JP2023074757A - ユーコミン酸を含むcd36発現抑制剤 - Google Patents
ユーコミン酸を含むcd36発現抑制剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023074757A JP2023074757A JP2021187873A JP2021187873A JP2023074757A JP 2023074757 A JP2023074757 A JP 2023074757A JP 2021187873 A JP2021187873 A JP 2021187873A JP 2021187873 A JP2021187873 A JP 2021187873A JP 2023074757 A JP2023074757 A JP 2023074757A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cells
- composition
- salt
- expression
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- XLGKDRSWPCQYAB-UHFFFAOYSA-N (2R)-2-(p-hydroxybenzyl)malic acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XLGKDRSWPCQYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- XLGKDRSWPCQYAB-LLVKDONJSA-N Eucomic acid, (-)- Chemical compound OC(=O)C[C@@](O)(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XLGKDRSWPCQYAB-LLVKDONJSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 102000049320 CD36 Human genes 0.000 title claims abstract description 50
- 108010045374 CD36 Antigens Proteins 0.000 title claims abstract description 50
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 title claims abstract description 42
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 46
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 17
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 14
- 210000001596 intra-abdominal fat Anatomy 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 7
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- -1 inorganic base salts Chemical class 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 240000001439 Opuntia Species 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000777658 Homo sapiens Platelet glycoprotein 4 Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 101710202087 Platelet glycoprotein 4 Proteins 0.000 description 3
- 102100031574 Platelet glycoprotein 4 Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 102000051522 human CD36 Human genes 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000000634 Cytochrome c oxidase subunit IV Human genes 0.000 description 2
- 108090000365 Cytochrome-c oxidases Proteins 0.000 description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 2
- 241001609535 Eucomis punctata Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 235000004727 Opuntia ficus indica Nutrition 0.000 description 2
- 240000009297 Opuntia ficus-indica Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000004608 Ureteral Obstruction Diseases 0.000 description 2
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004146 energy storage Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000050079 Class B Scavenger Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480167 Lotus japonicus Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 235000013389 Opuntia humifusa var. humifusa Nutrition 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000777657 Rattus norvegicus Platelet glycoprotein 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 244000054588 Vanda teres Species 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002821 alveolar epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000424 bronchial epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000028 corpus adiposum pararenale Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011930 enantioselective total synthesis Methods 0.000 description 1
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000003633 gene expression assay Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013227 male C57BL/6J mice Methods 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 231100000551 menstrual abnormality Toxicity 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004925 microvascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000005787 mitochondrial ATP synthesis coupled electron transport Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- WBGPDYJIPNTOIB-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC)CC1=CC=CC=C1 WBGPDYJIPNTOIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 1
- 210000003924 normoblast Anatomy 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000229 preadipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 108700022737 rat Fat1 Proteins 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 108091005484 scavenger receptor class B Proteins 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002363 skeletal muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000005233 tubule cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
【課題】本発明は、新規なCD36の発現抑制剤を提供することを目的とする。【解決手段】ユーコミン酸またはその塩を有効成分として含有する、CD36の発現を抑制するための組成物、細胞内への脂質取り込みを抑制するための組成物、または肥満を予防または改善するための組成物。【選択図】なし
Description
本発明は、ユーコミン酸またはその塩を有効成分として含有する、CD36の発現を抑制するための組成物、細胞内への脂質取り込みを抑制するための組成物、および、肥満を予防または改善するための組成物に関する。
CD36は血小板、単球、脂肪細胞、筋細胞、肝細胞、腸細胞などの細胞膜上に存在する多機能タンパクであり、遊離脂肪酸、酸化LDL、トロンボスポンジン、コラーゲンなどをリガンドとする。CD36は、脂肪細胞の脂肪酸取り込みに関する研究から初めて発見されたことおよびラットのFAT(Fatty Acid Translocase)の配列がヒトのCD36と高い相同性を持つことから(非特許文献1)、FAT/CD36とも呼ばれ、主に長鎖脂肪酸のトランスポーターとして注目されている。CD36は脂肪細胞ではエネルギーの貯蔵、腸細胞では脂質の取り込み、筋細胞ではエネルギーの取り込みと消費に関わっていると考えられており、その性質上、肥満症、糖尿病といった代謝系疾患との関わりが示唆されている。
ユーコミン酸はユーコミス・プンクタータ(Eucomis punctata)、ウチワサボテンおよびラン科の植物などに含まれることが知られている化合物である。ユーコミン酸は、ヒト表皮角化細胞を用いた実験でミトコンドリアの電子伝達系を構成するシトクロムcオキシダーゼの活性を高めることが報告されている(非特許文献2、3)。また、ユーコミン酸を含むことが知られるウチワサボテンの抽出物を用いた細胞実験では抗酸化作用(非特許文献4)、抗炎症作用(非特許文献5)、創傷治癒効果(非特許文献6)が報告されている。これまで、ユーコミン酸がCD36の発現抑制効果を有することを示唆する報告はない。
Nada A.Abumrad et al., "Cloning of a rat adipocyte membrane protein implicated inbinding or transport of long-chain fatty acids that is induced duringpreadipocyte differentiation.", J Biol Chem, 1993, Vol.268, No. 24, 17665-17668
WernerHeller et al., "Isolierung, Konstitution und Synthese der (R)-(-)-Eucominsaure", Helvetica Chimica Acta, 1974, 57, p1766-1784
CharlotteSimmler et al., "Glucosyloxybenzyl Eucomate Derivatives from Vanda teres StimulateHaCaT Cytochrome c Oxidase.", J Nat Prod, 2011, 74, 5, 949-955
GannaPetruk et al., "Protective effect of Opuntia ficus-indicaL. cladodes against UVA-induced oxidative stress in normal human keratinocytes" Bioorg Med Chem Lett, 2017, Volume 27, Issue24, 5485-5489
A Matiaset al., "Antioxidant and anti-inflammatory activity of aflavonoid-rich concentrate recovered from Opuntia ficus-indica juice", Food Funct, 5(12) ):3269-80, 2014
FlavianaDi Lorenzo et al., "The polysaccharide and low molecularweight components of Opuntia ficus indica cladodes: Structure and skinrepairing properties", Carbohydrate Polymers, Vol. 157, 2017, 128-136
Estiponaet al., "Catalytic enantioselective total synthesis of (+)-eucomic acid", Tetrahedron,2016, 72(26):3707-3712
本発明は、新規なCD36の発現抑制剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究の結果、ユーコミン酸がCD36の発現を抑制する効果を有することを見出し、本発明の完成に至った。
本発明は、例えば、以下の各発明に関する。
[1] ユーコミン酸またはその塩を有効成分として含有する、CD36の発現を抑制するための組成物。
[2] ユーコミン酸またはその塩を有効成分として含有する、細胞内への脂質取り込みを抑制するための組成物。
[3] ユーコミン酸またはその塩を有効成分として含有する、肥満を予防または改善するための組成物。
[4] 食品組成物である、[1]~[3]のいずれかに記載の組成物。
[5] 必要とする対象に有効量のユーコミン酸またはその塩を投与する工程を含む、対象においてCD36の発現を抑制する方法。
[6] 必要とする対象に有効量のユーコミン酸またはその塩を投与する工程を含む、対象の細胞内への脂質取り込みを抑制する方法。
[7] 必要とする対象に有効量のユーコミン酸またはその塩を投与する工程を含む、対象において肥満を予防または改善する方法。
[8] CD36の発現を抑制するための、ユーコミン酸またはその塩の使用。
[9] 細胞内への脂質取り込みを抑制するための、ユーコミン酸またはその塩の使用。
[10] 肥満を予防または改善するための、ユーコミン酸またはその塩の使用。
[1] ユーコミン酸またはその塩を有効成分として含有する、CD36の発現を抑制するための組成物。
[2] ユーコミン酸またはその塩を有効成分として含有する、細胞内への脂質取り込みを抑制するための組成物。
[3] ユーコミン酸またはその塩を有効成分として含有する、肥満を予防または改善するための組成物。
[4] 食品組成物である、[1]~[3]のいずれかに記載の組成物。
[5] 必要とする対象に有効量のユーコミン酸またはその塩を投与する工程を含む、対象においてCD36の発現を抑制する方法。
[6] 必要とする対象に有効量のユーコミン酸またはその塩を投与する工程を含む、対象の細胞内への脂質取り込みを抑制する方法。
[7] 必要とする対象に有効量のユーコミン酸またはその塩を投与する工程を含む、対象において肥満を予防または改善する方法。
[8] CD36の発現を抑制するための、ユーコミン酸またはその塩の使用。
[9] 細胞内への脂質取り込みを抑制するための、ユーコミン酸またはその塩の使用。
[10] 肥満を予防または改善するための、ユーコミン酸またはその塩の使用。
本発明によれば、ユーコミン酸またはその塩を有効成分として含有することで、新規なCD36の発現を抑制するための組成物および方法、細胞内への脂質取り込みを抑制するための組成物および方法、ならびに、肥満を予防または改善するための組成物および方法を提供できる。
1.本発明の組成物
本発明の組成物は、ユーコミン酸(Eucomic acid、オイコム酸ともいう)またはその塩を有効成分として含有する。ユーコミン酸(C11H12O6、(R)-2-ヒドロキシ-2-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]ブタン二酸、(R)-2-Hydroxy-2-[(4-hydroxyphenyl)methyl]butanedioic acid)は既知の有機化合物であり、既知の方法によってマメ科植物ミヤコグサの葉、ユーコミス・プンクタータ(Eucomis punctata)の球根、ウチワサボテンなどから抽出することができ、また、既知の方法によって人工合成によって得ることもできる(非特許文献7)。本発明におけるユーコミン酸またはその塩は、粉末であっても結晶(例えば、特許文献1)であってもよい。
本発明の組成物は、ユーコミン酸(Eucomic acid、オイコム酸ともいう)またはその塩を有効成分として含有する。ユーコミン酸(C11H12O6、(R)-2-ヒドロキシ-2-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]ブタン二酸、(R)-2-Hydroxy-2-[(4-hydroxyphenyl)methyl]butanedioic acid)は既知の有機化合物であり、既知の方法によってマメ科植物ミヤコグサの葉、ユーコミス・プンクタータ(Eucomis punctata)の球根、ウチワサボテンなどから抽出することができ、また、既知の方法によって人工合成によって得ることもできる(非特許文献7)。本発明におけるユーコミン酸またはその塩は、粉末であっても結晶(例えば、特許文献1)であってもよい。
「塩」としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩などの無機塩基塩、またはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6-ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン]、tert-ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N-ジベンジルエチルアミンなどの有機塩基塩などが挙げられる。さらに、「塩」としては、アルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸などの塩基性アミノ酸または酸性アミノ酸とのアミノ酸塩も挙げられる。製薬学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
ユーコミン酸またはその塩を有効成分として含有する本発明の組成物は、CD36の発現を抑制することができる、CD36発現抑制剤である。CD36(Platelet glycoprotein 4;GP IV)はClass Bスカベンジャー受容体に属する膜糖タンパクであり、血小板、単球、赤芽球、脂質細胞、心筋、一部の血管内皮細胞などに発現する。CD36は長鎖脂肪酸のトランスポーターとして、長鎖脂肪酸の細胞内への輸送(取り込み)を促進する。それによって、筋肉の脂肪利用、脂肪組織のエネルギー貯蔵、および腸管の脂肪吸収に関与するとともに、肥満症、糖尿病などの代謝疾患に寄与しているとされている。
本発明におけるCD36は、哺乳動物のCD36であってよく、特にヒトCD36であることが好ましい。ヒトCD36(accession number:P16671)は、472個のアミノ酸からなり、予測分子量は53kDであり、糖鎖が付加され分子量は88kDとなる。
CD36の発現とは、細胞におけるCD36の発現であり、細胞は特に限定されないが、脂肪細胞、マクロファージ、血小板、内皮細胞(例えば微細血管内皮細胞および臍帯静脈内皮細胞)、上皮細胞(例えば腸管上皮細胞、胆嚢上皮細胞、膀胱上皮細胞、気管支上皮細胞および肺胞上皮細胞)、腎細管細胞、膵臓小島細胞、肝細胞、骨格筋細胞、心筋細胞、神経細胞、神経膠細胞、膵臓細胞、精子細胞などが含まれる。特に、脂肪細胞、肝細胞であることが好ましい。また、細胞は哺乳動物細胞であり、特にヒト細胞であることが好ましい。
CD36の発現の検出は、RNA、DNAまたはタンパク質のいずれでもよく、その検出方法は特に限定されないが、ウェスタンブロッティング、免疫染色、フローサイトメトリー解析/フローサイトメーター、ノーザンブロッティング、電気泳動法、PCR(好ましくは、定量PCR(qPCR)およびまたはリアルタイムPCR)、ジーンチップ解析、次世代シークエンサー等の手法が挙げられる。このうち、定量性、検出感度、結果の安定性および早さの観点で、定量PCRが有用である。
CD36の発現抑制とは、本発明の組成物が投与された後の細胞におけるCD36の発現量が、本発明の組成物が投与される前の細胞におけるCD36の発現量に比べて低減すること意味し、投与前のCD36発現量を100%とした場合は、投与後のCD36発現量が、10%以上低減し、好ましくは20%以上、30%以上、または40%以上低減する。ここで、CD36発現量は、細胞当たりに換算した発現量を意味する。
本発明のCD36発現抑制剤は、CD36の過剰発現を正常発現量までに低減させ、また、CD36の発現を正常発現量以下に低減させることによって、様々状態または疾患を予防または改善することができる。このような状態または疾患は、例えばアテローム性硬化症、炎症、異常な血管形成、異常な脂質代謝、アポトーシス細胞の異常な除去、虚血(脳虚血、心筋虚血)、虚血再灌流、尿管閉塞、卒中、アルツハイマー病、糖尿病、糖尿病性腎症、および肥満を含む。本発明のCD36発現抑制剤は、特に肥満を予防または改善することができる。
ユーコミン酸またはその塩を有効成分として含有する本発明の組成物は、細胞内への脂質取り込みを抑制することができる、細胞内への脂質取り込み抑制剤である。ここで、細胞は上述したとおりであり、特に、脂肪細胞、肝細胞であることが好ましい。
細胞内への脂質取り込みとは、細胞内の脂質量の変化を測定することのよって評価できる。脂肪細胞の場合は、脂肪細胞(脂肪組織)の重さまたは脂肪滴の量の変化によって評価できる。
細胞内への脂質取り込みの抑制とは、本発明の組成物が投与された後の細胞内の脂質量が、本発明の組成物が投与される前の細胞内の脂質量よりも低減することを意味し、脂肪細胞の場合は、投与後の脂肪細胞(脂肪組織)の重さが、投与前の脂肪細胞(脂肪組織)の重さよりも低減することを意味する。投与前の細胞内の脂質量を100%とした場合は、投与後の細胞内の脂質量が、10%以上低減し、好ましくは20%以上、30%以上、40%以上、または50%以上低減する。脂肪細胞または脂肪組織の場合、投与前の脂肪細胞または脂肪組織の重さを100%とした場合は、投与後の脂肪細胞または脂肪組織の重さが、10%以上低減し、好ましくは20%以上、30%以上、40%以上、または50%以上低減する。
本発明の細胞内への脂質取り込み抑制剤は、CD36の発現を抑制することによって、CD36を介した細胞内への脂肪の取り込みを抑制することができる。様々状態または疾患を予防または改善することができる。このような状態または疾患は、例えばアテローム性硬化症、炎症、異常な血管形成、異常な脂質代謝、アポトーシス細胞の異常な除去、虚血(脳虚血、心筋虚血)、虚血再灌流、尿管閉塞、卒中、アルツハイマー病、糖尿病、糖尿病性腎症、および肥満を含む。本発明のCD36発現抑制剤は、特に肥満を予防または改善することができる。
ユーコミン酸またはその塩を有効成分として含有する本発明の組成物は、CD36の発現を抑制することによって、CD36を介した細胞内への脂肪の取り込みを抑制する結果、肥満を予防または改善し、とりわけ内臓脂肪の蓄積を抑制することができる。
肥満は哺乳動物、特にヒトの肥満を意味する。肥満度は、体格指数(BMI=体重kg/(身長m)2)に基づき評価することができ、一般にBMIが25以上である場合は、肥満と判定される。また、内臓脂肪型肥満の場合は、ウエスト周径を測り、男性の場合は85cm以上、女性の場合は90cm以上が内臓脂肪型肥満の指標とされる。また、診断には、CTにて内臓脂肪の面積を測り、100cm2以上である場合は、内臓脂肪型肥満と診断される。さらに、肥満と判定される人で、肥満と関連した健康障害を合併するか、その合併が予測される場合、あるいは内臓脂肪型肥満のようなハイリスク肥満があり、医学的に減量を必要とする病態を肥満症と定義されている。
肥満の予防または改善は、本発明の組成物の投与前後の体重、BMIまたは内臓脂肪の変化によって評価することができ、これらのいずれかの指標は、投与前に比べて、投与後は5%以上低減し、好ましくは10%以上、15%以上、20%以上、または25%以上低減する。この際、食事による影響をなくすために、本発明の組成物の投与前後で食事の内容(カロリー、栄養バランス)を変えないことが望ましい。また本発明の組成物は、肥満でない対象においても、肥満の対象(内臓脂肪型肥満、肥満症を含む)、肥満リスクのある対象(例えば、日常的に必要以上のカロリー/脂質を摂取している対象)においても、肥満を予防または改善できる。特に、肥満の対象、および、肥満リスクのある対象において、肥満を予防または改善できる。
本発明の組成物は、肥満の予防または改善によって、肥満に起因ないし関連し減量を要する健康障害を予防または改善することができる。このような健康障害は、例えば、2型糖尿病・耐糖能障害、脂質代謝異常、高血圧、高尿酸血症・痛風、冠動脈疾患(心筋梗塞・狭心症)、脳梗塞(脳血栓・一過性脳虚血発作)、睡眠時無呼吸症候群・Pickwick症候群、脂肪肝、整形外科的疾患(変形性関節症・腰椎症)、月経異常が挙げられる。
本発明の組成物は、食品組成物、医薬組成物、医薬部外品であってよい。食品組成物(食品)としては、食品の3次機能(体調調節機能)が強調されたものであることが好ましい。食品の3次機能が強調された食品としては、例えば、健康食品、機能性食品、栄養組成物(nutritional composition)、栄養補助食品、サプリメント、保健用食品、特定保健用食品、栄養機能食品、または機能性表示食品等が挙げられる。
食品組成物は、有効成分のユーコミン酸またはその塩のほかに、食品として許容される成分を含んでいてもよい。食品として許容される成分としては、例えば、炭水化物、タンパク質、脂質、ミネラル類、ビタミン類、フラボノイド類、キノン類、ポリフェノール類、アミノ酸、核酸、必須脂肪酸、清涼剤、結合剤、甘味料、崩壊剤、滑沢剤、着色料、香料、安定化剤、防腐剤、徐放調整剤、界面活性剤、溶解剤、湿潤剤等が挙げられる。
食品組成物としては、サプリメント(錠剤、ドリンク剤、粉末剤、カプセルなど)のほか、一般的に食品として摂取される飲料、洋菓子、和菓子、氷菓、調理済みの食品、調味料などの形態であってもよい。
食品組成物の製法は特に限定されず、適宜公知の方法に従うことができる。例えば、サプリメントの場合は、有効量のユーコミン酸またはその塩を適宜な添加剤と混合したうえ、適切な剤型とすればよく、また、食品に添加される場合は、食品の製造工程における中間製品または最終製品に、有効量のユーコミン酸またはその塩を混合等して得ることができる。
医薬組成物または医薬部外品は、固体、液体、ペースト等のいずれの形状であってもよく、タブレット(素錠、糖衣錠、発泡錠、フィルムコート錠、チュアブル錠、トローチ剤等を含む)、カプセル剤、丸剤、粉末剤(散剤)、細粒剤、顆粒剤、液剤、懸濁液、乳濁液、シロップ、ペースト、注射剤(使用時に、蒸留水またはアミノ酸輸液若しくは電解質輸液等の輸液に配合して液剤として調製する場合を含む)等の剤形であってもよい。
本発明の組成物におけるユーコミン酸またはその塩の含有量は、上記の効果が得られる有効量であれば、特に限定されない。有効量は、上記目的の効果によって当業者が任意に設定することができ、例えば、50mg~10g日であればよく、例えば、100mg~5g/日、300mg~3g/日であることが好ましい。本発明の組成物の投与回数も特に限定されず、一日一回であってもよく、一日二回、一日三回等、複数回に分けてもよい。また、投与のタイミングも特に限定されず、起床後、食前、食後、食間、就寝前のいずれのタイミングであってもよい。投与対象は、哺乳類動物であり、特にヒトである。投与経路は、例えば、経皮投与、舌下投与、点眼投与、皮内投与、筋肉内投与、経口投与、経腸投与、経鼻投与、静脈内投与、皮下投与、腹腔内投与、口から肺への吸入投与であってもよい。
2.本発明の方法
本発明の方法は、必要とする対象に有効量のユーコミン酸またはその塩を投与する工程を含む、対象においてCD36の発現を抑制する方法、対象の細胞内への脂質取り込みを抑制する方法、および、対象において肥満を予防または改善する方法である。本発明の方法は、必要とする対象に有効量の本発明の組成物を投与する工程を含んでもよい。
本発明の方法は、必要とする対象に有効量のユーコミン酸またはその塩を投与する工程を含む、対象においてCD36の発現を抑制する方法、対象の細胞内への脂質取り込みを抑制する方法、および、対象において肥満を予防または改善する方法である。本発明の方法は、必要とする対象に有効量の本発明の組成物を投与する工程を含んでもよい。
ユーコミン酸またはその塩によるCD36の発現抑制効果、脂質取り込みの抑制効果、および、肥満の予防または改善効果は「1.本発明の組成物」に記載のとおりである。また、必要とする対象は、哺乳動物、特にヒトであることが好ましく、また、肥満でない対象(特に肥満リスクのある対象)であっても、肥満対象であってもよい。有効量、投与のタイミング、投与経路も「1.本発明の組成物」に記載のとおりである。投与工程は、剤型に応じて当業者が適切な投与方法を選択することができる。対象が自ら摂取することもできるが、例えば、シリンジ、経皮的パッチ、マイクロニードル、移植可能な徐放性デバイス、マイクロニードルを付けたシリンジ、無針装置、スプレーによって投与する方法を含んでもよい。
本発明の方法はまた、有効量のユーコミン酸またはその塩を細胞と接触させる工程を含む、細胞におけるCD36の発現を抑制する方法、または、細胞内への脂質取り込みを抑制する方法を含む。本方法は、in vitroまたはex vivoであってもよい。有効量は、当業者が任意に設定することができ、例えば、細胞の培地中にユーコミン酸またはその塩を、0.1~5mM、0.5μM~500μM、または1μM~50μMの濃度で存在させてよい。
3.本発明の使用
本発明の使用は、CD36の発現を抑制するための、細胞内への脂質取り込みを抑制するための、あるいは、肥満を予防または改善するための、ユーコミン酸またはその塩の使用である。
本発明の使用は、CD36の発現を抑制するための、細胞内への脂質取り込みを抑制するための、あるいは、肥満を予防または改善するための、ユーコミン酸またはその塩の使用である。
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。
7週齢の雄性C57BL/6Jマウス(日本エスエルシー)に通常食(D12450B(10kcal%脂肪含有量)、Research Diets)を与えて約1週間順化させた。飼育環境は室温24±3℃、湿度55±15%、午前7時から午後7時までの12時間明暗サイクル環境下で、蒸留水を自由飲水させた。その後、マウスを体重に基づき4群(12匹/1群)に分けた。
1群には継続して通常食(通常食コントロール群または通常食群)を、残りの3群にはそれぞれ高脂肪食(D12492(60kcal%脂肪含有量)、Research Diets)(高脂肪食コントロール群または高脂肪食群)を10週間与えた。またこの間、通常食群および1つの高脂肪食群には蒸留水を、残りの2つの高脂肪食群にはそれぞれ低用量のユーコミン酸溶液(200mg/kg)(低用量ユーコミン酸群)または高用量のユーコミン酸溶液(1000mg/kg)(高用量ユーコミン酸群)を、10ml/kgの量で毎日強制経口投与した。
低用量ユーコミン酸群および高用量ユーコミン酸群におけるユーコミン酸の投与量は、体重60kgのヒト一人あたりの投与量に換算すると、それぞれ約1g及び約5gである。ヒト一人あたりの投与量は、ヒト等価用量(HED)を利用して推定できる。
飼育最終日の最終投与2時間後に、体重を秤量し、各マウスをイソフルラン麻酔下で腹下大静脈より全採血し、安楽死させた。その後断頭し、肝臓、脂肪組織(精巣上体脂肪、腸間膜脂肪、腎周囲脂肪)を採取し、秤量した。
採取した肝臓および精巣上体脂肪はRiboPure RNA Purification kit(Thermo Fisher Scientific社製)を用いてRNAを抽出後、Super Script IV VILO(Thermo Fisher Scientific社製)を用いて逆転写反応によりcDNAを合成し、RT-PCR法(QuantStudio 3、Thermo Fisher Scientific)によりCD36の遺伝子発現解析を実施した。RT-PCRのプライマーにはThermo Fisher Scientific社のTaqman Gene Expression Assayを、反応試薬はTaqman Fast Advanced Master Mix(Thermo Fisher Scientific社製)を用いた。RT-PCRは、推奨プロトコルに従い実施した。
体重の変化は図1に示す。図1から、試験開始1週目以降継続的に、高脂肪食コントロール群は通常食コントロール群と比べ、体重が有意に増加した(p<0.01)。高用量ユーコミン酸群は3週目以降(6週目を除く)継続的に高脂肪食コントロール群と比べて体重が有意に小さく、高脂肪食給餌による体重増加が抑制されていた(p<0.05)。
また各内臓脂肪重量(精巣上体脂肪、腸間膜脂肪、腎周囲脂肪)をそれぞれ図2~4に示す。図2~4から、いずれの内臓脂肪も高脂肪食コントロール群では通常食コントロール群に比べて有意に重量が増加していた(p<0.01)。一方、高用量ユーコミン酸群では高脂肪食コントロール群と比べていずれの脂肪重量も有意に低下しており、高脂肪食による内臓脂肪増加が抑制されていた(p<0.01)。これらの結果は、ユーコミン酸は、高脂肪食を投与されたマウスにおいて、脂肪細胞内への脂質の取り込みを抑制でき、体重および脂肪組織の重量の増加を抑制できることを示唆した。
精巣上体脂肪および肝臓における遺伝子(RNA)発現解析の結果をそれぞれ図5および6に示す。図5から、精巣上体脂肪において高脂肪食コントロール群に対して、高用量ユーコミン酸投与群ではCD36の有意な発現低下が確認された。また、図6から、肝臓においては高脂肪食コントロール群に対して、高用量ユーコミン酸群および低用量ユーコミン酸群のいずれにおいてもCD36の発現低下傾向が示された。これらの結果は、ユーコミン酸は脂肪細胞によるCD36の発現を抑制できることを示唆した。
Claims (10)
- ユーコミン酸またはその塩を有効成分として含有する、CD36の発現を抑制するための組成物。
- ユーコミン酸またはその塩を有効成分として含有する、細胞内への脂質取り込みを抑制するための組成物。
- ユーコミン酸またはその塩を有効成分として含有する、肥満を予防または改善するための組成物。
- 食品組成物である、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- 必要とする対象に有効量のユーコミン酸またはその塩を投与する工程を含む、対象においてCD36の発現を抑制する方法。
- 必要とする対象に有効量のユーコミン酸またはその塩を投与する工程を含む、対象の細胞内への脂質取り込みを抑制する方法。
- 必要とする対象に有効量のユーコミン酸またはその塩を投与する工程を含む、対象において肥満を予防または改善する方法。
- CD36の発現を抑制するための、ユーコミン酸またはその塩の使用。
- 細胞内への脂質取り込みを抑制するための、ユーコミン酸またはその塩の使用。
- 肥満を予防または改善するための、ユーコミン酸またはその塩の使用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021187873A JP2023074757A (ja) | 2021-11-18 | 2021-11-18 | ユーコミン酸を含むcd36発現抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021187873A JP2023074757A (ja) | 2021-11-18 | 2021-11-18 | ユーコミン酸を含むcd36発現抑制剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023074757A true JP2023074757A (ja) | 2023-05-30 |
Family
ID=86541389
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021187873A Pending JP2023074757A (ja) | 2021-11-18 | 2021-11-18 | ユーコミン酸を含むcd36発現抑制剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2023074757A (ja) |
-
2021
- 2021-11-18 JP JP2021187873A patent/JP2023074757A/ja active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3393467B1 (en) | Compositions comprising nicotinamide riboside and a urolithin | |
JP5985138B2 (ja) | エネルギー消費促進剤 | |
AU2019203595B2 (en) | Compositions and methods of use of beta-hydroxy-beta-methylbutyrate (HMB) for decreasing fat mass | |
KR20080108523A (ko) | 지방 축적 억제제 | |
JP7013238B2 (ja) | 筋脂肪化抑制用組成物 | |
JP2006131512A (ja) | アディポネクチン分泌促進組成物および該組成物を含有する飲食品 | |
TW201836669A (zh) | 抑制肌纖維變性用組成物 | |
JP2010518117A (ja) | シンドロームx関連の危険因子を低減または除去する方法および材料 | |
JP2013173719A (ja) | スダチチンを有効成分とする、メタボリックシンドロームの予防及び/又は治療剤 | |
JP2023074757A (ja) | ユーコミン酸を含むcd36発現抑制剤 | |
JP2017052747A (ja) | ウロプラキン発現促進剤 | |
JP5985292B2 (ja) | Trpv4活性抑制剤 | |
JP2008069126A (ja) | 脂肪細胞分化・脂質蓄積調節剤 | |
JP4585186B2 (ja) | 肥満、糖尿病及び脂質代謝異常の新規な予防又は治療剤 | |
US9987243B2 (en) | Use of trans-palmitoleate in identifying and treating metabolic disease | |
JP6306634B2 (ja) | 食品用組成物 | |
JP2006213657A (ja) | ヒトβ3アドレナリン受容体アゴニスト剤 | |
JP5931633B2 (ja) | Trpv4活性抑制剤 | |
JP2013203707A (ja) | 1,5−d−アンヒドロフルクトースからなる抗肥満作用剤 | |
JP5923404B2 (ja) | Trpv4活性抑制剤 | |
JP5483775B2 (ja) | 低アルブミン血症改善用組成物 | |
JP5926469B2 (ja) | 筋肉の糖取り込み促進剤、高血糖改善剤、並びに、糖尿病および/または糖尿病合併症の予防または治療剤 | |
WO2023068209A1 (ja) | Ampk活性化剤、運動機能向上剤、筋持久力向上剤および筋萎縮抑制剤 | |
JP2014024806A (ja) | Trpv4活性抑制剤 | |
JP6374682B2 (ja) | 筋萎縮抑制剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230904 |