JP2023093624A - 抗ms4a4a抗体及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年1月31日に出願した米国仮特許出願第62/624,600号、及び、2018年12月30日に出願した米国仮特許出願第62/783,096号の利益を主張するものであり、それぞれの出願の全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。
ASCIIテキストファイルでの以下の提出物の全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する:コンピューターで読み取り可能な(CRF)の配列表(ファイル名称:735022002140SEQLIST.TXT、記録日:2019年1月31日、サイズ:146KB)。
本開示は、抗MS4A4A抗体、及び、そのような抗体の治療的使用に関する。
4回膜貫通ドメインサブファミリーA(MS4A)遺伝子クラスターは、染色体11q12に存在しており、また、18個の遺伝子を含む。このMS4A遺伝子ファミリーは、一般的には、テトラ貫通トポロジーを有する膜タンパク質をコードする(Ishibashi et al,2001,Gene,265:87-93(非特許文献1);Liang and Tedder,2001,Genomics,72:119-127(非特許文献2);Efthymiou and Goate,2017,Molecular Neurodegeneration,12:43(非特許文献3))。これらの膜貫通ドメインは、1つの細胞内ループと、2つの細胞外ループによって相互に接続されており、N末端とC末端の両方がサイトゾル内にある。大部分のMS4Aタンパク質は、MS4A1(CD20)とアミノ酸配列の相同性(20~30%の類似性)を共有しており、最初の3つの膜貫通ドメインで、最も高い配列同一性が認められる。異なるMS4Aタンパク質にまで及び、これらの膜貫通領域内において高度に保存されたモチーフは、当該膜貫通ドメインが、MS4Aタンパク質の機能において重要である一般的な役割を果たすことを示唆している。MS4Aタンパク質の間での最大の変動領域が、N末端とC末端の細胞質ドメイン、及び第2の推定細胞外ループで認められており(Ishibashi et al,2001,Gene,265:87-93(非特許文献1))、これらの領域が、独特の機能特性を付与することを示唆している。
本開示は概して、抗MS4A4A抗体、及び、そのような抗体を使用する方法に関する。本明細書で提供する方法は、神経変性の疾患、障害、もしくは、病態の予防、当該疾患、障害、もしくは、病態のリスクの低減、または該疾患、障害、もしくは、病態を有する個体の治療における用途を見出す。一部の実施形態では、本開示は、アルツハイマー病、遅発性アルツハイマー病、認知症、及び、認知障害からなる群から選択される神経変性の疾患、障害、もしくは、病態を予防する、当該疾患、障害、もしくは、病態のリスクを低減する、または当該疾患、障害、もしくは、病態を有する個体を治療するための方法を提供するものであり、当該方法は、それを必要とする個体に対して、治療有効量の抗MS4A4A抗体を投与することを含む。一部の実施形態では、本開示は、MS4A4Aの発現または活性の増大に関連する疾患、障害、もしくは、病態を予防する、当該疾患、障害、もしくは、病態のリスクを低減する、または当該疾患、障害、もしくは、病態を有する個体を治療するための方法を提供するものであり、当該方法は、それを必要とする個体に対して、治療有効量の抗MS4A4A抗体を投与することを含む。一部の実施形態では、本開示は、MS4A4Aの発現または活性の低減に関連する疾患、障害、もしくは病態を予防する、当該疾患、障害、もしくは病態のリスクを低減する、または当該疾患、障害、もしくは病態を有する個体を治療するための方法を提供するものであり、当該方法は、それを必要とする個体に対して、治療有効量の抗MS4A4A抗体を投与することを含む。
可溶性TREM2レベルを増大させる、原形質膜もしくは細胞表面のTREM2レベルを増大させる、または、可溶性TREM2を増大させかつ骨髄細胞における原形質膜もしくは細胞表面のTREM2レベルを増大させる、ヒトMS4A4Aに結合する単離した抗体。
[本発明1002]
同じアイソタイプのコントロール抗体と比較して、可溶性TREM2レベルを少なくとも15%増大させる、本発明1001の単離した抗体。
[本発明1003]
同じアイソタイプのコントロール抗体と比較して、原形質膜または細胞表面のTREM2レベルを少なくとも65%増大させる、本発明1001または本発明1002の単離した抗体。
[本発明1004]
骨髄細胞上でのM2細胞表面受容体/マーカーの発現を低減する、本発明1001~1004のいずれかの単離した抗体。
[本発明1005]
骨髄細胞上でのM2細胞表面受容体/マーカーの発現を低減する、ヒトMS4A4Aに結合する単離した抗体。
[本発明1006]
骨髄細胞上でのCD200R、デクチン-1、CD163、CD14、及び、SIRPαのうちの1つ以上の発現を低減する、本発明1004または本発明1005の単離した抗体。
[本発明1007]
マクロファージの生存能力を増大させる、本発明1001~1006のいずれかの単離した抗体。
[本発明1008]
4A-2、4A-3、4A-4、4A-5、4A-6、4A-7、4A-8、4A-9、4A-10、4A-11、4A-12、4A-13、4A-14、4A-15、4A-16、4A-17、4A-18、4A-19、4A-20、4A-21、4A-23、4A-24、4A-201、4A-202、4A-203、4A-204、4A-205、4A-206、4A-207、4A-208、4A-209、4A-210、4A-213、4A-214、4A-216、4A-217、4A-219、4A-25、4A-26、4A-239、4A-225、及び、4A-220からなる群から選択される抗体の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、または、少なくとも6つのHVRを含む、単離した抗MS4A4A抗体。
[本発明1009]
重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、ヒトMS4A4Aに結合する単離した抗体であって、
前記重鎖可変領域が、
a)SEQ ID NO:4~19からなる群から選択されるアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:4~19に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列、SEQ ID NO:142~153からなる群から選択されるアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:142~153に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列、または、SEQ ID NO:304~309からなる群から選択されるアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:304~309に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-H1;
b)SEQ ID NO:20~37からなる群から選択されるアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:20~37に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列、SEQ ID NO:154~167からなる群から選択されるアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:154~167に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列、または、SEQ ID NO:310~315からなる群から選択されるアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:310~315に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-H2;及び
c)SEQ ID NO:38~55からなる群から選択されるアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:38~55に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列、SEQ ID NO:168~182からなる群から選択されるアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:168~182に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列、または、SEQ ID NO:316~321からなる群から選択されるアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:316~321に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-H3
を含み、かつ
前記軽鎖可変領域が、
d)SEQ ID NO:56~74からなる群から選択されるアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:56~74に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列、SEQ ID NO:183~196からなる群から選択されるアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:183~196に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列、または、配列番号SEQ ID NO:322~327からなる群から選択されるアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:322~327に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-L1;
e)SEQ ID NO:75~85からなる群から選択されるアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:75~85に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列、SEQ ID NO:197~209からなる群から選択されるアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:197~209に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列、または、SEQ ID NO:328~333からなる群から選択されるアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:328~333に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-L2;及び
f)SEQ ID NO:86~100からなる群から選択されるアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:86~100に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列、SEQ ID NO:210~224からなる群から選択されるアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:210~224に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列、または、SEQ ID NO:334~339からなる群から選択されるアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:334~339に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-L3
を含む、
前記抗体。
[本発明1010]
前記重鎖可変領域が、SEQ ID NO:101~120からなる群から選択されるアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:101~120に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列、SEQ ID NO:225~239からなる群から選択されるアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:225~239に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列、または、SEQ ID NO:340~345からなる群から選択されるアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:340~345に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1001~1009のいずれかの抗体。
[本発明1011]
前記軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:121~139からなる群から選択されるアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:121~139に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列、SEQ ID NO:240~254からなる群から選択されるアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:240~254に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列、または、SEQ ID NO:346~351からなる群から選択されるアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:346~351に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1001~1009のいずれかの抗体。
[本発明1012]
重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、ヒトMS4A4Aに結合する単離した抗体であって、
a)前記重鎖可変領域が、SEQ ID NO:15のアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:15に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR-H1、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:32に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び、SEQ ID NO:50のアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:50に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR-H3を含み、かつ前記軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:69のアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:69に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR-L1、SEQ ID NO:82のアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:82に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び、SEQ ID NO:96のアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:96に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR-L3を含むか;
b)前記重鎖可変領域が、SEQ ID NO:18のアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:18に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR-H1、SEQ ID NO:35のアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:35に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び、SEQ ID NO:53のアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:53に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR-H3を含み、かつ前記軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:72のアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:72に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR-L1、SEQ ID NO:77のアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:77に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び、SEQ ID NO:99のアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:99に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR-L3を含むか;または、
c)前記重鎖可変領域が、SEQ ID NO:143のアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:143に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR-H1、SEQ ID NO:155のアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:155に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び、SEQ ID NO:169のアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:169に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR-H3を含み、かつ、前記軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:184のアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:184に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR-L1、SEQ ID NO:198のアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:198に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び、SEQ ID NO:211のアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:211に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、
前記抗体。
[本発明1013]
カニクイザルMS4A4Aに結合する、本発明1001~1012のいずれかの単離した抗体。
[本発明1014]
ヒトMS4A4Aに対する結合について、本発明1001~1013のいずれかの抗体のうちの1つ以上と競合する、ヒトMS4A4Aに結合する単離した抗体。
[本発明1015]
本発明1001~1013のいずれかの抗体と本質的に同じ、または、重複するMS4A4Aエピトープに結合する、ヒトMS4A4Aに結合する単離した抗体。
[本発明1016]
ヒトMS4A4Aの細胞外ドメイン1に結合する、本発明1001~1015のいずれかの抗体。
[本発明1017]
ヒトMS4A4Aの細胞外ドメイン2に結合する、本発明1001~1015のいずれかの抗体。
[本発明1018]
SEQ ID NO:1のヒトMS4A4Aのアミノ酸残基155~177の中の1つ以上のアミノ酸に結合する、本発明1001~1015のいずれかの抗体。
[本発明1019]
SEQ ID NO:1のY92、H161、Y164、N166、N170、T177、及び、M178からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸残基に結合するか、または、SEQ ID NO:1のY92、H161、Y164、N166、N170、T177、及び、M178からなる群から選択されるアミノ酸残基に対応する哺乳動物MS4A4Aタンパク質における1つ以上のアミノ酸残基に結合する、本発明1001~1015のいずれかの抗体。
[本発明1020]
MS4A4Aと少なくとも1つのMS4A4Aリガンドまたは結合パートナーとの相互作用または結合を低減または阻害する、本発明1001~1015のいずれかの抗体。
[本発明1021]
MS4A4Aと少なくとも1つのMS4A4Aリガンドまたは結合パートナーとの相互作用または結合を増大または向上させる、本発明1001~1015のいずれかの抗体。
[本発明1022]
認知機能及び行動機能の低下を低減し、かつ、認知機能及び行動機能を改善する、本発明1001~1021のいずれかの抗体。
[本発明1023]
マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、コンジュゲート抗体、または、キメラ抗体である、本発明1001~1022のいずれかの抗体。
[本発明1024]
IgGクラス、IgMクラス、またはIgAクラスのものである、本発明1001~1023のいずれかの抗体。
[本発明1025]
IgGクラスのものであり、かつ、IgG1、IgG2、またはIgG4アイソタイプを有する、本発明1024の抗体。
[本発明1026]
抗体フラグメントである、本発明1001~1025のいずれかの抗体。
[本発明1027]
前記フラグメントが、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、またはscFvフラグメントである、本発明1026の抗体。
[本発明1028]
(a)血液脳関門を通過する輸送を促す抗原;
(b)トランスフェリン受容体(TR)、インスリン受容体(HIR)、インスリン様成長因子受容体(IGFR)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1及び2(LPR-1及び2)、ジフテリア毒素受容体、CRM197、ラマシングルドメイン抗体、TMEM30(A)、タンパク質形質導入ドメイン、TAT、Syn-B、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンジオペプチド、及び、ANG1005からなる群から選択される、血液脳関門を通過する輸送を促す抗原;
(c)疾患原因ペプチドもしくは疾患原因タンパク質または疾患原因核酸からなる群から選択される疾患原因作用物質であって、前記疾患原因核酸が、アンチセンスGGCCCC(G2C4)反復伸長RNAであり、前記疾患原因タンパク質が、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータプラーク、アミロイド前駆体タンパク質もしくはそのフラグメント、タウ、IAPP、アルファ-シヌクレイン、TDP-43、FUSタンパク質、C9orf72(第9番染色体オープンリーディングフレーム72)、c9RANタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S-IBMタンパク質、反復関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチド反復(DPR)ペプチド、グリシン-アラニン(GA)反復ペプチド、グリシン-プロリン(GP)反復ペプチド、グリシン-アルギニン(GR)反復ペプチド、プロリン-アラニン(PA)反復ペプチド、ユビキチン、及び、プロリン-アルギニン(PR)反復ペプチドからなる群から選択される、前記疾患原因作用物質;
(d)免疫細胞上で発現するリガンド及び/またはタンパク質であって、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA-4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG-3、及び、ホスファチジルセリンからなる群から選択される、前記リガンド及び/またはタンパク質;ならびに
(e)1つ以上の腫瘍細胞上で発現するタンパク質、脂質、多糖、または糖脂質
をさらに含む、本発明1001~1027のいずれかの抗体。
[本発明1029]
前記本発明のいずれかの抗体をコードする核酸配列を含む、単離した核酸。
[本発明1030]
本発明1029の核酸を含むベクター。
[本発明1031]
本発明1030のベクターを含む、単離した宿主細胞。
[本発明1032]
ヒトMS4A4Aに結合する抗体を産生する方法であって、前記抗体が産生されるように、本発明1031の細胞を培養することを含む、前記方法。
[本発明1033]
前記細胞によって産生された前記抗体を回収することをさらに含む、本発明1032の方法。
[本発明1034]
本発明1001~1028のいずれかの抗体と薬学的に許容可能な担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1035]
アルツハイマー病、遅発性アルツハイマー病、及び、認知障害からなる群から選択される疾患、障害、もしくは、損傷を予防する、前記疾患、障害、もしくは、損傷のリスクを低減する、または前記疾患、障害、もしくは、損傷を有する個体を治療する方法であって、それを必要とする個体に対して、治療有効量の本発明1001~1028のいずれかの抗体を投与することを含む、前記方法。
[本発明1036]
MS4A4Aの過剰発現もしくは活性増大に起因もしくは関連する疾患、障害、病態、もしくは、損傷を予防する、前記疾患、障害、病態、もしくは、損傷のリスクを低減する、または前記疾患、障害、病態、もしくは、損傷を有する個体を治療する方法であって、それを必要とする個体に対して、治療有効量の本発明1001~1028のいずれかの抗体を投与することを含む、前記方法。
本明細書に記載の様々な実施形態の1つ、一部、または、全部の特性を組み合わせて、本開示のその他の実施形態を形成し得ることを理解されたい。本開示のこれらの態様、及び、その他の態様は、当業者には自明である。本開示のこれらの実施形態、及び、その他の実施形態を、以下にさらに詳細に説明する。
本開示は、抗MS4A4A抗体(例えば、モノクローナル抗体);それらの抗体を作製及び使用する方法;それらの抗体を含む薬学的組成物;それらの抗体をコードする核酸;及び、それらの抗体をコードする核酸を含む宿主細胞に関する。
本明細書では、用語「MS4A4A」または「MS4A4Aポリペプチド」を、互換的に使用しており、特に断りがない限り、霊長類(例えば、ヒト、及び、カニクイザル)、及び、齧歯類(例えば、マウス、及び、ラット)などの哺乳類を含む、あらゆる脊椎動物起源の天然のあらゆるMS4A4Aのことを指す。一部の実施形態では、この用語は、野生型配列、及び、天然に存在するバリアント配列、例えば、スプライスバリアント、または、対立遺伝子バリアントの両方を含む。一部の実施形態では、この用語は、「全長」の未処理MS4A4A、ならびに、細胞内での処理が関与するあらゆる形態のMS4A4Aを含む。一部の実施形態では、当該MS4A4Aは、ヒトMS4A4Aである。一部の実施形態では、例示的なMS4A4Aのアミノ酸配列は、2001年12月1日現在でのUniprot受託番号:Q96JQ5である。一部の実施形態では、例示的なヒトMS4A4Aのアミノ酸配列は、SEQ ID NO:1である。
本明細書では、抗MS4A4A抗体を提供する。本明細書で提供する抗体は、例えば、MS4A4A関連障害の診断または治療に有用である。
本明細書では、MS4A4Aに結合し、かつ、MS4A4Aと、1つ以上のMS4A4Aリガンドまたは結合パートナーとの間の相互作用をブロックする抗MS4A4A抗体をスクリーニングする方法をさらに提供する。一部の実施形態では、ペプチドライブラリーを合成することができ、そこでは、MS4A4Aタンパク質を、1つのアミノ酸残基で分離した連続する15-マー、及び、25-マーのペプチドに切断し、次いで、フィルター上にスポットする。次いで、MS4A4Aリガンド、または、結合パートナーの結合が、抗MS4A4A抗体の存在下または非存在下で、MS4A4Aペプチド、または、ペプチド類と相互作用する能力を、SPOT結合分析で試験をすることができる(例えば、Frank, R and Overwin, H (1996) Methods. Mol. Biol. 66, 149-169;Reineke, U et al, (2002) J. Immunol. Methods 267, 13-26;及び、Andersen, OS et al, (2010) J, BIOLOGICAL CHEMISTRY 285, 12210-12222)。一部の実施形態では、セルロース支持体は、N-修飾セルロース-アミノヒドロキシルプロピルエーテル膜として調製することができ、そして、合成の全ラウンドを、ペプチドと膜との間にアラニンリンカーをもたらす9-フルオレニルメトキシカル-ボニルアラニン-ペンタフルフェニルエステルで、スポット形成することから始める。例えば、異なるアミノ酸を段階的に加える自動線形合成は、9-フルオレニル-メトキシカルボニルと、成長するペプチド鎖に対する適切な側鎖保護とでN末端を保護している。一部の実施形態では、脱保護、活性化、及び、カップリングのパターンを、16-マーのペプチドを生成するまで継続し、その結果、共有結合で固定化したペプチドのアレイを、N末端遊離端を有する、それらのC末端に、セルロース支持体に均等に分散する(Scharn、D et al,(2000)J.Comb.Chem.2,361-369)。一部の実施形態では、サイド保護基の除去を、2つのステップで行うことができる。まず、膜を、90%トリフルオロ酢酸(3%トリイソブチルシランと、2% H2Oとを含むジクロロメタンにて)で処理し;次いで、例えば、60%のトリフルオロ酢酸(3%トリイソブチルシランと、2% H2Oとを含むジクロロメタン)で処理することができる。トリフルオロ酢酸塩を除去するために、H2O、エタノール、Tris緩衝生理食塩水、及び、エタノールで、膜を数回洗浄し、そして、乾燥させる。最後に、当該膜を、Tris緩衝生理食塩水(pH8.0)で拡張し、そして、5%ショ糖を、2時間かけて加えたブロッキング緩衝剤でブロックしてから、所定のペプチドライブラリーを、リガンド結合分析に供する。一部の実施形態では、セルロース結合ペプチドの結合を研究するために、膜結合ライブラリーを、抗MS4A4A抗体の存在下または非存在下で、例えば、4℃で、一晩、ブロッキング緩衝剤にて、S-ペプチドと、ポリヒスチジンタグ付けリガンドとを組み合わせてインキュベートし、続いて、ブロッキング緩衝剤で、室温で、3時間、1mg/mlのHRP結合Sタンパク質と、2回目のインキュベートをする。その後、当該膜を、例えば、Tris緩衝生理食塩水で、10分間、3回洗浄することができ、その後、UptiLight化学発光基質と、LumiImager装置とを使用して、結合リガンドの定量的特性評価を行うと、Boehringerライトユニットで、スポットシグナルの強度を提供し得る。あるいは、結合したリガンドの検出は、由来のヒスチジンタグに対する抗体、及び、二次HRP結合抗マウス抗体を用いた免疫化学的アッセイで行うことができる。標準的なウエスタンブロッティング手順と、スポット検出とを用いて、インキュベートすることができる。
中枢神経系(CNS)のマクロファージ及び骨髄細胞は、本質的に多様な表現型及び機能を有する。マクロファージは、インビトロで、食細胞性、及び、潜在的炎症性、表現型、及び、活性が異なる、M1マクロファージ及びM2マクロファージに分けることができる。例えば、末梢器官では、M1表現型を有するマクロファージは、炎症誘発性及び抗菌性の表現型及び機能を有するものと考えられており、一方で、M2表現型を有するマクロファージは、抗炎症性の表現型及び機能を有しており、さらに恒常的な状態にあると考えられている。
神経変性疾患は、一部では、中枢神経系(CNS)の欠陥免疫機能によって特徴決定される。例えば、CNS骨髄細胞の一部の生存能力と機能の低下は、ミクログリアに限ったものではなく、アルツハイマー病などの神経変性疾患に対する感受性に寄与するものと考えられている。骨髄細胞の生存能力及び/または機能を向上させる薬理学的介入は、そのような神経変性の疾患、及び、障害の発症、重症度、または、進行を改善するための効果的な治療を提供する。
本開示の抗MS4A4A抗体は、一般的に、細胞において発現した1つ以上のMS4A4Aタンパク質に結合する。本開示のあるクラスの抗体は、アゴニスト抗体である。例えば、当該MS4A4A受容体は、シグナルを伝達するために、細胞表面でのクラスター形成を必要とし得る。したがって、アゴニスト抗体は、例えば、MS4A4A受容体を刺激する独特の特徴を有し得る。例えば、それらは、受容体活性化と互換性のある適切なエピトープ特異性、ならびに、細胞表面での受容体クラスター形成を誘導または保持する能力を有し得る。
本開示の別のクラスの抗体として、不活性抗体がある。本明細書で使用する「不活性」抗体とは、それらの標的抗原に特異的に結合するが、抗原機能を調節しない(例えば、低下させない/阻害しない、または、活性化しない/誘導し)抗体のことを指す。例えば、MS4A4Aの事例では、不活性抗体は、リガンド結合、及び/または、MS4A4A活性を調節しない。理論に拘束されることを望むものではないが、細胞表面でMS4A4Aのクラスターを形成する能力を持たない抗体は、受容体活性化と互換性のあるエピトープ特異性を持ち合わせていても、不活性抗体であり得ると考えられる。
本開示の第3のクラスの抗体は、アンタゴニスト抗体を含む。一部の実施形態では、MS4A4Aタンパク質に結合する抗体として、MS4A4Aとそのリガンドとの間の相互作用を妨げる、あるいは、リガンドの存在下で、MS4A4Aのシグナルを細胞質へ伝達することを妨げることで、MS4A4Aに結合して、1つ以上のMS4A4A活性を阻害するアンタゴニスト抗体があり得る。一部の実施形態では、本開示のアンタゴニスト抗体は、本開示のアゴニスト抗体のエピトープ特異性を有し得るが、Fcg受容体に結合することができず、したがって、例えば、MS4A4A受容体のクラスターを形成することができないFcドメインを有する。
MS4A1をトランスフェクトした細胞株は、原形質膜全体のカルシウム伝導度の増大を示しており、このことは、MS4A1が、カルシウムの恒常性を調節するための重要なチャネルとして機能していることを示唆している。(Parolini et al,2012,Int J Biochem CellBiol,44:2095-2105;Li et al,2003,J Biol Chem,278:42427-42434)したがって、MS4Aタンパク質は、カルシウム流入の調節(例えば、増量)、及び/または、細胞内貯蔵由来のカルシウムの動員によって、細胞内遊離カルシウム濃度の制御に関与している(Ishibashi et al,2001,Gene,264:87-93)。MS4Aファミリー内でタンパク質構造が保存されているので、その他のMS4Aタンパク質(例えば、MS4A4A、及び、MS4A6A)は、重複したカルシウム調節機能を共有し得る(Ma et al,2015,Mol Neurobiol,51:1240-1248)。したがって、一部の実施形態では、本開示の抗MS4A4A抗体は、細胞内のカルシウムレベル、カルシウム流入、及び/または、細胞内貯蔵由来のカルシウムの動員を調節する。一部の実施形態では、本開示の抗MS44A抗体は、細胞においてカルシウム流入を増大させ、かつ/または、細胞において、細胞内貯蔵由来のカルシウムの動員を増大させる。一部の実施形態では、本開示の抗MS4A4A抗体は、細胞においてカルシウム流入を低減し、かつ/または、細胞において、細胞内貯蔵由来のカルシウムの動員を低減する。
一部の実施形態では、本明細書では、(a)SEQ ID NO:4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、及び、19からなる群から選択されるアミノ酸配列、または、SEQ ID NO:4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、及び、19からなる群から選択されるアミノ酸に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸を含むHVR-H1;(b)SEQ ID NO:20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、及び、37からなる群から選択されるアミノ酸配列、または、SEQ ID NO:20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、及び、37からなる群から選択されるアミノ酸に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸を含むHVR-H2;(c)SEQ ID NO:38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、及び、55からなる群から選択されるアミノ酸配列、または、SEQ ID NO:38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、及び、55からなる群から選択されるアミノ酸に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸を含むHVR-H3;(d)SEQ ID NO:56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、及び、74からなる群から選択されるアミノ酸配列、または、SEQ ID NO:56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、及び、74からなる群から選択されるアミノ酸に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸を含むHVR-L1;(e)SEQ ID NO:75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、及び、85からなる群から選択されるアミノ酸配列、または、SEQ ID NO:75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、及び、85からなる群から選択されるアミノ酸に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸を含むHVR-L2;及び、(f)SEQ ID NO:86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、及び、100からなる群から選択されるアミノ酸配列、または、SEQ ID NO:86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、及び、100からなる群から選択されるアミノ酸に対して少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸を含むHVR-L3、から選択される少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、または、少なくとも6つのHVRを含む抗MS4A4A抗体を提供する。
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、当該抗体は、<1μM、<100nM、<10nM、<1nM、<0.1nM、<0.01nM、または、<0.001nM(例えば、10-8M以下、例えば、10-8M~10-13M、例えば、10-9M~10-13M)の解離定数(Kd)を有する。解離定数は、ELISA、表面プラズモン共鳴(SPR)、バイオレイヤー干渉法(例えば、ForteBioのOctet Systemを参照されたい)、等温滴定カロリメトリー(ITC)、示差走査熱量測定法(DSC)、円偏光二色性(CD)、ストップト-フロー分析、及び、比色分析、または、蛍光タンパク質融解分析などのあらゆる生化学的または生物物理学的技法など、あらゆる解析技法で決定することができる。ある実施形態では、Kdを、放射性標識抗原結合アッセイ(RIA)で測定する。一部の実施形態では、RIAを、例えば、Chen et al.J.Mol.Biol.293:865-881(1999))に記載された、目的の抗体のFabバージョン、または、その抗原を用いて実施する。一部の実施形態では、BIACORE表面プラズモン共鳴アッセイ、例えば、BIACORE-2000、または、BIACORE-3000(BIAcore,Inc.、Piscataway,NJ)を使用するアッセイを使って、約10反応単位(RU)の固定化した抗原CM5チップを用いて、25℃で、Kdの測定を行う。一部の実施形態では、当該KDを、一価抗体(例えば、Fab)、または、完全長抗体を使用して決定する。一部の実施形態では、当該KDを、一価形態の全長抗体を使用して決定する。
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、1つ以上の当該抗体は、抗体フラグメントである。抗体フラグメントとして、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、及び、scFvフラグメント、及び、後述するその他のフラグメントがあるが、これらに限定されない。特定の抗体フラグメントの概説については、Hudson et al.Nat.Med.9:129-134(2003)を参照されたい。scFvフラグメントの概説については、例えば、WO93/16185;及び、米国特許第5571894号、及び、同第5587458号を参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、かつ、インビボでの半減期が延びたFab、及び、F(ab’)2フラグメントの考察については、米国特許第5869046号を参照されたい。
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、当該抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4816567号に記載されている。ある例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または、サルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域)、及び、ヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスを親抗体のものから変化させた「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合フラグメントを含む。
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、当該抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で公知の様々な技術を使用して産生することができる。ヒト抗体は、一般的には、van Dijk et al.Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74(2001)、及び、Lonberg Curr.Opin.Immunol.20:450-459(2008)で説明されている。
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、当該抗体は、Fcを含む。一部の実施形態では、当該Fcは、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、及び/または、IgG4アイソタイプである。一部の実施形態では、当該抗体は、IgGクラス、IgMクラス、または、IgAクラスの抗体である。
多重特異性抗体とは、同じ、または、別のポリペプチド(例えば、本開示の1つ以上のMS4A4Aポリペプチド)のエピトープなど、少なくとも2つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体のことである。一部の実施形態では、当該多重特異性抗体を、二重特異性抗体とすることができる。一部の実施形態では、当該多重特異性抗体を、三重特異性抗体とすることができる。一部の実施形態では、当該多重特異性抗体を、四重特異性抗体とすることができる。そのような抗体を、完全長抗体、または、抗体フラグメント(例えば、F(ab’)2二重特異性抗体)に由来する抗体とすることができる。一部の実施形態では、当該多重特異性抗体は、MS4A4Aでの第1の部位に対して結合する第1の抗原結合領域を含み、かつ、MS4A4Aでの第2の部位に対して結合する第2の抗原結合領域を含む。一部の実施形態では、当該多重特異性抗体は、MS4A4Aに対して結合する第1の抗原結合領域、及び、第2のポリペプチドに対して結合する第2の抗原結合領域を含む。
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、当該抗体のアミノ酸配列バリアントを企図している。例えば、抗体の結合親和性、及び/または、その他の生物学的特性を改善することが望ましい。
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体バリアントを提供する。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な改変を導入すること、または、ペプチド合成により調製し得る。そのような改変として、例えば、当該抗体のアミノ酸配列での残基の欠失、及び/または、挿入、及び/または、残基の置換がある。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響する残基:Gly、Pro;及び
(6)芳香族性:Trp、Tyr、Phe
に分けられる。
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、当該抗体を変更して、当該抗体がグリコシル化する程度を増大または減少させる。抗体に対するグリコシル化部位の追加または欠失は、1つ以上のグリコシル化部位を、生成または除去するように当該アミノ酸配列を変更することで好都合に達成し得る。
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、当該抗体Fcとは、抗体Fcアイソタイプ、及び/または、改変である。一部の実施形態では、当該抗体Fcアイソタイプ、及び/または、改変は、Fcガンマ受容体に対して結合することができる。
あらゆる抗体の一部の実施形態では、当該抗体は、誘導体である。用語「誘導体」とは、アミノ酸(または、核酸)の挿入、欠失、または、置換以外の化学修飾を含む分子のことを指す。特定の実施形態では、誘導体は、ポリマー、脂質、または、その他の有機もしくは無機部分を有する化学結合などであるが、これらに限定されない共有結合的修飾を含む。特定の実施形態では、化学修飾した抗原結合タンパク質は、化学修飾を受けていない抗原結合タンパク質よりも循環半減期を長くすることができる。特定の実施形態では、化学修飾した抗原結合タンパク質は、所望の細胞、組織、及び/または、臓器に対する標的化能力を改善することができる。一部の実施形態では、誘導体抗原結合タンパク質は、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール、または、ポリプロピレングリコールなどであるが、これらに限定されない1つ以上の水溶性ポリマー付着を含むように共有結合的に修飾する。例えば、米国特許第4640835号、同第4496689号、同第4301144号、同第4670417号、同第4791192号、及び、同第4179337号を参照されたい。特定の実施形態では、誘導体抗原結合タンパク質は、モノメトキシポリエチレングリコール、デキストラン、セルロース、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマー、または、ランダムコポリマーのいずれか)、ポリ-(N-ビニルピロリドン)-ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、及び、ポリビニルアルコール、ならびに、そのようなポリマーの混合物などであるが、これらに限定されない1つ以上のポリマーを含む。
本開示の抗MS4A4A抗体は、例えば、米国特許第4816567号に記載の組み換え方法、及び、組成物を使用して産生され得る。一部の実施形態では、本開示の抗MS4A4A抗体のいずれかをコードするヌクレオチド配列を有する単離した核酸を提供する。かかる核酸は、抗MS4A4A抗体のVLを含むアミノ酸配列、及び/または、VHを含むアミノ酸配列(例えば、当該抗体の軽鎖、及び/または、重鎖)をコードし得る。一部の実施形態では、かかる核酸を含む1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)を提供する。一部の実施形態では、かかる核酸を含む宿主細胞も提供する。一部の実施形態では、当該宿主細胞は、(1)当該抗体のVLを含むアミノ酸配列、及び、当該抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または、(2)当該抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター、及び、当該抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクターを含む(例えば、形質導入している)。一部の実施形態では、当該宿主細胞は、真核生物、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、または、リンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。また、本開示の宿主細胞として、単離した細胞、インビトロで培養した細胞、及び、エクスビボで培養した細胞があるが、これらに限定されない。
本明細書では、本開示の抗MS4A4A抗体と薬学的に許容可能な担体とを含む薬学的組成物及び/または薬学的製剤を提供する。
本明細書で開示したように、本開示の抗MS4A4A抗体は、疾患及び障害を予防する、当該疾患及び障害のリスクを低減する、または当該疾患及び障害を治療するために使用し得る。一部の実施形態では、本開示の抗MS4A4A抗体は、アルツハイマー病、遅発性アルツハイマー病、及び、認知障害を予防する、当該アルツハイマー病、遅発性アルツハイマー病、及び、認知障害のリスクを低減する、または当該アルツハイマー病、遅発性アルツハイマー病、及び、認知障害を治療する上で有効である。
ゲノムワイド関連研究は、MS4Aファミリーの様々なメンバーが、アルツハイマー病に関連していることを確認している。これらは、MS4A2、MS4A3、MS4A4A、MS4A4E、MS4A6A、及び、MS4A6Eである。関連するSNPは、MS4A6Aの3‘UTR(rs610932)、及び、MS4A4EとMS4A6Aとの間の遺伝子間領域(rs670139)で認められる。MS4A遺伝子クラスターの3つのSNPは、遅発性アルツハイマー病のリスクの増大と関連している。これらには、MS4A4Aのrs4938933、MS4A4Eのrs670139、及び、MS4A6Aのrs610932などがある(Hollingworth et al,2011,Nat Genetics,43:429-435;Naj et al,2011,Nature Genetics,43:436-441;Antunez et al,2011,Genome Medicine,3、article 33)。加えて、MS4A4A遺伝子座のSNP(rs2304933、及び、rs2304935)は、MS4A4Aのレベルが高くなること、また、遅発性アルツハイマー病(LOAD)などのアルツハイマー病のリスクが高くなることと関連している(Allen et al,2012,Neurology,79:221-228)。
あらゆる抗体の一部の実施形態では、本明細書で提供するあらゆる抗MS4A4A抗体は、試料または個体におけるMS4A4Aの存在を検出する上で有用である。本明細書で使用する用語「検出する」とは、定量的または定性的検出を含む。本明細書では、個体、または、個体に由来する組織試料でのMS4A4Aの検出など、診断目的で本開示の抗体を使用する方法を提供する。一部の実施形態では、当該個体は、ヒトである。
本明細書では、本明細書で説明した抗MS4A4A抗体を含む製造物(例えば、キット)を提供する。製造物は、本明細書に記載した抗体を含む1つ以上の容器を含み得る。容器は、バイアル、ボトル、ジャー、可撓性包装(例えば、密封したMylar、または、プラスチックバッグ)などであるが、これらに限定されない、あらゆる適切な包装とし得る。これらの容器は、単位用量、バルクパッケージ(例えば、複数用量パッケージ)、または、サブユニット用量とし得る。
MS4A4Aに対する抗体を開発するために、DNA免疫処置手法を使用した。ヒトMS4A4AをコードするcDNA配列(SEQ ID NO:1)、及び、カニクイザル(cyno)MS4A4AをコードするcDNA配列(SEQ ID NO:3)を、DNA免疫処置のために、pCAGGS発現ベクター(KeraFAST EH1017)にクローニングした。それぞれのMS4A4Aポリペプチドの発現を、HEK293T細胞への発現構築物の一過性トランスフェクションに続いて、市販の抗MS4A4A抗体(クローン5C12、BioLegend カタログ番号372502;クローン3F2、Millipore カタログ番号MABC1174;クローン4H2、Kerafast カタログ番号EUC003)を用いた細胞外フローサイトメトリーを使用して確認した。次いで、これらの発現構築物を、後述するようにして、マウスでのDNA免疫処置のために用いた。
MS4A4Aに対する抗体を得るために、以下の手順を用いて、ハイブリドーマを生成した。Balb/c、または、SJLマウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)を、乳酸リンゲル液で希釈したmFlt3リガンド(DNA)、及び、mGM-CSF(DNA)(Invitrogen,San Diego,CA)の有無に関係なく、ヒト、または、カニクイザルの全長MS4A4Aをコードする50μgのプラスミドDNA発現構築物で、それぞれを、毎週、同時に免疫処置した。DNA免疫処置のために、MS4A4A発現プラスミドの注射を、合計で8回、マウスごとに実施した。最後のDNA免疫処置の3日後に、マウスから脾臓を採取した。マウスから得た血清は、ヒト、及び/または、カニクイザルのMS4A4Aを過剰発現しているHEK293細胞を使用して、FACS分析で、MS4A4Aに対する反応性について分析した。ヒト、及び/または、カニクイザルのMS4A4Aを過剰発現しているHEK293細胞に対する強力な結合をFACS分析で示した血清を持つマウスの脾細胞を、電気融合(ECM2001,BTX,Holliston,MA)を介して、P3X63Ag8.653マウス骨髄腫細胞(CRL-1580,American Type Culture Collection,Rockville,MD)と融合させ、そして、37℃、5% CO2で、一晩、Clonacell-HY Medium C(StemCell Technologies,Vancouver,BC,Canada)でインキュベートした。
ヒトMS4A4Aをコードする発現プラスミドを、HEK293細胞に、以下のようにしてトランスフェクトした。HEK293細胞(ATCC CRL-1573)を、ダルベッコの改変イーグル培地((DMEM),Sigma)+10% FBS(Gibco)で、>80%のコンフルエントになるまで培養した。次に、細胞を、非酵素的細胞解離緩衝剤(CellStripper,Corning)で解離し、トランスフェクションの24時間前に、T150フラスコ(ThermoFischerScientific カタログ番号08-772-48)にて、40~50%の集密度で播種した。製造業者のプロトコールに従って、Lipofectamine 3000(ThermoFischerScientific)を使用して、トランスフェクションを行った。HEK293細胞におけるMS4A4A過剰発現の毒性効果に先行させるために、トランスフェクションの24時間後に、細胞を回収した。回収した細胞を、MS4A4Aの細胞表面発現を確認するためにFACS分析に直ちに使用するか、あるいは、その後の使用のために10%DMSOで凍結した。
組換えヒトMS4A4Aを発現する安定的にトランスフェクトされたHEK293細胞株の生成が困難であることを考慮して、その他のDNAベクター、及び、細胞株を試験して、MS4A4A発現に関する良好な適合性の有無を調べた。安定的なトランスフェクションのために、MS4A4Aコード配列を、発現ベクターpD2533-G418、または、pD3539-puro(Atum,Newark,CA,USA)に導入した。
抗MS4A4Aハイブリドーマの最初のスクリーニングを、以下のように行った。まず、得られた706個のハイブリドーマ由来の組織培養上清を、トランスフェクトした細胞と比較して、(トランスフェクトしていない)親のHEK293細胞に対する結合の程度を比較することで、ヒトMS4A4AトランスフェクトHEK293細胞に対して特異的に結合する能力をスクリーニングした。実施例3に記載したものに改変を加えた製造業者のプロトコールに従って、リポフェクタミンシステムを使用して、MS4A4A発現細胞を、HEK293細胞の一過性トランスフェクションを介して産生した。スクリーニング実験全体の再現性を確保するために、トランスフェクトした細胞の大きなバンク(約1×109個)を、一過性トランスフェクションの単一のラウンドで準備し、そして、以降のすべてのスクリーニング実験のために等分して凍結した。
酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を使用して、ECL1(SEQ ID NO:1のヒトMS4A4Aのアミノ酸残基86~98)、及び、ECL2(SEQ ID NO:1のヒトMS4A4Aのアミノ酸残基159~179)に対応するMS4A4Aペプチドに対する結合について、抗MS4A4Aハイブリドーマ上清を試験した。要するに、96ウェルポリスチレンプレートを、1~10μg/mlの非合成ペプチドまたはBSAコンジュゲートペプチドを含むコーティング緩衝剤(0.05M炭酸塩緩衝剤、pH9.6、Millipore Sigma C3041)にて、4℃で、一晩、コーティングした。次いで、コーティングしたプレートを、ELISA希釈剤(PBS+0.5% BSA+0.05% Tween20)で、1時間ブロックし、PBST(PBS+0.05% Tween20,Thermo カタログ番号28352)で、3×300μLで洗浄し、次いで、それらの抗体を、プレートに加えた(50μl/ml)。30分間のインキュベーション(室温で、震盪しながら)の後に、それらのプレートを、3×300μLのPBSTで洗浄した。二次抗マウスHRP抗体(Jackson Immunoresearch カタログ番号115-035-003)を、1:1000に希釈したELISA希釈剤(50μl/ウェル)に加え、そして、震盪しながら、室温で、30分間、インキュベートした。最終セットの(3×300μLのPBSTでの)洗浄の後に、50μLのTMB基質(BioFx TMBW-1000-01)を加え、次いで、この反応を、50μLの停止溶液(BioFx BSTP-1000-01)で、5~10分後に、停止した。反応停止した反応ウェルを、GEN5 2.04ソフトウェアを使用して、BioTek Synergy Microplate Readerで、650nmの吸光度で検出した。
また、最初の選択ラウンドで同定した抗ヒトMS4A4A抗体ハイブリドーマクローンを、ヒト骨髄細胞株K562及びU937、ならびに、マウス骨髄腫細胞株300.19で発現したMS4A4Aに結合する能力についてスクリーニングした。
上記のハイブリドーマから得た抗MS4A4A抗体を、以下のようにしてクローニングした。5×105個のハイブリドーマ細胞を、0.5ml Trizol溶液(Thermo Fisher Scientific,カタログ番号15596026)に再懸濁した。クロロホルム抽出、及び、エタノール沈殿で、全RNAを、細胞から抽出した。ClontechのSMARTer(登録商標)RACE5’/3’キット(Takara Bio USA Inc,カタログ番号634859)を使用して、製造業者のプロトコールに従って、cDNAを、細胞から抽出した。
生成した24個の抗体のうち、21個に関して、標準的な技術を使用して、生成した抗体の軽鎖可変領域、及び、重鎖可変領域をコードするアミノ酸配列を決定した。これらの抗体のKabat軽鎖CDR配列、及び、重鎖CDR配列を、以下の表4Aに示す。これらの抗体の軽鎖可変領域、及び、重鎖可変領域の配列を、以下の表4Bに示す。
精製したハイブリドーマ由来の抗MS4A4A抗体を、それらのハイブリドーマを低IgG培地、または、化学的に定義した培地で培養した後に、ハイブリドーマ上清由来のプロテインAを使用して精製する。ヒトFcドメイン(ヒトIgG1)を含有するキメラ抗体の産生のための組換え発現プラスミドに、それらのハイブリドーマから得た可変遺伝子領域を直接的にクローニングすることで、一部の抗MS4A4A抗体も産生する。当該発現プラスミドを、一過性にExpi293細胞にトランスフェクトし、そして、得られた抗MS4A4A抗体を、プロテインAを介して精製する。
MS4A4A ECL1及びECL2、ならびに、MS4A4A ECL1及びECL2ペプチドに対する抗MS4A4A抗体の結合動力学的特徴を、以下のようにして、独自のアレイ表面プラズモン共鳴(SPR)装置(MX-96)を使用して、Carterra(South San Francisco,CA)で決定した。Continuous Flow Microspotter(CFM)を使用して、抗体を、CMD500Dチップ(Xantec #SPMXCMD500D)に捕捉した。まず、このチップを、100mM MES、pH5.5、100μL EDC(最終濃度133mM)、100μLのS-NHS(最終濃度33.3mM)を用いて、7分間かけて活性化した。抗マウスIgG-Fcのローン(Jackson ImmunoResearch カタログ番号115-005-071)を、15分間かけて注射して、10000~12000RUの表面密度を確立した後に、チップ表面を、1Mエタノールアミン、pH8.5で、10分間かけて不活性化した。抗MS4A4Aハイブリドーマ上清、または、精製した抗MS4A4A抗体を、HBS-EP+緩衝剤(Teknova カタログ番号H8022)で希釈し、次いで、同じ試料溶液から20分間と5分間の印刷でもってして2重に印刷した。
精製した抗MS4A4A抗体を、様々なMS4A4A発現細胞株に対する、それらの結合親和性について評価をする。これらには、実施例8に記載したトランスフェクトした細胞、ならびに、MS4A4Aを内因的に発現する骨髄細胞株、及び、初代細胞がある。試験する抗MS4A4A抗体は、ハイブリドーマ上清から精製したマウスIgG、または、Expi293細胞において組換え産生したヒトIgG1 Fcキメラである。細胞に対する親和性結合は、以下のように決定する。要するに、細胞を回収し、洗浄し、そして、Aqua Live/Deadで標識をして、生存を識別する。PBSで洗浄をした後に、2×10∧5個の細胞を、96ウェルU底プレートのウェルごとに等分し、そして、様々な濃度(10μg/mlから始める3倍希釈)の50μLの精製した抗MS4A4A抗体を含むFACS緩衝剤(PBS+2%FBS+1mM EDTA)で、インキュベートする。一次インキュベーションの後に、遠心分離で上清を除去し、150μLの氷冷FACS緩衝剤で細胞を2回洗浄し、そして、適切な二次抗体と、氷上で、30分間、インキュベートする。二次インキュベーションの後に、これらの細胞を、再び氷冷FACS緩衝剤で2回洗浄し、そして、最終体積が200μLであるFACS緩衝剤に再懸濁する。フローサイトメトリー分析を、FACS Cantoシステム(BD Biosciences)で行う。結合データを、蛍光強度の中央値を使用して分析し、そして、曲線を、Prism(非線形回帰:4つのパラメーターを使用したlog阻害剤対用量反応)にあてはめて、EC50値を決定した。
抗MS4A4A抗体のエピトープ結合の特徴を、2つの相補的手法で決定する。まず、ヒトMS4A4A(SEQ ID NO:1)、及び、ヒトMS4A6A(SEQ ID NO:291)の細胞外ループ(ECL)に由来する重複ペプチドのパネルを、JPTペプチド(Berlin,Germany)で合成した。これらのペプチドは、15個のアミノ酸の長さであり、それぞれに、2個のアミノ酸を補った。これらのペプチドを、N末端でビオチン化した。ペプチド4A.1~4A.4は、ヒトMS4A4A ECL1と、その周辺領域に由来するものであった。ペプチド4A.5~4A.12は、ヒトMS4A4A ECL2と、その周辺領域に由来するものであった。本開示の抗MS4A4A抗体、及び、市販の抗MS4A4A抗体を、独自のアレイSPR機器(MX-96)を使用して、Carterra(South San Francisco,CA,USA)で、様々な線状ペプチドに対する結合について試験した。
MS4A4Aは、複数回膜貫通タンパク質であるので、組換え産生した可溶性タンパク質は、抗体:タンパク質相互作用を調べる好適な試薬にはならない。抗MS4A4A抗体は、修正した古典的なサンドイッチ法を使用してビニングする。例えば、抗体AとBが同じビンにあるか否かを判断するために、まず、MS4A4Aを発現する細胞を、飽和レベルの抗MS4A4A抗体Aでインキュベートする。FACS緩衝剤で洗浄した後に、フルオロフォアアロフィコシアニン(APC)で標識した抗MS4A4A抗体Bを細胞に対して加えて、氷上で、15分間インキュベートする。これらの細胞を、FACS Cantoシステム(BD Biosciences)で分析し、ゲートを取り出して、死滅した細胞を排除する。抗MS4A4A抗体Aの存在下または非存在下での抗MS4A4A抗体Bの結合レベルを比較する。抗MS4A4A抗体Aの存在下での結合の低減または消失は、これら2つの抗体の間の競合を示す。この手順は、その他の抗MS4A4A抗体に対しても反復して行えるので、抗MS4A4A抗体パネル全体をビニングする。
様々な細胞株及び初代細胞におけるMS4A4Aの細胞表面、及び、総細胞タンパク質レベルを低減する抗MS4A4A抗体の能力を評価する。いずれかの区画でのMS4A4Aタンパク質の減少は、細胞内のMS4A4A活性の低減を示す。
MS4A4Aは、細胞表面分子として、細胞外シグナルとの細胞の相互作用に、直接的または間接的に関与し得る。MS4Aファミリーのその他の分子は、表面受容体複合体の成分であり、また、シグナル伝達を調節することが示されている。
MS4A4Aと様々な結合パートナーとの相互作用のブロックするための抗MS4A4A抗体の使用を試験し得る。インビボでMS4A4Aと相互作用するタンパク質については、ほとんど知見が無い。このような結合パートナーを同定するために、本開示の抗MS4A4A抗体を使用して、MS4A4Aを、骨髄細胞株、及び、初代細胞から免疫沈降する。免疫沈降物を、タンデム質量分析に供し、MS4A4Aタンパク質と共沈したタンパク質を同定する。一旦同定が行われると、この相互作用を、ウェスタンブロット、または、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)分析で確認する。あるいは、MS4A4Aを発現する細胞株に抗MS4A4A抗体を投与し、次いで、共局在または蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)のいずれかの読み出しを使用して、MS4A4Aと潜在的な結合パートナーの両方を染色する。
CNSのミクログリアなどの骨髄細胞にあるその標的に対する抗MS4A4A抗体が関与する下流後遺症は、例えば、単球由来マクロファージ、及び、樹状細胞などの骨髄細胞株、及び、初代細胞の培養物を、モデルシステムとして使用して詳細に調べる。これらの細胞は、それらの機能がインビトロで定期的に研究されているので、骨髄細胞の生物学の調査で広範に用いられている。これらの機能として、エネルギー代謝、サイトカイン産生、食作用、細胞表面分子発現、分極、移動、及び、抗原提示がある。
前出の説明の通り、老化、発作、脊髄損傷、網膜ジストロフィー、前頭側頭型認知症、及び、アルツハイマー病などの動物モデルにおいて、抗MS4A4A抗体の治療上の有用性も試験することができる(例えば、Beattie,MS et al.,(2002)Neuron 36,375-386;Volosin,M et al.,(2006)J.Neurosci.26,7756-7766;Nykjaer,A et al.,(2005)Curr.Opin.Neurobiol.15,49-57;Jansen,P et al.,(2007)Nat.Neurosci.10,1449-1457;Volosin,M et al.,(2008)J.Neurosci.28,9870-9879;Fahnestock,M et al.,(2001)Mol.Cell Neurosci.18,210-220;Nakamura,K et al.,(2007)Cell Death.Differ.14,1552-1554;Yune,T et al.,(2007)Brain Res.1183,32-42;Wei,Y et al.,(2007)Neurosci.Lett.429,169-174;Provenzano,MJ et al.,(2008)Laryngoscope 118,87-93;Nykjaer,A et al.,(2004)Nature 427,843-848;Harrington,AW et al.,(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.101,6226-6230;Teng,HK et al.,(2005)J.Neurosci.25,5455-5463;Jansen,P et al.,(2007)Nat.Neurosci.10,1449-1457;Volosin,M et al.,(2008)J.Neurosci.28,9870-9879;Fan,YJ et al.,(2008)Eur.J.Neurosci.27,2380-2390;Al-Shawi,R et al.,(2008)Eur.J.Neurosci.27,2103-2114;及び、Yano,H et al.,(2009)J.Neurosci.29,14790-14802)。
骨髄系細胞は、大部分の固形腫瘍に存在する免疫細胞の主成分である。腫瘍生物学におけるそれらの役割は状況依存的であり、そのような細胞は、腫瘍の根絶において重要な役割を果たす可能性があるが、それらは、大抵の場合、宿主腫瘍による吸収を受けて、腫瘍促進表現型の提供を補助する。このことは多くの場合、骨髄細胞が、M2表現型へ分極することで達成することができ、また、これは、一般的には、免疫抑制性であるので、当該免疫系が、当該腫瘍を根絶するのを阻止する。抗MS4A4A抗体は、骨髄細胞の再分極を介して、この免疫抑制表現型を逆転させ、そして、抗腫瘍免疫応答を促し得る。
さらなる抗MS4A4A抗体を、前出の実施例1~4に記載した方法に以下の改変を加えた方法で、細胞とDNA免疫処置法との組み合わせを使用して取得した。Sigma Adjuvant System(Millipore Sigma-Aldrich,Burlington,MA)の有無に関係なく、PBSで希釈したヒト、または、カニクイザルのMS4A4Aを安定的に過剰発現する300.19マウスプレ-B細胞を、それぞれ、Balb/cマウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)に対して、1500万個の細胞を用いて、毎週、腹腔内でブーストした。細胞の注射を4回した後に、乳酸リンゲル液で希釈したmGM-CSF DNAを含む全長のヒトまたはカニクイザルMS4A4Aをコードする50μgのプラスミドDNAのそれぞれを、マウスに対して毎週2回注射した。マウスに対して、ヒトまたはカニクイザルのMS4A4Aを安定的に過剰発現する300.19細胞を用いて最後のブーストを行い、そして、3日後に、マウスから脾臓とリンパ節を採取した。
前出の実施例21に記載したようにして得た抗MS4A4Aハイブリドーマの最初のスクリーニングを、以下のようにして行った。まず、1387個のハイブリドーマクローン由来の組織培養上清を、トランスフェクトした細胞と比較して、親のU937、K562、及び/または、300.19細胞に対する結合の程度を比較することで、U937、K562、及び/または、300.19を安定的に発現するヒトMS4A4Aに特異的に結合する能力についてスクリーニングした。
前出の実施例22で同定した陽性クローンを増殖し、次いで、ヒトMS4A4A、または、カニクイザルMS4A4A、及び、親のU937、K562、及び/または、300.19細胞を安定的に過剰発現するU937、K562、及び/または、300.19細胞に対する特異性について改めてスクリーニングした。これらの実験は、最初の選択を行った後にさらに増殖させたハイブリドーマクローン由来の上清を使用して行った。要するに、安定的にトランスフェクトした細胞を、氷上で、LIVE/DEAD Fixable Aqua Dead Cell Stain Kit(ThermoFisherScientific カタログ番号L34957)で、30分間、標識した。PBSで洗浄した後に、これらの細胞上で豊富に発現するFc受容体を介した非特異的結合を、細胞を1%BSA、33%ヒト血清(Sigma カタログ番号H4522)、及び、33%ヒトFcブロック(Invitrogenカタログ番号14-9161-73)とインキュベートしてブロックした。2×105個の細胞を、96ウェルのU底プレートに等分し、そして、50μlの培養上清と、氷上で、30分間、インキュベートした。この一次インキュベーションの後に、遠心分離をして上清を除去し、細胞を、175μlの氷冷FACS緩衝剤(PBS+1%FBS+2mM EDTA)で2回洗浄し、そして、氷上で、1:1000に希釈した抗マウスIgG Fc-APC(Jackson ImmunoResearch Labs,West Grove,PA,カタログ番号115-136-071)と共に、20分間、インキュベートした。この二次インキュベーションの後に、これらの細胞を、再び、氷冷FACS緩衝剤で2回洗浄し、そして、最終体積200μlのFACS緩衝剤に再懸濁した。FACS Cantoシステム(BD Biosciences)で分析を行い、ゲートを取り出して、死滅した(Aqua陽性)細胞を排除した。
抗MS4A4Aハイブリドーマ上清(原体)、または、精製したmIgG(5μg/ml)を、ECL1(SEQ ID NO:1のヒトMS4A4Aのアミノ酸残基86~98)、及び、ECL2(SEQ ID NO:1のヒトMS4A4Aのアミノ酸残基159~179)に対応するヒトMS4A4Aペプチドに対する結合に関して、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を使用して試験した。要するに、96ウェルポリスチレンプレートを、2または10μg/mlの合成物不含ペプチド、または、BSAコンジュゲートペプチドを含むコーティング緩衝剤(0.05M炭酸塩緩衝剤、pH9.6,Millipore Sigmaカタログ番号C3041)で、4℃で、一晩、コーティングした。次いで、コーティングしたプレートを、ELISA希釈剤(PBS+0.5% BSA+0.05% Tween20)で、1時間、ブロックし、PBST(PBS+0.05% Tween20、Thermoカタログ番号28352)の3x300μLで洗浄した後に、これらの抗体を、プレートに加えた(50μl/ウェル)。30分間インキュベーション(室温、震盪)した後に、これらのプレートを、PBSTの3x300μLで洗浄した。二次抗マウスHRP抗体(Jackson Immunoresearchカタログ番号115-035-003)を、ELISA希釈剤(50μl/ウェル)で、1:1000希釈で加え、そして、震盪しながら、室温で、30分間、インキュベートした。最後の洗浄セット(PBSTで3x300μL)の後に、50μLのTMB基質(BioFxカタログ番号TMBW-1000-01)を加え、そして、5~10分後に、50μLの反応停止液(BioFxカタログ番号BSTP-1000-01)で反応を停止させた。反応停止させた反応ウェルを、GEN5 2.04ソフトウェアを使用して、BioTek Synergyマイクロプレートリーダーで、650nmの吸光度で検出した。
前出の実施例21~24に記載したハイブリドーマから得たさらなる抗MS4A4A抗体を、以下のようにして、クローニングした。5×105個のハイブリドーマ細胞を、RNeasy Mini Kit(Qiagen,カタログ番号74104)の構成要素である0.35mlのRLT緩衝剤に再懸濁した。製造業者の指示に従って、スピンカラムに対する結合を介して、全RNAを抽出した。ClontechのSMARTer(登録商標)RACE5’/3’キット(Takara Bio USA Inc,カタログ番号634859)を使用して、製造業者のプロトコールに従って、cDNAを生成した。
標準的な技術を使用して、さらなる抗MS4A4A抗体の軽鎖可変領域と重鎖可変領域をコードするアミノ酸配列を決定した。それらの抗体のKabat軽鎖CDR配列、及び、重鎖CDR配列を、以下の表9Aに示す。それらの抗体の軽鎖可変領域、及び、重鎖可変領域の配列を、以下の表9Bに示す。
VH及びVL領域に関するアミノ酸配列を、次のようにして、HEK細胞における発現に最適化した。抗MS4A4A抗体のVH及びVLをコードするヌクレオチド配列に、5’端に抗体シグナルペプチドをコードする配列と、軽鎖及び重鎖のそれぞれのヒトカッパ定常領域、または、ヒトIgG1 Fc領域とを加えることで、電子的に修正した。SapI制限酵素部位を、それぞれの端に加えて、ベクターへのクローニングを可能にした。これらのインサートを含むHC及びLC DNA配列を、Atum Bio(Newark,CA)で合成し、そして、pM269シャトルベクターに挿入した。これらのHC及びLC DNAインサートを、Electraクローニングキットを使用して、発現のためのpD2610-V6ベクターにクローニングした。コンピテントDH10B大腸菌(Max Efficiency DH10Bカタログ番号18297010)を氷上で解凍し、次いで、2μlのライゲーションミックス(約20ngのプラスミドDNA)を、30ulのコンピテントセルに加え、そして、氷上で、30~45分間、インキュベートした。次いで、これらの細胞を、39℃で、45秒間、熱ショックを与え、そして、氷上に戻した。0.5mlのSOC培地を加え、そして、これらの細胞を、37℃で、さらに30~45分間インキュベートした。5ulの形質転換ミックスを、カナマイシン(TEKNOVA)を含むLB寒天プレートに播種し、37℃で、一晩、増殖させた。個々のコロニーを採取し、そして、LB+Kanで、一晩増殖させた。得られたミニプレップを、Qiagenミニ-プレップキットを使用して精製し、そして、配列を確認した。安定的な細胞株の構築に十分なDNAを生成するために、60mLの大腸菌培養物の適切なコロニーを、2日間培養し、そして、Qigen Plasmid Maxi Prepキットを使用して精製した。
精製したhuIgG1キメラ抗MS4A4A抗体を、ヒトMS4A4Aを安定的に過剰発現するU937細胞、ノックアウトしたヒトMS4A4Aを有するU937細胞、及び、親のU937細胞のMS4A4Aに対して多様に結合する能力についてスクリーニングをした。これらの細胞上で発現したMS4A4Aに対する異なる結合を、上記のように、5μg/mlの精製抗MS4A4Aキメラ抗体を用いたFACS分析で評価した。それぞれの抗体のAPC MFIを決定した;二次抗体結合だけの場合に認められたMFI値に対するそれらのMFI値の比率を、以下の表10に示す。これらの結果は、本開示の抗MS4A4A抗体が、ヒトMS4A4Aに対して特異的に結合しており、かつ、ノックアウトしたヒトMS4A4Aを有する細胞には結合しないことを示した。
MS4A4Aの一次アミノ酸配列は、その二次及び三次構造に関する重要な情報を提供する。当該MS4A4Aタンパク質は、4回膜貫通ドメイン(TMD)を有しており、それぞれのTMDは、21個のアミノ酸から構成されている。一般的なTMDは、厚さが約40Åのホスホジエステル脂質二重層からなる。当該リン酸の頭部は、細胞外、または、サイトゾルスペースのいずれかで、親水性環境と相互作用する親水性層を作成し、また、当該脂質の尾部は、TMDの親油性残基と相互作用する内部脂質二重層を生成する。当該TMD脂質二重層の厚さは、約32~34Åである。アミノ酸組成、残基数、及び、脂質二重層の厚さから予測すると、MS4A4Aは、N末端からC末端にかけて、それぞれ、TMD1とTMD2、そして、TMD3とTMD4とを接続している2つの余分な細胞ループ(ECL)を有する4ヘリックスバンドル(4HB)を含むものと予測される。4ヘリックスバンドルは、ヘリックス-脂質二重層相互作用と、ヘリックス-ヘリックス相互作用から得られる有意なエンタルピーゲインによって、膜内のMS4A4Aを安定させる。
ヒトの遺伝学研究からのデータは、MS4A4AとTREM2との間の強力な遺伝的関連と、アルツハイマー病に対する感受性とを示唆している(Piccio et al.,2016、Acta Neuropathol,131:925-9330。アルツハイマー病の予防のためのMS4A4A対立遺伝子は、脳脊髄液でのsTREM2レベルの増大と関連している。マクロファージでのsTREM2、及び、原形質膜/細胞表面TREM2(mTREM2)レベルを調節する本開示の抗MS4A4A抗体の効果を調べるために、以下の研究を行った。
細胞内ATPレベルは、細胞の健康と生存能力とに相関しており、かつ、それらを反映する。骨髄細胞の健康と生存能力の障害は、神経変性の疾患と障害の原因であるため、骨髄細胞の生存能力と機能を向上させる治療は、神経変性の疾患と障害の重症度と進行に対して影響を及ぼし得る。細胞内のATPレベルに対する抗MS4A4A抗体の効果を調べるために、以下の実験を行った。製造業者のプロトコールに従って、RosetteSep ヒト単球濃縮カクテル(Stemcell technologies)、及び、Ficoll遠心分離を使用して、ヒト単球を全血から単離した。ACK溶解緩衝剤で赤血球を溶解した後に、単球を、完全培地(RPMI、10% FBS、Pen/Strep、L-グルタミン、HEPES、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム)に再懸濁した。樹状細胞の誘導にあたっては、100ng/mlのヒトGM-CSF(hu-GMCSF)と、ヒトIL-4(hu-IL-4)を、これらの単球に対して、6~7日間かけて加えた。マクロファージについては、100ng/mlのヒトM-CSFと、8%v/vのヒト血清を、これらの細胞に対して、5~7日間かけて加えた。
様々なM1及びM2マクロファージ細胞表面マーカーに対する抗MS4A4A抗体の効果を、以下のようにして調べた。ヒト一次マクロファージを、様々な抗MS4A4A抗体(10μg/ml)を含む完全RPMI1640で、48時間、処理した。次いで、これらの細胞を回収し、そして、M1マーカー(CD16、MHCクラスII、CD86)、M2マーカー(CD200R、デクチン-1、CD163)、及び、汎マクロファージマーカーCD14に特異的な抗体を使用して、フローサイトメトリーに供した。
抗体ヒト化は、ヒト投与における免疫原性を防ぐために、異なる種で生成した抗体を形質転換して、配列と構造的関係とをヒト抗体に最もよく似せるために使用する。異種由来の抗体は、非ヒト抗体の特異性決定領域(SDR)のヒト抗体フレームワークへの移植を許容する特徴的な配列と構造的特徴を共有している。これにより、非ヒト抗体の特異性を保持する。ヒト化プロセスには、フレームワーク領域やSDRなど、非ヒト抗体の配列と機能の同定が関与している。次の基準を、抗体をヒト化するために使用する:1)非ヒト抗体と公知のヒト抗体との間のフレームワーク領域の類似性パーセント、2)非ヒト抗体と公知のヒト抗体との間のSDRの長さの類似性、3)当該ヒト抗体のフレームワーク領域を生成するために使用する遺伝子、及び、4)ヒト化、及び、治療目的のヒト抗体フレームワークの従前の使用。同様に、フレームワーク領域とSDRの長さに差異があると、当該抗体において構造上の差異が生じてしまい、当該抗体の特異性を変更させてしまうので、それらは重要である。ヒト抗体のフレームワークを生成するために使用する特定の遺伝子は、抗体の安定性または特異性に関して有益または有害であることが公知であり、そして、それに応じて、選択的に使用または回避する。最後に、ヒトの治療に使用するものを含めて、従前に成功したヒト化のフレームワークは、良好な半減期で十分に許容されており、将来的に成功するヒト化の候補となり得る。
TREM2転写レベルとmRNAに対する抗MS4A4A抗体の効果は、以下のようにして評価する。培養細胞を、様々な濃度の本開示の抗MS4A4A抗体で、様々な時間をかけて処理する。その後、細胞内のTREM2 mRNAレベルの変化を、当業者に周知のmRNAレベルを測定、及び/または、定量するための標準的な方法論を使用して決定する。
増大したレベルのsTREM2及びmTREM2に対する抗MS4A4A抗体の効果の理解をさらに深めるために、TREM2の再利用及び/または分解を調べる以下の研究を行う。これらの研究では、抗MS4A4A抗体処理に関連する新たなTREM2合成をさらに防ぐために、細胞のシクロヘキシミド処理を使用する。当該技術分野で公知の様々な方法が、抗MS4A4A抗体で処理した細胞と比較して、コントロール細胞におけるTRME2の再利用と分解を調べるために利用可能である。
TREM2は、その結合パートナーであるDAP12を介してシグナルを送り、PI3キナーゼの下流の活性化と、その他の細胞内シグナル伝達をもたらす。抗MS4A4A抗体がDAP12/TREM2の活性化を誘導する能力を、タンパク質細胞抽出物でのDAP12/TREM2のリン酸化状態を測定することで、培養マクロファージにおいて調べる。抗MS4A4A抗体で刺激する前に、マウスまたはヒトのマクロファージを、1%血清を含む培地で飢餓状態にする。次いで、これらの細胞を、氷上で、抗MS4A4A抗体、または、アイソタイプコントロール抗体とインキュベートする。次いで、これらの細胞を洗浄し、そして、ヤギ抗マウスIgG、または、ヤギ抗ヒトIgGの存在下で、37℃で、インキュベートする。刺激をした後に、これらの細胞を、溶解緩衝剤で溶解し、次いで、4℃で、遠心分離して、不溶性物質を除去する。細胞溶解物を、抗TREM2抗体で免疫沈降させる。沈殿したタンパク質を、SDS-PAGEで分画し、PVDFメンブレンに転写し、そして、抗ホスホチロシン抗体(4G10、Millipore)でプローブする。次いで、メンブレンを剥がし、そして、抗DAP12抗体(Cells Signaling、D7G1X)で改めてプローブする。これらの免疫沈降に使用するそれぞれの細胞溶解物は、コントロールの抗アクチン抗体が示すようなタンパク質を等量で含んでいる。
細胞におけるTREM2の輸送に対する抗MS4A4A抗体の効果を、以下のようにして評価する。細胞とは、TREM2を活性化するために、抗TREM2抗体で刺激した細胞のことである。当該細胞/TREM2結合抗TREM2抗体を、当該細胞のTREM2に結合した標識抗TREM2抗体のエンドサイトーシスを追跡することでTREM2のエンドサイトーシスを追跡するために標識する。抗MS4A4A抗体を、それらの細胞に加える。抗MS4A4A抗体で処理した細胞のTREM2エンドサイトーシスと内在化の変化を、未処理の細胞において認められたものと比較して決定する。これらの研究は、本開示の抗MS4A4A抗体が、細胞におけるTREM2内在化の動態を変化または変更できるか否かを試験する。
ミエリン分解及び食作用に対する抗MS4A4A抗体の効果を、以下のようにして評価する。マクロファージとミクログリアを、標準的な方法で分離する。これらの細胞を、12ウェルプレートに播種する。ミエリンを、PBS(pH8.0)で、pH感受性色素(pH-ローダミン、Invitrogen)と、1時間、インキュベートする。染色したミエリンをペレット化し、PBS(pH8.0)に再懸濁し、そして、マクロファージまたは骨髄細胞に加える。抗MS4A4A抗体とアイソタイプコントロール抗体を、標識ミエリンの添加前または添加後に、細胞に対して加える。その後、ミエリンの取り込みをモニターする。染色したミエリンと細胞とのインキュベーションの後に、細胞を洗浄し、分離し、ペレット化し、そして、内部移行したミエリンを定量するフローサイトメーターに通す。
モノクローナル抗体と、それらの抗原性標的との間の平衡解離定数(KD)は、一般的に、精製したタンパク質試薬で決定する。短い細胞外ループを持つ膜貫通型受容体であるMS4A4Aには、そのような可溶性タンパク質試薬は用いることはできない。この点に対処するために、ヒト及びカニクイザルのMS4A4A発現構築物を安定的にトランスフェクトした細胞に対する抗MS4A4A抗体の結合特性を、フローサイトメトリーで決定した。この手順で得られるKD値は、「機能的親和性」として公知であり、抗体とその細胞表面結合抗原との間の相互作用が、1:1の相互作用ではないという事実を反映している(Drake and Klakamp 2007,DOI:10.1016/j.jim.2006.08.015)。
抗MS4A4A抗体でヒト初代マクロファージを処理すると、細胞内ATPレベルの増大を招くこととなり、このことは、本開示の抗MS4A4A抗体で処理した細胞における代謝状態の変化と、生存能力の増大を示す。本開示における一部の抗MS4A4A抗体の効力を決定するために、用量漸増を行った。市販の抗MS4A4A抗体も、このアッセイで効力を試験した。
MS4A遺伝子座でのSNPが、ヒトでの可溶性TREM2(sTREM2)レベルに影響を与えること、そして、ヒトマクロファージの培養物を市販の抗MS4A4A抗体で処理すると、sTREM2レベルが低下することが報告されている(Piccio et.al.Acta Neuropathol 2016、131:925-933)。sTREM2及び膜結合TREM2(mTREM2)に対する本開示の抗MS4A4A抗体の効果を決定した。
SEQUENCE LISTING
<110> Alector LLC
<120> ANTI-MS4A4A ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF
<150> US 62/783,096
<151> 2018-12-20
<150> US 62/624,600
<151> 2018-01-31
<160> 355
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 239
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met His Gln Thr Tyr Ser Arg His Cys Arg Pro Glu Glu Ser Thr Phe
1 5 10 15
Ser Ala Ala Met Thr Thr Met Gln Gly Met Glu Gln Ala Met Pro Gly
20 25 30
Ala Gly Pro Gly Val Pro Gln Leu Gly Asn Met Ala Val Ile His Ser
35 40 45
His Leu Trp Lys Gly Leu Gln Glu Lys Phe Leu Lys Gly Glu Pro Lys
50 55 60
Val Leu Gly Val Val Gln Ile Leu Thr Ala Leu Met Ser Leu Ser Met
65 70 75 80
Gly Ile Thr Met Met Cys Met Ala Ser Asn Thr Tyr Gly Ser Asn Pro
85 90 95
Ile Ser Val Tyr Ile Gly Tyr Thr Ile Trp Gly Ser Val Met Phe Ile
100 105 110
Ile Ser Gly Ser Leu Ser Ile Ala Ala Gly Ile Arg Thr Thr Lys Gly
115 120 125
Leu Val Arg Gly Ser Leu Gly Met Asn Ile Thr Ser Ser Val Leu Ala
130 135 140
Ala Ser Gly Ile Leu Ile Asn Thr Phe Ser Leu Ala Phe Tyr Ser Phe
145 150 155 160
His His Pro Tyr Cys Asn Tyr Tyr Gly Asn Ser Asn Asn Cys His Gly
165 170 175
Thr Met Ser Ile Leu Met Gly Leu Asp Gly Met Val Leu Leu Leu Ser
180 185 190
Val Leu Glu Phe Cys Ile Ala Val Ser Leu Ser Ala Phe Gly Cys Lys
195 200 205
Val Leu Cys Cys Thr Pro Gly Gly Val Val Leu Ile Leu Pro Ser His
210 215 220
Ser His Met Ala Glu Thr Ala Ser Pro Thr Pro Leu Asn Glu Val
225 230 235
<210> 2
<211> 236
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 2
Met Leu Val Ile Gln Gly Thr Glu Gln Ser Ala Leu Glu Ala Gly Tyr
1 5 10 15
Gly Ala Gln Gln Asn Gly Gln Pro Leu Tyr Val Asn Ser His Ser Trp
20 25 30
Lys Arg Met Thr Glu Lys Phe Leu Lys Gly Glu Pro Lys Ile Leu Gly
35 40 45
Ile Val Gln Ile Val Ile Ala Ile Met Asn Leu Ser Ile Gly Ile Met
50 55 60
Met Ile Ile Ala Thr Val Ser Thr Gly Glu Ile Pro Pro Ser Ser Val
65 70 75 80
Tyr Ile Gly Tyr Pro Ile Trp Gly Ser Leu Met Phe Ile Ile Ser Gly
85 90 95
Ser Phe Ser Ile Val Ala Gly Arg Arg Thr Thr Lys Gly Leu Val Arg
100 105 110
Ser Ser Leu Gly Leu Asn Ile Thr Ser Ser Val Phe Ala Phe Ser Gly
115 120 125
Ile Val Ile Ser Ser Leu Ser Pro Gly Ile Tyr Ser Phe His Val Tyr
130 135 140
Tyr Cys Thr Tyr Arg Gly Ser Ser Glu Gly Cys His Met Thr Leu Ser
145 150 155 160
Ile Leu Met Gly Leu Asp Ile Val Val Val Val Leu Ser Val Leu Glu
165 170 175
Phe Cys Ile Gly Val Ser Leu Ser Ala Phe Gly Cys Arg Val Met Cys
180 185 190
Cys Asn Pro Gly Gly Val Met Ile Ile Met Pro Ser Asn Pro Thr Lys
195 200 205
Ala Glu Thr Ala Asn Pro Val Thr Leu Gln Ser Gly Leu Met Pro Pro
210 215 220
Glu His Gln Glu Arg Asn Val Pro Glu Asn Met His
225 230 235
<210> 3
<211> 238
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<400> 3
His Gln Thr Tyr Arg Arg His Cys Arg Pro Glu Glu Ser Thr Phe Ser
1 5 10 15
Ala Ala Met Thr Thr Met Gln Gly Met Glu Gln Ala Thr Pro Gly Ala
20 25 30
Gly Pro Gly Val Pro Gln Leu Gly Asn Met Ala Val Val His Ser His
35 40 45
Leu Trp Lys Gly Leu Gln Glu Lys Phe Leu Lys Gly Glu Pro Lys Val
50 55 60
Leu Gly Val Val Gln Ile Leu Ile Ala Leu Met Ser Leu Ser Met Gly
65 70 75 80
Ile Thr Met Met Cys Val Ala Phe Ser Ala Tyr Gly His Tyr Pro Ile
85 90 95
Ser Val Tyr Ile Gly Tyr Thr Ile Trp Gly Ser Val Met Phe Ile Ile
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Ser Ala Ile Leu Ile Asn Thr Ile Ser Leu Thr Ile Tyr Ser Phe Tyr
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His Arg Tyr Cys Asn Tyr Tyr Gly Asn Pro Asn Asn Cys His Gly Thr
165 170 175
Val Ser Ile Leu Met Gly Met Asp Gly Met Val Leu Leu Leu Ser Val
180 185 190
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195 200 205
Ile Cys Cys Thr Pro Gly Gly Val Val Leu Ile Ile Pro Ser Asn Ser
210 215 220
His Met Ala Glu Ala Ala Pro Leu Thr Pro Leu Asn Glu Val
225 230 235
<210> 4
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 4
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1 5
<210> 5
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 5
Lys Tyr Gly Met Asn
1 5
<210> 6
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 6
Asp Tyr Val Leu Val
1 5
<210> 7
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 7
Asp Ala Trp Met Asp
1 5
<210> 8
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 8
Asp Tyr Val Met Ile
1 5
<210> 9
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 9
Asp Tyr Tyr Met Tyr
1 5
<210> 10
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 10
Ser Gly Tyr Tyr Trp Asn
1 5
<210> 11
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 11
Ser Tyr Trp Met Tyr
1 5
<210> 12
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 12
Asp Ala Trp Leu Asp
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 13
Asp Tyr Val Ile Leu
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 14
Gly Tyr Trp Ile Glu
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 15
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Construct
<400> 16
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 17
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<223> Synthetic Construct
<400> 19
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 20
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Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 21
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Ala Glu Pro Thr Tyr Gly Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 22
<211> 17
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 22
Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Asn Ser Asp Tyr Asn Leu Lys Phe Glu
1 5 10 15
Gly
<210> 23
<211> 19
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 23
Glu Ile Arg Ser Lys Thr Asn Ser His Ala Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser
1 5 10 15
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<223> Synthetic Construct
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Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Leu Lys Phe Lys
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Gly
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<211> 17
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 25
Tyr Ile Asn Asn Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val Lys
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Gly
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<211> 16
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<223> Synthetic Construct
<400> 26
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
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Glu Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asp His Ala Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser
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<211> 19
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 28
Glu Ile Arg Ser Lys Thr Asp Asn His Ala Thr Tyr Phe Ala Glu Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
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<211> 17
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 29
Tyr Ile Asn Pro Gly Thr Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
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Asp
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<223> Synthetic Construct
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Gly
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<211> 17
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<223> Synthetic Construct
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Gly
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<223> Synthetic Construct
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<223> Synthetic Construct
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Glu Ile Tyr Pro Arg Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
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Gly
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<223> Synthetic Construct
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Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Tyr Thr Ile Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
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Gly
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Construct
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Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Asn Asp Phe Lys
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Gly
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<223> Synthetic Construct
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Tyr Ile Asn Pro Asn Asn Asp Asp Thr Thr Phe Asn Gln Lys Phe Lys
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Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
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Glu Ile Arg Asp Asn Ala Asp Asn His Pro Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser
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<223> Synthetic Construct
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Asn Tyr Tyr Tyr Gly Asn Gly Asp Val Met Asp Tyr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Construct
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Tyr Gly Leu Tyr Ala Met Asp Phe
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<223> Synthetic Construct
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<223> Synthetic Construct
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Tyr Gly Tyr Asp Ala Leu Asp Asn
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Construct
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<223> Synthetic Construct
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1
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<223> Synthetic Construct
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Asp Tyr Tyr Gly Phe Phe
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<223> Synthetic Construct
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<223> Synthetic Construct
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Construct
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Construct
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Construct
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Construct
<400> 51
Lys Gly Leu Leu Arg Asp Phe Asp Tyr
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Construct
<400> 53
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 54
Ser Pro Tyr Cys Tyr Phe Asp Val
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 55
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Construct
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Construct
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Construct
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Arg Ser Ser Gln Thr Ile Val His Ser Asn Gly Asn Ser Tyr Leu Glu
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Construct
<400> 59
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1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 60
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asp
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 61
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Arg Asn Thr Tyr Leu Glu
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 62
Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 63
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Arg Asp Gly Lys Thr Phe Leu Asn
1 5 10 15
<210> 64
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 64
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn
1 5 10 15
<210> 65
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 65
Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Thr Asp Val Ala
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 66
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Arg Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn
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<210> 67
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 67
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
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<210> 68
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 68
Ser Ala Ile Ser Ser Ile Ser Tyr Met His
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 69
Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Ala Val Ala
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 70
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Glu Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 71
Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 72
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 73
Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Lys Tyr Ile Val
1 5 10
<210> 74
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 74
Lys Ala Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn
1 5 10 15
<210> 75
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 75
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 76
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 77
Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 78
Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 79
Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 80
Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 81
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 82
Ser Ala Ser Tyr Arg His Thr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 83
Asn Gly Lys Thr Leu Ala Glu
1 5
<210> 84
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 84
Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Pro
1 5
<210> 85
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 85
Leu Val Ser Lys Met Asp Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 86
Gln Gln Arg Thr Gly Phe Pro Leu Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 87
Ser Gln Gly Ser His Val Pro Pro Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 88
Phe Gln Ser Ser His Val Pro Leu Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 89
Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gln Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 90
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Leu Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 91
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Trp Thr
1 5
<210> 92
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 92
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 93
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 93
His Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 94
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 94
Phe Gln Gly Ser His Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 95
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 95
His Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 96
Gln Gln Tyr Ser Thr Tyr Pro Trp Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 97
Trp Gln Gly Thr His Phe Pro His Thr
1 5
<210> 98
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 98
Gln His His Tyr Gly Ile Pro Arg Thr
1 5
<210> 99
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 99
Trp Gln Gly Ile Asp Phe His Gln Thr
1 5
<210> 100
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 100
Leu Gln Tyr Asp Asn Leu Trp Thr
1 5
<210> 101
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 101
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Val Asp Tyr
20 25 30
Glu Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Val Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys His Glu Asp Met Ala Thr Tyr Leu Cys
85 90 95
Thr Arg Asn Tyr Tyr Tyr Gly Asn Gly Asp Val Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 102
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 102
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Thr Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Ala Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Ala Glu Pro Thr Tyr Gly Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Leu Ser Leu Glu Thr Ser Ala Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
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Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly
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35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
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Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
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Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
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Gly Val Ile Trp Val Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
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Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
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Ser Met Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser
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Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Gln Ala Ser Glu Ser Val Ser Phe Ala
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Gly Lys Ser Leu Met His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
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Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp
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Pro Val Glu Glu Asp Asp Ala Thr Met Tyr Tyr Cys Met Gln Ser Met
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Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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Gly Thr Ile Gln Ile Leu Cys Gly Met Met Val Leu Ser Leu Gly Ile
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65 70 75 80
Thr Leu Leu Asn Ser Ala Tyr Pro Phe Ile Gly Pro Phe Phe Phe Ile
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Ile Ser Gly Ser Leu Ser Ile Ala Thr Glu Lys Arg Leu Thr Lys Leu
100 105 110
Leu Val His Ser Ser Leu Val Gly Ser Ile Leu Ser Ala Leu Ser Ala
115 120 125
Leu Val Gly Phe Ile Ile Leu Ser Val Lys Gln Ala Thr Leu Asn Pro
130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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225 230 235 240
Gly Tyr Glu Glu Leu Leu Thr Ser
245
<210> 292
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 292
Ile Thr Met Met Cys Met Ala Ser Asn Thr Tyr Gly Ser Asn Pro
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<211> 15
<212> PRT
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Met Met Cys Met Ala Ser Asn Thr Tyr Gly Ser Asn Pro Ile Ser
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<213> Homo sapiens
<400> 294
Cys Met Ala Ser Asn Thr Tyr Gly Ser Asn Pro Ile Ser Val Tyr
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 295
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<213> Homo sapiens
<400> 296
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<213> Homo sapiens
<400> 297
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 298
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<213> Homo sapiens
<400> 299
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<211> 15
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<213> Homo sapiens
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<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 302
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<211> 15
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<213> Homo sapiens
<400> 303
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 304
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 305
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 309
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 310
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<210> 311
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 311
Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
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<210> 312
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 312
Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 313
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 313
Ile Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr Asn Phe His Ser Ala Leu Met Ser
1 5 10 15
<210> 314
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 314
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1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 315
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 315
Arg Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Thr Leu Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 316
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 316
Arg Ala Asn Tyr Gly Asn Leu Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 317
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 317
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<210> 318
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 318
His Leu Tyr Tyr Gly Leu Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 319
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 319
Arg Asp Tyr Asp Gly Arg Asp Asp Val Met Gly Tyr
1 5 10
<210> 320
<211> 6
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 320
Met Ile Ile Val Asp Tyr
1 5
<210> 321
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 321
Val Lys Gly Tyr Asp Tyr Asp Gly Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 322
<211> 11
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<220>
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<400> 322
Lys Ala Ser Gln Asn Val Arg Ser Ala Val Ala
1 5 10
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<211> 15
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<400> 323
Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn
1 5 10 15
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Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Phe Met Tyr
1 5 10
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Lys Ala Ser Gln Thr Val Arg Thr Ala Val Ala
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Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Gln Ser Gly Asn Gln Lys Ser Ser Leu
1 5 10 15
Ala
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Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
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Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser
1 5
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Leu Ala Ser Asn Arg His Thr
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Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser
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Trp Ala Arg Thr Arg Gln Ser
1 5
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Leu Gln His Trp Asn Tyr Leu Thr
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Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Arg Thr
1 5
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Phe Gln Gly Ser Gly Phe Pro Leu Thr
1 5
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Leu Gln His Trp Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
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Gln His Ser Trp Glu Ile Pro Leu Thr
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Gln Gln Tyr Ser Asp Thr Pro Phe Thr
1 5
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<211> 120
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<220>
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<400> 340
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Arg Thr Ser
20 25 30
Asp Met Gly Val Gly Trp Val Arg Gln Pro Ser Gly Glu Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Asn Gln Val
65 70 75 80
Phe Leu Lys Ile Thr Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Ala Asn Tyr Gly Asn Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ala Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 120
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<220>
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<400> 341
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Arg Thr Ser
20 25 30
Asp Met Gly Val Gly Trp Val Arg Gln Pro Ser Gly Glu Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Asn Gln Val
65 70 75 80
Phe Leu Lys Ile Thr Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Ala Asn Tyr Gly Asn Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ala Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 121
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<220>
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<400> 342
Glu Val Gln Val Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Leu Tyr Tyr Gly Leu Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<400> 343
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Phe
20 25 30
Gly Val Asn Trp Phe Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Ile Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr Asn Phe His Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Leu Asn Arg Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys Arg Asp Tyr Asp Gly Arg Asp Asp Val Met Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 117
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 344
Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Met Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Glu Ile Arg Leu Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser
65 70 75 80
Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Ile Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ser Ser Met Ile Ile Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 345
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Asn Gly Tyr
20 25 30
Phe Met Asn Trp Val Met Gln Ser His Gly Glu Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Thr Leu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Gly His
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Lys Gly Tyr Asp Tyr Asp Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 346
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 346
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Leu Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Arg Ser Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Asn Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Leu Gln His Trp Asn Tyr Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 347
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 347
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 348
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 348
Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Phe Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Glu Lys Ser Ser Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Asn Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Gly Ala Glu
65 70 75 80
Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Phe Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 349
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 349
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Ile Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Thr Val Arg Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Leu Ala Ser Asn Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Leu Gln His Trp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys
100 105
<210> 350
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 350
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Val Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys
100 105 110
<210> 351
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 351
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Gln Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Ser Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Arg Thr Arg Gln Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Ser Asp Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 352
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Motif
<220>
<221> VARIANT
<222> 1
<223> Xaa = Ser, Ile, Val, Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> 2, 4, 5
<223> Xaa = Any Amino Acid
<220>
<221> VARIANT
<222> 6
<223> Xaa = Ile, Val, or Leu
<400> 352
Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 353
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 353
Ser Phe His His Ala Tyr Cys Asn Tyr Tyr Gly Asn Ser Asn Asn Cys
1 5 10 15
His Gly Thr Met Ser
20
<210> 354
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 354
Ser Phe His His Pro Tyr Cys Asn Tyr Tyr Gly Asn Ser Ala Asn Cys
1 5 10 15
His Gly Thr Met Ser
20
<210> 355
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Motif
<220>
<221> VARIANT
<222> 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19
<223> Xaa = Any Amino Acid and up to six can be present or absent
<220>
<221> VARIANT
<222> 4, 20
<223> Xaa = Ile or Leu
<400> 355
Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
Tyr Xaa Xaa Xaa
20
Claims (14)
- 重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、ヒトMS4A4Aに結合する単離した抗体であって、
前記重鎖可変領域および前記軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むHVR-H1、SEQ ID NO:35のアミノ酸配列を含むHVR-H2、SEQ ID NO:53のアミノ酸配列を含むHVR-H3、SEQ ID NO:72のアミノ酸配列を含むHVR-L1、SEQ ID NO:77のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び、SEQ ID NO:99のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、前記抗体。 - 前記重鎖可変領域および前記軽鎖可変領域が、それぞれ、SEQ ID NO:118およびSEQ ID NO:137のアミノ酸配列を含む、請求項1記載の抗体。
- カニクイザルMS4A4Aに結合する、請求項1または2に記載の単離した抗体。
- マウス抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、コンジュゲート抗体、または、キメラ抗体である、請求項1~3のいずれか1項に記載の抗体。
- IgGクラス、IgMクラス、またはIgAクラスのものである、請求項1~4のいずれか1項に記載の抗体。
- IgGクラスのものであり、かつ、IgG1、IgG2、またはIgG4アイソタイプを有する、請求項5に記載の抗体。
- 抗体フラグメントである、請求項1~6のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記フラグメントが、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、またはscFvフラグメントである、請求項7に記載の抗体。
- (a)血液脳関門を通過する輸送を促す抗原;
(b)トランスフェリン受容体(TR)、インスリン受容体(HIR)、インスリン様成長因子受容体(IGFR)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1及び2(LPR-1及び2)、ジフテリア毒素受容体、CRM197、ラマシングルドメイン抗体、TMEM30(A)、タンパク質形質導入ドメイン、TAT、Syn-B、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンジオペプチド、basigin、Glut1、CD98hc、及び、ANG1005からなる群から選択される、血液脳関門を通過する輸送を促す抗原;
(c)疾患原因ペプチドもしくは疾患原因タンパク質または疾患原因核酸からなる群から選択される疾患原因作用物質であって、前記疾患原因核酸が、アンチセンスGGCCCC(G2C4)反復伸長RNAであり、前記疾患原因タンパク質が、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータプラーク、アミロイド前駆体タンパク質もしくはそのフラグメント、タウ、IAPP、アルファ-シヌクレイン、TDP-43、FUSタンパク質、C9orf72(第9番染色体オープンリーディングフレーム72)、c9RANタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S-IBMタンパク質、反復関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチド反復(DPR)ペプチド、グリシン-アラニン(GA)反復ペプチド、グリシン-プロリン(GP)反復ペプチド、グリシン-アルギニン(GR)反復ペプチド、プロリン-アラニン(PA)反復ペプチド、ユビキチン、及び、プロリン-アルギニン(PR)反復ペプチドからなる群から選択される、前記疾患原因作用物質;
(d)免疫細胞上で発現するリガンド及び/またはタンパク質であって、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA-4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG-3、及び、ホスファチジルセリンからなる群から選択される、前記リガンド及び/またはタンパク質;または
(e)1つ以上の腫瘍細胞上で発現するタンパク質、脂質、多糖、または糖脂質
をさらに含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体。 - 請求項1~9のいずれか1項に記載の抗体をコードする核酸配列を含む、単離した核酸。
- 請求項10に記載の核酸を含むベクター。
- 可溶性TREM2レベルを増大させる、原形質膜もしくは細胞表面のTREM2レベルを増大させる、または、可溶性TREM2を増大させかつ骨髄細胞における原形質膜もしくは細胞表面のTREM2レベルを増大させる、請求項1~9のいずれか1項に記載の単離した抗体。
- 請求項1~9、および12のいずれか1項に記載の抗体と薬学的に許容可能な担体とを含む、薬学的組成物。
- 請求項1~9、および12のいずれか1項に記載の抗体を含む、アルツハイマー病、遅発性アルツハイマー病、及び、認知障害からなる群から選択される疾患、障害、もしくは、損傷を予防する、前記疾患、障害、もしくは、損傷のリスクを低減する、または前記疾患、障害、もしくは、損傷を有する個体を治療するための薬学的組成物。
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