JP2023109188A - 物質送出装置、マニピュレーションシステム、及び物質送出装置の圧力制御方法 - Google Patents

Abstract

【課題】溶液中に保存される複数の物質を回収するとともに個々に送出することができる物質送出装置、マニピュレーションシステム、及び物質送出装置の圧力制御方法を提供する。【解決手段】物質送出装置１０は、溶液Ｌ及び複数の物質Ｍを内部に充填可能な充填容器２０と、充填容器２０の内部圧力を可変させる陽圧ポンプ３０と、上流側の端部（上流端１４ｂ）に充填容器２０が接続され、かつ上流から下流へ向かって溶液Ｌとともに物質Ｍが流通可能な物質流路１４と、物質流路１４の下流側の端部（下流端１４ａ）に接続され、かつ複数の物質Ｍを一列に整列させた状態で物質Ｍを送出する先端１２ａまで案内する送出部１２と、を備える。【選択図】図２

Description

本発明は、物質送出装置、マニピュレーションシステム、及び物質送出装置の圧力制御方法に関する。

再生医療製品の研究開発において、多数の細胞を一つの塊にして作製されたスフェロイドが、創薬スクリーニング、細胞治療、人工臓器の材料として活用されている。例えば、特許文献１には、スフェロイドの周囲に気体を供給することによって、スフェロイドの培養を促進するとともにスフェロイドを長期間維持する方法が開示されている。

特開２０２０－０８０７０４号公報

ところで、スフェロイドに対して癌細胞等の物質を付加する際には、キャピラリの内部に物質を回収し、ポンプ等で圧送して先端から吐き出させる方法が挙げられる。しかしながら、多数のスフェロイドに対して物質を付加する場合、又は複数個の物質をスフェロイドに対して付加する場合、物質一つ一つに対してキャピラリでの回収と吐出とを繰り返すことは、作業者の負担となり、作業時間の増加の原因となっていた。

本発明は、上記に鑑みてなされたものであって、溶液中に保存される複数の物質を回収するとともに個々に送出することができる物質送出装置、マニピュレーションシステム、及び物質送出装置の圧力制御方法を提供することを目的とする。

本発明の一態様に係る物質送出装置は、溶液及び複数の物質を内部に充填可能な充填容器と、前記充填容器の内部圧力を可変させる陽圧ポンプと、上流側の端部に前記充填容器が接続され、かつ上流から下流へ向かって前記溶液とともに前記物質が流通可能な物質流路と、前記物質流路の下流側の端部に接続され、かつ複数の前記物質を一列に整列させた状態で前記物質を送出する先端まで案内する送出部と、を備える。

これによれば、溶液中の複数の物質を溶液ごと充填容器に回収した後、充填容器から物質流路を介して送出部へ一方通行で圧送することできるとともに、送出部の下流側の先端から物質を個々に送出させることができる。したがって、従来のように物質一つ一つに対してキャピラリでの回収と吐出とを繰り返す必要がなく、作業者の負担及び作業時間を低減することができる。

本発明の一態様に係る物質送出装置において、前記充填容器は、前記物質流路に対して着脱可能である。これによれば、充填容器への物質の回収が容易であるため、作業者の負担及び作業時間を低減することができる。

本発明の一態様に係る物質送出装置において、前記送出部は、毛細管を含む。これによれば、送出部による物質の送出方向が好適に定まるとともに、送出部の先端を対象物の所望の位置に位置付ける、又は対象物に挿入することが容易である。したがって、物質送出装置による物質の送出操作の操作性を向上させることができる。

本発明の一態様に係る物質送出装置において、前記物質は、細胞である。これによれば、液体培地中の複数の細胞を液体培地ごと充填容器に回収した後、充填容器から物質流路を介して送出部へ一方通行で圧送することできるとともに、送出部の下流側の先端から細胞を個々に送出させることができる。したがって、従来のように細胞一つ一つに対してキャピラリでの回収と吐出とを繰り返す必要がなく、作業者の負担及び作業時間を低減することができる。

本発明の一態様に係る物質送出装置は、前記物質流路から分岐し前記溶液が流通可能な副流路を含む溶液除去部と、前記副流路の内部圧力を可変させる陰圧ポンプと、を更に備える。これによれば、充填容器から圧送される溶液及び物質のうち、溶液を物質流路から副流路へ吸引することができる。したがって、物質を対象物の内部に打ち込む場合であっても、溶液を除去した物質のみを送出することができるので、対象物の内部に余分な溶液を打ち込んでしまい対象物を破裂させてしまうことを抑制することができる。

本発明の一態様に係る物質送出装置において、前記副流路は、少なくとも前記物質流路から分岐する分岐部において、前記物質が侵入不可能な細さである。これによれば、物質流路から副流路へ溶液を吸引する際に、物質が溶液とともに副流路の分岐部に引き寄せられたとしても、物質の副流路への侵入を阻害し、物質と隣接する物質との間に存在する溶液のみを副流路へ吸引することができる。

本発明の一態様に係る物質送出装置において、前記副流路は、前記物質流路から分岐する分岐部を複数含む。これによれば、一つの分岐部での吸引量を抑制する、すなわち、各々の分岐部での吸引力を抑制しつつ、一つの物質が物質流路の上流端から下流端に至るまでに、当該物質と前後に隣接する物質との間の溶液を除去することができる。各々の分岐部での吸引力を抑制することにより、物質が溶液とともに副流路の分岐部に引き寄せられて、分岐部の一部を塞いでしまうことを抑制することができる。

本発明の一態様に係るマニピュレーションシステムは、前記物質送出装置と、前記物質送出装置を保持する保持部を含むマニピュレータと、前記マニピュレータ、前記陽圧ポンプ及び前記陰圧ポンプを制御するコントローラと、を備える。

これによれば、溶液中の複数の物質を溶液ごと充填容器に回収した後、マニピュレータで所望の位置に送出部を位置付けて、充填容器から物質流路を介して送出部へ一方通行で圧送することできるとともに、送出部の下流側の先端から物質を個々に送出させることができる。したがって、従来のように物質一つ一つに対してキャピラリでの回収と吐出とを繰り返す必要がなく、作業者の負担及び作業時間を低減することができる。

本発明の一態様に係る物質送出装置の圧力制御方法は、溶液及び複数の物質を内部に充填可能な充填容器と、前記充填容器の内部圧力を可変させる陽圧ポンプと、上流側の端部に前記充填容器が接続され、かつ上流から下流へ向かって前記溶液とともに前記物質が流通可能な物質流路と、前記物質流路の下流側の端部に接続され、かつ複数の前記物質を一列に整列させた状態で前記物質を送出する先端まで案内する送出部と、前記物質流路から分岐し前記溶液が流通可能な副流路を含む溶液除去部と、前記副流路の内部圧力を可変させる陰圧ポンプと、を備える、物質送出装置の圧力制御方法であって、前記陰圧ポンプを駆動し前記副流路の内部を減圧して前記物質流路から前記溶液を吸引するステップと、前記陽圧ポンプを駆動し前記充填容器の内部を加圧して前記物質流路を介して前記物質を前記送出部へ送るステップと、を繰り返し実施する。

これによれば、溶液中の複数の物質を溶液ごと充填容器に回収した後、充填容器から物質流路を介して送出部へ一方通行で圧送することできるとともに、送出部の下流側の先端から物質を個々に送出させることができる。そして、物質を物質流路で圧送する合間に、充填容器から圧送される溶液及び物質のうち、溶液を物質流路から副流路へ吸引することができるので、溶液を除去した物質のみを送出することができる。したがって、従来のように物質一つ一つに対してキャピラリでの回収と吐出とを繰り返す必要がなく、作業者の負担及び作業時間を低減することができるとともに、物質を対象物の内部に打ち込む場合であっても、対象物の内部に余分な溶液を打ち込んでしまい対象物を破裂させてしまうことを抑制することができる。

本発明によれば、溶液中に保存される複数の物質を回収するとともに個々に送出することができる物質送出装置、マニピュレーションシステム、及び物質送出装置の圧力制御方法を提供することができる。

図１は、実施形態に係るマニピュレーションシステムの構成例を模式的に示す図である。 図２は、実施形態に係る物質送出装置の構成例を模式的に示す図である。 図３は、図１に示すマニピュレーションシステムの制御ブロック図である。 図４は、図１に示すマニピュレーションシステムの動作の一例を示すフローチャート図である。

本発明を実施するための形態（実施形態）につき、図面を参照しつつ詳細に説明する。以下の実施形態に記載した内容により本発明が限定されるものではない。また、以下に記載した構成要素には、当業者が容易に想定できるもの、実質的に同一のものが含まれる。更に、以下に記載した構成要素は適宜組み合わせることが可能である。

［実施形態］
まず、実施形態に係るマニピュレーションシステム１００及び物質送出装置１０の構成について、図１から図３までに基づいて説明する。図１は、実施形態に係るマニピュレーションシステム１００の構成例を模式的に示す図である。図２は、実施形態に係る物質送出装置１０の構成例を模式的に示す図である。図３は、図１に示すマニピュレーションシステム１００の制御ブロック図である。

図１に示すマニピュレーションシステム１００は、物質送出装置１０に溶液Ｌ（図２参照）とともに充填された複数の物質Ｍ（図２参照）を、一つずつ送出させるシステムである。図２に示すように、実施形態では、物質Ｍを、液滴Ｄ内のスフェロイドＳに注入する場合を例示して説明する。物質Ｍは、ゲルを含む固体であり、例えば、スフェロイドＳを構成する細胞Ｃとは異なる細胞である。物質Ｍは、実施形態において、直径５μｍ以上１５μｍ以下の癌細胞である。物質送出装置１０で取り扱う物質Ｍは、溶液Ｌ中に保存され、液体中で取り扱われる。溶液Ｌは、物質Ｍを培養する液体培地である。

マニピュレーションシステム１００は、基台１０２と、顕微鏡ユニット１１０と、マニピュレータ１３０と、マニピュレーションシステム１００を制御するコントローラ（制御装置）１４０と、マニピュレータ１３０に保持された物質送出装置１０と、を備えている。顕微鏡ユニット１１０及びマニピュレータ１３０は、基台１０２に固定されている。顕微鏡ユニット１１０は、片側にマニピュレータ１３０が配置される。

顕微鏡ユニット１１０は、顕微鏡１１２と、撮像素子を含むカメラ１１４と、試料ステージ１２０と、を備える。顕微鏡ユニット１１０は、顕微鏡１１２とカメラ１１４とが一体構造となっている、例えば、マイクロスコープである。実施形態において、顕微鏡１１２及びカメラ１１４は、試料ステージ１２０に支持される試料保持部材１２２の直上に配置され、試料保持部材１２２に収容された試料（例えば、図２に示すスフェロイドＳ）等を平面視可能である。図１に示す実施形態において、顕微鏡１１２及びカメラ１１４の光軸は、試料等に対して垂直方向に入射する。なお、図１に示す実施形態では、顕微鏡１１２及びカメラ１１４は、試料保持部材１２２の上方に配置されているが、試料保持部材１２２の下方に配置してもよい。また、カメラ１１４は、顕微鏡１１２と別体に設けてもよい。

顕微鏡ユニット１１０は、更に、試料ステージ１２０上の試料保持部材１２２に向けて光を照射する不図示の光源と、焦点合わせ機構１１６（図３参照）と、を備えている。試料保持部材１２２の試料に光源から光が照射されると、試料保持部材１２２の試料で反射した光が顕微鏡１１２に入射する。試料に関する光学像は、顕微鏡１１２で拡大された後、カメラ１１４で撮像される。光学像は、焦点合わせ機構１１６によって、顕微鏡１１２及びカメラ１１４のレンズの位置及びレンズ間の距離を調整して顕微鏡１１２及びカメラ１１４の焦点合わせを行うことで明瞭に投影される。顕微鏡ユニット１１０は、カメラ１１４で撮像された画像を基に試料の観察が可能となっている。

試料ステージ１２０は、顕微鏡１１２及びカメラ１１４の下方に配置される台座であり、試料保持部材１２２を支持可能である。試料ステージ１２０は、例えば、試料ステージ１２０の載置面に試料保持部材１２２を載置する。試料保持部材１２２は、図１に示す一例ではシャーレであるが、本実施形態ではウェルプレートでもよい。

マニピュレータ１３０は、Ｘ軸－Ｙ軸－Ｚ軸の３軸構成のマニピュレータである。なお、実施形態において、水平面内の一方向をＸ軸方向、水平面内においてＸ軸方向と交差する方向をＹ軸方向、Ｘ軸方向及びＹ軸方向のそれぞれと交差する方向（すなわち鉛直方向）をＺ軸方向とする。マニピュレータ１３０は、移動基台１３２と、駆動装置１３４と、保持部１３６と、を備える。移動基台１３２は、駆動装置１３４の駆動により、基台１０２に対してＸ軸方向、Ｙ軸方向又はＺ軸方向に移動する。駆動装置１３４は、コントローラ１４０に電気的に接続されている。

保持部１３６は、一方の端部が移動基台１３２に接続される。保持部１３６は、移動基台１３２の移動に従って、３次元空間を移動領域として移動する。保持部１３６は、物質送出装置１０を保持可能である。

図２に示すように、物質送出装置１０は、溶液Ｌとともに充填された複数の物質Ｍを、一つずつ送出させる装置である。実施形態の物質送出装置１０は、物質Ｍを、液滴Ｄ内のスフェロイドＳの内部に物質Ｍを注入する装置である。物質送出装置１０は、マニピュレータ１３０の保持部１３６に保持され、保持部１３６の移動に従って、３次元空間を移動領域として移動する。物質送出装置１０は、送出部１２と、物質流路１４と、充填容器２０と、陽圧ポンプ３０と、溶液除去部４０と、陰圧ポンプ６０と、を備える。

送出部１２は、複数の物質Ｍが流通可能な流路を含む。送出部１２は、流路の先端１２ａから物質Ｍを個々に送出可能である。送出部１２の先端１２ａは、実施形態において、スフェロイドＳの内部に差し込まれ、差し込まれた状態で物質ＭをスフェロイドＳの内部で吐出する。送出部１２は、流路の先端１２ａとは反対側の端部１２ｂが、物質流路１４の下流側の端部である下流端１４ａと接続する。より詳しくは、送出部１２は、端部１２ｂが、物質流路１４とユニット化して形成される溶液除去部４０の接続部４２に接合される。送出部１２は、端部１２ｂで物質流路１４から物質Ｍを受け入れ、複数の物質Ｍを一列に整列させた状態で物質Ｍを送出する先端１２ａまで案内する。送出部１２の内径は、実施形態において、１５μｍである。送出部１２の内径は、後述の物質流路１４の寸法と揃えることが好ましい。

送出部１２は、実施形態において、毛細管（キャピラリ）を含む。キャピラリは、ガラス製であることが好ましい。実施形態の送出部１２は、先端１２ａと端部１２ｂとの間に屈曲部１２ｃを含む。送出部１２の屈曲部１２ｃより先端１２ａ側の部分は、物質送出装置１０がマニピュレータ１３０の保持部１３６に保持されている状態において、ほぼ水平姿勢である。なお、送出部１２の形状は、図２に示す実施形態に限定されず、屈曲部１２ｃを有しないストレートタイプでもよい。

物質流路１４は、上流から下流へ向かって溶液Ｌとともに物質Ｍが流通可能な流路である。物質流路１４は、下流側の端部である下流端１４ａが、送出部１２の先端１２ａとは反対側の端部１２ｂと接続する。物質流路１４は、上流側の端部である上流端１４ｂが、充填容器２０の流路接続口２４と接続する。物質流路１４は、充填容器２０が後述の陽圧ポンプ３０により加圧されることによって、上流端１４ｂから下流端１４ａへ向かって、充填容器２０から圧送される物質Ｍを送出部１２へ送る。

実施形態の物質流路１４では、後述の溶液除去部４０によって、上流から下流へ向かって流通する物質Ｍと前後に隣接する物質Ｍとの間に存在する溶液Ｌが除去される。これにより、物質Ｍは、物質流路１４を通過する間に前後の物質Ｍとの間の溶液Ｌが除去されることによって、前後の物質Ｍとの間の間隔が小さくなる。物質流路１４は、複数の物質Ｍが数珠繋がりのように連なった状態で下流端１４ａから送出部１２へ送り出す。そして、前述したとおり、送出部１２では、複数の物質Ｍが一列に整列した状態で先端１２ａまで案内される。

物質流路１４は、実施形態において、後述の溶液除去部４０とユニット化して形成される。物質流路１４は、例えば、ＰＤＭＳ（Polydimethylsiloxane）、ＣＯＰ（Cyclo Olefine Polymer）、ＰＭＭＡ（Polymethylmethacrylate）等の生態適合性材料によって形成される。物質流路１４の寸法は、実施形態において、幅が１５μｍであり、深さが１５μｍである。物質流路１４は、細胞等の物質Ｍの流路壁への付着を抑制するため、内表面に親水化処理が施されている。

充填容器２０は、溶液Ｌ及び複数の物質Ｍを内部に充填可能である。充填容器２０への物質Ｍの充填作業は、作業者によって手作業で実施される。作業者は、例えば、物質Ｍを含んだ溶液Ｌを、ピペットチップ等で１０μｌとり、充填容器２０に注入することによって、充填容器２０の内部に溶液Ｌ及び複数の物質Ｍを充填する。

充填容器２０は、陽圧ポンプ接続口２２と、流路接続口２４と、を含む。陽圧ポンプ接続口２２は、陽圧ライン３２の一端と接続する。すなわち、充填容器２０は、陽圧ライン３２を介して陽圧ポンプ３０と接続し、陽圧ポンプ接続口２２から陽圧ポンプ３０による陽圧が付加される。これにより、充填容器２０は、内部が加圧される。

充填容器２０は、物質流路１４に対して着脱可能である。より詳しくは、充填容器２０は、物質流路１４とユニット化して形成される溶液除去部４０の接続部４４に対して着脱可能である。流路接続口２４は、充填容器２０が物質流路１４に装着されている状態において、物質流路１４の上流端１４ｂに接続する。流路接続口２４は、充填容器２０が物質流路１４から離脱している状態において、閉塞可能であってもよい。

陽圧ポンプ３０は、陽圧ライン３２を介して充填容器２０と接続する。陽圧ライン３２の一端は、充填容器２０の陽圧ポンプ接続口２２に接続する。陽圧ライン３２の他端は、陽圧ポンプ３０に接続する。

陽圧ポンプ３０は、後述のコントローラ１４０に電気的に接続されている。陽圧ポンプ３０は、コントローラ１４０によって制御可能である。陽圧ポンプ３０は、コントローラ１４０から出力された制御信号に基づいて、陽圧ライン３２を介して充填容器２０の内部圧力を可変する。陽圧ポンプ３０は、充填容器２０に陽圧を付加することによって、充填容器２０の内部を加圧可能である。これにより、溶液Ｌ及び物質Ｍは、充填容器２０の流路接続口２４から物質流路１４へ送り出される。

溶液除去部４０は、物質流路１４を流通する溶液Ｌ及び物質Ｍのうち、溶液Ｌを物質流路１４から除去する。より詳しくは、溶液除去部４０は、物質Ｍと隣接する物質Ｍとの間に満たされた溶液Ｌを除去する。溶液除去部４０は、実施形態において、物質流路１４とユニット化して形成される。溶液除去部４０は、接続部４２、４４と、副流路５０と、を含む。

接続部４２には、送出部１２の端部１２ｂが接合される。接続部４２が送出部１２の端部１２ｂが接合されることによって、溶液除去部４０とユニット化して形成される物質流路１４は、下流端１４ａが送出部１２の端部１２ｂに接続する。接続部４２における溶液除去部４０と送出部１２との接合には、例えば、周知のキャピラリ管継手、又はＵＶで硬化するＰＤＭＳ溶液（接着剤）が用いられる。

接続部４４には、充填容器２０が装着される。接続部４４に充填容器２０が装着されている状態において、物質流路１４の上流端１４ｂは、充填容器２０の流路接続口２４に接続する。接続部４４及び充填容器２０には、充填容器２０を接続部４４に対してワンタッチで装着及び離脱するための周知の機構を設けてもよい。

副流路５０は、物質流路１４の側面から分岐し、溶液Ｌが流通可能な流路である。副流路５０は、物質流路１４を流通する溶液Ｌ及び物質Ｍのうち、溶液Ｌを受け入れる。副流路５０は、物質流路１４より細い流路である。副流路５０は、少なくとも物質流路１４から分岐する分岐部５２において、物質Ｍが侵入不可能な細さである。

副流路５０は、例えば、ＰＤＭＳ、ＣＯＰ、ＰＭＭＡ等の生態適合性材料によって形成される。副流路５０の寸法は、実施形態において、幅が５μｍであり、深さが１５μｍである。なお、「幅」は、副流路５０の断面のうち図２の紙面に水平な方向の寸法を示し、「深さ」は、副流路５０の断面のうち図２の紙面に垂直な方向の寸法を示す。副流路５０は、溶液Ｌの流通を促進するため、内表面に親水化処理が施されている。

物質流路１４と副流路５０との接合には、例えば、材料をプラズマ処理した後、物質流路１４及び副流路５０となる溝を形成した部材と蓋状の部材とを貼り合わせて、荷重及び熱を印加することによって接合させる周知の技術が用いられる。

副流路５０は、実施形態において、物質流路１４から分岐する分岐部５２を複数含む。副流路５０は、実施形態において、複数の分岐部５２から延びる副流路５０が合流する合流部５４を含む。

副流路５０は、分岐部５２と反対側の端部に陰圧ポンプ接続口５６を含む。陰圧ポンプ接続口５６は、陰圧ライン６２の一端と接続する。すなわち、副流路５０は、陰圧ライン６２を介して陰圧ポンプ６０と接続し、陰圧ポンプ接続口５６から陰圧ポンプ６０による陰圧が付加される。これにより、副流路５０は、内部が減圧される。

陰圧ポンプ６０は、陰圧ライン６２を介して副流路５０と接続する。陰圧ライン６２の一端は、副流路５０の陰圧ポンプ接続口５６に接続する。陰圧ライン６２の他端は、陰圧ポンプ６０に接続する。陰圧ポンプ６０は、例えば、ペン型のシリンジポンプ、電気浸透流ポンプ、チューブポンプ等である。

陰圧ポンプ６０は、後述のコントローラ１４０に電気的に接続されている。陰圧ポンプ６０は、コントローラ１４０によって制御可能である。陰圧ポンプ６０は、コントローラ１４０から出力された制御信号に基づいて、陰圧ライン６２を介して副流路５０の内部圧力を可変する。陰圧ポンプ６０は、副流路５０に陰圧を付加することによって、副流路５０の内部を減圧可能である。これにより、物質流路１４内を流通する溶液Ｌ及び物質Ｍのうち、溶液Ｌは、分岐部５２から副流路５０に吸引され、物質流路１４から除去される。

なお、実施形態では、副流路５０が陰圧ポンプ６０分岐部５２を複数含むことにより、各々の分岐部５２における吸引力を抑制しつつ、複数個所の分岐部５２で徐々に溶液Ｌを吸引することができる。

図１及び図３に示すコントローラ１４０は、ＣＰＵ（Central Processing Unit）等のマイクロプロセッサを有する演算処理装置、ＲＯＭ（Read Only Memory）又はＲＡＭ（Random Access Memory）等のメモリを有する記憶装置、及び入出力インターフェース装置等のハードウェア資源を備える。コントローラ１４０の機能は、記憶装置に格納された所定のプログラムを演算処理装置が実行することで実現される。コントローラ１４０は、演算処理装置による演算結果に従って、各構成要素に各種機能を実行させる制御信号を出力する。

図１及び図３に示すように、コントローラ１４０は、顕微鏡ユニット１１０の焦点合わせ機構１１６、マニピュレータ１３０の駆動装置１３４、物質送出装置１０の陽圧ポンプ３０及び陰圧ポンプ６０等を制御し、必要に応じて設けられたドライバやアンプ等（不図示）を介してそれぞれに制御信号を出力する。

コントローラ１４０は、例えば、駆動装置１３４に、駆動信号Ｖ_ＸＹＺを供給する。この場合、駆動装置１３４は、駆動信号Ｖ_ＸＹＺに基づいて、Ｘ－Ｙ－Ｚ軸方向に駆動する。コントローラ１４０は、例えば、陽圧ポンプ３０に、充填容器２０（図２参照）の内部を加圧するための圧力制御信号Ｖ_Ｐ１を供給する。この場合、陽圧ポンプ３０は、圧力制御信号Ｖ_Ｐ１に基づいて、充填容器２０の内部を加圧する。コントローラ１４０は、例えば、陰圧ポンプ６０に、副流路５０（図２参照）の内部を減圧するための圧力制御信号Ｖ_Ｐ２を供給する。この場合、陰圧ポンプ６０は、圧力制御信号Ｖ_Ｐ１に基づいて、副流路５０の内部を減圧する。

コントローラ１４０には、情報入力手段としてジョイスティック１４２と、キーボード、マウス又はタッチパネル等の入力部１４４と、陽圧ポンプインターフェース１４６及び陰圧ポンプインターフェース１４８と、が接続されている。

ジョイスティック１４２には、公知のものを用いることができる。図１に示すように、ジョイスティック１４２は、基台１４２ａと、基台１４２ａから直立するハンドル部１４２ｂとを備えている。ジョイスティック１４２は、ハンドル部１４２ｂを傾斜させるように操作することで駆動装置１３４のＸ－Ｙ駆動を行うことができ、ハンドル部１４２ｂをねじることで駆動装置１３４のＺ駆動を行うことができる。

陽圧ポンプインターフェース１４６は、作業者が物質送出装置１０の陽圧ポンプ３０に対する操作情報を入力するためのポンプ操作情報入力部である。図１に示すように、陽圧ポンプインターフェース１４６は、操作ノブ１４６ａを備えている。陽圧ポンプインターフェース１４６は、操作ノブ１４６ａを回転させることで、回転変位量に対応した制御値によって陽圧ポンプ３０から供給される圧力を調整することができる。

陰圧ポンプインターフェース１４８は、作業者が物質送出装置１０の陰圧ポンプ６０に対する操作情報を入力するためのポンプ操作情報入力部である。図１に示すように、陰圧ポンプインターフェース１４８は、操作ノブ１４８ａを備えている。陰圧ポンプインターフェース１４８は、操作ノブ１４８ａを回転させることで、回転変位量に対応した制御値によって陰圧ポンプ６０から供給される圧力を調整することができる。

コントローラ１４０は、例えば、陽圧ポンプインターフェース１４６及び陰圧ポンプインターフェース１４８によるポンプ圧力制御のパターンを記憶する。ポンプ圧力制御のパターンは、陽圧ポンプインターフェース１４６による制御値及び持続時間と、陰圧ポンプインターフェース１４８による制御値及び持続時間と、の組み合わせ情報を含む。陽圧ポンプ３０及び陰圧ポンプ６０は、予め記憶されたポンプ圧力制御のパターンに対応する圧力制御信号Ｖ_Ｐ１、Ｖ_Ｐ２がコントローラ１４０から供給されることによって、自動制御される。

また、コントローラ１４０には、液晶パネル等の表示部１５０が接続される。表示部１５０にはカメラ１１４で取得した顕微鏡画像や各種制御用画面が表示されるようになっている。なお、入力部１４４としてタッチパネルが用いられる場合には、表示部１５０の表示画面にタッチパネルを重ねて用い、作業者が表示部１５０の表示画像を確認しつつ入力操作を行うようにしてもよい。

次に、実施形態のマニピュレーションシステム１００において、物質送出装置１０によって物質ＭをスフェロイドＳに注入する際の陽圧ポンプ３０及び陰圧ポンプ６０の圧力制御方法について説明する。図４は、図１に示すマニピュレーションシステム１００の動作の一例を示すフローチャート図である。

作業者は、まず、図１に示すカメラ１１４の視野内にスフェロイドＳが収まるように、試料ステージ１２０上に試料保持部材１２２を配置する。作業者は、次に、ジョイスティック１４２を操作して、マニピュレータ１３０の駆動装置１３４を駆動させることによって、スフェロイドＳに送出部１２の先端１２ａを位置合わせする。

次に、作業者は、例えば、入力部１４４を操作して、コントローラ１４０に陽圧ポンプ３０及び陰圧ポンプ６０に対するポンプ圧力制御を開始させる。これにより、マニピュレーションシステム１００は、ポンプ圧力制御が終了されるまで、図４に示すフローチャートのステップＳ１とステップＳ２とを繰り返し実施する。

ステップＳ１において、コントローラ１４０は、所定の圧力制御信号Ｖ_Ｐ２を供給し、陰圧ポンプ６０を駆動する。これにより、陰圧ポンプ６０が陰圧ライン６２を介して副流路５０の内部を減圧して、物質流路１４から溶液Ｌを吸引する。

この際、物質Ｍが溶液Ｌと共に副流路５０の分岐部５２に引き寄せられたとしても、分岐部５２は、物質Ｍが侵入不可能な細さであるので、物質Ｍの副流路５０への侵入が阻害され、物質Ｍと物質Ｍとの間に存在する溶液Ｌのみが副流路５０へ吸引される。これにより、物質Ｍと隣接する物質Ｍとの間の間隔が小さくなる。コントローラ１４０は、陰圧ポンプ６０に所定の圧力制御値及び持続時間で副流路５０を吸引させた後、陰圧ポンプ６０を停止させる。

ステップＳ２において、コントローラ１４０は、所定の圧力制御信号Ｖ_Ｐ１を供給し、陽圧ポンプ３０を駆動する。これにより、陽圧ポンプ３０が陽圧ライン３２を介して充填容器２０の内部を加圧して、充填容器２０の内部の溶液Ｌを含む物質Ｍを、流路接続口２４から物質流路１４へ押し出す。また、充填容器２０が加圧されることによって、物質流路１４では、充填容器２０側の上流端１４ｂから送出部１２側の下流端１４ａへ向かって、内部の溶液Ｌ及び物質Ｍが押され、運ばれていく。

これにより、物質流路１４の内部では、複数の物質Ｍが次々と上流端１４ｂから下流端１４ａへ向かって運ばれる。ここで、ステップＳ１において、物質流路１４の内部の溶液Ｌは、副流路５０へ吸引されている。したがって、下流端１４ａ側の物質Ｍと隣接する物質Ｍとの間の間隔は、上流端１４ｂ側の物質Ｍと隣接する物質Ｍとの間の間隔に比べて小さくなる。コントローラ１４０は、陽圧ポンプ３０に所定の圧力制御値及び持続時間で充填容器２０を加圧させた後、陽圧ポンプ３０を停止させる。

コントローラ１４０は、ポンプ圧力制御が終了されるまで、図４に示すフローチャートのステップＳ１とステップＳ２とを繰り返し実施する。例えば、実施形態では、物質流路１４から副流路５０への分岐部５２が複数設けられる。したがって、一つの物質Ｍが物質流路１４の上流端１４ｂから下流端１４ａに至るまでにステップＳ１とステップＳ２とが複数回交互に実施されることにより、当該物質Ｍは、下流端１４ａへ徐々に運ばれるとともに、当該物質Ｍの周囲の溶液Ｌが徐々に副流路５０に吸引されることで前後の物質Ｍとの間隔が小さくなっていく。これにより、物質流路１４の下流端１４ａでは、複数の物質Ｍが数珠繋がりのように連なって、送出部１２へ送り出される。

送出部１２に受け入れられた物質Ｍは、物質流路１４から次々に物質Ｍが送出されることによって、先端１２ａ側へと押されていく。この際、送出部１２が複数の物質Ｍを一列に整列させた状態で先端１２ａまで案内するので、送出部１２を流通する物質Ｍは、数珠繋がりのように連なって先端１２ａへ送られる。

作業者は、例えば、送出部１２の先端１２ａまで物質Ｍが送られたことを確認して、コントローラ１４０に、ポンプ圧力制御を一時的に停止させる。ポンプ圧力制御の停止は、例えば、画像検出等を用いて自動的に行われてもよい。作業者は、次に、ジョイスティック１４２を操作して、マニピュレータ１３０の駆動装置１３４を駆動させることによって、スフェロイドＳに位置合わせされた送出部１２の先端１２ａを、スフェロイドＳの内部に挿入させる。

作業者は、コントローラ１４０にポンプ圧力制御を再開させる。物質送出装置１０は、一つの物質Ｍを送出部１２の先端１２ａから送出させ、スフェロイドＳの内部へ打ち込ませる。物質ＭをスフェロイドＳに打ち込む際のポンプ圧力制御は、例えば、送出部１２の先端１２ａにある物質Ｍが一つ送出する分の時間だけ持続し、自動的に終了するように予め設定されることが好ましい。

作業者は、次に、ジョイスティック１４２を操作して、マニピュレータ１３０の駆動装置１３４を駆動させることによって、スフェロイドＳに挿入された送出部１２の先端１２ａを抜いて、マニピュレータ１３０を所定の初期位置に移動させる。物質Ｍを打ち込むスフェロイドＳが複数ある場合、作業者は、次のスフェロイドＳを図１に示すカメラ１１４の視野内に移動させ、マニピュレータ１３０の操作と、ポンプ圧力制御による打ち込み操作と、を繰り返し実施する。この際、送出部１２の内部では、物質Ｍが数珠繋がりのように連なって待機しているので、各々のスフェロイドＳに対して物質Ｍが一つ送出する分の時間だけポンプ圧力制御を実施すればよい。

以上説明したように、実施形態の物質送出装置１０は、溶液Ｌ及び複数の物質Ｍを内部に充填可能な充填容器２０と、充填容器２０の内部圧力を可変させる陽圧ポンプ３０と、上流側の端部（上流端１４ｂ）に充填容器２０が接続され、かつ上流から下流へ向かって前記溶液Ｌとともに物質Ｍが流通可能な物質流路１４と、物質流路１４の下流側の端部（下流端１４ａ）に接続され、かつ複数の物質Ｍを一列に整列させた状態で物質Ｍを送出する先端１２ａまで案内する送出部１２と、を備える。

これによれば、溶液Ｌ中の複数の物質Ｍを溶液Ｌごと充填容器２０に回収した後、充填容器２０から物質流路１４を介して送出部１２へ一方通行で圧送することできるとともに、送出部１２の下流側の先端１２ａから物質Ｍを個々に送出させることができる。したがって、従来のように物質Ｍ一つ一つに対してキャピラリでの回収と吐出とを繰り返す必要がなく、作業者の負担及び作業時間を低減することができる。

また、実施形態の物質送出装置１０において、充填容器２０は、物質流路１４に対して着脱可能である。これによれば、充填容器２０への物質Ｍの回収が容易であるため、作業者の負担及び作業時間を低減することができる。

また、実施形態の物質送出装置１０において、送出部１２は、毛細管を含む。これによれば、送出部１２による物質Ｍの送出方向が好適に定まるとともに、送出部１２の先端１２ａを対象物（実施形態では、スフェロイドＳ）の所望の位置に位置付ける、又は対象物に挿入することが容易である。したがって、物質送出装置１０による物質Ｍの送出操作の操作性を向上させることができる。

また、実施形態の物質送出装置１０において、物質Ｍは、細胞である。これによれば、液体培地中の複数の細胞を液体培地ごと充填容器２０に回収した後、充填容器２０から物質流路１４を介して送出部１２へ一方通行で圧送することできるとともに、送出部１２の下流側の先端１２ａから細胞を個々に送出させることができる。したがって、従来のように細胞一つ一つに対してキャピラリでの回収と吐出とを繰り返す必要がなく、作業者の負担及び作業時間を低減することができる。

また、実施形態の物質送出装置１０は、物質流路１４から分岐し溶液Ｌが流通可能な副流路５０を含む溶液除去部４０と、副流路５０の内部圧力を可変させる陰圧ポンプ６０と、を更に備える。これによれば、充填容器２０から圧送される溶液Ｌ及び物質Ｍのうち、溶液Ｌを物質流路１４から副流路５０へ吸引することができる。したがって、物質Ｍを対象物（実施形態では、スフェロイドＳ）の内部に打ち込む場合であっても、溶液Ｌを除去した物質Ｍのみを送出することができるので、対象物の内部に余分な溶液Ｌを打ち込んでしまい対象物を破裂させてしまうことを抑制することができる。

また、実施形態の物質送出装置１０において、副流路５０は、少なくとも物質流路１４から分岐する分岐部５２において、物質Ｍが侵入不可能な細さである。これによれば、物質流路１４から副流路５０へ溶液Ｌを吸引する際に、物質Ｍが溶液Ｌとともに副流路５０の分岐部５２に引き寄せられたとしても、物質Ｍの副流路５０への侵入を阻害し、物質Ｍと隣接する物質Ｍとの間に存在する溶液Ｌのみを副流路５０へ吸引することができる。

また、実施形態の物質送出装置１０において、副流路５０は、物質流路１４から分岐する分岐部５２を複数含む。これによれば、一つの分岐部５２での吸引量を抑制する、すなわち、各々の分岐部５２での吸引力を抑制しつつ、一つの物質Ｍが物質流路１４の上流端１４ｂから下流端１４ａに至るまでに、当該物質Ｍと前後に隣接する物質Ｍとの間の溶液Ｌを除去することができる。各々の分岐部５２での吸引力を抑制することにより、物質Ｍが溶液Ｌとともに副流路５０の分岐部５２に引き寄せられて、分岐部５２の一部を塞いでしまうことを抑制することができる。

また、実施形態のマニピュレーションシステム１００は、物質送出装置１０と、物質送出装置１０を保持する保持部１３６を含むマニピュレータ１３０と、マニピュレータ１３０、陽圧ポンプ３０及び陰圧ポンプ６０を制御するコントローラ１４０と、を備える。

これによれば、溶液Ｌ中の複数の物質Ｍを溶液Ｌごと充填容器２０に回収した後、マニピュレータ１３０で所望の位置に送出部１２を位置付けて、充填容器２０から物質流路１４を介して送出部１２へ一方通行で圧送することできるとともに、送出部１２の下流側の先端１２ａから物質Ｍを個々に送出させることができる。したがって、従来のように物質Ｍ一つ一つに対してキャピラリでの回収と吐出とを繰り返す必要がなく、作業者の負担及び作業時間を低減することができる。

また、実施形態の物質送出装置１０の圧力制御方法は、溶液Ｌ及び複数の物質Ｍを内部に充填可能な充填容器２０と、充填容器２０の内部圧力を可変させる陽圧ポンプ３０と、上流側の端部（上流端１４ｂ）に充填容器２０が接続され、かつ上流から下流へ向かって前記溶液Ｌとともに物質Ｍが流通可能な物質流路１４と、物質流路１４の下流側の端部（下流端１４ａ）に接続され、かつ複数の物質Ｍを一列に整列させた状態で物質Ｍを送出する先端１２ａまで案内する送出部１２と、物質流路１４から分岐し溶液Ｌが流通可能な副流路５０を含む溶液除去部４０と、副流路５０の内部圧力を可変させる陰圧ポンプ６０と、を備える、物質送出装置１０の圧力制御方法であって、陰圧ポンプ６０を駆動し副流路５０の内部を減圧して物質流路１４から溶液Ｌを吸引するステップＳ１と、陽圧ポンプ３０を駆動し充填容器２０の内部を加圧して物質流路１４を介して物質Ｍを送出部１２へ送るステップＳ２と、を繰り返し実施する。

これによれば、溶液Ｌ中の複数の物質Ｍを溶液Ｌごと充填容器２０に回収した後、充填容器２０から物質流路１４を介して送出部１２へ一方通行で圧送することできるとともに、送出部１２の下流側の先端１２ａから物質Ｍを個々に送出させることができる。そして、物質Ｍを物質流路１４で圧送する合間に、充填容器２０から圧送される溶液Ｌ及び物質Ｍのうち、溶液Ｌを物質流路１４から副流路５０へ吸引することができるので、溶液Ｌを除去した物質Ｍのみを送出することができる。したがって、従来のように物質Ｍ一つ一つに対してキャピラリでの回収と吐出とを繰り返す必要がなく、作業者の負担及び作業時間を低減することができるとともに、物質Ｍを対象物（実施形態では、スフェロイドＳ）の内部に打ち込む場合であっても、対象物の内部に余分な溶液Ｌを打ち込んでしまい対象物を破裂させてしまうことを抑制することができる。

なお、本発明は、上記実施形態に限定されるものではない。即ち、本発明の骨子を逸脱しない範囲で種々変形して実施することができる。

１０ 物質送出装置
１２ 送出部
１２ａ 先端
１２ｂ 端部
１２ｃ 屈曲部
１４ 物質流路
１４ａ 下流端
１４ｂ 上流端
２０ 充填容器
２２ 陽圧ポンプ接続口
２４ 流路接続口
３０ 陽圧ポンプ
３２ 陽圧ライン
４０ 溶液除去部
４２、４４ 接続部
５０ 副流路
５２ 分岐部
５４ 合流部
５６ 陰圧ポンプ接続口
６０ 陰圧ポンプ
６２ 陰圧ライン
Ｍ 物質
Ｌ 溶液
Ｓ スフェロイド
Ｃ 細胞
Ｄ 液滴
１００ マニピュレーションシステム
１０２ 基台
１１０ 顕微鏡ユニット
１１２ 顕微鏡
１１４ カメラ
１１６ 焦点合わせ機構
１２０ 試料ステージ
１２２ 試料保持部材
１３０ マニピュレータ
１３２ 移動基台
１３４ 駆動装置
１３６ 保持部
１４０ コントローラ
１４２ ジョイスティック
１４２ａ 基台
１４２ｂ ハンドル部
１４４ 入力部
１４６ 陽圧ポンプインターフェース
１４８ 陰圧ポンプインターフェース
１４６ａ、１４８ａ 操作ノブ
１５０ 表示部
Ｖ_ＸＹＺ 駆動信号
Ｖ_Ｐ１、Ｖ_Ｐ２ 圧力制御信号
Ｓ１、Ｓ２ ステップ

Claims (9)

1. 溶液及び複数の物質を内部に充填可能な充填容器と、
   前記充填容器の内部圧力を可変させる陽圧ポンプと、
   上流側の端部に前記充填容器が接続され、かつ上流から下流へ向かって前記溶液とともに前記物質が流通可能な物質流路と、
   前記物質流路の下流側の端部に接続され、かつ複数の前記物質を一列に整列させた状態で前記物質を送出する先端まで案内する送出部と、
   を備える、物質送出装置。
2. 前記充填容器は、前記物質流路に対して着脱可能である、
   請求項１に記載の物質送出装置。
3. 前記送出部は、毛細管を含む、
   請求項１又は２に記載の物質送出装置。
4. 前記物質は、細胞である、
   請求項１から３のいずれか１項に記載の物質送出装置。
5. 前記物質流路から分岐し前記溶液が流通可能な副流路を含む溶液除去部と、
   前記副流路の内部圧力を可変させる陰圧ポンプと、
   を更に備える、請求項１から４のいずれか１項に記載の物質送出装置。
6. 前記副流路は、少なくとも前記物質流路から分岐する分岐部において、前記物質が侵入不可能な細さである、
   請求項５に記載の物質送出装置。
7. 前記副流路は、前記物質流路から分岐する分岐部を複数含む、
   請求項５又は６に記載の物質送出装置。
8. 請求項５から７のいずれか１項に記載の物質送出装置と、
   前記物質送出装置を保持する保持部を含むマニピュレータと、
   前記マニピュレータ、前記陽圧ポンプ及び前記陰圧ポンプを制御するコントローラと、
   を備える、マニピュレーションシステム。
9. 溶液及び複数の物質を内部に充填可能な充填容器と、
   前記充填容器の内部圧力を可変させる陽圧ポンプと、
   上流側の端部に前記充填容器が接続され、かつ上流から下流へ向かって前記溶液とともに前記物質が流通可能な物質流路と、
   前記物質流路の下流側の端部に接続され、かつ複数の前記物質を一列に整列させた状態で前記物質を送出する先端まで案内する送出部と、
   前記物質流路から分岐し前記溶液が流通可能な副流路を含む溶液除去部と、
   前記副流路の内部圧力を可変させる陰圧ポンプと、
   を備える、物質送出装置の圧力制御方法であって、
   前記陰圧ポンプを駆動し前記副流路の内部を減圧して前記物質流路から前記溶液を吸引するステップと、
   前記陽圧ポンプを駆動し前記充填容器の内部を加圧して前記物質流路を介して前記物質を前記送出部へ送るステップと、
   を繰り返し実施する、
   物質送出装置の圧力制御方法。

Images