JP2023054369A - 粘度低下タンパク質医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は2016年10月6日に出願された米国仮特許出願第62/404,861号の優先権を主張するものであり、その内容は参照により組み込まれる。
本願は、電子フォーマットの配列表とともに出願されている。「A-2092-WO-PCT_sequence_listing_ST25.txt」と名称のファイルとして提出された配列表は、2017年10月5日に作成され、サイズは284KBである。電子フォーマットの配列表における情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Trap(ヒトIgGlのFc領域および両IL-I受容体成分(I型受容体および受容体アクセサリータンパク質)の細胞外ドメイン)、VEGF Trap(IgGl Fcに融合したVEGFRlのIgドメイン)、Zenapax(登録商標)(ダクリズマブ);Zenapax(登録商標)(ダクリズマブ)、Zevalin(登録商標)(イブリツモマブチウキセタン)、Zetia(エゼチミブ)、アタシセプト(TACI-Ig)、抗α4β7 mAb(ベドリズマブ);ガリキシマブ(抗CD80モノクローナル抗体)、抗CD23 mAb(ルミリキシマブ);BR2-Fc(huBR3/huFc融合タンパク質、可溶性BAFFアンタゴニスト);SimponiTM(ゴリムマブ);マパツズマブ(ヒト抗TRAIL受容体1 mAb);オクレリズマブ(抗CD20ヒトmAb);HuMax-EGFR(ザルツムマブ);M200(ボロシキシマブ、抗α5β1インテグリンmAb);MDX-010(イピリムマブ、抗CTLA-4mAbおよびVEGFR-I(IMC-18F1);抗BR3 mAb;抗クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)毒素Aおよび毒素B C mAb MDX-066(CDA-I)およびMDX-1388);抗CD22 dsFv-PE38複合体(CAT-3888およびCAT-8015);抗CD25 mAb(HuMax-TAC);アデカツムマブ(MT201、抗EpCAM-CD326 mAb);MDX-060、SGN-30、SGN-35(抗CD30 mAb);MDX-1333(抗IFNAR);HuMax CD38(抗CD38 mAb);抗CD40L mAb;抗Cripto mAb;抗CTGF特発性肺線維症第I相Fibrogen(FG-3019);抗CTLA4 mAb;抗エオタキシンl mAb(CAT-213);抗FGF8 mAb;抗ガングリオシドGD2 mAb;抗ガングリオシドGM2 mAb;抗GDF-8ヒトmAb(MYO-029);抗GM-CSF受容体mAb(CAM-3001);抗HepC mAb(HuMaxHepC);MEDI-545、MDX-1103(抗IFNα mAb);抗IGFIR mAb;抗IGF-IR
mAb(HuMax-Inflam);抗IL12/IL23p40 mAb(ブリアキヌマブ);抗IL-23p19 mAb(LY2525623);抗IL13 mAb(CAT-354);抗IL-17mAb(AIN457);抗IL2Ra mAb(HuMax-TAC);抗IL5受容体mAb;抗インテグリン受容体mAb(MDX-Ol8、CNTO95);抗IPIO潰瘍性大腸炎mAb(MDX-1100);抗LLY抗体;BMS-66513;抗マンノース受容体/hCGβ mAb(MDX-1307);抗メソテリンdsFv-PE38複合体(CAT-5001);抗PDl mAb(MDX-1 106(ONO-4538));抗PDGFRα抗体(IMC-3G3);抗TGFβ mAb(GC-1008);抗TRAIL受容体2ヒトmAb(HGS-ETR2);抗TWEAK mAb;抗VEGFR/Flt-1 mAb;抗ZP3 mAb(HuMax-ZP3);NVS抗体#1;およびNVS抗体#2が含まれる。
Biology,Greene Publishing Associates(1992)、およびHarlow and Lane,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(1990)を参照されたい。酵素反応および精製技術は、当該技術分野で一般に行われているように、または本明細書に記載されているように、製造業者の仕様書に従って行われる。本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医薬化学および薬化学に関連して使用される用語、またそれらの実験手順および実験手法は、当該技術分野でよく知られ、かつ一般に使用されているものである。化学合成、化学分析、医薬調製、製剤化および送達、ならびに患者の治療に、標準的な手法が使用され得る。記載した範囲は、その範囲の端点間の全ての値を含む。
mAb MDX-066(CDA-I)およびMDX-1388);抗CD22 dsFv-PE38複合体(CAT-3888およびCAT-8015);抗CD25 mAb(HuMax-TAC);アデカツムマブ(MT201、抗EpCAM-CD326 mAb);MDX-060、SGN-30、SGN-35(抗CD30 mAb);MDX-1333(抗IFNAR);HuMax CD38(抗CD38 mAb);抗CD40L mAb;抗Cripto mAb;抗CTGF特発性肺線維症第I相Fibrogen(FG-3019);抗CTLA4 mAb;抗エオタキシンl mAb(CAT-213);抗FGF8 mAb;抗ガングリオシドGD2 mAb;抗ガングリオシドGM2 mAb;抗GDF-8ヒトmAb(MYO-029);抗GM-CSF受容体mAb(CAM-3001);抗HepC mAb(HuMaxHepC);MEDI-545、MDX-1103(抗IFNα mAb);抗IGFIR mAb;抗IGF-IR mAb(HuMax-Inflam);抗IL12/IL23p40 mAb(ブリアキヌマブ);抗IL-23p19 mAb(LY2525623);抗IL13 mAb(CAT-354);抗IL-17mAb(AIN457);抗IL2Ra mAb(HuMax-TAC);抗IL5受容体mAb;抗インテグリン受容体mAb(MDX-Ol8、CNTO95);抗IPIO潰瘍性大腸炎mAb(MDX-1100);抗LLY抗体;BMS-66513;抗マンノース受容体/hCGβ mAb(MDX-1307);抗メソテリンdsFv-PE38複合体(CAT-5001);抗PDl mAb(MDX-1 106(ONO-4538));抗PDGFRα抗体(IMC-3G3);抗TGFβ mAbf(GC-1008);抗TRAIL受容体2ヒトmAb(HGS-ETR2);抗TWEAK mAb;抗VEGFR/Flt-1 mAb;抗ZP3 mAb(HuMax-ZP3);NVS抗体#1;およびNVS抗体#2が含まれる。
材料
エボロクマブ(IgG2)濃度は120から225mg/mLまで変動した。蛋白質濃度は、エボロクマブの吸光係数1.48M-1cmを用いて280nmの吸光度により測定した。エボロクマブ製剤原料を、10mM酢酸塩、pH5.2、220mMプロリン、0.08%ポリソルベート80で製剤化した。
製剤原料を、Millipore PELLICON(登録商標)XLフィルター、50cm2サイズ(再生セルロース、30,000分子量カットオフ)メンブレン(EMD
Millipore、Billerica、MA)を使用するベンチスケールのMillipore TFF UF/DFシステムを用いて製剤緩衝液に緩衝液交換した。ダイアフィルトレーション工程は、少なくとも8容量のダイアフィルトレーション緩衝液が交換されるまで行った。ダイアフィルトレーション工程が完了した時点で、UF/DFシステムを限外濾過モードに切り替え、各製剤を目標濃度レベルに濃縮した。
UF DFタンパク質調製直後に大規模凍結融解を行った。凍結融解は、250mLのポリプロピレン容器中で行った。タンパク質容量は、125~200mLの間で変化した。各24時間の凍結サイクルの後、室温で融解した。3サイクルを実施した後、3ccバイアルに材料を充填した。
粘度は、m-VROCTMレオメーター(San Ramon、CA)を用い、25℃の循環水浴で測定した。500μLのガラス製注射器に約450μLの試料を装填し、1000/sの剪断速度で押出すために所定の位置に固定した。粘度の読み取りはRheoSenseソフトウエア(RhoeSense、San Ramon、CA)で生成された。測定値はセンチポアズで示され、3つの独立した読み取りから生じる3回の真の反復読み取りの平均である。
Varian CARY(登録商標)50 Bio UV/可視分光計(Varian
Inc.,Palo Alto,CA)をインターフェイスを介して接続したSoloVPE装置(C Technologies Inc.,Bridgewater、NY)によりタンパク質の濃度を測定するために、各試料のアリコート40μLを使用した。高いタンパク質濃度の試料でも直接測定することができるこの機器による方法では、試料の希釈は必要ではなかった。測定値は、mg/mL単位で示す。
G3000SWxlカラム、7.8mmID×30cm、5μm粒子および250Å孔カラム(Tosoh Corp、Grove City、OH)を用いてエボロクマブ分析を行った。100mMリン酸ナトリウム、250mM NaCl、pH6.9による定組成溶離を、流量0.5mL/minで37分間行った。オートサンプラー温度を4℃に設定した。カラム温度は25℃に維持した。タンパク質の溶出を280nmでモニターし、約16分の保持時間で行った。
ドデシル硫酸ナトリウムを用いた還元型キャピラリー電気泳動(rCE-SDS)を、0.5%β-MEを含む0.5%SDS、50mMトリス、pH9.0緩衝液中、試料を70℃で10分間インキュベートすることにより行った。インキュベーション後、試料を10,000rpmで2分間遠心分離し、電気的注入法により20cmの有効長および50μmの内径を有する30cmの溶融裸シリカキャピラリーに注入した。CE-SDSゲル(Beckman Coulter、Brea、CA)および15kVの実効電圧を用いて分離を行った。検出は220nmのUV吸光度により行った。
ProPacTMWCX-10、4×250mm(Thermo Scientific、Waltham、MA)を用いてエボロクマブ分析を行った。流量0.5mL/minで試料の溶出を行った。オートサンプラー温度を4℃に設定した。カラム温度は30℃に維持した。移動相Aは20mM MES、pH6.0±0.05で構成し、移動相Bは20mM MES、0.5M NaCl、pH6.0±0.05で構成した。試料を0%移動相Bで予め平衡化したカラムに装填し、0~30%のランプを20分間かけて行い、続いて100%移動相Bで8分間の洗浄工程を行い、8分間でカラムを初期状態に再平衡化した。タンパク質の溶出を280nmでモニターし、約23分の保持時間で行った。
還元、アルキル化およびトリプシン消化:
約1mgのエボロクマブを、6MグアニジンHCl、0.25Mトリス-HCl、1mM EDTA、pH7.5で変性させた。20マイクロリットルの0.5Mジチオトレイトール(DTT)を溶液に加え、反応混合物を37℃に40分間置いた。試料を室温まで冷却した後、24μlの0.5Mヨードアセトアミド(IAA)を添加し、試料を室温で暗所において30分間インキュベートした。アルキル化反応を終結させるために、10マイクロリットルの0.5M DTTを試料に添加した。10mLの50mMトリス、1mM CaCl2、pH7.0で平衡化したNAPTM-5カラム(Amersham BioSciences、Uppsala、Sweden)を使用して、約500μLの還元およびアルキル化した物質を750μLの0.1Mトリス-HClと緩衝液交換して、1mg/mLの最終濃度のエボロクマブとした。1:55の酵素:タンパク質比を用いて37℃で4.5時間、トリプシン消化を行った。次いで、分析のために消化物を4℃で冷蔵した。
還元されたエボロクマブを、ダイオードアレイ検出器、オートサンプラー、マイクロフローセルおよび温度制御カラムコンパートメントを備えたAgilent 1100 HPLCユニット(Agilent、Palo Alto、CA、USA)を用いて分析した。オートサンプラー温度を4℃に設定した。分離を強化するためにカラムを45℃に加熱した。移動相Aは水中の0.1%トリフルオロ酢酸からなり、移動相Bは95%アセトニトリル、5%H2Oおよび0.1%トリフルオロ酢酸からなった。分離は、Varian PolarisTMC18-A 5ミクロンカラム(PN A2000-250X020)で行った。カラムを2%溶媒Bで平衡化した。試料注入の2分後、緩衝液Bの濃度を38分かけて22%に増加させ、続いて100分かけて22%から42%Bの直線勾配を与えた。5分かけて緩衝液Bを100%まで上昇させ、100%Bで5分間、1分間で2%Bまで低下させ、続いて2%Bで15分間保持することによってカラムを再平衡化した。UV吸収を214nmでモニターした。
Luna C8カラム(150×2.1mm、粒径5pm、100A、Phenomenex、Torrance、CA)を用いて試料を分離した。移動相Aは水中0.05%TFAであり、移動相Bはアセトニトリルであった。勾配プロファイルは、8分間、85:15(A:B)の移動相組成を保持することによって開始し、続いて1分間で15:85への直線勾配を与えた。組成を5分間、15:85に保持し、その後、1分で85:15に戻し、次の注入を行う前に、少なくとも8分間平衡化した。移動相全体の流量は1.0mL/minであり、両移動相を濾過し、使用前に脱ガスした。カラム温度を40℃に維持した。注入容量は、試料および標準共に100μLであった。検出器波長は220nmであった。注入前に試料および標準を希釈した。シーケンス内の試験した未知の各セットについて標準曲線を作成した。
等張レベルのプロリンを利用したエボロクマブの製剤を、アルギニン、ならびに極性溶媒のDMA、DMSO、およびNMPを含有する多数の代替製剤と比較した。図1Aに示すように、アルギニン含有製剤は、プロリンベースの製剤よりも有意に粘度が低かった。約1000mMレベルのDMA、DMSOおよびNMPは全て、アミノ酸製剤よりも効果的にエボロクマブ粘度を減少させた。試験した極性溶媒の中で、NMPがエボロクマブ粘度を低下させるのに最も有効であった。1000mMの極性溶媒濃度は非常に高い浸透圧の溶液をもたらしたが、340mMのNMPは等張性であって、さらにエボロクマブの明確に減少した粘度プロファイルを示す製剤をもたらした。滴定試験により、エボロクマブの粘度は700mMまでのNMP濃度の増加とともに急激に低下することが示され、700mMを超えると、エボロクマブの粘度はプラトーに達するように見え、溶媒のさらなる添加にほとんど依存しなかった(図1B)。
al.,Protein Pept.Lett.12:6130-619(2005))。
粘度低下効果は高濃度タンパク質製剤の設計に最も重要であるが、タンパク質安定性も考慮されなければならない。この問題に対処するために、液体および凍結状態におけるエボロクマブ静止保存安定性、輸送シミュレーション中の安定性、および大規模凍結融解サイクル、ならびに予め充填した注射器との潜在的な相互作用に関して、NMPの効果を評価した。
図3は、調べた少数の異なる賦形剤の濃度の関数としてエボロクマブ粘度の挙動を記載する。プロリン中のエボロクマブ(「×」)は、タンパク質のゲル化のために、170mg/mLを超えて測定することができなかった。四角形は、10mMリン酸ナトリウム、89mMリシンを含有するpH6.2の製剤について、タンパク質濃度の関数としてエボロクマブの粘度の増加を示す。192mg/mLで、粘度は>70cPであった。この溶液を2つに分けた。一方に、リシンを添加して、最終濃度を30mM増加させた。他方に、リシンを含まない緩衝液を加えた。緩衝液アーム(三角形)は、同じ粘度曲線に沿って粘度低下を引き起こすことが分かった。しかし、追加のリシンを添加した場合、それは、緩衝液で希釈しただけよりはるかに大きく粘度を低下させた。特に、89mMから約120mMになるようにリシンを添加すると、粘度は約75cPから約30cPに低下したが、リシンを含まない緩衝液を単に添加すると、粘度は約75cPから約60cPに低下した。
図4に示されるように、5つのさらなるモノクローナル抗体に対するNMPの添加の効果を試験した。(IgG2であるエボロクマブに加えて)3つのIgG2抗体を試験し、3つのIgG1抗体を試験した。データは、IgG1であるかIgG2であるかにかかわらず、高タンパク質濃度(>150mg/mL)で粘度が高かった(>20cP)全ての分子で、NMPの添加によりその抗体の粘度が有意に低下したことを示した。しかし、最初に対照の粘度が低かった(<15cP)場合、NMPの添加が予想され得るような有意な影響を及ぼすことはなかった。
エボロクマブ試料を、CENTRICON(登録商標)遠心ユニット(Millipore Sigma;Billerica、MA)を使用して緩衝液交換し、10mM酢酸塩 pH5.0、340mM NMP、0.1%PLURONIC(登録商標)F-68と、340mM NMP、0.1%PLURONIC(登録商標)F-68の所望の製剤とした。緩衝液交換後の試料のpHを、緩衝液を含まない製剤についてpH5.5~pH5.0に調節した。濃度および粘度を測定する前に、試料を0.2μmフィルターを使用して滅菌濾過した。調節後の試料の最終濃度を、SoloVPE装置を用い、前述したようにして決定した。粘度読み取りは、前述のようにRheoSense mVROCTMで測定し、読み取りは3回の反復測定の平均であった。
治療用タンパク質試料(例えば、エボロクマブ試料)を、例えば、CENTRICON(登録商標)遠心ユニット(Millipore Sigma;Billerica、MA)を使用して緩衝液交換し、表4に示すように、10mM酢酸塩、100mM NMP、150~155mM NAR、0.01%ポリソルベート80、pH5.0の所望の製剤とする。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
(項目1)
製剤中に約100mg/mL超の濃度の抗体またはその抗原結合フラグメント、および約1mM~約1000mMの濃度のN-メチルピロリドンを含む医薬製剤であって、前記製剤のpHは約4.0~約8.0である医薬製剤。
(項目2)
緩衝液をさらに含む、項目1に記載の医薬製剤。
(項目3)
約100mg/mL超の濃度の抗体またはその抗原結合フラグメント、約1mM~約1000mMのN-メチルピロリドン、および約90mM~約200mMのN-アセチルアルギニンを含む医薬製剤であって、前記製剤のpHは約4.0~約8.0である医薬製剤。
(項目4)
緩衝液をさらに含む、項目3に記載の医薬製剤。
(項目5)
前記抗体は、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アクトクスマブ、アダリムマブ、アフェリモマブ、アフツズマブ、アラシズマブペゴル、ald518、アレムツズマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アチヌマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブマフェナトクス、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、バピヌズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビバツズマブ、ビバツズマブメルタンシン、ブリナツモマブ、ブロソズマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、カプラシズマブ、カプロマブペンデチド、カルルマブ、カツマキソマブ、cc49、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、セツキシマブ、シタツズマブボガトクス、シクスツムマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン、コナツムマブ、cr6261、クレネズマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダラツムマブ、デミシズマブ、デノスマブ、デツモマブ、ドルリモマブアリトクス、ドロジツマブ、デュリゴツマブ、デュピルマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エナバツズマブ、エンリモマブペゴル、エノキズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブシツキセタン、エプラツズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エボロクマブ、エキシビビルマブ、エキシビビルマブ、ファノレソマブ、ファラリモマブ、ファルレツズマブ、ファシヌマブ、fbta05、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレソリムマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲボキズマブ、ギレンツキシマブ、グレムバツムマブベドチン、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、gs6624、イバリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イゴボマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、インダツキシマブラブタンシン、インフリキシマブ、イノリモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レルデリムマブ、レキサツムマブ、リビビルマブ、リゲリズマブ、リンツズマブ、リリルマブ、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、マパツムマブ、マスリモマブ、マツズマブ、マブリリムマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モガムリズマブ、モロリムマブ、モタビズマブ、モキセツモマブパスドトクス、ムロモナブ-cd3、ナコロマブタフェナトクス、ナミルマブ、ナプツモマブエスタフェナトクス、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブモナトクス、オレゴボマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パジバキシマブ、パリビズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ピジリズマブ、ピンツモマブ、プラクルマブ、ポネズマブ、プリリキシマブ、プリツムマブ、PRO140、クイリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラァフィビルマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロレデュマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サマリズマブ、サリルマブ、サツモマブペンデチデ、セクキヌマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スビズマブ、タバルマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、タネズマブ、タプリツモマブパプトクス、テフィバズマブ、テフィバズマブ、テリモマブアリトクス、テリモマブアリトクス、テナツモマブ、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、TGN1412、チシリムマブ、チガツズマブ、チルドラキズマブ、TNX-650、トシリズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トシツモマブ、トラロキヌマブ、トラスツズマブ、TRBS07、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、バパリキシマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビシリズマブ、ボロシキシマブ、ボルセツズマブマフォドチン、ボツムマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ、ジラリムマブ、ゾリモマブアリトクス、および表Aに示す抗体からなる群から選択される、項目1~4のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目6)
前記抗体は抗PCSK9抗体である、項目2または4に記載の医薬製剤。
(項目7)
前記抗体はエボロクマブである、項目6に記載の医薬製剤。
(項目8)
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは約100mg/mL~約300mg/mLの濃度で存在する、項目1~4のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目9)
前記抗体は約180mg/mL~約230mg/mLの濃度で存在する、項目8に記載の医薬製剤。
(項目10)
前記N-メチルピロリドンは約100mM~約425mMの濃度である、項目1~4のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目11)
前記N-メチルピロリドンは約100mMの濃度である、項目9に記載の医薬製剤。
(項目12)
前記N-メチルピロリドンは約100mMの濃度である、項目10に記載の医薬製剤。
(項目13)
前記N-メチルピロリドンは、約340mMの濃度である、項目9に記載の医薬製剤。
(項目14)
前記N-メチルピロリドンは約425mMの濃度である、項目9に記載の医薬製剤。
(項目15)
アルギニンをさらに含む、項目1または2に記載の医薬製剤。
(項目16)
前記アルギニンは約90~約160mMの濃度である、項目15に記載の医薬製剤。
(項目17)
アルギニンをさらに含み、前記アルギニンは約90~約160mMの濃度である、項目9に記載の医薬製剤。
(項目18)
アルギニンをさらに含み、前記アルギニンは約120mMの濃度である、項目9に記載の医薬製剤。
(項目19)
リシンをさらに含む、項目1または2に記載の医薬製剤。
(項目20)
前記リシンは約100~約120mMの濃度である、項目19に記載の医薬製剤。
(項目21)
リシンをさらに含み、前記リシンは約100~約120mMの濃度である、項目9に記載の医薬製剤。
(項目22)
リシンをさらに含み、前記リシンは約100~約120mMの濃度である、項目11に記載の医薬製剤。
(項目23)
リシンをさらに含み、前記リシンは約100~約120mMの濃度である、項目12に記載の医薬製剤。
(項目24)
前記製剤のpHは約4.8~5.2である、項目1~4のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目25)
前記製剤のpHは約4.8~5.2である、項目11に記載の医薬製剤。
(項目26)
前記製剤のpHは約4.8~5.2である、項目12に記載の医薬製剤。
(項目27)
前記製剤のpHは約4.8~5.2である、項目13に記載の医薬製剤。
(項目28)
前記製剤のpHは約4.8~5.2である、項目14に記載の医薬製剤。
(項目29)
前記製剤のpHは約4.8~5.2である、項目21に記載の医薬製剤。
(項目30)
ポリソルベート20、ポリソルベート80、PLURONIC(登録商標)F-68、レシチンおよび硫酸プロタミンからなる群から選択される安定剤をさらに含む、項目1~4のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目31)
前記安定剤は、約0.005%~約1.0%の濃度である、項目30に記載の医薬製剤。
(項目32)
前記安定剤はポリソルベート80であり、かつ約0.01%の濃度である、項目31に記載の医薬製剤。
(項目33)
前記安定剤は、PLURONIC(登録商標)F-68であり、かつ約0.05%~約0.2%の濃度である、項目31に記載の医薬製剤。
(項目34)
前記安定剤は硫酸プロタミンであり、かつ約0.12%の濃度である、項目31に記載の医薬製剤。
(項目35)
ポリソルベート20、ポリソルベート90、PLURONIC(登録商標)F-68、レシチンおよび硫酸プロタミンからなる群から選択される安定剤をさらに含む、項目24に記載の医薬製剤。
(項目36)
前記安定剤は、PLURONIC(登録商標)F-68であり、かつ約0.05%~約0.2%の濃度である、項目33に記載の医薬製剤。
(項目37)
ポリソルベート20、ポリソルベート80、PLURONIC(登録商標)F-68、レシチンおよび硫酸プロタミンからなる群から選択される安定剤をさらに含む、項目25に記載の医薬製剤。
(項目38)
前記安定剤は、PLURONIC(登録商標)F-68であり、かつ約0.05%~約0.2%の濃度である、項目35に記載の医薬製剤。
(項目39)
ポリソルベート20、ポリソルベート80、PLURONIC(登録商標)F-68、レシチンおよび硫酸プロタミンからなる群から選択される安定剤をさらに含む、項目28に記載の医薬製剤。
(項目40)
前記安定剤はポリソルベート80であり、かつ約0.01%の濃度である、項目37に記載の医薬製剤。
(項目41)
前記緩衝液は、酢酸塩緩衝液、コハク酸塩緩衝液およびグルタミン酸塩緩衝液からなる群から選択される、項目2または4に記載の医薬製剤。
(項目42)
前記緩衝液は、約5mM~約50mMの濃度である、項目41に記載の医薬製剤。
(項目43)
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約10mMの濃度である、項目9に記載の医薬製剤。
(項目44)
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約10mMの濃度である、項目10に記載の医薬製剤。
(項目45)
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約10mMの濃度である、項目11に記載の医薬製剤。
(項目46)
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約10mMの濃度である、項目12に記載の医薬製剤。
(項目47)
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約10mMの濃度である、項目13に記載の医薬製剤。
(項目48)
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約10mMの濃度である、項目14に記載の医薬製剤。
(項目49)
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約10mMの濃度である、項目16に記載の医薬製剤。
(項目50)
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約10mMの濃度である、項目17に記載の医薬製剤。
(項目51)
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約10mMの濃度である、項目18に記載の医薬製剤。
(項目52)
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約10mMの濃度である、項目20に記載の医薬製剤。
(項目53)
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約10mMの濃度である、項目21に記載の医薬製剤。
(項目54)
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約10mMの濃度である、項目22に記載の医薬製剤。
(項目55)
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約10mMの濃度である、項目23に記載の医薬製剤。
(項目56)
約340mMのN-メチルピロリドン、約0.1%のPLURONIC(登録商標)F-68および約210mg/mLのエボロクマブを含む医薬製剤。
(項目57)
緩衝液をさらに含む、項目56に記載の医薬製剤。
(項目58)
前記緩衝液は酢酸塩である、項目57に記載の医薬製剤。
(項目59)
前記酢酸塩は約10mMの濃度で存在する、項目58に記載の医薬製剤。
(項目60)
約5.0のpHを有する、項目56~59のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目61)
約100mMのN-メチルピロリドン、約120mMのリシン、0.01%のポリソルベート80および約210mg/mLのエボロクマブを含む医薬製剤。
(項目62)
緩衝液をさらに含む、項目61に記載の医薬製剤。
(項目63)
前記緩衝液は酢酸塩である、項目62に記載の医薬製剤。
(項目64)
前記酢酸塩は約10mMの濃度で存在する、項目63に記載の医薬製剤。
(項目65)
約5.0のpHを有する、項目61~63のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目66)
約100mMのN-メチルピロリドン、約150mM~約155mMのN-アセチルアルギニン、0.01%のポリソルベート80および約210mg/mLのエボロクマブを含む医薬製剤。
(項目67)
緩衝液をさらに含む、項目66に記載の医薬製剤。
(項目68)
前記緩衝液は酢酸塩である、項目67に記載の医薬製剤。
(項目69)
前記酢酸塩は約10mMの濃度で存在する、項目68に記載の医薬製剤。
(項目70)
約5.0のpHを有する、項目66~69のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目71)
抗体またはそのフラグメントを少なくとも140mg/mLの濃度で含む液体医薬製剤の粘度を低下させる方法であって、前記抗体またはそのフラクメントを粘度低下性濃度のNMPと混合する工程を含む方法。
(項目72)
前記製剤の粘度は少なくとも10%低下する、項目71に記載の方法。
(項目73)
前記製剤の粘度は少なくとも50%低下する、項目71に記載の方法。
(項目74)
前記製剤の粘度は少なくとも80%低下する、項目71に記載の方法。
(項目75)
前記抗体は、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アクトクスマブ、アダリムマブ、アフェリモマブ、アフツズマブ、アラシズマブペゴル、ald518、アレムツズマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アチヌマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブマフェナトクス、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、バピヌズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビバツズマブ、ビバツズマブメルタンシン、ブリナツモマブ、ブロソズマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、カプラシズマブ、カプロマブペンデチド、カルルマブ、カツマキソマブ、cc49、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、セツキシマブ、シタツズマブボガトクス、シクスツムマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン、コナツムマブ、cr6261、クレネズマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダラツムマブ、デミシズマブ、デノスマブ、デツモマブ、ドルリモマブアリトクス、ドロジツマブ、デュリゴツマブ、デュピルマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エナバツズマブ、エンリモマブペゴル、エノキズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブシツキセタン、エプラツズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エボロクマブ、エキシビビルマブ、エキシビビルマブ、ファノレソマブ、ファラリモマブ、ファルレツズマブ、ファシヌマブ、fbta05、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレソリムマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲボキズマブ、ギレンツキシマブ、グレムバツムマブベドチン、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、gs6624、イバリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イゴボマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、インダツキシマブラブタンシン、インフリキシマブ、イノリモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レルデリムマブ、レキサツムマブ、リビビルマブ、リゲリズマブ、リンツズマブ、リリルマブ、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、マパツムマブ、マスリモマブ、マツズマブ、マブリリムマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モガムリズマブ、モロリムマブ、モタビズマブ、モキセツモマブパスドトクス、ムロモナブ-cd3、ナコロマブタフェナトクス、ナミルマブ、ナプツモマブエスタフェナトクス、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブモナトクス、オレゴボマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パジバキシマブ、パリビズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ピジリズマブ、ピンツモマブ、プラクルマブ、ポネズマブ、プリリキシマブ、プリツムマブ、PRO140、クイリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラァフィビルマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロレデュマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サマリズマブ、サリルマブ、サツモマブペンデチデ、セクキヌマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スビズマブ、タバルマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、タネズマブ、タプリツモマブパプトクス、テフィバズマブ、テフィバズマブ、テリモマブアリトクス、テリモマブアリトクス、テナツモマブ、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、TGN1412、チシリムマブ、チガツズマブ、チルドラキズマブ、TNX-650、トシリズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トシツモマブ、トラロキヌマブ、トラスツズマブ、TRBS07、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、バパリキシマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビシリズマブ、ボロシキシマブ、ボルセツズマブマフォドチン、ボツムマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ、ジラリムマブ、ゾリモマブアリトクス、および表Aに示す抗体からなる群から選択される、項目71に記載の方法。
(項目76)
前記抗体またはそのフラグメントは抗PCSK9抗体である、項目70に記載の方法。
(項目77)
前記抗体はエボロクマブである、項目76に記載の方法。
(項目78)
少なくとも140mg/mLの濃度の抗体またはそのフラグメントを含む液体医薬製剤の粘度を低下させる方法であって、前記抗体またはそのフラクメントを粘度低下性濃度のN-メチルピロリドンおよびN-アセチルアルギニンと混合する工程を含む方法。
(項目79)
前記製剤の粘度は少なくとも10%低下する、項目78に記載の方法。
(項目80)
前記製剤の粘度は少なくとも50%低下する、項目78に記載の方法。
(項目81)
前記製剤の粘度は少なくとも80%低下する、項目78に記載の方法。
(項目82)
前記抗体は、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アクトクスマブ、アダリムマブ、アフェリモマブ、アフツズマブ、アラシズマブペゴル、ald518、アレムツズマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アチヌマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブマフェナトクス、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、バピヌズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビバツズマブ、ビバツズマブメルタンシン、ブリナツモマブ、ブロソズマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、カプラシズマブ、カプロマブペンデチド、カルルマブ、カツマキソマブ、cc49、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、セツキシマブ、シタツズマブボガトクス、シクスツムマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン、コナツムマブ、cr6261、クレネズマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダラツムマブ、デミシズマブ、デノスマブ、デツモマブ、ドルリモマブアリトクス、ドロジツマブ、デュリゴツマブ、デュピルマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エナバツズマブ、エンリモマブペゴル、エノキズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブシツキセタン、エプラツズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エボロクマブ、エキシビビルマブ、エキシビビルマブ、ファノレソマブ、ファラリモマブ、ファルレツズマブ、ファシヌマブ、fbta05、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレソリムマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲボキズマブ、ギレンツキシマブ、グレムバツムマブベドチン、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、gs6624、イバリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イゴボマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、インダツキシマブラブタンシン、インフリキシマブ、イノリモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レルデリムマブ、レキサツムマブ、リビビルマブ、リゲリズマブ、リンツズマブ、リリルマブ、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、マパツムマブ、マスリモマブ、マツズマブ、マブリリムマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モガムリズマブ、モロリムマブ、モタビズマブ、モキセツモマブパスドトクス、ムロモナブ-cd3、ナコロマブタフェナトクス、ナミルマブ、ナプツモマブエスタフェナトクス、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブモナトクス、オレゴボマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パジバキシマブ、パリビズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ピジリズマブ、ピンツモマブ、プラクルマブ、ポネズマブ、プリリキシマブ、プリツムマブ、PRO140、クイリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラァフィビルマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロレデュマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サマリズマブ、サリルマブ、サツモマブペンデチデ、セクキヌマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スビズマブ、タバルマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、タネズマブ、タプリツモマブパプトクス、テフィバズマブ、テフィバズマブ、テリモマブアリトクス、テリモマブアリトクス、テナツモマブ、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、TGN1412、チシリムマブ、チガツズマブ、チルドラキズマブ、TNX-650、トシリズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トシツモマブ、トラロキヌマブ、トラスツズマブ、TRBS07、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、バパリキシマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビシリズマブ、ボロシキシマブ、ボルセツズマブマフォドチン、ボツムマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ、ジラリムマブ、ゾリモマブアリトクス、および表Aに示す抗体からなる群から選択される、項目78に記載の方法。
(項目83)
前記抗体またはそのフラグメントは抗PCSK9抗体である、項目78に記載の方法。
(項目84)
前記抗体はエボロクマブである、項目83に記載の方法。
(項目85)
少なくとも140mg/mLの濃度の抗体またはそのフラグメント、およびN-メチルピロリドンを含む液体医薬製剤を安定化させる方法であって、前記粘度低下液体医薬製剤を、ポリソルベート20、ポリソルベート80、PLURONIC(登録商標)F-68、レシチン、および硫酸プロタミンからなる群から選択される安定剤と混合する工程を含む方法。
(項目86)
少なくとも140mg/mLの濃度の抗体またはそのフラグメント、ならびにN-メチルピロリドンおよびN-アセチルアルギニンを含む賦形剤の組み合わせを含む液体医薬製剤を安定化させる方法であって、前記粘度低下液体医薬製剤を、ポリソルベート20、ポリソルベート80、PLURONIC(登録商標)F-68、レシチン、および硫酸プロタミンからなる群から選択される安定剤と混合する工程を含む方法。
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