JP2022551769A - チエノ[2,3-c]ピリダジン-4(1H)-オン系化合物の結晶形及びその製造方法並びに使用 - Google Patents
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Abstract
Description
関連出願の相互参照
本願は、出願日が2019年12月5日であるCN201911235372.1の優先権を出張する。
特に説明がある場合を除いて、本明細書で使用する下記の用語と表現は次の意味を有する。特定の表現又は用語は、特に定義がなければ、確定しない又は不明瞭なものとしてではなく、通常の意味で理解する。本明細書で商品名が記載される場合に、対応する商品又はその有効成分を指す。
装置モデル:PANalytical(パナリティカル)社のX’Pert3/Empyrean X線回折計
試験方法:約10mgのサンプルでXRPD検出を行う。
線源:Cu,kα(Kα1=1.540598Å、Kα2=1.544426Å、Kα2/Kα1強度比:0.5)。
管電圧:45kV、管電流:40mA。
発散スリット:固定1/8°。
第1ソーラースリット:0.04rad、第2ソーラースリット:0.04rad。
受光スリット:なし、飛散防止スリット:7.5mm。
測定時間:5分。
走査角度範囲:3~40°。
角度ステップ:0.0263°(X’Pert3)/0.0167°(Empyrean)。
ステップ幅:46.665秒(X’Pert3)/17.780秒(Empyrean)。
サンプルトレイ回転数:15rpm。
装置モデル:TA Discovery TGA 5500熱重量分析装置
試験方法:サンプル(1~5mg程度)をTGAアルミニウムパンに入れて試験を行い、10mL/min N2の条件下で、10℃/minの昇温速度でサンプルを室温から350℃に加熱する。
20℃下で、乾燥した三つ口フラスコに原料I-01(650g、6.62mol)、DCM(1.5L)を加えた。0℃に冷却して、約1時間で早くSO2Cl2(1.88kg、13.90mol)を滴加し、温度を0~10℃に保持した。滴加が完了したら、混合物を15~20℃下で16時間攪拌した(滴加する間に溶液が徐々に黒くなり、持続的にガスが放出され、水酸化ナトリウム水溶液で排ガスを吸収した)。反応液を40℃下で減圧下濃縮して、黄色い液体粗生成物I-02を得てそのまま次のステップに使用した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.62(s,1H),2.13(s,3H)。
乾燥した5L三つ口フラスコに化合物I-02(500g、2.99mol)、AcCl(481.6g、2.05eq)、DCM(2.5L)を加え、0℃に冷却した。その後、数回に分けて(1回当たり約100g)AlCl3(478.4g、3.59mol)を加え、内部温度を0~10℃に限定して、約1時間で終えた。反応系の温度をゆっくりと20℃に上げて、12時間攪拌した。反応液をゆっくりと約2kgの砕氷に注入してクエンチし、注入と同時に攪拌し、反応系には常にたくさんの砕氷を保持した。氷が全て溶けたら分液した。水相をDCM(500mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(1L×2)と飽和食塩水(1L×2)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して黄色い液体生成物I-03を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.53(s,3H),2.15(s,3H)。
20℃下で、乾燥した5L三つ口フラスコに原料I-03(500g、2.39mol)、DMSO(2.5L)を加え、その後、HBr(1.45kg、7.17mol)の水溶液を早く滴加し、滴加は約1時間で完了した(滴加する間に温度が上昇し、反応系の温度は52℃に上がった)。混合物の温度がゆっくりと60℃に上がって、12時間攪拌した。反応液にゆっくりと約5kgの砕氷を注入してクエンチし、石油エーテル(1.5L)を加えて、約20分間早く攪拌すると、たくさんの黄色い固体が析出し、濾過した。フィルターケーキを石油エーテル(500mL×3)で洗浄した後、減圧下で乾燥して黄色い固体生成物I-04を得、粗生成物をそのまま次のステップに使用した。
20℃下で、乾燥した5L三つ口フラスコに原料I-04(300g、1.25mol)、2-MeTHF(3L)を加え、その後、HOAc(75g、1.25mol)、BocNHNH2(165.2g、1.25mol)を加えて、混合物を16時間攪拌した。反応液を水(1L)、20%炭酸カリウム水溶液(500mL×2)、そして飽和食塩水(1L×2)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して黒い油性液体生成物I-05を得、粗生成物をそのまま次のステップに使用した。
20℃下で、乾燥した5L三つ口フラスコに原料I-05(560g、1.66mol)、DMSO(2.5L)を加え、その後、K2CO3(229.5g、1.66mol)を加えて、混合物の温度を100℃に上げて16時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、その後、それを水(4L)と石油エーテル・酢酸エチル(4/1、1L)の液体混合物に注入して、5分間攪拌し、その後、飽和硫酸水素カリウム水溶液でpHを3に調整し、砂状の固体が析出すると、濾過して、黒い固体粗生成物を得た。さらにアセトニトリル(1L)を加えて室温下で1時間攪拌して、褐色の固体生成物I-06を得、粗生成物をそのまま次のステップに使用した。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ ppm 2.47(s,3H)。
20℃下で、乾燥した50L反応釜に原料I-06(3.0kg、15.0mol)、DMF(15L)を加え、その後、数回に分けて(1回当たり250g)NIS(2.5kg、11.1mol)を加えた。全ての原料を加えた後、液体反応混合物の温度を50℃に上げて1.5時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、その後、それを500gの亜硫酸水素ナトリウムを溶解した水溶液45Lに注入して、5分間攪拌し、褐色の固体が析出すると、濾過して、褐色の粗生成物を得た。さらにアセトニトリル(15L)を加えて室温下で1時間攪拌して、濾過し、フィルターケーキを真空乾燥して褐色の固体生成物I-07を得、粗生成物をそのまま次のステップに使用した。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ ppm 2.47(s,3H)。
20℃下で、乾燥した50Lジャケット付き反応釜にDMF(25L)を加えて、攪拌を開始し、その後、原料I-07(5.2kg、15.9mol)、I-09(4.0kg、12.7mol)、K2CO3(1.75kg、12.7mol)を加えた。全ての原料を加えると、温度を115℃に上げて24時間攪拌した。反応液を室温に冷却した。もう一部の原料(I-07、4.5kg)と合わせて処理し、合わせた反応液を水(37.5L)と酢酸エチル(8L)の液体混合物に加え、固体が析出したら、濾過した。濾液を分液して、水相を酢酸エチル(8L×2)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、加圧下で濃縮して残留物を得た。フィルターケーキと濃縮残留物を合わせて、メタノール(15L)を加え、室温下で1時間攪拌した後に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物にn-ヘプタン(5L)を加えて、1時間攪拌した。n-ヘプタンを取り出し、tert-ブチルメチルエーテル(4L)を加えて、60℃に加熱し、30分間早く攪拌して、25℃に冷却し、次に1時間攪拌して濾過した。全てのフィルターケーキを合わせて、40℃下で真空乾燥して黄色い固体生成物I-08を得た。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ ppm 7.48-7.46(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.07-7.02(m,2H),5.30(dd,J=9.2,3.6Hz,1H),4.41(dd,J=14.4,3.6Hz,1H),4.17(dd,J=14.4,9.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.38-3.36(m,1H),3.35-3.24(m,2H),3.24-3.14(m,2H),2.45(s,3H),1.63-1.62(m,1H),1.56-1.54(m,1H),1.34-1.31(m,1H),1.05-1.00(m,1H)。
50L反応釜にトルエン(22L)、ジシクロヘキシルアミン(1422.0mL、2eq)を加え、5分間窒素バブリングして、反応釜の温度を-10~5℃に調整し、窒素保護下でn-ブチルリチウム(2.86L、2eq)をゆっくりと反応液に滴加し(内部温度を-10~5℃に限定した)、反応液の内部温度を-10~5℃に限定して、50~70分間攪拌した。その後、窒素保護下でイソ酪酸メチル(817.2mL、2eq)をゆっくりと反応液に滴加し(内部温度を-10~5℃に限定した)、反応液の内部温度を-10~5℃に限定して、50~70分間攪拌した。窒素バブリングしてI-08(2001.6g、1eq)を反応液に加え、その後、窒素保護下でPd2(dba)3(32.4g、0.01eq)、PtBu3(10%トルエン溶液、251.6mL、0.03eq)を反応液に加え、反応液の温度をゆっくりと20℃に上げ、その後、20℃下で50~70分間攪拌した。
LCMS:[M+H]+=431.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.51(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.36-7.32(m,1H),7.05-7.02(m,1H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),5.44(dd,J=8.8,3.2Hz,1H),4.35(dd,J=14.0,3.2Hz,1H),4.06(dd,J=14.0,8.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.80-3.74(m,1H),3.68(s,3H),3.58-3.52(m,1H),3.43-3.23(m,3H),2.56(s,3H),1.76-1.72(m,1H),1.60-1.45(m,8H),1.28-1.20(m,1H)。
10L三つ口フラスコに2-メチルテトラヒドロフラン(1L)、オキサゾール(96.0mL、4.0eq)をこの順に加え、5分間窒素バブリングして、反応フラスコ内の温度を-30~-15℃に調整し、窒素保護下でTMPMgCl・LiCl(1.8L、4.8eq)をゆっくりと反応液に滴加し(内部温度を-30~-15℃に限定した)、反応液の内部温度を-30~-15℃に限定して、30~40分間攪拌した。その後、窒素保護下でZnCl2(1.5L、8eq)をゆっくりと反応液に滴加し(内部温度を-30~-15℃に限定した)、滴加が完了したら、冷却浴を撤去し、反応液を攪拌してゆっくりと温度を15~20℃に上げて、オキサゾールの亜鉛試薬を得た。
LCMS:[M+H]+=568.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.75(s,1H),7.54(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.33(td,J=7.8,1.6Hz,1H),7.26(s,1H),7.06-7.04(m,1H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),5.49(dd,J=8.8,3.2Hz,1H),4.41(dd,J=14.0,3.2Hz,1H),4.17(dd,J=14.0,8.8Hz,1H),3.87(s,3H),4.23-4.12(m,1H),3.78-3.71(m,1H),3.70(s,3H),3.56-3.49(m,1H),3.45-3.21(m,3H),3.00(s,3H),1.71-1.70(m,1H),1.64-1.48(m,8H),1.27-1.21(m,1H)。
50L反応釜にエタノール(25L)、中間体I-11をこの順に加え、温度を55~60℃に上げて、固体が完全に溶解するまで攪拌し、調製したNaOH(1091.1g)の水(5L)溶液を反応釜に加え、反応釜の温度を70~80℃に上げて、当該温度で17~19時間攪拌した。
LCMS:[M+H]+=554.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.76(s,1H),7.53(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.37-7.30(m,1H),7.27(s,1H),7.06-7.02(m,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),5.49(dd,J=8.8,4.0Hz,1H),4.44(dd,J=14.0,4.0Hz,1H),4.21(dd,J=14.0,8.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.79-3.70(m,1H),3.61-3.49(m,1H),3.47-3.20(m,3H),3.02(s,3H),1.74-1.70(m,1H),1.63-1.50(m,8H),1.28-1.20(m,1H)。
10L三つ口フラスコにエタノール(2.5L)、式(I)で表される化合物の粗生成物(850.0g)をこの順に加え、その後、反応液を75~80℃に加熱して30~35分間攪拌し、その後、室温(25~30℃)に自然冷却して、濾過し、エタノール(300mL×4)でフィルターケーキを洗浄し、フィルターケーキを減圧下で濃縮して、固体を得て一定重量になるまで真空乾燥して、式(I)で表される化合物を得た。約15mgの式(I)で表される化合物を秤量して5mLバイアル瓶に加え、0.1mLのDMSOと3mLのトルエンを加えて、透明な溶液を得、室温にして揮発させて、式(I)で表される化合物の結晶形Bを得た。
LCMS:[M+H]+=554.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.76(d,J=0.8Hz,1H),7.53(dd,J=7.2,1.2Hz,1H),7.35-7.31(m,1H),7.27(s,1H),7.06-7.02(m,J=7.2Hz,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),5.49(dd,J=8.8,4.0Hz,1H),4.44(dd,J=14.0,4.0Hz,1H),4.21(dd,J=14.0,8.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.79-3.70(m,1H),3.59-3.49(m,1H),3.44-3.20(m,3H),3.02(s,3H),1.74-1.69(m,1H),1.64-1.50(m,8H),1.30-1.19(m,1H)。
実験目的:
IC50値を測定してアセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)に対する被験化合物の阻害能力を評価する。
1.タンパク質:ヒトアセチルCoAカルボキシラーゼ1(hACC1)、ヒトアセチルCoAカルボキシラーゼ2(hACC2)。
2.基質:NaHCO3。
3.補因子:アセチルCoA、ATP(アデノシン三リン酸)。
4.活性化剤:クエン酸カリウム。
1.マイクロプレートのウェルに1×酵素/基質/補因子を加えた。
2.音響学的手法により、上記の酵素混合物に化合物のDMSO溶液を加え、15分間プレインキュベートした。
3.ATPを加えて反応を開始させて、振り混ぜた。
4.室温下で1時間インキュベートした。
5.反応をクエンチした後、40分間インキュベートした。
6.検出試薬を加えて、30分間インキュベートした。
7.蛍光を検出した。
実験目的:
C57BL/6マウスにおける化合物のインビボ薬物動態学を測定する
C57BL/6マウス(雄、18~30g、7~9週齢、上海霊暢生物科技有限公司)。
被験化合物の透明な溶液(0.5mg/mL DMSO10%、ポリエチレングリコールステアレート10%、水80%)を尾静脈より4匹の雄C57BL/6マウス(一晩絶食、7~9週齢)に注射し、投与量は2.0mg/kgであった。被験化合物の懸濁液又は透明な溶液(1mg/mL PEG40010%、(0.5%メチルセルロース+0.2%Tween80)90%)を4匹の雄C57BL/6マウス(一晩絶食、7~9週齢)に強制経口投与し、投与量は10mg/kgであった。
実験目的:
この研究の目的は、HFD+CCl4マウスモデルにおけるNASHと肝線維化に対する化合物の改善効果を検討することであり、I-181を参照化合物とする。
この実験のモデル作成は高脂肪食とCCl4誘発と2つの段階を含み、最初に高脂肪食でマウスに非アルコール性脂肪性肝疾患を誘発し、体重が38gを超えるマウスを選択し、引き続き高脂肪食を与えると同時に、25%CCl4を0.5mg/kgで週2回、4週間にわたり腹腔内注射投与した。CCl4投与を開始する日を0日目とし、CCl4投与を始める時を0時間とし、CCl4投与の開始日に、強制経口投与を開始し、各群の投与体積は5mL/kgであり、1日1回で4週間(28日)持続した。CCl4の注射時間は当日の1回目の投与時間と4時間以上隔たなければならない。実験では、健常コントロール群、モデル群、参照化合物群(GS-0976)、被験化合物群(式(I)で表される化合物、3通りの用量)と6群を設けた。健常コントロール群は10匹の健常マウスであり、実験中に通常食を与え、CCl4を注射しない。50匹の肥満マウスをモデル群と投与群に振り分け、各群は10匹のマウスであり、群分けした後にCCl4の腹腔内注射を開始しそれぞれ異なる用量の薬物を投与した。群と用量の設定は表4に示すとおりである。
高脂肪食とCCl4の組合せによる誘発マウスモデルで、式(I)で表される化合物はNASと線維化の両方において参照化合物のより高い用量と同じ効果を得ていた。
高脂肪食とCCl4の組合せによる誘発マウスモデルで、式(I)で表される化合物はNASと線維化の両方において参照化合物のより高い用量と同じ効果を得ていた。
本発明の態様は以下を含む。
<1>
粉末X線回折パターンに、2θ角7.90±0.20°、17.35±0.20°、及び21.50±0.20°で特徴的な回折ピークがある、式(I)で表される化合物の結晶形B。
<2>
粉末X線回折パターンに、2θ角5.79±0.20°、7.90±0.20°、13.45±0.20°、16.51±0.20°、17.35±0.20°、18.38±0.20°、21.50±0.20°、及び25.08±0.20°で特徴的な回折ピークがある、<1>に記載の結晶形B。
<3>
粉末X線回折パターンに、2θ角5.79°、6.89°、7.90°、8.51°、9.39°、11.59°、12.25°、13.45°、13.79°、15.60°、16.51°、17.35°、18.38°、19.47°、21.50°、23.47°、24.69°、25.08°、及び29.19°で特徴的な回折ピークがある、<1>に記載の結晶形B。
<4>
XRPDパターンは、図1に示されるすとおりである、<3>に記載の結晶形B。
<5>
熱重量分析曲線は120.0±3℃で重量損失が11.07%であり、120.0±3℃~200.0±3℃で重量損失が4.84%である、<1>~<4>のいずれか1項に記載の結晶形B。
<6>
TGA曲線は図2に示されるとおりである、<5>に記載の結晶形B。
<7>
ACC1及びACC2阻害剤としての医薬の製造における<1>~<6>のいずれか1項に記載の結晶形Bの使用。
Claims (7)
- 粉末X線回折パターンに、2θ角5.79±0.20°、7.90±0.20°、13.45±0.20°、16.51±0.20°、17.35±0.20°、18.38±0.20°、21.50±0.20°、及び25.08±0.20°で特徴的な回折ピークがある、請求項1に記載の結晶形B。
- 粉末X線回折パターンに、2θ角5.79°、6.89°、7.90°、8.51°、9.39°、11.59°、12.25°、13.45°、13.79°、15.60°、16.51°、17.35°、18.38°、19.47°、21.50°、23.47°、24.69°、25.08°、及び29.19°で特徴的な回折ピークがある、請求項1に記載の結晶形B。
- XRPDパターンは、図1に示されるすとおりである、請求項3に記載の結晶形B。
- 熱重量分析曲線は120.0±3℃で重量損失が11.07%であり、120.0±3℃~200.0±3℃で重量損失が4.84%である、請求項1~4のいずれか1項に記載の結晶形B。
- TGA曲線は図2に示されるとおりである、請求項5に記載の結晶形B。
- ACC1及びACC2阻害剤としての医薬の製造における請求項1~6のいずれか1項に記載の結晶形Bの使用。
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