JP2022537913A - 血管性浮腫の治療 - Google Patents

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Abstract

本発明は、血管性浮腫、具体的にはブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）の治療に関する。特に、本発明は、血漿カリクレインインヒビターをオンデマンドで処置を必要とする患者に経口投与することにより、ブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）のオンデマンド治療を提供する。ＢＫ－ＡＥｎＨの定期的（又は継続的）治療も提供される。

Description

本発明は、血管浮腫、具体的には、遺伝的要素が存在しないか、確認されていない非遺伝性のブラジキニン介在血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）の治療に関する。特に、本発明は、処置を必要とする患者に対してオンデマンドで血漿カリクレインインヒビターを経口投与することによる非遺伝性のブラジキニン介在血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）のオンデマンド治療を提供する。ＢＫ－ＡＥｎＨの定期的（又は連続的）治療も提供される。
血漿カリクレインのインヒビターは、特に、ブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）の処置において、多数の治療的適用を有する。
血漿カリクレインは、キニンをキニノゲンから遊離させ得るトリプシン様セリンプロテアーゼである（Ｋ． Ｄ． Ｂｈｏｏｌａ ｅｔ ａｌ．， ″Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ－Ｋｉｎｉｎ Ｃａｓｃａｄｅ″， ″Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ″， ｐ．４８３－４９３、Ｊ． Ｗ． Ｂｒｙａｎｔ ｅｔ ａｌ， ″Ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ－ｋｉｎｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ″， Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ７， ｐ２３４－２５０， ２００９、Ｋ． Ｄ． Ｂｈｏｏｌａ ｅｔ ａｌ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖ．， １９９２， ４４， １、及びＤ． Ｊ． Ｃａｍｐｂｅｌｌ， ″Ｔｏｗａｒｄｓ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ－ｋｉｎｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｋｉｎｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅｓ″， Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０００， ３３， ｐ６６５－６７７参照）。血漿カリクレインは、内因性の血液凝固カスケードの不可欠のメンバーであるが、このカスケードにおけるその役割は、ブラジキニンの放出又は酵素による切断を伴わない。血漿プレカリクレインは、単一の遺伝子によりコードされ、肝臓並びに他の組織において合成され得る。血漿カリクレインは、高分子量キニノゲン（ＨＫ）に結合したヘテロ二量体複合体として血漿中を循環する、不活性の血漿プレカリクレインとして、肝細胞により分泌されるが、これが活性化されて、活性の血漿カリクレインがもたらされる。この接触活性化系（又は接触系）は、ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）を活性化してＸＩＩａ因子（ＦＸＩＩａ）にする負に帯電した表面によって、負電荷表面を必要としない場合がある特定のプロテアーゼ、例えばプラスミン（Ｈｏｆｍａｎ ｅｔ ａｌ Ｃｌｉｎ Ｒｅｖ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１６）によって、又は異常折り畳み構造のタンパク質（Ｍａａｓ ｅｔ ａｌ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔ ２００８）によって活性化することができる。ＦＸＩＩａは、血漿プレカリクレインの血漿カリクレインへの変換と、それに続く高分子キニノゲン（ＨＫ）の開裂に介在して、強力な炎症性ホルモンであるブラジキニンを生成する。キニンは、Ｇタンパク質共役受容体を介して作用する、炎症の強力なメディエータであり、キニンアンタゴニスト（ブラジキニンアンタゴニストなど）は、多数の障害の処置のための潜在的な治療剤として、既に研究されている（Ｆ． Ｍａｒｃｅａｕ ａｎｄ Ｄ． Ｒｅｇｏｌｉ， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．， Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， ２００４， ３， ８４５－８５２）。
血漿カリクレインは、多数の炎症性障害において、役割を果たすと考えられる。上記のブラジキニン介在経路は、活性化されると、血管浮腫の徴候及び症状を示す患者を生じる可能性があり、顔面、手掌、咽頭、消化管及び生殖器の間欠的な腫脹が生じる。急性エピソード中に形成される水疱は、高分子量キニノゲン（ＨＫ）を開裂させ、ブラジキニンを遊離させて血管透過性の増大をもたらす、高レベルの血漿カリクレインを含有する。
血管性浮腫のそのような例の１つは、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）である。「遺伝性血管性浮腫」は、遺伝性の遺伝的機能障害／欠陥／突然変異によって引き起こされるブラジキニン介在性血管性浮腫の再発エピソード（例えば、重度の腫れ）を特徴とする任意の障害として定義することができる。現在、ＨＡＥには３つの既知カテゴリー：（ｉ）ＨＡＥ１型、（ｉｉ）ＨＡＥ２型、及び（ｉｉｉ）正常Ｃ１インヒビターＨＡＥ（正常Ｃ１－Ｉｎｈ ＨＡＥ）がある。しかしながら、ＨＡＥの病因の特性決定に関する研究が続けられていることから、将来的にはさらに別の種類のＨＡＥが定義される可能性がある。
理論に拘束されることを望むものではないが、ＨＡＥ１型は、血中のＣ１インヒビターのレベル低下に至るＳＥＲＰＩＮＧ１遺伝子の突然変異によって引き起こされると考えられている。理論に拘束されることを望むものではないが、ＨＡＥ２型は、血中のＣ１インヒビターの機能不全につながるＳＥＲＰＩＮＧ１遺伝子の突然変異によって引き起こされると考えられている。理論に拘束されることを望むものではないが、正常Ｃ１－Ｉｎｈ ＨＡＥの原因はあまり明確にわかっておらず、基礎にある遺伝的機能不全／欠陥／突然変異が不明なままである場合があり得る。知られている点は、正常Ｃ１－Ｉｎｈ ＨＡＥの原因が、Ｃ１インヒビターのレベル低下や機能障害には関係ないということである（ＨＡＥ１型及び２型とは対照的である）。正常Ｃ１－Ｉｎｈ ＨＡＥは、家族歴を確認し、血管性浮腫が遺伝されていることに注目することで診断できる（したがって、それは遺伝性血管性浮腫である。）。正常Ｃ１－Ｉｎｈ ＨＡＥは、Ｃ１インヒビターに関連する遺伝子以外の遺伝子に欠陥があると決定することによっても診断できる。例えば、プラスミノーゲンによる機能障害／欠陥／突然変異は、正常Ｃ１－Ｉｎｈ ＨＡＥを引き起こす可能性があることが報告されている（例えば、Ｖｅｒｏｎｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ｆｒｏｎｔ Ｍｅｄ （Ｌａｕｓａｎｎｅ）． ２０１９ Ｆｅｂ ２１、６：２８． ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｍｅｄ．２０１９．０００２８、又はＲｅｃｋｅ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ａｌｌｅｒｇｙ． ２０１９ Ｆｅｂ １４、９：９． ｄｏｉ： １０．１１８６／ｓ１３６０１－０１９－０２４７－ｘを参照する。）。ＸＩＩ因子による機能不全／欠陥／突然変異が正常Ｃ１－Ｉｎｈ ＨＡＥを引き起こす可能性があることも報告されている（例えば、Ｍａｎｓｉ ｅｔ ａｌ． ２０１４ Ｔｈｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２０１５， ２７７、 ５８５－５９３、又はＭａａｔ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ． ２０１９ Ｊａｎ、１７（１）：１８３－１９４． ｄｏｉ： １０．１１１１／ｊｔｈ．１４３２５を参照する。）。
しかしながら、血管性浮腫は必ずしも遺伝するわけではない。確かに、別の種類の血管性浮腫は、遺伝性の遺伝的機能障害／欠陥／突然変異によって引き起こされるものではない、ブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）である。多くの場合、ＢＫ－ＡＥｎＨの基礎的な原因は不明及び／又は未定義である。しかしながら、ＢＫ－ＡＥｎＨの徴候及び症状は、ＨＡＥのものと類似しており、それは、理論に拘束されるものではないが、ＨＡＥとＢＫ－ＡＥｎＨの間での共有されたブラジキニン介在経路のためであると考えられている。具体的には、ＢＫ－ＡＥｎＨは、血管の外側に体液がたまり、血液やリンパ液の正常な流れを遮断し、手、足、四肢、顔、腸管、気道又は生殖器などの組織の急速な腫脹を引き起こす再発性の急性発作を特徴とする。ＢＫ－ＡＥｎＨ発作は急性であり、通常、３つの主要な臨床的に異なる段階：初期の前駆段階（代表的には最大１２時間続く可能性がある）、その後の腫脹段階、次に吸収段階を経て進行する。発作の大半は、前駆症状を示す。前駆症状の３分の２は、発作の６時間以内に現れ、発作の２４時間より以前には前駆症状は発生しない（Ｍａｇｅｒｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２０１４）３９， ｐｐ２９８－３０３）。例えば、次の前駆症状：軽い腫脹（特に顔と首に出る）、代表的な種類の腹痛、「有縁性紅斑」と呼ばれる皮膚の代表的な発赤が観察され始める場合がある。発作は、最大の腫脹及び最大の疼痛発現（例えば、腹部発作）、不快感（例えば、末梢発作）、又は生命への脅威（例えば、喉頭発作）に達したときに完全に発症する。発作がピークに達すると、その後の正常化までの期間は、腫脹が消え、組織に浸透した液体が再吸収されるのに要する時間によって決まる。
ＢＫ－ＡＥｎＨの具体的な種類には、環境、ホルモン若しくは薬物誘発性であり得る、正常Ｃ１インヒビター（ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈ）を伴う非遺伝性血管性浮腫、後天性血管浮腫、アナフィラキシー関連血管性浮腫、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター誘発性血管浮腫、ジペプチジルペプチダーゼ－４インヒビター誘発性血管性浮腫、及びｔＰＡ誘発性血管性浮腫（組織プラスミノーゲン活性化因子誘発性血管性浮腫）などがある。しかしながら、これらの因子及び状態が比較的小さい割合の個人にのみ血管性浮腫を引き起こす理由は不明である。
ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈを誘発し得る環境因子には、大気汚染（Ｋｅｄａｒｉｓｅｔｔｙ ｅｔ ａｌ．， Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ ＨｅａｄＮｅｃｋＳｕｒｇ． ２０１９Ａｐｒ３０：１９４５９９８１９８４６４４６． ｄｏｉ：１０．１１７７ ／ ０１９４５９９８１９８４６４４６）並びに、医療、生物医学及び消費者製品における抗菌成分として使用されるものなどの銀ナノ粒子（Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ． ２０１６； １０（４）：５０１－１１． ｄｏｉ：１０．３１０９／１７４３５３９０．２０１５．１０８８５８９）などがある。
各種の刊行物が、ブラジキニン及び接触系経路とＢＫ－ＡＥｎＨとの間の関連、及び治療の潜在的な効力を示唆している。例えば、Ｂａｓら（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ２０１５、 Ｌｅｉｂｆｒｉｅｄ ａｎｄ Ｋｏｖａｒｙ． Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｒａｃｔ２０１７）、ｖａｎ ｄｅｎ Ｅｌｚｅｎら（Ｃｌｉｎｉｃ Ｒｅｖ Ａｌｌｅｒｇ Ｉｍｍｕｎｏｌ２０１８）；Ｈａｎら（ＪＣＩ２００２）を参照する。
ｔＰＡ誘発性血管性浮腫は、急性脳卒中の犠牲者における血栓溶解療法後の潜在的に生命を脅かす合併症であるとして、各種刊行物で議論されている（例えば、Ｓｉｍａｅｏ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ． ２０１７Ａｐｒ ２０；１２９（１６）：２２８０－２２９０． ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１６－０９－７４０６７０；Ｆｒｏｅｈｌｉｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｓｔｒｏｋｅ． ２０１９ Ｊｕｎ １１：ＳＴＲＯＫＥＡＨＡ．１１９．０２５２６０． ｄｏｉ：１０．１１６１／ＳＴＲＯＫＥＡＨＡ．１１９．０２５２６０；Ｒａｔｈｂｕｎ， Ｏｘｆ Ｍｅｄ Ｃａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ． ２０１９ Ｊａｎ ２４； ２０１９（１）：ｏｍｙ１１２． ｄｏｉ：１０．１０９３／ｏｍｃｒ／ｏｍｙ１１２；Ｌｅｋｏｕｂｏｕ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｌ Ｒｅｓ． ２０１４ Ｊｕｌ； ３６（７）：６８７－９４． ｄｏｉ：１０．１１７９／１７４３１３２８１３Ｙ．０００００００３０２； Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ． ２００３ Ｍａｙ １３；６０（９）：１５２５－７を参照する。）。
Ｓｔｏｎｅら（Ｉｍｍｕｎｏｌ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ． ２０１７ Ａｕｇ； ３７（３）：４８３－４９５．）は、特定の薬剤が血管性浮腫を引き起こす可能性があると報告している。
Ｓｃｏｔｔら（Ｃｕｒｒ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｖ． ２０１８； １４（４）：３２７－３３３． ｄｏｉ：１０．２１７４／１５７３３９９８１３６６６１７０２１４１１３８５６）は、ジペプチジルペプチダーゼ－４インヒビターによって誘発された血管性浮腫の症例を報告している。
Ｈｅｒｍａｎｒｕｄら（ＢＭＪ Ｃａｓｅ Ｒｅｐ． ２０１７ Ｊａｎ １０；２０１７． ｐｉｉ：ｂｃｒ２０１６２１７８０２）は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの薬理学的阻害に関連する再発性血管性浮腫を報告し、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥＩ－ＡＡＥ）に関連する後天性血管性浮腫についても論じている。Ｋｉｍら（Ｂａｓｉｃ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ． ２０１９ Ｊａｎ；１２４（１）：１１５－１２２． ｄｏｉ：１０．１１１１／ｂｃｐｔ．１３０９７）は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）関連の血管性浮腫を報告している。Ｒｅｉｃｈｍａｎら（Ｐｈａｒｍａｃｏｅｐｉｄｅｍｉｏｌ Ｄｒｕｇ Ｓａｆ． ２０１７ Ｏｃｔ；２６（１０）：１１９０－１１９６． ｄｏｉ：１０．１００２／ｐｄｓ．４２６０）は、ＡＣＥ阻害薬、ＡＲＢ阻害薬及びベータ遮断薬を服用している患者における血管性浮腫リスクも報告している。Ｄｉｅｓｔｒｏら（Ｊ Ｓｔｒｏｋｅ Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ Ｄｉｓ． ２０１９ Ｍａｙ；２８（５）：ｅ４４－ｅ４５． ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｓｔｒｏｋｅｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｄｉｓ．２０１９．０１．０３０）も、特定の血管性浮腫とＡＲＢとの関連性の可能性を報告している。
Ｇｉａｒｄら（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ． ２０１２；２２５（１）：６２－９． ｄｏｉ：１０．１１５９／０００３４００２９）は、ブラジキニン介在血管性浮腫がエストロゲン避妊によって引き起こされる可能性があることを報告している。
特定の種類のＢＫ－ＡＥｎＨについて承認された治療法が不足している（例えば、Ｃｒａｉｇ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ Ａｒｃｈ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１４；１６５（２）：１１９－２７． ｄｏｉ：１０．１１５９／０００３６８４０４；Ｍａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｌ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ． ２０１７ Ａｕｇ；３７（３）：５７１－５８４を参照する。）。ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈは、ＨＡＥについて認可を受けた薬剤で適応外治療できる場合がある（例えば、Ｅｕｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２０１７ Ａｐｒ １；２７（２）：１５５－１５９． ｄｏｉ：１０．１６８４／ｅｊｄ．２０１６．２９４８を参照する。）。ＨＡＥを治療するための特定の認可された薬剤について以下で説明する。
Ｃｉｎｒｙｚｅ（Ｒ）及びＨａｅｇａｒｄａ（Ｒ）はＣ１エステラーゼインヒビターを含み、急性ＨＡＥ発作を防止することが適応である（すなわち予防的処置）。Ｃｉｎｒｙｚｅ（Ｒ）による処置では、粉末から溶液を調製し、その後３日ごと又は４日ごとに注射する必要がある。同様に、Ｈａｅｇａｒｄａ（Ｒ）による処置では、粉末から溶液を調製し、それを週に２回注射する必要がある。患者がこれらの処置を常に自己で行うことができるとは限らず、それができない場合には、患者は処置のために診療所に来院する必要がある。したがって、これらの予防処置は両方とも、高い患者負担が問題となっている。さらに、Ｈａｅｇａｒｄａ（Ｒ）のＦＤＡパケット添付文書には、「急性ＨＡＥ発作の治療には使用しないでください」と記載されているため、ＨＡＥ発作を発症した場合、患者は追加の療法を必要とする可能性がある。
Ｂｅｒｉｎｅｒｔ（Ｒ）及びＲｕｃｏｎｅｓｔ（Ｒ）はＣ１エステラーゼインヒビターを含み、急性ＨＡＥ発作の治療が適応である。これらの治療のいずれにも、注射溶液の調製とそれに続く注射が関与する。このプロセスは、特に患者が急性ＨＡＥ発作を患っている場合、患者には負担となり得る。投与量の自己投与も常に可能であるとは限らず、可能でない場合、薬剤の投与が大幅に遅れ得ることから、患者の急性ＨＡＥ発作の重度が高くなる。
トラネキサム酸も、非ヒスタミン性血管性浮腫の治療のために適応外投与されたと報告されている（例えば、２０１４ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， １７８：１１２－１１７を参照する。）。
合成血漿カリクレインインヒビター及び低分子血漿カリクレインインヒビターは、例えば、Ｇａｒｒｅｔｔら（″Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｌｄｅｈｙｄｅ・・・″， Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓ． ５２、ｐ６２－７１（１９９８））、Ｔ． Ｇｒｉｅｓｂａｃｈｅｒら（″Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｂｕｔ ｎｏｔ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｋｉｎｉｎｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ ｉｎ ｒａｔｓ″， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １３７， ｐ６９２－７００（２００２））、Ｅｖａｎｓ（″Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ″， ＷＯ０３／０７６４５８）、Ｓｚｅｌｋｅら（″Ｋｉｎｉｎｏｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ″， ＷＯ９２／０４３７１）、Ｄ．Ｍ．Ｅｖａｎｓら（Ｉｍｍｕｎｏｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ３２， ｐ１１５－１１６（１９９６））、Ｓｚｅｌｋｅら（″Ｋｉｎｉｎｏｇｅｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ″、ＷＯ９５／０７９２１）、Ａｎｔｏｎｓｓｏｎら（″Ｎｅｗ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ″， ＷＯ９４／２９３３５）、Ｊ．Ｃｏｒｔｅら（″Ｓｉｘ ｍｅｍｂｅｒｅｄ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ｕｓｅｆｕｌ ａｓ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ″、ＷＯ２００５／１２３６８０）、Ｊ．Ｓｔｕｅｒｚｂｅｃｈｅｒら（Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ， ２７， ｐ１９２９－３４（１９９４））、Ｋｅｔｔｎｅｒら（ＵＳ５，１８７，１５７）、Ｎ．Ｔｅｎｏら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．， ４１， ｐ１０７９－１０９０（１９９３））、Ｗ．Ｂ．Ｙｏｕｎｇら（″Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ″， Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．， １６， ｐ２０３４－２０３６（２００６））、Ｏｋａｄａら（″Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｌａｓｍｉｎ ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ″， Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．， ４８， ｐ１９６４－７２（２０００））、Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚｅｒら（″Ｔｒｙｐｓｉｎ－ｌｉｋｅ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｓｅ″， ＷＯ０８／０４９５９５）、Ｚｈａｎｇら（″Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ″， Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２， ｐ５４５－５５３（２００６））、Ｓｉｎｈａら（″Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ″， ＷＯ０８／０１６８８３）、Ｓｈｉｇｅｎａｇａら（″Ｐｌａｓｍａ Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ″， ＷＯ２０１１／１１８６７２）、及びＫｏｌｔｅら（″Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｈｉｇｈ－ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ″， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１）， １６２（７）， ｐ１６３９－１６４９）により、既に報告されている。Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚｅｒら（″Ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ″， ＷＯ２０１２／００４６７８）はまた、ヒトプラスミン及び血漿カリクレインのインヒビターである環化ペプチド類似体についても記載している。
国際公開第２００３／０７６４５８号 国際公開第９２／０４３７１号 国際公開第９５／０７９２１号 国際公開第９４／２９３３５号 国際公開第２００５／１２３６８０号 米国特許第５，１８７，１５７号明細書 国際公開第２００８／０４９５９５号 国際公開第２００８／０１６８８３号 国際公開第２０１１／１１８６７２号 国際公開第２０１２／００４６７８号
Ｋ． Ｄ． Ｂｈｏｏｌａ ｅｔ ａｌ．， ″Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ－Ｋｉｎｉｎ Ｃａｓｃａｄｅ″， ″Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ″， ｐ．４８３－４９３ Ｊ． Ｗ． Ｂｒｙａｎｔ ｅｔ ａｌ， ″Ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ－ｋｉｎｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ″， Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ７， ｐ２３４－２５０， ２００９ Ｋ． Ｄ． Ｂｈｏｏｌａ ｅｔ ａｌ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖ．， １９９２， ４４， １ Ｄ． Ｊ． Ｃａｍｐｂｅｌｌ， ″Ｔｏｗａｒｄｓ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ－ｋｉｎｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｋｉｎｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅｓ″， Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０００， ３３， ｐ６６５－６７７ Ｈｏｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｒｅｖ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１６ Ｍａａｓ ｅｔ ａｌ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔ ２００８ Ｆ． Ｍａｒｃｅａｕ ａｎｄ Ｄ． Ｒｅｇｏｌｉ， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．， Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， ２００４， ３， ８４５－８５２ Ｖｅｒｏｎｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ｆｒｏｎｔ Ｍｅｄ （Ｌａｕｓａｎｎｅ）． ２０１９ Ｆｅｂ ２１；６：２８． ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｍｅｄ．２０１９．０００２８ Ｒｅｃｋｅ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ａｌｌｅｒｇｙ． ２０１９ Ｆｅｂ １４；９：９． ｄｏｉ： １０．１１８６／ｓ１３６０１－０１９－０２４７－ｘ Ｍａｎｓｉ ｅｔ ａｌ． ２０１４ Ｔｈｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２０１５， ２７７； ５８５－５９３ Ｍａａｔ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ． ２０１９ Ｊａｎ；１７（１）：１８３－１９４． ｄｏｉ： １０．１１１１／ｊｔｈ．１４３２５ Ｍａｇｅｒｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２０１４）３９， ｐｐ２９８－３０３ Ｋｅｄａｒｉｓｅｔｔｙ ｅｔ ａｌ．， Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ ＨｅａｄＮｅｃｋＳｕｒｇ． ２０１９Ａｐｒ３０：１９４５９９８１９８４６４４６． ｄｏｉ：１０．１１７７ ／ ０１９４５９９８１９８４６４４６ Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ． ２０１６； １０（４）：５０１－１１． ｄｏｉ：１０．３１０９／１７４３５３９０．２０１５．１０８８５８９ Ｂａｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ２０１５； Ｌｅｉｂｆｒｉｅｄ ａｎｄ Ｋｏｖａｒｙ． Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｒａｃｔ２０１７ ｖａｎ ｄｅｎ Ｅｌｚｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃ Ｒｅｖ Ａｌｌｅｒｇ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１８ Ｓｉｍａｅｏ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ． ２０１７Ａｐｒ ２０；１２９（１６）：２２８０－２２９０． ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１６－０９－７４０６７０ Ｆｒｏｅｈｌｉｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｓｔｒｏｋｅ． ２０１９ Ｊｕｎ １１：ＳＴＲＯＫＥＡＨＡ．１１９．０２５２６０． ｄｏｉ：１０．１１６１／ＳＴＲＯＫＥＡＨＡ．１１９．０２５２６０ Ｒａｔｈｂｕｎ， Ｏｘｆ Ｍｅｄ Ｃａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ． ２０１９ Ｊａｎ ２４； ２０１９（１）：ｏｍｙ１１２． ｄｏｉ：１０．１０９３／ｏｍｃｒ／ｏｍｙ１１２ Ｌｅｋｏｕｂｏｕ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｌ Ｒｅｓ． ２０１４ Ｊｕｌ； ３６（７）：６８７－９４． ｄｏｉ：１０．１１７９／１７４３１３２８１３Ｙ．０００００００３０２ Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ． ２００３ Ｍａｙ １３；６０（９）：１５２５－７ Ｓｔｏｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｌ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ． ２０１７ Ａｕｇ； ３７（３）：４８３－４９５ Ｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｖ． ２０１８； １４（４）：３２７－３３３． ｄｏｉ：１０．２１７４／１５７３３９９８１３６６６１７０２１４１１３８５６ Ｈｅｒｍａｎｒｕｄ ｅｔ ａｌ．， ＢＭＪ Ｃａｓｅ Ｒｅｐ． ２０１７ Ｊａｎ １０；２０１７． ｐｉｉ：ｂｃｒ２０１６２１７８０２ Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．， Ｂａｓｉｃ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ． ２０１９ Ｊａｎ；１２４（１）：１１５－１２２． ｄｏｉ：１０．１１１１／ｂｃｐｔ．１３０９７ Ｒｅｉｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｅｐｉｄｅｍｉｏｌ Ｄｒｕｇ Ｓａｆ． ２０１７ Ｏｃｔ；２６（１０）：１１９０－１１９６． ｄｏｉ：１０．１００２／ｐｄｓ．４２６０ Ｄｉｅｓｔｒｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｓｔｒｏｋｅ Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ Ｄｉｓ． ２０１９ Ｍａｙ；２８（５）：ｅ４４－ｅ４５． ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｓｔｒｏｋｅｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｄｉｓ．２０１９．０１．０３０ Ｇｉａｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ． ２０１２；２２５（１）：６２－９． ｄｏｉ：１０．１１５９／０００３４００２９ Ｃｒａｉｇ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ Ａｒｃｈ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１４；１６５（２）：１１９－２７． ｄｏｉ：１０．１１５９／０００３６８４０４ Ｍａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｌ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ． ２０１７ Ａｕｇ；３７（３）：５７１－５８４ Ｅｕｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２０１７ Ａｐｒ １；２７（２）：１５５－１５９． ｄｏｉ：１０．１６８４／ｅｊｄ．２０１６．２９４８ ２０１４ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， １７８：１１２－１１７ Ｇａｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．， ″Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｌｄｅｈｙｄｅ・・・″， Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓ． ５２、ｐ６２－７１（１９９８） Ｔ． Ｇｒｉｅｓｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， ″Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｂｕｔ ｎｏｔ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｋｉｎｉｎｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ ｉｎ ｒａｔｓ″， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １３７， ｐ６９２－７００（２００２） Ｄ．Ｍ．Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ３２， ｐ１１５－１１６（１９９６） Ｊ．Ｓｔｕｅｒｚｂｅｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ， ２７， ｐ１９２９－３４（１９９４） Ｎ．Ｔｅｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．， ４１， ｐ１０７９－１０９０（１９９３） Ｗ．Ｂ．Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．， ″Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ″， Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．， １６， ｐ２０３４－２０３６（２００６） Ｏｋａｄａ ｅｔ ａｌ．， ″Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｌａｓｍｉｎ ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ″， Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．， ４８， ｐ１９６４－７２（２０００） Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ″Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ″， Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２， ｐ５４５－５５３（２００６） Ｋｏｌｔｅ ｅｔ ａｌ．， ″Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｈｉｇｈ－ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ″， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１）， １６２（７）， ｐ１６３９－１６４９
現在までのところ、ＨＡＥの治療での医学的使用に承認されている唯一の選択的血漿カリクレインインヒビターは、Ｋａｌｂｉｔｏｒ（Ｒ）（活性物質エカランチド）及びＴａｋｈｚｙｒｏ（Ｒ）（活性物質ラナデルマブ）である。そのいずれの治療も、注射用溶液として製剤される。エカランチドは、アナフィラキシー反応のリスクを示す巨大タンパク質血漿カリクレインインヒビターである。実際、Ｋａｌｂｉｔｏｒ（Ｒ）の利益はそれのリスクを上回っていないと言われているため、Ｋａｌｂｉｔｏｒ（Ｒ）のＥＵ販売認可申請は最近取り下げられた。ラナデルマブは、組換え全ヒトＩｇＧ１κ軽鎖モノクローナル抗体である。ラナデルマブによる治療の報告されている副作用には、過敏症、注射部位の疼痛、注射部位の紅斑、及び注射部位の傷跡などがある。Ｔａｋｈｚｙｒｏ（Ｒ）（有効成分ラナデルマブ）について認可されたＥＭＡラベルには、「急性ＨＡＥ発作の治療を目的としたものではない」、「ブレークスルーＨＡＥ発作の場合は、承認された救急薬で個別の治療を開始すべきである」と記載されている。さらに、注射として、これらの治療のいずれも、高い患者負担を伴う。
ベロトラルスタット（ＢＣＸ７３５３）は、ＨＡＥ発作を予防するための１日１回の経口処置として検討されている。Ｈｗａｎｇら（Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ （２０１９） １１（１７）， １４３９－１４４４）は、高用量がより多くの消化管有害効果に関連しており、それはより高レベルでの毒性の増加を示していると述べている。
当技術分野において公知の、他の血漿カリクレインインヒビターは、一般に、それらの一部が、グアニジン又はアミジンなど、極性が大きく、イオン化可能な官能基を含む低分子である。近年、グアニジン官能基又はアミジン官能基を特色としない血漿カリクレインインヒビターが報告されている。例えば、Ｂｒａｎｄｌら（″Ｎ－（（６－ａｍｉｎｏ－ｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ″、ＷＯ２０１２／０１７０２０）、Ｅｖａｎｓら（″Ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ″、ＷＯ２０１３／００５０４５）、Ａｌｌａｎら（″Ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ″、ＷＯ２０１４／１０８６７９）、Ｄａｖｉｅら（″Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｄｅｒｉｖａｔｅｓ″、ＷＯ２０１４／１８８２１１）、及びＤａｖｉｅら（″Ｎ－（（ｈｅｔ）ａｒｙｌｍｅｔｈｙｌ）－ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ″、ＷＯ２０１６／０８３８２０）である。
本願人は、ＷＯ２０１６／０８３８２０（ＰＣＴ／ＧＢ２０１５／０５３６１５）で開示された、血漿カリクレインのインヒビターである、新規な一連の化合物を開発してきた。これらの化合物は、血漿カリクレインに対する、良好な選択性を示す。１つのこのような化合物は、Ｎ－［（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル］－３－（メトキシメチル）－１－（｛４－［（２－オキソピリジン－１－イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール－４－カルボキサミドである。Ｎ－［（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル］－３－（メトキシメチル）－１－（｛４－［（２－オキソピリジン－１－イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール－４－カルボキサミドという名称は、下記式Ａで描かれた構造を示す。
Figure 2022537913000001
したがって、ブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）の専用治療が必要とされている。特に、患者のコンプライアンスを最大化するために、患者への負担が少ないＢＫ－ＡＥｎＨの治療が必要とされている。特に、経口投与可能なＢＫ－ＡＥｎＨの治療が必要である。必要に応じた、例えば急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の症状が認識された時の、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の経口治療も必要とされている。急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の可能性を低下させるために、ＢＫ－ＡＥｎＨの予防的治療も必要とされている。患者がオンデマンドで使用でき、定期的な（又は継続的な）投薬を必要としない急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の治療、例えば週２回の注射を必要としない治療も必要とされている。
上記のように、特定の種類のＢＫ－ＡＥｎＨには承認された治療法が欠如している。一部の種類のＢＫ－ＡＥｎＨを治療するために、ＨＡＥ薬を適応外使用されることが多い。ＨＡＥの認可された治療はすべて注射である。適応外薬の明らかな不十分な使用は別として、ＨＡＥ治療によるＢＫ－ＡＥｎＨの治療は、現在のＨＡＥ治療の欠点が患者に与えられることも意味している。
ＨＡＥ発作は、早期治療後の方が、解決が早くなり、期間が短くなると予想され（Ｍａｕｒｅｒ Ｍ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２０１３；８（２）：ｅ５３７７３． ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ． ｐｏｎｅ． ００５３７７３）、それはＢＫ－ＡＥｎＨ発作についても同様であると予想される。したがって、ＢＫ－ＡＥｎＨ発作が予想されるか継続している場合の早期介入がこの疾患を望ましく管理する上で不可欠である。注射ＨＡＥ治療は、患者が製剤を準備するか、治療のために病院に行く必要があり得ることから、投薬が遅くなるという問題を抱えている。したがって、ＢＫ－ＡＥｎＨ治療は、患者への負担が大きいことによって引き起こされる投薬の遅れによって損なわれないことが重要である。実際、Ｍａｕｒｅｒ Ｍらは、６０％を超える患者が、発作の発症から１時間より遅く、ＨＡＥ注射液を投与していると説明している。理論に拘束されることを望むものではないが、ＨＡＥ注射治療は、不便（自己投与が常に可能であるとは限らない）、痛み（注射中及び注射後の両方）、及び希望（患者は、治療ではなく、重度の低い発作を望んでいるだけである場合が非常に多い。）などの理由で投薬の遅れという問題を抱えている。本発明は、ＨＡＥの現在認可されている治療に関連する問題のいくつかを回避する、特にＢＫ－ＡＥｎＨの治療を提供することを目的としている。
本発明は、ＢＫ－ＡＥｎＨのために現在投与されるあらゆる治療薬と比較して改善されたＢＫ－ＡＥｎＨの治療を提供する。本発明は、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド治療として、及び／又は急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の可能性を低下させるためのオンデマンド治療として特に有用なＢＫ－ＡＥｎＨの経口治療を提供する。具体的には、本明細書に記載のように、本発明による治療は、（ｉ）作用開始が迅速であり、（ｉｉ）強力であり、（ｉｉｉ）良好な安全性プロファイルを有し、そして（ｉｖ）延長された薬力学的効果を有する。
したがって、本発明によれば、ブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）をオンデマンドで治療する方法であって、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）を、処置を必要とする患者にオンデマンドで経口投与することを含む方法が提供される。
処置を必要とする患者に対してオンデマンドで式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）を経口投与することを含む、ブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）の治療に使用するための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が提供される。
本明細書に記載の本発明の治療のいずれにおいても、ブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）は、遺伝性の遺伝的機能不全／欠陥／突然変異によって引き起こされない、すなわち、それは遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）ではない。一部の実施形態において、ＢＫ－ＡＥｎＨの基礎的原因は、未知及び／又は未定義であり得る。本発明に従って治療することができる特定のＢＫ－ＡＥｎＨは、環境、ホルモン若しくは薬物誘発性であり得る正常Ｃ１インヒビター（ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈ）を伴う非遺伝性血管性浮腫、後天性血管性浮腫、アナフィラキシー関連血管性浮腫、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ又はａｃｅ）インヒビター誘発性血管性浮腫、ジペプチジルペプチダーゼ－４インヒビター誘発性血管性浮腫、及びｔＰＡ誘発性血管性浮腫（組織プラスミノーゲン活性化因子誘発性血管性浮腫）から選択される。
ＢＫ－ＡＥｎＨがＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈであり、環境的に誘発される実施形態では、ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈは、大気汚染及び／又はヘルスケア、生物医学及び消費者製品中の抗菌成分として使用されるものなどの銀ナノ粒子によって環境的に誘発され得るものである。
ＢＫ－ＡＥｎＨがジペプチジルペプチダーゼ－４インヒビターによって誘発される血管性浮腫である実施形態において、ＢＫ－ＡＥｎＨは、抗糖尿病薬としてのジペプチジルペプチダーゼ－４インヒビターの使用によって誘発され得る。一部の実施形態において、ＢＫ－ＡＥｎＨは、シタグリプチン、メトホルミン、サクサグリプチン、リナグリプチン、エンパグリフロジン、アログリプチン、又はピオグリタゾンによって、ジペプチジルペプチダーゼ－４インヒビター誘発され得る。
ＢＫ－ＡＥｎＨがａｃｅインヒビター誘発性血管性浮腫である実施形態において、ＢＫ－ＡＥｎＨは、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、又はトランドラプリルによって、ａｃｅインヒビター誘発され得る。
ＢＫ－ＡＥｎＨがｔＰＡ誘発性血管性浮腫である実施形態では、ＢＫ－ＡＥｎＨは、組織プラスミノーゲン活性化因子を使用する血栓溶解療法によって誘発され得る。これらの実施形態において、患者は、例えば、虚血性卒中などの急性卒中を治療するために、組織プラスミノーゲン活性化因子を使用する血栓溶解療法を受け得る。
ＢＫ－ＡＥｎＨが正常Ｃ１インヒビター（ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈ）を伴う非遺伝性血管性浮腫であり、薬剤誘発性（すなわち、薬剤誘発性ＡＥ－ｎＣ１Ｉｎｈ）である実施形態では、ＢＫ－ＡＥｎＨは、非ステロイド系抗炎症剤、β－ラクタム系抗生物質、及び非β－ラクタム系抗生物質のうちの少なくとも１つによって薬剤誘発され得る。一部の実施形態において、非ステロイド性抗炎症剤は、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、及びトルメチンのうちの少なくとも１つであることができる。
一部の実施形態において、ＢＫ－ＡＥｎＨが正常Ｃ１インヒビター（ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈ）を伴う非遺伝性血管性浮腫であり、薬剤誘発性（すなわち、薬剤誘発性ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈ）である場合、ＢＫ－ＡＥｎＨは、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）によって誘発され得る。一部の実施形態において、ＢＫ－ＡＥｎＨは、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン又はバルサルタンによって誘発され得る。
ＢＫ－ＡＥｎＨが薬剤誘発性ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈである一部の実施形態において、ＢＫ－ＡＥｎＨは、ベータ遮断薬によって薬剤誘発性であり得る。
ＢＫ－ＡＥｎＨが正常Ｃ１インヒビター（ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈ）を伴う非遺伝性血管性浮腫であり、ホルモン誘発性である一部の実施形態では、ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈはホルモン系避妊薬によってホルモン誘発性であり得る。一部の実施形態において、ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈは、エストロゲンによってホルモン的に誘発され得る。一部の実施形態では、患者は女性であり、避妊薬としてエストロゲンを服用している。
本明細書に記載の本発明の治療のいずれにおいても、「式Ａの化合物」という用語は、「式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）」の省略形である。「溶媒和物」という用語は、本明細書では、本発明の化合物と及び１以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノール若しくは水を含む分子錯体を説明するのに使用される。「水和物」という用語は、溶媒が水である場合に使用され、疑問を回避するために、「水和物」という用語は、「溶媒和物」という用語に包含される。
本明細書に記載の発明の治療のいずれにおいても、「薬学的に許容される塩」とは、生理学的又は毒性学的に忍容可能な塩を意味し、適切であれば、薬学的に許容される塩基付加塩及び薬学的に許容される酸付加塩を含む。例えば、（ｉ）本発明の化合物が、１以上の酸性基、例えば、カルボキシ基を含有する場合、形成されうる、薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアンモニウム塩、又はジエチルアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジエタノールアミン若しくはアミノ酸（例えば、リシン）などのような有機アミンとの塩を含み、（ｉｉ）本発明の化合物が、アミノ基のような塩基性基を含有する場合、形成されうる、薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、エシル酸塩、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレン二硫酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、ショウノウ酸塩、キシナホ酸塩、ｐ－アセトアミド安息香酸塩、ジヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ビスルホン酸塩などを含む。
酸及び塩基のヘミ塩、例えば、ヘミスルフェート及びヘミカルシウム塩もまた、形成されうる。
好適な塩の総覧については、″Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ″， Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ， ２００２）を参照する。
当業者は、ブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）の文脈での「オンデマンド」治療が、式Ａの化合物を１つの特定の急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作に関係する療法のニーズに応じて投与することを意味することを理解するものと考えられる。本明細書に記載のように、この１つの特定のＢＫ－ＡＥｎＨ発作は、進行中（例えば、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の症状が認識されたら治療を開始する）又は発生する可能性が高い（例えば、患者が急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作が誘発又は引き起こされる可能性がありそうだと予想するとき）ものであることができる。式Ａの化合物の複数の投与量をオンデマンド治療の一環として投与することができるが、これらの複数の投与量は、同じ単一の急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作との関連で投与される。言い換えれば、「オンデマンド」は、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の場合とは無関係に、一定の間隔（例えば、週１回、週２回など）で連続的に式Ａの化合物を投与することを必要としない。本発明の治療において、患者が即効性の治療効果を必要とする場合、式Ａの化合物を服用する。本発明の特定の「オンデマンド」治療には、（ｉ）急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の症状が認識された時に式Ａの化合物を投与する場合に、ＢＫ－ＡＥｎＨの急性発作をオンデマンドで治療すること、及び（ｉｉ）例えば急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作が誘発される（又は引き起こされる）可能性があると予想される場合に、ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の可能性をオンデマンドで予防的に低下させることなどがある。これらについて、以下でより詳しく説明する。
本明細書に記載の本発明の治療のいずれにおいても、患者は好ましくはヒトである。ＢＫ－ＡＥｎＨは、すべての年齢の患者に影響し得る。したがって、ヒト患者は、小児（０～１８歳）又は成人（１８歳以上）であり得る。本明細書に記載の治療のいずれにおいても、患者は血管性浮腫の素因を有する可能性がある。具体的には、患者は１２歳以上であり得る。患者は２歳以上にあることもできる。
実施例に示されるように、式Ａの化合物は、血漿カリクレインの強力なインヒビターである。すでに説明したように、血漿カリクレインを阻害すると、ＢＫ－ＡＥｎＨ発作に寄与する高分子キニノゲンの開裂が阻害される。さらに、実施例４に示されるように、式Ａの化合物はまた、血漿プレカリクレインの開裂及び接触系の活性化に続くＸＩＩａ因子（ＦＸＩＩａ）の生成を低下させることができる。これらの有利な追加の効果は、本発明の治療が非常に効果的であることを裏付けるものであり、特に式Ａの化合物の濃度が少なくとも５００ｎｇ／ｍＬの血漿である場合に実証される。式Ａの化合物の少なくとも約６０ｍｇ（より具体的には、少なくとも約７０又は約８０ｍｇ）の投与量の投与後に、少なくとも５００ｎｇ／ｍＬの血漿濃度が観察され得る。
したがって、本明細書に開示される本発明の治療のいずれにおいても、特に、少なくとも約６０ｍｇ（より具体的には、少なくとも約７０ｍｇ又は約８０ｍｇ、例えば、約８０ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、又は約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、具体的には６００ｍｇ）の式Ａの化合物の投与量に続き、血漿カリクレインを阻害することに加えて、その治療はまた、投与後に、血漿カリクレインを生成するための血漿プレカリクレインの開裂を減少させ、及び／又はＸＩＩａ因子（ＦＸＩＩａ）の生成を減らすことができる。したがって、一部の実施形態では、特に、少なくとも約６０ｍｇ（より具体的には、少なくとも約７０ｍｇ又は約８０ｍｇ、例えば、約８０ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、又は約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、具体的には６００ｍｇ）の式Ａの化合物の投与量後に、当該治療は、血漿カリクレインを生成するための血漿プレカリクレインの開裂を遮断し、及び／又はＦＸＩＩａを生成するためのＦＸＩＩの開裂を遮断することができる。
式Ａの化合物は、１以上の同位体豊富化原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素が重水素又は三重水素で置き換えられている化合物、又は炭素が１３Ｃ又は１４Ｃで置き換えられている化合物は、本発明の範囲に含まれる。
「ＢＫ－ＡＥｎＨの急性発作」及び「急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作」という用語は、本明細書では互換的に使用される。「ブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫」という用語は、遺伝性の遺伝子の機能不全、欠陥又は突然変異によって引き起こされないブラジキニン介在性血管浮腫を意味する。
オンデマンドでの急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の治療
本発明の一態様によれば、ブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）の急性発作をオンデマンドで治療する方法であって、処置を必要とする患者に式Ａの化合物を経口投与することを含み、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の症状を認識した上で式Ａの化合物をオンデマンドで経口投与する方法が提供される。
したがって、本発明の一態様は、処置を必要とする患者に式Ａの化合物を経口投与することを含み、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の症状を認識した上で式Ａの化合物をオンデマンドで経口投与する、ブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）の急性発作をオンデマンドで治療するのに使用される式Ａの化合物を提供する。
各ＢＫ－ＡＥｎＨ発作は重度において、そして影響される領域に関して異なり得る。ＢＫ－ＡＥｎＨを患う患者、ＢＫ－ＡＥｎＨの知識を持つ医療専門家、及びＢＫ－ＡＥｎＨ患者の介護者は（そして実際には当業者はそうであり得る）、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の症状を確認するのに明敏であることができる。これらの症状には、手、足、四肢、顔、腸管、及び／又は気道などにおける組織の腫脹、倦怠感、頭痛、筋肉痛、皮膚のうずき、腹痛、吐き気、嘔吐、下痢、嚥下困難、嗄声、息切れ、及び／又は気分変動などがあるが、これらに限定されるものではない。したがって、一部の実施形態において、式Ａの化合物の投与は、上記の症状の少なくとも１つを認識したときに行うことができる。
当業者はまた、「ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の症状を認識した時に投与する」とは、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の症状を認識した後、可能な限り迅速に投与を行うことを意味することを理解するであろう。例えば、患者は、ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の症状が認識されたら治療を確実に行えるようにするため、いつでも容易かつ直ちに入手可能な式Ａの化合物（おそらく薬学的に許容される組成物の形で）を有することが期待される。言い換えれば、治療はオンデマンドで行われる。例えば、一部の実施形態において、式Ａの化合物は、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の症状が認識されてから１時間以内、好ましくは急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の症状が認識されてから３０分以内、２０分以内、１０分以内、又は５分以内に投与することができる。
急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の症状が前駆期に認識される場合、本発明の一実施形態は、式Ａの化合物を急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の前駆期に投与することができるということである。これらの状況では、認識される症状は、軽度の腫脹、特に顔及び首に影響する軽度の腫脹であることができる。さらに、又は別の形態で、症状は腹痛であることができ、特に腹痛はＢＫ－ＡＥｎＨ発作の特徴であると考えられている。さらに、又は別の形態で、症状は有縁性紅斑などの皮膚の発赤であることができる。
本発明による治療は、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作が重度上昇するのを防ぐことができる。状況によっては、治療によって発作期間を短縮することができ、時には発作全体を停止することもできる。例えば、治療は末梢ＢＫ－ＡＥｎＨ発作又は腹部ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の進行を止めることができる。一部の実施形態において、本発明による治療は、時には完全に、そして特に前駆期に治療が開始されるときに、その後の腫脹発症を抑制することができる。特に、一部の実施形態では、治療が前駆期に開始されると、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作が腫脹段階に進行するのを防ぐことができる。
式Ａの化合物は、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作を単独で、すなわち、式Ａの化合物以外の医薬有効成分を患者に投与することなく治療するのに十分であることができる。したがって、本発明の一部の実施形態では、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作を治療するために、式Ａの化合物以外の医薬有効成分は患者に全く投与されない。特に、一部の実施形態では、本発明の治療では、式Ａの化合物以外の、ＢＫ－ＡＥｎＨ発作を治療するための医薬有効成分（例えば、ｐｄＣ１ＩＮＨ、ｒｈＣ１ＩＮＨ、又はイカチバントなどの救急薬）を投与する必要がない。より具体的には、一部の実施形態において、式Ａの化合物以外の、ＢＫ－ＡＥｎＨ発作を治療するのに好適な医薬有効成分（例えば、ｐｄＣ１ＩＮＨ、ｒｈＣ１ＩＮＨ、又はイカチバントなどのレスキュー薬）は、患者に投与されない。
あるいは、一部の実施形態において、本発明の治療は、ＢＫ－ＡＥｎＨを治療するのに適した他の医薬品有効成分と組み合わせて使用することができる。例えば、一部の実施形態では、本明細書に記載のオンデマンド急性療法は、ＢＫ－ＡＥｎＨを治療するのに適した別の治療への「補充」として使用することができる。一部の実施形態において、患者は、ＢＫ－ＡＥｎＨを治療するのに適した別の予防処置を受けている可能性があり、ＢＫ－ＡＥｎＨを治療するのに適した他の予防的処置によって予防されなかった急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作を治療するために本明細書に記載のオンデマンド治療を使用することが考え得る。
例えば、上記で述べたように、一部のＨＡＥ治療を適応外で用いて、ＢＫ－ＡＥｎＨが治療される。従って、一部の実施形態において、予防のためにＣ１インヒビター（Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）、Ｈａｅｇａｒｄａ（登録商標）、Ｂｅｒｉｎｅｒｔ（登録商標）など）をすでに服用している患者におけるＢＫ－ＡＥｎＨを治療する方法であって、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の症状を認識した上で患者にオンデマンドで式Ａの化合物を経口投与することを含む方法が提供される。別の実施形態では、予防のためにラナデルマブをすでに服用している患者のＢＫ－ＡＥｎＨを治療する方法であって、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の症状を認識した上で、患者にオンデマンドで式Ａの化合物を経口投与することを含む方法が提供される。別の実施形態では、予防のためにベロトラルスタットをすでに服用している患者におけるＢＫ－ＡＥｎＨを治療する方法であって、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の症状を認識した上で、患者にオンデマンドで式Ａの化合物を経口投与することを含む方法が提供される。
上記の治療のいずれにおいても、症状は患者が認識することができる。上記の治療法のいずれにおいても、症状はＢＫ－ＡＥｎＨの知識を持つ医療専門家などの医療専門家が認識することができる。上記の治療のいずれにおいても、症状は患者の介護者が認識することができる。
本発明による治療は、５段階リッカート尺度（５ＬＳ）で１レベル以上進行するＢＫ－ＡＥｎＨ発作の割合を減らすことができる。本発明による治療は、化合物を投与してから１２時間以内に５ＬＳで１レベル以上進行するＢＫ－ＡＥｎＨ発作の割合を減らすことができる。本発明による治療は、５ＬＳでのＢＫ－ＡＥｎＨ発作の解決時間を「なし」に改善することができる。５ＬＳは、ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の重度を報告するのに使用できる、当技術分野で知られているスケールであり（例えば、Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｐｒｏｃ． ２０１８ Ｊａｎ １；３９（１）：７４－８０． ｄｏｉ：１０．２５００／ａａｐ． ２０１８． ３９． ４０９５を参照）、例えば、発作を「なし」、「軽度」、「中等度」、「重度」、又は「非常に重度」として報告するのに使用できる。
本発明による治療は、７ポイント遷移質問（７ＴＱ）において「悪い」又は「かなり悪い」と評価されるＢＫ－ＡＥｎＨ発作の割合を減らすことができる。本発明による治療は、「より良い」又は「かなり良い」と評価されるＢＫ－ＡＥｎＨ発作の割合を増加させることができる。７ＴＱは、ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の進行を評点し、発作を「かなり良好」、「良い」、「やや良い」、「変化なし」、「やや悪い」、「より悪い」、又は「かなり悪い」として報告するのに使用できる、当技術分野で知られている指標である。
本発明の急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド治療のいずれかの一部の実施形態において、患者には、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作を治療するために、式Ａの化合物の単回投与量を投与することができる。本発明の急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド治療のいずれかの一部の他の実施形態では、患者には、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作を治療するために、患者に式Ａの化合物の複数投与量を投与することができる。例えば、オンデマンド治療は、第１の投与量を服用した時から開始して２４時間以内に２回の投与量の式Ａの化合物を投与することを含むことができる。あるいは、当該オンデマンド治療は、第１の投与量を服用した時から開始して２４時間以内に３回の投与量の式Ａの化合物を投与することを含み得る。あるいは、当該オンデマンド治療は、第１の投与量を服用した時から開始して２４時間以内に４回の投与量の式Ａの化合物を投与することを含み得る。複数の投与量を服用する場合、投与量は、各投与量間がほぼ等間隔となるように、均等に間隔を設けることができる。例えば第１の投与量の８時間後、１６時間後、２４時間後に次の投与量を服用する。
本発明の急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド治療のいずれかの一部の実施形態において、患者は、１日当たり２回投与量で１日投与量を投与することができる。これらの２回投与量は、同時に、別個に、又は順次に投与することができる。一部の実施形態において、前記２回投与量は、当日内のいつでも投与することができ、２つの投与量間の間隔は、患者及び急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の重度に固有である。一部の実施形態において、第２の投与量は、第１の投与量から約２時間以内（より具体的には、第１の投与量から約１時間～２時間後）に投与することができる。一部の実施形態において、第２の投与量は、第１の投与量の約１及び約４時間後に投与することができる（より具体的には、第１の投与量後約１～３時間、約２～３時間、又は３時間～約４時間）。一部の実施形態において、第２の投与量は、第１の投与量の約４～約１２時間後に投与することができる（より具体的には、第１の投与量後約４～約８時間、又は約６時間）。一部の実施形態において、第２の投与量は、第１の投与量の約２～約６時間後に投与することができる（より具体的には、第１の投与量後約３～約６時間）。一部の実施形態において、第２の投与量は、第１の投与量の約８時間以内に投与することができる（より具体的には、第１の投与量後約４～約８時間）。一部の実施形態において、第２の投与量は、第１の投与量の約１２時間以内に投与することができる（より具体的には、第１の投与量後約８～約１２時間）。一部の実施形態において、第１の投与量の約１６時間以内に投与することができる（より具体的には、第１の投与量後約１２～約１６時間）。一部の実施形態において、第１の投与量の約２０時間以内に投与することができる（より具体的には、第１の投与量後約１６～約２０時間）。一部の実施形態において、第１の投与量の約２４時間以内に投与することができる（より具体的には、第１の投与量後約２０～約２４時間）。これらの実施形態において、前記２つの投与量のそれぞれは、６００ｍｇの式Ａの化合物であることができる。
本発明の急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド治療のいずれかおいて、患者には、１日当たり２回投与量で１日投与量を投与することができ、第２の投与量は第１の投与量後少なくとも約６時間で投与することができる。患者には、１日当たり２回投与量で１日投与量を投与することができ、第２の投与量は第１の投与量後少なくとも約５～約７時間で投与することができる。より具体的には、患者には、１日当たり２回投与量で１日投与量を投与することができ、第２の投与量は第１の投与量後約６時間で投与することができる。これらの実施形態において、前記２つの投与量のそれぞれは、６００ｍｇの式Ａの化合物であることができる。これら６００ｍｇ投与量のそれぞれは、３００ｍｇの式Ａの化合物を含む２個の錠剤であることができる。
本発明の急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド治療のいずれかの一部の実施形態において、患者は、１日当たり３回投与量で１日投与量を投与することができる。これらの３回投与量は、同時に、別個に、又は順次に投与することができる。一部の実施形態において、前記３回投与量は、当日内のいつでも投与することができ、３回の投与量間の間隔は、患者及び急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の重度に固有である。一部の実施形態において、第２及び第３の投与量は両方とも、第１の投与量の約４時間以内に投与することができる。より具体的には、第２の投与量を第１の投与量後約１～３時間で投与することができ、第３の投与量を第１の投与量後約３～４時間で投与することができる。第２の投与量を第１の投与量後約４～１２時間で投与することができ（より具体的には、第１の投与量後約４～約８時間、又は約６時間で）、第３の投与量を第２の投与量後約４～１２時間で投与することができる（より具体的には、第２の投与量後約４～約８時間、又は約６時間で）。さらにより具体的には、第２の投与量を第１の投与量後約２時間で投与することができ、第３の投与量を第１の投与量後約４時間で投与することができる。一部の実施形態において、第２及び第３の投与量を両方とも、第１の投与量の約８時間以内に投与することができる。より具体的には、第２の投与量を第１の投与量後約３～５時間で投与することができ、第３の投与量を第１の投与量後約７～約８時間で投与することができる。さらにより具体的には、第２の投与量を第１の投与量後約４時間で投与することができ、第３の投与量を第１の投与量後約８時間で投与することができる。一部の実施形態において、第２及び第３の投与量は両方とも、第１の投与量後約１６時間以内に投与することができる。より具体的には、第２の投与量を第１の投与量後約７～９時間で投与することができ、第３の投与量を第１の投与量後約１５～約１６時間で投与することができる。さらにより具体的には、第２の投与量を第１の投与量後約８時間で投与することができ、第３の投与量を第１の投与量の約１６時間後に投与することができる。これらの実施形態において、前記３つの投与量のそれぞれは、６００ｍｇの式Ａの化合物であることができる。
本発明の急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド治療のいずれにおいても、患者には、１日当たり３回投与量で１日投与量を投与することができ、第２及び第３の投与量は、先行する投与量の少なくとも約６時間後に投与することができる。患者には、１日当たり３回投与量で１日投与量を投与することができ、第２の投与量を第１の投与量後約５～約７時間で投与することができ、第３の投与量を第１の投与量後約１１～約１３時間で投与することができる。より具体的には、１日当たり３回投与量で１日投与量を投与することができ、第２の投与量を第１の投与量後約６時間で投与することができ、第３の投与量を第１の投与量後約１２時間で投与することができる。これらの実施形態において、前記３つの投与量のそれぞれは、６００ｍｇの式Ａの化合物であることができる。これら６００ｍｇ投与量のそれぞれは、３００ｍｇの式Ａの化合物を含む２個の錠剤であることができる。
例えば、第１の投与量の投与後にＢＫ－ＡＥｎＨ発作が持続する場合、複数の投与量を投与することができる。この文脈で使用される場合、「持続する」とは、例えば、第１の投与量が急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の重度上昇を妨げないこと、又は第１の投与量がＢＫ－ＡＥｎＨ発作を完全に停止しないこと、又は第１の投与量は、ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の重度を低下させないことを意味し得る。したがって、本発明のＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド治療は、第１の投与量を投与し、次いで、第１の投与量を投与した後もＢＫ－ＡＥｎＨ発作が持続する場合、第２の投与量を投与することを含み得る。本発明のＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド治療はまた、第１の投与量を投与し、次いで、第１の投与量を投与した後もＢＫ－ＡＥｎＨ発作が持続する場合は第２の投与量を投与し、次いでＢＫ－ＡＥｎＨ発作が２回目の投与量を投与した後も持続する場合は第３の投与量を投与することも含み得る。各場合で、後続の各投与量は、同時に、別々に、又は順次に投与することができる。各場合において、後続の各投与量は、先行する投与量の少なくとも約６時間後（例えば、約６時間）に投与することができる。各場合において、各投与量は化合物６００ｍｇを含むことができ、例えば、３００ｍｇを含む２個の錠剤として投与することができる。
具体的には、本発明の急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド治療は、化合物６００ｍｇを含む第１の投与量（例えば、化合物３００ｍｇを含む２個の錠剤として）を投与し、次いで、第１の投与量を投与した後もＢＫ－ＡＥｎＨ発作が続く場合は化合物６００ｍｇ（例えば、化合物３００ｍｇを含む２個の錠剤として）を含む第２の投与量を投与することを含み得る。第２の投与量は、第１の投与量の少なくとも約６時間後（例えば、約６時間で）に投与することができる。ＢＫ－ＡＥｎＨ発作が第２の投与量後も持続する場合、本発明の急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド治療は、化合物６００ｍｇ（例えば、化合物３００ｍｇを含む２個の錠剤として）を含む第３の投与量を投与することを含み得る。第３の投与量は、第２の投与量の少なくとも約６時間後（例えば、約６時間で）に投与することができる。
第１の投与量の投与後にＢＫ－ＡＥｎＨ発作の重度が低下した（又は完全に停止した）ように見える場合であっても、複数投与量を投与してＢＫ－ＡＥｎＨ発作の重度が再び悪化するのを防ぐことができる。例えば、患者の安心のために複数投与量を使用して、患者の不安を和らげることができる。したがって、本発明のＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド治療は、第１の投与量を投与すること、そして次に、第１の投与量の投与後にＢＫ－ＡＥｎＨ発作の重度が低下した（又は完全に停止した）ように見えたとしても、第２の投与量を投与してＢＫ－ＡＥｎＨ発作の重度が再び高まるのを防ぐことを含むことができる。第１及び／又は第２の投与量の投与後にＢＫ－ＡＥｎＨ発作の重度が低下した（又は完全に停止された）ように見える場合であっても、本発明のＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド治療はまた、第３の投与量を投与することで、ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の重度が再び高まるのを防ぐこともできる。各場合で、後続の各投与量は、同時に、別個に、又は順次に投与することができる。各場合で、後続の各投与量は、先行する投与量の少なくとも約６時間後（例えば、約６時間で）に投与することができる。各場合において、各投与量は、化合物６００ｍｇを含むことができ、例えば、化合物３００ｍｇを含む２個の錠剤として投与することができる。
具体的には、本発明の急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド治療は、化合物６００ｍｇを含む第１の投与量（例えば、化合物３００ｍｇを含む２個の錠剤として）を投与し、次いで、第１の投与量を投与した後にＢＫ－ＡＥｎＨ発作の重度が低下（又は完全に停止した）したように見えたとしても、化合物６００ｍｇ（例えば、化合物３００ｍｇを含む２個の錠剤として）を含む第２の投与量を投与することで、ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の重度が再び高まるのを防ぐことを含み得る。第２の投与量は、第１の投与量の少なくとも約６時間後（例えば、約６時間で）に投与することができる。第１及び／又は第２の投与量の投与後にＢＫ－ＡＥｎＨ発作の重度が低下した（又は完全に停止された）ように見える場合であっても、本発明の急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド治療は、化合物６００ｍｇ（例えば、化合物３００ｍｇを含む２個の錠剤として）を含む第３の投与量を投与することで、ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の重度が再び高まるのを防ぐことを含み得る。第３の投与量は、第２の投与量の少なくとも約６時間後（例えば、約６時間で）に投与することができる。
本発明の急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド治療は、２４時間の間に３回（例えば、任意にそれぞれ化合物３００ｍｇを含む錠剤６個として、化合物６００ｍｇを含む３つの投与量）を超える投与量を投与しないことを含み得る。
急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド予防的処置
本発明の一態様によれば、ブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）をオンデマンドで治療するための方法であって、処置を必要とする患者に式Ａの化合物を経口投与することを含み、当該式Ａの化合物をオンデマンドで経口投与して、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の可能性を予防的に低下させる方法が提供される。
したがって、本発明の一態様は、処置を必要とする患者に式Ａの化合物を経口投与することを含み、当該式Ａの化合物をオンデマンドで経口投与して、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の可能性を予防的に低下させるブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）の治療に使用される式Ａの化合物を提供する。
一部の実施形態において、式Ａの化合物を投与することで、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作を予防することができる。
上記のように、本発明による治療は、予防的治療を提供するために、定期的に式Ａの化合物を投与することを必要としない。実際、一部の実施形態において、式Ａの化合物は、オンデマンドで投与することができる。例えば、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作が誘発（又は引き起こされる）ことが予想される場合、すなわち患者が急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作を患うと予想される場合に、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の可能性を低下させるために（例えば、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作を予防するために）、式Ａの化合物をオンデマンドで投与することができる。一部の実施形態において、ＢＫ－ＡＥｎＨの知識を有する医療専門家などの医療専門家は、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作が誘発される（又は引き起こされる）ことを予測することができる。一部の実施形態において、患者の介護者は、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作が誘発される（又は引き起こされる）ことを予測することができる。例えば、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作は、身体的外傷（例えば、医学的、歯科的、又は外科的処置）及び／又はストレス（例えば、精神的ストレスなどの高ストレス状況、場合によってそれは、医学的、歯科的又は外科的処置に関連する検査又は精神的ストレスに関連し得る）などの各種刺激によって誘発され（又は引き起こされ）得る。例えば、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作は、患者がＢＫ－ＡＥｎＨ発作を起こすと予想している可能性がある場合に、患者のストレス／不安レベルの上昇によって誘発される（又は引き起こされる）可能性がある。さらに、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作事例の頻度は、同じ患者で経時的に変化する可能性がある。患者は、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の頻度が通常よりも高い期間に苦しむことが多くある。したがって、患者が通常と比較してより頻繁な急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作事例に苦しんでいる期間中に、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作が予想され得る。
さらに、患者が高い大気汚染に曝露される場合、患者は急性のＢＫ－ＡＥｎＨ発作（特に、環境誘発性ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈ）を患うことが予想され得る。患者が銀ナノ粒子に曝露される場合、患者は急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作（特に、環境誘発性ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈ）を患うことも予想され得る。患者が１以上のジペプチジルペプチダーゼ－４インヒビターも投与されている場合、患者は急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作（特に、ジペプチジルペプチダーゼ－４インヒビター誘発性血管性浮腫）を患うことも予想され得る。患者が１以上のａｃｅインヒビターも投与されている場合、患者は急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作（特に、ａｃｅインヒビター誘発性血管性浮腫）を患うことも予想され得る。患者が組織プラスミノーゲン活性化因子も投与されている場合、患者は急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作（特に、ｔＰＡ誘発性ＢＫ－ＡＥｎＨ）を患うことも予想され得る。患者が非ステロイド性抗炎症剤、β－ラクタム抗生物質、非βラクタム系抗生物質、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、又はベータ遮断薬を投与されている場合、患者は急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作（特に、薬剤誘発性ＡＥ－ｎＣ１Ｉｎｈ）を患うことも予想され得る。患者がエストロゲンなどのホルモン系避妊薬も投与されている場合、患者、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作（特に、ホルモン誘発性ＡＥ－ｎＣ１Ｉｎｈ）を患うことも予想され得る。
ＢＫ－ＡＥｎＨに精通している者は、少なくとも上記のようにして急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作が誘発される（又は引き起こされる）可能性があることに気付くであろう。患者、ＢＫ－ＡＥｎＨの知識を持つ医療専門家、及び患者の介護者も、そのような誘因を予測することに鋭敏であり得る。したがって、本発明によれば、患者がこれらの刺激又は状況の１以上曝されると予想される場合に、治療薬をオンデマンドで投与することができる。オンデマンドの予防的治療は、患者を上記の刺激又は状況のいずれかにさらす前、途中、又は後に行うことができる。急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の徴候及び症状が認識される前に投与される限り、治療は予防的である。一部の実施形態では、オンデマンドの予防的治療は、患者を上記の刺激又は状況のいずれかにさらす前に行うことができる。一部の実施形態では、オンデマンドの予防的治療は、患者を上記の刺激又は状況のいずれかにさらしている間に行うことができる。一部の実施形態では、オンデマンドの予防的治療は、患者を上記の刺激又は状況のいずれかにさらした後に投与することができる。
上記のように、患者に、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド予防処置の一環として、式Ａの化合物を投与することができる。上記のように、この治療法は急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の可能性を低下させるものである。しかしながら、状況によっては、患者は依然として急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作に苦しむ可能性がある。したがって、本発明の実施形態は、上記のように、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド予防処置の一環として、式Ａの化合物を患者に投与することができ、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の症状を認識したときに式Ａの化合物のオンデマンド投与量を服用して、生じた場合に急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作を治療することをさらに含む。急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作のこれらのオンデマンド治療については上記で論じている。
したがって、一部の実施形態において、ブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）をオンデマンドで治療する方法であって、式Ａの化合物を必要とする患者に経口投与することを含み、式Ａの化合物をオンデマンドで経口投与することで、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の可能性を予防的に低下させ、さらに、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の症状を認識したときに、オンデマンドで式Ａの化合物を経口投与することを含む方法が提供される。
本発明の急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド治療のいずれかの一部の実施形態において、患者に、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作を治療するために、式Ａの化合物の単回投与量を投与することができる。本発明の急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド治療のいずれかの一部の他の実施形態では、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作を治療するために、患者に式Ａの化合物の複数投与量を投与することができる。例えば、オンデマンド治療は、第１の投与量を服用した時から開始して２４時間以内に２つの投与量の式Ａの化合物を投与することを含むことができる。あるいは、オンデマンド治療は、第１の投与量を服用した時から開始して２４時間以内に３つの投与量の式Ａの化合物を投与することを含むことができる。あるいは、オンデマンド治療は、第１の投与量を服用した時から開始して２４時間以内に４つの投与量の式Ａの化合物を投与することを含むことができる。複数の投与量を服用する場合、その投与量は、各投与量間の期間がほぼ等しくなるように、均等に間隔を設けることができ、例えば後続の投与量を、初回投与量の８時間後、１６時間後、２４時間後に服用する。
本明細書に記載の急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド予防処置のいずれかの一部の実施形態において、患者には、１日あたり２回の投与量を投与することができる。これらの２回投与量は、同時に、別個に、又は順次に投与することができる。一部の実施形態において、２回投与量は、１日中いつでも投与することができ、２つの投与量間の間隔は、患者に固有である。一部の実施形態において、第２の投与量は、第１の投与量から約２時間以内（より具体的には、第１の投与量から約１時間～２時間後）に投与することができる。一部の実施形態において、第２の投与量は、第１の投与量後約１～約４時間後（より具体的には、第１投与量後約１～３時間、約２～３時間、又は３時間～約４時間後）に投与することができる。一部の実施形態において、第２の投与量は、第１の投与量の約４時間～約１２時間後（より具体的には、第１の投与量の約４時間～約８時間、又は約６時間後）に投与することができる。一部の実施形態において、第２の投与量は、第１の投与量の約２時間～約６時間後（より具体的には、第１の投与量の続く約３時間～約６時間後）に投与することができる。一部の実施形態において、第２の投与量は、第１の投与量から約８時間以内（より具体的には、第１の投与量から約４時間～約８時間後）に投与することができる。一部の実施形態において、第２の投与量は、第１の投与量から約１２時間以内（より具体的には、第１の投与量から約８時間～約１２時間後）に投与することができる。一部の実施形態において、第２の投与量は、第１の投与量から約１６時間以内（より具体的には、第１の投与量から約１２時間～約１６時間後）に投与することができる。一部の実施形態において、第２の投与量は、第１の投与量から約２０時間以内（より具体的には、第１の投与量から約１６時間～約２０時間後）に投与することができる。一部の実施形態において、第２の投与量は、第１の投与量から約２４時間以内（より具体的には、第１の投与量から約２０時間～約２４時間後）に投与することができる。これらの実施形態において、２つの投与量のそれぞれは、６００ｍｇの式Ａの化合物であることができる。
本明細書に記載の急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド予防処置のいずれにおいても、患者には、１日当たり２回投与量で１日投与量を投与することができ、第２の投与量は第１の投与量の少なくとも約６時間後に投与することができる。患者には、１日当たり２回投与量で１日投与量を投与することができ、第２の投与量は、第１の投与量から約５～約７時間後に投与することができる。より具体的には、患者には、１日当たり２回投与量で１日投与量を投与することができ、第２の投与量は、第１の投与量から約６時間後に投与することができる。これらの実施形態において、２つの投与量のそれぞれは、６００ｍｇの式Ａの化合物であることができる。これらの６００ｍｇ投与量のそれぞれは、３００ｍｇの式Ａの化合物を含む２個の錠剤であることができる。
本明細書に記載の急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド予防処置のいずれかの一部の実施形態において、患者は、１日あたり３回投与量で１日投与量を投与することができる。これらの３回投与量は、同時に、別個に、又は順次に投与することができる。一部の実施形態において、３回投与量は、１日のいつでも投与することができ、３回投与量間の間隔は、患者に固有である。一部の実施形態において、第２及び第３の投与量は両方とも、第１の投与量から約４時間以内に投与することができる。より具体的には、第２の投与量は第１の投与量から約１～３時間後に投与することができ、第３の投与量は第１の投与量から約３～約４時間後に投与することができる。第２の投与量は、第１の投与量から約４及び約１２時間後に（より具体的には、第１の投与量から約４～約８時間、又は約６時間後）投与することができ、第３の投与量は、第２の投与量から約４～約１２時間後に（より具体的には、第２の投与量から約４～約８時間、又は約６時間後）投与することができる。さらにより具体的には、第２の投与量は第１の投与量から約２時間後に投与することができ、第３の投与量は、第１の投与量から約４時間後に投与することができる。一部の実施形態において、第２及び第３の投与量の両方を、第１の投与量の約８時間以内に投与することができる。より具体的には、第２の投与量は、第１の投与量から約３及～５時間後に投与することができ、第３の投与量は、第１の投与量から約７～約８時間後に投与することができる。さらにより具体的には、第２の投与量は、第１の投与量から約４時間後に投与することができ、第３の投与量は、第１の投与量から約８時間後に投与することができる。一部の実施形態において、第２及び第３の投与量は両方とも、第１の投与量の約１６時間以内に投与することができる。より具体的には、第２の投与量は、第１の投与量から約７～９時間後に投与することができ、第３の投与量は、第１の投与量から約１５～約１６時間後に投与することができる。さらにより具体的には、第２の投与量は、第１の投与量から約８時間後に投与することができ、第３の投与量は、第１の投与量から約１６時間後に投与することができる。これらの実施形態において、３つの投与量のそれぞれは、６００ｍｇの式Ａの化合物であることができる。
本明細書に記載の急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド予防処置のいずれにおいても、患者には、１日あたり３回の投与量で１日投与量を投与することができ、第２及び第３の投与量は、先行する投与量の少なくとも約６時間後に投与することができる。患者には、１日３回の投与量で１日投与量を投与することができ、第２の投与量は、第１の投与量から約５時間～約７時間後に投与することができ、第３の投与量は、第１の投与量から約１１～約１３時間後に投与することができる。より具体的には、患者には、１日３回の投与量で１日投与量を投与することができ、第２の投与量は、第１の投与量の約６時間後に投与することができ、第３の投与量は、第１の投与量の約１２時間後に投与することができる。これらの実施形態において、３つの投与量のそれぞれは、６００ｍｇの式Ａの化合物であり得る。これらの６００ｍｇ投与量のそれぞれは、３００ｍｇの式Ａの化合物を含む２個の錠剤であり得る。
例えば、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の可能性を予防的に低下させる必要性が継続的にある場合（例えば、上記のように、患者がＢＫ－ＡＥｎＨ発作が誘発されるのではないかと予測し続ける場合）、複数投与量を投与することができる。したがって、本発明のＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド治療は、第１の投与量を投与すること、及び第１の投与量を投与した後に急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の可能性を予防的に低下させる必要性が継続的にある場合に第２の投与量を投与することを含むことができる。本発明のＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド治療はまた、第１の投与量を投与すること、次に第１の投与量を投与した後に急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の可能性を予防的に低下させる必要性がある継続している場合に第２の投与量を投与すること、そして次に、第２の投与量を投与した後、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の可能性を予防的に低下させる必要性が継続している場合に第３の投与量を投与することを含むこともできる。各場合で、後続の各投与量は、同時に、別個に、又は順次に投与することができる。各場合で、後続の各投与量は、先行する投与量の少なくとも約６時間後（例えば、約６時間で）に投与することができる。各場合で、各投与量は、例えば化合物３００ｍｇを含む２個の錠剤として投与される、化合物６００ｍｇを含むことができる。
具体的には、本明細書に記載の急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド予防処置は、化合物６００ｍｇを含む第１の投与量（例えば、それぞれ化合物３００ｍｇを含む２錠として）を投与し、次に第１の投与量を投与した後に予防的に急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の可能性を低下させる必要がある場合に、化合物６００ｍｇを含む第２の投与量（例えば、それぞれ化合物３００ｍｇを含む２錠として）を投与することを含み得る。第２の投与量は、第１の投与量の少なくとも約６時間後（例えば、約６時間で）投与することができる。第２の投与量の後に急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の可能性を予防的に低下させる必要性が継続してある場合、本発明の急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド治療は、化合物６００ｍｇを含む第３の投与量を投与することを含み得る（例えば、それぞれ化合物３００ｍｇを含む２錠として）。第３の投与量は、第２の投与量の少なくとも約６時間後（例えば、約６時間で）に投与することができる。
本明細書に記載の急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作のオンデマンド予防処置は、２４時間に３回を超える投与量を投与しないことを含み得る（例えば、任意にそれぞれ化合物３００ｍｇを含む錠剤６個としての、化合物６００ｍｇを含む３回の投与量）。
ＢＫ－ＡＥｎＨの継続的かつ定期的な予防処置
本発明の一態様によれば、ブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）の治療方法であって、処置を必要とする患者に対して、式Ａの化合物を経口投与することを含み、式Ａの化合物は、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の可能性を予防的に低下させるために経口投与し、式Ａの化合物は定期的に患者に投与する方法を提供する。
したがって、本発明の一態様は、処置を必要とする患者に対して式Ａの化合物を経口投与することを含み、式Ａの化合物は急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の可能性を予防的に低下させるために経口投与し、式Ａの化合物は定期的に患者に投与するブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）の治療に使用するための式Ａの化合物を提供する。
「定期的に投与される」という用語は、効果的な治療を提供するために、式Ａの化合物を連続的に定期的間隔（例えば、週１回、週２回など）で投与することを意味するものである。医療専門家は、定期的（又は継続的）投与が何を意味するかを容易に理解するであろう。
一部の実施形態において、式Ａの化合物は、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作を予防するのに投与することができる。
一部の実施形態において、式Ａの化合物は、１日１回経口投与することができる。別の実施形態において、式Ａの化合物は、１日２回投与することができる。別の実施形態において、式Ａの化合物は、１日３回投与することができる。別の実施形態において、式Ａの化合物は、１日おきに投与することができる。
上記のように、ＢＫ－ＡＥｎＨの継続的かつ定期的な予防処置の一環として、式Ａの化合物を患者に投与することができる。上記のように、この治療法は急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の可能性を低下させる。しかしながら、状況によっては、患者は依然として急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作に苦しむ可能性がある。したがって、本発明の実施形態は、上記のように、ＢＫ－ＡＥｎＨの連続的かつ定期的予防処置の一環として、式Ａの化合物を患者に投与することができ、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の症状を認識したときに式Ａの化合物のオンデマンド投与量を服用して、生じた場合に急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作を治療することをさらに含む。急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作のこれらのオンデマンド治療については上記で論じている。
したがって、一部の実施形態において、ブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）を治療するための方法が提供され、当該方法は、式Ａの化合物を、それを必要とする患者に経口投与することを含み、式Ａの化合物を経口投与することで、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の可能性を予防的に低下させ、式Ａの化合物を患者に定期的に投与し、さらに、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の症状を認識した時にオンデマンドで式Ａの化合物を経口投与することを含む。
投薬
本明細書に記載の本発明の治療のいずれにおいても、式Ａの化合物は、治療上有効量で経口投与される。
一部の実施形態において、式Ａの化合物は、１日あたり約５ｍｇ～約２０００ｍｇの１日投与量で投与することができる。「１日投与量」とは、１日に投与される総量を意味する。より具体的には、式Ａの化合物は、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ（より具体的には６００ｍｇ）、１日あたり約８００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１４００ｍｇ（より具体的には１２００ｍｇ）、又は約９００ｍｇ～約１２００ｍｇの１日投与量で投与することができる。特定の実施形態では、１日投与量は３００ｍｇである。別の特定の実施形態において、１日投与量は６００ｍｇである。別の特定の実施形態において、１日投与量は９００ｍｇである。別の特定の実施形態において、１日投与量は１２００ｍｇである。別の特定の実施形態では、１日投与量は１８００ｍｇである。
１日投与量は、１回の単回投与量として投与したり、又はその日のうちに定期的に投与するために複数投与量に細分して投与したりすることができる。次に、各投与量を、単一の剤形として投与することも、複数の剤形に細分することもできる。例えば、１日１２００ｍｇの投与量は６００ｍｇの２つの小分けされた剤形として投与することができ、これらの小分け投与量のそれぞれは３００ｍｇの２つの小分け剤形として投与することができる。複数の投与量及び複数の剤形を用いる場合、これらは同時に、別個に又は順次に投与することができる。
一部の実施形態において、式Ａの化合物を含む各単一単位剤形は、式Ａの化合物約５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約７００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約７００ｍｇ、又は約５００ｍｇ～約７００ｍｇを含む。一部の実施形態において、式Ａの化合物を含む各単一単位剤形は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ又は約６００ｍｇを含む。
患者に投与される各投与量は、当該化合物６００ｍｇを含むことができ、これは、化合物３００ｍｇを含む２個の錠剤に細分することができる。
あるいは、各投与量は、当該化合物３００ｍｇを含むことができ、これは化合物３００ｍｇを含む錠剤１錠であることができる。
特定の実施形態では、患者には、１回投与量として投与される６００ｍｇの１日投与量を投与する。
別の特定の実施形態では、患者は１日投与量１２００ｍｇを投与され、それは２つの投与量として投与され、その場合、特に第２の投与量が第１の投与量の２～６時間後、好ましくは第１の投与量の約３～６時間後に投与される。
別の特定の実施形態において、患者には、１８００ｍｇの１日投与量を投与され、これは、３つの投与量として投与され、その場合、特に、第２の投与量は第１の投与量の２～８時間後に投与され（例えば、約２時間、４時間、約６時間、又は約８時間後）、第３の投与量は第１の投与量の約４時間～１６時間後に投与される（例えば、約４時間、約６時間、約８時間、約１２時間、又は約１６時間後）。
本発明の治療では、経口投与が関与する。本発明の治療のいずれにおいても、式Ａの化合物は、式Ａの化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む経口剤形として投与することができる。経口剤形は、錠剤又はカプセルの形態であり得る。一実施形態では、経口剤形は錠剤である。別の実施形態では、経口剤形はカプセルである。
本発明の治療は、２４時間の期間内に３回を超える投与量を投与しないことを含むことができる。具体的には、各投与量が化合物６００ｍｇを含む場合、それは、本発明の治療が、２４時間の期間内に１８００ｍｇを超える化合物を投与しないことを含み得ることを意味する。化合物６００ｍｇを含む各投与量が化合物３００ｍｇを含む２つの投与量（例えば錠剤）に細分される場合、本発明の治療は、２４時間の期間内に、それぞれ化合物３００ｍｇを含む六つ以下の投与量を投与することを含むことができ、各投与量は錠剤であることができる。
剤形は、希釈剤としての微結晶性セルロース、崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウム、結合剤としてのポリビニルピロリドン、及び任意に潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウムを含む錠剤であることができる。好ましい錠剤において、式Ａの化合物は、（ｉ）錠剤の総質量と比較して、少なくとも約４０重量％の錠剤（より具体的には、約４０重量％～約６０重量％）、（ｉｉ）錠剤の総質量と比較して、約２５重量％～約６０重量％の希釈剤（より具体的には、約２５重量％～約４０重量％）、（ｉｉｉ）錠剤の総質量と比較し、約１重量％～約１５重量％の崩壊剤（より具体的には約２重量％～約６重量％）、（ｉｖ）錠剤の総質量と比較して、約１重量％～約２０重量％の結合剤（より具体的には約２重量％～約５重量％）、及び存在する場合、（ｖ）錠剤の総質量と比較して、約０．１～約５重量％の潤滑剤（より具体的には約０．１重量％～約１．５重量％）を含む。その剤形は、化合物３００ｍｇを含む錠剤であることができる。
錠剤は、顆粒外希釈剤としての微結晶性セルロース、顆粒外崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウム、顆粒外結合剤としてのポリビニルピロリドン、及び／又は顆粒外潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウムを含む顆粒外賦形剤をさらに含むことができる。
本明細書に記載の剤形（例えば、錠剤）は、フィルムコーティングすることができ、そのフィルムコーティングは、ヒプロメロース、ラクトース・１水和物、二酸化チタン、及びトリアセチンのうちの１以上を含むことができる。
本発明の治療のさらなる詳細
本明細書に示されるように、式Ａの化合物は、急速に作用する。具体的には、式Ａの化合物は、血漿カリクレイン活性の強力なインヒビターであり、血漿カリクレイン、プレカリクレイン、ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）、及びＸＩＩａ因子（ＦＸＩＩａ）間の接触活性化系の正のフィードバックループを遮断するのに非常に有効である。本明細書で提供される薬物動態データ及び薬力学データは、これらの効果が式Ａの化合物の経口投与後すぐに示されることを実証している。したがって、本発明の治療は速効性であり、したがって、ＢＫ－ＡＥｎＨをオンデマンドで治療するのに特に適している。
上記のように、本発明の治療は、式Ａの化合物の濃度が血漿中で少なくとも５００ｎｇ／ｍＬである場合に特に有利である。式Ａの化合物少なくとも約６０ｍｇ（より具体的には、少なくとも約７０ｍｇ又は約８０ｍｇ）の投与量の投与後に、少なくとも５００ｎｇ／ｍＬの血漿濃度を観察することができる。
本発明による治療は、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の可能性を予防的に低下させること、及び／又は進行中の急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の重度を短くする（又は停止さえする）のに特に適したＨＫ（高分子量キニノゲン）開裂からの迅速な保護を提供する。本明細書に記載のように、本発明による治療ではまた、薬力学的効果が延長される。ＢＫ－ＡＥｎＨの治療に関連する式Ａの化合物の薬力学的効果には、上記のように急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作を引き起こし得るＨＫ開裂からの保護を提供することが含まれる。例えば、式Ａの化合物は、少なくとも（ｉ）血漿カリクレインを阻害すること、（ｉｉ）血漿プレカリクレイン開裂を低減すること、及び／又は（ｉｉｉ）ＸＩＩ因子からのＸＩＩａ因子の生成を低減することによって、ＨＫ開裂からの保護を提供することができる。
一部の実施形態において、本発明による処理は、投与後１時間以内に、特に式Ａの化合物の投与量が少なくとも約６０ｍｇ（具体的には、少なくとも約７０ｍｇ又は約８０ｍｇ、例えば約８０ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、又は約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、具体的には６００ｍｇ）である場合、ＨＫ（高分子キニノゲン）開裂からの保護を提供することができる。一部の実施形態において、本発明による処理は、投与量後４５分以内、又は投与量後３０分以内にＨＫ（高分子量キニノゲン）開裂からの保護を提供することができる。これらの実施形態において、ＨＫ（高分子キニノゲン）切断からの保護は、未処理血漿中のＨＫレベルを、処理血漿中、すなわち式Ａの化合物の投与量を受けた対象からの血漿中のＨＫレベルと比較し、次いで、血漿を硫酸デキストランで活性化して接触系を活性化することでＨＫ開裂を誘発することによって確認される。処理血漿中のＨＫレベルが未処理血漿中のＨＫレベルを上回っている場合、ＨＫは活性化血漿でのＨＫ開裂から保護されている。
本発明の一部の実施形態において、治療は、投与量後３０分以内に、特に式Ａの化合物の投与量が少なくとも約６０ｍｇ（より具体的には、少なくとも約７０ｍｇ又は約８０ｍｇ、例えば約８０ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、又は約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、具体的には６００ｍｇ）である場合に、血漿カリクレイン活性の少なくとも８０％を阻害することができる。本発明の一部の実施形態において、治療は、投与量後３０分以内に、特に式Ａの化合物の投与量が少なくとも約６０ｍｇ（より具体的には、少なくとも約７０ｍｇ又は約８０ｍｇ、例えば約８０ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、又は約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、具体的には６００ｍｇ）である場合に、血漿カリクレイン活性の少なくとも９０％を阻害することができる。本発明の一部の実施形態において、治療は、投与量後３０分以内に、特に式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の投与量が少なくとも約６０ｍｇ（より具体的には、少なくとも約７０ｍｇ又は約８０ｍｇ、例えば約８０ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、又は約４００ｍｇ～約６００ｍｇ）である場合に、血漿カリクレイン活性の少なくとも９５％を阻害することができる。血漿カリクレイン活性の阻害が言及される実施形態において、血漿カリクレイン活性の阻害は、当業界で公知の手順により、蛍光発生基質（例えば、（ＨＤ－Ｐｒｏ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－ＡＦＣ；Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）による時間依存性加水分解によって決定される。これらの実施形態において、血漿カリクレイン活性の阻害は、式Ａの化合物の投与量を服用し、続いてそれが硫酸デキストランで活性化されてＢＫ－ＡＥｎＨの状況を模倣している（ｅｍｕｌａｔｅ）対象者から得られる血漿において確認される。
本発明の一部の実施形態において、式Ａの化合物の治療上有効な濃度は、投与量後２０分以内に達成され得る。
本発明の一部の実施形態において、式Ａの化合物のＴｍａｘは、投与後３０分～３時間、好ましくは投与後３０分～２時間であることができる。
本発明の一部の実施形態において、治療は、投与量後少なくとも４５分～２時間の期間にわたり、特に式Ａの化合物の投与量が１００ｍｇ～２００ｍｇ（好ましくは１６０ｍｇ）である場合、血漿カリクレイン活性の少なくとも９０％を阻害することができる。一部の実施形態において、治療は、投与量後少なくとも２０分～４時間の期間にわたり、特に式Ａの化合物の投与量が１００ｍｇ～２００ｍｇ（好ましくは１６０ｍｇ）である場合に、血漿カリクレイン活性の少なくとも９０％を阻害することができる。一部の実施形態において、治療は、投与量後少なくとも３０分～１０時間の期間にわたり、特に式Ａの化合物の投与量が３００ｍｇ～８００ｍｇ（好ましくは６００ｍｇ）である場合に、血漿カリクレイン活性の少なくとも９０％を阻害することができる。一部の実施形態において、治療は、投与量後少なくとも２０分～６時間の期間にわたり、特に式Ａの化合物の投与量が３００ｍｇ～８００ｍｇ（好ましくは６００ｍｇ）である場合に、血漿カリクレイン活性の少なくとも９５％を阻害することができる。一部の実施形態において、治療は、投与量後少なくとも２０分～６時間の期間にわたり、特に式Ａの化合物の投与量が３００ｍｇ～８００ｍｇ（好ましくは６００ｍｇ）である場合に、血漿カリクレイン活性の少なくとも９９％を阻害することができる。やはり、これらの実施形態において、血漿カリクレイン活性の阻害は、式Ａの化合物の投与量を服用し、続いてそれが硫酸デキストランで活性化されてＢＫ－ＡＥｎＨの状況を模倣している（ｅｍｕｌａｔｅ）対象者から得られる血漿において確認される。
一部の実施形態において、ＢＫ－ＡＥｎＨの治療に関連する式Ａの化合物の薬力学的効果は、投与量後少なくとも１２時間にわたり、特に式Ａの化合物の投与量が３００ｍｇ～８００ｍｇ（好ましくは６００ｍｇ）である場合に維持され得る。一部の実施形態において、治療は、投与後少なくとも１０時間、特に式Ａの化合物の投与量が１００ｍｇ～２００ｍｇ（好ましくは１６０ｍｇ）である場合に、血漿カリクレイン活性の少なくとも５０％を阻害することができる。これらの実施形態において、薬力学的効果は、少なくとも（ｉ）血漿カリクレインの阻害、（ｉｉ）血ＨＫ開裂からの保護／ＨＫ開裂の低減、（ｉｉｉ）ＸＩＩ因子開裂によるＸＩＩａ因子の発生からの保護（若しくはそれの低減）及び／又は（ｉｖ）血漿プレカリクレイン開裂による血漿カリクレインの生成からの保護（若しくはそれの低減）を意味する。したがって、本発明による治療は、速効性かつ十分に長い期間にわたって強力（例えば、阻害性）であるため、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の有利に有効な治療である好適な候補である。
上記のように、本発明の処置のいずれにおいても、式Ａの化合物は、血漿カリクレインを阻害することができる。
本発明の治療のいずれかにおいて、特に、少なくとも約６０ｍｇ（より具体的には、少なくとも約７０ｍｇ又は約８０ｍｇ、例えば、約８０ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、又は約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、具体的には６００ｍｇ）の式Ａの化合物の投与後、式Ａの化合物は、ＸＩＩａ因子を生成するＸＩＩ因子の開裂を阻害することができる。本発明の治療のいずれかにおいて、特に、少なくとも約６０ｍｇ（より具体的には、少なくとも約７０ｍｇ又は約８０ｍｇ、例えば、約８０ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、又は約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、具体的には６００ｍｇ）の式Ａの化合物の投与後、式Ａの化合物は、血漿プレカリクレインが開裂して血漿カリクレインとなることを阻害することができる。本発明の治療のいずれかにおいて、特に、少なくとも約６０ｍｇ（より具体的には、少なくとも約７０ｍｇ又は約８０ｍｇ、例えば、約８０ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、又は約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、具体的には６００ｍｇ）の式Ａの化合物の投与後、式Ａの化合物は、投与後最長６時間の接触系活性化の阻害（例えば、遮断）をもたらすことができる。一部の実施形態において、少なくとも約６０ｍｇ（より具体的には、少なくとも約７０ｍｇ又は約８０ｍｇ、例えば、約８０ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、又は、約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、具体的には６００ｍｇ）の投与量を投与した場合、接触系活性化を、投与後少なくとも６時間、例えば６時間～１２時間又は１８時間にわたって阻害（例えば、遮断）することができる。
図面
図面において、「化合物」という用語は、式Ａの化合物を意味する。
実施例１で生成された式Ａの化合物の粉末Ｘ線回折パターンである。 硫酸デキストラン（ＤＸＳ）活性化希釈血漿中の式Ａの化合物及びＣ１インヒビターＣ１－ＩＮＨの血漿カリクレイン阻害活性を示すアッセイ結果である。 ＤＸＳ活性化未希釈血漿中の式Ａの化合物及びＣ１インヒビター（Ｃ１－ＩＮＨ）の血漿カリクレイン阻害活性を示すアッセイ結果である。 ＤＸＳ活性化希釈血漿中の式Ａの化合物及びＣ１－ＩＮＨの血漿カリクレイン阻害活性を比較するアッセイ結果である。 前活性化された未希釈のヒト血漿への添加後の式Ａの化合物及びＣ１－ＩＮＨの阻害活性を比較するアッセイ結果である。データは、ｎ＝３実験の経時的な全蛍光（蛍光単位）平均±ＳＥＭとして表されている。 八つの単回漸増用量コホートからの絶食対象者における、投与後０～２４時間の式Ａの化合物の血漿濃度を示すアッセイ（生物分析）結果である。 図４Ａに示されているアッセイ（生物分析）結果から求めたＣｍａｘ値の表である。 コホート６～８（１６０ｍｇ、３００ｍｇ、及び６００ｍｇ）のＤＸＳ活性化未希釈血漿における血漿カリクレイン活性を示すアッセイ結果である。 コホート８（６００ｍｇ用量）からの対象者における未希釈血漿中の式Ａの化合物の平均血漿カリクレイン活性及び平均血漿濃度を示すアッセイ結果である。 式Ａの化合物の６００ｍｇ用量の投与を受けた対象者のＤＸＳ活性化未希釈血漿における接触系活性化時の触媒活性における遅延時間を示す平均蛍光動態測定値を示すアッセイ結果である。 触媒活性化後０～５分の図６Ａの拡大図である。 コホート６～８（１６０ｍｇ、３００ｍｇ、及び６００ｍｇ）のＤＸＳ活性化未希釈血漿における投与後の選択された時点での平均パーセントＨＫ保護を示すアッセイ結果、及び免疫ブロットデータの代表的ＷＥＳゲル画像である。 コホート８（６００ｍｇ）の投与後の選択された時点での、ＤＸＳ活性化ＨＫ開裂に対する式Ａの化合物の効果を示すアッセイ結果及び免疫ブロットデータの代表的ＷＥＳゲル画像である。 コホート８（６００ｍｇ）の投与後の選択された時点での、ＤＸＳ活性化血漿プレカリクレイン（ＰＰＫ）開裂に対する式Ａの化合物の効果を示すアッセイ結果、及び免疫ブロットデータの代表的ＷＥＳゲル画像である。 コホート８（６００ｍｇ）の投与後の選択された時点での、ＦＸＩＩａのＤＸＳ活性化生成に対する式Ａの化合物の効果を示すアッセイ結果、及び免疫ブロットデータの代表的ＷＥＳゲル画像である。 ＨＫ、ＦＸＩＩａ、ＰＰＫ分析用に選択された時点での、コホート８（６００ｍｇ）における投与後のさまざまな段階での式Ａの化合物の血漿濃度の効果を示すアッセイ（生物分析）結果である。 ＤＸＳ活性化未希釈血漿中の式Ａの化合物の血漿カリクレイン阻害活性に対して有意な食物効果を全く示さないアッセイ結果である。 ウエスタンブロッティングを使用して決定されたＢＫ－ＡＥｎＨ未希釈全血漿におけるＨＫの硫酸デキストラン活性化開裂の時間経過を示すアッセイ結果、及び代表的ブロット画像である。 ウエスタンブロッティングを使用して決定されたＢＫ－ＡＥｎＨ未希釈全血漿におけるＨＫの硫酸デキストラン活性化開裂の時間経過を示すアッセイ結果、及び代表的ブロット画像である。 硫酸デキストラン活性化健常対照血漿及びＨＡＥ血漿中の全長ＨＫレベルに対する式Ａの化合物の用量応答を示すアッセイ結果、及び代表的なＷＥＳシステムゲル画像である。 硫酸デキストラン活性化健常対照血漿及びＨＡＥ血漿中の全長ＨＫレベルに対する式Ａの化合物の用量応答を示すアッセイ結果、及び代表的なＷＥＳシステムゲル画像である。 現在進行中の２相試験からの予備的な薬物動態データである。 Ｉ相複数回投与試験における４つのコホートの経時的な平均血漿濃度である。 Ｉ相複数回投与試験における４つのコホートの経時的な平均血漿濃度（片対数スケール）である。
本明細書で提供される実施形態は、下記の実施例を参照することにより、より完全に理解できる。これらの実施例は、本明細書で提供される治療を説明するものであるが、決して限定的なものではない。実際、本発明の範囲は、特許請求の範囲によって定義される。
ある種の特定の実施形態の例が本明細書で提供されているが、各種の変更及び改変を行うことができることは当業者には明らかであろう。このような改変も、添付の特許請求の範囲内に含まれるものである。
一般的な実験の詳細
下記の実施例では、以下の略語及び定義を用いる。
Figure 2022537913000002
別断の断りがない限り、すべての反応は窒素雰囲気下で実施した。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラムは、重水素溶媒を基準として、室温で、Ｂｒｕｋｅｒ（４００ＭＨｚ）又はＪＥＯＬ（４００ＭＨｚ）分光計で記録した。
分子イオンは、１３分間かけて１０％から９０％０．１％ＨＣＯ２Ｈ／ＭｅＣＮから０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏへの直線勾配、流量１．５ｍＬ／分でＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｓｐｅｅｄｒｏｄ ＲＰ－１８ｅカラム、５０×４．６ｍｍを使用して、又はＡｇｉｌｅｎｔ、Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ、酸性、４分間かけての５％から９５％ＭｅＣＮ／水を使用して行ったＬＣＭＳを使用して取得した。Ｔｈｅｒｍｏｆｉｎｎｉｇａｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＬＣシステムと組み合わせてエレクトロスプレーイオン化を行うＴｈｅｒｍｏｆｉｎｎｉｇａｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＭＳＱ質量分析計を使用してデータを収集した。
あるいは、下記に示す０．１体積％ギ酸水溶液［溶離液Ａ］；ＭｅＣＮ［溶離液Ｂ］；流量０．８ｍＬ／分、サンプル間の平衡時間１．５分、勾配を用いるＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８（２．７μｍ、３．０×５０ｍｍ）カラムを使用して実行されるＬＣＭＳを使用して行ったＬＣＭＳを用いて分子イオンを取得した。質量検出は、ＡＰＩ ２０００質量分析計（エレクトロスプレー）で行った。
勾配：
Figure 2022537913000003
生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した場合、「シリカ」とは、クロマトグラフィー、０．０３５～０．０７０ｍｍ（２２０～４４０メッシュ）（例：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０）、及び最大約６９ｋＰａ（１０ｐｓｉ）の窒素加圧加速カラム溶離用のシリカゲルを指す。逆相分取ＨＰＬＣ精製は、Ｗａｔｅｒｓ２９９６フォトダイオードアレイ検出器を使用して代表的には２０ｍＬ／分の流量でＷａｔｅｒｓ２５２５バイナリ勾配ポンプシステムを使用して行った。
すべての溶媒と市販の試薬は、入荷時のままの状態で使用した。
化学名は、ＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ＳｙｓｔｅｍｓからのＩＳＩＳ Ｄｒａｗパッケージの一部として提供されるＡｕｔｏｎｏｍソフトウェア、又はＭａｒｖｉｎＳｋｅｔｃｈのコンポーネント若しくはＩＤＢＳ Ｅ－ＷｏｒｋＢｏｏｋのコンポーネントとして提供されるＣｈｅｍａｘｏｎソフトウェアなどの自動ソフトウェアを使用して作成したものである。
Ｘ線粉末回折パターンは、Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｘ－Ｐｅｒｔ ＭＰＤ回折計で収集し、別断の断りがない限り、下記の実験条件（方法Ａ）を使用して解析した。
管陽極：Ｃｕ
ジェネレータ電圧：４０ｋＶ
管電流：４０ｍＡ
波長α１：１．５４０６Å
波長α２：１．５４４４Å
開始角度［２θ］：４
終了角度［２θ］：４０
連続走査
分析下のサンプル約２ｍｇを、ＸＲＰＤゼロバックグラウンド単一傾斜切削シリカ（ｓｉｎｇｌｅ ｏｂｌｉｑｕｅｌｙ ｃｕｔ ｓｉｌｉｃａ）サンプルホルダーに穏やかに押しつけた。次に、サンプルを分析のために回折計に載置した。
実施例１－式Ａの化合物の調製
Ａ．１－（４－ヒドロキシメチル－ベンジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン
４－（クロロメチル）ベンジルアルコール（５．０ｇ、３１．９３ｍｍｏｌ）をアセトン（１５０ｍＬ）に溶解させた。２－ヒドロキシピリジン（３．６４ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３．２４ｇ、９５．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロロホルムに取った（１００ｍＬ）。この溶液を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）、溶離液３％ＭｅＯＨ／９７％ＣＨＣｌ３により精製して、１－（４－ヒドロキシメチル－ベンジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（５．３０ｇ、２４．６２ｍｍｏｌ、収率７７％）と同定される白色固体を得た。
［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２３８。
Ｂ．１－（４－クロロメチル－ベンジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン
１－（４－ヒドロキシメチル－ベンジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（８．４５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、脱水ＤＣＭ（８０ｍＬ）及びトリエチルアミン（７．６６ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却した。メタンスルホニルクロリド（３．９５ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴中で１５分間撹拌した。氷浴を外し、室温で終夜撹拌を続けた。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。水層をさらにＤＣＭ（５０ｍＬで２回）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、１－（４－クロロメチル－ベンジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オンを淡黄色固体として得た（８．６５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、収率９３％）。
［ＭＨ］＋＝２３４．１。
Ｃ．メチル３－（メトキシメチル）－１－（４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
炭酸カリウム（５１９ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を、メチル３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（３２０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３１８４９６－６６－１（ＷＯ２０１２／００９０９に記載の方法に従って合成））及び１－（４－（クロロメチル）ベンジル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（５２７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に加え、６０℃で終夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に減量した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、２つの位置異性体を得た。カラムからの第２の異性体を回収して、メチル３－（メトキシメチル）－１－（４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（３７８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率５３．７％）を無色のガム状物として得た。
［ＭＨ］＋＝３６８．２。
Ｄ．３－（メトキシメチル）－１－（４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３－（メトキシメチル）－１－（４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（３．７７ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）に、２Ｍ ＮａＯＨ溶液（１５．３９ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に減量して、３－（メトキシメチル）－１－（４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１．２２ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、収率３３．６％）を白色粉末として得た。
［ＭＨ］＋＝３５４．２。
Ｅ．３－フルオロ－４－メトキシ－ピリジン－２－カルボニトリル
大きいマイクロ波バイアル中、シアン化銅（Ｉ）（１．３０４ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）を、２－ブロモ－３－フルオロ－４－メトキシピリジン（１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応バイアルを密封し、加熱して１００℃として１６時間経過させた。反応混合物を水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた粘稠懸濁液を超音波処理し、追加の水（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）を加え、超音波処理を行って、沈殿固体を砕いた。合わせた層をセライト層で濾過し、有機層を単離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物３－フルオロ－４－メトキシ－ピリジン－２－カルボニトリルと同定された淡緑色固体を得た（１００ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ、収率１２％）。
Ｆ．（３－フルオロ－４－メトキシ－ピリジン－２－イルメチル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
３－フルオロ－４－メトキシ－ピリジン－２－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を脱水メタノール（１０ｍＬ、２４７ｍｍｏｌ）に溶かし、塩化ニッケル・６水和物（１４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２５５ｍｇ、１．１５７ミリモル）を加えた。得られた淡緑色溶液を氷塩浴で冷却して－５℃とし、次に水素化ホウ素ナトリウム（１５３ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を、反応温度を約０℃に維持しながら少量ずつ加えた。深褐色溶液を０℃で撹拌し、ゆっくりと昇温させて室温とし、次に室温で３時間撹拌した。反応混合物を４０℃で蒸発乾固させて黒色の残留物を得て、それをＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄した。乳濁液が形成されたので、有機相を、相分離カートリッジを介して分離し、濃縮した。得られた粗液体をＥｔＯＡｃ／イソ－ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３－フルオロ－４－メトキシ－ピリジン－２－イルメチル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを透明黄色油状物として得た（１０８ｍｇ、収率６２％）。
［ＭＨ］＋＝２５７。
Ｇ．Ｃ－（３－フルオロ－４－メトキシ－ピリジン－２－イル）－メチルアミン塩酸塩
（３－フルオロ－４－メトキシ－ピリジン－２－イルメチル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１０８ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１ｍＬ）に取り、次にＨＣｌ（６Ｎイソプロピルアルコール中溶液）（１ｍＬ、０．５７８ｍｍｏｌ）を室温で加え、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、次にエーテルで摩砕し、超音波処理し、次にデカンテーションして、Ｃ－（３－フルオロ－４－メトキシ－ピリジン－２－イル）－メチルアミン塩酸塩と同定されたクリーム色固体（７５ｍｇ、収率５５％）を得た。
［ＭＨ］＋＝１５７。
実施例１ａ－Ｎ－［（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル］－３－（メトキシメチル）－１－（｛４－［（２－オキソピリジン－１－イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール－４－カルボキサミド（式Ａの化合物）
３－（メトキシメチル）－１－（４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（８２５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びＣ－（３－フルオロ－４－メトキシ－ピリジン－２－イル）－メチルアミン塩酸塩（４５０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却しながらＤＣＭに溶かした。１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６２７．０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３７８．８ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６３ｍＬ、１１８２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、混合物を昇温させて室温とし、撹拌を２０時間続けた。クロロホルム（５０ｍＬ）を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、減圧下に減量した。粗取得物を、メタノール／ＤＣＭで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を真空下に除去し、得られた固体をジエチルエーテルで摩砕した。得られた固体を濾過により回収して、式Ａの化合物を得た。
［ＭＨ］＋＝４９２．０。
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．４１（３Ｈ、ｓ）、４．０３（３Ｈ、ｓ）、４．６５（２Ｈ、ｓ）、４．７２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．２４（２Ｈ、ｓ）、５．３７（２Ｈ、ｓ）、６．４４（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１．４、６．８Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１８－７．２２（１Ｈ、ｍ）、７．３１－７．３８（４Ｈ、ｍ）、７．５６－７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．９、７．１Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、ｓ）、８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）ｐｐｍ。
上記の手順から得られた式Ａの化合物のＸＲＰＤディフラクトグラムを図１に示している。
ピーク位置表：
Figure 2022537913000004
実施例２－式Ａの化合物を含む剤形の調製
混合及びローラー圧縮
装置：Ｆｒｅｕｎｄ Ｖｅｃｔｏｒ ＴＦＣ Ｌａｂ Ｍｉｃｒｏローラーコンパクター及び造粒機（ローラーコンパクターと造粒機は別個の物品である。）。装置パラメータは下記の通りである。
Figure 2022537913000005
方法
２つの錠剤製剤（錠剤Ａ及びＢ）を、以下の方法に従って、３０ｇのブレンド規模で調製して、以下に示す量の成分を有する錠剤を製造した。
Figure 2022537913000006
各錠剤について、３４ｒｐｍでＴｕｒｂｕｌａ Ｂｌｅｎｄｅｒを使用して、ガラス容器内のローラーコンパクターの範囲に適したスケールで粒内成分を３５５μｍ篩に通すことによってブレンドを調製した。次に、上記のパラメータを使用して、ブレンドをローラーコンパクターに通した。製造されたリボンを、適切なサイズの容器に回収した。次に、回収されたリボンを１ｍｍ篩が固定された造粒機にかけ、得られた顆粒をさらに下流の処理のために回収した。
打錠
装置：ＲＩＶＡ Ｍｉｎｉシングルステーションタブレットプレス。装置のパラメータを以下に示す。
Figure 2022537913000007
続いて、顆粒をそれらの顆粒外賦形剤とそれぞれ混合した。顆粒外賦形剤は、３４ｒｐｍでＴｕｒｂｕｌａ Ｂｌｅｎｄｅｒを使用してガラス容器内の３５５μｍ篩を通して篩分けすることによって調製した。次に、標的錠剤重量を分配し、手動で圧縮して錠剤とした。錠剤Ａは７．２～８．８ｋＮの圧縮力で圧縮した。錠剤Ｂは６．９～７．７ｋＮの圧縮力で圧縮した。
錠剤は堅牢であることがわかった。その後、錠剤Ａ及びＢを長期安定性試験に提出した。
上記の方法による錠剤の製造は、約６０分のローラー圧縮時間で１８０ｇにスケーリングした。
実施例３－式Ａの化合物とＣ１インヒビター（Ｃ１－ＩＮＨ）との比較
目的：血漿中のカリクレインキニン系を制御する上で最適な効力に寄与する式Ａの化合物の生化学的及び生物物理学的特性を確認すること。次に、これらの特性をＣ１－ＩＮＨと比較する。
方法：
イン・ビトロでの血漿カリクレイン阻害活性を、標準的な公開された方法を使用して求めた（例えば、Ｊｏｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｔｉｓｓ． Ｒｅａｃ． １９８６， ８， １８５；Ｓｈｏｒｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９２， ４３， １２０９；Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． Ｈｏｐｐｅ－Ｓｅｙｌｅｒ， １９９２， ３７３， １０２５）。ヒト血漿カリクレイン（Ｐｒｏｔｏｇｅｎ）を、蛍光発生基質Ｈ－ＤＰｒｏ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－ＡＦＣ及び各種濃度の試験化合物とともに２５℃でインキュベートした。残留酵素活性（反応の初速度）を、４１０ｎｍでの吸光度の変化を測定することによって求め、試験化合物のＩＣ５０値を求めた。
酵素インヒビター複合体の形成速度（Ｋｏｎ）を、蛍光発生基質及びある濃度範囲のインヒビターを含む溶液と急速に混合した精製ＰＫａを用いて求めた。次に、阻害の時間依存的確立を用いて、各インヒビター濃度についての酵素－インヒビター複合体の形成速度を計算した。阻害率対インヒビター濃度をプロットすることによってＫｏｎを計算した。表１のデータはμＭ－１秒－１で提供されたものである。
硫酸デキストラン活性化（ＤＸＳ、Ｓｉｇｍａ；１０μｇ／ｍＬ）血漿（１：４希釈又は未希釈、ＶｉｓｕＣｏｎ－Ｆ対照血漿、Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）におけるＰＫａの触媒活性を、蛍光発生基質の時間依存性加水分解によって求めた。ＩＣ５０及び効力を求めるため、式Ａの化合物又はＣ１－ＩＮＨ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｅ０５１８）を、血漿へのＤＸＳの添加前（図２Ａ及び２Ｂ）又は添加後（図３Ａ）に加えた。
非希釈血漿中でのＨＫのＤＸＳ活性化開裂を、３００ｎＭ ＰＫａインヒビターの非存在下又は存在下で行い、７．５％Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ ＴＧＸ Ｐｒｅｃａｓｔゲル（Ｂｉｏｒａｄ）を用いるＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル電気泳動によって定量した。Ｉｍｍｕｎｏｂｉｌｏｎ－ＦＬ ＰＶＤＦ膜への転写を行った。ＬＩＣＯＲ撮像システムを用いて画像解析を行った。従来のイムノブロッティングのために、マウスモノクローナル抗ＨＫ抗体（ＭＡＢ１５６９２、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いた。データは、非活性化血漿中のＨＫレベルと比較したＤＸＳとの２０分間のインキュベーション後に残っているＨＫの％として表した（表１）。
「Ｒａｐｉｄ Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ Ｄｉａｌｙｓｉｓ」システム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して血漿遊離画分を求め、試験化合物を未希釈ヒト血漿中５μＭで調製し、リン酸緩衝液に対して３７℃で５時間透析した。透析装置の２つのチャンバに分配された化合物の定量を、ＬＣＭＳ／ＭＳを介して実施した。血漿タンパク質に結合していない化合物の割合を、全体の％として表した。
前活性化された血漿の酵素活性を阻害する化合物の能力を、ＤＸＳ刺激後の化合物の添加によって評価した。血漿の小分けサンプル（２０μＬ）を、１，３００ｍＭ蛍光発生基質（Ｈ－ＤＰｒｏ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－ＡＦＣ）を含む２．５μＬ溶液及び血漿カリクレイン－キニン経路の活性化因子として作用する硫酸デキストラン（ＤＸＳ；１００μｇ／ｍＬ）の２．５μＬ溶液と混合した。１６分間にわたって基質開裂によって基質から放出される蛍光の蓄積をモニタリングすることによって、酵素活性を直ちに測定した。ＤＸＳ添加から３．５分後に、インヒビター又は水対照５μＬを各ウェルに添加した。化合物は、３００、１０００、及び３０００ｎＭの濃度で調べた。濃度３０００ｎＭのＣ１－ＩＮＨ及びビヒクル対照も含めた。データを図３Ｂに提供している。
結果：
図２に示すように、蛍光発生基質を使用したアッセイでは、式Ａの化合物は、外因的に添加した希釈血漿中のＣ１－ＩＮＨ（図２Ａ）及び非希釈血漿（図２Ｂ）と比較して、それぞれ１７倍及び２０倍の効力を有するＰＫａの非常に強力なインヒビターであるように見える。
表１は、この実施例で調べた療法の生化学的プロファイルを示す表である。
Figure 2022537913000008
図３Ａは、ＤＸＳで活性化された血漿（１：４希釈）中の血漿カリクレイン活性に対する２つのインヒビター（式Ａの化合物及びＣ１－ＩＮＨ）の効果の比較を示している。ＤＸＳの添加後約１００秒で、両方のインヒビターをそれらのＩＣ５０の１０倍の濃度で血漿に加えた。
図３Ｂは、血漿の活性化後の式Ａの化合物の添加が、Ｃ１－ＩＮＨのより遅い作用と比較して、酵素活性の迅速かつ用量依存的な阻害を引き起こすことを示している。
表２は、上記のイン・ビトロ血漿カリクレインアッセイに関する文献法を使用した、ヒト単離酵素に対する式Ａの化合物の効力及び選択性を示している。
Figure 2022537913000009
実施例４－健常男性におけるＩ相単回投与漸増試験及び化合物の食物効果
目的：健常成人男性での１相単回投与漸増試験のサンプルにおいて、血漿カリクレイン触媒活性及びＨＫ開裂のエクス・ビボ全血漿アッセイを使用して、経口投与した場合の式Ａの化合物の薬力学的（ＰＤ）効果を評価すること。さらに、１つの目的は、経口投与された場合の式Ａの化合物の安全性、耐容性及び薬物動態（ＰＫ）効果を調査することであった。
方法
この試験は、食物効果及びカプセル／錠剤製剤についての無作為化、二重盲検、プラシーボ対照の単回投与漸増（ＳＡＤ）及び交差試験であった。
健常男性参加者６４名（ｎ＝６アクティブ、コホートあたり２プラシーボ、８ＳＡＤコホート）に、カプセルでの式Ａの化合物の単回漸増用量：５、１０、２０、４０、８０、１６０、３００、又は６００ｍｇを投与した。
カプセル及び錠剤製剤の交差試験で、参加者８名に式Ａの化合物１００ｍｇを投与した。
参加者１２名に、食品効果交差試験で６００ｍｇの式Ａの化合物を投与した。
薬物動態（ＰＫ）及びＰＤ評価用のサンプルを、４８時間にわたり繰り返し間隔で採取した。
ＰＫ評価に使用される血漿サンプルを、バリデーション済み液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣＭＳ／ＭＳ）法を使用して分析した。
蛍光酵素アッセイ及びキャピラリーベースのＨＫ開裂イムノアッセイを用いて、硫酸デキストラン（ＤＸＳ）刺激未希釈血漿で、ＰＤ測定値を求めた。
式Ａの化合物相１試験からのＤＸＳ刺激（Ｓｉｇｍａ；１０μｇ／ｍＬ）血漿サンプルにおけるＰＫａの触媒活性を、当試験のすべての部分からのすべてのサンプルにおける蛍光発生基質の時間依存性加水分解によって求めた。
ＤＸＳ刺激血漿中に検出可能なアミド分解酵素活性が現れるまでの時間（遅延時間）を、触媒活性アッセイから計算した。Ｓｐａｒｋ（Ｔｅｃａｎ）蛍光光度計の使用に基づく血漿中の触媒活性の速度の検出感度は、１ΔＦユニット／秒に達する蛍光の増加である。
未希釈血漿中のＨＫのＤＸＳ刺激開裂を、モノクローナル抗ＨＫ抗体及び化学発光ベースの検出を使用するＷｅｓ Ｓｙｓｔｅｍ（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）でのキャピラリーベースのイムノアッセイによって定量した。ＳＡＤ相からの選択されたサンプルにおいて、４℃でのＤＸＳ（６．２５μｇ／ｍＬ）との接触系活性化によって、未希釈クエン酸ヒト血漿における血漿カリクレイン介在ＨＫ開裂を誘発した。
血漿プレカリクレイン及びＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）のＤＸＳ刺激開裂を、同様にＷｅｓ Ｓｙｓｔｅｍ（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）でのキャピラリーベースのイムノアッセイによって定量した。
結果：
図４Ａは、投与後０～２４時間の式Ａの化合物の血漿濃度を示している。見てわかるように、経口投与された場合、式Ａの化合物は、５ｍｇ～６００ｍｇの被験用量範囲にわたって急速かつ用量依存的な血漿曝露を達成した。図４Ａは濃度曲線を示し、図４Ｂは各ＳＡＤコホートのＣｍａｘを示している。式Ａの化合物はカプセル製剤として投与され、対象は絶食状態にあった。
図５Ａは、コホート６、７、及び８のサンプルで実行された活性化未希釈血漿の酵素アッセイを示している。１６０ｍｇ以上の用量は、コホート６の場合４５分～２時間にわたり、コホート７の場合２０分～４時間にわたり血漿カリクレイン触媒活性の９０％を超える平均阻害を示した。用量６００ｍｇ（コホート８）は、投与後３０分～６時間にわたり血漿カリクレイン触媒活性の＞９０％の阻害、及び１０時間にわたり＞５０％の阻害を提供した（図５Ｂ）。
未希釈血漿酵素アッセイからの動的蛍光測定値を、アッセイ進行曲線としてプロットすることができる（図６Ａ及び６Ｂ）。これらの曲線は、式Ａの化合物が酵素活性に対して阻害効果を有するだけでなく、接触系活性化時に触媒活性が現れるまでの時間（遅延時間）を増加させることを強調している。投与後の初期の時点では、血漿サンプルは、強力な活性化因子ＤＸＳによる長期活性化の後でも、検出可能な触媒活性を示さなかった。この試験では、被験者には錠剤製剤で用量６００ｍｇで投与を行った。
図７は、ＤＸＳ活性化未希釈血漿（ＳＡＤコホート６（１６０ｍｇ）、７（３００ｍｇ）、及び８（６００ｍｇ））での平均ＨＫ保護パーセントを示している。図示のように、式Ａの化合物の３つ全ての用量が、一定期間にわたり９０％を超える血漿カリクレイン触媒活性を阻害することができた。これらのＰＤ効果の持続時間は用量に比例していた。式Ａの化合物は、６００ｍｇの単回投与後少なくとも１０時間にわたり未希釈血漿中でＤＸＳ活性化開裂からＨＫを保護することが示されている。
図７において、投与前（Ｐ－Ｄ）と比較して６００ｍｇの式Ａの化合物を投与されたコホート８の被験者１名からの二連の未希釈血漿サンプル＋／－ＤＸＳ活性化で、代表的なＷＥＳシステムのゲル画像を得た。
図７において、コホート６～８の選択された時点での未希釈血漿サンプルのＤＸＳ活性化後に、ＨＫ開裂を評価した。データは、平均±ＳＥＭ、ｎ＝６として表している。
式Ａの化合物が血漿カリクレイン及びＸＩＩａ因子の生成も減少させたか否かを評価するため、イムノアッセイを用いて、カプセルで経口投与した６００ｍｇの投与前及び投与後最長１２時間のＤＸＳ活性化血漿中の接触系タンパク質のレベルを定量した。これらのアッセイの結果を図８～１１に示しており、その結果は、式Ａの化合物がＨＫ開裂を減少させるだけでなく、ＰＰＫ開裂も減少させ、ＦＸＩＩａの生成も減少させることを示している。これらの結果は、式Ａの化合物が、ＦＸＩＩのＰＫａ刺激活性化が介在する正のフィードバックループの中断を介して、接触活性化系を阻害することを示唆している。
図１２は、摂食及び絶食状態で提供された６００ｍｇ錠の薬力学的（ＰＤ）プロファイルに有意な食物効果が観察されなかったことを示している。図でわかるように、ＰＤ効果は、摂食及び絶食状態で急速に観察され、両状態で３０分までに＞９０％の血漿カリクレイン阻害が達成される。
Ｉ相試験では重篤な有害事象は報告されなかった。耐容性のシグナルもなかった。試験を中止した被験者はなかった。
これらのデータは、式Ａの化合物がブラジキニン及び接触活性化系に対して阻害効果を有することを示している。上記のように、これらの薬力学的効果は、ＢＫ－ＡＥｎＨなどの障害に関係している。これらのデータはまた、式Ａの化合物が経口投与に適した薬物動態プロファイルを有することを示している。
実施例５－ＨＡＥ及び対照血漿におけるＰＫａ介在開裂からの高分子量キニノゲン（ＨＫ）の保護における式Ａの化合物を調べるイムノアッセイ
方法：
未希釈クエン酸処理ヒト血漿中の高分子量キニノゲン（ＨＫ）開裂を、含水氷上での硫酸デキストラン（ＤＸＳ、Ｓｉｇｍａ＃３１３９５－１０Ｇ、６．２５μｇ／ｍＬ）との接触系活性化によって誘発した。プールされた正常（ＣＯＮＴＲＯＬ）ヒト血漿（ＶｉｓｕＣｏｎ－Ｆ冷凍正常対照血漿）をＡｆｆｉｎｉｔｙ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．から購入した。１０ｍＭ式Ａの化合物（「化合物」）のＤＭＳＯ中溶液の作業原液を調製し、１ＸＰＢＳで希釈して、記載されているそれぞれの最終濃度とした。ＨＡＥ血漿をＨＡＥ被験者（ｎ＝６）から得て、Ｃ１インヒビター欠乏をウエスタンブロッティングによって確認した。次に、ＤＸＳ刺激未希釈全血漿におけるＰＫａ介在開裂からのＨＫの保護を、２つの方法：従来のウエスタンブロッティング及び半自動キャピラリーベースのイムノアッセイで決定した。
ウエスタンブロッティング：７．５％Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ ＴＧＸ Ｐｒｅｃａｓｔゲル（Ｂｉｏ－ｒａｄ）を使用してＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル電気泳動を行った。Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ－ＦＬＰＶＤＦ膜への転写を行った。ＬＩＣＯＲイメージングシステムを用いて画像解析を行った。従来のイムノブロッティングには、マウスモノクローナル抗ヒトＨＫ抗体（ＭＡＢ１５６９２、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いた。
ＷＥＳシステム（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）でのキャピラリーベースのイムノアッセイ：
サンプルの準備：５×蛍光マスターミックス１部を１：２００血漿サンプル４部と組み合わせる。渦攪拌で混和する。サンプル＋蛍光マスターミックス及びビオチン化ラダーを９５℃で５分間加熱し、渦攪拌し、ＷＥＳプレートに乗せる。Ｗｅｓ Ｓｙｓｔｅｍ（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）を用いるこの化学発光ベースの検出方法には、モノクローナル抗ヒトＨＫ抗体を用いた。
分析：ＤＸＳ誘発活性化を行ったそれぞれの時点のサンプルの全長ＨＫ分子量について、Ｃｏｍｐａｓｓソフトウェア（ｃｂｚファイル）で取得したピーク面積の測定値を収集する。ピーク面積は、ＨＫのスペクトルピークプロファイルについて計算された面積として定義される。化合物による血漿カリクレイン阻害を測定するために、検出された全長ＨＫのパーセントを計算した。
結果：
図１３Ａ及び１３Ｂは、ウエスタンブロッティング及び代表的なブロットを用いて測定されたＨＡＥ未希釈全血漿におけるＨＫの硫酸デキストラン活性化開裂の時間経過を示している。
図１４Ａ及び１４Ｂは、代表的なＷＥＳシステムのゲル画像を示しており、式Ａの化合物が、ＷＥＳシステムを用いたキャピラリーベースのイムノアッセイによって測定された硫酸デキストランで刺激されたＨＡＥ及び健常対照血漿の両方でＨＫ開裂に対する用量依存的な保護を提供することを示している。
実施例６－式Ａの化合物の２相試験
目的：遺伝性血管性浮腫Ｉ型又はＩＩ型の成人被験者における血管性浮腫発作のオンデマンド治療での式Ａの化合物の効力及び安全性を評価すること。
方法：
本試験は、遺伝性血管性浮腫Ｉ型又はＩＩ型の成人被験者における血管性浮腫発作のオンデマンド治療における、経口血漿カリクレインインヒビターである式Ａの化合物（「当該化合物」）の効力及び安全性を評価する、無作為化二重盲検プラシーボ対照２相交差臨床試験である（ＥｕｄｒａＣＴ番号：２０１８－００４４８９－３２）。
目的：
主目的：
・末梢又は腹部の遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）発作の進行を停止する上での、プラシーボと比較した当該化合物の効力を調べること。
二次的目的：
・当該化合物の安全性及び耐容性を調べること。
・ＨＡＥ発作間の臨界間期間中に服用した場合の当該化合物の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを調べること。
・ＨＡＥ発作間の臨界間期間中に、残留開裂高分子量キニノゲン（ＨＫ）の濃度を低下させる際の当該化合物の薬力学的（ＰＤ）プロファイルを調べること。
・ＨＡＥ発作間の臨界間期間中の活性化血漿酵素活性の低下における当該化合物のＰＤプロファイルを調べること。
設定：
これは、２相、２部、２シーケンス、２期間（２×２）の交差臨床試験である。ＨＡＥＩ型又はＩＩ型を有する被験者は、欧州及び米国におけるＨＡＥ治療センターを通じて募集される。
パート１では、ＨＡＥ発作間の臨界間期間中の化合物の安全性、ＰＫ及びＰＤを調べるために、被験者に当該化合物６００ｍｇの単回経口投与を行う。
１８歳以上の資格を有する成人被験者について、試験参加についてのスクリーニング評価を行い、試験薬を投与し、その後４時間の病院内の安全性、及びＰＫ／ＰＤ評価を行う。
パート２では、被験者を１：１～２の治療シーケンスに無作為に割り付ける。試験のこのパートは、診療所や病院から離れて実施する。シーケンス１（研究群１）では、被験者に当該化合物６００ｍｇの単回投与を行って、初回の適格なＨＡＥ発作を治療する。この発作が消散した後、被験者には、２回目のプラシーボ単回投与を行って、２回目の適格なＨＡＥ発作を治療する。
シーケンス２（研究群２）では、被験者にプラシーボの単回投与を行って、初回の適格なＨＡＥ発作を治療する。この発作が消散した後、被験者には、２回目の当該化合物６００ｍｇの単回投与を行って、２回目の適格なＨＡＥ発作を治療する。
試験薬の各投与間では、最低４８時間のウォッシュアウト期間が必要である。
喉頭又は顔面の発作は治療の対象にはならない。ＨＡＥ発作は、発症から最初の１時間以内に、グローバル発作重度スケールで重症になる前に治療しなければならない。被験者はまた、ＨＡＥ発作の開始を識別できなければならない。適格なＨＡＥ発作が発症すると、被験者は専任の治験担当医師又は資格のある被指名者にＨＡＥ発作の説明とともに知らせる。専任の治験担当医師又は資格のある被指名者は、ＨＡＥ発作の適格性を確認し、試験薬が投与されることに同意する。ＨＡＥ発作には、被験者日誌に、発作の箇所、発作の症状、発症時刻、発作の重度、及び投薬前の最後の実質的な食事の時刻に関して書面化することが必要である。被験者は、指示に従って治験薬を服用し、以下の表３に記載されているように、４８時間にわたってＨＡＥ発作の症状の時限評価を完了する。専任の治験担当医師又は資格のある被指名者は、適格なＨＡＥ発作から２４時間以内に被験者に連絡して、被験者の安全及び安寧を確認する。安全上の懸念がある場合は、専任の治験担当医師又は資格のある被指名者に連絡するように被験者に指示する。過敏症の場合、被験者は専任の治験担当医師又は資格のある被指名者に連絡するか、最寄りの救急隊に連絡すべきである。専任の治験担当医師又は資格のある被指名者が、２４時間／日及び７日／週で被験者の電話を受けるようにする。
表３：被験者評価の回数
Figure 2022537913000010
＊従来の発作治療を使用する場合、被験者は、従来の発作治療の初回投与後４時間にわたり、３０分ごとに評価を行わなければならない。その後、被験者は、治験薬投与の時間に基づく評価の元の回数に戻らなければならない。
被験者は、最初のＨＡＥ発作の後、２回目のＨＡＥ発作の前に診療所に戻り、有害事象（ＡＥ）報告、生命徴候の記録、被験者日誌レビューなどの安全性チェックを受ける。
パート２で２つのＨＡＥ発作が治療されたら、被験者は診療所に戻り、ＡＥ報告、生命徴候の記録、実験室の安全性測定のための採血などの最終的な安全性チェックを受ける。
ＨＡＥ発作症状が被験者の通常の治療法に従って、被験者によって治療を必要とするのに十分に重度であると判断された場合、又は治験薬治療に不適格であるとみなされた場合に、又は喉頭又は顔の症状に関連付けられている場合に、治験薬摂取４時間後又は必要に応じてそれ以前に、従来の発作治療を行うことができる。従来の発作治療を使用する前に、被験者は、専任の治験担当医師又は資格のある被指名者に通知し、その担当者はプロトコール及び症状重度の被験者報告により、従来の治療が適切であることを確認する。被験者は、ＨＡＥ発作を従来の発作治療（ｐｄＣ１ＩＮＨ又はｒｈＣ１ＩＮＨ静脈投与［ｉｖ］又はイカチバント）で治療することができる。
治験薬製品：
式Ａの化合物－１００ｍｇフィルムコート錠。これらは、次の賦形剤：微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウムを含み、エステティックコーティングは、ヒプロメロース、乳糖一水和物、二酸化チタン、及びトリアセチンを含む。
当該化合物１００ｍｇフィルムコート錠に対するプラシーボ。これらは、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム、及びフマル酸ステアリルナトリウムを含み、フィルムコーティングされており、エステティックコーティングは、ヒプロメロース、乳糖一水和物、二酸化チタン、トリアセチンを含む。
この試験では、治験薬の用量変更は許可されていない。
被験者数：
被験者５０名が試験を完了するように、被験者約６０名を試験に登録する。
母集団：
試験母集団は、ＨＡＥＩ型又はＩＩ型の１８歳以上の男性及び女性被験者を含む。
選択基準：
１．１８歳以上の男性又は女性の成人被験者。
２．病歴でのあらゆる時点でのＨＡＥＩ型又はＩＩ型の確定診断：
ａ．ＨＡＥ（蕁麻疹を伴わない皮下若しくは粘膜の非掻痒性腫脹エピソード）と一致する文書化された病歴及び
ｂ．Ｃ１－エステラーゼインヒビター（Ｃ１－ＩＮＨ）抗原又は機能レベル＜正常レベルの４０％。抗原又は機能的Ｃ１－ＩＮＨレベルが正常レベルの４０～５０％である被験者は、Ｃ４レベルが正常範囲を下回り、ＨＡＥＩ型又はＩＩ型と一致する家族歴がある場合に登録できる。
３．病歴に裏付けられた、過去９３日間に少なくとも３回の文書化されたＨＡＥ発作。
４．ＨＡＥの発作に対する従来の発作治療へのアクセスとそれの使用能力。
５．以下に定義の十分な臓器機能：
ａ．正常範囲内のヘモグロビン、
ｂ．国際標準化比（ＩＮＲ）＜１．２、
ｃ．活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）≦正常の上限（ＵＬＮ）、
ｄ．クレアチニン＜１×ＵＬＮ、
ｅ．クレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）≧６０ｍＬ／分、
ｆ．アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦２×ＵＬＮ、
ｇ．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≦２×ＵＬＮ、
ｈ．総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ、
ｉ．白血球≦１．５×ＵＬＮ、
ｊ．血小板≦１．５×ＵＬＮ。
６．妊娠能力のある女性は、スクリーニング来院から試験追跡手順終了まで、非常に効果的な避妊を使用することに同意しなければならない。
避妊の非常に効果的な方法には次のものがある。
ａ．排卵の抑制に関連するプロゲストゲンのみのホルモン避妊薬：経口／注射／移植。
（エストロゲンを含むホルモン避妊薬は除外基準３により除外される。）
ｂ．子宮内避妊器具（ＩＵＤ）。
ｃ．子宮内ホルモン放出システム（ＩＵＳ）。
ｄ．両側卵管閉塞。
ｅ．精管切除されたパートナー（パートナーが妊娠能力のある女性被験者の唯一の性的パートナーであり、精管切除されたパートナーが手術成功の医学的評価を受けている場合）。
ｆ．性的禁欲（この方法はスイスでは許容されていない。）。
注：性的禁欲は、異性愛者の性交を自制すると定義されている場合にのみ、非常に効果的な方法と見なされる。性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と被験者の好ましく通常のライフスタイルに関連して評価する必要がある。
７．外科的に不妊であるか（子宮摘出、両側卵巣摘出術、又は両側卵管結紮術後の状態）、閉経後少なくとも１２か月と定義される、妊娠能力がない女性は、本試験中に避妊を必要としない。
８．妊娠能力のある女性のパートナーを持つ男性は、禁欲することに同意するか、スクリーニング来院から試験の追跡手順の終了まで、選択基準６で定義されている非常に効果的な避妊方法を使用しなければならない。
９．署名されたインフォームドコンセントを提供し、試験の要件及び手順を自己の意志で遵守する能力がある。
除外基準：
１．後天性Ｃ１インヒビター欠乏症、正常Ｃ１－ＩＮＨを伴うＨＡＥ（ＨＡＥＩＩＩ型としても知られる）、特発性血管性浮腫、又は蕁麻疹に関連する血管性浮腫など、別の形態の慢性血管性浮腫の同時診断。
２．ＨＡＥ予防のためのＣ１ＩＮＨ、アンドロゲン、ラナデルマブ又はトラネキサム酸を現在使用している。
３．アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、又は全身吸収を伴うエストロゲン含有薬（経口避妊薬やホルモン補充療法など）を、初回試験治療前の９３日以内に使用。
４．初回試験治療前の３０日以内のアンドロゲン（例えば、スタノゾロール、ダナゾール、オキサンドロロン、メチルテストステロン類、テストステロン）又は抗線維素溶解薬の使用。
５．初回試験治療前の１０週間以内のラナデルマブの使用。
６．治験参加中の強力なＣＹＰ３Ａ４／ＣＹＰ２Ｃ９インヒビター及び誘発剤の使用。
注：これらの薬剤には、コビシスタット、コニバプタン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、リトナビル、ボセプレビル、テラプレビル、トロレアンドマイシン、クラリスロマイシン、カルバマゼピン、エンザルタミド、ミトタン、フェニトイン、フェノバルビタール、フルコナゾール、イソニアジド、メトロニダゾール、パロキセチン、スルファメトキサゾール、リファンピシン、セントジョンズワート、ディルチアゼム、イデラリシブ、ネファゾドン及びネルフィナビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
７．来院１での臨床的に重大な異常心電図（ＥＣＧ）及び来院２での前投与。これには、ＱＴｃＦ＞４７０ミリ秒（女性の場合）又は＞４５０ミリ秒（男性の場合）、ＰＲ＞２２０ミリ秒又は時々より高頻度であるか、グループ化においてカプレット以上として発生する心室性及び／又は心房性期外収縮などがあるが、これらに限定されるものではない。
８．狭心症、心筋梗塞、失神、臨床的に重大な心不整脈、左心室肥大、心筋症、又はその他の心血管異常の臨床的に重大な病歴。
９．治験責任医師の意見で、治験に参加することで被験者の安全を脅かす可能性があるであろう、いずれか他の全身機能障害（例えば、消化管、腎臓、呼吸器、心血管など）又は重大な疾患若しくは障害。
１０．治験責任医師が決定した、試験の完了に影響を与えると考えられる薬物乱用又は依存の病歴。
１１．既知の乳糖アレルギー又は不耐症。
１２．当該化合物又はプラシーボ又はいずれかの賦形剤に対する既知の過敏症。
１３．初回試験治療前の治験薬の最後の投与から９３日以内又は５半減期以内（いずれか長い方）の介入治験臨床試験への参加。
１４．妊娠中又は授乳中の被験者。
評価：
パート１：ＰＫ及びＰＤ測定用の血液サンプルを、次の時点：投与前（０時間）、投与後１５分、３０分、４５分、１時間、１．５時間、２時間、３時間、及び４時間で採取する。生命徴候（収縮期血圧［ＳＢＰ］、拡張期血圧［ＤＢＰ］、脈拍数［ＰＲ］、呼吸数［ＲＲ］、及び体温）は、投与前（０時間）、投与後１時間及び４時間で測定する。治療後の安全性臨床検査室評価用のサンプルは、４時間のＰＫ／ＰＤサンプルで採取する。
パート２：治験薬の摂取後、上記の表３に記載されているように、全体的なＨＡＥ発作の重度とＨＡＥ発作の重度における変化の被験者評価を４８時間行う。
効力変数：
従来の発作治療の使用時間を評価する。被験者日誌は、従来の発作治療の使用時間及びＨＡＥ発作の重度などの効力のエンドポイントを記録するものである。
全体的なＨＡＥ発作の重度は、なし、軽度、中程度、重度及び非常に重度として評点される５段階リッカート尺度（５ＬＳ）で評価される。
ＨＡＥ発作の重度における変化は、かなり良い／良い／やや良い／変化なし／やや悪い／悪い／かなり悪いと評点される７ポイントの移行質問（７ＴＱ）を用いて評価される。
ＨＡＥ発作症状の種類（腹痛、皮膚の痛み、皮膚の腫れ）は、それぞれ０（なし）と１００（非常に重度）で固定された１００ｍｍの視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）で評価される。
安全性変数：
・重篤な有害事象（ＳＡＥ）を含むＡＥ。
・臨床検査結果（臨床化学、血液学、凝固、及び尿検査）。
・生命徴候（ＳＢＰ、ＤＢＰ、ＰＲ、ＲＲ、体温）。
・理学検査所見。
・ＥＣＧ結果。
・妊娠検査（妊娠能力のある女性被験者）。
有効性の評価基準
主要効力エンドポイント：
・従来の発作治療の使用時間。
二次効力エンドポイント：
・５ＬＳで１レベル以上進行する、又は治験薬から１２時間以内に従来の発作治療を必要とするＨＡＥ発作の割合。
・治療と（１）５ＬＳでの全体的な発作の重度の１レベル以上の進行、又は（２）従来の発作治療の使用のいずれか１２時間以内のいずれか早い方までの時間。
探索的エンドポイント：
・化合物６００ｍｇとプラシーボの曲線下面積（ＡＵＣ）として表される、治験薬投与後の５ＬＳに対する累積的な全体的発作の重度。
・従来の発作治療を必要とするＨＡＥ発作の割合。
・ＴＱで「より悪い」又は「かなり悪い」と評価されたＨＡＥ発作の割合。
・ＴＱで「より良い」又は「かなり良い」と評価されたＨＡＥ発作の割合。
・治験薬投与から全体的な発作重度スケール（５ＬＳ）での完全なＨＡＥ発作解消（なしと評点）までの時間。
・ＴＱでより悪い又はかなり悪いと評価されるＨＡＥ発作までの時間。
・ＴＱでより良い又はかなり良いと評価されるＨＡＥ発作までの時間。
一般的な統計手法及び解析の種類
解析対象集団：
・安全性集団（ＳＡＦ）：治験薬を少なくとも１回服用した被験者（パート１の治験薬の投与量を含む）。
・最大解析対象集団（効力について）（ＦＡＳ）：パート２で両方の用量の治験薬を投与されたすべての無作為化された被験者。
・プロトコール遵守集団（効力について）（ＰＰＳ）：パート２の試験薬の両方の用量の化合物を投与され、大きなプロトコール逸脱がない、パート２の無作為化された被験者。
・ＰＫ／ＰＤ分析集団：パート１でＰＫ／ＰＤサンプルが採取されたすべての被験者。
サンプル数：
従来の発作治療の使用時間の主要エンドポイントのための５％αレベル（両側）で検定するための９０％検出力を提供するため、被験者５０名のサンプル数（シーケンス当たり２５）が提案されている。このサンプル数は、被験者の４０％が対照群で従来の発作治療を用い、１０％が実験群で従来の発作治療を用い、被験者データ内の相関が最小であるという仮定に基づいて導き出された。最小相関の仮定は、サンプル数に関して控えめな仮定である必要がある。被験者５０名が試験を完了するようにするため、被験者約６０名を登録する。
希な又は不適格なＨＡＥ発作の故に両方の治療期間を完了しない可能性がある被験者、又は何らかの理由で治験を早期に中止する被験者を説明するために、２０％（被験者１０名）のオーバーサンプリングが提案されている。したがって、研究登録は、被験者５０名が両方の治療期間を完了した後の主要な効力仮説に対処するのに十分であると見なされる。それ以上の曝露は不要であり、不要と見なされると考えられることから、両方の期間を完了していない進行中の被験者には、治験実施施設に戻り、来院４（早期中止来院）を完了するように求める。完了している及び完了していない被験者全員からのデータを、安全性集団で解析する。
一般的考慮事項：
個々の被験者データは、被験者データリストで表示される。適切な記述統計値を、連続データ及びカテゴリデータについて計算し、表形式でまとめる。
サンプル解析：
ＡＥを、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ）辞書（ｖ２１．０以降）を用いてコード化し、優先用語及び器官別大分類（ＳＯＣ）によって分類する。治療に起因する有害事象（ＴＥＡＥ）、重篤なＴＥＡＥ、及び早期中止を引き起こすＴＥＡＥのリストを、シーケンス群ごとに提供し、ＴＥＡＥ重度及び治験薬との関係によってさらに分類する。
効力解析：
主要エンドポイント
主要エンドポイントである従来の発作治療の使用時間を、Ｆｅｉｎｇｏｌｄ及びＧｉｌｌｅｓｐｉｅ（１９９６）によって提案されたＧｅｈａｎ検定の一般化を用いて解析して（打ち切りデータを用いた交差試験。Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９９６；１５（１０）：９５３－９６７）、各被験者についての繰り返し測定を反映させる。治験薬の１２時間以内に悪化が起こらなければ、被験者は打ち切りとして処理される。
二次エンドポイント
５ＬＳで１レベル以上悪化する、又は治験薬の１２時間以内に従来の発作治療を必要とするＨＡＥ発作の割合を、プレスコット検定（Ｐｒｅｓｃｏｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）（１９８１）を用いて解析して（順序効果存在下での交差試験における成功率の比較。Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ １９８１；３０：９－１５）、治療群を比較する。
主要エンドポイントに用いられるのと同様の手法が、治験薬と５ＬＳで１レベル以上悪化するＨＡＥ発作と間の時間の解析、又は治験薬の１２時間以内に施される従来の発作治療の使用の解析のために用いられる。上記の検定に加えて、主要、二次及び探索的エンドポイントについて記述統計値が提供し、それらは各場合で当該化合物をプラシーボと比較するものであり、例えば下記のものである。
・当該化合物６００ｍｇ対プラシーボについてＡＵＣとして表される治験薬後の５ＬＳでの累積的な全体的発作重度。
・従来の発作治療を必要とするＨＡＥ発作の割合。
・ＴＱで「より悪い」又は「かなり悪い」と評価されたＨＡＥ発作の割合。
・ＴＱで「より良い」又は「かなり良い」と評価されたＨＡＥ発作の割合。
・治験薬投与から全体的発作重度スケール（５ＬＳ）での完全ＨＡＥ発作解消（なしの評点）までの時間。
・ＨＡＥ発作までの時間が、ＴＱで、より悪い又はかなり悪いと評価されていること。
・ＨＡＥ発作までの時間が、ＴＱでより良い又はかなり良いと評価されていること。
ＰＫ解析：
非コンパートメントＰＫパラメータには、血漿中最大濃度（Ｃｍａｘ）、血漿中のＣｍａｘに達するまでの時間（ｔｍａｘ）、及び時間０から最後のサンプルまでの曲線下面積（ＡＵＣ０－ｔ）などがある。コンパートメントＰＫモデリングは、当該化合物のＰＫを記述し、基礎となるＣｍａｘ、ｔｍａｘ、ＡＵＣ、見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）、見かけの分布容積（Ｖｄ／Ｆ）、及び推定終末消失半減期（ｔ１／２）を生成する。
当該化合物のＰＫパラメータは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いて個々の濃度と時間データから求める。理論時間から逸脱した場合は、血液サンプルの実際の時間を、誘導ＰＫパラメータの計算に用いる。血漿中の当該化合物の個々の濃度及び誘導ＰＫパラメータを列挙し、各処理についてまとめる。個々の幾何平均濃度－時間データを、線形及び片対数スケールでプロットする。
ＰＤ解析：
血漿カリクレイン（ＰＫａ）活性に対する当該化合物の効果を、血漿中のＰＫａ酵素活性の２つの探索的測定値を用いて解析する。
・当該化合物の投与前後に得られた血漿サンプルから、外因的に活性化された血漿カリクレイン酵素活性の阻害を測定するためのアッセイ。
・血漿カリクレイン酵素活性から、高分子量キニノゲン（ＨＫ）基質（全血漿に含まれる）の開裂の保護レベルを測定するためのアッセイ。
ＰＤを、各治療についてまとめる。個別及び平均データを、最終臨床試験報告書の添付書類にある報告書の補遺として提供する。
試験のパート１からの予備ＰＫデータ：
本願出願時に、ＨＡＥ患者２７名からの予備ＰＫデータが照合及び解析しており、表４及び図１５に示している。
表４
Figure 2022537913000011
したがって、これらの予備的結果は、式Ａの化合物が、ＨＡＥ患者におけるオンデマンド経口投与に好適な薬物動態プロファイルを示すことを明らかにしている。試験は出願時には進行中である。
実施例７－健常成人被験者における１相複数回投与試験
目的：健康な成人被験者に１００ｍｇのフィルムコート錠として製剤された当該化合物を投与した後の、安全性、耐容性、薬物動態、及びＱＴｃにおける基底線からの変化を評価すること。
主目的：
・当該化合物の複数回投与の安全性と耐容性を調べること。
二次的目的：
・当該化合物の複数回投与の薬物動態（ＰＫ）を調べること。
・健常成人被験者に当該化合物１００ｍｇフィルムコート錠（ＫａｌＶｉｓｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を投与した後、濃度－ＱＴｃ関係などのＥＣＧパラメータに対する当該化合物の影響を評価すること。
探索的目的：
・当該化合物の複数回投与の薬力学（ＰＤ）を調べること。
方法：
これは、当該化合物の安全性及び耐容性、並びに健常成人男性及び女性被験者における１００ｍｇフィルムコート錠として製剤された当該化合物のＥＣＧ効果を評価するための、１相、二重盲検、プラシーボ対照、複数回投与、複数コホート試験である。
４つのコホートを、評価のために計画する。コホート１、２、及び３には、それぞれ被験者８名が含まれる。コホート４には被験者１８名が含まれる。各コホートに同数の男性及び女性被験者が含まれるように、あらゆる試みを行う。
試験中、フィルムコート錠としての当該化合物６００ｍｇの経口用量（１００ｍｇ錠６錠）又は対応するプラシーボ錠６錠を、８時間ごと（コホート１）、４時間ごと（コホート２）、又は２時間ごと（コホート３及び４）に、健常成人男性及び女性被験者に最大総用量１８００ｍｇまで経口投与する。コホート１、２、及び３では、被験者６名が１００ｍｇのフィルムコート錠として当該化合物の投与を受け、コホート当たり合計被験者８名について被験者２名がプラシーボ投与を受ける。コホート４では、被験者１２名が１００ｍｇフィルムコート錠として当該化合物の投与を受け、合計被験者１８名について被験者６名がプラシーボ投与を受ける。
コホート１からコホート２及びコホート２からコホート３への進行は、コホート１及びコホート２の実施中に取得された安全性データ（臨床検査値、生命徴候、安全ＥＣＧ、及び有害事象）を検討した後に行う。コホート４への進行は、コホート３からの安全性データ及び薬物動態データを検討した後に行う。コホート３からの薬物動態データを検討して、３回目用量のＣｍａｘが基底線からのＱＴｃｖｃ間隔の評価を裏付けるのに十分高くなるようにする。
ＥＣＧを継続的に記録するために、ホルター心電計を各被験者に取り付ける。心電計は初回投与の１時間前に取り付け、最終血液サンプル採取後まで取り付けた状態とする。ホルター心電図の電極は、診療所担当者が適切な間隔で調べて、取り付けられていることを確認する。
血液サンプルは、各コホートで、投与前、初回投与後間隔を設けて、及び最終（３回目）投与後は２４時間以上の間隔を設けて（コホート１では初回投与から４０時間、コホート２では初回投与から３２時間、コホート３及び４では初回投与から２８時間）採取する。被験者は、投与の少なくとも１０時間前から、各試験コホートでの最終血液サンプル採取後まで臨床施設にいるよう制限され、安全性評価のために最終投与の５～７日後に診療所に戻る。
当該化合物の薬物動態を、完全にバリデーションされた解析手順によって測定し、血漿カリクレイン阻害酵素活性に対する薬力学的効果を、探索的薬力学的評価によって評価する。
血漿薬物濃度と試験製剤のＥＣＧ効果における基底線からの変化との関係を評価するために、統計分析を行う。
治療投与
コホート１
被験者は、直接監察下に２治療無作為化スケジュールに従って、１６時間の期間にわたり８時間ごとに試験又はプラシーボ治療を受ける（３回の投与：０、８時間及び１６時間での１００ｍｇフィルムコート錠としての当該化合物１００ｍｇ若しくはプラシーボ用量６錠を３回投与、当該化合物若しくはプラシーボ１８００ｍｇの合計用量）。各用量は、室温の水２４０ｍＬとともに投与する。被験者は、咀嚼したり噛んだりせずに錠剤全体を飲み込むよう指示される。錠剤を咀嚼したり噛んだりする被験者は、試験から脱落する。投与直後に口内チェックを行う。
コホート２
被験者は、直接観察下に２治療無作為化スケジュールに従って、８時間の期間にわたり４時間ごとに試験又はプラシーボ治療を受ける（３回の投与：０、４時間及び８時間での１００ｍｇフィルムコート錠としての当該化合物１００ｍｇ若しくはプラシーボ用量６錠を３回投与、当該化合物若しくはプラシーボ１８００ｍｇの合計用量）。各用量は、室温の水２４０ｍＬとともに投与する。被験者は、咀嚼したり噛んだりせずに錠剤全体を飲み込むよう指示される。錠剤を咀嚼したり噛んだりする被験者は、試験から脱落する。投与直後に口内チェックを行って、錠剤が咀嚼や噛みなしに完全に飲み込まれたことを確認する。
コホート３及び４
被験者は、直接観察下に２治療無作為化スケジュールに従って、４時間の期間にわたり２時間ごとに試験又はプラシーボ治療を受ける（３回の投与：０、２時間及び４時間での１００ｍｇフィルムコート錠としての当該化合物１００ｍｇ若しくはプラシーボ用量６錠を３回投与、当該化合物若しくはプラシーボ１８００ｍｇの合計用量）。各用量は、室温の水２４０ｍＬとともに投与する。被験者は、咀嚼したり噛んだりせずに錠剤全体を飲み込むよう指示される。錠剤を咀嚼したり噛んだりする被験者は、試験から脱落する。投与直後に口内チェックを行って、錠剤が咀嚼や噛みなしに完全に飲み込まれたことを確認する。
被験者は全員、初回投薬の前少なくとも８時間にわたり絶食する（水を除く）。初回投与後、被験者はその初回投与後少なくとも６時間まで絶食を続ける。
被験者を治療群に割り当てる方法：
コホート１、２、及び３
被験者を無作為化して、被験者６名が試験製品の投与を受け、被験者２名がプラシーボの投与を受けるようにする。安全性の尺度として、各コホートにセンチネル投薬スキームを組み込み、被験者１名が試験製品の投与を受け、被験者１名がプラシーボ製品の投与を受け、その後にコホートの残りの者が投与を受ける。
コホート４
被験者を無作為化し、被験者１２名が試験製品の投与を受け、被験者名がプラシーボの投与を受けるようにする。
無作為化スケジュールは、ＳＡＳ（Ｒ）バージョン９．４以降を用いて初回投薬コホートの前に作成する。
結果：
試験中に重篤な有害事象は報告されず、ＡＥのために中止した被験者はいなかった。報告されたすべての有害事象は、重度が「軽度」であると見なされ、試験終了後に「回復／消散」の転帰が得られた。
試験されたＥＣＧパラメータに対する臨床的に関連する影響は確認されなかった。
図１６Ａは、各コホートについての初回投与後の式Ａの化合物の平均血漿濃度を示している。
図１６Ｂは、各コホートについての式Ａの化合物の平均血漿濃度（片対数スケール）を示している。
これらのデータは、式Ａの化合物が、複数投与量で投与された場合に経口投与に適した薬物動態プロファイルを有することを示している。その結果はさらに、式Ａの化合物が定期的に安全に投与され得ることを示唆している。

Claims (45)

  1. ブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）の処置を必要とする患者に式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）をオンデマンドで経口投与することを含む、ブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）をオンデマンドで治療する方法。
    Figure 2022537913000012
  2. ブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）の処置を必要とする患者に式Ａの化合物（又は薬学的に許容される塩及び／若しくはその溶媒和物）をオンデマンドで経口投与することを含むブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）のオンデマンドでの治療に使用するための、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）。
    Figure 2022537913000013
  3. ブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）の処置を必要とする患者に式Ａの化合物（又は薬学的に許容される塩及び／若しくはその溶媒和物）をオンデマンドで経口投与することを含むブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）のオンデマンドでの治療のための医薬品の製造における、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
    Figure 2022537913000014
  4. 前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、ブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）の急性発作をオンデマンドで治療するのに使用するためのものであり、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の症状を認識した時にオンデマンドで経口投与される、請求項１に記載の方法、請求項２に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項３に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）。
  5. 認識される急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の症状が、組織の腫脹、倦怠感、頭痛、筋肉痛、皮膚のうずき、腹痛、吐き気、嘔吐、下痢、嚥下困難、嗄声、息切れ、及び／若しくは気分変動のうちの少なくとも１つである、請求項４に記載の方法、請求項４に記載の使用のための式Ａの化合物（又は薬学的に許容される塩及び／若しくはその溶媒和物）、又は請求項４に記載の式Ａの化合物（又は薬学的に許容される塩及び／若しくはその溶媒和物）の使用。
  6. 前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）を、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の症状が認識されてから１時間以内にオンデマンドで経口投与する、請求項４若しくは５に記載の方法、請求項４若しくは５に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項４若しくは５に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  7. 前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）を、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の症状が認識されてから３０分以内、２０分以内、１０分以内、又は５分以内にオンデマンドで経口投与する、請求項４～６のいずれか１項に記載の方法、請求項４～６のいずれか１項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項４～６のいずれか１項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  8. 前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しく若しくは溶媒和物）を、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の前駆期においてオンデマンドで経口投与する、請求項４～７のいずれか１項に記載の方法、請求項４～７のいずれか１項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項４～７のいずれか１項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  9. 前記認識される症状が、軽度の腫脹、腹痛、又は皮膚の発赤のうちの少なくとも１である、請求項８に記載の方法、請求項８に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項８に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  10. 前記認識される症状が有縁性紅斑である、請求項９に記載の方法、請求項９に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項９に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  11. 前記治療が前記急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の期間を短縮する、請求項１及び４～１０のいずれか１項に記載の方法、請求項２及び４～１０のいずれか１項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項３～１０のいずれか１項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  12. 前記治療が、前記急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作が急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の腫脹段階に進行するのを防止する、請求項８に記載の方法、請求項８に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項８に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  13. 前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）を、急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の可能性を予防的に低下させるために、オンデマンドで経口投与する、請求項１に記載の方法、請求項２に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項３に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  14. 急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作が誘発されることが予想される場合に、前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）をオンデマンドで経口投与する、請求項１３に記載の方法、請求項１３に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項１３に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  15. 前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）をオンデマンドで経口投与して急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作を予防する、請求項１３若しくは１４に記載の方法、請求項１３若しくは１４に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項１３若しくは１４に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  16. 急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作が身体外傷及び／若しくはストレスによって誘発されることが予想される場合に、前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）をオンデマンドで経口投与する、請求項１４若しくは１５に記載の方法、請求項１４若しくは１５に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項１４若しくは１５に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  17. 急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作が歯科処置の身体外傷及び／若しくは歯科処置に関連する精神的ストレスによって誘発されることが予想される、請求項１６に記載の方法、請求項１６に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項１６に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  18. ブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）の治療を必要とする患者に式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）を経口投与することを含み、前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）を予防的に経口投与して急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の可能性を低下させ、前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）を前記患者に定期的に投与する、ブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）を治療する方法。
    Figure 2022537913000015
  19. ブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）の治療を必要とする患者に式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）を経口投与することを含み、前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）を予防的に経口投与して急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の可能性を低下させ、前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）を前記患者に定期的に投与する、ブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）の治療での使用のための、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）。
    Figure 2022537913000016
  20. ブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）のを必要とする患者に式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）を経口投与することを含み、前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）を予防的に経口投与して急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作の可能性を低下させ、前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）を前記患者に定期的に投与する、ブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）の治療のための医薬品の製造における、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
    Figure 2022537913000017
  21. 前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）を投与して急性ＢＫ－ＡＥｎＨ発作を予防する、請求項１８に記載の方法、請求項１９に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項２０に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  22. 前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）を１日１回経口投与する、請求項１８若しくは２１に記載の方法、請求項１９若しくは２１に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項２０若しくは２１に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  23. 前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）を１日２回経口投与する、請求項１８若しくは２１に記載の方法、請求項１９若しくは２１に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項２０若しくは２１のに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  24. 前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）を１日３回経口投与する、請求項１８若しくは２１に記載の方法、請求項１９若しくは２１に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項２０若しくは２１に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  25. 前記化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）を、（ｉ）当該化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）及び（ｉｉ）薬学的に許容される賦形剤を含む経口剤形として投与する、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法、請求項１～２４のいずれか１項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項１～２４のいずれか１項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  26. 前記経口剤形が、希釈剤としての微結晶セルロース、崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウム、結合剤としてのポリビニルピロリドン、及び任意に潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウムを含む錠剤である、請求項２５に記載の方法、請求項２５に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項２５に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  27. 前記化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、（ｉ）血漿カリクレインを阻害し、（ｉｉ）血漿プレカリクレインの開裂を低減し、及び／若しくは（ｉｉｉ）ＸＩＩ因子からのＸＩＩａ因子の生成を低減する、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法、請求項１～２６のいずれか１項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項１～２６のいずれか１項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  28. 前記患者に、当該患者の血漿が少なくとも５００ｎｇ／ｍＬの式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の濃度を有するように、当該式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の用量を投与する、請求項２７に記載の方法、請求項２７に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項２７に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  29. 前記患者に、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）を少なくとも６０ｍｇで投与する、請求項２８に記載の方法、請求項２８に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項２８に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  30. 前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、接触系の活性化を最大６時間遮断する、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法、請求項１～２９のいずれか１項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項１～２９のいずれか１項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  31. 前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）を、５ｍｇ～２０００ｍｇの１日投与量で投与する、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法、請求項１～３０のいずれか１項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項１～３０のいずれか１項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  32. 前記式Ａの化合物を、１００ｍｇ～１５００ｍｇ、３００ｍｇ～１８００ｍｇ、１００ｍｇ～１４００ｍｇ／日、２００ｍｇ～１２００ｍｇ、３００ｍｇ～１２００ｍｇ、６００ｍｇ～１２００ｍｇ、４５０ｍｇ～９００ｍｇ、５００ｍｇ～１０００ｍｇ、４５０ｍｇ～６００ｍｇ、５００ｍｇ～７００ｍｇ、８００ｍｇ～１０００ｍｇ／日、９００ｍｇ～１４００ｍｇ、又は９００ｍｇ～１２００ｍｇの１日投与量で投与する、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法、請求項１～３１のいずれか１項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項１～３１のいずれか１項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  33. 前記患者に、前記第１の投与量を服用した時から開始して２４時間以内に２回の投与量で１日投与量を投与する、請求項１～３２のいずれか１項に記載の方法、請求項１～３２のいずれか１項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項１～３２のいずれか１項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  34. 前記２回の投与量を、同時、別個又は順次に投与する、請求項３３に記載の方法、請求項３３に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項３３に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  35. 前記第２の投与量を、前記第１の投与量から２～６時間で、好ましくは前記第１の投与量から約３～６時間で投与する、請求項３５若しくは３６に記載の方法、請求項３５若しくは３６に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項３５若しくは３６に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  36. 前記第２の投与量を、前記第１の投与量の少なくとも約６時間後に投与することができる、請求項３３若しくは３４に記載の方法、請求項３３若しくは３４に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項３３若しくは３４に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  37. 前記患者に、前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）を１日３回の投与量として投与する、請求項１、４～１８若しくは２１～３２のいずれか１項に記載の方法、請求項２、４～１７、１９若しくは２１～３２のいずれか１項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項３～１７若しくは２０～３２のいずれか１項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  38. 前記３回の投与量を、同時、別個又は順次に投与する、請求項３７に記載の方法、請求項３７に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項３６に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  39. 前記第２及び第３の投与量を、先行する投与量の少なくとも約６時間後に投与することができる、請求項３７若しくは３８に記載の方法、請求項３７若しくは３８に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項３７若しくは３８に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  40. 各投与量が約６００ｍｇの前記式Ａの化合物を含む、請求項３０～３９のいずれか１項に記載の方法、請求項３０～３９のいずれか１項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項３０～３９のいずれか１項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  41. 各投与量を、それぞれ約３００ｍｇの前記式Ａの化合物を含む２個の錠剤として投与する、請求項４０に記載の方法、請求項４０に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項４０に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  42. 前記ブラジキニン介在非遺伝性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）が、遺伝性の遺伝的機能不全、欠陥又は突然変異によって引き起こされるものではない、請求項１～４１のいずれか１項に記載の方法、請求項１～４１のいずれか１項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項１～４１のいずれか１項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  43. 前記ＢＫ－ＡＥｎＨが、環境、ホルモン若しくは薬剤誘発性であり得る正常Ｃ１インヒビター（ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈ）による非遺伝性血管性浮腫、後天性血管性浮腫、アナフィラキシー関連血管性浮腫、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター誘発性血管性浮腫、ジペプチジルペプチダーゼ－４インヒビター誘発性血管性浮腫、及びｔＰＡ誘発性血管性浮腫（組織プラスミノーゲン活性化因子誘発性血管性浮腫）から選択される、請求項４２に記載の方法、請求項４２に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項４２に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  44. 前記ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈが、大気汚染及び／又は銀ナノ粒子によって環境的に誘発される、請求項４２に記載の方法、請求項４２に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項４２に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
  45. 前記ＢＫ－ＡＥｎＨがｔＰＡ誘発性血管性浮腫であり、
    前記患者が組織プラスミノーゲン活性化因子も投与されており、
    前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、組織プラスミノーゲン活性化因子の前記患者への投与前、投与中又は投与後に投与される、請求項１３～１５のいずれか１項に記載の方法、請求項１３～１５のいずれか１項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項１３～１５のいずれか１項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
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