JP2022545786A - ナノコンポジット粒子及びその使用 - Google Patents

Abstract

コア－シェル－シェルナノ粒子、コア－シェル－シェルナノ粒子に結合されるカプセル化ナノロッド並びにコア－シェル－シェルナノ粒子及びカプセル化ナノロッドをカプセル化する脂質層を備えるナノコンポジット粒子がここに開示される。コア－シェルナノ粒子は、蛍光体コア、インナーシェル層、アウターシェル層及びカチオン性ポリマーを備える。カプセル化ナノロッドは、ナノロッド及びメソポーラス足場を備える。本開示の実施形態によると、カプセル化ナノロッドは、カチオン性ポリマーとメソポーラス足場の間の静電相互作用を介してコア－シェル－シェルナノ粒子に結合される。疾患、例えば、癌の処置におけるナノコンポジットの使用も開示される。【選択図】 図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年９月１日に出願された米国仮特許出願第６２／８９４，８５１号の優先権及び利益を主張し、その全体が参照によりここに取り込まれる。
本開示は、一般に、疾患処置の分野に関する。より具体的には、本開示は、疾患、例えば癌の処置における新規ナノコンポジット粒子及びその使用に関する。

癌は、異常な細胞増殖によって引き起こされる疾患のグループである。世界保健機関（ＷＨＯ）の報告によると、癌は、世界で第２位の死因であり、２０１８年には推定９６０万人の死者の原因となる。一般的な癌は、肺癌、結腸直腸癌、（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒとしても知られる）胃癌、肝臓癌及び乳癌を含み、２０１８年には合計で４８０万人の死者をもたらしている。

癌に対する主流の処置は、外科手術（すなわち、患者の体からの癌の除去）、放射線療法（すなわち、患者への高線量の放射線の投与による癌細胞の破壊）、化学療法（すなわち、薬物の使用による癌増殖の抑制）、免疫療法（すなわち、癌細胞に対する患者の免疫応答の誘発）及びホルモン療法（すなわち、ホルモンの使用による癌増殖の遅延又は抑制）を含む。しかし、これらの処置はいずれも、種々の制限により完全に満足できるものではない。例えば、外科手術療法は明らかな癌性組織の除去においては有用だが、その有効性は転移性癌及び／又は観察若しくは測定するには小さすぎる癌によって制限される。さらに、外科手術は、感染症、血栓及び肺炎などのいくつかの合併症を引き起こし得る。放射線療法及び化学療法は、正常な組織、特に癌性組織を取り囲む組織に非特異的に損傷を与え、それにより、不快な副作用、例えば、疲労、脱毛、感染、出血、吐気、嘔吐、下痢、食欲不振、皮膚発疹及び／又は不眠を引き起こすことが知られている。免疫療法の不利な点は、高コスト及び重篤な副作用（例えば、サイトカインストーム、炎症及びアレルギー）を含む。さらに、免疫療法は、長期的には癌の進行を悪化させる免疫寛容を誘発し得ることが報告されている。ホルモン療法に関しては、ホルモン関連性癌、例えば、乳癌及び前立腺癌に対する抑制効果を提供するにすぎない。さらに、癌細胞は通常、時間とともにホルモン療法に対する耐性を獲得する。

上記を鑑み、関連技術において、癌を効果的に処置する新規方法のニーズが存在する。

以下に、基本的な理解を読者に与えるために開示の簡略化した概要を提示する。この概要は、開示の網羅的な概観ではなく、本発明の鍵となる／重要な要素を特定するものでも本発明の範囲を記するものでもない。その専らの目的は、ここに開示される幾つかの概念を、後述のさらに詳細な説明の序章としての簡略な形態で提示することである。

ここで具現化され、概括的に記載されるように、開示の一態様は、コア－シェル－シェルナノ粒子と、コア－シェル－シェルナノ粒子に結合されるカプセル化ナノロッドと、コア－シェル－シェルナノ粒子及びカプセル化ナノロッドをカプセル化する脂質層と、を備えるナノコンポジット粒子に向けられる。本開示の実施形態によると、コア－シェルナノ粒子は、蛍光体コアと、蛍光体コアをカプセル化するインナーシェル層と、インナーシェル層をカプセル化するアウターシェル層と、アウターシェル層に結合されるカチオン性ポリマーと、を備え、カプセル化ナノロッドは、ナノロッドと、ナノロッドをカプセル化するメソポーラス足場と、を備える。カプセル化ナノロッドは、カチオン性ポリマーとメソポーラス足場の間の静電相互作用を介してコア－シェル－シェルナノ粒子に結合される。

本開示の実施形態によると、蛍光体コアは放出体イオンでドープされた第１の蛍光体材料からなり、インナーシェル層は吸収体イオンでドープされた第２の蛍光体材料からなり、アウターシェル層は第３の蛍光体材料からなる。一般に、第１、第２及び第３の蛍光体材料は、フッ化イットリウムナトリウム、フッ化ランタン、オキシ硫化ランタン、オキシ硫化イットリウム、フッ化イットリウム、没食子酸イットリウム、イットリウムアルミニウムガーネット、フッ化ガドリニウム、フッ化イットリウムバリウム及びオキシ硫化ガドリニウムからなる群から独立して選択される。放出体イオン及び吸収体イオンは、エルビウム（Ｅｒ）、イッテルビウム（Ｙｂ）、ツリウム（Ｔｍ）、ホルミウム（Ｈｏ）、ネオジム（Ｎｄ）及びプラセオジム（Ｐｒ）からなる群から独立して選択される。本開示の所定の実施形態によると、第１、第２及び第３の蛍光体材料の各々は、フッ化イットリウムナトリウムである。いくつかの効果的な実施例では、第１の蛍光体材料はＹｂ、Ｅｒ及びＨｏでドープされ、第２の蛍光体材料はＹｂ及びＮｄでドープされる。

カチオン性ポリマーは、所望の目的によって変化し得る。本ナノコンポジット粒子のアウターシェル層に結合されるのに適したカチオン性ポリマーの例は、プロタミン、ヒストン、スペルミン、スペルミジンポリリジン、ポリヒスチジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、ポリブレン及びそれらの組合せを含むが、これに限定されない。

ナノロッドは、金ナノロッド、銀ナノロッド、白金ナノロッド、銅ナノロッド、パラジウムナノロッド又は酸化亜鉛（ＺｎＯ）ナノロッドであり得る。本開示の所定の実施形態によると、ナノロッドは、金ナノロッドである。これらの実施形態では、メソポーラス足場は、メソポーラスシリカ足場である。

任意選択的に、本開示のナノコンポジット粒子は、メソポーラス足場に治療剤をさらに備える。治療剤は、抗腫瘍剤、抗炎症剤、抗微生物剤、抗酸化剤、成長因子又は光増感剤であり得る。

本開示の他の態様は、被検体における腫瘍の処置における本ナノコンポジットの使用に関する。方法は、
（ａ）本開示のナノコンポジット粒子の有効量を被検体に投与するステップであって、ナノコンポジット粒子が抗腫瘍剤又は光増感剤をメソポーラス足場に備える、ステップと、
（ｂ）腫瘍に対する細胞毒性効果を発揮するように、ステップ（ａ）の被検体を約７５０～８５０ｎｍの波長を有する光で照射するステップと、
を備える。

本開示の所定の実施形態によると、ナノコンポジット粒子の第１、第２及び第３の蛍光体材料の各々は、フッ化イットリウムナトリウムである。いくつかの効果的な実施例では、ナノコンポジット粒子の第１の蛍光体材料はＹｂ、Ｅｒ及びＨｏでドープされたフッ化イットリウムナトリウムからなり、ナノコンポジット粒子の第２の蛍光体材料はＹｂ及びＮｄでドープされたフッ化イットリウムナトリウムからなる。好ましくは、ナノコンポジット粒子のカチオン性ポリマーはプロタミンであり、ナノコンポジット粒子のナノロッドは金ナノロッドであり、メソポーラス足場はメソポーラスシリカ足場である。

いくつかの好ましい実施例によると、光は、約８０８ｎｍの波長を有する。

本方法によって処置可能な癌の比限定的な例は、メラノーマ、白血病、舌癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、肺癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、乳癌、膵臓癌、腎癌、肝細胞癌、卵巣癌、前立腺癌及び頭頸部扁平上皮癌を含む。

被検体は哺乳動物であり、好ましくは、ヒトである。

本開示の付随する構成及び効果の多くは、添付図面との関連で検討される以下の詳細な説明を参照してより深く理解されることになる。

本説明は、添付図面の観点で読まれる以下の詳細な説明からより深く理解されることになる。

図１は、本開示の一実施形態によるナノコンポジット粒子のコア－シェル－シェルナノ粒子１００を示す概略図である。 図２Ａは、本開示の一実施形態によるナノコンポジット粒子のカプセル化ナノロッド２００Ａを示す概略図である。 図２Ｂは、本開示の他の実施形態によるメソポーラス足場２２０における薬剤２５０を備えるナノコンポジット粒子のカプセル化ナノロッド２００Ｂを示す概略図である。 図３は本開示の一実施形態によるナノコンポジット粒子３００を示す概略図であり、ナノコンポジット粒子３００は、１個のカプセル化ナノロッド３２０、カプセル化ナノロッド３２０に結合された５個のコア－シェル－シェルナノ粒子３３０並びにカプセル化ナノロッド３２０及びコア－シェル－シェルナノ粒子３３０をカプセル化する脂質層３１０を備える。 図４Ａは本開示の実施例２．３によるデータを示し、図４ＡはＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰの形態を示す透過型電子顕微鏡法（ＴＥＭ）画像である。 図４Ｂは本開示の実施例２．３によるデータを示し、図４ＢはＡｕＮＲの吸光度スペクトルを示すＵＣＮＰのフォトルミネッセンス（ＰＬ）スペクトルである。 図４Ｃは本開示の実施例２．３によるデータを示し、図４Ｃは異なる濃度におけるプロタミン被覆ＵＣＮＰのフォトルミネッセンス強度を示す折れ線グラフである。 図４Ｄは本開示の実施例２．３によるデータを示し、図４Ｄは異なる濃度におけるＡｕＮＲ＠ｍＳ結合ＵＣＮＰのフォトルミネッセンス強度を示す折れ線グラフである。 図５Ａは本開示の実施例２．４によるデータを示し、図５ＡはＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢのＴＥＭ画像を示す。 図５Ｂは本開示の実施例２．４によるデータを示し、図５ＢはＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す。 図５Ｃは本開示の実施例２．４によるデータを示し、図５Ｃは水の超音波イメージングを示す。 図５Ｄは本開示の実施例２．４によるデータを示し、図５ＤはＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢの超音波イメージングを示す。 図５Ｅは本開示の実施例２．４によるデータを示し、図５ＥはＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢのＤＬＳ分析結果を示す。 図５Ｆは本開示の実施例２．４によるデータを示し、図５ＦはＰＢＳ又は培地溶液中の３週間の保存期間中のＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ及びＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢの安定性を示す。 図６は本開示の実施例３によるデータを示し、パネル（ａ）及び（ｂ）は特定のＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰの熱変化及び９，１０－ジメチルアントランセン（ＡＢＤＡ）変化のデータをそれぞれ示す。 図７Ａは本開示の実施例３によるデータを示し、図７ＡはＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ又はＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢによって処置されたＢｅａｓ２Ｂ細胞の、８０８ｎｍのレーザー照射有り又は無しでの生存率を示す。 図７Ｂは本開示の実施例３によるデータを示し、図７ＢはＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ又はＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢによって処置されたＡ５４９細胞の、８０８ｎｍのレーザー照射有り又は無しでの生存率を示す。 図７Ｃは本開示の実施例３によるデータを示し、図７ＣはＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢ及びＡｕＮＲ＠ＮＢを有するＵＣＮＰのレーザー走査型共焦点顕微鏡法（ＬＳＣＭ）を示す。

一般的な慣習により、種々の記載される構成／要素は縮尺通りに描かれていないが、本発明に関連する具体的な構成／要素を最良に示すように描かれている。また、種々の図面における同様の符号及び指定が、同様の要素／部分を示すのに使用される。

添付図面との関連で以下に与えられる詳細な説明は、本実施例の説明としてのものであり、本実施例が構成又は利用され得る形態のみを示すものではない。その記載は、実施例の機能及び実施例を構成して動作させるためのステップの配列を説明する。ただし、同一又は同等の機能及び配列が、異なる実施例によっても実現され得る。

Ｉ．定義
便宜上、本明細書、実施例及び添付の特許請求の範囲において採用される特定の用語をここにまとめる。ここに特に断りがない限り、本開示で採用される科学的及び技術的用語は、当業者に一般に理解及び使用される意味を有するものである。また、文脈上特に要件とされない限り、単数の用語はその複数形を含むものとし、複数の用語は単数形を含むものとする。具体的には、ここで及び特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」及び「ａｎ」は、そうでないことを文脈が明示しない限り、複数の参照を含む。また、ここで及び特許請求の範囲で使用されるように、用語「少なくとも１つ」及び「１以上」は、同じ意味を有し、１、２、３又はそれ以上を含む。

発明の広い範囲を説明する数値範囲及びパラメータは概数であるものの、具体的な実施例で説明される数値は可能な限り厳密に報告される。ただし、いずれの数値も、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的にもたらされる所定の誤差を本来的に含む。また、ここで使用されるように、用語「約」は、所与の値又は範囲の１０％、５％、１％又は０．５％内を一般に意味する。あるいは、用語「約」は、当業者によって考慮される場合の平均の許容標準誤差内を意味する。有効な／効果的な実施例以外においても、又は明示の断りがない限り、ここに開示されるその材料の量、継続時間、温度、動作条件、量の比率などに対するものなどの数値範囲、量、値及び割合の全ては、いずれの場合においても用語「約」によって変更されるものとして理解されるべきである。したがって、逆のことが示されない限り、本開示及び添付の特許請求の範囲で説明される数値パラメータは、所望のように変化し得る概数である。少なくとも、各数値パラメータは、報告される有効数字の数を考慮してかつ通常の四捨五入手段を適用して少なくとも解釈されるべきである。

用語「蛍光体」は、ある波長で光を吸収して他の波長で光を放出する任意の発光材料を、吸光と発光の間の遅延にかかわらず広く記載するのに使用される。より具体的には、ここで使用される用語「蛍光体」とは、特定の波長の光を吸収して電子を励起し、そのように励起された電子が基底状態に戻る時に蛍光又は燐光スペクトルにおいて光を放出する任意の蛍光材料をいう。

ここで使用される用語「ナノ粒子」は、ポリゴン（例えば、八面体形状）又は球体の形状をとり、１０^－９メートル、すなわち、１メートルの十憶分の一のオーダーの任意の粒子である。具体的には、用語「ナノ粒子」とは、１０００ナノメートル（ｎｍ）未満の直径を有する任意の粒子をいう。種々の実施形態において、ナノ粒子は、約１０００ｎｍ、８００ｎｍ又は５００ｎｍ未満、好ましくは約４００ｎｍ、３００ｎｍ又は２００ｎｍ未満、より好ましくは約１００ｎｍ以下、約５０ｎｍ以下又は約３０ｎｍ若しくは２０ｎｍ以下の特徴サイズ（例えば、直径又は辺）を有する。各ナノ粒子は、コア、（コア－シェルナノ粒子におけるような）コア及びシェル又は（コア－マルチシェル粒子におけるような）コア及び複数のシェルで構成され得る。

ここで使用されるように、用語「ナノロッド」とは、狭域寸法（直径）及び長域寸法（長さ）を有するロッド状ナノ構造体をいい、狭域寸法に対する長域寸法の比（アスペクト比）は少なくとも３である。一般に、アスペクト比は、３～２０００の間である。定義として、ナノロッドの狭域寸法は、１～２００ｎｍの間の直径である。したがって、ナノロッドの長さは、０．００３～４００μｍの間である。

ここで使用されるように、用語「メソポーラス」は、約２～約５０ｎｍの範囲の直径を有する細孔を含む技術的に認められた多孔質材料である。用語「足場」とは、足場効果を与えるのに適した材料をいう。用語「メソポーラス足場」とは、そこに堆積する特定の分子（例えば、治療剤）のための足場として各メソポーラスが作用し得る複数のメソポーラスを含む材料をいう。

用語「ドープする」又は「ドープされる」は、物質（例えば、本開示の蛍光体材料）の電子的又は物理的特性を修正し又はそれに新たな特性を与えるために添加される非常に少量（例えば、微量）のイオン（例えば、Ｅｒ、Ｙｂ、Ｔｍ、Ｈｏ、Ｎｄ又はＰｒ）をいう。

用語「カプセル化する」とは、カプセル化される材料がカプセル化する材料内又はカプセル化する材料上に固定されるように２以上の材料を閉じ込め、包み込み、又は結合する処理をいう。

ここで、用語「結合する（ｃｏｕｐｌｅ）」、「結合する（ｌｉｎｋ）」及び「結合する（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）」は互換可能に使用され、２つの構成要素を直接の結合を介して又は２つの構成要素間の間接的な結合を介して接続する任意の手段をいう。

用語「被検体」とは、本発明のナノコンポジット粒子及び／又は方法によって処置可能なヒト種を含む哺乳動物のことをいう。用語「被検体」は、ある性別が具体的に示されない限り雄及び雌の両性別をいうものとする。

ＩＩ．本発明の説明
本開示の第１の態様は、コア－シェル－シェルナノ粒子、コア－シェル－シェルナノ粒子に結合された少なくとも１個のカプセル化ナノロッド並びにコア－シェル－シェルナノ粒子及び少なくとも１個のカプセル化ナノロッドをカプセル化する脂質層を備えるナノコンポジット粒子に向けられる。コア－シェル－シェルナノ粒子及びカプセル化ナノロッドの例示的構造をそれぞれ図１及び２に概略的に示す。図１に示すように、コア－シェル－シェルナノ粒子１００は、蛍光体コア１１０、インナーシェル層１２０、アウターシェル層１３０及びカチオン性ポリマー１４０を備える。構造についていうと、蛍光体コア１１０がインナーシェル層１２０によってカプセル化され、インナーシェル層１２０がアウターシェル層１３０によってカプセル化され、カチオン性ポリマー１４０がアウターシェル層１３０の外表面に結合される。

蛍光体コア１１０、インナーシェル層１２０及びアウターシェル層１３０は、光を異なる波長で吸収及び放出する任意の蛍光体材料によって独立して形成されてもよく、蛍光体コア１１０、インナーシェル層１２０及びアウターシェル層１３０の形成に適した例示的蛍光体材料は、フッ化イットリウムナトリウム、フッ化ランタン、オキシ硫化ランタン、オキシ硫化イットリウム、フッ化イットリウム、没食子酸イットリウム、イットリウムアルミニウムガーネット、フッ化ガドリニウム、フッ化イットリウムバリウム及びオキシ硫化ガドリニウムを含むが、これに限定されない。

図１に例示するように、蛍光体コア１１０及びインナーシェル層１２０はそれぞれ第１の複数のイオン１１５及び第２の複数のイオン１２５でドープされ、第１及び第２の複数のイオン１１５、１２５は、エネルギー伝達（ＥＴ）処理中にエネルギー受容体及びエネルギー供与体としてそれぞれ作用する。ナノ粒子の生成において一般的に使用されるドーピングイオンの例は、Ｅｒ、Ｙｂ、Ｔｍ、Ｈｏ、Ｎｄ及びＰｒを含むが、これに限定されない。本開示のいくつかの実施形態によると、蛍光体コア１１０はＹｂ、Ｅｒ、Ｈｏをその中にドープしたフッ化イットリウムナトリウムからなり、インナーシェル層１２０はＹｂ、Ｎｄをその中にドープしたフッ化イットリウムナトリウムからなる。これらの実施例では、アウターシェル層１３０はフッ化イットリウムナトリウムからなり、結果として生成されたコア－シェル－シェルナノ粒子を「ＮａＹＦ_４：Ｙｂ／Ｅｒ／Ｈｏ＠ＮａＹＦ_４：Ｙｂ／Ｎｄ＠ＮａＹＦ_４」又は「ＵＣＮＰ」と呼び、Ｎｄ、Ｙｂ、Ｅｒ及びＨｏイオンは、それぞれエネルギー吸収体、中間体及び放出体イオンとして作用する（すなわち、Ｎｄ^３＋→Ｙｂ^３＋→Ｅｒ^３＋→Ｈｏ^３＋のＥＴ処理）。

所望の目的に応じて、アウターシェル層１３０の外表面は、プロタミン、ヒストン、スペルミン、スペルミジンポリリジン、ポリヒスチジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、ポリブレン及びそれらの組合せからなる群から選択されるカチオン性ポリマー１４０に結合され得る。本開示の所定の実施形態によると、アウターシェル層１３０の外表面は、プロタミンに結合される。代替的な実施形態によると、アウターシェル層１３０の外表面はポリリジンに結合される。

カプセル化ナノロッド２００Ａの例示的な概略構造である図２Ａを参照する。カプセル化ナノロッド２００Ａは、ナノロッド２１０及びナノロッド２１０をカプセル化するメソポーラス足場２２０を備える。

ナノロッド２１０は、金ナノロッド、銀ナノロッド、白金ナノロッド、銅ナノロッド、パラジウムナノロッド又は金属酸化物ナノロッド（例えば、酸化亜鉛（ＺｎＯ）ナノロッド）であり得る。本開示のいくつかの効果的な実施例によると、ナノロッド２１０は、金ナノロッド（すなわち、ＡｕＮＲ）である。

メソポーラス足場２２０は、メソポーラスを備える任意の材料によって形成されていてもよく、各メソポーラスが治療剤のための足場として作用する。本開示の所定の実施形態によると、メソポーラス足場２２０は、メソポーラスシリカ足場である。

図２Ｂは、本開示の代替的な実施形態によるカプセル化ナノロッド２００Ｂの概略図面である。カプセル化ナノロッド２００Ｂの構造は、カプセル化ナノロッド２００Ｂがメソポーラス足場２２０に分散された治療剤２５０をさらに備える以外は、図２Ａのカプセル化ナノロッド２００Ａの構造とほぼ同様である。治療剤２５０の選択は、使用目的によって変化し得る。カプセル化ナノロッド２００Ｂに配置されるのに適した治療剤２５０の例は、抗腫瘍剤、抗炎症剤、抗微生物剤、抗酸化剤、成長因子、光増感剤及びそれらの組合せを含むが、これに限定されない。

抗腫瘍剤の例は、クルクミン、インターフェロン、サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ）、抗体（例えば、ハーセプチン（トラスツズマブ）、Ｔ－ＤＭ１、アバスチン（ベバシズマブ）、アービタックス（セツキシマブ）、ベクチビックス（パニツムマブ）、リツキサン（リツキシマブ）及びベクサール（トシツモマブ））、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン及びメゲストロール）、ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴスクリン及びロイプロリド）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド及びビカルタミド）、光線力学療法（例えば、ベルテポルフィン（ＢＰＤ－ＭＡ）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４及びデメトキシ－ヒポクレリンＡ（２ＢＡ－２－ＤＭＨＡ））、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン及びメルファラン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ））、アルキルスルホン酸塩（例えば、ブスルファン及びトレオスルファン）、トリアゼン（例えば、ダカルバジン、テモゾロミド）、白金含有化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン）、タキソイド（例えば、パクリタキセル又はナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（アブラキサン）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（ＤＨＡ－パクリタキセル、タキソプレキシン）、ポリグルタミン酸結合パクリタキセル（ＰＧ－パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、ＣＴ－２１０３、ＸＹＯＴＡＸ）、腫瘍活性化プロドラッグ（ＴＡＰ）ＡＮＧ１００５（３分子のパクリタキセルに結合したＡｎｇｉｏｐｅｐ－２）、パクリタキセル－ＥＣ－１（ｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ－１に結合したパクリタキセル）及びグルコース結合パクリタキセル、例えば、２’－パクリタキセルメチル２－グルコピラノシルコハク酸塩などのパクリタキセル等価物；ドセタキセル、タキソール）、エピポドフィリン（例えば、エトポシド、エトポシドリン酸塩、テニポシド、トポテカン、９－アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン、クリスナトール、マイトマイシンＣ）、抗代謝剤、ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、メトトレキサート、ジクロロメトトレキサート、トリメトレキサート、エダトレキサート）、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン及びＥＩＣＡＲ）、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（例えば、ヒドロキシ尿素及びデフェロキサミン）、ウラシル類似体（例えば、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド、テガフール－ウラシル、カペシタビン）、シトシン類似体（例えば、シタラビン（ａｒａ－Ｃ）、シトシンアラビノシド及びフルダラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン及びチオグアニン）、ビタミンＡ類似体、ビタミンＤ３類似体（例えば、ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３及びＫＨ１０６０）、ビタミンＫ、イソプレニル化阻害剤（例えば、ロバスタチン）、ドーパミン作動性神経毒（例えば、１－メチル－４－フェニルピリジニウムイオン）、細胞周期阻害剤（例えば、スタウロスポリン）、アクチノマイシン（例えば、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン（例えば、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（ＤＯＸ）、ペグ化リポソームドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン）、ＭＤＲ阻害剤（例えば、ベラパミル）、Ｃａ^２＋ＡＴＰａｓｅ阻害剤（例えば、タプシガルギン）、イマチニブ、サリドマイド、レナリドマイド、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アキシニチブ（ＡＧ０１３７３６）、ボスチニブ（ＳＫＩ－６０６）、セジラニブ（レセンチン（商標）、ＡＺＤ２１７１）、ダサチニブ（スプリセル（登録商標）、ＢＭＳ－３５４８２５）、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、イマチニブ（グリベック（登録商標）、ＣＧＰ５７１４８Ｂ、ＳＴＩ－５７１）、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、タイベルブ（登録商標））、レスタウルチニブ（ＣＥＰ－７０１）、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２）、ニロチニブ（タシグナ（登録商標））、セマキサニブ（セマキシニブ、ＳＵ５４１６）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、ＳＵ１１２４８）、トセラニブ（パラディア（登録商標））、バンデタニブ（ザクティマ（登録商標）、ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、セツキシマブ（アービタックス（登録商標））、パニツムマブ（ベクチビックス（登録商標））、ラニビズマブ（ルセンティス（登録商標））、ニロチニブ（タシグナ（登録商標））、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標））、エベロリムス（アフィニトール（登録商標））、アレムツズマブ（キャンパス（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標））、テムシロリムス（トーリセル（登録商標））、ＥＮＭＤ－２０７６、ＰＣＩ－３２７６５、ＡＣ２２０、ドビチニブ乳酸塩（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ－２５８）、ＢＩＢＷ２９９２（トボック（商標））、ＳＧＸ５２３、ＰＦ－０４２１７９０３、ＰＦ－０２３４１０６６、ＰＦ－２９９８０４、ＢＭＳ－７７７６０７、ＡＢＴ－８６９、ＭＰ４７０、ＢＩＢＦ１１２０（バルガテフ（登録商標））、ＡＰ２４５３４、ＪＮＪ－２６４８３３２７、ＭＧＣＤ２６５、ＤＣＣ－２０３６、ＢＭＳ－６９０１５４、ＣＥＰ－１１９８１、チボザニブ（ＡＶ－９５１）、ＯＳＩ－９３０、ＭＭ－１２１、ＸＬ－１８４、ＸＬ－６４７及び／又はＸＬ２２８）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（ベルケイド））、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ－００１）、リダフォロリムス、ＡＰ２３５７３（Ａｒｉａｄ社）、ＡＺＤ８０５５（アストラゼネカ社）、ＢＥＺ２３５（ノバルティス社）、ＢＧＴ２２６（ノバルティス社）、ＸＬ７６５（サノフィ アベンティス社）、ＰＦ－４６９１５０２（ファイザー社）、ＧＤＣ０９８０（Ｇｅｎｅｔｅｃｈ社）、ＳＦ１１２６（Ｓｅｍａｆｏｅ社）及びＯＳＩ－０２７（ＯＳＩ社））、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルバジン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンパテシン、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモリド、カルミノマイシン、アミノプテリン及びヘキサメチルメラミンを含むが、これに限定されない。

抗炎症剤の非限定的な例は、クルクミン並びにアルクロフェナク、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルゲストンアセトニド、アルファアミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アンフェナクナトリウム、アミプリロース塩酸塩、アナキンラ、アニロラク、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、クロピラク、プロピオン酸クロチカゾン、酢酸コルメタゾン、コルトドキソン、デカン酸塩、デフラザコート、デラテストリル、デポ－テストステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリゾン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナメート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンドサル、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン、フルアザコート、フルフェナム酸、フルミゾール、酢酸フルニゾリド、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、酢酸フルオロメトロン、フルキアゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、酢酸ハロプレドン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダプ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、酢酸イソフルプレドン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロモキシカム、エタボン酸ロテプレドノール、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロフェナム酸、二酪酸メクロリゾン、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、メステロロン、メタンドロステノロン、メテノロン、酢酸メタノロン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モミフルメート、ナブメトン、ナンドロロン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサンドロロン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、オキシメトロン、塩酸パラニリン、ペントサン多硫酸ナトリウム、グリセリン酸フェンブタゾンナトリウム、ピルフェニドン、ピロキシカム、ケイ皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナゼート、プリフェロン、プロドール酸、プロカゾン、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、リメキソロン、ロマザリット、サルコレックス、サルナセジン、サルサレート、塩化サンギナリウム、セクラゾン、セルメタシン、スタノゾロール、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルメート、タロサレート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テストステロン、テストステロンブレンド、テトリダミン、チオピナク、ピバル酸チキソコルトール、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミダート、ジドメタシン及びゾメピラクナトリウムを含む非ステロイド性抗炎症薬（ＮＡＳＩＤ）を含む。

抗微生物剤は、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤又は抗寄生虫剤であり得る。

抗酸化剤の例は、アミン（例えば、Ｎ、Ｎ－ジエチルヒドロキシルアミン及びアミノグアニジン）、アルギニンピロレート、アスコルビン酸及びその塩類、脂肪酸のアスコルビルエステル、バイオフラボノイド、ブチル化ヒドロキシ安息香酸及びその塩、ジヒドロキシフマル酸及びその塩類、没食子酸及びそのアルキルエステル（例えば、没食子酸プロピル及び尿酸）、ピリド酸グリシン、６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸、リポ酸、リジン、メラニン、メチオニン、ノルジヒドログアイアレチン酸、プロリン、シリマリン、ソルビン酸及びその塩類、スルフヒドリル化合物（例えば、グルタチオン）、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、茶抽出物、ブドウ皮／種子抽出物、ローズマリー抽出物、酢酸トコフェロール、トコフェロール、ソルビン酸トコフェロール並びにそれらの組合せを含むが、これに限定されない。

成長因子の例は、アンジオポエチン、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、胎盤成長因子（ＰＬＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、エンドグリン、エンドセリン、レプチン、フォリスタチン、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、成長因子－α（ＴＧＦ－α）、トランスフォーミング成長因子－β（ＴＧＦ－β）、軟骨成長因子（ＣＧＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、インターロイキン（ＩＬ）及びエフリンを含むが、これに限定されない。

光増感剤の非限定的な例は、ポルフィリン、フタロシアニン、クロリン、バクテリオクロリン、ソラレン、プルプリン、メロシアニン並びにアミノレブリン酸及びそれらのエステルを含む。

本開示のいくつかの実施形態によると、治療剤２５０は、抗腫瘍剤又は光増感剤である。特定の一実施例では、治療剤２５０は、適切な波長で照射されると活性酸素種（ＲＯＳ）を生成する光増感剤であるメロシアニン５４０（ＭＣ５４０）である。

ここで、本開示のナノコンポジット粒子３００の構造を示す図３を参照する。ナノコンポジット粒子３００は、それ自体がナノ小胞であり、（図２Ａに示すように、カプセル化ナノロッド２００Ａなどの）カプセル化ナノロッド３２０及びカプセル化ナノロッド３２０に結合された１以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上）のコア－シェル－シェルナノ粒子３３０を含むための内部空隙を規定する脂質層３１０によって形成される。コア－シェル－シェルナノ粒子３３０のそれぞれは、図１に示すようにコア－シェル－シェルナノ粒子１００であってもよく、コア－シェル－シェルナノ粒子３３０の外表面に正の静電荷を供給するように、そこに結合されたカチオン性ポリマーを有する。一方、カプセル化ナノロッド３２０は、外表面が負の静電荷を提示するメソポーラス足場（例えば、メソポーラスシリカ足場）によって形成される、図２Ａのものであり得る。したがって、各コア－シェル－シェルナノ粒子３３０は、カチオン性ポリマーの正電荷とメソポーラス足場の負電荷の間の静電相互作用を介してカプセル化ナノロッド３２０に結合され得る。

理解されるように、各ナノコンポジット粒子３００における、カプセル化ナノロッド３２０に結合されたコア－シェル－シェルナノ粒子３３０の数並びにカプセル化ナノロッド３２０及びコア－シェル－シェルナノ粒子３３０の数は、意図する目的によって変化し得る。一般に、ナノコンポジット粒子３００は、少なくとも１個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上）のカプセル化ナノロッド３２０を備え、各カプセル化ナノロッド３２０は、少なくとも１個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上）のコア－シェル－シェルナノ粒子３３０に結合される。本開示のいくつかの実施形態によると、カプセル化ナノロッド３２０とコア－シェル－シェルナノ粒子３３０の間の比は、約１：５～１：５００（ｗ／ｗ）である。特定の一実施例では、カプセル化ナノロッド３２０とコア－シェル－シェルナノ粒子３３０の間の比は、約１：５０（ｗ／ｗ）である。

所望の組織又は細胞に対する治療効果（例えば、阻害効果又は細胞毒性効果）を改善する目的で、カプセル化ナノロッド３２０は、（図２Ｂに示すカプセル化ナノロッドなどの）メソポーラス足場に分散された治療剤（例えば、抗腫瘍剤又は光増感剤）をさらに備え得る。

ナノコンポジット粒子の脂質層３１０は、主に、ポリマー、糖、脂肪酸、エステル、ビタミンなどで任意選択的に修飾された脂質によって構成される。脂質は、天然に存在する脂質、合成脂質、半合成脂質又はそれらの組合せであり得る。脂質層３１０として作用するのに適した脂質の非限定的な例は、脂肪酸、リゾ脂質、フッ素化脂質、ホスホコリン、フォスファチジルコリン（例えば、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジペンタデカノイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）及びジアラキドニルホスファチジルコリン（ＤＡＰＣ））、ホスファチジルエタノールアミン（例えば、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）及びジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ））、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール（例えば、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ））、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴ脂質（例えば、スフィンゴミエリン）、グリコ脂質（例えば、ガングリオシドＧＭ１及びＧＭ２）、グルコ脂質、スルファチド、スフィンゴ糖脂質、ホスファチジン酸（例えば、ジパルミトイルホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）及びジステアロイルホスファチジン酸（ＤＳＰＡ））、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、オレイン酸、（キチン、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの）１以上のポリマーを含む脂質、１以上の硫酸化単糖、二糖、オリゴ糖又は多糖類を含む脂質、コレステロール、硫酸コレステロール、ヘミコハク酸コレステロール、ヘミコハク酸トコフェロール、１以上のエーテル及びエステル結合脂肪酸を含む脂質、重合脂質、リン酸ジアセチル、リン酸ジセチル、ステアリルアミン並びにカルジオリピンを含む。本開示のいくつかの実施形態によると、脂質層３１０は、ＤＰＰＣ、ＤＰＰＡ及びＤＳＰＥから構成される。特定の一実施例では、脂質層３１０は、ＤＰＰＣ、ＤＰＰＡ及びＤＳＰＥから構成され、脂質ＤＳＰＥは、それに取り付けられたＰＥＧポリマーを有し、ＰＥＧポリマーは、約２０００の平均分子量を有する（「ＤＳＰＥ－ＰＥＦ２０００」と呼ばれる）。

任意選択的に、本開示の脂質層３１０は、そこに結合された１以上の標的化分子を有してもよく、本ナノコンポジット粒子の治療効果を改善するように、標的化分子は特異的細胞マーカー（例えば、腫瘍関連抗原、ＴＡＡ）を認識する。本脂質層に結合されるのに適した標的化分子は、抗体又はそのフラグメント、アプタマー、標的化ペプチド及びそれらの組合せを含むが、これに限定されない。

結果として生成されたナノコンポジット粒子は、種々の疾患、例えば、癌を処置するのに有用である。具体的に、本ナノコンポジット粒子は、適した波長（例えば、８０８ｎｍ）の光によって励起されると、光を熱エネルギー（すなわち、熱）に変換することができ、それにより所望の組織又は細胞の局所的な温熱療法を可能とし、そのような光線療法は光熱療法（ＰＴＴ）として知られる。さらに、ナノコンポジット粒子がメソポーラス足場に光増感剤（例えば、ＭＣ５４０）を備える場合、照射（例えば、８０８ｎｍ波長）は光増感剤をさらに誘導してＲＯＳを生成し、ＲＯＳは所望の組織又は細胞に障害又は死滅を引き起こし（光線力学療法（ＰＤＴ）として知られる光線療法）、したがってＰＴＴの治療効果を追加的又は相乗的に強化する。

被検体における癌の処置における本開示のナノコンポジット粒子の使用もここに開示される。被検体における癌を処置する方法は、
（ａ）本開示のナノコンポジット粒子の有効量を被検体に投与するステップであって、ナノコンポジット粒子が抗腫瘍剤又は光増感剤をカプセル化ナノロッドのメソポーラス足場に備える、ステップ、及び
（ｂ）腫瘍に対する細胞毒性効果を発揮するように、ステップ（ａ）の被検体を７５０～８５０ｎｍの波長を有する光で照射するステップ
を備える。

基本的に、被検体は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、サル又はウマである。好ましくは、被検体は、ヒトである。

ステップ（ａ）において、抗腫瘍剤又は光増感剤を備えるナノコンポジット粒子の有効量を、例えば、経口、経腸、経鼻、局所、経粘膜、皮下、腫瘍内、皮内、筋肉内、静脈内又は腹腔内注入を含む適切な経路を介して被検体に投与する。

そして、ステップ（ｂ）において、本開示のナノコンポジット粒子で投与された被検体を、約７５０～８５０ｎｍの、例えば、７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、７５５、７５６、７５７、７５８、７５９、７６０、７６１、７６２、７６３、７６４、７６５、７６６、７６７、７６８、７６９、７７０、７７１、７７２、７７３、７７４、７７５、７７６、７７７、７７８、７７９、７８０、７８１、７８２、７８３、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、７９０、７９１、７９２、７９３、７９４、７９５、７９６、７９７、７９８、７９９、８００、８０１、８０２、８０３、８０４、８０５、８０６、８０７、８０８、８０９、８１０、８１１、８１２、８１３、８１４、８１５、８１６、８１７、８１８、８１９、８２０、８２１、８２２、８２３、８２４、８２５、８２６、８２７、８２８、８２９、８３０、８３１、８３２、８３３、８３４、８３５、８３６、８３７、８３８、８３９、８４０、８４１、８４２、８４３、８４４、８４５、８４６、８４７、８４８、８４９又は８５０ｎｍの波長を有する光で照射する。本開示のいくつかの実施形態によると、ナノコンポジット粒子のコア－シェル－シェルナノ粒子はＮａＹＦ_４：Ｙｂ／Ｅｒ／Ｈｏ＠ＮａＹＦ_４：Ｙｂ／Ｎｄ＠ＮａＹＦ_４であり、カプセル化ナノロッドはメソポーラスシリカ被覆金ナノロッド（すなわち、メソポーラスシリカ足場によってカプセル化された金ナノロッド；ＡｕＮＲ＠ｍＳ）である。これらの実施形態では、本ナノコンポジット粒子の光熱及び光線力学応答を同時に誘発するように、約８０８ｎｍの波長を有する光を被検体に与える。

基本的に、本ナノコンポジット粒子及び／又は本方法によって処置可能な腫瘍は、メラノーマ、白血病、舌癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、肺癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、乳癌、膵臓癌、腎癌、肝細胞癌、卵巣癌、前立腺癌又は頭頸部扁平上皮癌のいずれかであり得る。

以下の実施例は、本発明の所定の態様を明瞭にして本発明の実施の際に当業者を補助するように提供される。これらの実施例は、いかなる態様においても発明の範囲を限定するものとしてみなされるべきではない。更なる詳述なしに、当業者であれば、ここでの説明に基づいて、本発明をその最大の範囲で利用することができると考えられる。ここに引用される全ての刊行物は、その全体において参照によってここに取り込まれる。

実施例１ ナノコンポジット粒子ＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢの合成
この実施例では、標的細胞（例えば、腫瘍細胞）に対してＰＴＴ及びＰＤＴ効果を示すナノコンポジット粒子ＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢを調製した。各ナノコンポジット粒子ＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢは、その構造中に、ナノコンポジットＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ及びナノコンポジットＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰをその内部空隙にカプセル化するナノバブル（ＮＢ）を形成する脂質／リン脂質層を備え、ナノコンポジットＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰは、メソポーラスシリカ被覆ＡｕＮＲ（ＡｕＮＲ＠ｍＳ）及び静電相互作用を介してＡｕＮＲ＠ｍＳに結合されたナノ粒子ＮａＹＦ_４：Ｙｂ／Ｅｒ／Ｈｏ＠ＮａＹＦ_４：Ｙｂ／Ｎｄ＠ＮａＹＦ_４（ＵＣＮＰ）によって形成される。本ナノコンポジット粒子ＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢを、以下のステップにより合成した。

ステップ１．メソポーラスシリカ被覆ＡｕＮＲ（ＡｕＮＲ＠ｍＳ）の合成
ＡｕＮＲを、軽微な変更を有する従来のシード媒介成長を介して調製した。臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム（Ｃ_１９Ｈ_４２ＢｒＮ、ＣＴＡＢ；０．２Ｍ、５ｍＬ）及び塩化金（ＩＩＩ）三水和物（ＨＡｕＣｌ_４・３Ｈ_２Ｏ；０．１Ｍ、２５μＬ）を調製し、ピペッティングにより超音波環境下で水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４；０．０１Ｍ、０．６ｍＬ）を添加することによってＡｕシードに還元されるシード溶液として作用させた。成長溶液を、サリチル酸ナトリウム（０．８ｇ）を有するＣＴＡＢ溶液（０．２Ｍ、１２５ｍＬ）から５５℃で調製し、ＡｇＮＯ_３（４ｍＭ、６ｍＬ）及びＨＡｕＣｌ_４（１ｍＭ、２５０ｍＬ）溶液と１５分間３０℃で混合した。その後、アスコルビン酸溶液（０．０６４Ｍ、１ｍＬ）をかく乱させずに添加した。成長溶液へのシード溶液（０．８ｍＬ）の添加後、溶液を撹拌せずに３０℃で一晩インキュベーションした。ＡｕＮＲを、３０分間の１００００ｒｐｍでの遠心分離によって精製した。ＡｕＮＲ溶液（１０ｍＬ）中のオルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ、３０μＬ）を、２日間常に撹拌しながらアルカリ性環境において添加した。溶液をＨＣｌにより６時間６０℃で還流し、メソポーラスシリカ被覆ＡｕＮＲ（ＡｕＮＲ＠ｍＳ）を形成した。ＡｕＮＲ＠ｍＳを、２０分間の１００００ｒｐｍでの遠心分離によって精製し、脱イオン水に再分散した。

ＰＤＴ効果を発揮させる目的のために、光増感剤メロシアニン５４０（ＭＣ５４０）を、ＭＣ５４０溶液（６ｍＭ、１０μＬ）のＡｕＮＲ＠ｍＳ溶液への添加によってシリカシェルのメソポーラスに装填し、続いて２４時間撹拌した。溶液を、２０分間の１００００ｒｐｍでの遠心分離によって精製し、脱イオン水に再分散した。

ステップ２．ナノ粒子ＮａＹＦ_４：Ｙｂ／Ｅｒ／Ｈｏ＠ＮａＹＦ_４：Ｙｂ／Ｎｄ＠ＮａＹＦ_４（ＵＣＮＰ）の合成
ＵＣＮＰを、高温共沈法によって合成した。ＮａＹＦ_４：Ｙｂ／Ｅｒ／Ｈｏナノ結晶のコアを、６ｍＬのオレイン酸（ＯＡ）及び１４ｍＬのオクタデセン（ＯＤＥ）と共に０．６４ｍｍｏｌのＹ（ＣＨ_３ＣＯ_２）_３、０．１４４ｍｍｏｌのＹｂ（ＣＨ_３ＣＯ_２）_３、０．００４ｍｍｏｌのＥｒ（ＣＨ_３ＣＯ_２）_３及び０．０１２ｍｍｏｌのＨｏ（ＣＨ_３ＣＯ_２）_３を添加することによって生成し、１２０℃に加熱して水分を蒸発させた。その後、この混合物を１７０℃に加熱し、ランタニドイオン（Ｈｏ、Ｅｒ及びＹｂ）とＯＡの間のリガンド形成を可能とした。２ｍｍｏｌのＮａＯＨ及び３．１６ｍｍｏｌのＮＨ_４Ｆを含有するメタノール溶液を添加し、１．５時間撹拌しつつ、前駆体を４５℃に冷却した。メタノールを除去するために、温度を真空下で１０分間１２０℃に上昇させ、窒素環境中において１．５時間３０５℃で加熱した。ＮａＹＦ_４：Ｙｂ／Ｅｒ／Ｈｏナノ結晶を、無水エタノールとの遠心分離によって精製し、シクロヘキサン中に保存した。

ＮａＹＦ_４：Ｙｂ／Ｎｄシェルを、コア形成処理を繰返すが、０．５１ｍｍｏｌのＹ（ＣＨ_３ＣＯ_２）_３、０．０３４ｍｍｏｌのＹｂ（ＣＨ_３ＣＯ_２）_３及び０．１３６ｍｍｏｌのＮｄ（ＣＨ_３ＣＯ_２）_３を含む異なる前駆体濃度を使用することによって合成した。シェル層形成ステップでは、ＮａＹＦ_４：Ｙｂ／Ｅｒ／Ｈｏコアナノ結晶を調製し、シェルのホスト材料を前駆体に添加した。シェル形成及び沈殿のステップを繰り返して、ＮａＹＦ_４：Ｙｂ／Ｅｒ／Ｈｏ＠ＮａＹＦ_４：Ｙｂ／Ｎｄを形成した。

合成を３回繰り返して、前駆体がＹ（ＣＨ_３ＣＯ_２）_３のみを含有するＵＣＮＰを形成した。それにより調製されたＵＣＮＰは、ＮａＹＦ_４で構成されるアウターシェルを備える。水溶性ＵＣＮＰを得るために、油相サンプルをアルコール希釈されたＨＣｌで洗浄して、ＯＡ及びＯＤＥリガンドを除去した。

ステップ３．ＵＣＮＰによってＡｕＮＲ＠ｍＳを修飾することを介するナノコンポジットＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰの合成
ステップ１及び２においてそれぞれ合成されたＡｕＮＲ＠ｍＳ及びＵＣＮＰを、ナノコンポジットＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰを生成する出発材料として採用した。簡潔には、まずＵＣＮＰ溶液（２ｍｇ／ｍＬ）をプロタミン溶液（２０ｍｇ／ｍＬ）と混合し、２４時間室温で撹拌した。そして、被覆ＵＣＮＰを、６分間の７６００ｒｐｍでの遠心分離によって精製した。その後、被覆ＵＣＮＰ溶液をＡｕＮＲ＠ｍＳ溶液に異なる比率で結合させて１時間撹拌し、それを毎回６分間７６００ｒｐｍでの３回の遠心分離によって精製した。

ステップ４．ＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰを脂質／リン脂質層でカプセル化することを介するＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢの合成
ＤＰＰＣ、ＤＰＰＡ及びＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００を含む３つのリン脂質を使用してステップ３のナノコンポジットＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰをカプセル化するために脂質／リン脂質層を形成した。リン脂質をクロロホルム（４ｍＬ）に溶解し、溶媒の自然蒸発後に、リン脂質膜を形成した。グリセロール（１０％）及びＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰを含有する溶液を薄膜と混合し、３７℃で１時間、振とうインキュベーターに配置し、続いてナノコンポジット粒子ＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢを得るように２分間の超音波処理を行った。

それにより生成されたＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢは、標的細胞（例えば、腫瘍細胞）に対してＰＴＴ及びＰＤＴ効果の双方を示す。具体的には、８０８ｎｍの光で照射された後、ナノコンポジットＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰはプラズモン増強を介して標的細胞に対してＰＴＴ効果を発揮することになり、メソポーラスＡｕＮＲ＠ｍＳに装填された光増感剤ＭＣ５４０は相加的又は相乗的にＰＴＴ効果を改善するＲＯＳ分子の生成を介して標的細胞に対してＰＤＴ効果を示すことになる。

結果によると、ナノバブルは、対応する同様のサイズの固体物体よりも実質的に高いエコー輝度を有した。周囲のナノバブルを形成するようにリン脂質シェル中にナノコンポジット粒子をカプセル化することによって、結果として得られるナノ生成物はＢモード超音波を使用して容易にイメージングされる優れた超音波造影剤となった。粒子の位置は超音波照射に応じて視認可能となりかつ超音波で追跡可能であったため、それにより処置（ＰＤＴ又はＰＴＴ）の位置を容易に特定することが可能となった。

実施例２ ナノ生成物の特徴付け
この実施例では、実施例１において合成された、ＡｕＮＲ、ＡｕＮＲ＠ｍＳ、ＵＣＮＰ、ＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ及びＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢを含む各ナノ生成物の特徴を調査した。

２．１ ＡｕＮＲ及びＡｕＮＲ＠ｍＳ
脱イオン水におけるＡｕＮＲ及びＡｕＮＲ＠ｍＳの良好な分散性を、２．７のアスペクト比及び９ｎｍのシリカ厚さを有する透過型電子顕微鏡法（ＴＥＭ）を使用して観察した（データ不図示）。ＭＣ５４０及びＡｕＮＲ＠ｍＳの２つの特徴的な吸収ピークは、ＵＣＮＰから放出される５３０ｎｍ及び６５０ｎｍの蛍光をそれぞれ吸収した。４９０ｎｍと５４０ｎｍの間の強力な吸光度増強により、ＡｕＮＲ＠ｍＳ中のＭＣ５４０の装填の成功を確認した（データ不図示）。ＭＣ５４０を２つの溶液を混合することを介してＡｕＮＲ＠ｍＳに装填し、ＭＣ５４０装填されたＡｕＮＲ＠ｍＳは４２ｎｍの流体力学直径を有した（データ不図示）。遠心分離を通して、未装填又は表面吸着したＭＣ５４０を水によって洗浄及び除去した。メソポア中のＭＣ５４０の実際の装填量はおよそ２３％であった（データ不図示）。

２．２ ＵＣＮＰ
ＵＣＮＰのコア－シェル－シェル（３層）構造を共沈法によって合成し、第３の層構造はＵＣＮＰの結晶損傷を保護可能であった。Ｘ線回折パターンは、ＵＣＮＰのβ－ＮａＹＦ_４六方相（ＪＣＰＤＳ１６－０３３４）がコア－シェル－シェル合成後に維持されたことを示した（データ不図示）。ＵＣＮＰの流体力学直径は、水溶液中でおよそ２７ｎｍであった（データ不図示）。

光学スペクトルでは、吸光度スペクトルは８０８ｎｍ周辺に小さなピークを示し、データはＵＣＮＰが８０８ｎｍレーザーによってトリガされ得ることを確認した（データ不図示）。フォトルミネッセンス（ＰＬ）スペクトルは、発光中心におけるエルビウム及びホルミウムイオンのドーピングが、３つの特徴的なピークを４２０ｎｍ（^５Ｇ_５→^５Ｉ_８及び^２Ｈ_９／２→^４Ｉ_１５／２）、５４０ｎｍ（^５Ｓ_２→^５Ｉ_８及び^４Ｓ_３／２→^４Ｉ_１５／２）及び６６０ｎｍ（^５Ｆ_５→^５Ｉ_８及び^４Ｆ_９／２→^４Ｉ_１５／２）周辺に有する二重エネルギー転換を引き起こすことを示した（データ不図示）。ＡｕＮＲ＠ｍＳのＰＴＴ効果を改善するために、６６０ｎｍでのＵＣＮＰの発光強度を、ナノ結晶のコアでのＨｏ^３＋のドーピングを通して３６％増強した（データ不図示）。

２．３ ＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ
生物医学分野におけるエネルギー伝達及び使用を向上ために、ＵＣＮＰを、ピックリング及び静電吸着を通じたＡｕＮＲ＠ｍＳとの組合せ介して水相に変化させた。ＵＣＮＰとＡｕＮＲ＠ｍＳの間の結合として、正極性を有するプロタミン分子を選択した。プロタミン分子は、その低い生体毒性でＵＣＮＰ表面に陽性を提供可能であるアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）承認の分子である。ＵＣＮＰのプロタミン層は、厚さ２ｎｍによりＴＥＭ画像から明確に区別可能である（データ不図示）。フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルでは、２９２３、２８５４ｃｍ^－１の疎水性リガンドの炭素鎖が親水性リガンドの水酸化物に変化したが、プロタミンの特徴的なピークも表面修飾後には観察された（データ不図示）。

アップコンバージョンハイブリッドナノコンポジットＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰを生成するために、プロタミン被覆ＵＣＮＰを使用して静電吸着を介してＡｕＮＲ＠ｍＳに結合し、それを図４Ａに示すように、ＴＥＭによって検出した。ゼータ電位の測定値は、ＡｕＮＲの表面電荷が約２８．３ｍＶであることを示した（データ不図示）。シリカ層のクラッディングの後、表面電荷は負のおよそ－２１．２ｍＶとなった（データ不図示）。また、ＵＣＮＰからのプロタミンのクラッディングは、表面電荷を０．２２ｍＶから２２．５ｍＶに変化させた（データ不図示）。ＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰの全体は、結合後に６．１３ｍＶの正電荷及び５０ｎｍの流体力学直径を保有した（データ不図示）。８０８ｎｍレーザーでトリガされたナノコンポジットは、ＵＣＮＰからＡｕＮＲにエネルギー伝達し、それを図４Ｂにおける吸光度及びＰＬスペクトルによって確認した。ＵＣＮＰ上に被覆プロタミンの量を結合の前に最適化した。ＵＣＮＰを５、１０、２０又は４０ｍｇ／ｍＬのプロタミンを含有する溶液中でインキュベーションした。最も高い放出強度を、ＵＣＮＰを１０ｍｇ／ｍＬのプロタミンとインキュベーションすることによって生成されたプロタミン被覆ＵＣＮＰにおいて検出した（図４Ｃ）。

ＡｕＮＲ＠ｍＳはＵＣＮＰから放出される光エネルギーの大部分を吸収したため、ＡｕＮＲ＠ｍＳ及びプロタミン被覆ＵＣＮＰの比率も最適化された。５４０ｎｍ（緑色光）及び６６０ｎｍ（赤色光）の放出強度は大幅に低下し、それはＡｕＮＲ及びＭＣ５４０による吸収に起因するものであった（図４Ｄ）。エネルギー伝達の効率を特定するために、ＡｕＮＲ＠ｍＳの結合の後に発光寿命の変化を検出した。６５４ｎｍの発光寿命は、８０８ｎｍレーザー下では０．６５ｍｓから０．６１ｍｓに変化した（データ不図示）。

２．４ ＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢ
脂質／リン脂質層を、ナノコンポジットＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰを輸送するナノキャリアとして合成した。脂質／リン脂質層上にタングストリン酸を滴下する染色法を使用して、１００～３００ｎｍのサイズを有するＴＥＭ画像において脂質／リン脂質層の形態を観察した（データ不図示）。脂質／リン脂質層の導電性を増強するために、白金（Ｐｔ）を脂質／リン脂質層の表面上にスパッタリングしてＳＥＭ試験の分析を行った。ＳＥＭ画像では、脂質／リン脂質層は、均一な球状により良好な分散性及び形態を示したが、スパッタリング後に真空環境中では破損した（データ不図示）。４℃で脱イオン水に保存された脂質／リン脂質層は、２５５ｎｍの流体力学直径を保有した（データ不図示）。

アップコンバージョンハイブリッドナノコンポジットＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰを、脂質／リン脂質層によってカプセル化した。実施例１で述べたように、３種類のリン脂質、すなわち、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００及びＤＰＰＡを均一に混合してミセル前駆体を合成し、均質処理の前に、ナノコンポジットＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰを添加した。ナノコンポジット粒子ＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢを得るように、アップコンバージョンハイブリッドナノコンポジットＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ及び脂質／リン脂質層を有するナノコンポジット粒子を、オクタフルオロプロパン（Ｃ_３Ｆ_８）及び窒素（Ｎ_２）環境下で形成した。破損した脂質／リン脂質層によって埋め込まれたナノコンポジットＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰの画像を図５Ａに示し、破損した脂質／リン脂質層の脂質／リン脂質層を破線曲線でマーキングした。脂質／リン脂質層の形態を評価するために、Ｐｔスパッタリング法を前述のように使用した。導電性を増強したＰｔ被覆ＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢの画像を図５Ｂに示した。造影剤として、脂質／リン脂質層も、脱イオン水において良好な分布を示した。図５Ｃ及び５Ｄのデータは、信号が脱イオン水では検出されなかったが、脂質／リン脂質層の添加は溶液のエコー輝度を増加させ、したがって超音波画像信号を増強したことをそれぞれ示した。動的光散乱法（ＤＬＳ）によって調査した流体力学直径は、本ナノコンポジット粒子ＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢが２７０ｎｍの平均直径を有するナノスケールサイズに維持されていることを確認した（図５Ｅ）。さらに、異なる培地における安定性を３週間にわたって調査した。脂質／リン脂質層の埋込み無しでは、ＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰの粒子サイズは実質的に毎日増加するが、ナノコンポジット粒子ＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢは、３週間の保存後にも優れた安定性を示し、それにより２００～４００ｎｍのサイズを維持した（図５Ｆ）。

実施例３ ＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢのｉｎ ｖｉｔｒｏ分析
材料の基本的な特徴付けの後、ナノコンポジット粒子ＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢの生物活性及び生体内分布を８０８ｎｍのＮＩＲレーザーの元で決定した。結果をそれぞれ図６及び７に示した。

最初に、異なる比率のＡｕＮＲ＠ｍＳ及びプロタミン被覆ＵＣＮＰによって形成されたナノコンポジット粒子を、ＰＴＴ効果を評価するために装置によって検出した。環境への温度損失を回避するために、石英キュベットの周囲をスズ箔でカバーして、常時撹拌した。１ｍｇのプロタミン被覆ＵＣＮＰを０、０．０１、０．０２又は０．０５ｍｇのＡｕＮＲ＠ｍＳと共にインキュベーションし、温度変化を測定するために、反応温度を加熱器のプローブによって検出した（図６のパネル（ａ））。温度を２０秒ごとに１５分間測定した。向上したＰＴＴ効果が０．０２ｍｇのＡｕＮＲ＠ｍＳ及び１ｍｇのプロタミン被覆ＵＣＮＰによって形成されたナノコンポジット粒子において観察され、８０８ｎｍレーザーによる照射後には、水溶液の温度は４１℃の上昇により６２℃に近づいた（図６のパネル（ａ））。

そして、ＰＤＴ効果を、光増感剤ＭＣ５４０によって生成されるＲＯＳのレベルを測定することによって評価した。溶液中のＲＯＳ濃度を検出するために、ＡＢＤＡをＲＯＳマーカーとして使用してＰＤＴの効率を決定した。ＮＩＲレーザーがＭＣ５４０をトリガする場合、ＲＯＳ種が生成され、ＡＢＤＡと反応した。ＡＢＤＡのＰＬスペクトルを、１０分間隔で１時間にわたって決定した。ＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ（ＵＣＮＰ：ＡｕＮＲ＝１：０．０２）を含有する溶液における３８０ｎｍでのＡＢＤＡの吸光度は、最初の１０分間で急速に約６１％減少し、データは、高レベルのＲＯＳが溶液中で生成されたことを示した（図６のパネル（ｂ））。顕著なＰＴＴ及びＰＤＴ効果が、材料の実験により観察された。

材料が低い細胞毒性により生物に対しても良好な光線療法効果を有することを確認するために、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を実施し、結果を図７Ａ～７Ｃに示した。Ｂｅａｓ２Ｂ細胞（正常な肺細胞株）及びＡ５４９細胞（肺癌細胞株）を３、９、２７、８１又は２５０μｇ／ｍＬのＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ又はＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢで処置し、続いて、ウェル当たり６分間、培地が過熱するのを防止する８０８ｎｍ（１．５Ｗ／ｃｍ^２）で照射した。図７Ａ～７Ｂのデータは、ＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ又はＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢの毒性が８０８ｎｍレーザー下でのみ観察され、８０８ｎｍレーザーによるＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ又はＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢの処置により、明らかに細胞生存率が用量依存的に減少することを示した（図７Ａ及び７Ｂ）。ＮＩＲ照射無しでは、ＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ及びＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢは細胞に対して毒性を示さず、細胞生存率は８０％以上であった。

細胞におけるＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ又はＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢの分布もＬＳＣＭによって決定した。ＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰが脂質／リン脂質層によるカプセル化を成功し得るか否かを、脂質／リン脂質層形成前後でのＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰの添加がコントロール及び実験群としてそれぞれ作用する追加のステップによって決定した。ＤｉＩで染色され、ＬＳＣＭ下で赤色光を放出した脂質／リン脂質層の形態は、図７Ｃに示すように、実験群（すなわち、ＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢ）及びコントロール群（すなわち、ＵＣＮＰ及びＡｕＮＲ－ＮＢ）の双方において検出可能であった。緑色の発光によるＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰが脂質／リン脂質層から分離されたコントロール群と比較して、実験群のＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰは集合して円を形成した（図７Ｃ）。蛍光画像を合成した場合、ＵＣＮＰの緑色の発光及び脂質／リン脂質層の赤色の発光がＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢにおいて重複するので、オレンジ色の発光を生成した（図７Ｃ）。明視野画像では、脂質／リン脂質層が直接検出可能である（図７Ｃ）。

結果は、本方法によりナノコンポジット粒子ＡｕＮＲ＠ＵＣＮＰ＠ＮＢの生成に成功し、そのようなナノコンポジット粒子が、標的細胞に投与され、適切な刺激（すなわち、８０８ｎｍの波長）によって励起された後、ＰＴＴ及びＰＤＴ効果を介して細胞増殖を制御するのに有用であることを示した。

実施形態の上記説明は例示のみのために与えられること及び種々の変形が当業者によってなされ得ることが理解されるはずである。上記仕様、実施例及びデータは、発明の例示的実施形態の構造及び使用の完全な説明を与える。発明の種々の実施形態がある程度の特殊性で又は１以上の個別の実施形態を参照して上述されたが、当業者であれば、この発明の趣旨又は範囲から逸脱することなく開示の実施形態に対して多数の変更を行うことができるはずである。

Claims (23)

1. ナノコンポジット粒子であって、
   コア－シェル－シェルナノ粒子であって、
   放出体イオンでドープされた第１の蛍光体材料からなる蛍光体コアと、
   前記蛍光体コアをカプセル化するインナーシェル層であって、吸収体イオンでドープされた第２の蛍光体材料からなるインナーシェル層と、
   前記インナーシェル層をカプセル化するアウターシェル層であって、第３の蛍光体材料からなるアウターシェル層と、
   前記アウターシェル層に結合されたカチオン性ポリマーと、
   を備えるコア－シェル－シェルナノ粒子と、
   カプセル化ナノロッドであって、
   ナノロッドと、
   該ナノロッドをカプセル化するメソポーラス足場であって、
   前記カプセル化ナノロッドが前記カチオン性ポリマーと前記メソポーラス足場の間の静電相互作用を介して前記コア－シェル－シェルナノ粒子に結合される、メソポーラス足場と、
   を備えるカプセル化ナノロッドと、
   前記コア－シェル－シェルナノ粒子及び前記カプセル化ナノロッドをカプセル化する脂質層と、
   を備えるナノコンポジット粒子。
2. 前記第１、第２及び第３の蛍光体材料が、フッ化イットリウムナトリウム、フッ化ランタン、オキシ硫化ランタン、オキシ硫化イットリウム、フッ化イットリウム、没食子酸イットリウム、イットリウムアルミニウムガーネット、フッ化ガドリニウム、フッ化イットリウムバリウム及びオキシ硫化ガドリニウムからなる群から独立して選択される、請求項１に記載のナノコンポジット粒子。
3. 前記第１、第２及び第３の蛍光体材料の各々が、フッ化イットリウムナトリウムである、請求項２に記載のナノコンポジット粒子。
4. 前記放出体イオン及び吸収体イオンが、エルビウム（Ｅｒ）、イッテルビウム（Ｙｂ）、ツリウム（Ｔｍ）、ホルミウム（Ｈｏ）、ネオジム（Ｎｄ）、プラセオジム（Ｐｒ）及びそれらの組合せからなる群から独立して選択される、請求項１に記載のナノコンポジット粒子。
5. 前記第１の蛍光体材料がＹｂ、Ｅｒ及びＨｏでドープされ、前記第２の蛍光体材料がＹｂ及びＮｄでドープされた、請求項４に記載のナノコンポジット粒子。
6. 前記カチオン性ポリマーが、プロタミン、ヒストン、スペルミン、スペルミジンポリリジン、ポリヒスチジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、ポリブレン又はそれらの組合せである、請求項１に記載のナノコンポジット粒子。
7. 前記カチオン性ポリマーがプロタミンである、請求項６に記載のナノコンポジット粒子。
8. 前記ナノロッドが、金ナノロッド、銀ナノロッド、白金ナノロッド、銅ナノロッド、パラジウムナノロッド又は酸化亜鉛（ＺｎＯ）ナノロッドである、請求項１に記載のナノコンポジット粒子。
9. 前記ナノロッドが、金ナノロッドである、請求項８に記載のナノコンポジット粒子。
10. 前記メソポーラス足場が、メソポーラスシリカ足場である、請求項１に記載のナノコンポジット粒子。
11. 前記メソポーラス足場に治療剤をさらに備える請求項１に記載のナノコンポジット粒子。
12. 前記治療剤が、抗腫瘍剤、抗炎症剤、抗微生物剤、抗酸化剤、成長因子又は光増感剤である、請求項１１に記載のナノコンポジット粒子。
13. 前記治療剤が、抗腫瘍剤又は光増感剤である、請求項１２に記載のナノコンポジット粒子。
14. 前記脂質層が、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジン酸及びジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）によって形成される、請求項１に記載のナノコンポジット粒子。
15. 被検体における腫瘍を処置する方法であって、
    （ａ）請求項１３に記載の前記ナノコンポジット粒子の有効量を前記被検体に投与するステップと、
    （ｂ）前記腫瘍に対する細胞毒性効果を発揮するように、ステップ（ａ）の前記被検体を約７５０～８５０ｎｍの波長を有する光で照射するステップと、
    を備える方法。
16. 前記ナノコンポジット粒子の前記第１、第２及び第３の蛍光体材料の各々がフッ化イットリウムナトリウムである、請求項１５に記載の方法。
17. 前記ナノコンポジット粒子の前記第１の蛍光体材料が、Ｙｂ、Ｅｒ及びＨｏでドープされたフッ化イットリウムナトリウムからなり、
    前記ナノコンポジット粒子の前記第２の蛍光体材料が、Ｙｂ及びＮｄでドープされたフッ化イットリウムナトリウムからなる、
    請求項１５に記載の方法。
18. 前記ナノコンポジット粒子の前記カチオン性ポリマーがプロタミンである、請求項１５に記載の方法。
19. 前記ナノコンポジット粒子の前記ナノロッドが金ナノロッドである、請求項１５に記載の方法。
20. 前記メソポーラス足場がメソポーラスシリカ足場である、請求項１５に記載の方法。
21. 前記光が約８０８ｎｍの波長を有する、請求項１５に記載の方法。
22. 前記腫瘍が、メラノーマ、白血病、舌癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、肺癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、乳癌、膵臓癌、腎癌、肝細胞癌、卵巣癌、前立腺癌及び頭頸部扁平上皮癌からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
23. 前記被検体がヒトである、請求項１５に記載の方法。

Images