JP2023025210A - 組合せ非混合使用のためのブタ病原体含有ワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
しやすい。感染の防除は、一般に、養豚場および飼料の管理、抗ウイルス薬および抗生物
質のような薬剤での治療、またはワクチンを使用する予防的治療により行われる。特に、
本発明は、ブタサーコウイルス2型(PCV2またはPCV-2)、マイコプラズマ・ヒ
オニューモニエ(Mycoplasma hyopneumoniae)、ブタ生殖器呼
吸器症候群(PRRS)ウイルス、および所望によりローソニア・イントラセルラリス(
Lawsonia intracellularis)に対するワクチン、ならびにその
ようなワクチンを使用してそのような感染に対して動物を防御する方法に関する。
ing multisystemic wasting syndrome)(PMWS
)に関連している。この疾患は1991年にカナダで初めて見出された。その臨床徴候お
よび病理は1996年に初めて公開され、進行性消耗、呼吸困難、頻呼吸および時には黄
疸を含む。Nayarら(Can.Vet.J.Volume 38,June 199
7)は、PMWSの臨床症状を有するブタにおいてブタサーコウイルスを検出し、PK-
15細胞の天然生息ウイルスとして認識されている公知PCV以外のPCVがPMWSに
関連している可能性があると結論づけた。その後の刊行物(Hamelら,J.Viro
l.,72(6),5262-5267,1998;Meehanら,J.Gen.Vi
rol.,79,2171-2179,1998)はこれらの知見を証明しており、新規
病原性PCVをPCV-2と命名し、一方、元のPK-15細胞培養分離体(Tisch
erら,Nature 295,64-66,1982)をPCV-1と呼ぶべきだと提
示された(Meehanら,前掲)。PCV-2は、環状一本鎖DNAゲノムを含有する
小さな(17nm~22nm)二十面体非エンベロープウイルスである。PCV-2ゲノ
ムの長さは約1768bpである。世界の種々の地域に由来するPCV-2分離体は互い
に密接に関連しているらしく、95~99%のヌクレオチド配列同一性を示す(Fena
uxら,J.Clin.Micorbiol.,38(7),2494-2503,20
00)。PCVのORF2は該ウイルスのカプシドタンパク質をコードしている。PCV
2のORF2は約233アミノ酸のタンパク質をコードしている。全てのPCV-2分離
体のORF2遺伝子は91~100%のヌクレオチド配列同一性および90~100%の
推定アミノ酸配列同一性を共有している。
ae)(Mhyo)は、ブタを冒す高伝染性慢性疾患であるブタ流行性肺炎を引き起こす
ことが公知の細菌種である。Mhyoは小さいサイズ(400~1200nm)を有し、
小さなゲノム(893~920キロベースペア(kb))を有し、細胞壁を欠いている。
Mhyoはブタの肺における上皮細胞の繊毛に付着する。それらは繊毛の拍動、凝集およ
び繊毛の喪失を引き起こし、最終的に上皮細胞死を招く。これは、ブタ流行性肺炎を有す
るブタの肺において見出される病変の原因である。この損傷は正常な繊毛クリアランスを
妨げ、しばしば、二次感染が生じる。これは動物の体重の増大の有意な低減をもたらす。
米国における損害は年間最大10億ドルであるとこれまでに推定されている。ブタ流行性
肺炎は世界中で流行しており、Mhyoはほとんど全てのブタ集団において見られる。ブ
タにおけるMhyoの存在により誘導される免疫応答は遅く、有効でない。したがって、
この疾患の治療が最も重要であるが、抗生物質に限定されている。抗生物質は感染を完全
には除去しないため、抗生物質は現在のところ部分的に有効であるに過ぎない。ワクチン
は該疾患の重症度を低減することが判明しているが、感染したブタにおける疾患の発生を
完全には予防しない。
スは小さなエンベロープRNAウイルスである。それは、約15キロベースのサイズを有
する一本鎖プラス鎖RNAゲノムを含有する。該ゲノムは9個のオープンリーディングフ
レームを含有する。該ウイルスはニドウイルス目アルテリウイルス科アルテリウイルス属
のメンバーである。PRRSVの2つの原型株は北米株VR-2332および欧州株レリ
スタッドウイルス(LV)である。該欧州および北米PRRSV株は類似した臨床症状を
引き起こす。最近、北米遺伝子型の高病原性株が中国で出現した。この株HP-PRRS
Vは他の全ての株より強毒性であり、アジア諸国で大きな損害を引き起こしている。臨床
徴候には、雌ブタにおける生殖障害、例えば流産および死産またはミイラ変性胎児の出産
、ならびに耳および外陰部のチアノーゼが含まれる。新生ブタにおいては、該疾患は呼吸
困難を引き起こし、グレッセー病のような呼吸器感染症に対する感受性を高める。
s)は、回腸炎としても公知の増殖性腸疾患を引き起こし、これは世界中の離乳後のブタ
の一般的な腸疾患である。特徴的な病変は回腸陰窩における未熟腸細胞の増殖であり、こ
れらの細胞は、通常、それらの頂端細胞質内に原因細菌を含有する。剖検時に、組織学的
病変は、特に腸細胞において、1.5~2.5μmの長さのビブリオ様形状細菌の可視化
により、ローソニア陽性として確認されうるが、腸間膜リンパ節において、および陰窩間
の粘膜固有層において位置するマクロファージ内でもしばしば確認されうる。腸細胞から
の該細菌の排除は関連増殖性病変の消散をもたらし、このことは陰窩に対する該細菌の直
接的な局所効果を示している。これらの病変におけるローソニア・イントラセルラリスの
存在は、疾患を発症している動物および無症状感染のみを示している動物の両方において
、PCRを用いて実証されている。臨床症例は通常、成長(grower)-仕上げ(f
inisher)期間において見られ、幾つかのより高齢の仕上げブタにおいては、急性
出血性形態が記録されている。
染に対して動物、特にブタを予防的に治療するための通常のワクチンは(非複製性)免疫
原としての全不活化PCV-2ウイルスに基づくものでありうる。また、当技術分野にお
いては、ORF2にコードされるカプシドタンパク質(例えば、組換え発現された場合)
は、適切なワクチンに使用されるブタサーコウイルス2型のサブユニット免疫原として適
していることが示されている。このように理解されうるのは、このサブユニットが循環系
においてウイルス自体と同じ様態を示し(それはウイルス様粒子を形成する)、DNAお
よび非構造タンパク質がカプシドの内部に存在しないという点でのみ本質的に異なるに過
ぎないからである。当技術分野においてはPCV2に対する幾つかのワクチンが商業的に
入手可能である。Porcilis(登録商標)PCV(MSD Animal Hea
lth,Boxmeer,The Netherlandsから入手可能)は、3週齢以
上のブタにおいて使用される、ブタサーコウイルス2型に対してブタを防御するためのワ
クチンである。2回投与(2用量)ワクチンとして投与された場合、免疫持続時間(DO
I)は22週間であり、ブタの肥育期間をほぼ完全にカバーする。Ingelvac C
icroFlex(登録商標)(Boehringer Ingelheim,Inge
lheimから入手可能)は、2週齢以上のブタにおいて使用される、ブタサーコウイル
ス2型に対してブタを防御するためのワクチンである。それは1回投与(1用量)ワクチ
ンとしてのみ登録されている。Circovac(登録商標)(Merial,Lyon
,Franceから入手可能)は、3週齢以上のブタにおいて使用される、ブタサーコウ
イルス2型に対してブタを防御するためのワクチンである。Suvaxyn(登録商標)
PCV(Zoeitis,Capelle a/d IJssel,The Nethe
rlandsから入手可能)は、3週齢以上のブタにおいて使用される、ブタサーコウイ
ルス2型に対してブタを防御するためのワクチンである。他のPCV2ワクチンは、例え
ば、WO2007/028823、WO2007/094893およびWO2008/0
76915に記載されている。
ae)に関しては、多数の市販ワクチンが存在し、これらは商業的養豚業の大部分におい
て日常的に使用されている。一般に、これらのワクチンは、例えば、典型的には非経口注
射されるサブユニットタンパク質および/またはバクテリン[すなわち、全細胞、(部分
)溶菌体、ホモジネート化体、フレンチプレス化体またはこの組合せとしての死滅細菌を
含む組成物、あるいは別の形態の死滅細菌を含む組成物であって、該組成物が死滅細菌培
養に由来するもの]のような非複製性免疫原を含む。幾つかの例としては、RespiS
ure(登録商標)(Zoetis)、Ingelvac(登録商標)M.hyo、およ
びMycoFLEX(登録商標)(Boehringer Ingelheim)、Hy
oresp(登録商標)(Merial)、Stellamune(登録商標)Myco
plasma(Elanco Animal Health)、Fostera(登録商
標)PCV MH(Zoetis)ならびにM+Pac(登録商標)およびPorcil
is(登録商標)Mhyo(共にMSD Animal Healthから入手可能)が
挙げられる。
手可能であるが、生弱毒化形態の欧州型(I型)または北米型(II型)のいずれかを含
む修飾生ワクチン(MLV)がその防除のための主要な免疫学的手段である。幾つかのワ
クチンが当技術分野で商業的に入手可能である。Porcilis(登録商標)PRRS
(MSD Animal Health,Boxmeer,The Netherlan
dsから入手可能)は、生弱毒化PRRSウイルスI型を含むワクチンであり、PRRS
ウイルスの感染により引き起こされる感染症(ウイルス血症)を軽減するために登録され
ている。Ingelvac PRRS(登録商標)MLV(Boehringer In
gelheim,Ingelheimから入手可能)は、PRRSウイルスにより引き起
こされる疾患の軽減を助けるワクチンであり、該ワクチンは種々のタイプの株に対する交
差防御をもたらす。Fostera(登録商標)PRRS(Zoeitis,Florh
am Park,New Jersey,USAから入手可能)もMLVワクチンであり
、PRRSウイルスにより引き起こされる呼吸器および生殖器の両方の形態の疾患に対す
る防御のために登録されている。更にもう1つのPRRS MLVワクチンは、Merc
k Animal Health,Madison,NJ,USAから入手可能なPri
mePac PRRS(II型)である。他のPRRSワクチンは、例えば、WO200
6/074986、US 8728487およびWO2014/048955に記載され
ている。
ンは商業的に入手可能であり、当技術分野において記載されている。これらのワクチンは
商品名Enterisol(登録商標)Ileitis(Boehringer Ing
elheim Vetmedica,USA)(これは生弱毒化ワクチンである)および
Porcilis(登録商標)Ileitis(Merck Animal Healt
h,USA)(これは、バクテリンの形態のローソニア・イントラセルラリスの非複製性
免疫原を含むワクチンである)で入手可能である。
ブタの健康管理のための簡便で安全で効果的な手段が絶えず必要とされている。特に、
ブタサーコウイルス2型による感染、マイコプラズマ・ヒオニューモニエ(Mycopl
asma hyopneumoniae)による感染およびPRRSウイルスによる感染
に対するブタの予防的治療に使用されうる簡便で安全で効果的なワクチンが必要とされて
いる。
本発明の目的を達成するために、第1ワクチンがブタサーコウイルス2型(PCV2)
の非複製性免疫原およびマイコプラズマ・ヒオニューモニエ(Mycoplasma h
yopneumoniae)の非複製性免疫原を含み、第2ワクチンが生弱毒化ブタ生殖
器呼吸器症候群(PRRS)ウイルスを含む、第1ワクチンと第2ワクチンとの組合せを
本発明において案出した。この場合、該組合せは、動物への第1ワクチンと第2ワクチン
との組合せ非混合投与により、ブタサーコウイルス2型による感染、マイコプラズマ・ヒ
オニューモニエによる感染およびPRRSウイルスによる感染に対して動物を予防的に治
療するために使用される。
、要求される有効性をもたらすと同時に動物(特に若い動物)における使用に関して安全
である、組合せ非混合投与のために利用可能なワクチンの組合せは存在しない。一般に公
知のとおり、想定または示唆される抗原の組合せの全てが、安全かつ有効な組合せワクチ
ンにつながるとは限らない可能性がある。同様に、併用投与とも称されるワクチンの組合
せ非混合使用は、安全性の問題またはワクチン中に存在する個々の免疫原に対する応答の
低下を招く相互作用を引き起こしうる。生ワクチンの場合、ワクチン株の複製の低減が生
じうる。抗原競合のような種々の免疫学的事象から、異なる免疫原間の干渉が生じうる。
抗原競合は、特定の免疫原(抗原とも称される)に対する免疫応答が、同じ免疫原が単独
で与えられた場合と比較して、他の免疫原の存在下で低減しうる現象を示す。
として、欧州医薬品庁(European Medicines Agency)(EM
A)の獣医用医薬品委員会(Committee for Medicinal Pro
ducts for Veterinary Use)(CVMP)により2013年7
月18日付けで公開された「混合ワクチンおよび免疫獣医用医薬品(IVMP)の組合せ
の要件に関するガイドライン」なる題名のガイドライン(EMA/CVMP/IWP/5
94618/2010)が挙げられる。第5.1節に以下のとおりに記載されている:「
IVMPの組合せの基礎は、許容される安全性と、関与するIVMP間の重大な干渉が存
在しないこととの実証であるべきである。該組合せに関する安全性プロファイルが、個別
の製品に関して確立されたものほどは好ましくない場合、該組合せは適切な利益リスク分
析により正当化されるべきであり、この場合、該組合せの利益は安全性の低下のリスクを
明らかに上回るべきである。そのような状況においては、IVMPの組合せ使用による安
全性プロファイルが反映されるように、個別の製品のSPCを修正する必要がある。組合
された製品の間の何らかのレベルの干渉が有効性の低下につながる場合、IVMPの組合
せは、場合に応じて、更に正当化される必要がある。また、関連するIVMPのいずれか
の製造または組成に影響を及ぼす変化も組合せの適合性の再評価を要することに留意すべ
きである」。
疫原に対する有効性への悪影響があると予想される。なぜなら、PRRSウイルスは免疫
抑制性であることが一般に公知だからである。例えば、Can J Vet Res.2
012 Oct;76(4):255-60:Zhou Y1,Bai J,Li Y,
Wang X,Wang X,Jiang Pによる“Suppression of
immune responses in pigs by nonstructura
l protein 1 of porcine reproductive and
respiratory syndrome virus.”を参照されたい。
クチン接種が生PRRSウイルスを含む場合には、安全性および有効性を決定するための
実験を要することが一般に公知である。
タサーコウイルス2型による感染、マイコプラズマ・ヒオニューモニエ(Mycopla
sma hyopneumoniae)による感染およびPRRSウイルスによる感染に
対して動物を予防的に治療するのに使用される、ブタサーコウイルス2型(PCV2)の
非複製性免疫原およびマイコプラズマ・ヒオニューモニエの非複製性免疫原を含む第1ワ
クチンと、それとは別の、生弱毒化PRRSウイルスを含む第2ワクチンとを含むパーツ
キット(kit-of-parts)に関するものであることが注目される。
ラズマ・ヒオニューモニエ(Mycoplasma hyopneumoniae)の非
複製性免疫原を含む第1ワクチンと、生弱毒化PRRSウイルスを含む第2ワクチンとの
動物への組合せ非混合投与により、ブタサーコウイルス2型による感染、マイコプラズマ
・ヒオニューモニエによる感染およびPRRSウイルスによる感染に対して動物を予防的
に治療する方法に関する。
ラズマ・ヒオニューモニエ(Mycoplasma hyopneumoniae)の非
複製性免疫原を含むワクチンであって、生弱毒化ブタ生殖器呼吸器症候群(PRRS)ウ
イルスを含む別のワクチンと該ワクチンとの動物への組合せ非混合投与により、ブタサー
コウイルス2型による感染、マイコプラズマ・ヒオニューモニエによる感染およびPRR
Sウイルスによる感染に対して動物を予防的に治療するのに使用されるワクチンに関する
。同様に、本発明は、生弱毒化ブタ生殖器呼吸器症候群(PRRS)ウイルスを含むワク
チンであって、ブタサーコウイルス2型(PCV2)の非複製性免疫原およびマイコプラ
ズマ・ヒオニューモニエ(Mycoplasma hyopneumoniae)の非複
製性免疫原を含む別のワクチンと該ワクチンとの動物への組合せ非混合投与により、ブタ
サーコウイルス2型による感染、マイコプラズマ・ヒオニューモニエによる感染およびP
RRSウイルスによる感染に対して動物を予防的に治療するのに使用されるワクチンに関
する。「発明の実施形態」の節において後記に記載されている個々の実施形態のそれぞれ
は、本発明に従う使用のために、これらの2つのワクチンと組合されうる。
担体と組合されることが注目される。該担体は、生体適合性媒体、すなわち、対象動物に
おいて有意な有害反応を投与後に誘発しない媒体であって、ワクチンの投与後に宿主動物
の免疫系に免疫原を提示しうるもの、例えば、水および/または任意の他の生体適合性溶
媒を含有する液体、あるいは固体担体、例えば、(糖および/またはタンパク質に基づく
)凍結乾燥ワクチンを得るために一般に使用される固体担体であり、所望により、動物へ
の投与に際して、野生型微生物による感染に対して動物を治療する(すなわち、そのよう
な感染またはそれから生じる障害を予防、改善または治癒するのを助ける)ために免疫応
答を誘導する免疫刺激性物質(アジュバント)を含みうる。所望により、ワクチンの意図
される用途または要求される特性に応じて、他の物質、例えば安定剤、粘度調整剤または
他の成分が添加される。
ワクチンは、対象動物において病原性微生物に対する防御免疫を誘導しうる、すなわち
、後記のとおりの予防的治療を成功裏にもたらしうる、対象動物に安全に投与される医薬
組成物である。
野生型における)全体としての生複製性病原体以外の病原体に対応する任意の物質または
化合物であり、この場合、この免疫応答の結果として、対応毒性病原体またはその毒性因
子の1以上が宿主免疫系により認識され、最終的に少なくとも部分的に中和される。非複
製性免疫原の典型例は、死滅全病原体(この語は細胞溶解形態のこれらの病原体を含む)
、ならびにこれらの病原体のサブユニット、例えばカプシドタンパク質、表面発現タンパ
ク質(例えば、組換え発現タンパク質またはリポ多糖)および排出分子、例えば毒素であ
る。
。弱毒化の方法は、感染性病原体を採取し、典型的には細胞系による病原体の多重継代ま
たは病原体の遺伝的修飾により、それが無害または弱毒性になるようにそれを改変するも
のである。
じる障害(病原性病原体での治療後チャレンジから生じるもの)の予防、改善または治癒
を助けること、特に、そのようなチャレンジの後の宿主におけるその負荷を減少させるこ
と、そして所望により、病原体による治療後感染から生じる1以上の臨床症状の予防また
は改善を助けることである。
渉が生じうる時間枠内、典型的には24時間以内に、投与前に混合せずに別々に標的動物
に投与することである。組合せ非混合使用の例としては、標的動物における別々の適用部
位における同時投与、および同じ又は別々の適用部位における、異なる時点での、典型的
には1~6時間間隔の投与が挙げられる。
くは55、50、45、40、35、30、25、20、19、18、17、16、15
、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2分以内に、もしくは
更には1分の時間枠内で投与することを意味する。
、ワクチン接種が、ワクチンの第2投与で増強される必要がないことを意味する。2回投
与レジメンにおいては、初回(プライム)ワクチン接種は、典型的には、初回投与から6
週間以内、一般には、初回投与から3週間以内または更には2週間以内に増強(ブースト
)され、第2(ブースト)投与の後で初めて、防御免疫、すなわち、前記の成功した予防
的治療が達成されうる。
本発明の使用のための第1ワクチンと第2ワクチンとの組合せの実施形態の1つにおい
ては、組合せ非混合投与を同時に行う。この実施形態は、両方のワクチンを適用するため
に動物をただ1回だけ取り扱えば済むという利点を有する。
に投与する。少なくともPRRSワクチンのそのような投与は安全かつ有効であると同時
に、筋肉内投与と比較して動物にとって低ストレス性であることが示されている。真皮内
投与(皮内投与とも称される)に関しては、そのような投与は、しばしば、無針ワクチン
接種装置、例えばIDAL(登録商標)ワクチン接種器(MSD Animal Hea
lth,Boxmeer,The Netherlandsから入手可能)を使用して行
われるが、「皮内」投与自体は「無針」投与と同等ではないはずである。世界保健機関は
、その2009年8月27日付けの論文(題名“Intradermal Delive
ry of Vaccines;A review of the literatur
e and the potential for development for
use in low- and middle-income countries”
)において、「無針」ワクチン接種は「皮内」ワクチン接種を必ずしも意味しないことを
実際に明らかに示している(該総説の第3頁表1を参照されたい)。無針装置が「皮内ワ
クチン接種のために構成されている」場合にのみ、ワクチンは実際に(少なくとも部分的
に)皮内に運搬される。そうでなければ、ワクチンはその全体が皮下または筋肉内に運搬
されうる。
クチンはローソニア・イントラセルラリス(Lawsonia intracellul
aris)の非複製性免疫原を含む。この実施形態においては、ワクチンの該新規組合せ
は、ただ1つのワクチン接種プロトコルを用いることにより、4つの主要ブタ病原体に対
する防御をもたらしうる。1つの実施形態においては、ローソニア・イントラセルラリス
の免疫原を、投与の24時間前以内に、好ましくは、投与の6時間前以内に、PCV2お
よびマイコプラズマ・ヒオニューモニエ(Mycoplasma hyopneumon
iae)と一緒にする(組合せる)。投与直前にそれらの抗原を一緒にすることは、賦形
剤の選択の、より大きな自由度をもたらす。なぜなら、多数の医薬組成物に関して、そし
て、自体公知であるPCV2 ORF2抗原を含む組合せワクチン(例えば、MSD A
nimal Healthから入手可能なPorcilis(登録商標)PCV M H
yo)に関してでさえも公知のことであるが、長期安定性の達成は尚も、少なくともあり
とあらゆる医薬上許容される担体組成物に関して、容易でない可能性があるからである。
もう1つの実施形態においては、ローソニア・イントラセルラリスの免疫原を、ローソニ
ア・イントラセルラリスの凍結乾燥死滅全細胞を含む組成物の形態でワクチンに添加する
。
第1ワクチンおよび第2ワクチンを単回投与により投与する。単回投与(単一用量投与)
は全ての病原体に対して有効なワクチン接種をもたらすことが判明した。これは、これら
の病原体に対して動物を防御するための非常に簡便かつ経済的な方法をもたらす。
りコードされる組換え発現タンパク質であり、例えば、当技術分野で公知のとおり、バキ
ュロウイルスにより発現されたものである。この組換えタンパク質は本発明における適用
に適していることが判明している。特に、該ORF2タンパク質は、例えばWO2007
/028823、WO2007/094893またはWO2008/076915に記載
されているようなバキュロウイルス発現系において発現されうる。
lasma hyopneumoniae)の非複製性免疫原は死滅全マイコプラズマ・
ヒオニューモニエを含む。そのようなMhyo抗原は製造が比較的容易であり、日常的な
養豚業の実施において、良好な有効性実績を有する。
研究1:Porcilis(登録商標)PCV MHyoと、それにおいて再構成され
たローソニア免疫原およびPorcilis(登録商標)PRRSとの組合せ非混合使用
による、PRRSvチャレンジに対する安全性および防御
この研究は、Porcilis(登録商標)PCV M Hyoにおいて再構成(還元
)されたローソニア・イントラセルラリス(Lawsonia intracellul
aris)の凍結乾燥死滅全細胞(「ローソニア凍結乾燥物」とも称される)との組合せ
非混合使用におけるPorcilis(登録商標)PRRSの安全性および有効性を評価
するために行った。この研究は、各群12頭の子ブタの5つの群に均等に分配された60
頭のPRRSV抗体陰性子ブタを使用して行った。4つの群に3週齢で2mLのPorc
ilis(登録商標)PRRSを筋肉内に(IM;群1および3)または0.2mLのP
orcilis(登録商標)PRRSを皮内に(ID;群2および4)ワクチン接種した
。群1および2の子ブタは、PRRSワクチンの投与後数分以内に、Porcilis(
登録商標)PCV M Hyo(2mL;IM)で再構成されたローソニア凍結乾燥物で
ワクチン接種した。群5の子ブタ(同様に12頭の子ブタ)はワクチン接種を受けず、非
ワクチン接種チャレンジ対照として使用した。ワクチン接種の4週間後、異種病毒性PR
RSV 1型株(分離物2)を使用して、全ての子ブタを鼻腔内(IN)経路でチャレン
ジした。
SVウイルス血症および血清学。PRRSVチャレンジに関連した臨床徴候はそれらの群
のいずれにおいても全く観察されなかった。チャレンジの1日前からチャレンジ後の第1
0日まで12日間、直腸温度を測定した。いずれのワクチン接種群間においても有意差は
観察されなかった。全てのPRRSワクチン接種群の直腸温度は、チャレンジ後の幾つか
の時点において、対照群と比較して低かった。IMまたはIDワクチン接種群間において
も、Porcilis(登録商標)PRRSのみで治療された又はPorcilis(登
録商標)PCV M Hyoにおいて再構成されたローソニア凍結乾燥物と組合されたP
orcilis PRRSで治療された群の間においても、統計的有意差は認められなか
った。
rcilis(登録商標)PCV M Hyoにおいて再構成されたローソニア凍結乾燥
物のワクチン接種と組合せてPorcilis(登録商標)PRRSを子ブタにワクチン
接種した場合、非ワクチン接種対照と比較して、PRRSVウイルス血症の有意な低減が
示された(図1)。IMまたはID経路により投与されたPorcilis(登録商標)
PRRSの単独使用と非混合組合せ使用との間に有意差は見出されなかった。
価を示したが、対照群はそれを示さなかった。チャレンジの4週間後、全ての群は抗PR
RSV抗体価を示し、ワクチン接種群における抗体価はチャレンジ当日より高い。IMま
たはID経路で投与されたPorcilis(登録商標)PRRSの単独使用と非混合組
合せ使用との間に統計的有意差は見出されなかった。
たローソニア凍結乾燥物の併用投与は、IMまたはID経路のいずれにおいても、Por
cilis(登録商標)PRRSワクチン接種に悪影響を及ぼさなかった。ローソニア-
PCV-Mhyoの三成分ワクチンの組合せ使用がPRRSワクチンの有効性に悪影響を
全く及ぼさないことは予想外であった(研究5を参照されたい)。
たローソニア免疫原およびPorcilis(登録商標)PRRSとの組合せ非混合使用
のPCV2有効性研究
低度ないし中等度の母体由来PCV2抗体価(<5.5 log2)を有し、PCV2
ウイルス負荷を有さず、PRRSV抗体価を有さない合計45頭の子ブタを各群15頭の
子ブタの3つの治療群に割り当てた。それらの子ブタに3週齢で1回ワクチン接種した。
群1および2の子ブタに、Porcilis PCV M Hyo中に溶解されたローソ
ニアFDを共に単一用量(筋肉内経路;IM)としてワクチン接種し、群1の子ブタには
、ほぼ同時に、Porcilis PRRSもワクチン接種した(筋肉内および皮内の両
方の経路で;IMおよびID)。群3の動物はワクチン未接種のままにした(対照)。
を使用して、各動物にチャレンジ感染を行った。チャレンジの21日後、全ての動物の剖
検を行い、PCV2の検出のために鼡径リンパ節、扁桃および肺からサンプルを採取した
。
ンプルを採取した。PCV2抗体およびウイルス核酸に関してサンプルを検査した。チャ
レンジの1日前、チャレンジの2週間後および3週間後に採取した糞便および鼻腔スワブ
をウイルス核酸に関して検査した。
を生成したが、対照群における抗体は有意に減少していたことを、血清学的検査は示した
。チャレンジ後、ワクチン接種群における抗体はチャレンジの3週間後の測定で約13
log2に上昇した。対照群においては、その時点でのレベルは5 log2であった。
チャレンジ後、対照動物において、血清、鼻腔および糞便スワブにおいてウイルス核酸を
検出することが可能であった。そのレベルは、ワクチン接種動物においては、実質的に、
より低かった。糞便サンプルにおいては、両方のワクチンで同時にワクチン接種された動
物は検出可能なレベルのウイルス核酸を示さなかった。このことは、この群がPCV2チ
ャレンジに対して最も良好に防御されたことを示唆している。防御の改善の可能性に関す
るこの驚くべき知見は、図2(左から右へ、それぞれ、扁桃、肺および鼡径リンパ節にお
いて見出されたPCV2コピーを表す)において認められうるとおり、該組織のqPCR
測定により確認された。ウイルス負荷の最低値は、両方のワクチンの投与を受けた動物(
左柱状グラフ)において一貫して見られ、市販PCVワクチンであるPorcilis(
登録商標)PCV M Hyoの投与を受けた動物(中柱状グラフ)の場合より一層低く
、その中柱状グラフの動物は対照(右柱状グラフ)よりかなり低かった。
RRSと併用されたPorcilis(登録商標)PCV M Hyoにおいて再構成さ
れた凍結乾燥ローソニアの有効性
この研究のために、3つの群に分けられた75頭の3週齢の子ブタを使用した。群1に
は、Porcilis(登録商標)PRRS(2ml IM+0.2ml ID)と同時
に(1時間以内に)投与されたPorcilis(登録商標)PCV M Hyo(2m
l IM)において再構成された凍結乾燥ローソニア抗原をワクチン接種し、群2には、
Porcilis PCV M Hyo(2ml IM)において再構成された凍結乾燥
ローソニア抗原をワクチン接種し、群3はワクチン未接種対照として残した。7週齢(ワ
クチン接種の4週間後)で、ホモジナイズされたローソニア感染腸粘膜で全てのブタを経
口的にチャレンジした。チャレンジ後、ブタを臨床徴候に関して毎日観察した。チャレン
ジ前後に定期的に、血清(血清学的検査用)および糞便(qPCR用)サンプルを収集し
た。チャレンジの3週間後、ブタを安楽死させ、死後検査を行った。ローソニア・イント
ラセルラリス感染に関して腸を肉眼で検査し、qPCRおよび(免疫)組織学的スコア化
のために回腸サンプルを収集した。
タは低度ないし中等度の抗体価を示した。ワクチン接種後、群1および2の抗体価は抗体
価において類似した増加を示したが、対照は僅かな減少を示し、低レベルのままであった
。ワクチン接種日に、それらのブタは低度ないし中等度の母体由来PCV抗体価を示した
。ワクチン接種後、群1および2のPCV抗体価は、類似した増加を示したが、対照は母
体抗体の減少を示した。ワクチン接種日に、そららのブタはMhyoおよびPRRSvに
関して血清陰性であった。ワクチン接種後、群1および2はMhyoに対する類似した抗
体応答を示したが、対照群3は試験終了まで血清陰性のままであった。群1はPRRSワ
クチン接種に応答したが、群2および3はチャレンジまで血清陰性のままであった。
is(登録商標)PCV M Hyo中に溶解されたローソニア凍結乾燥抗原(群1)は
、ワクチン接種の4週間後、ローソニア感染に対する有意な防御を誘導したと結論づけら
れうる。これは排出、感染(qPCR回腸粘膜)、肉眼的回腸病変スコアおよび顕微鏡的
回腸病変スコアにおける有意な減少により実証された。ローソニアの有効性に対するPo
rcilis(登録商標)PRRSの悪影響は観察されなかった。それどころか、組合せ
混合使用群は、前記パラメーターに関して、より良好である傾向にあった。
neumoniae)チャレンジ感染に対する3週齢のSPF子ブタにおける、Porc
ilis(登録商標)PCV M Hyoと、それにおいて再構成されたローソニア凍結
乾燥物と、Porcilis(登録商標)PRRSとの組合せ非混合使用の有効性
マイコプラズマ・ヒオニューモニエ(M.hyopneumoniae)およびPRR
Sウイルスが存在しない3週齢の集団からの100頭のブタを各群25頭の群においてこ
の研究に使用した。1つの群にはPorcilis(登録商標)PCV M Hyo +
ローソニア凍結乾燥物をIMワクチン接種し、そしてそれと共にPorcilis(登
録商標)PRRS(IM+ID;前記を参照されたい)をワクチン接種し、1つの群には
、Porcilis(登録商標)PCV M Hyoをワクチン接種し、ほぼ同時に(1
時間以内に)Porcilis(登録商標)PRRS(IM+ID)をワクチン接種し、
1つの群には、Porcilis(登録商標)PCV M Hyoをワクチン接種し、第
4の群はワクチン接種を受けず、チャレンジ対照として用いた。ワクチン接種の4週間後
、全ての動物に病毒性マイコプラズマ・ヒオニューモニエ株を感染させ、3週間後、全て
の動物を肺病変に関して死後検査した。
に陰性であり、非ワクチン接種動物はチャレンジ感染まで血清学的に陰性のままであった
。ワクチン接種群はワクチン接種の4週間後およびチャレンジ感染の3週間後にマイコプ
ラズマ・ヒオニューモニエに対する類似した血清学的応答を示した。
有意な減少が観察された。Porcilis(登録商標)PRRSと共にワクチン接種さ
れたPorcilis(登録商標)PCV M Hyo + ローソニア凍結乾燥物は9
0%の減少を示し、Porcilis(登録商標)PRRSと共にワクチン接種されたP
orcilis(登録商標)PCV M Hyoは95%の減少を示した。Porcil
is(登録商標)PCV M Hyoはマイコプラズマ・ヒオニューモニエ病変の中央値
における100%の減少を誘発した。ワクチン接種群間の差は有意ではなかった。
ニア抗原と組合されたものとPorcilis(登録商標)PRRSとの組合せ非混合使
用はマイコプラズマ・ヒオニューモニエ誘発性肺病変の軽減に有効であると結論づけられ
うる。
この実験においては、ブタサーコウイルス2型の非複製性免疫原を含有する第1ワクチ
ン(CircoFLEX,Boehringer Ingelheim)と、生弱毒化ブ
タ生殖器呼吸器症候群ウイルスを含む第2ワクチン(Ingelvac PRRS,Bo
ehringer Ingelheim)とを混合する効果を調べた。これら2つのワク
チンを混合する場合には、生PRRSウイルスの生存が、決定的に重要な主要パラメータ
ーであるため、1、2および4時間のインキュベーションの後のPRRSウイルスの生存
を調べた。第-1日に、MA104細胞を105細胞/mlで播き、ウェルあたり225
μlでウェルに入れた。これらの細胞を、5%の二酸化炭素含量の空気中で37℃に維持
した。第0日に、Ingelvac PRRSを5.3 log10 TCID50/m
lの力価までPBS中で予備希釈した。この混合物をPBS(対照)で希釈し、またはC
ircoFLEX(2つの異なるバッチ)で希釈して、5.0 log10 TCID5
0/mlの最終力価にした。新たに混合された組合せワクチンを接種した場合の安定状態
での実際の状況を模倣するために、最終混合物を室温で1、2および4時間インキュベー
トした。この後、インキュベートした混合物のそれぞれの25μlをMA104細胞中、
37℃、5%二酸化炭素において7日間インキュベートして、PRRSウイルスを増殖さ
せた。第7日に、PRRSウイルスを測定した。データを以下の表2に示す。
間インキュベートすることにより、生存能を喪失する。ワクチン効力はワクチン力価の低
下により悪影響を受ける。
Claims (14)
- 動物への第1ワクチンと第2ワクチンとの組合せ非混合投与により、ブタサーコウイル
ス2型による感染、マイコプラズマ・ヒオニューモニエ(Mycoplasma hyo
pneumoniae)による感染およびPRRSウイルスによる感染に対して動物を予
防的に治療するのに使用される、ブタサーコウイルス2型(PCV2)の非複製性免疫原
およびマイコプラズマ・ヒオニューモニエの非複製性免疫原を含む第1ワクチンと、生弱
毒化ブタ生殖器呼吸器症候群(PRRS)ウイルスを含む第2ワクチンとの組合せ。 - 組合せ非混合投与を同時に行う、請求項1記載の使用のための第1ワクチンと第2ワク
チンとの組合せ。 - 第2ワクチンを動物の真皮内に投与する、前記請求項のいずれか1項記載の使用のため
の第1ワクチンと第2ワクチンとの組合せ。 - 第1ワクチンがローソニア・イントラセルラリス(Lawsonia intrace
llularis)の非複製性免疫原を含む、前記請求項のいずれか1項記載の使用のた
めの第1ワクチンと第2ワクチンとの組合せ。 - ローソニア・イントラセルラリス(Lawsonia intracellulari
s)の免疫原をワクチン投与の24時間前以内に第1ワクチンに添加する、請求項4記載
の使用のための第1ワクチンと第2ワクチンとの組合せ。 - ローソニア・イントラセルラリス(Lawsonia intracellulari
s)の免疫原がローソニア・イントラセルラリス(Lawsonia intracel
lularis)の凍結乾燥死滅全細胞を含む、請求項5記載の使用のための第1ワクチ
ンと第2ワクチンとの組合せ。 - 第1ワクチンおよび第2ワクチンを単回投与により投与する、前記請求項のいずれか1
項記載の使用のための第1ワクチンと第2ワクチンとの組合せ。 - PCV2の非複製性免疫原が、PCV2のORF2遺伝子によりコードされる組換え発
現タンパク質である、前記請求項のいずれか1項記載の使用のための第1ワクチンと第2
ワクチンとの組合せ。 - PCV2の非複製性免疫原がPCV2のバキュロウイルス発現タンパク質である、請求
項8記載の使用のための第1ワクチンと第2ワクチンとの組合せ。 - マイコプラズマ・ヒオニューモニエ(Mycoplasma hyopneumoni
ae)の非複製性免疫原が死滅全マイコプラズマ・ヒオニューモニエ(Mycoplas
ma hyopneumoniae)を含む、前記請求項のいずれか1項記載の使用のた
めの第1ワクチンと第2ワクチンとの組合せ。 - 動物への第1ワクチンと第2ワクチンとの組合せ非混合投与により、ブタサーコウイル
ス2型による感染、マイコプラズマ・ヒオニューモニエ(Mycoplasma hyo
pneumoniae)による感染およびPRRSウイルスによる感染に対して動物を予
防的に治療するのに使用される、ブタサーコウイルス2型(PCV2)の非複製性免疫原
およびマイコプラズマ・ヒオニューモニエ(Mycoplasma hyopneumo
niae)の非複製性免疫原を含む第1ワクチンと、それとは独立して、生弱毒化PRR
Sウイルスを含む第2ワクチンとを含むキットオブパーツ(kit-of-parts)
。 - ブタサーコウイルス2型(PCV2)の非複製性免疫原およびマイコプラズマ・ヒオニ
ューモニエ(Mycoplasma hyopneumoniae)の非複製性免疫原を
含む第1ワクチンと、生弱毒化PRRSウイルスを含む第2ワクチンとの動物への組合せ
非混合投与により、ブタサーコウイルス2型による感染、マイコプラズマ・ヒオニューモ
ニエによる感染およびPRRSウイルスによる感染に対して動物を予防的に治療する方法
。 - ブタサーコウイルス2型(PCV2)の非複製性免疫原およびマイコプラズマ・ヒオニ
ューモニエ(Mycoplasma hyopneumoniae)の非複製性免疫原を
含むワクチンであって、生弱毒化ブタ生殖器呼吸器症候群(PRRS)ウイルスを含む別
のワクチンと該ワクチンとの動物への組合せ非混合投与により、ブタサーコウイルス2型
による感染、マイコプラズマ・ヒオニューモニエによる感染およびPRRSウイルスによ
る感染に対して動物を予防的に治療するのに使用されるワクチン。 - 生弱毒化ブタ生殖器呼吸器症候群(PRRS)ウイルスを含むワクチンであって、ブタ
サーコウイルス2型(PCV2)の非複製性免疫原およびマイコプラズマ・ヒオニューモ
ニエ(Mycoplasma hyopneumoniae)の非複製性免疫原を含む別
のワクチンと該ワクチンとの動物への組合せ非混合投与により、ブタサーコウイルス2型
による感染、マイコプラズマ・ヒオニューモニエによる感染およびPRRSウイルスによ
る感染に対して動物を予防的に治療するのに使用されるワクチン。
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