JPH06503563A - 高眼圧の処置におけるピリジン誘導体の用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 高眼圧の処置におけるピリノン誘導体の用途象唄ｐ４ 本発明は、高眼圧の処置（′″おける、ある種のピリノン誘導体の用途に関する 。

今朋ρ−貫章 眼圧降下剤は、多様な高眼圧症状、例えば術後およびレーザートラベクレクトミ ー後の高眼圧や、緑内障の処置において、並びに術前の補助薬として有用である 。。

緑内障は、眼圧の上昇１、−より特徴付けられる眼疾４８　Ｔある。緑内障は、 その病因ＩＪより１．１ρ発性または続ｆ性七Ｉで分類されている、例えば、成 人の原発性緑内障は２、開１ｊ々隅角納内障７：号）ろか、辛たは急セ：も１く は慢性の■Ｉ塞隅角緑内陣であｌ）得る。１続発性緑内１表は、ブトつ吸炎、＋ ＋ａ内膜瘍または拡大［た白内障のような既任の眼疾、１１！、から牛じ偽。

原発性開放隅角緑内障１１．眼圧（ＩＯＰ）のト昇を伴う視神経の疾、’？、で ある。この眼圧上界は、小柱網において房水流出抵抗が高まることに。〕、る［ ′／ヨンソシ、ギイー・エイチ（Ｊｏｈｎｓｏｒ＋。Ｉ）　Ｈ，）お、上びブ＋ ｉベーカー、アー７１．．−　エフ（Ｂｒｕｂａｋｅｒ、　Ｒ，Ｆ、　）　グ“ −ラリコマ。アン！’　）（−ヴユー。メイヨ・コリン・・ブロク（Ｇｌａｕｃ ｏｕａ：　Ａｎ　ｏｖｅｒｖｉｅｗ、Ｍａｙｏ　Ｃ１１ｎ、Ｐｒｏｃ）、Ｇｌ、 ：５９−６７（１９８６）’］ｃ。

慢性開放隅角緑内障においては、１１１ｉ房および２の解剖学的構造は正常に見 えるが、房水の排出は妨げられろ、、急性または慢性の閉塞隅角緑内障において は、前房が浅（、遇過角が狭く、虹彩がンｊ、　ｌ／　、’／　、’Ａ管の入口 の小柱網を閉塞し得る。＠石の拡張により、虹彩根部が隅角に対１．て前方に押 され、および瞳孔プロｌりを起こして、病状をで進し得る。前房隅角の狭い眼は 、種々の重篤度の急性閉塞隅角緑内障に売る素因を有する。

続発性緑内障は、後房から前房、次いでンユレンム管へ、の房水の流れのいかな る妨害（−よっても起こる。前房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩 後癒着を起こすことにより房水排出を妨げ得、排液路を滲出物で閉塞し、得る。

他の通常の原因は、眼内腫瘍、拡大した白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、 手術操作および眼内出血である。

すべての種類を考慮すると、緑内障は、４０歳を超えるすべての人の約２％に起 こり、視力が急速に損われるまで何年間も無症候性であり得る。

百年にもわたって緑内障の処置に用いられてきたー薬物は、ピロカルビン［（３ Ｓ、４Ｒ）−３−エチル−４−＋（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル ）メチルｌ−３，４−ンヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン］−ｒある。ピロカルビ ンは、毛様体筋の収縮を起こし、すなわち小柱網を開くように引き付けることに よって、房水流出抵抗を低下するムスカリン作動剤である［例えばハラニー、イ ー・エイチ（Ｂａｒａｎｙ、Ｅ、　Ｈ，）、インベスティゲイティブ・オフタル モロジー・アンド・ビンユアル”ｊｆ”ｌ′エンス（Ｉｎｖｅｓｔ、Ｏｐｈｔｈ ａｌｍｏｌ、　）、１．７１２−７２７（１９６２）：ｎびにカウフマン、ビー −エル（Ｋａｕｆｍａｎ、Ｐ、Ｌ、　）およびバラニー、イー・エイチ、インベ スティゲイティブ・オフタルモロシー・アンド・ビジュアル・サイエンス、１互 、７９３−８０７（１９７６）参照］。ピロカルビンは、安全で有効な薬物であ るが、虹彩括約筋の収縮による縮＠（瞳孔ボイズの縮小）のような望ましくない 副作用を有する。しかも、ピロカルビンは作用持続時間が短（，１日４回投与し なければならないので、患者のコンプライアンスの問題が生じる。

そのような望ましくない性質の故に、ピロカルビンおよび他のムスカリン作動剤 の広範な適用は妨げられており、例えば房水生成の抑制のような異なる作用機序 の他の化合物が、この１０４間、選択される薬物となっている。

房水生成の低下によって作用する、よく知られた化合物は、エピネフリン（アド レナリンとも称される）、すなわち最も一般的な化学名では４−［１−ヒドロキ シ−２−（メチルアミノ）エチル］−１，２−ベンゼンジオールである。その１ 体はアトルナリン作動性であり、そのジビハレートエステル誘導体のプロピン（ ｐｒｏｐｉｎｃ）と共に、臨床的に有用な抗緑内障剤である。しかし、それらの 化合物は、投与した患者の眼に散瞳、すなわち瞳孔の過度の拡張をも起こす。

ある種のエイコサノイドおよびその誘導体は、眼圧降下活性を有することが報訴 されており、緑内障の処置に使用寸゛る−とが提案されている。、エイコサノイ ド！、−；は、びその誘導１本は、多＼のｉ育７的ＩＳ有用な化合物、伝えはプ ロスタゲラ〉／・、／およびその誘導体を包含１゛る。

欧州持許出願公告第：２５９６２１号、第２９５７２１号および第３１６７１８ 号には、ムスカリン作動剤であるア１ノコリン′Ｌ１．２．５．６−テトラヒト ロー１−メチル−３−ビリ２・シカルホン酸メチルエステル］と構造的に類似の ある種の化合物が、アルツハイマー病のような認識障害の処置に適当であると開 示されている。。

発明の概要 ムスカリン作動剤の探索において、眼圧は有効１コ陣下するが、ピロカルビンお よびその類似体の望ましくない副作用は実質的に持たない化合物群を同定した。

そのような化合物は、式（１）。

二式中、Ｒは水素、または炭素原子数的１〜６の非環式炭化水素基であり、Ｈｅ ｔは、Ｎ、０およびＳから選択する２個または３個のへテロ原子を有する５員複 素環であって、不置換であるか、または炭素原子数的１０までの非環式炭化水素 基、もしくは炭素原子数的３−６の脂環式炭化水素基、もり、　＜　１オーＯＲ ，（Ｒ，は炭素原子数１〜・約６の非環式炭化水素基）で置換されている複素環 基である。］で示される。このような化合物および構造的に関連のある化合物は 、欧州特許第２９６７２１号（米国特許第４８６６０７７号）、欧州特許第３１ ６７１８号および欧州特許第２５９６２１号において、コリン作動剤アレコリン の構造的類似体として開示された。その開示された化合物は、脳におけるアセチ ルコリンの機能低下によって起こる疾患（とりわけ、アルツハイマー病）の処置 における使用を！味するものと（７て、強力なアセチルコリン活性を有すると記 載されているのであって、そのような化合物が眼圧降下活性を有するということ は、全く予想外のことである。

本発明は、高眼圧の処置ｊ５法であって、Ｐ記載（Ｉ）（ｉ！ｆ換基は前記と同 意義）で示される化合物または薬学的に許容し得るその酸付加塩を、高眼圧の処 置に充分な量で眼に適用することを含んで成る方法に関する。

更に本発明は、高眼圧処置用の眼用溶液であって、高眼圧の処置に充分な量の前 記化合物（Ｉ）または薬学的に許容し得るその酸付加塩を、無毒性の眼科学的に 許容し得る液体賦形剤との混合物として含有し、計量適用に適した容器に充填し た眼用溶液に関する。

本発明は、 内容物を計量した形態で放出する容器；およびその中に入れた前記眼用溶液 を含んで成る薬剤生成物にも関する。

図面の簡単な説明 第１図は、ウサギの眼圧（ＩＯＰ）に対するピロカルビンの作用を示す。ピロカ ルビン（１０μｇ／２０μｌ）Ｃ回）または食塩液（○）を眼房内注射し、所定 の時間後にＩＯＰを測定した。

第２図は、ウサギのＩＯＰに対するピリジン−１，２，３，６−チトラヒドロー ５−（５−イソキサゾリル）−１−メチル−エタンジオエート（試験化合物）の 作用を示す。試験化合物（１０μｇ／２０μｌ）（・）または食塩液（０）を眼 房内注射し、所定の時間後にＩＯＰを測定した。

第３図は、ヨザルのＩＯＰに対するピロカルビンの作用を示す。ピロカルビン（ ＩＩＩ）（２００メ１ｇ／μｌ）を局所適用した。対照の動物には、食塩液（○ ）を投与した。

第４図は、ヨザルのＩＯＰに対する試験化合物の作用を示す。試験化合物（２０ ０μｇ／］０μｌ）＜・）を局所適用した。対照の動物には、食塩液（○）を投 与し第５図は、ウサギにおいて試験化合物により誘発するＩＯＰ降下に対するア トロビンの作用を示す。試験化合物（１（ｂ１ｇ／２０μＩ）と共にアトロビン （５μｇ／２０μｌ）を注射しく■）、ＮＯＰを測定した。試験化合物のみ（・ ンまたは食塩液（○）を投与したものと、値を比較する。

第６図は、ヨザルにおいて試験化合物により誘発するＩＯＰ降下に対するアトロ ビンの作用を示す。アトロビンを局所適用した（５μｇ／１０μｌｊＣ■）。試 験化合物のみ＜２００ｕｇ／ｌ、０μｌ）（・）または食塩液（０）を投与した ものと、値を比較する。

第７図は、眼房内適用したピロカルビン（１０μｇ／２０１ＩＡ’Ｘ■）により 誘発した瞳孔サイズの縮小を示す。対照の動物には、食塩液（０）を投与した。

第８図は、ウサギに眼房内適用した試験化合物（１０μｇ／２０μ／Ｘ・）によ り誘発した瞳孔サイズの縮小を示す。対照の動物には、食塩液（０）を投与した 。

第９図は、ヨザルの瞳孔サイズに対するピロカルビンの作用を示す。ピロカルビ ン（２００μｇ／μｌ）（■）を局所適用した。対照の動物には、食塩液（○） を投与した。

第１０図は、ヨザルの瞳孔サイズに対する試験化合物の作用を示す。試験化合物 （２００Ｉ１ｇ／μＩ）（・）を局所適用した。対照の動物には、食塩液（０） を投与した。

第１１図は、ウサギにおいて試験化合物により誘発する縮瞳に対するアトロビン の作用を示す。１０μｇ／２０μｌの試験化合物（■）または試験化合物と５μ ｇのアトロビン（・）を眼房内注射し、所定の時間後に瞳孔直径を測定した。対 照の動物には、食塩液（○）を注射した。

第１２図は、ヨザルにおいて試験化合物により誘発する縮瞳に対するアトロビン の作用を示す。アトロビン（５μｇ／１０μｌ）（■）を局所適用した。試験化 合物のみ（・）または生理食塩液（○）を投与したものと、値を比較する。

第】３図は、ネコの毛様体（■）または虹彩括約筋（・）の平滑筋の収縮に対す る試験化合物の作用を示す。

第３４図は、試験化合物により誘発するネコの毛様体または虹彩括約筋平滑筋の 収縮に対する、アトロビン（白抜き記号）の作用を示す。組織は、実施例に記載 のように１０ｎＭのアトロビンと共にインキュベートした。試験化合物によって 誘発した収縮は、黒塗り記号で示す。

発明の詳細な説明 本発明は、ムスカリン作動剤アレコリンのある種の類似体が眼圧の降下を起こし 、瞳孔サイズに対する作用は非常に小さく、作用持続時間が長いという思いがけ ない知見に基づくものである。

本発明に従って使用する化合物は、下記構造を有する：［式中、Ｒは水素、また は炭素原子数１〜約６の非環式炭化水素基であり、Ｈｅｔは、Ｎ、、ＯおよびＳ から選択する２個または３個のへテロ原子を有する５員複素環であって、不置換 であるか、または炭素原子数的１０までの非環式炭化水素基、もしくは炭素原子 数約３〜約６の脂環式炭化水素基、もしくは−ＯＲｒ　（Ｒ＋は炭素原子数１〜 約６の非環式炭化水素基）で置換されている複素環基である。］５員複素環基Ｈ ｅｔは、１個または２個の二重結合を有し得、好ましくは以下の基から選択する ： 置換基の上記定義において、「非環式炭化水素基」は、飽和または不飽和であっ てよく、適当な鎖長を有する直鎖または分枝状の飽和または不飽和炭化水素基（ 直鎖または分枝状のアルギル、アルケニルおよびアルキニル基を包含する）を意 味する。この定義において好ましいものは、アルキル基、とりわけ炭素原子数１ 〜約６のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ〜およびイソ−プロピル、ｎ− およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソ−ペンチル、ｎ−およびイソーヘキシル基な どである。Ｒは、炭素原子数１〜４、とりわけ１または２のアルキル基であるこ とが好ましい。最も好ましい式（Ｉ）の化合物においては、Ｒはメチル基である 。Ｒ１の定義において、好ましい非環式炭化水素基は、炭素原子数が４までのも のである。

「脂環式炭化水素基」は、炭素原子数３〜約６の飽和および不飽和環式炭化水素 基を意味し、／クロプロピル、／クロペンチル、ノクロペンテニル、ンクロヘキ シルおよびンクロヘキセニル基などを包含する。

特に好ましい本発明の化合物群においては、複素環Ｈｅｔは、イソキサゾール、 チアゾール、１．２．４−オキサンアゾール、１．３．４−チアノアゾールまた は１゜２．５−チアジアゾール環である。

以下の化合物が特に好ましい ピリジン−１，２，３，６−チトラヒドロー５−（５−イソキサシリツリー１− メチルーエタンノオエート。

ビリノン−１，２，３，６−チトラヒドロー５−Ｃ３−（ｎ−ブチル）−１，２ ，４−オキサンアゾール−５−イル］−１−メチル−エタンンオエート；ビリノ ン−１，２，３，６−チトラヒド０−５−Ｃ３−（ｎ−ヘプチル）−１，２，４ −オキサンアゾール−５−イル］−１−メチルーエタン／オニ−１ピリジン−１ ，２，３，６−チトラヒドロー５−（３−プロピル−１，２，４−オキサノアゾ ール−５−イル）−エタンジオエート：ビリノン−１，２，３，６−チトラヒド ロー５−（２−メトキ／−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）−１−メチ ルーエタンノオエート。

ビリ／シー１．２．３．６−子トラヒドロ−５−（２−メチル−４〜チアゾリル ）−１−メチル−エタンジオエート ビリノン−１，２，３，６−チトラヒトロー５−（３−メトキン−１，２，５− チアノアソール−４−イル）−１−メチル−エタンジオエート。

およびそれらの化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩。

式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、通常の処置用量で は毒性でないアニオンを有する。好ましい酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、 硫酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩 、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などである。薬学的に許容し得る酸付加塩の形 成のために適当な池の酸は、例えばフマル酸、安息香酸、二／象酸、Ｚ匂ベチン 酸、ベンゼンスルホン酸などである。

式（Ｉ）の化合物は、１件もしくはそれ以上の前記欧州特許出願に特に開示され ているか、または有機化学における既知の方法によって、既知の化合物から合成 し得る。

本発明に開示した化合物は、有用な薬学的性質を示す。とりわけ、そのような化 合物は、強力な抗緑内障剤であり、現在臨床的に用いられている既知のムスカリ ン作動性抗緑内障剤（例えばピロカルビン）の持つ望ましくない副作用は実質的 に伴わない。更に、本発明の化合物の方が、作用持続時間が有意に長い。

少なくとも１種の本発明化合物または薬学的に許容し得るその酸付加塩の処置有 効量を活性成分として、通常の薬剤賦形剤と組み合わせることによって、薬剤組 成物を調製し得る。好ましくは、活性成分の少なくとも１種は、式（１）（置換 基は前記と同意義）の化合物である。処置有効量は通例、液体製剤巾約０１〜５ ％（Ｗ／Ｖ）である。

眼科的な適用のためには、生な賦形剤として生理食塩液を用いて溶液を調製する ことが好ましい。そのような眼用溶液のｐＨは、適当な緩衝系によって６．５〜 ７．２に保つことが好ましい。このような製剤は、薬学的に許容し得る通常の保 存剤および安定剤をも含有し得る。

本発明の薬剤組成物中に使用し得る好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウム、 クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を 包含するが、これらに限定されるものではない。同様に、本発明の眼用製剤中に 種々の好ましい賦形剤を使用し得る。このような賦形剤は、ポリビニルアルコー ル、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマ ー、カルボキンメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水を 包含するが、これらに限定されるものではない。

必要に応じて、または好都合に、浸透圧調整剤を添加し得る。浸透圧調整剤は、 塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリンを 包含するが、これらに限定されるものではなく、眼科学的に許容し得る他の適当 な浸透圧調整剤も使用し得る。

眼科学的に許容し得る製剤が得られるのであれば、ｐＨ調整のためにどのような 緩衝剤および手段を用いてもよい。緩衝剤は、酢酸、クエン酸、リン酸およびホ ウ酸の緩衝剤を包含する。製剤のｐＨを調整するために、必要に応じて酸または 塩基を使用し得る。

同様に、本発明において使用するための眼科学的に許容し得る抗酸化剤は、メタ 重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシスティン、ブチル化ヒド ロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限 定されるものではない。

本発明の眼用製剤が含有し得る他の佐剤成分はキレート化剤である。好ましいキ レート化剤はエデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み 合わせて他のキレート化剤も使用し得る。

これらの成分は通例、次のような量で使用する・成分　量（％Ｗ／Ｖ） 活性成分　約０．１〜５ 保存剤　０〜０１０ 賦形剤　０〜４０ 浸透圧調整剤　０〜１０ 緩衝剤　０．０１〜１０ ｐＨ調整剤　ｑ、ｓ、（ｐＨ４，５〜７．５．）抗酸化剤　必要量 精製水　必要量（１００％とする） 以下の実施例により、本発明の化合物の薬理学的活性を更に説明するが、実施例 は本発明を制限するものではない。

実施例１ 眼圧降下活性のインビボ試験 方法 ピリジン−１，２，３，６−チトラヒドロー５−（５−イソキサゾリル）−１− メチル−エタンジオエート（「試験化合物」）またはピロカルビンを、ヨザルの 眼に局所適用（２００μｇ／１０μＩ）するか、またはウサギの眼房内に適用（ １０μｇ／２０μｌ）シた。対照動物は、賦形剤の食塩液で処置した。０〜６時 間の間、瞳孔直径およびＩＯＰを測定した。ＩＯＰは二ニーマドメーター（ｐｎ ｅｕａ＋ａｔｏｍｅｔｅｒ）　［ディジラブ／バイオラド（Ｄｉｇｉｌａｂ／　 Ｂｉｏｒａｄ）］を用いて測定し、瞳孔直径はオプティスティック（Ｏｐｔｉｓ ｔｉｃｋ）定規［アラ−ガン（Ａｌｌｅｒｇａｎ）］を用いて測定した。この試 験には、眼圧の正常な動物を用いた。

アトロビン（ムスカリン拮抗剤）で処理することによって、ムスカリン様活性を 測定した。ウサギに対しては、アトロビン５μｇを試験化合物と共に注射し、ヨ ザルに対しては、試験化合物による処理の３０分前に、アトロビン５μｇ（１０ μｌ）を適用した。

眼圧（ａ＋ｍＨｇ）または瞳孔直径（＋１１１）は、時刻Ｏの時点からの変化と して表した。

結果および考察 眼圧：ピロカルピンのようなムスカリン作動剤は、正常眼圧のウサギまたはヒト において、ＩＯＰ降下を殆んどまたは全く起こさない［ミイチ、エイチ（Ｍｉｉ ｃｈｉ。

Ｈ）およびナガタキ、ニス（Ｎａｇａｔａｋｉ、Ｓ、　）、ンエイ・オフタルモ ル（Ｊ。

−Ｆ　ｌｏｍａｎ）ら、オフタルミック・リサーチ（Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ　Ｒ ｅｓ、　）、１８．３４−３７（１９８６）：。ヨザルは、ピロカルピンに応答 する少数の種の中の一種である［ランプル（Ｌａｍｂｌｅ）ら、インベスティゲ イティブ・オフタルモロ／＝・アンド・ビンユアル・サイエンス、１河、８４８ −８５０１９７６）］。

第１図に示す結果は、ウサギにおけるピロカルピンの作用についての前記知見と 一致する。眼房内注射したピロカルピン（１０μｇ／２０μｌ）は、眼圧降下作 用を示さなかった。むしろ、第１図に示すように、わずかに眼圧上昇活性が見ら れた。

本試験により、ウサギのＩＯＰに対する作用は、試験化合物とピロカルピンとで は異なるということもわかった。試験化合物は、眼房内適用により、投与後５時 間で５ｍｍＨｇのＩＯＰ降下をもたらした（第２図）。この活性は、６時間の試 験終了後も持続すると見られた。これにより、試験化合物はＩＯＰ降下を起こす ばかりでなく、作用持続時間もより長いことがわかった。

前記のように、ヨザルは、ピロカルピンに応答する数少ない正常眼圧動物の一種 である。予想通り、ピロカルピンは３時間で約３ｍｍＨｇのＩＯＰ降下を起こし 、この作用はその後減弱した（第３図）。

試験化合物をヨザルの眼に適用した場合もＩＯＰ降下が起こり、５時間後および ６時間後にＩＯＰ降下が最大（４ｍａ＋Ｈｇ）となった（第４図）。ウサギと同 様にヨザルの場合も、作用は６時間の試験時間を越えて持続し、試験化合物の方 がピロカルピンよりも持続性であることがわかった。

ムスカリン作動剤のあるものがそのような作用を有するという知見は、特に正常 眼圧のウサギについては初めてのものである。そこで次なる疑問は、試験化合物 はムスカリンレセプターの活性化によってＩＯＰ降下を起こすのか、ということ であった。このことを、ムスカリン拮抗剤アトロビンで動物を前処理することに よって調べた。ウサギに試験化合物と共にアトロピンを注射した場合、ＩＯＰに 対する作用は部分的にしか抑制されなかった（第５図）。００５％アトロビン溶 液を２時間毎に局所適用した場合も、抑制作用は見られなかった（データは図示 せず）。同様に、ヨザルの眼にアトロビン５μｇ／１０μｌを局所適用しても、 試験化合物の■○Ｐ降下作用の抑制は無かった（第６図）。このアトロビン濃度 は、ムスカリンレセプターにおける活性の完全な抑制をもたらすのに要する濃度 の数倍であるということに注目すべきである。そのような結果は、試験化合物の ＩＯＰ降下作用機序は、ヨザルにおいてもウサギにおいても、専らムスカリンレ セプターを介するものであるとはいえないことを示唆する。

縮瞳・ピロカルピンおよび試験化合物のいずれも、ウサギにおいて縮瞳を起こし たが、ピロカルピンの作用の方が試験化合物の作用よりも大きかった（第７図お よび第８図）。いずれの場合も、最大応答は０．５時間後に得られ、その後の試 験時間にわたって回復した。

ヨザルに対するピロカルピンの縮瞳作用は強く、瞳孔の完全な閉鎖が２４時間以 上も続いた（第９図）。これに対し、試験化合物による縮瞳ははるかに軽度で、 時刻０の時点に対する収縮は、１時間後に４８％で、３〜６時間の間に１５％に 回復した（第１０図）。試験化合物の縮瞳作用は、いずれの動物においても、ア トロピンによって完全に抑制された（第１１図および第１２図）。このことは、 虹彩括約筋のムスカリンレセプターの関与を示唆するものである。

実施例２ インビトロの試験 方迭 ネコの新鮮な摘出眼から、虹彩括約筋および毛様体平滑筋を切採した。酸素９５ ％および二酸化炭素５％を通気したタイロード液［組成（ＨＩＭ）：　ＮａＣＪ １３７、ＫＣｌ２．７、ＣａＣｌ２１．８、ＭｇＣｌ２１．０５、ＮａＨＣＯ３ １１，９、ＮａＨｚＰ（ＬＯ０４２、Ｄ−グルコース５．６コの入った３７℃の 臓器浴に、組織を入れた。組織の一端を浴内の鈎に固定し、他端は、ポリグラフ に接続したフォース・ディスプレイスメント（ｆｏｒｃｅ　ｄｉｓｐｌａｃｅｍ ｅｎｔ）　トランスジューサーに取り付けた。組織を１００〜２００ｍｇの張力 下に６０分間放置して平衡化した。平衡化の後、組織を賦活するために最適以下 の濃度のベタネコール（１０−３０μＭ）を反復使用した。次いで、試験化合物 を浴に加えて濃度を高めてゆき（０，１−１０００μＭ）、累積用量応答を起こ した。ムスカリン拮抗剤の作用を試験するためには、試験化合物で処理する前に 、組織を１０％Ｍアトロピンと共に３０分間インキュベートした。

作動剤活性を、ＥＤ、。（累積用量応答曲線において、最大収縮の５０％の収縮 を起こす濃度）として表した。結果は、３回またはそれ以上の試験から得たもの で、平均値±Ｓ、Ｅ　として表した。

結果および考察 この試験は、ピリジン−１，２，３，６−チトラヒドロー５−（５−イソキサゾ リル）−１−メチルーエタンンオエート（「試験化合物」）の、毛様体および虹 彩括約筋の平滑筋に対する活性を定量的に評価して、試験化合物の作用機序を理 解する目的で行ったものである。従来の研究によって、ムスカリン作動剤は毛様 体筋の収縮によりＩＯＰを降下することが示されている［カウフマン、ビー・エ ルおよびバラニー、イー・エイチ、インベスティゲイティブ・オフタルモロジー ・アンド・ビジュアル・サイエンス、１互、７９３−８０７（１９７６）］。虹 彩括約筋に対するその作用により、望ましくない副作用である縮瞳が起こる。本 試験において、試験化合物は、毛様体および虹彩括約筋の平滑筋のいずれに対し ても、濃度に相関した収縮を起こし、ＥＤ、Ｑはそれぞれ３０および２０μＭで あった。この化合物の活性は、ピロカルピンよりも小さかった（ピロカルピンの ＥＤ６．は、どちらの組織に対しても４μＭであった）（第１３図）。アトロピ ンは収縮を競合的に抑制したが、このことは、この化合物は前記組織のムスカリ ンレセプターを活性化するということを示唆するものである（第１４図および第 １５図）。しかし、アトロピンは、虹彩の応答を毛様体の応答よりも２．５倍強 力に抑制した。このことは、縮瞳は完全に、ＩＯＰは部分的にアトロピンに影響 されるという実施例１のインビボ試験のデータと一致すると考えられる。

実施例１および実施例２のデータは、試験化合物が二種の動物モデル（すなわち ウサギおよびヨザル）においてＩＯＰを降下したことを明らかに示している。

ムスカリン作動剤に関してのそのような作用は、ヨザルにおいては既に示されて いたが［ランプル、ジエイ・ダブリュ（Ｌａｍｂｌｅ、Ｊ、　Ｗ、　）およびラ ンプル、エイ・ピー（Ｌａｍｂｌｅ、　Ａ、Ｐ、　）、インベスティゲイティブ ・オフタルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス、１５．８４８−８５１ （１９７６）］、ウサギにおいてそのような知見を得たのは、今回が初めてであ る。緑内障処置に使用する化合物のスクリーニングの多くは、ウサギを用いて行 われる。従って、試験化合物およびその類似体がウサギのＩＯＰを降下するとい う事実は、ピロカルピンに比しての有利性を更に高めるものである。試験化合物 は、ヨザルのＪＯＰ降下においてもピロカルピンより有効であったが、インビト ロの試験においてはピロカルピンよりも活性が低かった。インヒドロの試験によ り、それらの化合物は、アトロピン感受性レセプターを介してネコの毛様体筋の 収縮を起こし得ることも明らかになった。しかし、そのＩＯＰ降下作用は、非常 に高濃度のアトロビンによっても完全には抑制されず、このことは、試験化合物 はＩＯＰ降下のための別の作用機序を有し得ることを示唆する。そのような化合 物の非ムスカリン様活性は、これまで知られていなかった。

本発明に開示した化合物は、長時間にわたってＩＯＰを降下することができ、１ ０Ｐ降下活性に伴う縮瞳は軽度かつ短時間である故に、緑内障の処置に有用であ り得る。

上記の記載は、本発明の実施に使用し得る特定の製剤および方法に関する詳細な 説明である。本発明の眼用製剤の特定の組成、および高眼圧の処置におけるその 特定の用途に関する詳細な説明に基づいて、当業者は、他の製剤を調製し、場合 に応じた処置（処方、用量）を行うことができるであろう。すなわち、本明細書 中の前記詳細な説明は本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではな（、本発 明の範囲は、請求の範囲によってのみ決定されるものである。

時間（時間） ヨザルのＩＯＰに対するピロカルピンの作用時間（時間） 時間（時間） −た弘５　ウッ、ヤ６．お６．１．イい、０よ、３１６時間（時間） 一定し４　３．、Ａｌｅ：おい□、イ、ヵ＊、：よ、９えア。

時間（時間） 時間（時間） 時間（時間） 時間（時間） 試験化合物による虹彩括約筋または毛様体筋の収縮〃σ 、、ｇ。

ヌ 呻 ト 積　勿 ソ ベ 謬 濃度（μＭ） 国際調査報告 国際調査報告 ＵＳ　９１０８４８４ Ｓ＾　５４３６３ １ｙｍｐｃｔ／ｌａ＾りＩａｌ窮べ耳眸−ｎｅ嘱蟲１ｓ−ツ１１２１１・ｐｓａ ｕａｏ５１ｉフロントページの続き ＬＫ、　ＭＣ，ＭＧ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＳＤ、　Ｓ（７２）発 明者　ルイス、グアダルーペアメリカ合衆国９１７２０カリフォルニア州コロナ 、ジエントル・ドライブ１０６８番

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．高眼圧を処置する方法であって、式（Ｉ）；▲数式、化学式、表等がありま す▼ ［式中、Ｒは水素、または炭素原子数１〜約６の非環式炭化水素基であり、Ｈｅ ｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択する２個または３個のヘテロ原子を有する５員複 素環であって、不置換であるか、または炭素原子数的１０までの非環式炭化水素 基、もしくは炭素原子数約３〜約６の脂環式炭化水素基、もしくは−ＯＲ１（Ｒ １は炭素原子数１〜約６の非環式炭化水素基）で置換されている複素環基である 。］で示される化合物または薬学的に許容し得るその酸付加塩を、高眼圧の処置 に充分な量で眼に適用することを含んで成る方法。
2. ２．Ｈｅｔは、ヘテロ原子として酸素と窒素、またはイオウと窒素を有する５員 複素環である請求項１記載の方法。
3. ３．Ｈｅｔは、イソキサゾール、チアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、 １，３，４−チアジアゾールおよび１，２，５−チアジアゾール環から成る群か ら選択する請求項２記載の方法。
4. ４．Ｒは炭素原子数１〜４のアルキル基である請求項３記載の方法。
5. ５．Ｒはメチルである請求項４記載の方法。
6. ６．複素環Ｈｅｔは、不置換であるか、または炭素原子数１〜約８のアルキル基 で置換されている請求項５記載の方法。
7. ７．前記複素環は、アルキル部分の炭素原子数１〜約６のアルコキシ基で置換さ れている請求項５記載の方法。
8. ８．アルコキシ基は、アルキル部分に炭素原子を１〜４個有する請求項７記載の 方法。
9. ９．Ｒは水素である請求項３記載の方法。
10. １０．複素環Ｈｅｔは、炭素原子数１〜約４のアルキル基で置換されている請求 項９記載の方法。
11. １１．式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物から成る群から選択する請求項］記載 の方法； ピリジン−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−（５−イソキサゾリル）−１− メチル−エタンジオエート； ピリジン−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−［３−（ｎ−ブチル）−１，２ ，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−メチル−エタンジオエート；ピリジ ン−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−［３−（ｎ−ヘブチル）−１，２，４ −オキサジアゾール−５−イル］−１−メチル−エタンジオエート；ピリジン− １，２，３，６−テトラヒドロ−５−（３−プロピル−１，２，４−オキサジア ゾール−５−イル）−エタンジオエート；ピリジン−１，２，３，６−テトラヒ ドロ−５−（２−メトキシ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）−１−メ チル−エタンジオエート；ピリジン−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−（２ −メチル−４−チアゾリル）−１−メチル−エタンジオエート； ピリジン−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−（３−メトキシ−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−メチル−エタンジオエート；およびそれらの 化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩。
12. １２．前記化合物は、ピリジン−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−（５−イ ソキサゾリル）−１−メチル−エタンジオエートまたは薬学的に許容し得るその 酸付加塩である請求項１１記載の方法。
13. １３．高眼圧処置用の眼用溶液であって、高眼圧の処置に充分な量の請求項１記 載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその酸付加塩を、無毒性の眼科 学的に許容し得る液体賦形剤との混合物として含有し、計量適用に適した容器に 充填した眼用溶液。
14. １４．式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物から成る群から選択する請求項１３記 載の眼用溶液； ピリジン−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−（５−イソキサゾリル）−１− メチル−エタンジオエート； ピリジン−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−［３−（ｎ−ブチル）−１，２ ，４−オキサジアゾール−５−イル〕−１−メチル−エタンジオエート；ピリジ ン−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−［３−（ｎ−ヘブチル）−１，２，４ −オキサジアゾール−５−イル］−１−メチル−エタンジオエート；ピリジン− １，２，３，６−テトラヒドロ−５−（３−プロピル−１，２，４−オキサジア ゾール−５−イル）−エタンジオエート；ピリジン−１，２，３，６−テトラヒ ドロ−５−（２−メトキシ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）−１−メ チル−エタンジオエート；ピリジン−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−（２ −メチル−４−チアゾリル）−１−メチル−エタンジオエート； ピリジン−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−（３−メトキシ−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−メチル−エタンジオエート；およびそれらの 化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩。
15. １５．前記化合物は、ピリジン−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−（５−イ ソキサゾリル）−１−メチル−エタンジオエートまたは薬学的に許容し得るその 酸付加塩である請求項１４記載の眼用溶液。
16. １６．内容物を計量した形態で放出する容器；およびその中に入れた請求項１３ 記載の眼用溶液を含んで成る薬剤生成物。
17. １７．以下の化合物から成る群から選択する式（Ｉ）の化合物を含有する眼用溶 液を含んで成る請求項１６記載の薬剤生成物；ピリジン−１，２，３，６−テト ラヒドロ−５−（５−イソキサゾリル）−１−メチル−エタンジオエート； ピリジン−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−［３−（ｎ−ブチル）−１，２ ，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−メチル−エタンジオエート；ピリジ ン−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−［３−（ｎ−ヘブチル）−１，２，４ −オキサジアゾール−５−イル］−１−メチル−エタンジオエート；ピリジン− １，２，３，６−テトラヒドロ−５−（３−プロピル−１，２，４−オキサジア ゾール−５−イル）−エタンジオエート；ピリジン−１，２，３，６−テトラヒ ドロ−５−（２−メトキシ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）−１−メ チル−エタンジオエート；ピリジン−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−（２ −メチル−４−チアゾリル）−１−メチル−エタンジオエート； ピリジン−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−（３−メトキシ−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−メチル−エタンジオエート；およびそれらの 化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩。
18. １８．前記化合物は、ピリジン−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−（５−イ ソキサゾリル）−１−メチル−エタンジオエートまたは薬学的に許容し得るその 酸付加塩である請求項１７記載の薬剤生成物。