JP2022554281A - 流体の特徴付けのための方法 - Google Patents

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Abstract

月経周期障害を検出するための方法が本明細書で提供される。月経周期障害は、収集された月経液試料の特性、例えば、遺伝子発現、流量、タンパク質含有量、核酸含有量、バイオマーカー、または他の特性についての分析によって検出される。ある態様では、本明細書に開示されるのは、重度の月経出血（ＨＭＢ）の状態を同定するために予測モデルを使用する方法である。本明細書に開示されるのは、一部の実施形態では、ヒト女性対象の月経出血状態の重症度評価を生成するための方法である。

Description

相互参照
本願は、２０１９年１１月１日に出願した米国特許出願第６２／９２９，５７９号、２０１９年１１月４日に出願した米国特許出願第６２／９３０，４６５号、および２０２０年８月５日に出願した米国特許出願第６３／０６１，７０９号の利益を主張するものであり、前記出願は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
背景
女性は、研究では過小評価される。女性のリプロダクティブヘルスについての診断の開発は、子宮および月経生理学の理解不足により妨げられてきた。これまで、女性のリプロダクティブヘルスを診断するために提案された末梢血バイオマーカーのうち臨床使用に求められる精度を示すものはない。
月経についての悪いイメージの削減および全国的な対話を可能にするピリオドムーブメントばかりでなく、消費者健康およびデジタル採用プラットフォームにも、女性は関心を寄せてもおり、その結果、研究および診断開発の新たな機会が作り出されている。月経血によって生殖組織を直接入手できる。
要旨
ある態様では、本明細書に開示されるのは、重度の月経出血（ＨＭＢ）の状態を同定するために予測モデルを使用する方法である。一部の実施形態では、この方法は、コンピューターサーバーで１つまたは複数のプロセッサーを使用して、（ａ）複数の対象デジタルバイオマーカーを定義するデータを受信するステップであって、各デジタルバイオマーカーが、コンピューティングデータ記憶装置における関連する問合せに対する対象による回答を含む、ステップ；（ｂ）対象に関する独立変数の組合せをコンピューターデータ記憶装置から読み出すステップ；（ｃ）予測モデルを使用して、対象に関する独立変数の組合せに基づいて対象についての対象ＨＭＢリスクスコアを表す従属変数を決定するステップ；（ｄ）対象ＨＭＢスコアを表す従属変数が、閾値より上であるかどうかを判定し、対象ＨＭＢスコアを表す従属変数が閾値より上であった場合、表示されることになる情報を送信するステップを含む。一部の実施形態では、独立変数の組合せは、対象の月経出血に関する客観的データを含む。一部の実施形態では、独立変数の組合せは、対象に関する調査データを含む。一部の実施形態では、調査データは、月経周期表現型、人体特性、疾患または状態、医療処置、人口統計情報、生活習慣情報、祖先、性別、月経管理、医療使用度およびアクセスからなる群から選択される少なくとも１つの独立変数を含む。一部の実施形態では、独立変数の組合せは、対象に関する健康記録データを含む。一部の実施形態では、客観的データは、月経流量測定値を含む。一部の実施形態では、月経流量測定は、（ａ）指定継続期間に対象から月経液を収集すること；（ｂ）収集された月経液の体積を測定すること；（ｃ）体積および指定継続期間から流量を算出することを含む。一部の実施形態では、方法は、収集された月経液から生物学的マーカーを解析するステップをさらに含む。一部の実施形態では、生物学的マーカーは、細胞型、タンパク質、微生物、代謝物、ヘマトクリットレベル、または核酸から選択される。一部の実施形態では、生物学的マーカーは、月経液に固有のものである。
本明細書に開示されるのは、一部の実施形態では、ヒト女性対象の月経出血状態の重症度評価を生成するための方法である。一部の実施形態では、この方法は、（ａ）対象の月経歴に関する特質の第１のセットおよび対象の月経表現型に関する特質の第２のセットについての１つまたは複数の質問を対象に提示するステップであって、１つまたは複数の質問が、対象に対して入力デバイスのグラフィックユーザーインターフェースのディスプレー上に提示される、ステップ；（ｂ）対象に、１つまたは複数の質問に対する回答を入力デバイスに入力するように促すステップであって、入力デバイスが、プロセッサーとコンピューター可読メモリとを含むシステムに回答を転送し、システムが、１つまたは複数の質問に対する回答を使用して対象の月経出血状態に対応する評価スコアを算出し、評価スコアをメモリに記憶する、ステップ；（ｃ）アッセイを使用して、対象からの月経液試料に関する１つまたは複数の測定を行うステップ；（ｄ）１つまたは複数の測定値を１つまたは複数の所定の閾値と比較するステップ；および算出された評価スコアおよび１つまたは複数の所定の閾値との比較に基づいて対象の月経出血状態を判定し、対象の月経出血状態の重症度評価を生成するステップを含む。
本明細書に開示されるのは、特定の態様では、生体試料を準備する方法である。この方法は、（ａ）対象を特定するステップ；（ｂ）対象を１つまたは複数のデジタルバイオマーカーに基づいてリスク群に分類するステップ；（ｃ）指定継続期間に対象から月経液を収集するステップ；（ｄ）収集された月経液の体積を測定するステップ；（ｅ）体積および指定継続期間から流量を算出するステップを含む。一部の実施形態では、収集するステップは、カップ、タンポンまたはパッドを使用して行われる。一部の実施形態では、月経液は、膣－子宮頸部腔からの少なくとも１つの無傷細胞、タンパク質、代謝物、ＤＮＡまたはＲＮＡを保存するように収集される。一部の実施形態では、収集するステップは、月経液またはその一部分と保存溶液を接触させることを含む。一部の実施形態では、方法は、月経液から核酸を抽出するステップ、および少なくとも１つの核酸パラメーターを測定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、月経液中の代謝物のレベルの存在を測定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、核酸パラメーターは、核酸の量、核酸の多様性、ｍｉＲＮＡの存在、ｍＲＮＡ発現、コピー数を含む。一部の実施形態では、方法は、月経液から１つまたは複数の細胞型を分離または単離するステップをさらに含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の細胞型は、免疫細胞、卵巣細胞、卵管細胞、子宮内膜細胞、および子宮頸部細胞から選択される群から選択される。一部の実施形態では、方法は、対象からの２つまたはそれより多くの時系列の試料について、収集するステップを繰り返すことをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、各々の時系列の試料について個々の流量を測定するステップ、および個々の流量から流量の平均値、代表値または数列を導出するステップをさらに含む。一部の実施形態では、デジタルバイオマーカーは、表４に収載されている因子を含む。本明細書に開示されるのは、特定の態様では、月経周期障害を検出するための方法であって、（ａ）対象の膣腔から採取された流体試料中の１つまたは複数のマーカーの発現レベルを判定するステップであって、１つまたは複数のマーカーが表１、表２、および／または表３から選択される、ステップ；および（ｂ）発現レベルを１つまたは複数のマーカーの参照レベルと比較するステップを含み、参照発現レベルと比べて１つまたは複数のマーカーの発現レベルの上昇または低下が、対象が月経周期障害を有することを示す、方法である。一部の実施形態では、流体試料は、対象から対象の月経ウィンドウ中に得られる。一部の実施形態では、参照レベル、対象から対象の月経ウィンドウ外の期間に得られる。一部の実施形態では、参照レベルは、健康対照対象から得られるか、または健康対照対象の群からの平均レベルである。一部の実施形態では、１つまたは複数のマーカーは、表１から選択されるタンパク質発現マーカーである。一部の実施形態では、１つまたは複数のマーカーは、表２から選択される遺伝子発現マーカーである。一部の実施形態では、１つまたは複数のマーカーは、表３から選択される遺伝子発現マーカーである。一部の実施形態では、月経周期障害は、重度の月経出血である。一部の実施形態では、方法は、対象における月経周期障害についてのリスクレベルを判定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、リスクレベル判定ステップは、表４および／または表５から選択される対象の１つまたは複数の表現型または行動特性を評価することを含む。一部の実施形態では、方法は、対象をリスクレベルに基づいて処置群に層別化するステップをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、同じ対象の膣腔から２つまたはそれより多くの流体試料を採取するステップをさらに含み、２つまたはそれより多くの流体試料が、対象の月経周期内の異なる時点からのものであり、ステップ（ａ）が、２つまたはそれより多くの流体試料の各々について繰り返され、２つまたはそれより多くの流体試料の各々についての発現レベルが、ステップ（ｂ）で比較される。一部の実施形態では、流体試料は、血液を含む。一部の実施形態では、流体試料は、脱落した内皮細胞および脱落した上皮細胞を含む。一部の実施形態では、流体試料は、内皮細胞、上皮細胞、免疫細胞、および幹細胞からなる群から選択される細胞型を含む。一部の実施形態では、２つまたはそれより多くの流体試料は、対象の月経ウィンドウ中に得られる。一部の実施形態では、２つまたはそれより多くの流体試料のうちの少なくとも１つは、対象の月経ウィンドウ外で得られる。一部の実施形態では、１つまたは複数のマーカーは、ＨＬＡ－Ａａ（主要組織適合遺伝子複合体クラスＩ）、ＩＬ－６ＳＴ（インターロイキン６シグナル伝達因子）、ＡＰＣＤＤ１Ｌ（大腸腺腫性ポリポーシス下方制御型１様）、ＴＢＸ３（Ｔボックス３）、ＵＢＮ１ａ（ユビヌクレイン）、ＤＳＰａ（デスモプラキン）、ＳＤＣＢＰ２（シンデカン結合タンパク質（シンテニン））、ＥＺＨ２（ゼステ２ポリコーム抑制複合体２サブユニットのエンハンサー）、ＵＨＭＫ１（Ｕ２ＡＦ相同性モチーフ（ＵＨＭ）キナーゼ）、ＮＲ２Ｃ２（核受容体サブファミリー２、グループＣ、メンバー２）、ＭＩＲ１２８２ａ（マイクロＲＮＡ）、ＴＭＥＤ６ａ（膜貫通ｐ２４輸送タンパク質）、ＶＡＶ３（Ｖａｖ ３グアニンヌクレオチド交換因子）、ＣＤＣ４２ＢＰＡ（ＣＤＣ４２結合プロテインキナーゼアルファ（ＤＭＰＫ様））、Ｃ１７ｏｒｆ７５（第１７染色体オープンリーディングフレーム）、ＭＢ２１Ｄ１（Ｍａｂ－２１ドメイン含有１）、ＰＴＰＲＣ（プロテインチロシンホスファターゼ、受容体Ｃ型）、ＷＩＳＰ１（ＷＮＴ１誘導性シグナル伝達経路タンパク質１）、ＣＤＣ２７（細胞分裂周期２７）、ＦＳＤ１Ｌ（フィブロネクチンＩＩＩ型およびＳＰＲＹドメイン含有１様）、ＢＰＩＦＢ１（（Ｃ２０ｏｒｆ１１４）ＢＰＩフォールド含有ファミリーＢ、メンバー１）、ＳＣＧＢ３Ａ１ａ（セクレトグロビン、ファミリー３Ａ、メンバー１）ＴＦＦ３ａ（トレフォイル因子３（腸））、ＳＣＧＢ１Ｄ２ａ（セクレトグロビン、ファミリー１Ｄ、メンバー２）、ＳＣＧＢ２Ａ２ａ（セクレトグロビン、ファミリー２Ａ、メンバー２）、ＰＲＯＤＨ（プロリンデヒドロゲナーゼ（オキシダーゼ）１）、ＭＦＦ（ミトコンドリア分裂因子）、ＴＳＰＡＮ８（テトラスパニン）、ＣＸＣＬ６ａ（ケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド６）、ＳＰＤＹＥ２（Ｓｐｅｅｄｙ／ＲＩＮＧＯ細胞周期調節因子ファミリーメンバーＥ２）、ＦＣＧＢＰ（ＩｇＧ結合タンパク質のＦｃ断片）、ＩＲＸ６（Ｉｒｏｑｕｏｉｓホメオボックス６）、ＡＤＡＭ１０（ＡＤＡＭメタロペプチダーゼドメイン１０）、ＭＵＣ５ＡＣａ（ムチン５ＡＣ、オリゴマー粘液／ゲル形成性）、ＴＲＨＤＥ－ＡＳ１（ＴＲＨＤＥアンチセンスＲＮＡ（ＬＯＣ２８３３９２））、ＣＹＰ２６Ａ１（チトクロームＰ４５０、ファミリー２６、サブファミリーＡ、ポリペプチド１）、ＳＡＡ２ａ（血清アミロイドＡ２）、ＭＭＥＬ１（膜メタロエンドペプチダーゼ様１）、ＧＲＩＰ２（グルタミン酸受容体相互作用タンパク質２）、およびＳＡＡ１ａ（血清アミロイドＡ１）からなる群から選択される。一部の実施形態では、方法は、参照発現レベルと比べて、ＨＬＡ－Ａａ（主要組織適合遺伝子複合体クラスＩ）、ＩＬ－６ＳＴ（インターロイキン６シグナル伝達因子）、ＡＰＣＤＤ１Ｌ（大腸腺腫性ポリポーシス下方制御型１様）、ＴＢＸ３（Ｔボックス３）、ＵＢＮ１ａ（ユビヌクレイン）、ＤＳＰａ（デスモプラキン）、ＳＤＣＢＰ２（シンデカン結合タンパク質（シンテニン））、ＥＺＨ２（ゼステ２ポリコーム抑制複合体２サブユニットのエンハンサー）、ＵＨＭＫ１（Ｕ２ＡＦ相同性モチーフ（ＵＨＭ）キナーゼ）、ＮＲ２Ｃ２（核受容体サブファミリー２、グループＣ、メンバー２）、ＭＩＲ１２８２ａ（マイクロＲＮＡ）、ＴＭＥＤ６ａ（膜貫通ｐ２４輸送タンパク質）、ＶＡＶ３（Ｖａｖ ３グアニンヌクレオチド交換因子）、ＣＤＣ４２ＢＰＡ（ＣＤＣ４２結合プロテインキナーゼアルファ（ＤＭＰＫ様））、Ｃ１７ｏｒｆ７５（第１７染色体オープンリーディングフレーム）、ＭＢ２１Ｄ１（Ｍａｂ－２１ドメイン含有１）、ＰＴＰＲＣ（プロテインチロシンホスファターゼ、受容体Ｃ型）、ＷＩＳＰ１（ＷＮＴ１誘導性シグナル伝達経路タンパク質１）、ＣＤＣ２７（細胞分裂周期２７）、およびＦＳＤ１Ｌ（フィブロネクチンＩＩＩ型およびＳＰＲＹドメイン含有１様）からなる群から選択される１つまたは複数のマーカーの発現レベル上昇を判定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、参照発現レベルと比べて、ＢＰＩＦＢ１（（Ｃ２０ｏｒｆ１１４）ａＢＰＩフォールド含有ファミリーＢ、メンバー１）、ＳＣＧＢ３Ａ１ａ（セクレトグロビン、ファミリー３Ａ、メンバー１）ＴＦＦ３ａ（トレフォイル因子３（腸））、ＳＣＧＢ１Ｄ２ａ（セクレトグロビン、ファミリー１Ｄ、メンバー２）、ＳＣＧＢ２Ａ２ａ（セクレトグロビン、ファミリー２Ａ、メンバー２）、ＰＲＯＤＨ（プロリンデヒドロゲナーゼ（オキシダーゼ）１）、ＭＦＦ（ミトコンドリア分裂因子）、ＴＳＰＡＮ８（テトラスパニン）、ＣＸＣＬ６ａ（ケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド６）、ＳＰＤＹＥ２（Ｓｐｅｅｄｙ／ＲＩＮＧＯ細胞周期調節因子ファミリーメンバーＥ２）、ＦＣＧＢＰ（ＩｇＧ結合タンパク質のＦｃ断片）、ＩＲＸ６（Ｉｒｏｑｕｏｉｓホメオボックス６）、ＡＤＡＭ１０（ＡＤＡＭメタロペプチダーゼドメイン１０）、ＭＵＣ５ＡＣａ（ムチン５ＡＣ、オリゴマー粘液／ゲル形成性）、ＴＲＨＤＥ－ＡＳ１（ＴＲＨＤＥアンチセンスＲＮＡ（ＬＯＣ２８３３９２））、ＣＹＰ２６Ａ１（チトクロームＰ４５０、ファミリー２６、サブファミリーＡ、ポリペプチド１）、ＳＡＡ２ａ（血清アミロイドＡ２）、ＭＭＥＬ１（膜メタロエンドペプチダーゼ様１）、ＧＲＩＰ２（グルタミン酸受容体相互作用タンパク質２）、およびＳＡＡ１ａ（血清アミロイドＡ１）からなる群から選択される１つまたは複数のマーカーの発現レベル低下を判定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、１つもしくは複数の遺伝子またはその発現産物の発現パターンを判定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、流体試料は、試料収集用具に配置される。一部の実施形態では、試料収集用具は、パッド、タンポン、膣カップ、子宮頸管キャップ、月経ディスク、子宮頸ディスク、スポンジ、または陰唇間パッドである。一部の実施形態では、試料収集用具は、無傷細胞、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、代謝物、またはこれらの任意の組合せを保存するための緩衝剤を含むチャンバーを含む。一部の実施形態では、方法は、参照発現レベルと比べて１つまたは複数のマーカーの発現レベルの上昇または低下が、対象が月経周期障害を有することを示した場合、対象を重度の月経出血について処置するステップをさらに含む。一部の実施形態では、処置するステップは、治療剤、外科的介入、またはこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、治療剤は、抗線維素溶解剤、混合ホルモン避妊薬、プロゲストーゲン、プロゲストーゲン放出子宮内デバイス、アンドロゲン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、外科的介入は、外科的切除、子宮内膜アブレーション、子宮内膜冷凍アブレーション、子宮動脈塞栓術、筋腫摘出術、子宮摘出術、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、方法は、対象が、参照発現レベルと比べて１つまたは複数のマーカーの発現レベルの上昇または低下を有さない場合、対象を非処置カテゴリーに入れるステップをさらに含む。
ある態様では、本明細書に開示されるのは、月経の健康の評価のための望ましい準備を行うための方法である。一部の実施形態では、この方法は、（ａ）対象の膣腔から収集された流体試料を受け取るステップであって、流体試料が１つもしくは複数の細胞型を含む、ステップ；（ｂ）流体試料と緩衝液を、１つまたは複数の細胞型を実質的に無傷の状態で維持するのに適する条件下で接触させるステップ；（ｃ）流体試料中の１つの細胞型を残りの流体試料から分離するステップ；（ｄ）１つの細胞型における１つまたは複数のマーカーの発現レベルを判定するステップであって、１つまたは複数のマーカーが表１および／または表２から選択される、ステップ；および（ｅ）発現レベルと参照レベルを比較して月経の健康レベルを評価するステップを含む。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）は、実質的に無傷の状態の細胞における１つまたは複数の細胞型の少なくとも９０％、９５％または実質的に１００％を維持する。一部の実施形態では、流体試料は、月経液試料である。一部の実施形態では、１つの細胞型は、内皮細胞、上皮細胞、間葉細胞、および白血球からなる群から選択される。一部の実施形態では、１つの細胞型は、細胞表面抗原の発現に基づいて分離される。一部の実施形態では、１つの細胞型は、内皮細胞であり、細胞表面抗原は、ＣＤ３１／ＰＥＣＡＭ－１、ＣＤ３４、ＣＤ３６／ＳＲ－Ｂ３、ＣＤ３９、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５４／ＩＣＡＭ－１、ＣＤ６１、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９３、ＣＤ１０２、ＣＤ１０５、ＣＤ１０６、ＣＤ１１２、ＣＤ１１７、ＥＳＡＭ、ＥＮＤＯＭＵＣＩＮ、ＣＸＣＬ１６、ＣＤ１２１ａ、ＣＤ１４１、ＣＤ１４２、ＣＤ１４３、ＣＤ１４４、ＣＤ１４６、ＣＤ１４７、ＣＤ１５１、ＣＤ１６０、ＣＤ２０１、ＣＤ２１３ａ、ＣＤ２４８、ＣＤ３０９、ＡＤＡＭＳ ８－１７、３３、ＡＤＡＭＴＳ－１３、ＡＤＡＭＴＳ－１８、ＶＷＦ、ＴＥＭ８、ＮＯＴＣＨ、ＫＬＦ４およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、１つの細胞型は、上皮細胞であり、細胞表面抗原が、ＥｐＣＡＭ、Ｅ－カドヘリン、ＣＤ３２６、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、１つの細胞型は、白血球であり、細胞表面抗原は、ＣＤ４５である。一部の実施形態では、１つの細胞型は、間葉細胞であり、細胞表面抗原は、Ｎ－カドヘリン、ＯＢ－カドヘリン、アルファ－５，ベータ－１インテグリン、アルファ－Ｖ，ベータ－６インテグリン、シンデカン－１、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、方法は、細胞表面抗原に結合する抗体を使用して１つの細胞型を分離するステップをさらに含む。一部の実施形態では、流体試料は、試料収集用具に配置される。一部の実施形態では、一部の実施形態では、試料収集用具は、パッド、タンポン、膣カップ、子宮頸管キャップ、月経ディスク、子宮頸ディスク、スポンジ、または陰唇間パッドである。一部の実施形態では、試料収集用具は、緩衝液を含む。
本明細書に開示されるのは、一部の実施形態では、対象における月経の健康を評価するための方法である。一部の実施形態では、この方法は、（ａ）対象から収集された月経液試料を受け取るステップ；（ｂ）月経液試料と緩衝液を、無傷細胞、核酸、タンパク質、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される試料構成成分を保存するのに適する条件下で接触させるステップ；および（ｃ）月経液試料から試料構成成分レベルを判定するステップを含む。一部の実施形態では、試料構成成分は、無傷細胞を含み、ステップ（ｂ）は、１つまたは複数の細胞型の少なくとも９０％、９５％または実質的に１００％を実質的に無傷の状態で維持する。一部の実施形態では、ステップ（ｃ）は、月経液試料中の１つまたは複数の細胞型の量を判定するステップを含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の細胞型は、白血球、赤血球、内皮細胞、上皮細胞、間質細胞、幹細胞、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、方法は、１つまたは複数の細胞型の量を所定の閾値と比較するステップをさらに含む。一部の実施形態では、所定の閾値と比較して量の増加は、対象が月経周期障害を有することを示す。一部の実施形態では、試料構成成分は、核酸を含む。一部の実施形態では、方法は、前記月経液試料中に存在する核酸の量を判定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、核酸の前記量を所定の閾値と比較するステップをさらに含む。一部の実施形態では、前記所定の閾値と比較して前記量の増加は、前記対象が月経周期障害を有することを示す。一部の実施形態では、前記所定の閾値は、参照月経液試料中に存在する核酸の量である。一部の実施形態では、前記参照月経液試料は、健康対照対象から得られる。一部の実施形態では、前記核酸は、ＲＮＡを含み、前記方法は、少なくとも１つのＲＮＡ発現マーカーのレベルを測定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、前記核酸は、ｍｉＲＮＡを含み、前記方法は、少なくとも１つのｍｉＲＮＡのレベルを測定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、前記レベルを所定の閾値と比較するステップを含む。一部の実施形態では、試料構成成分は、タンパク質を含む。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１つのタンパク質マーカーの存在またはレベルを判定するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、レベルを所定の閾値と比較するステップを含む。一部の実施形態では、試料構成成分は、月経液試料中に存在する微生物源を含む。一部の実施形態では、微生物源は、細菌、真菌、またはウイルスである。一部の実施形態では、方法は、微生物源構成成分を測定するステップをさらに含み、構成成分は、核酸、タンパク質、代謝物、細胞、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、方法は、月経液試料中の細菌多様性を測定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、月経液試料は、試料収集用具に配置される。一部の実施形態では、試料収集用具は、パッド、タンポン、膣カップ、子宮頸管キャップ、月経ディスク、子宮頸ディスク、スポンジ、または陰唇間パッドである。一部の実施形態では、試料収集用具は、緩衝液を含む。一部の実施形態では、緩衝液は、７より大きいｐＨを有する。一部の実施形態では、方法は、（ｃ）の前に、月経液試料を緩衝液の存在下で少なくとも１日保管するステップをさらに含む。一部の実施形態では、保管は、約４℃以下で行われる。一部の実施形態では、保管は、約－２０℃以下で行われる。一部の実施形態では、保管は、室温で行われる。
本明細書に開示されるのは、一部の実施形態では、対象における月経周期障害を検出するための方法である。一部の実施形態では、この方法は、（ａ）事前に定義された期間内に対象から収集された月経液試料の流量を判定するステップ；および（ｂ）月経液試料の流量を所定の閾値と比較するステップを含み、所定の閾値に対する流量増加は、対象が月経周期障害を有することを示す。一部の実施形態では、所定の閾値は、事前に定義された期間内に参照対象から採取された月経液試料の流量である。一部の実施形態では、参照対象は、健康対照対象である。一部の実施形態では、事前に定義された期間は、１５分より長い。一部の実施形態では、事前に定義された期間は、２時間未満である。一部の実施形態では、方法は、事前に定義された期間内に対象から収集された月経液試料の体積を測定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、測定された体積を所定の閾値と比較するステップをさらに含む。一部の実施形態では、所定の閾値は、事前に定義された期間内に参照対象から収集された月経液試料の体積である。一部の実施形態では、月経液試料は、試料収集用具に配置される。一部の実施形態では、試料収集用具は、パッド、タンポン、膣カップ、子宮頸管キャップ、月経ディスク、子宮頸ディスク、スポンジ、または陰唇間パッドである。
本明細書に開示されるのは、一部の実施形態では、月経周期障害を検出するための方法であって、（ａ）対象の膣腔から採取された流体試料中の１つまたは複数のマーカーの発現レベルを判定するステップであって、１つまたは複数のマーカーが表１、表２、および／または表３から選択される、ステップ；（ｂ）１つまたは複数のマーカーの発現レベルおよび１つまたは複数のマーカーの各々の参照レベルに分類器アルゴリズムを適用して、１つまたは複数のマーカーの各々についての発現レベルと参照レベルとの間の差を定量するメトリックを算出するステップ；および（ｃ）メトリックに基づいて月経周期障害の存在を判定するステップを含む。本明細書に開示されるのは、一部の実施形態では、月経の健康の評価のための望ましい準備を行うための方法である。この方法は、（ａ）対象の膣腔から収集された流体試料を受け取るステップであって、流体試料が１つもしくは複数の細胞型を含む、ステップ；（ｂ）流体試料と緩衝液を、１つまたは複数の細胞型を実質的に無傷の状態で維持するのに適する条件下で接触させるステップ；（ｃ）流体試料中の１つの細胞型を残りの流体試料から分離するステップ；および（ｄ）１つの細胞型における１つまたは複数のマーカーの発現レベルに分類器アルゴリズムを適用して、月経の健康のレベルを評価するための発現レベルと参照レベルとの間の差を定量するメトリックを算出するステップであって、１つまたは複数のマーカーが、表１および／または表２から選択される、ステップを含む方法である。
本明細書に開示されるのは、一部の実施形態では、対象における月経周期障害を検出するための方法である。一部の実施形態では、この方法は、（ａ）事前に定義された期間内に対象から収集された月経液試料の流量を判定するステップ；および（ｂ）月経液試料の流量に分類器アルゴリズムを適用してメトリックを算出し、メトリックと所定の閾値との間の差を定量するステップを含み、所定の閾値に対する流量増加は、対象が月経周期障害を有することを示す。
本明細書に開示されるのは、一部の実施形態では、（ａ）対象の膣腔から流体試料を採取するステップであって、流体試料が、流体試料の構成成分を保存する条件下で安定化される、ステップ；（ｂ）流体試料中の１つまたは複数のマーカーの発現レベルを判定するステップ；（ｃ）発現レベルを１つまたは複数のマーカーの参照レベルと比較して、参照発現レベルに対する１つまたは複数のマーカーの発現レベルの上昇または低下を検出するステップ；および（ｄ）発現レベルの上昇または低下から、対象が月経周期障害を有するかどうかを判定するステップを含む方法である。一部の実施形態では、構成成分は、少なくとも１日保存される。一部の実施形態では、構成成分は、約４℃以下で保存される。一部の実施形態では、構成成分は、約－２０℃以下で保存される。一部の実施形態では、構成成分は、室温で保存される。一部の実施形態では、構成成分は、細胞、核酸、タンパク質、代謝物および微生物からなる群から選択される。一部の実施形態では、１つまたは複数のマーカーは、表４中のマーカーからなる群から選択される。一部の実施形態では、１つまたは複数のマーカーは、表５中のマーカーからなる群から選択される。一部の実施形態では、１つまたは複数のマーカーは、表１中のマーカーからなる群から選択される。一部の実施形態では、月経周期障害は、ＨＭＢである。一部の実施形態では、月経周期障害は、ＡＵＢである。
参照による組み入れ
本明細書で言及される全ての公表文献、特許および特許出願は、個々の公表文献、特許または特許出願各々が参照により組み込まれると具体的かつ個別に示されている場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本特許または出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面を伴う本特許または特許出願公報のコピーは、請求して必要料金を支払うと、米国特許商標庁によって提供されることになる。一部の実施形態では、本発明の新規特徴は、添付の特許請求の範囲に詳細に記載される。一部の実施形態では、本発明の原理が用いられる実例となる実施形態を示す以下の詳細な説明、および添付の図面を参照することによって、本発明の特徴および利点のよりよい理解が得られることになる。
図１は、ある周期の日々にわたっての月経血のパターンを描示する。
図２は、月経血のさまざまな色を描示する。
図３は、タンポンのさまざまなサイズを描示する。
図４は、パッドのさまざまなサイズを描示する。
図５は、使用される月経用品のさまざまなタイプを描示する。
図６は、さまざまな毛髪脱落パターンを描示する。
図７は、対象のざ瘡の起こり得る位置を描示する。
図８は、ざ瘡の重症度を描示する。
図９は、さまざまなタイプのざ瘡を描示する。
図１０は、上唇の上の毛のさまざまなパターンを描示する。
図１１は、腕の毛のさまざまなパターンを描示する。
図１２は、下顎の輪郭の毛のさまざまなパターンを描示する。
図１３は、大腿部の毛のさまざまなパターンを描示する。
図１４は、胸部の毛のさまざまなパターンを描示する。
図１５は、腹部の毛のさまざまなパターンを描示する。
図１６は、背中上部の毛のさまざまなパターンを描示する。
図１７は、腰部の毛のさまざまなパターンを描示する。
図１８は、恥部の毛のさまざまなパターンを描示する。
図１９は、子宮の位置を描示する。
図２０は、骨盤底強度を試験するための方法を描示する。
図２１は、対象が脂肪を蓄え得る位置を描示する。
図２２は、体サイズを特定するための方法を描示する。
図２３は、異なるタイプのカフェインを描示する。
図２４は、子宮内膜症を有する患者間、多嚢胞性卵巣症候群を有する患者間、および健康な患者間の細菌種の多様性を例示する。
図２５Ａ～２５Ｃは、月経血中に見られた主要な細胞型、生殖組織、および幹細胞のさまざまな種類を経時的に例示する。 図２５Ａ～２５Ｃは、月経血中に見られた主要な細胞型、生殖組織、および幹細胞のさまざまな種類を経時的に例示する。
図２６は、月経血の２つの患者試料に見られたアルカリヘマチンの量を示す。
図２７Ａ～２７Ｃは、可能性のあるデータ群分けを層別化された患者ごとに例示する。
図２８は、患者にアノテーションを付与するために使用した因子を例示する。
図２９は、類似のアノテーションを有する他の患者の平均値と比較した患者の値の経時的な比較の概略図である。
詳細な説明
対象における月経周期障害を検出するための方法が、本開示で提供される。一部の実施形態では、対象は、月経周期障害を有する疑いがあるか、または月経周期障害のリスクがある。一部の実施形態では、対象は、月経周期障害の人口統計学的、生活習慣、または遺伝的リスク因子である。一部の実施形態では、対象は、月経周期障害のリスク因子として関連付けられる、ＲＮＡ、タンパク質、代謝物または他の細胞産生物の発現を示す。
月経液試料
本明細書における方法の一部の実施形態では、対象の膣腔からの流体は、対象から、例えば収集デバイスを使用することにより、収集される。一部の実施形態では、収集デバイスは、月経液などの流体をデバイス内または上に収集することを可能にするために、膣の内部または付近に配置され、しばらくの間、その場に放置される。一部の実施形態では、次いで、流体は、さらなる分析のためにデバイスから除去または抽出される。一部の実施形態では、流体は、対象の月経ウィンドウ中に収集される月経血などの月経液である。一部の実施形態では、流体は、対象の月経ウィンドウ外で膣腔から収集される。
一部の実施形態では、月経周期障害は、重度の月経出血または異常な出血、例えば、異常な子宮出血を含む、月経周期に関連する障害または異常である。一部の態様では、これらの方法は、対象の膣腔から流体（例えば、月経液）の試料を収集するステップ、および流体の態様を分析するステップを含む。
一部の実施形態では、分析される流体の態様は、流量、細胞型、核酸含有量、遺伝子発現、タンパク質バイオマーカー発現、代謝物、および遺伝子標的発現を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、これらの態様は定量され、一部の場合には、態様の増加または減少などの変化は、月経周期障害と相関関係がある。一部の実施形態では、分析される流体の態様は、本明細書に記載の生物学的マーカー（「バイオマーカー」とも呼ばれる）を含む。一部の実施形態では、そのような変化は、月経周期障害を示唆する。
一部の場合には、正常な月経周期は、大体毎月生じ、子宮の内膜が膣を通って脱落することを含む。一部の場合には、正常な月経流は、おおよそ４または５日間続き、最大７日続き、２１～３５日ごとに生じる。
一部の実施形態では、月経液などの膣腔からの流体の収集によって生殖組織を直接入手できる。一部の実施形態では、この入手によって、生検、バイオマーカー検出、および健康状態の評価が可能になる。一部の実施形態では、そのような情報から得られる知識は、受胎能力または生活の質に影響を与える、生殖状態についての健康情報を女性にもたらす。
一部の事例では、月経周期障害は、米国において最も高頻度に見られる婦人科健康問題であり、重度の月経出血（ＨＭＢ）は、生殖年齢のとある時点で女性の３０％以下に生じる。多くの生殖系の状態は、例えば、軽度の出血または重度の出血を含む、月経周期の変化を呈する。一部の実施形態では、月経周期は、異常な子宮出血（ＡＵＢ）をもたらす。一部の実施形態では、ＡＵＢは、生理と生理の間（例えば、月経周期外）の出血もしくは微量出血、セックス後の出血もしくは微量出血、月経中の重度の出血、異常に長い（例えば、３８日より長い）月経周期、異常に短い（例えば、２４日より短い）月経周期、生理不順（例えば、周期長が少なくとも７、８もしくは９日異なる生理）、または閉経後の出血を含む。一部の事例では、ＡＵＢの社会的および個人的負担は、生活の質、生産性、ならびに医療の使用および医療費に対するその影響にある。
一部の実施形態では、重度の月経出血は、図１に描示されているものなどの描画失血評価チャートを使用して診断される。
一部の実施形態では、アルカリヘマチン試験によって重度の月経出血の定量的評価が得られる。一部の実施形態では、この試験は、月経周期における生理用品の収集、および水酸化ナトリウムへのそれらの浸漬を含む。
一部の実施形態では、１つまたは複数の血液マーカーによって、重度の月経出血を測定することができる。一部の実施形態では、血液マーカーは、ヘマトクリット、ヘモグロビン、亜鉛プロトポルフィリン、またはこれらの任意の組合せである。一部の実施形態では、収集された月経液試料中の血液マーカーレベルまたは量は、同じ対象からの全血試料（例えば、静脈血）中の血液マーカーレベルまたは量と比較される。
一部の事例では、月経周期障害は、女性の健康、生活の質、受胎能力、または寿命に影響を与える、基礎疾患または障害を示唆する。一部の事例では、ＨＭＢまたはＡＵＢを呈するまたは引き起こす、月経周期障害および他の障害は、摂食障害；極端な体重減少；過度の運動；多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）；卵巣嚢胞；早発閉経；乳がん；卵巣がん；不妊症；卵巣予備能低下；慢性または頻発性尿路感染；子宮外妊娠；心疾患；１型糖尿病；２型糖尿病；自己免疫状態、例えば、ループス、多発性硬化症もしくは関節リウマチ；骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）；筋腫（例えば、子宮筋腫）；子宮腺筋症；子宮頸がん；子宮内膜がん；子宮がん；または子宮頸部もしくは子宮内膜の感染症を含む。一部の実施形態では、ＨＭＢまたはＡＵＢは、腎臓、肝臓、甲状腺または副腎を冒す疾患に伴って起こる。
一部の実施形態では、膣腔から収集される流体は、複数の細胞型を含む生体マトリックスである。一部の事例では、細胞型は、免疫細胞、卵巣細胞、卵管細胞、子宮内膜細胞、および子宮頸部細胞を含む。一部の実施形態では、流体は、月経血をはじめとする月経液である。一部の事例では、健康な女性の月経液などの膣腔から収集された流体からの子宮内膜および他の生殖組織と、機能不全がある女性のものとの比較は、不妊症、着床能、子宮内膜症、およびがんをはじめとする、子宮内膜生理学の重要な領域の理解を前進させる。一部の実施形態では、典型的な遺伝子発現は、細胞の機能不全に結び付けられる。一部の事例では、子宮内膜の粘膜は、女性の生涯を通じて動的なホルモン依存性の変更を経る。一部の事例では、月経周期特異的な遺伝子発現変化についての詳細な情報は、月経周期の変化を明確に示す遺伝子調節ネットワークの理解を促進する。一部の実施形態では、そのような変化は、子宮による胚着床の準備につながる。さらなる場合には、そのような変化が分析されて、健康な子宮内膜と罹患した子宮内膜との分子的相違が同定される。
一部の事例では、後成的因子、例えば、メチル化および免疫レパートリーは、子宮着床能を促進するまたはそれに不可欠である子宮内膜に関する形態および機能変化を開始させる上で、大きな役割を果たす。一部の実施形態では、これらのメチル化変化は、周期依存性であり、遺伝子発現調節に関連する。一部の事例では、女性生殖器管は、特定の細胞型に多く含まれている１つまたは複数の免疫細胞集団を含む。一部の実施形態では、一部の場合、免疫細胞集団は、子宮内膜着床能に関与するまたは妊娠損失のリスクを増加させるナチュラルキラー細胞を、多く含むようになる。
新たな取り組みによって内皮細胞がゲノム的に特徴付けられ、その結果、より良好な疾患遺伝子型判定のための組織特徴付けのシングルセル解像度が可能になった。研究は、明確に異なる免疫レパートリーを用いて月経液の複雑な試料構成を明らかにし始めている。一部の実施形態では、月経液から単離された正所性子宮内膜または細胞は、子宮内膜症とゲノム相関がある。
月経出血の測定は、ＨＭＢまたはＡＵＢなどの月経周期障害を診断またはモニターするための１つの方法である。一部の実施形態では、重度の月経出血は、単一月経期間中の約８０ｍｌまたはそれより多くの出血を含む。しかし、重度の月経出血を報告する全ての女性のほぼ半数には、１周期当たり約４０ｍｌ未満の月経出血がある。したがって、一部の事例では、重度の月経出血をはじめとする月経出血の正確かつ信頼性のある定量方法は、月経周期障害を検出するために、ならびに患者の健康および不快感に対するＨＭＢまたはＡＵＢの影響を理解するために、不可欠である。
一部の実施形態では、正常な月経出血は、正常な体積および流量を有する月経流を含む。一部の実施形態では、正常な月経出血は、１つもしくは複数の遺伝子の典型的な発現、１つもしくは複数の細胞型の存在もしくは非存在、典型的な核酸含有量、典型的な流量、典型的なタンパク質バイオマーカー発現、代謝物、ヘマトクリットレベル、または典型的な遺伝子標的バイオマーカー発現を呈する。
一部の実施形態では、正常な月経出血は、月経周期中に喪失される月経液の体積によってまたは月経周期中の流量によって特定される一部の場合に存在する。一部の実施形態では、正常な月経出血は、単一月経周期中の月経血１０ｍＬ～８０ｍＬの間を含む。一部の実施形態では、正常な月経出血は、月経周期中に喪失される月経液の最大体積少なくとも４０ｍＬ、少なくとも４５ｍＬ、少なくとも５０ｍＬ、少なくとも５５ｍＬ、少なくとも６０ｍＬ、少なくとも６５ｍＬ、少なくとも７０ｍＬ、少なくとも７５ｍＬ、少なくとも８０ｍＬ、少なくとも８５ｍＬ、少なくとも９０ｍＬ、少なくとも９５ｍＬ、または少なくとも１００ｍＬを含む。一部の実施形態では、正常な月経出血は、１日に７ｍＬ以下、１日に８ｍＬ以下、１日に９ｍＬ以下、１日に１０ｍＬ以下、１日に１１ｍＬ以下、１日に１２ｍＬ以下、１日に１３ｍＬ以下、１日に１４ｍＬ以下、１日に１５ｍＬ以下、１日に１６ｍＬ以下、１日に１７ｍＬ以下、１日に１８ｍＬ以下、１日に１９ｍＬ以下、または１日に２０ｍＬ以下の流量を含む。一部の実施形態では、正常な月経出血は、１時間当たり０．０５ｍＬ以下、１時間当たり０．１ｍＬ以下、１時間当たり０．２ｍＬ以下、１時間当たり０．３ｍＬ以下、１時間当たり０．４ｍＬ以下、１時間当たり０．５ｍＬ以下、１時間当たり０．６ｍＬ以下、１時間当たり０．７ｍＬ以下、１時間当たり０．８ｍＬ以下、１時間当たり０．９ｍＬ以下、または１時間当たり１．０ｍＬ以下の流量を含む。
一部の場合には、ＨＭＢは、正常な月経出血より大きい体積または多い流量を有する月経出血である。一部の場合には、ＨＭＢは、月経液試料において検出可能な１つもしくは複数の遺伝子の発現の変更、月経液試料において検出可能な１つもしくは複数の細胞型の存在もしくは非存在、月経液試料において検出可能な高いもしくは低い核酸含有量、月経周期の少なくとも一部分の間の月経液の多い流量、月経液試料において検出可能なタンパク質もしくはバイオマーカー発現の変更、月経液試料中の代謝物レベルの変更、月経液試料中の酵素レベルの変更、月経液レベルでのヘマトクリットレベルの変更、または月経液試料において検出可能な遺伝子標的バイオマーカー発現の変更を呈する。
一部の実施形態では、ＨＭＢは、単一月経周期中に喪失される月経液少なくとも６０ｍＬ、少なくとも６５ｍＬ、少なくとも７０ｍＬ、少なくとも７５ｍＬ、少なくとも８０ｍＬ、少なくとも８５ｍＬ、少なくとも９０ｍＬ、少なくとも９５ｍＬ、少なくとも１００ｍＬ、少なくとも１１０ｍＬ、少なくとも１２０ｍＬ、またはそれを超える体積を含む。一部の実施形態では、ＨＭＢ、例えば、多い流量として現れるＨＭＢは、単一月経周期中に喪失される月経液少なくとも３０ｍＬ、少なくとも４０ｍＬ、少なくとも５０ｍＬ、少なくとも６０ｍＬ、少なくとも７０ｍＬ、少なくとも８０ｍＬ、少なくとも９０ｍＬ、少なくとも１００ｍＬ、少なくとも１１０ｍＬ、少なくとも１２０ｍＬ、またはそれを超える体積を含む。一部の実施形態では、ＨＭＢは、単一月経周期の少なくとも一部分の間に喪失される１日に少なくとも１０ｍＬ、１日に少なくとも１１ｍＬ、１日に少なくとも１２ｍＬ、１日に少なくとも１３ｍＬ、１日に少なくとも１４ｍＬ、１日に少なくとも１５ｍＬ、１日に少なくとも１６ｍＬ、１日に少なくとも１７ｍＬ、１日に少なくとも１８ｍＬ、１日に少なくとも１９ｍＬ、または１日に少なくとも２０ｍＬの月経液の流量を含む。一部の実施形態では、ＨＭＢは、単一月経周期中に喪失される１時間当たり少なくとも０．１ｍＬ、１時間当たり少なくとも０．２ｍＬ、１時間当たり少なくとも０．３ｍＬ、１時間当たり少なくとも０．４ｍＬ、１時間当たり少なくとも０．５ｍＬ、１時間当たり少なくとも０．６ｍＬ、１時間当たり少なくとも０．７ｍＬ、１時間当たり少なくとも０．８ｍＬ、１時間当たり少なくとも０．９ｍＬ、１時間当たり少なくとも１．０ｍＬ、１時間当たり少なくとも１．１ｍＬ、１時間当たり少なくとも１．２ｍＬ、１時間当たり少なくとも１．３ｍＬ、１時間当たり少なくとも１．４ｍＬ、または１時間当たり少なくとも１．５ｍＬの月経液の流量を含む。一部の実施形態では、ＨＭＢ、例えば、多い流量として現れるＨＭＢは、正常な月経出血と一致する、喪失される月経液の体積を含む。そのような場合、喪失される月経液の体積は、単一月経周期中に月経液少なくとも約３０ｍＬ、４０ｍＬ、５０ｍＬ、６０ｍＬ、７０ｍＬ、８０ｍＬ、９０ｍＬ、１００ｍＬ、１１０ｍＬ、１２０ｍＬであるか、またはそれより多い。一部の実施形態では、ＨＭＢは、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、３０、２９、または３０日以下の間続く。一部の実施形態では、ＨＭＢは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、３０、２９、３０日間、またはそれより多い日数続く。７日より長く続くＨＭＢは、月経過多である。
ＡＵＢは、正常な月経出血のものとは異なる体積または流量を有する月経出血である。一部の実施形態では、ＡＵＢは、ＨＭＢである。一部の実施形態では、ＡＵＢは、月経液試料において検出可能な１つもしくは複数の遺伝子の発現の変更、月経液試料において検出可能な１つもしくは複数の細胞型の存在もしくは非存在、月経液試料において検出可能な高いもしくは低い核酸含有量、月経周期の少なくとも一部分の間の月経液の多い流量、月経液試料において検出可能なタンパク質もしくはバイオマーカー発現の変更、月経液試料中の代謝物レベルの変更、月経液レベルでのヘマトクリットレベルの変更、または月経液試料において検出可能な遺伝子標的バイオマーカー発現の変更を呈する。
一部の実施形態では、ＡＵＢは、単一月経周期中に喪失される月経液少なくとも２０ｍＬ、少なくとも３０ｍＬ、少なくとも４０ｍＬ、少なくとも５０ｍＬ、少なくとも６０ｍＬ、少なくとも７０ｍＬ、少なくとも８０ｍＬ、少なくとも９０ｍＬ、少なくとも１００ｍＬ、少なくとも１１０ｍＬ、少なくとも１２０ｍＬ、またはそれを超える体積を含む。一部の実施形態では、ＡＵＢは、単一月経周期の少なくとも一部分の間に喪失される１日に少なくとも７ｍＬ、１日に少なくとも８ｍＬ、１日に少なくとも９ｍＬ、１日に１０ｍＬ、１日に少なくとも１１ｍＬ、１日に少なくとも１２ｍＬ、１日に少なくとも１３ｍＬ、１日に少なくとも１４ｍＬ、１日に少なくとも１５ｍＬ、１日に少なくとも１６ｍＬ、１日に少なくとも１７ｍＬ、１日に少なくとも１８ｍＬ、１日に少なくとも１９ｍＬ、または１日に少なくとも２０ｍＬの月経液の流量を含む。一部の実施形態では、ＡＵＢは、単一月経周期の少なくとも一部分の間に喪失される１時間当たり少なくとも０．１ｍＬ、１時間当たり少なくとも０．２ｍＬ、１時間当たり少なくとも０．３ｍＬ、１時間当たり少なくとも０．４ｍＬ、１時間当たり少なくとも０．５ｍＬ、１時間当たり少なくとも０．６ｍＬ、１時間当たり少なくとも０．７ｍＬ、１時間当たり少なくとも０．８ｍＬ、１時間当たり少なくとも０．９ｍＬ、１時間当たり少なくとも１．０ｍＬ、１時間当たり少なくとも１．１ｍＬ、１時間当たり少なくとも１．２ｍＬ、１時間当たり少なくとも１．３ｍＬ、１時間当たり少なくとも１．４ｍＬ、または１時間当たり少なくとも１．５ｍＬの月経液の流量を含む。一部の実施形態では、ＡＵＢ、例えば、多い流量として現れるＡＵＢは、正常な月経出血と一致する、喪失される月経液の体積を含む。そのような場合、喪失される月経液の体積は、単一月経周期中に月経液少なくとも約３０ｍＬ、４０ｍＬ、５０ｍＬ、６０ｍＬ、７０ｍＬ、８０ｍＬ、９０ｍＬ、１００ｍＬ、１１０ｍＬ、１２０ｍＬ、またはそれより多い。一部の実施形態では、ＡＵＢは、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日以下の間続く。一部の実施形態では、ＡＵＢは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０日間、またはそれより多い日数続く。一部の実施形態では、ＡＵＢは、ＨＭＢである。
一部の実施形態では、ＨＭＢは、月経液中の細胞型の分布、比または量の変更として現れる。例えば、ＨＭＢは、ＨＭＢ対象の月経液中の赤血球の増加として現れることもあり、または内皮、上皮および造血細胞間の比のもしくはこれらのいずれかの組合せの変更として現れることもある。
対象における月経周期障害を検出するための方法が、本明細書に記載される。手短に述べると、流体試料が分析のために対象の膣腔から採取され、流体の特性が判定される。一部の実施形態では、流体試料の特性は、（ｉ）流体試料において検出可能な遺伝子発現、（ｉｉ）流体試料において検出可能な細胞型の存在もしくは非存在、（ｉｉｉ）流体試料において検出可能な核酸の量、（ｉｖ）月経周期の一部分もしくは全ての間の月経液の流量、（ｖ）流体試料において検出可能な１つもしくは複数のタンパク質バイオマーカー、（ｖｉ）流体試料において検出可能な１つもしくは複数の代謝物、（ｖｉｉ）流体試料において検出可能な１つもしくは複数の酵素、および／または（ｖｉｉｉ）流体試料において検出可能な１つもしくは複数の遺伝子標的バイオマーカーを含む。流体試料のそのような特性は、月経ウィンドウ中および／または月経ウィンドウ外の膣腔からの流体試料において検出または測定される。一部の実施形態では、試料は、月経出血、例えば、正常な月経出血、ＨＭＢ、またはＡＵＢを経験している対象からのものである。
一部の実施形態では、流体試料、例えば、月経液試料、または別の流体の試料は、膣腔から流体を収集する試料収集用具を使用して対象から収集される。一部の実施形態では、試料収集用具は、試料収集のために膣内または膣外に配置される。一部の実施形態では、試料収集用具は、試料をプールすること、保持すること、捕獲すること、方向付けること、または吸収することにより試料を収集する。一部の実施形態では、試料収集用具は、吸収性、半吸収性、または非吸収性である。一部の実施形態では、試料収集用具は、緩衝剤に可溶である。一部の実施形態では、試料収集用具は、例えば、試料収集用具を酸性環境、塩基性環境、または酵素に曝露することにより、分解される。一部の実施形態では、試料収集用具は、パッド、タンポン、膣カップ、子宮頸管キャップ、月経ディスク、子宮頸ディスク、スポンジ、または陰唇間パッドである。一部の実施形態では、１つより多くのタイプの試料収集用具が使用される。
一部の実施形態では、試料収集用具は、流体試料を収集するために所定の時間、適所に放置される。一部の実施形態では、少なくとも５分、１０分、１５分、３０分、４５分、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間または８時間が経過する。一部の実施形態では、試料収集デバイスが適所に放置されている間に多くとも５分、１０分、１５分、３０分、４５分、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間または８時間しか経過しない。一部の実施形態では、試料収集用具が適所に放置されている間に約５分、１０分、１５分、３０分、４５分、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間または８時間が経過する。
一部の実施形態では、試料は、対象の月経ウィンドウ（期間）中に収集される。一部の実施形態では、試料収集用具は、使い捨てである。一部の実施形態では、使い捨て試料収集用具は、使用後に廃棄または分解される。一部の実施形態では、使い捨て試料収集用具は、溶解性、生分解性、リサイクル可能、または堆肥可能である。典型的には、１つの使い捨て試料収集用具は、１名の対象から１つの試料を収集するために使用される。一部の実施形態では、試料収集用具は、再使用可能である。一部の実施形態では、再使用可能な試料収集用具は、洗浄可能、滅菌可能、またはオートクレーブ処理可能である。一部の実施形態では、再使用可能な試料収集用具は、分解、引き裂き、細孔形成または溶解に対して耐性である。一部の実施形態では、再使用可能な試料収集用具は、抗微生物、抗菌、抗ウイルスまたは抗真菌特性を有する。一部の実施形態では、再使用可能な試料収集用具は、１つまたは複数の試料を収集するために１回または複数回使用される。一部の実施形態では、再使用可能な試料収集用具は、１つまたは複数の流体試料を収集するために約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０回またはそれより多い回数使用される。一部の実施形態では、再使用可能な試料収集用具は、１名の対象から流体試料を繰り返し収集するために使用される。一部の実施形態では、再使用可能な試料収集用具は、複数名の対象から試料を収集するために使用される。
一部の実施形態では、１つまたは複数の試料が対象の１または複数の期間（月経ウィンドウ）中に収集される。一部の実施形態では、１つの試料が１月経周期中に収集され、２つの試料が１月経周期中に収集され、３つの試料が１月経周期中に収集され、４つの試料が１月経周期中に収集され、４つより多くの試料が１月経周期中に収集され、２つの試料が２月経周期中に収集され、３つの試料が２月経周期中に収集され、４つの試料が２月経周期中に収集され、５つの試料が２月経周期中に収集され、６つの試料が２月経周期中に収集され、７つの試料が２月経周期中に収集され、８つの試料が２月経周期中に収集され、８つより多くの試料が２月経周期中に収集され、３つの試料が３月経周期中に収集され、４つの試料が３月経周期中に収集され、５つの試料が３月経周期中に収集され、６つの試料が３月経周期中に収集され、７つの試料が３月経周期中に収集され、８つの試料が３月経周期中に収集され、９つの試料が３月経周期中に収集され、１０の試料が３月経周期中に収集され、１１の試料が３月経周期中に収集され、１２の試料が３月経周期中に収集され、１２より多くの試料が３月経周期中に収集され、４つの試料が４月経周期中に収集され、５つの試料が４月経周期中に収集され、６つの試料が４月経周期中に収集され、７つの試料が４月経周期中に収集され、８つの試料が４月経周期中に収集され、９つの試料が４月経周期中に収集され、１０の試料が４月経周期中に収集され、１１の試料が４月経周期中に収集され、１２の試料が４月経周期中に収集され、１３の試料が４月経周期中に収集され、１４の試料が４月経周期中に収集され、１５の試料が４月経周期中に収集され、１６の試料が４月経周期中に収集され、または１６より多くの試料が４月経周期中に収集される。一部の実施形態では、複数の試料が４周期より多くの月経周期中に収集される。
一部の実施形態では、複数の試料が、単一月経周期中に、一部の場合には、たった１日に収集される。例えば、試料は、たった１日にまたは複数の日々に異なる収集継続期間にわたって収集され、例えば、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間または６時間の収集である。
一部の実施形態では、試料は、月経ウィンドウ外、例えば、対象の生理時と生理時の間に収集される。そのような場合、試料収集用具を使用して非月経液が収集される。一部の実施形態では、収集される非月経液は、膣分泌物、頸管粘液、頸膣液、微量出血の血液（すなわち、生理と生理の間からの）、羊水、粘液栓、または他の膣分泌液を含む。一部の実施形態では、非月経液は、月経液を収集および分析するために使用されるプロトコールを使用して収集および分析される。
一部の実施形態では、試料は、月経ウィンドウが終了した後、例えば、生理が終わった後に、収集される。一部の実施形態では、試料は、月経ウィンドウが終わった当日に収集される。一部の実施形態では、試料は、月経ウィンドウが終了した約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、または約３０日後に収集される。一部の実施形態では、試料は、月経ウィンドウが終了した少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日、少なくとも１５日、少なくとも１６日、少なくとも１７日、少なくとも１８日、少なくとも１９日、少なくとも２０日、少なくとも２１日、少なくとも２２日、少なくとも２３日、少なくとも２４日、少なくとも２５日、少なくとも２６日、少なくとも２７日、少なくとも２８日、少なくとも２９日、または少なくとも３０日後に収集される。一部の実施形態では、試料は、月経ウィンドウが終了してから１日以内、２日以内、３日以内、４日以内、５日以内、６日以内、７日以内、８日以内、９日以内、１０日以内、１１日以内、１２日以内、１３日以内、１４日以内、１５日以内、１６日以内、１７日以内、１８日以内、１９日以内、２０日以内、２１日以内、２２日以内、２３日以内、２４日以内、２５日以内、２６日以内、２７日以内、２８日以内、２９日以内、または３０日以内に収集される。一部の実施形態では、試料は、月経ウィンドウが終了した後１日～３０日の間、１日～２５日の間、１日～２０日の間、１日～１５日の間、１日～１０日の間、１日～５日の間、５日～３０日の間、５日～２５日の間、５日～２０日の間、５日～１５日の間、５日～１０日の間、１０日～３０日の間、１０日～２５日の間、１０日～２０日の間、１０日～１５日の間、１５日～３０日の間、１５日～２５日の間、１５日～２０日の間、２０日～３０日の間、２０日～２５日の間、または２５日～３０日の間に収集される。
一部の実施形態では、２月経ウィンドウ間に収集される非月経液は、生殖サイクル中の様々な時点中に収集される。一部の実施形態では、非月経液は、排卵前期中、排卵中、または排卵後期中に収集される。一部の実施形態では、非月経液は、増殖期中に、または黄体もしくは分泌期中に収集される。一部の実施形態では、生殖サイクルの期は、異常な期である。一部の実施形態では、月経液および非月経液は、同じ対象から収集される。
一部の実施形態では、試料は、２月経ウィンドウ間に収集される。一部の実施形態では、試料は、２月経ウィンドウ間のほぼ真ん中で、２月経ウィンドウ間の真ん中の時点より前に、または２月経ウィンドウ間の真ん中の時点より後に収集される。
一部の実施形態では、複数の試料が、２月経ウィンドウ間に収集される。一部の実施形態では、２、３、４、５、６、７または８つの試料が、２月経ウィンドウ間に収集される。一部のそのような場合には、複数の試料が２月経ウィンドウ間の異なる時から収集される。
一部の実施形態では、ある試料が２月経ウィンドウ間に収集され、さらに第２の試料が、第２の２月経ウィンドウ間に収集される。さらなる場合には、第３の試料が、第３の２月経ウィンドウ間に収集される。一般的な場合、第ｎの試料は、第ｎの２月経ウィンドウ間に収集され、この場合のｎは、１に等しいかまたはそれより大きい正の整数である。
一部の実施形態では、流体試料は、対象から月経ウィンドウ中と月経ウィンドウ間の両方に収集される。一部の実施形態では、ある流体試料が対象から月経ウィンドウ中に収集され、第２の流体試料が、同じ対象から２月経ウィンドウ間に収集される。一部の実施形態では、ある流体試料が対象から月経ウィンドウ中に収集され、第２の流体試料が、同じ対象からその月経ウィンドウの終了後かつ次の月経ウィンドウの前に収集される。一部の実施形態では、ある流体試料が、対象から月経ウィンドウの開始前に収集され、第２の流体試料が、同じ対象からその月経ウィンドウ中に収集される。
一部の実施形態では、月経液または膣腔から収集される他の流体などの、流体の体積は、試料収集用具を使用して決定される。一部の実施形態では、試料収集用具内の月経液の体積は、例えば、試料収集用具の目盛りを読み取ることにより、決定される。一部の実施形態では、目盛りは、少なくとも０．０１ｍＬ、０．０２ｍＬ、０．０３ｍＬ、０．０４ｍＬ、０．０５ｍＬ、０．０６ｍＬ、０．０７ｍＬ、０．０８ｍＬ、０．０９ｍＬ、０．１ｍＬ、０．２ｍＬ、０．３ｍＬ、０．４ｍＬ、０．５ｍＬ、０．６ｍＬ、０．７ｍＬ、０．８ｍＬ、０．９ｍＬ、または１．０ｍＬである。一部の実施形態では、試料収集用具内の月経液の体積は、試料収集用具内の流体の質量を測定することにより、決定される。一部の実施形態では、試料収集用具内の月経液の体積は、例えば、試料収集用具を圧縮するかまたは別の方法でそこから流体を排出すること、および排出された流体の体積（または質量）を測定することにより、決定される。
一部の実施形態では、収集された流体、例えば月経液は、試料収集用具から抽出される。一部の実施形態では、抽出は、流体の注入、ピペッティングまたは吸引により行われ、これは、例えば、試料収集用具が月経カップまたは他の非吸収性リザーバを含む場合、適している。一部の実施形態では、抽出は、溶解または別の方法での分解、および試料からの試料収集用具の除去により行われ、これは、例えば、試料収集用具がスポンジ、タンポン、パッドまたは別の吸収材を含む場合、適している。
膣腔から収集された流体（例えば、月経液）の試料などの試料を収集および保存するための方法も、本明細書で提供される。一部の実施形態では、そのような方法は、月経障害、例えば、ＨＭＢもしくはＡＵＢまたは別のそのような障害を正確におよび／または確実に示すために使用される。
一部の実施形態では、そのような方法は、対象の膣腔からの流体の試料の収集を含む。一部の実施形態では、収集は、例えば、収集デバイス、例えば、スポンジ、タンポン、パッドまたは別の吸収材を使用して行われる。一部の実施形態では、収集デバイスおよび方法のさらなる説明が本明細書で提供される。
一部の実施形態では、流体は、安定化される。一部の実施形態では、安定化は、流体を緩衝剤、例えば保存用緩衝剤、に添加することを含む。一部の実施形態では、安定化はまた、特定の温度（例えば、４℃、－２０℃、室温、または本明細書に記載のものを含む別の許容可能な温度）での保管を含む。一部の実施形態では、安定化は、試料を新たな容器に移動させること、および容器に蓋をするまたはカバーをかけることを含む。一部の実施形態では、容器が真空密封されるか、または試料がアルゴンガスもしくは窒素ガス下で保管される。
一部の実施形態では、そのような方法による保存および安定化は、構成成分が実質的に不変のままであるように、または試料が保管されている間に構成成分が有意に劣化しないように、試料の構成成分を保存する。一部の実施形態では、構成成分は、細胞、核酸、遺伝子標的バイオマーカー、タンパク質バイオマーカー、別のタンパク質、微生物（例えば、病原体、もしくはマイクロバイオームのメンバー）、小分子、代謝物、または別の構成成分を含む。
一部の実施形態では、構成成分、または構成成分の特性は、定量的にあるいは定性的に測定される。一部の実施形態では、マーカーの発現レベルが判定されるか、代謝物の量が測定されるか、小分子が定量されるか、微生物が同定されるか、タンパク質が測定されるか、または核酸が定量される。
一部の実施形態では、測定された特性または構成成分は、参照レベルと比較される。一部の実施形態では、参照レベルは、ＨＭＢもＡＵＢも経験していない対象または健康である対象の膣腔からの試料における成分または特性のレベルである。一部の実施形態では、参照発現レベルと比べて１つまたは複数のマーカーの発現レベルの上昇または低下。一部の実施形態では、そのような上昇または低下は、ＨＭＢまたはＡＵＢを示す。一部の実施形態では、方法は、発現レベルの上昇または低下から、対象が月経周期障害を有するかどうかを判定するステップを含む。
遺伝子発現
本明細書における方法の一部の実施形態では、膣腔からの流体、例えば月経液は、遺伝子発現プロファイルを含む。一部の実施形態では、ＨＭＢまたはＡＵＢ中に、この遺伝子発現プロファイルは変更される。一部の実施形態では、遺伝子発現プロファイルの変更は、正常な月経出血がある女性の月経液と比較してＨＭＢまたはＡＵＢを有する女性における１つまたは複数の遺伝子の発現の増加および／または減少を含む。
一部の実施形態では、ＨＭＢと診断された女性の子宮内膜からの子宮内膜細胞におけるある特定の遺伝子の発現は、正常な月経出血がある女性の子宮内膜からの子宮内膜細胞と比較したとき、ＵＥＡ－１およびＣＤ３１の発現の低減ならびにＦ８ＲＡおよびＣＤ３４の過剰発現を示す。一部の実施形態では、オステオポンチン、ラミニン、フィブロネクチン、およびコラーゲンＩＶの特有の発現パターンが、ＨＭＢを有する女性において観測される。一部の実施形態では、内皮細胞増殖の増加が、ＨＭＢを有する女性の子宮内膜で起こる。
一部の実施形態では、膣腔月経液から収集された流体の試料における１つまたは複数の遺伝子の発現が検出または測定される。一部の実施形態では、測定される遺伝子は、月経液などの流体において正常に発現される遺伝子であるか、または月経液などの流体において正常に発現されない遺伝子である。一部の実施形態では、測定される発現遺伝子は、ＨＭＢまたはＡＵＢ中に発現されるまたは非存在である、遺伝子である。遺伝子は、ＨＭＢ中に正常な月経出血中よりも高度のまたは低度の発現を有する。一部の実施形態では、そのような遺伝子は、ＵＥＡ－ａ、ＣＤ３１、Ｆ８ＲＡ、ＣＤ３４、オステオポンチン、ラミニン、フィブロネクチン、コラーゲンＩＶ、またはその発現産物を含む。
一部の実施形態では、例えば、ＨＬＡ－Ａａ（主要組織適合遺伝子複合体クラスＩ）、ＩＬ－６ＳＴ（インターロイキン６シグナル伝達因子）、ＡＰＣＤＤ１Ｌ（大腸腺腫性ポリポーシス下方制御型１様）、ＴＢＸ３（Ｔボックス３）、ＵＢＮ１ａ（ユビヌクレイン）、ＤＳＰａ（デスモプラキン）、ＳＤＣＢＰ２（シンデカン結合タンパク質（シンテニン））、ＥＺＨ２（ゼステ２ポリコーム抑制複合体２サブユニットのエンハンサー）、ＵＨＭＫ１（Ｕ２ＡＦ相同性モチーフ（ＵＨＭ）キナーゼ）、ＮＲ２Ｃ２（核受容体サブファミリー２、グループＣ、メンバー２）、ＭＩＲ１２８２ａ（マイクロＲＮＡ）、ＴＭＥＤ６ａ（膜貫通ｐ２４輸送タンパク質）、ＶＡＶ３（Ｖａｖ ３グアニンヌクレオチド交換因子）、ＣＤＣ４２ＢＰＡ（ＣＤＣ４２結合プロテインキナーゼアルファ（ＤＭＰＫ様））、Ｃ１７ｏｒｆ７５（第１７染色体オープンリーディングフレーム）、ＭＢ２１Ｄ１（Ｍａｂ－２１ドメイン含有１）、ＰＴＰＲＣ（プロテインチロシンホスファターゼ、受容体Ｃ型）、ＷＩＳＰ１（ＷＮＴ１誘導性シグナル伝達経路タンパク質１）、ＣＤＣ２７（細胞分裂周期２７）、およびＦＳＤ１Ｌ（フィブロネクチンＩＩＩ型およびＳＰＲＹドメイン含有１様）のうちの１つまたは複数などの、タンパク質および／またはＲＮＡの発現または蓄積は、ＨＭＢまたはＡＵＢ中に上方制御される。
一部の実施形態では、例えば、ＢＰＩＦＢ１（（Ｃ２０ｏｒｆ１１４）ａＢＰＩフォールド含有ファミリーＢ、メンバー１）、ＳＣＧＢ３Ａ１ａ（セクレトグロビン、ファミリー３Ａ、メンバー１）ＴＦＦ３ａ（トレフォイル因子３（腸））、ＳＣＧＢ１Ｄ２ａ（セクレトグロビン、ファミリー１Ｄ、メンバー２）、ＳＣＧＢ２Ａ２ａ（セクレトグロビン、ファミリー２Ａ、メンバー２）、ＰＲＯＤＨ（プロリンデヒドロゲナーゼ（オキシダーゼ）１）、ＭＦＦ（ミトコンドリア分裂因子）、ＴＳＰＡＮ８（テトラスパニン）、ＣＸＣＬ６ａ（ケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド６）、ＳＰＤＹＥ２（Ｓｐｅｅｄｙ／ＲＩＮＧＯ細胞周期調節因子ファミリーメンバーＥ２）、ＦＣＧＢＰ（ＩｇＧ結合タンパク質のＦｃ断片）、ＩＲＸ６（Ｉｒｏｑｕｏｉｓホメオボックス６）、ＡＤＡＭ１０（ＡＤＡＭメタロペプチダーゼドメイン１０）、ＭＵＣ５ＡＣａ（ムチン５ＡＣ、オリゴマー粘液／ゲル形成性）、ＴＲＨＤＥ－ＡＳ１（ＴＲＨＤＥアンチセンスＲＮＡ（ＬＯＣ２８３３９２））、ＣＹＰ２６Ａ１（チトクロームＰ４５０、ファミリー２６、サブファミリーＡ、ポリペプチド１）、ＳＡＡ２ａ（血清アミロイドＡ２）、ＭＭＥＬ１（膜メタロエンドペプチダーゼ様１）、ＧＲＩＰ２（グルタミン酸受容体相互作用タンパク質２）、およびＳＡＡ１ａ（血清アミロイドＡ１）のうちの１つまたは複数などの、タンパク質および／またはＲＮＡの発現または蓄積は、ＨＭＢまたはＡＵＢ中に下方制御される。
一部の実施形態では、月経液などの膣腔からの流体の試料において発現された遺伝子は、許容可能な方法を使用して測定される。一部の実施形態では、遺伝子発現を測定するための方法は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、定量的リアルタイム（ｑ－ＲＴ－ＰＣＲ）、等温ＰＣＲ、制限酵素分析、ＲＮＡシークエンシング（例えば、ｍＲＮＡのシークエンシング）、ノーザンブロット法、遺伝子発現連鎖解析（ＳＡＧＥ）、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）、蛍光ＩＳＨ（ＦＩＳＨ）、マイクロアレイ解析を含む。
一部の実施形態では、ＰＣＲに基づくシステムは、発現されたＲＮＡ配列の増幅および同定を可能にするためにコンセンサスまたは縮重プライマー配列を使用する。
一部の実施形態では、発現遺伝子の存在または非存在が測定される。発現遺伝子の存在は、例えば、試料中の微量の遺伝子を少なくとも検出することにより、判定される。一部の実施形態では、発現遺伝子は、それが約３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０サイクルのＰＣＲ後に検出可能であった場合、存在する。一部の実施形態では、発現遺伝子は、それがシークエンシングにより検出可能であった場合、存在する。一部の実施形態では、発現遺伝子は、ＩＳＨまたはＦＩＳＨなどのイメージング実験で発現遺伝子に応答して検出可能なシグナルが生成された場合、存在する。一部の実施形態では、発現遺伝子の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、３００、４００、５００、１０００、またはそれより多くのコピーが、検出可能である。一部の実施形態では、発現遺伝子の非存在は、例えば、約３０、３１、３２、３３、３４、４５、５６、３７、３８、３９または４０サイクルの後に遺伝子を検出できないと、決定される。一部の実施形態では、発現遺伝子の非存在は、発現遺伝子が少なくとも１、２、３、４、５つまたはそれより多くの試料においてシークエンシングにより検出されなかった場合、決定される。一部の実施形態では、発現遺伝子の非存在は、ＩＳＨまたはＦＩＳＨなどのイメージング実験で発現遺伝子に応答していかなる検出可能なシグナルも生成されなかった場合、決定される。一部の実施形態では、発現遺伝子は、月経液の試料中にコピーがなかった場合、非存在である。一部の実施形態では、発現遺伝子は、その遺伝子が検出閾値などの閾値未満のレベルで発現された場合、非存在である。
一部の実施形態では、試料における遺伝子発現は、所定の閾値と比較して増加または減少される。一部の実施形態では、遺伝子発現の所定の閾値は、正常な月経出血を経験している対象、ＨＭＢを経験している対象、またはＡＵＢを経験している対象から収集された参照試料などの、参照試料から決定される。一部の実施形態では、閾値遺伝子発現は、正常な月経出血中に測定される最大遺伝子発現などの、上限閾値である。一部の実施形態では、閾値遺伝子発現は、正常な月経出血中に測定される最小遺伝子発現などの、下限閾値である。一部の実施形態では、遺伝子発現の閾値は、正常な月経出血を経験している少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、または５０名の対象の月経液の試料の遺伝子発現を測定することにより決定される。一部の実施形態では、遺伝子発現の閾値は、ＨＭＢを経験している少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、または５０名の対象の月経液の試料の遺伝子発現を測定することにより決定される。一部の実施形態では、遺伝子発現の閾値は、ＡＵＢを経験している少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、または５０名の対象の月経液の試料の遺伝子発現を測定することにより決定される。一部の実施形態では、遺伝子発現の閾値は、少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、または５０名の対象の月経液以外の膣腔から収集された流体の試料において決定される。一部の実施形態では、遺伝子発現の閾値は、正常な月経出血を経験している対象の月経液の試料の遺伝子発現と、ＨＭＢを経験している対象の月経液の試料の遺伝子発現を比較することにより、または正常な月経出血を経験している対象の月経液の試料の遺伝子発現と、ＡＵＢを経験している対象の月経液の試料の遺伝子発現を比較することにより、決定される。一部の実施形態では、遺伝子発現の閾値は、遺伝子発現代表値、遺伝子発現平均値、遺伝子発現最頻値、遺伝子発現最大値、遺伝子発現最小値、遺伝子発現代表値に遺伝子発現の標準偏差１、２もしくは３を足した値、または遺伝子発現代表値から遺伝子発現の標準偏差１、２もしくは３を引いた値である。
一部の実施形態では、遺伝子発現は、絶対発現または相対発現として測定される。一部の実施形態では、絶対発現は、被検試料中に存在する遺伝子の量として測定され、月経液試料中の、コピーの数として、質量（例えば、ｍｇ）として、体積当たりのコピーの数として、または体積当たりの質量として表される。一部の実施形態では、相対発現は、別の値に正規化された遺伝子の量として測定される。一部の実施形態では、相対発現は、月経液試料における遺伝子発現の総量に、月経液試料中の月経液の量、月経液試料中の細胞の量、月経液試料中の細胞型の量、月経液試料中のタンパク質バイオマーカーの量に、月経液試料中の遺伝子標的バイオマーカーの量に、または正常な月経出血を経験している対象からの月経液試料における同じ遺伝子の発現に、正規化される。
一部の実施形態では、遺伝子発現は、参照対象から収集された月経液などの膣腔から収集された流体の試料における遺伝子の発現レベルと比較される。一部の実施形態では、遺伝子の発現は、正常な月経出血を経験している対象の試料と比較して、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象の試料では増加または減少される。
一部の実施形態では、本明細書における方法を使用して測定される遺伝子の絶対および／または相対発現レベルは、その遺伝子の正常レベルに対して増加または減少される。一部の実施形態では、この正常遺伝子発現レベルが参照発現レベルである。一部の実施形態では、参照発現レベルは、正常な月経出血を経験している女性の月経液などの対照対象の膣腔から収集された流体における同じ遺伝子の発現である。一部の実施形態では、参照発現レベルは、ｇａｐｄｈまたはβ－アクチンなどの、ハウスキーピング遺伝子の発現である。一部の実施形態では、参照発現レベルを使用して、所与の遺伝子の発現が試料において増加されるのかまたは減少されるのかを判定する。
一部の実施形態では、遺伝子発現は、対象が月経出血を経験している任意の日に測定される。一部の実施形態では、遺伝子発現は、月経出血中に１回より多く測定される。一部の実施形態では、遺伝子発現は、月経出血の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日目に測定される。時には、遺伝子発現は、３０日の月経出血の後に測定される。一部の実施形態では、遺伝子発現は、対象が月経出血を経験していない日、例えば、２月経ウィンドウ間の日に、測定される。
ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している女性からの試料などの、一部の試料では、１つまたは複数の遺伝子は、参照試料と比較して増加または減少される。一部の実施形態では、遺伝子発現の増加は、ＨＭＢ、ＡＵＢ、月経周期障害、または別の障害を示唆する。一部の実施形態では、遺伝子発現の減少は、ＨＭＢ、ＡＵＢ、月経周期障害、または別の障害を示唆する。
一部の実施形態では、正常な月経出血を経験している対象の試料と比較して、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象の試料における１つまたは複数の遺伝子の発現は、ＨＭＢまたはＡＵＢの存在または重症度と相関関係があるか、または反相関関係がある。一部の実施形態では、遺伝子発現の増加は、ＨＭＢと相関関係があり、または遺伝子発現の増加は、ＡＵＢと相関関係がある。一部の実施形態では、遺伝子発現の減少は、ＨＭＢと相関関係があり、または遺伝子発現の減少は、ＡＵＢと相関関係がある。一部の実施形態では、第１の遺伝子の発現の増加、および第２の遺伝子の発現の減少は、ＨＭＢまたはＡＵＢと相関関係がある。
一部の実施形態では、正常な試料に所与の比で存在するある特定の遺伝子の発現は、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象の試料に増加または減少した比率で存在する。一部の実施形態では、２つの遺伝子の比は、正常な月経出血を経験している対象の試料における同じ２つの遺伝子の比と比較して、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象の試料では増加される。一部の実施形態では、２つの遺伝子の比は、正常な月経出血を経験している対象の試料における同じ２つの遺伝子の比と比較して、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象の試料では減少される。
細胞型
本明細書における方法の一部の実施形態では、膣腔から採取された流体は、１つまたは複数の細胞集団の複雑な、不均一な混合物であり、１つまたは複数の細胞型を含む。ＨＭＢまたはＡＵＢ中に、月経血などの流体に見られる細胞型は、変更される。一部の実施形態では、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象の膣腔からの流体試料は、正常な月経出血を経験している対象とは異なる細胞型組成、正常な月経出血を経験している対象より少なくとも１つ多い細胞型または少なくとも１つ少ない細胞型を含む。
一部の実施形態では、月経液などの対象の膣腔からの流体試料における細胞型は、白血球、赤血球、内皮細胞、上皮細胞、間質細胞、幹細胞、間葉細胞、またはこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、細胞型は、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象からの試料中に存在し、これは、正常な月経出血を経験している対象の試料中に非存在である。一部の実施形態では、細胞型は、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象からの試料中に非存在であり、これは、正常な月経出血を経験している対象からの試料中に存在する。一部の実施形態では、細胞型は、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象からの試料中に、正常な月経出血を経験している対象からの試料中と比較して多い量で存在する。一部の実施形態では、細胞型は、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象からの試料中に、正常な月経出血を経験している対象からの試料中と比較して少ない量で存在する。
一部の実施形態では、細胞型は、細胞表面抗原の存在、非存在、または発現に基づいて判定される。一部の実施形態では、細胞型は、２つまたはそれより多くの細胞表面抗原の組合せまたは相対発現に基づいて判定される。一部の実施形態では、細胞は、内皮細胞である。一部の実施形態では、細胞表面抗原は、ＣＤ３１／ＰＥＣＡＭ－１、ＣＤ３４、ＣＤ３６／ＳＲ－Ｂ３、ＣＤ３９、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５４／ＩＣＡＭ－１、ＣＤ６１、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９３、ＣＤ１０２、ＣＤ１０５、ＣＤ１０６、ＣＤ１１２、ＣＤ１１７、ＥＳＡＭ、ＥＮＤＯＭＵＣＩＮ、ＣＸＣＬ１６、ＣＤ１２１ａ、ＣＤ１４１、ＣＤ１４２、ＣＤ１４３、ＣＤ１４４、ＣＤ１４６、ＣＤ１４７、ＣＤ１５１、ＣＤ１６０、ＣＤ２０１、ＣＤ２１３ａ、ＣＤ２４８、ＣＤ３０９、ＡＤＡＭＳ ８－１７、３３、ＡＤＡＭＴＳ－１３、ＡＤＡＭＴＳ－１８、ＶＷＦ、ＴＥＭ８、ＮＯＴＣＨ、ＫＬＦ４、またはこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、細胞は、上皮細胞である。一部の実施形態では、細胞表面抗原は、例えば、ＥｐＣＡＭ、Ｅ－カドヘリン、ＣＤ３２６、またはこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、細胞は、白血球である。一部の実施形態では、細胞表面抗原は、ＣＤ４５を含む。一部の実施形態では、細胞は、間葉細胞である。一部の実施形態では、細胞表面抗原は、例えば、Ｎ－カドヘリン、ＯＢ－カドヘリン、アルファ－５，ベータ－１インテグリン、アルファ－Ｖ，ベータ－６インテグリン、シンデカン－１、またはこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、細胞型は、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも１０、少なくとも１５、または少なくとも２０の細胞表面抗原、例えば、本明細書で開示されるものを含む。一部の実施形態では、細胞型は、細胞表面抗原、例えば本明細書で開示されるものを、わずか１つしか、わずか２つしか、わずか３つしか、わずか４つしか、わずか５つしか、わずか１０しか、わずか１５しか、またはわずか２０しか含まない。
一部の実施形態では、月経試料中に存在する細胞型は、対象が月経出血を経験している任意の日に収集された月経液から同定される。一部の実施形態では、細胞型は、月経周期中の１時点より多くの時点で採取された試料において同定される。細胞型は、月経出血の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日目に採取された試料において同定される。時には、細胞型は、３０日の月経出血の後に収集された月経液試料において同定される。一部の実施形態では、細胞型は、対象が月経出血を経験していないときに、例えば、２月経ウィンドウ間に同定される。
一部の実施形態では、試料中の細胞の細胞型は、細胞のフローサイトメトリー、免疫組織化学検査、免疫細胞化学検査、遺伝子発現解析、タンパク質発現解析またはメタボローム解析を含むがこれらに限定されない、許容可能な方法により判定される。一部の実施形態では、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、またはそれより多くの細胞型が判定される。
一部の実施形態では、正規化および細胞特性解析が細胞型の同定に使用される。一部の実施形態では、そのような解析は、顆粒ゲノム解析またはバイオインフォマティクスデコンボリューションを必要とする。
一部の実施形態では、試料中の細胞型の量は、複数の細胞のフローサイトメトリー、免疫組織化学検査、免疫細胞化学検査、遺伝子発現解析、タンパク質発現解析またはメタボローム解析を含む許容可能な方法を使用してその細胞型の量を測定することにより決定される。一部の実施形態では、細胞型の量は、試料全体を使用して決定される。一部の実施形態では、細胞型の量は、試料全体から除去される細胞のサブセットなどの試料の細胞のサブセットにおける細胞型の量を測定することにより決定される。
一部の実施形態では、細胞型の存在が判定される。一部の実施形態では、細胞型の存在は、有または無として表され、有は、細胞型のうちの少なくとも１つが月経液試料において同定されることを示し、無は、いずれの細胞型も月経液試料において同定されないことを示す。一部の実施形態では、細胞型の存在は、半定量的に表される（例えば、発現なし、低度の発現、中等度の発現、または高度の発現）。
一部の実施形態では、細胞型の量は、その細胞型の総量または正規化された量である。一部の実施形態では、量は、例えば、試料中の細胞の総量に、試料中の細胞のサブセットの総量に、バイオマーカーに、体積に、時間に正規化される。一部の実施形態では、細胞型の量は、同じ試料中の別の細胞型と比較したその細胞型の相対量である。一部の実施形態では、細胞型の量は、第２の試料中の同じ細胞型の量と比較したその細胞型の相対量である。一部の実施形態では、第２の試料は、例えば、正常な月経期間を経験している女性の試料である。
一部の実施形態では、細胞型の量は、所定の閾値と比較される。一部の実施形態では、細胞型の量は、所定の閾値より増加または減少される。一部の実施形態では、細胞型の量の所定の閾値は、参照試料、例えば、対照対象の膣腔から収集された流体、例えば、正常な月経出血を経験している対象、ＨＭＢを経験している対象、またはＡＵＢを経験している対象から収集された月経液から決定される。一部の実施形態では、細胞型の閾値量は、正常な月経出血中に測定される細胞型の最大量などの、上限閾値である。一部の実施形態では、細胞型の閾値量は、正常な月経出血中に測定される細胞型の最小量などの、下限閾値である。一部の実施形態では、細胞型の量の閾値は、正常な月経出血を経験している少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、または５０名の対象の月経液の試料の細胞型の量を測定することにより決定される。一部の実施形態では、細胞型の量の閾値は、ＨＭＢを経験している少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、または５０名の対象の月経液の試料の細胞型の量を測定することにより決定される。一部の実施形態では、細胞型の量の閾値は、ＡＵＢを経験している少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、または５０名の対象の月経液の試料の細胞型の量を測定することにより決定される。一部の実施形態では、細胞型の量の閾値は、少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、または５０名の対象の月経液以外の膣腔から収集された流体の試料において決定される。一部の実施形態では、細胞型の量の閾値は、正常な月経出血を経験している対象の月経液の試料の細胞型の量と、ＨＭＢを経験している対象の月経液の試料の細胞型の量を比較することにより、または正常な月経出血を経験している対象の月経液の試料の細胞型の量と、ＡＵＢを経験している対象の月経液の試料の細胞型の量を比較することにより、決定される。一部の実施形態では、細胞型の量の閾値は、細胞型の量の代表値、細胞型の量の平均値、遺伝子発現最頻値、遺伝子発現最大値、遺伝子発現最小値、遺伝子発現代表値に遺伝子発現の標準偏差１、２もしくは３を足した値、または遺伝子発現代表値から遺伝子発現の標準偏差１、２もしくは３を引いた値である。
一部の実施形態では、細胞型の量は、その細胞型の正常な量と比較してまたは所定の閾値と比較して増加される。一部の実施形態では、細胞型の量は、少なくとも約１０％、５０％、１００％、１５０％、または２００％増加される。
一部の実施形態では、細胞型の量は、その細胞型の正常な量と比較してまたは所定の閾値と比較して減少される。一部の実施形態では、細胞型の量は、少なくとも約１０％、２５％、５０％、７５％、または９０％減少される。
一部の実施形態では、細胞型の比は、その細胞型の正常な量と比較してまたは所定の閾値と比較して増加される。一部の実施形態では、細胞型の比は、少なくとも約１０％、２５％、５０％、７５％、または９０％増加される。一部の実施形態では、細胞型の比は、その細胞型の正常な量と比較してまたは所定の閾値と比較して減少される。一部の実施形態では、細胞型の比は、少なくとも約１０％、２５％、５０％、７５％、または９０％減少される。
一部の実施形態では、月経液などの膣腔から収集された流体試料に見られる１つまたは複数の細胞型の差異は、ＨＭＢ、ＡＵＢ、月経周期障害、または別の障害を示唆する。一部の実施形態では、月経液に見られる１つまたは複数の細胞型の存在は、ＨＭＢ、ＡＵＢ、月経周期障害、または別の障害を示唆する。
核酸含有量
本明細書における方法の一部の実施形態では、月経血などの対象の膣腔からの流体は、全核酸含有量である核酸含有量を含む。一部の実施形態では、核酸含有量（例えば、全核酸）は、月経中の材料の喪失のプロキシとして使用される。一部の実施形態では、材料の喪失は、月経中に喪失される細胞または組織を説明する。一部の実施形態では、喪失される材料は、対象の、胎児の、細菌の、ウイルスの、または真菌のものを含む。一部の実施形態では、月経液中のより高い核酸含有量は、材料のより多い喪失を示し、その一方で、月経液中のより低い核酸含有量は、材料のより少ない喪失を示す。ＨＭＢまたはＡＵＢ中に、核酸含有量は、正常な月経出血のものと比較して変更され、これは、ＨＭＢまたはＡＵＢ中に、月経によって喪失される材料の量が正常な月経出血中のものとは異なることを示す。
一部の方法では、核酸は、月経液などの対象の膣腔から得られる流体試料から測定される。一部の実施形態では、核酸は、対象からの月経液の収集試料中に存在する核酸である。一部の実施形態では、核酸は、細胞核酸または遊離核酸である。一部の実施形態では、核酸は、対象の核酸であるか、または対象の月経液中に存在するウイルス、細菌もしくは真菌の核酸である。
一部の実施形態では、そのような流体試料中の核酸は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）またはリボ核酸（ＲＮＡ）を含む。一部の実施形態では、測定されるＤＮＡは、染色体ＤＮＡまたはミトコンドリアＤＮＡを含む。一部の実施形態では、測定されるＲＮＡは、ｒＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、またはｓｎＲＮＡを含む。一部の実施形態では、測定される核酸は、母体核酸または胎児核酸を含む。
一部の実施形態では、核酸、全ＤＮＡまたは全ＲＮＡの総量が測定される。一部の実施形態では、ＤＮＡと全核酸の比、ＤＮＡとＲＮＡの比、またはＲＮＡと全核酸の比が、月経液試料から測定または算出される。一部の実施形態では、あるタイプのＲＮＡの全ＲＮＡまたは全核酸に対する（例えば、ｍＲＮＡの全ＲＮＡに対する、またはｍＲＮＡの全核酸に対する）比が月経液試料から測定または算出される。一部の実施形態では、あるタイプのＤＮＡの全ＤＮＡまたは全核酸に対する（例えば、ミトコンドリアＤＮＡの全ＤＮＡに対する、またはミトコンドリアＤＮＡの全核酸に対する）比が、月経液試料から測定または算出される。一部の実施形態では、核酸、ＤＮＡまたはＲＮＡの量または比は、正常な月経出血がある女性の月経液からの、ＨＭＢを有する女性の月経液からの、またはＡＵＢを有する女性の月経液からの核酸、ＤＮＡまたはＲＮＡの量または比と比較される。
一部の実施形態では、定量の前に、核酸、ＲＮＡまたはＤＮＡは、測定のために試料から抽出、除去または精製される。一部の実施形態では、抽出方法は、有機抽出、キレックス抽出、および固相抽出を含む。一部の実施形態では、有機抽出は、月経液試料への１つまたは複数の化学溶液の添加、溶解、抽出（例えば、フェノールクロロホルム抽出）、および沈殿（例えば、エタノール沈殿）を含む。一部の実施形態では、キレックス抽出は、キレックス樹脂を月経液試料に添加すること、沸騰させること、ボルテックスすること、遠心分離すること、そしてＤＮＡを含む上清を収集することを含む。一部の実施形態では、固相抽出は、１つまたは複数のカオトロピック塩をおそらく使用してシリカ（例えば、シリカを含むカラム、またはシリカを含むビーズを含むカラム）へのＤＮＡの結合を促進することにより、シリカに結合するＤＮＡの能力を活用することを含む。
一部の実施形態では、核酸、ＲＮＡまたはＤＮＡの抽出、除去または精製は、核酸、ＲＮＡまたはＤＮＡを含む画分からのタンパク質または他の細胞構成成分の除去を含む。一部の実施形態では、核酸、ＲＮＡまたはＤＮＡの抽出、除去または精製は、核酸、ＲＮＡまたはＤＮＡを沈殿させること、そしてその後、再び溶解することを含む。一部の実施形態では、重力濾過、真空濾過、または遠心濾過が、核酸、ＲＮＡまたはＤＮＡの抽出、除去または精製に用いられ、おそらくその後に溶出ステップが続く。一部の実施形態では、核酸、ＲＮＡまたはＤＮＡは、ゲル精製されるか、または濾紙に基づく溶解および溶出方法を使用して精製される。
一部の実施形態では、試料からの核酸は、許容可能なシークエンシング方法を使用してシークエンシングされる。一部の実施形態では、シークエンシングは、全核酸に対して行われるか、または核酸のサブセット、例えば、ＲＮＡ、ｒＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｎＲＮＡ、ＤＮＡ、染色体ＤＮＡもしくはミトコンドリアＤＮＡに対して行われる。シークエンシングされる核酸は、対象の核酸、対象のマイクロバイオームの核酸（例えば、ウイルス、細菌および／もしくは真菌の核酸を含む）、またはこれらの組合せである。一部の実施形態では、基本的なシークエンシング方法は、マクサム・ギルバートシークエンシング法またはチェーン・ターミネーション法を含む。一部の実施形態では、最近式およびデノボシークエンシング方法は、ショットガンシークエンシングまたはブリッジＰＣＲを含む。一部の実施形態では、ハイスループットシークエンシング法は、大規模並行シグネチャーシークエンシング、Ｐｏｌｏｎｙシークエンシング、４５４パイロシークエンシング、Ｉｌｌｕｍｉｎａシークエンシング、コンビナトリアルプローブアンカー合成、ＳＯＬｉＤシークエンシング、Ｉｏｎ Ｔｏｒｒｅｎｔ半導体シークエンシング、ＤＮＡナノボールシークエンシング、Ｈｅｌｉｓｃｏｐｅ １分子シークエンシング、１分子リアルタイムシークエンシング、ナノポアＤＮＡシークエンシング、またはマイクロ流体システムを使用するシークエンシングを含む。一部の実施形態では、シークエンシング技法は、トンネル電流ＤＮＡシークエンシング、ハイブリダイゼーションによるシークエンシング、質量分析を伴うシークエンシング、マイクロ流体Ｓａｎｇｅｒシークエンシング、顕微鏡観察に基づくシークエンシング、ＲＮＡＰシークエンシング、ｉｎ ｖｉｔｒｏウイルスハイスループットシークエンシングを含む。
一部の実施形態では、全核酸、ＤＮＡまたはＲＮＡをはじめとする試料中の核酸は、許容可能な方法を使用して定量される。一部の実施形態では、核酸、ＤＮＡまたはＲＮＡを定量するための一般的な方法は、分光光度分析である。手短に述べると、分光光度計を使用して、核酸の吸光特性を活用することにより試料中のＤＮＡ、ＲＮＡ、または両方の濃度および純度代表値を判定する。一部の実施形態では、核酸は、特定のパターンで紫外線を吸収する。一部の実施形態では、分光光度計は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、または両方を含む試料を、約２６０ｎｍの波長を有する紫外線に曝露し、試料を通過する光を測定する。一部の場合には、試料の光学密度は、試料を透過する光の強度から算出され、ベールの法則：
Figure 2022554281000002
 （式中、ＯＤは、試料の光学密度であり、Ｉｉは、入射光（例えば、試料に当てられた光）の強度であり、Ｉｔは、透過光（例えば、試料を通過した後に検出される光）である）を使用して検出される。試料中の核酸の濃度は、光学密度から、
Ｃ＝５０μｇ／ｍＬ×ＯＤ×ｄｆ
（式中、Ｃは、試料中のＤＮＡまたはＲＮＡの濃度であり、ＯＤは、光学密度（例えば、ベールの法則により算出されるような）であり、ｄｆは、試料の希釈係数である）として算出される。
一部の実施形態では、核酸、ＤＮＡまたはＲＮＡを定量するための別の一般的な方法は、例えばヌクレオチド色素の存在下で、蛍光タグを付けることである。手短に述べると、ＤＮＡまたはＲＮＡに、蛍光ヌクレオチド色素である蛍光タグが付けられ、ＲＮＡまたはＤＮＡに結合するこのヌクレオチド色素は、結合したとき選択的に蛍光を発する。一部の実施形態では、色素は、ＵＶ蛍光色素である。一部の実施形態では、タグ付け方法は、目に見える色素などの非蛍光ヌクレオチド色素を使用するために修正される。一部の実施形態では、ＤＮＡ色素は、臭化エチジウム、ＳＹＢＲゴールド、ＳＹＢＲグリーン、ＳＹＢＲセーフ、Ｅｖａグリーン、ヨウ化プロピジウム、クリスタルバイオレット、ｄＵＴＰコンジュゲートプローブ、４’，６－ジアミジノ－２－フェニルインドール、７－アミノアクチノマイシンＤ、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３２５８（３３３４２、３４５８０）、またはＹＯＹＯ－１／ＤｉＹＯ－１／ＴＯＴＯ－１／ＤｉＴＯ－１を含む。
一部の実施形態では、核酸は、対象が月経出血を経験している任意の日に測定または定量される。一部の実施形態では、核酸は、月経出血中に１回より多く測定される。一部の実施形態では、核酸は、月経出血の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日目に測定される。一部の実施形態では、核酸は、３０日の月経出血の後に測定される。一部の実施形態では、核酸は、対象が月経出血を経験していないときに、例えば、２月経ウィンドウ間に、測定または定量される。
一部の実施形態では、全核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡをはじめとする試料中の核酸、またはその比もしくはメトリックは、所定の閾値と比較して増加または減少される。一部の実施形態では、核酸の所定の閾値は、参照試料、例えば、対照対象の膣腔から収集された流体、例えば、正常な月経出血を経験している対象、ＨＭＢを経験している対象、またはＡＵＢを経験している対象から収集された月経液から決定される。一部の実施形態では、核酸の閾値は、正常な月経出血中に測定される最大核酸などの、上限閾値である。一部の実施形態では、核酸の閾値は、正常な月経出血中に測定される最小核酸などの、下限閾値である。一部の実施形態では、核酸の閾値は、正常な月経出血を経験している少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、または５０名の対象の月経液の試料の核酸を測定することにより決定される。一部の実施形態では、核酸の閾値は、ＨＭＢを経験している少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、または５０名の対象の月経液の試料の核酸を測定することにより決定される。一部の実施形態では、核酸の閾値は、ＡＵＢを経験している少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、または５０名の対象の月経液の試料の核酸を測定することにより決定される。一部の実施形態では、核酸の閾値は、少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、または５０名の対象の月経液以外の膣腔から収集された流体の試料において決定される。一部の実施形態では、核酸の閾値は、正常な月経出血を経験している対象の月経液の試料の核酸と、ＨＭＢを経験している対象の月経液の試料の核酸を比較することにより、または正常な月経出血を経験している対象の月経液の試料の核酸と、ＡＵＢを経験している対象の月経液の試料の核酸を比較することにより、決定される。一部の実施形態では、核酸の閾値は、核酸の量の代表値、核酸の量の平均値、核酸の量の最頻値、核酸の量の最大値、核酸の量の最小値、核酸の量の代表値に核酸の量の標準偏差１、２もしくは３を足した値、または核酸の量の代表値から核酸の量の標準偏差１、２もしくは３を引いた値である。
一部の実施形態では、核酸の増加は、所定の閾値と比較して少なくとも約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２５％、約２５％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１５０％、約２００％の、またはそれを超える増加である。一部の実施形態では、核酸の減少は、所定の閾値と比較して少なくとも約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％の減少である。一部の実施形態では、試料中の核酸の増加は、ＨＭＢ、ＡＵＢ、月経周期障害、または別の障害を示唆する。一部の実施形態では、試料中の核酸の減少は、ＨＭＢ、ＡＵＢ、月経周期障害、または別の障害を示唆する。
バイオマーカー
本明細書における方法の一部の実施形態では、対象の膣腔からの流体試料は、生物学的マーカーまたはバイオマーカープロファイルを含む。一部の実施形態では、ＨＭＢまたはＡＵＢ中に、このバイオマーカープロファイルが変更される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、対象の月経液試料に見られるファロピウス、卵巣、子宮、子宮内膜、子宮頸または膣組織または細胞などの、組織または細胞のものである。一部の実施形態では、バイオマーカーは、血液の構成成分、例えば、赤血球、血漿、白血球、血小板、または他の構成成分のものである。一部の実施形態では、バイオマーカーは、対象の任意のセットにまたは全対象１セットに共通である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、正常な月経出血、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象１セットに共通している。一部の実施形態では、バイオマーカーは、正常な月経出血、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象１セットに固有のものである。月経液試料の１つまたはバイオマーカーは、ＨＭＢ、ＡＵＢ、月経周期疾患もしくは障害、または別の疾患もしくは障害を示唆する。
一部の実施形態では、バイオマーカーは、対象が月経出血を経験している任意の日に測定される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、月経出血中に１回より多く測定される。流量は、月経出血の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日目に測定される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、月経出血の１～３０日目の間、５～３０日目の間、１０～３０日目の間、２０～３０日目の間、１～２０日目の間、５～２０日目の間、１０～２０日目の間、１～１０日目の間、５～１０日目の間、１～７日目の間、１～６日目の間、１～５日目の間、１～４日目の間、１～３日目の間、１～２日目の間、２～７日目の間、２～６日目の間、２～５日目の間、２～４日目の間、２～３日目の間、３～７日目の間、３～６日目の間、３～５日目の間、３～４日目の間、４～７日目の間、４～６日目の間、４～５日目の間、５～７日目の間、５～６日目の間、または６～７日目の間に測定される。時には、バイオマーカーは、３０日の月経出血の後に測定される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、月経周期中に１、２、３、４、５回、またはそれより多くの回数、測定される。
一部の実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーは、対象に月経がないときに、例えば、２月経ウィンドウ間の、例えば、試料を本明細書に記載されるように収集することができる任意のときに、収集された試料においてアッセイされる。一部の実施形態では、対象が月経中でないときにアッセイされるバイオマーカーは、対象が月経中であるときに測定されるバイオマーカーであるか、または対象が月経中であるときには測定することができないバイオマーカーである。一部の実施形態では、月経ウィンドウ外の膣液試料から測定されるバイオマーカーは、障害を示唆する。一部の実施形態では、月経ウィンドウ外の膣試料から測定されるバイオマーカーは、月経周期障害、ＨＭＢ、またはＡＵＢを示すために、月経液試料から測定されるバイオマーカーと組み合わせて使用される。
一部の方法では、月経液などの膣腔から収集された試料中の１つまたは複数のバイオマーカーが、検出または測定される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、タンパク質バイオマーカーまたは遺伝子標的バイオマーカーを含む。一部の実施形態では、タンパク質バイオマーカーは、月経血に見られるタンパク質である。一部の実施形態では、タンパク質バイオマーカーは、正常な月経血中にまたはＨＭＢもしくはＡＵＢを経験している対象からの月経血中に存在するかあるいは非存在である。一部の実施形態では、月経血の試料中のタンパク質バイオマーカーの存在または非存在は、月経周期障害を示唆する。
一部の実施形態では、月経液などの膣腔から収集された試料のプロテオーム解析によって、月経液試料などの試料に見られるタンパク質バイオマーカーが同定される。一部の実施形態では、タンパク質バイオマーカーは、月経液に固有のものである。一部の実施形態では、タンパク質バイオマーカーは、膣腔から収集された別の流体に固有のものである。一部の実施形態では、タンパク質は、全血中にも、他の膣分泌液および膣液中にも見られない。一部の実施形態では、試料中のそのようなタンパク質の同定または測定は、健康、例えば、女性の月経の健康またはリプロダクティブヘルス、を理解する上での手掛かりとなる。一部の事例では、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、５０、１００、２００、３００、４００、または５００のタンパク質バイオマーカーは、月経液にまたは膣腔から収集された別の流体に固有のものとして同定される。一部の実施形態では、約３８５タンパク質１セットが、月経液中のまたは膣腔から収集された別の流体のタンパク質バイオマーカーの固有のセットを構成する。一部の実施形態では、タンパク質バイオマーカーは、ときには子宮内膜周期を含む、月経周期に不可欠であり、正常な月経出血、ＨＭＢ、またはＡＵＢを評価するために使用される。一部の実施形態では、月経液試料に見られるタンパク質バイオマーカーのリストが表１に提示される。
一部の実施形態では、タンパク質バイオマーカーは、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ウェスタンブロット、ＬＣ－ＭＳ、フローサイトメトリー、免疫組織化学的検査、またはタンパク質バイオマーカーを検出もしくは測定することができる他の技法などの、技法を使用して測定される。
一部の実施形態では、タンパク質バイオマーカーの量が測定され、絶対量または相対量として表される。一部の実施形態では、タンパク質バイオマーカーの絶対量は、被検試料中に存在するバイオマーカーの量として測定され、例えば、月経液試料中の、分子の数として、質量（例えば、ｍｇ）として、体積当たり分子の数として、または体積当たりの質量として表される。一部の実施形態では、タンパク質バイオマーカーの相対量は、別の値に正規化されたタンパク質バイオマーカーの量として測定される。一部の実施形態では、タンパク質の相対量は、例えば、月経液試料中のタンパク質もしくはタンパク質バイオマーカーの総量に、月経液試料中の特定のタンパク質、タンパク質バイオマーカー、タンパク質セット、もしくはタンパク質バイオマーカーセットの総量に、月経液試料中の月経液の量に、月経液試料中の細胞の量に、月経液試料中の細胞型の量に、月経液試料における遺伝子発現に、月経液試料中の遺伝子標的バイオマーカーに、または正常な月経出血を経験している対象からの月経液試料中の同じタンパク質バイオマーカーの量に正規化される。
一部の実施形態では、タンパク質バイオマーカーは、障害、例えば、月経周期障害、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象において増加または減少される。一部の実施形態では、増加または減少は、タンパク質バイオマーカーの測定レベルを、参照対象または正常な月経出血を経験している対象からの月経液の試料などの、対照対象の膣腔から収集された流体などの、参照試料におけるタンパク質バイオマーカーの測定レベルと比較することにより、判定される。
一部の実施形態では、タンパク質バイオマーカーは、所定の閾値量と比較して増加または減少される。一部の実施形態では、タンパク質バイオマーカーの所定の閾値は、月経周期障害を有する対象、正常な月経出血を経験している対象、ＨＭＢを経験している対象、またはＡＵＢを経験している対象から収集された参照試料などの、参照試料から決定される。一部の実施形態では、タンパク質バイオマーカーの閾値は、正常な月経出血を経験している少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、または５０名の対象の月経血の試料中のタンパク質バイオマーカーの量を測定することにより決定される。一部の実施形態では、閾値は、ＨＭＢを経験している少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、または５０名の対象の月経血のタンパク質バイオマーカーの量を測定することにより決定される。一部の実施形態では、閾値は、ＡＵＢを経験している少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、または５０名の対象の月経血のタンパク質バイオマーカーの量を測定することにより決定される。一部の実施形態では、タンパク質バイオマーカーの閾値は、少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、または５０名の対象の月経液以外の膣腔から収集された流体の試料において決定される。一部の実施形態では、閾値は、正常な月経出血を経験している対象の試料中のタンパク質バイオマーカーの量と、ＨＭＢを経験している対象の試料中のタンパク質バイオマーカーの量を比較することにより、または正常な月経出血を経験している対象の試料中のタンパク質バイオマーカーの量と、ＡＵＢを経験している対象の試料中のタンパク質バイオマーカーの量を比較することにより、決定される。一部の実施形態では、タンパク質バイオマーカーの閾値は、タンパク質バイオマーカーの量の代表値、タンパク質バイオマーカーの量の平均値、タンパク質バイオマーカーの量の最頻値、タンパク質バイオマーカーの量の最大値、タンパク質バイオマーカー量の最小値、タンパク質バイオマーカーの量の代表値に標準偏差１、２もしくは３を足した値、またはタンパク質バイオマーカーの量の代表値から標準偏差１、２もしくは３を引いた値である。
一部の実施形態では、タンパク質バイオマーカーの量は、所定の閾値と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、または５００％増加し得る。一部の実施形態では、タンパク質バイオマーカーの量は、所定の閾値と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％減少をし得る。一部の実施形態では、タンパク質バイオマーカーの量の増加または減少は、障害、例えば、月経周期障害、ＨＭＢまたはＡＵＢと関連付けられる。一部の実施形態では、月経血の試料中のタンパク質バイオマーカーのレベルの上昇または低下は、月経周期障害を示唆する。
一部の実施形態では、２つまたはそれより多くのタンパク質バイオマーカーの相対レベルが決定される。一部の実施形態では、２つのタンパク質バイオマーカーの比が決定され、参照試料中の同じ２つのタンパク質バイオマーカーの比と比較される。一部の実施形態では、前記比の増加または減少が、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象において検出される。一部の実施形態では、月経液の試料における前記比の増加または減少は、月経周期障害を示唆する。
一部の実施形態では、タンパク質バイオマーカーのパネルが測定される。一部の実施形態では、タンパク質バイオマーカーのパネルは、少なくとも２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００のタンパク質バイオマーカーを含む。一部の実施形態では、パネル中の少なくとも１、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００のタンパク質バイオマーカーは、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象から収集された試料では変更（増加または減少）される。
一部の実施形態では、バイオマーカーのパネルからの１つまたは複数のマーカーが月経液において測定される。一部の実施形態では、一部のそのようなバイオマーカーは、月経液でない膣腔から収集された流体の試料において測定される。一部の実施形態では、月経液中のバイオマーカーであるタンパク質は、表１で見つけることができる。
Figure 2022554281000003
Figure 2022554281000004
Figure 2022554281000005
Figure 2022554281000006
Figure 2022554281000007
Figure 2022554281000008
一部の実施形態では、遺伝子標的バイオマーカーは、月経液などの膣腔から収集された試料中に存在する遺伝子標的である。一部の実施形態では、遺伝子標的バイオマーカーは、膣腔から収集された流体、正常な月経液、またはＨＭＢもしくはＡＵＢを経験している対象からの月経液中に存在するかあるいは非存在である。一部の実施形態では、膣腔月経液から収集された試料中の遺伝子標的バイオマーカーの存在、非存在、または値は、月経周期障害を示唆する。
一部の実施形態では、月経液などの膣腔から収集された試料中の遺伝子標的バイオマーカーは、許容可能な方法を使用して測定される。一部の実施形態では、遺伝子発現を測定するための方法は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、定量的リアルタイム（ｑ－ＲＴ－ＰＣＲ）、等温ＰＣＲ、制限酵素分析、ＲＮＡシークエンシング（例えば、ｍＲＮＡをシークエンシングする）、ノーザンブロット法、遺伝子発現連鎖解析（ＳＡＧＥ）、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）、蛍光ＩＳＨ（ＦＩＳＨ）、およびマイクロアレイ解析、およびマイクロアレイ解析を含む。
一部の実施形態では、遺伝子標的バイオマーカーの量が測定され、絶対量または相対量として表される。一部の実施形態では、絶対発現は、被検試料中に存在する遺伝子標的バイオマーカーの量として測定され、例えば、月経液試料中の、コピーの数として、質量（例えば、ｍｇ）として、体積当たりのコピーの数として、または体積当たりの質量として表される。一部の実施形態では、相対発現は、別の値に正規化された遺伝子標的バイオマーカーの量として測定される。一部の実施形態では、相対発現は、月経液試料などの膣腔から収集された試料中の１つもしくは複数の遺伝子標的バイオマーカーの総量に、月経液試料中の月経液の量、月経液試料中の細胞の量、月経液試料中の細胞型の量、月経液試料中のタンパク質の量に、または正常な月経出血を経験している対象からの月経液試料中の同じ遺伝子標的バイオマーカーの量に正規化される。
一部の実施形態では、遺伝子標的バイオマーカーは、月経周期障害、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象において増加または減少される。一部の実施形態では、増加または減少は、遺伝子標的バイオマーカーの測定レベルを、参照対象または正常な月経出血を経験している対象からの月経液の試料などの、対照対象の膣腔から収集された参照試料流体におけるタンパク質バイオマーカーの測定レベルと比較することにより、判定される。
一部の実施形態では、遺伝子標的バイオマーカーは、所定の閾値と比較して増加または減少される。一部の実施形態では、遺伝子標的バイオマーカーの所定の閾値は、正常な月経出血を経験している対象、ＨＭＢを経験している対象、またはＡＵＢを経験している対象から収集された参照試料などの、参照試料から決定される。一部の実施形態では、閾値遺伝子標的バイオマーカーは、正常な月経出血中に測定される最大遺伝子発現などの、上限閾値である。一部の実施形態では、閾値遺伝子標的バイオマーカーは、正常な月経出血中に測定される最小遺伝子発現などの、下限閾値である。一部の実施形態では、遺伝子標的バイオマーカーの閾値は、正常な月経出血を経験している少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、または５０名の対象の月経液などの膣腔から収集された流体の試料の遺伝子標的バイオマーカーを測定することにより決定される。一部の実施形態では、遺伝子標的バイオマーカーの閾値は、ＨＭＢを経験している少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、または５０名の対象の月経液の試料の遺伝子発現を測定することにより決定される。一部の実施形態では、遺伝子標的バイオマーカーの閾値は、ＡＵＢを経験している少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、または５０名の対象の月経液の試料の遺伝子発現を測定することにより決定される。一部の実施形態では、遺伝子標的バイオマーカーの閾値は、少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、または５０名の対象の月経液以外の膣腔から収集された流体の試料において決定される。一部の実施形態では、遺伝子標的バイオマーカーの閾値は、正常な月経出血を経験している対象の月経液の試料の遺伝子発現と、ＨＭＢを経験している対象の月経液の試料の遺伝子発現を比較することにより、または正常な月経出血を経験している対象の月経液の試料の遺伝子発現と、ＡＵＢを経験している対象の月経液の試料の遺伝子発現を比較することにより、決定される。一部の実施形態では、遺伝子標的バイオマーカーの閾値は、遺伝子標的バイオマーカーの量の代表値、遺伝子標的バイオマーカーの量の平均値、遺伝子標的バイオマーカーの量の最頻値、遺伝子標的バイオマーカーの量の最大値、遺伝子標的バイオマーカー量の最小値、遺伝子標的バイオマーカーの量の代表値に標準偏差１、２もしくは３を足した値、または遺伝子標的バイオマーカーの量の代表値から標準偏差１、２もしくは３を引いた値である。
一部の実施形態では、遺伝子標的バイオマーカーの量は、所定の閾値と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、または５００％増加し得る。一部の実施形態では、遺伝子標的バイオマーカーの量は、所定の閾値と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％減少をし得る。一部の実施形態では、タンパク質バイオマーカーの量の増加または減少は、ＨＭＢまたはＡＵＢと関連付けられる。一部の実施形態では、月経液の試料中のタンパク質バイオマーカーのレベルの上昇または低下は、月経周期障害を示唆する。
一部の実施形態では、２つまたはそれより多くの遺伝子標的バイオマーカーの相対レベルが決定される。一部の実施形態では、２つの遺伝子標的バイオマーカーの比が決定され、参照試料中の同じ２つの遺伝子標的バイオマーカーの比と比較される。一部の実施形態では、前記比の増加または減少は、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象において検出される。一部の実施形態では、月経液の試料における前記比の増加または減少は、月経周期障害を示唆する。
一部の実施形態では、遺伝子標的バイオマーカーのパネルが測定される。一部の実施形態では、遺伝子標的バイオマーカーのパネルは、少なくとも２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００の遺伝子標的バイオマーカーを含む。一部の実施形態では、パネル中の少なくとも１、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００の遺伝子標的バイオマーカーは、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象から収集された試料では変更（増加または減少）される。
一部の実施形態では、１つもしくは複数の遺伝子は、対象からの月経液試料に標的バイオマーカーとして使用される。一部の実施形態では、月経液中のバイオマーカーである遺伝子標的は、表２で見つけることができる。
Figure 2022554281000009
Figure 2022554281000010
Figure 2022554281000011
対象の膣腔からの流体試料に関して使用するためのバイオマーカーとして使用される追加の遺伝子標的が表３で提供される。
Figure 2022554281000012
Figure 2022554281000013
Figure 2022554281000014
Figure 2022554281000015
Figure 2022554281000016
Figure 2022554281000017
流体試料の他の特性
本明細書における方法の一部の実施形態では、月経液などの膣腔からの試料の他の特性または内容が測定される。一部の実施形態では、特性または内容は、小分子、マイクロバイオーム、病原体、代謝マーカーまたはメタボローム、後成的マーカーもしくは修飾もしくはエピゲノム、またはホルモンを含む。
一部の実施形態では、月経液などの対象の膣腔からの流体試料は、小分子または化合物を含む。一部の実施形態では、小分子は、正常な月経出血を経験している対象からの月経液の試料と比較してＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象からの月経液では内容、量または濃度の点で異なる。
一部の実施形態では、そのような試料中の小分子は、低分子量を有する分子である。一部の実施形態では、小分子は、１０００Ｄａ未満、９００Ｄａ未満、８００Ｄａ未満、７００Ｄａ未満、６００Ｄａ未満、５００Ｄａ未満、４００Ｄａ未満、３００Ｄａ未満、２００Ｄａ未満、または１００Ｄａ未満の分子量を有する。一部の実施形態では、小分子は、１００ｎｍ未満、５０ｎｍ未満、１０ｎｍ未満、または１ｎｍ未満のサイズを有する。
一部の実施形態では、小分子は、薬物、サプリメント、代謝物、または単量体（例えば、リボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、アミノ酸、もしくは単糖）である。一部の実施形態では、小分子は、有機分子または無機分子である。一部の実施形態では、小分子は、生物学的プロセスを調節することができる。
一部の実施形態では、小分子は、二次代謝物である。一部の実施形態では、二次代謝物は、天然代謝物または産物である。一部の実施形態では、二次代謝物は、微生物、例えば、細菌または真菌、例えば、対象のマイクロバイオームまたは対象の病原体の中の微生物によって、産生される。一部の実施形態では、二次代謝物は、アルカロイド、グリコシド、脂質、非リボソームペプチド（例えば、アクチノマイシン－Ｄ）、フェナジン、天然フェノール（例えば、フラボノイド）、ポリケチド、テルペン（例えば、ステロイド）、およびテトラピロールを含む。一部の実施形態では、そのような二次代謝物の産生を担当する微生物は、試料中に、対象の膣腔内に、または対象の体内もしくは体表の他の場所に存在する。
一部の実施形態では、対象の膣腔からの流体試料の小分子は、別の対象の膣腔からの別の流体試料と異なる。一部の実施形態では、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象の膣腔の流体試料の小分子は、正常な月経出血を経験している対象の膣腔の流体試料の小分子と異なる。一部の実施形態では、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象の膣腔からの流体試料の小分子は、その対象の膣腔からの流体試料中のほうが正常な月経出血を経験している対象の膣腔からの流体試料中よりも高いまたは低い濃度を有する。一部の実施形態では、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象の膣腔からの流体試料は、正常な月経出血を経験している対象の膣腔からの流体試料中に存在しない１つまたは複数の小分子を含む。一部の実施形態では、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象の膣腔からの流体試料は、正常な月経出血を経験している対象の膣腔からの流体試料に見られる小分子を欠いている。一部の実施形態では、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象の膣腔からの流体試料は、正常な月経出血を経験している対象の膣腔からの流体試料とは異なる小分子組成、例えば、異なる小分子比または異なる小分子セットを有する。
一部の実施形態では、小分子は、質量分析（ＭＳ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ＨＰＬＣ－ＭＳ、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ、ＧＣ－ＭＳ、ＧＣ－ＭＳ／ＭＳ、ＬＣ－ＭＳ、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳをはじめとする任意の許容可能な方法を使用して、またはＥＬＩＳＡもしくは酵素的アッセイなどのアッセイにより、検出される。
一部の実施形態では、月経液などの対象の膣腔からの流体試料において検出可能なマイクロバイオームは、共生微生物、相利共生微生物、病原性微生物、またはこれらの組合せを含む、微生物の生態学的共同体を含む。一部の実施形態では、マイクロバイオームは、細菌、真菌（例えば、イースト菌）、ウイルス、古細菌、原生生物、またはこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、マイクロバイオームは、対象の子宮内膜マイクロバイオーム、子宮マイクロバイオームまたは膣－子宮頸部マイクロバイオームのメンバーを含む。
一部の実施形態では、月経液などの対象の膣腔からの流体試料において検出可能なマイクロバイオームは、病原体不含であるか、または１つもしくは複数の病原体を含む。一部の実施形態では、病原体は、微生物、例えば、細菌、真菌（例えば、イースト菌）、ウイルス、古細菌、原生生物、またはこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、流体試料は、１種類の病原体を有するか、または１種類より多くの種類の病原体を有する。一部の実施形態では、流体試料は、２、３、４、５種類またはそれより多くの種類の病原体を有する。一部の実施形態では、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象の試料に見られる病原体は、正常な月経出血を経験している対象からの試料には非存在である。
一部の実施形態では、対象の膣腔からの流体試料中の病原体は、ＨＭＢ、ＡＵＢ、月経周期障害または別の障害を示唆する。一部の実施形態では、対象の膣腔からの流体試料中の病原体は、疾患または状態の原因となる、感染症の原因となる。一部の実施形態では、そのような病原体は、ＨＭＢ、ＡＵＢ、月経周期障害または別の障害を引き起こす。一部の実施形態では、病原体は、ＨＭＢ、ＡＵＢ、月経周期障害または別の障害に関連する疾患を引き起こす。一部の実施形態では、そのような病原体は、対象におけるＨＭＢ、ＡＵＢ、月経周期障害または別の障害の症状を変える。一部の実施形態では、対象の膣腔からの流体試料中の病原体は、対象のＨＭＢ、ＡＵＢ、月経周期障害または別の障害と無関係である。
病原体は、対象のマイクロバイオームを破壊する。一部の実施形態では、病原体は、月経液などの対象の膣腔からの流体試料において検出可能なマイクロバイオーム中に存在する１つまたは複数の微生物の量または種類を低減させる。一部の実施形態では、病原体は、例えば、そのようなマイクロバイオームの１つまたは複数の微生物を打ち負かすことにより、微生物集団のそのような低減を引き起こす。
一部の実施形態では、月経液試料において検出可能である対象のマイクロバイオーム、例えば、子宮内膜マイクロバイオーム、子宮マイクロバイオーム、または膣－子宮頸部マイクロバイオームは、ＨＭＢまたはＡＵＢの検出のための可能性のある新規バイオマーカー源を提供する。
一部の実施形態では、対象の膣腔からの流体試料のマイクロバイオームは、別の対象の膣腔からの別の流体試料と異なる。一部の実施形態では、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象の膣腔からの流体試料のマイクロバイオームは、正常な月経出血を経験している対象の膣腔からの流体試料のマイクロバイオームと異なる。一部の実施形態では、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象の膣腔からの流体試料のマイクロバイオームは、１つまたは複数の微小生物について、正常な月経出血を経験している対象の膣腔からの流体試料のマイクロバイオームより多いまたは少ない総量を有する。一部の実施形態では、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象の膣腔からの流体試料のマイクロバイオームは、正常な月経出血を経験している対象の膣腔からの流体試料のマイクロバイオーム中に存在しない１つまたは複数の微小生物を含む。一部の実施形態では、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象の膣腔からの流体試料のマイクロバイオームは、正常な月経出血を経験している対象の膣腔からの流体試料のマイクロバイオームに見られる微小生物を欠いている。一部の実施形態では、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象の膣腔からの流体試料のマイクロバイオームは、正常な月経出血を経験している対象の膣腔からの流体試料のマイクロバイオームとは異なる組成、例えば、異なる微小生物比または異なる微小生物セットを有する。一部の実施形態では、２つまたはそれより多くのマイクロバイオーム間の差異、例えば、第１の対象の膣腔からの流体試料のマイクロバイオームと、正常な月経液を経験している第２の対象の膣腔からの流体試料のマイクロバイオームとの間の差異は、ベータ多様性と呼ばれ、例えば、重みなしまたは重み付きＵｎｉＦｒａｃ距離メトリックまたはＢｒａｙ－Ｃｕｒｔｉｓ非類似度を使用して、記述またはインデックス付けされる。
一部の実施形態では、対象のマイクロバイオームの、正常な月経出血を経験している対象のマイクロバイオームと比較しての変更は、ＨＭＢ、ＡＵＢ、月経周期障害、または別の障害を示唆する。一部の実施形態では、マイクロバイオーム中の１つまたは複数の微小生物は、月経液の試料において、１６ｓ ｒＲＮＡシークエンシングなどのシークエンシング技法、続いての解析を含む、許容可能な方法により測定、定量、または検出される。一部の実施形態では、マイクロバイオームの特性が測定または検出され、例えば、１つまたは複数のタンパク質バイオマーカー、遺伝子標的バイオマーカー、発現遺伝子、生物の遺伝子型、生物の表現型、生物の多様性、生物の数、または他の特性が、対象の月経液試料から測定される。
一部の実施形態では、月経液などの膣腔からの流体試料は、正常な月経出血を経験している対象からの月経液の試料と比較してＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象の膣腔からの流体試料において内容、量または濃度の点で異なる、１つまたは複数の代謝マーカーを含む。そのような流体試料に見られる代謝マーカーは、１つもしくは複数の薬物代謝物、１つもしくは複数の内因性代謝物、例えば、アミノ酸、有機酸、核酸、脂肪酸、アミン、糖、ビタミン、補因子、顔料、抗生物質、他の代謝物、または１つもしくは複数の外因性代謝物、例えば、環境汚染物もしくは生体異物を含む。
一部の実施形態では、対象の膣腔からの流体試料の代謝物の量または存在は、別の対象の膣腔からの別の流体試料と異なる。一部の実施形態では、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象の膣腔からの流体試料中の代謝物の量または存在は、正常な月経出血を経験している対象の月経液中の同じ代謝物の量または存在と異なる。一部の実施形態では、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象の膣腔からの流体試料中の代謝物の量または存在は、正常な月経出血を経験している対象の月経液中でのほうが多いまたは少ない。一部の実施形態では、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象の膣腔からの流体試料は、正常な月経出血を経験している対象の膣腔からの流体試料中に存在しない１つまたは複数の代謝物を含む。一部の実施形態では、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象の膣腔からの流体試料は、正常な月経出血を経験している対象の膣腔からの流体試料に見られる代謝物を欠いている。一部の実施形態では、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象の膣腔からの流体試料の代謝組成（例えば、メタボローム）は、正常な月経出血を経験している対象の膣腔からの流体試料の代謝組成とは異なる組成、例えば、異なる代謝物比または異なる代謝物セットを有する。
一部の実施形態では、代謝物は、ＭＳ、ＧＣ、ＬＣ、ＨＰＬＣ、ＨＰＬＣ－ＭＳ、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ、ＧＣ－ＭＳ、ＧＣ－ＭＳ／ＭＳ、ＬＣ－ＭＳ、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳをはじめとする任意の許容可能な方法を使用して、またはＥＬＩＳＡもしくは酵素的アッセイなどのアッセイにより、検出される。一部の実施形態では、対象の膣腔からの流体試料中の複数の代謝物を検出するためにメタボローム解析が行われる。
一部の実施形態では、対象の膣腔からの流体試料の核酸の１つまたは複数の後成的修飾は、別の対象の膣腔からの別の流体試料と異なる。一部の実施形態では、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象の膣腔からの流体試料における核酸の１つまたは複数の後成的修飾は、正常な月経出血を経験している対象からの対象の膣腔からの流体試料と比較して変更されている。一部の実施形態では、正常な月経出血を経験している対象からの試料に存在しない後成的修飾が、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象からの試料には存在する。一部の実施形態では、正常な月経出血を経験している対象からの対象の膣腔からの流体試料に存在する修飾が、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象からの試料に存在しない。時には、所与の後成的修飾は、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象からの試料中に、正常な月経出血を経験している対象からの試料中よりも大規模または小規模に存在する。
一部の実施形態では、核酸の後成的修飾は、月経液試料などの対象の膣腔から収集された流体試料において測定される。後成的修飾は、ＤＮＡ配列の変化ではない、ＤＮＡ鎖の変化を指した。一部の実施形態では、後成的変化は、ＤＮＡのメチル化はもちろん、ヒストン修飾、アセチル化、メチル化、ユビキチン化、リン酸化、ＳＵＭＯ化、リボシル化、またはシトルリン化も含む。一部の実施形態では、後成的修飾は、公知の遺伝子標的に対するものである。１つより多くのタイプの後成的修飾が試料に存在する。一部の実施形態では、後成的修飾は、タンパク質バイオマーカーの変化、遺伝子標的バイオマーカーの変化、遺伝子発現の変化、核酸含有量の変化、存在する細胞型の変化、および月経液の流量の変化などの、他の変化に伴って起こる。
一部の実施形態では、後成的修飾は、１つまたは複数の許容可能な方法を使用して検出される。一部の実施形態では、例えば、メチル化が起こった場合、メチロームシークエンシングが行われる。メチル化ＤＮＡのメチル化部位は、例えば、バイサルファイト変換、続いてのシークエンシングもしくはマイクロアレイ解析によって、またはＨＰＬＣ－ＵＶ、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ、および／もしくはＥＬＩＳＡを併用したゲノムワイドなメチル化定量によって解明される。一部の実施形態では、試料中の核酸のメチル化の程度、例えば、１つまたは複数の公知の遺伝子標的のメチル化の程度は、例えば、バイサルファイト変換、続いてのｑ－ＲＴ－ＰＣＲもしくはＰＣＲおよびシークエンシングによって、または標的配列に基づくＤＮＡ酵素消化（DNA enzyme digest）、続いてのｑ－ＲＴ－ＰＣＲもしくはＰＣＲおよびシークエンシングによって、判定される。
一部の実施形態では、対象の膣腔からの流体試料の１つまたは複数のホルモンは、別の対象の膣腔からの別の流体試料と異なる。一部の実施形態では、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象の膣腔からの流体試料中の１つまたは複数のホルモンは、正常な月経出血を経験している対象の月経液の試料と比較して変更される。一部の実施形態では、正常な月経出血を経験している対象の膣腔からの流体試料中に存在しないホルモンが、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象からの試料中に存在する。一部の実施形態では、正常な月経出血を経験している対象の膣腔からの流体試料からの試料中に存在するホルモンが、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象からの試料中に非存在である。一部の実施形態では、ホルモンは、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象からの試料中に、正常な月経出血を経験している対象からの試料中よりも大規模または小規模に（例えば、高い濃度または低い濃度で）存在する。
一部の実施形態では、対象の膣腔からの流体試料中のホルモンは、エストロゲン、卵胞刺激ホルモン、プロゲステロン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、または黄体形成ホルモン（ＬＨ）である。一部の実施形態では、対象の月経液または非月経液試料中のホルモンレベルは、月経周期を通して変動する。
一部の実施形態では、ホルモンは、任意の許容可能な方法を使用して測定される。一部の実施形態では、ホルモンは、ＧＣ－ＭＳ、ＧＣ－ＭＳ／ＭＳ、ＬＣ－ＭＳ、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ、ＨＰＬＣ、ＨＰＬＣ－ＭＳ、ウェスタンブロット法、ＥＬＩＳＡ、ドットブロット、イムノアッセイ、または別の方法を使用して測定される。
他の検査
一部の実施形態では、他の検査が月経液の分析と並行して行われる。一部の実施形態では、並行検査は、一部の場合には対象の健康または疾患ステータスのより完全な分析を可能にする。一部の実施形態では、月経液試料または頸膣液試料の分析に加えて別の検査の分析が、流体試料の収集システムまたは分析を最適化するために使用される。一部の実施形態では、別の検査は、流体試料の分析の結果を確認もしくは支援するために使用され、または流体試料の分析の結果は、別の検査の結果を確認または補足するために使用される。一部の実施形態では、他の検査は、血液検査を含む。一部の実施形態では、血液検査は、糖検査、１つもしくは複数のホルモンのレベルの測定、ゲノム解析、またはシークエンシング解析を含み得る。一部の実施形態では、他の検査は、組織試料に関する検査を含む。一部の実施形態では、組織試料は、膣試料、子宮内膜試料、ファロピウス試料、卵巣試料、卵子試料、子宮頸部試料、陰唇試料、胎盤試料、または皮膚試料を含む。一部の実施形態では、組織試料に関する検査は、ゲノム解析、シークエンシング解析、または組織学的分析を含む。
流量
本明細書で提供される方法の一部の場合には、月経血は、所与の流量で身体から排出される。一部の場合には、正常な月経出血を経験している対象は、正常な流量を有する。ＨＭＢまたはＡＵＢ中に、この流量は変更される。一部の実施形態では、ＨＭＢ中に、流量は、月経周期の全継続期間以下の一部分の間に増加される。一部の実施形態では、一部の対象は、月経周期の一部分（例えば、第１の部分）に正常流量を経験し、月経周期の別の部分（例えば、第２の部分）の間に流量増加を経験する。一部の実施形態では、対象は、流量の増加を少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１８時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約６日間、少なくとも約７日間、またはそれより長く有する。
一部の方法では、月経血の流量が測定される。一部の実施形態では、流量は、正常流量、多い流量または少ない流量として測定される。一部の実施形態では、正常流量は、正常な月経出血を示唆する。一部の実施形態では、多い流量は、ＨＭＢまたはＡＵＢを示唆する。一部の実施形態では、少ない流量は、ＡＵＢを示唆する。
一部の実施形態では、流量は、それが、閾値流量と比較して減少したのか、増加したのか、正常であるのかを判定するために、所定の閾値流量と比較される。一部の実施形態では、所定の閾値流量は、参照試料、例えば、対照対象の膣腔から収集された流体、例えば、正常な月経出血を経験している対象、ＨＭＢを経験している対象、またはＡＵＢを経験している対象から収集された月経液から決定される。一部の実施形態では、閾値流量は、正常な月経出血中の対象により経験される流量である。一部の実施形態では、閾値流量は、正常な月経出血中に測定される最大流量などの、上限閾値である。一部の実施形態では、閾値流量は、正常な月経出血を経験している少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、または５０名の対象の流量を測定することから決定される。
一部の実施形態では、流量は、経時的に対象から収集される月経血の体積として測定される。一部の実施形態では、期間は、予め決められており、月経出血の全継続期間以下の月経出血の継続期間の一部分である。一部の実施形態では、期間は、少なくとも５分、１０分、１５分、３０分、４５分、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１８時間、２４時間、４８時間、または７２時間である。一部の実施形態では、期間は、わずか１５分、３０分、４５分、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１８時間、２４時間、４８時間、または７２時間にすぎない。一部の実施形態では、流量は、所与の月経周期中の流量の最大値、中央値、最頻値または代表値として測定される。一部の実施形態では、様々な流量が所与の月経周期中に測定される。一部の実施形態では、経過期間中に収集された月経血の体積は、正常な月経出血、ＨＭＢまたはＡＵＢを判定するために閾値と比較される。
一部の実施形態では、流量は、月経血の所定の体積を対象から収集するために必要な時間を決定することによって測定される。一部の実施形態では、血液の所定の体積は、少なくとも約０．１ｍＬ、約０．２ｍＬ、約０．３ｍＬ、約０．４ｍＬ、約０．５ｍＬ、約０．６ｍＬ、約０．７ｍＬ、約０．８ｍＬ、約０．９ｍＬ、約１．０ｍＬ、約１．５ｍＬ、約２．０ｍＬ、約２．５ｍＬ、約３．０ｍＬ、約３．５ｍＬ、約４．０ｍＬ、約４．５ｍＬ、約５．０ｍＬであるか、またはそれより大きい。一部の実施形態では、血液の所定の体積が検出されてしまえば、流量は、例えば、月経液試料の収集された体積の、月経液試料を収集するためにかかった時間に対する比を決定することによって算出される。一部の実施形態では、所定の体積の月経液試料の収集中に経過する時間は、正常な月経出血、ＨＭＢまたはＡＵＢを判定するために閾値と比較される。
一部の実施形態では、流量は、対象が月経出血を経験している任意の日に測定される。一部の実施形態では、流量は、月経出血中に１回より多く測定される。流量は、月経出血の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日目に測定される。一部の実施形態では、流量は、３０日の月経出血の後に測定される。一部の実施形態では、流量は、月経周期中に１、２、３、４、５回、またはそれより多くの回数、測定される。
一部の実施形態では、流量は、１時間当たり少なくとも０．０１ｍＬ、１時間当たり少なくとも０．５ｍＬ、１時間当たり少なくとも０．１ｍＬ、１時間当たり少なくとも０．５ｍＬ、１時間当たり少なくとも１．０ｍＬ、１時間当たり少なくとも１．５ｍＬ、１時間当たり少なくとも２．０ｍＬ、１時間当たり少なくとも２．５ｍＬ、１時間当たり少なくとも３．０ｍＬ、１時間当たり少なくとも３．５ｍＬ、１時間当たり少なくとも４．０ｍＬ、１時間当たり少なくとも４．５ｍＬ、または１時間当たり少なくとも５．０ｍＬである。一部の実施形態では、１月経周期中に対象において測定される流量は、異なる月経周期中に対象において測定される流量と異なる。一部の実施形態では、流量は、対象における単一の月経周期中に変動する。一部の実施形態では、月経周期中の１時点に測定される流量は、同じ月経周期中の異なる時点で測定される流量と比べて同じまたは異なる。一部の実施形態では、月経周期中にＨＭＢまたはＡＵＢを経験する対象は、同じ月経周期中の異なる部分の間にはまたは異なる月経周期中には正常な月経出血を経験する。一部の実施形態では、月経周期中に正常な月経出血を経験する対象は、同じ月経周期中の異なる部分の間にはまたは異なる月経周期中にはＨＭＢまたはＡＵＢを経験する。
一部の実施形態では、流量の増加は、閾値流量より多い流量である。一部の実施形態では、閾値流量は、対象からのデータまたは他の実験データを使用して決定される。一部の実施形態では、閾値流量は、予測値または測定値である。一部の実施形態では、閾値流量は、正常な月経出血を経験している少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、または５０名の対象の月経液の流量を測定することにより決定される。一部の実施形態では、閾値流量は、ＨＭＢを経験している少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、または５０名の対象の月経液の流量を測定することにより決定される。一部の実施形態では、閾値流量は、ＡＵＢを経験している少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、または５０名の対象の月経液の流量を測定することにより決定される。一部の実施形態では、閾値流量は、正常な月経出血を経験している対象の流量と、ＨＭＢを経験している対象の流量を比較することにより、または正常な月経出血を経験している対象の流量と、ＡＵＢを経験している対象の流量を比較することにより、決定される。一部の実施形態では、閾値流量は、流量代表値、流量平均値、流量最頻値、流量最大値、流量最小値、流量代表値に流量の標準偏差１、２もしくは３を足した値、または流量代表値から流量の標準偏差１、２もしくは３を引いた値である。
一部の実施形態では、増加流量は、閾値流量より少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％多い。一部の実施形態では、流量の増加は、ＨＭＢまたはＡＵＢを示唆する。一部の実施形態では、減少流量は、閾値流量より少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％少ない。一部の実施形態では、減少流量は、閾値量より低い、月経周期の最大流量である。一部の実施形態では、流量の減少は、ＡＵＢを示唆する。一部の実施形態では、流量の増加または減少は、月経周期障害を示す。
一部の実施形態では、頸膣液または羊水などの、月経液ではない流体の流量が、これらの方法を使用して測定される。
緩衝液
一部の実施形態では、膣腔から採取された流体は、１つまたは複数の細胞集団の複雑な、不均一な混合物であり、１つまたは複数の細胞型を含む。ＨＭＢまたはＡＵＢ中に、月経血などの流体に見られる細胞型は変更される。一部の実施形態では、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象の膣腔からの流体試料は、正常な月経出血を経験している対象とは異なる細胞型組成、正常な月経出血を経験している対象より少なくとも１つ多い細胞型または少なくとも１つ少ない細胞型を含む。一部の実施形態では、試料中の細胞型の量を測定する前に、試料と緩衝液を、例えば、積層、ピペッティング、注入、攪拌、ボルテックス、または緩衝液への試料の別の方法での曝露によって接触させる。
一部の実施形態では、緩衝液は、月経液などの膣腔から収集された流体試料に見られる１つもしくは複数の細胞型を保存する緩衝剤、または月経液に見られる１つもしくは複数の細胞型をその１つもしくは複数の細胞型の完全性に影響を与えることなく保持する緩衝剤である。一部の実施形態では、緩衝液は、ＬＢｇａｒｄ（Ｂｉｏｍａｔｒｉｃａ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）、ＲＮＡｇａｒｄ（Ｂｉｏｍａｔｒｉｃａ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）、または他の市販の緩衝液を含む。一部の実施形態では、緩衝液は、タンパク質、核酸、脂質、代謝物、細胞膜または全細胞の完全性を保存するように設計される。
一部の実施形態では、緩衝液は、許容可能なｐＨで存在する。一部の実施形態では、緩衝液は、正確に７であるｐＨで存在する。一部の実施形態では、緩衝液は、６．９９～７．０１の間、６．９５～７．０５の間、６．９～７．１の間、６．８５～７．１５の間、６．８～７．２の間、６．７５～７．２５の間、または６．７～７．３の間であるｐＨで存在する。
一部の実施形態では、緩衝液は、許容可能な重量オスモル濃度を有する。一部の実施形態では、緩衝液は、２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの間、２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３００ｍＯｓｍ／ｋｇの間、２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ～２８０ｍＯｓｍ／ｋｇの間、２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの間、２８０～３００ｍＯｓｍ／ｋｇの間、または３００ｍＯｓｍ／ｋｇ～３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの間の重量オスモル濃度を有する。一部の実施形態では、緩衝液は、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３１０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。一部の実施形態では、緩衝液は、３２０ｍＯｓｍ／ｋｇより高いまたは２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ未満の重量オスモル濃度を有する。
一部の実施形態では、緩衝液は、許容可能な粘度を有する。一部の実施形態では、緩衝液は、約１×１０－４Ｐａ・ｓ、約２×１０－４Ｐａ・ｓ、約３×１０－４Ｐａ・ｓ、約４×１０－４Ｐａ・ｓ、約５×１０－４Ｐａ・ｓ、約６×１０－４Ｐａ・ｓ、約７×１０－４Ｐａ・ｓ、約８×１０－４Ｐａ・ｓ、約９×１０－４Ｐａ・ｓ、約１×１０－３Ｐａ・ｓ、約２×１０－３Ｐａ・ｓ、約３×１０－３Ｐａ・ｓ、約４×１０－３Ｐａ・ｓ、約５×１０－３Ｐａ・ｓ、約６×１０－３Ｐａ・ｓ、約７×１０－３Ｐａ・ｓ、約８×１０－３Ｐａ・ｓ、または約９×１０－３Ｐａ・ｓの粘度を有する。一部の実施形態では、緩衝液は、１×１０－４Ｐａ・ｓ～１×１０－２Ｐａ・ｓの間、１×１０－４Ｐａ・ｓ～５×１０－３Ｐａ・ｓの間、１×１０－４Ｐａ・ｓ～１×１０－３Ｐａ・ｓの間、１×１０－４Ｐａ・ｓ～５×１０－４Ｐａ・ｓの間、５×１０－４Ｐａ・ｓ～１×１０－２Ｐａ・ｓの間、５×１０－４Ｐａ・ｓ～５×１０－３Ｐａ・ｓの間、５×１０－４Ｐａ・ｓ～１×１０－３Ｐａ・ｓの間、１×１０－３Ｐａ・ｓ～１×１０－２Ｐａ・ｓの間、１×１０－３Ｐａ・ｓ～５×１０－３Ｐａ・ｓ、または５×１０－３Ｐａ・ｓ～１×１０－２Ｐａ・ｓの間の粘度を有する。一部の実施形態では、緩衝液は、水の重量オスモル濃度、血液の重量オスモル濃度、頸膣液の重量オスモル濃度または月経液の重量オスモル濃度と、ほぼ同じである重量オスモル濃度を有する。
一部の実施形態では、緩衝剤は、保存溶液を含む。一部の実施形態では、保存溶液は、試料を全体的にまたは部分的に保存するために配合される。一部の実施形態では、保存溶液は、試料中の１つまたは複数の細胞型を保存するために配合される。
一部の実施形態では、本明細書に記載の保存溶液は、保存剤、解離剤またはこれらの組合せのうちの少なくとも１つを含む。一部の実施形態では、保存剤は、双性イオン化合物、浸透圧保護剤、アポトーシス阻害剤、非還元糖もしくはポリオール、二糖誘導体、キレート剤、ｐＨ緩衝剤、ホスファターゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、またはこれらの組合せである。一部の実施形態では、解離剤は、粘液溶解薬、去痰剤、界面活性剤、ヌクレアーゼ、プロテアーゼ、またはこれらの組合せである。一部の実施形態では、保存溶液は、スパイクインをさらに含む。一部の実施形態では、保存溶液は、双性イオン化合物、浸透圧保護剤、アポトーシス阻害剤、非還元糖もしくはポリオール、キレート剤、ｐＨ緩衝剤、ホスファターゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、粘膜溶解剤、去痰剤、界面活性剤、ヌクレアーゼ、プロテアーゼ、スパイクイン、またはこれらの任意の組合せから本質的になる。一部の実施形態では、保存溶液は、試料中の子宮内膜細胞のではなく非子宮内膜細胞の選択的溶解のための薬剤を含む。一部の実施形態では、保存溶液は、子宮内膜細胞ではない細胞の選択的溶解のための薬剤を含む。一部の実施形態では、選択的溶解のための薬剤は、解離剤である。一部の実施形態では、選択的溶解のための薬剤は、ヌクレアーゼ、プロテアーゼ、またはこれらの組合せである。一部の実施形態では、保存溶液は、試料中の非子宮内膜細胞の約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％を選択的に溶解した。一部の実施形態では、保存溶液は、試料中の子宮内膜細胞ではない細胞の約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％を選択的に溶解する。一部の実施形態では、保存溶液は、結合剤をさらに含む。
一部の実施形態では、保存溶液は、双性イオン化合物を含む。一部の実施形態では、双性イオン化合物は、ベタインまたはベタインアナログである。一部の実施形態では、双性イオン化合物は、トリメチルアミノＮ－オキシド（ＴＭＡＯ）である。一部の実施形態では、双性イオン化合物は、Ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）メチル－２－アミノエタンスルホン酸；３－（Ｎ，Ｎ－ビス［２－ヒドロキシエチル］アミノ）－２－ヒドロキシプロパンスルホン酸；３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸）；２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸水和物；Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホン酸；Ｎ－［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］グリシン；３－（（３－アクリルアミドプロピル）－ジメチルアンモニオ）－プロパン－１－スルホネート；ヒドロキシエクトイン；エクトイン；ホモエクトイン；Ｌ－カルニチン；サルコシン；Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシントリエチルアンモニウムアセテート；グリセロールリン酸エステル；トリシン；ペンタエリトリトール；Ｎ－エチル－Ｎ，Ｎ－ビス－（２－ヒドロキシエチル）アンモニウム－Ｎ－４－ブチルスルホネート；３－モルホリノ－２－ヒドロキシプロパンスルホン酸；４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－エチルモルホリン－４－イウムブロミド；Ｎ－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－３－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）プロパン－１－アミニウムブロミド；２－エトキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリエチル－２－オキソエタナミニウムブロミド；２－（（３－ヒドロキシプロピル）ジメチルアンモニオ）アセテート；２－（（２－ヒドロキシプロピル）ジメチルアンモニオ）アセテート；２－（２－（ヒドロキシメチル）－１－メチルピペリジニウム－１－イル）アセテート；２－（（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニオ）アセテート；２－（（２，３－ジヒドロキシプロピル）ジメチルアンモニオ）アセテート；１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－ヒドロキシ－１－メチルピペリジニウムブロミド；２－（４－ヒドロキシ－１－メチルピペリジニウム－１－イル）アセテート；２－エトキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソエタナミニウムブロミド；２－（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）ジメチルアンモニオ）アセテート；２－（ビス（２－ヒドロキシエチル）－（メチル）アンモニオ）アセテート；４－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－２－オキソモルホリン－４－イウムブロミド；２－（ビス（２－ヒドロキシエチル）－（メチル）アンモニオ）アセテート；２－（４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリノ－４－イウム）アセテート；４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メチルモルホリン－４－イウムブロミド；１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－１－メチルピロリジニウムブロミド；２－（ベンジル（２－ヒドロキシ－エチル）（メチル）アンモニオ）アセテート；３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムクロリド；１，３－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムメチルスルフェート；Ｎ－ベンジル－２－エトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソエタナミニウムブロミド；１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－１－メチルピペリジニウムブロミド；Ｎ－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンアミニウムブロミド；１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジニウムブロミド；３－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－１－メチル－１Ｈイミダゾール－３－イウムクロリド；３－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムクロリド；１－メチル－３－テトラデシル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムブロミド；Ｎ－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンアミニウムブロミド；３－（（２－ヒドロキシ－エチル）ジメチル－アンモニオ）プロパノエート；またはこれらの任意の組合せである。一部の実施形態では、双性イオン化合物は、ポリ双性イオンである。一部の実施形態では、ポリ双性イオンは、カルボキシベタインメタクリレート－１；カルボキシベタインメタクリレート－１－第３級アミン；カルボキシベタインメタクリレート－２；カルボキシベタインアクリルアミド－２；カルボキシベタインアクリルアミド－２－エチルエステル；カルボキシベタインアクリルアミド－２－ＲＧＤ；カルボキシベタインジアクリルアミド架橋剤；グリシンベタイン；ポリスルホベタイン；またはこれらの任意の組合せである。
一部の実施形態では、保存溶液は、浸透圧保護剤を含む。一部の実施形態では、浸透圧保護剤は、例えば、酢酸トリメチルアンモニウム；リン酸グリセロール；リン酸ジグリセロール；Ｎ－（２－ヒドロキシ－１，１－ビス（ヒドロキシメチル）エチル）グリシン；３－（Ｎ－モルホリノ）－２－ヒドロキシプロパンスルホン酸；ペンタエリトリトール；グリセリン酸；リンゴ酸；酒石酸；乳酸；グリコール酸；２－ヒドロキシ酪酸；３－ヒドロキシ酪酸；４－アミノ－３－ヒドロキシ酪酸；３－（１－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ－１－イル）プロパン－１－スルホネート；１－（２－カルボキシラトエチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イウム；またはこれらの任意の組合せである。
一部の実施形態では、保存溶液は、アポトーシス阻害剤を含む。一部の実施形態では、アポトーシス阻害剤は、ＰＥＲＫ－ｅＩＦ２－α阻害剤、ＡＳＫ１阻害剤、ＮＲＦ２－ＫＥＡＰ１阻害剤、ＪＮＫ阻害剤、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＩＲＥ１阻害剤、ＧＳＫ３阻害剤、ＰＩＫ３経路阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、カルパイン阻害剤、カスパーゼ－１阻害剤、またはこれらの任意の組合せである。
一部の実施形態では、保存溶液は、非還元糖またはポリオールを含む。一部の実施形態では、非還元糖またはポリオールは、グリコール、グリセロール、エリトリトール、トレイトール、アラビトール、キシリトール、リビトール、アドニトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、アドニトール、スクラルファート、八硫酸スクロース、スクロース、トレハロースまたはこれらの任意の組合せである。一部の実施形態では、保存溶液は、二糖誘導体を含む。一部の実施形態では、二糖誘導体は、スクラロース、三塩素化マルトース、またはこれらの組合せを含む。
一部の実施形態では、保存溶液は、キレート剤を含む。一部の実施形態では、キレート剤は、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；エチレングリコール四酢酸（ＥＧＴＡ）；ｔｒａｎｓ－１，２－ジアミノシクロヘキサン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＣＤＴＡ）；１，２－ビス（２－アミノフェノキシ）エタン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＢＡＰＴＡ）；１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ）；Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－三酢酸；グルコン酸ナトリウム；ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）；またはこれらの組合せである。
一部の実施形態では、保存溶液は、ｐＨ緩衝剤を含む。一部の実施形態では、ｐＨ緩衝剤は、クエン酸；酒石酸；リンゴ酸；スルホサリチル酸；スルホイソフタル酸；シュウ酸；ホウ酸塩；ＣＡＰＳ（３－（シクロヘキシルアミノ）－１－プロパンスルホン酸）；ＣＡＰＳＯ（３－（シクロヘキシルアミノ）－２－ヒドロキシ－１－プロパンスルホン酸）；ＥＰＰＳ（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンプロパンスルホン酸）；ＨＥＰＥＳ（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－エタンスルホン酸）；ＭＥＳ（２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸）；ＭＯＰＳ（３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸）；ＭＯＰＳＯ（３－モルホリノ－２－ヒドロキシプロパンスルホン酸）；ＰＩＰＥＳ（１，４－ピペラジンジエタンスルホン酸）；ＴＡＰＳ（Ｎ［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］－３－アミノプロパンスルホン酸）；ＴＡＰＳＯ（２－ヒドロキシ－３－［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］－１－プロパンスルホン酸）；ＴＥＳ（Ｎ－［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］－２－アミノエタンスルホン酸）；ビシン（Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）グリシン）；トリシン（Ｎ－［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］グリシン）；Ｔｒｉｓ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）；Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ（２－［ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール）；またはこれらの組合せを含む。
一部の実施形態では、保存剤は、ホスファターゼ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ホスファターゼ阻害剤は、ベータ－グリセロホスフェート、アプロチニン、ベスタチン、ＥＤＴＡ、ロイペプチン、ペプスタチンＡ、またはこれらの組合せを含む。
一部の実施形態では、保存剤は、プロテアーゼ阻害剤を含む。一部の実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、（２Ｒ）－２－メルカプトメチル－４－メチルペンタノイル－ベータ－（２－ナフチル）－Ａｌａ－Ａｌａアミド；２－抗プラスミン；３，４－ジクロロイソクマリン；４－（２－アミノエチル）ベンゼンスルホニルフルオリド塩酸塩；５－（Ｒ，Ｓ）－Ｔ－ｔｒａｎｓ－シンナミド－７－メチル－４－オキソ－オクタノイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリン；ａ１－抗キモトリプシン（Antchymotrypsin）；ａ１－抗トリプシン；ａ２－抗プラスミン；ａ２－マクログロブリン；アンチトロンビンＩＩＩ；アプロチニン；ブロモエノールラクトン；ＢＴＥＥ；Ｃ１エステラーゼ阻害剤；キモスタチン；補体Ｃ１エステラーゼ阻害剤；ジクロロメチレンジホスホン酸二ナトリウム塩；フルオロリン酸ジイソプロピル；ｅ－アミノ－ｎ－カプロン酸；エコチン；ＥＤＴＡ；エグリンＣ断片６０－６３メチルエステル；メシル酸ガベキサート；ヒスタチン５；Ｉｌｅ－Ｐｒｏ－Ｉｌｅ；イソアミルホスホニル－Ｇｌｙ－Ｌ－Ｐｒｏ－Ｌ－Ａｌａ；ロイペプチン；Ｎα－ｐ－トシル－Ｌ－リシンクロロメチルケトン塩酸塩；Ｎ－アセチル－エグリンＣ；Ｎ－トシル－Ｌ－フェニルアラニンクロロメチルケトン；ｐ－クロロ水銀安息香酸・遊離酸；フェニルメチルスルホニルフルオリド；トリプシン阻害剤；トリプシン－キモトリプシン阻害剤；Ｚ－Ｌ－Ｐｈｅクロロメチルケトン；Ｂｏｃ－Ａｓｐ（ＯＭｅ）－フルオロメチルケトン；Ｚ－Ａｌａ－Ｇｌｕ（ＯＭｅ）－Ｖａｌ－Ａｓｐ（ＯＭｅ）－フルオロメチルケトン；アンチパイン二塩酸塩、微生物由来、プロテアーゼ阻害剤；ＣＡ－０７４メチルエステル；カルパイン阻害剤Ｉ；カルパイン阻害剤ＩＩ；シスタチン；Ｅ－６４プロテアーゼ阻害剤；ロイペプチン三酢酸塩；α２－マクログロブリン；プロカテプシンＢ；Ｚ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－フルオロメチルケトン；Ｚ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－フルオロメチルケトン；またはこれらの組合せである。
一部の実施形態では、保存溶液は、スパイクインを含む。一部の実施形態では、本明細書で使用される場合、「スパイクイン」は、試料に添加される分子、例えば、核酸、細胞、または一連の分子もしくは細胞であり、スパイクインは、試料を定量的にもしくは定性的に評価するためにまたは試料を正規化するために使用される。一部の実施形態では、スパイクインは、核酸スパイクインである。一部の実施形態では、核酸スパイクインは、ＤＮＡスパイクイン、ＲＮＡスパイクイン、細菌スパイクイン、またはこれらの組合せである。一部の実施形態では、ＤＮＡスパイクインは、合成ＤＮＡまたは複数の合成ＤＮＡである。一部の実施形態では、ＲＮＡスパイクインは、合成ＲＮＡまたは複数の合成ＲＮＡである。一部の実施形態では、ＲＮＡスパイクインは、外部ＲＮＡ標準コンソーシアム（ＥＲＣＣ）により開発された一連のＲＮＡ転写物である。
一部の実施形態では、保存溶液は、粘液溶解剤を含む。一部の実施形態では、粘液溶解剤は、頸膣試料における細胞凝集の少なくとも一部分を解離させる（例えば、「解凝集させる」）。一部の実施形態では、粘液溶解薬は、アセチルシステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、ドミオドール、ドルナーゼアルファ、エプラジノン、エルドステイン、レトステイン、マンニトール、メスナ、ネルテネキシン、ソブレロール、ステプロニン、チオプロニン、Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン、Ｌ－アセチルシステイン／Ｌｉｂｅｒａｓｅ（商標）、またはこれらの組合せである。
一部の実施形態では、保存溶液は、去痰剤を含む。一部の実施形態では、去痰剤は、アルテア根、五硫化アンチモン、クレオソート、グアヤコールスルホン酸塩、グアイフェネシン（＋オキソメマジン）、トコン、レボベルベノン、ヨウ化カリウム、セネガ、チロキサポール、塩化アンモニウム、またはこれらの組合せである。
一部の実施形態では、保存溶液は、界面活性剤を含む。一部の実施形態では、界面活性剤は、ポリオキシエチレングリコールオクチルフェノールエーテル；ポリオキシエチレングリコールアルキルフェノールエーテル；ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル；ソルビタンアルキルエステル；ポリエチレングリコール；ポリプロピレングリコール；カルボン酸塩；スルホン酸塩；石油スルホン酸塩；アルキルベンゼンスルホン酸塩；ナフタレンスルホン酸塩；オレフィンスルホン酸塩；アルキル硫酸塩；硫酸塩；硫酸化エステル；硫酸化アルカノールアミド；アルキルフェノール；エトキシ化脂肪族アルコール；ポリオキシエチレン界面活性剤；カルボン酸エステル；ポリエチレングリコールエステル；アンヒドロソルビトールエステル；グリコールエステル；カルボン酸アミド；モノアルカノールアミン縮合体；ポリオキシエチレン脂肪酸アミド；第四級アンモニウム塩；ポリオキシエチレンアルキルおよび脂環式アミン；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’四置換エチレンジアミン；２－アルキル１－ヒドロキシエチル２－イミダゾリン；またはこれらの組合せである。
一部の実施形態では、保存溶液は、ヌクレアーゼを含む。一部の実施形態では、ヌクレアーゼは、Ｂｅｎｚｏｎａｓｅ（登録商標）、ＤＮＡｓｅ Ｉ、ＤＮＡｓｅ ＩＩ、エキソヌクレアーゼＩＩＩ、小球菌ヌクレアーゼ、ヌクレアーゼＰ１、ヌクレアーゼＳ１、ホスホジエステラーゼＩ、ホスホジエステラーゼＩＩ、ＲＮＡｓｅ Ａ、ＲＮＡｓｅ Ｈ、ＲＮＡｓｅ Ｔ１、またはこれらの組合せである。
一部の実施形態では、保存溶液は、プロテアーゼを含む。一部の実施形態では、プロテアーゼは、ディスパーゼＩＩ（adispase II）、トリプシン、プロナーゼ、コラゲナーゼ１、コラゲナーゼ２、コラゲナーゼ３、コラゲナーゼ４、ヒアルロニダーゼ、ペプシン、パパイン、キモトリプシン、キマーゼ、クロストリパイン、補体Ｃ１ｒ、補体Ｃ１ｓ、補因子Ｄ、補因子Ｉ、ククミシン、ジペプチジルペプチダーゼ、エラスターゼ、エンドプロテイナーゼ、エンテロキナーゼ、活性化第Ｘ因子、カスパーゼ、カテプシン、マトリックスメタロプロテアーゼ、またはこれらの組合せである。
一部の実施形態では、保存溶液の重量オスモル濃度は、約３１０～約４１０ｍＯｓｍ・ｋｇ－１である。一部の実施形態では、保存溶液の重量オスモル濃度は、約９５～約２１０ｍＯｓｍ・ｋｇ－１である。
一部の実施形態では、保存溶液は、固定剤を含まない。一部の実施形態では、固定剤は、アルコール、アルデヒド、酸化剤、金属固定剤またはこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、またはこれらの組合せである。一部の実施形態では、アルデヒドは、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、またはこれらの組合せである。一部の実施形態では、酸化剤は、四酸化オスミウム、過マンガン酸カリウム、重クロム酸カリウム、またはこれらの組合せである。一部の実施形態では、金属固定剤は、塩化第二水銀、ピクリン酸、またはこれらの組合せである。一部の実施形態では、保存溶液は、アルコールも、アルデヒドも、酸化剤も、金属固定剤も、これらの組合せも含まない。
一部の実施形態では、保存溶液は、結合剤を含む。一部の実施形態では、結合剤は、内皮細胞、個体の非内皮細胞、精子、細菌細胞、真菌細胞、またはこれらの組合せに、選択的に結合する。一部の実施形態では、結合剤は、少なくとも１つのタンパク質またはその断片に選択的に結合する。一部の実施形態では、少なくとも１つのタンパク質またはその断片は、子宮内膜症のバイオマーカーである。一部の実施形態では、結合剤は、核酸に選択的に結合する。一部の実施形態では、核酸は、子宮内膜症のバイオマーカーである。一部の実施形態では、結合剤は、例えば、ビーズに、または本明細書に記載のシステムの構成要素の表面に、固定化される。一部の実施形態では、結合剤は、ビーズにまたはシステムの表面にカップリングされる。一部の実施形態では、結合剤は、ビーズにまたはシステムの表面に可逆的にまたは不可逆的にカップリングされる。一部の実施形態では、結合剤は、切断可能な部分、例えば、切断可能なリンカーを含む。一部の実施形態では、切断可能なリンカーは、光分解によって、化学的に、熱的に、または酵素的に切断される。
ある特定の実施形態では、例えば、約０．５ｍｌの保存溶液（Ｂｉｏｍａｔｒｉｃａ（登録商標）ＬＢｇａｒｄ（商標））は、希釈保存溶液を形成するために、約８．５ｍｌの蒸留水で希釈される。他の実施形態では、例えば、例えば、約ある体積の保存溶液（Ｂｉｏｍａｔｒｉｃａ（登録商標）ＲＮＡｇａｒｄ（商標））は、希釈保存溶液を形成するために、ある体積の蒸留水で希釈される。一部の実施形態では、そのような希釈保存溶液は、本明細書で提供される方法および／またはシステムで使用される。一部の実施形態では、希釈保存溶液は、タンポンに吸収される流体１グラム当たり約３ｍｌ～約５ｍｌの希釈保存溶液で、タンポンに加えられる。一部の実施形態では、低吸収性タンポンは、６ｇ以下の流体を吸収するため、約１８ｍｌ～約３０ｍｌの希釈保存溶液が低吸収性タンポンに加えられる。一部の実施形態では、希釈保存溶液は、破壊可能な部材の破断後に本明細書に記載のシステム内のタンポンに加えられる。したがって、一部の実施形態では、タンポンの吸収性が増加するにつれて、加えられる希釈保存溶液の量が増加する。一部の実施形態では、試料は、分析の前に緩衝液中でインキュベートされる。一部の実施形態では、試料は、約４℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、または約１００℃の緩衝液中でインキュベートされる。一部の実施形態では、試料は、４℃～１００℃の間、４℃～５０℃の間、４℃～３０℃の間、４℃～２０℃の間、４℃～１５℃の間、４℃～１０℃の間、１０℃～２０℃の間、１０℃～１５℃の間、１５℃～２０℃の間、２０℃～１００℃の間、２０℃～５０℃の間、２０℃～４０℃の間、２０℃～３５℃の間、２０℃～３０℃の間、２０℃～２５℃の間、２５℃～４０℃の間、２５℃～３５℃の間、２５℃～３０℃の間、３０℃～４０℃の間、３０℃～３５℃の間、３５℃～４０℃の間、３０℃～１００℃の間、３０℃～９０℃の間、３０℃～８０℃の間、３０℃～７０℃の間、３０℃～６０℃の間、３０℃～５０℃の間、４０℃～１００℃の間、４０℃～９０℃の間、４０℃～８０℃の間、４０℃～７０℃の間、４０℃～６０℃の間、４０℃～５０℃の間、５０℃～７０℃の間、５０℃～６０℃の間、６０℃～１００℃の間、６０℃～９０℃の間、６０℃～８０℃の間、６０℃～７０℃の間、７０℃～１００℃の間、７０℃～９０℃の間、７０℃～８０℃の間、８０℃～１００℃の間、８０℃～９０℃の間、または９０℃～１００℃の間の緩衝液中でインキュベートされる。
一部の実施形態では、試料のインキュベーションは、少なくとも約３０秒、約１分、約２分、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、一晩、約２４時間、またはそれより長く続く。一部の実施形態では、試料のインキュベーションは、３０秒～２４時間の間、３０秒～１２時間の間、３０秒～６時間の間、３０秒～１時間の間、３０秒～３０分の間、３０秒～１分の間、１分～１時間の間、１分～４５分の間、１分～３０分の間、１分～１０分の間、１分～５分の間、５分～１時間の間、５分～４５分の間、５分～３０分の間、５分～１５分の間、５分～１０分の間、１０分～１時間の間、１０分～４５分の間、１０分～３０分の間、１０分～１５分の間、１５分～１時間の間、１５分～４５分の間、１５分～３０分の間、３０分～２４時間の間、３０分～１２時間の間、３０分～６時間の間、３０分～１時間の間、３０分～４５分の間、４５分～１時間の間、１時間～２４時間の間、１時間～１２時間の間、１時間～６時間の間、１時間～５時間の間、１時間～４時間の間、１時間～３時間の間、１時間～２時間の間、２時間～６時間の間、２時間～５時間の間、２時間～４時間の間、２時間～３時間の間、３時間～６時間の間、３時間～５時間の間、３時間～４時間の間、４時間～６時間の間、４時間～５時間の間、５時間～６時間の間、６時間～２４時間の間、６時間～１２時間の間、または１２時間～２４時間の間、続く。
一部の実施形態では、試料は、分析の前に緩衝液中でインキュベートされる。一部の実施形態では、緩衝液は、所与の温度で少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、４週間、またはそれより長い間、インキュベートされる。一部の実施形態では、試料は、室温で、冷蔵庫内で、冷凍庫内で、－８０℃冷凍庫内で、ドライアイス上で、または液体窒素中で保管される。
一部の実施形態では、試料を緩衝液と約１０％ｖ／ｖ、２０％ｖ／ｖ、３０％ｖ／ｖ、４０％ｖ／ｖ、５０％ｖ／ｖ、６０％ｖ／ｖ、７０％ｖ／ｖ、８０％ｖ／ｖ、９０％ｖ／ｖ、１００％ｖ／ｖ、１５０％ｖ／ｖ、２００％ｖ／ｖ、２５０％ｖ／ｖ、３００％ｖ／ｖ、４００％ｖ／ｖ、５００％ｖ／ｖ、６００％ｖ／ｖ、７００％ｖ／ｖ、８００％ｖ／ｖ、９００％ｖ／ｖ、または１０００％ｖ／ｖの比で接触させる（この場合のｖ／ｖは、緩衝液の体積の試料の体積に対する比を示す）。一部の実施形態では、試料と緩衝液を１０％ｖ／ｖ未満の比または１０００％ｖ／ｖより大きい比で接触させる。一部の実施形態では、試料と緩衝液を１０％ｖ／ｖ～１０００％ｖ／ｖの間、１０％ｖ／ｖ～９００％ｖ／ｖの間、１０％ｖ／ｖ～８００％ｖ／ｖの間、１０％ｖ／ｖ～７００％ｖ／ｖの間、１０％ｖ／ｖ～６００％ｖ／ｖの間、１０％ｖ／ｖ～５００％ｖ／ｖの間、１０％ｖ／ｖ～４００％ｖ／ｖの間、１０％ｖ／ｖ～３００％ｖ／ｖの間、１０％ｖ／ｖ～２００％ｖ／ｖの間、１０％ｖ／ｖ～１００％ｖ／ｖの間、１００％ｖ／ｖ～１０００％ｖ／ｖの間、１００％ｖ／ｖ～９００％ｖ／ｖの間、１００％ｖ／ｖ～８００％ｖ／ｖの間、１００％ｖ／ｖ～７００％ｖ／ｖの間、１００％ｖ／ｖ～６００％ｖ／ｖの間、１００％ｖ／ｖ～５００％ｖ／ｖの間、１００％ｖ／ｖ～４００％ｖ／ｖの間、１００％ｖ／ｖ～３００％ｖ／ｖの間、１００％ｖ／ｖ～２００％ｖ／ｖの間、２００％ｖ／ｖ～１００％ｖ／ｖの間、２００％ｖ／ｖ～９００％ｖ／ｖの間、２００％ｖ／ｖ～８００％ｖ／ｖの間、２００％ｖ／ｖ～７００％ｖ／ｖの間、２００％ｖ／ｖ～６００％ｖ／ｖの間、２００％ｖ／ｖ～５００％ｖ／ｖの間、２００％ｖ／ｖ～４００％ｖ／ｖの間、２００％ｖ／ｖ～３００％ｖ／ｖの間、３００％ｖ／ｖ～１０００％ｖ／ｖの間、３００％ｖ／ｖ～９００％ｖ／ｖの間、３００％ｖ／ｖ～８００％ｖ／ｖの間、３００％ｖ／ｖ～７００％ｖ／ｖの間、３００％ｖ／ｖ～６００％ｖ／ｖの間、３００％ｖ／ｖ～５００％ｖ／ｖの間、３００％ｖ／ｖ～４００％ｖ／ｖの間、４００％ｖ／ｖ～１０００％ｖ／ｖの間、４００％ｖ／ｖ～９００％ｖ／ｖの間、４００％ｖ／ｖ～８００％ｖ／ｖの間、４００％ｖ／ｖ～７００％ｖ／ｖの間、４００％ｖ／ｖ～６００％ｖ／ｖの間、４００％ｖ／ｖ～５００％ｖ／ｖの間、５００％ｖ／ｖ～１０００％ｖ／ｖの間、５００％ｖ／ｖ～９００％ｖ／ｖの間、５００％ｖ／ｖ～８００％ｖ／ｖの間、５００％ｖ／ｖ～７００％ｖ／ｖの間、５００％ｖ／ｖ～６００％ｖ／ｖの間、６００％ｖ／ｖ～１０００％ｖ／ｖの間、６００％ｖ／ｖ～９００％ｖ／ｖの間、６００％ｖ／ｖ～８００％ｖ／ｖの間、６００％ｖ／ｖ～７００％ｖ／ｖの間、７００％ｖ／ｖ～１０００％ｖ／ｖの間、７００％ｖ／ｖ～９００％ｖ／ｖの間、７００％ｖ／ｖ～８００％ｖ／ｖの間、８００％ｖ／ｖ～１０００％ｖ／ｖの間、８００％ｖ／ｖ～９００％ｖ／ｖ、または９００％ｖ／ｖ～１０００％ｖ／ｖの間の比で接触させる。一部の実施形態では、試料と緩衝液を１０％ｖ／ｖ～１００％ｖ／ｖの間、１０％ｖ／ｖ～９０％ｖ／ｖの間、１０％ｖ／ｖ～８０％ｖ／ｖの間、１０％ｖ／ｖ～７０％ｖ／ｖの間、１０％ｖ／ｖ～６０％ｖ／ｖの間、１０％ｖ／ｖ～５０％ｖ／ｖの間、１０％ｖ／ｖ～４０％ｖ／ｖの間、１０％ｖ／ｖ～３０％ｖ／ｖの間、１０％ｖ／ｖ～２０％ｖ／ｖの間、２０％ｖ／ｖ～１００％ｖ／ｖの間、２０％ｖ／ｖ～９０％ｖ／ｖの間、２０％ｖ／ｖ～８０％ｖ／ｖの間、２０％ｖ／ｖ～７０％ｖ／ｖの間、２０％ｖ／ｖ～６０％ｖ／ｖの間、２０％ｖ／ｖ～５０％ｖ／ｖの間、２０％ｖ／ｖ～４０％ｖ／ｖの間、２０％ｖ／ｖ～３０％ｖ／ｖの間、３０％ｖ／ｖ～１００％ｖ／ｖの間、３０％ｖ／ｖ～９０％ｖ／ｖの間、３０％ｖ／ｖ～８０％ｖ／ｖの間、３０％ｖ／ｖ～７０％ｖ／ｖの間、３０％ｖ／ｖ～６０％ｖ／ｖの間、３０％ｖ／ｖ～５０％ｖ／ｖの間、３０％ｖ／ｖ～４０％ｖ／ｖの間、４０％ｖ／ｖ～１００％ｖ／ｖの間、４０％ｖ／ｖ～９０％ｖ／ｖの間、４０％ｖ／ｖ～８０％ｖ／ｖの間、４０％ｖ／ｖ～７０％ｖ／ｖの間、４０％ｖ／ｖ～６０％ｖ／ｖの間、４０％ｖ／ｖ～５０％ｖ／ｖの間、５０％ｖ／ｖ～１００％ｖ／ｖの間、５０％ｖ／ｖ～９０％ｖ／ｖの間、５０％ｖ／ｖ～８０％ｖ／ｖの間、５０％ｖ／ｖ～７０％ｖ／ｖの間、５０％ｖ／ｖ～６０％ｖ／ｖの間、６０％ｖ／ｖ～１００％ｖ／ｖの間、６０％ｖ／ｖ～９０％ｖ／ｖの間、６０％ｖ／ｖ～８０％ｖ／ｖの間、６０％ｖ／ｖ～７０％ｖ／ｖの間、７０％ｖ／ｖ～１００％ｖ／ｖの間、７０％ｖ／ｖ～９０％ｖ／ｖの間、７０％ｖ／ｖ～８０％ｖ／ｖの間、８０％ｖ／ｖ～１００％ｖ／ｖの間、８０％ｖ／ｖ～９０％ｖ／ｖの間、または９０％ｖ／ｖ～１００％ｖ／ｖの間の比で接触させる。
一部の実施形態では、緩衝剤と接触しても、試料中に存在する細胞の少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％の細胞膜は、実質的に無傷の状態のままである。一部の実施形態では、一部の場合の無傷状態は、細胞膜における細孔もしくは断裂の非存在、グリコシル化（例えば、表面分子のグリコシル化）の妨害の非存在、または変性（例えば、表面タンパク質の変性）の非存在を含む。
一部の実施形態では、緩衝剤と接触しても、試料中のある種類の細胞の少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％の細胞膜は、実質的に無傷の状態のままである。一部の実施形態では、ある種類の細胞の細胞膜は、試料中に存在するその種類の細胞の少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％が実質的に無傷の状態のままである場合、実質的に無傷の状態のままであると見なされる。
月経液の収集または測定のためのデバイス
本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、試料収集デバイスが対象からの月経液試料の収集に使用される。一部の実施形態では、対象から試料を収集することができる任意のデバイスが使用される。一部の実施形態では、試料収集デバイスは、月経液を収集する手段を含む。一部の実施形態では、試料収集デバイスは、試料を測定、保管、保存または発送するための他の構成要素をさらに含む。一部の実施形態では、試料収集デバイスは、デバイスからの試料を除去または試料の準備もしくは分析を可能にするための１つまたは複数の実験室用付属品、例えば、注射器またはバキュテナーを備えている。
一部の実施形態では、試料収集デバイスは、ある体積の月経液を保持する。一部の実施形態では、試料収集デバイスは、少なくとも０．５ｍＬ、１．０ｍＬ、１．５ｍＬ、２．０ｍＬ、２．５ｍＬ、３．０ｍＬ、３．５ｍＬ、４．０ｍＬ、４．５ｍＬ、または５．０ｍＬの容量を有する。一部の実施形態では、試料収集デバイス内に収集される流体の体積は、試料収集デバイスの容量と等しいかまたはそれ未満である。一部の実施形態では、０．５ｍＬ、１．０ｍＬ、１．５ｍＬ、２．０ｍＬ、２．５ｍＬ、３．０ｍＬ、３．５ｍＬ、４．０ｍＬ、４．５ｍＬ、または５．０ｍＬ以下の月経液が、試料収集デバイス内に収集される。一部の実施形態では、少なくとも０．５ｍＬ、１．０ｍＬ、１．５ｍＬ、２．０ｍＬ、２．５ｍＬ、３．０ｍＬ、３．５ｍＬ、４．０ｍＬ、４．５ｍＬ、または５．０ｍＬの月経液が、試料収集デバイス内に収集される。
一部の実施形態では、試料収集デバイスは、対象から月経液を収集する手段、例えば、タンポンを含む。一部の実施形態では、タンポンは、対象の膣に挿入され、月経液がそのタンポン内または上に収集される。一部の実施形態では、対象の膣への挿入後、月経液の十分な体積が収集されるように時間を経過させる。一部の実施形態では、時間の経過後、タンポンは除去される。
一部の実施形態では、月経液を膣内または膣の外部どちらかに収集する別の手段、例えば、パッド、タンポン、膣カップ、子宮頸管キャップ、月経ディスク、子宮頸ディスク、スポンジ、または陰唇間パッドが、使用される。一部の実施形態では、月経液を収集するためのこれらのまたは他の手段は、交換可能である。
一部の実施形態では、試料収集デバイスは、収集パケットをさらに含む。一部の実施形態では、収集パケットは、タンポンまたは対象から月経液を収集するための他の手段を受け入れるために使用されるデバイスである。一部の実施形態では、収集パケットは、円柱形デバイスであるか、またはタンポンもしくは月経液を内部に収集する他の手段を収容できる任意の形状である。
一部の実施形態では、試料収集パケットは、少なくとも月経液収集手段の体積の容量を有する。一部の実施形態では、試料収集パケットは、少なくとも０．５ｍＬ、１．０ｍＬ、１．５ｍＬ、２．０ｍＬ、２．５ｍＬ、３．０ｍＬ、３．５ｍＬ、４．０ｍＬ、４．５ｍＬ、５．０ｍＬ、６．０ｍＬ、７．０ｍＬ、８．０ｍＬ、９．０ｍＬ、１０．０ｍＬの、またはそれより大きい容量を有する。
一部の実施形態では、試料収集パケットは、蓋を含む。一部の実施形態では、蓋は、パチッと閉められる、ねじって閉められる、真空力を使用して閉められる、テープで貼って閉められる、のり付けして閉められる、または圧着して閉められる。一部の実施形態では、蓋は、一旦それを閉じても取り外し可能であるか、または一旦それを閉じると取り外し不能である。一部の実施形態では、試料収集パケットは、蓋がなくても、例えば、試料収集パケットの最上部をつまむことにより、またはジッパー機構もしくは接着剤などの他の閉鎖手段を使用することにより、閉じられる。
一部の実施形態では、試料収集デバイスは、ＷＯ２０１６／０２５３３２Ａ１またはＷＯ２０１７／１８０９０９Ａ１に記載されているようなデバイスまたはキットを含む。一部の実施形態では、代表的かつ例示的なシステムは、以下の構成要素のうちの少なくとも一部を含む：検査するための膣腔からの流体（例えば、月経液）の収集を最適化する専用試料収集用具；流体、膣粘膜もしくは精液をフィルター経由でアッセイ送達リザーバに引き入れる圧縮キャップを含む生体マトリックス抽出器；生体マトリックスの生物学的内容を評価するアッセイカートリッジ；アッセイ実行、結果キャプチャーおよび／もしくは結果解釈を自動化するカートリッジリーダー；またはユーザーの結果を解釈および／もしくは追跡し、健康および行動についての有効な推奨情報をキュレートするモバイルアプリインターフェース。一部の実施形態では、カートリッジリーダーは、携帯電話のヘッドホン差し込み口に差し込むことにより携帯電話と電子的に連動する。必要に応じて、ウェブベースのインターフェースは、食料品の買い出しのような簡単な介入、ビタミンストア、および治療のための医療施設へのアクセスを提供するか、または予防アドヒアランスを向上させるような積極的行動フィードバッグループを提供する。
一部の実施形態では、試料収集デバイスは、対象から生体試料を収集するためのシステムであって、対象からの生体試料を非侵襲的に収集する試料収集用具を含むことを含むシステムを含む。一部の実施形態では、試料収集用具は、生体試料を収集するために対象の膣腔に挿入される。一部の実施形態では、本明細書に記載のシステムは、月経液、頸膣液、分泌粘液、脱落した子宮細胞、脱落した卵巣細胞、または他の細胞、組織もしくは流体を含む、ある体積の生体試料を収集する。一部の実施形態では、試料収集用具は、生体試料を収集および／または保持することができる材料で製造されたものである。一部の実施形態では、試料収集用具は、液体試料を迅速に吸収する高吸収性材料で製造されたものである。一部の実施形態では、試料収集用具は、吸収された液体試料を、例えば、圧縮機構（例えば、圧力、力）が試料収集用具に印加されたときに、迅速に放出する材料で製造されたものである。様々な実施形態では、混合物を形成するために保存溶液中の月経液試料を捨てることは、試料収集用具をシステムの第１の中心キャビティーに入れることを含み、そこで試料収集用具は圧縮または圧搾されて、例えば、試料収集用具から試料の少なくとも一部分が除去される。一部の実施形態では、システムは、生体試料を試料収集用具から抽出するための抽出器を含む。一部の実施形態では、抽出器は、圧縮機構を試料収集用具に働かせるための構成要素を含む。一部の実施形態では、圧縮機構を働かせるための構成要素は、ばね、ねじ山付きねじ、レバー、気密プランジャー、またはローラーに基づく圧縮を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、試料収集用具に吸収された液体試料は、圧縮機構を試料収集用具に働かせることにより抽出される。一部の実施形態では、システムは、圧縮機構を含む。一部の実施形態では、システムは、圧縮機構を含まない。一部の実施形態では、圧縮機構は、システムの外部で圧縮される。一部の実施形態では、システムを閉鎖または密封することによって圧縮機構が作動される。一部の実施形態では、システムを閉鎖または密封することによって圧縮機構は作動させない。一部の実施形態では、圧縮機構は、システムを閉鎖または密封することとは別に作動される。一部の実施形態では、試料収集用具に吸収された液体試料は、圧縮機構を用いずに抽出される。一部の実施形態では、試料収集用具に吸収された液体試料は、本明細書に記載の緩衝剤に溶出される。一部の事例では、試料収集用具を圧縮する方法での試料収集用具の圧縮は、月経液試料を収集した個体により行われる。一部の事例では、試料収集用具の圧縮は、収集試料をアッセイするために試料収集用具を処理する研究所または他の場所によって／で行われる。一部の実施形態では、抽出器は、試料収集用具を開口部経由で受け入れる試料入れと、試料収集用具から放出された生体試料を受け入れるための試料入れと流体連通しているリザーバとを含む。一部の実施形態では、リザーバおよび／または入れ物は、収集された生体試料を分析、保存、保管または輸送するための１つまたは複数の試薬を含む溶液を収容している。一部の事例では、第１の中心キャビティーに試料収集用具を入れることは、産科医または看護師などの医療専門家により行われる。一部の実施形態では、１つまたは複数の試薬は、生体試料を加水分解、拡散または放出させるために必要である。一部の実施形態では、１つまたは複数の試薬は、生体試料中のデオキシリボ核酸、リボ核酸またはタンパク質を分析、保存または抽出するために必要である。一部の実施形態では、１つまたは複数の試薬は、分析バックグラウンドノイズを低減させるために必要である。一部の実施形態では、１つまたは複数の試薬は、生体試料中の夾雑物を沈殿または除去するために必要である。一部の実施形態では、１つまたは複数の試薬は、生体試料中の分析物の存在または非存在について生体試料を検査するために必要である。一部の実施形態では、入れ物は、試料収集用具との接触時に試料収集用具を溶解するために必要である試薬を収容している。したがって、一部の実施形態では、試料収集用具は、入れ物に保管されている試薬との接触時に溶解する材料で製造されており、それによって、生体試料がリザーバに放出される。一部の実施形態では、システムは、チャンバーを有するカートリッジをさらに含み、カートリッジおよび／またはチャンバーは、カートリッジおよび／またはチャンバーがリザーバと接触すると、放出される生体試料がカートリッジおよび／またはチャンバーに流れ込むように、ドッキングユニットを介してリザーバに接続されている。一部の実施形態では、ドッキングユニットは、一方向圧力弁を含む。一部の実施形態では、ドッキングユニットは、再密封可能なスリットを有する。一部の実施形態では、収集された生体試料を収容しているカートリッジは、カバーがかけられるか、または密封される。一部の実施形態では、収集された生体試料を収容しているカートリッジは、収集された生体試料に対して損傷も分解も生じさせることなく輸送される。一部の実施形態では、システムは、病態もしくは疾患の存在を分析するためのおよび処置を推奨するためのソフトウェアまたはバイオインフォマティクスをさらに含む。一部の実施形態では、ソフトウェアは、ＦＤＡ承認ソフトウェアである。一部の実施形態では、システムは、栄養士の関与も、いずれの医療従事者の関与もなく、検査結果で栄養欠乏症が示された対象に食事療法を推奨することを含む。
対象および予後リスク因子
一部の実施形態では、対象における月経周期障害を検出するための方法が、本明細書に記載される。一部の実施形態では、対象の本明細書に記載の表現型または行動特性（「特徴」または「デジタルバイオマーカー」とも呼ばれる）は、月経周期障害のリスクがある対象を同定するために用いられる。一部の実施形態では、本明細書に記載の特徴は、本明細書に記載の調査を使用して同定される。
一部の実施形態では、対象は、月経周期障害の症状、例えば、ＨＭＢ；ＡＵＢ；過度である痙攣を含む、痙攣；疲労；過長月経；過度である乳房圧痛；偏頭痛；背部痛；体重減少；体重増加；１または複数の不規則周期；または他の症状を経験している。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、月経周期障害のリスクがある対象に対して行われる。一部の実施形態では、リスクがある対象は、ＨＭＢを有する対象、ＡＵＢを有する対象、月経周期障害と以前に診断された対象、ＨＭＢの家族歴がある対象、ＡＵＢの家族歴がある対象、または月経周期障害の家族歴がある対象である。
一部の実施形態では、表現型および行動特性は、ＨＭＢまたはＡＵＢなどの月経周期障害を有するリスク因子を予測または提供するためのものなどの、対象のプロファイルを構築するために使用される。一部の実施形態では、可能性のある交絡因子について補正するために、またはどの因子が、ＨＭＢもしくはＡＵＢなどの月経周期障害を有するおよび／もしくはそのような月経周期障害のリスクがあることの原因となるのか、および／もしくはそのようなことに密接に関連しているのかを同定するために、逆確率重み付けが適用される。一部の実施形態では、対象の表現型および行動特性を収集するために、例えば１つまたは複数の調査によって対象から時系列データが収集される。一部の実施形態では、そのような調査は、単回収集されるものであるか、または数日、数週間、数カ月もしくは数年にわたって収集されるものである。一部の実施形態では、そのような調査は、単一の対象から任意の期間にわたって少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回収集されるものである。一部の実施形態では、そのような調査は、単一の対象から任意の期間にわたって１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回以下収集されるものである。一部の実施形態では、そのような調査は、単一の対象から任意の期間にわたって約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回収集されるものである。
一部の実施形態では、調査は、いくつかの異なる対象または対象群から収集されるものであり、データが比較される。一部の実施形態では、１名または複数名の正常な対象（例えば、月経周期障害を有さない対象）からの調査データが、ＨＭＢおよび／もしくはＡＵＢを有する１名もしくは複数名の対象、またはＨＭＢもＡＵＢも有さないが他の月経周期障害を有する１名もしくは複数名の対象からの調査データと比較される。一部の実施形態では、１名または複数名の対象からの調査データが、同じ群内の１名または複数名の対象からの調査データと比較される（例えば、ＨＭＢを有する対象からの調査データは、ＨＭＢを有する他の対象からの調査データと比較される）。
一部の実施形態では、少なくとも１、５、１０、５０、１００、５００または１０００名の対象からの調査データが収集および／または比較される。一部の実施形態では、１、５、１０、５０、１００、５００または１０００名以下の対象からの調査データが収集および／または比較される。一部の実施形態では、約１、５、１０、５０、１００、５００または１０００名の対象からの調査データが収集および／または比較される。一部の実施形態では、１～１０００名の間の対象、１～５００名の間の対象、１～１００名の間の対象、１～５０名の間の対象、１～１０名の間の対象、１～５名の間の対象、５～１０００名の間の対象、５～５００名の間の対象、５～１００名の間の対象、５～５０名の間の対象、５～１０名の間の対象、１０～１０００名の間の対象、１０～５００名の間の対象、１０～１００名の間の対象、１０～５０名の間の対象、５０～１０００名の間の対象、５０～５００名の間の対象、５０～１００名の間の対象、１００～１０００名の間の対象、１００～５００名の間の対象、または５００～１０００名の間の対象からの調査データが収集および／または比較される。調査データが収集される対象は、同じ群（例えば、正常な月経出血、ＨＭＢ、ＡＵＢ、もしくは別の群）に存在するかまたは異なる群に存在する。一部の実施形態では、対象は、単一調査時に１つより多くの群に存在する。一部の実施形態では、対象は、第１の調査時には１つの群に存在し、第２の調査時には異なる群に存在する。一部の実施形態では、正常月経出血群の対象が、後にＨＭＢもしくはＡＵＢ群に存在し、またはＨＭＢもしくはＡＵＢ群の対象が、後に正常月経出血群に存在する。
一部の実施形態では、調査によって対象の１つまたは複数の表現型および／または行動特性（「デジタルバイオマーカー」）を記述するデータが収集される。一部の実施形態では、対象の表現型および／または行動特性は、表４に収載されている特性を含む。一部の実施形態では、調査によって、表４に収載されない表現型または行動特性（「デジタルバイオマーカー」）を記述するデータが収集される。一部の実施形態では、調査によって、図１～２３に収載されている情報が収集される。
Figure 2022554281000018
Figure 2022554281000019
一部の実施形態では、表４に収載されている特性の１つまたは複数は、ＨＭＢ、ＡＵＢまたは月経周期障害に結び付けられる。一部の実施形態では、特性は、それがＨＭＢ、ＡＵＢもしくは月経周期障害と相関している（例えば、ランダムな関連付けよりも高頻度に障害に伴って存在している）場合、その特性がＨＭＢ、ＡＵＢもしくは月経周期障害の原因となる場合、またはＨＭＢ、ＡＵＢもしくは月経周期障害がその特性の原因となる場合、ＨＭＢ、ＡＵＢまたは月経周期障害と結び付けられる。一部の実施形態では、特性の量またはレベルは、ＨＭＢ、ＡＵＢまたは月経周期障害に結び付けられる。一部の実施形態では、特性の存在または非存在は、ＨＭＢ、ＡＵＢまたは月経周期障害に結び付けられる。一部の実施形態では、特性とＨＭＢ、ＡＵＢまたは月経周期障害との関連性は、統計的に有意である（例えば、ｐ＜０．１、ｐ＜０．０５、またはｐ＜０．０１）。
一部の実施形態では、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも３０、または少なくとも４０の特性が、ＨＭＢ、ＡＵＢまたは月経周期障害に結び付けられる。一部の実施形態では、わずか１つ、わずか２つ、わずか３つ、わずか４つ、わずか５つ、わずか１０、わずか１５、わずか２０、わずか３０、またはわずか４０の特性しか、ＨＭＢ、ＡＵＢまたは月経周期障害に結び付けられない。一部の実施形態では、約１、約２、約３、約４、約５、約１０、約１５、約２０、約３０、または約４０の特性が、ＨＭＢ、ＡＵＢまたは月経周期障害に結び付けられる。一部の実施形態では、１～４０の間、１～３０の間、１～２０の間、１～１０の間、１～５の間、５～４０の間、５～３０の間、５～２０の間、５～１０の間、１０～４０の間、１０～３０の間、１０～２０の間、２０～４０の間、２０～３０の間、または３０～４０の間の特性が、ＨＭＢ、ＡＵＢまたは月経周期障害に結び付けられる。
１つまたは複数の表現型または行動特性は、子宮内膜症などの特定の月経周期障害と結び付けられる。一部の実施形態では、これらの表現型または行動特性は、表４に収載されている特性のサブセットである。一部の実施形態では、これらの表現型または行動特性は、表４に含まれていない追加の特性である。一部の実施形態では、子宮内膜症と結び付けられる表現型および行動特性のリストが表５で提供される。
Figure 2022554281000020
一部の実施形態では、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象は、自分達の月経周期の一部または全ての間、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験する。一部の実施形態では、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象は、自分達の月経周期の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％の間、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験する。一部の実施形態では、過去に１回または複数回、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験した対象は、初めてＨＭＢもしくはＡＵＢを経験することになるか、ＨＭＢまたはＡＵＢを散発的に経験するか、ＨＭＢもしくはＡＵＢを定期的に経験するか、またはＨＭＢもしくはＡＵＢを各月経周期中に経験する。
一部の実施形態では、対象は、ヒト対象である。一部の実施形態では、対象は、女性対象である。一部の実施形態では、女性対象は、性染色体異常などの染色体障害を有する。一部の実施形態では、対象は、トランスジェンダーである。一部の実施形態では、女性対象は、思春期を経験しているか、彼女の生殖年齢にあるか、閉経を経験しているか、または閉経後である。
一部の実施形態では、対象は、初潮を経験した。一部の実施形態では、対象は、９歳、１０歳、１１歳、１２歳、１３歳、１４歳、１５歳、１６歳、１７歳、１８歳、１９歳、または２０歳に初潮を経験する。一部の実施形態では、一部の対象は、９歳より早い年齢でまたは２０歳より遅い年齢で初潮を経験した。一部の実施形態では、対象の初潮は、例えばホルモン療法によって、誘導された。
一部の実施形態では、リスクレベルが対象に割り当てられるかまたは対象について算出される。一部の実施形態では、リスクレベルは、１つもしくは複数のマーカー（例えば、１つもしくは複数のマーカーの発現レベル）、対象の表現型もしくは行動特性、または両方の測定値によって決まる。一部の実施形態では、対象のリスクレベルは、その対象のリスクの定量的または定性的評価である。一部の実施形態では、対象のリスクレベルは、対象が、ＨＭＢ、ＡＵＢまたは別の月経周期障害などの状態を発症したまたはすることになる尤度を示す。
一部の実施形態では、対象は、自分達に割り当てられたまたは自分達について算出されたリスクレベルに基づいて処置群に層別化される。一部の実施形態では、層別化することは、対象を処置群に割り当てること、または対象を処置群から除外することを含む。一部の実施形態では、層別化は、図２７～２９で、および実施例で、を含む下記で、さらに詳細に説明される。
一部の実施形態では、参照対象は、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験している対象である。一部の実施形態では、参照対象は、月経周期障害または別の障害もしくは疾患と診断された対象である。一部の実施形態では、そのような参照対象からの試料は、陽性対照である。
一部の実施形態では、対象には、＄２５，０００未満、＄２５，００１～＄５０，０００、＄５０，００１～＄７５，０００、＄７５，００１～＄１００，０００、＄１００，００１～＄１５０，０００、＄１５０，００１～＄２００，０００の、または＄２００，０００を超える世帯収入がある。一部の実施形態では、対象は、中学卒業以下、高校中退、高校の卒業証明書（または同等のもの）、何らかの大学、職業専門学校／専門学校の証明、準学士号、学士号、修士号、または博士号、または専門学位の最高教育レベルを有する。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象が暮らしてきた場所を列挙するように求められる。
月経周期
本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、デジタルバイオマーカーは、月経周期の特性を含む。一部の実施形態では、月経液または膣腔からの他の流体が、本明細書に記載の方法を使用して参照試料を提供するために参照対象から収集される。一部の実施形態では、参照対象は、健康対照対象である。一部の実施形態では、参照対象は、月経液の収集中に正常な月経出血を経験する。一部の実施形態では、参照対象は、自分達の月経周期の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、または１００％の間、正常な月経出血を経験している。一部の実施形態では、月経液は、１つより多くの参照試料を提供するために１名より多くの参照対象から収集される。一部の実施形態では、１つまたは複数の参照試料が、対照試料として役立つ。一部の実施形態では、参照対象からの参照試料は、別の対象の試料が比較される、月経液などの膣腔からの流体などの流体試料の特性のベースライン測定値を提供する。一部の実施形態では、１つまたは複数の参照試料は、１名もしくは複数名の他の対象との比較のための代表値もしくは平均値を提供するために、または比較に使用するためのベースラインもしくは所定の閾値を提供するために、使用される。
一部の実施形態では、調査では、対象は、対象の月経周期および月経流について尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象の最後の月経周期（対象の生理の１日目から対象の次の生理の初日まで）がどのくらいの期間であったのかを日数で尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、アプリまたはカレンダーを使用しない対象は、月経周期を追跡して周期の長さを概算するように求められ、この概算は、対象の２８日より著しく短い、過度にではないが２８日より短い、約２８日、過度にではないが２８日より長い、２８日より著しく長い、または分からない、を含むがこれらに限定されない。
一部の実施形態では、調査では、対象は、対象の周期中に生理開始日が完全に予測可能であるのか、ある程度予測可能であるのか、または全く予測できないのか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象の周期中に、生理終了日が完全に予測可能であるのか、ある程度予測可能であるのか、または全く予測できないのか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象の生理の頻度を概算するように求められ、この概算は、月に１回、月に１回より多い、３カ月に１回、不規則、特定できるパターンがない、低頻度、または全くない、を含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象が月経用品をどのくらいの頻度で交換するかを記載するように求められ、この頻度は、１時間ごと、２時間ごと、４時間ごと、６時間ごと、８時間ごと、または１０時間ごとを含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、対象には、この１カ月に月経周期があった。一部の実施形態では、対象には、対象にとって通常である典型的なものである最新の月経出血があった。一部の実施形態では、対象には、受胎調節のため、妊娠のため、または閉経周辺期にあるため、月経周期がなかった。一部の実施形態では、対象には、対象の生理日ではないときに出血があった。
一部の実施形態では、典型的な月経周期に関する情報は、月経周期の長さ、月経周期の出血の日数、月経周期の頻度を含む。一部の実施形態では、月経液の色は、図２に描示されているように、黒色、褐色、えんじ色、紫えび色、鮮赤色、ピンク色、橙色、黄色、または灰色である。一部の実施形態では、月経液の質感は、水っぽい液体の質感、どろどろした質感、血塊／濃稠塊の質感、粘液でぬるぬるする質感、ねばねばする質感、またはこれらの組合せとして分類される。一部の実施形態では、月経液の匂いは、金属のような／銅のような匂い、腐った匂い、魚のような匂い、タマネギのような匂い、ジム汗の匂い、鼻にツンとくる／発酵した匂い、または甘い匂いである。一部の実施形態では、月経流の感触は、ポタポタ落ちる感じ、したたる感じ、あふれ出る感じ、洪水感、または感触なしである。一部の実施形態では、調査では、対象は、自分達の生理を微量出血、非常に軽度、軽度、中等度、または重度として記述するように求められる。この例は、図１で見られる。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象が対象の生理中に何日出血したかを（微量出血を含めて）尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、月経中に対象が経験する一連の微量出血、月経流が少ない日、月経流が中等度の日、および月経流が多い日を時系列で列挙するように求められる。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象の月経流（多さ）が、月によって、ほぼ同一であるのか、ある程度似ているのか、完全に異なるのか尋ねられる。
一部の実施形態では、調査では、対象は、月経流が多いとき、月経流が中等度のとき、または月経流が少ないときに典型的な月経用品を使用していても対象の経血が衣服（下着ではなく）から何回漏れるのか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、月経流が多いとき、月経流が中等度のとき、または月経流が少ないときの就寝後に対象が何回起きて生理用品を交換するか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、所与の日（２４時間）に対象が何個のライト、レギュラー、スーパー、スーパープラス、およびウルトラタンポンを完全に湿らせるか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、月経流が多い日、月経流が中等度の日、または月経流が少ない日の日中または夜間に対象が何個のライト、レギュラー、スーパー、スーパープラス、およびウルトラタンポンを完全に湿らせるか尋ねられる。タンポンのサイズの例は、図３で見られる。一部の実施形態では、調査では、対象は、月経流が多い、月経流が中等度の、または月経流が少ない日（２４時間）に対象が何個のパンティーライナー、超薄、レギュラー、マキシ／スーパー、夜用および出産後パッドを完全に湿らせるか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、月経流が多い日、月経流が中等度の日、または月経流が少ない日の日中または夜間に対象が何個のパンティーライナー、超薄、レギュラー、マキシ／スーパー、夜用および出産後パッドを完全に湿らせるか尋ねられる。一部の実施形態では、パッドのサイズの例は、図４で見られる。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象が、月経流が多い日、月経流が中等度の日、または月経流が少ない日１日（２４時間）当たり何回、月経カップ、月経ディスク、生理用パンティーまたは成人用おむつを空にするまたは交換するのか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、交換時に対象の月経カップ、月経ディスク、生理用パンティーまたは成人用おむつがどの程度満杯になっているのかを概算するように求められる。一部の実施形態では、これらの製品は、図５に示されている。
一部の実施形態では、調査によって、完全に使用される月経用品の数に関する情報が収集される。一部の実施形態では、調査によって、月経流が多い日、月経流が中等度の日、または月経流が少ない日に使用される月経用品の数に関する情報が収集される。一部の実施形態では、調査によって日中または夜間に使用される製品の数に関する情報が収集される。一部の実施形態では、月経用品は、タンポン、パッド、月経カップ、月経ディスク、生理用パンティー、または成人用おむつである。一部の実施形態では、タンポンは、ライト、レギュラー、スーパー、スーパープラスまたはウルトラタンポンである。一部の実施形態では、パッドは、パンティーライナー、超薄パッド、レギュラーパッド、マキシ／スーパーパッド、夜用パッド、または出産後パッドである。
一部の実施形態では、調査によって月経用品使用についての情報が収集される。一部の実施形態では、調査によって月経用品の現在の使用または過去の使用についての情報が収集される。一部の実施形態では、月経用品は、有機タンポン、非有機タンポン、有機パッド、非有機パッド、月経カップ、月経ディスク、生理用パンティー、成人用おむつ、または尿漏れパッドである。一部の実施形態では、調査では、対象は、次のうちのどの月経用品を現在使用しているのか尋ねられ、選択肢は、有機タンポン、非有機タンポン、有機パッド、非有機パッド、月経カップ、月経ディスク、生理用パンティー、成人用おむつ、または尿漏れパッドを含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、調査では、対象は、次のうちのどの月経用品を過去に使用したことがあるのか尋ねられ、選択肢は、有機タンポン、非有機タンポン、有機パッド、非有機パッド、月経カップ、月経ディスク、生理用パンティー、成人用おむつ、または尿漏れパッドを含むが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、調査では、対象は、対象が有機タンポンを何年使用してきたか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象が非有機タンポンを何年使用してきたか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象が有機パッドを何年使用してきたか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象が非有機パッドを何年使用してきたか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象が月経カップを何年使用してきたか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象が月経ディスクを何年使用してきたか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象が生理用パンティーを何年使用してきたか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象が成人用おむつを何年使用してきたか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象が尿漏れパッドを何年使用してきたか尋ねられる。
一部の実施形態では、対象は、対象が対象の生理中に使用する製品に影響を与える既存の状態／身体障害または身体的制約を有する。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象の月経を管理する理由および方法を説明するように求められる。一部の実施形態では、調査では、宗教的または文化的規範が、対象の月経管理ルーチンに影響を与えているのか尋ねられ、どのように影響を与えているか説明するように求められる。
一部の実施形態では、調査によって周期追跡に関する情報が収集される。一部の実施形態では、調査によって排卵に関する情報が収集される。一部の実施形態では、調査によって排卵を追跡する方法に関する情報が収集される。一部の実施形態では、方法は、微量出血、排卵痛（下腹部痛、通常は片側）、ＬＨ尿検査、ＰｄＧ尿検査、頸膣液の粘稠度の検査、または基礎体温である。一部の実施形態では、調査によって生理を追跡する方法についての情報が収集される。一部の実施形態では、対象は、紙のカレンダー、モバイルアプリ、または別の方法を使用して、対象の月経周期および／または排卵の態様を追跡する。対象が、モバイルアプリを使用して対象の月経周期および／または排卵の態様を追跡する場合、調査では、対象は、対象が使用しているモバイルアプリ、および対象が、あるアプリを別のものよりも気に入っている理由を尋ねられる。対象が、モバイルアプリを使用して対象の月経周期および／または排卵の態様を追跡する場合、調査では、対象の生理の開始日を予測する点でモバイルアプリがどの程度正確であるのかが、対象の生理の開始日の１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０日以内である選択肢を用いて尋ねられる。
一部の実施形態では、調査によって、月経に起因する仕事もしくは学校の欠席日、作業能力の低下、生活に与える影響、またはキャリアに与える影響に関する情報が収集される。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象が典型的な生理に起因して仕事または学校を欠席する日数を尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象が、仕事または学校に姿を見せるが典型的な生理に起因して完全に出席することまたは全力を尽くして行うことができない日数を尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象の生理が対象の生活またはキャリアにどの程度影響を与えるのかを１～１０の尺度（１＝影響なし、１０＝生理に起因して単位を落としたまたは昇進し損なった）で等級付けするように求められる。一部の実施形態では、対象は、月経中に疼痛を経験する。一部の実施形態では、月経痛は、Ｍａｎｋｏｓｋｉ疼痛尺度で０～１０の間で等級付けされる。
一部の実施形態では、調査によって月経血塊に関する情報が収集される。一部の実施形態では、調査では、典型的な生理中に、対象が、何回、月経血塊（ゲル様または塊状に見えることがある血液、組織および粘液の小塊）に、それがそう見えることになるのか、そう感じることになるのかを問わず、気付くか尋ねられる。対象が月経血塊を経験する場合、調査では、対象は、血塊のサイズを記述するように求められ、このサイズは、１０セント硬貨より小さい、１０セント硬貨のサイズ、５セント白銅貨のサイズ、２５セント硬貨のサイズまたはピンポン球のサイズを含むが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、調査によって月経中の習慣に関する情報が収集される。一部の実施形態では、調査では、財政状態が、対象が生理を管理する方法に影響を与えるのか尋ねられる。一部の実施形態では、財政状態が、対象が生理を管理する方法に影響を与える場合、調査では、対象は、次の記述を１～１０の尺度で等級付けするように求められる（１は、「私はこの記述に共感できない」であり、１０は、「この記述に強く共感する」である）：調査では、生理中に、対象が、漏れを隠すもしくは最小限にするために特定の衣類を身に着けるか、または漏れた場合の着替えを携帯するか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象の生理の開始日が近づくと、対象は、予備の月経用品を持ち歩き始めるか、食事もしくは運動ルーチンを先制して変えるか、疼痛を予期して鎮痛薬を先制して服用するか、食料品の買い物のような必要不可欠な活動を避け始めるか、友人とぶらつくようなレジャー活動を避け始めるか、または予約を変更するかを尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、典型的な生理中にどのくらいの頻度で椅子または衣服の背面をチェックするか尋ねられる。
一部の実施形態では、対象は、慢性的に、一貫して、あるいはときおり、症状を経験する。一部の実施形態では、症状は、生理痛、生理中の重度の出血、生理中のもしくは生理以外の不正出血、生理と生理の間の短い間隔、慢性骨盤痛、下腹部および背部痛、挿入性的交渉中の疼痛、排便（通常の排便、下痢および便秘を含む）中の疼痛、腹部膨満、悪心、嘔吐、鼠径部痛、運動中の疼痛、偏頭痛、疲労、下肢の静脈拍動、電撃直腸痛、ざ瘡、青ざめた皮膚、体臭増加、または脂ぎった髪を含む。一部の実施形態では、対象は、月経時におよび／または月経でないときに子宮の痙攣を経験する。一部の実施形態では、対象は、排卵中に片側の下腹部痛、すなわち、排卵痛を経験する。一部の実施形態では、患者は、月経周期中または排卵中に電撃直腸痛を経験する。一部の実施形態では、調査では、対象は、疼痛の対象の人生への関与を記述するように求められる。
調査では、次のうちのどれが対象の月経痛を緩和するのに役立つのか尋ねられる：鎮痛薬（市販のもの）、鎮痛薬（処方薬）、大麻、氷、カバ、熱浴、ブラック・コホッシュ、膀胱を空にすること、リラクゼーション、音楽、温熱パッド、瞑想、セックス／オルガズム、鍼治療、臥床、マッサージ、便通、緩下剤／浣腸、ＴＥＮＳユニット（電気刺激）、運動、またはその他。一部の実施形態では、調査では、対象は、砂糖、動物性食品、アルコール、ジャンクフード、香辛料の入った料理、塩分の多い食べ物、または他の食べ物の摂食が月経痛を増すのか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、サケ、バナナ、ダークチョコレート、柑橘類、香辛料の入った料理、緑葉が多い野菜、スイカ、カモミール、ハーブティー、または他の食べ物が月経痛を緩和するのに役立つのか尋ねられる。
一部の実施形態では、調査によって月経に対する考え方に関する情報が収集される。一部の実施形態では、調査によって、対象が初めて月経について知った年齢、対象が初めて月経について知った経緯、月経に関する子供の頃の会話、月経にまつわる恥ずかしさ、月経に関する考えへの影響、または月経用品の入手可能性に関する情報が収集される。一部の実施形態では、調査では、対象が初めて月経について知ったとき何歳であったか尋ねられる。一部の実施形態では、対象は、親／家族、友人／同僚、思春期の本および自己啓発本、オンライン情報源、または他の情報源（を含むがこれらに限定されない）から、初めて月経について知る。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象の家族が成長時期に生理についてどの程度率直に話しをしたか１～１０の尺度で尋ねられる（１＝月経についての話し合いなし、月経用品および廃棄物を隠す；１０＝月経を励まし、祝い、月経用品を隠し立てせずに保管）。一部の実施形態では、調査では、対象が成長する過程で月経についてどのようなメッセージを受け取ったか尋ねられる。一部の実施形態では、対象は、過去に人前でトイレに行く際に決まって生理用品を見えない所に隠した。一部の実施形態では、対象は、現在、人前でトイレに行く際に生理用品を見えない所に隠す。一部の実施形態では、調査では、対象が、これまでに対象の生理にまつわる恥ずかしさを感じたことがあるか尋ねられる。対象が過去に恥ずかしさを感じたことがある場合、調査では、対象は、恥ずかしさを１～１０の尺度で等級付けするように求められる。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象が現在感じる恥ずかしさを１～１０で等級付けするように求められることもある。一部の実施形態では、調査では、代わりの人が、月経に関する対象の現在の見解を形作った大きな影響を特定するように求められ、この影響は、家族、友人／同僚、宗教信仰者、文化的規範、月経擁護団体もしくは非営利団体、娯楽メディア（例えば、本、映画、ＴＶ番組）、ソーシャルメディア（例えば、インフルエンサー、ソーシャルネットワークでのスレッド）、またはその他を含むが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、調査では、対象は、対象の家庭外のトイレでの月経用品の入手可能性を１～１０の尺度で記述するように求められる。一部の実施形態では、調査では、対象の学校または職場が、次の生理に関連する便宜のうちのいずれかを図っているか尋ねられる：有給生理休暇、対象の生理中に在宅勤務できること、トイレ内で入手可能な月経用品、自由に入手可能な疼痛管理製品、例えば鎮痛薬もしくは温熱パッド、または任意の他の便宜。
一部の実施形態では、対象は、前傾している（すなわち、前に傾いているもしくは腹部の方を向いている）、後傾している（すなわち、後ろに傾いているもしくは直腸の方を向いている）、前屈している（すなわち、子宮の最上部が子宮頸部に対して前に向いており、さらに子宮の前面がくぼんでいる）、または後屈している（すなわち、子宮の最上部が子宮頸部に対して後ろに向いており、さらに、子宮の前面が出っ張っている）子宮を有する。一部の実施形態では、調査で、対象は、参考として図１９を使用して対象の子宮の位置を示すように求められる。
月経周期障害および自己免疫障害
本明細書における方法の一部の実施形態では、デジタルバイオマーカーは、月経周期障害または他の自己免疫障害に関する特性を含む。一部の実施形態では、対象は、月経周期疾患もしくは障害、またはＨＭＢもしくはＡＵＢを呈するもしくは引き起こす他の障害を有する。一部の実施形態では、対象が有する疾患および障害は、摂食障害；極端な体重減少；過度の運動；多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）；卵巣嚢胞；早期閉経；乳がん；卵巣がん；不妊症；卵巣予備能低下；慢性または頻発性尿路感染；子宮外妊娠；心疾患；１型糖尿病；２型糖尿病；自己免疫状態、例えば、ループス、多発性硬化症もしくは関節リウマチ；骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）；子宮内膜症；筋腫（例えば、子宮筋腫）；子宮腺筋症；子宮頸がん；子宮内膜がん；子宮がん；または子宮頸部もしくは子宮内膜の感染症を含む。一部の実施形態では、ＨＭＢまたはＡＵＢは、腎臓、肝臓、甲状腺または副腎を冒す疾患に伴って起こる。
一部の実施形態では、調査によって、子宮内膜症もしくは子宮腺筋症の診断、診断の年齢、診断に関わる検査、子宮内膜症のサブタイプ、子宮内膜症のステージ、子宮内膜症を処置するための医薬、子宮内膜症に対する外科的処置、子宮内膜症の再発、子宮内膜症に伴う疼痛、疼痛緩和戦略、または骨盤痛に関する情報が収集される。一部の実施形態では、対象は、子宮内膜症を有する。一部の実施形態では、対象は、外科的に子宮内膜症または子宮腺筋症と診断されたことがある。一部の実施形態では、対象は、超音波またはＭＲＩのどちらかにより子宮腺筋症と診断されたことがある。一部の実施形態では、対象は、子宮内膜症または子宮腺筋症を有する疑いがある。一部の実施形態では、調査では、医者により外科的に子宮内膜症または子宮腺筋症のどちらかと診断された対象は、対象が子宮内膜症と診断されたとき何歳であったか、および子宮内膜症を抱えて何年生きてきたか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、医者が対象を診断するためにどのような検査を使用したか尋ねられ、これは、超音波、骨盤内診察、外科手術、または他の検査を含み得る。
子宮内膜症は、子宮内膜が他の骨盤内臓器上で成長する状態である。一部の場合には、子宮内膜症の種類は、卵巣子宮内膜腫、腹膜表在性子宮内膜症、深部浸潤性子宮内膜症、または子宮腺筋症を含む。一部の実施形態では、子宮内膜症は、ステージ１（ごく軽度）、ステージ２（軽度）、ステージ３（中等度）、またはステージ４（重度）である。一部の実施形態では、対象は、少なくとも１カ月、６カ月、１年、２年、３年、４年、５年間、またはそれより長く子宮内膜症を有した。一部の実施形態では、対象は、子宮内膜症の外科手術を受けたことがあった。一部の実施形態では、外科手術は、保存的、半保存的、または根治的である。一部の実施形態では、医薬は、混合型経口避妊薬（ＣＯＣ）、ダナゾール、ＧｎＲＨアゴニスト、またはプロゲスチンである。
一部の実施形態では、対象は、子宮腺筋症を有する。子宮腺筋症は、子宮内膜が子宮の筋肉壁を突き破って侵入する状態である。一部の場合には、子宮腺筋症の症状は、月経痙攣、下腹部圧、生理前の腹部膨満、またはＨＭＢを含む。一部の実施形態では、対象は、少なくとも１カ月、６カ月、１年、２年、３年、４年、５年間、またはそれより長く子宮腺筋症を有していた。
一部の実施形態では、調査によって筋腫に関する情報が収集される。一部の実施形態では、情報は、診断時の年齢、診断されてからの年数、診断方法、筋腫の種類、外科的処置、処置時の年齢、処置時の再発、筋腫を処置するための医薬、骨盤痛、疼痛緩和、および骨盤痛の頻度である。一部の実施形態では、筋腫の種類には、壁内（子宮壁内）、漿膜下（子宮壁の外側）、粘膜下（子宮腔の内層の下）、または有茎性（多くの場所に付着することができる茎様成長）のものがある。一部の実施形態では、外科的処置は、筋腫摘出術（腹腔鏡／開腹／子宮鏡）、腹腔鏡筋腫摘出術、開腹筋腫摘出術、子宮鏡筋腫摘出術、子宮摘出術、子宮筋腫塞栓術（ｕｆｅ）、子宮内膜アブレーション、筋融解、子宮部分摘出術、ＭＲＩガイド下収束超音波治療、閉経の監視／静観／待機、または補完および／もしくは代替医療（ＣＡＭ）である。一部の実施形態では、医薬は、混合型経口避妊薬（ＣＯＣ）、ＧｎＲＨアゴニスト、プロゲスチン、トラネキサム酸（Ｌｙｓｔｅｄａ、Ｃｙｋｌｏｋａｐｒｏｎ）、またはウリプリスタル酢酸エステルである。
一部の実施形態では、調査では、対象の最後の月経中に対象がどの程度の骨盤痛を有したか尋ねられ、これは、疼痛なし、軽度の痙攣（日常活動を継続するために医薬を全くまたはほとんど必要としない）、中等度の痙攣（日常活動を継続するために通常は医薬を必要とする）、または重度の痙攣（日常活動を継続するために医薬および床上安静を必要とする）を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、調査では、対象の生理中に対象がどのくらいの頻度で骨盤痛を有するか尋ねられ、これは、ほとんどない（自分の生理の４分の１未満）、しばしばある（自分の生理の４分の１～半分にある）、普段からある（自分の生理の半分以上にある）、または常にある（生理ごとにある）を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、対象は、対象の最後の月経中に骨盤痛のために鎮痛剤またはホルモン剤を服用した。一部の実施形態では、鎮痛剤は、医者により処方されることもあり、市販のもの（例えば、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール／アセトアミノフェン、ナプロキセン）であることもあり、ホルモン剤であることもあり、またはカンナビノイドに基づく製品であることもある。
調査では、対象の最後の月経中に、骨盤痛によって、出勤または登校または日常活動の実施が（たとえ鎮痛剤を服用しても）妨げられたかどうかを尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象の骨盤痛が対照の最後の月経中に最悪の状態でどの程度の重症度であったかを、Ｍａｎｋｏｓｋｉ疼痛尺度を用いて０～１０で等級付けするように求められる。
対象は、次のように感じた骨盤痛を少なくとも３カ月以内に有したことがあり得る：ズキズキする、ビーンと痛みが走る、刃物で刺すような、スパッと切るような、締め付ける、かみつかれるような、熱い－灼けるような、疼くような、重苦しい、触れられると痛い、割れるような、疲れる－疲れ果てる、気持ちが悪くなる、おののくような、こりごりする－むごたらしい、またはその他を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、調査では、対象は、着席、膀胱の充満もしくは排尿、時刻、ストレス、便通、便秘、満腹、性交もしくはオルガズム、起立もしくは歩行、運動、天候、衣類との接触、または咳／くしゃみなどの、骨盤痛を悪化させる要因を特定するように求められる。一部の実施形態では、調査では、対象の骨盤痛を和らげるのに役立つものは何か尋ねられ、これは、処方鎮痛薬、市販の鎮痛薬、リラクゼーション、横になること、音楽、マッサージ、氷、温熱パッド、便通、熱浴、瞑想、緩下剤／浣腸、膀胱を空にすること、カンナビノイドに基づく製品、薬草療法、ブラック・コホッシュ、カバ、またはその他を含むが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、調査によって自己免疫疾患に関する情報が収集される。一部の実施形態では、自己免疫疾患は、円形脱毛症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＬ）、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、１型糖尿病、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性筋疾患、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症（ＭＧ）、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、白斑、またはこれらの組合せである。一部の実施形態では、調査によって、最初に診断された年齢、診断されてからの年数、または診断までの時間に関する情報が収集される。一部の実施形態では、調査によって、自己免疫障害を処置するために使用された医薬または補完もしくは代替医療に関する情報が収集される。一部の実施形態では、医薬は、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）；ＮＳＡＩＤＳ（例えば、アドビル）；ＤＭＡＲＤ（例えば、メトトレキセート、プラケニル）；ヤヌスキナーゼ阻害剤（例えば、Ｘｅｌｊａｎｚ）；カルシニューリン阻害剤（例えば、ネオラール、Ａｓｔａｇｒａｆ ＸＬ）；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパミューン、アフィニトール）；ＩＭＤＨ阻害剤（例えば、イムラン、セルセプト）；ＤＭＴ（例えば、Ｌｅｍｔｒａｄａ、Ａｕｂａｇｉｏ）；ホルモン剤（例えば、レボチロキシン）；生物製剤（例えば、ヒュミラ、リツキサン、ステラーラ）；モノクローナル抗体（例えば、シムレクト、Ｚｉｎｂｒｙｔａ）；ＩＶＩＧ（例えば、免疫グロブリン療法）；血漿交換；外科手術；または他の処置である。一部の実施形態では、補完または代替医療は、ビタミンおよびサプリメント（例えば、ビタミンＤ、プロバイオティクス）、ヨガ／運動、鍼治療、食事療法、毒素の排出、機能性医学、栄養士、理学療法士またはこれらの組合せである。一部の実施形態では、調査によって、フレアアップの低減、症状の管理、月経と自己免疫障害の関係、または生活の質に対する影響に関する情報が収集される。
一部の実施形態では、調査では、対象がフレアアップ中にどのような症状を経験するか尋ねられ、これは、疲労、関節痛、消化の問題、皮膚科的問題（すなわち、発疹、過敏）、疼痛、毛髪脱落、体重減少、体重増加、筋力低下、ブレインフォグ、貧血、しびれおよび刺痛、肥大した腺、または他の症状を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、調査では、フレアアップが起ころうとしていることをどのようにして対象が知るのか尋ねられ、これは、不明、ストレス、「トリガー」フードの摂食、大きな生活の変化、物事をやり過ぎること、処方薬を服用しないこと、天候の変化、季節の変化、細菌もしくはウイルス感染症、または睡眠不足を含むが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、対象は、対象の生理と自己免疫疾患の症状／フレアに相関関係があると信じている。一部の実施形態では、対象の生理は、自己免疫疾患中に、通常より多い月経流、通常より少ない月経流、不規則な痙攣頻度もしくは痙攣頻度の増加、痙攣強度の増加、または凝固の増加を含むがこれらに限定されない、フレアアップによる影響を受ける。一部の実施形態では、調査では、対象が生理中であるときに対象の自己免疫疾患がどのような影響を受けるのか尋ねられ、これは、フレアを経験する可能性がより高い、疲労の増加、疼痛の増加、自己免疫性症状悪化、または自己免疫性症状が改善する、を含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、調査では、対象の最後の月経中に、症状（生理関連症状または自己免疫関連症状のどちらか）によって出勤または登校または日常活動の実施が妨げられたかどうか尋ねられる。一部の実施形態では、フルタイムで働く対象の能力、パートタイムで働く能力、学校の授業に出席する能力、社会生活、恋愛生活、レクリエーション旅行、育児、趣味または運動は、対象の自己免疫疾患による影響を大いに受けるか、多少受けるか、全く受けない。
一部の実施形態では、対象は、妊娠したことがある、または現在妊娠している。一部の実施形態では、対象が妊娠したことがある、または妊娠している場合、対象の自己免疫疾患は、妊娠中に、次のことを含むがそれらに限定されない影響を受けた：自己免疫疾患が薬物によってではなく寛解した、自己免疫疾患のフレアを経験した、自己免疫症状が改善した、自己免疫症状が悪化した、またはその他。一部の実施形態では、対象は、妊娠する前に処置を受けたことがあり、調査では、対象が、妊娠中を通してこの処置レジメンを続けたか尋ねられる。一部の実施形態では、対象の自己免疫疾患は、分娩後に、次のことを含むがそれらに限定されない影響を受けた：自己免疫疾患が薬物によってではなく寛解した、自己免疫疾患のフレアを経験した、自己免疫症状が改善した、自己免疫症状が悪化した、またはその他。
性行動および教育
本明細書における方法の一部の実施形態では、デジタルバイオマーカーは、本明細書に記載されるような対象の性行動または教育に関する特性を含む。一部の実施形態では、調査によって性教育に関する情報が収集される。一部の実施形態では、性教育は、自制、同意、セックスに対する「ノー」の言い方、様々な受胎調節法、ＳＴＩ、コンドームの使用方法、ＨＩＶの予防方法、ＨＰＶワクチン、またはこれらの組合せである。一部の実施形態では、性教育は、公式または非公式である。一部の実施形態では、調査によって、性教育の年齢および性教育の情報源についての情報が収集される。一部の実施形態では、調査によって、セックスについての意思疎通についての情報が収集される。
一部の実施形態では、調査では、対象は、対象が１８歳未満に「公式」または非公式の指導を受けた性教育トピックを特定するように求められ、このトピックは、自制、同意、セックスに対する「ノー」の言い方、様々な受胎調節法、ＳＴＩ、コンドームの使用方法、ＨＩＶの予防方法、またはＨＰＶワクチンを含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、対象が公式の性教育指導を受けた場合、対象は、対象の性交初体験の前にその指導を受けた。
一部の実施形態では、調査では、対象は、対象が１８歳未満に「非公式」の指導を（親または保護者から）受けた性教育トピックを特定するように求められ、このトピックは、自制、同意、セックスに対する「ノー」の言い方、様々な受胎調節法、ＳＴＩ、コンドームの使用方法、ＨＩＶの予防方法、またはＨＰＶワクチンを含むがこれらに限定されない。対象が、非公式の性教育指導を受けた場合。一部の実施形態では、対象は、対象の性交初体験の前にその指導を受けた。
一部の実施形態では、調査では、対象が学校外で受けた性教育の情報源が尋ねられ、これは、思春期の本および自己啓発本、親、友人および兄弟姉妹とのＢｉｒｄ ＆ ｔｈｅ Ｂｅｅｓの会話、ポルノビデオおよび写真、恋愛小説、またはその他を含むが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、対象は、セックス、性的欲求および欲求について対象のパートナーとしばしば話す、必要なときに話す、または決して話さない。一部の実施形態では、対象は、対象の性生活について友人としばしば話す、必要なときに話す、または決して話さない。
一部の実施形態では、調査によって、性的に活発であること、セックスの頻度、ＳＴＩ、最初の膣性交の年齢、生理中のセックス、緊急避妊薬、性的快感、自慰、オルガズム、オルガズムサプリメント、性具、官能小説、または性的刺激を増強するための他の材料に関する情報が収集される。一部の実施形態では、対象は、性交疼痛症（有痛の性的交渉）と診断されたことがある、または性的交渉直前、中または後に性器痛を経験したことがある。一部の実施形態では、対象は、性感染症の処置を受けたことがある。一部の実施形態では、調査では、対象の最初の性的経験時の対象が何歳であったか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象が初めて膣性交したときの対象が何歳であったか尋ねられる。
一部の実施形態では、対象は、性的に活発である。一部の実施形態では、対象は、１年に１０回未満、１年に約１０回、月に約１～３回、１週間に約１～３回、または１週間に３回より多く性的交渉を持つ。一部の実施形態では、対象は、１３歳、１４歳、１５歳、１６歳、１７歳、１８歳、１９歳、２０歳、２１歳、２２歳、２３歳、２４歳、２５歳、２５歳より高齢、または１３歳より若年で最初の性的経験（例えば、性的交渉）があった。一部の実施形態では、対象は、自分の生理中に性的交渉を持つ、または自分の生理中には性的交渉を持たない。
一部の実施形態では、調査では、対象は、歓迎する、合意の上の肉体的接触（性的接触を除いて）を対象がどのくらいの頻度で受け入れるのかを最もよく言い表す頻度が尋ねられ、これは、ほとんどない、ときおり、定期的に、または頻繁に、を含むがこれらに限定されない。
一部の実施形態では、対象は、自分達の人生の中で０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０名またはそれより多くの性的パートナーを有した。一部の実施形態では、対象は、試料が収集される時点で０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０名またはそれより多くの性的パートナーを有した。
一部の実施形態では、対象は、月経中にセックスをする。対象が、月経中にセックスをしない場合、調査では、対象の選好によるのか、または対象のパートナーの選好によるのかが尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象が緊急避妊薬（Ｐｌａｎ Ｂ、Ｅｌｌａなど）を何回使用したことがあるか尋ねられる。一部の実施形態では、対象は、Ｐｌａｎ ＢがＡｍａｚｏｎを通じて注文されることを知っている。
一部の実施形態では、調査では、マスターベーションに関する対象の見解について尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、マスターベーション中にオルガズムに通常は達するか尋ねられ；対象は、性的パートナーとでオルガズムに達したことがこれまでにあるか尋ねられ；または対象は、オルガズムを増強するために市販薬もしくはサプリメントを服用したことがこれまでにあるか、またどの薬もしくはサプリメントを服用したのか尋ねられ；対象は、性的快感を得るために「玩具」（バイブレーターなど）を使用するか尋ねられ；対象は、性的刺激を増強するために視覚資料（写真／ビデオ）を使用するか尋ねられ；対象は、性的刺激を増強するために聴覚資料（音楽、エロティックポッドキャスト）を使用するか尋ねられ；対象は、性的刺激を増強するために官能小説を使用するか尋ねられ；対象は、対象の性生活を向上させるために何らかのアプリを使用するか尋ねられ、そうであった場合、調査では、対象が何のアプリを使用するのか尋ねられる。
一部の実施形態では、対象は、性感染症を有する、または過去に性感染症を有したことがある。一部の実施形態では、性感染症は、細菌性膣炎、クラミジア、淋病、性器ヘルペス、肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、後天的免疫不全症候群、ヒトパピローマウイルス、骨盤内炎症性疾患、梅毒、またはトリコモナス症である。
妊娠および出産
本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、デジタルバイオマーカーは、対象の妊娠、受胎能力および出産に関する特性を含む。一部の実施形態では、調査によって受胎能力に関する情報が収集される。一部の実施形態では、調査によって、妊娠しようとする努力、妊娠するまでの時間、不妊治療、不妊症、卵子凍結保存、卵子提供者、代理母、胚凍結保存、妊娠、早期陣痛、妊娠高血圧腎症、流産、妊娠中絶、または妊娠中の診療の頻度に関する情報が収集される。一部の実施形態では、調査によって、出産、出産回数、帝王切開、経膣分娩、母乳授乳、粉ミルク授乳（formula feeling）、第１子の出産時の母体の年齢、最後の子の出産時の母体の年齢、またはこれらの組合せに関する情報が収集される。一部の実施形態では、調査によって、出産後の医療処置、出産後に仕事に復帰するまでに仕事を休んだ期間、出産後の育児、出産後の縫合（stiches）、分娩後の大量出血、分娩後の出血、小さい血塊の排出、２５セント硬貨のサイズより大きい血塊の排出、頭痛、高血圧、手および足の腫脹、霧視、体重の急増、下肢痛、肉離れのように感じる疼痛、下肢の腫脹、排尿時痛、排尿困難、便秘、悪寒もしくは発熱、匂いのない膣分泌液、匂いのする膣分泌液、心臓の動悸、胸痛、呼吸困難、後陣痛（特に母乳授乳中に感じ得る腹痛）、次第に悪化する下腹部痛、背部痛、失禁、会陰および／もしくは膣部の痛み、不安、ストレス、うつ病、強迫行動、情緒不安定、悲嘆、腹直筋離開（出産後におなかの大きい妊婦に見せ得る右腹壁筋と左腹壁筋の間の離間）、分娩後妊娠高血圧腎症、脳卒中、深部静脈血栓症、帝王切開感染症、会陰切開感染症、痔核、産後うつ（産後２、３週間、打ちのめされた、元気がない、悲しい）、産後うつ病（２、３週間より長く続く、気分変動、悲嘆、不眠症、易怒性、自殺念慮、新生児の世話ができないこと）、授乳コンサルタント、母乳授乳の経験、骨盤治療、性欲、体重増加、靴のサイズの変化、毛髪脱落、妊娠線、出産後の生理の再開またはこれらの組合せについての情報が収集される。一部の実施形態では、対象は、１時間に１個より多くのパッドをあふれさせる程に分娩後大量出血を経験したことがある。
一部の実施形態では、対象は、妊娠している。一部の実施形態では、妊娠は、正常妊娠、または合併症を伴う妊娠である。一部の実施形態では、合併症は、妊娠高血圧腎症、子癇、死産、死産歴、流産、流産歴、高血圧、妊娠糖尿病、早産、悪心および嘔吐、妊娠悪阻、または鉄欠乏性貧血を含む。一部の実施形態では、妊娠中の対象は、少なくとも妊娠１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週であるか、または４０週を過ぎている。
一部の実施形態では、対象は、分娩後の対象である。一部の実施形態では、分娩後の対象は、分娩後少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間であるか、またはそれを過ぎている。
一部の実施形態では、調査では、対象がこれまでに出産したことがあるか尋ねられる。対象が出産したことがある場合、調査では、対象が出産した回数、および対象が初めて出産した年齢が尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象がこれまでに帝王切開または経膣分娩したことがあるか尋ねられる。一部の実施形態では、対象には、乳児がいる。一部の実施形態では、乳児は、月齢０カ月、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、１８カ月、または２４カ月である。
一部の実施形態では、対象は、過去に妊娠したことがある。一部の実施形態では、対象は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回またはそれより多く妊娠したことがある。一部の実施形態では、対象は、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０歳で初めて妊娠した。一部の実施形態では、対象は、１３歳より早い年齢でまたは４０歳より遅い年齢で初めて妊娠した。一部の実施形態では、対象は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回またはそれより多く、生児を出産したことがある。一部の実施形態では、対象は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回またはそれより多く死産したことがある。一部の実施形態では、対象は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回またはそれより多く流産したことがある。一部の実施形態では、出産（例えば、生児出産または死産）は、帝王切開または経膣分娩によるものである。
一部の実施形態では、調査では、対象が妊娠中に医者の診察をどのくらいの頻度で受けたか尋ねられ、これは、２８週までは月に１回、次いで３６週までは月に１回、次いで、妊娠最終月には毎週；３カ月に１回；出産前に１回；出産時；またはその他を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、調査では、出産後に対象が最初に医者の診察を再び受けるまでどのくらいの期間があったか尋ねられ、これは、通常の検診のために出産３週間以内、通常の６週検診のため、または非常事態のために通常の予定された検診の前、を含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、対象は、仕事に復帰するまでに１週間、２週間、１カ月、２カ月、３カ月、４～６カ月、６～１２カ月、または１２カ月より長く休みを取った。一部の実施形態では、対象は、仕事に復帰しない。
一部の実施形態では、対象は、流産している、または流産歴がある。一部の実施形態では、対象は、過去１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２カ月に流産したことがある。一部の実施形態では、対象は、過去１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０年間に流産したことがある。一部の実施形態では、対象は、複数回流産したことがある。一部の対象は、流産の家族歴がある。対象に１回または複数回流産したことがあった場合、調査では、最後の流産中の対象が妊娠何週であったか、および最後の流産の後に対象の生理が再開するまでどのくらいの期間がかかったか、尋ねられる。
一部の実施形態では、対象は、過去に妊娠中絶したことがある。一部の実施形態では、対象は、１回より多く妊娠中絶したことがある。一部の実施形態では、対象は、０、１、２、３、４回、またはそれより多く妊娠中絶したことがある。対象に１回または複数回妊娠中絶したことがある場合、調査では、最後の妊娠中絶中に対象が妊娠何週であったか、および最後の妊娠中絶の後に対象の生理が再開するまでどのくらいの期間がかかったか、尋ねられる。
一部の実施形態では、対象は、自分達の卵子を凍結保存している。一部の実施形態では、対象は、１、２、３、４またはそれを超える周期の卵子凍結保存を行ったことがある。一部の実施形態では、対象は、自分達の胚を凍結保存している。一部の実施形態では、対象は、１、２、３、４またはそれを超える周期の卵子凍結保存を行ったことがある。一部の実施形態では、対象は、別の個人またはカップルの卵子提供者または代理母になったことがある。一部の実施形態では、対象は、対象の胚を凍結保存している。そうであった場合、調査では、対象が行ったのは何周期か尋ねられる。
一部の実施形態では、対象は、自分達の乳児に排他的に母乳授乳しているか、自分達の乳児にほとんどの場合、母乳授乳するか、自分達の乳児に約半分の回数は母乳授乳するか、自分達の乳児にときおり母乳授乳するか、または自分達の乳児に全く母乳授乳しない。一部の実施形態では、調査では、この新生児授乳戦略を何カ月続行したか尋ねられる。一部の実施形態では、対象には、夜に授乳するまたは起きるのを助けてくれるパートナーがいた。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象には出産後に乳児の世話および家族の世話を手伝ってくれる拡大家族、友人または乳母によるケアがあったか尋ねられる。一部の実施形態では、対象は、少なくとも約２週間、１カ月、２カ月、３カ月、４～６カ月、６～１２カ月、または１２カ月より長い間、手伝ってもらった。
一部の実施形態では、対象は、授乳コンサルタントを使用した。一部の実施形態では、調査では、対象は、新生児を乳房に吸い付かせる経験に対象が感じるストレスの程度を１～１０の尺度で等級付けするように求められる。一部の実施形態では、調査では、対象は、初めてである授乳の経験に対象が感じるイライラの程度を等級付けするように求められる。一部の実施形態では、対象は、出産後に乳首および乳房の痛みを経験したことがあり、そうであった場合、調査では、対象が母乳授乳を最初に開始した後に痛みが何週間続いたか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象の乳房に乳児を正しく吸い付かせると痛みが解消したか尋ねられる。一部の実施形態では、対象は、有痛の乳首亀裂、乳腺炎（乳房の炎症）、または乳房腫瘍（乳房における有痛の膿蓄積）を発症したことがある。一部の実施形態では、対象は、妊娠中に出産の準備のために、または出産後に骨盤マッサージ、背部痛、失禁もしくは他の妊娠／分娩後の問題のために、骨盤療法士に診てもらったことがある。
一部の実施形態では、調査では、対象が次のうちのどれを分娩後ケアに使用したか尋ねられる：イブプロフェン／アセトアミノフェン、腰湯、会陰スプレー、ヒーリングフォーム、マキシパッド、会陰部を洗浄するための逆さにすると噴出するボトル、分娩後用の下着、膣／会陰部用の氷嚢、ケーゲル、乳首用軟膏、またはその他。一部の実施形態では、対象は、対象の分娩後ケアに最も有用であった市販製品（例えば、分娩後用の下着、「ＭｏｍＷａｓｈｅｒ」ペリボトル）について知ることは簡単だったと思っている。一部の実施形態では、調査では、分娩後ケア中の使用に最も有用な製品について対象が調べた情報源が尋ねられ、これは、医者、看護師、授乳コンサルタント、妊娠準備クラス、家族および友人、本、妊娠／出産／親フェースブックグループ、インスタグラムアカウント、グーグル検索またはその他を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、対象は、大規模小売店（Ｔａｒｇｅｔ、Ｗａｌｍａｒｔ）、ドラッグストア（ＣＶＳ、Ｗａｌｇｒｅｅｎｓなど）、Ａｍａｚｏｎ、店頭でベビーケアを専門に扱っている独立供給業者、またはオンラインでベビーケアを専門に扱っている独立供給業者で、分娩後ケアについてほとんどの製品を購入する。
一部の実施形態では、調査では、出産後に対象の性欲が回復するまでどのくらいの期間がかかったか尋ねられ、これは、１カ月以内、１～３カ月、３～６カ月、６～１２カ月、または１２カ月より長い期間を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、調査では、妊娠中に対象の体重がどのくらい増加したか尋ねられ、対象が出産後に妊娠前の体重に戻ったかどうか尋ねられる。対象が、対象の妊娠前の体重に戻った場合、調査では、対象は、妊娠前の体重に戻ることがどのくらい難しかったかを、１～１０の尺度（１が容易であり、１０が非常に困難である）で等級付けするように求められる。一部の実施形態では、調査では、対象が妊娠前の体重に戻るのにどのくらいの期間がかかったか尋ねられる。一部の実施形態では、対象は、妊娠中に靴のサイズの増大を経験し、そうであった場合、調査では、対象の妊娠前の靴のサイズに戻るのにどのくらいの期間がかかったか尋ねられ、これは、１カ月以内、１～３カ月、３～６カ月、６～１２カ月、１２カ月より長い期間、または戻らなかった、を含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、対象は、妊娠後に毛髪脱落を経験したことがあり、そうであった場合、調査では、毛髪脱落が１カ月以内、１～３カ月、３～６カ月、６～１２カ月、もしくは１２カ月より後に停止したか、または停止しなかったか尋ねられる。一部の実施形態では、対象は、妊娠中に皮膚線条を経験し、そうであった場合、調査では、皮膚線条が消えるのにどのくらいの期間がかかったか尋ねられ、これは、１カ月以内、１～３カ月、３～６カ月、６～１２カ月、１２カ月より長い期間、または皮膚線条が戻らなかった、を含むがこれらに限定されない。
一部の実施形態では、調査では、出産後に対象の生理が回復するのにどのくらいの期間がかかったか尋ねられ、これは、１カ月以内、１～３カ月、３～６カ月、６～１２カ月、１２カ月より長い期間、またはその他を含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、対象の生理は、出産後、異なり得る。
一部の実施形態では、対象は、不妊症を経験している、または不妊症のリスクがある。不妊症は、１年の妊活後に受胎する（妊娠する）ことができないことを含む。一部の実施形態では、不妊症を経験しているまたは不妊症のリスクがある対象は、ＨＭＢもしくはＡＵＢを経験しており、ＨＭＢもしくはＡＵＢのリスクがあり、および／または月経周期障害を有するかもしくはそのリスクがある。一部の実施形態では、対象は、妊娠を試みたことがあり；成功せずに６カ月より長い間、連続して妊娠を試みたことがあり；いずれかの診療所で不妊治療を求めたことがあり；受胎能力の精密検査をし、不妊症と診断されたことがあり；または不妊症と診断されたパートナーを有した。
一部の実施形態では、対象は、受胎能力または不妊症の家族歴を有する。一部の実施形態では、対象の、第一子を産んだ年齢の、母は、少なくとも１３歳、少なくとも１５歳、少なくとも２０歳、少なくとも２５歳、少なくとも３０歳、少なくとも３５歳、または少なくとも４０歳である。一部の実施形態では、対象の、最後の子を産んだ年齢の、母は、少なくとも１３歳、少なくとも１５歳、少なくとも２０歳、少なくとも２５歳、少なくとも３０歳、少なくとも３５歳、または少なくとも４０歳である。
閉経期および閉経周辺期
本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、デジタルバイオマーカーは、閉経期および閉経周辺期の表現型または行動特性を含む。一部の実施形態では、対象は、閉経期を経験している。一部の実施形態では、閉経期を経験している対象は、早期に閉経期に入った。早期閉経は、４０歳などの閾値年齢の前に始まる閉経である。早期閉経は、遺伝的要因、化学的要因（例えば、化学療法）、遺伝的要因と化学的要因の組合せ、または未知の要因によって引き起こされる。一部の実施形態では、対象は、２５歳、２６歳、２７歳、２８歳、２９歳、３０歳、３１歳、３２歳、３３歳、３４歳、３５歳、３６歳、３７歳、３８歳、３９歳、４０歳、４１歳、４２歳、４３歳、４４歳、４５歳、４６歳、４７歳、４８歳、４９歳、５０歳で、または５０歳を超えて閉経期に入った。
一部の実施形態では、調査によって閉経期および閉経周辺期に関する情報が収集される。一部の実施形態では、調査によって、早発閉経、ホルモン検査の使用、月経周期の変化、血管運動症状、睡眠の問題、気分変化、身体症状、泌尿生殖器症状、外観変化、閉経に起因する生活の変化、ホルモン補充療法、骨量減少、骨粗鬆症、または骨粗鬆症の処置に関する情報が収集される。一部の実施形態では、ホルモン検査は、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、エストロゲン（エストラジオール）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、または抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）についてのものである。一部の実施形態では、骨粗鬆症の処置は、膣エストロゲン、低用量抗うつ薬、ガバペンチン（ニューロンチン、Ｇｒａｌｉｓｅ、その他）、クロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓ、カプベイ、その他）、または骨粗鬆症を予防もしくは処置するための他の医薬を含む。一部の実施形態では、調査では、対象は、ホルモン検査が次のいずれかを示したか尋ねられる：現在、閉経している、閉経していない、または分からない（検査結果が不明瞭であった）。
一部の実施形態では、対象は、対象の思考が閉経に向かう動きを示す変化に最近気づいた。ここでの選択肢は、はい、いいえ、または分からないである。一部の実施形態では、これらの変化は、１、２、３、４、５、６または７年以内に起こった。
一部の実施形態では、対象の月経周期は、最近、以前よりも定期的でなくなって来ている。一部の実施形態では、周期が変化し、その結果、対象は、より多くの血液を喪失する；より少ない血液を喪失する；失血が不規則である；生理と生理の間の日数がより多い；生理と生理の間の日数がより少ない；月経流の量が変化した；月経流の粘稠度が変化した。
一部の実施形態では、対象は、次のうちのいずれかの血管運動症状を（血管の収縮または拡張に起因して）経験した：一過性熱感、寝汗、ほてり感、ドキドキしている心臓、発汗、悪寒、または心臓の動悸。一部の実施形態では、対象は、睡眠問題、例えば、不眠症、夜間の覚醒、夜間の発汗、身体的不快感に起因する入眠困難、または日中の眠気を経験した。一部の実施形態では、対象は、気分変化、例えば、易怒性、疲労、錯乱、怒り、緊張、うつ状態、不安、気分変動、またはリビドー（性欲）の変化を経験した。一部の実施形態では、対象は、身体症状、例えば、頭痛、乳房痛／圧痛、筋肉痛（ache、pain）、関節痛、または消化の問題を経験した。一部の実施形態では、対象は、泌尿生殖器（膣および尿道）症状、例えば、膣の乾燥、膣のかゆみ、膣分泌液、排尿に伴ってヒリヒリすること、頻尿、再発性ＵＴＩ、尿失禁、性交に伴う疼痛、または膣管の短縮および／もしくは収縮を経験した。一部の実施形態では、対象は、外観の変化、例えば、望ましくない体重増加、対象のシルエットの変化（すなわち、より太いウエスト）、ざ瘡の出現、対象の頭頂部のより薄い髪、より濃い顔ひげ／体毛、むらのある肌の色合い、または肌の弾力の低下を経験した。
一部の実施形態では、対象は、閉経期への移行を見越してまたは閉経の明確な効果に対抗するために、次の生活の変化のうちのいずれかを行った：カルシウム摂取量を増加させた；ビタミンＤ摂取量を増加させた；禁煙した；禁酒した；アルコール摂取量を減らした；身体活動を増加させた；体重減少を目指した食事変更を採用した；自分で行うハイインパクト体重負荷運動（すなわち、ランニング、縄跳び、ダンス）を増加させた；非ホルモン薬の服用を開始した；または局所ホルモン療法（通常は、膣に塗布されるエストロゲンクリーム／挿入物／ゲル）の使用を開始した。
一部の実施形態では、対象は、閉経に関連してホルモン補充療法（ＨＲＴ）を求めた。ＨＲＴは、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年または１０年以内に開始した可能性がある。一部の実施形態では、対象は、ＨＲＴ完了後に有害な結果、例えば、乳房の膨満／腫脹／圧痛、頭痛および／もしくは偏頭痛、悪心、消化不良、予期せぬ膣からの出血、気分変動、ざ瘡、乳がん、卵巣がん、子宮がん、血餅、心疾患、または脳卒中を経験した。
一部の実施形態では、対象は、骨量減少を経験した。一部の実施形態では、対象は、骨粗鬆症である（または骨粗鬆症を有する疑いがある）。一部の実施形態では、対象は、医者により骨粗鬆症と診断されたことがある。一部の実施形態では、対象は、次の処置のうちのいずれかを使用した：膣エストロゲン、低用量抗うつ薬、ガバペンチン（ニューロンチン、Ｇｒａｌｉｓｅ、その他）、クロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓ、カプベイ、その他）、または骨粗鬆症を予防もしくは処置するための医薬。一部の実施形態では、対象は、代替処置、例えば、鍼治療、ヨガ、生物学的同一ホルモン、植物エストロゲン（フィトエストロゲン）、ブラック・コホッシュ、アロマセラピー、瞑想およびマインドフルネス、催眠術、激しい運動、認識行動療法プログラム、マッサージ療法、またはイソフラボン（isoflavens）（大豆）を使用した。
医療歴
本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、デジタルバイオマーカーは、対象の医療歴に関する表現型または行動特性を含む。一部の実施形態では、調査によって医療歴に関する情報が収集される。一部の実施形態では、医療歴は、初潮の年齢、または母の初潮の年齢である。一部の実施形態では、情報は、異常月経出血、異常ｐａｐ、貧血、喘息、早発初経、遅発初経、視床下部性無月経、月経困難症、摂食障害、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、早発閉経、卵巣不全、卵巣嚢胞、筋腫、性器脱、陰部疣贅、肝炎、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ＳＴＩ、偏頭痛、肥満、薬物乱用、子宮頸がん、乳がん、乳腺線維嚢胞症、高濃度乳腺、卵巣がん、子宮内膜がん、骨盤内炎症性疾患、不妊症、卵巣予備能低下、慢性もしくは頻発性ＵＴＩ、子宮外妊娠、心疾患、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、橋本病、自己免疫性状態（ループス、ＭＳ、関節リウマチ）、またはこれらの組合せの診断である。一部の実施形態では、情報は、凝固障害、第ｖ因子ライデン、血友病、子宮内膜症／子宮腺筋症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣症候群、筋腫、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、骨盤内炎症性疾患、不妊症、卵巣予備能低下、慢性もしくは頻発性ＵＴＩ、子宮外妊娠、妊娠高血圧腎症、心疾患、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、または自己免疫性状態（ループス、ＭＳ、関節リウマチ）の家族歴である。一部の実施形態では、調査によって過去の外科手術に関する情報が収集される。一部の実施形態では、過去の外科手術は、腹部手術、虫垂切除術、膀胱吊り上げ、乳房生検、乳腺腫瘍摘出術、子宮頸部円錐切除術、子宮頸部凍結手術、レーザー処置、子宮頸部、帝王切開（ｃｅｓａｒｅａｎ ｓｅｃｔｉｏｎ）（帝王切開（Ｃ－ｓｅｃｔｉｏｎ））、胆嚢摘出術、コルポスコピー、診断的腹腔鏡検査、子宮内膜掻爬術、子宮内膜アブレーション、痔核切除術、ヘルニア修復、子宮摘出術、子宮鏡検査、筋腫摘出術、卵巣摘出術、卵巣嚢腫摘出術、脱出手術、治療的腹腔鏡検査、ＬＥＥＰ手技（電気外科的ループ切除）、腰痛手術、乳房切除術、結腸部分切除、腹膜癒着剥離（瘢痕組織除去）、扁桃摘出術、卵巣結紮、またはこれらの組合せである。一部の実施形態では、医療歴は、ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２についての検査である。対象が、ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２遺伝子突然変異についての検査を受けたことがある場合、調査では、対象がどのプロバイダーを使用したか尋ねられ、これは、Ｍｙｒｉａｄ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、Ｃｏｌｏｒ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、Ｉｎｖｉｔａｅ、２３ａｎｄｍｅ、Ｄｏｎ’ｔ Ｋｎｏｗ、または他のプロバイダーを含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、対象は、ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２陽性である（対象のＢＲＣＡ遺伝子の乳がんおよび卵巣がんに結び付けられる突然変異があることが判明した）。一部の実施形態では、対象は、市販薬または処方薬を含む、医薬を服用する。一部の実施形態では、医薬は、パラセタモール、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブもしくはロフェコキシブ）、抗炎症薬（例えば、ナプロキセン、メフェナム酸（naproxen mefanamix acid）、アリーブ、１０１ａｎａｘ１０１１０１１０１、１０１ａｎａｘ１０１１０１、ケトプロフェン、アナプロックス）、麻薬（例えば、ヒドロコドン、コデイン、モルヒネ、オキシコンチン、ヒドロコドン、デメロル、もしくはメペリジン）、別の鎮痛薬、例えば、神経もしくは中枢神経系に対するもの（例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ガバペンチン、プレガバリン、もしくはラモトリギン）、筋弛緩薬（例えば、ジアゼパム、テマゼパム、ソーマ、ロルゾン、フェクスミド、もしくはブスコパン）、抗不安薬もしくは抗うつ薬（例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、ジアゼパム、１０２ａｎａｘ１０２１０２、１０２ａｎａｘ１０２、ルボックス、パキシル、１０２ａｎａｘ１０２、１０２ａｎａｘ、バリウム、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、セルトラリンをはじめとするＳＳＲＩ）、刺激薬（例えば、アデラール、リタリン、Ｖｙａｎｅｓｅもしくはメチルフェニデート）、ＨＰＶワクチン（例えば、ガーダシル）、エストロゲンブロッカー、生薬もしくはハーブ系サプリメント、ビタミンもしくはミネラルサプリメント、またはマルチビタミンサプリメントである。一部の実施形態では、対象は、現在、１つもしくは複数の医薬を服用している。一部の実施形態では、対象は、過去１、２、３、４、５、または６カ月以内に１つまたは複数の医薬を摂取したことがある。
一部の実施形態では、調査によって、医療へのアクセスについての情報が収集される。一部の実施形態では、調査によって、健康保険、補完および代替医療、医療を求めることに関連する費用、車両の利用、医療サービス提供者、最新の医療受診、予防的ケア、医療専門家へのアクセスについての情報が収集される。
一部の実施形態では、補完および代替医療は、鍼治療、アーユルベーダ、ホメオパシー、自然療法、中国伝統医学、カイロプラクティックおよびオステオパシー医学、栄養補助食品、エネルギー療法（例えば、レイキ）、瞑想、または身体運動療法（例えば、ヨガ、太極拳）である。
一部の実施形態では、予防的ケアは、インフルエンザの予防注射、マンモグラム、Ｐａｐスメア、ＨＰＶ検査、または身体検査である。一部の実施形態では、対象は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０年ごとに予防的ケアを受ける。一部の実施形態では、対象は、予防的ケアのための予約を、予約の少なくとも約１週間、２週間、３週間、４週間、１カ月、２カ月、３カ月、５カ月、５カ月、６カ月前または６カ月よりもっと前にする必要がある。
一部の実施形態では、医療専門家は、プライマリーケア医またはＯＢＧＹＮである。一部の実施形態では、対象は、対象が病気であるかまたは健康についての質問があるときに電話をかけるプライマリーケア医である。一部の実施形態では、対象は、対象の生殖ニーズのためのＯＢＧＹＮ（産科医／婦人科医）である。一部の実施形態では、プライマリーケア医またはＯＢＧＹＮは、対象から遠く離れた位置に存在し、これは、５マイル未満離れている、５～１０マイル離れている、１１～２０マイル離れている、２０マイルより大きく離れている、５０マイルより大きく離れている、または１００マイルより大きく離れている、を含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、対象は、予約のための自己負担金がある。一部の実施形態では、対象は、車両を定期的に利用する（自分のものまたはリース契約のもの）。一部の実施形態では、調査では、対象に最も近い病院がどの程度離れているかがマイルで尋ねられる。一部の実施形態では、対象は、通常は、医者の予約に、徒歩、公共交通機関、自転車、運転、家族の一員／友人に車で連れて行ってもらうように頼む、相乗りサービス、またはその他によって（を含むがこれらに限定されない）、訪れる。一部の実施形態では、友人または家族の一員は、医者の受診中に対象と一緒にいる。
一部の実施形態では、対象は、年間医療費の予算が頭に入っており、そうであった場合、調査では、対象の予算について尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象が診察の予約中にやりとりする可能性が最も高いのは、次の提供者のうちのいずれであるか尋ねられる：看護師、ＰＡ（医師助手）、ＭＡ（医療助手）、または医者（ＭＤ）。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象のプライマリーケアの医者から専門医にどの程度容易に紹介してもらえるか尋ねられる。
一部の実施形態では、調査では、対象がＥＲ（救急センター）に最後に行ったのはいつか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象がＥＲに何回行ったことがあるか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象が急病診療所に最後に行ったのはいつか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象が急病診療所に何回行ったことがあるか尋ねられる。
一部の実施形態では、調査では、対象にリプロダクティブヘルスに関する何らかの異常な症状があった場合、対象は、どうする可能性が最も高いか尋ねられ、これは、プライマリーケア診療所に電話をかけて予約を入れる；婦人科医の診療所に電話をかけて予約を入れる；相談のために最も近いＰｌａｎｎｅｄ Ｐａｒｅｎｔｈｏｏｄを見つける；相談のために最も近いミニットクリニックを見つける；悪化するか様子を見て、悪化した場合、予約なし診療のための緊急医療クリニックを見つける；悪化するか様子を見て、悪化した場合、救急センターがある最も近い病院を見つける；オンライン情報源を探し、発症の仕方を観察する；代替家庭用治療薬を探して、医者に行くほど悪化せずに解消するかどうか見る；またはその他を含むが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、調査では、対象が病院にかかることを考えた場合、次の要因について対象がどの程度考慮するかを１～５の尺度（考慮しないが１であり、大幅に考慮するが５である）で尋ねられる：自己負担金、税控除前の自己負担費用、指示される検査の費用にまつわる不確実性、医者との意思疎通の難しさ、診療所での待ち時間、診療所への通院、結果についての不安、処方される可能性のある医薬の費用、病院に行くために仕事を休まなければならないこと、病院に行くために保育サービスを見つけること、または他の要因。
一部の実施形態では、調査では、対象は、対象の健康保険ステータスを最もよく言い表すのはどのプランか尋ねられ、これは、健康維持機構；優先プロバイダー組織；ポイントオブサービスプラン；専属プロバイダー組織プラン；高免責額医療保険；医療用貯蓄口座；Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｓｕｒａｎｃｅ Ｍａｒｋｅｔｐｌａｃｅで購入した個人健康保険；ＶＡケア；メディケイド；メディケア；ＣＯＢＲＡ；またはこれらの組合せを含むが、それらに限定されない。
一部の実施形態では、対象は、強い骨盤底または弱い骨盤底を有する。骨盤底筋の強さは、尾骨の直ぐ上かつ臀裂の上に１本または複数本の指を置き、骨盤底筋を締め、感じられる動きの強さを感じることによって、判定される。
一部の実施形態では、対象は、自分達の膀胱を制御している、ときどき尿漏れする、または定期的に尿漏れする。一部の実施形態では、対象は、運動、屈伸、くしゃみまたは咳などの身体活動に伴って漏れを経験する。一部の実施形態では、対象は、突然の強い尿意切迫感を経験し、これは、尿漏れまたは制御できない尿流を呈する。一部の実施形態では、対象は、頻繁なまたは絶え間ない排尿の要求を経験し、これは、膀胱を完全に空にすることができないことを呈する。一部の実施形態では、対象は、膀胱が空になっていると思っているときでさえ、ゆっくりとした漏れを経験する。一部の実施形態では、調査では、理学療法士または医者が対象の骨盤底の強度をこれまでに確認したことがあるか尋ねられる。一部の実施形態では、対象は、次のように回答した：強い；弱い；これらの間のどこか；またはなし。一部の実施形態では、調査では、対象は、参考として図２０を使用して自分達の骨盤底強度を、強い、弱い、これらの間のどこか、または分からないと記述するように求められる。
一部の実施形態では、対象は、過去に膣内イースト菌、ウイルスまたは細菌感染症を有したことがある。一部の実施形態では、対象は、過去１、２、３、４、５、または６カ月間に膣内イースト菌、ウイルスまたは細菌感染症を有したことがある。一部の実施形態では、対象は、試料が採取された時点で膣内イースト菌、ウイルスまたは細菌感染症である。一部の実施形態では、対象は、再発の、膣内イースト菌、ウイルスまたは細菌感染症を有する。一部の実施形態では、対象は、過去３カ月間に、膣内イースト菌、ウイルスまたは細菌感染症を有したことがある。対象が、過去３カ月間に膣内イースト菌、ウイルスまたは細菌感染症を有したことがある場合、調査では、対象が生理であった間にこの感染症が起こったかどうか尋ねられる。一部の実施形態では、対象は、これまでに異常なＰａｐスメアを有したことがある。
一部の実施形態では、患者は、過去に抗生物質を処方されたことがある。一部の実施形態では、抗生物質は、アモキシシリン、ドキシサイクリン、セファレキシン、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、メトロニダゾール、アジスロマイシン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、クラブラン酸塩、レボフロキサシン、ペニシリン、または別の抗生物質である。一部の実施形態では、抗生物質は、膣内細菌感染症のために、または別の感染症のために処方されたことがある。一部の実施形態では、患者は、自分達の人生で少なくとも１、５、１０、１５、２０、２５、３０回またはそれより多くの回数、抗生物質治療を受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、過去３カ月間に抗生物質治療を処方されたことがある。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象が自分達の人生の中で何回抗生物質治療を処方されたことがあるか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象が他の状態のために摂取した可能性がある、あらゆる他の医薬を列挙するように求められる。一部の実施形態では、対象は、なんらかの長期にわたる抗生物質治療を受けたことがあり、そうであった場合、対象が抗生物質治療に合計何カ月費やしたのか。
一部の実施形態では、調査によって治療についての情報が収集される。一部の実施形態では、対象は、現在または過去にセラピストを有したことがある。対象がセラピストに診てもらった場合、調査では、対象がどのような種類のセラピストに診てもらったのか尋ねられ、これは、トークセラピスト、心理学者、アプリベースの治療、精神科医、集団療法、またはその他を含むが、これらに限定されない。
身体組成
本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、デジタルバイオマーカーは、本明細書に記載されるような対象の身体組成の表現型または行動特性に関する特性を含む。
一部の実施形態では、対象の地毛の色は、褐色、黒色、ブロンド、赤色、灰色、または白色である。
一部の実施形態では、調査によって身体組成についての情報が収集される。一部の実施形態では、調査によって、体重減少、体重増加、筋肉量、筋肉組成、体脂肪の位置、ウエスト囲、バスト囲、ヒップ囲、ブラバンドサイズ、ブラカップサイズ、またはＵＳジーンズサイズに関する情報が収集される。一部の実施形態では、調査では、対象の身体がどのようにして体重を保持しているのかをさらに理解するために質問される。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象の痩せるまたは太る能力を記述するように求められる。一部の実施形態では、対象は、すぐに脂肪が増え、それを落とすことがなかなかできない；脂肪がつきやすいが、好きな時にそれを減らすことができる；あまり変動しない；またはほとんど脂肪がつかない。一部の実施形態では、調査では、対象は、筋肉量を増やす対象の能力を記述するように求められる。一部の実施形態では、対象は、すぐにかつ簡単に筋肉量が増える；筋肉量を増やすことがなかなかできない；または筋肉量がある。
一部の実施形態では、調査では、対象は、対象の筋肉を、沢山ついていないが無駄のない筋肉、割れている筋肉、または十分に割れていない筋肉のいずれかとして記述するように求められる。一部の実施形態では、調査では、対象は、図２１に従って対象がどこに脂肪を蓄えるか尋ねられ、これは、胸部、上腕、腹部、ヒップ、外および内腿、膝、腰部、または臀部を含むが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、調査では、対象は、図２２に従って対象のウエスト囲、ヒップ囲およびバスト囲を測定するように求められる。一部の実施形態では、調査では、対象のブラバンドサイズについて尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象のブラカップサイズについて尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象のＵＳジーンズサイズについて尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象のＵＳドレスサイズについて尋ねられる。
一部の実施形態では、対象は、背が低い、平均的な身長である、または背が高い。一部の実施形態では、背が低い対象は、身長５フィート未満、身長５フィート１インチ未満、身長５フィート２インチ未満、身長５フィート３インチ未満、身長５フィート４インチ未満、身長５フィート５インチ未満、または身長５フィート６インチ未満である。一部の実施形態では、背が高い対象は、身長５フィート６インチより高く、身長５フィート７インチより高く、身長５フィート８インチより高く、身長５フィート９インチより高く、身長５フィート１０インチより高く、身長５フィート１１インチより高く、または身長６フィートより高い。一部の実施形態では、平均的な身長の対象は、背が低い対象の身長と背が高い対象の身長の間の身長である。
一部の実施形態では、対象は、低体重、正常体重、過体重、肥満、または病的に肥満である。一部の実施形態では、低体重の対象は、１１５ポンド未満、１１０ポンド未満、１０５ポンド未満、または１００ポンド未満である。一部の実施形態では、低体重の対象は、１９未満、１８．５未満、１８未満、または１７．５未満のボディーマスインデックス（ＢＭＩ）を有する。一部の実施形態では、正常体重の対象は、１０５～１７０ポンドの間、１０５～１６５ポンドの間、１０５～１６０ポンドの間、１０５～１５５ポンドの間、１０５～１５０ポンドの間、１０５～１４５ポンドの間、１１０～１７０ポンドの間、１１０～１６５ポンドの間、１１０～１６０ポンドの間、１１０～１５５ポンドの間、１１０～１５０ポンドの間、１１０～１４５ポンドの間、１１５～１７０ポンドの間、１１５～１６５ポンドの間、１１５～１６０ポンドの間、１１５～１５５ポンドの間、１１５～１５０ポンドの間、または１１５～１４５ポンドの間である。一部の実施形態では、正常体重の対象は、１７．５～２５．５の間、１８～２５．５の間、１８．５～２５．５の間、１９～２５．５の間、１７．５～２５の間、１８～２５の間、１８．５～２５の間、１９～２５の間、１７．５～２４．５の間、１８～２４．５の間、１８．５～２４．５の間、または１９～２４．５の間のＢＭＩを有する。一部の実施形態では、過体重の対象は、１４５～１９０ポンドの間、１４５～１８５ポンドの間、１４５～１８０ポンドの間、１４５～１７５ポンドの間、１４５～１７０ポンドの間、１５０～１９０ポンドの間、１５０～１８５ポンドの間、１５０～１７５ポンドの間、１５０～１７０ポンドの間、１５５～１９０ポンドの間、１５５～１８５ポンドの間、１５５～１８０ポンドの間、１５５～１７５ポンドの間、または１５５～１７０ポンドの間である。一部の実施形態では、過体重対象は、２４．５～３０．５の間、２４．５～３０の間、２４．５～２９．５の間、２５～３０．５の間、２５～３０の間、２５～２９．５の間、２５．５～３０．５の間、２５．５～３０の間、または２５．５～２９．５の間のＢＭＩを有する。一部の実施形態では、肥満の対象は、１７５～２２０ポンドの間、１７５～２１５ポンドの間、１７５～２１０ポンドの間、１７５～２０５ポンドの間、１８０～２２０ポンドの間、１８０～２１５ポンドの間、１８０～２１０ポンドの間、１８０～２０５ポンドの間、１８５～２２０ポンドの間、１８５～２１５ポンドの間、１８５～２１０ポンドの間、または１８５～２０５ポンドの間のＢＭＩを有する。一部の実施形態では、肥満の対象は、２９～４１の間、２９～４０．５の間、２９～４０の間、２９～３９．５の間、２９～３９の間、２９．５～４１の間、２９．５～４０の間、２９．５～３９．５の間、２９．５～３９の間、３０～４１の間、３０～４０．５の間、３０～４０の間、３０～３９．５の間、３０～３９の間、３０．５～４１の間、３０．５～４０．５の間、３０．５～４０の間、３０．５～３９．５の間、３０．５～３９の間、３１～４１の間、３１～４０．５の間、３１～４０の間、３１～３９．５の間、または３１～３９の間のＢＭＩを有する。一部の実施形態では、病的に肥満の対象は、２０５ポンドより重く、２１０ポンドより重く、２１５ポンドより重く、２２０ポンドより重く、または２２５ポンドより重い。一部の実施形態では、病的に肥満の対象は、３９より大きい、３９．５より大きい、４０より大きい、４０．５より大きい、または４１より大きい、ＢＭＩを有する。ＢＭＩは、任意の許容可能な式を使用して算出される。
一部の実施形態では、調査によって毛髪脱落についての情報が収集される。一部の実施形態では、調査によってざ瘡についての情報が収集される。一部の実施形態では、調査によって、ざ瘡の位置、重症度または種類についての情報が収集される。一部の実施形態では、ざ瘡の種類は、黒色面疱、白色面疱、膿疱、小結節、または嚢胞を含む。一部の実施形態では、対象は、現在、ざ瘡を有する。対象がざ瘡を有する場合、調査では、彼女達は、ざ瘡が一般に見られる場所を示すように求められ、これは、胸部、ビキニライン、背中上部、臀部、髪の生え際および顎のライン、額、目、鼻、唇／口、頤および首、または頬を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、この例は、図７で見られる。一部の実施形態では、調査では、対象は、参考として図８の画像を使用して対象のざ瘡の重症度を示すように求められる。一部の実施形態では、調査では、対象は、図９に示されている次の選択肢のうちのどれが対象のざ瘡の種類を最もよく記述するか尋ねられる：黒色面疱、白色面疱、丘疹、膿疱、小結節、または嚢胞。
一部の実施形態では、調査によって体毛の量についての情報が収集される。一部の実施形態では、体毛は、上唇、上腕、頤／首、大腿部、胸部、おなか、背中上部、腰部、または陰部である。一部の実施形態では、調査では、対象は、図６に示されている以下の選択肢のうちのどれが対象の毛髪を最もよく記述するか尋ねられる。一部の実施形態では、対象は、対象の毛髪を次のように分類する：１－ふさふさした沢山の毛髪；２－毛量がやや低減し、その部分が広がりつつある；３－毛量が低減し、その部分が広がりつつあり、一部の頭皮が見えてきている；４－毛量がかなり低減し、より大きく頭皮が見えてきている；５－頭皮が大部分見える；６－牽引性脱毛症；７－円形脱毛症；または８－全頭脱毛症。
一部の実施形態では、調査では、対象は、参考として図１０を使用して対象の上唇上の発毛の位置および量を示すように求められる。一部の実施形態では、調査では、対象は、参考として図１１を使用して対象の上腕の発毛の位置および量を示すように求められる。一部の実施形態では、調査では、対象は、参考として図１２を使用して対象の頤／首の発毛の位置および量を示すように求められる。一部の実施形態では、調査では、対象は、参考として図１３を使用して対象の大腿部の発毛の位置および量を示すように求められる。一部の実施形態では、調査では、対象は、参考として図１４を使用して対象の胸部の発毛の位置および量を示すように求められる。一部の実施形態では、調査では、対象は、参考として図１５を使用して対象のおなかの発毛の位置および量を示すように求められる。一部の実施形態では、調査では、対象は、参考として図１６を使用して対象の背中上部の発毛の位置および量を示すように求められる。
一部の実施形態では、調査では、対象は、参考として図１７を使用して対象の腰部の発毛の位置および量を示すように求められる。一部の実施形態では、調査では、対象は、参考として図１８を使用して対象の恥部の発毛の位置および量を示すように求められる。
一部の実施形態では、対象は、ビーガンダイエット、ケトン食、コーシャー（Ｋｏｓｈｅｒ）、無グルテン食、乳成分不使用食、菜食、パレオダイエット、ハラール食、低脂肪食、魚菜食、ローフード食、低糖食、低炭水化物食、地中海食、または典型的な西洋食を摂取する。一部の実施形態では、対象は、摂食障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄ ｅａｔｉｎｇ）歴または摂食障害（ｅａｔｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）歴を有する。一部の実施形態では、摂食障害は、神経性食欲不振症、神経性大食症、過食性障害、１つもしくは複数の食物嫌悪、または１つもしくは複数の食物依存症を含む。
一部の実施形態では、調査では、対象は、対象が摂取する食品の大部分を対象が得る場所を記述するように求められ、これは、デリバリーを注文する／テイクアウトする；中級～高級レストランで食べる；ファストフードレストラン（例えば、マクドナルド、バーガーキング、タコベル、ＫＦＣ、ピザハットなど）で食べる；ファストフレッシュレストラン（Ｃｈｉｐｏｔｌｅ、Ａｆｆｏｒｄａｂｌｅ ｌｏｃａｌ）で食べる；自然食品；Ｔｒａｄｅｒ Ｊｏｅ’ｓ；Ｓｐｒｏｕｔｓ；他の国内食料品チェーン（Ｓａｆｅｗａｙ、Ｋｒｏｇｅｒ）；農作物の直売所；コンビニエンスストア；自分で自家栽培する；またはその他を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象が食品を定期的に購入する最も近い食料品店または場所がどのくらい遠いのか（マイルで）尋ねられる。
一部の実施形態では、調査によってカフェイン摂取量についての情報が収集される。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象が次のカフェイン入り製品の各々を１日に何単位摂取するのか示すように求められる：８ｏｚカップのレギュラーコーヒー、８ｏｚカップのカフェイン抜きコーヒー、数ショットのエスプレッソコーヒー、８ｏｚカップの紅茶、８ｏｚカップの緑茶、８ｏｚカップのハーブティー、１２ｏｚ缶のソーダ、８ｏｚ缶の栄養ドリンク、２００ｍｇカフェイン丸薬の数、１ｏｚのミルクチョコレート（チョコレートバーの約１／３）、および１ｏｚのダークチョコレート（チョコレートバーの約１／３）。一部の実施形態では、カフェイン入り製品は、図２３で見られる。
一部の実施形態では、対象は、任意の人種または民族性の者である。一部の実施形態では、民族性または出自は、ネイティブアメリカン（北、中央および南アメリカ全域のアメリカの先住民）、太平洋諸島の住民（ミクロネシア、メラネシア、ポリネシア）、南アジア人（アフガニスタン、パキスタン、インド、バングラデシュ、ネパール、ブータン、スリランカ）、東南アジア人（タイ、ベトナム、マレーシア、シンガポール、フィリピン、ラオス、インドネシア、ブルネイ、ミャンマー、カンボジアおよび東ティモール）、東アジア人（中国、韓国、日本、台湾またはモンゴル国）、レバント人（レバノン、シリア、ヨルダン、イスラエルおよびパレスチナ）、アラビア半島（バーレーン、クエート、オマーン、カタール、サウジアラビア、アラブ首長国連邦、イエメン）、北西アジア人（イラン、イラク、アルメニア、アゼルバイジャン、ジョージア）、北アフリカ人（アルジェリア、エジプト、リビア、モロッコ、サハラ・アラブ民主共和国（Sahrawi Arab Democratic Republic）、スーダン、チュニジア）、東アフリカ（ブルンジ、コモロ、ジブチ、エリトリア、エチオピア、フランス領南方・南極地域、ケニア、マダガスカル、マラウイ、モーリシャス、メイヨット、モザンビーク、レユニオン、ルワンダ、セーシェル、ソマリア、ソマリランド、南スーダン、タンザニア、ウガンダ、ザンビア、ジンバブエ）、中央アフリカ（アンゴラ、カメルーン、中央アフリカ共和国、チャド、コンゴ民主共和国、コンゴ共和国、赤道ギニア、ガボン、サントメ・プリンシペ）、西アフリカ（ベナン、ブルキナファソ、カーボベルデ、アイボリーコースト、ガンビア、ガーナ、ギニア、ギニアビサウ、リベリア、マリ、モーリタニア、ニジェール、ナイジェリア、セントヘレナ・アセンションおよびトリスタンダクーニャ、セネガル、シエラ・レオネ、トーゴ）、南アフリカ（ボツワナ、スワジランド、レソト、ナミビア、南アフリカ）、広くサブサハラアフリカ人、アフロカリビアン（アンギラ、アンチグア・バーブーダ、アルバ、バハマ、バルバドス、英領バージン諸島、ケイマン諸島、キューバ、ドミニカ、ドミニカ共和国、グレナダ、グアドループ島、ハイチ、ジャマイカ、マルティニーク島、モントセラト島、オランダ領アンティル、プエルトリコ、サンバルテルミー島、セントキッツ・ネビス、セントルシア、サンマルタン島、セントビンセント、トリニダード・トバゴ、タークス・カイコス諸島、ＵＳバージン諸島）、西ヨーロッパ人（ベルギー、フランス、ドイツ、ルクセンブルク、オランダ、アイルランド共和国、および英国、オーストリアおよびスイス）、北ヨーロッパ（デンマーク、フィンランド、グリーンランド、アイスランド、ノルウェー、およびスウェーデン）、東ヨーロッパ人（チェコ共和国、エストニア、ラトビア、リトアニア、ポーランド、スロバキア、アルバニア、ボスニア・ヘルツェゴビナ、ブルガリア、クロアチア、ハンガリー、ルーマニア、スロベニア、およびセルビア・モンテネグロ）、南ヨーロッパ人（ギリシャ、イタリア、ポルトガル、およびスペイン）、広くヨーロッパ、広くラテンアメリカ人またはこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、調査では、ＵＳ国勢調査により対象がどのように分類されることになるかについて質問され、これは、アラスカ先住民／アメリカ先住民－ナバホ・ネイション、ブラックフット族（Blackfeet Tribe）、マヤ人、アステカ族、バロウ・イヌピアット伝統政府先住村落、ノーム市エスキモー共同体；黒人もしくはアフリカ系アメリカ人－アフリカ系アメリカ人、ジャマイカ人、ハイチ人、ナイジェリア人、エチオピア人、ソマリ族；ヒスパニック系、ラテン系もしくはスペイン人系（の）－メキシコ人、メキシコ系アメリカ人、チカーノ、プエルトリコ人、キューバ人、エルサルバドル人、ドミニカ人、コロンビア人、グアテマラ人、スペイン人、エクアドル人；他のアジア人－パキスタン人、カンボジア人、モン族；他の太平洋諸島の住民－トンガ人、フィージー人、マーシャル諸島の人；白人－ドイツ人、アイルランド人、イギリス人、イタリア人、レバノン人、エジプト人；または他の人種を含むが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、調査によって対象の関係ステータスに関する情報が収集される。一部の実施形態では、関係ステータスは、独身、一対一の恋愛関係、ポリアモリー関係、オープンな関係、婚約している、結婚している、夫を亡くした、別居している、離婚した、シビルユニオン、同棲関係、その複合型、またはその他である。一部の実施形態では、調査によって関係ステータスでの満足度に関するデータが収集される。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象の現在の関係ステータスでの対象の満足度を１～１０の尺度（１０が最適である）でランク付けするように求められる。
一部の実施形態では、現在の生活状況は、単独での生活、親との生活、パートナーもしくは配偶者との生活、子供との生活、ルームメートとの生活、またはこれらの組合せである。一部の実施形態では、宗教的バックグラウンドまたは現在の信仰している宗教は、霊的なもの、キリスト教プロテスタント、キリスト教徒福音主義、カトリック、ＬＤＳ／モルモン教徒、エホバの証人、キリスト教無宗派、ユダヤ教無宗派、ユダヤ教改革派、ユダヤ教正統派、他のユダヤ教宗派、イスラム教シーア派、イスラム教スンニ派、他のイスラム教宗派、ヒンドゥー教徒、シーク教徒、ジャイナ教徒、仏教徒、ゾロアスター教徒、無信仰者、不可知論者、道教信者、儒者、バハーイ教徒（Bahai）、ルクミ実践者（サンテリア教）、アメリカ先住民霊性系、または別の信仰している宗教である。
ジェンダー
本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、デジタルバイオマーカーは、対象のジェンダーまたは性的指向に関する特性を含む。一部の実施形態では、対象は、任意の性的指向の者である。一部の実施形態では、性的指向は、エイセクシャル、バイセクシャル、ゲイ、ヘテロセクシャル／同性愛でない、レズビアン、パンセクシャル、またはクィアである。一部の実施形態では、対象は、シスジェンダー、ノンバイナリー、トゥースピリット、トランスジェンダー、またはエイジェンダーである。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象の性的指向を最もよく要約するのはどのような用語かを尋ねられ、これは、ヘテロセクシャル／同性愛でない（異性に性的もしくは情動的魅力を感じること）；ゲイ（同性に性的もしくは情動的魅力を感じること）；レズビアン（同性に、典型的には女性が女性に、性的もしくは情動的魅力を感じること）；バイセクシャル（１つより多くのジェンダーに性的および／もしくは情動的魅力を感じることを経験する人々についての総称）；エイセクシャル（性的魅力を感じないこと、およびこの指向に共感する者）；パンセクシャル（多くの／任意のジェンダーに魅力を感じることができる）；クィア（シスジェンダーおよび／もしくはヘテロセクシャルではないジェンダーおよび性的少数者についての一般用語）；または他の性的指向を含むが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、調査では、対象は、対象のジェンダーアイデンティティーを最もよく要約するのはどのような用語であるか尋ねられ、これは、シスジェンダー（出生児に指定された性であるアイデンティティーを持つ）；ノンバイナリー（ジェンダーバイナリー「男性／女性」の範囲に入らない様々なジェンダー表現）；トゥースピリット（第３のジェンダーおよび他のジェンダーバリアントを含む、北アメリカ先住民のジェンダーアイデンティティーを索引する用語）；トランスジェンダー（出生児に指定された性とは異なるアイデンティティーを持つ）；エイジェンダー（一般に、ジェンダーを有さない人々および／もしくは彼らがニュートラルと説明するジェンダーを有する人々の、多くの異なるジェンダーを包含する）；または他のジェンダーアイデンティティーを含むが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、対象は、出生時に女性に指定される。一部の実施形態では、対象は、出生時に男性に指定される。
一部の実施形態では、対象は、ノンバイナリーまたはトランスである。一部の実施形態では、調査によって、初めて内面的なジェンダーの不一致を感じた年齢、社会的移行の年齢、性別違和感の診断、ホルモン剤使用、受胎調節、性別適合手術、妊孕性温存、ホルモン療法の禁忌、テストステロン療法、ステロイド使用、骨塩密度、ヘマトクリットレベル、脂質レベル、医療専門家へのアクセス、マンモグラム、または子宮頸がんスクリーニングに関する情報が収集される。
一部の実施形態では、調査では、対象が初めてジェンダーの不一致を内面的に感じたのは何歳か尋ねられ、対象のジェンダーアイデンティティーが対象の指定された性と異なることを対象が知ったのは何歳か尋ねられ、および対象が、次のエリアで社会的移行（代名詞、服装、髪、ビンディング）を始めたのは何歳か尋ねられる：家庭で（家族とともに）、職場で、仲間／友人とともに学校で、および完全な社会的移行。一部の実施形態では、調査では、対象が、どのくらいの期間、ジェンダーノンバイナリーまたはトランスジェンダーとしてのアイデンティティーも持っているのか尋ねられる。一部の実施形態では、対象は、セラピストから「性別違和感」の診断を受けたことがある。
一部の実施形態では、対象は、対象の認めるジェンダーとのジェンダーの一致を実現するためにホルモン剤を使用したことがある。対象がホルモン剤を使用したことがある場合、調査では、対象の認めるジェンダーとのジェンダーの一致を実現するために対象がホルモン剤を使用し始めたのは何歳か尋ねられる。一部の実施形態では、対象は、ジェンダー適合を目的として約１、２、３、４、５、６ ７、８、９または１０年未満にわたってホルモン剤を使用している。
一部の実施形態では、対象は、月経の不快性を抑制するために受胎調節を使用したことがある。一部の実施形態では、対象は、対象の認めるジェンダーとのジェンダーの一致を実現するために外科手術を受けたことがあり、対象がそのような外科手術を受けたことがある場合、調査では、対象の認めるジェンダーとのジェンダーの一致を実現するために対象が外科手術を使用し始めたのは何歳か尋ねられる。一部の実施形態では、対象は、医学的または社会的移行の前に妊孕性温存を考慮したことがある。一部の実施形態では、調査では、ジェンダー適合ホルモン療法が対象の保険によってカバーされるか尋ねられる。
一部の実施形態では、移行した対象は、思春期を抑制するためのまたは対象の生理を完全に停止させるためのＧｎＲＨアナログ（Ｌｕｐｒｏｎもしくは何らかの他の商標）またはプロゲステロン皮下注射（Ｄｅｐｏ－Ｐｒｏｖｅｒａのような）の投与を受けた者を含んだ。一部の実施形態では、対象は、次のホルモン療法禁忌（特定の治療を受けない理由）のいずれかを有すると診断されたことがある：ＡＩＳ（アンドロゲン不感性症候群）、アンドロゲン感受性てんかん、偏頭痛、赤血球増加／ヘマトクリット値上昇、重度の高血圧、腎不全、心不全、肝疾患、冠動脈疾患、または他の禁忌。
一部の実施形態では、対象は、対象の移行の一環としてテストステロンを投与することによって男性の生理的レベル代表値へと増加されたテストステロンレベルを有した。そうであった場合、対象は、経口ウンデカン酸テストステロン、ウンデカン酸テストステロン注射、エナント酸もしくはシピオン酸テストステロン注射、経皮的にテストステロン１％ゲル、またはテストステロンパッチを受けた可能性がある。一部の実施形態では、調査によって、ピル、パッチ、クリーム、ゲル、インプラント、またはペレット／ロッドであり得る、対象のホルモン療法のための投与経路について尋ねられる。一部の実施形態では、対象は、「スタッキング」（テストステロンに加えて別の種類のステロイドの摂取）を実行したことがある。一部の実施形態では、対象は、テストステロンの摂取による何らかの副作用、例えば、初回適用時のＴがピークに達したときの凝集、Ｔが降下したときの疲労／易怒性、精神医学的問題、血圧の上昇、リビドー増加、情動の変化、ヘマトクリット値上昇、脂質プロファイルの悪化、グルコースの上昇、ざ瘡、または月経の停止を経験したことがある。
一部の実施形態では、対象は、テストステロン療法の最初の１年間、３カ月ごとに有害効果についてモニターされたことがある。一部の実施形態では、対象は、テストステロン療法の最初の１年間の後、６～１２カ月ごとに有害効果についてモニターされたことがある。一部の実施形態では、対象は、テストステロン療法を受けながら血清テストステロンについてモニターされる。一部の実施形態では、対象は、医者の処方箋をもって薬局で、処方箋なしでオンライン薬局を介して、Ｄｅｅｐ Ｎｅｔオンラインリソースを介して、または他のリソースを介して、テストステロンを入手したことがある。一部の実施形態では、対象は、骨塩密度について定期的にモニターされる。一部の実施形態では、ヘマトクリットレベルおよび脂質レベルを有したことがある対象は、定期的にチェックされる。
一部の実施形態では、対象は、３カ月ごとに、６カ月ごとに、年１回、必要に応じて医療専門家に診てもらうか、ほとんどまたは全く診てもらわない。一部の実施形態では、調査では、医者にケアのために定期的に診てもらわない対象は、次のうち最も近い理由説明はどれか尋ねられる：差別されることへの恐れ、交通の便、支払い能力、トランスケアを理解するプロバイダーを見つけること、または他の理由。
一部の実施形態では、調査では、対象を診るのはどのようなタイプの医者／専門家であるか尋ねられ、これは、一般開業医、内分泌科医、ＧＹＮ、泌尿器科医、心理学者、精神科医、心臓専門医、または他の医療専門家を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、対象は、次のことについて定期的にスクリーニングされる：心疾患、骨量減少、脳卒中リスク、うつ病、薬物乱用、精神的苦痛、代謝リスク（糖尿病、肥満）、血圧、または他の状態。
一部の実施形態では、対象は、乳がんのマンモグラムをさらに受ける。一部の実施形態では、調査では、乳がんスクリーニングへの参加に関する対象の考え方について尋ねられる。一部の実施形態では、対象は、子宮頸がんのＰａｐスメアをさらに受ける。一部の実施形態では、調査では、子宮頸がんスクリーニングへの参加に関する対象の考え方について尋ねられる。
一部の実施形態では、対象は、次の外科手術のいずれかを受けたことがある：子宮摘出術（子宮を除去した）、卵巣摘出術（卵巣を除去した）、両側乳房切除術（乳房を除去した）、陰茎形成術（陰核の切り離し）、膣切除術（膣組織の除去）、陰嚢形成術（陰嚢の構築）、陰茎形成術（陰茎の構築）、または尿道形成術（立ったままで排尿を可能にするための、通常は陰茎の構築後の、尿道の作出）。
受胎調節
本明細書の方法の一部の実施形態では、デジタルバイオマーカーは、本明細書に記載されるような受胎調節に関する特性を含む。一部の実施形態では、対象には、処方ホルモン剤を服用する。一部の実施形態では、処方ホルモン剤は、受胎調節ホルモン剤、エストロゲン、ＧｎＲＨアゴニスト、テストステロン、プロゲステロン、抗アンドロゲン薬、または他のホルモン剤を含む。処方ホルモン剤は、妊娠を防止するために、ホルモンの不均衡を修正するために、対象の美容上の外観を調節もしくは改善するために、対象の体重を調節するために、生理不順もしくは生理痛を調節するために、またはジェンダー移行のために使用される。
一部の実施形態では、対象は、ホルモン剤による受胎調節またはホルモン剤によらない受胎調節などの、受胎調節を使用している。一部の実施形態では、受胎調節は、避妊を目的としてまたは避妊を目的とせず使用される。一部の実施形態では、受胎調節は、複合ピル（例えば、Ａｐｒｉ、Ｅｓｔｒｏｓｔｅｐ、Ｌｅｖｌｅｎ、Ｌｏｅｓｔｒｉ、Ｏｒｔｈｏ Ｔｒｉ－Ｃｙｃｌｅｎ、Ｙａｓｍｉｎ、もしくはＹａｚ）、プロゲスチンのみのピル（例えば、Ｃａｍｉｌａ、Ｅｒｒｉｎ、Ｈｅａｔｈｅｒ、Ｊｏｌｉｖｅｔｔｅ、Ｍｉｃｒｏｎｏｒ、Ｎｏｒ－Ｑ．Ｄ．、もしくはＯｒｖｅｔｔｅ）、殺精子薬、受胎調節用注射剤（例えば、Ｄｅｐｏ－Ｐｒｏｖｅｒａ）、上腕インプラント（例えば、Ｎｅｘｐｌａｎｏｎ）、銅製子宮内デバイス（例えば、Ｐａｒａｇｕａｒｄ）、銅製子宮内デバイス（例えば、Ｍｉｒｅｎａ、Ｋｙｌｅｅｎａ、Ｌｉｌｅｔｔａ、またはＳｋｙｌａ）、避妊パッチ、膣リング（例えば、ＮｕｖａＲｉｎｇ）、Ｐｌａｎ Ｂ（例えば、レボノルゲストレル）、避妊手術、パートナー精管切除術、自制、排卵中の自制、休薬、またはコンドームを含む。一部の実施形態では、対象は、現在、受胎調節を使用している、あるいは過去１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、１年、２年、３年、４年、もしくは５年、または５年よりもっと前に受胎調節を使用したことがある。一部の実施形態では、対象は、受胎調節を使用するのを止めた、または過去１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、１年、２年、３年、４年、または５年以内に受胎調節の方法を切り替えた。一部の実施形態では、受胎調節方法を止めたまたは切り替えた理由は、アクセスの困難、費用、妊娠することを望んだこと、不快な副作用、文化的理由、変えたいという願望、健康面の懸念、または別の医薬への干渉を含む。一部の実施形態では、調査によって、ホルモン剤による受胎調節を使用する目的、受胎調節の使用開始日、受胎調節方法の使用についての満足レベル、過去に使用した受胎調節方法、受胎調節を止めた理由、または受胎調節を止めた後に経験した変化に関する情報が収集される。
一部の実施形態では、調査では、対象は、ホルモン剤による受胎調節を使用する対象の目的について尋ねられ、これは、避妊のため、月経けいれんを処置するため、生理不順を調節するため、重い生理を制御するため、ざ瘡／皮膚の問題を処置するため、閉経周辺期の症状（一過性熱感、寝汗）を制御するため、生殖障害を処置するため、またはその他を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、対象は、対象の避妊方法に非常に満足している、満足している、どちらとも言えない、不満である、または非常に不満である。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象の人生のいずれかの時点でいずれかのタイプの受胎調節を用いて対象が経験したことについての追加のコメントを求められる。一部の実施形態では、対象は、対象のパートナーの嗜好のため、受胎調節方法を変えたことがある。一部の実施形態では、調査では、対象は、パートナーが受胎調節方法の変化を要求した動機が何であったのかを詳しく述べるように求められる。
一部の実施形態では、対象は、ホルモン剤による受胎調節を止めることを以前に決心したことがあるか、または医者にホルモン／非ホルモンインプラントもしくはＩＵＤを除去してもらったことがある。対象が、ホルモン剤による受胎調節を止めることを以前に決心したことがあるか、または医者にホルモン／非ホルモンインプラントもしくはＩＵＤを除去してもらったことがある場合、調査では、対象は、対象が使用したホルモン剤による受胎調節または非ホルモンＩＵＤで最良であったのはどれか尋ねられ、これは、複合ピル、プロゲスチンのみのピル、ピル、注射、上腕インプラント、銅製ＩＵＤ、ホルモンＩＵＤ、避妊パッチ、膣リング、または他の形態の受胎調節を含むが、これらに限定されない。
兵役
本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、デジタルバイオマーカーは、本明細書に記載されるような対象の兵役に関する特徴を含む。一部の実施形態では、調査によって兵役に関する情報が収集される。一部の実施形態では、調査によって、軍の部門、軍の役割、軍における階級、派遣、ＵＴＩ、細菌性膣炎、妊娠、妊娠中絶、診療、不妊症、ケミカルハザードへの曝露、バイオハザードへの曝露、環境ハザードへの曝露、心的外傷後ストレス障害、性的心的外傷、身体傷害補償、医療サービス、メンタルヘルスケアサービス、またはこれらの組合せに関する情報が収集される。
一部の実施形態では、対象は、陸軍、海軍、空軍、海兵隊、または沿岸警備隊で軍務に就いた。一部の実施形態では、対象の現在のステータスは、現役勤務、予備軍、国家警備隊、または退役軍人と記載される。一部の実施形態では、対象は、国軍で下士官兵または士官であった（または現在そうである）。一部の実施形態では、対象が軍で到達した最高の給与等級は、准士官Ｗ－１、Ｗ－２もしくはＷ－３；准士官Ｗ－４もしくはＷ－５；士官Ｏ－１、Ｏ－２もしくはＯ－３；士官Ｏ－４、Ｏ－５もしくはＯ－６；将校Ｏ－７もしくはそれより上；下士兵Ｅ－１、Ｅ－２もしくはＥ－３；下士官Ｅ－４、Ｅ－５もしくはＥ－６；または下士官Ｅ－７、Ｅ－８もしくはＥ－９であった。
一部の実施形態では、調査では、対象は、派遣されているときに対象が果たした役割（例えば、兵站、サイバーセキュリティー、エンジニアリング、管理、後方支援など）を尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象が派遣されている／されたのが合計何カ月か尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象が派遣されたことがある場所（都市または国レベル。命令ごとに別の場所）を尋ねられる。一部の実施形態では、対象は、海外の対象が危険手当を受ける資格がある領域に派遣されたことがある。一部の実施形態では、対象は、対象がフルボディーアーマーを身に着ける必要がある日常的な業務があったことがある。一部の実施形態では、対象は、適切な規則正しい衛生対策を行う対象の能力にインフラが悪影響を及ぼす場所で生活したことがあり、そうであった場合、調査では、対象は、対象がそこで生活した期間を伝えるように、および対象が清潔に保つために試みた方法を記述するように求められる。
一部の実施形態では、調査では、対象は、本明細書に記載の受胎調節を含む、どの受胎調節方法を、派遣されている間に使用したか尋ねられる。一部の実施形態では、対象は、派遣されている間に対象の生理を完全に止めるためにホルモン剤による受胎調節を意図的に求めたことがあり、そうであった場合、調査では、対象は、それが何故なのかを最もよく説明するのは次の理由のうちどれなのか尋ねられる：生理用品を入手する機会を確保することができなかった；生理中に適切な衛生対策のために水の利用を確保することができなかった；生理を管理するためのプライバシーを得る機会を確保することができなかった；派遣されている間に生理を管理する煩わしさに対処することを望まなかった；または他の理由。一部の実施形態では、調査では、対象の派遣の状況が、かつて対象の受胎調節の選択に影響を及ぼしたか尋ねられ、そうであった場合、調査では、このことが対象の受胎調節の選択にどのような影響を及ぼしたか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、派遣されている間に対象がどのような生理用品を使用する／使用したのか尋ねられ、これは、パッド、タンポン、月経カップ、月経ディスク、おむつ、またはその他を含むが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、調査では、派遣されている間に対象が尿路感染症または細菌性膣炎をどのような頻度で経験したか尋ねられ、これは、頻繁に、定期的に、ほとんどない、または全くない、を含むがこれらに限定されない。
一部の実施形態では、対象は、派遣されている間に意図せず妊娠したことがある。一部の実施形態では、対象は、軍職員に用意された医療施設外で妊娠中絶の手術を受けようとしたことがあり、そうであった場合、対象は、この妊娠中絶から合併症を発症した。一部の実施形態では、調査では、対象がどこで合併症のケアを求めたか尋ねられ、これは、軍事施設外でのケアを求め続けた、軍事施設、さらなるケアを回避した、またはその他を含むが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、対象は、派遣されている間に侵襲的な生殖検査（例えば、ｐａｐスメア）を必要とする状況になったことがあり、そうであった場合、ｔｈｅは、利用可能な軍事施設からの生殖検査を受けやすかった。一部の実施形態では、対象は、派遣されている間に異常なＰａｐスメアを受け取り、そうであった場合、対象は、診断を理解するためにおよび診断に反応するために十分な援助があるように感じた。一部の実施形態では、対象は、対象が参加することを望んだ予防ケア対策、例えば子宮頸がんスクリーニング、子宮内膜症の現在進行中の処置、月経過多の現在進行中の処置、または子宮筋腫の現在進行中の処置が、派遣によって妨げられたことがあった。
一部の実施形態では、対象は、現役勤務中に不妊症と診断されたことがあり、そうであった場合、対象は、軍病院での不妊症の治療選択肢を利用することができた。一部の実施形態では、調査では、対象がどのような治療選択肢を使用することができたのか尋ねられ、不妊症治療の費用をどの程度カバーされたのか尋ねられ、これは、部分的にされる、完全にされる、全くされない、もしくはその他を含むが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、対象は、派遣されている間に軍により提供される援助以外のリプロダクティブケアを求めた。一部の実施形態では、対象は、派遣されている間に汚染水、過熱したプラスチック製の水筒、バーンピット、または大きすぎるボディーアーマーにさらされたことがある。一部の実施形態では、対象は、派遣されている間はいつも、他の化学的、生物学的またはその他の環境ハザードにさらされる場所で生活していた。
一部の実施形態では、対象は、被曝の急性症状を有する。一部の実施形態では、対象は、急性症状について処置を受けたことがあり、そうであった場合、調査では、どのような処置が投与されたのか尋ねられる。一部の実施形態では、対象は、被曝の反復症状を有し、調査では、対象は、あらゆる反復症状を列挙するように求められる。一部の実施形態では、対象は、被曝の反復症状について処置を受けたことがあり、そうであった場合、調査では、どのような処置が投与されたのか尋ねられる。一部の実施形態では、対象は、被曝の症状をいまだに経験している。一部の実施形態では、対象は、被曝の処置を現在求めており、そうである場合、調査では、対象がどのような処置を現在使用しているのか尋ねられる。一部の実施形態では、対象は、派遣されているときに特定の場所で症状または症状の悪化（喘息、疼痛、呼吸困難）の開始を経験したことがあり、そうであった場合、調査では、対象は、症状の開始の状況および／または場所を記述するように求められる。
一部の実施形態では、対象は、軍での性的心的外傷を経験した。一部の実施形態では、調査では、対象が報告したか、および対象が心的外傷の経験後に病院に駆けつけたか尋ねられる。対象が、病院に駆けつけなかた場合、調査では、対象は、駆けつけないことを何故選択したのか説明するように求められる。一部の実施形態では、対象は、現役勤務中に軍務に関連するＰＴＳＤの処置または性的心的外傷の処置を求めた。
調査では、対象が何年に軍を除隊したのか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、該当する場合、対象のＶＡ傷害評価を伝えるように求められる。一部の実施形態では、対象は、身体傷害補償に関連するサービスを受けており、そうである場合、調査では、心的外傷後ストレス障害、偏頭痛、腰痛またはその他である選択肢を用いて、対象が身体傷害補償を求める状態にどのサービスが関連するか尋ねられる。
一部の実施形態では、対象は、退役軍人保険局に登録され、そうである場合、対象は、ＶＡヘルスケアを使用するかまたは医療サービスを他の所で求め、これは、常にＶＡ機関、常に他の非ＶＡヘルスケア機関、またはＶＡ機関と非ＶＡ機関の組合せを含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、対象は、ＶＡ外来のメンタルヘルスサービスを定期的に使用する、まれに使用する、または全く使用しない。一部の実施形態では、対象は、職業リハビリテーションおよび雇用プログラムに参加した。一部の実施形態では、対象は、モンゴメリーＧＩビル給付金を使用した。
一部の実施形態では、対象がアクセスしたＶＡ機関が、対象が必要とするサービスを提供するための適切な職員も装備も備えていなかったため、対象は、次の状態の検査、診断または処置を受けるために非ＶＡ機関を使用しなければならなかった：マンモグラム、Ｐａｐスメア、乳がん処置、婦人科がん処置、ＰＴＳＤ治療、体外受精処置、または他の状態。
一部の実施形態では、対象は、ＶＡ病院での不妊症の治療選択肢を利用することができ、そうであった場合、調査では、対象がどの選択肢を使用することができたのか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、不妊症の治療の費用が、対象の退役軍人保険によって部分的にカバーされたか、完全にカバーされたか、または全くカバーされなかったか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、ＶＡにより提供されるリプロダクティブケアが、対象の要求を満たすかどうか尋ねられ、満たさない場合、調査では、対象は、どのようにすればＶＡ機関／給付金を対象の生殖ニーズにもっと絞ることができるのかに関して詳しく述べるように求められる。一部の実施形態では、対象は、軍務に関連するＰＴＳＤの処置または性的心的外傷の処置を求めた。
暴行
本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、デジタルバイオマーカーは、本明細書に記載されるような性的暴行に関する特性を含む。一部の実施形態では、調査によって暴行に関する情報が収集される。一部の実施形態では、調査によって、家庭内暴力、近親者間暴力、性的暴行、避妊具の使用、または性的暴行後に使用された医療サービスに関する情報が収集される。
一部の実施形態では、対象は、家庭内暴力の被害者であり、そうである場合、調査では、誰が暴力を振るったのか尋ねられ、これは、母親、父親、兄弟姉妹、親戚、家族ぐるみの友人、家族内パートナー、大切な他者、またはその他を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、対象は、近親者間暴力の被害者であり、そうである場合、調査では、状況が変化したのか、または状況が続いているのか、および対象が今は安全なのか、またはまだ近親者間暴力に巻き込まれているか尋ねられる。
一部の実施形態では、対象は、性的暴行の被害者であり、そうである場合、調査では、誰が暴力を振るったのか尋ねられ、これは、家族の一員、ボーイフレンド／ガールフレンド／パートナー、友人、知人、見知らぬ人、よく分からない、またはその他を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、調査では、加害者が、何らかの威圧的な手法、例えば、物理的な力、強迫（関係を終わらせるように強迫することを含む）、アルコールもしくは薬物、ソーシャルキャピタル、権力のある地位、支払い／他の援助の保留、操作、またはその他を用いたか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、加害者が、何らかの種類の保護／避妊方法、例えば、デンタルダム、殺精子薬、後で与えられるＰｌａｎ Ｂ、不明、または他の避妊を使用したか尋ねられる。
一部の実施形態では、対象は、その後、起こったことを誰かに伝え、その場合、調査では、対象は、その話を誰に伝えたかを明らかにするように求められ、これは、母親、父親、兄弟姉妹、拡大家族、パートナー、友人、被害／支援ワーカー（直に、電話で、またはメールで）、医療提供者、セラピスト、学校もしくは職場で宿泊施設を提供することになる学部長もしくは他の人物、学校のＴｉｔｌｅ ＩＸオフィスもしくは雇用者のＨＲオフィス（正式な告発）、法務当局（刑事責任）、またはその他を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、調査では、対象が最初の人に暴行について話すのをどのくらい待ったか尋ねられ、これは、すぐに伝えた、１週間、１カ月、２～６カ月、６～１２カ月、１～２年、２～５年、または５年より長い、を含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、対象は、必要とされる支援または回答を得た。一部の実施形態では、調査では、対象のソーシャルネットワークへの加害者の関与が、対象が話を伝える方法および時に影響を与えたか尋ねられる。一部の実施形態では、対象は、経験を報告することを選択した後、施設内で、あるいは刑事訴訟手続きに対して、報復を受けた。一部の実施形態では、対象は、性的暴行後にリプロダクティブケアを求め、そうであった場合、調査では、対象がどのようなサービスにアクセスしたのか尋ねられ、これは、ＳＡＮＥ／ＳＡＲＴもしくは他の証拠収集プロセス、骨盤内診察、ＳＴＩ／ＳＴＤ検査、ＨＩＶ／ＡＩＤｓ検査、メンタルヘルスサービス、緊急避妊サービス、妊娠中絶サービス、宗教もしくは霊的カウンセリング、または他のリプロダクティブケアを含むが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、対象の性的暴行の経験は、対象がリプロダクティブヘルスケアおよび他の医療サービスをより頻繁に、同じ量、またはより低頻度にアクセスする原因となった。一部の実施形態では、対象は、合意でない性的体験（あなたがそのときそれを合意でないと考えたか否か）をしたことがあり、そうであった場合、調査では、誰が暴力を振るったのか尋ねられ、これは、家族の一員、ボーイフレンド／ガールフレンド／パートナー、友人、知人、見知らぬ人、よく分からない、またはその他を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、調査では、加害者が、何らかの威圧的な手法、例えば、物理的な力、強迫（関係を終わらせるように強迫することを含む）、アルコールもしくは薬物、ソーシャルキャピタル、権力のある地位、支払い／他の援助の保留、操作、またはその他を用いたか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、加害者が、何らかの種類の保護／避妊方法、例えば、デンタルダム、殺精子薬、後で与えられるＰｌａｎ Ｂ、不明、または他の避妊を使用したか尋ねられる。
一部の実施形態では、対象は、その後、起こったことを誰かに伝え、その場合、調査では、対象は、その話を誰に伝えたかを明らかにするように求められ、これは、母親、父親、兄弟姉妹、拡大家族、パートナー、友人、被害／支援ワーカー（直に、電話で、またはメールで）、医療提供者、セラピスト、学校もしくは職場で宿泊施設を提供することになる学部長もしくは他の人物、学校のＴｉｔｌｅ ＩＸオフィスもしくは雇用者のＨＲオフィス（正式な告発）、法務当局（刑事責任）、またはその他を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、選択肢があって、対象は、最初の人に暴行について話すのを１週間、１カ月、２～６カ月、６～１２カ月、１～２年、２～５年、または５年またはそれより長く待った。一部の実施形態では、対象は、必要とされる支援または回答を得た。一部の実施形態では、調査では、対象のソーシャルネットワークへの加害者の関与が、対象が話を伝える方法および時に影響を与えたか尋ねられる。一部の実施形態では、対象は、経験を報告することを選択した後、施設内で、あるいは刑事訴訟手続きに対して、報復を受けた。一部の実施形態では、対象は、合意がない性的体験後にリプロダクティブケアを求め、そうであった場合、調査では、対象がどのようなサービスにアクセスしたのか尋ねられ、これは、ＳＡＮＥ／ＳＡＲＴもしくは他の証拠収集プロセス、骨盤内診察、ＳＴＩ／ＳＴＤ検査、ＨＩＶ／ＡＩＤｓ検査、メンタルヘルスサービス、緊急避妊サービス、妊娠中絶サービス、宗教もしくは霊的カウンセリング、または他のリプロダクティブケアを含むが、これらに限定されない。
「性的関係の開始」は、膣性交、挿入性交または別の方法での性交の初体験と定義される。一部の実施形態では、対象は、対象の性的体験の開始中に、対象がそのときにどのように感じたかに関係なく、強要または強制を受けた。一部の実施形態では、対象と加害者間にあった年齢差は、１～３歳の、３～６歳の、６～９歳の、９歳のもしくはそれを超える年齢差であったか、または不明であった。一部の実施形態では、調査では、強制された開始と対象の最初の自発的な性的体験の間に何年経過したか尋ねられ、ここでの選択肢は、１年、２年、３年、または４年もしくはそれより長い年数である。
一部の実施形態では、調査では、対象は、性的心的外傷および／または暴行の質問をこれまでに定期検診中にまたは心的外傷／暴行自体に関係のない医学的遭遇中に思い浮かんだことがあるか尋ねられる。一部の実施形態では、対象は、深部性交痛（深い膣への挿入に伴う疼痛）のために病院にかかった。
習慣
本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、デジタルバイオマーカーは、本明細書に記載されるような対象の行動の特徴に関する特徴を含む。一部の実施形態では、対象は、アルコールを飲む。一部の実施形態では、対象は、１週間に平均で少なくとも０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０本のアルコール飲料を飲む。一部の実施形態では、対象は、１週間に平均でわずか０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０本のアルコール飲料しか飲まない。
一部の実施形態では、対象は、喫煙者である。一部の実施形態では、対象は、１日に平均で少なくとも０、１、２または３箱のたばこを吸う。一部の実施形態では、対象は、１日に平均でわずか０、１、２または３箱のたばこしか吸わない。一部の実施形態では、対象は、既往喫煙者である。一部の実施形態では、既往喫煙者は、月経液の収集の少なくとも１日、１週間、１カ月、６カ月、１年、２年、３年またはそれより前にやめた。一部の実施形態では、既往喫煙者は、月経液の収集のわずか１日、１週間、１カ月、６カ月、１年、２年、または３年前にやめたにすぎない。一部の実施形態では、対象は、噛みタバコまたは電子たばこなどの他のニコチン含有製品を摂取する。一部の実施形態では、調査では、対象がアルコールを飲むか尋ねられ、そうである場合、対象が１週間に平均何本飲むか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象が１週間に何箱のたばこを吸ったか／吸うか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象の生涯を通じて対象が１００箱より多くのたばこを吸ったかどうかを尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象がこれまでにｅたばこ喫煙者であったことがあるか、または現在、ｅたばこを吸っているか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象がｅたばこを吸うのを止めた日が尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象のｅたばこ使用度を記述するように求められ、これは、ときおり（１年に数回）、定期的（１週間に１回より多い）、または毎日（１日に１回もしくは複数回）を含むが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、調査では、対象が、長期間にわたって受動喫煙にどのくらいの頻度で受動的にさらされてきたか尋ねられ、これは、全くない、ほとんどない（１年に１回）、ときおり（１年に数回）、定期的（１週間に１回より多い）、または毎日（１日に１回もしくは複数回）を含むが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、対象は、マリファナ製品を使用した。マリファナ使用は、全くないか、ときおり（例えば、１年に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２回以下、または定期的未満）、定期的（例えば、月に１、２、３、４、５、６もしくは７回以下、または毎日未満）、または毎日（平均すると１日に少なくとも１回または１日に１回より多い）である。一部の実施形態では、対象は、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、またはＴＨＣとＣＢＤの組合せを含む、他の製品を使用した。一部の実施形態では、調査では、対象がマリファナ（ＴＨＣ）または大麻（ＣＢＤ）製品を使用するか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象のＴＨＣ使用度を記述するように求められ、これは、全くない、ときおり（１年に数回）、定期的（１週間に１回より多い）、または毎日（１日に１回もしくは複数回）を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、調査では、対象がどのようにＴＨＣ製品を摂取するのか尋ねられ、これは、吸入、経口摂取、または局所的を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象のＣＢＤ使用度を記述するように求められ、これは、全くない、ときおり（１年に数回）、定期的（１週間に１回より多い）、または毎日（１日に１回もしくは複数回）を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、調査では、対象がどのようにＣＢＤ製品を摂取するのか尋ねられ、これは、吸入、経口摂取、または局所的を含むが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、対象は、運動する、または運動しない。一部の実施形態では、ときおり、頻繁にまたは毎日運動する、対象。一部の実施形態では、対象は、平均で１週間に０日、１週間に１～２日、１週間に３～４日、１週間に５～７日、運動する。一部の実施形態では、対象は、１日に複数回、運動する。一部の実施形態では、運動は、低強度（例えば、ウォーキングもしくはハイキング）、中等度の強度（例えば、パワーウォーキング、ジョギング、サイクリング、ヨガ）、または高強度（例えば、ウエイトリフティング、ランニング、短距離走、もしくはレクリエーションスポーツ）である。一部の実施形態では、対象は、１度に少なくとも１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分または４５分間、運動する。一部の実施形態では、調査では、対象が運動するか尋ねられ、そうである場合、対象が運動する頻度を決めるのは次のうちのどれか尋ねられる：ストレスのレベル、自由時間のレベル、関心のレベル、ジムへの行きやすさ、対象がジムで感じる心地よさの程度、または他の要因。一部の実施形態では、調査では、対象が低強度の運動（ウォーキング、ハイキングなど）を少なくとも３０分間行うのは平均で毎週どのくらいの頻度（１週間に何日）か尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象が中等度の運動（パワーウォーキング、ジョギング、サイクリング、ヨガなど）を少なくとも３０分間行うのは平均で毎週どのくらいの頻度（１週間に何日）か尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象が高強度の運動（ウエイトリフティング、ランニング、短距離走、レクリエーションスポーツ、または他の高強度運動）を少なくとも３０分間行うのは平均で毎週どのくらいの頻度（１週間に何日）か尋ねられる。一部の実施形態では、対象は、対象の生理に影響を及ぼすレベルで運動したことがある。一部の実施形態では、対象は、運動の強度を変化させることによって対象の生理を開始または停止させたことがある。一部の実施形態では、対象は、アプリを用いて歩数を追跡し、調査では、対象が平均で１日に何歩歩くのか尋ねられる。
一部の実施形態では、対象には、ストレスの多い仕事などのストレスがある。一部の実施形態では、対象は、自分達の生活の中で、自分達に対する多くのプレッシャーの大きい要求が毎日ある、自分達に対する少数のプレッシャーの大きい要求が毎日ある、自分達の日常および／もしくは優先順位を良好にコントロールしている、自分達の日常および／もしくは優先順位を最小限コントロールしている、自分達の仕事でフラストレーションがある、または自分達の仕事におよび／もしくは自分達の仕事が果たす役割に満足している。一部の実施形態では、対象は、１週間に３０時間未満、１週間に３０～４０時間の間、１週間に４０～６０時間の間、１週間に６０～８０時間の間、または１週間に８０時間より長く働く。一部の実施形態では、対象は、仕事をしていない。一部の実施形態では、雇用状況は、常勤、非常勤、個人請負、有給、複数非常勤、交代勤務（典型的な９～５業務日以外）、９ａｍ～５ｐｍ、８ａｍ～８ｐｍ、夜勤、自営業者、学生、在宅勤務、たびたび時差を超えることを求められる（パイロット／客室乗務員）、または失業者である。一部の実施形態では、調査によって仕事に対する満足度または雇用保障についての情報が収集される。一部の実施形態では、調査では、対象は、どれが対象の雇用のタイプを最もよく言い表しているのか選ぶように求められ、選択肢は、常勤、非常勤、個人請負、有給、複数非常勤、交代勤務（典型的な９～５業務日以外）、９ａｍ～５ｐｍ、８ａｍ～８ｐｍ、夜勤、自営業者、学生、在宅勤務、たびたび時差を超えることを求められる（パイロット／客室乗務員）、失業者、またはその他を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象が対象の仕事にどの程度満足しているかを１～１０の尺度で尋ねられる。一部の実施形態では、対象は、雇用保障について関心がある。
一部の実施形態では、対象は、質のよい睡眠を取っている（例えば、朝に爽快感を感じる）、または質の悪い睡眠を取っている（例えば、睡眠が生活の質に影響を与え得る）。一部の実施形態では、対象は、自分達の睡眠の量および／または質に満足している。一部の実施形態では、対象は、自分達の睡眠の質および／または量に不満である。一部の実施形態では、調査によって睡眠の量、睡眠の質、睡眠に関与する医薬についての情報が収集される。一部の実施形態では、調査によって、ピッツバーグ睡眠質問票を使用して情報が収集される。一部の実施形態では、調査では、対象は、対象が真夜中もしくは早朝に目が覚めたため、対象が子供のまたは家庭内にいる他の人の世話のために起きなければならなかったため、対象が楽に呼吸することができなかったため、対象が咳き込んだもしくは大きないびきをかいたため、対象が寒すぎると感じたため、対象が暑すぎると感じたため、対象が不快にもしくは痛みを感じたため、対象が悪夢を見たため、対象に眠りを誘う場所がないため（安全への懸念、光、騒音、もしくはこれらの組合せが原因で）、対象がトイレに行くのに起きなければならなかったため、対象が３０分以内に入眠することができなかったため、または何らかの他の理由のため、なかなか眠れないことが過去１カ月間にどの程度あったか尋ねられる。一部の実施形態では、なかなか眠れない理由が、１週間に少なくとも１、２、３、４、５、６、または７回起こった。一部の実施形態では、なかなか眠れない理由が、過去１カ月の間に少なくとも１、２、３、または４回起こった。
一部の実施形態では、調査では、対象が、運転中、食事中または社会活動中に起きていられなかったことがどのくらいの頻度であったか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象が物事を成し遂げる意欲を持続するのに苦労したことがどのくらいの頻度であったか尋ねられる。一部の実施形態では、調査では、対象は、過去１カ月全体の間の対象の睡眠の質を、極めて良い、かなり良い、かなり悪い、または極めて悪いと等級付けするように求められる。
一部の実施形態では、調査によって介護についての情報が収集される。一部の実施形態では、対象は、唯一の介護者、主介護者、補助介護者、随時介護者、またはプロの介護士である。一部の実施形態では、対象は、配偶者／パートナー、親、義母もしくは義父、障害を抱える子供（１８歳未満）、障害を抱える子供（１８歳より高齢）、兄弟姉妹、祖父母、または友人もしくは隣人の、介護者である。一部の実施形態では、対象は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２カ月間、または１、２、３、４、５年間もしくはそれより長い間、介護を行っている。
処置および対象層別化
本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、本明細書に記載されるような対象の膣腔から収集された流体試料からの生物学的マーカーもしくはパラメーター、および本明細書に記載されるような調査からの特徴は、対象を診断するために使用される。一部の実施形態では、調査からの特徴は、対象にアノテーションを付与するために使用される。一部の実施形態では、本明細書に記載の調査からの特徴またはリスク因子は、図２８に記載されているように、対象にアノテーションを付与するために使用される。一部の実施形態では、本明細書に記載の調査からの少なくとも１つの特徴、本明細書に記載されるような流体試料からの生物学的マーカーもしくはパラメーター、またはこれらの組合せは、対象を処置群に層別化するために使用される。一部の実施形態では、本明細書に記載の調査からの少なくとも１つの特徴を含む予測モデル、本明細書に記載されるような流体試料からの生物学的マーカーもしくはパラメーター、またはこれらの組合せは、重度の月経出血の状態を同定するために使用される。一部の実施形態では、本明細書に記載の調査からの少なくとも１つの特徴、本明細書に記載されるような流体試料からの生物学的マーカーもしくはパラメーター、またはこれらの組合せは、本明細書に記載の対象の月経出血状態の重症度の評価を生成するために使用される。
ある特定の態様では、重度の月経出血の状態を同定するために予測モデルを使用する方法であって、コンピューターサーバーで１つまたは複数のプロセッサーを使用するステップ；複数の対象デジタルバイオマーカーを定義するデータを受信するステップであって、各デジタルバイオマーカーが、コンピューティングデータ記憶装置における関連する問合せに対する対象による回答を含む、ステップ；対象に関する独立変数の組合せをコンピューターデータ記憶装置から読み出すステップ；予測モデルを使用して、対象に関する独立変数の組合せに基づいて対象についての対象ＨＭＢリスクスコアを表す従属変数を決定するステップ；対象ＨＭＢスコアを表す従属変数が、閾値より上であるかどうかを判定するステップ；および対象ＨＭＢスコアを表す従属変数が閾値より上であった場合、表示されることになる情報を送信するステップを含む方法が、本明細書に記載される。ある特定の態様では、ヒト女性対象の月経出血状態の重症度評価を生成するための方法であって、対象の月経歴に関する特質の第１のセットおよび対象の月経表現型に関する特質の第２のセットについての１つまたは複数の質問を対象に提示するステップであって、１つまたは複数の質問が、対象に対して入力デバイスのグラフィックユーザーインターフェースのディスプレー上に提示される、ステップ；対象に、１つまたは複数の質問に対する回答を入力デバイスに入力するように促すステップであって、入力デバイスが、プロセッサーとコンピューター可読メモリとを含むシステムに回答を転送し、システムが、１つまたは複数の質問に対する回答を使用して対象の月経出血状態に対応する評価スコアを算出し、評価スコアをメモリに記憶する、ステップ；アッセイを使用して、対象からの月経液試料に関する１つまたは複数の測定を行うステップ；１つまたは複数の測定値を１つまたは複数の所定の閾値と比較するステップ；および算出された評価スコア、および１つまたは複数の所定の閾値との比較に基づいて対象の月経出血状態を判定するステップ；および対象の月経出血状態の重症度評価を生成するステップを含む方法が、本明細書に記載される。ある特定の態様では、生体試料を準備する方法であって、対象を特定するステップ；対象を１つまたは複数のデジタルバイオマーカーに基づいてリスク群に分類するステップ；指定継続期間に対象から月経液を収集するステップ；収集された月経液の体積を測定するステップ；および体積および指定継続期間から流量を算出するステップを含む方法が、本明細書に記載される。
一部の実施形態では、本明細書に記載の流体試料からの少なくとも１つの生物学的マーカーまたはパラメーターは、対象における状態を同定するために使用される。一部の実施形態では、対象には、調査からの特徴を用いてアノテーションが付与されている。一部の実施形態では、対象には、アノテーションが付与されている。
一部の実施形態では、月経液などの対象の膣腔から収集された１つまたは複数の流体試料からのマーカーまたはパラメーターは、対象を、例えば、ＨＭＢ、ＡＵＢまたは別の月経周期障害と診断するために使用される。一部の実施形態では、細胞型、遺伝子発現、遺伝子標的バイオマーカー、核酸、流量、またはこれらの組合せは、対象を診断するために使用される。
一部の実施形態では、月経液などの対象の膣腔から収集された１つまたは複数の流体試料からのマーカーまたはパラメーターは、例えばＨＭＢ、ＡＵＢまたは別の月経周期障害を有する、対象における状態を同定するために使用される。一部の実施形態では、細胞型、遺伝子発現、遺伝子標的バイオマーカー、核酸、流量、またはこれらの組合せは、対象における状態を同定するために使用される。
一部の実施形態では、診断は、対象がＨＭＢ、ＡＵＢまたは別の月経周期障害を有する確率または尤度である。一部の実施形態では、診断は、リスクスコア、パーセンテージ、分率、または別のアナログ測定値として表される。一部の実施形態では、月経出血状態の重症度評価が算出される。一部の実施形態では、リスクスコアなどの測定値は、単一のマーカーまたはパラメーターに基づく。一部の実施形態では、リスクスコアなどの測定値は、１つより多くのマーカーまたはパラメーターに基づく。一部の実施形態では、診断は、陽性診断である（すなわち、対象は、ＨＭＢ、ＡＵＢもしくは別の月経周期障害を有するか、有する可能性が高い）、または陰性診断である（すなわち、対象は、ＨＭＢ、ＡＵＢもしくは別の月経周期障害を有さないか、有する可能性が低い）。一部の実施形態では、対象は、ＨＭＢ、ＡＵＢまたは別の月経周期障害のうちの１つより多くについて陽性診断である。一部の実施形態では、対象は、ＨＭＢ、ＡＵＢまたは別の月経周期障害のうちの１つより多くについて陰性診断である。一部の実施形態では、対象は、ＨＭＢ、ＡＵＢもしくは別の月経周期障害について陽性診断でもあり、ＨＭＢ、ＡＵＢもしくは別の月経周期障害について陰性診断でもある。一部の実施形態では、対象は、ＡＵＢの陽性診断およびＨＭＢの陰性診断を受ける。一部の実施形態では、対象は、ＨＭＢの陽性診断および子宮内膜症の陽性診断を受ける。
一部の実施形態では、診断は、「有」または「無」診断として表される。一部の実施形態では、診断は、例えば、マーカーまたはパラメーターが本明細書に記載されるような所定の閾値より上または下であることを判定することにより、達成される。
一部の実施形態では、対象は、対象の膣腔から収集された１つまたは複数の流体試料の１つまたは複数のマーカーまたはパラメーターに基づいて処置群に層別化される。一部の実施形態では、層別化は、ＨＭＢ、ＡＵＢ、１つもしくは複数の月経周期障害、またはこれらの組合せの診断に基づく。一部の実施形態では、対象は、１つの処置群、１つより多くの処置群、または無処置群に層別化される。
一部の実施形態では、層別化は、リスク因子に基づく。一部の実施形態では、層別化に使用されるリスク因子は、ＨＭＢ、ＡＵＢもしくは別の月経周期障害のリスク因子であるか、または処置群が受ける可能性がある処置の有害効果のリスク因子である。一部の実施形態では、子宮内膜症などの月経周期障害を有する対象は、対象が、処置または対象の健康に悪影響を与えるリスク因子（例えば、アレルギー、処置と相互作用する他の薬物、妊娠など）を有するかどうかに依存して、処置群に層別化されるか、またはされない。
一部の実施形態では、リスク因子は、年齢、ジェンダー、心疾患の病歴、心疾患の家族歴、がんの病歴、がんの家族歴、アレルギー、他の医薬、活動レベル、体重、ボディマスインデックス、コレステロールレベル、血圧、または他の因子を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、リスク因子は、本明細書に記載されるようなデジタルバイオマーカーまたは特徴を含む。
一部の実施形態では、対象は、１つの処置群に層別化される。一部の実施形態では、対象は、２つまたはそれより多くの処置群に層別化される。２つまたはそれより多くの処置群がある場合、処置群は、処置の用量、処置のタイプ（異なる薬物、薬物対代替療法など）、食事療法、サプリメント、運動療法などが異なる。一部の実施形態では、処置群は、無処置を含む。
一部の実施形態では、１つまたは複数の分類器を含む分類システムは、ＨＭＢ、ＡＵＢまたは別の月経周期障害を有する疑いがある対象の月経液または頸膣液の１つまたは複数の特徴を対照または他の参照試料と比較するために実装される。一部の実施形態では、分類器を使用して比較される特徴は、タンパク質バイオマーカー発現、遺伝子バイオマーカー発現、ＲＮＡ発現、核酸含有量、流量、マイクロバイオーム、または別の特徴を含む。
一部の実施形態では、分類器は、メトリックを算出し、このメトリックを参照値と比較して、対象がＨＭＢ、ＡＵＢまたは別の月経周期障害を有するかどうかを判定する。一部の実施形態では、分類器アルゴリズムは、年齢の補正をさらに含む。一部の実施形態では、在胎期間の補正は、ＬＯＥＳＳ補正を含む。一部の実施形態では、分類器アルゴリズムは、ロジスティック回帰を含む。一部の実施形態では、分類器アルゴリズムは、エラスティックネット正則化を伴うロジスティック回帰を含む。一部の実施形態では、分類器アルゴリズムは、ランダムフォレストを含む。
一部の実施形態では、分類器は、二元分類器である。一部の実施形態では、二元分類器は、ＨＭＢを有する対象からの試料を、正常な月経出血を経験している対象からの試料から分類し、ＡＵＢを有する対象からの試料を、正常な月経出血を経験している対象からの試料から分類し、または月経周期障害を有する対象の試料を、正常な月経出血を経験している対象からの試料から分類する。一部の事例では、使用される分類器は、対象を妊娠高血圧腎症の処置の必要なしと分類する。一部の事例では、多元分類器が使用される（例えば、妊娠高血圧腎症、非妊娠高血圧腎症、および不確定）。
一部の実施形態では、分類器および／または分類器プローブセット（例えば、抗体セット）は、ＨＭＢ、ＡＵＢまたは別の月経周期障害を経験している患者からのものとして試料の確定診断または除外診断のどちらかを行うために使用される。一部の実施形態では、分類器は、試料を健康な対象からのものとして分類するために使用される。あるいは、一部の実施形態では、分類器は、不健康な対象、例えば、ＨＭＢ、ＡＵＢまたは別の月経周期障害を経験している対象からのものとして試料を分類するために使用される。あるいは、または加えて、一部の実施形態では、分類器は、ＨＭＢ、ＡＵＢまたは別の月経周期障害について処置すべきである対象からのものとしての試料の確定診断または除外診断のどちらかを行うために使用される。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法、キットおよびシステムは、少なくとも１つのコンピュータープログラム、またはその使用を含む。一部の実施形態では、コンピュータープログラムは、指定タスクを遂行するために書き込まれた、デジタル処理デバイスのＣＰＵ（すなわち、プロセッサー）で実行可能な一連の命令を含む。一部の実施形態では、コンピューター可読命令は、特定のタスクを遂行するまたは特定の抽象データ型を実装するプログラムモジュール、例えば、関数、オブジェクト、アプリケーションプログラミングインターフェース（ＡＰＩ）、データ構造などとして実装される。本明細書で提供される開示に鑑みて、コンピュータープログラムが様々な言語の様々なバージョンで書かれることは当業者には分かるであろう。
一部の実施形態では、コンピューター可読命令の機能は、様々な環境で所望どおりに組み合わせられ、分散される。一部の実施形態では、コンピュータープログラムは、通常は、１つの場所または複数の場所から一連の命令を与えることになる。
１つまたは複数の試料を分類する（または分類から除外する）ためのシステム、およびその使用が、本明細書でさらに開示される。一部の実施形態では、システムは、（ａ）実行可能命令を遂行するように構成されたオペレーティングシステムを含むデジタル処理デバイス、およびメモリデバイス；（ｂ）対象からの試料を分類するためのデジタル処理デバイスによる実行可能な命令を含むコンピュータープログラムであって、（ｉ）対象からの試料からの１つまたは複数のバイオマーカーのバイオマーカー発現プロファイルを受信するように構成された第１のソフトウェアモジュールと、（ｉｉ）対象からのバイオマーカー発現プロファイルを解析するように構成された第２のソフトウェアモジュールと、（ｉｉｉ）分類システムに基づいて対象からの試料を分類するように構成された第３のソフトウェアモジュールとを含む、コンピュータープログラムを含む。一部の実施形態では、分類システムは、２つのクラスを含む。他の実施形態では、分類システムは、２つまたはそれより多くのクラスを含む。一部の実施形態では、これらのクラスのうちの少なくとも２つは、妊娠高血圧腎症、非妊娠高血圧腎症（例えば、少なくともある期間）、正常妊娠、合併症を伴う妊娠、および妊娠高血圧症から選択される。一部の実施形態では、対象からのバイオマーカー発現プロファイルを解析することは、アルゴリズムを適用することを含む。一部の実施形態では、バイオマーカー発現プロファイルを解析することは、対象からのバイオマーカー発現プロファイルを正規化することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法、キットおよびシステムは、デジタル処理デバイス、またはその使用を含む。さらなる実施形態では、デジタル処理デバイスは、デバイスの機能を実行する１つまたは複数のハードウェア中央処理ユニット（ＣＰＵ）を含む。なおさらなる実施形態では、デジタル処理デバイスは、実行可能命令を遂行するように構成されたオペレーティングシステムをさらに含む。一部の実施形態では、デジタル処理デバイスは、必要に応じて、コンピューターネットワークに接続される。さらなる実施形態では、デジタル処理デバイスは、必要に応じて、Ｗｏｒｌｄ Ｗｉｄｅ Ｗｅｂにアクセスするためにインターネットに接続される。なおさらなる実施形態では、デジタル処理デバイスは、必要に応じて、クラウドコンピューティングインフラストラクチャーに接続される。他の実施形態では、デジタル処理デバイスは、必要に応じて、イントラネットに接続される。他の実施形態では、デジタル処理デバイスは、必要に応じて、データ記憶デバイスに接続される。
本明細書における記載に従って、適するデジタル処理デバイスとしては、非限定的な例として、サーバーコンピューター、デスクトップコンピューター、ラップトップコンピューター、ノートブックコンピューター、サブノートブックコンピューター、ネットブックコンピューター、ネットパッドコンピューター、セットトップコンピューター、ハンドヘルドコンピューター、インターネット家電、モバイルスマートフォン、タブレットコンピューター、携帯情報端末、家庭用ゲーム機、および車両が挙げられる。多くのスマートフォンが本明細書に記載のシステムでの使用に適していることは、当業者には分かるであろう。必要に応じてコンピューターネットワークと接続できる選ばれたテレビ、ビデオプレーヤーおよびデジタルミュージックプレーヤーが本明細書に記載のシステムでの使用に適していることも、当業者には分かるであろう。適するタブレットコンピューターとしては、当業者に公知のブックレット、スレートおよびコンバーチブル構成を有するものが挙げられる。
一部の実施形態では、デジタル処理デバイスは、実行可能命令を遂行するように構成されたオペレーティングシステムを含むことになる。一部の実施形態では、オペレーティングシステムは、例えば、デバイスのハードウェアを管理し、アプリケーション実行のためのサービスを提供する、プログラムおよびデータを含む、ソフトウェアである。適するサーバーオペレーティングシステムが、非限定的な例として、ＦｒｅｅＢＳＤ、ＯｐｅｎＢＳＤ、ＮｅｔＢＳＤ（登録商標）、Ｌｉｎｕｘ（登録商標）、Ａｐｐｌｅ（登録商標）Ｍａｃ ＯＳ Ｘ Ｓｅｒｖｅｒ（登録商標）、Ｏｒａｃｌｅ（登録商標）Ｓｏｌａｒｉｓ（登録商標）、Ｗｉｎｄｏｗｓ Ｓｅｒｖｅｒ（登録商標）、およびＮｏｖｅｌｌ（登録商標）ＮｅｔＷａｒｅ（登録商標）を含むことは、当業者には分かるであろう。適するパーソナルコンピューターオペレーティングシステムが、非限定的な例として、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）、Ａｐｐｌｅ（登録商標）Ｍａｃ ＯＳ Ｘ（登録商標）、ＵＮＩＸ（登録商標）、およびＵＮＩＸ（登録商標）様オペレーティングシステム、例えばＧＮＵ／Ｌｉｎｕｘ（登録商標）を含むことは、当業者には分かるであろう。一部の実施形態では、オペレーティングシステムは、クラウドコンピューティングによって提供される。適するモバイルスマートフォンオペレーティングシステムが、非限定的な例として、Ｎｏｋｉａ（登録商標）Ｓｙｍｂｉａｎ（登録商標）ＯＳ、Ａｐｐｌｅ（登録商標）ｉＯＳ（登録商標）、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎ Ｍｏｔｉｏｎ（登録商標）ＢｌａｃｋＢｅｒｒｙ ＯＳ（登録商標）、Ｇｏｏｇｌｅ（登録商標）Ａｎｄｒｏｉｄ（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｗｉｎｄｏｗｓ Ｐｈｏｎｅ（登録商標）ＯＳ、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｗｉｎｄｏｗｓ Ｍｏｂｉｌｅ（登録商標）ＯＳ、Ｌｉｎｕｘ（登録商標）、およびＰａｌｍ（登録商標）ＷｅｂＯＳ（登録商標）を含むことも、当業者には分かるであろう。
一部の実施形態では、デバイスは、一般に、記憶および／またはメモリデバイスを含む。一部の実施形態では、記憶および／またはメモリデバイスは、データまたはプログラムを一時的にまたは永久に記憶するために使用される１つまたは複数の物理器械である。一部の実施形態では、デバイスは、揮発性メモリであり、記憶された情報を維持するために電力を必要とする。一部の実施形態では、デバイスは、不揮発性メモリであり、記憶された情報を、デジタル処理デバイスに電力が供給されなくても保持する。さらなる実施形態では、不揮発性メモリは、フラッシュメモリを含む。一部の実施形態では、不揮発性メモリは、ダイナミックランダムアクセスメモリを含む。
一部の実施形態では、不揮発性メモリは、強誘電体ランダムアクセスメモリ（ＦＲＡＭ（登録商標））を含む。一部の実施形態では、不揮発性メモリは、相変化ランダムアクセスメモリ（ＰＲＡＭ）を含む。他の実施形態では、デバイスは、非限定的な例として、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ、フラッシュメモリデバイス、磁気ディスクドライブ、磁気テープドライブ、光ディスクドライブ、およびクラウドコンピューティングベースの記憶装置を含む、記憶デバイスである。さらなる実施形態では、記憶および／またはメモリデバイスは、本明細書で開示されるものなどのデバイスの組合せである。
一部の実施形態では、視覚情報をユーザーに送信するためのディスプレーは、通常は初期化されることになる。一部の実施形態では、ディスプレーは、ブラウン管（ＣＲＴ）、液晶ディスプレー（ＬＣＤ）、薄膜トランジスタ液晶ディスプレー（ＴＦＴ－ＬＣＤ）、有機発光ダイオード（ＯＬＥＤ）ディスプレーを含む。様々なさらなる実施形態では、ＯＬＥＤディスプレー上に、パッシブマトリックスＯＬＥＤ（ＰＭＯＬＥＤ）またはアクティブマトリックスＯＬＥＤ（ＡＭＯＬＥＤ）ディスプレーがある。一部の実施形態では、ディスプレーは、プラズマディスプレー、ビデオプロジェクター、または本明細書で開示されるものなどのデバイスの組合せである。
一部の実施形態では、デジタル処理デバイスは、ユーザーからの情報を受信するための入力デバイスを通常は含むことになる。一部の実施形態では、入力デバイスは、例えば、キーボード；非限定的な例としてマウス、トラックボール、トラックパッド、ジョイスティック、ゲームコントローラーもしくはスタイラスペンを含む、ポインティングデバイス；タッチスクリーンもしくはマルチタッチスクリーン；声もしくは他の音声入力をキャプチャーするためのマイクロフォン；動きもしくは視覚入力をキャプチャーするためのビデオカメラ；または本明細書で開示されるものなどのデバイスの組み合わせである。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法、キットおよびシステムは、本明細書に記載の検査の遂行および解析のためのオペレーティングシステムにより実行可能な命令を含むプログラムでエンコードされた、好ましくは、ネットワーク化されたデジタル処理デバイスに接続された、１つまたは複数の非一時的コンピューター可読記憶媒体を含む。一部の実施形態では、コンピューター可読記憶媒体は、デジタル処理デバイスから必要に応じて取り外し可能である、デジタルデバイスの有形構成要素である。一部の実施形態では、コンピューター可読記憶媒体としては、非限定的な例として、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ、フラッシュメモリデバイス、固体メモリ、磁気ディスクドライブ、磁気テープドライブ、光ディスクドライブ、クラウドコンピューティングシステムおよびサービスなどが挙げられる。一部の事例では、プログラムおよび命令は、媒体に永久に、実質的に永久に、半永久的に、または非一時的にエンコードされる。
一部の実施形態では、非一時的コンピューター可読記憶媒体は、分類システムを構築または使用するためのプロセッサーにより実行可能な命令を含むコンピュータープログラムでエンコードされる。一部の実施形態では、記憶媒体は、（ａ）２つまたはそれより多くの対照試料の１つまたは複数の臨床的特徴の、コンピューターメモリ内の、データベースであって、（ｉ）２つまたはそれより多くの対照試料が、２名またはそれより多くの対象からのものであり、（ｉｉ）２つまたはそれより多くの対照試料が、２つまたはそれより多くのクラスを含む分類システムに基づいて異なって分類される、データベース；（ｂ）２つまたはそれより多くの対照試料の１つまたは複数の臨床的特徴を比較するように構成された第１のソフトウェアモジュール；および（ｃ）１つまたは複数の臨床的特徴の比較に基づいて分類器セットを生成するように構成された第２のソフトウェアモジュールを含む。一部の実施形態では、これらのクラスのうちの少なくとも２つは、妊娠高血圧腎症、非妊娠高血圧腎症、正常妊娠、合併症を伴う妊娠、および妊娠高血圧症から選択される。
（実施例１）
収集デバイスを使用する試料の収集
収集デバイスを使用して、対象、例えば月経中の対象、から試料を収集することができる。対象は、ＨＭＢまたはＡＵＢを経験していることがある。収集デバイスを膣内または下に配置し、適所に所定の時間放置して、月経液または頸膣液などの流体を収集することができる。
例えば、収集デバイスは、タンポンであり得る。そのような場合、タンポンをアプリケーターまたは指のどちらかで膣に挿入し、適所におおよそ４、５、６、７または８時間放置することができる。その時間が経過した後、タンポンを除去し、収集パケットなどの容器に入れることができる。試料を含有するタンポンを収容している容器を保管または発送することができる。例えば、それを分析のために研究所に発送または郵送することができる。
（実施例２）
試料の遺伝子発現の測定
本実施例の事例では、タンポンなどの収集デバイスを、ＨＭＢ、ＡＵＢまたは別の月経周期障害を有する疑いがある月経中の対象の膣に挿入することができる。８時間後、タンポンを除去することができる。
試料を収集デバイスから抽出することができる。例えば、タンポンを溶解もしくは分解することができ、または試料を、圧搾または遠心分離により除去することができる。
ＲＮＡを試料の液体画分から分析することができる。そのような場合、試料を遠心分離することができ（例えば、２０００×ｇで５～７分間、４℃で）、上清を収集し、分析用に取っておくことができる。
ＲＮＡを試料の細胞画分から分析することができる。そのような場合、試料を遠心分離することができ（例えば、２０００×ｇで５～７分間、４℃で）、上清を洗浄除去することができ、細胞を氷冷ＰＢＳで洗浄し、再び遠心分離することができる（例えば、２０００×ｇで５～７分間、４℃で）。
許容可能な方法を使用して、例えば、トリゾール試薬を使用して、ＲＮＡを試料から抽出することができる。抽出したら、ＲＮＡをさらなる処理のためにエッペンドルフ管に移すことができる。
一部の場合には、磁気ビーズまたはシリカ膜を使用して、選択的結合によってＲＮＡを精製することができる。そのような技法を使用してＲＮＡを単離するために、検体のある体積（例えば、３ｍＬ）の試料を除去し、有機相抽出に付して不純物を除去することができる。水性相を除去することができ、溶液中のＲＮＡ分子をエタノールの添加により沈殿させることができる。ＲＮＡホモジネートを、ＲＮＡが選択的に結合され得る磁気ビーズまたはシリカ膜に適用することができる。結合したＲＮＡを洗浄することができ、残留ゲノムＤＮＡを膜またはビーズ溶液から、例えば、結合した核酸のＤＮａｓｅ Ｉでの処理によって、除去することができる。標準的な核酸抽出キットに備えられているものなどの溶出緩衝剤を使用して、またはＲＮａｓｅ不含水を使用して、ＲＮＡを溶出することができる。
抽出されたＲＮＡを、例えば、約７０％エタノールと約３０％水とを含み得る洗浄緩衝剤、または他の許容可能な洗浄緩衝剤を使用して、洗浄することができる。洗浄は、ある体積（例えば、少なくとも５００μＬ）の洗浄緩衝剤を、ＲＮＡが入っているエッペンドルフ管にピペットで分注し、穏やかにピペットで吸い上げ、吐き出すか、または穏やかに管を軽くはじき、ＲＮＡが入っているエッペンドルフ管をベンチトップ遠心分離機で短時間遠心し、洗浄緩衝剤を注入によりまたはピペット操作により除去することを含み得る。
抽出されたＲＮＡを精製することができる。例えば、ＲＮＡを真空濾過によりまたは遠心濾過により精製することができる。そのような場合、ＲＮＡをＲＮａｓｅ不含水に可溶化し、それによって、ＲＮＡを真空フィルターまたは遠心フィルターに適用し、真空または遠心分離のどちらかを適宜使用して緩衝剤および不純物をＲＮＡから濾過することができる。次いで、溶出緩衝剤（例えば、約５０μＬの溶出緩衝剤）を適用すること、ＲＮＡを放置して溶出緩衝剤に溶解すること、そして真空または遠心分離のどちらかを適宜使用してＲＮＡを溶出することによって、ＲＮＡを異なるエッペンドルフ管に溶出することができる。
抽出されたＲＮＡを測定して、例えば、試料中のＲＮＡの量を決定することができる。例えば、ＲＮＡを、その吸光度を測定することにより定量することができる。１つのそのような方法では、１μＬのＲＮＡをＮａｎｏＤｒｏｐ分光光度計に負荷し、それによって、２６０ｎｍでの吸光度（Ａ２６０）、２８０ｎｍでの吸光度（Ａ２８０）、および２３０ｎｍでの吸光度（Ａ２３０）の測定値を得ることができる。Ａ２６０測定値を使用して、濃度を算出することができる。そのような算出値の換算は、１．０のＡ２６０＝４０μｇ／ｍＬであり得る。試料中のタンパク質を（例えば、夾雑物として）２８０ｎｍで検出することができる。試料中の他の夾雑物（例えば、グアニジンチオシアン酸塩）を２３０ｎｍで検出することができる。一部の場合には、３２０ｎｍで読み取る吸光度（Ａ３２０）を使って試料中の光散乱構成成分を検出し、バックグラウンド除去ステップとしてＡ２６０値から減算することができる。
ＲＮＡを定量するための他の方法は、蛍光色素に基づく定量を含み得る。そのような方法では、既知濃度の一連の標準物質と一緒に核酸試料を、核酸に結合して立体配座を変えることができる蛍光色素とともにインキュベートすることができる。そのような反応は、使用することになる色素に特異的な波長の蛍光の増加をもたらすことができる。プレートリーダーまたはハンドヘルド蛍光光度計を使用して蛍光を測定することができ、既知の標準物質の核酸濃度に対して蛍光をプロットすることにより、標準曲線（例えば、プレートリーダーについて）または参照基準（例えば、ハンドヘルド蛍光光度計について）を作成することができる。例えば、標準曲線を最もよく表す線形回帰方程式を使用することにより、蛍光を核酸濃度に変換することができる。
抽出されたＲＮＡを保管することができる。その後、ＲＮＡを分析することができる。分析は、遺伝子バイオマーカーなどの目的の遺伝子産物のＰＣＲ増幅を含み得、遺伝子発現結果の正規化のためのハウスキーピング遺伝子、例えばＧＡＰＤＨまたはβ－アクチン、のＰＣＲ増幅も含み得る。例えば、１×反応緩衝剤、２００μＭのｄＮＴＰ、０．２μＭのフォワードプライマー、０．２μＭのリバースプライマー、おおよそ１，０００ｎｇの鋳型核酸、および１．２５単位のＴａｑポリメラーゼを、ヌクレアーゼ不含水中で調製することができる。ＰＣＲ熱サイクリング条件は、３０秒間９５℃の初期変性ステップ、続いて、キロベース当たり１５～３０秒間９５℃、１５～６０秒間４５℃～６８℃、そして１分間６８℃の３０サイクル（増幅）、続いて、５分間６８℃の最終伸長ステップ、続いて、４℃～１０℃の間（両端の値を含む）での必要に応じた保持などの、標準プロトコールに従い得る。ＰＣＲ産物を、例えば、ｑ－ＲＴ－ＰＣＲ、ノーザンブロット、またはゲル電気泳動によって、定量することができる。結果を分析し、その遺伝子の正常レベルと比較することができる。一部の場合には、遺伝子発現定量の代替法、例えば、イメージングに基づく方法（例えば、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション）を使用することができる。
（実施例３）
試料の細胞型の測定
本実施例の事例では、タンポンなどの収集デバイスを、ＨＭＢ、ＡＵＢまたは別の月経周期障害を有する疑いがある月経中の対象の膣に挿入することができる。８時間後、タンポンを除去することができる。
タンポンなどの収集デバイスから試料を抽出することができる。例えば、タンポンを溶解もしくは分解することができ、または試料を圧搾または遠心分離により除去することができる。許容可能な方法を使用して、例えば、遠心分離または濾過により、試料から細胞を抽出することができる。一部の場合には、細胞を抽出した後、それらを、ある体積の緩衝剤、例えば、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に基づく緩衝剤、または培地、例えば、ダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）で、１～３回洗浄することができる。緩衝剤の体積は、５００μＬ～１０ｍＬの間であり得る。一部の場合には、緩衝剤の体積は、約５００μＬ、約１ｍＬ、約１．５ｍＬ、約２ｍＬ、約２．５ｍＬ、約３ｍＬ、約４ｍＬ、約５ｍＬ、約６ｍＬ、約７ｍＬ、約８ｍＬ、約９ｍＬ、または約１０ｍＬであり得る。一部の場合には、緩衝剤の体積は、少なくとも５００μＬ、少なくとも１ｍＬ、少なくとも１．５ｍＬ、少なくとも２ｍＬ、少なくとも２．５ｍＬ、少なくとも３ｍＬ、少なくとも４ｍＬ、少なくとも５ｍＬ、少なくとも６ｍＬ、少なくとも７ｍＬ、少なくとも９ｍＬ、または少なくとも１０ｍＬであり得る。一部の場合では、緩衝剤の体積は、わずか５００μＬ、わずか１ｍＬ、わずか１．５ｍＬ、わずか２ｍＬ、わずか２．５ｍＬ、わずか３ｍＬ、わずか４ｍＬ、わずか５ｍＬ、わずか６ｍＬ、わずか７ｍＬ、わずか８ｍＬ、わずか９ｍＬ、またはわずか１０ｍＬであり得る。
細胞を分析してそれらの細胞型を決定することができる。例えば、免疫組織化学的検査または免疫蛍光染色を使用して細胞型を決定することができる。そのようなプロトコールでは、細胞をスライドに固定し、ブロッキング緩衝剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ２０を含有するＴｒｉｓ緩衝食塩水（ＴＢＳＴ）中のウシ胎仔血清または５％ｗ／ｖ 脱脂粉乳でブロックし、１つまたは複数の細胞型についての１つまたは複数の細胞表面マーカーに対する１つまたは複数の抗体で染色することができる。例えば、ブロッキング緩衝液中の一次抗体（例えば、５０μＬ～２００μＬの間）を、スライド上で１～２４時間インキュベートし、続いて洗浄（例えば、ＴＢＳＴ中での各５分の３回の洗浄）を行うことができ、ブロッキング緩衝剤中の標識二次抗体（例えば、５０μＬ～２００μＬの間）のその後のインキュベーションを、スライド上で１時間～４時間行い、続いて洗浄（例えば、ＴＢＳＴ中での各５分の３回の洗浄）を行うことができる。次に、スライドを、例えば蛍光顕微鏡を使用して、イメージングして、１つまたは複数の抗体を検出し、１つまたは複数の細胞型を同定することができる。一部の場合には、これらのステップをマルチウェルプレートで行うことができ、プレートリーダーを使用して１つまたは複数の抗体を検出することができる。次いで、試料中の細胞型を定量し、分析し、典型的な試料（例えば、対照試料）中の細胞型と比較することができる。
本実施例の別の事例では、細胞を、１つまたは複数の細胞型についての１つまたは複数の細胞表面マーカーに対する１つまたは複数の抗体で標識することができる。抗体を、例えば蛍光分子または磁性分子により、標識することができる。各々の異なる抗体は、他の抗体とは異なる波長を有することができる。次いで、細胞を、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）または磁気活性化細胞選別（ＭＡＣＳ）などの方法を使用して細胞選別して、細胞型を決定することができる。次いで、試料中の細胞型を定量し、分析し、典型的な試料（例えば、対照試料）中の細胞型と比較することができる。
（実施例４）
試料の核酸含有量の測定
本実施例の事例では、タンポンなどの収集デバイスを、ＨＭＢ、ＡＵＢまたは別の月経周期障害を有する疑いがある月経中の対象の膣に挿入することができる。８時間後、タンポンを除去することができる。
タンポンなどの収集デバイスから試料を抽出することができる。例えば、タンポンを溶解もしくは分解することができ、または試料を圧搾または遠心分離により除去することができる。
許容可能な方法を使用して、例えば、トリゾール試薬を使用して、核酸（例えば、ＲＮＡ、ＤＮＡ、またはＲＮＡとＤＮＡ）を試料から抽出することができる。抽出したら、核酸をさらなる処理のためにエッペンドルフ管に移すことができる。
核酸を試料の液体画分から分析することができる。そのような場合、試料を遠心分離することができ（例えば、２０００×ｇで５～７分間、４℃で）、上清を収集することができる。上清を収集し、分析のために取っておくことができる。
核酸を試料の細胞画分から分析することができる。そのような場合、試料を遠心分離することができ（例えば、２０００×ｇで５～７分間、４℃で）、上清を洗浄除去することができ、細胞を氷冷ＰＢＳで洗浄し、再び遠心分離することができる（例えば、２０００×ｇで５～７分間、４℃で）。
一部の場合には、磁気ビーズまたはシリカ膜を使用して、選択的結合によって核酸を精製することができる。そのような技法を使用して核酸を単離するために、検体のある体積（例えば、３ｍＬ）の試料を除去し、有機相抽出に付して不純物を除去することができる。水性相を除去することができ、溶液中の核酸分子をエタノールの添加により沈殿させることができる。核酸ホモジネートを、核酸が選択的に結合され得る磁気ビーズまたはシリカ膜に適用することができる。結合した核酸を洗浄することができ、所望される場合（例えば、ＲＮＡのみが所望される場合）には、残留ゲノムＤＮＡを、膜またはビーズ溶液から、例えば、結合した核酸のＤＮａｓｅ Ｉでの処理によって除去することができ、または所望される場合（例えば、ＤＮＡのみが所望される場合）には、残留ＲＮＡを、例えば、結合した核酸のＲＮａｓｅでの処理によって除去することができる。標準的な核酸抽出キットに備えられているものなどの溶出緩衝剤を使用して、またはＲＮａｓｅ不含水（ＲＮＡ精製のために）、ＤＮａｓｅ不含水（ＤＮＡ精製のために）、またはＲＮａｓｅおよびＤＮａｓｅ不含水（ＲＮＡとＤＮＡの両方の精製のために）を使用して、核酸を溶出することができる。
抽出された核酸を、例えば、約７０％エタノールと約３０％水とを含み得る洗浄緩衝剤、または他の許容可能な洗浄緩衝剤を使用して、洗浄することができる。洗浄は、ある体積（例えば、少なくとも５００μＬ）の洗浄緩衝剤を、核酸が入っているエッペンドルフ管にピペットで分注し、穏やかにピペットで吸い上げ、吐き出すか、または穏やかに管を軽くはじき、核酸が入っているエッペンドルフ管をベンチトップ遠心分離機で短時間遠心し、洗浄緩衝剤を注入によりまたはピペット操作により除去することを含み得る。
抽出された核酸を精製することができる。例えば、核酸を真空濾過によりまたは遠心濾過により精製することができる。そのような場合、核酸をＲＮａｓｅ不含水、ＤＮａｓｅ不含水、またはＲＮａｓｅおよびＤＮａｓｅ不含水に可溶化し、それによって、核酸を真空フィルターまたは遠心フィルターに適用し、真空または遠心分離のどちらかを適宜使用して緩衝剤および不純物を核酸から濾過することができる。次いで、溶出緩衝剤（例えば、約５０μＬの溶出緩衝剤）を適用すること、核酸を放置して溶出緩衝剤に溶解すること、そして真空または遠心分離のどちらかを適宜使用して核酸を溶出することによって、核酸を異なるエッペンドルフ管に溶出することができる。
抽出された核酸を測定して、例えば、試料中の核酸の量を決定することができる。例えば、核酸を、その吸光度を測定することにより定量することができる。１つのそのような方法では、１μＬの核酸をＮａｎｏＤｒｏｐ分光光度計に負荷し、それによって、２６０ｎｍでの吸光度（Ａ２６０）、２８０ｎｍでの吸光度（Ａ２８０）、および２３０ｎｍでの吸光度（Ａ２３０）の測定値を得ることができる。Ａ２６０測定値を使用して、濃度を算出することができる。そのような算出値の換算は、ＲＮＡについては１．０のＡ２６０＝４０μｇ／ｍＬ、二本鎖ＤＮＡについては１．０のＡ２６０＝５０μｇ／ｍＬ、または一本鎖ＤＮＡについては１．０のＡ２６０＝３３μｇ／ｍＬであり得る。試料中のタンパク質を（例えば、夾雑物として）２８０ｎｍで検出することができる。試料中の他の夾雑物（例えば、グアニジンチオシアン酸塩）を２３０ｎｍで検出することができる。一部の場合には、３２０ｎｍで読み取る吸光度（Ａ３２０）を使って試料中の光散乱構成成分を検出し、バックグラウンド除去ステップとしてＡ２６０値から減算することができる。
ＲＮＡを定量するための他の方法は、蛍光色素に基づく定量を含み得る。そのような方法では、既知濃度の一連の標準物質と一緒に核酸試料を、核酸に結合して立体配座を変えることができる蛍光色素とともにインキュベートすることができる。そのような反応は、使用することになる色素に特異的な波長の蛍光の増加をもたらすことができる。プレートリーダーまたはハンドヘルド蛍光光度計を使用して蛍光を測定することができ、既知の標準物質の核酸濃度に対して蛍光をプロットすることにより、標準曲線（例えば、プレートリーダーについて）または参照基準（例えば、ハンドヘルド蛍光光度計について）を作成することができる。例えば、標準曲線を最もよく表す線形回帰方程式を使用することにより、蛍光を核酸濃度に変換することができる。
抽出された核酸を保管することができる。一部の場合には、抽出された核酸を保管の前に乾燥させることができる。乾燥は、例えば、空気乾燥、窒素下での乾燥、またはフリーズドライを含み得る。核酸を、室温で、冷蔵温度（例えば、約４℃）で、または凍結させて（例えば、約－２０℃または約－８０℃）保管することができる。核酸を、ある期間、例えば、１日、２日、３日、５日、６日、７日、２週間、３週間、４週間、またはそれより長く保管することができる。
核酸を分析して、例えば、試料中の核酸の総量を決定することができる。分析は、例えば、試料が、標準試料、対照試料もしくは他の試料より多い核酸を有するか少ない核酸を有するかを判定するために、または試料中の核酸の存在もしくは非存在を判定するために、または試料中の核酸のおおよそのサイズ範囲を決定するために、定性分析であることがある。分析は、例えば、試料中の核酸の量を絶対的に決定するために、あるいは標準曲線などの基準と比べて決定するために、定量分析であることがある。
一部の場合には、分析は、ゲル電気泳動を含み得る。ゲル電気泳動は、先ず、アガロースゲルを調製することを含み得る。アガロースゲルは、ＴＡＥ中０．７％～２％の間のアガロースであり得る。一部の事例では、アガロースゲルは、ＴＡＥ中１％アガロースであり得る。適切な量のアガロースを、ある体積のＴＡＥに添加することができる。例えば、１００ｍＬのＴＡＥと１ｇのアガロースによって１％ＴＡＥゲルを得ることができる。混合物を、例えば、電子レンジで、１～３分の間、またはアガロースが完全に溶解するまで、加熱することができる。アガロース溶液を放置して、例えば約５０℃に冷却し、次いで、型に注入することができる。一部の場合には、臭化エチジウムをアガロースゲルに、加熱および冷却の後かつ注入の前に、臭化エチジウムの最終濃度が約０．２μｇ／ｍＬ～０．５μｇ／ｍＬの間になるように添加することができる。試料をローディング緩衝剤と穏やかに混合することができる。ローディング緩衝剤は、いずれの許容可能な緩衝剤であってもよく、色素を含んでいてもよい。一般的なローディング緩衝剤は、フィコールおよびオレンジＧ、スクロースおよびキシレンシアノール／ブロモフェノールブルー、グリセロールおよびブロモフェノールブルー、ならびにＮＥＢローディング色素を含む。試料を、ゲルの中のウェルに、所望される場合には分子量ラダーおよび標準もしくは対照試料と一緒に、ローディングすることができる。一部の場合には、少なくとも５ｎｇの核酸、少なくとも１０ｎｇの核酸、少なくとも１５ｎｇの核酸、または少なくとも２０ｎｇの核酸を、ゲルにローディングすることができる。一部の場合には、わずか７５ｎｇの核酸しか、わずか１００ｎｇの核酸しか、わずか１２５ｎｇの核酸しか、またはわずか１５０ｎｇの核酸しか、ゲルにローディングしないこともある。一部の場合には、核酸１０ｎｇ～核酸１００ｎｇの間をゲルにローディングすることができる。ゲルを８０Ｖ～１５０Ｖの間で泳動させることができる。一部の場合には、ゲルを、約７０Ｖ、約８０Ｖ、約９０Ｖ、約１００Ｖ、約１１０Ｖ、約１２０Ｖ、約１３０Ｖ、約１４０Ｖ、または約１５０Ｖで泳動させることができる。臭化エチジウムをゲルに添加する一部の場合には、ＤＮＡを紫外線（例えば、約２６０ｎｍ、約３００ｎｍ、または約３６０ｎｍ）下で発光（例えば、約５９０ｎｍ）として観測することができる。臭化エチジウムをゲルに添加しない一部の場合には、ローディング緩衝剤中の色素を用いて、核酸バンドを、例えば可視または紫外線下で、検出することができる。臭化エチジウムをゲルに添加しない一部の場合には、ゲルを臭化エチジウムまたは別の色素のどちらかに浸漬することができ、核酸を、例えば紫外線により、可視化することができる。一部の場合には、ゲル中の核酸バンドをイメージングすることができ、バンドのサイズまたは強度を使用して核酸を（例えば、標準物質と比べて、内部標準と比べて、標準曲線を使用して、または対照と比べて）定量することができる。一部の場合には、ある特定のサイズのバンドの存在または非存在を判定することができる。
一部の場合には、分析は、試料の吸光度の測定を含み得る。
核酸色素は、挿入色素、副溝結合色素、または他の核酸染色剤および色素であり得る。核酸色素の例としては、臭化エチジウム、ＳＹＢＲゴールド、ＳＹＢＲグリーン、ＳＹＢＲセーフ、Ｅｖａグリーン、ヨウ化プロピジウム、クリスタルバイオレット、ｄＵＴＰコンジュゲートプローブ、４’，６－ジアミジノ－２－フェニルインドール、７－アミノアクチノマイシンＤ、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３２５８（３３３４２、３４５８０）、またはＹＯＹＯ－１／ＤｉＹＯ－１／ＴＯＴＯ－１／ＤｉＴＯ－１を挙げることができる。例えば、蛍光色素を、ブランク、１つまたは複数の核酸標準物質、および１つまたは複数の試料に添加することができる。色素を核酸とともにインキュベートして色素の核酸への結合を可能にすることができる。インキュベーションを室温で行うことができるが、別の温度、例えば４℃で行ってもよい。ブランクおよび標準試料を、使用する色素に従って測定することができる。例えば、蛍光分光光度測定を使用して蛍光色素を検出することができ、回帰分析を行って標準曲線を生成することができる。例えば、標準物質の線形範囲を使用する場合には、線形回帰分析を行うことができる。一部の場合には、標準物質の対数範囲を使用することができ、対数回帰分析を行うことができる。回帰分析により、線形フィットまたは対数フィットなどのフィットを得ることができる。次いで、このフィットを使用して、試料中の核酸の量を算出することができる。
（実施例５）
試料の流量の測定
本実施例の事例では、タンポンなどの収集デバイスを、ＨＭＢ、ＡＵＢまたは別の月経周期障害を有する疑いがある月経中の対象の膣に挿入することができる。８時間後、タンポンを除去することができる。一部の場合には、収集デバイスを８時間未満内にまたは８時間より後に除去することができる。重要なこととして、収集デバイスを、既知の時間、膣内に放置する。
タンポンなどの収集デバイスから試料を抽出することができる。例えば、タンポンを溶解もしくは分解することができ、または試料を圧搾または遠心分離により除去することができる。
次いで、試料を測定して体積を決定することができる。体積を、ピペットを使用して、メスシリンダーを使用して、または別の方法により測定することができる。収集された体積の試料収集時間に対する比が、流量（例えば、変化量＝体積／時間のような）であり得る。流量を１つの月経ウィンドウ中にまたは複数の月経ウィンドウ中に測定することができる。
一部の場合には、流量を逐次的に測定することができる。そのような場合には、収集デバイスを、ＨＭＢ、ＡＵＢまたは別の月経周期障害を有する疑いがある月経中の対象の膣に挿入することができる。一定時間（例えば、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間など）の後、タンポンを除去することができる。試料を、上で説明したように収集デバイスから抽出して体積を測定することができる。収集デバイスの除去後、第２の収集デバイスを、一定時間、膣に挿入することができ、その後、第２の試料を、上で説明したように第２の収集デバイスから抽出して体積を測定することができる。このプロセスを１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはｎ回、繰り返すことができる。試料の収集を前の試料の収集直後に行ってもよく、または連続的な試料の収集と収集の間に期間（例えば、１分、１５分、３０分、１時間、２時間、６時間、１２時間、１日、もしくは別の適する期間）が経過してもよい。流量を、連続的に収集された試料ごとに、収集された体積の試料収集時間に対する比として算出することができる。連続的に収集された試料を平均して流量平均値を決定することができる。一部の場合には、流量最大値、流量最小値、または流量最頻値を決定することができる。一部の場合には、表６に示すように流量を測定する。
Figure 2022554281000021
（実施例６）
試料のタンパク質バイオマーカーの測定
本実施例の事例では、タンポンなどの収集デバイスを、ＨＭＢ、ＡＵＢまたは別の月経周期障害を有する疑いがある月経中の対象の膣に挿入することができる。８時間後、タンポンを除去することができる。
タンポンなどの収集デバイスから試料を抽出することができる。例えば、タンポンを溶解もしくは分解することができ、または試料を圧搾または遠心分離により除去することができる。
許容可能な方法を使用してタンパク質を試料から抽出することができる。一部の場合には、ＲＩＰＡ緩衝剤をタンパク質抽出に使用することができる。ＲＩＰＡ緩衝剤は、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ－１００、０．５％デオキシコール酸ナトリウム、０．１％ドデシル硫酸ナトリウム、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８に滴定する）、および１×プロテアーゼ阻害剤を含み得る。一部の場合には、別の溶解緩衝剤または抽出緩衝剤を使用することができる。
タンパク質を試料の液体画分から分析することができる。そのような場合、試料を遠心分離することができ（例えば、２０００×ｇで５～７分間、４℃で）、上清を収集することができる。上清を収集し、分析のために取っておくことができる。
タンパク質を試料の細胞画分から分析することができる。そのような場合、試料を遠心分離することができ（例えば、２０００×ｇで５～７分間、４℃で）、上清を洗浄除去することができ、細胞を氷冷ＰＢＳで洗浄し、再び遠心分離することができる（例えば、２０００×ｇで５～７分間、４℃で）。ＰＢＳを除去することができ、氷冷ＲＩＰＡ緩衝剤を細胞ペレットに添加し、攪拌することができる（例えば、３０分間、４℃で）。その試料を遠心分離することができ（例えば、１６０００×ｇで２０分間、４℃で）、上清を分析のために保持することができる。
一部の場合には、タンパク質濃度を分析の前に試料全体にわたって正規化することができる。例えば、小体積の溶解物を使用して、ビシンコニン酸（ＢＣＡ）アッセイなどのタンパク質推定アッセイを行うことができる。手短に述べると、既知タンパク質濃度の標準物質を、例えばウシ血清アルブミンを使用して、調製することができる。標準物質は、２０００μｇ／ｍＬ～２５μｇ／ｍＬの間の範囲であり得、ブランク試料は、タンパク質を含有しない。研究用試薬は、０．１Ｍ水酸化ナトリウム中の炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ビシンコニン酸および酒石酸ナトリウムを含む試薬５０部を、４％硫酸銅を含む第２の試薬１部と混合することによって調製することができる。２５μＬの各試料または標準物質をマイクロプレートにピペットで分注することができ、２００μＬの研究用試薬を各ウェルに添加することができる。プレートを完全に混合し、カバーして、３７℃で３０分間インキュベートすることができる。プレートを室温に冷却することができ、プレートリーダーを用いて吸光度を５６２ｎｍでまたはその付近で測定することができる。標準曲線を決定することができ、標準曲線を使用して各試料のタンパク質の濃度を算出することができる。タンパク質濃度の他の算出方法としては、ブラッドフォードアッセイまたはナノドロップアッセイを挙げることができる。適切な体積の溶解物を各試料に添加して、各試料が確実に同じタンパク質濃度を有するようにすることができる。
次いで、タンパク質を測定することができる。一部の場合には、タンパク質をウェスタンブロット法により測定することができる。ローディング緩衝液を各試料に添加することができ、各試料をＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル電気泳動のためにＳＤＳゲルにローディングして、タンパク質をサイズに従って分離することができる。電気泳動後、一部の場合には、ゲルを、例えばクマシーブルー染色または銀染色により、染色してタンパク質を可視化することができる。電気泳動後、タンク転写または半乾燥転写技法のどちらかを使用してタンパク質を膜に転写することができる。膜をブロッキングすることができ、タンパク質バイオマーカーに対する一次抗体、および一次抗体に対する蛍光二次抗体を使用して、免疫検出を行うことができる。Ｘ線撮影用フィルムまたは蛍光感知カメラを使用してタンパク質を検出し、定量することができる。
タンパク質をＥＬＩＳＡにより測定することができる。手短に述べると、目的のタンパク質バイオマーカーに対する捕捉抗体をマイクロプレートのウェルの底にコーティングすることができ、試料をウェル内でインキュベートして、試料中の目的のタンパク質を捕捉抗体に結合させることができる。一部の場合には、この捕捉抗体は、非存在であってもよく、試料タンパク質をマイクロプレートのウェルの底にコーティングすることができる。目的のタンパク質バイオマーカーに対する二次抗体をウェル内でインキュベートすることができ、過剰な抗体を洗浄除去することができる。二次抗体に対する三次抗体を、三次抗体を検出できる（例えば、ＨＲＰまたは蛍光タグにコンジュゲートされる）ように、ウェル内でインキュベートすることができる。プレートリーダーを使用してウェルからのシグナルの強度を測定することができ、標準曲線を使用して試料中のタンパク質バイオマーカーの量を算出することができる。
プロテオーム解析を行うことができる。プロテオーム解析は、エレクトロスプレーイオン化ＭＳ／ＭＳなどの質量分析（ＭＳ）法を使用して試料中のタンパク質を検出することを含み得る。タンパク質検出の結果を、例えば統計的手段を使用して、または機械学習もしくは深層学習手段を使用して、評価することができる。一部の場合には、ＨＭＢ、ＡＵＢまたは別の疾患もしくは障害中に存在するタンパク質の差次的発現を、そのような方法を使用して判定することができる。
タンパク質を洗浄、精製、定量および／または保管することができる。タンパク質を、同定のための分析、例えば、ウェスタンブロット分析またはＥＬＩＳＡ分析に付すことができる。一部の場合には、プロテオーム解析を行うことができる。次いで、試料中のタンパク質を、典型的な試料（例えば、対照試料）中のタンパク質と比較することができる。
（実施例７）
タンポン収集システムおよび使用
月経液（２．５ｍＬ）を低吸収性純綿タンポンによって収集デバイス内に収集することができる。タンポンを試料収集デバイスに入れ、蓋をカチッと閉め、デバイスの基部を反時計回りにねじってＤＮＡ／ＲＮＡ保存用緩衝剤（７．５ｍＬ）を放出させ、圧縮力によってタンポンから生体物質を溶出する。保存生物検体を収集デバイスから基部の底の出口弁経由で除去する（６ｍＬの保存検体を下流の処理のために除去する）。デバイスから除去したら、保存検体を保管することができ、あるいは直ちに処理することができる。
ＲＮＡを単離するために、３ｍＬの検体を除去し、有機相抽出に付す。水性相を除去し、溶液中のＲＮＡ分子をエタノールの添加により沈殿させる。ＲＮＡホモジネートを、ＲＮＡが選択的に結合される磁気ビーズまたはシリカ膜に適用する。結合したＲＮＡを洗浄し、残留ゲノムＤＮＡを、結合した核酸のＤＮａｓｅ Ｉでの処理によって、膜またはビーズ溶液から除去することができる。標準的な核酸抽出キットに備えられている溶出緩衝剤を使用して、ＲＮＡを溶出することができる。
ＤＮＡを単離するために、残りの３ｍＬの検体に沈殿緩衝剤を添加し、振盪して、確実に細胞デブリおよびタンパク質を沈殿させる。ＤＮＡは溶液中に残存しており、それを除去し、新しい管に入れ、そこにプロテイナーゼＫを添加して一切の残留タンパク質を除去する。ＤＮＡ溶解緩衝剤およびエタノールを添加して、核酸の結合条件を調整する。ＤＮＡが選択的に結合されるシリカ膜または磁気ビーズに、溶液を適用する。結合したＤＮＡを、標準的な核酸抽出キット内で見つけられる、備えられている溶出緩衝剤で洗浄し、溶出する。
本実施例のタンポン収集システムは、（１）試料収集用のタンポン、（２）試料の保管および輸送用の収集パケット、および（３）研究所への発送用の発送パケットから構成される。加えて、発送後に収集パケットから試料を除去するための、いくつかの実験室用付属品（例えば、ルアーロックシリンジおよびバキュテナー）を提供する。これらの構成要素の各々を下で詳細に説明する。
タンポンは、綿１００％であり、化学物質、染料および合成材料不使用である、既成の５１０（ｋ）認可を受けた低吸収性またはジュニア用タンポンであり得る。タンポンは、低アレルゲン性、芳香剤不使用、かつ塩素不使用でもあり得る。アプリケーターは、ＢＰＡ不使用プラスチック製である。提供されるタンポンは、タンポン処方物に内在するブランドによるばらつきを低減させるために同じ供給業者により製造されたものであり得る。
収集パケットは、タンポンをそのタンポンが生体試料を収集した後に受け入れるために使用される円柱形デバイスであり得る。それを、生体試料中の核酸の安定化を可能にするように設計することができる。
（実施例８）
月経液の特性の測定
月経出血を経験している対象８０名から月経血および全血を収集した。タンポンを膣腔に挿入し、２時間後に除去した。除去後、各タンポンを実施例７で説明したような容器に入れた。容器内にある間に、各タンポンを圧縮し、ＲＮＡｇａｒｄ緩衝剤を保存用緩衝剤として使用して月経液を溶出した。次いで、容器からバキュテナー管への月経液の移入を助長するバキュテナーに、容器を接続した。ＤＮＡおよびＲＮＡを各試料から単離した。全血および月経液における遺伝子の発現を判定するために、低分子ＲＮＡシークエンシング、ＲＮＡ転写シークエンシングを、ＲＮＡを使用して行い、１６ｓマイクロバイオームシークエンシング、およびメチル化アレイを、ＤＮＡを使用して行った。ＲＮＡ実験からの８００遺伝子の固有の発現、４９の低分子ＲＮＡ、および１，０００のＣｐＧメチル化部位を、試料において測定した。遺伝子発現の値を月経血と全血間で比較した。
本明細書に記載するようなタンポン収集システムを使用して分析した月経試料の中で、全血と比較して月経液において差次的に発現されるおおよそ８００の遺伝子を同定した。子宮内膜の大部分が脱落される月経流が多い日に、試料型間の鑑別のピークが見られた。これらの遺伝子は、免疫系、細胞外基質組織化、代謝、および免疫シグナル伝達カスケードの分子経路に含まれる。そのようなマーカーのリストを本開示の表７で見つけることができる。
Figure 2022554281000022
Figure 2022554281000023
Figure 2022554281000024
Figure 2022554281000025
Figure 2022554281000026
（実施例９）
頸膣液および月経液の微生物メタゲノム
ヒトマイクロバイオームは、ＨＭＢの検出のための可能性のある新規バイオマーカー源を提供し得る。マイクロバイオームは、宿主と共生関係で存在する体内の微生物の集合体であり得る。
月経出血を経験している対象８０名から月経血を収集した。タンポンを膣腔に挿入し、２時間後に除去した。除去後、各タンポンを実施例７で説明したような容器に入れた。容器内にある間に、各タンポンを圧縮し、ＲＮＡｇａｒｄ緩衝剤を保存用緩衝剤として使用して月経液を溶出した。次いで、容器からバキュテナー管への月経液の移入を助長するバキュテナーに、容器を接続した。ＤＮＡを試料から収集した。１６ｓマイクロバイオームシークエンシングを、各試料のＤＮＡを用いて行った。健康対照と比較して子宮内膜症に存在する細菌の多様性を理解するために、試料収集デバイスを使用して頸膣液および月経液の微生物メタゲノムを解析した。集団には、多嚢胞性卵巣症候群を有する患者５名、子宮内膜症を有する１９名（外科手術前に収集したタンポンと外科手術後に収集したタンポンの両方）、ならびに健康な個体５名、および「不健康である疑いがある」個体５０名がいた。細菌組成の腫レベルの解明を可能にする、リボソームＲＮＡゲノムコード領域を増幅してシークエンシングする、１６ｓ微生物シークエンシングを行った。この情報を使用して、健康（真に健康な者と不健康である疑いがある者に分割される）と多嚢胞性卵巣症候群と子宮内膜症の間で細菌種の相対存在量を比較した。各試料の中に存在する多様性（アルファ多様性）はもちろん、同じコホート内の試料間に存在する多様性（ベータ多様性）も評価した。
各細菌種の存在量、ならびに種が試料または集団内で示される均一性の程度を考慮する、シャノン多様度指数を使用した。図２４に示されているように、健康な患者と比較して子宮内膜症を有する患者間の細菌種の多様性が増加された。興味深いことに、多嚢胞性卵巣症候群患者は、子宮内膜症患者と比較したとき頸膣液中の細菌種の多様性の有意な低減を示した。子宮内膜症にのみならず、膣および月経マイクロバイオームにも関連して、特異的な細菌種が同定された。属レベルでは、膣マイクロバイオームも、月経マイクロバイオームも、ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓが優位であった。しかし、種レベルで観測した場合、膣試料と月経試料の間には各属内の細菌の種の劇的なシフトがある－最も注目すべきことに、図２４のパネルＢに示されているように、膣試料におけるＬ．ｕｌｔｕｒｅｎｓｉｓ、Ｌ．ｇａｓｓｅｒｉ、Ｌ．ｃｒｉｓｐａｔｕｓおよびＬ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓから月経試料におけるＬ．ｉｎｅｒｓおよびＬ．ｊｅｎｓｅｎｉｉへのｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ種（検出された合計６６の種）のシフトがある。注目すべきは、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓであり、これは、本発明者らの子宮内膜症患者において健康な個体よりも１５倍高いレベルで存在する。Ｐ．ａｃｎｅｓは、高レベルのプロスタグランジン様物質およびポルフィリンを産生し、これらの両方が、炎症および月経困難症に関係付けられている。
（実施例１０）
試料から導出される生体情報
患者からのタンポン試料を４日の月経で収集した。タンポン収集は、２時間続き、それらをＮＧＪデバイスに入れ、２０ｍＬの保存緩衝剤をタンポン上に放出して細胞を保存した。タンポンを回収し、流体をタンポンから流出させた。細胞を１００ｇで１０分間回転させて細胞をペレット化し、保存用緩衝剤を除去した。２ｍＭ ＥＤＴＡと．５％ＢＳＡとを含有する１×ＰＢＳに細胞を再浮遊させた。次いで、コラゲナーゼ４およびＤＮａｓｅ Ｉの添加により細胞を単細胞浮遊液に消化し、穏やかに攪拌しながら３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、細胞を７０ｕＭナイロンフィルターに通して一切の組織凝集塊を除去した。次いで、細胞を以下の抗体で染色し、フローサイトメトリーに付し、そのフローサイトメトリーで各抗体についての陽性細胞パーセントを算出して各細胞型のパーセンテージを決定した：ＣＤ３１－ＦＩＴＣ ＣＤ３４－ＰＥ ＣＤ３２６ ＥＰＣＡＭ－ＡＰＣ ＣＤ２４－ＦＩＴＣ 抗サイトケラチン－ＦＩＴＣ ＣＤ４９Ｅ－ＡＰＣ ＣＤ４４－ＰＥ ＳＳＥＡ－４－ＦＩＴＣ ＮＡＮＯＧ－ＡＰＣ ＬＧＲ５－ＰＥ。１ｕｇの抗体を使用して細胞１００万個を標識した。細胞を４℃で抗体とともに３０分間インキュベートし、次いで細胞を、２ｍＭ ＥＤＴＡと０．５％ＢＳＡとを含有する１×ＰＢＳで３回洗浄した。未染色細胞および単一フルオロフォア染色細胞を計数して自己蛍光を決定し、適正なゲーティングパラメーターを設定して陽性細胞集団を決定した後、多重染色剤を測定した。
図２５に描示されているように、月経血中の主要な細胞型の組成は、サイクルの日数に伴って変化する。図２５Ａに描示されているように、免疫細胞は、１日目～４日目に上皮または免疫細胞より高レベルで存在した。図２５Ｂに描示されているように、月経血中の生殖組織を比較すると、間質子宮内膜が最高量で存在し、これに子宮ＮＫ細胞、次いで卵巣細胞が続いた。図２５Ｃに描示されているように、月経血中の幹細胞を比較すると、ＳＳＥＡ４陽性幹細胞は、１日目および３日目に、より多い量で存在したが、ＮＡＮＯＧ陽性幹細胞は、２日目に、より多い量で存在した。
（実施例１１）
月経試料からの赤血球レベルの判定
月経流が多いタンポンを参加者２名から２時間後に収集し、ＮＧＪデバイスに入れ、２０ｍＬの核酸保存用緩衝剤またはＮａＯＨをタンポン上に流出させてヘモグロビンをアルカリヘマチンに変換した。全血も収集し、ＮａＯＨで段階希釈して、アルカリヘマチン強度値に対する血液ｍＬの標準曲線を作成した。試料を遠心分離して細胞デブリを除去し、分光光度計を用いて５００－５００ｎｍ波長で試料を測定した。強度を記録し、標準曲線を使用して値を患者の試料に帰属させた。２時間収集からの血液の体積を記録し、月経液中に存在する血液のマイクロリットルを標準全血曲線に対して算出した。
結果を図２６に示す。赤色Ｘによって示されるように、異なる患者は、アルカリヘマトクリットレベルによって示されるとおり同じ体積の月経液中に異なるレベルの赤血球を有する。
（実施例１２）
月経試料からの貧血の判定
試料を１日目と２日目の両方に採取する。試料は、２時間単位内に採取される全血と月経血の両方を含む。ヘモグロビン遺伝子発現およびヘマトクリットの量を、本明細書に記載するように測定する。データ収集を表８に記載する。上記の試料で集めたデータおよび本明細書に記載の調査からの他の因子を使用して、月経血試料の解析に基づいて貧血を有する対象の尤度を予測するアルゴリズムを生成する。
Figure 2022554281000027
（実施例１３）
表現型アノテーションおよび生物学的データに基づく群への集団の層別化
本明細書で提供する調査に関して記載したものなどの異なる特徴を使用して対象にアノテーションを付与する。図２８は、対象にアノテーションを付与するために使用した特徴の一部についての例を提供する。次いで、記載の特徴に基づいて対象を異なる群に層別化する。
例えば、対象を３セットに群分けする。生物学的特徴、例えば、毎分の流量、赤血球含有量、および月経血中に存在する細胞を、セットごとに測定する。図２８Ａ～２８Ｃは、生物学的尺度の各々についての理論値、およびアノテーション特徴を使用して集団を群に分けることができる方法を示す。これらの値を使用して、表現型アノテーションおよび生物学的データに基づいて各部分群に分けるための正常参照範囲を設定することになる。
次いで、アルゴリズムを使用して特徴および生物学的データを統合する。次いで、個々の対象を、特定の部分群またはセットの中の対象についての参照範囲と比較することができる。図２９は、集団ベースラインを考慮して、亜集団（点線）についてのどの程度の代表値が、所与の表現型および生物学的データに相応に見えるかを示す。ピンク色の点がある実線は、個々の患者、およびその患者が自分達の群のベースラインデータと同等であると見なされる程度を表す。これは、変化した健康状態を判定および診断するために病院にかかることおよびさらには検査することを患者に開始させることになる、健康ステータスの変化を示すことになる。例えば、図２９が生理ごとに総失血量を表す場合、患者のデータは、２カ月間、患者が重度の月経出血を経験したが、その後、正常なベースライン範囲とともに減少したことを示すことになる。何カ月もの月経流上昇がきっかけになって、患者は、その状態のために病院にかかることになる。これがきっかけになって、医者は、鉄レベルを上昇させるために食事またはサプリメントを変えることを推奨することになるか、または月経を制御するためのホルモン薬が必要であるか判定するためにさらなる検査を完了することを推奨することになる。
本発明の好ましい実施形態を本明細書で示し、説明したが、このような実施形態を単なる例として提供することは、当業者には明らかであろう。本発明から逸脱することなく、非常に多くの変形形態、変更形態および置換形態がすぐに当業者の心に浮かぶことであろう。本明細書に記載の本発明の実施形態の様々な代替形態を、本発明を実施する際に用いることができることは、理解されるはずである。下記の請求項が本発明の範囲を定義すること、およびこれらの請求項の範囲内の方法および構造ならびにそれらの均等物が、これらの請求項に包含されることを意図している。

Claims (121)

  1. 重度の月経出血（ＨＭＢ）の状態を同定するために予測モデルを使用する方法であって、コンピューターサーバーで１つまたは複数のプロセッサーを使用して、
    （ａ）複数の対象デジタルバイオマーカーを定義するデータを受信するステップであって、各デジタルバイオマーカーが、コンピューティングデータ記憶装置における関連する問合せに対する前記対象による回答を含む、ステップ；
    （ｂ）前記対象に関する独立変数の組合せをコンピューターデータ記憶装置から読み出すステップ；
    （ｃ）予測モデルを使用して、前記対象に関する独立変数の前記組合せに基づいて前記対象についての対象ＨＭＢリスクスコアを表す従属変数を決定するステップ；
    （ｄ）前記対象ＨＭＢスコアを表す前記従属変数が、閾値より上であるかどうかを判定し、前記対象ＨＭＢスコアを表す前記従属変数が前記閾値より上であった場合、表示されることになる情報を送信するステップ
    を含む方法。
  2. 独立変数の前記組合せが、前記対象の月経出血に関する客観的データを含む、請求項１に記載の方法。
  3. 独立変数の前記組合せが、前記対象に関する調査データを含む、請求項１に記載の方法。
  4. 前記調査データが、月経周期表現型、人体特性、疾患または状態、医療処置、人口統計情報、生活習慣情報、祖先、性別、月経管理、医療使用度およびアクセスからなる群から選択される少なくとも１つの独立変数を含む、請求項３に記載の方法。
  5. 独立変数の前記組合せが、前記対象に関する健康記録データを含む、請求項１に記載の方法。
  6. 前記客観的データが、月経流量測定値を含む、請求項２に記載の方法。
  7. 月経流量測定が、
    （ａ）指定継続期間に対象から月経液を収集すること；
    （ｂ）収集された月経液の体積を測定すること；
    （ｃ）前記体積および前記指定継続期間から流量を算出すること
    を含む、請求項５に記載の方法。
  8. 前記収集された月経液から生物学的マーカーを解析するステップをさらに含む、請求項７に記載の方法。
  9. 前記生物学的マーカーが、細胞型、タンパク質、微生物、代謝物、ヘマトクリットレベル、または核酸から選択される、請求項８に記載の方法。
  10. 前記生物学的マーカーが、月経液に固有のものである、請求項８に記載の方法。
  11. ヒト女性対象の月経出血状態の重症度評価を生成するための方法であって、
    （ａ）前記対象の月経歴に関する特質の第１のセットおよび対象の月経表現型に関する特質の第２のセットについての１つまたは複数の質問を前記対象に提示するステップであって、前記１つまたは複数の質問が、前記対象に対して入力デバイスのグラフィックユーザーインターフェースのディスプレー上に提示される、ステップ；
    （ｂ）前記対象に、前記１つまたは複数の質問に対する回答を前記入力デバイスに入力するように促すステップであって、前記入力デバイスが、プロセッサーとコンピューター可読メモリとを含むシステムに前記回答を転送し、前記システムが、前記１つまたは複数の質問に対する回答を使用して前記対象の月経出血状態に対応する評価スコアを算出し、前記評価スコアを前記メモリに記憶する、ステップ；
    （ｃ）アッセイを使用して、前記対象からの月経液試料に関する１つまたは複数の測定を行うステップ；
    （ｄ）前記１つまたは複数の測定値を１つまたは複数の所定の閾値と比較するステップ；および
    （ｅ）算出された評価スコアおよび前記１つまたは複数の所定の閾値との比較に基づいて前記対象の前記月経出血状態を判定し、前記対象の月経出血状態の重症度評価を生成するステップ
    を含む方法。
  12. 生体試料を準備する方法であって、
    （ａ）対象を特定するステップ；
    （ｂ）前記対象を１つまたは複数のデジタルバイオマーカーに基づいてリスク群に分類するステップ；
    （ｃ）指定継続期間に対象から月経液を収集するステップ；
    （ｄ）収集された月経液の体積を測定するステップ；
    （ｅ）前記体積および前記指定継続期間から流量を算出するステップ
    を含む方法。
  13. 前記収集するステップが、カップ、タンポンまたはパッドを使用して行われる、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記月経液が、膣－子宮頸部腔からの少なくとも１つの無傷細胞、タンパク質、代謝物、ＤＮＡまたはＲＮＡを保存するように収集される、請求項１２に記載の方法。
  15. 前記収集するステップが、前記月経液またはその一部分と保存溶液を接触させることを含む、請求項１２に記載の方法。
  16. 前記月経液から核酸を抽出するステップ、および少なくとも１つの核酸パラメーターを測定するステップをさらに含む、請求項１２から１３に記載の方法。
  17. 前記月経液中の代謝物のレベルの存在を測定するステップをさらに含む、請求項１２から１３に記載の方法。
  18. 前記核酸パラメーターが、核酸の量、核酸の多様性、ｍｉＲＮＡの存在、ｍＲＮＡ発現、コピー数を含む、請求項１６に記載の方法。
  19. 前記月経液から１つまたは複数の細胞型を分離または単離するステップをさらに含む、請求項１６から１８に記載の方法。
  20. 前記１つまたは複数の細胞型が、免疫細胞、卵巣細胞、卵管細胞、子宮内膜細胞、および子宮頸部細胞から選択される群から選択される、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記対象からの２つまたはそれより多くの時系列の試料について、収集するステップを繰り返すことをさらに含む、請求項１３から１８に記載の方法。
  22. 各々の時系列の試料について個々の流量を測定するステップ、および前記個々の流量から流量の平均値、代表値または数列を導出するステップをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記デジタルバイオマーカーが、表４に収載されている因子を含む、請求項１２から２２に記載の方法。
  24. 月経周期障害を検出するための方法であって、
    （ａ）対象の膣腔から採取された流体試料中の１つまたは複数のマーカーの発現レベルを判定するステップであって、前記１つまたは複数のマーカーが表１、表２、および／または表３から選択される、ステップ；および
    （ｂ）前記発現レベルを前記１つまたは複数のマーカーの参照レベルと比較するステップ
    を含み、
    前記参照発現レベルと比べて前記１つまたは複数のマーカーの発現レベルの上昇または低下が、前記対象が前記月経周期障害を有することを示す、方法。
  25. 前記流体試料が、前記対象から前記対象の月経ウィンドウ中に得られる、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記参照レベルが、前記対象から対象の月経ウィンドウ外の期間に得られる、請求項２４に記載の方法。
  27. 前記参照レベルが、健康対照対象から得られるか、または健康対照対象の群からの平均レベルである、請求項２４から２６のいずれかに記載の方法。
  28. 前記１つまたは複数のマーカーが、表１から選択されるタンパク質発現マーカーである、請求項２４から２７のいずれかに記載の方法。
  29. 前記１つまたは複数のマーカーが、表２から選択される遺伝子発現マーカーである、請求項２４から２７のいずれかに記載の方法。
  30. 前記１つまたは複数のマーカーが、表３から選択される遺伝子発現マーカーである、請求項２４から２７のいずれかに記載の方法。
  31. 前記月経周期障害が、重度の月経出血である、請求項２４から３０のいずれかに記載の方法。
  32. 前記対象における前記月経周期障害についてのリスクレベルを判定するステップをさらに含む、請求項２４から３０のいずれかに記載の方法。
  33. 前記リスクレベル判定ステップが、表４および／または表５から選択される前記対象の１つまたは複数の表現型または行動特性を評価することを含む、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記対象をリスクレベルに基づいて処置群に層別化するステップをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
  35. 同じ対象の膣腔から２つまたはそれより多くの流体試料を採取するステップをさらに含み、前記２つまたはそれより多くの流体試料が、前記対象の月経周期内の異なる時点からのものであり、ステップ（ａ）が、前記２つまたはそれより多くの流体試料の各々について繰り返され、前記２つまたはそれより多くの流体試料の各々についての発現レベルが、ステップ（ｂ）で比較される、請求項２４に記載の方法。
  36. 前記流体試料が、血液を含む、請求項２４から３４のいずれかに記載の方法。
  37. 前記流体試料が、脱落した内皮細胞および脱落した上皮細胞を含む、請求項２４から３６のいずれかに記載の方法。
  38. 前記流体試料が、内皮細胞、上皮細胞、免疫細胞、および幹細胞からなる群から選択される細胞型を含む、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記２つまたはそれより多くの流体試料が、前記対象の月経ウィンドウ中に得られる、請求項３５に記載の方法。
  40. 前記２つまたはそれより多くの流体試料のうちの少なくとも１つが、前記対象の月経ウィンドウ外で得られる、請求項３５に記載の方法。
  41. 前記１つまたは複数のマーカーが、ＨＬＡ－Ａａ（主要組織適合遺伝子複合体クラスＩ）、ＩＬ－６ＳＴ（インターロイキン６シグナル伝達因子）、ＡＰＣＤＤ１Ｌ（大腸腺腫性ポリポーシス下方制御型１様）、ＴＢＸ３（Ｔボックス３）、ＵＢＮ１ａ（ユビヌクレイン）、ＤＳＰａ（デスモプラキン）、ＳＤＣＢＰ２（シンデカン結合タンパク質（シンテニン））、ＥＺＨ２（ゼステ２ポリコーム抑制複合体２サブユニットのエンハンサー）、ＵＨＭＫ１（Ｕ２ＡＦ相同性モチーフ（ＵＨＭ）キナーゼ）、ＮＲ２Ｃ２（核受容体サブファミリー２、グループＣ、メンバー２）、ＭＩＲ１２８２ａ（マイクロＲＮＡ）、ＴＭＥＤ６ａ（膜貫通ｐ２４輸送タンパク質）、ＶＡＶ３（Ｖａｖ ３グアニンヌクレオチド交換因子）、ＣＤＣ４２ＢＰＡ（ＣＤＣ４２結合プロテインキナーゼアルファ（ＤＭＰＫ様））、Ｃ１７ｏｒｆ７５（第１７染色体オープンリーディングフレーム）、ＭＢ２１Ｄ１（Ｍａｂ－２１ドメイン含有１）、ＰＴＰＲＣ（プロテインチロシンホスファターゼ、受容体Ｃ型）、ＷＩＳＰ１（ＷＮＴ１誘導性シグナル伝達経路タンパク質１）、ＣＤＣ２７（細胞分裂周期２７）、ＦＳＤ１Ｌ（フィブロネクチンＩＩＩ型およびＳＰＲＹドメイン含有１様）、ＢＰＩＦＢ１（（Ｃ２０ｏｒｆ１１４）ＢＰＩフォールド含有ファミリーＢ、メンバー１）、ＳＣＧＢ３Ａ１ａ（セクレトグロビン、ファミリー３Ａ、メンバー１）ＴＦＦ３ａ（トレフォイル因子３（腸））、ＳＣＧＢ１Ｄ２ａ（セクレトグロビン、ファミリー１Ｄ、メンバー２）、ＳＣＧＢ２Ａ２ａ（セクレトグロビン、ファミリー２Ａ、メンバー２）、ＰＲＯＤＨ（プロリンデヒドロゲナーゼ（オキシダーゼ）１）、ＭＦＦ（ミトコンドリア分裂因子）、ＴＳＰＡＮ８（テトラスパニン）、ＣＸＣＬ６ａ（ケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド６）、ＳＰＤＹＥ２（Ｓｐｅｅｄｙ／ＲＩＮＧＯ細胞周期調節因子ファミリーメンバーＥ２）、ＦＣＧＢＰ（ＩｇＧ結合タンパク質のＦｃ断片）、ＩＲＸ６（Ｉｒｏｑｕｏｉｓホメオボックス６）、ＡＤＡＭ１０（ＡＤＡＭメタロペプチダーゼドメイン１０）、ＭＵＣ５ＡＣａ（ムチン５ＡＣ、オリゴマー粘液／ゲル形成性）、ＴＲＨＤＥ－ＡＳ１（ＴＲＨＤＥアンチセンスＲＮＡ（ＬＯＣ２８３３９２））、ＣＹＰ２６Ａ１（チトクロームＰ４５０、ファミリー２６、サブファミリーＡ、ポリペプチド１）、ＳＡＡ２ａ（血清アミロイドＡ２）、ＭＭＥＬ１（膜メタロエンドペプチダーゼ様１）、ＧＲＩＰ２（グルタミン酸受容体相互作用タンパク質２）、およびＳＡＡ１ａ（血清アミロイドＡ１）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  42. 前記参照発現レベルと比べて、ＨＬＡ－Ａａ（主要組織適合遺伝子複合体クラスＩ）、ＩＬ－６ＳＴ（インターロイキン６シグナル伝達因子）、ＡＰＣＤＤ１Ｌ（大腸腺腫性ポリポーシス下方制御型１様）、ＴＢＸ３（Ｔボックス３）、ＵＢＮ１ａ（ユビヌクレイン）、ＤＳＰａ（デスモプラキン）、ＳＤＣＢＰ２（シンデカン結合タンパク質（シンテニン））、ＥＺＨ２（ゼステ２ポリコーム抑制複合体２サブユニットのエンハンサー）、ＵＨＭＫ１（Ｕ２ＡＦ相同性モチーフ（ＵＨＭ）キナーゼ）、ＮＲ２Ｃ２（核受容体サブファミリー２、グループＣ、メンバー２）、ＭＩＲ１２８２ａ（マイクロＲＮＡ）、ＴＭＥＤ６ａ（膜貫通ｐ２４輸送タンパク質）、ＶＡＶ３（Ｖａｖ ３グアニンヌクレオチド交換因子）、ＣＤＣ４２ＢＰＡ（ＣＤＣ４２結合プロテインキナーゼアルファ（ＤＭＰＫ様））、Ｃ１７ｏｒｆ７５（第１７染色体オープンリーディングフレーム）、ＭＢ２１Ｄ１（Ｍａｂ－２１ドメイン含有１）、ＰＴＰＲＣ（プロテインチロシンホスファターゼ、受容体Ｃ型）、ＷＩＳＰ１（ＷＮＴ１誘導性シグナル伝達経路タンパク質１）、ＣＤＣ２７（細胞分裂周期２７）、およびＦＳＤ１Ｌ（フィブロネクチンＩＩＩ型およびＳＰＲＹドメイン含有１様）からなる群から選択される１つまたは複数のマーカーの発現レベル上昇を判定するステップをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記参照発現レベルと比べて、ＢＰＩＦＢ１（（Ｃ２０ｏｒｆ１１４）ａＢＰＩフォールド含有ファミリーＢ、メンバー１）、ＳＣＧＢ３Ａ１ａ（セクレトグロビン、ファミリー３Ａ、メンバー１）ＴＦＦ３ａ（トレフォイル因子３（腸））、ＳＣＧＢ１Ｄ２ａ（セクレトグロビン、ファミリー１Ｄ、メンバー２）、ＳＣＧＢ２Ａ２ａ（セクレトグロビン、ファミリー２Ａ、メンバー２）、ＰＲＯＤＨ（プロリンデヒドロゲナーゼ（オキシダーゼ）１）、ＭＦＦ（ミトコンドリア分裂因子）、ＴＳＰＡＮ８（テトラスパニン）、ＣＸＣＬ６ａ（ケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド６）、ＳＰＤＹＥ２（Ｓｐｅｅｄｙ／ＲＩＮＧＯ細胞周期調節因子ファミリーメンバーＥ２）、ＦＣＧＢＰ（ＩｇＧ結合タンパク質のＦｃ断片）、ＩＲＸ６（Ｉｒｏｑｕｏｉｓホメオボックス６）、ＡＤＡＭ１０（ＡＤＡＭメタロペプチダーゼドメイン１０）、ＭＵＣ５ＡＣａ（ムチン５ＡＣ、オリゴマー粘液／ゲル形成性）、ＴＲＨＤＥ－ＡＳ１（ＴＲＨＤＥアンチセンスＲＮＡ（ＬＯＣ２８３３９２））、ＣＹＰ２６Ａ１（チトクロームＰ４５０、ファミリー２６、サブファミリーＡ、ポリペプチド１）、ＳＡＡ２ａ（血清アミロイドＡ２）、ＭＭＥＬ１（膜メタロエンドペプチダーゼ様１）、ＧＲＩＰ２（グルタミン酸受容体相互作用タンパク質２）、およびＳＡＡ１ａ（血清アミロイドＡ１）からなる群から選択される１つまたは複数のマーカーの発現レベル低下を判定するステップをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
  44. 前記１つもしくは複数の遺伝子またはその発現産物の発現パターンを判定するステップをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
  45. 前記流体試料が、試料収集用具に配置される、請求項２４から４４のいずれかに記載の方法。
  46. 前記試料収集用具が、パッド、タンポン、膣カップ、子宮頸管キャップ、月経ディスク、子宮頸ディスク、スポンジ、または陰唇間パッドである、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記試料収集用具が、無傷細胞、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、代謝物、またはこれらの任意の組合せを保存するための緩衝剤を含むチャンバーを含む、請求項４５に記載の方法。
  48. 前記参照発現レベルと比べて前記１つまたは複数のマーカーの発現レベルの上昇または低下が、前記対象が前記月経周期障害を有することを示した場合、前記対象を重度の月経出血について処置するステップをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
  49. 前記処置するステップが、治療剤、外科的介入、またはこれらの組合せからなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記治療剤が、抗線維素溶解剤、混合ホルモン避妊薬、プロゲストーゲン、プロゲストーゲン放出子宮内デバイス、アンドロゲン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記外科的介入が、外科的切除、子宮内膜アブレーション、子宮内膜冷凍アブレーション、子宮動脈塞栓術、筋腫摘出術、子宮摘出術、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
  52. 前記対象が、前記参照発現レベルと比べて前記１つまたは複数のマーカーの発現レベルの上昇または低下を有さない場合、前記対象を非処置カテゴリーに入れるステップをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
  53. 月経の健康の評価のための望ましい準備を行うための方法であって、
    （ａ）対象の膣腔から収集された流体試料を受け取るステップであって、前記流体試料が１つもしくは複数の細胞型を含む、ステップ；
    （ｂ）前記流体試料と緩衝液を、１つまたは複数の細胞型を実質的に無傷の状態で維持するのに適する条件下で接触させるステップ；
    （ｃ）前記流体試料中の１つの細胞型を残りの流体試料から分離するステップ；
    （ｄ）前記１つの細胞型における１つまたは複数のマーカーの発現レベルを判定するステップであって、前記１つまたは複数のマーカーが表１および／または表２から選択される、ステップ；および
    （ｅ）前記発現レベルと参照レベルを比較して月経の健康レベルを評価するステップ
    を含む方法。
  54. ステップ（ｂ）が、実質的に無傷の状態の細胞における前記１つまたは複数の細胞型の少なくとも９０％、９５％または実質的に１００％を維持する、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記流体試料が、月経液試料である、請求項５３に記載の方法。
  56. 前記１つの細胞型が、内皮細胞、上皮細胞、間葉細胞、および白血球からなる群から選択される、請求項５３に記載の方法。
  57. 前記１つの細胞型が、細胞表面抗原の発現に基づいて分離される、請求項５３または請求項５６に記載の方法。
  58. 前記１つの細胞型が、内皮細胞であり、前記細胞表面抗原が、ＣＤ３１／ＰＥＣＡＭ－１、ＣＤ３４、ＣＤ３６／ＳＲ－Ｂ３、ＣＤ３９、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５４／ＩＣＡＭ－１、ＣＤ６１、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９３、ＣＤ１０２、ＣＤ１０５、ＣＤ１０６、ＣＤ１１２、ＣＤ１１７、ＥＳＡＭ、ＥＮＤＯＭＵＣＩＮ、ＣＸＣＬ１６、ＣＤ１２１ａ、ＣＤ１４１、ＣＤ１４２、ＣＤ１４３、ＣＤ１４４、ＣＤ１４６、ＣＤ１４７、ＣＤ１５１、ＣＤ１６０、ＣＤ２０１、ＣＤ２１３ａ、ＣＤ２４８、ＣＤ３０９、ＡＤＡＭＳ ８－１７、３３、ＡＤＡＭＴＳ－１３、ＡＤＡＭＴＳ－１８、ＶＷＦ、ＴＥＭ８、ＮＯＴＣＨ、ＫＬＦ４およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記１つの細胞型が、上皮細胞であり、前記細胞表面抗原が、ＥｐＣＡＭ、Ｅ－カドヘリン、ＣＤ３２６、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
  60. 前記１つの細胞型が、白血球であり、前記細胞表面抗原が、ＣＤ４５である、請求項５７に記載の方法。
  61. 前記１つの細胞型が、間葉細胞であり、前記細胞表面抗原が、Ｎ－カドヘリン、ＯＢ－カドヘリン、アルファ－５，ベータ－１インテグリン、アルファ－Ｖ，ベータ－６インテグリン、シンデカン－１、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
  62. 前記細胞表面抗原に結合する抗体を使用して前記１つの細胞型を分離するステップをさらに含む、請求項５７から６１のいずれかに記載の方法。
  63. 前記流体試料が、試料収集用具に配置される、請求項５３から６２のいずれかに記載の方法。
  64. 前記試料収集用具が、パッド、タンポン、膣カップ、子宮頸管キャップ、月経ディスク、子宮頸ディスク、スポンジ、または陰唇間パッドである、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記試料収集用具が、前記緩衝液を含む、請求項６３または請求項６４に記載の方法。
  66. 対象における月経の健康を評価するための方法であって、
    （ａ）前記対象から収集された月経液試料を受け取るステップ；
    （ｂ）前記月経液試料と緩衝液を、無傷細胞、核酸、タンパク質、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される試料構成成分を保存するのに適する条件下で接触させるステップ；および
    （ｃ）前記月経液試料から試料構成成分レベルを判定するステップ
    を含む方法。
  67. 前記試料構成成分が、無傷細胞を含み、ステップ（ｂ）が、前記１つまたは複数の細胞型の少なくとも９０％、９５％または実質的に１００％を実質的に無傷の状態で維持する、請求項６６に記載の方法。
  68. ステップ（ｃ）が、前記月経液試料中の１つまたは複数の細胞型の量を判定するステップを含む、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記１つまたは複数の細胞型が、白血球、赤血球、内皮細胞、上皮細胞、間質細胞、幹細胞、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。
  70. １つまたは複数の細胞型の量を所定の閾値と比較するステップをさらに含む、請求項６６に記載の方法。
  71. 前記所定の閾値と比較して前記量の増加が、前記対象が月経周期障害を有することを示す、請求項７０に記載の方法。
  72. 前記試料構成成分が、核酸を含む、請求項６６に記載の方法。
  73. 前記月経液試料中に存在する核酸の量を判定するステップをさらに含む、請求項７２に記載の方法。
  74. 核酸の前記量を所定の閾値と比較するステップをさらに含む、請求項７３に記載の方法。
  75. 前記所定の閾値と比較して前記量の増加が、前記対象が月経周期障害を有することを示す、請求項７４に記載の方法。
  76. 前記所定の閾値が、参照月経液試料中に存在する核酸の量である、請求項７４に記載の方法。
  77. 前記参照月経液試料が、健康対照対象から得られる、請求項７６に記載の方法。
  78. 前記核酸が、ＲＮＡを含み、前記方法が、少なくとも１つのＲＮＡ発現マーカーのレベルを測定するステップをさらに含む、請求項７２に記載の方法。
  79. 前記核酸が、ｍｉＲＮＡを含み、前記方法が、少なくとも１つのｍｉＲＮＡのレベルを測定するステップをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
  80. 前記レベルを所定の閾値と比較するステップを含む、請求項７８または請求項７９に記載の方法。
  81. 前記試料構成成分が、タンパク質を含む、請求項６６に記載の方法。
  82. 少なくとも１つのタンパク質マーカーの存在またはレベルを判定するステップを含む、請求項８１に記載の方法。
  83. 前記レベルを所定の閾値と比較するステップを含む、請求項８２に記載の方法。
  84. 前記試料構成成分が、前記月経液試料中に存在する微生物源を含む、請求項６６に記載の方法。
  85. 前記微生物源が、細菌、真菌、またはウイルスである、請求項８４に記載の方法。
  86. 微生物源構成成分を測定するステップをさらに含み、前記構成成分が、核酸、タンパク質、代謝物、細胞、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項８４に記載の方法。
  87. 前記月経液試料中の細菌多様性を測定するステップをさらに含む、請求項８４に記載の方法。
  88. 細菌多様性の測定量を細菌多様性の参照測定量と比較するステップを含む、請求項８６または請求項８７に記載の方法。
  89. Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｅｒｍａｂａｃｔｅｒ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆａｃｋｌａｍｉａ、またはＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ属の細菌の量を判定するステップをさらに含む、請求項８５から８８のいずれかに記載の方法。
  90. 前記月経液試料が、試料収集用具に配置される、請求項６６から８９のいずれかに記載の方法。
  91. 前記試料収集用具が、パッド、タンポン、膣カップ、子宮頸管キャップ、月経ディスク、子宮頸ディスク、スポンジ、または陰唇間パッドである、請求項９０に記載の方法。
  92. 前記試料収集用具が、前記緩衝液を含む、請求項９０または請求項９１に記載の方法。
  93. 前記緩衝液が、７より大きいｐＨを有する、請求項９２に記載の方法。
  94. （ｃ）の前に、前記月経液試料を前記緩衝液の存在下で少なくとも１日保管するステップをさらに含む、請求項９２に記載の方法。
  95. 前記保管が、約４℃以下で行われる、請求項９４に記載の方法。
  96. 前記保管が、約－２０℃以下で行われる、請求項９４に記載の方法。
  97. 前記保管が、室温で行われる、請求項９４に記載の方法。
  98. 対象における月経周期障害を検出するための方法であって、
    （ａ）事前に定義された期間内に前記対象から収集された月経液試料の流量を判定するステップ；および
    （ｂ）前記月経液試料の前記流量を所定の閾値と比較するステップ
    を含み、
    前記所定の閾値に対する流量増加が、前記対象が前記月経周期障害を有することを示す、方法。
  99. 前記所定の閾値が、前記事前に定義された期間内に参照対象から採取された月経液試料の流量である、請求項９８に記載の方法。
  100. 前記参照対象が、健康対照対象である、請求項９９に記載の方法。
  101. 前記事前に定義された期間が、１５分より長い、請求項９９に記載の方法。
  102. 前記事前に定義された期間が、２時間未満である、請求項９９に記載の方法。
  103. 前記事前に定義された期間内に前記対象から収集された前記月経液試料の体積を測定するステップをさらに含む、請求項９９に記載の方法。
  104. 前記測定された体積を所定の閾値と比較するステップをさらに含む、請求項１０３に記載の方法。
  105. 前記所定の閾値が、前記事前に定義された期間内に参照対象から収集された月経液試料の体積である、請求項１０３に記載の方法。
  106. 前記月経液試料が、試料収集用具に配置される、請求項９８から１０５のいずれかに記載の方法。
  107. 前記試料収集用具が、パッド、タンポン、膣カップ、子宮頸管キャップ、月経ディスク、子宮頸ディスク、スポンジ、または陰唇間パッドである、請求項１０６に記載の方法。
  108. 月経周期障害を検出するための方法であって、
    （ａ）対象の膣腔から採取された流体試料中の１つまたは複数のマーカーの発現レベルを判定するステップであって、前記１つまたは複数のマーカーが表１、表２、および／または表３から選択される、ステップ；
    （ｂ）１つまたは複数のマーカーの前記発現レベルおよび前記１つまたは複数のマーカーの各々の参照レベルに分類器アルゴリズムを適用して、前記１つまたは複数のマーカーの各々についての前記発現レベルと前記参照レベルとの間の差を定量するメトリックを算出するステップ；および
    （ｃ）前記メトリックに基づいて月経周期障害の存在を判定するステップ
    を含む方法。
  109. 月経の健康の評価のための望ましい準備を行うための方法であって、
    （ａ）対象の膣腔から収集された流体試料を受け取るステップであって、前記流体試料が１つもしくは複数の細胞型を含む、ステップ；
    （ｂ）前記流体試料と緩衝液を、１つまたは複数の細胞型を実質的に無傷の状態で維持するのに適する条件下で接触させるステップ；
    （ｃ）前記流体試料中の１つの細胞型を残りの流体試料から分離するステップ；および
    （ｄ）前記１つの細胞型における１つまたは複数のマーカーの前記発現レベルに分類器アルゴリズムを適用して、月経の健康のレベルを評価するための前記発現レベルと参照レベルとの間の差を定量するメトリックを算出するステップであって、前記１つまたは複数のマーカーが、表１および／または表２から選択される、ステップ
    を含む方法。
  110. 対象における月経周期障害を検出するための方法であって、
    （ａ）事前に定義された期間内に前記対象から収集された月経液試料の流量を判定するステップ；および
    （ｂ）前記月経液試料の前記流量に分類器アルゴリズムを適用してメトリックを算出し、前記メトリックと所定の閾値との間の差を定量するステップ
    を含み、
    前記所定の閾値に対する流量増加が、前記対象が前記月経周期障害を有することを示す、方法。
  111. （ａ）対象の膣腔から流体試料を採取するステップであって、前記流体試料が、前記流体試料の構成成分を保存する条件下で安定化される、ステップ；
    （ｂ）前記流体試料中の１つまたは複数のマーカーの発現レベルを判定するステップ；
    （ｃ）前記発現レベルを前記１つまたは複数のマーカーの参照レベルと比較して、参照発現レベルに対する前記１つまたは複数のマーカーの発現レベルの上昇または低下を検出するステップ；および
    （ｄ）前記発現レベルの上昇または低下から、前記対象が月経周期障害を有するかどうかを判定するステップ
    を含む方法。
  112. 前記構成成分が、少なくとも１日保存される、請求項１１１に記載の方法。
  113. 前記構成成分が、約４℃以下で保存される、請求項１１１に記載の方法。
  114. 前記構成成分が、約－２０℃以下で保存される、請求項１１１に記載の方法。
  115. 前記構成成分が、室温で保存される、請求項１１１に記載の方法。
  116. 前記構成成分が、細胞、核酸、タンパク質、代謝物および微生物からなる群から選択される、請求項１１１に記載の方法。
  117. 前記１つまたは複数のマーカーが、表４中のマーカーからなる群から選択される、請求項１１１に記載の方法。
  118. 前記１つまたは複数のマーカーが、表５中のマーカーからなる群から選択される、請求項１１１に記載の方法。
  119. 前記１つまたは複数のマーカーが、表１中のマーカーからなる群から選択される、請求項１１１に記載の方法。
  120. 前記月経周期障害が、ＨＭＢである、請求項１１１に記載の方法。
  121. 前記月経周期障害が、ＡＵＢである、請求項１１１に記載の方法。
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