JP2020532305A - 子宮内膜症を検出および処置するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年8月30日に出願された米国仮出願第62/552,365号の利益を主張し、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書において言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、各個別の刊行物、特許、または特許出願が、具体的かつ個別に参照により組み込まれると示されるのと同程度に、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、子宮内膜症を有するか、子宮内膜症を有するリスクにあるか、または子宮内膜症を有することが疑われる患者からの試料の特徴付け、モニタリング、および分析するための、新規な方法を提供する。一般に、本明細書において提供される方法は、被験体からの試料におけるバイオマーカー、特に、非コーディングRNA(たとえば、miRNA)の検出または定量化を含む。これらの方法によってモニタリングまたは分析された患者を(たとえば、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アンタゴニストまたはアゴニストを用いて)処置する方法、ならびにこれらの方法を、特に、侵襲性が最小限の慣例的な様式で実行するための関連するキット、組成物、およびシステムもまた、提供される。被験体において子宮内膜症を検出、診断、モニタリング、または予測する方法もまた、提供される。
本明細書で使用される場合、「無細胞」という用語は、試料が身体から得られる直前の、身体において見られる核酸の状態を指す。たとえば、核酸は、核酸が細胞と会合していないという点で、無細胞状態で、体液、たとえば、血液または唾液中に存在し得る。しかしながら、無細胞核酸は、もともとは、血流または他の体液中に進入する前の子宮内膜細胞など、細胞と会合していた可能性がある。対照的に、身体において、単に細胞と会合している核酸は、一般に、「無細胞」とは考えられない。たとえば、細胞試料から抽出された核酸は、一般に、本明細書で使用される場合の用語「無細胞」とは考えられない。
本明細書に記載される方法および組成物は、獣医学被験体を含め、ヒトおよび非ヒト被験体に適用可能である。好ましい被験体は、「患者」、すなわち、疾患もしくは状態(たとえば、子宮内膜症)の医療を受けている生きたヒト、またはそのような疾患もしくは状態を有することが疑われる、またはそのような疾患もしくは状態を有するリスクにある者である。これには、病理(たとえば、子宮内膜症)の徴候について調査されているが、疾病が確定されていない人物が含まれる。
試料は、好ましくは、体液試料である。体液は、汗、唾液、涙液、尿、血液、血漿、血清、膣液(vaginal fluid)、子宮頸−膣液(cervico−vaginal fluid)、全血、月経流出物(たとえば、月経血)、脊髄液、肺液(pulmonary fluid)、痰、または任意の他の体液であり得る。好ましい実施形態では、試料は、唾液または月経流出物(たとえば、月経血)試料である。一部の事例では、試料は、白血球(WBC)を含む。一部の事例では、試料は、末梢血単核細胞(PBMC)を含み、一部の事例では、試料は、末梢血リンパ球(PBL)を含む。本明細書で使用される場合、「唾液」という用語には、痰は含まれない。なぜなら、痰が、粘液または粘液質の試料に属するためである。一部の実施形態では、唾液または月経流出物(たとえば、血液)は、好適な方法(たとえば、遠心分離、濾過)によって、細胞画分および非細胞画分に分離することができる。一部の実施形態では、核酸(たとえば、miRNAまたはncRNA)は、細胞(たとえば、細胞を含有する)画分または非細胞(または細胞を含有しない)画分から抽出することができる。一部の実施形態では、miRNAまたはncRNA発現の本明細書に記載される分析は、試料(たとえば、血液、血漿、血清、唾液、月経血、月経流出物など)のうちのいずれかの細胞含有画分または非細胞画分に対して行うことができる。
本明細書で使用される場合、「試料を得ること」には、(たとえば、被験体から試料を直接的に得た第三者機関から)得られた試料を有することを含め、試料を直接的または間接的に得ることが含まれる。一部の実施形態では、試料は、続いて試料からバイオマーカーデータを獲得する同じ団体(たとえば、試験研究室)によって、被験体から採取される。一部の実施形態では、試料は、被験体から試料を採取した別の実体(たとえば、医師、看護師、採血者、または他の医療提供者)から(たとえば、試験研究室によって)受け取られる。一部の実施形態では、試料は、別の実体(たとえば、試験研究室)の指示のもとに、医療従事者によって被験体から採取され、続いて、前記実体(たとえば、試験研究室)へと提供される。一部の実施形態では、試料は、被験体または被験体の介護者(たとえば、家族、在宅介助者)によって自宅で採取され、続いて、試料からバイオマーカーデータを獲得する団体(たとえば、試験研究室)へと提供される。
本明細書に開示される方法、キット、およびシステムは、発現プロファイルを決定するために、生体試料内にあるRNA(たとえば、ncRNA、miRNA)を特異的に検出、プロファイリング、または定量化することを含み得る。一部の場合には、RNA(たとえば、miRNA、ncRNA)は、生体試料から単離され得る。一部の事例では、RNA(たとえば、miRNA、ncRNA)は、無細胞供給源から単離され得る。
本明細書における方法および組成物は、子宮内膜症を検出するか、予測するか、またはその重症度をモニタリングするための、子宮内膜症と関連する少なくとも1つのncRNA(たとえば、miRNA)の検出(たとえば、少なくとも1つのncRNAの存在または非存在の検出)、または患者試料に由来する、子宮内膜症と関連する少なくとも1つのmiRNAもしくはncRNAのレベルの測定を含み得る。そのようなマーカーとしては、Let−7a、Let−7b、Let−7c、Let−7d、Let−7e、Let−7f、miR−135a、miR−135b、miR−18a、miR−125b、miR−143、miR−145、miR−150、miR−342、miR−451a、miR−500a、miR−3613、およびmiR−6755を、個別または任意の組合せで挙げることができる。そのようなマーカーとしては、let−7a、let−7b、let−7c、let−7d、let−7e、let−7f、miR−135a、miR−135b、miR−18a、miR−125b、miR−143、miR−145、miR−150、miR−342、miR−451a、miR−500a、miR−3613、およびmiR−6755を、個別または任意の組合せで挙げることができる。一部の実施形態では、方法および組成物は、これらのmiRNAの−3pまたは−5p転写物の検出を含む。一部の実施形態では、本明細書における方法または組成物は、特定のmiRNAセットからの1つまたは複数のmiRNAのレベルの試験を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のmiRNAは、let−7c、let−7d、let−7f、miR−18a、miR−125b、miR−143、miR−150、miR−342、miR−451a、miR−500a、miR−3613、およびmiR−6755、またはこれらの任意の組合せからなる群より選択される。一部の実施形態では、1つまたは複数のmiRNAは、let−7a、let−7b、let−7c、let−7d、let−7e、let−7f、mir135a、およびmir135b、またはこれらの任意の組合せからなる群より選択される。一部の実施形態では、1つまたは複数のmiRNAは、miR−125b、miR−150、miR−342、miR−451a、miR−3613、およびlet−7b、またはこれらの任意の組合せからなる群より選択される。一部の実施形態では、少なくとも1つのmiRNAは、miR−150、451a、および3613、またはこれらの任意の組合せからなる群より選択される。
本明細書において提供される方法は、試料データを分析するため、特に、子宮内膜症を検出するために、訓練された分類器またはアルゴリズムを使用することを含み得る。一部の場合には、試料に由来するRNA(たとえば、miRNA、ncRNA)のレベルが、本明細書において提供されるアルゴリズムまたは分類器を開発または訓練するために使用される。一部の場合には、RNAレベル(たとえば、miRNA、ncRNAレベル)が、無症状患者または子宮内膜症の1つもしくは複数の症状を有する患者からの試料において測定され、子宮内膜症を検出、予測、またはモニタリングするために、分類器またはアルゴリズム(たとえば、訓練されたアルゴリズム)が、結果として得られたデータに適用される。
1つまたは複数のRNA(たとえば、miRNA、ncRNA)の発現レベルを、デジタルコンピューターにおいて分析し、被験体の状態(たとえば、子宮内膜症)と関連付けることができる。必要に応じて、そのようなコンピューターは、実験により決定されたmiRNAまたはncRNAの発現レベルに関連するシグナルを受信するスキャナーなど(たとえば、qPCRシステム、多重蛍光プレートリーダー、FACS機器、またはシーケンサー)に直接的に連結されている。あるいは、発現レベルは、他の手段によって入力されてもよい。コンピューターは、上述のように、未加工のシグナルを、発現レベル(絶対値または相対値)に変換し、測定された発現レベルを、1つもしくは複数の参照発現レベルまたはそのような値の段階(scale)と比較するようにプログラムすることができる。コンピューターはまた、1つまたは複数の参照発現レベルとの比較に基づいて、発現レベルに値または他の指示(designation)を割り当て、発現プロファイル内の複数の遺伝子についてそのような値または指示を集計するようにプログラムすることもできる。コンピューターはまた、子宮内膜症の存在の指標を提供する値または他の指示、ならびにそのような値または指示を決定する際に使用された未加工データまたは中間データのいずれかを出力するようにプログラムすることもできる。
本明細書に開示される方法、キット、およびシステムには、少なくとも1つのコンピュータープログラムまたはその使用が含まれ得る。コンピュータープログラムは、指定されたタスクを行うように記述された、デジタル処理デバイスのCPUにおいて実行可能な命令のシーケンスを含み得る。コンピューター可読命令は、特定のタスクを行うか、または特定の抽象データタイプを実装する、プログラムモジュール、たとえば、関数、オブジェクト、アプリケーションプログラミングインターフェース(API)、データ構造などとして実装され得る。本明細書において提供される開示を踏まえて、当業者であれば、コンピュータープログラムが、様々なバージョンの様々な言語で記述され得ることを認識するであろう。
本明細書に開示される方法、キット、およびシステムには、デジタル処理デバイス、またはその使用が含まれ得る。さらなる実施形態では、デジタル処理デバイスは、デバイスの機能を実行する1つまたは複数のハードウェア中央処理ユニット(CPU)を含む。なおもさらなる実施形態では、デジタル処理デバイスは、実行可能命令を行うように構成されるオペレーティングシステムをさらに含む。一部の実施形態では、デジタル処理デバイスは、必要に応じて、コンピューターネットワークに接続されている。さらなる実施形態では、デジタル処理デバイスは、必要に応じて、インターネットに接続されており、結果として、ワールドワイドウェブにアクセスする。なおもさらなる実施形態では、デジタル処理デバイスは、必要に応じて、クラウドコンピューティングインフラストラクチャーに接続されている。他の実施形態では、デジタル処理デバイスは、必要に応じて、イントラネットに接続されている。他の実施形態では、デジタル処理デバイスは、必要に応じて、データストレージデバイスに接続されている。
本明細書に開示される方法、キット、およびシステムには、オペレーティングシステムによって本明細書に記載される試験を行い、分析するように実行可能な命令を含む、プログラムがコードされ、好ましくは、ネットワークのデジタル処理デバイスに接続された、1つまたは複数の非一過性コンピューター可読記憶媒体が含まれ得る。コンピューター可読記憶媒体は、必要に応じてデジタル処理デバイスから取り外すことができる、デジタルの有形構成要素である。コンピューター可読記憶媒体としては、非限定的な例として、CD−ROM、DVD、フラッシュメモリーデバイス、ソリッドステートメモリー、磁気ディスクドライブ、磁気テープドライブ、光学ディスクドライブ、クラウドコンピューティングシステムおよびサービスなどが挙げられる。一部の場合には、プログラムおよび命令は、恒久的、実質的に恒久的、半恒久的、または非一過性に、媒体にコードされる。
一部の実施形態では、コンピュータープログラムは、ウェブアプリケーションを含む。本明細書において提供される本開示を踏まえ、当業者であれば、ウェブアプリケーションが、様々な実施形態では、1つまたは複数のソフトウェアフレームワークおよび1つまたは複数のデータベースシステムを利用することを認識するであろう。一部の実施形態では、ウェブアプリケーションは、Microsoft(登録商標).NETまたはRuby on Rails(RoR)などのソフトウェアフレームワークで作成される。一部の実施形態では、ウェブアプリケーションは、非限定的な例として、関係、非関係、オブジェクト指向、連想、およびXMLのデータベースシステムが含まれる、1つまたは複数のデータベースシステムを利用する。さらなる実施形態では、好適な関係データベースシステムとして、非限定的な例として、Microsoft(登録商標)SQL Server、mySQL(商標)、およびOracle(登録商標)が挙げられる。当業者であれば、ウェブアプリケーションが、様々な実施形態では、1つまたは複数のバージョンの1つまたは複数の言語で記述されることも認識するであろう。ウェブアプリケーションは、1つまたは複数のマークアップ言語、プレゼンテーション定義言語、クライアントサイドスクリプト言語、サーバーサイドコーディング言語、データベースクエリ言語、またはこれらの組合せで記述され得る。一部の実施形態では、ウェブアプリケーションは、ある程度、マークアップ言語、たとえば、ハイパーテキストマークアップ言語(HTML)、拡張可能ハイパーテキストマークアップ言語(XHTML)、または拡張可能マークアップ言語(XML)で記述される。一部の実施形態では、ウェブアプリケーションは、ある程度、カスケードスタイルシート(CSS)などのプレゼンテーション定義言語で記述される。一部の実施形態では、ウェブアプリケーションは、ある程度、クライアントサイドスクリプト言語、たとえば、非同期Java(登録商標)scriptおよびXML(AJAX)、Flash(登録商標)Actionscript、Java(登録商標)script、またはSilverlight(登録商標)で記述される。一部の実施形態では、ウェブアプリケーションは、ある程度、サーバーサイドコーディング言語、たとえば、Active Server Pages(ASP)、ColdFusion(登録商標)、Perl、Java(登録商標)、Java(登録商標)Server Pages(JSP)、ハイパーテキストプリプロセッサー(PHP)、Python(商標)、Ruby、Tcl、Smalltalk、WebDNA(登録商標)、またはGroovyで記述される。一部の実施形態では、ウェブアプリケーションは、ある程度、データベースクエリ言語、たとえば、構造化クエリ言語(SQL)で記述される。一部の実施形態では、ウェブアプリケーションは、企業サーバー製品、たとえば、IBM(登録商標)Lotus Domino(登録商標)を組み込む。一部の実施形態では、ウェブアプリケーションは、メディアプレーヤー要素を含む。様々なさらなる実施形態では、メディアプレーヤー要素は、非限定的な例として、Adobe(登録商標)Flash(登録商標)、HTML 5、Apple(登録商標)QuickTime(登録商標)、Microsoft(登録商標)Silverlight(登録商標)、Java(登録商標)、およびUnity(登録商標)を含む、多数の好適なマルチメディア技術のうちの1つまたは複数を利用する。
一部の実施形態では、コンピュータープログラムは、モバイルデジタル処理デバイスに提供されるモバイルアプリケーションを含む。一部の実施形態では、モバイルアプリケーションは、モバイルデジタル処理デバイスが製造される時点で、そのデバイスに提供される。他の実施形態では、モバイルアプリケーションは、本明細書に記載されるコンピューターネットワークを介して、モバイルデジタル処理デバイスに提供される。
一部の実施形態では、コンピュータープログラムは、既存のプロセスへのアドオンではなく、たとえば、プラグインではなく、独立したコンピュータープロセスとして動作するプログラムである、スタンドアロン型アプリケーションを含む。当業者であれば、スタンドアロン型アプリケーションは、コンパイルされていることが多いことを認識するであろう。コンパイラーは、プログラミング言語で記述されたソースコードを、アセンブリ言語または機械コードなどのバイナリーオブジェクトコードに変換する、コンピュータープログラムである。コンパイルされる好適なプログラミング言語としては、非限定的な例として、C、C++、Objective−C、COBOL、Delphi、Eiffel、Java(登録商標)、Lisp、Python(商標)、Visual Basic、およびVB.NET、またはこれらの組合せが挙げられる。コンパイルは、少なくとも部分的に、実行可能なプログラムを作成するために行われることが多い。一部の実施形態では、コンピュータープログラムは、1つまたは複数の実行可能なコンパイルされたアプリケーションを含む。
一部の実施形態では、コンピュータープログラムは、ウェブブラウザプラグインを含む。コンピューティングにおいて、プラグインは、より大きなソフトウェアアプリケーションに特定の機能性を付加する1つまたは複数のソフトウェアコンポーネントである。ソフトウェアアプリケーションの製造者は、第三者機関の開発者が、アプリケーションを拡張する能力をもたらすことを可能にするため、新しい特性を容易に付加するのをサポートするため、およびアプリケーションのサイズを低減するために、プラグインをサポートしている。サポートされている場合、プラグインにより、ソフトウェアアプリケーションの機能性をカスタマイズすることができる。たとえば、プラグインは、ビデオの再生、双方向性の生成、ウイルスのスキャン、および特定のファイルの種類を表示するために、ウェブブラウザにおいて一般的に使用されている。当業者であれば、Adobe(登録商標)Flash(登録商標)Player、Microsoft(登録商標)Silverlight(登録商標)、およびApple(登録商標)QuickTime(登録商標)を含む、いくつかのウェブブラウザプラグインを熟知しているであろう。一部の実施形態では、ツールバーは、1つまたは複数のウェブブラウザ拡張機能、アドイン、またはアドオンを含む。一部の実施形態では、ツールバーは、1つまたは複数のエクスプローラーバー、ツールバンド、またはデスクバンドを含む。
本明細書に開示される方法、キット、およびシステムには、ソフトウェア、サーバー、および/またはデータベースモジュール、またはこれらの使用が含まれ得る。本明細書において提供される開示を踏まえ、ソフトウェアモジュールは、当該分野で公知の機械、ソフトウェア、および言語を使用して、当業者に公知の技法によって作成される。本明細書に開示されるソフトウェアモジュールは、多数の様式で実装される。様々な実施形態では、ソフトウェアモジュールは、ファイル、コードセクション、プログラミングオブジェクト、プログラミング構造、またはこれらの組合せを含む。さらなる様々な実施形態では、ソフトウェアモジュールは、複数のファイル、複数のコードセクション、複数のプログラミングオブジェクト、複数のプログラミング構造、またはこれらの組合せを含む。様々な実施形態では、1つまたは複数のソフトウェアモジュールは、非限定的な例として、ウェブアプリケーション、モバイルアプリケーション、およびスタンドアロン型アプリケーションを含む。一部の実施形態では、ソフトウェアモジュールは、1つのコンピュータープログラムまたはアプリケーション内にある。他の実施形態では、ソフトウェアモジュールは、1つよりも多いコンピュータープログラムまたはアプリケーション内にある。一部の実施形態では、ソフトウェアモジュールは、1つの機械上でホストされる。他の実施形態では、ソフトウェアモジュールは、1つよりも多い機械上でホストされる。さらなる実施形態では、ソフトウェアモジュールは、クラウドコンピューティングプラットフォーム上でホストされる。一部の実施形態では、ソフトウェアモジュールは、1つの位置にある1つまたは複数の機械上でホストされる。他の実施形態では、ソフトウェアモジュールは、1つよりも多い位置にある1つまたは複数の機械上でホストされる。
本明細書に開示される方法、キット、およびシステムは、1つまたは複数のデータベース、またはその使用を含み得る。本明細書において提供される開示を踏まえ、当業者であれば、多数のデータベースが、miRNAもしくはncRNAの発現プロファイル、配列決定データ、分類器、分類システム、治療レジメン、またはこれらの組合せに関する情報の記憶および取り出しに好適であることを認識するであろう。様々な実施形態では、好適なデータベースとしては、非限定的な例として、関係データベース、非関係データベース、オブジェクト指向データベース、オブジェクトデータベース、実体関連モデルデータベース、連想データベース、およびXMLデータベースが挙げられる。一部の実施形態では、データベースは、インターネットに基づくものである。さらなる実施形態では、データベースは、ウェブに基づくものである。なおもさらなる実施形態では、データベースは、クラウドコンピューティングに基づくものである。他の実施形態では、データベースは、1つまたは複数のローカルコンピューター記憶デバイスに基づく。
本明細書に開示される方法、キット、およびシステムは、1つまたは複数のレポートを送信するために使用することができる。1つまたは複数のレポートは、1または複数の被験体からの1つまたは複数の試料の分類および/または識別に関する情報を含み得る。1つまたは複数のレポートは、疾患状態(たとえば、子宮内膜症または非子宮内膜症)に関する情報を含み得る。1つまたは複数のレポートは、子宮内膜症を処置するのに、それを必要とする被験体における使用のための治療レジメンに関する情報を含み得る。1つまたは複数のレポートは、被験体または被験体の医療担当者へと送信され得る。被験体の医療担当者は、医師、医師の補助者、看護師、または他の医療提供者であり得る。被験体の医療担当者は、被験体の家族であってもよい。被験体の家族は、親、保護者、子供、きょうだい、おば、おじ、いとこ、または配偶者であり得る。被験体の医療担当者は、被験体の法定代理人であってもよい。
一部の態様では、本開示は、診断試験などの試験を行う、および被験体の医療提供者に結果を報告する、新規な方法を提供する。一部の事例では、ヒト被験体は、診断キットを、たとえば、ドラッグストアまたはインターネット商取引サイトにおける小売購入を通じて、直接的に入手し、一部の事例では、医療提供者(たとえば、医師)が、ヒト被験体のために診断キットをオーダーする。ヒト被験体は、疾患または障害、たとえば、子宮内膜症を有するか、または有する疑いがあり得る。
一部の事例では、本開示は、子宮内膜症(たとえば、難治性子宮内膜症)の診断試験を行い、診断結果によってその処置を管理する方法を提供する。子宮内膜症の既存の処置レジメンの制限を考慮すると、処置レジメンの個別化された管理のより良好な形態に対する必要性が存在する。子宮内膜症の第1選択肢の処置は、疾患プロセス自体に影響を及ぼすことなく疼痛を管理するか(たとえば、NSAIDS)、または最終的にある特定の患者においては有効でないことが証明されるか(たとえば、プロゲスチン、これは、子宮内膜組織がプロゲステロンに正常に応答しない女性のサブグループでは子宮内膜症を抑制するのに有効ではない)のいずれかである。第2選択肢の治療法、たとえば、GnRHアゴニストまたはアンタゴニストには、様々な程度の不快な副作用が付随する。したがって、適切な処置レジメンの識別または既存の処置レジメンの投薬の管理のための、改善された子宮内膜症のモニタリングに対する必要性が存在する。
ステップ1:唾液からのRNA抽出
1.37℃で45分間のポリアデニル化。
2.65℃で10分間での反応停止。
3.4℃で保持。
1.42℃で15分間の逆転写
2.85℃で5分間での反応停止
3.4℃で保持。
1.95℃で5分間の酵素活性化、1サイクル
2.95℃で3秒間の変性、14サイクル
3.60℃で30秒間のアニーリング/伸長、14サイクル
4.99℃で10分間での反応停止、1サイクル
5.4℃で保持。
RT−PCRプロトコール:
1.95℃で3分間
2.95℃で15秒
3.59℃で5秒
4.72℃で55秒
5.2〜4のステップを39サイクル繰り返す
6.55℃で10秒の融解曲線
7.95℃で5秒
8.4℃で保持
血液、血漿、血清、月経血、月経流出物、尿、または唾液試料を、子宮内膜症の症状を有する女性患者から採取する。子宮内膜症と関連するマイクロRNA(たとえば、let−7a、let−7b、let−7c、let−7d、let−7e、let−7f、miR−135a、miR−135b、miR−18a、miR−125b、miR−143、miR−145、miR−150、miR−342、miR−451a、miR−500a、miR−3613、もしくはmiR−6755、またはこれらの任意の組合せ)のシグネチャーの量を、次いで、試料において決定し、シグネチャーが、子宮内膜症の存在を示すある特定の枠内にある場合、患者を、子宮内膜症と診断する。患者を、治療有効用量のGnRHアンタゴニストまたはアゴニスト療法(たとえば、エラゴリックス)で処置する。化合物は、子宮内膜症の症状の低減をもたらす。1ヶ月間の処置、6ヶ月間の処置、および1年間の処置の後、患者を、子宮内膜症と関連するマイクロRNAシグネチャーのレベルに関して評価する。子宮内膜症と関連するマイクロRNAシグネチャーが、子宮内膜症の存在を示す場合、GnRHアゴニストまたはアンタゴニスト療法(たとえば、エラゴリックス)の用量を、上方に調整し、バイオマーカーが子宮内膜症の非存在を示すまで、処置/試験のプロセスを繰り返す。
血液、血漿、血清、月経血、月経流出物、尿、または唾液試料を、以前に子宮内膜症と診断されており、現在プロゲスチンに基づく療法(たとえば、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、デポ酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、または経口避妊薬)を受けているが、改善しているように見られない女性患者から採取する。一部の事例では、患者は、難治性子宮内膜症を有し得る。子宮内膜症と関連するマイクロRNA(たとえば、let−7a、let−7b、let−7c、let−7d、let−7e、let−7f、miR−135a、miR−135b、miR−18a、miR−125b、miR−143、miR−145、miR−150、miR−342、miR−451a、miR−500a、miR−3613、もしくはmiR−6755、またはこれらの任意の組合せ)のシグネチャーの量を、次いで、試料において決定し、子宮内膜症の寛解と関連する参照値と比較する。これは、GnRHアンタゴニスト(酢酸ゴセレリン、ブセレリン、ヒストレリン、デスロレリン、ナファレリン、およびトリプトレリン、リュープロレリン、またはエラゴリックス)またはGnRHアゴニストの投与に関する指針を提供する。GnRHアンタゴニストまたはアゴニストの初回用量は、今後の陰性のマイクロRNA試験に基づいて、下方に調整されるか、または今後の試験により初回用量が子宮内膜症の抑制に十分でないことが示された場合、上方に調整され得る。経時的なマイクロRNAバイオマーカーレベルの照合は、継続中のGnRHアンタゴニストまたはアゴニストの有効性に関する根拠を提供する。
Claims (70)
- 女性被験体において子宮内膜症を識別および処置する方法であって、
(a)前記女性被験体から、流体試料を得るステップであって、前記流体試料が、リボ核酸(RNA)を含む、ステップと、
(b)前記被験体からの前記流体試料に由来する少なくとも1つのmiRNAまたは少なくとも1つの非コーディングRNA(ncRNA)の発現レベルを決定するステップであって、前記少なくとも1つのmiRNAまたは前記少なくとも1つのncRNAが、子宮内膜症と関連している、ステップと、
(c)前記少なくとも1つのmiRNAまたは前記少なくとも1つのncRNAの前記発現レベルに基づいて、前記被験体において子宮内膜症を診断するステップと、
(d)(c)で前記被験体において診断された前記子宮内膜症を処置するために、前記被験体に、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アンタゴニストの初回用量レジメンを投与するステップと
を含む、方法。 - 前記流体試料が、少なくとも1つのmiRNAを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記流体試料が、血液、唾液、月経血、または月経流出物である、請求項1に記載の方法。
- 前記女性被験体が、子宮内膜症の処置を受けており、診断および処置されている前記子宮内膜症が、難治性子宮内膜症である、請求項1に記載の方法。
- 前記処置が、プロゲスチン療法である、請求項4に記載の方法。
- 前記プロゲスチン療法が、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、デポ酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、または経口避妊薬である、請求項5に記載の方法。
- 前記被験体が、子宮内膜症と関連する症状を経験している、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体が、月経困難症、便通もしくは排尿に伴う疼痛、または過剰な出血のうちの1つまたは複数を経験している、請求項7に記載の方法。
- 前記被験体が、子宮内膜症と関連する症状を経験していない、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのmiRNAが、let−7a、let−7b、let−7c、let−7d、let−7e、let−7f、miR−135a、miR−135b、miR−18a、miR−125b、miR−143、miR−145、miR−150、miR−342、miR−451a、miR−500a、miR−3613、およびmiR−6755、またはこれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのmiRNAが、let−7c、let−7d、let−7f、miR−18a、miR−125b、miR−143、miR−150、miR−342、miR−451a、miR−500a、miR−3613、およびmiR−6755、またはこれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのmiRNAが、let−7a、let−7b、let−7c、let−7d、let−7e、let−7f、mir135a、およびmir135b、またはこれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのmiRNAが、miR−125b、miR−150、miR−342、miR−451a、miR−3613、およびlet−7b、またはこれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのmiRNAが、miR−150、451a、および3613、またはこれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- (a)〜(c)を繰り返すステップ、および子宮内膜症が検出されない場合、前記GnRHアンタゴニストの前記初回用量レジメンを調整するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- (a)〜(c)を繰り返すステップ、および子宮内膜症が検出された場合、前記GnRHアンタゴニストの前記初回用量レジメンを調整するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- (a)〜(c)を繰り返すステップ、および子宮内膜症が検出されない場合、前記GnRHアンタゴニストの投与を終了するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 1ヶ月、6ヶ月、または1年ごとに、(a)〜(c)を繰り返すステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストが、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、ヒストレリン、デスロレリン、ナファレリン、およびトリプトレリン、リュープロレリン、またはエラゴリックスである、請求項1に記載の方法。
- 前記試料が、月経血または月経流出物であり、前記月経血または月経流出物が、月経カップを使用して、前記被験体によって採取される、請求項3に記載の方法。
- 前記試料が、唾液であり、前記唾液が、家庭用唾液サンプリングキットを使用して、前記被験体によって採取される、請求項3に記載の方法。
- 女性被験体において子宮内膜症を識別および処置する方法であって、
(a)前記女性被験体からの流体試料に由来する少なくとも1つのmiRNAまたは非コーディングRNA(ncRNA)の発現レベルを特徴付ける情報を受け取るステップと、
(b)前記女性被験体からの前記流体試料に由来する前記少なくとも1つのmiRNAまたは前記少なくとも1つのncRNAの前記発現レベルに基づいて、前記被験体において子宮内膜症を診断するステップと、
(c)(b)で前記女性被験体において診断された前記子宮内膜症を処置するために、前記女性被験体に、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アンタゴニストの初回用量レジメンを投与するステップと
を含む、方法。 - 前記少なくとも1つのmiRNAが、let−7a、let−7b、let−7c、let−7d、let−7e、let−7f、miR−135a、miR−135b、miR−18a、miR−125b、miR−143、miR−145、miR−150、miR−342、miR−451a、miR−500a、miR−3613、およびmiR−6755、またはこれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項22に記載の方法。
- (a)〜(b)を繰り返すステップ、および子宮内膜症が検出されない場合、前記GnRHアンタゴニストの前記初回用量レジメンを調整するステップをさらに含む、請求項22に記載の方法。
- (a)〜(b)を繰り返すステップ、および子宮内膜症が検出された場合、前記GnRHアンタゴニストの前記初回用量レジメンを調整するステップをさらに含む、請求項22に記載の方法。
- (a)〜(b)を繰り返すステップ、および子宮内膜症が検出されない場合、前記GnRHアンタゴニストの投与を終了するステップをさらに含む、請求項22に記載の方法。
- 1ヶ月、6ヶ月、または1年ごとに、(a)〜(b)を繰り返すステップを含む、請求項22に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストが、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、ヒストレリン、デスロレリン、ナファレリン、トリプトレリン、リュープロレリン、またはエラゴリックスである、請求項22に記載の方法。
- 前記流体試料が、血液、血漿、血清、唾液、月経血、または月経流出物である、請求項22に記載の方法。
- 女性被験体において子宮内膜症を処置する方法であって、前記女性被験体に、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アンタゴニストの初回用量レジメンを投与するステップを含み、前記女性被験体からの流体試料が、あるレベルの、子宮内膜症と関連する少なくとも1つのmiRNAまたは少なくとも1つのncRNAを有する、方法。
- 前記流体試料が、血液、血漿、血清、唾液、月経血、または月経流出物である、請求項30に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのmiRNAが、let−7a、let−7b、let−7c、let−7d、let−7e、let−7f、miR−135a、miR−135b、miR−18a、miR−125b、miR−143、miR−145、miR−150、miR−342、miR−451a、miR−500a、miR−3613、およびmiR−6755、またはこれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストが、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、ヒストレリン、デスロレリン、ナファレリン、およびトリプトレリン、リュープロレリン、またはエラゴリックスである、請求項30に記載の方法。
- 前記子宮内膜症が、難治性子宮内膜症である、請求項30に記載の方法。
- 前記女性被験体が、プロゲスチン療法を受けており、前記子宮内膜症が、難治性子宮内膜症である、請求項30に記載の方法。
- 子宮内膜症の処置を必要とする被験体において、子宮内膜症を処置する方法であって、
子宮内膜症の処置を必要とする前記被験体に、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アンタゴニストの初回用量を投与するステップと、
子宮内膜症の処置を必要とする前記被験体において、子宮内膜症と関連する少なくとも1つのmiRNAまたは少なくとも1つの非コーディングRNA(ncRNA)のレベルを経時的にモニタリングするステップと、
子宮内膜症と関連する前記少なくとも1つのmiRNAまたは前記少なくとも1つのncRNAのレベルが経時的に増加または減少した場合、前記GnRHアンタゴニストの前記初回用量を調整するステップと
を含む、方法。 - 前記GnRHアンタゴニストが、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、ヒストレリン、デスロレリン、ナファレリン、およびトリプトレリン、リュープロレリン、またはエラゴリックスである、請求項36に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのmiRNAが、let−7a、let−7b、let−7c、let−7d、let−7e、let−7f、miR−135a、miR−135b、miR−18a、miR−125b、miR−143、miR−145、miR−150、miR−342、miR−451a、miR−500a、miR−3613、およびmiR−6755、またはこれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項36に記載の方法。
- モニタリングするステップが、
(a)前記被験体からの流体試料に由来する少なくとも1つのmiRNAまたは前記少なくとも1つのncRNAの発現レベルを決定するステップ、または
(b)前記女性被験体からの流体試料に由来する少なくとも1つのmiRNAまたは前記少なくとも1つのncRNAの前記発現レベルを特徴付ける情報を受け取るステップ
を含む、請求項36に記載の方法。 - miR−3613またはlet−7bのうちの少なくとも1つのレベルが経時的に減少した場合、GnRHアンタゴニストの前記初回用量を調整するステップを含む、請求項38に記載の方法。
- miR−125b、miR−150、miR−342、またはmiR−451aのうちの少なくとも1つのレベルが経時的に増加した場合、GnRHの前記初回用量を調整するステップを含む、請求項38に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのmiRNAまたは前記少なくとも1つのncRNAのレベルが増加または減少した期間が、1ヶ月間、6ヶ月間、または1年間である、請求項36に記載の方法。
- 子宮内膜症を有することが疑われる女性被験体において、miRNAまたは非コーディングRNA(ncRNA)を検出する方法であって、子宮内膜症を有することが疑われる前記女性被験体からの流体試料に由来する少なくとも1つのmiRNAまたは少なくとも1つのncRNAを検出するステップを含み、前記流体試料が、月経流出物または月経血を含む、方法。
- 子宮内膜症を有することが疑われる前記女性被験体に、子宮内膜症の処置の初回用量レジメンを投与するステップをさらに含む、請求項43に記載の方法。
- 子宮内膜症の前記処置が、GnRHアンタゴニストを含む、請求項44に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのmiRNAが、let−7a、let−7b、let−7c、let−7d、let−7e、let−7f、miR−135a、miR−135b、miR−18a、miR−125b、miR−143、miR−145、miR−150、miR−342、miR−451a、miR−500a、miR−3613、およびmiR−6755、またはこれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項43に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのmiRNAまたは前記少なくとも1つのncRNAを検出する前記ステップを、1ヶ月、6ヶ月、または1年ごとに繰り返すことを含む、請求項43に記載の方法。
- 前記女性被験体からの前記流体試料に由来する前記少なくとも1つのmiRNAまたは前記少なくとも1つのncRNAの発現レベルに基づいて、子宮内膜症を有することが疑われる前記被験体において子宮内膜症を診断するステップと、前記女性被験体に子宮内膜症の処置を投与するステップとをさらに含む、請求項43に記載の方法。
- 女性被験体において子宮内膜症を処置する方法であって、前記女性被験体からの月経血または月経流出物試料が、あるレベルの、子宮内膜症と関連する少なくとも1つのmiRNAまたは少なくとも1つのncRNAを有する場合、前記女性被験体に、子宮内膜症処置の初回用量レジメンを投与するステップを含む、方法。
- 前記少なくとも1つのmiRNAが、let−7a、let−7b、let−7c、let−7d、let−7e、let−7f、miR−135a、miR−135b、miR−18a、miR−125b、miR−143、miR−145、miR−150、miR−342、miR−451a、miR−500a、miR−3613、およびmiR−6755、またはこれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項49に記載の方法。
- 前記子宮内膜症が、難治性子宮内膜症である、請求項49に記載の方法。
- 前記女性被験体が、プロゲスチン療法を受けており、前記子宮内膜症が、難治性子宮内膜症である、請求項49に記載の方法。
- 被験体に診断試験を行い、前記被験体の医療提供者に結果を提供する方法であって、
(a)前記被験体に、唾液、月経血、または月経流出物サンプリングキットを提供するステップであって、前記唾液、月経血、または月経流出物サンプリングキットが、(i)唾液、月経血、または月経流出物回収および採取デバイス、ならびに(ii)前記唾液、月経血、または月経流出物回収および採取デバイスを固有に識別するコードを含む、ステップと、
(b)第1のデータベースにおいて、前記被験体を固有に識別するコードを割り当てるステップと、
(c)前記被験体から、(i)前記唾液、月経血、または月経流出物中の唾液、月経血、または月経流出物試料、(ii)前記唾液、月経血、または月経流出物サンプリングキットを固有に識別するコード、および(iii)前記被験体の前記医療提供者を固有に識別する事前に割り当てられたコードを、別個に受け取るステップと、
(d)第2のデータベースにおいて、前記被験体を固有に識別するコードを、前記唾液、月経血、または月経流出物を固有に識別するコードおよび前記被験体の前記医療提供者を固有に識別する事前に割り当てられたコードと関連付けるステップと、
(e)前記唾液、月経血、または月経流出物中の前記唾液試料を処理して、少なくとも1つのmiRNAまたは少なくとも1つのncRNAの発現レベルを決定するステップと、
(f)前記処理した唾液、月経血、または月経流出物試料に由来する少なくとも1つのmiRNAまたは前記少なくとも1つのncRNAの前記発現レベルを、第3のデータベースに入力し、少なくとも1つのmiRNAの前記発現レベルを、(d)で作成された関連付けによって、前記被験体および前記被験体の前記医療提供者と関連付けるステップであって、前記データベースにおける少なくとも1つのmiRNAまたは前記少なくとも1つのncRNAの前記発現レベルが、前記被験体および前記被験体の前記医療提供者によって、ウェブに基づくインターフェースを介してアクセス可能である、ステップと
を含む、方法。 - 前記第1、第2、および第3のデータベースが、単一のデータベースである、請求項53に記載の方法。
- 前記第1、第2、および第3のデータベースが、別個のデータベースである、請求項53に記載の方法。
- (a)が、前記唾液サンプリングキットを、前記被験体の自宅住所または希望する郵送先住所で前記被験体に郵送するステップを含む、請求項53に記載の方法。
- (a)が、前記唾液、月経血、または月経流出物サンプリングキットを、前記被験体の前記医療提供者に郵送するステップを含む、請求項53に記載の方法。
- (a)が、唾液、月経血、または月経流出物試験キットの請求を、前記被験体のクレジットカードに行うステップを含む、請求項53に記載の方法。
- 前記唾液、月経血、または月経流出物サンプリングキットを固有に識別するコードが、前記被験体の前記医療提供者によって、ウェブインターフェースを介して提供される、請求項53に記載の方法。
- 前記唾液、月経血、または月経流出物サンプリングキットを固有に識別するコードが、前記被験体によって、ウェブインターフェースを介して提供される、請求項53に記載の方法。
- (c)において前記唾液、月経血、または月経流出物サンプリングキットを前記被験体から受け取るステップが、前記唾液、月経血、または月経流出物サンプリングキットを、前記被験体の自宅住所または希望する郵送先住所から、郵送によって受け取るステップを含む、請求項53に記載の方法。
- (c)において前記唾液、月経血、または月経流出物サンプリングキット中の前記唾液試料を前記被験体から受け取るステップが、前記唾液、月経血、または月経流出物サンプリングキットを、前記被験体の前記医療提供者の職場住所から、郵送によって受け取るステップを含む、請求項53に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのmiRNAまたは前記少なくとも1つのncRNAの前記発現レベルに基づいて、臨床的適応を提供するステップをさらに含み、前記臨床的適応も、前記被験体および前記被験体の前記医療提供者によって前記ウェブに基づくインターフェースを介してアクセス可能である、請求項53に記載の方法。
- 前記臨床的適応が、子宮内膜症である、請求項53に記載の方法。
- (e)において、前記唾液、月経血、または月経流出物サンプリングキット中の前記唾液、月経血、または月経流出物試料を処理して、前記少なくとも1つのmiRNAまたは前記少なくとも1つのncRNAの発現レベルを決定する前記ステップが、前記唾液サンプリングキットを、前記少なくとも1つのmiRNAまたは前記少なくとも1つのncRNAの発現レベルを決定するために、第三者機関の診断研究室に送付するステップを含む、請求項53に記載の方法。
- 被験体に対して子宮内膜症の診断試験を行い、前記被験体および前記被験体の医療提供者に結果を提供する方法であって、
(a)第1のデータベースにおいて、前記被験体を固有に識別するコードを割り当てるステップと、
(b)前記被験体から、(i)安定化された流体試料、(ii)前記安定化された流体試料を固有に識別するコード、および(iii)前記被験体の前記医療提供者を固有に識別する事前に割り当てられたコードを受け取るステップと、
(c)第2のデータベースにおいて、前記被験体を固有に識別するコードを、前記流体試料を固有に識別するコードおよび前記被験体の前記医療提供者を固有に識別する事前に割り当てられたコードと関連付けるステップと、
(d)前記流体試料を処理して、少なくとも1つのmiRNAまたは少なくとも1つの非コーディングRNA(ncRNA)の発現レベルを決定するステップと、
(e)前記処理した流体試料に由来する前記少なくとも1つのmiRNAまたは前記少なくとも1つのncRNAの前記発現レベルを、第3のデータベースに入力し、少なくとも1つのmiRNAまたは前記少なくとも1つのncRNAの前記発現レベルを、(d)で作成された関連付けによって、前記被験体および前記被験体の前記医療提供者と関連付けるステップであって、前記データベースにおける少なくとも1つのmiRNAまたは前記少なくとも1つのncRNAの前記発現レベルが、前記被験体および前記被験体の前記医療提供者によって、ウェブに基づくインターフェースを介してアクセス可能である、ステップと
を含む、方法。 - 前記流体試料が、唾液、月経血、または月経流出物試料である、請求項66に記載の方法。
- 前記流体試料が、月経血または月経流出物試料である、請求項67に記載の方法。
- 前記月経血または月経流出物試料が、紙上へのスポッティングおよび乾燥によって安定化されている、請求項68に記載の方法。
- 前記月経血または月経流出物試料が、RNase阻害剤の添加によって安定化されている、請求項68に記載の方法。
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