JP2023015676A - 検出装置及び検出方法 - Google Patents

Abstract

【課題】チップ先端位置を広範囲で検出する。【解決手段】検出装置は、下方に先端を有し、先端を介して細胞に対する操作を行うためのチップの先端の位置を検出する検出装置であって、横方向の光を、上下方向にみたときに幅を有するように出力する光源と、チップを移動させる移動機構と、光源によって出力された光を検出する検出器と、を備え、光源によって出力されてから検出器によって検出されるまでの光は、互いに異なる横方向に進む第１の光及び第２の光を含み、移動機構は、第１の光の一部及び第２の光の一部が先端によって遮られるように、チップを移動させ、検出器は、先端によって一部が遮られた第１の光及び第２の光を検出する。【選択図】図１

Description

本発明は、検出装置及び検出方法に関する。

生命システムの研究等では、操作用チップの先端を介して、細胞或いは細胞内物質の吸引等の操作が行われる（例えば特許文献１を参照）。

特許第６０９０３８７号公報

細胞サンプルの正確な位置での吸引等を実施するために、チップ先端位置を把握することが重要である。チップは主にガラスを牽引させて製造されるため、チップ先端位置がばらつく。ばらつきを考慮した広範囲での位置検出が必要になる。この点について、特許文献１では具体的な検討は行われていない。

本発明は、チップ先端位置を広範囲で検出することを目的とする。

一側面に係る検出装置は、下方に先端を有し、先端を介して細胞に対する操作を行うためのチップの先端の位置を検出する検出装置であって、横方向の光を、上下方向にみたときに幅を有するように出力する光源と、チップを移動させる移動機構と、光源によって出力された光を検出する検出器と、を備え、光源によって出力されてから検出器によって検出されるまでの光は、互いに異なる横方向に進む第１の光及び第２の光を含み、移動機構は、第１の光の一部及び第２の光の一部が先端によって遮られるように、チップを移動させ、検出器は、先端によって一部が遮られた第１の光及び第２の光を検出する。

一側面に係る検出方法は、下方に先端を有し、先端を介して細胞に対する操作を行うためのチップの先端の位置を検出する検出方法であって、横方向の光を、上下方向にみたときに幅を有するように出力することと、チップを移動させることと、出力した光を検出することと、を含み、出力されてから検出されるまでの光は、互いに異なる横方向に進む第１の光及び第２の光を含み、移動させることは、第１の光の一部及び第２の光の一部が先端によって遮られるように、チップを移動させ、検出することは、先端によって一部が遮られた第１の光及び第２の光を検出する。

本発明によれば、チップ先端位置を広範囲で検出することが可能になる。

第１実施形態に係る検出装置の概略構成の例を示す図である。 チップ先端位置の検出の例を示す図である。 検出装置において実行される処理（検出方法）の例を示すフローチャートである。 第２実施形態に係る検出装置の概略構成の例を示す図である。 チップ先端位置の検出の例を示す図である。 チップ先端位置の検出の例を示す図である。 検出装置において実行される処理（検出方法）の例を示すフローチャートである。 チップ先端位置の検出の別の例を示す図である。 チップ先端位置の検出の別の例を示す図である。 細胞操作システムの概略構成の例を示す図である。 細胞操作システムの概略構成の例を示す図である。 細胞操作システムの概略構成の例を示す図である。 細胞操作システムにおいて実行される処理（検出方法、細胞操作方法）の例を示すフローチャートである。

以下、図面を参照しつつ実施形態について説明する。同一の要素には同一の符号を付し、重複する説明は適宜省略する。

＜序＞
生命システムの研究等においては、細胞培養容器内の多くの細胞のうちの特徴的な細胞或いはその細胞内物質等に対して、吸引等の操作が頻繁に行なわれる。例えば、薬剤の細胞内での代謝の研究例では、細胞に対して薬剤を作用させた後、細胞の特定の部位から細胞内物質を吸引し、質量分析などの解析を行うことで、細胞のどの部位にどれだけ薬剤が残存しているか等の評価が行われる。以下、操作の対象となる細胞或いは細胞内物質等を、単に「操作対象」とも称する。

操作には、操作用のチップが用いられる。チップは、上下方向に延在するように装置等に装着される。操作は、チップの下方先端が操作対象に位置している状態で行われる。横方向（上下方向と交差する方向）におけるチップ先端の長さ（例えば径）は、０．１μｍ～数百μｍ程度である。チップ先端位置の把握が重要であり、チップ先端位置の検出が必要になる。チップ製造時や装着時のばらつきに起因して、チップ先端位置がばらつく。横方向におけるチップ先端位置のばらつき幅は、例えば１００μｍ～１０００μｍにも及ぶ。ばらつきを考慮した広範囲での位置検出が求められる。

＜第１実施形態＞
図１は、第１実施形態に係る検出装置の概略構成の例を示す図である。検出装置５０は、検出部６０と、チップ５が装着される細胞操作部６と、移動機構７と、制御検出部８とを含む。図において、ＸＹＺ座標系が示される。Ｚ軸方向は、チップ５の延在方向すなわち、上下方向に対応する。Ｘ軸方向及びＹ軸方向は、横方向に対応する。上下方向は鉛直方向であってよく、その場合、横方向は水平方向である。

チップ５は、冒頭で述べたチップである。チップ５は、細胞操作部６に装着されるとともに、上下方向に延在する。チップ５は、下方（Ｚ軸正方向）に先端５Ｅを有する。先端５Ｅを介して、操作対象が操作される。検出装置５０は、先端５Ｅの位置を検出するために用いられる。以下、先端５Ｅの位置を、「チップ先端位置」とも称する。

例えば操作が吸引操作の場合には、先端５Ｅを介して操作対象が吸引される。チップ５は吸引チップとして機能し、細胞操作部６は吸引器（ディスペンサ）として機能する。操作の他の例は、薬剤注入、センシング等である。薬剤は、先端５Ｅを介して操作対象に注入される。センシングでは、先端５Ｅに設けられたセンサ等を用いて、例えば操作対象の状態がモニタリングされる。

検出部６０は、光源１と、検出器２とを含む。光源１は、横方向の光を出力する。光源１によって出力された光を、光３と称し図示する。光３の例は、レーザ光である。光源１は、例えばＬＤ（Laser Diode）を含んで構成される。光源１は、上下方向にみたときに（Ｚ軸方向にみたときに）光３が幅を有するように、光３を出力する。「幅を有するように出力する」とは、その幅を有する光（例えば光束）を同時に出力するだけでなく、その幅の範囲でそれよりも狭い光を走査して出力することも含む意味であってよい。

図１に示される例では、光３は、帯形状（長方形形状、ライン形状等）を有する平行光束である。例えば、光源１内の図示しない光学系等によって帯形状に整形された光３が、光源１から出力される。光３の幅は、横方向におけるチップ先端位置のばらつき幅よりも大きく、例えば１ｍｍ～数十ｍｍ程度である。

光３は、上下方向にもある程度の幅（Ｚ軸方向の長さ）を有する。この幅は、上下幅と称する。帯形状における上下幅はそれほど大きくなくてよく、例えば数μｍ～１００μｍ程度である。

検出器２は、光源１によって出力された光３を検出する。検出器２は、光３の幅方向における光強度（受光光量等）を検出する。検出器２は、受光素子を含んで構成される。受光素子の例は、ＰＤ（Photo Diode）である。受光素子は、光３の幅方向に沿って配列される複数の受光素子（１次元センサアレイ）であってよい。各受光素子の位置での光強度が検出される。配列の全体の長さは、光３の幅と同程度である。受光素子の配列間隔は、例えば数μｍ～数十μｍ程度である。配列間隔が狭いほど、高い分解能での光検出が可能になる。

光源１によって出力されてから検出器２によって検出されるまでの光３は、互いに異なる横方向に進む光３ａ（第１の光）及び光３ｂ（第２の光）を含む。光３ａの幅及び光３ｂの幅はいずれも、横方向におけるチップ先端位置のばらつき幅よりも大きい。

第１実施形態では、検出部６０は、２つの光源１と、２つの検出器２とを含む。各光源１を区別できるように、光源１ａ及び光源１ｂと称し図示する。各検出器２を区別できるように、検出器２ａ及び検出器２ｂと称し図示する。

光源１ａ及び検出器２ａは、Ｙ軸方向において互いに対向するように設けられた第１の光源及び第１の検出器である。光源１ａは、光３ａを、検出器２ａに向けて出力する。この例では、光３ａは、Ｘ軸方向を幅方向とし、Ｙ軸正方向に進む。検出器２ａは、光３ａの幅方向すなわちＸ軸方向における光強度の分布を検出する。

光源１ｂ及び検出器２ｂは、Ｘ軸方向において互いに対向するように設けられた第２の光源及び第２の検出器である。光源１ｂは、光３ｂを、検出器２ｂに向けて出力する。この例では、光３ｂは、Ｙ軸方向を幅方向とし、Ｘ軸正方向に進む。検出器２ｂは、光３ｂの幅方向すなわちＹ軸方向における光強度の分布を検出する。光源１ｂは、光３ｂが光３ａと交差するように、光３ｂを出力する。ここでの交差は、上下方向における光３ａの位置と光３ｂの位置とが重なっていることを含む。

光３ａ及び光３ｂの少なくとも一方が通過する領域が、基準領域Ｒとして設定される。上下方向にみたときに、基準領域Ｒは、少なくとも一辺の長さが光３ａの幅に相当する矩形形状の領域、及び、少なくとも一辺の長さが光３ｂの幅に相当する矩形形状の領域の少なくとも一方の領域を含む。

第１実施形態では、光３ａ及び光３ｂが互いに交差する領域が、基準領域Ｒに設定される。上述のように光３ａ及び光３ｂの幅は、その方向におけるチップ先端位置のばらつき幅よりも大きい。基準領域Ｒは、少なくともＸＹ平面方向におけるチップ先端位置のばらつき幅をカバーする広がりを有する。

移動機構７は、細胞操作部６を移動させることによって、チップ５を移動させる。移動は、Ｘ軸方向の移動、Ｙ軸方向の移動及びＺ軸方向の移動を含む。移動機構７は、例えばアクチュエータ等を含んで構成される。

制御検出部８は、検出装置５０の各要素を制御することによって、検出装置５０全体を制御する。制御は、制御信号等を用いて行われる。制御信号等の送受信を行うための信号線が、破線で模式的に図示される。例えば、制御検出部８は、移動機構７を制御することによって、チップ５を移動させる。また、制御検出部８は、検出器２の検出結果に基づいて、チップ先端位置を検出する。チップ先端位置の検出について、図２も参照して説明する。

図２は、チップ先端位置の検出の例を示す図である。下方にみたとき（Ｚ軸負方向にみたとき）の検出部６０及び先端５Ｅが模式的に示される。先端５Ｅは、基準領域Ｒ内に位置している。光３ａ及び光３ｂそれぞれの一部が、先端５Ｅによって遮られている。

検出器２ａは、先端５Ｅによって一部が遮られた光３ａを検出する。検出器２ａでは、光３ａの幅方向すなわちＸ軸方向において光強度が小さくなる位置が検出される。この位置を、検出位置２ａ－Ｐと称し図示する。検出器２ａの検出結果、より特定的には検出位置２ａ－Ｐに関する情報（Ｘ軸方向における位置、光強度等）は、例えば検出信号として、検出器２ａから制御検出部８に送られる。

検出器２ｂは、先端５Ｅによって一部が遮られた光３ｂを検出する。検出器２ｂでは、光３ｂの幅方向すなわちＹ軸方向において光強度が小さくなる位置が検出される。この位置を、検出位置２ｂ－Ｐと称し図示する。検出器２ｂの検出結果、より特定的には検出位置２ｂ－Ｐに関する情報は、検出器２ｂから制御検出部８に送られる。

制御検出部８（図１）は、検出器２ａの検出結果に基づいて、先端５Ｅによって光３ａの一部が遮られたことを検出する。具体的に、検出器２ａの検出結果に検出位置２ａ－Ｐの情報が含まれている場合に、制御検出部８は、先端５Ｅによって光３ａの一部が遮られたことを検出する。また、制御検出部８は、検出位置２ａ－Ｐを、Ｘ軸方向におけるチップ先端位置として検出する。制御検出部８によって検出されたＸ軸方向におけるチップ先端位置を、位置５Ｅａと称し図示する。

制御検出部８は、検出器２ｂの検出結果に基づいて、先端５Ｅによって光３ｂの一部が遮られたことを検出する。具体的に、検出器２ｂの検出結果に検出位置２ｂ－Ｐの情報が含まれている場合に、制御検出部８は、先端５Ｅによって光３ｂの一部が遮られたことを検出する。また、制御検出部８は、検出位置２ｂ－Ｐを、Ｙ軸方向におけるチップ先端位置として検出する。制御検出部８によって検出されたＹ軸方向におけるチップ先端位置を、位置５Ｅｂと称し図示する。

制御検出部８は、先端５Ｅによって光３ａや光３ｂが遮られたときの上下方向における基準領域Ｒの位置を、上下方向におけるチップ先端位置として検出する。制御検出部８によって検出された上下方向におけるチップ先端位置を、位置５Ｅｃと称し図示する。

制御検出部８によって検出されるチップ先端位置（位置５Ｅａ、位置５Ｅｂ及び位置５Ｅｃ）は、検出装置５０内の位置、より具体的には、検出装置５０を含む装置（例えば後述の図１０～図１２の細胞操作システム７０等）内の座標等で把握されてよい。

図３は、検出装置において実行される処理（検出方法）の例を示すフローチャートである。とくに説明がある場合を除き、各処理は、制御検出部８による制御等のもとで行われる。

ステップＳ１において、検出装置５０は、光を出力する。光源１ａ及び光源１ｂは、光３ａ及び光３ｂを出力する。検出器２ａ及び検出器２ｂは、光３ａ及び光３ｂを検出する。

ステップＳ２において、検出装置５０は、基準領域の上方の位置にチップを移動させる。移動機構７は、例えば細胞操作部６が基準領域Ｒよりも所定距離だけ上方に位置するように、チップ５を移動させる。所定距離は、例えば１ｍｍ程度である。この位置は、細胞操作部６の基準位置である。細胞操作部６が基準位置にある状態では、例えば、上下方向にみたときに、細胞操作部６とチップ５との接続箇所（細胞操作部６の中央部分）と基準領域Ｒの中央とが重なり得る。

なお、上述のステップＳ１及びステップＳ２の順序は逆であってもよい。

ステップＳ３において、検出装置５０は、チップを下方に移動させる。移動機構７は、所定間隔だけチップ５を下方に移動させる。所定間隔の例は、１０μｍ程度である。

ステップＳ４において、検出装置５０は、光の一部が遮られたか否か判断する。制御検出部８が、先に説明したように検出器２の検出結果に基づいて、先端５Ｅによって光３ａの一部及び光３ｂの一部が遮られたことを検出すると、光の一部が遮られたと判断される。光の一部が遮られた場合（ステップＳ４：Ｙｅｓ）、ステップＳ５に処理が進められる。そうでない場合（ステップＳ４：Ｎｏ）、ステップＳ３に処理が戻される。移動機構７は、先端５Ｅが基準領域Ｒ内に位置し、それによって光３ａ及び光３ｂそれぞれの一部が先端５Ｅによって遮られるようになるまで、チップ５を下方に移動させる。

ステップＳ５において、検出装置５０は、チップ先端位置を検出する。制御検出部８は、先に説明したように検出器２の検出結果に基づいて、チップ先端位置を検出する。検出器２ａでの検出位置２ａ－Ｐが、位置５Ｅａとして検出される。検出器２ｂでの検出位置２ｂ－Ｐが、位置５Ｅｂとして検出される。上下方向における基準領域Ｒの位置が、位置５Ｅｃとして検出される。

例えば以上のようにして、基準領域Ｒ内のチップ先端位置が検出される。基準領域Ｒは、チップ先端位置のばらつき幅を含む領域であるので、ばらつきを考慮した（ばらつき範囲をカバーするような）広範囲での検出が可能になる。

＜第１実施形態の変形例＞
第１実施形態のいくつかの変形例について述べる。光３ａ及び光３ｂは幅方向に走査して出力されてもよい。その場合の光３ａ及び光３ｂそれぞれの幅は、チップ先端位置のばらつき幅よりも狭くてよい。光３ａ及び光３ｂは、例えば光束径が数μｍ～１００μｍ程度のレーザ光であってよい。検出器２に含まれる受光素子は、単一の受光素子であってもよく、その場合、レーザ光が集光レンズによって受光素子に導かれるように検出器２等が構成されてよい。

光３ａの上下幅及び光３ｂの上下幅は、上下方向におけるチップ先端位置のばらつき幅よりも大きくてよい。基準領域Ｒは、上下方向にも広がりを有する。横方向（ＸＹ平面方向）におけるチップ先端位置の検出と同様の原理で、上下方向（Ｚ軸方向）におけるチップ先端位置も検出することができる。上下幅の例は、１ｍｍ～数ｍｍ程度である。光３ａ及び光３ｂは、矩形形状や楕円形状の平行光束であってよい。検出器２に含まれる受光素子は、上下方向に配列された受光センサも含む複数の受光素子（２次元センサアレイ）であってよい。例えば、上下方向において光強度が小さくなる位置のうち、最も下方の位置が、チップ先端位置として検出される。先に説明した図３のステップＳ２のように基準領域Ｒに向けてチップ５を徐々に下方に移動させなくとも、チップ先端位置を検出することができる。

上述の変形例が組み合わされてもよい。光３ａ及び光３ｂは、光束径が数μｍ～１００μｍ程度のレーザ光が幅方向に走査される平行光束であってよい。検出器２に含まれる受光素子は、単一の受光素子であってもよいし、２次元配列された複数の受光素子であってもよい。

光３ａ及び光３ｂは、帯形状を有する平行光束であり、上下方向に走査されてもよい。上述の２次元センサアレイが採用されてよい。シリンドリカルレンズと組み合わされた１次元センサアレイが採用されてもよい。シリンドリカルレンズは、走査後の光３を１次元センサアレイに導くように設けられる。

上記では、光３ａがＹ軸正方向に進み、光３ｂがＸ軸正方向に進み、光３ａ及び光３ｂが直交する例について説明した。ただし、光３ａ及び光３ｂの進行方向及び交差の態様は、これに限定されない。光３ａ及び光３ｂは、互いに交差していればよい（平行でなければよい）。

＜第２実施形態＞
図４は、第２実施形態に係る検出装置の概略構成の例を示す図である。第２実施形態は、第１実施形態と比較して、とくに、検出部６０に含まれる光源１及び検出器２がいずれも１つである点、及び、検出部６０がミラー４をさらに含む点において相違する。第１実施形態と共通する内容については適宜説明を省略する。

ミラー４は、光源１からの光３を検出器２に向けて反射させる。ミラー４は、光源１から検出器２までの光３の光路上に設けられる。検出器２は、ミラー４によって反射された後の光３を検出する。光３ａ及び光３ｂの一方は、光源１からミラー４に向かう光（反射前の光）であり、他方は、ミラー４から検出器２に向かう光（反射後の光）である。この例では、光源１はＸ軸正方向に向けて光３を出力し、ミラー４は、光源１からの光３をＹ軸正方向に向けて反射する。光３ａが反射後の光であり、光３ｂが反射前の光である。制御検出部８は、検出器２の検出結果に基づいて、チップ先端位置を検出する。チップ先端位置の検出について、図５及び図６も参照して説明する。

図５及び図６は、チップ先端位置の検出の例を示す図である。この例では、基準領域Ｒは、基準領域Ｒ１及び基準領域Ｒ２を含む。基準領域Ｒ１は、少なくとも一辺が光３ａの幅に相当する矩形形状の領域を含む第１の基準領域である。基準領域Ｒ２は、少なくとも一辺が光３ｂの幅に相当する矩形形状の領域を含む第２の基準領域である。

移動機構７は、先端５Ｅが基準領域Ｒ１内及び基準領域Ｒ２内それぞれに異なるタイミングで位置するように、チップ５を移動させる。検出器２は、先端５Ｅによって一部が遮られた光３ａと、先端５Ｅによって一部が遮られた光３ｂとを、異なるタイミングで検出する。

図５に示される例では、先端５Ｅは、基準領域Ｒ１内に位置している。光３ａの一部が、先端５Ｅによって遮られている。検出器２では、光３ａの幅方向すなわちＸ軸方向において光強度が小さくなる位置が、検出位置２ａ－Ｐとして検出される。検出結果が制御検出部８に送られる。

図６に示される例では、先端５Ｅは、基準領域Ｒ２内に位置している。光３ｂの一部が、先端５Ｅによって遮られている。検出器２では、光３ｂの幅方向すなわちＹ軸方向において光強度が小さくなる位置が、検出位置２ｂ－Ｐとして検出される。検出結果が制御検出部８に送られる。

制御検出部８（図４）は、検出器２の検出結果に基づいて、先端５Ｅによって光３ａの一部や光３ｂの一部が遮られたことを検出する。また、制御検出部８は、検出位置２ａ－Ｐを、Ｘ軸方向におけるチップ先端位置（位置５Ｅａ）として検出し、検出位置２ｂ－Ｐを、Ｙ軸方向におけるチップ先端位置（位置５Ｅｂ）として検出する。さらに、制御検出部８は、上下方向における基準領域Ｒ１の位置又は基準領域Ｒ２の位置を、上下方向におけるチップ先端位置（位置５Ｅｃ）として検出する。

図７は、検出装置において実行される処理（検出方法）の例を示すフローチャートである。とくに説明がある場合を除き、各処理は、制御検出部８による制御等のもとで行われる。

ステップＳ１１において、検出装置５０は、光を出力する。光源１は、光３を出力する。検出器２は、光３を検出する。

ステップＳ１２において、検出装置５０は、第１の基準領域の上方の位置にチップを移動させる。移動機構７は、例えば細胞操作部６が基準領域Ｒ１よりも所定距離だけ上方に位置するように（第１の基準位置に位置するように）、チップ５を移動させる。

なお、上述のステップＳ１１及びステップＳ１２の順序は逆であってもよい。

ステップＳ１３において、検出装置５０は、チップを下方に移動させる。移動機構７は、所定間隔だけ、チップ５を下方に移動させる。

ステップＳ１４において、検出装置５０は、第１の光の一部が遮られたか否か判断する。制御検出部８が先端５Ｅによって光３ａの一部が遮られたことを検出すると、第１の光の一部が遮られたと判断される。第１の光の一部が遮られた場合（ステップＳ１４：Ｙｅｓ）、ステップＳ１５に処理が進められる。そうでない場合（ステップＳ１４：Ｎｏ）、ステップＳ１３に処理が戻される。移動機構７は、先端５Ｅが基準領域Ｒ１内に位置し、それによって光３ａの一部が先端５Ｅによって遮られるようになるまで、チップ５を下方に移動させる。

ステップＳ１５において、検出装置５０は、チップ先端位置を検出する。制御検出部８は、検出器２での検出位置２ａ－Ｐを、位置５Ｅａとして検出する。また、制御検出部８は、上下方向における基準領域Ｒ１の位置を、位置５Ｅｃとして検出する。

ステップＳ１６において、検出装置５０は、第２の基準領域の上方の位置にチップを移動させる。移動機構７は、例えば細胞操作部６が基準領域Ｒ２よりも所定距離だけ上方に位置するように（第２の基準位置に位置するように）、チップ５を移動させる。

ステップＳ１７において、検出装置５０は、チップを下方に移動させる。移動機構７は、所定間隔だけ、チップ５を下方に移動させる。

ステップＳ１８において、検出装置５０は、第２の光の一部が遮られたか否か判断する。制御検出部８が先端５Ｅによって光３ｂの一部が遮られたことを検出すると、第２の光の一部が遮られたと判断される。第２の光の一部が遮られた場合（ステップＳ１８：Ｙｅｓ）、ステップＳ１９に処理が進められる。そうでない場合（ステップＳ１８：Ｎｏ）、ステップＳ１７に処理が戻される。移動機構７は、先端５Ｅが基準領域Ｒ２内に位置し、それによって光３ｂの一部が先端５Ｅによって遮られるようになるまで、チップ５を下方に移動させる。

ステップＳ１９において、検出装置５０は、チップ先端位置を検出する。制御検出部８は、検出器２での検出位置２ｂ－Ｐを、位置５Ｅｂとして検出する。

例えば以上のようにして、基準領域Ｒ１内のチップ先端位置及び基準領域Ｒ２内のチップ先端位置がそれぞれ検出される。第１実施形態と同様に、広範囲での検出が可能である。光源１及び検出器２が１つずつで足りるので、第１実施形態よりも、検出装置５０をコンパクト且つ低コストで実現することができる。検出装置５０が他の装置（例えば後述の図１０の細胞操作システム）に組み入れて用いられる場合には、組み入れ先の装置においても同様のメリットが得られる。

＜第２実施形態の変形例＞
第２実施形態のいくつかの変形例について述べる。矛盾の無い範囲において、第１実施形態の変形例と同様の変形例が可能である。詳細は先に説明したとおりであるので、説明は繰り返さない。

上述のステップＳ１５～ステップＳ１７の処理は無くてもよい。この場合、移動機構７は、ステップＳ１４で光が遮られたときの上下方向の位置を維持したまま、チップ５を基準領域Ｒ２まで移動させる。ステップＳ１８において直ちに光が遮られたと判断される（ステップＳ１８：Ｙｅｓ）。ステップＳ１７及びステップＳ１８の処理を繰り返す必要が無い分、チップ先端位置の検出に要する時間を短くすることができる。

光源１、検出器２及びミラー４の配置は、図４に示される例に限られない。ミラー４が光源１からの光３を検出器２に向けて反射し、基準領域Ｒ１及び基準領域Ｒ２が得られるような、さまざま配置が採用されてよい。

ミラー４とチップ５の先端５Ｅとの相対位置を変更することで、基準領域Ｒ１及び基準領域Ｒ２を同じ領域とすることもできる。ミラー４の移動を利用したチップ先端位置の検出について、図８及び図９を参照して説明する。

図８及び図９は、チップ先端位置の検出の別の例を示す図である。ミラー４は、光３ａ及び光３ｂがいずれも同じ領域を通過するように移動する。この領域が、基準領域Ｒである。図８に示されるように、ミラー４は、光源１からの光の一部を、基準領域Ｒを通過するように反射させる位置に移動する（矢印ＡＲ１）。反射後の光が光３ａである。また、図９に示されるように、ミラー４は、光源１からの光のうち、基準領域Ｒを通過した後の光を反射させる位置に移動する（矢印ＡＲ２）。反射前の光が、光３ｂである。

移動機構７は、基準領域Ｒ内に先端５Ｅが位置するように、チップ５を移動させる。ミラー４は、例えば図示しない移動機構（駆動装置等）によって移動させられる。図８のようにミラー４が移動した状態では、位置５Ｅａ及び位置５Ｅｃが検出可能である。図９のようにミラー４が移動した状態では、位置５Ｅｂ及び位置５Ｅｃが検出可能である。

例えば上述のようにミラー４を移動させることで、同じ基準領域Ｒを用いてチップ先端位置を検出することができる。なお、ミラー４だけでなく、光源１、検出器２及びミラー４（すなわち検出部６０全体）が移動してもよい。

＜第３実施形態＞
これまで説明した検出装置５０は、例えば細胞操作システムに組み入れられる。細胞操作システムの例は、特許文献１に開示されるような細胞吸引システムである。

図１０～図１２は、細胞操作システムの概略構成の例を示す図である。図１０を参照すると、細胞操作システム７０には、これまで説明した検出装置５０（図１等）の各要素、すなわち検出部６０、移動機構７及び制御検出部８等が含まれる。細胞操作システム７０において、制御検出部８は、細胞操作システム７０の各要素を制御することによって、細胞操作システム７０全体を制御する。制御信号等の送受信を行うための信号線のいくつかが模式的に図示される。

容器１２には、細胞１２ａが収納されている。細胞１２ａは、複数の細胞からなる細胞群であってよい。特定の細胞或いは細胞内物質等が、操作対象となる。先端５Ｅと操作対象との位置合わせが行われ、操作対象に対する操作が行われる。操作時の位置合わせは、容器１２を支持するステージを移動させることによって行われてもよいし、チップ５を移動させることによって行われてもよい。

チップ先端位置を高精度で検出するために、顕微鏡１１が用いられる。この例では、顕微鏡１１は、チップ５を挟んで容器１２とは反対側（Ｚ軸負方向側）に設けられ、先端５Ｅを下方から観察する。顕微鏡１１は、共焦点スキャナ１５及びカメラ１４とともに共焦点顕微鏡システムを構成する。

顕微鏡１１は、対物レンズ１１ａと、結像レンズ１１ｂとを含む。共焦点スキャナ１５は、ピンホールアレイディスク１５ｃと、ダイクロイックミラー１５ｂと、マイクロレンズアレイディスク１５ａと、軸部１５ｄと、リレーレンズ１５ｅ－１と、バンドパスフィルタ１５ｆと、リレーレンズ１５ｅ－２とを含む。ピンホールアレイディスク１５ｃ及びマイクロレンズアレイディスク１５ａは、軸部１５ｄによって同軸回転可能である。焦点にある光がピンホールアレイディスク１５ｃで結像され、ダイクロイックミラー１５ｂで反射される。リレーレンズ１５ｅ－１、バンドパスフィルタ１５ｆ及びリレーレンズ１５ｅ－２を介して、先端５Ｅがカメラ１４で撮像される。撮像画像中の先端５Ｅの位置が、横方向（ＸＹ平面方向）におけるチップ先端位置に対応する。画像は、カメラ１４から制御検出部８に送られる。

制御検出部８は、画像に基づいて、横方向におけるチップ先端位置を検出する。画像が顕微鏡１１の対物レンズ１１ａ等で拡大観察された拡大画像であるので、例えば数百ｎｍオーダーでの高精度な位置検出が可能である。

また、制御検出部８は、画像のコントラストが最大となるように、移動機構７を制御してチップ５を上下方向に移動させる。先端５Ｅが共焦点位置に位置するときに、コントラストが最大になる。制御検出部８は、共焦点位置を、上下方向におけるチップ先端位置として検出する。共焦点の分解能に近い高精度な位置検出が可能である。

図１１や図１２に示される構成によっても位置検出が可能である。図１１には、共焦点顕微鏡システムの構成要素として、顕微鏡１１及び位置センサ１６が例示される。顕微鏡１１では、対物レンズ１１ａと結像レンズ１１ｂとの間に、ダイクロイックミラー１１ｃが設けられる。

位置センサ１６は、光源１６ａと、レンズ１６ｃと、ミラー１６ｄと、ビームスプリッタ１６ｅと、集光レンズ１６ｇと、ピンホール１６ｈと、受光センサ１６ｉとを含む。光源１６ａは、レンズ１６ｃの焦点に設けられ、レーザ光１６ｂをレンズ１６ｃに向けて出力する。レンズ１６ｃは、光源１６ａからのレーザ光１６ｂを平行光（照射光）にコリメートする。照射光は、ビームスプリッタ１６ｅ（例えばハーフミラー）を通過し、顕微鏡１１のダイクロイックミラー１１ｃで反射し、対物レンズ１１ａを介して先端５Ｅを照明する。

先端５Ｅからの光（反射光）は、顕微鏡１１の対物レンズ１１ａを介して、ダイクロイックミラー１１ｃで反射し、位置センサ１６のビームスプリッタ１６ｅを通過する。通過後の光が、反射光１６ｆとして図示される。反射光１６ｆは、集光レンズ１６ｇで集光される。ピンホール１６ｈは、集光レンズ１６ｇの焦点位置に設けられ、対物レンズ１１ａの焦点にある光だけを通過させる。共焦点光学系が構成される。ピンホール１６ｈを通過した光が、受光センサ１６ｉで検出される。なお、図に示される破線矢印１００それぞれは、細胞１２ａを照らす光と細胞１２ａから反射した光を指し示している。

受光センサ１６ｉの受光光量の情報は、受光センサ１６ｉから制御検出部８に送られる。制御検出部８は、受光光量が最大となるように、移動機構７を制御してチップ５を上下方向に移動させる。先端５Ｅが対物レンズ１１ａの焦点位置に位置するときに、受光光量が最大になる。制御検出部８は、対物レンズ１１ａの焦点位置を、上下方向におけるチップ先端位置として検出する。共焦点の分解能に近い高精度な位置検出が可能である。

図１２に例示される位置センサ１６は、図１１と比較して、集光レンズ１６ｇ及び受光センサ１６ｉに代えてシリンドリカルレンズ１６ｇＡ及び受光センサ１６ｉＡを含む点、並びに、ピンホール１６ｈを含まない点において相違する。シリンドリカルレンズ１６ｇＡが用いられることで、ピンホール１６ｈが不要となる。受光センサ１６ｉＡには、例えば４分割ＰＤが用いられる。

上述の細胞操作システム７０の構成は例示に過ぎない。顕微鏡１１を用いてチップ先端位置を検出するさまざまな構成が採用されてよい。顕微鏡１１の観察結果、すなわち共焦点顕微鏡システムによって高精度に検出されたチップ先端位置に基づいて、先端５Ｅと操作対象との位置合わせが行われ、操作対象に対する操作が行われる。

先にも述べたように、横方向（ＸＹ平面方向）におけるチップ先端位置は、カメラ１４によって撮像された画像に基づいて検出される。ここで、カメラ１４の撮像素子は、生物顕微鏡が有する一般的な視野数の関係から、大きくても一辺が１５ｍｍ～２０ｍｍ程度の長方形である。顕微鏡１１の対物レンズ１１ａの倍率は、例えば４０倍程度である。そうすると、画像による検出範囲は、広くても一辺５００μｍの正方形の範囲しかなく、チップ先端位置のばらつき幅（～１０００μｍ）をカバーすることは困難である。先端５Ｅが画像に含まれず、位置検出が行えない可能性がある。

広範囲での検出を可能にするために、対物レンズ１１ａの倍率を低倍率（例えば１０倍）及び高倍率（例えば４０倍）の２段階に切り替える手法も考えられる。ただし、２段階の検出が必要になり、検出に要する時間が長くなる。先に説明した第１実施形態や第２実施形態によるチップ先端位置検出を行うことで、検出に要する時間を短くすることができる。

制御検出部８は、検出部６０等によってチップ先端位置を検出する。詳細はすでに説明済みであるので、ここでは説明は繰り返さない。検出されるチップ先端位置は、細胞操作システム７０内の座標等で把握されてよい。この検出結果に基づいて、制御検出部８は、移動機構７を制御し、先端５Ｅが顕微鏡１１の観察範囲内に位置するように、チップ５を移動させる。これにより、カメラ１４によって撮像された画像内に、先端５Ｅが確実に含まれるようになる。画像に基づいて、チップ先端位置がさらに高精度に検出される。検出結果に基づいて、先端５Ｅと操作対象との位置合わせが行われ、操作対象に対する操作が行われる。

図１３は、細胞操作システムにおいて実行される処理（検出方法、細胞操作方法）の例を示すフローチャートである。とくに説明がある場合を除き、各処理は、制御検出部８による制御等のもとで行われる。

ステップＳ２１において、細胞操作システム７０は、検出部を用いてチップ先端位置を検出する。制御検出部８は、先に説明したように、検出器２の検出結果に基づいて、チップ先端位置を検出する。

ステップＳ２２において、細胞操作システム７０は、顕微鏡の観察範囲内にチップ５を移動させる。移動機構７は、先のステップＳ２１での検出結果に基づいて、先端５Ｅが顕微鏡１１の観察範囲内に位置するように、チップ５を移動させる。

ステップＳ２３において、細胞操作システム７０は、顕微鏡の観察結果に基づいてチップ先端位置を検出する。制御検出部８は、例えば顕微鏡１１を介して得られた上述の画像等基づいて、チップ先端位置をさらに高精度に検出する。

ステップＳ２４において、細胞操作システム７０は、チップ先端と操作対象との位置合わせを行う。制御検出部８は、先のステップＳ２３での検出結果に基づいて、先端５Ｅが操作対象に位置するように、例えば図示しない駆動装置を制御して容器１２を支持するステージを移動させる。

ステップＳ２５において、細胞操作システム７０は、操作対象に対する操作を行う。制御検出部８は、先端５Ｅを介して、細胞１２ａにおける細胞或いは細胞内物質等の吸引等が行われるように、細胞操作部６を制御する。

例えば以上のようにして、細胞操作が行われる。検出部６０を用いた広範囲（例えば１ｍｍ～数十ｍｍ程度）でのチップ先端位置の検出により、とくに横方向においてチップ先端位置がばらついている場合でも、チップ先端位置を確実に検出することができる。また、顕微鏡１１を用いた高精度（例えば数百ｎｍ程度）なチップ先端位置の検出により、高精度な位置合わせが可能になる。例えば細胞１２ａ内の小器官等の非常に小さい操作対象への位置合わせも可能である。

以上で説明した技術は、例えば次のように特定される。開示される技術の１つは、検出装置である。図１～図９等を参照して説明したように、検出装置５０は、下方（Ｚ軸負方向）に先端５Ｅを有し、先端５Ｅを介して細胞（例えば図１０の細胞１２ａ）に対する操作を行うためのチップ５の先端５Ｅの位置を検出する検出装置である。検出装置５０は、光源１と、移動機構７と、検出器２と、を備える。光源１は、横方向（ＸＹ平面方向）の光３を、上下方向（Ｚ軸方向）にみたときに幅を有するように出力する。移動機構７は、チップ５を移動させる。検出器２は、光源１によって出力された光３を検出する。光源１によって出力されてから検出器２によって検出されるまでの光３は、互いに異なる横方向（例えばＹ軸方向及びＸ軸方向）に進む光３ａ（第１の光）及び光３ｂ（第２の光）を含む。移動機構７は、光３ａの一部及び光３ｂの一部が先端５Ｅによって遮られるように、チップ５を移動させる。検出器２は、先端５Ｅによって一部が遮られた光３ａ及び光３ｂを検出する。

上記の検出装置５０によれば、先端５Ｅによって一部が遮られた光３ａ及び光３ｂを検出することにより、光３ａの幅方向及び光３ｂの幅方向におけるチップ先端位置を検出することができる。光３ａの幅及び光３ｂの幅に応じた広範囲での位置検出が可能になる。

検出器２は、先端５Ｅによって一部が遮られた光３ａの幅方向において検出される光強度が小さい位置、及び、先端５Ｅによって一部が遮られた光３ｂの幅方向において検出される光強度が小さい位置を検出してよい。例えばこのようにして、光３ａの幅方向におけるチップ先端位置、及び、光３ｂの幅方向におけるチップ先端位置を検出することができる。

図１～図３等を参照して説明したように、光源１は、光３ａを出力する光源１ａ（第１の光源）と、光３ａと交差する光３ｂを出力する光源１ｂ（第２の光源）と、を含み、検出器２は、先端５Ｅによって一部が遮られた光３ａを検出する検出器２ａ（第１の検出器）と、先端５Ｅによって一部が遮られた光３ｂを検出する検出器２ｂ（第２の検出器）と、を含み、移動機構７は、光３ａ及び光３ｂが互いに交差する基準領域Ｒ内に先端５Ｅが位置するように、チップ５を移動させてよい。例えばこのようにして、光３ａ及び光３ｂを得るとともに、先端５Ｅによって一部が遮られた光３ａ及び光３ｂを検出することができる。

図４～図７等を参照して説明したように、検出装置５０は、光源１からの光３を検出器２に向けて反射させるミラー４をさらに備え、光３ａ及び光３ｂの一方は、光源１からミラー４に向かう光であり、光３ａ及び光３ｂの他方は、ミラー４から検出器２に向かう光であってよい。この場合、検出器２は、先端５Ｅによって一部が遮られた光３ａと、先端５Ｅによって一部が遮られた光３ｂとを、異なるタイミングで検出してよい。例えばこのようにして、光３ａ及び光３ｂを得るとともに、先端５Ｅによって一部が遮られた光３ａ及び光３ｂを検出することもできる。光源１及び検出器２が１つずつで足りるので、検出装置５０をコンパクト且つ低コストで実現することができる。

図８及び図９等を参照して説明したように、光３ａ及び光３ｂがいずれも同じ基準領域Ｒを通過するようにミラー４が移動し、移動機構７は、同じ基準領域Ｒ内に先端５Ｅが位置するように、チップ５を移動させてよい。これにより、同じ基準領域Ｒを用いてチップ先端位置を検出することができる。

光３ａの幅は、当該幅方向における（例えばＹ軸方向における）先端５Ｅの位置のばらつき幅よりも大きく、光３ｂの幅は、当該幅方向における（例えばＸ軸方向における）先端５Ｅの位置のばらつき幅よりも大きくてよい。これにより、チップ先端位置のばらつき範囲をカバーする広範囲での位置検出が可能になる。

光３ａ及び光３ｂそれぞれは、上下方向（Ｚ軸方向）にも幅を有し、上下方向における光３ａの幅（上下幅）は、当該幅における（Ｚ軸方向における）先端５Ｅの位置のばらつき幅よりも大きく、上下方向における光３ｂの幅（上下幅）は、当該幅における（Ｚ軸方向における）先端５Ｅの位置のばらつき幅よりも大きくてよい。横方向（ＸＹ平面方向）におけるチップ先端位置の検出と同様の原理で、上下方向（Ｚ軸方向）におけるチップ先端位置も検出することができる。

図１０～図１３等を参照して説明したように、検出装置５０は、細胞操作システム７０に組み入れられ、細胞操作システム７０では、検出器２の検出結果に基づいて、先端５Ｅと細胞１２ａにおける操作対象との位置合わせが行われてよい。例えばこのようにして、チップ先端位置の検出結果を活用することができる。

移動機構７は、検出器２の検出結果に基づいて、先端５Ｅが顕微鏡１１の観察範囲内に位置するように、チップ５を移動させ、細胞操作システム７０では、顕微鏡１１による先端５Ｅの観察結果に基づいて、位置合わせが行われてよい。広範囲で検出されたチップ先端位置を、顕微鏡１１によってさらに高精度に検出することで、高精度な位置合わせが可能になる。

図３及び図７等を参照して説明した検出方法も、開示される技術の１つである。検出方法は、下方（Ｚ軸負方向）に先端５Ｅを有し、先端５Ｅを介して細胞（例えば図１０の細胞１２ａ）に対する操作を行うためのチップ５の先端５Ｅの位置を検出する方法である。検出方法は、横方向（ＸＹ平面方向）の光３を、上下方向（Ｚ軸方向）にみたときに幅を有するように出力すること（ステップＳ１、ステップＳ１１）と、チップ５を移動させること（ステップＳ３、ステップＳ１３、ステップＳ１７）と、出力した光３を検出すること（ステップＳ４、ステップＳ１４、ステップＳ１８）と、を含む。出力されてから検出されるまでの光３は、互いに異なる横方向（例えばＹ軸方向及びＸ軸方向）に進む光３ａ（第１の光）及び光３ｂ（第２の光）を含む。移動させることは、光３ａの一部及び光３ｂの一部が先端５Ｅによって遮られるように、チップ５を移動させる（ステップＳ３、ステップＳ４、ステップＳ１３、ステップＳ１４、ステップＳ１７、ステップＳ１８）。検出することは、先端５Ｅによって一部が遮られた光３ａ及び光３ｂを検出する（ステップＳ４、ステップＳ１４、ステップＳ１８）。この検出方法によっても、これまで説明したように、光３ａの幅及び光３ｂの幅に応じた広範囲での位置検出が可能になる。

１ 光源
１ａ 光源（第１の光源）
１ｂ 光源（第２の光源）
２ 検出器
２ａ 検出器（第１の検出器）
２ｂ 検出器（第２の検出器）
３ 光
３ａ 光（第１の光）
３ｂ 光（第２の光）
４ ミラー
５ チップ
５Ｅ 先端
６ 細胞操作部
７ 移動機構
８ 制御検出部
１１ 顕微鏡
１２ 容器
１２ａ 細胞
１４ カメラ
１５ 共焦点スキャナ
１６ 位置センサ
５０ 検出装置
６０ 検出部
７０ 細胞操作システム
Ｒ 基準領域
Ｒ１ 基準領域（第１の基準領域）
Ｒ２ 基準領域（第２の基準領域）

Claims (11)

1. 下方に先端を有し、前記先端を介して細胞に対する操作を行うためのチップの前記先端の位置を検出する検出装置であって、
   横方向の光を、上下方向にみたときに幅を有するように出力する光源と、
   前記チップを移動させる移動機構と、
   前記光源によって出力された光を検出する検出器と、
   を備え、
   前記光源によって出力されてから前記検出器によって検出されるまでの光は、互いに異なる横方向に進む第１の光及び第２の光を含み、
   前記移動機構は、前記第１の光の一部及び前記第２の光の一部が前記先端によって遮られるように、前記チップを移動させ、
   前記検出器は、前記先端によって一部が遮られた前記第１の光及び前記第２の光を検出する、
   検出装置。
2. 前記検出器は、前記先端によって一部が遮られた前記第１の光の幅方向において検出される光強度が小さい位置、及び、前記先端によって一部が遮られた前記第２の光の幅方向において検出される光強度が小さい位置を検出する、
   請求項１に記載の検出装置。
3. 前記光源は、
   前記第１の光を出力する第１の光源と、
   前記第１の光と交差する前記第２の光を出力する第２の光源と、
   を含み、
   前記検出器は、
   前記先端によって一部が遮られた前記第１の光を検出する第１の検出器と、
   前記先端によって一部が遮られた前記第２の光を検出する第２の検出器と、
   を含み、
   前記移動機構は、前記第１の光及び前記第２の光が互いに交差する基準領域内に前記先端が位置するように、前記チップを移動させる、
   請求項１又は２に記載の検出装置。
4. 前記光源からの光を前記検出器に向けて反射させるミラーをさらに備え、
   前記第１の光及び前記第２の光の一方は、前記光源から前記ミラーに向かう光であり、前記第１の光及び前記第２の光の他方は、前記ミラーから前記検出器に向かう光である、
   請求項１又は２に記載の検出装置。
5. 前記検出器は、前記先端によって一部が遮られた前記第１の光と、前記先端によって一部が遮られた前記第２の光とを、異なるタイミングで検出する、
   請求項４に記載の検出装置。
6. 前記第１の光及び前記第２の光がいずれも同じ基準領域を通過するように前記ミラーが移動し、
   前記移動機構は、前記同じ基準領域内に前記先端が位置するように、前記チップを移動させる、
   請求項４又は５に記載の検出装置。
7. 前記第１の光の幅は、当該幅方向における前記先端の位置のばらつき幅よりも大きく、
   前記第２の光の幅は、当該幅方向における前記先端の位置のばらつき幅よりも大きい、
   請求項１～６のいずれか１項に記載の検出装置。
8. 前記第１の光及び前記第２の光それぞれは、前記上下方向にも幅を有し、
   前記上下方向における前記第１の光の幅は、当該幅における前記先端の位置のばらつき幅よりも大きく、
   前記上下方向における前記第２の光の幅は、当該幅における前記先端の位置のばらつき幅よりも大きい、
   請求項１～７のいずれか１項に記載の検出装置。
9. 前記検出装置は、細胞操作システムに組み入れられ、
   前記細胞操作システムでは、前記検出器の検出結果に基づいて、前記先端と前記細胞における操作対象との位置合わせが行われる、
   請求項１～８のいずれか１項に記載の検出装置。
10. 前記移動機構は、前記検出器の検出結果に基づいて、前記先端が顕微鏡の観察範囲内に位置するように、前記チップを移動させ、
    前記細胞操作システムでは、前記顕微鏡による前記先端の観察結果に基づいて、前記位置合わせが行われる、
    請求項９に記載の検出装置。
11. 下方に先端を有し、前記先端を介して細胞に対する操作を行うためのチップの前記先端の位置を検出する検出方法であって、
    横方向の光を、上下方向にみたときに幅を有するように出力することと、
    前記チップを移動させることと、
    出力した光を検出することと、
    を含み、
    前記出力されてから前記検出されるまでの光は、互いに異なる横方向に進む第１の光及び第２の光を含み、
    前記移動させることは、前記第１の光の一部及び前記第２の光の一部が前記先端によって遮られるように、前記チップを移動させ、
    前記検出することは、前記先端によって一部が遮られた前記第１の光及び前記第２の光を検出する、
    検出方法。

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