JP2023052562A - Hla-dr car-t組成物ならびにその作製方法および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2017年2月21日に出願された米国特許出願第62/461,632号に基づく優先権およびその恩典を主張し、前記特許出願の開示は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
がんは今なお世界の主要死因のうちの1つである。最近の統計では、世界人口の13%ががんで死亡すると報告されている。国際がん研究機関(International Agency for Research on Cancer)(IARC)の推計によると、2012年には、世界中で1410万例の新規がん症例および820万例のがん死症例があった。世界の負荷は、2030年までに、人口増加および加齢ならびに喫煙、不健康な食事および運動不足などのリスク因子への曝露により、新規がん症例2170万例およびがん死症例1300万例に拡大すると予想されている。さらに、痛みとがん処置の医療費とは、がん患者にとっても、その家族にとっても、生活の質が低減する原因になる。
本開示は、とりわけ、HLA-DR抗原結合ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現する改変されたT細胞を提供する。本開示は、HLA-DR抗原結合ドメインを含むCAR(HLA-DR CAR)を、対象からのT細胞へのHLA-DR結合ドメインの結合特徴に基づいて選択し、改変し、かつ/または最適化することができるという洞察を提供する。いくつかの態様において、HLA-DR結合ドメインはHLA-DRの多型エピトープに対して特異的である。本開示は、対象からの細胞(例えばT細胞)に低いアフィニティーで結合するHLA-DR CARが、一定の疾患および/または障害を処置するための効果的な治療になりうるという認識を包含する。
キメラ抗原受容体(CAR)を含むT細胞であって、CARがHLA-DR抗原結合ドメインを含み、T細胞が対象にとって自家であり、HLA-DR抗原結合ドメインが対象由来のT細胞に低いアフィニティーで結合する、T細胞。
[本発明1002]
HLA-DR抗原結合ドメインがMVR-scFvまたはその変異体である、本発明1001のT細胞。
[本発明1003]
HLA-DR抗原結合ドメインが、SEQ ID NO:1に示す配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を持つ重鎖可変領域およびSEQ ID NO:5に示す配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を持つ軽鎖可変領域を含む、本発明1001または1002のT細胞。
[本発明1004]
CARがT細胞受容体ζ(TCR-ζ)の細胞内ドメインをさらに含む、本発明1001~1003のいずれかのT細胞。
[本発明1005]
CARがCD8α膜貫通ドメインおよび/または4-1BBシグナリングドメインをさらに含む、本発明1001~1004のいずれかのT細胞。
[本発明1006]
EBV LCLに対する前記T細胞の死滅効率の2倍または3倍低い死滅効率を、B細胞に対して有する、本発明1001~1005のいずれかのT細胞。
[本発明1007]
本発明1001~1006のいずれかのT細胞と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1008]
本発明1001~1006のいずれかのT細胞を含むかまたは送達する組成物を対象に投与する工程
を含む、がんを処置する方法。
[本発明1009]
(a)対象由来のHLA-DRに低いアフィニティーで結合するHLA-DR抗原結合ドメインを得る工程、および
(b)対象から得られたT細胞において、該HLA-DR抗原結合ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現させ、それによって改変された自家T細胞を生成させる工程
を含む、改変された自家T細胞を生成させる方法。
[本発明1010]
対象由来のT細胞へのHLA-DR抗原結合ドメインの結合の分析結果を用意または取得する工程、および
該結合が閾値より低ければ、HLA-DR抗原結合ドメインを含むCARを発現するように、対象由来のT細胞を改変する工程
を含む、改変された自家T細胞を調製する方法。
[本発明1011]
HLA-DR抗原結合ドメインがMVR-scFvまたはその変異体である、本発明1009または1010の方法。
[本発明1012]
CARがT細胞受容体ζ(TCR-ζ)の細胞内ドメインをさらに含む、本発明1009~1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
CARがCD8α膜貫通ドメインおよび4-1BBシグナリングドメインの一方または両方をさらに含む、本発明1009~1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
改変された自家T細胞をインビトロで少なくとも8日間培養する工程をさらに含む、本発明1009~1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
培養する工程が、インビトロで2日間培養された改変された自家T細胞の集団と比較して、CARの表面発現が低減している改変された自家T細胞の集団を生成させる、本発明1014の方法。
[本発明1016]
培養する工程が、インビトロで2日間培養された改変された自家T細胞の集団と比較して、正常B細胞に対する毒性が低減している改変された自家T細胞の集団を生成させる、本発明1014または1015の方法。
[本発明1017]
培養する工程が、インビトロで2日間培養された改変された自家T細胞の集団と比較して、非悪性細胞よりも悪性細胞に対する選択性が強化されている改変された自家T細胞の集団を生成させる、本発明1014~1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
改変された自家T細胞が、対象由来の正常B細胞への顆粒移動の少なくとも2倍であるレベルの、EBV LCLへの顆粒移動を誘導する、本発明1014~1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
本発明1014~1018のいずれかの方法によって調製される改変された自家T細胞を含むかまたは送達する組成物を対象に投与する工程
を含む、がんを処置する方法。
[本発明1020]
がんが血液がんである、本発明1008~1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
血液がんが、B細胞性急性リンパ性白血病(「BALL」)、T細胞性急性リンパ性白血病(「TALL」)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、B細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、小細胞型濾胞性リンパ腫、大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖状態、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄形成異常、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症から選択される、本発明1020の方法。
[本発明1022]
対象が、電離放射線、化学療法剤、抗体作用物質、および細胞ベースの治療から選択される1種または複数種の追加抗がん治療が施されたか、または施される予定であり、そのため対象が両方による処置を受ける、本発明1008および1019~1021のいずれかの方法。
本発明の他の特徴、目的および利点は、以下の詳細な説明から明白である。ただし、以下の詳細な説明は、本発明の態様を示してはいるものの、単なる例示であって、限定ではないと理解すべきである。本発明の範囲内でのさまざまな改変および修飾は、以下の詳細な説明から、当業者には明らかになるであろう。
以下の説明では、生化学、分子生物学、および免疫学において使用されるいくつかの用語が、広く利用される。明細書および特許請求の範囲は、そのような用語に与えられる範囲を含め、より明確にかつ一貫して理解されるように、以下の定義が与えられる。
本開示は、とりわけ、HLA-DR抗原結合ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現する改変されたT細胞ならびにその作製方法および使用方法に関する。
HLA-DR(Human Leukocyte Antigen-antigen D Related)は古典的主要組織適合遺伝子複合体II分子である。(Shackelford, D.A. et al., (1982) Immunol. Rev. 66:133-187)。HLA-DRと、そのリガンドである9アミノ酸長以上のペプチドは、TCRのリガンドを構成する。HLA-DR分子はシグナリングに応答してアップレギュレートされる。感染症の場合、ペプチド(ブドウ球菌エンテロトキシンIペプチドなど)はDR分子中に結合されて、Tヘルパー細胞上に見いだされる極めて多数のT細胞受容体のうちのいくつかに提示される。次に、これらの細胞はB細胞の表面上の抗原に結合して、B細胞増殖を刺激する。
本開示は、少なくとも部分的には、HLA-DR CARポリペプチドを提供する。本明細書において使用する「キメラ抗原受容体(CAR)」という用語は、自然には存在しない受容体を指し、特定の抗原に対する特異性を免疫エフェクター細胞に与える能力を有する。通常、CARは、T細胞にモノクローナル抗体作用物質の特異性を送達するために使用される受容体を指す。一般にCARは細胞外ドメイン(エクトドメイン)、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメイン(エクトドメイン)を含む。本開示による例示的なCARコンストラクトの略図を図1Aに示す。いくつかの態様において、CARの細胞外ドメインは抗原結合ドメインを含む。いくつかの態様において、抗原結合ドメインは抗体作用物質であるか、または抗体作用物質を含む。いくつかの態様において、抗原結合ドメインはHLA-DRに特異的に結合する抗体作用物質であるか、またはHLA-DRに特異的に結合する抗体作用物質を含む。
など、それが、細胞外位置に存在する抗原結合ドメインに抗原が結合した場合に細胞内ドメインを介してT細胞活性化を誘導することのできるリンカーである限り、その長さに関して特に制約はないだろう。
本開示は、本開示のHLA-DR CARをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを提供する。本明細書に記載するHLA-DR CARは、核酸分子から、当技術分野に公知の分子生物学的方法を使って生成させることができる。本開示の核酸として、例えばDNAおよび/またはRNAが挙げられる。
本発明のさらに別の目的は、HLA-DR CARを含むT細胞を生成させるための方法を提供することである。いくつかの態様において、CARが導入される本発明のT細胞は、CD4+ T細胞(ヘルパーT細胞、TH細胞)、CD8+ T細胞(細胞傷害性T細胞、CTL)、メモリーT細胞、制御性T細胞(Treg細胞)、アポトーシスT細胞であるが、それらに限定されるわけではない。いくつかの態様において、CARが導入される本発明のT細胞はCD8+ T細胞である。いくつかの態様において、CARが導入される本発明のT細胞はCD4+ T細胞である。
本開示は、HLA-DR CAR T細胞治療の方法を提供する。いくつかの態様において、HLA-DR CAR T細胞治療は自家CAR T細胞治療である。自家CAR T細胞治療に伴う最重要工程を図解した一般的概略を図1Bに図示する。これらの工程には、CAR T細胞治療を必要とする対象からのT細胞の単離およびバルク刺激(bulk stimulation)、形質導入およびCAR T細胞の拡大、ならびにCAR T細胞を含みまたは送達する組成物の注入が含まれる。
いくつかの態様において、本開示は、HLA-DR CARを含むT細胞と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を提供する。いくつかの態様において、HLA-DR CARを含むT細胞は自家T細胞である。いくつかの態様において、HLA-DR CARのHLA-DR結合ドメインは、薬学的組成物を投与される対象からのT細胞に対して、低いアフィニティーを有する。いくつかの態様において、本開示は、HLA-DR CARをコードする核酸および/またはベクターを含むT細胞と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を提供する。いくつかの態様において、HLA-DR CARをコードする核酸および/またはベクターを含むT細胞は自家T細胞である。いくつかの態様において、HLA-DR CARのHLA-DR結合ドメインは、薬学的組成物を投与される対象からのT細胞に対して低いアフィニティーを有する。
本開示は、少なくとも1種の本明細書に記載のHLA-DR CARおよび/またはHLA-DR CARをコードする核酸で満たされた1つまたは複数の容器を含む薬学的パックまたはキットを、さらに提供する。キットは、例えば治療方法、診断方法、細胞増殖および/または細胞単離方法などを含む応用可能な任意の方法において、使用しうる。そのような容器には、任意で、医薬品または生物学的製剤の製造、使用または販売を規制する政府機関によって指定された形式で、(a)ヒト投与のための製造、使用または販売の、当該機関による承認、(b)使用説明、またはその両方を反映した告知を添付することができる。
下記の実施例では以下の例示的方法を使用したが、本発明との関連において使用することができる方法は、これに限定されるわけではない。
下記表1に掲載する標準的DNAクローニング技法を使ってVL領域とVH領域をGSリンカーでつなぐことにより、一本鎖可変フラグメント(scFv)型のMVR抗体作用物質(参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許出願公開番号US 2016-0257762に記載)をコードするDNAコンストラクトを作製した。タンパク質を分泌させるために、MVR-scFv配列の5'末端にCD8αリーダー配列を挿入した(表1)。精製と検出が容易になるように、下記表1に示す配列を使って、Hisタグ配列およびFLAGタグ配列を、それぞれMVR-scFv配列の5'末端および3'末端に取付けた。
National Cancer Center Research Instituteにおいて、National Cancer Center治験審査委員会の承認を受けたプロトコールを使って、インフォームドコンセントの下に、健常ボランティアドナーからPBMCを得た。PBMCを密度勾配遠心分離によって単離し、直ちに使用するか、または液体窒素中に保存した。EBVによる形質転換によってPBMCからEBV LCLを作製した。詳しく述べると、指数増殖期のB95-8細胞を37℃で3日間インキュベートした。上清を0.45μmフィルターで濾過し、形質転換に使用した。EBV形質転換のために、培地2.5mL中の107個のPBMCを2.5mLのEBV含有上清と混合し、37℃で2時間インキュベートした。混合した細胞をT75フラスコに移し、1μg/mLシクロスポリンAを含有する培地5mLを加えた。3週間のインキュベーション後に、増殖する(outgrowing)不死化B細胞をCD19発現およびHLA-DR発現についてチェックし、以下の実施例において使用した。pGL4.51ベクター(E132A、Promega、米国ウィスコンシン州マディソン)の存在下でのDRweak EBV LCLのエレクトロポレーション後に、単一細胞クローニングによってEBV LCL-lucH細胞株を作製した。pLCv2-DRB1をエレクトロポレーションでDRweak EBV LCLに導入することによって、欠陥HLA-DR分子を有するΔDR-EBV LCLを作製した。エレクトロポレーションのために、細胞およびプラスミドを4mmキュベットに入れ、Gene Pulser Xcellエレクトロポレーションシステム(Bio-Rad Laboratories, Inc.、米国カリフォルニア州ハーキュリーズ)で、指数関数的減衰プログラムを使って、250V、975μFでパルス処理した。エレクトロポレーション後に、HLA-DR陰性DRweak EBV LCLを、FACSAriaフローサイトメーター(BD Biosciences、米国ニュージャージー州フランクリンレイク)で選別した。1A2(CRL-8119、ATCC、米国バージニア州マナッサス)、BC-1(CRL-2230、ATCC)、JVM-2(CRL-3002、ATCC)、Daudi(CCL-213、ATCC)、Raji(CCL-86、ATCC)、Ramos(CRL-1596、ATCC)、NALM6(CRL-3273、ATCC)、B95-8(CRL-1612、ATCC)、EBV LCL、EBV LCL-lucHおよびΔDR-EBV LCLは、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(15140-122、Gibco、米国ニューヨーク州グランドアイランド)および10%熱非働化ウシ胎児血清(FBS-BBT-5XM、Rocky Mountain Biologicals, Inc.、米国モンタナ州ミズーラ)を補足したRPMI 1640(LM011-01、Welgene, Inc.、韓国テジョン)で培養した。拡大したT細胞およびPBMCは、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(15140-122、Gibco)および10%熱非働化ウシ胎児血清(FBS-BBT-5XM、Rocky Mountain Biologicals, Inc.)を補足したRPMI1640(LM011-77、Welgene, Inc.)で培養した。Lenti-X293T細胞株(632180、Clontech Laboratories, Inc.、米国カリフォルニア州マウンテンビュー)および293T細胞株は、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(15140-122、Gibco)および10%熱非働化ウシ胎児血清(FBS-BBT-5XM、Rocky Mountain Biologicals, Inc.)を補足したDMEM(LM001-05、Welgene, Inc.)で培養した。以下の実施例で使用した細胞株はすべて、過去1年以内にZellShield(13-0050、Minerva Biolabs、米国ニュージャージー州ハッケンサック)の存在下で培養し、e-Myco VALiDマイコプラズマPCR検出キット(S25239、iNtRON Biotechnology, Inc.、韓国ソウル)を使って、マイコプラズマを含まないことを確認した。細胞株認証は行わなかった。
精製MVR-scFvタンパク質を生産するために、pcDNA3.1-MVR-scFvを293T細胞にトランスフェクトした。上清に分泌されたMVR-scFvタンパク質をトランスフェクションの48時間後に収集し、Ni-NTA精製システム(R901-10、Thermo Fisher Scientific, Inc.、米国マサチューセッツ州ウォルサム)で、製造元のプロトコールに従って精製した。
表面マーカーの発現を分析するために、1×106細胞を、4℃で30分、特異的抗体で染色した。表面受容体へのMVR-scFvの結合を評価するために、1×106細胞を1μgの精製MVR-scFvを使って4℃で30分間染色し、1回洗浄し、PE-またはAPC-コンジュゲート抗FLAG抗体を使って4℃で30分間染色した。細胞を2回洗浄し、分析前に1%パラホルムアルデヒドで固定した。細胞内抗原を分析するために、Cytofix/Cytoperm固定/透過処理キット(554714、BD Biosciences)を使って、細胞を細胞内抗原特異的抗体で染色した。ターゲット抗原接触後の増殖を評価するために、T細胞をCellTrace Violet細胞増殖キット(C34557、Thermo Fisher Scientific, Inc.)で標識し、EBV LCLには、Gammacell 3000 137Cs照射装置(Best Theratronics, Ltd.、カナダ・オンタリオ州)を使って、30Gyの線量でγ照射した。次に、合計1.2×106個の細胞を3:1のT細胞:EBV LCL比で混合し、200IU/mLのヒト組換えIL-2の存在下で5日間培養した。5日目に、培養細胞を2回洗浄し、分析前に1%パラホルムアルデヒドで固定した。
CD107a、IFN-γ、IL-2、MIP-1βおよびTNFのレベルを測定することによって多機能性を評価した。EBV LCLをCellTraceカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル細胞増殖キット(C34554、Thermo Fisher Scientific, Inc.)で標識し、T細胞を活性化するために使用した。合計1.2×106細胞を、48ウェルプレート中、タンパク質輸送阻害剤カクテル(00-4980、Thermo Fisher Scientific, Inc.)およびCD107a特異的抗体の存在下、3:1のT細胞:EBV LCL比で、6時間、共インキュベートした。細胞を抗CD4抗体で染色し、2回洗浄し、IFN-γ特異的抗体、IL-2特異的抗体、MIP-1β特異的抗体およびTNF特異的抗体で細胞内染色した。フローサイトメトリー分析はすべて、FACSCaliburまたはFACSVerseフローサイトメーター(BD Biosciences)で行った。以下の実施例において使用される抗体に関するさらなる情報を下記表2に示す。
Lenti-X 293Tパッケージング細胞株およびパッケージングプラスミドベクターを使用してレンチウイルスベクターを作製した。トランスフェクションの前日に、Lenti-X 293T細胞を105細胞/cm2の密度で150mm培養ディッシュに播種した。翌日、0日目に、Lipofectamine 3000(L3000075、Thermo Fisher Scientific, Inc.)を使って、CARをコードするレンチウイルスベクターコンストラクト(pELPS-FLAG19BBzおよびpELPS-FLAGMVRBBz)を、パッケージングプラスミドベクターpMDLg/pRRE、pRSV-revおよびpMD.Gと共に、16:7:7:1の比で、Lenti-X 293T細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションの24時間後および48時間後に収穫した上清を、Thickwall Polyallomerチューブ(355642、Beckman Coulter, Inc.、米国カリフォルニア州ブレア)中、4℃、16,500×gで90分間の超遠心によって濃縮した。超遠心後に上清を捨て、1mLの新鮮なT細胞培地を各チューブに加えた。封をして4℃で一晩インキュベートしたチューブを、0.45μmフィルターで濾過し、小分けして、使用時まで-70℃で保存した。形質導入単位を算出することによってレンチウイルス価を決定した。0日目にヒトT細胞活性化/拡大キット(130-091-441、Miltenyi Biotec, Inc.,ドイツ・ベルギッシュグラートバッハ)を使ってヒトPBMCを活性化した。2日目に、T細胞を、50μLのT細胞培地の存在下、105細胞/ウェルの密度で、96ウェル平底プレートに播種した。形質導入のために、10μg/mLのポリブレンを含有する100μLの3倍系列希釈レンチウイルスベクターをT細胞を播種したウェルに加え、25℃、1,200×gで2時間のスピノキュレーションに付した。スピノキュレーション後に、プレートを37℃で2日間インキュベートし、形質導入されたT細胞を抗FLAG抗体で染色し、FACSVerseフローサイトメーター(BD Biosciences)によってCAR発現について分析した。0.05~0.1の形質導入率をもたらした希釈率を決定することにより、次の等式を使ってレンチウイルスの形質導入U/mLを算出した:(形質導入率×105×10)/希釈率。
CARをコードするレンチウイルスによる活性化T細胞のスピノキュレーションで、CAR T細胞を作製した。詳しく述べると、ヒトPBMC、または汎T細胞単離キット(130-096-535、Miltenyi Biotec, Inc.)を使って単離したT細胞を、0日目に、ヒトT細胞活性化/拡大キット(130-091-441、Miltenyi Biotec, Inc.)を使って活性化した。2日目に、10μg/mLのポリブレンを含有する培地中、25℃で2時間、1,200×gのスピノキュレーションにより、3~5の感染多重度で、レンチウイルスによるT細胞の形質導入を行った。スピノキュレーション後に、形質導入されたT細胞を洗浄し、200IU/mLのヒト組換えIL-2を補足した培地で2週間培養した。14日目に、CAR発現T細胞を、直ちに使用するか、または抗FLAG-ビオチン(130-101-566、Miltenyi Biotec, Inc.)および抗ビオチンマイクロビーズ(130-091-441、Miltenyi Biotec, Inc.)を使って濃縮した。
CAR mRNA発現を定量PCRによって決定した。1×106個のT細胞から、RNeasyプラスミニキット(74136、QIAGEN、ドイツ・ヒルデン)を使って全RNAを抽出し、SuperScript III第一鎖合成システム(18080-051、Thermo Fisher Scientific, Inc.)を使って逆転写した。次に、逆転写された一本鎖DNAを、FastStartエッセンシャルDNAグリーンマスターキットおよびLightCycler 96システム(06924204001、Roche Molecular Systems, Inc.、スイス・バーゼル)を用いる定量PCRに供した。CD8TM-BB_Fwd(CD8α膜貫通ドメインと4-1BBシグナリングドメインとの接合部に特異的)とBB-CD3z_Rev(4-1BBシグナリングドメインとCD3ζシグナリングドメインの接合部に特異的)とを使って、CAR mRNAを定量した(表1)。リファレンス遺伝子発現の検出にはGAPDH_FwdおよびGAPDH_Rev(GAPDH mRNAに特異的)を使用した(表1)。GAPDH mRNAレベルを基準とするCAR mRNAレベルを算出し、それを使って、CAR T細胞試料間のCAR発現を比較した。
CARタンパク質レベルを比較するために、CD247特異的抗体(非コンジュゲート、51-6527GR、BD Biosciences、表2)によるウェスタンブロット分析を行った。詳しく述べると、1×107個のT細胞を氷冷PBSで3回洗浄し、プロテアーゼ阻害剤カクテル(P3100-001、GenDEPOT, Inc.、米国テキサス州バーカー)を含有するRIPA溶解緩衝液で溶解した。溶解物を4℃、最大速度で10分間、遠心分離し、上清を試料干渉液(5×)と混合し、5分間煮沸した。等量のタンパク質を12%SDS-PAGEゲル上で分離し、フッ化ポリビニリデンメンブレンに転写した。5%無脂乳を使って25℃で1時間、メンブレンをブロッキングし、抗CD247抗体の存在下、4℃で一晩、穏やかに揺動しながらインキュベートした。次にメンブレンをTBS-T緩衝液で3回洗浄し、セイヨウワサビペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗マウスIgG抗体(315-035-045、Jackson ImmunoResearch, Inc.、米国ペンシルバニア州ウェストグローブ)およびセイヨウワサビペルオキシダーゼコンジュゲートβ-アクチン特異的抗体(sc-130656、Santa Cruz Biotechnology, Inc.、米国テキサス州ダラス)と共に、25℃で1時間インキュベートした。メンブレンをTBS-T緩衝液で3回洗浄した。シグナル発光のために、メンブレンを化学発光基質(NCI4080KR、Thermo Fisher Scientific, Inc.)で発光させ、X線フィルムに露光した。β-アクチンと比較したCARのタンパク質レベルをImageJ v1.50iソフトウェア(NIH、米国メリーランド州ベセスダ)で定量した。
免疫蛍光イメージングによってCARタンパク質の局在化を評価した。T細胞を、25℃で10分間、PBS(pH7.4)中の4%(w/v)パラホルムアルデヒドで固定した。固定された細胞を、25℃で20分間、透過処理-洗浄(perm-wash)緩衝液(0.1%サポニンおよび1%ウシ血清アルブミンを含有するPBS、pH7.4)で洗浄、透過処理し、25℃で20分間、ヒトFc Block(564219、BD Biosciences)でブロッキングした。透過処理-洗浄緩衝液による洗浄後に、細胞を、透過処理-洗浄緩衝液中、Alexa488コンジュゲート抗FLAGタグ抗体(5407、Cell Signaling Technology Inc.、米国マサチューセッツ州ダンバーズ、表2)により、25℃で30分間、染色した。細胞を透過処理-洗浄緩衝液中で洗浄し、DAPIを含有するVectashield封入剤(H-1200、Vector Laboratories, Inc.、米国カリフォルニア州バーリンゲーム)を使ってスライドガラス上に封入し、Zeiss LSM 780レーザー走査共焦点顕微鏡(Carl Zeiss SAS、ドイツ・オーバーコッヘン)を使って画像を取得した。
T細胞によるEBV LCLの細胞傷害性死滅は、CytoTox-Glo細胞傷害性アッセイキット(G9291、Promega、米国ウィスコンシン州マディソン)を使って定量した。詳しく述べると、5×104個のEBV LCLを透明な平底を持つ96ウェルブラックプレート(3904、Corning, Inc.、米国ニューヨーク州コーニング)に播種した。次に、T細胞を1:27、1:9、1:3、1:1または3:1のT細胞:EBV LCL比でウェルに加え、37℃で4時間インキュベートした。EBV LCLだけが入っている対照ウェルを同じ条件下でインキュベートした。インキュベーション後に、発光性AAF-Glo基質を各ウェルに加え、TECAN infinite PRO200(Tecan Group, Ltd.、スイス・メンネドルフ)でルミネセンスを測定した。EBV LCLのみまたはジギトニン処理したEBV LCLが入っているウェルを、それぞれバックグラウンドおよび最大細胞傷害シグナルを検出するための対照として使用した。次の等式を使って細胞傷害性誘導死滅効力(cytotoxicity-induced killing efficacy)を決定した:(試料ウェル中の細胞傷害シグナル-バックグラウンド細胞傷害シグナル)/最大細胞傷害シグナル。
CAR T細胞のターゲット特異的死滅効力を評価するために、フローサイトメトリーベースの死滅アッセイを設計した。詳しく述べると、PBMCおよびEBV LCLを、それぞれCellTrace Violet細胞増殖キット(C34557、Thermo Fisher Scientific, Inc.)およびCellTraceカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル細胞増殖キット(C34554、Thermo Fisher Scientific, Inc.)で標識した。標識されたPBMCおよびEBV LCLを、6:1:1のT細胞:EBV LCL:PBMC比で4時間、T細胞と共培養した。共培養のために、1.2×106細胞を48ウェルプレートのウェルにおいて1mLの培地中でインキュベートした。対照ウェルは、T細胞非存在下でのターゲット細胞の減少を測定するために、標識されたEBV LCLおよびPBMCだけを含んだ。インキュベーション後、定量的フローサイトメトリー分析のために20μLのFlow-Countフルオロスフェア(7547053、Beckman Coulter, Inc.)を各ウェルに加えた。次に、細胞-ビーズ混合物を12×75mmポリスチレンチューブに移し、固定可能な生存率色素(fixable viability dye)eFluor780(65-0865、Thermo Fisher Scientific, Inc.)で染色し、HLA-DR、CD14およびCD20に特異的な抗体で染色した。次に試料を1%パラホルムアルデヒドで固定し、FACSVerseフローサイトメーター(BD Biosciences)で分析した。定量的集団分析のために、すべての試料から一定数の定量ビーズを取得した。カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル標識EBV LCLおよびViolet標識CD20陽性B細胞に対するT細胞の死滅効力を、次の等式を使って算出した:EBV LCL死滅効力=(対照ウェル中の生EBV LCL-試料ウェル中の生EBV LCL)/対照ウェル中の生EBV LCL; B細胞死滅効力=(対照ウェル中の生B細胞-試料ウェル中の生B細胞)/対照ウェル中の生B細胞。
細胞傷害阻害アッセイは、インビトロオンターゲット死滅アッセイの場合と同様に、ただしいくつかの変更を加えて行った。簡単に述べると、CellTrace Violet細胞増殖キット(C34557、Thermo Fisher Scientific, Inc.)を使ってEBV LCLを標識し、抗CD178(FasL)抗体(FasL遮断剤、非コンジュゲート、10μg/mL、556371、BD Biosciences、表2)、抗CD253(TRAIL)抗体(TRAIL遮断剤、非コンジュゲート、10μg/mL、550912、BD Biosciences、表2)、コンカナマイシンA(CMA、パーフォリン1遮断剤、1μg/mL、C9705-25UG、Sigma-Aldrich、米国ミズーリ州セントルイス)または組換えヒトBcl-2タンパク質(グランザイムB遮断剤、1μg/mL、827-BC、R&D Systems、米国ミネソタ州ミネアポリス)の存在下、5:1のT細胞:EBV LCL比で、各タイプのT細胞と4時間、共培養した。1.2×106細胞の試料を、48ウェルプレート中、0.5mLの培地を使って、共培養した。10μg/mLのアイソタイプマウスIgGおよび1μg/mLのメチルスルホキシドを含有するT細胞-EBV LCL混合物を、非阻害対照として使用した。標識EBV LCLのみをバックグラウンド対照として使用した。インキュベーション後、定量的フローサイトメトリー分析のために20μLのFlow-Countフルオロスフェア(7547053、Beckman Coulter, Inc.)を、各ウェルに直接加えた。次に、細胞-ビーズ混合物を12×75mmポリスチレンチューブに移し、固定可能な生存率色素eFluor780(65-0865、Thermo Fisher Scientific, Inc.)で染色してから、1%パラホルムアルデヒドで固定し、FACSVerseフローサイトメーター(BD Biosciences)を使って分析した。定量的分析のために、すべての試料から一定数の定量ビーズを取得した。EBV LCL死滅の効率は次の等式を使って決定した:(試薬含有試料中のEBV LCL-非阻害対照中のEBV LCL)/(バックグラウンド対照中のEBV LCL-非阻害対照中のEBV LCL)。
Quantum Simply Cellular抗マウスIgGキット(814、Bangs Laboratories, Inc.、米国インディアナ州フィッシャーズ)を使って表面分子を定量した。CAR、CD19およびHLA-DRを定量するために、それぞれ、APCコンジュゲートFLAG特異的抗体、PEコンジュゲートCD19特異的抗体およびPE-Cy5コンジュゲートHLA-DR特異的抗体を使用した。フローサイトメトリー分析は、FACSVerseフローサイトメーター(BD Biosciences)を使って行った。
T細胞とB細胞(またはEBV LCL)との間の接触に続く顆粒移動率を、フローサイトメトリーによって測定した。まず、T細胞をCellTrace Violet細胞増殖キット(C34557、Thermo Fisher Scientific, Inc.)で標識した。EBV LCL、またはB細胞単離キットII(130-091-151、Miltenyi Biotec, Inc.)を使って単離された健常ドナーのPBMCからのB細胞を、ターゲット細胞として使用した。T細胞:ターゲット細胞比が2:1である4.5×105個のT細胞とターゲット細胞の試料を、96ウェル平底プレート中、10、30または90分間インキュベートした。インキュベーション後に、Cytofix/Cytoperm固定/透過処理キット(554714、BD Biosciences)で細胞を固定、透過処理し、移動した顆粒を抗グランザイムA抗体および抗グランザイムB抗体で染色し、FACSVerseフローサイトメーター(BD Biosciences)で分析した。Violet陰性細胞でのゲーティングによってターゲット細胞を同定した。総ターゲット細胞におけるグランザイムAおよび/またはグランザイムB陽性細胞のパーセンテージから顆粒移動率を算出した。
JuLI Stageリアルタイム細胞履歴レコーダー(NanoEnTek, Inc.、韓国京畿道)でEBV LCLアポトーシスの動態を測定した。ターゲットEBV LCLをCellTrace Violet細胞増殖キット(C34557、Thermo Fisher Scientific, Inc.)で標識した。T細胞:EBV LCL比が1:1である1×105個のT細胞とEBV LCLの試料を、96ウェル平底プレート中、アポトーシスを誘導するためのIncuCyteカスパーゼ3/7試薬(4440、Essen Bioscience、米国ミシガン州アナーバー)の存在下でインキュベートした。DAPIフィルターおよびRFPフィルターをかけた画像を5分ごとに90分間取得した。各ウェルの3つの領域を分析した。Violet標識EBV LCLの青色蛍光ゆえに、アポトーシスEBV LCLは、マージされた画像におけるマゼンタ色の細胞(Violetラベルの青色蛍光とアポトーシス細胞の赤色蛍光が合わさったもの)を観察することによって同定することができる。アポトーシスEBV LCLのパーセンテージは、ImageJ v1.50iソフトウェアおよびJuLI STAT(NanoEnTek, Inc.)で決定し、数値に変換した。アポトーシスEBV LCLの比率を次の等式から算出した:%アポトーシスEBV LCL=アポトーシスEBV LCL(マゼンタ色)/総EBV LCL(青色またはマゼンタ色)。
下記実施例で述べる動物実験のために、特定病原体フリー条件下で飼育した免疫不全7~10週齢C;129S4-Rag2tm1.1FlvIl2rgtm1.1Flv/J雌マウスを使用した。マウスは、腫瘍体積が2,000mm3を超えるか、ルシフェリン処置対象の総ルミネセンスが1×1011光子/秒を超えたら、二酸化炭素曝露によって屠殺した。
異種移植片モデルを使ってインビボCAR T細胞効力を評価した。T細胞注入の5日前に、マウスの腹腔内に3×106(100μL)個のルシフェラーゼ発現EBV LCL-lucH細胞を異種移植した。5日後(0日目)に、マウス1匹につき5×106個のT細胞(300μL)を静脈内注射した。4匹のマウスにNT T細胞を注射し、CD19 CAR T細胞およびMVR CAR T細胞をそれぞれ5匹のマウスに注射した。IVIS Luminaインビボイメージングシステム(PerkinElmer、米国マサチューセッツ州ウォルサム)でルシフェラーゼ活性を測定することにより、0、7、14、21および28日目に、異種移植変マウスの腫瘍量を決定した。
インビボオンターゲット死滅のアッセイには一過性異種移植片モデルを使用した。詳しく述べると、1mgのクロドロネートリポソーム(ClodLip BV、オランダ・アムステルダム)を、T細胞注入の5日前に、マウスに静脈内注射した。翌日、X-RAD 320(Precision X-Ray, Inc.、米国コネティカット州ノースブランフォード)を使って2Gyの線量でマウスにX線照射し、B細胞単離キットII(130-091-151、Miltenyi Biotec, Inc.)で得たDRweak PBMCからの3×105個(300μL)のDRweak B細胞を静脈内に移植した。T細胞注入の3日前に、6.5×105個(200μL)のルシフェラーゼ発現EBV LCL-lucH細胞を、マウスの腹腔内に注射した。3日後(0日目)に、マウス1匹につき1×107個のT細胞(500μL)を静脈内注射した。NT T細胞およびMVR CAR T細胞をそれぞれ4匹のマウスに注射し、CD19 CAR T細胞は5匹のマウスに注射した。-1日目、7日目および14日目に、IVIS Luminaインビボイメージングシステムでルシフェラーゼ活性を測定することにより、異種移植マウスを腫瘍量について分析した。-1日目、2日目および7日目に、B細胞の残留および血中IFN-γレベルを、眼窩後採血によって収集した血液試料で測定した。血液試料中の残存B細胞を定量するために、CD3-、CD20-、CD45-およびHLA-DR-特異的抗体を、75μLのEDTA処理末梢血に直接加えた。染色後に、赤血球溶解緩衝液を加え、試料を12×75mmポリスチレンチューブに移した。定量的フローサイトメトリー分析のためにFlow-Countフルオロスフェア(7547053、Beckman Coulter, Inc.)を各ウェルに加えた。次に、その細胞-ビーズ混合物を2回洗浄し、1%パラホルムアルデヒドで固定し、FACSVerseフローサイトメトリーで分析した。定量的集団分析のために、すべての試料から一定数の定量ビーズを取得した。遠心分離した血液試料から収集した血漿中のIFN-γレベルは、BD Cytometric Bead ArrayヒトTh1/Th2/Th17サイトカインキット(560484、BD Biosciences)で定量した。
当分野の同様の研究に基づいてデータに適した統計的検定を使用した。別段の明示がある場合を除き、独立両側t検定を使って相違を評価し、p<0.05を統計的に有意と見なして、有意性をアスタリスクで示した(ns、有意性なし;*、p<0.05;**、p<0.01;***、p<0.001)。すべてのグラフの作成およびすべての統計分析に、Prism v5.01(GraphPad Software, Inc.、米国カリフォルニア州ラホーヤ)を使用した。
この実施例では、異なる対象からのHLA-DR抗原に対してさまざまなアフィニティーを持つHLA-DR CAR T細胞について述べる。さらにまた、この実施例は、ある対象からのT細胞に対して低いアフィニティーを有するHLA-DR CARで改変されたHLA-DR CAR T細胞が、一定の有益な性質を有することを実証する。
この実施例ではT細胞におけるHLA-DR CARの表面発現について述べる。DRstrおよびDRint MVR CAR T細胞は、CARの激しいダウンレギュレーションを呈したが(図4B)、DRweak MVR CAR T細胞はCD19 CAR T細胞のおよそ2分の1の表面CAR発現を呈した(図4B、図7A)。この相違は、さまざまな感染多重度のMVR CARまたはCD19 CARレンチウイルスベクターで形質導入された293T細胞および初代DRweak T細胞において確認された(図7B)。293T細胞株においてMVR CARの表面発現は感染多重度と共に増加したが(左側のパネル)、初代DRweak T細胞における発現は本質的に一定のままであった(右側のパネル)(図7B)。
この実施例では、CD19 CAR T細胞とDRweak MVR CAR T細胞の免疫活性化能を比較することによる、フラトリサイド選択およびCARダウンレギュレーションの機能的帰結の分析について述べる。CD19およびHLA-DRを継続的に発現するEBV LCLを活性化に使用した。DRweak MVR CAR T細胞とターゲット細胞のHLA-DRB1アレルを一致させるために、DRweak B細胞のEBV形質転換によってEBV LCLを作製した。したがって、DRweak EBV LCLに対するCD19 CAR T細胞とDRweak MVR CAR T細胞の機能的活性を比較した(図11)。MVR CARに強く結合することで強い免疫活性を誘導するHLA-DRを持つDRstr EBV LCLを、陽性対照とした。
この実施例では、本開示の例示的HLA-DR CAR T細胞が呈する悪性細胞への特異的ターゲティングの性質の特徴づけについて述べる。DRweak B細胞は、2日間培養したHLA-DR CAR T細胞(D2、「未調整」)と共培養した場合に、12日間培養したHLA-DR CAR T細胞(D12、「自己調整済」)と共培養した場合よりも、細胞死を起こしやすかった(図7Cおよび図9A)。しかし、細胞死の程度は依然として、DRweak EBV LCLのそれよりは低かった。これは、別の因子が、DRweak MVR CAR T細胞によって誘導される細胞傷害性に対するDRweak EBV LCLの感受性を高めていることを示している。考えうる因子の1つはデス受容体の存在である。EBV LCLは、FasLおよびTRAILへの結合後に細胞死を誘導するFasおよびTRAIL-R2を発現するからである(Xiang, Z. et al. (2014) Cancer Cell 26:565-576)。この効果を分析するために、遮断剤を使って、細胞傷害性死滅の4つの主要経路(FasL、TRAIL、パーフォリン1およびグランザイムB)(Martinez-Lostao, L., et al., (2015) Clin. Cancer. Res. 21:5047-5056)を遮断し、CAR T細胞の死滅効力を評価した。遮断剤による死滅の阻害はDRweak MVR CAR T細胞とCD19 CAR T細胞との間で相違しなかった。FasLおよびTRAILの遮断は、死滅効力に対してほとんどまたは全く効果がなく、一方、パーフォリン1またはグランザイムBの阻害は、死滅効力を15~20%低減させた(掲載なし)。これは、DRweak EBV LCLの細胞死には、デス受容体媒介経路ではなく主に細胞溶解性顆粒媒介経路が関与することを示唆している。
この実施例では、動物モデルにおける本開示の例示的HLA-DR CAR T細胞のインビボ活性について述べる。DRweak EBV LCL異種移植C;129S4-Rag2tm1.1FlvIl2rgtm1.1Flv/JマウスへのDRweak MVR CAR T細胞の移入は、EBV LCLが誘導する腫瘍の抑制をもたらした(図12Aおよび図12B)。その効力は、CD19 CAR T細胞の方が、DRweak MVR CAR T細胞より高いように見えたが、その差は有意ではなかった(二元配置ANOVA;p=0.5175)。生理的条件下でのDRweak MVR CAR T細胞の、抗原量に基づくターゲット細胞選択性を確認するために、本発明者らはインビボオンターゲット死滅アッセイを設計した。このアッセイにおいて、本発明者らは、DRweak B細胞およびDRweak EBV LCLが移植されたマウスを使用した。これにより、CAR T細胞注入マウスにおける2種の細胞集団の根絶率を観察することが可能になった(図12C)。予想どおり、DRweak MVR CAR T細胞またはCD19 CAR T細胞を注入したマウスでは腫瘍の退行が観察されたが、NT T細胞を注入したマウスでは観察されなかった(図12D)。注目すべきことに、DRweak MVR CAR T細胞注入マウスでは末梢血DRweak B細胞が残留したのに対し、CD19 CAR T細胞注入マウスでは大半のDRweak B細胞が2日以内に排除された(図12Eならびに図12Faおよび図12Fb)。本発明者らは、腫瘍抑制が活発であるT細胞注入の7日後まで、DRweak MVR CAR T細胞を注入したマウスとCD19 CAR T細胞を注入したマウスとの間で、DRweak B細胞数に相違を観察した。興味深いことに、DRweak MVR CAR T細胞注入マウスからの残存DRweak B細胞によるHLA-DRの発現は、NT T細胞注入マウスによるものより低かったことから(図12Fc)、インビトロで観察されたとおり(図9Dおよび図9E)、異種反応(xeno-reaction)によって活性化されたHLA-DRアップレギュレートDRweak B細胞は、インビボで、DRweak MVR CAR T細胞誘導細胞傷害性に対する感受性が増加していることが示唆された。加えて、DRweak MVR CAR T細胞注入マウスの血漿中IFN-γレベルはCD19 CAR T細胞注入マウスのそれより低く(図12E)、インビトロ結果と合致した(図6bおよび図10b)。総合すると、これらのデータは、DRweak MVR CAR T細胞がDRweak HLA-DRレベルを感知することを示すインビトロ結果を、生理学的条件下で裏付けている。
本明細書に記載した本発明の具体的態様の数多くの等価物は、当業者にはわかるか、せいぜい日常的な実験を使って確かめることができるであろう。本発明の範囲を上記の説明に限定する意図はなく、むしろ本発明の範囲は特許請求の範囲に示すとおりである。
SEQUENCE LISTING
<110> Eutilex Co., Ltd.
National Cancer Center
<120> HLA-DR CAR-T Compositions and Methods of Making and Using the
Same
<150> US 62/461,632
<151> 2017-02-21
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20 25 30
Claims (22)
- キメラ抗原受容体(CAR)を含むT細胞であって、CARがHLA-DR抗原結合ドメインを含み、T細胞が対象にとって自家であり、HLA-DR抗原結合ドメインが対象由来のT細胞に低いアフィニティーで結合する、T細胞。
- HLA-DR抗原結合ドメインがMVR-scFvまたはその変異体である、請求項1記載のT細胞。
- HLA-DR抗原結合ドメインが、SEQ ID NO:1に示す配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を持つ重鎖可変領域およびSEQ ID NO:5に示す配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を持つ軽鎖可変領域を含む、請求項1または2記載のT細胞。
- CARがT細胞受容体ζ(TCR-ζ)の細胞内ドメインをさらに含む、請求項1~3のいずれか一項記載のT細胞。
- CARがCD8α膜貫通ドメインおよび/または4-1BBシグナリングドメインをさらに含む、請求項1~4のいずれか一項記載のT細胞。
- EBV LCLに対する前記T細胞の死滅効率の2倍または3倍低い死滅効率を、B細胞に対して有する、請求項1~5のいずれか一項記載のT細胞。
- 請求項1~6のいずれか一項記載のT細胞と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 請求項1~6のいずれか一項記載のT細胞を含むかまたは送達する組成物を対象に投与する工程
を含む、がんを処置する方法。 - (a)対象由来のHLA-DRに低いアフィニティーで結合するHLA-DR抗原結合ドメインを得る工程、および
(b)対象から得られたT細胞において、該HLA-DR抗原結合ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現させ、それによって改変された自家T細胞を生成させる工程
を含む、改変された自家T細胞を生成させる方法。 - 対象由来のT細胞へのHLA-DR抗原結合ドメインの結合の分析結果を用意または取得する工程、および
該結合が閾値より低ければ、HLA-DR抗原結合ドメインを含むCARを発現するように、対象由来のT細胞を改変する工程
を含む、改変された自家T細胞を調製する方法。 - HLA-DR抗原結合ドメインがMVR-scFvまたはその変異体である、請求項9または10記載の方法。
- CARがT細胞受容体ζ(TCR-ζ)の細胞内ドメインをさらに含む、請求項9~11のいずれか一項記載の方法。
- CARがCD8α膜貫通ドメインおよび4-1BBシグナリングドメインの一方または両方をさらに含む、請求項9~12のいずれか一項記載の方法。
- 改変された自家T細胞をインビトロで少なくとも8日間培養する工程をさらに含む、請求項9~13のいずれか一項記載の方法。
- 培養する工程が、インビトロで2日間培養された改変された自家T細胞の集団と比較して、CARの表面発現が低減している改変された自家T細胞の集団を生成させる、請求項14記載の方法。
- 培養する工程が、インビトロで2日間培養された改変された自家T細胞の集団と比較して、正常B細胞に対する毒性が低減している改変された自家T細胞の集団を生成させる、請求項14または15記載の方法。
- 培養する工程が、インビトロで2日間培養された改変された自家T細胞の集団と比較して、非悪性細胞よりも悪性細胞に対する選択性が強化されている改変された自家T細胞の集団を生成させる、請求項14~16のいずれか一項記載の方法。
- 改変された自家T細胞が、対象由来の正常B細胞への顆粒移動の少なくとも2倍であるレベルの、EBV LCLへの顆粒移動を誘導する、請求項14~17のいずれか一項記載の方法。
- 請求項14~18のいずれか一項記載の方法によって調製される改変された自家T細胞を含むかまたは送達する組成物を対象に投与する工程
を含む、がんを処置する方法。 - がんが血液がんである、請求項8~19のいずれか一項記載の方法。
- 血液がんが、B細胞性急性リンパ性白血病(「BALL」)、T細胞性急性リンパ性白血病(「TALL」)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、B細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、小細胞型濾胞性リンパ腫、大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖状態、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄形成異常、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症から選択される、請求項20記載の方法。
- 対象が、電離放射線、化学療法剤、抗体作用物質、および細胞ベースの治療から選択される1種または複数種の追加抗がん治療が施されたか、または施される予定であり、そのため対象が両方による処置を受ける、請求項8および19~21のいずれか一項記載の方法。
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