TW202112371A - 血管性水腫之治療 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於血管性水腫，及具體言之，緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫(bradykinin-mediated angioedema non-hereditary；BK-AEnH)之治療。特定言之，本發明係藉由按需向有需要之患者經口投與血漿激肽釋放素抑制劑來提供緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)之按需治療。亦提供BK-AEnH之定期(或連續)治療。

Description

血管性水腫之治療
本發明係關於血管性水腫，及具體言之，緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH) (其中不存在或尚未鑑別到遺傳性組分)之治療。特定言之，本發明係藉由按需向有需要之患者經口投與血漿激肽釋放素抑制劑來提供緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)之按需治療。亦提供BK-AEnH之定期(或連續)治療。
血漿激肽釋放素之抑制劑具有多種治療應用，尤其在治療緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)方面。
血漿激肽釋放素為胰蛋白酶樣絲胺酸蛋白酶，其可自激肽原釋放激肽(參見K. D. Bhoola等人, 「Kallikrein-Kinin Cascade」,Encyclopedia of Respiratory Medicine , 第483-493頁；J. W. Bryant等人, 「Human plasma kallikrein-kinin system: physiological and biochemical parameters」Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry , 7, 第234-250頁, 2009；K. D. Bhoola等人,Pharmacological Rev ., 1992,44 , 1；及D. J. Campbell, 「Towards understanding the kallikrein-kinin system: insights from the measurement of kinin peptides」,Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000,33 , 665-677)。其為內源性凝血級聯之必需成員，儘管其在此級聯中之作用不涉及緩激肽之釋放或酶促分裂。血漿激肽釋放素原由單一基因編碼且在肝臟以及其他組織中合成。其由肝細胞分泌為非活性血漿激肽釋放素原，該激肽釋放素原以與高分子量激肽原(HK)結合之雜二聚體複合物形式在血漿中循環，其經活化以產生活性血漿激肽釋放素。此接觸活化系統(或接觸系統)可藉由使因子XII (FXII)至因子XIIa (FXIIa)活化之帶負電表面，藉由可能不需要負表面之某些蛋白酶(例如纖維蛋白溶酶) (Hofman等人 Clin Rev Allergy Immunol 2016)或藉由摺疊異常的蛋白質(Maas等人 J Clinical Invest 2008)來活化。FXIIa介導血漿激肽釋放素原至血漿激肽釋放素之轉化及高分子量激肽原(HK)之後續裂解以產生緩激肽，一種有效發炎性激素。激肽為經由G蛋白偶聯受體起作用之發炎的有效介體，且此前已研究激肽之拮抗劑(諸如緩激肽拮抗劑)作為用於治療多種病症之潛在治療劑(F. Marceau及D. Regoli, Nature Rev., Drug Discovery, 2004,3 , 845-852)。
認為血漿激肽釋放素在多種發炎性病症中起作用。當經活化時，上述緩激肽介導之路徑可引起患者顯示出血管性水腫之病徵及症狀，其導致面部、手部、咽喉、胃腸道及生殖器之間歇性腫脹。在急性發作期間形成之水泡含有高水準之血漿激肽釋放素，其裂解高分子量激肽原(HK)，從而釋放緩激肽，引起血管滲透性增加。
血管性水腫之一個此類實例為遺傳性血管性水腫(HAE)。「遺傳性血管性水腫」可定義為以緩激肽介導之血管性水腫(例如重度腫脹)之反覆發作為特徵的任何病症，該血管性水腫係由遺傳基因功能異常/缺陷/突變引起。當前存在三種已知類別的HAE：(i) HAE 1型、(ii) HAE 2型及(iii)正常C1抑制劑HAE (正常C1-Inh HAE)。然而，關於表徵HAE病因學的工作正在進行中，因此預期未來可以定義出HAE的其他類型。
不希望受理論所束縛，認為HAE 1型係由SERPING1 基因中的突變引起，該等突變引起血液中之C1抑制劑水準降低。不希望受理論所束縛，認為HAE 2型係由SERPING1 基因中的突變引起，該等突變引起血液中之C1抑制劑功能異常。不希望受理論所束縛，正常C1-Inh HAE病因的定義不太明確且潛在的基因功能異常/缺陷/突變有時可能仍未知。已知的是，正常C1-Inh HAE的病因與C1抑制劑的水準降低或功能異常無關(與HAE 1型及2型相比)。正常C1-Inh HAE可以藉由查閱家族史且指出血管性水腫已遺傳來診斷(且因此，其為遺傳性血管性水腫)。正常C1-Inh HAE亦可藉由確定基因中存在除與C1抑制劑有關之缺陷之外的缺陷來診斷。舉例而言，已報導使用纖維蛋白溶酶原之功能異常/缺陷/突變可以引起正常C1-Inh HAE(參見例如Veronez等人, Front Med (Lausanne). 2019年2月21日;6:28. doi: 10.3389/fmed.2019.00028；或Recke等人, Clin Transl Allergy. 2019年2月14日;9:9. doi: 10.1186/s13601-019-0247-x.)。亦已報導使用因子XII之功能異常/缺陷/突變可引起正常C1-Inh HAE(參見例如Mansi等人 2014 The Association for the Publication of the Journal of Internal Medicine Journal of Internal Medicine, 2015, 277；585-593；或Maat等人J Thromb Haemost. 2019年1月;17(1):183-194. doi: 10.1111/jth.14325)。
然而，血管性水腫不一定遺傳。實際上，另一類血管性水腫為緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)，其並非由遺傳基因功能異常/缺陷/突變引起。BK-AEnH的潛在病因通常未知及/或不確定。然而，BK-AEnH之病徵及症狀與HAE之病徵及症狀類似，在不受理論束縛之情況下，認為此係由於HAE與BK-AEnH之間共用的緩激肽介導之路徑。特定言之，BK-AEnH的特徵在於反覆急性發作，其中體液聚積於血管外部，阻塞血液或淋巴液之正常流動且引起組織(諸如手部、足部、肢體、面部、腸道、呼吸道或生殖器中)快速腫脹。BK-AEnH發作為急性的且通常經由三個關鍵臨床上不同階段進展：初始前驅階段(其通常可持續至多12小時)，繼之以腫脹階段，且接著為吸收階段。大部分發作自身伴有前驅症狀。在發作之前三分之二前徵出現少於6小時，且在發作之前沒有前徵出現超過24小時(Magerl等人 Clinical and Experimental Dermatology (2014) 39, 第298-303頁)。舉例而言，可開始觀測到以下前驅症狀：輕微腫脹(特定言之，影響面部及頸部)、典型類型之腹痛、典型的皮膚變紅，稱為「邊緣性紅斑」。發作在其已達到最大腫脹及最大疼痛(例如腹部發作)、不適(例如周邊發作)或威脅生命(例如喉部發作)之表現時完全產生。一旦發作已達到其峰值，則後續時段之標準化係藉由腫脹消失所耗費之時間及已滲透待再吸收組織之液體來判定。
BK-AEnH之特定類型包括：具有正常C1抑制劑之非遺傳性血管性水腫(AE-nC1 Inh)，其可為環境、激素或藥物誘發型；後天性血管性水腫；全身性過敏反應相關血管性水腫；血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑誘發之血管性水腫；二肽基肽酶-4抑制劑誘發之血管性水腫；及tPA誘發之血管性水腫(組織纖維蛋白溶酶原活化因子誘發之血管性水腫)。然而，此等因素及病況為何僅在相對較小比例之個體中引起血管性水腫的原因尚未知。
可誘發AE-nC1 Inh的環境因素包括空氣污染 (Kedarisetty等人, Otolaryngol Head Neck Surg. 2019年4月30日:194599819846446. doi: 10.1177/0194599819846446)及銀奈米粒子，諸如在健康照護、生物醫學及消費者產品中用作抗細菌組分的彼等奈米粒子(Long等人, Nanotoxicology. 2016;10(4):501-11. doi: 10.3109/17435390.2015.1088589)。
有多個公開案提出緩激肽與接觸系統路徑及BK-AEnH之間的關係，以及治療的潛在功效，參見例如：Bas等人 (N Engl J Med 2015；Leibfried 及Kovary. J Pharm Pract 2017)；van den Elzen等人 (Clinic Rev Allerg Immunol 2018)；Han等人(JCI 2002)。
tPA誘發之血管性水腫在多個公開案中論述為急性中風受害者之溶血栓療法後潛在危及生命之併發症(參見例如Simão等人, Blood. 2017年4月20日;129(16):2280-2290. doi: 10.1182/blood-2016-09-740670；Fröhlich等人, Stroke. 2019年6月11日:STROKEAHA119025260. doi: 10.1161/STROKEAHA.119.025260；Rathbun, Oxf Med Case Reports. 2019年1月24日;2019(1):omy112. doi: 10.1093/omcr/omy112；Lekoubou等人, Neurol Res. 2014年7月;36(7):687-94. doi: 10.1179/1743132813Y.0000000302；Hill等人, Neurology. 2003年5月13日;60(9):1525-7)。
Stone等人(Immunol Allergy Clin North Am. 2017年8月;37(3):483-495.)報導某些藥物可引起血管性水腫。
Scott等人(Curr Diabetes Rev. 2018;14(4):327-333. doi: 10.2174/1573399813666170214113856)報導二肽基肽酶-4抑制劑誘發之血管性水腫之病例。
Hermanrud等人, (BMJ Case Rep. 2017年1月10日;2017. pii: bcr2016217802)報導與二肽基肽酶IV之藥理學抑制相關的復發性血管性水腫且亦論述與血管收縮素轉化酶抑制劑(ACEI-AAE)有關的後天性血管性水腫。Kim等人(Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019年1月;124(1):115-122. doi: 10.1111/bcpt.13097)報導血管收縮素II受體阻斷劑(ARB)相關之血管性水腫。Reichman等人, (Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2017年10月;26(10):1190-1196. doi: 10.1002/pds.4260)亦報導服用ACE抑制劑、ARB抑制劑及β阻斷劑之患者的血管性水腫風險。Diestro等人(J Stroke Cerebrovasc Dis. 2019年5月;28(5):e44-e45. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.01.030)亦報導某些血管性水腫與ARB之間的可能相關性。
Giard等人 (Dermatology. 2012;225(1):62-9. doi: 10.1159/000340029)報導緩激肽介導之血管性水腫可由雌激素避孕誘發。
缺乏用於某些類型之BK-AEnH的經批准之治療(參見例如Craig等人 Int Arch Allergy Immunol. 2014;165(2):119-27. doi: 10.1159/000368404；Mager等人, Immunol Allergy Clin North Am. 2017年8月;37(3):571-584)。AE-nC1 Inh有時可用已經授權用於HAE之藥物進行仿單核准適應症外治療(參見例如Eur J Dermatol. 2017年4月1日;27(2):155-159. doi: 10.1684/ejd.2016.2948)。用於治療HAE之某些經授權藥物論述於下文中。
Cinryze® 及Haegarda® 含有C1酯酶抑制劑且指示預防急性HAE發作(亦即防治性治療)。用Cinryze® 治療需要自粉劑製備溶液，隨後每3或4天注射。類似地，用Haegarda® 治療需要自粉劑製備溶液，隨後一週注射兩次。患者未必總是可自投與此等治療，且若是此情況，則需要患者去診所進行治療。因此，此等預防性治療均面臨高患者負擔。另外，Haegarda® 之FDA藥品說明書表述其「不應用於治療急性HAE發作」，且因此若出現HAE發作，則患者可能需要額外療法。
Berinert® 及Ruconest® 含有C1酯酶抑制劑且指示治療急性HAE發作。此等治療中之兩者亦涉及可注射溶液之製備，隨後注射。此過程可對患者造成負擔，尤其當患者罹患急性HAE發作時。自投與劑量亦未必總是可能的，且若其不可能，則藥物之投與可實質上延遲，由此增加患者之急性HAE發作之嚴重程度。
據報導，亦投與仿單核准適應症外之胺甲環酸以用於治療非組織胺激導性血管性水腫。(參見例如 2014 British Society for Immunology, Clinical and Experimental Immunology, 178: 112-117)。
合成及小分子血漿激肽釋放素抑制劑先前已描述，例如Garrett等人(「Peptide aldehyde….」 J. Peptide Res. 52, p62-71 (1998))、T. Griesbacher等人 (「Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats」 British Journal of Pharmacology 137, 第692-700頁(2002))、Evans (「Selective dipeptide inhibitors of kallikrein」 WO03/076458)、Szelke等人(「Kininogenase inhibitors」 WO92/04371)、D. M. Evans等人 (Immunolpharmacology, 32, 第115-116頁 (1996))、Szelke等人 (「Kininogen inhibitors」 WO95/07921)、Antonsson等人 (「New peptides derivatives」 WO94/29335)、J. Corte等人 (「Six membered heterocycles useful as serine protease inhibitors」 WO2005/123680)、J. Stürzbecher等人 (Brazilian J. Med. Biol. Res 27, 第1929-34頁 (1994))、Kettner等人 (US 5,187,157)、N. Teno等人 (Chem. Pharm. Bull. 41, 第1079-1090頁 (1993))、W. B. Young等人 (「Small molecule inhibitors of plasma kallikrein」 Bioorg. Med. Chem. Letts. 16, 第2034-2036頁 (2006))、Okada等人 (「Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure-activity relationship」 Chem. Pharm. Bull. 48, 第1964-72頁 (2000))、Steinmetzer等人 (「Trypsin-like serine protease inhibitors and their preparation and use」 WO08/049595)、Zhang等人 (「Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors」 Medicinal Chemistry 2, 第545-553頁 (2006))、Sinha等人 (「Inhibitors of plasma kallikrein」 WO08/016883)、Shigenaga等人 (「Plasma Kallikrein Inhibitors」 WO2011/118672)及Kolte等人(「Biochemical characterization of a novel high-affinity and specific kallikrein inhibitor」, British Journal of Pharmacology (2011), 162(7), 1639-1649)。亦Steinmetzer等人(「Serine protease inhibitors」 WO2012/004678)描述環化肽類似物，其為人類纖維蛋白溶酶及血漿激肽釋放素之抑制劑。
迄今為止，經批准用於治療HAE之醫療用途的唯一選擇性血漿激肽釋放素抑制劑為Kalbitor® (活性物質艾卡拉肽(ecallantide))及Takhzyro® (活性物質那納德單抗(lanadelumab))。兩種治療經調配為注射用溶液。艾卡拉肽為大蛋白質血漿激肽釋放素抑制劑，其存在過敏反應風險。實際上，最近已撤回Kalbitor® 之EU營銷授權應用，此係因為Kalbitor® 之益處被稱為不超過其風險。那納德單抗為重組型全人類IgG1 κ輕鏈單株抗體。用那納德單抗治療之經報導不良反應包括超敏反應、注射部位疼痛、注射部位紅斑及注射部位擦傷。Takhzyro® (活性物質那納德單抗)之經授權EMA標籤表述其「並不意欲用於治療急性HAE發作」，且「在中斷HAE發作之情況下，個別化治療應該用經批准之急救藥物開始」。此外，呈注射形式，此等治療均涉及高患者負擔。
正研究貝羅曲司他(Berotralstat) (BCX7353)作為用於預防HAE發作之每日一次經口治療劑。Hwang等人(Immunotherapy (2019) 11(17), 1439-1444)表述較高劑量與更多腸胃不良作用相關，這表明在較高水準下毒性增加。
此項技術中已知之其他血漿激肽釋放素抑制劑通常為小分子，其中一些包括高極性及可電離之官能基，諸如胍或脒。最近，已報告不具有胍或脒官能基特徵之血漿激肽釋放素抑制劑。例如，Brandl等人(「N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein」 WO2012/017020)、Evans等人(「Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein」 WO2013/005045)、Allan等人(「Benzylamine derivatives」 WO2014/108679)、Davie等人(「Heterocyclic derivates」 WO2014/188211)及Davie等人(「N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors」 WO2016/083820)。
本申請人已研發出為血漿激肽釋放素抑制劑之新穎系列之化合物，其揭示於WO2016/083820 (PCT/GB2015/053615)中。此等化合物展現對血漿激肽釋放素之良好選擇性。一種此類化合物為N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺。名稱N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺指代式A中描繪之結構。
Figure 02_image003
式A
因此，需要緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)之專用治療。特定言之，需要對患者而言負擔較低之BK-AenH治療以便使患者順應性最大化。特定言之，需要可經口投與之BK-AEnH治療。亦需要經口治療急性BK-AEnH發作，隨後需要例如識別急性BK-AEnH發作之症狀。亦需要預防性治療BK-AEnH以降低急性BK-AEnH發作之可能性。亦需要治療急性BK-AEnH發作，該治療可按需由患者使用且不需要定期(或連續)給藥，例如不需要一週注射兩次之治療。
如上文所論述，缺乏用於某些類型之BK-AEnH的經批准之治療。HAE藥物通常仿單核准適應症外使用以治療一些類型之BK-AEnH。所有經授權之HAE治療均為可注射的。除藥物之明確的不符合要求之仿單核准適應症外之用途外，用HAE治療來治療BK-AEnH亦意謂向患者賦予當前HAE治療之缺點。
預期早期治療之後HAE發作消退更快且時間更短(Maurer M等人 PLoS ONE 2013;8(2): e53773. doi:10.1371/journal.pone.0053773)且預期此與BK-AEnH發作類似。因此，當預期BK-AEnH發作或在進行中時，早期干預為合乎需要地控制疾病所必需的。可注射HAE治療受到遲延給藥影響，因為患者可能需要製備劑型或甚至行進至醫院以進行治療。因此，重要的是，BK-AEnH治療並非由對患者之高負荷引起之遲延給藥而減弱。實際上，Maurer M等人解釋超過60%之患者在發作之後超過一小時投與其HAE可注射劑。不希望受理論所束縛，認為HAE可注射劑治療由於諸如不便(自投與未必總是可能的)、疼痛(在注射期間及之後)及希望(而非治療，患者經常將僅希望較不嚴重發作)之原因而受遲延給藥影響。本發明旨在提供一種特定用於BK-AEnH之治療，其避免一些與當前經授權之HAE治療相關之問題。
本發明提供BK-AEnH之治療，其相比於當前針對BK-AEnH所投與的任何治療得到改良。本發明提供對BK-AEnH之經口治療，該治療特別適用於作為對急性BK-AEnH發作之按需治療及/或作為對降低急性BK-AEnH發作之可能性的按需治療。特定言之，如本文所述，根據本發明之治療(i)具有快速起效作用，(ii)為有效的，(iii)具有良好安全概況及(iv)具有延長的藥效學作用。
因此，根據本發明，提供一種用於按需治療緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)之方法，該方法包含：按需向有需要之患者經口投與式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)。
提供用於治療緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其包含：按需向有需要之患者經口投與式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)。
在本文所述之本發明之治療中之任一者中，緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)並非由遺傳基因功能異常/缺陷/突變引起，亦即其並非遺傳性血管性水腫(HAE)。在一些實施例中，BK-AEnH之潛在病因可為未知及/或不確定。可根據本發明治療之特定BK-AEnH係選自：具有正常C1抑制劑之非遺傳性血管性水腫(AE-nC1 Inh)，其可為環境、激素或藥物誘發型；後天性血管性水腫；全身性過敏反應相關血管性水腫；血管收縮素轉化酶(ACE或ace)抑制劑誘發之血管性水腫；二肽基肽酶-4抑制劑誘發之血管性水腫；及tPA誘發之血管性水腫(組織纖維蛋白溶酶原活化因子誘發之血管性水腫)。
在BK-AEnH為AE-nC1 Inh且為環境誘發型之實施例中，AE-nC1 Inh可為空氣污染及/或銀奈米粒子(諸如在健康照護、生物醫學及消費者產品中用作抗細菌組分的彼等奈米粒子)所致之環境誘導型。
在BK-AEnH為二肽基肽酶-4抑制劑誘發之血管性水腫之實施例中，BK-AEnH可由使用二肽基肽酶-4抑制劑作為抗糖尿病藥物而誘發。在一些實施例中，BK-AEnH可為西他列汀(sitagliptin)、二甲雙胍(metformin)、沙格列汀(saxagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、恩格列淨(empagliflozin)、阿格列汀(alogliptin)或吡格列酮(pioglitazone)所致之二肽基肽酶-4抑制劑誘發型。
在BK-AEnH為ace抑制劑誘發之血管性水腫之實施例中，BK-AEnH可為貝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)或群多普利(trandolapril)所致之ace抑制劑誘發型。
在BK-AEnH為tPA誘發之血管性水腫之實施例中，BK-AEnH可由使用組織纖維蛋白溶酶原活化因子之溶血栓療法而誘發。在此等實施例中，患者可接受使用組織纖維蛋白溶酶原活化因子之溶血栓療法以例如治療急性中風，諸如缺血性中風。
在BK-AEnH為具有正常C1抑制劑之非遺傳性血管性水腫(AE-nC1 Inh)且為藥物誘發型(亦即藥物誘發之AE-nC1 Inh)之實施例中，BK-AEnH可為非類固醇消炎劑、β-內醯胺抗生素及非β內醯胺抗生素中之至少一者所致之藥物誘發型。在一些實施例中，非類固醇消炎劑可為以下中之至少一者：阿司匹林(aspirin)、塞內考昔(celecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、依託度酸布洛芬(etodolac ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮基布洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奧沙普嗪(oxaprozin)、吡羅昔康(piroxicam)、雙水楊酸酯(salsalate)、舒林酸(sulindac)及托美丁(tolmetin)。
在一些實施例中，其中BK-AEnH為具有正常C1抑制劑之非遺傳性血管性水腫(AE-nC1 Inh)且為藥物誘發型(亦即藥物誘發之AE-nC1 Inh)，BK-AEnH可由血管收縮素II受體阻斷劑(ARB)誘發。在一些實施例中，BK-AEnH可由阿齊沙坦(azilsartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、依貝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、奧美沙坦(olmesartan)、替米沙坦(telmisartan)或纈沙坦(valsartan)誘發。
在一些實施例中，BK-AEnH為藥物誘發之AE-nC1 Inh)，BK-AEnH可為β阻斷劑所致之藥物誘導型。
在BK-AEnH為具有正常C1抑制劑之非遺傳性血管性水腫(AE-nC1 Inh)且為激素誘發型之一些實施例中，AE-nC1 Inh可為激素避孕藥所致之激素誘導型。在一些實施例中，AE-nC1 Inh可為雌激素所致之激素誘導型。在一些實施例中，患者為女性且服用雌激素作為避孕藥。
在本文所述之本發明之治療中之任一者中，術語「式A化合物」為「式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)」之簡寫。本文中所用之術語「溶劑合物」描述包含本發明化合物及一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子(例如乙醇或水)之分子複合物。當溶劑為水且為避免任何疑慮時，採用術語「水合物」，術語「水合物」涵蓋於術語「溶劑合物」中。
在本文所述之本發明之治療中之任一者中，術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂生理學上或毒理學上可耐受的鹽且包括(適當時)醫藥學上可接受之鹼加成鹽及醫藥學上可接受之酸加成鹽。舉例而言(i)，其中本發明化合物含有一或多個酸性基團(例如羧基)，可形成之醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及銨鹽，或與有機胺(諸如二乙胺、N甲基-葡糖胺、二乙醇胺或胺基酸(例如離胺酸)及其類似物)之鹽；(ii)其中本發明化合物含有鹼性基團(諸如胺基)，可形成之醫藥學上可接受之酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、己二酸鹽、反丁烯二酸鹽、馬尿酸鹽、樟腦酸鹽、羥萘甲酸鹽、對乙醯胺基苯甲酸鹽、二羥基苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、丁二酸鹽、抗壞血酸鹽、油酸鹽、硫酸氫鹽及其類似物。
亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。
關於適合鹽的評述，參見Stahl及Wermuth之「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use」 (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)。
熟習此項技術者應理解，在緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)之情形下，「按需」治療意謂式A化合物在需要與一種特定急性BK-AEnH發作結合之療法時投與。如本文所描述，此一個特定BK-AEnH發作可正在進行中(例如，在識別急性BK-AEnH發作之症狀之後起始治療)或可能發生(例如，當患者預期急性BK-AEnH發作可誘發或觸發時)。式A化合物之多個劑量可作為按需治療之一部分投與，但此等多個劑量將結合相同的單一急性BK-AEnH發作進行投與。換言之，「按需」不需要以規則間隔(例如一週一次、一週兩次等)連續投與式A化合物而無關於急性BK-AEnH發作之一個實例。在本發明之治療中，當患者需要速效治療效果時，採用式A化合物。本發明之特定「按需」治療包括：(i)在識別急性BK-AEnH發作之症狀之後投與式A化合物時，按需治療BK-AEnH之急性發作，及(ii)例如在預期急性BK-AEnH發作可誘發(或觸發)時，按需預防性降低BK-AEnH發作之可能性。下文更詳細地論述此等。
在本文所述之本發明之治療中之任一者中，患者較佳為人類。BK-AEnH可影響所有年齡之患者。因此，人類患者可為兒童(年齡為0至18歲)或成人(18歲或更大)。在本文所述之治療中之任一者中，患者可易患血管性水腫。特定言之，患者年齡可為12歲及更大。患者年齡亦可為2歲及更大。
如實例中所證實，式A化合物為血漿激肽釋放素之有效抑制劑。如已經闡述，抑制血漿激肽釋放素抑制高分子量激肽原之裂解，從而促成BK-AEnH發作。另外且如實例4中所展現，式A化合物亦能夠在接觸系統活化之後減少血漿激肽釋放素原之裂解及因子XIIa (FXIIa)之產生。此等有利的額外作用支撐本發明之治療高度有效，且尤其在式A化合物之濃度為至少500 ng/mL時得以證實。可在投與至少約60 mg (更特定言之，至少約70或約80 mg)式A化合物之劑量之後觀測到血漿濃度為至少500 ng/mL。
因此，在本文所揭示之本發明之治療中之任一者中，尤其在至少約60 mg(更特定言之，至少約70 mg或約80 mg，諸如約80 mg至約900 mg、約100 mg至約800 mg、約200 mg至約700 mg、約300 mg至約600 mg，或約400 mg至約600 mg，特定言之600 mg)之式A化合物之劑量之後，除抑制血漿激肽釋放素以外，治療亦可在投與後減少血漿激肽釋放素原之裂解以產生血漿激肽釋放素及/或減少因子XIIa (FXIIa)之產生。因此，在一些實施例中，特定言之，在至少約60 mg(更特定言之，至少約70 mg或約80 mg，諸如約80 mg至約900 mg、約100 mg至約800 mg、約200 mg至約700 mg、約300 mg至約600 mg，或約400 mg至約600 mg，特定言之600 mg)之式A化合物之劑量之後，治療可阻斷血漿激肽釋放素原之裂解以產生血漿激肽釋放素及/或阻斷FXII之裂解以產生FXIIa。
式A化合物意謂包括僅在存在一或多個經同位素增濃之原子方面不同的化合物。舉例而言，其中氫經氘或氚置換或其中碳經13 C或14 C置換之化合物在本發明之範疇內。
在本文中可互換地使用術語「BK-AEnH之急性發作」及「急性BK-AEnH發作」。術語「緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫」意謂任何緩激肽介導之血管性水腫，其並非由遺傳基因功能異常、缺陷或突變引起。
按需治療急性 BK-AEnH 發作 根據本發明之一態樣，提供一種用於按需治療緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)之急性發作的方法，其包含：向有需要之患者經口投與式A化合物，其中在識別急性BK-AEnH發作之症狀之後按需求經口投與式A化合物。
因此，本發明之一態樣提供用於按需治療緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)之急性發作的式A化合物，其包含：向有需要之患者經口投與式A化合物，其中在識別急性BK-AEnH發作之症狀之後按需經口投與式A化合物。
各BK-AEnH發作在嚴重程度上且在患病區域方面可不同。罹患BK-AEnH之患者、具有BK-AEnH知識之醫療專業人員及BK-AEnH患者之照護者可(且實際上熟習此項技術者可)在鑑別急性BK-AEnH發作之症狀方面為經驗豐富的。此等症狀包括但不限於：組織腫脹，諸如在手部、足部、肢體、面部、腸道及/或呼吸道中；疲勞；頭痛；肌肉疼痛；皮膚刺痛；腹痛；噁心；嘔吐；腹瀉；吞咽困難；嘶啞；呼吸短促；及/或情緒變化。因此，在一些實施例中，式A化合物之投與可在識別以上症狀中之至少一者之後進行。
熟習此項技術者亦應理解，「在識別BK-AEnH發作之症狀之後投與」意謂在識別急性BK-AEnH發作之症狀之後可行地儘可能快速地進行投與。舉例而言，預期患者具有易於且始終可容易獲得的式A化合物(最可能呈醫藥學上可接受之組合物形式)，以確保治療可在識別BK-AEnH發作之症狀之後進行。換言之，治療按需進行。舉例而言，在一些實施例中，式A化合物可在識別急性BK-AEnH發作之症狀之1小時內、較佳在識別急性BK-AEnH發作之症狀之30分鐘內、20分鐘內、10分鐘內或5分鐘內投與。
若在前驅期中識別出急性BK-AEnH發作之症狀，則本發明之一實施例為式A化合物可在急性BK-AEnH發作之前驅期中投與。在此等情況下，所識別之症狀可為輕微腫脹，特定言之，影響面部及頸部之輕微腫脹。另外或在替代例中，症狀可為腹痛，特定言之，認為腹痛為BK-AEnH發作之特徵。另外或在替代例中，症狀可為皮膚變紅，諸如邊緣性紅斑。
根據本發明之治療可預防急性BK-AEnH發作之嚴重程度增加。在一些情況下，治療可縮短發作持續時間，且有時甚至停止整體發作。舉例而言，治療可停止周邊BK-AEnH發作或腹部BK-AEnH發作之進展。在一些實施例中，根據本發明之治療可抑制隨後發作之腫脹，有時完全抑制，且尤其當治療開始於前驅期時。特定言之，在一些實施例中，當治療在前驅期開始時，可預防急性BK-AEnH發作進展至腫脹階段。
式A化合物可足以單獨治療急性BK-AEnH發作，亦即不向患者投與除式A化合物以外之任何活性醫藥成分。因此，在本發明之一些實施例中，不向患者投與除式A化合物以外之活性醫藥成分，以便治療急性BK-AEnH發作。特定言之，在一些實施例中，本發明之治療不需要投與除式A化合物以外之用於治療BK-AEnH發作的任何活性醫藥成分(例如急救藥物，諸如pdC1INH、rhC1INH或艾替班特(icatibant))。更特定言之，在一些實施例中，不向患者投與除式A化合物以外之適用於治療BK-AEnH發作的活性醫藥成分(例如急救藥物，諸如pdC1INH、rhC1INH或艾替班特)。
替代地，在一些實施例中，本發明之治療可與適用於治療BK-AEnH之其他活性醫藥成分組合使用。舉例而言，在一些實施例中，本文所述之按需急性療法可用作對適於治療BK-AEnH之另一治療的「補充」(top-up)。在一些實施例中，患者可進行適於治療BK-AEnH之另一預防性治療且可能使用本文所述之按需治療來治療急性BK-AEnH發作，該急性BK-AEnH發作未經適於治療BK-AEnH之另一預防性治療得到預防。
舉例而言，如上文所論述，一些HAE治療仿單核准適應症外使用以治療BK-AEnH。因此在一些實施例中，提供一種治療患者(其已服用用於預防之C1抑制劑(諸如Cinryze® 、Haegarda® 、Berinert® ))之BK-AEnH的方法，其包含：在識別急性BK-AEnH發作之症狀之後，按需向患者經口投與式A化合物。在另一實施例中，提供一種治療患者(其已服用用於預防之那納德單抗)之BK-AEnH的方法，其包含：在識別急性BK-AEnH發作之症狀之後，按需向患者經口投與式A化合物。在另一實施例中，提供一種治療患者(其已服用用於預防之貝羅曲司他)之BK-AEnH的方法，其包含：在識別急性BK-AEnH發作之症狀之後，按需向患者經口投與式A化合物。
在以上治療中之任一者中，症狀可由患者識別。在以上治療中之任一者中，症狀可由醫療專業人員，諸如具有BK-AEnH知識之醫療專業人員識別。在以上治療中之任一者中，症狀可由患者之照護者識別。
根據本發明之治療可降低BK-AEnH發作的比例，該等發作在5點李克特(Likert)量表(5LS)上以一或多個水準進展。根據本發明之治療可降低BK-AEnH發作的比例，該等發作在投與化合物12小時內在5LS上以一或更多個水準進展。根據本發明之治療可改良BK-AEnH發作之消退時間，以在5LS上為「無」。5LS為此項技術中已知之量表(參見例如Allergy Asthma Proc. 2018年1月1日;39(1):74-80. doi: 10.2500/aap.2018.39.4095)其可用於報告BK-AEnH發作之嚴重程度且例如可用以報告發作為「無」、「輕度」、「適中」、「嚴重」或「極嚴重」。
根據本發明之治療可降低BK-AEnH發作的比例，該等發作在7點轉變問題(7TQ)上評定為「較差」或「差得多」。根據本發明之治療可增加BK-AEnH發作的比例，該等發作評定為「較好」或「好得多」。7TQ為此項技術中已知之指數，其可用以對BK-AEnH發作之進展進行評分，及報告發作為「好得多」、「較好」、「略好」、「無變化」、「略差」、「較差」或「差得多」。
在本發明之急性BK-AEnH發作之按需治療中之任一者的一些實施例中，可向患者投與單個劑量之式A化合物以治療急性BK-AEnH發作。在本發明之急性BK-AEnH發作之按需治療中之任一者的一些其他實施例中，可向患者投與多個劑量之式A化合物以治療急性BK-AEnH發作。舉例而言，按需治療可包含在自服用第一劑量之時間開始的24小時時段內投與兩個劑量之式A化合物。替代地，按需治療可包含在自服用第一劑量之時間開始的24小時時段內投與三個劑量之式A化合物。替代地，按需治療可包含在自服用第一劑量之時間開始的24小時時段內投與四個劑量之式A化合物。當服用多個劑量時，該劑量可均勻間隔開以使得在各劑量之間存在大約相等之時間段，例如在第一劑量之後8小時、16小時及24小時服用後續劑量。
在本發明之急性BK-AEnH發作之按需治療中之任一者的一些實施例中，可每天以兩個劑量向患者投與日劑量。此等兩個劑量可同時、分開或依序投與。在一些實施例中，兩個劑量可在一天內在任何時間投與，其中兩個劑量之間的間隔對患者及急性BK-AEnH發作之嚴重程度具有特異性。在一些實施例中，第二劑量可在第一劑量之約2小時內(更特定言之，在第一劑量之後約1與2小時之間)投與。在一些實施例中，第二劑量可在第一劑量之約1與約4小時之間(更特定言之，在第一劑量之後約1與3小時之間、約2與3小時之間或3小時與約4小時之間)投與。在一些實施例中，第二劑量可在第一劑量之約4與約12小時之間(更特定言之，在第一劑量之後約4與約8小時，或約6小時)投與。在一些實施例中，第二劑量可在第一劑量之約2與約6小時之間(更特定言之，在第一劑量之後約3與約6小時之間)投與。在一些實施例中，第二劑量可在第一劑量之約8小時內(更特定言之，在第一劑量之後約4與約8小時之間)投與。在一些實施例中，第二劑量可在第一劑量之約12小時內(更特定言之，在第一劑量之後約8與約12小時之間)投與。在一些實施例中，第二劑量可在第一劑量之約16小時內(更特定言之，在第一劑量之後約12與約16小時之間)投與。在一些實施例中，第二劑量可在第一劑量之約20小時內(更特定言之，在第一劑量之後約16與約20小時之間)投與。在一些實施例中，第二劑量可在第一劑量之約24小時內(更特定言之，在第一劑量之後約20與約24小時之間)投與。在此等實施例中，兩個劑量中之每一者可為600 mg式A化合物。
在本發明之急性BK-AEnH發作之按需治療中之任一者中，可每天以兩個劑量向患者投與日劑量，其中第二劑量可在第一劑量之後至少約6小時投與。可每天以兩個劑量向患者投與日劑量，其中第二劑量可在第一劑量之後約5與約7小時之間投與。更特定言之，可每天以兩個劑量向患者投與日劑量，其中第二劑量可在第一劑量之後約6小時投與。在此等實施例中，兩個劑量中之每一者可為600 mg式A化合物。此等600 mg劑量中之每一者可為包含300 mg式A化合物之兩個錠劑。
在本發明之急性BK-AEnH發作之按需治療中之任一者的一些實施例中，可每天以三個劑量向患者投與日劑量。此等三個劑量可同時、分開或依序投與。在一些實施例中，三個劑量可在一天內在任何時間投與，其中三個劑量之間的間隔對患者及急性BK-AEnH發作之嚴重程度具有特異性。在一些實施例中，第二及第三劑量均可在第一劑量之約4小時內投與。更特定言之，第二劑量可在第一劑量之後約1與3小時之間投與，且第三劑量可在第一劑量之後約3與約4小時之間投與。第二劑量可在第一劑量之約4與約12小時之間(更特定言之，在第一劑量之後約4與約8小時之間，或約6小時)投與，且第三劑量可在第二劑量之約4與約12小時之間(更特定言之，在第二劑量之後約4與約8小時之間，或約6小時)投與。甚至更特定言之，第二劑量可在第一劑量之後約2小時投與且第三劑量可在第一劑量之後約4小時投與。在一些實施例中，第二及第三劑量均可在第一劑量之約8小時內投與。更特定言之，第二劑量可在第一劑量之約3與5小時之間投與，且第三劑量可在第一劑量之後約7與約8小時之間投與。甚至更特定言之，第二劑量可在第一劑量之後約4小時投與且第三劑量可在第一劑量之後約8小時投與。在一些實施例中，第二及第三劑量均可在第一劑量之約16小時內投與。更特定言之，第二劑量可在第一劑量之約7與9小時之間投與，且第三劑量可在第一劑量之後約15與約16小時之間投與。甚至更特定言之，第二劑量可在第一劑量之後約8小時投與且第三劑量可在第一劑量之後約16小時投與。在此等實施例中，三個劑量中之每一者可為600 mg式A化合物。
在本發明之急性BK-AEnH發作之按需治療中之任一者中，可每天以三個劑量向患者投與日劑量，其中第二及第三劑量可在前述劑量之後至少約6小時投與。可每天以三個劑量向患者投與日劑量，其中第二劑量可在第一劑量之後約5與約7小時之間投與，且第三劑量可在第一劑量之後約11與約13小時之間投與。更特定言之，可每天以三個劑量向患者投與日劑量，其中第二劑量可在第一劑量之後約6小時投與，且第三劑量可在第一劑量之後約12小時投與。在此等實施例中，三個劑量中之每一者可為600 mg式A化合物。此等600 mg劑量中之每一者可為包含300 mg式A化合物之兩個錠劑。
若例如在投與第一劑量之後BK-AEnH發作持續，則可投與多個劑量。當在此情形下使用時，「持續」可意謂例如第一劑量並未預防急性BK-AEnH發作之嚴重程度增加，或第一劑量並未停止BK-AEnH整體發作，或第一劑量並未降低BK-AEnH發作之嚴重程度。因此，本發明之BK-AEnH發作之按需治療可包含投與第一劑量，且若投與第一劑量之後BK-AEnH發作持續，則隨後投與第二劑量。本發明之BK-AEnH發作之按需治療亦可包含投與第一劑量，且若投與第一劑量之後BK-AEnH發作持續，則隨後投與第二劑量，且若投與第二劑量之後BK-AEnH發作持續，則隨後投與第三劑量。在各情況下，各後續劑量可同時、分開或依序投與。在各情況下，各後續劑量可在前述劑量之後至少約6小時(例如約6小時)投與。在各情況下，各劑量可包含600 mg化合物，例如以包含300 mg之兩個錠劑形式投與。
特定言之，本發明之急性BK-AEnH發作之按需治療可包含投與第一劑量，其包含600 mg化合物(例如以包含300 mg化合物之兩個錠劑形式)，且若投與第一劑量之後BK-AEnH發作持續，則隨後投與第二劑量，其包含600 mg化合物(例如以包含300 mg化合物之兩個錠劑形式)。第二劑量可在第一劑量之後至少約6小時(例如約6小時)投與。若在第二劑量之後BK-AEnH發作持續，則本發明之急性BK-AEnH發作之按需治療可包含投與第三劑量，其包含600 mg化合物(例如以包含300 mg化合物之兩個錠劑形式)。第三劑量可在第二劑量之後至少約6小時(例如約6小時)投與。
可投與多個劑量，即使BK-AEnH發作之嚴重程度在投與第一劑量之後似乎已降低(或甚至整體停止)，以預防BK-AEnH發作之嚴重程度再次增加。舉例而言，可使用多個劑量來平和患者之心態，例如以便減輕患者之焦慮。因此，本發明之BK-AEnH發作之按需治療可包含投與第一劑量，且隨後投與第二劑量，即使BK-AEnH發作之嚴重程度在投與第一劑量之後似乎已降低(或甚至整體停止)以預防BK-AEnH發作之嚴重程度再次增加。即使在投與第一及/或第二劑量之後BK-AEnH發作之嚴重程度似乎已降低(或甚至整體停止)，但本發明之BK-AEnH發作之按需治療亦可包含投與第三劑量以預防BK-AEnH發作之嚴重程度再次增加。在各情況下，各後續劑量可同時、分開或依序投與。在各情況下，各後續劑量可在前述劑量之後至少約6小時(例如約6小時)投與。在各情況下，各劑量可包含600 mg化合物，例如以包含300 mg化合物之兩個錠劑形式投與。
特定言之，本發明之急性BK-AEnH發作之按需治療可包含投與第一劑量，其包含600 mg化合物(例如以包含300 mg化合物之兩個錠劑形式)，且隨後投與第二劑量，其包含600 mg化合物(例如以包含300 mg化合物之兩個錠劑形式)，即使BK-AEnH發作之嚴重程度在投與第一劑量之後似乎已降低(或甚至整體停止)以預防BK-AEnH發作之嚴重程度再次增加。第二劑量可在第一劑量之後至少約6小時(例如約6小時)投與。即使在投與第一及/或第二劑量之後BK-AEnH發作之嚴重程度似乎已降低(或甚至整體停止)，但本發明之急性BK-AEnH發作之按需治療可包含投與第三劑量，其包含600 mg化合物(例如以包含300 mg化合物之兩個錠劑形式)以預防BK-AEnH發作之嚴重程度再次增加。第三劑量可在第二劑量之後至少約6小時(例如約6小時)投與。
本發明之急性BK-AEnH發作之按需治療可包含不在24小時時段內投與超過三個劑量(例如，包含600 mg化合物之三個劑量，視情況以6個錠劑形式，其各包含300 mg化合物)。
急性 BK-AEnH 發作之按需預防性治療 根據本發明之一態樣，提供一種用於按需治療緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)之方法，其包含：向有需要之患者經口投與式A化合物，其中按需經口投與式A化合物以預防性降低急性BK-AEnH發作之可能性。
因此，本發明之一態樣提供適用於治療緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)之式A化合物，其包含：向有需要之患者經口投與式A化合物，其中按需經口投與式A化合物以預防性降低急性BK-AEnH發作之可能性。
在一些實施例中，可投與式A化合物以預防急性BK-AEnH發作。
如上文所論述，根據本發明之治療不需要以規則間隔給藥式A化合物以提供預防性療法。實際上，在一些實施例中，式A化合物可按需投與。舉例而言，當預期將誘發(或觸發)急性BK-AEnH發作，亦即預期患者將罹患急性BK-AEnH發作時，可按需投與式A化合物以降低急性BK-AEnH發作之可能性(例如，預防急性BK-AEnH發作)。在一些實施例中，患者可預期將誘發(或觸發)急性BK-AEnH發作。在一些實施例中，醫療專業人士(諸如具有BK-AEnH知識之醫療專業人員)可預期將誘發(或觸發)急性BK-AEnH發作。在一些實施例中，患者之照護者可預期將誘發(或觸發)急性BK-AEnH發作。舉例而言，急性BK-AEnH發作可因各種刺激誘發(或觸發)，諸如物理創傷(例如，醫療、牙科或外科手術)及/或應激(例如高應激情形，諸如精神應激，其在一些情況下可能與採取檢查相關，或與醫療、牙科或外科手術相關之精神應激)。舉例而言，當患者可能預期患有BK-AEnH發作時，急性BK-AEnH發作可由患者之升高之應激/焦慮水準而誘發(或觸發)。另外，急性BK-AEnH發作情況之頻率可在同一患者中隨時間而變化。患者通常可受其中急性BK-AEnH發作之情況頻率大於正常之時段影響。因此，可在其中患者相比於正常受更頻繁之急性BK-AEnH發作情況影響的時段期間預期急性BK-AEnH發作。
另外，可預期到，當患者暴露於高度空氣污染時，患者將罹患急性BK-AEnH發作(特定言之，環境誘發之AE-nC1 Inh)。亦可預期當患者暴露於銀奈米粒子時，患者將罹患急性BK-AEnH發作(特定言之，環境誘發之AE-nC1 Inh)。亦可預期當亦向患者投與一或多種二肽基肽酶-4抑制劑時，患者將罹患急性BK-AEnH發作(尤其二肽基肽酶-4抑制劑誘發之血管性水腫)。亦可預期當亦向患者投與一或多種ace抑制劑時，患者將罹患急性BK-AEnH發作(特定言之，ace抑制劑誘發之血管性水腫)。亦可預期當亦向患者投與組織纖維蛋白溶酶原活化因子時，患者將罹患急性BK-AEnH發作(特定言之，tPA-誘發之BK-AEnH)。亦可預期，當亦向患者投與非類固醇消炎劑、β-內醯胺抗生素、非β內醯胺抗生素、血管收縮素II受體阻斷劑或β阻斷劑時，患者將罹患急性BK-AEnH發作(特定言之，藥物誘發之AE-nC1 Inh)。亦可預期當亦向患者投與諸如雌激素之激素避孕藥時，患者將罹患急性BK-AEnH發作(特定言之，激素誘發之AE-nC1 Inh)。
熟悉BK-AEnH之人將意識到，急性BK-AEnH發作可至少以上文所描述之方式誘發(或觸發)。患者、具有BK-AEnH知識之醫療專業人員及患者之照護者亦可在預期此類觸發方面為經驗豐富的。因此，根據本發明，當預期患者將經受此等刺激或情況中之一或多者時，可按需投與治療。按需預防性治療可在患者經歷以上刺激或環境中之任一者之前、期間或之後投與。治療為預防性的，只要其在識別急性BK-AEnH發作之病徵及症狀之前投與即可。在一些實施例中，按需預防性治療可在患者經歷以上刺激或環境中之任一者之前投與。在一些實施例中，按需預防性治療可在患者經歷以上刺激或環境中之任一者期間投與。在一些實施例中，按需預防性治療可在患者經歷以上刺激或環境中之任一者之後投與。
如上文所論述，可向患者投與式A化合物作為急性BK-AEnH發作之按需預防性治療之一部分。如上文所論述，此治療降低急性BK-AEnH發作之可能性。然而，在一些情況下，患者仍可罹患急性BK-AEnH發作。因此，本發明之一實施例為可向患者投與式A化合物作為如上文所論述之急性BK-AEnH發作之按需預防性治療之一部分，該治療進一步包含在識別急性BK-AEnH發作之症狀之後服用按需劑量之式A化合物，以治療急性BK-AEnH發作(若其產生)。上文論述此等急性BK-AEnH發作之按需治療。
因此，在一些實施例中，提供一種用於按需治療緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)的方法，其包含：向有需要之患者經口投與式A化合物，其中式A化合物按需經口投與以預防性降低急性BK-AEnH發作之可能性，該方法進一步包含在識別急性BK-AEnH發作之症狀之後按需經口投與式A化合物。
在本發明之急性BK-AEnH發作之按需治療中之任一者的一些實施例中，可向患者投與單個劑量之式A化合物以治療急性BK-AEnH發作。在本發明之急性BK-AEnH發作之按需治療中之任一者的一些其他實施例中，可向患者投與多個劑量之式A化合物以治療急性BK-AEnH發作。舉例而言，按需治療可包含在自服用第一劑量之時間開始的24小時時段內投與兩個劑量之式A化合物。替代地，按需治療可包含在自服用第一劑量之時間開始的24小時時段內投與三個劑量之式A化合物。替代地，按需治療可包含在自服用第一劑量之時間開始的24小時時段內投與四個劑量之式A化合物。當服用多個劑量時，該劑量可均勻間隔開以使得在各劑量之間存在大約相等之時間段，例如在初始劑量之後8小時、16小時及24小時服用後續劑量。
在本文所述之急性BK-AEnH發作之按需預防性治療中之任一者之一些實施例中，可每天向患者投與兩個劑量。此等兩個劑量可同時、分開或依序投與。在一些實施例中，兩個劑量可在一天內在任何時間投與，其中兩個劑量之間的間隔對患者具有特異性。在一些實施例中，第二劑量可在第一劑量之約2小時內(更特定言之，在第一劑量之後約1與2小時之間)投與。在一些實施例中，第二劑量可在第一劑量之約1與約4小時之間(更特定言之，在第一劑量之後約1與3小時之間、約2與3小時之間或3小時與約4小時之間)投與。在一些實施例中，第二劑量可在第一劑量之約4與約12小時之間(更特定言之，在第一劑量之後約4與約8小時，或約6小時)投與。在一些實施例中，第二劑量可在第一劑量之約2與約6小時之間(更特定言之，在第一劑量之後約3與約6小時之間)投與。在一些實施例中，第二劑量可在第一劑量之約8小時內(更特定言之，在第一劑量之後約4與約8小時之間)投與。在一些實施例中，第二劑量可在第一劑量之約12小時內(更特定言之，在第一劑量之後約8與約12小時之間)投與。在一些實施例中，第二劑量可在第一劑量之約16小時內(更特定言之，在第一劑量之後約12與約16小時之間)投與。在一些實施例中，第二劑量可在第一劑量之約20小時內(更特定言之，在第一劑量之後約16與約20小時之間)投與。在一些實施例中，第二劑量可在第一劑量之約24小時內(更特定言之，在第一劑量之後約20與約24小時之間)投與。在此等實施例中，兩個劑量中之每一者可為600 mg式A化合物。
在本文所述之急性BK-AEnH發作之按需預防性治療中之任一者中，可每天以兩個劑量向患者投與日劑量，其中第二劑量可在第一劑量之後至少約6小時投與。可每天以兩個劑量向患者投與日劑量，其中第二劑量可在第一劑量之後約5與約7小時之間投與。更特定言之，可每天以兩個劑量向患者投與日劑量，其中第二劑量可在第一劑量之後約6小時投與。在此等實施例中，兩個劑量中之每一者可為600 mg式A化合物。此等600 mg劑量中之每一者可為包含300 mg式A化合物之兩個錠劑。
在本文所述之急性BK-AEnH發作之按需預防性治療中之任一者之一些實施例中，可每天以三個劑量向患者投與日劑量。此等三個劑量可同時、分開或依序投與。在一些實施例中，三個劑量可在一天內在任何時間投與，其中三個劑量之間的間隔對患者具有特異性。在一些實施例中，第二及第三劑量均可在第一劑量之約4小時內投與。更特定言之，第二劑量可在第一劑量之後約1與3小時之間投與，且第三劑量可在第一劑量之後約3與約4小時之間投與。第二劑量可在第一劑量之約4與約12小時之間(更特定言之，在第一劑量之後約4與約8小時之間，或約6小時)投與，且第三劑量可在第二劑量之約4與約12小時之間(更特定言之，在第二劑量之後約4與約8小時之間，或約6小時)投與。甚至更特定言之，第二劑量可在第一劑量之後約2小時投與且第三劑量可在第一劑量之後約4小時投與。在一些實施例中，第二及第三劑量均可在第一劑量之約8小時內投與。更特定言之，第二劑量可在第一劑量之約3與5小時之間投與，且第三劑量可在第一劑量之後約7與約8小時之間投與。甚至更特定言之，第二劑量可在第一劑量之後約4小時投與且第三劑量可在第一劑量之後約8小時投與。在一些實施例中，第二及第三劑量均可在第一劑量之約16小時內投與。更特定言之，第二劑量可在第一劑量之約7與9小時之間投與，且第三劑量可在第一劑量之後約15與約16小時之間投與。甚至更特定言之，第二劑量可在第一劑量之後約8小時投與且第三劑量可在第一劑量之後約16小時投與。在此等實施例中，三個劑量中之每一者可為600 mg式A化合物。
在本文所述之急性BK-AEnH發作之按需預防性治療中之任一者之一些實施例中，可每天以三個劑量向患者投與日劑量，其中第二及第三劑量可在前述劑量之後至少約6小時投與。可每天以三個劑量向患者投與日劑量，其中第二劑量可在第一劑量之後約5與約7小時之間投與，且第三劑量可在第一劑量之後約11與約13小時之間投與。更特定言之，可每天以三個劑量向患者投與日劑量，其中第二劑量可在第一劑量之後約6小時投與，且第三劑量可在第一劑量之後約12小時投與。在此等實施例中，三個劑量中之每一者可為600 mg式A化合物。此等600 mg劑量中之每一者可為包含300 mg式A化合物之兩個錠劑。
舉例而言，若持續需要預防性降低急性BK-AEnH發作之可能性(例如，若患者繼續預期BK-AEnH發作可能誘發，如上文所論述)，則可投與多個劑量。因此，本發明之BK-AEnH發作之按需治療可包含投與第一劑量，且若持續需要在投與第一劑量之後預防性降低急性BK-AEnH發作之可能性，則隨後投與第二劑量。本發明之BK-AEnH發作之按需治療亦可包含投與第一劑量，且若持續需要在投與第一劑量之後預防性降低急性BK-AEnH發作之可能性，則隨後投與第二劑量，且若持續需要在投與第二劑量之後預防性降低急性BK-AEnH發作之可能性，則隨後投與第三劑量。在各情況下，各後續劑量可同時、分開或依序投與。在各情況下，各後續劑量可在前述劑量之後至少約6小時(例如約6小時)投與。在各情況下，各劑量可包含600 mg化合物，例如以包含300 mg化合物之兩個錠劑形式投與。
特定言之，急性BK-AEnH發作之按需預防性治療可包含投與第一劑量，其包含600 mg化合物(例如以各包含300 mg化合物之兩個錠劑形式)，且若持續需要在投與第一劑量之後預防性降低急性BK-AEnH發作之可能性，則隨後投與第二劑量，其包含600 mg化合物(例如以各包含300 mg化合物之兩個錠劑形式)。第二劑量可在第一劑量之後至少約6小時(例如約6小時)投與。若持續需要在第二劑量之後預防性降低急性BK-AEnH發作之可能性，則本發明之急性BK-AEnH發作之按需治療可包含投與第三劑量，其包含600 mg化合物(例如以各包含300 mg化合物之兩個錠劑形式)。第三劑量可在第二劑量之後至少約6小時(例如約6小時)投與。
本文所述之急性BK-AEnH發作之按需預防性治療可包含不在24小時時段內投與超過三個劑量(例如，包含600 mg化合物之三個劑量，視情況以6個錠劑形式，其各包含300 mg化合物)。
BK-AEnH 之連續及定期預防性治療 根據本發明之一態樣，提供一種用於治療緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)之方法，其包含：向有需要之患者經口投與式A化合物，其中經口投與式A化合物以預防性降低急性BK-AEnH發作之可能性，其中向患者定期投與式A化合物。
因此，本發明之一態樣提供適用於治療緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)之式A化合物，其包含：向有需要之患者經口投與式A化合物，其中經口投與式A化合物以降低急性BK-AEnH發作之可能性，其中向患者定期投與式A化合物。
術語「定期投與」意欲意謂以規則間隔(例如一週一次、一週兩次等)連續投與式A化合物以提供有效治療。保健專家將容易理解意欲意謂何種定期(或連續)投與。
在一些實施例中，可投與式A化合物以預防急性BK-AEnH發作。
在一些實施例中，式A化合物可每天一次經口投與。在另一實施例中，式A化合物可每天兩次投與。在另一實施例中，式A化合物可每天三次投與。在另一實施例中，式A化合物可每隔一天投與。
如上文所論述，可向患者投與式A化合物作為BK-AEnH之連續及定期預防性治療之一部分。如上文所論述，此治療降低急性BK-AEnH發作之可能性。然而，在一些情況下，患者仍可罹患急性BK-AEnH發作。因此，本發明之一實施例為可向患者投與式A化合物作為如上文所論述之BK-AEnH之連續及定期預防性治療之一部分，該治療進一步包含在識別急性BK-AEnH發作之症狀之後服用按需劑量之式A化合物，以治療急性BK-AEnH發作(若其產生)。上文論述此等急性BK-AEnH發作之按需治療。
因此，在一些實施例中，提供一種用於治療緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)的方法，其包含：向有需要之患者經口投與式A化合物，其中經口投與式A化合物以預防性降低急性BK-AEnH發作之可能性，其中向患者定期投與式A化合物，該方法進一步包含在識別急性BK-AEnH發作之症狀之後按需經口投與式A化合物。
給藥 在本文所述之本發明之治療中之任一者中，式A化合物以治療有效量經口投與。
在一些實施例中，式A化合物可以每天約5 mg與約2000 mg之間的日劑量投與。「日劑量」意謂在一天中投與之總量。更特定言之，式A化合物可以以下每日劑量投與：約100 mg與約1500 mg、約300 mg至約1800 mg、約100 mg與約1400 mg、約200 mg與約1200 mg、約300 mg與約1200 mg、約600 mg與約1200 mg、約450 mg與約900 mg、約500 mg與約1000 mg、約450 mg與約600 mg、約500 mg與約700 mg (更特定言之，600 mg)、每天約800 mg與約1000 mg、約900 mg與約1400 mg (更特定言之，1200 mg)，或約900 mg與約1200 mg之間。在一特定實施例中，日劑量為300 mg。在另一特定實施例中，日劑量為600 mg。在另一特定實施例中，日劑量為900 mg。在另一特定實施例中，日劑量為1200 mg。在另一特定實施例中，日劑量為1800 mg。
日劑量可以一個單一劑量投與，或再分成多個劑量以用於在白天期間定期投與。又，各劑量可以單一劑型投與，或再分成多個劑型。舉例而言，1200 mg日劑量可以600 mg之兩個次分劑量投與，其中此等次分劑量中之每一者可以300 mg之兩個次分劑型投與。當使用多個劑量及多個劑型時，此等可同時、分開或依序投與。
在一些實施例中，包含式A化合物之各單一單位劑型包含約5 mg與約1000 mg之間、約50 mg至約800 mg、約100 mg至約700 mg、約200 mg至約700 mg、約300 mg至約700 mg，或約500 mg至約700 mg的式A化合物。在一些實施例中，包含式A化合物之各單一單位劑型包含：約5 mg、約10 mg、約20 mg、約40、約80 mg、約160 mg、約300 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg或約600 mg。
向患者投與之各劑量可包含600 mg化合物，其可再分成包含300 mg化合物之兩個錠劑。
替代地，各劑量可包含300 mg化合物，其可為包含300 mg化合物之一個錠劑。
在一特定實施例中，向患者投與600 mg之日劑量，其以一個劑量投與。
在另一特定實施例中，向患者投與1200 mg之日劑量，其以兩個劑量投與，且尤其在第一劑量之2與6小時之間、較佳約3與6小時之間投與第二劑量時。
在另一特定實施例中，向患者投與1800 mg之日劑量，其以三個劑量投與，且尤其在第一劑量之2與8小時之間(例如約2小時、約4小時、約6小時或約8小時)投與第二劑量，且在第一劑量之約4與16小時之間(例如約4小時、約6小時、約8小時、約12小時或約16小時)投與第三劑量時。
本發明之治療涉及經口投與。在本發明之治療中之任一者中，式A化合物可以包含式A化合物及醫藥學上可接受之賦形劑之經口劑型投與。經口劑型可呈錠劑或膠囊形式。在一個實施例中，經口劑型為錠劑。在另一實施例中，經口劑型為膠囊。
本發明之治療可包含在24小時時段內不投與超過三個劑量。特定言之，若各劑量包含600 mg化合物，則此意謂本發明之治療可包含不在24小時時段內投與超過1800 mg化合物。若包含600 mg化合物之各劑量再分成包含300 mg化合物之兩個劑量(例如錠劑)，則本發明之治療可包含在24小時時段內投與不超過六個劑量，其各包含300 mg化合物，其中各劑量可為錠劑。
該劑型可為錠劑，其包含作為稀釋劑之微晶纖維素、作為崩解劑之交聯羧甲纖維素鈉、作為黏合劑之聚乙烯吡咯啶酮及視情況選用之作為潤滑劑之硬脂酸鎂。在較佳錠劑中，式A化合物包含：(i)與錠劑之總質量相比，至少約40重量%錠劑(更特定言之，約40重量%至約60重量%)；(ii)與錠劑之總質量相比，約25重量%至約60重量%稀釋劑(更特定言之，約25重量%至約40重量%)；(iii)與錠劑之總質量相比，約1重量%至約15重量%崩解劑(更特定言之，約2重量%至約6重量%)；(iv)與錠劑之總質量相比，約1重量%至約20重量%黏合劑(更特定言之，約2重量%至約5重量%)；及若存在，(v)與錠劑之總質量相比，約0.1至約5重量%潤滑劑(更特定言之，約0.1重量%至約1.5重量%)。劑型可為含有300 mg化合物之錠劑。
錠劑可進一步包含顆粒外賦形劑，其包含：作為顆粒外稀釋劑之微晶纖維素、作為顆粒外崩解劑之交聯羧甲纖維素鈉、作為顆粒外黏合劑之聚乙烯吡咯啶酮及/或作為顆粒外潤滑劑之硬脂酸鎂。
本文所述之劑型(例如錠劑)可經薄膜包覆，其中薄膜衣可包含羥丙甲纖維素、單水合乳糖、二氧化鈦及三醋精中之一或多者。
本發明之治療之其他特性 如本文所示，式A化合物具有快速起效作用。特定言之，式A化合物為血漿激肽釋放素活性之有效抑制劑且在中斷在血漿激肽釋放素、激肽釋放素原、因子XII (FXII)及因子XIIa (FXIIa)之間的接觸活化系統之正反饋迴路時高度有效。本文所提供之藥物動力學及藥效學資料證實此等作用在經口投與式A化合物之後迅速顯示。因此，本發明之治療快速起作用且因此尤其適合於按需治療BK-AEnH。
如上文所論述，當式A化合物之濃度在血漿中為至少500 ng/mL時，本發明之治療為尤其有利的。可在投與至少約60 mg (更特定言之，至少約70 mg或約80 mg)式A化合物之劑量之後觀測到血漿濃度為至少500 ng/mL。
根據本發明之治療提供快速保護以避免HK (高分子量激肽原)裂解，該等治療尤其適合於預防性降低急性BK-AEnH發作之幾率及/或降低嚴重程度(或甚至停止)進行中的急性BK-AEnH發作。如此處所描述，根據本發明之治療亦具有延長的藥效學作用。與治療BK-AEnH相關之式A化合物之藥效學作用包括提供保護以避免HK裂解，如上文所論述，HK裂解可引起急性BK-AEnH發作。舉例而言，式A化合物可藉由至少(i)抑制血漿激肽釋放素、(ii)減少血漿激肽釋放素原之裂解及/或(iii)減少因子XIIa自因子XII之產生來提供保護以避免HK裂解。
在一些實施例中，根據本發明之治療可在給藥後一小時內提供保護以避免HK (高分子量激肽原)裂解，且尤其在式A化合物之劑量為至少約60 mg (更特定言之，至少約70 mg或約80 mg，諸如約80 mg至約900 mg、約100 mg至約800 mg、約200 mg至約700 mg、約300 mg至約600 mg，或約400 mg至約600 mg，特定言之，600 mg)時。在一些實施例中，根據本發明之治療可在給藥後45分鐘內或在給藥後30分鐘內提供保護以避免HK (高分子量激肽原)裂解。在此等實施例中，避免HK (高分子量激肽原)裂解之保護藉由如下測定：比較未經治療血漿中之HK水準與治療後血漿中之HK水準，亦即來自已接受一定劑量之式A化合物之個體的血漿，且隨後用硫酸葡聚糖活化血漿以活化接觸系統以誘導HK裂解。若治療後血漿中之HK水準高於未經治療血漿中之HK水準，則隨後已保護HK避免在活化血漿中之HK裂解。
在本發明之一些實施例中，治療可在給藥後30分鐘內抑制至少80%之血漿激肽釋放素活性，且尤其在式A化合物之劑量為至少約60 mg (更特定言之，至少約70 mg或約80 mg，諸如約80 mg至約900 mg、約100 mg至約800 mg、約200 mg至約700 mg、約300 mg至約600 mg，或約400 mg至約600 mg，特定言之，600 mg)時。在本發明之一些實施例中，治療可在給藥後30分鐘內抑制至少90%之血漿激肽釋放素活性，且尤其在式A化合物之劑量為至少約60 mg (更特定言之，至少約70 mg或約80 mg，諸如約80 mg至約900 mg、約100 mg至約800 mg、約200 mg至約700 mg、約300 mg至約600 mg，或約400 mg至約600 mg，特定言之，600 mg)時。在本發明之一些實施例中，治療可在給藥後30分鐘內抑制至少95%之血漿激肽釋放素活性，且尤其在式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之劑量為至少約60 mg (更特定言之，至少約70 mg或約80 mg，諸如約80 mg至約900 mg、約100 mg至約800 mg、約200 mg至約700 mg、約300 mg至約600 mg，或約400 mg至約600 mg，特定言之，600 mg)時。在提及血漿激肽釋放素活性之抑制的實施例中，血漿激肽釋放素活性之抑制藉由螢光受質(例如根據此項技術中已知之程序的(H-D-Pro-Phe-Arg-AFC；肽蛋白研究))之時間依賴性水解來測定。在此等實施例中，在獲自個體之血漿中測定血漿激肽釋放素活性之抑制，該等個體已服用一定劑量之式A化合物，其隨後已用硫酸葡聚糖活化以仿真BK-AEnH情形。
在本發明之一些實施例中，可在給藥後20分鐘內達成式A化合物之治療有效濃度。
在本發明之一些實施例中，式A化合物之Tmax 可在給藥後30分鐘與3小時之間，較佳在給藥後30分鐘與2小時之間。
在本發明之一些實施例中，治療可在給藥後至少45分鐘與2小時之間的時間段內，且尤其在式A化合物之劑量在100 mg與200 mg之間(較佳地為160 mg)時抑制至少90%之血漿激肽釋放素活性。在一些實施例中，治療可在給藥後至少20分鐘與4小時之間的時間段內，且尤其在式A化合物之劑量在100 mg與200 mg之間(較佳地為160 mg)時抑制至少90%之血漿激肽釋放素活性。在一些實施例中，治療可在給藥後至少30分鐘與10小時之間的時間段內，且尤其在式A化合物之劑量在300 mg與800 mg之間(較佳600 mg)時抑制至少90%之血漿激肽釋放素活性。在一些實施例中，治療可在給藥後至少20分鐘與6小時之間的時間段內，且尤其在式A化合物之劑量在300 mg與800 mg之間(較佳600 mg)時抑制至少95%之血漿激肽釋放素活性。在一些實施例中，治療可在給藥後至少20分鐘與6小時之間的時間段內，且尤其在式A化合物之劑量在300 mg與800 mg之間(較佳600 mg)時抑制至少99%之血漿激肽釋放素活性。同樣，在此等實施例中，在獲自個體之血漿中測定血漿激肽釋放素活性之抑制，該等個體已服用一定劑量之式A化合物，其隨後已用硫酸葡聚糖活化以仿真BK-AEnH情形。
在一些實施例中，與治療BK-AEnH相關之式A化合物之藥效學作用可在給藥後至少12小時，且尤其當式A化合物之劑量在300 mg與800 mg之間(較佳600 mg)時維持。在一些實施例中，治療可在給藥後至少10小時，且尤其當式A化合物之劑量在100 mg與200 mg 之間(較佳160 mg)時抑制至少50%之血漿激肽釋放素活性。在此等實施例中，藥效學作用意謂至少(i)抑制血漿激肽釋放素、(ii)保護以避免HK裂解/減小HK裂解、(iii)保護以避免(減少)因子XII裂解以產生因子XIIa及/或(iv)保護以避免(減少)血漿激肽釋放素原裂解以產生血漿激肽釋放素。因此，根據本發明之治療為有利地有效治療急性BK-AEnH發作之適合候選物，因為其在足夠長時間段內為速效及有效的(例如具有抑制性)。
如上文所論述，在本發明之治療中之任一者中，式A化合物可抑制血漿激肽釋放素。
在本發明之治療中之任一者中，尤其在至少約60 mg之式A化合物之劑量之後(更特定言之，至少約70 mg或約80 mg，諸如約80 mg至約900 mg、約100 mg至約800 mg、約200 mg至約700 mg、約300 mg至約600 mg，或約400 mg至約600 mg，特定言之，600 mg)，式A化合物可抑制因子XII裂解以產生因子XIIa。在本發明之治療中之任一者中，尤其在至少約60 mg之式A化合物之劑量之後(更特定言之，至少約70 mg或約80 mg，諸如約80 mg至約900 mg、約100 mg至約800 mg、約200 mg至約700 mg、約300 mg至約600 mg，或約400 mg至約600 mg，特定言之，600 mg)，式A化合物可抑制血漿激肽釋放素原裂解為血漿激肽釋放素。在本發明之治療中之任一者中，尤其在至少約60 mg之式A化合物之劑量之後(更特定言之，至少約70 mg或約80 mg，諸如約80 mg至約900 mg、約100 mg至約800 mg、約200 mg至約700 mg、約300 mg至約600 mg，或約400 mg至約600 mg，特定言之，600 mg)，式A化合物可引起在給藥後至多6小時抑制(例如阻斷)接觸系統活化。在一些實施例中，其中投與至少約60 mg之劑量(更特定言之，至少約70 mg或約80 mg，諸如約80 mg至約900 mg、約100 mg至約800 mg、約200 mg至約700 mg、約300 mg至約600 mg，或約400 mg至約600 mg，特定言之，600 mg)，接觸系統活化可在給藥後至少6小時，例如6小時與12小時或18小時之間抑制(例如阻斷)。
可參照以下實例更完全理解本文所提供之實施例。此等實例意謂說明本文所提供之治療，但不以任何方式限制。實際上，本發明之範疇由申請專利範圍界定。
雖然本文提供某些特定實施例之實例，但熟習此項技術者顯而易見可進行各種變化及修飾。此類修飾亦意欲處於所附申請專利範圍之範疇內。
通用實驗細節 於以下實例中，使用以下縮寫及定義：
Aq 水溶液
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
DXS 硫酸葡聚糖
EtOAc 乙酸乙酯
FXII 因子XII
FXIIa 因子XIIa
HK 高分子量激肽原
Hrs 小時
HOBt 羥基苯并三唑
IPA 2-丙醇/丙-2-醇/異-丙醇
LCMS 液相色譜質譜
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
Min 分鐘
MS 質譜
NMR 核磁共振譜-除非另外指示，否則在400 MHz頻率下記錄NMR譜
Pet. Ether 在60-80℃下沸騰之石油醚餾份
Ph 苯基
PKa 血漿激肽釋放素
PPK 血漿激肽釋放素原
SWFI 無菌注射用水
Rt 室溫
THF 四氫呋喃
XRPD X-射線粉末繞射
除非另外指定，否則所有反應均在氮氣氛圍下進行。
參照氘溶劑並於室溫下，在Bruker (400 MHz)上或在JEOL (400 MHz)光譜儀上記錄1 H NMR譜。
使用LCMS來獲得分子離子，該LCMS使用Chromolith Speedrod RP-18e管柱，50 × 4.6 mm，經13分鐘用10%至90%線性梯度之0.1% HCO2 H/MeCN於0.1% HCO2 H/H2 O中，流動速率1.5 mL/分鐘，或使用Agilent，X-Select，酸性，經4分鐘5-95% MeCN/水來進行。使用具有電噴霧電離之Thermofinnigan Surveyor MSQ質譜儀與Thermofinnigan Surveyor LC系統結合來收集資料。
替代地，使用LCMS獲得分子離子，該LCMS使用Agilent Poroshell 120 EC-C18 (2.7 μm，3.0×50 mm)管柱，其具有0.1% v/v甲酸於水[溶離劑A]、MeCN[溶離劑B]中；流動速率0.8 mL/分鐘及1.5分鐘各樣品之間的平衡時間，下文所示之梯度來進行。用API 2000質譜儀(電噴射)得到質量偵測。 梯度
時間 ( 分鐘 ) 溶離劑 A (%) 溶離劑 B (%)
0.00 95 5
0.20 95 5
2.00 5 95
3.00 5 95
3.25 95 5
3.50 95 5
在產物藉由急驟層析來純化的情況下，『二氧化矽』係指用於層析之0.035至0.070 mm (220至440目)之矽膠(例如Merck矽膠60)，且所施加的至多10 p.s.i之氮氣應激加速管柱溶離。使用Waters 2525二元梯度抽汲系統，在典型20 mL/分鐘之流動速率下，使用Waters 2996光電二極體陣列偵測器來進行逆相製備型HPLC純化。
所有溶劑及商業試劑均按原樣使用。
化學名稱使用自動化軟體產生，諸如提供為來自MDL資訊系統之ISIS Draw套裝軟體之一部分的Autonom軟體或提供為MarvinSketch之組件或IDBS E-WorkBook之組件的Chemaxon軟體。
除非另外規定，否則X射線粉末繞射圖在Philips X-Pert MPD繞射儀上收集並使用以下實驗條件來分析(方法A)： 套管陽極：Cu 生成器拉力：40 kV 套管電流：40 mA 波長α1：1.5406 Å 波長α2：1.5444 Å 起始角度[2θ]：4 結束角度[2θ]：40 持續掃描 將在分析下之約2 mg樣品在XRPD歸零後研磨單斜切二氧化矽樣品固持器上輕輕壓縮。然後將樣品裝載於繞射儀中用於分析。
實例 1- 製備式 A 化合物 A. 1-(4- 羥甲基 - 苯甲基 )-1H- 吡啶 -2- 酮 將4-(氯甲基)苯甲醇(5.0 g，31.93 mmol)溶解於丙酮(150 mL)中。添加2-羥基吡啶(3.64 g，38.3 mmol)及碳酸鉀(13.24 g，95.78 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌3小時，在該時間後在真空中移除溶劑且使殘餘物溶解於氯仿(100 mL)中。此溶液用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽)、溶離劑3% MeOH/97% CHCl3 來純化，得到標識為1-(4-羥甲基-苯甲基)-1H-吡啶-2-酮(5.30 g，24.62 mmol，77%產率)之白色固體。 [M+Na]+ = 238
B. 1-(4- 氯甲基 - 苯甲基 )-1H- 吡啶 -2- 酮 在冰浴中冷卻1-(4-羥甲基-苯甲基)-1H-吡啶-2-酮(8.45 g，39.3 mmol)、無水DCM (80 mL)及三乙胺(7.66 ml，55.0 mmol)。添加甲磺醯氯(3.95 ml，51.0 mmol)且在冰浴中攪拌15分鐘。移除冰浴且在室溫下繼續攪拌隔夜。反應混合物分配於DCM (100 mL)與NH4 Cl飽和水溶液(100 mL)之間。水層用另外的DCM (2×50 mL)來萃取且合併之有機物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之1-(4-氯甲基-苯甲基)-1H-吡啶-2-酮(8.65 g，36.6 mmol，93%產率)。 [MH]+ = 234.1
C. 3-( 甲氧基甲基 )-1-(4-((2- 側氧基吡啶 -1(2H)- 基 ) 甲基 ) 苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸甲酯 將碳酸鉀(519 mg，3.76 mmol)添加至3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(320 mg，1.88 mmol；CAS編號318496-66-1 (根據WO 2012/009009中所描述之方法合成))及1-(4-(氯甲基)苯甲基)吡啶-2(1H)-酮(527 mg，2.26 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中，並在60℃下加熱隔夜。反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋且用鹽水(2×100 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中還原。粗產物藉由急驟層析(40 g管柱，0-100% EtOAc於異己烷中)純化，獲得兩種區位異構體。收集脫離管柱之第二異構體，獲得呈無色膠狀之3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(378mg，1.01mmol，53.7%產率)。 [MH]+ = 368.2
D. 3-( 甲氧基甲基 )-1-(4-((2- 側氧基吡啶 -1(2H)- 基 ) 甲基 ) 苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸 向3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(3.77 g，10.26 mmol)於THF (5 mL)及MeOH (5 mL)中添加2 M NaOH溶液(15.39 mL，30.8 mmol)並在室溫下攪拌隔夜。添加1 M HCl (50 mL)並用EtOAc (50 mL)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中還原，得到呈白色粉末狀之3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1.22 g，3.45 mmol，33.6%產率)。 [MH]+ = 354.2
E. 3- 氟 -4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 甲腈 向大型微波小瓶中，將銅(I)氰化物(1.304 g，14.56 mmol)添加至2-溴-3-氟-4-甲氧基吡啶(1 g，4.85 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中。將反應小瓶密封且加熱至100℃持續16小時。反應混合物用水(20 mL)及EtOAc (20 mL)稀釋。濃稠懸浮液經音波處理且所需的額外水(40 mL)及EtOAc (2×50 mL)用音波處理以打碎沈澱之固體。經合併之層經由矽藻土栓塞過濾且有機層經分離，用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑，得到標識為所需化合物3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈(100 mg，0.578 mmol，12%產率)之淡綠色固體
F. (3- 氟 -4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基甲基 )- 胺基甲酸第三丁酯 將3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈(100 mg，0.578 mmol)溶解於無水甲醇(10 mL，247 mmol)中且添加六水合氯化鎳(14 mg，0.058 mmol)，接著添加二碳酸二第三丁酯(255 mg，1.157 mmol)。所得淡綠色溶液於冰-鹽浴中冷卻至-5℃，接著逐份添加硼氫化鈉(153 mg，4.05 mmol)，將反應溫度維持於約0℃。使深褐色溶液在0℃下攪拌且緩慢升溫至室溫，接著在室溫下保持攪拌3小時。反應混合物在40℃下蒸發至乾燥，獲得黑色殘餘物，其用DCM (10 mL)稀釋且用碳酸氫鈉(10 mL)洗滌。形成乳液，因此經由相分離濾筒分離有機物且濃縮。粗製液體藉由層析，用EtOAc/異己烷溶離來純化，獲得呈透明黃色油狀之標題化合物，(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺基甲酸第三丁酯(108 mg，62%產率) [MH]+ = 257
G. C-(3- 氟 -4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基 )- 甲胺鹽酸鹽 將(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺基甲酸第三丁酯(108 mg，0.358 mmol)溶解於異丙醇(1 mL)中，且然後在室溫下添加HCl (6 N於異丙醇中) (1 mL，0.578 mmol)且將其在40℃下攪拌2小時。反應混合物在減壓下濃縮，接著用乙醚濕磨，經音波處理，接著傾析，得到標識為C-(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲胺鹽酸鹽之奶油色固體(75 mg，55%產率)。 [MH]+ = 157
實例 1a - N-[(3- 氟 -4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3-( 甲氧基甲基 )-1-({4-[(2- 側氧基吡啶 -1- 基 ) 甲基 ] 苯基 } 甲基 ) 吡唑 -4- 甲醯胺 ( 式 A 化合物 ) 將3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(825 mg，2.34 mmol)及C-(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲胺鹽酸鹽(450 mg，2.34 mmol)溶解於DCM中，同時冷卻至0℃。添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(627.0 mg，3.27 mmol)、HOBt (378.8 mg，2.80 mmol)及三乙胺(1.63 mL，1182 mmol)，同時攪拌，使混合物升溫至室溫並持續攪拌20小時。添加氯仿(50 mL)，混合物用飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌且在真空中還原。粗材料藉由層析，用甲醇/DCM溶離來純化。在真空中移除溶劑並用二乙醚濕磨所得固體。藉由過濾收集所得固體，獲得式A化合物。 [MH]+ = 492.0 NMR (CD3 OD) δ:  3.41 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.65 (2H, s), 4.72 (2H, d, J=2.3Hz), 5.24 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.44 (1H, td, J = 1.4,  6.8Hz), 6.62 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.18-7.22 (1H, m), 7.31-7.38 (4H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 1.9,  7.1Hz), 8.18 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 5.6Hz) ppm。
由以上程序產生之式A化合物之XRPD繞射圖顯示於圖1中。 峰位置表：
編號 位置[°2θ] 相對強度[%]
1 4.436 32.36
2 5.0471 58.74
3 10.2255 43.07
4 11.2061 48.44
5 12.0101 16.4
6 12.5494 37.17
7 13.165 67.26
8 14.4984 38.94
9 15.8919 23.54
10 16.2983 34.56
11 17.4492 36.63
12 17.8564 71.49
13 18.6888 21.9
14 20.285 26.12
15 21.1598 100
16 22.04 87.76
17 22.5857 36.38
18 23.4408 14.33
19 24.3045 31.11
20 25.1655 78.97
21 25.3728 93.91
22 26.4946 56.79
23 27.991 76.91
24 28.7495 22.99
25 30.7611 13.4
26 32.413 17.2
27 37.2144 14.13
28 38.1171 14.14
實例 2- 製備包含式 A 化合物之劑型 摻合及輥壓 設備：Freund Vector TFC Lab Micro輥壓機及造粒機(輥壓機及造粒機為單獨實體 )。設備參數如下：
參數 所用範圍
螺桿速度(rpm) 10.0-20.0
輥速度(rpm) 1.0-2.0
輥力(kN) 0.50-12.00
造粒機篩網尺寸(mm) 1
方法 根據以下方法在30 g摻合級下製備兩種錠劑調配物(錠劑A及B)，以產生具有下文所示量之組分的錠劑。
組分 重量 % ( 與錠劑之總質量相比 )
錠劑 A 錠劑 B
顆粒內 式A化合物 42.5 47.5
微晶纖維素 (Avicel PH101) 34.5 29.5
交聯羧甲纖維素鈉(Ac-di-sol) 4 4
聚乙烯吡咯啶酮(Kollidon 30) 3 3
顆粒外 微晶纖維素 (Avicel PH102) 15 15
硬脂酸鎂 1 1
對於錠劑中之每一者，藉由使用34 rpm之Turbula摻合器，以適合的規模(用於玻璃容器中之輥壓機範疇)使顆粒內組分穿過355 µm篩來製備摻合物。隨後使用上文所描述之參數使摻合物穿過輥壓機。將所產生之帶狀物收集至適當尺寸之容器中。隨後使收集之帶狀物經受用1 mm篩網固定之造粒機且收集所得顆粒用於進一步後續加工。
製錠 設備：RIVA小型單台錠劑製錠機。以下顯示設備參數：
參數 所用範圍
工裝直徑 四捨五入8 mm
力(kN) 6-10
填充重量(mg) 178-300
顆粒隨後分別與其顆粒外賦形劑摻合。藉由在玻璃容器中使用Turbula摻合器以34 rpm篩選通過355 µm篩來製備顆粒外賦形劑。接著分配目標錠劑重量且手動壓縮成錠劑。錠劑A在7.2至8.8 kN壓縮力下壓縮。錠劑B在6.9至7.7 kN壓縮力下壓縮。
發現錠劑為穩固的。隨後提供錠劑A及B用於長期穩定性測試。
根據上文所描述之方法產生錠劑已藉由約60分鐘之輥壓時間按比例調整至180 g。
實例 3- 式 A 化合物與 C1 抑制劑 (C1-INH) 之比較 目的：為鑑別有助於控制血漿中激肽釋放素激肽系統之最佳功效的式A化合物之生物化學及生理特性。於是將此等特性與C1-INH進行比較。
方法 使用標準公佈方法測定活體外血漿激肽釋放素抑制活性(參見例如Johansen等人, Int. J. Tiss. Reac. 1986,8 , 185；Shori等人, Biochem. Pharmacol., 1992,43 , 1209；Stürzebecher等人, Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992,373 , 1025)。在25℃下將人類血漿激肽釋放素(Protogen)與螢光受質H-DPro-Phe-Arg-AFC及各種濃度之測試化合物一起培育。殘餘酶活性(初始反應速率)係藉由量測410 nm光學吸光度之變化來測定，且測定測試化合物之IC50 值。
使用與含有螢光受質之溶液快速混合的純化PKa及抑制劑濃度範圍測定酶抑制劑複合物(Kon )之形成速率。接著使用抑制之時間依賴性建立來計算各濃度之抑制劑的酶抑制劑複合物之形成速率。藉由繪製抑制速率相對於抑制劑濃度來計算Kon 。表1中之資料以μM-1 sec-1 呈現。
藉由螢光受質之時間依賴性水解來測定硫酸葡聚糖活化(DXS，Sigma；10 μg/ml)血漿(1:4稀釋或未經稀釋，VisuCon-F對照血漿，Affinity Biologicals Inc)中PKa之催化活性。對於IC50 及功效測定，在將DXS添加到血漿中之前(圖2A及2B)或之後(圖3A)添加式A化合物或C1-INH (Sigma目錄號E0518)。
在不存在或存在300 nM PKa抑制劑下進行未經稀釋血漿中HK之DXS活化之裂解，且藉由SDS-PAGE凝膠電泳，使用7.5% Criterion TGX預製凝膠(Biorad)定量。在Immunobilon-FL PVDF膜上進行轉移。使用LICOR成像系統進行圖像分析。小鼠單株抗HK抗體(MAB15692，研發系統)用於傳統免疫墨點法。資料呈現為與DXS一起培育20分鐘後剩餘HK之%，與未活化血漿中之HK水準相比(表1)。
使用「快速平衡滲析」系統(Thermo Scientific)測定血漿游離溶離份，在純人類血漿中在5 μM下製備測試化合物且在37℃下針對磷酸鹽緩衝液滲析5小時。經由LCMS/MS進行滲析裝置之兩個腔室中所分配之化合物的定量。未結合於血漿蛋白之化合物之溶離份呈現為總計%。
化合物抑制預活化血漿之酶活性的能力藉由在DXS刺激之後添加化合物來評定。將血漿之等分試樣(20 μL)與2.5 μL含有1,300 mM螢光受質(H-DPro-Phe-Arg-AFC)之溶液及2.5 μL硫酸葡聚糖溶液(DXS；100 μg/mL)混合，該硫酸葡聚糖溶液充當血漿激肽釋放素激肽路徑之活化劑。緊接著藉由監測在16分鐘內藉由受質裂解自受質釋放之螢光積聚來量測酶活性。在DXS添加5 µl抑制劑或水對照後3.5分鐘，添加至各孔中。在300 nM、1000 nM及3000 nM之濃度下測試化合物。亦包括濃度為3000 nM之C1-INH及媒劑對照物。資料呈現於圖3B中。
結果 ： 如圖2中所示，在使用螢光受質之分析中，式A化合物似乎為PKa極有效抑制劑，其分別在稀釋血漿(圖2A)及未經稀釋血漿(圖2B)中相對於外源添加之C1-INH具有17倍及20倍效能。
表 1 顯示在此實例中測試之療法的生物化學概況。
   IC50 純化之酶 nM IC50 血漿酶 nM Kon (μM-1 sec-1 ) 血漿游離溶離份 % HK 保護率 %
C1-INH 50 1700 0.04      
式A化合物 6 71 11 25 85
圖3A顯示兩種抑制劑：式A化合物及C1-INH對用DXS活化之血漿(1:4稀釋)中之血漿激肽釋放素活性之作用的比較。在添加DXS之後約100秒，以其IC50 之十倍的濃度將兩種抑制劑添加至血漿中。
圖3B顯示相較於C1-INH之較慢作用，在活化血漿之後添加式A化合物引起酶活性之快速及劑量依賴性抑制。
表 2 顯示使用關於上述活體外血漿激肽釋放素分析之文獻方法的式A化合物針對人類分離酶之效能及選擇性。
化合物 Ki (nM)
血漿激肽釋放素 3.02
選擇性對比 PKa 倍數
組織激肽釋放素(KLK1) ＞6000
因子XIa ＞6000
因子XIIa ＞6000
凝血酶 ＞6000
胰蛋白酶 ＞6000
實例 4- 健康男性之 I 期單一遞增劑量研究及化合物之食物影響 目的 ： 為評估式A化合物在健康成年男性中在來自1期單一遞增劑量研究之樣品中，當使用離體全血漿分析經口投與時對血漿激肽釋放素催化活性及HK裂解之藥效學(PD)作用。此外，目的為研究式A化合物在經口投與時之安全性、耐受性及藥物動力學(PK)作用。
方法： 此研究為食物影響及膠囊/錠劑調配物之隨機分組、雙盲、安慰劑對照之單一遞增劑量(SAD)及交叉研究。
向64名健康男性參與者(n=6個活性，每組2個安慰劑，8個SAD組)投與單一遞增劑量之式A化合物：5、10、20、40、80、160、300或600 mg (以膠囊形式)。
在膠囊及錠劑調配物之交叉研究中向8名參與者投與100 mg式A化合物。
在食物影響交叉研究中向12名參與者投與600 mg式A化合物。
歷經48小時以重複時間間隔獲取用於藥物動力學(PK)及PD評定之樣品。
使用經驗證之液相層析級聯質譜分析(LC MS/MS)方法分析用於PK評定之血漿樣品。
PD量測係在硫酸葡聚糖(DXS)刺激之未經稀釋血漿中使用螢光酶分析及基於毛細管之HK裂解免疫分析來測定。
藉由來自研究之所有部分之所有樣品中之螢光受質的時間依賴性水解來測定來自式A化合物1期研究之DXS刺激(Sigma；10 μg/mL)血漿樣品中PKa之催化活性。
自催化活性分析計算直至DXS刺激血漿中出現可檢測醯胺水解酶活性之時間(滯後時間)。基於使用Spark (Tecan)螢光計之血漿中催化活性之速率之偵測敏感度為達至1ΔF單位/秒之螢光增加。
使用單株抗HK抗體及基於化學發光之偵測，藉由基於毛細管之免疫分析，在Wes系統(ProteinSimple)上定量HK在未經稀釋血漿中之DXS刺激裂解。在來自SAD相之選定樣品中，在4℃下，藉由與DXS (6.25 μg/ml)之接觸系統活化來誘導未經稀釋之檸檬酸化人類血漿中血漿激肽釋放素介導之HK裂解。
藉由基於毛細管之免疫分析，在Wes系統(ProteinSimple)上類似地定量血漿激肽釋放素原及因子XII (FXII)之DXS刺激裂解。
結果： 圖4A顯示給藥後0至24小時之式A化合物之血漿濃度。如可見，當經口投與時，式A化合物在5 mg至600 mg之所測試劑量範圍內實現快速及劑量依賴性血漿暴露量。圖4A顯示濃度曲線且圖4B顯示各SAD組之Cmax 。式A化合物作為膠囊調配物投與且個體處於禁食狀態。
圖5A顯示對來自第6、7及8組之樣品進行的經活化之未經稀釋血漿中的酶分析。對於第6組，劑量160 mg及更高表明血漿激肽釋放素催化活性之＞90%平均抑制在45分鐘與2小時之間，對於第7組，在20分鐘與4小時之間。600 mg劑量(第8組)提供在給藥後30分鐘與6小時之間的血漿激肽釋放素催化活性之＞90%抑制及10小時之＞50%抑制(圖5B)。
來自未經稀釋之血漿酶分析之動力學螢光量測值可繪製為分析進程曲線(圖6A及6B)。此等曲線突出顯示，式A化合物不僅對酶活性具有抑制作用，且亦增加直至在接觸系統活化期間出現催化活性之時間(滯後時間)。在給藥後投與早期時間點，即使在用有效活化劑DXS長期活化之後，血漿樣品仍未展現可偵測之催化活性。在此測試中，向個體投與以錠劑調配物形式之600 mg劑量。
圖7顯示DXS活化之未稀釋血漿(SAD第6組(160 mg)、第7組(300 mg)及第8組(600 mg))中HK保護率之平均百分比。如所示，所有三個劑量之式A化合物能夠在一段時間內抑制高於90%之血漿激肽釋放素催化活性。此等PD作用之持續時間與劑量成比例。顯示出式A化合物在單一600 mg劑量後在未經稀釋血漿中保護HK避免DXS活化裂解至少10小時。
在圖7中，相比於給藥前(P-D)，在接受600 mg式A化合物之第8組中自單一個體之一式兩份的未經稀釋血漿樣品+/-DXS活化中產生代表性WES系統凝膠圖像。
在圖7中，在第6組至第8組之選定時間點，在未經稀釋之血漿樣品之DXS活化之後評估HK裂解。資料表示為平均值+/-SEM，n=6。
為了評定式A化合物是否亦降低血漿激肽釋放素及因子XIIa產生，免疫分析用於定量在以膠囊形式經口投與之600 mg給藥前及給藥後至多12小時之接觸系統蛋白在DXS活化血漿中之水準。此等分析之結果顯示於圖8至11中且顯示式A化合物不僅減少HK裂解，且亦減少PPK裂解且減少FXIIa產生。此等結果表明，式A化合物經由由PKa刺激之FXII活化介導之正反饋迴路之中斷來抑制接觸活化系統。
圖12顯示對在進食及禁食狀態下所提供之600 mg錠劑之藥效學(PD)概況未觀測到顯著食物影響。如可見，在進食及禁食狀態下快速觀測PD作用，其中在兩種狀態下，＞90%之血漿激肽釋放素抑制藉由30分鐘來達成。
在I期試驗中未報導嚴重不良事件。亦不存在耐受性信號。無個體退出試驗。
此等資料表明，式A化合物對緩激肽及接觸活化系統具有抑制作用。如上文所論述，此等藥效學作用牽涉諸如BK-AEnH之病症。此等資料亦顯示式A化合物具有適合於經口投與之藥物動力學概況。
實例 5- 研究式 A 化合物在高分子量激肽原 (HK) 保護以避免 HAE 及對照血漿中之 PKa 介導之裂解的免疫分析 方法 在未經稀釋之檸檬酸化人類血漿中之高分子量激肽原(HK)裂解係藉由在濕冰上用硫酸葡聚糖(DXS，Sigma #31395-10G；6.25 µg/ml)之接觸系統活化來誘導。彙集之正常(對照)人類血漿(VisuCon-F冷凍正常對照血漿)購自Affinity Biologicals公司。製備10 mM式A化合物(「化合物」)於DMSO中之工作儲備液，且在1×PBS中稀釋至所描述之各別最終濃度。自HAE個體(n=6)獲得HAE血漿且藉由西方墨點法確認C1-抑制劑缺乏。接著藉由兩種方法；傳統西方墨點法及基於半自動化毛細管之免疫分析來測定DXS刺激之全非經稀釋血漿中HK自PKa介導之裂解的保護。
西方墨點法 ：SDS-PAGE凝膠電泳使用7.5% Criterion TGX預製凝膠(Bio-rad)進行。在Immobilon-FL PVDF膜上進行轉移。使用LICOR成像系統進行圖像分析。小鼠單株抗人類HK抗體(MAB15692，研發系統)用於傳統免疫墨點。
在 WES 系統 (ProteinSimple) 上之基於毛細管之免疫分析 ：製備樣品 ： 將一份5×螢光主混合物與四份1:200血漿樣品合併。渦旋混合。在95℃下加熱樣品+螢光主混合物及生物素化梯5分鐘，渦旋且裝載至WES盤上。使用Wes系統(ProteinSimple)，針對此基於化學發光之偵測方法使用單株抗人類HK抗體。
分析 ： 收集在Compass軟體(cbz文件)中獲得之峰面積量測值以用於具有DXS-誘導之活化的各別時間點樣品之全長HK分子量。峰面積定義為針對HK之譜峰概況計算之面積。為藉由化合物量測血漿激肽釋放素抑制，計算所偵測之全長HK百分比。
結果 ： 圖13A及13B顯示使用西方墨點法測定之HAE全未經稀釋血漿中HK之硫酸葡聚糖活化裂解的時間過程及代表性墨點。
圖14A及14B顯示代表性WES系統凝膠圖像，且式A化合物在用硫酸葡聚糖刺激之HAE與健康對照血漿中提供針對HK裂解之劑量依賴性保護，該硫酸葡聚糖藉由使用WES系統之基於毛細管之免疫分析來測定。
實例 6- 式 A 化合物之 2 期研究 目的 ： 為了評估式A化合物在患有遺傳性血管性水腫I或II型之成年個體中之血管性水腫發作之按需治療的功效及安全性。
方法： 該研究為隨機分組、雙盲、安慰劑對照、2期、交叉臨床試驗，其評估在患有遺傳性血管性水腫I或II型(EudraCT編號：2018-004489-32)之成年個體中之血管性水腫發作之按需治療中的式A化合物(「化合物」)、經口血漿激肽釋放素抑制劑之功效及安全性。
目標： 主要目標： •    為研究相比於安慰劑之化合物在停止遺傳性血管性水腫(HAE)之周邊或腹部發作之進展方面的功效。
次要目標： •    為研究化合物之安全性及耐受性。 •    為研究在HAE發作之間的間歇時段期間獲取時化合物之藥物動力學(PK)概況。 •    為研究化合物在HAE發作之間的間歇時段期間在降低殘餘裂解之高分子量激肽原(HK)之濃度方面的藥效學(PD)概況。 •    為研究化合物在HAE發作之間的間歇時段期間在降低活化血漿酶活性方面之PD概況。
設置 ： 此為2期、兩部分、兩順序、雙時段(2×2)交叉臨床試驗。患有HAE I或II型之個體將在歐洲及美國經由HAE治療中心募集。
在部分 1 中，個體將接受600 mg化合物之單一經口劑量以在HAE發作之間的間歇時段期間研究化合物之安全性、PK及PD。
符合條件之≥18歲成年個體將進行研究入選之篩選評定，接受研究藥物，隨後為4小時、臨床內、安全性及PK/PD評定。
在部分 2 中，個體將按2個治療順序以1:1隨機分組。此研究部分將遠離診所或醫院進行。在順序1 (研究組1)中，個體將接受600 mg化合物之單一劑量以治療第一符合條件的HAE發作。在此發作消退之後，個體將接受第二單一劑量之安慰劑以治療第二符合條件的HAE發作。
在順序2 (研究組2)中，個體將接受單一劑量之安慰劑以治療第一符合條件的HAE發作。在此發作消退之後，個體將接受第二單一劑量之600 mg化合物以治療第二符合條件的HAE發作。
在各劑量之研究藥物之間需要最少48小時清除期。
喉部或面部發作不符合條件以用於治療。必須在發作前一小時內且在總體發作嚴重程度量表上達到嚴重之前治療HAE發作。個體亦必須能夠鑑別HAE發作開始。在符合條件的HAE發作開始後，個體將通知專用研究醫師或具有HAE發作之描述之合格指定人員。專用研究醫師或合格指定人員將證實HAE發作之合格性，且同意所投與之研究藥物。HAE發作需要在個體日記上記錄發作部位、發作症狀、發作時間、發作嚴重程度及在給藥之前最後一次實質餐食之時間。個體將按指示服用研究藥物，且將完成其HAE發作症狀之持續48小時時段之定時評定，如下表3中所記錄。專用研究醫師或合格指定人員將在符合條件的HAE發作24小時內接觸個體，以證實個體之安全性及健康。在任何安全問題之情況下，將指示個體接觸專用研究醫師或合格指定人員。在超敏反應之情況下，個體接觸專用研究醫師或合格指定人員或接觸最近緊急服務。專用研究醫師或合格指定人員將為24小時/天及7天/週可聯繫到以接受個體呼叫。表 3 ：個體評定之頻率
研究藥物投與之後的時段 個體評定之頻率 * 用於評定之允許時間窗口
0小時-4小時 每0 分鐘 無
4小時-12小時 每1小時 +/- 15分鐘
12小時-24小時 每3小時 +/- 30分鐘
36小時 一次 +/- 60分鐘
48小時 一次 +/- 60分鐘
* 在使用習知發作治療 之情況下 ， 個體應在第一次投與習知發作治療之後每30 分鐘進行評定持續4 小時。 在此之後，基於研究藥物投與之時間，個體應恢復至初始評定頻率。
個體將在第一次HAE發作之後返回診所，在第二次HAE發作之前進行安全性檢查，包括不良事件(AE)報導、生命徵象記錄及個體日記評述。
一旦在部分2中治療兩種HAE發作，個體將返回至診所以進行最終安全性檢查，包括AE報導、生命徵象記錄及用於實驗室安全性量測之血液取樣。
在4小時之後或在批准早期，在研究藥物攝入之後，准許習知發作治療，假定HAE發作症狀經判定足夠嚴重(藉由個體需要按照個體之常見治療方案進行治療)，或認為對於研究藥物治療不符合要求的，或與喉部或面部症狀相關。在使用習知發作治療之前，個體將通知專用研究醫師或合格指定人員，其將根據方案及症狀嚴重程度之個體報告確認習知治療為適當的。准許個體用其習知發作治療(pdC1INH或rhC1INH靜脈內[iv]或艾替班特)治療其HAE發作。
研究性醫藥產品 ： 式A化合物-100 mg膜衣錠劑。此等含有以下賦形劑：微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、聚維酮、硬脂酸鎂；美觀塗層含有羥丙甲纖維素、單水合乳糖、二氧化鈦及三乙酸甘油酯。
安慰劑至化合物100 mg膜衣錠劑。此等含有微晶纖維素、膠態二氧化矽、羥基乙酸澱粉鈉及硬脂醯反丁烯二酸鈉，且經薄膜包覆；美觀塗層含有羥丙甲纖維素、單水合乳糖、二氧化鈦及三乙酸甘油酯。
在此研究中不允許研究藥物劑量修改。
個體數目 ： 約60名個體將參與研究以確保50名個體完成研究。
群體： 研究群體將包括18歲或更大之患有HAE I或II型之男性及女性個體。
納入準則 ： 1. 18歲及更大之男性或女性成年個體。 2. 在病史中在任何時候確認診斷HAE I或II型： a. 記錄之臨床病史與HAE (皮下或黏膜、無瘙癢性腫脹發作而不伴隨風疹)一致及 b. C1-酯酶抑制劑(C1-INH)抗原或功能水準＜40%之正常水準。若具有低於正常範圍之C4水準及與HAE I或II型一致之家族病史，則具有抗原或功能C1-INH水準40-50%之正常水準的個體可參加。 3. 在過去93天內至少3個記錄之HAE發作，如藉由病史所支持。 4. 對HAE發作之習知發作治療的獲取及使用能力。 5. 如下文所定義之適當器官功能： a. 在正常範圍內之血紅素； b. 國際標準化比率(INR)＜1.2； c. 活化部分凝血活酶時間(aPTT)≤正常值上限(ULN)； d. 肌酐＜1×ULN； e. 肌酐清除(CrCl)≥60 mL/分鐘； f. 丙胺酸轉胺酶(ALT)≤2×ULN； g. 天冬胺酸轉胺酶(AST)≤2×ULN； h. 總膽紅素≤1.5×ULN； i. 白血球≤1.5×ULN； j. 凝血細胞≤1.5×ULN。 6. 具有生育能力之女性必須同意自篩選隨訪直至試驗停止手術結束為止使用高度有效的節育。 高度有效的節育方法包括： a. 與排卵抑制相關之僅孕激素避孕：經口/可注射/可植入。 (根據排除準則3排除含有雌激素之激素避孕。). b. 子宮內裝置(IUD)。 c. 子宮內激素釋放系統(IUS)。 d. 雙側輸卵管閉塞。 e. 輸精管切除配偶(限制條件為配偶為女性個體之唯一性配偶，其具有生育能力且輸精管切除配偶已接受手術成功之醫療評定)。 f. 性禁欲(此方法在瑞士為不可接受的)。注意 ：性禁欲將僅被視為一種高度有效之方法，若其被定義為避免與異性性交時。需要關於臨床試驗之持續時間及個體之較佳及常見生活方式評估性禁欲之可靠性。 7. 不具有生育能力之女性在研究期間不需要避孕，不具有生育能力定義為手術絕育(子宮切除後狀態、兩側卵巢切除狀態或兩側輸卵管結紮狀態)或絕經後至少12個月。 8. 女性配偶具有生育能力之男性必須同意禁欲，或者自篩選隨訪直至試驗停止手術結束為止使用如納入標準6中所定義之高度有效的節育方法。 9. 提供簽名知情同意書且願意且能夠遵從研究需求及手術。
排除準則 ： 1. 另一形式之慢性血管性水腫之任何伴隨診斷，諸如所獲得之C1抑制劑缺乏、具有正常C1-INH之HAE (亦稱為HAE III型)、特發性血管性水腫或與風疹相關之血管性水腫。 2. 目前使用C1INH、雄激素、那納德單抗、或胺甲環酸供HAE預防。 3. 在初始研究治療之前93天內使用血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑或具有全身吸收性之任何含雌激素藥物(諸如經口避孕藥或激素替代療法)。 4. 在初始研究治療之前30天內使用雄激素(例如康力龍(stanozolol)、達那唑(danazol)、氧雄龍(oxandrolone)、甲基睾丸素(methyltestosterones)、睪固酮(testosterone))或抗纖維蛋白溶解劑。 5. 在初始研究治療之前10週內使用那納德單抗。 6. 在參與試驗期間使用強CYP3A4/CYP2C9抑制劑及誘導劑。注意 ：此等藥物包括但不限於以下：考比西他(cobicistat)、考尼伐坦(conivaptan)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、伏立康唑(voriconazole)、利托那韋(ritonavir)、波普瑞韋(boceprevir)、特拉匹韋(telaprevir)、醋竹桃黴素(troleandomycin)、克拉黴素(clarithromycin)、卡馬西平(carbamazepine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、米托坦(mitotane)、苯妥英(phenytoin)、苯巴比妥(phenobarbital)、氟康唑(fluconazole)、異煙肼(isoniazid)、甲硝噠唑(metronidazole)、帕羅西汀(paroxetine)、磺胺甲基異噁唑(sulfamethoxazole)、立複黴素(rifampicin)、聖約翰草(St. John's Wort)、地爾硫卓(diltiazem)、艾代拉里斯(idelalisib)、奈法唑酮(nefazodone)及奈非那韋(nelfinavir)。 7. 在第1次隨訪及在第2次隨訪給藥前臨床上顯著之異常心電圖(ECG)。此包括但不限於：QTcF＞470 msec (對於女性)或＞450 msec (對於男性)，PR＞220 msec或心室及/或心房過早收縮比偶發更頻繁及/或在分組中成對出現。 8. 任何臨床上顯著之心絞痛、心肌梗塞、暈厥、臨床上顯著之心律不整、左心室肥大、心肌病或任何其他心臟血管異常。 9. 研究者認為任何其他全身性功能異常(例如，腸胃、腎、呼吸道、心血管)或顯著疾病或病症將藉由參與試驗而危害個體之安全性。 10. 如研究者所確定，在完成研究之情況下，藥物濫用史或相關性將干涉研究之完成。 11. 已知的乳糖過敏或不耐受性。 12. 已知對化合物或安慰劑或對賦形劑中之任一者過敏。 13. 在初始研究治療之前在研究性藥物之最後給藥93天內或在5個半衰期內(以較長者為準) 參與干預研究性臨床研究。 14. 任何懷孕或哺乳個體。
評定 ： 部分 1 ： 將在以下時間點收集用於PK及PD量測之血液樣品：給藥前(0小時)、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、1.5小時、2小時、3小時及4小時給藥後。將在給藥前(0小時)、給藥後1小時及4小時量測生命體徵(收縮血壓[SBP]、舒張血壓[DBP]、脈搏率[PR]、呼吸速率[RR]及體溫)。將用4小時 PK/PD樣品取用治療後安全性實驗室評定之樣品。部分 2 ：在研究藥物攝入之後，將進行總體HAE發作嚴重程度之個體評定及HAE發作嚴重程度之改變持續48小時時段，如以上表3中所記錄。
功效變數 ： 將評定使用習知發作治療之時間。個體日記將捕獲包括使用習知發作治療之時間及HAE發作嚴重程度的功效終點。
將在5點李克特量表(5LS)上評定總體HAE發作嚴重程度，評分為無、輕度、中度、嚴重及極嚴重。
HAE發作嚴重程度之改變將使用7點轉變問題(7TQ)評定，評分為好得多/較好/略好/無變化/略差/較差/差得多。
HAE發作症狀之類型(腹痛、皮膚疼痛及皮膚腫脹)將各在100 mm目視模擬量表(VAS)上評定，該量表在0 (無)及100 (極嚴重)下錨定。
安全性變數 ： •    AE，包括嚴重不良事件(SAE)。 •    實驗室測試結果(臨床化學、血液學、凝血及尿分析)。 •    生命體徵(SBP、DBP、PR、RR、體溫)。 •    身體檢查發現。 •    ECG結果。 •    妊娠測試(具有生育能力之女性個體)。
評估功效之準則 主要功效終點： •    使用習知發作治療之時間。
次要功效終點 ： •    HAE發作之比例在5LS上以一或多個水準進展或在研究藥物12小時內需要習知發作治療。 •    治療與(1)在5LS上以一或多個水準進展為總體發作嚴重程度，或(2)使用習知發作治療(無論哪個首先在12小時內)之間的時間。
探索性終點 ： •    研究藥物後5LS上之累積總體發作嚴重程度表示為化合物600 mg相對於安慰劑之曲線下面積(AUC)。 •    HAE發作之比例需要習知發作治療。 •    HAE發作之比例在TQ上評定為「較差」或「差得多」。 •    HAE發作之比例在TQ上評定為「較好」或「好得多」。 •    在總體發作嚴重程度量表(5LS)上投與研究藥物以完成HAE發作消退(無評級)之時間。 •    HAE發作之時間在TQ上評定為較差或差得多。 •    HAE發作之時間在TQ上評定為較好或好得多。
一般統計方法及分析類型 分析設置 ： ●   安全性組(SAF)：已服用至少一次劑量之研究藥物(包括部分1中之研究藥物劑量)之個體。 •    全分析組(用於功效) (FAS)：在部分2中接受兩種劑量之研究藥物的所有隨機分組個體。 •    符合方案組(用於功效) (PPS)：在部分2中接受化合物兩種劑量之研究藥物且不具有主要的方案偏離的部分2中之隨機分組個體。 •    PK/PD分析組：在第1部分中獲取PK/PD樣品之所有個體。
樣本尺寸 ： 提議50名個體(每個順序25名)之樣本尺寸為主要時間終點提供90%功率以用於在5% α水準(2邊)下測試以使用習知發作治療。此樣品尺寸已基於40%個體將在對照臂上使用習知發作治療而10%將對實驗臂使用習知發作治療且在個體資料內具有極小相關性的假設而推導出。極小相關性之假設應為關於樣本尺寸之保守假設。約60名個體將參與以確保50名個體完成研究。
提議20% (10名個體)之超取樣以考慮由於不頻繁或不符合條件HAE發作而無法完成兩個治療期之個體或由於任何原因較早中斷試驗之個體。因此，研究登記將視為足以在50名個體已完成兩個治療期之後解決主要功效假定。由於不需要進一步暴露且可視為不必要的，因此將要求未完成兩個週期之進行中的個體返回至研究點，且完成第4次隨訪(早期中斷隨訪)。將在安全組中分析來自所有個體之資料(完全及不完全)。
一般考慮因素： 個別個體資料將呈現於個體資料清單中。將針對連續及分類資料計算適當描述性統計且以表格格式概述。
樣品分析 ： AE將使用監管活動醫學詞典(MedDRA)詞典(v21.0或更高)來編碼且藉由較佳術語及系統器官類別(SOC)分類。治療引發不良事件(TEAE)、嚴重TEAE及引起過早中斷之TEAE的清單將由順序組提供，且進一步藉由TEAE嚴重程度及與研究藥物之關係分類。
功效分析 ： 主要終點 主要終點係使用習知發作治療之時間，將使用由Feingold 及Gillespie (1996) 所提議之葛氏(Gehan)試驗的一般化(與檢查資料之交叉試驗，Statistics in Medicine 1996；15(10): 953-967)來分析，以反映各個體上之重複量測。若在研究藥物12小時內不發生惡化，則個體將視為經檢查。
次要終點 將使用普瑞(Prescott)測試(1981)分析在5LS上惡化一或多個水準或在研究藥物12小時內需要習知發作治療之HAE發作的比例(The comparison of success rates in cross-over trials in the presence of an order effect. Applied Statistics 1981；30: 9-15)以比較資料組。
將遵循與用於主要終點之方法類似的方法，用於分析研究藥物與在5LS上以一或多個水準之HAE發作惡化或使用習知發作治療(無論哪個首先在12小時內)之間的時間。除了上文所述之測試以外，主要、次要及探索性終點將呈現描述性統計，在各情況下比較化合物與安慰劑，諸如： •    研究藥物後5LS上之累積總體發作嚴重程度表示為化合物600 mg相對於安慰劑之AUC。 •    HAE發作之比例需要習知發作治療。 •    HAE發作之比例在TQ上評定為「較差」或「差得多」。 •    HAE發作之比例在TQ上評定為「較好」或「好得多」。 •    在總體發作嚴重程度量表(5LS)上投與研究藥物以完成HAE發作消退(無評級)之時間。 •    HAE發作之時間在TQ上評定為較差或差得多。 •    HAE發作之時間在TQ上評定為較好或好得多。
PK 分析 ： 非隔室PK參數將包括血漿中之最大濃度(Cmax)、血漿中達到Cmax之時間(tmax)及0時至最後一個樣品之曲線下面積(AUC0-t)。隔室PK建模將描述化合物之PK且產生基礎Cmax、tmax、AUC、表觀清除率(CL/F)、表觀分佈體積(Vd/F)及估計之最終消除半衰期(t½)。
將使用Phoenix WinNonlin自個體濃度相對於時間資料測定化合物之PK參數。在與理論時間偏差之情況下，將在導出之PK參數之計算中使用血液樣品之實際時間。將針對各治療列出及概述血漿中化合物之個別濃度及導出PK參數。將在線性及半對數量表上標繪個別及幾何平均濃度時間資料。
PD 分析 ： 化合物對血漿激肽釋放素(PKa)活性之作用將使用血漿中PKa酶活性之兩個探索性量測進行分析： •  一種用以測定來自在接收該化合物之前和之後獲得之血漿樣品的外源活化血漿激肽釋放素酶活性之抑制的分析。 •  一種用以量測高分子量激肽原(HK)受質(含於整個血漿中)自血漿激肽釋放素酶活性裂解之保護的水準的分析。
將概述各治療之PD。將提供個別及平均資料作為位於最終臨床研究報告之附件中之報告附錄。
來自研究之部分 1 之初步 PK 資料 ： 在申請本申請案時，對27名HAE患者之初步PK資料已經進行排序及分析，且其顯示於表4及圖15中。表 4
劑量 Cmax (ng/mL) 平均值 (95% CI) n=27
600 mg 5907 (4913, 6901)
因此，此等初步結果顯示式A化合物展現適合於HAE患者中之按需經口投與之藥物動力學概況。該研究在申請時正在進行。
實例 7- 健康成年個體中之 1 期多個劑量研究 目的：為評估在健康成年個體中投與調配為100 mg薄膜包衣錠劑之化合物後，QTc之安全性、耐受性、藥物動力學及自基線之變化。
主要目標： •    為研究多個劑量之化合物之安全性及耐受性。
次要目標： •    為研究多個劑量之化合物之藥物動力學(PK)。 •    為評估在向健康成年個體投與化合物100 mg薄膜包衣錠劑(KalVista Pharmaceuticals)之後化合物對ECG參數，包括濃度-QTc關係之作用。
探測性目標 ： •    為研究多個劑量之化合物之藥效學(PD)。
方法 ： 此為1期、雙盲、安慰劑對照、多劑量多重組研究，以評估在健康成年男性及女性個體中化合物的安全性及耐受性以及調配為100 mg薄膜包衣錠劑的化合物之ECG作用。
計劃四(4)組用於評估。第1組、第2組及第3組將各自包含8名個體。第4組將包括18名個體。在各群組中將進行每次嘗試以包括相等數目之男性及女性個體。
在研究期間，600 mg化合物作為薄膜包衣錠劑(六個100 mg錠劑)或6個匹配安慰劑錠劑的經口劑量將每8小時(第1組)、每4小時(第2組)或每2小時(第3組及第4組)向健康成人男性及女性個體投與一次至多1800 mg之總劑量。在第1組、第2組及第3組中，6名個體將接受作為100 mg薄膜包衣錠劑之化合物且2名個體將接受安慰劑，每組總共8名個體。在第4組中，12名個體將接受作為100 mg薄膜包衣錠劑之化合物且6名個體將接受安慰劑，總共18名個體。
第1組至第2組且第2組至第3組之進展將發生在審查第1組及第2組期間所獲取之安全性資料(實驗室、生命體徵、安全性ECG及不良事件)之後。第4組之進展將發生在審查來自第3組之安全性資料及藥物動力學資料之後。將審查來自第3組之藥物動力學資料以確保第3劑量之Cmax足夠高以支持評估QTc間隔相對於基線之變化。
動態心電圖監測儀將連接至各個體以便連續記錄ECG。監測儀將在第一劑量之前1小時連接且將保持連接直至最終血液樣品收集之後。用於動態心電圖監測儀之電極將由臨床工作人員之成員以適當間隔檢查以確保其連接。
將在各組中在給藥前、第一劑量之後的間隔及在最終(第三)劑量之後24小時的間隔(第1組中為自初始給藥的40小時，第2組中為自初始給藥的32小時，第3組及第4組中為自初始給藥的28小時)收集血液樣品。在給藥之前至少10小時，直至在各研究組中進行最終血液樣品收集之後將個體限制於臨床設備，且在最終劑量之後才將返回至診所5至7天以進行安全性評估。
化合物之藥物動力學將藉由充分驗證之分析程序量測，且對血漿激肽釋放素抑制酶活性之藥效學作用將藉由探索性藥效學評定來評估。
將進行統計分析以評估血漿藥物濃度與測試調配物之ECG作用中自基線之變化之間的關係。
治療投與 第 1 組 個體將根據直接觀測下之雙重治療隨機化時間表接受每8小時歷經16小時時段之測試或安慰劑治療(3次投與：以0、8及16小時投與6×100 mg作為100 mg薄膜包衣錠劑之化合物或安慰劑劑量，總劑量為1800 mg化合物或安慰劑)。各劑量將與240 mL室溫水一起投與。將指示個體無需咀嚼或啃咬而吞咽整個錠劑。啃咬或咀嚼錠劑之任何個體將退出研究。緊接在給藥之後，將進行口腔檢查
第 2 組 個體將根據直接觀測下之雙重治療隨機化時間表接受每4小時歷經8小時時段之測試或安慰劑治療(3次投與：以0、4及8小時投與6×100 mg作為100 mg薄膜包衣錠劑之化合物或安慰劑劑量，總劑量為1800 mg化合物或安慰劑)。各劑量將與240 mL室溫水一起投與。將指示個體無需咀嚼或啃咬而吞咽整個錠劑。啃咬或咀嚼錠劑之任何個體將退出研究。緊接在給藥之後，將進行口腔檢查以確保無需咀嚼或啃咬而吞咽整個錠劑。
第 3 組及第 4 組 個體將根據直接觀測下之雙重治療隨機化時間表接受每2小時歷經4小時時段之測試或安慰劑治療(3次投與：以0、2及4小時投與6×100 mg作為100 mg薄膜包衣錠劑之化合物或安慰劑劑量，總劑量為1800 mg化合物或安慰劑)。各劑量將與240 mL室溫水一起投與。將指示個體無需咀嚼或啃咬而吞咽整個錠劑。啃咬或咀嚼錠劑之任何個體將退出研究。緊接在給藥之後，將進行口腔檢查以確保無需咀嚼或啃咬而吞咽整個錠劑。
在第一次給藥之前，所有個體將禁食(除水以外)至少8小時。在初始給藥之後，個體將繼續禁食直至第一次給藥之後至少6小時為止。
將個體分配至治療組之方法： 第 1 組、第 2 組及第 3 組 個體將經隨機分組以使得6名個體將接受測試產物且2名個體將接受安慰劑。作為安全性量測，將併入各組之標記劑量方案，其中一名個體將接受測試產物且一名個體將接受安慰劑產物，隨後各組之其餘部分。
第 4 組 個體將經隨機分組以使得12名個體接受測試產物且6名個體接受安慰劑。
隨機化時間表將在第一給藥組之前使用SAS® ，版本9.4或更高產生。
結果 ： 在研究期間未報導嚴重不良事件且無個體由於AE而停止。所有報導之不良事件在嚴重程度上視為「輕度」且在研究結束時具有「恢復/消退」的結果。
未鑑別出對所研究ECG參數之臨床上相關作用。
圖16A顯示各組之初始給藥之後式A化合物之平均血漿濃度。
圖16B顯示各組之式A化合物之平均血漿濃度(半對數量表)。
此等資料表明，當以多個劑量投與時，式A化合物具有適合於經口投與之藥物動力學概況。結果進一步表明，式A化合物可以規則間隔安全地給藥。
在圖式中，術語「化合物」意謂式A化合物。圖 1 ： 如實例1中所產生之式A化合物之X射線粉末繞射圖。圖 2A ： 顯示式A化合物及C1抑制劑C1-INH於硫酸葡聚糖(DXS)活化之稀釋血漿中之血漿激肽釋放素抑制活性的分析結果。圖 2B ： 顯示式A化合物及C1抑制劑(C1-INH)於DXS-活化之未經稀釋血漿中之血漿激肽釋放素抑制活性的分析結果。圖 3A ： 比較式A化合物及C1-INH於DXS活化之稀釋血漿中之血漿激肽釋放素抑制活性的分析結果。圖 3B ： 比較添加至預先活化之未經稀釋之人類血漿之後式A化合物及C1-INH之抑制活性的分析結果。資料表示為隨時間推移之總螢光(螢光單元)平均值±n=3實驗之SEM。圖 4A ： 顯示在給藥後0與24小時之間，在來自八(8)個單一遞增劑量組之禁食個體中，式A化合物之血漿濃度的分析(生物分析)結果。圖 4B ： 自圖4A中所示之分析(生物分析)結果測定之Cmax 值的表。圖 5A ： 顯示第6組至第8組(160 mg、300 mg及600 mg)之DXS活化之未經稀釋血漿中之血漿激肽釋放素活性的分析結果。圖 5B ： 顯示來自第8組(600 mg劑量)之個體之未經稀釋血漿中之式A化合物之平均血漿激肽釋放素活性及平均血漿濃度的分析結果。圖 6A ： 顯示表明已接受600 mg劑量之式A化合物之個體之DXS活化之未經稀釋血漿中在接觸系統活化期間催化活性之滯後時間的平均螢光動力學量測結果的分析結果。圖 6B ： 在催化活化之後0與5分鐘之間的圖6A之放大。圖 7 ： 顯示第6組至第8組(160 mg、300 mg及600 mg)在DXS活化之非經稀釋血漿中之給藥後之所選擇時間點的HK保護率平均百分比及免疫墨點資料之代表WES凝膠圖像的分析結果。圖 8 ： 顯示式A化合物對第8組(600 mg)中給藥後之所選擇時間點的DXS活化之HK裂解的作用及免疫墨點資料之代表WES凝膠圖像的分析結果。圖 9 ： 顯示式A化合物對第8組(600 mg)中給藥後之所選擇時間點的DXS活化之血漿激肽釋放素原(PPK)裂解的作用及免疫墨點資料之代表WES凝膠圖像的分析結果。圖 10 ： 顯示式A化合物對第8組(600 mg)中給藥後之所選擇時間點的DXS活化之FXIIa產生的作用及免疫墨點資料之代表WES凝膠圖像的分析結果。圖 11 ： 顯示在針對HK、FXIIa、PPK分析所選擇之時間點，式A化合物在第8組(600 mg)中在給藥後各個階段之血漿濃度的作用的分析(生物分析)結果。圖 12 ： 顯示在DXS活化之未經稀釋血漿中對式A化合物之血漿激肽釋放素抑制活性無顯著食物影響的分析結果。圖 13A 及 13B ： 顯示使用西方墨點法測定之HAE完全未經稀釋血漿中HK之硫酸葡聚糖活化裂解之時間過程，及代表性墨點圖像的分析結果。 圖 14A 及 14B ： 顯示式A化合物對在硫酸葡聚糖活化之健康對照血漿及HAE血漿中之全長HK水準之劑量反應及代表性WES系統凝膠圖像的分析結果。 圖 15 ： 來自當前進行中的2期研究之初步藥物動力學資料。圖 16A ： 1期多個劑量研究中4個組隨時間之平均血漿濃度。圖 16B ： 1期多個劑量研究中4個組隨時間之平均血漿濃度(半對數量表)。
Figure 109120109-A0101-11-0002-1

Claims (45)

  1. 一種用於按需治療緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)之方法，該方法包含：按需向有需要之患者經口投與式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，
    Figure 03_image005
    式A。
  2. 一種式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其係用於按需治療緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)，包含：按需向有需要之患者經口投與該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，
    Figure 03_image007
    式A。
  3. 一種式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在製造用於按需治療緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)之藥劑中的用途，其包含：按需向有需要之患者經口投與該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，
    Figure 03_image009
    式A。
  4. 如請求項1之方法、如請求項2之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項3之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)供於按需治療緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)之急性發作及當識別為急性BK-AEnH發作之症狀後按需經口投與。
  5. 如請求項4之方法、如請求項4之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項4之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中所識別的急性BK-AEnH發作之該症狀為以下中之至少一者：組織腫脹；疲勞；頭痛；肌肉疼痛；皮膚刺痛；腹痛；噁心；嘔吐；腹瀉；吞咽困難；嘶啞；呼吸短促；及/或情緒變化。
  6. 如請求項4或5中任一項之方法、如請求項4或5中任一項之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項4至5中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)係在識別急性BK-AEnH發作症狀1小時內按需經口投與。
  7. 如請求項4至6中任一項之方法、如請求項4至6中任一項之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項4至6中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)係在識別急性BK-AEnH發作症狀30分鐘內、20分鐘內、10分鐘內或5分鐘內按需經口投與。
  8. 如請求項4至7中任一項之方法、如請求項4至7中任一項之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項4至7中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)係在急性BK-AEnH發作之前驅期按需經口投與。
  9. 如請求項8之方法、如請求項8之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項8之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中所識別之症狀為以下中之至少一者：輕微腫脹、腹痛或皮膚發紅。
  10. 如請求項9之方法、如請求項9之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項9之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中所識別之該症狀為邊緣性紅斑。
  11. 如請求項1及4至10中任一項之方法、如請求項2及4至10中任一項之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項3至10中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中該治療縮短該急性BK-AEnH發作之持續時間。
  12. 如請求項8之方法、如請求項8之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項8之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中該治療預防該急性BK-AEnH發作進展至急性BK-AEnH發作之腫脹階段。
  13. 如請求項1之方法、如請求項2之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項3之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)按需經口投與以預防性降低急性BK-AEnH發作之可能性。
  14. 如請求項13之方法、如請求項13之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項13之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中當預期將誘發急性BK-AEnH發作時，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)係按需經口投與。
  15. 如請求項13至14中任一項之方法、如請求項13至14中任一項之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項13至14中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)按需經口投與以預防急性BK-AEnH發作。
  16. 如請求項14至15中任一項之方法、如請求項14至15中任一項之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項14至15中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中當預期急性BK-AEnH發作將被身體創傷及/或應激誘發時，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)按需經口投與。
  17. 如請求項16之方法、如請求項16之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項16之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中預期急性BK-AEnH發作將被牙科手術之身體創傷及/或與牙科手術相關之精神應激誘發。
  18. 一種治療緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)之方法，其包含：向有需要之患者經口投與該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)係預防性經口投與以降低急性BK-AEnH發作之可能性，其中向該患者定期投與該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，
    Figure 03_image011
    式A。
  19. 一種式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其係用於治療緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)，包含：向有需要之患者經口投與該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)係預防性經口投與以降低急性BK-AEnH發作之可能性，其中向該患者定期投與該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，
    Figure 03_image013
    式A。
  20. 一種式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在製造用於治療緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)之藥劑中的用途，其包含：向有需要之患者經口投與該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)係預防性經口投與以降低急性BK-AEnH發作之可能性，其中向該患者定期投與該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，
    Figure 03_image015
    式A。
  21. 如請求項18之方法、如請求項19之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項20之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)經投與以預防急性BK-AEnH發作。
  22. 如請求項18或21中任一項之方法、如請求項19或21中任一項之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項20至21中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)每日一次經口投與。
  23. 如請求項18或21中任一項之方法、如請求項19或21中任一項之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項20至21中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)每日兩次經口投與。
  24. 如請求項18或21中任一項之方法、如請求項19或21中任一項之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項20至21中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)每日三次經口投與。
  25. 如任一前述請求項之方法、如任一前述請求項之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如任一前述請求項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中該化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)係呈經口劑型投與，該經口劑型包含：(i)該化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)及(ii)醫藥學上可接受之賦形劑。
  26. 如請求項25之方法、如請求項25之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項25之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中該經口劑型為錠劑，其包含作為稀釋劑之微晶纖維素、作為崩解劑之交聯羧甲纖維素鈉、作為黏合劑之聚乙烯吡咯啶酮及視情況選用之作為潤滑劑之硬脂酸鎂。
  27. 如任一前述請求項之方法、如任一前述請求項之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如任一前述請求項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中該化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物) (i)抑制血漿激肽釋放素，(ii)減少血漿激肽釋放素原之裂解及/或(iii)減少因子XIIa自因子XII之產生。
  28. 如請求項27之方法、如請求項27之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項27之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中向該患者投與一定劑量之該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，使得該患者之血漿之該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的濃度為至少500 ng/mL。
  29. 如請求項28之方法、如請求項28之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項28之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中向該患者投與至少60 mg該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)。
  30. 如任一前述請求項之方法、如任一前述請求項之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如任一前述請求項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)阻斷接觸系統活化持續至多六小時。
  31. 如任一前述請求項之方法、如任一前述請求項之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如任一前述請求項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)係以5 mg與2000 mg之間的日劑量投與。
  32. 如任一前述請求項之方法、如任一前述請求項之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如任一前述請求項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中該式A化合物係以以下日劑量投與：在100 mg與1500 mg之間、在300 mg至1800 mg之間、每天在100 mg與1400 mg之間、在200 mg與1200 mg之間、在300 mg與1200 mg之間、在600 mg與1200 mg之間、在450 mg與900 mg之間、在500 mg與1000 mg之間、在450 mg與600 mg之間、在500 mg與700 mg之間、每天在800 mg與1000 mg之間、在900 mg與1400 mg之間或在900 mg與1200 mg之間。
  33. 如任一前述請求項之方法、如任一前述請求項之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如任一前述請求項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中自服用第一劑量之時間開始之24小時時段內，向該患者以兩個劑量投與該日劑量。
  34. 如請求項33之方法、如請求項33之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項33之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中該等兩個劑量係同時、分開或依序投與。
  35. 如請求項35或36中任一項之方法、如請求項35或36中任一項之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項35或36中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中該第二劑量在該第一劑量之2與6小時之間、較佳在該第一劑量之約3與6小時之間投與。
  36. 如請求項33或34中任一項之方法、如請求項33或34中任一項之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項33或34中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中該第二劑量可在該第一劑量之後至少約6小時投與。
  37. 4至18或21至32中任一項之方法、如請求項2、4至17、19或21至32中任一項之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項3至17或20至32中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中每天以三個劑量向該患者投與該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)。
  38. 如請求項37之方法、如請求項37之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項36之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中該等三個劑量係同時、分開或依序投與。
  39. 如請求項37或38中任一項之方法、如請求項37或38中任一項之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項37或38中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中該等第二及第三劑量可在前劑量之後至少約6小時投與。
  40. 如請求項30至39中任一項之方法、如請求項30至39中任一項之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項30至39中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中各劑量包含約600 mg該式A化合物。
  41. 如請求項40之方法、如請求項40之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項40之用途， 其中各劑量係以兩個錠劑形式投與，該等錠劑各包含約300 mg該式A化合物。
  42. 如任一前述請求項之方法、如任一前述請求項之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如任一前述請求項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中該緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)並非由遺傳基因功能異常、缺陷或突變引起。
  43. 如請求項42之方法、如請求項42之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項42之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中該BK-AEnH係選自：可為環境、激素或藥物誘發型之具有正常C1抑制劑之非遺傳性血管性水腫(AE-nC1 Inh)；後天性血管性水腫；全身性過敏反應相關血管性水腫；血管收縮素轉化酶(angiotensin converting enzyme；ACE)抑制劑誘發之血管性水腫；二肽基肽酶-4抑制劑誘發之血管性水腫；及tPA誘發之血管性水腫(組織纖維蛋白溶酶原活化因子誘發之血管性水腫)。
  44. 如請求項42之方法、如請求項42之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項42之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中該AE-nC1 Inh為空氣污染及/或銀奈米粒子所致之環境誘發型。
  45. 如請求項13至15中任一項之方法、如請求項13至15中任一項之供使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或如請求項13至15中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途， 其中該BK-AEnH為tPA誘發之血管性水腫， 其中亦向該患者投與組織纖維蛋白溶酶原活化因子， 其中該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在向該患者投與該組織纖維蛋白溶酶原活化因子之前、期間或之後投與。
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