JP2023043126A - ドライアイの予防及び／又は治療剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】ドライアイの予防又は治療に有用な化合物、並びに当該化合物を含有するドライアイの予防及び／又は治療剤であって、実質的に眼圧に影響しない予防及び／又は治療剤を提供することである。【解決手段】オロダテロール又はその塩を有効成分として含有する、ドライアイの予防及び／又は治療剤。【選択図】図１
Description
本発明は、オロダテロール又はその塩を有効成分として含有する、ドライアイの予防及び／又は治療剤に関する。
ドライアイは、涙液の量的又は質的な異常に伴い、眼の不快感又は視機能異常などのドライアイ症状を生じる疾患であり、眼の表面（角膜など）に障害を引き起こすことがある。量的な異常は、主に涙液の分泌量が少ない状態をいい、涙の量に基づくドライアイの指標である。一方、質的な異常は、主に涙液成分の異常、例えば涙液に含まれる脂質成分又はタンパク質成分が少ないなどの理由により、涙液層の安定性が低下し、涙液が分泌されていても眼の表面の渇きをもたらしうる。
ところで、クレンブテロールやフェノテロールは、選択的β２アドレナリン受容体アゴニストとして知られており、涙液及び涙液タンパク質の分泌促進作用を有することが確認されている（特許文献１）。
また、β２アドレナリン受容体アゴニストであるサルブタモールも涙液分泌促進作用を有することが確認されている（特許文献２）。その一方で、サルブタモールはドライアイ治療効果が十分ではなく、眼圧を上昇させたことが報告されている（特許文献３）。
特許文献４には、自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に由来する多数ある症状の一つとしてドライアイが例示され、β２アドレナリン受容体アゴニストをＳＬＥの治療に用いることが開示されている。しかし、一部の薬物による腎疾患モデルでの検証がなされているのみであり、β２アドレナリン受容体アゴニストによるドライアイの治療についての検証は全くなされていない。
一方、オロダテロール（化学名：６－ヒドロキシ－８－（（１Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－｛［２－（４－メトキシフェニル）－１，１－ジメチルエチル］アミノ｝エチル）－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３－（４Ｈ）－オン）は、選択的β２アドレナリン受容体アゴニストとして知られており、以下の式：
で示される化合物である。β２アドレナリン受容体は一般的に気管支又は血管に存在することから、オロダテロールの塩酸塩は、チオトロピウムとの合剤の形態で慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療薬として上市されている。しかしながら、オロダテロールの眼疾患に対する治療効果、特にドライアイに対する治療効果は何ら知られていない。
また、β２アドレナリン受容体のアンタゴニストであるチモロールは、緑内障や高眼圧症の治療剤として用いられ、眼圧下降作用を有する。特にドライアイの治療剤としてのβ２アドレナリン受容体アゴニストは、眼圧に対して実質的に影響しない、すなわち、副作用として眼圧上昇や眼圧下降しないことが望ましい。
本発明が解決しようとする課題は、ドライアイの予防又は治療に有用な化合物、並びに当該化合物を含有するドライアイの予防及び／又は治療剤であって、実質的に眼圧に影響しない予防及び／又は治療剤を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに、オロダテロール又はその塩が、涙液層を安定化すること、涙液の分泌を促進すること、及び／又は涙液量を増加させること、また、実質的に眼圧に対して影響することなく、ドライアイを予防及び／又は治療しうることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、ある態様において、オロダテロール又はその塩を有効成分として含有する、ドライアイの予防及び／又は治療剤が提供される。別の態様において、オロダテロール又はその塩を有効成分として含有する、涙液層安定化剤が提供される。さらに別の態様において、オロダテロール又はその塩を有効成分として含有する、涙液分泌促進剤及び／又は涙液量増加剤が提供される。
オロダテロール又はその塩は、用量依存的に涙液層破壊時間を延長させて、涙液層を安定化することができ、ドライアイの予防及び／又は治療に有用であることが期待できる。オロダテロール又はその塩はまた、涙液の分泌を促進し、涙液量を増加することができ、他の選択的β２アドレナリン受容体アゴニストと比較しても、低濃度でも涙液量を有意に増加させることができるので、少ない曝露量でドライアイの予防及び／又は治療効果を発揮できる。また、少ない曝露量で予防及び／又は治療効果が発揮できるので、全身性及び／又は局所性の副作用のリスクを低減することが期待できる。さらに、投与後の所定期間において、眼圧を実質的に上昇も下降もしないため、眼に対する安全性が高い予防及び／又は治療剤の提供が可能となる。
いくつかの具体的態様を以下に例示する。
［項１］
オロダテロール又はその塩を有効成分として含有する、ドライアイの予防及び／又は治療剤。
［項１］
オロダテロール又はその塩を有効成分として含有する、ドライアイの予防及び／又は治療剤。
［項２］
ドライアイが、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、角膜びらん、角膜潰瘍、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角結膜炎、非感染性角膜炎及び非感染性結膜炎からなる群から選択される少なくとも１つに起因する角結膜上皮障害に伴って生じる、項１記載の予防及び／又は治療剤。
ドライアイが、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、角膜びらん、角膜潰瘍、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角結膜炎、非感染性角膜炎及び非感染性結膜炎からなる群から選択される少なくとも１つに起因する角結膜上皮障害に伴って生じる、項１記載の予防及び／又は治療剤。
［項３］
ドライアイが、涙液層の安定性低下、涙液減少症、眼乾燥症、乏涙症、乾性角結膜炎、涙腺機能不全、マイボーム腺機能不全、ＶＤＴ（Ｖｉｓｕａｌ Ｄｉｓｐｌａｙ Ｔｅｒｍｉｎａｌ）作業、コンタクトレンズ装用、涙液の異常及び角結膜炎からなる群から選択される少なくとも１つに起因する疾患である、項１記載の予防及び／又は治療剤。
ドライアイが、涙液層の安定性低下、涙液減少症、眼乾燥症、乏涙症、乾性角結膜炎、涙腺機能不全、マイボーム腺機能不全、ＶＤＴ（Ｖｉｓｕａｌ Ｄｉｓｐｌａｙ Ｔｅｒｍｉｎａｌ）作業、コンタクトレンズ装用、涙液の異常及び角結膜炎からなる群から選択される少なくとも１つに起因する疾患である、項１記載の予防及び／又は治療剤。
［項４］
オロダテロール又はその塩が、０．１％（ｗ/ｖ）以下の濃度で含有される、項１～３のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
オロダテロール又はその塩が、０．１％（ｗ/ｖ）以下の濃度で含有される、項１～３のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
［項５］
オロダテロール又はその塩が、０．０１％（ｗ/ｖ）以下の濃度で含有される、項１～３のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
オロダテロール又はその塩が、０．０１％（ｗ/ｖ）以下の濃度で含有される、項１～３のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
［項６］
オロダテロール又はその塩が、０．００００１～０．０１％（ｗ/ｖ）の濃度で含有される、項１～３のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
オロダテロール又はその塩が、０．００００１～０．０１％（ｗ/ｖ）の濃度で含有される、項１～３のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
［項７］
オロダテロール又はその塩が、０．００００１～０．００５％（ｗ/ｖ）の濃度で含有される、項１～３のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
オロダテロール又はその塩が、０．００００１～０．００５％（ｗ/ｖ）の濃度で含有される、項１～３のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
［項８］
オロダテロール又はその塩が、０．００００１～０．００１％（ｗ/ｖ）の濃度で含有される、項１～３のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
オロダテロール又はその塩が、０．００００１～０．００１％（ｗ/ｖ）の濃度で含有される、項１～３のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
［項９］
点眼剤の形態である、項１～８のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
点眼剤の形態である、項１～８のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
［項１０］
実質的に眼圧上昇作用及び／又は眼圧下降作用を有しない、項１～９のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
実質的に眼圧上昇作用及び／又は眼圧下降作用を有しない、項１～９のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
［項１１］
オロダテロール又はその塩がオロダテロール塩酸塩である、項１～１０のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
オロダテロール又はその塩がオロダテロール塩酸塩である、項１～１０のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
［項１２］
オロダテロール又はその塩を有効成分として含有する、涙液層安定化剤。
オロダテロール又はその塩を有効成分として含有する、涙液層安定化剤。
［項１３］
オロダテロール又はその塩を有効成分として含有する、涙液分泌促進剤及び／又は涙液量増加剤。
オロダテロール又はその塩を有効成分として含有する、涙液分泌促進剤及び／又は涙液量増加剤。
［項１４］
治療上有効量のオロダテロール又はその塩を対象に投与することを特徴とする、ドライアイの予防及び／又は治療方法。
治療上有効量のオロダテロール又はその塩を対象に投与することを特徴とする、ドライアイの予防及び／又は治療方法。
［項１５］
ドライアイの予防及び／又は治療に使用するための、オロダテロール又はその塩。
ドライアイの予防及び／又は治療に使用するための、オロダテロール又はその塩。
［項１６］
ドライアイの予防及び／又は治療するための医薬の製造における、オロダテロール又はその塩の使用。
ドライアイの予防及び／又は治療するための医薬の製造における、オロダテロール又はその塩の使用。
オロダテロールは、以下の一般式で表されるヒトβ２アドレナリン受容体の選択的アゴニストであり、β１アドレナリン受容体に対して弱い固有活性を示す一方、β２アドレナリン受容体に対しほぼ完全な固有活性を示す、高いβ２選択性を有する。
本明細書において、用語「オロダテロール又はその塩」には、オロダテロール、その無機酸又は有機酸との塩が含まれる。オロダテロールの塩としては、例えばオロダテロールの塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタートレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ－ｐ－トルエンスルホネートが挙げられ、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートが挙げられ、より好ましいオロダテロールの塩は、オロダテロール塩酸塩である。塩は、有機合成化学分野における通常の方法や国際公開ＷＯ２００４／０４５６１８号公報、米国特許公開第２００７／００２７１４８号公報等に記載の製造方法に従って製造することができる。
オロダテロール又はその塩はまた、水和物又は溶媒和物として存在してもよい。溶媒和物としては、例えばエタノール和物が挙げられる。水和物及び溶媒和物は、有機合成化学分野における通常の方法に従って製造することができるし、又は市販されていてもよい。
オロダテロール又はその塩に、結晶多形及び結晶多形群（すなわち、結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体及び結晶多形群（すなわち、結晶多形システム）も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（すなわち、結晶多形システム）とは、それらの結晶の製造、晶出、保存などの条件及び状態により、結晶形が変化する場合の各段階で得られる個々の結晶形だけでなく、２つ以上の段階で得られる結晶形の混合物をも意味する。
本明細書において、オロダテロール又はその塩の濃度は、予防及び／又は治療剤中、特に制限はないが、好ましくは０．１％（ｗ／ｖ）以下及び／又は未満、より好ましくは０．０１％（ｗ／ｖ）以下及び／又は未満、さらにより好ましくは０．００５％（ｗ／ｖ）以下及び／又は未満である。その濃度の上限としては、０．１％（ｗ/ｖ）、０．０５％（ｗ/ｖ）、０．０３％（ｗ/ｖ）、０．０１％（ｗ/ｖ）、０．００５％（ｗ/ｖ）、０．００３％（ｗ/ｖ）、及び０．００１％（ｗ/ｖ）が挙げられる。また、その濃度の下限としては、０．００００００１％（ｗ/ｖ）、０．０００００１％（ｗ/ｖ）、０．０００００３％（ｗ/ｖ）、０．０００００５％（ｗ/ｖ）、０．００００１％（ｗ/ｖ）、０．００００３％（ｗ/ｖ）、０．００００５％（ｗ/ｖ）、０．０００１％（ｗ/ｖ）、０．０００３％（ｗ/ｖ）、及び０．０００５％（ｗ/ｖ）が挙げられる。また、その濃度範囲としては、０．００００００１～０．１％（ｗ/ｖ）、０．００００００１～０．０５％（ｗ/ｖ）、０．００００００１～０．０３％（ｗ/ｖ）、０．００００００１～０．０１％（ｗ/ｖ）、０．００００００１～０．００５％（ｗ/ｖ）、０．００００００１～０．００３％（ｗ/ｖ）、０．００００００１～０．００１％（ｗ/ｖ）、０．０００００１～０．１％（ｗ/ｖ）、０．０００００１～０．０５％（ｗ/ｖ）、０．０００００１～０．０３％（ｗ/ｖ）、０．０００００１～０．０１％（ｗ/ｖ）、０．０００００１～０．００５％（ｗ/ｖ）、０．０００００１～０．００３％（ｗ/ｖ）、０．０００００１～０．００１％（ｗ/ｖ）、０．０００００３～０．１％（ｗ/ｖ）、０．０００００３～０．０５％（ｗ/ｖ）、０．０００００３～０．０３％（ｗ/ｖ）、０．０００００３～０．０１％（ｗ/ｖ）、０．０００００３～０．００５％（ｗ/ｖ）、０．０００００３～０．００３％（ｗ/ｖ）、０．０００００３～０．００１％（ｗ/ｖ）、０．０００００５～０．１％（ｗ/ｖ）、０．０００００５～０．０５％（ｗ/ｖ）、０．０００００５～０．０３％（ｗ/ｖ）、０．０００００５～０．０１％（ｗ/ｖ）、０．０００００５～０．００５％（ｗ/ｖ）、０．０００００５～０．００３％（ｗ/ｖ）、０．０００００５～０．００１％（ｗ/ｖ）、０．００００１～０．１％（ｗ/ｖ）、０．００００１～０．０５％（ｗ/ｖ）、０．００００１～０．０３％（ｗ/ｖ）、０．００００１～０．０１％（ｗ/ｖ）、０．００００１～０．００５％（ｗ/ｖ）、０．００００１～０．００３％（ｗ/ｖ）、０．００００１～０．００１％（ｗ/ｖ）、０．００００３～０．１％（ｗ/ｖ）、０．００００３～０．０５％（ｗ/ｖ）、０．００００３～０．０３％（ｗ/ｖ）、０．００００３～０．０１％（ｗ/ｖ）、０．００００３～０．００５％（ｗ/ｖ）、０．００００３～０．００３％（ｗ/ｖ）、０．００００３～０．００１％（ｗ/ｖ）、０．００００５～０．１％（ｗ/ｖ）、０．００００５～０．０５％（ｗ/ｖ）、０．００００５～０．０３％（ｗ/ｖ）、０．００００５～０．０１％（ｗ/ｖ）、０．００００５～０．００５％（ｗ/ｖ）、０．００００５～０．００３％（ｗ/ｖ）、０．００００５～０．００１％（ｗ/ｖ）、０．０００１～０．１％（ｗ/ｖ）、０．０００１～０．０５％（ｗ/ｖ）、０．０００１～０．０３％（ｗ/ｖ）、０．０００１～０．０１％（ｗ/ｖ）、０．０００１～０．００５％（ｗ/ｖ）、０．０００１～０．００３％（ｗ/ｖ）、０．０００１～０．００１％（ｗ/ｖ）、０．０００３～０．１％（ｗ/ｖ）、０．０００３～０．０５％（ｗ/ｖ）、０．０００３～０．０３％（ｗ/ｖ）、０．０００３～０．０１％（ｗ/ｖ）、０．０００３～０．００５％（ｗ/ｖ）、０．０００３～０．００３％（ｗ/ｖ）、０．０００３～０．００１％（ｗ/ｖ）、０．０００５～０．１％（ｗ/ｖ）、０．０００５～０．０５％（ｗ/ｖ）、０．０００５～０．０３％（ｗ/ｖ）、０．０００５～０．０１％（ｗ/ｖ）、０．０００５～０．００５％（ｗ/ｖ）、０．０００５～０．００３％（ｗ/ｖ）、及び０．０００５～０．００１％（ｗ/ｖ）が挙げられる。
β２アドレナリン受容体アゴニストは心臓に多く存在するβ１サブタイプにも作用する場合に心血管系の副作用（例えば、心拍数増加、不整脈など）などの全身性副作用を引き起こしうることが知られているが（特許文献１）、オロダテロール又はその塩は、上記濃度以下及び／又は未満では全身性副作用及び／又は局所性副作用を実質的に示さず、良好な忍容性を示す予防及び／又は治療剤となることが期待される。
オロダテロール又はその塩は、これを有効成分として含有する予防及び／又は治療剤の形態に製剤化して投与することができる。投与形態としては、例えば非経口投与が挙げられ、好ましくは点眼投与である。また、剤形としては、例えば点眼剤、眼軟膏剤が挙げられ、好ましくは点眼剤、より好ましくは水性点眼剤である。
本明細書において、予防及び／又は治療剤は、有効成分を薬学的に許容される担体とともに製剤化して製造することができる。このような薬学的に許容される担体としては、例えば緩衝剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、保存剤、安定化剤、基剤等が挙げられる。これらの担体の予防及び／又は治療剤中の含有量としては、特に制限されるものではなく、当分野において通常用いられる量であればよい。
本明細書における予防及び／又は治療剤の用法用量（本明細書において「治療上有効量」ともいう）は、所望の薬効を奏し、忍容性があれば、特に制限されない。例えば、点眼剤であれば、片眼につき１回１～３滴点眼することが好ましく、１回１又は２滴点眼することがより好ましく、１回１滴点眼することがさらに好ましい。また、片眼につき１日１回～６回点眼することが好ましく、１日１～３回点眼することがより好ましく、１日１回又は２回点眼することがさらに好ましく、１日１回点眼することが特に好ましい。さらに片眼につき１回１滴、１日１回又は２回点眼することが好ましく、１回１滴、１日１回点眼することがより好ましい。
本明細書において、用語「ドライアイ」は、涙液の量的又は質的な異常に伴い、眼の不快感又は視機能低下若しくは異常などのドライアイ症状を生じる疾患であり、眼の表面（角膜など）に障害を引き起こすことがある疾患である。ドライアイ症状としては、例えば疲れ目、目のかゆみ、目の痛み、涙目、目やに、目の乾燥、かすみ目などが挙げられる。ドライアイは、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、角膜びらん、角膜潰瘍、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角結膜炎、非感染性角膜炎及び非感染性結膜炎からなる群から選択される少なくとも１つに起因する角結膜上皮障害、涙液層の安定性低下、涙液減少症、眼乾燥症、乏涙症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、グレーブス病、涙腺機能不全、マイボーム腺機能不全、糖尿病、移植片対宿主病、ＶＤＴ（Ｖｉｓｕａｌ Ｄｉｓｐｌａｙ Ｔｅｒｍｉｎａｌ）作業、手術、薬剤、外傷、コンタクトレンズ装用、涙液の異常並びに角結膜炎からなる群から選択される少なくとも１つに関連及び／又は起因してもよい。好ましくは、ドライアイは、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、角膜びらん、角膜潰瘍、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角結膜炎、非感染性角膜炎及び非感染性結膜炎からなる群から選択される少なくとも１つに起因する角結膜上皮障害、涙液層の安定性低下、涙液減少症、眼乾燥症、乏涙症、乾性角結膜炎、涙腺機能不全、マイボーム腺機能不全、ＶＤＴ（Ｖｉｓｕａｌ Ｄｉｓｐｌａｙ Ｔｅｒｍｉｎａｌ）作業、コンタクトレンズ装用、涙液の異常並びに角結膜炎からなる群から選択される少なくとも１つに関連及び／又は起因してもよい。
本明細書において、涙液層安定化作用は、主に涙液の質的な異常と関連し、角膜表面を覆う涙液層の安定性の指標である涙液層破壊時間（Ｔｅａｒ Ｆｉｌｍ Ｂｒｅａｋ－Ｕｐ Ｔｉｍｅ；本明細書において、「ＴＢＵＴ」ともいう）を延長する効果をいい、ＴＢＵＴを測定することにより評価することができる。具体的には、眼を開いた後、瞬きせずに、角膜を覆う涙液層が乱れるまでの時間を測定して、その時間がヒトの場合、１０秒以上であれば正常、５秒以下であればドライアイと診断される場合がある。ＴＢＵＴは、通常、フルオレセインなどの染色液を用いて測定されるが、これに制限されない。より具体的には、例えば後述する試験例１の条件で評価することができる。ドライアイが涙液層の安定性の低下と関連する場合、ドライアイは涙液層破壊時間短縮型ドライアイであってもよい。本明細書における予防及び／又は治療剤は、投与後、例えば１５分、好ましくは３０分、より好ましくは６０分においてもＴＢＵＴを延長しうる。当該延長効果は、有効成分の用量に依存的であってもよい。後述する試験例２のとおり、他の選択的β２アドレナリン受容体アゴニストにＴＢＵＴ延長効果はなかったのに対して、オロダテロールは、試験例１のとおり、低濃度でも持続的なＴＢＵＴ延長効果を示したことから、オロダテロールの涙液層安定化作用は他のβ２アドレナリン受容体アゴニストとは異質な効果であると考えられる。
本明細書において、涙液量の増加効果は、涙液の量的及び／又は質的な異常を改善する効果をいい、涙液及び／又は涙液タンパク質の分泌を促進する作用をいう。涙液量の増加効果は、例えばシルマーテスト（Ｓｃｈｉｒｍｅｒ’ｓ ｔｅｓｔ）により涙液の分泌量を測定して評価することができる。具体的には、例えば後述する試験例３の条件で評価することができる。ドライアイが涙液の分泌量の減少と関連する場合、ドライアイは涙液分泌減少型ドライアイであってもよく、シェーグレン症候群等と関連してもよい。ドライアイが涙液の質的異常と関連する場合、ドライアイは涙液蒸発亢進型ドライアイであってもよく、マイボーム腺機能不全等と関連してもよい。涙液量の増加効果は、低濃度のオロダテロールによってももたらされてよく、例えば０．１％（ｗ/ｖ）以下、０．０１％（ｗ/ｖ）以下、０．００１％（ｗ/ｖ）以下、及び０．０００１％（ｗ/ｖ）以下の濃度にてもたらされうる。涙液量の増加効果はまた、持続的であってもよく、例えば点眼後０．５時間以上、２時間以上、８時間以上、及び１６時間以上持続してもよい。
本明細書において、用語「実質的に眼圧上昇作用及び／又は眼圧下降作用を有しない」とは、有効成分を投与対象に単回又は連続投与した場合でも、所定期間中、対照の眼圧との間に有意差を生じないことをいう。ある態様において、「実質的に眼圧上昇作用及び／又は眼圧下降作用を有しない」とは、０．１％（ｗ/ｖ）以下の有効成分を投与対象に１日１回投与又は１日２～６回連続投与した場合でも、例えば、投与直後、投与後２時間、４時間、２日間、７日間又は１４日間、対照の眼圧との間に有意差を生じないことをいい、その眼圧は、例えば後述する試験例５の条件で評価することができる。
本明細書において、用語「予防」は、ドライアイ症状の発症の防止又は遅延を含む。オロダテロール又はその塩は、涙液層を安定化し、涙液量を増加しうるため、ドライアイの予防にも有用であることが期待される。
本明細書において、用語「治療」は、ドライアイ症状の緩和、改善、寛解、又は進行の抑制、防止若しくは遅延を含む。
以下に実施例及び試験例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、特段の記載がない限り、濃度は質量対容量％「ｗ／ｖ（ｇ／１００ｍＬ）％」を意味する。
［試験例１］涙液層破壊時間の延長効果
オロダテロール点眼液の涙液層破壊時間の延長効果を検討した。
オロダテロール点眼液の涙液層破壊時間の延長効果を検討した。
（試料調製）
オロダテロール点眼液として、以下点眼液１を調製し、試験に使用した。
オロダテロール点眼液として、以下点眼液１を調製し、試験に使用した。
点眼液１：
オロダテロール塩酸塩（０．０００１ｇ）、緩衝剤及び等張化剤を水に溶解して１００ｍＬとし、ｐＨ調節剤を添加し、濃度が０．０００１％（ｗ／ｖ）のオロダテロール点眼液を調製した。
さらに、オロダテロール塩酸塩の添加量を変えることにより、濃度が０．００１及び０．０１％（ｗ／ｖ）のオロダテロール点眼液も調製した。
また、オロダテロール点眼液群の対照として、オロダテロールを含まない点眼液（基剤）を調製し、対照群とした。
オロダテロール塩酸塩（０．０００１ｇ）、緩衝剤及び等張化剤を水に溶解して１００ｍＬとし、ｐＨ調節剤を添加し、濃度が０．０００１％（ｗ／ｖ）のオロダテロール点眼液を調製した。
さらに、オロダテロール塩酸塩の添加量を変えることにより、濃度が０．００１及び０．０１％（ｗ／ｖ）のオロダテロール点眼液も調製した。
また、オロダテロール点眼液群の対照として、オロダテロールを含まない点眼液（基剤）を調製し、対照群とした。
（試験方法）
正常雄性カニクイザル１０匹を、１群５匹の部分クロスオーバーによりＴＢＵＴ測定試験を行った。実験動物に、ケタミン塩酸塩注射液（ケタラール筋注用５００ｍｇ（登録商標）、第一三共）の筋肉内注射により全身麻酔を施した後、意図的に閉目させた。次いで、基剤又は各点眼液（２０μＬ／眼）を右眼に点眼する前及び右眼に点眼１５、３０、及び６０分後のＴＢＵＴを測定した。具体的には、１％フルオレセイン溶液（２μＬ／眼）を点眼し、スリットランプを用いて開瞼直後から角膜上のフルオレセイン膜（涙液層）が破壊されるまでの時間を３回測定し、平均値を算出した。（Ｎ＝５眼）
正常雄性カニクイザル１０匹を、１群５匹の部分クロスオーバーによりＴＢＵＴ測定試験を行った。実験動物に、ケタミン塩酸塩注射液（ケタラール筋注用５００ｍｇ（登録商標）、第一三共）の筋肉内注射により全身麻酔を施した後、意図的に閉目させた。次いで、基剤又は各点眼液（２０μＬ／眼）を右眼に点眼する前及び右眼に点眼１５、３０、及び６０分後のＴＢＵＴを測定した。具体的には、１％フルオレセイン溶液（２μＬ／眼）を点眼し、スリットランプを用いて開瞼直後から角膜上のフルオレセイン膜（涙液層）が破壊されるまでの時間を３回測定し、平均値を算出した。（Ｎ＝５眼）
（結果）
試験結果を図１に示す。
試験結果を図１に示す。
（考察）
図１から明らかなように、オロダテロールを点眼した場合は濃度依存的なＴＢＵＴの延長作用が認められた。一方、基剤を点眼した場合はＴＢＵＴの延長は認められなかった。
以上のことから、オロダテロールは優れた涙液層安定化作用を有しており、ドライアイの予防及び／又は治療剤として有用である。特に涙液層破壊時間短縮型ドライアイの予防及び／又は治療剤として有用であることが示唆された。
図１から明らかなように、オロダテロールを点眼した場合は濃度依存的なＴＢＵＴの延長作用が認められた。一方、基剤を点眼した場合はＴＢＵＴの延長は認められなかった。
以上のことから、オロダテロールは優れた涙液層安定化作用を有しており、ドライアイの予防及び／又は治療剤として有用である。特に涙液層破壊時間短縮型ドライアイの予防及び／又は治療剤として有用であることが示唆された。
［試験例２］涙液層破壊時間の延長効果
フェノテロール及びクレンブテロール点眼液の涙液層破壊時間の延長効果を検討した。
フェノテロール及びクレンブテロール点眼液の涙液層破壊時間の延長効果を検討した。
（試料調製）
フェノテロール点眼液及びクレンブテロール点眼液として、以下点眼液２及び点眼液３を調製し、試験に使用した。
フェノテロール点眼液及びクレンブテロール点眼液として、以下点眼液２及び点眼液３を調製し、試験に使用した。
点眼液２：（１％）
フェノテロール臭化水素酸塩（１ｍｇ）を生理食塩液及び水に溶解して１００μＬとし、ｐＨ調節剤を添加して、濃度が１％（ｗ／ｖ）のフェノテロール点眼液を調製した。
フェノテロール臭化水素酸塩（１ｍｇ）を生理食塩液及び水に溶解して１００μＬとし、ｐＨ調節剤を添加して、濃度が１％（ｗ／ｖ）のフェノテロール点眼液を調製した。
点眼液３：（１％）
クレンブテロール塩酸塩（１ｍｇ）を生理食塩液及び水に溶解して１００μＬとし、ｐＨ調節剤を添加して、濃度が１％（ｗ／ｖ）のクレンブテロール点眼液を調製した。
クレンブテロール塩酸塩（１ｍｇ）を生理食塩液及び水に溶解して１００μＬとし、ｐＨ調節剤を添加して、濃度が１％（ｗ／ｖ）のクレンブテロール点眼液を調製した。
（試験方法）
試験例１と同様の試験方法でＴＢＵＴを測定した。（Ｎ＝４又は５眼）
試験例１と同様の試験方法でＴＢＵＴを測定した。（Ｎ＝４又は５眼）
（結果）
試験結果を図２に示す。
試験結果を図２に示す。
（考察）
図２から明らかなように、フェノテロール点眼液及びクレンブテロール点眼液においては、ＴＢＵＴの延長はなく、涙液層安定化作用は認められなかった。一方、図１から明らかなように、同じ選択的β２アドレナリン受容体アゴニストであるオロダテロールは、０．０００１％の低濃度から涙液層安定化作用が認められた。したがって、オロダテロールの涙液層安定化作用は、選択的β２アドレナリン受容体アゴニストに共通した作用ではなく、オロダテロールに特徴的な作用であることが示唆された。
以上のことから、オロダテロールは独特かつ優れた涙液層安定化作用を有しており、ドライアイの予防及び／又は治療剤として有用であり、特に涙液層破壊時間短縮型ドライアイの予防及び／又は治療剤として有用であることが期待できる。
図２から明らかなように、フェノテロール点眼液及びクレンブテロール点眼液においては、ＴＢＵＴの延長はなく、涙液層安定化作用は認められなかった。一方、図１から明らかなように、同じ選択的β２アドレナリン受容体アゴニストであるオロダテロールは、０．０００１％の低濃度から涙液層安定化作用が認められた。したがって、オロダテロールの涙液層安定化作用は、選択的β２アドレナリン受容体アゴニストに共通した作用ではなく、オロダテロールに特徴的な作用であることが示唆された。
以上のことから、オロダテロールは独特かつ優れた涙液層安定化作用を有しており、ドライアイの予防及び／又は治療剤として有用であり、特に涙液層破壊時間短縮型ドライアイの予防及び／又は治療剤として有用であることが期待できる。
［試験例３］涙液量の増加効果
オロダテロール点眼液の涙液量の増加効果を検討した。
オロダテロール点眼液の涙液量の増加効果を検討した。
（試料調製）
オロダテロール点眼液として、以下点眼液４を調製し、試験に使用した。
オロダテロール点眼液として、以下点眼液４を調製し、試験に使用した。
点眼液４：
オロダテロール塩酸塩（０．００００１ｇ）、緩衝剤及び等張化剤を水に溶解して１００ｍＬとし、ｐＨ調節剤を添加し、濃度が０．００００１％（ｗ／ｖ）のオロダテロール点眼液を調製した。
さらに、オロダテロール塩酸塩の添加量を変えることにより、濃度が０．０００１、０．００１及び０．０１％（ｗ／ｖ）のオロダテロール点眼液も調製した。
また、オロダテロール点眼液群の対照として、オロダテロールを含まない点眼液（基剤）を調製し、対照群とした。
オロダテロール塩酸塩（０．００００１ｇ）、緩衝剤及び等張化剤を水に溶解して１００ｍＬとし、ｐＨ調節剤を添加し、濃度が０．００００１％（ｗ／ｖ）のオロダテロール点眼液を調製した。
さらに、オロダテロール塩酸塩の添加量を変えることにより、濃度が０．０００１、０．００１及び０．０１％（ｗ／ｖ）のオロダテロール点眼液も調製した。
また、オロダテロール点眼液群の対照として、オロダテロールを含まない点眼液（基剤）を調製し、対照群とした。
（試験方法）
・ドライアイモデルの作製方法
正常雄性ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ）ラットに生理食塩液で５倍希釈したソムノペンチル注射液を２．５ｍＬ／ｋｇで腹腔内投与し全身麻酔を施した後、約１～３％のイソフルラン吸入により麻酔状態を維持した。次いで、両側の頬部皮膚を切開し、眼窩外涙腺を摘出した後、ミッヘル縫合鎹にて縫合した。本試験では、眼窩外涙腺摘出１３週経過後に涙液量の減少が認められた個体を実験動物として組み入れた。
・ドライアイモデルの作製方法
正常雄性ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ）ラットに生理食塩液で５倍希釈したソムノペンチル注射液を２．５ｍＬ／ｋｇで腹腔内投与し全身麻酔を施した後、約１～３％のイソフルラン吸入により麻酔状態を維持した。次いで、両側の頬部皮膚を切開し、眼窩外涙腺を摘出した後、ミッヘル縫合鎹にて縫合した。本試験では、眼窩外涙腺摘出１３週経過後に涙液量の減少が認められた個体を実験動物として組み入れた。
・涙液量の測定
涙液量の測定は、基剤又は各点眼液の点眼開始前及び点眼後所定時間に、シルマー試験紙を用いて行った。具体的には、基剤又は各点眼液を両眼へ点眼（５μＬ／眼）した直後（０時間）、１．５時間、７．５時間及び１５．５時間後にペントバルビタールを腹腔内投与した。全身麻酔処置０．５時間後、シルマー試験紙（１ｍｍ×１７ｍｍ）をラット下眼瞼の結膜嚢に挿入し、１分後にシルマー試験紙の濡れた部分を０．５ｍｍ単位で読み取った。（Ｎ＝１４又は１６眼）。
涙液量の測定は、基剤又は各点眼液の点眼開始前及び点眼後所定時間に、シルマー試験紙を用いて行った。具体的には、基剤又は各点眼液を両眼へ点眼（５μＬ／眼）した直後（０時間）、１．５時間、７．５時間及び１５．５時間後にペントバルビタールを腹腔内投与した。全身麻酔処置０．５時間後、シルマー試験紙（１ｍｍ×１７ｍｍ）をラット下眼瞼の結膜嚢に挿入し、１分後にシルマー試験紙の濡れた部分を０．５ｍｍ単位で読み取った。（Ｎ＝１４又は１６眼）。
（結果）
試験結果を図３に示す。
試験結果を図３に示す。
（考察）
図３から明らかなように、オロダテロール点眼群では、涙液分泌促進作用が認められ、０．０００１～０．０１％オロダテロール点眼群では、点眼後８時間においても高い涙液分泌促進作用が認められた。さらに、高濃度である０．００１及び０．０１％オロダテロール点眼群では、点眼後１６時間においても涙液量の増加が認められ、長時間にわたる持続的な涙液分泌促進作用が確認された。以上のことから、オロダテロールはドライアイの予防及び／又は治療剤として有用であり、特に涙液減少型ドライアイの予防及び／又は治療剤として有用であることが期待できる。
図３から明らかなように、オロダテロール点眼群では、涙液分泌促進作用が認められ、０．０００１～０．０１％オロダテロール点眼群では、点眼後８時間においても高い涙液分泌促進作用が認められた。さらに、高濃度である０．００１及び０．０１％オロダテロール点眼群では、点眼後１６時間においても涙液量の増加が認められ、長時間にわたる持続的な涙液分泌促進作用が確認された。以上のことから、オロダテロールはドライアイの予防及び／又は治療剤として有用であり、特に涙液減少型ドライアイの予防及び／又は治療剤として有用であることが期待できる。
［試験例４］涙液量の増加効果
フェノテロール及びクレンブテロール点眼液の涙液量の増加効果を検討した。
フェノテロール及びクレンブテロール点眼液の涙液量の増加効果を検討した。
（試料調製）
フェノテロール点眼液及びクレンブテロール点眼液として、以下点眼液５及び点眼液６を調製し、試験に使用した。
フェノテロール点眼液及びクレンブテロール点眼液として、以下点眼液５及び点眼液６を調製し、試験に使用した。
点眼液５：
フェノテロール臭化水素酸塩（０．０００１ｇ）、緩衝剤及び等張化剤を水に溶解して１００ｍＬとし、ｐＨ調節剤を添加し、濃度が０．００１％（ｗ／ｖ）のフェノテロール点眼液を調製した。
さらに、フェノテロール臭化水素酸塩の添加量を変えることにより、濃度が０．０１、０．１及び１％（ｗ／ｖ）のフェノテロール点眼液も調製した。
フェノテロール臭化水素酸塩（０．０００１ｇ）、緩衝剤及び等張化剤を水に溶解して１００ｍＬとし、ｐＨ調節剤を添加し、濃度が０．００１％（ｗ／ｖ）のフェノテロール点眼液を調製した。
さらに、フェノテロール臭化水素酸塩の添加量を変えることにより、濃度が０．０１、０．１及び１％（ｗ／ｖ）のフェノテロール点眼液も調製した。
点眼液６：
クレンブテロール塩酸塩（０．０００１ｇ）、緩衝剤及び等張化剤を水に溶解して１００ｍＬとし、ｐＨ調節剤を添加し、濃度が０．００１％（ｗ／ｖ）のクレンブテロール点眼液を調製した。
さらに、クレンブテロール塩酸塩の添加量を変えることにより、濃度が０．０１、０．１及び１％（ｗ／ｖ）のクレンブテロール点眼液も調製した。
クレンブテロール塩酸塩（０．０００１ｇ）、緩衝剤及び等張化剤を水に溶解して１００ｍＬとし、ｐＨ調節剤を添加し、濃度が０．００１％（ｗ／ｖ）のクレンブテロール点眼液を調製した。
さらに、クレンブテロール塩酸塩の添加量を変えることにより、濃度が０．０１、０．１及び１％（ｗ／ｖ）のクレンブテロール点眼液も調製した。
また、フェノテロール及びクレンブテロール点眼液群の対照として、フェノテロール及びクレンブテロールを含まない点眼液（基剤）を調製し、対照群とした。
（試験方法）
試験例３と同様の試験方法で涙液量を測定した。（Ｎ＝１０眼）
試験例３と同様の試験方法で涙液量を測定した。（Ｎ＝１０眼）
（結果）
試験例３と試験例４の結果に基づき、基剤点眼群と各点眼液群の点眼後０．５時間及び８時間におけるシルマー増加差分の値（ｍｍ／分）をそれぞれ以下の表１と表２に示す。なお、表１及び表２中の「－」は未測定を意味する。
試験例３と試験例４の結果に基づき、基剤点眼群と各点眼液群の点眼後０．５時間及び８時間におけるシルマー増加差分の値（ｍｍ／分）をそれぞれ以下の表１と表２に示す。なお、表１及び表２中の「－」は未測定を意味する。
（考察）
上記表１の結果から、オロダテロールには、フェノテロール及びクレンブテロールよりも遥かに低濃度で涙液分泌促進作用が認められた。また、表２の結果から明らかなようにオロダテロールは低濃度においても優れた作用持続性を併せ持つことが明らかとなった。
したがって、オロダテロールは優れた涙液分泌促進作用を有しており、ドライアイの予防及び／又は治療剤として有用であり、特に涙液減少型ドライアイの予防及び／又は治療剤として有用であることが期待できる。
上記表１の結果から、オロダテロールには、フェノテロール及びクレンブテロールよりも遥かに低濃度で涙液分泌促進作用が認められた。また、表２の結果から明らかなようにオロダテロールは低濃度においても優れた作用持続性を併せ持つことが明らかとなった。
したがって、オロダテロールは優れた涙液分泌促進作用を有しており、ドライアイの予防及び／又は治療剤として有用であり、特に涙液減少型ドライアイの予防及び／又は治療剤として有用であることが期待できる。
［試験例５］眼圧試験
オロダテロール点眼液の眼圧への影響を検討した。
オロダテロール点眼液の眼圧への影響を検討した。
（試料調製）
オロダテロール点眼液として、試験例１と同様の調製方法で点眼液１（０．０１及び０．１％）を調製し、試験に使用した。また、オロダテロール点眼液群の対照として、オロダテロールを含まない点眼液（基剤）を調製し、対照群を設定した。
オロダテロール点眼液として、試験例１と同様の調製方法で点眼液１（０．０１及び０．１％）を調製し、試験に使用した。また、オロダテロール点眼液群の対照として、オロダテロールを含まない点眼液（基剤）を調製し、対照群を設定した。
（試験方法）
正常雄性カニクイザル９匹を、１群３匹の部分クロスオーバーにより眼圧測定試験を行った。実験動物に基剤又は各点眼液（２０μＬ／眼）を右眼に１日２回反復点眼し、初日、７日及び１４日目において点眼の直前及び２時間後、初日においてはさらに点眼４時間後の眼圧を測定した。具体的には、０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール（登録商標）点眼液０．４％）を右眼に一滴点眼して表面麻酔を施した後、メンター眼圧計（圧平式）を用いて眼圧を３回測定し、平均値を算出した。（Ｎ＝６眼）
正常雄性カニクイザル９匹を、１群３匹の部分クロスオーバーにより眼圧測定試験を行った。実験動物に基剤又は各点眼液（２０μＬ／眼）を右眼に１日２回反復点眼し、初日、７日及び１４日目において点眼の直前及び２時間後、初日においてはさらに点眼４時間後の眼圧を測定した。具体的には、０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール（登録商標）点眼液０．４％）を右眼に一滴点眼して表面麻酔を施した後、メンター眼圧計（圧平式）を用いて眼圧を３回測定し、平均値を算出した。（Ｎ＝６眼）
（結果）
試験結果を図４に示す。
試験結果を図４に示す。
（考察）
図４から明らかなように、０．０１％及び０．１％オロダテロール点眼液において眼圧上昇及び／又は眼圧下降は認められなかった。したがって、オロダテロールは眼圧に影響するような副作用を生じない予防及び／又は治療剤となることが期待できる。
図４から明らかなように、０．０１％及び０．１％オロダテロール点眼液において眼圧上昇及び／又は眼圧下降は認められなかった。したがって、オロダテロールは眼圧に影響するような副作用を生じない予防及び／又は治療剤となることが期待できる。
オロダテロール又はその塩は、涙液層を安定化し、涙液量を低濃度でも持続的に増加するため、ドライアイの予防及び／又は治療に有用であることが期待される。
Claims (13)
- オロダテロール又はその塩を有効成分として含有する、ドライアイの予防及び／又は治療剤。
- ドライアイが、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、角膜びらん、角膜潰瘍、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角結膜炎、非感染性角膜炎及び非感染性結膜炎からなる群から選択される少なくとも１つに起因する角結膜上皮障害に伴って生じる、請求項１記載の予防及び／又は治療剤。
- ドライアイが、涙液層の安定性低下、涙液減少症、眼乾燥症、乏涙症、乾性角結膜炎、涙腺機能不全、マイボーム腺機能不全、ＶＤＴ（Ｖｉｓｕａｌ Ｄｉｓｐｌａｙ Ｔｅｒｍｉｎａｌ）作業、コンタクトレンズ装用、涙液の異常及び角結膜炎からなる群から選択される少なくとも１つに起因する疾患である、請求項１記載の予防及び／又は治療剤。
- オロダテロール又はその塩が、０．１％（ｗ/ｖ）以下の濃度で含有される、請求項１～３のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
- オロダテロール又はその塩が、０．０１％（ｗ/ｖ）以下の濃度で含有される、請求項１～３のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
- オロダテロール又はその塩が、０．００００１～０．０１％（ｗ/ｖ）の濃度で含有される、請求項１～３のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
- オロダテロール又はその塩が、０．００００１～０．００５％（ｗ/ｖ）の濃度で含有される、請求項１～３のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
- オロダテロール又はその塩が、０．００００１～０．００１％（ｗ/ｖ）の濃度で含有される、請求項１～３のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
- 点眼剤の形態である、請求項１～８のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
- 実質的に眼圧上昇作用及び／又は眼圧下降作用を有しない、請求項１～９のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
- オロダテロール又はその塩がオロダテロール塩酸塩である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
- オロダテロール又はその塩を有効成分として含有する、涙液層安定化剤。
- オロダテロール又はその塩を有効成分として含有する、涙液分泌促進剤及び／又は涙液量増加剤。
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
| WO2001041806A1 (fr) * | 1999-12-07 | 2001-06-14 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions ophtalmiques |
| WO2019230230A1 (ja) * | 2018-05-29 | 2019-12-05 | 株式会社ナノエッグ | アトピー性皮膚炎を治療または予防するための組成物 |
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2021
- 2021-11-02 JP JP2021179646A patent/JP7076624B1/ja active Active
-
2022
- 2022-05-17 JP JP2022080962A patent/JP2023043139A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001041806A1 (fr) * | 1999-12-07 | 2001-06-14 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions ophtalmiques |
| WO2019230230A1 (ja) * | 2018-05-29 | 2019-12-05 | 株式会社ナノエッグ | アトピー性皮膚炎を治療または予防するための組成物 |
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