部分が、少なくとも1つの一次漏斗分から延在し、2つ以上の固体マイクロニードルは、(i)圧迫下で患者の皮膚内に貫入し、次いで、二次漏斗部分から分離し、(ii)少なくとも2週間の持続期間にわたって、患者に治療的または予防的に有効な量の目的の物質を放出するように構成されている。いくつかの実施形態では、目的の物質は、避妊ホルモンなどの治療剤または予防剤である。
別の態様では、本明細書で説明されるマイクロニードルアレイのいずれかを含むマイクロニードルパッチが提供される。いくつかの実施形態では、マイクロニードルパッチは、本明細書で説明されるマイクロニードルアレイと、粘着層と、ベース基材に付着されたハンドル層と、を含み、ハンドル層が、タブ部であって、2つ以上の固体マイクロニードルから離れる方向に延在し、人が、2つ以上の固体マイクロニードルに接触することなくタブ部を手で保持してパッチを操作することを可能にするタブ部を含む。
さらに別の態様では、患者に目的の物質を投与する方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書で説明されるマイクロニードルのアレイのマイクロニードルを患者の生物学的組織内に挿入するステップと、挿入されたマイクロニードルをベース基材(または存在する場合、漏斗部)から分離するステップと、目的の物質を、分離され挿入されたマイクロニードルから生物学的組織内に放出するステップと、を含む。生物学的組織が、皮膚を含んでもよく、目的の物質が、プロゲステンなどの避妊ホルモンを含み得る。いくつかの実施形態では、分離は、マイクロニードルアレイにせん断力を加えることによる気泡構造の破砕を含み、および/または分離は、せん断力を加えることなく、薄くなり、機械的な故障をもたらす気泡構造を取り囲む壁材料の溶解を含み得る。いくつかの実施形態では、分離は、生物学的流体による発泡材料の湿潤、その後のマイクロニードルおよび/またはベース基材(または存在する場合、漏斗部)の一部を形成する材料の溶解を含む。
さらなる態様では、マイクロニードルアレイを作製する方法が提供される。一実施形態において、本方法は、(a)上面、対向の下面、および上面内の開口部を有する型を提供することであって、開口部が、上面に対して近位の第1の空洞、および第1の空洞の下の第2の空洞につながり、第1の空洞が少なくとも1つの漏斗部分を画定し、第2の空洞が少なくとも1つのマイクロニードルを画定する、提供することと、(b)少なくとも第2の空洞に、型内の開口部を介して、第1の液体ビヒクル中に溶解または懸濁された目的の物質を含む第1の材料を充填することと、(c)第1の液体ビヒクルの少なくとも一部分を除去して、第2の空洞内のマイクロニードルの少なくとも先端部を形成するために、型内の第1の材料を乾燥させることであって、先端部が目的の物質を含む、乾燥させることと、(d)第1の空洞、ならびにステップ(b)および(c)後で占有されていないものがある場合は第2の空洞に、型内の開口部を介して、第2の液体ビヒクル中に溶解または懸濁されたマトリックス材料を含む第2の材料を充填することと、(e)第2の液体ビヒクルの少なくとも一部分を除去して、(i)少なくとも1つの漏斗部分、ならびに(ii)ステップ(b)および(c)後で形成されていない少なくとも1つのマイクロニードルの任意の部分を形成するために、型内の第2の材料を乾燥させることであって、少なくとも1つの漏斗部分が第2のマトリックス材料を含む、乾燥させることと、(f)少なくとも1つのマイクロニードルをそれに接合された少なくとも1つの漏斗部分と一緒に型から外すことと、を含み、目的の物質は、少なくとも1つの漏斗部分内に存在するよりも少なくとも1つのマイクロニードル内に多く存在する。
一実施形態において、方法は、(a)上面、対向の下面、および上面内の開口部を有する型を提供するステップであって、開口部が、上面に対して近位の第1の空洞、および第1の空洞の下の第2の空洞につながり、第1の空洞が、少なくとも1つの漏斗部分を画定し、第2の空洞が、少なくとも1つのマイクロニードルを画定する、ステップと、(b)少なくとも第2の空洞を、型内の開口部を介して、第1の液体ビヒクル中に溶解または懸濁された第1のマトリックス材料および目的の物質を含む第1の材料で充填するステップと、(c)第1の液体ビヒクルの少なくとも一部分を除去して、第2の空洞内にマイクロニードルの少なくとも先端部を形成するために、型内の第1の材料を乾燥させるステップであって、先端部が、目的の物質を含む、ステップと、(d)第1の空洞、ならびにステップ(b)および(c)後に占有されていないものがある場合には第2の空洞を、型内の開口部を介して、非水性の第2の液体ビヒクル中に溶解または懸濁された発泡材料および第2のマトリックス材料を含む第2の材料で充填するステップと、(e)第2の液体ビヒクルの少なくとも一部分を除去して、(i)少なくとも1つの漏斗部分、ならびに(ii)ステップ(b)および(c)後で形成されていない少なくとも1つのマイクロニードルの任意の部分を形成するために、型内の第2の材料を乾燥させるステップであって、少なくとも1つの漏斗部分が発泡材料と、第2のマトリックス材料と、を含む、ステップと、(f)型から、少なくとも1つのマイクロニードルをそれに接合された少なくとも1つの漏斗部分と一緒に型から外すステップと、を含み、目的の物質が、少なくとも1つの漏斗部分内よりも、少なくとも1つのマイクロニードル内に多く位置する、方法。
追加の態様は、部分的には以下の説明で示され、部分的にはこの説明から明らかであり、あるいは以下に説明する態様の実施により理解され得る。以下に説明する利点は、付属の特許請求の範囲で特に示される要素および組み合わせの手段により実現され、得られるであろう。上記一般的な説明および以下の詳細な説明の両方は単に例示および説明であり、限定ではないことが理解されるべきである。
改善されたマイクロニードルアレイ、マイクロニードルパッチおよび製造方法が開発された。本明細書で説明されるマイクロニードルは、マイクロニードルパッチのベースから容易におよび/または迅速に分離し得る。その結果、ユーザは、ベースを外す前にマイクロニードルパッチを数秒間だけ装着すればよく、その後、パッチ使用の跡はほとんどないか、または全くない。
いくつかの実施形態では、マイクロニードルは、原薬または他の目的の物質を含み、これらのマイクロニードルのアレイは、患者の皮膚への適用のためなど、薬物送達パッチとして、または薬剤送達パッチにおける使用に特に適している。本明細書で提供されるのはマイクロニードルパッチであり、いくつかの実施形態では、避妊薬などの薬物を自己投与するために使用され得る。いくつかの実施形態では、マイクロニードルパッチは、持続的な薬物放出を提供することができる。例えば、マイクロニードルパッチは、緩やかな放出のために、生体分解性マイクロニードルに避妊ホルモンをカプセル化することによって、長期避妊を提供することができる。
マイクロニードルは、少なくとも2週間、およびいくつかの実施形態では、4週間以上の連続放出のために、避妊ホルモン(例えば、レボノルゲストレル、エトノゲストレル、またはネステロンなどのプロゲステン)などの薬物をカプセル化し得る、生分解性、生体侵食性、または生体吸性ポリマー(例えば、ポリ乳酸および乳酸-グリコール酸共重合体)から作製され得る。
マイクロニードルパッチは、良好に耐性を有し、使用の可視的な証拠をほとんど残さず、および/または少なくとも2週間、およびいくつかの実施形態では、少なくとも4週間、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、少なくとも5ヶ月、または少なくとも6ヶ月間にわたって、ヒト治療レベル以上の薬物の血漿濃度を維持し得る。
本明細書に記載のマイクロニードルアレイは、マイクロニードルの分離を容易にする気泡構造または発泡材料などの特徴を含み得る。マイクロニードルの分離に関して本明細書で使用される場合、「容易にする」、「容易にしている」等の用語は、(i)マイクロニードルの分離を達成するために必要な最小力(例えば、せん断力)を低減する、(ii)マイクロニードルの分離を達成するために溶解しなければならないマトリックス材料の量を低減する(例えば、気泡構造は、マイクロニードル内のより薄い壁をもたらし得る)、(iii)マイクロニードルが最初に接合されている漏斗部、発泡材料を含むマイクロニードルの一部、もしくはこれらの組み合わせの溶解速度を増加させる、または(iv)これらの組み合わせを指す。
マイクロニードルを分離すると、マイクロニードルアレイのマイクロニードルは、患者の皮膚などの生物学的組織に埋め込まれ得る。マイクロニードルは、マイクロニードルの構造の全てまたは一部が生物学的組織の表面の下にあるとき、生物学的組織に「埋め込まれる」。いくつかの実施形態では、埋め込まれたマイクロニードルの構造の全ては、生物学的組織の表面下にある。図1Eは、例えば、4つの分離された完全に埋め込まれたマイクロニードルの連続を示す。
気泡構造
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるマイクロニードルパッチのマイクロニードルは、気泡構造を含む。気泡構造は、マイクロニードルを漏斗部から分離することを容易にし得る。例えば、気泡構造は、マイクロニードルを漏斗から分離するために必要な最小のせん断力を減少させ得る。気泡構造は、マイクロニードルに対するせん断力の影響を変化させ得るが、気泡構造は、マイクロニードルが皮膚を貫通する能力を損なわないことがある。言い換えると、気泡構造は、患者の皮膚の角質層を通じてなど、生物学的組織を貫通するのに有効である通常の使用中に加えられる圧迫力を、破壊することなく、マイクロニードルの耐える能力に望ましくない影響を与えない。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるマイクロニードルパッチのマイクロニードルは、気泡構造を含む。気泡構造は、マイクロニードルを漏斗部から分離することを容易にし得る。例えば、気泡構造は、マイクロニードルを漏斗から分離するために必要な最小のせん断力を減少させ得る。気泡構造は、マイクロニードルに対するせん断力の影響を変化させ得るが、気泡構造は、マイクロニードルが皮膚を貫通する能力を損なわないことがある。言い換えると、気泡構造は、患者の皮膚の角質層を通じてなど、生物学的組織を貫通するのに有効である通常の使用中に加えられる圧迫力を、破壊することなく、マイクロニードルの耐える能力に望ましくない影響を与えない。
本明細書で使用される場合、マイクロニードルアレイは、ガスの1つ以上の気泡が存在するときに「気泡構造」を有する。いくつかの実施形態では、気泡構造は、マイクロニードルのベース端またはその近くにあり、マイクロニードルのベース端は、漏斗に接触する端である。ガスの気泡が、(i)マイクロニードルと漏斗との接合面にあるか、(ii)漏斗内にあり(即ち、漏斗が形成される材料によって完全に画定される)、マイクロニードルの先端とマイクロニードルのベース端に最も近いガスの気泡のエッジとの間の距離が、マイクロニードルの長さの125%以下であるか、または(iii)マイクロニードル内にあり(即ち、マイクロニードルが形成される材料によって完全に画定される)、マイクロニードルの先端とマイクロニードルの先端に最も近いガスの気泡のエッジとの間の距離が、マイクロニードルの長さの75%以上であるときに、ガスの気泡が「マイクロニードルのベース端またはその近く」にある。
いくつかの実施形態では、気泡構造の気泡は、マイクロニードルおよび漏斗の接合面に位置する。ガスの気泡は、ガスの気泡が(i)マイクロニードルが形成される材料、および(ii)漏斗が形成される材料によって部分的に境界付けされるときに、マイクロニードルと漏斗との接合面に位置する。例えば、ガスの気泡の表面積のX%は、マイクロニードルが形成される材料によって定義され得、ガスの気泡の表面積の残りの100-X%は、漏斗が形成される材料によって定義され得る。
いくつかの実施形態では、気泡構造のガスの気泡は、マイクロニードル内にあり、マイクロニードルのベース端またはその近くにない。例えば、ガスの気泡は、マイクロニードル内に位置し得、マイクロニードルの先端とマイクロニードルの先端に最も近いガスの気泡のエッジとの間の距離は、マイクロニードルの長さの75%未満であり得る。いくつかの実施形態では、マイクロニードルの先端と、マイクロニードルの先端に最も近いガスの気泡のエッジとの間の距離は、マイクロニードルの長さの約10%~約74%、マイクロニードルの長さの約20%~約70%、マイクロニードルの長さの約30%~約70%、またはマイクロニードルの長さの約40%~約60%である。
気泡構造体のガスは、空気であり得るか、または空気を含み得る。いくつかの実施形態では、気泡構造体のガスは、アルゴン、窒素等の不活性ガスを含む。ガスの本体または体積は、概して、任意の形状を有し得るが、典型的には、球状または楕円体である。球状の形状とき、ガスの本体は、規則的な球状の形状であっても、不規則な球状の形状であり得る。例えば、ガスの球状本体は、別の部分よりも曲線の少ない部分、例えば平坦な部分を有し得る。
気泡構造のガスの気泡は、直径(球状のとき)または最大直径(楕円体のとき)を有し、ガスの気泡の直径または最大直径のマイクロニードル漏斗接合面におけるマイクロニードルの幅に対する比は、約0.5:1~約3:1、約0.5:1~約2.5:1、約0.5:1~約2:1、約0.5:1~約1.9:1、約0.5:1~約1.8:1、約0.5:1~約1.7:1、約0.5:1~約1.6:1、約0.5:1~約1.5:1、約0.5:1~約1.4:1、約0.5:1~約1.3:1、約0.5:1~約1.2:1、約0.5:1~約1.1:1、約0.5:1~約1:1、約0.5:1~約0.99:1、約0.6:1~約0.99:1、約0.7:1~約0.99:1、約0.8:1~約0.99:1、または約0.9:1~約0.99:1であり得る。例えば、マイクロニードルがマイクロニードル漏斗接合面において300μmの幅を有する場合、マイクロニードルのベース端またはその近くの気体の気泡は、約150μm~約900μmの直径または最大直径を有し得る。気泡構造を有するマイクロニードルのアレイの中で、気泡構造は、実質的に同じ直径または最大直径を有し得るか、または気泡構造は、異なる直径および最大直径を有し得る。ここで説明するように、気泡構造の直径または最大直径は、制御され得、したがって、1つ以上の所望の特徴に基づいて選択され得る。例えば、比較的大きな気泡構造が、マイクロニードルの分離を達成するために必要な最小せん断力を低減するように選択され得る。
気泡構造体のガスの気泡は、マイクロニードルおよび/または漏斗の側面に対して、例えば、ベースからマイクロニードルの先端まで延在する中心軸に対して、中心またはオフセンタリングされ得る。マイクロニードルのアレイは、中心にされ、中心から外され、またはそれらの組み合わせである気泡構造を含み得る。気泡は、気泡の中心から漏斗またはマイクロニードルの任意の側面までの最短距離が実質的に同一であるときに「中心」にされる。
一実施形態において、図1A(平面図)および図1B(側断面図)に図示されるように、マイクロニードルアレイ105は、マイクロニードル面115および反対の裏面120を有するベース基材110を含む。マイクロニードルアレイ105は、マイクロニードル130の3つのセットも含み、各セットは、ベース基材110のマイクロニードル面115から延在する一次漏斗部分125、および一次漏斗部分125から延在する二次漏斗部分135を有する。各二次漏斗部分135およびマイクロニードル130の接合面には、気泡構造140がある。各一次漏斗部分125は、ベース基材110と平行する方向(D)に延設される。この実施形態において、マイクロニードル130、および漏斗部分125、135は、それぞれ同じ目的の物質および賦形剤を含む。
二次漏斗部分は、例えば、分離されたマイクロニードルの実質的に一部が生物学的組織から突出して、例えば、目的の物質の用量の適切かつ完全な送達を妨げないように、皮膚または他の生物学的組織の表面の下に位置するマイクロニードルの破砕/分離の領域の挿入を容易にするために、多くの実施形態において非常に有利である。しかしながら、いくつかの他の実施形態では、その結果は、ほとんどまたは全く懸念されないことがある。したがって、いくつかの実施形態では、二次漏斗部分が省略され、マイクロニードルが、一次漏斗部分から直接延在する。例えば、気泡構造は、一次漏斗部分とおよび各マイクロニードルのベース端の接合面に配置され得る。マイクロニードルは、圧迫下で生物学的組織内に貫入し、次いで、気泡構造における破砕によって、せん断下で一次漏斗部分から分離するように構成されている。
図1Aおよび図1Bのマイクロニードルアレイ105は、皮膚などの組織表面上に配置され得、圧迫力(CF)を加えると、マイクロニードル130および二次漏斗135の一部が、図1C(側断面図)に示されるように、組織表面150を貫通し得る。図1Dに示されるように(側断面図)、マイクロニードルアレイ105にせん断力(SF)を加えると、マイクロニードル130を二次漏斗135から分離させる。ベース基材110、一次漏斗部分125、および二次漏斗部分135は次いで、組織表面から除去され得る。マイクロニードル130は、図1E(側断面図)に示されるように、組織内に埋め込まれたままである。
図29は、マイクロニードルアレイ2900の一実施形態の断面図を示す。マイクロニードルアレイ2900は、マイクロニードル面2911および反対の裏面2912を有するベース基材2910を含む。マイクロニードルアレイ2900は、ベース基材2910のマイクロニードル面2911から延在する固体マイクロニードル2920を含む。固体マイクロニードル2920は、オベリスク形状を有し、目的の物質を含む先端部分2921を含む。固体マイクロニードル2920の各々はまた、気泡構造2930を含む。固体マイクロニードル2920は、気泡構造2930で破砕し、各マイクロニードルの少なくとも先端部分2921をベース基材2910から分離するように構成されている。マイクロニードルアレイ2900の気泡構造2930は、(i)気泡構造2930においてマイクロニードル2920を破砕するのに必要な最小せん断力を低減すること、(ii)気泡構造2920において、またはそれに隣接するマイクロニードル2920の壁の厚さを低減し、それにより気泡構造2930においてマイクロニードル2920を破砕するために溶解するために必要なマイクロニードル形成マトリックス材料の量を低減すること、またはこれらの組み合わせによって、マイクロニードル2920の分離を容易にし得る。図29に示されるマイクロニードルは、オベリスク形状であるが、他のマイクロニードル形状(例えば、円錐形、円筒形)が、マイクロニードルおよび漏斗部の接合面において、またはその近くにない気泡構造を含み得る。
発泡素材
いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイは、発泡材料を含む。発泡材料は、マイクロニードルのベースからの分離、またはマイクロニードルの先端部のマイクロニードルのベース部からの分離を容易にする任意の場所に配置され得る。発泡材料は、漏斗部の全てまたは一部に配置され得る。例えば、マイクロニードルのベース端に隣接する漏斗部の一部が、発泡材料を含み得る。発泡材料は、特に、マイクロニードルのベース端を含む、および/またはマイクロニードルのベース端に隣接する部分のマイクロニードルの一部分に配置され得る。発泡材料は、(i)漏斗部の全部または一部、および(ii)マイクロニードルの一部に配置され得る。いくつかの実施形態では、マイクロニードルが、発泡材料を含む漏斗部分(例えば、二次漏斗部分)から延在し得る。いくつかの実施形態では、マイクロニードルが、発泡材料を含まない漏斗部から延在することがあるが、発泡材料は、マイクロニードル、例えば、マイクロニードルのベース端を含む、および/またはそれに隣接するマイクロニードルの一部に含まれる。本明細書で使用される場合、「発泡材料」という語句は、水性液体に接触するとガスを生成する材料または2つ以上の材料の組み合わせを指す。
いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイは、発泡材料を含む。発泡材料は、マイクロニードルのベースからの分離、またはマイクロニードルの先端部のマイクロニードルのベース部からの分離を容易にする任意の場所に配置され得る。発泡材料は、漏斗部の全てまたは一部に配置され得る。例えば、マイクロニードルのベース端に隣接する漏斗部の一部が、発泡材料を含み得る。発泡材料は、特に、マイクロニードルのベース端を含む、および/またはマイクロニードルのベース端に隣接する部分のマイクロニードルの一部分に配置され得る。発泡材料は、(i)漏斗部の全部または一部、および(ii)マイクロニードルの一部に配置され得る。いくつかの実施形態では、マイクロニードルが、発泡材料を含む漏斗部分(例えば、二次漏斗部分)から延在し得る。いくつかの実施形態では、マイクロニードルが、発泡材料を含まない漏斗部から延在することがあるが、発泡材料は、マイクロニードル、例えば、マイクロニードルのベース端を含む、および/またはそれに隣接するマイクロニードルの一部に含まれる。本明細書で使用される場合、「発泡材料」という語句は、水性液体に接触するとガスを生成する材料または2つ以上の材料の組み合わせを指す。
漏斗部の一部のみが発泡材料を含む場合、発泡材料を含む漏斗部の一部は、水溶性マトリックス材料を含んでもよく、発泡材料を含まない漏斗部の一部が、水溶性または非水溶性マトリックス材料を含んでもよい。
マイクロニードルアレイが発泡材料を含むとき、発泡材料は、生物学的組織上、生物学的組織内、または生物学的組織下の生物学的流体(例えば、間質液)などの水性液体と接触するときに反応し、それによりガスを生成し得る。代替的に、水性液体を外部に提供することができる。例えば、水性液体は、マイクロニードルアレイ、生物学的組織表面、またはそれらの組み合わせに適用され得る。発生したガスは、漏斗部に気泡を形成し得る。発生したガスは、迅速に孔隙率を付与し得るか、または漏斗部の孔隙率を増加させ得る。ガスを発生させることに加えて、発泡材料はまた、発泡材料および/または水溶性賦形剤またはマトリックス材料を含む漏斗部が溶解する速度を増加させ得る水を生成し得る。発生した水はまた、発泡材料が溶解する速度を増加させ得、したがって、反応してガスを発生させる。
したがって、漏斗部が溶解する速度が、(i)発泡材料によって発生するガスによって付与される孔隙率または増加した孔隙率、(ii)妥当な場合、発泡材料によって生成される水、または(ii)これらの組み合わせによって増加し得る。
いくつかの実施形態では、発泡材料は、酸および塩を含む。酸が、クエン酸などの有機酸であり得る。塩が、それが加水分解される水に塩基性pH(即ち、>7)を付与する塩であり得る。塩が、炭酸水素ナトリウムであり得る。
いくつかの実施形態では、発泡材料は、クエン酸および炭酸水素ナトリウムを含む。生物学的組織上、生物学的組織内、または生物学的組織下で生物学的流体に接触すると、炭酸水素ナトリウムおよびクエン酸は、互いに溶解し、反応して、二酸化炭素および水を生成し得る。二酸化炭素が、漏斗部の孔隙率を増加させ得、水が、漏斗が形成される材料、クエン酸、および炭酸水素ナトリウムのより多くを溶解させることに寄与し得、それによりクエン酸と炭酸水素ナトリウムとの間の反応を刺激し、さらに漏斗部の溶解速度を増加させる。
発泡材料が漏斗部に含まれるときに、発泡材料および漏斗部が形成される材料は、約0.1:1~1:0.1、約0.2:1~1:0.2、約0.3:1~1:0.3、約0.4:1~1:0.4、約0.5:1~1:0.5、約0.5:1~約1:1、約0.6:1~約1:1、約0.7:1~約1:1、約0.8:1~約1:1、約1:1~約1:0.8、約1:1~約1:0.7、約1:1~約1:0.6、または約1:1~約1:0.5の重量比で漏斗部に存在し得る。例えば、発泡材料が、マイクロニードルアレイの漏斗部を形成するマトリックス材料中に分散された粉末形態であり得る。発泡材料を含むマイクロニードルアレイの構造構成要素は、概して、少なくとも10重量%の発泡材料を含む。
発泡材料が酸および塩などの2つの成分を含むときに、成分の比は、所望の量のガスを発生させるように選択され得る。この比は、成分のうちの1つ以上の等価因子に応じて変化し得る。
一実施形態において、図2A(平面図)および図2B(側断面図)に図示されるように、マイクロニードルアレイ205は、マイクロニードル面215および反対の裏面220を有するベース基材210を含む。マイクロニードルアレイ205は、マイクロニードル230の3つのセットも含み、各セットは、ベース基材210のマイクロニードル面215から延在する一次漏斗部分225、および一次漏斗部分225から延在する二次漏斗部分235を有する。
二次漏斗部分235は、発泡材料を含む。各一次漏斗部分225は、ベース基材210と平行する方向(D)に延設される。この実施形態では、マイクロニードル230は、目的の物質を含み、一次漏斗部分135は、発泡材料を含まない。
図2Aおよび図2Bのマイクロニードルアレイ205は、皮膚などの組織表面150上に配置されてもよく、圧迫力(CF)を加えると、マイクロニードル230および二次漏斗235の一部は、図2C(側断面図)に示されるように、組織表面250を貫通し得る。したがって、二次漏斗235が、発泡材料を濡らして活性化する、組織表面250の下の生物学的流体、例えば、間質液に接触し得る。発泡体は、図2D(側断面図)に示されるように、二次漏斗235が溶解し、その後マイクロニードル230から分離する速度を増加させ得る。ベース基材210、一次漏斗部分225、および二次漏斗部分235は次いで、組織表面から除去され得る。マイクロニードル130は、図2E(側断面図)に示されるように、組織内に埋め込まれたままである。
二次漏斗部分は、上述の利点のために、発泡材料の湿潤を容易にし、マイクロニードルの溶解/分離領域が皮膚または他の生物学的組織の表面の下に位置することを提供するために非常に有利であり得る。しかしながら、いくつかの他の実施形態では、二次漏斗部分は省略され、マイクロニードルは、一次漏斗部分から直接延在する。マイクロニードルアレイの構造および発泡材料の配置が異なり得る。例えば、図27は、マイクロニードル面2515および反対の裏面2520を有するベース基材2510を含むマイクロニードルアレイ2505の実施形態を示す。マイクロニードルアレイ2505は、マイクロニードル2530が延在する一次漏斗部分2525を含む。一次漏斗部分2525およびマイクロニードル2530の各々のベース部は、発泡材料を含む。マイクロニードル2530の先端部は、発泡材料を含まない。図28は、マイクロニードル面2615および反対の裏面2620を有するベース基材2610を含むマイクロニードルアレイ2605の別の実施形態を示す。マイクロニードルアレイ2605は、マイクロニードル2630が延在する一次漏斗部分2625を含む。マイクロニードル2630は、発泡材料を含むベース部2626を含む。発泡材料は、マイクロニードル2630または一次漏斗部分2625の先端部に存在しない。これらの図では、第2の漏斗部は省略され、マイクロニードルは、一次漏斗部分から直接延在する。
マイクロニードルアレイとパッチ
本マイクロニードルアレイは、ベース基材、およびベース基材の表面から延在する2つ以上のマイクロニードルを含む。各マイクロニードルは、ベース基材に直接取り付けられるか、1つ以上の漏斗部を介して非直接的に取り付けられる近位端と、生物学的組織を貫通するために鋭くかつ効果的である遠位先端とを有する。マイクロニードルは、近位端と遠位端との間にテーパ状の側壁を有する。マイクロニードルは、概して、任意の断面形状、例えば、円形、多角形などを有し得る。
本マイクロニードルアレイは、ベース基材、およびベース基材の表面から延在する2つ以上のマイクロニードルを含む。各マイクロニードルは、ベース基材に直接取り付けられるか、1つ以上の漏斗部を介して非直接的に取り付けられる近位端と、生物学的組織を貫通するために鋭くかつ効果的である遠位先端とを有する。マイクロニードルは、近位端と遠位端との間にテーパ状の側壁を有する。マイクロニードルは、概して、任意の断面形状、例えば、円形、多角形などを有し得る。
いくつかの実施形態では、マイクロニードルまたはその一部は、実質的に円錐形である。いくつかの実施形態では、マイクロニードルまたはその一部は、オベリスク形状である。いくつかの実施形態では、オベリスク形状のマイクロニードルは、マイクロニードルの先端における広い角度が、材料の比較的高い負荷が先端または先端付近に配されることを可能にし得るため、有利であり得る。
漏斗部は、マイクロニードルと一体的に形成され得る。漏斗部の外表面は、突起構造体の異なる部分を画定する表面の角度における明確な変化/拡張によって、該構造体のマイクロニードル部と区別され得、それは、遠位端からマイクロニードルの近位端に向かって進むにつれて少なくとも1つの寸法(例えば、放射状に)において急速に拡張するものとして見られ得る。漏斗部は、その基端で、そのマイクロニードル端よりも幅広い。この拡張は、漏斗部が標的組織層または空間内にほとんどまたは全く挿入されないように、設計され得る。例えば、マイクロニードルアレイが漏斗部に分散された発泡材料を含むときに、膨張は、生物学的流体、例えば間質液が漏斗部に接触することができるように、漏斗部の少なくとも一部が標的組織層に挿入されることを可能にするように設計され得る。
ある実施形態において、マイクロニードルアレイは、避妊ホルモンまたは他の目的の物質の皮膚などの生物学的組織への投与のために提供され、本アレイは、マイクロニードル面および反対の裏面を有するベース基材と、ベース基材のマイクロニードル面から延在する少なくとも1つの一次漏斗部分と、少なくとも1つの一次漏斗部分から延在する2つ以上の固体マイクロニードルとを含み、2つ以上の固体マイクロニードルは、目的の物質を含み、二次漏斗部分は、少なくとも1つの一次漏斗部分から延在する。一次および二次漏斗部分は、2つ以上の固体マイクロニードルと2つ以上の固体マイクロニードルが延在する一次および二次漏斗部分との組み合わせの中に存在する目的の物質を0%~20%含み得る。この実施形態は、漏斗部内の薬物を無駄にすることを有利に回避する。いくつかの実施形態では、一次および二次漏斗部分は、目的の物質を0%含む。
図3A(斜視図)および図3B(側断面図)は、各マイクロニードル330が漏斗部325から延在する、マイクロニードルパッチ300の一部としてのマイクロニードルアレイ305の一例を示す。各マイクロニードル330は、マイクロニードル330および漏斗部325の接合面に気泡構造331を含む。マイクロニードルアレイ305は、マイクロニードル面315および反対の裏面320を有する。粘着層335は、マイクロニードルアレイの反対の裏面320に適用される。マイクロニードルアレイ305は、粘着層335によってハンドリング層に付着される。ハンドリング層340は、マイクロニードルアレイから離れる方向に延在するタブ部345を含む。タブ部345は、人がマイクロニードル330に接触する必要なしにマイクロニードルパッチ300を手で保持および操作することを可能にする。粘着カバー350は、ハンドリング層340のタブ部345の上に重なる粘着層335の一部分に付着される。粘着カバー350は、人が粘着層335に接触する必要なしにマイクロニードルパッチ300を手で保持および操作することを可能にする。気泡構造は、図3Aおよび図3Bに示される実施形態で示されるが、マイクロニードルパッチの他の実施形態は、気泡構造を含まず、代わりに、二次漏斗部分325、マイクロニードル330の一部(例えば、マイクロニードル330のベース端部)、または発泡材料を含むこれらの組み合わせを有する。
任意の機械力インジケータ355は、粘着層335とハンドリング層340との間に配置される。機械力インジケータは、その使用中にパッチに適用される力および/または圧力の量を人に示すために使用され得る。例えば、一実施形態では、インジケータは、ユーザによってパッチに加えられる力が(1つ以上のマイクロニードルを患者の皮膚内に挿入するために患者の皮膚にパッチを適用する過程で)既定閾値と合致するか、またはそれを超えるときにシグナルを提供するように構成されている。既定閾値は、特定のマイクロニードルパッチが患者の皮膚に効果的に適用されるために必要とされる最小限の力または最小限の力より幾分大きい量である。つまり、マイクロニードルを適切に、例えば、完全に患者の皮膚内に挿入させるのに必要な力である。
マイクロニードルの長さ(LMN)が、約50μm~2mmであり得る。ほとんどの場合、それらは、約200μm~1200μmであり、理想的には約500μm~1000μmである。漏斗の長さ(高さ)(LFUN)が、約10μm~1cmであり得る。ほとんどの場合、漏斗は約200μm~2000μmであり、より好ましくは約500μm~1500μmである。比LFUN/LMNが、約0.1~10であり、より典型的には約0.3~4であり、より好ましくは約0.5~2、または約0.5~1であり得るが、約1~2の比も有用である。比LFUN/LMNが、約1未満であり得るか、約1超であり得る。合計LMN+LFUNが、約60μm~1.2cmであり、より典型的には約300μm~1.5mmであり、より好ましくは約700μm~1.2mmであり得る。LMN+LFUNは、約1mm超、約1.2mm超、または約1.5mm超であり得る。
マイクロニードルの容積(VMN)は、約1nl~100nlであり得る。ほとんどの場合、それは約5nl~20nlである。漏斗の容積(VFUN)は、約1nl~20,000nlであり、より典型的には約5nl~1000nlであり、より好ましくは約10nl~200nlであり得る。比VFUNNMNは、約0.1~100であり、より典型的には約0.5~20であり、より好ましくは約1~10または約2~5であり得る。
マイクロニードルの断面積(または該当する場合、マイクロニードルおよび気泡構造の組み合わせ断面積)であって、漏斗と接する断面積(AMN-FUN)は、約300μm2~800,000μm2である。ほとんどの場合、それは、約10,000μm2~500,000μm2であり、より好ましくは、約50,000μm2~200,000μm2である。漏斗-ベース接合面の断面積(AFUN-BASE)は、約301μm2~8×107μm2であり、より典型的には、約10,000μm2~5×106μm2であり、より好ましくは、約100,000μm2~2×106μm2である。比AFUN-BASE/AMN-FUNは、漏斗がマイクロニードルから外へ拡張するため、常に1より大きい。比AFUN-BASE/AMN-FUNは、約1.1~2500であり、より典型的には、約1.5~100であり、より好ましくは、約2~10である。
2つ以上のマイクロニードルが、任意の好適な密度でベース基材上に配され得る。例えば、複数のマイクロニードルが、アレイ内の一様または互い違いの列に配置され得、ここでは各マイクロニードルは、その最隣接マイクロニードルからマイクロニードルの高さとほぼ等しい距離だけ分離される。
マイクロニードル-漏斗接合面における幅(WMN-FUN)は、約20μm~1000μmである。ほとんどの場合、それは約100μm~500μmであり、より好ましくは約200μm~400μmである。漏斗-ベース接合面における幅(WFUN-BASE)は、約30μm~1cmであり、より典型的には、約300μm~1500μmであり、より好ましくは、約500μm~1000μmである。比WFUN-BASE/WMN-FUNは、漏斗がマイクロニードルから外へ拡張するため、常に1より大きい。比WFUN-BASE/WMN-FUNは、約1.1~50であり、より典型的には、約1.5~10であり、より好ましくは、約2~5である。
マイクロニードルパッチは、異なるマイクロニードルを含み得る。例えば、マイクロニードルパッチの異なるマイクロニードルが、異なる活性物質および/または賦形剤および/または他の材料を含む異なる組成物の材料を含み得る。同じ組成物の材料を含むマイクロニードルが、共通の漏斗に接合され得る。異なるマイクロニードル、列、領域の中に異なる材料が装填されることに加えて、マイクロニードルおよび漏斗自体が、材料の分離層を有し得る。分離層が、積み重なった、またはストライプ状にあるように見えてもよく、分離層が、型内の空洞の側壁から内向きに開始するシェル層の形態であり得る。
漏斗部
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるマイクロニードルパッチは、ベース基材とマイクロニードル自体との間に1つ以上の漏斗部を有利に含む。漏斗部(本明細書では、「漏斗」、「漏斗部」、「台座」、「一次漏斗部分」、「二次漏斗部分」、または「漏斗引込み」と称されることがある)の追加は、その使用、その製造、またはその使用および製造の両方に特定の利点を与える。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるマイクロニードルパッチは、ベース基材とマイクロニードル自体との間に1つ以上の漏斗部を有利に含む。漏斗部(本明細書では、「漏斗」、「漏斗部」、「台座」、「一次漏斗部分」、「二次漏斗部分」、または「漏斗引込み」と称されることがある)の追加は、その使用、その製造、またはその使用および製造の両方に特定の利点を与える。
第一に、漏斗をマイクロニードルパッチ内に組み入れることによって、マイクロニードルを長くする必要なしに、それらがマイクロニードルをそのベースまたは裏板層から持ち上げて、マイクロニードルがより簡便に標的組織に接触および貫通することを可能にするため、組織挿入の困難性が軽減し得る。これによって、マイクロニードル挿入の効率性(例えば、マイクロニードル貫通の成功率)は増加し、マイクロニードルパッチの適用を成功させるために必要とされる力の量は減少することができる。つまり、マイクロニードルの集合体のより多くの数が組織を貫通するか(例えば、パッチ内のマイクロニードルの80%または90%または95%以上)、各マイクロニードルのより大きな割合が皮膚内に貫入する(例えば、平均してパッチ内のマイクロニードルの長さまたは容積の50%または75%または80%または90%または95%以上)。マイクロニードル貫通成功率のこれらの測定値のいずれかの最終結果は、マイクロニードルによって投与される目的の物質の大半が組織内に送達されることである。
マイクロニードル設計におけるこのようなアプローチはまた、最小限の力を適用した後、漏斗挿入がほとんどまたは全くなくマイクロニードル挿入を有利に提供することができる。つまり、漏斗付のマイクロニードルの結果として生じる挿入の深さは、漏斗区域の急速な拡張が挿入を妨げ、最大でもマイクロニードル-漏斗接合面までの挿入に終わるため、パッチ適用中の過度な力の適用に対して感受性が低い。これによって、簡単な親指の圧力のみ、最小の必要力が適用されたことを示す機序と共に親指の圧力、または衝撃に依存し得ないより簡便で攻撃性の低いアプリケータによって、マイクロニードルが挿入されることを可能になる。例えば、より長いマイクロニードルのアレイが皮膚に押し付けられる場合、マイクロニードルを部分的にのみ挿入して、依然として浅く貫通させる可能性がある。しかしながら、マイクロニードル挿入の実際の深さは、必要とされる最小限の力が個人(例えば、皮膚タイプ)と適用部位(例えば、患者の身体上の場所)の違いに起因して様々であるため、制御するのが非常に困難である。したがって、より長いマイクロニードルのアレイを部分的に挿入するための挿入力は様々であり、短すぎるまたは長すぎる力を適用することによって、不適切なマイクロニードル挿入の深さをもたらす。これは、漏斗引込み付きマイクロニードルを使用すると、漏斗部の急速な拡張が挿入の深さを制限するため、緩和される。最小限の(またはより大きな)力が適用された場合、挿入の深さは一貫している。
第二に、漏斗を追加することによって、漏斗がマイクロニードル空洞から外へ拡張することから、型充填ステップ中に標的面積を大いに増加させるため、製造上の課題を著しく減少させることができる。このより大きな面積標的(即ち、漏斗-ベース接合面)は、標的面積がマイクロニードル-ベース接合面となる漏斗を含まない型と比較して、堆積/充填システムに必要とされる位置精度を大いに緩和させる。加えて、漏斗付きマイクロニードルを充填する容積は、マイクロニードル自体よりも何倍も大きくなり得、それによりこの制約も軽減する。
開発されたマイクロニードルアレイ設計および製造方法の他の利点および利益は、本明細書の残りにわたって説明される。改善された製造方法が、漏斗部を含むマイクロニードルアレイ、ならびに漏斗部を含まないマイクロニードルアレイに適用可能であることは確かである。
漏斗部は、様々な異なる構成に形成され得る。漏斗部は、テーパ状の壁(険しくまたは浅く)、「段差」壁、後々垂直になるテーパ状の壁、半球状の壁、またはそれらの組み合わせを有することができる。漏斗部は、対称性または非対称性であり得る。これらの構成の一部は、図4A~4Iに示される断面図に図示される。
図4A~4F(断面側面図)に示されるマイクロニードルの各構成は、マイクロニードルのベース端またはその近くに気泡構造401を含む。図4Aは、ストレートテーパ状の側壁およびそこから延在するマイクロニードル400を有する円錐形の漏斗部410を示す。図4Bは、段差側壁およびそこから延在するマイクロニードル400を有する漏斗部420を示す。図4Cは、テーパ状部と非テーパ状(垂直)部の両方を有する側壁およびそこから延在するマイクロニードル400を有する漏斗部430を示す。図4Dは、漏斗部の1つの側面441において漏斗部の別の(例えば、反対の)側面442と比較して異なる角度でテーパ状になる側壁およびそこから延在するマイクロニードル300を有する軸非対称の漏斗部440を示す。図4Eは、ストレートテーパ状の側壁およびそこから延在するマイクロニードル400を有する浅い円錐形の漏斗部450を示す。図4Fは、湾曲した側壁およびそこから延在するマイクロニードル400を有する半球状の形状の漏斗部460を示す。
図4G~4I(断面側面図)に示されるマイクロニードルの各構成は、発泡材料を含む漏斗部を含む。発泡材料が漏斗部に含まれるときに、漏斗部が、マイクロニードルアレイにより生物学的組織を貫通すると、生物学的流体、例えば間質液に接触するように構成され得る。図4Gは、ストレートテーパ状の側壁およびそこから延在するマイクロニードル400を有する円錐形の漏斗部410を示す。図4Hは、テーパ状の部分と非テーパ状の(垂直)部分の両方を有する側壁およびそこから延在するマイクロニードル400を有する漏斗部430を示す。図4Iは、漏斗部の1つの側面441において漏斗部の別の(例えば、反対の)側面442と比較して異なる角度でテーパ状になる側壁およびそこから延在するマイクロニードル300とを有する軸非対称の漏斗部440を示す。図4G~4Iに示されるものなどの発泡材料を含む漏斗部が、図3Aおよび図3Bに示されるマイクロニードルパッチに使用され得る。いくつかの実施形態では、発泡材料は、漏斗部の一部のみに存在する。いくつかの実施形態では、発泡材料は、マイクロニードルの一部、例えば、マイクロニードルのベース端部に存在する。発泡材料がマイクロニードルの一部に存在するときに、発泡材料はマイクロニードルに対応する漏斗部に存在しないことがあり、または発泡材料はマイクロニードルに対応する漏斗部分の少なくとも一部に存在し得る。
単一のマイクロニードルアレイまたはパッチが、2つ以上の異なる幾何学的形状を有する漏斗部を有し得る。例えば、アレイは、第1のサイズまたは形状の漏斗部を有する1列のマイクロニードル、および第2のサイズまたは形状の漏斗部を有する2列目のマイクロニードルを含み得る。そのような違いは、例えば、2つの異なる目的の物質を送達するために有益に設計することができる。
製造および使用上の考慮はまた、漏斗部の幾何学的形状の選択にも影響する。例えば、アレイ内のマイクロニードルおよび漏斗の密度(即ち、間隔)も、漏斗挿入がほとんどまたは全くない簡便なニードル挿入を可能にするために、マイクロニードル/漏斗の幾何学的形状と均衡がとられ得る(即ち、マイクロニードルの間隔が近くなるほど、概して、挿入がより困難になるため)。別の例として、製造中、ある体積の溶液が型の漏斗部内に堆積され、乾燥/硬化されると、溶質は型のマイクロニードルおよびその先端部内に実質的に移動する。漏斗形状は、一実施形態において、この溶質移動を促進および最大化するように設計される。
漏斗部は、それが少なくとも1つの寸法においてマイクロニードルに接合する場所から拡張する。ほとんどの場合、それは放射状に拡張する。図5A、5Bおよび5Cに示されるように、劣角αは、漏斗-マイクロニードル接合面から漏斗部がベースと接触する場所まで延在する線と、同じ場所から延在し、かつマイクロニードルの中心軸と直角である線との間に位置する。角度αは、約90°未満であるが、約10°より大きい。ほとんどの場合、角度は、約30°~75°、より好ましくは、約45°~約60°である。
各マイクロニードルは、1つの漏斗と関連付けられることができ、各漏斗は1つのマイクロニードルと関連付けられる。代替的に、1つのマイクロニードルは、1つを超える漏斗と関連付けられ得る。代替的に、1つの漏斗は、1つを超えるマイクロニードルと関連付けられ得る。一般に、パッチごとに、マイクロニードルの数≧漏斗の数である。しかしながら、漏斗の数は、漏斗が連続で使用されるときは、マイクロニードルの数を超過し得る。パッチごとのマイクロニードルの数は、概して、1~10,000、ほとんどの場合、約20~1000、より好ましくは、約50~500である。パッチごとの漏斗の数は、概して、約1~10,000、ならびにほとんどの場合、約5~500、およびより好ましくは約10~500である。漏斗のマイクロニードルに対する比は、約0.01~10、より典型的には約0.05~4、およびより好ましくは0.1~1である。場合によっては、漏斗のマイクロニードルに対する比は約1である。他の場合において、漏斗のマイクロニードルに対する比は約2以上である。場合によっては、列内の複数のマイクロニードル全てが、同じ漏斗に関連付けられる。場合によっては、マイクロニードルの一部は漏斗に関連付けられ、他のマイクロニードルは漏斗に関連付けられない。場合によっては、各マイクロニードルがパッチ内で関連付けられる漏斗の数は、全てのマイクロニードルにおいて、または全ての漏斗において同じではない。
漏斗はまた、連続で、即ち、第1の漏斗(即ち、一次漏斗部分)(ベース端)が、ある数の他の漏斗(即ち、二次漏斗部分)を供給する、漏斗の集合体で、使用することができる。例えば、各マイクロニードルは、独自の漏斗を有し得、マイクロニードルおよび漏斗のパッチの列または区域は、より大きな細長漏斗に接合され得る。これは、何らかの理由で(例えば、活性物質が、安定性および/または放出動態のために異なるやり方で製剤され、互いに非相溶性である)、マイクロニードルパッチに複数の活性物質を充填するときに特に有用である。例えば、一部のマイクロニードルは、活性物質を急速に放出し、それにより即時噴出を提供して活性物質の血中濃度を治療域まで素早く上昇させ得、他のマイクロニードルは、長期間にわたって治療範囲内の活性物質の血中濃度を維持するために活性物質を緩徐に放出するように設計され得る。代替的に、単一の大きな漏斗が、マイクロニードル(それら独自の別個の漏斗の有無を問わず)パッチ全体に接合され得る。これは、単一の活性物質の充填に有用であり得る。
目的の物質/原薬
幅広い物質が、本マイクロニードルおよび方法を用いた生物学的組織への送達のために製剤化され得る。本明細書で使用される場合、「目的の物質」という用語は、原薬、アレルゲン、ビタミン剤、化粧料、薬用化粧品、診断剤、マーカ(例えば、着色染料または放射線染料もしくはマーカ)、および生物学的組織内へ導入することが望ましい他の物質を含む。「目的の物質」は、本明細書において「活性物質」と称されることがある。”好ましい実施形態では、生物学的組織は、皮膚、眼組織、またはヒトまたは他の哺乳類の他の粘膜(例えば、頬、鼻、胃腸、直腸等)を含むが、これらに限定されない、ヒトまたは他の哺乳類の組織である。代替の実施形態では、生物学的組織は植物組織である。
幅広い物質が、本マイクロニードルおよび方法を用いた生物学的組織への送達のために製剤化され得る。本明細書で使用される場合、「目的の物質」という用語は、原薬、アレルゲン、ビタミン剤、化粧料、薬用化粧品、診断剤、マーカ(例えば、着色染料または放射線染料もしくはマーカ)、および生物学的組織内へ導入することが望ましい他の物質を含む。「目的の物質」は、本明細書において「活性物質」と称されることがある。”好ましい実施形態では、生物学的組織は、皮膚、眼組織、またはヒトまたは他の哺乳類の他の粘膜(例えば、頬、鼻、胃腸、直腸等)を含むが、これらに限定されない、ヒトまたは他の哺乳類の組織である。代替の実施形態では、生物学的組織は植物組織である。
いくつかの実施形態では、目的の物質は、医学的または獣医学的用途に有用な予防剤、治療剤、または診断剤である。いくつかの実施形態では、目的の物質は、本明細書においてAPIと称されることがある予防物質または治療物質である。いくつかの実施形態では、APIは、天然に存在する、合成される、または組み換え生成され得る、好適なタンパク質、ペプチド、およびそれらの断片から選択される。送達のためのAPIの種類の代表例としては、抗生物質、抗ウイルス剤、鎮痛薬、麻酔薬、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗凝固剤、アレルゲン、ビタミン剤、抗腫瘍剤が挙げられる。
いくつかの実施形態では、目的の物質はホルモンである。ホルモンには、プロゲステンなどの避妊ホルモンが含まれ得る。避妊ホルモンの例としては、レボノルゲストレル、エトノゲストレル、およびネステロンが挙げられる。ホルモンは、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)を含み得る。ホルモンは、テストステロンを含み得る。ホルモンは、エストロゲン、例えば、エチニルエストラジオールを含み得る。
一実施形態では、目的の物質はワクチンを含む。ワクチンの例としては、伝染病のためのワクチン、癌、神経疾患、アレルギー、および禁煙または他の嗜癖のための治療ワクチンが挙げられる。炭疽病、子宮頸癌(ヒトパピローマウイルス)、デング熱、ジフテリア、エボラ、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、ヘモフィルスインフルエンザb菌(Hib)、HIV/AIDS、ヒトパピローマウイルス(HPV)、インフルエンザ(季節性および新型)、日本脳炎(JE)、ライム病、マラリア、麻疹、髄膜炎菌性、サル痘、流行性耳下腺炎、百日咳、肺炎球菌、ポリオ、狂犬病、ロタウイルス、風疹、帯状疱疹(帯状ヘルペス)、痘瘡、破傷風、腸チフス、結核(TB)、水痘(水疱瘡)、西ナイル、および黄熱病の予防のための現在および将来のワクチンのいくつかの例。
別の実施形態において、目的の物質は、治療剤を含む。治療剤は、小分子、またはバイオテクノロジー生成もしくは精製されたより大きな分子から選択され得る(例えば、ペプチド、タンパク質、DNA、RNA)。治療剤の例(それらの類似物および拮抗薬を含み得る)としては、インスリン、インスリン様成長因子、インスルトロピン、副甲状腺ホルモン、酢酸プラムリンチド、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出因子、メカセルミン、第VIII因子、第IX因子、アンチトロンビンIII、プロテインC、プロテインS、β-グルコセレブロシダーゼ、アルグルコシダーゼ-α、ラロニダーゼ、イデュルスルファーゼ、ガルスルファーゼ(galsulphase)、アガルシダーゼ-β、α-1プロテアーゼ阻害剤、ラクターゼ、膵酵素、アデノシンデアミナーゼ、プール免疫グロブリン、ヒトアルブミン、エリスロポエチン、ダルベポエチン-α、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム、オプレルベキン、ヒト卵胞刺激ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ルトロピン-α、インターフェロン(アルファ、ベータ、ガンマ)、アルデスロイキン、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、ウロキナーゼ、第VIIa因子、ドロトレコギン-α、サケカルシトニン、エクセナチド、オクトレオチド、ジボテルミン-α、組換えヒト骨形成タンパク質7、酢酸ヒストレリン、パリフェルミン、ベカプレルミン、トリプシン、ネシリチド、ボツリヌス毒素(A型およびB型)、コラゲナーゼ、ヒトデオキシリボヌクレアーゼI、ヒアルロニダーゼ、パパイン、l-アスパラギナーゼ、peg-アスパラギナーゼ、ラスブリカーゼ、レピルジン、ビバリルジン、ストレプトキナーゼ、アニストレプラーゼ、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、アバタセプト、アナキンラ、アダリムマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、アレファセプト、エファリズマン(efalizuman)、ナタリズマブ、エクリズマブ、抗胸腺細胞グロブリン、バシリキシマブ、ダクリズマブ、ムロモナブ-CD3、オマリズマブ、パリビズマブ、エンフビルチド、アブシキシマブ、ペグビソマント、Crotalidene多価Fab(ヒツジ)、ジゴキシン免疫血清Fab(ヒツジ)、ラニビズマブ、デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、ゲムツズマブオゾガマイシン、トシツモマブ、I-トシツモマブ、抗アカゲザル(rh)免疫グロブリンG、デスモプレシン、バソプレシン、デアミノ[Val4,D-Arg8]アルギニンバソプレシン、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ブラジキニン、硫酸ブレオマイシン、キモパパイン、グルカゴン、エポプロステノール、コレシストキニン、オキシトシン、コルチコトロピン、プロスタグランジン、ペンチゲチド、チモシンアルファ1、α1アンチトリプシン、フェンタニル、リドカイン、エピネフリン、スマトリプタン、メタンスルホン酸ベンズトロピン、リラグルチド、フォンダパリヌクス、ヘパリン、ヒドロモルホン、オマセタキシンメペスクシナート、酢酸プラムリンチド、サイロトロピンアルファ、グリコピロレート、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、ボルテゾミブ、トリプトレリンパモ酸塩、テデュグルチド、臭化メチルナルトレキソン、パシレオチド、塩酸オンダンセトロン、ドロペリドール、トリアムシノロンヘキサセトニド、アリピプラゾール、吉草酸エストラジオール、硫酸モルヒネ、オランザピン、塩酸メサドン、およびメトトレキサートが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、目的の物質は、ビタミン剤、ハーブ、または当該技術分野で既知の栄養補助食品である。非限定的な例としては、5-HTP(5-ヒドロキシトリプトファン)、アサイーベリー、アセチル-L-カルチニン、活性炭、アロエベラ、アルファリポ酸、アップルサイダービネガー、アルギニン、アシタバ、アシュワガンダ、アスタキサンチン、大麦、ビーポーレン、ベータアラニン、ベータカロチン、ベータグルカン、ビオチン、ゴーヤ、ブラックチェリー、ブラックコホッシュ、ブラックカラント、紅茶、分岐アハインアミノ酸、ブロメライン(ブロメリン)、カルシウム、樟脳、カモミール、チェストベリー、キトサン、クロレラ、クロロフィル、コリン、コンドロイチン、クロム、シナモン、シチコリン、ココナッツジュース、コエンザイムQ10、共役リノール酸、冬虫夏草、クランベリー、クレアチン、D-マンノース、ダミアナ、ディアベルベット、DHEA、DMSO、エキナセア、EDTA、エルダーベリー、エミュー油、マツヨイグサ油、コロハ、ナツシロギク、葉酸、フォルスコリン、GABA(ガンマアミノ酪酸)、ゼラチン、生姜、イチョウ、チョウセンニンジン、グリシン、グルコサミン、グルコサミン硫酸塩、グルタチオン、壺草、ブドウ種子抽出物、グリーンコーヒー、ガラナ、グッグル、ギムネマ、サンザシ、ハイビスカス、ホーリーバジル、ホーニ―ゴートウィード、イヌリン、鉄、オキアミ油、L-カルニチン、L‐チトルリン、L-トリポトファン、ラクトバチルス、マグネシウム、モクレン、オオアザミ、MSM(メチルスルホニルメタン)、ニコチン酸、オリーブ、オメガ-3脂肪酸、ウーロン茶、オレガノ、トケイソウ、ペクチン、フェニルアラニン、ホスファチジルセリン、カリウム、プロバイオティクス、プロゲステロン、ケルセチン、リボース、赤麹、レイシマッシュルーム、レスベラトロール、ローズヒップ、サフラン、SAM-e、ノコギリヤシ、マツブサ属、シーバックソーン、セレン、センナ、アカニレ、セイヨウオトギリソウ、イラクサ、ティーツリー油、テアニン、ハマビシ、ターメリック(クルクミン)、チロシン、カノコソウ、ビタミンA、ビタミンB12、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK、乳清タンパク質、アメリカンマンサク、キサンタンガム、キシリトール、ヨヒンベ、および亜鉛が挙げられる。
マイクロニードルパッチは、単一の目的の物質を含むか、または2つ以上の目的の物質を含み得る。後者の場合、異なる物質がマイクロニードルのうちの1つ内に一緒に提供され得るか、または、マイクロニードルのアレイ内のいくつかのマイクロニードルが、1つの目的の物質を含み、他のマイクロニードルが別の目的の物質を含む。
APIは、望ましくは、安定した製剤または組成物(即ち、その中の生物学的に活性な材料が、保存に際して本質的にその物理的安定性および/または化学的安定性および/または生物学的活性を保持するもの)において提供される。安定性は、当該技術分野において既知の選択された期間にわたって選択された温度で測定され得る。
いくつかの実施形態では、目的の物質は、1つ以上のマイクロニードルを形成するために「乾燥している」、または「乾燥された」固体として提供され、マイクロニードルの患者の生物学的組織内への挿入の後に生体内で可溶化される。本明細書で使用される場合、「乾燥」または「乾燥させた」という用語は、任意の水の実質的な部分が除去されて固体相組成物が生成される組成物を指す。この用語は、水分の完全な欠如を必要としない(例えば、APIまたはAPIを含む製剤が、約0.1重量%~約25重量%の水分含有量を有し得る)。
目的の物質は、以下に詳述されるように、1つ以上の賦形剤および他の添加剤と一緒に製剤に含まれ得る。
マトリックス材料/賦形剤
マトリックス材料は、マイクロニードル、一次漏斗部分および二次漏斗部分を含む漏斗部分、ならびに任意選択でベース基材の大部分を形成する。マイクロニードル、一次漏斗部分、および二次漏斗部分は、同じまたは異なるマトリックス材料から形成され得る。マトリックス材料は、典型的には、生体適合性ポリマー材料を、単独で、または他の材料と組み合わせて含む。発泡材料が、漏斗部分、マイクロニードルの一部、またはそれらの組み合わせを形成するために使用されるマトリックス材料内に分散され得る。目的の物質が、マイクロニードルおよび/または漏斗部を形成するために使用されるマトリックス材料内に分散され得る。
マトリックス材料は、マイクロニードル、一次漏斗部分および二次漏斗部分を含む漏斗部分、ならびに任意選択でベース基材の大部分を形成する。マイクロニードル、一次漏斗部分、および二次漏斗部分は、同じまたは異なるマトリックス材料から形成され得る。マトリックス材料は、典型的には、生体適合性ポリマー材料を、単独で、または他の材料と組み合わせて含む。発泡材料が、漏斗部分、マイクロニードルの一部、またはそれらの組み合わせを形成するために使用されるマトリックス材料内に分散され得る。目的の物質が、マイクロニードルおよび/または漏斗部を形成するために使用されるマトリックス材料内に分散され得る。
マトリックス材料が、生分解性、生体侵食性、および/または生体吸収性であり得る。1つ以上のマトリックス材料が、1つ以上のマトリックス材料が生分解、生体浸食、または生体吸収される速度に基づいて選択され得る。いくつかの実施形態では、マトリックス材料は、水溶性である。水溶性マトリックス材料は、生物学的流体などの流体に接触すると、数分~数十分以内に溶解し得る。
いくつかの実施形態では、マイクロニードルは、生分解性、生体浸食性、および/または生体吸収性であるマトリックス材料から形成され、マトリックス材料は、目的の物質をカプセル化する。目的の物質は、マトリックス材料の分解、侵食、吸収、またはそれらの組み合わせに応じて放出される。
いくつかの実施形態では、マイクロニードルは、生分解性ポリマー微粒子をカプセル化する水溶性マトリックス材料から形成される。生体分解性ポリマーマイクロ粒子は、次いで、目的の物質をカプセル化する。マイクロニードルが、生物学的流体に接触すると、比較的早く溶解し得、目的の物質を緩徐に分解し、放出する生体分解性ポリマーマイクロ粒子を残す(例えば、生物学的組織内に)。
いくつかの実施形態では、マイクロニードルの大部分は、ポリ乳酸、ポリ乳酸-グリコール酸、ポリカプロラクトン、またはそれらの組み合わせを含むマトリックス材料から形成される。いくつかの実施形態では、一次漏斗部分および/または二次漏斗部分を含む漏斗部分は、マトリックス材料から形成されるが、ポリビニルアルコール、炭水化物、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、炭水化物は、ショ糖である。いくつかの実施形態では、一次漏斗部分および/または二次漏斗部分を含む漏斗部分は、ポリビニルピロリドンを含むマトリックス材料から形成される。しかしながら、他のマトリックス材料が想定される。
本明細書で使用される場合、「マトリックス材料」および「賦形剤」という用語は、マイクロニードルおよび漏斗の乾燥および形成中に揮発されないか、そうでなければ除去されない任意の賦形剤を指すときに、同じ意味で使用される。
本明細書で説明される型充填プロセスで使用される流体溶液は、様々な賦形剤のうちのいずれかを含み得る。賦形剤は、医薬製剤に広く使用されるもの、または新規のものからなり得る。好ましい実施形態において、賦形剤は、FDAに承認された薬剤製品内にあるものである(http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.Cfmにある承認医薬品の非活性成分検索を参照のこと)。以下のカテゴリーの賦形剤から1つまたは2つ以上の賦形剤が使用され得るか、全く使用されない:安定剤、緩衝剤、増量剤または充填剤、アジュバント、界面活性剤、崩壊剤、酸化防止剤、可溶化剤、凍結乾燥保護剤(lyo-protectant)、抗菌剤、粘着防止剤、着色料、滑沢剤、粘度増強剤、滑剤、防腐剤、送達を遷延させるまたは制御するための材料(例えば、生分解性ポリマー、ゲル、デポー形成材料など)。また、単一の賦形剤が、2つ以上の製剤の役割を果たし得る。例えば、糖が、安定剤および増量剤として使用され得、または緩衝剤が、pHを緩衝すること、および酸化から活性物質を保護することの両方のために使用され得る。賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、フルクトース、ガラクトース、デキストロース、キシリトール、マルチトール、ラフィノース、デキストラン、シクロデキストリン、コラーゲン、グリシン、ヒスチジン、炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、血清アルブミン(ヒトおよび/または動物起源)、ゼラチン、キトサン、DNA、ヒラルロン酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ乳酸-グリコール酸共重合体(PLGA)、ポリエチレングリコール(PEG、PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 3350、PEG 4000)、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アカシア、レシチン、ポリソルベート20、ポリソルベート80、プルロニック(登録商標)F-68、トリオレイン酸ソルビタン(スパン85)、EDTA、ヒドロキシプロピルセルロース、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリス塩基-65、トリス酢酸、トリスHCl-65、クエン酸緩衝剤、タルク、シリカ、脂肪、メチルパラベン、プロピルパラベン、セレン、ビタミン(A、E、C、パルミチン酸レチニル、およびセレン)、アミノ酸(メチオニン、システイン、アルギニン)、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ベンジルアルコール、クロールブタノール、クレゾール、フェノール、チメロサール、EDTA、アセトン重硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸塩、ひまし油、綿実油、ミョウバン、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、水酸化リン酸カルシウム、パラフィン油、スクアレン、Quil A、IL-1、IL-2、IL-12、フロイント完全アジュバント、フロイント不完全アジュバンド、死滅した百日咳菌、マイコオバクテリウムボビス、およびトキソイドが挙げられるが、これらに限定されない。1つ以上の選択された賦形剤は、マイクロニードル装置の乾燥または保管中に目的の物質の安定性を向上するために選択され得、同時にマイクロニードルアレイにバルク特性および/または機械特性も提供する。
いくつかの好ましい実施形態では、マイクロニードルは、APIをカプセル化する生分解性マトリックス材料から作製され、患者に挿入すると、マイクロニードル全体が皮膚内で分離し、緩徐に分解する。いくつかの他の実施形態では、マイクロニードルは、APIをカプセル化する生分解性ポリマー微粒子をカプセル化する水溶性マトリックス材料で作製される。皮膚内に挿入すると、マイクロニードルは(気泡または発泡によって)裏板から迅速に分離し、マイクロニードル自体もまた比較的迅速に溶解し、皮膚内にマイクロ粒子を残し、それが緩徐に生分解し、APIを放出する。
マイクロニードルパッチ
上記のマイクロニードルアレイは、患者の生物学的組織、例えば、皮膚に手で適用することができるパッチなど、マイクロニードルパッチを生成するための1つ以上の他の構成要素と組み合わされ得る。例えば、マイクロニードルアレイは、目的の物質の投与期間中に患者の皮膚にパッチを固定することを容易にするために使用され得る粘着層と組み合わされ得る。裏板またはハンドル層が、上述され、図3A~3Bに図示されるように、パッチの操作を容易にするためにさらに含まれ得る。
上記のマイクロニードルアレイは、患者の生物学的組織、例えば、皮膚に手で適用することができるパッチなど、マイクロニードルパッチを生成するための1つ以上の他の構成要素と組み合わされ得る。例えば、マイクロニードルアレイは、目的の物質の投与期間中に患者の皮膚にパッチを固定することを容易にするために使用され得る粘着層と組み合わされ得る。裏板またはハンドル層が、上述され、図3A~3Bに図示されるように、パッチの操作を容易にするためにさらに含まれ得る。
裏板層が、様々な材料から作製され得、タブ部分と同じまたは異なり得る。いくつかの実施形態では、裏板層が、所望の特性および機能を提供するために、様々な特性を有する材料を含む、複合材料または多層材料であり得る。例えば、裏板材料が、特定の用途に応じて、可撓性、半剛性、または剛性であり得る。別の例として、裏板層は、実質的に不透過性であり得、1つ以上のマイクロニードル(または他の構成成分)を水分、気体、および汚染物から保護する。代替的に、裏板層は、所望の保護の程度によって、他の透過性および/または多孔性の度合いを有し得る。裏板層に使用され得る材料の非限定的な例としては、様々なポリマー、エラストマー、発泡体、紙系材料、箔系材料、金属化フィルム、ならびに不織布および織布材料が挙げられる。
マイクロニードルパッチが、米国特許出願公開第2017/0050010号に記載される特徴および/または構成のうちのいずれか1つ以上を含み得、それらは参照により本明細書に組み込まれる。
マイクロニードルアレイの作製方法
本明細書で説明される製造方法の実施形態は、概して説明されるように、ベース基材から延在する1つ以上のマイクロニードルを有するベース基材を含むマイクロニードルアレイを作製するために使用される。一般的に言えば、本方法は、有利に高度にスケーラブルである成形プロセスを含む。本プロセスは、好適な型を提供することと、型に好適な流動化材料を充填することとと、マイクロニードル、含まれる場合は漏斗部、およびベース基材を形成するために、流動化材料を乾燥させることと、その後、形成された部品を型から外すことを伴う。これらの充填および乾燥ステップは、本明細書では「キャスティング」と称され得る。本明細書における方法は、米国特許出願公開第2017/0050010号に記載される1つ以上の特徴、部品、および/または技術を含み得、それらは参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で説明される製造方法の実施形態は、概して説明されるように、ベース基材から延在する1つ以上のマイクロニードルを有するベース基材を含むマイクロニードルアレイを作製するために使用される。一般的に言えば、本方法は、有利に高度にスケーラブルである成形プロセスを含む。本プロセスは、好適な型を提供することと、型に好適な流動化材料を充填することとと、マイクロニードル、含まれる場合は漏斗部、およびベース基材を形成するために、流動化材料を乾燥させることと、その後、形成された部品を型から外すことを伴う。これらの充填および乾燥ステップは、本明細書では「キャスティング」と称され得る。本明細書における方法は、米国特許出願公開第2017/0050010号に記載される1つ以上の特徴、部品、および/または技術を含み得、それらは参照により本明細書に組み込まれる。
図6は、2回のキャスティングを含む成形プロセスの一実施形態を図示する。この実施形態では、型601が提供され、次いで第1の流動化材料602で充填され、続いて第1の流動化材料602を乾燥させ、それによりマイクロニードルアレイ606のマイクロニードルを形成する。その後に、型602は、第2の流動化材料604で充填され、続いて第2の流動化材料604を乾燥させ、それによりマイクロニードルアレイ606の各マイクロニードルの対応する漏斗部を形成する。第2の流体材料は、マトリックス材料および発泡材料を含む。次いで、マイクロニードルアレイ606は、型601から外される。好ましい実施形態では、第1の流動化材料602は、目的の物質を含み、第2の流動化材料604は、目的の物質を含まない。本明細書で説明されるように、マイクロニードルアレイを作製する1つの方法のプロセスフロー図は、図7に示されるブロックフロー図に図示される。
いくつかの実施形態では、本方法は、(a)上面、対向の下面、および上面内の開口部を有する型を提供するステップであって、開口部が、上面に対して近位の第1の空洞、および第1の空洞の下の第2の空洞につながり、第1の空洞が、少なくとも1つの漏斗部分を画定し、第2の空洞が、少なくとも1つのマイクロニードルを画定する、ステップと、(b)少なくとも第2の空洞を、型内の開口部を介して、第1の液体ビヒクル中に溶解または懸濁された第1のマトリックス材料および目的の物質を含む第1の材料で充填するステップと、(c)第1の液体ビヒクルの少なくとも一部分を除去して、第2の空洞内にマイクロニードルの少なくとも先端部を形成するために、型内の第1の材料を乾燥させるステップであって、先端部が、目的の物質を含む、ステップと、(d)第1の空洞およびステップ(b)および(c)後に占有されていないものがある場合には第2の空洞を、型内の開口部を介して、第2の材料で充填するステップであって、第2の材料が、非水性の第2の液体ビヒクル中に溶解または懸濁された発泡材料および第2のマトリックス材料を含む、ステップと、(e)第2の液体ビヒクルの少なくとも一部を除去して、(i)少なくとも1つの漏斗部分および(ii)ステップ(b)および(c)後に形成されていない少なくとも1つのマイクロニードルの任意の部分を形成するために、型内の第2の材料を乾燥させるステップであって、少なくとも1つの漏斗部分が、発泡材料および第2のマトリックス材料を含む、ステップと、(f)型から、少なくとも1つのマイクロニードルをそれに接合された少なくとも1つの漏斗部分と一緒に外すステップと、を含み、目的の物質が、少なくとも1つの漏斗部分内よりも、少なくとも1つのマイクロニードル内に多く位置する。
図8は、2回のキャスティングを含む成形プロセスの別の実施形態を図示する。この実施形態では、型801が提供され、次いで第1の流動化材料802で充填され、続いて第1の流動化材料802を乾燥させ、それによりマイクロニードルアレイ806のマイクロニードルを形成する。その後に、型802は第2の流体材料804で充填され、気泡807はマイクロニードルと第2の流体材料との間に閉じ込められる。次いで、第2の流体材料804を乾燥させ、それによりマイクロニードルアレイ806の各マイクロニードルの対応する漏斗部を形成する。第2の流体材料は、マトリックス材料を含む。次いで、マイクロニードルアレイ806は、型801から外される。好ましい実施形態では、第1の流動化材料802は、目的の物質を含み、第2の流動化材料804は、目的の物質を含まない。
いくつかの実施形態では、本方法は、(a)上面、対向の下面、および上面内の開口部を有する型を提供するステップであって、開口部が、上面に対して近位の第1の空洞、および第1の空洞の下の第2の空洞につながり、第1の空洞が、少なくとも1つの漏斗部分を画定し、第2の空洞が、少なくとも1つのマイクロニードルを画定する、ステップと、(b)少なくとも第2の空洞を、型内の開口部を介して、第1の液体ビヒクル中に溶解または懸濁された第1のマトリックス材料および目的の物質を含む第1の材料で充填するステップと、(c)第1の液体ビヒクルの少なくとも一部分を除去して、第2の空洞内にマイクロニードルの少なくとも先端部分を形成するために、型内の第1の材料を乾燥させるステップであって、先端部分が、目的の物質を含む、ステップと、(d)第1の空洞ならびにステップ(b)および(c)後に占有されていないものがある場合には第2の空洞を、型内の開口部を介して、第2の材料で充填するステップと、第1の材料と第2の材料との間に気体の泡を閉じ込めて、少なくとも1つのマイクロニードルの各々のベース端またはその近くに気泡構造を形成するステップあって、第2の材料が、第2の液体ビヒクルに溶解または懸濁された第2のマトリックス材料を含む、ステップと、(e)第2の液体ビヒクルの少なくとも一部分を除去して、(i)少なくとも1つの漏斗部分、ならびに(ii)ステップ(b)および(c)後に形成されていない少なくとも1つのマイクロニードルの任意の部分を形成するために、型内の第2の材料を乾燥させるステップであって、少なくとも1つの漏斗部分が、第2のマトリックス材料を含む、ステップと、(f)型から、少なくとも1つのマイクロニードルをそれに接合された少なくとも1つの漏斗部分と一緒に外すステップと、を含み、目的の物質が、少なくとも1つの漏斗部分内よりも、少なくとも1つのマイクロニードル内に多く位置する。
マイクロニードルアレイおよびパッチを製造するための方法は、好ましくは、最低限ISO5(100)プロセス、ISO7プロセス、またはISO8プロセスの下で行われる。最終滅菌は、活性物質との滅菌方法の適合性が示されたときに利用され得る。
充填
充填溶液の組成物は、概して、プロセス中に実質的に除去され得る溶媒を除いて、最終的なマイクロニードルアレイ中の所望の材料を反映する。
充填溶液の組成物は、概して、プロセス中に実質的に除去され得る溶媒を除いて、最終的なマイクロニードルアレイ中の所望の材料を反映する。
好ましい実施形態では、目的の物質は、漏斗部内ではなく、マイクロニードルおよびそれらの先端内に優先的に装填される。目的の物質は、型内に移送される充填材料の一部である。充填材料は、液体ビヒクルも含み得る。充填材料は、溶液、粒子のスラリーもしくは懸濁液、融液、粉末もしくは粒子の形態、またはこれらの形態のいずれかの組み合わせにあり得る。これらの形態の1つ以上が、多段階ステップ充填プロセスで使用され得る。「充填材料」は、本明細書では、「溶液」または「流体材料」と称され得る。
様々な充填ステップにおいて、充填材料は、液体ビヒクルを含み得る。「液体ビヒクル」という用語は、本明細書において「溶媒」または「キャリア流体」と称され得る。”様々な実施形態において、充填材料が、(1)溶媒のみ、(2)溶媒なし、(3)マトリックス材料のみ、(4)目的の物質なしの溶媒およびマトリックス材料の組み合わせ、(5)溶媒および目的の物質のみの組み合わせ、または(6)溶媒、目的の物質、およびマトリックス材料の組み合わせを含み得る。溶媒は、水、揮発性有機溶媒などの有機溶媒、またはそれらの組み合わせであり得る。いくつかの例は、酢酸、ヘプタン、アセトン、酢酸イソブチル、アニソール、酢酸イソプロピル、1-ブタノール、酢酸メチル、2-ブタノール、3-メチル-1-ブタノール、酢酸ブチル、メチルエチルケトン、tert-ブチルメチルエーテル、メチルイソブチルケトン、ジメチルスルホキシド、2-メチル-1-プロパノール、エタノール、ペンタン、酢酸エチル、1-ペンタノール、エチルエーテル、1-プロパノール、ギ酸エチル、2-プロパノール、ギ酸、および酢酸プロピルを含むクラス3溶媒である。マイクロニードルアレイが発泡材料を含むときに、発泡材料を含む液体ビヒクルは、非水性液体ビヒクルであるべきである。本明細書で使用される場合、「非水性」という用語は、1体積%未満の水を含む液体を指す。
マイクロニードルおよび漏斗空洞は、完全に充填され得るか、部分的に充填され得るか、過充填され得る。充填ステップを行った後、概して、乾燥または硬化ステップがそれに続く。乾燥または硬化ステップは、加熱または減圧によって(例えば、溶媒を蒸発させるため)、冷却または加圧(マトリックス材料を凝固させるため)、光への曝露(例えば、紫外線曝露に起因する重合)、またはそれらの組み合わせによって達成することができる。この乾燥または硬化ステップは、完全に、実質的に、または部分的にのみ、堆積された材料を乾燥または硬化し得る。一般に、溶液は、その粘度が低い場合、マイクロニードルおよびそれらの先端内に活性物質をより多く移送し、それは、漏斗内で高い表面エネルギーを有し、かつ活性物質で飽和されない(即ち、活性物質は溶媒中に高溶解性である)。しかしながら、これら3つの特徴のいずれも必要とされず、それらは、典型的には、マイクロニードルおよびそれらの先端のより優先的な装填を可能にすることがわかった。
好ましい実施形態では、2ステップ充填プロセスが使用され、第1の充填ステップは、乾燥/硬化プロセス中にマイクロニードルおよびその先端内に実質的に移行する目的の物質を含む。これに、第2の充填ステップおよびその後の乾燥/硬化プロセスが続く。この第2の充填ステップは、マイクロニードルおよび漏斗にそれらの機械的構造を与え、かつベース基材またはベース基材の一部を作成するために過充填され得るマトリックス材料(複数可)を含む。第2の充填ステップは、第1の充填ステップ中に適用される材料と第2の充填ステップ中に適用される材料との間に気泡を閉じ込めることをもたらし得る。
2回以上の充填ステップを含むプロセスの一実施形態は以下の通りである。型は、活性物質(ならびに可能な賦形剤)を含む第1の溶液で充填され得、次いで乾燥される。型は、同じ溶液を再び充填され、乾燥される。これは、所望の量の活性物質がマイクロニードル内に装填されるまで繰り返され得る。この後、型が活性物質なしで賦形剤(先の充填と同じまたは異なる賦形剤であり得る)を充填される、1つ以上の最終充填ステップが続き、乾燥するとマイクロニードルに機械的構造を提供する。
一実施形態では、充填溶液は、低い粘度を有するように提供される。比較的低い粘度を有する充填溶液は、より流動性であり、乾燥するにつれてマイクロニードル内をより容易に流れ落ちることができる。溶液が活性物質を含む実施形態においては、溶液の粘度が約100cp未満、より好ましくは約50cp未満、より好ましくは約10cp未満、またはより好ましくは約5cp未満であることが概して好まれる。充填溶液の粘度は、気泡構造のサイズおよび/または形状を制御するように修正され得る。
一実施形態では、遠心分離機または同様の装置が、型を回転させて、垂直および型内に向かう力を作成するために使用され、溶液を乾燥/硬化するにつれてマイクロニードル内に下へ駆動するための引力を作成する。このプロセスはまた、充填流体が依然として溶液状にある間に、より大きい分子(例えば、活性物質)をマイクロニードルおよびそれらの先端内に下へ駆動するのに有用であり得る。「より大きい分子」という用語は、液体ビヒクル、または溶媒の分子よりも大きい分子を意味するために使用され、ナノ粒子、マイクロ粒子、および多くの分子からなる他の粒子も含み得る。
様々な実施形態では、マイクロニードル成形プロセスは、型充填ステップのいずれかまたは全ての前、その最中、および/または後に、以下のステップ、振動、超音波、圧力、真空、電磁場、および遠心分離の適用のうちの1つ以上を含む。
マイクロニードルごとの充填は、小さい標的サイズ(例えば、ずれ、および型内の個々のマイクロニードルリザーバの見逃しにつながる)、および堆積される必要のある小さい容積(例えば、極端に小さい堆積容積は堆積される容積の変動の増加につながる)に起因して、従来のマイクロニードル型を使用するのは困難である。これは、大量生産においてはますます困難になる。しかしながら、漏斗から漏斗(即ち、充填材料を個々の漏斗型空洞内へ堆積させること)、および「ブランケット」充填(即ち、複数の個々のマイクロニードル/漏斗型空洞を含む型表面の面積を覆うこと)は、標的面積が個々のマイクロニードル空洞の開口部面積よりも何倍も大きくなり得るため、はるかに容易である。漏斗から漏斗への充填では、充填容積(即ち、マイクロニードルおよび漏斗の容積)および標的面積(即ち、漏斗-ベース接合面の面積)は、有利に、マイクロニードル単独の充填容積および標的面積よりも何倍も大きいため、これにより、堆積される容積の変動(例えば、5nl±1nlは5nl±20%、および100nl±1nlは100nl±1%、つまりこの状況では絶対変動において20倍の差)、および標的に対する滴のずれを大幅に軽減することができる。ブランケット充填では、全面積が溶液で覆われ、それにより容積および位置制約をさらに軽減する。ブランケット法によって堆積される容積は、マイクロニードルおよび漏斗を合わせた容積未満か、それと等しいか、またはそれよりも大きい場合がある。任意の過剰溶液は、マイクロニードルおよび漏斗空洞が充填されると、除去される(例えば、拭き取られる、空気パージされる)。
マイクロニードル型内に堆積される溶液の体積は、型内の空洞の容積(即ち、空洞を溶液で完全に充填し、次いで、表面をきれいにする)、または充填剤(即ち、制御された体積、質量などを分配または分注する)によって制御され得る。複数の充填ステップによって生成されるマイクロニードルアレイでは、これらの容積制御法は、両方使用され得る。例えば、活性物質を含有する溶液が全面積をブランケットコートされ、マイクロニードルおよび漏斗空洞が充填され、溶液が型の表面から取り除かれ、溶液が乾燥され、第2の溶液が充填剤によって制御された量を堆積され、第2の溶液が乾燥される。
いくつかの実施形態では、第2の溶液は、マイクロニードルのベース端に接触する漏斗を形成するマトリックス材料を含み、マイクロニードル型に堆積される第2の溶液の体積は、気泡構造のサイズを制御するように調整される。いくつかの実施形態では、型に堆積される第2の溶液の体積を増加させると、得られる気泡構造のサイズを減少させる。図9に示される実施形態では、30~90μLの体積を有する第2の溶液は、それぞれ深さ310~105μmの気泡構造を生成した。
いくつかの実施形態では、溶液を型上に堆積させることができる当該技術分野において既知の流体ハンドリング/分注の技術/システムが使用される。いくつかは、「ブランケット」コーティング(局部的または全パッチ)、標的堆積、または両方に好適である。流体ハンドリング/分注システムのいくつかの例は、注射器、または分注ヘッドが連結された他のポンプ(Tecan/Cavro、Gilson,Hamilton)、自動ピペットシステム(Tecan,Biotek,Eppendorf)、スクリーン印刷または他のマスクおよびクリーンタイプシステム、スロットコーティングまたは同様のシステム、インクジェット印刷システム(MicroFab)、ピンまたはキャピラリーアレイ分注技術、活性物質キャピラリーシステム(InnovadyneのNanodrop)、エアゾールまたは噴霧系システム、浸漬、ブラッシング、スタンピング、界面化学制御堆積(PRINT-非湿潤テンプレートにおける粒子複製(Particle Replication In Non-wetting Templates))、音響ベースのシステム(Picoliter,Inc.)、およびこれらの堆積技術の任意の組み合わせ(例えば、注射器ポンプとインクジェットのハイブリッドである、BioDotのBioJet)である。充填ヘッドは、溶液を所望の場所に堆積するために、自動化されて移動し得るか、型が移動し得るか、両方が移動し得る。これは、単一空洞型、多空洞型プレート、または連続オープンリール式プロセスの形態であり得る。
多くの乾燥および/または硬化方法が、製造プロセス全体にわたって使用され得る。熱は、バッチプロセスの形態で適用され得るが、それは、セミバッチまたは連続プロセスに統合されることが好まれる場合がある。蒸発によって溶媒を除去することによって溶液を固める、乾燥方法の一部は、1)熱-対流、伝導(即ち、ホットプレートまたは加熱面)、および/または放熱(加熱ランプ、IRまたはNIR光)による、2)対流-乾いた、乾燥させた、無菌空気または窒素送風機、3)真空-減圧への曝露、4)自然放熱乾燥、5)乾燥(desiccation)、6)凍結乾燥(lyophilization)または凍結乾燥(freeze drying)、7)誘電乾燥(例えば、RFまたはマイクロ波)、8)超臨界乾燥、および7)1つ以上の乾燥方法の組み合わせの適用を含む。
いくつかの硬化方法(ポリマー鎖の重合/架橋または可逆重合/架橋から生じる物質を固めること)は、電子ビーム、熱、または化学添加剤/反応によってもたらされる。硬化誘因は、時間紫外線放射(例えば、UV光)、圧力、熱などを含み得る。
本明細書で使用される場合、「乾燥させること」、「乾燥させた」、または「乾燥する」という用語は、それが型内の材料(例えば、マトリックス材料および/または目的の物質)を指すときには、少なくとも部分的に固化している材料を指す。実施形態において、マイクロニードルは、完全に乾燥する前に型から外され得る。一実施形態において、マイクロニードルは、マイクロニードルが乾燥して操作状態になった後に型から外される。しかしながら、好ましい実施形態において、マイクロニードルは、マイクロニードルがゴム状態にあるが、型から引き抜かれる、または剥がされるのに十分な強度であるとき、型から外される。これが、マイクロニードル破損を伴わずに離型を改善することが分かった。本明細書で使用される場合、「操作状態」という用語は、マイクロニードルが、それらの意図される目的に使用されるのに、例えば、皮膚を貫通するのに十分に硬質であることを意味する。本明細書で使用される場合、「ゴム状態」という用語は、マイクロニードルが、軟らかすぎ、かつ可撓性がありすぎて、それらの意図される標的組織、例えば、皮膚を貫通することができないために、操作状態にないことを意味する。例えば、ポリビニルアルコールおよび糖を含むバルク/マトリックス材料からなるものなど、マイクロニードルは、乾燥プロセスを経るとき、その水分含有量が減少されると、操作状態に入る前にゴム状態に入る。
マイクロニードルアレイの使用方法
本明細書に提供されるマイクロニードルアレイおよびパッチは、自己投与され得るか、別の個人(例えば、親、保護者、最小限に訓練を受けた医療従事者、専門的に訓練を受けた医療従事者、および/またはその他の人)によって投与され得る。本明細書で提供されるマイクロニードルパッチは、必要な力/圧力を加えるためにアプリケータの使用を必要とすることなく、パッチを適用する人によって直接取り扱われ、かつ投与され得、それにより非常に簡便な、目立たない(即ち、薄くてパッチ様)マイクロニードルパッチ(例えば、任意の適用支援を含む全パッチ厚が、2cm、より好ましくは1.5cm、より好ましくは1cm、より好ましくは0.5cmを超過しない)を可能にする。
本明細書に提供されるマイクロニードルアレイおよびパッチは、自己投与され得るか、別の個人(例えば、親、保護者、最小限に訓練を受けた医療従事者、専門的に訓練を受けた医療従事者、および/またはその他の人)によって投与され得る。本明細書で提供されるマイクロニードルパッチは、必要な力/圧力を加えるためにアプリケータの使用を必要とすることなく、パッチを適用する人によって直接取り扱われ、かつ投与され得、それにより非常に簡便な、目立たない(即ち、薄くてパッチ様)マイクロニードルパッチ(例えば、任意の適用支援を含む全パッチ厚が、2cm、より好ましくは1.5cm、より好ましくは1cm、より好ましくは0.5cmを超過しない)を可能にする。
いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイを使用する方法は、マイクロニードルパッチで目的の物質を投与する簡便かつ効果的な方法を含む。本方法は、適用部位を特定すること、好ましくは、マイクロニードルパッチの適用前にその領域を消毒すること(例えば、アルコール洗浄綿を使用して)を含み得る。必要ならば、マイクロニードルパッチを適用する前に適用部位を乾燥させることが許容され得る。次いで、パッチを、患者の皮膚/組織に適用し、1つ以上のマイクロニードルを患者の皮膚/組織内に挿入するのに十分な圧力を加えることにより、手で(例えば、親指または指を使用して)患者の皮膚/組織に押圧する。
次いで、マイクロニードルは、漏斗部が発泡材料を含む場合、漏斗部が溶解するとマイクロニードルパッチから分離する。発泡材料が漏斗部に含まれるときに、マイクロニードルパッチは、マイクロニードルパッチが患者の皮膚/組織に押圧された後、約10秒~約120秒以内にマイクロニードルパッチから分離し得る。いくつかの実施形態では、マイクロニードルパッチが患者の皮膚/組織内に押圧された後、約40秒~約60秒でマイクロニードルから分離する。
マイクロニードルパッチが気泡構造を含むときに、マイクロニードルパッチが患者の皮膚/組織内に押圧された後、せん断力がマイクロニードルパッチに加えられる。せん断力は、マイクロニードルパッチの任意の部分に加えられ得る。例えば、せん断力が、タブ部分を引っ張ることによって加えられ得る。さらなる例として、せん断力が、ベース構造および/または漏斗部を押圧することによって加えられ得る。せん断力が、マイクロニードルパッチからマイクロニードルパッチを分離するのに有効な時間にわたって加えられ得る。せん断力は、1つ以上の方向に加えられ得る。せん断力は、組織表面に実質的に垂直に移動を開始し、次いで組織表面に実質的に平行な方向に(突然または徐々に)方向を変化させる比較的連続的な運動の一部として生成され得る。このようにして、単一の運動(即ち、マイクロニードルアレイまたはパッチの背面に押圧する)は、最初に、マイクロニードルを組織内に挿入する力を生成し、次いで、マイクロニードルをアレイまたはパッチから分離するせん断力を生成することができる。いくつかの実施形態では、せん断力は、マイクロニードルの挿入の0.01秒~60秒後、または1秒~60秒後に加えられる。いくつかの実施形態では、せん断力は、マイクロニードルの挿入時に瞬時に印加される。
マイクロニードルをパッチから分離した後、パッチは、患者の皮膚/組織から除去され得る。パッチは、(例えば、親指と指との間で)タブ部分を手で把持し引っ張り、パッチを破棄することによって除去され得る。マイクロニードルをパッチから分離したため、パッチは非シャープ廃棄物として破棄され得る。
いくつかの実施形態では、マイクロニードル分離後、マイクロニードルは、容易に溶解し得る(数分~数十分以内に)。いくつかの実施形態では、マイクロニードルは、数日、数週間または数ヶ月にわたって溶解、生体浸食、生分解、および/または生体吸収され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で説明されるマイクロニードルパッチは、1つ以上の目的の物質(例えば、ワクチン、治療剤、ビタミン剤)を身体、組織、細胞、および/または器官内に送達するために使用される。いくつかの実施形態において、マイクロニードルは、マイクロニードルを角質層(経皮的輸送の障壁である皮膚の外側10~20ミクロン)にわたって、かつ生存表皮および真皮内に挿入することによって、活性物質を皮膚内に送達するために使用される。マイクロニードルの小さいサイズが、痛みをほとんどまたは全く引き起こさず、皮内空間を標的とすることを可能にする。皮内空間は、非常に血管が発達し、かつ免疫細胞が豊富であり、ワクチンおよび治療剤の両方を投与するのに魅力的な通路を提供する。マイクロニードルは、好ましくは溶解可能であり、皮内空間に入ると、それらは生物学的流体内に溶解し、活性物質を皮膚内へ放出する。マイクロニードルは、活性物質を長期間にわたって放出するように製剤化され得る。長期間は、少なくとも2週間、少なくとも4週間、少なくとも6週間、少なくとも8週間、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも9ヶ月、または少なくとも1年であり得る。
一実施形態において、目的の物質を患者に投与するための方法が提供され、本方法は、本明細書で説明されるマイクロニードルアレイのうちの1つを提供することと、アレイのマイクロニードルを患者の組織表面に適用することであって、アレイのマイクロニードルの皮膚内への挿入が別個または内在するアプリケータ装置の使用を伴わず手で行われる、適用することと、を含む。この特定の状況において、「アプリケータ装置」という用語は、例えば、ばね作用などによって、その独自の力を提供する機械装置であり、それは、装置および/またはマイクロニードルを組織表面に対して保持するのに使用者が加え得る任意の力とは別に、マイクロニードルアレイを組織表面に対して駆動するための最初の力として機能する。
本明細書内、または本明細書の残りの部分において以下に別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術または科学用語は、本開示が属する技術分野において当業者によって共通して理解される意味を有する。本明細書で使用される専門用語は単に特定の実施形態を説明する目的のためであり、限定であるとは意図されないことも理解されるべきである。本実施形態の説明および特許請求において、次の用語は、以下に示される定義に従って使用されるものとする。
本明細書および添付の特許請求項の範囲において使用される場合、単数形「1つの(a)」「1つの(an)」、および「その(the)」は、別途明確に記述されない限り、複数指示物を含む。よって、例えば、「構成要素(a component)」への言及は、2つ以上の構成要素の組み合わせを含み得、「緩衝液(a buffer)」への言及は、緩衝液の混合物を含み得る、などである。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、所与の量の値が、示される値の10%以内、任意にはその値の5%以内、いくつかの実施形態では、その値の1%以内の範囲の量を含み得ることを示す。
実施例1-急速に分離可能なマイクロニードルアレイの製作
本明細書の実施例1~6で説明される研究は、レボノルゲストレル(LNG)を緩徐に放出し、1ヶ月にわたってヒト治療レベルより上のLNG血漿濃度を維持する急速に分離可能なマイクロニードルを有するマイクロニードルパッチを開発する目的として設計された。
本明細書の実施例1~6で説明される研究は、レボノルゲストレル(LNG)を緩徐に放出し、1ヶ月にわたってヒト治療レベルより上のLNG血漿濃度を維持する急速に分離可能なマイクロニードルを有するマイクロニードルパッチを開発する目的として設計された。
アプローチは、まず、以下の基準を満たすマイクロニードルパッチの一実施形態を製剤化した。即ち、(i)皮膚への貫通に適した鋭い先端部および機械的強度、(ii)軽度のせん断を適用した後に皮膚内で急速なマイクロニードル分離を可能にするマイクロニードルパッチバック接合面への気泡の組み込み、(iii)1ヶ月にわたって人間の治療レベルより上のLNG血漿濃度を1ヶ月維持する安定した速度でLNGを放出するように製剤化されたマイクロニードルへのLNGのカプセル化、(iv)良好に確立された生体適合性材料の使用、(v)非シャープ廃棄物の発生、および(vi)患者による簡単かつ無痛な自己投与の期待である。得られたマイクロニードルパッチをラットの生体外および生体内で研究し、これらの基準を満たすパッチの能力を評価した。
ポリジメチルシロキサン(Pdms)型を使用して、この実施例のマイクロニードルパッチを製造した。マイクロニードルを7×7mmの面積で中心間間隔600μmで10×10アレイに配され、各マイクロニードルはベース半径150μm、高さ600μm、先端半径約10μmを有する円錐形であった。ヒトの投薬までの拡大の実現可能性を実証するために、20×20のマイクロニードルアレイを含有するパッチも製造され、これを皮膚内に挿入および切り離しをすることができ、1パッチあたり1.52±0.08mgのLNGを含有した。
パッチ裏板は、各マイクロニードルのベースに位置付けられた台座のアレイ(基部直径600μm、上部直径150μm、高さ350μm)を含有しており、マイクロニードルを裏板のベースの上に上昇させた。
マイクロニードルを、有機溶媒(ジオキサン/テトラヒドロフラン、70%/25%、v/v)をキャストして、ポリ乳酸(PLA)、ポリ乳酸-グリコール酸(PLGA)、およびLNGを可溶化させ、5%v/v水が製造中の蒸発を遅らせる。ポリマーおよびLNGを遠心分離によって型空洞に充填して、マイクロニードルを形成し、空隙形成を最小化することによってマイクロニードル強度を増強した。次に、PVA/ショ糖の裏板溶液を型に適用して、水性裏板溶液による乾燥したポリマーマイクロニードルの湿潤不良に起因して気泡を閉じ込めた。得られたマイクロニードルパッチ(即ち、「気泡マイクロニードル」パッチ)は、少し大きめの剛性テープに取り付けられた約0.5cm2に10×10のマイクロニードルのアレイを含んだ。このパッチは、輸送/保管を簡素化するのに十分に小さく設計されているが、患者のハンドリングが便利なように十分に大きく設計されている。
マイクロニードルアレイ製造は、2つの溶液を型に順次キャストすることを伴った。第1のキャスト溶液は、ジオキサン/テトラヒドロフラン/水(70%/25%/5%、v/v)の混合物中に溶解した5%(w/v)の固体を含有した。固体は、PLGA/PLA/LNG(72%/8%/20%、w/w)から構成された。PLGAが薬物放出速度に対する一次制御を提供し、PLAが添加されて機械的強度を増加させるように、90:10の比でPLA:PLAを含有する製剤を選択した。
各マイクロニードルのベースにおける気泡の大きさは、気泡構造が少なくとも一部、マイクロニードル裏板接合面の機械的強度を決定したため、制御することが重要であった。気泡サイズは、より多くの量の裏板溶液の重量の増加により、マイクロニードル裏板接合面からの空気をより多くしたため、第2のキャスト中に適用されるバッキング溶液体積を調整することによって制御された。30~90μLの様々な裏板溶液体積は、図9に示されるように、深さ310~105μm(即ち、高さ、または気泡/マイクロニードル接合面および気泡/裏板接合面からの距離)の気泡構造を作成した。気泡構造は、パッチ裏板台座内に延在し、それによりマイクロニードルのサイズおよび形状を変更しない。
具体的には、キャスト溶液は、0.45gのPLGA(50/50ラクチド/グリコライドモル比、固有粘度0.59dL/g、Durect、Binningham、AL)および0.05gのPLA(固有粘度1.02dL/g、Durect)を2mLのジオキサン(Sigma-Aldrich,St.Louis、MO)中に溶解させ、次いで0.125gのLNG(Chemo Industriale Chimica S.R.L、Saronno,Italy)の溶液を3.375mLのテトラヒドロフラン(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA)中に添加し、最終的にそれらを追加のジオキサンおよび脱イオン(Dl)水と共に混合して、最終的なキャスト溶液を得た。
ブランクのマイクロニードルパッチを製造するために、ジオキサン/DI水(95%/5%v/v)中のPLGA/PLA(90%/10%、vdw)から構成される5%(w/v)固体を含有するポリマー溶液中にLNGを添加しなかった。ナイルレッド(Sigma Aldrich)を含有するマイクロニードルパッチを製造するために、20mgのナイルレッド粉末をLNGなしのブランクキャスト溶液に添加した。20マイクロリットルのキャスト溶液をマイクロニードル型の上部に適用し、次いで3200gで2分間遠心分離して型を充填した。次いで、20μLのジオキサンを型の上部に適用し、3200gで2分間遠心分離して、型の上部の残留キャスト溶液を型空洞内に洗浄した。装填および洗浄プロセスをさらに3回繰り返して型を完全に充填し、次いで乾燥のために型を真空で60℃のオーブンに12時間置いた。
DI水中の18%(w/v)のPVA(MW 6000 Da,Sigma-Aldrich)および18(w/v)のショ糖(Sigma-Aldrich)を含む第2のキャスト溶液を、乾燥したPDMS型表面に軽く適用して、パッチ裏板を形成した。このキャスト中、第2のキャスト溶液の体積(30μl、50μl、70μl、90μl)を調整することによって気泡サイズを制御するように、マイクロニードルの各々とパッチバッキングの台座との間に気泡を閉じ込め得る。化学フードで2時間乾燥させた後、完全乾燥のために型を室温(20~25℃)で2日間乾燥器に置いて、その後、型からパッチを剥がし、使用するまで乾燥器に保管した。
マイクロニードルを、以下の実施例で説明されるように制御されたLNG放出を容易にするPLGAと、マイクロニードルに追加の機械的強度を付与するために使用される少量のPLAとから作製した。実質的に全てのLNGが2ヶ月以内に生体内で放出されたが、実施例では、いくつかの生分解性ポリマーは、皮膚内に残ることがある。関連文献は、PLGAおよびPLAは、それぞれ数ヶ月または1年のタイムスケールで、安全に身体から除去され得る乳酸およびグリコール酸のオリゴマーおよびモノマーに生分解すべきであることを示す。ここでのマイクロニードルアレイにおけるPLGAおよびPLAの総量はそれぞれ約1.1mgおよび約0.1mgであった。比較するために、1995年のFDA承認以来、患者に安全に投与されているLupron DepotにおけるPLGAの量は、約33mgであり、Lupron Depot-PEDにおけるPLAの量は、約99mgである(Lee,B.K.et al.,Adv.Drug Deliv.Rev.107,176-191(2016))。したがって、これらのマイクロニードルアレイ/パッチによって投与されるPLGA/PLAは、安全に身体から除去されるべきである。
実施例2-マイクロニードルパッチの機械的特性
実施例1の気泡マイクロニードルパッチが、圧迫下で皮膚を貫通するが、軽度のせん断下で皮膚内にまだ切り離されるのに十分な機械的強度を有するかどうかを調査するために試験を行った。圧迫中のマイクロニードル強度は、図10に示されるように100のマイクロニードルアレイおよび図11に示されるように個々のマイクロニードルを使用して測定されるとき、気泡サイズの増加と共に減少すると判定された。
実施例1の気泡マイクロニードルパッチが、圧迫下で皮膚を貫通するが、軽度のせん断下で皮膚内にまだ切り離されるのに十分な機械的強度を有するかどうかを調査するために試験を行った。圧迫中のマイクロニードル強度は、図10に示されるように100のマイクロニードルアレイおよび図11に示されるように個々のマイクロニードルを使用して測定されるとき、気泡サイズの増加と共に減少すると判定された。
実施例1の気泡マイクロニードルは、固体マイクロニードル(気泡なし)よりも弱かったが、最大気泡(即ち、30μLの裏板溶液/310μmの気泡)を有するマイクロニードルは、0.05~0.08N/マイクロニードルの圧迫力に耐え、これは、破壊することなく皮膚穿刺を可能にすると予想される(Prausnitz,M.R.,Adv.Drug Deliv.Rev.56,581-87(2004))。
対照的に、図12に示されるように、手で簡単に加え得る力である0.05~0.08N/ニードルのせん断力の下で気泡マイクロニードルを簡単に破壊した。固体マイクロニードルは、変形するには0.157±0.001N/ニードルのせん断を必要とし、これらの固体マイクロニードルは破砕することなく曲がり、せん断力は気泡なしでは皮膚内でマイクロニードルが破断しないことを示す。
具体的には、サイズの異なる気泡構造を含有する実施例1の固体マイクロニードルおよび急速に分離可能なマイクロニードルの機械的特性を、変位力試験ステーション(Force Gauge,Mark-10,Copiague,NY)によって測定した。
圧迫下のマイクロニードルパッチを試験するために、剛性ステンレス鋼プラットフォームに単一のパッチを垂直方向に位置付け(マイクロニードルは上向き)、試験ステーションセンサプローブをマイクロニードルに0.1mm/sの速度で垂直方向に近づけた。センサーとマイクロニードル先端部の初期距離はlcmであり、センサーが最初にマイクロニードル先端部に触れたときに変位および力測定を開始し、センサーがマイクロニードル先端部からパッチ裏板に向かって0.4mm移動するまで継続した。
せん断下のマイクロニードルパッチを試験するために、単一のマイクロニードルパッチを水平に位置付けた剛性プラットフォームに取り付けた(マイクロニードルパッチは側面に向いている)。開始位置はマイクロニードルの最上段から1cm離れており、センサーは0.1mm/sの速度でマイクロニードルに垂直方向で近づき、センサーが最初にマイクロニードルに触れたときに変位と力が始まり、センサーがパッチ裏板と平行に2.1mm移動するまで続けた。
実施例3-生体外のマイクロニードルパッチの皮膚挿入
マイクロニードルが皮膚に適用されるときにベースから急速に分離することができるかどうかを判定するために、気泡マイクロニードルパッチを豚皮に押圧した。マイクロニードルは可視化のためにナイルレッド染料と共に装填された。マイクロニードルは皮膚を貫通し、パッチ適用後5秒後に親指で軽くせん断(-0.07N/ニードル)を加えた後、マイクロニードルはパッチ裏板から切り離し、皮膚内に埋め込まれたままにした。マイクロニードルの分離後、パッチ内に残留した赤色染料がほとんどなく、さらにマイクロニードルを皮膚内に効率よく送達することを実証した。組織学的切片は、マイクロニードルが皮膚表面下の皮膚内で完全に分離したことを示した。スワブによるマイクロニードルパッチ処理の軽く繰り返しスクラッピング部位は、図13に示されるように、マイクロニードルが皮膚から除去されなかったことを示した。図13は、スクラッピング試験の前後におけるマイクロニードル切り離し効率の定量化を示す。2つのデータポイントの間に実質的な差はなかった(Student’s t-test,p>0.05)。データは、皮膚内の切り離しされたマイクロニードルは、スワブで皮膚表面をスクラッピングすることによって実質的に除去されなかったことを示した。各点は、平均±S.D.(n=5)を表す。
マイクロニードルが皮膚に適用されるときにベースから急速に分離することができるかどうかを判定するために、気泡マイクロニードルパッチを豚皮に押圧した。マイクロニードルは可視化のためにナイルレッド染料と共に装填された。マイクロニードルは皮膚を貫通し、パッチ適用後5秒後に親指で軽くせん断(-0.07N/ニードル)を加えた後、マイクロニードルはパッチ裏板から切り離し、皮膚内に埋め込まれたままにした。マイクロニードルの分離後、パッチ内に残留した赤色染料がほとんどなく、さらにマイクロニードルを皮膚内に効率よく送達することを実証した。組織学的切片は、マイクロニードルが皮膚表面下の皮膚内で完全に分離したことを示した。スワブによるマイクロニードルパッチ処理の軽く繰り返しスクラッピング部位は、図13に示されるように、マイクロニードルが皮膚から除去されなかったことを示した。図13は、スクラッピング試験の前後におけるマイクロニードル切り離し効率の定量化を示す。2つのデータポイントの間に実質的な差はなかった(Student’s t-test,p>0.05)。データは、皮膚内の切り離しされたマイクロニードルは、スワブで皮膚表面をスクラッピングすることによって実質的に除去されなかったことを示した。各点は、平均±S.D.(n=5)を表す。
マイクロニードルの約100%が皮膚を貫通したものの、パッチ裏板から切り離された気泡マイクロニードルの95%超、カプセル化された染料の90%超(カプセル化されたホルモンのシミュレーション)が皮膚内に送達された(図14)。対照的に、固体マイクロニードルのわずか15%が切り離され、染料の10%未満が皮膚内に送達された。これらの結果は、この実施例の気泡マイクロニードルパッチの急速かつ効率的な分離および高い送達効率を示した。図14は、気泡構造の有無にかかわらず、マイクロニードルパッチからの染料のマイクロニードル貫通、マイクロニードル切り離し、およびマイクロニードル送達の効率の定量化を示す。各バーは、平均±S.D.(n=5)、*p>0.05を表す。
具体的には、実施例1および2のパッチの貫通、分離、保持および送達効率を評価するために、蛍光染料(ナイルレッド)を装填したパッチを、親指で5秒間押圧することによって生体外で伸ばした豚皮に挿入し、その後、皮膚表面に沿って1辺に軽く摺動させてせん断力を加え、マイクロニードルをパッチ裏板から分離した。
分離後、分離したマイクロニードルを含有する皮膚を光学顕微鏡検査(Olympus,Tokyo,Japan)により検査し、皮膚に埋め込まれ切り離されたマイクロニードルを特定した。場合によっては、マイクロニードルパッチ処理の部位にわたって、スワブを10秒間軽く繰り返しスクラッピングして、部分的に皮膚表面の上に突出している任意の切り離されたマイクロニードルを除去した。
マイクロニードルパッチの貫通を評価するために、垂直力のみを用いて皮膚にパッチを適用し、直ちに除去した。皮膚をゲンチアンバイオレット溶液(Humco,Linden,TX)で10分間覆い、マイクロニードル貫通部位を染色し、次いでアルコールスワブで洗浄して皮膚表面の残留染料を除去した。貫通、分離、および保持効率は、着色した斑点の数(即ち、ゲンチアンバイオレット染色または皮膚内の蛍光Mnの存在に起因)をパッチ内のマイクロニードルの数(即ち、100マイクロニードル)で除算ことによって計算した。
実際の使用をよりシミュレーションするために、手でマイクロニードルパッチを皮膚に適用した。挿入および切り離し中に加えられた力を推定するために、調査員は、マイクロニードルパッチに加えられた力と同様の力で力ゲージに親指を押し付けた。マイクロニードルパッチ挿入中の圧迫力およびマイクロニードル切り離し中のせん断力は、それぞれ約0.25N/ニードルおよび約0.07N/ニードルであると推定された。
マイクロニードルパッチの送達効率を評価するために、皮膚挿入前後のマイクロニードルパッチ内の染料からの蛍光強度、ならびに皮膚表面上の染料からの蛍光を定量的画像解析によって測定した(Microplate Reader,Bio-Rad,Hercules,CA)。皮膚内に送達された染料を、挿入前のマイクロニードルパッチ内のものから残留裏板および皮膚表面上の染料の量を減算して定量化した。皮膚内で送達された染料を挿入前のマイクロニードルパッチ内の染料の量で除算して送達効率を計算した。最後に、皮膚を凍結し、次いで組織学的分析のために10μmの切片に切断した。
実施例4-生体外でのマイクロニードルパッチからのレボノルゲストレル放出
実施例1の気泡マイクロニードルパッチからのLNG放出は、生体内の放出動態をより良くシミュレートするために添加される0~25%のエタノールを含有する生理食塩水放出培地を使用して生体内で行われ、生体外での放出よりも速いことが多かった。LNG放出は、1日目に初期バースト放出を示さず(図15)、LNG放出動態は、経時的にかなり一定であった(エタノール濃度に応じて、1日当たり放出されるLNGの約0.3%~約2.2%の範囲であった)。25%のエタノールを使用して、全てのLNGを45日以内に放出した。これらのデータは、気泡マイクロニードルパッチからのLNGの持続放出が可能であり、少なくとも1ヶ月の標的送達タイムフレームを達成することができることを示した。
実施例1の気泡マイクロニードルパッチからのLNG放出は、生体内の放出動態をより良くシミュレートするために添加される0~25%のエタノールを含有する生理食塩水放出培地を使用して生体内で行われ、生体外での放出よりも速いことが多かった。LNG放出は、1日目に初期バースト放出を示さず(図15)、LNG放出動態は、経時的にかなり一定であった(エタノール濃度に応じて、1日当たり放出されるLNGの約0.3%~約2.2%の範囲であった)。25%のエタノールを使用して、全てのLNGを45日以内に放出した。これらのデータは、気泡マイクロニードルパッチからのLNGの持続放出が可能であり、少なくとも1ヶ月の標的送達タイムフレームを達成することができることを示した。
加えて、高水溶性PVA/ショ糖から作製されたマイクロニードルにLNGをカプセル化することによって、マイクロニードルパッチを作製した。これらのマイクロニードルは、LNGの60~90%のバースト放出を示し、全てのLNGは6~12日以内に放出された。高度水溶性PVA/ショ糖マイクロニードルマトリックスからの抵抗とは対照的に、水溶性LNGの控えめな緩徐な溶解による可能性が高いため、全てのLNGは即座に放出されなかった。
具体的には、マイクロニードルパッチからのLNGの生体外の放出を評価し、生体内のLNGの放出を予測するために、PBSTを放出培地として異なる濃度のエタノールと共に使用した。具体的には、1つのマイクロニードルパッチをガラス容器中のlLのPBST(様々な濃度のエタノールと共に)内に置いた。
PBST溶液は、137mMのNaCl、2.68mMのKCl、10.14mMのNa2HPO4、1.76mMのKH2PO4、および0.02%(w/v)Tween-80を含有し、エタノールをPBSTに、0%、2%、10%、または25%(v/v)の最終濃度のエタノールとなるように添加した。ガラス容器をシェーカー水浴中、37℃でインキュベートし、80rpmで振った。所定の時点(0、1、3、6、12、18、24、30、36、43、49、54、60日)で、1mLの放出培地を収集し、同じ量の新鮮培地に置き換えた。
収集した試料をUPLC-MS(Waters,Milford,MA)によって分析して、LNG濃度を定量化した。LNGをAcquity UPLC BEH C18カラム(100mm×2.1mm内径、1.7μm粒径)上で50℃で分離した。移動相は、0.1%ギ酸を含有するアセトニトリルと0.1%ギ酸を含有する水との混合物であった(8:2比、v/v)。流速は0.3mL/分であり、注入体積は10μLであった。LNGの検出を、プラスイオンモードでエレクトロスプレーイオン化質量分析によって行った。LNG(M+H+;m/z=313.4)の標的分析物を定量化に使用した。
実施例5-生体内でのマイクロニードルからの放出後のレボノルゲストレル薬物動態
前述の実施例の気泡マイクロニードルパッチは、ラットにおいて、1ヶ月にわたってヒト治療レベル(200pg/ml)より上のLNG濃度を維持したLNGの持続放出を達成した。平均LNG血漿濃度は最大約1ng/mlであったが、LNGの治療ウィンドウは比較的大きく、市販されているLNG放出産物は、最大1.5ng/mLのLNG血漿レベルを生成し(Sivin,I.,et al.,Contraception 56、317-321(1997))、LNG血漿濃度の上昇が許容されることを示す。前述の実施例のマイクロニードルパッチは、異なるユーザのニーズに対処するために、より短い(週)またはより長い(半年)時間にわたって放出するように再製剤化され得る。投与量は、薬物装填、マイクロニードルのサイズ、マイクロニードルの数、または他のパラメータを増加させることによって(より長い送達時間のために、またはヒト使用に適した用量を装填するために)増加することができる。
前述の実施例の気泡マイクロニードルパッチは、ラットにおいて、1ヶ月にわたってヒト治療レベル(200pg/ml)より上のLNG濃度を維持したLNGの持続放出を達成した。平均LNG血漿濃度は最大約1ng/mlであったが、LNGの治療ウィンドウは比較的大きく、市販されているLNG放出産物は、最大1.5ng/mLのLNG血漿レベルを生成し(Sivin,I.,et al.,Contraception 56、317-321(1997))、LNG血漿濃度の上昇が許容されることを示す。前述の実施例のマイクロニードルパッチは、異なるユーザのニーズに対処するために、より短い(週)またはより長い(半年)時間にわたって放出するように再製剤化され得る。投与量は、薬物装填、マイクロニードルのサイズ、マイクロニードルの数、または他のパラメータを増加させることによって(より長い送達時間のために、またはヒト使用に適した用量を装填するために)増加することができる。
本実施例および前述の実施例によって実証されるように、気泡マイクロニードルパッチからのLNGのバースト放出は、生体外または生体内では観察されなかったが、バースト放出は、他の生分解性ポリマー制御放出システムにおいて一般的に見られる(Huang,X.,et al.,J.Control Release 73,121-136(2001);Wang,J.et al.,J.Control Release 82,289-307)。本明細書の実施例の気泡マイクロニードルパッチでは、マイクロニードル型接合面でPLGA/PLAを濃縮/沈殿させる、可能性のある型内への溶媒移動、その分子サイズが小さいことによる型内のLNG再分布の高速化、および/またはポリマー豊富相およびポリマー貧弱相への、可能性のある相分離により、マイクロニードルサーフェス上に大部分薬物フリーポリマーの膜が形成されるため、バースト放出が生じなかったと考えられる。
実施例1の気泡マイクロニードルパッチ(疎水性ナイル赤染料をカプセル化)を生体内でラット皮膚に手で塗布し、5秒後に軽くせん断すると、マイクロニードルが皮膚を貫通し、パッチ裏板から切断され、皮膚表面の下に完全に埋め込まれた。皮膚表面の蛍光イメージングは、皮膚内のマイクロニードル生分解中の染料放出動態を示した。
皮膚内に埋め込まれたマイクロニードルに対応する蛍光斑のアレイが最初に見られ、その後、経時的に徐々に調光された。各マイクロニードルの部位における可変蛍光強度は、皮膚へのマイクロニードルの挿入の深度が異なるためであり得、各埋め込まれたマイクロニードルと、光を吸収および散乱させた皮膚表面との間で異なる量の皮膚をもたらす。定量分析は同様に、図16に示されるように、蛍光が45日後にほとんどの蛍光が消失した状態で、緩徐かつ連続的な放出動態に対応する、蛍光の安定した減衰を示した。これらの放出動態は、図18に示されるLng放出のものを反映した。
さらに、赤色染料を装填したPVA/ショ糖で作製された水溶性マイクロニードルパッチを塗布すると、皮膚にも明るい蛍光斑のアレイが生じたが、18時間以内に消失した。この急速な消失は、染料を1日以内に皮膚から除去することができることを示したが、分離可能なPLGA/PLAマイクロニードルにおけるカプセル化は、少なくともlヶ月にわたって放出を延長した(図16を参照)。
この実施例の気泡マイクロニードルパッチからのLNG薬物動態を評価するために、ラットにそれぞれ、(i)LNG装填気泡マイクロニードルパッチ、(ii)LNGを含まないブランク気泡マイクロニードルパッチ、または(iii)治療なしを投与した(図17)。LNG装填マイクロニードルパッチを投与されたラットは、適用後6.0±1.9日の時間(Tmax)で1.05±0.14ng/ml(平均±S.D.)のピーク濃度(Cmax)に増加したLNG血漿濃度を示した。
表1:S1 静脈内注射またはLNG装填マイクロニードルパッチ投与後の平均±SDレボノルゲストレル薬物動態パラメータ。
Cmax:最高血漿濃度Tmax:Cmaxの時間AUC(0-t):時間0から最後の検出時までの濃度時間曲線下の面積AUC(0-inf):時間0から無限までの濃度時間硬化下の面積LNGの除去速度定数(Ke)を、対照群における静脈内LNG注射後の血漿濃度対時間プロファイルの末端フェーズを用いて推定し、データを対数線形回帰によってフィッティングして傾き(Ke)を推定した。半減期=0.693/Ke%F(生物学的利用能)=100*[AUCMIN*用量IV]/[AUCIV*用量MIN]IV注射用量=0.006mg/各200gのラットマイクロニードル用量=0.3mg/各200gのラットNA:該当なし
表1:S1 静脈内注射またはLNG装填マイクロニードルパッチ投与後の平均±SDレボノルゲストレル薬物動態パラメータ。
その後、LNGレベルは緩徐に低下し、30日間にわたって200pg/ml(ヒトにおける治療レベルである)より上のままで、次いで45日まで治療レベルの近くをうろつき、その後、LNG濃度は60日までに微々たるレベルに低下した。
薬物動態分析は、最初の30日間にわたって比較的早いLNG吸収を示し、続いて、45日間後の吸収率が95%超でより緩徐な吸収を示した(図18)。生体内での緩徐連続LNG吸収プロファイルは、生体外でのLNG放出動態(25%のエタノール放出培地を使用、図15)および生体内での染料放出に類似していた(図16)。生体内のLNG放出プロファイルはまた、1ヶ月に1回の避妊パッチについての標的動態と同様であった。598±141ng・h/mL(図17、表1)の気泡マイクロニードル(AUC)からのLNG送達の曲線下面積は、静脈内LNG注射(表1)と比較して70%の生物学的利用能を示した。ブランクマイクロニードルパッチを受けたラット、または治療なしのラットは、バックグラウンドノイズより上のLng濃度を達成しなかった。
LNGの気泡マイクロニードルパッチ投与は、60日間の研究中に、紅斑、浮腫、または他の刺激の兆候なしに、ラットによって良好に耐えられた。研究完了後の組織学的分析は、皮膚構造、炎症性細胞、または他の組織損傷の兆候の変化の証拠を示さなかった。
具体的には、LNG装填マイクロニードルパッチをイソフルラン麻酔下で各ラットに適用することによって、成人雌Sprague Dawleyラット(200±12g)においてLNG薬物動態を評価した。マイクロニードルパッチを適用する前にラットの背の皮膚を剃り、剃る際に皮膚を傷つけないように配慮した。
ラットにおけるPLGA/PLAマイクロニードルからのポリマー生体分解および染料の放出を調査するために、ナイルレッドを含有するマイクロニードルパッチを、豚皮への生体外のマイクロニードルパッチの適用のための上述の方法を使用してラットに投与し、その後、マイクロニードル適用後(0、1、7、15、30、45、および60日)の異なる日に、全てのラットについて一貫した撮影設定(例えば、蛍光励起光強度、画像捕捉曝露時間)を使用して蛍光顕微鏡法(Olympus)によってラットを画像化した。
ラット皮膚に埋め込まれたマイクロニードルの蛍光強度を、ImageJ(National Institute of Health,Bethesda,MD)を使用して蛍光画像を分析することによって定量化した。対照群として、ナイルレッドを含有する水溶性マイクロニードルパッチを生体内でラット皮膚に適用し、マイクロニードルが完全に溶解することを可能にするために皮膚上に15分間にわたって保持した。その後、ラット皮膚を投与後0、4、8、12、および18時間で画像化し、同じ方法を用いて蛍光強度を定量化した。追加の対照として、ダイオキサン中に10mg/mLのナイル赤を含有する溶液を周囲光に18時間にわたって曝露した。曝露された試料と(i)調製されたばかりの試料または(ii)暗闇に18時間放置された類似の試料との間で、溶液の蛍光強度に有意な差はなかった。
分離可能なマイクロニードルからのLNG放出の薬物動態を研究するために、ラットをランダムに3つの群に分けた。すなわち、第1の群はLNG装填マイクロニードルパッチを受け、第2の群はブランクのマイクロニードルパッチ(LNGなし)を受け、第3の群はいかなるマイクロニードルパッチも受けなかった。パワー分析は、LNGを受ける動物における薬物動態プロファイルと、ブランクのマイクロニードルパッチ(LNGを含まない)を95%の信頼度で投与する動物とを区別するのに十分であろう、1群当たり8ラットの試料サイズを示した。
動物試験の一次エンドポイントは、1ヶ月間にわたってヒト治療レベルより上のLNG血漿濃度であった。二次エンドポイントは、マイクロニードルパッチ投与部位における炎症であった。この試験で収集した全てのデータを保持し、異常値は除外しなかった。マイクロニードルパッチ適用後の異なる時間に尾静脈から血液試料(-500μL)を採取した:0時間、12時間、24時間、3日、7日、10日、14日、l7日、2l日、24日、28日、3l日、35日、38日、42日、45日、49日、52日、55日、60日である。
次いで、血漿を、2000gの血液試料を4℃で15分間遠心分離することによって分離し、その後、LNG濃度を決定するために製造業者の指示に従って、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA,Thermo Fisher Scientific)によって分析を行った。分離可能なマイクロニードルパッチからのLng送達の生体適合性を評価するために、ラットを試験終了時(即ち、マイクロニードルパッチ適用の60日後)にCO2窒息によって安楽死させ、パッチ適用部位を取り囲む組織を切除した。この組織を4℃で2日間にわたって10%中性緩衝ホルマリン中に固定し、その後、完全な脱水後にパラフィン中に埋め込み、5μmの厚さの切片に切断し、組織学的分析のためにヘマトキシリンおよびエオシンを使用して染色した。
実施例6-薬物動態分析
薬物動態パラメータは、非コンパートメント的薬物動態分析を使用して計算した。パラメータは以下を含む。すなわち、Cmaxは、観察された最大血漿濃度であり、Tmaxは、Cmaxが達成されたときの時間であり、Keは、LNGの除去速度定数であって、対照群における静脈内LNG注入後の血漿濃度対時間プロファイルの末端フェーズからのデータを対数線形回帰によってフィッティングして傾斜(Ke)を推定することによって推定され、AUC(o-t)は、線形台形規則を使用した血漿濃度-時間曲線下の時間0から最後の検出時までの面積であり、AUC(o-inf)は、時間0から無限までの曲線下の面積である。マイクロニードルパッチ投与および静脈内LNG注射後の用量正規化AUC値の比から、マイクロニードルから送達されるlngの生物学的利用能を計算した。Wagner-Nelson法を用いて、生体内で吸収されるLNGのパーセントを推定し、LNG血漿濃度対時間プロファイルに数値的なデコンボリューションを適用した。
薬物動態パラメータは、非コンパートメント的薬物動態分析を使用して計算した。パラメータは以下を含む。すなわち、Cmaxは、観察された最大血漿濃度であり、Tmaxは、Cmaxが達成されたときの時間であり、Keは、LNGの除去速度定数であって、対照群における静脈内LNG注入後の血漿濃度対時間プロファイルの末端フェーズからのデータを対数線形回帰によってフィッティングして傾斜(Ke)を推定することによって推定され、AUC(o-t)は、線形台形規則を使用した血漿濃度-時間曲線下の時間0から最後の検出時までの面積であり、AUC(o-inf)は、時間0から無限までの曲線下の面積である。マイクロニードルパッチ投与および静脈内LNG注射後の用量正規化AUC値の比から、マイクロニードルから送達されるlngの生物学的利用能を計算した。Wagner-Nelson法を用いて、生体内で吸収されるLNGのパーセントを推定し、LNG血漿濃度対時間プロファイルに数値的なデコンボリューションを適用した。
実施例7-発泡裏板を用いたマイクロニードルパッチの製造
この実施例では、発泡裏板を有する急速に分離可能なマイクロニードルパッチを設計するときに、PLGAは、生分解性ポリマーが生体適合性であり、機械的に強く、数週間~数ヶ月間にわたる制御放出のために製剤化することができるため、マイクロニードル材料として選択された。しかしながら、これらの特徴のうちの1つ以上を有し得る他の材料が使用されてもよく、想定される。
この実施例では、発泡裏板を有する急速に分離可能なマイクロニードルパッチを設計するときに、PLGAは、生分解性ポリマーが生体適合性であり、機械的に強く、数週間~数ヶ月間にわたる制御放出のために製剤化することができるため、マイクロニードル材料として選択された。しかしながら、これらの特徴のうちの1つ以上を有し得る他の材料が使用されてもよく、想定される。
ポリビニルピロリドン(PVP)は、PVPが水への溶解性が速く、機械的強度が良好であること、ならびに生体適合性を有することから、裏板として選択された。しかしながら、これらの特徴のうちの1つ以上を有し得る他の裏板が使用されてもよく、想定される。
裏板の溶解速度をさらに高め、マイクロニードルの急速な分離を実現するために、裏板部分にPVPを用いた発泡剤(クエン酸および炭酸水素ナトリウム)も製剤化した(図19)。皮膚組織内に挿入され、皮膚組織下で生物学的組織、例えば間質液(ISF)と接触すると、炭酸水素ナトリウムおよびクエン酸は速やかに溶解し、すぐに互いに反応し、CO2および水を生成した。生成されたCO2は、裏板部分をより多孔質にし、生成された水は、よりPVPポリマー、クエン酸、および炭酸水素ナトリウムを溶解させ、クエン酸と炭酸水素ナトリウムとの反応を継続的に刺激し、裏板ポリマーの溶解をさらに高速化し、マイクロニードルの迅速な分離を容易にした。
図20に示されるように、発泡裏板を有するマイクロニードルパッチを、懸濁LNG結晶を用いてジグリム/水(95%/5%、v/v)中にPLGA溶液をキャストすることによって製造した。ポリマーおよびLNGを遠心分離によって型キャビティに充填して、マイクロニードルを形成し、空隙形成を最小化することによってマイクロニードル強度を増強した。型を乾燥させた後、80μLの発泡裏板ポリマーを型面上部にピペットし、その後、化学フードで1時間にわたって乾燥させ、その後、デモルディングした。得られたパッチは、少し大きめの剛性テープに取り付けられた約0.5cm2の鋭利なマイクロニードルの10×10のアレイからなり、各マイクロニードルは、ベース半径150μm、高さ600μm、先端半径約10μmの円錐形であった。力ゲージを用いた機械的強度の測定は、発泡裏板を備えたPLGA/LNGパッチで0.07N/ニードルの故障力を示し、製造されたパッチが破壊することなく皮膚を貫通するのに十分な強度を有することを示した。
具体的には、ポリジメチルシロキサン(PDMS)(Dow Corning,Midland,MI)型を使用して、マイクロニードルパッチを製造した。7×7mmの面積で中心間間隔600μmの10×10のアレイにマイクロニードルを配し、各マイクロニードルは、ベース半径150μm、高さ600μm、先端半径約10μmの円錐形であった。パッチ裏板は、各ミクロネードルのベースに位置付けられた台座のアレイ(ベース径600μm、上部径150μm、高さ350μm)を含有し、バッキングのベースの上にマイクロニードルを上昇させる。
マイクロニードルパッチ製造は、2つの溶液を型に順次キャストすることを伴った。最初のキャスト溶液は、ジグリム/THF/水(70%/25%/5%、v/v)の混合物中に溶解した10%(w/v)固体を含有した。固体はPLGA/LNG(60%/40%、w/w)から構成された。
ナイルレッド(Sigma-Aldrich)を含有するマイクロニードルパッチを製造するために、20mgのナイルレッド粉末をキャスト溶液に添加した。7マイクロリットルのキャスト溶液をマイクロニードル型の上部に適用し、次いで3200gで20分間遠心分離して、5分間待った後に型を充填した。次いで、20μLのジグリム/水(95%/5%)を型の上部にピペットし、続いて3200gで20分間遠心分離して、型の上部の残留キャスト溶液を型空洞内に洗浄した。その後、乾燥のために型を60℃のオーブンに真空で12時間にわたって置いた。
型における第1のキャスト後、純粋なエタノール中に13%(w/v)2分子量を有するPVP(360k/55k、50%/50%、Sigma-Aldrich)、4%(w/v)クエン酸(Sigma-Aldrich)、および5%(w/v)炭酸水素ナトリウム(Sigma-Aldrich)を含む、80μLの第2のキャスト溶液を、乾燥したPDMS型表面に軽く適用して、パッチ発泡裏板を形成した。対照群について、第2のキャスト溶液は、水中に13%(w/v)PVA(Sigma-Aldrich)/13%(w/v)ショ糖(Sigma-Aldrich)またはエタノール中に13%(w/v)PVP(360k/55k、50%/50%)を含んだ。化学フードで1時間にわたって乾燥させた後、発泡裏板または通常裏板を有する型を、完全乾燥のためにそれぞれ室温(20~25℃)で1晩または2日間乾燥器に置き、その後、型からパッチを剥離し、使用するまで乾燥器に保管した。
実施例8-マイクロニードルパッチの機械的特性
発泡裏板を有する急速に分離可能なマイクロニードルパッチの機械的特性を、変位力試験ステーション(Force Gauge,Mark-10,Copiague,NY)によって測定した。簡単に説明すると、垂直方向に位置付けた剛性ステンレス鋼プラットフォームに単一のパッチを取り付け(マイクロニードルは上を向いている)、テストステーションセンサプローブは0.1mm/sの速度でマイクロニードルに向かって垂直方向に移動した。センサーとマイクロニードル先端の初期距離は1cmであり、センサーが最初にマイクロニードル先端に触れたときに変位および力の測定が開始され、センサーがマイクロニードル先端からパッチ裏板に向かって0.4mm移動するまで継続された。
発泡裏板を有する急速に分離可能なマイクロニードルパッチの機械的特性を、変位力試験ステーション(Force Gauge,Mark-10,Copiague,NY)によって測定した。簡単に説明すると、垂直方向に位置付けた剛性ステンレス鋼プラットフォームに単一のパッチを取り付け(マイクロニードルは上を向いている)、テストステーションセンサプローブは0.1mm/sの速度でマイクロニードルに向かって垂直方向に移動した。センサーとマイクロニードル先端の初期距離は1cmであり、センサーが最初にマイクロニードル先端に触れたときに変位および力の測定が開始され、センサーがマイクロニードル先端からパッチ裏板に向かって0.4mm移動するまで継続された。
実施例9-マイクロニードルパッチの切り離し試験
前述の実施例の発泡裏板を有するマイクロニードルパッチがマイクロニードルの急速な切り離しを達成することができるかどうかを調査するために、パッチを、生体内環境を模倣するために使用されたリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に浸した。マイクロニードルに蛍光染料ナイルレッドを充填し、より良い可視化を図った。光場顕微鏡画像は、パッチをPBS緩衝液に浸した後、パッチの裏板部分がすぐに膨大な数の気泡を生成し、少なくとも部分的にクエン酸と炭酸水素ナトリウムとの反応と裏板ポリマーの迅速な溶解により、マイクロニードルをパッチから急速に分離したことを示した。図21に示されるように、PVP裏板を用いたパッチでの94.0±6.6秒、PVA/ショ糖裏板を用いたパッチでの53.3±3.1秒と比較して、発泡裏板を用いたマイクロニードルパッチでは、分離に10.7±1.2秒かかり、発泡裏板を用いたマイクロニードルの急速な切り離しを実証した。
前述の実施例の発泡裏板を有するマイクロニードルパッチがマイクロニードルの急速な切り離しを達成することができるかどうかを調査するために、パッチを、生体内環境を模倣するために使用されたリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に浸した。マイクロニードルに蛍光染料ナイルレッドを充填し、より良い可視化を図った。光場顕微鏡画像は、パッチをPBS緩衝液に浸した後、パッチの裏板部分がすぐに膨大な数の気泡を生成し、少なくとも部分的にクエン酸と炭酸水素ナトリウムとの反応と裏板ポリマーの迅速な溶解により、マイクロニードルをパッチから急速に分離したことを示した。図21に示されるように、PVP裏板を用いたパッチでの94.0±6.6秒、PVA/ショ糖裏板を用いたパッチでの53.3±3.1秒と比較して、発泡裏板を用いたマイクロニードルパッチでは、分離に10.7±1.2秒かかり、発泡裏板を用いたマイクロニードルの急速な切り離しを実証した。
具体的には、発泡裏板を用いたマイクロニードルパッチの迅速な切り離しを評価するために、上向きの単一パッチをホルダーに取り付け、次いでリン酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液に浸した。カメラを使用して、全てのマイクロニードルがパッチから切り離されるまで、側面でPBS溶液中のマイクロニードルの切り離しプロセスをキャプチャした。対照群では、PVPまたはPVA/スクロース裏板を用いたマイクロニードルパッチの切り離しもPBS溶液において記録した。
実施例10-生体外でのマイクロニードルパッチの皮膚挿入
前述の実施例の発泡裏板を有するマイクロニードルパッチが、皮膚内での迅速な分離も可能であるかどうかを判定するために、パッチを生体内で豚皮に適用した。マイクロニードルにナイルレッド染料を充填し、視覚化を向上させた。マイクロニードルパッチを皮膚に3秒間押し付け、マイクロニードルが皮膚内に入ることを可能にし、次いでパッチをさらに50秒間皮膚上に取り付け、ISF中の発泡裏板製剤の反応およびその後の皮膚内の蛍光マイクロニードルの分離を可能にした。
前述の実施例の発泡裏板を有するマイクロニードルパッチが、皮膚内での迅速な分離も可能であるかどうかを判定するために、パッチを生体内で豚皮に適用した。マイクロニードルにナイルレッド染料を充填し、視覚化を向上させた。マイクロニードルパッチを皮膚に3秒間押し付け、マイクロニードルが皮膚内に入ることを可能にし、次いでパッチをさらに50秒間皮膚上に取り付け、ISF中の発泡裏板製剤の反応およびその後の皮膚内の蛍光マイクロニードルの分離を可能にした。
分離後、残留パッチに蛍光染料がほとんど残っておらず、溶解した裏板ポリマーのみが観察できた。組織学的切片は、分離されたマイクロニードルが完全に埋め込まれていることを示した。図22に示される定量に基づいて、100%または100%近くのマイクロニードルが皮膚に浸透し、約96%のマイクロニードルが発泡裏板を有するパッチから分離した後に皮膚内に送達され、約90.4%のカプセル化蛍光染料(カプセル化ホルモンをシミュレート)が皮膚内に送達された。しかしながら、PVP裏板またはPVA/ショ糖裏板を用いたマイクロニードルパッチは、皮膚上のこのような短い適用時間内に、45%未満のマイクロニードル切り離し効率および35%未満の染料送達効率のみを示した。これらの結果を合わせると、非常に短期間で皮膚内の発泡裏板を用いたマイクロニードルの迅速な切り離しとパッチの高い送達効率が成功したことが証明された。
具体的には、マイクロニードルパッチの浸透、分離、保持および送達効率を評価するために、蛍光染料(ナイルレッド)を充填したパッチを、親指で10秒間押し付けることによって生体外に伸ばした豚皮に挿入し、その後、皮膚に取り付けられたパッチを50秒間にわたって放置して、発泡裏板の完全溶解およびマイクロニードルの分離を行った。分離後、分離したマイクロニードルを含有する皮膚を光学顕微鏡検査(Olympus,Tokyo,Japan)により検査し、皮膚に埋め込まれた切り離されたマイクロニードルを特定した。
いくつかの事例では、マイクロニードルパッチ処理の部位にわたって、スワブを10秒間軽く繰り返しスクラッピングして、部分的に皮膚表面の上に突出した切り離されたマイクロニードルを除去した。マイクロニードルパッチの貫通性を評価するために、たった5秒間押すだけで皮膚にパッチを適用し、すぐに取り除いた。皮膚をゲンチアンバイオレット溶液(Humco,Linden,TX)で10分間覆い、マイクロニードル貫通部位を染色し、次いでアルコールスワブで洗浄して皮膚表面の残留染料を除去した。貫通、分離および保持効率は、着色した斑点の数(即ち、ゲンチアンバイオレット染色または皮膚内に蛍光マイクロニードルの存在に起因する)をパッチ内のマイクロニードルの数(即ち、100のマイクロニードル)で除算して計算した。
具体的には、マイクロニードルパッチの送達効率を評価するために、皮膚挿入前後のマイクロニードルパッチ内の染料からの蛍光強度、ならびに皮膚表面上の染料からの蛍光を定量的画像分析によって測定した(Microplate Reader,Bio-Rad,Hercules,CA)。皮膚内に送達された染料を、挿入前のマイクロニードルパッチ内のものから残留裏板および皮膚表面上の染料の量を減算して定量化した。皮膚内で送達された染料を挿入前のマイクロニードルパッチ内の染料の量で除算して送達効率を計算した。最後に、皮膚を凍結し、次いで組織学的分析のために10μmの切片に切断した。
実施例11-生体外でのマイクロニードルパッチからのレボノルゲストレル放出
前述の実施例の発泡裏板を有するマイクロニードルパッチを、0~25%のエタノールを含有する生理食塩水の放出培地を使用することによって、LNGの放出についてさらに試験し、これを添加して、生体内の放出動態をより良くシミュレートした。LNGの約25%は、図23に示されるように、25%のエタノールを含有する培地において1日目に放出されたが、他の放出培地(即ち、0%、15%、20%のエタノールを含有する培地)においてLNGの初期バースト放出はなかった。Lng放出動態は、経時的にかなり一定であった。25%エタノールを有する放出培地が、1日当たり約2.8%の速度で最速のLNG放出を示したとしても、LNGの全てがマイクロニードルパッチから放出されるまでに35日間もかかり、マイクロニードルパッチからのLNGの持続的放出が可能であることを示したが、少なくとも1ヶ月の標的送達タームフレームが達成可能であった。
前述の実施例の発泡裏板を有するマイクロニードルパッチを、0~25%のエタノールを含有する生理食塩水の放出培地を使用することによって、LNGの放出についてさらに試験し、これを添加して、生体内の放出動態をより良くシミュレートした。LNGの約25%は、図23に示されるように、25%のエタノールを含有する培地において1日目に放出されたが、他の放出培地(即ち、0%、15%、20%のエタノールを含有する培地)においてLNGの初期バースト放出はなかった。Lng放出動態は、経時的にかなり一定であった。25%エタノールを有する放出培地が、1日当たり約2.8%の速度で最速のLNG放出を示したとしても、LNGの全てがマイクロニードルパッチから放出されるまでに35日間もかかり、マイクロニードルパッチからのLNGの持続的放出が可能であることを示したが、少なくとも1ヶ月の標的送達タームフレームが達成可能であった。
具体的には、マイクロニードルパッチからのLNGの生体外放出を評価し、生体内でのLNGの放出を予測するために、PBSTを放出培地として異なる濃度のエタノールと共に使用した。具体的には、1つのマイクロニードルパッチをガラス容器中の1LのPBST(様々な濃度のエタノールを有する)内に置いた。
PBST溶液には、137mMのNaCl、268mMのKCl、10.14mMのNa2HPO4、1.76mMのKH2PO4、および0.02%(w/v)のTween-80が含まれ、エタノールをPBSTに、最終濃度が0%、2%、10%、または25%(v/v)のエタノールとなるように添加した。ガラス容器をシェーカー水浴中、37℃でインキュベートし、80rpmで振った。所定の時点(0、1、3、6、12、18、24、30、36、43、49、54、60日)で、1mLの放出培地を収集し、同じ量の新鮮培地に置き換えた。収集した試料をUPLC-MS(Waters,Milford,MA)によって分析して、LNG濃度を定量化した。LNGをAcquity UPLC BEH C18カラム(100mm×2.1mm内径、1.7μm粒径)上で50℃で分離した。移動相は、0.1%ギ酸を含有するアセトニトリルと0.1%ギ酸を含有する水との混合物であった(8:2比、v/v)。流速は0.3mL/分であり、注入容積は10μLであった。LNGの検出は、プラスイオンモードでエレクトロスプレーイオン化質量分析によって行われた。LNG(M+H+;m/z=313.4)の標的分析物を定量化のために使用した。
実施例12-生体内でのマイクロニードルからの放出後のレボノルゲストレル薬物動態
生体内で発泡裏板を用いたマイクロニードルパッチからのマイクロニードルおよびLNG薬物動態の急速な切り離しを試験するために、前述の実施例の発泡裏板(疎水性ナイルレッド染料を含有する)を用いたマイクロニードルパッチを、生体内で剃ったラット皮膚に対して3秒間手で押し付け、次いで、パッチを、発泡裏板の溶解およびその後のマイクロニードルの切り離しのために、ラット皮膚表面上にさらに50秒間取り付けたままにした。ラット皮膚にパッチを適用した後、蛍光マイクロニードルはパッチから1分未満(即ち、押圧のために3秒、取り付けのために50秒)で分離し、組織学的切片は、これらのマイクロニードルをラット皮膚に完全に埋め込むことを示した。図24は、LNG装填マイクロニードルパッチの投与後のLNGのラット血漿濃度を示す。ヒトにおける治療LNGレベルは、青色破線によって示される。各点は、平均±S.D.(n=10)を表す。
生体内で発泡裏板を用いたマイクロニードルパッチからのマイクロニードルおよびLNG薬物動態の急速な切り離しを試験するために、前述の実施例の発泡裏板(疎水性ナイルレッド染料を含有する)を用いたマイクロニードルパッチを、生体内で剃ったラット皮膚に対して3秒間手で押し付け、次いで、パッチを、発泡裏板の溶解およびその後のマイクロニードルの切り離しのために、ラット皮膚表面上にさらに50秒間取り付けたままにした。ラット皮膚にパッチを適用した後、蛍光マイクロニードルはパッチから1分未満(即ち、押圧のために3秒、取り付けのために50秒)で分離し、組織学的切片は、これらのマイクロニードルをラット皮膚に完全に埋め込むことを示した。図24は、LNG装填マイクロニードルパッチの投与後のLNGのラット血漿濃度を示す。ヒトにおける治療LNGレベルは、青色破線によって示される。各点は、平均±S.D.(n=10)を表す。
具体的には、LNG負荷マイクロニードルパッチをイソフルラン麻酔下で各ラットに適用することによって、成人雌Sprague Dawleyラット(200±12g)においてLNG薬物動態を評価した。マイクロニードルパッチを適用する前にラットの背の皮膚を剃り、剃る際に皮膚を傷つけないように配慮した。
ラットにおけるPLGA/LNG MNの切り離しを調査するために、ナイルレッドを含有するマイクロニードルパッチを、豚皮の生体外のマイクロニードルパッチ適用についての上述の方法を使用してラットに投与し、その後、ラットの投与部位を蛍光顕微鏡法(Olympus)によって画像化した。
分離可能なマイクロニードルからのLNG放出の薬物動態を研究するために、10匹のラット群がLNG装填マイクロニードルパッチを受けた。パワー分析は、LNGを受ける動物における薬物動態プロファイルと、95%の信頼性でパッチを一切適用しない動物とを区別するのに十分であろう、1群当たり10ラットの試料サイズを示した。動物試験の主要評価項目は、1ヶ月間にわたってヒト治療レベルより上のLNG血漿濃度であった。二次エンドポイントは、マイクロニードルパッチ投与部位における炎症であった。この試験で収集した全てのデータを保持し、異常値は除外しなかった。
マイクロニードルパッチ適用後の異なる時間に尾静脈から血液試料(約500μL)を採取した。すなわち、0時間、12時間、24時間、3日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日、42日、45日、49日、52日、55日、60日である。次いで、血漿を、2000gの血液試料を4℃で15分間遠心分離することによって分離し、その後、LNG濃度を決定するために製造業者の指示に従って、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA,Thermo Fisher Scientific)によって分析を行った。
分離可能なマイクロニードルパッチからのLNG送達の生体適合性を評価するために、ラットを試験終了時(即ち、マイクロニードルパッチ適用の60日後)にCO2窒息によって安楽死させ、パッチ適用部位を取り囲む組織を切除した。この組織を4℃で2日間にわたって10%中性緩衝ホルマリン中に固定し、その後、完全な脱水後にパラフィン中に埋め込み、5μmの厚さの切片に切断し、組織学的分析のためにヘマトキシリンおよびエオシンを使用して染色した。
実施例13-ヒト試験における発泡裏板を有するマイクロニードルパッチ
適格性があるためには、参加者は、正常な皮膚を有する健康な非妊娠女性成人でなければならず、痛み知覚に既知の問題がなく、また本試験で使用される材料に既知のアレルギーがないことである。21歳から36歳までの10名の被験者を募集した。
適格性があるためには、参加者は、正常な皮膚を有する健康な非妊娠女性成人でなければならず、痛み知覚に既知の問題がなく、また本試験で使用される材料に既知のアレルギーがないことである。21歳から36歳までの10名の被験者を募集した。
被験者は、手の背面にマイクロニードルパッチを受けた。3名の被験者は両手に2枚のパッチを受け、他の被験者は左手に1枚だけのパッチを受けた。パッチを対象の手に約1分間にわたって適用し、皮膚形態を、パッチ適用後0時間、1時間、24時間の時点でカメラによって撮影した。2枚のマイクロニードルパッチを受けた被験者については、右手の適用部位をゲンチアンバイオレットで染色し、次いで染色後5分後に画像化した。全ての被験者は、マイクロニードルパッチ投与の疼痛および薬物(例えば、避妊薬)の送達のためのマイクロニードルパッチの許容性に関する情報を募集するために短いアンケートに答える必要があった。
図25は、マイクロニードルパッチが経時的に適用された皮膚部位の正規化された紅斑強度を示す。(n=10)図26は、この実施例のマイクロニードルパッチの被験者の皮膚への貫通および切り離しの効率を示す(n=4)。
実施例14-統計分析
この研究で提示された全ての結果は、平均±標準偏差であった。Originのソフトウェアを用いた2面のStudent’s t試験またはANOVA試験を用いて統計解析を行った。0.05未満の確率値は有意であると考えられた。
この研究で提示された全ての結果は、平均±標準偏差であった。Originのソフトウェアを用いた2面のStudent’s t試験またはANOVA試験を用いて統計解析を行った。0.05未満の確率値は有意であると考えられた。
Claims (115)
- 患者の生物学的組織内に目的の物質を投与するためのマイクロニードルアレイであって、
マイクロニードル面および反対の裏面を有するベース基材と、
前記ベース基材の前記マイクロニードル面から延在する少なくとも1つの一次漏斗部分と、
前記少なくとも1つの一次漏斗部分から延在する2つ以上の固体マイクロニードルと、を含み、前記2つ以上の固体マイクロニードルが目的の物質を含み、二次漏斗部分が前記少なくとも1つの一次漏斗から延在し、
前記2つ以上の固体マイクロニードルが、圧迫下で前記患者の生物学的組織内に貫入し、次いで、前記貫入後にせん断下で前記二次漏斗部分から分離するように構築されており、
前記2つ以上の固体マイクロニードルが、各マイクロニードルのベース端またはベース端の近くに気泡構造を含み、前記気泡構造が前記二次漏斗部分からの前記マイクロニードルの前記分離を容易にする、マイクロニードルアレイ。 - 前記気泡構造が、前記2つ以上のマイクロニードルおよび前記二次漏斗部分の各接合面にある、請求項1に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記目的の物質が、避妊ホルモンを含む、請求項1に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記避妊ホルモンが、プロゲステンを含む、請求項3に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記目的の物質が、原薬を含む、請求項1に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記マイクロニードルアレイが、少なくとも2週間の持続期間にわたって前記患者に治療的または予防的に有効な量の前記目的の物質を放出するように構成されている、請求項3~5のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記マイクロニードルアレイが、少なくとも4週間の持続期間にわたって前記患者に治療的または予防的に有効な量の前記目的の物質を放出するように構成されている、請求項3~5のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記2つ以上の固体マイクロニードルが、前記目的の物質が分散されている第1のマトリックス材料を含む組成物により形成される、請求項1に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記第1のマトリックス材料が、ポリ乳酸、ポリ乳酸グリコール酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項8に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記二次漏斗部分が、第2のマトリックス材料を含む、請求項8に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記第2のマトリックス材料が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、炭水化物、またはそれらの組み合わせを含む、請求項10に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記炭水化物が、ショ糖を含む、請求項11に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記2つ以上のマイクロニードルが、約200μm~約1200μmの長さを有する、請求項1に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記二次漏斗部分が、ストレートテーパ状の側壁を含む、請求項1に記載のマイクロニードルアレイ。
- マイクロニードルパッチであって、
請求項1~5のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイと、
粘着層と、
前記ベース基材に付着されるハンドル層と、を含み、前記ハンドル層が、タブ部分であって、前記2つ以上の固体マイクロニードルの単一の面から離れる横方向に延在し、人が、前記2つ以上の固体マイクロニードルに接触することなく前記タブ部分を手で保持して前記パッチを操作することを可能にするタブ部分を含む、マイクロニードルパッチ。 - 患者の生物学的組織内に目的の物質を投与するためのマイクロニードルアレイであって、
マイクロニードル面および反対の裏面を有するベース基材と、
前記ベース基材の前記マイクロニードル面から延在する少なくとも1つの一次漏斗部分と、
前記少なくとも1つの一次漏斗部分から延在する2つ以上の固体マイクロニードルと、を含み、前記2つ以上の固体マイクロニードルが目的の物質を含み、二次漏斗部分が前記少なくとも1つの一次漏斗から延在し、
前記二次漏斗部分が、第1の水溶性マトリックス材料および発泡材料を含み、
前記2つ以上の固体マイクロニードルが、圧迫下で前記患者の生物学的組織内に貫入し、次いで、前記二次漏斗部分の少なくとも部分的な溶解時に前記二次漏斗部分から分離するように構築されている、マイクロニードルアレイ。 - 前記発泡材料が、酸および塩基の塩を含む、請求項16に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記酸がクエン酸を含み、前記塩基の塩が炭酸水素ナトリウムを含む、請求項17に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記発泡材料および前記第1の水溶性マトリックス材料が、約0.2:1~約1:0.2の重量比で前記二次漏斗部分に存在する、請求項16~18のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記目的の物質が、避妊ホルモンを含む、請求項16に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記避妊ホルモンが、プロゲステンを含む、請求項20に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記目的の物質が、原薬を含む、請求項16に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記マイクロニードルアレイが、少なくとも2週間の持続期間にわたって前記患者に治療的または予防的に有効な量の前記目的の物質を放出するように構成されている、請求項20~22のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記マイクロニードルアレイが、少なくとも4週間の持続期間にわたって前記患者に治療的または予防的に有効な量の前記目的の物質を放出するように構成されている、請求項20~22のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記2つ以上の固体マイクロニードルが、前記目的の物質が分散されている第2のマトリックス材料を含む組成物により形成される、請求項16に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記第2のマトリックス材料が、ポリ乳酸、ポリ乳酸グリコール酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項25に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記第1の水溶性マトリックス材料が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ショ糖、またはそれらの組み合わせを含む、請求項16に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記2つ以上のマイクロニードルが、約200μm~約1200μmの長さを有する、請求項16に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記二次漏斗部分が、ストレートテーパ状の側壁を含む、請求項16に記載のマイクロニードルアレイ。
- マイクロニードルパッチであって、
請求項16~18または20~22のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイと、
粘着層と、
前記ベース基材に付着されるハンドル層と、を含み、前記ハンドル層が、タブ部分であって、前記2つ以上の固体マイクロニードルから離れる横方向に延在し、人が、前記2つ以上の固体マイクロニードルに接触することなく前記タブ部分を手で保持して前記パッチを操作することを可能にするタブ部分を含む、マイクロニードルパッチ。 - 患者の生物学的組織内に目的の物質を投与するためのマイクロニードルアレイであって、
マイクロニードル面および反対の裏面を有するベース基材と、
前記ベース基材の前記マイクロニードル面から延在する少なくとも1つの一次漏斗部分と、
前記少なくとも1つの一次漏斗部分から延在する2つ以上の固体マイクロニードルと、を含み、前記2つ以上の固体マイクロニードルが目的の物質を含み、二次漏斗部分が前記少なくとも1つの一次漏斗から延在し、
前記2つ以上の固体マイクロニードルが、(i)圧迫下で前記患者の生物学的組織内に貫入し、次いで、前記二次漏斗部分から分離し、かつ(ii)少なくとも2週間の持続期間にわたって、前記患者に治療的または予防的に有効な量の前記目的の物資を放出するように構成されており、
前記目的の物質が、避妊ホルモンを含む、マイクロニードルアレイ。 - 前記避妊ホルモンが、プロゲステンを含む、請求項31に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記2つ以上の固体マイクロニードルが、各マイクロニードルのベース端またはベース端の近くに気泡構造を含み、前記気泡構造が前記二次漏斗部分からの前記マイクロニードルの前記分離を容易にする、請求項31または32に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記気泡構造が、前記2つ以上の固体マイクロニードルおよび前記二次漏斗部分の各接合面にある、請求項33に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記二次漏斗部分が、第1の水溶性マトリックス材料と、前記生物学的組織の下の生物学的流体と接触すると前記第1のマトリックス材料が溶解する速度を増加させるように構成された発泡材料とを含み、それにより前記二次漏斗部分からの前記マイクロニードルの前記分離を容易にする、請求項31または32に記載のマイクロニードルパッチ。
- 前記第1の水溶性マトリックス材料が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ショ糖、またはそれらの組み合わせを含む、請求項35に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記発泡材料が、酸および塩基の塩を含む、請求項35または36に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記マイクロニードルアレイが、少なくとも4週間の持続期間にわたって前記患者に治療的または予防的に有効な量の前記目的の物質を放出するように構成されている、請求項31または32に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記2つ以上の固体マイクロニードルが、前記避妊ホルモンが分散されている第2のマトリックス材料を含む組成物により形成される、請求項31または32に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記第2のマトリックス材料が、ポリ乳酸、ポリ乳酸グリコール酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項39に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記2つ以上のマイクロニードルが、約200μm~約1200μmの長さを有する、請求項31または32に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記二次漏斗部分が、ストレートテーパ状の側壁を含む、請求項31または32に記載のマイクロニードルアレイ。
- マイクロニードルパッチであって、
請求項31または32に記載のマイクロニードルアレイと、
粘着層と、
前記ベース基材に付着されるハンドル層と、を含み、前記ハンドル層が、タブ部分であって、前記2つ以上の固体マイクロニードルの単一の面から離れる横方向に延在し、人が、前記2つ以上の固体マイクロニードルに接触することなく前記タブ部分を手で保持して前記パッチを操作することを可能にするタブ部分を含む、マイクロニードルパッチ。 - マイクロニードルのアレイを作製するための方法であって、
(a)上面、対向の下面、および前記上面内の開口部を有する型を提供するステップであって、前記開口部が、前記上面に対して近位の第1の空洞、および前記第1の空洞の下の第2の空洞につながり、前記第1の空洞が、少なくとも1つの漏斗部分を画定し、前記第2の空洞が、少なくとも1つのマイクロニードルを画定する、ステップと、
(b)少なくとも前記第2の空洞を、前記型内の前記開口部を介して、第1の液体ビヒクル中に溶解または懸濁された第1のマトリックス材料および目的の物質を含む第1の材料で充填するステップと、
(c)前記第1の液体ビヒクルの少なくとも一部分を除去して、前記第2の空洞内にマイクロニードルの少なくとも先端部分を形成するために、前記型内の前記第1の材料を乾燥させるステップであって、前記先端部分が、前記目的の物質を含む、ステップと、
(d)前記第1の空洞ならびにステップ(b)および(c)後に占有されていないものがある場合には前記第2の空洞を、前記型内の前記開口部を介して、第2の材料で充填するステップと、前記第1の材料と前記第2の材料との間に気体の泡を閉じ込めて、前記少なくとも1つのマイクロニードルの各々のベース端またはその近くに気泡構造を形成するステップあって、前記第2の材料が、第2の液体ビヒクルに溶解または懸濁された第2のマトリックス材料を含む、ステップと、
(e)前記第2の液体ビヒクルの少なくとも一部分を除去して、(i)前記少なくとも1つの漏斗部分、ならびに(ii)ステップ(b)および(c)後に形成されていない前記少なくとも1つのマイクロニードルの任意の部分を形成するために、前記型内の前記第2の材料を乾燥させるステップであって、前記少なくとも1つの漏斗部分が、前記第2のマトリックス材料を含む、ステップと、
(f)前記型から、前記少なくとも1つのマイクロニードルをそれに接合された前記少なくとも1つの漏斗部分と一緒に外すステップと、を含み、
前記目的の物質が、前記少なくとも1つの漏斗部分内よりも、前記少なくとも1つのマイクロニードル内に多く位置する、方法。 - 前記第2の空洞が、2つ以上のマイクロニードルを画定し、前記第1の空洞は、前記2つ以上のマイクロニードルの各々が、前記2つ以上の漏斗部分のうちの1つを含むように、2つ以上の漏斗部分を画定する、請求項44に記載の方法。
- 前記型がエラストマーであり、ステップ(f)が、前記型を弾性変形させて、前記少なくとも1つの漏斗部分および前記少なくとも1つのマイクロニードルから前記型の分離を容易にすることを含む、請求項44に記載の方法。
- ステップ(e)の前記乾燥が、前記少なくとも1つのマイクロニードルがステップ(e)の最後にゴム状態にあるように、部分乾燥することを含む、請求項44に記載の方法。
- ステップ(f)後、前記少なくとも1つのマイクロニードルをゴム状態から操作状態へ変化させるために、前記少なくとも1つのマイクロニードルを乾燥させるステップをさらに含む、請求項44に記載の方法。
- ステップ(f)後の前記さらなる乾燥が、前記少なくとも1つのマイクロニードルの包装後に行われる、請求項48に記載の方法。
- 前記目的の物質が、避妊ホルモンを含む、請求項44に記載の方法。
- 前記避妊ホルモンが、プロゲステンを含む、請求項50に記載の方法。
- 前記目的の物質が、原薬を含む、請求項44に記載の方法。
- 前記第1のマトリックス材料が、ポリ乳酸、ポリ乳酸ポリ乳酸グリコール酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項44に記載の方法。
- 前記第2のマトリックス材料が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、炭水化物、またはそれらの組み合わせを含む、請求項53に記載の方法。
- 前記炭水化物が、ショ糖を含む、請求項54に記載の方法。
- マイクロニードルのアレイを作製するための方法であって、
(a)上面、対向の下面、および前記上面内の開口部を有する型を提供するステップであって、前記開口部が、前記上面に対して近位の第1の空洞、および前記第1の空洞の下の第2の空洞につながり、前記第1の空洞が、少なくとも1つの漏斗部分を画定し、前記第2の空洞が、少なくとも1つのマイクロニードルを画定する、ステップと、
(b)少なくとも前記第2の空洞を、前記型内の前記開口部を介して、第1の液体ビヒクル中に溶解または懸濁された第1のマトリックス材料および目的の物質を含む第1の材料で充填するステップと、
(c)前記第1の液体ビヒクルの少なくとも一部分を除去して、前記第2の空洞内にマイクロニードルの少なくとも先端部分を形成するために、前記型内の前記第1の材料を乾燥させるステップであって、前記先端部分が、前記目的の物質を含む、ステップと、
(d)前記第1の空洞およびステップ(b)および(c)後に占有されていないものがある場合には前記第2の空洞を、前記型内の前記開口部を介して、第2の材料で充填するステップであって、前記第2の材料が、非水性の第2の液体ビヒクル中に溶解または懸濁された発泡材料および第2の水溶性マトリックス材料を含む、ステップと、
(e)前記第2の液体ビヒクルの少なくとも一部分を除去して、(i)前記少なくとも1つの漏斗部分および(ii)ステップ(b)および(c)後に形成されていない前記少なくとも1つのマイクロニードルの任意の部分を形成するために、前記型内の前記第2の材料を乾燥させるステップであって、前記少なくとも1つの漏斗部分が、前記発泡材料および前記第2の水溶性マトリックス材料を含む、ステップと、
(f)前記型から、前記少なくとも1つのマイクロニードルをそれに接合された前記少なくとも1つの漏斗部分と一緒に外すステップと、を含み、
前記目的の物質が、前記少なくとも1つの漏斗部内分よりも、前記少なくとも1つのマイクロニードル内に多く位置する、方法。 - 前記第2の空洞が、2つ以上のマイクロニードルを画定し、前記第1の空洞が、前記2つ以上のマイクロニードルの各々が、前記2つ以上の漏斗部分のうちの1つを含むように、2つ以上の漏斗部分を画定する、請求項56に記載の方法。
- 前記型がエラストマーであり、ステップ(f)が、前記型を弾性変形させて、前記少なくとも1つの漏斗部分および前記少なくとも1つのマイクロニードルから前記型の分離を容易にすることを含む、請求項56に記載の方法。
- ステップ(e)の前記乾燥が、前記少なくとも1つのマイクロニードルがステップ(e)の最後にゴム状態にあるように、部分乾燥することを含む、請求項56に記載の方法。
- ステップ(f)後、前記少なくとも1つのマイクロニードルをゴム状態から操作状態へ変化させるために、前記少なくとも1つのマイクロニードルを乾燥させるステップをさらに含む、請求項56に記載の方法。
- ステップ(f)後の前記さらなる乾燥が、前記少なくとも1つのマイクロニードルの包装後に行われる、請求項60に記載の方法。
- 前記目的の物質が、避妊ホルモンを含む、請求項56に記載の方法。
- 前記避妊ホルモンが、プロゲステンを含む、請求項62に記載の方法。
- 前記目的の物質が、原薬を含む、請求項56に記載の方法。
- 前記第1のマトリックス材料が、ポリ乳酸、ポリ乳酸ポリ乳酸ポリ乳酸グリコール酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項56に記載の方法。
- 前記第2のマトリックス材料が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ショ糖、またはそれらの組み合わせを含む、請求項56に記載の方法。
- 前記非水性の第2の液体ビヒクルが、有機液体を含む、請求項56に記載の方法。
- 前記有機液体が、エタノールを含む、請求項67に記載の方法。
- 患者の生物学的組織内に目的の物質を投与するためのマイクロニードルアレイであって、
マイクロニードル面および反対の裏面を有するベース基材と、
前記ベース基材の前記マイクロニードル面から延在する一次漏斗部分と、
前記一次漏斗部分から延在する1つ以上の固体マイクロニードルと、を含み、各マイクロニードルの少なくとも先端部分が目的の物質を含み、
前記生物学的組織内に前記1つ以上のマイクロニードルを挿入し、その後、前記一次漏斗部分および/または前記マイクロニードルのベース端を少なくとも部分的に溶解させた後、前記マイクロニードルを前記一次漏斗部分から分離させるために有効な量で、発泡材料が、前記一次漏斗部分および/または各マイクロニードルのベース端内に配置されている、マイクロニードルアレイ。 - 前記マイクロニードルを患者の皮膚内に挿入した後、60秒以内に前記一次漏斗部分から前記マイクロニードルの前記分離を提供するように構成されている、請求項69に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記挿入され分離されたマイクロニードルが、前記挿入後、少なくとも2週間にわたって前記目的の物質の制御された放出を提供する、請求項70に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記目的の物質が、避妊ホルモンを含む、請求項69~71のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記避妊ホルモンが、プロゲステンを含む、請求項72に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記目的の物質が、原薬を含む、請求項69に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記マイクロニードルアレイが、2~4週間の持続期間にわたって前記患者に治療的または予防的に有効な量の前記目的の物質を放出するように構成されている、請求項74に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記目的の物質が、避妊ホルモンを含む、請求項75に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記避妊ホルモンが、プロゲステンを含む、請求項76に記載のマイクロニードルアレイ。
- 患者の生物学的組織内に目的の物質を投与するためのマイクロニードルアレイであって、
マイクロニードル面および反対の裏面を有するベース基材と、
前記ベース基材の前記マイクロニードル面から延在する一次漏斗部分と、
前記一次漏斗部分から延在する1つ以上の固形マイクロニードルと、を含み、各マイクロニードルの少なくとも先端部分が目的の物質を含み、
気泡構造が、前記一次漏斗部分および各マイクロニードルのベース端の接合面に配置され、前記1つ以上の固体マイクロニードルが、圧迫下で前記患者の生物学的組織内に貫入し、次いで、前記気泡構造での破砕によって、せん断下で前記一次漏斗部分から分離するように構成されている、マイクロニードルアレイ。 - 前記挿入され分離されたマイクロニードルが、前記挿入後、少なくとも2週間にわたって前記目的の物質の制御された放出を提供する、請求項78に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記目的の物質が、避妊ホルモンを含む、請求項78または79に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記避妊ホルモンが、プロゲステンを含む、請求項80に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記目的の物質が、原薬を含む、請求項78に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記マイクロニードルアレイが、2~4週間の持続期間にわたって前記患者に治療的または予防的に有効な量の前記目的の物質を放出するように構成されている、請求項82に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記目的の物質が、避妊ホルモンを含む、請求項83に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記避妊ホルモンが、プロゲステンを含む、請求項84に記載のマイクロニードルアレイ。
- 目的の物質を患者に投与する方法であって、
前記患者の生物学的組織内に、請求項1~14、16~29、31~42、および69~85のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイの前記マイクロニードルを挿入するステップと、
前記挿入されたマイクロニードルを前記一次漏斗部分または二次漏斗部分から分離するステップと、
前記目的の物質を、前記分離され挿入されたマイクロニードルから前記生物学的組織内に放出するステップと、を含む、方法。 - 前記生物学的組織が、皮膚を含む、請求項86に記載の方法。
- 前記目的の物質が、避妊ホルモンを含む、請求項87に記載の方法。
- 前記避妊ホルモンが、プロゲステンを含む、請求項88に記載の方法。
- 前記目的の物質が、原薬を含む、請求項87に記載の方法。
- 前記挿入されたマイクロニードルが、少なくとも2週間の持続期間にわたって、前記患者に治療的または予防的に有効な量の前記原薬を放出する、請求項90に記載の方法。
- 前記原薬が、避妊ホルモンを含む、請求項91に記載の方法。
- 前記避妊ホルモンが、プロゲステンを含む、請求項92に記載の方法。
- 前記挿入されたマイクロニードルが、少なくとも4週間の持続期間にわたって、前記患者に治療的または予防的に有効な量の前記原薬を放出する、請求項90に記載の方法。
- 前記原薬が、避妊ホルモンを含む、請求項94に記載の方法。
- 前記避妊ホルモンが、プロゲステンを含む、請求項95に記載の方法。
- 前記分離が、前記マイクロニードルアレイにせん断力を加えることによる気泡構造の破砕を含む、請求項87に記載の方法。
- 前記せん断力が、前記マイクロニードルの前記挿入後、1秒~60秒で加えられる、請求項97に記載の方法。
- 前記分離が、生物学的流体による発泡材料の湿潤、その後の前記マイクロニードル、前記一次漏斗部分、および/または前記二次漏斗部分の一部を形成する材料の溶解を含む、請求項87に記載の方法。
- 前記分離が、前記マイクロニードルの前記挿入後、10秒~60秒で生じる、請求項99に記載の方法。
- 患者の生物学的組織内に目的の物質を投与するためのマイクロニードルアレイであって、
マイクロニードル面および反対の裏面を有するベース基材と、
前記ベース基材から延在する2つ以上の固体マイクロニードルと、を含み、各マイクロニードルの少なくとも先端部分が、目的の物質を含み、
気泡構造が、前記2つ以上の固体マイクロニードルの各々に少なくとも部分的に配置され、前記2つ以上の固体マイクロニードルが、圧迫下で前記患者の生物学的組織内に貫入し、次いで、前記気泡構造で破砕し、各マイクロニードルの前記少なくとも先端部分を前記ベース基材から分離するように構成されている、マイクロニードルアレイ。 - 一次漏斗部分をさらに含み、前記2つ以上のマイクロニードルの各々の前記気泡構造が、前記マイクロニードルの各々および前記一次漏斗部分の接合面に位置する、請求項101に記載のマイクロニードルアレイ。
- 目的の物質を患者に投与する方法であって、
前記患者の生物学的組織内に、請求項101または102に記載のマイクロニードルアレイの前記マイクロニードルを挿入するステップと、
前記マイクロニードルアレイに、前記挿入されたマイクロニードルの前記先端部分を前記ベース基材から分離するのに有効なせん断力を加えるステップと、
前記目的の物質を、前記挿入され分離されたマイクロニードルから前記生物学的組織内に放出するステップと、を含む、方法。 - 前記生物学的組織が、皮膚を含む、請求項103に記載の方法。
- 前記せん断力が、前記マイクロニードルの前記挿入後、1秒~60秒で加えられる、請求項103または104に記載の方法。
- 前記目的の物質が、原薬を含み、前記挿入され分離されたマイクロニードルが、少なくとも4週間の持続期間にわたって、前記患者に治療的または予防的に有効な量の前記原薬を放出する、請求項103~105のいずれか一項に記載の方法。
- 患者の生物学的組織内に目的の物質を投与するためのマイクロニードルアレイであって、
マイクロニードル面および反対の裏面を有するベース基材と、
前記ベース基材から延在する2つ以上の固体マイクロニードルと、を含み、各マイクロニードルの少なくとも先端部分が、目的の物質を含み、
発泡材料が、前記2つ以上の固体マイクロニードルの各々の一部分、前記ベース基材の少なくとも一部分、またはそれらの組み合わせに配置されており、
前記2つ以上の固体マイクロニードルが、圧迫下で前記患者の生物学的組織内に貫入し、次いで、前記発泡材料が配置される前記ベース基材の前記少なくとも一部分および/または前記2つ以上のマイクロニードルの各々の前記一部分が少なくとも部分的に溶解すると、少なくとも各マイクロニードルの前記先端部分を前記ベース基材から分離するように構成されている、マイクロニードルアレイ。 - 一次漏斗部分をさらに含み、前記発泡材料が、前記一次漏斗部分の少なくとも一部分に配置されている、請求項107に記載のマイクロニードルアレイ。
- 目的の物質を患者に投与する方法であって、
前記患者の生物学的組織に、請求項107または108に記載のマイクロニードルアレイの前記マイクロニードルを挿入するステップと、
前記発泡材料を水性流体によって湿潤させて、その後、前記マイクロニードルおよび/または前記ベース基材の一部を形成する材料を溶解させるステップと、
前記挿入されたマイクロニードルを前記ベース基材から分離するステップと、
前記目的の物質を、前記挿入され分離されたマイクロニードルから前記生物学的組織内に放出するステップと、を含む、方法。 - 前記生物学的組織が、皮膚を含む、請求項109に記載の方法。
- 前記挿入されたマイクロニードルを前記ベース基材から前記分離することが、前記生物学的組織内に前記マイクロニードルを前記挿入した後、60秒以内に生じる、請求項109または110に記載の方法。
- 前記目的の物質が、原薬を含み、前記挿入され分離されたマイクロニードルが、少なくとも4週間の持続期間にわたって、前記患者に治療的または予防的に有効な量の前記原薬を放出する、請求項109または110に記載の方法。
- 前記目的の物質の前記放出が、前記マイクロニードルを形成し、前記目的の物質をカプセル化する、生分解性、生体侵食性または生体吸収性ポリマーまたは材料の生分解、生体侵食、および/または生体吸収を含む、請求項101~106または請求項109~112のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水性流体が、生物学的流体を含む、請求項109または110に記載の方法。
- 前記水性流体が、前記生物学的組織、前記マイクロニードルアレイ、またはそれらの組み合わせに適用される、請求項109または110に記載の方法。
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