JP2023036949A - ワクチンアジュバントとしての間葉系幹細胞及びそれを使用するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[0002]加齢フレイルは、個体の全体的な健康及び幸福に非常に重大な問題を引き起こす。加齢フレイルは、虚弱、低い身体活動、ゆっくりとした運動行為、極度の疲労、及び意図していない体重減少を特徴とする老年症候群である。Yao, X.ら、Clinics in Geriatric Medicine 27(1):79~87ページ(2011年)を参照。さらに、加齢フレイルと炎症との間の直接的な相関関係を示す多くの研究が存在する。Hubbard, R.E.ら、Biogerontology 11(5):635~641ページ(2010年)を参照。
[0006]感染から保護するために65歳を超える個体にインフルエンザに対するワクチン接種が強く推奨されている。インフルエンザに対する市販のワクチンは、小児及び成人において保護をもたらし、免疫記憶を確実に継続するが、高齢者及び虚弱な個体ではあまり効果がない。Frasca D.ら、Current Opinion in Immunology 29:112~118ページ(2014年)及びYao X.ら、Vaccine 29(31):5015~5021ページ(2011年)を参照。定期的にインフルエンザワクチンを受けているにもかかわらず、高齢の個体はインフルエンザに感染するリスクがより高く、二次性合併症、入院、身体的衰弱、最終的に死亡につながる。Gross, P.ら、Annals of Internal Medicine 123(7):518~527ページ(1995年);Simonsen L.ら、The Journal of Infectious Diseases 178(1):53~60ページ(1998年);及びVu T.ら、Vaccine 20(13-14):1831~1836ページ(2002年)を参照。インフルエンザワクチンは、大半の高齢の個体においてインフルエンザ感染症から生じる他の合併症(例えば、肺炎)も予防して、入院の割合をある程度にまで低下させる。Nichol K.L.ら、The New England Journal of Medicine 331(12):778~784ページ(1994年)。しかしながら、インフルエンザ関連疾患のための入院の割合は依然として非常に高い。Thompson, W.W.ら、JAMA 292(11):1333~1340ページ(2004年)を参照。このように、高齢者におけるワクチンの免疫応答を増強するための必要性が依然として存在する。
[0008]間葉系幹細胞は、損傷の部位に移行することができる複能性細胞(multipotent cell)であると同時に検出できない程度に主要組織適合抗原クラスII(MHC-II)分子を発現すること、及び低レベルでMHC-I分子を発現することによって免疫特権も有する。Le Blanc, K.ら、Lancet 371(9624):1579~1586ページ(2008年)及びKlyushnenkova E.ら、J. Biomed. Sci. 12(1):47~57ページ(2005年)を参照。したがって、同種間葉系幹細胞は、治療薬及び再生医療に対して大きな将来性を保持し、複数の疾患の過程に対する臨床試験において高い安全性及び有効性プロフィールを有することが繰り返し示されてきた。Hare, J.M.ら、Journal of the American College of Cardiology 54(24):2277~2286ページ(2009年);Hare, J.M.ら、Tex. Heart Inst. J. 36(2):145~147ページ(2009年);及びLalu, M.M.ら、PloS One 7(10):e47559 (2012年)を参照。間葉系幹細胞は、患者への移植後に悪性形質転換を起こさないことも示された。Togel F.ら、American Journal of Physiology Renal Physiology 289(1):F31~F42 (2005年)を参照。間葉系幹細胞による処置は、重度の移植片対宿主病を回復させる、急性虚血性腎不全を防ぐ、糖尿病における膵島及び腎糸球体修復に寄与する、劇症肝不全を逆行させる、損傷した肺組織を再生する、敗血症を和らげる、及び心筋梗塞後のリモデリングを逆行させ、心機能を改善することが示された。Le Blanc K.ら、Lancet 371(9624):1579~1586ページ(2008年); Hare, J.M.ら、Journal of the American College of Cardiology 54(24):2277~2286ページ(2009年); Togel F.ら、American Journal of Physiology Renal Physiology 289(1):F31~F42 (2005年); Lee R.H.ら、PNAS 103(46):17438~17442ページ(2006); Parekkadan, B.ら、PloS One 2(9):e941 (2007年); Ishizawa K.ら、FEBS Letters 556(1-3):249~252ページ(2004年); Nemeth K.ら、Nature Medicine 15(1):42~49ページ(2009年); Iso Y.ら、Biochem. Biophys. Res. Comm. 354(3):700~706ページ(2007年); Schuleri K.H.ら、Eur. Hearth J. 30(22):2722~2732ページ(2009年);及びHeldman A.W.ら、JAMA 311(1):62~73ページ(2014年)を参照。さらに、間葉系幹細胞は、組織工学に使用するための複数の細胞種の潜在的供給源でもある。Gong Z.ら、Methods in Mol. Bio. 698:279~294ページ(2011年); Price, A.P.ら、Tissue Engineering Part A 16(8):2581~2591ページ(2010年);及びTogel F.ら、Organogenesis 7(2):96~100ページ(2011年)を参照。
別の実施形態において、アジュバントが、ワクチンが投与される少なくとも1週間前に投与される。別の実施形態において、アジュバントが、ワクチンが投与される少なくとも2週間前に投与される。別の実施形態において、アジュバントが、ワクチンが投与される少なくとも3週間前に投与される。別の実施形態において、アジュバントが、ワクチンが投与される少なくとも4週間前に投与される。本発明の別の実施形態において、アジュバントが、長期間のワクチン応答の増強のために少なくとも毎年投与される。
[00031]実施形態は、提示された理論上の態様を用いずに実施されてもよい。さらに、理論上の態様は、実施形態が提示されたいかなる理論にも束縛されないという理解を伴い提示される。
[00036]「免疫防御量」は、T細胞依存性(TD)免疫応答を刺激する量を意味する。そのような応答は、顕著なレベルのIgG及びオプソニン活性を生じさせる能力を特徴とする。免疫記憶は、産生された抗体が、病原体が関係する感染症及び疾患状態を回復させる、及び/又は病原体による感染症を予防するよう免疫原性抗原に対して生じる。対象に投与される投与量及び用量の数(例えば、単一用量又は複数用量)は、投与経路、患者状態及び特性(性別、年齢、体重、健康、サイズ)、症状の程度、併用処置、処置の頻度並びに所望の効果などを含むさまざまな要因により変化することになる。
[00056]上記のとおり、本発明は、ワクチンに対する対象の免疫応答を増強する方法又は非応答対象において免疫応答を誘導する方法であって、ワクチンとアジュバントを免疫防御量で同時又は順次、対象に投与するステップを含み、アジュバントが単離同種ヒト間葉系幹細胞の集団を含む、方法、及びそのような方法に関連するキットを対象とする。本発明の一部の実施形態において、間葉系幹細胞が、遺伝子操作されていない。本発明の一部の実施形態において、間葉系幹細胞がヒトドナーから得られ、ワクチン及びアジュバントの対象への投与に先立って対象に対するヒトドナーのMHC照合のステップが利用されない。
ヒト末梢血由来B細胞におけるE47m RNA発現に対する加齢の影響
[00069]上記のとおり、E47及びPax-5はともに、B細胞系列の初期の発生及び成熟B細胞の機能において重要な転写因子である。Aicda遺伝子の推定上の調節領域がAID遺伝子発現に必須のE47及びPax-5結合部位の両方を含むことが証明された。以下の実験は、E47発現が年齢に応じて低下すること及びB細胞におけるE47発現がAID発現と正の相関関係にあることを示している。図1及び2を参照。
スイッチしたメモリB細胞
[00072]以下の実験は、高齢の対象において、同種間葉系幹細胞(MSC)により処置した後、スイッチしたメモリB細胞が増加することを示している。スイッチしたメモリB細胞は、CRATUS試験のヒト患者においてベースライン(MSCの静脈内注入前)及びMSC注入の6か月後に測定した。この結果は、MSC注入が、改善された抗体応答を予測するバイオマーカーである、スイッチメモリB細胞区画をアップレギュレートすることを示している。図3を参照。このことは、試験した3用量のMSC(20×106、100×106、又は200×106の間葉系幹細胞)に対して当てはまった。このデータは、同種間葉系幹細胞の静脈内投与が一部の患者においてスイッチメモリB細胞を2倍増加させることを示している。
T細胞活性化
[00074]以下の実験は、同種MSC処置後に初期及び後期/長期的T細胞活性化の両方が低下することを示している。CRATUS試験サンプルからT細胞活性化の初期マーカー(CD69)及びT細胞活性化の後期/長期的マーカー(CD25)をヒト患者において測定した。図5A及び5Bに示されるとおり、どの用量(20×106、100×106、又は200×106の間葉系幹細胞)でも同種間葉系幹細胞によって誘導されるT細胞活性化はない(拒絶)。CD69細胞%又はCD25細胞%に対するMSC注入の6か月後の絶対差を示す図5C及び5Dも参照のこと。
免疫リスク表現型
[00075]免疫リスク表現型は、最初のMSC注入の1年後に2回目のMSC注入を受けている同じCRATUS対象において測定された。図6を参照。この結果は、MSC注入がCD4+:CD8+T細胞比を改善することを示している。さらに、最初の注入の12か月後までに、効果が消失し始める。その時点における、2回目のMSC注入がさらなる改善をもたらす。最初の間葉系幹細胞処置から誘導された免疫細胞に対する改善を維持するために12か月目に2回目の注射が必要な場合もある。
TNF-アルファ
[00076]TNF-αは、AIDを減少させる。B細胞の細胞内染色によりフローサイトメトリーによって2人のCRATUS対象からのサンプルのTNF-αを測定し、qPCRによって確認した。図7A及び7Bに示されるとおり、ベースライン(MSCの最初の注入の12か月後)及び3か月(2回目の注入の3か月後)の結果を示す。フローサイトメトリーによる結果は、間葉系幹細胞注入後のB細胞における細胞内TNF-αのダウンレギュレーションを示している。これらの結果をqPCRによって確認した。
加齢フレイルを有する患者におけるワクチン特異抗体応答に対する同種ヒト間葉系幹細胞の静脈内送達の効果-HERA(Human Mesenchymal Stem Cells on VaccinE-Specific Antibody Responses in Patients with Aging Frailty)試験(第I/II相)
[00077]このHERA試験は、第I/II相無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。この試験の主目標は、間葉系幹細胞の静脈内投与が、加齢フレイルを有する対象においてインフルエンザワクチンに対する獲得免疫を改善することができ、B細胞一次応答を改善することができることを実証することである。
[00079]安全性導入期間は3つのコホートの23人の対象を含み、間葉系幹細胞の注入後にインフルエンザワクチンを投与するための最適な時点を決定するために実施される。
[00084]二重盲検無作為化試験は、2つのコホートの20人の対象を含む。全対象は包含/除外基準を満たしていなければならず、ベースラインを確立するために計画された注入に先立って全対象を評価する。対象を以下のとおり1:1の比で2つのコホートに無作為化する。
[00088]有効性一次エンドポイントは、(1)qPCRによるCpG又はインフルエンザワクチンに反応して活性化誘導シチジンデアミナーゼ(AID)をアップレギュレートするB細胞の能力並びに(2)HAI及びELISAによるインフルエンザ特異抗体産生によって測定されるB細胞の機能である。有効性一次エンドポイントのためのデータを、ベースライン訪問、ワクチン接種訪問(間葉系幹細胞の注入の1又は4週間後に実施される)、ワクチン接種後1週目及び4週目のフォローアップ訪問、並びに注入後6か月目及び12か月目のフォローアップ訪問から得る。
[00089]この試験に登録された全対象は、書面のインフォームドコンセントを提供しなければならず、インフォームドコンセントフォームに署名した時点で65~95歳でなければならず、カナダのフレイルスケールを使用して4~7のスコアを有するフレイルと診断されていなければならず、≦5%のスイッチしたメモリB細胞、≧10%の後期/疲弊メモリ、≦20%のCD8+ナイーブ細胞、及び≧40%のCD8+TEMRA細胞という結果になる全血フローサイトメトリー染色によって測定される免疫老化を示さなければならず、0.3~1.9mg/dLの間の総ビリルビンを有さなければならない。
[00090]100×106の間葉系幹細胞を受ける対象のための最終的な間葉系幹細胞製剤は、1.0%HSAを含有する80mLのプラスマライトA(商標)中に懸濁した2.5×106の間葉系幹細胞/mLである。20×106の間葉系幹細胞を受ける導入段階の対象に対する、最終製剤は、1.0%HSAを含有する80mLのプラスマライトA(商標)中に懸濁した0.5×106の間葉系幹細胞/mLである。アジュバントは、Longeveron LLC(Life Sciences and Technology Park、1951 NW 7th Ave., Miami, FL 33136)の細胞加工施設によって製造される。
[00092]この試験の対象は、20×106の間葉系幹細胞、100×106の間葉系幹細胞、又はプラセボの1回の注入を受ける。最大注入速度は、2.5×106の間葉系幹細胞/分であり、報告されている最大投薬速度よりはるかに低い。表3は、間葉系幹細胞及びプラセボ注入に関する注入パラメータの明細を示す。合計80mLが各対象に静脈内送達される。
Claims (58)
- ワクチンに対する対象の免疫応答を増強する方法又は非応答対象において免疫応答を誘導する方法であって、前記ワクチンとアジュバントを免疫防御量で同時若しくは順次、前記対象に投与するステップを含み、前記アジュバントが、単離同種ヒト間葉系幹細胞の集団である、方法。
- 前記対象がヒトである、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が非ヒト動物である、請求項1に記載の方法。
- 前記非ヒト動物がイヌである、請求項3に記載の方法。
- 前記ヒト対象が、加齢フレイルの症状を呈する、請求項2に記載の方法。
- 前記ヒト対象が、インフラメージングを呈する、請求項2又は5に記載の方法。
- 前記間葉系幹細胞が、骨髄由来間葉系幹細胞である、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記間葉系幹細胞が、STRO-1を発現しない、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記間葉系幹細胞が、CD45を発現しない、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記間葉系幹細胞が、線維芽細胞表面マーカーを発現しないか、又は線維芽細胞形態を有さない、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記間葉系幹細胞が、遺伝子操作されていない、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ワクチンが一価である、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ワクチンが多価である、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ワクチンが、1つ又は複数の不活化ウイルスを含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の不活化ウイルスが、アデノウイルス、ピコルナウイルス、パピローマウイルス、ポリオーマウイルス、ヘパドナウイルス、パルボウイルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス(CMV)、ヘルペスウイルス、ロゼオロウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、フィロウイルス、パラミクソウイルス、オルソミクソウイルス、ラブドウイルス、アレナウイルス、コロナウイルス、ヒトエンテロウイルス、A型肝炎ウイルス、ヒトライノウイルス、ポリオウイルス、レトロウイルス、ロタウイルス、フラビウイルス、ヘパシウイルス、トガウイルス、及び風疹ウイルスからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記ワクチンが、不活化オルソミクソウイルスを含む、請求項14又は15に記載の方法。
- 前記ワクチンが、不活化インフルエンザウイルスを含む、請求項16に記載の方法。
- 前記ワクチンが、1つ又は複数の生きた弱毒化ウイルスを含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の弱毒化ウイルスが、アデノウイルス、ピコルナウイルス、パピローマウイルス、ポリオーマウイルス、ヘパドナウイルス、パルボウイルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス(CMV)、ヘルペスウイルス、ロゼオロウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、フィロウイルス、パラミクソウイルス、オルソミクソウイルス、ラブドウイルス、アレナウイルス、コロナウイルス、ヒトエンテロウイルス、A型肝炎ウイルス、ヒトライノウイルス、ポリオウイルス、レトロウイルス、ロタウイルス、フラビウイルス、ヘパシウイルス、トガウイルス、及び風疹ウイルスからなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記ワクチンが、インフルエンザヘマグルチニン1(HA1)、ヘマグルチニン2(HA2)、インフルエンザノイラミニダーゼ(NA)、ラッサウイルス(LASV)糖タンパク質1(gp1)、LASV糖タンパク質2(gp2)、LASVヌクレオカプシド関連タンパク質(NP)、LASV Lタンパク質、LASV Zタンパク質、SARSウイルスSタンパク質、エボラウイルスGP2、麻疹ウイルス融合1(F1)タンパク質、HIV-1膜貫通(TM)タンパク質、HIV-1糖タンパク質41(gp41)、HIV-1糖タンパク質120(gp120)、C型肝炎ウイルス(HCV)エンベロープ糖タンパク質1(E1)、HCVエンベロープ糖タンパク質2(E2)、HCVヌクレオカプシドタンパク質(p22)、ウエストナイルウイルス(WNV)エンベロープ糖タンパク質(E)、日本脳炎ウイルス(JEV)エンベロープ糖タンパク質(E)、黄熱病ウイルス(YFV)エンベロープ糖タンパク質(E)、ダニ媒介性脳炎ウイルス(TBEV)エンベロープ糖タンパク質(E)、G型肝炎ウイルス(HGV)エンベロープ糖タンパク質1(E1)、RSウイルス(RSV)融合(F)タンパク質、単純ヘルペスウイルス1(HSV-1)gDタンパク質、HSV-1 gGタンパク質、HSV-2 gDタンパク質、HSV-2 gGタンパク質、B型肝炎ウイルス(HBV)コアタンパク質、エプスタインバーウイルス(EBV)糖タンパク質125(gp125)、細菌外膜タンパク質アセンブリ因子BamA、細菌移行アセンブリモジュールタンパク質TamA、細菌ポリペプチド輸送関連タンパク質ドメインタンパク質、細菌表面抗原D15、炭疽菌保護タンパク質、炭疽菌致死的因子、炭疽菌浮腫因子、チフス菌S1Da、チフス菌S1Db、コレラ毒素、コレラ熱ショックタンパク質、ボツリヌス菌抗原S、ボツリヌス毒素、ペスト菌F1、ペスト菌V抗原、ペスト菌YopH、ペスト菌YopM、ペスト菌YopD、ペスト菌プラスミノーゲン活性化因子(Pla)、マラリア原虫スポロゾイト周囲タンパク質(CSP)、マラリア原虫スポロゾイト表面タンパク質(SSP2/TRAP)、マラリア原虫肝臓期抗原1(LSAT)、マラリア原虫搬出タンパク質1(EXP 1)、マラリア原虫赤血球結合抗原175(EBA-175)、マラリア原虫システインリッチ防御抗原(cyRPA)、マラリア原虫熱ショックタンパク質70(hsp70)、住血吸虫Sm29、及び住血吸虫シグナル伝達タンパク質14-3-3からなる群から選択される抗原性ポリペプチドのうちの1つ又は複数を含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アジュバントが、前記ワクチンの前に投与される、請求項1~20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アジュバントが、前記ワクチンが投与される少なくとも1週間前に投与される、請求項21に記載の方法。
- 前記アジュバントが、前記ワクチンが投与される少なくとも2週間前に投与される、請求項21に記載の方法。
- 前記アジュバントが、前記ワクチンが投与される少なくとも3週間前に投与される、請求項21に記載の方法。
- 前記アジュバントが、前記ワクチンが投与される少なくとも4週間前に投与される、請求項21に記載の方法。
- 前記アジュバントが、長期間のワクチン応答の増強のために少なくとも毎年投与される、請求項1~25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アジュバントが、全身投与される、請求項1~26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アジュバントが、注入又は直接注射によって投与される、請求項1~27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アジュバントが、静脈内、動脈内、又は腹腔内投与される、請求項1~28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アジュバントが、静脈内投与される、請求項29に記載の方法。
- 前記ワクチンが、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、皮内、経口、又は鼻腔内投与される、請求項1~30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ワクチンが、筋肉内投与される、請求項31に記載の方法。
- 前記アジュバントが、約20×106の間葉系幹細胞の用量で投与される、請求項1~32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アジュバントが、約100×106の間葉系幹細胞の用量で投与される、請求項1~32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アジュバントが、約200×106の間葉系幹細胞の用量で投与される、請求項1~32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記間葉系幹細胞がヒトドナーから得られ、前記ワクチン及びアジュバントの前記対象への投与に先立って、前記対象に対する前記ヒトドナーのMHC照合のステップが利用されない、請求項1~35のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも2つの容器を有するキットであって、第1の容器にワクチン及び第2の容器にアジュバントを含み、前記アジュバントが単離同種ヒト間葉系幹細胞の集団である、キット。
- 前記間葉系幹細胞が凍結保存されている、請求項37に記載のキット。
- 第3の容器に希釈緩衝液をさらに含む、請求項37又は38に記載のキット。
- 前記間葉系幹細胞が、骨髄由来間葉系幹細胞である、請求項37~39のいずれか一項に記載のキット。
- 前記間葉系幹細胞が、STRO-1を発現しない、請求項37~40のいずれか一項に記載のキット。
- 前記間葉系幹細胞が、CD45を発現しない、請求項37~41のいずれか一項に記載のキット。
- 前記間葉系幹細胞が、線維芽細胞表面マーカーを発現しないか、又は線維芽細胞形態を有さない、請求項37~42のいずれか一項に記載のキット。
- 前記間葉系幹細胞が、遺伝子操作されていない、請求項37~43のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ワクチンが一価である、請求項37~44のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ワクチンが多価である、請求項37~44のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ワクチンが、1つ又は複数の不活化ウイルスを含む、請求項37~46のいずれか一項に記載のキット。
- 前記1つ又は複数の不活化ウイルスが、アデノウイルス、ピコルナウイルス、パピローマウイルス、ポリオーマウイルス、ヘパドナウイルス、パルボウイルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス(CMV)、ヘルペスウイルス、ロゼオロウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、フィロウイルス、パラミクソウイルス、オルソミクソウイルス、ラブドウイルス、アレナウイルス、コロナウイルス、ヒトエンテロウイルス、A型肝炎ウイルス、ヒトライノウイルス、ポリオウイルス、レトロウイルス、ロタウイルス、フラビウイルス、ヘパシウイルス、トガウイルス、及び風疹ウイルスからなる群から選択される、請求項47に記載のキット。
- 前記ワクチンが、不活化オルソミクソウイルスを含む、請求項47又は48に記載のキット。
- 前記ワクチンが、不活化インフルエンザウイルスを含む、請求項49に記載のキット。
- 前記ワクチンが、1つ又は複数の生きた弱毒化ウイルスを含む、請求項37~46のいずれか一項に記載のキット。
- 前記1つ又は複数の弱毒化ウイルスが、アデノウイルス、ピコルナウイルス、パピローマウイルス、ポリオーマウイルス、ヘパドナウイルス、パルボウイルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス(CMV)、ヘルペスウイルス、ロゼオロウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、フィロウイルス、パラミクソウイルス、オルソミクソウイルス、ラブドウイルス、アレナウイルス、コロナウイルス、ヒトエンテロウイルス、A型肝炎ウイルス、ヒトライノウイルス、ポリオウイルス、レトロウイルス、ロタウイルス、フラビウイルス、ヘパシウイルス、トガウイルス、及び風疹ウイルスからなる群から選択される、請求項51に記載のキット。
- 前記ワクチンが、インフルエンザヘマグルチニン1(HA1)、ヘマグルチニン2(HA2)、インフルエンザノイラミニダーゼ(NA)、ラッサウイルス(LASV)糖タンパク質1(gp1)、LASV糖タンパク質2(gp2)、LASVヌクレオカプシド結合タンパク質(NP)、LASV Lタンパク質、LASV Zタンパク質、SARSウイルスSタンパク質、エボラウイルスGP2、麻疹ウイルス融合1(F1)タンパク質、HIV-1膜貫通(TM)タンパク質、HIV-1糖タンパク質41(gp41)、HIV-1糖タンパク質120(gp120)、C型肝炎ウイルス(HCV)エンベロープ糖タンパク質1(E1)、HCVエンベロープ糖タンパク質2(E2)、HCVヌクレオカプシドタンパク質(p22)、ウエストナイルウイルス(WNV)エンベロープ糖タンパク質(E)、日本脳炎ウイルス(JEV)エンベロープ糖タンパク質(E)、黄熱病ウイルス(YFV)エンベロープ糖タンパク質(E)、ダニ媒介性脳炎ウイルス(TBEV)エンベロープ糖タンパク質(E)、G型肝炎ウイルス(HGV)エンベロープ糖タンパク質1(E1)、RSウイルス(RSV)融合(F)タンパク質、単純ヘルペスウイルス1(HSV-1)gDタンパク質、HSV-1 gGタンパク質、HSV-2 gDタンパク質、HSV-2 gGタンパク質、B型肝炎ウイルス(HBV)コアタンパク質、エプスタインバーウイルス(EBV)糖タンパク質125(gp125)、細菌外膜タンパク質アセンブリ因子BamA、細菌移行アセンブリモジュールタンパク質TamA、細菌ポリペプチド輸送関連タンパク質ドメインタンパク質、細菌表面抗原D15、炭疽菌保護タンパク質、炭疽菌致死的因子、炭疽菌浮腫因子、チフス菌S1Da、チフス菌S1Db、コレラ毒素、コレラ熱ショックタンパク質、ボツリヌス菌抗原S、ボツリヌス毒素、ペスト菌F1、ペスト菌V抗原、ペスト菌YopH、ペスト菌YopM、ペスト菌YopD、ペスト菌プラスミノーゲン活性化因子(Pla)、マラリア原虫スポロゾイト周囲タンパク質(CSP)、マラリア原虫スポロゾイト表面タンパク質(SSP2/TRAP)、マラリア原虫肝臓期抗原1(LSAT)、マラリア原虫搬出タンパク質1(EXP 1)、マラリア原虫赤血球結合抗原175(EBA-175)、マラリア原虫システインリッチ防御抗原(cyRPA)、マラリア原虫熱ショックタンパク質70(hsp70)、住血吸虫Sm29、及び住血吸虫シグナル伝達タンパク質14-3-3からなる群から選択される抗原性ポリペプチドのうちの1つ又は複数を含む、請求項37~46のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ワクチンの最初の投与の少なくとも6か月後に前記ワクチン及び前記アジュバントの投与を繰り返すステップをさらに含む、請求項1~36のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における免疫応答を誘導する方法であって、ワクチン及びアジュバントを免疫防御量で同時又は順次、前記対象に投与するステップを含み、前記アジュバントが単離同種ヒト間葉系幹細胞の集団であり、さらに、前記対象のB細胞における細胞内TNF-α発現が、前記アジュバントの投与前の前記対象のB細胞におけるTNF-α発現レベルと比較して少なくとも2分の1に低下する、方法。
- 対象における免疫応答を誘導する方法であって、ワクチン及びアジュバントを免疫防御量で同時又は順次、前記対象に投与するステップを含み、前記アジュバントが単離同種ヒト間葉系幹細胞の集団であり、さらに、前記対象におけるCD4+:CD8+T細胞比が、前記アジュバントの投与前の前記対象におけるCD4+:CD8+T細胞比と比較して少なくとも2倍増加する、方法。
- 対象における免疫応答を誘導する方法であって、ワクチン及びアジュバントを免疫防御量で同時又は順次、前記対象に投与するステップを含み、前記アジュバントが単離同種ヒト間葉系幹細胞の集団であり、さらに、前記対象におけるスイッチしたメモリB細胞の数が、前記アジュバントの投与前の前記対象におけるスイッチしたメモリB細胞の数と比較して少なくとも2倍増加する、方法。
- 対象における免疫応答を誘導する方法であって、ワクチン及びアジュバントを免疫防御量で同時又は順次、前記対象に投与するステップを含み、前記アジュバントが単離同種ヒト間葉系幹細胞の集団であり、さらに、前記対象における疲弊B細胞の数が、前記アジュバントの投与前の前記対象における疲弊B細胞の数と比較して少なくとも2分の1に減少する、方法。
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