TW202321437A - 青少年左心發育不全症候群治療中間質幹細胞的用途 - Google Patents

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約書亞 Ｍ 哈爾
桑賈伊 考沙爾
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Abstract

本揭示內容提供用於治療有需要之患者之左心發育不全症候群的方法，該方法包含投予治療有效量之中間質幹細胞。該方法可更包含在投予中間質幹細胞後測量關於心臟健康及功能的諸多生物標記，以判定治療的療效及是否需要為了產生治療效果而投予更多的中間質幹細胞。

Description

青少年左心發育不全症候群治療中間質幹細胞的用途
本揭示內容係關於中間質幹細胞之組成物在治療青少年左心發育不全症候群(hypoplastic left heart syndrome，HLHS)的用途。 [相關申請案的交互參照]
此申請案主張2021年7月26日提出申請之美國臨時申請案第63/203,519號的權利，其內容係藉由參照而併入本文。
左心發育不全症候群(HLHS)為罕見的心臟出生缺陷，其中左心室(left ventrical，LV)的組成物不正常發育，以至於LV無法維持體循環(Ohye, R. G.等人,「Comparison of shunt types in the Norwood procedure for single-ventricle lesions」. New England Journal of Medicine,(2010) 362(21), 1980-1992)。HLHS患者生還的唯一理由係由於開放性動脈導管(patent ductus arteriosus，PDA)存在於新生兒的肺動脈(pulmonary artery，PA)與主動脈之間，其容許右心室(right ventricle，RV)得以支援體循環。然而，該導管在出生後頭幾天自然地閉合，且在缺乏此依賴導管體循環的情況下，HLHS嬰兒無法在欠缺早期手術的介入下生還(Barron等人,「Hypoplastic left heart syndrome」. The Lancet,(2009) 374(9689), 551-564)。除了發育不全的LV外，HLHS顯示多變的解剖缺陷，包含主動脈與大動脈弧發育不全、以及二尖瓣閉鎖或狹窄。依據這些異常的程度，HLHS可用諸多嚴重度的光譜來呈現。
在HLHS心臟中，缺氧血回到右心房(right atrium，RA)，類似於正常心臟中看到的血液流動。不過從肺靜脈進入到左心房(left atrium，LA) 的充氧血並非被噴射至LV中，而是經由缺損的心房中隔(開放性卵圓孔)橫跨至RA中並與缺氧血混合，而產生發紺的情況。此在RV中的混合血液接著進入到PA，並分成兩個方向。此混合血液部份流入肺進行氧化作用，類似於正常心臟中看到的血液流動。剩餘的血液流通過PDA進入主動脈，其使體循環得以進行。然而，在缺乏介入的情況下，該導管閉合且心臟的右側無法再支援體循環，顯露出左心在維持體循環上之不足，其具有不可避免的致命後果(Barron等人, 2009; Ohye等人, 2010)。
當前，在大多數案例中於產前進行HLHS的診斷，其藉由使用心臟超音波成像簡單觀察缺乏正常「四個腔室」的心臟。雖然有關聯於HLHS的染色體及基因上的異常，但是遺傳因子多變且異質(Rychik, J. 「Hypoplastic left heart syndrome: from in-utero diagnosis to school age」. Paper presented at the Seminars in Fetal and Neonatal Medicine (2005))。
儘管HLHS嬰兒天生具有正常的體重與身高，但是成長挑戰在出生後之症候群及來自必要開心重建手術之顯著代謝壓力的表現下變得顯而易見(Kelleher, Laussen, Teixeira-Pinto, & Duggan. 「Growth and correlates of nutritional status among infants with hypoplastic left heart syndrome (HLHS) after stage 1 Norwood procedure」. Nutrition,(2006) 22(3), 237-244)。身體成長根據依年齡及性別調整之Z分數加以測量，該Z分數為高於或低於總人口平均值的標準差。0之Z分數等同第50百分位數，而正數加成表示更高百分位數，反之亦然。Kelleher等人顯示在第二階段手術住院時，~60%患有HLHS的嬰兒低於第5年齡別體重百分位數(＜−1.65的年齡別體重Z分數)，而~40%低於第5年齡別身高百分位數(＜−1.65的年齡別身高Z分數)。住院天數愈長，ICU停留時間愈長，且再次住院的頻率與不佳的身體成長獨立相關(Kelleher等人, 2006)。
如上所述，LV的不同發育不全組成部分對HLHS患者造成生命威脅。HLHS在缺乏手術介入的情況下於出生後不久致命，且其佔總新生兒心臟死亡率的25%至40%(Barron等人, 2009)。
HLHS之固有的發紺本質結合發育不全的主動脈亦引起冠狀動脈功能不全，其為不良心臟事件的主要原因。此外，HLHS的單心室狀態甚至在重建手術後造成RV中的異常負荷情況，因為該RV充當唯一全身性的泵送腔室。此進而可能引起有害的重塑，即使有可利用的心臟管理亦然。潛在表現為擴張(心臟腔室的擴大)、心肌肥大(心臟壁的增厚)、及纖維化(心臟細胞的死亡，該等心臟細胞由疤痕組織取代)，其最後可能導致心臟衰竭(Wehman等人, 「Mesenchymal stem cells preserve neonatal right ventricular function in a porcine model of pressure overload」. Am J Physiol Heart Circ Physiol,(2016) 310(11), H1816-1826.doi:10.1152/ajpheart.00955.2015)。心臟衰竭可能引起對心臟移植的需求及/或死亡。
HLHS的管理選項包含重建手術、心臟移植、及舒適照護(亦稱為憐憫關懷照護)。這些選項有時效性，因此HLHS嬰兒的雙親在決策時經受很多壓力(Toebbe, Yehle, Kirkpatrick, & Coddington,「Hypoplastic left heart syndrome: parent support for early decision making」. Journal of pediatric nursing,(2013) 28(4), 383-392)。
HLHS嬰兒接受重建手術之1年存活率在20%至60%的範圍內(Siffel, Riehle-Colarusso, Oster, & Correa, 「Survival of Children With Hypoplastic Left Heart Syndrome」. Pediatrics,(2015) 136(4), e864-870.doi:10.1542/peds.2014-1427)，且這些程序需要若干住院追蹤及額外的手術介入。生還者將具備受限的體能、增加認知障礙的風險、及其他長期併發症(Kon, Ackerson, & Lo, 「How pediatricians counsel parents when no best-choice management exists: lessons to be learned from hypoplastic left heart syndrome」. Archives of pediatrics & adolescent medicine, (2004) 158(5), 436-441)。在那些選擇重建手術的案例中，若術後的臨床結果不順利，則徵求心臟移植為生命終結前的最後選項。無論如何，接受手術或移植者之總體1年存活率為~40%(Kon等人, 2004)，其為顯著且驚人的死亡率，需要新穎的治療策略以改善結果。
隨著重建手術技術的進步，各階段程序後的存活率在過去數十年間已得到改善。然而，仍有顯著的手術死亡率，特別是在第一階段(Norwood)及介於第一階段與第二階段之間的時期(Siffel等人, 2015)。Morris等人從1999-2007 Texas Birth Defect Registry通報463個患有HLHS嬰兒中的26%新生兒死亡率(在生命的第28天內)(Morris等人,「Prenatal diagnosis, birth location, surgical center, and neonatal mortality in infants with hypoplastic left heart syndrome」. Circulation,(2014) 129(3), 285-292)。Norwood術後的院內死亡率顯示從1984-1988年的40.4%降至2009-2014年的15.7%(Mascio等人,「Thirty years and 1663 consecutive Norwood procedures: has survival plateaued?」 J Thorac Cardiovasc Surg,(2019) 158(1), 220-229)。HLHS之一年存活率估計在20%至74%的範圍內(Ohye等人, 2010; Siffel等人, 2015)。2018年研究表明在不論HLHS之產前相對產後診斷的情況下，1年存活率約為60%(Alabdulgader, 「Survival analysis: prenatal vs. postnatal diagnosis of HLHS」. J Invasive Noninvasive Cardiol,(2018) 1, 8-12)。與上述一致，Son等人亦表明免於死亡或移植在Norwood術後1年正好低於60%(Son等人,「Prognostic value of serial echocardiography in hypoplastic left heart syndrome」. Circulation: Cardiovascular Imaging, (2018) 11(7), e006983)。在SVR試驗中，紀錄6年無移植存活率為60%。因此，雖然在結果中看到了改善，但HLHS患者的死亡率仍然不佳。
整體來看，新生兒、嬰兒及兒童擔負來自HLHS發病率及死亡率的沉重負擔。即使用照護選項的最先進標準，仍有在15歲前達到60%的顯著幼年中死亡率(Mahle, Spray, Wernovsky, Gaynor, & Clark III,「Survival after reconstructive surgery for hypoplastic left heart syndrome: a 15-year experience from a single institution」. Circulation,(2000) 102(suppl_3), Iii-136-Iii-141)。因此，迫切需要提高無移植存活率及生活品質的新穎治療選項，以改善HLHS的當前前景及長期結果。
以下揭示內容包括HLHS的治療方法，該方法包含向有HLHS治療需要之個體投予中間質幹細胞(mesenchymal stem cells，MSC)的組成物。
中間質幹細胞(MSC)為具有免疫豁免且能夠遷移到受傷及發炎部位的多潛能細胞(Klyushnenkova等人, 「Growth and correlates of nutritional status among infants with hypoplastic left heart syndrome (HLHS) after stage 1 Norwood procedure」. Nutrition,(2006) 22(3), 237-244; Le Blanc等人, 「Mesenchymal stem cells for treatment of steroid-resistant, severe, acute graft-versus-host disease: a phase II study」. Lancet,(2008) 371(9624), 1579-1586. doi:10.1016/S0140-6736(08)60690-X)。MSC的確切作用機制尚未被完全闡明，但其似乎涉及到宿主細胞的複雜編排 (Hatzistergos等人, 「Bone marrow mesenchymal stem cells stimulate cardiac stem cell proliferation and differentiation」. Circ Res,(2010) 107(7), 913-922; A. R. Williams等人,「Enhanced effect of combining human cardiac stem cells and bone marrow mesenchymal stem cells to reduce infarct size and to restore cardiac function after myocardial infarction」. Circulation,(2013) 127(2), 213-223. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.131110 2013; A. R. Williams等人, 「Intramyocardial stem cell injection in patients with ischemic cardiomyopathy: functional recovery and reverse remodeling」. Circ Res,(2011) 108(7), 792-796.doi:10.1161/CIRCRESAHA.111.242610)。MSC已憑藉其血管生成及消炎的特性展現對心血管疾病上之臨床效益的可能性(Cao等人,「S-nitrosoglutathione reductase-dependent PPARgamma denitrosylation participates in MSC-derived adipogenesis and osteogenesis」. J Clin Invest,(2015) 125(4), 1679-1691.doi:10.1172/jci73780; Hatzistergos等人; A. R. Williams & Hare, J. M.,「Mesenchymal stem cells: biology, pathophysiology, translational findings, and therapeutic implications for cardiac disease」. Circ Res,(2011) 109(8), 923-940.doi:10.1161/CIRCRESAHA.111.243147)。
MSC 分泌大量的生物活性分子，該等生物活性分子：刺激內源性幹細胞補充、增殖、及分化；抑制細胞凋亡及纖維化；及刺激新生血管。MSC還可利用細胞-細胞交互作用調節宿主幹細胞區位。因此，MSC可強化固有的修復與再生機制。臨床前研究表明MSC可直接透過新組織生成及旁泌作用促進心臟修復/再生(Malliaras, Kreke, & Marban,「The stuttering progress of cell therapy for heart disease」. Clin Pharmacol Ther,(2011) 90(4), 532-541.doi:10.1038/clpt.2011.175; Rosen, Myerburg, Francis, Cole, & Marban,「Translating stem cell research to cardiac disease therapies: pitfalls and prospects for improvement」. J Am Coll Cardiol, (2014) 64(9), 922-937.doi:10.1016/j.jacc.2014.06.1175)。
因此，發明人已意外地發現使用含有MSC之組成物能夠對抗HLHS的症狀。已發現使用含有MSC之組成物治療受HLHS症狀所苦的患者改善了個體的心臟形態與功能。上述發現係出人意料的，因為本領域技術人員對於將MSC用於HLHS治療中普遍持保留態度，因為MSC被預期由於其在人體內的短滯留時間而表現不佳。
承接以上意外的發現，本揭示內容之一目的為提供用於治療或緩解HLHS的方法，其包含向有需要之個體投予治療量之MSC，以緩解症狀及/或治療HLHS的惡化。本文揭露之治療方法的療效可藉由測量關於心臟健康及功能之生物標記的變化來判定。這些生物標記可為患者之右心室質量、右心室射血分數、右心室收縮末期容積、右心室舒張末期容積、心搏出量、年齡別身高Z分數、年齡別體重Z分數、收縮壓、舒張壓、心跳速率或其任何組合在以MSC投藥及/或治療後的變化。因此，本文揭露之治療方法可包含在對患者投予MSC之前及/或之後測量上述生物標記的任何者。
如本文中所用，術語「患者」包含但不限於人類及非人類脊椎動物(諸如野生、家養、及農場動物)。在一些實施例中，該術語係指＜18歲的少年。在一些實施例中，人類患者出現HLHS的症狀。
在一些實施例中，治療方法包含在投予MSC後測量患者之右心室質量的變化。在示例實施例中，MSC投藥後患者的右心室質量增加以下範圍：從0.1%至10%、0.5%至10%、1.0%至10%、3%至10%、5%至10%、7%至10%、大於0%至小於或等於10%、10%至50%、20%至50%、30%至50%或大於50%。在其他示例實施例中，患者之右心室質量的變化在投予MSC後升至穩定質量，其中一旦該質量達到並維持在不同於向有需要之患者投予MSC前的質量，就不會下降超過0.1%至10%、0.1%至5%或0.1%至1%。
在其他實施例中，治療方法包含在投予MSC後測量患者之右心室射血分數的變化。在示例實施例中，MSC投藥後患者的右心室射血分數減少以下範圍：從0.1%至10%、0.5%至10%、1.0%至10%、3%至10%、1%至5%、1%至3%、大於0%至小於或等於5%、10%至50%、20%至50%、30%至50%或大於50%。在其他示例實施例中，患者之右心室射血分數的變化在投予MSC後降至穩定位準，其中一旦右心室射血分數達到並維持在不同於向有需要之患者投予MSC前的射血分數，就不會上升超過0.1%至10%、0.1%至5%或0.1%至1%。
在一些實施例中，治療方法包含在投予MSC後測量患者之右心室收縮末期容積的變化。在示例實施例中，MSC投藥後患者右心室收縮末期容積增加以下範圍：從0.1%至10%、0.5%至10%、1.0%至10%、3%至10%、5%至10%、7%至10%、大於0%至小於或等於10%、10%至50%、20%至50%、30%至50%或大於50%。在其他示例實施例中，患者之右心室收縮末期容積的變化在投予MSC後升至穩定容積，其中一旦該容積達到並維持在不同於向有需要之患者投予MSC前的容積，就不會下降超過0.1%至10%、0.1%至5%或0.1%至1%。
在其他實施例中，治療方法包含在投予MSC後測量患者之右心室舒張末期容積的變化。在示例實施例中，MSC投藥後患者的右心室舒張末期容積增加以下範圍：從0.1%至10%、0.5%至10%、1.0%至10%、3%至10%、5%至10%、7%至10%、大於0%至小於或等於10%、10%至50%、20%至50%、30%至50%或大於50%。在其他示例實施例中，患者之右心室舒張末期容積的變化在投予MSC後升至穩定容積，其中一旦該容積達到並維持在不同於向有需要之患者投予MSC前的容積，就不會下降超過0.1%至10%、0.1%至5%或0.1%至1%。
在一些實施例中，治療方法包含在投予MSC後測量患者之心搏出量的變化。在示例實施例中，MSC投藥後患者的心搏出量減少以下範圍：從0.1%至10%、0.5%至10%、1.0%至10%、3%至10%、1%至5%、1%至3%、大於0%至小於或等於5%、10%至50%、20%至50%、30%至50%或大於50%。在其他示例實施例中，患者之心搏出量的變化在投予MSC後降至穩定位準，其中一旦該心搏出量達到並維持在不同於向有需要之患者投予MSC前的心搏出量，就不會上升超過0.1%至10%、0.1%至5%或0.1%至1%。
在一些實施例中，治療方法包含在投予MSC後測量患者之年齡別身高Z分數的變化。在示例實施例中，MSC投藥後患者的年齡別身高Z分數增加以下範圍：從0.1%至10%、0.5%至10%、1.0%至10%、3%至10%、5%至10%、7%至10%、大於0%至小於或等於10%、10%至50%、20%至50%、30%至50%或大於50%。在其他示例實施例中，患者之年齡別身高Z分數的變化在投予MSC後升至穩定位準，其中一旦該Z分數達到並維持在不同於向有需要之患者投予MSC前的Z分數，就不會下降超過0.1%至10%、0.1%至5%或0.1%至1%。
在一些實施例中，治療方法包含在投予MSC後測量患者之年齡別體重Z分數的變化。在示例實施例中，MSC投藥後患者的年齡別體重Z分數增加以下範圍：從0.1%至10%、0.5%至10%、1.0%至10%、3%至10%、5%至10%、7%至10%、大於0%至小於或等於10%、10%至50%、20%至50%、30%至50%或大於50%。在其他示例實施例中，患者之年齡別體重Z分數的變化在投予MSC後升至穩定位準，其中一旦該Z分數達到並維持在不同於向有需要之患者投予MSC前的Z分數，就不會下降超過0.1%至10%、0.1%至5%或0.1%至1%。
在一些實施例中，治療方法包含在投予MSC後測量患者之收縮壓的變化。在示例實施例中，MSC投藥後患者的收縮壓增加以下範圍：從0.1%至10%、0.5%至10%、1.0%至10%、3%至10%、5%至10%、7%至10%、大於0%至小於或等於10%、10%至50%、20%至50%、30%至50%或大於50%。在其他示例實施例中，患者之收縮壓的變化在投予MSC後升至穩定壓力，其中一旦該壓力達到並維持在不同於向有需要之患者投予MSC前的壓力，就不會下降超過0.1%至10%、0.1%至5%或0.1%至1%。
在一些實施例中，治療方法包含在投予MSC後測量患者之舒張壓的變化。在示例實施例中，MSC投藥後患者的舒張壓改變以下範圍：從0.1%至10%、0.5%至10%、1.0%至10%、3%至10%、5%至10%、7%至10%、大於0%至小於或等於10%、10%至50%、20%至50%、30%至50%或大於50%。在其他示例實施例中，患者之舒張壓的變化在投予MSC後變為穩定壓力，其中一旦該壓力達到並維持在不同於向有需要之患者投予MSC前的壓力，就不會改變超過0.1%至10%、0.1%至5%或0.1%至1%。
在一些實施例中，治療方法包含在投予MSC後測量患者之心跳速率的變化。在示例實施例中，MSC投藥後患者的心跳速率改變以下範圍：從0.1%至10%、0.5%至10%、1.0%至10%、3%至10%、5%至10%、7%至10%、大於0%至小於或等於10%、10%至50%、20%至50%、30%至50%或大於50%。在其他示例實施例中，患者之心跳速率的變化在投予MSC後變為穩定速率，其中一旦該速率達到並維持在不同於向有需要之患者投予MSC前的速率，就不會改變超過0.1%至10%、0.1%至5%或0.1%至1%。
在一些實施例中，治療方法包含在投予MSC後測量患者之三尖瓣逆流的變化。在示例實施例中，患者之三尖瓣逆流從重度狀態改善至中度或輕度狀態。
在其他實施例中，治療方法包含在投予MSC後測量患者之三尖瓣逆流分數的變化。在示例實施例中，投予MSC後減少以下範圍之患者的三尖瓣逆流分數：從0.1%至10%、0.5%至10%、1.0%至10%、3%至10%、5%至10%、7%至10%、大於0%至小於或等於10%、10%至50%、20%至50%、30%至50%或大於50%。在其他示例實施例中，患者之三尖瓣逆流分數的變化在投予MSC後降至穩定分數，其中一旦該分數達到並維持在不同於向有需要之患者投予MSC前的分數時，就不會下降超過0.1%至10%、0.1%至5%或0.1%至1%。
在其他實施例中，治療方法包含在投予MSC後測量患者之三尖瓣逆流淨主動脈順流的變化。在示例實施例中，MSC投藥後患者的三尖瓣逆流淨主動脈順流增加以下範圍：從0.1%至10%、0.5%至10%、1.0%至10%、3%至10%、5%至10%、7%至10%、大於0%至小於或等於10%、10%至50%、20%至50%、30%至50%或大於50%。在其他示例實施例中，患者之三尖瓣逆流淨主動脈順流的變化在投予MSC後升到穩定淨主動脈順流，其中一旦該淨主動脈順流達到或維持在不同於向有需要之患者投予MSC前的淨主動脈順流，就不會上升超過0.1%至10%、0.1%至5%或0.1%至1%。
在其他實施例中，治療方法包含在投予MSC後測量患者的存活率。在示例實施例中，MSC投藥後患者的存活率增加以下範圍：從0.1%至10%、0.5%至10%、1.0%至10%、3%至10%、5%至10%、7%至10%、大於0%至小於或等於10%、10%至50%、20%至50%、30%至50%或大於50%。
用於本發明實施例中之中間質幹細胞的組成物可包括從下列任一者取得之經分離的同種異體人類中間質幹細胞：骨髓及/或脂肪組織或LOMECEL-B™細胞(Longeveron配方之同種異體人類中間質幹細胞)，該等同種異體人類中間質幹細胞於下列美國專利申請案公開號中提出，其所有內容藉由參照併入本文：US20190038742A1；US20190290698A1；及US20200129558A1。
如本文所用，術語「同種異體的」係指與成為「受體宿主」的動物為相同動物物種、但在一或更多基因座有基因性差異的細胞。此通常應用在從一動物移植到另一相同物種的非同源動物的細胞。
在示例實施例中，MSC係以約1x10 6、2x10 6、5x10 6、10x10 6、20x10 6、30x10 6、40x10 6、50x10 6、60x10 6、70x10 6、80x10 6、90x10 6、100x10 6、110x10 6、120x10 6、130x10 6、140x10 6、150x10 6、160x10 6、170x10 6、180x10 6、190x10 6、200x10 6、300x10 6、400x10 6、500x10 6、10x10 7或任何介於20x10 6與100x10 6MSC之間量的治療有效量加以投藥。
如本文所用，術語「治療有效量」意指促進心臟功能方面的改善之MSC量。如此改善可藉由心臟成長至較高右心室質量或引起較高心室舒張末期/心室收縮末期容積之能力加以特性化。投予患者之劑量或劑數(例如，單一劑或多劑)將取決於諸多因素而有所不同，其包含投藥途徑、患者情況及特徵(性別、年齡、體重、健康、尺寸)、症狀範圍、同步治療、治療的頻率及期望療效等。
在示例實施例中，患者介於1至15歲、3至15歲、3至10歲、5至10歲或5至15歲之間。在一些實施例中，患者未滿1歲。
在其他示例實施例中，治療方法更包含在投藥後、投藥後一個月、投藥後兩個月、投藥後六個月、投藥後九個月或從開始投藥至投藥後十二個月的任何時間直接測量本文揭露之生物標記的變化。
在示例實施例中，MSC作為單一劑投藥。在其他實施例中，MSC以多劑投藥，例如兩或更多劑。在其他實施例中，MSC為至少每年一次投藥。
在其他示例實施例中，重複MSC的投藥，例如在分離之MSC群的第一次投藥後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、或18個月，或在MSC之第一次投藥後於2-4、2-6、2-8、2-10、3-4、3-6、3-8、3-10、4-6、4-8、4-10、6-8、6-10、6-12、或12-18個月之間重複。 範例 範例1
此範例基於涉及中間質幹細胞治療青少年HLHS的用途之第一期臨床研究。此第一期研究係標題為「Longeveron Mesenchymal Stem Cells (LMSCs) Delivered during Stage II Surgery for Hypoplastic Left Heart Syndrome (ELPIS Phase I)」的開放性試驗設計。目的係評估符合登記條件之10位連續患者中、於第二階段重建手術期間向HLHS患者心肌內注射Lomecel-B™產品的安全性及可行性(Kaushal等人, 「Study design and rationale for ELPIS: A phase I/IIb randomized pilot study of allogeneic human mesenchymal stem cell injection in patients with hypoplastic left heart syndrome」. American heart journal, (2017) 192, 48-56. doi:https://doi.org/10.1016/j.ahj.2017.06.009)。
此研究登記10位需要第二階段手術之HLHS患者。主要排除條件為限制性或完整的心房中膈、存在明顯的冠狀動脈竇、術前需要機械式循環輔助之患者、及需要抗心律不整治療之心律不整的證據。一旦患者針對第二階段手術使用心肺體外循環，便使用27號針頭注射器在修復完成、但從心肺體外循環脫離前，經由心肌內注射以2.5×10 6個細胞/體重kg數輸送Lomecel-B™產品。基線評估在第二階段重建手術前執行，且執行手術後6個月及12個月時的追蹤，以評估安全性及暫時性臨床結果，包含透過MRI得知的心臟功能。
在臨床研究期間測量及監控下列者之主要(安全性)及次要(療效)指標。 該主要指標包含： - 治療後經過1年之主要不良心臟事件的發生率，包含： • 需要用心肌收縮支持器介入之持續/有症狀的心室心搏過速； • 心臟衰竭的惡化； • 心肌梗塞； • 用於心包填塞之計劃外的心血管手術； • 死亡；及 - 在治療後第一個月期間感染。 該次要指標包含： - 下列者中之自基線起算的變化： • 右心室功能； • 右心室舒張末期容積； • 右心室收縮末期容積； • 右心室收縮末期內徑； • 藉由連續心臟超音波及MRI測量三尖瓣逆流。 - 身體成長變化(體重、身長、頭圍)；及 - 共病症的評估，包含： • 心血管發病率； • 移植需求； • 再住院率； • 心血管死亡率；及 • 總死亡率。 患者群體
表1總結研究群體之人口統計資料及基線特性。接受第二階段重建手術之十位患者成功地利用Lomecel-B™產品治療。該群體包含7位男性及3位女性，其皆非西裔；7位係白種人且3位係非裔美國人，其中在第二階段手術時的平均年齡為4.89±0.85個月。所有患者順利地接受第二階段手術，Lomecel-B™產品注射係於該第二階段手術期間輸送。住院的平均天數為11.7±9.58天。所有患者在第一階段(Norwood)進行RV-PA分流。包含藉由MRI測量之心臟參數的其他基線特徵如表1所示。 表1：ELPIS第一期患者之基線人口統計資料
特性 N = 10
Glenn氏手術年齡(月) 4.89 ± 0.85
男性[n (%)] 7 (70.0)
種族背景[n (%)] 西裔或拉丁美洲裔 非西裔或拉丁美洲裔 0 10 (100.0)
種族 [n (%)] 白種人 黑人/非裔美國人 7 (70.0) 3 (30.0)
體表面積(BSA)(m 2) 0.331 ± 0.03
年齡別身高Z分數 -0.87 ± 2.02
年齡別體重Z分數 -1.09 ± 1.31
繞道時間(分) 113.1 ± 17.44
注射時間(分) 5.5 ± 1.78
住院天數(天) 11.7 ± 9.58
Norwood 分流類型 [n (%)]    RV-PA (Sano) 10 (100)
透過MRI得知之RV功能    RV射血分數(%)    RV收縮末期容積指數(mL/m 2BSA 13)    RV舒張末期容積指數(mL/m 2BSA 13)    RV心搏出量指數(mL/m 2BSA 13)    RV質量指數(g/m 2BSA 13)    TR分數    新主動脈順流    RV收縮內徑(mm/m 2√BSA)    RV舒張內徑(mm/m 2√BSA)    GLS(%)    球形度指數 62.62 ± 5.99 49.71 ± 15.61 133.59 ± 36.14 83.88 ± 23.65 101.26 ± 33.71 0.55 ± 0.05 11 ± 2.65 37.5 ± 9.24 61.36 ± 13.95 -24.39 ± 6.99 1.3 ± 0.35
使用下列公式決定各患者之球形度指數：球形度 = RV長度(D) / (RVDs SAX A/P)。 安全性研究結果
Lomecel-B™產品的心肌內注射耐受性良好、無MACE、且無感染或任何其他被認為與試驗治療有關的不良事件通報。 療效研究結果
以下數據以平均值±SD呈現。該數據從諸多位置收集而來。使用GraphPad Prism v9.2執行統計分析。混合效應模型之單因子變異數分析用於Bonferroni校正之多重比較。Alpha ＜0.05視為統計上顯著。
使用Haycock公式決定各患者之BSA(BSA = 0.024265·h 0.3964· w 0.5378，h = 患者的身高(cm) 且 w = 患者的體重(kg))。
臨床研究的療效藉由判定向患者投予Lomecel-B™細胞後的任一次要指標是否有任何顯著變化加以評定。這些次要指標透過使用心臟超音波及磁振造影(MRI)測量。表2包含所有實驗組之次要指標MRI數據(包括上述提及之Longeveron研究加上額外四名患者)，該數據被指數化成BSA。表3包含僅針對Lomecel-B™產品治療之次要指標MRI數據，該數據被指數化成BSA。各*表示與基線相比，p＜0.05。各**表示與基線相比，p＜0.01。各***表示與基線相比，p＜0.001。 表2：所有實驗組之次要指標MRI數據
所有治療 BSA(m 2) RV收縮末期容積(mL) RV舒張末期容積(mL) RV心搏出量 (mL) RV質量 (g) RV射血分數 (%) RV收縮末期容積指數 (mL/m 2) RV舒張末期容積指數 (mL/m 2) RV心搏出量指數(mL/m 2) RV質量指數(g/m 2)
基線 0.33±0.029 12.36±5.93 33.71±11.61 21.36±6.4 25±8.46 64.15±7.69 53.04±27.2 144.06±53.62 91.02±29 105.52±33.43
6個月 0.427±0.032 25±12.05 54.5±19.06 29.5±9.4 38.83±12.84 54.86±9.6 75.18±33.46 165.18±55.99 90±30.26 116.5±32.02
12個月 0.471±0.036 26.83±16 56.08±19.73 29.25±7.41 37.42±10.55 53.69±9.95 72±44.01 150.42±55.4 78.42±20.71 100.39±31.03
從基線之6個月變化 0.099±0.028 *** 12.5±8.05 *** 20.75±13.18 *** 8.25±8.44 ** 13.42±7.43 *** -9.11±9.45 ** 20.68±21.08 ** 18.67±41.46 -2.01±29.92 7.75±25.84
從基線之12個月變化 0.139±0.034 *** 14.67±11.68 *** 22.33±15.14 *** 7.67±9.18 * 13.17±8.41 *** -11.09±9.77 ** 19.72±25.25 * 6.41±44.24 -13.31±34.21 -2.1±28.8
表3：Lomecel-B™實驗組之次要指標MRI數據
Lomecel-B 治療 BSA(m 2) RV收縮末期容積(mL) RV舒張末期容積(mL) RV心搏出量 (mL) RV質量 (g) RV射血分數 (%) RV收縮末期容積指數 (mL/m 2) RV舒張末期容積指數 (mL/m 2) RV心搏出量指數(mL/m 2) RV質量指數(g/m 2)
基線 0.331±0.03 11.8±3.85 31.7±8.98 19.9±5.86 24.2±9.09 62.62±5.99 49.71±15.61 133.59±36.14 83.88±23.65 101.26±33.71
6個月 0.432±0.03 23.67±8.54 50.89±11.38 27.22±6.85 37.44±12.41 53.69±9.56 69.85±19.87 152.07±32.09 82.22±25.25 110.82±29.63
12個月 0.478±0.034 23.88±3.68 50.5±8.94 26.63±6.46 37±6.68 52.31±5.63 63.03±13.39 133.44±31.42 70.41±20.5 97.88±24.22
從基線之6個月變化 0.105±0.03 *** 11.67±7.95 *** 18.67±12.44 ** 7±8.67 * 13.11±7.69 *** -8.89±10.93 * 18.69±24.2 * 14.65±46.73 -4.05±33.35 7.69±30.22
從基線之12個月變化 0.144±0.037 *** 12.5±4.9 *** 19.25±11.76 ** 6.75±9.11 14.13±7.1 *** -10.88±10.7 * 15.3±19.42 2.55±48.04 -12.75±34.8 2.23±33.48
圖1描繪各患者之右心室質量在整個臨床研究過程中的變化。測量在臨床研究開始、投藥後六個月、投藥後十二個月時進行。在圖1中呈現的數據係根據患者之BSA加以指數化。表4包含用以判定各患者之右心室質量在投予Lomecel-B™細胞後之變化的MRI數據。 表4：各患者之右心室質量在Lomecel-B™投藥後的變化
患者 (ID #) RV 質量 基線 (mL/BSA 之 m 2) RV 質量 6 個月 (mL/BSA 之 m 2) RV 質量 12 個月 (mL/BSA 之 m 2)
 1 (KKD-001) 166.4868 177.5162 173.4309
 2 (JSS-002) 111.8801 121.4127 79.12428
 3 (STL-003) 98.43316 101.6927 93.01269
 4 (JHU-001) 87.81953 76.04896
 5 (501-ABG-001) 118.7652 86.58227 93.02765
 6 (501-DTT-003) 128.8587 86.71631 85.63465
 7 (504-LXW-001) 38.72818 86.8293 82.62783
 8 (501-AJS-004) 122.3044 134.8654 152.5436
 9 (504-OXF-002) 91.37495 104.3089
 10 (506-ILB-001) 105.5918 95.75959 93.08321
 11 (506-S-S-002) 102.8123 127.4662 90.44972
 12 (501-A-S-005) 156.0051 174.4393
 13 (501-M-D-007) 63.75947 100.4393 109.9048
 14 (506-JSB-003) 84.39177 75.76821
圖2描繪各患者之右心室射血分數在整個臨床研究過程中的變化。測量在臨床研究開始、投藥後六個月、投藥後十二個月時進行。表5包含用以判定各患者之右心室射血分數在投予Lomecel-B™細胞後之變化的MRI數據。 表5：各患者之右心室射血分數在Lomecel-B™投藥後的變化
患者 (ID #) RV EF 基線 (%) RV EF 6 個月 (%) RV EF 12 個月 (%)
 1 (KKD-001) 54.83871 49.0566 32.74336
 2 (JSS-002) 81.81818 70.21277 68.25397
 3 (STL-003) 67.74194 55.81395 57.44681
 4 (JHU-001) 67.5 67.3913
 5 (501-ABG-001) 62.16216 39.47368 43.90244
 6 (501-DTT-003) 59.45946 61.22449 57.14286
 7 (504-LXW-001) 57.14286 51.06383 59.25926
 8 (501-AJS-004) 65.11628 64.81481 54.54545
 9 (504-OXF-002) 62.5 66.07143
 10 (506-ILB-001) 67.64706 56.41026 55.35714
 11 (506-S-S-002) 75.86207 50 44.68085
 12 (501-A-S-005) 58.13953 40.78947
 13 (501-M-D-007) 55.17241 53.33333 53.57143
 14 (506-JSB-003) 62.96296 50
圖3描繪各患者之右心室收縮末期容積在整個臨床研究過程中的變化。測量在臨床研究開始、投藥後六個月、投藥後十二個月時進行。在圖3中呈現的數據係根據患者之BSA加以指數化。表6包含用以判定各患者之右心室收縮末期容積在投予Lomecel-B™細胞後之變化的MRI數據。 表6：各患者之右心室收縮末期容積在Lomecel-B™投藥後的變化
患者 (ID #) RV ESV 基線 (mL/BSA 之 m 2) RV ESV 6 個月 (mL/BSA 之 m 2) RV ESV 12 個月 (mL/BSA 之 m 2)
 1 (KKD-001) 129.4897 162.4725 205.9492
 2 (JSS-002) 14.91734 39.52973 47.95411
 3 (STL-003) 49.21658 71.56151 62.00846
 4 (JHU-001) 51.89336 43.8744
 5 (501-ABG-001) 63.9505 68.6687 62.93047
 6 (501-DTT-003) 71.58819 53.1487 49.72334
 7 (504-LXW-001) 25.81879 66.56913 56.80663
 8 (501-AJS-004) 57.33017 61.01055 89.73151
 9 (504-OXF-002) 48.37497 66.06233
 10 (506-ILB-001) 44.67345 47.8798 56.75806
 11 (506-S-S-002) 29.98691 83.94114 65.3248
 12 (501-A-S-005) 66.85935 115.4378
 13 (501-M-D-007) 51.80457 65.91331 73.26988
 14 (506-JSB-003) 36.69207 49.72289
圖4描繪各患者之右心室舒張末期容積在整個臨床研究過程中的變化。測量在臨床研究開始、投藥後六個月、投藥後十二個月時進行。在圖4中呈現的數據係根據患者之BSA加以指數化。表7包含用以判定各患者之右心室舒張末期容積在投予Lomecel-B™細胞後之變化的MRI數據。 表7：各患者之右心室舒張末期容積在Lomecel-B™投藥後的變化
患者 (ID #) RV EDV 基線 (mL/BSA 之 m 2) RV EDV 6 個月 (mL/BSA 之 m 2) RV EDV 12 個月 (mL/BSA 之 m 2)
 1 (KKD-001) 286.7273 318.9275 306.2139
 2 (JSS-002) 82.04539 132.7069 151.0555
 3 (STL-003) 152.5714 161.955 145.7199
 4 (JHU-001) 159.6719 134.5482
 5 (501-ABG-001) 169.012 113.4526 112.1804
 6 (501-DTT-003) 176.5842 137.0677 116.0211
 7 (504-LXW-001) 60.24383 136.0326 139.4345
 8 (501-AJS-004) 164.3465 173.3984 197.4093
 9 (504-OXF-002) 128.9999 194.71
 10 (506-ILB-001) 138.0816 109.8419 127.138
 11 (506-S-S-002) 124.2315 167.8823 118.0871
 12 (501-A-S-005) 159.7195 194.9616
 13 (501-M-D-007) 115.564 141.2428 157.8121
 14 (506-JSB-003) 99.06859 99.44577
圖5描繪各患者之心搏出量在整個臨床研究過程中的變化。測量在臨床研究開始、投藥後六個月、投藥後十二個月時進行。在圖5中呈現的數據係根據患者之BSA加以指數化。表8包含用以判定各患者之心搏出量在投予Lomecel-B™細胞後之變化的MRI數據。 表8：各患者之心搏出量在Lomecel-B™投藥後的變化
患者 (ID #) RV SV 基線 (mL/BSA 之 m 2) RV SV 6 個月 (mL/BSA 之 m 2) RV SV 12 個月 (mL/BSA 之 m 2)
1 (KKD-001) 157.2375 156.455 100.2647
2 (JSS-002) 67.12805 93.17722 103.1013
3 (STL-003) 103.3548 90.39349 83.71142
4 (JHU-001) 107.7785 90.67376
5 (501-ABG-001) 105.0615 44.78393 49.24993
6 (501-DTT-003) 104.996 83.91901 66.29779
7 (504-LXW-001) 34.42505 69.46344 82.62783
8 (501-AJS-004) 107.0163 112.3879 107.6778
9 (504-OXF-002) 80.62496 128.6477
10 (506-ILB-001) 93.40812 61.96209 70.37999
11 (506-S-S-002) 94.24457 83.94114 52.76234
12 (501-A-S-005) 92.8602 79.52381
13 (501-M-D-007) 63.75947 75.3295 84.54217
14 (506-JSB-003) 62.37652 49.72289
除了檢查右心室之容積及質量變化外，亦對每一患者之身體成長進行檢查。各患者之身體成長根據年齡及身高/體重調整Z分數加以測量，其為高於或低於總體平均值的標準差。0之Z分數等同於第50百分位數，而正數加成表示更高百分位數，反之亦然。圖6描繪各患者之年齡別身高Z分數在臨床研究開始、投藥後六個月、投藥後十二個月時的變化。圖7描繪各患者之年齡別體重Z分數在臨床研究開始、投藥後六個月、投藥後十二個月時的變化。表9包含用以判定各患者之年齡別身高Z分數在投予Lomecel-B™細胞後之變化的MRI數據。表10包含用以判定各患者的年齡別體重Z分數在投予Lomecel-B™細胞後之變化的MRI數據。 表9：各患者之身體成長在Lomecel-B™投藥後的變化(年齡別身高Z分數)
患者 (ID #) LAZ 基線 LAZ 6 個月 LAZ 12 個月
1 (KKD-001) -1.2 -0.7 1.2
2 (JSS-002) -0.4 0.3 0.3
3 (STL-003) -2 -3.8 -2
4 (JHU-001) -1.8 -1.4 -1.3
5 (501-ABG-001) -1.8 0.4 -1.3
6 (501-DTT-003) -4.5 0.1 -1.4
7 (504-LXW-001) -1.7 -0.1 -1.4
8 (501-AJS-004) 0.1 -1 -1.8
9 (504-OXF-002) -3.8 -1.9
10 (506-ILB-001) 0.4 1.4 -1.1
11 (506-S-S-002) 0 0.2 0.4
12 (501-A-S-005) 1.5 2.5
13 (501-M-D-007) 0.1 -0.1 -2.3
14 (506-JSB-003) 1 -0.7
表10：各患者之身體成長在Lomecel-B™投藥後的變化(年齡別體重Z分數)
患者 (ID #) WAZ 基線 WAZ 6 個月 WAZ 12 個月
 1 (KKD-001) -1 0.3 -0.4
 2 (JSS-002) 0.3 0.4 0.6
 3 (STL-003) -1 -0.1 -1.9
 4 (JHU-001) -0.1 -0.1 -0.7
 5 (501-ABG-001) 0.1 0.8 0.3
 6 (501-DTT-003) -3.4 -0.1 -1.2
 7 (504-LXW-001) -1.2 -0.2 -0.2
 8 (501-AJS-004) -0.1 -1 -1.5
 9 (504-OXF-002) -3.5 -2.2
 10 (506-ILB-001) 0 0.3 0.5
 11 (506-S-S-002) -0.6 -0.7 -0.5
 12 (501-A-S-005) -0.9 1.2
 13 (501-M-D-007) -0.7 -0.9 -1.8
 14 (506-JSB-003) -0.6 -0.3
各患者之血壓及心跳速率亦在臨床研究期間加以檢查。血壓及心跳速率皆在臨床研究開始、投藥後24周及投藥後48周時對各患者測量。圖8描繪各患者之收縮壓在投藥後的變化。圖9描繪各患者之舒張壓在投藥後的變化。圖10描繪各患者之心跳速率在投藥後的變化。表11包含用以判定各患者之收縮壓在投予Lomecel-B™細胞後之變化的數據。表12包含用以判定各患者之舒張壓在投予Lomecel-B™細胞後之變化的數據。表13包含用以判定各患者之心跳速率在投予Lomecel-B™細胞後之變化的數據。 表11：各患者之收縮壓在Lomecel-B™投藥後的變化
患者 (ID #) SBP 基線 (mmHg) SBP 6 個月 (mmHg) SBP 12 個月 (mmHg)
 1 (KKD-001) 78 98 88
 2 (JSS-002) 98 112 76
 3 (STL-003) 98 100
 4 (JHU-001) 76 74 82
 5 (501-ABG-001) 76 100 93
 6 (501-DTT-003) 81 102 83
 7 (504-LXW-001) 76 112
 8 (501-AJS-004) 71 106 83
 9 (504-OXF-002) 71
 10 (506-ILB-001) 55 111 88
 11 (506-S-S-002) 119 74 70
 12 (501-A-S-005) 90 75
 13 (501-M-D-007) 98 106
 14 (506-JSB-003) 73 115 99
表12：各患者之舒張壓在Lomecel-B™投藥後的變化
患者 (ID #) DBP 基線 (mmHg) DBP 6 個月 (mmHg) DBP 12 個月 (mmHg)
 1 (KKD-001) 33 46 52
 2 (JSS-002) 50 61 62
 3 (STL-003) 73 66
 4 (JHU-001) 31 38 34
 5 (501-ABG-001) 51 64 51
 6 (501-DTT-003) 48 48 42
 7 (504-LXW-001) 66 61
 8 (501-AJS-004) 51 78 52
 9 (504-OXF-002) 55
 10 (506-ILB-001) 35 38 67
 11 (506-S-S-002) 77 38 56
 12 (501-A-S-005) 51 54
 13 (501-M-D-007) 68 64
 14 (506-JSB-003) 58 88 47
表13：各患者之心跳速率在Lomecel-B™投藥後的變化
患者 (ID #) HR 基線 (BPM) HR 6 個月 (BPM) HR 12 個月 (BPM)
 1 (KKD-001) 90 40 92
 2 (JSS-002) 120 61 125
 3 (STL-003) 126 127
 4 (JHU-001) 120 94 122
 5 (501-ABG-001) 139 145 120
 6 (501-DTT-003) 176 88 104
 7 (504-LXW-001) 118 120
 8 (501-AJS-004) 115 128 128
 9 (504-OXF-002) 119
 10 (506-ILB-001) 133 77 81
 11 (506-S-S-002) 165 120 124
 12 (501-A-S-005) 109 110
 13 (501-M-D-007) 136 112
 14 (506-JSB-003) 106 98 140
各患者之三尖瓣逆流亦在臨床研究期間加以檢查。圖11描繪經過挑選患者之三尖瓣逆流分數在臨床研究開始、投藥後六個月、投藥後12個月時的變化。圖12描繪經過挑選患者之三尖瓣逆流淨主動脈順流在臨床研究開始、投藥後六個月、投藥後12個月時的變化。圖13描繪各患者之三尖瓣逆流在臨床研究開始、投藥後六個月、投藥後12個月時的變化。表14包含用以判定各經過挑選患者的三尖瓣逆流分數在投予Lomecel-B™細胞後之變化的數據。表15包含用以判定各經過挑選患者的三尖瓣逆流淨主動脈順流在投予Lomecel-B™細胞後之變化的數據。表16包含用以判定各患者的三尖瓣逆流分數在投予Lomecel-B™細胞後之變化的數據。 表14：經過挑選患者之三尖瓣逆流分數在Lomecel-B™投藥後的變化
患者 (ID #) TR F 基線 TR F 6 個月 TR F 12 個月
KKD-001 0.735294 0.769231 0.540541
JSS-002 0.333333 0.060606 0.27907
STL-003 0.47619 0.25 0.148148
501-ABG-001 0.565217 0.266667 0
501-DTT-003 0.590909 0.266667 0.125
501-AJS-004 0.5 0.371429
表15：經過挑選患者之三尖瓣逆流淨主動脈順流在Lomecel-B™投藥後的變化
患者 (ID #) TR NAFF 基線 TR NAFF 6 個月 TR NAFF 12 個月
KKD-001 9 12 17
JSS-002 12 31 31
STL-003 11 18 23
501-ABG-001 10 11 18
501-DTT-003 9 22 21
501-AJS-004 14 22
表16：各患者之三尖瓣逆流分數在Lomecel-B™投藥後的變化
患者 (ID #) TR 基線 TR 6 個月 TR 12 個月
 1 (KKD-001) 3 3 3
 2 (JSS-002) 1 2 2
 3 (STL-003) 1 2 2
 4 (JHU-001) 1 2 2
 5 (501-ABG-001) 2 1 1
 6 (501-DTT-003) 2 1 1
 7 (504-LXW-001) 2 3 3
 8 (501-AJS-004) 2 2 3
 9 (504-OXF-002) 2 2
 10 (506-ILB-001) 1 2 1
 11 (506-S-S-002) 1 3 2
 12 (501-A-S-005) 2 2
 13 (501-M-D-007) 2 2 1
 14 (506-JSB-003) 1 1
各患者之平均投予後存活率亦加以測量，且與參加先前HLHS臨床研究(具體而言，由Son等人執行的臨床研究)(Son等人,「Prognostic value of serial echocardiography in hypoplastic left heart syndrome」. Circulation: Cardiovascular Imaging, (2018) 11(7), e006983))之患者的存活率相比較。圖14描繪此比較。 研究發現
Lomecel-B™產品的心肌內注射耐受性良好、無MACE、且無感染或任何其他被認為與試驗治療有關之不良事件通報。此試驗產生的療效涉及患者存活率及RV功能持久性上的改善。
總而言之，Lomecel-B™用於治療HLHS患者係安全的，且展現出振奮人心的臨床結果，其顯示比第二階段手術在缺少Lomecel-B™(歷史對照組)及保留RV收縮性(用GLS測量)的情況下有較高的無移植存活率。這些臨床發現表明Lomecel-B™產品針對治療HLHS及減少死亡率與心臟移植需求的可能性。
無
圖1描繪各患者之右心室質量在整個臨床研究過程中的變化。該數據根據患者之體表面積(body surface area，BSA)加以指數化。
圖2描繪各患者之右心室射血分數在整個臨床研究過程中的變化。
圖3描繪各患者之右心室收縮末期容積在整個臨床研究過程中的變化。該數據根據患者之BSA加以指數化。
圖4描繪各患者的右心室舒張末期容積在整個臨床研究過程中的變化。該數據根據患者之BSA加以指數化。
圖5描繪各患者之心搏出量在整個臨床研究過程中的變化。該數據根據患者之BSA加以指數化。
圖6描繪各患者之年齡別身高Z分數在整個臨床研究過程中的變化。
圖7描繪各患者之年齡別體重Z分數在整個臨床研究過程中的變化。
圖8描繪各患者之收縮壓在整個臨床研究過程中的變化。
圖9描繪各患者之舒張壓在整個臨床研究過程中的變化。
圖10描繪各患者之心跳速率在整個臨床研究過程中的變化。
圖11描繪經過挑選之患者之三尖瓣逆流分數在整個臨床研究過程中的變化。
圖12描繪經過挑選之患者之三尖瓣逆流淨主動脈順流在整個臨床研究過程中的變化。
圖13描繪各患者之三尖瓣逆流在整個臨床研究過程中的變化。
圖14描繪投予HLHS治療用Lomecel-B™細胞之患者與接受由Son等人執行之HLHS治療用臨床研究的患者於治療後存活率之間的比較。

Claims (23)

  1. 一種治療有需要之患者之青少年左心發育不全症候群的方法，該方法包含向有需要之該患者投予一治療有效量之同種異體中間質幹細胞。
  2. 如請求項1之治療有需要之患者之青少年左心發育不全症候群的方法，其中該治療有效量係從約20x10 6至約100x10 6個同種異體中間質幹細胞。
  3. 如請求項1之治療有需要之患者之青少年左心發育不全症候群的方法，更包含測量該患者之右心室質量在投予該治療有效量之同種異體中間質幹細胞後的變化。
  4. 如請求項3之治療有需要之患者之青少年左心發育不全症候群的方法，其中該患者之右心室質量在投予後的該變化係從約0.1%至約10%之右心室質量上的增加。
  5. 如請求項1之治療有需要之患者之青少年左心發育不全症候群的方法，更包含測量該患者之右心室射血分數在投予該治療有效量之同種異體中間質幹細胞後的變化。
  6. 如請求項5之治療有需要之患者之青少年左心發育不全症候群的方法，其中該患者之右心室射血分數在投予後的該變化係從約0.1%至約10%之右心室射血分數上的下降。
  7. 如請求項1之治療有需要之患者之青少年左心發育不全症候群的方法，更包含測量該患者之右心室收縮末期容積在投予該治療有效量之同種異體中間質幹細胞後的變化。
  8. 如請求項7之治療有需要之患者之青少年左心發育不全症候群的方法，其中該患者之右心室收縮末期容積在投予後的該變化係從約0.1%至約10%之右心室收縮末期容積上的增加。
  9. 如請求項1之治療有需要之患者之青少年左心發育不全症候群的方法，更包含測量該患者之右心室舒張末期容積在投予該治療有效量之同種異體中間質幹細胞後的變化。
  10. 如請求項9之治療有需要之患者之青少年左心發育不全症候群的方法，其中該患者之右心室舒張末期容積在投予後的該變化係從約0.1%至約10%之右心室舒張末期容積上的增加。
  11. 請求項1之治療有需要之患者之青少年左心發育不全症候群的方法，更包含測量患者之心搏出量在投予治療有效量之同種異體中間質幹細胞後的變化。
  12. 如請求項1之治療有需要之患者之青少年左心發育不全症候群的方法，更包含測量該患者之年齡別身高Z分數在投予該治療有效量之同種異體中間質幹細胞後的變化。
  13. 如請求項1之治療有需要之患者之青少年左心發育不全症候群的方法，更包含測量該患者之年齡別體重Z分數在投予該治療有效量之同種異體中間質幹細胞後的變化。
  14. 如請求項1之治療有需要之患者之青少年左心發育不全症候群的方法，更包含測量該患者之收縮壓在投予該治療有效量之同種異體中間質幹細胞後的變化。
  15. 如請求項1之治療有需要之患者之青少年左心發育不全症候群的方法，更包含測量該患者之舒張壓在投予該治療有效量之同種異體中間質幹細胞後的變化。
  16. 如請求項1之治療有需要之患者之青少年左心發育不全症候群的方法，更包含測量該患者之心跳速率在投予該治療有效量之同種異體中間質幹細胞後的變化。
  17. 如請求項1之治療有需要之患者之青少年左心發育不全症候群的方法，其中藉由心肌內注射向有需要之該患者投予該治療有效量之同種異體中間質幹細胞。
  18. 如請求項1之治療有需要之患者之青少年左心發育不全症候群的方法，其中以單一劑向有需要之該患者投予該治療有效量之同種異體中間質幹細胞。
  19. 如請求項1之治療有需要之患者之青少年左心發育不全症候群的方法，其中有需要之該患者為1至15歲。
  20. 如請求項1之治療有需要之患者之青少年左心發育不全症候群的方法，其中該同種異體人類中間質幹細胞係從骨髓及/或脂肪組織取得。
  21. 如請求項1之治療有需要之患者之青少年左心發育不全症候群的方法，更包含測量該患者之三尖瓣逆流分數在投予該治療有效量之同種異體中間質幹細胞後的變化。
  22. 如請求項1之治療有需要之患者之青少年左心發育不全症候群的方法，更包含測量該患者之三尖瓣逆流淨主動脈順流在投予該治療有效量之同種異體中間質幹細胞後的變化。
  23. 如請求項1之治療有需要之患者之青少年左心發育不全症候群的方法，更包含測量該患者在投予該治療有效量之同種異體中間質幹細胞後的存活率。
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